FR 2197579 A1 19740329 FR 7230812 A 19720830 Les dérivés du cyclopentène et du cyclopentane n'ont pas été étudiés suffisasent du point de vue pharmacologique et un petit nombre de ces dérivés seulement est utilisé dans la pratique thérapeutique. L'étude des prostaglandines et des sarkomicines a éveillé l'intérêt scientifique vis- à-vis du cyclopentane. Certains auteurs ont préparé des dérivés du 2-aminométhylcyclopentanol et leurs esters dont ils ont étudié les effets analgésiques ou anti-inflammatoires dans des essais pharmacologiques. On a également soumis à des essais pharmacologiques les bases de Mannich apparentés, dérivées de la 2-aminométhylcyclopentanone.Les composés de la présente invention diffèrent de ceux décrits dans la technique antérieure par leur structure chimique et par leur activité pharmacologique après administration à des maifères. Les composés de l'invention ont leurs positions 2 et 3 substituées, simultanément et indépenda ent, selon les définitions de R1 et R2 données ci-après. La plupart des composés de l'invention ont des doubles liaisons entre la position 2 et la position 3. Cette caractéristique n'existe pas dans les composés de la technique antérieure et aucun d'entre eux ne manifeste une activité cholérétique, laquelle constitue peut-être la propriété pha-a- cologique la plus importante des composés de l'invention. La préparation de nombreuses bases de Mannich à partir de cyclopentanones a été décrite dans des brevets et dans la littérature scientifique. Ainsi, par exemple, F. Winternitz et collaborateurs (Bull. Soc. Chim. France (1954) pages 316-320) ont préparé la 2-phényl-5-N,N-dimXthylaminométhyl- cyclopentanone en tant que produit intermédiaire de la préparation d'autres composés, mais ils n'ont pas soumis ce composé intermédiaire à des essais pharmacologiques. Un certain nombre de 2-dialkylaminoalkylcyclopentanones ont été préparées dans des recherches sur des analgésiques; cf. J. Pharm. Soc. Japan 75, 714-715 (1955) et 74, 1.141-1.144 (1954). Le brevet allemand n" 1.059.901 décrit la préparation d'un certain nombre de 2-aminoalkylcyclo pentanones substituées. Le brevet des Etats-Unis d'AsESquen 3.269 3.269.942décrItl'uti- lisation du chlorhydrate de 2,2-bis-(N,N-diméthylaminométhyl)-cyclopentanone pour combattre les formations de mucilages dans les suspensions de pAte à papier. F.L. Sancillo et collaborateurs ont étudié la pharmacologie de la 2-(4-phényl)-1-pipérazyl)-méthylcyclopentanone qui a manifesté des propriétés analgésiques et anti-inflammatoires : cf. Arch. Int. Pharmacodyn. 161, 28 (1966).On peut trouver de nombreuses autres publications analogues mais, pour autant que la demanderesse en soit avertie, aucun des composés décrits ne porte des substituants dans les positions 2 et 3 et ne possède de propriétés cholérétiques, diurétiques et autres propriétés pharmacologiques importantes. Les composés de l'invention sont des bases de Mannich 2,3disubstituées de cyclopentanones et de cyclopenta-2-énones qui répondent aux formules générales suivantes dans lesquelles R1 et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkyle en C1-C6, un groupe phényle éventuellement halogéné, un groupe benzyle, pyridyle, picolyle, carboxy, carboxyalkyle, carbalcoxyalkyle, carbamidoalkyle ou acétomorpholide, R3 représente un groupe mono(alkyle inférieur)amino, dialkyle inférieur)amino, monoarylamino, diarylamino, alkylarylamino, pyrrolidyle, morpholinyle, pipéridyle, (alkyle inférieur)pipérazinyle, arylpipérazinyle, aralkylpipérazinyle, dihydropyridyle, tétrahydropyridyle et d'autres groupes.L'invention comprend également les sels d'ammonium quaternaire et les sels d'acides des composés selon l'invention. Ceux-ci sont préparés avec d'excellents rendements par la réaction de Mannich bien connue (cf. F.F. Blicke, "The Mannich Reaction" dans Organic Reactions, Volume I, page 303 (1942) J. Wiley Sons, Inc.) par réaction d'un dérivé de cyclopentanone répondant à la formule dans laquelle R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus, avec un chlorhydrate d'amine primaire ou secondaire approprie en présence d'une forte proportion de formaldéhyde. Pour la mise en oeuvre de la réaction, on dissout les réactifs dans un solvant miscible à l'eau acidifié par une petite quantité de HC1 à 37% et on chauffe à une température comprise entre la température ambiante et le point d'ébullition du solvant.En général, on utilise l'alcool éthylique mais on peut utiliser d'autres solvants organiques stables dans les conditions de la réaction comme le méthanol ou le propanol. Pour des raisons pratiques, on préfère le paraformaldéhyde mais on peut également utiliser le formaldéhyde aqueux. Les amines utilisées dans la réaction sont celles correspondant à la définition de R3 ci-dessus. De nombreux dérivés de cétones insaturées de formule (III) sont connus et ceux qui ne sont pas décrits précisément dans la littérature et qu'on utilise comme composés intermédiaires dans les exemples ci-après ont été préparés par les procédés décrits par R.L. Frank et collaborateurs, etc. J.A.C.S. 70:1379; (1948) et A. Koebner et collaborateurs, J.C.S. 566; (1941). Ils donnent les dérivés de cétones saturées par hydrogénation catalytique sur le charbon à 10% de palladium. Les bases de Mannich recherchées peuvent etre isolées du mélange de réaction à l'état de base libre ou à l'état de sels d'acides organiques ou minéraux acceptables pour l'usage pharmaceutique comme les acides chlorhydrique, sulfurique ou phosphorique, etc. ou les acides acétique, propionique, malonique, succinique, malique, maléique, phénylacétique et analogues. Pour des raisons pratiques, lorsque c'est possible, on préfère les chlorhydrates. Pour obtenir ces sels, il suffit de concentrer sous vide le mélange de réaction et de cristalliser le résidu dans le méthanol, l'éthanol, l'acétone ou un autre solvant. Lorsque cette technique de purification ne donne pas de bons résultats, on peut obtenir le produit recherché en concentrant le mélange de réaction sous vide et en