FR 2204427 A1 19740524 FR 7339028 A 19731102 L'invention concerne un nouveau composé utile sur le plan pharmaceutique du fait de son caractère anti-inflammatoire, sédatif et anti-pyrétique, ainsi qu'un procédé pour sa préparation. les substances efficaces pharmaceutiquement conformément à l'invention sont des composés d'acide tétrahydroindazole-5-carboxy- lique représentés par la formule (I) : dans laquelle R1 est choisi dans le groupe constitué par un atome dthydrogène, les radicaux aryle saturés ou insa turés ayant 1 à 6 atomes de carbone, de préférence 1 à 4 atomes de carbone, qui sont éventuellement greffés, les radicaux cycloalkyles ayant 4 à 8 atomes de carbone, de préférence, les radicaux cyclohexyle, phényle ou naphtyle qui peuvent avoir un substituant qui est de préférence choisi dans le groupe constitué par les radicaux allyles ayant 1 à v atomes de carbone, les radicaux alcoxy ayant 1 à 9 atomes de carbone, un radical hydroxyle, un radical benzyloxy, des atomes d'halogène et un radical tri-fluoro méthyle, les radicaux phénylalkyles dont le groupe alkyle contient 1 à 4 atomes de carbone, de préférence les radicaux benzyle, naphtylalkyle avec le groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, et des noyaux hétérocycliques conte nant de l'azote, saturés ou insaturés, à 5 ou 7 membres, de préférence pyridyle, pyrimidyle, pipéridyle ou morpholiny le ainsi que leurs sels avec des métaux des groupes Ia, IIa, ou IIIb du tableau périodique, de préférence avec un métal choisi parmi le sodium (Na), le potassium (K), le lithium (Li), le calcium (Ca), le magnésium (Mg) et l'aluminium (AI). On savait jusqu présent que des composés ayant le squelette suivant sont efficaces pharmaceutiquement et ayant une activité antiinflammatoire, mais on ne connaissait pas de substance efficace pharmaceutiquement ayant une activité anti-inflammatoire et qui contient le squelette suivant dans la formule (I) précédente. le brevet allemand nO 1 948 793 décrit les composés suivants qui ont le squelette représenté par la formule précédente (I) Ce brevet allemand indique que Q1 représente des radicaux qui peuvent recouvrir R1 des composés de formule (I) de la présente invention, Q2 peut être un atome d'hydrogène, et Q, et Q4 représentent chacun un radical choisi dans le groupe constitué par un atome d'hydrogène et un radical carboxyle.Ce brevet allemand décrit également les composés suivants dans lesquels Q2 est un radical carboxyle (Q1 = méthyle, éthyle ou phényle) (Q1 = méthyle, éthyle ou carboxyle) Aucune description n'est cependant faite dans ce brevet allemand concernant des composés dans lesquels Q3 ou Q4 serait un radical carboxyle. Plus particulièrement, le brevet allemand est pratiquement silencieux sur les composés d'acide tétrahydroindazole-5-carboxylique ayant un radical carboxyle en position 5. le brevet allemand décrit également un procédé comprenant la réduction catalytique d'un composé d'indazole avec de l'hydrogène utilisant du palladium, du rhodium, du platine ou un mélange de ceux-ci comme catalyseur de manière à former un noyau tétrahy droindazole. il est précisé que le composé de tétrahydroindazole résultant est utile comme inhibiteur de corrosion pour le cuivre et les alliages de cuivre, comme agent anti-vieillissement pour les huiles minérales, les huiles de pétrole et le caoutchouc, comme produit chimique pour l'agriculture et également comme produit intermédiaire de produits pharmaceutiques. il n'existe aucune description ou suggestion que les tétrahydroindazoles résultants sont utiles en soi comme composés efficaces pharmaceutiquement et, de plus, il n'y a pas d'indication des effets pharmaceutiques des produits pouvant titre préparés à partir de ces composés en tant qu'intermédiaires. De plus, aucun exemple spécifique n'est donné sur les composés précédents ayant un radical carboxyle en position 5. On s'est maintenant aperçu que les composés d'acide tétra hydroindasole-5-carboxylique représentés par la formule (I) précédente peuvent etre préparés industriellement et à faible prix par une méthode différente de celle décrite dans le brevet allemand précédent et que ces composés présentent en soi des propriétés anti-inflaaaatoires, sédatives et anti-pyrétiques supérieures. itinvention vise donc ces nouveaux produits ainsi qu'un procédé pour leur préparation. Les composés de formule (I) conformez l'invention peuvent Outre préparés en faisant réagir un composé de formule (III) suivante : dans laquelle R2 est un radical alkyle inférieur, de préfé rence un radical alkyle en Ci à C4, et X est un radical hydroxyle ou un atome d'halogène, de préférence du chlore ou du brome, avec un composé d'hydrazine représenté par la formule (II) suivante R1NHNH2 (II) dans laquelle R1 a la même définition que dans la formule (I), ou son sel d'addition d'un acide, de préférence son sel d'addition d'un acide minéral tel que chlorure ou sulfate, puis en hydrolysant le produit résultant et, si on le désire, en convertissant le produit d'hydrolyse en son sel métallique de manière classique. Lorsque X dans la formule (III) est un radical hydroxyle, le composé de formule (III) peut être, soit celui de formule III', soit de formule (III)": Rayant la même définition que ci-dessus en ce qui con cerne la formule (III). Parmi les composés de formule (III), ceux dans lesquels X représente un atome d'halogène peuvent être préparés en soumettant un composé de formule IV suivante dans laquelle R2 a la même définition que dans la formule (III), à la réaction de Vilemeyer. De plus, parmi les composés de formule (III), ceux de formule (III)' ou (III)" ci-dessus dans lesquels X est un radical hy droyle peuvent entre obtenus par formylation des composés de formule IV. Schématiquement, de ce fait, le procédé de préparation des composés de formule (I) peut être représenté comme suit : Des exemples spécifiques d'alkylesters d'acide cyclohexanone-4-carboxylique de formule (IV) sont des aikylesters en C1 à C4 d'acide cyclohexanone-4-carboxylique, tels que les esters méthylique, éthylique, propylique ou butylique. Si on le désire, on peut également utiliser des allylesters ayant un plus grand nombre d'atomes de carbone. La réaction de Vilsmeyer pour la formation de composés de formule III dans laquelle X est un atome d'halogène consiste à traiter le composé de formule (IV) par un réactif de Vilsmeyer tel qu'un formamide ou un halogénure d'acide, si on le désire dans un milieu tel qu'un hydrocarbure halogéné aliphatique ou aromatique ou un éther. La réaction est de préférence mise en oeuvre à la température la plus basse possible, habituellement entre environ 700C et -10 C. Des exemples de formamides comprennent le formamide, un dialkylformamide tel que diméthylformamide ou diéthylformamide, et