FR 2178026 A1 19731109 FR 7310887 A 19730327 La présente invention a pour objet de nouveaux composés hétérocycliques, leur préparation et leur application en théra peuticue, à titre de principes actifs de niedicaments. L'invention concerne plus particulièrement les dérivés de la pyrrolidine répondant à la formule I dans laquelle R représente un atome de fluor ou de chlore, un groupe alkyle, alcoxy ou alkylsulfonyle contenant chacun de l à 4 atomes de carbone, un groupe nitro ou trifluorométhyle ou un reste sulfamoyle éventuellement substitué par un ou deux groupes alkyle identiques ou différents contenant chacun de 1 a 4 atomes de carbone, et n signifie 0 ou le nombre 1 ou 2, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. Pour préparer les composés de formule I conformément au procédé de l'invention, on fait réagir des composés de formule II dans laquelle R et n ont les significations déjà données, avec des esters réactifs du composé de formule III dans laquelle le groupe oxo est éventuellement protégé, et, cas échéant, on élimine les groupes protecteurs encore présents dans les produits de la réaction. Comme esters réactifs du composé de formule III, on utilise avantageusement les esters que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques, comme par exemple les acides halogénohydriques et plus particulièrement l'acide chlorhydrique1 l'acide bromhydrique ou l'acide iodhydrique, ou les acides sulfoniques, ou encore l'acide carbonique.Comme groupes appropriés pour la protection du groupe oxo des esters réactifs du composé de formule III, on peut citer par exemple les troupes acétal qu'on introduit par réaction de la cétone avec un glycol tel que l'éthylèneglycol, ou avec un alcool, sous des conditions acides, ou bien des groupes thioacétal ou dithicacétal q'.Dn introduit par réaction de la cétone avec un thiol ou und dithiol, sous des conditions acides et/ou en présence de trifluorure da bore. On effectue avantageusement la réaction des composez de formule II avec les esters réactifs du composé de formule TJ w dans un solvant organique inerte, comme par exemple @@ alcool inférieur, tel que le butanol, ou le toluène ou encore la 4méthyl-2-pentanone, en présence d'un agent accepteur d'acides, comme par exemple le carbonate de potassium ou de sodium ou le bicarbonate de sodium. On ajoute éventuellement une petite quna- tité d'un iodure de métal alcalin, en particulier d'iodure de sodium. On opère avantageusement à une température comprise entre 80C et la température d'ebullition du mélange réactionnel. La durée de la réaction est comprise entre 12 et 36 heures; sous les conditions préférées, elle est de 24 heures. On effectue de préférence l'élimination des groupes protecteurs éventuellement présents dans le produit de im tion on traitant ce dernier par des acides, à la tempére ambiante. Comme acide approprié, on peut citer par exemple l'acide chlorhydrique 3N, l'acide p-toluèesulfonique, opère dans un soltant organique inerte, comme par exemple le méthanol cel'éthanol, on bien en secoue une solution du vompour protége dans un solvent non miscible à l'eau tel que l'éther diéthylique ou le benzène, avec une solution aqueuse de l'acide, pendant une à 12 heures. On peut aussi préparer les composés de formule I en faisant réagir des composés de formule IV dans laquelle Z représente un reste anionique susceptible d'être éliminé, avec des composés de formule V dans laquelle R et n ont les significations déjà données. Le reste Z des composés de formule IV sera par exemple un atome d'halogène, en particulier le chlore, le brome ou l'iode, le groupe mésyloxy ou le groupe tosyloxy. Les phénols de formule V sont mis en jeu sous forme de phénolates de métaux alcalins, plus particulièrement de phénolates de sodium, que l'on obtient par exemple par réaction des phénols avec des alcoolates de métaux alcalins Cependant, il est également possible d'utiliser le phénol de formule V lui-même, mais il convient dans ce cas d'effectuer la réaction en présence d'un agent accepteur d'acides, comme par exemple la triéthylamine, la diméthylaniline, etc... On effectue la réaction des composés de formule IV avec les composés de formule V dans un solvant organique inerte, comme par exemple un alcool aliphatique tel que le méthanol et l'éthanol, ou un solvant aprotique non polaire tel que le diméthylsulfoxyde, le diméthylformamide, etc... On opère à une température comprise entre la température ambiante (200) et la température de reflux du mélange réactionnel, de préférence à 900. Les composés de formule I peuvent ensuite être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles, par exemple par extraction et évaporation de l'extrait, formation de sels, recristallisation, etc... Les composés de formule I sont des produits basiques que l'on peut transformer en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques appropriés. Comme acides minéraux appropriés, on peut citer l'acide chlorhydrique et l'acide bromhydrique, et comme acides organiques, l'acide maléique, l'acide fumarique et l'acide oxalique. Les composés de formule II, utilisés comme produits de départ, peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule VI dans laquelle Z a la signification déjà donnée, avec un phénol de formule V ou, avantageusement, avec un de ses phénolates de métaux alcalins, et élimination subséquente du groupe benzyle du produit de la réaction répondant à la formule VII dans laquelle R et n ont les significations déjà données. On effectue la réaction du composé de formule VI avec le phénol de formule V ou son phénolate dans un solvant organique inerte, comme par exemple un alcool aliphatique tel que le méthanol ou l'éthanol, ou un solvant aprotique non polaire tel que le dir.éthylsulfoxvde, le diméthylformamide, etc... On opère à une température corprise entre la température ambiante et la température de ruoflux du mélange réactionnel, de préférence à 900. On effectue l'élimination du groupe benzyle du composé de formule VII de préférence par hydrogénolyse sous une pression d'hydrogène de une atmosphère ou légèrement plus élevée, en présence d'un catalyseur à base d'un métal noble, par exemple un catalyseur à 5% de palladium sur charbon. On opère de préférence dans un solvant organique inerte, comme par exemple un alcool aliphatique tel que l'ethanol, avantageusement à la température ambiante. On peut également effectuer l'élimination du groupe benzyle en traitant le composé de formule VII par un chloroformiate ou par le bromure de cyanogène, selon les métho- des habituelles, et en hydrolysant ensuite le produit de la réaction selon les méthodes connues. Les composés de formule II ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés selon les méthodes habtuelles, par exemple par éliminaticn du catalyseur par filtration, évaporation du filtrat, formation de sel et recristallisation. Les composés de formule IV, également utilisés comme produits de départ, peuvent être préparés comme décrit ci-après. On élimine le groupe benzyle du composé de formule VIII ce qui donne le composé de formule IX qu'on fait réagir avec un ester réactif du composé de formule III dont le groupe oxo est éventuellement protégé. On obtint ainsi après avoir éliminé le groupe protecteur éventuellement présent dans le produit de la réaction, le composé de formule X qu'on transforme ensuite en composé de formule IV par introduc- tion du reste Z. On peut éliminer le groupe benzyle du composé de formule VIII par hydrogénation catalytique comme décrit plus haut pour l'élimination du groupe benzyle du composé de formuaie VIII ; cependant, il convient ici d'opérer à 50 . La réaction du composé de formule IX avec les esters réactifs di:: composé de formule III peut être effectuée comme décrit pour 1 réaction des composes de formule Il avec ces mêmes esters. e aut trans- forme le composé de formule X en composé de formult 4 dans laquelle Z représente le chlore, par exemple, en le treitant par un agent de chaururation tel que le chlorure de thiosyle, le trichlorure de phosphore, le pentachlorure de phoephore, l'oxy- chlorure de phosphore ou un autre chlorure d'acide organique ou minéral approprié. On opère dans un solvant organique inerte tel que le chloroforme, à une température comprise entre la temperature ambiante et la température d'ébullition du mélange réactionnel, de préférence à 600.Les autres composés de fonle IV peuvent être obtenus de façon analogue à partir du composé de formule X, ou bien sont préparés à partir du dérivé halogéné de formule IV selon les méthodes connues. Les produits de départ de formules III; a.7 a VIII sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes conntes à partir de composés connus. des Sionples suivants illustrent la pr6sent invontion sans aucunement en limiter la portée. Les temépratures u sont toutes indiquées en degrés centigrades. Sauf indication contraire, la température ambiante est comprise entre 20 et 300. Exemple 1 1-[4-(p-fluorophényl)-4-oxobutyl]-3-[(o-méthoxy-phénoxy)-méthyl] pyrrolidine a 1-benzyl-3-méthoxycarbonyl-5-pyrrolidinone On introduit 710 g (6,64 moles) de benzylamine dans un ballon pourvu d'un agitateur, d'une ampoule à brome et d'un réfrigérant à reflux, et on refroidit le ballon à 0 en l'immer- geant dans un bain de glace. Tout en agitant,on ajoute goutte àgDut- te une solution de 1000 g (6,33 moles) d'itaconate de diméthyle dans 650 ml de méthanol anhydre, à une cadence telle que la tempe- rature ne dépasse pas 100. Lorsque l'addition est terminée, on agite encore pendant 20 heures à la température ambiante.On chauffe ensuite le mélange réactionnel à l'ébullition pendant 3 heures, puis on évapore le solvant sous pression réduite. On traite le résidu par de l'éther, ce qui donne un produit cristallin qu'on filtre et lave à l'éther. On obtient ainsi le composé du titre; il fond à 60,5-63 . b) 1-benzyl-3hydroxyméthyl-pyrrolidine Dans un ballon pourvu d'un agitateur, d'un réfrigérant à reflux et d'une ampoule à brome, on met en suspension 59 g (1,55 mole) d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 1000 ml d'éther anhydre. A cette suspension on ajoute goutte à goutte, lentement et sous agitation, une solution de 346 g de l-benzyl- 3-méthoxycarbonyl-5-pyrrolidone dans 400 ml de tétrahydrofuranne anhydre. Lorsque l'addition est terminée, on chauffe le mélange réactionnel à l'ébullition pendant 3 heures. On laisse ensuite reposer le mélange pendant environ 14 heures à la température ambiante, puis on ajoute 200 ml d'eau, ce qui fait précipiter l'hydroxyde d'aluminium. On le filtre, on le met en suspension dans de l'éthanol et on filtre à nouveau.On réunit les filtrats, on les évapore à siccité sous pression réduite et on distille le résidu sous pression réduite (13 mm Hg). Le composé du titre distille à 172-174 . c) l-benzyl-3-chlorométhyl0-pyrrolidine Dans un ballon pourvu d'un tube d'arrivée de gaz, d'un agitateur et d'un réfrigérant à reflux, on dissout 200 g (1,05 mole) de l-benzyl-3-hydroxyméthl-pyrrolidine dans 370 ml de chloroforme. Tout en agitant et en refroidissant extérieurement on introduit un courant d'acide chlorhydrique gazeux jusqu'à saturation. On chauffe ensuite le mélange à l'ébullition (au bain d'huile, à une température légèrement plus élevée), et on ajoute goutte à goutte au mélange réactionnel bouillant une solution de 238 g de chlorure de thionyle dans 380 ml de chloroforme. On laisse bouillir le mélange réactionnel pendant encore une heure, puis on élimine l'excès de chlorure de thionyle et de chloroforme sous pression réduite. On refroidit le résidu, on le mélange avec 250 ml d'éthanol et on élimine le solvant sous pression réduite.On traite le résidu par de l'éthanol, on ajoute 200 ml d'eau, on mélange intimement et on extrait le mélange avec de l'éther isopropylique. On sépare la phase aqueuse, on l'alcalinise fortement avec une solution aqueuse à 56% d'hydroxyde de potassium et on l'extrait avec de l'éther. On sèche la solution éthérée sur sulfate de sodium, on la filtre et on l'évapore sous pression réduite. On purifie le résidu par distillation. Le composé du titre ainsi obtenu bout à 115-1200 sous 1 mm. Hg. d) l-benzyl-3-[(o-methoxy-phenox;)-methyl]-pyrrolidine On ajoute à la température ambiante une solution de 100 g (0,8 mole) de gaïacol dans 100 ml d'éthanol absolu à une solution de 17,2 g (0,75 mole) de sodium métallique dans 600 ml d'éthanol absolu. On évapore à siccité sous pression réduite, on reprend le résidu par 400 ml de diméthylsulfoxyde anhydre et on chauffe le mélange réactionnel à 900, sous agitation et à l'abri de l'humidité. A la même température et tout en agitant, on ajoute goutte à goutte en l'espace d'environ 30minutes, une solution de 105 g (0,5 mole) de l-benzyl-3-chlorométhyl-pyrrolidine dans 100 ml de diméthylsulfoxyde anhydre. On continue d'agiter pendant 16 heures, tout en maintenant la température intérieure à 900. On refroidit ensuite le mélange et on le verse sur 1 kg d'eau et de glace. On agite énergiquement puis on ajoute 30 wl d'une solution gazeuse à 50% d'hydroxyde de sodium et on extrait à plusieurs reprises avec de l'éther. On réunit les extraits éthérés et on les lave une fois avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 2N et une fois avec de l'eau. On sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore à siccité sous pression réduite. On purifie le résidu huileux par distillation. Le compose du titre ainsi obtenu bout à 190-200 sous 1 mm Bg ; son chlorhydrate fond à 148-149 . c) 3-[(o-méthoxy-phénoxy)-méthyl)-pyrrolidine A une solution de 95 g (0,32 mole) de l-benzyl-3-[(o- méthoxy-phénoxy)-méthyl]-pyrrolidine dans 1000 ml d'éthanol à 99%, on ajoute 10 g d'un catalyseur à 5% de palladium sur charbon. On secoue le mélange pendant 36 heures à la température ambiante dans un appareil d'hydrogénation sous une pression d'hydrogène de 1,1 atmosphère, puis on le filtre, on évapore le filtrat sous pression réduite et on distille le résidu sous pression réduite. Le composé du titre ainsi obtenu bout à 152 154a sous 1,4 mm Hg.Son chlorhydrate fond à 112-113 après recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther. f) 1-[4-(p-fluorophényl)-4-oxo-butyl]-3-[(o-méthoxy-phénoxy) méthyl]-pyrrolidine A une solution de 10,4 g (0,05 mole) de 3-[(o-méthoxy phénoxy)-méthyll-pyrrolidine dans 200 ml de butanol, on ajoute 13,4 g (0,055 mole) de chlorure de 4-(p-fluorophényl) -4-ethy- lènedioxy-butyle. On ajoute encore 15,2 g (0,11 mole) de carbonate de potassium calciné et on fait bouillir le mélange réactionnel pendant 24 heures. On filtre le précipité qui s'est formé et on évapore le filtrat à siccité sous pression réduite On reprend le résidu par 50 ml d'éther et on ajoute à la solution obtenue 100 ml d'acide chlorhydrique 3N.On mélange les phases en agitant énergiquement pendant 2 heures, puis on sépare la phase aqueuse, on l'alcalinise avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 3N et on l'extrait à 3 reprises avec de l'éther. On réunit les extraits éthérés, on es seche sur qui fate de sodium, on filtre et on évapore à siccité sous pression réduite. On distille sous pression réduite le résidu huileux brunâtre; le composé du titre ainsi obtenu bout à 220-240 sou: 1 mm Hg.Son maléate fond à 121-122 , après recylstallisation dans l'éthanol. Exemple 2 1-[4-fluorophényl)-4-oxo-butyl]-3-[(o-méthoxy-phénoxy)-méthyl]pyrrolidine a) 3-hydroxyméthyl-pyrrolidine On hydrogène sous pression nomale, à une température de 500, 34 g (0,18 mole) de 1-benzyl-3-hydroxyméthyl-pyrrolidine dans de l'éthanol absolu, en présence de 5 g d'un catalyseur 5% de palladium sur charbon. On élimine le catalyseur pal fiitration et on évapore la solution à siccité sous pression r6duite (temperature maximale du bain: 40 ). On obtient ainsi la 3 hydroxyrléthyl-pyrrolidine sous forme d'un liquide incolore que l'on peut directement utiliser pour la réaction suivant. b) 1-[4-(p0fluorophényl-4-oxo-butyll-3-hydroxyméthyl pyrrolidine On fait bouillir au reflux sous agitation, pondant 25 heures, 19 g (0,19 mole) de 3-hydroxyméthyl-pyrrolidine 50,6 g (0,21 mole) de chlorure de 4-(p-fluorophénoyl)-4-éthylèmedioxy- butyle et 57,2 g (0,41 mole) de carbonate de potamsion dans 200 ml de butanol. On élimine par filtration les sels formée, on concentre la solution à siccité sous pression réduite, on ajoute de l'acide chlorhydrique 3N et de l'éther et on agite pendant 2 heures à la température ambiante.On sépare simultane- ment la phase acide et l'huile qui s'est formée et on alcalinise avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 2N. Gn extrait avec du chloroforme, on sèche la solution chloroformique sur sulfate de magnésium, puis on filtre à la trompe à eau et on évapore à siccité sous pression réduite, ce qui de ne une huIle brun foncé que l'on distille sous vide poussé. On abtient ainsi le composé du titre sous forme d'une huile épaisse jaundil bout à 160-163 sous 0,006 mmHg. c) 1-[4-(p-fluorphényl)-4-oxo-butyl]-3-chlorométhyl-parrelidi a On %joute 9 ml d'une solution éthérée d'acide oblorhy drique à 12% à 6,6 g (0,025 mole) de 1-[4-(p-fluorophényl)-4-oxo butyl]-3-chlorométhyl-pyrrolidine, puis on évapore à siccité sous pression réduite. On ajoute du chloroforme, puis 2,1 ml (0,029 mole) de chlorure de thionyle et on fait bouillir pendant 30 minutes au reflux. On évapore à siccité sous pression réduite, on verse le résidu sur de la glace, on alcalinise avec une solution aqueuse d'hydroxyd de sodium 1N et on extrait avec du chloroforme.On lave la phase organique à 2 reprises avec de l'eau, puis on extrait à 5 reprises avec chaque fois 30 ml d'acide chlorhydrique 214. On alcalinise les extraits acides réunis avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1N èt on extrait avec du chloroforme. On lave cet extrait chloroformique avec de l'eau, on le sèche sur sulrate de sodium, on filtre et on évapore à siccité sous pression réduite, ce qui donne un liquide brun que l'om distille sous vide poussé. On obtient ainsi le composé du titre sous forme d'un liquide brun clair qui bout à l351450 sous 0,002 mm Hg. d) 1-[4-(p-fluorophényl)-4-oxo-butyl]-3-[(o-méthoxy-phénoxy) méthyl)-pyrrolidine On dissout 0,09 g (0,004 mole) de sodium métallique dans 20 ml d'méthanol absolu, on ajoute 0,5 g (0,004 mole) de gafacol et on évapore à siccité sous pression réduite. On reprend le résidu incolore par du diméthylformamide anhydre, on chauffe la solution à 900, puis on ajoute goutte à goutte une solution de 0,7 g (0,0025 mole) de l-[4-(p-fluorophényl)-4-oxo-butyl]-3 chloromethyl-pyrrolidine. On agite le mélange obtenu pendant 16 -heures à la même température, puis on le verse sur de la glace, on ajoute 10 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 30% et on extrait à plusieurs reprises avec de l'éther. On lave à 2 reprises les extraits éthérés avec de l'eau, on les sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre à siccité sous pression réduite. On obtient ainsi le composé du titre à l'état brut qu'on transforme en son maléate au moyen d'acide maléique; le maléate fond à 121-122 après recristallisation dans de l'éthanol. En procédant comme décrit aux exemples 1 et 2 mais en utilisant les produits de départ correspondants, on obtient les composés de formule I suivants: - la 1-[4-(p-fluorophényl)-4-oxo-butyl]-3-[(o-éthoxy-phénoxy) methyl]-pyrrolidine dont l'oxalate fond à 76-80 , - la 1-[4-(p-fluorophényl)-4-oxo-butyl]-3-[(2,6-diméthoxy phénoxy)-méthyl]-pyrrolidine dont le maléate fond à 109-1110, - la 1-[4-(p-fluorophényl)-4-oxo-butyl]-3-[(2,6-diméthyl phénoxy)-méthyl]-pyrrolidine dont le maléate fond à 73-76 , - la 1-[4-(p-fluorophényl)-4-oxo-butyl]-3-[(o-fluoro-phénoxy) méthylj-pyrrolidine dont l'oxalate fond à 100-1060, - la 1-[4-(p-fluorophényl)-4-oxo-butyl]-3-[(m-méthoxy-phénoxy) méthyl]-pyrrolidine dont le maléate fond à 73-77 , - la 1-[4-(p-fluorophényl)-4-oxo-butyl]-3-[(m-trifluorométhtyl phénoxy)-méthyl]-pyrrolidine, dont l'oxalate fond à 66-680, - la 1-[4-(p-fluorophényl)-4-oxo-butyl]-3-[(m-nitro-phénoxy) méthyl]-pyrrolidine dont l'oxalate fond à 142--144 , - la 1-[4-(p-fluorophényl)-4-oxo-butyl]-3-[(m-fluoro-phénoxy) méthyl]-pyrrolidine dont l'oxalate fond à 152-153 , - la 1-[4-(p-fluorophényl)-4-oxo-butyl]-3-[(p-méthylsulfonyl phénoxy) - méàthyl)-pyrrolidine, - la 1-[4-(p-fluorophényl)-4-oxo-butyl]-3-(phénoxy-méthyl) pyrrolidine dont le maléate fond à 100-101 , - la 1-[4-(p-fluorophényl)-4-oxo-butyl]-3-[(o-méthyl-phénoxy) méthyl]-pyrrolidine dont le maléate fond à 91-93 , - la 1-[4-(p-fluorophényl)-4-oxo-butyl]-3-[(p-méthoxy-phéànoxy) méthyl]-pyrrolidine dont le maléate fond à 123-125 , - la 1-[4-(p-fluorophényl)-4-oxo-butyl]-3-[(m-chloro-phénoxy) méthyl]-pyrrolidine dont le maléate fond à 100-103 , - la 1-[4-(p-fluorophényl)-4-oxo-butyl]-3-[(p-chloxo-phénoxy) méthyl]-pyrrolidine dont le maléate fond à 101-103 , - la 1-[4-(p-fluorophényl)-4-oxo-butyl]-3-[(2,3-diméthoxy) phénoxy)-méthyl]-pyrrolidine dont le maléate fond à 100-103 - la 1-[4-(p-fluorophényl)-4-oxo-butyl]-3-[(p-fluoro-phénoxy) méthyl]-pyrrolidine dont l'oxalate fond à 68-700, - la 1-[4-(p-fluorophényl)-4-oxo-butyl]-3-[(p-diméthylamino sulfonyl-phénoxy)-méthyl-pyrrolidine, et - la 1-[4-(p-fluorophényl)-4-oxo-butyl]-3-[(o-chloro-phénoxy) méthyl]-pyrrolidir-e dcnt l'oxalate fond à 69-71 . Les composés de formule I et leurs sels d'addition d'acides n'ont pas été décrits Susqut présent dans la littérature. Dans les essais effectués sur les animaux de laboratoire, ils se signalent par d'intéressantes propriétés pharacodynami- ques. Les composés de formule I provoquent notamment une fcrte diminution de l'activité motrice chez la souris, mise en évidence selon la méthode écrite par Caviezel et col. dans Pharm.Acta Melv. 33, 469-484 (19583. La substance à essayer est administrée par voie orale. La DE50 est la dose qui diminue de 50% l'activité motrice, par rapport aux animaux témoins. On a rassemblb dans le tableau I suivant les résultats obtenus avec les composés de formule I. TABLEAU I Substance DE 50 en mg/kg (voie orale) 1-[4-(p-fluorophényl)-4-oxo-butyl]-3- 21 [(o-méthoxy-phénoxy)-méthyl]-pyrrolidine 1-[4-(p-fluorophényl)-4-oxo-butyl]-3-[(m- 30 méthoxy-phénoxy)-méthyl]-pyrrolidine 1-[4-(p-fluorophényl)-4-oxo-butyl]-3-[(c- 31 chloro-phénoxy)-méthyl]-pyrrolidine 1-[4-(p-fluorophényl)-4-oxo-butyl]-3-[(-p- 10 chloro-phénoxy)-méthyl]-pyrrolidine 1-[4-(p-fluorophényl)-4-oxo-butyl]-3-[(o- 32 fluoro-phénoxy)-méthyl]-pyrrolidine 1-[4-(p-fluorophényl)-4-oxo-butyl]-3-[(p- 8,0 fluoro-phénoxy)-méthyl]-pyrrolidine 1-[4-(p-fluorophényl)-4-oxo-butyl-3-[(m trifluorométhyl-phénoxy)-mthyl]-pyrrolidine 8,0 1-[4-(p-fluorophényl)-4-oxo-butyl-3-[(o méthyl-phénoxy)-xéthyl)-pyrrolidine #32 1-[4-(p-fluorophényl)-4-oxo-butyl-3-phénoxy méthyl-pyrrolidine #32 Les composés de formule I se signalent en outre par une action cataleptique =fiez le rat, mise en évidence selon la méthode décrite par G. Stiple dans Zur Pharmakologie katatoni gener Stoffe, p. 44, Editio Cantor, Aulendorf /Württemberg. Dans cet essai, on appelle DE30 la dose avec laquelle l'animmal garde pendant au moins 30 secondes l'attitude anormale qu'on lui a imposée. Pour la 1-[4-(p-fluorophényl)-4-oxo-butyl]-3- [(p fluoro-phénoxy)-méthyll-pyrrolidine, par example, al DE30 est de 9,6 mg/k.g par voie sous-cutanee. Les composes de formule I exercent aussi, chez le- ra, une action antagoniste contre les effets de l'amphétamine. Cette activité a été déterminée selon la méthode décrite pal g tille et coll. dans I1 Farmaco 26, 603-625 (1971). On appelle DE40 dose qui protège 50% des animaux des effets de l'amphétamine. Pour la 1-[4-(p-fluorophényl)-4-oxo-butyl]-3-(p-fluro-phénoxy) méthyl]-pyrlidinem, par exemple, la DE50 est de 0,11 mg/kg par voie sous-cutanée. I1 ressort des propriétés mises en évidence le essais ciadessus mentionnés que les composés de formant i une forte action antipsychotique et myorelaxante. On a également mis en évidence l'action des composés de formule I sur les états de sommelil de rats implantés chroni quement. Pondant 8 herures après l'administration de le substan à essayer, on enregistte l'électro-encéphalogramme du cortex et du subcortex ainsi que l'électromyogramme de la masculature de la nuque et on observe le comportement des animaux. Les résultats des euregistrements ainsi effectués et l'observation directs des rats soumis à l'essai permottent de déterminer la durée des différentes phases du sommeil. Pour chaque animal, en compere ces r6sultats à ceux obtenus lere des essais de comteile @@@ ministrés par voie orile ou parentérale à des doexe compurean entre 1 es 20 mg/kg, les composés de formule I exercent rek essai une action favorable sur les états de sommeit. On @@ @@@ers mia er évidence l'action posigasique des composées de @@@@ie I chen la souris en opérant sal@@ la métholde @@@@@g.Y.g. Chen et H. Beckmann dans * @@@@e 113, 631 (1951). On dispose des souris sur une plaque de cuivre moins tenue à une température de 56 . Au bout environ 5 secondes, les animaux réagissent à la chaleur en évitant le contact avec la plaque et en se léchant les pattes antérieures. On considère qu'une souris est protégée par la substance essayée lorsque celle-ci prolonge de 75% le laps de temps pendant lequel la souris peut se maintenir sur la plaque jusqu'à l'apparition des réactions douloureuses.On a rassemblé dans le tableau II suivant les résultats obtenus avec quelques composés de formule I. T A B L E A U II Substance Dose administrée Pourcentage en mg/kg d'animaux (voie orale) protégés 1-[4-(p-fluorophényl)-4-oxo- 20 70 butyl]-3-[(m-trifluorométhyl phénoxy)-méthyll-pyrrolidine 50 100 J 1-[4-(p-fluorophényl)-4-oxo butyl3-3-[(o-fluoro-phénoxy)- 50 60 méthyl]-pyrrolidine 1-[4-(p-fluorophenyl)-4-oxo- ;; butyl]-3-[(p-chloro-phénoxy)- 50 méthyl]-pyrrolidine L'action analgésique des composés de formule I a aussi été mise en évidence, chez la souris, par l'inhibition qu'ils exercent sur le syndrome provoqué par la phénylbenzoquinone. Administrée par voie intrapéritonéale à la dose de 2 mg/kg, la phénylbenzoquinone provoque chez l'animal, entre autres, des contractions abdominales qui peuvent être inhibées par les substances analgésiques. On administre la substance à essayer, par voie orale, 20 minutes avant l'administration de la phénylbenzoquinone. On considère qu'une souris est protégée par la substance à essayer lorsque, 30 minutes après l'administration de la phénylbenzoquinone, les contractions abdominales ont cessé. Les résultats obtenus avec quelques composés de formule I sont rassemblés dans le tableau III suivant. (tableau III voir page suivante) T A B L E A U III Subastance Dose administrée Pourcentage en mg/kg d'animaux (Voie orale) protégés 1-[4-(p-flurophényl)-4-oxo- 10 54 butyl]-3- [(m-triflurométhyl- 30 98 phénoxy)-méthyl]-pyrrolidine 1-[4-(p-fluorophényl)-4-oxo- 10 46 butyl]-3-[(o-fluoro-phénoxy)- 30 100 méthyl]-pyrrolidine 1-[4-(jp-fluorophényl)-4-oxo- 10 77 butyl]-3-[(p-chloro-phjénoxy)- 30 98 méthyl]-pyrrolidine Grâce à ces propriétés, les composés de formule I peuvent. être utilisés en thérapeutique comme antipsychotiques, myorelaxants et analgésiques, ainsi que pour le traitement des troubles du sommeil.La dose quotidienne à administrer sera comprise entre 10 et 600 mg de substance active. La toxicité aigus des composés de formule I a été déterminée après administration par voie orale chez la souris. Pour la 1-[4-(p-fluorophényl)-4-oxobutyL]-3-[(p-fluoro-phénoxy)- méthyl]-pyrrolidine, par exemple, la DL50 est supérieure à 300 mg/kg. Les composés de l'invention peuvent être administrés aussi bien à l'état de bases libres que sous forme de leurs sels, dont l'activité est du même ordre que celle des bases libres. Les nouveaux composés ainsi que leurs sels peuvent être utilisés comme médicaments, soit seuls, soit mis sous des formes pharmaceutiques appropriées pour l'administration par la voie orale, rectale ou parentérale. Pour préparer des formes pharmaceutiques appropriées, on travaille la substance active avec des excipients minéraux ou organiques, inertes du point de vue pharmacologique. Comme excipients, on pourra utiliser par exemple: pour des comprimés, des capsules, des granulés et des dragées: le lactose, l'amidon, le talc, l'acide stéarique etc..; pour der sirops ; I 'eau, le saccharose, le sucre inverti, le glucose etc..; pour des préparations injectahles: l'eau, des alcools, le glycérol, des huiles végétales etc..; pour des suppositoires: des huiles naturelles ou durcies, des cires, des graisses etc... Les préparations peuvent en outre contenir des agents de conservation, de dissolution, des stabilisants, des mouillants, des édulcorants, des colorants, des aromatisants etc.., appropriés. Exempel de composition pharmaceutique : comprimés 1-[4-(p-fluorophényl)-4-oxo-butyl]-3 [(p-fluoro-phénoxy)-méthyl]pyrrolidine 10 mg LactosE 70 mg Amidon de maSs 5 mg Talc 5 mg Stéarate de magnésium O,1 my REVENDICATIONS 1. - Nouveaux dérivés de la pyrrolidine, car en ce qu'ils répondent à la formule I dans laquelle R représente un atome de fluor ou de chlore groupe alkyle, alcoxy ou alkylsulfonyle contenant chacun de 4 atomes de carbone, un groupe nitro ou trifluorométhyle ou un reste sulfamoyle éventuellement substitué par u ou deux groupes alkyle identiques ou diffénents contenant chacu@@le 1 @ 4 atonen de carbone, et n signifie 0 ou le nombre 1 ou 2, et des sels que ces composée forment aa,ec des acides minéraux ou br@@@iques. 2. - Nouveaux dérivés de la pyrrolidine, of-actérisés en ce qu'ils sont choisis parmi la 1-[4-(p-fluoxophenyl, -4oxobutyl]-3-[(o-méthoxy-phénoxy)-méthyl]-pyrroldine, la 1-[4 (p-foluorophényl-4-oxo-butyl]-3-(o-méthyl-phànoxy-méthyl]pyrrolidine, la 1-[4-(p-fluorophényl)-4-oxo-butyl]-3-[(o-éthoxy phénoxy)-méthyl]-pyrrolidine, la 1-[4-(p-fluorophenyl;;-4-oxobutyl]-3-[2,6-diméthoxy-[hjénoxy)-méthyl]-pyrrolidine, la 1-[4 (p-fluorophényl)-4-oxo-butyl]-3-[2,6-dimethyl-phénoxy)-méthyl pyrrolidine, la 1-[4-(p-fluorophényl)-4-oxo-butyll-3- [(o-fluoroe phénoxy)-méthyl]-pyrrolidine, la 1-[4-(p-fluorophényl)-4-oxobutyl]-3-[(m-méthoxy-phénoxy)-méthyl]-pyrrolidine, la 1-[4 pfluorophényl)-4-oxo-butyl]-3-[(m-nitro-phénoxy). @@@@@@@@@ lidine, la 1-[[4-(p-fluorophényl)-4-oxo-butyl]]-3-@@@@@@@@@@@@ phénoxy)-méthyl]-pyrrolidine, la 1-[4-(p-fluorophényl]- @@@@- butyl]-3-[(p-méthylsulfonyl-phénoxy)-méthyl]-pyiro@@@@@@@@ la 1 @@@@@@@@@@@@@@@@@@-4-oxo-butyl]-3-(phénoxy-métly6l@@@@@@@@@@@@@dine la 1-[4-(p-florophényl)-4-oxo-butyl]-3-[(pméthoxy-phénoxy)-méthyl]-pyrrolidine, la 1-[4-(p-fluorophényl)4-oxo-butyl]-3-[(m-chloro-phénoxy)-méthyl]-pyrrolidine, la 1-[4 (p-fluorophenyl)-4-oxo-butyl]-3-[(p-chloro-phenoxy)-methyl]- pyrrolidine, la 1-[4-(p-fluorophényl)-4-oxo-butyl]-3-[(2,3diméthoxy-phénoxy)-méthyl]-pyrrolidine, la 1-[4-(p-fluorophényl) 4-oXo-butyl]-3-[(p-dimethylamino-sulfonyl-phenoxy)-methyl]- pyrrolidine et la 1-[4-(p-fluorophényl)-4-oxo-butyl]-3-[(o- chloro-phénoxy)-méthyl]-pyrrolidine, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 3. - La 1-[4-(p-fluorophényl)-4-oxo-butyl]-3-[(m-tri fluorométhyl-phénoxy)-mthyl]-pyrrolidin et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 4. - La 1-[4-(p-fluorophéhyl)-4-oxo-butyl-3- [(pfluoro-phénoxy)-méthyl]-pyrrolidine, et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 5.- Un procédé de préparation des dérivés de la pyrrolidine répondant à la formule I dans laquelle R représente un atome de fluor ou de chlore, un groupe alkyle, alcoxy ou alkylsulfonyle contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe nitro ou trifluorométhyle ou un reste sulfamoyle éventuellement substitué par un ou deux groupes alkyle identiques ou différents contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, et n signifie 0 ou le nombre 1 ou 2, et de leurs sels, caractérisés en ce qu'on fait réagir des composés de formule II dans laquelle R et n ont les significations déjà données, avec des esters réactifs du composé de formule III dans laquelle le groupe oxo est éventuellement protégé, on élimine le cas échéant les groupes protecteurs encore présents dans les produits de la réaction et, si on le désire, on transforme les composés de formule I ainsi obtenus en leurs sels, par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 6.- Un procédé de préparation des dérivés de la pyrrolidine répondant à la formule I dans laquelle R représente un atome de fluor ou de chlore, un groupe alkyle, alcoxy ou alkylsulfonyle contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe nitro ou trifluorométhyle ou un reste sulfamoyle éventuellement substitué par un ou deux groupes alkyle identiques ou différents contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, et n signifie 0 ou le nombre 1 ou 2, et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on fait réagir des composés de formule IV dans laquelle Z représente un reste anionique susceptible d'être éliminé, avec des composés de formule V dans laquelle R et n ont les significations déjà données, et, si on le désire, on transforme les composés de formule I ainsi obtenus en leurs sels, par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 7.- L'application en thérapeutique des dérivés de la pyrrolidine spécifiés à l'une quelconque des revendications 1 à 4, à titre de principes actifs de médicaments. 8.- Un médicament caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de la pyrrolidine répondant à la formule I dans laquelle R représente un atome de fluor ou de chlore, un groupe alkyle, alcoxy ou alkylsulfonyle contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe nitro ou trifluorométhyle Le au un reste sulfamoyle éventuellement substitué a un ou deux groupes alkyle identiques ou différents contenant chacun de 0 à 4 atomes de carbone, et n signifie O ou le nombre i ou 2 , à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 9.- Un médicament caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de la pyrrolidine choisi parmi la 1-[4-(p-fluorophényl)-4-oxo-buthoxy-phénoxy) -méthyl]-pyrrolidine, la 1-[4-(p-fluorophényl)4-oxo-butyl]-3-[(o-éthoxy-phénoxy)-méthyl]-pyrrolidine, la 1-[4 (p-fluorophényl)-4-oxo-butyl]-3-[2,6-diméthoxy-phénoxy)-méthyl]pyrrolidine, la 1-[4-(p-fluoro[jhényl)-4-oxo-butyl]-3-[(2,6diméthyl-phénoxy)-méthyl]-pyrrolidine, la 1-[4-(p-fluorophényl)4-oxobutyl]-3-[(o-fluoro-phénoxy)-méthyl-pyrrolidine, la 1-[4 (p-fluorophényl)-4-oxo-butyl]-3-[(m-méthoxy-phénoxy)-méthylpyrrolidine, la 1-[4-(p-fluorophényl)-4-oxo-butyl]-3-[(m-nitrophénoxy)-méthyl]pyrrolidine, la 1-[4-(p-fluorophenyl)-4-oxobutyl]-3-[(m-fluoro-phénoxy)-méthyl]-pyrrolidine, la 1-[4-(pfluorophényl)-4-oxo-butyl]-3-[(p-méthylsulfonyl phénoxy, - méthyl pyrrolidine, la 1-[4-(p-fluorophényl)-4-oxo-butyl)-@@phénoxy- méthyl)-pyrrolidine la 1-[4-(p-fluorophényl)-4-oxo-Butyl-3 [(o-méthyl-phénoxy)-méthyl)-pyrrolidine, la 1-[4-(p-fluroro phényl)-4-oxo-butyl]-3-[(p-méthoxy-phénoxy)-mthylo@@@rolldine, la 1-[4-(p-fluorophényl)-4-oxo-butyl]-3-[(m-chjloromp énoxy)méthyl]-pyrrolidine. la 1-[4-(p0fluorophényl)-4-oxo-butyl]-3 [(p-chloro-phénoxy)-méthyl]-pyrrolidine, la 1-[4-(p-fluorophenyl 4-oxo-butyl]-3-[(2, 3-diméthoxy-[hénoxy)-méthyl]-pyrrolindine, la 1-[4-(p-fluorophényl)-4-oxo-butyl]-3-[p-diméthylamino-suifonylphénoxy)-méthyl]-pyrrolidine et la 1-[4-(p-fluorophényl)-4-oxobutyl]-3-[(o-chloro-[hénoxy)-méthyl]-pyrrolidine, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du poin de sue pharmaceutique. 10. - Un médicament caractérisé en ce qu'il contient à titre de principe actif, la 1-[4-(p-fluorophényl)-4-oxo-buty 3-[(m-trifluorométhyl-phénoxy)-méthyl]-pyrrolidine, @ @@état d be libre ou sous forme d'un sel acceptable du moins 11.- Un médicament caractérisé en ce-qu'il contient, à titre de principe actif, la 1-[4-(p-fluorophényl)-4-oxo-butyl]- 3-[(p-fluoro-phénoxy)-méthyl]-pyrrolidine, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 12.- Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient l'un au moins des principes actifs spécifiés à l'une quelconque des revendications 8 à 11, en association avec des excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique.