FR 2197570 A1 19740329 FR 7230605 A 19720829 La présente invention est relative à de nouveaux esters d'acides pénicillaniques et à leur procédé de préparation, ainsi qu'aux applications de ces nouveaux esters dans le domaine thérapeutique. Si l'acétylation de l'acide 6-aminopénicillanique (6- A P A) est bien connue et si les différentes pénicillines ainsi obtenues ont été décrites (Phénoxyméthylpénicilline, Propicilline, Méthicilline, Oxacilline, Cloxacilline, Dicbxcilline, Ampicilline, Hétacilline, etc...), par contre l'on connait peu d'esters des différentes pénicillines précitées. La présente invention a pour but de pourvoir à de nouveaux dérivés d'acides pénicillaniques, et plus particulièrement à de nouveaux esters d'acides pénicillaniques et à leur procédé de préparation qui répondent mieux aux nécessités de la pratique que les procédés et les composés précédemment connus, notamment en ce qu'ils permettent 1'obtention de composés présentant un pouvoir antibactérien sensiblement supérieur à celui des pénicillines connues. La présente invention a pour objet des esters d'hydroxy- chalcones d'acides pénicillaniques,caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale I ci-après dans laquelle R1 et R2, qui peuvent être identiques ou différents, représentent des atomes d'Hydrogène des atomes d'Halogène ou des radicaux Alkyle ou le groupement NO2 et R3 représente un radical d'acétylation du 6-APA tel que ceux des pénicillines connues Benzylpénicilline R3 Phénoxyméthylpénicilline R3 Propicilline R3 = Métbicilline R3 Cloxacilline R3 ou analogues. La présente invention a d'autre part pour objet un procédé de préparation des esters d'hydroxy-chalcons d'acidespénicillaniques conformes à l'invention, lequel procédé est caractérisé en ce qu'au cours d'une première étape l'on fait réagir un parahydroxy-benzaldéhyde, substitué ou non, sur l'acétophénone pour obtenir un dérivé de chalcone de formule II, suivant la réaction OH NaOH , OH Alcool' où R1 et R2, qui peuvent être identiques ou différents, représentent des atomes d'Hydrogène ou d'Halogène ou des groupements Alkyle ou N02 - et en ce qu'au cours d'une deuxième étape l'on réalise l'estérification d'acides pénicillaniques par l'hydroxy-chalcone préparée au cours de la première étape. La présente invention a en outre pour objet l'utilisation des esters d'bydroxy-chalconesd'acides pénicillaniques en tant que médicaments. Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions qui ressortiront de la description qui va suivre. La présente invention pourra être mieux comprise à l'aide du complément de description qui va suivre, dans lequel on trouvera des exemples de mise en oeuvre du procédé de préparation des nouveaux esters d'acides pénicillaniques et plus particulièrement d'esters d'hydroxy-chalcones d'acides pénicillaniques con formes à la présente invention, ainsi qu'un Compte-Rendu dzexpéri- mentation pharmacologique. I1 doit être bien entendu toutefois que ces Temples sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, mais n'en constituent en aucune manière une limitation. EXEMP LEl Préparation de la fluoro-2^nitro-3-hydroxy-4-chalcone. On dissout dans l'alcool éthylique, 185,12 g (1 Mol/g) de fluoro-2-nitro-3-hydroxy-4-benzaldéhyde. On ajoute ensuite lentement et sous agitation 120,15 g (1 Mol/g) d'acétophénone. Quand la dissolution est complète, on ajoute 40 g d'hydroxyde de sodium et l'on maintient le milieu réactionnel pendant 3 - 5 heures à environ 400C. Il n'y a que peu de précipité formé car le phénol correspondant est pratiquement soluble. On acidifie alors le milieu réactionnel à l'aide d'acide chlorhydrique, par exemple, et la fluoro-2-nitro-3-hydroxy-4 chalcone précipite. On filtre, on essore, on lave