FR 2189013 A1 19740125 FR 7321745 A 19730614 La présente invention concerne des époxy-11,12 érythromycines douées d'activité antibiotique. On produit l'érythromycine sous deux formes dénommées A et B en cultivant une source de Spectromyces erythreus dans un milieu nutritif approprié comme indiqué dans le brevet des Etats-Unis d'Amdrique nO 2 653 899. La structure de l'érythromycine est représentée par la formule suivante (désosamine) (cladinose) (érythronolide) Dans cette formule, lorsque R2, R3 et R4 représentent des atomes d'hydrogène et R1 représente un groupe hydroxy, le composé représenté est l'érythromycine A. Par contre, lorsque R1 est également un atome d'hydrogène, le composé représenté est l'érythromycine B. Le terme "érythromycine" utilisé dans la présente description sans modification s'étend pour désigner les deux formes, c'est-à-dire l'érythromycine A et l'érythromycine B. Comme on le voit d'après la formule, l'érythromycine comprend trois groupements cycliques, dénommés respectivement cladinose, désosamine, et érythronolide. Les positions sur le noyau cladinose sont indiquées sur des nombres avec l'indice seconde ("); les positions sur le noyau désosamine sont indiquées par des nombres avec l'indice prime ('); tandis que les positions sur le noyau érythronolide sont indiquées par des nombres sans indice. La première étape dans la préparation des composés de l'invention consiste à obtenir une O-méthanesulfonyl-ll érythromycine A ou son éther énolique. On les prépare selon les techniques décrites dans la demande de brevet- français déposée ce jour au nom de la demanderesse pour "Nouvelles O-méthanesulfonyl-ll érythromycines utiles notamment comme antibiotiques" Pour préparer l'époxy-11,12 érythromycine A, on traite le dérivé O-méthanesulfonyl-ll de l'érythromycine A par le diaza-1,5 bycyclo[5.4.0]undécène-5 dans un solvant inerte tel que xylène, chlorure de méthylène ou un autre composé hydrocarboné inerte, toluène ou benzène, à basse température, par exemple de 0-5 C, pour préparer l'éther énolique du composé ci-dessus, on effectue la réaction à la température du reflux pendant 12-24 heures. Un autre moyen pour obtenir l'époxy-11,12 érythromycine consiste à traiter l'éther énolique d'érythromycine A par l'acide acétique aqueux. Normalement, la quantité d'acide est de 30 è 60% en volume par rapport au total eau plus acide. Par exemple, on utilise un rapport acide acétique cristallisable/eau de 1:1 en volume. Les exemples suivants illustrent la préparation des composés de l'invention. EXEMPLE 1 Ether énolique d'époxy-11,12 érythromycine A On chauffe au reflux pendant 18 heures une solution préparée à partir de 2,2 g d'éther énolique de 0-méthanesulfonyl-11 érythromycine A, 3,0 g de diaza-1,5 bicyclo/5.4.O/undécène-5 et 36 ml de benzène. On isole 1,74 g du produit sous forme d'un verre blanc par extraction par benzène. La chromatographie de distribution sur colonne de 1,1 g du produit donne 834 mg d'éther énolique pur d'époxy-11,12 érythromycine A sous forme d'un verre blanc [&alpha;]26 = -42 ; spectre IR : 3590 (épaulement), 3550, 3500-3400, 1727 cm-1; spectreD de RMN : # 3,28 (OCH3); 2,66 (J10,11 = 6,2 Hz C11-H), 2,28 (NMe2), 1,62 (C8-CH3), 1,39 (C6-CH3). Analyse élémentaire C H N Calculé pour C37H63011N : 63,68 9,10 2,01 Trouvé : 63,81 9,14 1,90 EXEMPLE 2 Epoxy-11,12 érythromycine A On agite à 500C pendant 18 heures une solution préparée à partir de 15,8 g de O-méthanesulfonyl-ll O-acétyl-2' 0-formyl-4" érythromycine A préparée comme décrit à l'exemple 1, 6,8 g de diaza-1,5 bicyclo/5.4.0/- undécène--5 et 90 ml de benzène. On ajoute 98 ml de benzène et 98 ml d'eau et on agite le mélange résultant à la température ambiante pendant 1 heure. On agite le mélange résultant avec un mélange de 500 ml de benzène et 800 ml de NaHC03 à 5%. On sépare la phase aqueuse et on extrait par 700 ml de benzène. On lave les solutions benzéniques en série avec trois portions de 600 ml d'eau, on les combine et on sèche sur sulfate de magnesium anhydre. L'évaporation du benzène sous pression réduite donne 12,9 g de 0-acétyl-2' O-formyl-4" époxy-11,12 érythromycine A. On agite à la température ambiante pendant 48 heures une solution préparée à partir de 4,0 g de 0-acétyl-2' 0-formyl-4" époxy-11,12 érythromycine A préparée comme décrit ci-dessus, 9 ml de NaHC03 aqueux à 5% et 88 ml de méthanol. On agite la solution résultante avec un mélange de 600 ml de chloroforme et 600 ml de NaHC03 à 5%. On lave la solution chloroformique avec trois portions de 600 ml d'eau. L'évaporation du chloroforme sous pression réduite donne 3,58 g d'une huile orangée.La chromatographie de distribution sur colonne de 3,5 g de cette substance donne 1,5 g d'époxy-11,12 érythromycine A pure sous forme d'un verre amorphe blanc composé d'un mélange 1,2 : 1 des formes tautomères (a) époxy-11,12 érythromycine A et (b) hémiacétal-6,9 d'époxy-11,12 érythromycine A. La recristallisation dans l'éther donne l'hémiacétal-6,9 d'époxy-11,12 érythromycine A, dans 158-1620C, [&alpha;]D24= 90C; spectre IR : 3578, 3500-3400, 1727 cm1; spectre de RMN: g3,36 (OCH3), 2ss63 (J10,11 = 10,0 Hz, C11-H), 2,29 (NMe2), 1,66 (C6-CH3). Analyse élémentaire C H N Calculé pour C37H65N012 62,08 9,15 1,96 Trouvé : 62,14 9,34 1,77 EXEMPLE 3 Epoxy-11,12 érythromycine A On laisse reposer à la température ambiante pendant 1/2 heure une solution préparée à partir de 612 mg d'éther énolique d'époxy-11,12 érythromycine A préparé par le procédé de l'exemple 1, 9,6 ml d'acide acétique cristallisable et 9,6 ml d'eau. On ajoute ensuite goutte à goutte les solutions résultantes en 10 mn à une suspension agitée de 30 g de NaHC03 solide dans 300 ml d'eau. On extrait la solution aqueuse par 200 ml de chloroforme et on lave la solution chloroformique avec deux portions de 150 ml d'eau. L'évaporation du chloroforme donne 641 mg d'un verre blanc. La chromatographie de distribution sur colonne donne 297 mg d'époxy-11,12 érythromycine A identique à celle préparée par le procédé de l'exemple 1. On détermine l'activité d'un composé caractéristique de l'invention contre des bactéries Gram positives et Gram négatives dans des essais de dilution de gélose. Les résultats sont donnés en unités de dilution de gélose. Celles-ci peuvent Autre transformées en valeurs de concentration inhibitrice minimale (CIM en y/ml) en divisant simplement les unités de dilution de gélose par la concentration et en multipliant par le facteur approprié. Par exemple, si l'on détermine une activité de 10 unités de dilution de gélose sur un échantillon à une concentration de 4 mg/ml, on doit, pour déterminer la CIM en 7/ml,diviser la concentration 4 par le nombre d'unité de dilution de gélose, ici 10, et multiplier par 1000 (1 mg = 1000 h). Les composés sont essayés contre les micro-organismes suivants ECR3 : Escherichia coli polyrésistant SF : Streptococcus faecalis ATCC 10541 PA : Pseudomonas aeruginosa BMH n 1 SA : Staphylococcus aureus ATCC 6438P BS : Bacillus subtilis n 10707 (Université de l'Illinois) PV : Proteus vulgaris ATCC 6897 SS : Shigella sonnei ATCC 9290 ST : Salmonella typhosa ATCC 9992 KP : Klebsiella pneumoniae ATCC 10031 Les résultats obtenus sont indiqués dans le tableau ci-après. T A B L E A U ECR3 SF PA SA EC BS PV SS ST KP Exemple 1 1mg/ml 0 320 0 40 0 160 0 40 10 -- 160 # 80 R E V E N D I C A T I O N S 1. Nouveaux dérivés d'érythromycine caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi l'époxy-11,12 érythromycine A et son éther énolique. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en époxy-11,12 érythromycine A. 3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en l'éther énolique de 1'époxy-ll,12 érythromycine A. 4. Médicaments utiles notamment comme antibiotiques caractérisés en ce qu'ils consistent en dérivés d'érythromycine selon la revendication 1. 5. Compositions thérapeutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent comme ingrédients actifs l'un au moins des médicaments selon la revendication 4. 6. Formes pharmaceutiques appropriées pour l'administration des compositions selon la revendication 5.