FR 2197580 A1 19740329 FR 7230873 A 19720831 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la Quercétine possédant des propriétés capillaro-protectrices, leur procédé de préparation et les médicaments contenant ces dérivés. Ces nouveaux produits offrent plusieurs avantages, en comparaison des produits connus comme possédant une telle activité. En particulier, ils ont une toxicité réduite et des activités pharmacologiques beaucoup plus élevées. Tous ces composés sont préparés par condensation entre un bromovicianose estérifié ou un bromoarabinose estérifié et un dérivé de la Quercétine ou de la rutine, à un ou plusieurs groupes hydroxyles libres, les autres étant bloqués par un groupe convenable, puis relibérés par saponification ou hydrogénolyse. Quand lthydroxyle à condenser est libre, la condensation steffectue soit à température ambiante, soit à une température de 50 à 1000, au reflux d'un solvant tel que l'acétone, le nitrométhane, ou un mélange des deux, en présence d'un agent tel que le cyanure ou le bromure mercurique, ou un mélange des deux, sans que ces deux listes soient limitatives. Quand on part de sels potassiques de la Quercétine, la condensation s'effectue au sein de l'ammoniac liquide. Les groupes bloquant certains des hydroxyles phénoliques peuvent être soit des fonctions esters, soit des éthers de structure benzylique, tétrahydropyrannylique, ou alkyl à channe droite ou ramifiée. Si l'on veut bloquer simultanément les hydroxyles 3' et 4' on peut également utiliser des chaînons méthylène dioxy ou éthylène dioxy, chacun de ces carbones pouvant être substitué. La formule de la Quercétine est rappelée ci-dessous pour aider à la compréhension des synthèses des nouveaux composés faisant l'objet de l'invention. Par exemple, les monoéthers en -7, sous forme de tétraesters, (tétraacétate, tétrabenzoate, ou autres esters), conduisent par hydrogénolyse, à des tétracarboxylates -3, 5, 3', 4' à position 7 libre qui, condensés avec du bromovicianose donnent par saponification de la monovicianosyl 7 quercétine. De même, les diéthers en -7, 4' sous forme de triesters, conduisent par hydrogénolyse à des tricarboxylates -3 , 5, 3 à position 7 et 4' libres et donnent par condensation avec le bromovicianose, puis déblocage, la bis vicianosyl 7,4' quercétine. Un blocage simultané des positions 3' et 4' peut aussi s'effectuer aisément à l'état de charnons méthylène dioxy (ou éthylène dioxy), par action de dihalogénométhane (ou dihalogeno -1,2 éthane) en présence d'un agent de condensation basique (un carbonate alcalin ou une base aromatique) au sein d'un solvant comme l'acétone, le dioxanne ou le diméthylformamide. On peut également utiliser l'action du dichloro , oC diphényl-méthane qui conduit à un chaînon diphénylméthylène dioxy -3', 4'. On obtient ainsi une quercétine bloquée, les positions réactives -7 et -3 sont libres et peuvent constituer des sites de branchement du vicianose. Les exemples non limitatifs suivants illustrent le procédé de préparation de ces produits. Exemple 1 Un mélange de quercétine (30 g), d'anhydride propionique (100 ml) et de pyridine (50 ml) est porté 6 heures à 80-900 (on peut remplacer l'anhydride propionique par 50 ml de chlorure de propionyle). On verse dans 2 à 3 litres d'eau glacée, et on recueille le pentaester brut (54 g, F 1240). On recristallise dans l'alcool ou l'acétone ou un mélange des deux. On obtient 47 g (F 128 ) de pentaester analytiquement pur. A 12 g de pentapropionate de quercétine, dans 150 ml de méthyléthylcétone, on ajoute 9 ml de bromure de benzyle, 20 g de carbonate de potassium, et 0,5 g d'iodure de potassium. On porte au reflux 15 heures, filtre, évapore le solvant, on précipite par un mélange heptane-toluène, et on saponifie par la soude méthanolique. Après recristallisation, on obtient 4,3 g de dibenzyl-7,4' quercétine (F 182 ). On maintient sous agitation pendant 12 heures, puis 5 heures au reflux un mélange de 4,8 g de dibenzyl-7,4'- quer cétine, 7 g d'acétobromovicianose, 2 g de cyanure mercurique et 1 g de bromure mercurique, le solvant étant un mélange d'acétone et de nitrométhane à volumes égaux.On filtre, évapore, saponifie sous atmosphère inerte avec la potasse hydrométhanolique à 5 % en léger excès, on acidifie par l'acide acétique à 10 %. On évapore sous vide et on filtre. Le solide formé est soumis à l'hy- drogénolyse, en solution méthanolique, par l'hydrogène sous pression atmosphérique, à température comprise entre 20 et 400, en présence de charbon palladié à 5 ou 10 . On obtient ainsi 3,5 g de produit brut, que l'on recristallise plusieurs fois dans un m mélange eau-éthanol, d'où on isole 2,5 g de vicianosyl-3 quercé- tine pure (F 2030). Un échantillon purifié de vicianosyl-3 quercétine peut également s'obtenir par chromatographie du produit brut, en solution méthanolique, sur une colonne de polyamide préparée sur ben zène pur. Les déterminations spectrales et analytiques démontrent la pureté du produit obtenu. Les spectresRMN (solvant : DMSO d6) et UV (solvant : éthanol) sont tout à fait en accord avec la structure avancée. Exemple 2 On porte 10 heures sous agitation à 80- 900 , un mélange de 60 g de rutine, 200 ml d'anhydride acétique et 20 g d'acétate de sodium sec (ou 100 ml de pyridine ou encore un mélange d'acétate de sodium-pyridin Le mélange réactionnel est noyé dans 2 à 3 litres d'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. L'évaporation de la phase organique lavée et séchée conduit à 90 g de produit brut, qu'on recristallise dans l'alcool aqueux ou l'acétone aqueuse. On obtient ainsi 75 g de décaacétate de rutine (F 1480) analytiquement pur comme le montrent les spectres IR, RMN, UV et la microanalyse élémentaire. On porte 20 heures au reflux une solution de 20 g du decaacétate précédent et 5 ml de chlorure de benzyle, en présence de 8 g de carbonate de potassium et d'1 g d'iodure de potassium. Le produit brut obtenu après filtration et évaporation du solvant est traité une heure au reflux d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'éthanol, ce qui permet simultanément l'hydrolyse des groupes acétates restants, et la coupure de la liaison O-rhamnoside en 3 de la flavone. La monobenzyl-7 quercétine s'obtent après élimination sous vide de l'éthanol et de l'acide chlorhydrique. Le produit brut de réaction est alors estérifié par l'anhydride acétique en présence d'acétate de sodium. On obtient ainsi la benzyl-7 tétraacétate de quercétine, que l'on purifie par recristallisation dans un mélange benzène-hexane. > hydrogéno- lyse de ce composé dans les conditions décrites précédemment conduit au tétraacétate- 5, 7, 3', 4' de quercétine, que l'on condense ensuite sur l'acétobromovicianose dans les mêmes conditions que pour exemple 1. Après recristallisation du produit obtenu, on saponifie sous atmosphère inerte avec la potasse hydrométhanolique et on extrait comme précédemment la vicianosyl-7 quercétine obtenue. On recristallise et on purifie éventuellement par chromatographie sur polyamide, comme précédemment indiqué. Exemple 3 On dissout 7 g de quercétine dans 250 ml d'alcool et on ajoute 140 ml d'alcool contenant 8,4 g d'acétate de potassium, en maintenant le pH de la solution aux environs de 8 par addition d'une solution alcoolique de potasse. On filtre le sel de potassium obtenu, et on le lave à l'alcool. A 300 ml d'ammoniac liquide, on ajoute 3 g de sel de potassium de la quercétine précédemment obtenue et 8,3 g d'acétobromovicianose. Après évaporation de l'ammoniac, et traitement au méthanol sec, on extrait suivant la technique habituelle; Après recristallisations et chromatographies, on isole 2,6 g de vicianosyl -3 quercétine pure, identique à celle obtenue dans exemple 1. Exemple 4 La même technique de condensation peut s'appliquer au sel tripotassique de la quercétine et à l'acétobromovicianose;après les traitements indiqués ci-des sAis , on obtient la tri-vicianosyl -3, 7, 4' quercétine. Exemple 5 La vicianosyl-3 quercétine s'obtient également en condensant dans un premier temps la quercétine monopotassique-3 avec le bromoacétoglucose puis dans un second temps, le produit de condensation convenablement protégé avec un bromoacétoarabinose, en suivant le mode opératoire de condensation indiqué dans exemple 1. La même série de réactions s'effectue également en partant de la dibenzyl-7, 4' quercétine au lieu du sel monopotassique de la quercétine ou de la tétrabenzoyl 5, 7, 3', 4 L'étude pharmacologique de ces produits a été réalisée en utilisant les voies orale et intrapéritonéale. La mesure de la fragilité capillaire a été effectuée selon la technique de CHARLIER & Goal. (Arch. int. physiol. biol. 1963, 71, 1). La diminution de la résistance capillaire, entraînée chez le rat par un régime appauvri en facteurs vitaminiques P, a été fortement réduite par les produits faisant l'objet de la présente invention. A titre d'exemple, la dose active 50 de la mono 3 vicianosyl-quercétine, dans le cas d'une administration unique par voie I.P. est inférieure à 1 mg/kg, tandis que celle de la rutine se situe aux environs de 220 mg/kg Ces résultats ont été confirmés en utilisant la méthode de LEVOLLAY & Coll. (Pharmacology of Plant Phenolics - Symposium, Oxford, 1958, 103, 122) effectuée sur des cobayes soumis à un régime scorbutogène. Il a été trouvé que les produits agissent sur la perméabilité capillaire. Les mesures ont été réalisées sur des rats normaux et des cobayes carencés en vitamine C, selon plusieurs techniques : HALPERN & Coll (Arch. int. pharm. 1959, 119, 56) LEFEVRE & Coll. (C. R. Soc. Biol. 1962, 156, 183) et CHARLIER & BR Coll. (Arch. int. physiol biol., 1963, 21, 51). Les doses actives 50 obtenues avec les produits nouvellement synthétisés sont beaucoup plus faibles que celles obtenues avec des produits témoins comme par exemple la rutine et l'ethyl -2(hydroxy -4 benzoyl)-3 benzofuranne. La toxicité a été effectuée par administration de diverses substances à dose unique (voies I. P. et orale) et en perfusion (voie I. V.). Il s'est avéré que tous les animaux ex piments (souris, rats, chats) par la mono 3 vicianosyl-quercétine, par exemple, supportaient des doses 100 fois supérieures aux doses actives sans manifester un syndrome d'intoxication quelconque. Grâce à leurs propriétés capillaro-protectrices, les médicaments contenant ces nouveaux dérivés de la quercétine peuvent être utilisés en thzrapeutique humaine dans tous les états patiiolopi(iues s' aecompar;iant d'une aumentation de la fragilité capillaire et Les composés selon l'invention peuvent être administrés sous forme par les voies rectale ou parentérale, par exemp-Talde comprimés dosés de 1 à 10 mg, de suppositoires de 5 à 20 mg. REVENDICATIONS 1 - La mono 3 vicianosyl-quercétine 2 - La mono 4' vicianosyl-quercétine 3 - La mono 7 vicianosyl-quercétine 4 - La bis 3, 4' vicianosyl-quercétine 5 - La bis 3, 7 vicianosyl-quercétine 6 - La bis 4', 7 vicianosyl-quercétine 7 - La tri 3, 4', 7 vicianosyl-quercétine 8 - Un procédé de préparation caractérisé en ce que l'on condense un dérivé de quercétine ou de rutine à une ou plusieurs fonc tions libres, soit avec un bromovicianose estérifié, soit avec un bromoarabinose estérifié. 9 - Un procédé selon la revendication 8 caractérisé en ce qu?à titre de groupe bloquant on utilise des éthers de structure benzylique, des acides à chaîne aliphatique et aromatique ou des dérivés carbométhoxylés et carboéthoxylés. 10 - Un médicament utilisable notamment pour ses propriétés capillaro-protectrices, caractérisé en ce qutil contient à titre de principe actif l'un des produits selon les revendi cations 1 à 8. 11 - Un médicament selon la revendication 10 caractérisé en ce que le principe actif est associé à un diluant ou à un véhi cule pharmaceutiquement acceptable.