FR 2170870 A1 19730921 FR 7203820 A 19720204 La présente invention a trait à de nouveaux dérivés de la dihydroxy-3,4 phénylalanine répondant à la formule générale (I) dans laquelle R1 désigne un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur (1 à 6 atomes de carbone); R2 désigne un atome d'hydrogène ou un reste acyle; R3 et R4 représentent des restes alcoyle inférieurs tels que leur nombre total d'atomes de carbone soit toujours supérieur à 3 et inférieur à 12. L'invention comprend pour chaque composé (I) renfermant un carbone asymétrique son racémate et ses deux antipodes optiques. La caractéristique essentielle de ces composés est de représenter des formes lipophiles de la dihydroxvphénylalanine susceptibles de traverser plus facilement les membranes biologiques et de régénérer à nouveau la dihydroxyphénylalanine à l'intérieur des cellules vivantes. L'invention comprend également les matières premières nécessaires à la synthèse des composés (I) et que l'on peut représenter par la formule générale Dans la formule (Il) R3 et R4 ont les valeurs indiquées plus haut pour la formule générale (I) et Z représente l'un des restes suivants Dans les structures partielles Z15 Z2 et Z3, les valeurs de R1 et de R2 sont identiques à celles indiquées dans la formule générale (I). Les dérivés préparés selon l'invention et qui présentent une fonction acide ou amine libre peuvent être facilement transformés en sels hydrosolubles qui font également partie de l'invention. Comme exemples représentatifs des composés préparés selon l'invention, on peut citer la D,L-méthoxy-3 butoxy-4 phénylalanine et son chlorhydrate (LDW 111); . l'ester éthylique de la D,L-méthoxy-3 butoxy-4 phénylalanine et son chlorhydrate (LDW 103); la D,L-méthoxy-4 butoxy-3 phénylalanine et son chlorhydrate (LDW 108); l'ester éthylique de la D,L-butoxy-3 méthoxy-4 phénylalanine et son chlorhydrate (LDW 105); . la D,L-méthoxy-4 butoxy-3 N-benzoylphénylalanine et son ester éthylique (LDW 110); . l'acide méthoxy-4 butoxy-3 (N-benzoylamino)-2 cinnamique (LDW 106) et son ester éthylique (LDW 109). Les voies d'accès à ces composés sont résumées dans le schéma A; elles empruntent essentiellement les étapes suivantes a)- alcoylation d'un aldéhyde phénolique en dialcoxybenzaldéhyde 1, réalisée par l'action d'un halogénure, d'un sulfate ou d'un sulfonate d'alcoyle sur le phénate alcalin de l'aldéhyde phénolique dans un solvant à pouvoir dissociant élevé tel que le diméthylformamide. b)- condensation de ce dernier avec l'acide hippurique en l'azlactone 2 (R2 = c6H5-oe-). On la catalyse par l'anion acétate en présence d'anhydride acétique. I1 est fondamental, pour obtenir de bons rendements, de maintenir la température du mélange réactionnel entre 65 et 850 et d'ajouter l'acide hippurique par fractions successives. c)- hydrolyse alcaline sélective de l'azlactone 2 en acide acylaminocinnamique du type 3 qui peut être estérifié en l'ester 4 ou hydrogéné en l'acylaminopropionique 5, lui-même estérifiable en 6. L'action d'un alcali dilué, par exemple une solution de soude 0,5 à 1,5 fois normale, pendant une durée relati ment courte (20 à 40 minutes)5 à une température comprise entre 80 et 950, permet l'hydrolyse sélective de la fonction ester du système azlactonique. Les acides acylaminocinnamiques du type 3 obtenus peuvent être transformés en les esters correspondants 4 par toute méthode connue en soi, par exemple par l'action d'un alcool en présence drun catalyseur acide tel que l'acide ptoluène sulfonique.Les acides du type 3 peuvent également être hydrogénés, par exemple par hydrogénation catalytique en présence dlun catalyseur au palladium et en solution dans un alcool. On obtient alors les acides acylaminopropioniques 5 qui peuvent à leur tour être estérifiés par toute méthode