FR 2201896 A1 19740503 FR 7335930 A 19731009 La présente invention a pour objet de nouveaux composés hétérocycliques, leur préparation et leur application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments. L'invention concerne plus particulièrement les nouveaux composés hétérocycliques répondant à la formule I dans laquelle A représente un reste de formule II ou IIa dans lesquelles R représente un atome d'hydrogene ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un reste de formule III et R1 et R2, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone,ou un reste répondant à l'une des formules a) à d) suivantes a) -CH2(-CH2)n-ON02 formules dans lesquelles n signifie un nombre entier de 1 à 7 inclus, de préférence 3, o, 5 et 6, y signifie un nombre entier de 1 à 4 inclus, z signifie un nombre entier de 1 à 4 inclus, R3 représente un atome d'hydrogène ou un reste - (CH2)m-CH3 ou (CH2)Y-ONO2 dans lesquels y a la signification déjà donnée et m signifie 0 ou un nombre entier de 1 à 4 inclus, et R4 représente un reste -(CH2)x-CH3 ou -(CH ) -ON où y a la 2 y 02 signification déjà donnée et x signifie O ou 1, avec les conditions que - il y ait au moins 1 et au plus 2 groupes ON02, - l'un des substituants R1 ou R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle lorsque l'autre représente un reste de formule b) ou c), - dans chaque reste de formule b), un et un seul des substi tuants R3 ait une signification autre que l'hydrogène, - la somme de m et de n ne soit pas supérieure à 7, et - la somme de n et de y ne soit pas supérieure à 8, ou bien R1 et R2 forment ensemble, avec l'atome d'azote, un reste de formule dans laquelle z a la signification donnée ci-dessus, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. Pour préparer les composés de formule I conformément au procédé de l'invention, a) on nitre des composés de formule IV dans laquelle A a la signification déjà donnée et R5 et R6 ont respectivement les mêmes significations que R1 et R2, chaque groupe -ON02 de R1 et R2 devant toutefois être remplacé par un groupe hydroxy. La réaction est une nitration de type connu et peut être réalisée avec des agents de nitration employés dans des réactions reconnues du point de vue du mécanisme réactionnel comme donnant lieu à la formation intermédiaire d'un ion nitronium. De tels agents comprennent en particulier l'acide nitrique en présence d'un anhydride d'acide carboxylique contenant de préférence entre 3 et 8 atomes de carbone, le nitrate de cuivre en présence d'anhydride acétique, et l'acide nitrique en présence d'acide sulfurique. On utilise de préférence l'acide nitrique en présence d'anhydride acétique.On opère avantageusement dans un solvant organique, par exemple dans un acide carboxylique inférieur, de préférence l'acide acétique, ou dans un excès d'anhydride d'acide carboxylique lorsque ce dernier est un constituant de i'agent de nitration. I1 convient d'effectuer la réaction à des températures comprises entre -70 et +500, de préférence comprises entre -10 et +200. Comme agent de nitration, on peut également utiliser un mélange constitué d'un nitrate métallique approprié, tel que le nitrate d'argent, de sodium ou de cuivre, de préférence le nitrate d'argent, et d'un chlorophosphate ou chlorothionophosphate de formule VII dans laquelle W représente un atome d'oxygène ou de soufre et R7 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence le groupe éthyle. Dans ce cas, on effectue la réaction de préférence à une température comprise entre 20 et 1000 et dans un solvant approprié, par exemple dans l'acétone ou l'acétonitrile. D'une façon générale, ce dernier procédé mettant en jeu des composés de formule VII n'est pas préféré, mais s'avère cependant avantageux quand R1 signifie l'hydrogène et R2 ne représente pas un reste de formule b) ou c). b) On fait réagir des composés de formule V A-Q (V) dans laquelle A a la signification déjà donnée et Q repré sente un atome de chlore ou de brome ou un reste -WZ, dans lequel W a la signification déjà donnée et Z représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe phényle ou benzyle, avec des composés de formule VI dans laquelle Rlet h ont les significations déjà données. On opère avantageusement à une température comprise entre -10 et +100o, en particulier comprise entre 10 et 800, de préférence dans un solvant organique inerte. Comme solvant, on peut utiliser par exemple un solvant aromatique tel que le benzène, un éther cyclique tel que le dioxanne, ou un alcanol inférieur tel que l'isopropanol; on utilisera de préférence l'isopropanol. Lorsque le composé de formule VI utilisé est liquide sous les conditions de la réaction, on pourra en employer un excès pour tenir lieu de solvant. I1 est avantageux d'effectuer la réaction en présence d'un agent accepteur d'acides inerte, tel que le carbonate de sodium. Les composés de formule I ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles. Le cas échéant, on peut ensuite transformer les bases libres de formule I en leurs sels d'addition d'acides; à partir des sels, on peut libérer les bases selon les méthodes habituelles. Par exemple, pour liberer les bases a partir des sels, il est recommandé d'utiliser une solution tampon constituée par exemple d'un mélange d'acide acétique et d'acétate de sodium dans un rapport moléculaire de 1:1. Pour préparer les composés de formule IV, utilisés comme produits de départ sous a), on fait réagir les composés de formule V avec des composés de formule VIII dans laquelle R5 et R6 ont les significations déjà données. On opère de préférence dans un solvant organique inerte tels que ceux cités sous b). On peut également utiliser corme solvant un excès du composé de formule VIII lorsque celuici est liquide dans les conditions de la réaction. On effectue avantageusement la réaction à une température comprise entre 20 et 1800, de préférence entre 30 et 1600, en présence d'un agent accepteur d'acides, tel que le carbonate de sodium. Les composés de formule IV ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles. Le cas échéant, on peut ensuite transformer les bases libres en leurs sels d'addition d'acides et inversement. Lorsqu'on convertit les sels d'addition d'acides des composés de formule IV en bases libres, il est avantageux d'utiliser une solution tampon, comme par exemple un mélange équimolaire d'acide acétique et d'acétate de sodium. Les composés de formule V sont connus ou peuvent être préparés selon des methodes connues, à partir de produits connus. La préparation des composés de formule V dans laquelle A represente un reste de formule IIa est décrite par P. Rajagopalan et coll. dans Tetrahedron 23, 3541-3 (1967). Les composés de formule V dans laquelle A signifie un reste de formule III peuvent être obtenus selon la méthode décrite par F. Eloy et coll. dans J.Heterocycl.chem. 8, 57 (1971). Pour preparer les composés de formule V dans laquelle A représente un reste de formule II, on procède comme décrit aux exemples 3 et 4 ci-après. Les composés de formules VI, VII et VIII sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues, à partir de produits connus. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures y sont toutes indiquées en degrés centigrades. Exemple 1 Ester nitrique de la 4-r4-(2-hydroxyéthyl)-l~pipérazinyl3furo [3,2-c]pyridine a) 4-[4-(2-hydroxyéthyl)-1-pipérazinyl]furo[3.2-c]pyridine On chauffe pendant 10 heures à 1400 un mélange de 3,5 g de 4-chloro-furo[3,2-c]pyridine, de 3 g de carbonate de sodium et de 3 g de 1-(2-hydroxyéthyl)pipérazine. On répartit ensuite le mélange réactionnel entre du chloroforme et de l'eau, on sèche l'extrait chloroformique, on l'évapore sous pression réduite et on dissout le résidu d'évaporation dans de l'éthanol saturé en acide chlorhydrique. On filtre le précipité cristallin qui stest formé, on le lave avec de l'éthanol puis avec de l'éther diéthylique, on le dissout dans de l'eau et on le recristallise par addition d'éthanol.On filtre les cristaux et on les sèche sous pression réduite, ce qui donne le dichlorhydrate de la 4-[4-(2-hydroxyéthyl)-1-pipérazinyl]furo[3,2-c] pyridine; il fond à 2820 (avec décomposition). b) Ester nitrique la la 4-[4-(2-hydroxyéthyl-1-pipérazinyl] furo[3,2-c]pyridine On ajoute goutte a goutte en agitant à une température comprise entre -2 et 00, une solution d'environ 1 g de 4-[4 (2-hydroxyéthyl)-1-pipérazinyl]furo[3,2-c]pyridine dans 2 ml d'acide acétique glacial à un mélange de 5,1 ml d'anhydride acétique et de 1,7 ml d'acide nitrique à 90%. Après avoir agité le mélange ainsi obtenu pendant 1 heure, on l'ajoute à un excès d'une solution aqueuse glacée d'ammoniaque, on extrait avec du chlorure de méthylène, on sèche la phase organique et on l'évapore. On obtient ainsi une huile orange foncé qu'on chromatographie sur gel de silice, en utilisant comme éluant un mélange à parts égales de chloroforme et de chlorure de méthylène.Après évaporation, on dissout l'huile ainsi obtenu dans de l'méthanol et on traite avec une solution d'éthanol saturée par de l'acide chlorhydrique. A ce mélange on ajoute de l'éther diéthylique, on filtre les cristaux qui se sont formés et on les lave avec de l'éther diéthylique. On obtient ainsi le dichlorhydrate de l'ester nitrique de la 4-[4-(2hydroxyéthyl)-1-pipérazinyl]furo[3,2-c]pyridine; il fond à 155 (avec décomposition). Exemple 2 En procédant comme décrit a l'exemple 1 et en utilisant les produits de départ correspondants dans des quantités approximativement équivalentes, on obtient les composés suivants: Composés de formule IV 4- (5-hydroxypentyl) amino- furo [3 ,2-c]pyridine1 4-(2,3-dihydroxypropyl)amino furo[3,2-clpyridine, 4- [3-bis (2-hydroxyéthyl) amino- propyl]aminofuro[3,2-c] pyridine, 4- (N-méthyl-N-4-hydroxybutyl) aminofuro[3,2-c]pyridine, 4-bis (3-hydroxypropyl) amino- furo[3,2-cGpyridine, Composés de formule I Ester nitrique de la 4-(5hydroxypentyl) aminofuro [3,2-c] pyridine; le maléate fond à 91-92 ; Ester dinitrique de la 4 (2,3-dihydroxypropyl)amino furo [3,2-cipyridine; Ester dinitrique de la 4-t3- bis(2-hydroxyéthyl)amino- propyl]aminofuro[3,2-c]pyri- dine; le maléate se présente sous forme d'une huile; Ester nitrique de la 4-(N méthyl-N-4 -hydroxybutyl) aminofuro[3,2-c]pyridine; Ester dinitrique de la 4-bis (3-hydroxypropyl)aminofuro [3,2-cjpyridine. Exemple 3 Ester nitrique de la 4-[4-(2-hydroxyéthyl)-l-pipérazinyf]-6,7 éthylènedioxy-quinazoline a) 3,4-éthylènedioxy-benzoate de méthyle On mélange une solution de 4,20 g de 3,4-dihydroxybenzoate de méthyle dans 10 mlde méthanol avec 7 g de méthanolate de sodium, puis on ajoute 15 g de 1,2-dibromo-éthane. Sous atmosphère d'azote on chauffe le mélange ainsi obtenu pendant 24 heures au reflux, puis on le refroidit, on le filtre et on l'évapore sous pression réduite. Après avoir dissous le résidu huileux dans 50 ml de chloroforme, on filtre la solution chloroformique et on chromatographie le filtrat sur 100 ml de gel de silice en éluant avec du chloroforme. On obtient ainsi le 3,4 ethylènedioxy-benzoate de méthyle; il fond à 43-45 . b) 6-nitro-3,4-éthylènedioxy-benzoate de