FR 2175040 A1 19731019 FR 7307802 A 19730305 La présente invention a pour objet comme composés nouveaux des amides substituées ou non de l'acide vincaminique. Il est connu que la vincamine présente des propriétés pharmacodynamiques intéressantes sur la microcirculation cérébrale. La vincamine naturelle peut entre obtenue à pa.rtir de la. tabersonine par le procédé décrit dans la demande de brevet fran çais No. 71. 47.731 déposée le 31 décembre 1971. A partir de la vincamine, il est possible de réaliser une série de composés nouveaux, des amides de l'acide vincaminique de formule générale (I) dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R2 est un atome d'hydrogène ; un radical alkyle linéaire ou rami fié pouvant contenir jusqu'à lO atomes de carbone dans lesquels un atome d'hydrogène appartenant à un des atomes de carbone de la channe peut entre substitué ou non par un groupe carboxylique estérifié ou non, un groupe hydroxy, un groupe NR'R" dans lequel R' et R" peuvent titre des radica.ux alkyles linéaires ou bien peu vent former avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un noyau hétérocyclique ; un radical aryl ou aralkyle avec ou sans groupes substituants, ou bien R1 et R2 peuvent former ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un noyau hétérocycle du type morpholinyle, pipé ridinyle, pipérazinyle, pyrrolidinyle, Ces différents produits, possédant une activité supérieure à la vincamine en particulier sur la microcirculation cérébrale, peuvent entre obtenus par des méthodes employées dans la. synthèse peptidique. La méthode de couplage A + B où A représente et B représent où R1 et R2 ont les significations précitées peut se 1) par activation de la fonction carboxylique de A par l'inter médiaire d'un réactif d'activation avant couplage avec B. 2) par activation de la fonction carboxylique de A par l'inter médiaire d'un ester activé, c'est-à-dire plus actif vis-à-vis de l'aminolyse que les esters habituels avant couplage avec B. 3) par couplage de l'azide A avec B. Lesméthodes de couplage par conversion de la fonction carboxylique de A en chlorure d'acide ou en anhydrides mixtes ne sont pas possibles ou ne sont possibles qu'avec des rendements extrêment faibles. L'exemple suivant illustre l'invention sans toutefois la limiter. E;xemPle. Ethylamide de l'acide vincaminique A 3,5 mM d'azide A, dissous dans 100 ml d'acétate d'éthyle est additionnée, à OOC, sous agitation magnétique, en 10 minutes une solution de 2 cm d'éthylamine (B) dans 5 ml d'acétate d'éthyle. Le mélange réactionnel est ensuite laisser pendant le heures à OOC puis 4 heures à température du laboratoire. Il est évaporé et repris par du chlorure de méthylène. Cette solution organique est lavée par de lteau, séchée sur sulfate de sodium anhydre, puis filtrée et évaporée. Le résidu est repris par du cyclohexane. Après dissolution par chauffage, on concentre et sépare le précipité formé. Celui-c est cristallisé dans le mélange cyclo hexane-chlorure de méthylène.On obtient ainsi 0,76 g d'éthyl- amide de l'acide vincaminique. Fur. : 177 C tlgD : + 30,50 (CHCl3) (C = 2 I.R. : 3380 cm-, 1650 cm-. Analyse : C22H29O2N3 C% H% N% C% calculé : 71,90 7,95 11,44 trouvé : 71,95 8,16 11,27 8,82 Les produits suivants ont été préparés par l'une quelcon- que des méthodes de couplage décrites cidessus. 1) l-hydroxy 3-propanamide de l'acide vincaminique Fus. : 770C (décomp) [&alpha;D] : + 27 (CHCl3) (C = 2) I.R. : 3360 cm-, 1660 cm- Analyse : C23H3103N3 C% H% N % 0% calculé : 69,49 7,86 12,08 10,57 trouvé : 69,30 7,89 12,37 10,48 2) Ester méthylique de la 1-phénylalanylamide de l'acide vincaminique, Fus. : 183-4 C [&alpha;]D : + 62,5 (CHCl3) ( C = 2) I.R. : 3360 cm-, 1750 cm-, 1660 Anayle : C30H4504N3 C% H% N% 0; calculé : 71,83 7,03 8,38 12,76 trouvé : 71,83 6,93 8,69 12,48 3) Ester éthylique de la l-leucinamide de l'acide vincaminique Fus. : 1300C [&alpha;]D : + 32,5 (CHCL3) (C = 2) I.R. : 3360 cm-, 1750 cm-, 1660 cm- Analyse : c28H39 0 4N3 C% H% N% 0% calculé : 69,82 8,16 8,73 13,29 trouvé : 69,64 8,18 8,82 13,43 Bien entendu diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art aux procédés qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs sans sortir du cadre de l'invention. REVENDICATIONS. 1. Amides de l'acide vincaminique de formule généale (I) dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R2 est un a.tome d'hydrogène ; un radica.l alkyle linéaire ou rami fié pouvant contenir jusqu'à 10 atomes de carbone dans lesquels un atome d'hydrogène appartenant à un des atomes de carbone de la channe peut être substitué ou non pa.r un groupe carboxylique estérifié ou non, un groupe hydroxy, un groupe NR'R" dans lequel R' et R" peuvent être des rdicaux a.lkyles linéaires ou bien former avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un noya.u hétérocyclique ; un radica.l aryle ou aralkyle avec ou sans grou pes substituants, ou bien R1 et R2 peuvent former ensemble avec l'atome d'azote -auquel ils sont rattachés un noyau hétérocycle de type morpholinyle, pipé ridinyle, pipérazinyle, pyrrolidinyle. 2. Procédé d'obtention des amides suivant la revendication 1,. ca.ra.ctérisé en ce que l'obtention a. lieu par des méthodes utilisées das la synthèse peptidique. 3. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé par une méthode de couplage A + B où > représente et B représente où R1 et R2 ont les significations mentionnées à la revendication 1, cette méthode de couplage pouvant se faire a) par activation de la fonction carboxylique de A par l'inter médiaire d'un réactif d'activation avant couplage a.vec B. b) par activation de la fonction carboxylique de A par l'inter médiaire d'un ester activé, ctest-à-dire plus actif vis-à-vis de l'aminolyse que les esters habituels avant couplage avec B. c) par coupla.ge de l'avide A avec B. 4. Les nouveaux composés suivant la. revendication 1, préparés par l'une quelconque des méthodes de coupla.ge suivant la revendication 3 a) éthylamide de l'acide vincaminique b) l-hydroxy-3 propanamide de 1' acide vincaminique c) ester méthylique de la l-phénylalanylamide de l'acide vinca minique ; d) ester éthylique de la. l-leucinamide de l'acide vincaminique.