FR 2200017 A1 19740419 FR 7334696 A 19730927 La présente invention concerne un nouveau dérivé d'une pyrazolidine substituée. L'invention vise également le procédé de préparation de ce nouveau dérivé et son application thérapeutique. Suivant l'invention, le dérivé d'une pyrazolidine substituée est caractérisé en ce qu'il est constitué par un ester de l'acide nicotinique ou isonicotinique répondant à la formule générale dans laquelle R1 est un radical alkyle comprenant au moins 2 atomes de carbone et de préférence 4 à 10 atomes de carbone, les groupes méthylène pouvant également être séparés par de l'oxygène ou du soufre, et R2 étant un radical nicotinyle ou isonicotinyle. Le groupe R1 est de préférence un radical n-butyl et R2 est de préférence un radical nicotinyle. Le médicament conforme à l'invention, renfermant en tant que substance active, un ester de la pyrazolidine répondant aux définitions précitées est particulièrement destiné au traitement des affections rhumatismales. Des dérivés de la 1,2-diphényl-3,5-dioxo-pyrazolidine substitués en position -4 sont décrits dans le brevet autrichien nO 197 374. Ces produits sont particulièrement actifs à l'égard des inflammations et sont utilisables notamment pour le traitement des affections rhumatismales. On a maintenant découvert qu'en estérifiant le groupe OH phénolique de ces produits connus par de l'acide nicotinique ou isonicotinique on obtenait une augmentation considérable de leur activité. La présence en particulier de l'acide nicotinique assure, du fait qu'il favorise l'irrigation sanguine, une meilleure protection de la muqueuse gastrique et de ce fait, une augmentation de la résorption du médicament conforme à l'invention et corrélativement un accroissement du taux sanguin. Gracie à l'acide nicotinique qui a une action vasodilatatrice sur les vaisseaux et les capillaires, on obtient en outre, une meilleure irrigation des régions malades du corps. On obtient également une meilleure résorption dans le tractus intestinal. Tous ces effets, c'est-à-dire l'accroissement du taux sanguin et une meilleure irrigation sanguine, rendent le médicament conforme à l'invention particulièrement efficace dans le traitement des affections rhumatismales. Le procédé pour la préparation du dérivé conforme à l'invention est caractérisé en ce qu'on prépare un ester de l'acide nicotinique ou isonicotinique en faisant réagir du p-hydroxyazobenzène sur un dérivé réactif de l'acide nicotinique ou isonicotinique, en ce qu'on fait subir à cet ester une hydrogénation pour obtenir l'ester du p-hydroxyhydrazobenzène et en ce qu'on condense le produit obtenu avec un dérivé de l'acide malonique de formule générale dans laquelle X représente un halogène, ou les deux x représentent ensemble le groupe -0- et Ra ayant la.définition donnée précédemment, pour le dérivé conforme à l'invention. Le procédé conforme à l'invention peut être illustré par le schéma réactionnel suivant + R2X / ~E 2 Lh X hydrogenation C / + C0 R1-%H + 0 X 0 C'CHLR1 2 t/ On va maintenant décrire de façon détaillée le procédé pour la préparation du dérivé conforme à l'invention préféré l'ester de l'acide nicotinique et du 1,2-diphényl-3,5dioxopyrazolidine. Exemple a) Bster de l'acide nicotinique et du p-hydroxyazobenzène. Formule On dissout 2D,5 g de p-hydroxyazobenzène anhydre dans 100 ml de chloroforme pur et 30 ml de pyridine pure et on ajoute sous agitation 32 g de chlorhydrate du chlorure de l'acide nicotinique. On porte à ébullition pendant 4 heures avec reflux, on refroidit jusqu'à la température ambiante et on verse sur de l'eau glacée. On lave une fois la phase aqueuse avec du chlorure de méthylène et on isole la phase organique. Cette dernière est séchée