FR 2205307 A1 19740531 FR 7339235 A 19731105 L'invention présente concerne une composition thérapeutique à base d'hormone libérant 1'hormone lutéinisante pour l'application par voie nasale, et son procédé de préparation. Par HR - HT on désigne l'hormone libérant l'hormone lutéinisante. Il s'agit d'un décapeptide de formule Pyr-His-Trp-S e r-Tyr- Gly-Ieu-Ârg-Pro-Gly-MI2 que l'on obtient par voie synthétique, et dans laquelle Pyr représente le reste pyroglutamyle. L'hormone naturelle se forme dans 1' hypothalamus et passe dans le lobe antérieur hypophysaire, où elle provoque la libération de l'hormone lutéinisante. Jusqu'd présent, ce peptide a dû être administré sous forme de peptide par voie parentérale. Or, on a trouvé que la HR - HL, sous forme d'un peptide libre ainsi que sous forme de sel, a une action intranasale, lorsqu'elle se trouve dans une forme de préparation appropriée, action qui est prolongée dans les conditions selon l'invention, de manière que les dosages nécessaires ne sont guère plus élevés que dans le cas d'une administration parentérale. Les compositions à base de HR - HL selon l'invention qui conviennent pour l'application par la voie nasale contiennent l'hormone ou ses sels sous la forme d'une suspension huileuse ou d'une pommade contenant des matières grasses. On obtient une préparation contenant la HR - HL à action intranasale en mettant en suspension: a) la HR - HI ou ses sels dans une huile, le cas échéant, avec addition d'agents tensio-actifs ayant une valeur de BHI (= balance hydrophilique-lipophilique) inférieure à 10 et, le cas échéant, avec addition de stéarate d'aluminium comme agent de gonflement ou b) en mettant en suspension la HR - HL ou ses sels dans une base de matières grasses molle susceptible litre étalée et en ajoutant, le cas échéant, une matière tensio-active avec une valeur de BHL inférieure à 10 ou bien c) en préparant une pommade émulsionnée ou crème à partir d'une base de matières grasses molle et susceptible d'litre étalée, d'une matière tensio-active ayant une valeur de BHI inférieure à 10 et de la solution de HR - HS ou d'un de ses sels dans l'eau. Les préparations peuvent contenir également un agent de conservation. Pour préparer ces compositions on utilise de préférence une HR - Hl synthétique. Comme sels physiologiquement acceptables on peut utiliser par exemple l'acétate, des halogénures, le citrate, le phosphate et le sulfate. Comme véhicules pour les gouttes huileuses pour application nasale, et contenant de la HR - HS on emploie des agents de mise en suspens ion non-aqueux tolérés par la muqueuse nasale et inoffensifs du point de vue pharmacologique. Conviennent des esters d'acides gras saturés ou non saturés ayant de 8 à 18 atomes de carbone avec des alcools mono- et polyvalents, des alcools gras liquides et des esters d'alcools gras avec des acides gras, ainsi que des huiles végétales naturelles. On peut également utiliser des paraffines liquides. Comme agents tensio-actifs ayant une valeur de BHI inférieure à 10 on peut utiliser par exemple des esters d'acides gras et de glycérine, de sorbitanne ou de pentaérythritol. Le pouvoir d'adhérence des gouttes nasales huileuses contenant la "R - HS, sur la muqueuse nasale peut être amélioré par des agents de gonflement tels que le stéarate d'aluminium. La viscosité de ces gouttes nasale contenant de la HP. - HS épaissies doit être située entre 50 et 300 cP. On atteint ce but par exemple par addition, à raison de 2 à 5 , d'un mélange de di- et de mono-stéarates d'aluminium (par exemple R Alugel R 44 M, Bàrlocher GmbH, München). les bases appropriées pour des pommades nasales contenant de la "R - HL sont des substances anhydres inoffensives du point de vue pharmacologique, tolérées par la muqueuse, molles et susceptibles d'être bien étalées, et le cas échéant, des mélanges de, par exemple, paraffines solides et liquides, d'esters d'acides gras saturés et non saturés avec des polyols, des alcools gras, des esters d'alcools gras avec des acides physiologiques, tels que par exemple 1' acide citrique et des cires les uns avec les autres et entre autres. On peut également utiliser des matières grasses hydrogénées et acétylées dans le sens le plus large du terme. Dans ce cas aussi, l'addition de substances tensio-actives ayant une valeur de BHL inférieure à 10, par exemple l'ester de l'acide gras et de sorbitanne ou la lanoline et ses dérivés, s'est avérée avantageuse. On prépare les pommages nasales à base émulsionnée contenant la HR - HL à partir des mêmes substances de base et d'émulsionnants utilisés pour les pommades grasses anhydres. Mais elles ont une teneur en eau allant jusqu'à 70 % de préférence 40 %. On peut employer comme agents de conservation des composés d' ammonium quaternaires, l'alcool benzylique ou des esters d'acides p-hydroxybenzoiques, ou bien individuellement ou bien en mélange les uns avec les autres. La proportion d'agents de conservation est de 1 à 2 % pour l'alcool benzylique et d'environ o,1 à 0,3 % pour les esters d'acides P-hydroxy -benzolques. La dose unitaire en ER - HL est entre 0,05 mg et 10 mg, de préférence entre 0,1 et 5 mg. Cette dose est contenue dans 0,05 à 0,1 g de la composition selon l'invention. On peut remplir les suspensions huileuses dans des flacons en verre ou en matière plastique munis d'une pipette ou d'un autre dispositif pour application nasale. Des petits récipients en plastique ou des capsules de gélatine pour recueillir une dose individuelle peuvent également être indiqués. La forme d'administration préférée pour une préparation nasale huileuse contenant la HR - HL est un récipient à gaz sous pression.On introduit dans un récipient à 12 millilitres de gaz sous pression entre 0,5 et 5,0 g d'une sus- pension huileuse contenant la ER - HL, et ou bien selon le procédé de remplissage à froid avant de fermer le récipient avec une soupape appropriée ou bien selon le procédé de remplissage sous pression après avoir ferme le récipient, on le mélange avec 5,0 à 9,5 g d'un mélange propulseur liquifié et miscible au véhicule huileux. Les propulseurs préférés sont le trichloro-fluoro-méthane (FrigenR 11), le dichloro-difluoro-méthane (FrigenR R 12), le 1,1,2,2-tétrafluoro- dichloro-éthane (FrigenR 114) et le 1,2,2-trifluoro-trichloro-éthane R R Fri R (FrigenR113). le FrigenR11 et le FrigenR114 ne peuvent être utilisés individuellement. Pour augmenter la pression il faut ajouter du R R Frigen 12. Le chlorodifluoro-méthane (Frigen 22) convient égale- ment. Un mélange propulseur utilisé de préférence consiste en 40 à R 60 parties en poids de Frigen 12 et 60 à 40 parties en poids de R Frigen 114. Lorsqu'on utilise comme soupape de dégagement une sou- pape de dosage, on peut retirer une quantité constante déterminée, chaque fois qu'on fait fonctionner la soupape. Pour une application plus simple on munit la soupape d'un applicateur nasal approprié. On remplit les pommades dans des tubes en aluminium pur ou en étain pur munies, à l'intérieur, d'une couche protectrice, ou en une matière plastique appropriée. Les compositions selon l'invention contiennent des médicaments. On les applique aux êtres humains et aux animaux, et elles provoquent dans les cas d'une insuffisance hypothalamique ou de troubles hypothalamiques et hypophysaires, la libération d'hormone lutéinisante et d'hormone stimulant la folliculation; on les emploie, ainsi, dans l'organisme féminin, pour provoquer une ovulation à un moment déter min, et dans l'organisme masculin, par exemple pour la thérapie de troubles de la spermatogénèse. Les exemples suivants illustrent l'invention. Exemple 1 On complète à 1 litre,100 g de HR - HI micro-fine avec une paraffine liquide et on homogénise. Exemple 2 On complète à 0,999 litre,10 g d'alcool benzylique avec du 2-octyl-dodécanol (par exemple Eutanol R G, Henkel u. Cie, Dusseldorf). On y ajoute 1 g de HR - HS micro-fine et on homogénise. Exemple 3 On complète à 1 litre, 40 g de HR - HN micro-fine et 10 g d' alcool benzylique avec un mélange de triglycéride d'acides gras vé R gétaux ayant une longueur de channe moyenne (par exemple Miglycol Dinamit Nobel, Koln), et on homogénise. Exemple 4 On complète à 1 litre, 20 g de HR - H1 micro-fine, 10 g d'alcool benzylique et 40 g de sesquioléate de sorbitanne (par exemple Arlacel R 83, Atlas Chemie GmbH, Essen) avec un ester oléylique de l'acide oléique (par exemple Cetiol , Henkel u. Cie, Dusseldorf), et on homogénise. Exemple 5 On complète à 1 litre, 10 g de HR - HI micro-fine et 10 g d' alcool benzylique avec du myristate d'isopropyle, et on homogénise. Exemple 6 Dans 0,6 litre d'un mélange de triglycéride d'acides gras végétaux saturés à channe moyenne (par exemple Miglycol 812) on met en suspension 20 g d'un mélange de di- et de mono-stéarates d'aluminium (par exemple Alugel R 44 M). On chauffe la suspension à 1500C et on maintient cette température pendant 15 minutes. Ensuite on refroidit à la température ambiante. Bans un mélange consistant en 0,3 litre du mélange de triglycéride mentionné plus haut et en 10 g de l'alcool benzylique on met en suspension 60 g de HR - HL microfine. On combine les deux quantités partielles, et on porte le volume final à 1 litre avec le mélange de triglycéride d'acides gras végétaux saturés à longueur moyenne de chaîne. Exemple 7 On fond 100 g de lanoline anhydre et 440 g de vaseline. On ajoute à la masse fondue refroidie une- suspension de 100 g de Hi-HL micro-fine dans 350 g de paraffine liquide. A la fin on ajoute 10 g d'alcool benzylique et on homogénise la pommade. Exemple 8 On combine une suspension de 50 g de "R - HS dans 350 g de paraffine liquide avec 600 g de vaseline et on homogénise la pommade. Exemple 9 On fait fondre à 750C, pour obtenir une masse fondue claire, 30 g d'alcool de cire de suint, 160 g de paraffine liquide, 40g de paraffine solide et 570 g de vaseline. On chauffe à ébullition 300 g d'eau distillée pour y dissoudre 0,72 g d'ester méthylique de l'acide p-hydroiy-benzoique et 0,08 g d'ester propylique de l'acide p-hy droxybencorque. Après avoir refroidi la solution à 800C on l'introduit, en agitant, dans la masse fondue de matière grasse chauffée à 750C. On agite l'émulsion qui se forme jusqu'à ce qu'elle soit froide. On dissout 2 g de HR - HS dans 97,2 g d'eau distillée. On ajoute la solution à l'émulsion et on homogénise l'émulsion. Exemple 10 On fait fondre à 750C, pour obtenir une masse fondue claire, 60 g de sesquioléate de sorbitanne (par exemple ArlacelR 83), 130 g de paraffine liquide, 500 g de vaseline et 10 g d'alcool cétylique. On porte à ébullition 200 g d'eau distillée pour y dissoudre 0,54 g d'ester méthylique de l'acide p-hydroxybenzolque et 0,06 g de l'ester propylique de l'acide p-hydroxybenzoque. Après avoir refroidi la solution à 800C on l'introduit, en agitant, dans la masse fondue grasse chauffée à 750C. On agite l'émulsion qui se forme jusqu'd ce qu'elle soit froide. On dissout 1 g de "R - Hl dans 98,4 g d'eau distillée. On ajoute la solution à l'émulsion et on homogénise 1' émulsion. Exemple Il A une suspension de 10 mg de RR - HL et 10 mg d'oléate de sorbitanne on ajoute, dans un récipient sous pression, ou bien selon le procédé de remplissage à froid avant de fermer le récipient ou bien selon le procédé de remplissage sous pression après avoir fermé le récipient, un mélange de 60 mg de 1 ,2,2-trifluoro-trichloro-éthane R (par exemple Frigen 113), 120 mg de trichloro-fluoro-méthane (par R exemple Frigen 11) et 800 mg de dichloro-difluoro-méthane/1,2,2 R tétrafluoro-dichloro-éthane (par exemple Frigen 12/114) dans le rapport de 60:40. Exemple 12 On fait fondre 100 g de lanoline anhydre et 500 g de vaseline. On introduit, en agitant, dans la masse fondue refroidie, une suspension de 20 g d'acétate de HR - HL micro-fine dans 380 g de paraffine liquide. On homogénise la pommade. REVENDICATIONS 1 - Composition pharmaceutique pour l'application par voie nasale, caractérisée en ce qu'elle contient comme substance active de l'hormone libérant l'hormone lutéinisante ou un sel physiologiquement acceptable de cette hormone sous forme d'une suspension huileuse ou une pommade contenant des matières grasses. 2 - Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que la substance active est sous forme d'une suspension huileuse, qui peut contenir, en outre, un agent de conservation et/ou une substance tensio-active ayant une valeur de BHI inférieure à 10 et/ ou des stéarates d'aluminium comme agents de gonflement et/ou un propulseur du groupe des hydrocarbures halogénés. 3 - Composition selon la revendication 2, caractérisée en ce qu'on emploie comme propulseur des mélanges d'hydrocarbures chlorofluorés. 4 - Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que la substance active est sous forme d'une pommade grasse qui contient en plus d'un mélange mou de matières grasses, susceptible d' être étalé, et anhydre, le cas échéant, un agent de conservation et/ou des substances tensio-actives ayant une valeur de BUL inférieure à 10. 5 - Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que la substance active est sous forme d'une solution ou d'une suspension dans une pommade à base d'une émulsion, anhydre, molle, susceptible d'être étalée, pommade qui contient, le cas échéant, un agent de conservation et/ou des substances tensio-actives ayant une valeur de BHL inférieure à 10. 6 - Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique à base d'hormone libérant l'hormone lutéinisante (HR - HI) pour l'application par voie nasale, caractérisé en ce que: a) on ajoute à une huile qui peut contenir un agent de conservation, une substance tensio-active ayant une valeur de BKL inférieure à 10 et/ou des stéarates d'aluminium comme agents de gonflement, une HR - El micro-fine et on l'introduit, le cas échéant, avec un hydrocarbure halogéné, dans un récipient à gaz sous pression; b) on ajoute à une base de matières grasses molle, susveptible d' être étalée, et qui peut contenir un agent de conservation et/ou une substance tensio-active ayant une valeur de BHI inférieure à 10, une HR - HL micro-fine OU bien un sel de HR - HL physiologiquement acceptable et on homogénise ou bien c)on ajoute à une pommade à base d'une émulsion molle, susceptible d'être étalée et qui peut contenir un agent de conservation et/ou une substance tensio-active ayant une valeur de BRI inférieure à 10, une solution aqueuse de HR - HI ou d'un sel de HR -HI physiologiquement acceptable comme substance active et on homogénise.