FR 2171947 A1 19730928 FR 7205236 A 19720216 La présente invention se rapporte aux nouveaux (aryl-3' isopropyl) aminométhyl-l diaryl-2,2 cyclopropanes de formule dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un radical alkyle inférieur, de préférence ayant au plus 4 atome8 de carbone, Ar est le radical phényle ou méthylènedioxy-3,4 phényle. L'invention concerne également un procédé de préparation de ces nouveaux composés (I) selon lequel on fait réagir le chlorure d'un acide diaryl2,2 cyclopropane carboxylique (II) avec une aryl-3 isopropylamine (ICI) dans un solvant aromatique, avantageusement le toluène, en présence d'une amine tertiaire telle que la triéthylamine, pour former l'amide correspondant (IV) que l'on réduit en l'amine désirée (I) par de l'hydrure double d'aluminium et de lithium en milieu benzénique. Ces réaction se déroulent selon le schéma suivant - Les nouveaux composés I selon l'invention présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes et sont actifs notamment sur le système cardiovasculaire. - L'invention se rapporte également aux composés nouveaux IV comme produits intermédiaires dans la préparation des amines I. Dans ces composés IV, R et Ar sont définis comme ci-dessus. - Dans la formule I, la présence de deux carbones asymétriques en 1 et 2', entraine pour une signification donnée de R et Ar l'existence de deux racémiques c'est-à-dire de quatre composés optiquement actifs. - Dans le cas où R = H, Ar = C 6H5 la connaissance des configurations absolues des acides (+) et (-) diphényl-2,2 cyclopropane carboxyliques (J.A.C.S., 1961 83 2517) ainsi que des d- et 1- amphétamines (Helv. Chem. Act., 1951 34 2202) a permis d'établir les configurations absolues des composés I. - Dans les autres cas, les configurations absolues ont été déduites par analogie avec le cas précédent. On illustre l'invention par les exemples non limitatifs qui suivent Les exemples 1 à 6 concernent les produits intermédiaires et les exemples 7 à 17 les produits finals. EXEMPLE 1 N-(phényl-3' isopropyl)amides racémiques de l'acide diphényl-2,2 cyclopropane carboxylique. (formule IV R = H Ar = C6H5) A 0,1 mole du chlorure de l'acide diphényl-2,2 cyclopropane carboxylique racémpique dans 100 cm de toluène anhydre, on ajoute, goutte à goutte, et en agitant, un mélange de 0,1 mole d'amphétamine racémique et de 0,1 mole de triéthylamine. L'effet thermique passés on laisse le mélange réactionnel sous agitation pendant 1 h à la température ambiante. On reprend par de l'eau, on filtre, lave à l'eau et sèche. On obtient le racémique (1S, 2'S), (1R, 2'R) en recristallisant l'insoluble dans le mélange isopropanol/pentane (5/1) rendement =2O% F = 1830C Analyse pour C25H25NO N7 Calculé 3,94 Trouvé 3,81 Pour obtenir le racémique (1S, 2'R), (1R, 2'S), on évapore le filtrat à sec et reprend le résidu par le cyclohexane à chaud, on sépare l'insoluble par filtration; le composé cristallise à froid. Sendement. 35 % F = 155 C Analyse pour C25H25NO N% Calculé : 3,34 Trouvé : 3,7% EXEMPLE 2 N-(phényl-3' isopropyl) amides de l'acide diphényl-2.2 cyclopropane carbo xvlipue : composé (1S, 2'S) et composé (1R, 2'S). (formule IV R = H Ar = C6H5) A 0,1 mole du chlorure de l'acide diphényl-2,2 cyclopropane 3 carboxylique racémique dans 100 cm de toluène anhydre, on ajoute goutte à goutte,et en agitant, un mélange de 0,1 mole d'amphétamine (S), de 0,1 mole 3 de triéthylamine et de 100 cm de toluène anhydre. L'effet thermique passé, on laisse sous agitation pendant 1 h à la température ambiante, on reprend par de l'eau, décante, sèche la phase organique par du sulfate de magnésium et on chasse le toluène sous vide. On obtient ainsi un résidu A. On obtient le composé (1S, 2'S) en recristallisant le résidu dans le mélange oxyde dtisopropyle/acétate d'éthyle (7/1). Rendement-23% F = 1630C Analyse pour C25H25NO N7. Calculé : 3,94 Trouvé : 4,00 Pour obtenir le composé (lR,21s) on évapore le filtrat sous vide, reprend le résidu par l'oxyde d'isopropyle à chaud, sépare l'insoluble par filtration le composé cristallise à froid. Rendement = 19% F = 150 C Analyse pour C25H25NO N% Calculé : 3,94 Trouvé : 3,91 EXEMPLE 3 N-(phénvl-3' isopropyl) amide de l'acide diphényl-2,2 cyclopropane carboxvlique (1S, 2's). (formule IV R = H Ar -C6H5) A 0,1 mole du chlorure de l'acide diphényl-2,2 cyclopropane carboxylique (S) dans 100 cm3 de toluène anhydre, on ajoute goutte à goutte et agitant un mélange de 0,1 mole de triéthylamine et de 0,1 mole d'amphétamine (S). L'effet thermique passé, on laisse sous agitation pendant 1 h à la température ambiante, on reprend par de l'eau, extrait au chloroforme, sèche sur du sulfate de magnésium et évapore le solvant sous vide, on recristallise dans le mélange acétate d'éthyle/pentane (2/1). Rendement-84% F = 163 C Analyse pour C25H25NO Ni Calculé 3,94 Trouve 4,07 EXEMPLE 4 N-(phénvl-3' isopropyl) amides racémiques de l'acide di p-toîvl-2.2 cyclopropane carboxylique. (formule IV R = p-CH3 Ar = C6H5) A 0,1 mole de chlorure de l'acide di p-tolyl-2,2 cyclopropane 3 carboxylique racémique dans 100 cm de toluène anhydre, on ajoute goutte à goutte et en agitant un mélange de 0,1 mole d'amphétamine racémique, de 0,1 mole de triéthylamine et de 50 cm de toluène anhydre; l'effet thermique passé,on laisse sous agitation pendant 1 h à la température ambiante. On reprend par de l'eau, filtre, lave à l'eau et sèche l'insoluble. Pour obtenir le racémique (1S, 2'S), (1R, 2'R), l'insoluble est recristallisé dans le mélange isopropanol/pentane (4/1) Rendement 28% F = 1840C Analyse pour C27H29NO N% Calculé : 3,65 Trouvé : 3,48 Pour obtenir le racémique (1R, 2'S), (1S, 2'R), après décantation, la solution toluénique mère est séchée sur du sulfate de magnésium et le toluène évaporé sous vide. La résidu est recristallisé dans le mélange isopropanol/pentane. Rendement = 36% F = 144 C Analyse pour C27H29NO N% Calculé : 3,65 Trouvé : 3,62 EXEMPLE 5 N-(phényl-3' isopropyl) amides racémiques de l'acide di p-chlorophényl-2.2 cyclopropane carboxylique. (formule IV R = p-Cl Ar = C6H5) On emploie un mode opératoire identique à celui de l'exemple 4, mais en partant de 0,1 mole de chlorure de l'acide di p-chlorophényl-2,2 cyclopropane carboxylique racémique. Le racémique (1S, 2'S), @R, 2'R) est obtenu quand l'insoluble est recristallisé dans méthanol. Rendement ~ 37% F = 2080C Analyse pour C25H23C12NO N% Calculé : 3,30 Trouvé : 3,20 Pour obtenir le racémique (1S, 2'R), (1R, 2'S), le résidu est recristallisé dans le mélange acétate d'éthyle/pentane (1:1) Rendement = 41% F = 162 C Analysa pour C25H23C12NO N % Calculé : 3,30 Trouvé : 3,39 EXEMPLE 6 N-[(méthylènedioxy-3,4) phényl-3' isopropyl/ amides racémiques de l'acide diphényl-2.2 cyclopropane cat (formule IV R = H On emploie un mode opératoiteidentique à celui de l'exemple 4, mais en partant de 0,1 mole de chlorure de l'acide diphényl-2,2 cyclopropane carboxylique racémique et de 0,1 mole de (méthylènedioxy-3',4') phényl-3 isopropylamine racémique. Pour obtenir le racémique (1S, 2'S), (1R, 2'R), l'insoluble est recristallisé dans l'acétate d'éthyle. Rendement = 43% F = 1950C Analyse pour C26H25N03 Ni Calculé : 3,51 Trouvé : 3,53 Pour obtenir le racémique (1S, 2'$), (1R, 2'S), au filtrat de cristallisation précédente, on ajoute un volume de pentane; le produit précipite. Rendement = 34% F = 1580C Analyse pour C26H25N03 Ni Calculé : 3,51 Trouvé : 3,49 EXEMPLE 7 (Phényl-3' isopropyl) aminométhyl-l