FR 2199464 A1 19740412 FR 7330913 A 19730827 La présente invention concerne de nouveaux alcools benzyliques de formule générale I dans laquelle R représente un radical 4-azacycloalcoyle à 6 ou 7 éléments ou 4-azacycloalc-1-ényle à 6 ou 7 éléments, R1 représente un radical alcoyle inférieur et R2 représente un atome d'hydro3éne, d'halogène, un groupe nitro, alcoxy inférieur ou alcoyle inférieur à la condition que R1 soit autre que méthyle ou R autre que l'hydrogène lorsque R représente un groupe c 4-pipéridyle, et leurs sels. Le radical R représente en particulier un radical 4azacycloheptyle, 4-pipéridyle ou 1 ,2,3,6-tétrahydro-4- pyridyle On entend dans ce qui précède et dans ce qui va suivre par "radicaux inférieurs", des radicaux organiques qui ne comptent pas plus de 7, en particulier pas plus de 4 atomes de carbone. les radicaux alcoyle inférieurs R1 et R contiennent par exemple de 1 à 7, en particulier de 1 à 4 atomes de carbone et ce sont par exemple les radicaux méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle, ou butyle, pentyle ou hexyle, à chaîne droite ou ramifiée en position quelconque. Les radicaux alcoxy inférieurs R2 contiennent par exemple de 1 à 7, en particulier de 1 à 4 atomes de carbone et sont par exemple les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy ou aniyloxy. L'halogène R2 est surtout le fluor, le chlore ou le brome. Les nouveaux composés possèdent de précieuses propriétés pharmacoloiques, surtout une remarquable action sur le système nerveux central, en particulier une action anti-dépressive telle qu'indiquée par l'action antagoniste de tétrabenazine, dans l'expérience de catalepsie par la tétrabenazine chez le Rat, par administration intrapéritonéale de 5 à 50 mg/kg. Les nouveaux composts peuvent donc être utilisés comme Mais anti-dépressifs. Kais ce sont aussi de precn intermédiaires lors de la préparation d'autres substances utiles, en particulier de composés pharmacclogiquement efficaces. La présente invention concerne surtout ceux des alcools benzyliques de formule I dans laquelle R représente un radical 4-azacycloheptyle ou en particulier 1,,,-tétrahydro- 4-pyridyle ou 4-pipéridyle, R1 représente un radical alcoyle inférieur et R un radical alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou un atome d'halogène comme le chlore, un atome d'hydrogène ou un groupe nitro. La présente invention concerne aussi ceux des alcools benzyliques de formule I, dans laquelle R représente un radical 4-pipéridyle, R1 représente un radical alcoyle inférieur et R2 représente un radical alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou un atome d'halogène comme le chlore, un atome d'hydrogène ou un groupe nitro. Mais la présente invention concerne en particulier aussi ceux des alcools benzyliques de formule I, dans laquelle R représente un radical 4-azacycloheptyle ou en particulier I,2,3,6-tétrahydro-4-pyridyle ou 4-pipéridyle, R1 représente un groupe alcoyle inférieur et R2 représente un groupe méthyle, méthoxy ou en particulier un atome de chlore, d'hydrogène ou un groupe nitro. La présente invention concerne spécialement ceux des alcools benzyliques de formule I dans laquelle R représente un groupe 4-pipéridyle, R1 représente un groupe alcoyle inférieur et R2 représente un groupe méthyle, méthoxy, un atome de chlore ou en particulier d'hydrogène, ou un groupthitro. La présente invention concerne aussi spécialement ceux des alcools benzyliques de formule I, dans laquelle R représente un groupe 4-azacycloheptyle ou en particulier 1,2,3,6 tétrahydro-4-pyndyleou 4-pipéridyle, R1 représente un groupe isopropyle, éthyle ou en particulier méthyle, et R2 représente un atome de chlore ou en particulier d'hydrogène ou un groupe nitro. On peut obtenir les nouveaux alcools benzyliques selon des procédés en eux-mêmes connus. Cn peut par exemple effectuer dans une cétone de formule FJ' ntrale Il la réduction des groupes carbonyle en groupes hydroxyle. De façon en elle-même connue, la réduction peut se faire par exemple à l'aide d'un axent réducteur habituel pour des cétones, par exemple à l'aide d'hydrogène naissant, produit par exemple par action d'un acide fort tel qu'un acide minéral ou organique fort, par exemple un acide halogénohydrique, surtout l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique ou un acide alcanesulfonique inférieur, surtout l'acide acétique, sur des métaux non nobles comme le fer ou le zinc, ou par l'eau sur des métaux légers par exemple sur le sodium, le ma gnésium ou l'aluminium, avantageusement sous forme d'amalgame et le cas échéant, en présence d'une base forte comme un hydroxyde de métal alcalin, surtout l'hydroxyde de sodium ou de potassium, ou par transformation avec l'hydrure d'un métal léger, comme un borohydrure, avantageusement sous forme complexée, par exemple sous la forme d'un éthérate, surtout avec un borohydrure et du tétrahydrofuranne, ou avec un hydrure double de métal léger dans un solvant inerte, par exemple un borohydrure de métal alcalin comme le borohydrure de sodium, le cyanoborohydrure de potassium ou le tri-isobutyl-borohydrure de lithium dans un alcool inférieur comme l'éthanol ou le méthanol ou un éther comme l'éther diéthylique, l'éther di-isopropylique, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, ou un tetrahydro-aluminate de métal alcalin, comme le tUtrahydruro-aluminate de lithium dans un éther, par-exemple l'un de ceux qui ont été cités, ou par réaction avec un alcool, surtout un alcanol secondaire inférieur comme l'isopropanol ou l'isobutanol, un cycloalcanol comte le cyclohexanol en présence d'n catalyseur approprié comme un sel métallique, en particulier un sel d'aluminium, d'un alcool comme un alcanol secondaire infrieur, surtout l'un de ceux qui ont ete cités, dans un solvant inerte, avantageusement dans un excès de l'alcool utilisé et en éliminant de l'alcool utilisé ia cétone formée de façon appropriée, par exemple par distillation ou par hydrogénation, par exemple par transformation avec l'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation, par exemple un catalyseur au platine, au nickel et surtout au palladium, comme l'oxyde de platine, le nickel Raney ou avantageusement le palladium sur charbon, dans un solvant inerte-tel qu'un acide carboxylique aliphatique inférieur ou surtout un alcanol inférieur comme méthanol ou de préférence le méthanol, à la température comprise ente -25 et +75 C, avantageusement de O à 500C, sous pression normale ou au plus une légère sur-pression. Gn effectue avantageusement lwSéduction du groupe oxo par hydrogénation catalytique, de sorte que selon une forme préférée du présent procédé on laisse agir de l'hydrogène sur une solution d'une cétone de formule II dans un solvant inerte approprié, par exemple dans l'acide acétique, en présence d'un catalyseur, par exemple du palladium à 10 % sur charbon, en travaillant sous la pression normale ou même une légère surpression et à la température ambiante, ou bien par transformation avec un hydrure double de métal léger, de sorte que selon une forme préférée de mise en oeuvre du présent procédé on transforme une cétone de formule II dans un mélange d'eau et d'un alcanol, par exemple dans du méthanol contenant de l'eau, en refroidissant, avec du borohydrure de sodium et on isole le produit réactionnel de la façon habituelle. Mais on peut aussi préparer les nouveaux alcools benzyliques par transformation d'un aldéhyde de formule générale III dans laquelle R et R2 ont les significations données ci-dessus, avec un composé de formule IV : R1-X dans laquelle X représente un groupe de formule -NII, -R1 ou SI -Hal et R1 a la signification donnée ci-dessus, ILI représente un atome métallique du groupe I de la classification périodique comme le sodium, le potassium ou surtout le lithium, MII représente un atome métallique du groupe II de la classification périodique comme le cadmium, le zinc ou surtout le magnésium, et Hal représente le chlore, le brome ou l'iode. La réaction peut s'effectuerhe façon en elle-même connue, avantageusement dans un solvant inerte comme un hydrocarbure, par exemple dans du benzène, du toluène ou dans l'he- xane, ou.en particulier dans un éther comme l'éther di-isopropylique, le dioxanne, le tétrahydrofuranne ou l'éther diéthylique, avantageusement avec exclusion d'humidité et d'oxygène et s'il est besoin à température supérieure. On peut en outre préparer les nouveaux alcools benzyliques par scission du radical Y dans un composé de formule générale V dans laquelle R' représente un radical R substitué par un ra dical Y séparable sur l'atome d'azote, et R, R1 et R2 ont les significations données cidessus. Ces radicaux séparables Y sont en particulier des ra dicaux séparables par solvolyse ou par réduction. Des radicaux séparables par solvolyse sont en parti culier des radicaux séparables par hydrolyse, par exemple des radicaux acyle, tels que des groupes fonctionnels carboxyle modifiés, par exemple des radicaux oxycarbonyle comme des radi caux alcoxycarbonyle, par exemple le radical tert.-butoxycar bonyle ou le radical éthoxycarbonyle, les radicaux aralcoxy carbonyle comme les radicaux phényl(alcoxy inférieur)carbonyle, par exemple un radical cariobenzxy, un radial ioenc- carbonyle, par exemple le radical chlorocarronyle. ainsi que des radicaux arylsulfonyle, comme les radicaux toluène-sulfo- nyle ou bromotenz-ne-sulfonvle et le cas canant halogénés, comme des radicaux alcoyle inférieurs fluors, par exemple les radicaux formyle acétyle ou trifluoroacétyle, ou un radical benzoyle ou aussi des groupes cyano ou silyle comme le radical triméthylsilyle. Cn effectue la solvolyse de la façon habituelle, par exemple en présence d'agents hydrolysants, par exemple en présence d'agents acides tels par exemple qu'un acide minéral aqueux comme l'acide sulfurique ou un acide halogénohydrique ou un acide organique par exemple un acide carboxylique approprié comme un acide a-halogéno-alcane carboxylique par exemple l'acide trifluoro- ou chloro-acétique, un acide sulfonique organique, par exemple l'acide benzène- ou toluène-sulfonique ou des échangeurs d'ions acides, ou en présence d'agents basiques, par exempleses hydroxydes alcalins comme l'hydroxyde de sodium. De façon avantageuse, les radicaux oxycarbonyle, arylsulfonyle et cyano peuvent etre scindés par un agent acide tel qu'un acide halogénohydrique.Pour ce faire la séparation est particulièrement appropriée à l'aide d'acide chlorhydrique aqueux, éventuellement en mélange avec l'acide acétique. On peut en outre scinder par exemple un radical tert.-butoxycarbo- nyle en conditions anhydres par traitement avec un acide approprié comme l'acide trifluoro-acétique. Les radicaux séparables par réduction sont par exemple les radicaux a-arylalcoyle comme les radicaux benzyle ou a-aralcoxycarbonyle, comme le radical benzyloxycarbonyle, qu'on peut scinder de la façon habituelle par hydrogénolyse, en particulier par de l'hydrogène engendré par catalyse comme l'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation, par exemple du palladium éventuellement sulfuré, sur charbon ou du nickel Raney. D'autres radicaux séparables par hydrogénolyse sont par exemple les radicaux 2-halogéno-alcoxycarbonyle, comme le radical 2,2,2-trichloroéthoxycarbonyle ou les radicaux 2iodoéthoxy- ou 2,2,2-tribromométhoxycarbonyle qu'on peut scinder de la façon habituelle en particulier par réduction métal lique (dite -i l'hydroçene naissant).On peut aussi obtenir l'hydrogène naissant par action de métaux ou d'alliages métalliques comme les amaîzames, sur des agents fournissant de l'hy drone come les acides carboxyliques, les alcools ou liteau, en prenant en considération en particulier le zinc ou des alliages de zinc avec l'acide acétique. On peut encore effectuer l'hydrogénolyse des radicaux --haiogénoalcoxycarbonyle par des composés du chrome(II) comme le chlorure de chrome(II) ou l'a cette de chrome(II).Un radical séparable par réduction peut aussi être un groupe arylsulfonyle comme le groupe toluène sulfonyle, qu'on peut scinder de la fanon habituelle par réduction avec l'hydrogène naissant, par exemple avec un métal alcalin comme le lithium ou le sodium dans l'ammoniac liquide, en particulier pour séparer d'un atome d'azote. En conduisant la réao- tion, il convient de prendre garde à ce que d'autres groupes susceptibles d'être réduits ne soient pas attaqués. En particulier, avec la transformation précédemment décrite à l'hydrogène engendré par catalyse en utilisantfin catalyseur d'hydrogénation non sulfuré, il convient de travailler à plus basse température par exemple entre -50 et +500 C, avantageusement entre O et L50C. Selon les conditions du procédé et les matières premières, on obtient les substances finales soit sous forme libre, soit sous la forme indiquée aussi dans la présente invention, de leurs sels d'addition avec des acides. On peut ainsi obtenir par exemple des sels basiques, neutres ou mixtes, le cas échéant également hémi-, mono-, sesqui- ou poly-hydratés. Les sels d'addition avec des acides des composés nouveaux peuvent être transformés d'une façon en elle-même connue, en composé libre, par exemple avec des agents basiques, comme les alcalis ou des échangeurs d'ions. D'autre part les bases libres obtenues peuvent être transformées en sels avec des acides minéraux ou organiques. Pour fabriquer des sels d'addition avec des acides on utilise en particulier ceux des acides qui sont appropriés à la formation de sels thérapeutiquement utilisables. On peut citer par exemple parmi ces acides les acides halogénohydriques, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide nitrique, l'acide fumarinue, des acides carboxyliques ou sulfoniques alipha tiques, alicycliques, aromatiques ou hrocycliues, comme l'acide formIque, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide succinique, l'acide glycolique, l'acide lactique, l'acide malique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide ascorbique, l'acide maléique ou l'acide pyroracemique, l'acide ben zoïque, l'acide anthranilique, l'acide p-hydroxybenzoîque, l'acide salicylique ou l'acide embonique, l'acide méthane sulfonique, l'acide éthane sulfonique, 1'acide hydroxyéthane sulfonique, l'acide éthylène sulfonique, les acides halogénobenzène sulfonique, toluène sulfonique, cyclohexylamine-sulfonique ou l'acide sulfanilique. Ces sels ou d'autres des nouveaux composés, tels par exemple que les picrates peuvent aussi servir à purifier les bases libres obtenues, en ce sens qu'on transforme les bases libres en sels, qu'on les sépare et qu'à partir des sels on libère à nouveau les bases libres. En raison des relations -étroites entre les nouveaux composés sous la forme libre et sous la forme de leurs sels, on entend dans ce qui précède comme dans ce qui va suivre comme composé libre éventuellement aussi les sels correspondants, conformément à l'esprit et au but de la présente invention. Selon le choix des matières premières et du genre de travail, les composés nouveaux peuvent se présenter sous forme d'antipodes optiques ou de racémates. Les racémates obtenus peuvent Entre séparés selon des procédés connus par exemple par recristallisation dans un solvant optiquement actif, à l'aide de micro-organismes ou par transformation avec un acide optiquement actif formant des sels avec le composé racémique et séparation des sels obtenus de cette façon, en se fondant par exemple sur les propriétés différentes de solubilité, en diastéréoisomères à partir desquels on peut libérer les antipodes par action d'un agent approprié. Les acides optiquement actifs particulièrement utilisables sont par exemple les formes D et L de l'acide tartrique, de l'acide di-o-toluyl-tartrique, de l'acide malique, de l'acide mandélique, de l'acide camphor-sulfonique ou de l'acide quinique. On isole avantageusement le plus actif ou le moins toxique des deux antipodes. zizis il est également possible de préparer les isomères, racémates ou antipodes optiques purs en partant des matières premières correspondantes sous la forme des isomères, racémates ou antipodes ontiques purs. La présente invention concerne également les formes de mise en oeuvre de la présente invention selon lesquelles on part d'un composé qu'on peut obtenir comme produit intermédiaire au cours d'une étape quelconque du procédé et on effectue les étapes manquantes du procédé ou bien on forme une matière première dans les conditions de la réaction ou bien dans lesquelles un composé réactionnel se trouve éventuellement sous la forme de son sel. On peut ainsi obtenir également les nouveaux alcools benzyliques par exemple en utilisant, lors de l'hydrogénation décrite, au lieu du composé de formule II, un composé de formule VI dans laquelle R"' représente un radical séparable par réduction sur l'atome d'azote, par exemple un radical R N-x-aralcoylé ou N-benzylé, et R, R1 et R2 ont les significations données. On obtient de la sorte un composé intermédiaire de formule II qu'on fait réagir ultérieurement selon la présente invention. On utilise pour la mise en oeuvre des réactions selon la présente invention des matières premières qui conduisent aux substances finales des groupes spécialement signalés et en particulier aux substances finales particulièrement décrites ou signalées. Les matières premières sont connues ou peuvent, dans le cas où elles sont nouvelles, être préparées selon des procédés en eux-mêmes connus. On peut par exemple obtenir les cétones indiquées comme matières premières, de formule Il, per scIssion du groupe Y dans un composé de formule VII dans laquelle R" représente un radical R substitué sur l'azote par un groupe Y' séparable et R, R1 et R2 ont les significations données. Ces radicaux séparables Y' sont en particulier des groupes séparables par hydrolyse ou par réduction, en particulier par hydrogénation catalytique. Avantageusement on peut prendre en considération les radicaux séparables Y signalés précédemment pour la séparation de composés de formule V, par hydrolyse ou réduction. La séparation du radical Y' peut s'effectuer de la façon ordinaire, avantageusement de la façon décrite précédemment pour la séparation des radicaux Y des composés de formule V par hydrolyse ou par réduction. On obtient encore les cétones de formule II par hydrolyse de l'un de leurs dérivés fonctionnels oxo. Des dérivés fonctionnels oxo appropriés sont en particulier ceux qui présentent un groupe oxo cétalisé ou thiocétalisé et on peut signaler comme alcool formateur de cétal avant tout un alcanol inférieur, par exemple méthanol, le méthanol ou le butanol ou un alcane-diol inférieur, par exemple l'éthylène glycol ou un propylènxglycol et comme mercaptan formateur de thiocétal, surtout un alcoyl-mercaptan inférieur, par exemple le butyl-mercaptan ou un alcoyl-dimercaptan inférieur, par exemple le 1,2dimercapto-éthane ou le 1,3-dimercapto-propane. Avantageusement, on part de thiocétals cycliques ou en particulier de cétals, selon une forme de mise en oeuvre particulière du procédé, de dioxolanes correspondants de formule VIII dans laquelle R, R1 et R ont les significations données, et on procède de la façon habituelle, par exemple en présence d'une base forte, comme un hydroxyde ou un carbonate de métal alcalin ou alcalino-terreux, ou d'une base organique par exemple une base azotée tertiaire ou en particulier d'un acide par exemple l'acide sulfurique, les acides chlorhydrique ou bromhydrique, ou d'un acide organique fort, par exemple un acide carboxylique comme l'acide acétique, ou un acide sulfoniqueorganique comme les acides p-toluène-, p-bromobenzène-, méthane- ou benzènesulfoniques.La conduite de l'hydrolyse en conditions acides est en particulier à recommander pour l'hydrolyse des cétals et des thiocétals. Lors de l'hydrolyse des thiocétals on procède encore avantageusement en présence de sels de métaux lourds ou de leurs oxydes, qui forment avec des mercaptans des mercaptides difficilement solubles, ou en particulier en présence d'un agent d'oxydation. Des agents oxydants appropriés sont par exemple le peroxyde d'hydrogène, le permanganate de potassium ou des peracides, par exemple des peracides aliphatiques ou aromatiques comme l'acide peracétique ou l'acide perbenzoïque. Les deux types de formation antérieurement décrits pour des cétones de formule II peuvent aussi être combinés de façon appropriée, er*e sens que simultanément, par exemple avec l'hydrolyse et la séparation d'un radical Y' à partir d'un radical R" on effectue également l'hydrolyse du groupe oxo fonctionnel. Les cétones de formule II peuvent encore s'obtenir par transformation d'un acide de formule IX ou avantageusement un de ses dérivés fonctionnels appropriés, comme un halogénure d'acide, par exemple le chlorure, avec un composé organo-métallique de formule IV R1-X, dans lesquelles formules R, Ri et R2 ont les significations données, X représente un groupe de formules k11 ss1 ou -MII-Hal, et M1 représente un atome de métal du groupe I de la classification périodique comme le sodium, le potassium et surtout le lithium, k représente un atome métallique du groupe II de la classification périodique, comme le cadmium, le zinc et surtout le ma magnésium, et Hal représente le chlore, le brome ou l'iode. La réaction s'effectue de la façon habituelle, par exemple de la façon décrite précédemment pour la transformation des composés de formule III et IV, toutefois, avantageusement, à plus basse température, par exemple entre -100 et OoC. On peut obtenir de leur côté des composés de formule VII de façon en elle-même connue par transformation d'un composé de formule X par transformation avec un dérivé fonctionnel approprié comme un anhydride, par exemple l'anhydride ou le chlorure d'un acide alcane-carboxylique inférieur de formule Il : R1-COOH de la façon habituelle, avantageusement en présence d'un catalyseur tel que des halogénures de métaux de transition, par exemple le chlorure ou le bromure d'aluminium, ou bien en hydrolysant un dérivé fonctionnel oxo comme un cétal ou un thiocétal, par exemple un dioxolane de formule III de la façon habituelle, par exemple celle décrite pour l'hydrolyse des composés de formule VIII. Les aldéhydes cits comme