un formanilide tel que N-méthylformanilide ou N-éthylformnnilide. Des exemples d'halogénures d'acide comprennent l'oxychlorure phosphoreux, le chlorure de thionyle, le phosgène et le dîbromure de triphénylphosphine. L'oxychlorure phosphoreux est particulièrement préférable. le milieu pouvant outre utilisé peut comprendre par exemple des hydrocarbures halogénés tel que dichlorure de méthylène, trichloréthylène, chloroforme, tétrachlorure de carbone ou orthodichlorobenzène, et des éthers tels que diéthyléther ou dioxine La réaction peut entre mise en oeuvre en utilisant un excès de formamide sans utiliser aucun milieu. Afin d'obtenir le composé de formule (III) dans laquelle X est un radical hydroxyle (à savoir les composés de formules (III)' ou CIII)" par formylation, on mélange le composé de formule IV et une quantité égale ou un excès d'ester d'acide formique dans un solvant en présence d'un métal alcalin ou d'un composé de métal alcalin. Des exemples de métaux alcalins comprennent le lithium métallique, le sodium métallique et le potassium métallique. Des exemples de composés métalliques alcalins sont des hydrures de métaux alcalins tels qu'hydrures de lithium, de sodium ou de potassium, et des alcoolates de métaux alcalins tels que méthylate de lithium, éthylate de lithium, méthylate de sodium, éthylate de sodium, méthylate de potassium et éthylate de potassium.Le solvant peut par exemple entre un alcool tel que méthanol, éthanol, n-propanol ou isopropanol, un hydrocarbure tel que benzène, toluène, xylbne, cyclohexane, éther de pétrole ou essence de pétrole, ou un éther tel que diéthyléther, méthyléthyléther, dioxane ou tétrahydrofurane. Comme ester d'acide formique, on peut utiliser les alkylesters de l'acide formique. Habituellement, on utilise des alkyléthers en C1-C6 de l'acide formique. Du fait que la réaction a lieu à la température normale, il n'est pas nécessaire de chauffer le système réactionnel. Mais on peut également chauffer. Par exemple, on peut utiliser des températures comprises entre -10 et +800C. Le composé résultant de formule (III) réagit ensuite avec un composé d'hydrazine de formule (II) R1NHNH2 (II) dans laquelle R1 a la mdme définition qu'à la formule (I), ou son sel d'addition d'acide ou son sel d'acide minéral tel que chlorure ou sulfate, puis le produit résultant est hydrolysé pour former le composé de formule (I). La reaction peut entre mise en oeuvre en présence ou en absence de solvant, mais la présence de solvant est préférable. il est préférable que le composé de formule (II) soit utilisé en quantité molaire équimolaire ou en excès par rapport au composé de formule (III) Habituellement, la quantité de composé (II) est environ 0,8 à 10 fois molaire, de préférence 1 à 2 fois molaire, celle du composé de formule (III). Il n'est pas nécessaire de chauffer le système réactionnel du fait que la réaction a lieu ss la température ordinaire. Du point de vue de la durée de réaction, cependant, le chauffage du mélange réactionnel est préférable.Habituellement, la température de réaction à utiliser est d'environ 0 à 1500C. De préférence, la température est voisine du point d'ébullition du solvant à utiliser. La réaction est en général mise en oeuvre pendant environ 1 à 30 heures. Des exemples de solvant à utiliser dans cette réaction comprennent des alcools tels que méthanol, éthanol, isopropanol, n-propanol ou butanol, des hydrocarbures tels que benzène, toluène, xylè- ne, cyclohexane, éther de pétrole ou essence de pétrole, et- des éthers tels que diéthyléther, méthyléthyléther, dioxane ou tétrahy drofurane, l'acide acétique glacial et des mélanges d'eau avec des solvants miscibles à l'eau choisis parmi les composés précédents. les alcools et l'acide acétique glacial sont les solvants de réaction particulièrement préférables. La réaction peut titre mise en oeuvre dans le solvant précédent en présence simultanée d'un acide inorganique, par exemple un acide minéral tel qu'acide chlorhydrique, sulfurique ou iodhydrique. La quantité d'acide minéral à utiliser est environ 1 à 2 fois molaire celle du composé de formule (II). lorsque la réaction dans le procédé selon l'invention est mise en oeuvre en présence simultanée d'un acide inorganique ou en utilisant un sel d'addition d'acide du composé de formule (II), on obtient sélectivement un composé de formule suivante qui peut entre hydrolysé pour former un composé ayant R1 en position 1. Lorsqu'on souhaite obtenir un composé de formule (I) dans laquelle R1 est un radical phényle substitué par un radical hydroxyle, on obtient un composé de formule (I) dans lequel R1 est un radical phényle substitué par un radical benzyloxy en utilisant un composé de formule (iI) dans laquelle R1 est un radical phényle substitué par un radical benzyloxy, et ensuite on extrait le radical benzyle par réduction catalytique avec de l'hydrogène gazeux en utilisant un catalyseur au palladium-carbone par exemple. Avant l'hydrolyse, le composé ayant R1 en position 1 peut titre séparé d'un composé de formule suivante ayant R1 en position 2 La séparation peut entre effectuée par exemple par chromatographie en colonne ou par des moyens utilisant une différence de solubilité dans un solvant. Lorsqu' on utilise la chromatographie en colonne, on peut utiliser un adsorbant tel qu'un oxyde d'aluminium actif ou un gel de silice, et un éluant tel que chloroforme, benzène, toluene ou essence de pétrole. Lorsqu'on utilise la différence de solubilité, les composés précédents peuvent être séparés les uns des autres par recristallisation fractionnée en utilisant un solvant, par exemple des alcools tels que méthanol, éthanol, ou isopropanol, des hydrocarbures tels que benzène, toluene, sylene, éther de pétrole ou essence de pétrole, des éthers tels que diéthyléther, dioxane ou tétrahydrofurane, de l'acide acétique glacial, des mélanges de ceuxci, et des mélanges d'eau avec des solvants miscibles à l'eau choisis parmi les solvants précédents. La séparation du composé ayant R1 en position 1 du composé ayant RI en position 2 peut outre mise en oeuvre de la même manière par la même méthode en ce qui concerne le composé de formule (I) après hydrolyse. les composés selve l'invention peuvent être facilement obtenus par hydrolyse par des moyens connus du produit de réaction formé entre le composé de formule (III) et le composé d'hydrazine de formule (II) ou son sel d'addition d'acide. L'hydrolyse peut e- tre mise en oeuvre en utilisant tout alcali ou acide. Par exemple, l'hydrolyse peut entre mise en oeuvre dans une solution aqueuse diluée d'une substance alcaline telle que l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium ou une solution aqueuse diluée d'un acide minéral tel qu'acide chlorhydrique ou acide sulfurique à une température d'environ O à 1500C. le système d'hydrolyse peut contenir un solvant miscible à l'eau, par exemple les alcools tels que ceux indiqués précédemment en ce qui concerne les solvants de réaction. les composés de formule (I) selon l'invention peuvent former des sels avec des métaux des groupes Ia, IIa ou IIIb de la table périodique à la partie du groupe -COOH. Des exemples spécifiques de métaux sont Na, K, M, Ca, Mg et AI. les sels de Na, de K ou de Li peuvent entre formés par mise en contact d'eau, d'un alcool ou d'un mélange de ceux-ci contenant des sels alcalins de Na, K ou Li, par exemple NaOH, EOR et LiOH, avec le composé de formule I. De plus, par substitution de sel grt- ce à l'addition d'un chlorure métallique tel que chlorure de Ca, Mg ou AI aux sels de métaux alcalins obtenus, on peut former des sels de Ca, Mg ou Al. La réaction de formation de sels métalliques peut Outre mise en oeuvre à la température normale. Les composés selon l'invention ont des effets anti-inflammatoires, sédatifs et anti-pyrétiques et sont efficaces pour le traitement, par exemple, de l'arthrite rhumatismale, du syndrome cervicobrachial, de la raideur de l'épaule, des douleurs vertébrales, de l'inflammation déformante des vertèbres, de l'arthrite de l'épaule, de la cystite de l'urètre, de l'inflammation de l'épidy mis, de la prostate, de la gingivite, des névralgies, des inflammations ovariennes, de l'endométrite, des dégénérescences articulaires, de l'ankylose vertébrale et des douleurs post-opératoires. De plus, ces composés ont une faible toxicité. Les composés selon l'invention peuvent entre administrés de diverses manières, par exemple par voie orale, rectale, intraveineuse ou intramusculaire et, de ce fait, peuvent se présenter sous diverses formes telles que poudre, granules, comprimés, comprimés enrobés, tablettes, suppositoires, liquide, préparation d'injection ou capsule. La proportion de dosage peut varier en fonction de la méthode d'administration, du symptome et du type de maladie. Rabi- tuellement, elle est d'environ 100 à 1000 mg/jour pour une administration orale et environ 10 à 100 mg/jour pour une administration par injection. Des essais ont été effectués sur le taux d'inhibition de carragheenin edema (mesuré par la méthode du poids utilisant des rats) et LD50 en utilisant les composés typiques suivants A et B selon l'invention. Composé A Composé B et les composés de comparaison A' et B' suivants Composé ' Composé B' Les résultats obtenus sont indiqués au tableau I (page 26). Ces résultats montrent que les cornposésde comparaison ayant un radical carboxyle substitué en position 3 ne possèdent aucun effet pharmaceutique utile. la préparation des composés selon l'invention et leurs effets pharmaceutiques sont illustrés par les exemples suivants. Exemple t On agite en refroidissant à la glace un mélange de 50 g (0,294 mole) d'éthylcyclohexanone-4-carboxylate, 35,6 g (0,480 mole) de formate d'éthyle et t litre d'éther anhydre. On ajoute des pastilles de sodium métallique (7,65 g ou 0,333 mole) au mélange, puis 2,5 ml d'éthanol anhydre. le mélange est ensuite agité pendant 24 heures et, après nouvelle addition de 7,5 ml d'éthanol anhydre, on agite le mélange pendant 3 heures. Après la réaction, on ajoute au mélange réactionnel environ 400 ml d'eau. La couche d'eau est séparée et lavée à l'éther, puis on règle son pH à environ 4 en utilisant de l'acide chlorhydrique 4N. La phase huileuse libérée est extraite à l'éther. La couche d'éther est lavée avec une solution aqueuse saturée de sel ordinaire, puis séchée au sulfate de magnésium.L'éther est séparé par évaporation et le résidu est distillé sous pression réduite de manière à obtenir 19,8 g d'éthyl 2-gydro- xyméthylènecyclohexanone-4-carboxylate avec un rendement de 34 % sous forme d'une substance huileuse jaune clair ayant un point d'ébullition compris entre 75 et 950C sous une pression de 0,1 mm de mercure. Réaction au chlorure ferrique : positive Valeur IR : $ capillaire max 1730 cm- ( > C=o) Valeur UV: #maxCH3OH (#) 281m (7110) On chauffe à reflux, pendant 6 heures, 4,7 g (27,12 millimoles) de l'éthyl 2-hydroxyméthylènecyclohexanone-4-carboxylate ré sultant, 3,2 g (29,83 millimoles) de phénylhydrazine et 180 mi d'éthanol. après la réaction, on recueille les cristaux précipités par filtration et on les recristallise à l'éthanol de manière à obtenir 1,91 g d'éthyl 2-phényl-4,5,6,7-tétrahydro-2[H]-indazole-5-carbo xylate sous forme de cristaux en aiguilles incolores ayant un point de fusion compris entre 93 et 94,5 C. Valeurs d'analyse élémentaire pour C16H18N2O2 C H N Calculée (%): 71,09 6,71 10,36 Trouvée (%) 71,07 6,74 10,46 Le filtrat précédent et la liqueur mère de recristallisation sont combinés et on sépare le solvant par évaporation. On dissout le résidu dans du benzène et on le fait passer dans une colonne d'alumine pour effectuer une élution par le benzène. Ensuite, on sépare le solvant par évaporation. A partir du liouide élué initial, on obtient 1,61 g de cristaux bruts du composé précédent. De la même manière, les cristaux bruts obtenus à partir de liouide élué résultant terminal sont recristallisés par un mélange ethanol- n-hexane.On obtient 0,92 g (rendement 14,4 ;So) d'éthyl 1-phényl-4, 5,6,7-tétrahydro-1[H]-indazole-5-carboxylate sous forme de cristaux en plaquettes incolores ayant un point de fusion compris entre 61 et 620C. Analyse élémentaire pour C16H18N2O2 C H N Calculée (O : 71,09 6,71 10,36 Trouvée (%) : 71,20 6,74 10,46 La quantité de 2H-indazole carboxylate obtenue en même temps que le produit-initial est de 2,61 g (rendement 40,7 %). On dissout 2,42 g (8,95 mmoles} de l'éthyl 1-phényl-4,5,6, 7-tétrahydro-1[H]-indazole-5-carboxylate résultant dans 45 ml de méthanol, et on ajoute 8,8 ml d'une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de sodium. On chauffe le mélange à reflux dans un bain d'eau pendant 70 à 80 minutes. Après la réaction, on sépare le méthanol par évaporation sous pression réduite, et le liquide résiduel est lavé au chloroforme, puis son pH est réglé à 4-5 par de l'acide chlorhydrique 4N. Les cristaux séparés sont recueillis par filtration, lavés à l'eau, séchés à l'air et recristallisés par l'acétone et on obtient 1,86 g (rendement 85,7 *) d'acide 1-phényl4,5,6 ,7-tétrahydro-1[H]-indazole-5-carboxylique sous forme de cristaux prismatiques incolores ayant un point de fusion compris entre 181 et 1820C. Analyse élémentaire pour C14H14N2O2 C R N Calculée (%) : 69,40 5,83 11,56 Trouvée ( : 69,37 5,93 11,57 Valeur IR: #maxKBr 1715 cm-1 (#C=0) Valeur UV: # CH3OH (#) 250 m (13610) max On hydrolyse 4,53 g du 2[H]-ester obtenu ci-dessus de la même manière que précédemment en utilisant 16,4 ml d'une solution aqueuse à 10 ffi d'hydroxyde de sodium, et on les recristallise par un mélange éthanol-n-hexane pour obtenir 3,01 g (rendement 74,1 % d'acide 2-phényl-4,5,6,7-tétrahydro-2r H g -indazole-5-carboxylique sous forme de cristaux en aiguilles incolores ayant un point de fusion compris entre 165,5 et 167 C. Analyse élémantaire pour C14H14N2O2 C H N Calculée (%) : 69,40 5,83 11,56 Trouvée (%) : 69,52 5,94 11,60 Valeur IR: #maxKBr 1715 cm-1 (#C=0) Valeur UV: # CH3OH (#) 268 m (19060) max Exemples 2 à 8 On fait réagir 1' éthyl 2-hydroxyméthylènecyclohexanone-4carboxylate (composé III) obtenu à l'exemple I dans les proportions indiquées au tableau 2 (pages 27 et 28) avec chacune des hydrazines (composé II) indiquées à ce mEme tableau, de la même manière qu'indiqué à l'exemple 1 et on forme les esters indiqués. lorsqu'on hydrolyse respectivement ces produits de la même manière qu'indiqué à l'exemple 1, on obtient les acides carboxyliques (composé I) indiqués au tableau 3 (page 29). Exemple 9 On agite pendant 6 heures à 500C un mélange de 0,99 g (0,005 mole) d'éthyl 2-hydroxyméthylène-cyclohexanone-4-carboxylate, 0,73 g (0,005 mole) de chlorure de phénylhydrazine et 15 ml d'éthanol. Après la réaction, on verse le mélange réactionnel dans de l'eau froide et on extrait la substance huileuse précipitée par de éther. On sèche l'extrait en utilisant du sulfate de sodium anhydre, puis on sépare l'éther par évaporation.Une distillation sous vide du résidu produit une substance huileuse jaune orangé ayant un point d'ébullition compris entre 167 et 1720C sous une pression de 0,2 inin de mercure. on laisse cette substance au repos et on recristallise le solide résultant à partir d'un mélange éther-n-hexane pour obtenir 0,8 g (rendement 59,1 % d'éthyl 1-phényl-4,5,6,7 tétrahydro-1[H]-indazole-5-carboxylate sous forme de cristaux en plaquettes incolores ayant un point de fusion compris entre 61 et 62 C. Exemples 10 à 13 On fait réagir l'éthyl 2-hydroxyméthylène-cyclohexanone-4- carboxylate obtenu à l'exemple 1 (composé III) dans les proportions indiquées au tableau 4 (page 30 ) avec chacun des chlorures d'hydrazine (composé II) indiqués dans ce même tableau, de la même manière qu'indiqué à l'exemple 2, afin d'obtenir des esters. Les esters obtenus aux exemples 12 et 13 sont hydrolisés respectivement de la même manière qu'à exemple 1 pour obtenir les acides carboxyliques suivants (composé I). Point de fusion Composé ( C) Acide 1-(4-pyridyl)-4,5,6,7-tétrahydro-1[H] -indazole-5-carboxylique 263-265 Acide 1-benzyl-4,5,6,7-tétrahydro-1[H] indazole-5-carboxylique 160-161 Acide 2-benzyl-4,5,6,7-tétrahydro-1[H] indazole-5-carboxylique 181,5-183 Exemple 14 On dissout 3,14 g (0,016 mole) d'éthyl 2-hydroxyméthylène cyclohexanone-4-carboxylate dans 20 ml d'éthanol et on chauffe la solution à 500C. En agitant, on ajoute goutte à goutte, en l'espa- ce de 15 minutes, un mélange de 2 g de m-fluorophénylhydrazine, 1,61 ml d'acide chlorhydrique concentré, 20 ml d'eau et 20 ml d'éthanol et on fait continuer la réaction pendant encore 6 heures. On refroidit le mélange réactionnel et on le verse dans de l'eau glacée. La substance huileuse précipitée est extraite par de l'éther. On sèche l'extrait en utilisant du sulfate de sodium anhydre et on spare l'éther par évaporation. La distillation sous vide du résidu permet d'obtenir 5 g dtune substance huileuse jaune orange ayant un point d'ébullition compris entre 163 et 168 C sous une pression de 0,2 mm de mercure. Cette substance huileuse est dissoute dans de l'éther et on laisse la solution au repos à un emplacement froid. Les cristaux précipités sont recristallisés dans l'éthanol pour obtenir 0,11 g (rendement 2,4 %) d'éthyl 2-(m-fluorophényl)-4,5,6,7-tétrahydro-2[H]-indazole-5-carboxy late sous forme de cristaux en aiguilles incolores ayant un point de fusion compris entre 123 et 124 C. Analyse élémentaire pour C16H17N2O2F a H N Calculée () : 66,65 5,94 9,72 Trouvée (%) : 66,53 6,15 9,69 Ma solution dans l'éther libérée des cristaux est évaporée. La substance huileuse résiduelle est constituée de 3,0 g (65,5 *) d'éthyl 2-(m-fluorophényl)-4,5,6,7-tétrahydro-1[H[-indazole-5 carboxylate sensiblement pur. On ajoute à 0,08 g d'éthyl 2-(m-fluorophényl)-4,5,6,7-té- trahydro-2 E Hg -indazole-5-carboxylate résultant 0,22 mi d'une so- lution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de sodium pour effectuer son hydrolyse. On obtient 0,05 g (rendement 68,0 % d'acide 2-(m-luoro- phényl)-4,5,6,7-tétrahydro-2 E J -indazole-5-carboxylique sous forme de cristaux en aiguilles incolores ayant un point de fusion compris entre 176 et 178 C. Analyse élémentaire pour C14H13N2O2F C H N Calculée (%) : 64,61 5,04 10,76 Trouvée (%) : 64,70 5,14 10,64 Valeur IR : #maxKBr 1960 cm-1 (#C=O) Valeur UV : #CH3OH (#) 271,5 m (18760) max De manière similaire, on obtient 1,69 g (rendement 62,5 %) d'acide 1-(m-fluorophényl)-4,5,6,7-tétrahydro-1[H]-indazole-5 carboxylique sous forme de cristaux en plaquettes incolores ayant un point de fusion compris entre 157 et t58 C, à partir de 3,0 g d'éthyl 1-(m-fluorophényl)-4,5,6,7-tétrahydro-1[H]-indazole-5 carboxylate en utilisant 8,3 ml d'une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de sodium. Analyse élémentaire pour C14H1DN202F C H N Calculée C*) : 64,61 5,04 10,76 Trouvée () : 64,65 5,09 10,61 Valeur IR : #maxKBr 1960 cm-1 (#C=O) Valeur UV : # CE on (t ) 254 m > i (11800) max Exemples 15 à t8 On fait réagir l'éthyl 2-hydroxyméthylène cyclohexanone-4carboxylate (composé III) obtenu à l'exemple I dans les proportions indiquées au tableau 5 (pages 31, 32 ) avec chacune des hydrazines (composé II) indiquées à ce même tableau dans de l'acide chlorhydrique concentré dans les proportions indiquées, de manière à former des esters. Lorsqu'on hydrolyse les esters obtenus aux exemples 15 à 18 de la même manière qu'à l'exemple 1, on obtient les acides carboxyliques suivants (composé I). Point de fusion Composé (I) ( C) acide 1-(2-pyridyl)-4,5,6,7-tétrahydro1[H]-indazole-5-carboxylique 163 - 164 acide 2-(2-pyridyl)-4,5,6,7-tétrahydro2[H]-indazole-5-carboxylique 171 - 172 acide 1-(1-naphtyl)-4,5,6,7-tétrahydro1[H]-indazole-5-carboxylique 171,5 - 172,5 acide 2-(1-naphtyl)-4,5,6,7-tétrahydro2[H]-indazole-5-carboxylique 192 - 193 acide 1-méthyl-4,5,6,7-tétrahydro-1[H] indaz ole-5-carboxylique 232 - 233,5 acide 2-méthyl-4,5,6,7-tétrahydro-2[H]indazole-5-carboxylique 194 - 196 acide 1-(p-benzyloxyphéyl)-4,5,6,7-tétrahydro-1[H]-indazole-5-carboxylique 168 - 169 Exemple 19 On ajoute goutte à goutte dans un courant d'azote, tout en refroidissant avec de la glace et en agitant, à une solution de 10,2 g (0,14 mole) de diméthylformamide dans 25 ml de trichloréthy lène, 15,3 g (0,1 mole) d'oxychlorure phosphoreux. La température du mélange est abaissée jusqu'à la température de la pièce et on ajoute goutte à goutte une solution de 18,7 g (0,11 mole) d'éthylcyclohexanone-4-carboxylate dans 25 ml de trichloréthylène, tout en le maintenant à une température ne dépassant pas 60 C. On agite ensuite le mélange pendant encore 3 heures entre 55 et 600C. Après la réaction, le mélange réactionnel est refroidi en-dessous de 550C et on ajoute goutte à goutte une solution de 32,6 g d'acétate de sodium anhydre dans 80 ml d'eau.On recueille la couche de solvant organique, on la lave dans une solution saline saturée puis à l'eau et on la sèche par du sulfate de sodium anhydre, après quoi on sépare le solvant par évaporation. La distillation sous vide du résidu permet d'obtenir 8,7 g (rendement 40 ) d'éthyl 4-chloro-3formyl-cyclohexènecarboxylate sous forme de liquide incolore ayant un point d'ébullition compris entre 84 et 1040C sous une pression de 2 mm de mercure. Valeur IR : #maxcapillaire 1730 cm-1 (C=O) On chauffe sous reflux pendant 18 heures un mélange de 2,17 g (0,01 mole) de i' éthyl 4-chloro-3-formyl-3-cyclohèxenecarbo- xylate résultant, 1,45 g (0,01 mole) de chlorure de phénylhydrazine et 50 mi d'éthanol. Après la réaction, on sépare l'éthanol par évaporation. On ajoute de l'eau au résidu et on l'extrait par le benzène. L'extrait est lavé par une solution aqueuse d'hydrocarbonate de sodium puis à l'eau et séché par du sulfate de sodium anhydre. Le benzène est ensuite séparé par évaporation, et le résidu huileux résultant traverse une colonne garnie de gel de silice et est élué par du chloroforme. La recristallisation des cristaux bruts résultants par un mélange éthanol-n-hexane permet d'obtenir 0,9 g (rendement 33,3 %) d'éthyl 1-phényl-4,5,6,7-tétrahydro-1[H]-indazole 5-carboxylate sous forme de cristaux en plaquettes incolores ayant un point de fusion compris entre 61 et 62 C. Analyse élémentaire pour C16H16N2O2 C H N Calculée () : 71,09 6,71 10,36 Trouvée (ss) : 71,20 6,74 10,46 On dissout dans 45 ml de méthanol 2,42 g (0,00895 mole) de l'éthyl 1-phényl-4,5,6,7-tétrahydro-1[H]-indazole-5-carboxylate résultant et on ajoute 8,8 ml d'une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de sodium. On chauffe le mélange sous reflux pendant 70 à 80 minutes sur un bain d'eau. Après la réaction, on sépare le mé thanol par évaporation sous pression réduite et on en lave le résidu au chloroforme, après quoi on règle son pH à 4-5 on utilisant de l'acide chlorhydrique 4N. On recueille les cristaux précipités par filtration, on les lave à l'eau et on les sèche à l'air.La recristallisation des cristaux séchés dans l'éthanol permet d'obtenir 1,86 g (rendement 85,7 %) d'acide 1-phényl-4,5,6,7-tétrahydro-1[H] -indazoie-5-carboxylique sous forme de cristaux prismatiques inco lores ayant un point de fusion compris entre 181 et 1820C. Analyse élémentaire pour C14H14N2O2 C H N Calculée (%) : 69,40 5,83 11,56 Trouvée (%) : 69,37 5,93 11,57 Valeur IR : #maxKBr 1715 cm-1 (#C=O) Valeur UV : h CR3OH (# ) 250 m (13610) max Exemples 20 à 25 On fait réagir l'éthyl 4-chloro-3-formyl-3-cyclohexènecar boxylate obtenu à l'exemple 19 (composé III) dans les proportions indiquées au tableau 6 (page 33) avec chacun des chlorures d'hy hydrazine (composé II indiqués à ce même tableau pour obtenir les esters indiqués. Lorsqu'on hydrolyse les esters formés de la même manière qu'à l'exemple 19, on obtient les acides carboxyliques suivants (composé I). Point de fusion Ex. N Composé (I) ( C) 20 Acide 1-(p-chlorophényl)-4,5,6,7 tétrahydro-1[H]-indazole-5-car boxylique 192,5 - 194 21 acide 1-(p-tolyl)-4,5,6,7-tétrahydro 1[H]-indazole-5-carboxylique 177 - 178,5 22 acide 1-(4'-pyridyl)-4,5,6,7-tétrahy- dro-1[H]-indazole-5-carboxylique 263 - 265 23 acide 1-(1'-naphtyl)-4,5,6,7-tétrahy dro-1 H]-indazole-5-carboxylique 171 - 172,5 24 acide 1-benzyl-4,5,6,7-tétrahydro 1rEJ-indazole-5-carboxylique 160 - 161 25 acide 1-cyclohexyl-4,5,6,7-tétrahydro- [H]-indazole-5-carboxylique 176 - 178 Exemple 26 Par la même procédure qu'à l'exemple 19, on prépare du méthyl 4-chloro-3-formyl-3-cyclohexènecyrboxylate ayant un point d'ébullition compris entre 88 et 11400 (3 min de mercure) avec un rendement de 54,2 % à partir de méthylcyclohexanone-4-carboxylate. On chauffe sous reflux pendant 15 heures un mélange de 2,0 g (0,01 mole) du méthyl-4-chloro-3-formyl-3-cyclohexènecarboxy- late résultant, 1,45 g (0,01 mole) de chlorure de phénylhydrazine et 50 ml de méthanol. Après la réaction, on sépare le méthanol par évaporation et on ajoute de l'eau à la substance huileuse résiduelle, après quoi on extrait par du chloroforme.L'extrait est lavé par une solution aqueuse a'hydrocarbonate de sodium puis à l'eau et séché par du sulfate de sodium anhydre. On sépare ensuite le chloroforme par évaporation et on ajoute du méthanol chaud et du carbone activé au résidu résultant, après quoi on filtre. le re froidissement du filtrat permet d'obtenir 0,3 g (rendement 1,7 0 de méthyl 1-phényl-4,5,6,7-tétrahydro-1[H]-indazole-5-carboxyla te sous forme de cristaux prismatiques incolores ayant un point de fusion compris entre 108 et 10900. Analyse élémentaire pour C15H1 6N202 a H N Calculée (%): 70,29 6,29 10,93 Trouvée (%): : 70,10 6,28 tO,96 Lorsqu'on hydrolyse cet ester de la même manière qu'à l'exemple 19, on obtient l'acide carboxylique libre. exemple 27 On chauffe à reflux pendant 18 heures un mélange de 3,0 g (0,015 mole) de méthyl 4-chloro-3-formyl-3-cyclohexènecarboxylate obtenu à l'exemple 26, 2,65 g (0,015 nole) de chlorure de p-chlorophénylhydrazine et 75 ml de méthanol. Après la réaction, on traite le produit de la même manière qu'à l'exemple 26, puis on le recristallise dans le méthanol pour obtenir 0,72 g (rendement 16,7 %) de métal 1-(p-chlorophényl)-4,5,6,7-tétrahydro-1[H]- indazole-5-carboxylate sous forme de cristaux en aiguilles incolores ayant un point de fusion compris entre 93 et 94 C. Analyse élémentaire pour C15R15N202Cl C H Calculée () : 61,96 5,20 9,64 Trouvée (%): 61,85 5,15 9,73 lorsqu'on hydrolyse cet ester. de la même manière qu'à l'exemple 19, on obtient l'acide dicarboxylioue libre. Exemple 28 On chauffe sous reflux pendant 24 heures à 1000C un mélange de 2,17 g (0,01 mole) d'éthyl 4chloro-3-formyl-3-cyclohexène- carboxylate, 1,08 g (0,01 mole) de phénylhydrazine et 50 ml d'acide acétique glacial. Après la réaction, on sépare l'acide acétique glacial par évaporation et on ajoute de l'eau au résidu, après quoi on lui fait subir le même traitement qu'à exemple 19. La recristallisation des cristaux bruts résultants à partir d'un mélange éthanol-n-hexane permet d'obtenir 0,55 g (rendement 20,4 %) d'é- thyl 1-phényl-4,5,6,7-tétrahydro-1[H]-indazole-5-carboxylate sous forme de cristaux en plaquettes incolores ayant un point de fusion compris entre 61 et 62 C. Lorsqu'on hydrolyse ce produit de la même manière qu'à l'exemple 19, on obtient l'acide carboxylique libre. Exemple 29 On répète la même procédure qu'à l'exemple 28, si ce n'est que la quantité d1 éthyl 4-chloro-3-formyl-3-cyclohexènecarboxylate est de 3,29 g, on utilise 1,65 g de 2-pyridylhydrazine au lieu de phénylhydrazine, et la quantité d'aeide acétique glacial est de 75 ml. On obtient 1,1 g (rendement 27,8% d'éthyl 1-(2-pyridyl)4,5,6,7-tétrahydro-1[H]-indazole-5-carboxylate ayant un point de fusion compris entre 75 et 76 C. L'hydrolyse de ce produit de la même manière qu'à l'exemple 19 permet d'obtenir de l'acide 1-(2- pyridyl)-4,5,6,7-tétrahydro-1[H]-indazole-5-carboxylique ayant un point de fusion compris entre 163 et 1640C. Exemple 30 On répète la procédure de l'exemple 28 si ce n'est que la quantité d'acide acétique glacial est de 10 ml, et qu'on utilise 0,5 g d'hydrate d'hydrazine au lieu de phénylhydrazine. On obtient 0,8 g (rendement 34,8 ) d'éthyl 4,5,6,7-tétrahydro-indazole-5- carboxylate. le chlorure de ce corps a un point de fusion de 194 C. L'hydrolyse de ce corps de la même manière qu'à l'exemple 19 permet d'obtenir de l'acide 4,5,6,7-tétrahydro-indazole-5-carboxylique ayant un point de fusion compris entre 247 et 2480C. Exemple 31 On chauffe sous reflux pendant 15 heures un mélange de 3,45 g (0,016 mole) d'éthyl-4-chloro-3-formyl-3-cyclohexènecarbo xylate, 2 g de m-fluorophénylhydrazine, 80 ml d'éthanol et 1,61 ml d'acide chlorhydrique concentré. Après la réaction, on traite le produit de la même manière qu'à l'exemple 19. La distillation sous vide de la substance huileuse résultante permet d'obtenir 1,04 g (rendement 22,5 %) d'éthyl i-(m-fluorophényl)-4,5,6,7-tétrahydro- 1[H]-indazole-5-carboxylate sous forme d'une huile visqueuse jaune ayant un point d'ébullition compris entre 165 et 1 800C sous une pression de 0,2 mm de mercure. On hydrolyse 3,0 g de l'éthyl 1-(m-fluorophényl)-4,5,6,7- tétrahydro-1[H]-indazole-5-carboxylate résultant avec une solution aqueuse à 10 9 d'hydroxyde de sodium et on obtient 1,69 g (rendement 62,5 ) d'acide 1-(m-fluorophényl)-4,5,6,7-tétrahydro- 1[H]-indazole-5-carboxylique-5- sous forme de cristaux en plaquettes incolores ayant un point de fusion compris entre 157 et 158 C. Analyse élémentaire pour C14H13N2O2F C H N Calculée (%) : 64,61 5,04 10,76 Trouvée (%) : : 64,65 5,09 10,61 Valeur IR: #maxKBr 1696 cm-1 (#C=O) Valeur UV: #maxCH3OH (#) 254 m (11800) temples 32 à 34 On repète la procédure de l'exemple 31 en utilisant un mélange d1 éthyl 4-chloro-3-formyl-3-cyclohexène-carboxylate (composé III), d'hydrazine (composé II) et d'acide chlorhydrique concentré comme indiqué au tableau 7 (page 34). Ces esters sont hydrolysés de la même manière qu'à l'exemple 19 et on obtient les acides carboxylioues indiqués au tableau 7 (composé I). Exemple 35 On dissout 7,95 g d'acide 1-(p-benzyloxyphényl)-4,5,6,7- tétrahydro-1[H]-indazole-5-carboxylique obtenu à l'exemple 18 dans un mélange de 915 mg d'hydroxyde de sodium, 20 ml d'eau, 150 ml d'éthanol, et 1,5 g de Pd-C à 5 %. Lorsqu'on agite le mélange dans un courant d'hydrogène, il absorbe 618 ml d'hydrogène en 20 minutes à 27 C. On enlève le catalyseur par filtration et le filtrat est concentré jusqu'à siccité. On dissout le résidu dans de l'eau et on le neutralise par de l'acide chlorhydrique à 10 ffi pour le rendre faiblement acide (pH d'environ 5) de manière à précipiter de l'acide 1-(p-hydroxyphényl)-4,5,6,7-tétrahydro-1[H]-indazole-5 carboxylique.On recueille la poudre par filtration, on la sèche, puis on la recristallise dans le méthanol et on obtient 5,07 g (rendement 86,2 ) d'un produit purifié sous forme de petits cristaux pilulaires incolores ayant un point de fusion compris entre 263 à 2650a. Valeur IR: #maxKBr 1700 cm-1 Valeur UV: #MeOH m (#) max 228,5 10,170 249 12,020 Analyse élémentaire pour C14H14N203 C H N Calculée () : 65,10 5,46 10,85 Trouvée (o,o/) : 65,21 5,42 10,85 Exemple 36 On dissout 200 mg d'hydroxyde de sodium dans 1 ml d'eau, et on dilue la solution avec 30 ml de méthanol. On ajoute à cette solution diluée 1,21 g d'acide 1-phényl-4,5,6,7-tétrahydro-1[H] indazole-5-carboxylique pour former une solution claire. Lorsqu'on concentra la solution à siccité pour éliminer le méthanol, un solide incolore subsiste.La recristallisation de ce solide dans un mélange méthanol/éther permet d'obtenir 1,1 g (rendement 83,3 %) de sodium 1-phényl-4,5,6,7-tétrahydro-1 [H]-indazole-5-carboxylate sous forme de poudre incolore ayant un point de fusion supérieur à 3000C. Analyse élémentaire pour C14H13N202Na C R N Calculée (%) : 63,63 4,96 10,60 Trouvée (%) : : 63,4t 5,03 10,48 On dissout 400 mg d'hydroxyde de sodium dans 100 ml d'eau, et on ajoute à la solution 2,42 g d'acide 1-phényl-4,5,6,7-tétra- hydro-1[H]-indazole-5-carboxylique. Cet acide carboxylique est transformé en son sel sodique et dissous dedans pour former une solution claire. En agitant, on ajoute une solution d'1 g d'hexahydrate de chlorure d'aluminium dans 10 ml d'eau pour précipiter une poudre incolore.On recueille la poudre par filtration, on la lave à l'eau et on la sèche, et on obtient 2,5 g (rendement 100 %) d'aluminium 1-phényl-4,5,6,7-tétrahydro-1-[H]-indazole-5-carboxylate sous forme de poudre incolore qui a un point de fusion supérieur à 300 C. Analyse élémentaire pour C42H39N6O6Al C H N Calculée (%) : 67,19 5,24 11,19 Trouvée (%) : 66,87 5,22 10,97 Exemple 37 On dissout 200 mg d'hydroxyde de sodium dans l ml d'eau et on dilue la solution avec 30 ml de méthanol. Lorsqu'on ajoute à la solution diluée 1,39 g de l'acide 1-(p-chlorophényl)-4,5,6,7-tétra- hydro-1[H]-indazole-5-carboxylique obtenu à l'exemple 2, il se dissout dedans pour former une solution claire. Lorsqu'on concentre la solution à siccité pour éliminer le méthanol, un solide incolore subsiste.La recristallisation de ce solide dans un mélange métha nol/éther permet d'obtenir 1,28 g (rendement 85,5 ) de sodium I- (p-chlorophényl)-4,5,6,7-tétrahydro-1[H]-indazole-5-carboxylate sous forme de cristaux en aiguilles fines incolores ayant un point de fusion d'au moins 300 C.. Analyse élémentaire pour C14H12N202ClNa C H N Calculée (%) : 56,29 4,05 9,38 Trouvée (%) : 55,85 4,17 9,36 On dissout 400 mg d'hydroxyde de sodium dans 100 ml d'eau, et on ajoute à la solution 2,77 g de l'acide 1-(p-chlorophényl)- 4,5,6,7-tétrahydro-1[H]-indazole-5-carboxylique. il se transforme en son sel sodique qui se dissout clairement dans cette solution. En agitant, on ajoute une solution de 800 mg de dihydrate de chlorure de calcium dans 10 ml d'eau à cette solution pour précipiter une poudre fine incolore. On recueille la poudre par filtration, on la lave à l'eau et on la sèche pour obtenir 2,9 g (rendement 98 ) de calcium 1-(p-chlorophényl)-4,5,6,7-tétrahydro-1[H] indazole-5-carboxylate sous forme de poudre incolore ayant un point de fusion supérieure à 30000. Analyse élémentaire pour C28H24N4O4Cl2Ca C H N Calculée (%) : 56,86 4,09 9,47 Trouvée (%) : 56,45 4,28 9,18 On dissout 400 mg d'hydroxyde de sodium dans 50 ml d'eau et on ajoute à la solution 2,77 g de l'acide 1-(p-chlorophényl)4,5,6,7-tétrahydro-1[H]-indazole-5-carboxylique. Il se transforme en sel sodique et se dissout dans la solution pour former une solution claire. En agitant, on ajoute une solution de 1,12 g d'hexahydrate de chlorure de magnésium dans 10 ml d'eau pour précipiter une poudre fine incolore. On recueille la poudre par filtration, on la lave à l'eau et on la sèche pour obtenir 2,2 g (rendement 76,5 0 de magnésium 1-(p-chlorophényl)-4,5,6,7-tétrahydro-1[H]- indazole-5-carboxylate sous forme d'une poudre incolore ayant un point de fusion de 235 C (sous forme de mousse). Analyse élémentaire pour C28H24N4O4Cl2Mg C H N Calculée () : 58,41 4,20 9,73 Trouvée (%) : 58,04 4,29 9,57 On dissout 400 mg d'hydroxyde de sodium dans 100 ml dteau, et on ajoute à la solution 2,77 g de l'acide -(p-chlorophényl) 4,5,6, 7-tétrahydro-1[H]-indazole-5-carboxylique. il se transforme en sel sodique et se dissout dans la solution pour former une solution claire. Rn agitant, on ajoute une solution de 1 g d'hexahydrate de chlorure d'aluminium dans 10 ml d'eau pour précipiter une poudre incolore.On recueille la poudre par filtration, on la lave à l'eau et on la sèche pour obtenir 2,85 g (rendement 100 %) d'aluminium 1-(p-chlorophényl)-4,5,6,7-tétrahydro-1[H]-indazole5-carboxylate sous forme de poudre incolore ayant un point de fusion supérieur à 300 C. Analyse élémentaire pour C42H36N6O6Cl3Al C H N Calculée (ffi) : 59,06 4,25 9,84 Trouvée (%) : 58,55 4,19 9,56 On détermine le LD50 et l'activité d'inhibition de Carra gneenin edema de chacun des divers composés obtenus dans les exem- ples précédents, et les résultats sont indiqués au tableau 8 (pages 35, 36 ). les composés essayés sont indiqués au tableau 9 (page 37). TABLEAU I LD50 (mg/kg) Taux d'inhibition de Carraghsenin edma (%) Composé p. c. i. p. i. v. 5 mg/kg 10 mg/kg 25 mg/kg 100 mg/kg A > 1000 750 > 1000 62,0 72,6 - (Invention) A' > 1000 880 630 - - - 11,6 (Comparaison) B 2720 630 440 9,1 33,7 60,0 (Invention) B' > 500 180 380 - - - 12,1 (Comparaison) TABLEAU 2 Ex.Compa- Quantité Point de Point n raison produite Rendement fusion d'ébulli (III) (g) Composé II (g) Produit (ester) (g) (%) ( C) tion * 2 3,49 p-chlorophé- 3,2 éthyl 1-(p-chlorophényl)- 1,68 (31,3) *180-185 (0,15 mm Hg) nylhydrazine 4,5,6,7-tétrahydro-1[H] indazole-5-carboxylate éthyl 2-(p-chlorophényl)- 2,82 (52,6) 145-146 4,5,6,7-tétrahydro-2[H] indazole-5-carboxylate 3 3,0 m-trifluoro éthyl 1-(m-trifluorométhyl- 1,64 (32,0) 130-156 (0,1 mm Hg) méthylphényl phényl)-4,5,6,7-tétrahydro hydrazine 1[H]-indazole-5-carboxylate éthyl 2-(m-trifluorométhyl- 1,62 (31,6) 116-117 phényl)-4,5,6,7-tétrahydro 2[H]-indazole-5-carboxylate 4 3,0 p-méthoxy- éthyl 1-(p-méthoxyphényl)- 0,37 (8,1) 67,5-69 phényl- 4,5,6,7-tétrahydro-1[H] hydrazine indazole-5-carboxylate éthyl 2-(p-méthoxyphényl)- 2,62 (57,6) 90-91,5 4,5,6,7-tétrahydro-2[H] indazole-5-carboxylate TABLEAU 2 (suite) 5 3,0 p-tolyl- 2,03 éthyl 1-(p-tolyl)-4,5,6,7- 0,40 (9,3) 56,5-58 hydrazine tétrahydro-1[H] indazole-5-carboxylate éthyl 2-(tolyl)-4,5,6,7- 1,97 (45,8) 90-100,5 tétrahydro-2[H] indazole-5-carboxylate 6 3,0 o-tolyl- 2,03 éthyl 1-(o-tolyl)-4,5,6,7- 0,62 (14,4) *120-138 (0,12 mm Hg) hydrazine tétrahydro-1[H] indazole-5-carboxylate éthyl 2-(o-tolyl)-4,5,6,7- 1,31 (30,4) *140-158 (0,18 mm Hg) tétrahydro-2[H] indazole-5-carboxylate 7 3,0 Hydrate 0,76 éthyl 4,5,6,7-tétrahydro- 2,63 (89,5) 190-194 (chlorure) hydrazine indazole-5-carboxylate 8 3,0 cyclohexyl- 2,49 éthyl 1-cyclohexyl-4,5,6,7- 3,0 (71,7) 42-48 hydrazine tétrahydro-1[H]-indazole 5-carboxylate TABLEAU 3 Point de fusion Composé (I) ( C) acide 1-(p-chlorophényl)-4,5,6,7-tétrahydro-1[H]- 192,5-194 indazole-5-carboxylique acide 2-(p-chlorophényl)-4,5,6,7-tétrahydro-2[H]- 203-204 indazole-5-carboxylique acide 1-(m-trifluorométhylphényl)-4,5,6,7-tétra- 145-146,5 hydro-îUJ-indazole-5-carb oxylique acide 2-(m-trifluorométhylphényl)-4,5,6,7-tétra- 128-129,5 hydro-2[H]-indazole-5-carboxylique acide 1-(p-méthyoxyphényl)-4,5,6,7-tétrahydro- 167-170 1[H]-indazole-5-carboxylique acide 2-(p-méthyoxyphényl)-4,5,6,7-tétrahydro- 173-174 2[H]-indazole-5-carboxylique acide 1-(p-tolyl)-4,5,6,7-tétrahydro-1[H]- 177-185 indazole-5-carboxylique acide 2-(p-tolyl)-4,5,6,7-tétrahydro-2[H]- 199,5-200,5 indaz oie - 5-carboxylique acide 1-(o-tolyl)-4,5,6,7-tétrahydro-1[H]- 171-172 indazole-5-carboxylique acide 2-(o-tolyl)-4,5,6,7-tétrahydro-1[H]- 152-154 indazole-5-carboxylique acide 4,5,6,7-tétrahydroindazole-5-carboxylique 247-248 acide 1-cyclohexyl-4,5,6,7-tétrahydro-1[H]- 176-178 indazole-5-carboxylique TABLEAU 4 Quantité Rendement Point de Point Ex. Quantité de Quan- obtenue (%) fusion d'ébuln composé tité Produit (ester) (g) ( C) lition (III) (g) Composé (II) (g) 10 3,96 Chlorure de 3,58 éthyl-1-(p-chlorophényl)- 2,3 (37,8) *180-158 (0,15 mm p-chlorophé- 4,5,6,7-tétrahydro-1[H] Hg) nylhydrazine -indazole-5-carboxylate éthyl 2-(p-cholorophényl)- 0,18 (3,0) 145-146 4,5,6,7-tétrahydro-2[H] indazole-5-carboxylate 11 5,0 chlorure de 4,0 éthyl 1-(p-tolyl)-4,5,6,7- 2,3 (32,0) 56,5-58 p-tolyl- tétrahydro-1-[H] hydrazine indazole-5-carboxylate éthyl 2-(p-tolyl)-4,5,6,7- 0,15 (2,0) 99-100,5 tétrahydro-2[H] indazole-5-carboxylate 12 2,67 chlorure de 1,96 éthyl 1-(4-pyridyl)-4,5,6- 2,16 (59,0) 83-85 4-pyridyl- 7-tétrahydro-1[H] hydrazine indazole-5-carboxylate 13 4,66 bichlorure 5,0 éthyl 1-benzyl-4,5,6,7- 4,06 (53,8) 167-169 de benzyl- tétrahydro-1[H] hydrazine indazole-5-carboxylate éthyl 2-benzyl-4,5,6,7- 0,23 (3,4) *150-176 (0,09 mm tétrahydro-2[H]-inda- Hg) zole-5-carboxylate TABLEAU 5 Ex. Composé Composé (II) Quan- HCl Produit (ester) Quanti- Rende- Point de Point d'ébuln (III) tité con- té ob- ment fusion lation* Quanti- (g) centré tenue (%) ( C) té (g) Quan- (g) tité (ml) 15 2,5 2-pyridyl- 1,38 1,32 éthyl 1-(2-pyri hydrazine dyl)-4,5,6,7-té- 1,7 (49,8) 75-76 trahydro-1[H] indazole-5 carboxylate éthyl 2-(2-pyri- 0,36 (10,8) 58-59 dyl)-4,5,6,7-té trahydro-2[H] indazole-5 carboxylate 16 2,76 1-naphtyl- 2,2 1,46 éthyl 1-(1-naph- 1,64 (36,8 *140-186 (0,1 mm Hg) hydrazine tyl)-4,5,6,7-té trahydro-1[H] indazole-5 carboxylate éthyl 2-(1-naph- 0,19 (4,3) *140-186 (0,1 mm Hg) tyl)-4,5,6,7-té trahydro-2[H] indazole-5 carboxylate TABLEAU 5 (suite) 17 4,0 méthyl- 0,93 2,12 éthyl 1-méthyl- 0,9 (21,4) *80-104 (0,09 mm Hg) hydrazine 4,5,6,7-tétrahydro 1[H]-indazole-5 carboxylate éthyl 2-méthyl- 1,03 (24,5) *90-106 (0,09 mm Hg) 4,5,6,7-tétrahydro 2[H]-indazole-5 carboxylate 18 30,1 p-benzyloxy- 32,0 15,5 éthyl 1-(p-benzy- 9,23 (17,1) 88-89 phényl- loxyphényl)-4,5,6, hydrazine 7-tétrahydro-1[H] -indazole-5-carbo xylate TABLEAU 6 Ex.Composé Composé (II) Quan- Produit (éthylester) Quanti- Rende- Point de Point d'ébuln (III) tité té ob- ment fusion lition * Quanti- (g) tenue (%) ( C) té (g) (g) 20 1,6 chlorure de 1,32 Ethyl 1-(p-chlorophényl)- 0,4 (17,8) *180-5 (0,15 mm Hg) p-chlorophényl- 4,5,6,7-tétrahydro-1[H] hydrazine -indazole-5-carboxylate 21 2,2 chlorure de 1,6 Ethyl 1-(p-tolyl)-4,5,6,7 0,33 (11,4) 57-58 p-tolyl- -tétrahydro-1[H]-inda hydrazine zole-5-carboxylate 22 2,93 chlorure de 1,96 Ethyl 1-(4'-pyridyl)-4,5, 0,92 (25,1) 83-85 4-pyridyl- 6,7-tétrahydro-1[H] hydrazine indazole-5-carboxylate 23 3,25 chlorure de 2,92 Ethyl 1-(1'-naphthyl)-4,5, 1,35 (28,1) *170-185 (0,1 mm Hg) 1-napthyl- 6,7-tétrahydro-1[H] hydrazine indazole-5-carboxylate 24 2,17 chlorure de 1,59 Ethyl 1-benzyl-4,5,6,7- 0,96 (30,0) 167-169 benzyl- tétrahydro-1[H]-inda hydrazine zole-5-carboxylate 25 2,0 chlorure de 1,39 Ethyl 1-cyclohexyl-4,5,6, 0,62 (24,4) *137-149 (0,24 mm Hg) cyclohexyl- 7-tétrahydro-1[H]-inda hydrazine zole-5-carboxylate TABLEAU 7 Ex.Composé Conposé (II) Quan- Quantité Produit Quantité Rende- Point Point d'én (III) tité de HCl obtenue ment de bullition* Quanti- (g) concen- (g) (%) fusion té (g) tré (g) ( C) 32 2,17 m-trifluoro- 1,76 1,04 éthyl 1-(m-trifluoro- 1,0 (29,5) *145-155 (0,1 mm Hg) méthylphényl- méthylphényl)-4,5,6,7 hydrazine indazole-5-carboxylate 33 2,17 p-méthoxy- 1,38 1,04 éthyl 1-(p-méthoxy- 0,59 (19,7) 68-69 phényl- phényl)-4,5,6,7 hydrazine tétraydro-1/ H~/ indazole-5-carboxylate 34 2,17 méthyl- 0,46 1,04 éthyl 1-méthyl- 0,47 (22,6) *80-90 (0,1 mm Hg) hydrazine 4,5,6,7-tétrahydro 1/ H~/-indazole-5 carboxylate Ex. n Produit d'hydrolyse (composé I) p.f. ( C) 32 acide 1-(m-trifluorométhylphényl)-4,5,6,7-tétrahydro-1/H/-indazole-5-carboxylique 145-146,5 33 acide 1-(p-méthoxyphényl)-4,5,6,7-tétraxydro-/H/-indazole-5-carboxylique 167-170 34 acide 1-méthyl-4,5,6,7-tétrahydro-1/H/-indazole-5-carboxylique 232-233,5 TABLEAU 8 HOOC N Radical 1H R1 t Composé nO c 2 3 4 À 5 -CH, F 6 7 -oeH3 TABLEAU 8 (suite) 8 ÉN 9 c HOO N-R1 Radical 2H Composé nO 10 À t1 a TABLEAU 9 Composé LD50 (mg/kg) Taux d'inhibition de Carragheenin edema (%) n p. o. i. p. i. v. 5 mg/kg 10 mg/kg 25 mg/kg 50 mg/kg 1 > 1000 750 > 1000 62,0 72,6 - 2 2720 630 440 9,1 33,7 60,0 3 > 1000 - 750 - - 35,6 4 880 750 750 - - 57,9 5 > 1000 880 > 1000 - - 15,9 6 > 1000 750 750 - - 38,2 7 > 1000 - > 500 - - 38,7 8 > 1000 - - - - 13,1 9 > 500 > 500 > 500 - - 13,7 10 > 1000 750 750 - - - 36,4 11 > 1000 - > 500 - - - 38,0 REVENDICATIONS 1. - Composé d'acide tétrahydroindazole-5-carboxylique, caractérisé par le fait qu'il est représenté par la formule (l) dans laquelle R1 est choisi dans le groupe constitué par un atome d'hydrogène, les radicaux allyle saturés ou insa turés ayant i à 6 atomes de carbone qui sont éventuellement greffés, les radicaux cycloallyles ayant 4 à 8 atomes de carbone, les radicaux phényle ou naphtyle qui peuvent avoir un substituant, les radicaux phénylalkyles dont le groupe allyle contient 1 à 4 atomes de carbone, et les radicauxhé- térocyclîques contenant de l'azote, saturés ou insaturés, à 5 ou 7 membres, ainsi que de leurs sels avec des métaux des groupes Ia, IIa, ou IIIb du tableau périodique. 2. - Composé selon la revendication 1, dans lequel R1 est choisi dans le groupe constitué par un atome d'hydrogène, les radi caux alkyles a nt 1 1 à 4 atomes de carbone, le radical cyclohexyle, le radical phényle qui peut avoir un substituant choisi dans le groupe constitué par les radicaux allyles ayant 1 à 3 atomes de carbone, les radicaux alcoxy ayant 1 à 3 atomes de carbone, un radical hydroxyle, un radical benzyloxy, des atomes dthalogène et un radical tri-fluorométhyle, un radical naphtyle, un radical benzyle, un radical pyridyle, un radical pyrimidyle, un radical pipéridyle et un radical morpholinyle, et ledit métal est choisi dans le groupe constitué par le sodium, le potassium, le lithium, le calcium, le magnésium et l'aluminium. 3. - Acide 4,5,6, 7-tétrahydroindazole-5-carboxylique. 4. - Acide 1-méthyl4,5,6,7-tétrahydro-1 rH~7-indazole-5- carboxylique. 5. - Acide 1-cyclohexyl-4,5,6,7-tétrahydro-1 rX~7-indazole- 5-carboxylique. 6. - acide 1-phényl-4,5,6,7-tétraydro-1[H]-indazole-5- carboxylique ou son sel de sodium ou d'aluminium. 7. -Acide 1-p-tolyl-4,5,6,7-tétrahydro-1[H]-indazole 5-carboxylique. 8. -Acide 1-o-tolyl-4,5,6,7-tétrahydro-1[H]-indazole5-carboxylique 9. - Acide 1-p-méthoxyphényl-4,5,6,7-tétrahydro-1[H]indazole-5-carboxylique. 10. - Acide 1-p-chlorophényl-4,5,6,7-tétrahydro-1[H]-in- dazole-5-carboxylique ou son sel de sodium, calcium, magnésium ou aluminium. 11. - Acide 1-m-fluorophényl-4,5,6,7-tétrahydro-1[H]-indazole-5-carboxylique. 12. - Acide 1-m-trifluorométhylphényl-4,5,6,7-tétrahydro- 1[H]-indazole-5-carboxylique. 13. - Acide 1-benzyl-4,5,6,7-tétrahydro-1[H]-indazole-5 carboxylique. 14. - Acide 1-(1'-naphtyl)-4,5,6,7-tétrahydro-1[H]-inda- zole-5-carboxylique. 15. - Acide 1-(2'-pyridyl)-4,5,6,7-tétrahydro-1[H]-inda zole-5-carb oxylique. 16. - Acide 1-(4'-pyridyl)-4,5,6,7-tétrahydro-1[H]-indazole-5-carboxylique. 17. - Acide 1-(p-benzyloxyphényl)-4,5,6,7-tétrahydro-1 [H] -indazole-5-carboxylique. 18. - Acide 1-(p-hydroxyphényl)-4,5,6,7-tétrahydo-1[H]- indazole-5-carboxylique. 19. - Acide 2-méthyl-4,5,6,7-tétrahydro-2[H]-indazole-5 carboxylique. 20. - Acide 2-phényl-4,5,6,7-tétrahydro-2[H]-indazole-5 carboxylique. 21. - Acide 2-p-tolyl-4,5,6,7-tétrahydro-2[H]-indazole-5 carboxylique. 22. - Acide 2-o-tolyl-4,5,6,7-tétrahydro-2[H]-indazole-5 carboxylique 23. - Acide 2-p-chlorophényl-4,5,6,7-tétrahydro-2[H]-in dazole -5-carboxylique. 24. - Acide 2-p-chlorophényl-4,5,6,7-tétrahydro-2[H]-indazole-5-carboxylique. 25. - Acide 2-m-fluorophényl-4,5,6,7-tétrahydro-2[H]-inde- zole-5-carboxylique. 26. - Acide 2-m-trifluorométhylphényl-4,5,6,7-tétrahydro- 2[H]-indazole-5-carboxylique. 27. - Acide 2-benzyl-4,5,6,7-tétrahydro-2rH-indazole-5- carboxylique. 28. - Acide 2-(1'-naphtyl)-4,5,6,7-tetrahydro-2[H]-indazo- le-5-carboxylique. 29. - Acide 2-(2'-pyridyl)-4,5,6,7-tétrahydro-2[H]-indazo- le-5-carboxylique. 30. - Procédé d'obtention d'un composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on fait réagir un composé de formule III suivante dans laquelle R2 est un radical alkyle inférieur et I est un radical hydroxyle ou un atome d'halogène, avec un composé d'hydrazine représenté par la formule II suivante R1NHNH2 (II) dans laquelle R1 a la même définition que dans la formule I, ou son sel d'addition d'acide et on hydrolyse le produit résultant et, si on le désire, on convertit le produit d'hydrolyse en son sel métallique de manière classique.