FR 2189030 A1 19740125 FR 7321018 A 19730608 La présente invention est relative à des composés nouveaux, de formule générale où Alk représente un radical alkyle ou alcényle linéaire ou ramifié en C1-C12 portant un groupe carboxyle, un groupe carbamoyle ou groupe carbalcoxyle en C2-C5, et pouvant porter en butre un -grôùpe alkylsulfonyle en-Cl-C6, un groupe alkylmercapto en C1-C63 un groupe alcoxyle en C1-C6, un groupe phényle, un groupe sF;;uanidino, un groupe uréido ou un groupe thiol, ce groupe thiol pouvant former avec le groupe carboxyle un cycle thiolactonique à 5 ou 6 charnons, où R4 représente un atome dthydrogène QU un groupe méthyle, ou forme avec Alk et l'atome d'azote cycle saturé à cinq chaRnons portant éventuellement un groupe hydroxyle etoh R1, R2 et R3 peuvent être identiques ou différents et représentent chacun un radical alkyle en C1-CD, ainsi qutaux sels de ces composé-s. Les composés de l'invention ont une activité pharmacologique, et conviennent notamment à la prophylaxie et au traitement des maladies du coeur telles que l'ischémie cardiaque, l'infarc- tus cardiaque et les perturbations du rythme cardiaque. On peut préparer les composés de l'invention en faisant réagir d'une manière connue un aminoacide ou dérivé d'aminoacide de formule générale où R4 et Alk ont les significations ci-dessus, sur un acide cinnamique de formule et en hydrolysant éventuellement le groupe thiolactone et/ou le groupe carbalcoxyle d'une manière connue. Les dérivés d'acides cinnamiques utilisés sont des composés de formule générale où X représente un atome d'halogène, le groupe N:N, ou un groupe OR', SR', O-SODH, O-PO(OH)'2, O-P(OR')2, O-As(OR')2 ou O-CO-R", R' représentant un radical alkyle ou (dans OR' ou SR') un radical phényle, paranitrophényle, cyanométhyle ou carboxyméthyle, et R" représentant un radical alkyle linéaire ou ramifié, un groupe alcoxyle, phénoxyle ou carbobenzoxyle, ou le radical Si X représente un atome d'halogène, il s'agit de préférence de chlore ou de brome ; si R' et/ou R" représentent des groupes alkyle ou alcoxyle, ceux-ci sont de préférence en C1-C6. Les groupes carbalcoxyle saponifiables sont de préférence en C2-C7, notamment en C2-C5. La réaction sur un composé de formule III ou IV peut se faire par exemple dans un solvant ou diluant usuel tel que liteau, de préférence avec addition d'un solubilisant tel qu'un alcool aliphatique inférieur, une cétone aliphatique inférieure ou le diméthylformamide, ou dans un milieu inerte. La présence d'un accepteur d'acide tel qu'une hydroxyde alcalin, un carbonate ou bicarbonate alcalin, un acétate alcalin, un carbonate alcalinoterreux, une trialkylamine, la pyridine etc., ou dtun excès de composé de formule Il, est souvent souhaitable, surtout quand X représente un atome d'halogène ou un groupe O-CO-R". L'accepteur d'acide pyridine par exemple peut alors servir de solvant, soit seul, soit en mélange avec d'autres solvants.Si lton emploie l'acide cinnamique libre de formule III, la présence d'un agent de condensation tel que le dicyclohexylcarbodiimide, un dialkylamide sulfureux tel que SO-N(CH3)2 ou le carbodiimidazolide est nécessaire (cf. Organic Reactions, vol. 12 (1962), pp. 205 et 239).Si le composé de formule II contient un groupe carboxyle libre, il est souvent souhaitable de l'estérifier préalablement par l'alcool benzylique ou par un alcool aliphatique en C1-C6, de préférence en C1-C4, surtout en cas de réaction sur un acide cinnamique libre de formule Il. Les groupes ester ainsi introduits dans le composé de formule I peuvent être saponifiés par des bases, par exemple par une lessive alcaline alcoolique (solu tion~de potasse dans le méthanol), ou par un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique ou sulfurique en solution alcoolique ou hydroalcoolique, entre 200C et 1000 C. Si le radical Alk de la formule II porte un groupe