FR 2192814 A1 19740215 FR 7226161 A 19720720 La présente invention est relative à de nouveaux dérivés de l'acide ortho-thymotique, à un procédé de préparation de ceux-ci et à leurs applications, notamment en médecine humaine et vétérinaire. Les nouveaux composés de l'invention sont ceux de formule générale suivante dans lequel R1 est un radical amide -NH2 ou un groupement OR dans lequel R représente un radical alkyl inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, R2 et R3, qui peuvent être identiques ou dif férents, sont de l'hydrogène, un radical R dans NRS alkyl inférieur, ou un radical alkylamine (CH2)n N lequel n est compris entre 1 et 4 et R4 et R5, qui peuvent être identiques ou différents, sont de l'hydrogène ou un radical alkyl inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, X et Y sont de l'hydrogène, un radical nitro -NO2, amino -NH2 ou un halogène, ainsi que leurs sels d'addition avec des acides et leurs sels d'ammonium quaternaire. Parmi les sels d'addiction avec des acides, on peut citer les sels constitués avec des acides minéraux (acides chlorhydrique, sulfurique, phosphorique), ou organiques (acides oxalique, succinique, citrique). L'invention comprend également un procédé de préparation de ces dérivés, caractérisé en ce qu'on fait réagir sur l'acide ortho-thymotique, éventuellement substitué en 3 et/ou 4 de manière appropriée, un agent estérifiant de formule A (R)a, dans lequel R a la signification précitée, A est un anion et a est la valence de cet anion, en obtenant ainsi le dérivé de formule (Il) dans lequel R1 a la signification OR, convertit si besoin est par des moyens connus le groupe OR en groupe NH2 - autre signification de R1 - fait réagir le dérivé (II) avec un halogènoacétate d'alkyle inférieur Z-CH2 - COO - Alk, dans lequel Z est un halogène et Alk est un groupe alkyl inférieur, en obtenant ainsi le dérivé oxyacétique estérifié de formule dans laquelle R6 est un groupe alkoxy inférieur, hydrolyse le groupe CORNA en groupe carboxyle, amidifie ce dernier par une amine de formule HN , dans fications précitées, et salifie laquelle R2 et R3 ont les signisi l'on désire le dérivé (I) ainsi obtenu. Le premier stade de la réaction met en oeuvre l'acide ortho-thymotique ou les dérivés substitués en 3 et/ou 4 de cet acide lorsque X et/ou Y sont autres que l'hydrogène. Ces dérivés substitués sont obtenus aisément par nitration de l'acide orthothymotique, le ou les groupes nitro introduits étant aisément convertissables par une suite de réactions classique en groupes amino puis halogéno. En variante, lorsqu'on désire obtenir des dérivés (I) dans lesquels X et/ou Y sont autres que l'hydrogène, on peut néanmoins mettre en oeuvre l'acide ortho-thymotique dans le premier stade et introduire les substituants X et/ou Y désirés par la suite de réactions énumérée ci-dessus à un stade ultérieur, notamment après l'estérification de l'acide ortho-thymotique. Cette estérification est avantageusement effectuée à l'ale du sulfate d'alkyle S04(R)2. On l'opère de préférence dans l'acétone bouillant en présence de carbonate acide de sodium. L'amidification de l'ester ainsi obtenu, lorsque R1 correspond à -NH2,peut être faite selon E. Mameli (Gazz. Chim. Ital. 1922, 52 184). Le traitement du dérivé (II) par l'halogeno-acétate d'alkyle inférieur s'opère par chauffage des réactifs dans un solvant, tel le diméthyl-formamide, en présence d'une base, tel le carbonate de potassium,fixant l'acide halohydrique libéré. Pour hydrolyser sélectivement le groupe COR6 du composé (III) ainsi obtenu, on opère en milieu alcalin à température modérée. Pour amidifier l'acide ainsi obtenu (composé III, R = OH) 6 par l'amine, il est commode de le convertir au préalable en chlorure d'acide (composé III, R6 = Cl) au moyen de chlorure de thionyle et de faire réagir ce chlorure d'acide sur l'amine dans des conditions usuelles d'amidification. Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de la préparation des composés suivant l'invention. Les exemples A et B sont relatifs à la préparation d'esters (II) utilisés comme matières premières dans les exemples ultérieurs. EXEMPLE A : Synthèse de l'ortho-thymotate de méthyle Dans un ballon à deux tubulures muni d'un agitateur mécanique et d'un réfrigérant ascendant surmonté d'un tube de chbrure de calcium, on introduit 48,55 g (0,25 mole) d'acide orthothymotique, 35,28 g (0,28 mole) de sulfate de méthyle, 25,2 g (0,30 mole) fie carbonate acide de sodium et 200 ml d'acétone anhydre. Le mélange,sous agitation continue,est porté, pendant 15 heures, à ébullition. Après refroidissement, la solution est filtrée et le filtre lavé à l'acétone. Le filtrat et les liqueurs de lavage sont évaporés sous vide. Le résidu dissous dans l'éther est lavé à l'aide d'une solution aqueuse saturée de carbonate acide de sodium, puis à l'eau jusqu'à neutralité. On sépare alors la phase éthérée qui est séchée sur du sulfate de sodium puis évaporée. Le résidu huileux obtenu est ensuite distillé sous vide et on recueille la fraction passant à 880 - 890C sous 0,5 mm de mercure. Rendement 78 p. 100. EXEMPLE B : Synthèse de l'ortho-thymotate d'éthyle Cet ester est obtenu comme son homologue méthylique (exemple A) en mélangeant, au départ, 48,55 g d'acide ortho-thymotique (0,25 mole), 45,17 g de sulfate d'éthyle (0,28 mole) et 25,2 g de carbonate acide de sodium dans 200 ml d'acétone anhydre. On recueille la fraction distillant à 880 - 890C sous 0,5 mm de Hg. Rendement 78 p. 100. EXEMPLE NO 1 a) Synthèse de l'Wsopropyl-6 méthoxycarbonyl-2 méthyl-3) phénoxyacétate d'éthyle Dans un ballon Tricol de 1 litre équipé d'un agitateur mécanique et d'un réfrigérant surmonté d'une garde à chlorure de calcium, on introduit 100 g (0,48 mole) d'ortho-thymotate de éthyle, 80, 16 g (0,48 mole) de bromoacétate d'éthyle, 128, 48 g (0,96 mole)de carbonate de potassium anhydre et 200 ml de diméthyl formamide anhydre. Le mélange est chauffé, 18 heures, à 550C ; après refroidissement, la solution est filtrée et le précipité lavé à l'acétone. Le filtrat additionné de l'acétone de lavage est évaporé et le résidu dissous dans l'éther. La phase éthérée est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre, filtrée, évaporée et distillée sous vide. On obtient ainsi 124,55 g (rendement 88 p. 100) d'un dérivé dont le point d'ébullition, sous 0,1 mm de Hg, est de 1400C. b) Synthèse de l'acide (isopropyl-6 méthoxycarbonyl 2 méthyl-3) phénoxyacétique Dans un ballon de 1 litre, on introduit 80 g (0,272 mole) d' (isopropyl-6 méthoxycarbonyl-2 méthyl-3) phénoxyacétate d'éthyle, 285 ml de NaOH N et 180 ml d'éthanol. La solution rose obte nue est laissée à la température ambiante pendant 48 heures, puis l'éthanol est évaporé sous vide. La phase aqueuse restante est extraite à l'éther, puis acidifiée et à nouveau extraite à l'éther. Les extraits éthérés sont séchés sur du sulfate de sodium anhydre puis filtrés et évaporés. On obtient 72,58 g (rendement 100 p. 100) d'une huile qui cristallise tres rapidement et dont le point de fusion, déterminé au Bloc Koefler, est de 900 - 920C. c) Synthèse du chlorure de l'acide (isopropyl-6 méthoxycatbonyl-2 méthyl-3) phénoxyacétique Dans un ballon de 100 ml on introduit 6 g (0,0266 mole) d'acide (isopropyl-6 méthoxycarbonyl-2 méthyl -3) phénoxyacétique, 12 ml de chlorure de thionyle et 2 gouttes de diméthylformamide. Le mélange est chauffé une demi-heure à reflux, puis évaporé sous vide. Le chlorure d'acide ainsi obtenu est directement utilisé dans l'étape suivante. d) Synthèse du N-diméthylaminoéthyl (isopropyl-6 méthoxycarbonyl-2 méthyl-3) phénoxy acétamide (dérivé nO 1) Dans un ballon Tricol de 500 ml équipé d'un agitateur magnétique, d'un réfrigérant et d'une ampoule à introduction, on place 3,31 g de diméthylamino-2 éthylamine (0,0376 mole) 120 ml de chloroforme, 3,90 g de carbonate de potassium (0,0376 mole) et 40 ml d'eau. On introduit alors, goutte à goutte et en agitant vigoureusement, le chlorure d'acide précédemment obtenu dissous dans 40 ml d'éther anhydre. L'introduction terminée, on agite 1 heure à température ambiante et on décante. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre, filtrée puis concentrée sous vide. On obtient 12,50 g d'une huile qui est directement transformée en chlorhydrate.On obtient ainsi, après recristallisation dans le mélange acétate d'éthyle-éther isopropylique, 5,5 g d'un dérivé dont le point de fusion, déterminé au bloc Koefler, est de 1300 - 1320C. EXEMPLE II - Synthèse du N-(diméthylamino-3 propyl) (isopropyl -6 méthoxycarbonyl-2 méthyl 3) phénoxy acétamide (dérivé nO 2) Dans un ballon Tricol de 500 ml équipé d'un agitateur mécanique, d'un réfrigérant et d'une ampoule à introduction, on place 3,77 g (0,0376 mole) de diméthylamino-3 propylamine-l, 120 ml de chloroforme, 3,90 g (0,0376 mole) de carbonate de potassium et 40 ml d'eau. On introduit, goutte à goutte, en agitant vigoureusement le chlorure de l'acide (isopropyl-6 méthoxycarbonyl-2 méthyl-3) phénoxy acétique (préparé comme dans l'exemple nO 1 c) à partir de 10 g d'acide (isopropyl-6 méthoxycarbonyl-2 méthyl-3) phénoxy acétique dissous dans 40 ml d'éther anhydre. On agite ensuite pendant une heure à température ambiante et on décante. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre, filtrée et concentrée sous vide. On obtient 11,6 g d'une huile qui est directement transformée en oxalate.On obtient ainsi, après recristallisation dans le mélange acétate d'éthyle-éthanol, 10,5 g d'un produit dont le point de fusion, déterminé au bloc Koefler, est de 1530 - 1540C. D'autres dérivés de formule (I) ont été synthétisés il est donné,ci-après, à titre d'exemplé, les caractéristiques de certains d'entr'eux - N-diéthyllaminoéthyl (isopropyl-6 méthoxycarbonyl-2 méthyl-3) phénoxy acétamide, dont le chlorhydrate, recristallisé dans le mélange acétate d'éthyle-éthanol, possède un point de fusion de 1210 - 1220C. (dérivé nO 3) - N-(diéthylamino-3 propyl) (isopropyl-6 méthoxycarbonyl-2 méthyl-3) phénoxy acétamide, dont l'oxalate, recristallisé dans l'acétate d'éthyle, possède un point de fusion de 1060 1080C. (dérivé nO 4) - (isopropyl-6 méthoxycarbonyl-2 méthyl-3) phénoxy acétamide dont le point de fusion est de 1080 - 1100C. (dérivé nO 5) - N,N-diéthyl (isopropyl-6 méthoxycarbonyl-2 méthyl-3) phénoxy acétamide dont le point d'ébullition, sous 0,1 mm de Hg, est de 1820C. (dérivé nO 6) Les résultats des essais toxicologiques et pharmacologiques qui sont rapportés ci-après, ont mis en évidence la bonne tolérance et les activités vaso-dilatatrices cranienne et périphérique des dérivés de l'invention. L'invention a donc encore pour objet un médicament présentant en particulier des actions vasodilatatrices cranienne et périphérique, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de formule (I) ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. I - ETUDE TOXICOLOGIQUE Cette étude a mis en évidence la faible toxicité et la bonne tolérance des dérivés de l'invention. A titre indicatif, la DL 50/24 h. déterminée selon la méthode de Miller et Tainter, chez la souris, pour la voie intra-veineuse et par Kilogramme de poids corporel, est de 80 mg pour le dérivé 1, 42 mg pour le dérivé 2, 87 mg pour le dérivé 3, 39 mg pour le dérivé 4, 150 mg pour le dérivé 5 et 40 mg pour le dérivé 6. II - ETUDE PHARMACOLOGIQUE a) action vasodilatatrice cranienne et périphérique Cette étude a mis en évidence la nette action vasodilatatrice des dérivés de l'invention awniveaux cranien et périphérique. Injectés par la voie intraveineuse, au lapin,à la dose de 10 mg/kg, les dérivés de l'invention produisent une modification du tracé réhographique montrant une nette vasodilatatinn et donc un important accroissement du débit sanguin dans le territoire considéré. b) action coronaro-dilatatrice Cette action vasodilatatrice se retouve au niveau des artères coronaires. Elle a été mise en évidence par la technique de Langendorff (Gazet du Chatelier et Strasky E. Ann. Pharm. Fr., 1956, 14, 11, 677-685) qui montre que par suite de l'addition des dérivés de l'invention dans le liquide de perfusion du coeur normal isolé de lapin, on obtenait une vasodilatation des artères coronaires et une augmentation du débit coronaire. Les résultats des études toxicologique et pharmacologique ont montré la faible toxicité et les importantes activités vasodilatatrices cranienne, péripherique et coronaire des dérivés de l'invention. Le médicament de l'invention est avantageusement formulé pour l'administration par la voie orale sous forme de comprimés, comprimés dragéifiés, gélules et gouttes. I1 peut aussi être présenté sous forme de soluté injectable ou suppositoires. Chaque dose unitaire peut avantageusement contenir de 50 mg à 250 mg de principe actif, les doses journalières pouvant varier dans de larges proportions de 50 mg à 2000 mg. On donnera, ci-après, quelques exemples non limitatifs de formulations pharmaceutiques du médicament de l'invention. 1 - COMPRIMES dérivé n 2 ................ 0,075 g alumine hydratée ........... 0,005 g amidon ..................... 0,010 g dextrine ................... 0,005 g gélatine officinale ........ 0,001 g acide citrique *. 0,005 g stéarate de magnésium ...... 0,003 g lactose ... q.s.p. ......... 1 comprimé 20 - COMPRIMES DRAGEIFIES NOYAU dérivé n 1 ............... 0,080 g glucose .................... 0,010 g lactose .................... 0,005 g amidon ..................... 0,005 g stéarate de magnésium ...... 0,002 g ENROBAGE Polysorbate 80 ............. 0,001 g gomme guar ................. 0,005 g Talc ..................... 0,005 g gélatine ................... 0,002 g coccine .................... Traces cire blanche ............... 0,005 g cire de carnauba ........... Traces sucre blanc ... q.s.p...... 1 comp. dragéifié 3 - GELULES dérivé n 5 ................ 0,100 g talc .................. 0,005 g stéarate de magnésium ...... 0,010 g 40 - GOUTTES dérivé n 4 ................ 1,5 g excipient aromatisé q.s.p 30 ml 50 - SOLUTE INJECTABLE dérivé n 3 ................ 0,080 g solvant isotonique q.s.p 2 ml 60 - SUPPOSITOIRES dérivé n 6 ................ 0,100 g triglycérides semi-synthé tique q.s.p 1 suppositoire Le médicament de l'invention peut être utilisé avec profit en médecine humaine et vétérinaire. Par son activité vasodilatatrice cranienne, il accroît le débit sanguin et améliore ainsi l'oxygénation cérébrale. Son activité coronaro-dilatatrice lui permet d'agir sur la fibre lisse coronaire et d'améliorer l'irrigation du muscle cardiaque. I1 est indiqué pour le traitement des insuffisances circulatoires cérébrales se traduisant par des céphalées, vertiges, trous de mémoire, fatigue, ainsi que dans les accidents cérébraux majeurs, dans les manifestations douloureuses des coronarites et les séquelles d'infarctus. REVENDICATIONS 1 - Nouveaux oxyacétamides dérivés d'esters orthothymotiques répondant à la formule générale dans laquelle R1 est un radical amide -NH2 ou un groupement OR dans lequel R représente un radical alkyl inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, R2 et R3, qui peuvent être identiques ou différents, sont de l'hydrogène, un radical alkyl inférieur, ou un radical alkylamine -(CH2)n dans lequel n est compris entre 1 et 4 et R4 et R5, qui peuvent être identiques ou différents, sont de l'hydrogène ou un radical alkyl inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, X et Y sont de l'hydrogène, un radical nitro -NO2, amino -NH2 ou un halogène, ainsi que leurs sels d'addition avec des acides et leurs sels d'ammonium quaternaire. 2 - Nouveaux composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par - le N -(diméthylaminoéthyl) (isopropyl -6 méthoxycarbonyl-2 méthyl3) phénoxy acétamide - le N -(diméthylamino-3 propyl) -(diéthylaminoéthyl) (isopropyl -6 méthoxycarbonyl -2 méthyl -3) acétamido; - le N -(diéthylamino-3 propyl) (isopropyl -6 méthoxycarbonyl -2 méthyl -3) phénoxy acétamide - ltisopropyl -6 méthoxycarbonyl -2 méthyl -3) phénoxy acétamide - le N,N-diéthyl isopropyl -6 méthoxycarbonyl -2 méthyl -3) phénoxy acétamide , et leurs sels. 3 - Médicament ayant notamment des actions vasodilatatrices cranienne et périphérique, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un composé selon la revendication 1 ou 2. 4 - Médicament selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'il est formulé en doses unitaires contenant chacune 50 à 250mg de principe actif pour l'administration par voie orale, rectale ou parentérale. 5 - Procédé pour la préparation des composés selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'on fait réagir sur l'acide ortho-thymotique, éventuellement substitue en 3 et/ou 4 de manière appropriée, un agent estérifiant de formule A (R)at dans lequel R a la signification précitée, A est un anion et a est la valence de cet anion, en obtenant ainsi le dérivé de formule (Il) dans lequel R1 a la signification OR, convertit si besoin est par des moyens connus le groupe OR en groupe NH2 - autre signification de R1 fait réagir le dérivé (II) avec un halogénoacétate d'alkyle inférieur Z-CH2 -C00-A1, dans lequel Z est un halogène et Alk est un groupe alkyl inférieur, en obtenant ainsi le dérivé oxyacêtique estérifié de formule dans laquelle R6 est un groupe alkoxy inférieur, hydrolyse le groupe COR6 en groupe carboxyle, amidifie ce dernier par une amine de formule dans laquelle R2 et R3 ont les significations précitées et salifie si l'on désire le dérivé (I) ainsi obtenu. 6 - Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que la substitution en 3 et/ou 4 de l'acide ortho-thymotique, lorsque X et/ou Y sont autres que l'hydrogène, est opérée par nitration, le ou les groupes nitro introduits étant convertis successivement, si besoin est, en groupes amino puis halogéno. 7 - Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'on utilise comme agent estérifiant le sulfate d'alkyle S04 (R)2, la réaction étant opérée, de préférence, dans l'acétone bouillant en présence de carbonate acide de sodium. 8 - Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que le traitement du dérivé (II) par l'halogénoacétate d'alkyle inférieur s'opère par chauffage des réactifs dans un solvant en presence d'une base. 9 - Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'hydrolyse du groupe COR6 en groupe carboxyle est réalisée en milieu alcalin à température modérée. 10 - Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que le composé (III) dont le groupe carboxyle a été libéré par hydrolyse, est converti en chlorure d'acide au moyen de chlorure de thionyle, avant d'être amidifié par l'amine.