FR 2187794 A1 19740118 FR 7221626 A 19720615 La présente invention est relative à un nouveau procédé de préparation de certaines pénicillines de synthèse et de leurs sels ; ellc concerne n@tamment, mais non limitativement, la pré- paration o 2 'apicillinc, de la cloxacilline, de la dicloxacilline et de leurs sels. La présente invention a pour objet un procédé de préparation de pénicillines de synthèse, telles qu'ampicilline, cloxacilline, dicloxacilline notamment, et de leurs sels, caractérisé en ce que l'on obtient des pénicillines de synthèse du type cidessus en faisant réagir un anhydride mixte qui répond à la formule générale I ci-après dans laquelle R représente un groupement alkyl, aryl, arylalkyl ou un grouperient hétérocyclique, avec l'acide 6-aminopénicillanique. Suivant un mode de réalisation préféré du procédé qui fait l'objet de la présente invention, l'anhydride mixte de formule I est obtenu au cours d'un prernier stade par réaction @un N-halogénure-halosulfite de diméthylformimine qui répond à la formule générale II ci-après dans laquelle les deux X représentent des atomes d'halogène, avec un acide approprié ou un sel de cet acide, ou avec un sel d'amine tertiaire. Suivant une disposition particulière de ce mode de réalisation, le it-halo-halosulfite de diméthylformimine de formule II est obtenu en faisant réagir du chlorure de thionyle sur le diméthylformamide,ce quidonne lieu au N-chlorure-chlorosulfite de diméthylformimine de formule II. Suivant un autre mode de réalisation préféré du procédé qui fait l'objet de la présente invention, la réaction entre l'anhydride mixte de formule I et l'acide 6-aminopénicillanique, qui aboutit à la formation de pénicillines de synthèse, est effectuée dans un milieu solvant organique. Suivant un autre mode de réalisation préféré du procédé objet de la présente invention, l'acide ou l'un de ses sels ou le sel d'amine tertiaire que l'on fait réagir sur le N-halogénurehalosulfite de diméthylformimine de formule II pour obtenir l'anhydride mixte de formule I, est choisi dans le gr@upe qui com- prend l'acide &alpha; -azi@obenzylacétique, l'acide 3-(2',6'-dichlorophényl)-5-méthyl-4-isoxazolyl-carboxylique , l'acide 3-(2'chlorophényl)-5-méthyl-4-isoxazolyl-carboxylique , les sels minéraux et organiques de ces acides et les sels d'amines tertiaires de ces acides. Le procédé qui fait l'objet de la présente invention prd- sente la caractéristique extremement intéressante de mettre en oeuvre un réactif, à savoir l'anhydride mixte de formule I , qui n'altère pas l'activité optique des acides utilisés, ce qui permet l'obtention de pénicillines de synthèse optiquement pures des séries d et 1, et qui présente une grande importance dans le cas des -benzylpénicillines substituées. la réaction conforme à l'invention, du N-halogénure-halo- sulfite de diméthylformimine sur l'acide approprié, pour obtenir 1 'anhydride mixte de formule I, a lieu, de préférence en milieu solvant organique, notamment dans un milieu tel que chlorure de méthylène, benzène, chloroforme, en maintenant sous agitation et en opérant à une température qui est fonction de l'acide choisi. L'anhydride mixte de formule I est ensuite ajouté progres- sivement à une suspension d'acide 6-aminopénicillanique dans un solvant inerte, en présence de la quantité calculée d'une base organique tertiaire pour neutraliser l'acide minéral. On isole ensuite la pénicilline obtenue, de la phase organique après lava- ge à à l'eau, puis l'on sèche et l'on distille le solvant. Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions, qui ressortent de la description qui va suivre. La présente invention viue particulièrement les procédés de préparation de pénicillines de synthèse et d leurs sels, conformes aux dispositions qui précèdent, ainsi que les moyens l.ro- pres i la mise en oeuvre de ces procédés. L'invention pourra être mieux comprise @ l'aide du complément de description qui va suivre, qui se réfère à des exemples de mise en oeuvre du procédé objet de la présente invention. Il doit être bien entendu, toutefois, que les exemples décrits dans ce qui va suivre sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, dont ils ne constituent cependant en aucune manière une limitation. EXEMPLES EXEMPLE 1 - Procédé général de préparation On ajoute 85 ml (1 mole) de diméthylformamide à un mélange de 250 ml de benzène et de 73 ml (1 mole) de chlorure de thionyle. On refroidit ensuite à 0 C en continuant l'agitation et on ajoute pan fractions, l'acide choisi, en présence d'une amine tertiaire ou d'un sel alcalin. On refroidit extérieurement de manière que la température ne dépasse pas 200 C. Le mélange réactionnel est ensuite introduit dans un excès d'amine en solution dans un solvant organique tel que le benzène et en présence de triéthylamine pour fixer l'acide chlorhydrique libéré. On isole ensuite l'amide formé, soit par filtration, soit par distillation. EXEMPLE 2 - N-chlorure-chlorosulfite de diméthylformimine On ajoute 50 g de diméthylformamide à 72 g de chlorure de thionyle dans du benzène (150 ml). On laisse décanter. La phase inférieure est ajoutée à 200 ml de dméthyl-oxéthane-.anhydre et refroidie jusqu'à OO C environ. On agite. I1 précipite une poudre blanche que l'on filtre sous azote et sèche sous vide. On obtient ainsi, avec un rendement quantitatif, le Nchlorure-chlorosulfite de déméthylformimine