FR 2206091 A1 19740607 FR 7240667 A 19721116 La présente invention à la réalisation de laquelle ont participé Messieurs MARTEL Jacques et BUENDIA Jean a pour objet de nouveaux carbamates de dérivés cyclopentaniques. L'invention a plus précisément pour objet les dérivés de l'acide prostanorque de formule générale dans laquelle IL représente un atome a nyGrogene ou un radical alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, m est un nombre entier égal à 3,4 ou 5 et n est un nombre entier égal à 2,3 ou 4 ainsi que les sels formés avec une base minérale ou organique lorsque R représente de lthyorogène. Comme radical alcoyle, on peut citer par exemple le radical méthyle, éthyle, propyle, butyle ou terbutyle. Parmi les sels que peuvent former les produits de formule I quand R représente de lthydrogène, on peut citer par exemple les sels minéraux tels que les sels de lithium, de sodium, de potassium, de calcium, de magnésium ou ammonium et les sels organiques formés avec les bases organiques aminées. Parmi les produits de l'invention, on citera notamment - l'acide (8 RS, 12 RS, 15 SR) (5Z, 13E) 15-carbamoyloxy 9-oxo 5,15-prostadienoSque, son ester méthylique et ses sels. L'invention s'étend à l'application comme médicaments des produits répondant à la formule générale I ainsi que de leurs sels thérapeutiquement compatibles. L'invention a également pour objet les compositions qui renferment ces substances à titre de principe actif. les produits naturels de la famille des prostaglandines, extraits à l'origine des liquides séminaux, ont suscité depuis plusieurs années un intérêt pharmacologique croissant et donné lieu à divers essais thérapeutiques. Or il srest avéré que ces produits avaient d'une part des activités diverses donc des effets secondaires importants dans le traitement d'une affection donnée et d'autre part une durée d'action très brève, ce qui limitait leur possibilité dtemploi. I1 était donc souhaitable de synthétiser des produits qui présence raient une dissociation des activités et qui manifesteraient une durée d'action accrue. On pouvait penser-réaliser cet objectif par modification de la structure des produits naturels entraînant un comportement différent lors du métabolisme de ces nouvelles molécules. C'est selon cet objectif qu'ont été réalisés les produits de l'invention. Ces produits manifestent des activités hypotensive, contracturante de la musculature lisse, antibronchoconstrictrice et natriurétique, comme il sera montré plus loin dans la partie expérimentale. Ces propriétés rendent aptes lesdits produits, ainsi que leurs sels thérapeutiquement compatibles, à être utilisés comme médicaments notamment dans le traitement de lthypertension et des troubles circulatoires, ainsi que dans le traitement des affections respiratoires, telles que l'asthme par exemple. Ces produits peuvent être utilisés par voie parentérale, buccale, rectale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses. Ils peuvent entre présentés sous forme de solutions ou de suspensions injectables, de poudres stériles pour préparations injectables extemporanées, de comprimés, de comprimés enrobés, de capsules, de sirops, de suppositoires, de crème, de pommades et de préparations en aérosols. Ces formes pharmaceutiques sont préparées selon les procédés classiques de la pharmacotechnie. La dose administrée est variable selon l'affection traitée, le sujet en cause, la voie d'administration et les produits considérés. Elle peut être par exemple comprise entre 10 g et 1 mg avec le produit décrit à exemple 2,par voie injectable, par exemple en perfusion lente, chez l'homme. En administration en aérosol, cette dose peut être par exemple de l'ordre de 50 à 500 Wg. L'invention concerne également un procédé de préparation des produits de formule générale I et de leurs sels caractérisé en ce que 'on fait réagir sur un produit de formule générale dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, m est un nombre entier égal à 3,4ou 5 et n est un nombre entier à 2,3 ou 4, en présence d'un agent acide, un cyanate de métal alcalin pour obtenir un produit de formule I que, si désiré, on salifie par les méthodes usuelles quand R = H. le cyanate de métal alcalin utilisé peut être le cyanate de sodium ou le cyanate de potassium.L'agent acide que l'on utilise pour faire réagir le cyanate de métal alcalin sur le produit de formule générale II est delpréférence l'acide trifluoroacétique. On peut également utiliser l'acide trichloroacétique, l'acide chlorhydrique ou bromhydrique gazeux, un acide de lewis tel que par exemple le trifluorure de bore employé gazeux ou sous forme de son éthérate. La salification des produits de formule I dans laquelle R représente de l'hydrogène peut être réalisée par les méthodes usuelles. Elle peut être obtenue par action sur ces acides, d'une base minérale telle que par exemple l'hydroxyde de sodium ou de potassium, ou d'une base organique comme la triéthylamine. Cette salification est réalisée de préférence dans un solvant ou un mélange de solvants, tel que l'eau, l'éther éthylique, l'éthanol ou l'acétone. les- produits de formule II utilisés au départ du procédé sont obtenus par la méthode décrite par la société demanderesse dans le brevet français 2 085 654. Les produits de formule I, et leurs sels lorsque R = E, objets due l'invention, peuvent exister sous formes racémiques ou optiqusment actives. les isomères optiquement actifs peuvent 8tre séparés par les méthodes habituellement employées, on peut citer par exemple le dédoublement des acides à l'aide des sels formés avec des bases optiquement actives il en est de même des produits de départ. les exemples suivants illustrent l'invention. Exemple 1. Acide (8 RS. 12 RS. 15 9R) (5 Z. 17 E) 15-carbamoyloxv 9-oxo 5.15-prostadiènotque On dissout 336 mg d'acide (8 RS, 12 RS, 15 SR) (5 Z, 13 E) 15-hydroxy 9-oxo 5,13-prostadiènoSque dans 5 cm3 de benzène et on ajoute 130 mg de cyanate de sodium. On ajoute alors goutte à goutte à la solution précédente 0,15 cm3 d'acide trifluoroacêtique dissous dans 5 cm3 de benzène. On agite pendant soixante-douze heures à température ambiante puis on verse le mélange réactionnel dans l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle.Après séchage des extraits organiques sur sulfate de sodium et évaporation à sec, on chromatographie le résidu obtenu sur silice en éluant avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle-acide acétique (60-40-1). On obtient 245 mg (70 %) d'acide (8 RS, 12 RS, 15 SR) (5 Z, 13 E) 15-carbamoyloxy 9-oxo 5,13-prostadiènoSque sous forme d'une huile jaune. Analyse : C21H33NO5 = 379,48 Calculé : C % 66,46 H % 8,77 N fO 3,69 Trouvé : 66,4 8,8 3,4 Spectre I.R.-(Chloroforme) 3 506cm-1 (épaulement à 3 536cm-1 ):NR2 et OH 3 428cm-1 : NH 2 et OH 1 730cm 1 : C=O 1 582cm-1 : NH (déformation). Exemple 2. (8 RS. 12 RS, 15 SR) (5 Z. 13 E) 15-carbamoyloxy 9-oxo 5.13-prostadiènoate de méthyle On dissout 240 mg de (8 RS, 12 RS, 15 SR) (5 Z, 13 E) 15-hydroxy 9-oxo 5,13-prostadiènoate de méthyle dans 3 cm3 de benzène et on ajoute 89 mg de cyanate de sodium. On ajoute alors 0,1 cm3 d'acide trifluoroacétique et on agite pendant six heures à température ambiante. On verte le mélange réactionnel dans l'eau, d'éth le extrait à l'acétate/et lave la phase organique à l'eau. Après séchage des extraitSesrursisglyate de magnésium et évaporation à sec, u on chromatographie/sur silice en éluant à l'aide du mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (1-1).On obtient 194 mg (72 %) de t RS, 12 RS, 15 SR) (5 Z, 13 E) 15-carbamoyloxy 9-oxo 5,13prostadiènoate de méthyle sous forme d'une huile incolore. Analyse : C22H35NO5 = 393,53 Calculé : C % 67,14 R % 8,97 N % 3,56 Trouvé : 66,7 8,9 3,6 Spectre I.R.-(Chloroforme) 3 540 et 3 430cm-1 : NH2 1 572cm-1 : NH (déformation) Exemple 3. (8 ES. 12 RS. 15 BR) (5 Z, 17 E) 15-carbamoyloxy 9-oxo 5,13-prostadiènoate de sodium On neutralise 200 mg d'acide (8 ES, 12 ES, 15 SR) (5 Z, 13 E) 15-carbamoyloxy 9-oxo prostadiènoSque préparé selon l'exemple 1 ,à l'aide de 0,53 cm3 d'une solution aqueuse normale d'hydroxyde de sodium et on ajoute 40 cm3 d'eau distillée.On filtre et on obtient ainsi une solution aqueuse à 5 mg/cm3 de (8 RS, 12 RS, 15 SR) (5 Z, 13 E) 15-carbamoyloxy 9-oxo 5,13-prostadiènoate de sodium. Etude pharmacologique des produits. objets de l'invention On désignera dans cette étude par produit A, le (8 RS, 12 RS, 15 SR) (5 Z, 13 E) 15-carbamoyloxy 9-oxo 5,13-prostadiènoate de sodium et par produit B le (8 RS, 12 RS, 15 SR) (5 Z, 13 E) 1 5-carbamoyloxy 9-oxo 5,13-prostadiènoate de méthyle. 1) Activité hypotensive : On utilise le produit A en solution aqueuse et le produit B en solution dans le sérum physiologique à 20 % d'éthanol. On administre oes solutions par voie intraveineuse à des lapins anesthésiés à l'uréthane et on mesure la pression carotidienne. La dose qui abaisse de 30 % cette pression a été trouvée pour les deux produits égale à 50 g/kg. 2) Action contracturante sur l'iléon isolé de cobaye : On opéré sur l'iléon isolé de cobaye dans une cuve contenant 10 cm3 de liquide de Tyrode constamment oxygéné. On recherche la concentration à laquelle le produit étudié provoque une contraction de l'iléon isolé comparable à celle provoquée par l'acétylcholine à la concentration de 10 Rg/ml . Dans les conditions de l'expérience, la dose contracturante des deux produits est de 1 Rg/ml- 3) Activité antibronchoconstrictrice : On utilise pour mesurer cette activité la technique de "l'overflow" du poumon décrite par KONZETT et ROSSIER (Arch. Exptl. Path. Pharmacol.,194O, 195, 71), sur le cobaye anesthésié à l'uréthane. L'animal est soumis à la respiration artificielle et lton mesure la pression de l'air non admis dans les poumons. le test consiste à enregistrer l'augmentation de pression induite par l'histamine par voie intraveineuse à la dose de 10 Ag/kg et l'inhibition de cet effet par injection préalable du produit étudié. Dans ces conditions, le produit A est actif à partir de la dose de 50 pg/kg. 4) Activité diurétique et natriurétique : a) On effectue cette étude sur des groupes de 5 rats mâles, pesant environ 250 g, à jeton et recevant 5 cm3 de sérum salé isotonique par voie intrapéritonéale. On administre le produit à étudier en une seule fois par voie intraveineuse et on recueille les urines pendant quatre heures. les résultats suivants montrent l'activité diurétique et natriurétique du produit B à la dose de 10 Ag/kg Urine en ml Na mg K mg 0-2H 0-4 H en 4 H en H Na/K Témoin 1,8 6,1 20,4 15,2 1,34 Traité avec 6,3 9,1 32,4 17,4 1,86 produit B b) On effectue une perfusion intraveineuse, à l'aide dune solution aqueuse contenant du chlorure de sodium, du chlorure de potassium et de l'albumine, à la vitesse de 22,5 cm3/heure sur un chien anesthésié dont on recueille les urines par cathétérisme urétral. On mesure le volume d'urine recueilli pendant une heure puis on additionne au liquide de perfusion le produit à étudier à la dose de 100 mg/kg/minute pendant une heure et demie. On mesure, pendant ce temps et une demi-heure après la fin de l'addition du produit, le volume d'urine recueilli. le tableau suivant montre l'activité natriurétique du produit B: Temps 1 cm5 Na K mg | Na/K II mff 0 Ej7 P O--jO rm 5,4 0,83 2,s4 1,45 4,92 50-60 rm 3,7 2 30-120 mn 3.5 2.85 10 i.97 6,88 1.45 20-1 50 1 3.8 2,63 10 1,95 1 1 , 3,25 l50-180 mn 2 2 10 0 1 10 20 1,02 REVEND ICAT IONS 1. les dérivés de l'acide prostanoSque de formule générale dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, m est un nombre entier égal à 3,4 ou 5 et n est un nombre entier égal à 2,3 ou 4 ainsi que les sels formés avec une base minérale ou organique lorsque R représente de l'hydrogène. 2. l'acide (8 RS, 12 RS, 15 SR) (5 Z, 13 E) 15-carbamoyloxy 9-oxo 5,13-prostadiènoSque, son ester méthylique et ses sels. 3. Procédé de préparation des dérivés de l'acide prostanorque et de leurs sels tels que définis à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir sur un produit de formule générale : dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, m est un nombre entier égal à 3,4 ou 5 et n est un nombre entier égal à 2,3 ou 4, en présence d'un agent acide,un cyanate de métal alcalin pour obtenir un produit. de formule I que, si désiré, on salifie par les méthodes usuelles quand R = H. 4. Procédé selon la revendication 3 caractérisé en ce que l'agent acide utilisé est l'acide trifluoroacétique. 5. A titre de médicaments, les produits thérapeutiquement actifs selon la revendication 1. 6. A titre de médicaments, les produits thérapeutiquement actifs selon la revendication 2. 7. les compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif au moins un des produits selon la revendication 5 ou 6.