methyle A une solution de 5 g de 3,4-éthylènedioxy-benzoate de méthyle dans 5 ml d'acide acétique glacial, on ajoute goutte à goutte à 50-600 5 ml d'acide nitrique a 70%. Lorsque l'addition est terminée, on maintient le mélange réactionnel pendant 1 heure à 55 , on le refroidit et on y ajoute 50 ml d'eau glacée. On filtre le précipité qui s'est formé, on le lave avec de l'eau et on le sèche, ce qui donne le 6-nitro-3,4-éthylènedioxybenzoate de méthyle; il fond à 115-1180. c) 6-amino-3,4-ethylènedioxybenzoate de methyle Sans chauffer, on hydrogène un mélange de 6 g de 6-nitro-3,4-éthylènedioxy-benzoate de méthyle et de 150 mg de palladium sur charbon à 5% dans 20 ml d'acide acétique glacial, sous une pression d'hydrogène de 3 à 4 atmosphères. Après 4 heures d'hydrogénation, on filtre le mélange réactionnel, on le dilue avec 80 ml d'un mélange d'eau et de glace et on agite pendant une demi-heure. On filtre ensuite le précipité qui s'est formé, on le lave avec de l'eau et on le sèche; on obtient ainsi le 6-amino-3,4-éthylènedioxy-benzoate de méthyle; il fond à 73-77 . d) 6,7-ethylènedioxy-4(3H)-quinazolinone On chauffe au reflux pendant une heure et demie un mélange de 2 g de 6-amino-3,4-éthylènedioxy-benzoate de méthyle et de 6 ml de formamide à 99%. On refroidit ensuite le mélange réactionnel, on le dilue avec 5 ml d'eau, on filtre le précipité qui s'est formé, on le lave à l'eau et on le sèche; on obtient ainsi la 6,7-éthylènedioxy-4(3H)-quinazolinone qui fond à 2750. e) 4-chloro-6,7-éthylènedioxy-quinazoline On chauffe au reflux pendant 10 minutes un mélange de 25,3 g de 6,7-ethylènedioxy-4(3H)-quinazolinone et de 50 ml d'oxychlorure de phosphore. On refroidit ensuite le mélange. réactionnel et, sous agitation, on le verse sur un litre de glace. Après addition d'ammoniaque concentrée, on extrait le mélange ainsi obtenu avec du chloroforme et on chromatographie la solution chloroformiaue sur 300 ml de gel de silice en éluant avec du chloroforme. Après évaporation du chloroforme, on obtient la 4-chloro-6,7-éthylenedioxy-quinazoline; elle fond à 169-174". f) 4-[4-(2-hydroxyéthyl)-1-pipérazinyl]-6,7-éthylènedioxy- guinazoline On chauffe au reflux pendant une heure un mélange de 3,11 g de 4-chloro-6,7-éthylènedioxy-quinazoline et de 1,95 g de l-(2-hydroxyéthyl)pipérazine avec 15 ml d'isopropanol et 2,1 g de carbonate de sodium. Après filtration, on lave les particules solides avec de l'isopropanol chaud, on élimine l'isopropanol par distillation sous pression réduite et on purifie le résidu d'évaporation par traitement au charbon actif dans de l'éthanol absolu.Par addition d'éther, on obtient la 4-[4-(2hydroxyéthyl)-1-pipérazinyl]-6,7-éthylènedioxy-quinazoline;elleé fond à 132-135 g) Ester nitrigue de la 4-[4-(2-hydroxyéthyl)-1-iEérazinyl]- 6,7-éthylènedioxy-quinazoline On ajoute goutte à goutte en agitant à 00, une solution de 2,08 g de 4-[4-(2-hydroxyéthyl)-l-pipérazinyl]-6,7 éthylènedioxy-quinazoline dans 5 ml d'acide acétique glacial à un mélange de 4,2 ml d'anhydride acétique et de 1,4 ml d'acide nitrique à 90%. On agite ensuite le mélange ainsi obtenu pendant 10 minutes à une température comprise entre 0 et 20, on y ajoute un excès d'une solution aqueuse glacée d'ammoniaque, on extrait avec du chloroforme et on évapore la phase chloroformique sous pression réduite.On chromatographie le résidu huileux sur gel de silice en utilisant, comme éluant, un mélange de méthanol et de chloroforme dans le rapport 2:98. Au produit ainsi obtenu on ajoute du méthanol saturé par de l'acide chlorhydrique, puis de l'éther, ce qui donne le dichlorhydrate de l'ester nitrique de la 4-f4-(2-hydroxyéthyl)-l-pipérazinyl]- 6,7-éthylènedioxy-quinazoline; il fond à 1920 (avec décomposition). Exemple 4 Ester nitrique de la 4-lo-(2-hyrcuéthyl)-l-pipérazinyl]-2- méthyl-6,7-éthylènedioxy-quinazoline a) 2-(&alpha;-diméthylamino-éthylidène-amino)-4,5-éthylènedioxy- benzoate de méthyle A un mélange composé de 15,2 g de N,N-diméthylacétamide et de 40 ml d'oxychlorure de phosphore, on ajoute par portions, tout en maintenant la température à 40-45 , 35 g de 6-amino-3,4-éthylenedioxy-benzoate de méthyle. On agite ensuite le mélange réactionnel pendant 4 heures à une température comprise entre 40 et 600, on le verse sur de la glace, on le traite avec de l'ammoniaque concentrée, on extrait avec du chloroforme et on évapore la phase chloroformique.On obtient ainsi le 2-( -diméthylamino-éthylidène-amino)-4,5-ethylènedioxy- benzoate de méthyle, sous forme d'une huile. b) 2-méthyl-6,7-éthylènedioxy-4(3H)-quinazolinone On chauffe pendant 10 heures à 1100 dans un autoclave un mélange de 12 g de 2-(&alpha;-diméthylaminoéthylidene-amino)-4,5- ethylènedioxy-bnnzoate de méthyle et de 12 g de chlorure d'ammonium dans 100 ml d'ammoniac liquide. Après avoir évaporé l'ammoniac, on lave le résidu solide ainsi obtenu avec de l'eau et on le sèche, ce qui donen la 2-méthyl-6,7-éthylènedioxy-4(3H)-quinazolinone; elle fond à 2750. c) 2-méthyl-4-chloro-6,7-éthylènedioxy-guinazoline En procédant comme décrit à l'exemple 3e) et en utilisant les produits de départ appropriés dans des quantités approximativement équivalentes, on obtient la 2-méthyl-4-chloro6 ,7-éthylènedioxy-quinazoline; elle fond à 168,5-169,5 . d) 4-[4-(2-hydroxyéthyl)-1-pipérazinyl]-2-méthyl-6,7-éthylène- dioxy-quinazoline En procédant comme décrit à l'exemple 3f) et en utilisant la 2-méthyl-4-chloro-6,7-éthylènedioxy-quinazoline et la l-(2-hydroxyéthyl)-pipérazine en quantités approximativement équivalentes, on obtient la 4- [4-(2-hydroxyéthyl) -1-pipé- razinyl]-2-mEthyl-6,7-éthyldnedioxy-quinazoline; elle fond à 149-150, 5 e) Ester nitrigue de la 4-[4-(2-hydroxyéthyl)-1-pipérazinyl]- 2-méthyl-6,7-éthylènedioxy-guinazoline En procédant comme décrit a l'exemple 3g) et en utilisant une quantité approximativement équivalente de 4-[4 (2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-2-méthyl-6,7-ethylenedioxy- quinazoline, on obtient le dihydrogènonitrate de l'ester nitrique de la 4-[4-(2-hydroxyethylJ-l-pipérazinyl]-2-métnyl-6,7- éthylènedioxy-quinazoline fondant à 1480 (avec décomposition). Exemple 5 En procédant comme décrit à l'exemple 3 ou 4 et en utilisant les produits de départ correspondants dans des quantités approximativement équivalentes, on peut obtenir les composés suivants: Composés de formule IV 4-[3-bis(2-hydroxyéthyl)amino propyl]amino-2-méthy1-6,7- éthylènedioxy-quinazoline, Composés de formule I Ester nitrique de la 4-[3 bis (2-hydroxyéthyl) amino- propyl] amino-2-méthyl-6 ,7- éthylènedioxy-quinazoline; 4-[3-bis(2-hydroxyéthyl)aminopropyl]amino-6,7-éthylènedioxyquinazoline, Ester nitrique de la 4- [3-bis (2-hydroxyethyl)aminopropyll amino-6 , 7-éthylènedioxy- quinazoline sous forme de dichlorhydrate; 4- (6-hydroxyhexyl) amino-2- méthyl-6,7-éthylènedioxy- quinazoline, Ester nitrique de la 4-(6 hydroxyhexyl) amino-2-méthyl- 6,7-éthylenedioxy-quinazoline; l'hydrogénonitrate fond à 1440; -4-(6-hydroxyhexyl)amino-6,7 éthylènedioxy-quinazoline Ester nitrique de la 4-(6hydroxyhexyl)amino-6,7-ethylènedioxy-quinazoline; le chlorhydrate fond à 148,51490. Exemple 6 Ester nitrique de la 4-[4-(2-hydroxyéthyl)-1-pipérazinyl]-3- méthyl-isoxazolo[5,4-d]pyrimidine a) 4-[4-(2-hydroxyEthyl)-l-Eiperazinyl}3-methyl-isoxazolo [5,4-d]pyrimidine A une solution de 2,5 g de l-(2-hydroxyéthyl)pipérazine dans 10 ml d'isopropanol, on ajoute par portions 2 g de carbonate de sodium anhydre, puis 2,7 g de 4-chloro-3-méthyl isoxazolo[5,4-d]pyrimidine,la réaction étant exothermique. Lorsque la température de la solution ainsi obtenue commence à diminuer, on chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant 10 minutes, on le filtre et on évapore le filtrat sous pression réduite. On chromatographie le résidu huileux sur gel de silice et on le recristallise, ce qui donne la 4-[4-(2-hydroxyéthyl)- 1-pipérazinyl]-3-méthyl-isoxazolo[5,4-d] pyrimidine. b) Ester nitrique de la 4-[4-(2-hydroxyéthyl)-pipérazinyl] 3-méthyl-isoxazolo[5,4-d]pyrimidine On ajoute goutte à goutte, à une température comprise entre -5 et +5 , une solution de 2,3 g du produit obtenu sous a) dans 3 ml d'acide acétique anhydre à un mélange de 4,9 ml d'anhydride acétique et de 1,65 ml d'acide nitrique à 90%. On laisse ensuite reposer le mélange réactionnel pendant environ 25 minutes à 00, puis on l'ajoute à une solution diluée froide d'hydroxyde d'ammonium et on extrait à 3 reprises avec du chlorure de méthylène. Après avoir réuni les extraits organiques, on sèche la solution globale, on la filtre et on l'éva- pore à siccité.On dissout le résidu d'évaporation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éthanol, on ajoute une solution de 1,75 g d'acide maléique dans l'éthanol et on laisse reposer pendant un certain temps; il se forme des cristaux blancs qu'on filtre. On obtient ainsi le maléate de l'ester nitrique de la 4-[4-(2-hydroxyéthyl1-1-piperazinyl]-3-méthyl- isoxazolo[5,4-d]pyrimidine qui fond à 1210 (avec decomposition). Exemple 7 En procédant comme decrit à exemple 6-et en utilisant les produits de départ correspondants en quantités approximativement équivalentes, on peut préparer les composés suivants: Composés de formule IV 4-(5-hydroxypentyl)amino-3- methyl-isoxazolo[5,4-d]pyrimi- dine, F = 68-70 ; Composés de formule i Ester nitrique de la 4- F = 8384c; 4-(5-hydroxypentyl)amino-isoxa-- zolo[5,4-d]pyrimidine; Ester nitrique de la 4-(5 hydroxypentyl) amino-isoxazo- lot5,4-dlpyrimidine;; 4-L3-bis(2-hydroxvFthyl)amino- propyl] ariino-3-méthyl- soxazolo [5,4-d]pyrimidine, le maléate fond à 106-110t; Ester dinitrique de la 4 [3-bis(2-hydroxyéthyl) aminopropyl] amino-3-méthyl- isoxazolo[5,4-d]pyrimidine, le maléate fond à 83 (avec décomposition); 4- (N-méthyl-N-4-hydroxybutyl) amino- 3-méthyl-isoxazolo [ 5 , 4 -d ] pyrimidine; Ester nitrique de la 4- (N- méthyl-N-4-hydroxybutyl) amino-3-méthyl-isoxazolo [5, 4-d]pyrimidine. Exemple 8 Ester nitrique de la 4-[4-(2-hydroxyéthyl)-1-pipérazinyl-6,7- éthylènedioxy-quinazoline a) Ester nitrique de la 1-(2-hydroxyéthyl)pipérazine On ajoute goutte à goutte, sous agitation et à -100, une solution de 13 g de l-(2-hydroxyéthyl) pipérazine dans 13 ml d'acide acétique à un mélange de 4,65 ml d'acide nitrique à 98% et de 14 ml d'anhydride acétique. On maintient le mélange réactionnel à cette température pendant 10 minutes, puis on l'ajoute à un excès d'ammoniaque sur de la glace. On extrait ensuite le produit brut avec du chloroforme et on le purifie par chromatographie sur gel de silice, ce qui donne l'ester nitrique de la l-(2-hydroxyéthyl)pipérazine sous forme d'une huile. b) Ester nitrigue de la 4-[4-(2-hydroxyéthyl)-1-iEérazinyl]- 6,7-éthylènedioxy-quinazoline Tout en agitant, on chauffe pendant 6 heures à 600 une solution de 3,8 g de 4-chloro-6,7-éthylènedioxy-quinazoline et 3,5 g d'ester nitrique de la l-(2-hydroxyéthyl)pipérazine dans 50 ml d'isopropanol avec 3 g de carbonate de sodium. On purifie le produit ainsi obtenu par chromatographie sur gel de silice, ce qui donne l'ester nitrique de la 4-[4-(2-hydroxy- éthyl)-l-pipérazinyl]-6,7-éthylènedioxy-quinazoline; le dichlorhydrate du composé du titre fond à 1920 (avec décomposition). Exemple 9 En procédant comme décrit à l'exemple 7 et en utilisant les produits de départ correspondants en quantités approximativement équivalentes, on peut préparer les composés des exemples 1, 2, 4, 5 et 6. Les composés de formules I et IV, c'est-à-dire les composés répondant à la formule Ip dans laquelle A a la signification déjà donnée et R' et R", qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou un reste répondant à l'une des formules (1) à (4) suivantes dans lesquelles n, y et z ont les significations déjà données, P représente un groupe .ON02 ou -OH, R"' représente un atome d'hydrogène ou un reste - -(CH2)m-CH3 ou -(CH2)y~P où m, y et P ont les significations déjà données et R"" représente un reste -(CH2)X-CH3 ou -(CH2)y-P où x, y et P ont les significations déjà données, avec les conditions que - les différents substituants P présents dans la molécule soient identiques, - il y ait soit au moins un et au plus 2 groupes -ON02, soit au moins un et au plus 2 groupes -OH, - l'un des substituants R' ou R" représente un atome d'hydro gène ou un groupe alkyle lorsque l'autre représente un reste de formule (2) ou (3), - dans chaque reste de formule (2)t un et un seul des substi tuants R"' ait une signification autre que l'hydrogène, - la somme de m et de n ne soit pas supérieure à 7, et - la somme de n et de y ne soit pas supérieure à 8, ou bien R' et R" forment ensemble, avec l'atome d'azote, un reste de fornule dans laquelle z et P ont les significations déjà données, n'ont pas été décrits jusqu a présent dans la littérature. Dans les essais effectués sur les animaux de laboratoire, ils se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques. C'est ainsi qu'ils exercent notamment une action anti-angor, comme il ressort des essais suivants. L'action anti-angor des composés de formule Ip a été mise en évidence par l'action coronarodilatatrice qu'ils exercent chez le chien narcotisé. L'animal étant maintenu sous respiration artificielle, on pratique une thoracotomie et on isole une portion de l'artère coronaire antérieure gauche. On ligature l'artère coronaire et on relie la portion distale à l'artère carotide au moyen d'une canule afin de permettre l'irrigation sanguine. Le débit sanguin est mesuré à l'aide d'un appareil électronique approprié et la pression sanguine est mesurée au moyen d'un système de transmission à partir d'un cathéter placé dans l'artère fémorale. L'administration de la substance à essayer se fait au moyen d'une canule dans la veine fémorale. Avant administration de la substance, on mesure le réflexe d'hyperémie par occlusion du débit coronaire pendant 20 secondes. I1 résulte de cet essai que les composés de formule Ip exercent une nette action anti-angor. Les résultats obtenus avec certains composés de formule Ip sont rassemblés dans le tableau I suivant. TABLEAU U Substance Dose administrée ' Action en mg/kg anti-angor Dichlorhydrate de l'ester nitrique de la 4-[4-(2-hydro- 1 ++ xyéthyl)-l-pipérazinyl]furo [3, 2-c]pyridine TABLEAU I (suite) Dichlorhydrate de la 4-[4-(2- 5 + hydroxyéthyl)-l-pipErazinyl] ' 10 ++ furo[3,2-c]pyridine Maléate de l'ester nitrique de la 4-(5-hydroxypentyl)amino- : l furot3,2-c]pyridine i 5 1 ++ Dimaléate de l'ester dinitrique de la 4-[3-bis(2-hydroxyethyl) 1 1 ++ aminopropyl3aminofuro[3r2-c] ' pyridine Maléate de l'ester nitrique de , 1 + la 4-[4-(2-hydroxyéthyl)-1 pipérazinyl3-3-méthyl-isoxazolo 10 ', ++ [5,4-d]pyrimidine Ester nitrique de la 4-(5-hy- I droxypentyl)amino-3-méthyl- 1 ++ isoxazolo [5,4-d] pyrimidine Maléate de l'ester dinitrique de 1 + la la 4-[3-bis(2-hydroxyéthyl) t aminopropyl]amino-3-méthyl- 5 ++ isoxazolo[5,4-djpyrimidine i + : effet modéré ++ : effet significatif Grâce à cette propriété, les composés de formule Ip peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement prophylactique et curatif de l'angine de poitrine. Selon les cas, on administrera de 4 à 1000 mg de substance active.Pour le traitement prophylactique de l'angine de poitrine, la dose quotidienne à administrer sera comprise entre 4 et 1000 mg de substance active à prendre avantageusement sous forme de doses unitaires contenant de 1 à 500 mg de substance active à raison de 2 à 4 fois par jour. Les composés de formules Ip' et Ip" dans lesquelles R, R1, R2 et z ont les significations déjà données, se signalent, en plus de leur action anti-angor, par un effet inotrope positif. On a déterminé cet effet chez le chien narcotisé qu'on prépare selon la méthode décrite plus haut. On lui administre par voie intraveineuse une dose comprise entre 0,5 à 20 mg/kg de substance à essayer et on mesure la force de contraction du myocarde au moyen d'une sonde de Dalton Brodie. Les résultats obtenus avec quelques composés de formules Ip' et Ip" sont rassemblés dans le tableau II suivant. T A B L E A U II Dose administrée Effet inotrope Substance , en mg/kg (voie ! positif intraveineuse) Dichlorhydrate de la 4-[4- 5 5 + j (2-hydroxyéhyl) -l-pipéra- 10 ++ izinyl]furo [3,2-c]pyridlne 1 Maléate de l'ester nitrique de la 4-[4-(2-hydroxyéthyl)- 10 ++ 1-pipérazinyl]-3-méthyl- 10 isoxazolo 5,4-d)pyrimidine Ester nitrique de la 4-(5- ! 1 ++ hydroxypentyl)amino-3- - méthyl-isoxazolo[5,4-d] 10 1 : pyrimidine 1 Maléate de l'ester dinitri i + que de la 4-t3-bis(2-hydro- 1 xy-éthyl) aminopropyliamino 5 ++ 3-méthyl-isoxazolo[5,4-d] 5 pyrimidine +: effet modéré ++: effet significatif +++: effet très prononcé Grâce à cette propriété, les composés de formules Ip' et Ipn peuvent également être utilisés en thérapeutique pour le traitement du choc cardiogénique. On administrera la substance active à raison de 0,5 à 100 mg selon les cas par voie intraveineuse, et de 35 à 750 mgquotidiennement. par voie orale. Pour leur utilisation en thérapeutique, les composés de formule Ip peuvent être administrés à l'état de bases libres ou sous forme de sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique; l'activité des sels est du même ordre que celles des bases correspondantes. Ces sels sont ceux formés avec des acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique et l'acide nitrique, ou avec des acides organiques tels que l'acide méthanesulfonique, l'acide maléique et l'acide fumarique. En ce qui concerne l'action anti-angor, les composés préférés sont les esters nitriques de formule Ip OU A signifie un reste de formule III déjà défini, en particulier l'ester nitrique de la 4- [4- (2-hydroxyéthyl) -1-pipérazinyl] -furo [3,2-c] pyridine. Les composés préférés pour le traitement du choc cardiogénique sont, entre autres, la 4-[4-(2-hydroxyéthyl)-1 piperazinyl]furot3,2-c]pyridine, l'ester nitrique de la 4-[4 (2-hydroxyéthyl)-1-pipérazinyl]-3-méthyl-isoxazolo[5,4-d] pyrimidine, l'ester nitrique de la 4-(5-hydroxypentyl)-3 méthyl-isoxazolo[5,4-d]pyrimidine et l'ester dinitrique de la 4-t3-bis(2-hydroxyethyl)aminopropyl]amino-3-méthyl-isoxazolo [5, 4-d] pyrimidine. En tant que médicaments, les composes de formule Ip, ainsi que leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique, peuvent être administrés par voie orale, parentérale ou rectale, soit seuls, soit sous forme de compositions pharmaceutiques appropriées, telles que des comprimés, des poudres, des gra nulés, des capsules, des gélules, des élixirs, des suspensions, des sirops, des solutions ou des suspensions injectables, ou des suppositoires. Les préparations pharmaceutiques destinées à llad- ministration par voie orale peuvent contenir, outre la substance active, un ou plusieurs excipients organiques ou minéraux acceptables du point de vue pharmaceutique, ainsi que des édulcorants, des aromatisants, des colorants, des agents de conservation etc... Pour la préparation des comprimes, on pourra utiliser comme excipients le carbonate de calcium, le carbonate de sodium, le lactose, le talc etc.., des agents de granulation et de désagrégation tels que l'amidon, l'acide alginique etc.., des liants tels que l'amidon, la gélatine, la gomme arabique etc.., des lubrifiants tels que le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le talc etc... Les comprimés peuvent être revêtus ou non.Le revêtement a pour but, entre autres, de retarder la décomposition et l'absorption de la substance active dans le tractus gastro-intestinal et de produire ainsi un effet retard. Les suspensions, les sirops et les élixirs peuvent contenir, outre la substance active, des agents de suspension, tels que la méthylcellulose, la gomme adragante, l'alginate de sodium etc.., des mouillants, tels que la lécithine, le stéarate de polyoxyéthylène, le mono-oléate de polyoxyéthylène-sorbitane, et des agents de conservation tels que le p-hydroxy-benzoate de méthyle, d'éthyle ou de propyle. Les gélules peuvent contenir la substance active soit seule, soit en mélange avec des excipients inertes solides, comme par exemple l'amidon, le lactose, le carbonate de calcium, le phosphate de calcium et le kaolin. Les solutions et suspensions injectables peuvent être préparées de manière connue et contenir, outre la substance active, des solvants, des solubilisants, des agents de dispersion ou des mouillants appropriés et des agents de dispersion identiques ou semblables à ceux cités plus haut. Les suppositoires peuvent être préparés de manière connue et contienneùt, outre la substance active, des graisses, des huiles naturelles ou durcies, des cires, etc... Exemples de composition Eharmaceutigue a) Des comprimés, préparés selon les méthodes habituelles et ayant la composition suivante, peuvent être utilisés pour le traitement prophylactique de l'angine de poitrine à raison de 2 à 4 comprimés par jour. Composition Dichlorhydrate de l'ester nitrique de la 4-[4 (2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-furo[3,2-c3pyridine 50 mg Gomme adragante 10 mg Lactose 197,5 mg Amidon de maSs 25 mg Talc 15 mg Stéarate de magnésium 2,5 mg b) Des solutions stériles injectables, prépares selon les méthodes habituelles et ayant la composition suivante, peuvent être utilisées pour le traitement du choc cardiogénique. Composition Poids (%) Maléate de l'ester nitrique de la 4-L4-(2-hydroxyéthyl)-1-pipérazinyl]-3- méthyl-isoxazolo [5, 4-d] pyrimidine, ou la 4-[4-(2-hydroxyéthyl)-1-pipérazinyl] furo[3,2-c]pyridine 5 Ethanol 10 à 22 Propylèneglycol 15 à 25 Chlorure de sodium q.s. Système tampon q.s. Eau pour injection 55 à 75 REVENDICATIONS 1.