FR 2192822 A1 19740215 FR 7319499 A 19730529 La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés du diphénylméthane, leur préparation et leur application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments. L'invention concerne plus particulièrement les dérivés du bis-(4-hydroxyphényl)-méthane répondant å la formule I dans laquelle R1 représente un atome dthydrogène ou un groupe benzyle ou -SO3H, les sels que forment ces composés et les hydrates formés par ces composés ou leurs sels. Conformément au procédé de l'invention, pour préparer les composés de formule I a) On fait réagir, en présence d'une base, des composés de formule II dans laquelle R1 signifie un atome d'hydrogène ou un groupe benzyle, avec un compose de formule III XSO2OH (III) dans laquelle X représente un atome de chlore ou de brome, ce qui donne les composés de formule Ia dans laquelle Ri signifie un groupe benzyle ou -S03H. On opère à une température comprise entre -50 et +300, de préférence entre -10 et + 100, et pendant par exemple 30 minutes à 2 heures. On effectue avantageusement la réaction dans un solvant organique inerte, comme par exemple un hydrocarbure tel que l'hexane, le benzène ou le toluène, le diméthyl formamide ou le diméthylacétamide ou, de préférence, le sulfure de carbone. Comme bases appropriées, on peut citer des bases minérales telles que l'hydroxyde de sodium ou le carbonate de sodium, et des bases organiques, comme par exemple une amine tertiaire telle que la pyridine, la triéthylamine ou la diméthylaniline; on opère de préférence en présence d'une amine tertiaire. Dans ce dernier cas, on peut utiliser un excès de la base comme solvant.On peut éliminer selon les méthodes habituelles les ions halogénures libérés au cours de la réaction, par exemple par traitement à l'hydroxyde de baryum. Bien entendu, lorsqu'on désire obtenir le composé de formule Ia dans laquelle R; signifie un groupe -sO3H, on utilise comme produit de départ le composé de formule II dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène. b) On soumet le composé de formule Ic à une hydrogénation catalytique dans un solvant inerte, ce qui donne le composé de formule Ib On opère avantageusement à une température comprise entre O et 500, de préférence entre 200 et 300, et sous une pression d'hydrogène comprise entre environ 1 et 3,5 atmosphères. Comme catalyseurs d'hydrogénation, on utilise avantageusement un catalyseur au platine ou au palladium, en particulier un catalyseur à 108 de platine ou de palladium sur charbon. Comme solvant inerte approprié, on peut citer l'eau, des esters tels que l'acétate d'éthyle, des alcanols inferieurs tels que le méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol,et des éthers tels que le dioxanne ou le tétrahydrofuranne. On peut utiliser le compos de formule Ic sous forme de sel soluble, par exemple sous forme d'un sel de métal alcalin tel que le sel de sodium. Les composés de formule I ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles. Le cas échéant on peut les transformer en leurs sels, par exemple en sels de métaux alcalins ou alcalino-terreux tels que les sels de sodium, de potassium, de calcium ou de magnésium, selon les méthodes habituelles. On dissout par exemple l'ester libre de formule I dans un solvant approprié, par exemple dans l'eau ou un alcanol inférieur tel que le méthanol ou l'éthanol, ou dans un mélange de ces solvants et on traite la solution par l'oxyde ou l'hydroxyde du métal désiré. A partir des sels, on peut libérer les esters libres de formule I selon les méthodes habituelles, en les traitant par exemple par un acide tel que l'acide sulfurique ou l'acide chlorhydrique, dans un solvant analogue. Les composés de formule I et leurs sels forment des hydrates que l'on peut préparer selon les méthodes habituelles. Parmi les composés de formule II, utilisés comme produits de départ, le composé de formule IIa est un composé nouveau. Il fait également partie de la présente invention, de même que son procédé de préparation décrit ci aprs. Pour préparer le composé de formule IIa, on condense le composé de formule IIb avec un composé de formule IV dans laquelle X a la signification déjà donnée, en présence d'un catalyseur de métal alcalin. Comme catalyseurs de métaux alcalins appropriés, on peut citer des métaux alcalins, comme par exemple le sodium ou le potassium, des hydrures de métaux alcalins tels que l'hydrure de sodium ou de potassium, et des sels de métaux alcalins tels que le carbonate de potassium; on utilise de préférence l'hydrure de sodium ou de potassium. On effectue avantageusement la réaction dans un solvant organique inerte, comme par exemple le formamide ou ie diméthylacétamide, un éther tel que le tétrahydrofuranne ou, lorsqu'on utilise comme catalyseur un carbonate de métal alcalin, l'acétone. On opère avantageusement pendant par exemple au moins 30 minutes une température comprise entre 200 et 1500, de préférence a la température ambiante lorsqu'on utilise, corme catalyseur, un métal alcalin ou un hydrure alcalin, ou à la température de reflux du milieu réactionnel si le catalyseur utilisé est un carbonate de métal alcalin.Ce procédé de préparation peut conduire a un mélange du composé de formule IIa et de l'éther dibenzylique. Le composé de-formule IIa ainsi obtenu peut ensuite être isolé et purifié selon les méthodes connues. On peut transformer le composé de formule IIa en ses sels, par exemple en sel de métal alcalin ou alcalino-terreux, tel que le sel de sodium ou de potassium; partir de ces sels, on peut libérer le composé de formule IIa selon les méthodes habituelles. Les composés de formules IIb, III et IV sont connus ou peuvent être préparés selon des procédés connus, a partir de produits connus. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures y sont toutes indiquées en degrés centigrades. Exemple 1 Disulfate du bis- (4-hydroxyphényl) -méthane On agite mécaniquement une solution de 37,5 g de diéthylaniline dans 30 ml de sulfure de carbone, on la refroidit à -100 et on y ajoute goutte à goutte 12,5 g d'acide chlorosulfonique en maintenant la température au-dessous de 100. On ajoute ensuite 10 g de bis- (4-hydroxyphényl) -méthane dans 35 ml de sulfure de carbone. Lorsque l'addition est terminée, on agite le mélange réactionnel pendant une heure à la température ambiante, puis on le verse sous agitation dans une solution de 8,25 g d'hydroxyde de sodium et de 3,75 g de baryte dans 300 ml d'eau.Après avoir extrait au benzène, on évapore la phase aqueuse; on obtient ainsi le sel disodique du disulfate du bis-(4-hydroxyphényl)-méthane que l'on recristallise dans un mélange d'éthanol et d'eau. Il fond au-dessus de 2100 (avec décomposition). Exemple 2 Sulfate de 1'&alpha;-(p-benzyloxyphényl)-p-crésol a) &alpha;-(p-benzyloxyphényl)-p-crésol A une suspension de 3,36 g d'hydrure de sodium (dans de l'huile minérale) dans 50 ml de diméthylformamide, on ajoute goutte à goutte, sous agitation et à la température ambiante, une solution de 15 g de bis-(p-hydroxyphényl)- méthane dans 50 ml de dimethylformamide.Lorsque l'addition est terminée, on agite le mélange réactionnel pendant une heure a la température ambiante. On ajoute ensuite goutte à goutte 10 g de chlorure de benzyle et on continue d'agiter le mélange réactionnel à la température ambiante pendant la nuit.Après avoir évaporé le solvant sous pression réduite, on traite le résidu par 100 ml d'eau et on extrait ! deux reprises avec de l'éther diéthylique. On réunit les extraits éthérés, on les sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on les évapore a siccité. On dissout l'huile ainsi obtenue dans de l'éthanol chaud et on laisse refroidir, ce qui fait cristalliser le bis-(p-benzyloxyphényl)méthane (F=109,5-110 ) On filtre les cristaux et on évapore S siccité les eaux mères. On chromatographie le résidu d'évaporation sur gel de silice en utilisant le chloroforme comme éluant et on sépare l'éther mono-benzylique. Après recristallisation dans l'éther isopropylique, on obtient I'a-.