FR 2181731 A1 19731207 FR 7305214 A 19730214 La présente invention a pour objet des dérivés de l'adamantane, leur préparation et leur application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments. L'invention concerne plus particulierement les dérivés de l'adamantane répondant à la formule I dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou le groupe hydroxy ou amino, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. Les composés de formule I peuvent exister sous la forme tautomère représentée par la formule Ia dans laquelle R1 a la signification déjà donnée. Bien entendu, l'invention n'est pas limitée aux composés ou à leur préparation sous la forme particulière présentée par la seule formule I, mais comprend également les composés de formule Ia et leur préparation. Pour préparer les composés de formule I conformément au procédé de l'invention, on fait réagir des composés de formule II dans laquelle X représente un atome d'oxygène ou de soufre et R2 un groupe alkyle, cycloalkyle, alkylaryle ou aralkyle, avec des composés de formule III R1-NH2 (III) dans laquelle R1 a la signification déjà donnée. Lorsque R2 représente un groupe allyle, celui-ci pet être à chaîne droite ou ramifiée et contient de préférence de 1 à 10 atomes de carbone. Lorsque R2 représente un groupe cycloalkyle, celui-ci contient de préférence 5 à 7 chaînons, plus particulièrement 6 chaînons. Lorsque R2 représente un groupe alkylaryle ou aralkyle, la partie alkyle contient de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, R2 signifiant en particulier le groupe benzyle. On dissout par exemple le composé de formule II dans un solvant inerte, comme par exemple un alcool inférieur tel que l'éthanol, et on ajoute le composé de formule III dissous dans le même solvant. On peut effectuer la réaction à une température comprise entre -5 et +350, de préférence entre 0 et 300. La réaction dure quelques heures, par exemple de 40 à 90 heures. Le produit de la réaction peut ensuite etre isolé et purifiez selon les méthodes habituelles. Les bases libres de formule I peuvent être transformées en leurs sels d'addition d'acide par réaction avec des acides minéraux ou organiques; à partir des sels, on peut libérer les bases selon les méthodes habituelles. Pour preparer les produits de départ de formule II, on fait réagir le composé de formule IV avec des composés de formule V R2-X-H (V) dans laquelle X et R2 ont les significations déjà données. On opère de préférence dans un solvant organique inerte, comme par exemple un alcool inférieur tel que l'éthanol, ou un éther tel que l'éther diéthylique, et à une température d'environ -10 . On peut aussi faire réagir le composé de formule IV avec le composé de formule VI CH3-CS-NH2 (VI) et traiter le composé de formule VII ainsi obtenu avec des composés de formule VIII R2-Y (VIII) dans laquelle R2 a la signification déjà donnée et Y représente un atome de brome ou d'iode, ce qui donne les composés de formule IIa dans laquelle R2 a la signification déjà donnée. On effectue les eux étapes du procédé selon les méthodes connues, de préférence en présence d'un solvant organique inerte. Pour la réaction du composé de formule IV avec le composé de formule VI, on opère par exemple dans le dir;léthyl- formamide au reflux du mélange réactionnel, et pour la réaction du composé de formule VII avec le composé de formule VIII, dans l'isopropanol et à la température ambiante Les composés de formule II ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles. Lorsque la préparation des produits de depart n'est pas décrite, ceux-ci sont connus ou peuvent itre préparés selon des méthodes connues ou analogues à celles décrites dans la présente description, à partir de composés connus. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont indiquées en degrés centigrades. Exemple 1 Adamantane-1-carboaride-oxime On dissout 20,73 g d'ester éthylique de l'acide ada- mantane-1-carboximidique dans 100 ml d'éthanol absolu et on ajoute une solution de 6,43 g de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 100 ml d'éthanol absolu. On laisse reposer le mélange réactionnel pendant 48 heures à la température ambiante (200), puis on l'évapore sous le vide de la trompe à eau et on fait précipiter le résidu huileux avec de l'éther diéthylique. On essore et on lave le précipité obtenu, ce qui donne le chlorhydrate du composé du titre; il fond à 240-2420. Exemple 2 Adamantane- l-carboxamide-oxime En procédant comme décrit à l'exemple 1 mais en utilisant comme produit de départ l1 ester S-méthylique de l'acide adamantane-l-thiocarboximidique, on obtient le chlorhydrate du composé du titre; il fond à 240-242 . Exemple 3 Adamantane-l-carboxamidrazone On ajoute 1000 ml de chlorure de méthylène à 207,32 g de chlorhydrate de l'ester éthylique de l'acide adamantane-lcarboximidique et on fait passer un courant d'ammoniac gazeux dans la solution jusqu a saturation, à l'abri de l'humidité et en refroidissant avec de la glace. On filtre le chlorure d'ammonium qui a précipité et on évapore le filtrat sous pression réduite. A l'ester libre ainsi obtenu, on ajoute à 00 et sous atmosphère d'azote une solution de 58,2 g de chlorhydrate d'hydrazine dans 1100 ml d'éthanol absolu. On agite pendant 12 heures à 0 et on laisse reposer dans l'obscurité pendant 72 heures à la température ambiante. On évapore ensuite sous le vide de la trompe à eau et on fait cristalliser le résidu dans de l'éther diéthylique. On essore le produit cristallisé, on le lave à plusieurs reprises avec de l'éther diéthylique et on le sèche. On recristallise le produit brut à deux reprises dans de l'méthanol absolu par addition d'éther diéthylique, on le fait digérer sur l'entonnoir de filtration avec 500 ml de benzène et 500 ml de dichlorométhane, on le lave à l'éther diéthylique et on le sèche sous pression réduite sur hydroxyde de sodium. On obtient ainsi le chlorhydrate du composé du titre; il fond à 221 2230. Exemple 4 Adamantane-l-carboxam.idrazone En procédant comme décrit à l'exemple 3, mais en utilisant comme produit de départ le chlorhydrate de l'ester Sméthylique de l'acide adamantane-l-thiocarboximidique, on obtient le chlorhydrate du composé du titre; il fond à 221-2230. Les composés de formule II, utilisés comme produits de départ, peuvent être préparés de la manière suivante: Exemple 5 Ester éthylique de l'acide adamantane-l-carboximidique On dissout 161,24 g de l-cyano-adamantane dans 1500 ml d'éthanol absolu et on fait passer dans la solution, à -10 et à l'abri de l'humidité, un courant d'acide chlorhydrique gazeux, jusqu'à saturation. On laisse reposer le mélange réactionnel pendant 3 jours à la température ambiante (200), puis on le concentre sous le vide de la trompe à eau et on fait précipiter le produit par addition d'éther diéthylique. On l'essore, on le lave à l'éther diéthylique et on le sèche sous pression réduite sur hydroxyde de sodium. Le chlorhydrate du composé du titre fond à 187-189 . Exemple 6 Ester S-methylicue de 1' acide adamantane-l-thiocarboximidique On dissout 16,12 g de l-cyano-adamantane dans environ 200 ml d'éther diéthyliue et on ajoute, à la température ambiante, une solution éthérée de 6,65 ml de méthanethiol. On fait ensuite passer dans le mélange réactionnel, à -10 et et à l'abri de l'humidité, un courant d'acide chlorhydrique gazeux, jusqu'à saturation, et on laisse reposer pendant environ 72 heures à la température ambiante. On évapore le mélange réaction- nel sous pression réduite, on fait précipiter le produit par addition d'ether, on l'essore, on le lave à l'éther et on le sèche sous pression réduite sur hydroxyde dc sodiura. Le chlorl!ss- drate du composé du titre fond à 217-2190. Exemple 7 Ester S-méthyique de l'acide adamantane-1-thiocarboximidique a) adamantane-l-thiocarboxamide On ajoute 15,02 g de thioacétamide à 16,13 g de l-cyano-adamantane dans 300 ml de diméthylformamide et on sature la solution obtenue à 0 avec un courant d'acide chlorhydrique gazeux. On chauffe le mélange réactionnel pendant environ une demi-heure au reflux, on le concentre à la moitié du volume initial sous le vide de la trompe à eau et on le verse sur 400 g de glace. On essore le précipité qui s'est formé, on le sèche et on le recristallise dans du méthanol en présence de charbon actif. On obtient ainsi l'adamantane-l-thiocarboxamide fondant à 206-208 . b) ester S-méthylique de l'acide adamantane-1-thiocarboximidique A une solution de 1,95 g d'adamantane-l-thiocarboxami- de dans 15 ml d'isopropanol, on ajoute 1,5 g d'iodure de méthyle, puis on .'aisse reposer le mélange réactionnel pendant la nuit à la température ambiante. On fait bouillir la solution avec du charbon actif, on la filtre et on évapore le filtrat. On fait digérer le résidu avec de l'éther, on essore et on sèche. On obtient ainsi l'iodhydrate du composé du titre; il fond à 202-204 . Les composés de formule I et leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique n'ont pas été décrits jusqu 'à présent dans la littérature. Ils se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques, notamment par une activité antivirale. L'action antivirale des composés de formule I a été mise en évidence in vitro dans le test de réduction des plaques. On a utilisé pour cet essai le virus influenza A aviaire (virus de la peste aviaire). Les résultats obtenus avec les composés de formule I sont rassemblés dans le tableau I suivant. T A B L. E A U I Diminution en e du nombre de Substance plaques par rapport aux essais de contrôle contrôle pour une concentration de 0,3 g/ml 0,03 g/ml 0,003 g/ml Adamantane-l-carboxamide- 94,4 88 30 oxime 94,4 88 30 drazone 94,8 63 J -----'I On a aussi mis en évidence in vitro l'action antivirale des composés de l'invention en déterminant l'inhibition de l'hémagglutination.On a utilisé pour cet essai les virus influenza A2 Japon et AlFMl. On a rassemblé dans le tableau II suivant les résultats ainsi obtenus. T A B L E A U II Concentration en > ig/ml à laquelle Substance on observe une inhibition minimale A2 Japon A1FM1 Adamantane-l-carboxamide oxime 3-1 3-1 Adamantane- 1-carboxamidra- zone 1-0,3 3-1 Grâce à cette propriété, les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique pour la prophylaxie et le traitement curatif des infections virales, en particulier pour la prophylaxie de la grippe. La dose quotidienne à administrer à un adulte pendant la période ou il y a danger d'in- fection sera comprise entre 100 et 400 mg de substance active. La toxicité des composés de formule I a été déterminée in vitro sur des fibroblastes embryonnaires de poulet. L'adamantane-l-carboxamide-oxime est toxique à partir d'une concentration comprise entre 30 et 100 jigimi; l'adamantane-lcarboxamidrazone est toxique à des concentrations partant de 100 pg/ml. Pour le traitement antiviral, tout mode d'administration permettant un contact direct entre le principe actif et le siège de l'infection peut être envisagé. On peut traiter aussi bien une région non encore infectée qu'une région où l'infection s'est déjà dveloppée. Les composés de formule I peuvent être administrés par exemple par voie parentérale, c'està-dire sous-cutanée, intraveineuse, intramusculaire ou intrapéritonéale. On peut aussi les administrer par voie orale ou rectale, ou encore simultanément par voie orale et parentérale. Etant donné que les composés de formule I s'avèrent particuliè- rement efficaces contre les infections des organes de la respiration, comme par exemple la grippe ou la pneumonie virales, ils peuvent aussi être administrés par inhalation ou pulvérisation dans la bouche ou les voies nasales. Les composés de formule I ainsi que leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique peuvent être utilisés comme médicaments sous des formes pharmaceutiques appropriées telles que des comprimés, des dragées, des capsules, des poudres, des solutions, des suspensions ou des élixirs, ou des solutions ou des suspensions injectables. Ces formes pharmaceutiques contiennent entre 0,0001 et 99% en poids de substance active, ainsi que des excipients minéraux ou organiques, acceptables du point de vue pharmaceutique. Les formes pharmaceutiques solides telles que les comprimés, les capsules et les poudres, contiennent de 5 à 95% en poids de substance active, de préférence de 24 à 90%. Elles contiennent avantageusement environ 5 à 500 mg, de préférence environ 50 à 200 mg de substance active. Les solutions stériles injectables contiennent en général environ 0,5 à 25 en poids de substance active, de préférence environ 5 à 10%. Les suspensions et les sirops pour l'administration par voie orale contiennent généralement environ 0,5 à 10% en poids de substance active, de préférence environ 2 à 5%. Comme excipients on pourra utiliser par exemple: pour des comprimés et des dragées: le lactose, l'amidon, le talc, l'acide stéarique etc..; pour des capsules: la gélatine etc..; pour des sirops: l'eau, le saccharose, le sucre inverti, le glucose etc.., pour des préparations injectables: l'eau, des alcools, le glycérol, des huiles minérales, animales, végétales ou systnéti- ques, le glucose etc..; pour des suppositoires: des huiles naturelles ou durcies, des cires, des graisses etc... Les préparations peuvent en outre contenir des agents de conservation, de dissolution, des stabilisants, des mouillants, des édulcorants, des colorants, des aromatisants etc.., appropriés. Exemple de composition Eharmaceutigue: comprimés Chlorhydrate de l'adamantane-l- * carboxamide-oxime 0,1183 g Stéarate de magnésium 0,0010 g Polyvinylpyrrolidone 0,0040 g Talc 0,0050 g Amidon de mais 0,0100 g Lactose 0,1107 g Huile de diméthylsilicone 0,0005 g Polyéthylèneglycol 6000 0,0005 g Pour un comprimé pesant 0,250 g *) Cette quantité correspond à 100 mg de base libre. On mélange à sec la substance active, le stéarate de magnésium, le polyéthylèneglycol 6000, la polyvinylpyrrolidone, le talc, l'amidon et le lactose. On granule le mélange ainsi obtenu avec de l'huile de diméthylsilicone en suspension dans de l'eau, on sèche et on comprime le granulé broyé pour en faire des comprimés. Avec 100 g du mélange décrit ci-dessus, on peut fabriquer théoriquement 400 comprimés pesant chacun 0,250 g et contenant chacun 100 mg de substance active (caiculée combine base libre). REVENDICATIONS 1.- Un procédé de préparation des dérivés de l'adamantane répondant à la formule I dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou le groupe hydroxy ou amino, et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on fait réagir des composés de formule II dans laquelle X représente un atome d'oxygène ou de soufre et Ru un groupe alkyle, cycloalkyle,alkylaryle ou aralkyle, avec des composés de formule III R1-NH2 (III) dans laquelle R1 a la signification déjà donnée, et, le cas échéant, on transforme les composés de formule I ainsi obtenus en leurs sels, par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 2.- L'adamantane-l-carboxamidine et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 3.- L'adamantane-l-carboxamide-oxime et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 4.- L'adamantane-l-carboxamidrazone et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 5.- L'application en. thérapeutique des dérivés de l'adamantane spécifiés à l'une quelconque des revendications 2 à 4, à titre de principes actifs de médicaments. 6.- Un médicament exerçant notamment une action antivirale et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de l'adamantane répondant à la formule I dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou le groupe hydroxy ou amino, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 7.- Un médicament exerçant notamment une action antivirale et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, l'adamantane-l-carboxamidine, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 8.- Un médicament exerçant notamment une action antivirale et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, î1adamantane-l-carboxamide-oxime, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 9.- Un médicament exerçant notamment une action antivirale et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, l'adamantane-l-carboxamidrazone, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 10.- Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient l'un au moins des principes actifs spécifiés à l'une quelconque des revendications 6 à 9, en association avec des excipients et véhicules acceptables du point de vue-pharmaceutique.