FR 2201080 A1 19740426 FR 7233711 A 19720922 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de substitution de l'amino-2-méthylène-5-thiazolidine doués de propriétés pharmacologiques précieuses. Les nouveaux composés ont comme bases libres la formule dans laquelle : R1 représente un reste allyle inférieur, alcényle inférieur, cyclo allyle, aryle ou acyle, R2 R ou un reste alkyle inférieur, R H ou un reste alkyle inférieur, R4H ou un reste alkyle comportant jusqu'à 8 atomes de C, R3 et R4 pouvant aussi être conjointement un reste spirocycloalkyle comportant 4 à 6 groupes CH2 ou un reste spirobicycloalkyle CnH2n-2 dans lequel n = 6 à 8. Dans le cas où R=H, l'amino-2-méthylène-5-thiazolidine peut aussi entre présente sous sa forme tautomère comme amino-2-thiazoline de la formule Par reste alkyle inférieur, on entend des restes alkyle linéaires ou ramifiés comportant jusqu'à 4 ou 5 atomes de carbone. Les restes alcényle inférieur peuvent également contenir jusqu'd 4 ou 5 atomes de carbone. Comme exemples,on peut citer le méthyle, l'éthyle,le pro pyle,ltisopropyle,le butyle,le tert-butyle, l'allyle, le propényle. Pour R3, il faut mentionner en particulier le reste méthyl-4-n-pentyle. Par cycloalkyle,on entend de préférence le cyclohexyle,le cy cloheptyle et le cyclo-octyle. Pour R , il faut souligner le cyclo hexyle. Comme reste aryle,on envisagera de préférence le reste phényle qui peut aussi porter des subst*tuants,par exemple des halogènes,tels que le chlore,un reste alkyle tel que le méthyle ou le tri fluorométhyle,un reste alcoxy tel que le méthoxy ou ltéthoxy,ou un groupe carboxyle estérifié par exemple par un méthyle.Divers restes aryle sont, outre le reste phényle,par exemple l'éthoxy-4-phényle, le - ohloro-4-phényle, le trifluorométhyl-3-phényle, le carbométhoxy-2- phényle, le diméthoxy-2,4-chloro-5-phényle, le méthyl-2-méthoxy-4-phényle, le diméthyl-2,6-phényleO Les restes p-méthoxyphényle, p-éthoxyphényle et trifluorométhylphényle sont.particulièrement à mentionner.Les restes acyle peuvent dériver d'acides carboxyliques aliphatiques et aromatiques, par exemple de l'acide acétique, de l'acide benzoï- que, de l'acide chlorobenzoSque et aussi d'un mono-ester de l'acide carbonique0 Divers restes acyle sont par exemple l1éthoxy- carbonyle, le phénacyle, le chloro-4-phénacyle, de triméthoxy 3,4,5-phénacyle. Pour R3 et R4 , on indiquera la channe pentaméthylène fixée par jonction spirannique au noyau thiazolidinique.Par spirocycloalkyle comportant 4 à 6 groupes CH2, on entend les cycles qui, conjointement avec l'atome spirannique, sont penta- à heptagonaux.Par spirobicycloalkyle C,H2n,2 dans lequel n = 6 à 8, on entend des restes bicycloalkyle fixés par jonction spirannique au noyau thiazolidinique, par exemple le reste norbornyle. Les nouveaux dérivés thiazolidiniques peuvent se préparer selon un procédé en soi connu à partir d'isothiocyanates et de propargylamines portant les substituants correspondants (N.R. Easton, D.R. Cassady et R.D. Dillard, J. Org. Chem. 29 , 1851 (1964).En opérant à des températures inférieures à 200C (par exemple dans l'éther comme solvant), on peut isoler les thiourées correspondantes qui peuvent cependant dès la température ordinaire, entre transformées en dérivés thiazolidiniques par cyclisation thermique, En général, la cyclisation se produit dans la région d'environ 300C à environ 800 C, mais des températures moins et plus élevées sont également utilisables. Pour préparer les nouveaux composés, on peut aussi choisir la voie inverse, en faisant réagir une amine de la formule R1-SH2 et un isothiocyanate de la formule pour obtenir le compost de la formule et effectuer ensuite la cyclisation. On ajoute avantageusement lisothiocyanate à température ordinaire à une solution de l'amine dans n' importe quel solvant, par exemple du benzène, du chlorure de méthylène, du tétrahydrofuranne ou en particulier des alcools aliphatiques inférieurs.La réunion des composants de la réaction dans l'ordre inverse conduit également au succès. Puis on chauffe à reflux assez longtemps,en géné- ral pendant 1 à 5 heures, pour que le spectre IR d'un échantillon évaporé ne présente plus de bande d d'isothiocyanate.Âprès élimina- tion du solvant sous pression réduite, on peut purifier les produits par recristallisation ou distillation.Les structures résultent de l'analyse, du spectre IR et surtout du spectre RMN ( 2 protons d'exo-méthylène à ô = 5,0 à 5,4 ppm).Lors de l'utilisation de benzène comme milieu réactionnel, il peut se former dans des cas isolés, à côté du dérivé de thiazolidine, jusqu'à 25 de celui de la dihydrothiazine isomère qui est reconnaissable dans le spectre RMN par ses protons oléfiniques, par exemple pour Une séparation des deux substances par cristallisation ou distillation ne réussit que difficilement; c'est pourquoi des liquides organiques polaires sont préférables comme milieu réaction nel. les dérivés de substitution de l'imino-2-méthylène-5-thiazoli- dine et leurs sels pharmaceutiquement utilisables ont des propriétés thérapeutiques précieuses. Les nouveaux dérivés thiazolidiniques sont par exemple antiphlogistiques et actifs contre des bactéries et des champignons.Â des doses de 1 à 5 mg/kg, les nouveaux composés provoquent chez l'animal normal une baisse de la tension artérielle. Les propriétés anti-inflammatoires ont été déterminées à l'aide de la méthode de C.A. Winter, G.Â. Risky et G.W. Nuss, Proc. Soc. exp.Biol. Med. 111 (1962), page 544 et suivi Selon cette méthode, on provoque par injection de carraghénine dans la patte arrière du rat une enflure inflammatoire dont le degré peut être affaibli ou qui peut strie empêché par des substances antiphlogistiques. Administrées par voie orale à la dose de 50 mg/kg, les nouvelles substances produisent une inhibition d'environ 50% de l'oedème0 Quelques-uns des nouveaux composés exercent aussi une action analgésique remarquable. L'effet natriurétique de quelques composés est également à mentionner. Comme exemple d'un composé à action analgésique,on peut faire état du composé de l'exemple 29 (R = H5C20CO, R2 = H R3 = CH3 R4 H).Administré à la dose de 50 mg/kg par voie orale chez la souris, ce composé provoque une augmentation significative du temps de réaction à la plaque chauffée et dans 11 épreuve au rayon brQlant; dans l'épreuve à la benzoquinone,il est efficace déjà à partir de 25 mg/kg. Ces doses ne font encore apparaître aucun sympt8- me toxique. Chez la souris, une dose de 215 mg/kg par exemple n1 exerce ainsi aucune influence défavorable sur la coordination dans l'épreuve de la tige tournante. Un autre avantage des nouveaux composés consiste en leur faible toxicité en administration orale aussi bien que parentérale. Des sels pharmaceutiquement utilisables sont les sels daci- des inorganiques et organiques tels que par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide tartrique, l'acide maléique. EXEMPLE 1: -Allylimino-2-méthyl-3-méthylène-5-thiazolidine: 13,8 g (0t2 mole) de butyne-l-ylamine-3 sont dissous dans 100 ml de benzène et additionnés goutte à goutte de 19,8 g (0,2 mole) d'allylsénevol. Puis on chauffe pendant 2 heures à reflux.Âprès refroidissement, le solvant est éliminé à l'aide de l'évaporateur rotatif et le résidu huileux amené à cristallisation. Par recristal lisation dans L'éther de pétrole, on obtient 19 g-(57% de la théorie) de cristaux incolores faiblement jaunâtre de p.fv 65 à 66 C. Une recristallisation fait monter le point de fusion à 68 C. EXEMPLE 2:- Allylimino-2-diméthyl-4,4-méthylène-5-thiazolidine. 9,0 g (0,1 mole) de méthyl-3-butyne-1-ylamine-3 aqueuse à 92% dans 50 ml de benzène sont additionnés goutte à goutte de 9,9g (0,1 mole) d'alylsénevol et mis à réagir et traités ultérieurement comme décrit dans l'exemple l.Par recristallisation dans lwéther de pétrole, on obtient 7,9 g (44,0 % de la théorie) de cristaux incolores de p.f. 840C. EXEMPLE 3 :- Isopropylimino-2-spiropentaméthylène-4, 4-méthylè ne-5-thiazoîidine : 12,3 g (0,1 mole) d'éthinyl-1-cyclohexylamine-1 dans 50 ml d'éthanol absolu sont additionnés goutte à goutte de 10,1 g (0,1 mole) disopropylsénevol. Puis le mélange est chauffé pendant 2 heures à reflux. Le solvant est éliminé dans l'évaporateur rotatif et le résidu huileux soumis à une distillation dans le vide poussé.0n obtient 16,7 g (75%) dune huile faiblement jaunâtre de p.6b. 88 à 89 C/0,1 mm de Hg. EXEMPLE 4 :- Phénylimino-2-diméthyl-4,4-méthylène-5-thiazoli- dine 9,0 g (0,1 mole) de méthyl-3-butyne-1-ylamine-3 aqueuse à 92% dans 50 ml de tétrahydrofuranne sont additionnés de 15 g de carbonate de potassium anhydre. Le mélange est refroidi à 0 C et additionné goutte à goutte de 13,5 g (0,1 mole) de phénylsénevol.On agite encore pendant 2 heures à température ordinaire, on élimine le solvant dans le vide et l'on reprend le résidu dans du chlorure de méthylène et de l'eau. la phase organique est séparée, lavée à l'eau, séchée au-dessus de sulfate de sodium anhydre et évaporée.Le résidu est recristallisé dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole. On obtient 16,9 g (78%) de cristaux incolores de pf. 173 C. EXEMPLE 5 : - p-éthohyphénylimino-2-diméthyl-4,4-méthylène-5- thiazolidine: 9,0 g (0,05 mole de p-éthoxyphénylsénevol dans 50 ml d'éthanol sont additionnés goutte à goutte de 4,5 g (0,05 mole) de méthyl-3butyne-l-yl-amine-3 aqueuse à 92%,puis le mélange est chauffé pendant 5 heures à reflus.Pendant le refroidissement,la cristallisation intervient. On obtient 9,85 g (75% de la théorie) de cristaux incolores de p.f. 148 à 149 C. Exem- R1 R2 R3 R4 p.f. ou Rende- Obtenu comme ple p.éb. ( C) ment à l'exemple (%) 6 Cyclohexyle CH3 CH3 H 105 à 111/0,4 62 3 7 Cyclohexyle H CH3 H 143 à 145,5 78 3 8 Cyclohexyle H (CH2)5 140/0,3 55 3 9 Cyclohexyle H CH3 CH3 94 à 95 51 3 10 Isopropyle H CH3 H 75 à 77 57 3 11 Isopropyle H CH3 CH3 79 55 3 12 Isopropyle CH3 CH3 H 54/0,35 64 3 13 Allyle CH3 CH3 H 69/0,3 58 2 14 Allyle H (CH2)5 100 à 102/0,2 66 3 #CH3 15 Isopropyle H CH3 -(CH2)3-CH 85/0,3 45 3 #CH3 31 à 33 16 Phényle H CH3 H 98 68 2 17 Phényle CH3 CH3 H 43 45 2 #CH3 18 Phényle H CH3 -(CH2)3-CH 65 à 66,5 66 3 #CH3 19 3-trifluro méthylphényle H CH3 H 97 à 100 63 5 20 3-trifluro méthylphényle CH3 CH3 H 110 à 111/0,1 45 5 21 3-trifluro méthylphényle H CH3 H 154 à 156 70 5 Exem- R R R R4 p.f ou Rende- Obtenu comple p.éb.( C) ment (%) me à l'exemple 22 3-trifluoro méthylphényle H (-CH2-)5 176 à 178 55 5 23 4-Ethoxyphényle H CH3 H 107 à 108 66 5 24 4-éthoxyphényle CH3 CH3 H 68 à 70 55 5 25 4-éthoxyphényle H (-CH2-)5 159 à 160 77 5 26 2-carbométhoxyphényle H (-CH2-)5 136 à 139 77 5 27 Phénacyle H CH3 CH3 110 à 111 55 3 28 4-chlorophénacyle H CH3 H 158 à 160 58 3 29 éthoxycarbonyle H CH3 H 120 à 122 66 3 30 éthoxycarbonyle H (-CH2-)5 130 à 133 25 3 31 3,4,5-triméthoxy- H CH3 CH3 159 à 162 31 dans l'acétobenzoyle nitrile 32 2,4-diméthoxy-5- H CH3 CH3 136 à 138 63 3 Cl-phényle 33 2,4-diméthoxy-5- H (-CH2-)5 190 à 192 75 3 Cl-phényle 34 2-méthyl-4- H CH3 CH3 171 à 174 83 3 méthoxyphényle 35 2,6-diméthyl- H CH3 CH3 159 à 161 63 3 phényle 36 2,6-diméthyl- H (-CH2-)5 152 à 154 66 3 phényle 37 2,6-diméthyl- H CH3 CH3 143 à 144 58 3 phényle 38 2,6-diméthyl- H (-CH2-)5 142 à 143 62 3 phényle -REVENDICATIONS 1.- Nouveau: dérivés d'imino-2-méthylène-5-thiazolidine de la formule : dans laquelle : R représente un reste acyle R2 H ou un reste aryle inférieur R H ou un reste alkyle inférieur R4 H ou un reste alkyle comportant jusqu'à 8 atomes de C ou R3 et R4 conjointement un reste spirocycloalkyle comportant 4 à 6 groupes CR2 ou spirobicycloalkyle CnH2n-2 dans le quel n = 6 à 8 et leurs sels pharmaceutiquement utilisables. 2.- Composés selon la revendication I avec R2 = H sous la forme amino-2-méthylène-5-thiazolinique tautomère et leurs sels pharmaceutiquement utilisables. 3.- Composés des formules de l'une des revendications 1 et 2 dans lesquelles R est le reste méthyl-4-n-pentyle. 4.- Composés des formules de l'une des revendications 1 à 3 dans lesquelles R3 et R4 forment le reste pentaméthylène. 5.- Composés de la formule des revendications I à 4 dans laquelle R est le reste éthoxycarbonyle. 6.- Composés de la formule de la revenaication 5 dans laquelle a2 est l'hydrogène. 7.- Composés de la formule de la revendication 6 dans laquelle R est un reste alkyle comportant 1 à 3 atomes de carbone et R4 l'hydrogène. 8.- Composé de la formule de la revendication 7 dans laquelle R1 est le reste éthoxycarbonyle, R2 l'hydrogène, R3 le reste méthyle et R4 l'hydrogène. 9.- Analgésiques contenant comme principe actif des composés selon la revendication 1. 10.- Analgésiques contenant comme principe actif le composé selon la revendication 8. li .- Procédé de préparation de dérivés d'imino-2-méthylène-5 thiazolidine de la formule indiquée dans la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on fait agir les uns sur les autres en milieu réactionnel liquide, éventuellement en chauffant, des isothiocyanates de la formule R1-NCS et des propargylamines de la formule a1 à a4 ayant les significations indiquées dans la revendication 1, jusqu'à ce que se soit produite la transformation en dérivé de thiazolidine par cyclisation. 12.- Procédé de préparation de dérivés d'imino-2-méthylène-5- thiazolidine de la formule indiquée dans la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on fait réagir des amines de la formule R-NH2