(p-benzyloxyphényl)-p-crésol qui fond à 9596o. b) Sulfate de l'&alpha;-(p-benzyloxyphényl)-p-crésol On refroidit à -10 sous agitation mécanique une solu tion de 21 g de diéthylaniline dans 7 ml de sulfure de car bone. A cette solution, on ajoute goutte a goutte 8,2 g d'acide chlorosulfonique en maintenant la température au dessous de 100. On ajoute ensuite une solution de 20 g d'a-(p-benzyloxyphényl)-p-crésol dans 7 ml de sulfure de carbone et on agite le mélange réactionnel pendant une heure.On élimine le sulfure de carbone par distillaticn sous pression réduite et ajoute le résidu, sous agitation vigoureuse, à une solution de 11,2 g d'hydroxyde de sodium et de 0,3g de barytedans 300 ml-d'eau. I1 se forme un précipité blanc que l'on filtre.-Apres deux recristaîlisa- tions successives dans l'éthanol, on obtient le sel sodique du sulfate de l'&alpha;- (p-benzyloxyphényl)-p-crésol; il fond au-dessus de 2200 (avec décomposition). Exemple 3 Monosulfate du bis-(4-hydroxyphényl) bis-(4-hydroxyphenyl)methane On soumet 9 g du sel sodique du sulfate de l' -(p- benzyloxyphényl)-p-crésol dans 450 ml de méthanol et 50 ml d'acétate d'éthyle,à une hydrogénation catalytique sous pres sion atmosphérique en présence de 1 g de catalyseur ! 10% de palladium sur charbon. On sépare le catalyseur par filtration sur célite, puis on évapore le solvant, ce qui donne un produit blanc qu'on recristallise dans l'isopropanol. Le monosulfate du bis-(4-hydroxyphényl)-méthane ainsi obtenu à l'état de sel de sodium fond au-dessus de 2000 (avec décomposition). Les composés de formule I et leurs sels possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques, en particulier une action hypolipémiante. On a déterminé l:action hypolipémiante des composés de formule I chez des rats albinos mâles, souche Wistar, pesant de 110 à 130 g. Après avoir reçu pendant 7 jours la nourriture du laboratoire, les animaux sont répartis pour l'essai par groupes de 8 à 10. A l'exception des groupes témoins, chaque groupe reçoit quotidiennement, pendant 6 jours, 30 mg/kg de la substance à essayer mélangée à la nourriture. On anesthésie ensuite les animaux avec de l'hexobarbital sodique et on prélève du sang à partir de la carotide. On recueille des échantillons de sérum ou de plasma et on ajoute 1 ml de sérum à 9 ml d'isopropanol redistillé.On ajoute encore le contenu de deux godets de l'autoanalyseur remplis d'un mélange de zéolite, d'hydroxyde de cuivre et de réactif de Lloydds [G.Kessler et H.Lederer, Technicon Symposium, Mediad Inc., New-Jork, 345-347 (1965)], et on agite le tout pendant une heure. On détermine la teneur en cholestérol et en triglycérides simultanément sur le même échantillon selon la méthode Technicon N-24A pour le cholestérol et N-78 pour les triglycérides. On calcule la valeur moyenne du taux de chlolestérol et la valeur moyenne du taux de triglycérides dans le sérum et on compare ces valeurs à celles obtenues avec les animaux témoins non traitas. Les composés de formule I exercent dans cet essai une nette action hypolipémiante. Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau I suivant. TABLEAU I Dose administrée en Baisse en % du Baisse en Z du Substance mg/kg (mélangée à taux de chloles- , taux de trigly la nourriture) térol cérides el disodique du di- la nourriture) térol I cérides 250 21 30 sulfate du bis- (4- 250 21 30 hydroxyphenyl)-mé thane Sel sodique du sul fate de 1'ar(p-ben- 250 10 68 zyloxyphényl) -p- crésol Sel sodique du monor sulfate du bis-(4- 220 51 hydroxyphényl) -me-- thane Grâce à cette propriété, les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique comme agents hypolipémiants, par exemple dans le traitement de la lipémie. Ils seront prescrits a des doses quotidiennes comprises entre 150 et 2000 mg de substance active qu'on administrera de préférence en plusieurs doses contenant chacune par exemple de 37,5 à 1000 mg de substance active. En tant que médicaments, les composés de formule I peuvent être administrés par voie orale, parentérale ou rectale, soit seuls, soit sous forme de compositions pharmaceutiques appropriées, telles que des comprimés, des poudres, des granulés, des capsules, des gélules, des élixirs, des suspensions, des sirops, des solutions ou des suspensions injectables, ou des suppositoires. Les préparations pharmaceutiques destinées à l'administration par voie orale peuvent contenir, outre la substance active, un ou plusieurs excipients organiques ou minéraux acceptables du point de vue pharmaceutique, ainsi que des édulcorants, des aromatisants, des colorants, des agents de conservation etc... Pour la préparation des comprimés, on pourra utiliser comme excipients le carbonate de calcium, le carbonate de sodium, le lactose, le talc etc.., des agents de granulation et de désagrégation tels que l'amidon, l'acide alginique etc.., des liants tels que l'amidon, la gélatine, la gorrne arabique etc.., des lubrifiants tels que le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le talc etc... Les comprimés peuvent être revêtus ou non.Le revêtement a pour but, entre autres,de retarder la décomposition et l'absorption de la substance active dans le tractus gastro-intestinal et de produire ainsi un effet retard. Les suspensions, les sirops et les élixirs peuvent contenir, outre la substance active, des agents de suspension, tels que la méthylcellulose, la gomme adragante, l'alginate de sodium etc.., des mouillants, tels que la lécithine, le stéarate de polyoxyéthylène, le mono-oléate de polyoxyéthylène-sorbitane, et des agents de conservation tels que le p-hydroxy-benzoate d'éthyle. Les gélules peuvent contenir la substance active soit seule, soit en mélange avec des excipients inertes solides, comme par exemple l'amidon, le lactose, le carbonate de calcium, le phosphate de calcium et le kaolin. Les solutions et suspensions injectables peuvent être préparées de manière connue et contenir, outre la substance active,des solvants, des solubilisants, des agents de dispersion ou des mouillants appropriés et des agents de suspens ion identiques ou semblables à ceux cités plus haut. Les suppositoires peuvent être préparés de manière connue et contiennent, outre la substance active, des graisses, des huiles naturelles ou durcies, des cires, etc... La substance active peut être mise, par exemple pour l'administration par la voie orale, sous forme de comprimés ayant la composition suivante : de 1 à 3% d'un liant (par exemple la gomme adragante), de 3 à 10% d'amidon, de 2 à 10% de talc, de 0,25 à 1% de stéarate de magnésium, la quantité voulue de substance active et, pour le reste, une matière de charge qui peut être par exemple le lactose. Les formes médicamenteuses préférées sont les formes solides, en particulier les comprimés et les gélules contenant environ 200 à 500 mg de substance active. Les préparations contiennent, par exemple, entre 1 et 90% de substance active. Pour leur utilisation en thérapeutique, les composés de formule I peuvent être administrés à l'état d'esters libres ou sous forme de sels tels que ceux déjà cités, ou encore sous forme d'hydrates des esters libres ou de leurs sels. Le composé préféré du point de vue de son application en thérapeutique est le disulfate du bis-(4-hydroxyphényl)- méthane, en particulier sous forme de sel disodique. ExemEle de comEosition Eharmaceutigue Des gélules ayant la composition suivante peuvent être utilisées pour le traitement de la lipémie à raison de 2 à 4 gélules par jour. Composition Sel disodique du disulfate du bis (4-hydroxyphényl)-méthane 200 mg Charge inerte (lactose, kaolin, amidon) 200 mg REVENDICATIONS 1.- Nouveaux dérivés du bis-(4-hyaroxyphenyl)-metSane, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou le groupe benzyle ou -SO3H. 2.- Nouveau dérivé du bis- (4-hydroxyphényl) -méthane, caractérisé en ce qu'il répond à la formule en l'espèce le disulfate du bis-(4-hydroxyphényl)-méthane. 3.- Nouveau dérivé du bis- (4-hydroxyphényl) -méthane, caractérisé en ce qu'il répond à la formule en l'espèce le sulfate de l' -(p-benzyloxyphényl)-p-crésol. 4.- Nouveau dérivé du bis-(4-hydroxyphényl)-méthane, caractérisé en ce qu'il répond à la formule en l'espèce le monosulfate du bis-(4-hydroxyphényl)-méthane. 5.- Les dérivés du bis-(4-hydroxyphényl)-méthane spécifiés à l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisés en ce qu'ils se trouvent sous forme de sels. 6.- Les dérivés du bis-(4-hydroxyphényl)-méthane spécifiés à l'une quelconque des revendications 1 à 4, caracté risés en ce qu'ils se trouvent sous forme de sels de sodiur. 7.- Les dérivés du bis-(4-hydroxyphényl)-méthane spécifiés à l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisés en ce qu'ils se trouvent sous forme d'hydrates. 8.- Nouveau dérivé du bis-(4-hydroxyphényl)-méthane, caractérisé en ce qu'il répond à la formule IIa en l'espèce l'a-(p-benzyloxyphényl)-p-crésol, et les sels que forme ce composé. 9.- Un procédé de préparation des dérivés du bis (4-hydroxyphényl)-méthane répondant à la formule I dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou le groupe benzyle ou -S03H,de leurs sels et des hydrates formés par les composés de formule I et leurs sels, caractérisé en ce que a) on fait réagir, en présence d'une base, des composés de formule II dans laquelle R1 signifie un atome d'hydrogène ou un groupe benzyle, avec un composé de formule III XSO20H (III) dans laquelle X représente un atome de chlore ou de brome, ce qui donne les composés de formule Ia dans laquelle R;; signifie un groupe benzyle ou -S03H, ou b) on soumet le composé de formule Ic à une hydrogénation catalytique dans un solvant inerte, ce qui donne le composé de formule lb et, le cas échéant, on transforme les composés de formule I ainsi obtenus en leurs sels et/ou en leurs hydrates. 10.- Un procédé de préparation de 1' a- (p-benzyloxy- phényl)-p-crésol répondant à la formule IIa et de ses sels, caractérisé en ce qu on condense le composé de formule IIb avec un composé de formule IV dans laquelle X représente un atome de chlore ou de brome, en présence d'un catalyseur de métal alcalin, et, le cas échéant, on transforme le composé de formule IIa ainsi obtenu en ses sels. 11.- Llapplication en thérapeutique des dérivés du bis- (4-hydroxyphényl) -méthane spécifiés à l'une quelconque des revendications 1 à 7, à titre de principes actifs de médicaments. 12.- Un médicament exerçant notamment une action hypolipémiante, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé du bis-(4-hydroxyphényl)-méthane répondant à la formule I dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe benzyle ou -S03H, à l'état d'ester libre ou sous forme d'un sel ou d'un hydrate de l'ester libre ou du sel, acceptables du point de vue pharmaceutique. 13.- Un médicament exerçant notamment une action hypolipémiante, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, le disulfate du bis-(4-hydroxyphényl)méthane, à l'étant d'ester libre ou sous forme d'un sel ou d'un hydrate de l'ester libre ou du sel, acceptables du point de vue pharmaceutique. 14.- Un médicament exerçant notamment une action hypolipémiante, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, le sulfate de l'a- (p-benzyloxyphényl) -p- crésol, à l'état d'ester libre ou sous forme d'un sel ou d'un hydrate de l'ester libre ou du sel, acceptables du point de vue pharmaceutique. 15.- Un médicament exerçant notamment une action hypolipémiante, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, le monosulfate du bis-(4-hydroxyphényl)méthane, à l'état d'ester libre ou sous forme d'un sel ou d'un hydrate de l'ester libre ou du sel, acceptables du point de vue pharmaceutique. 16.- Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient l'un au moins des principes actifs spécifiés à l'une quelconque des revendications 12 à 15, en association avec des excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique.