FR 2175559 A1 19731026 FR 7208781 A 19720314 La présente invention concerne 1 1orotate d-'histidine, sa préparation et son application en thérapeutique. L'orotate d'histidine est obtenu par réaction de quantités équimoléculaires d'acide orotique et de la l-histidine en milieu aqueux, à chaud. Ce composé est utilisable en thérapeutique pour le traitement des maladies rhumatismales en raison de ses propriétés anti-inflammatoires. L'exemple suivant illustre la présente invention. EXEMPLE Orotate de l-histidine. On dissout, à l'ébullition, dans 20 ml d'eau, 10 g d'acide orotique et 10 g de l-histidine. Après refroidissement, on obtient 17 g de cristaux blancs fondant à 184-185 O avec décomposition. Après recristallisation dans 100 ml d'eau on obtient 14 g de produit dont le point de fusion reste le mAeme. L'orotate de l-histidine est soluble dans l'eau à 20 C, à une concentration de 1 %, cette solution ayant un pH de 4,5. [&alpha;]57822 = + 2,7 (c= 1,0). Après avoir recristallisé le produit dans de l'eau et l'avoir séché pendant 5 heures à 11000 sous vide, on effectue l'analyse. Analyse : orotate de l-histidine mona-hydraté C11H13N506, H20 PM = 329,26 C% H% N% calculé : 40,12 4,57 21,27 trouvé : 40,66 4,54 21,35. Ce composé a été soumis à des essais pharmacologiques soit à 11 état pur soit en association avec d'autres produits antirhumatismaux. Les malades étaient atteints de maladies rhumatismales diverses, notamment d'arthrite rhumatorde. Les critères de l'American Rheumatism Association ainsi que des réactions sérologiques pour le facteur rhumatoïde supérieures à 1/32 ont permis de confirmer les cas d'arthrite rhumatoide. Une des réactions qui a été utilisée est la réaction de Waaler-Rose modifiée par Eyquem (étude de la réaction d'hémag- glutination des globules rouges sensibilisés par un immunsérum au cours des rhumatismes inflammatoires chroniques A. Eyquem, F. Jacqueline, E. Jochem. Annales de l'institut Pasteur 1956, T. 90, pp 697-702. L'évolutif a été déterminée par des signes cliniques, et notamment par l'algésimétrie à l'aide de l'appareil de Hardy et par la mesure de la vitesse de sédimentation. Les malades ont été classés selon la méthode de Steinbrocker (Thérapeutic Criteria in rheumatoid arthritis by Steinbrocker 0., Traeger C. H, Battermaun R.C. J.A.M.A. 1949, Vol 140 pp.659-662). Ils appartenaient dans la majorité des cas aux groupes 2 et 3; le groupe 1 comportant des cas peu évolués, susceptibles de rémission spontanée et le groupe 4 des cas très évolués avec lésions et séquelles irréversibles. Les médicaments antirhumatîsmaux habituels avaient été administrés aux malades sans donner un résultat suffisant, seuls les corticoides agissaient à doses relativement élevées et donc ne pouvaient être utilisés pendant un temps prolongé. Les essais ont été effectués de la manière suivante On a administré à 30 malades l'orotate d'histidine, à titre d'exemple, sous la forme de poudre ou de préparation effervescente, à raison de 2 à 3 g par jour et par doses fractionnées. On a pu montrer que le produit a été très bien toléré biologiquement en suivant l'état rénal, hématologique et hépatique des malades. On a apprécié l'activité du composé par l'interrogatoire direct du malade sur l'intensité de la douleur qu'il ressent, permettant d'estimer l'effet antalgique du composé, 11 étude cliniques l'algésimétrie, la mesure de la vitesse de sédimentation horaire, les variations du facteur rhumatoide dans le sérum. Les résultats sont les suivants : L'interrogatoire et l'examen clinique ont montré dans 60 % des cas environ, une amélioration caractérisée par une diminution de la douleur. Cela a permis également de diminuer les doses d'antalgiques nécessaires.La vitesse de sédimentation horaire qui était toujours supérieure à 20 mm pour la première heure (en général elle était de 42 mm pour la première heure) a diminué dans 40 %des cas. Le facteur rhumatoïde a disparu du sérum une fois sur quatre. L'orotate dthistidine peut donc tçre utilise en thérapeutique humaine pour le traitement des maladies rhumatismales. I1 peut être présenté en association avec un excipient pharmaceutique acceptable pour l'administration orale ou pour l'administration parentérale, par exemple sous la forme de comprimés, de dragées, de granulés et de poudres effervescents ou non, de solutions buvables ou de solutions injectables. Des exemples non limitatifs de compositions pharmaceutiques sont les suivants Comprime orotate d'histidine 0,50 g excipient qsp 1 comprimé. Poudre effervescente orotate d'histidine 15 g excipient qsp 100 g. La posologie quotidienne sera de 2 à 6 g environ. I1 peut autre avantageux de présenter l'orotate d'histidine en association avec des antalgiques antiinflammatoires ou antirhumatismaux car il en résulte une potentialisation, ce qui permet de diminuer les doses de composés à administrer aux malades. Un exemple non limitatif est celui de l'association de 70 % d'orotate d'histidine avec 30 ss d'acide acétylsalicylique qui sera présenté sous la forme de granulé ou de poudre effervescente. REVENDICATIONS 1.- L'orotate de l-histidine. 2.- Procédé de préparation du composé spécifié dans la revendication 1, caractérise en ce qu'on fait réagir en milieu aqueux des quantités équimoléculaires de l-hstidne et d'acide orotique. ).- Médicament contenant l'orotate d'histidine en tant que principe actif. 4.- Médicament contenant, en tant que principe actif l'orotate d'histidine en association avec un ou plusieurs antalgiques. 5.- Médicament selon la revendication 3 ou la revendication 4, dans lequel le principe actif est associé avec un excipient pharmaceutiquement acceptable pour l'administration orale ou pour l'administration parentérale.