reprenant le résidu dans un peu d'eau et un solvant organique comme l'éther éthylique, le benzène, le toluène et les solvants analogues. On rejette la solution organique, on alcanilise la solution aqueuse par addition d'une base forte, telle que NaOH, KOH, Na2C03, K2C03 et les composés analogues et on extrait à nouveau par un solvant organique, tel que l'éther éthylique, le benzène, le toluène ou un solvant analogue. Cette dernière solution organique peut etre concentrée sous vide ou ajoutée à un acide organique ou minéral. Si la solution est concentrée sous vide, on distille le résidu et on peut conserver la base libre pour la réutiliser ultérieurement. Pour obtenir les autres sels d'acides organiques ou minéraux, on peut dissoudre la base libre dans un solvant approprié, tel que l'eau, le méthanol, l'éthanol, l'acétone, l'éther éthylique ou un solvant analogue, et ajouter la solution à un acide minéral ou organique acceptable pour l'usage pharmaceutique, lui-même en solution dans l'eau, l'éthanol, le méthanol, l'acétone, l'éther éthylique ou un solvant analogue, après quoi on fait cristalliser. On peut également ajouter la solution organique à une solution d'acide organique ou minéral acceptable pour l'usage pharmaceutique. Le solvant et les acides sont ceux énumérés ci-dessus. Le précipité est recueilli par filtration ou centrifugation et recristallisé dans l'eau, le méthanol, l'acétone, l'éthanol ou un solvant analogue. Comme on l'a déjà signalé ci-dessus, les composés de l'invention ont un intérêt particulier en thérapeutique en tant qu'agents cholérétiques. Ainsi, par exemple, le composé de l'exemple 4 ci auprès stimule la sécrétion de la bile chez les rats et les hamsters, aussi bien en volume qu'en matières sèches totales, à des doses de 25 à 50 milligrammes par kg de poids, dans une plus forte mesure que l'acide déhydrocholique aux mêmes doses. Ce composé stimule également la production de bilirubine, de cholestérol, de sels biliaires et de résidu sec, ici encore dans une plus grande mesure que l'acide déhydrocholique. Ce dernier stimule la sécrétion d'une bile à faible densité. Les composés de l'invention ont une toxicité relativement faible, comme on le verra à l'examen du tableau I ci-dessous. TABLEAU I Du50, AVEC LIMITES DE TOLÉRANCE (P = o, os) CHEZ LES SOURIS. PER OS (1) Composé de l'exemple NO DL. mg/kg (CL) 1 355 (242 - 520) 5 1622 (1057 - 2488) 3 407 (263 - 631) 6 708 (492 - 1038) 2 1413 (955 - 2089) 4 1230 (794 - 1905) 8 933 (711 - 1432) 9 2000 7 1862 (1214 - 2856) Composé de l'exemple N DL mg/kg (GL) 10 407 (266 - 634) 11 933 (594 - 1466) 12 813 (531 - 1247) 13 1072 (647 - 1778) 14 1413 (979 - 2021) 15 933 (608 - 1432) 16 933 (562 - 1548) 18 1230 (802 - 1887) 19 > 2000 26 813 (608 - 1431) 27 269 (162 w 447) 30 269 (162 - 447) 31 155 (101 - 238) 32 269 (162 - 447) 36 155 (101 - 234) (1) Spearman - Barber (Finney, D.J. - Statistical Method in Biological Assay, Second Edition, page 524 - Criffin and Co., Ltd., London 1964) Le tableau II ci-dessous met en évidence l'activité cholérétique et diurétique de certains des composés de l'invention administrés à des rats. TABLEAU II ACTINITE CHOLERETIQUE (*) ET DIURETIQUE (et) SUR DES RATS A UNE DOSE DE 50 mg/kg, PER OS Composé de l'exemple N0 'Accroissement 7. de la Accroissement % de la secrétion biliaire diurèse 1 40,18 NN 5 12,50 66,35 3 42,61 61,07 6 20,78 36,27 2 87,44 109,87 4 86,47 40,03 8 112,95 70,11 9 22,84 16,54 Composé de l'exemple N Accroissement % de la Accroissement 7 de la sécrétion biliaire diurèse 7 58,76 67,29 11 106,26 12 67,03 NN 13 55,37 NN 15 84,90 NN 16 126,78 NN 18 64,15 NN 19 33,34 NN (*) Chiancone, F. Boll. Soc. Ital. Sper., 25, 676 (1949) (n) Kagawa, C.M., Kalm, M.J. Arch. Int.Pharm. 137, 241 (1962) Les composés de l'invention ont également d'autres activités pharmacologiques exploitables, comme on le verra à l'examen du tableau III ci-dessous. TABLEAU III ACTIVITE ANALGESIQUE (PLAQUE CHAUDE)*; ACTIVITE ANTI-INFLAMMATOIRE (TEST A LA CARRAGHEENINE) n: TEMPRRATURE DU CORPS. Composé de l'exemple N Dose, mg/kg Augmentation de la Z d'inhibition per Os durée d'analgésie,% de ltoedème 1 70 129,50 NN 3 80 139,04 NN 2 280 117,49 42,22 8 185 115,96 49,49 9 400 142,03 NN 7 370 245,78 88,21 10 82 213,00 NN 19 400 NN 64,73 t Adami, E., Morazzi, E., Arch. Int. Pharm., 107, 322 (1956) te Winter, C.A. et al., Proc. Soc. Exper. Biol. Med., 111, 544 (1962) Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Dans ces exemples, les indications de parties et de pourcentages s'entendent en poids sauf indication contraire. D'autres composés possédant la structure spécifiée peuvent être préparés par des modes opéra- toires analogues à ceux décrits, à l'aide des produits intermédiaires appropriés. EXEMPLE 1 Chlorhydrate de 2-n-propyl-3-méthyl- 5-diméthylaminométhylcyclopentanone. On porte au reflux sous agitation un mélange de 10,5 g de 2-n-propyl-3-méthylcyclopentanone, 6,12 g de chlorhydrate de diméthylamine, 5,62 g de paraformaldéhyde, 0,2 ml de HCl concentré, et 50 ml d'alcool éthylique. 2 h plus tard, on ajoute 2,25 g de paraformaldéhyde et on poursuit le reflux pendant 2 h. On concentre le mélange de réaction, on dissout le résidu dans un peu d'eau et on extrait par l'éther éthylique. On lave la solution éthérée à l'eau, on la sèche sur Na 2504 anhydre, on filtre et on acidifie par HCl gazeux. On filtre le précipité (10 g) et on le recristallise dans l'acétone. Le produit fond à 159-161 C. EXEMPLE 2 Chlorhydrate de la 2-n-propyl-3-méthyl-5-N-morpholinométhylcyclopentanone. On porte au reflux sous agitation un mélange de 95 g de 2-n-propyl-3-méthylcyclopentanone, 83,74 g de chlorhydrate de morpholine, 50,9 g de paraformaldéhyde, 1,8 ml de HC1 concentré et 300 ml d'alcool éthylique 2 h plus tard, on ajoute 20,3 g de paraformaldéhyde et on poursuit le reflux pendant 2 h. On laisse reposer pendant une nuit, puis on concentre sous vide et on remet le résidu en suspension dans l'éther éthylique. On filtre et on lave avec de l'éther éthylique. La solution est recristallisée dans l'acétone. Le produit fond à 152-153"C. Ce composé peut également etre préparé par dissolution de 3 g de la cyclopenta-2-énone de l'exemple 4 dans 20 ml d'éthanol et hydrogénation en présence de charbon à 10% de palladium sous 6 atmosphères d'hydrogène. Au bout de 4 h, on arrete la réaction, on filtre la solution et on la concentre sous vide. Le résidu redissous dans l'éther éthylique est acidifié par HCî éthanolique. On recueille le précipité et on le recristallise dans l'acétone. I1 fond à 151-1530C et possède les memes spectres ultraviolet et infrarouge que le composé préparé ci-dessus. EXEMPLE 3 Chlorhydrate de la 2-n-propyl-3-méthyl-5-pipéridinométhylcyclopentanone On porte au reflux sous agitation un mélange de 21 g de 2-n-propyl-3-méthylcyclopentanone, 18,24 g de chlorhydrate de pipéridine, 11,25 g de paraformaldéhyde, 0,4 ml de HC1 concentré et 100 ml d'alcool éthylique. 