carboxy--. le, celui-ci peut prendre la forme carboxylate alcalin (sèl de sodium par exemple), en particulier si X représente un atome d'halogène dans la formule IV. En pratique, on met l'aminoacide libre en suspension dans son poids d'eau, et on neutralise par une lessive de soude à 30M environ. On peut utiliser un excès de lessive de soude comme accepteur diacide. On refroidit le mélange entre -50C et +50cri et on ajoute lentement le chlorure de cinnamoyle trisubstitué, en agitant et en maintenant la température au-dessous de SOC. Le rapport moléculaire entre l'aminoacide et le chlorure de cinnamoyle est compris entre 1 et 1,5. On agite longuement la solution formée, par exemple pendant 1 à 4 jours. Une fois la réaction terminée, on décolore la solution par le charbon actif, et on amène le pH à 3 par addition diacide chlorhydrique ou sulfurique dilué. On filtre le précipité formé, on le lave à l'eau, on le sèche et on le recristallise dans 11 eau ou 1'méthanol. On peut aussi introduire le composé de formule .II sous la forme d'un dérivé où le groupe amine est inactivé, par exemple par transformation en groupe isocyanate O=C=N(R4)Alk par réaction sur le phosgène (cf. Liebigs Annalen der Chemie 575. (1952), 217) ou en groupe dialkylamide phosphoreux (Alk'0)2P-N(R4)Alk, où Alk' représente un radical alkyle inférieur (cf. J. Chem. Soc. 22 (1951), 501 et t (1952), 5304, 5307 et 5309). On peut aussi remplacer lamine de formule II par le composé phosphorazotque correspondant, obtenu par action de deux molécules d'amine II sur une molécule de PCl3 (cf.Angewandte Chemie 67, (1955), pp. 471 sqq.). On met généralement le procédé de l'invention en oeuvre entre -lO0C et +1500 C: Indépendamment des conditions de mise en oeuvre ci-dessus, on peut très généralement utiliser les modes opératoires et conditions de réaction de la synthèse des peptides (cf. HOUBENWEYL, Methoden der organischen Chemie, vol. 8 (1952), PP. 655 sqq.). On peut ouvrir les cyCles thiolactoniques par les procédés connus, de préférence à laide de réactifs basiques tels que la soude caustique, l'ammoniaque ou un alcoolate alcalin inférieur (en C1-C6 > de préférence en C1-C3, par exemple méthanolate de sodium dans la méthanol), entre 20 C et 600C par exemple. On peut obtenir les composés dans lesquels le radical Alk est substitué par un groupe alkylmercapto en faisant réagir un alcanethiolate alcalin sur un composé où Alk porte un groupe carboxyle et un groupe hydroxyle lactonisés. On emploie des lactones à 4-7 charnons, par exemple des ss-lactones, lactones ou 6-lactones, notamment des lactones où Alk représente un groupe (n = 1, 2, 3 ou 4). On peut obtenir les composés de départ par exemple en faisant réagir une aminolactone de formule sur un composé de formule IV. Dans la formule VII, A' représente un radical alkylène ou alkylidène linéaire ou ramifié non substitué en C1-C12, de préférence en C2 -C 5. On peut préparer les anhydrides de formule N, où X représente le groupe de formule en faisant réagir l'acide cinnamique correspondant sur l'anhydride acétique (cf. HOUBEN-WEYL, Methoden der organischen Chemie, vol. 8 (1952), p. 478). On peut aussi préparer et transformer en une seule opération les anhydrides mixtes de formule IV, où X représente par exemple un groupe O CO-R" (groupe carbalcoxyle ou carbophénoxyle), en faisant réagir l1acide-cinnamique correspondant sur un ester chloroformique (chloroformiate d'éthyle ou de phényle par exemple) en présence d'une amine tertiaire, puis en faisant réagir le composé obtenu sur un composé de formule Il de manière à former un composé de formule I (cf. SCHIEMENZ, ENGELHARD, Chem. Ber. 92 (1959), 857). On effectue cette réaction de préférence dans un solvant organique inerte tel que le benzène ou le toluène, entre -lO0C et +1000 C. On peut obtenir les composés de formule IV où X = NN en faisant réagir les hydrazides correspondants sur l'acide nitreux (cf. HOUBEN-WEYL, Methoden der organischen Chemie, vol. 8 (1962), p. 681). On peut obtenir les composés de formule IV où X = O-SO3H, O-pO(OH)2, OP(OR')2 ou OAs(OR')2 à partir des composés de formule IV où X représente un atome d'halogène, par réaction sur des hydrogénosulfates, dihydrogénophosphates, dialkylphosphites ou dialkylarsénites alcalins par exemple. On peut préparer les composés de formule IV où X = O-COR" en faisant réagir les sels alcalins de formule III sur des halogénures d'acyle de formule Hal-CO-R" (Hal = Cl. ou Br). Si Alk porte un groupe carboxyle, on peut transformer les composés de formule I en sels métalliques d'une manière connue. On prépare les sels physiologiquement/tolérables tels que les sels alcalins ou alcalinoterreux, en particulier les sels de sodium, de potassium, de magnésium ou de calcium, par exemple à l'aide des hydroxydes, carbonates, alcoolates ou acétates alcalins ou alcalinoterreux. Les composés qui contiennent des atomes de carbone asymétriques se présentent généralement sous forme de racémiques, qu'on peut séparer en isomères optiques à l'aide d'une base optiquement active. On peut aussi partir de réactifs optiquement actifs et obtenir des produits de réaction optiquement actifs. Les composés de l'invention se prêtent à la fabrication de compositions ou préparations pharmaceutiques. Les compositions pharmaceutiques ou médicaments contiennent comme constituants actifs un ou plusieurs composés de l'invention, éventuellement en mélange avec d'autres composés pharmacologiquement actifs, de préférence avec l'aspartate de potassium ou de magnésium. On peut préparer ces médicaments à l'aide des excipients etatiNant us Les médicaments obtenus peuvent être administrés par vo entérale, parentérale, orale, perlinguale, ou sous forme de pulvérisations. On peut les administrer sous forme de comprimés, de capsules, de pilules, de dragées, de suppositoires, de liquides ou d'aérosols.Les formes liquides peuvent être des solutions ou suspensions huileuses ou aqueuses, des émulsions, des solutions ou suspensions injectables (huileuses ou aqueuses). L'action des composés de l'invention a été étudiée sur des chiens narcotisés à sténose coronaire ë provoquée, suivant la méthode d'ANREP et HAUSLER (J. Physiol. 65 (1928), 357-373). Ils améliorent l'irrigation sanguine des coronaires rétrécis. Les doses actives sont par exemple de 0,5 à 50 mg/kg par voie intraveineuse et de 1 à 200 mg/kg par voie orale. Les composés de formule I où R1, R2 et R représentent des groupes méthyle, R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, et Alk représente un radical l-carboxyalkyle/ou (a > carboxyalkyle linéaire ou ramifié en C2-C12, de préférence entre C2-C6, ont des effets particulièrement favorables. Si Alk repréte un radical l-carboxyalkyle, il peut être substitué par un groupe thiol, un groupe alkylmercapto en C1-C3, un groupe alcoxyle en C1- C3, un groupe alkylsulfonyle en C1-C3, un groupe phényle, un groupe guanidino ou un groupe uréido, de préférence en 2, 3 ou #. Au cas où le groupe thiol forme avec le groupe carboxyle un noyau thiolactonique, il s'agit de prf6rence d'un noyau cystéinethiolactone ou homocyst8ine-thiolactone, R1, R2 et R3 représentant de préférence des groupes méthyle et R4 un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. Au cas où R4 t avec Alk et l'atone d'azote un noyau saturé à cinq chaînons, le groupe peut constituer en particulier un groupe 2-carboxypyrrolidino (proline) ou 2-carboxy-4-hydroxypyrrolidino (hydroxyproline), R1, R2 et R3 représentant de préférence des groupes méthyle. Les composés de l'invention se prêtent à la fabrication de compositions et préparations pharmaceutiques. ou de médicaments contenant comme constituants actifs un ou plusieurs composés de I'invention, éventuellement en mélange avec d'autres composés doués d'activité pharmacologique ou pharmaceutique. Ces médicaments peuvent être préparés à 1'aide des adjuvants d'usage courant en pharmacie, ainsi que d'excipients et diluants d'usage courant. Parmi ces excipients et adjuvants figurent ceux qui sont recommandés dans les publications suivantes comme adjuvants pour produits pharmaceutiques, cosmétiques et similaires : Ullmanns Encyklopädie der technischen Chemise, vol. 4 (1953) > pp. 1-39 ; Journal of Pharmaceutical Sciences, 52 (1953) > pp. 918 sqq ; VON CZETSCH-LINDENWALD, "Hilfsstoffe fUr Pharmazie und angrenzende Gebiete"; Pharm. Ind. 2 (1961), pp. 72 sqq.; FIEDLER, "Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Cantor KG, Aulendorf/WUrttemberg 1971. Ces excipients et adjuvants comprennent les gélatines, les sucres naturels tels que le saccharose et le lactose, les amidons (de mats par exemple), le tylose, le talc, le lycopode, la silice (collotdale par exemple), les dérivés de la cellulose (éthers de cellulose où les groupes hydroxyles de la cellulose sont partiellement éthérifiés par des alcools ou diols aliphatiques saturés inférieurs; par exemple méthyl-hydroxypropyl-cellulose), les sels de magnésium ou de calcium d'acides gras en C12-C22 de préférence saturés (stéarates par exemple), les émulsionnants, les huiles et graisses de préférence végétales (par exemple huile d'arachide, huile de ricin, huile d'olive, huile de sésame, huile de graines de cotonnier, huile de mats, monoglycérides, diglycérides et triglycérides des acides gras saturés en C12-C18 ou mélanges de ces glycérides), les alcools, diols, polyols et polyglycols tels que les polyéthylène-glycols et leurs dérivés, les esters d d'aci- des gras saturés ou non saturés en C2-C22, de préférence en C10- C18) et d'alcools aliphatiques en C1-C20 ou de polyols tels que les glycols, le glycérol, le diéthylène-glycol, le pentaérythritol,le-sorbitol, le mannitol etc. (éventuellement éthérifiés), le benzoate de benzoyle, les dioxolannes, les formals du glycérol, les "glycolfurols" > le diméthylacétamide, les lactamides, les lactates, les éthylcarbonates, les silicones (en particulier les diméthylpolysiloxanes de viscosité moyenne), etc. Pour préparer des solutions, on emploie notamment l'eau ou des solvants physiologiquement tolérables tels que l'éthanol, le propylène-glycol, les polyglycols et leurs dérivés, le diméthylsulfoxyde, les alcools gras, les triglycérides, les monoesters et diesters du glycéro 1, les paraffines, etc. On peut employer dans ces préparations des solubilisants d'usage courant, tels que les produits de polyaddition de l'oxyde d'éthylène sur les matières grasses oléotriglycérides par exemple; ou les oléotriglycérides "linoléisés". Parmi les oléotriglycérides utilisables figurent l'huile d'olive, l'hUile d'arachides, l'huile le de ricin, l'huile de sésame, l'huile de graines de cotonnier, l'huile de mars (cf. FIEDLER, "Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik une angrenzende Gebiete", 1971,-pp. 191-195). Les produits d'addition de l'oxyde d'éthylène contiennent 2 à 40, de préférence 10 à 20 unités d'oxyde d'éthylène par molécule. On peut obtenir ces composés par action directe de l'oxyde d'éthylène sur les glycérides (par exemple 40 moles d'oxyde d'éthylène par mole de glycéride). On peut aussi ajouter des préservatifs, des stabilisants, des tampons, des produits destinés à corriger le gott, des antiooxydants, des complexants (acide éthylènediamine-téraacétique par exemple), etc. Pour stabiliser la molécule de composé actif, il faut parfois amener le pH entre 3 et 7 par addition d'acides ou tampons physiologiquement tolérables. On préfère généralement un pH neutre ou faiblement acide (jusqu'à 5). Parmi les antioxydants utilisables figurent le métabisulfite de sodium, l'acide ascorbique, l'acide gallique, les esters galliques, le butyl-hydroxyanisole. l'acide nor-dihydroguayarétique, les tocophérols ou les mélanges de tocophérols et de substances synergiques (substances qui forment des complexes avec les métaux lourds, telles que la lécithine, l'acide ascorbique, l'acide phosphorique), L'addition de substances synergiques élève notablement l'action antioxydante des tocophérols. Parmi les préservatifs utilisables figurent l'acide sorbique, les esters parahydroxybenzoiques (esters d'alcools inférieurs par exemple), l'acide benzotque, le benzoate de sodium, l'alcool tri chlorisobutylique, le phénol, les crésols, le chlorure de benzéthonium et les dérivés de la formaline. Le traitement pharmacologique et galénique des composés de l'invention se fait par les méthodes courantes. Par exemple, on mélange à fond les produits actifs et les.adjuvants ou excipients par agitation ou homogénisation (par exemple à l'aide de broyeurs collotdaux ou de broyeurs à billes); on opère généralement entre 200C et 800 C, de préférence entre 200C et 500 C. On peut administrer les médicaments obtenus par voie orale, parentérale, rectale, vaginale, perlinguale ou localement. L'addition d'autres médicaments actifs est possible. Les-composés de l'invention améliorent nettement l'irriga- tion des coronaires chez les chiens narcotisés à sténose coronaire aigus provoquée. Cette action est comparable à celle des médicaments connus qui contiennent de la nitroglycérine comme constituant actif. La dose active minimale dans ces essais est par exemple de 1 mg/kg par voie orale, 0,5 mg/kg par voie intraveineuse. Les doses courantes dans les mêmes essais sont de 1 à 500 mg/kg par voie orale, 0,5 à 50 mg/kg par voie intraveineuse. Parmi les indications des composés de l'invention figurent la prophylaxie et le traitement des maladies du coeur telles que l'ischémie, les thromboses, les infartus, les perturbations du rythme et de la conduction. Les préparations pharmaceutiques contiennent généralement 10 à 1000 mg des composés actifs de l'invention. L'administration peut être faite sous forme de comprimés, de capsules, de pilules, de dragées, de suppositoires, de pommades, de gelées, de crèmes, de poudres, de liquides, de poudre ultrafines ou d'aérosols. Parmi les liquides utilisables figurent les solutions ou suspensions huileuses ou aqueuses, ainsi que les émulsions. La forme d'administration préférée est en comprimés contenant 50 à 1000 mg de composé actif ou en liquides contenant 0,5 $ à 20 , de composé actif. La dose de composé actif de l'invention peut être comprise a) entre 50 mg et 750 mg par voie orale, b) entre 10 mg et 500 mg par voie parentérale (intraveineuse ou intramusculaire par exemple). (Les doses sont calculées sur la base libre.) On peut par exemple administrer journellement trois fois par jour un à trois comprimés contenant 50 à 1000 mg de substance active, ou injecter une à trois fois par jour une ampoule de 1 à 10 ml contenant 10 mg à 1000 mg de substance active. Par voie orale, la dose journalière minimale est de 300 mg par exemple ; la dose journalière maximale ne do-it pas dépasser 9000 mg. Pour le traitement des chiens et des chats, la dose par voie orale varie généralement entre 10 et 250 mg/kg ; la dose par voie parentérale, entre 2 et 250 mg/kg. La toxicité aiguë des composés de l'invention sur la souris (exprimée par LD50 en mg/kg, selon la méthode de MILLER et TAINTER, Proc. Soc. Exper. Biol. & Med. 57 (1944), 261) est comprise entre 2000 et 8000 mg/kg par voie orale. Ces médicaments peuvent être employés en médecine humaine ou vétérinaire ou en agriculture, seuls ou en mélange avec d'autres substances douées d'activité pharmacologique. Exemple 1. Acide 6(3,4, 5-triméthoxycinnamamido )hexanotoue On dissout 13,2 g (0,10 mole) d'acide 6-aminohexanotque dans une solution de 8 g NaOH dans 50 ml d'eau, et on ajoute lentement, en agitant, 28,2 g (0,11 mole) de chlorure de 3,4,5-tri- méthoxycinnamoyle. On agite ensuite pendant une heure, puis on ajoute 60 ml d'acide chlorhydrique à 18 %. Le produit huileux obtenu cristallise au bout de 24 heures. On le recristallise dans un mélange de 3 volumes d'éthanol et 7 volumes d'eau.Rendement 14 g. F = 1400-141"C. Exemple 2. N-(c4,5-triméthoxycinnamoylglycine On dissout 3,8 g 0,05 mole de glycine dans une solution de 6g NaOH dans 100 ml d'eau, et on ajoute lentement, en agitant, 12,8 g (0,05 mole) de chlorure de 3,4,5-triméthoxycinnamoyle. On agite ensuite pendant une heure, puis on ajoute 60 ml d'acide chlorhydrique à 18%. On extrait le produit à l'éther, et on le recristallise dans l'éthanol; Rendemant : 3 g/ F = 1840-1850C. Exemple 3. Acide 4- (3,4;5-triméthoxycinnamamido) butyrique On dissout 5,2 g (0,05 mole) diacide 4-aminobutyrique dans une solution de 6 g NaOH dans 100 ml d'eau, et on ajoute lentement, en agitant 12,8 g (0,05 mole) de chlorure de 3,4,5-triméthoxycinnamoyle. On agite ensuite pendant une heure, on refroidit dans la glace et on ajoute 60 ml d'acide chlorhydrique à 18%. On extrait le produit à l'éther et on le recristallise dans le chloroforme. Rendement : 4 g. F = 1500-1510C. Exemple-4. Di;-N- (3,4,5-triméthoxycinnamoyl)valine On dissout 5,9 g (0,05 mole) de DL-valiné dans une solution de 6 g NaOH dans 100 tnl d'eau, et on ajoute lentement, en agitant, 12,8 g (0,05 mole) de chlorure de ),4,5-triméthoxycinnamoyle. On agite ensuite pendant une heure, on refroidit dans la glace et on ajoute 60 ml d'acide chlorhydrique à 18 %. On extrait le produit à l'éther et on le recristallise dans l'étanol à 50 %. Rendement : 6 g. F = 1960-1980C. Exemple 5. DL-N-(3,4,5-triméthoxycinnamoyl)phénylalnine On dissout 7,5 g (0,05 mole) de DL-phénylalnine dans une solution de 6 g NaOH dans 100 ml d'eau, additionnée de 25 ml d'acétone. On ajoute en agitant à 500C une solution de 12,8 g (0,05'mole) de chlorure de ),4,5-triméthoxycinnamoyle dans 50 ml d'acétone. On agite-ensuite pendant une heure, on refroidit dans la glace et on ajoute 60 ml d'acide chlprhydrique à 18%. On évapore l'acétone sous pression réduite, et on sépare le sirop formé de la phase aqueuse par décantation. Par traitement à ltéther, on obtient un produit solide, qu'on recristallise dans méthanol. Rendement : 8 g. F = 211"-2120C, Exemple 6. Acide ll-(3,4,5-triméthoxycinnamamido)undécanolaue On dissout 5 g (25 millimole) d'acide ll-amino-undécanotque dans une solution de 3 g NaOH dans 50 ml d'eau, additionnée de 20 ml d'acétone. On ajoute en agitant, à 500 C, une solution de 6,4 g (25milimoles) de chlorure de 3,4,5-triméthoxycinnamoyle dans 20 ml d'acétone. On agite ensuite pendant une heure, on refroidit dans la glace et on ajoute 30 ml d'acide chlorhydrique A 18 %. On recristallise le produit précipité dans méthanol à 50 %. Rendement : 4 g. F = 1160-1170C. Exemple 7. DL-N- (3,4, 5-triméthoxyc innamoyl )méthionine On dissout 7,5 g (0,05 mole) de DL-méthionine.dans une solution de 6 g NaOH dans 100 ml d'eau, additionnée de 25 ml d'acétone. On ajoute à 50"CI en agitant, une solution de 12,8 g (0,05 mole) de chlorure de 3,4,5-triméthoxycinnamoyle dans 50 ml d'acétone. On agite ensuite pendant une heure, on évapore l'acétone, on refroidit dans la glace et on ajoute 60 ml d'acide chlorhydrique à 18fui. On essore le produit précipité, on lave à l'éther et on recristallise dans méthanol à 50 %. Rendement 8 g. F = 174 -175 C. Exemple 8. L-N-(D,4,5-triméthoxycinnamoyl)proline On dissout 5,8 g (0,05 mole) de L-proline dans une solution de 6 g NaOH dans 100 ml d'eau, additionnée de 25 ml d'acétone. On ajoute en agitant une solution de 12,8 g (0,05 mole) de chlorure de 3,4,5-triméthoxycinnamoyle dans 50 ml d'acétone. On agite ensuite pendant une heure, on évapore l'acétone, on refroidit dans la glace et on ajoute 60 ml d'acide chlorhydrique à 18 . Onsé- pare l'huile formée, on la dissout dans 20ml d'éthanol et on neutralise par addition de soude alcoolique. On précipite le sel de sodium formé par addition d'éther et on le recristallise dans l'alcool isopropylique. Rendement : 6 g. F = 1160-1200C. Exemple 9. DL-N(3,4, 5-triméthoxycinnamoyî )homocystéine-thiolactone On dissout 11,5 g (75 millimole) de DL-homocystéine-thiolac- tone dans un mélange de 100 ml d'acétone et 12 ml de pyridine. On ajoute en agitant une solution de 19 g (75 millimole) de chlorure de 3,4,5-triméthoxycinnamoyle dans 50 ml d'acétone, et on chauffe à reflux pendant 1/2 heure. Après refroidissement, on ajoute 200 ml d'eau. On recristallise le produit précipité dans le méthanol. Rendement : 10 g. F = 1940 C-. REVENDICATIONS 1.Procédé de préparation de composés de formule générale où Alk représentf n radical alkyle ou alcényle linéaire ou ramifié en C1-C12 portant un groupe carboxyle, un groupe carbamoyle ou un groupe carbalcoxyle en C1-C5, et pouvant porter en outre un groupe alkylsulfonyle en C1-C6, un groupe alkylmercapto en C1-C6, un groupe alcoxyle en C1-C6, un groupe phényle, un groupe guanidino, un groupe uréido ou un groupe thiol, le groupe thiol pouvant former avec le groupe carboxyle un cycle thiolactonique à cinq ou six charnons ; R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, ou forme avec Alk et l'atome d'azote un noyau saturé à cinq charnons portant éventuellement un groupe hydroxyle ;R1, R2 et R3 sont identiques ou différents et représentent chacun un radical alkyle en C -C > ainsi que des sels de ces composés, caractérisé Far la réaction d'un dérivé d'aminoacide de formule générale où R4 et Alk-ont les significations ci-dessus,sur un acide cinnami que de formule générale dont le groupe carboxyle peut être activé, ou par la réaction d'un composé de formule I (où le groupe Alk forme un cycle thiolactonique) sur un thiolate alcalin, et par l'hydrolyse éventuelle du cycle thiolactonique et ou du groupe carbalcoxyle du composé 2.Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par l'emploi comme acide cinnamique activé de formule III dtun composé de formule générale où X représente un atome d'halogène, le groupe N,N, ou un groupe de formule OR', SR', O-SO3H, O-PO(OH)2, O-P(0R1)2, O-As(OR')2 ou O-CO-R", R' représentant un radical alkyle (ou un radical phényle, paranitrophényle, cyanométhyle ou carboxyméthyle dans OR1 ou et R" représentant un radical alkyle-linéaire ou ramifié, un radical alcoxyle, phénoxyle ou carbobenzoxyle, ou le radical 3. Procédé suivant l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé par la transformation du composé obtenu en sel. 4. Composés de formule générale où Alk représente un radical alkyle ou alcényle linéaire ou ramifié en Cl-Cl2 portant un groupe carboxyle, un groupe carbamoyle ou un groupe carbalcoxyle en C2-C5, et pouvant porter en outre un groupe aikylsulfonyle en C1-C6, un groupe alkylmercapto en C1-C6, un groupe alcoxyle en C1-C6, un groupe phényle, un groupe guanidino, un groupe uréido ou un groupe thiol, le group thiol pouvant former avec le groupe carboxyle un cycle thiolactonique à cinq ou six chaînons ; R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, ou forme avec Alk et l'atome d'azote un cycle saturé à cinq charnons portant éventuellement un groupe hydroxyle; R1, R2 et R3 sont identiques ou différents et représentent chacun un radical alkyle en C1-C3, et sels de ces composés. 5. Médicaments contenant au moins un composé conforme à la revendication 4. 6. Médicaments contenant comme produit actif un ou plusieus composés conformes à la revendication 4, ainsi qu'un excipient et/ou un diluant pharmacolpgique usuel. 7; Procédé de préparation de médicaments, caractérisé.par l'emploi d'au moins un composé conforme à la revendication 4 et d'excipients ou diluants usuels pour obtenir des préparations pharmaceutiques. 8. Emploi des composés définis par la revendication 4 dans la préparation de médicaments.