FR 2172868 A1 19731005 FR 7206402 A 19720224 La présente invention concerne de nouveaux dérivés utilisables comme médicaments dans la prévention et le traitement des syndromes inflammatoires. Elle concerne également les formes pharmaceutiques utilisables par voie orale, locale, rectale et parentale, et contenant ces nouveaux dérivés seuls ou associés a d'autres principes actifs. Les nouveaux dérivés répondent à la formule générale 4 A peut être : -CH2-, O, S, CH = CH, un radical alcoyl substitué par exemple D'une façon générale le radical -CH2- peut être substitué et s 'é crire - R5 pouvant être : un halogène, OH, O-acétyl, O-acyl, ou un radi cal alcoyl - p, m, n = 0,1 ou 2 - B peut être : -S-, -CH = CH-, -O-, -CH = N - R1 et R2 = hydrogène, OH, alcoyl, alcoxy - R3 et Rd = hydrogène, méthoxy, alcoyl, CF3, un radical carboxyle, dialcoylamine, acétyl, , halogène et alcoxy. N.B. : un des groupements -(CH2)p- peut être remplacé par un alcoxy O - (CH2)P-1 - Préparation Ces dérivés peuvent être préparés selon plusieurs protocoles opératoires Les dérivés de formule générale sont obtenus en traitant l'acide phénolique (I) par le chlorure d'acide (II) en présence de chlorure d'aluminium Exemple Dans un ballon de 500 ml, introduire 200 ml de nitrobenzène et ajouter, sous agitation, 0,25 mole de AlCl3, anhydre, finement broyé. Refroidir avec un bain de glace, lorsque la dissolution est terminée, introduire 0,2 mole d'acide choisi (I) et enfin, à l'aide d'une ampoule à brome, introduire goutte à goutte 0,2 mole de chlorure d'acide (II). Maintenir la température à 00 pendant 8 heures, puis continuer la réaction à température ambiante pendant 92 heures, c'est-à-dire jusqu'à cessation du dégagement d'acide chlorhydrique. Le mélange réactionnel est versé dans un cristallisoir contenant 100 ml d'acide chlorhydrique 6 N, et 400 g de glace ; le nitrobenzène est ensuite entraîné à la vapeur et du résidu aqueux on recueille 0,1 à 0,15 mole de cristaux du dérivé recherché (III). Ces cristaux sont recristallisés dans le mélange éthanol-eau, et séchés sur anhydride phosphorique. Ont été obtenus selon ce procédé - Acide Benzoyl 5-hydroxy 2-benzoque : - formule brute : C14 H10 Q4 - poids moleculaire : 242,2 - point de fusion : 2140 C - caractères organoleptiques : fines aiguilles blanches - caractères de solubilité : insoluble dans l-'eau, mais soluble dans une solution bicarbonatée sodique, soluble dans l'étha- nol, le propylène glycol, le diméthylacétamide, l'éther et les solvants chlorés. - spectre infra-rouge : présence de 2 bandes C=O à 1635 et 1675 cm - chromatographie sur plaque Merck F 254 . solvant : acide acétique/dioxane/benzène(5/25/70) . révélation : Ultra-violet . Rf : 0,55 - Acide méthyl 3-hydroxy 2-phénacétyl 5-benzoigue - formule brute : C16 H14 O4 - poids moléculaire : 270,3 - point de fusion : 213 C - caractères organoleptiques : Paillettes blanches - caractères de solubilité : produit insoluble dans l'eau, mais soluble dans une solution bicarbonatée sodique, solu ble dans l'éthanol, le propylène glycol, le diméthylacéta mide, l'éther et les solvants chlorés. - chromatographie sur plaque Merck F 254 . solvant : acide acétique/dioxane/benzène (5/25/70) . révélation : Ultra-violet . Rf : 0,66 Avant de décrire un second procédé de synthèse d'autres dérivés faisant l'objet du présent brevet, il nous paraît utile de dire que le premier procédé est utilisable pour synthétiser les dérivés énumérés ci-après - acide para-chloro-phénoxyacétyl-5 salicylique - acide phénoxyacétyl-5 salicylique - acide trifluoro-méthyl benzoyl-5 méthyl-3 salicylique - acide chloro-phénacétyl-5 méthyl-3 salicylique - acide p-méthoxy-phénacétyl-5 méthyl-3 salicylique. D'autres dérivés répondant à la formule générale ci-dessous peuvent être synthétisés selon un procédé différent. Ce procédé consiste à faire réagir des dérivés aromatiques substitués (V) sur des anhydrides d'acide (IV) en présence de chlorure d'aluminium selon l'équation A la suspension de 0,1 mole d'anhydride (IV) dans 100 cm3 de sulfure de carbone, ajouter 0,2 mole de chlorure d'aluminium, puis introduire goutte à goutte 0,2 mole environ de l'aromatique substitué choisi (produit V). Après quelques heures à température ambiante, éliminer le sulfure de carbone par décantation et traiter le résidu par un mélange (eau.glace-acide sulfurique). En milieu acide le produit VI cristallise ; le purifier par recrist tallisation dans le méthanol ou dans un mélange éthanol-eau. Dans le cas d'anhydrides disymétriques, on récupère les deux isomères correspondant aux deux possibilités d'ouverture. Ont été obtenus selon ce procédé - Acide (diméthyl-amino-4' benzoyl)-2 benzoïque - formule brute : C16 H15 ON - point de fusion : 208 C - spectre infra-rouge : p C=O à 1720 et 1630 cm - caractères de solubilité : insoluble dans l'eau, soluble dans l'alcool éthylique, très soluble dans le chlorure de méthylène - chromatographie sur plaque Merck F 254 . solvant : Butanol/acide acétique/eau (6/2/2) . révélation : Ultra-violet Rf : 0,80 - Acide thénoyl 2-benzoigue - formule brute :C12 H8 3 S - point de fusion : 1430 C - caractères de solubilité : produit insoluble dans liteau, mais peut être solubilisé par addition d'une solution de bicarbo nate de sodium - chromatographie sur plaque Merck F 254 . solvant : acétate d'éthyle . révélation : Ultra-violet . Rf : 0,34 - Acide phénacétyl-2 benzoigue Ce produit obtenu en même temps que son isomère l'acide benzoyl phényl acétique en est séparé par chauffage en transformant l'un des produits en lactone qui par traitement avec une solution alcoolique de soude redonne l'acide phénacétyl-2 benzoSque. - formule brute : C15 H12 O3 - point de fusion : 1640 C - caractères organoleptiques : cristaux de couleur beige orangé - caractères de solubilité : insoluble dans l'eau, soluble dans l'éthanol, l'éther, le chlorure de méthylène, très soluble dans le diméthyl-acétamide et la N-méthylpyrrolidone. Les dérivés de formule Ont été synthétisés selon ce schéma, les dérivés ci-après - Dicarboxy 2 2' desoxy benzone : Chauffer dans un ballon un mélange de 1 mole d'anhydride phtalique, 0,122 mole d'acétate de sodium anhydre et l mole d'acide homophtalique. Après 2 heures de chauffage à 1800, le dégagement de CO2 cesse la masse amorphe obtenue est lavée au carbonate de sodium ; filtrer et acidifier le filtrat. La (carboxy 2' phényl)-3 isocoumarine cristallise ; récupérer par filtration et ouvrir par un large excès d'une solution aqueuse de soude ; acidifier par HCl (2 N), les cristaux obtenus sont recristallisés dans le mélange acétone-éther de pétrole. Le rendement moyen est de l'ordre de 70 t. - formule brute : C16 H12 5 - point de fusion : 197 C - caractères de solubilité : insoluble dans l'eau et le propy lène glycol, peu soluble dans l'éthanol, soluble dans le di méthylformamide et le N-méthyl pyrrolidone - chromatographie sur plaque Merck F 254 . solvant : benzène/dioxane/acide acétique (90/8/2) révélation : Ultra-violet . Rf : 0,28 - Dicarboxy 2 2' dibenzyl cétone Préparation : produit obtenu par action de l'anhydride homophtalique sur lui-même Chauffer pendant 3 heures à 100 , 1 mole d'anhydride homophtalique en solution dans 500 cm3 de pyridine et 5 cm3 de pipéridine. Verser sur de la glace pilée, acidifier par de l'acide chlorhydrique concentré : les cristaux sont récupérés et traités par de la potasse méthanolique, 2 heures à reflux. Evaporer le solvant et verser le résidu dans une solution chlorhydrique 6 N. Les cristaux obtenus sont recristallisés dans l'acétone. Le rendement est d'environ 70 t. - formule brute : C17 H14 5 - point de fusion : 2150 C - caractères de solubilité : produit insoluble dans liteau, l'é- ther et le chlorure de méthylène, soluble dans le diméthylfor mamide et le N-méthylpyrrolidone - chromatographie sur plaque Merck F 254 . solvant : benzène/dioxane/acide acétique 90/8/2 . révélation : Ultra-violet . Rf : 0,34 - Acide 6-homovératryl homovératrique Ce produit ainsi que ceux possédant des substituants R1, R2, R3 et R4autres que méthoxy, peuvent être obtenus par condensation d'acidephénylacétique substitué sur lui-même Ainsi une mole d'acide homovératrique (R1=R2=OCH3) est chauffée à 1000 en suspension dans 1500 g d'acide polyphosphorique. Traiter le résidu noir obtenu par 3 litres d'eau ; ajouter 2 litres de chloroforme et agiter 6 heures. Après traitement de la phase organique, concentration, le résidu est cristallisé dans le mélange acétone-éther de pétrole : on récupère ainsi l'acide 6-homovératryl homovératrique. - formule brute : C20 H22 O 7 - point de fusion : 1520 C - caractères organoleptiques : cristaux beiges - caractères de solubilité : produit insoluble dans l'eau, peu soluble dans l'alcool, soluble dans le diméthylformamide et la N-méthyl pyrrolidone. La toxicité de ces dérivés, quoique variable, est largement compri se dans des limites compatibles avec un usage thérapeutique. A titre indicatif, nous citons la DL50 de certains dérivés administrés per os à la souris (mortalité chiffrée 48 heures après l'administration). Acide benzoyl 5-hydroxy-2 benzoïque 700 mg/kg+40 Acide méthyl-3 hydroxy-2 phénacétyl-5 benzoïque 920 mg/kg+76 Acide phénacétyl-2 benzoïque 3.300 mg/kg Dicarboxy 2 2' désoxybenzolne > 5.000 mg/kg Dicarboxy 2 2' dibenzylcétone > 5.000 mg/kg Acide 6-homovératryl homovératrique 25 mg/kg L'étude pharmacologique de ces dérivés a permis d'objectiver leur nette activité anti-inflammatoire, une activité antalgique pour certains. Quelques dérivés ont une petite action dépressive sur le système nerveux central (incidence sur la narcose barbiturique). Les propriétés anti-inflammatoires ont été reconnues en pratiquant l'oedème de la patte du rat à la carragénine, les produits étant administrés per os, une heure avant, à la dose de 30 mg/kg. Les résultas obtenus ont été les suivants Activité anti-oedèmateuse Pourcentage d'augmentation Poids mo Lots yen des N du volume de la patte rats + 1 h + 3 h + 4 h + 6 h Témoins Carboxyméthyl cel lulose 1 % + tween 135 g 10 23,5 67,0 64,5 57,5 80,2 cc/100 g Acide benzoyl-5 58,2 59,4 47,3 hydroxy-2 benzoi- 145 g 10 19,8 - 13 % -14 % - 18 % que Acide méthyl-3 h droxy-2 phénacétyl 145 g 10 22 - 6,7 % -10 % - 18 % -5 benzoïque Acide (diméthyl- 42 42 38 amino 4' benzoyl) 140 g 10 10 - 26,8 5 -28,7 % - 31 % -2 benzoïque Acide thénoyl-2 138 g 10 6 38 36,5 36 benzoïque - 23 % -23 % - 18 % Acide phénacétyl-2 135 g 10 1,0 22,6 33,7 31,8 benzoïque - 66 % -48 % - 45 % Dicarboxy 2 2' dé- 36 34,5 32,5 135 g 10 5,4 soybenzoïne - 46 % -46% - 43,4 % Dicarboxy 2 2' di- 145 g 10 10,6 51,8 51,4 46,1 benzyl cétone - 23 % -20 t - 20 % Acide 6-homovéra- 135 g 10 20 50 tryl homovératrique - 17,9 -29 % - 14,8 % Les propriétés antalgiques (Writhing test, BOISSIER, LWOFF, in inflammation biochemistry and drug interaction 1969, P. 304) ont été recherchées chez la souris, après administration orale : au temps t ou on effectue la première administration orale de la moitié de la dose du composé à étudier au temps t + 1 h 30 on procède à la deuxième administration de la deuxième moitié de la dose au temps t + 2 heures on injectepar voie intra-péritonéale 2 mg/ kg de phényl benzoquinone, enfin au temps t + 2 h 05 à 2 h 10, on fait le relevé des contorsions sur des lots de 16souris mâles de poids de 20 grammes. Résultats Composes doses N Contorsions z de diminution étudié s mg/kg Acide 2-benzoyi 30 mg 16 19,00 43 % phénylacétique Acide phénacét 1 2-benzolque 30 mg 16 17,93 46,2 z Dicarboxy 2 2' dibenzylcétone 30 nig 16 30 > 62 8,2 % Acide benzoyl -5 hydroxy-2 100 mg 16 2,81 91,5 % benzoïque Carboxy méthyl cellulose 1 % 25 ml/kg 16 33,57 témoins Des expérimentations ont été entreprises en clinique humaine, notamment en rhumatologie, traumatologie, et d'excellents résultats ont été obtenus avec un faible pourcentage d'intolérances. Nous donnons à titre d'exemple indicatif mais non limitatif, la formule des préparations pharmaceutiques ayant fait l'objet d'expérimentations Formule 1 - dragées Acide phénacétyl-2 benzoïque 150 Fg Excipient q.s.p 1 dragée à délitement entérique Formule 2 - suppositoires Dicarboxy 2 2' désoxybenzoine 100 mg Excipient q.s.p 1 suppositoire de 2 grammes Formule 3 - dragées Acide benzoyl 5-hydroxy 2-benzolque 100 mg Chlorhydrate de Thiamine............................... 125 mg Chlorhydrate de pyridoxine 125 mg Cyanocobalamine 125 Excipient q.s.p 1 dragée à délitement entérique Formule 4 - pommade Dicarboxy 2 2' dibenzyl cétone......................... 5 g Méphénesine 10 g Nicotinate de méthyle................................. 1 g Excipient q.s.p................................... 100 g REVENDICATIONS 1. Nouveaux drivés répondant à la formule générale suivante A peut être : -CH2-, oxygène, soufre, -CH = CH-, un radical alcoyl substitué par exemple D'une façon générale le radical CH2 - peut être substitue et s'écrire : pouvant etre un halogène, OH, 0-acyl, O-acétyl, ou un radical alco9L p, m, n = O, 1 ou 2 quand n = O, m est différent de O et réciproquement B peut être : soufre, GH = CH-, oxygène, -CH = N R1 et R peuvent être : hydrogène, OH, alcoyl, alcoxy 2 R3 et R4 peuvent etre : hydrogène, méthoxy , alcoyl, CF3, un radical carboxyle, dialcoylamine, acétal, halogène et alcoxy N.B. : le groupement -(CH ) peut être remplacé par -O-(CH2)p -1 2p 2. A titre de médicament nouveau utile notamment dans la prévention et le traitement des syndromes inflammatoires, les produits faisant 11 objet de la revendication 1. 3. Les compositions pharmaceutiques contenant comme principes actifs les pro duits faisant l'objet de la revendication 1. 4. Les compositions pharmaceutiques selon la revendication 3, administrables par voie orale, rectale, parentérale et locale. 5. Les compositions pharmaceutiques selon les revendications 3 et 4, dans les quelles les produits objet de la revendication 1 sont associés a' d'autres principes actifs.