FR 2192812 A1 19740215 FR 7226159 A 19720720 La présente invention est relative à de nouveaux dérivés: les éthers hydroxyaminés d'esters ortho-thymotiques, à un procédé de préparation de ceux-ci et à leurs applications notamment en médecine humaine et vétérinaire. Les nouveaux composés de l'invention sont ceux de formule générale suivante dans laquelle R1 est un radical amide - NH2 ou un groupe OR dans lequel R représente un radical alkyl inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, R2 et R3 qui peuvent être identiques ou différents sont de 1' hydrogène ou un radical aIkyl inférieur, ou forment ensemble avec 1' atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle, contenant éventuellement, un autre hétéroatome, X et Y sont de l'hydrogene, un radical nitro -(-N02),~amino (NH2) ou un halogene, ainsi que leurs sels d'addition avec des acides et leurs sels d'ammonium quaternaire. Parmi les sels d'addition avec des acides, on peut citer les sels constitués avec des acides minéraux (acides chlorhydrique, sulfurique, phosphorique...) ou organiques (acides oxalique, citrique, fumarique ...). L'invention comprend également un procédé de préparation de ces dérivés, caractérisé en ce qu'on fait réagir sur l'acide ortho ,thymotique , éventuellement substituée en 3 et/ou 4 de manière appro -yriee, un régent estérifiant de formule A (R)a, dans lequel -a la signification precites, A est un anion et a est la valence de cet anion, en obtenant ainsi le dérivé de formule (II). dans lequel R1 a la signification OR, convertit si besoin est par des moyens connus le groupe OR en groupe KH2 - autre signification de R1 - fait réagir le dérivé (II) avec une épihalohydrine dans laquelle Z est un halogène en obtenant ainsi un époxy-éther que l'on traite par une dans laquelle R2 et R3 ont les significations précitées, et salifie Si l'on désire le dérivé (I) ainsi obtenu. Le premier stade de la réaction met en oeuvre l'acide orthothymotique ou les dérivés substitués en 3 et/ou 4 de cet acide lorsque X et/ou Y sont autres que l'hydrogène. Ces dérivés substitués sont obtenus aisément par nitration de l'acide orthothymotique, le ou les groupes nitro introduits étant aisément convertissables par une suite de réactions classiques en groupesamino puis halogéno. En variante, lorsqu'on désire obtenir des dérivés(I) dans lesquels X et/ou Y sont autres que l'hydrogène, on peut néanmoins mettre en oeuvre l'acide ortho-thymotique dans le premier stade et introduire les substituants X et/ou Y désirés par la suite de réactions énumérée ci-dessus à un stade ultérieur, notamment après l'estérifi- cation de l'acide ortho-thymotique. Cette estérification est avantageusement effectuée à l'aide du sulfate d'alkyle S04(R)2. On l'opère de préférence dans l'acétone bouillant en présence de carbonate acide de sodium. L'amidification de l'ester ainsi obtenu, lorsque R1 correspond à -NH2 peut être faite selon E. Mameli (Gazz. Chim. Ital. 1922, 52 184). Les stades ultérieurs qui comprennent la formation d'un époxyéther (III) et la réaction de ce dernier avec l'amine peuvent être représentés-par le schéma suivant, dans lequel l'épichlorhydrine est utilisée à titre d'halohydrine. La réaction de l'époxy-éther (III) avec l'amine est commodément effectuée dans un solvant inerte, tel que l'éthanol. Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de sa préparation des composés suivant l'invention. les exemples A, B et C sont relatifs à la préparation d'intermédiaires (A et B: composés II, C: composé III) utilisés dans les exemples ultérieurs. Exemple A : Synthèse de l'orthothymotate de méthyle Dans un ballon à deux tubulures muni d'un agitateur mécanique et d'un réfrigérant ascendant surmonté d'un tube à chlorure de calcium, on introduit 48,)5 g (0,25 mole) d'acide orthothymotique, 35,28 g (0,28 mole) de sulfate de méthyle, 25,2 g (0,30 mole) de carbonate acide de sodium et 200 ml d'acétone anhydre. le mélange, sous agitation continue est porté, pendant 15 h, à l'ébullition. Après refroidissement, la solution est filtrée, et le filtre est lavé à l'acétone. le filtrat et les liqueurs de lavage sont évaporés sous vide. le résidu dissous dans l'éther est lavé à l'a de d' une solution aqueuse saturée de carbonate acide de sodium, puis à 1' eau, jusqu'à neutralité. On sépare alors la phase éthérée qui est séchée sur du sulfate de sodium puis évaporée. le résidu huileux obtenu est ensuite distillé sous vide et on recueille la fraction passant à 880 - 890C sous 0,5 mm de mercure. Rendement : 78 % Exemple B : Synthèse-de l'orthothymotate d'éthyle Cet ester est obtenu comme son homologue méthylique (exemple A) en mélangeant au départ, 48,55 g d'acide orthothymotique (0,25 mole) 45,17 g de sulfate d'éthyle (0,28 mole) et 25,2 g de carbonate acide de sodium dans 200 ml d'acétone anhydre. On recueille la fraction distillant à 88 - 890C sous C, 3 mm de Rg. Rendement : 78 %. Exemple C ; Synthèse de l'(époxy-2,3-propyloxy)-2 isopropyl-3 méthyl 6 benzoate de méthyle. Dans un ballon équipé d'une agitation mécanique et d'un réfrigérant surmonté d'une garde de chlorure de calcium, on introduit 30g (0,144 mole) d'orthothymotate, 150 ml d'épichlorhydrine et 51,40 g (0,)72 mole) de carbonate de potassium anhydre. le chauffage à reflux est maintenu sous agitation constante pendant 20 h. Après refroidissement, la solution est filtrée et le précipité lavé à l'acétone. Le filtrat, évaporé à sec, puis distillé sous vide, fournit 31 g 21 d'(époxy-2,3 propyloxy)-2 isopropyl-3 méthyl-6 benzoate de méthyle (rendement: 82 %) dont le point d'ébullition sous 0,1 mm de mercure est de 1250C. Exemple N 1 : Synthèse de l'(isopropyl-2 méthoxycarbonyl-6 méthyl-5 phénoxy)-1 diméthylamizo-) propanol-2 (dérivé 1) Dans un ballon équipé d'une agitation magnétique et d'un réfrigérant surmonté d'une garde à chlorure de calcium, on introduit 6,95 g (0,26 mole) d'(époxy-2,) propyloxy)-2 isopropyl-3 méthyl-6 benzoate de méthyle, 20 ml de diméthylamine et 100 ml d'éthanol. le mélange est agité 2 h. à la température ambiante,évaporé sous vide. Le résidu est dissous dans 100 ml d'éther. La solution éthérée lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium est filtrée puis évaporée sous vide. L'huile obtenue ( 6,1 g) est transformée en chlorhydrate. On obtient, après recristallisation dans l'acétate d'éthyle-éthanol, des cristaux dont le point de fusion, déterminé au bloc Xoefler, est de 139 - 1410C (rendement 46 %). Exemple h 2 : Synthèse de l"(isopropyl-2 éthox.yearbonyl-6 méthyl-5 phénoxy)-1 isopropylamino-3 propanol-2 (dérivé 2) Dans un ballon équipé d'une agitation mécanique et d'un réfrigérant surmonté d'une garde à chlorure de calcium, on introduit 24,25 g (0,087 mole) d'(époxy-2,3 propyloxy)-2 isopropyl-3 méthyl-6 benzoate d'éthyle, 110 ml d'isopropylamine et 220 ml d'éthanol. Le mélange est agité, à température ambiante, pendant 18 h. puis évaporé sous vide. Le résidu est dissous dans 200 ml d'éther. La solution éthérée est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre, filtrée puis évaporée sous vide. L'huile obtenue (28,35 g) est directement transformée en chlorhydrate.On obtient, après recristallisation dans le mélange éther isopropylique, isopropanol des cristaux dont le point de fusion, déterminé au bloc Koefler, est de 106 - 1080C. (rendement 72 5s). D'autres dérivés de formule (I) ont été synthétisés; il est donné, ci-après, à titre a'exemple, les caractéristiques de certains d' entre-eux: - (isopropyl-2 éthoxy carbonyl-6 méthyl-5 phénoxy)-1 diméthgla- mino-3 propanol-2, dont le chlorhydrate, recristallisé dans le mélange acétate d'méthyle éthanol, possède un point de fusion de 1480 1500C (dérivé 3) - (isopropyl-2 méthoxy carbonyl-6 méthyl-5 phénoxy)-1 diéthylamino-3 propanol-2 dont l'oxalate, recristallisé dans la méthyl-éthyl cétone, fond à 154 - 1550C (dérivé 4) - (isopropyl-2 méthoxy carbonyl-6 méthyl-5 phénoxy)-l isopropylamino-3 propanol-2 dont le chlorhydrate, recristallisé dans le mélange cyclohexane-benzène, fond à 120 - 1230C (dérivé 5) - (isopropyl-2 méthoxycarbonyl-6 méthyl-5 phénoxy)-1 N-morpholino-3 propanol-2, dont le chlorhydrate, recristallisé dans le mélange acétate d'éthyle-éthanol, fond à 162 - 1640C (dérivé 6) les résultats des essais toxicologiques et pharmacologiques qui sont rapportés, ci-après, mettent en évidence les activités des dérivés de l'invention, notamment anesthésique locale, antiarythmique et anti-tussive. L'invention a donc encore pour objet un médicament présentant en particulier des actions anesthétique locale, antiarythmique et anti-tussive, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de formule (I), ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. I - ETUDE TOXICOLOGIQUE Elle a mis en évidence la faible toxicité et la bonne tolérance des dérivés de l'invention. A titre indicatif, la Dl 50/24 h, déterminée selon la méthode de Miller et Tainter chez la souris, pour la voie intra-veineuse et par kg de poids corporel, est de 29 mg pour le dérivé N94, de 4 mg pour le dérivé N0 5 et de 95 mg pour le dérivé N06. II - ETUDE PHARIYACOLOGIQU;E 1) action anesthésique locale Elle a été mise en évidence par différentes méthodes: a) anesthésie locale de surface (REGNI:ER-Thèse Med., Paris 1929 Roland-Thèse., Pharm. Toulouse, 157; Hazard et Coll. Masson & Cie, Ed, 1963, p. 58-59) La disparition du réflex oculo-paibébral chez le lapin permet d'évaluer l'activité anesthésique locale du produit à tester administré par instillations. Les stimulati.ons sont effectuées à l'aide d' un crin à intervalles réguliers, et l'anesthésie est estimée totale si l'animal n'a pas réagi au bout de 100 excitations. Dans l'autre oeil du lapin, le même essai est pratiqué avec une substance anesthésique de référence (lignocalne). les pourcentages d'anesthésie ainsi déterminés sont de 65 % pour les dérivés de l'invention et de 62 % pour la lignocaine. b) anesthésie locale d'infiltration -(BULBRING & WAJDA, J. Phar macal Exptl. Therap., 1945, 85,78,84) On injecte chez le cobaye, par la voie endodermique, dans la région lombaire préalablement épilée, à droite de la colonne vertébrale, le produit à tester, et à gauche, l'anesthésique de référence, le chlorhydrate de lignocame. On pratique alors, à intervalles déterminés, 6 stimulations successives (1 toutes les 3 secondes) et on additionne le nombre de stimulus qui n'ont pas provoqué le réflexe de frémissement caractéristique, normal chez le cobaye. On constate que pendant les 7 h. qui suivent l'administration des anesthésiques, le pourcentage d'anesthésie obtenu est de 72 % pour les dérivés de l'invention et de 70 % pour le chlorhydrate de lignocaine. 2),action antiarythmique (H. SCHMITT - Arch. Int. Pharmacodyn 1960, 127, 1-2) Cette étude a mis en évidence l'activité protectrice et curative des dérivés de l'invention vis-à-vis de l'arythmie provoquée, chez le lapin, par l'injection intra-veineuse d'une solution de chlorure de baryum. En effet, l'administration d'un dérivé de l'invention rétablit le tracé électrocardiographique normal de manière rapide et durable. 3) action anti-tussive : (Salle-Erunaud, Arcs. Mont. narmaco- dyn 1-2, 120-12, 1960) Les cobayes sont enfermés dans une enceinte hermétiquement close et soumis, avant et après traitement par les dérivés de l'invention, à l'action d'un agent tussigène (aérosol d'ammoniac au tiers) pendant 1 minute, puis reçoivent de l'air pulsé rendant 2 minutes. les mouvements ae la toux sont enregistrés sur un cylindre à 11 aide d'une capsule de Marey. En fonction de la diminution des mouvements de la toux chez les animaux du lot traité par rapport au lot témoin, on évalue l'activité anti-tussive du produit à tester, qui est de 75 %, 70 minutes après le traitement et de 63 sio, 90 minutes après le traitement. les résultats de ces études ont mis en évidence la bonne tolérance et les activités anesthésique locale, antiarythmique et antitussive des dérivés de l'invention qui peuvent etre utilisés avec profit en médecine humaine et vétérinaire. le médicament de l'invention est avantageusement formulé pour l'administration par la voie orale ous forme de comprimés, comprimés dragéifiés, gélules, sirop ou gouttes. il peut aussi être présenté sous forme de soluté injectable et de suppositoires. Chaque dose unitaire peut avantageusement contenir de 20 à 250 mg de principe actif, les doses journalières pouvant varier de 20 mg à 2000 mg. On donnera, ci-après, quelques exemples non limitatifs de formulations pharmaceutiques du médicament de l'invention: -COMPRIMES dérivé N 3 . . . . . . . . . 0,100 g amidon . . . . . . . . 0,025 g talc . . . . . . . . . . . .. O,C10 g stéarate de magnésium . . . . 0,010 g sucre cristallisé... q.s.p. 1 comprimé 2- COMPRIMES DRAGEIFIES dérivé N0 4 . . . . . . . . . 0,075 g fécule . . . . . . . . . . . 0,010 g talc . . . . . . . . . 0,003 g Noyau stéarate de magnésium . . . . 0,002 g amidon . . . . . . . . 0,010 g acétate de rolyvinyle . . . traces amidon anion . . . . . . . . . . . 0,005 g carbonate de calcium . . . . 0,OC2 g gomme arabique . . . . . . 0,010 g Enrobage # oxyde de titane . . . . . . 0,001 g glucose . . . . . . . . . . 0,010 g talc . . . . . . . . . . . . 0,002 g cire d'abeille . . . . . . . 0,005 g cire de carnauba . . . . . Traces -GELULES .dérivé N 1 . . . . . . . . . 0,100 g stéarate de magnésium . . . . . 0,010 g talc . . . . . . . . 0,010 g 4 - SOLUTE INJECTABLE dérivé N 6 . . . . . 0,050 g solvant isotonique.. q.s.p. 2 ml 5 - SIROP dérivé N 5 . . . . . . . . . 2 g excipient aromatisé..q.s.p... 10 ml 6 - SUPPOSITOIRES dérivé N 2 . . . . . . . . . 0,060 g glycérides semi synthétiques..q.s.p. 1 suppositoire Le médicament de l'invention peut être administré en thérapeutique pour ses actions anesthésique locale, antiarythmique et antitussive. n tant qu'anesthésique local, il est utilisé en chirurgie, traumatologie, rhumatologie, oto-rhino-laryngologie. Pour ses propriétés antiarythmiques, il est une médication du rythme et de l'excitabilité cardiaque. n outre, il apporte une sédation rapide et complète de la toux, quelle que soit son étiologie tout en étant dépourvu de tout effet secondaire désagréable. REVENDICATIONS 1 - Nouveaux éthers hydroxyaminatés dérivés d'esters ortho-thymotiques répondant à la formule générale dans laquelle R1 est un radical amide-NH2 ou un groupe OR dans lequel R représente un radical aikyl inférieur de 1 à 4 atomes de carbone,R2 et R5 qui peuvent être identiques ou différents sont de l'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle, contenant, éventuellement, un autre hétéroatome, X et Y sont de l'hydrogène, un radical nitro (-NO2), amino (NH2) ou un halogène ainsi que leurs sels d'addition avec des acides et leurs sels d'ammonium quaternaire. 2 - Nouveaux composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils sont constitués rar -l'(isopropyl-2-méthoxycarbonyl-6 méthyl-5(phénoxy)1 diméthylamino 3- propanol-2, - l(isopropyl-2 éthoxy carbonyl-6 méthyle phénoxy)-1 isopropplamiro- 3 propanol-2, -l'(isopropyl-2 éthoxy carbonyl-6 méthyl-5phénoxy)-1 diméthylamino 3 propanol-2, -l'(isopropyl-2 méthoxycarbonyl-6 méthyl-5 phénoxy)-1diéthylamino-3 propanol-21 -l'(isopropyl-2 méthoxycarbonyl-6 méthyl-5 phénoxy)-1 isopropyla mino-3 propanol-2, -l'(isopropyl-2 méthoxycarbonyl-6 méthyl-5 phénoxy)-1 N-morpholino-3 propanol-2 et leurs sels. 3 - Médicament, ayant notamment des actions anesthésique locale, antiarythmique et anti-tussive, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un composé selon la revendication I ou 2. 4 - Médicament selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'il est formulé en doses unitaires contenant chacune 20 à 250 mg de prin- cipe actif pour l'administration par voie orale, rectale ou parentérale. 5 - Procédé pour la préparation des composés selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'on fait réagir sur l'acide orthothymotique, éventuellement substituée en 3 et/ou 4 de manière appropriée, un agent estérifiant de formule A (R)a, dans lequel R a la signification précitée, A est un anion et a est la valence de cet anion, en obtenant ainsi le dérivé de formule (II) dans lequel R1 a la signification OR, convertit si besoin est par des moyens connus le groupe OR en groupe N112 - autre signification de R1-, fait réagir le dérivé (II) avec une épihalohydrine dans laquelle Z est un h allogène, en obtenant ainsi un époxy-éther que l'on traite par une amine dans laquelle R2 et R3 ent les significations précitées, et salifié si l'on désire le dérivé (I) ainsi obtenu. 6 - Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que la substitution en 3 et/ou 4 de l'acide ortho-thymotique lorsque X et/ou Y sont autres que l'hydrogène est opérée par nitration, le ou les groupes nitro introduits étant convertis successivement, si besoin est, en groupes amino puis halogéno. 7 - Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'on utilise comme agent estérifiant le sulfate d'alkyle SO4 (R)2, la réaction étant opérée de préférence dans l'acétone bouillant en présence de carbonate acide de sodium. 8 - Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'on opère la réaction de l'époxy-éther avec l'amine dans un solvant inerte, tel ltéthanol.