FR 2175169 A1 19731019 FR 7308268 A 19730308 La présente invention est.relative à des perfectionnements aux composés céphalosporiniques et concerne, plus particulièrement, des procédés pour les préparer0 L'invention concerne plus particulièrement encore la synthèse d'intermédiaires céphalosporiniques intéressants et, au départ de ces intermédiaires, la production de céphalosporines synthétiques(c'est-à-dire de composés possédant une activité antibiotique intéressante autres que la céphalosporine C elle-mOme), en particulier la céphalexine, Les composés céphalosporiniques dont il est queation dans le présent mémoire, sont dans l'ensemble, appelés en se référant au céphame (voir JoAoCoSo 1962, 84 3400 et Jo Chez. Soc.1965, 5031 ) o Le terme "céphème" se rapporte à la structure céphame de base comportant une double liaison, De manière similaire, les composés pénicilliniques s'appellent en se référant au péname (JoAoCoSo 1953, , 3293)o On a d6Jà décrit antérieurement de nombreuses synthèses de composés céphalosporiniques au départ de composés pénicilliniques, ces synthèses étant basées, dans l'ensemble, sur une suite de réactions impliquant unesexpansion du cycle de sulfoxyde pénicilline (comme le sulfoxyde de pénicilline G et le sulfoxyde de pénicilline V), suivie des stades de N-désacylation (élimination de la chatne latérale) de manière è produire une 7-amino-dsactoxy céphalosporineOAu cours de divers stades de ces synthèses, il est normalement souhaitable de protéger la fonction carboxyle en position 3 de la pénicilline qui devient la fonction carboxyle en position 4 du composé céphalosporinique résultant. L'ester 7-amino-dé sac étoxy-céphalo sporinique intermédiaire obtenu à partir de ce stade de désacylation, possédant un groupe carboxyle protégé en position 4, peut être déprotégée de manière à engendrer l'acide 7-aminodésacétoxycéphalosporanique (7-AD:A)o Ce composé auquel on a attribué le nom systématique d'acide 7ss-amino-3-méthylcéph-3-ème-4-carboxylique, est un intermédiaire intéressant bien connu pour réaliser la synthèse de toute une série d'antibiotiques céphalosporiniques synthétiques, De même, par exemple l'ester intermédiaire auquel on se réfère ci-dessus, peut être aisément transformé en céphalexine qui est un antibiotique céphalosporinique important administrable par la voie orale Naturellement, on peut introduire d'autres channes latérales dans le composé en question et, au surplus, le groupe méthyle en position 3 de la 7-aminodésacétoxycéphalosporine in termédiaire précitée peut être fonctionnalisé de manière connue, par exemple par introduction d'un atome. de chlore ou de brome, de manière à permettre la préparation d'antibiotiques céphalosporiniques synthétiques, comme la céphaloridineO A partir de la 7-aminodésacétoxycéphalosporine intermédiaire précitée on peut encore préparer d'autres antibiotiques céphalosporiniques synthétiques, et par exemple en substance la céfazoline, par mise en oeuvre de procédés actuellement bien connus faisant appel à des techniques d'acylation en position 7 et/ou des procédés de fonctionnalisation en position 3o De nombreux exemples de procédés d'acylation sur le groupe 7 amino, conduisant à l'obtention d'antibiotiques inté- ressants, sont donnés, par exemple, dans les brevets des EoUoAo nO 3o502o665 et 306650003 aussi bien que dans le brevet belge nO 76606830 Des exemples de procédés de fonctionnalisation du groupe méthyle en position 3 dans la série des composés céphalosporiniques, peuvent se ::ire dans la description du brevet belge nO 755o256o Lors de la production d'antibiotiques céphalosporiniques synthétiques selon des procédés impliquant une expansion du cycle de pénicillines et la désacylation subséquente en position 7 du composé céphalosporinique obtenu, le groupe protecteur sur la fonction carboxyle (en position 3 du composé pénicillinique et en position 4 du composé céphalosporinique) peut être conservé, au cours de transformations ultérieures, sur l'ester de 7-aminodésacétoxycéphalosporine précité, et être éliminé à un certain stade subséquent, fréquemment au cours de la dernière étape de la production de l'antibiotique souhai téO Le choix d'un groupe protecteur convenable avant de procéder à des mantypla-tiont chimiques de composés de la série des pénicilline/céphalosporine, pour la production de céphalosporines synthétiques intéressantes,a fait l'obJet de nombreuses études et recherches qui ont conduit à proposer l'emploi de nombreux groupes protecteurs0 L'invention concerne plus particulièrement- l'emploi d'un groupe protecteur particulier unique dans chacune des réac tions de la suite de réactions destinées à la production, au départ de pénicillines, d'acides 7-aminodésacétoxycéphalosporini- que protégé en position 4 (qui peut se présenter sous la forme dgun sel) qui est non seulement extrêmement avantageux pour la production de l'ester intermédiaire précité, mais également pour la préparation, en particulier, de céphalexine et d'acide 7-aminodésacétoxycéphalosporanique ainsi que d'autres antibiotiques céphalosporiniques synthétiques intéressants0 Par conséquent, la protection de la fonction carboxyle dans les pénicillines et les céphalosporines par formation d'esters avec des alcools, des phénols et des groupes silyliques a été largement explorée et on peut trouver de nombreux exemples de groupes protecteurs dans la littérature, par exemple, dans les descriptions des brevets belges 747c119 et 783o449o La protection des groupes acide carboxylique lors de la formation d'un ester 2,2,2 trichloréthylique a été fortement recommandée et, en fait, mise en oeuvre par le professeur R0B0 Woodward, au cours de sa synthèse totale classique de cé phalosporinesO Un autre groupe protecteur cité comme étant particulièrement avantageux est le groupe p-nitrobenzyle auquel se réfère, par exemple, le brevet des EoU Ao nO 306320850o Comme on le sait parfaitement bien , au cours de la synthèse industrielle de composé céphalosporines particuliers, de nombreux facteurs interviennent pour déterminer le mode de synthèse précis à adopter, La présente invention se base sur des recherches et études poussées concernant la production d'acide 7-aminodésacétoxycéphalosporanique et de céphalexine, études au cours desquelles on a fait un certain nombre d'observations étonnantes0 Ainsi qu'il apparattra comme évident aux.pécialistes, les procédés conformes à la présente invention sont applicables à la production d'autres antibiotiques céphalosporiniques synthétiques intéressants0 Ainsi, la demanderesse a découvert que lors de la mise en oeuvre de synthèse concernées par la présente inven tion de composés 3 Q3-3-méthyl-céphalosporiniques au départ de pénicillines , selon des procédés impliquant, entre autres, une expansion du cycle d'un 18-oxyde de pénicilline et la séparation subséquente de la chaine latérale de la céphalosporine obtenue selon un procédé ditàl'imido-halogénure/imino éther, on peut ob tenir des avantages substantiels par l'emploi d'un groupement diphénylméthyle comme groupe ester protecteur G Au surplus, des avantages supplémentaires s'obtiennent au cours de transformations subséquentes de l'ester de l'acide 7-aminodésacétoxycépha- losporanique ainsi protégé servant d'intermédiaire, par exemple, pour la production de céphalexine0 Les principaux avantages de l'emploi d'un ester diphénylméthylique (auquel on se réfèrera dans la suite du présent mémoire sous l'appellation d'ester DPM pour des raisons de commodités) peuvent aisément se résumer de la manière suivante L'ester DPM de sulfoxyde de pénicilline peut se former de manière simple avec de bons rendement et qualité et au départ d'intermédiaires comparativement sdrs, Le groupe diphénylméthyle protecteur est aisément éliminable d'une manière commode et éco gnomique, Les déchets qui résultent du choix de l'ester DPM sont d'une innocuité relative et ie danger d'une pollution par les déchets rejetés et, par conséquent, le risque vis-à-vis de l'environnement est faible, Au surplus, selon un mode opératoire préféré, l'enlèvement des groupes diphénylméthyle protecteurs engendre, entre autres, du benzhydrol avec de bons rendements, benzhydrol qui peut être recyclé et économiquement utilisé pour la formation de quantités complémentaires d'ester SPM de sulfoxyde de pénicilline à utiliser dans les procédés de synthèse conformes à 1' invention0 On peut bénéficier d'autres avantages partout dans les synthèses conformes à l'invention, comme certains avantages de rendement, de qualité de produit, de plus grande stabilité du groupe protecteur et d'économie générale de l'opération0 Certains des principaux avantages de la nouvelle syntèse conforme à l'invention peuvent le mieux s'illustrer par comparaison des résultats des études effectuées par la demanderesse sur l'emploi du groupe ester DPM protecteur à ceux obtenu nus avec d'autres groupes protecteurs bien connus et actuellement préférés des spécialistes Ainsi, si l'on utilise un groupe ester t > butylique pretecteur, la demanderesse a découvert qu'il est alors difficile d'introduire ce dernier de manière satisfaisante étant dnné que le procédé dtestérification ne s'effectue qu'avec de faibles rendements ou que les nectifs utilisés ou la quantité qu'il faut en employer ne sont pas économiques Ceci n'est pas le cas du groupe diphénylméthyle0 Un groupe ester benzylique protecteur est difficile à éliminer de manière satisfaisante avec de bons rendements par hydrolyse acides ce groupe est fréquemment éliminé par hydrogénolyse mais, dans le cas des céphalosporines, la demanderesse a découvert que ceci entraîne l'empoisonnement du catalyseur d'hydrogénation par l'atome de soufre de la céphalosporine ce qui donne lieu, par conséquent, à des difficultés économiques. L'élimination du groupe ester DPM est extrêmement simple et directe et peut s'effectuer avec de bons rendements, Trois autans groupes. .protecteurs préfér jusqu'à présent cnt.le groupe phénacyle, le groupe 2,2,2-trichloréthyle et le groupe p-nitrobenzyleO La demandresse a découvert que les esters trichloréthyliques de sulfoxyde de pénicilline peuvent être difficiles à préparer Suet, qu'au surplus les déchets provenant de cette préparation et de la déprotection subséquenta, peuvent poser des problèmes d'vac.uation et constituer, par conséquent, un langer pour l'environnement0 De plus, lors de la réalisation des procédés de synthèse que l'invention concerne, l'emploi d'un groupe protecteur trichloréthylique dans tous les stades opératoires pourrait entrainer des rendements désavantageux0 Considéré dans son ensemble, l'emploi d'une protection DPM au cours de la mise en oeuvre de synthèses conformes à l'invention réduit non seulement les désavantages que l'on vient de décrire ci dessus, en comparaison de la protection trichloréthylique, mais présente également d'autres avantages généraux, par exemple, en ce qui concerne l'économie et la simplicité0 On a également déjà proposé l'emploi d'un groupe p nitrobenzyle Sour la protection de la fonction carboxyle dans le brevet des E.U.A. n 3o632o850, au cours de la conversion de pénicillines en céphalexine0 Cependant, les réactifs mis en oeuvre pour la formation de l'ester, comprenant habituellement du bromure de p-itrobenzyle, sont dangereux et ici encore les déchets provenant de la formation de l'ester et aussi du stade de déprotection subséquent, posent des problèmes d'élimination et, par conséquent de pollution de l'environnement0 Dans ce cas encore, l'emploi d'un groupe diphénylméthyle protecteur lors de la mise en oeuvre des procédés conformes à l'invention réduit la gravité de ces problèmes et présente d'autres avanta ges, tant en ce qui concerne leur simplicité que leur économiede mise en oeuvre, en comparaison des procédés tels que décrits dans le brevet des EoUoAo nO 306320850o Un groupe ester phénacylique exige lui aussi pour sa formation l'emploi habituel d'un réactif extrêmement déplaisant, à savoir le chlorure de phénacyle qui est évidemment un gaz la cryogène0 L'élimination subséquente du groupe phényle.proteô- -teur est également difficile à effectuer de manière commode et économique0 En comparaison de la protection phénacylique, la protection DPM présente également des avantages substantiels quant à la pureté opératoire, la simplicité et l'économie0 Le groupe p-méthoxybenzyle est, à certains égards, un groupe protecteur satisfaisant, mais la demanOerese a constaté qu'il engendrait des rendements inférieurs lors de la mise en oeuvre des procédés d'expansion de cycle et/ou de N-désacylation. Au surplus, un réactif courant utilisé pour introduire un groupe p-méthoxybenzyle est de nature explosive et cette caractéristique engendre des risques lors de la mise en oeuvre à 11 échelle industrielle0 Finalement, le groupe silylique protecteur tend à être trop labile et la demanderesse a par conséquent constaté qu'il ne donne que de médiocres rendements lors de la mise en oeuvre du procédé d'expansion de cycle0 Comme an le comprendra aisément, il est extrêmement souhaitable qu'au cours de la synthèse de composés céphalosporiniques au départ de composés pénicilliniques, on utilise le même groupe protecteur pour la réalisation de chacune des étape; de la synthèse de manière à éviter ainsi la nécessité d'introduire des étapes supplémentaires au cours de la synthèse impliquant la substitution d'un groupe protecteur à un autre. Eu égard aux réactions conformes à l'invention, il est étonnant de constater que le groupe spécifique que l'invention concerne, à savoir le groupe ester DPM, confère une protection satisfaisante tant au cours des procédés d'expansion de cycle et de N-désacylation qu'au cours des procédés ultérieurs dont la mise en oeuvre conduit, par exemple à la céphalexine0 En effet, il est mentionné dans le brevet britannique nO 10155ex16 que des "esters activés", par exemple des esters comportant des groupes électrophiles, comme des alcools et des phénols contenant des radicaux nitro ou cyano, ou des esters avec certains poly- phénylméthanols, par exemple le diphénylméthanol, sont soit trop réactif;;, soit insuffisamment stables pour permettre leur emploi à la protection temporaire de groupes acide carboxylique, le mémoire descriptif de ce brevet britannique concernant luimême, en particulier, la synthèse de céphalosporines et de composés apparentés Par conséquent, la présente invention a pour objet un procédé qui consiste à a) former un 1ss-oxyde de penicilline comportant un groupe ester protecteur en position 3, b) transformer cet ester en un ester de # -3-méthyl céphalosporine correspondant, et c) éliminer la channe latérale en position 7 de cet ester de céphalosporine, caractérisé en ce que le groupe ester protecteur en position 3 du 1ss-oxyde de pénicilline et en position 4 des composés cépha losporiniques est un groupe ester diphénylméthylique au cours de toutes les étapes de mise en oeuvre du procédé en question Une autre caractéristique de la présente invention réside dans la déprotection de 11 ester DPM de l'acide 7-aminocéphalosporanique de façon à obtenir l'acide 7-aminodésacétoxy- céphalosporanique L'invention comprend aussi le stade supplémentaire de transformation de l'ester DPM d'acide 7-aminocéphalosporanique en céphalexine Ceci peut se faire en faisant réagir l'ester 7-amino-DPM sur un dérivé fonctionnel, par exemple un halogénure et notamment le chlorure, d'un acide a-aminophénylacétique, dont le groupe amino est protégé9 par exemple, par un groupe trichloréthylcarbonyleO L'invention a pour caractéristique particulièrement préférée la simple protection du groupe amino d'un halogénure d'-aminophénylacétyle par protonation et, par conséquent, la réalisation de la réaction d'acylation en utilisant, par exemple, le chlorhydrate de chlorure d' -aminophénylacétylec Il faut observer qu'au cours de la mise en oeuvre du procédé mentionné en dernier lieu, l'ester DPM de sulfoxyde de pénicilline est transformé en une simple série d'étapes en utilisant un seul groupe protégeant la fonction carboxyle qui peut être éliminée du produit final (ester DPM de céphalexine) par semple hydrolyse acide.Au surplus, selon ce mode opératoire, le groupe amino de la channe latérale étant simplement protégé au cours de l'acylation par un proton est présent sous la forme NH3+, c'est-à-dire la forme sous laquelle ce groupe est présent dans la cephalexineO Par conséquent, aucun stade de déprotection de la channe latérale 'est nécessaire.Par conséquent, on dis- pose ainsi d'une synthèse globale de la céphalexine qui est extrêmement avantageuse en comparaison des synthèses antérieurement proposées , pour les raisons décrites dans le présent mémoire, Les diverses étapes des. synthèses conformes à l'invention seront à présent décrites avec de plus amples détails, en se référant plus particulièrement à la pénicilline G et à la pénicilline V qui sont les pénicillines de départ préférées de la detan dresse Il faut cependant bien comprendre que l'on peut aussi utiliser d'autres pénicillines qu'elles soient obtenues par fermentation ou par semi-synthèse. L'appellation iyate6matique de la pénicilline G est 1 'acide 2,2-diméthyl-6ss)-phénylacétamidopéname-3&alpha;-carboxylique et celle de la pénicilline V est l'acide 2,2-diméthyl-6f3-phéno- xyacétamidopéname-3a-carboxylique Formation d'ester Au cours de la première étape du procédé en question, on prépare une pénicilline ou un 1ss-oxyde de pénicilline dont le groupe carboxyle en position 3 est protégé squs la forme de son ester diphényle méthylique (DPM), l'oxydation et lestérifica- tion s1 effectuant simultanément ou en tout ordre souhaité, De préférence, on oxyde d'abord la pénicilline en 1ss oxyde, ce dernier composé étant ensuite transformé en son ester DPM; ce mode opératoire permet de bénéficier d'importants avantages éco miquesO (i) Formation du sulfoxyde Les 1ss-oxydes de pénicilline, tels que ceux de la pénicilline G et de la pénicilline V, peuvent, par exemple, se former par l'oxydation d'un sel de la pénicilline concernée. Comme agent d'oxydation particulièrement efficace, on peut citer ceux décrits dans le paragraphe (ii) vl-dessousO Ainsi, par exemple, on peut réaliser l'oxydation avec un peracide, de préférence un peracide organique, en particulier l'acide peracétique, ou du métaperiodate de sodium, à une température ne s'élevant pas au-dessus de 500C et, par exemple, varia de -10 à +150C. Le sel de pénicilline peut, par exemple, être un sel de métal alcalin, par exemple de sodium ou de potassium, ou un sel d'ammonium organique, par exemple de trialkyl inférieur ammonium, comme de triEthylammonium; de pipéridinium; de N-alkyl inférieur pipéridinium, par exemple, de N-éthyl-pipridinillm; ou de benzylammo sium. Les groupes alkyle inférieurs dont il vient d'être question peuvent comporter de 1 à 6 atomes de carbone. La réaction peut s'effectuer en solution aqueuse, auquel cas le produit est commodément isolé par précipitation avec un acide fort, par exemple, l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique; le solide précipité est ensuite séparé de manière classique, par exemple, par filtration ou centrifugation. Dans le cas de la pénicilline G, le 1ss-oxyde est com sodément préparé sous la forme d'un solvate, tel qu'un solvate acétonique approximativement 1:1 (molaire) Ce solvate avec l'acétone est sensiblement exempt d'eau et peut se former en précipitant simplement le 1ss-oxyde de pénicilline G en présence d'acétone ou en mettant de l'acétone en contact avec un hydrate solide ou un autre solvate (autre que le solvate acétonique) du 1fl-oxyde de pénicilline G. Par exemple, le solvate peut être précipité par addition d'acide à une solution (par exemple une solution aqueuse) ou une suspension d'un sel (par exemple tel que décrit plus haut) de 1ss-oxyde de pénicilline G en présence d'acétone, dans l'ensemble à une température de -20 à +800C et, de préférence, de OOC, par exemple à une température d'environ -IO0C. il faut ajouter une quantité suffisante d'acide (de préférence chlorhydrique, sulfurique ou nitrique, mais aussi formique ou phosphorique) afin d'abaisser le pH jusqu'à une valeur inférieure à 3, par exemple, jusqu'à obtenir un pH de 1,0 à 2,5. On peut également faciliter la précipitation en refroidissant la solution de 1ss- oxyde de pénicilline G. On peut encore former le solvate avec l'acétone en mettant le le-oxyde de pénicilline G en suspension sous forme hydratée dans de l'acétone; le solvate acétonique peut ainsi être obtenu sans faire passer le 1ss-oxyde de pénicilline G totalement en solution. On réalise de préférence cette réaction à une température peu élevée, par exemple, inférieure à iOOC, et de préférence à une température d'environ 00C Le degré précis d'hydratation de la matière de départ n'a pas d'importance; on peut commodément utiliser une matière partiellement séchée. Pour former le solvate on peut soit précipiter le le-oxyde de pénicilline G lui-même et former ensuite le solvate ou bien précipiter directement le solvate sans procéder à l'isolement de la pénicilline oxydée, simplement en s'assurant que de l'acétone soit présente au cours du stade de précipitation. Ce dernier procédé est souvent le plus commode L'acétone peut, par exemple, être ajoutée juste avant ou pendant l'acidification ou bien elle peut faire partie du milieu réactionnel.dans lequel s'effectue l'oxydation. L'oxydation en sulfoxyde peut, si on le souhaite, être réalisée dans un solvant organique non aqueux ou partiellement aqueux qui est sensiblement inerte vis-à-vis des conditions d'oxydation mises en oeuvre, Comme exemples de tels solvants organiques, on peut citer les cétones aliphatiques inférieures, notamment l'acétone; les esters aliphatiquesinférieurs, par exemple l'acétate d'éthyle ou l'acétate de butyle; les éthers aliphatiques et hétérocycliques, par exemple le tétrahydrofuranne; les amides N-substitués, par exemple le N,N-diméthylformamide; et les hydrocarbures chlorées, par exemple Je chloroforme.Lorsqu'il est souhaitable d'isoler un solvate acétonique du milieu réactionnel (sans isolement préalable du 1oxyde de pénicilline) il peut être souhaitable d'éviter la présence de quantités excessives d'autres solvants organiques, en particulier ceux qui forment des solvates stables. Lors de la formation du 1oxyde de pénicilline, il est commode, lorsque l'on fait usage d'un milieu réactionnel organique. ou aqueux-organiqrQr impliquant l'emploi d'un solvant organique non miscible å l'eau, d'isoler le produit par extraction en solution aqueuse basique ou aqueuse alcaline tamponnée et de prédipiter ensuite ce produit à l'aide d'un acide fort. Les solutions aqueuse tamponnées englobent, par exemple, des solutions tampon contenant des phosphates, bicarbonates et carbonates de métaux alcalins, par exemple des phosphates et carbonates de sodium ou de potassium. Un tampon approprié est conti- tué par du phosphate de sodium/bicarbonate de sodium d'un pH de 9,5 qui donne un extrait aqueux d'un pH d'environ 7. L'acide fort sera dans l'ensemble l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique. Quel que soit le procédé ou le milieu d'isolement choisi, il est souhaitable d'isoler le le-oxyde de pénicilline produit en évitant l'emploi de températures élevées qui pourraient provoquer sa décomposition. il est préférable de maintenir la température en dessous de 250C, plus avantageusement encore en dessous de 10 C. (ii) Estérification de la pénicilline, estérification du sulfo oxyde et formation et estérification simultanées du sulfoxyde. La formation de l'ester DPM de la pénicilline ou du le-oxyde de pénicilline peut s'effectuer selon tout procédé apapproprié Un procédé particulièrement préféré aux fins de la présente invention comprend la réaction de la pénicilline ou de son le-oxyde (habituellement en une quantité inférieure à une proportion molaire) sur de la benzophénone hydrazone en présence d'un agent oxydant Comme agents oxydants convenables que l'on peut utiliser au cours d'une estérification, on peut citer les peracides organiques, par exemple l'acide peracétique ou l'acide m-chloroperbenzolque; un système dans lequel des peracides se forment in situ, par exemple au départ d'acides organiques et de H202; des peresters organiques; du trioxyde de chrome; de l'hypochlo- rite de t-butyle; du sel de Frémy; de l'acide chlorique, bromique ou iodique; de l'acide periodique; du chlore; du brome; de l'acide permanganique; de l'avide chromique; de l'ozone; du peroxyde d'azote; de l'oxygène (y compris l'oxygène atmosphérique); du tétracétate de plomb; du bioxyde de manganèse; de l'oxyde d'argent et des sels sphériques On préfère tout par ticulièrement utiliser l'acide peracétique. Lorsque la matière de départ est le 1oxyde, on choisit de préférence un agent oxydant qui n'oxyde aucun groupe autre que le groupe hydrazone. La sulfoxidation et l'estérification simultanées d'une pénicilline, par exemple la pénicilline G ou la pénicilline V peuvent s'effectuer en soumettant la pénicilline au procédé d'estérification précite, en utilisant un agent oxydant qui réalise simultanément la sulfoxydation de la pénicilline. Comme agents oxydants remplissant cette fonction, on peut citer, en particulier, les peracides (ou systèmes qui engendrent des peracides), tels que décriizplus amplement ci-dessus. La formation de l'ester et la formation et la sulfoxydation simultanéesde l'ester peuvent être facilitées par l'addition d'un catalyseur. Comme catalyseurs convenables, on peut citer l'iode, un sel cuivrique comme l'acétate cuivrique, un sel cobalt, comme le naphténate de cobalt, des sels ferreux ou le peroxyde de dibenzoyleO L'estérification ou l'estérification et la sulfoxidation s'effectuent, de préférence, dans un solvant organique0 Comme solvants organiques que l'on peut utiliser à cette fin, on peut citer les hydrocarbures chlorés, par exemple, le dichlorure de méthylène, le chloroforme, le l,l-dichloréthane et le 1,2-dichloréthane; des éthers et des éthers cycliques, par exemple, l'éther diéthylique, le dioxanne et le tétrahydrofuranne; des hydrocarbures arosatiques, par exemple le benzène et le toluène; des esters aliphatiques, par exemple l'acétate d'éthyle et l'acétate de butyle; des cétones, par exemple l'acétone; des amides, par exemple le diméthylformamide et le diméthylacétamide; des nitriles aliphatiques, par exemple l'acétonitrile; des alcools, par exemple, le méthanol et le butanol; et des sulfoxydes, par exemple le sulfoxyde de méthyle, On peut aussi réaliser la réaction dans un milieu réactionnel aqueux comme des alcools aqueux, par exemple, le méthanol aqueux ou le butanol aqueux L'estérification du 1oxyde de pénicilline V se réalise de préférence dans de l'acétone aqueuse ou dans un système à 2 phases, par exemple, un système constitué d'eau et de chlorure de méthylène0 La réaction est exothermique et peut se réaliser à une température variant de -50 à +1200C, de préférence de -10 à +400C. On ajoute commodément l'hydrazone en solution dans un solvant organique du type décrit plus haut, à un mélange de la pénicilline, de l'agent oxydant et, si on en utilise anK du catalyseur, lui aussi dans un solvant organique0 On peut encore ajouter l'agent oxydant à une solution ou une suspension des autres réactifs0 La vitesse d'addition et le réglage de la température sont de préférence tels que l'on maintienne le mélange réactionnel à une température variant de -50 à +1200C, Cependant, d'autres modes d'addition peuvent également s'utiliser. On peut commodément réaliser le procédé en utilisant de 1 à 3, par exemple de 1 à 2, moles d'agent oxydant, de 1 à 3, par exemple de I à 2, moles d'hydrazone et de 10 1 i 10 3 moles de catalyseur par-mole de pénicilline à estérifier. Dans l'ensem- ble, les proportions préférées des réactifs varient de 1,1 à 1,4 mole respectivement d'agent oxydant ou d'hydrazone par mole de pénicillineOLa réaction peut aussi se réaliser en ajoutant une partie de l'agent oxydant, puis une partie de l'hydrazone ou en ajoutant ces réactifs simultanément et en quantités équivalen tes à la pénicilline Il ressort de ce qui précède que l'emploi du procédé à ltester DPM pour protéger le groupe carboxyle de la pénicil line est particulièrement commode parce qu'il confire une dose avantageuse de souplesse au stade de préparation de la matière à fonction carboxyle protégée, en particulier en ce qui concerne le choix du solvant et de la température opératoire, paramètres que l'on peut tous deux faire fortement varier sans pour autant dans 'ensemble porter préjudice au rendement0 Au surplus, lorsque l'on fait usage du procédé d'e- térification particulier décrit ci-dessus, les cochets 0ssp'est6- rification (principalement de l'acétate de benzhydryle) peuvent être aisément transformés en benzhydrole qui est à son tour aisément oxydé en benzophénone dont on peut former l'hydrazone de départ, Les déchets peuvent par conséquent être recyclés, ce qui permet de réduire considérablement les problèmes posés par l'élimination des déchets ou résidus dans les effluents in dustriels et de bénéficier d'une économie de fonctionnement. Expansion du cycle Au cours de cette étape, l'ester de 1oxyde de péni cilline est transformé en un ester de A3-céphalosporine corres pondant. On connaît un certain nombre de procédés permettant de réaliser la transposition de l'ester T)PN de pénicilline en ester DPM de l'acide 7-acylamido-3-méthylcéph-3-èm-4-carboxy lique. Selon un procédé préféré, décrit dans son ensemble dans le brevet belge nO 747.119, l'ester DPM de pénicilline subit un réarrangement ou transposition dans un solvant inerte, en présence d'un sel d'une amine organique possédant un pKb non inférieur à 4 et d'un acide0 Comme sels préférés, on peut citer les sels d'amines tertiaires hétérocycliques (par exemple de pyridine) et d'acide orthophosphorique ou d'un acide phospho nique, par exemple l'acide dichlorométhane phosphonique ou l'acide m-nitrobenzène phosphoniqueO Le sel peut être engendré in situ, et un solvant convenable à utiliser pour la mise en oeuvre de ce procédé est le dioxanne. Selon Wl autre procédé préféré, décrit lui dans son ensemble dans le brevet belge nO 7470120, la transposition ou réarrangement s'effectue en présence d'un acide mono-O-substitué ou O,O-di(aryl substitué) orthophosphorique ou d'un sel de ce dernier avec une amine organique (en particulier une amine tertiaire hétérocyclique, par exemple la pyridine) possédant un pKb non inférieur g 4o Ici également le sel peut se former in situ et un solvant approprié est le dioxanne. Ainsi, conformément à ces procédés, le stade de transposition mis en oeuvre au cours du procédé conforme à l'invention s1 effectue le plus commodément en-présence de phosphate de mono(trichloréthyle) et de pyridine, en utilisant du dioxanne comme solvant, Lorsqu'il provient de la pénicilline G, l'ester DPM de céphalosporine peut être isolé de la solution dioxannique, par exemple, en mélangeant d'abord la solution à du diméthylacétamide et en chassant le dioxanne par distillation sous pression réduite et en récupérant ensuite l'ester, par exemple, par addition de la solution diméthylacétamidique à de l'eau0 On peut aussi verser la solution dioxannique dans de l'eau à 0 100 C, de préférence à environ 500C (par exemple 50-550C), la suspension ainsi obtenue étant ensuite soumise à une filtration* De préférence on réalise cette filtration rapidement0 Le produit brut total isolé peut être purifié en l'introduisant dans des solvants tels que l'éther diéthtlique, un mélange d'éther diisopropylique et isopropanol, l'acétate d'éthyle ou l'acétate d'isopropyleO Lorsque l'ester provient de la pénicilline V, l'isolement de l'ester DPM du mélange réactionnel issu de la réaction d'expansion du cycle peut s'effectuer par évaporation du mélange suivie de l'application d'une simple technique de cristallisation, de la façon décrite dans les exemples ci-dessousO Selon une autre forme de réalisation encore,du procédé d'expansion de cycle décrit dans le brevet des E0U0A*30647.787, la pénicilline de départ est chauffée dans des conditions acides, dans un milieu solvant à base d'un carboxamide tertiaire, d'une urée tertiaire ou d'un sulfamide tertiaire. Un développement de ce dernier procédé peut se lire dans le brevet des EoUoAo 3o591o585 selon lequel on réalise la transposition dans un solvant~contenant un carboxamide tertiaire en présence d'un acide sulfonique et de moyens pour éliminer ou inactiver l'eau présente. Elimination de la chaine latérale Le stade suivant du procédé conforme à l'invention réside dans l'élimination de la channe latérale sur le groupe amino en position 7 de manière à obtenir comme composé l'ester de la 7B-amino-cBphalosporine. Lors de la mise en oeuvre de ce stade, la demanderesse préfère dans l'ensemble utiliser la technique à 1'halogJnure d t imide, qui se trouve décrite, par exemple, dans le brevet des E.U.A. 3.697.515 et les brevets britanniques 1.241.655 et 1.227.014. Cette technique implique dans l'ensemble tout d'abord la réaction de l'ester DPM de céphalmsporine sur un réactif formateur d'halogénure d'imide, la transformation de l'halogénure d'imide ainsi formée en un imino éther et la séparation de ce dernier, par exemple, par hydrolyse ou alcoolyse, de façon à obtenir le composé 78-amino, Comme réactifs de formation de l'halogénure d'imide convenables que l'on peut utiliser lors de la mise en oeuvre du procédé conforme à la présente invention, on peut citer les halogénures d'acides (chlorures ou bromures) provenant d'acides du phosphore, de préférence le pentachlorure de phosphore (que l'on peut préparer in situ à partir de chlore et de trichlorure de phosphore). On peut également utiliser du phosgène. La réaction avec le réactif formateur d'halogénure d'imide se réalise en présence d'une base organique0 Comme bases organiques convenables, on peut citer des amides tertaires telles que, par exemple, la triéthylamine, la pyridine ou la diméthylamine. La formation de l'halogénure d'imide se réalise commodément en solution dans un solvant organique inerte, tel qu'un hydrocarbure chloré, par exemple, le chlorure de méthylène, le 1,2-dichloréthane ou le 1,1-dichloréthaneO Le réactif formateur d'halogénure d'imide peut aussi s'utiliser en une quantité excédentaire allant jusqu'à un excès 10 moles Il n'est pas économique d'utiliser un fort excès de réactif formateur d'halogénure d'imide et la demanderesse préfère travailler avec des proportions molaires de composés céphalosporiniques et de pentachlorure de phosphore variant de 1:1 à 1:3, de préférence 1::1,5 La température de mise en oeuvre de la réaction du réactif formateur d'halogénure d'imide sur la céphalosporine peut varier de -50 à +50 C, la température optimale dépend, dans une certaine mesure tout au moins, des réactifs utilisés. On travaille avantageusement à une température de -10 à +300C. Le composé formateur d'imino éther est avantageusement un alcanol inférieur, c'est-à-dire un alcanol ayant de 1 à 6 atomes de carbone, par exemple, le méthanol, l'éthanol, le npropanol, l'isopropanol, le n-butanol ou l'isobutanolO D'autres composés formateurs d'imino éther que l'on peut mettre en oeuvre sont des diols répondant à la formule suivante Ho-R3-oH dans laquelle R3 est un groupement alkylène ou cycloalkylène bivalent comportant 2,3 ou 4 atomes de carbone dans la channe carbonée liant les atomes d'oxygène. Ces diols englobent l'éthylène glycol, les propane- 1,2- et -1,3-diols ainsi que les divers butanediols, par exemple, le butane-1,3-diol. Le composé formateur d'imino éther peut s'utiliser en un excès molaire substantiel allant, par exemple, jusqu'à 75 et même éventuellement jusqu'à 100 moles par rapport au composé céphalosporinique0 Bien que le composé formateur d'imino éther puisse s'ajouter à la solution réaationnelle, la demanderesse~préfère ajouter la solution réactionnelle au composé formateur d'imino donné éther étant/sSvrce mode opératoire permet de mieux régler le système réactionnel à grande écbele. La température pour réaliser la réaction avec le composé formateur d'imino éther peut varier de -50 à +300C, La température optimale est aisément déterminée par une expé- rience routinière et varie, dans l'ensemble, de -30 à +200C, de préférence de -10 à +100C. On peut soumettre l'imino éther à une hydrolyse ou une alcoolyse en utilisant de l'eau ou un alcanol, par exemple du méthanol, dans des conditions acides, qui résultent souvent de la mise en oeuvre de stades antérieurs. S'il est nécessaire d'ajouter de l'acide complémentaire, les acides que l'on peut utiliser à cotte fin englobent des acides minéraux organiques, comme l'acide chlorhydrique, l'acide trifluoracétique, l'acide p-toluène sulfonique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique, l'acide sulfurique ou l'acide formique0 Il est préférable de réaliser cette partie de la réac tion avec de l'eau (par exemple à une température de -5 à +200C), en s'assurant que les stades antérieurs soient réalisés de ma nière qu'une quantité suffisante d'acide en provienne0 On peut commodément récupérer le composé 7ss- amino céphalosporinique ainsi obtenu sous forme d'un sel d'addi tion avec un acide et, Si on le souhaite, on peut l'utiliser tel quel dans les étapes suivantes.Comme exemplesde tels sels d'addition avec des acides, on peut citer les hydronitrates, les chlorhydrates et les hydrocarbyl sulfonates; comme exemples d'hydrocarbyl aulfonates, on peut citer les alkylbenzène sulfonates, par exemple, les p-toluène sulfonates, les naphta lène sulfonates et les alcane inférieur (C1"C6) sulfonates, par exemple le méthane sulfonateO Il est avantageux de récupérer le composé 7(3-amino sous la forme d'un sel étant donné que l'on obtient ainsi des rendements élevés en composé 7(3-amino souhai té. Certains des sels d'addition avec des acides formés de cette manière sont de nouveaux composés et constituent par conséquent des caractéristiques de la présente invention. Comme exemples de ces composés, on peut citer le chlorhydrate de 7ss-amino-3-méthylcéph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle et l'hydronitrate de 7ss-amino-3-méthylcéph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle. Comme on pourra le constater, ces composés peuvent s'utiliser d'une manière particulièrement avantageuse pour la préparation d'autres dérivés céphalosporiniques. N-acylation L'ester - DPN du composé 7ss=amino-cdphalosporinique (que ce soit sous la forme de base libre ou sous la forme de sel) peut tre acylé selon divers procédés pour introduire en position 7 une chacune latérale différente de celle présente en position 6'de la pénicilline de départ. Cette réaction s'effec tue généralement avec un agent acylant, tel quiun halogénure d'acide, en présence d'un accepteur d'acide halogénhydrique. Dans de nombreux cas, on effectue l'acylation de la manière la plus commode en utilisant un sel de la 7-amino-diphényaméthyl- céphalostbrine intermédiaire qui, comme mentionné plus haut, constitue une forme extrêmement commode sous laquelle on peut récupérer l'intermédiaire des stades précédents. L'étape d'acylation d'une 7ss-amino-céphalosporine est bien connue dans la préparation des antiobiotiques céphalospo runiques0 Il faut comprendre que l'on connaît un très grand nombre de céphalosporines acylées et il faut remarquer que le procédé conforme à l'invention peut dans l'ensemble utiliser pour introduire n'importe quel groupe acyle souhaitable dans la molécule, Ces groupes acyle possèdent dans ensemble de 1 à 20 atomes de carbone0 Le procédé conforme à l'invention est particulièrement applicable à l'introduction de groupes acétyle substitués qui sont en outre substitués par un groupe amino sur l'atome de carbone a, Comme exemples de tels groupes on peut citer les grou pes a-aminophénylacétyle et a a-aminocyclohexadiénylacétyle,ces groupes constituant évidemment les chastes latérales en position 7 des antibiotiques importants que sont la céphalexine et son analogue du type dihydrocéphalexinee L'acylation peut steffectuer avec n1 importe quel agent d'acylation convenable, tel que, par exemple, un halogénure d'acide (par exemple le chlorure ou le bromure), un anhydride ou un anhydride mixte, par exemple, avec l'acide pivalique, ou former avec un haloformiate, par exemple un haloformiate d'alkyle inférieur ou un ester actif ou un azoture; on peut aussi utiliser l'acide lui-même en même temps qu'un agent de déshydratation, par exemple le carbonyldilmidazole ou un carbodiimide, tel que le N,N'-diéthyl-, dipropyl-, ou diiaopropyl- carbodiimide, ou de préférence, le N,N'-dicyclohexyl-carbodii midi. L'acylation peut s'effectuer dans un solvant avec un halogénure d'acide, de préférence en présence d'un agent fixant les acides. Comme solvantsconvenables, on peut citer les hydrocarbures halogénés (par exemple, le dichlorométhane), les cétones (partxemple l'acétone ou la méthylisobutyl cétone),les éthers cycliques (par exemple, le dioxanne ou le tétrahydrofuranne) ou des esters (par exemple l'acétate d'éthyle)0 Dans le cas de solvants miscibles à l'eau, on peut utiliser des solvants aqueux0 Comme agents fixant les acides convenables, on peut citer des amines tertiaires comme la triéthylamine, la diméthylaniline; des bases minérales, comme le carbonate de calcium ou le bicarbonate de sodium0 Un procédé commode pour réaliser le stade de N-acyiation est décrit dans le brevet belge nO 76oxo683 Selon ce procédé on réalise l'acylation avec un halogénure d'acyle (tel que décrit plus haut), en présence d'un oxiranne, tel qu'un monoou di-époxyde, de préférence, un oxyde de 1,2-alkylène inférieur, comme 1'oxyde de propylène ou d'éthylène, qui sert lui-même d'agent fixant l'acide vis-à-vis de l'acide libéré au cours de la réaction0 Le milieu réactionnel peut être constitué par l'oxi- ranne lui-même ou par un solvant organique du type de ceux que l'on a déjà décrit dans le paragraphe précédant le paragraphe ci-dessus, On peut utiliser une température réactionnelle de, par exemple, de O à 500C, De même, on peut réaliser l'acylation avec un halogénure d'acide ou un anhydride mixte dans des conditions sensiblement anhydres, en phase liquide, dans une base de Lewis inerte (de préférence une base de Lewis comportant un atome d'azote tertiaire) présentant une constante diélectrique supérieure à 15 et de préférence supérieure à 30 et contenant un accepteur d'halogénure d'hydrogène;L'halogénure d'acide est avantageusement le chlorure ou le bromure0 Ce procédé est décrit dans le brevet britannique nO ,104,937, Lorsque le réactif acylant contient un groupe amino, il est nécessaire de protéger cette fonction amino au cours de l'acylation0 Le groupe protecteur doit évidemment être un de ceux que l'on peut éliminer sans affecter le reste de la molécule, en particulier les liaisons lactame et 7ss-amidoO On connaît de nombreux groupes protecteurs de ce genre;Le groupe protégeant la fonction amine et le groupe diphénylméthyle sur la position 4-COOH peuvent, dans certain casêtre enlevés en utilisant le même réactif 0 Un procédé avantageux consiste à éliminer ces deux groupes ensemble lors de la dernière étape de la synthèse0 Des types de fonctions amino protégées et des exemples de ces dernières ou de réactifs utilisés pour leur formation sont illustrés dans le tableau qui suit Type Groupe protecteur 7 réactif utilisé Uréthanne Benzyloxycarbonyle, p-méthoxy Uréthanne t-butoxycarbonyle Uréthanne Diphénylméthoxycarbonyle Uréthanne 1 -adamantyloxycarbonyle Uréthanne ss,ss,ss-trichloréthoxycarbonyle Arylméthyle Trityle Sulfényle o-nitrophénylsulfényle, p-nitro Enamine Acétoacétate d'éthyle Actylacétone Benzoylacétone Acétoacétate de méthyle Propionylacdtone Arylméthylène 5 chlorosalicylaldéhyde l 3,5 dichlorosalicylaldéhyde 2 -hydroxy- 1 -naphtaldéhyde 3-hydroxy-pyridine-4-aldéhyde Ces groupes peuvent être éliminés d'une manière connue appropriée au groupes concernés, par exemple, par un traitement avec des acides minéraux ou organiques dilués, de l'acide bromhydrique liquide à très basse température, par exemple -800C, ou par réduction, par exemple, en utilisant un système zinc/acide. Un groupe protecteur connu est le radical t-butoxycarbonyle qui est aisément enlevé par hydrolyse avec un acide minéral dilué, par exemple de l'acide chlorhydrique dilué, ou, de préférence, avec un acide fort (par exemple l'acide formique, l'acide trifluoracétique ou l'acide fluorhydrique liquide), par exemple, à une température de O à 40 C, de préférence à la température ambiante (15-25 C).Un autre groupe protecteur est le radical 2,2,2-trichloréthoxycarbonyle que l'on peut préparer avec un système comme le zinc/acide acétique, le zinc/acide formique, le zinc/alcools inférieurs ou le zinc/pyridineO Lors de la production de céphalexine conformément à la présente invention il est cependant particulièrement commode de protéger le groupe a-amino par protonation (c'est-à-dire de manière que le groupe soit présent sous forme de NH3+).La protection et l'acylation peuvent alors s'effectuer en une seule étape en utilisant un halogénhydrate d'un halogénure de D-aaminophénylacétyle,en particulier le chlorhydrate de chlorure de I)-a-aminophénylacétyle0 Cette réaction a1 effectue de préférence en présence d'un agent fixant les acides, dans un solvant tel que décrit plus haut.On effectue le plus commodément cetté acylation sur un sel de l'ester DPM de 7-amino-céphalosporine intermédiaire, comme le chlorhydrate ou l'hydronitrate précédemment mentionnéOSelon cette forme de réalisation du procédé conforme à l'invention, la "déprotection" du groupe amino de la chaine latérale n'est pas nécessaire, étant donné que le groupe amino est présent sous forme de fonction NH3 dans la céphalexine elle-mme0 Ceci est particulièrement avantageux étant donné que le groupe diphénylméthyle protecteur est éliminé d'une manière très simple comme décrit ci-dessousO Déprotection du groupe 4-carboxyle Le groupe 4-carboxyle peut lui-même être régénéré par un simpletraLtement l'aide d'un acide. Comme acides que iton peut utiliser à cette fin, on peut citer l'acide trifluoracétique, l'acide formique, les acides dichlor-et trichlor-acétiques, les acides minéraux aqueux, par exemple l'acide chlorhydrique aqueux, l'acide sulfurique aqueux, l'acide phosphorique aqueux ou l'acide chlorhydrique dans de l'acide acétique. La réaction wvec de l'acide trifluoracétique peut être favorisée par l'addition d'un nucléophile comme l'anisoleB Ce procédé permet. également d'éliminer des groupes protégeant la fonction amine labiles, par exemple, le groupement t-butoxyearbonyle. Comme indiqué plus haut, lorsqu'un groupe acyle à fonction amino protégée a été introduit, il est préférable de régénérer simultanément le groupe 4-carboxyle et le groupe amino de la chaine latérale, auquel cas des conditions réductrices peu- vent être nécessaires pour régénérer un groupe amino de la chaine latérale comme décrit précédemment0 Lorsque ces étapes sont réalisées séparément, on peut d'abord régénérer le groupe 4-car boxyleO Cependant, au cours de la production de céphalexine, lorsque le groupe -amino du réactif acylant a été simplement protégé par un proton (en utilisant, par exemple, le chlorhydrate de chlorure de D-a-aminophénylacétyle) comme réactif acylant) la seule opération nécessaire réside dans une déprotection de la fonction carboxyle en position 4, qui s'effectue simplement par la mise en oeuvre d'une hydrolyse acide en utilisant, par exemple, de l'acide formique aqueux, et en opérAnt commodément à la température de reflux du système d'hydrolyse, Après la mise en oeuvre des stades de déprotection nécessaire pour régénérer des groles carboxyle et amino-libres, on isole le plus commodément la céphalexine brute sous la forme d'un solvate, par exemple, sous la forme d'un solvate avec l'a- cétonitrile ou le diméthylformamide à partir duquel on peut aisément récupérer le produit final de la manière décrite dans les exemples qui suivent, Le procédé conforme à ltinvention a pour avantage particulier de permettre l'introduction de la chaine latérale de la céphalexine, comme on vient de le décrire, d'une manière beaucoup plus satisfaisante que ne le permettent d'autres procédés connus de protection du groupe carboxyle, en particulier quant à la commodité et le rendement en produit, Ici encore, les so;us-produits temporaires, principalement le benzhydrol, provenant du groupe diphénylméthyle après la déprotection, sont aisément transformés en benzophénone et recyclés, ce qui réduit les problèmes posés par l'évacuation des déchets et améliore l'économie opératoire0 Production de 1' acide 7B-amino-3-méthylcéph-3-èmeb4-carboxyli- Que Le stade de N-acylation décrit plus haut n'est pas, comme indiqué dans ce qui précède, une caractéristique essentielle du prociS conforme à l'invention0 Par exemple, l'acide 7-amino-3-méthylcéph-3-ème-4-carboxylique est un produit de grande importance et le procédé conforme à la présente invention permet de préparer commodément cet acide0 Dans ce cas, l'acide souhaité peut être obtenu par l'enlèvement du groupe diphénylméthyle de l'ester de 7B-amino céphalosporine intermédiaire produit par le stade de séparation de la channe latérale. La désesterification peut être réalisée de manière très simple, à l'aide d'un traitement par un acide réalisé de la manière décrite plus haut sous le titre "déprotection du groupe 4-carboxyle-Ici également, la matière de départ est commodément un sel d'ester, par exemple le chlorhydrate. Le groupe di phEylméthyle sera ici encore généralement récupéré sous forme de benzhydrol qui peut être oxydé et recyclé de la manière décrite précédemment. Lors de la mise en oeuvre de cette forme de réalisation du procédé selon l'invention, la désestérification de l'ester DPM s'effectue de la manière la plus commode avec de l'acide chlorhydrique aqueux, de l'acide sulfurique aqueux ou de l'acide phosphorique, commodément en combinaison avec un solvant organique , par exemple, l'acétone, mais de préférence sous forme d'un système à deux phases utilisant de la méthyl isobutyl cétone ou du 1,1-ou 1,2-dichloréthane. Cette désestérification s'effectue de manière appropriée à des températures de O à 100 C, des températures de l'ordre de 800C donnant dans l'ensemble satisfaction0 L'acide souhaité peut également être produit par désestérification de l'ester DPM de 7B-amino céphalosporine produit lors de l'élimination de la channe latérale, sans qu'il soit nécessaire de devoir isoler l'ester en question0 Les exemples qui suivent illustrent la présente invention sans pour autant limiter cette dernière. Les températures qui figurent dans ces exemples sont indiquées en degrés Celsius. Oxydation/e stérification Exemple 1 Solvate de 1-oxyde de pénicilline G avec l'acétone On a ajouté de l'acide peracétique (40 ml d'une solu- tion à 38% p/p dans de l'acide acétique aqueux, 0,22 mole)en 30 minutes à une solution agitée du sel potassique de la pénicilline G (74,7 g, 0,20 mole) dans de l'eau (225 ml), la température étant maintenue entre O et + 30 On a ajouté de l'acide chlorhydrique.environ 1,16 N (225 ml) en 30 minutes, la température étant maintenue entre O et +1 .On a agité la suspension à 0 pendant une heure, puis on l'a filtrée et on a lavé le gâ- teau de filtration avec de l'eau (3 x 100 ml) pour le sécher ensuite sous vide à 500 pendant 16 heures de manière à obtenir une poudre blanche (67,3 g teneur en eau 2,2%) On a agité une fraction (50 g) de cette matière séchée dans de l'acétone (75 ml) à -5 pendant deux heures on a filtré le mélange et on a lavé le gâteau de filtration avec de l'acétone refroidie (2 x 50 ml), puis on l'a séché sous vide à 350C pendant 16 heures, de manière à obtenir le solvate acétonique du 1ss-oxyde de pénicilline G (57,1 g, 94,1%), p.f. 152 [&alpha;;]20D + 243 (c 1,00, 3%-NaHCO3). Exemple 2 Solvate de 1ss-oxyde de pénillle G avec lacétone On a ajouté de l'acide péracétique (40 ml d'une solution à 38% p/p dans de l'acide acétique aqueux) en 30 minutes à une solution agitée du sel potassique de pénicilline G brut (74,7 g, préparé en ajoutant du carbonate de potassium à un extrait à l'acétate de butyle de liqueurs de fermentation, pureté estimée :: 79,') dans de l'eau (225 ml) la température étant maintenue entre 0 et +3 O On a ajouté de l'acide chlorhydrique 1,16 N (225 ml) en une heure très lentement d'abord (une addition rapide entrain l'apparition d'un produit gommeux) à la solution préalablement ensemencée, la température étant maintenue entre -3 et O t On a agité la suspension à -5 pendant une heure, puis on l'a filtrée et on a lavé le gâteau de filtration avec de l'eau (3 x 100 ml) pour le sécher ensuite sous vide à 500 pendant 16 heures de manière à obtenir une poudre brun pale (58,0 g, teneur en eau 8,5%) On a séché une fraction (50 g) de cette matière séchée dans de l'acétone (75 ml) à -5 pendant deux heures, on a filtré le mélange et on a lavé les gâteaux de filtration avec de l'acétone refroidie (2 x 50 ml), puis on l'a séché sous vide à 350 pendant 16 heures de manière à obtenir le solvate acéto- nique de 1ss-oxyde de pénicilline G (52,7 g, 94,2%), PoFo 1530, [&alpha;]D20 + 240 (c 1,00, 3%:NaHCO3). Exemple 3 1ss-oxyde de 2,2-diméthyl-6ss-phénylacétamido-péname-3&alpha;-carboxy- late de diphénylméthyle On a agité une solution préparée à partir de 1ss-oxyde d'acide 2,2-diméthyl-6ssphénylacétamidtpiname-3a-carboxylique sous forme de solvate avec l'acétone t40,8 g; (correspondant à 35 g de 1(3-oxyde); 100 moles], de benzophénone hydrazone (26 g; 130 m.moles) et d'iode (4,8 ml d'une solution à 1% p/v dans du dichlorométhane; 0,192 m.mole) dans du chloroforme (280 d ) au fur et à mesure de addition en 15 minutes d'acide peracétique (25 il d'une solution à 37,7% p/p dans de l'acide acétique; 140 m.moles), en maintenant la température du mélange réactionnel de 3 à 6,5 .Après agitation pendant 30 minutes à 50, on a lavé la solution avec de l'eau (2 x 400 ml), une solution aqueuse de bicarbonate de sodium (300 ml), 2,5% p/v) et à nouveau avec de l'eau (300 ml), les liqueurs aqueuses étant ré-extraites ensuite avec du chloroforme (100 ml)s On a réuni les liqueurs chloroformiques et on en a récupéré le quart sous pression réduite de manière k obtenir une mousse. On a cristallisé cette mousse dans de l'éthanol aqueux à 80% v/v (50 ml), on a filtré le solide cristallin, on l'a lavé avec de méthanol aqueux à 75% v/v (25 ml) et on l'a séché sous vide à 400 de façon à obtenir 12,9 g (99,5%) de 1ss-oxyde de 2,2-diméthyl-6ss- phénylacétamidopéname-3&alpha;-carboxylate de diphényl méthyle p.f. 121-30. Exemple 4 1ss-oxyde de 2,2-diméthyl-6ss-phénylacétamidopéname-3&alpha;-carboxyla- te de diphénylméthyle On a ajouté de l'acide peracétique (19,5 il d'une solution à 38% p/p dans de l'acide acétique aqueux 0,11 mole) en 30 minutes à une solution agitée du sel potassique de la pénicilline G (37,25 g, 0,1 mole) dans un mélange de chloroforme (155 ml) et d'eau (50 ml), la température étant maintenue à -5 t 20.On a aJouté de l'acide sulfurique concentré (2,7 ml) en l'espace de 5 minutes, la température étant maintenue à -5- t 20. On a ensuite agité la suspension pendant 5 minutes à -5 t 2 , on l'a chauffée à O et on l'a laissé reposer à 0 pendant 10 minutes. On a lavé la phase aqueuse avec du chloréforme (20 ml). On a lavé la phase organique avec une solution t N d'acide sulfurique et on l'a réunie à la liqueur chlorofornique. A la phase organique totale on a ajouté de l'iode (5 ml d'une solution à 1% p/v) dans du dichlorométhane et de la benzophénone hydrazone (26 g, 0,13 mole) et on a agité la solution à -5 # 2 . On a ajouté de l'acide peracétique (26 ml) d'une solution à 38% p/p dans de l'acide acétique, 0,14 mole) pendant 45 minutes, la température étant maintenue à -5 # 2 o Après agitation pendant 30 minutes à -50, on a lavé la solution avec del'eaù (2 x 200 ml), une solution aqueuse de bicarbonate de sodium (3,75 g dans 150 ml d'eau) et à nouveau avec de l'eau (150 ml), les liqueurs aqueuses étant ré-extraites ensuite par du chloroforme (50 ml). On a réuni les liqueurs chloroformiques et on les a évaporées sous pression réduite Jusqu' obtenir une gomme que l'on a cristallisée dans du 2-propanol (260 ml). On a refroidi la suspension ainsi obtenue jusqu'à -5 , on a séparé les cristaux par filtration et on les lavés avec du 2-propanol refroidi (-5 ; 100 ml) et finalement séchés sous vide à 400 de manière à obtenir 47,2 g (91,4% du composé indiqué dans le titre, P.F. 145 , [&alpha;;]D + 1900. Exemple 5 1ss-oxyde de 2,2-diméthyl-6ss-phénoxyacétamido-péname-3&alpha;-carbo- xylate de diphénylméthyle de diphénylméthyle Du peroxyde d'acide 2,2-diméthyl-6ss-phénoxyacétamido- péname-3a-carboxylique (100 m.moles), de la benzophénone hydrazone (27 g; 138 m.moles) et de l'iode (5,0 ml d'une solution à 1% p/v dans du chloroforme; 0,197 m.moles) dans du chloroforme (90 ml)contenant de l'acétone (5,8 ml) ont été agitais et refroidis à 0 O On a lentement ajouté de l'acide peracétique (25 ml d'une solution à 38% p/p dans de l'acide acétique; 142 m. moles) en 45 minutes, en maintenant la température entre O et +50, cette addition étant suivie d'un lavage à l'aide de chloroforme (10 ml)O On a agité le mélange réactionnel pendant 45 minutes supplémentaires, on l'a lavé avec de l'eau (2 x 200 ml), du bicarbonate de sodium aqueux (3,75 g dans 150 ml d'eau) et à nouveau avec de l'eau (150 ml), les liqueurs de lavage aqueuses étant ré-extraites ensuite à l'aide dechloroforme (50 ml)O On a évaporé les phases organiques réunies sous pression réduite de manière à obtenir une gomme que l'on a cristallisée dans du 2-propanol (260 ml).On a refroidi la suspension ainsi obtenue Jusqu'à -5 , on a filtré les cristaux et on les a lavés avec du 2-propanol refroidi (-5 ) (100 ml) et on les a finalement séchés sous vide à 4Q de manière à obtenir 50,5 g (94,8% de 1ss-oxyde de 2,2-diméthyl-6ss-phénoxyacétamidopéname-3&alpha;-carbo- xylate de diphénylméthyle, P.F. 149ç; [&alpha;]D + 1620. Exemple 6 1ss-oxyde de 2,2-diméthyl-6ss-phénoxyacétamidopéname-3&alpha;-carboxy- late de diphénylméthyle A une suspension agitée de 1ssoxyde d'acide 2,2-di méthyl-6-phénoxy-acétamido-péname-3&alpha;-carboxylique (36,65 g; 0,1 mole) dans de l'acétone (220 ml) on a ajouté une solution aqueuse à 1% p/v d'iodure de potassium (6,3 ml; 3,8 x 10 4mole) et de la benzophénone hydrazone (28,0 g ; 0,143 mole) On a refroidi le mélange jusqu'à 10 et on y a constamment ajouté de l'acide peracétique (27 ml d'une solution à 38% p/p dans de l'acide acétique; 0,152 mole) en une heure et à une température inférieure à 100 On a agité le mélange réactionnel pendant 30 minutes supplémentaires, on l'a laissé se réchauffer jusqu'à la température ambiante au cours de cette période et on l'a ensuite chauffé jusqu'à 350o On a ajouté de l'eau (100 ml) en 15 minutes à cette température et, après refroidissement de la suspension obtenue jusqu'à 00, on a recueilli le produit par filtration, on l'a lavé avec de l'acétone aqueuse à 35% v/v (200 ml) à 0 et avec de l'eau (100 ml)O Après agitation saus vide à 400 jusqu'au lendemain , on a obtenu 53,18 g (99,8% de 1ss- oxyde de 2,2-diméthyl-6ss-phénoxyacétamidopéname-3&alpha;-carboxylate de diphénylméthyle. Exemple 7 1ss-oxyde de 2,2-diméthyl-6ss-phénoxyacétamido péname-3a-carboxylate de diphénylméthyle On a dissous de la pénicilline V potassique (38,84 g, 0,10 M) dans du chloroforme (150 ml); de l'eau (90 ml) et de l'acétone (7,3 ml) et on a refroidi la solution jusqu'à 00. On y a ajouté l'acide peracétique à 38% p/p (18,5 ml, 0,103 M) en 30 minutes, en maintenant une température de 00o On a poursuivi l'agitation pendant 15 minutes supplémentaires à 0 O On a ajouté de la benzophénone hydrazone (28 g, 0,14 M) et une solution aqueuse à 1% p/v d'iodure de potassium (6,3 ml) à la solution, puis on a ajouté un mélange d'acide peracétique (27 ml, 0,15 M) et d'acide sulfurique à 10% v/v (32,5 ml) mélange que l'on a ajouté en l'espace d'une heure à 00. On a poursuivi l'agitation pendant 30 minutes supplémentaires à 0 et on a ensuite laissé le mélange se réchauffer jusqu'à 150. On a soumis le mélange à une séparation et on a lavé la couche chloroformique avec de l'eau (2 x 70 ml), une solution de bicarbonate (1,75 g de bicarbonate + 4,25 g de chlorure de sodium dans 70 ml d'eau) et de l'eau (70 ml)O On a ensuite relavé les phases aqueuses avec du chloroforme (50 ml). On a chassé le chloroforme par distillation sous vide à 400 et on a ajouté de l'isopropanol chaud (260 ml) à 700 à l'huile obtenue. On a ajouté de la semence (0,1 g) à la solution à 700 et on a laissé lentement refroidir le mélange jus- qu'à 300 sous vigoureuse agitation0 On a ensuite refroidi rapidement le produit jusqu'à 0 , on l'a filtré, lzvE avec de l'isopropanol froid (00); 100 ml, et on l'a séché sous vide à 40 . Le rendement en composé indiqué dans le titre était de 96-98%. Expansion du cycle Exemple 8 3-méthyl-7ss-phénylacétamidocéph-3-ème-4carboxylate de diphénylméthyle A du dioxanne (1o540 ml, contenant de la pyridine 1,15 ml) on a ajouté de la pyridine (1,53 ml, pyridine totale 2,68 ml, 0,07 équivalent molaire) puis on a ajouté du phosphate de trichloréthyle (7,79 g, 0,07 équivalent molaire) et du 1ss- oxyde de 2,2-diméthyl-6ss-phénylacétamidopéname-3&alpha;;-carboxylate de diphénylméthyle (250 g, 1 équivalent molaire) On a porté la solution à l'ébullition au reflux pendant 8 heures, le retour de reflux s'effectuant à travers une couche de grains d'hydroxyde de sodium On a ajouté le mélange réactionnel à du diméthylacétamide (450 ml) et on a distillé le dioxanne sous pression réduite On a ajouté la solution finale dans du diméthylacétamide, cependant qu'elle était encore chaude et en l'espace de 30 minutes et sous agitation, à de l'eau (1o400 ml). On a agité la suspension aqueuse pendant deux heures, on l'a filtrée et on a lavé le gâteau avec de l'eau à 500(suspension de 1 x 10000 ml) et avec du méthanol (1 x 500 ml par déplacement) et on l'a séché jusqu'au lendemain à 500 sous vide de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (248,2 g, 102,9%). Exemple 9 3-méthyl-7ss-phénylacétamido céph-3-ème-4-carboxylate de diphé nylméthyle . . . . . .. . . . (a) On a chauffé au reflux pendant 9 heures une solution de 10-oxyde de 2,2-diméthyl-6ss-phénylacétamidoSpéname-3a-carboxy- late de diphénylméthyle (9,97 kg, 19,3 moles) dans du dioxanne (63,5 litres) contenant du phosphate biacide de trichloréthyle (4,42 g, 1,93 mole) et de la pyridine (150 ml, 1,93 mole), en utilisant une colonne de fractionnement pour chasser l'azéotrope dioxanne-eau; On a chassé le dioxanne (total : 13,5 litres) sous forme d'azéotrope et au cours de la dernière demi-heure de réaction afin de réduire la quantité de dioxanne résiduelle à 50 litres0 On a versé la solution dans de l'eau (100 litres) on l'a agitée à 50-550 pendant 23 minutes, On a soumis la suspension obtenue à une filtration et on a lavé le produit obtenu avec de l'eau (50 litres) par déplacement et on l'a séché sous pression réduite pendant 64 heures à 40 de manière à obtenir une poudre jaune (9,84 kg, 102,3%). Ce produit brut présentait les caractéristiques suivantes : [&alpha;]D20 + 28 (c, 1,0 dans CHCl3) et # max. 258 nm E1cm1% 130,5 (EtOH). (b) On a mis le produit brut ci-dessus (60 g) en suspension dans de l'éther diéthylique (400 ml) pendant 15 minutes. On a filtré la suspension pour laver ensuite le gâteau de filtration à trois reprises avec de l'éther diéthylique (chaque fois 200 ml), puis on a procédé à un lavage par déplacement avec de l'éther (200 ml) et on a séché le produit sous pression réduite à 40- de manière à obtenir une poudre légèrement jaune (50-55 g; récupération de 84,25%), [&alpha;]D20 + 27 (c, 1 dans CHCl3) et # max. 258 nm E1cm1% (EtOH). Un échantillon du produit brut obtenu par mise en oeuvre du procédé décrit au paragraphe (a) ci-dessus a été soumis à la série de réactions de séparation de la channe latérale de manière à obtenir du chlorhydrate de 7fl-amino-3-méthylcéph-3- bme-4-carbosylate de diphénylméthyle (rendement théorique 70,4X, rendement global 68,0X à partir de l'ester de 1ss-oxyde de pénicilline de départ), [&alpha;]D20 -3 (c,1 dans MeOH); A max.258 ni E1% 147 (MeOH). 1cm D'une manière similaire, le produit lavé à l'éther provenant de la mise en oeuvre du procédé décrit dans le paragraphe (b) ci-dessus a donné le chlorhydrate avec un rendement théorique de 9O,OX (rendement global de 71,8% à partir de l'e- ter de 1ss-oxyde de pénicilline de départ), [&alpha;]D20 -3 (c, 1 dans MeOH); # max. 258 nm E1% 144 (MeOH). 1cm Exemple 10 3-méthyl-7ss-phénoxyacétamidocéph-3-ème-4-carboxylate de diphé nylméthyle A du dioxanne (165 ml, contenant de la pyridine, 0,12 ml) on a ajouté de la pyridine (0,12 ml, pyridine totale 0,0027 mole), du phosphate de trichloréthyle (0,62 g, 0,0027 mole) et du 1ss-oxyde de 2,2-diméthyl-6-phénoxyacétamidopéname-3&alpha;-carboxy- late de diphénylméthyle (27,6 g; 0,05 mole)0 On a porté la solution à l'ébullition au reflux pendant 9 heures, le retour de reflux étant séché par passage ascendant à travers des grains d'hydroxyde de sodium0 On a évaporé le mélange réactionnel sous pression réduite jusqu'à obtenir une huile que l'on a cristallisée dans de l'éthanol (100 ml)O On a évaporé le solvant sous pression réduite et on a mis le solide résiduel en suspension dans de méthanol (100 ml), on a refroidi la suspension jusqu'à -5 , on l'a filtrée et lavée avec de méthanol (2 x 20 ml), préalablement refroidi jusqu'à 50 On a ensuite séché les cristaux sous vide à 40e de manière à obtenir 21,6 g (81,4% de 3-méthyl7ss-phénoxyacétamido-céph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle, r -720 + 30,80 (c, 1,00, CHCl3), A max0 (MeOH) 259 nOm (6.400)o Exemple Il 3-méthyl-7-phénoxyacétamidocéph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle On a soumis une solution de 1ss-oxyde de 2,2~diméthyl- 6ss-phénoxyacétamidopéname-3&alpha;-carboxylate de diphénylséthyle hydraté recristallé (2,4% d'eau) (163,8 g = 159,8 g à sec; 0,3 mole) dans du dioxanne (990 ml) à une distallisation fractionnée à travers une colonne de fractionnement, jusqu'à ce que la totalité de l'eau fut chassée sous forme d'un aéotrope dioxanne -eau. On a légèrement refroidi la solution et on l'a additionnée de pyridine (2,4 ml; 0,03 mole) et de phosphate biacide de trichloréthyle (6,87 g; 0,03 mole), On a repris le chauffage à l'ébulition pendant 12 heures, sous élimination continue de l'azéotrope dioxanne-eau et remplacement périodique du distillat par du dioxanne extrait, On a refroidi la solution brune et on l'a divisée en trois fractions égales, A, B et C, que l'on a traitée de la manière suivante : on a rapidement évaporé la fraction A sous vide à 500C de manière à obtenir un sirop (88 g) que l'on a dissous dans du butane-1-ol chaud (500; 300 ml)O La solution brun pale ainsi obtenue cristallisa rapidement. On a ensuite évaporé approximativement 100 ml de solvant sous vide à 500 de la solution et on a pratiquement totalement redissous le produit par chauffage jusqu'à environ 950,puis on l'a recristallisé par un lent refroidissement jusqu'à 15 o On a séparé les aiguilles obtenues par filtration, on les a lavées avec du butane-i-ol (150 ml), on les a séchées par succion, puis sous vide à 400 pendant 18 heures de manière à obtenir le composé indiqué dans le titre (44,75 g) (87,0X par rapport au rendement théorique). [&alpha;]D23 + 28,90 (c, 1,0 dans CHCl3). On a traité la fraction B de la manière décrite à propos de la fraction A, si ce n'est qu'après la seconde évaporation on n'a pas redissous le produit par rechauffage jusqu'à 95 . Rendement : 45,10 g (87,7% par rapport au rendement théorique) [&alpha;]D23 + 29,00 (c, 1,0 dans CHCl3). On a évaporé la fraction C à environ 70b et sous une pression d'environ 13 mm de mercure jusqu'à l'obtention d'environ 90 g de solution,puis on a maintenu la température de cette dernière à 800 pendant une heure. On a ensuite redissous dans du dichlorométhane (200 ml) le produit qui s'était solidifié et on a évaporé la solution sous vide jusqu'à un poids d'environ 85 g et on a cristallisé et recristallisé le composé indiqué dans le titre de la manière décrite à propos de la fraction A précitée. Rendement 44,74'g (87,0% par rapport au rendement théorique), [&alpha;]D23 + 28,90 (c, 1,0 dans CHCl3). Enlèvement de la channe latérale Exemple 12 Chlorhydrate de 7ss-amino-3-méthylcéph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle On a ajouté du pentachlorure de phosphore (19,0 g) à du chlorure de méthylène (130 ml) et à la suspension agitée on a graduellement ajouté une solution de pyridine (7,3 ml) dans du chlorure de méthylène (15 ml). La température s'éleva de 15 à 300 et on l'a ensuite réglée à environ 300 à l'aide d'un refroidissement externe. On a agité la suspension du complexe de pyridine et de pentachlorure de phosphore pendant 30 minutes à 300, puis on l'a refroidie jusqu'à 5-10 .On a ajou- té l'ester (3-méthyl-7ss-phénylacétamidocéph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle; 30 g) à la suspension agitée en l'espace d'environ 10 minutes à 5-10 et on a usité le mélange réactionnel à 5-10 pendant 40 minutes supplémentaires. On a refroidi une suspension agitée de butane-1-,3-diol (24 ml) dans de l'éther diisopropylique (IPE) - (72 ml) jusqu'à environ -10 . On a ajouté le mélange de réaction à l'imino-chlorure à la suspension de butane-1,3-diol sous vigoureuse agitation et refroidissement externe en l'espace d'environ 15 minutes} la température réactionnelle étant admise à s'élever constamment de manière à ne pas excéder d'environ +100 à la fin du trans fert. 10 minutes après la fin du transfert, on a ajouté de l'eau (135 ml) à la solution d'imino éther, puis on a ajouté delTPE(200 ml), de façon à faire précipiter le chlorhydrate0 On a agité la suspension à environ +10 pendant une heure et on a isolé le produit par filtration, puis on l'a d'abord lavé avec un mélange de chlorure de méthylène (35 ml) et d'IPE (70 ml), puis avec de l'IPE (70 ml) et finalement avec de l'eau (70 ml) et on l'a séché dans une étuve à 400 jusqu'au lende- main de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre(20,8 g; 82,9% par rapport au rendement théorique [&alpha;;]D - 5,40 (c,1,0 dans MeOH), E1% 147 à 258 nm (MeOH) 1cm Exemple 13 Hydronitrate de 7ss-amino-3-méthylcéph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle On a lentement ajouté du 3-méthyl-7B-phénylacétamido- céph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle (21,5 g, 43,2 s. moles) à une température de 2 à 12 , à une suspension obtenue par l'addition de pyridine (4,51 ml, 56,4 m.moles) dans du chlorure de méthylène (10 ml) à du pentachlorure de phosphore (11,8 g, 56,4 m.moles) dans du chlorure de méthylène (85 ml)et on a agité le tout pendant 30 minutes0 On a ajouté la suspen sion obtenue à une solution agitée de butane-1,3-diol (17,9 g, 0,2 mole) dans du chlorure de méthylène (50 ml) à une tempéra ture d'au moins 40 à 00. Après 10 minutes, on a ajouté de l'aci de nitrique 2,5 N (40 ml) et on a arrêté l'agitation pendant la cristallisation0 Après 5 minutes, on a repris l'agitation et on a refroidi la suspension jusqu'à 00 pour l'additionner en suite d'éther de pétrole (p0e.60-800, 150 ml) On a recueilli le produit par filtration, on l'a lavé avec un mélange 1:1 d'éther de pétrole et de chlorure de méthylène (40 ml), 2:1 d'éther de pétrole et de chlorure de méthylène (40 ml), d'éther de pétrole (40 ml) et finalement avec de l'eau (40 ml) pour le sécher ensuite à 400 sous vide de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre, 15,90 g, 83,1%, P.F. 149,5 - 150,5 , [&alpha;]D - 4,5 (c, 0,5 dans MeOH) #MeOH 258 nm E1% 151. max. 1cm Exemple 14 Chlorhydrate de 7ss-amino-3-méthylcéph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle On a ajouté goutte à goutte une solution de pyridine (21,8 ml) dans du 1,2-dichloréthane (40 ml) à une suspension agitée de pentachlorure de phosphore (56,9 g) dans du 1,2-dichloréthane (490 ml), en maintenant la température à 15-30 . On a poursuivi l'agitation pendant 30 minutes à 300 et on a ensuite refroidi le mélange à 50. A ce mélange on a ajouté du 3-méthyl-7ss-phinylacétamido-céph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle (90 g) sous agitation en l'espace d'environ 5 minutes, à 5-10 et on a lavé le mélange obtenu avec du 1,2-dichloréthane (20 ml)O On a poursuivi l'agitation pendant 90 minutes supplémentaires, la température étant admise à s'élever graduel lovent jusqu'à 200. On a refroidi une solution agitée de butane-1,3-diol (75 g) dans du 1,2-dichloréthane (80 ml) jusqu'à environ -10 . On a ajouté le mélange réPctionnel à l'imino chlorure à la suspension de butane-1,3-diol sous agitation et en l'espace de 15 minutes, en maintenant la température à une valeur inférieure à 100o On a agité le mélange pendant 10 minutes supplémentaires et on lui a ajouté de l'eau (155 ml). On a refroidi la suspension jusqu'à O lorsque la cristallisation était déjà bien avancée.On a recueilli le produit par filtration, on l'a lavé avec du 1,2-dichloréthane (100 ml) et de l'eau (120 ml) et on l'a séché dans une étuve à 400 jusqu'au lendemain de manière à obtenir le composé indiqué dans le titre (63,7 g; 84,7% par rapport au rendement théorique), [&alpha;]D20 - 4,00 (c, 1,0 dans MeOH), E1% 141 à 258 nm (NeOH). 1cm Exemple 15 Chlorhydrate de 7ss-amino-3-méthylcéph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle. On a ajouté de la pyridine (2,6 ml) dans du chlorure de méthylène (5 ml) à du pentachlorure de phosphore (6,8 g) dans du chlorure de méthylène (30 ml). On a ajouté du 7-phé- noxyacétamido-3-méthylcéph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle (11,1 g) à 50 en l'espace de 5 minutes et on a agité le mélange pendant 40 minutes à 50 avant de le verser dans du butane-1,3-diol (9 ml) dans de l'éther isopropylique (25 ml) à une température de -15 à 50o Après 10 minutes on a dilué la solution avec de l'eau (50 ml), si bien que le composé indiqué dans le titre cristallisa.On a dilué la suspension avec de l'éther isopropylique (35 ml) et on l'a refroidie jusqu'à O pendant une heure0 On a recueilli le composé décrit dans le titre par filtration, on l'a lavé avec un mélange 3:2 d'éther isopropylique et de chlorure de méthylène (15 mi), de l'éther isopropylique (25 ml) et de 11 eau (25 mi) pour le sécher ensui te à 400 sous vide de façon à obtenir 7,75 g de produit (86,3% par rapport au rendement théorique), [&alpha;]D20 -4 (c, 1,0 dans MeOH), #max. 258 nm E1% 149,5 (MeOH). 1cm Exemple 16 Chlorhydrate de 7ss-amino-3-méthylcéph-3-ème-4-carboxylate de diphényl méthyle On a ajouté une solution de pyridine (16,4 ml) dans du 1,2-dichloréthane (30 ml) à une suspension agitée de penta chlorure de phosphore (42,8 g) dans du 1,2-dichloréthane (365 ml) à un débit tel que la température n'excédSt pas 300 On a poursuivi l'agitation pendant 30 minutes à 300 et on a ensuite refroidi le mélange jusqu'à 180. A ce mélange on a ajouté du 3-méthyl-7p -phénoxyac étamidoc éph-3-ème-4-carboxylate de diphé nylméthyle (70 g) et on l'a lavé avec du 1,2-dichloréthane (20 ml)O On a poursuivi l'agitation pendant 30 minutes, la température demeurant à 200 pendant toute cette période. On a refroidi jusqu'à 120 une solution agitée de butane-1,3-diol (56,5 g) dans du 1,2-dichloréthane (58 ml). On a ajouté le mélange réactionnel à l'imino chlorure à la suspension de butane-1,3-diol, à un débit tel que la tempéra ture n'excédat pas 1000 On a lavé le ballon et les conduites avec du 1,2-dichloréthane (10 ml)O Après agitation pendant 10 minutes supplémentaires; on a ajouté de l'eau (217 ml). Lorsque la cristallisation fut bien avancée on a refroidi la suspension jusqu'à O pendant une heure. On a recueilli le produit par filtration, on l'a lavé avec du 1,2-dichloréthane (85 ml) et de l'eau (95 ml) et on l'a séché dans une étuve jusqu'au lendemain à 400 de manière à obtenir le composé indiqué dans le titre (44,3 g; 78,2% par rapport au rendéaent théorique). Exemple 17 Acide 7ss-amino-3-méthylcéph-3-ème-4-carboxylique On a mis du pentachlorure de phosphore (8,5 g) en sus pension dans du chlorure de méthylène (50 ml) et on y a ajouté une solution de pyridine (3,2 ml) dans du chlorure de méthy- lène (12,5 ml) à 160. On a ajouté du 3-méthyl-7p-phényl-acéta- midocéph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle (10 g) sous agitation, la température s'élevant jusqu'à 200 et on a poursuivi l'agitation pendant une heure.On a refroidi du butane-1,3diol (8,5 g) dans du chlorure de méthylène (32 ml) jusqu'à -10 et on a ajouté ce produit au mélange réactionnel (après refroidissement de ce dernier) à un débit tel que la température ne ddpassât pas 0 , On a agité le mélange pendant 15 minutes puis on l'a additionné d'eau (70 ml) et on a poursuivi l'agitation pendant 15 minutes supplémentaires. On a ajouté de la méthylisobutyl cétone (5C ml) on a élevé la température jusqu'à 550 et on chassé le chlorure de méthylène par distillation, avec aéparation d'un solide. On a ajouté davantage de méthyl isobu ttl cétone (40 ml)et on a agité le mélange à deux phases à 800 pendant 45 minutes de manière à dissoudre la totalité du solide en suspension.On a refroidi le mélange jusqu'à 200, on a séparé la couche aqueuse et on a ajouté une solution aqueuse d'ammoniac jusqu'à atteindre un pH de 3,8, de manière à provoquer la cristallisation du produit. On a refroidi la suspension jusqu'à 100 et on a séparé le produit par filtration, on l'a lavé avec de l'eau et on l'a séché à 400 de manière à obtenir le composé indiqué dans le titre,3,3 g, (76,8% par rapport au rendement théorique), 7D + 1570 (dans tampon à pH), E1%m (à 263 nm 1cm dans tampon à pH 7) 333. Exemple 18 Acide 7ss-amino-3-méthylcéph-3-ème-4-carboxylique On a ajouté goutte à goutte une solution de pyridine (16,4 ml) dans du 1,2-dichloréthane (30 ml) à une suspension agitée de pentachlorure de phosphore (42,8 g) dans du 1,2dichloréthane (365 ml), en conservant une température de 15 à 300. On a poursuivi l'agitation pendant 30 minutes à 300 et on a ensuite refroidi le mélange jusqu'à 180. On a ajouté du 3-méthyl-7ss-phénoxyacétamidocéph-3- ème-4-carboxylate de diphénylméthyle (70 g) au complexe de pentachlorure de phosphore et de pyridine agité, en l'espace d'environ 5 minutes, la température s'élevant jusqu'à environ 200. On a lavé l'ester:âvec du 1,2-dichloréthane (20 ml) et on a poursuivi l'agitation à 200 pendant 30 minutes. Pendant ce temps, on a refroidi une solution agitée de butane-1,3-diol (56,5 g) dans du 1,2-dichloréthane (58 ml) jusqu'à environ -19 . On a ajouté le mélange réactionnel à l'imino chlorure sous agitation à la solution de butane-1,3-diol à un débit tel que la température n'excédât pas +10 (environ 10 minutes)0 On a poursuivi l'agitation pendant 10 minutes, on a ajouté de l'eau (216 ml) et on a chauffé le mélange au reflux (740) pendant une heure. On a refroidi le mélange jusqu'à 20 , on a séparé les couches et on a extrait la couche organique avec de l'eau (30 ml) Aux couches aqueuses réunies on a lentement ajouté un mélange 1:1 (99 ml) d'ammoniaque (densité : 0,88), sous agitation, jusqu'à l'obtention d'un pH de 3,8.On a agité la suspension pendant quelques minutes et on a recueilli le produit par filtration, on l'a lavé avec de l'eau (4 x 250 ml) et on l'a séché dans une étuve à 400 de manière à obtenir le composé indiqué dans le titre (20,1 g; 69,0% par rapport au rendement théorique). Exemple 19 Acide 7ss-amino-5-méthylcéph-3-ème-4-carboxylique On a mis de l'hydronitrate de 7p-amino-3-méthylcéph- 3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle (15 g) en suspension dans un mélange d'eau (120 ml), d'acide chlorhydrique concentré (9 ml) et de méthyl isobutyl cétone (75 ml) et on a agité la suspension pendant 64 minutes à 75-800, le solide se dissolvant au cours de cette période, On a refroidi le mélange à deux phases jusqu'à 200, on a séparé la couche aqueuse et on a réglé le pH de cette couche aqueuse à 3,5-4,0 avec de l'ammoniaque, de façon à cristalliser le produit.On a séparé le produit par filtration, on l'a lavé avec de l'eau et on l'a séché à 400 de manière à obtenir le composé indiqué dans le titre 6,26 g, (86,3% par rapport au rendement théorique), gç D + 1570 (dans tampon à pH 7), E1%m 336 à 263 nm. 1cm Exemple 20 Acide 7-amino-3-méthylcéph-3-ème-4-carboxvligue On a mis du chlorhydrate de 7ss-amino-3-méthylcéph-3- ème-4-carboxylate de diphénylméthyle (20 g) en suspension dans un mélange de méthyl isobutyl cétone (100 ml), d'eau (100 ml) et d'acide chlorhydrique concentré (12 ml) et on a agité la suspension pendant 40 minutes à 800 cependant que le solide se dissolvait. On a refroidi le mélange à deux phases jusqu'à 200 et on isolé le produit de la couche aqueuse de la manière précédemment décrite de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre 8,90 g, (86,5% par rapport au rendement théorique), [&alpha;]D + 159 (dans tampon à pH 7), E1cm1% 348 à 263 nm. Exemple 21 Acide 7ss-amino-3-méthylcéph-3-ème-4-carboxylique On a mis le chlorhydrate de 11 ester (20 g) en suspension dans de l'acide formique (20 ml) et on a ensuite chauffé cette dernière jusqu'à 500 afin de provoquer la dissolution du chlorhydrate0 On a poursuivi le chauffage pendant uhe heure à 50e et on a ensuite refroidi la solution jusqu'à 200, on l'a diluée avec de l'eau (58 ml) et on y a ajouté de l'acide chlorhydrique concentré (4 ml).On a ensuite extrait la solution avec de l'acétate d'éthyle (2 x 185 ml) et on a isolé le produit de la couche aqueuse de la manière habituelle de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre, 7,88 g, (76,5X par rapport au rendement théorique). [&alpha;]D + 155 (dans tampon à pH 7), E1cm1% 337 à 263 nm. Exemple 22 Acide 7ss-amino-3-méthylcéph-3-ème-carboxylique On a traité le chlorhydrate de l'ester (20 g) de la manière décrite à l'exemple 20, sauf que l'on a remplacé l'acide chlorhydrique concentré (12 ml) par de l'acide sulfurique (1 ml)O On a agité le mélange réactionnel à 800 pendant 50 minutes pour obtenir une hydrolyse complète et engendrer le composé indiqué dans le titre 8,22 g (?9,8% par rapport au rendement théorique), [&alpha;]D20 + 157 (dans tampon à pH 7), E1cm1% 347 à 263 nm. Exemple 23 Acide 7ss-amino-3-méthylcéph-3-ème-4-carboxylique On a trait le chlorhydrate de l'ester (20 g) de la manière décrite à l'exemple 20, sauf que l'on a remplacé l'acide chlorhydrique concentré 02 ml) par de l'acide orthophòspho- rique à 90% (2,5 nl). On a agité le mélange réactionnel à 800 pendant 50 minutes de manière à obtenir une hydrolyse complète et à engendrer le composé indiqué dans le titre 7,94 g (77% par rapport au rendement théorique), [&alpha;]D20 + 160 (dans tampon 1% à pH 7), 1cm 342 à 263 nm. Exemple 24 Acide 7ss-amino-3-méthylcéph-3-ème-4-carboxylique On a mis le chlorhydrate de l'ester (10 g) en suspension dans un mélange d'anisole (10 ml) et d'acide trifluoracé tique (10 ml) et on a secoué la suspension pendant 20 minutes à la température ambiante de manière à obtenir une solution trouble que lton a répartie entre de l'acétate d'éthyle (50 ml) et de l'eau (50 ml). On a séparé la couche aqueuse et on l'a relavée avec de l'acétate d'éthyle (25 mol). On a lavé les couches à l'acétate d'éthyle avec de l'eau (2 x 25 ml) et on a réuni les couches aqueuses obtenues. On a réglé le pH de la couche aqueuse globale à 4 avec de l'ammoniaque et on a cristallisé le produit.On a recueilli le produit, on l'a lavé avec de l'eau on l'a séché de manière à obtenir le composé indiqué dans l titre 5,0 g (97% par rapport au rendement théorique), [&alpha;]D20 + 160 (dans tampon à pH 7), E1% 359 à 263 nm. 1cm Acylation Exemple 25 Céphalexine On a traité-une suspension agitée d'hydronitrate de 7ss-amino-3-méthyl-céph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle (22,2 g, 50 moles) dans du chlorure de méthylène(125 ml) et de l'eau (63 ml) à la température ambiante avec des fractions d'environ 1 g de bicarbonate de sodium (total : 5,3 g; 62,5 m. moles) à des intervalles de 2 minutes. On a séparé la solution organique et on l'a lavée avec de l'eau (63 ml) et on a relavé les deux couches aqueuses par du chlorure de méthylène (40 ml). On a ensuite évaporé les solutions organiques réunies par ébullition (à la pression atmosphérique) jusqu'à obtenir un volume d'environ 80 ml et on a temporairement refroidi la solution Jaune limpide dans un bain de glace et d'eau jusqu'à 100. On a ensuite aJouté du chlorhydrate de phénylglycyle (pureté de 94X) (12,0 g; 52 mmoles) la température s'élevant jusqu'à environ 300, cette addition étant suivie, 10 minutes plus tard, de celle d'oxyde de propylène (6,65 ml, 98 m. moles)0 On a ensuite porté la suspension au reflux jusqu'à l'obtention d'une solution jaune limpide (30 minutes). On a ensuite lavé la solution refroidie avec une solution saturée de bicarbonate de sodium (50 ml) et de l'eau (50 ml). Il fut nécessaire de procéder à une filtration à travers du gel de silice après chaque lavage afin de briser les émulsions.On a relavé les liqueurs aqueuses avec du chlorure de méthylène (2 x 25 ml) et on a évaporé les solutions organiques réunies sous vide de manière à obtenir un bouillon (34,2 g). On a agité le bouillon obtenu dans de l'acide formique (100 ml) à 55 pendant 45 minutes et on l'a ensuite concentré sous vide jusqu'à obtenir un sirop environ (50 g). On a dissous le sirop dans de l'acide acétique (60 ml) et on l'a à nouveau évaporé sous vide jusqu'à un poids de 49 g.On a réparti le sirop entre de l'eau (75 ml) et de l'éther (250 mi). On a relavé la couche aqueuse par de éther (125 ml) contenant de l'acide chlorhydrique aqueux normal (20 ml) et on a ensuite lavé les liqueurs éthérées avec de l'eau (2 x 20 ml). On a dilué les solutions aqueuses agitées réunies (150 ml) par de l'acétonitriie (150 ml) et on en a réglé le pH à 4,1 à l'aide de triéthylamine (8,0 ml), moment auquel la cristallisation s'amorça.Après repos de 30 minutes, on a amené le pH de la suspension agitée à 4,5 avec une quantité supplémentaire de triéthylamine (3,5 ml) et après 16 heures à 0 on a séparé le solvate de céphalexine avec l'acétonitrile par filtration, on a lavé ce produit avec un mélange 1:1 d'acétonitrile aqueux (50 ml) et d'acétonitrile pur (50 ml) et on a ensuite séché le produit sous vide. Rendement : 13,71 g r' + 1430 (c 0,5 dans eau; filtré). Rendement corrigé par rapport au rendement théorique 73,3%. Exemple 26 Céphalexine A une suspension agitée de chlorhydrate de 7p-amino- 3-méthylcéph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle (calibre 1,68 mm) (500 g; 1,20 mole) dans du chlorure de méthylène sec (2,5 1) à 130, on a ajouté de la triéthylamine (168 ml; 1,20 mole) en l'espace de 6 minutes0 On a ramené à 100 la température qui s'était élevée jusqu'à 180 et on a aJouté à des intervalles de 2 minutes 4 fractions de chlorhydrate de chlorure de D- -phénylglycyle (pureté de 96%) (34 g chacune; 0,133 mole), en maintenant la température entre 10 et 150. Cinq minutes après l'addition de la dernière fraction de 34 g, on a ajouté une cinquième fraction de chlorhydrate de chlorure de D-aphénylglycyle (129'g; 0,51 mole) en l'espace de 5 minutes, cette addition étant suivie, 5 minutes plus tard, de celle d'oxyde de propylène (84 ml, 1,2 mole) réalisée en l'espace de 5 minutes, une seconde addition similaire d'oxyde de propylène ayant lieu 20 minutes plus tard. Pendant tout ce temps, on a maintenu la température réactionnelle entre 10 et 190, la plupart du temps au voisinage de 150.Dès que le mélange réactionnel fut devenu une solution jaune pratiquement limpide (30 minutes après la dernière addition d'oxyde de propylène), on l'a lavé avec de l'acide chlorhydrique 0,8 N (1 l), une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium (1,2 1) et de l'eau (1 i). On a filtré la solution organique à travers du gel de silice (25 g) et on a lavé le filtre avec des liqueurs de relavage au chlorure de méthylène ultérieures (3 x 125 ml) des liqueurs aqueuses. On a évaporé les filtrats réunis sous vide jusqu'à obtenir un sirop épais (environ 1 kg) que l'on a repris dans de l'acide formique (2 1) et de liteau (0,5 1) et maintenu ainsi à 500 pendant 2,5 heures période au bout de laquelle la solution jaune devint trouble, On a ensuite évaporé le mélange sous vide jus- qu'à l'obtention d'un sirop (1,004 kg) que l'on a réparti entre de l'acide chlorhydrique 0,8 N (1,2 1) et de l'acétate d'éthyle (2 i) On a relavé la solution aqueuse avec de l'acétate d'éthyle (2 l) et on a ensuite relavé les liqueurs à l'acétate d'éthyle avec de l'acide chlorhydrique 0,8 N (125 ml) puis avec de l'eau (125 ml)O On a divisé les solutions aqueuses réunies (1,86 1) en fractions égales que l'on a tod~ Exemple 27 C éphalexine Selon le mode opératoire décrit à l'exemple- 26, le chlorhydrate de 7B-amino-3-méthylcéph-3-ème-4-carboxylat de diphénylméthyle (20,8 g; 50 m.moles) a donné une solution aqueu se lavée à l'acétate d'éthyle globale de céphalexine brute (80 ml). On a vigoureusement agité cette solution à la tempéra ture ambiante et l'on y a rapidement ajouté de la triéthylami ne (13 ml) de manière à es amener le pH à 3,6. On a dilué la suspension épaisse obtenue avec de l'acétone (250 ml) et on l'a refroidie jusqu'à Oo pendant 30 minutes.On a séparé la céphalexine précipitée par filtration, on l'a lavée avec l'acétone-eau (4:1) (25 ml) et de l'acétone pure (25 ml) et on l'a séchée sous vide à 400 pendant 16 heures. Rendement 13,62 g , [&alpha;]D + 1490 (c, 0,8 dans H2O). Rendement corrigé; 13,18 g (75,9% par rapport au rendement théorique). Exemple 28 C éphalexine On a refroidi jusqu'à 90 une suspension agitée de chlorhydrate de 7ss-amino-3-méthylcéph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle (208,5 g; 0,50 mole) dans du chloroforme répondant aux normes de la pharmacopée britannique (1,05 1) contenant de l'eau (10 ml; 0,55 mole) et on y ajouté de la triéthylamine (70 ml; 0,50 mole) en l'espace de 7 minutes en maintenant la température en dessous de 130 On a refroidi la solution jaune ainsi obtenue jusqu'à -30 et on y ajouté du chlor hydrate de chlorure de D-a-phénylglycyle (pureté de 93*) (117 g; 1,05 équiv. sur base de la pureté) en 4 lots de 15 g et un lot de 57 g à des intervalles de 4 minutes, si bien que la température n'excédàtpas +10 Cinq minutes plus tard, on a ajouté du 1,2-époxypropane (13 ml; 0,185 mole), cette addi tion étant suivie de l'addition de trois fractions supplémen taires similaires à des intervalles de 10 minutes, la tempéra ture étant maintenue à 0-+3 pendant toutes ces additions et par la suite également0 Lorsque le mélange fut clarifié, on l'a lavé avec de l'acide chlorhydrique aqueux N (2 x 500 ml) et on a relavé les solutions aqueuses avec du chloroforme (100 ml puis 25 ml).On a ensuite porté les solutions organi ques réunies au reflux, sous agitation, avec de l'acide formi que (1,0 1) et de l'eau (250 ml) pendant une heure0 Après re froidissement jusqu'à 200, on a séparé les phases, on a relavé la couche supérieure (acide formique) avec du chloroforme (250 ml) et on a ensuite relavé les solutions chloroformiques avec de l'eau (50 ml). Les solutions aqueuses et à l'acide for mique réunies ont ensuite été séparées en deux moitiés que lton a traité de la manière suivante (a) On a évaporé une moitié sous vide à 500 jusqu'à l'obtention d'un sirop visqueux (147 g) que l'on a réparti entre de l'eau (250 ml) et de l'acétate d'éthyle (500 ml)O On a relavé la solution aqueuse avec de l'acétate d'éthyle (500 ml). et on a relavé les solutions organiques avec de l'acide chlorhydrique aqueux N (50 ml) et de l'eau (10 ml). On a agité les solutions aqueuses réunies (environ 300 ml) et on les a diluées avec de l'acétonitrile (300 ml). Après élévation du pH jusqu'à 3,2 avec de la triéthylamine (22 ml) on a laissé reposer la solution pendant 15 minutes de manière à provoquer la cristal libation, On a repris l'agitation et on a amené le pH de-la suspension à 4,5 avec une quantité supplémentaire de triéthylamine (34,7 mi). Après l'addition d'acétonitrile (100 ml), on a refroidi la suspension jusqu'à 50 pendant environ 30 minutes et on a séparé le produit par filtration, on l'a lavé avec de l'acétonitrile-eau (1::1) (250 ml) de l'acétonitrile (250 ml) et on l'a séché sous vide à 450 pendant 18 heures de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous forme de son solvate avec l'acétonitrile (75,5 g) [&alpha;]D23 + 148,2 (c, 0,7 dans eau). Le rendement, corrigé jusqu'à un [&alpha;]D + 154 était de 83,7% par rapport au rendement théorique. (b) L'autre moitié de la solution à l'acide formique å été évaporée sous vide à 500 jusqu'à l'obtention d'un sirop visqueux (147 g) que l'on a ensuite dissous dans du diméthylformamide (750 ml) contenant de l'eau (75 ml) et on a refroidi la solution jusqu'à 250o On a réglé le pH jusqu'à 5,3 par addition de triéthylamine (20 mi) et on a laissé reposer la solution pendant 15 minutes cependant que la cristallisation se déroulait. On a ensuite repris l'agitation et on a amené le pH de la suspension à 6,0 avec une quantité complémentaire de triéthylamine (36,8 ml)O Après un bref refroidissement jusqu'à 200, on a séparé le produit par filtration, on l'a lavé par déplacement avec du diméthylformamide-eau (9:1) (300 mi), de l'acé- tate d'éthyle (400 ml) et on l'a séché sous vide à 400 pendant 18 heures de manière à obtenir le composé indiqué dans le titre sous forme de son solvate bis-diméthylformamide, (104,8 g), [&alpha;]D25 + 110 (c, 0,7 dans eau). Le rendement, corrigé jusqu'à un [&alpha;]D + 154 était de 86,3% par rapport au rendement théorique. Exemple 29 Céphalexine On a refroidi jusqu'à 40 une suspension agitée de chlorhydrate de 7ss-amino-3-méthylcéph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle recristallisé (41,7 g; 0,1 mole) dans du chloroforme (210 ml) répondant aux normes de la pharmacopée britannique contenant de l'eau (1,0 ml; 0,055 mole) et on l'a traitée par du 1,2-époxypropane (6,9 ml; 0,1 mole) on a ensuite ajouté en 4 fractions approximativement égales et en l'espace de 10 minutes du chlorhydrate de chlorure de D- -phénylglycyle (pureté de 92X) (24,65 g; 1,10 équiv.sur base de la pureté). On a ensuite ajouté une quantité supplémentaire de 1,2-époxypropane (10,4 ml; 0,15 mole) en l'espace de 5 minutes0 On a maintenu la température de 0 0a59 tant au cours de toutes ces additions qu'ultérieurement, Après 165 minutes, on a ajouté une quantité supplémentaire d'eau (1,0 ml; 0,055 mole), le mélange se clarifiant 10 minutes plus tard, On a ajouté de l'acide formique (200 ml) et de l'eau (50 ml) et on a porté le mélange au reflux pendant une heure0 Après refroidissement jusqu'à 200, on a séparé les phases et on a lavé la solution à l'acide formique avec du chloroforme (50 mol) On a relavé les solutions chloroformiques avec de l'eau (10 ml) et on a évaporé les solutions aqueuses et à l'acide formique réunies sous vide de manière à obtenir un sirop visqueux (60 g) que l'on a dissous dans du diméthylformamide (300 ml) contenant de l'eau (30 ml).On a réglé le pH de la solution à 5,4 avec de la triéthylamine (13,1 ml) et on a laissé la cristallisation se dérouler pendant 15 minutes0 On a ajouté de la triéthylamine supplémentaire (11,1 ml) de manière à élever le pH jusqu'à 6,0 et après environ 30 minutes d'agitation à 250C, on a séparé le produit par filtration, on l'a lavé avec du diméthylformamide eau (9:1) (150 ml) puis avec de l'acétate d'éthyle (200 ml) et on l'a séché sous vide à 400 pendant 16 heures de manière à obtenir le composé indiqué dans le titre sous forme de son solvate bis-diméthylformamidique (44,55 g) go 23 + 107,00 (c, 0,8 dans eau).Le rendement corrigéjusqu'à un g a7D + 1540 ( g a7D calculé + 1090 pour solvate bis-diméthylformamidique) était de 89,1%. Exemple 30 C éphalexine On a ajouté de la triéthylamine (14,0 ml; 0,1 mole) à une suspension agitée de chlorhydrate de 7ss-amino-3-méthyl- cdph=3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle (41,7 g; 0,1 mole) dans du dichlorométhane (210 ml) sec, exempt dialcool, en maintenant la température à 7-14 o On a refroidi la suspension ainsi obtenue jusqu'à 100 et on y ajouté en trois fractions d'environ 4 g et une fraction d'environ Il g , à des intervalles de 3 minutes, du chlorhydrate de chlorure de D-&alpha;-phénylglycyle (pureté de 95*) (23,0 g; 1,05 équiv0'sur base de la pureté), en maintenant la température à 10-130, cette addition étant immédiatement suivie de celle de 1,2-époxypropane (8,5 ml; 0,115 mole) et de celle d'une quantité supplémentaire de 1,2époxypropane (8,5 ml; 0,115 mole) 17 minutes plus tard.On a maintenu la température à 11-15 au cours de ces dernières additions et jusqu'à ce que le mélange se clarifiant après une période réactionnelle totale de 2 heures0 On a ensuite lavé la solution avec de l'acide chlorhydrique aqueux N (2 x 100 ml) et on a relavé les solutions aqueuses avec du dichlorométhane (2 x 20 ml)a On a évaporé les solutions organiques réunies sous vide jusqu'à l'obtention d'une gomme (90 g) que l'on a dissoute dans de l'acide formique (200 ml), de l'eau (50 ml) et du pétrole léger (P.F. 100-120 ) (100 ml)O On a agité le mélange à deux phases à 500 pendant 90 minutes, puis on l'a refroidi ét on a séparé les phases0 On a lavé la touche au pétrole avec de l'eau (15 ml) et on a évaporé les solutions à l'acide formique et à l'eau réunies sous vide de manière à obtenir un sirop visqueux (66 g) que l'on a repris dans du diméthylformamide (300 ml) et de l'eau (30 ml)O On a amené le pH de la solution à 5,4 avec de la triéthylamine (8,0 ml) et on a laissé la cristalli station se dérouler pendant 15 minutes sans agitation0 On a repris l'agitation et on.a amené le pH Jusqu'à 6,0 avec de la triéthylamine supplémentaire (13,0 ml) .Après 20 minutes d'agitation, on a séparé le produit par filtration, on l'a lavd avec du diméthylformamide-eau (9:1) (150 ml) puis avec de l'acétate d'éthyle (200 ml) et on l'a séché sous vide à 400 pendant 22 heures de facon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous forme de son solvate bis-diméthyzformamidique (43,5 g), [&alpha;]D22 + 110 . Le rendement corrigez jusqu'à un [&alpha;]D + 154 était de 90,2%, par rapport au rendement théorique. Exemple 31 7ss-[D(-)-2,2,2,-trichloroéthoxy-carbonyl)-2-amino-2-phénylacétamido]-3-méthylcéph-3-ème-4-carboxylate. de diphénylméthyle. On a ajouté du chlorure de D(-)-(N-2,2,2-trichloroéthoxycarbonyl)-2-amino-2- phénylacétyle (8,2 g) à une suspension agitée d'hydronitrate 7ss-amino-3-méthylcéph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle (10 g) et de carbonate de calcium (3,4 g) dans du toluène (135 ml) a 50-55 et on a agité le mélange à cette température pendant 45 minutes0 On a ajouté de l'eau (30 ml), puis on a ajouté de l'acide chlorhydrique concentré (1,9 il), on a sépar la couche aqueuse et on a lavé la couche toluénique avec de l'eau (2 x 30 ml). On a ensuite re-extrait les couches aqueuses avec du toluène (10 ml). Au cours de ces extractions on a maintenu la température à 600.On a refroidi les couches toluéniques réunies sous agitation à 200, on a recueilli le produit par filtration, on l'a lavé avec de l'éther isopropy liqu. (30 il, 2 x 10 ml) et on l'a séché à 600 de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (11,3-g; 72,7X par rapport au rende=St théorique), g 7D -8,60 (c,1,0 dans dio xanne), Et0H 258 258 nm, E1% 89,5. max. 1cm exemple 32 7ss-[D(-)-(N-2-2,2-trichloroéthoxy-carbonyl)-2-amino-2-phényl- acétamido]-3-méthylcéph-3-ème-4-carboxylate A une suspension agitée de chlorhydrate de 7ss-amino- 3-méthylcéph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle (40 g) et de carbonate de calcium (14,0 g) dans de l'acétone (600 ml) à 400, on a ajouté le chlorure d'acide (comme à l'exemple 31, 34,0 g) et on a porté le mélange au reflux sous agitation pendant 30 minutes. On a légèrement refroidi le mélange et on l'a filtré de manière à en séparer les sels minéraux, on a lavé le ghteau de filtration avec de l'acétone (3 x 50 ml)O On a ajouté de l'eau (200 ml) au filtrat sous agitation et on a refroidi la solution pour amorcer la cristallisation. On a ensuite ajouté une quantité supplémentaire d'eau (500 ml) et on a refroidi le mélange jusqu'à 200. On a recueilli le produit.par filtration, on l'a lavé avec de l'eau et on l'a séché à 600 de manière à obtenir le composé indiqué dans le titre (62,4 g, 94,5X par rapport au rendement théorique), [&alpha;]D - 9,1 (c, 1,0 dans dioxanne), EtOH 268 nm, E1% 97,0. max 1cm Exemple 33 7ss-[D(-)-(N-2,2,2-trichloroéthoxycarbonyl)-2-amino-2-phényl- acétamido7-3-méthylcéph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle On a agité du chlorhydrate de 7ss-amino-3-méthylcéph-3- ème-4-carboxylate de diphénylméthyle (12,51 g, 0,03 mole) dans du chloroforme exempt d'alcool (150 ml) avec le chlorure d'acide (comme à l'exemple 31, 11,36 g) et de l'oxyde de propylène (6,7 ml) à la température ambiante, de manière à dissoudre lentement le chlorhydrate, la température du mélange s'élevant à 400o Après 30 minutes, on a évaporé la solution limpide jusqu'à l'obtention d'un bouillon que l'on a cristallisé dans de l'iso- propanol chaud (150 ml).On a refroidi la suspension et on a recueilli le composé indiqué dans le titre par filtration, on l'a lavé avec de l'isopropanol et on l'a séché à 400 sous vide de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre 20,28 g (98,2%) [&alpha;]D -9 (c, 1,0 dans dioxanne), #max.EtOH 258 nm: E1% 99. 1cm Exemple 34 Céphalexine On a ajouté du zinc pulvérulent (20 g) à une suspension agitée de l'ester (comme préparé à l'exemple 31, 30g) dans de l'acide formique (120 ml) à 200. On a laissé la température s'élever jusqu'à 460 et on a agité le mélange pendant une heure à 500.Après élimination du zinc, on a concentré la solution jusqu'à un volume d'environ 30 ml par distillation sous pression réduite0 On a ajouté de l'acide acétique (18 ml), de l'eau (40 ml) et de l'acide chlorhydrique concentré (1,0 ml) et on a extrait le mélange à deux reprises par de l'éther (240 ml, 120 ml), les couches éthérées étant ré-extraites par de l'eau (lOml). --On a réuni les couches éthéréeset on y ajouté de la triéthylamine (7 ml), sous agitation, jusqu'à obtenir un pE de 3,65. On a ensuite ajouté de l'acétone (185 ml) et on a maintenu la suspension à 00 jusqu'au lendemain.On a recueilli le produit par filtration, on l'a lavé avec une suspension aqueuse d'acétone (30 ml), de l'acétone (2 x 30 ml) et on l'a séché à 300 sous vide, de manière à obtenir de la céphalexine (13,3 g, 82,6% par rapport au rendement théorique, calculés sur base du produit sec), [&alpha;]D + 153,5 , E1cm1% à 265 nm, 226,0 . Exemple 35 Céphalexine (sous forme de solvate de bis-diméthylformamidique Du 7ss-[D(-)-(N-2,2,2-trichloroéthoxycarbonyl)-2- amino-2-phénylacb tamid~o7-3-méthylc éph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle (1 kg) a été ajouté en l'espace de 15 minutes à une suspension agitée de zinc pulvérulent (750 g) dans de l'acide formique (3,6 1) à 350 On a laissé la température s'élever jusqu'à 620 On a agité le mélange pendant une heure à une température variant de 50 à 600 et on l'a ensuite refroidi jusqu'à 350 en l'espace de 30 minutes.On a séparé le zinc par filtration et on l'a lavé avec de l'acide formique (3 1). On a extrait la solution à l'acide formique avec de l'éther de pétrole (p.e. 60-80 ; 2 x 3 l), la solution à l'é- ther de pétrole étant relavée avec de l'acide formique (200 ml). On a réuni les couches à l'acide formique et on les a concantrdes sous pression réduite jusqu'à un volume de 800 ml et on les a diluées avec du diméthylformamide (4,75 1) et de l'eau (250 ml).Après ensemencement, on a laissé reposer le mélange pendant une heure sans agitation afin de permettre le déroulement de la cristallisation0 On a lentement ajouté de la triéthylamine (650 ml) de manière à obtenir un pH apparent de 6,8 et de compléter la cristallisation0 On a laissé vieillir la suspension pendant 15 minutes et on a ensuite recueilli le produit par filtration, On a relavé le produit avec du diméthylformamide (2 x 1 1) contenant 5% d'eau et avec de l'acétate d'éthyle (2 x-1 1) et on l'a ensuite séché à 450 de manière à obtenir le composé indiqué dans le titre 597 g, 83,4% par rapport au rendement théorique E1cm1% à 263 nm, 165 l (dans tampon à pH 4,4) [&alpha;]D20 + 108 (tampon à 4,4). Exemple 36 Céphalexine On a agité le solvate bis-diméthylformamidique de céphalexine (535 g) pendant une demi-heure dans de l'eau distillée (800 ml) contenant de l'acide chlorhydrique concentré (112 ml). On y a ajouté du gel de silice (10 g) et on a clarifié la solution par filtration et lavage avec de l'eau distillée (640 ml). A la solution aqueuse globale on a ajouté une solution aqueuse à 10% (80 il) du sel d'ammonium de l'acide éthylène diamine tétracétique. On a chauffé le mélange Ju- qu'à 600 et on y a ajouté de la triéthylamine (190 ml) à cette température jusqu'à ce que le pH fbt de 4,0 et que le produit ebt cristallisé.On a refroidi la suspension obtenue jusqu'à 500 et on y a ensuite ajouté de l'acétone (5,8 1) en poursuivant le refroidissement jusqu'à 100 de façon à achever la cristallisation. On a recueilli le produit par filtration et on l'a lavé avec de l'acétone mouillée à 20% (2 x 700 ml), puis avec de l'acétone (2 x 350 ml) avant de le sécher à 450 de fa çon à obtenir le composé indiqué dans le titre, 359 g (95,4* par rapport au rendement théorique), g 720 + 1540 (dans tam pon à pH 4,4), E1% 231 à 263 nm (tampon à pH 4,4). 1cm Exemple 37 On a chauffé le benzhydrol (36,8 g, 0,2 mole) résidu du procédé d'estérification mis en oeuvre conformément à l'exemple 3, au reflux avec de l'eau (50 ml). On a traité le mélange agité pendant 30 minutes avec de l'acide nitrique à 30% et on a simultanément introduit un courant d'air dans le récipient à un débit tel que l'on pdt déceler le peroxyde d'azote à la sortie du condenseur* A la fin de l'addition de l'acide nitrique, on a chauffé le mélange au reflux et on l'a aéré pendant 30 minutes supplémentaires0 On a refroidi le système à deux phases jusqu'à 700 et on a séparé la couche aqueuse à l'acide nitrique inférieure (pour être ensuite utilisée dans un procédé d'oxydation). On a traité la couche organique par de l'hydroxyde de sodium à 40% (5 ml) et on l'a chauffée au reflux pendant une heure0 On a ajouté de l'eau (5 ml) au mélange que l'on a refroidi jusqu'à 100 et on a séparé la benzophénone brute par filtration0 On a lavé le produit avec de l'eau et on l'a séché de façon à obtenir 34 g de benzophénone brute (rendement : 94*). La distillation sous pression réduite a permis d'obtenir 32,3 g de benzophénone pure possédant un point de fusion de 47-48 o REVEND I CATI ON S l-Procédé de préparation de composés céphalosporiniques consistant à a) former un l 5-oxyde de pénicilline comportant un groupe ester protecteur en position 3, b)transformer cet ester en un ester de D3-3-méthyl céphalosporine correspondant, et c)éliminer la channe latérale en position 7 de cet ester de céphalosporine pour former un ester de 74-amino céphalosporine, caractérisé en ce que le groupe ester protecteur en position 3 du lr -oxyde de pénicilline et en position 4 des composés céphalosporiniques est un groupe ester diphénylméthylique au cours de toutes les étapes de mise en oeuvre du procédé en question. 2-Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que la pénicilline est la pénicilline G ou la pénicilline V. 3-Procédé suivant la revendication l ou la revendication 2, caractérisé en ce que l'ester diphénylméthylique du lt -oxyde de pénicilline du stade a) est formé par sulfoxydation d'une pénicilline (par exemple en utilisant un peracide organique tel que l'acide peracétique suivie d1estérification. 4-Procédé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'ester de pénicilline est formé au stade a) par réaction d'une pénicilline ou de son lb -oxyde sur de la benzophénone en présence d'un agent oxydant (par exemple un peracide organique tel que l'acide peracétique ). 5-Procédé suivant l'une quelconque des revendications précédentes,caractérisé en ce que la transformation du stade b)est effectuée dans un solvant inerte en présence d'un sel d'une amine tertiaire ayant un pKb non inférieur à 4 et d'un acide, ou est effectuée en présence d'un acide ortho phosphorique mono-O-subs titubé ou O,O-di(aryl substitué)ou d'un sel de ces derniers (notamment le phosphate de mono(trichloréthyle)avec une amine tertiaire (notamment la pyridine)ayant un pKb non inférieur à 4. 6-Procédé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le stade c) est effectué en faisant réagir l'ester diphénylméthylique de céphalosporine sur un réactif formateur d'halogénure d'imide notamment le pentachlorure de phosphore en transformant l'halogénure d'imide ainsi formé en un imino éther (notamment avec le méthanol ou le butanol)et en éliminant le groupe imino éther (par exemple par hydrolyse ). ~7-Procédé de préparation d'un antibiotique céphalosporinique synthétique, caractérisé en ce qu'on prépare l'ester diphénylméthylique de ia 7ss -amino céphalosporine ou un sel de ces derniers par un procédé suivant l'une quelconque des revendications précédentes et en ce qu'on fait ensuite réagir le produit obtenu sur un réactif acylant de manière à introduire un groupe acyle en position 7 et on élimine ensuite le groupe diphénylméthyle. 8-Procédé suivant la revendication 7, caractérisé en ce que le réactif acylant possède un substituant amino protégé et en ce que le groupe amino est, au besoin, déprotégé après la réaction d'acylation. 9-Procédé suivant la revendication 8,caractérisé en coque l'on fait réagir l'ester diphénylméthylique de la " -amino- céphalosporine sur un halogénhydrate d'un halogénure de D-K -amino phénylacétyle ( par exemple le chlorure) et en ce que l'on traite le produit ainsi obtenu par un acide de manière à obtenir de la céphalexine. 10-Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que l'ester diphénylméthylique de 7fl-amino céphalosporine ou un sel de ce dernier du stade c) est traité par un acide notamment l'acide chlorhydrique aqueux,l'acide phosphorique,l'acide sulfurique aqueux ou l'acide formique de manière à éliminer le groupe diphénylméthyle pour former l'acide 7B-amino- 3-méthylcéph-3-ème-4-carboxylique. ll-Procédé suivant l'une quelconque des revendications précédentes,caractérisé en ce que la benzophénone nécessaire à la formation de l'ester de pénicilline est préparée à partir du diphénylméthanol récupéré comme sous-produit au cours de la formation de l'ester diphénylméthylique du 1oxyde de pénicilline ou de la désestérification d'un ester diphénylméthylique de céphalosporine. 12-Composds choisis parmi le chlorhydrate de 7/8-amino-3- méthylcéph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle, lthydronitrate de 7ss-amino-3-méthylcéph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle et le 7ss-[D-(-)-(N-2,2,2-trichloroéthoxy-carbonyl)-2-amino-2 phénylacétamido]-3-méthylcéph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle.