FR 2178817 A1 19731116 FR 7212385 A 19720407 L'invention a pour objet des dérivés de la phénylbutazone. La phénylbutazone est connue pour ses précieuses propriétés anti-inflammatoires. Toutefois, elle présente des effets secondaires gênants qui se manifestent souvent par des accidents tels que des ulcères gastriques et des hémorragies digestives. L'invention a pour but de fournir des dérivés de la phényl- butazone qui, tout en présentant l'activité anti-inflammatoire de cette dernière, aient des effets secondaires atténués. Les dérivés de la phénylbutazone conformes à l'invention sont des sels complexes qui résultent de la réaction d'une pipérazine N-substituée sur la phénylbutazone et qui présentent la formule dans laquelle le substituant R représente un radical hydrolysable en milieu acide ou basique. De préférence, le substituant R est choisi dans le groupe comprenant les radicaux carboéthoxy, acétyle et nicotinyle. La constitution des dérivés conformes à l'invention, telle qu'elle résulte de la formule (I), a été vérifiée par spectrométrie de masse, par spectrographie IR et par RMN. Pour préparer les susdits dérivés de la phénylbutazone, on fait réagir, au sein d'un solvant organique choisi dans le groupe comprenant l'acétone et le dichlorométhane, la phénylbutazone et la pipérazine N-substituée de départ en proportions stoechiométriques. La réaction est exothermique et conduit, au bout d'un certain temps, à la précipitation du produit recherché que l'on isole par essorage et qu'on lave à l'éther. Pour illustrer ce procédé, on indique ci-après trois exemples numériques relatifs à la préparation des dérivés de formule (I) dans lesquels le substituant R présente respectivement les trois radicaux du groupe préféré. I.- Préparation du sel complexe de phénylbutazone et de tl-mono- carboéthoxypipérazine. On mélange, à la température ambiante, 8 g (0,05 mole) de monocarboéthoxypipérazine et 15,4 g (0,05 mole) de phénylbutazone dans 75 ml d'acétone. La réaction est exothermique. Au bout de quelques minutes, il se forme un précipité blanc. On essore et on lave à l'éther. La structure est vérifiée-par les spectres IR et RMN. Le rendement est de 90 %. P.F. = 138oc, Analyse du produit : C = 74 % ; H = 6,4 % ; N = 9,2 %. il.- Préparation du sel complexe de phénylbutazone et de N-mono acetylpipérazine. On mélange, à la température ambiante, 15,4 g (0,05 mole) de phénylbutazone et 6,4 g (0,05 mole) de N-monoacétylpipérazine, dans l'acétone comme solvant Le sel précipite et l'on obtient le produit recherché avec un rendement de 98 %. La structure est vérifiée par les spectres IR et RMN. P.F. = 1900C. Analyse du produit : C = 68,7 % ; H = 7,3 % ; N = 12,8 %. Le produit obtenu se présente sous forme de poudre blanche, peu soluble dans lteau, soluble dans l'alcool et l'acétone. III.- Préparation du sel complexe de phénylbutazone et de N-mono nicotinylpipérazine. On mélange, à la température ambiante, 15,4 g (0,05 mole) de phénylbutazone et 9,5 g (0,05 mole) de N-mononicotinylpipérazine, en présence de dichlorométhane comme solvant. Après évaporation et lavage à l'éther, le produit visqueux obtenu cristallise par addition d'eau. Le rendement est de 85 %. Les spectres IR et RMN sont en accord avec la-structure du sel. P.F. - 1060C. Analyse du produit : C = 69,7 h ; H = 6,6 % ; N = 14 %. Le produit obtenu se présente sous forme de poudre blanche, soluble dans l'eau, très soluble dans l'alcool, soluble dans l'acétone. Les dérivés de la phénylbutazone conformes à l'invention se distinguent par une activité anti-inflammatoire analogue à celle de la phénylbutazone, cette activité anti-inflammatoire étant to'- tefois accompagnée par une activité analgésique. Au contraire, isr toxicité est nettement inférieure à celle de la phénylbutazone. L'étude de la toxicité des susdits dérivés a été effectuée en utilisant en tant qu'animal d'expérience la souris et on a trouvé, pour les dérivés du groupetpréfére, une dose létale DL 50 comprise entre 2 et 2,5 g de substance par kg de poids du corps de souris, le produit étant administré par la voie orale. On rappelle que la DL 50 de la phénylbutazone est voisine de 0,8 g de phénylbutazone par kg du poids du corps de souris. Les propriétés pharmacologiques susmentionnées, à savoir l'activité anti-inflammatoire et l'activité analgésique des déri- vés conformes à l'invention, ont été étudIées, en ce qui concerne la prem re, par la technique de t oedème au kaolin et N la car raghénlne provoquée sur la patte postérieure du rat et, en re qui concerne la deuxième, par des tests chimiques et thermiques effectués sur la souris et le rat. Les résultats obtenus à propos de l'activité anti-inflamma toire sont superposables à ceux connus pour la phénylbutazone. cu contraire, les résultats obtenus à propos de l'activité anal gésique montrent que la protection obtenue est de l'ordre de 50 %, alors que la phénylbutazone, qui n'est pas réputée posséder une activité analgésique exploitable, donne des résultats tres inférieurs. Les dérivés conformes à l'invention peuvent être utilisés en tant que substance active dans des gélules, comprimés, suppositoires et pommades. Ils constituent des médicaments indiqués pour le traitement de différentes affections rhumatismales telles que le rhumatisme inflammatoire évolutif, la goutte, les inflammations articulai res, la péri-arthrite, la tendinite et autres. Ils sont également utilisables dans la lutte contre l'inflammation dans le traitement des affections vasculaires telles que les phlébites, les affections oto-rhino-laryngoloqiques et en pneumologie Ils peuvent être administrés à des doses posologiques unitaires de 200 mg à 300 mg, de préférence voisines de 300 mg, la dose posologique quotidienne étant de 500 mg à 1203 mg, de préférence de l'ordre de 900 mg. Des essais cliniques effectués à l'aide de gélules dosées à 300 mq de principe actif administreesaraison de 2 N 3 gélules par jour, ont permis d'enregistrer une très bonne efficacité dans environ 6C % des cas traits, N savoir 15 malades atte-nts de rhumatismes inflammatoires, c'est-à-dire de spondylarthrite ankylosante, 'e monoarthrite ou d'oligoarthrite. L'amélioration de l'état des malades s'est manifestée dans des délais de 3 à 8 jours après le début du traitement qui a été poursuivI pendant dcs durées comprises entre 15 ; 30 Jours. Ces essais cliniques ont permis de constater que les phénomènes d'intolérance sont extrêmement restreInts. Ils ont permis de constater, en outre, que le sel complexe de phénylbutazone et de N-mononicotinylpipé- razine donne des résultats particulièrement intéressants. Ci-après, on illustre ces essais clin quels par un exemple particulier monsieur C., atteint de spondylarthrlte ankylosante d'oriqine ancienne, fait des pousses Inflammatoires depuis six semaines avec rachialgies nocturnes. Il est également atteint d'une arthrite inflammatoire de la cheville gauche. Un traitement à base de phénylbutazone a û être abandonné en raison de complications se traduisant par des douleurs gastriques. On lui applique alors un nouveau traitement à base de gélules contenant, en tant que substance active, 300 mg de sel complexe de phénylbutazone et de BT-mononicotinylpipérazine. L'efflcacite clinique constatee est excellente et se traduit, au bout de 3 à jours, par la disparition des douleurs, la réduction de l'ar thrite inflammatoire de la cheville au 8ème jour. Monsieur C. a pu reprendre une activité normale au bout de 20 jours. Le résultat ainsi enregistré est stable après deux mois. n suite de auoi et quel que solt le mode de réalisation adopté, on dispose ainsi de dérivés de la phénylbutazone dont les caractéristiques et le procédé de fabrication résultent suffisamment de ce qui précède pour qu'il soit inutile d'insister à ce suj-et et qui se distinouent par des propriétés thérapeutiques particulièrement intéressantes. Comme il va de soi, et comme il résulte d'ailleurs dejà de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes d'application et de réalisation qui ont été plus spécialement envisagés ; elle en embrasse, au contraire, toutes les variantes. REVENDICATIONS 1. Dérivés de la phénylbutazone constitues par des sels complexes et présentant la formule générale suivante dans laquelle le substituant R représente un radical hydrolysable en milieu acide ou basique. 2. Dérivés de la phénylbutazone constitués par des sels complexes et présentant la formule générale dans laquelle le substituant R est choisi dans le groupe comprenant les radicaux carboéthoxy, acétyle et nicotinyle. 3. Sel complexe de phénylbutazone et de N-monocarboéthoxypipérazine. 4. Sel complexe de phénylbutazone et de N-monoacétylpipé- razine. 5. Sel complexe de phénylbutazone et de N-nicotinylpipérazine 6. Procédé de préparation des dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé par le fait que l'on fait réagir, à la température ambiante, au sein d'un solvant organique choisi dus le groupe comprenant l'acétone et le dichlorométhane, des quantités stoechiomêtriques de phénylbutazone et d'une pipérazine Nsubstituée de formule dans laquelle R est un radical hydrolysable en milieu acide ou basique, notamment du groupe comprenant les radicaux carboéthoxy, acétyle et nicotinyle. 7. Médicament caractérisé par le fait qu'il contient en tant que substance active au moins l'un des dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 5. 8. Médicament anti-inflammatoire et analgésique, caractérisé par le fait qu'il comprend dans sa substance active une quantité efficace d'au moins l'un des dérivés suivant l'une quelconque des revendications 1 à 5, la dose posologique quotidienne étant de 600 à 1200 mg administrable en 2 à 4 fois par jour.