FR 2186252 A1 19740111 FR 7239563 A 19721108 La présente invention concerne de nouvelles compositions pharmaceutiques contenant un composé iodophore et un stéroïde anti-inflammatoire, destinées à ltapplication locale à 13. peau d'êtres humains et d'animaux, cos compositions étant douées d'activité anti-inflagmatoire locale synergique. L'invention concerne en particulier des composition pharmaceutiques contenant de la polyvinylpyrrolidone-iode et un stéroïde anti-inflammatoire, par exemple l'hydrocortisone, l'acétate d'hydrocortisone, la prednisone et l'acétate de prednisolone, ces compositions ayant un pouvoir anti-inflammatoire local accentué, qui est plus grand que 1 t activité antiinflammatoire locale de chacun des composants respectifs, lorsqu'ils sont utilisés seuls. L'invention concerne aussi un procédé de préparation des compositions synergiques, destinées au traitement de certaines maladies de la peau. I1 est bien connu que ltutilisation de composés stéroïdes anti-inflammatoires appliqués à la peau implique certaines restrictions qui limitent l'intérêt thérapeutique de ces composés. I1 est bien connu que Inaction anti-inflammatoire rend la peau plus réceptive au processus infectieux et expose ainsi dangereusement le patient, à moins que des mesures antiseptiques antimicrobiennes convenables n'aient été prises. Ainsi, lorsqu'un composé stéroïde anti-inflammatoire doit Qtre utilisé dans le traitement d'une affection dermatologique compliquée d'infection chez des êtres humains et des animaux, une bonne activité germicide,toit gtre combinée avec l'action anti-inflammatoire pour éviter un état septique. Parmi les agents antiseptiques utilisés pour combattre des infections externes, l'iode est considéré comme étant le meilleur germicide à cause de son action microbicide uniforme à large spectre vis-à-vis de pratiquement toutes les espèces de micro-organismes.Toutefois, l'iode élémentaire est un halogène oxydant très corrosif, qui réagit avec de nombreuses substances organiques et qui est aussi doué de propriétés toxicologiques et pharmacologiques nocives lorsqu'il est appliqué à la peau. Lorsque de l'iode élémentaire entre en contact avec un composé stéroïde anti-inflammatoire, il en résulte une dégradation par voie d'oxydation du composé stéroïde, en sorte que le pouvoir anti-inflammatoire de la composition est très réduit et même supprimé dans de nombreux cas.En outre, ltiode élémentaire exerce des effets toxlcologiques nocifs, d'où la contre-indication de son utilisation pour le traitement de nombreuses affections dermatologiques. Ainsi, l'iode élémentaire tache la peau en produisant des brûlures et une irritation locale. Des préparations contenant de l'iode élémentaire ne peuvent pas être appliquées ous un pansement. Ces incompatibilités chimiques et toxicologiques bien connues ont empoché l'utilisation thérapeutique locale dtun composé stéroïde en association avec de l'iode élémentaire pour traiter des maladies infectieuses de la peau. Au cours des dernières années, on a assisté à de grands progrès dans l'élimination de certains des facteurs limitant l'utilisation de l:iode élémentaire comme germicide. L'avènoment de la polyvinylpyrrolidone-iode a permis de réaliser un progrès important, en remédiant aux propriétés toxicologiques nocives associées avec l'iode. La polyvinylpyrrolidone-iode est un composé bien connu (voir National Formulary XIII, page 581, 1970) très utilisé pour ses propriétés germicides, parce que ce composé conserve le large spectre microbiologique de l'iode élémentaire tout en supprimant ses propriétés toxicologiques nocives. lias prp.-- la priétés désirables de/polyvinylpyrrolidone-iode sont dues à sa teneur en iode disponible, qui est du point de vue chimique de lriode élémentaire:: Ainsi, on pourrait s'attendre à ce que l'incompatibilité chimique qu existe entre un composé stéroïde anti-inflammatoire et l'iode élémentaire subsiste lorsque la polyvinylpyrrolidone-iode est utilisée, bien que les effets toxiques nocifs ed soient évités. Toutefois, on a constaté le fait surprenant que la polyvinylpyrrolidone-iode n'exerce pas de dégradation par voie d'oxydation du composé stéroïde anti-inflammatoire. En outre, on a constaté le fait surprenant que cette associa tion déploie une meilleure activité anti-inflatumatoire, qui est supérieure a ia somme des pouvoirs anti-inflammatoires individuels qui ont été déterminés pour les composants sépares. Ainsi, bien que des compositions à base de polyvinylpyrrolidone- iode et d'un composé anti-infla:nmatoire soient stables pendant des périodes supérieures à trois ans, lorsqu'elle sont conservées à la température ambiante, l'estimation par titrage biologique des propriétés anti-inflammatoire révèle en même temps une exaltation de l'activité de cette association, par rapport aux valeurs déterminées pour les composants individuels. Le titrage immunologique à l'&alpha;-2-glycoportéine de l'activité anti-inflammatoire des stérodes et des nonstéroïdes constitue une méthode de titrage sensible, précise et rapide, qui permet à la fois des estimations qualitatives et des évaluations quantita-sives. Ce test a fait l'objet d'une abondante documentation scientifique et il à été adopté en tant que méthode fiable de détermination de l'activité anti- inflammatoire, tant du point de vue qualitatif que du point de vue quantitatif. ("Endocrinology" 82, 1093-1097, 1968 ; "Fed. Troc. 2q (2) : 419, 1970 ; "Endocrinology" 82, 1085-1092, 1968 et "Proc. Amer. Assoc.Cancer Res." 2, 305, 1962). Dans le cas de stéroïdes, et plus particulièrement dans le cas des 11-oxy-corticostéroides naturels et synthétiques, on mesure l'activité anti-inflammatoire par une augmentation des taux d'&alpha;-2-glycoprotéine dans le sérum. Par contre, les non-stéroïdes tels que l'aspirine, la phénylbutazone et l'indoxole, exercent une influence sur la synthèse de l'a-2-glycoprotéine qui apparat dans une relation entre la réponse et la dose. L'activité anti-inflammatoire de ces composés est donc mesurée par une réduction des taux dra-2- glycoprotéine dans le sérum par rapport au taux déterminé pour les témoins non traités. Cette différence des effets de la réponse des taux d2a-2-glycoprotéine dans le sérum, entre des stéroïdes et des non-stéroïdes, a été exploitée pour obtenir le titrage maximal de la sensibilité et de la réponse.En raison d'une lésion zut du tissu conjonctif, ou pendant les phases ini- tialos d'une réaction inflammatoire aiguë, on assiste à une libération et/ou une synthèse dune substance humorale actifs vatrice appelée substance "IIIS". La qvantité de substance "HIS" libérée dépend de la quantité de tissu qui est impliquée. Lorsqu'elle parvient au foie, la substance "HIS" déclenche la synthèse d'&alpha;-2-glycoprotéine en présence de glucocorticoïde endogène, la réponse hépatique étant uile expression quantitative de la quantité de perfusion de "HIS". On a émis l'hypothèse que l'&alpha;-2-glycoprotéine est transportée par le flux sanguin vers le site de la lésion et utilisée dans les phases initiales de formation du granulome. L'administration de glucocorticoides exogènes,par voie locale ou parentérale, se superposant aux taux endogènes déjà élevés résultant de l'action traumatique, entraSne une inhibition des processus anaboliques, et l:a-2-glycoprotéine n'est donc pas incorporée dans le tissu du granulome, mais s'accumule dans le plasma, selon un phénomène en rapport avec la dose. lies composés non-stéroldes anti-inflammatoires, par exemple ltaspirine, agissent par contre, manifestement au niveau du site du trauma en inhibant la libération de "HIS", d'où un abaissement des taux d'&alpha;-2-glycoprotéine dans le sérum, comparativement à des témoins non traités. Cette thèse est encore étayée par ltefficacité de la réponse de l'a-2- glycoprotéine, en tant qu'indication sensible et quantitative de l'activité anti-inflammatoire de salicylates appliqués localement. Lorsque ce test d'activité anti-inflammatoire est appliqué aux compositions de l'invention, et si l'on compare les résultats avec ceux d'une étude parallèle portant sur les composants, on constate que la composition de l'in- vention provoque une élévation du taux d'a-2-glycoprotéine dans le sérum de 132 % par rapport au placébo témoin, tandis qu'une préparation contenant 1 % d'acétate d'hydrocortisone, dans le même véhicule, ne produit qu'une augmentation de 39 % par rapport au taux de placébo utilisé comme témoin. Ceci démontre que l'association de polyvinylpyrrolidone-iode avec un stéroïde provoque une augmentation du taux d'&alpha;-2- glycoprotéine supérieure à la sonne de & valeurs prédéterminées pour les composants séparés, c'est-à-dire l'existence d'un effet synergique. Pour obtenir l'augmentation synergique, mentionnée ci-dessus, des propriétés inflammatoires de l'association d'un iodophore et d'un stéroide, on associe une à dix partie en poids du composé lodophore avec 0,1 à 5 parties en poids du composé stéroSde et on donne la préf érence à une composition qui contient 10 parties en poids de composé lodophore par partie en poids de composé stéroide. 33ien que l'association des composés actifs à l'état non dilué puisse entre utilisée en thérapeutique par application directe à la peau d'êtres humains et d'animaux, il est préférable que l'association du composé lodophore et d'un agent anti-inflammatoire soit formulée avec un véhicule correct, acceptable du point de vue pharmaceutique; Des véhicules tels que le polyéthylène-glycol ayant un poids moléculaire de 200 à 6000 ; des bases hydrophiles et lipophiles pour pommades ; le propylène-glycol, la glycérine et leurs mélanges constituent des véhicules convenables acceptables du point de vue pharmaceutique.Lorsqu'on prépare des compositions pharmaceutiques solides contenant le composé lodophore et le composé stéroïde approprié, on peut utiliser une simple lévigation ou un broyage pour disperser uniformément les ingrédients actifs, tandis que les formes posologiques liquides sont préparées par dissolution des composants séparés dans le solvant choisi. lies nouvelles compositions pharmaceutiques contenant un agent anti-inflammatoire et un composé iodophore peuvent etre utilisées pour traiter une large gamme de maladies de peau et de blessures infectées, lorsqu'on désire exercer une action anti-inflammatoire et/ou anti-pruriteuse. Des infections dermatologiques telles que la dermatite de contact ou atopique, l'eczéma, la dermatite infectieuse endogène, la dermatite chronique, le lichen simplex chronique, le prurit anogénital, l'intertrigo, les infections bactériennes et les mycoses de la peau sont faciles à combattre par l'application des nou- velles compositions une à six fois par jour, selon l'état du patient On a constaté que cotte application thérapeutique n'est pas irritante pour la peau et que la zone affectée peut être pansée malgré la presence d'un composé germicide contenant de l'iode. L'invention est illustrée par les exemples suivants, donnés à titre non limitatif. Exemple 1 On charge, dans un récipient convenable, 52,7 g de polyéthylène-glycol-400, 8,3 g de polyéthylène-glycol-4000 et 16,9 g de polyéthylène-glycol-6000. On fait fondre les polyéthylène-glycols et on y ajoute 10 ml d'eau désionisée. On agite le mélange et on le laisse refroidir. En agitant rapidement, on ajoute 10 g de polyltinyl- pyrrolidone-iode et on ajuste le pH entre 4,5 et 6. On ajoute ensuite un gramme d'acétate d'hydrocortisone et on malaxe le tout jusqu'à ce qu'on ait obtenu une dispersion uniforme. On peut utiliser la composition résultante dans la thérapeutique dermatologique ou bien on peut l'emballer en unités posologiques individuelles. Exemple 2 On peut remplacer l'acétate d'hydrocortisone utilisé dans l'exemple 1 précédent par des parties égales en poids d'un composé stèroide, par exemple l'hydrocortisone, la prednisone et l'acétate de prednisolone. Bien qutun.rapport préféré du composé iodophore au composé stéroïde soit de 10 parties en poids du premier par partie en poids du second, la gamme de concentrations, qui est intéressante pour obtenir l'effet synergique, va de 1 à. 10 parties en poids de composé iodophore par 0,1 à 5 parties en poids du composé stéroïde choisi. lie rapport exact du composé iodophore au stéroide est déterminé par les besoins du patient et par le choix du composé. lies autres opérations sont les mimes et le produit r::ésultar;t déploie l'activité anti-inflammatoire synergique que l'on observe pour le produit obtenu dans exemple 1 précédent. Exemple 3 A la place des polyéthylène-glycols indiqués dans les exemples 1 et 2 précédents, on peut utiliser des parties égales en poids des composés suivants a) A la place du polyéthylène-glycol-400: un polyéthylène-glycol liquide ayant un poids moléculaire de 200 à 800, de la glycérine, du propylène-glycol et leurs mélanges ; b) A la place du polyéthylène-glycol-4000 et du polyéthylène-glycol-6000 un polyéthylène-glycol solide ayant un poids moléculaire compris entre, 000 et 6000, et leurs mélanges. les autres opérations sont les mimes et le produit résultant est doué des propriétés anti-inflammatoires synergiques que l'on observe pour le produit de l'exemple 1 cidessus, Exemple 4 On ajoute à 100 g de propylène-glycol, 5 g d'acétate de prednisolone et on chauffe le mélange jusqutà dissolution. On ajoute ensuite 20 ml dune solution aqueuse à 10 % de polyvinylpyrrolidone-iode et on agite le mélange jusqu'à ce quton obtienne une préparation homogène. lie produit résultant convient pour traiter les êtres humains et les animaux atteints d'affections dermatologiques compliquées d'infection, et pour lesquelles/ effet anti-inflammatoire est désire. Il peut être désirable de remplacer par la glycérine ou par un polyéthylène-glycol ayant un poids moléculaire de 200 à 800 ou leurs mélanges, la totalité ou une partie du propylène-glycol utilisé ci-dessus, et on en utilise des poids équivalents. Exemple 5 On ajoute 2 g d'hydrocortisone et 10 g de polyvinylpyrrolidone-iode à 50 g de glycérie. On agite le mélange jus quta dissolution, et le produit résultant convient pour le traitement d'affections dermatologiques compliquées d'infection, pour lesquelles on désire obtenir un effet anti-inflammatoirs. Il peut entre désirable de remplacer par le propylène-glycol ou un polyéthylène-glycol de poids moléculaire compris entre 200 et 800 la totalité ou une partie de la glycérine utilisée ci-dessus, et on utilise des poids équivalents. Exemple 6 Lorsqu'on désire traiter une affection dermatologiq par exemple une dermatite de contact ou utopique, l'eczéma, la dermatite infectieuse endogène, la dermatite chronique, le lichen simple chronique, le prurit anogénital, l'intertrige, des infections bactériennes et des mycoses ou d'autres affections qui nécessitent une action anti-inflammatoire, on applique l'une quelconque des préparations obtenues dans les exemples 1-5 ci-dessus à la peau de l'être humain ou de l'animal affecté, une à six fois par jour, an fonction des besoins ou patient. On obtient une action anti-inflammatoire rapide en même temps qu'une amélioration du processus infectieux. Des essais bactériologiques portant sur la surface de la peau révèlent l'apparition d'une action germicide importante en même temps qu'on observe l'activité anti-inflammatoire maximale Les préparations ne provoquent pas d'irritation locale et e produisent pas de démangeaisons ni de brûlures, contrairement à ce que l'on observe lorsqu'on utilise la préparation germicide classique à l'iode. Les préparations de ltinvention ne colorent pas la peau et elles sont faciles à éliminer par simple lavage. Un autre avantage de l'utilisation de la-pré- paration décrite ci-dessus réside dans le fait que la zone traitée peut être pansée. REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique, intéressante notamment pour le traitement d'inflammations de la peau, caractérisée par le fait qu'elle contient une à dix parties en poids d'un composé lodophore et O,1 à 5 parties en poids d'un composé stéroïde choisi entre l'hydrocortisone, l'acétate d'hydro- cortisone, la prednisone et l'acétate de prednisolone, et un véhicule acceptable du point de vue pharmaceutique. 2. Composition suivant la revendication 1, caractérisée par le fait que le composé iodophore est la polyvinyl pyrrolidone-lode, en quantité de 10 parties en poids, et le composé stéroïde est l'acétate dthydrocortisone en quantité d'une partie en poids, le véhicule pharmaceutique étant le polyéthylène-glycol-500 en quantité de 52,7 g, le polyéthylèneglycol-4000 en quantité de 8,25 g et le polyéthylène-glycol-6000 en quantité de 16,9 g. 3. Procédé de préparation de la composition pharmaceutique suivant la revendication 2, caractérisé par le fait qu'il consiste : (a) à chauffer un composé choisi entre des polyéthylèneglycols ayant vn poids moléculaire de 200 à 6000, le propylèneglycol, la glycérine et leurs mélanges (b) à ajouter 0,1 à 5 parties en poids d'un composé stérolde choisi entre lthydrocortisone, l'acétate d'hydrocor- tisone, la prednisone et làcétate de prednisolone; (c) à ajouter 1 à 10 parties en poids d'un composé iodophore (d) à agiter pour obtenir une distribution uniforme et (e) à refroidir à la température ambiante. 4. Procédé pour augmenter de façon synergique les propriétés anti-inflammatoires d'un composé stéroïde, caractérisé par le fait qu'il consiste à associer 1 à 10 parties en poids d'un composé iodophore avec 0,1 à 5 parties en poids d'un composé stéroïde choisi entre l'hydrocortisone, l'acétate dthydrocortisone, la prednisone et l'acétate de prednisolone.