qui répond à la formule II ci-dessus. EXEMPlE 3 - aminobenzylpénicilline (Ampicilline) En mettant en oeuvre le procédé général décrit à ltexem- ple 1, l'on utilise le sel de sodium de l'acide -azidobenzylacétique pour obtenir l'anhydride mixte que l'on fait ensuite réagir sur l'acide 6-aminopénicillanique, ce qui donne lieu à la précipitation du sel de sodium d'alpha-azidopénicilline. On prepare une solution de ce sel de sodium (10ç,% dans l'eau) que l'on agite avec une suspension de palladium sur charbon (préalablement agitée avec de l'hydrogène). On filtre ensuite le catalyseur, l'on ajuste le pH à 2 environ, on extrait au chloroforme et on rectifie le pH à 5 à 6 environ. On distille les extraits aqueux sous vide, puis on dilue par de l'acétone. On précipite ainsi 1' G - aminobenzylpénicilline monohydratée (Rendement : 90% ; point de fusion 2020 C). Les sels alcalins de l'Q(-aminobenzylpénicilline sont préparés en utilisant le méthoxyde de sodium, l'éthoxyde de sodium, le phénate de sodium, l'iodure ou le nitrate de sodium ou les composés équivalents d; potassium. On peut également utiliser le sel de sodium ou de potassium d'un acide carboxylique. Le trihydrate est préparé comme suit : on met en suspension dans l'acétone l'&alpha;-amino henzyl-pénicilline monohydrate obtenue. On refroidit à OO C et lron ajoute de l'acide chlorhydrique concentré, jusqu'à pH 1. On filtre. le filtrat est ajusté à pH 5,8 par addition de triéthylamine. On obtient un volumineux précipité blanc que l'on filtre et lave plusieurs fois à l'eau glacée. On sèche sous vide. le solide blanc cristallin ainsi obtenu est à 13,4% d'eau et son analyse correspond bien au trihydrate d'ampicilline. EXEMPlE 4 - Préparation de la 3-(2',6'-dichlorophényl)-5-méthyl 4-isosazolyl-pénicilline - ïflicloxacilline7- On ajoute 0,1 Mole d'acide 3-(2',6'-dichlorophényl)5-méthyl-4-isoxazolylcarboxylique à une solution de 0,1 Mole de N-chlorure-chlorosulfite de diméthylformimine dans du chlorure de méthylène (20 ml). La température e doit pas dépasser + 100 C. On verse ensuite sur une suspension de 6,1 Mole d'acide 6-aminopénicillanique dans 20 ml de chlorure de méthylène à 0 C. On acidifie ensuite jusqu'à pH 5. On décante, sèche et distille le solvant. On obtient ainsi, avec un rendement de 85%, la 3-(2', 6'dichlorophényl)-5-méthyl-4-isoxazolyl-pénicilline. EXEMPLE 5 - Préparation de la 3-(2'-chlorophényl)-5-méthyl-4- isoxazolyl-pénicilline [Cloxacilline]. On opère comme dans l'exemple 4 en remplaçant l'acide 3-(2',6'-dichlorophényl)-5-méthyl-4-isoxazolyl-carboxylique par l'acide 3-(2'-chlorophényl)-5-méthyl-4-isoxazolyl-carboxylique. On obtient ainsi la 3-(2'-chlorophényl)-5-méthyl-4-iso xazolyl-pénicilline. I1 résulte de la description qui précède que, quels que soient les modes de mise en oeuvre et de réalisation adoptés, l'on obtient des procédés de préparation de pénicillines de synthèse et de leurs sels, qui présentent par rapport aux procédés visant au même but antérieurement connus, des avantages importants, et notamment celui de permettre l'obtention de pénicillines de synthèse optiquement pures, avec des rendements très éle vés, à partir de mati@res premières présentant un grand intérêt économique. Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre et de réalisation qui viennent d'être décrits de façon plus explicite elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à ltesprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre ni de la portée de la présente invention. REVENDICTIONS 10/ Procédé de préparation de pénicillines de synthèse, telles qu'ampicilline, cloxacilline, dicloxacilline, notamment, et de leurs sels, caractérisé en ce que l'on obtient des pénicillines de synthèse du type ci-dessus en faisant réagir un anhydride mixte qui répond à la formule générale I ci-après : dans laquelle R représente un groupement alkyl, aryl, arylalkyl ou un groupement hétérocyclique, avec l'acide 6-aminopénicillanique. 20/ Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'anhydride mixte de formule I est obtenu au cours d'un premier stade par réaction d'un N-halogénure-halosulfite de diméthgfor- mimine oui répond à la formule générale II ci-après dans laquelle les deux X représentent des atomes d'halogène;, avec un acide approprié ou un sel de cet acide, ou avec un sel d'amine tertiaire. 3 / Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le N-halo-halosulfite de diméthylformimine de formule II est obtenu en faisant réagir du chlorure de thionyle sur le diméthylformamide, ce qui donne lieu au N-chlorure-chlorosulfite de diméthylformimine de formule II; 40/ Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la réaction entre l'anhydride mixte de formule I et l'acide 6-amino pénicillanique, qui aboutit à la formation de pénicillines de synthèse, est effectuée dans un milieu solvant organique. 50/ Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'acide ou l'un de ses sels ou le sel d'amine tertiaire que l'on fait réagir sur le N-halogènure-halosulfite de diméthylformimine de formule II pour obtenir l'anhydride mixte de formule I, est choisi dans le groupe qui comprend l'acide -azidobenzylacéti- que, l'acide 3-(2',6'-dichlorophényl)-5-méthyl-4-isoxazolyl- carboxylique, l'acide 3- (2'-chlorophényl)-5-méthyl-4-isoxazolyl- carboxyliques, les sels minéraux et organiques de ces acides et les sels d'amines tertiaires de ces acides0