connue en soi, par exemple par l'action d'un alcool en présence d'un catalyseur acide. d)- hydrolyse alcaline brutale de l'azlactone 2 ou de l'acide acylaminocinnamique 3 en acide dialcoxyphénylpyruvique 7. L'hydrolyse alcaline conduite dans des conditions brutales : solution alcaline de concentration deux à trois fois normale, chauffage à reflux, durée d'hydrolyse comprise entre 4 et 8 heures, permet la coupure de la liaison amidique, tant au départ des azlactones 2 que des acides acylaminocinnamiques 3. Cette hydrolyse est avantageusement conduite sous une atmosphère de gaz inerte tel que l'azote par exemple. e)- oximation de 7 en l'oximino-acide 8. Bien que toute méthode d'oximation d'a-céto-acides puisse convenir, le procédé préféré de l'invention consiste en un traitement du sel de sodium du céto-acide par une solution aqueuse de chlorhydrate d'hydroxylamine, à la température ordinaire et en présence de soude diluée. f)- hydrogénation catalytique et estérification simultanée de lloximino- acide 8 en amino-ester 9. L'hydrogénation catalytique des oximino-acides 8 est conduite dans un solvant alcoolique et en présence d'un acide fort tel que l'acide chlorhydrique. Ces conditions réalisent simultanément la réduction du groupement oximino en groupement amino et l'estérification du groupement carboxylique. g)- hydrolyse de la fonction ester de ce dernier, obtention de l'aminoacide libre 10. Etant donné leur caractèreanphotère, les amino-acides du type 10 sont isolés du milieu réactionnel brut par dissolution sélective de leur chlorhydrate dans de l'acétone légèrement hydratée (contenant environ 0,5 à 1 pour cent d'eau). h)- transformation éventuelle de l'un de ces corps en sel correspondant. i)- une variante du procédé permettant d'obtenir directement les aminoacides du type 10 consiste à traiter les céto-acides 7 par de l'ammoniac ou de llammoniaque concentrée, en présence d'un solvant hydroxylé, de préférence le méthanol, et à hydrogéner, sans l'isoler, l'imine intermédiaire formée, directement en l'amino-acide 10. Les composés (I) ainsi obtenus se présentent sous forme de leurs racémates à partir desquels on prépare les antipodes optiques par les procédés connus. Les exemples ci-après illustrent l'invention sans présenter aucun caractère limitatif quant à sa portée générale. EXEMPLE 1. Chlorhydrate de la D,L-méthoxy-3 butoxy-4 phénylalanine (LDW 111) et chlorhydrate de l'ester éthylique de la D,L-méthoxy-3 butoxy-4 phénylalanine (LDW 103). a) Méthoxy-3 butoxy-4 benzaldéhyde. Préparer de l'éthylate de sodium par action de 8,05 g (0,35 atome-g) de sodium sur 200 ml d'alcool absolu. Evaporer à sec sous pression réduite. Dissoudre l'éthylate dans 55 ml d'alcool absolu, puis ajouter 53,3 g (0,35 mole) de vanilline dissous dans 350 ml de diméthylformamide. Porter à ébullition et la maintenir pendant une minute. Refroidir jusqu a environ 60 et ajouter 52,7 g (0,385 mole) de bromure de butyle. Chauffer à 1200 par l'intermédiaire d'un bain d'huile pendant une heure en agitant magnétiquement. Evaporer à sec sous pression réduite. Reprendre le résidu avec de l'éther et laver deux fois avec de la soude à 5 pour cent (pour éliminer la vanilline qui n'aurait pas réagi), puis abondamment avec de l'eau. Sécher sur sulfate de magnésium et évaporer à sec. Après distillation du résidu sous vide du moteur, on obtient un résidu rosâtre qui cristallise après quelque temps. Eb Hg = 1231240 C. 0,05 mn Rendement : 57 g de méthoxy-3 butoxy-4 benzaldéhyde, soit 78,2 pour cent du rendement théorique. b) Oxo-5 phényl-2 (méthoxy-3 butoxy-4 benzal)-4 oxazolidine. Dans un réacteur de 500 ml, introduire 54 g (0,26 mole) de méthoxy-3 butoxy-4 benzaldéhyde, 38 g (0,46 mole) d'acétate de sodium sec3 100 ml d'anhydride acétique. Agiter mécaniquement et