FR 2205327 A1 19740531 FR 7339093 A 19731102 La présente invention concerne, à titre de médicaments, des dérivés de la quinoléine. L'invention a plus particulierement pour objet un médicament contenant, à titre de principe actif, un dérivé de la quinoléine répondant à la formule Im dans laquelle R' représente un groupe alkyle contenant de 1 à 8 atomes de carbone, R; signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, R2 représente un groupe alkyle contenant de 1 å 8 atomes de carbone, et R3 signifie I'hydrogène, le fluor, le chlore ou le brome, ou un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone. Parmi les composés de formule Im, la l-méthyl-4 méthoxy-2(1H)-quinoléinone est un composé connu [voir à ce sujet Lamberton et coll., Australian J.Chem. 6, 173-179, (1953)1. Cependant, aucune application thérapeutique de ce composé n'a été mentionnée jusqu'a présent. La demanderesse a maintenant trouvé que les composés de formule Im possèdent de remarquables propriétés pharmacologiques. Ils exercent notamment une action sédative sur le système nerveux central, comme il ressort des essais effectués sur les animaux de laboratoire. L'action sur le système nerveux central peut être mise en évidence, chez la souris, par les modifications que présente le comportement spontané de l'animal après administration de la substance par voie intrapéritonéale. Le principe de cette méthode a été décrit par S.Irwin (Gordon Research Conference, Medicinal Çhemistry, 1959) et K.K.Chen (Symposium on Sedative and Mypnotic Drugs, Williams and Wilkins, Baltimore, 1954). Elle met en jeu une liste de 30 adjectifs définissant les formes et degrés divers de dépression ou d'excitation que manifestent les animaux. Administrés par voie intrapéritonéale a des doses comprises entre 10 et 200 mg/kg, les composés de formule Im exercent dans cet essai une action sédative sur le système nerveux central qui se traduit par une nette docilité. L'action sédative des composés de formule Im sur le système nerveux central a également été mise en évidence chez la souris par l'inhibition que ces composés exercent sur les crampes provoques par une administration intraperitonéale de 50 mg/kg de N sulfamoylazépine. Administrés par voie intrapéritonéale à des doses comprises entre 10 et 200 mg/kg, les composés de formule 7inhibent de façon significative les crampes provoquées par la N-sulfamoylazépine. Certains composés de formuleIm exercent par ailleurs une réinduction de la narcose barbiturique. On sait que l'action sédative d'un composé peut être mise en évidence par l'effet de réinduction qu'il exerce sur la narcose barbiturique. La méthode employée est, en principe, celle décrite par C.A. Winter [J.Pharmacol.exp.Ther. 94, 7 (1948)]. On administre d'abord de l'hexobarbital par voie intraveineuse à une dose narcotique, c'est-a-dire propre à provoquer le décubitus latéral. Dès que l'animal a recouvré ses réflexes de redressement (righting reflex), on lui administre le composé à essayer, par voie intrapéritonéale, et l'on observe si la narcose se manifeste à nouveau par la reprise du décubitus latéral. On a rassemblé dans le tableau I suivant les résultats obtenus avec quelques composés qui se sont signalés dans cet essai par une action particulièrement prononcée. TABLEAU I Dose administrée Ré induction de Substance j en mg/kg (voie la narcose intrapéritonéale) barbiturique 1-méthyl- 4 -méthoxy- i 2(1H)-quinoléinone 79,7 ++ l-methyl-4-hexyloxy- + 2(1H)-quinoléinone 125 + 1-méthyl-4-sec.-butoxy- I 2(1H)-quinoléinone 8 46,9 ++ l-méthyl-4-isobutoxy- 2(1H)-quinoléinone 37,5 t + l-butyl-4-hexyloxy- ! 2(1H)-quinoléinone 200 + l-éthyl-4-hexyloxy 2(1H)-quinoléinone 125 + ++ Réinduction prononcée + Réinduction modérée La 1-méthyl-4-butoxy-2(1H)-quinoléinone, la l-méthyl- 4-éthoxy-2 (1H) -quinoléinone et la l-méthyl-4-pentyloxy-2 (1H) - quinoléinone possèdent en outre les propriétés caractéristiques des tranquillisants à composante de relaxation musculaire, comme il ressort de l'essai à la barre tournante chez la souris et de l'étude des réflexes spinaux chez le chat. On a déterminé l'aptitude des souris à se maintenir sur une barre horizontale tournant à une vitesse donnée, avant et après administration du composé à essayer. On retient pour l'essai les animaux qui réussissent à s'agripper à la barre à trois reprises pendant 60 à 90 secondes, puis on leur administre le composé par voie intrapéritonéale. 30 et 60 minutes plus tard, on répète l'essai. On compare le temps pendant lequel les souris arrivent à se maintenir sur la barre à celui obtenu avec les animaux témoins. Administrés par voie intrapéritonéale à des doses comprises entre 10 et 150 mg/kg, les composés cites diminuent-de façon significative le temps pendant lequel les souris arrivent d s'agripper. Après administration de 20,3 mg/kg de l-methyl-4-butoxy-2(1H)-quinoléinone, par exemple, ce laps de temps est fortement diminué. On a mis en évidence l'aptitude des trois composés cités à diminuer les réflexes monosynaptiques (patellaires) et polysynaptiques (fléchisseurs) chez le chat mâle spinal en C-l. Les réponses sont enregistrées à l'aide d'un appareil approprié. Le composé à essayer est administré dans la veine saphène droite.Administrés à des doses comprises entre 0,5 et 20 mg/kg, la l-méthyl-4-butoxy-2(lH)-quinoléinone, la l-méthyl- 4-éthoxy-2 (1H) -quinoléinone et la l-méthyl-4-pentyloxy-2(1E)- quinoléinone diminuent les réflexes spinaux du chat. On-observe par exemple une forte diminution des réflexes spinaux après administration par voie intraveineuse de 2,5 mg/kg de l-méthyi- 4-butoxy-2 (1H) -quinoléinone. La l-méthyl-4-butoxy-2(1H)-quinoléinone inhibe par ailleurs le comportement agressif de défense provoqué par décharge électrique chez la souris. Après avoir subi sur les pattes une série d'excitations électriques, les souris présentent entre elles un comportement agressif de défense caractéristique. On a étudié l'action inhibitrice exercée par ce composé sur cette agressivité en opérant selon une modification de la méthode décrite par Tedeschi et coll. dans J. Pharmacol.exp.Therap. 125, 28-34, (1969). On place deux souris mâles sur un plancher grillagé et on les isole sous un bécher de 300 ml. On procède à intervalles réguliers, pendant chaque fois une seconde, à une série d'excitations des pattes des animaux par passage d'un courant électrique d'un milliampère. Au cours d'un premier essai de 3 minutes effectué avant administration de la substance, on compte le nombre de fois où les souris adoptent la position agressive; celles qui prennent la position au moins 4 fois sont retenues pour l'essai. On répète l'expérience une heure après administration du composé à essayer par voie intrapéritonéale et on détermine l'inhibition du comportement agressif par comparaison avec les résultats obtenus avec les animaux témoins, traités uniquement par une solution physiologique de chlorure de sodium.Administrée à la dose de 50,3 mg/kg, la l-méthyl-4 butoxy-2(lH)-quinoléinone inhibe de façon significative le comportement agressif de défense des souris. Grâce à ces propriétés, les composés de formule Im peuvent être utilisés en thérapeutique comme tranquillisants mineurs. La dose quotidienne à administrer sera avantageusement comprise entre 60 et 2000 mg de substance active. La toxicité aiguë des composés de formule Im a été déterminée, entre autres, chez la souris. Le calcul de la dose létale 50% steffectue selon la méthode décrite par L.J. Reed et H.Muench dans Amer.J.Hyg. 27, 493 (1938), et par H.N.Wright dans J.Amer.Pharm.Assoc. 30, 177 (1941). La DL50 des composés de formule Sm est d'une façon générale supérieure à 180 mg/kg par voie intrapéritonéale et supérieure à 400 mg/kg par voie orale. Pour la l-méthyl-4-butoxy-2(lH)-quinoléinone, par exemple, elle est de 280,1 mg/kg par voie intrapéritonéale. En tant que médicaments, les composés de formule Im peuvent être administrés par voie orale, parentérale ou rectale, soit seuls, soit sous forme de compositions pharmaceutiques appropriées, telles que des comprimés, des poudres, des granulés, des capsules, des élixirs, des suspensions, des sirops, des solutions, suspensions, dispersions ou émulsions injectables, ou des suppositoires. Les préparations pharmaceutiques destinées à l'administration par voie orale peuvent contenir, outre la substance active, un ou plusieurs excipients organiques ou minéraux acceptables du point de vue pharmaceutique, ainsi que des Edulcorants, des aromatisants, des colorants, des agents de conservation etc... Pour la préparation des comprimés on pourra utiliser, comme excipients, le carbonate de calcium, le carbonate de sodium, le lactose, le talc etc.., des agents de granulation et de désagrégation tels que l'amidon, l'acide alginique etc.., des liants tels que l'amidon, la gélatine, la gomme arabique etc.., des lubrifiants tels que le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le talc etc... Les comprimés peuvent être revêtus ou non.Le revêtement a pour but, entre autres, de retarder la décomposition et l'absorption de la substance active dans le tractus gastro-intestinal et de produire ainsi un effet retard. Les suspensions, les sirops et les élixirs peuvent contenir, outre la substance active, des agents de suspension tels que la méthyl-cellulose, la gomme adragante, l'alginate de sodium etc.., des mouillants tels que la lécithine, le stéarate de pol~oxyétylene, le mono-oléate de polyoxy-éthylènesorbitare, et des agents de conservation tels que le p-hydroxy-benzoate de méthyle, d'éthyle et de propyle.Les capsules peuvent contenir la substance active soit seule, soit en mélange avec des exci pients inertes solides, comme par exemple l'amidon, le lactose, le carbonate de calcium, le phosphate de calcium et le kaolin. Les solutions, suspensions, dispersions et émulsions injectables peuvent être préparées de manière connue et contenir, outre la substance active, des solvants, des solubilisants, des agents de dispersion ou des mouillantes appropriés et des agents de suspension identiques ou semblables à ceux cités plus haut. Les suppositoires peuvent être préparés de manière connue et contiennent, outre la substance active, des graisses, des huiles naturelles ou durcies, des cires, etc... Les formes médicamenteuses préférées sont les compositions solides, en particulier les comprimés et les capsules. Les compositions pharmaceutiques contiendront d'une façon générale de 1 à 90% en poids de la substance active, de préférence de 3 à 408. La substance active peut être mise, par exemple pour l'administration par la voie orale, sous forme de comprimés ayant la composition suivante: de 1 à 3% d'un liant (par exemple la gomme adragante), de 3 à 10% d'amidon, de 2 à 10% de talc, de 0,25 à 1% de stéarate de magnésium, la quantité voulue de substance active, et, pour le reste, une matière de charge qui peut être par exemple le lactose. Exemçles de composit~ons pharmaceutiaues- Comprimés et capsules à administrer à raison de 2 à 4 fois par jour. Composition Comprimé Capsule l-méthyf-4-méthoxy-2(1H)- quinoléinone ou l-methyl-4-butoxy- 2(lH)-quinoléinone 50 mg 50 mg Gomme adragante 10 mg Lactose 197,5 mg 250 mg Amidon de maSs 25 mg Talc 15 mg Stéarate de magnésium 2,5 mg - 300 mg 300 mg Les composés de formule Im préférés du point de vue de leur application en thérapeutique sont ceux dans lesquels R2 represente un groupe alkyle contenant de 3 à 5 atomes de carbone, de préférence à chaîne droite, et plus particulièrement ceux dans lesquels R; et R3 signifient chacun l'hydrogène. Le substituant R' représente de préférence un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone.Le composé de formule Im pré féé est la l-methyl-4-butoxy-2(1H)-quinoléinone. Parmi les composés de formule Im, ceux répondant à la formule I dans laquelle R représente un groupe alkyle contenant de 1 à 8 atomes de carbone, R1 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, R2 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 8 atomes de carbone, et R3 signifie l'hydrogène, le fluor, le chlore ou le brome, ou un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, le substituant R2 ne pouvant toutefois pas représenter le groupe méthyle lorsque R représente le groupe méthyle et R1 et R3 signifient chacun un atome d'hydrogène, sont des composés nouveaux. Ils font également partie de la présente invention, de même que leur procédé de préparation décrit ci-après. Pour préparer les composés de formule I conformément au procédé de l'invention, on fait réagir des composés de formule II dans laquelle R1 et R3 ont les significations déjà données, R4 représente l'hydrogène ou un métal alcalin et R5 possède la même signification que R2, ou bien R4 possède la même signification que R et R5 représente l'hydrogène ou un métal alcalin, ou encore R4 et R5 signifient chacun l'hydrogène ou un métal alcalin, cette dernière possibilité étant cependant exclue lorsqu'on désire préparer un composé de formule I dans laquelle R et R2 sont différents, avec des composés deformule III R6X (III) dans laquelle R6 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 8 atomes de carbone et X signifie le chlore, le brome, l'iode ou un reste de formule -OB où B représente un groupe méthanesulfonyle, benzènesulfonyle ou p-toluènesulfonyle, la réaction étant effectuée en présence d'une base forte lorsque R4 ou R5 dans le composé de formule II signifie l'hydrogène. On effectue de préférence.la réaction dans un solvant organique inerte, comme par exemple le dioxanne, le diméthylformamide ou le diméthylacétamide. Cependant, lorsque le composé de formule III est liquide sous les conditions de la réaction, il convient de n'ajouter aucun solvant. On opère avantageusement à une température comprise entre O et 1200. Lorsque R4 ou R5 représente un métal alcalin tel que le sodium ou le potassium, on effectue la réaction de préférence à une température comprise entre 10 et 400. Lorsque R4 ou R5 signifie l'hydrogène, on opère d'e préférence à une température comprise entre 10 et 800; comme bases fortes appropriées à utiliser dans ce cas, on peut citer des hydrures, hydroxydes ou carbonates de métaux alcalins, comme par exemple 1'hydrure de sodium ou le carbonate de potassium.Lorsque R4 et R5 signifient tous deux l'hydrogène, on utilise de préférence un excès de la base forte. Lorsque R4 et R5 représentent chacun un atome d'hydrogène ou de métal alcalin on met en jeu, par mole de composé de formule II, au moins deux moles du composé de formule ,III, de préférence un excès. Les composés de formule I ainsi obtenus peuvent en suite être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles. Les composés de formule II, utilisés comme produits de départ, peuvent être préparés comme décrit ci-après. Pour préparer les composés de formule II dans laquelle R4 et/ou R5 signifie un métal alcalin, on traite les composés correspondants dans lesquels R4 et R5 représentent l'hydrogène, par une base forte de métal alcalin, comme par exemple un hydrure, hydroxyde ou carbonate de métal alcalin, tels que l'hydrure de sodiun ou le carbonate de potassium. On opère à une température comprise entre O et 1200, de préférence comprise entre 15 et 800. On peut, si on le désire, effectuer la réaction in situ. Pour préparer les composés de formule II dans laquelle R4 signifie un métal alcalin et R5 représente l'hydrogène, on peut protéger le groupe hydroxy en position 4 au moyen du groupe triméthylsilyle; ce dernier peut être éliminé après la réaction selon les méthodes habituelles. Les composés de formule II dans laquelle R4 et/ou R5 représentent l'hydrogène sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues, à partir de produits connus, par exemple comme décrit dans le brevet américain nO 3 133 928, dans Chem.Abs. 31, 6233 et dans Chem.Abs. 75, 20723G. On prépare avantageusement les composés de formule Il dans laquelle R4 représente I'hy-rogene et R5 possède la même signification que R2, en procédant comme décrit ci-après à l'exemple 2. Les composés de formule IIa dans laquelle Rî et R3 ont les significations déjà données et R4 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 8 atomes de carbone, qui peuvent également exister souc la forme tautomère répondant à la formule IIa' dans laquelle R1, R3 et R4 ont les significations déjà données, peuvent être obtenus par réaction des composés de formule IV dans laquelle R3 et R4 ont les significations déjà données, avec des composés de formule V dans laquelle R1 a la signification déjà donnée et R7 et R8, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone. On effectue avantageusement la réaction en l'absence de solvant et à une température comprise entre 120 et 2800, de préférence comprise entre 150 et 2800. La durée de la réaction est comprise par exemple entre 1 et 50 heures, en général entre 5 et 30 heures. Les composés de formule V préférés sont ceux où R7 et R8 représentent chacun le groupe éthyle. Les composés de formule Ila ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles. On peut'également préparer les composés de formule IIb dans laquelle R3 et R4 ont les significations déjà données, par hydrolyse et décarboxylation subséquente des composés de formule VI dans laquelle R3 et R' ont les significations déjà données et Rg représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone. On effectue avantageusement l'hydrolyse en présence, d'une base forte telle que l'hydroxyde de sodium en milieu aqueux, par exemple dans 11 eau ou dans une solution aqueuse d1éthanol, et à une température comprise entre 40 et 1500, de préférence comprise entre 80 et 1200. On acidifie ensuite avantageusement le mélange réactionnel avec; par exemple, de l'acide chlorhydrique, à une température comprise entre O et 150 , de préférence comprise entre 10 et 500; on obtient ainsi le composé de formule IIb par décarboxylation de l'acide libre.Lorsque Rg représente le groupe tert.-butyle, il est plus avantageux d'opérer à une température comprise entre 80 et 2500, de préférence comprise entre 130 et 2000, éventuellement en présence d'un solvant tel qu'un hydrocarbure ou un hydrocarbure chloré. Les composés de formule IIb ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles. Les composés de formule VI sont également nouveaux et font partie de la présente invention, de même que leur procédé de préparation. Pour préparer les composés de formule VI, on fait réagir des composés de formule VII dans laquelle R3 et R' ont les significations déjà données, avec des composés de formule VIII dans laquelle Rg a la signification déjà donnée et M représente un atome de métal alcalin. On effectue avantageusement la réaction dans un solvant organique inerte tel que le diméthylacétamide, et à une température comprise entre O et 1500, de préférence entre 60 et 1200. Lorsque la réaction fournit un sel de métal alcalin du compose de formule VI désiré, on effectue encore une hydrolyse en milieu neutre ou acide. Les composés de formule VI ainsi obtenus peuvent en suite être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles. Les produits de départ de formule VIII peuvent être obtenus à partir des malonates de dialkyle correspondants, par réaction de ces derniers avec une base forte de métal alcalin telle que l'hydrure de sodium, dans un solvant organique inerte tel que le diméthylacétamide. Les composés'de formules IV, V et VII sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues, à partir de produits connus. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée; les températures y sont toutes données en degrés centigrades. Exemple 1 l-méthyl-4-butoxy-2(1H)-quinoléinone A une solution de 10 g de l-méthyl-4-hydroxy-2(1H)- quinoléinone dans 150 ml de diméthylformamide, on ajoute 2,4 g d'hydrure de sodium lavé avec du pentane, et on chauffe le mélange ainsi obtenu pendant 2 heures à la température ambiante. On ajoute ensuite 10,6 g d'iodure de n-butyle et on agite le mélange réactionnel à-la température ambiante pendant 24 heures. On verse le mélange réactionnel sur 1,3 litre d'eau froide, on extrait avec de l'acétate d'éthyle, on lave la phase organique a 3 reprises avecde'l'eau, on la seche, on la traite au charbon actif, on la filtre et on l'évapore sous pression réduite. On dissout le résidu huileux dans 120 ml d'éther, on refroidit la solution éthérée dans un bain d'acétone et de neige carbonique, on filtre le produit qui a cristallisé et on le lave avec de l'éther froid. On obtient ainsi le composé du titre; il fond à 77-80 . Exemple 2 l-méthyl-4-éthoxy-2 (1H) -quinoléinone a) 4-ethoxy-2(1H)~quinoléinone A une suspension de 6 g de quinoléine-2,4-dione dans 50 ml de diméthylacétaraide, on ajoute 1,6 g d'hydrure de sodium å 56t dans de l'huile minérale, lavé au pentane. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 90 minutes, on ajoute 6 g d'iodure d'éthyle et on chauffe brièvement à 350, puis on agite à la température ambiante pendant 18 heures. On filtre le précipité qui s'est formé, on verse le filtrat dans 200 ml d'eau et on filtre à nouveau le précipité formé, puis on le sèche.On réunit les deux gâteaux de filtration ainsi obtenus et on les fait cristalliser dans du méthanol, ce qui donne la 4-éthoxy-2(1H)-quinoléinone; elle fond à 223-2260. b) l-méthZ1-4-éthoxy-2(lH)-quinoléinone A une suspension de 1,9 g de 4-é-thoxy-2(1H)-quinoléino- ne dans 40 ml de diméthylacétamide, on ajoute 0,42 g d'hydrure de sodium à 56% dans de l'huile minérale, lavé au pentane, et on chauffe le mélange ainsi obtenu pendant une heure à 600. On filtre le mélange réactionnel à l'abri de l'humidité, on le refroidit, on y ajoute 1,5 g d'iodure de méthyle et on agite pendant 2 heures à la température ambiante. On verse le mélange réactionnel sur 200 ml d'eau froide et on extrait la bouillie ainsi obtenue à 3 reprises avec chaque fois 100 mî d'acétate d'ethyle. On lave les extraits organiques réunis avec de l'eau et une solution saturée de chlorure de sodium, on les sèche et on les évapore sous pression réduite.On fait cristalliser le résidu d'évaporation dans de l'éther, ce qui donne la 1-méthyl 4-éthoxy-2(lH)-quinoléinone; elle fond à 80-820. Exemple 3 