FR 2198733 A1 19740405 FR 7232122 A 19720911 La présente invention concerne des composés nouveaux à savoir, des hémiacétals de bromal et de composés hydroxyles, un procédé de préparation de ceux-ci et leurs applications. Les hémi-acétals de bromal et de composés hydroxyles selon l'invention répondent à la formule générale où R est un alcoyle substitué (par un aryle ; un groupe nitro ; CN ; OH ; un groupe vinylique ; un cyclo-alcoyle ; un radical de dialcool ; n=l ou 1. Les composés en question se présentent sous la forme de corps cristallins blancs ou de liquides visqueux, légèrement colorés, non distillables sous vide, Tous les produits sont facilement solubles dans l'alcool, l'acétone et difficilement solubles dans l'eau. Les hémi-acétals de bromal et de composés hydroxylés sont doués d'une activité bactéricide marquée à l'égard de Escherichia coli, Staphylococcus aureus (ils sont d'ailleurs actifs contre les souches stables vis-à-vis des antibiotiques), des germes déterminant l'érysipêde, la fièvre paratyphoide des porcins et des veaux, la listerellose et la brucellose des animaux de ferme, la tuberculose des oiseaux. Lesdits composés manifestent une activité fongicide vis-à-vis des germes causals de la teigne tondante, alors que certains d'entre eux exercent une action sporocide et trichomonacide et peuvent trouver des applications comme xhéalcaments . Les composés en question produisent un effet curatif in vivo en cas de septico-pyémie des lapins due aux staphylocoques. On introduit dans la veine de l'extrémité de l'oreille de chaque lapin 15 milliards de corps microbiens d'une souche virulente pyogène de Staphylococcus aureus. Au bout de 20 à 40mn. après la contagion et une fois par jour durant trois jours consécutifs à la contagion on introduit par voie intraveineuse une solution hydro-alcoolique à 10% d'hémi-acétal saturé de bromal et d'éthylène-glycol en dose de 40 mg par kg de poids vif de l'animal. Aux animaux témoins le produit ntest pas injecté. On observe chez eux une élévation brusque de la température jusqu'à 410C, une accélération de la respiration, un pouls rapide, un abattement très marqué, et au bout de 12 à 24 heures les lapins témoins meurent. Chez tous les lapins témoins on observe les allures cliniques d'une septicopyémie aigUe.L'ensemen- cement de prélèvements de rate, de foie, de reins, de coeur, de sang, de ganglions lymphatiques sur un milieu nutritif met en évidence la présence dans ces organes de la souche pyogène de Staphylococcus aureus. Chez les lapins soumis au traitement par le produit selon l'invention on a vu réapparaître l'appétit, leur état général s' est amélioré, la température, le pouls et la pression artérielle se sont normalisés. Le sacrifice de contrôle des animaux au bout de 14 à2-O jours après la contagion n'a permis de déceler aucun signe des foyers purulents caractéristiques de la septico-pydmie. Les ensemencements de prélèvements de viscères (la rate, le foie, le coeur) et de sang ont été stériles. Les composés faisant l'objet de l'invention produisent également un effet curatif en cas d'induction de la fièvre paratyphoide chez les souris blanches. On a soumis au traitement 100 souris blanches, ayant les allures cliniques de la fièvre paratyphoide. L'hémi-acétal saturé de bromal et d'éthylene-glycol a été injecté pendant 6 jours aux animaux en dose de 5 mg/kg de poids de l'animal, sous la forme d'une solution dans 0,2 ml d'eau physiologique. Au bout du premier jour d'administration du produit les excréments des souris ont pris forme, la puanteur a diminué, les intertrigos du périnée ont commencé à sécher. Au bout du premier jour on a constaté dans le groupe des animaux traités la mort de 2 souris contre 15 souris dans le groupe des animaux témoins. Au bout du deuxième jour on nota point constaté de morts des souris dans le groupe des animaux traités, alors que dans le groupe des animaux témoins 11 souris ont péri. Le traitement de six jours a permis d'exclure tout à faitla mort des animaux. L'ensemencement des excréments des animaux traités sur un milieu nutritif n'a pas révélé la présence du bâtonnet provoquant la fièvre paraty poids. Le procédé de préparation des composés proposés, c'est-à-dire des hémi-acétals de bromal et de composés hydroxylés, consiste, conformément à l'invention, en ce qu'on fait réagir des alcools substitués ou des glycols substitués de formule générale R(OH),, où R est un alcoyle substitué (par un aryle ; un groupe nitro ; CN ; OH ; un groupe vinylique), un cyclo-alcoyle ou un radical de dialcool ; n = I ou 2, avec le bromal à une température non supérieure à 700C, la réaction étant suivie de l'isolement du produit désiré. En cas d'utilisation de produits de départ solides, la réaction est opérée au sein d'un solvant organique aprotique. En tant que solvant organique aprotique on utilise le tétrahydrofuranne. La réaction se déroule schématiquement comme suit où R est un alcoyle substitué par un aryle, un groupe nitro, CN, OH, un groupe vinylique), un cyclo-alcoyle, un radical de dialcool n = 1 ou 2. La réaction entre les alcools et glycols substitués et le bromal se déroule avec dégagement de chaleur, ce qui impose la nécessité de son enlèvement. En vue de prévenir la surchauffe du mélange réactionnel, on conduit la réaction sous agitation en ajoutant progressivement le bromal aux alcools et glycols substitués. On veille d'ailleurs à ce que la température ne dépasse pas 70 C. Pour achever la réaction, on maintient le mélange réactionnel à la température de 700C pendant 2 à- 3 heures ou bien-on l'abandonne au repos pour 2 à 3 jours à la température de chambre. L'isolement du produit désiré se fait par cristallisation dans un solvant convenable ou en chassant par distillation sous vide les composés non entrés en réaction. Le rendement en produits désirés est de 70 à 98% en masse. La présente invention sera mieux compise à l'aide des exemples suivants d'exécution du procédé de préparation des hémi-acétals de bromal et de composés hydroxylès. Exemple 1. On introduit dans un ballon 12,2 gr (0,1 mole) de thiodiglycol et on ajoute sous agitation 56,2 g (0,2 mole) de bromal. On chauffe le mélange réactionnel à la température de 40 à 50 C pendant 6 à 8 heures jusqu'à la constance d'indice de réfraction. Cela fait, on maintient le mélange réaction nel à cette même température sous vide (0,1 mm de Hg) pendant 2 à 3 heures, en vue d'éliminer les produits de départ non entrés en réaction. On obtient 67 g/98% en masse d'hémi-acétal de bromal et de thiodiglycol revêtant l'aspect d'un liquide jaunatre epais. Trouvé Z : Br 69,58 ; S 4,0 Calculé Z : Br 70,1 ; S 4,6 20 h = 1,5725 D On établit le pouvoir bactéricide du produit obtenu. A cette fin, on prépare des séries de dilutions du produit dans une solution physiologique ou du bouillon de viande peptoné en concentrations allant de 10% en masse jusqu'à 0,0001% en masse, puis on distribue la solution dans des tubes à essai à raison de 2 ml dans chacun. Parallèlement, on prévoit 2 à 3 tubes à essai témoins. On prépare une suspension de bactdries titrant 500 000 corps microbiens dans I ml et on l'ajoute, à raison de 2 ml, dans les tubes à essai contenant la solution du produit. Au bout de 2 à 24 heures d'exposition, on effectue des ensemencements dans des tubes à essai contenant chacun 5 ml de milieu gélosé à base d'extrait de viande de boeuf et de peptone ou 5 ml de bouillon de viande peptoné. On place les tubes à essai dans une étuve réglée à 37"C et on observe pendant 24 à 168 heures. Les résultats sont estimés d'après l'absence de croissance des microorganismes dans les tubes à essai contenant les milieux. Le pouvoir bactéricide du composé sus-indique, enregistréE pour les expositions de 2 h et de 24 h se chiffre pour Escherichia coli par 0,25 Z en masse ; Q,0025X en masse pour Staphy-lococcus aureus par Q,125 % en masse ; 0,0075% en masse. Exemple 2. On effectue la réaction comme dans l'exemple 1. En tant que produits de départ on utilise 10 g d'alcool cy-clohexylique et 28,1 gr de bromal. On obtient 34,2 g (9Q % en masse) d'hémi-acétal de brosal et de cyclohexanol, se présentant sous la forme d'un liquide rougeâtre, 20 n = 1,5390, d20 = 1 8880 D 4 Trouvé % : Br 62,58 ; MR 63,21 Calculé % : Br 63,0 ; MR 63,40 L'effet bactéricide du produit obtenu est déterminé d'après la technique de l'exemple 1. Les résultats respectifs pour les expositions de 2 h et de 24 h sont pour Escherichia coli 0,25 % en masse ; 0,0025 % en masse ; pour Staphylococcus aureus 0,5 % en masse ; 0,062 % en masse. Exemple 3. On effectue la réaction ainsi qu'il est décrit dans l'exemple 1. En tant que produits de départ on utilise 10,5 gr de nitro-lpropanol-2 et 28,1 g de bromal. On obtient 27 g (70% en masse) d'hémi-acétal de bromal et de nitro-l-propanol-2, se présentant sous la forme d'un liquide jaunâtre. 20 20 n = 1,5343 d4 = 2,3820 ; D Trouvé % : N 3,08 ; MR 57,81 Calculé % : N 3,0 ; MR 57,3 L'effet bactéricide du produit obtenu est déterminé d'après la technique de l'exemple 1. Les résultats respectifs enregistrés pour les expositions de 2 h et de 24 h sont pour Eschericia coli 0,25 Z en masse ; 0,1 % en masse ; pour Staphylococcus aureus 0,5 Z en masse ; 0,1 % en masse. Exemple 4. On effectue la réaction ainsi qu'il est décrit dans l'exemple 1. En tant que produits de départ on utilise 7,1 g d'éthylène-cyan- nydrine et 28,1 g de bromal. On obtient 30,9 g (88 % en masse) bémi-acétal de bromal et d'éthylene-cyanidrine, se présentant sous la forme d'un liquide incolore. 20 20 uD = 1,5620 ; d4 = 2,1910 Trouvé % : Br 67,70 ; MR 51,45 Calculé % : Br 68,18 ; MR 52,11 L'effet bactéricide du produit obtenu est déterminé d'après la technique de l'exemple 1 Les résultats enregistrés respectivement pour les expositions de Z li et de 24 h sont par Escherichta coli 5% en masse ; 0,2% en masse ; pour Staphylococcus = revus 5% en masse ; 10% en masse. Exemple 5. On effectue la réaction ainsi qu'il est décrit dans l'exemple 1. En tant que produits départ on utilise 2,25 g de 1,4autyiène-glycol et 14,05 de bromal. On obtient 14,6 g (90% en masse) d'hémi-acétal saturé de bromal et de 1s4-butylène-glycol, se présentant sous la forme d'un liquide incolore très pais. 20 nD = 1,5885 Trouvé Z : Br 73,2 Calculé % : Br 73,2 L'effet bactéricide du produit obtenu est déterminé d'après la technique de l'exemple I. Les résultats enregistrés respectivement pour les expositions de 2 h et de 24 h sont pour Escherichia coli 0,125% en masse ; 0, 062% en masse ; pour Staphylococcus aureus 0,25% en masse ; 0,125% en masse. Exemple 6. On effectue la réaction ainsi qu'il est décrit dans l'exemple 1. En tant que produits de départ on utilise 2,25 g de 1,3-butyldne-glycol et 14,05 g de bromal. On obtient 14,6 g (90% en masse) d'hémi-acétal saturé de bromal et de 1,3-butylene-glycol, se présentant sous la forme d'un liquide incolore très consistant. 20 = 1,5862 fli) Trouvé Z : Br 73,0 Calculé Z : Br 73,6 L'effet bactéricide du produit obtenu est déterminé d'après la technique de l'exemple 1. Les résultats enregistrés respectivement pour les expositions de 2 h et de 24 h sont pour Escherichia coli 0,25% en masse ; 0,015% en masse ; pour Staphylococcus aureus 0,25 Z en masse ; 0,015% en masse. Exemple 7. On effectue la réaction ainsi qu'il est décrit dans l'exemple 1. En tant que produit de départ on utilise 5,3 g de diéthylène-glycol et 28,1 g de bromal. On obtient 33,2 g (98t en masse) d'hémi-acétal saturé de bromal et de diéthylène-glycol, se présentant sous la forme d'un liquide incolore très consistant. 20 = 1,5928 nD Trouvé Z : Br 71,2 Calculé Z : Br 71,8 L'effet bactéricide du produit obtenu est déterminé d'prés la technique de l'exemple 1. Les résultats enregistrés respectivement pour les expositions de 2 h et de 24 h sont pou Escherichia coli 0,25 % en masse ; 0,Q31 Z en masse ; pour Staphylococcus aureus 0,S % en masse ; 0,Q62 % en masse. Exemple 8. On effectue la réaction ainsi qu'il est décrit dans l'exemple 1. En tant que produits de départ on utilise 1,97 g de 1,2-propylèneglycol et 14,05 g de Eromal . On isole le produit désiré par refroidissement jusqu'à la température ambiante et recristallisation dans l'alcool éthylique. On obtient 12,7 g (80% en masse) d'hémi-acétal saturé de bromal et de 1,2-propylène-glycol se présentant sous la forme de cristaux blancs. F = 78-79"C (alcool). Trouvé % : C 13,31 ; H 1,60 ; Br 75,49 Calculé % : C 13,16 ; H 1,56 ; Br 75,23 L'effet bactéricide du produit obtenu est déterminé d'après la technique de l'exemple 1. Les résultats enregistrés respectivement pour les expositions de 2 h et de 24 h sont pour Escherichia coli 0,125 % en masse ; 0,062 Z en masse ; pour Btaphylo- coccus aureus 0,25 % ; 0,125 % en masse. Exemple 9. On effectue la réaction ainsi qu'il est décrit dans l'exemple 1. En tant que produits de départ on utilise 1,55 g d'éthylène-glycol et 14,5 g de bromal. L'isolement du produit désiré est effectué par refroidissement du mélange réactionnel jusqu'à la température ambiante et recristallisation dans le benzène. On obtient 14 g (90 % en masse) d'hémi-acétal sature de hromal et d'éthylène- glycol se présentant sous la forme de critaux blancs. F. = 81-820C (benzène). Trouvé % : C 12 ; H 1,32 ; Br 76,56 Calculé % : C 11,5 ; H 1,10 ; Br 76,80. L'effet bactéricide du produit obtenu est déterminé d'après la technique de l'exemple 1. Les résultats enregistrés respectivement pour les expositions de 2 h et de 24 h sont pour Escherichia coli 0,007 % en masse ; 0,0019 Z en masse ; pour Staphylococcus aureus 0,019% en masse ; 0,007Z en masse. Exemple 10. On effectue la réaction ainsi qu'il est décrit dans l'exemple 1. En tant que produits de départ on utilise 11,81 g de méthyl-2pentanediol-2,4 et 28,1 g de bromal. L'isolement du produit désiré est effectué par refroidissement du mélange réactionnel jusqu'à la température ambiante et recristallisation dansle benzène3n obteient 27,9 g (70% en masse) de monokémi-acétal de bromal et de méthyl-2-pentanediol-2 ,4, se présentant sous la forme de cristaux blancs. F. = 82-830C (benzène) Trouvé % : C 24,41 ; K 4,02 ; Pr 59,3 Calculé Z : C 24,l K 113,8 ; Br 60 L'effet bactéricide du produit obtenu est déterminé d'apres la technique de l'exemple 1. Les résultats enregistrés respectivement pour les expositions de 2 h et de 24 h sont pour Escherichia coli 0,125 Z en masse ; 0,015 Z en masse ; pour Staphyloco- ccus aureus 0,25% en masse ; 0,031 Z en masse. Exemple Il. On effectue la réaction ainsi qu'il est décrit dans l'exemple 1. En tant que produits de départ on utilise 6,2 g d'éthylène-glycol et 28,1 g de bromal. L'isolement du produit désiré est effectué par refroidissement du mélange réactionnel jusqu'à la température ambiante et recristallisation dans le benzène. On obtient 33,5 g (98% en masse) de monohémi-acétal de bromal et d'éthylène-glycol, qui se présente sous la forme de cristaux blancs. F = 79-80"C (benzène). Trouvé Z : C 14,3 ; H 1,6 ; Br 70,40 Calculé Z : C 14,0 ; H 1,4 ; Br 69,9 L'effet bactéricide du produit obtenu est déterminé d'après la technique de l'exemple 1. Les résultats enregistrés respectivement pour les expositions de 2 h et de 24 h sont pour Escherichia coli 0,062 Z en masse , 0,0032 Z en masse ; pour Staphylococcus aureus 0,025% en masse ; 0,015 Z en masse. Exemple 12. On effectue la réaction ainsi qu'il est décrit dans l'exemple 1. En tant que produits de départ on utilise 10,6 g de diéthylène-glycol et 28,1 g de bromal. L'isolement du produit désiré est effectué par refroidissement du mélange réactionnel jusqu'à la température ambiante et recristallisation dans l'éther de pétrole. On obtient 27 g (70 Z en masse) de monohémi-acétal de bromal et de diéthylène-glycol, qui se présente sous la forme de cristaux blancs. F = 57-590C (éther de pétrole). Trouvé Z : C 19,8 ; H 3,4 ; Br 61,74 Calculé Z : C 19,31 ; H 2,98 ; Br 62,0. L'effet bactéricide du produit obtenu est déterminé d'après la technique de l'exemple 1. Les résultats enregistrés respectivement pour les expositions de 2h et de 24 h sont pour Escherichia coli 0,125 % en masse ; 0,015 Z en masse ; pour Staphylococcus aureus 0,25 % en masse ; 0,015 % en masse. Exemple 13. On effectue la réaction ainsi qu'il est décrit dans l'exemple 1. En tant que produitsde départ on utilise 5,8 g d'alcool allylique et 28,1 g de bromal. L'isolement du produit désiré est effectué par refroidissement du mélange réactionnel jusqu'à la température ambiante et recristallisation dans l'éther de pétrole. On obtient 22,2 g (75% en masse) d'hémi-acetal de bromal et d'acool allylique, qui se présente sous la forme de cristaux jaunâtres. F. = 5O-5.10C (éttier de pétrole). Trouvé Z : C 18,06 ; H 2,15 ; Br 71,20 Calculé % : C 17,70 ; H 2,06 ; Br 70,79. Exemple 14. A une solution de 15,31 g d'alcool para-nitrobenzylique dans 70 ml de tétrohédrofuranne on ajoute 28,1 g de bromal et on chauffe sous agitation le mélange réactionnel à la température d'ébullition pendant 6 heures. Ensuite, on chasse le solvant par distillation, on recristallise le résidu obtenu dans l'alcool éthylique. On obtient 41,2 g (98 % en masse- d'hémi-acétal de bromal et d'alcool paranitrobenzylique, qui se présente sous la forme de cristaux blancs. F = 83-840C (alcool éthylique). Trouvé % : Br 55,28 Calculé % : Br 55,30. L'effet bactéricide du produit obtenu est déterminé d'après la technique de l'exemple 1. Les résultats enregistrés respectivement pour les expositions de 2 h et de 24 h sont pour Escherichia coli 0,125 % en masse ; 0,062 % en masse; pour Staphylococcus aureus 0,5 % en masse ; 0,062 % en masse. - REVENDICATIONS 1. Les hémi-acétal de bromal et de composés Ifydroxylés de formule générale où R est un alcoyle substitué (par un aryle, un groupe nitro , CN , OH , un groupe vinylique) ; un cyclo-alcoyle, un radical de dialcool, n = 1 ou 2. 2. Un procédé de préparation d'hémi-acétal de bromal et de composés hydroxylés conformes à la revendication 1, ledit procédé étant c a r a c t é r i s é en ce qu'on fait réagir des alcools substitués ou des glycols substitués de formule générale R (OH) où R est un alcoyle substitué (par un aryle, un groupe nitro, CN , OH, un groupe vinylique), un cyclo-alcoyle, un radical de dialcool, n = 1 ou 2, avec le bromal à une température non supérieure à 70"C cette réaction étant suivie de l'isolement du produit désiré. 3. Un procédé selon la revendication 2, c a r a c t é r i s é en ce qu'en cas d'utilisation de produits de départ solides la réaction est effectuée au sein d'un solvant organique aprotique. 4. Un procédé selon la revendication 3, c a r a c t é r i s é en ce qu'en tant que solvant organique aprotique on utilise le tétrahydrofuranne. 5. Médicament caractérisé en ce qu'il contient à titre de principe actif un composé selon la revendication 1.