FR 2173695 A1 19731012 FR 7206695 A 19720228 La présente invention a pour objet de nouveaux N-aryl (p.chlorophényl-2 pipéridino-4 pyrimidin-6-yl acétamide, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. Les nouveaux composés selon l'invention répondent à la formule générale dans laquelle Ar représente 1) un noyau phényle simple ou monosubstitue par un groupe méthoxy, un atome de chlore ou de brome, un groupement nitro, un groupement méthoxycarbonyle; 2) un noyau phényle disubstitué par deux atomes de chlore 3) un noyau pyrid-2-yle. Le procédé selon l'invention consiste à condenser mole à mole une amine de formule Ar NH2 (il) sur le (p.chlorophényl-2 pipéridino-4 pyrimidin-6-yl) acétate d'éthyle, le radical Ar ayant dans la formule (II) la même signification que dans la formule (I), et l'alcool formé au cours de la condensation étant éliminé par distillation pendant ladite réaction. La préparation suivante est donnée à titre d'exemple pour illustrer l'invention. Exemple : Préparation du N-p.bromophényl (p.chlorophényl-2 pipéridino-4 pyrimidin-6-yl) acétamide. Numéro de code : 71 126 On chauffe au bain de soudure, vers 180-185"C dans un ballon de 100 ml muni d'une colonne à distiller et d'un réfrigérant descendant, un mélange de 0,1 mole de (p.chlorophényl-2 pipéridino-4 pyrimidin-6-yl) acétate d'éthyle et de 0,1 mole de p.bromo-aniline. L'alcool commence à distiller dès le début du chauffage. On maintient le mélange réactionnel à 180-185"C pendant 4 heures, laisse refroidir à température ambiante, et évapore le solvant. On obtient un produit cristallisé qu'on recristallise dans un mélange chloroforme/acétone. Point de fusion : 2080C Rendement : 67 % (Poids de produit obtenu : 31,9 g) Formule brute : C23X22Br C1 N4O Analyse élémentaire : C H N Calculé % : 56,86 4,56 11,53 Trouvé % | 56,67 4,48 11,52 Les composés répertoriés dans le tableau I suivant ont été préparés selon le mode opératoire décrit ci-dessus. N de Ar Formule Poids Point Rende- Analyse élémentaire code brute moléculaire de ment Calculé Trouvé (g) fusion (%) C (%) H(%) N(%) C(%) H(%) N(%) 70 423 -# C23H23Cl N4O 406,90 171 C 62 % 67,89 5,70 ,13,77 67,92 5,85 13,94 7 159 -#-OCH3 C24H25Cl N4O2 436,93 195 C 59 % 65,97 5,77 12,82 65,76 5,72 12,88 OCH3 7 162 -# C24H25Cl N4O2 436,93 172 C 61 % 65,97 5,77 12,82 65,91 5,98 12,79 7 191 -#-NO2 C23H22Cl N5O3 451,90 222 C 20 % 61,13 4,91 15,50 61,08 5,15 15,64 71 133 -#-Cl C23H22ClN4O 441,35 188 C 57 % 62,59 5,02 12,70 62,42 5,09 12,69 Cl 71 139 -#-Cl C23H21Cl3N4O 475,80 176 C 49 % 58,06 4,45 11,78 58,25 4,48 11,96 TABLEAU I (suite) N de Formule Poids Point Rende- Analyse élémentaire Ar code brute moléculaire de ment Calculé Trouvé (g) fusion (%) C (%) H(%) N(%) C(%) H(%) N(%) 71 146 -# C22H22Cl N5O 407,89 174 C 51 % 64,78 5,44 17,17 64,89 5,53 17,37 N COOCH3 C25H25Cl N4O3 464,94 167 C 22 % 64,58 5,42 12,05 64,38 5,35 12,08 71 201 -# Les composés de formule (I) ont été testés chez l'animal de laboratoire et ont montré des propriétés analgésiques, analeptiques respiratoires, hypotensives, vasodilatatrices et diurétiques. 10) Propriétés analgésiques Les composés de formule (I), administrés par voie orale chez la souris, sont capables de réduire le nombre des étirements douloureux consécutifs à l'injection intrapéritonéale d'acide acétique. A titre d'exemples, l'administration de 100 mg/kg/PO des composés de n de code 70 423, 71 139 et 71 146 permet d'obtenir un pourcentage de diminution du nombre des étirements douloureux égal à 50 %, 45 %, et 55 % respectivement. 2 ) Propriétés analeptiques respiratoires Les composés de formule (I), administrés par voie intraveineuse au cobaye anesthésié, sont capables de s'opposer à la dépression respiratoire provoquée par la morphine. A titre d'exemples, l'administration par voie intraveineuse de 5 mg/kg des composés de n de code 71 133 et 71 146 permet d'obtenir les résultats indiqués dans le tableau II suivant TABLEAU II N de code Pourcentage d'augmentation de Durée de l'effet du composé testé la fréquence respiratoire 71 133 - 70 % 20 mn 71 146 80 % 10 mn 3 ) Propriétés hypotensives Administrés par voie intraveineuse chez le rat anesthésié, les composés de formule (I) provoquent un abaissement de la pression artérielle. A titre d'exemples, les résultats obtenus avec plusieurs composés de formule (I) sont indiqués dans le tableau III suivant TABLEAU III N de code du Dose administrée Pourcentage de réduction Durée de composé testé ~ - de la pression artérielle l'effet 70 423 2 mg/kg/I.V. 45 7. > 20 mn 71 126 2 mg/kg/I.V. 45 % > 30 mn 71 146 1 mg/kg/I.V. 60 % > 30 mn 4 ) Propriétés vasodilatatrices Les composés de formule (I) sont capables d'augmenter le débit des vaisseaux coronaires du coeur isolé de cobaye lorsqu'ils sont ajoutés au liquide de perfusion de cet organe. A titre d'exemples, les composés de nO de code 70 423 et 7 159, utilisés à la concentration de 2,5 J;g/ml/mn dans le liquide de perfusion, permettent d'obtenir un pourcentage d'augmentation du débit du coeur isolé de cobaye de 35 % et de 25 % respectivement. 50) Propriétés diurétiques Les composés de formule (I), administrés par voie orale chez la souris simultanément avec un volume de 1 ml de soluté isotonique de chlorure de sodium par 25 g de poids corporel sont capables de provoquer une augmentation du volume d'urine émis par rapport à des témoins, ce volume étant mesuré pendant les 4 heures qui suivent l'administration. A titre d'exemples, l'administration de 20 mg/kg/PO des composés de nO de code 7 162 et 71 146, permet d'obtenir un pourcentage d'augmentation de l'éli- mination urinaire égal à 75 % et 100 % respectivement. Comme, par ailleurs, les composés testés ne provoquent aucune mortalité chez la souris pour une dose administrée de 2 g/kg/PO, l'écart entre les doses pharmacologiquement actives et les doses léthales est sufisant pour permettre l'utilisation en thérapeutique des composés de formule (I). Les composés de formule (I) sont indiqués dans le traitement des douleurs d'origines diverses, des insuffisances respiratoires, des insuffisances circulatoires, des hypertensions et des oedèmes. Ils seront administrés par voie orale sous -forme de comprimés, dragées, gélules contenant 100 à 400 mg de principe actif (1 à 5 prises par jour) et par voie rectale sous forme de suppositoires contenant 50 à 300 mg de-principe actif (1 à 2 prises par jour). REVENDICATIONS 1.- A titre de produits industriels nouveaux, les N-aryl (p.chlorophényl2 pipéridino-4 pyrimidin-6-yl) de formule générale dans laquelle Ar représente 1) un noyau phényle simple ou monosubstitué par un groupe méthoxy, un atome de chlore ou de brome, un groupement nitro, un groupement méthoxycarbonyle; 2) un noyau phényle disubstitué par deux atomes de chlore 3) un noyau pyrid-2-yle. 2.- A titre de produit industriel nouveau, le composé de formule (I) dans laquelle Ar désigne le noyau phényle. 3.- A titre de produits industriels nouveaux, les composés de formule (I) dans laquelle Ar désigne le radical p.méthoxy ou o-méthoxy phényle. 4.- A titre de produit industriel nouveau, le composé de formule (I) dans laquelle Ar désigne le radical p.nitrophényle. 5.- A titre de produits industriels nouveaux, les composés de formule (I) dans laquelle Ar désigne le radical p.chloro ou p.bromophényle. 6.- A titre de produits industriels nouveaux, les composés de formule (I) dans laquelle Ar désigne le radical 3,4-dichlorophényle. 7.- A titre de produit industriel nouveau, le composé de formule (I) dans laquelle Ar désigne le radical pyrid-2-yle. 8.- A titre de produit industriel nouveau, le composé de formule (I) dans laquelle Ar désigne le radical méthoxyearbonyl-2 phényle. 9.- A titre de médicaments plus particulièrement utilisables dans le traitement des douleurs d'origines diverses, des insuffisances respiratoires, des insuffisances circulatoires, des hypertensions et des oedèmes, les composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 8. 10.- Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à condenser mole à mole une amine de formule Ar NH2 (11) sur le (p.chlorophényl-2 pipéridino-4 pyrimidin-6-yl) acétate d'éthyle, le radical Ar ayant dans la formule (II) la même signification que dans la formule (I).