FR 2197584 A1 19740329 FR 7312349 A 19730405 La présente invention concerne des dérivés de benzylamine qui sont doués de proprlétés pharmacologiques, par exemple d'activité analgésique, ainsi que des procédés permettant de les obtenir. L'invention concerne aussi les compositions pharmaceutiques contenant ces dérivés. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 2 767 185 décrit un procédé de préparation de certains amino-cyclanols de formule dans laquelle n est un nombre entier égal à 3-5, R est un radical phényle et NR2 est un groupe amino secondaire choisi entre des radicaux N-méthyl-N-alkylamino et N-méthyl-N-aralkylamino, pipéridino, morpholino, pyrrolidino et Nt-alkylpipérazino. Ces composés, qui sont produits par la réaction de benza3cycla- nones avec des amines secondaires appropriées, suivie d'une réduction, sont obtenus comme mélanges de deux formes racémiques épimères, c'est-à-dire un mélange des racémates des formes qui sont désignées par cis et trans relativement aux configurations a niveau des atomes asymétriques de carbone numérotés 2 et 3 dans la formule donnée ci-dessus. Plusieurs composés dans lesquels NR2 désigne un groupe pipéridino ou U:î groupe Nt-alkyl- pipérazino ont été séparés en leurs deux formes racémiques qui n'ont pas été identifiées.Les deux autres fortes racémiques épimères qui sont théoriquement possibles selon la configuration opposée au niveau de l'atome asymétrique de carbone numéroté 1 n'ont pas été obtenues. Le brevet précité incique que les composés portant un gro@ e N'-alkylpipérazino peuvent être utilisés comme composés intermédiaires dans la préparation des hexahydrobenzhydrylpipérazines correspondantes dont les sel quaternai@es es ont considérés comme de puissants agents spasmolytiques es. Cette application est en outre décrite dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 2 748 126, qui concerne spécialement l'épîmère trans. Baltzly et Collaborateurs, "J.A.C.S." 77, 624 (1955) décrivent en outre la réaction d'amines secondaires avec des benzalcyclanones,suivie de la formation dtaminocyclanols par réduction, et ils mentionnent également la caractérisation par le point de fusion de ces épimères cis et trans de pipéridinoet N'-alkylpipérazino-benzylcyclohexanols. Russel et Collaborateurs,"J.A.C.S." 77, 629 (1955), décrivent le procédé par lequel on peut établir la configuration des pipéridino- et N-alkylpipérazino-benzylcyclohexanols épimères. Huisgen et Collaborateurs, "Chem. Ber." 101, 2043 (1968) décrivent l'addition de C-phényl-nitrone au cyclopentène ou au cyclohexène, pour former une isoxazolidine correspondante, et, dans le cas du cyclopentène, la formation par réduction dtun alpha-méthylaminobenzylcyclopentanol. La stéréochimie de l'atome de carbone alpha n'est pas décrite. L'invention concerne, selon l'un de ses aspects, un nouveau composé (A) capable de produire une analgésie chez des animaux à sang chaud, lorsqu'il est administré en quantité suffi plante, ce composé répondant à la formule dans laquelle R1 désigne un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou (alkyle inférieur)-carbonyle ; R2 est un radical alkylamino inférieur, N-(alkyle inférieur)-N-méthylamino, N-phén (alkyle inférieur)-N-méthylamino, 1-pyrrolidinyle, 4-morpholino, N-(alcényl inférieur)-N-méthylamino, N-cycloalkylméthyl-Nméthylamino ou N-oxo-N-(alkyle inférieur)-N-méthylamino ; R3 désigne un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ;X est un atone d'hydrogène, un groupe hydroxy, alkoxy inférieur, (alkoxy inférieur)-méthoxy, (alkyle inférieur)-carbonyloxy ou halogéno et n est un nombre entier égal à 3-6 ; et le noyau de cycloal caie pcub ou non être substitué. L'invention concerne également les sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmacologique de ce composé de formule A. L'invention concerne également, selon un second aspect, un nouveau composé (B) capable de produire une analgésie chez les animaux à sang chaud lorsqu'il est administré en quantité suffisante, ce composé répondant à la formule dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou (alkyle inf érieur)-carbonyle, R2- est un radical alkylamino inférieur, N-(alkyle inférieur)-N-méthylamino, N-phén-(alkyle inférieur)-N-méthylamino, N-(alcényle inférieur)-N-méthylamino, N-cycloalkylméthyl-Nméthylamino ou N-oxo-N-(alkyle inférieur)-N-méthylamino X est un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, alkoxy inférieur, (alkoxy inférieur)-méthoxy, (alkyle inférieur)-carbonyloxy ou halogéno ; et n est un nombre entier égal à 3-6 ; et le noyau de cycloalcane peut ou non dtre substitué. L'invention concerne également les sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmacologique de ce composé de formule B. Les composés de formules (A) et (B) ont les propriétés physiques générales suivantes : sous la forme base libre, ce sont des huiles allant d'incolores à jaunes, ou des matières solide sensiblement insolubles dans l'eau? et généralement solubles dans des solvants organiques tels que l'éther, le benzène, lthexavne, l'acétone et la pyridine. Sous la forme de leurs sels d'addition d'acides, il s'agit généralement de matières solides cristallines de couleur blanche ou d'un blanc sale, notablement soluble dans l'eau. li'examen des composés produits conformément aux procédés appropriés décrits ci-après, par l'analyse spectrale infrarouge et ultraviolette et l'analyse du spectre de résonance magnétique des noyaux, révèle que les données spectrales conccrdent avec les structures moléculaires données ci-dessus. lies caractéristiques physiques mentionnées ci-dessus, de même que la nature des matières premières, l'analyse élémentaire et les produits qui en dérivent, confirment encore les structures moléculaires données dans ce qui précède. Les composés de formule (A) et (B) et leurs sels acceptables du point de vue pharmacologique exercent des effets analgésiques chez des animaux à sang chaud, ce qui est mis en évidence par l'évaluation pharmacologique effectuée conformément aux méthodes normales d'essai. L'invention concerne également une composition pharmaceutique administrable à un animal à sang chaud, composition qui contient : (a) un composé de l'une des formules (A) et (B) ou un sel acceptable du point de vue pharmacologique de ce composé, comme défini ci-dessus, et (b) un véhicule acceptable du point de vue pharmaceutique. lies composés préférés de formule (A) de l'invention comprennent le cis-2-(a-diméthylamino-m-hydroxybenzyl)-cyclohexanol ; le cis-2- (a-diméthylamino-m-méthoxyméthoxybenzyl)-cyclo- hexanol ; le cis-2-(a-diméthylaminobenzyl)-cyclohexanol et le 1-cis-2-(a-diméthylamino-m-hydroxybenzyl)-cyclohexanol, et leurs sels acceptables du point de vue pharmacologique. lies composés préférés de formule (B) de ltinvention comprennent 1' épi-cis-2- (a-diméthylamino-m-hydroxybenzyl)-cyclohexs nol et ltépi-cis-2-(a-diméthylamino-m-hydroxybenzyl)-cyclopent;azlol et leurs sels acceptables du point de vue pharmacologique. L'invention concerne aussi des procédés de préparation des composés de formules (A) et (B). Un procédé général de préparation de composés de formule (A) et de leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmacologique, comme défini ci-dessus, consiste à réduire un composé de formule (dans laquelle R2, n et X ont les définitions données pour la formule (A)), de manière à obtenir un composé de formule (A), dans laquelle R1 et R désignent des atomes d'hydrogène, le cas échéant à éthérifier ou estérifier le produit pour obtenir un composé de formule (A) dans laquelle R1 est un groupe alkyle inférieur ou (alkyle inférieur)-carbonyle, et à transformer éventuellement le produit obtenu en un sel d'addition d'acides. lies agents réducteurs que l'on peut utiliser dans ce procédé consistent en un hydrure métallique complexe tel que l'hy- drure de lithium et d'aluminium, le borohydrure de sodium ou de potassium, le triméthoxy-hydrure de lithium et d' aluminium ou le diborane.lbréaction de réduction peut être conduite dans un solvant organique inerte tel que l'éther diéthylique. lie produit obtenu dans la réaction de réduction consiste généralement en deux\formes épimères que l'on peut séparer par des opérations classiques avant ou après tout autre traitement tel qu'une éthérification ou une estérification. Un procédé général de préparation de composés de formule (B) et de leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmacologique, comme défini ci-dessus, consiste à effectuer l'hydrogénolyse d'un composé de formule (dans laquelle n et X ont les définitions données en ce qui concerne la formule (B), R' est un radical alkyle inferieur, phénfalkyle inférieur), alcényle inférieur ou cycloalkyle et R4 est un radical méthyle ou benzyle, Z est un anion, par exemple un ion halogénure), pour former un composé de formule (B), dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène, à éthérifier ou estérifier éventuellement le produit pour former un composé de formule (B), (dan Laquelle R1 est un radical alkyle inférieur ou (alkyle infé rieur)-carbo'nyle) ou à transformer le produit en un composé de formule (B) (dans laquelle R2 est un radical N-oxo-N-(alkyle in férieur)-N-méthylamino)et, le cas échéant, à transformer le produit obtenu en un sel d'addition d'acide. L'hydrogénolyse est effectuée avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation tel que le nickel de Raney, de préférence en présence d'une base faible telle que l'acétate de sodium anhydre et, le cas échéant, dans un solvant inerte convenable tel que l'éthanol. D'autres procédés généraux de préparation de certains composés de formule (A) ou (B) comprennent des procédés qui impliquent la transformation de composés de formule (A) en d'autres composés de formule (A) ou de composés de formule (B) en d'autres composés de formule (B). Ces procédés impliquent l'éthérification ou l'estérification d'un composé de formule (A) ou (B), dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène, pour former un composé correspondant dans la formule duquel R1 est un radical alkyle inférieur ou (alkyle infériear)-carbonyle ;; l'éthé- rification ou l'estérification dsun composé de formule (A) ou (B) dans laquelle X est un groupe hydroxy,pour former un composé correspondant dans lequel X est un groupe alkoxy inférieur, (alkoxy inférieur)-méthoxy ou (alkyle inférieur)-carbonyloxy ; l'hydrolyse d1un compo de formule (A) ou (B) dans laquelle X est un radical (alkoxy inférieur)-méthoxy, pou-r former un composé correspondant dans lequel X est un radical hydroxy ; l'hydrogénolyse d'un composé de formule (A) ou (B) dans laquelle R2 est un radical N-benzyl-N-(alkyle inférieur)-amino,pour former un composé correspondant dans lequel R2 est un radical alkylamino inférieur; le traitement d'un composé de formule (A) ou (B) dans laquelle R2 est un groupe N-(alkyle inférieur)-N-méthylamino, avec un peracide, par exemple l'acide m-chloroperbenzoque, , pour former un composé de formule (A) ou (B), dans laquelle R2 est un radical N-oxo-N-(alkyle inférieur)-N-méthylamino ; l'alkylation d'un composé de formule (A) ou (B), dans laquelle R2 est un radical méthylamino, avec un halogénure d'alcényle-2 inférieur pour former un composé correspondant dans lequel R2 est un radical N-(alcényle inférieur)-N-méthylamino ; et l'alkylation d'un composé de formule (A) ou (B) dans laquelle R2 est un groupe méthylamino, pour former un composé correspondant dans lequel R2 est un radical N-(alkyle inférieur)-N-méthylamino, N-cyclo alkylméthyl-N-mé thylamino ou N-phén(alkyle inférieur) -N-mé thyl- amino, par exemple par une acylation suivie d'une réduction du groupe carbonyle en un groupe CH2. lies composés dans lesquels R3 est un radical méthyle sont préparés par réaction d'un réactif méthylique de Grignard, avec des composés de formule (c). L'invention concerne aussi un procédé de préparation d'un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmacologique d'un composé de formule (A) ou (B) comme défini cidessus, procédé qui consiste à traiter la base libre d'un composé de formule (A) ou (B) avec un sel acceptable du point de vue pharmacologique. On donne ci-après une description des modes de mise en oeuvre des procédés définis ci-dessus, ainsi que d'autres procédés de l'invention, y compris la préparation des matières premières utilisées dans ces procédés. te schéma I donné ci-après illustre le processus réaction- nel de préparation d'un cis-aminobenzylcycloalcanol, en l'occurrence le cis-2-(a-dirnéthylamino-m-methoxybenzyl)-cyclohexallol. lie schéma II donné ci-après,illustre le processus réactionnel de préparation d'un épi-cis-aminobenzylcycloalcanol, en l'occurrence l'épi-cis-2-(&alpha;-diméthylamino-m-méthoxybenzyl) cyclohexanol. SCHEMA I SCHEMA II Schéma I lies composés indiqués sur ce schéma ont été affectés de chiffres romain pour les identification ; les matières premitres utilisées dans ce procédé, c'est-à-dire les cycloaleanones (I) et les benzaldéhydos (II) sont commues ou peuvent e1,re préparées à partir de composes connus par des procédés qui sont évidents pour des spécialistes en matière de chimie, par exemple le procédé décrit par Edwards et Collaborateurs dans 'tJ. Chem. Soc." (c) 411 (1967). La réaction des composés I et II en présence d'une solution aqueuse de base telle que l'hydroxyde de potassium donne la benzalcycloalcanone (III) à substitution correspondante. Bien que la température de réaction ne soit pas déterminante, la condensation est très avantageusement effectuée à la température de reflux, et sous atmosphère d'azote pour obtenir le rendement optimal. Le produit peut être isolé du milieu réactionnel par des opérations classiques telles qu'une extraction avec un solvant organique, par exemple l'éther diéthylique, suivie d'un lavage, d'un séchage et de l'évaporation du solvant, puis d'une distillation du résidu pour isoler le produ.it sous la forme d'une huile.La benzalcycloalcanone ainsi obtenue est ensuite amenée à réagir avec 11 amine requise dans un solvant inerte tel que l'éther diéthylique pour former la benzylcycloalcanone (IV) correspondante. Cette réaction est avantageusement conduite à la température ambiante dans une bouteille de pression, en utilisant, de préférence, un excès de l'amine réactionnelle.Après une période suffisante de temps pour assurer la production optimale de la benzylcycloalcanone, le mélange réactionnel, ou le produit d'addition isolé, est ajouté à une suspension d'un agent réducteur tel qu'un hydrure métallique complexe, par exemple l'hydrure de lithium et dsalu- minium, le borohydrure de sodium ou de potassium, le triméthoxyhydrure de lithium et d'aluminium, ou le diborane, dans un solvant organique inerte tel que l'éther diéthylique, et le mélange est ensuite chauffé au reflux pendant plusieurs heures pour former le benzylcycloalcanol V correspondant. Ensuite, le produit peut être isolé par des moyens connus des spécialistes.Par exemple, le mélange réactionnel peut être traité avec une solution aqueuse diluée de base, par exemple une solution à 3 5S d'hydroxyde de sodium, la phase organique est séparée des matières solides et de la phase aqueuse, et cette opération est suivie d?une extraction avec un acide minéral dilué tel que l'acide chlorhydrique, d'une extraction de l'extrait acide aqueux avec un solvant rendu basique, tel que l'éther, dtun lavage et d'un séchage de la phase de solvant,suivis d'une évaporation du solvant. Le produit ainsi obtenu, habituellement sous la forme d'une huile, renferme, en général, deux formes épimères qui sont ensuite séparées ltulle de l'autre. Les composés de l'invention contiennent trois atomes asymétriques de carbone, comme le fait ressortir la formule suivante : et ils doivent théoriquement pouvoir exister sous huit formes optiquement actives, ou sous quatre formes racémiques. Toutefois, dans le procédé décrit ci-dessus, on n'obtient pas toutes ces formes, et le produit de l'opération de réduction consiste essentiellement en un mélange de deux formes racémiques seulement (cXest-à-dire deux formes épimères et leurs énantiomorphes). lies aminocétones IV utilisées comme précurseurs présentent deux centres d'asymétrie et sont, théoriquement, capables dtexister sous deux formes racémiques. Toutefois, si lton ne maintient pas les aminocétones dans le système réactionnel où elles sont formées, pendant des périodes considérables de temps, par exemple pendant trois jours ou davantage, on n'isole qu'un seul épimère. La réduction du groupe carbonyle forme un nouveau centre d'asymétrie, ce qui conduit à deux formes racémiques épimères, HAHB-cis et HAHB-trans, qui peuvent etre représentées par con vent ion par les formules suivantes cis trans Le terme "cis" appliqué dans le présent mémoire aux composés de l'invention désigne ltépimère qui a la configuration HAHB-cis. lies épimères cis et trans, tels luron les obtient par le procédé décrit ci-dessus peuvent être sépares par des opé rations connues des spécialistes en ce domaine, par exemple par cristallisation fractionnée, ou de préférence par chromatographie. On les sépare de façon classique par chromatographie sur de l'alumine de Woelm, par exemple d'activité neutre et de qualité III, dans une colonne préparée dans un mélange de ben ozène et d'hexane à 1:1. On peut effectuer l'élution en utilisant des systèmes tels quXe benzène/hexane, puis benzène/éther, ou benzène/hexane, puis benzène, puis benzène/éther. L'isomère trans est dlué le premier, habituellement dans le premier mé lange de solvants, la forme cis est éluée ensuite. Un autre procédé efficace consiste à utiliser une colonne d'alumine Woelm, préparée à partir de chloroforme, ltépimère trans étant élué le premier avec le chloroforme ou du chloro forme contenant 5-10 % d'acétone, et le composant cis étant élué ensuite avec du méthanol, après sectionnement de la colonne juste au-dessus du composant cis. La révélation du composant cis s'effectue par la lumière ultraviolette. lies meilleurs systèmes chromatographiques pour l'obtention d'une séparation très efficace varient naturellement avec les composés particuliers que l'on sépare, mais le choix de ces systèmes optimaux est tout à fait du ressort d'un chimiste expérimenté. On peut différencier les configurations cia et trans par le fait que le signal de résonance magnétique nucléaire est plus étroit dans le cas de la configuration cia. On a constaté que l'opération de séparation de la forme cis décrite ci-dessus n'est pas toujours nécessaire. Lorsqu'on utilise le diborane pour réduire l'aminocétone intermédiaire, on isole l'épimère cis sous une forme sensiblement exempte de 1tépimère trans. Bien que le procédé décrit ci-dessus ait été illustré par un cas particulier sur le schéma I, qui fait apparattre la préparation dtun composé de formule A dans laquelle R1 est un atome dthydrogène, R2 est un groupe diméthylamino, R3 est un atome d'hydrogène et X est un groupe m-méthoxy, il est évident, pour des spécialistes en matière de chimie,que l'un quelconque des composés portant les divers substituants entrant dans le cadre de l'invention, R3 étant un atome d'hydrogène, peut être préparé aussi bien par ce procédé que par des variantes qui sont évidentes pour un spécialiste.Ainsi, des composés dans lesquels X est un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, alkoxy inférieur, (alkoxy inférieur)-méthoxy ou un radical halogéno peuvent être préparés lorsqu'on utilise le benzaldéhyde convenablement substitué dans la première étape du procédé décrit ci-dessus. De même, on peut préparer des composés dans la formule desquels R2 désigne un groupe alkyl-amino inférieur, N- (alkyle. inférieur)-N-méthylamino, N-(alcényle inférieur)-N-méthylamino, N-cycloalkylméthyl-N-méthylamino, N-phén(alkyle inférieur)-Nméthylamino, 1 -pyrrolidinyle ou 4-morpholino, en utilisant lamine primaire ou secondaire convenablement substituée dans la seconde étape réactionnelle. Des composés dans la formule desquels R2 est un radical N-oxo-N-(alkyle inférieur)-N-méthylamino sont préparés par traitement des produits correspondants dans lesquels R2 est un radical N-(alkyle inférieur)-N-méthyl- amino, avec un peracide tel que l'acide m-chloroperbenzolque. Des composés dans lesquels R1 est un groupe (alkyle inférieur) carbonyle peuvent être préparés par traitement des produits correspondants, dans lesquels 111 est un atome dthydrogène, avec un anhydride d'acide carboxylique alkylique inférieur, ou un chlorure d'un tel acide, et des corposés dans lesquels X est un radical (alkyle inférieur)-carbonyloxy, peuvent etre préparés par traitement des produits correspondants, dans lesquels X est un groupe hydroxy, avec ces agents d'acylation. Des composés dans lesquels R1 est un groupe méthyle peuvent Btre préparés par traitement du composé correspondant dans lequel R est un atome d'hydrogène, avec une base forte telle que le butyl-lithium,et l'iodure de méthyle. Outre leur synthèse à partir des benzaldéhydes convenablement substitués, les composés dans lesquels X est un groupe hydroxy peuvent entre obtenus selon un mode préféré de préparation, par hydrolyse acide d'un prcduit correspondant, dans lequel X est un groupe alkoz;yméthoxy. Des composés dans lesquels X est un groupe hydroxy peuvent étre transformés en composés dans lesquels X est un groupe méthoxy, par traitement avec le diazométhane, ou en composés dans lesquels X est un groupe alkoxy inférieur, par réaction avec Ithalogénure dtalkyle approprié, en présence d'une base- La mise en oeuvre de ces variantes ainsi que d'autres variantes du procédé illustré sur le schéma I est évidente pour des spécialistes en matière de chimie. Des composés dans lesquels R3 est un groupe méthyle sont 'avantageusement préparés par une variante dans laquelle la benzylcycloalcanone(IV) est traitée avec un réactif méthylique de Grignard, par exemple le bromure de méthylmagnésium, dans les conditions usuelles d'addition d'un réactif de Grignard à des cétones, par exemple dans l'éther au reflux pendant une période atteignant quelques heures. Comme dans le cas général de la synthèse des composés dans lesquels R3 est un atome dthydrogène, l1épimère cis est formé en mélange avec l'épimère trans et peut en être séparé par les mêmes opérations. Bien que des composés dans lesquels R2 est un radical alkylamino inférieur puissent être préparés au moyen de l'amine primaire appropriée, dans l'étape de condensation, on a constaté que l'utilisation d'une amine primaire permet une réaction qui est moins stéréospécifique que cel.le qui a été décrite dans le cas de ltutilisation des amines secondaires ; en conséquence, on assiste, à ce stade, à la formation du second épimère possible en quantités que lton peut déceler, avec réduction simultanée du rendement en épimère désiré, dans la dernière étape du procédé. Pour cette raison, une modification du procédé général est préférable dans la synthèse de ces amines secondaires. Dans cette modification, la benzalcyclohexanone formée dans la première étape réactionnelle est amenée à réagir avec une bensyl- (alkyle inférieur)-amine pour former l'alpha-(N-benzyl-N (alkyle inférieur)-amino)-benzylcycloalcanone, que l'on réduit ensuite de la manière déjà décrite pour former le cycloalcanol correspondant. L:hydrogénolyse de ce composé,par exemple avec du palladium à 10 % fixé sur du charbon, en présence dtun acide, tenue l'acide acétique, donne l'a-(alkylamino infdrieur)-benzyi- cycloalcanol désiré.Ces derniers composés peuvent aussi entre utilisés comme composés intermédiaires dans d'autres synthèses de composés dans lesquels R2 est un radical N-(alkyle inférieur) N-méthylamino, N-(alcényle inférieur) -N-mé thylamino, N-cycloalkylméthyl-N-méthylamino ou N-phén- (alkyle inférieur) -N-méthyl- amino. Dans cette variante, on fait réagir l'a-(alkylamino inférieur)-benzylcycloalcanol avec un halogénure d d'acide car boxylîque (par exemple le chlorure d'acétyle si le substituant R2 désiré est le radical N-éthyl-N-méthylamino) et on réduit le composé intermédiaire ainsi formé, par exemple avec lthydrure de lithium et d'aluminium, pour former le produit désiré. Un produit dans lequel R2 est un radical N-(alcényle inférieur) N-méthylamino peut être obtenu par alkylation du composé correspondant dans lequel R2 est un groupe méthylamino, avec un halogénure d'alcényle-2 inférieur. Un procédé particulier disponible pour la production de composés dans lesquels R2 est un groupe diméthylamino est la réaction avec le chloroformiate d'éthyle ou le N,N'-carbonyldiimidazole, qui forme respectivement le N-méthylcarbéthoxyuréthanne ou un uréthanne cyclique qui, par réduction, par exemple à l'hydrure de lithium et d'slu- minium, donne le produit désiré. Schéma II Ce schéma illustre la synthèse des épimères benzyliques des composés obtenus par le procédé du schéma I. lies matières premières sont connues en pratique ou peuvent être préparées à par des procédés partir de composés connus/qui sont evidents pour le spécialiste en matière de chimie. lies cycloalcènes (VI) de départ sont naturellement faciles à obtenir. La nitrone (VIII) est aisément préparée à partir de N-alkylhydroxylamine et de l'aldéhyde convenablement substitué. La réaction du cycloalcène, de préférence en excès,avec la nitrone à une température élevée, par exemple à environ 70-180 C, donne le benzisoxazole (VIII). Par traitement de ce dernier avec un halogénure d'alkyle tel que l'iodure de méthyle dans un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne ou l'éther diéthylique, on obtient l'halo- génure de benzisoxazolium (IX) correspondant. La température de cette réaction est sans importance, et il est pratique de conduire la réaction à la température ambiante. En clivant le composé IX par hydrogénolyse, on obtient l'épi-cis-aminobenzyl- cycloalcanol (X) désiré. L'hydrogénolyse est avantageusement effectuée dans un solvant inerte convenable tel que l'é- thanol, en utilisant un catalyseur d'hydrogénation tel que le nickel de Raney, et en présence d'une base faible telle que l'acétate de sodium anhydre. Comme on lra indiqué dans ce qui précède, le procédé illustré par le schéma I qui sera appelé procédé de condensation avec une-amine,aux fins du présent mémoire, donne des mélanges de deux formes racémiques épimères, à savoir les isomères cis et trans (désignés d'après les deux centres d'asymétrie du noyau cycloalkylique) mélanges desquels on isole l'épimère cis désiré. Les composés que l'on peut obtenir par ce procédé répondent à la formule : Aux fins du présent mémoire, ces composés seront considérés comme ayant la configuration normale, et ils seront nommés sans autre préfixe.Les composés que l'on peut obtenir par le procédé illustré sur le schéma II, qui, aux fins du présent mémoire, sera appelé procédé à la nitrone, ont exclusivement la configuration cis par rapport aux deux centres d'asymétrie du noyau de cycloalcane. Toutefois, on a constaté qutil se forme des produits qui sont des diastéréoisomères des composés à configuration normale, et qui doivent donc être des épimères seyant la configuration opposée au niveau du carbone benzylique. Ces composés obtenus par le procédé à la nitrone et répondant par convention à la formule : seront considérés aux fins du présent mémoire comme ayant la configuration "épi" et seront nommés avec lWpréfixe "épi". Bien que le procédé à la nitrone ait été décrit de façon spécifique en regard du schéma II qui illustre la préparation d'un composé de formule B, dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène. R2 est un groupe diméthylamino, et X est un groupe m-méthoxy, il est évident pour les spécialistes en ma tièrc de chimie que l'on peut préparer tous composés portant les divers substituants entrant dans le cadre de l'invention, par ce procédé ou par des variantes qui peuvent entre évidentes pour un spécialiste. Ainsi, des composés dans lesquels X est un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, alkoxy inférieur, (alkoxy inférieur)-méthoxy ou un radical halogéno, peuvent etre préparés lorsqu'on utilise, comme matière première, la nitrone convenablement substituée.On peut préparer des composés dans lesquels R2 est un groupe N-(alkyle inférieur)-N-méthylamino en remplaçant l'iodure de méthyle par l2halogénure d'alkyle-inférieu,r approprié dans la seconde étape du procédé. Des composés dans lesquels X est un groupe hydroxy peuvent être obtenus par hydrolyse,awec un acide, des produits dans lesquels X est un groupe alkoxyméthoxy. Ces composés peuvent être acylés à leur tour, par exemple avec un anhydride d'acide carboxylique alkylique inférieur ou un chlorure d'un tel acide, pour former le composé correspondant, dans lequel X est un groupe (alkyle inférieur)-carbonyloxy. . Des composés dans lesquels R1 est un groupe (alkyle inférieur)-carbonyle peuvent de même Qtre préparés à partir de composés dans lesqvels R1 est un atome d'hydrogène, par traitement avec des agents d'acylation. Des composés dans lesquels R1 est un groupe méthyle peuvent être préparés par traitement du composé correspondant dans lequel R1 est un atome d'hydrogène, avec une base forte telle que le butyl-lithium, et l'iodure de méthyle. Des composés dans lesquels X est un groupe hydroxy peuvent Qtre transformés en composés dans lesquels X est un groupe méthoxy, par traitement avec le diazométhane, ou en composés dans lesquels X est un groupe alkoxy inférieur, par réaction avec l'halogénure d'alkyle approprié, en présence d'une base.Des composés dans lesquels R2 est un groupe N-oxo-N-(alkyle inférieur)-N-méthylamino sont préparés par traitement du composé correspondant dans lequel R2 est un groupe N-(alkyle inférieur)-N-méthylamino avec un peracide tel que ltacide m-chloroperbenzoïque. Dans la pratique du procédé à la nitrone, on a constaté que lorsque n de la formule B est égal à 3 ou 4, on obtient exclusivement le produit épi-cis désiré. Lorsque n est égal à 5 ou 6, on obtient le produit épi-cis en mélange avec des quanmités variables du produit cis "normal". La séparation de ces diastéréoisomères peut être effectuée par l'une quelconque des techniques connues pour la conduite de ces séparations, par exemple chromatographie ou cristallisation fractionnée. On peut identifier les diastéréoisomères séparés,. par comparaison de leurs propriétés physiques avec elles du diastéréolsomère "normal" préparé par le procédé de condensation avec une amine. Les composés de formule B, dans laquelle R2 est un groupe alkylamino inférieur, sont obtenus par réduction du benzisoxazole correspondant (obtenu dans la première étape du procédé illustré sur le schéma II) par hydrogénation en utilisant le nickel de Raney. Cette hydrogénation n'est pas particulièrement sélective et on a constaté que les produits consistent souvent en mélanges d'isomères. Le composé épi-cis désiré peut étre aisément sépa-ré des autres isomères qui peuvent être présents par des moyens classiques, par exemple par chromatographie. L'isomère épi-cis désiré peut entre identifié de la manière décrite ci-dessus pour d'autres composés de l'invention.Le cas échéant, les composés épi-cis ainsi obtenus, dans lesquels R2 est un groupe alkylamino inférieur, peuvent être transformés en composés dans lesquels R2 est un radical N-(alkyle inférieur)-N-méthylamino, N-(alcényle inférieur)-N-méthylamino, N-cycloalkylméthyl-Nméthylamino, ou N-phén-(alkyle inférieur)-N-méthylamino, comme décrit ci-dessus pour les épimères "normaux". L'expression "alkyle inférieur" utilisée dans le présent mémoire désigne des radicaux hydrocarbonés à channe droite ou ramifiée en C1 à C8 environ, tels que méthyle, éthyle, npropyle, isopropyle, etc. L'expression "alcényle inférieur" désigne des monoalcènes en C1 à C8 environ, dont la chaîne peut également être droite ou ramifiée. Le terme "cycloalkyle" désigne un radical hydrocarboné cyclique en C3 à C6 environ, par exemple cyclopropyle, cyclobutyle, etc. Le terme "phén(alkyle inférieur)" désigne un groupe phényle lié à un radical alkyle en C1 à C4. I1 est évident que la cycloalcanone et le cycloalcène utilisés comme matières premières dans la synthèse des composés de l'invention peuvent porter des substituants qui ne sont pas affectés par les procédés de synthèse, par exemple méthyle, méthoxy, chloro, trifluorométhyle, etc., et toutes ces variantes équivalent entièrement aux composés et aux procédés qui ont été décrits en particulier. Pour produire une analgésie chez des animaux à sang chaud, les composés de l'invention ou les compositions qui les contiennent peuvent être administrés sous diverses formes posologiques, par voie orale ou par voie parentérale. Les doses requises varient avec la composition particulière que l'on utilise, la gravité et le siège de la douleur, ainsi que l'animal que lton traite. Dans le cas de grands animaux (environ 70 kg de poids corporel), par voie orale, la dose va d'environ 2 à environ 40 mg, et de préférence, environ 10 à environ 25 mg, toutes les quatres heures ou suivant les besoins. Par voie intramusculaire, la dose est d'environ 1 à environ 20 mg, suivant les besoins.Il est préférable d'entre prendre le traitement avec de faibles doses, ces doses étant ensuite augmentées jusqu'à ce que 11analgésie recherchée ait été obtenue. Pour obtenir des formes posologiques unitaires, on peut incorporer ltingrédient actif dans toutes formes posologiques orales classiques telles que comprimés, capsules, et préparations liquides telles que des élixirs et des suspensions contenant divers colorants, arXBmes, agents stabilisants et substances masquant le loft. Pour la formulation de compositions orales à la dose posologique, l'ingrédient actif peut être dilué avec divers excipients pour comprimés, tels que des amidons de divers types, le carbonate de calcium, le lactose, le saccharose et le phosphate dicalcique, de manière à simplifier le procédé de formation de comprimés et de capsules. il est intéressant d'utiliser une proportion secondaire de stéara-tc de magnésium comme lubrifIant. mes nouveaux composés de l'inventior peuvent entre utilisés sous la forme de la base libre ou sous la forme de to- sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmacologique. Ces sels peuvent Autre formés simplement par réaction de la base libre avec une quantité équivalente de tout acide choisi de manière qe le sel d'addition formé soit essentiellement non toxique dans les conditions d'application. Des exemples de ces sels comprennent le chlorhydrate, le bromhydrate, le fumarate, le maléate, le succinate, le sulfate, le phosphate, le tartrate, acétate, le citrate, etc. Pour l'administration par voie parentérale, il convient d'utiliser les composés de l'invention sous la forme de leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique. Ces sels sont solubles dans l'eau et peuvent aisément entre incorporés dans des préparations qui conviennent pour ltinjection. L'invention est illustrée par les exemples suivants, donnés à titre non limitatif. Exemple 1 m-méthoxyméthoxybenzalcyclohexanone On chauffe au reflux pendant quatre heures,sous atmosphère dXazote,167 g (1,0 mole) de m-méthoxyméthoxybenzaldéhyde et 318 ml (3,0 moles) de cyclohexanone avec une solution de 50 g (0,89 mole) dXhydroxyde de potassium dans un litre d'eau. Après refroidissement, on extrait la phase huileuse avec de l'éther (deux fois). La solution dans l'éther est lavée avec de l'eau (trois fois) et de la saumure, déshydratée sur du sulfate de sodium et évaporée. Par distillation du résidu, on obtient le produit sous la forme d'une huile jaune (132 g) bouillant à 173-176 (0,3 mm). # max. EtOH à 95 % 287 m (# 13 100). max. @ KBr 1685, 1600, 1580 cm-1. RMN (CDCl3) : # 5,2 (singulet 2H, -OCH2O), 3,48 (singulet 3H, -OCH3). Exemple 2 Cis-2-({x-diméth:ylamino-m-méthoxybenzyl2-cyclohexanol On refroidit à -5 dans une bouteille de pression, une solution de 50 g (2,31 x 10-1 1 mole) de m-méthoxybenzalcyclohexanone dans 50 ml d'éther, et on traite la solution avec 20 ml de diméthylasine (3 x 10 1 mole). On bouche la bouteille et on la laiss@ reposer à la température ambiante pendant 60 heures. La réaction indiquée ci-dessus est conduite en double (un contrôle aux rayons infrarouges indique que le mélange atteint une concentration d'équilibre pour laquelle le produit d'addition ss-diméthylaminocétonique prédomine sur la mméthoxybenzalcyclohexanone dans un rapport d'environ 2:1).On rassemble les mélanges réactionnels et on les ajoute goutte à goutte, sous atmosphère d'azcte,à une suspension sous agitation de LiAlH4 (20 g) dans de l'éther (1,2 litre) et on chauffe le mélange au reflux pendant quatre heures. Le mélange réactionnel refroidi à la glace est traité avec une solution aqueuse à 3 % de NaOH (100 ml) et filtré. La matière solide précipitée est lavée à l'éther bouillant et les filtrats rassemblés sont évaporés à un volume d'environ 1 litre. La phase d'éther est extraite (2 fois) avec un excès d'acide chlorhydrique dilué, puis avec de l'eau. Les extraits aqueux rassemblés sont réextrait s à l'éther, alcalinisés avec une solution d'hydroxyde de sodium à 50 % et extraits deux fois à l'éther.Les phases d'éther sont lavées à la saumure et évaporées en donnant une huile (50 g), qui, comme l'indique la chromatographie en phases gazeuse et liquide, consiste principalement (96 %) en deux composants. On chromatographie 32 g du résidu sur une colonne d'alumine de Woelm (900 g, activité neutre, qualité III), pré- parée dans un mélange de benzène et d'hexane (1:1). Les fractions d'élution au mélange benzène-hexane (1:1 et 2:1) renferment le composant principal, à savoir le trans-2-(&alpha;-diméthyl- amino-m-méthoxybenzyl)cyclohexanol (20 g) ; RtYN (CDCl3) 6 2,28 (singulet 6H, N(CH3)2), 3,0 (doublet 1H, J=3 Hz, CH N(Me)2, 3,3-3,7 (large multiplet 1H, CH(OH)), 3,8 (3H, singu let, OCH) ) ppm. Les fractions d'élution au benne et à l'éther (4:1 et 2:1) contiennent le cis-2-(&alpha;-diméthylamino-m-méthoxybenzyl)- cyclohexanol (10 g). F CH(OH) et CII N(CH3 )2), 3,8 (3H, sin gulet, -0C) ) ppm. Le chlorhydrate fondant à 203-206 du trans-épimère (19,5g) est cristallisé dans un mélange d'hexane et de dichlorométhane. L'analyse dtuu échantillon séché à l'air donne les résultats suivants C % Calculé pour C16H2602NCl. H2O : 60,46 8,88 4,41 Trouvé : 60,68 9,07 4,53 Le chlorhydrate du cis-épimère (8,6 g) fondant à 205-208 est cristallisé dans un mélange de méthanol et d'éther. Analyse : C /?o H N % Calculé pour C16H2602NCl (299,84) : 64,14 8,98 4,40 Trouvé : 64,09 8,74 4,67 Exemple 3 Chlorhydrate de l'acétate de cis-2-(&alpha;-diméthylamino-m-méthoxy- benzyl)-cyclohexanol On chauffe rapidement 3,0 g de cis-2-(a-diméthyl amino-m-méthoxybenzyl)-cyclohexanol, 5 ml d'anhydride acétique et 15 ml de pyridine pour dissoudre les composants, et on laisse reposer le mélange à la température ambiante pendant environ 16 heures. On verse le mélange dans une solution diluée dthy- droxyde de sodium et on l'extrait à l'éther (deux fois). Les phases d'éther sont lavées à l'eau (deux fois) et déshydratées sur du carbonate de potassium, puis évaporées. lies traces de pyridine sont éliminées par distillation azéotropique avec du toluène en donnant un résidu crIstallin. Spectre infrarouge : 1738, 1615, 1590 cm-1. RMN (CDCl3) # 1,96 (3H, singulet, CH3C0.0), 2,06 (6H, singulet, N(CH3)2), 3,38 (2H, doublet, J = 10,5 Hz, CH NMe2), 3,77 (3H, singulet, CH3O-), 4,51 (1H, multiplet, W 1/2 H 8 Hz) ppm. L'acétate cristallin ainsi formé est transformé directement en chlorhydrate, fondant à 235-237 , avec effervescence. On cristallise ltéchantillon analytique dans un mélange d'acétone et de dichlorométhane. Analyste : C % H % N % Cl % Calculé pour C17H2603N (327,845) 63,24 8,25 4,10 10,37 Trouvé : 63,46 8,46 4,07 10,29 Exemple 4 Acétate de trans-2-(&alpha;-diméthylamino-m-méthoxybenzyl)-cyclo- hexanol En suivant le mode opératoire de l'exemple 3, on transforme le trans-2-(&alpha;-diméthylamino-m-méthoxybenzyl)- cyclohexanol pour obtenir le composé indiqué dans le titre, sous la forme dtune huile claire. -1 Spectre infrarouge 1738, 1615, 1590 cm RMN (CDCl3) : # 1,58 (3H, singulet, CH3CO.0), 2,06 (6H, singu- let, N(CH3)2), 3,35 (1H, doublet, J = 9,5 Hz, CH N(CH3)2), 3,82 (3H, singulet, CH 0-), 4,65 (1H, large multiplet, W 1/2 H 16 Hz) ppm. Exemple 5 Cis-2-[&alpha;-diméthylamino-m-(méthoxyméthoxy)-benzyl]-cyclohexanol et maléate de trans-2-[&alpha;-diméthylamino-m-(méthoxyméthoxy)benzyl]- cyclohexanol On refroidit à -5 dans une bouteille de pression, une solution de 100 g (4 x 10-1 1 mole) de m-(méthoxyméthoxy)benzylcyclohexanone dans 100 ml éther et on traite la solution avec 50 ml de diméthylamine (7,5 x 10-1 1 mole) et on la laisse reposer à la température ambiante pendant 60 heures. On ajoute ensuite le mélange réactionnel goutte à goutte sous atmosphère dtazote à une suspension sous agitation de LiAlH4 (20 g) dans 1,4 litre d'éther, en une heure. On agite le mélange réactionnel pendant encore une heure puis on le chauffe au reflux pendant deux heures.Le mélange réactionnel refroidi à la glace est traité avec une solution aqueuse à 3 % de NaOH (100 ml) et filtré. La substance solide précipitée est lavée à l'éther bouillant et les filtrats rassemblés sont évaporés jusqu'à un volume d'environ un litre. La phase éther est extraite (deux fois) avec un excès acide chlorhydrique dilué, puis extraite à l'eau.Les extrait aqueux rassemblés sont réextraits à l'éther, alcalini sés avec un mélange de glace et d'hydroxyde de sodium à 50 0, et extraits de nouveau à l'éther (deux fois). Tes phases d'éther sont lavées avec de la saumure, séchées sur du carbonate de potassium et évaporées en donnent 46 g d'une huile comprenant deux composants principaux, comme l'indique la chromatographie en phases gazeuse et liquide. L'huile est chromatographiée sur une colonne alumine de oelm (1,5 kg, activité neutre, qualité III) préparée dans un mélange de benzène et d'hexane (1:1). On obtient par élution avec les fractions de benzène-hexane, les fractions de benzène et les premières fractions de benzène à 10 % d'éther, 25,8 g de trans-2-[&alpha;-dimthylamino-m-méthoxyméthoxy)benzyl]-cyclo- hexanol. RMN (CDCl3) : # 2,28 (6H, singulet, N(CH3)2), 3,0 (1H, doublet, J = 3 Hz, CH N(CH3)2), 3,3-3,8 (1H, large multiplet, CH OH), 3,48 (3H, singulet, OCH3), 5,17 (2H, singulet, -OCH2O-) ppm. Ls dernières fractions de benzène et d'éther (9:1 à 1:2) donnent par élution le cis-2-[a-diméthylsmino-m (méthoxyméthoxy)benzyl]-cyclohexanol. RMN (CDC13): 2,1 (6H, singulet, N(CH3)2), 3,47 (3H, singu- let, -OCH3), 3,37-3,7 (recouvrement de multiplets CH OH et CH N(CH3)2), 5,21 (2H, singulet, -OCH20-) ppm. Le maléate du composé trans, fondant à 147-1480, est cristallisé dans un mélange d'acétone et de dichlorométhane. RMN (CDCl3) : 2,97 (6H, singulet, N(CH3)2), 3,48 (3H, singulet, -OCH3), 3,73 (1H, large multiplet, CH OH), 4,0 (1H, singulet, J=3 Hz, CH N(CH3)2), 5,2 (2H, singulet, -OCH20-), 6,3 (2H, singulet, protons vinyliques de l'anion maléate), 10,75 (3H, large pic, W 1/2 H 24 Hz - protons échangeables). Analyse: C % H % N % Calculé pour C21H31NO7 (409,47) : 61,59 7,63 3,42 Trouvé : 61,74 7,77 3,19 Exemple 6 Maléate de trans-2-(&alpha;-diméthylamino-m-hydroxybenzyl)- cyclohexanol On traite goutte à goutte une solution de 6 g de maléate de trans,-2-[ -diméthylamino-m-(méthoxyméthoxy)-benzyl]- cyclohexanol dans 150 mi de méthanol avec de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à ce que le pH soit égal à 2.Après une heure de chauffage au reflux, on verse la solution sur de ia glace contenant un excès de bicarbonate de sodium et d'hydroxyd d'ammonium. lie précipité cristallin (4 g) est recristallisé er donnant l'échantillon analytique du composé indio,ué dans le titre (forme base libre) fondant à 220-225 RMN (D6MSO) : # 2,2 (6H, singulet, N(CH3)2). Analyse : C % H % N % Calculé pour C15H23NO2 (249,338) : 72,25 9,30 5,62 Trouvé : 72,10 9,43 5,47 Le maléate fond à 182-1830C. RMN : (D6MSO) : (6H, singulet, N(CH3)2). Analyes : C % H % N % Calculé pour C19H27NO6 (365,41) : 62,45 7,45 3,83 Trouvé : 62,45 7,42 3,82 Exemple 7 Chlorhydrate de cis-2-(&alpha;-diméthylamino-m-hydroxybenzyl)-cyclo- hexar,ol On traite une solution de 10 g de cis-2-[&alpha;-diméthyl- amino-m-(méthoxyméthoxy)benzyl]-cyclohexanol dans l'éther avec un léger excès de solution isopropanolique de gaz chlorhydrique. La substance solide gommeuse qui cristallise par trituration avec ur mélange bouillant d'éther et d'acétone est recristallisée dans un mélange d'éthanol et d'éther, et finalement dans un mélange de méthanol et d'acétone, en donnant le composé indiqué dans le titre, fondant à 263-265 . RMN (D6MSO) : # 2,47 (6H, singulet, N(CH3) ppm. Analyse . C % H % N % Cl % Calculé pour C15H24NO2Cl (285,805) : 63,03 8,46 4,68 12,41 Trouvé : 63,02 8,65 4,9 12,77 Exemple 8 N-oxyde de cis-2-(&alpha;-diméthylamino-m-hydroxybenzyl)-cyclohexanol On traite du cis-2-(&alpha;-diméthylamno-m-hydroxy- benzyl)-cyclohexanol (2,59 g de base libre, 1,04 x 10-2 mole) dans 40 ml de tétrahydrofuranne par addition goutte à goutte, à 0-5 , d'une solution d'acide m-chloroperbenzoïque (2,14 g, pureté de 85 fo, 1,06 x 10-2 2 mole) dans du tétrahydrofuranne, en 30 mn.On retire le bain de glace et, après une nouvelle période de 30 mn, on fait adsorber la solution sur une colonne d'alumine basique (iOG g, qualité I) et on ltélue avec un mélange de chloroforme et de méthanol (3:1). L'éluat cristallisé dans un mélange d'éthanol et d'hexane, sous la forme de son produit hémi-éthanolique de solvatation, fond à 125-1290, avec effervescence. Analyse : C % H % N % Calculé pour C15H23N03. 1/2C2H5 H : 66,63 9,09 4,86 - Trouvé : 66,43 9,34 5,21 Exemple 9 Cis-2-[&alpha;-diméthylaminobenzyl]-cyclohexanol et trans-2-[&alpha;-di- méthylaminobenzyl] -cyclohexanol En opérant dans une bouteille de pression, on refroidit à-5 une solution de benzalcyclohexanone (100 g 5,39 x 10 1 mole) dans 100 mi d'éther et on la traite avec 50 mi de diméthylamine (7,5 x 10-1 mole) et on la laisse à la température ambiante pendant 60 heures. On ajoute ensuite le mélange réactionnel goutte à goutte sous atmosphère d'azote à une suspension sous agitation de 20 g de LiAlH4, dans 1,3 litre d'éther, en une heure.On agite encore le mélange réactionnel pendant une heure, puis on le chauffe au reflux pendant deux heures. Le mélange réactionnel refroidi à la glace est traité avec une solution aqueuse à 3 % de NaOH (100 ml) et filtré. La matière solide précipitée est lavée à éther bouillant et les filtrats rassemblés sont évaporés à un volume d'environ un litre. La phase d'éther est extraite deux fois avec un excès d'acide chlorhydrique dilué, puis extraite à l'eau. Les extraits aqueux rassemblés sont ré-extraits à l'éther alcalinisé avec un mélange de glace et d'hydroxyde de sodium à 50 %, puis extraits deux fois à l'éther. Les phases d'extraction à éther sont lavées avec de la saumure, séchées sur du carbonate de potassium et évaporées en donnant une huile (70 g) qui contient deux composants principaux, comme indique la chromato graphie en phases gazeuse et liquide.On chromatographie l'huile (60 g) sur une colonne de Woelm (1,8 kg, activité neutre, qualité III) prépare dans un mélange de benzène et d'hexane à 1:1. Les fractions de benzène-hexane, les fractions de benzène et les premières fractions de benzène à 10 % d'éther éluent 34,2 g de produit trans (base libre) fondant à 73-75 . RMN (CDCl3) : # 2,27 (6H, singulet, N(CH3)2), 3,05 (1H, doublet, J = 3,5-4 Hz CHN(CH3)2), 3,47 (1H, large multiplet, 3,27-3,74, CHOH), 4,04 (1H, singulet, -OH échangeable), 7,35 (5H, singulet, protons aromatiques) ppm. Les dernières fractions de benzène-éther (4:1 à 3:2) éluent 14 g du produit cis (base libre) fondant à 88-89,5 . RMN (CDCl3): 6 2,07 (6H, singulet, N(CH3)2), 3,51 (multiplet étroit W 1/2 H 5 Hz CHOH), 3,6 (1H, doublet, J=10,5 Hz, pic à forte intensité en recouvrement avec le multiplet CH(OH)) ppm. Le fumarate du produit trans est préparé à partir de la base libre au moyen d'une solution acé- tonique d'acide fumarique ; l'échantillon analytique fond à 171-172 (après recristallisation dans un mélange d'acétone et d'éthanol). Analyse : C % H % N % Calculé pour C19H27NO5 : 65,31 7,79 4,01 Trouvé : 65,40 8,07 4,37 RMN (DMSO) : # 2,53 (6H, singulet, N(CH3)2), 3,27 (1H, large multiplet, CHOH), 3,77 (1H, doublet, ;r=4 Hz, CHN(CH3)2, 6,69 (2H, singulet, protons vinyliques de l'anion fumarate), 7,45 (5H, singulet, protons aromatiques), ppm. Le chlorhydrate du composé sis est préparé à partir de la base libre dans l'éther au moyen d'une solution isopropanolique de gaz chlorhydrique ; l'échantillon analytique fond à 227-228 (après recristallisation dans un mélange acétone et de dichlorométhane). Analyse : C % H % N % Cl% Calculé pour C15H24NOCl : 66,77 8,97 5,19 13,4 Trouvé : 66,83 9,11 5,49 12,9 RMN (échange Di@O-D2O) 2,65 (6H, singulet, NH(CH3)2), 3,27 (1H, multiplet w 1/2 H 5 Hz, CHOH). Exemple 10 Chlorhydrate du propionate de cis-2-[&alpha;-diméthylamino-m-méthoxy- benzyl-cyclohexanol On chauffe rapidement un mélange de 3 g de chlorhy- drate de cis-2-(&alpha;-diméthylamino-m-méthoxybenzyl)-cyclohexanol dans 15 ml de pyridine et 5 ml d'anhydride propionique pour dissoudre les composants, puis on agite la solution à la tem pérature ambiante pendant 20 heures. On verse le mélange dans une solution diluée d'hydroxyde de sodium et cn ltextrait à éther (deux fois). On lave les phases d'éther avec de l'eau (deux fois) et on les sèches (K2C03) puis on les évapore. On élimine les traces de pyridine par distillation azéotropique avec du toluène. On chromatographie le résidu sur une colonne d'alumine Woelm (90 g, qualité III, neutre), préparée dans hexane ; les fractions dthexane-benzène et de benzène donnent par élution, 1,0 g de la base libre du produit, sous la forme d'une huile incolore. Le chlorhydrate préparé à partir d'une solution isopropanolique de gaz chlorhydrique et d'une solution d'éther et d'hexane de la base libre a un point de fusion de 226-228 et fond avec effervescence (après recristallisation dans un mélange acétone-hexane). Spectre infrarouge : 1730, 1595 cm-1. Analyse : C % H % N % Cl % Calculé pour C1 C19H30O3NCl : 64,12 8,50 3,94 9,96 Trouvé : 64,18 8,54 3,82 9,68 Exemple 11 Ester maléique du diacétate de cis-2-[&alpha;-(diméthylamino)-m-hydroxy- benzyl-cyclohexanol On chauffe rapidement 1,5 g de chlorhydrate de cis 2-[&alpha;-(diméthylamino)-m-hydroxybenzyl]-cyclohexanol, 5 ml d ' anhy- dride acétique et 15 ml de pyridine pour dissoudre les composants, et on laisse ensuite reposer la solution pendant environ 16 heures à la température ambiante. On verse le mélange dans une solution diluée d'hydroxyde de sodium et on l@extrait deux fois à l'éther.On lave les p iases d'extraction à éther avec de l'eau (deux fois) et on les déshydrate sur du carbonate de potassium, puis on les évapore. On élimine les traces de pyridine par distillation azéotropique avec du toluène, de manière à obtenir un résidu huileux qu'on transforme directement en son sel cristallin d'acide maléique, dans l'acétone.L'échantillon analytique,après deux recrisallisations dans un mélange d'acétone et d'hexane, fond à 152-1550. Spectre infrarouge 1765, 1725 cm RMN (CDCl3) : ô 2,05 (3H, singulet, GF CO), 2,33 (3H, singu- let, CH3CO), 2,7 (6H, singulet, N(CH3)2H+), 4,3 (1H, doublet, J=12 Hz, CH-N(CH3)2), 4,45 (1H, multiplet, CH(OAc), 6,3 (2H, singulet, protons vinyliques de l'anion maléate) ppm. Exemple 12 Sel. maléique de l'acétate de cis-2-(&alpha;-diméthylamino-m-hydroxy- benzyl)-cyclohexanol On transforme 1,8 g de maléate de cis-2-[a-dimsthyl- amino-m-(méthoxyméthoxy)benzyl]-cyclohexanol en sa base libre et on procède à son acétylation avec 5 ml d'anhydride acétique et 15 ml de pyridine en 4-8 heures à la température ambiante. On verse le mélange dans une solution diluée d'hydroxyde de sodium et on l'extrait à l'éther. On lave les phases d'éther avec de l'eau (deux fois) et de la saumure, on les déshydrate sur du sulfate de sodium et on les évapore. On soumet le résidu à une distillation azéotropique avec du toluène pour éliminer les traces de pyridine, puis on le traite en solution acétonique avec un léger excès de solution de gaz chlorhydrique dans l'iso- propanol (pH On lave à la saumure la phase d'extraction à l'éther, on la déshydrate sur du sulfate de sodium et on l'évapore. On traite le résidu avec un excès d'acide maléique dans l'acétate d'éthyle et on élimine le solvant. Le résidu cristallisé dans un mélange d'acétone et d'hexane fond à 158-160 . RMN (CDCl3) : ô 2,04 (3H, singulet, CH3CO), 2,7 (6H, singulet, N(CH3)2), 4,14 (2H, doublet, J=10,5 Hz, CHN (CH3)2), 4,5 (1H, multiplet, W 1/2 H 6 Hz, Ch- OAc), 6,25 (2H, singulet, protons vinyliques de l'anion maléate), ppm. Analyse : C % H % N 609 Calculé pour C21H29NO7 : 61,90 7,17 3,44 Trouvé : 61,77 7,44 3,52 Exemple 13 En utilisant les modes opératoires des exemples 2 et 5, et en partant de la benzalcyclohexanone et de l'amine appropriée, on obtient les composés suivants : (Le solvant de cristallisation est indiqué entre parenthèses). Composé cis-2-(&alpha;-diméthylaminoben- zyl)-cyclohexanol trans-2-(&alpha;-diméthylaminobenzyl) cyclohexanol cis-2-[&alpha;-diméthylamino-p- (méthoxyméthoxy)benzyl]-cyclohexane trans-2- [a-diméthylamino-p- (méthoxyméthoxy)benzyl]-cyclohexane cis-2- (m-chloro-a-diméthyl aminobenzyl)cyclohexanol trans-2- (m-chloro-a-dimé- thylaminobenzyl)cyclohexa- nol cis-2-[&alpha;-(éthylméthylamino)- m-(méthoxyméthoxy)benyl]cyclohexanol trans-2-[a-(éthylméthylamino)- m- (méthoxyméthoxy)benzyl]-cy- cylohexanol cis-2-[m-méthoxyméthoxy-&alpha;- (1-pyrrolidinyl)benzyl]cyclohexanol trans-2-[m-méthoxyméthoxy &alpha; ;(1-pyrrolidinyl)benzyl]- cyclohexanol cis-2-(m-méthoxyméthoxy-amorpholinobenzyl)-cyclohexanol Point de fusion Base libre : 88-89,5 Chlorhydrate : 227-228 (dichlorométhane-acétone) Base libre : 73-75 Sel d'acide fumarique : 171-172 (éthanol-acétone) Sel d'acide fumarique : 167-168 (hémiacétonate) (acétone-hexane) Sel d'acide maléique : 125-127 (acétate d'éthyle-hexane) Chlorhydrate : 140-145 (mélange d'isomères) (éther) Chlorhydrate : 207-208 (mélange d'isomères) (CH2C12-éther) Sel d'acide fumarique : 155-157 (méthanol-éther) Sel d'acide maléique : 1381400 (méthanol-éther) Sel d'acide fumarique : 149-150 Sel d'acide maléique : 117-118 Sel d'acide fumarique : 170-172 trans-2-(m-méthoxyméthoxy a-morpholinobenzyl )-cyclo- hexanol cis-2-(&alpha;-diméthylamino-ométhoxyméthoyoenzyl)-cyclo- hexanol trans-2-(a-diméthylamino- o-méthoxyméthoxybenzyl)cyclohexanol cis-2- [a- (benzylméthyl- amino )-m- (méthoxyméthoxy)- benzyl]-cyclohexanol trans-2-[&alpha;-(benzylméthyl- amino)-m-(méthoxyméthoxy)benzyl]-cyclohexanol cis-2- (p-chloro-a-diméthyl aminobenzyl)cyclohexanol trans-2-(p-chloro-&alpha;-diméthylaminobenzyl )-cyclo- hexanol Sel d'acide maléique : 126-127 Maléate : 125-126 (méthanol-éther) Maléate : 134-135 (méthanol-éther) Chlorhydrate : 230-232 (éthanol) (mélange d'isomères) (éthanol-éther) Chlorhydrate : 120-125 (méthanol) (mélange d'isomères) (méthanol-éther) Exemple 14 Chlorhydrate de cis-2-(&alpha;-diméthylamino-m-hydroxybenzyl)- cyclohèxanol On traite une suspension de 260 g de cis-2-[adiméthylamino-m-(méthoxyméthoxy)benzyl]-cyclohexanol dans 1,5 litre ae tétrahydrofuranne avec une solution isopropano lique de gaz chlorhydrique (300 ml, 4,65N). On obtient immédiatement une solution limpide de laquelle 230 g du composé indiqué dans le titre se séparent à l'état de cristaux en 16 heures environ. Exemple 15 En utilisant les modes opératoires des exemples 6 et 7 et en partant des éthers méthoxyméthyliques appropriés, on obtient les composés suivants Composé cis-2-(&alpha;-diméthylamino-p- hydroxybenzyl)-cyclohexanol trans-2-(&alpha;-diméthylamino-p- hydroxybenzyl)cyclohexanol cis-2-[&alpha;-(éthylméthylamino)- m-hydroxybenzyl]-cyclohexanol Point de fusion Chlorhydrate (1/3 H20) 159-163 (éther) Chlorhydrate (1/3 H2O) : 130-135 (éther) Chlorhydrate (hémihydrate) : 850, avec effervescence (éther) (suite) Composé trans-2- [a- (éthylméthyl amino)-m-hydroxybenzyl]cyclohexanol cis-[m-hydroxy-&alpha;-(1-pyrro- lidinyl)benzyl]-cyclohexanol trans-[m-hydroxy-&alpha;-(1-pyrro- lidinyl)benzyl]-cyclohexanol cis-2-(m-hydroDry-a-mor- pholinobenzyl)-cyclohexanol trans-2- (m-hydroxy-a- morpholinobenzyl)cyclohexanol cis-2-[a-diméthylamino-o hydroxybenzyl J-cyclohexanol trans-2- [a-diméthylamino-o hydroxybenzyl ] -cyclohexanol cis-2-[&alpha;-(benzylméthylamino)- m-hydroxybenzyl i -cyclohexanol trans-2-[&alpha;;-(benzylméthylamino)m-hydroxybenzyl ]-cyclo- hexanol cis-2- [m-hydroxy-a (méthyl amino)benzyl]-cyclohexanol trans-2-[m-hydroxy-&alpha;-(méthyl- amino)benzyl]-cyclohexanol Point de fusion Chlorhydrate (hémihydrate) : 85-90 , avec effervescence (éther) Chlorhydrate : 2330 avec effervescence (méthanol-éther) Sel d'acide fumarique : 2270 avec effervescence (méthanol-éther) Chlorhydrate :2470, avec effervescence (éthanol) Sel dtacide fumarique : 2300 avec effervescence (méthanol) Sel d'acide maléique : 145-146 (acétate d'éthyle) Sel d'acide maléique : 150-151 (acétate d'éthyle-éther) Chlorhydrate (.H20) 239-240 , avec effervescence (tétrahydrofuranne) Base libre : 207-209 (acétonetétrahydrofuranne Chlorhydrate : 263-265 avec effervescence (méthanolacétone) Chlorhydrate : 232-232,5 (méthanol-éther) Exemple 16 Cis-2-[m-méthoxyméthoxy-&alpha;-(méthylamino)benzyl]-cyclohexanol On hydrogène à la température ambiante un mélange de 24,6 g (6,68 x 10-2 mole) de cis-2-[&alpha;-(benzylméthylamino)- m-(méthoxyméthoxy)benzyl]-cyclohexanol, 300 ml de méthanol, 4 g de palladium à 10 % fixé sur du carbone et 5 ml d'acide acétique cristallisable (8,75 x 10-2 mole) en utilisant une pression d'hydrogène de 1,4-3,15 bars. Après filtration pour séparer le catalyseur, on concentre le mélange réactionnel sous vide et on répartit le résidu entre de l'éther et un excès de solution d'hydroxyde de sodium.La phase d'extraction à l'é- ther est lave avec de la saumure, déshydratée (Na2SO4) puis évaporée. Par cristallisation du résidu dans un mélange d'éther et de tétrahydrofuranne, on obtient le produit (12 g) fondant à 87-89 . RMN (CDCl3) : # 2,27 (3H, singulet, NHCH3), 3,45 (3H, singulet, OCH3), 3,72 (1H, singulet apparent, W1/2H 3 Hz), 4,15 (1H, multiplet, W1/2H 6 Hz), 5,12 (2H, singulet, -OCII20-), ppm. Analyse : C % H % N % Calculé pour C16H25NO3 : 68,78 9,02 5,01 Trouvé : 68,98 9.21 4,88 Sel d'acide naléique : point de fusion 152-154 (acétonehexane). Analyse : C % H % N % Calculé pour C16H25NO3. C4H4O4 : 60,74 7,39 3,54 Trouvé : 60,98 7,41 3,48 En suivant le mode opératoire décrit ci-dessus, on prépare de même le sel d'acide fumarique du trans-2-[m méthoxyméthoxy-&alpha;-(méthylamino )benzyl]-cyclohexanol (1,5 mole d'acide fumarique par mole de composé) fondant à 147-148 (méthanol-éther). Exemple 17 En suivant le mode opératoire de exemple 16, mais en remplaçant l'acide acétique par l'acide chlorhydrique (attendu qu'aucun groupe méthoxyméthoxy instable en milieu acide n'est présent), on prépare le chlorhydrate de trans-2-[m-hydroxy-&alpha;- (méthylamino)benzyl]-cyclohexanol fondant à 232-232,5 (acétone) et le chlorhydrate de cis-2-[m-hydroxy-&alpha;-(méthyl- amino)benzyl]-cyclohexanol fondant à 263-265 (méthanol-éther). Exemple 18 Cis-2-[m-méthoxy-&alpha;-(méthylamino)benzyl]-cyclohexanol On traite un gramme de chlorhydrate de cis-2-[m hydroxy-&alpha;-(méthylamino)benzyl]-cyclohexanol dans du méthanol avec un excès de solution de diazométhane dans l'éther, pendant deux jours à la température ambiante. On évapore la solution et on répartit le résidu entre de l'éther ét une solution diluée de NaOII. On lave la phase d'extraction à l'éther avec de la saumure, on la déshydrate (Na2SO4) et on la traite avec une solution isopropanolique de gaz chlorhydrique pour obtenir le produit sous la forme de son chlorhydrate, inondant à 222- 2230 (méthanol-éther). Analyse : C % H % N % Cl % Calculé pour C15H23 N02.llCl : 63,03 8,46 4,9 12,41 Trouvé : 63,05 8,45 5,01 12,57 En procédant d'une manière analogue, on obtient le fumarate de trans-2-[m-méthoxy-&alpha;-(méthylamino)benzyl]-cyclo- hexanol, fondant à 142-155 (hémihydrate, par cristallisation dans l'acétone). Exemple 19 d-cis-2-(&alpha;-diméthylamino-m-hydroxybenyl)-cyclohexanol et I -cis-2- (a-diméthvlamino-m-hydroxybenzyl ) -cyclohexanol On dilue avec de l'acétone bouillante, jusqu'à un volume final de 900 ml, une solution chaude d'acide 2R:3R-tartrique (7,5 g, 5 x 10-2 2 mole) et de 12 g (4,82 x 10-2 2 mole) de cis-2-(&alpha;-diméthylamino-m-hydroxybenzyl)-cyclohexanol dans 100 ml d'éthanol. On filtre pour clarifier la solution, on introduit un germe d'isomère dextrogyre et on maintient le filtrat à environ 25C pendant 20 heures.La substance solide cristalline qui se sépare (7 g) est recristallisée deux fois dans un mélange d'éthanol et d'acétone en donnant le 2R:3R-tartrate de d-cis-2-(a-diméthylamino-m-hydroxybenzyl)-cyclohexanol sous la forme monosolvatée à l'acétone (4,9 g), fondant à 198-200 , [&alpha;]D25 + 45,53 (c 1,05, MeOH). Le spectre de résonance magnétique nucléaire montre que le produit est une forme partiellement solvatée à l'acétone, mdtne après un séchage prolongé. On alcalinise une solution aqueuse du sel indiqué ci-dessus (3,7 g) avec un mélange à 1:1 de solution saturée de bicarbonate de sodium et dtammoniaque concentrée et on extrait la base deux fois à éther. Les phases d'extraction à l'éther sont lavées avec de la saumure et déshydratées sur du sulfate de sodium. L'élimination du solvant donne une substance solide cristalline (1,89 g). Par recristallisation d'une portion des cristaux dans un mélange d'acétone et d'hexane, on ob tient l'échantillon analytique fondant à 191-193 [&alpha;]D25 + 45,21 (c 1,074,MeOH) de d-cis-2-(&alpha;-diméthylamino-m-hydroxybenzyl)- cyclohexanol. Analyse : C % H % N % Calculé pour C15H23NO2 72,25 9,30 5,62 Trouvé : 72,28 9,40 5,58 Le chlorhydrate fondant à 255-257 avec effervescence, [&alpha;]D25 + 14,70 (c, 1,045, MeOH), est obtenu par traitement de la base dans l'éther avec une solution isopropanclique de gaz chlorhydrique et trituration du précipité avec de l'acétone bouillante, jusqu'à formation d'un précipité cristallin dense. Analyse : C % H % N % Cl % Calculé pour C15H23NO2.HCl: 63,03 8,46 4,9 12,41 Trouvé : 62,66 8,46 4,92 12,52 Une portion retransformée en base libre a un pouvoir rotatoire [a125 égal à + 43,30,ce qui indique qu'il n'y a pas eu de racémisation. Les filtrats d'acétone-éthanol qui restent après la séparation des 2R:3R-tartrates sont rassemblés, débarrassés du solvant, et le résidu est réparti entre de éther et un mélange de solution saturée de bicarbonate de sodium et d'ammoniaque concentrée. L'extrait aqueux est lavé à éther (deux fois) et les phases rassemblées d'extraction à l'éther sont lavées avec de la saumure, déshydratées (Na2SO4) et débarras- sées du solvant. Une solution du résidu (6,0 g, 2,4 x 10-2 mole) dans 100 ml d'éthanol chaud est traitée avec 3,75 g (2,49 x 10-2 mole) d'acide 2S:3S-tartrique et diluée avec 900 ml d'acétone bouillante, filtrée et laissée au repos à 250 pendant 60 heures.La substance solide cristalline (6,8 g) qui se sépare est cristallisée deux fois dans un mélange d'éthanol et d'acétone en en donnant 4,5 g de la forme mono-solvatée à l'acétone du 2S:3S-tartrate de 1-cis-2-(a-diméthylamino-m hydroxybenzyl)-cyclohexanol, fondant à 198-200 , [&alpha;]D25 -45,70 (c, 0,965 MeOH). Une solution aqueuse de 3,7 g de ce sel est alcalinisée avec un mélange à 1:1 de solution saturée de bicarbonate de sodium et d'ammoniaque concentrée et la base est extraite deux fois à l'éther. lies phases d'extraction à i'éther sont lavées à la saumure et déshydratées sur du sulfate de sodium. Par élimination du solvant, on obtient 1,75 g d'un résidu cristallin. Par recristallisation. d'une portion de ce résidu dans un mélange d'acétone et d'hexane, on obtient l'échantillon analytique de 1-cis-2-(&alpha;-diméthylamino-m-hydroxybenzyl)-cyclo hexanol, fondant à 191-193 ; [&alpha;]25 -46,920 (c, 1,061, MeOH). Analyse : C % H % N % Calculé pour C15H23NO2 : 72,25 9,30 5,62 Trouvé : 72,54 9,37 5,68 Le chlorhydrate fondant à 255-257 avec effervescence ([a]25 -15,310 (c, 1,067 MeOH)) est obtenu par traitement de la base dans l'éther avec une solution isopropanolique de gaz chlorhydrique, et trituration du précipité avec de l'acétone bouillante. Analyse : C % H % N % Cl % Calculé pour C15H23NO2.HCl : 63,03 8,46 4,90 12,41 Trouvé : 62,90 8,57 4,93 12,00 Une portion retransformée en base libre a un pouvoir rotatoire [a%25 égal à -45,86 , ce qui indique qu'il nty a pas de racémisation. Exemple 20 Octahydro-3-(m-méthoxyphényl)-2-méthyl-1,2-benzisoxazole On chauffe 16,5 g (1O1 mole) de C-(m-méthoxyphényl)- N-méthylnitrone et 120 ml (1,3 mole) de cyclohexène dans une bombe de Parr de 250 ml de capacité, à 1500 pendant 40 heures. On élimine le cyclohexène du mélange réactionnel brut sous pression réduite et on lave le résidu dans l'éther avec de l'eau pour éliminer toute nitrone non combinée. La phase organique est extraite (trois fois) à l'acide chlorhydrique dilué, les extraits aqueux sont lavés à éther et fortement alcalinisés avec une solution d'hydroxyde de sodium, puis ils sont réextraits (deux fois) à l'éther0 La phase d'éther est lavée à l'eau, déshydratée sur du sulfate de sodium et évaporée en donnant le produit sous la forme d'une huile de couleur jaune paille pale (pureté de 86 % par chromatographie en phases gazeu se et liquide)0 On caractérise le produit par son chlorhydrate obtenu sou, la forme hémi-solvatée à l'acétone; point de fusion 140-142 avec effervescence, après cristallisation dans l'acétone. Analyse : C % H % N % Cl % Calculé pour C1 5H22 NO2Cl. 1/2(CH3COCH3) : 63,35 8,06 4,48 11,55 Trouvé : 63,72 8,11 4,67 11,33 Exemple 21 En suivant le mode opératoire de 1 l'exemple 20, on prépare les composés indiqués ci-après RMN (CDCl3) N-CH3 Octahydro-2-(m-méthoxyméthoxyphényl)-2-méthyl-1,2-benzisoxazole 2,72 Octahydro-2-méthyl-3-phényl-1,2 benzi0oxazole 2,70 Hexahydro-3-(m-méthoxyméthoxy- phênyl)-2-méthyl-2H-cyclopent- [d3isoxazole 2,5 Octahydro-3-(m-méthoxyméthoxyphényl)-2-méthyl-2H-cyclohept [d]-isoxazole (mélange de deux composants, 62 % et 38 %, déterminé par chromatographie en phases gazeuse et liquide 2,5 ; 2,66 Décahydro-3-(m-méthoxyméthoxyphé nyl )-2-méthylcyclooct [d]isoxazole (mélange de deux composants, 47 % et 53 %, déterminé par chromatographie en phases gazeuse et liquide) 2,5 ; 2,67 Exemple 22 Iodure d'octahydro-3-(m-méthoxyphényl)-2,2-diméthyl-1,2benzisoxazolium On traite 15 g d'octahydro-3-(m-méthoxyphényl)- 2-méthyl-1 , 2-benzisoxazole brut dans 120 ml de tétrahydrofuranne avec un excès d'iodure de méthyle (15 ml). Une substance solide cristalline commence à se séparer presque immédiatement. Au bout de 12 heures, on filtre le précipité et on le lave au tétrahydrofuranne pour obtenir le produit analytiquement pur, fondant à t650 en se décomposant. analyse : C % H % N % I % Calculé pour C16H24NO2 I : 49,36 6,2i 3,60 32,50 Trouvé: 49,32 6,28 3,63 32,98 On peut obtenir les composés suivants au moyen du procédé décrit ci-dessus ; on indique leur point de fusion et le solvant de cristallisation :: Iodure d'octahydro-3-(m-méthoxy- Point de fusion 150 , méthoxyphényl)-2,2-diméthyl-1,2- décomposition (méthabenzisoxazolium nol-éther) Iodure d'octahydro-2,2-diméthyl-3- Point de fusion 1640, phényl-1 ,2-benzisoxazolium décomposition (nétha- nol-éther) Iodure d'hexahydro-3-(m-méthoxymé- Point de fusion 1520, thoxyphényl)-2,2-diméthyl-2H-cyclo- décomposition (métha pentyl[ajisoxazolium nol-éther) Exemple 23 Chlorhydrate d'épi-cis-2-(&alpha;-diméthylamino-m-méthoxybenzyl)- cyclohexanol On hydrogène 10 g d'iodure d'octahydro-3-(m-méthoxyphényl)-2,2-diméthyl-1,2-benzisoxazolium et 5 g d'acétate de sodium anhydre dans 150 ml d'éthanol absolu en utilisant le nickel de Raney comme catalyseur.On observe une absorption rapide de 0,85 équivalent d'hydrogène en 25 minutes. Aucune autre absorption importante ntapparatt après une autre période de 50 mn. On évapore le mélange réactionnel sous pression réduite et on répartit le résidu entre de l'éther et une solution diluée d'hydroxyde de sodium. La phase d'extraction à l'éther est lavée à la saumure, déshydratée sur du sulfate de sodium et traitée avec une solution isopropanolique de gaz chlorhydrique pour donner, après cristallisation dans l'acétone,4,5 g de pro- duit fondant à 219-222 . Résonance magnétique nucléaire (CDCl3 + D2O) : # 2,77 (6H, singulet, NMe2), 3,9 (3H, singulet, -OCH3), 4,34 (1H, doublet, J=11 Hz, -CHNMe@), 4,5 (1H, multiplet, W1/2H 9 Hz) ppm. Analyse : C % H % N % Calculé pour Cî6H26NO2Cl : 64,09 8,74 4,67 Trouvé : 64,17 8,97 4,71 On a préparé les composés suivants au moyen du mode opératoire décrit ci-dessus ; on indique ci-après le point de fusion et le solvant Û recristallisation. Fumarate d'épi-cis-2-[&alpha;-diméthyl- Point de fusion 156amino-m-(méthoxyméthoxy)benzyl]- 1 570 (acétoiie-hexane) cylclohexanol Chlorhydrate d'épi-cis-2-(&alpha;-diméthyl- Point de fusion 195-196 aminobenzyl)-cyclohexanol (acétone-hexane), base libre : point de fusion 111-113 (hexane) Fumarate d'épi-cis-2-(a-diméthyl- Point de fusion amino-m-(méthoxyméthoxy)-benzyl]- 120-124 (acétonecyclohexanol hexane) Exemple 24 Epi-cis-2-(&alpha;-diméthylamino-m-hydroxybenzyl)-cyclohexanol On traite 5 g de fumarate d'épi-cis-2-[a-diméthyl- amino-m-(méthoxyméthoxy)benzyl]-cyclohexanol dans 120 ml de tétranydrofuranne avec 2 ml dracide chlorhydrique concentré (pH de la solution : 2) et on laisse reposer à la température ambiante pendant environ 16 heures. On concentre le mélange sous vide à une température inférieure à 300 et on le dilue avec vn mélange de bicarbonate de sodium et d'hydroxyde d'am- monium.Le produit obtenu par extraction au chloroforme donne par recristallisation dans un mélange d'éther et d'hexane, un échantillon analytique (2,7 g) fondant à 172-173,5 . RMN (CDCl3) : 6 2,17 (6H, singulet, N(CH3)2), 4,05 (2H, doublet 1H, J = 12 Hz CHN(Me2) et multiplet 1H, CH OH , avec recouvrement), 8,4 (2H, protons phénoliques échangeables et groupes hydroxyle alicycliques), ppm. Analyse : C % H % N % Calculé pour C15H23NO2 : 72,25 9,30 5,62 Trouvé : 72,19 9,68 5,54 Le chlorhydrate fondant à 241-242 avec effervescence est obtenu par cristallisation dans un mélange d'acétone, d'éthanol et d'hexane. Analyse : C % H % N % Cl% Calculé pour C15H24NO2Cl : 63,03 8,46 4,9 12,41 Trouvé : 63,02 8,65 4,68 12,7 Exemple 25 En suivant le mode opératoire de ltexemple 24, on prépare l'épi-cis-2-(&alpha;-diméthylamino-m-hydroxybenzyl)cyclo- pentanol fondant à 172-173 (acétone-hexane). lie chlorhydrate de ce composé fond à 201-202 (éthanol hexane). Exemple 26 N-oxyde d'épi-cis-2-(&alpha;-diméthylamino-m-hydroxybenzyl)-cyclo- hexanol On refroidit à O C une solution de 2,06 g (8,3 x 10 mole) d'épi-cis-2-(a-diméthylamino-m-hydroxybenzyl)cycloheaanol dans 25 ml de tétrahydrofuranne et on traite cette solution par addition goutte à goutte en 45 mn d'une solution de 1,74 g (8,4 x 10 3 mole) d'acide m-chloroperbenzolque, dans 18 ml de tétrahydrofuranne.On laisse le mélange réactionnel se refroidir à la température ambiante pendant une heure, et on le filtre ensuite sur une colonne d'alumine Woelm (qualité I, basique, 100 g), et on procède à l'élution avec un mélange de chloroforme et de méthanol (3:1). L'éluat cristallise dans un mélange d'éthanol et d'hexane en donnant 1,2 g de produit fondant à 147-1480. Analyse : C % H % N % Calculé pour C15H23NO3 : 67,89 8,74 5,08 Trouvé : 68,21 9,38 4,78 4,99 Exemple 27 Acétate d'épi-cis-2-(&alpha;-diméthylamino-m-méthoxybenzyl)-cyclo- hexanol On chauffe rapidement 1,5 g d'épi-cis-2-(a-diméthylamino-m-méthoxybenzyl)-cyclohexanol, 3 ml d'anhydride acétique et 10 ml de pyridine pour dissoudre les composants. On verse le mélange dans une solution diluée d'hydroxyde de sodium et on l'extrait à l'éther. Les phases d'éther sont lavées à 11 eau (deux fois) et déshydratées sur du carbonate de potassium, puis évaporées. Les traces de pyridine sont éliminées par distillation azéotropique avec du toluène, en donnant le produit sous la forme d'une huile incolore. Spectre infrarouge 1730 cm-1. RMN (CDCl3) : 2,04, 2,06 (2 singulets, (9H)-N(CH3)2 et OCOCH), 3,32 (1H, doublet, J=10,5 Hz CHN(G4H3)2), 3,8 (3H,sin- gulet, -OCH3), 5,43 (1H, multiplet, W1/2H 7 Hz, -CH-OCOCH3), ppm. Exemple 28 On prépare une composition injectable à la dose unitaire, en dissolvant un gramme de chlorhydrate de cis.-2-(a- diméthylamino-m-hydroxybenyl )-cyclohexanol dans 50 ml de tampon au phosphate 0,1 N (pH 7,4) et on complète le volume à 100 ml avec de l'eau distillée. Cette solution de médicament contenant 10 mg/ml d'ingrédient actif est stérilisée par filtration sur un filtre de 0,45 micron et des portions d'un millilitre sont introduites dans des conditions aseptiques dans des ampoules stérilés. Les ampoules sont scellées à la flamme et le contenu est congelé et conservé à -200C jusqu'au moment de l'utilisation. Exemple 29 On prépare des comprimés destinés à êre administrés par voie orale avec les formulations suivantes Milligrammes Chlorhydrate de cis-2-(&alpha;-diméthyl- amino-m-hydroxybenzyl)-cyclohexanol 10 15 Lactose 287 282 Stéarate de magnésium 3 3 300 300 Exemple 20 Maléate de cis-2-(&alpha;-diméthylamino-m-éthoxybenzyl)-cyclohexanol On traite un mélange de 6,6 g (2,5 x 10-2 mole) de cis-2-(&alpha;-diméthylamino-m-hydroxybenzyl)-cyclohexanol et de 10 g (7,2 x 10-2 @ mole) de carbonate de potassium en poudre dans 30 ml d'éthanol chaud, avec une solution de 2,2 ml (4,3 g, 2,75 x 10 2 mole) d'iodure d'éthyle dans 15 ml d'éthanol, ajoutée goutte à goutte en 20 mn.On chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant 90 mn, on l'évapore et on répartit le résidu entre de l'éther et de l'eau (pH de la solution aqueuse : 11-12), on lave la phase d'éther avec de l'eau et de la saumure e-t on la déshydrate sur du sulfate de sodium. Par évaporation de éther, on obtient un résidu huileux que l'on caractérise sous la forme de son.maléate ; point de fusion 166-167 (éthanol-éther). Analyse : C % H % N % Calculé pour C21H31NO6 : 64,10 7,94 3,56 Trouvé : 64,19 7,94 3,63 Exemple 31 Maléate de cis-2-méthoxy-&alpha;-(m-méthoxyméthoxyphényl)-N,N-di méthylcyclohexaneméthylamine et chlorhydrate d'&alpha;-diméthyl- amino-&alpha;-(cis-2-méthoxycyclohexyl)-m-crésol On traite 5,9 g (0,02 mole) de cis-2-[a-(diméthylamino)m-(méthoxyméthoxy)benzyl]-cyclohexanol dans 100 ml de tétrahydrofuranne, à la température ambiante et sous atmosphère d'azote avec du butyl-lithium 1,6 M (12,5 ml, 0,02 mole) pendant une heure. On refroidit le mélange à -70 et on le traite en 30 mn avec une solution d'iodure de méthyle (1,25 ml, 0,02 mole, dans le tétrahydrofuranne.On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 48 heures. On ajoute 5 ml de méthanol et on évapore le mélange réactionnel ; le résidu dans l'éther est ensuite lavé à l'eau et avec une saumure et déshy- draté sur du sulfate de sodium, puis le produit (4,0 g) est purifié par chromatographie descendante sur colonne d'alumine en utilisant le chlorure de méthylène pour le développement de la colonne. On transforme 1,0 g de produit en maléate de cis-2-méthoxy-a-(m-méthoxyméthoxyphényl)-N,N-diméthylcyclohexaneméthylamine fondant à 112-115 ; RMN (CDCl3) : # 3,0 (3H, singulet, OCH3), 4,45 (1H, doublet, J= 10,5 Hz, CHN(CH3)2), ppm. Analyse : C % H % N % Calculé pour C223N07 : 62,39 7,85 3,30 Trouvé : 62,47 7,92 3,29 Par traitement de la base libre dans le tétrahydrofuranne avec de l'acide chlorhydrique dilué, on obtient le chlorhydrate d'a-diméthylamino-a-(cis-2-méthoxycyclohexyl)-mcrésol, fondant à 227-228 (éthanol-éther). Analyse : C % H % N % Cl % Calculé pour C16H26NO2Cl.1/4H2O: 63,15 8,83 4,60 11,65 Trouvé : 63,25 9,17 4,25 11,53 Exemple 32 d-cis-2-(&alpha;-diméthylaminobenzyl)-cyclohexanol et 1-cis-2-(&alpha;- diméthylaminobenzyl)-cyclohexanol On dilue avec 600 mi d'éther une solution chaude de 38,16g (0,167 mole) de cis-2-(&alpha;-diméthylaminobenzyl)-cyclohexanol et de 22,8 g (0,17 mole) d'acide l-malique, et on recristallise le précipité cristallin jusqu'à rotation optique constante, cinq fois dans un mélange de méthanol et d'éther, pour obtenir le l-malate de d-cis-2-(&alpha;-diméthylaminobenzyl)-cyclohexanol. (15 g) fondant à 195-196 ; [a]25 + 15,20 (c, 1,006, MeOH). Analyse : C % H % N % Calculé pour C19H29N06 : 62,11 7,96 3,82 Trouvé : 62,44 8,43 3,98 Une portion retransformée en base libre a une rotation optique [&alpha;]D25 de +53,20 (c, 1,057, MeOH). Les filtrats des recristallisations de l-malate sont agités dans l'eau et dans l'éther et alcalinisés à l'hydroxyde de sodium, extraits, lavés, séchés et évaporés, en donnant 28,0 g d'un résidu que l'on dissout avec 17 g diacide d-malique dans 200 ml de méthanol chaud, la solution étant diluée avec 600 ml d'éther. Le précipité cristallin est recristallisé trois fois dans un mélange de méthanol et d'éther en donnant le dmalate de 1-cis-2-(&alpha;-diméthylaminobenzyl)-cyclohexanol, fondant à 195,5-196,5 ; [&alpha;]D25 = -15,8 (c, 0,9095, MeOH). Une portion retransformée en base libre a une rotation optique [a]25 de -53,6 (c, 1,049, MeOH). Exemple 33 Chlorhydrate de cis-2-[m-hydroxy-&alpha;(méthy(3-méthyl-2-butényl)- amino]benzyl]cyclohexanol On chauffe au reflux, en agitant pendant quatre heures, 2,5 g (8,95 x 10-3 mole) de cis-2-(m-méthoxyméthoxy-&alpha;-(méthyl- amino)benzyl]-cyclohexanol, 1,2 g (1,43 x 10-2 mole) de bicar bonate de sodium et 1,05 g (1 x 10-2 @ mole) de 1-chloro-3- méthyl-2-butène dans 40 ml de diméthylformamide. On évapore le mélange réactionnel et on traite le résidu organique pendant environ 16 heures dans 30 ml de tétrahydrofuranne, avec une solution isopropanolique de gaz chlorhydrique (2,5 ml).Le précipité cristallin est recristallisé dans l'acétone, en donnant le produit fondant à 202-203 avec effervescence. Analyse : C% Ho N Calculé pour C19H29NO2.HCl : 67,14 8,90 4,12 Trouvé : 66,72 9,15 3,97 Exemple 34 Cis-2-(&alpha;-diméthylaminobenzyl)cyclohexanol, épi-cis-2-(&alpha;- diméthylaminobenzyl)-cyclohexanol, trans-2-(&alpha;-diméthylamino- benzyl)-cyclohexanol et épi-trans-2-(&alpha;-diméthylaminobenzyl)- cyclohexanol On maintient une solution de 68 g de benzalcyclohexanene dans 80 ml d'éther, contenant 36 ml de diméthylamine dans une bombe de Parr pendant un mois, après quoi on réduit le mélange réactionnel total avec un excès de LiAlH4 et on traite le produit directement comme décrit dans l'exemple 9. Le produit huileux (47 g) est absorbé sur 200 g d'alumine et chargé sur une colonne d'alumine (1,8 kg, qualité Woelm III, neutre) et éluée initialement avec des fractions hexane contenant des quantités croissantes de benzène. Les dernières fractions sont des fractions de benzène et des fractions de benzène contenant des quantités croissantes d'éther. Les composés sont élués dans l'ordre suivant : trans (fractions hexane-benzène), épi-trans (fractions de benzène), épi-cis et cis-2-[a-di- méthylaminobenzyl]-cyclohexanol (fractions de benzène-éther). Les formes cis et trans sont identiques aux produits de ltexem- ple 9, la forme épi-cis étant identique à celle que l'on obtient dans l'exemple 23. La fraction épi-trans (12,8 g) est chauffée avec un léger excès d'acide fumarique dans l'acétone en donnant un précipité cristallin du sel d'acide fumarique fondant à 177-180 (cristallisation dans l'éthanol). RMN (DMSO) : 6 2,48 (6H, singulet, NH(CH3)2+), 3,35 (1H, large multiplet, CH(OH)), 4,23 (1H, doublet, J=8 Hz, CH N(CH3)2), ppm. Analyse : C % H % N % Calculé pour C19H27NO5 : : 65,31 7,79 4,01 Trouvé : 65,75 8,08 3,93 r Chlorhydr@@@ d eic-2-[&alpha;-(cyclopropylméthyl)méthylamino-m- hydroxybenzyl]cyclohexanol On agite 2,5 g (8,95 x 10-3 mole) de cis-2-(m-méthoxy méthoxy-&alpha;-(méthylamino)benzyl]cyclohexanol et 2,0 g (1,91 x 10-2 mole) de chlorure d'acide cYclopropane carboxylique dans un système à deux phases comprenant 100 ml de solution à 10 % de K2CO3 et 60 ml de CH2Cl2.Au bout de 6 heures, on sépare la phase organique et- on évapore pour obtenir une huile incolore que l'on chauffe au reflux dans un mélange de tétrahydrofuranne et d'éther (120 ml, 1:1) avec 1,0 g de LiAlH4, pendant environ 16 heures. Le mélange réactionnel refroidi à la glace est traité avec 5 ml d'hydroxyde de sodium à 3 % et filtré, La phase organique est évaporée et le résidu dans 15 ml de tétrahydrofuranne est traité avec une solution éthanolique de gaz chlorhydrique (5 ml) ; le produit (1,7 g) obtenu par cristallisation pendant environ 16 heures fond à 2280 avec effervescence (méthanoléther). Analyse : C % H % N % Calculé pour C18H27NO2.HCl : 66,34 8,66 4,30 Trouvé : 66,69 8,71 4,11 Exemple 56 Epi-cis-2-[m-méthoxyméthoxy-&alpha;-(méthylamino)benzyl]cyclohexanol On agite par secousses 14 g (0,05 mole) d'octahydro-2-(m- méthoxyméthoxyphényl)-2-méthyl-1,2-benzisoxazole dans 150 ml d'éthanol avec du nickel de Raney sous atmosphère d'hydrogène, sous pression de 2,3 bars pendant environ 16 heures0 On note une absorption totale de 0,058 mole d'hydrogène. Après filtration pour séparer le catalyseur, on évapore le solvant et on soumet le résidu à une chromatographie descendante sur colonne d'alumine, en effectuant le développement au chloroforme.On obtient deux composants principaux0 On élimine l'un des composants, qui est non basique et relativement polaire. Le second composant est isolé sous id forme de fumarate cristallin (6,2 g) fondant à 155-161 (méthanol-éther). RMR (D6MSO) : # 2,27 (3H, singulet NHCH3) ppm. Analvsc : C g H /o N % Calculé pour C16H25NO3.C4H4C4 : 60,75 7,39 3,55 rouv : 60,03 7,38 3,39 Exemple 37 Cis-2-(&alpha;-diméthylamino-m-hydroxybenzyl)cyclohexanol On chauffe 30 g (1,21 x 10 1 mole) de m-méthoxyméthoxy- benzalcyclohexanone dans 40 ml d'éther avec 25 ml (4 x 10-1 mole) de diméthylamine dans une bombe à pression pendant 2 jours à la température ambiante, On élimine les solvants sous vide, on dilue le résidu à l'éther (100 ml) et on chasse de nouveau les solvants sous vide pour éliminer les dernières traces de diméthylamine.Le résidu dans 60 ml de tétrahydrofuranne est ajouté en 40 minutes, en agitant, à une solution 1M de tétrahydrofuranne-borane (150 mi, 1,5 x 10-1 mole) sous atmosphère dtazote. On maintient le mélange réactionnel dans la gamme de 0-10 pendani l'addition0 On laisse le mélange réactionnel atteindre la température ambiante en 2 heures, puis on le refroidit à -100 avant de le traiter avec une solution à 10 % de tétrahydrofuranne (8,1 ml d'eau (4,5 x 10-1 1 mole), 81 ml de tétrahydrofuranne) puis on ajoute 35 ml de solution isopropanolique de gaz chlorhydrique 4,3N.Un lent dégagement d'hydrogène dans une réaction modérément exothermique caractérise la décomposition des aminoboranes intermédiaires, Après ensemencement avec du chlorhydrate de cis-2-(&alpha;-diméthylamino-m-hydroxybenzyl)cyclohexanol, une lente cristallisation du produit (19,5 g) apparaît. On dissout le chlorhydrate dans l'eau et on traite la solution avec un excès de solution d'ammoniaque et de bicarbonate de sodium et on extrait à éther la base libre engendrée. Les phases d'extraction à l'éther sont évaporées et triturées avec de l'hexane contenant de petites quantités de tétrahydrofuranne et on obtient 15 g de cis-2-(&alpha;-diméthylamino-m-hydroxybenzyl)- cyclohexanol fondant à 1420. Exemple 38 En utilisant le mode opératoire de exemple 1, on transforme la cycloheptanone et ltaldéhyde correspondants en : (1) m-méthoxyméthoxybenzalcycloheptanone bouillant à 1750 (0,8 mm). (2) benzalcycloheptanone bouillant à 137-143 (O,8-0,9 mm)O Exemple 39 En suivant le mode opératoire de exemple 5, on obtient les composés indiqués ci-après à partir du benzylidène approprié et de diméthylamine0 (1) maléate de cis-2-[&alpha;-diméthylamino-m-(méthoxyméthoxy)- benzyl]cycloheptanol fondant à 123-125 (acétate d'éthyle-éther (2) chlorhydrate de cis-2-[a-diméthylaminobenzyl]cyclo- heptanol fondant à 159-160 (isopropanol-éther). Exemple 40 Fumarate de cis-2-(&alpha;-diméthylamino-m-hydroxybenzyl )-1 -méthyl- cyclohexanol On refroidit à -50 dans une bouteille de pression une solution de 100 g de m-(méthoxyméthoxy)benzylcyclohexanone (4 x 10-1 mole) dans 100 ml d'éther et on traite cette solution avec 100 ml de diméthylamine, puis on la laisse reposer à la température ambiante pendant environ 16 heures.On évapore le mélange réactionnel et on dissout le résidu dans de éther ; on lave la solution deux fois avec de l'eau (on jette l'eau de lavage) et on l'extrait avec de l'acide chlorhydrique dilué (deux fois) et de lteauO J.es extraits acides rassemblés sont lavés à l'éther, puis alcalinisés avec une solution de NaOH refroidie à la glace. Par extraction à l'éther, on obtient 9S,5 g du produit addition diméthylamino (spectre infrarouge, pic C=0 seulement).On ajoute le produit d'addition (96 g) dans 400 ml d'éther à une solution 3M de bromure de méthylmagnésium dans 250 ml d'éther en 30 minutes ; on chauffe le mélange au reflux pendant 90 minutes et finalement on le laisse reposer à la température ambiante pendant environ 16 heures0 Après traitement avec 75 ml de solution saturée de NH4Cl refroidie à la glace, on isole 50 g de matière de base exactement comme décrit pour le produit d'addition diméthylamino, et on procède à la chromatographie sur alumine (1,7 kg, Woelm, qualité III, neutre). Les fractions de benzène-hexane (1:2) et de benzène éluent le trans-2-(&alpha;-diméthylamino-m-méthoxyméthoxybenzyl)-1-méthyl- cyclohexanol (I) sous la forme d'une huile ; RMN (COCl3) : 82,05 (6H, singulet, N(C1)2), 1,12 (3H, singulet CH3-C(OH)=) ppm. Le benzène avec des proportions croissantes d'éther élue le cis-2--( a-diméthylamino-m-méthoxyméthoxybenzyl)-1 -méthylcyclo hexane (II) sous la forme d'une huile ; RMN (COCl3) : 82,26 (6H, singulet, N(CH3)2), 1,15 (3H, singulet CH3-C(OH)=) pnmo Les caractéristiques stéréochimiques conférées aux composés indiqués ci-dessus sont basées sur le spectre de résonance magnétique nucléaire de leurs produits de déshydration à l'oxytrichlorure de phosphore et à la pyridine, montrant que I donne une L2- oléfine exclusivement, tandis que II donne une A1-oléfine comme produit principal avec une petite quantité du composé A2. Le composé trans I, par hydrolyse acide, donne le trans-2-(adiméthylamino-m-hydroxybenzyl)-1-méthylcyclohexanol fondant à 151-153 (le fumarate fond à 177-179 )0 Le composé cis II (10,0 g) dans 50 ml de tétrahydrofuranne est traité avec une solution isopropanolique de gaz chlorhydrique (12,5 ml, 4,7N) et laissé au repos pendant environ 16 heures. Après évaporation du solvant, le résidu est trituré avec de l'ammoniaque et de l'éther. La phase d'extraction à l'éther est lavée à l'eau et avec une saumure, puis séchée sur du sulfate de so dilue Par évaporation du solvant, on obtient le cis-2-( - diméthylamino-m-hydroxybenzyl)-l-méthylcyclohexanol très cristallin, fondant à 175-177 .Le fumarate fond à 199-203 en se décomposant' Analyse : C % H % N % Calculé pour C16H25NO2.C4H4O4 t 63,30 7,70 3,69 Trouvé : 62,92 7,69 3,88 RME (aMSO) 82,2 (6H, singulet, N(CH3)2), 0,65 (3H, singulet, CH3-C(OH)=) ppm.' Exemple 41 L'activité analgésique a été mise en évidence chez des rats par le mode opératoire suivant, qui est une variante de la méthode de D'Amour et Smith "J. Pharmacol." 12 : 74, 1941. supports individuels, chaque support étant à son tour disposé de manière qu'un faisceau lumineux de forte intensité tombe sur la racine de la queue. L'intensité du faisceau lumineux est réglée de manière que les rats normaux réagissent en écar- tant leurs queues du faisceau lumineux en 3 à 8 secondes0 La moyelme de deux lectures effectuées à 20 minutes d t intervalle est choisie comme témoin avant l'administration du médicament0 On choisit d'utiliser des rats dont les lectures témoins concordent à une seconde près. On administre des composés et on mesure les temps de réaction toutes les 20 minutes pendant 2 heures. Des agents analgésiques produisent une augmentation importante du temps de réaction. RESULTATS Voie d'ad- Dose Nombre de rats ministration mg/kg présentant une Composé analgésie/nombre de ~~~~~~~~~~~~~ ~~~~~ de rats expérimentés Chlorhydrate de cis-2- I.P. 25,0 3/5 (a-diméthylamino-m- méthoxybenzyl)cyclo hexane Chlorhydrate de cis-2- I.P. 12,5 4/5 (&alpha;-diméthylamino-m- I.P. 3,12 3/5 hydroxybenzyl)cyclo- I.M. 2,5 5/10 hexanol P.O. 5,0 5/10 Chlorhydrate du pro- I.P. 12,5 3/5 pionate de cis-2-(a- I.M. 15,0 3/10 diméthylamino-mméthoxybenzyl)cyclohexanol Maléate de cis-2-(&alpha; ;- I.P. 25,0 5/5 diméthylamino-m- I.P. 6,25 2/5 méthoxyméthoxybenzyl)- I.M. 5,0 5/10 ycloexanol I.M. 2,5 3/10 Chlorhydrate de cis- I.P. 12,5 8/10 2-(&alpha;-diméthylamino- I.P. 6,25 9/10 benzyl)cyclohexanol I.M. 6,25 8/10 Chlorhydrate de 1-cis- 5,0 6/10 2-(&alpha;-diméthylamino-m- I.P. 6,25 6/10 hydroxybenzyl)cyclo- I.P. 3,12 8/10 hexanol I.M. 0,62 7/10 I.M. 0,41 4/10 P.O. 6,25 7/10 P.O. 3,12 5/10 DE50 pour la morphine dans cet essai : I.P. (voie intrapéritonéale) 3,5 mg/kg I. Mc (voie intramusculaire) 2,0 mg/kg P.O. (voie orale) 10,0 mg/kg REVENDICATIONS 1 Ilouvcau composé, caractérisé par i.e fait qu'il est sensiblement exempt de la forme trans-épimère et répond à la formule : (dans laquelle R1 désigne un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou (alkyle inférieur)-carbonyle ; R2 est un radical alkylamino inférieur, N-(alkyle inférieur)-N-méthylami- no, N-phén(alkyle inférieur)-N-méthylamino, N-(alcényle inférieur)-N-méthylamino, 1-pyrrolidinyle, 4-morpholino, N-cycle- alkylméthyl-N-méthylamino ou N-oxo-N-(alkyle inférieur)-N- méthylamino ;R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ; X est un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, un radical alkoxy inférieur, (alkoxy inférieur)-méthoxy, (alkyle inférieur)-carbonyloxy ou halogéno ; et n est un nombre entier égal à 3-6), ce composé se présentant également sous la forme de ses sels d'addition dtaci.des acceptables du point de vue pharmacologique0 2. Le cis-2-( -diméthylamino-m-hydroxybenzyl)cyclohexanol, le cis-2-(&alpha;-diméthylamino-m-méthoxyméthoxybenzyl)cyclohexanol, le cis-2-(&alpha;-diméthylaminobenzyl)cyclohexanol ou le 1-cis-2-(&alpha;- diméthylamino-m-hydroxybenzyl)cyclohexanol suivant la revendication 1. D, Nouveau composé, caractérisé par le fait qutil répond à la formule : (dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe (alkyle inférieur)-carbonyle ; R2 est un groupe N-(alkyle inférieur)-N méthylamino, N-phèn(alkyle inférieur)-N-méthylamino, N-cycloalkylméthyl-N-méthylamino, N-(alcényle inférieur)-N-méthylamino ou N-oxo-S--(alkyle inférieur)-N-méthylamino ;X est un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, un radical alkoxy inférieur, (alkoxy inférieur)méthoxy, (alkyle inférieur)carbonyloxy ou halogéno ; et n est un nombre entier égal à 3-6), ce composé se présentant également sous la forme de ses sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmacologique' 4' L' épi-cis-2- ( a-diméthylamino-m-hydroxybenzyl) cycle- hexanol ou 1' épi-cis-2- ( a-diméthylamino-m-hydroxybenzyl) cycle- pentanol suivant la revendication 3. 5. Procédé de préparation de composés de formule : sensiblement exempts de la forme trans-épimère , formule dans laquelle R1 désigne un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou (alkyle inférieur)-carbonyle ; R2 est un groupe (alkyle inférieur)-amino, N-(alkyle inférieur)-N-méthylamino, N-phén(alkyle inférieur)-N-méthylamino, N-(alcényle inférieur) N-méthylamino, 1-pyrrolidinyle, 4-morpholino, N-cycloalkylméthyl- N-méthylamino ou N-oxo-N-(alkyle inférieur) -N-méthylamino ;X désigne un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, alkoxy inférieur, (alkoxy inférieur)-méthoxy, (alkyle inférieur)-carbonyloxy ou un radical halogéno ; et n est un nombre entier égal à 3-6 ; et de leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmacologique , procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à réduire un composé de formule :: (dans laquelle R2, X et n ont les définitions données ci-dessus) pour former un produit de formule (A) dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène, à séparer éventuellement le composé de formule (A) de son épimère trans et, le cas échéant, soit avant soit après la séparation du trans-épimère, à éthérifier ou estérifier le produit pour former un composé de formule (A) dans laquelle R1 est un groupe alkyle inférieur ou (alkyle inférieur)carbonyle, à éthérifier ou estérifier le-produit de formule (A) dans laquelle X est un groupe hydroxy pour former un produit de formule (A) dans laquelle X est un radical alkoxy inférieur, (alkoxy inférieur)-méthoxy ou (alkyle inférieur)-carbonyloxy, à hydrolyser un produit de formule (A) dans laquelle X est un groupe (alkoxy inférieur)-méthoxy pour former un produit de formule (A) dans laquelle X est un groupe hydroxy, à effectuer l'hydrogénolyse d'un produit de formule (A) dans laquelle R2 est un groupe N-benzyl-N-(alkyle inférieur)-amino pour former un produit de formule (A) dans laquelle R2 est un groupe (alkyle inférieur)-amino,\à traiter un produit de formule (A) dans laquelle R2 est un groupe N-(alkyle inférieur)-N-méthylamino avec un peracide pour former un produit de formule (A) dans laquelle- R2 est un groupe N-oxo-N-(alkyle inférieur)-N-méthyl- amine, à traiter un produit de formule (A) dans laquelle R2 est un groupe méthylamine avec un halogénure d'alcényle-2 inférieur pour former un produit de formule (A) dans laquelle R2 est un groupe N-(alcényle inférieur)-N-méthylamino ou à alkyler un produit de formule (A) dans laquelle R2 est un groupe méthylamino pour former un produit de formule (A) dans laquelle R2 est un groupe N-(alkyle inférieur)-N-méthylamino, N-cycloalkylméthyl N-méthylamino ou lI-phén(all;yle inférieur)-N-méthylamino ; et le cas échéant, à traiter la base libre d'un produit de formule (A) avec un acide acceptable du point de vue pharmacologique pour former le sel correspondant d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmacologique de ce produit0 6. Procédé suivant la revendication 5, caractérisé par le fait qu'un composé de formule (C), dans laquelle X est un groupe (alkoxy inférieur)-méthoxy, R2 est un groupe diméthylamino et n est égal à 4, est réduit pour former un composé de formule (A) dans laquelle X, R2 et n ont les définitions données ci-dessus et R1 est un atome d'hydrogène. 7' Procédé suivant la revendication 5, caractérisé par le fait qutun composé de formule (C) dans laquelle X est un groupe (alkoxy inférieur)-méthoxy, R2 est un radical diméthylamino et n est égal à 4, est réduit puis hydrolysé pour former un composé de formule (A) dans laquelle X est un groupe hydroxy, R2 et n ont les définitions données ci-dessus et R1 est un atome d'hydrogène. 8. Procédé suivant l'une des revendications 5 et 7, caractérisé par le fait que le composé de formule (C) est réduit au diborane 9' Procédé de préparation de composés de formule : (dans laquelle R1 désigne un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou (alkyle inférieur)-carbonyle ; R2 est un groupe (alkyle inférieur)-amino, N(alkyle inférieur)-N-méthylamino, phén(alkyle inférieur)-N-méthylamino, N-(alcényle inférieur) N-méthylamino, N-cycloalkylméthyl-N-méthylamino ou N-oxo-N (alkyle inférieur)-N-méthylamino ;X est un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, alkoxy inférieur, (alkoxy inférieur)-méthoxy, (alkyle inférieur)-carbonyloxy ou un radical halogéno ; et n est un nombre entier égal à 3-6), et de leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmacologique, procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à effectuer l'hydrogéno- lyse d'un composé de formule :: (dans laquelle n et X ont les définitions données ci-dessus, R3 est un groupe alkyle inférieur, phénalkyle inférieur, alcé- nyle inférieur ou cycloalkyle et R4 est un groupe méthyle ou benzyle, et Z désigne un anion), pour former un composé de formule (B) dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène et, le cas échéant, à éthérifier ou estérifier le produit pour former un composé de formule (B) dans laquelle R1 est un groupe alkyle inférieur ou (alkyle inférieur)-carbonyle, à éthérifier ou estérifier le produit de formule (B) dans laquelle X est un groupe hydroxy pour former un produit de formule (B) dans laquelle X est un groupe alkoxy inférieur (alkoxy inférieur)-méthoxy ou (alkyle inférieur)-carbonyloxy, à hydrolyser un produit de formule (B) dans lamelle X est un groupe (alkoxy inférieur)méthoxy pour former un produit de formule (B) dans laquelle X est un groupe hydroxy, à effectuer l'hydrogénolyse d'un produit de formule (B) dans laquelle R2 est un groupe N-benzyl-N-(alkyle inférieur)-amino pour former un produit de formule (B) dans laquelle R2 est un groupe (alkyle inférieur)-amino, à traiter un produit de formule (B) dans laquelle R2 est un groupe N-(alkyle inférieur)-N-méthylamino avec un peracide pour former un produit de formule (B) dans laquelle R2 est un groupe N-oxo-N (alkyle inférieur)-N-méthylamino, à traiter un produit de formule (B) dans laquelle R2 est un groupe méthylamino avec un halo génure d'alcényle-2 inférieur pour former unproduit de formule (B) dans laquelle R2 est un N-(alcényle inférieur)-N-méthylamino ou à alkyler un produit de formule (B) dans laquelle R2 est un groupe méthylamino pour former un produit de formule (B) dans laquelle R est un groupe N-(alkyle inférieur)-N-méthylamino, N-cycloalkylmé thyl-N-méthylamino ou N-phén ( alkyle inférieur) N-méthylamino ; et le cas échéant, à traiter la base libre d'un produit de formule (B) avec un acide acceptable du point de vue pharmacologique pour former le sel correspondant d'acide acceptable du point de vue pharmacologique de ce produit. 10' Procédé de préparation de composés de formule (dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou (alkyle inférieur)-carbonyle ; R2 est un groupe (alkyle inférieur) -amino, N- ( alkyle inférieur) -N-méthylamino, N-phén(aIkyle inférieur)-N-méthylamino, N- (alcényle inférieur) N-méthylamino, 1 pyrrolidinyle, 4-morpholino, N-cycloaltrlméthyl- N-méthylamino ou N-oxo-N-(alkyle inférieur)-N-méthylamino ; X est un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, alkoxy inférieur, (alkoxy inférieur)-méthoxy, (alkyle inférieur)-carbonyloxy ou un radical halogéno ; et n est un nombre entier égal à 3-6), et de leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmacologique, procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à traiter avec un réactif méthylique de Grignard un composé de formule : (dans laquelle R2, X et n ont les définitions données ci-dessus), pour former un produit de formule (A) dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène, à séparer, le cas échéant, le composé de formule (A) de son épimère trans et, éventuellement, soit avant, soit après la séparation du trans-épimère, à éthérifier ou estérifier le produit pour former un composé de formule (19) dans laquelle R1 est un groupe alkyle inférieur ou (alkyle inférieur)carbonyle, à éthérifier ou estérifier le produit de formule (A) dans laquelle X est un groupe hydroxy pour former un composé de formule (A) dans laquelle X est un groupe alkoxy inférieur, (alkoxy inférieur)-méthoxy ou (alkyle inférieur)-carbonyloxy, à hydrolyser un produit de formule (A) dans laquelle X est un groupe (alkoxy inférieur)-méthoxy pour former un produit de formule (A) dans laquelle X est un groupe hydroxy, à effectuer l'hydregénelyse d'un produit de formule (A) dans laquelle R2 est un groupe N-benzyl-N-(alkyle inférieur)-amino pour former un produit de formule (A) dans laquelle R2 est un groupe (alkyle inférieur)-amino, à traiter un produit de formule (A) dans laquelle R2 est un groupe N-(alkyle inférieur)-N-méthylamino avec un peracide pour former un produit de formule (A) dans laquelle R2 est un groupe N-oxo-N-(alkyle inférieur)-N-méthylamino, à traiter un produit de formule (A) dans laquelle R2 est un groupe méthylamino avec un halogénure d'alcényle-2 inférieur pour for 2 mer un produit de formule (A) dans laquelle R2 est un groupe N-(alcényle inférieur)-N-méthylamino ou à alkyler un produit de formule (A) dans laquelle R est un groupe méthylamino pour for 2 mer un produit de formule (A) dans laquelle R est un groupe N-(alkyle inférieur)-N-méthylamino, N-cycloalkylméthyl-N-méthylamino ou N-phén(al+yle inférieur)-N-méthylamino et, le cas échéant, à traiter la base libre d'un produit de formule (A) avec un acide acceptable du point de vue pharmacologique pour former le sel correspondant d'addition acide acceptable du point de vue pharmacologique de ce produit0 11. Composition sous la forme posologique unitaire, administrable à un animal à sang chaud pour produire une analgésie chez cet animal, caractérisée par le fait qu'elle contient (a) un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4 et (b) un véhicule acceptable du point de vue pharmaceutique0