FR 2178754 A1 19731116 FR 7211946 A 19720405 La présente invention a pour objet de nouvelles aaino-2 phénoxyméthyl-6 dibydrooxazines, leur procédé de préparation et leur application en therapeu- tique. Les nouvelles amio-2 phénoxyméthyl-6 dihydrooxazines selon l'invention répondent à la formule dans laquelle R désigne -soit un radical alkyle linéaire ou ramifié ou un radical cycloalkyle colportant de 1 1 6 atomes de carbone, -soit un noyau phényle. Le procédé de préparation selon l'invention consiste à cycliser une urée de formule générale où B a la même signification que dans la formule I et ou X désigne -soit un atome de chlore, lorsque R représente un radical altyle ou cycloallyle, -soit un groupement hydroxyle, lorsque R représente un noyau phényle, en portant à ébullition une solution de ladite urée dans un solvant convenable, Dans un mode de mise en oeuvre préféré du procédé selon l'invention, l'in teriédiaire de synthèse de formule (II) dans lequel X = Cl, c'est-à-dire l'intermédiaire répondant à le formule (IIa) suivante résulte de la réaction d'un isocyanate de forsule R - N = C = O (IIIa) où R a la signification indiquée ci-dessus, sur le chlorhydrate du chloro-3 phénoxy-4 smino-1 butane de formule ce dernier étant obtenu par action du chlorure de thionyle sur l'amino-1 phénoxy-4 butanol-3 de formule La cyclisation ultérieure du composé de formule lia est avantageusement effectuée par chauffage à l'ébullition d'une solution aqueuse dudit composé de formule (IIa). Par ailleurs l'intermédiaire de synthèse de formule (II) dans lequel X = OH, c'est-à-dire l'intermédiaire répondant à la formule (IIb) suivante: résuie,de préférence, de la réaction d'un isocyanate de formule: R - N = C = O (IIIb) où R est un noyau phényle, sur le composé de formule V. flans le cas du composé de formule (IIb), il est avantageux que la cycli- sation s'effectue parallèlement à la chloration de l'hydroxyle libre dudit composé de formule (IIb) par le chlorure de thionyle, Les préparations suivantes sont données à titre d'exemples pour illustrer l'invention. EXEMPLE 1 - Isopropylamio-2 phénoxyméthyl-6 dihydrooxazine -1,3 numéro de code : 71 218) lère étape - Chlorhydrate de la chloro-3 phénoxy-4 butylandne (numéro de code: 70 135) On introduit 53 g de chlorhydrate d'amino-1 phénoxy-4 butanol-3 dans 450cm de benzène anhydre, on a joute lentement 25cm de chlorure de thionyle, et on élève progressivement la température du mélange, jusqu' 40 C. Après 3 heures de chauffage, on laisse refroidir Le précipité forme est essorE et recristallise dans l'éthanol absolu. Point de fusion . 148DC Rendement : 64 % Formule brute : C10H15Cl2N O Analyse élémentaire * C R N Calculé % : 50,86 6,40 5,93 Trouvé % : 50,90 6,54 5,96 2ème étape - N-isopropyl N'-(phénoxy4 chloro-3) butylurée (numéro de code : 71 180) On déplace la base du composé précédent par la soude diluée, et on l'ex- trait par l'acétate d'éthyle. On traite 59 g du produit ainsi isolé puis mis en solution dans l'éther, par 22cm3 d'isocyanate d'isopropyle. La température s'élève progressivement jusqu'au reflux. On laisse en contact 8 heures sous agitation. Le précipité formé est essoré et recristallisé dans l'alcool isopropyli que. Point de fusion : 1280C Rendement : 86% Formule brute : C14H21ClN2O2 Analyse élémentaire : C H N Calculé % : 56,14 6,67 10,91 Trouvé % : 56,21 6,71 11,08 3ème étape - Isopropylamino-2 phénoxyméthyl-6 dihydrooxazine-1,3 (numéro de code : 71 218) 34 g du composé précédent sont mis en suspension dans îooe cm3 d'eau et on porte le mélange à ébullition pendant 20 heures. On filtre l'insoluble, puis on traite la solution aqueuse par l'ammoniaque. On extrait par l'acétate d'éthyle le produit attendu puis, après évapora- tion du solvant, le recristallise dans l'éther isopropylique. Point de fusion : 75 C Rendement : 70% Formule brute: C14H20N202 Analyse élémentaire : C H N Calculé %: 67,71 8,12 11,28 Trouvé %: 67,70 8,00 11,45 EXEMPLE 2 - Phenoxyméthyl-6 phénylamino-2 dihydro oxazine-1,3 (numéro de code : 7164) lère étape - N-phényl N'-(phénoxy-4 hydroxy-3) butylurée (numéro de code : 7104) On dissout 37 g d'amino-l phénoxy-4 butanol-3 dans 250 cm3 de dichloréthane, et on ajoute lentement 23cm3 d'isocyanate de phényle tout en refroidissant pour que la température du milieu réactionnel ne dépasse pas 25"C. On laisse ensuite en contact pendant 8 heures. On essore alors le précipité formé et le recristallise dans l'alcool absolu. Point de fusion : 138 C Rendement : 70% Formule brute : C17H20N203 Analyse élémentaire : C H N Calculé %: 68,00 6,71 9,33 Trouvé Z : 68,06 6,82 9,48 2ème étape - phénoxyméthyl-6 phénylamino-2 dihydrooxazine-1,3 (numéro de code : 7164) On ajoute 30 g de l'urée décrite ci-dessus à une solution de 29 cm de chlorure de thionyle dans 500cm3 de dichloréthane. On chauffe le mélange à 400C pendant 3 heures, puis ensuite à ébullition pendant 1 heure. On élimine le chlorure de thionyle et le solvant par distillation, et dissout le résidu cristallisé dans l'eau, la solution aqueuse est d'abord extraite par l'acétate d'éthyle, puis neutralisée par l'ammoniaque. La base relarguée est extraite par l'acétate d'éthyle. Le résidu obtenu après évaporation du solvanffest recristallisé dans l'alcool isopropylique. Point de fusion : 125"C Rendement : 69% Formule brute : C17Hl8N202 Analyse élémentaire : C H N Calculé %: 73,32 6,43 9,92 Trouvé Z : 73,20 -6,43 9,89 Les composés répertoriés dans les tableaux I et II suivants ont été préparés selon le mode opératoire de l'exemple 1, le tableau I donnant les caractéristiques des produits obtenus selon la deuxième étape de synthèse, tandis que le tableau II caractérise les produits selon l'invention eux-mêmes. TABLEAU I Numéro Poids Point Rende- Analyse élémentaire de R Formule brute moléculaire de ment Calculé (%) Trouvé (%) code fusion ( C) (%) C H N C H N 7103 -CH3 C12H17ClN2O2 256,73 128 86 56,14 6,67 10,91 56,21 6,71 11,08 70430 -nC3H7 C14H21ClN2O2 284,78 102 68 59,04 7,43 9,84 59,23 7,43 10,04 71193 cyclohexyle C17H25ClN2O2 324,84 128 76 62,85 7,76 8,62 62,94 7,74 8,69 TABLEAU II N de R Forme Formule brute Poids point Rende- Analyse élémentaire code molécu- de ment Calculé (%) Trouvé (%) laire fusion ( C) (%) C H N C H N 7108 -CH3 base C12H16N2O2 220,26 120 83 65,43 7,32 12,72 65,34 7,34 12,76 chlorhydrate C12H17ClN2O2 256,73 158 68 56,11 6,67 10,91 56,08 6,68 11,08 7176 -C3H7n base C14H20N2O2 248,32 70 71 67,71 8,12 11,28 67,60 8,10 11,41 chlorhydrate C14H21ClN2O2 284,78 104 42 59,04 7,43 9,84 59,24 7,50 9,97 71242 cyclohexyle base C17H24N2O2 288,38 70 61 70,80 8,39 9,72 70,94 8,37 9,82 chlorhydrate C17H25ClN2O2 324,84 132 72 62,85 7,76 8,62 62,88 7,94 8,43 Les composés de formule I ont été testés chez l'animal de laboratoire et ont montré des propriétés analgésiques, antiinflammatoires, vasodilatatrices, hypotensives, sédatives, bronchodilatatrices, spasmolytiques, atropiniques, antihistaminiques et diurétiques. 1") Propriétés analgésiques Les composés de formule I, administrés par voie orale chez la souris, sont capables de réduire le nombre des étirements douloureux consécutifs à l'injection intrapéritonéale d'acide acétique. A titre d'exemples, les résultats obtenus par l'administration de différents composés de formule I sont répertoriés dans le tableau III suivant TABLEAU III N de code du Dose administrée Pourcentage de diminution composé testé (mg/kg/P.O.) du nombre des étirements douloureux (%) 7108 15 45 7164 25 45 7176 25 85 71242 25 55 71218 25 45 20) Propriétés antiinflammatoires Ces propriétés se traduisent par une diminution de l'oedème local provoqué par l'injection sous-plantaire d'un agent phlogogène tel la carraghénine chez le rat à la suite de l'administration des composés de formule I. A titre d'exemple, l'administration de 50mg/kg/P.O. du composé de n" de code 7164 provoque un pourcentage de réduction de l'oedème sous-plantaire à la carraghénine égal à 40%. 3 ) Propriétés vasodilatatrices Les composés de formule I sont capables d'augmenter le débit des vaisseaux coronaires du coeur isolé de cobaye lorsqu'ils sont ajoutés au liquide de perfusion de cet organe. A titre d'exemples, les composés de n" de code 7108 et 7176, ajoutés é la concentration de 0,25 > ig/ml dans le liquide de perfusion, permettent d'obtenir un pourcentage d'augmentation du débit du coeur isolé de cobaye égal à 35% et 50% respectivement. 4 ) Propriétés hypotensives Administrés par voie intraveineuse chez le rat anesthésié, les composés de formule I provoquent un abaissement de la pression artérielle. A titre d'exemples, les résultats obtenus avec deux composés de formule I sont indiqués dans le tableau IV suivant: TABLEAU IV N de code du Dose administrée Pourcentage de Durée de composé testé (mg/kg/IV) réduction de la d'effet pression artérielle (mn) .. ~ 7164 2 ov 40 30 71218 0,5 N 45 35 50) Propriétés sédatives Les composés de formule I, administrés par voie orale chez la souris, réduisent le nombre d'explorations dans l'enceinte d'évasion. A titre d'exemple, l'administration de 25 mg/kg/P.O. du composé de n de code 7164 provoque un pourcentage de réduction du nombre d'explorations dans l'enceinte d'évasion égal à 30%. 60) Propriétés bronchodilatatrices Injectés par voie intraveineuse, les composés de formule I sont capables de s'opposer à la bronchoconstriction provoquée chez le cobaye par l'injection intraveineuse d'acétylcholine et évaluée selon la méthode de Konzett. A titre d'exemple, l'administration par voie intraveineuse de 0,25mg/kg du composé de n de code 71218, provoque pendant 5 minutes un pourcentage d'inhibition de la bronchoconstriction égal à 70%. 70) Propriétés spasmolytiques Les composés de formule I, introduits dans le milieu de survie, sont capables de s'opposer à l'action contracturante du chlorure de baryum sur le duodénum isolé de rat. A titre d'exemples, on exprime l'activité spasmolytique des composés de n de code 7164, 71242 et 71218, par leur dose efficace 50 qui est respectivement de : 5)sg/ml, 2,55g/ml et 12,5;ig/ml. 80) Propriétés atropiniques Les composés de formule I introduits dans le milieu de survie sont capables de s'opposer à l'action contracturante de l'acétylcholine sur le duodénum isolé de rat. A titre d'exemples, on mesure l'activité atropinique de différents composés de formule I par leurs doses tfficaces 50 répertoriées dans le tableau V suivant: TABLEAU V N de code du 7164 # 7176 71242 # 71218 composé testé Dose efficace 50 1,9 2,5 7,5 2,5 ()1g/ml) 9 ) Propriétés antihistaminiques Les composés de formule I, introduits dans le milieu de survie, sont capables de s'opposer à l'action contracturante du chlorhydrate d'histamine sur l'iléon isolé de rat. A titre d'exemples, on exprime l'activité antihistaminique des composés de n" de code 7164, 71242 et 71218 par leur dose efficace 50, qui est de 1,25 pglml, 0,25 ug/ml et 2,5 pglml, respectivement. 10 ) Propriétés diurétiques Les composés de formule I, administrés par voie orale chez la souris simultanément avec un volume de I ml de soluté isotonique de chlorure de sodium par 25 g de poids corporel, sont capables de provoquer une augmentation du volume d'urine émis par rapport à des témoins, ce volume étant mesuré pendant les 4 heures qui suivent l'administration. A titre d'exemple, l'administration de 20 mg/kg/P,0. de composé de n" de code 71242 provoque un pourcentage d'augmentation de l'élimination urinaire égal à 45%. La comparaison entre les doses actives citées ci-dessus et les doses léthales 50 répertoriées dans le tableau VI suivant, montre que l'écart entre les doses pharmacologiquement actives et les doses léthales est suffisant pour permettre l'utilisation en thérapeutique des composés de formule I. TABLEAU VI N de code du 7108 7164 7176 71242 71218 composé testé Dose léthale 50 180 450 260 460 460 (mg/kg/P.0.) Les composés de formule I sont indiqués dans le traitement des douleurs d'origines diverses, des douleurs inflammatoires, des insuffisances circulatoires, de l'anxiété, de la nervosité, de l'asthme, des spasmes viscéraux et de l'hypersecrétion gastrique. Ils seront administrés par voie orale sous forme de comprimés, dragées, gélules contenant 5 à 100 mg de principe actif (1 à 5 prises par jour) sous forme de gouttes buvables dosées de 0,1 à 2 % (30 à 100 gouttes 3 fois par jour), par voie parentérale sous forme d'ampoules injectables contenant 0,5 à 50 mg de principe actif (1 à 2 ampoules par jour) et par voie rectale sous forme de suppositoires contenant 1 à 50 mg de principe actif (1 à 2 par jour). REVENDICATIONS 1.- A titre de produits industriels nouveaux, les composés de formule: dans laquelle R désigne: -soit un radical alkyle linéaire ou ramifié ou un radical cycloalkyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone, -soit un noyau phényle. 2.- A titre de produits industriels nouveaux, les composés selon la revendication 1, dans lesquels R désigne soit le radical méthyle, soit le radical i-propyle ou n-propyle. 3.- A titre de produit industriel nouveau, le composé selon la revendication 1, dans lequel R désigne le radical cyclohexyle. 4.- A titre de produit industriel nouveau, le composé selon la revendication 1, dans lequel R désigne le radical phényle. 5.- A titre de médicaments plus particulièrement utilisables dans le traitement des douleurs d'origines diverses, des douleurs inflammatoires, des insuffisances circulatoires, de l'anxiété, de la nervosité,.de l'asthme, des spasmes viscéraux et de l'hypersecrétion gastrique, les composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4. 6.- Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à cycliser une urée de formule générale où R a la même signification que dans la formule I et où X désigne: -soit un atome de chlore, lorsque R représente un radical alkyle ou cycloalkyle, -soit un groupement hydroxyle, lorsque R représente un noyau phényle, en portant à ébullition une solution de ladite urée dans un solvant convenable. 7.- Procédé selon la revendication 6, caractéristen ce que l'intermédiaire de synthèse de formule (II) dans lequel X = C1, c'est-à-dire l'intermédiaire répondant à la formule (lIa) suivante résulte de la réaction d'un isocyanate de formule R-N=C=O (IIIa) où R a la signification indiquée ci-dessus sur le chlorhydrate du chloro-3 phénoxy-4 amino-l butane de formule ce dernier étant obtenu par action du chlorure de thionyle sur l'amino-l phénoxy-4 butanol-3 de formule 8.- Procédé selon l'ensemble des revendications 6 et 7, caractérisé en ce que la cyclisation ultérieure du composé de formule IIa est effectuée par chauffage à l'ébullition d'une solution aqueuse dudit composé de formule (IIa). 9.- Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'intermediai- re de synthèse de formule (II) dans lequel X = OH, c'est-à-dire l'intermédiaire répondant à la formule (IIb) suivante résulte de la réaction d'un isocyanate de formule R-N=C=O (IIIb) où R est un noyau phényle, sur le composé de formule V. 10.- Procédé selon l'ensemble des revendications 6 et 9, caractérisé en ce que la cyclisation s'effectue parallèlement à la chloration de l'hydroxyle libre du composé de formule (IIb) par le chlorure de thionyle.