2 h plus tard, on ajoute 4,5 g de paraformaldéhyde et on poursuit le reflux pendant 2 h. On concentre le mélange de réaction sous vide; on obtient 22,2 g de produit. Le précipité est recristallisé dans l'acétone. Le produit fond à 149-151"C EXEMPLE 4 Chlorhydrate de la 2-n-propyl-3-méthyl-5-N-morpholinométhylcsclopenta-2-énone On porte au reflux sous agitation un mélange de 19,5 g de 2-n-propyl-3-méthylcyclopenta-2-énone, 17,4 g de chlorhydrate de morpholine, 10,5 g de paraformaldéhyde, 0,35 ml de HCl concentré et 80 ml d'alcool éthylique. 2 h plus tard, on ajoute 4,23 g de paraformaldéhyde et on poursuit le reflux pendant 2 h. On laisse reposer une nuit, on concentre sous vide, et on met le résidu en suspension dans l'éther éthylique puis on filtre. On recristallise le résidu dans l'acétone et on concentre sous vide. Le produit fond à 158-159"C. Spectre ultraviolet dans méthanol : A max = 238 m/u; 6 = 11.800. EXEMPLE 5 Chlorhydrate de la 2-n-propYl-3-méthyl-5-dimétholaminométhylceclopenta-2-énone On porte au reflux sous agitation un mélange de 19,5 g de 2-n-propyl-3-méthylcyclopenta-2-énone, 11,5 g de chlorhydrate de diméthylamine, 10,5 g de paraformaldéhyde, 75 ml d'alcool éthylique et 0,35 ml de HC1 concentré. 2 h plus tard, on ajoute 4,33 g de paraformaldéhyde et on poursuit le reflux pendant 2 h. On concentre le mélange de réaction sous vide et on remet le résidu en suspension dans l'éther éthylique. On filtre le précipité, on lave avec un peu d'éthanol et on recristallise dans l'acétone. Le produit fond à 174-1760C. Spectre ultraviolet dans l'éthanol : A max = 237 mou; e = 12.700. EXEMPLE 6 Chlorhydrate de la 2-n-propyl-3-méthyl-5-pipéridinométhvlcvcîopenta-2-énone. On porte au reflux sous agitation un mélange de 19,5 g de 2-n-propyl-3-méthylcyclopenta-2-énone, 17,3 g de chlorhydrate de pipéridine, 10,5 g de paraformaldéhyde, 80 ml d'éthanol et 0,35 ml de HC1 concentré. 2 h plus tard, on ajoute 4,23 g de paraformaldéhyde et on poursuit le reflux pendant 2 h. On concentre sous vide et on met le résidu en suspension dans l'éther éthylique. On filtre le précipité et on le recristallise dans l'acétone. Le produit fond à 165-167"C. Spectre ultraviolet dans l'éthanol : À max = 237 m1u; 6 = 12.700. EXEMPLE 7 Chlorhydrate de la 2-phényl- 3-méthyl-5-N-norpholinométhyîcyclopenta-2-énone. On porte au reflux sous agitation un mélange de 25,83 g de 2-phényl-3-méthylcyclopenta-2-énone, 18,53 g de chlorhydrate de morpholine, 11,25 g de paraformaldéhyde, 0,4 ml de HC1 concentré et 100 ml d'éthanol. 2 h plus tard, on ajoute 4,5 g de paraformaldéhyde et on poursuit le reflux pendant 2 h. On concentre le mélange de réaction sous vide et on redissout le résidu dans l'eau. On extrait par l'éther éthylique. On alcalinise la solution aqueuse après refroidissement par addition de granulés dthydroxyde de sodium. La couche organique-obtenue est extraite par l'éther éthylique, lavée à l'eau jusqu'à pH 7 et séchée sur sulfate de sodium anhydre.Au travers de la solution, on fait barboter de 1'HCl gazeux et on recristallise le précipité dans l'éthanol. Le produit fond à 181-1820C. Spectre ultraviolet dans 1'éthanol : À max = 222 mlu; 6 = 15.400. À max = 251 mlu; e = 7.350. EXEMPLE 8 Chlorhydrate de la 2-n-hexvl- 3-méthyl - Smorphoîinométhvlcvclopenta-2-énone. On chauffe au reflux un mélange de 27,1 g de 2-n-hexyl-3méthylcyclopenta-2-énone, 18,5 g de chlorhydrate de morpholine, 11,25 g de paraformaldéhyde, 0,4 ml de HC1 concentré et 120 ml d'éthanol. 2 h plus tard, on ajoute 4,5 g de paraformaldéhyde et on poursuit le reflux pendant 2 h. On concentre le mélange de réaction sous vide, on redissout le résidu dans un peu d'eau et on extrait par l'éther éthylique. La solution aqueuse refroidie, alcalinisée par du carbonate de sodium en poudre, est extraite par l'éther éthylique. On lave la solution éthérée à l'eau jusqu'à pH 7 et on sèche sur Na2S04 anhydre. On distille le solvant sous vide; on redissout le résidu dans l'éther éthylique et on acidifie par HC1 gazeux.Le chlorhydrate est filtré et recristallisé dans l'acétone. I1 fond à 151-153 C. Spectre ultraviolet dans I'éthanol : A max = 237 m/u; 6 = 12.300. EXEMPLE 9 Chlorhydrate de la 2-n-hexvl-3-méthyl- 5-N-mornholinométhvlcvclopentanone. On chauffe au reflux sous agitation un mélange de 27,34 g de 2-n-hexyl-3-méthyl-cyclopentanone, 18,53 g de chlorhydrate de morpholine, 11,25 g de paraformaldéhyde, 0,4 ml de HC1 concentré et 100 ml d'alcool éthylique. 2 h plus tard, on ajoute 4,5 g de paraformaldéhyde et on poursuit le reflux pendant 2 h. On concentre sous vide, on redissout le résidu dans un peu d'eau, puis on extrait par l'éther éthylique. Après refroidissement, on alcalinise la solution aqueuse par addition de carbonate de,sodium en poudre, on extrait lthuile obtenue par l'éther éthylique, on lave à l'eau jusqu'à pH 7 et on sèche sur Na2 S04 anhydre, puis on concentre sous vide. Le résidu est acidifié par HC1 6N et concentré sous vide. Le nouveau résidu est recristallisé dans l'acétone et concentré sous vide.Le produit fond à 141-1430C. EXEMPLE 10 2-n-propy1-3-méthyl-5-(N-méthylpipérazinométhyl)-cyclopenta-2-énone. On porte au reflux sous agitation un mélange de 55,28 g de 2-n-propyl-3-méthyl-cyclopenta-2-énone, 76,4 g de chlorhydrate de méthylpipé- razine monohydraté, 30 g de paraformaldéhyde, 1,2 ml de HC1 concentré et 1 litre d'éthanol. 2 h plus tard, on ajoute 12 g de paraformaldéhyde et on poursuit le reflux pendant 2 h. On concentre sons vide, on redissout le résidu dans l'eau et on extrait par l'éther éthylique. La solution aqueuse refroidie est saturée de granulés de NaOH. La couche organique obtenue est extraite par l'éther éthylique, séchée sur Na2S04 anhydre et distillée. Le produit bout à 114"C/0,003 mm Hg. Rendement : 16,3 g. Spectre ultraviolet dans méthanol : À max = 236 m/u; C = 11.700. EXEMPLE 11 Chlorhvdrate de la 2-éthyî-3-méthyî-5-morpholinométhylcyclopenta-2-énone. On porte au reflux sous agitation un mélange de 24,8 g de 2-éthyl-3-methyl-cyclopenta-2-énone, 24,7 g de chlorhydrate de morpholine, 15 g de paraformaldéhyde, 0,6 il de HCl concentré et 80 ml d'alcool éthylique. 2 h plus tard, on ajoute 6 g de paraformaldéhyde et on poursuit le reflux pendant 2 h On concentre sous vide et on redissout le résidu dans un peu d'eau. La solution aqueuse extraite par l'éther éthylique est alcalinisée par addition de Na2C03 en poudre. On extrait la couche organique par l'éther éthylique, on lave à l'eau jusqu'à pH 2 et on sèche sur Na2S04 anhydre. Après refroidissement, la base libre est acidifiée par HCl 6N; on concentre sous vide à 600C. Le précipité cristallin est lavé à plusieurs reprises par l'éther éthylique. Rendement : 33 g. On recristallise dans le mélange éthanol-acétone. Le produit fond alors à 156-157"C. Spectre ultraviolet dans l'éthanol : À max = 236 m1u; S = 13.000. EXEMPLE 12 Chlorhydrate de la 2-éthyl-3-mFthyl-5-morPholinométhylcyclopentanone. On porte au reflux sous agitation un mélange de 24,36 g de 2 éthyl-3-méthylcyclopentanone, 23,48 g de chlorhydrate de morpholine, 14,1 g de paraformaldéhyde, 0,57 ml de HC1 concentré et 120 ml d'alcool éthylique. 2h plus tard, on ajoute 5,7 g de paraformaldéhyde et on poursuit le reflux pendant 2 h. On concentre le mélange sous vide et on redissout le résidu cristallin dans un peu d'eau, puis on extrait à l'éther éthylique. La solution éthérée est lavée à 11 eau jusqu'à pH 7, séchée sur Na2S04 anhydre et concentrée sous vide. Le résidu (32,5 g) est converti en chlorhydrate par addition de HC1 6N On concentre la solution sous vide et on met le résidu cristallin en suspension dans l'éther éthylique, puis on filtre. Le précipité (38 g) est réc-ristallisé dans l'acétone. Le produit fond alors à 150-1510C. EXEMPLE 13 Chlorhydrate de la 2,3 diméthol-5-morpholinométhylcoclopenta-2-énone. On porte au reflux sous agitation un mélange de 22 g de 2,3-diméthylcyclopenta-2-énone, 15 g de paraformaldéhyde, 24,7 g de chlorhy- drate de morpholine, 0,6 ml de HC1 concentré et 80 ml d'éthanol. 2 h plus tard, on ajoute 6 g de paraformaldéhyde et on poursuit le reflux pendant 2 h. On concentre le mélange de réaction sous vide, on redissout le résidu cristallin dans un peu d'eau et on extrait par l'éther éthylique. La solution aqueuse est alcalinisée par addition de Na 2C03 en poudre. La couche organique obtenue est extraite par l'éther éthylique, on lave à l'eau, on sèche sur Na2S 04 anhydre et on concentre sous vide. Le résidu (34 g) est distillé; le produit bout à 120-122 C/09001 mm Hg. A la base libre, on ajoute HC1 6N. On concentre la solution acide sous vide et on recristallise le résidu dans l'acétone. Le produit fond à 148-1490C. Spectre ultraviolet dans EXEMPLE 14 Chlorhydrate de la 2-n-propyl-3-phénol-5-m rpholinométholcyclopenca2-énore. On porte au reflux sous agitation un mélange de 15 g de 2-n-propyl-3-phényl-cyclopenta-2-énone, 9,26 g de chlorhydrate de morpholine, 5,62 g de paraformaldéhyde, 0,23 ml de HC1 concentré et 100 ml dTéthanol. 2 h plus tard, on ajoute 2,3 g de paraformaldéhyde et on poursuit le reflux pendant 2 h. On concentre sous vide, on redissout le résidu dans un peu d:eau et on extrait par l'éther éthylique. La solution aqueuse refroidie est alca linisée par addition de Na2S04 en poudre; la couche organique obtenue est extraite par l'éther à pH 7 et séchée sur Na2S04 anhydre. Cette solution éthérée est filtrée. On y fait barboter de l'HCl gazeux. On recueille le précipité par filtration et on le recristallise dans le méthanol. Rendement 9,7 g. Spectre ultraviolet dans méthanol : À max = 219 m/u; 6 = 6.940. À max = 278 m/u; # = 17.400. EXEMPLE 15 Chlorhydrate de la 2-éthyl-3-phényl-5-morpholinométhylcsclopenta-2-épone. On porte au reflux sous agitation un mélange de 20 g de 2-éthyl-3-phénylcyclopenta-2-énone, 13,2 g de chlorhydrate de morpholine, 8,02 g de paraformaldéhyde, 0,32 ml de HC1 concentré et 100 ml d'éthanol. 2 h plus tard, on ajoute 3,2 g de paraformaldéhyde et on poursuit le reflux pendant 2 h. On concentre sous vide, on redissout dans un peu d'eau et on extrait par l'éther éthylique. La solution aqueuse est alcalinisée par Na 2G03 en poudre et la couche organique obtenue est extraite par l'éther éthylique. On lave à l'eau jusqu'à pH 7 et on sèche sur Na2S04 anhydre. On filtre la solution et on y fait barboter de l'HCl gazeux. On recueille le précipité par filtration, on recristallise dans le mélange méthanol-acétone et on sèche. Rendement : 12 g de produit fondant à 156-157 C. Spectre ultraviolet dans l'éthanol : x max = 218 m/u; 6 = 8.000. A max = 277 m/u; e = 18.200. EXEMPLE 16 Chlorhydrate de la 2-benzyl-3 méthYl-5-morpholinométhYlcsclopenta-2 > énone. On porte au reflux sous agitation un mélange de 20 g de 2-benzyl-3-méthylcyclopenta-2-énone, 13,2 g de chlorhydrate de morpholine, 8,02 g de paraformaldéhyde, 0,32 ml de HC1 concentré et 100 ml d'éthanol. 2 h plus tard, on ajoute 3,2 g de paraformaldéhyde et on poursuit le reflux pendant 2 h. On concentre sous vide, on redissout le résidu dans un peu d'eau et on extrait par l'éther éthylique. La solution aqueuse est alcalinisée par addition de Na2C03 en poudre. La couche organique obtenue est extraite par l'éther éthylique; on lave à pH 7 et on sèche sur Na2S04 anhydre. On filtre la solution et on fait passer de l'HCl gazeux dans le filtrat. On recueille le précipité par filtration, on le recristallise dans le mélange méthanolacétone et on sèche. Rendement : 12,6 g de produit fondant à 142-143 C. Spectre ultraviolet dans l'éthanol : A max = 235 m/u; # = 10.000. EXEMPLE 17 Dimaléate de la 2-éthyl-3-méthYl-5-(N-méthylpipérazinométhyl)cyclopenta-2- énonce. On porte au reflux sous agitation un mélange de 49,64 g de 2-éthyl-3-méthylcyclopenta-2-énone, 76,4 g de méthylpipérazine, 2 HC1,H20, 30 g de paraformaldéhyde, 1,2 ml de HCl concentré et 1 litre méthanol. 2 h plus tard, on ajoute 12 g de paraformaldéhyde et on poursuit le reflux pendant 2 h. On concentre sous vide; on redissout le résidu dans un peu d'eau, puis on extrait par l'éther éthylique. Cette solution éthérée, séchée sur sulfate de sodium anhydre, est concentrée sous vide. On distille le résidu; le produit bout à 112-119"C/0,002 mm Hg; on en obtient 16 g. A ce composé, en solution dans 100 ml d'éthanol, on àjoute 8,63 g d'acide maléique en solution dans 100 ml d'éthanol bouillant, Le précipité obtenu après refroidissement est filtré et recristallisé dans l'éthanol. Rendement : l08 g de produit fondant à 165-167"C. Spectre ultraviolet dans l'éthanol : À max = 234 m/u; # = 16.500. EXEMPLE 18 2-méthyl-3-phényl-5-N-morpholinométhylcycloperta-2-énone On porte au reflux sous agitation un mélange de 13,8 g de 2-méthyl-3-phénylcyclopenta-2-énone, 9,89 g de chlorhydrate de morpholine, 6 g de paraformaldéhyde, 0,24 ml de HC1 concentré et 100 ml d'éthanol. 2 h plus tard, on ajoute 2,4 g de paraformaldéhyde et on poursuit le reflux pendant 2 h. On concentre sous vide, on redissout le résidu dans un peu d'eau et on extrait par l'éther éthylique; la solution aqueuse est alcalinisée par addition de Na2C03, 10 H20 en poudre et extraite par l'éther éthylique. on lave la solution éthérée à l'eau jusqu'à pH 7, on sèche sur Na2S04 anhydre et on concentre sous vide. Le résidu est recristallisé dans l'éthanol. I1 fond alors à 76-78 C. Spectre ultraviolet dans l'éthanol : A max = 218 m/u; A max = 278 m/u; 6 = 19.500. EXEMPLE 19 Chlorhydrate de la 2-n-propy1-3-phényl-5N-sorpholinométhy1cyclopentanone On porte au reflux sous-agitation un mélange de 12,6 g de 2-n-propyl-3-phénylcyclopentanone, 7,8 g de chlorhydrate de morpholine, 4,72 g de paraformaldéhyde, 10,19 ml de HC1 concentré et 100 ml d'éthanol. 2 h plus tard, on ajoute 1,9 g de paraformaldéhyde et on poursuit le reflux pendant 2 h. On abandonne le mélange une nuit à température ambiante, puis on concentre sous vide On redissout le résidu dans un peu d'eau et on extrait par l'éther éthylique. Après refroidissement, on alcalinise la solution aqueuse par addition de Na2C03, l0H20 en poudre. La couche organique obtenue est extraite par l'éther éthylique.On lave la solution éthérée à l'eau jusqu'd pH 7 et on la concentre sous vide. On y fait barboter de l'HCl gazeux; le chlorhydrate est recristallisé dans le mélange acétone-éther éthylique puis méthanol-acétone. I1 fond alors à 143-1440C. EXEMPLE 20 Dimaléate de la 2,3-diméthyl-5-( 2,3-diséthyl-5-(N-méthylpipérazinométhvl)-cyclopenta-2wénone. On porte au reflux sous agitation un mélange de 22 g de 2,3-diméthyl.cyclopenta-2-énone, 38,2 g de dichlorhydrate de méthylpipérazine, 15 g de paraformaldéhyde, 0,6 ml de HC1 concentré et 400 ml d'éthanol. 2 h plus tard, on ajoute 6 g de paraformaldéhyde et on poursuit le reflux pendant 2 h. On concentre sous vide et on redissout le résidu dans un peu d'eau. On extrait la solution aqueuse par l'éther éthylique et on alcalinise par addition de NaOH. La couche organique obtenue est extraite par l'éther éthylique et séchée sur Na2S04 anhydre. On concentre sous vide et on distille. Le produit passe à 106-1080C/0,003 mm Hg.A 4,13 g de la base libre en solution dans 50 ml d'éthanol bouillant, on ajoute 4,0 g d'acide maléique en solution dans 5 ml d'éthanol bouillant. On refroidit et on recueille le précipité par filtration; on recristallise dans ltéthanol. Le produit fond à 171-1720C. Spectre ultraviolet dans l'éthanol : X max = 230 m/u; 6 = 16.900. EXEMPLE 21 Chlorhydrate de la 2uphényl-3-méthyl-5 > diméthylaminométhylcyclopenta-2-énone. On porte au reflux sous agitation un mélange de 17,22 g de 2-phényl-3-méthyl-cyclopenta-2-énone, 8,15 g de chlorhydrate de diméthylamine, 7,5 g de paraformaldéhyde, 0,3 ml de HC1 concentré et 100 ml d'éthanol. 2 h plus tard, on ajoute 3 g de paraformaldéhyde et on poursuit le reflux pendant 2 h. On concentre sous vide et on redissout le résidu dans un peu d'eau. La solution aqueuse est extraite par l'éther éthylique et alcalinisée par addition de Na2C03 en poudre. La couche organique obtenue est extraite par l'éther éthylique, lavée à l'eau jusqu'à pH 7 et séchée sur Na 2S04 anhydre. La base libre brute est dissoute dans l'éthanol. On fait barboter de l'HCl gazeux dans cette solution. On filtre le précipité, on le recristallise dans le mélange méthanol-acétone et on le sèche sous vide. Rendement : 8,3 g. Spectre ultraviolet dans l'éthanol : A max = 222 mlu; e 15.100. X max = 253 m1u; 7.200. EXEMPLE 22 Chlorhydrate de la 2-benzyl-3-méthyl-5adiméthylaminométhylcyclopenta-2-énone. On porte au reflux sous agitation un mélange de 20 g de 2-henzyl-3-méthylcyclopenta-2-énone, 8,73 g de chlorhydrate de diméthylamine, 8,02 g de paraformaldéhyde, 10,32 ml de HC1 concentré et 100 ml d'éthanol. 2 h plus tard, on ajoute 3;21 g de paraformaldéhyde et on poursuit le reflux pendant 2 h. On concentre sous vide, on redissout le résidu dans un peu d'eau et on extrait par l'éther éthylique. La solution aqueuse est alcalinisée par addition de Na2C03 en poudre et extraite par l'éther éthylique. On lave la solution éthérée à l'eau jusqu'à pH neutre et on sèche sur Na2S04 anhydre; on filtre et on fait barboter de 1'HCl gazeux dans le filtrat. On abandonne pendant 4 h puis on filtre. On recristallise 21 g du composé obtenu dans le mélange méthanol-acétone. I1 fond alors à 150-151"C. Spectre ultraviolet dans l'éthanol : x max = 218 m/u; À max = 335 m/u; # = 10.856. EXEMPLE 23 Chlorhydrate de la 2-phényl-3méthvl- 5-n-propylaminométhylcyclopenta-2-énone. On porte au reflux sous agitation un mélange de 17,22 g de 2-phényl-3-méthylcyclopenta-2-énone, 9,55 g de chlorhydrate de n-propylamine, 7,5 g de paraformaldéhyde, 0,3 ml de HC1 concentré et 100 ml d'éthanol. 2 h plus tard, on ajoute 3 g de paraformaldéhyde et on poursuit le reflux pendant 2 h. On concentre sous vide, on redissout le résidu dans un peu d'eau et on extrait par l'éther. La solution aqueuse est alcalinisée par addition de Na2C03 en poudre et extraite par l'éther éthylique. On lave la solution éthérée à l'eau jusqu'à pH neutre et on sèche sur Na2S4 anhydre. On filtre et on fait barboter de l'HCl gazeux. On abandonne 4 h au repos puis on filtre. 10,74 g du composé obtenu sont recristallisés dans le mélange méthanolvacétone. Le produit fond alors à 192-1930C. Spectre ultraviolet dans l'éthanol : A max = 222 m/u; A max = 254 m/u; 6 = 7.330. EXEMPLE 24 Chlorhydrate de la 2-éthyl-3-méthyl-5-propylaminomethvlcyclopenta-2-énone. On porte au reflux sous agitation un mélange de 18,81 g de 2-éthyl-3-méthylcyclopenta-2-énone, 14,5 g de chlorhydrate de propylamine, 11,37 g de paraformaldéhyde, 0,45 ml de HC1 concentré et 100 ml d'éthanol. 2 h plus tard, on ajoute 4,5 g de paraformaldéhyde et on poursuit le reflux pendant 2 h. On concentre sous vide, on redissout le résidu dans un peu d'eau et on extrait par l'éther éthylique. La solution aqueuse est alcalinisée par addition de Na2C03 en poudre'et extraite par l'éther éthylique. On lave la solution éthérée à l'eau, puis on la sèche sur Na2S04 anhydre; on filtre et on fait passer de 1'HCl gazeux dans le filtrat. On abandonne la solution au repos pendant 4 h, puis on filtre. On recristallise 18 g du composé obtenu dans l'acétone. Le produit fond alors à 148-148,5 C. Spectre ultraviolet dans l'éthanol : x max = 236 m/u; = 1.339. EXEMPLE 25 Chlorhydrate de la 2-n-propyl-3-aéthyl-5-ggyrrolidinomethylcyclopenta-2-énone. On porte au reflux sous agitation un mélange de 20,7 g de 2-n propyl-3-méthylcyclopenta-2 énone, 16,14 g de chlorhydrate de pyrrolidine, 11,25 g de paraformaldéhyde, 0,4 ml de HC1 concentré et 100 ml d'éthanol. 2 h plus tard, on ajoute 4,5 g de paraformaldéhyde et on poursuit le reflux pendant 2 h. On concentre sous vide, on redissout le résidu dans un peu d'eau et on extrait par l'éther éthylique. La solution aqueuse est alcalinisée par addition de Na2C03 en poudre et extraite par l'éther éthylique On lave la solution éthérée par l'eau jusqu'à pH 7 et on sèche sur Na2S04 anhydre. On filtre et on fait barboter de 1'HCl gazeux dans le filtrat.On abandonne pendant 4 h puis on filtre. 21 g du composé obtenu sont recristallisés dans le mélange méthanol-acétone. Le produit fond alors à 161-1620C. Spectre ultraviolet dans 1'éthanol : A max = 237 m1u; t = 1.203. EXEMPLE 26 Chlorhydrate de la 2-n-hexyl-3 3-méthyl-5-diméthylaminométhylcyclopenta-2-énone. on porte au reflux sous agitation un mélange de 18,02 g de 2-n-hexyl- 3-méthylcyclopenta-2-énone, 8,15 g de chlorhydrate de diméthylamine, 7,5 g de paraformaldéhyde, 0,3 ml de HCI concentré et 100 ml d'éthanol. 2 h plus tard, on ajoute 3 g de paraformaldéhyde et on poursuit le reflux pendant 2 h. On concentre sous vide, on redissout le résidu dans un peu d'eau et on extrait par l'éther éthylique. La solution aqueuse est alcalinisée par addition de Na2C03 en poudre et extraite par l'éther éthylique. La solution éthérée est lavée à l'eau jusqu'à pH 7 et séchée sur Na2S04 anhydre. On filtre et on fait barboter de 1'HCl gazeux dans le filtrat. On abandonne la solution pendant 4 h puis on filtre. On recristallise 20 g du composé obtenu dans le mélange méthanol-acétone. Le produit fond alors à 173-174oC. Spectre ultraviolet dans méthanol : A max = 237 m/u; C = 1.265. EXEMPLE 27 Chlorhydrate de la 2-n-hexyl-3-méthyl-5-pyrrolidinométhylcycLopenta-2-énone On porte au reflux sous agitation un mélange de 18,02 g de 2-n-hexyl-3-méthylcyclopenta-2-énone, 10,75 g de chlorhydrate de pyrrolidine, 7,5 g de paraformaldéhyde, 0,3 ml de HC1 concentré et 100 ml d'éthanol. 2 h plus tard, on ajoute 3 g de paraformaldéhyde et on poursuit le reflux pendant 2 h. On concentre sous vide, on recristallise le résidu dans le mélange acétone-méthanol. Le produit fond alors à 152-153 C. Spectre ultraviolet dans l'éthanol : A max = 236 m/u; e = 12.684. EXEMPLE 28 Chlorhydrate de la 2-éthyl-3-méthyi-5-pyrrolidinométhvlcvclopenta-2-énone. On porte au reflux sous agitation un mélange de 18,6 g de 2-éthyl-3-méthylcyclopenta-2-énone, 16,14 g de chlorhydrate de pyrrolidine, 11,25 g de paraformaldéhyde, 0,45 ml de HC1 concentré et 100 ml d'éthanol. 2 h plus tard, on ajoute 4,5 g de paraformaldéhyde et on poursuit le reflux pendant 2 h. On concentre sous vide et on recristallise le résidu dans l'acétone Le produit fond à 156-157"C. Spectre ultraviolet dans 1'éthanol : À max = 236 m/u; # = 13.041. EXEMPLE 29 Néthyliodure de la 2-phényl-3-mFthyl-5-diéthylamin d thvlcoclopenta-2-énone. On porte au reflux sous agitation un mélange de 20,4 g de 2-phenyl- 3-méthylcyclopenta- 2-énone, 14,5 g de chlorhydrate de diéthylamine, 8,85 g de paraformaldéhyde, 0,36 ml de HC1 concentré et 100 ml d'éthanol. 2 h plus tard, on ajoute 3,6 g de paraformaldéhyde et on poursuit le reflux pendant 2 h. on concentre sous vide, on redissout le résidu dans un peu d'eau, on extrait la solution aqueuse par l'éther éthylique et on alcalinise la couche aqueuse par addition de Na2C03 en poudre, puis on extrait à l'éther éthylique. La solution éthérée est lavée à l'eau jusqu'à pH neutre et séchée sur Na2S04. Après évaporation du solvant, on redissout le résidu dans 20 ml d'acétone et on ajoute cette solution à 11,9 g de CH3l en abandonnant une nuit.On filtre la solution et on recristallise dans le mélange méthanoluéther éthylique. Le produit fond à 157-163"C. Spectre ultraviolet dans l'méthanol : A max = 220 mlu; 6 = 25.875. EXEMPLE 30 Chlorhydrate de la 2-bensyl-3-méthyl-5-pyrrolidinométhylcyclopenta-2-énone. On porte au reflux sous agitation un mélange de 18,62 g de 2-benzyl-3-méthyl-cyclopenta-2-énone, 10,75 g de chlorhydrate de pyrrolidine, 7,5 g de paraformaldéhyde, 0,3 ml de HC1 concentré et 100 ml d'éthanol. 2 h plus tard, on ajoute 3 g de paraformaldéhyde et on poursuit le reflux pendant 2 h. On concentre sous vide, on redissout le résidu dans un peu d'eau et on extrait par l'éther. On alcalinise la solution aqueuse par addition de Na2C03 en poudre et on extrait par l'éther. On lave la solution éthérée à l'eau jusqu'à pH neutre et on la sèche sur Na2S04 anhydre; on filtre et on barboter de l'HCl gazeux dans le filtrat. On abandonne la solution au repos pendant 4 h, puis on la filtre. 15 g du composé obtenu sont recristallisés dans l'acétone.Le produit fond à 148-149 C. Spectre ultraviolet dans 1'éthanol : A max = 236 m ; 6 = 10.795. EXEMPLE 31 Chlorhydrate de la 2-éthyl-3-phényl-5-propylaminométhylcyclopenta-2 énone. On porte au reflux sous agitation un mélange de 18,62 g de 2-éthyl-3-phénylcyclopenta-2-énone, 9,55 g de chlorhydrate de propylamine, 7,5 g de paraformaldéhyde, 0,3 ml de HC1 concentré et 100 ml d'alcool éthylique 2 h plus tard, on ajoute 3 g de paraformaldéhyde et on poursuit le reflux pendant 2 h. On concentre le mélange de réaction sous vide et on met le résidu en suspension dans l'éther éthylique. La solution éthérée est filtrée; le produit est recristallisé dans l'acétone. I1 fond alors à 149-150"C. Spectre ultraviolet dans l'éthanol : À max = 218 m/u; À max = 278 m/u; = = 18.481. EXEMPLE 32 Chlorhydrate de la 2-éthyl-3-phényl-5-diméthylaminométhylcyclopenta-2-énone. On porte au reflux sous agitation un mélange de 18,62 g de 2-éthyl-3-phénylcyclopenta-2-énone, 8,15 g de chlorhydrate de diméthylamine, 7,5 g de paraformaldéhyde, 0,3 ml de HCl concentré et 100 ml d'éthanol. 2 h plus tard, on ajoute 3 g de paraformaldéhyde et on poursuit le reflux pendant 2 h. on concentre le mélange de réaction sous vide et on recristallise le résidu dans le mélange acétone-méthanol. Le produit fond alors à 139-140"C. Spectre ultraviolet dans l'éthanol : A max = 218 m/u; À max = 273 m1u; 6 = 18.607. EXEMPLE 33 Chlorhydrate de la 2-éthyî-3-phényl-5-anilinoéthvlcvcîopenta-2-énone. On porte au reflux sous agitation pendant 1 h un mélange de 9,49 g de 2-éthyl-3-phényl-5-diméthylaminométhylcyclopenta-2-énone, 5,05 g de chlorhydrate d'aniline, 17 ml d'alcool éthylique et 17 ml d'eau. On abandonne ensuite à température ambiante pendant une nuit, on concentre la solution et on extrait le résidu dans l'éther éthylique. La solution éthérée est lavée à l'eau jusqu'à pH neutre et séchée sur Na2S04; on recristallise ensuite dans l'acétone. Le produit fond à 118-119"C. Spectre ultraviolet dans l'éthanol : X max = 217 m/u; X max = 249 m/u; e = 18.588. A max = 277 m/u; # = 19 178. EXEMPLE 34 Chlorhydrate de la 2-phényl- 3-méthyl- 5-pyrroîidinométhylcyclopenta-2-énone. On porte au reflux sous agitation un mélange de 17,2 g de 2-phényl-3-méthyl-2-cyclopenta-2-énone, 10,75 g de chlorhydrate de pyrrolidine, 7,5 g de paraformaldéhyde, 0,3 ml de HC1 concentré et 100 ml méthanol 2 h plus tard, on ajoute 3 g de paraformaldéhyde et on poursuit le reflux pendant 2 h. On concentre le mélange de réaction sous vide; on redissout le résidu dans un peu d'eau et on extrait par l'éther éthylique. On alcalinise la solution aqueuse par addition de Na2CO3 poudre; l'huile obtenue est extraite par l'éther éthylique. On lave la solution éthérée jusqu'à pH neutre, on sèche sur Na2S04 anhydre et on filtre. On fait barboter de 1'HCl gazeux dans le filtrat et on recristallise le résidu dans le mélange acétone-méthanol. Le produit fond à 165-166 C. Spectre ultraviolet dans I'éthanol : À max = 222 m1u; 6 = 15.261. À max = 251 m/u; # = 7.120. EXEMPLE 35 Chlorhydrate de la 2-phényl-3-méthyl-5-pipéridinomFthylcyclopenta-2-énone. On porte au reflux sous agitation un mélange de 17,2 g de 2-phényl-3-méthyl-cyclopenta-2-énone, 12,16 g de chlorhydrate de pipéridine, 7,5 g de paraformaldéhyde, 0,5 ml de HC1 concentré et 100 ml d'éthanol. 2 h plus tard, on ajoute 3 g de paraformaldéhyde et on poursuit le reflux pendant 2 h. On concentre le mélange de réaction sous vide, on redissout le résidu dans un peu d'eau et on extrait par l'éther. On alcalinise la solution aqueuse par addition de Na2C03 en poudre. La couche organique obtenue est extraite par l'éther éthylique; on lave la solution éthérée jusqu'à pH neutre et on sèche sur Na2S04 anhydre. On filtre ensuite et on fait barboter de l'HCl gazeux dans le filtrat. Le précipité est recristallisé dans le mélange acétoneméthanol.Rendement : 7,7 g de produit fondant à 1780C. Spectre ultraviolet dans l'méthanol : X max = 222 m/u; 6 = 15.291. À max = 250 m ; # = 7.095. EXEMPLE 36 Chlorhydrate de la 2-éthyl-3-hényl-5-pvrrolidinométhy1cyc1openta-2-énone. On porte au reflux sous agitation un mélange de 18,62 g de 2-éthyl-3-phénylcyclopenta-2-énone, 10,76 g de chlorhydrate de pyrrolidine, 7,5 g de paraformaldehyde, 0,3 ml de HCî concentré et 100 mî d'alcool éthyli que. 2 h plus tard, on ajoute 3 g de paraformaldéhyde et on poursuit le reflux pendant 2 h. On concentre sous vide, on dissout le résidu dans un peu d'eau et on extrait par l'éther éthylique. On alçalinise la solution aqueuse par addition de Na2C03 en poudre et on extrait la couche organique obtenue par l'éther éthylique. La solution éthérée est lavée à liteau et séchée sur Na2S04 anhydre. on filtre et on fait barboter de l'HCl gazeux dans le filtrat. On filtre le résidu et on le recristallise dans l'acétone.Le produit fond à 139-140"C. Spectre ultraviolet dans méthanol : À max = 218 m/u; À max = 278 m1u; 6 = 18.441. EXEMPLES 37-67 Les composés énumérés ci-après ont été préparés par le mode opératoire de l'invention en utilisant la cyclopentanone ou cyclopenta-2énone appropriée qu'on a fait réagir avec un chlorhydrate d'amine primaire ou secondaire en présence d'une forte proportion de formaldéhyde. TABLEAU IV Exemple ne Composé F., 0C 37 Chlorhydrate de la 2-n-heptyl-3-méthyl-5- 166167 /(diméthylamino)-méthyl/-2-cyclopentène-1 one 38 Chlorhydrate de la~2-phényl-3-méthyl-5- 186 /(butylasino)méthyl/-2-cyclopentène-1 one 39 Chlorhydrate de la 2-n-heptyl-3-méthyl-5- 142-144 /(morpholino)-méthyl/-cyclopentane-l one 40 Chlorhydrate de la 2-n-propyl-3-phényl-5- 132-134 J(pyrrolidino) -méthy1/-2-cyclopentène-1 one 41 Chlorhydrate de la 2-n-heptyl-3-methyl-5- 144-146 /(n-butylamino)-méthyl/-cyclopentane-l one 42 Chlorhydrate de la 2-éthyl-3-phényl-5- 148-149 /(morpholino)-méthyl/-cyclopentane-l one 43 Chlorhydrate de la 2-(carb éthoxyméthyl)- 143-145 3-phényl-5-[(n-propylamino) méthyl]-2- cyclopentene-l one 44 Maléate de la 2-(carb éthoxyméthyl)-3-phényl-5- 135-136 [(pipéridino)-méthyl]-2-cyclopentène-1 one 45 Maléate de la 2-(carbéthoxyméthyl)-3-phényl- 120-121 5-[(pyrrolidino)-méthyl]-2-cyclopentène-l one Exemple n Composé. 46 Chlorhydrate de la 2-(carbéthoZyméthyl)-3- 140-141,5 phényl-5-/(pyrrolidino)-méthyl/-2-cyclo- pentène-l one 47 Maléate de la 2-(carbéthoxyméthyl)-3-(p- 120-121 fluorophényl)-5[(morpholino)-méthyl]-2- cyclopentène-l one 48 Maléate de la 2-(carbéthoxyméthyl)-3-(p- 92-93,5 fluorophényl)-5-[(diméthylamino)-méthyl]- 2-cyclopentène-1 one 49 Maléate de la 2-(carbéthoSyféthyl)-3-phényl- 116,5-117,5 5-[(diméthylamino)-méthyl]-2-cyclopentène-l one 50 2-[N,N-diéthylacétamide]-3-phényl-5-[(morpho- 87-89 lino) -mêthyl/-2-cyclopentène-1 one 51 2-acétomorpholide-3-pfluorophényl-5-[(morpho- 110-111 lino) méthy/-2-cyc1opentène-1 one 52 2-acétomorpholide-3-phényl-5-[(morpholino)- 109-111 methyl/-2-cyclopentène-1 one 53 Chlorhydrate de la 2-n-butyl-3-méthyl-5- 144-145 [(morpholino)-méthyl/-2-cyclopentène-l one 54 Maléate de la 2-(carbéthoxyméthyl)-3-phény1- 119-120 5-[(morpholino)-méthyl]-2-cyclopentène-1 one 55 Phosphate de l'acide 2-(carbéthoxyméthyl)-3- 108-109 méthyl-5-/(diméthylamino)- -méthyl/-2-cyclo- pentène-l one 56 Phosphate de l'acide 2-(carbéthoxyméthyl)-3- 89-90 méthyl-5-[(morpholino)-méthyl/-2-cyclopentène- 1 one 57 Phosphate de l'acide 2-(carbéthoxyséthyl)-3- 106-108 méthyl-5-[(n-propylamino)-méthyl]-2-cyclopen tène-l one 58 Phosphate de l'acide 2-(carbéthoxyzéthyl)-3- 101,5-103 séthyl-5-/(pipéridino)-méthyl/-2-cyclopentène- 1 one 59 Maléate de la 2-acétomorpho1ide-3-éthy1-5- 116-117 [(morpholino)-méthyl]-2-cyclopentène-1 one 60 Chlorhydrate de la 2-n-butyl-3-méthyl-5- 164-165 [(diméthylamino)-méthyl]-2-cyclopentene-1 one 61 Chlorhydrate de la 2-n-butyl-3-méthyl-5- 158-159 [(pyrrolidino)-méthyl]-2-cyclopentène-1 one 62 Chlorhydrate de la 2-n-butyl-3-méthyl-5- 159-160 [(pipéridino)-méthyl]-2-cyc1opentène-1 one 63 Chlorhydrate de la 2,3-diméthyî-5-J(morpho- 151-153 lino)-méthyl/-cyclopentbne-l one Exemple n Composé F.* C 64 Qlorhydrate de la 2-propyl-3-phényl-5- 149-150 [(propylamino)-méthyl/-2-cyclopentène-1 one 65 Chlorhydrate de la 2-éthyl-3-phényl-5- 153-154 [(pipéridino)-méthyl]-2-cyclopentène-1 one 66 Chlorhydrate de la 2-n-heptyl-3-méthyl-5- 150-151 [(morpholino)-méthyl]-2-cyclopentène-1 one 67 Chîorhydrate de la 2-n-heptyl-3-méthyl-5- 156-157 /(pyrrolidino)-méthyl/-2-cyclopentène-1 one REVENDICATIONS 1. Composés répondant à la formule dans laquelle R1 et R2 représentent chacun, indépendamment, un groupe alkyle en C1-C8, un groupe phényle éventuellement substitué par des halogènes, un groupe benzyle, pyridyle, picolyle, carboxy, carboxyalkyle, carbalcoxyalkyle, carbamidoalkyle ou acétomorpholide, R3 représente un groupe mono-(alkyle inférieur)-amino, di-(alkyle inférieur)-amino, monoarylamino, diarylamino, alkylarylamino, pyrrolidyle, morpholinyle, piperidyle, (alkyle inférieur)pipérazinyle, arylpipérazinyle, aralkylpipérazinyle, dihydropyridyle ou tétrahydropyridyle. 2. Bases de Mannich 2,3-disubstituées de cyclopentanones selon la revendication 1. 3. Bases de Mannich 2,3-disubstituées de cycloRenta-2-énones selon la revendication 1. 4. Composé selon la revendication 1 : la 2-n-propyl-3-méthyl-5 N-morpholinométhylcyclopentanone. 5. Composé selon la revendication 1 : la 2-n-propyl-3-méthyl-5 N-morpholinométhyl-cyclopenta-2-énone. 6. Composé selon la revendication 1 : la 2-n-hexyl-3-méthyl-5 N-morpholinomethylcyclopenta-2-énone. 7. Composé selon la revendication 1 : la 2-phényl-3-méthyl-5 N-morpholinométhylcyclopenta-2-6none. 8. Compose selon la revendication 1 : la 2-ethyl-3-méthyl-5-N- morphol inométhylcyclopenta-2-énone. 9. Composés selon la revendication 1, dans lesquels R3 est un groupe morpholino 10. Composé selon la revendication 1 : la 2-n-butyl-3-mFthyl-5- N-morpholinométhylcyclopenta-2-énone. 11. Procédé de préparation de bases de Mannich de cyclopentanones et de cyclopenta-2-énones répondant à la formule dans laquelle R1 et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkyle en C1 - C8, un groupe phényle éventuellement substitué par des halogènes, benzyle, pyridyle, picolyle, carboxy, carboxyalkyle, carbalcoxyalkyle, carbamidoalkyle ou acétomorpholide, R3 représente un groupe mono (alkyle inférieur)-amino, di-(alkyle inférieur)-amino, monoarylamino, diarylamino, alkylarylamino, pyrrolidyle, morpholinyle, pipéridyle, (alkyle inférieur)-pipérazinyle, arylpipérazinyle, aralkylpipérazinyle, dihydropyridyle ou tétrahydropyridyle, le procédé se caractérisant en ce que l'on fait réagir une cyclopentanone de formule dans laquelle R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus, avec un chlorhydrate d'amine primaire ou secondaire répondant à la formule HR3 dans laquelle R3 a la signification indiquée ci-dessus, en présence d'une forte proportion de formaldéhyde. 12. A titre de médicaments nouveaux, utiles notamment comme agents cholérétiques et diurétiques, les composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 10. 13. Compositions thérapeutiques contenant comme constituants actifs un au moins des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 10. 14. Formes d'administration des compositions thérapeutiques selon la revendication 13.