chauffer à 650. Couper le chauffage et ajouter 20 g d'acide hippurique. La température baisse un peu, puis remonte de quelques degrés. Lorsqu'elle recommence à baisser, ajouter à nouveau 20 g d'acide hippurique. La température remonte. Lorsqu'elle baisse, ajouter les 17 g d'acide hippurique restants, soit en tout 57 g (0,32 mole). Il se forme un précipité jaune très épais. Chauffer à 90-950 pendant 30 minutes tout en maintenant l'agitation mécanique. Cette opération dure en tout environ une heure. Ajouter doucement pour détruire l'excès d'anhydride acétique 200 ml d'eau à 80-85 en agitant (5 à 10 minutes). Agiter encore pendant 10 minutes, filtrer le précipité jaune et laver deux-trois fois avec 200 ml environ (en tout) d'eau à 90 . Sécher à l'étuve à 60-70 . Cette oxazoline peut s'utiliser telle quelle pour la suite des opérations. Rendement : 79 g, soit 86,5 pour cent du rendement théorique. Elle peut se recristalliser dans le benzène. F cap. = 135 t 1 C. c) Acide (méthoxy-3 butoxy-4) phényl pyruvique. Mettre en suspension 35 g (0,1 mole) d'oxo-5 phényl-2 (méthoxy-3 butoxy-4 benzoyl)-4 oxazoline dans 150 ml de soude à 10 pour cent; faire barboter un courant d'azote, agiter magnétiquement et chauffer par l'intermédiaire d'un bain d'huile à 115-1200 pendant six heures. Après ce temps, acidifier la solution refroidie avec HC1 au demi. Filtrer le précipité jaune et laver avec de l'eau. On a ainsi un mélange d'acide attendu et d'acide benzoïque. Après recristallisation dans de l'acide acétique, on obtient l'acide (méthoxy-3 butoxy-4) phényl pyruvique sous forme d'une poudre amorphe jaune pratiquement pure. F = 188 t 1 C. Rendement : 13 g d'acide cétonique, soit 49 pour cent du rendement théorique. d) Oxime de l'acide (méthoxy-3 butoxy-4) phényl pyruvique. Dans une fiole conique, introduire 10 g d'acide (méthoxy-3 butoxy-4) phényl pyruvique, 50 ml d'eau distillée, 2-3 gouttes de phénolphtaléine. Neutraliser avec de la soude normale (M ml); ajouter 2 x M ml de solution normale de chlorhydrate d'hydroxylamine. Ajouter ensuite 1,2 x M mi de solution normale de soude. Laisser reposer pendant 20 heures à température de laboratoire. il y a formation d'un précipité crème. Acidifier avec de l'acide chlorhydrique au demi. Extraire l'oxime avec de l'éther. Laver les solutions éthérées avec de l'eau, sécher sur sulfate de magnésium et évaporer à sec. Recristalliser l'oxime dans de l'oxyde d'isopropyle en présence de charbon végétal "Norit". Evaporer les eaux-mères et recristalliser le résidu. On obtient l'oxime sous forme de cristaux crème fondant à 135 + 1 C. Rendement : 7 g d'oxime, soit 66,3 pour cent du rendement théorique. e) Chlorhydrate de l'ester éthylique de la D.L-méthoxy-3 butoxy-4 phényl alanine (LDW 103). Dans une fiole conique, introduire 6 g d'oxime de l'acide (méthoxy-3 butoxy-4) phényl pyruvique, 85 ml d'alcool éthylique absolu contenant 2 g d'acide chlorhydrique gazeux, 2,5 g de charbon contenant 10 pour cent de palladium. Agiter magnétiquement et mettre sous hydrogène à pression normale. Au bout de trois-quatre jours, on n'absorbe plus d'hydrogène. La quantité théorique n'a pas été absorbée (en théorie 950 ml, en pratique environ 800 ml). Filtrer le catalyseur et évaporer l'alcool sous pression réduite. On obtient un résidu visqueux jaune verdâtre qui cristallise très rapidement. ... Laver avec de l'éther. Après recristallisation dans le minimum d'acétate d'éthyle, on obtient des cristaux bancs brillants fondant à 130 + 10 C. Rendement : 4 g de chlorhydrate, soit 56,5 pour cent du rendement théorique. f) Chlorhydrate de la méthoxy-3 butoxy-4 D.L-phénylalanine (LDW 111-71). Chauffer à reflux pendant une heure un mélange de 11,6 g (0,035 mole) d'ester éthylique de la méthoxy-3 butoxy-4 D,L phénylalanine dans 100 ml de méthanol, 7,35 g (0,105 mole) de potasse en pastilles dissous dans 100 ml de méthanol. Ajouter à la solution refroidie 5,5 ml (0,065 mole) d'acide chlorhydrique concentré et 20 ml d'eau. Evaporer à sec sous pression réduite. Reprendre le précipité blanc avec 200 ml d'eau et 5 g de potasse en pastilles. Laver la solution limpide avec de l'acétate d'éthyle, puis acidifier franchement avec de l'acide chlorhydrique. Evaporer à sec sous pression réduite. Reprendre le résidu avec de l'acétone et évaporer à nouveau. Ajouter au précipité blanc 200 ml d'acétone et quelques gouttes d'eau distillée. Dans ces conditions, le chlorhydrate de l'acide aminé se dissout alors que le chlorure de potassium reste insoluble. Filtrer et évaporer l'acétone. Laver le précipité blanc ainsi obtenu plusieurs fois avec de l'éther. Après recristallisation dans le mélange isopropanol-éther, on obtient le chlorhydrate sous forme de cristaux blancs fondant à 188 t 10 C (capillaire). Rendement : 7,7 g de chlorhydrate, soit 72,6 pour cent du rendement théorique. EXEMPLE 2. Chlorhydrate de la D,L-méthoxy-4 butoxy-3 phénylalanine (LDW 108) et chlorhydrate de l'ester éthylique de la D,L-méthoxy-4 butoxy-3 phénylalanine (LDW 105). a) Méthoxy-4 butoxy-3 benzaldéhyde. Opérer comme dans l'exemple 1 a) ci-dessus. Au départ de 0,32 mole d'isovanilline, on obtient 56,5 g de méthoxy-4 butoxy-3 benzaldéhyde (85 pour cent du rendement théorique) qui distille à 125 C sous 0,1 miRg et qui cristallise après un certain temps à la température ambiante. b) Oxo-5 phényl-2 (méthoxy-4 butoxy-3 benzal)-4 oxazolidine. Opérer comme dans l'exemple 1 b). On obtient 87 g d'oxazolidine à partir de 0,29 mole de butoxy-3 méthoxy-4 benzaldéhyde (85 pour cent du rendement théorique). Sécher l'oxazolidine à l'étuve à 60-700. Elle peut être utilisée telle quelle pour la suite des opérations. ESe peut être recristallisée par dissolution dans le benzène, puis addition d'hexane. F = 126 + 10 C. cap c) Acide butoxy-3 méthoxy-4 &alpha;-benzoylaminocinnamique. Chauffer 28 g de soude en pastilles dans 630 ml d'eau à 90-950. Agiter magnétiquement et ajouter en 10 minutes environ 65 g d'oxo-5 phényl-2 (butoxy-3 méthoxy-4 benzal)-4 oxazoline. Tout en continuant d'agiter, maintenir la température à 950 jusqu'à obtention d'une solution limpide brun clair (environ 30 minutes). Acidifier la solution refroidie avec de l'acide chlorhydrique au demi. Filtrer le précipité jaune brunâtre et laver avec de l'eau. Après recristallisation dans l'acide acétique, on obtient l'acide sous forme de cristaux blancs brillants. Fttîer = 213,40 C. Rendement : 58 g, soit 85 pour cent du rendement théorique. d) Acide (butoxy-3 méthoxy-4) phényl zyruvique. Dans un bicol, introduire 30 g d'acide butoxy-3 méthoxy-4 o-benzoylaminocinnamique, 250 ml d'eau, 15 g de soude en pastilles. Faire barboter un courant d'azote et chauffer par l'intermédiaire d'un bain d'huile à 115-120 pendant six heures. Acidifier la solution refroidie avec de l'acide chlorhydrique au demi. Extraire avec de l'éther. Laver les fractions éthérées réunies avec de l'eau, sécher sur du sulfate de magnésium et évaporer à sec. L'acide cétonique brut cristallise. On le purifie par dissolution dans le minimum d'oxyde d'isopropyle à chaud, puis addition de n-hexane jusqu'à apparition d'un trouble et cristallisation à froid. On recristallise dans le mélange acide acétique-eau. On obtient avec un rendement de 43 pour cent des cristaux jaune clair. F = 1390 C. cap. e) Oxime de l'acide (butoxy-3 méthoxy-4) phényl pyruvique. Opérer comme dans l'exemple I d). Après une première recristallisation dans le mélange oxyde d'isopropyle-hexane et une seconde dans l'oxyde d'isopropyle, on obtient l'oxime sous forme de cristaux crème. FMettler = 125,4 C. Rendement : 3,5 g d'oxime à partir de 6 g d'acide, soit 55,2 pour cent du rendement théorique. f) Chlorhydrate de l'ester éthylique de la n , L-bioyx3méthoxy-4j > éyl- alanine (LDW 105). Opérer comme dans le cas du 1 e). On obtient le chlorhydrate sous forme de cristaux blancs après une recristallisation dans de l'acétate d'éthyle contenant quelques gouttes d'alcool isopropylique. F = 136 + 10 C. cap Rendement : 2,1 g de chlorhydrate à partir de 3,5 g d'oxime, soit 51 pour cent du rendement théorique. g) Chlorhydrate de la DSL-butoxy-3 méthoxy-4 phénylal~nine (LDW 108). Porter à reflux pendant une heure un mélange de 6,6 g (0,02 mole) de chlorhydrate de l'ester éthylique de la butoxy-3 méthoxy-4 D,L-phénylalanine dans 60 ml de méthanol, 4,2 g (0,06 mole) de potasse en pastilles dissous dans 60 ml de méthanol. Ramener le pH de la solution refroidie à 7-8 avec de l'acide chlorhydrique à 10 pour cent. Evaporer à sec sous pression réduite. Ajouter 50 ml d'eau au résidu blanc et acidifier franchement avec de l'acide chlorhydrique. Evaporer à sec sous pression réduite. Reprendre le résidu avec de l'acétone et évaporer à nouveau. Ajouter au résidu 100 ml environ d'acétone et quelques gouttes d'eau distillée. Dans ces conditions, le chlorhydrate de l'acide aminé se dissout alors que le chlorure de potassium reste insoluble. Filtrer et évaporer l'acétone. Laver le précipité blanc ainsi obtenu plusieurs fois avec de l'éther. Après recristallisation dans le dioxanne, on obtient le chlorhydrate sous forme de cristaux blancs fondant à 176 t 1" C (capillaire). Rendement : 5,2 g, soit 85,7 pour cent du rendement théorique. EXEMPLE 3. Ester éthylique de l'acide méthoxy-4 butoxy-3 o-benzoylamino- cinnamique (LDW 109). Chauffer pendant 20 heures, par l'intermédiaire d'un bain drhuile à 1100, un mélange de 17,7 g (0,048 mole) d'acide butoxy-3 méthoxy-4 o-benzoylaminocinnamique, 36 ml d'alcool absolu, 500 mg d'acide p-toluène sulfonique. Evaporer à sec sous pression réduite. Dissoudre le résidu jaune dans de l'acétate d'éthyle et laver quatre-cinq fois avec une solution de bicarbonate de potassium à 10 pour cent. Laver avec de l'eau, sécher sur sulfate de magnésium et évaporer à sec. Après deux recristallisations dans le mélange benzène-hexane, on obtient des cristaux blancs fondant à 108 t 10 C (capillaire). Rendement : 10 g, soit 52,6 pour cent du rendement théorique. EXEMPLE 4. Acide a-benzoylamino -(méthoxy-4 butoxy-3) phénylpropionique (LDW 107) et son ester éthylique (LDW 110). a) Acide Ct-benzoylamino~S(méthox-4 butoxy-3) phénylpropionique (LDW 107). Dans une fiole rodée, introduire 12 g d'acide butoxy-3 méthoxy-4 c-benzoylaminocinnamique, 200 ml de méthanol, 1,2 g de palladium à 10 pour cent sur charbon. Hydrogéner à pression normale jusqu'à ce que le mélange n'absorbe plus (environ une journée). Eliminer le catalyseur par filtration. Evaporer le méthanol sous pression réduite. Après recristallisation dans l'alcool à 80 pour cent, on obtient l'acide sous forme de cristaux veloutés blancs fondant à 157,10 C (Mettler). Rendement : 10 g, soit 83,3 pour cent du rendement théorique. b) Ester éthylique de l'acide &alpha;-benzoylamino ss-(butoxy-3 méthoxy-4) phénylpropionique (LDW 110). Chauffer par l'intermédiaire d'un bain d'huile à 950 pendant 4 heures un mélange de 20,4 g (0,055 mole) d'acide &alpha;-benzoylamino S(butoxy-3 méthoxy-4) phényl propionique, 40 ml d'alcool absolu, 500 mg d'acide p-toluène sulfonique. Evaporer à sec sous pression réduite. Dissoudre le résidu blanc dans de l'acétate d'éthyle en tiédissant (il faut compter environ 1,5 1 d'acétate d'éthyle). Extraire trois-quatre fois avec une solution de bicarbonate de potassium à 10 pour cent. Laver avec de l'eau, sécher sur sulfate de magnésium et évaporer à sec. Après recristallisation dans le mélange benzène-hexane, on obtient de fines aiguilles blanches veloutées fondant à 132 + 10 C (capillaire). Rendement : 16 g d'ester éthylique, soit 72,7 pour cent du rendement théorique. EXEMPLE 5. D,L-butoxy-3 méthoxy-4 phénylalanine (LDW 108). Dans un ballon rodé de 2 litres, introduire : 24 g (0,09 mole) d'acide (butoxy-3 méthoxy-4 phényl pyruvique, 540 ml de méthanol. Agiter magnétiquement et ajouter 180 ml d'ammoniaque RP (d = 0,92). Agiter encore pendant 30 minutes, puis ajouter 3 g de palladium à 10 pour cent sur charbon et hydrogéner à pression normale jusqu'à cessation d'absorption d'hydrogène (en théorie 2016 ml). I1 faut compter environ 24 heures. Filtrer pour éliminer le catalyseur et évaporer à sec sous pression réduite. Reprendre le résidu avec de l'acide chlorhydrique à 10 pour cent et et laver deux fois avec de l'acétate d'éthyle. Evaporer la fraction acide sous pression réduite. On obtient un précipité blanc de chlorhydrate que l'on reprend avec de l'acétone et évaporer à nouveau. Laver le chlorhydrate avec de l'éther. Après recristallisation dans le dioxanne, on obtient des cristaux blancs fondant à 176 t 1" C (capillaire). Rendement : 21 g de chlorhydrate, soit 77 pour cent du rendement théorique. Les composés (I) sont doués de propriétés pharmacologiques avantageuses par rapport à la l-dioxy-3,4 phénylalanine (l-dopa), ce qui leur confère un grand intérêt thérapeutique, notamment dans le traitement de la maladie de Parkinson. Le protocole adopté pour l'étude de ces composés tient compte de trois publications (HEROLD M. et coll., C.R. Soc. Biol., 1962, 156, p. 1273; C.R. Soc. Biol., 1962, 156, p. 1809. CAHN J. et coll., 2ème Congrès International de Pharmacologie, Pergamon Press, 1964, p. 93-103) et des remarques de SOURKES à propos de la dernière d'entre elles (2ème Congrès International de Pharmacologie, Pergamon Press, 1964, p. 41). Il comprend 1/- la recherche d'un syndrome d'hyperexcitation motrice chez la Souris sous iproniazide; 2/- la recherche d'un antagonisme vis-à-vis a) des convulsions provoquées par la strychnine et son étude en fonction du délai de prétraitement; b) des convulsions provoquées par la picrotoxine d'une part et par la nicotine d'autre part; c) du tremblement induit par la trémorine (20 mg/kg, i.p.); d) de l'akinésie et des troubles associés induits par la trémorine (2,5 mg/kg, i.p.); e) de la symptomatologie extra-pyramidale de l'halopéridol, en l'absence et en présence d'iproniazide. Tous les composés (composés de référence et composés de l'invention) sont administrés par voie sous-cutanée 30 minutes avant chacun des tests. Les résultats obtenus avec deux substances de référence (scopolamine, l-dopa) et les composés les plus remarquables sont donnés à titre d'exemple dans les tableaux I et II ci-après.(pages 11 et 12) L'examen de ces tableaux montre que la scopolamine, dont les effets thérapeutiques sur la maladie de Parkinson étaient connus bien avant l'introduction de la l-dopa, répond positivement dans tous les tests utilisés, à l'exception du test à la strychnine, inhibiteur de l'inhibition pré-synaptique. TABLEAU I scopo1-dopa LDW 103 LDW 105 LDW 106 LDW 107 LDW 108 lamine Trémorine : ( DA 50 (*) ........ 0,007 45 75 60 65 45 > 240 ( Durée d'action sur 20 mg/kg, i.p. # indice 4 (**) .. - 60 mn 60 mn 2 h 60 mn 2 h 60 mn ( Dose (mg/kg) ...... - 240 240 60 60 60 240 Trémorine : Akinésie, 2,5 mg/kg, i.p.# Activité ......... + 252 0 + 89 + 115 0 0 0 Dose (mg/kg) ..... 0,0125 240 60 120 240 120 240 Halopéridol : Activité motrice.. + 0 0 0 + + + Catatonus de la 5 mg/kg. i.p. # queue ........ + + + + 0 + + Plasticité imposée ........ + + + + + + 0 (*) Prétraitement, voie sous-cutanée, 30 mn avant le test. (**) Indice 4 : tremblements très intenses et continuels avec plasticité de l'extrémité caudale. 0 = pas d'action. + = amélioration. TABLEAU II scopo1-dopa LDW 103 LDW 105 LDW 106 LDW 107 LDW 108 lamine impos- impos DA 50 (*) (**) .... inactif 90 50 190 240 Strychnine sible sible (1 mg/kg. s.c.) # Durée de l'effet en fonction de la dose (mg/kg)..... - 30 mn 1 h (20) 2 h (120) 30 mn - 1 h (120) (120) 4 h (120) 4 h (240) (480) 4 h (240) #1# Nicotine - 41 % 0 - 56 % - 31 % - 57 % - 45 % 0 (0,21 mg/kg, i.v.) # mg/kg ............ 0,1 240 240 120 480 480 480 Sous iproniazide dose (mg/kg)...... - 80 280 240 240 240 240 (100 mg/kg, i.p.) # effet ............ - + + 0 0 0 0 Picrotoxine DA 50 (***) ...... 0,6 130 110 155 540 500 210 (6 mg/kg) (1) A 120 mg/kg, latence des effets : 1 heure. 0 = pas d'action. (*) Prétraitement, voie s.c., 30 mn avant le test. + = amélioration. (**) Sur le temps d'apparition des exitus. (***) Sur latence d'apparition des "convulsions généralisées". La l-dopa s'oppose à la strychnine et à la picrotoxine (inhibiteur de l'inhibition post-synaptique) mais pas à la nicotine. Elle ne lève pas l'akinésie à la trémorine mais s'oppose aux tremblements. Enfin, pour la symptomatologie extra-pyramidale, la l-dopa agit sur la "plasticité imposée" (indice de rigidité) et sur le catatonus de la queue comme la scopolamine. Elle se différencie de cet alcalose par son manque d'effet sur l'activité motrice. Par ailleurs, la l-dopa provoque un état dthyperexcitation motrice sous iproniazide. En ce qui concerne les effets à l'égard de la strychnine, le dérivé LDW 103 agit à la dose de 50 mg/kg comme la l-dopa à la dose de 90 mg/kg. Les autres dérivés ont une activité inférieure et se classent comme suit : LDW 105, LDW 108, LDW 107, LDW 106 par ordre d'activité décroissante. A l'égard de la picrotoxine, les dérivés LDW 106, LDW 107, LDW 108 sont moins actifs que la l-dopa et les dérivés LDW 102 et LDW 105 ont une activité égale à celle de cette dernière. Vis-à-vis de la nicotine, la l-dopa et le LDW 108 sont sans effet. Les dérivés suivants sont actifs et se classent comme suit par ordre d'activité croissante : LDW 106, LDW 107, LDW 103 et LDW 105. A l'égard du tremblement à la trémorine, le LDW 108 est moins actif que la l-dopa tandis que les composés LDW 103, LDW 105, LDW 106 et LDW 107 sont aussi actifs que cette dernière. Vis-à-vis de l'akinésie trémorinique, les dérivés LDW 108, LDW 107 et LDW 106 sont inactifs comme la l-dopa tandis que le LDW 105 et le LDW 103 sont actifs, le second étant plus actif que le premier. A llégard de la symptomatologie extra-pyramidale l'activité motrice est rétablie par les LDW 106, LDW 107 et LDW 108, les autres dérivés étant inactifs comme la l-dopa; sur le catatonus de la queue, le LDW 106 est inactif tandis que tous les autres composés sont actifs comme la l-dopa; sur la "plasticité imposée", tous les composés sont actifs comme la l-dopa, sauf le LDW 108. L'étude de la durée d'action recherchée sur deux tests (strychnine et tremblements provoqués par la trémorine) montre que tous les dérivés, sauf le LDW 106, ont un effet deux à huit fois plus durable que la l-dopa vis-à-vis de la strychnine; le LDW 105 exerce sur les tremblements provoqués par la trémorine un effet quatre fois plus durable que la l-dopa lorsqu'on l'emploie à une dose six fois plus faible. Ces diverses observations permettent de conclure que le LDW 105 est le plus remarquable des composés de l'invention, notamment en raison de l'intensité et de la durée de son action vis-à-vis du tremblement provoqué par la trémorine. Les applications thérapeutiques des composés (I) comprennent principalement leur emploi dans le traitement de la maladie de Parkinson. L'invention comprend par conséquent toutes compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif l'un des composés (I),de préférence sous forme de sel, en association avec tous excipients appropriés à l'administration des dites compositions par la voie orale. Ces compositions pharmaceutiques peuvent également contenir d'autres substances médicamenteuses avec lesquelles les composés (I) et leurs sels sont thérapeutiquement et pharmaceutiquement compatibles. Pour l'administration par voie orale, on utilise toutes les formes pharmaceutiques solides appropriées à cette voie (comprimés, dragées, gélules, etc), la prise unitaire pouvant varier, selon le composé (I) choisi, entre 1 et 500 mg et la dose quotidienne entre 1 et 5.000 mg. SCHEMA A. Synthèse de dérivés de la dihydroxyphénylalanine à action prolongée. REVENDICATIONS La présente invention a pour objet 1/- Les nouveaux dérivés de la dihydroxy-3,4 phénylalanine de formule générale dans laquelle R1 désigne un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur (1 à 6 atomes de carbone); R2 désigne un atome d'hydrogène ou un reste acyle; R3 et R4 représentent des restes alcoyle inférieurs tels que leur nombre total d'atomes de carbone soit toujours supérieur à 3 et inférieur à 12. L'invention comprend pour chaque composé (I) renfermant un carbone asymétrique son racémate et ses deux antipodes optiques. 2/- Les matières premières nécessaires à la synthèse des composés (I) et que l'on peut représenter par la formule générale (II) dans laquelle R3 et R4 ont les valeurs indiquées plus haut pour la formule générale (I) et Z représente l'un des restes suivants Dans les structures partielles Z1, Z2 et Z3 les valeurs de R1 et de R2 sont identiques à celles indiquées dans la formule générale (I). 3/- Les sels hydrosolubles que forment les composés (I) lorsqu'ils présentent une fonction acide libre ou une fonction amine libre avec toutes bases ou acides pharmaceutiquement acceptables. 4/- Un procédé de préparation des composés (I) comprenant les étapes illustrées par le schéma A de la description et que l'on réalise de préférence dans les conditions expérimentales mentionnées dans la description a) alcoylation d'un aldéhyde phénolique en dialcoxybenzaldéhyde 1; b) condensation de ce dernier avec l'acide hippurique en l'azlactone 2 2 6 C H -CO-); c) hydrolyse alcaline sélective de l'azlactone 2 en acide acylaminocinnamique du type 3 qui peut être estérifié en l'ester 4 ou hydrogéné en l'acyle aminopropionique 5, lui-même estérifiable en 6; d) hydrolyse alcaline brutale de l'azlactone 2 ou de l'acide acylaminocinnamique 3 en acide dialcoxyphénylpyruvique 7; e) oximation de 7 en 1 'oximino-acide 8;; f) hydrogénation catalytique et estérification simultanée de l'oximinoacide 8 en amino-ester 9; g) hydrolyse de la fonction ester de ce dernier, obtention de l'aminoacide libre 10; h) transformation éventuelle de l'un de ces corps en sel correspondant; i) une variante du procédé permettant d'obtenir directement les aminoacides du type 10 consiste à traiter les céto-acides 7 par de l'ammoniac ou de l'ammoniaque concentrée, en présence d'un solvant hydroxylé, de préférence le méthanol, et à hydrogéner, sans l'isoler, l'imine intermédiaire formée, directement en l'amino-acide 10. 5/- Un procédé de préparation des sels des composés (I) par tous procédés connus d'obtention des sels. 6/- L'utilisation des composés (I) et de leurs sels selon 3/ ci-dessus comme médicaments antiparkinsoniens à action prolongée. 7/- L'utilisation des composés (I) et de leurs sels comme principes actifs de toutes compositions pharmaceutiques renfermant en outre tous excipients appropriés à leur mise en forme pharmaceutique en vue de leur administration par la voie orale, lesdites compositions pouvant également contenir d'autres substances médicamenteuses avec lesquelles les composés (I) et leurs sels sont pharmaceutiquement et thérapeutiquement compatibles.