FR 2195428 A1 19740308 FR 7229056 A 19720811 La présente invention concerne un nouveau dérivé de pipérazine et un procédé pour sa préparation. On sait que la pipérazine et certains de ses composés sont utiles comme anthelminthiques. Par exemple des sels, comme le citrate de pipérazine et l'adipate de pipérazine sont couramment administrés oralement comme anthelminthiques. L'un des inconvénients de ces composés de pipérazine de la technique antérieure est leur absorption rapide dans la circulation sanguine après leur ingestion. Conformément à la présente invention, le Demandeur a découvert que le nouvel amide, la monophtalyl-pipérazine est un anthelminthique efficace qui n'est que médiocrement absorbé dans la circulation sanguine. Il en résulte que le composé demeure dans les intestins pendant un délai prolongé supérieur à celui des composés de pipérazine de la technique antérieure et qu'il est plus efficace contre une infection par des vers intestinaux. En raison de la faible absorption du composé depuis l'intestin, il est efficace contre les vers à dose plus faible que les composés comme le citrate de pipérazine. On connatt dans cette technique des polymères de pipérazine et d'acides dicarboxyliques comme l'acide phtalique, par exemple d'après les brevets des Etats-Unis d'Amérique nO 2 913 433 et 2 949 440. Cependant la préparation et l'isolement du monomère de monophtalyl-pipérazine n'avaient pas été décrits jusqu'à présent. La présente invention a donc pour objet la monophtalylpipérazine et ses sels avec des acides physiologiquement acceptables, ainsi qu'un procédé pour la production de ce composé et de ses sels, et des compositions pharmaceutiques qui les contiennent comme composant actif, tel qu'il sera décrit ci-après en plus amples détails, ainsi qu'un procédé pour améliorer la santé d'animaux autres que les entres humains, qui comporte l'ad mini strati on des composés selon la présente invention de façon à soulager l'anthelminthiase. On prépare le monomère par réaction d'anhydride phtalique et de pipérazine. De préférence, on utilise les réactifs en quantités approximativement équimolaires et la réaction s'effectue dans un solvant organique inerte à température comprise entre O et 500C, de préférence à la température ambiante, c'està-dire à 20-25 C. Des solvants organiques inertes appropriés sont ceux qui dissolvent à la fois l'anhydride phtalique et la pipérazine, par exemple l'acétone. Le composé désiré est insoluble dans ces solvants et précipite de la solution réactionnelle, ce qui en facilite ainsi la séparation. On peut recristalliser la matière à partir d'un solvant comme l'acétone aqueuse ou l'eau. On peut préparer des sels de monophtalyl-pipérazine avec des acides physiologiquement acceptables (par exemple des sels comme le citrate, l'adipate et le phosphate) en combinant des quantités équivalentes de la base et de l'acide dans un solvant mutuel inerte comme l'eau, et en récupérant le produit de la réaction. Le composé actif selon la présente invention peut être présenté pour I'adrriinistration en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable, qui peut être liquide, semi-liquide ou solide à volonté. Les compositions pharmaceutiques préférées sont celles qui sont adaptées à l'administration par voie orale, en particulier soit comme sirop, soit en capsules ou en comprimés, avec une préférence pour la forme en comprimé. La composition peut être présentée sous la forme unitaire séparée contenant une quantité prédéterminée de matière active qui peut être la quantité pour une dose quotidienne, ou bien une fraction. Pour l'administration comme sirop, une dose unitaire appro 3 3 priée est la cuiller à café (5 cm3), chaque cm contenant entre 10 et 100 mg du composé actif.Pour l'administration comme comprimé ou en capsule, chaque dose unitaire peut contenir de 100 à 5CO mg. Ces doses unitaires comprennent er. particulier les comprimés et capsules. La quantité de composant actif dans chaque dose unitaire peut variér ainsi qu'il est indiqué ci-dessus. L'exemple suivant Illustre la présente invention ELt;LE On ajoute progressivement à 250C une solution de 14,8 g (0,1 mole) d'anhydride phtalique dans )OO ml d'acétone, en agitant, à une solution de 8,6 g (0,1 mole) de pipérazine dans 200 ml d'acétone. Une matière blanche collante se sépare de la solution. On conserve le mélange réactionnel pendant 16 heures à la température ambiante. On sépare la couche qui surnage. On recristallise le résidu dans l'acétone aqueuse, ce qui donne 12 g de produit (51 eDó de la théorie). Le produit est soluble dans l'eau, mais difficilement soluble dans ltéthanol et l'acétone. Le spectre infra-rouge du composé étudié en "Nujol" (marque déposée) s'accorde avec la formule structurelle indique. Le composé fond à 30goy avec dsscom- position. Analyse : Calculé : C = 61,53; H = 6,02; N = 11,96; Trouvé : C = 61,40; H X 5,82; N = 11,82. En raison de son insolubilité dans le camphre, le poids moléculaire de ce composc ne peut être déterminé empiriquemen-t par le procédé de Rast. Des mesures osmotiques dans l'eau donnent un poids moléculaire supérieur à 21600. Par traitement du composé avec le diazométhane en conditions modérées, on prépare l'ester méthylique. On soumet ensuite ce composé plus volatil à la spectrographie de masse. Le spectre de masse du dérivé donne une série de pics, dont aucun n'est supérieur à celui du poids moléculaire attendu pour le monomère. Le pic le plus élevé est m/e = 221, provenant probablement de la perte d'une molécule de HCN de la matière première. (Il est bien connu que de nombreux composés azotés perdent HON lors de la spectroscopie de masse). Des explications peuvent être avancées pour d'autres pics principaux du spectrogramme, Un spectre de résonance magnétique nucléaire du composé montre que les protons de la pipérazine et les protons aromatiques sont dans la proportion de 2:1, ce qui élimine la possibilité soit de phtalyl-dipipérazine, soit de diphtalyl-pipérazine. Les protons de la pipérazine absorbent dans deux régions, et 1 'intégration dans la courbe spectrale indique que les protons sont présents en proportion de 3:1. Cette découverte est en accord avec l'hypothèse selon laquelle les deux protons équatoriaux adjacentes à l'azote de l'amide dans le fragment pipérazine du composé, sont dans le domaine le plus faible.Les deux protons axiaux adjacents à l'azote de l'amide et les quatre autres protons du fragment pipérazine doivent apparaître dans le domaine supérieur. Donc, le spectre de RMN montre deux jeux de protons, 2 H dans le domaine inférieur et 6 H dans un domaine quelque peu supérieur. Pour un dimère ou un trimère, ce motif serait assez différent. En conséquence, sur la base des données de la RMN, aussi bien que celles de l'analyse de spectrographie de masse, le composé est un monomère. La pipérazine et ses sels sont couramment utilisés en médecine vétérinaire en doses de 200 mg/kg de poids corporel environ pour les grands animaux et de 100 mg/kg de poids corporel pour les animaux plus petits, calculées comme base. Les composés selon la présente invention peuvent être utilisés avec la même quantité de dosage ou en quantités plus faibles. Lors d'une expérience de toxicité du composé, on administre la monophtalyl-pipérazine à des Souris albinos, à raison de doses de 10 g par kg de poids corporel. Toutes les Souris survivent. - REVNflICÂTl0N - 1 - La monophtalyl-pipérazine et ses sels avec des acides physiologiquement acceptables. 2 - Procédé de préparation de monophtalyl-pipérazine et de ses sels, caractérisé en ce qu'on fait réagir l'anhydride phtalique et la pipérazine, de préférence en quantités pratiquement équimolaires et à température comprise entre O et OOC, et on isole le phtalate de pipérazine comme base libre, ou comme l'un de ses sels. 3 - Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on conduit la réaction à une température de 20 à 250C. 4 - Procédé selon l'une des revendications 2 et 3, caractérisé en ce qu'on conduit la réaction dans un solvant des deux réactifs, solvant dans lequel le produit désiré est insoluble. 5 - La monophtalyl-pipérazine et ses sels avec des acides physiologiquement acceptables préparés conformément à un procédé selon l'une des revendications 2 à 4. 6 - Composition pharmaceutique comportant un composé selon l'une des revendications 1 ou 6, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 7 - Composition selon la revendication 6, caractérisée en ce qu'elle est adaptée à l'administration par voie orale. 8 - Composition selon la revendication 7, caractérisée en ce qu'elle est sous forme de comprimés ou de capsules. 9 - Composition selon lune des revendications 7 et 8, caractérisée en ce qu'elle est sous forme de doses unitaires, chaque dose contenant de 50 à 500 mg de composant actif. 10 - Procédé pour améliorer la santé d'animaux autres que les autres humains, caractérisé en ce qu'on administre aux animaux comme anthelminthique une quantité efficace de monophtalyl-pipérazine ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, de façon à soulager l'anthelminthiase.