l-butyl-4-butoxy-2(1H)-quinoléinone A une suspension de 10 g de 4-hydroxy-2(1H)-quinoléino- ne dans 100 ml de diméthylacétamide, on ajoute par portions 5,4 g d'hydrure de sodium à 578 dans de l'huile minérale, lavé au pentane, et on agite le mélange ainsi obtenu pendant une heure à la température ambiante. On ajoute goutte à goutte 24 g d'iodure de n-butyle et on agite pendant 3 heures à la température ambiante. On verse le mélange réactionnel sur de l'eau, on extrait avec de l'acétate d'éthyle, on lave la phase organique avec de l'eau et une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche et on l'évapore sous pression réduite.On dissout le résidu d'évaporation (Rf = 0,85) dans du chloroforme et on chromatogra- phie la solution sur colonne de gel de silice et en couche mince en utilisant, comme éluant, une solution composée de 5% d'méthanol et de 95% de chloroforme. On purifie le produit obtenu (Rf = 0,75) par distillation à 142-148 sous 0,1 mm Hg, puis on le fait cristalliser dans 11 éther, ce qui donne le composé du titre; il fond à 50-520. Exemple 4 En procédant comme décrit aux exemples 1, 2 ou 3 et en employant les produits de départ appropriés en quantités approximativement équivalentes, on obtient les composés suivants: a) la 1-méthyl-4-méthoxy-2(1H)-quinoléinone, F = 95-1000, b) la 1-méthyl-4-hexyloxy-2(1H)-quinoléinone, F = 66-69 , c) la 1-méthyl-4-sec.-butoxy-2(1H)-quinoléinone, obtenue sous forme dtune huile, d) la 1-méthyl-4-isobutoxy-2(1H)-quinoléinone, F = 85-870, e) la 1-butyl-4-hexyloxy-2(1H)-quinoléinone, F = 45-48 , f) la 1-éthyl-4-hexyloxy-2(1H)-quinoléinone, F = 56-580, g) la 1-méthyl-4-pentyloxy-2(1H)-quinoleinone, F = 62-650, h) la 1-méthyl-4-butoxy-3-butyl-2(1H)-quinoléinone, obtenue sous forme d'une huile, i1 la 1-methyl-4-éthoxy-2(1H)-quinoléinone, F = 78-81 , j) la 1-butyl-4-pentyloxy-2(1H)-quinoléinone, F = 45-48 , k) la 1-méthyl-4-propoxy-2(1H)-quinoléinone, F = 83-850, 1) la 7-chloro-1-butyl-4-butoxy-2(1H)-quinoléinone, F = 98-100 , m) la 1-hexyl-4-hexyloxy-2(1H)-quinoléinone, F = 54-560, n) la 6-méthoxy-l-méthyl-4-butoxy-2 (1H) -quinoléinone, F = 99-1020, o) la 6-chloro-1-méthyl-4-butoxy-2(1H)-quinoléinone, F = 140-1430, p) la 7-chloro-1-butyl-4-hexyloxy-2(1H)-quinoléinone, F = 95-980, q) la l-méthyl-4-heptyloxy-2(1H)-quinoléinone, F = 39-410,et r) la 1-methyl-4-(1-méthyl-butoxy)-2(1H)-quinoléinone, obtenue sous forme d'une huile. Exemple 5 1-butyl-4-butoxy-2(1H)-quinoléinone a) l-butyl-4-hydroxy-2-quinoléinone-3-carboxylate d'éthyle On ajoute goutte à goutte, d'abord à la température ambiante, puis brièvement à 1200, une solution de 25 g d'anhydride N-butyl-isatoique dans 100 ml de diméthylacétamide à une solution de sodiomalonate de diéthyle obtenu en faisant réagir 20 g de malonate de diéthyle dans 100 ml de diméthylacétamide avec 5,3 g d'hydrure de sodium à 57% dans de l'huile minérale. On chauffe le mélange'ainsi obtenu à 1200 pendant 16 heures. On évapore le diméthylacétamide, on ajoute de l'eau et on extrait le mélange ainsi obtenu avec de l'acétate d'éthyle. On extrait la phase organique à deux reprises avec de l'eau, puiez avea une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium et on évapore sous pression réduite. On dissout le résidu d'évaporation dans 150 ml de chlorure de méthylène et on ajoute 100 ml d'éther diéthylique. On filtre le précipité, on évapore le filtrat et on le chromatographie sur une colonne de gel de silice en utilisant, comme éluant, un mélange composé de 98% de chloroforme et de 2% de méthanol. On obtient ainsi une huile qui cristallise au repos.On ajoute du pentane et on filtre les cristaux, ce qui donne le composé du titre; il fond à 54-55 . b) l-butyl-4-hydroxy-2(1H)-guinoleinone On chauffe au reflux pendant 24 heures 8,8 g de 1butyl-4-hydroxy-2-quinoléinone-3-carboxylate d'éthyle dans 100 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 2N. On chauffe le mélange ainsi obtenu avec du charbon actif, on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique 2N, on filtre le précipité formé, on le lave avec de l'eau, on le sèche et on le recristallise dans du méthanol. On obtient ainsi la l-butyl-4-hydroxy-2(1H)-quinoléinone; elle fond à 211-2130. c) I~rbu-ylZ4Zbut~oxyZ2(1H)~quinol-jn~one En procédant comme décrit à l'exemple 1 et en employant une quantité approximativement équivalente du composé obtenu sous b) ci-dessus au lieu de la 1-méthyl-4-hydroxy-2(lH)- quinoléinone, on obtient la l-butyl-4-butoxy-2(1H)-quinoléinonei elle fond à 50-520. Exemple 6 a) En procédant comme décrit à l'exemple 5a) et en utilisant les produits de départ appropriés en quantités approximativement équivalentes, on obtient les composés suivants: - le 1-hexyl-4-hydroxy-2-quinoléinone-3-carboxylate d'éthyle, F = 64660, - le l-éthyl-4-hydroxy-2-quinoléinone-3-carboxylate d'éthyle, F = 68-710, - le î-butyl-7-chloro-4-hydroxy-2-quinoléinone-3-carboxylate d'éthyle, F = 54-55 , - le l-méthyl-6-méthoxy-4-hydroxy-2-quiboléinone-3-carboxylate d'éthyle, F = 130-133 et - le l-méthyl-6-chloro-4-hydroxy-2-quinoléinone-3-carboxylate d'éthyle, F = 132-135 . b) En procédant comme décrit aux exemples5b) et 5c), et en utilisant les produits de départ appropriés en quantités approxFmativementéquivalentes, on obtient les composés des exemples 4m), 4f), 4l), 4n) et 40). REVENDICATIONS 1. - Un médicament utilisable notamment comme tranquillisant mineur et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de la quinoléine répondant à la formule Im dans laquelle R' représente un groupe alkyle contenant de l à 8 atomes de carbone, R; signifie l'hydrogène ou un groupe allyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, R2 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 8 atomes de carbone, et R3 signifie l'hydrogène, le fluor, le chlore ou le brome, ou un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone. 2.- Un médicament utilisable notamment comme tranquillisant mineur et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de la quinoléine répondant à la formule Im dans laquelle R' représente un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, R; signifie l'hydrogène, R2 représente un groupe alkyle contenant de 3 à 5 atomes de carbone, et R3, signifie l'hydrogène. 3.- Un médicament utilisable notamment comme tranquillisant mineur et caractérisé en ce qu il contient, à titre de principe actif, un dérivé de la quinoléine choisi parmi la 1 méthyl-4-éthoxy-2 (1H) -quinoléinone, la 1-butyl-4-butoxy-2 (1H) - quinoléinone, la l-méthyl-4-méthoxy-2(l)-quinoléinone, la 1méthyl-4-hexyloxy-2(1H)-quinoléinone, la l-méthyl-4-sec. -butoxy- 2 (1H) -quinoléinone, la 1-méthyl-4-isobutoxy-2(1H)-quinoléinone, la l-butyl-4-hexyloxy-2(lH)-quinoléinone, la l-éthyl-4-hexyloxy 2 (1H) -quinoléinone, la 1-méthyl-4-pentyloxy-2(1H)-quinoléinone, la 1-méthyl-4-butoxy-3-butyl-2(1H)-quinoléinone, la l-méthyl-4 éthoxy-2 (1H) -quinoléinone, la l-butyl-4-pentyloxy-2 (1H) -quinoléi- none, la l-méthyl-4-propoxy-2(lH)-quinoléinone, la 7-chloro-l- butyl-4-butoxy-2(1H)-quinoléinone, la l-hexyl-4-hexyloxy-2(1H)quinoléinone, la 6-méthoxy-l-méthyl-4-butoxy-2 (1H) -quinoléinone, la 6-ch1oro-l-méthyl-4-butoxy-2(lH)quinoléinone, la 7-chloro-l- butyl-4-hexyloxy-2(1H)-quinoléinone, la l-méthyl-4-keptyloxy- 2(1H)-quinoléinone et la l-méthyl-4-(l-méthylbutoxy)-2(1H) quinoléinone 4.- Un médicament utilisable notamment comme tranquillisant mineur et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la l-méthyl-4-butoxy-2(1H)-quinoléinone. 5.- Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient l'un au moins des principes actifs spécifiés à l'une quelconque desrevendications 1 à 4, en association avec des excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique. 6.- Une composition pharmaceutique selon la revendication 5, caractérisée en ce qu'elle est présentée, pour l'admi nitration par voie orale, sous forme de comprimés, de capsules, de poudres, de granulés, d'élixirs, de suspensions ou de sirops. 7.- Une composition pharmaceutique selon la revendication 5, caractérisée en ce qu'elle est présentée, pour l'administration par voie parentérale, sous forme de solutions, suspensions, dispersions ou émulsions stériles injectables. 8.- Une composition pharmaceutique selon la revendication 5, caractérisée en ce qu'elle est présentée, pour l'administration par voie rectale, sous forme de suppositoires. 9.- Nouveaux dérivés de la quinoléine, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I dans laquelle R représente un groupe alkyle contenant de 1 à 8 atomes de carbone, R1 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, R2 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 8 atomes de carbone, et R3 signifie l'hydrogène, le fluor, le chlore ou le brome, ou un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, le substituant R2 ne pouvant toutefois pas représenter le groupe méthyle lorsque R représente le groupe méthyle et R1 et R3 signifient chacun un atome d'hydrogène. 10.- Nouveaux dérivés de la quinoléine, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I dans laquelle R représente un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, R1 signifie l'hydrogène, R2 représente un groupe alkyle contenant de 3 à 5 atomes de carbone, et R3 signifie l'hydrogène. 11.- Nouveaux dérivés de la quinoléine, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi la l-méthyl-4-éthoxy-2(1H)- quinoléinone, la 1-méthyl-4-hexyloxy-2(1H)-quinoléinone, la 1méthyl-4-sec.-butoxy-2(1H)-quinoléinone, la l-méthyl-4-isobutoxy 2 (1H) -quinoléinone, la l-butyl-4-hexyloxy-2(1H)-quinoléinone, la l-éthyl-4-hexyloxy-2(1H)-quinoléinone, la l-méthyl-4-pentyloxy 2 (1H) -quinoléinone, la 1-méthyl-4-butoxy-3-butyl-2(1H)-quinoléinone, la 1-méthyl-4-éthoxy-2(1H)-quinoléinone, la l-butyl-4-pentyloxy 2 (lH)-quinoléinone, la 1-méthyl-4-propoxy-2(1H)-quinoléinone, la 7-chloro-1-butyl-4-butoxy-2(1H)-quinoléinone, la l-hexyl-4- hexyloxy-2 (1H) -quinoléinone, la 6-méthoxy-1-méthyl-4-butoxy- 2 (1H) -quinoléinone, la 6-chloro-1-méthyl-4-butoxy-2(1H)-quinoléi- none, la 7-chloro-1-butyl-4-hexyloxy-2(1H)-quinoléinone, la 1méthyl-4-heptyloxy-2(1H)-quLnoléinone, la 1-méthyl-4-(1-méthyl- butoxy)-2 (1H) -quinoléinone et la l-butyl-4-butoxy-2(1H)-quino- léinone. 12.- La 1-méthyl-4-butoxy-2(1H)-quinoléinone. 13.- Nouveaux dérivés de la quinoléine, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule VI dans laquelle R3 signifie l'hydrogène, le fluor, le chlore ou le brome, ou un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R4 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 8 atomes de carbone, et Rg représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone. 14.- Nouveaux dérivés de la quinoléine, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi le l-butyl-4-hydroxy-2-quinoléinone-3-carboxylate d'éthyle, 1-hexyl-4-hydroxy-2-quinoléinone-3- carboxylate d 'éthyle, le 1-ethyl-4-hydroxy-2-quinoléinone-3- carboxylate d'éthyle, le l-butyl-7-chloro-4-hydroxy-2-quinoléinone-3-carboxylate d'éthyle, le 1-méthyl-6-méthoxy-4-hydroxy-2- quinoléinone-3-carboxylate d'éthyle et le l-méthyl-6-chloro-4- hydroxy-2-quinoléinone-3-carboxylate d ' éthyle. 15.- Un procédé de préparation des dérivés de la quinoléine répondant à la formule I dans laquelle R représente un groupe alkyle contenant de 1 à 8 atomes de carbone1 R1 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, R2 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 8 atomes de carbone, et R3 signifie l'hydrogène, le fluor, le chlore ou le brome, ou un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, le substituant R2 ne pouvant toutefois pas représenter le groupe methyle lorsque R représente le groupe méthyle et R1 et R3 signifient chacun un atome d'hydrogène, caractérisé en ce qu'on fait réagir des composés de formule II (formule II voir paye suivante) dans laquelle R1 et R3 ont les significations déjà données, R4 représente lthydrogène ou un métal alcalin et R5 possède la même signification que R2, ou bien R4 possède la meme signification que R et R5 représente l'hydrogène ou un métal alcalin, ou encore R4 et R5 signifient chacun l'hydrogène ou un métal alcalin, cette dernière possibilité étant cependant exclue lorsqu'on désire préparer un composé de formule I dans laquelle R et R2 sont différents, avec des composés de formule III R6X (III) dans laquelle R6 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 8 atomes de carbone et X signifie le chlore, le brome, l'iode ou un reste de formule -OB où B représente un groupe méthanesulfonyle, benzènesulfonyle ou p-toluènesulfonyle, la réaction étant effectuée en présence d'une base forte lorsque R4 ou R5 dans le composé de formule II signifie l'hydrogène. 16.- Un procédé de préparation des dérivés de la quinoléine répondant à la formule VI dans laquelle R3 signifie l'hydrogène, le fluor, le chlore ou le brome, ou un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R4 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 8 atomes de carbonate, et Rg représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone1 caractérisé en ce qu'on fait réagir des composés de formule VII dans laquelle R3 et R4 ont les significations déjà données, avec des composés de formule VIII dans laquelle Rg a la signification déjà donnée et M représente un atome de métal alcalin.