matière première de formule III peuvent se préparer de façon analogue à celle des cétones de formule II, en partant des matières premières correspondantes de formule VII - XII, dans lesquelles R1 représente un atome d'hydrogène et on procède comme décrit précédemment pour les transformations de cés composés en cétones de formule II. Les composés cités comme matières premières de formule V peuvent s'obtenir par exemple de la façon en elle-même connue, en particulier décrite pour la réduction de cétones de formule II en un composé ae formule VII par réduction du groupe carbonyle en groupe hydroxyle ou par transformation d'un dérivé pmétallique d'un R"'-benzène de façon connue, en particulier décrite pour la transformation des composés des formules III et IV, avec un alcanol inférieur de formule XIII : R1-CBO. Les cétones citées comme matières premières de formule II ainsi que les composés de formule XIV dans laquelle R et R ont la signification donnée, en parti c culier les significations préférées, ont également les effica- cités pharmaceutiques indiquées pour les alcools benzyliques de formule I et peuvent être utilisées comme eux comme antidépressifs. Les cétones de formule II et les composés nouveaux de formule XIV et leurs sels, des procédés pour leur fabrication, l'utilisation de cétones de formule II et des composés de formule XIV et de leurs sels comme médicaments ainsi que les préparations pharmaceutiques qui les contiennent font également partie de la présente invention. Les composés selon la présente invention peuvent trouver leur application par exemple sous la forme de préparations pharmaceutiques, dans lesquelles ils sont sous forme libre ou éventuellement sous la-forme de leurs seS s, en particulier des sels de métaux alcalins ou de sels d'addition avec des acides thérapeuticuement utilisables, en mélange avec un vahicule pharmaceutiquement approprie organique ou minéral, solide ou liquide par exemple approprié à l'application entérale, parentérale ou topique.Pour leur formation, entrent en considération celles des substances qui ne réagissent pas avec les composés nouveaux, parexemple l'eau, la gélatine, le lactose, les amidons, l'alcool stéarylique, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les alcools benzyliques, les gommes, les propylène glycols, la vaseline ou d'autres véhicules de médicaments connus. Les préparations pharmaceutiques peuvent se présenter par exemple sous forme de comprimés, dragées, capsules, suppositoires, crèmes, onguents ou sous forme liquide comme des solutions (par exemple des élixirs et des sirops des suspensions ou des émulsions. Eventuellement, elles sont stérilisées e-t/ou contiennent des substances auxiliaires comme des agents de conservation, de stabilisation, des mouillants et émulsionnants, des auxiliaires de mise en solution ou des sels pour modifier la pression osmotique ou des tampons.Elles peuvent encore contenir d'autres substances thérapeutiques précieuses. Les préparations pharmaceutiques s'obtiennent selon des procédés habituels. Les préparations nouvelles sont avantageusement administrées en une dose qui représente pour un être à sang chaud pesant 75 kg environ, une dose quotidienne d'environ 75-100 mg. Ainsi, une préparation nouvelle contient avantageusement de 50 à 150 mg d'un des composés nouveaux, en particulier l'un de ceux cités comme préféré. La présente invention sera plus amplement décrite par les exemples qui vont suivre. Les températures sont indiquées en degrés Celsius. EXELPIE 1 On ajoute à 150 ml de méthanol et 25 ml d'eau, à 30C, 2,5 g de borohydrure de sodium et ensuite, en agitant, 7 g de 4[p-acétylphényl3-1 ,2 ,5 ,6-tétrahydro-pyridine, et on abandonne pendant 2 heures à 15-2COC, On évapore ensuite sous vide à la température ambiante jusqu'à siccité et on répartit le résidu entre COC ml d'eau et 3 fois 200 mi de chlorure de méthylène. On lave les phases organiques åusqu'à neutralité, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore sous vide.A partir du résidu de l'évaporation, il cristallise, dans le mélange de chlorure de méthylène-éther, la 4-[p-(1-hydroxy-éthyl)-phényl]-1 " ,5,6- tétrahydro-pyridine de formule de point de fusion 112-114 C (chlorhydrate, point de fusion 2002O10C). On peut préparer comme suit la 4-(p-acétyl-phényl) 1 ,2,5,6-tétrahydro-pyridine utilisée comme matière première. On effectue l'hydrogénation d'une solution de 2-lp- (1-benzyl-4-hydroxy-4-pipéridyl)-phényl]-2-méthyl-1,3-dioXolane dans 130 ml d'ester acétique et 80 ml méthanol absolu avec 2,5 e de palladium (à 5 % sur charbon) à 4000 jusqu'à absorption d'hydrogène de 111 %. On mélange ensuite avec 200 ml de chloroforme, on sépare le catalyseur par filtration et on évapore sous vide à siccité. On reprend le résidu de l'évaporation dans l'ester acétique, ce qui cristallise le 2-Lp-4-hydroxy-4- pipéridyl)-phényl]-2-méthyl-1,3-dioxolane, de point de fusion 179-1810C. On porte i l'ébullition 22 g de 2-[p-(4-hydroxy-4- pipéridyl)-phényl]-2-methyl-1,3-dioxolane ainsi obtenu dans 450 ml d'acide chlorhydrique concentré pendant 5 heures. On évapore ensuite sous vide à siccité, on dilue le résidu avec 200 ml d'eau, on ajuste le pH à 8 avec de la lessive de soude concentrée et on extrait trois fois, avec à chaque fois 200 ml de chlorure de méthylène. On lave à neutralité les phases organiques et on évapore sous vide à siccité ce qui cristallise la 4-(p-acétyl-phényl)-1,L,5,6-tétrahydro-pyridine de formule de point de fusion 118-1cc C (chlorhydrate : point de fusion 208-210 C). EXEiPLE 2. On ajoute à 180 ml de méthanol et 50 mi d'eau, à 40C en agitant, 4 g de borohydrure de sodium et ensuite par portions, 11,2 g de 4-(p-propionylphényl)-pipéridine, et on abandonne pendant 3 heures à la température ambiante. On évapore ensuite sous vide à la température ambiante, à siccité, on mélange le résidu avec 100 ml dteau et on extrait trois fois, avec à chaque fois 100 ml de chlorure de méthylène. On lave les phases organiques à neutralité, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore sous vide. On cristallise le résidu dans le mélange d'éther de pétrole-éther, ce qui donne la 4-[p-(1-hy droxypropyl)-phényl]-pipéridine de formule de point de fusion 9O910 C. On peut obtenir de la façon suivante la 4-(p-propio- nylphényl)-pipéridine utilisée comme matière première. On ajoute à 18 g de 1-acétyl-4-phényl-pipéridine et 11,5 g de chlorure de propionyle, dissous dans 40 ml de tétrachlorure de carbone absolu, en l'absence d'ean et en agitant, par portions 41,3 g de chlorure d'aluminium pulvérisé. On porte ensuite au reflux pendant 1 heure. Ensuite on verse le mélange réactionnel sur 500 g de glace et on extrait trois fois avec à chaque fois 20C ml de chlorure de méthylène. On lave les phases organiques avec 200 ml de lessive de soude 1 N, puis on lave à neutralité, on sèche sur sulfate de sodium et évapore sous vide. On dissout le résidu dans 200 ml du mélange 1:1 éther éther de pétrole, on traite au charbon actif et on filtre.Par évaporation du filtrat, on obtient la 1-acétyl-4-(p-propionyl phényl)-pip-ridine brute, huileuse. Forte à ébullition, au reflux 17,1 g de cette cétone brute dans DCC ril d'acide chlorhydrique concentré pendant 2 heures 1/2. On évapore ensuite sous vide à siccité, on dissout le résidu dans 200 ml d'eau, on ajuste le pH à 8 à CCC avec une lessive de soude concentrée et on extrait trois fois avec à chaque fois OC ml de chlorure de méthylène. On lave à neutralité les phases organiques, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore sous vide. La 4-(p-propionyl-phényl)-pipéri dine, de formule que l'on obtient dans le résidu, peut être utilisée sans autre purification pour la réaction précédente. EXEMPLE 3 On ajoute à une solution de 50 ml d'eau et de 200 ml de méthanol, à 50C en agitant, 5,5 g de borohydrure de sodium et ensuite par portions, 15,1 g de 4-(p-isobutyro-phényl)- pipéridine. On abandonne pendant 30 minutes à 50C, puis on poursuit l'agitation pendant 2 heures à la température ambiante. On évapore ensuite sous vide à siccité, on mélange le résidu avec 200 ml d'eau et on extrait trois fois avec à chaque fois 200 ml de chlorureXde méthylène. On lave les phases organiques à neutralité, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore sous vide. Le résidu contient la 4-Lp-(1-hydroxy-2-méthyl-propyl)- phényl]-pipéridine de formule (chlorhydrate, point de fusion 209-21COC). On peut préparer de la façon suivante la *-(p-iso- butyrophényl)-pipéridine,utilisée comme matiere première. On ajoute en agitant en l'absence d'eau, à une solution de 18 R de 1-acétyi-4-phényl-pipérdine et de ),É g de chlorure d'isobutyryle dans 50 ml de sulfure de carbone absolu, 41,3 de chlorure d'aluminium pulvérisé par portions. On agite ensuite pendant 1 heure supplémentaire à 400 C. On verse le mélange réactionnel sur 5CO g de glace et on extrait trois fois avec chaque fois 200 ml de chlorure de méthylène.On lave les phases organiques avec 200 ml de lessive de soude 1N puis on lave à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore sous vide à siccité. On mélange le résidu de l'évaporation constitué par la p-(1-acétyl-4-pipéridyl)-phényl-isopropyl-cétone brute, avec 300 ml d'acide chlorhydrique concentré et on porte au reflux pendant 2 heures 1/2. On évapore ensuite sous vide à siccite, op dissout le résidu dans 200 ml d'eau, on ajuste à pH 8 avec de la lessive de soude concentrée et on extrait trois fois avec chaque fois 200 ml de chlorure de méthylène. On lave les phases organiques à neutralité, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore sous vide. On peut utiliser sans autre purification pour la réaction ci-dessus, la 4-(p-isobutyro-phényl)pipéridine de formule que l'on obtient du résidu. EXEMPLE 4 On mélange une solution de 30 ml d'eau et de 120 ml de méthanol, à 50C en agitant avec 1 g de borohydrure de sodium et ensuite goutte à goutte avec 5,2 g de 4-(4-acétyl-2-nitrophényl)-pipéridine dans 20 ml de méthanol. On abandonne ensuite pendant 3C minutes à 50Q puis on reprend l'agitation pendant 60 minutes à la température ambiante. On évapore ensuite sous vide pour un volume d'environ 10 ml et on répartit le résidu entre trcis fois 50 ml de chlorure de méthylène et trois fois 50 ml d'eau glacée. On sèche les phases organiques sur sulfate de sodium et on évapore sous vide.Pour la purification, on dissout le résidu dans un mélange de 150 ml du mélange 1:1 benzène-éther, on traite avec du charbon activé et on évapore un produit huileux brut ainsi purifié dissous dans un peu d'alcool et on mélange avec une quantité équivalente d'acide chlorhydrique éthanolique. Après l'addition d'éther et d'acétone, le chiorbydrate de 4~L4~(1-hydroxyétElyl)~ La 4-(4-acétyl-3-nitro-phényl)-pipéridine utilisée comme matière première peut se préparer de la façon suivante. On ajoute à -150C en agitant, 3 g de 1-acétyl-4-(pacétyl-phényl)-pipéridine par portions à 20 ml d'acide nitrique fumant. Après achèvement de l'addition, on poursuit l'agitation pendant 30 minutes à -1 50C. Ensuite on verse le mélange réactionnel sur 200 g de glace, on ajuste à pH 9 avec de la lessive de soude concentrée et on extrait trois fois avec 50 ml de chlorure de méthylène. On lave les phases organiques à neutralité, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore sous vide. La 1-acétyl-4-(4-acétyl-3-nitro-phényl)-pipéridine brute obtenue par traitement du résidu par du charbon activé dans l'éther est reprise directement. On porte au reflux pendant 4 heures un mélange de 3 g de 1-acétyl~4-(4-acétyl-3-nitro-phényl)-pipéridine et 20 ml d'acide chlorhydrique concentré. On évapore ensuite sous vide à siccité, on dissout le résidu de l'évaporation dans un peu d'eau, on ajuste à pH 9 à O C avec de la lessive de soude concentrée et on répartit entre trois fois 50 ml d'éther et trois fois 50 ml d'eau. On sèche les phases organiques sur sulfate de sodium et on évapore sous vide. On dissout le résidu d'évaporation dans 20 ml d'éthanol. Par addition d'un équivalent d'acide chlorhydrique éthanolique, il cristallise le chlorhydrate de 4-(4-acétyl-3-nitrophényl)-pipéridine hémihydraté, de point de fusion 2630C (avec décomposition). EXEL;iLE 5 De la façon analogue à celle décrite à l'exemple 4 on obtient en partant de 4-(4-acétyl-3-chlorophényl)-pipéridine brute, après cristallisation de la base libre dans le mélange chlorure de méthylène-éther, la 4-L-cKloro-4-(1-hydroxyéthyl)- phényl]-pipéridine. (Chlortydrate, point de fusion 211-2140C). On peut préparer de la façon suivante la 4-(4-acétyl 3-chlorophényl)-pipéridine, utilisée comme matière première. On effectue l'hydrogénation d'une solution de r3 g de 1-acétyl-4-(4-acétyl-2-nitro-phényl)-pipéridine brute dans 250 ml d'éthanoi avec 4,5 g de palladium (à 5 % sur carbonate de baryum), à la température ambiante et sous pression normale. On interrompt la réaction après 50 heures à l'achèvement de l'absorption de 3 équivalents d'hydrogène. Cn sépare le catalyseur par filtration. On mélange le filtrat avec 1 équivalent d'acide chlorhydrique alcoolique et on concentre à un volume d'environ 150 ml. Ceci cristallise le chlorhydrate de 1-acétyl 4-(4-acétyl- On ajoute à une suspension de 16 g de ce chlorhydrate dans 75 ml d'acide chlorhydrique concentré et 75 ml d'eau, à 0 C et goutte à goutte en agitant, une solution de 4,5 g de nitrite de sodium dans 10 ml d'eau. On maintient à O C cette solution devenue limpide et on l'ajoute lentement à 0 G à un mélange agité de 16 g de chlorure de cuivre (I) dans 75 ml d'acide chlorhydrique concentré et 75 mi d'eau. Après achèvement de l'addition, on poursuit l'agitation pendant encore une heure à 150C. On mélange ensuite le mélange réactionnel avec 300 ml d'eau et on extrait deux fois avec à chaque fois 150 ml d'ester acétique.On lave les phases organiques à O C trois fois avec à chaque fois 100 ml de lessive de soude 2 N et deux fois avec chaque fois 150 ml d'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore sous vide. On mélange avec 100 ml d'acide chlorhydrique concentré la 1-acétyl-4-(4-acétyl-3-chloro-phényl)-pipéridine brute, huileuse restant dans le résidu d'évaporation, et on porte au reflux pendant 4 heures. On évapore ensuite sous vide à siccité. On dissout le résidu de l'évaporation dans 100 ml d'eau et on ajuste à pH 9 avec de la lessive de soude concentrée, à OOC, et on extrait trois fois avec à chaque fois 100 ml d'éther.On lave à neutralité les extraits éthérés, on les traite au charbon activé, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore à siccité sous vide. On reprend directement la 4-(4acétyl-2-chloro-phényl)-piparidine brute, huileuse. Point de fusion du chlorhydrate : 53-a56 C. Ex:L 6 On ajoute goutte à goutte lentement, sous atmosphère d'azote à une suspension de 1,6 ç de tétrahydruro-aluminate de lithium dans 100 ml de dioxanne absolu, en agitant à 800C, une solution de 5 g de 5-(p-acétylphényl)-1-aza-2-oxo-cyclo heptane dans 5C ml de dioxanne absolu. Après achèvement de l'addition, on continue d'agiter à 90 C pendant 90 minutes. On laisse ensuite refroidir à la température ambiante et on mélange goutte à goutte avec 2 ml d'eau. On filtre ensuite le mélange réactionnel, on lave convenablement le gâteau de filtre au dioxanne et on évapore le filtrat.On dissout le résidu huileux de l'évaporation dans un peu d'alcool, on ajuste à pH 4 avec une solution éthanolique d'acide chlorhydrique et on mélange avec de l'éther jusqu'à apparition d'un trouble. Après quelque temps, le chlorhydrate de 1aza-4-p-(1-hydroxyéthyl) phényl]-cycloheptane, de formule 'cristallise, son point de fusion est de 135-1380C. On peut préparer comme suit le 5-(p-acétyl-phényl) 1-aza-2-oxocycloheptane utilisé comme matière première. On ajoute à 18 g de 1-acétyl-1-aza-2-oxo-5-phényl- cycloheptane et un léger excès d'anhydride acétique, dissous dans 40 ml de tétrachlorure de carbone absolu, en l'absence ateau et en agitant, 41,5 g de chlorure d'aluminium pulvérisé par portions. On porte ensuite au reflux pendant 1 heure. On verse ensuite le mélange réactionnel sur 500 g de glace et on extrait trois fois avec à chaque fois 200 ml de chlorure de méthylène. On lave les phases organiques avec 200 ml de lessive de soude 1 N, puis on lave à neutralité, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore sous vide. On dissout le résidu dans 200 ml du mélange 1:1 d'éther-éther de pétvs e, on traite au charbon activé et on filtre.Par évaporation au filtrat, on obtient le 1-acétyl-1-aza-5-(p-acétylphényl-2-oxo-cycloheptane huilex brut. Cn porte au reflux pendant 2 heures 1/2 la cétone brute ainsi obtenue dans GOC ml d'acide chlorhydrique concentré. On évapore ensuite sous vide, à siccité, on dissout le résidu dans 200 ml d'eau, on ajuste le pH à 8 à OOC avec de la lessive de soude concentrée et on extrait trois fois avec à chaque fois 200 ml de chlorure de méthylène. On lave à neutralité les phases organiques, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore sous vide. On obtient dans le résidu le 5-(p-acétylphényl)-1- aza-2-oxo-cycloheptane de point de fusion 135-400C (dans le mélange chlorure de méthylène-éther). EXEPIE 7 Des comprimés contenant 100 mg de 4-Lp-(1-hydroxypro pyl)-phényl]-pipéridine peuvent se préparer par exemple de la façon suivante Composition par comprimé 4-tp-(1 hydroxypropyl) -phényl] -pipéridine 100 mg Lactose 50 mg Amidon de froment 73 mg Acide silicique colloïdal 13 mg Talc 12 mg Stéarate de magnésium 2 mg 250 mg Préparation On mélange la substance active avec le lactose, une partie de l'amidon de froment et avec l'acide silicique colloldal et on porte le mélange sur un tamis. On met en pite une autre partie de l'amidon de froment avec 5 fois la quantité d'eau, au bain-marie, et on pétrit le mélange pulvérulent avec cette pâte jusqu'à ce que se forme une masse légèrement plastique. On passe la masse sur un tamis d'environ 3 mm d'ouverture de mailles, on sèche et on passe encore le granulé sec à travers un tamis. On mélange alors le reste de l'amidon de froment, le talc et le stéarate de magnésium. Le mélange obtenu est pressé en comprimés de 250 mg avec rainure(s) de fractionnement. dans laquelle R représente un radical 4-azacycloalcoyle à 6 ou 7 éléments ou 4-aza-cycloalc-1-ényle a 6 ou 7 éléments, R1 représente un radical alcoyle inférieur et R2 représente un atome d'hydrogène, d'halone, un groupe nitro, alcoxy inférieur ou alcoyle inférieur, à la condition que R1 ne représente pas un groupe méthyle et R un atome d'hydrogène lorsque R représente c un groupe 4-pipéridyle, et leurs sels. 2 - Alcools benzyliques de formule I selon la revendication 1, caractérisés en ce que R représente un groupe 4 aza-cycloheptyle, 1,2,3,6-tétrahydro-4 pyridyle OU 4-pipéridyle, R1 représente un groupe alcoyle inférieur et R2 représente un groupealcoyie inférieur, alcoxy inférieur, un groupe nitro ou un atome d'halogène ou d'hydrogène. 3 - Alcools benzyliques de formule I selon la revendication 1, caractérisés en ce que R représente un groupe 4-pipéridyle et R2 un groupe alcoyle inférieur, alcoxy infé -rieur, nitro, un atome d'halogène ou d'hydrogène. 4 - Alcools benzyliques de formule I selon la revendication 1, caractsrisés en ce que R représente un groupe 4azacycloheptyle, 1,2,3,6-tétrahydro-4- pyridyle ou *-pipéridy- le, R1 représente un groupe alcoyle inférieur et R2 un groupe méthyle, méthoxy ou en particulier un atome de chlore, d'hydrogène ou un groupe nitro. 5 - Alcools benzyliques de formule I selon la revendication 1, caractérisés en ce que R représente un groupe 4 pipéridyle, R1 représente un groupe alcoyle inférieur et R2 un groupe méthyle, méthoxy, nitro ou un atone de chlore ou d'hysdrogène. 6 - Alcools benzyliqucs de formule I, selon la revendication 1, caractérisés en ce que R représente un groupe 4azacycloheptyle, 1,2,3 ,6-tétrahydro- pyridyle ou 4-plpéridy- le, R1 représente un groupe isopropyle, éthyle ou méthyle et R2 un groupe nitro ou un atome de chlore ou d'hydrogène. 7 - La 4-[p-(1-hydroxyéthyl)-phényl]-1,2,5,6-tétra- hydropyridine. 8 - La 4-[p-(1-hydroxypropyl)-phényl]-pipéridine. 9 - La 4-[p-(1-hydroxy-2-méthyl-propyl)-phényl3 pipéridine, la 4-[4-(1-hydroxyéthyl)-2-nitro-phényl]-pipéri- dine et la 4-L2-chloro-4-(1-hydroxyéthyl)--phlényl]-pipéridine.- 10 - Procédé de préparation de nouveaux alcools benzyliques de formule générale I dans laquelle R représente un radical 4-azacycloalcoyle à 6 ou 7 éléments ou 4-aza-cycloalc-1-ényle à 6 ou 7 éléments, R1 présente un radical alcoyle inférieur et R2 représente un c atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe nitro, alcoxy inférieur ou alcoyle inférieur, à la condition que R1 ne représente pas un groupe méthyle et R2 un atome d'hydrogène lorsque R représente un groupe 4-pipéridyle, et de leurs sels, caractérisé en ce que (a) on réduit le groupe carbonyle en groupe hydroxyle dans une cétone de formule générale II ou (b) on transforme un aldéhyde de formule générale III dans laquelle R et R sont tels que définis ci-dessus, avec un composé de formule IV :R1-X, dans laquelle X représente un groupe de formule -M1, R1 ou ou M11-Hal, et R1 a la si 1 R1 gnification donnée ci-dessus, S! représente un atome métallique du groupe I de la classification périodique comme le sodium, le potassium ou surtout le lithium, M11 représente un atome métallique du groupe II de la classification périodique comme le cadmiums le zinc ou surtout le magnésium, et Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, ou (c) on scinde le radical Y dans un composé de formule générale V dans laquelle R' représente un radical R substitué sur l'atome d'azote par un radical séparable Y, et R, R1 et R2 sont tels que définis cidessus, et, si on le désire, on introduit des substituants dans les composés obtenus dans le cadre de la définition des substances finales, ou on les sépare et/ou on sépare les mélanges racémiques en racémates purs et/ou on sépare les racémates obtenus en antipodes optiques, et/ou on transforme les sels obtenus en composés libres ou les composés libres obtenus en leurs sels. 11 - Préparations pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent l'un des composés selon l'une des revendications 1 à 9 avec un véhicule pharmaceutique.