sur du chlorure de calcium, filtrée, puis concentrée jusqu'à siccité au moyen d'un évaporateur rotatif. Le résidu est recristallisé dans du méthanol ou de l'isopropanol. On obtient ainsi 36,0 g d'un produit orange-rouge, cristallisé et ayant un point de fusion à 1500C. Le rendement est égal à 98%. b) Ester de l'acide nicotinlaue et du - vdroxYkydrazobenzène. Formule On dissout 27,2 g de l'ester de l'acide nicotinique du phydroxyazobenzène dans 200 ml de chloroforme pur et on ajoute 15 g de poudre de zinc. On ajoute, sous agitation et refroidissement, 10,68 g d'acide acétique glacial, on filtre immédiatement et on fait subir immédiatement au filtrat l'étape suivante de l'opération. c) Ester de l'bride nicotiniaue et de l'oxyhénylbutazone. Formule On dissout 17,2 g de dichlorure de l'acide n-butylmalonique dans 50 ml de chloroforme pur, on refroidit jusqu'à -50C dans un bain réfrigérant et on ajoute goutte à goutte sous agitation et refroidissement, un mélange de 30 ml de pyridine et 30 ml de chloroforme purs, de façon à ne pas dépasser la température de OOC. On ajoute goutte à goutte, sous azote, une solution comprenant 31,45 g d'ester de l'acide nicotinique et du p-hydroxyhydrazo benzène dans 200 ml de chloroforme, de façon que la température reste comprise entre O et 300. A la fin de l'opération d'addition goutte à goutte (environ 1 heure), on laisse réchauffer le mélange réactionnel sous atmosphère d'azote jusqu'à la température ambiante et on agite pendant 12 heures. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau, on agite, on sépare les phases, on lave la phase organique 7 fois avec de l'eau, on sèche sur du gel de silice, on filtre et on porte à siccité au moyen d'un évaporateur rotatif. Le résidu est une huile rouge foncé, qui cristallise au bout de peu de temps. On brasse les cristaux avec une faible quantité d'alcool et on sèche les cristaux. On obtient ainsi 20 g d'un produit blanc, cristallisé, ayant un point de fusion à 163-165 C, le rendement étant égal à 5249, REv:ICÀTI0NS 1. Dérivé d'une pyrazolidine substituée, caractérisé en ce qu'il est constitué par un ester de l'acide nicotinique ou isonicotinique répondant à la formule générale dans laquelle R1 est un radical allyle comprenant au moins 2 atomes de carbone et de préférence 4 à 10 atomes de carbone, les groupes méthylène pouvant également être séparés par de l'oxygène ou du soufre, et R2 étant un radical nicotinyle ou isonicotinyle. 2. Dérivé conforme à la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par le 1-(nicotinylphényl)-2-phényl-4-n- butyl-3 , 5-dioxopyrazolidine. 3. Médicament pour le traitement des affections rhumatismales, caractérisé en ce qu'il comprend-en tant que substance active un dérivé conforme à l'une quelconque des revendications 1 ou 2. 4. Procédé pour la préparation du dérivé conforme à la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare un ester de l'acide nicotinique ou isonicotinique en faisant réagir du p-hydroxyazobenzène sur un dérivé réactif de l'acide nicotinique ou isonicotinique, en ce qu'on fait subir à cet ester une hydrogénation pour obtenir l'ester du p-hydroxyhydrazobenzène.et en ce qu'on condense le produit obtenu avec un dérivé de l'acide malo- nique de formule générale dans laquelle X représente un halogène, ou les deux X représentent simultanément le groupe -O- et R1 ayant la définition donnée à la revendication 1. 5. Procédé pour la préparation du dérivé conforme à la revendication 2, caractérisé en ce qu'on fait réagir le p-hydroxyazobenzène sur le chlorhydrate du chlorure d'acide nicotinique, en ce qu'on hydrogène l'ester obtenu et en ce qu'on condense le produit obtenu avec le dichlorure de l'acide n-butyl malonique.