FR 2193588 A1 19740222 FR 7227627 A 19720731 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de biguanidines utilisables en thérapeutique humaine et vétérinaire pour la désinfection des téguments et des muqueuses et pour celle des instruments et des locaux. L'invention vise également les compositions pharmaceutiques contenant de tels composés. Les nouveaux composés chimiques répondent à la formule générale (Chlorhexidine base) R étant un radical acide hydroxybenzoique répondant à la formule générale n= 1, 2 3 ou 0 R' est un atome dvhydrogne ou un halogène. Dans le cas où N = 1 et R' est un atome diode, un groupement alcoyl peut etre présent. Le chlorhydrate de chlorhexidine est déjà connu pour ses propriétés antiseptiques mais elles sont difficilement exploitables étant donné le caractère hydrophobe assez marqué de ce dérivé et de la base. Des sels à caractère plus hydrophile ont été proposés tel que le digluconate. Les nouveaux sels faisant ltobjet de la présente invention ont l'avantage d'etre suffisamment hydrosolubles, de voir leur spectre élargi et de posséder des propriétés antiinflammatoires, anesthésiques et anti-prurigineuses pour certains, ou des propriétés kératolytiques plus marquées pour d'autres dérivés, augmentant ainsi ltef- ficacité du pouvoir antiseptique par une action plus marquée en profondeur. 1) Dihydroxy 2-4 benzoate de chlorhexidine A une suspension de chlorhexidine base (1 mole) dans du méthanol absolu, ajouter l'acide dihydroxy 2-4 benzolque (2 moles) en solution méthanolique. Lorsque le milieu réactionnel devient limpide, concentrer sous vide réduit le résidu cristallise ; le rendement est quantitatif. Formule brute : C36 H42 Cl2 N10 08 Poids moléculaire : 813,7 Point de fusion : 122 - 124O C (décomposition) Caractères organoleptiques et de solubilité : cristaux blancs, solubles dans l'alcool à 950 et dans les mélanges alcool-eau-glycérine. 2) Dihydroxy 2-6 benzoate de chlorhexidine Comme précédemment, à une suspension de chlorhexidine base (1 mole) dans le méthanol absolu, ajouter 2 moles d'acide dihydroxy 2-6 benzoique ; après éva- poration du solvant le produit obtenu est cristallisé. Formule brute : C36 H42 CL2 N10 O8 Poids moléculaire : 813,7 Point de fusion : 1060 C Caractères organoleptiques et de solubilité : cristaux légèrement rosés solubles dans l'alcool à 950 et dans les mélanges alcool-eau-glycérine. 3) Hydroxy 2-benzoate de chlorhexidine (salicylate de chlorhexidine) Formule brute : C36 H42 C12 N10 6 Poids moléculaire : 781,7 Point de fusion : 1100 C Caractères organoleptiques et de solubilité : cristaux beige clair, solubles dans l'alcool à 950 et dans les mélanges eau-alcool-glycérine. 4) Para hydroxy benzoate de chlorhexidine Formule brute : C36 H42 C12 N10 6 Poids moléculaire : 781,7 Point de fusion 1380 C Caractères organoleptiques et de solubilité : cristaux blancs, solubles dans l'alcool et dans les mélanges eau-alcool-glycérine. Toujours selon le même protocole de salification ont été préparés 5) Dihydroxy 2-5 benzoate de chlorhexidine (gentisate de chlorhexidine) Formule brute : C36 H42 C12 N10 08 Poids moléculaire : 813,7 Point de fusion : 1240 C 6) Diiodo 3-5 salicylate de chlorhexidine Formule brute : C36 H38 Cl2 14 N10 06 Point de fusion : 1200 C Cristaux de couleur rose orangé, solubles dans ltéthanol 7) Trihydroxy 3,4,5 benzoate de chlorhexidine (Gallate de chlorhexidine) Formule brute :C36 H42 Cl N O 2 10 10 Point de fusion : 138 - 1440 C (décomposition) Caractères organoleptiques et de solubilité : cristaux gris ou gris vert suivant les lots solubles dans l'alcool et dans les mélanges eau-alcool-glycérine. L'activité antiseptique des nouveaux sels de chlorhexidine comparativement au dichlorhydrate et digluconate de chlorhexidine sur quelques souches bactériennes et fongiques a été mesurée : le tableau ci-après regroupe les activités bactéricides des différents produits. L'activité est exprimée en mg d'antiseptique actif sur 106 germes. PRODUITS Staphylo- Pseudo- Candida Aspergil coque E. Coli monas Albicans lus 6538 P Aeruginosa Niger Dichlorhydrate de chlorhexidi- 0,5 a 2 I à 5 5 a 20 20 a 80 ne Dihydroxy 2-6 benzoate de 0,1 à 1 0,5 à 2 5 à 10 15 à 50 50 à 400 chlorhexidine Dihydroxy 2-5 benzoate de 0,1 à 1 0,5 à 2 5 à 10 15 40 50 300 chlorhexidine Salicylate de chlorhexidine 0,1 à 1 0,5 à 2 5 à 10 20 à 80 200 à 400 p.hydroxybenzoate de I chlorhexidine Iodo-5-orthocresotinate de 0,5 à 2 0,5 à 1 5 à 20 10 à 30 30 à 200 chlorhexidine Gallate de chlorhexidine 0,2 à 0,80,5 à 2 5 à 20 O à 80 200 à 100 D'une façon générale tous ces nouveaux sels sont plus actifs que le dichlorhydrate et que le digluconate de chlorhexidine. Les mêmes essais repris en présence de liquides biologiques (sérum albumine) ont montré que le pouvoir bactéricide n'était pratiquement pas diminué par ceux-ci. Tous ces dérivés phenoliques se sont révélés antihyaluronidasiques notamment en ce qui concerne le gentisate de chlorhexidine. Des propriétés anesthésiques (test de Regnier) et antiinflammatoires ont été objectivées avec la plupart des dérivés mais il a été remarqué que la parahydroxybenzoate de chlorhexidine est celui qui est le plus actif dans ce test. La tolérance cutanée de tous ces dérivés est excellente et a été déterminante pour envisager des tests en clinique humaine et vétérinaire. A l'instar de certains dérivés de la chlorhexidine une remanence de l'activité antiseptique après application sur les téguments a toujours été vérifiée avec les formes pharmaceutiques ayant fait l'objet de ces expérimentations. Sont données à titre d'exemple indicatif mais non limitatif les formules de ces produits expérimentés. Exemple 1 Bain de bouche s.l.f. : P. hydroxybenzoate de chlorhexidine 0,1 g Excipient aromatisé ................. qsp 100 ml. Exemple 2 Pastilles à sucer s.l.f. Salicylate de chlorhexidine ............. 5 mg Vitamine C.................................... 50 mg Amide nicotinique .......... ........... 10 mg Excipient qsp.............................. 1 pastille. Exemple 3 : Collutoire s.l.f. Dihydroxy 2-4 benzoate de chlorhexidine 0,01 g Dihydroxy 2-5 benzoate de chlorhexidine 0,01 g Dihydroxy 2-6 benzoate de chlorhexidine ....... 0,01 g Chlorhydrate de lignocalne ................ 0,5 g Excipient glycériné qsp....................... 100 ml Exemple 4 : Crème s.l.f. Hydrocortisone 0,1 g Salicylate de chlorhexidine ................. 0,05 g Iodo-5-orthocresotinate de chlorhexidine 0,05 g Excipient qsp................................. 100 g Exemple 5 : Savon liquide s.l.f. p.Hydroxy benzoate de chlorhexidine 0,5 g Acide lactique qsp pH 5,0 Excipient qsp................................. 100 ml La présente invention concerne donc les formes pharmaceutiques utilisables pour applications cutanées et sur les muqueuses telles que lotions, pommades, crèmes, collutoires, collyres, pastilles, gouttes nasales, savons liquides, poudres en pain contenant les nouveaux dérivés de la chlorhexidine et utilisables pour la prophylaxie et le traitement des infections, que ces nouveaux dérivés soient utilisés seuls ou associés à d'autres principes actifs tels qu'anesthésiques de contact, vitamines, trichomonacides, anti-inflammatoires et antibiotiques. REVENDICATIONS 1. Nouveaux dérivés de biguanidines (sels de chlorhexidine) répondant à la formule générale R étant un radical hydroxybenzolque R' pouvant être un atome d'hydrogène ou un (OH)n COO halogène (R') , n pouvant être égal à 1, 2, 3 ou 0, ainsi que n'. Dans le cas ou n = I et R' un atome d'Iode un groupement alcoyl peut être présent. 2. Nouveaux composés chimiques selon la revendication 1, plus particulière ment le dîhydroxy - 2-4 benzoate de chlorhexidine le dihydroxy - 2-5 benzoate de chlorhexidine le dihydroxy - 2-6 benzoate de chlorhexidine le 2 hydroxy benzoate de chlorhexidine le para hydroxy benzoate de chlorhexidine le diiodo 3-5 salicylate de chlorhexidine le trihydroxy 3, 4, 5, benzoate de chlorhexidine. 3. A titre de médicaments nouveaux utiles notamment dans la prophylaxie et le traitement des infections d'origines diverses, les produits faisant l'objet des revendications 1 et 2. 4. Les compositions pharmaceutiques contenant comme principes actifs les pro duits selon la revendication 1 à 3, utilisées en applications cutanées et sur les muqueuses (collyres, gouttes nasales, pastilles, collutoires, bains de bouche et dentifrice, liquides, savons liquides, savons en pain, poudres, ovules). 5. Les compositions pharmaceutiques selon la revendication 4 contenant d'au tres principes actifs en association. 6. L'application dans le domaine de la désinfection des instruments médicaux et des locaux, des produits objet des revendications 1 et 2.