FR 2191882 A1 19740208 FR 7324940 A 19730706 La présente invention a pour objet des acides 6-acylamino- pénicillaniques répondant à la formule générale I dans laquelle R1 désigne un groupe aryle ou hétérocyclique insaturé,éventuellement porteur de substituants,R2 désigne un atome d'hydrogène ou ou le groupe -COOR5, R5 étant un groupe alkyle inférieur,R3 désigne un atome dthydrogène ou un groupe alkyle infé rieur,Rh désigne un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe phényle, éventuellementporteur de substituants,ou un radical hétérocyclique insaturé,R3 et R4 pouvant désigner ensemble une channe alkylène ou alcénylène ayant de 2 à 5 atomes de carbone et renfermant,éventuellement un hétéro-atome,ainsi que des sels non toxiques de ces acides. L'invention a également pour objet un procédé de . préparation des acides 6-acylamino-pénicillaniques de formule générale I et de leurs sels par réaction de l'acide 6-amino-pénicillanique répondant à la formule II ou un de ses sels avec un acide carboxylique répondant à la formule générale 111 dans laquelle R1 à R4 ont les significations données ci-dessus, en particulier sous la forme d'un dérivé capable de réagir avec un groupe amino,et transformation éventuelle du composé obtenu en un sel physiologiquement acceptable. tans les formules générales I à III, R1 désigne un groupe aryle,de préférence un groupe phéngle,su un radical hétérocycli sue insaturé,par exemple le groupe furyle ou pyridyle,de préfé- reste un groupe thienyle Ces groupes et notamment le groupe p@ény- le peuvent porter des substituants .Comme substituants ,on men tonnera des atomes d'halogènes,en particulier le cnlore, des groupes alcoxy inférieurs ayant 1 à 4 atomes de carbone, de préférence le groupe méthoxy, ou des groupes alkyles inférieurs ayant de 1 à 4 atomes de carbore,de préférence le groupe méthyle.Les hétérocycles peuvent être reliés aussi bien en position 2 qu'en position 3 ou en position 4. Lorsque R3,R4 et R5 désignent dans les formules ci-dessus des groupes alkyles inférieurs,ce sont des groupes ayant de 1 à 4 atomes de carbone,et de préférence le groupe méthyle R4 peut césigner aussi le groupe phényle qui peut porter, comme substituant, un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore, des groupes alcoxy inférieurs, de préférence un groupe méthoxy,ou des groupes méthyles,mais aussi un hétérocycle insaturé,de préférence un noyau de thiophène ou de furanne.R3 et R4 peuvent désigner ensemble une channe alkylène ou alcénylène,ayant de 2 à 5 atomes de carbone et renfermant,éventuellement un hétéro-atome, de pré férence le soufre,chaSne qui forme, ensemble avec le noyau de thiophène,un système cyclique condensé, par exemple le cyclopenténo [1,2-b]-thiophène,le cyclphexéno[1,2-b] thiophène, le cyclohepté no[1,2-b]-thiophè@e, le 2,3-dihydrothiéno[3,2-b]thiophène, le 4,6-dihydrothiéno[3,4-b]thiophène, le thiéno[3,2-b]thiophène, le thiéno[3,4-b]thiophène, le 4,6-dihydro-5,5-dioxothiéno[3,4-b] thiophène et le thio-naphtène,les noyaux qui ne renferment pas un hétéro-atome étant préférés. On obtient les acides carboxyliques de formule générale III, utilisés comme composés de départ,par exemple en faisant réagir les acides malo@iques substitués qui répondent à la formule générale V dans laquelle R1 a la signification donnée ci-dessus, avec des hydroxy-thiophènes répondant à la formule générale V dans laquelle R2 à Rq ont les significations données ci-dessus. On peut obtenir ces hydroxy-thiophènes de manière bien connue par exemple d'après les procédés décrits dans le brevet de la République Fédérale d'Allemagne N 1.020.641 ou Chem.Ber.l9, 555 (1886) ou Chem.Ber.87, 841 (1954).La rection avec les acides maloniques de formule générale IV pour obtenir les hémi-esters de formule générale III est effectué par exemple de la manière suivante::On dissout les deux composantes réactionnelles dans un solvant inerte, par exemple l'éther diisopropylique,et après addition d'une quantité équimolaire de chlorure de thionyle,on chauffe au reflux.Pour isoler le produit, on le secoue avec une solution aqueuse de bicarbonate,on sépare l' On obtient les nouveaux dérivés acylés de l'acide 6-aminopénicillanique et leurs sels, conformémert à l'invention, par réaction de l'acide 6-amino-pénicillanique ou l'un de ses sels par exemple un sel d'lux métal alcalin,en particulier le sel sodique ou potassique,ou un sel d'une amine,de préférence le sel de triéthylammonium,avec un cide carboxylique de formule générale III.Afin d'atteindre des rendements intéressants,il est nécessaire d'effectuer la réaction en présence d'un agent de condensation, par exemple des carbodiimides, tels que le dicyclohexyl-carbodiimide ou le diisopropyl-carbodiimide.Il y a avantage à dissoudre d'abord l'acide 6-amino-pénicillanique sous forme d'un sel dans un solvant approprié,par exemple le chlorure de méthylène,le chloroforme,le tétrahydrofuranne aqueux, le dioxanne, l'acétone ou le diméthyl-formamide,et à ajouter ensuite l'acide carboxylique ainsi que l'agent de condensation, avantageusement les deux également en solution.La réaction peut être effectuée à la température ambiante ou, de préférence à des températures légèrement réduites, par exemple à -5 -+5 C.Une fois la réaction terminée, on sépare eventuellement l'urée qui a précipité par filtration.Lorsqu'on utilise des solvants qui ne sont pas miscibles à l'eau, on fait évaporer la solution pour isoler la pénicilline obtenue.Dans l'autre cas,on dilue directement avec Je l'eau, on superpose un solvant inerte, par exemple l'éther diéthylique,l'étner diisopropylique ou l'acétate d'éthyle,et on porte le pH à 2,0-2,5 environ par l'addition d'un acide minéral.Après le séchage avec un agent des chant on peut isoler l'acide 6-amino-pénicillanique en faisant évaporer le solvant avec précaution Il est particulièrement avantageux d'effectuer l'acylation de l'acide 6-amino-pénicillanique conduisant à la formation des pénicillines de formule générale I par réaction avec des dérivés réactifs des acides carboxyliques de formule générale 111. Comme dérivés réactifs on mentionnera, par exemple, des halogénures d'acides ou des anhydrides symétriques ou mixtes. Se sont avérés convenir particulièrement les chlorures d'acides ou des anhydrides mixtes qui dérivent d'un acide carboxylique de formule générale III et d'un acide aliphatique à bas poids moléculaire,par exemple l'acide pivalique, l'acide isobutyrique ou un hémi-ester de l'acide carbonique avec un alcool aliphatique à bas poids moléculaire, par exemple 1'éthanol,l'isopropanol, l'isobutanol.De tels anhydrides mixtes proviennent, par exemple, de l'action de chlorures d'acides correspondants sur les sels de pyridine des acides carboxyliques de formule générale III dans un solvant inerte, par exemple le chlorure de méthylène, le tétra hydrofuranne, le dioxanne ou I'acdtone.0n obtient les chlorures d'acides avantageusement par action du chlorure de thionyle sur des acides carboxyliques de formule générale III en présence de solvants appropriés, tels que le chlorure de méthylène, le chloroforme ou le benzène. Cn peut faire réagir les dérivés réactifs des acides de formule générale III,éventuellement sans isolement préalable,avec la solution d'un sel de l'acide 6-amino-pénicillanique, à un pH de 6 à 9,à la température ambiante ou, de préférence,à des températures légèrement réduites, plus particulièrement entre -10 et +10 C .Comme diluants ou solvants,on mentionnera tous les composés qui sont inertes au cours de la réaction. Par exemple,on peut dissoudre l'acide 6-amino-pénicillanique sous la forme d'un sel d'aml:-le, de préférence le sel de triéthylamine, dans le chlorure de méthylène ou le chlorororme et ajouter goutte à goutte la solution du dérivé réactif de l'acide dans le même ou un autre solvant inerte.Il est possible aussi de dissoudre l'acide 6-aminopénicillanique,par exemple sous forme d'un sel de métal alcalin, de préférence le sel sodique ou potassique,ou d'une amine,dans l'eau.Dans ce cas, il est avantageux d'utiliser,comme solvant convenant pour le dérivé réactif de l'acide,une substance qui est miscible à l'eau, par exemple le tétrahydrofuranne, le dioxanne l'acétone ou le diméthyl-formamide. Conformément à un autre mode de réalisation du procéda selon l'invention on effectue la réaction des acides carboxyliques de formule générale III avec l'acide 6-amino-pénicillanique en présence d'hexachlorocyclo-triphosphatriazine qui forme, avec les acides carboxyliques,un produit intermédiaire capable de réagir avec des amines pour former des amides (voir J.Org.Chem. 3),2979 (1968) ) .I1 y a avantage à dissoudre ou mettre en suspension d'abord l'acide carboxylique ou un de ses sels,par exemple le sel de pyridine,dans un solvant inerte et à ajouter, à cette solution, l'hexachlorocyclo-triphosphatriazine,de préférence dans un rapport molaire de 1:3 à 1:1.On ajoute ensuite, à ce mélange,une solution de l'acide 6-amino-pénicillanique ou i.n de ses sels dans un solvant approprié,avantageusement à la température ambiante ou à des tem pératures légèrement réduites, des solvants appropriés étant par exemple le chlorure de méthylène,le chloroforme, le benzène, le dioxanne, le tétrahydrofuranne, l'acétone, l'acétate d'éthyle, l'é- ther diéthylique ,mais aussi l'eau ou des mélanges de solvants contenant l'eau.Dans ce dernier cas, on ne peut supprimer une certaine hydrolyse du produit intermédiaire réactif.Le traitement ultérieur du mélange réactionnel peut être effectué de la manière déjà décrite. On isole avantageusement les nouveaux acides -acylamino pénicillaniques, préparés suivant les modes opératoires mentionnés ei-dessus, sous la forme de leurs sels,en particulier les sels de métaux oldalins, de préférence le sel sodique ou potassique,et les sels 3. métaux alcalino-terreux,mais aussi les sels avec des amines. Dans bien des cas, le sel potassique,qui cristallise bien, convient particulièrement bien pour l'isolement que l'on effectue de manière suivante:On réunit la solution de la pénicilline dans un solvant inerte, telle qu'on l'obtient après la réaction, et la solution d'un sel potassique d'un acide approprié Dans un solvant inerte,tel que l'acétate d'éthyle,l'acétone,l"éther diéthylique, ou un alcool ,l'acide approprié étant un acide "gras" ,tels que l'acide acétique, l'acide butyrique,l'acide pivalique, l'acide diéthyl-acétique, l'acide 2-éthyl-hexanoTque, etc... Les sels potassiques des péhicillines précipitent d'abord sous forme d'huiles ou directement sous une forme cristallisée. Dan le premier cas,on on peut les faire recristalliser après séparation du solvant par décantation et trituration avec l'acétone,l'acétate d'éthyle ou un éther ou on peut les obtenir sous une forme amorphe pulvérulente. Les compostais de formule générale I,conformes à l'invention, peuvent être également transformés, de manière connue, en leurs els physiologiquement acceptables,par exemple les sels de métaux alcalins,en particulier le sel sodique ou potassique,des sels de métaux alcalino-terreux,des sels d'amines non toxiques, par exemple d'éthylamine,d'éthanol-amine ou de triéthanol-amine. Les nouveaux acides 6-acylamino-pénicillaniques de formule générale I sont des produits solides amorphes ou cristallisés qui sont peu solubles dans l'eau mais aisément solubles dans beaucoup de solvants organiques,tels que l'éther ,l'acétate d'éthyle,l'acé- tone,etc..Ils forment des sels solides, en partie cristallisés,de métaux alcalins, alcalino-terreux ou d'ammonium,qui sont plus ou moins aisément solubles dans l'eau.Ils forment aussi des sels avec des amines, qui sont bien à peu solubles dans l'eau, en fonction du type de l'amine. Les nouveaux acides 6-acyl-amino-pénicillaniques de formule générale I sont des esters de pénicillines répondant à la formule générale VI avec des hydroxy-thiophènes de formule générale V.Les pénicillines de formule générale VI se signalent par une bonne activité antibactérienne qui est dirigée également, contrairement à bien d'autres pénicillines,contre des germes Gram-négatifs dans ce groupe de substances.La carbénicilline ( de formule générale VI,R1 étant phényle)est d'une importance pratique ,mais en raison d'une rdsorp- tion perorale insuffisante, @@lie-ci ne peut être administréecepen dant que par la voie parentérale.On connatt aussi certains esters de ce composé qui ont un spectre d'activité semblable à celui de la carbénicilline mais qui sont en même temps résorbés après l'ad minitration perorale (voir le brevet britannique N l 133 886 et le brevet des Pays Bas N06 913 416).Grâce à cette propriété ,l'aci de 6- 5 i;-indar.yloxy carbonyl)-phénylacétylamino]-pénicillanique (composé VII) est d'un intérêt particulier. Les nouveaux z ides 6-acylamino-pénicillaniques conformes à 1 invention possèdent également des propriétés anti-bactériennes intéressantes.Leur spectre d'activité correspond,en substance, à celui de la carbénicilline,mais,contrairement à celle-ci,ils présentent leur effet thérapeutique non seulement après l'administration parentérale mais aussi après l'administration perorale, car ils sont résorbés d'une manière excellente dans le tube digestif et donnent des taux sanguins levas. Ils y sont supérieurs aux esters indanyliques de carbénicilline VII mentionnés ci-dessus,comme le montre nettement l'essai suivant: On administre, aux chiens Beagle à jeun, par l'intermédiaire d'une sondeoesophagienne, 10 mg/kg de la substance à essayer sous la forme d'une solution aqueuse. Après l'administration on prélève du sang plusieurs fois à des intervalles de temps déterminés et on établit la teneur en substance active par détermination de l'activité antibactérienne.Le Tableau suivant indique quelques taux sanguins obtenus avec des composés conrormes à l'invention par comparaison avec ceux obtenus avec le sel sodique de carbénicilline connu et de l'ester indanylique de carbénicilline VTE ( sel potassique). T A B L E A U Composition taux dans le sang( &gamma;/ml) au bout de 20 Min. 40 Min. 60 Min. 120 Min. Sel sodique de carbénicilline 0,59 0,77 1,15 0,72 ester indanylique de carbénicilline VII(sel potassique) 1,54 2,13 1,81 0,53 sel potassique de l'acide 6-[&alpha; : 2-méthoxy carbonyl thiényl 3-oxycarbonyl )phénylacétylamino]-pénicillanique 1,47 3,66 3,87 2,31 sel potassique de l'acide 6-[&alpha;-(2-méthoxycarbonylcyclopentène [1,2,b]-thiényl-3-oxycarbonyl)phénylacétylamino pénicillanique 1,64 2,15 2,01 1,17 sel potassique de l'acide 6-[&alpha; (-5-méthyl-thiényl- 2oxycarbonyl) phénylacétylamino]-pénicillanique 4,45 4,77 4,15 1,01 sel potassique de l'acide 6-[&alpha; (-5-phényl-thiényl-3oxycarbonyl) phénylacétylamino]-pénicillanique 1,77 3,04 2,77 1,47 sel potassique de l'acide 6-[&alpha; (-thiényl-3-oxycarbonyl)phénylacétyl-amino]-pénicillanique 2,89 4,05 3,86 0,95 Les données précédentes révèlent que les nouvelles pénicillines de formule générale I sont des antibiotiques interessants qui conviennent de manière excellente pour lutter contre des infections bactériennes grâce à leur large spectre d'activité, leur bonne compatibilité et les taux dans le sang élevés obtenus après l'administration perorale.Ils peuvent être utilisés tels quels ou en association avec d'autres substances à activité antibiotique ainsi qu'avec des substances destinées au traitement des symptômes des maladies infectieuses, c'est-à-dire, en premier lieu,des composés analgésiques, antiphlogistiques, antipyrétiques ainsi que des composés agissant sur 1 ciculation du sang. Les composés conformes à l'invention sont administrés, de pré férence sous la forme de compositions galéniques, telles que des comprimés,des dragées ou des capsules,mais aussi des solutions ou suspensions à injecter. Ces compositions contiennent de 50 à 1000 mg environ, de préférence de 100 à 00 mg de substance active.0n les associe avec des excipients usuels,par exemple l'adragante, le lactose,le talc, l'agar-agar,etc..Pour les compositions à injecter on envisagera, comme solvants ou emulsionnants, de préférence l'eau, à laquelle on peut ajouter aussi d'autres solvants organiques physiologiquement acceptables, par exemple l'éthanol, des polyglycols,ainsi que des solubilisants. Les exemples qui suivent illustrent la présente invention. Les pénicillines qui y sont mentionnées ont été caractérisées par leurs points de fusion (souvent points de décomposition, don@ non typiques) et par leurs spectres infrarouges. Elles présentaient toutes la bande d'absorption à 1770 cm 1 , qui est typique du noyau de ss -lac- tame.La teneur des produits a été déterminée de manière usuelle par iodométrie (voir K.W. Merz,H.Knieps et H.Lehmann,Pharmazie 20 ,764 (1965) ).Elle est dans tous les cas voisine de 100%. EXEMPLE 1 a)Sel potassique de l'acide 6-[&alpha;-@-méthoxycarbonyl-thiényl- 3-oxycarbonyl)-phénylacétylamin@]-pénicillanique. On agite,dans le bain de glace, pendant 2 heures, 17,3 g d'acide 6-aminopénicillanique et 16,1 g de triéthylamine dans 180 ml de chlorure de méthylène absolu. Après cette durée, l'acide est sous forme d'une solution limpide.A une température de O à +5 C, on y ajoute goutte à goutte une solution de 23,6 g de chlorure 'acide &alpha;-(2- methoxyearbonsl-thiényl-3-oxyearbonyl)-phényl-acétique dans 30 ml de chlorure de méthylène absolu.Après avoir continué à agiter pendant 2 heures à +50C on sépare entièrement sous vide le chlorure de méthylène ,on dissout le résidu huileux dans 200 r d'acétate d'éthyle et 100 ml d eau et on porte le pH à 2,5 au yen d'acide chlorhydrique 2N,tout en refroidissant.Après sépara ion et lavage de la phase organique avec de l'eau on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore à 20 C dans un évaporateur rD- tatif.Pour le transformer en sel potassique,on dissout le résidu huileux dans 100 ml d'acétone absolue et on y ajoute une solution de 10,9 g de sel potassique d'acide diéthylacétique également dans 100 ml d'acétone.Le sel potassique de la pénicilline cristallise immédiatement, on l'essore,le lave avec de l'acétone et de l'éther et le sèche dans un désiccateur sous vide. Rendement: point e fusion 2D5-2070C (décomposition) b)Le chlorure de l'acide (2-méthoxycarbonyl-thiényl-3 oxrcarbonyl)-phényl-acétique, utilisé comme composé de départ ,est obtenu de la manière suivante:: On introduit 18 g d'acide phényl-malonique et 15,8 g de 3hydroxy-thiophène-2-carbonate de @éthyle dans 145 ml d'éther diisopropylique et 0,1 ml de diméthyl-formamide, on y ajoute ll,9g de chlorure de thionyle et on maintient la solution réactionnelle à reflux pendant 2 heures.0n refroidit ensuite la solution et on la lave deux fois avec 30 ml d'eau chaque fois et ensuite,plusieurs fois,on l'extrait avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium.On lave les solutions aqueuses réunies une fois avec de l'éther isopropylique puis on porte le pH à 3,0 au moyen de l'acide chlorhydrique.0n dissout l'acide qui a précipité dans de l'é- ther diisopropylique,on lave avec de l'eau, on sèche sur du sulfate de sodium et on sépare le solvant par distillation sous vide L'acide -(2-éthoxycarbonyl-thiényl-3-oxycarbonyl)-phényl-acétique reste sous forme d'une huile de couleur jaune clair. Rendement : 22,4 g. On maintient ensuite à reflux,pendant 2 heures, à l'abri de l'humidité,22,4 g d'acide &alpha;-(2-méthoxycarbonyl-thiényl-3-oxycar- bonyl)-phényl-acétique et 8,34 g de chlorure de thionyle dans 150 ml de chlorure de méthylène absolu et 0,1 ml de diméthyl-formamide.On sépare ensuite le solvant sous vide et on fait réagir le chlorure d'acide huileux ,qui reste,directement. Rendement:23,6 g d'une huile de couleur jaune clair. EXEMPLE 2 a) el potassique de l'acide 6- g -(thiényl-3-oxyearbony B- phényl-acétylamino]-pénicillanique. Cn ajoute , à -200C, 6,32 g de pyridine à une solution de 21,2 g d'acide &alpha; -(thiényl-3-oxycarbonyl)-phényl-acétique dans 100 ml de chlorure de méthylène absolu, puis on ajoute goutte à goutte 9,65 g de chlorure de pivaloyle.Pour compléter la formation de l'anhydride mixte, on continue à agiter le mélange pendant 30 minutes à -20 t On l'ajoute ensuite,goutte à goutte, à -50C, à une solution de 17,3 g d'acide 6-amino-pénicillanique et 16,1 g de triéthylamine dans 180 ml de chlorure de méthylène absolu. L'addition terminée, on continue à agiter pendant 2 heures à -10 C et on évapore ensuite entièrement dans l'évaporateur rotatif. On dissout le résidu obtenu dans 100 ml d'eau et 200 ml d'acétate d'éthyle et on porte le pH à 2,0 au moyen de l'acide chlorhydrique 2N, tout en refroidissant.0n lave la solution d'acétate d'éthyle encore une fois avec de l'eau et on la sèche sur du sulfate de sodium.Après filtration, on ajoute à cette phase organique une solution de 12,3 g de sel potassique de l'aride diéthyl-acétique dans 100 ml d'acétone.Après séparation du mélange de solvants par décantation et trituration avec l'éther absolu, le sel @uileux qui a précipité tombe en poussière On l'essore et on le lave à l'çther. Rendement : 18,2 g Le produit est amorphe et a donc un point de décomposition bien imprécis à 100 C environ. b)L'acide&alpha; - (thiényl-3-oxycarbonyl)-phényl-acétique, utilisé comme corps de départ,est obtenu de manière suivante: On chauffe à reflux, pendant 3 heures, 18 g d'acide phényle malonique et 11,9 g de chlorure de thionyle dans 60 ml d'éther diéthylique absolu,additionné de 1 goutte de diméthyl-rormamide. Après évaporation de l'éther, il reste l'hémichlorure de l'acide phényl-malonique sous forme d'une huile de couleur jaune clair. On le dissout dans 100 ml d'éther absolu, on y ajoute 10 g de 3-hydroxy-thiophène et on fait bouillir au reflux pendant 2 heures.Le traitement complémentaire est effectué comme à l'EXEMPLE 1 b). On obtient 21,2 g d'une huile de couleur jaunâtre que l'on utilise directement pour la réaction ultérieure. EXEMPLE 3 a)Sel potassique de l'acide 6-[&alpha;-(2méthoxycarbonyl-5-méthyl- thiényl-3-oxy-carbonyl)-phénylacétylamino]-pénicillanique. On fait réagir ,d'une manière analogue à l'EXEMPLE 1 a), ,@@@ d'acide 6-amino-pénicillanique et 20,5 g de chlorure de l'acide &alpha;-(2-mé@hoxycarbonyl-5-méthyl-thiényl-3-oxycarbonyl)- phényl-acétique, puis on effectue le traitement complémentaire. Rendement: 22,2 g Point de fusion :décomposition à partir de 130 C. b)Le chlorure de l'acide &alpha;-(2-méthoxycarbonyl)-5-méthyl- thiényl-3-oxyearbonyl-phényl acétique est préparé comme si l'EXZMPLE lb) par réaction de 18 g d'aciae phénylmalonique avec 17,2 g de 5-méthyl-3- hydroxy-thiopLène-2-carbona- te de méthyle.Après refroidissement, l'acide &alpha;-(2-méthoxycar- b nyl-R-méthyl-thiényl-3-oxyearbonyl)-phényl-acétique cristallise dans la solution d'éther isopropylique, on l'essore et on le lave ave Rendement:19,4 g Point de fusion:132-133 C (décomposition) La réaction ultérieure donnant le chlorure s'effectue également suivant l'EXEMPLE 1 b).On utilise l'huile Jaunâtre obtenue directement pour la réaction ultérieure. EXEMPLE 4 a)Sel potassique de l'acide 6-[&alpha;- (2-méthoxycarbonyl-5 phényl-thiényl-3-oxyearbonyl)-phényl-acétylaminS -péni- cillanique. D'une manière analogue à celle de l'EXEMPLE 1 a),on fait réagir 13,5 g d'acide 6-amino-pénicillanique et 26 g de chlorure de 1 'acideOQ-(2-méthoxy-carbonyl-5-phényl-thiényl-3-oxycarbonyl)- phényl-acétique et on effectue le traitement complémentaire Rendement:14,1 g Point de fusion:Décomposition à partir de 180 C b) Le chlorure de l'acide&alpha;-(2-méthoxy-5-phényl-thiényl-3- oxycarbonyl)-phényl-acé@@que est obtenu, de manière analogue à l'EXEMPLE 1 b), par réaction de 18,0 g d'acide phényl malonique avec 23,4 g de 5-phényl-3-hydroxy-thiophène-2-carbonate de méthyle et traitement ultérieur avec du chlorure de thionyle. L'acide isolé comme produit intermédiaire est cristallisé. Rendement :29,8 g Point de fusion: 123-125 C (décomposition). EXEMPLE 5 a)On obtient, de manière analogue à 1'EXEMPLE 2a ), les pénicillines suivantes Le sel potassique de l'acid e 6-[&alpha; -(5-phényl-thiényl-3- oxycarbonyl)-phényl-acétylamino]-pénicillanique , point de fusion: décomposition à partir de 14000 ; le sel potassique de l'acide 6-[&alpha;-(5-méthyl-thiényl-2-oxycarbonyl)-phényl-acétylamino]-péni- cillanique ,point de fusion: décomposition à partir de 160 C. b)Les acides utilisés comme corps de départ sont nrépares suivant l'EXEMPLE 2b) l'acide &alpha;-(5-phényl-thiényl-3-oxycarbonyl)-phényl-acétique (huile); l'acide &alpha; -(5-méthyl-thiényl-2-oxycarbonyl)-phényl-acétique, point de fusion: 104-106 C. EXEMPLE 6 a)D'une manière analogue à l'EXEMPLE 1 a: on obtient les pénicillines suivantes Le sel potassique de l'acide - 2-méthoxy-carbonyl-5- (thiényl-2) -thiényl-3-oxycarbon@@)-phényl-acétylamino/-pénicilla nique,point de fusion: décomposition à partir de 1800C ; le sel potassique de l'acide 6-[&alpha;-(2-méthoxy-carbonyl-cyclopenté no[1,2 b]-thiényl-3-oxycarbonyl)-phénylacétylamino]-pénicillanique, point de fusion : décomposition à partir de 165 C ; le sel potassique de l'acide 6-[&alpha; -(2-méthoxy-carbonyl-thié- nyl-3-oxyearbonyl)-4-tolyl-acétylamino7-pénicillanique, point de fusion:205-207 C (décomposition) le sel potassique de l'acide 6--(2-rréthoxy-carbonyl-thié- nyl-3-oxy-carbonyl ) -3-toîyl-acétylamino/-pénicillanique ,point de fusion :2O3-2060C (décomposition); le sel potassique de l'acide 6-[&alpha;-(2-méthoxy-carbonyl-thié- nyl-3-oxycarbonyl)-4-méthoxy-phényl-acétylamino]-pénicillanique, point de fusion 185-188 C (décomposition); le sel potassique de l'acide 6-[&alpha; -(2-méthoxy-carbonyl-thiényl- 3-oxycarbonyl)-4-chlorophényl-acétylamino]-pénicillanique, point de fusion:209-211 C (décomposition); le sel potassique de l'acide 6-/&alpha; -(2-méthoxy-carbonyl-thiényl- 3-oxyearbonyl)-2-thiényl-acétylamino/-pénicillanique, point de fusion :230-2320C (décomposition); le sel potassique de l'acide 6-[&alpha;-(2-méthoxy-carbonyl-cyclo- hexéno[1,2-b]-thiényl-3-oxycarbonyl)-phénylacétylamino]-pénicillanique; point de fusion: décomposition à partir de 1900C. b)On prépare les acides utilisés comme corps de départ suivant l'EXEMPLE 1 b): l'acide &alpha; -[2-méthoxy-carbonyl-5-(thiényl-2)-thiényl-3-oxycarbonyl]phényl-acétique, point de fusion 132-134 C ; l'acide &alpha; -[2-méthoxy-carbonyl-cyclopenténo[1,2 -b]-thiényl- 3-oxycarbonyl]-p@ényl-acétique, point de fusion: :121-1230C ; l'acide&alpha; -(2-méthoxy-carbonyl-thiényl-3-oxycarbonyl-4-tolyl acétique (huile); l'acide &alpha;-(2-méthoxy-carbonyl-thiényl-3-oxycarbonyl)-4- méthoxy-phényl-acétique (huile ); l'acide &alpha;-(2-méthoxy-carbonyl-thiényl-3-oxycarbonyl-4- chloro-phényl-acétique (huile); l'acide &alpha;-(2-méthoxy-carbonyl-thiényl-3-oxycarbonyl)-2- thiényl-acétique (huile) et l'acide &alpha;-(2-méthoxy-carbonyl-cyclohexéno[1,2-b]-thiényl- 3-oxye rbonyl-phényl-acétique (huile); l'acide &alpha; - (2-méthoxy-carbonyl-méthyl-3-oxycarbonyl)-3tolyl-acétique (huile . R E V M N 1) I C A m I 0 N S acide 6-acyîamino-pénicillaniques répondant à la formule générale I dans laquelle R1 désigne un radical aryle ou hétérocyclique insaturé,éventuellement porteur de substituants, R2 désigne un atome d'hydrogène ou le groupe -COOR5, R5 étant un groupe alkyle inférieur,R3 désigne un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R4 désigne un atome d'hydrogène,un groupe alkyle inférieur, un groupe phényle éventuellement porteur de substituants ou un radical hétérocyclique insaturé, R et R4 désignent ensemble une chatne 3 alkylène ou alcénylène ayant de 2 à 5 atomes de ca rbone et renfermant,éventuellement, un hétéro-atome,ainsi que les sels non toxiques de ces acides. 2-Le sel potassique de l'acide 6-[&alpha;-(2-méthoxy-carbonyl-thié- nyl-3-oxycarbonyl)-phényl-acétylamino]-pénicillanique. 3-Le sel potassique de l'acide 6-[&alpha; -(2-méthoxy-carbonylcyclopenténo[1,2-b]thiényl-3-oxycarbonyl)-phénylacétylamino] pénicillanique. 4-Le sel potassique de l'acide 6-[&alpha;-(5-méthyl-thiényl-2- oxycarbonyl)-phénylacétylamino]-pénicillanique. 5-Le sel potassique de l'acide 6-/-(5-phényl-thiényl-3 oxycarbonyl)-phényl-acétylamino]-pénicillanique. 6-Le sel potassique de l'acide 6-[&alpha; - (thiényl-3-oxycarbonyl)- phénylacétylamino]-pénicillanique. 7-Procédé de préparation d'acides 6-acylamino-pénicillaniques de formule générale I telle que définie à la revendication l,et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on fait réagir l'acide 6-aminopénicillanique répondant à la formule II ou un de ses sels avec un acide carboxylique répondant à la formule générale III dans laquelle R1 à R4 ont les signifieations données à la revendication 1 en particulier sous la forme d'un dérivé capable de réagir avec un groupe amino et on transforme éventuellement le composé obtenu en un sel physiologiquement acceptable. 8-Médicament ayant notamment une activité anti-bactérienne, caractérisé en ce qu'il contient à titre de principe actif un acide 6-acylamino-pnicillanique de formule générale I telle que définie à la revendication 1 et/ou un de ses sels non toxique.