FR 2174659 A1 19731019 FR 7207691 A 19720306 La présente invention se rapporte à un procédé d'obQention de de complexes biologiques ayant d'une part des effets stimulateurs et notamment des effets stimulateurs de croissance de végetaux permettant en particulier d'avancer la période de la récolte et d'en prolonger la durée et d'autre part en thérapeutique animale ou humaine, un pouvoir bactéricide " in vitro " et un pouvoir protec teur anti-infectieux n in vivo ". L'invention vise en particulier des complexes à activités biologiques obtenues par filtrat d'un milieu de culture ensemencée en vue d'élaborer un proteolysat particulièrement dirigé vers les infections ou protection d'un tissu déterminé (organotropisme). Bien entendu dans ce qui précède comme dans ce qui suit, le terme tissu doit entre entendu dans son sens le large qutil stagis- se de tissu végétal, de tissu musculaire, de tissu d'organe ou de glande voir de " tissu sanguin 11(c'est-à-dire du sang) ou de la sève. En thérapeutique humaine on a déjà tenté de vectoriser le médicament en fonction du tissu auquel il est destiné. C'est ainsi que lton a réalisé divers produits notamment des crèmes comportant dans des excipients convenables, des extraits lyophilisés de cellules animales. La Demanderesse a observé qu'il était possible de créer de nouveaux produits considérablement plus efficaces que ceux fabriqués à base des extraits lyophilisés précités, en réalisant des proteolysats à partir de broyats de tissu homologué à celui que l'on désire traiter. L'augmentation de l'activité est telle que ces nouveaux produits rivalisent en efficacité avec les meilleurs antibiotiques et même les surclassent dans de nombreuses applications. Le procédé d'obtention de proteolysats de complexes biologiques vectorisés conforme à l'invention est caractérisé par les opérations suivantes - mise en présence dans un mélange a) d'un broyat de tissu animal ou végétal homologue du tissu à traiter par le produit final; b) un milieu nutritif azoté; c) un organisme microbien d'ensemencement de ce milieu nutritif; - incubation dudit mélange dans des conditions aérobies - stabilisation de l'activité bactérienne, filtration et éventuellement désodorisation. Ce procédé est propre à entre utilisé pour la culture inaustrielle du complexe biologique désiré. La Demanderesse a observé que a l'activité dun complexe biologi- que vectorisé obtenu selon ce procédé pouvait être considérablement augmentée si l'organisme microbien avait été lui-mEme initialement vectorisé. Le procédé d'obtention d'un organisme microbien vectorisé selon l'invention est caractérisé par les opérations suivantes - alimentation de larves d'animaux inférieurs invertébrés avec un tissu animal ou végétal du type homologue au tissu à traiter par le produit final. - prélèvement du liquide contenant ltorganisme microbien de la flore du système digestif d'une ou plusieurs larves. Ltorganisme microbien prélevé peut servir à ensemencer soit directement une culture industrielle de complexes biologiques telle que définie précédemment soit indirectement une telle culture en passant par un pied de cuve, soit encore une bofte de Petri. De ce qui précède il ressort que l'on peut vectoriser- soit l'organisme microbien soit la culture industrielle, mais la solution optimale est de vectoriser et l'organisme microbien en nourrissant la larve avec un tissu homologue de celui qui sera à traiter par le produit final et la culture industrielle en incorporant dans le mélange un broyat de ce même tissu. Si lton recherche par exemple à réaliser un médicament efficace pour un traitement hépatique on utilise un foie de porc dtune part pour alimenter les larves et d'autre part pour constituer le broyat de la culture industrielle. Selon le but recherché on peut donc opter pour un complexe biologique, soit monovectoriser, soit bivectoriser; dans le premier cas la vectorisation n'intervient qu'au stade de la culture industrielle tandis que dans le second cas la vectorisation débute avec la phase initiale, l'obtention du microorganisme, et se renouvelle lors de la culture industrielle. Exemple 1 - Complexe biologique monovectorisé On prélève au moyen d'une spatule stérile dans la flore du tube digestif d'un HIRUDO ;dDICINALIS une goutte de liquide que l'on introduit dans 50 ml d'un milieu nutritif azoté contenu dans un flacon conique d'Zrlen D2Ieyer. Ce milieu nutritif est de la composition suivante - Peptone .................... 20 g - Chlorure de sodium ........... 5 g - Citrate de fer ammoniacal à l % 4 ml - Phosphate dissodique à 1 ,0 ... 4 ml - Phosphate monopotassique à 1 % 1 ml Le pH est ajusté à 7 par ajout de soude. Ces chiffres s'entendent pour 1 litre d'eau déminéralisée, dans laquelle ces produits sont mis en dissolution. L'origine ae la peptone n'influe pas sur les résultats. Elle est un apport d'azoBe. Les milieux ensemencés, de façon stérile, sont mis dans des conditions aérobies à l'étuve pendant 8 jours à 180C, cette température pouvant varier environ de 10 0, en plus ou en moins. Après 8 jours d'étuve, il est procédé à l'ensemencement, de manière stérile, de plaques de gelose au sang humain ou de cheval. Ces dernières sont placées à l'étuve à 180C, pouvant subir les m8- mes variations que précédemment, ceci pendant 7 jours. Au bout du 7ème jour, les souches sont repiquées sur de nouvelles plaques de gelose. Toutes les semaines la même opération est recommencée. Ces souches sont ainsi isolées et peuvent alors servir à la préparation industrielle des milieux de culture, comme il sera précisé plus loin. Pour obtenir la culture industrielle d'un complexe biologique monovectorisé on ensemence au moyen de la souche précédemment décrite, un mélange constitué par un milieu nutritif additionné d'un broyat tissulaire qui, après plusieurs phases, donnera un produit apte à être utilisé en thérapeutique. Par conséquent, il est d'abord procédé à la préparation d'un milieu nutritif dont la composition est la suivante - Peptone ................. 18 g - Chlorure de sodium ......... 5 g - Citrate de fer ammoniacal à 1 io 4 mi - Phosphate dissodique à 1 % . 4 mi - Phosphate monopotassique à 1 70 1 ml Ces données sont valables pour 1 litre d'eau déminéralisée. Elles peuvent varier dans une certaine mesure, sans pour cela entraîner des variations dans les résultats ultérieurs. Le pH est ajusté à 7. I1 peut varier, autour de la neutralité, de quelques 1/10 d'unité, sans danger. Le mélange obtenu est homogénéisé. A ce moment, intervient la différenciation des milieux qui varieront selon la nature de organe ou tissu utilisé. On prépare un broyat de tissu. Le terme tissu est employé dans son sens le plus large comme précédemment dit. Il est choisi en fonction des buts que l'on désire atteinre par la suite, au point de vue thérapeutique. Le poids sec de tissu employé doit représenter 30 à 50 , du poids de peptone utilisée, soit environ 30 à 40 grammes de tissu frais par litre. Ce tissu est broyé, mixéet incorporé au milieu de culture de base préparé dans les conditions ci-dessus. Le tout est homogénéisé. Si le tissu est d'origine animale avant d'être utilisé, il doit être dégraissé au maximum, sans pour autant le séparer de son enveloppe conjonctive qui l'entoure. Il peut tertre employé frais, congelé. Le milieu ainsi préparé est stérilisé pendant 1/2 heure, à 1300C. Après refroidissement, il est ensemencé avec une couche obtenue d'après les données précédentes. L'opération est réalisée stérilement. Le tout est alors placé à l'étuve, à 300. Cette température peut varier d'environ 15 o, en plus ou en moins, sans inconvénients. Les temps imposés à cette température varient en fonction du volume de la préparation. A titre indicatif, les données ci-dessous peuvent être prises comme référence - 1 1 : 3 jours - 2 1 . 4 jours - 9 1 : 10 jours - 10 1 : 12 jours Cependant, ces temps peuvent entre allongés, sans altération pour le produit, mais n'apportent rien de plus. Après cette phase d'incubation, suit la phase de contrôle et de stabilisation de l'activité bactérienne. Le contr8le s'échelon ne comme suit : - Contrôle du pH Celui-ci est très variable, mais est toujours alcalin, sans toutefois excéder 8,5. - Observation du voile bactérien à la surface du liquide I1 doit être uniforme. - Contrôle du dégagement d'anhydride carbonique par agitation du milieu Ce dégagement est très variable dtun milieu à un autre et pour des milieux préparés avec le mBnie organe. I1 ne doit cependant pas entre violent. Le pH doit alors osciller autour de la neutralité. - Contrôle de l'activité bactérienne par repiquage d'une goutte de bouillon sur une plaque de gelose : La souche bactérienne doit entre retrouvée intacte et avoir conservé son pouvoir hémolytique. - Stabilisation de cette activité bactérienne au méthanol Les doses employées sont telles, que le produit final doit accuser la teneur de 1 ^0 en aldéhyde formique, à 40 volumes. Le milieu ainsi stabilisé peut être conservé de nombreux mois, de préférence dans un lieu frais. Il convient de ne pas conserver et utiliser en thérapeutique des milieux qui présenteraient des données de contrôle abérantes, ctest-à-dire : - pH anormaux, s'écartant des limites permise-s, - Dégagement trop important de CO 2 pouvant provenir d'une fermentation étrangère, - Mutation de la souche mère. I1 convient d'observer la plus grande prudence dans la pratique des contrôles. Au besoin ces derniers peuvent entre complétés par des examens sous microscopes. Après ces différentes étapes, intervient la phase ultime dans la fabrication. I1 stagit de la filtration. D'un milieu trouble ayant de nombreuses particules en suspension, doit ere obtenu liquide limpide par tous moyens appropriés : filtres en tout genre ou par centrifugation. Le produit doit etre refiltré, si besoin est, jusqu'à obtention d'une limpidité correcte. Avant leur commercialisation, tous les filtrats doivent entre déodorisés. Cette opération est réalisée par adjonction d'un déodorant chimiquement inerte pour eux. Un grand choix de corps est offert. Devant ltévantail de possibilités, pour exemple on peut citer, l'extrait de réglisse. Exemple Il - Complexe biologique bivectorisé Après de nombreuses recherches sur la flore gastrique et intestinale d'animaux inférieurs, l'attention de la Demanderesse fut retenue par plusieurs animaux de la classe des échinodermes, des annélides et des diptères, et en particulier de ceux dont les larves se nourrissent à partir de tissu d'origine animale; tel est le cas de la mouche bleue (calliphora vomitoria). Le processus est celui précédemment décrit mais la larve de cette mouche dont on fait un prélèvement de bactéries dans le système digestif a précédemment été nourrie par un tissu animal homologue à celui qui sera traité par le produit final. La bactérie ou la souche ainsi obtenue servira à ensemencer la culture industrielle qui suit alors les mimes règles que celle précédemment définie pour le complexe monovectorisé, mais le broyat tissulaire est réalisé à partir du meme type de tissu que celui qui a servi à alimenter la larve et qui de ce fait est ainsi homologue du tissu à traiter par le produit final. Si l'on désire un produit final vectorisé, voir par exemple le pancréas, ce produit est élaboré sur pancréas aux deux stades de sa fabrication. Pour des commodités de langage dans ce qui va suivre le terme " Produit " suivi du nom d'un organe ou à'un tissu rappelle que ce produit est spécifique pour les affections ou troubles de cet organe et qui par conséquent qu'un organe animal ou végétal homologue a servi à sa préparation. n se peut néanmoins qu'il n'y ait pas de tissu spécifique correspondant au traitement de l'affection à soigner. Ceci est le cas des affections généralisées ou seulement non localisées (par exemple : grippe, asthme, arthrose, rhumatisme). n se peut aussi outil y ait réflexion d'un organe sur un autre, les affections de l'un provoquant des troubles de l'autre. Il peut y avoir aussi un phénomène d'interférence les troubles d'un organe trouvant leurs causes non dans les affections d'un eutre organe (cas précédent) mais dans le mauvais fonctionnement de celui-ci. Dans- ces cas le produit spécifique de l'organe qui semble à traiter se révèle d'effets insuffisants. L'invention se propose de remédier à cette insuffisance en introduisant dans le produit à administrer au moins un autre complexe biologique obtenu selon le procédé de bi-vectorisation mais élaboré à partir d'un autre tissu ou organe. C'est ainsi que l'on peut résorber des hemorroides en utilisant une pommade comportant le " produit Rectum " (cas^dthemorroïdes origine traumatismale). Si-les hemorrôides sont d'origineocircu- latoire, la pommade à utiliser devra comprendre en sus du " Produit Rectum " le " Produit Artères ", le " Produit Veines " le " Produit Rate n. On constitue alors une véritable synergie l'administration combinée de ces produits se révélant seule efficace. Dans certains cas l'administration de chacun des produits spécifiques doit être indépendante afin de pouvoir faire varier les rapports quantitatifs et la posologie, on constate néanmoins que l'effet synergique subsiste. Qu'il stagisse dtaffections microbiennes ou virales l'effet synergique peut entre recherché en associant au produit spécifique de l'organe à traiter, un " Produit anti-infectieux " élaboré de préférence sur du sang humain. Le produit final peut se présenter sous plusieurs formes, La forme la plus simple est la forme liquide obtenue par filtration du milieu de culture. Sous cette forme, en n'entrant pas dans le détail des protides, le produit final répond à la formule : - Extrait sec total : 2,1 %0 - Protides totaux exprimés en cg dtalbumine pour 100 ml : 52 - Amino acides en mg de phényl- 60 alanine pour 100 mi : - Peptones en cg pour 100 ml : 27 - Chlorure de sodium en g pour 100 ml : 0,4 - Méthanal pour stabilisation à 40 v. 2 70 A partir de cet état liquide, on peut obtenir une forme concentrée solide pouvant entre présentée en cachet, pilule, suppositoires Aux extraits secs peuvent entre ajoutés des adjuvants inertes couramment utilisés et propres à rendre agréable ou faciliter les prises. Il est possible de présenter le complexe sous forme injectable par voie parentérale. Dans ce cas, le liquide injectable a la composition suivante : - complexesbiologiques liquide 33 ,0 - liquide physiologique 67 20 - pH ajusté à 7,2 Certains produits peuvent être présentés sous forme de liquides visqueux, à usage externe. Dans ce cas, il est ajouté, au liquide de base, un produit tel que guaranose, afin d'en augmenter la viscosité. Les posologies couramment employées sont, pour la formeliquide, du t' Produit anti-infectieux ", de 2 à 3 prises orales dans une journée, chaque prise étant de 10 gouttes. Ces quantités peuvent être diminuées ou augmentées dans certains cas. Pour toutes les autres préparations de très bons résultats sont obtenus avec 2 prises journalières de 3 à 5 gouttes chacune. Pour les formes solides, la posologie doit entre suffisante pour qu'à chaque prise, la quantité d'éléments actifs soit égale à celle ingérée dans 3 à 5 gouttes. La forme visqueuse doit être étalée sur les zones de la peau à traiter, ceci plusieurs fois par jour en massant légèrement. Selon la forme présentée, les voies d'absorbtion sont : voie orale, voie aborale, voie parentérale, massage externe de la peau. Les essais de toxicité ont donné les résultats suivants Essai de toxicité n0 1 Le produit a été administré à des lots de six souris (source Swiss) à jeun depuis quatre heures, provenant du même élevage, et qui étaient gardées en observation pendant quarante-huit heures et recevaient de la hourriture et de l'eau ad libitum. Dans un premier temps, on administra deux à trois doses du produit très différentes de façon à obtenir un élément de toxicité. Ces premiers résultats sont complétés dans un deuxième temps par administration de doses complémentaires qui permettent de déterminer - la dose maximum qui ne donne aucune mort, - et la dose minimum qui tue tous les animaux, c'est-à-dire la dose minimum mortelle (Di'ri). La DL 50, soit la dose mortelle chez 50 ,0 des animaux est alors calculée en appliquant la formule de BEERENS et KARBER (Arch. f. exp.path.pharm. 177 : 379 (1935) DL 50 = DMM - (a x b)/m où a = différence entre deux doses successives, b = moyenne de la somme des morts entre deux doses succes sives, m = nombre d'animaux en expérience par dose administrée. Le Produit a été administré en millilitre par kilogramme de poids corporel. La mortalité obtenue aux différentes posologies est résumée ci-après Doses Nombre de morts ml/kg sur six 10 0 17 2 22 5 25 6 La DL 50 est donc de 18,17 millilitres/kilogramme. Essai de toxicité n 2 Compte-tenu de la composition du produit, a priori non toxique, l'essai de toxicité stest borné à rechercher la dose maxima supportée en opérant de la façon suivante - la posologie proposée est de 10 ml pour un bovin ou un équin, c'est-à-dire environ 10 ml/500 kg, soit 0,02 ml/kg, - la dose essayée a été 100 fois la dose thérapeutique, c'est-a- dire 0,02 x 100 mljkg = 2 ml/kg, - essai sur 6 cobayes de poids oscillant entre 0,9 et 1,4 kg, à la dose de 2 ml/kg, pendant 6 jours de suite, en injection intra-musculaire et alternativement dans la cuisse droite et la cuisse gau chue. - essai sur 3 cobayes témoins de poids oscillant entre 1,1 et 1,4 kg, en injectant de la même façon 2 mlXkg de sérum physiologique. Les résultats furent : - Toxicité générale nulle : aucun mort, aucune lésion organique visible macroscopiquement après sacrifice le poème jour, ni chez les animaux traités, ni chez les témoins. - Toxicité locale faible : compte-tenu du rythme et du nombre des injections (une injection tous les 2 jours, dans une masse musculaire de faible dimension, donc pratiquement au même endroit), du volume injecté (entre 1,8 et 2,8 ml), la réaction locale est purement inflammatoire (congestion) sans point de nécrose. Les produits résultant du procédé objet de l'invention doivent être considérés comme des anti-biotiques à large spectre, inhibant la croissance des bactéries GRAM-positives et GRAM-négatives. Les essais effectués qui ont porté sur un très grdnd nombre de germes, depuis le Bac. anthracis jusqu'aux bacilles pyocyanniques en passant par tous les germes pathogènes mettent en évidence la polyvalence de ces produits. Le tableau I montre que selon les interprStations des antibiogrammes les inhibitions des Staphylococcus Aureus, Streptococcus faecium, E, col i, COLI/Proteus et Bacillus proteus par les produits objets de la présente invention est remarquable et analogue celle des meilleurs antibiotiques connus Penicilline, Tetracy dinde et bien souvent supérieure (tableau II). TABLEAU Il Antibiotiques Nombre de germes Unités d'activité inhibés par les mesurées par le antibiotiques nombre de + Penicilline 3 12 Streptomycine 1 4 Tetracycline 5 17 Chloramphenicol 4 16 Erythromycine 3 12 Romicil 3 12 Novobiocine 5 16 Neomycine 5 15 Furadantine 2 4 Colimycine O 0 Polymycine 0- 0 Kanamycine 1 1 Produit 7 23 Le tableau III met en évidence les résultats d'essais d'antibiogrammes effectués selon la méthode nepheliométrique avec des produits réalisés selon l'invention (lecture après 24 heures de culture à 370C chaque série de 3 tubes ayant été respectivement inhibés par 1 - 2 et 3 gouttes de Produit ce qui correspond respectivement a 0 ml, 04, 0 ml,08, 0 mi,12 - milieu nutritif : formule Institut Pasteur 10 mi). (Voir tableau III page 11). Des essais " in vitro " ont été effectués sur des cultures du Bacille de Koch (souche Inst. Pasteur) en milieu de Youmans obtenues par ensemencement en partant de cultures pures de B.K. sur milieu de Lôwenstein. On a pu constater non seulement l'inhibition du milieu dé Youmans mais encore la lyse totale des germes. Ces résultats sont confirmés par les essais figurant aux tableaux Iv - V et VI. (Voir tableaux IV - V et VI pages n 12 - 13 et 14). TABLEAU III Germes pathogènes : A B C D F Témoins non ensemencés T T T T T Milieu 0, 1 goutte o o T t t n 0, 2 " o o o o o n os 3 n o o O o o n 4, l o o T t t tt 4, 2 n o O t o o 4, 4, 3 n o o o o 7, 1 " o o tl tl n 7, 2 n o o o O o " 7, 7, 3 " o o o o o n 17, l " n o T tl tl " 17, 2 " o o tl o o n 17, 3 " o o o o o Légende Souches pathogenes : A = paratyphique A T = très trouble B = paratyphique B t = trouble moyen C = Coli 128 B 12 tl = trouble léger D = Staph. Aureus o = aucun trouble (donc F = Strept. faecium. milieu inhibé). Ces résultats sont d'autant plus surprenants que tous les essais antérieurs ayant pour objet la détermination de la façon dont agissaient les antibiotiques classiques actifs sur le B.K. nta- vaient conduit à aucune conclusion précise, alors que les travaux de la Demanderesse établissent qu'in vitro le produit était capable de lyser à la fois et la cuticule cireuse du BK et le B.K. lui-meme. En ce qui concerne le " Produit Anti-infectieux "l'expérience a prouvé que, méme s'ils sont administrés par voie buccale, l'ef- fet vecteur (et en conséquence effet anti-infectieux) était extrêmement rapide. Pour les cas de prescription par voie buccale, cette caractéristique a une grande importance. En effet, les principes actifs du Produit sont portés très rapidement vers le lieu d'élection en relation avec leur origine sans que les complexes anti-infectieux aient pu altérer la flore intestinale des sujets traités.Dans certaines affections, nous avons été amenés à prescrire des poso TABLEAU IV ESSAI DU "PRODUIT" EN DIFFERENTES DILUTIONS Sur Mycobacterium tuberculosis - Typus humanus H 37 et - Typus bovinus DILUTION DU "PRODUIT" CROISSANCE LECTURE 1 1 1 1 1 1 1 1 Contrôle : effectuée, 10 20 40 80 160 320 640 1280 après Typus ++ 3 jours 0 0 0 0 0 + ++ ++ humanus ++ 4 " 0 0 0 0 + ++ ++ ++ H 37 ++ 5 " 0 0 0 0 + ++ ++ ++ ++ 6 " 0 0 0 0 ++ ++ ++ ++ ++ 7 " 0 0 0 0 ++ ++ ++ ++ ++ 8 " 0 0 0 + ++ ++ ++ ++ Typus 0 3 " 0 0 0 0 0 0 0 0 bovinus 0 4 " 0 0 0 0 0 0 0 0 # 5 " 0 0 0 0 0 0 # # + 6 " 0 0 0 0 + + + + ++ 7 " 0 0 0 0 + ++ ++ ++ ++ 8 " 0 0 0 + ++ ++ ++ ++ EVALUATION : o = aucune croissance # = très légère croissance + = faible croissance ++ = forte croissance TABLEAU V Essai du Produit sur le Mycobacterium tuberculosis - Typus humanus H 37 et - Typus bovinus Dilution linéaire DILUTION DU " PRODUIT CROISSANCE LECTURE 1 1 1 1 1 Contrôle effectuée après 10 100 1000 10000 100000 Typus ++ 3 jours 0 0 ++ ++ ++ humanus ++ 4 " 0 0 ++ ++ ++ H 37 ++ 5 " 0 0 ++ ++ ++ ++ 6 " 0 0 ++ ++ ++ ++ 7 " 0 0 ++ ++ ++ ++ 8 " 0 0 ++ ++ ++ Typus @ 3 jours 0 0 0 0 0 bovinus 0 4 " 0 0 0 # # # 5 " 0 0 0 # # + 6 " 0 0 + + + ++ 7 " 0 0 ++ ++ ++ ++ 8 " 0 0 ++ ++ ++ TABLEAU VI Essais du Produit sur le Mycobacterium tubercylosis - Typus humanus H 37 et - Typus bovinus ADDITION, à 4,5 ml de milieu nutritif de Youmans, de quantités décroissantes du Produit ADDITION DU PRODUIT en ml CROISSANCE LECTURE 2,0 1,0 0,5 0,1 0,05 Contrôle effectuée après Typus ++ 3 jours 0 0 0 0 0 humanus ++ 4 " 0 0 0 0 0 H 37 ++ 5 " 0 0 0 0 0 ++ 6 " 0 0 0 0 0 ++ 7 " 0 0 0 0 0 ++ 8 " 0 0 0 0 0 Typus 0 3 jours 0 0 0 0 0 bovinus 0 4 " 0 0 0 0 0 # 5 " 0 0 0 0 0 + 6 " 0 0 0 0 0 ++ 7 " 0 0 0 0 0 ++ 8 " 0 0 0 0 ++ logies égales à cinq à dix fois la posologie normale sans qutap- paraisse le moindre trouble digestif, mEme après un traitement prolongé. Lors d'un traitement par un Produit anti-infectieux, on n'amène aucune perturbation sur le plan physiologique. De nombreux essais pharmacologiques ont été effectués avec le Produit tant dans le domaine de la thérapeutique animale quthumaine. Une chienne à péritonite sur laquelle les antibiotiques restaient sans effet a pu guérir sous l'action simultanée du Produit et d'un abcès de fixation. Des bovins atteints d'entérite paratuberculeuse (Bacille de Johne) ont été traités efficacement grace à une injection intramusculaire du Produit Anti-infectieux à triple concentration suivie de six injections du Produit Anti-infectieux à double concentration avec agent retard (une injection tous les trois jours). Des cas de mammite intervenus en fin de lactations chez des vaches laitières ont connus une remission totale avec reprise de la lactation normale. I1 a été constaté en sus que ltutilisation du Produit n'altérait pas la valeur fromagère du lait et par conséquent ne risquait pas d'apporter une perturbation dans le cas de fabrication de dérivés du lait. - Une chienne Boxer de huit mois (en état cachexique et inappétence) présentait tous les symptômes de ia maladie de Carré. forme pulmonaire : 390 8/10 jetage - toux dyspnée forme nerveuse : Tics, clonies des muscles temporaux,marche pénible avec faiblesse de train postérieure, a été traitée de la manière suivante : 10 gouttes matin, midi, et soir du Produit anti-infectieux 10 gouttes matin et soir du Produit Souche ou 10 gouttes par jour du Produit " Cerveau/Cervelet ". Cinq jours après la température était tombée à 38 9/10 l'appé- tit retrouvé, le rythme respiratoire meilleur. Les troubles respiratoires disparurent apres 15 jours de traitement (température 38 3/10). Après un moisies tics ont disparu, la marche est assurée. Au bout de deux mois l'animal est guéri seules subsistent faiblement les myoclonies des muscles temporaux. Sur 37 cas de maladie de Carré 28 ont été guéri par un traitement par des Produits Anti-infectieux combinés avec les produits Poumon, Colon, Cerveau, Cervelet. La même thérapeutie a résolu chez des chiens 19 cas de Shinoa- mygdalite infectieuse sur 29 7 cas de Leptospirose sur 11, alors que l'administration de Produit " épiphyse osseuse + calcium n rçsclvait favorablement 14 cas de rachitisme sur 14, la posologie étant de : 10 gouttes matin - midi - soir du Produit anti-infectieux et 10 gouttes matin et soir pour les autres produits. Des résultats très probants ont été obtenus dans le traitement de la Bruxellose des bovins. - Une femme de 58 ahs souffrant dtune infection urinaire chronique et dont les urines présentaient depuis dix ans des colibacilles résistant à de nombreux antibiotiques a été traitée pendant six mois à raison de 3 fois 15 gouttes par jour du Produit Anti-infectieux associé à 2 fois 5 gouttes de chacun des produits n Rein " et " Vessie " ". Ses urines sont devenues stériles et cette malade est cliniquement guérie. D'autres essais ont mis en lumière l'effet préventif du Produit. les propriétés hepato-protectrices du Produit " Foie " ont été mises en évidence lors d'essai sur un groupe de 18 cobayes aux quel s on avait injecté une dose de 1 ml à 5 % de Bromsulfone phtalaine (B.S.P.) et une dose intoxicante de 5 ml de C.C14 en solution huileuse. La coloration violette de la bile prélevée est atteinte en 3 minutes 5" pour les cobayes témoins en 4'45" pour les animaux traités au moyen de 0,5 ml du Produit Foie en 9'30" pour ceux qui n'avarient été que simplement intoxiqués par le C C14 - Un homme de 38 ans présentait une sensibilité particulière aux infections rhino-pharyngées et faisant régulièrement, chaque hiver, 4 ou 5 infections virales de type grippal, entrainant de fréquents arrêts ae travail et laissant une asthénie prolongée.Ces différents épisodes se compliquant fréquemment de bronchites, de sinusites purulentes fut traité préventivement à l'aide du Produit Anti-infectieux : 15 gouttes matin et soir. L'hiver se passa sans aucune infection, ni virale, ni bactérienne; il en est de même depuis 3 ans. Il prend régulièrement chaque hiver du mois d'Octobre à fin Mars ses 15 gouttes de Produit Anti-infectieux matin et soir. - Une femme de 47 ans souffrant d'une pancréatite chronique secon aaire à une lithiase vésiculaire opérée. Elle se plaint de aou- leurs dans la région périombilicale; radiologiquement on constate des petites calcifications dans la région pancreatique. Elle est fréquemment obligée atingérer des antispasmodiques, ou des antalgiques. A la suite d'un traitement au moyen du Produit PANCREAS à raison de 10 gouttes le matin au réveil, les douleurs stestompè- rent et disparurent. Enfin les Produits objets de la présente invention s'avèrent entre des stimulateurs particulièrement efficaces. Ainsi le Produit rr Pancréas " peut assurer le traitement de stimulation du pancréas chez des diabétiques. Il a été constaté, à de nombreuses reprises, des stabilisations dans des cas de diabète léger où la participation à une stabilisation à des traitements classiques dans les diabètes plus importants. Un fait particulièrement objectif est la normalisation ou la tendance à la normalisation de l'hyperglycémie provoquée ou des controales des glycémies postprandials. Voici un cas parmi d'autres : - il stagit d'un diabète léger chez un patient de 48 ans obèse et hyperphagique.Les premières glycémies sont de 1 gr 60 à jeun et 2 gr 35 postprandiale; à la suite d'un traitement composé uniquement d'un régime, la glycémie à jeun rabaisse à 1 gr 30, la glycémie postprandiale à 1 gr 80; il y a cependant encore assez fréquemment une glycosurie. En associant au régime, l'absorbtion par jour de 2 fois 10 gouttes de Produit Pancréas, la glycémie à jeun s'abaisse de 1 gr 30 à 1 gr 10, la glycémie postprandiale ne dépasse plus 1 gr 6o et l'on ne constate plus de glycosurie. On ne peut être que prudent dans l'exposé de la motivation des divers effets précités. I1 est à supposer que les bactéries originelles obtenues selon l'invention peuvent s'apparenter aux entero-bacteriales saprophytes non pathogènes possèdant une potentiabilité de variance assez étendue à laquelle est liée l'activité enzymatique bactérienne et qui sont susceptibles de nombreuses mutations, point de départ des travaux de Jacob et Monod (J. syolecul. Bio. (1961) 3, 318). On sait que, d'une façon générale, certaines activités enzymatiques bactériennes peuvent etre exaltées avec spécificité d'action par n passages " ou " repiquages " des souches sur différents milieux où la bactérie subit des variations sélectives en fonction de potentialités disponibles au sein du génome qu'elle possède. Tout se passant comme si le fait de la composition du milieu ambiant déclenchait, chez les micro-organismes, la sélection d'activités enzymatiques adaptées au milieu et en puissance dans le génome de la bactérie. On connait également par les travaux de Ph. Goullet (Ann. de Biologie Clinique (1964), 22, 1, 2, 75, 117) l'existence de processus moléculaires impliqués dans la régulation enzymatique, et faisant intervenir les gènes de structure, les gènes régulateurs et opérateurs, afin que la répression génotypique, d'une part et les effets allostériques, d'autre part, permettent aux bactéries dtadapter leurs séquences métaboliques suivant la composition du milieu et leurs besoins physiologiques. Dans le procédé selon l'invention, la la bactérie isolee du milieu naturel (espèce sauvage) subit une première variance sur milieu simple additionné d'acides aminés soufrés, et une deuxième sur milieu au fer trivalent, aboutissant à des mutants dont l'activité enzymatique protéolytique est exaltée en ce qui concerne l'action élective sur les acides aminés soufrés et le potentiel énergétique oxydoréducteur. En effet, avec les souches mutées, lton obtient, en cultures n in vitro ", sur milieux enrichis en protéines à importante teneur en acides aminés soufré (ovalbumine, sérum albumine, papaine, trypsine) une augmentation des groupes SH réactifs. Toutefois, ^la bactériolyse ntatteint pas le dégagement de SH2 (rupture des liaisons les plus énergétiques), ni une dénaturation protéolytique importante, telle que la gélification de la gélatine et celle des broyats de tissus. Or, il est admis actuellement que la séquence des acides aminés qui constituent la chaîne polypeptidique d'une molécule protéique peut comporter des résidus cystinylés, entre autres, dont la terminaison soufrée est douée d'une grande réactivité chimique, et que la présence de plusieurs de ces résidus dans une chaîne polypeptidique est susceptible d'entralner, par oxydation, la formation de ponts disulfure - S - S - (liaisons stables et peu réactives, du fait de leur caractère covalent et des conditions stériques qu'elles imposent) et contribue ainsi, pour une part importante, à la structure tertiaire des protéines. En outre, les groupes SH peuvent aussi contracter des liaisons hydrogène s'il se trouve des groupes accepteurs.De ce fait, la rupture de ces combi naisons soufrées, par voie enzymetique bactérienne, aboutirait à la rupture des principales liaisons du type tertiaire. On peut affirmer qu'après bactériolyse une dénaturation importante a été subie par les protéines traitées ainsi et que le filtrat du milieu contient 10 - une quantité très importante de fragments de channes polypeptidiques en structure primaire dont la séquence des acides aminés, par leur nombre, leur nature et leur disposition, détient une grande partie ae caractères originaux et spécifiques de la configuration macromoléculaire initiale; 20 - une quantité variable, mais non négligeable, de molécules en voie ae modifications conformationnelles et en équilibres de transformation; 30 - des enzymes d'origine bactérienne à pouvoirs protéolyti- ques tels qu'ils ont été définis c::-aessus; 40 - de nombreux métabolites; 50 - de petites quantités d'acides aminés libérés. En ce qui concerne l'action physiologique et pharmacodynamique de ce type de protéolysat, il faut envisager le problème en fonction de la nature des protéines dénaturées. Du point de vue immunologique, de tels produits se comportent n in vivo " comme des anigènes dont ils possèdent les critères classiques, à savoir - la nature protéique, - le poids moléculaire élevé - l'origine étrangère. La manifestation de leur antigénicité sera fonction de la voie d'administration avec tout le cortège des réactions non spécifiques et spécifiques, cellulaires, humorales et neuroendocrines, induisant " in fine " divers états cliniques pouvant aller ae la tolérance immunitaire à l'hypersensibilité. Le rôle anti-infectieux que l'on observe avec ce type de protéolysats pourrait ici trouver en partie son explication dans l'exaltation des réactions non spécifiques telles : l'alerte du système nerveux autonome (bénéfique car elle favorise la bactérie pexie et la limitation de ltinfection), la réaction endocrinienne et la mobilisation des celules macrophages et lymphoplasmocy- taires. Un rôle beaucoup plus important semble entre devol@ a a cas types de protéolysats dans le cadre des maladies dites auto-immunes par excès de réactivité. Entre autres, en pathologie vasculaire, notamment au cours des périartérites noueuses, dans certains infractus, en pathologie rénale, notamment au cours des glomérulonéphri~ tes, dans de nombreuses maladies du foie (cirrhose en particulier), dans de multiples maladies du collagène telles : le RAA, la PCD, le lupus érythémateux, les dermatomyosites, les sclérodermies, etc..., au cours des thyroîdites, au cours de certaines formes de diabète. Il est possible que le fait dtintroduire " in vivo " des extraits protéiques dénaturés (au stade de polypeptides) d'organes homologues aux organes atteints aient un effet de désensibilisation. Cela peut s'expliquer ainsi : dans le cadre de ces maladies, l'immunologie conduit à envisager la question précise des-autoantigènes et des auto-agresseurs, qu'ils soient anticorps ou cellules lymphoïdes comme celles de l'auto-respect ou de l'auto-destruction, c'êst-à-dire celle de la distinction du soi et du non soi, et de la propre tolérance immunitaire vis à vis de soi-même, comme le définissent Pasquelle et Coll. (Eléments d'immulogie générale - Masson et Cie 1968). Dans le cadre des maladies auto-immunes, cela implique la néces sité de l'instant où le soi ntest pas reconnu, ctest-à-dire-le -le mo- ment où un tissu a subi un tel degré d'altération qu'il ne fait plus partie de lthomoestasie générale; et les organes objet de l'agression par hyper-réactivité immunitaire ont toujours, au préalable, subi des affections diverses, le plus souvent d'origine exogène, et quelquefois de nature endogène par dysfonctionnement héréditaire ou acquis. L'introduction dans l'organisme d'un protéolysat possédant la séquence d'acides aminés spécifiques de l'organe malade et provenant dtune espèce différente, amènera, au sein du milieu intérieur par compétition antigénique, la neutralisation de l'auto-agression, en même temps qutelle suscitera la formation d'anti-corps spécifiques contre le protéolysat. Tout se passant comme su les autoagresseurs étaient saturés et neutralisés avant de pouvoir attaquer les organes lésés sans qutil y ait excès d'antigène. irais il y a peut-etre plus, si l'on tient compte des conceptions actuelles élaborées depuis l'étude immunologique des greffes d'organes. Les anti-corps anti-protéolysats spécifiques néoformés auraient un rôle de facilitation entraînant la tolérance immunitaire de l'organisme vis à vis de ses propres tissus, quel que soit leur degré d'altération. L'avantage incontestable de ce type de protéolysat, en matière a'interaction immunologique, s'appuie sur le fait que l'informa- tion antigénique à activité optimum ne peut être donnée que par lyses partielles des antigènes introduits " in vivo ", au niveau des cellules macrophages amenant l'information aux éléments lymphopiasmocytaires chargés d'élaborer les anti-corps.En libérant la séquence initiale des acides aminés ou simplement en faisant ces groupes réactifs qui étaient préalablement masquée, la protéolyse induite et modérée multiplie les sites antigéniques spécifiques dtun tissu eu d'un organe donné; donc, permet, d'une part, à faible dose, de neutraliser une assez grande quantité d'auto-anticorps ou de cellules auto-agressives et, d'autre part, d'amener une information plus détaillée aux cellules chargées d'é- laborer les anti-corps facilitant la tolérance immunitaire. Cela expliquerait le rôle 1' vecteur " et " stimulateur " des protéolysats objets de la présente invention. De plus, le milieu de culture utilisé, après filtration et neutralisation de vitalité bactérienne, contient des enzymes dtorigi- ne microbienne qui sont actifs sur les groupements sulfures, non seulement des protéines, mais aussi sur tout ce qui est groupement sulfuré intervenant au niveau des étapes intermédiaires du métabolisme, en particulier : au niveau de l'acétyl co-enzyme, véritable plaque tournante du métabolisme, au niveau des acides aminés, au niveau du cycle de l'acide citrique (Krebs). Lorsque le produit est administré " per os ", ces enzymes vont jouer un rôle considérable, de ce fait, au niveau de la flore commensale du tube digestif, créant un climat favorable aux seuls entérobactériales non pathogènes (hôtes normaux). On connait, à cet effet, le rôle protecteur anti-infectieux de la flore intestinale normale qui stoppose, par compétition à l'en- vahissement du tube digestif par les flores pathogènes, protégeant ainsi l'organisme. On connait aussi le roule capital que joue cette flore dans l'é- quilibre alimentaire, en particulier en ce qui concerne certains acides aminés non synthétisés par l'organisme. Ainsi l'évantail de possibilité est immense. Les essais clini que s, de même que les observations prouvent que ce procédé offre un champ d'action illimité dans de nombreux domaines. Le procédé tel qu'il vient d'être décrit stapplique mye à ltélaboration d'un stimulateur végétal; rien n'est modifié dans le procédé, si ce ntest que la bactérie dans ce cas est prélevée sur le tube digestif d'un ver de terre (lombricus terrestris). Les tissus végétaux sont remplacés par des plantules issues de grains germés. Pour ce faire, sur des claies en grillage placées un centimètre au-dessus d'un bac à eau (eau enrichie par un engrais biologique, cornme le Tithotamm, les glénans), on sème sur ce grillage du grain (orge, blé, maïs, riz, lentilles, etc...). Ces bacs sont placés en serre à uneAtempérature moyenne de 180. Lorsque les plantules atteignent environ 15 centimètres, on récupère celles-ci complètement (radicelles, grains et tiges vertes) puis elles sont broyées et ajoutées à la place des tissus animaux dans le milieu de culture, à raison de 100 g de plantule par litre d'eau. Les temps de culture sont les mimes que précédemment. On obtient ainsi un stimulateur de croissance qui permet, non seulement d'avancer la période de la récolte, mais encore de la prolonger. Le produit obtenu peut entre employé soit en arrosage, soit en pulvérisation sur les plantes dont on veut accélérer la croissance. REVENDICATIONS 1 - Procédé d'obtention de complexes biologiques vectorisés conforme à l'invention caractérisé par les opérations suivantes - mise en présence dans un mélange a) d'un broyat de tissu animal ou végétal homologue du tissu à traiter par le produit final b) un milieu nutritif azoté c) un organisme microbien d'ensemencement de ce milieu nutritif - incubation dudit mélange dans des conditions aérobies, - stabilisation de l'activité bactérienne, filtration et éventuellement désodorisation. 2 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il comprend - le mélange intime et stérile d'un milieu nutritif azoté et d'un broyat de tissu animal ou végétal homologue du tissu à traiter par le produit final - l'ensemencement de ce mélange par un organisme microbien - l'incubation de ce mélange ensemencé à une température comprise entre 25 et 350C ; - stabilité de l'activité bactérienne au méthanol - filtration - éventuellement désodorisation du filtrat. 3 - Procédé d'obtention d'un organisme microbien vectorisé caractérisé par les opérations suivantes - alimentation de larves d'animaux inférieurs invertébrés avec un tissu animal ou végétal du type homologue au tissu à traiter par le produit final - prélèvement du liquide contenant l'organisme microbien de la flore du système digestif d'une ou plusieurs larves. 4 - Procédé d'obtention d'un organisme microbien vectorisé, selon la revendication 3, caractérisé en ce que la larve est celle d'un diptère : la mouche bleue (calliphora vomitoria), le tissu d'alimentation étant d'origine animale. 5 - Procédé d'obtention d'un organisme microbien vectorisé, selon la revendication 3, caractérisé en ce que la larve est celle d'un échinoderme, le tissu d'alimentation étant d'origine animale. 6 - Procédé d'obtention d'un organisme microbien vectorisé, selon la revendication 3, caractérisé en ce que la larve est celle d'un Annelide. 7 - Procédé d'obtention d'un organisme microbien vectorisé, selon les revendications 3 et 6, caractérisé en ce que la larve est celle d'un Annelide Oligochete : le Lombricus Terrestris, le tissu d'alimentation étant d'origine végétal. 8 - Procédé d'obtention d'un organisme microbien vectorisé, selon les revendications 3 et 6, caractérisé en ce que la larve est celle d'un Annelide Achete ou Hirudiné : l'Hirudo Medicinalis, le tissu d'alimentation étant d'origine animale. 9 - Procédé d'obtention d'une souche ou pied de cuve caractérisé en ce que - l'on ensemence un milieu nutritif azoté au moyen de l'organisme microbien contenu dans le liquide prélevé dans le système digestif de la larve conformément au procédé de la revendication 3 - que l'on ajuste le PH à 7 par ajout de soude - que l'on provoque l'incubation en conditions aérobies dans un milieu stérile à une température comprise entre 16 et 200C - que l'on repique le microorganisme sur des plaques de gelose 10 - Procédé de conservation d'un organisme microbien vectorisé obtenu selon les revendications 4 ou 5 ou 8 ou 9, caractérisé en ce que - l'on ensemence des plaques de gelose sanguine - que l'on maintient ces plaques ensemencées à une température comprise entre 18 et 200C pendant au moins sept jours - que l'on renouvelle ces opérations tous les sept jours. 11 - Procédé d'obtention de complexes biologiques vectorisés caractérisé en ce que l'organisme microbien utilisé dans le procédé, selon les revendications 1 et 2, est un microorganisme obtenu selon une des revendications 3 à 10, le tissu d'alimentation de la larve et le tissu du broyat étant tous les deux homologues du tissu à traiter par le produit final. 12 - A titre de produits industriels nouveaux, les stimulateurs de croissance de végétaux, obtenus selon les revendications 12-3-6-7-9-10 et 1 1. 13 - A titre de produits industriels nouveaux, les produits dermatologues comportant dans tout véhicule acceptable à cette fin, un complexe biologique obtenu à partir du filtrat visé aux revendications 1-2 et 11. 14 - A titre de produits industriels nouveaux, les produits capillaires comportant dans tout véhicule acceptable à cette fin, un complexe biologique obtenu à partir du filtrat visé aux reven dications 1-2 et 11. 15 - Compositions pharmaceutiques applicables en thérapeutique humaine ou vétérinaire caractérisées par la présence d'un complexe biologique obtenu à partir du filtrat visé aux revendications 12 et 11. 16 - Composition pharmaceutique selon la revendication 15, à activité synergique, caractérisée en ce qu'elle comprend deux complexes biologiques obtenus l'un et l'autre selon les procédés précités, chacun vectorisé vers un tissu distinct.