- Nouveaux composes hétérocycliques, caractérisés en ce qu'ils retondent à la formule dans laquelle A représente un reste de formule II ou IIa dans lesquelles R représente un atome dthydrogène ou un group alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un reste de formule III et R' et R", qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un reste répondant à l'une des formules (I) à (4) suivantes (4 > -CH2(-CH2)z-NECH2(-CH2)y-P32 formules dans lesquelles P représente un groupe -ONO2 ou -OH, n signifie un nombre entier de 1 à 7 inclus, y signifie un nombre entier de 1 à 4 inclus, z signifie un nombre entier de 1 à 4 inclus, R"' représente un atome d'hydrogène ou un reste -(CH2) -CH3 ou -(CH2) -P où P et y ont les significations déjà données et m signifie O ou un nombre de 1 à 4 inclus, et R"" représente un reste -(CH2)x-CH3 ou -(CH2)y~P où P et y ont les significations déjà données et x signifie O ou 1, avec les conditions que - les différents substituants P présents dans la molécule soient identiques, - il y ait soit au moins un et au plus 2 groupes ON02, soit au moins un et au plus 2 groupes -OH, - l'un des substituants R' ou R" représente un atome d'hydro gène ou un groupe alkyle lorsque l'autre représente un reste de formule (2) ou (3), - dans chaque reste de formule (2),un et un seul des substi tuants R"' ait une signification autre que l'hydrogène, - la somme de m et de n ne soit pas supérieure à 7, et - la somme de n et de y ne soit pas supérieure à 8, ou bien R' et R" forment ensemble, avec atome d'azote, un reste de formule dans laquelle z et P ont les significations déjà données, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 2.- Nouveaux composés hétérocycliques, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule dans laquelle A représente un reste de formule Il ou lia dans lesquelles R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un reste de formule III et R1 et R2, qui peuvent être identiques ou différents, représen tent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant à l'une de 1 à 4 atomes de carbone, ou un reste répondant à l'une des formules a) à d) suivantes a) -CH2(-CH2)n-ON02 2( -CH2 (-CH2) zN [-CH2 (-CH2)y-ONO2]2 formules dans lesquelles n signifie un nombre entier de 1 à 7 inclus, y signifie un nombre entier de 1 à 4 inclus, z signifie un nombre entier de 1 à 4 inclus, R3 représente un atome d'hydrogène ou un reste -(CH2)m-CH3 ou (CH2)y-ONO2 dans lesquels y a la signification déjà donnee et m signifie O ou un nombre entier de 1 à 4 inclus, et R4 represente un reste -(CH2)x-CH3 ou -(CH2)y-ONO2 où y a la signification déjà donnée et x signifie 0 ou 1, avec les conditions que - il y ait au moins 1 et au plus 2 groupes -ONO2, - l'un des substituants R1 ou R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle lorsque l'autre représente un reste de formule b) ou c), - dans chaque reste de formule b), un et un seul des substi tuants R ait une signification autre que l'hydrogène, - la somme de m et de n ne soit pas supérieure à 7, et - la somme de n et de y ne soit pas supérieure à 8, ou bien R1 et R2 forment ensemble, avec l'atome d'azote, un reste de formule dans laquelle z a la signification donnée ci-dessus, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 3.- Nouveaux composés hétérocycliques, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi l'ester nitrique de la 4-(5 hydroxypentyl)aminofuro[3,2-c]pyridine, l'ester dinitrique de la 4-(2,3-dihydroxypropyl)aminofuro[3,2-c]pyridine, l'ester dinitrique de la 4-[3-bis (2-hydroxyéthyl) aminopropyl] aminofuro [3,2-c]pyridine, l'ester nitrique de la 4-(N-méthyl-N-4-hydroxy butyl > aminofuro[3,2-c]pyridine, l'ester dinitrique de la 4-bis (3-hydroxypropyl) aminofuro [3,2-c]pyridine, l'ester nitrique de la 4- [4- (2-hydroxyéthyl) -l-pipérazinyl]-6 ,7-éthylènedioxy- quinazoline, l'ester nitrique de la 4-[4-(2-hydroxyéthyl)-1 pipérazinyl]-2-méthyl-6t7-éthylènedioxy-quinazoline, 1 'ester dinitrique de la 4-[3-bis (2-hydroxyéthyl) aminopropyl] amino-2- méthyl-6,7-éthylènedioxy-quinazoline, l'ester dinitrique de la 4-[3-bis(2-hydroxyéthyl)aminopropyl]amino-6,7-éthylènedioxyquinazoline, l'ester nitrique de la 4-(6-hydroxyhexyl)amino-2 méthyl-6,7-éthylènedioxy-quinazoline, l'ester nitrique de la 4- (6-hydroxyhexyl) amino-6 ,7-éthylènedioxy-quinazoîine, l'ester nitrique de la 4- [4- (2-hydroxyéthyl) -l-pipérazinyl]-3-méthyl- isoxazolo[5,4-d]pyrimidine, l'ester nitrique de la 4-(5-hydroxy pentyl)amino-3-méthyl-isoxazolo[5,4-dJpyrimidine, l'ester nitrique de la 4- (5-hydroxypentyl) amino-isoxazolo [5 ,4-d]pyri- midine, l'ester dinitrique de la 4--53-bisf2-hydroxyéthyl)ar.ino- propyl]amino-3-méthyl-isoxazolo[5,4-d]pyrimidine et l'ester nitrique de la 4-(N-méthyl-N-4-hydroxybutyl)amino-3-méthyl isoxazolsE5,4-d]pyrinidine, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 4.-L'ester nitrique de la 4-[4-(2-hydroxyéthyl)-l- pipérazinyl]furo[3,2-cgpyridine, et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 5.- Nouveaux composés hétérocycliques, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule dans laquelle A représente un reste de formule II ou IIa dans lesquelles R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un reste de formule III et R5 et R6, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un reste répondant à l'une des formules a) à d) suivantes d) -CH2(-CH2)z-N[-CH2(-CH2)y-OH]2 formules dans lesquelles n signifie un nombre entier de 1 à 7 inclus, y signifie un nombre entier de 1 à 4 inclus, z signifie un nombre entier de 1 à 4 inclus, R3 représente un atome d'hydrogène ou un reste -(CH2)m-CH3 ou -(CH2 ) -OH où y a la signification déjà donnée et m signi y fie O ou un nombre entier de 1 à 4 inclus, et R4 représente un reste -(CH2) -CH3 ou -(CH2 ) -OH dans lesquels y a la signifi 2y cation déjà donnée et x signifie 0 ou 1, avec les conditions que - il y ait au moins 1 et au plus 2 groupes -OH, - l'un des substituants R5 ou R6 représente un atome d'hydro gène ou un groupe alkyle lorsque l'autre représente un reste de formule b) ou c), - dans chaque reste de formule b),un et un seul des substi tuants R3 ait une signification autre que l'hydrogène, - la somme de m et de n ne soit pas supérieure à 7, et - la somme de n et de y ne soit pas supérieure à 8, ou bien R5 et R 6 forment ensemble, avec l'atome d'azote, un reste de formule dans laquelle z a la signification déjà donnée, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 6.- Nouveaux composés hétérocycliques, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi la 4-(5-hydroxypentyl)aminofuro[3,2-c]pyridine, la 4-(2,3-dihydroxypropyl)aminofuro[3,2-c] pyridine, la 4-[3-bis(2-hydroxyéthyl)aminopropyl]aminofuro [3,2-c] pyridine, la 4-(N-méthyl-N-4-hydroxybutyl)aminofuro [3,2-c]pyridine, la 4-bis (3-hydroxypropyl)aminofuro[3,2-c] pyridine, la 4- [4- (2-hydroxyéthyl) -l-pipérazinyl]-6 ,7-éthylène- dioxy-quinazoline, la 4-[4-(2-hydroxyéthyl)-l-pipérazinyl]-2 méthyl-6 , 7-éthylènedioxy-quinazoline, la 4- [3-bis (2-hydroxy- éthyl)aminopropylamino-2-méthyl-6,7- éthylènedioxyquinazoline, la 4-[3-bis (2-hydroxyéthyl) aminopropyl] amino-6,7- éthylènedioxy-quinazoline, la 4- (6-hydroxyhexyl) amino-2- méthyl-6,7-éthylènedioxy-quinazoline, la 4-(6-hydroxyhexyl) amino-6 ,7-éthylènedioxy-quinazoline, la 4- [4- (2-hydroxyéthyl) - 1-pipérazinyl]-3-méthyl-isoxazolo[5,4-d]pyrimidine, la 4-(5 hydroxypentyl)amino-3-méthyl-isoxazolo[5,4-d]pyrimidine, la 4- (5-hydroxypentyl) amino-isoxazolo [5,4-dipyrimidine, la 4-[3-bis (2-hydroxyéthyl)aminopropyl]amino-3-méthyl-isoxazolo[5,4-d] pyrimidine et la 4-(N-méthyl-N-4-hydroxybutyl)amino-3-méthyl- isoxazolo[5,4-d]pyrimidine, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 7.- La 4-[4-(2-hydroxyéthyl)-l-pipérazinyl]furo [3,2-c]pyridine et les sels que ce composé forme avec les acides minéraux ou organiques. 8.- Un procédé de préparation des composés hétérocycliques spécifiés à la revendication 1, et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on fait réagir des composés de formule A-Q dans laquelle A a la signification donnée à la revendication 1 et Q représente un atome de chlore ou de brome ou un reste -WZ dans lequel W signifie un atome d'oxygène ou de soufre et Z représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe phényle ou benzyle, avec des composés de formule dans laquelle R' et R" ont les significations données à la revendication 1, et, le cas échant, on transforme les composés ainsi obtenus en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 9.- Un procédé de préparation ces composés hétérocycliques spécifiés à la revendication 2, et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on nitre des composés de formule dans laquelle A a la signification donnée à la revendication 2 et R et R ont respectivement les mêmes significations que 5 6 R1 et R2, définis à la revendication 2, chaque groupe -ON02 devant toutefois être remplacé par un groupe -OH, et, le cas échéant, on transforme les composés ainsi obtenus en leurs sels, par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 10.- L'application en thérapeutique des composés hétérocycliques spécifiés à l'une quelconque des revendications 1 à 7, à titre de-principes actifs de médicaments. 11.- Un médicament exerçant notamment une activité anti-angor, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un composé hétérocyclique spécifié à l'une quelconque des revendications 1 à 7. 12.- Un médicament exerçant notamment une action anti-angor, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un composé hétérocyclique répondant à la formule dans laquelle R1 et R2 ont les significations données à la revendication 2, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 13.- Un médicament exerçant notamment une action anti-angor, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, l'ester nitrique de la 4-[4-(2-hydroxyéthyl)-1- pipérazinyl]furo[3,2-c]pyridine, à l'état de base libre ou sous ferre d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 14.- Un mcdicament utilisable notamment pour le traitement du choc cardiogénique et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un composé hétérocyclique de formule dans laquelle R, R1 et R2 ont les significations données à la revendication 2, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 15.- Un médicament utilisable notamment pour le traitement du choc cardiooénique et caractérisé en ce qutil contient, à titre de principe actif, un composé hétérocyclique choisi parmi l'ester nitrique de la 4-[4-(2-hyeroxyéthyl)-1- pipérazinyl]-3-méthyl-isoxazolo[5,4-d]pyrimidine, l'ester nitrique de la 4-(5-hydroxypentyl)amino-3-méthyl-isoxazolo[5,4-d] pyrimidine, lester nitrique de la 4-(5-hydroxypentyl)amino- isoxazolo5,4-dlpyrimidine, l'ester dinitrique de la 4- [3-bis (2-hydroxyéthyl)aminopropyl]amino-3-méthyl-isoxazolo[5,4-d] pyrimidine et l'ester nitrique de la 4-(N-méthyl-N-4-hydroxybutyl)amino-3-méthyl-isoxazolo[5,4-d]pyrimidine, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 16.- Un médicament utilisable notamment pour le traitement du choc cardiogénique et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un composé hétérocyclique de formule (formule voir page suivante) dans laquelle z signifie un nombre entier de 1 à 4 inclus, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 17.- Un médicament utilisable notamment pour le traitement du choc cardiogénique et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la 4-[4-(2-hydroxyéthyl)l-pipérazinyl]furo[3,2-c]pyridine, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 18.- Une composition pharmaceutique,caractérisée en ce qu'elle contient l'un au moins des principes actifs spécifiés à l'une quelconque des revendications 11 à 17, en association avec des excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique.