FR 2171879 A1 19730928 FR 7204829 A 19720214 L'invention concerne des 1,2,4,5-tétrahydro-3H,3-henzazépines substituées. On utilise les composés de cette invention comme agents analgésiques, réduisant ainsi la douleur chez les animaux. On les utilise également comme antagonistes des narcotiques comme la morphine, Les composés ont la formule générale où R = H, un groupement alkyle inférieur ; un groupement alcényle inférieur contenant de 3 à 6 atomes de carbone, comme les groupements hydrocarbonés, insaturés et aliphatiques, à bas poids moléculaire , monovalents, contenant une double liaison, par exemple -CH2-CH=C , -CH2-CH=CH-CH3, -CH2-C (CH3)=CH2, -CH2-CH=C (CH3)2, etc ; un groupement aralcényle inférieur, par exemple un groupement cycloalkylalkyle, par exemple etc ; le groupement propargyle,clest-à-dire -CH-C=CH ; un groupement aralkyle inférieur, le groupement aryle étant choisi dans le groupe formé des groupements phényle, tolyle, nitrophényle, aminophényle, acylaminophényle, méthoxyphényle, hydroxyphényle, méthylaminophényle, éthylaminophényle, diméthylaminophényle, le composé phényle étant substitué en ortho, méta ou para : un groupement hydroxyalkyle, un groupement hydroxyalkyle estérifié par un acide inférieur ; un groupement hétérocyclique comme les groupements thiényle, pyridinyle, furyle ; un groupement alkyle hétérocyclique comme les groupements phknylpipérazinyléthyle, 4-hydroxy4-phényl-1-pipéridinyléthyle ou ces groupements estérifiés comme le groupement 4-propionoxy-4-phényl-1-pipéridinyléthyle, les groupements pipéridinyléthyle, phénylpipéridinyléthyle, pipérazinyléthyle, morpholinyléthyle, dialkylaminoalkyle, 2-phtalimidoéthyle (la partie phényle étant éventuellement substituée en ortho, méta ou para, par un groupement NH2, OH, OCH3, un halogène, un groupement alkyle), 2-(2-isoindolinyl)-éthyle (la partie phényle pouvant autre substituée en ortho, méta ou para par un groupement NH2, OH, OCH3, un halogène, un groupement alkyle), 2-(l-adamantyl)éthyle (la partie adamantyle pouvant etre substituée par un groupement sH2, OH, OCH3, un halogène, un groupement allyle), 2-/4-benzyl-l-pipérazinyl7-éthyle (la partie phényle pouvant étre substituée en ortho, méta ou para par un groupement NH2, OH, OCH3, un halogène, un groupement alkyle), 2-[4-(o-méthylbenzyl)-1-pipérazinyl]-éthyle (la partie phényle pouvant être substituée en ortho, méta-ou para par un groupement N, OH, OCH3, un halogène, un groupement alkyle) R = H quand R = un groupement alkyle inférieur , R et R = un groupement alkyle inférieur ;R = H quand R = un groupement phényle, phénylalkyle ; R = H, un groupement alkyle inférieur : R4 et R5 = un hydrogène, des groupements alcoxy inférieur, par exemple -OCH3 ; -O-CH2-OCH3; hydroxyle, pyridinecarboxyle de formule ; amine, alkyle inférieur, un halogène, des groupements nitro R6 = R7 = H, un groupement alkyle inférieur, phényle, phénylalkyle R8 = H, un groupement alkyle, phényle, phénylalkyle. Dans la discussion suivant du procédé de l'invention, les symboles R à RI doivent etre considérés tels que définis ci-dessus, sauf indication contraire dans la discussion. On peut préparer les composés de l'invention où R est l'hydrogène, en traitant un composé de formule avec un acide halohydrique dans un solvant polaire, comme l'acide acétique, en chauffant dans l'eau le dérivé résultant qui est une 2-amino-3-halobenzazépine pour obtenir un imide cyclique de formule et en réduisant sélectivement les groupements carbonyle adjacents au groupement imide du composé de Formule III. Le borane est un réactif approprié pour réduire les groupements carbonyle du composé de Formule III. On peut également préparer les composés de l'invention où R est l'hydrogène en hydrogénant un composé de Formule Il. On effectue de préférence l'hydrogénation de façon catalytique en utilisant un catalyseur au nickel Raney. On peut préparer les composés de l'invention où R est l'hydrogène et où les substituants R et R7 sont des groupements alkyle inférieur, phényle ou phényl(alkyle inférieur), en faisant réagir une amine de formule avec un composé de formule R -SO2X où R est un radical organique et X est un halogène, on faisant réagir le sulfonamide correspondant ainsi obtenu avec un ester de formule où Alk est un groupement hydrocarboné et X est un halogène, en hydrolysant l'ester résultant, en traitant l'acide ainsi obtenu avec un agent d'halogénation comme le chlorure de sulfonyle pour obtenir l'halogénure d'acide correspondant, en ajoutant l'halogénure d'acide à une suspension froide d'halogénure d'aluminium pour obtenir une benzazépinone de formule en réduisant sélectivement le groupement carbonyle de la partie azépinone du composé de Formule VI et en en éliminant le radical R1-S02-. On préfère utiliser le chlorure de p-tolubnesulfonyle comme composé de formule R -S02X, alors que l'on préfère comme ester de formule V le bromacétate d'éthyle ou un de ses dérivés substitués convenablement. Le borohydrure de sodium est un réactif préféré pour réduire sélectivement le groupement carbonyle du composé de Formule VI. On peut préparer les composés de Formule T OÙ R est autre que l'hydrogène, en faisant réagir un tel composé où R est l'hydrogène, avec un réactif qui remplace l'hydrogène par un des groupements R autres que l'hydrogène. De tels réactifs comprennent les composés de formule RX et R-C : OX où R est autre que l'hydrogène et X est un halogène, ainsi que les aldéhydes et les cétones ayant au moins trois atomes de carbone. Quand on utilise un réactif de formule R-C : OX, la partie carbonyle est ensuite sélectivement réduite en groupement méthylène. L'hydrure de lithium et d'aluminium est un réactif préféré pour la réduction. Quand on utilise comme réactif un aldéhyde ou une cétone, on peut réduire la double liaison de la partie liée à l'atome d'azote du noyau azépine du produit. On préfère,pour la réduction, utiliser le borohydrure de sodium. On peut faire des changements appropriés des substituants et R5 des composés de formule I par des moyens apparents à l'homme de l'art. Dans un mode de réalisation du procédé de l'invention, on traite les composés de furmule I où R est l'hydrogène et au moins un des groupements R4 et R5 est un groupement alcoxy, par un acide halohydrique en solution dans l'eau, de préférence l'acide bromhydrique, pour éliminer le groupement alcoxy et le remplacer par un groupement hydroxyle. On peut effectuer l'élimination avant ou après la réaction du composé de formule I avec les composés de formule RX et RC : OX, un aldéhyde ou une cétone, comme indiqué ci-dessus. Les composés ci-dessus étant des bases organiques, forment facilement des sels avec les acides organiques ou minéraux comme les acides chlorhydrique, maléique, tartrique, sulfurique, et les autres acides non toxiques, pour former des sels d'addition d1 acide pharmaceutiquement acceptables. Les composés particulièrement satisfaisants du point de vue de l'analgésie et de l'antagonisme aux narcotiques sont les composés dans lesquels R4 et R5 sont des groupements hydroxyle ou alcoxy inférieur. Le Schéma de Réaction A suivant illustre deux techniques générales de préparation d'un composé représentatif de formule I où R est un atome d'hydrogène, l'un des groupements R4 et R5 est un groupement méthoxy et l'autre un atome d'hydrogène, les substituants R1 à R3 et R6 à R8 étant l'hydrogène. Schéma de réaction A PREPARATION de la 7-méthoxy-1,2,4,5-tétrahydro-3H,3-benzazépine Les modes opératoires suivants illustrent la préparation des intermédiaires utilisés dans la synthèse indiquée dans le schéma de réaction précédent. Mode opératoire I 3 4-Diméthylanisole On met en suspension du 3,4-diméthylphénol (1 kg, 8,2 moles) dans de l'eau (3300 ml) et on chauffe le mélange agité à 45 C. On enlève la source de chaleur. On ajoute alternativement sous agitation constante des portions de sulfate de diméthyle (1310 g, 10,4 moles) et d'une solution d'hydroxyde de sodium (576 g, 14,4 moles) dans de l'eau (1480 ml), de façon que la chaleur de réaction maintienne la température à 47 - 500C. L'addition prend environ 5 heures. On agite à la température de la pièce le mélange résultant pendant encore 3 heures puis on le laisse au repos toute la nuit b la température de la pièce. On extrait le mélange réactionnel avec du chloroforme (1 x 800 ml, 3 x 400 ml). On lave les couches cihlor6formiques réunies avec de l'eau (3 x 200 ml). Après séchage de la solution chloroformique sur du sulfate de magnésium anhydre, on évapore le solvant dans un évaporateur rotatif à 15 mm de mercure. On distille l'huile légèrement jaune qui reste, à une pression de 7 mm,et on recueille la fraction bouillant entre 85 et 880C. On recueille 942 g. Mode opératoire II Acide 4-méthoxvDhtaliaue On met en suspension du 3,4-diméthylanisole (250 g, 1,84 mole) dans de l'eau (7 1) à 700C. On ajoute petit à petit du permanganate de potassium (2 kg, 12,6 moles) à une vitesse qui maintient la température entre 75 et 850C L'addition est terminée en 5 heures. On agite pendant encore 3 heures le mélange réactionnel, sans le chauffer, puis on le laisse toute la nuit à la température de la pièce. On enlève le bioxyde de manganèse précipité par filtration sous vide. On ajoute du chlorure de sodium (1500 g) au filtrat que l'on acidifie ensuite avec de l'acide chlorhydrique concentré (environ 800 ml) jusqu'à pH 1-2. On extrait le précipité par de l'acétate d'éthyle (3 x 1 1). On sèche l'extrait d'acétate d'éthyle sur du sulfate de magnésium anhydre, puis on évapore le solvant à 15 mm de mercure. Le solide résiduel a un point d'ébullition de 16S - 1740 et un poids de 240 g. Mode opératoire III Anhydride 4-méthoxyphtalique On mélange de l'acide 4-méthoxyphtalique (959 g, 5,06 moles) et de l'anhydride acétique (2 1) et on les chauffe à reflux. Après 2 heures à reflux, on filtre la solution pendant qu'elle est encore chaude. On refroidit le filtrat à la température de la pièce puis on le refroidit à -700C pendant la nuit. On récupère le précipité solide par filtration sous vide, on le lave avec de l'éther de pétrole (40 - 600) et on le sèche à l'air. Le précipité aun poids de 649 g et un point de fusion de 89 - 940C. On évapore à siccité à 15 mm de mercure les liqueurs-mères d'anhydride acétique. On dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle (1 1) et on lave la solution avec de l'eau (2 x 500 ml), avec une solution saturée de carbonate de sodium (2 x 500 ml), de l'eau (500 m , et une solution saline saturée (500 ml). On sèche l'acétate d'éthyle sur du sulfate de magnésium anhydre et on l'évapore à 15 mm. Le solide obtenu a un point de fusion de 89 - 93 C et un poids de 103 g. Mode opératoire IV 4-Méthoxy-o-xylénol On met en suspension de l'hydrure double de lithium et d'aluminium (75 g, 1,98 mole) dans du tétrahydrofuranne (2 1) sous atmosphère d'azote à la température de la pièce. On ajoute goutte à goutte à la suspension agitée une solution d'anhydride 4-méthoxyphtalique (250 g, 1,40 mole) dans du tétrahydrofuranne (500 ml) pendant 3 heures. on chauffe à reflux le mélange réactionnel résultant pendant 2 heures puis on le laisse toute la nuit à la température de la pièce. On ajoute successivenent de l'eau (75 ml), une solution d'hydroxyde de sodium à 15% (75 ml) et de l'eau (225 ml),au mélange réactionnel agité et refroidi par de la glace. On continue à agiter pendant encore une heure; puis on filtre les sels.On sèche le filtrat sur du sulfate de magnésium. On évapore le solvant séché à 15 bain. On obtient une huile incolore qui se solidife au repos en donnant 217 g du diol de point de fusion 69-730C et de point d'ébullition l460C à 0,025 mm. Analyse élémentaire Calculée pour C9H1203; C = 64,27; H = 7,19. Trouvée C = 64,01; H = 7,43. Mode opératoire V 4-Méthoxv-a, a'-dibromo-o-xylène On met en suspension du 4-méthoxy-o-xylénol (250 g, 1,49 mole) dans du dichlorométhane (2,5 1) à la température de la pièce. On ajoute goutte à goutte pendant 5 heures et demie du tribromure de phosphore (417 g, 1,4-9 mole). La température ne dépasse jamais 350C. On ajoute en 5 heures les 100 premiers ml de bromure, et le reste en 30 minutes. On agite le mélange réactionnel pendant encore 2 heures puis on le refroidit à 100C et on ajoute 500 ml d'eau en 10 minutes. La température reste inférieure à 250C. Après encore 5 minutes, on sépare le dichlorométhane et on le lave avec une solution saturée de carbonate de sodium (500 ml), de l'eau (2 x 4OOml) et une solution saline saturée (-00 ml). On sèche la solution de dichlorométhane sur sulfate de magnésium. L'évaporation du solvant à une pression de 15 mm fournit 430 g d'un solide,de point de fusion 48 - 50 . On recristallise le produit dans de l'éther de pétrole (40 - 600C). Son point de fusion est alors 49 - 49,50C. Analyse élémentaire Calculée pour C9H10Br2O 0 C = 37,04; H = 3,43; Br = 54,36 Trouvée C = 37,15; H = 3,60; Br = 54,42. Mode opératoire VI 4-Méthoxv-o-phénvlénediacétonitrile On met en suspension du cyanure de sodium finement moulu (73 g, 1,48 mole) dans du diméthylsulfoxyde (500 ml) à l'aide d'un "Vibro-Mixer". On ajoute-goutte à goutte à la suspension de cyanure une solution de 4-méthoxy-&alpha;, &alpha;'-dibromo-o-xylène (113 g, 0,384 mole) dans du diméthylsulfoxyde (200 ml). On garde la température interne à 35-380C en utilisant un bain de glace. L'addition prend 15 minutes. On continue l'agitation du mélange réactionnel pendant encore 1 heure et demie.On verse le mélange réactionnel dans de l'eau (4 1). on extrait le mélange aqueux avec de l'éther (2 x i 1, 3 x 300 ml) et on lave les extraits éthérés combinés avec de l'acide chlorhydrique dilué (6N) (2 x 500 ml), une solution saturée de carbonate de sodium (1 x 500 ml), de l'eau (3 x 500 ml), et une solution saturée de chlorure de sodium (2 x 500 ml). On sèche la couche éthérée sur du sulfate de magnésium. On évapore la solution éthérée séchée et l'on obtient une huile que l'on distille en recueillant la fraction qui bout entre 160 et 1650 (à 0,1 mm). On recueille 53 g. On cristallise l'huile obtenue. dans l'éther (650 ml) ce qui donne 45 g (p.f. 51 - 530). On fait une seconde récolte de 5,8 g (p.f. 49 - 510). Analyse élémentaire Calculée pour C11H10N2O : C C = 70,78; H = 5,48; N = 14,90. Trouvée C = 70,95; H = 5,41 ; N = 15,05. Mode opératoire VII 4-Méthoxy-o-phénylènediacétimide On dissout dans de l'acide acétique (180 ml) du 4-méthoxyo-phénylènediacétonitrile (135 g, 0,725 mole) et on l'ajoute goutte à goutte pendant 30 minutes à une solution d'acide bromhydrique dans l'acide acétique (32%, 500 g) à 15 - 200C. On agite le mélange réactionnel à la température de la pièce pendant 4 heures. On filtre le solide précipité et on le lave avec de l'acide acétique jusqu'à ce que le solide soit incolore. On lave le solide à l'acétone et on le sèche à l'air. I1 pèse alors 196 g. On ajoute le solide ci-dessus à de l'eau (3,5 1) que l'on a auparavant chaufféeà 850. Quand tout le solide est dissout, on ajoute pendant cinq minutes de l'acétate de sodium anhydre (48 g, 0,59 mole). La température monte à 930 et on la maintient à 92 - 930 pendant 1 heure. On enlève la source de chaleur et on agite le mélange réactionnel pendant 45 minutes pendant que la température descend à 700. On filtre le mélange réactionnel chaud pour obtenir l'imide désiré de point de fusion 180 - 1830, (105 g). On recristallise l'imide dans le méthanol absolu. Son point de fusion est alors 181 - 1830. Analyse élémentaire Calculée pour C11H11NO3 : C = 64,38; H = 5,40; N = 6,83. Trouvée C = 64,57; H = 5,59; N = 6,62. On donne les exemples suivants de composés spécifiques et de leur préparation pour illustrer l'invention, étant entendu ayant que les autres composés/la formule générale peuvent être fabriqués par des modifications de routine connues dans la technique. Exemple la 7-Méthoxy-1,2,4,5-tétrahydro-3H, 3-benzazépine Méthode I On ajoute par portiom pendant 20 minutes du 4-méthoxy-ophénylènediacétimide (50 g, 0,245 mole) à une solution de borane dans le tétrahydrofuranne (1 1, 1 mole dans BH3),que l'on agite à 10 C sous atmosphère d'azote. On agite la solution à la température de la pièce pendant 5 heures. On ajoute de l'acide chlorhydrique (6N, 20 ml) au mélange réactionnel agité et refroidi par de la glace,pendant 45 minutes. La formation d'écume initiale subsiste et on ajoute encore 230 ml d'acide chlorhydrique (6N) pendant 30 minutes. On agite la suspension à la température de la pièce pendant 16 heures, puis on filtre les parties insolubles.On évapore le filtrat à siccité à 15 mm et on traite .'e solide résiduel avec de l'eau (500 ml). On filtre le mélange aqueux et on alcalinise le filtrat avec une solution à 10% d'hydroxyde de sodium. On extrait l'huile précipitée par le benzène (1 1) et on sèche l'extrait benzénique sur du sulfate de magnésium. L'évaporation du benzène fournit une huile (32 g) que l'on distille à 0,05 mm. On recueille la fraction qui bout entre 90 et 930. Elle pèse 28 g. On analyse l'amine sous forme de son maléate que l'on recristallise dans la méthyléthylcétone. Son point de fusion est de 140 - 1410. Analyse élémentaire Calculée pour C11H15NO C4H404 C = 61,42; H = 6,53; N = 4,78. Trouvée C = 61,52; H = 6,74; N = 4,93. Exemple lb Méthode II On charge une bombe d'hydrogénation de Parr (1 1) avec du -méthoxy-o-phénylènediacétonitrile (75 g, 0,403 mole), de l'éthanol absolu (500 ml) et un catalyseur au nickel Raney (Raney n 28 dans l'eau, 50 g de catalyseur humide). on lave plusieurs fois le catalyseur avec du méthanol absolu avant de l'ajouter. On chauffe la bombe jusqu'à ce que la température de la solution soit de 900C, et la pression d'hydrogène est de 68 atmosphères. On commence à agiter et on arrête le chauffage. On effectue la réduction à 68 - 48 atmosphères et on continue à agiter pendant que la température descend à 300C. La réduction de la pression d'hydrogène est de 120 atmosphères. On enlève le catalyseur par filtration et on évapore le solvant. On distille l'huile résiduelle et on recueille la fraction qui bout entre 82 et 860C (sous 0,01 mm). Elle pèse 24 g. Le schéma de réaction B suivant illustre la technique uti usée pour substituer des groupements divers à un atome d'hydrogène en position 3 d'une benzazépine. Schéma de la Réaction B OBTENTION DE BENZAZEPINES SUBSTITUEES EN 3 Exemple 2 7-Hydroxy-1,2,4,5-tétrahydro-3H, 3-benzazépine (Déméthylation) On chauffe à reflux pendant 3 heures de la 7-méthoxy1,2,4,5-tétrahydro-3H,3-benzazépine (15 g, 0,085 mole) avec une solution aqueuse à 48% d'acide bromhydrique (120 ml). On évapore sous vide l'acide en excès et on lave le solide résiduel à l'acétone et on le filtre pour obtenir le sel (19,5 g) du composé cité en titre. On recristallise le sel dans l'éthanol absolu. I1 a alors un point de fusion de 248 - 2490. Analyse élémentaire Calculée pour C10H13NO - HBr C = 49,19; H = 5,78; Br = 32,73; N = 5,74. Trouvée o C = 49,15; H = 6,00, Br = 32,44; N = 5,61. On obtient l'amine libre en traitant le sel ci-dessus en solution aqueuse avec une quantité équivalente d'hydroxyde de sodium. On filtre le précipité solide et on le recristallise dans l'isopropanol. Son point d'ébullition est de 191 - 1930. Analyse élémentaire Calculée pour CloEl3NO C = 73,59; H = 8,03, N = 8,58. Trouvée @ C = 73,34i H = 8,03; E = 8,71. Exemple 3 3-(3,3-Diméthylallyl)-7-méthoxy-1,2,4,5-tétrahydro-3H, 3benzazépine (Méthode A) On mélange et on agite à la température de la pièce de la 7-méthoxy-1,2,4,5-tétrahydro-3H, 3-benzazépine (17,7 g, 0,1 mole), de la triéthylamine (10,1 g, 0,1 mole), du benzène (200 ml) et du diméthylformamide (40 ml). on ajoute goutte à goutte du l-chloro-3-méthyl-2-butène (10,7 g, 0, 107 mole) pendant 15 minutes. On agite le mélange réactionnel pendant 4 heures, puis on ajoute de l'eau (200 ml). On sépare la couche benzénique et on la lave à l'eau. Après séchage sur du sulfate de magnésium, on évapore le benzène sous vide pour obtenir une huile de poids 1,5 g. On purifie l'huile par chromatographie sur gel de silice et élution avec un mélange benzène méthanol (9:1). On transforme l'amine pure (15,7 g) en chlorhydrate que l'on recristallise dans l'isopropanol (point de fusion 204 -205,5 ). Analyse élémentaire Calculée pour C16H23NO - HC1- C = 68,21; H = 8,58; N = 4,97; C1 = 12,58. Trouvée C = 68,14; H = 8,69; N = 5,00; C1 = 12,71. Exemple 4 3-(3,3-DimothylallYl)-7-hydroxy-l24w5-tétrahydro-3HZ3 benzazépine (Méthode C) On ajoute de la triéthylamine (23,2 g, 0,23 mole) à une solution de bromhydrate de 7-hydroxy-1,2,4,5-tétrahydro-3H, 3- benzazépine (28 g, 0,115 mole) dans du diméthylformamide (120 ml) que l'on agite à la température de la pièce. Après 5 minutes, on ajoute goutte à goutte pendant 15 minutes du l-chloro3-méthyl-2-butène (13,2 g, 0,127 mole). On chauffe le mélange réactionnel à 500C pendant 2 heures. On ajoute de l'eau (200 ml) et on isole le produit par extraction à l'éther éthylique. On sèche l'extrait éthéré sur du sulfate de magnésium, puis on évapore l'éther pour obtenir un solide. On triture le solide avec du cyclohexane et on filtre pour obtenir 20 g du composé cité en titre. On transforme l'amine en chlorhydrate que l'on recristallise dans le méthanol absolu (point de fusion 254,5 2560C). Analyse élémentaire Calculée pour C15H21NO - HCl C = 67,30; H = 8,28; N = 5,23; C1 = 13,24. Trouvée C = 67,48; H = 8,34; 14 = 5,32; C1 = 13,39. Exemple 5 3-Cyclopropylméthyl-7-méthoxy-1,2,4,5-tétrahydro-3R, 3-benzazépine (Méthode B) l'acide On ajoutegoutte à goutte une solution du Chlorure de/cyclopropanecarboxylique (10 g, 0,0955 mole) dans du tétrahydrofuranne (50 ml),à une solution de 7-méthoxy-1,2,4,5-tétrahydro-3H,3- benzazépine (13 g, 0,0735 mole) et de pyridine (6,9 g, 0,087 mole) danS du tétrahydrofuranne (100 ml) à C pendant 30 minutes. On agite le mélange réactionnel à la température de la pince pendant encore 2 heures. On ajoute 200 ml d'eau et on évapore sous vide le tétrahydrofuranne. On extrait l'amide par l'éther diéthylique et on lave la couche éthérée avec une solution à 5% d'hydroxyde de sodium et de l'acide chlorhydrique (3N). Après avoir séché l'extrait éthéré sur du sulfate de magnésium, on évapore sous vide le solvant pour obtenir l'amide. On peut recristalliser l'amide dans le cyclohexane pour obtenir la 3-cyclopropylcarbonyl-7-méthoxy-1,2,4,5-tétrahydro3H,3-benzazépine pure (p.f. 58-60 C). Analyse élémentaire Calculée pour C15HlgNO2 C = 73,44; H = 7,81: N = 5,71. Trouvée : C = 73,69; H = 7,79; N = 5,99. On dissout l'amine brute dans du tétrahydrofuranne (100 ml) et on ajoute la solution goutte à goutte à une suspension d'hydrure double de lithium et d'aluminium (2,5 g. 0,066 mole) en chauffant à reflux le tétrahydrofuranne (250 ml) pendant 30 minutes. On chauffe à reflux le mélange réactionnel pendant encore 2 heures. On décompose le produit de réaction refroidi en ajoutant successivement de l'eau (2,5 ml), une solution à 15% d'hydroxyde de sodium (2,5 ml) et de l'eau (7,5 ml). On filtre la solution tétrahydrofurannique et on 1a sèche sur du sulfate de magnésium. L'évaporation du solvant sous vide fournit l'amine sous forme d'une huile pesant 13 g. On transforme l'amine en chlorhydrate que l'on cristallise dans l'isopropanol (p.f 222-223 C. Analyse élémentaire Calculée pour C15H21No.HCl : C = 67,28; H = 8,28; N = 5,23; C1 = 13,24. Trouvée : C = 66,98; H = 8,16, N = 5,08; C1 = 13,00. Exemple 6 3-Cyclopropylméthyl-7-hydroxy-1,2,4,5-tétrahydro-3H, 3-benzazépine (Méthode D) On ajoute de la triéthylamine (17,7 g, 0,175 mole) à une solution de bromhydrate de 7-hydroxy-1,2,4,5-tétrahydro-3H, 3- benzazépine (13 g, 0,053 mole) dans du diméthylformamide (50 ml) que l'on agite à la température de la pièce. Après 5 minutes, on refroidit le mélange réactionnel à 0 C et on ajoute goutte à goutte pendant 10 minutes du chlorure de l'acide cyclopropanecarboxylique (13 g, 0,124 mole). On agite le mélange réactionnel à la température de la pièce pendant une heure. On ajoute 100 ml d'eau au mélange réactionnel et on extrait le précipité par l'acétate d'éthyle (300 ml). On lave 1' extrait d'acétate d'éthyle avec une solution à 10% d'hydroxyde de sodium et de l'acide chlorhydrique (3N).On sèche la couche d'acétate d'éthyle sur du sulfate de magnésium et on l'évapore sous vide pour obtenir l'amide brut (14 g). On recristallise l'amide dans l'éther diisopropylique (p.f. 87-890). Analyse élémentaire Calculée pour C18H21N03 : C = 72,21; H= 7,07; N = 4,68. Trouvée : C = 72,48; H = 6,99; N = 4,62. On ajoute goutte à goutte une solution de 3-cyclopropylcarbonyl-7-cyclopropylcarbonyloxy-1,2,4,5-tétrahydro-3H, 3-benzazépine (18 g, 0,06 mole) dans du tétrahydrofuranne (200 ml) à une suspension d'hydrure coudie de lithium et d'aluminium (5 g, 0,132 mole) dans du tétrahydrofuranne (500 ml), à la température de la pièce pendant 30 minutes. On agite le mélange réactionnel à la température de la pièce pendant 18 heures. On ajoute avec précaution de l'acétate d'éthyle (50 ml), puis une solution aqueuse saturée (750 ml) de tartrate d'ammonium. On agite le mélange réactionnel pendant encore 1 heure. I1 se forme deux couches et on sépare la couche tétrahydrcfurannique. On évapore sous vide le solvant et on dissout le résidu dans du chloroforme. On lave la solution chloroformique à l'eau et on la sèche sur du sulfate de magnésium. L'évaporation sous vide du chloroforme fournit le composé cité en titre sous forme d'un solide (12 g). On transforme l'amide en chlorhydrate que l'on recristallise dans l'isopropanol (p.f. 220-222 ). Analyse élémentaire Calculée pour C14H19N0.HCl : C = 66,24; H = 7,94; N = 5,52; C1 = 13,97. Trouvée : C= 66,13; H = 7,74; N = 5,30; C1 = 13,89. Exemple 7 3-Cyclobutylémthyl-7-hydroxy-1,2,4,5-tétahydro-3H,3-benzazépine (Méthode D) On ajoute de la triéthylamine (27,8 g, 0,275 mole) à une solution de bromhydrate de 7-hydroxy-1,2,4,5-tétrahydro-3H,3- benzazépine (19,5 g, 0,08 mole) dans du diraéthylformamide (90 ml),que l'on agite à la température de la pièce. Après 5 minutes, on refroidit le mélange réactionnel à 0 C et on ajoute goutte à goutte pendant 15 minutes le chlorure de l'acide cyclobutanecarboxylique (22 g, 0,186 mole). On agite le mélange réactionnel à la température de la pièce pendant 3 heures. On ajoute de l'eau (200 ml) au mélange réactionnel et on extrait le précipité à l'acétate d'éthyle (400 ml). On lave l'extrait d'acétate d'éthyle avec de 1' acide chlorhydrique (3N) et une solution de bicarbonate de sodium.On sèche la couche d'acétate d'éthyle sur du sulfate de magnésium et on l'évapore sous vide pour obtenir l'amide brut (26 g). On recristallise l'amide dans l'éther diisopropylique (p.f. 96-98 ). Analyse élémentaire Calculée pour C25H25NO3 Q C=73,36; H = 7,70; N = 4,28. Trouvée : C=73,60, H = 7,64; N = 4,50. On ajoute goutte à goutte une solution de 3-cyclobutylcarbonyl-7-cyclobutylcarbonyloxy-1,2,4,5-tétrahydro-3H,3-benzazépine (18 g, 0,055 mole) dans du tétrahydrofuranne (200 ml), à une suspension d'hydrure double de lithium et d'aluminium (5g, 0,132 mole) dans du tétrahydrofuranne (500 ml), à la température de la pièce pendant 30 minutes. On agite le mélange réactionnel à la température de la pièce pendant 20 heures. On ajoute avec précaution de l'acétate d'éthyle (50 ml), puis une solution aqueuse saturée (500 ml) de tartrate d'ammonium. On agite le mélange réactionnel pendant encore 1 heure. I1 se forme deux couches et on sépare la couche tétrahydrofurannique. On évapore sous vide le solvant et on dissout le résidu dans du chloroforme. On lave la solution chloroformique avec de l'eau et on la sèche sur du sulfate de magnésium. L'évaporation sous vide du chloroforme fournit un semi-solide que l'on triture avec de l'éther diéthylique et que l'on filtre pour obtenir le composé cité en titre (9,3 g). On transforme l' amine en chlorhydrate que l'on recristallise dans un mélange méthanol:éther diéthylique (p.f. 252-2540C). Analyse élémentaire Calculée pour C15H21No.HCl : C = 67,30; H = 8,28; N = 5,23; Cl = 13,24. Trouvée : C = 67,03; H = 8,06; N = 5,49; C1 = 13,00. Exemple 8 3-Cyclopentylméthyl-7-hydroxy-1,2,4,5-tétrahydro-3H,3-benzazépine (Méthode D) On ajoute de la triéthylamine (19,4 g, 0,191 mole) à une solution de bromhydrate de 7-hydroxy-1,2,4,5-tétrahydro-3H,3- benzazépine (12 g, 0,049 mole) dans du diméthylformamide (60 ml), que l'on agite à la température de la pièce. Après 5 minutes, on refroidit le mélange réactionnel à 0 C et on ajoute goutte à goutte pendant 5 minutes le chlorure de l'acide cyclopentanecarboxylique (15,6 g, 0,117 mole). On agite le mélange réactionnal à la température de la pièce pendant 3 heures. On ajoute 200 ml d'eau et on extrait le précipité par l'acétate d'éthyle (300 ml). On lave l'extrait d'acétate d'éthyle avec de l'acide chlorhydrique (3N) et une solution de carbonate de sodium. On sèche la couche d'acétate d'éthyle sur du sulfate de magnésium et on l'évapore sous vide pour obtenir l'amide-ester brut sous forme d'huile (17,5 g). On dissout l'huile ci-dessus (17,5 g, 0,049 mole) dans du tétrahydrofuranne (150 ml), et on ajoute goutte à goutte la solution à une suspension d'hydrure double de lithium et d'aluminium (3 g, 0,079 mle) dans du tétrahydrofuranne (400 ml) à la température de la pièce pendant 30 minutes. On agite le mélange réactiaanel à la température de la pièce pendant 17 heures. On décompose le complexe par addition successive d'eau (3 m , d'une solution à 15% d'hydroxyde de sodium (3 ml) et d'eau (9 ml). On traite l'émulsion résultante avec du gaz carbonique jusqu'à ce que le pH atteigne 8,5. On filtre la solution tétrahydrofurannique pour séparer les sels, on la sèche sur du sulfate de magnésium et on l'évapore sous vide. On dissout l'huile résultante en la chauffant à reflux avec de l'éther diisopropylique (100 ml), et au cours du refroidissement le composé cité en titre précipite sous forme d'un solide cristallin (8 g). On transforme l'amine en chlorhydrate que l'on recristallise dans l'éthanol absolu (p.f. 263-265 C). Analyse élémentaire Calculée pour C16H23NO.HCl : C = 68,21 ; H = 8,58; N = 4,97; C1 = 12,58. Trouvée : C = 68,02 ; H = 8,49; N = 4,92; Cl = 12,58. Exemple 9 3-AlLxl-?-hydroxy-lt2,4,5-tétrahydro-3H,3-benzazepine (Méthode C) On ajoute la triéthylamine (8,25 g, 0,082 mole) à une solution de bromhydrate de 7-hydroxy-1,2,4,5-tétrahydro-3H,3- benzazépine (10 g, 0,041 mole) dans du diméthylformamide (35 ml), que l'on agite à la température de la pièce. Après 5 minutes, on ajoute goutte à goutte pendant 15 minutes du bromure d'allyle (4,96 g, 0,041 mole). On agite le mélange réactionnel à la température de la pièce pendant 3 heures. On ajoute 100 ml d'eau et on isole le produit par extraction par l'acétate d'éthyle. On sèche la couche d'acétate d'éthyle sur du sulfate de magnésium et on l'évapore sous vide pour obtenir le composé cité en titre sous forme d'un solide (6,4 g).On transforme l'amine en chlorhydrate que l'on recristallise dans l'isopropanol (p.f. 176-178 C). Analyse élémentaire Calculée pour C13H17NO .HCl : C = 65,13; H = 7,57; N = 5,84; Cl = 14,79. Trouvée : C = 64,82; H = 7,37; N = 5,59; C1 = 14,71. Exemple 10 3-Cyclopentylméthyl-7-méthoxy-1,2,4,5-tétrahydro-3H,3-benzazépine (M6thode B) On ajoute goutte à goutte une solution du chlorure de l'acide cyclopentanecarboxylique (9 g, 0,068 mole) dans du benzène (20 ml), à une solution de 7-méthoxy-1,2,4,5-tétrahydrc3H,3-benzazépine (10 g, 0,056 mole) et.de triéthylamine (5,65 g, 0,056 mole) dans du benzène (100 ml), à o pendant 10 minutes. On agite le mélange réactionnel à la température de la pièce pendant 2 heures. On ajoute de l'eau (50 ml) et on sépare l'extrait benzénique. On lave l'extrait benzénique avec de l'acide chlorhydrique (3N) et une solution de carbonate de sodium, puis on le sèche sur du sulfate de magnésium. L'évaporation sous vide du benzène fournit l'amide sous forme d'huile (15 g). On dissout l'amide brut dans du tétrahydrofuranne ( 60 ml) et on ajoute cette solution goutte à goutte à une suspension d'hydrure double de lithium et d'aluminium (2,12 g, 0,056 mole) dans du tétrahydrofuranne (90 ml), pendant 30 minutes à la température de la pièce. On agite le mélange réactionnel à la température de la pièce pendant 2,5 heures. On décompose le complexe en ajoutant successivement de l'eau (2,1 ml), une solution à 15% d'hydroxyde de sodium (2,1 ml) et de l'eau (6,3 ml). On filtre la solution tétrahydrofurannique et on la sèche sur du sulfate de magnésium. L'évaporation sous vide du solvant fournit l'amine sous forme d'une huile que l'on transforme en chlorhydrate (14,4 g). On recristallise le sel dans l'isole propanol (p.f. 250 - 2520C). Analyse élémentaire Calculée pour C17H25NO.HCl g C = 69,03; H = 8,86; N = 4,74; C1 = 11,99. Trouvée : C = 68,87; H = 8,71; N = 4,98; C1 = 11,90. Exemple 11 3-Cyclobutylméthyl-7-méthoxy-1,2,4,5-tétrahydro-3H,3-benzazépine (Méthode B) On ajoute goutte à goutte une solution du chlorure de l'acide cyclobutanecarboxylique (8,05 g, 0,068 mole) dans du benzène (20 ml), à une solution de 7-méthoxy-1,2,4,5-tétrahydro-3H,3- benzazépine (10 g, 0,056 mole) et de triéthylamine (5,65 g, 0,056 mole) dans du benzène (100 ml), à 0 pendant 10 minutes. On agite le mélange réactionnel à la température de la pièce pendant 2 heures. On ajoute de l'eau (50 ml) et on sépare l'extrait benzénique. On lave l'extrait benzénique avec de l'acide chlorhydrique (3N) et une solution de carbonate de sodium, puis on le sèche sur du sulfate de magnésium. L'évaporation sous vide du benzène fournit l'amide sous forme d'huile. On dissout l'amide brut dans du tétrahydrofuranne (60 ml) et on ajoute cette solution goutte à goutte à une suspension d'hydrure double de lithium et d'aluminium (2,12 g, 0,056 mole) dans du tétrahydrofuranne (90 ml) pendant 30 minutes à la température de la pièce. On agite le mélange réactionnel à la température de la pièce pendant 2,5 heures. On décompose le complexe par addition successive d'eau (2,1 ml),d'une solution à 15% d'hydroxyde de sodium (2,1 ml) et d'eau (6,3 ml). On filtre la solution tétrahydrofurannique et on la sèche sur du sulfate de magnésium. L'évaporation sous vide du solvant fournit l'amine sous forme d'huile que l'on transforme en chlorhydrate (14,2 g). On recristallise le sel dans un mélange isopropanol: méthanol (10:1).Son point de fusion est de 235-2360C. Analyse élémentaire Calculée pour C16H23NO.HCl : C=68,21; H = 8,58; N = 4,97; C1 = 12,58. Trouvée : C = 67,95; H = 8,64; N = 5,09; C1 = 12,64. Exemple 12 3-Allyl-7-méthoxy-1,2,4,5-tétrahydro-3H,3-benzazépine (Méthode A) On mélange et on agite à la température de la pièce de la 7-méthoxy-1,2,4,5-tétrahydro-3H,3-benzazépine (5 g, 0,0282 mole), de la triéthylamine (2,85 g, 0,0282 mole),du benzène (30 ml) et du diméthylformamide. On ajoute goutte à goutte pendant 10 minutes une solution de 3-bromopropène (3,42 g, 0,0282 mole) dans du benzène (20 ml). On agite le mélange réactionnel à la température de la pièce pendant 3 heures, puis on ajoute de l'eau (60 ml). On sépare la couche benzénique et on la lave à l'eau. Après séchage sur du sulfate de magnésium, on évapore sous vide le benzène pour obtenir le composé cité en titre sous forme d'huile. On transforme l'amine en chlorhydrate (6,2 g). On recristallise le sel dans le mélange méthyléthylcêtone:méthanol (10:1), Son point de fusion est de l96-l990C. Analyse élémen taire Calculée pour C14H19NO.HCl : C = 66,24; H = 7,94; N = 5,52; C1 = 13,97. Trouvée C = 66,49; H = 8,11; N = 5,67; C1 = 14,15. Exemple 13 7-Hydroxy-3-(2-méthylallyl)-1,2,4,5-tétrahydro-3H,3-benzazépine (Méthode C) On ajoute de la triéthylamine (8,25 g, 0,082 mole) à une solution de bromhydrate de 7-hydroxy-1,2,4,5-tétrahydro-3H,3- benzazépine (10 g, 0,041 mole) dans du diméthylformamide (50 ml), que l'on agite à la température de la pièce. Après 5 minutes, on ajoute goutte à goutte pendant 15 minutes du chlorure de méthallyle (3,72 g, 0,041 mole). On chauffe le mélange réactionnel à 500 et on l'agite pendant 3 heures. On ajoute de l'eau (100 ml) et on isole le produit par extraction par l'acétate d'éthyle. On sèche la ouche d'acétate d'éthyle sur du sulfate de magnésium et on l'évapore sous vide pour obtenir le composé cité en titre sous forme d'un solide que l'on transforme en chlorhydrate (8,5 g).On recristallise le sel dans un mélange isopropanol:méthanol (4:1). Son point de fusion est de 219-2210. Analyse élémentaire Calculée pour C14H19NO-HC1 : C = 66,24; H = 7,94; N = 5,52; Cl = 13,97; Trouvée : C = 66,01; H = 7,72; N = 5,49; Cl = 13,82. Exemple 14 7-Méthoxy-3-propargyl-1,2,4,5-tétrahydro-3H,3-benzazépine (Méthode A) On mélange et on agite à la température de la pièce de la 7-méthoxy-1,2,4,5-tétrahydro-3H,3-benzazépine (5g, 0,0282 mole), de la triéthylamine (2,85 g, 0,0282 mole), du diméthylformamide (10 ml) et du benzène (40 ml). On ajoute goutte à goutte pendant 5 minutes une solution de 3-bromopropyne (3,45 g, 0,029 mole) dans du benzène (20 ml). On agite le mélange réactionnel à la température de la pièce pendant 3 heures, puis on ajoute de l'eau (60 ml). On sépare la couche benzénique et on la lave avec de l'eau. Après séchage sur du sulfate de magnésium, on évapore le benzène sous vide pour obtenir le composé cité en titre sous forme 5'huile. On transforme l'amine en chlorhydrate (6,3 g). On recristallise le sel dans le mélange méthyléthylcétone:méthanol (10:1). Son point de fusion est de 194-195 . Analyse élémentaire Calculée pour C14H17NO.HCl : C= 66,77; H = 7,20; N = 5,56; C1 = 14,08. Trouvée : C = 66,68; H = 7,29; N = 5,43: Cl = 14,09. Exemple 15 7-HydroSxv-3-proparqyl-l 2&num;45-tétrahydro-3H3-benzazépine (Méthode C) On ajoute de la triéthylamine (8,7 g, 0,0864 mole) à une solution de bromhydrate de 7-hydroxy-1,2,4,5-tétrahydro-3H,H- benzazépine (10,54 g, 0,0432 mole) dans du diméthy3formamide (50 ml), que l'on agite à la température de la pièce. Après 5 minutes, on ajoute goutte à goutte pe.ndant 5 minutes du 3-bromopropyne (5,16 g, 0,0432 mole). On agite le mélange réactionnel à la température de la pièce pendant 4 heures. On ajoute de l'eau (100 ml), et on isole le produit par extraction par l'acétate d'éthyle. On sèche la couche d'acétate d'éthyle sur du sulfate de magnésium et on l'évapore sous vide pour obtenir le composé cité en titre sous forme d'un solide que l'on transforme en chlorhydrate (11,3 g). On recristallise le sel dans le mélange isopropanol:méthanol (1:1). Son point de fusion est de 201-202 . Analyse élémentaire Calculée pour C13Hl5No.HCl : C = 65,69; H = 6,79; N = 5,89; C1 = 14,92. Trouvée C = 65,89; H = 6,98; N = 6,01; C1 = 15,16. Exemple 16 7-Méthoxy-3-méthyl-1,2,4,5-tétrahydro-3H,3-benzazépine On dissout de la 7-méthoxy-J 2,4, 7-méthoxy-Jt2,4,5-tétrahydro-3H,3-benzazépine (10 g, 0,0565 mole) dans une solution de formaline (24 ml) et d'acide formique (28 ml) et on chauffe @ reflux pendant 6 heures. Après un repos à la température de la pièce pendant 16 heures, on évapore les solvants sous vide et on agite le résidu avec une solution à 10% d'hydroxyde de sodium et de l'éther diéthylique. On lave l'extrait éthéré avec de l'eau et on le sèche sur du sulfate de magnésium. L'évaporation sous vide de l'éther fournit le composé cité en titre sous forme d'huile que l'on transforme en chlorhydrate (10,0 g). On recristallise le sel dans le mélange méthyléthylcétone:méthanol (p.f. 188-1390 ). Analyse élémentaire Calculée pour C12N17NO.HCl : C = 63,29; H = 7,97; N = 6,15; Cl = 15,57. Trouvée - C = 63,16; H = 7,74; N = 6,08; C1 = 15,80. Exemple 17 7-Hydroxy-3-méthyl-1,2,4,5-tétrahydro-3H,3-benzazépine On dissout du méthoxy-3-méthyl-1,2,4,5-tétrahydro-3H,3- benzazépine (16 g, 0,0837 mole) dans une solution aqueuse à 48 % d'acide bromhydrique (120 ml) et on chauffe à reflux pendant 3 heures. On évapore sous vide l'excès d'acide et d'eau. On dissout le résidu solide dans l'eau et on l'alcalinise avec une solution saturée de carbonate de sodium. On extrait le produit précipité par l'acétate d'éthyle. On sèche la couche d'acétate d'éthyle sur du sulfate de magnésium et on l'évapore sous vide pour obtenir le composé cité en titre sous forme d'un solide que l'on recristallise dans le mélange éther diisopropylique : méthanol (p.f. 142-146 ). On recueille 11 g de produit. On transforme l'amine en chlorhydrate (10,8 g).On recristallise le sel dans le méthanol (p.f. 244 - 2480). Analyse élémentaire Calculée pour C11H15NO - HCl : C = 61,81 ; H = 7,55 N = 6,56 ; C1 = 16,59. Trouvée : C = 61,81 ; H 5 7,62 N = 6,47 ; C1 = 16,72. Exemple 18 3-Ethyl-7-méthoxy-1,2,4,5-tétrahydro-3H,3-benzazépine (Méthode B) On ajoute goutte à goutte une solution de chlorure d'acétyle (13,4 g, 0,170 mole) dans le benzène (50 ml), à une solution de 7-methoxy-1,2,4,5-tétrahydro-3H,3-benzazépine (23,8 g, 0,134 mole) et de pyridine (13,7 g, 0,174 mole) dans du benzène (200 ml), à la température de la pièce pendant 15 minutes. On agite le mélange réactionnel à la température de la pièce pendant 2 houes. On ajoute de l'eau (100 ml) et on sépare l'extrait benzénique et on le sèche sur du sulfate de magnésium. L'évaporation sous vide du benzène fournit un solide qui cristallise dans l'éther diisopropylique (150 ml). Les cristaux ont un point de fusion de 90 - 910, et pèsent 26 g. Analyse élémentaire Calculée pour C12H17NO2 : C = 71,20 ; H = 7,82 ; N = 6,39. Trouvée : C = 71,25 ; H = 7,87 ; N = 6,26. On ajoute goutte à goutte une solution de 3-acétyl-7-méthoxy1,2,4,5-tétrahydro-3H,3-benzazépine (16,0 g, 0,073 mole) dans du tétrahydrofuranne (50 ml), à une suspension d'hydrure double de lithium et d'aluminium (3,0 g, 0,079 mole) dans du tétrahydrofuranne (200 ml), pendant 30 minutes à la température de la pièce. On chauffe ensuite à reflux le mélange réactionnel pendant 2 heures. On décompose le complexe en ajoutant successivement de l'eau (3 ml), une solution à 15 % d'hydroxyde de sodium (3 ml) et de l'eau (9 ml). On filtre la solution tétrahydrofurannique et on la sèche sur du sulfate de magnésium.L'évaporation sous vide du solvant fournit l'amine sous forme d'huile que l'on transforme en chlorhydrate que l'on recristallise dans le mélange méthanol : éther diéthylique (1:1). On obtient 12,5 g de cristaux qui fondent à 219 - 221 . Analyse élémentaire Calculée pour C13H19NO-HCl : C = 64,58 ; H = 8,34 ; N = 5,79 Cl = 14,66. Trouvée : C = 64,55 ; H = 8,52 ; N = 5,91 ; C1 = 14,63. Exemple 19 3-Ethyl-7-hydroxy-1,2,4,5-tétrahydro-3H,3-benzazépine (Méthode B) On dissout de la 3-éthyl-7-méthoxy-1,2,4,5-tétrahydro-3H,3- benzazépine (15 g, 0,073 mole) dans une solution aqueuse à 48 % d'acide bromhydrique (250 ml) et on chauffe à reflux pendant 3 heures. On évapore sous vide l'excès d'acide et d'eau. On dissout le résidu solide dans l'eau et on l'alcalinise avec une solution saturée de carbonate de sodium. On extrait le produit précipité par le chloroforme. On sèche la couche chloroformique sur du sulfate de magnésium et on l'évapore sous vide pour obtenir le composé cité en titre sous forme d'un solide que l'on recristallise dans l'éthanol à 50 % d'eau. On obtient 11,3 g de cristaux qui fondent à 168 - 1710. On transforme l'amine en chlorhydrateque l'on recristallise dans le mélange méthanol: éther diéthylique (1:1). On obtient 11,2 g de cristaux qui fondent à 247 - 2500. Analyse élémentaire Caculée pour Cl2Hl7NO - HCl : C = 63,29 ; H = 7,97 ; N = 6,15 ; C1 = 15,57. Trouvée : C = 63,51 ; H = 7,87 ; N = 6,01 Cl = 15,80. Exemple 20 7-Méthoxy-3n-propyl-1,2,4,5-tétrahydro-3H,3-benzazépine (Méthode B) On ajoute goutte à goutte une solution de chlorure de propionyle (6,5 g, 0,07 mole) dans du tétrahydrofuranne (20 ml) à une solution de 7-méthoxy-1,2,4,5-tétrahydro-3H,3-benzazépine (12 g, 0,0676 mole) et de triéthylamine (7;04 g, 0,07 mole) dans du tétrahydrofuranne (100 ml), à 0 pendant 15 minutes. On agite le mélange réactionnel à la température de la pièce pendant 4 heures. On ajoute de l'eau (100 ml) et on évapore le tétrahydrofuranne sous vide. On extrait le résidu aqueux avec de l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait d'acétate d'éthyle avec de l'acide chlorhydrique (3N) et une solution à 10 % d'hydroxyde de sodium. Après séchage de la couche d'acétate d'éthyle sur du sulfate de magnésium, on évapore le solvant sous vide pour obtenir l'amide sous forme d'huile. On dissout l'amide brut dans du tétrahydrofuranne (50 ml) et on ajoute cette solution goutte à goutte à une suspension d'hydrure double de lithium et d'aluminium (2,56 g, 0,0676 mole) dans du tétrahydrofuranne, à la température de la pièce pendant 30 minutes. On agite le mélange réactionnel à la température de la pièce pendant 3 heures. On décompose le complexe en ajoutant successivement de l'eau (2,56 ml), une solution à 15 % d'hydroxyde de sodium (2,56 ml) et de l'eau (7,62 ml). On filtre la solution tétrahydrofurannique et on la sèche sur du sulfate de magnésium. L'évaporation sous vide du solvant fournit le composé cité en titre sous forme d'huile (14 g). On transforme l'amine en chlorhydrate que l'on recristallise dans la méthyléthylcétone (point de fusion 208 - 2105. Analyse élémentaire Calculée pour C14H2lNO -HCl : C = 65,73 ; H = 8,67 ; N = 5,48 Cl : 13,86. Trouvée : C = 65,69 ; H = ,67 ; N = 5,54 Cl = 13,92. Exemple 21 7-hydroxy-3-n-propyl-1,2,4,5-tétrahydro-3H,3-benzazépine (Méthode B) On dissout de la 7-méthoxy-3-n-propyl-1,2,4,5-tétrahydro-3H,3- benzazépine (13 g, 0,059 mole) dans une solution aqueuse à 48 % d'acide bromhydrique (100 ml) et on chauffe à reflux pendant 3 heures. On évapore sous vide l'excès d'acide et d'eau. On dissout le résidu solide dans de l'eau et on l'alcalinise avec une solution saturée de carbonate de sodium. On extrait le produit précipité par l'acétate d'éthyle. On sèche l'extrait d'acétate d'éthyle sur du sulfate de magnésium et on l'évapore sous vide pour obtenir un solide que l'on triture avec de l'éther diisopropylique et que l'on filtre (on obtient 9 g de produit qui fond à 146 - 1480).On transforme l'amine en chlorhydrate que l'on recristallise dans l'isopropanol (p.f. 208 - 212 ). Analyse élémentaire Calculée pour C13H19NO - HC1 : C = 64,58 ; H = 0,34 ; N= 5,79 ; C1 : 14,66. Trouvée : C = 64,68 ; H = 0,38 N = 5,53 ; C1 = 14,60. Exemple 22 7-Méthoxy-3-phénéthyl-1,2,4,5-tétrahydro-3H,3-benzazépine (Méthode B) On ajoute goutte à goutte une solution de chlorure de phénylacétyle (15,5 g, 0,10 mole) dans du chloroforme (25 ml) à une solution de 7-méthoxy-1,2,4,5-tétrahydro-3H,3-benzazépine (14,6 g, 0,08 mole) et de pyridine (9,25 g, 0,12 mole) dans du chloroforme (100 ml), à C pendant 45 minutes. On agite le mélange réactionnel à la température de la pièce pendant 5 heures. On ajoute de l'eau (300 ml), et on sépare l'extrait chloroformique et on le sèche sur du sulfate de magnésium. L'évaporation sous vide du chloroforme fournit un solide que l'on triture avec de l'iso piopanol et que l'on filtre pour obtenir l'amide brut (11,4 g, p.f. 85,5 - 86,5. On recristallise l'amide dans un mélange isopropanol : éther diisopropylique (3:1). Son point de fusion est de 86,5 - 87,5. Analyse élémentaire Calculée pour C19H21NO2 : C = 77,26 ; H = 7,17 ; N = 4,74. Trouvée : C = 77,25 ; H = 6,93 ; N = 4,90. On ajoute goutte à goutte une solution de 7-méthoxy-3-phénylacéthyl-1,2,4,5-tétrahydro-3H,3-benzazépine (10,25 g, 0,034 mole) dans du tétrahydrofuranne (45 ml) à une suspension d'hydrure double de lithium et d'aluminium (3,0 g, 0,079 mole) dans l'éther diéthylique (75 ml), pendant I heure à la température de la pièce. On chauffe à reflux le mélange réactionnel pendant 2 heures. On décompose le complexe en ajoutant successivement de l'eau (3 ml), une solution à 15 % d'hydroxyde de sodium (3 ml) et de l'eau (9 ml). On filtre la solution pour enlever les sels et on la sèche sur du sulfate de magnésium. L'évaporation sous vide des solvants fournit l'amine sous forme d'huile (9, g).On transforme l'amine en chlorhydrate que l'on recristallise dans l'isopropanol (p.f. 206,5 - 207,50). Analyse élémentaire Calculée pour Cl9H23NO -HC1 : C = 71,76 ; H = 7,92 ; N = 4,59 ; Cl = 11,18. Trouvée C = 71,80 ; H = 7,61 ; N = 4,41; Cl = 11,15.. Exemple 23 7-Hydroxy-3-phénéthyl-1,2,4,5-tétrahydro-3H,3-benzazépine (Méthode B) On dissout de la 7-méthoxy-3-phénéthyl-1,2,4,5-tétrahydro- 3H,3-benzazépine (9,8 g, 0,034 mole) dans une solution aqueuse à 48 % d'acide bromhydrique (100 ml) et on chauffe à reflux pendant 2 heures. On évapore sous vide l'excès d'acide et d'eau. On dissout le résidu solide dans l'eau et on l'alcalinise avec une solution saturée de carbonate de sodium. On filtre le solide précipité et on le sèche (9 g). On transforme l'amine en chlorhydrate que l'on recristallise dans l'eau. Le produit pèse 7 g et a un point de fusion de 100-102 . Analyse élémentaire Calculée pour C18H21NO - HCl : C = 71,15 ; H = 7,30 N = 4,61 , Cl = 11,67. Trouvée : C = 71,10 ; H = 7,23 N = 4,90 : Cl = Il, 58. Exemple 24 7-Méthoxy-3-(1-méthyl-2-phényléthyl)-1,2,4,5-tétrahydro-3H,3benzazépine (Méthode F) On dissout dans du toluène (100 ml) de la 7-méthoxy-1,2,4,5 tétrahydro-3fl,3-benzazépine (13 g, 0,0735 mole), de la l-phényl- 2-propanone (11 g, 0,082 mole) et de l'acide p-toluènesulfonique (0,3 g) et on les chauffe à reflux pendant 64 heures. On condense le toluène au-dessus d'un extracteur Soxhlet, contenant des tamis moléculaires (type 4A) qui est relié à un appareil Dean-Stark. On dilue la solution toluénique avec du méthanol absolu (200 ml) et on refoidit à lO0C. On ajoute par portors du borohydrure de sodium (10 g, 0,26 mole) au mélange réactionnel agité, pendant 15 minutes. On agite le mélange réactionnel à la température de la pièce pendant 4 heures. On ajoute avec précaution de l'eau (500 ml). On sépare la couche toluénique et on extrait ensuite la solution aqueuse avec de l'éther diéthylique (300 ml). On lave les extraits éthéré et toluénique combinés avec de l'eau, puis on les sèche sur du sulfate de magnésium. L'évaporation sous vide des solvants fournit une huile (22 g). On purifie l'huile par chromatographie sur gel de silice.L'élution de la colonne avec un mélange méthanol s benzène (1:9) fournit le composé cité en titre sous forme d'huile, que l'on transforme en chlorhydrate et que l'on cristallise dans le mélange acétone : éther diéthylique (1:1). Les cristaux pèsent 12,5 g et ont un point de fusion de 172 - 1820. On recristallise le sel dans l'acétone. On obtient 7 g de produit fondant à 179 - 1820. Analyse élémentaire Calculée pour C20H25N0 - HCl : C = 72,38 ; H = 7,90 N = 4,22 : Cl t 10,68. Trouvée : C = 72 61 ; H = 7,86 N = 4,30 : Cl = 10,61. Exemple 25 7-Hvdroxv-3- (l-méthvl-2-phényléthyl) -1,2,4, 5-tétrahvdro-3H, 3- benzazépine On met en suspension du chlorhydrate de 7-méthoxy-3-(1-méthyl- 2-phényléthyl)-1,2,4,5-tétrahydro-3H,3-benzazépine (13,0 g, 0,039 mole) dans une solution aqueuse à 48 % d'acide bromhydrique (180 ml) et on chauffe à reflux en agitant vigoureusement pendant 7 heures. On filtre le mélange réactionnel refroidi et on lave le précipité à l'eau et à l'acétone. On obtient 13,5 g de produit fondant à 240 - 2500. On dissout le solide dans le mélange diméthylformamide : eau (50 ml : 1 1) et on ajoute une solution d'hydroxyde de sodium (50 %, 3,12 g). On extrait la gomme précipitée par le chloroforme et on sèche la solution chloroformique sur du sulfate de magnésium.L'évaporation sous vide du chloroforme fournit le composé cité en titre sous forme d'huile. On transforme l'amine en chlorhydrate que l'on recristallise dans le méthanol (p.f. 273 - 2830 avec décomposition). On en recueille 8 g. Analyse élémentaire Calculée pour C19H23NO -HC1 : C = 71,80 ; H = 7,61 N = 4,41 ; rî = 11,16. Trouvée : C = 72,09 t H = 7,78 N = 4,71 ; Cl = 11,17. Exemple 26 3-(p-Aminophénéthyl)-7-méthoxy-1,2,4,5-tétrahydro-3H,3-benzazépine (Méthode E) On ajoute une solution d d'acide p-nitrophénylacétique (11,7 g, 0,064 mole) dans du tétrahydrofuranne (50 ml) à une solution de 7-méthoxy-1,2,4,5-tétrahydro-3H,3-benzazépine (10,3 g, 0,058 mole) dans du tétrahydrofuranne (50 ml), à la température de la pièce. On ajoute immédiatement au mélange réactionnel une solution de dicyclohexylcarbodiimide (14,5 g, 0,0705 mole) dans du tétrahydrofuranne (50 ml), et on continue à agiter pendant 4 heures. On ajoute de i'acide acétique (10 mI) au mélange réactionnel, puis on enlève les solides par filtration.On évapore sous vide le solvant et on traite le résidu avec de l'éther diéthylique (150 ml) et du benzène (150 ml). On enlève par filtration les solides insolubles et on les lave avec du benzène (200 ml). On dissout les solides dans du tétrahydrofuranne (250 ml) et on filtre pour enlever une petite quantité de dicyclohexylurée. On lave l'extrait benzène : éther avec une solution de carbonate de potassium, et de l'acide chlorhydrique (3N). On lave l'extrait tétrahydrofurannique avec une solution de carbonate de potassium. On combine les extraits et on évapore sous vide pour obtenir l'amide brut (25 g). On dissout l'amide brut dans du méthanol (200 ml) et on l'hydrogène sous 4 atmosphères sur de l'oxyde de platine (1 g). L'absorption d'hydrogène cesse au bout de 20 minutes après une chute de pression de 1,2 atmosphère. On enlève le catalyseur par filtration et on évapore le solvant sous vide. On dissout le résidu dans de l'acide chlorhydrique (0,3 N, 1500 ml) et on filtre pour enlever quelques matières insolubles. On lave la solution acide avec de l'éther, puis on l'alcalinise avec une solution d'hydroxyde de sodium. On extrait par le chloroforme le produit précipité. On sèche l'extrait chloroformique sur du sulfate de magnésium et on l'évapore sous vide pour obtenir de l'aminoamide brut (22,5 g). On dissout l'aminoamide dans du tétrahydrofuranne (150 ml) et on ajoute cette solution goutte à goutte à une suspension d'hydrure double de lithium et d'aluminium (5 g, 0,0132 mole) dans de l'éther diéthylique (175 ml) à une vitesse telle que l'on maintienne une légère ébullition sous reflux. On chauffe à reflux le mélange réactionnel pendant 21 heures. On décompose le complexe en ajoutant successivement de l'eau (5 ml), une solution à 15 ,b d'hydroxyde de sodium (5 ml) et de l'eau (15 ml). On filtre les solvants et on les sèche sur du sulfate de magnésium. L'évaporation sous vide des solvants fournit une huile que l'on transforme en dichlorhydrate que l2on recristallise dans le méthanol pour obtenir le dichlorhydrate du composé cité en titre. On obtient 11,1 g d'un composé fondant à 264,5 - 265,50C. Analyse élémentaire Calculée pour C19H24N2O - 2HC1 : C = 61,79 ; H = 7,10 N = 7,59 ; CI = 19,20. Trouvée : C = 61,63 ; H = 6,86 ; N = 7,61 ; Cl = 19,45. Exemple 27 3-(p-Aminophénéthyl)-7-hodroxy-1,2,4,5-tétrahYdro-3H,3- benzazépine (Méthode E) On met en suspension du dichlorhydrate de 3-(p-aminophénéthyl)- 7-méthoxy-1,2,4,5-tétrahydro-3H,3-benzazépine (11,3 g, 0,0306 mole) dans une suspension aqueuse à 48 % d'acide bromhydrique (175 ml) et on chauffe à reflux pendant 2 heures. On enlève sous vide l'excès d'acide et d'eau. On dissout le solide résiduel dans de l'eau (250 ml) et on l'alcalinise avec une solution de carbonate de potassium. On filtre le solide précipité et on le sèche. On transforme le solide en chlorhydrate que l'on recristallise dans le mélange méthanol : éther diéthylique (1:2). On obtient 8,7 g d'un produit fondant à 309,5 - 311,50 C. Analyse élémentaire Calculée pour C18H22N20 - 2HCl : C = 60,84; H 6,81; N = 7,89; C1= 19,95. Trouvée : C = 60,62; H = 7,03; N = 8,06; C1 = 19,85. Exemple 28 7-Méthoxy-3-(3-phénylallyl)-1,2,4,5-tétrahydro-3H,3-benzazépine (Méthode A) On mélange et on agite à la température de la pièce de la 7-méthoxy-1,2,4,5-tétrahydro-3H,3-benzazépine (10 g, 0,0564 mole), de la triéthylamine (5,65 g, 0,0564 mole), du diméthylformamide (20 ml) et du benzène (80 ml). On ajoute goutte à goutte pendant 5 minutes une solution de 3-chloro-propénylbenzène (8,6 g, 0,0564 mole) dans du benzène (30 ml). On agite le milieu réactionnel pendant 4 heures, puis on ajoutede l'eau(200 ml). On sépare la couche benzénique et on la lave à l'eau. Après séchage sur du sulfate de magnésium, on évapore le benzène sous vide pour obtenir une huile. On purifie l'huile par chromatographie sur gel de silice et élution avec un mélange benzène : méthanol (4:1). On transforme l'amine pure (10,1 g) en chlorhydrate que l'on recristallise dans un mélange méthyléthylcétone : méthanol (15:1). On obtient 9,4 g de produit fondant à 198 - 2000 C. Analyse élémentaire Calculée pour C C20H23NO - HC1 : C = 72,81; H = 7,33; N = 4,25 Cl = 10,75. Trouvée : C = 72,79; H = 7,39; N = 4,20; C1 = 10,84. Exemple 29 7-HYdroxY-3-(3-phénvlallvl)-1,2,4,5-tétrahYdro-3H,3-benzazépine (Méthode C) On ajouté de la triéthylamine (8,15 g, 0,082 mole) à une solution de bromhydrate de 7-hydroxy-1,2,4,5-tétrahydro-3H,3- benzazépine (lo g, 0,041 mole) dans du diméthylformamide (35 ml). Après 5 minutes, on ajoute goutte à goutte pendant 15 minutes du 3-chloropropénylbenzène (6,25 g, 0,041 mole). On agite le milieu réactionnel à la température de la pièce pendant 4 heures. On ajoute de l'eau et on isole le produit par extraction par l'acétate d'éthyle. On sèche l'extrait d'acétate d'éthyle sur du sulfate de magnésium, puis on évapore le solvant sous vide pour obtenir le composé cité en titre sous forme d'un solide que l'on recristallise dans le mélange éther diisopropylique méthanol (5 : 1). On obtient 8,1 g de produit fondant à 158-1590C. Analyse élémentaire Calculée pour C19H2lNO - C1 : C = 81,68; H = 7,58; N = 5,01; Trouvée : C = 81,63; H = 7,87; N = 5,28. Exemple 30 7-Hydroxy-3-(trans-2-phénylcyclopropylméthyl)-1,2,4,5 tétrahydro-3H, 3-benzazépine (Méthode D) On ajoute de la triéthylamine (15,5 g, 0,154 mole) à une solution de bromhydrate de 7-hydroxy-1,2,4,5-tétrahydro-3H,3- benzazépine (12,5 g, 0,0512 mole) dans du diméthylformamide (100 ml), que l'on agite à la température de la pièce. Après 5 minutes, on ajoute goutte à goutte pendant 20 minutes du chlorure de l'acide trans-2-phénylcyclopropanecarboxylique (18,45 g, 0,1024 mole). On agite le mélange réactionnel à la température de la pièce pendant 3 heures.On dilue le mélange réactionnel avec de l'acétate d'éthyle (400 ml) et de l'eau (200 ml). On lave l'extrait d'acétate d'éthyle avec de l'acide chlorhydrique (3N) et une solution de bicarbonate de sodium. On sèche la couche d'acétate d'éthyle sur du sulfate de magnésium et on évapore sous vide pour obtenir une gomme (18 g). On dissout cette substance dans du tétrahydrofuranne (100 ml) et on ajoute goutte à goutte la solution à une suspension d'hydrure double de lithium et d'aluminium (3,9 g, 0,1024 mole) dans du tétrahydrofuranne (100 ml), pendant 30 minutes à la température de la pièce. On agite le mélange réactionnel à la température de la pièce pendant 3 heures. On ajoute avec précaution de l'acétate d'éthyle (15 ml), puis une solution aqueuse saturée de tartrate d'ammonium (200 ml). On sépare la couche tétrahydrofurannique et on l'évapore sous vide. On sèche le résidu par distillation azéotrope avec du benzène (750 ml), puis on triture le solide avec de l'acétone et on filtre pour obtenir le composé cité en titre (12,55 g). On recristallise l'amine dans le méthanol. On obtient 10,4 g d'un produit fondant à 190 - 1920 C. Analyse élémentaire Calculée pour C20H23NO : C = 81,87; H = 7,90; N = 4,77. Trouvée : C = 81,73; H = 7,90; N = 4,77. Exemple 31 3-(ss-AcéFoXvéthyl)-7-méthoxy-1,2,4,5-tétrahydro-3Ht3-benzazéPine On dissout dans du méthanol à -400 C de la 7-méthoxy1,2,4,5-tétrahydro-3H,3-benzazépine (12 g, 0,068 mole) et de l'oxyde d'éthylène (4 g, 0,091 mole). on agite la solution jusqu'à ce que la température monte à la température de la pièce, pendant 6 heures. On évapore sous vide l'excès d'oxyde d'éthylène et de solvant et on obtient une huile. On peut cristalliser l'huile dans l'éther diisopropylique pour obtenir la 3-(ss-hydroxyéthyl)-7-méthoxy-1,2,O,5-tétrahydro-3H,3-benzazépine (p.f. 79 - 800C). Analyse élémentaire Calculée pour C13H19NO2 : C = 70,55; H = 8,65; N = 6,33 Trouvée : C = 70,34; H = 8,33; N = 6,56. On dissout l'alcool brut dans de la pyridine (25 ml) et on refroidit la solution à 100 C. On ajoute de l'anhydride acétique (9 ml) et on laisse le milieu réactionnel à la température de la pièce pendant 16 heures. L'évaporation sous vide de la pyridine et de l'anhydride acétique fournit une gomme que l'on dissout dans l'eau. On alcalinise la solution avec une solution de carbonate de sodium, et on extrait l'huile précipitée par de l'éther diéthylique. L'évaporation de l'éther fournit une huile qui est un mélange de l'ester voulu et de l'alcool. On dissout l'huile dans du benzène et on ajoute du chlorure d'acétyle (1 ml), Après 3 heures à la température de la pièce, on évapore sous vide le solvant et on met le résidu en suspension dans de l'éther diéthylique et on le traite par de l'acide chlorhydrique.On filtre le chlorhydrate précipité et on le recristallise dans la méthyléthylcétone. On obtient 8 g d'un produit fondant à 155 - 1570 C. Analyse élémentaire Calculée pour C15H21NO3 -HCl : C = 60,07; H = 7,40; N = 4,67; C1 = 11,82. Trouvée : C = 59,96; H = 7,31; N = 4,87; C1 = 11,82. Exemple 32 3-(ss-Acétoxyéthyl)-7-hydroxy-1,2,4,5-tétrahydro-3H,3benzazépine On dissout de la 7-hydroxy-1,2,4,5-tétrahydro-3H,3- benzazépine (13,98 g, 0,0855 mole) et de la triéthylamine (17,9 g, 0,18 mole) dans du diméthylformamide (60 ml) et on chauffe la solution en l'agitant à 1000 C. On ajoute goutte à goutte de l'acétate de 2-chloroéthyle (22 g, 0,18 mole) pendant 5 minutes. Après 5 heures à 1000 on refroidit le milieu réactionnel et on le dilue avec del'acétate d'éthyle (300 ml). On lave l'extrait d'acétate d'éthyle à l'eau et on le sèche sur du sulfate de magnésium. L'évaporation sous vide du solvant fournit une huile. On extrait l'huile avec de l'éther diisopropylique à chaud et on refroidit la solution résultante à -70 C. Une gomme précipite et on décante le solvant surnageant.La solution laisse précipiter une petite quantité (1,3 g) de l'ester voulu. On évapore sous vide le solvant et on combine le résidu à la gomme obtenue ci-dessus et on les chromatographie sur gel de silice. L'élution avec le mélange benzène:méthanol (9:1) fournit l'ester voulu (4,7 g) sous forme d'une gomme. On transforme les produits combinés (1,3 g + 4,7 g) en oxalate que l'on recristallise dans le mélange méthanol:éther (2:1) (p,f, 161 - 163 C). Analyse élémentaire Calculée pour C16H21N07 : C = 56,63; H = 6,24; N = 4,13. Trouvée : C = 56,76; H = 6,25; N = 4,38. Exemple 33 3-(ss-Acétoxypropyl)-7-hydroxy-1,2,4,5-tétrahydro-3H,3benzazépine On met en suspension de la 7-hydroxy-1,2,4,5-tétahydro- 3H,3-benzazépine (13 g, 0,08 mole) dans du méthanol (200 ml) en chauffant à reflux. On ajoute goutte à goutte pendant 1C minutes du 1,2-propylèneoxyde (5,55 g, 0,096 mole) et on agite le mélange réactionnel en le chauffant à reflue pendanLencore 15 minutes. On ajoute une portion supplémentaire de 1,2-propylèneoxyde (1,66 g, 0,0286 mole) et on continue la réaction pendant une heure et demie. On évapore sous vide l'excès de réactif et de méthanol et on cristallise le résidu dans un mélange de méthanol (35 ml) et d'acétate d'éthyle (100 ml) (p.f. 162-1660C). On recristallise l'alcool dans l'acétate d'éthyle (p.f. 164-1660 C). Analyse élémentaire Calculée pour C13H19N02 : C = 70,55; H = 8,65; N = 6,33. Trouvée : C = 70,63; H = 8,63; N = 6,29. On ajoute goutte à goutte du bromure de benzyle (13,7 g, 0,08 mole) à une solution de 7-hydroxy-3-(ss-hydroxypropyl)- 1,2,4, 5-tétrahydro-3H, 3-benzazépine (14,7 g, 0,0665 mole) et d'hydroxyde de potassium (3,92 g, 0,07 mole) dans de méthanol absolu (80 ml), en chauffant à reflux,pendant une heure et demie. On chauffe à reflux le milieu réactionnel pendant encore 1 heure et demie. On filtre le bromure de potassium précipité et on évapore le filtrat à siccité sous vide. On dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle et de l'eau. On sépare l'extrait d'acétate d'éthyle et on le sèche sur du sulfate de magnésium.. L'évaporation de l'acétate d'éthyle fournit une huile (20,4 g). On fait une chromatographie de l'huile sur du gel de silice, et l'élution de la colonne avec un mélange méthanol : benzène (1:9) fournit le composé pur sous forme d'huile qui,lorsqu'elle est solidifiée,a un point de fusion de 66-700 et un poids de 14 g. On recristallise le produit dans l'éther de pétrole (40 - 600 C). Son point d'ébullition est alors de 73-75 C. Analyse élémentaire Calculée pour C20H25NO2 : C = 77,13 ; H = 8,09; N = 4,50. Trouvée : C = 77,20; H = 7,95; N = 4,64. On dissout dans du benzène (100 ml) de la 7-benzyloxy-3- (ss-hydroxypropyl)-1,2,4,5-tétraphydro-3H,3-benzazépine (14 g, 0,045 mole) et de la triéthylamine (5,05 g, 0,05 mole), et on refroidit la solution à 100. on ajoute goutte à goutte du chlorure d'acétyle (3,92 g, 0,05 mole) au milieu réactionnel agité, pendant 15 minutes. Après avoir agité le milieu réactionnel pendant deux heures à la température de la pièce, on filtre la solution benzénique pour éliminer le chlorhydrate de triéthylamine. On lave la solution benzénique à l'eau et avec une solution de carbonate de sodium, puis on la sèche sur du sulfate de magnésium. L'évaporation sous vide du benzène fournit l'ester brut (14 g).On hydrogène l'ester dans une solution d'acide acétique (200 ml) sur du charbon à 5 % de palladium (2 g) sous 3,4 atmosphères et à la température de la pièce. Après 8 heures,l4tabsortion d'hydrogène cesse et on enlève le catalyseur par filtration. On évapore l'acide acétique sous vide et on dissout le résidu dans du chloroforme. On lave la solution chloroformique avec une solution de carbonate de sodium et de l'eau. L'évaporation sous vide du chloroforme fournit le composé cité en titre sous forme d'une huile (10,2 g). On transforme l'huile en oxalate que l'on recristallise dans le méthanol.On obtient 6,5 g de produit fondant à 195 - 197 Analyse élémentaire Calculée pour C17H23N07 : C = 57,78; H = 6,56; N = 3,96. Trouvée : C = 58,03; H = 6,51; N = 3,84. Exemple 34 3-(2-p-Aminophényl-1-méthyléthyl)-7-méthoxy-1,2,4,5 tétrahydro-3H, 3-benzazépine On dissout dans du toluène (100 ml) de la 7-méthoxy l,2,4,5-tétrahydro-3H,3-benzazépine (lo g/ 0,0565 mole), de la l-(p-nitrophényl)-2-propanone (11 g, 0,062 mole) et de l'acide p-toluènesulfonique (0,2 g), et on chauffe à reflux pendant 20 heures. On prévoit un appareil Dean-Stark pour recueillir l'eau éliminée. On dilue la solution toluénique avec du méthanol (200 ml) et on la refroidit à 100. On ajoute par portion: du borohydrure de sodium (8,5 g, 0,226 mole) au milieu de réaction agité, pendant 20 minutes. On agite le milieu réactionnel à la température de la pièce pendant 4 heures.On ajoute avec précaution de l'eau (100 ml) et de l'éther diéthylique (loo ml). On sépare la couche organique et on la lave avec de l'acide chlorhydrique dilué. I1 se forme un précipité gommeux que l'on sépare et que l'on alcalinise ensuite avec une solution d'hydroxyde de sodium. On alcalinise également la solution aqueuse acide. On combine les insolubles basiques et on les extrait par l'éther diéthylique. on sèche la solution éthérée sur du sulfate de magnésium. L'évaporation du solvant fournit une huile rouge foncé (10,6 g). On purifie l'huile par chromatographie sur gel de silice.L'élution de la colonne avec un mélange benzène: éther diéthylique (1:1) fournit la 7-méthoxy-3-[1-méthyl-2-p-nitrophényl- éthyl]-1,2,4,5-tétrahydro-3H,3-benzazépine sous forme d'une huile. On transforme l'amine en chlorhydrate que l'on recristallise dans le méthanol. On obtient 3,9 g d'un produit fondant à 223-2300, Analyse élémentaire Calculée pour C20H24N203 - HC1 : C = 63,74; H = 6,69; N = 7,43; C1 = 9,41. Trouvée : C = 63,77; H = 6,69; N = 7,48; C1 = 9,72. On dissout le chlorhydrate d'amine (2,4 g, 0,0064 mole) dans du méthanol (75 ml) contenant de l'acide chlorhydrique concentré (1 ml) et on charge la solution avec un catalyseur de charbon à 5 % de palladium. On hydrogène le groupement nitro à 3,4 atmosphères pendant 15 minutes. On filtre la solution pour éliminer le catalyseur et on l'évapore pour obtenir le composé brut cité en titre, sous forme de son dichlorhydrate. On purifie le sel par cristallisation dans le mélange méthanol : éther diéthylique (2 :1). Le produit obtenu fond à 245-2550 C. Analyse élémentaire Calculée pour C20H26N20 -2HC1: C = 62,65; H = 7,36; N = 7,31; C1 = 18,50. Trouvée : C = 62,47; H = 7,51; N = 7,33; C1 = 18,13. Exemple 35 3-(p-Acétamidophénéthyl)-7-méthoxy-1,2,4,5-tétrahydro-3H,3benzazépine On ajoute de la triéthylamine (11,0 g, 0,108 mole) à une suspension de dichlorhydrate de 3-(p-aminophénéthyl)-7-méthoxy- l,2,4,5-tétrahydro-3H,3-benzazépine (13 g, 0,035 mole) dans du chloroforme (200 ml), On agite le mélange et on le refroidit dans un bain d'eau et de glace. On ajoute goutte à goutte pendant 5 minutes du chlorure d'acétyle (3,3 g, 0,042 mole) et on agite le mélange réactionnel à la température de la pièce pendant une heure. on filtre la substance insoluble pour obtenir le composé cité en titre sous forme de son chlorhydrate (p.f. 289 - 2900 C, 8,0 g). Analyse élémentaire Calculée pour C21H26N202 - HCl : C = 67,28; H = 7,26; N = 7,47; C1 = 9,46. Trouvée : C = 67,10; H = 7,56; N = 7,53; C1 = 9,34. Exemple 36 7-Méthoxy-3[2-(4-phényl-1-pipérazinyl)éthyl]-1,2,4,5 tétrahydro-3H, 3-benzazépine On ajoute goutte à goutte pendant 30 minutes une solution de chlorure de 2-(4-phényl-l-pipérazinyl)éthyle (16,5 g, 0,074 mole) dans du benzène (50 ml) à une solution de 7-méthoxy-1,2,4,5-tétrahydro-3H,3-benzazépine (11,9 g, 0,067 mole), de triéthylamine (7,5 g, 0,074 mole) et de diméthylformamide (30 ml) dans du benzène (90 ml) à la température de la pièce, on agite le mélange réactionnel à la température de la pièce pendant 6 heures, puis à reflux pendant 24 heures. On dilue le mélange réactionnel refroidi avec de l'eau et on sépare la couche benzénique, on la sèche sur du sulfate de magnésium et on l'évapore sous vide.L'huile résiduelle se solidifie et on cristallise le solide dans l'isopropanol pour obtenir le composé cité en titre. On obtient 9,2 g d'un produit fondant à 103-104 C. On transforme dans une solution de méthanol l'amine en dichlorhydrate que l'on recristallise dans le méthanol (p.f. 282 - 2860 C avec décomposition). Analyse élémentaire Calculée pour C23H31N30 - 2HCl : C = 61,94; H = 7,65; N = 9,43; C1 = 15,91. Trouvée : C = 62,16; H = 7,88; N = S,54; Cl = 15,92. R4 W N-R Exemples supplémentaires 4 R4 oe-oe2- CH3-3CH-CE3, 3-(3-Méthylallyl) -7-méthoxy 3 3 1,2,4,5-tétrahydro-3H,3-benza zépine 7-Hydroxy-3-(3-méthylalîyl) 1,2,4,5-tétrahydro-3H,3-benza zépine CH3O G CH2CH2CH2- 7-Héthoxy-3-(3-phénylpropyl) 3 1,2,4,5-tétrahydro-3H,3-benza zépine HO o CH2CH2CH2- 7-Hydroxy-3- (3-phénylpropyl) 1,2,4,5-tétrahydro-3H,3-benza zépine CH30 CHZ CH2- 3-(m-Aminophénéthyl)-7-méthoxy CH30 1,2,4,5-tétrahydro-3Ht3-benza NH zépine CH22' 3- CH2-H2- (m-Aminophénét'hyl) -7-hydroxy HO 1, 2, 5-tétrahydro-3H, 3-benza NH2 zépine CH30 /=-CH2 CH2 - 3-(o-Aminophénéthyl)-7-méthoxy x~* 1,2,4,5-tétrahydro-3H,3-benza zépine HO r CH2-CH - 3-(o-Aminophénéthyl)-7-hydroxy 1,2,4, 5-tétrahydro-3H, 3-benza NH2 zépine HO CH3CONH- 3- (E-Acétamidophénéthy1) -7-hy CH CH - droxy-1,2,4,5-tétrahydro-3H,3 benzazépine CH30 CH3NHi, /rCH2CHZ 7-Méthoxy-3- (-méthylaminophén éthyl)-1,2,4,5-tétrahydro-3H,3 benzazépine HO CH3'Ç1CH2CH2 - 7 -Hydroxy-3- (-méthy1aminophén éthyl) -1,2,4, 5-tétrahydro-3H, 3 benzazépine CH30 (CH3)2N o 3-(E-D (-Diméthylaminophénéthyl) -7 CH2CH2- méthoxy-l, 2,4, 5-tétrahydro-3H, 3 benzazépine HO (CH3) 4 CH2CH2- 3- 3-(2-Diméthylaminophénéthyl) 7-hydroxy-1,2,4,5-tétrahydro 3H, 3-benzazépine R4 R 3- H,N -CHZCH2- 3- (-Aminophénéthyl) -1,2, 4j 5 H2N 2 CH2C- tétrahydro-3H,3-benzazépine H2N7/CHCH 3 - (2 -E-Aminophényl- l-méthyl LI éthyl) -7-hydroxy-l, 2,4, 5 CH3 tétrahydro-3H, 3-benzazépine 30 CH =C-CH2- 7-Méthoxy-3-(2-méthylallyl) 2 2 1 1,2,4,5-tétrahydro-3H,3-benza CH3 zépine CHO CH2CH2 7-Méthoxy-3-2- (4-pyridyl) 3 2 éthyle éthy-;;7î-î,2,4, 5-tétrahydro-3H, 3 benzazépine HO e CH -CH2- 7-Hydroxy-3- g -(4-pyridyl) éthyJî-î,2,4,s-tétrahydro-3H, 3 benzazépine R CH3 3 N-R s 2 O (CH ) - 3-(3, - 3-Diméthylallyl)-8-méth 3 3 2 2 oxy-2-méthyl-1,2,4,5-tétrahydro 3H,3-benzazépine CH30 (CH3) 2 (+) -3-(3, 3-Diméthylaîlyl) -8 3 3 2 2 méthoxy-2-méthyl-l, 2,4, 5-tétra hydro-3H,3-benzazépine CH30 (CH3) - (-) -3-(3, 3-Diméthylaîlyl) -8 3 3 2 2 méthoxy-2-méthyl-1,2,4,5-tétra bydro-3H, 3-benzazépine HO (oye3) 2 C=CH-CH - (3, 3-Diméthylaîlyl) -8-hydroxy 3 2 2 2-méthyl-1,2,4,5-tétrahydro 3H,3-benzazépine HO (CH3) 2CPCH-CH2- ) -3-(3, - 3-Diméthylallyl) -8 2C=CH-CH2 hydroxy-2-méthyl-1, 2,4, 5-tétra hydro-3H, 3-benzazépine HO (CH3) - (-) - 3-Diméthylallyl) -8 3 2 2 hydroxy-2-méthyl-1,2,4,5-tétra hydro-3H,3-benzazépine CH30 I\- CH2 CH 3 -Cyc lopropylméthyl-8 -méthoxy 2-méthyl-1,2,4,5-tétrahydrq 3H,3-benzazépine HO zCH - 3-Cyclopropylméthyl-8-hydroxy 2-méthyl-1,2,4,5-tétrahydro 3H, 3-benzazépine R4 - R CH30 . i4ai 3 -Cyclobutylméthyl-8 -méthoxy 2 2 2-méthyl-1,2,4,5-tétrahydro 3H,3-benzazépine HO CH2 3-Cyclobutylméthyl-8-hydroxy 2-méthyl-1,2,4, 5-tétrahydro 3H, 3-benzazépine CE CH2=CH-CH2- 3-Allyl-8-méthoxy-2-méthyl 1,2, 4, 5-tétrahydro-3H, 3-benza zépine HO CH =CH-CH - 3-Allyl-8-hydroxy-2-méthyl 1,2,4,5-tétrahydro-3H,3-benza zépine CH3o CE2=C-CH2- 8-Méthoxy-2-méthyl-3- (2-méthyl t allyl)-1,2,4,5-tétrahydro-3H,3 CH3 benzazépine HO CE -C-CH - 8-Hydroxy-2-méthyEe3-(2-méthyl 2 1 2 allyl)-1,2,4,5-tétrahydro-3H,3 3 benzazépine CH30 o G 2 - 8-Méthoxy-2-méthyl-3-phénéthyl 1,2,4,5-tétrahydro-3H,3-benza zépine HO CH CH2 - 8-Hydroxy-2 -méthyl-3-phénéthyl 1,2,4,5-tétrahydro-3H,3-benza zépine oye30 zCH=CH-CH2- 8-Méthoxy-2-méthyî-3- (3-phényl allyl)-1,2,4,5-tétrahydro-3H,3 benzazépine O -CH=QI-CH2 - 8-Hydroxy-2-méthyl-3- (3-phényl allyl) -1,2,4, 5-tétrahydro-3H, 3 benzazépine 30 HN 4 CH2CH2- 3-(p-Aminophénéthyl)-8-méthoxy 2-méthyl-1,2,4,5-tétrahydro 3H,3-benzazépine CH30 H2NCH2CH2- (+)-3-(p-Aminophénéthyl)-8 méthoxy-2-méthyl-1,2,4,5-tétra hydro-3H, 3-benzazépine 30 HN N-t-CH2 CH CH - (-)-3-(P-Aminophénéthyl)-8 méthoxy-2-méthyl-l, 2,4, 5 tétrahydro-3H,3-benzazépine O If,N-ffCH2CH2" HO E2 o oe2oe2- 3-(-Aminophénéthyl)-8-hy droxy-2-méthyl-1,2,4,5-tétra hydro-3H,3-benzazépine HO H N o CH2CH2 CH - (+) -3- (-Aminophénéthyl)-'.8 2. hydroxy-2-méthyl-l, 2,4,5 tétrahydro-3H, 3-benzazépine R4 R HO H2N o CH2 - (-)-3-(p-Aminophénéthyl)-8 hydroxy-2-méthyl-1,2,4,5 tétrahydro-3H,3-benzazépine CH30 H E-5Iéthoxy-2-méthyl-1,2,4,5 tétrahydro-3H,3-benzazépine HO H -Hydroxy-2-méthyl-1,2,4,5 tétrahydro-3H,3-benzazépine H H 2-Méthyl-1,2,4,5-tétrahydro 3H,3-benzazépine R4 R N-R I R4 | R ~ ~ | R2 CH3OCH2O (CH3)2C=CH H- O-rdéthoxyméthyl-3-(3,3 I diméthylallyl-7-hy CH2 droxy-1,2,4,5-tétra hydro-3H, 3-benzazépine CH30CH20 (CH3)2C=CH CH3- O-Méthoxyméthyl-3-(3,3 CH3OCH2O 3 2 diméthylallyl)-8-hy droxy-2-méthyl-1,2,4, 5-tétrahydro-3H, 3 benzazépine CO-O (CH ) C=CH H- 3-(3,3-Diméthylallyl) 32 7-nicotinoyloxy-1,2,4, CH2 5-tétrahydro-3H,3-ben zazépine CO-O (CH3) 2C=CH-oe2 - CH3- 3-(3,3-Diméthylallyl) 2-rnéthyl-8-nicotinoy i3 loxy-1,2,4,5-tétrahy dro-3H, 3-benzazépine CH30 (CH3)2 C=CH-CH2 - 3- (3, 3-Diméthylallyl) 8-méthoxy-2-phényl 1,2,4,5-tétrahydro 3H, 3-benzazépine HO (CH3)2C=CH-CH2- zn 3, 3,(3,3-Diméthylallyl) 8-hydroxy-2 -phényl-l, 2,4, 5-tétrahydro-3H, 3 benzazépine CH30 (CH3)2C=CHCH2 - CH- 2-Benzyl-3-(3,3-dimE 2 CH- CH3 thylallyl)-8-méthoxy i 1,2,4,5-tétrahydro 3H, 3-benzazépine R4 R R2 HO (CH .C=CH-CIiZ- - 2-Benzyl-3-(3,3-dimé 3 2 CH2- XCH2 thylallyl)-8-hydroxy 1,2,4,5-tétrahydro 3H, 3-benzazépine CH30 (CH3)2C=CH-CH2- C2H5- I 3-(3,3-Diméthylallyl) 3 1 2-éthyl-8-méthoxy-1, 2,4,5-tétrahydro-3H,3 benzazépine HO (CH3) 2C=CH- CH2- C H - 3-(3,3-Diméthylallyl) 2-éthyl-8-hydroxy-l,2, 4,5-tétrahydro-3H,3 benzazépine CH, R f 1 N-R . R4 R CH30 (CH3) 2C=CH-CH2 - 3-(3,3-Diméthylallyl)-8-méthoxy l-méthyl-1,2,4,5-tétrahydro 3H,3-benzazépine HO (CH3) 2C=CH-CH2 3 3-, 3-D imthyla Ilyl) -8 -hydroxy L-ïnéthyl-l, 2,4, 5-tétrahydro 3H, 3-benzazépine CH30 -CH2- CH2 3-Cyclopropylméthyl-8 -méthoxy 1-méthyl-1,2,4,5-tétrahydro 3H, 3-benzazépine HO > 3 -CH2- 3-cyclopropylméthyl-8-hydroxy l-méthyl-1,2,4,5-tétrahydro 3H,3-benzazépine CH30 CH2=CH-CH2- 3-Allyl-8-méthoxy-1-méthyl , 1,2,4,5-tétrahydro-3H,3-benza zépine HO CH2=CH-CH2- 3-Allyl-S-hydroxy-l-méthyl 1,2,4,5-tétrahydro-3H,3-benza zépine CH30 G 2CH2 C-Méthoxy-l-méthyl-3-phén éthyl-l, 2,4, 5-tétrahydro-3H, 3 benzazépine HO 7/ -CH2 CH2 8-Hydroxy-l-méthyl-3-phén éthyl-1,2,4,5-tétrahydro-3H,3 benzazépine CH30 H2N- 3- -H2CH2 (E-Aminophénéthyl)-8-méthoxy l-méthyl-1,2,4,5-tétrahydro 3H,3-benzazépine R4 L ~ R HO HZN' /=\ -CCH,- 3-(ffiÁminophénéthyl) -8-hydroxy l-méthyl-1,2,4,5-tétrahydro 3H,3-benzazépine CH O oCH=CH-CH2- 8-Méthoxy-l-méthyl-3-(3-phényl 3 allyl) -1,2,4, 5-tétrahydro-3H, 3 benzazépine HO 7/ -CH=CH-CH2 - 8-Hydroxy-l-méthyl-3- (3-phényl allyl) -1,2,4,5-tétrahydro-3H,3 benzazépine R2 XNR W 5 R R5 R R27 CHO (CH)C=CH-- H - 3-(3,3-Diméthylallyl) -6 3 3 2 méthoxy-1,2,4,5-tétrahydro 3H, 3-benzazépine HO (CH3)2C-CH-CH2- H 3-(3,3-Diméthylallyî)-6-hy droxy-1,2,4,5-tétrahydro CH,- 3-benzazépine CH30 (CEJ3)2C=CH-CH2- CH3 3-(3,3-Diméthylallyl) -6 méthoxy-2-méthyl-1,2,4,5 tétrahydro-3H,3-benzazépine HO (CH3)2C=CH-CH2- CH3 3-(3,3-Diméthylallyl)-6 hydroxy-2-méthyl-1,2,4,5 tétrahydro-3H,3-benzazépine R RL R2 R3 R4 R8 I H H H H HO CH2CH2N~NPh H I . R R2 R3 r R4 | R5 R6 R7 R8 CH3 -CH-CH2N N-Ph H H H HO H H H H C 2 2 D H H H HO H H H H -CH-CH2 9 H H H HO H H H H I -CH-CH2N 9 -Ph H H H HO H H H H CH2 CH2 Ph H H H HO H H H H Ph -C 2CH2 H E H H HO H H H H OH CH3 I / /Ph RU 3 " H z H zH ) HO H | H H H OH OH CH3 - Ph -CH-CH2 H H H HO H H H H OAc Ph /Ph H H H HO H H H H \OAc PH H H H HO H H H H -CH2oe2N 3 H H H HO H H H H O CH3 Ph i H XOC,, -CH-CH2N H H H HO H H H O I -CH2CH2N(ble)2 H H H i HO H H H H CH3 -CHCH2N(Me)2 H H H HO H H H H 61 7 8 R | R1 | R2 R R4 | R5 | R R R -CH2CH2N(Et)2 H H H HO H 1 H H H CH3 -CHCH2N(Et)2 H H H HO H H H H -CH2 CH2 N O H H H HO H H H H 'u CH3 -CH-CH2N0 H H H H HO H H H H -CH2 CH2 N N-Ph H H H CH3O H H H H L CH3 'z ~JN-Ph H H H CH30 H H H H -CH2 CH2 H H H CH30 H H H H CH3 -CH-CH2N H | H | H \ CH3 | H | H | H \ H CH3 -CH-CH2 N -Ph H H H j CH30 H H H H -CH2 CH2 -Ph H H H CH3O H H H H Ph C 2 2 3 OH H H H CH30 H H H H CH 3 H CH30 H Ph -CHCH2N 3 H H H : CH30 H H H H OH CH 3 Ph -CHCH2N zoc H H H CH3O H H H H OAc Ph -CH2CH2 H H H H CH30 H H H H OAc CH3 Ph -CHCH2 H H H CH30 ; H H H H OC-Et I i' O R R1 0 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 H,CH,N /\ OC-Et | H H | H z CH3O H H H H n O -CH2CH2N (Me)2 H | H H CH30 H H H H CH3 -CHCH2N(Me)2 H H H CH30 H H H H -CH2cH2N(Et)2 H H H CH30 H H H H CH3 -CHCH2N(Et)2 H H H CH30 H H H H -CH2CH2NO H H H CH30 H H H H CH3 -CHCH2fft~y H H H CH30 H H H H -CH,cH,N N-Ph CH3 H H HO H H H H -oe2CH2NN-Ph CH3 H H CH30 H H H | H -CH2 CH2 CH3 CH3 H H HO H H H t H Ph CH2CH2NOAc CH3 | H H j CH3O H H H H -CH2 CH2 N CH3 H H HO H H H H in O h CH2 CH2 N O-C-Et CH3 H H CH3O H H H H 'I O I i ' l . 7 R2 ' R3 R4 R5 | R61 R7 R8 , ~ OCH3 -CH2CH2N N- H H H H OCH3 H H H H -CH2cH2N~JN- H H H H OH H H H H H2C-H2C-N N-CH2-' H H H OCH3 H H H | H CH 7' -H2C-H2C-N ~ H H H OH H H H H CH3 -HC-H2C-Nr > N- H H H OCH3 H H H H CH3 CH3 1 2C N J Q H H H OH H H H H CH3 CH3 m I -CH-CH2 -N N-CH21 H H H OCH3 H H H H CH3 CH3 - CH -N N-CH- 9 H H H OH H H H H CH3 CH3 I -CH2-CH2-N CH3 H H OCH3 H H H H 3 -CH2 -CH2 -N3N- CH3 H H OH H H H H CH3 -CH2 -CH2 -ÇN-CH2 t H H H OCH3 H H H H -CH2-CH2- N CH2 H H H H OH H H H H R R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 X R1 T R ] R3 &verbar; R4 X n -CH2 -CH2-N H H | H | H | OCH3 H t H H | H O O -CH2-CH2-N H H H OH H H H H O CH2 ,/ CH2 CH2 N z H H H OCH3 H H H H CH CH -CH2-CH2 -N z H H H OH H H H H Ci2 -CH2-CH2 H H H OCH3 H H H H -CH2-CH2 H H H OH H H H H Le schéma de réaction C suivant illustre un procédé général de préparation des composés de formule I ayant une substitution alkyle sur le noyau azépine. Schéma de réaction C ALKYL-SUBSTITUTION DU NOYAU @ZEPINE R, R , R8 = H, groupement alkyle inférieur X = halogène ClTs = chlorure de toluènesulfonyle Exemple 37 3-(p-Aminophénéthyl)-8-méthoxy-2-méthoxy-1,2,4,5-tétrahydro 3H,3-benzazépine On ajoute goutte à goutte une solution de chlorure de p-toluènesulfonyle (28,8 g, 0,15 mole) dans du benzène(loO ml), à une solution de 2-(3-méthoxyphényl)-1-méthyléthylamine (23 g, 0,139 mole) et de triéthylamine (13 g, 0,15 mole) dans du benzène (200 ml) pendant 30 minutes. On agite le mélange réactionnel à la température de la pièce pendant z heures. On filtre le chlorhydrate de triéthylamine précipité et on lave la solution benzénique avec de l'acide chlorhydrique (3N), de l'eau et une saumure saturée. On sèche la solution benzénique sur du sulfate de magnésium. L'évaporation du solvant fournit la N-toluène-p-sulfonyl-2-(3-méthoxyphényl)-1-méthyléthyla- mine sous forme d'une huile (42 g). On dissout le sulfonamide brut (43 g, O, 135 mole) dans de l'acétone (1100 ml). On ajoute du carbonate de potassium anhydre en poudre (135 g) et on agite le mélange réactionnel en le chauffant à reflux. On ajoute du bromacétate d'éthyle (33,7 g, O, 202 mole) en quatre portions égales à des intervalles de 30 minutes. Après agitation et chauffage à reflux pendant 20 heures, on filtre la solution refroidie pour enlever les sels. L'évaporation de l'acétone fournit un résidu huileux qui consiste principalement en l'amine alkylée.On hydrolyse la fonction ester en chauffant l'huile à reflux avec de l'étha- nol (95%, 900 ml) et de l'hydroxyde de sodium (solution aqueuse à 10%, 270 ml) pendant 6 heures. on élimine l'éthanol dans un évaporateur rotatif et on dilue le résidu aqueux avec de l'eau (1 1) jusqu'à obtenir une solution limpide. On lave la solution avec de l'éther diéthvlique, puis on la rend acide avec de l'acide chlorhydrique concentré. On extrait par l'éther le précipité huileux, puis on lave la solution éthérée avec une solution de bicarbonate de sodium. On sépare la solution de bicarbonate et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré, et on isole l'acide précipité de l'éther diéthylique. On sèche la solution éthérée sur du sulfate de magnésium. L'évaporation du solvant fournit la N-/2-(3-méthoxyphényl)-1- méthyle éthyl-N-toluène-p-sulfonyl glycine sous forme d'une huile visqueuse qui ne cristallise pas (40,5 g). On chauffe à reflux l'acide brut (40 g, 0,106 mole) en solution benzénique (500 ml) avec du chlorure de thionyle (25,3 g, 0,212 mole) pendant 9 heures. On enlève dans un évaporateur rotatif l'excès de chlorure de thionyle et de solvant. On dissout le chlorure d'acide brut dans du chlorure de méthylène (100 ml) et on ajoute cette solution goutte à goutte à une suspension de chlorure d'aluminium (17,4 g, 0,13 mole) dans du chlorure de méthylène (300 ml),que l'on a refroidie à -650C. L'addition prend 3 heures. On agite le mélange réactionnel à -65 pendant encore 7 heures, puis on l'agite pendant qu'on le réchauffe à 15 C pendant 12 heures. On verse le mélange réactionnel sur un mélange glace (1500 acide chlorhydrique concentré (75 ml), et on agite le mélange pendant 1 heure et demie. On sépare la couche de chlorure de méthylène et on la lave à l'eau, avec une solution de bicarbonate de sodium et une saumure saturée. L'évaporation du solvant fournit une huile (37 g). On purifie l'huile par chromatographie sur gel de silice.L'élution de la colonne avec un mélange acétone:benzène (1:40) fournit le composé brut cité en titre que l'on purifie par cristallisation dans le méthanol absolu. On obtient 11,4 g d'un produit fondant à 119 - 121,50. Analyse élémentaire Calculée pour ClgH2lNO4S: C = 63,49; H = 5,89; N = 3,90; S = 8,92 Trouvée C = 63,77; H = 6,04; N = 3,61; S = 8,93 Une autre élution de la colonne fournit l'isomère 9méthoxy que l'on cristallise dans le méthanol absolu. On en recueille 1,5 g, fondant à 127 - 1280. Analyse élémentaire Calculée pour C19H21NO4S: C = 63,49; H = 5,89; N = 3,90; S = 8,92 Trouvée C = 63,41; H = 6,03; N = 3,65; S = 9,16. l-Hydroxy-7-méthoxy-4-méthyl-3-tolène-p-sulfonyl-1,2,4,5 tétrahvdro-3H, 3-benzazépine On ajoute pendant 5 minutes du borohydrure de sodium (1 g , O, 0264 mole) à une suspension de 7-méthoxy-4-méthyl-3toluène-p-sulfonyl-1,2,4,5-tétrahydro-3H,3-benzazépine-1-one (7,5 g, 0,0208 mole) dans l'éthanol absolu (100 ml) à la température de la pièce. On chauffe le mélange à 600 pendant 30 minutes, puis on enlève la source de chaleur. Après agitation pendant encore 3 heures à la température de la pièce, on verse le mélange réactionnel sur un mélange glace/acide chlorhydrique concentré (500 ml/25 ml). On extrait le précipité dans du chloroforme.L'évaporation du chloroforme fournit une huile visqueuse qui fournit un solide par trituration avec l'éther diéthylique (5,4 g, point de fusion 83-870). On cristallise le solide dans l'éther diéthylique pour obtenir le composé pur cité en titre (p.f. 84-87 ). Analyse élémentaire Calculée pour ClgH23NO4S : C = 63,14; H = 6,41; N = 3,88; S = 8,87 Trouvée w C = 63,09; H = 6,40; N = 4,00; S = 9,11. 8-Méthoxy-2-méthyl-3-toluène-p-sulfonyl-1,2-dihydro-3H,3benzazépine On dissout la 1-hydroxy-7-méthoxy-4-méthyl-3-toluène- p-sulfonyl-l, 2,4, 5-tétrahydro-3H, 3-benzazépine (7 g, 0,0194 mole) et de l'acide p-toluènesulfonique (20 mg) dans du benzène (80 ml), et on chauffe à reflux la solution pendant 1 heure et demie. On condense le solvant sur un tube Soxhlet contenant des tamis moléculaires Linde Type 3A (1,6 mm). On évapore le solvant et on purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice. L'élution de la colonne avec le mélange acétone:benzène (3:100) fournit une huile qui se solidifie par trituration avec l'éther diisopropylique en donnant le composé cité en titre (5,0 g, p.f. 77-79 ). Analyse élémentaire Calculée pour C19H21NO3S 5 C = 66,43; H = 6,16; N = 4,08; S = 9,34 Trouvée C = 66,26; H = 6,28 ; N = 3,93; S = 9,23. Une autre élution de la colonne fournit un solide que l'on cristallise dans le méthanol absolu (0,38 g, p.f. 177-182 ). Analyse élémentaire Trouvée e C = 66,20; H = 6,38; N = 3,95; S = 9,52 B-Méthoxy-2-méthyl-3-toluène-p-sulfonyl-1,2,4,5-tétrahydro 3H,3-benzazépine On hydrogène une solution de 8-méthoxy-2-méthyl-3-toluène- p-sulfonyl-1,2-dihydro-3H,3-bezazépine (4,7 g, 0,0137 mole) dans de l'acide acétique (50 ml) sur du charbon à 5% de palladium (0,4 g) dans un appareil de Parr à une pression initiale de 2,5 atmosphères. L'absorption d'hydrogène est terminée en 2 heures et demie. On filtre le catalyseur et on évapore le filtrat à siccité. On triture le résidu avec de l'éther diisopropylique pour obtenir le composé cité en titre sous forme d'un solide (4,3 g). On cristallise le solide dans le méthanol absolu (p.f. 86-890C). Analyse élémentaire Calculée pour C19H23N03S C = 66,07; H = 6,71; N = 4;06; S = 9,28 Trouvée T C = 66,10; H = 6,88; N = 3,97; S = 9,29 8-Méthoxy-2-méthyl-1,2,4,5-tétahydro-3H,3-benzazépine on met en suspension de la 8-méthoxy-2-méthyl-3-toluène- p-sulfonyl-1,2"-,5-tétrahydro-3H,3-benzazépine (1 g, 0,003 mole) dans de l'ammoniac liquide (35 ml). On ajoute petit à petit du sodium (0,15 g) jusqu'à ce que la coloration bleue persiste. Après encore 15 minutes, on ajoute du chlorure d'ammo- nium (2 g), et on laisse l'ammoniac s'évaporer. On ajoute de l'eau et on extrait les substances insolubles par l'éther diéthylique. L'évaporation de l'éther fournit une huile (0,62 g). On isole le composé cité en titre sous forme de chlorhydrate et on cristallise ce sel dans l'isopropanol (0,28 g, p.f. 196-200 ). Analyse élémentaire Calculée pour C12H17NO-HCl C = 63,29; H = 7,97; C1 = 15,57; N = 6,15 Trouvée o C = 63,34; H = 8,22; C1 = 15,33; N = 6,20. En suivant le mode opératoire de l'exemple 26, on transforme en l'amide correspondant la 8-méthoxy-2-méthyl-l,2,4,5tétrahydro-3H,3-benzazépine en la traitant par l'acide pnitrophénylacétique et le dicyclohexylcarbodiimide en solution tétrahydrofurannique. La réduction de l'amide en solution dans le méthanol sur de l'oxyde de platine fournit l'amine correspondante, la 3-(p-aminophénylacétyl)-8-méthoxy-2-méthyl1,2,4,5-tétrathydro-3H,3-benzazépine. On réduit 1 'amino-amide par l'hydrure double de lithium et d'aluminium en chauffant à reflux dans du tétrahydrofuranne, pour obtenir le composé suivant la 3-(p-aminophénéthyl)-8-méthoxy-2-méthyl-1,2,4,5- tétrahydro-3H, 3-benzazépine. Exemple 38 3-(p-Aminophénéthyl)-8-hydroxy-2-méthyl-1,2,4,5-tétrahydro 3H,3-benzazépine En suivant le mode opératoire de l'exemple 27, on déméthyle la 3-(p-aminophénéthyl)-8-méthoxy-2-méthyl-1,2,4,5tétrahydro-3H,3-benzazépine en la chauffant à reflux avec une solution aqueuse à 48% d'acide bromhydrique. On obtient le composé cité en titre sous forme de son bromhydrate en neutralisant avec une solution de carbonate de potassium. Exemple 39 3-(3,3-Diméthylallyl)-8-méthoxy-2-méthyl-1,2,4,5-tétrahydro 3H,3-benzazépine En suivant le mode opératoire de l'exemple 3, on traite la 8-méthoxy-2-méthyl-1,2,4,5-t étrahydro-3H,3-benzazépine avec du l-chloro-3-méthyl-2-butène et de la triéthylamine en solution dans le benzène et le diméthylformamide pour obtenir le composé cité en titre. Exemple 40 3-(3,3-Diméthylallyl)-8-hydroxy-2-méthyl-1,2,4,5-tétrahydro3H1 3-benzazépine On traite de la 8-méthoxy-2-méthyl-1,2,4,5-tétrahydro- 3H,3-benzazépine en la chauffant à reflux avec une solution aqueuse à 48% d-'acide bromhydrique. L'évaporation de l'acide en excès fournit le composé suivant . le bromhydrate de 8hydroxy-2-méthyl-1,2,4,5-tétrahydro-3H,3-benzaépine. En suivant le mode opératoire de l'exemple 4, on traite le bromhydrate de 8-hydroxy-2-méthyl-1,2,4,5-tétrahydro-3H,3-benzazépine avec de la triéthylamine en solution dans le diméthylformamide. On traite l'amine résultante avec du l-chloro-3-méthyl-2-butène pour obtenir le composé cité en titre. Exemple 41 Méthiodure de 3-(p-aminophénéthyl)-7-méthoxy-1,2,4,5-tétrahydro 3H,3-benzazépine on ajoute de l'iodométhane (1,5 g, 0,0114 mole) à une solution de 3-(p-aminophénétFyl)-7-méthoxy-1,2,a,5-tétrahydro- 3H,3-benzazépine (3 g, 0,0103 mole) dans l'acétone (z0 ml). On décante l'acétone du précipité gommeux, et on triture la gomme avec de l'alcool éthylique (952/0) pour obtenir le méthiodure solide. On recristallise le sel dans l'eau (0,8 g, p.f. 236 - 2390). Analyse élémentaire Calculée pour C20H27IN20 : C = 54,79; H = 6,21; I = 28,95 N = 6,39 Trouvée . C = 54,64; H = 6,29; I = 29,13; N = 6,39. On a évalué sur des animaux de laboratoire l'activité analgésique des composés de la présente invention et leur aptitude à etre des antagonistes des analgésiques narcotiques puissants. Il a été possible, en utilisant les méthodes d'essai conventionnelles sur les animaux, de démontrer les divers degrés de ces activités par un ou plusieurs méthodes et modes d'administration, à des doses qui ne donnent pas des manifestations de toxicité à l'échelle macroscopique. De plus, on a trouvé d 'autres propriétés pharmacologiques des composés représentatifs de cette invention, comme une activité antihistaminiqec et anticholinergique.On n'a pas observé les symptômes reconnus de l'accoutumance à la drogue typique des opiacés, à la suite de l'administration de ces composés de benzazépine à un singe accoutumé à la morphine, ce qui montre que ces composés ne donnent pas d'accoutumance. Ainsi, les résultats des essais pharmacologiques confirment l'affirmation que les composés de benzazépine de formules décrites dans cette demande de brevet ont un intérêt comme analgésiquesantagonistesdes narcotiques. Résultats Activité analgésique Le Tableau I fournit un résumé des résultats obtenus quand on a testé l'activité analgésique de composés représenstatifs de cette invention par les méthodes décrites. On a essayé également dans un but de comparaison un analgésique antagoniste des narcotiques, la pentazocine, et des analgésiques narcotiques, la morphine et la codéine. D'après cette comparaison, il est évident que la majorité des composés qui présentent une activité significative à des doses inférieures à celles donnant des manifestations de toxicité1 c'est-à-dire inférieures à la dose la plus élevée ne donnant pas de symptôme (dose supérieure non symptbmatique, DSNS), sont efficaces essentiellement par voie parentérale. Les composés SR654-66A, SR673-98A, SR727-52A, et SR701-77A qui sont actifs par voie orale sont des exceptions. La prédominance de l'efficacité par voie parentérale est évidente en utilisant la méthode du plateau chaud où on utilise la voie intrapéritonéale et en utilisant la méthode des convulsions où l'on administre le composé par voie sous-cutanée. Les composés les plus actifs sont le SR673-98A, le SR751-227A, le SR673-50A, et le SR753-850. De plus, ces composés présentent également la séparation la plus grande entre la dose efficace et les doses toxiques ou léthales, ce qui présente un indice thérapeutique plus favorable. Les composés les plus actifs indiqués dans le Tableau I sont eomparKbles à la codéine dans la méthode d'essai du plateau chaud et sont 6 à 10 fois plus actifs que la pentazocine administrée par voie intrapéritonéale dans cet essai. Les composés qui présentent une activité par voie orale dans l'essai des convulsions (SR654-66A, SR673-98A) sont environ deux fois plus actifs que la pentazocine. Les composés de benzazépine indiqués sur le Tableau II sont des exemples montrant l'activité d'antagonisme ausnarco- tiquesdéterminée par deux méthodes. L'inhibition de la mydriase à l'oxymorphàne chez la souris met en évidence de façon qualitative l'activité antagoniste, alors que l'inhibition de l'analgésie à la morphine chez le rat permet d'exprimer de façon semi-quantitative cet antagonisme. L'activité d'antagonisme aux narcotiques est démontrée pour tous les composés de benzazépine du Tableau Il par les deux méthodes d'essai. Les composés SR701-37A et SR673-98A apparaissent comme étant des antagonistes plus puissants que la pentazocine, alors que les composés SR673-50A, SR727-52A et SR727-51A/ peu près aussi puissants.Aucun composé ne possède une activité se rapprochant de celle de la nalorphine, y compris la pentazocine normale. En plus de l'application thérapeutique de ces composés comme analgésiques, les antagonistes des narcotiques ont un intérêt dans le traitement de l'accoutumance aux narcotiques. Pour tous les composés de benzazépine indiqués, il apparatt à divers degrés des manifestations de toxicité semblables, quand on augmente les doses, caractérisées par la dépression, l'ataxie, la respiration réduite, l'exophthalmie, la salivation, le larmoiement, la vasodilatation, la cyanose et la mydriase.Le développement de convulsions cloniques modérées à importantes est également courant avec tous les composés, et qn peut attribuer la mort des animaux à une défaillance TABLEAU I Activité analgésique des benzazépines DSNS# LD50 Plateau chaud Convulsions Composé mg/kg mg/kg mg/kg ED50 mg/kg N Nom PO## IP### PO IP PO IP PO SC#### SR753-850A Chlorhydrate de 7-méthoxy-3- 32 32 > 1000 100 > 32 9 > 32 ~7 (p-acétamidophénéthyl)1,2,4,5-tétrahydro-3H,3benzazépine SR673-50A Chlorhydrate de N-phénéthyl- 178 32 > 1@00 50 > 178 12 > 17a ~11 7-méthoxy-1,2,4,5-tétrahydro3H, 3-benzazépine SR654-66A Chlorhydrate de 3-cyclopropyl- 56 18 477 52 37 12 49 > 18 méthyl-1,2,4,5-tétrahydro3H,3-benzazépine SR673-98A Dichlorhydrate de 3-(para- 100 18 445 52 85 17 45 ~6 aminophényl-éthyl)-7-méthoxy1,2,4,5-tétrahydro-3H,3benzazépine SR727-51A Chlorhydrate de 3-allyl-7- 178 56 > 1000 60 > 178 42 > 178 > 56 méthoxy-1,2,4,5-tétrahydro3H,3-benzazépine SR727-52A Chlorhydrate de 7-méthoxy- 100 18 316 26 125 > 18 120 > 18 3-(3-phénylallyl)-1,2,4,5tétrahydro-3H,3-benzazépine SR709-8A Chlorhydrate de 3-éthyl-7- 125 30 1000 44 > 125 15 > 125 > 32 méthoxy-1,2,4,5-tétrahydro3H,3-benzazépine SR701-77A Chlorhydrate de 7-méthoxy- 180 32 700 83 140 20 > 180 > 32 3-méthyl-1,2,4,5-tétrahydro3H,3-benzazépine TABLEAU I (Suite) DSNS# LD50 Plateau chaud Convulsions Composé mg/kg mg/kg mg/kg ED50 mg/kg N Nom PO## IP### PO IP PO IP PO SC#### SR727-915A Chlorhydrate de 7-méthoxy- 316 32 686 50 > 316 26 > 316 > 32 3-n-propyl-1,2,4,5-tétrahydro3H,3-benzazépine SR673-64A Chlorhydrate de 7-hydroxy-3- 178 56 > 1000 140 > 178 26 > 178 phényléthyl-1,2,4,5-tétrahydro3H,3-benzazépine SR701-87A Chlorhydrate de 3-allyl-7- 316 50 700 1@5 > 316 35 > 316 hydroxy-1,2,4,5-tétrahydro3H,3-benzazépine SR751-227A Dichlorhydrate de 7-méthoxy- 100 32 ~300 ~80 ~80 ~8 > 100 3-[2-(4-phényl-1-pipérazinyl)éthyl]-1,2,4,5-tétrahydro3H,3-benzazépine SR725-61A Dichlorhydrate de 3-(p-aminophé- 316 56 > 1000 121 > 315 37 > 316 néthyl)-7-hydroxy-1,2,4,5-tétrahydro-3H,3-benzazépine SR727-42A 3-Cyclopentyl méthyl-7-méthoxy- 178 56 784 76 > 178 45 > 178 1,2,4,5-tétrahydro-3H,3benzazépine SR701-86 7-Hydroxy-3-(3-phénylallyl)- 1000 300 > 1000 --- > 1000 230 210 1,2,4,5-tétrahydro-3H,3benzazépine Pentazocine 316 316 ~800 > 500 > 316 100 70 Morphine 56 10 ~800 250 14 2,5 3 Codéine 100 32 540 104 20 12 17 # DSNS = Dose Supérieure (c'est-à-dire la plus élevée) ## PO= Per Os = par voie buccale non-symptomatique (c'est-à-dire ne donnant ### IP= Intrapéritonéale aucun symptôme) #### SC= Sous-cutanée. TABLEAU II Activité d'antagonisme aux narcotiques des benzazépines Antagonisme Antagonisme à la mydriase à l'analgésie provoquée par provoquée par L'oxymorphone la morphine Composé N Nom PO* IP** S.C.*** SR-701-37A Chlorhydrate de 3-(3,3- + + diméthylallyl)-7-hydroxy 1,2,4,5-tétahydro-3H,3 benzazépine SR-673-98A Dichlorhydrate de 3-(para- - + ++ amino phényléthyl)-7 méthoxy-1,2,4,5-tétra hydro-3H, 3-benzazépine SR-673-50A Chlorhydrate de N- + + + pbénéthy I-7-méthoxy- 1,2,4,5-tétrahydro 3H, 3-benzazépine SR-727-52A Chlorhydrate de 7-méthoxy- + + + 3-(3-phénylallyl) 1,2,4,5-tétrahydro 3H,3-benzazépine SR-727-5LA Chlorhydrate de 3-allyl- + + + 7-méthoxy-1,2,4,5-tétra hydro-3H, 3-benzazépine Pentazocine + + + Norphine - - Codéine - - Nalorphine + + Environ 20 à 100 fois plus active que les composés indi qués ci-dessus. * PO = Per Os = voie buccale > 1* IP = Intrapéritonéale *** S.C. = Sous-cutanée. respiratoire. Activité antihistaminique et anticholinerqique Le Tableau III est un résumé de l'activité relative antihistaminique et anticholinergique des composés de benzazépine, démontrée en utilisant des segments isolés d'iléon de cobaye. D'après ces résultats, il apparat que l'action positive antihistaminique peut être établie pour les composés indiqués dans le tableau, le plus puissant d'entre eux, (le SR673-98A) étant approximativement 25 fois moins actif que la diphenhydramine, antihistaminique courant. Ces composés présentent une activité anticholinergique faible par rapport à celle de l'atropine. TABLEAU III Activité antihistaminique et anticholinergique des benzazépines Concentration nécessaire pour bloquer 50J/0 de l'activité de Acétylcholine Histamine Composé uq/20 ml g/20 ml SR 701-37A 120 76 SR 727-43A 220 20 SR 701-89A > 1000 75 SR 730-243A 9 54 SR 673-98A 54 3 SR 725-61A 840 100 SR 654-66A 540 20 SR 673-50A 74 10 Atropine 0,0035 37 Diphenhydramine 3,3 0,12 R E V E N D I C A T I O N S 1. Composé de formule ou ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, où R est l'hydrogène, un groupement alkyle inférieur ; un groupement alcényle inférieur contenant de 3 à 6 atomes de carbone ; un groupement aralcényle inférieur ; un groupement aralkyle inférieur, le groupement aryle étant choisi dans le groupe formé des groupements phényle, tolyle, nitrophényle, aminophényle, acylaminophényle, méthoxyphényle, hydroxyphényle, méthylaminophényle, éthylaminophényle, diméthylaminophényle ; un groupement hydroxyalkyle estérifié par un acide inférieur ; un groupement hétérocyclique, 2-phtalimidoéthyle(la partie phényle étant éventuellement substituée en ortho, méta ou para par un groupement NH2, OH, OCH3, un halogène, un groupement alkyle) 2-(2-isoindolinyl)éthyle(la partie phényle étant éventuellement substituée en ortho, méta ou para par un groupement BE2, OH, OCH3, un halogène, un groupement alkyle) ; 2-(1-adamantyl)- éthyle(la partie adamantyle étant éventuellement substituée par un groupement NH2, OH, OCH3, un halogène, un groupement alkyle) ; 2-[4-benzyl-1-pipérazinyl]-éthyle(la partie phényle étant éventuellement substituée en ortho, méta ou para par un groupement NH2, OH, OCH3, un halogène, un groupement alkyle) ; 2-[4-(o-méthylabenzyl)-1-pipértazinyl]-éthyle(la partie phényle étant éventuellement substituée en ortho, méta ou para par un groupement NH2, OH, OCH3, un halogène, un groupement alkyle) R est un atome d'hydrogène et R est un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur ; ou R1 et R2 sont des groupements alkyle inférieur, ou R est un atome d'hydrogène et R2 est un groupement phényle ou phényl(alkyle inférieur) R est un atome H ou un groupement alkyle inférieur ; Rr et R5 sont des atomes d'hydrogène ou des groupements alcoxy inférieur ;CH30CH2O- ; hydroxyle ; pyridinecarboxyle, amine, alkyle inférieur, des halogènes ou des groupements nitro R6 et R7 sont des atomes H ou des groupements alkyle inférieur, phényle ou phénylalkyle, et R8 est un atome d'hydrogène, un groupement allyle inférieur, phényle ou phénylalkyle ; pourvu que phényl (a) R soit autre qu'un groupement alkyleinférieur, alkyle ou/ alkyle quand R, R, R , R4, R5, R6, R7 et R8 sont chacun un atome d'hydrogène ; et (b) R4 soit autre qu'un atome de chlore quand R, R1, R2, R3, R5, R6, R7 et R8 sont chacun un atome d'hydrogène ; et (c) R4 soit un groupement alkyle inférieur, alcoxy inférieur, CH30CH20-, hydroxyle, amine, nitro ou pyridine-carboxyle quand R est un atome d'hydrogène et R1 et R3 sont chacun un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur et R2, R6, R7 et R8 sont chacun un atome d'hydrogène, ou un groupement alkyle inférieur ou phényle et R5 est un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupement alkyle inférieur ; et (d) R4 soit un groupement hydroxyle ou pyridine-carboxyle quand R est un groupement pipéridinylalkyle ou pipérazinylalkyle et R, R, R , R5, R6, R7 et R8 sont chacun un atome d'hydrogène et (e) R soit autre qu'un atome d'hydrogène ou qu'un groupement propargyle quand R1 R2, R .R4 R5 R6 R7 et R8 sont chacun un atome d'hydrogène ; et (f) R4 soit autre qu'un atome de chlore en position 7 quand R, R2, R3, R5, R6, R7 et R8 sont chacun un atome d'hydrogène et R1 est un groupement méthyle. 2. Composé selon la revendication I, où R4 et R5 sont des groupements hydroxyle ou alcoxy inférieur 3. Composé selon la revendication 1, où R4 et R5 sont des groupements hydroxyle ou alcoxy inférieur, et R est l'hydrogène, un groupement alkyle inférieur ou alcényle inférieur. 4. Composé selon la revendication 1, où l'un des groupements R4 et R5 est l'hydrogène. 5. Composé selon la revendication 1, où R est un groupement méthyle, R2 à R8 sont l'hydrogène et R est l'hydrogène ou un groupement p-aminophénéthyle. 6. Composé selon la revendication 1, où R1 est un groupement méthyle, R5 est un hydroxyle en position 7, R, R , R4, R6, R7 et R8 sont l'hydrogène et R est l'hydrogène ou un groupement p-aminophénéthy le. 7. Composé selon la revendication 1, où R1 est un groupement méthyle, R5 un groupement méthoxy en position 7, R, R , R4, R6, R7 et R8 sont l'hydrogène et R est l'hydrogène ou un groupement p-aminophénéthyle. 8. Composé selon la revendication 1, où R1 à R8 sont des atomes d'hydrogène et R est un groupement 2-(4-phényl-1pipérazinyl) éthyle, 2- (4-phényl-l-pipéridinyl) éthyle, 3-phénylallyle, 3,3-diméthylallyle, cyclopropylméthyle, p-aminophénéthyle ou p-acétamidophénéthyle. 9. Composé selon la revendication 1, où R5 est un groupement hydroxyle en position 7, R1, R2, R3, R4, R6, R7 et R8 sont des atomes d'hydrogène et R est un groupement 2-(4-phényl-1-pipérazinyl)- éthyle, 2-(4-phényl-1-pipéridinyl)éthyle, allyle, 3-phénylallyle, 3,3-diméthylallyle, cyclopropylméthyle, phénéthyle, méthyle, p-aminophénéthyle ou p-acétamidophénéthyle. 10. Composé selon la revendication 1, où R5 est un groupement OCH3 en position 7, R1, R2, R3, R4, R6, R7 et R8 sont des atomes d'hydrogène et R est un groupement 2-(4-phényl-1-pipérazinyl)- éthyle, 2-(4-phényl-1-pipéridinyl)éthyle, allyle, 3-phénylallyle, 3, 3-diméthylallyle, cyclopropylméthyle, phénéthyle, méthyle, p-aminophénéthyle ou p-acétamidophénéthyle. 11. Procédé de préparation d'un composé ayant la Formule I, dans laquelle les groupements R à R8 sont tels que définis dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste, quand R doit entre l'hydrogène dans les composés ayant ladite formule I, à a) traiter un composé de formule avec un aride halohydrique dans un solvant polaire comme l'acide acétique, chauffer le dérivé correspondant résultant qui est une 2-amino-4-halobenzazépine, pour obtenir un imide cyclique de formule et réduire sélectivement les groupements carbonyle adjacents au groupement imide du composé de Formule III b) hydrogéner un composé ayant ladite formule II, ou c) quand en outre l'un des substituants R1 à R7 doit etre un groupement alkyle inférieur, phényle ou phényl (alkyle inférieur), faire réagir une amine de formule avec un composé de formule R'--------SO2X, dans laquelle R' est un radical organique et X un halogène, faire réagir le sulfonamide correspondant ainsi obtenu avec un ester de formule dans laquelle Alk est un groupement hydrocarboné et X est un halogène, hydrolyser l'ester résultant, traiter l'acide ainsi obtenu avec un agent d'halogénation, comme le chlorure de thionyle, pour obtenir l'halogénure d'acide correspondant, ajouter l'halogénure d'acide à une suspension froide d'halogénure d'aluminium pour obtenir une benzazépinone de formule réduire sélectivement le groupement carbonyle de la partie azépinone du composé de Formule VI, et en éliminer le radical R'-S02- et, lorsque R doit etre autre que l'hydrogène, faire réagir un composé de Formule I dans laquelle R est l'hydrogène, avec un réactif de formule RX ou R-C : OX où R est autre que l'hydrogène et X est un halogène, ou avec un aldéhyde ou une cétone ayant au moins trois atomes de carbone ; et quand on utilise un réactif de formule R-C:OX, réduire sélectivement la partie carbonyle en un groupement méthylène. 12. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce qu'on utilise le borane pour réduire les groupements carbonyle du compose ayant la formule III. 13. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce qu'on effectue l'hydrogénation du composé ayant la formule II, d'une façon catalytique, en utilisant un catalyseur au nickel de Raney. 14. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce qu'on utilise comme composé de formule R'-S02X le chlorure de p-toluènesulfonyle. 15. Procédé selon l'une ou l'autre des revendications il et 14, caractérisé en ce qu'on utilise comme ester ayant la Formule V, le bromacétate d'éthyle ou un de ses dérivés convenablement substitués. 16. Procédé selon l'une quelconque des revendications 11, 14 et 15, caractérisé en ce qu'on réduit sélectivement avec du borohydrure de sodium, le groupement carbonyle du composé ayant la formule VI. 17. Procédé selon l'une des revendications 11 à 16, caractérisé en ce qu'on fait réagir un réactif de formule R-C:OX avec un composé ayant la Formule I où R est un atome d'hydrogène, et qu'on réduit la partie carbonyle du produit ainsi obtenu en un groupement méthylène avec l'hydrure double de lithium et d'aluminium. 18. Procédé selon l'une quelconque des revendications 11 à 16, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de Formule I où R est l'hydrogène, avec un aldéhyde ou une cétone ayant au moins trois atomes de carbone, et qu'on réduit par le borohydrure de sodium la double liaison de la partie liée à l'atome d'azote du noyau azépine du produit ainsi obtenu. 19. Composition pharmaceutique qui comprend un excipient et un ingrédient actif qui est un composé ayant la Formule I où R à R8 sont tels que définis dans la revendication 1, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. 20. Composé selon la revendication 1, qui est la (-)-3-(p aminophénéthyl)-8-méthoxy-2-méthyl-1,2,4,5-tétrahydro-3IS, 3-benzazépine. 21. Composé selon la revendication 1, qui est la (+)-3 (p-aminophénéthyl)-8-méthoxy-2-méthyl-1,2,4,5-tétrahydro-3H, 3-benzazépine. 22. Composé selon la revendication 1, qui est le chlorhydrate de 7-méthoxy-3-(p-acétamidophénéthyl)-1,2,4,5-tétrahydrO-3H,3- benzazépine. 23. Composé selon la revendication l, qui est le dichlorhydrate de 3-(para-aminophényléthyl)-7-méthoxy-1,2,4,5-tétrahydro-3H,3- benzazépine. 24, Composé selon la revendication 1, qui est le chlorhydrate de 3- (3 ,3-diméthylallyl)-7-hydroxy-l,2,4,5-tétrahydro-3H,3- benzazépine, 25. Composition analgésique, caractérisée en ce que son principe actif est un composé de formule ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, où R est un atome d'hydrogène ou un groupement:alkyle inférieur; alcényle inférieur contenant de 3 à 6 atomes de carbone; aralcényle inférieur ; aralkyle inférieur, le groupement aryle étant choisi dans le groupe formé des groupements phényle, tolyle, nitrophényle, aminophényle, acylaminophényle, méthoxyphényle, hydroxyphényle, méthylaminophényle, éthylamino phényle, diméthylaminophényle ; un ester inférieur d'un groupement hydroxyaîkyle ; un groupement hétérocyclique, 2-phtalimidoéthyle (la partie phényle étant éventuellement substituée en position ortho, méta ou para par un groupement NH2, OH, OCH3, un halogène, un groupement alkyle) ; 2-(2-isoindolinyl)-éthyle (la partie phényle étant éventuellement substituée en position ortho, méta ou para par un groupement NH2, OH, OCH3, un halogène, un groupement alkyle) ; 2- (l-adamantyl)-éthyle (la partie adamantyle étant éventuellement substituée par un groupement NH2, OH, OCH3, un halogène, un groupement alkyle) ; 2-/4-benzyl-l-pipérazinyl7- éthyle (la partie phényle étant éventuellement substituée en position ortho, méta ou para par un groupement NH2, OH, OCH3, un atome d'halogène, un groupement alkyle) ; 2-/4-(o-méthylbenzyl)- l-pipérazinyl7-éthyle (la partie phényle étant éventuellement substituée en position' ortho, méta ou para par un groupement NH2, OH, OCH3, un halogène, un groupement alkyle) ; R est un atome d'hydrogène et R est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, ou R1 et R2 sont des groupements alkyle inférieur, ou R1 est un atome d'hydrogène et R2 est un groupement phényle ou phényl-(alkyle inférieur) ; ; R est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur : R4 et R5 sont des atomes d'hydrogène ou des groupements alcoxy inférieur ; CH3 OCH20 ; hydroxyle, pyridinecarboxyle, amine, alkyle inférieur, des atomes d'halogène ou des groupements nitro R6 et R7 sont des atomes d'hydrogène ou des groupements alkyle inférieur, phényle ou phénylalkyle, et R8 est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, phényle ou phénylalkyle ; pourvu que R soit autre qu'un groupement alkyle inférieur, allyle ou phéylalkyle quand R, R, R , R4, R5, R6, R7 et R8 sont chacun un atome d'hydrogène.