FR 2175627 A1 19731026 FR 7209207 A 19720316 La pressente invention, à la réalisation de laquelle ont participé Messieurs Claude COTREL, Claude JEANMART et Mayer Naoum VESSER concerne de nouveaux dérivés de ltisoindoline de formule générale leurs sels d'addiction avec les acides, leur préparation et les compositions médicinales qui les contiennent. Dans la formule générale (I), Ar représente un radical phényle éventuellement substitué par 1 à 5 atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoyloxyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, alcoylsulfonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylsulfamoyle dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, cyano, nitro et trifluorométhyle, et R1 et R2, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou forment ensemble avec 11 atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle à 5 ou 6 chatnons,contenant éventuellement un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote, éventuellement substitué par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou phényle. Selon l'invention, les produits de formule générale (I) peuvent être préparés selon l'un des procédés suivants 10 - par action d'une amine de formule générale dans laquelle R1 et R2 sont définis comme précédemment sur un dérivé de l'sec indoline de formule générale dans laquelle Ar est défini comme précédemment. Généralement, la réaction sseffectue par chauffage du dérivé de ltisoindoline de formule générale (III) avec l'amine de formule générale (II) à la température dtébullition du mélange réactionnel. La reaction peut aussi être effectue par chauffage dans un solvant organique tel que le benzène ou le toluène. Le dérivé de l'isoindoline de formule générale (III) peut être obtenu par action de l'épichlorhydrine sur un sel alcalin, éventuellement préparé in situ, d'un dérivé de ltisoindoline de formule générale dans laquelle Ar est défini comme précédemnent. Généralement, la réaction s'effectue dans un solvant organique anhydre, tel que le diméthylformamide,à une température inférieure à 600C. Les produits de formule genérale (IV) peuvent autre obtenus par réduction d'une phtalimide de formule générale : dans laquelle Ar est défini comme précédemment. Généralement la réduction s'effectue au moyen de magnésium dans un me lange de méthanol et d'une solution saturée de chlorure d1 ammonium ru moyen d'un borohydrure alcalin en milieu aqueux ou hydroalcoolique. Les produits de formule génerale (V) peuvent entre obtenus par action d'une aniline de formule générale Ar - NH2 (VI) dans laquelle Ar est défini comme précédemment, sur l'anhydride de l'acide O-phtalique 20 - par action d'un epoxypropane de formule générale dans laquelle R1 et 22 sont de définis comme précédemment sur un sel alcalin, éventuellement préparé in situ, d'un dérivé de l'isoindoline de formule géné- rale (IV) dans laquelle Ar est défini comme précédemment. Généralement la rection s'effectue dans un solvant organique anhydre à une température inferieure à 300C. L'époxypropane de formule générale (vil) peut être obtenu par action d'une amine de foule générale (II) sur l'épichlorhydrine. les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent etre éventuellenent purifies par des méthodes physiques (telles que distillation, cristallisation, chronatographie) ou chiniques (telle que formation de sels, cristallisation de ceux-ci puis décomposition en milieu alcalin ; dans ces opérations, la nature de l'anion du sel est indifferente, la seule condition étant que le sel soit bien défini et aisement cristallisable), Les nouveaux produits selon l'invention peuvent etre transformes en sels d'addition avec les acides. Les sels d'addition peuvent être obtenus par action des nouveaux composés sur des acides dans des solvants appropriés ; corne solvants organiques on utilise par exemple des alcools, des cétones, des éthers ou des solvants chlorés ; le sel formé précipite après concentration eventuelle de sa solution et est séparé par filtration ou décantation. Les nouveaux produits selon l'invention, ainsi que leurs sels d'addition, présentent des propriétés pharmacodynamiques intéressantes ; ils sont très actifs comme anti-arythmiques. In vitro, aux concentrations comprises entre 1 et 10 mg/litre, ils se sont montres actifs dans l'étude de l'allongement de la période réfractaire des oreillettes isolées du lapin [Dawes G.S0, Brit. J. Pharmacol0, 1, 90 (1946)]. In vivo, les produits se sont montrés actifs chez le lapin vis-à-vis des anomalies cardiographiques provoquées par l'aconitine et chez le cobaye vis-b-vis de la toxicité cardiaque de l'ouabaïne (Sekiya A. et Vaughan Williams E.M., Brit. J.Pharmacol., 21, 462 (1963)] à des doses comprises entre 0,1 et 10 mg/kg i,v. Pour l'emploi en thérapeutique humaine, il peut eAtre fait usage des nouveaux composes soit à ltétat de bases soit à lsétat de sels d'addition pharmaceutiquement acceptables c'est-à-dire non toxiques aux doses d'utilisation. Corne exemples de sels d'addition pharmaceutiquemant acceptables peuvent être cités les sels diacides minéraux (tels que chlorhydrates, sulfates, nitrntes, phosphates) ou organiques (tels que les acétates, propionates, succinates, benzoates, fumarates, maleates, tartrates, théophyl lineacetates, salicylates, phénolphtalinates, méthylène bis--oxynaphtoates) ou des dérivés de substitution de ces acides. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut hêtre mise en pratique, Exemple 1 On chauffe à reflux pendant 26 heures une solution de 19,7 g d'(époxy-2,3 propoxy)-3 phényl-2 isoindolinone-l dans 50 cm3 d'isopropyl amine. Après refroidissement du mélange réactionnel on ajoute 100 cm3 d'oxyde d'isopropyle et le produit qui cristallise est séparé par filtration puis lavé avec 50 cm3 d'oxyde d'isopropyle. Après séchage, on obtient 18,2 g d'un produit fondant à 980C. Par recristallisation dans 70 cm3 dtacétonitrile on obtient 14,1 g d(isopropyl2mino-3 hydroxy-2 propoxy)-3 phényl-2 isoindolinone-l fondant à 980C. L'(époxy-2,3 propoxy)-3 phényl-2 isoindolinone-l peut être préparée en ajoutant à une suspension de 15,8 g d'hydrure de sodium (enrobé à 50 % dans l'huile minérale) dans 250 cm3 de diméthylformamide anhydre, une solution de 67,5 g d'hydroxy-3 phényl-2 isoindolinone-l dans 180 cm3 de dimethylforma- mide anhydre en maintenant la température au voisinage de 30 C. Lorsque le dégagement gazeux est terminé on ajoute 55,5 g dtépichlorhydrine et on laisse la température s'érever progressivement au voisinage de 50 C. On agite encore pendant 5 heures en laissant le mélange réactionnel revenir à une température voisine de 200C puis on le verse dans 1500 cm3 d'eau. L'huile jaune qui s'insolubilise est extraite 3 fois avec 800 cm3 au total de chlorure de méthylène. La solution obtenue est lavée 5 fois avec au total 1250 cm3 d'eau, séchée sur sulfate de sodium puis concentrée à sec sous pression réduite. On obtient 85 g d'une huile brune qui est dissoute dans 500 cm3 d'un mélange chlorure de méthylène-cyclohexane (1-1 en volumes). La solution obtenue est filtrée sur 800 g de gel de silice contenus dans une colonne de 6,5 cm de diamètre On élue ensuite avec 2500 cm3 d'un mélange chlorure de méthylènecyclohexane (1-1 en volumes) puis avec 1000 cm3 dlun mélange chlorure de methylène-cyclohexane (3-1 en volumes). Ces éluats sont rejetés. On élue ensuite avec 10.000 cm3 d'un mélange chlorure de méthylène-cyclohexane (3-1 en volumes) puis avec 4000 cm de chlorure de méthylène pur. Ces éluats sont réunis et concentrés à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est traité avec 150 cm3 d'éther et le produit insoluble est séparé par filtration puis lavé avec 50 cm3 d'éther.Après séchage on obtient 44,4 g dl(époxy-2,3 propoxy)-3 phényl-2 isoindolinone-l fondant à 76oC. L'hydroxy-3 phényl-2 isoindolinone-l peut titre préparée selon la méthode décrite par A. DUNET et A. WflLERT, Bull. Soc. Chim., p. 1045 (1948). Exemple 2 A une suspension de 1,48 g d'hydrure de sodium (enrobé à 50 Z dans l'huile minérale) dans 20 cm3 de diméthylformanide anhydre, on ajoute une solution de 6,75 g de phényl-2 hydroxy-3 isoindolinone-l dans 20 cr3 de de diméthylformamide anhydre. Lorsque le dégagement gazeux est termine on ajoute 3,8 g d'époxy-2,3 isopropylamino-l propane en maintenant la temperature au voisinage de 50C. Après la fin de l'addition on agite encore pendant 24 heures à une température voisine de 20 C puis on verse le mélange réactionnel dans 250 cm3 d'eau glacée.Le produit huileux qui stinsolubilise est extrait par 3 fois 100 c de chlorure de méthylène. La solution obtenue est séchée sur sulfate de sodium puis concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu huileux obtenu est repris avec 50 cm3 d'éther et le produit insoluble est séparé par filtration puis lavé avec 30 cm3 dléther. Le filtrat est ensuite extrait avec 60 cm3 d'acide chlorhydrique 0,5 N, La solution acide obtenue est lavée par décantation avec 20 cm3 dtéther puis alcalinisée avec 30 cr3 de soude N. Le produit huileux qui stinsolubilise est extrait par 2 fois 50 cm3 d'éther et la solution obtenue est séchée sur sulfate de sodium puis concentrée à sec sous pression réduite.Le produit huileux obtenu est dissous dans 20 cm3 d'un mélange éther-oxyde d'isopropyle (1-1 en volumes) et le produit qui cristallise est séparé par filtration puis lavé avec 5 cm3 d'un mélange éther-oxyde d'isopropyle (1-1 en volumes). Après séchage on obtient 1,35 g dt(isopropylamino-3 hydroxy-2 propoxy)-3 phényl-2 isoindolinone-l fondant à 920C. L'èpoxy-2,3 isopropyl-amino-1 propane peut être préparé en ajoutant lentement à une température voisine de 300C, 34,8 g d'isopropylamine à un mélange de 55,6 g d'épichlorhydrine et de 2 cm3 d'eau. On laisse agiter encore 2 heures à une température voisine de 20 C puis on ajoute lentement, en maintenant cette température, une solution de 28 g de soude dans 50 cm3 d'eau. On laisse agiter encore pendant une heure à une temperature voisine de 200C puis le mélange réactionnel est versé dans 140 cm3 d'eau. Le produit huileux qui s'insolubilisa est extrait par 3 fois 50 cr3 d'éther. La solution obtenue est lavée par 2 fois 20 cm3 d'eau, séchée avec 13 g de potasse en pastilles, puis concentrée à sec. Après distillation du résidu sous pression réduite on obtient 5,2 g d'époxy-2,3 isopropylamino-1 propane (PE32 = 620C). Exemple 3 On chauffe à reflux pendant 5 jours une solution de 15 g de (chloro-4 phényl)-2 (époxyL2,3 propoxy)-3 isoindolinone-l et de 75 cm3 d'isopropylamine dans 250 cr3 de toluène anhydre. Le mélange reactionnel est ensuite evaporé à sec sous pression réduite et le résidu obtenu est recristallisé dans 60 cm3 d'acétate d'éthyle. Après séchage on obtient 13 g de (chloro-4 phényl)-2 (isopropylamino-3 hydroxy-2 propoxy)-3 isoindolinone-l fondant à 107 C. La (chloro-4 phényl)-2 (époxy-2s3 propoxy)-3 isoindolinone-l peut être préparée en ajoutant à une suspension de 4,85 g d'hydrure de sodium (enrobé à 50 % dans l'huile minérale) dans 100 cm de diméthylforma- mide anhydre une solution de 24 g de (chloro-4 phényl)-2 hydroxy-3 isoindolinone-l dans 180 cm3 de diméthylformamide anhydre. Lorsque le dégage- ment gazeux a cessé on ajoute 25,5 g d'épichlorhydrine et on laisse agiter pendant 20 heures à une température voisine de 20 C. Le mélange réactionnel est ensuite versé dans 1750 cm3 d'eau glacée et le produit huileux qui relargue est extrait par 4 