FR 2190425 A1 19740201 FR 7222969 A 19720626 La présente invention est relative à des composés nouveaux, les sels d'amino-alcools de l'acide N-méthylaspartique, à la préparation de ces composés nouveaux, ainsi qu'aux applications de ceux-ci dans le domaine thérapeutique. La présente invention a pour objet des sels d'amino-alcools de l'acide N-méthylaspartique, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale I ci-après dans laquelle : R1 ou R2, qui peuvent etre identiques ou dif férents, représente un groupement répondant à la formule générale II ci-après où R4 et R5, qui peuvent être identiques ou différents, représentent des groupements alkyle, aryle ou al canol, et où R3 peut éventuellement représenter un groupement méthyle, butyle, propyle, etc.. tandis que, dans le cas où R1 et R2 ne sont pas tous deux des groupements amino-alcool, R1 ou R2 représente un atome d'hydrogène. La présente invention a d'autre part pour objet un procédé de préparation des sels d 'amino-alcools de l'acide N-méthylaspartique conformes à l'invention, lequel procédé est caractérisé en ce que l'on obtient lesdits sels en faisant réagir l'acide Nméthylaspartique avec un amino-alcool approprié. La présente invention a en outre pour objet l'utilisation des sels d'amino-alcools de l'acide N-méthylaspartique en tant que médicaments. La présente invention a également pour objet des compositions thérapeutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent des sels d'amino-alcools de l'acide N-méthylaspartique comme constituants actifs. Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions qui ressortent de la description qui va suivre. La présente invention vise particulièrement les sels d'amino-alcools de l'acide N-méthylaspartique décrits dans ce qui précède, ainsi que leurs procédés de préparation et les moyens propres à la mise en oeuvre de ces procédés et à l'obtention des produits susdits ; l'invention vise en outre les applications industrielles des sels précités, et notamment leurs applications en thérapeutique. L'invention pourra être mieux comprise à l'aide du complément de description qui va suivre, qui donne un exemple de mise en oeuvre des procédés d'obtention des sels d'amino-alcools de l'acide N-méthylaspartique conformes à la présente invention, ainsi qu'un compte-rendu d'expérimentations pharmacologiques destinées à démontrer l'utilité des nouveaux composés conformes à la présente invention en thérapeutique. I1 doit être bien entendu toutefois que ces exemple et compte-rendus sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention et n'ont aucun caractère limitatif. EXEMPLE - Préparation du DL-N-méthylaspartate de diméthyl-amino-2-éthanol Dans 60 litres d'eau purifiée, l'on dissout 1,8 kg de N,N-diméthyl-amino-2-éthanol et l'on ajoute, sous agitation, i5)x 100 kg d'acide N-méthylaspartique (T représentant la teneur % en acide N-méthylaspartique anhydre d'un lot homogène). L'on poursuit l'agitation jusqu'à dissolution pratiquement totale de l'acide N-méthylaspartique, puis l'on ajuste éventuellement le pH de la solution de manière qu'il soit compris entre 5 et 7. L'on ajoute alors 3 kg de charbon actif, l'on agite durant 30 minutes, on filtre et on lave à l'aide de 10 litres d'eau purifiée que l'on joint au filtrat. L'on obtient ainsi le DL-N-méthylaspartate de N,Ndiméthylamino-2-éthanol sous la forme de son sel monobasique, de formule brute : C9H22N205 et de formule développée La masse moléculaire du sel monobasique obtenu de la sorte est : 238,283 et sa composition est la suivante Acide DL-N-méthylaspartique 62,6 % N,N-diméthylamino-2-éthanol 37,4 X 100,0 % I1 se présente sous la forme d'un liquide jaune très visqueux. En ajustant le volume à 100 litres à l'aide d'eau purifiée, l'on obtient une solution aqueuse de mono-N-méthylaspartate de N,N-diméthyl-amino-2-éthanol à 300 g/litre, dont le pH est voisin de 7. Par potentimmétrie en milieu anhydre, on titre deux fonctions amine par mole. En procédant de la même manière que décrit ci-dessus, l'on obtient le sel dibasique, qui répondà la formule brute C13 H33 N3 6 et dont la formule développée est la suivante La masse moléculaire du sel dibasique est 327,423 et sa composition est la suivante Acide DL-N-méthylaspartique 45,54 % N,N-diméthylamino-2-éthanol 54,46 % îoo,oe % I1 se présente sous la forme d'un liquide huileux jaune. En ajustant le volume à 100 litres à l'aide d'eau purifiée, l'on obtient une solution de di-N-méthylaspartate de N,N-diméthyl- amino-2-éthanol dont le pH est voisin de 12. Par potentiométrie en milieu anhydre, on titre trois fonctions amine par mole. L'identification du N-méthylaspartate de N,N-diméthyl- amino-2-éthanol conforme à l'invention peut être effectuée par divers moyens, en particulier : - soit par addition de quelques gout tes d'une solution aqueuse à 1 % de ninhydrine T à 1 ml d'une solution aqueuse de DL-N-méthylaspartate de N,N-diméthyl-amino-2-étha nol à 300 g/litre, ce qui fait apparaître, après ébullition, une coloration violette intense; - soit par addition à 1 ml de la solution aqueuse à 300 g/litre de DL-N-méthylaspartate de N,N-diméthyl- amino-2-éthanol, de quelques gouttes d'une solution d'iodobismuthite de potassium, ce qui donne lieu à l'apparition d'un précipité et d'une coloration rouge-orangés; - soit par chromatographie sur papier, en déposant sur papier Whatman n0l, 4mcl d'une dilution aqueuse au 1/5 de la solution susdite de DL-N-méthylaspartate de N, N-diméthyl-amino-2-éthanol, et en réalisant une chromatographie ascendante à l'aide de la phase solvante : butanol tertiaire, 50 volumes/acide formique, 15 volumes/eau, 10 volumes , après révélation à l'aide d'une solution alcoolique à 0,05 % de bleu de bromophénol et séchage, le N,N-diméthyl-amino-2-éthanol apparat en violet sur fond vert-bleu avec un Rf voisin de 0,82 et l'acide Nméthylaspartique apparaît en jaune sur fond vert-bleu avec un Rf voisin de 0,60. Les recherches effectuées par la Demanderesse ont fait apparaître que les nouveaux sels d'amino-alcools de l'acide Nméthylaspartique conformes à la présente invention, possèdent des propriétés stimulantes remarquables sur le système nerveux central, et plus particulièrement une action antifatigue très sensible. Les propriétés thérapeutiques remarquables des nouveaux sels d'amino-alcools de l'acide N-méthylaspartique conformes à l'invention ont été mises en évidence au cours d'expérimentations pharmacologiques dont il sera rendu compte dans ce qui va suivre en se référant, à titre d'exemple donné uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention et sans aucun caractère limitatif, à l'un des nouveaux composés conformes à l'invention, le Nméthylaspartate de N,N-diméthyl-amino-2-éthanol. I. Toxicité 1. Toxicité aiguë Le N-méthylaspartate de N,N-diméthyl-amino-2-éthanol conforme à la présente invention a été utilisé sous la forme de la solution aqueuse à 300 g/litre de son sel monobasique, administrée sous un volume de 0,25 mol/100 g de poids d'animal, en l'espace de 10 secondes - par voie intraveineuse, chez le rat, ce qui a permis de consta ter une DL 50 de 270 - 9 mg/kg; - par voie orale (sonde gastrique) chez la souris, ce qui a permis de calculer une DL 50 de 4,5 + 0,2 g/kg de poids d'animal, une telle dose correspondant, si l'on se réfère à l'utilisation en thérapeutique humaine par voie orale, à l'ingestion, pour une personne de 60 kg, de 360 ampoules de 10 ml-dosées à 0,75 g de N-méthylaspartate de N,N-diméthyl-amino-2-éthanol dans un exci pient aqueux. 2. Toxicité semi-chronique L'administration du N-méthylaspartate de N,N-diméthyl- amino-2-éthanol conforme à l'invention,par voie orale à 100 sou ris et à 100 rats, pendant une période de quatre semaines, à une dose quotidienne de 0,75 ml/pour 100 g de poids d'animal, sous la forme d'une solution aqueuse à 300 g/litre, n'a provo qué ni chez le rat, ni chez la souris, de signes apparents de toxicité; en particulier, il n'a été noté aucune perturbation de la courbe de croissance des animaux traités, ni dans leur comportement, ni dans le développement des principaux organes, ni au cours des examens hématologiques. I1 y a lieu de mentionner que la dose de 0,75 ml/100 g de poids d'animal, correspond à l'ingestion de 180 ampoules de 10 ml dosées à 0,75 g de N-méthylaspartate de N,N-diméthyl- amino-2-éthanol. 3. Toxicité chronique La toxicité chronique du N-méthylaspartate de N,N- diméthyl-amino-2-éthanol conforme à l'invention a été étudiée chez 60 rats, par administration durant 3 mois, par voie orale, d'une dose quotidienne de 0,75 mol/100 g de la solution aqueuse à 300 g/litre mentionnée plus haut; au bout de ces trois mois, aucune mortalité n'a été constatée chez les rats traités et aucune différence significative n'a été décelée entre les 60 rats traités et les 20 rats témoins, que ce soit sur le plan du gain de poids et des examens hématologiques, ou du dévelop ment des principaux organes. De plus, quel que soit le mode d'administration adopté, voie intraveineuse ou voie orale, chez le rat et chez la souris, aucune intolérance n'a été décelée. II.- Action sur l'épuisement des animaux soumis à l'épreuve de nage forcée Cette action, destinée à démontrer l'activité anti fatigue des nouveaux sels d 'amino-alcools de l'acide N-méthylas partique conformes à 1 'invention, est mise en évidence à l'aide de l'épreuve de nage effectuée en utilisant le N-méthylaspartate de N,N-diméthyl-amino-2-éthanol. Cette expérimentation a été réalisée sur des souris de souche Swiss albinos des deux sexes, d'un poids de 20 g environ, lestées à l'aide de charges calculées en fonction de leur poids corporel. 1. On a administré à un lot de souris, 1 mg de N-méthylaspartate de N,N-diméthyl-amino-2-éthanol/ml d'eau de boisson, pendant les 24 heures qui ont précédé l'épreuve de nage. L'activité remarquable du nouveau composé conforme à l'invention a été mise en évidence par la comparaison du temps de nage des ani maux témoins avec celui des animaux auxquels avait préalable ment été administré le N-méthylaspartate de N,N-diméthyl-amino 2-éthanol. C'est ainsi qu'alors que pour le lot de souris témoins, le temps de nage moyen s'est établi à 7 minutes 5 secondes, pour le lot de souris traitées, il a été de 13 minutes 40 se condes. La restauration des forces des animaux traités a été également plus rapide que celle des animaux témoins. 2. On a réalisé une autre expérimentation en utilisant des souris Swiss albinos dans les conditions définies ci-dessus, mais en réduisant à 0,5 mg/ml la quantité de N-méthylaspartate de N,N- diméthyl-amino-2-éthanol ajoutée à l'eau de boisson, et en pour suivant cette administration pendant les 5 jours qui ont précé dé l'épreuve de nage forcée. Une augmentation très significative du temps de nage des animaux prémédiqués par rapport aux témoins, a également été mise en évidence dans ces conditions. I1 ressort des propriétés pharmacologiques dont il vient d'être rendu compte, que les nouveaux sels d'amino-al cools de l'acide N-méthylaspartique conformes à l'invention, au nombre desquels on compte le N-méthylaspartate de N,N- diméthyl-amino-2-éthanol, doivent être considérés comme cons tituant des médicaments de choix chez l'homme pour la thérapeu tique préventive et curative des états de fatigue physique ou intellectuelle et dans les états de fatigue nerveuse, tels, notamment, que le surmenage scolaire ou professionnel, les con valescences des maladies infectieuses, les asthénies de diver ses origines et, en particulier, d'origine post-grippale. Les nouveaux composés conformes à l'invention conviennent également en tant qu'agents favorisant la préparation à llef- fort sportif-ou intellectuel, et ils sont également indiqués en tant que médicaments reconstituants et rééquilibrants de certains états d'épuisement nerveux et de certaines affections psychiatriques, par exemple au cours dessyndromes dépressifs et des états psychasthéniques. Les nouveaux composés conformes à l'invention peuvent être administrés sous différentes formes d'administration appropriées, et notamment par la voie orale, par la voie parentérale, par la voie rectale, etcs.. En particulier, ils peuvent être présentés en ampoules buvables dosées à 0,75 mg de constituant actif pour une quantité d'excipient aqueux suffisante pour atteindre un volume de 10 ml, ou en ampoules injectables de même dosage unitaire. I1 résulte de ce qui précède que quel que soit leur mode de mise en oeuvre ou d'administration, les composés qui font l'objet de la présente invention présentent par rapport aux agents stimulants du système nerveux central antérieurement connus, de nombreux avantages, et notamment celui d'une activité de stimulation importante du système nerveux, d'une grande rapidité d'action, d'une absence totale de toxicité par voie orale, et d'une tolérance remarquable. REVENDICATIONS 1/ Sels d'amino-alcools de l'acide N-méthylaspartique, caracté risésen ce qu'ils répondent à la formule générale I ci après dans laquelle R1 ou R2, qui peuvent être identiques ou différents, représentent un groupement répondant à la formule générale II ci-après où R4 et R5, qui peuvent être identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou des groupe ments alkyle, aryle ou alcanol,et où R3 est un radical divalent dans lequel n est compris entre O et 5, tandis que, dans le cas où R1 et R2 ne sont pas tous deux des groupements amino-alcool,R1 ou R2 représente un atome d'hydrogène. 2/ Procédé de préparation de sels d'amino-alcools de l'acide N méthylaspartique, caractérisé en ce que l'on obtient lesdits sels en faisant réagir l'acide N-méthylaspartique avec un amino-alcool approprié. 3/ Procédé selon la Revendication 2, caractérisé en ce que l'on obtient le D,L-N-méthylaspartate de N,N-diméthyl-amino-2 éthanol, en faisant réagir le N,N-diméthyl-amino-2-éthanol -sur l'acide N-méthylaspartique. 4/ Procédé selon la Revendication 3, -caractérisé en ce que les réactifs sont mis en présence dans des proportions telles que l'on obtient du mono-D,L-N-méthylaspartate de N,N-diméthyl- amino-2-éthanol. 5/ Procédé selon la Revendication 3, caractérisé en ce que les réactifs sont mis en présence dans des proportions telles que l'on obtient du di-D,L-N-méthylaspartate de N,N-diméthyl-amino 2-éthanol. 6/ Médicament nouveau caractérisé en ce qu'il est essentiellement constitué par un sel d'amino-alcools de l'acide N-méthylaspar tique selon la revendication 1. 7/ Compositions thérapeutiques nouvelles caractérisées en ce qu'elles contiennent un sel d'amino-alcools de l'acide N-méthyl aspartique selon la revendication 1. 8/ Médicament nouveau selon l'une quelconque des revendications 6 ou 7, caractérisé en ce qu'il comprend le N-méthylaspartate de N,N-diméthyl-amino-2-éthanol sous la forme du sel monobasi que ou dibasique.