FR 2197571 A1 19740329 FR 7231066 A 19720901 La présente invention est relative à de nouveaux dérivés d'acides pénicillaniques, à leur procédé de préparation ainsi qu'aux applications de ces nouveaux dérivés dans le domaine thérapeutique. Si de très nombreuses pénicillines ont été décrites, qu'il s'agisse de pénicillines naturelles ou de pénicillines semisynthétiques, qui ne se distinguent entre elles que par la nature du substituant en position 6 de 1 'acide 6-amino-pénicillanique (6-APA), par contre, l'on ne connait que très peu de dérivés de substitution de la fonction acide du 6-APA et des pénicillines en général. La présente invention a pour but de pourvoir à de nouveaux dérivés d'acides pénicillaniques, et, plus particulièrement, à de nouveaux amides des acides pénicillaniques et à leur procédé de préparation, qui répondent mieux aux nécessités de la pratique que les procédés et les composés précédemment connus, notamment en ce qu'ils permettent l'obtention de composés présentant un pouvoir antibactérien sensiblement supérieur à celui des pénicillines connues, ainsi qu'une résistance aux pénicillinases supérieure à celle des acides pénicillaniques correspondants. La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux dérivés d'acides pénicillaniques, caractérisé en ce que l'on fait réagir,au cours d'une première étape,une amine appropriée avec l'acide pénicillanique pour obtenir un sel d'amine, et en ce qu'au cours d'une deuxième étape 1 'on réalise la déshydratation du sel d'amine pour former l'amide correspondant, suivant la réaction Pénicilline --,COOH, H2N-R 5 Pénicilline - C - NH-R + H20 I' o Sel d'amine Amide Suivant un mode de réalisation préféré du procédé qui fait l'objet de la présente invention, l'on travaille à la température ambiante.L'avantage de pouvoir travailler à la température ambiante (contrairement aux procédés usuels de préparation des amides, qui sont réalisés à des températures élevées) réside dans le fait que les pénicillines sont sensibles aux températures élevées qui provoquent la perte de leur pouvoir antibiotique. Suivant un autre mode de réalisation préféré du procédé qui fait l'objet de la présente invention, l'amine mise en oeuvre est choisie dans le groupe où R1 peut être un atome d'Hydrogène peut être un atome de Métal peut être un radical alkyle inférieur, et R2 peut être un atome d'Hydrogène ou peut être un radical OH. Suivant un autre mode de réalisation préféré du procédé qui fait l'objet de la présente invention, l'agent de déshydratation choisi est le dicyclohexylcarbodiimide: produit synthétisé et décrit depuis 1938 par Schmitt , Hitzler et Lahde, dans BERICHTE 71, p.l933. Outre le grand avantage de cet agent de déshydratation de pouvoir opérer à la température ambiante, le fait que son produit d'hydratation, à savoir la dicyclohexylurée est totalement insoluble dans la plupart des solvants et peut donc être de ce fait facilement isolé par simple filtration du milieu réactionnel qui contient lesamides d'acides pénicillaniques, constitue un autre avantage important. Les acides pénicillaniques choisis pour synthétiser les amides qui font l'objet de la présente invention peuvent l'être parmi - les pénicillines G, - les pénicillines orales, comme les phénoxyalkyl-pénicilli nes, - les pénicillines à large spectre d'action, incluant les bacilles Gram , telles que, par exemple, l'ampicilline, l'hétacilline, la carbénicilline, etc.; - les pénicillines résistant aux pénicillinases bactérien nes,ayant perdu toute action sur les germes Gram , comme les isoxazolylpénicillines, nafcilline,ancilline, etc. La présente invention a en outre pour objet des amides d'acides pénicillaniques synthétisés à partir des amines choisies parmi celles possédant des propriétés antibactériennes, notamment les amines correspondant à la formule où R1 peut être un atome d'Hydrogène, peut être un atome de Métal, peut être un radical alkyle inférieur, et R2 peut être un atome d'Hydrogène,ou peut être un radical OH. La présente invention aégalemertpour objet l'utilisation de ces divers amides d'acides pénicillaniques en tant que médicaments. Outre les dispositions qui précèdent, la présente invention comprend encore d'autres dispositions qui ressortiront de la description qui va suivre. La présente invention pourra etre mieux comprise à leai- de du complément de description qui va suivre, dans lequel on trouvera des exemples de mise en oeuvre du procédé de préparation des nouveaux amides des acides pénicillaniques, ainsi qu'un Compte-Rendu d'expérimentation pharmacologique. I1 doit être bien entendu toutefois que ces exemples sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'in- vention, mais n'en cQnstituent en aucune manière une limitation. EXEMPLE 1 334,28 g de Pénicilline G sont dissous dans 35 litres d'acétate d'éthyle. Quand la solution devient parfaitement claire on y ajoute 137,13 g d'acide p-aminobenzolque, puis aussitôt après 206,32 g de dicyclohexylcarbodiimide. On laisse sous agitation pendant 5 heures environ. Au bout de ce temps on filtre la dicyclohexylurée formée, insoluble, et l'on concentre sous vide la solution riche contenant le pénicillamide jusqu'à siccité. On obtient 410 g de pénicillamide, soit un rendement de 90,5 %. EXEMPLE 2 On dissout 334,28 g de pénicilline G dans 35 litres d'acétate d'éthyle. Quand la solution devient claire, on ajoute 153,13 g d'acide p-aminosalicylique, puis aussitôt après 206,32 g de dicyclohexylcarbodiimide. On laisse sous agitation pendant 5 heures environ. Au bout de ce temps, on filtre la dicyclohexylurée formée, insoluble,et l'on concentre sous vide la solution riche jusqu'à la précipitation du pénicillamide. On obtient 449,8 g de pénicillamide, soit un rendement de 95,4 %. EXEMPLE 3 On dissout 349,42 g d'ampicilline dans 35 litres d'acétate d'éthyle. Quand la solution devient claire, on ajoute 137,13g d'acide p-aminobenzoique, puis aussitôt après 206,32 g de dicyclohexylcarbodiimide. On laisse sous agitation pendant 5 heures environ. Au bout de ce temps, on filtre la dicyclohexylurée formée, insoluble, et l'on concentre sous vide la solution riche, jusqu'à la précipitation du pénicillamide. On obtient 453,4 g de Pénicillamide, soit un rendement de 96,8 % EXEMPLE 4 On dissout 349,42 g d'Ampicilline dans 35 litres d'acétate d'éthyle. Quand la solution devient claire, on ajoute 153,13 g d'acide p-aminosalicylique, puis aussitôt après 206,32 g de dicyclohexylcarbodiimide. On laisse sous agitation pendant 5 heures environ. Au bout de ce temps, on filtre la dicyclohexylurée formée, insoluble, et l'on concentre sous vide la solution riche, jusqu'à la précipitation du pénicillamide. On obtient 471 g de pénicillamide, soit un rendement de 97 %. EXEMPLE 5 On dissout 350,38 g de Pénicilline V dans 35 litres d'acétate d'éthyle. Quand la solution devient claire, on ajoute 153,13 g d'acide p-amino-salicylique, puis aussitôt après 206,32g de dicyclohexylcarbodiimide. On laisse sous agitation pendant 5 heures environ. Au bout de ce temps, on filtre la dicyclohexylurée formée, insoluble, et l'on concentre sous vide la solution riche jusqu'à la précipitation du pénicillamide. On obtient 460,1 g de pénicillamide, soit un rendement de 95 %. Compte-Rendu d'expérimentation pharmacologique SENSIBILITE DES PRINCIPAUX GERMES AUX PENLCILLAMIDES.- Germe C N.S.G. N.B.G. A N.S.A. N.B.A. Staphylococcus aureus non secréteur de pénicillinase : ++++ :+++++ +++++ + ++ ++ Staphylococcus aureus secréteur de pénicil linase - + + - + + Streptococcus Pyogenes ++++ +++++ +++++ + ++ ++ Streptococcus Fecalis (entérocoque) ++ ++++ ++++ ++++ +++++ +++++ Neisseria@mèningiti- dis +++ ++++ ++++ +++ ++++ Salmonellae + ++ ++ + ++ G = Pénicilline G N.S.G. = N-(p-aminosalicylyl)-Pénicillamide G N. B. G. = N-(p-aminobenzoyl)-Pénicillamide G A = Ampicilline N.S.A = N-(p-aminosalicylyl)-Ampicillinamide N.B.A. = N-(p-aminobenzoyl)zAmpicillinamide I1 résulte de la description qui précède que quels que soient les modes de mise en oeuvre et de réalisation adoptés, l'on obtient des pénicillinamides qui présentent par rapport aux produits visant au même but antérieurement connus, des avantages importants, et notarmnent: - une plus grande sensibilité des germes, - une stabilité plus grande vis à vis des pénicillinases. REVENDICATIONS 1/ Nouveaux dérivés d'acides pénicillaniques, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par das amides d'acides pénicillaniques formés à partir des amines répondant à la formule générale dans laquelle R1 peut être un atome d'hydrogene ou de métal ou un groupement alkyle inférieur, et dans laquelle R2 peut être un atome d'hydrogine ou un groupement OH. 2/ Nouveaux amides des acides pénicillaniques selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils sont formés a partir de l'acide p-aminobenzoïque. 3/ Nouveaux amides des acides pénicillaniques selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils sont formés A partir de l'acide p-aminosalicylique. 4/ Procédé de préparation de pPnicillMides selon l'une quelconque des revendications 1 a 3, caractéris4 en ce qu'au cours d'une première étape I 'on fait réagir une aine sur l'acide pénicillanique pour former le sel diamine dtacide pénicillanique et qu'au cours d'une deuxième étape, l'on procède & la déshydratation du sel d'amine d'acide pénicillanique å l'aide d'un agent de déshydratation. 5/ Procédé de préparation de pénicillzmides selon la revendication 4, caractérisé en ce que les amines mises en oeuvre sont choisies dans le groupe Où R1 peut être un atome d'hydrogène, peut être un atome de métal, peut être un radical alkyle inférieur, et R2 peut être un atome d'hydrogène, peut être un radical OH. 6/ Procédé de préparation de pénicillamides selon l'une quelconque des revendications 4 et 5, caractérisé en ce que l'on opère à la température ambiante. 7/ Nouveaux médicaments caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux pénicillamides selon l'une quelconque des revendications 1 à 3.