abondamment à l'eau et l'on sèche. On obtient 289 g ( rJ 1 Mol/g) du précipité sec, soit un rendement pratiquement quantitatif. EXEMPLE 2 Préparation de la di-chloro 2,3,-hydroxy-4-chalcone. On dissout dans l'alcool benzylique 191 g (l Mol/g) de dichloro 2,3,-hydroxy-4-benzaldéhyde. On ajoute ensuite lentement, et sous agitation, 120,15 g ( 1 Mol/g) d'acétophénone. Quand la dissolution est complète on ajoute 40 g de lessive de soude et l'on maintient le milieu réactionnel pendant 4 heures à environ 400C. I1 n'y a que peu de précipité formé car le phénate correspondant est soluble. On acidifie alors le milieu réactionnel à l'aide d'acide chlorhydrique et la dichloro-2,3~ hydroxy-4-chalco- ne précipite. On filtre, on essore, on lave abondamment à l'eau et l'on sèche. On obtient 295 g de précipité sec, soit un rendement pratiquement quantitatif. EXEMPLE 3 Préparation d'ester de fluoro-2-nitro-3-chalcone de Pénicilline G. On dissout 334,38 g de Pénicilline G dans de l'acétate d'Isoamyle. L'on ajoute à cette solution, sous une bonne agitation, 289,27 g du produit obtenu dans l'Exemple 1. On agite pendant environ 4 heures à 35-400C sous une atmosphère d'azote. Au bout de ce temps, on concentre sous vide à environ 1/20 du volume initial et on verse concentrat dans quatre fois son volume d'eau On obtient 561g, soit un rendement de 93 %, d'ester de Fluoro-2 nitro-3 chalcone de Pécilline G. EXEMPLE 4 préparationdest er de dichloro-2,3-chalcone de Pénicilline G. On dissout 334,38 g de Pénicilline G dans l'acétate d Isoamyle. On y ajoute sous une bonne agitation 295,1 g du produit obtenu dans l'Exemple 2. On agite pendant environ 4 heures à 35400C sous atmosphère d'azote. Au bout de ce temps on concentre sous vide à environ 1/20 du volume initial, et on verse le concentrat dans quatre fois son volume d'eau. On obtient 562 g d'ester de dichloro-2,3-chalcone de Pénicilline G, soit un rendement de 92 %. EXEMPLE 5 Préparation d'ester de fluoro-2-nitro-3-chalcone de Phénoxv méthylpénicilline. On dissout 350,38 g de Phénoxyméthylpénicllline dans l'acétate d'Isoamyle. On y ajoute sous une bonne agitation 289,27 g du produit obtenu dans l'Exemple 1. On agite pendant environ 4 heures à 35-400C sous atmosphère d'azote. Au bout de ce temps on concentre sous vide à environ 1/20 du volume initial,et on verse le concentrat dans quatre fois son volume d'eau. On obtient 590 g d'ester de fluoro-2-nitro-3-chalcone de Phénoxyméthyl-pénicilline, soit un rendement de 95 %. EXEMPLE 6 Préparation d'ester de fluoro-2-nitro-3-chalcone d'Ampicilline On dissout 349,42 g d'Ampicilline dans l'acétate d'Isoamyle. L'on ajoute à cette solution sous une bonne agitation 289,27 g du produit obtenu dans l'Exemple 1. On agite pendant environ 4 heures à 35-40"C sous une atmosphère d'azote. Au bout de ce temps on concentre sous vide à environ 1/20 du volume initial et on versele concentrat dans quatre fois son volume d'eau. On obtient 585,2 g d'ester de fluoro-2-nitro-3-chalcone d'Ampicilline, soit un rendement de 94 %. EXEMPLE 7 Préparation d'ester de dichloro-2.3-chalcone d'Ampicilline On dissout 349,42 g d'Ampicilline dans l'acétate d'Iso amyle.Lson y ajoute sous une bonne agitation 295,1 g du produit obtenu dans l'Exemple 2. On agite pendant environ 4 heures à 35400C sous une atmosphère d'azote. Au bout de ce temps, on concen tre sous vide à environ 1/20 du volume initial et on verse le concentrat dans quatre fois son volume d'eau. On obtient 586,5 g d'ester de dichloro-2,3-chalcone d'Ampicilline, soit un rendement de 93,5 %. EXEMPLE 8 Préparation d'ester de fluoro-2-nitro-3-chaîcone d'allylmercapto- méthelpénicilline. On dissout 330,43 g d'allylmercaptométhylpénicilline dans l'acétate d'isoamyle. L'on y ajoute sous une bonne agitation 289,27 g du produit obtenu dans l'Exemple 1. On agite pendant environ 4 heures à 35-400C sous une atmosphère d'azote. Au bout de ce temps on concentre sous vide à environ 1/20 du volume initial et on verse le concentrat dans quatre fois son volume d'eau. On obtient 560 g d'ester de fluoro-2-nitro-3-chalcone d'Allylmercaptométhylpénicilline, soit un rendement de 93 %. Compte-Rendu d' expérimentation pharmacoloqique Sensibilité des principaux qermes aux pénicillines et aux esters d'hydroxy-chalcones des acides pénicillaniques Germe P.G..E.P.G..P.M.P..E.P.M.P.: A E.A. Straphylococcus aux eus non . . . . . sécréteur de pénicillinase:++++:+++++ : ++ : +++ : + : + Streptococcus Pyogenes :++++:+++++ : ++ : +++ :+ : ++ Streptococcus Viridans +++: ++++ . ++ : +++ Streptococcus Fecalis . . . (Entérocoque) - ++++: +++ - + :++++ Diplococcus Pneumoniae ++++.+++++ ++ ++ . + ++ Neisseria Gonorrhoeaè +++ ++++ . ++ ++++ . + Klebsiella : - : - - : - - ++ ++ Haemophilus Influenzae ++. +++ - - - . +++ ++++ +++ Escherichia Coli + ++ - . +++ Pseudomonas - + + . ++ - + + P.G. = Pénicilline G E.P.G. = Ester de fluoro-2-nitro-3-chalcone de pénicilline G P.M.P. = Phénoxyméthylpénicilline E.P.M.P.= Ester de fluoro-2-nitro-3-chalcone de phénoxyméthylpéni cilline A = Ampicilline E.A. = Ester de fluoro-2-nitro-3-chalcone d'Ampicilline. I1 résulte de la description qui précède que quels que soient les modes de mise en oeuvre et de réalisation adoptés, l'on obtient des esters d'hydroxy-chalcones d'acides pénicillaniques qui présentent par rapport aux produits visant au même but antérieurement connus des avantages importants et notamment une importante synergie d'action du pouvoir antibactérien des pénicillines et de celui des chalcones. REVENDICATIONS 1) Nouveaux esters d'acides pénicillaniques, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par des esters d'hydroxy-chalcones d'acides pénicillaniques. 2) Esters d'hydroxy-chalcones d'acides pénicillaniques selon la Revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale I ci-après dans laquelle R1 et R2 qui peuvent être identiques ou différents représentent des atomes d'Hydrogène ou d'Halogène ou des radicaux Allyle ou le groupement NO2 et R3 représente un radical d'acétylation du 6-APA tel que ceux des pénicillines con nu es. 3) Nouvel ester d'acides pénicillaniques selon l'une quelconque des Revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'il est constitué par l'ester de fluoro-2-nitro-3-hydroxy-4-chalcone d'acides pénicillaniques. 4) Nouvel ester d'acides pénicillaniques selon l'une quelconque des Revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'il est constitué par l'ester de dichloro-2,3-hydroxy-4-chalcone d'acides pénicillaniques. 5) Nouvel ester d'acides pénicillaniques selon l'une quelconque des Revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'il est constitué par 1 'ester de dinitro-2,3-hydroxy-4-chalcone d' acides pénicillaniques. 6) Procédé de préparation des esters d'hydroxy-chalcones d'acides pénicillaniques selon l'une quelconque des Revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'accours d'une première étape l'on fait réagir un p-hydroxy-benzaldéhyde, substitué ou non, sur l'acétophénone et en ce qu'au cours d'une deuxième étape l'on réalise l'estérification d'acides pénicillaniques par l'hydroxy-chalcone préparée au cours de la première étape. 7) Utilisation des nouveaux esters d'hydroxy-chalcones d'acides pénicillaniques selon l'une quelconque des Revendications 1 à 5, en tant que médicaments. 8) Nouveaux médicaments, caractérisés en ce qu'ils contiennent à titre de constituants actifs des esters d'hydroxychalcones d'acides pénicillaniques selon l'une quelconque des Revendications 1 à 5.