diphényl-2.2 cyclopropane racémique (1S, 2'S), (1R, 2'R). (formule I R = H Ar = C6H5)@ A un mélange de 80 cm de benzène et de 0,05 mole d'amide racémique (1S, 2'S), (1R, 2'R) préparé dans l'exemple 1, on ajoute 0,075 mole d'hydrure double d'aluminium et de lithium, on chauffe à 70 C et la réaction démarre; lorsque l'effet thermique est terminé, on porte au reflux pendant 3 h. On refroidit, verse avec précaution sur de la glace, extrait à l'éther, sèche sur du sulfate de magnésium et chasse le solvant sous vide. On prépare le succinate comme suit A 0,05 mole d'acide succinique dans 80 cm3 d'isopropanol, on ajoute le résidu d'évaporation précédent dans 30 cm3 d'isopropanol, on.triture et le produit cristallise. On le filtre et recristallise dans le méthanol. Rendement = 76 % F = 171 C Analyse pour C29H33N04 N% Calculé : 3,05 Trouvé : 3,01 EXEMPLE 8 (Phényl-3' isopropyl) aminométhyl-1 diphényl-2,2 cyclopropane racémique (1S, 2'R), (1R, 2'S). (formule 1 R = H Ar = C6H3) Un emplois un mode opératoire identique à celui de l'exemple 7, mais en partant de l'amide racémique (1S, 2'R), (1R, 2'S) préparé dans l'exemple 1. Lors de la fabrication du succinate on ajoute un volume d'éther pour que le produit précipite. Succinate Rendement = 71% F = 154-1550C (isopropanol) Analyse pour C2gH33N04 N% Calculé : 3,05 Trouvé : 3,08 EXEMPLE 9 (Phényl-3' isopropyl) aminométhyl-1 diphényl-2,2 cyclopropane (1S, 2'S) (-). (formule I R = H Ar = C6H5) On emploie un mode opératoire identique à celui de l'exemple 8, mais en partant de 0,05 mole d'amide (1S, 2'S) préparé dans l'exemple 3. Succinate Rendement = 80% F = 161 C (isopropanol) [&alpha;]20D = -85 Analyse pour C29H33NO4 N% Calculé : 3,05 Trouvé : 2,97 EXEMPLE 10 (Phényl-3' isopropyl) aminométhyl-1 diphényl-2,2 cyclopropane (1S, 2'S) (4). (foroule I R = H Ar = C6H5) On emploie un mode opératoire identique à celui de l'exemple 8, mais en partant de 0,05 mole d'amide (1R, 2'S) préparé dans l'exemple 2. Succinate Rendement = 69% F = 1540C (isopropanol) / -/D = 4 1000 Analyse pour C29H33N04 N% Calculé : 3,05 Trouvé : 3,16 EXEMPLE 11 (Phényl-3' isopropyl) aminométhyl-1 di p-tolyl-2,2 cyclopropane racémique (1S, 2'S), (1R, 2'R). (formule I R = p-CH3 Ar = C6H5) On emploie un mode opératoire identique à celui de l'exemple 7, mais en partant de 0,05 mole d'amide racémique (1S, 2'S), (1R, 2'R) préparé dans l'exemple 4. On prépare le chlorhydrate comme suit 3 On dissout la base brute dans 50 cm d'isopropanol, ajoute de l'éther chlorhydrique jusqu'à pH = 1. On triture et le produit cristallise; on essore, lave à l'éther et sèche. Rendement = 73% F = 2600C (méthanol) Analyse pour C27H32C1 N N% Calculé : 3,45 Trouvé : 3,44 EXEMPLE 12 (Phényl-3' isopropyl) aminométhyl-1 di p-tolyl-2,2 cyclopropane racémique (1R, 2'R), (1R, 2'S). (formule I R = p-CH3 Ar = C6H5) On emploie un mode opératoireidentique à celui de l'exemple 11, mais en partant de 0,05 mole d'amide racémique (1S, 2'R), (1R, 2'S) préparé dans ltexemple 4. Chlorhydrate : Rendement = 58% F - 2220C (isopropanol) Analyse pour C27H32C1 N N% Calculé : 3,45 Trouvé : 3,63 EXEMPLE 13 (Phényl-3' isopropyl) eminométhyl-1 di p-chloro-2,2 cyclopropane, racémique (1S, 2'S), (1R, 2'R). (formule I R = p-Cl Ar = C6H5) On emploie un mode opératoire identique à celui de l'exemple 11, mais en partant de l'amide racémique (1S, 2'S), (1R, 2'R) prépare dans l'exemple 5. Chlorhydrate : Rendement - 86% F - 2600C (méthanol à 95%) Analyse pour C25H26C13N N% Calculé 3,13 @@@@@@ Trouvé 3,10 EXEMPLE 14 (Phémyl-3' isopropyl) aminométhyl-1 di p-chloro-2,2 cyclopropane racémique (1S, 2'R), (1R, 2'S). (formule I R = p-Cl Ar = C6H5) On emploie un mode opératoire identique à celui de l'exemple 11, mais en partant de 0,05 mole d'amide racémique (1S, 2'R), (1R, 2'S) préparé dans l'exemple 5. Chlorhydrate : Rendement = 71% F = 2000C (isopropanol) Analyse pour C25H26C13N N% Calculé : 3,13 Trouvé : 3,09 EXEMPLE 15 [(Métyylènedioxy-3,4) phényl-3' isopropyl] aminométhyl-1 diphényl-2,2 cyclopropane racémique (1S, 2'S), (1R, 2'R). (formule I R = H On emploie un mode opératoire identique à celui de l'exemple 11, mais en partant de l'amide racémique (1S, 2'S), (1R, 2'R) préparé dans l'exemple 6. Chlorhydrate : Rendement - 68% F = 248 C (éthanol 95%) Analyse pour C36H28ClNO2 N% Calculé : 3,32 Trouvé : 3,55 EXEMPLE 16 [(Méthylenedioxy-3,4)phényl-9' isopropyl] aminométhyl-1 diphényl-2,2 coclopropane .. racémique (1S, 2'R), (1R, 2'S) (formule I R- H On emploie un mode opératoire identique celui de l'exemple 11, mais en partant de 0,05 mole d'amide racémique (1S, 2'R), (1R, 2'S) préparé dans l'exemple 6. Chorhydrate Rendement = 77% F - 2660C (acide acétique) Analyse pour C26H28C1 NO2 N% Calculé : 3,32 Trouvé : 3,50 EXEMPLE 17 (Phényl-3' isopropyl) aminométhyl-l diphényl-2,2 cyclopropane. Mélange- des composés.(lS, 2'S) et (1R, 2'S) (formule I R = H Ar = C H5) On suit un mode opératoireidentique à celui de l'exemple 7, mais en partant du résidu à préparé dans l'exemple 2, 160 cm de benzène et 0,15 mole d'hydrure double d'aluminium et de lithium. Lors de la fabrication du succinate, on ajoute 2 volumes d'éther pour que le produit précipite. Succinate Rendement = 68% F = 152-40C (isopropanol/éther :1/1) Analyse pour C29H33N04 N% Calculé : 3,05 Trouvé : 3,11 Le rendement est calculé par rapport à 1'amphétamine S utilisée dans l'exemple 2 pour préparer le résidu A. Les activités pharmacologiques des (aryl-3' isopropyl) aminométhyl-l diaryl-2 > 2 cyclopropanes, selon l'invention, notamment - leur action dilatatrice des artères coronaires, - leur action sédative, et - leur action antiarythmisante, sont mises en évidence dans les essais suivants I - Action dilatatrice des artères coronaires. A) Méthode, Des lapins sont assomés et on préleve le coeur que l'on fixe par l'aorte à une canule, de telle sorte que l'extrémité de la canule soit au niveau de l'orifice des artères coronaires immédiatement au-dessus des valvules sigmoîdes. Le coeur est perfusé par du liquide de Locke-Ringer oxygéné et maintenu à 37 G. La solution aqueuse du produit à essayer est injectée au niveau de la canule aortique sous un volume de 0,1 ml. On mesure la quantité de liquide de perfusion avant et apuras administration de produit. Le tableau I qui suit indique le nombre de gouttes recueilli en trente secondes à l'acmé du phénomène, en fonction de la quantité injectée Chaque résultat est la moyenne de cinq expériences. B) Résultats. TABLEAU I Quantité injectée 0,61 1,25 y 2,50 7 5 Y 10 y 20 y 40 y ELodui\ c I'alaPle N, 7 27 42 55 51 64 41 9 19 32 41 - 65 73 88 88 10 - 5 26 31 35 34 27 11 16 21 35 39 32 40 12 - 20 15 21 33 30 TABLEAU I (suite) I I Quantité 0,6r 1,25 r 2,50 r 5 r 10 r 20 r 40 r Produit l'exemple de l'exemple z .~N0 13 - 12 21 25 32 33 14 - 11 8 13 13 11 15 17 33 31 26 36 37 16 - 12 17 21 23 26 17 39 50 63 78 98 112 91 II - Action sédative. A) Méthode. Des lots de quatre souris (18-20 g) reçoivent par voie intrapéritonéale le produit à essayer. 30 mn après, elles subissent le test de l'évasion selon le protocole décrit par Boissier et Coll. Dans Thérapie 1965, 20, 895-905. Le tableau II qui suit donne les pourcentages d'inhibition des réactions en fonction des doses. n) Résultats TABLEAU II Produit de l'exemple 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 mg/kg 'P 2 14 24 0 17 20 3 10 2 17 / 16 12 8 35 35 14 28 38 12 19 ' 18 30 33 27 32 56 59 70 56 49 33 38 31 41 35 65 III - Activité antiarythmisante. A) Méthode Des rats (180-200 g) sont anesthésiés par 1200 mg/kg d'uréthane par voie intrapéritonéale. On perfuse par la veine jugulaire un soluté de chlorhydrate d'aconitine à 50 r/ml et 9 %. de chlorure de sodium à la vitesse de 0,2 ml/mn. On enregistre l'électrocardiogramme en D2. On arrêts la perfusion à la première inversion de polarité du complexe QRS. Les produits à essayer sont injectés par voie intraveineuse 1 mn avant la perfusion. Le tableau III ci-aprbs donne les pourcentages d'augmentation du tames de parfusion en fonction des deses administrées. B) Résultats. TABLEAU III produit de l'exemple 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 mg/k1 N0 IP ç 2,5 14 21 34 18 13 20 insol. 14 29 nseî. 9 5 38 31 49 28 30 47 - 31 47 - 26 10 60 55 81 60 44 64 - 43 *o- - XD Les produits selon l'invention possèdent des propriétés pharma- cologiques qui permettent leur utilisation en thérapeutique de l'anxiété et de l'insuffisance cardiaque. On peut les utiliser sous forme de suppositoires dosés à 100 mg, de dragées dosées à 50 mg ou de suspension buvable à 10 mg/ml. Les dosés journalières vont de 50 à 400 mg. R E V E N D I C A T I O N S 1 - (Aryl-3' isopropyî)aminométhyl-l diaryl-2 > 2 cyclopropanes de formule dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un radical alkyle inférieur, Ar est un radical phényle ou méthylènedioxy-3,4 phényle, ainsi que leurs isomères optiques et leurs sels d'addition d'acide non toxiques. 2 - (Phényl-3' isopropyl) aminométhyl-l diphényl-2,2 cyclopropane, ses isomères optiques, et leurs sels d'addition d'acide non toxiques. 3 - (Phényl-3' isopropyl) aminométhyl-l di p-tolyl-2,2 cyclopropane, ses isomères optiques et leurs sels d'addition d'acide non toxiques. 4 - (Phényl-3' isopropyl aminométhyl-l di p-chloro-2,2 cyclopropane, ses isomères optiques et leurs sels d'addition d'acide non toxiques. 5 - / (Méthylènedioxy-3,4) phényl-3' isopropyl / aminométhyl-l diphényl-2,2 cyclopropane, ses isomères optiques et leurs sels d'addition d'acide non toxiques. 6 - Procédé de préparation des (aryl-3' isopropyl) aminométhyl-l diaryî-2 > 2 cyclopropanes de formule dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un radical alkyle inférieur, Ar est le radical phényle ou méthylènedioxy-3,4 phényle, caractérisé en ce que l'on fait réagir le chlorure d'un acide diaryî-2 > 2 cyclopropane carboxylique avec une aryl-3 isopropylamine pour former l'amide correspondant que l'on réduit en l'amine désirée (I) par de l'hydrure double d'aluminium et de lithium en milieu benzénique. 7 - Composition pharmaceutique utile notamment en thérapeutique de l'anxiété et de l'insuffisance cardiaque, caractéri,éeen ce qu'elle contient comme ingrédient actif au moins un (aryl-3' isopropyl) aminométhyl-l diaryl-2,2 cyclopropane selon l'une des revendications 1 à 5, associé au poids médicinal å un support pharmaceutique non toxique. 8 - En tant que produits intermédiaires pour la préparation des (aryl-3' isopropyl) aminométhyl-l iaryl-2,2 cyclopropane selon la revendication 1, les nouveaux N-(aryl-3' isopropyl) amides d'acides diaryl-2,2 cyclopropane carboxyliques de formule dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou dthalogène, ou un radical alkyle inférieur, Ar est le radical phényle ou méthylènedioxy-3,4 phényle ainsi que leurs isomères optiques. 9 - N-(phényl-3' isopropyl) amide de l'acide dipényl-2,2 cyclopropane carboxylique. 10 u N-(phényl-3' isopropyl) amide de acide di p-toly-2,2 cyclopropane carboxylique. 11 - N-(phényl-3' isopyl) amide de l'acide di p-chlorophényl-2,2 cyclopropane carboxylique. 12 - N-[(méthylènedioxy-3,4) phényl-3' isopropyl] amide de l'acide diphényl-2,2 cyclopropane carboxylique.