FR 2191892 A1 19740208 FR 7225542 A 19720713 La présente invention a pour objet de nouveaux composés dérivés de la tétrahydro isoquinoléine et de la phénylchromone, qui sont utiles comme médicaments. Ces composés sont des sels de bases minérales ou organi- ques répondant à la formule générale dans laquelle L'invention a également pour'objet un procédé de préparation de ces sels. Leur synthèse s'effectue en quatre stades à partir de la N4iydroxy-5 flavonyl-7 oxyacétyl)-tétrahydropapavérine (II) dont la préparation est décrite dans la demande de brevet en France aux mêmes noms n 71 37 850 du 21 octobre 1971. le schéma réactionnel est le suivant Dans un premier stade on condense à chaud un ester &alpha;- halogéné (III) avec la N-(hydrozy-5 flavonyl-7 oxyacétyl) tétrahydropapavérine (II) dans un solvant approprié (par exemple diméthylformamide, méthyléthylcétone, diméthylsulfoxide etc ...) en présence d'un agent alcalin (par exemple carbonate de potassium, carbonate de sodium et similaires). L'ester IV obtenu est hydrolysé à froid au moyen # agent basique minéral tel que la soude ou la potasse dans un solvant approprié tel que le mélange eau-alcool. I1 est possible, dans ces conditions, en ramenant le pH à 7, de faire cristalliser le sel V pur. L'acidification à froid, par exemple par l'acide chlorhydrique, d'une solution de sel V dans le mélange eau-alcool 1/1 en volînooe, ou d'une suspension de sel V dans. un solvant tel brute le chlorure de méthylène, conduit à l'acide VI. Dans ce dernier cas, l'acide VI cristallise dans le atlieu. L'acide VI peut également etre obtenu directement sans passer par le sel V en acidifiant la solution après hydrolyse de l'ester IV. Par simple neutralisation par la base appropriée d'une solution ou d'une suspension de l'acide VI dans des solvants tels que le diméthylformamide (solution) ou le chlorure de méthylène (suspension) on aboutit facilement aux sels solubles I. les exemples suivants illustrent ce procédé. tes pour- centages sont en poids. EXEMPLES 1) N-(éthoxycarbonylméthoxy-5 flavonyl-7 oxyacétyl) tétrahydro vérine Formule IV avec R'=CH2, R"=C2H5 Formule brute : C41H41 1 PM = 723 On chauffe avec agitation pendant 1 2 heures à 70 C 38,3 g N-(hydroxy-5 flavonyl-7 oxyacétyl) tétrahydro papavérine 8,8 g chloracétate d'éthyle 16,6 g carbonate de potassium anhydre 360 ml diméthylformamide le mélange est filtré à chaud pour séparer les sels minéraux insolubles. Le diméthylformamide gst chassé sous pression réduite. La masse huileuse obtenue peut être engagée directement pour la préparation du sel V ou de l'acide VI. L'ester pur est obtenu avec un rendement de 92% en dissolvant le produit brut dans 400 ml de méthanol et en lais ant cristalliser. PF = 140-145 C Analyse élémentaire: C11H11NO11 Calculé: %C 68,04 %H 5,70 %N 1,93 Trouvé : 67,72 5,85 1,68 2) Sel ce sodium de l'acide N-(carboxyméthoxy-5 flavonyl-7 oxyacétyl) tétrahyrdropapavérine Formule V avec R' = CH2 M = Na Formule brute: C39H36NaNO11 PM = 717 L'ester brut précédent est repris par 400 ml d'éthanol bouillant. Après refroidissement à 20 C, on ajoute 4 g NaOH dans 50 ml d'éthanol. On agite une demi-heure, puis ajoute 300 ml d'eau. La solution obtenue est neutralisée à pH 7. On laisse cristalliser 24 heures, filtre, lave avec un mélange éthanol-eau et sèche à l'étuve à 80 C. On obtient 40,2 g de sel de sodium blanc. 3) Acide N-(carboxyméthoxy-5 flavonyl-7 oxyacétyl) tétrahydropapa vérine Formule VI avec R' = CH2 Formule brute : C39H37NO11 PM= 695 50 g de sel de sodium sont mis en suspensiondins 300 ml de chlorure de méthylène. On ajoute, sous bonne agitation, 150 ml d'acide chlorhydrique N. Tout passe en solution. On décante la phase organique et laisse reposer une nuit. L'acide VI (R'=CH2) cristallise. Après filtration, lavage avec 3 fois 25 ml de méthanol et séchage à 700C, on obtient 37,5 g de produit blanc. PF = 250 C Par concentration de la solution de chlorure de méthylène, on peut encore récupérer du produit d'une pureté convenable. la pureté de l'acide est contrôlée par chromatographie sur couches minces de gel de silice Kieselgel F 254 Merck avec comme éluant un mélange d'acide acétique et de chlorobenzène (15-85 en volumes) Il peut être recristallisé dans le diméthylformamide. Analyse élémentaire : Calculé : 67,33 5,35 2,01 C39H37NO11 %C %H Trouvé : 67,25 5,12 1,80 4) Préparation de sels de l'acide N-(carboxyméthoxy-5 flavonvl-7 oxyacétyl) tétrahydropapavérine Exemple : Sel de diéthanolamine (appelé MD 22 ci-après) Formule I avec R' = CH2, B+ = H2N#(CH2-CH2OH)2 Formule brute : C43H48N2O13 PM = 800 A un mélange de 18,5 g de diéthanolamine à 98 et de 600 ml de chlorure de méthylène, on ajoute, sous bonne agitation, 120 g d'acide VI (R'=CH2). Après addition complète, on agite encore une demi-heure, filtre sur adjuvant et évapore le chlorure de méthylène. le sel de diéthanolamine est obtenu quantitativement. La structure est confi-mée par spectrométrie de résonance magnétique nucléaire. Analyse élémentaire : Calculé: 64,49 6,03 3,49 C43H48N2O13 %C %H %N Trouvé : 64,21 6,12 3,58 les sels peuvent également être obtenus en ajoutant à une solution de l'acide VI (R' = CH2) dans 10 parties de diméthylformamide, la quantité stoechiométrique de la base correspondante et en évaporant sous pression réduite le diméthylformamide. les sels suivants de l'acide VI (R'=CH2) ont ainsi été prépa res. Sel de sodium Calculé: 65,27 5,05 1,95 C39H36NaNO11 %C %H %N Trouvé : 64,88 5,12 1,69 Sel de potassium Calculé: 63,84 4,91 1,90 C39H36KNO11 %C %H %N Trouvé : 63,52 4,63 2,01 Sel d 'éthanolamine Calculé: 65,07 5,85 3,70 C41H44N2O12 C H % N Trouvé : 64,68 5,78 3,52 Sel de triéthanolamine Calculé: 61,08 5,91 3,16 C45H52N2O14 %C %H Trouvé : 60,80 5,69 3,24 Sel de morpholine Calculé: 65,97 5,91 3,57 C43H46N2O12 %C %H %N Trouvé : 65,84 5,49 3,65 les sels de sodium et de potassium sont peu solubles dans l'eau. Les sels d'amines sont solubles. 5) N-(&alpha;-éthoxycarbonyléthoxy-5 flavonyl-7 oxyacétyl) tétrahydropapavérine Formule IV avec Le mode opératoire est identique à celui décrit dans l'exemple 1, mais on remplace le dichloracétate d'éthyle par l' bromopropionate d'éthyle en quantités équimoléculaires. Après une premiére purification par le méthanol, l'ester peut être recristallisé dans l'acétonitrile ou dans un mélange diméthylformamide-alcool. PF = 1730C La pureté est contrôlée par chromatographie sur couches minces de gel de silice Kiesegal F 254 Merck avec corme rTupt le mélange acide acétique- dioxanne- toluène (1/6/10 en volummes) Analyse élémentaire Calculé: 68,38 5,86 1,89 C42H43NO11 %C %H %N Trouvé : 68,12 5,52 1,63 6) Acide N-(&alpha;-carboxyéthoxy-5 flavonyl-7 oxyacétyl) tétrahydropa- pavérine Formule VI avec A 10,3 g de l'ester précédent di sous dans 20 ml de dimethyl- formamide on ajoute 80 ml de méthanol, puis 8 ml de soude à 10%. La solution jaunit. On agite pendant 3 heures, neutralise à pH 7 et évapore à sec sous pression réduite. On reprend le résidu par un peu d'eau à 40 C et acidifie avec HCl 1/1 en volume. L'acide précipite. Après filtration, lavage à l'eau et séchage on obtient 9 g d'acide. la recristallisation se fait dans un mélange dimotli or- mamide-alcool. PF = 210-215 C la pureté est contrôlée par chromatographie sur couches minces de gel de silice Kieselgel F 254 Merk avec comme éluant le mélange chloroforme-toluène-méthanol-acide acétique (20/70/40/6 en volumes). Analyse élémentaire Calculé: 67,69 5,53 1,97 C49H39NO11 %C %H %N Trouvé : 67,28 5,31 1,62 7) Sel de l'acide N-(&alpha;-carboxyéthoxy-5 flavonyl-7 oxyacétyl) t@tr@@@dro@@ vérine Les sels sont préparés selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 4). Leur solubilité dans l'eau est analogue à celle de leurs homologues décrits précédemment. Un autre objet de l'invention est les médicaments contenant les composés suivant l'invention comme substance active. Propriétés pharmacologiques et toxicité der composés. Ces nouveaux composés ont les effets suivants: spasmolytique angiovasculaire, vasodilatateur, angioprotecteur, antiphlogis@ique, antiallergique. Le sel de diéthanolamine de l'exemple 4 (dénom@é MD 22) a été spécialement étudié. 1.-Etude de l'activité spasmolytique du MD 22 sur l'iléon isolé de cobaye: 2 expérimentations ont été faites avec deux agents contracturants différentes: le dichlorhydrate d'histamine et le chlorure de potassium. a) dichlorhydrate d'histamine: pour 33 g par ml de dichlorhydrate d'histamine on a une inhibition de 27,5% et pour G g l'in- hibition est encore de 20%. b) chlorure de potassium: avec 666 g, l'inhibition est de 10%. Il est à remarquer que l'action spasmolytique cesse dès que le produit n'est plus en contact avec l'organe, l'action est donc réversible. 2.- Action du MD 22 sur la bronchomotricité et le bronchospas- me histaminique chez le cobaye anesthésié: On emploie la technique de KONZETT et ROSSLER (1940) modifiée par GUILLERM et coll. (1967); celle-ci consiste à injecter toutes les 6 minutes une dose de chlorhydrate d'histamine qui provoque chez l'animal en expérience un bronchospasme maximal de valeur cens tante qui repré- sente 100% d'activité. Le ND 22 injecté à la dose de 17 mg par kgfle poids corporel de l'animal, par voie endo--veineuse, provoque une diminution du bronchospasme qui atteint près de 80% dès la 6ème minute et se main- tient à cette valeur pendant plus de 20 minutes, son action n'étant pas encore épuisée au bout de 60 minutes, où elle est encore de 40%. Le calcul des aires d'actions montre que le dose de 183 g/ml de MD 22 inhibe 12 205 g/ml de dichlorhydrate d'histamine en 60 minutes. A titre indicatif, signalons que le chlorhydrate de papavérine inhibe seulement 4600 g/ml de dichlorhydrate d'hista- mine dans les memes conditions. Cependant, son inhibition est de 100% au bout de 6 minutes mais n'est plus que de 40% au bout de 9 minutes et pratiquement nulle au bout de 27 minutes. En d'autres termes, le MD 22 possède une action très étalée dans le temps et très constante. 3.- Toxicité du tD 22 La toxicité aiguë est très faible : DL 50 A = 4,16 g/kg. L'étude ae la toxicité chronique a montré que le composé ne s 'accumule pas, à condition que la fréquence d? administration soit au moins égale à 24 heures. Applications thérapeutiques des composés Traitement de l'hypertension, de l'ischémie, des oedèmes, de l'asthme. la dose efficace pour l'homme est de 50 mg à 400 mg de la substance active par jour en une ou plusieurs prises. Etude- pharmaceutique les compositions pharmaceutiques contenant comme substance active au moins un composé suivant l'invention peuvent se prosenter sous toutes les formes d'administration usuelles utilisables par la voie orale (comprimés, granulés, solutions et suspensions buvables etc.) ou parentérale (solutions injectables, suppositoires). Ces compositions contiennent, outre la substance active, les supports et excipients habituels pharmaceutiquement acceptables et la substance active peut y être éventuellement associée à d'autres substances thérapeutiquement actives, telles que des hypo- tenseurs, des vitamines A, E, C , des diurétiques etc. Etude clinique Elle a été effectuée en particulier avec le MD 22 Ce composé a été étudié 1 )- Dans l'hypertension en tant que vasodilatateur. 20:- Dans les spasmes des artères cérébrales (ischémie) où les ré- sultats se sont montrés supérieurs à la papavérine tant dans la durée d'action que dans la constance de l'effet produit. De plus, ce composé possède une action angioprotectrice vis-à-vis des micro-vaisseaux et une activité antiphlogistique dans les cas d'oedèmes. 3 )- Ce composé s'est montré un excellent adjuvant dans le traitement de l'asthme par son effet spasmolytique, en particulier dans les cas de crises aiguës. R E V E N D I C A T I O N S 1.- Nouveaux composés dérivés de la tétrahydro isoquinoléine et de la phénylchromone dans laquelle 2.- Procédé de préparation des composés suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'on condense a chaud, dans un solvant et en présence d'un agent alcalin, la N-(hydroxy-5 flavonyl-7 oxyacétyl) tétrahydropapavérine de formule dans laquelle a la signification indiquée dans la revendicatien 1, arec un ester &alpha;;-halogéné de formule X(R')COOR" (III) dans laquelle R" est radical CH3, C2H5 ou C3H7, X est un atome de chlore ou de brome, et R' a les significations indiquées dans la revendication 1, pour obtenir l'ester de formule dans laquelle R' et R" ont les significations susindiquées, en ce qu'on hydrolyse à froid l'ester IV au moyen d'une base minérale dans un solvant, en ce qu'on ramène le pH à 7 pour faire cristalliser le sel obtenu de formule dans laquelle et R' ont les significations susindiquées et M est un atome de sodium ou de potassium, en ce qu'on acidifie à froid par un acide fort une solution ou suspension du sel V dans un solvant, pour obtenir l'acide de formule dans laquelle et R' ont les significations susindiquées, et en ce qu'on neutralise par la base minérale ou organique appropriée une solution ou suspension de l'acide VI dans un solvant, pour obtenir les composés de la formule I indiquée et definie dans la revendication 1. 3.- Procédé suivant levendication 2, caractérisé en ce que l'on obtient l'acide VI en hydrolysant l'ester IV comme indiqué dans la revendication 2 et en acidifiant directement lemélange réactionnel, sans isoler le sel V. 4.- Compositions pharmaceutiques ayant essentiellement un effet spasmolytique angiovasculaire et utiles notamment pour le traitement de l'hypertension etde l'ischémie, caractérisées en ce qu'elles comprennent au moins un composé suivant la revendication 1 comme substance active et lestsupports et excipients habituels pharmaceutiquement acceptables. 5.- Compositions pharmaceutiques suivant la revendication 4, caractérisées en ce qu'elles contiennent, en association avec les composés suivant la revendication i; d'autres substances tvérapeu- tiquement actives. 6.- Utilisation d'au moins un composé suivant la revendication 1 comme médicament ayant essentiellement un effet spasmolytique angiovasculaire, éventuellement en association avec d'autres subs- tances thérapeutiquement actives et conjointement avec les supports et excipients pharmaceutîquement acceptables, dans des compositions pharmaceutiques utiles notamment pour le traitement de l'hypertension de l'ischémie, des oedèmes, de l'asthme.