FR 2175564 A1 19731026 FR 7208801 A 19720314 La présente invention à la réalisation de laquelle ont participé MM. Pierre Henri DERIBLE et Jean-Paul LAVAUX a pour objet de nouveaux (alkyl-4 pipéridyl-4) oxy alkanols et leurs esters caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyl renfermant au plus 4 atomes de carbone, Z représente un radical alkyl linéaire ou ramifié renfermant au plus 10 atomes de carbone, n peut prendre les valeurs 0, 1 ou 2, et A représente soit un atome d'hydrogène, soit un radical -CO-R1 dans lequel R1 représente un radical polyméthoxyphényle ou un radical alkyl renfermant au plus 18 atomes de carbone et pouvant comporter une double liaison ou un radical oxy (-o-). L'invention a également pour objet le procédé de préparation des nouveaux (alkyl-4 pipéridyl-4) oxy alkanols et de leurs esters de formule (1), procédé caractérisé en ce que l'on fait agir, en milieu anhydre, un acétal cyclique de la benzylpipéridone de formule dans laquelle R et n ont la signification déjà indiquée, avec un organo-magnésien de formule Z - Mg - Hal (3) dans laquelle Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode et Z a la signification déjà indiquée, puis que l'on fait alors agir sur le produit de formule ainsi obtenu, soit l'hydrogène en présence d'un catalyseur à base de palladium pour obtenir un produit de formule (1) dans laquelle A représente un atome dlhydrogene, soit un chlorure d'acide de formule Cl-CO-Rl dans laquelle R1 a la signification déjà indiquée pour obtenir un produit de formule dans laquelle R, R1 , Z et n ont la signification déjà indiquée et qu'enfin on fait agir sur ledit produit de formule (5), l'hydrogène en présence d'un catalyseur à base de palladium pour obtenir un produit de formule (1), dans laquelle A représente un radical -CO-R1. L'invention a enfin pour objet, à titre de produits intermédiaires, nécessaires pour la préparation des produits de formule (1), les (benzyl-l alkyl-4 piperidyl-4) oxy alkanols et leurs esters retondant à la formule dans laquelle R, n, Z et A ont la signification indiquée ci-dessus. Les (alkyl-4 pipéridyl-4) oxy alkanols et leurs esters de formule (1), sont des corps très utiles, notamment à titre d'amines secondaires, pour la préparation de nouvelles substances plus particulièrement destinées à la thérapeutique humaine ou vétérinaire. Dans des conditions préférentielles, le procédé de préparation ci-dessus décrit est mis en oeuvre de la façon suivante a/ On préparé un organomagnésien de formule (3) dans laquelle Hal représente un atome de brome et Z un radical alkyl, par réaction du bromure d'alkyl correspondant sur du magnésium au sein d'un solvant tel que l'éther anhydre, et en présence d'iode. On ajoute alors un produit de formule (2), au sein d'un solvant anhydre, tel le benzène à l'organomagnésien précité, puis, après élimination du premier solvant, on porte au reflux pendant dix à vingt-quatre heures. On refroidit la solution et hydrolyse le complexe formé à l'aide d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. On isole le composé de formule (4) obtenu, par des moyens usuels tels qu'une extraction suivie d'une rectification. b/ L'hydrogènation des produits de formule (4) ou (5) à l'aide d'hydrogène en présence d'un catalyseur à base de palladium est de préférence effectuée en mettant en suspension ces produits dans l'éthanol absolu, puis en agitant cette suspension en atmosphère d'hydrogène en présence de palladium déposé sur charbon (teneur en palladium comprise entre 1 p.cent et 10 p.cent) . On opère avantageusement à une pression d'hydrogène comprise entre la pression ordinaire et 10 kg/cm2 et à une température comprise entre 300C et 70"C. Lorsque la quantité théorique d'hydrogène est absorbée, on sépare le catalyseur de la phase organique par filtration et on isole le composé de formule (1) à partir de cette phase organique par des moyens usuels; on peut par exemple éliminer l'éthanol et rectifier le résidu. c/ La réaction du composé de formule (4) avec le chlorure d'acide Cl-CORl peut être, de préférence, réalisée comme suit : on dissout le composé de formule (4) et de la triéthylamine dans du benzène; on ajoute goutte à goutte le chlorure d'acide Cl-CORl à cette solution, tout en maintenant le récipient dans un bain de glace. On laisse reposer la solution à la température ambiante de vingt-quatre à quarante-huit heures, puis on élimine par essorage le précipité formé. On lave le filtrat benzénique avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium puis avec de l'eau. On fait évaporer la solution benzénique, puis on distille le résidu. On isole le composé de formule (5), ainsi obtenu, dans le distillat. Les composés de formule (2) nécessaires à la mise en oeuvre de l'invention peuvent être, lorsqu'ils ne sont pas connus, préparés en faisant réagir un diol de formule dans laquelle R et n ont la signification indiquée, sur la benzyl-l pipéridone-4 en présence d'acide chlorhydrique, selon des procédés connus en eux-mêmes. Les produits répondant à la formule (1) ci-dessus présentent des propriétés très intéressantes car la fonction amine secondaire de la pipéridine est susceptible de réagir avec des substances diverses. C'est ainsi que l'on a pu mettre en réaction les produits de formule (1) avec des halogénoalkyl-10-phénothiazines pour obtenir des dérivés d'(alkoxy-4 alkyl-4 pipéridino-alkyl)-10 phénothiazines, dérivés qui se sont révélés être d'utiles médicaments. Ces dérivés font l'objet d'une demande de brevet déposée en France par la demanderesse ce même jour, sous le titre : "Nouveaux dérivés d' (alkoxy-4 alkyl-4 pipéridino-alkyl) -10-phénothiazines et leurs sels, procédé de préparation et application à titre de médicaments". Par exemple, par action de la (chloro-3 propyl)-10 trifluoro methyl-2 phénothiazine sur le (méthyl-4 pipéridyl-4) oxy-2 éthanol (décrit dans l'exemple 1 ci-après), en présence de triéthylamine, on a obtenu l't/(hydroxy-2 éthoxy)-4 méthyl-4 pipéridino/-3 propyl} -10 trifluorométhyl-2 phénothiazine que l'on a ensuite salifiée à l'aide d'une solution éthérée d'acide chlorhydrique. Le chlorhydrate ainsi obtenu s'est révélé notamment doué de propriétés neuroleptiques remarquables puisque, par exemple, dans le test de la traction, la dose efficace 50 (DE 50) c'est-à-dire la dose qui empêche 50 p.cent des animaux d'effectuer le rétablissement en moins de cinq secondes est de 0,85 mg/kg par voie intrapéritonéale. I1 va etre donné maitenant, à titre non limitatif, des exemples de mise en oeuvre de la présente invention. Exemple 1 : (méthyl-4 pipéridyl-4) oxy-2 éthanol a/~(benz~l-l~met~yl-4 ìéridyl-4) oxy-2~éthanol Dans un ballon, on introduit 150 ml d'éther, refroidit à -100C environ et on fait absorber 40 g de bromure de méthyle. Dans un autre ballon, on introduit 9,6 g de magnésium en tournure, 50 ml d'éther et un cristal d'iode. On ajoute alors goutte à goutte, à cette solution, la solution de bromure de méthyle précédente. A la fin de cette addition, on ajoute au magnésien obtenu, une solution de 46,6 g de benzyl-8 dioxa-1,4 aza-8 spiro /4,5/ décane dans 1 litre de benzène anhydre. On évapore l'éther, puis porte au reflux pendant seize heures. On refroidit, et hydrolyse la solution obtenue par une solution saturée de chlorure d'ammonium. On décante le benzène, et extrait la phase aqueuse à l'éther. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, évapore les solvants sous vide et rectifie le résidu sous pression réduite. On obtient 42,8 g de (benzyl-l méthyl-4 pipéridyl-4) oxy-2 éthanol sous forme d'une huile incolore. 26 Eb. 0,1 mm/Hg = 136 - 1400C nD = 1,527 Analyse : C15H23NO2 = 249,3 Calculé : C% 72,25 H% 9,30 N% 5,62 Trouvé : 72,4 9,2 5,9 b/ (methyl-4 pipéridyl-4) oxy-2 éthanol On dissout dans 500 ml d'éthanol absolu, 51,5 g de (benzyl-l méthyl-4 piperidyl-4) oxy-2 éthanol obtenu selon le procédé décrit en a/ ci-dessus. On fait agir de l'hydrogène à 500C en présence de 5 g de palladium sur charbon à 5 p.cent jusqu'à ce que la quantité théorique d'hydrogène soit absorbée. Cette réaction demande environ 3 heures et demie. On sépare alors le catalyseur par filtration, on évapore l'éthanol et rectifie le résidu sous pression réduite. On obtient 24 g de (méthyl-4 pipéridyl-4) oxy-2 éthanol sous forme d'une huile incolore. 24 Eb. 0,01 mm/Hg = 80 - 860C nD = 1,481 Analyse : C8H17N02 = 159,2 Calculé : C% 60,34 H% 10,76 Trouvé : 59,6 10,5 Le benzyl-8 dioxa-1,4 aza-8 spiro /4,5/ décane peut être obtenu comme suit Dans un ballon tricol de 2 litres équipé d'une entrée de gaz et d'un séparateur de type Dean & Stark, on mélange 68,3 g d'éthylèneglycol et 1 litre de benzène anhydre. On chauffe à l'ébullition pour éliminer l'eau éventuellement présente puis on ajoute 189 g de benzyl-l pipéridone-4. On poursuit le chauffage à l'ébullition, tout en faisant passer dans la solution un courant d'acide chlorhydrique gazeux sec, jusqu'à ce qu'on ait recueilli 18 ml d'eau (ce qui demande environ six heures). Après refroidissement, on essore le précipite obtenu, on le lave avec du benzène et on le laisse recristalliser dans l'éthanol absolu. On obtient 213 g (79%) de chlorhydrate de benzyl-8 dioxa1,4 aza-8 spiro /4,5/ décane sous forme de cristaux blancs. F K = 2620C On met le produit précédent en suspension dans 1 litre d'éther anhydre puis on fait passer pendant quatre heures un courant d'ammoniac. On sépare par filtration le solide restant et on évapore l'éther. On obtient 178 g (76% calculé à partir de la benzyl-l pipéridone-4) de benzyl-8 dioxa-1,4 aza-8 spiro /4,5/ décane sous forme d'une huile ambrée claire qui cristallise en glacière (F Exemple 2 : (éthyl-4 pipéridyl-4) oxy-2 éthanol a/ (benzyl-1 ethyl-4 ipéridyl-4) oxy-2 éthanol On introduit dans un ballon 19,2 g de magnésium, 100 ml d'éther, puis goutte à goutte 87,5 g de bromure d'éthyle dans 100ml d'éther; l'addition s'effectue en trente minutes environ, en maintenant le reflux. On refroidit, ajoute 46,6 g de benzyl-8 dioxa-1,4 aza-8 spiro /4,5/ décane dans 250 ml de benzène. On évapore l'éther, ajoute 250 ml de benzène et porte au reflux pendant vingt heures. On refroidit et hydrolyse par une solution saturée de chlorure d'ammonium. On décante la phase benzénique, extrait la phase aqueuse au chlorure de méthylène, lave les phases organiques réunies à l'eau jusqu'à neutralité, sèche sur sulfate de sodium, évapore les solvants sous pression réduite et rectifie le résidu. On obtient 37,6 g de (benzyl-l éthyl-4 pipéridyl-4) oxy-2 éthanol sous forme d'une huile incolore. Eb. 0,5 mm/Hg = 152 - 1560C Ce produit est utilisé sans autre purification dans le stade suivant. b/ (e~hyl-4~piperid~1-4) oxl~-2 méthanol On dissout dans 300.ml d'éthanol absolu, 37 g de (benzyl-l éthyl-4 pipéridyl-4) oxy-2 éthanol (obtenu selon le procédé décrit en a/ ci-dessus. On fait agir de l'hydrogène à 500C en présence de 4 g de palladium sur charbon à 10 p.cent jusqu'à ce que la quantité théorique d'hydrogène soit absorbée. Cette réaction demande environ trois heures. On sépare alors le catalyseur par filtration, évapore l'etha- nol et on rectifie le résidu. On obtient 19,2 g d' (éthyl-4 pipéridyl-4) oxy-2 éthanol sous forme d'une huile incolore. Eb. 0,5 mm/Hg = 102 - 1060C Analyse = CgHlgNO2 = 173,26 Calculé : C% 62,39 H% 11,05 Ni 8,08 Trouvé : 62,4 10,8 8,0 Exemple 3 : (propyl-4 pipéridyl-4) oxy-2 éthanol a/ (benzyl-1 propyl-4 pipéridyl-4) 2xI-2 méthanol et son chlohrydrate On introduit dans un ballon 19,2 g de magnésium, 100 ml d'éther, puis goutte à goutte 108 g de bromure de propyle dans 250 ml d'éther en maintenant le reflux. On introduit ensuite progressivement 46,6 g de benzyl-8 dioxa1,4 aza-8 spiro /4,5/ décane dans 500 ml de benzène. On évapore l'éther puis porte au reflux pendant vingt-quatre heures. On refroidit et hydrolyse la solution obtenue par une solution saturée de chlorure d'ammonium. On décante la phase benzénique et extrait la phase aqueuse à l'éther. On lave la phase organique à l'eau jusqu a neutralité, sèche sur sulfate de sodium, évapore les solvants sous pression réduite et rectifie le résidu (Eb. 0,1 mm/Hg = 1290C). On obtient 28 g de (benzyl-l propyl-4 piperidyl-4) oxy-2 éthanol sous forme d'une huile jaunâtre que l'on dissout dans 250ml d'éther. On ajoute 13 ml d'une solution éthérée de gaz chlorhydrique 5 N, essore le chlorhydrate obtenu et recristallise dans l'isopropanol. Après séchage sous vide, on recueille 12,9 g de chlorhydrate de (benzyl-l propyl-4 pipéridyl-4) oxy-2 éthanol sous forme de cristaux incolores, fondant à 1960C. Analyse : C17H28C1 N 2 = 313,87 Calculé : C% 65,06 H% 8,99 N% 4,46 C1 11,30 Trouvé : 65,1 8,9 4,1 11,6 b/ (propyl-4 piéridyI-4) ~oxy-2 éthanol On dissout dans 200 ml d'éthanol absolu, 10,7 g de (benzyl-l propyl-4 pipéridyl-4) oxy-2 éthanol (obtenu à partir du chlorhydrate décrit en a/ ci-dessus, par passage d'un courant d'ammoniac au sein d'une suspension de ce dernier dans l'éther anhydre). On fait agir de l'hydrogène à 500C en présence de 1 g de palladium sur charbon à 10 p.cent, jusqu'a ce que la quantité theorique d'hydrogène soit absorbée. On sépare alors le catalyseur par filtration, évapore l'etha- nol, et obtient 6,1 g de (propyl-4 pipéridyl-4) oxy-2 éthanol sous forme de cristaux jaunâtres fondant à 720C. Pour l'analyse on recristalise le produit dans le cyclohexane. Le produit obtenu se présente sous forme de cristaux blancs, solubles dans le chloroforme, fondant à 760C. Analyse : C1OH21NO2 = 187,28 Calculé : C% 64,13 H% 11,30 N% 7,48 Trouvé : 63,8 11,6 7,3 Exemple 4 : (heptyl-4 piperidyl-4) oxy-2 éthanol a/ (benzyl-1 heptyl-4~pipéridyl-4) ox-2 méthanol Dans un ballon on introduit 9,6 g de magnésium en tournure, 50 ml d'éther, un cristal d'iode et 3 gouttes d'iodure d'éthyle. On ajoute ensuite en une heure, sous azote, une solution de 101,5 g de bromure d'heptyle normal dans 300 ml d'éther, puis poursuit l'agitation pendant une heure. A la solution obtenue, on ajoute 46,6 g de benzyl-8 dioxa-1,4 aza-8 spiro /4,5/ décane dans 1 litre de benzène anhydre. On élimine l'éther et porte au reflux pendant seize heures. On refroidit la solution et ajoute sous agitation 20 ml d'eau, puis 400 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium. On décante la phase organique, élimine le solvant sous vide et rectifie le résidu. On obtient 40 g de (benzyl-l heptyl-4 pipéridyl-4) oxy-2 éthanol sous forme d'une huile distillant entre 1500 et 2000C. Ce produit est utilisé sans autre purification dans le stade suivant. b/ (heptyl-4 iéridyl-4) ~oxy-2 éthanol On dissout dans 300 ml d'éthanol absolu, 40 g de (benzyl-l heptyl-4 pipéridyl-4) oxy-2 éthanol obtenu selon le procédé indiqué en a/ ci-dessus.. On fait agir de l'hydrogène à 500C, en présence de 0,4 g de palladium sur charbon à 5 p.cent jusqu a ce que la quantité théorique d'hydrogène soit absorbée. Cette réaction demande environ cinq heures. On sépare alors le catalyseur par filtration, évapore l'éthanol et rectifie le résidu. On obtient 10,6 g d'(heptyl-4 pipéridyl-4) oxy-2 éthanol sous forme d'une huile incolore. Eb. 0,1 mm/Hg = 110 - 1300C Analyse : C14H29NO2 = 243,4 Calculé : N% 5,53 Trouvé : 5,8 REVENDICATIONS 1/ (alkyl-4 pipéridyl-4) oxy alkanols et leurs esters caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyl renfermant au plus 4 atomes de carbone, Z représente un radical alkyl linéaire ou ramifié renfermant au plus 10 atomes de carbone, n peut prendre les valeurs 0, l ou 2, et A représente soit un atome d'hydrogène, soit un radical -CO-R1 dans lequel R1 représente un radical polyméthoxyphényle ou un radical alkyl renfermant au plus 18 atomes de carbone et pouvant comporter une double liaison ou un radical oxy (-O-). 2/ Procédé de préparation des (alkyl-4 pipéridyl-4) oxy alkanols et de leurs esters, tels que définis dans la revendication 1/, procédé caractérisé en ce que l'on fait agir, en milieu anhydre, un acétal cyclique de la benzylpipéridone de formule dans laquelle R et n ont la signification déjà indiquée, avec un organomagnésien de formule Z - Mg - Hal (3) dans laquelle Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode et Z a la signification déjà indiquée, puis que l'on fait alors agir sur le produit de formule ainsi obtenu, soit l'hydrogène en présence d'un catalyseur à base de palladium pour obtenir un produit de formule (1) dans laquelle A représente un atome d'hydrogène, soit un chlorure d'acide de formule Cl-CO-Rl dans laquelle R1 a la signification déjà indiquée à la revendication 1/, pour obtenir un produit de formule dans laquelle R, R1, Z et n ont la signification déjà indiquée et qu'enfin on fait agir sur ledit produit de formule (5), l'hydrogène en présence d'un catalyseur à base de palladium pour obtenir un produit de formule (1), dans laquelle A représente un radical -CO-R 3/ A titre de produits intermédiaires, nécessaires pour la préparation des produits de formule (1), les (benzyl-l alkyl-4 pipéridyl-4) oxy alkanols et leurs esters répondant à la formule dans laquelle R, n, Z et A ont la signification indiquée à la revendication 1/.