fois 200 cm3 de chlorure de méthyle ne. La solution obtenue est séchée sur sulfate de sodium puis évaporée à sec sous pression réduite.L'huile ainsi obtenue est dissoute dans 35 cm3 d'isopropanol. Le produit qui cristallise est séparé par filtration puis lavé avec 14 cm3 d'isopropanol et 50 cm3 dioxyde d'isopropyle. Après séchage on obtient 17,4 g de (chloro-4 phényl)-2 (époxy-23 propoxy)-3 isoindolinone-l fondant à 90-920C. La (chloro-4 phényl)-2 hydroxy3 isoindolinone-l peut être préparée en ajoutant 150 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium à une suspension de 25,75 g de (chloro-4 phényl)-2 phtalimide et de 8,8 g de tournures de magnésium dans 1000 cm3 de méthanol. Après chauffage à reflux pendant 2 heures puis agitation à 20 C pendant 20 heures, on chauffe à noweau le mélange réactionnel jusqu'à ébullition puis on y ajoute 10 g de noir décolorant et on filtre à chaud. Après évaporation du méthanol sous pression réduite, on ajoute 500 cd d'eau au résidu. Un produit cristallise que l'on sépare par filtration et lave avec 200 cr3 dteau. Après séchage, on obtient 21,8 g d'un produit fondant à 2000C. Par recristallisation dans 350 cr3 d'méthanol on obtient 14,6 g de (chloro-4 phényl)-2 hydroxy-3 isoindolinone-l fondant à 200 C. La (chloro-4 phényl)-2 phtalinide peut etre préparée selon la méthode décrite par G. Pagani et coll. I1 Farmaco, Ed, Sci., 23, 53 > 448 (1960). Exemple 4 On chauffe à reflux pendant 5 jours une solution de 12 g de (chloro-3 phényl)-2 (époxy-2,3 propoxy)-3 isoindolinone-l et de 120 cn3 d'isopropylamine dans 200 cr3 de toluène anhydre. Le nélange réactionnel est ensuite évaporé à sec sous pression réduite et le résidu obtenu est recristallisé dens 65 cm3 d'acétate d'éthyle. Après séchage on obtient 11,6 g de (chloro-3 phényl)-2 sopropylaino-3 hydroxy-2 propoxy)-3 isoindolinone-l fondant à 1280C. La (chloro-3 phényl)-2 (époxy-2,3 propoxy)-3 isoindolinone-l peut être préparée en ajoutant à une suspension de 3,96 g d'hydrure de sodium (enrobé à 50 % dans l'huile minérale) dans 150 cm3 de diméthylformamide anhydre une solution de 19,5 g de (chloro-3 phényl)-2 hydroxy-3 isoindo linone-l dans 125 cm3 de diméthylformamide anhydre. Lorsque le dégagement gazeux a cessé on ajoute 21 g d'épichlorhydrine et on laisse agiter pendant 20 heures à une température voisine de 200C. Le mélange réactionnel est ensuite versé dans 1500 cm3 deau glacée et le produit huileux qui relargue est extrait avec 3 fois 400 cm3 de chlorure de méthylène. La solution obtenue est séchée sur sulfate de sodium puis évaporée à sec sous pression réduite.L'huile ainsi obtenue est reprise par 40 cm3 dtisopropanol. Le produit qui cristallise est séparé par filtration puis lavé avec 10 cr3 d'isopropanol et 40 cm3 d'oxyde dlisopropyle. Après séchage on obtient 12,4 g de (chloro-3 phényl)-2 (époxy-2,3 propoxy)-3 isoindolinone fondant à 123-1250C. La (chloro-3 phényl)-2 hydroxy-3 isoindolinone-l peut autre préparée en ajoutant 150 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'aninonium à une suspension de 25,75 g de (chloro-3 phényl)-2 phtalimide et de 8 > 8 g de tournures de magnésium dans 1000 cr3 de méthanol. Après chauffage à reflux pendant 2 heures puis agitation à 2CPC pendant 20 heures, on ajoute 10 g de noir décolorant, filtre puis distille le méthanol sous pression réduite. On ajoute alors 500 cm3 d'veau au résidu. Le produit qui cristallise est séparé par filtration puis lavé avec 200 cm3 d'eau. Après séchage, on obtient 18,9 g d'un produit fondant à 17CPC. Par recristallisation dans 200 cm3 d'éthanol, on obtient 11,5 g de (chloro-3 phényl)-2 hydroxy-3 isoindolinone-1 fondant à 172 C. La (chldro3 phényl)-2 phtalimide peut eAtre préparée selon la méthode décrite par G. Pegani et collez Il Farmaco, Ed. Sci., 23, 5], 448 (1968). Les compositions pharmaceutiques contenant les dérivés de formule générale (I) et/ou leurs sels à lsétat pur ou en présence d'un diluant ou dtun enrobage, constituent un autre objet de la présente invention. Ces compositions peuvent castre employées par voie orale, rectale ou parentérale. Comme compositions solides pour administration orale peuvent tre utilisés des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions, le produit actif selon ltinvention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des émulsions pharnaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops, des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants. Les compositions selon l'invention pour administration parentérale peuvent être des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer le propylèneglycol, le polyéthylàneglycol, les huiles végétales, en particulier lthuile d'olive, ou les esters organiques injectables tels que ltoléate dtéthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants en particulier des agents mouillants, émulsifiants et dispersants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage.Elles peuvent également etre préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent entre dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont des suppositoires qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao ou la suppo-cire. En thérapeutique humaine, les doses dépendent de lteffet recherché et de la durée du traitement ; elles sont généralement comprises entre 50 et 1000 mg par jour par voie orale pour un adulte. L'exemple suivant, donné à titre non limitatif, illustre une composition selon ltinvention : Exemple On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 25 mg de principe actif ayant la composition suivante - (isopropylamino-3 hydroxy-2 propoxy)-3 phényl-2 isoundolinone-l ... 0,025 g - amidon ... 0,100 g - silice précipitée .. 0,022 g - stéarate de magnésium . 0,003 g R E V E N D I C A T I O N S I - Un dérivé de l'isoindoline caractérisé en ce qutil répond à la formule générale dans laquelle Ar représente un radical phényle éventuellement substitué par 1 à 5 atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes dZhalogène et les radicaux alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoyloxyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, alcoylsulfonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylsulfa- moyle dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, cyano, nitro et trifluorométhyle, et R1 et 22 identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle à 5 ou 6 chatnons contenant éventuellement un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote éventuellement substitué par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou phényle, ainsi que ses sels d'addition avec les acides. 2 - Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir une amine de formule générale dans laquelle R1 et R2 sont définis comme dans le revendication 1, sur un dérivé de l'isoindoline de formule générale dans laquelle Ar est défini comme dans la revendication 1 > puis transforme éventuellement le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide. 3 - Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 caractérisé en ce que Iton fait réagir un époxypropane de formule générale: dans laquelle R1 et R2 sont définis comme dans la revendication t sur un dérivé alcalin, éventuellement préparé in situ, d'un dérivé de lisoindoline de formule générale dans laquelle Ar est défini comme dans la revendication 1 puis transforme éventuellement le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide. 4 - Composition pharmaceutique caractérisée en ce qutelle contient au moins un produit selon la revendication i ou l'un de ses sels en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables.