FR 2190426 A1 19740201 FR 7223119 A 19720627 La présente invention a pour objet de nouveaux composés organiques qui sont constitués par des dérivés thio-2 oxazolo(4,5-b) pyridiniques, et plus précisément par les acides pyrido-(2,3-d) oxazolyl-2 thioalkylcarboxyliques de formule générale où R1 et R2 sont des atomes d'hydrogène ou des radicaux alkyle inférieur, par leurs sels d'addition avec des bases organiques ou par leurs dérivés esters ou amides. R1 et R2 sont notamment, soit tous deux des atomes d'hydrogène, soit tous deux des radicaux méthyle. Des composés préférés selon l'invention répondent à la formule dans laquelle R représente - soit un radical hydroxyle, - soit un groupe où R3 et/ou R4 représentent un atome dthydrogène,un radical alkyle inférieur, cycloalkyle, arylalkyle, hétérocycloalkylalkyle tel que pyridylalkyle, ou s'unissent en un hétérocycle azoté, pouvant comporter un autre hétéro-atome, tel que celui de la pipérazine ou de la morpholine, - soit un radical OR' dans lequel R' représente un radical alkyle inférieur, cycloalkyle, aryle éventuellement substitué en position ortho, méta et/ou para, notamment par un ou plusieurs atomes d'halogènes ou groupes nitro, ou arylalkyle, - soit un reste amino où R" et/ou R"' représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, aryle éventuellement substitué en ortho, méta et/ou para, notamment par un ou plusieurs atomes d'halogènes ou radicaux trifluorométhyle, ou un reste amines ou s'unissent en un hétérocycle azoté tel que pipéridyle, pyrrolidinyle ou morpholinyle. Les composés selon l'invention sont des produits utiles du point de vue pharmacologique du fait qu'ils possèdent de remarquables propriétés analgésiques, hypotensives et cholérétiques. On peut préparer ces composés en faisant réagir un acide a-halogéne ou un ester ou un amide d'un tel acide sur la mercapto2 oxazolo-(4,5-b)pyridine, préparée elle-même par action du sulfure de carbone sur lthydroxy-3 amino-2 pyridine, en milieu alcalin, notamment de potasse selon le schéma réactionnel Pour obtenir les composés acides, sels, esters ou amides présentant la formule donnée ci-dessus, on fait réagir sur le dérivé intermédiaire ainsi préparé, un acide, ester ou amide de formule: X étant un halogène et R, R1 et R2 ayant la signification déjà mentionnée, avec de préférence X = Cl si R1 et R2 sont tous deux lthydrogène et X = Br si R1 et R2 sont tous deux des radicaux méthyle. La réaction est avantageusement effectuée en présente de carbonate de potassium dans un solvant tel que le diméthylformamide ou le dioxanne. Le procédé selon l'invention comporte trois modes de mise en oeuvre principaux 1 - L'action d'un acide monochloracétique puis d'une base organique appropriée sur la mercapto-2 oxazolo-(4,5-b)pyridine permet d'obtenir l'acide pyrido-(2,3-d)oxazolyl-2 thioalkylcarboxylique et ses sels d'addition avec des bases organiques, suivant les réactions R1, R2 > R3 et R4 ayant la signification déjà mentionnée. Des réactions analogues peuvent etre obtenues en utilisant l'acide a-bromoisobutyrique. 2 - L'action d'un monochloracétate sur la mercapto-2 oxazolo(4,5- b)pyridine permet d'obtenir les esters de l'acide pyrido-(2,3-d) oxazolyl-2 thioalkylcarboxylique, les mqnochloracétates étant obtenus dans un premier temps, par réaction d'un ester sodique sur le chlorure de chloracétyle. Le schéma réactionnel est le suivant R1, R2 et R' ayant la signification déjà mentionnée. 3 - L'action d'un chloracétamide sur la mercapto-2 oxazolo(4,5-b) pyridine permet d'obtenir les amides de l'acide pyrido(2,3-d) oxazolyl-2 thioalkylcarboxylique, les chloracétamides étant obtenus dans un premier temps nar action d'une amine sur le chlorure de chloracétyle, selon le schéma réactionnel R1, R2, R" et R''' ayant la signification déjà mentionnée. L'invention est décrite ci-dessous d'une manière plus détaillée à l'aide de quelques exemples de réalisation qui ne sont donnés qu'à titre purement explicatif, nullement limitatif. Mercapto-2 oxazolo (4, 5 b) pyridine Dans un réacteur placé sous une hotte bien ventilée muni d'un agitateur et d'un réfrigérant descendant, on charge 185 g (3, 3 moles) de potasse, 450 ml d'eau, 2000 ml d'alcool à 95 , 273 g (3,6 moles) de sulfure de carbone et 330 g (3 moles) d'hy droxy-3 amino-2 pyridine. On porte à reflux 5 heures On filtre à chaud la solution pour éliminer les insolubles et neutraliser par de l'acide chlorhydrique concentré (pH n 1) et on ajoute 6 000 ml d'eau, On laisse refroidir et on filtre. On lave plu- sieurs fois à l'eau, puis on sèche à l'étuve jusqu'à poids constant. On recristallise dans l'alcool à 95 . Ce composé est un produit intermédiaire dans la préparation des dérivés de l'invention décrite ci-dessous. EXEMPTE 1 Acide pyrido -(2,3-d) oxazolyl-2 thioacétique (voir tableau I, composé n 1) Dans un reacteur de 500 ml muni d'un agitateur et d'un ré frigérant descendant, on introduit successivement 30,4 g (0,2 mole) de mercapto-2 oxazolo -(4,5-b) pyridine (ou M.O.P), 27,6 g (0,? mole) de carbonate de potassium anhydre, 18,9 g (0,2 mole) d'acide monochloracétique et 300 ml de dioxanne anhydre. On chauf- fe sous forte agitation au bain d'huile à 120 C pendant 2 heures. On laisse refroidir. On filtre, on lave plusieurs fois avec du dioxanne. On solubilise le précipité dans l'eau, puis on acidifie avec HCl 10 % jusqu a un pH voisin de 1. On filtre, on lave à l'eau et on sèche à l'étuve. EXEMPT II Pyrido-(2,3-d) oxazolyl-2 thiométhylcarboxylate de diéthylamine (composé n 3, tableau I) On solubilise 10,5 g (0,05 mole) d'acide pyrido-(2,3-d) oxazolyl-2 thioacétique (exemple 1) à chaud dans 300 ml d'acétone anhydre. On traite la solution chaude au noir de carbone ("Carbon black") puis, on ajoute au filtrat 3s65 g (0,05 mole) de diéthylamine. On porte à reflux pendant 5 minutes. On laisse cristalliser à température ambiante. On filtre le précipité obtenu et on le lave à acétone. On sèche à l'étuve. Selon le même procédé opératoire, on obtient les dérivés suivants dont les caractéristiques physiques sont données dans le tableau I: a) Pyrido -(23-d) oxazolyl-2 thiométbyl carboxylate d'isopropylamine (composé n 4, tableau I) En utilisant l'isopropylamine en remplacement de la diéthylamine b) Pyrido -(2,3-d) oxazolyl-2 thiométhyl carboxylate de diisopropylamine (composé n 6, tableau I) En utilisant la diisopropylamine c) Pyrido -(2,3-d) oxazolyl-2-thiométhyl carboxylate de N-isopropylcyclohexylamine (composé n 8, tableau I) En utilisant la N-isopropylcyclohexylamine d) Pyrido -(2,3-d) oxazolyl-2 thiométhyl carboxylate de N-méthyl pipérazine (composé n 10, tableau I) En utilisant la N-méthyl pipérazine que l'on rajoute goutte à goutte e) Pyrido -(2,3-d) oxazolyl-2 thiométhyl carboxylate de benzylamine (composé n 11, tableau I) En utilisant la benzylamine EXEMPLE III Acide pyrido (2,3-d) oxazolyl-2 thioisopropylcarboxylique (composé n 2, tableau I) Dans un réacteur de 500 ml, muni d'un agitateur et d'un réfrigérant descendant, on introduit successivement 15X2 g (0,1 mole) de mercapto-2 oxazolo-(4,5- b) pyridine, 13,8 g de carbonate de potassium anhydre et finement pulvérisé, 16,7 g (0,1 mole) d'acide t -bromo isobutyrique et 150 ml d'acétone anhydre. On chauffe au bain d'huile, sous forte agitation à reflux pendant 2 heures.On laisse refroidir, on filtre le précipité, on le solubilise dans l'eau et on acidifie à pH voisin de 1. On filtre le précipité obtenu, on le lave à l'eau. On sèche à l'étuve. EXEMPLE IV Pyrido (2,3-d) oxazolyl-2 thio isopropyl carboxylate d'isopro pylamine (composé n0 5, tableau i) On solubilise 11,9 g (0,05 mole) d'acide pyrido -(2,3-d) oxazolyl-2 thio isopropyl carboxylique (exemple III) dans 250 ml d'acétone anhydre. On ajoute 3 g (0,05 mole) d'isopropylamine On laisse une nuit au congélateur, on filtre le précipité formés on le lave à ltacétone, on sèche à l'étuve. En opérant selon ces conditions générales, on obtient les composés typiques suivants iont les caractéristiques physiques sont données dans le tableau I: a) Psrido -(2,3-d) oxazolyl-2 thioisopropylcarboxylate de diisopropylamine (composé n 7, tableau I) En utilisant la diisopropylamine. On facilite la cristallisation par addition d'éther. b) Pyrido -(2.3-d) oxazolyl-2 thioisopropylcarboxylate de N-isoproPylcyclohexylamine (composé n 9, tableau I) En utilisant la N-isopropylcyclohexylamine. On facilite la cristallisation par addition d'éther. c) Pyrido- (2,3-d) oxazolyl-2 thioisopropylcarboxylate de benzylamine (composé n 12, tableau I) En utilisant la benzylamine d) Pyrido -(2,3-d) oxazolyl-2 thioisopropylcarboxylate de 3-picolylamine (composé n 13, tableau I) En utilisant la 3-picolylamine e) Pyrido -(2,3-d) oxazolyl-2 thioisopropylcarboxylate de morpholine (composé n 14, tableau I) En utilisant la morpholine EXEMPLE V Pyrido -(2.3-d) oxazolyl-2 thioacétate d1éthyle (composé n 15, tableau I) Dans un réacteur de 250 ml muni d'un agitateur et d'un réfrigérant descendant, on introduit successivement 15,2 g (0,1 mole) de mercapto-2 oxazolo -(4,5 b) pyridine, 6,9 g (0,05 mole) de carbonate de potassium anhydre, 12,25 g (0,1 mole) de monochloracétate d'éthyle et 150 mi de diméthyl formamide anhydre. On chauffe à reflux une heure au bain d'huile. On laisse refroidir, on filtre. On concentre sous vide le filtrat. On verse lthuile obtenue sur un mélange eau-glace. On obtient un produit cristallisé que l'on recueille par filtration sur verre fritté. On sèche au dessicateur. a) On prépare selon le même mode opératoire le pyrido (2,3-d) oxazolyl-2 thioacétate de parafluorophényle (composé n 17, tableau I) par action du chloroacétate de parafluorophényle. Le chloroacétate de parafluorophényle est préparé selon le schéma suivant s dans un réacteur de 500 ml muni d'un agitateur et d'un thermomètre plongeant, on charge 26,8 g (0,2 mole) de parafluorophénate de sodium en suspension dans 250 ml de dichloroéthane anhydre. On introduit à l'aide d'une ampoule à brome un mélange de 22,6 g (0,2 mole) de chlorure de chloracétyle dans 50 ml de dichloroéthane. On chauffe le mélange réactionnel pendant 2 heures à reflux. On élimine le solvant sous vide. On distille le résidu sous pression réduite. On obtient de la même façon les composés suivants dont les caractéristiques physiques sont données dans le tableau I: b) Pyrido -(2,3-d) oxazolyl-2 thioacétate de benzyle (composé n 18, tableau I) Par action du chloroacétate de benzyle, lui-même préparé selon le procédé décrit dans le a) de l'exemple V. On utilise comme solvant du dioxanne au lieu du diméthylformamide. c) Pyrido -(2.3-d) oxazolyl-2 thioacétate de cyclohexyle, (composé n 19, tableau I) Par action du chloracétate de cyclohexyle, lui-même préparé selon le procédé décrit dans le a) de l'exemple V. d) Pyrido -(23-d) oxazolyl-2 thioacétate d'allyle (composé n 30, tableau I) En utilisant le chloracétate d'allyle préparé selon le procédé décrit dans le a) de l'exemple V. e) Pyrido -(2,3-d) oxazolyl-2 thioacétate de propargyle (composé n 31, tableau I) En utilisant le chloracétate de propargyle préparé selon le procédé décrit dans le a) de l'exemple V. f) Pyrido -(2,3-d) oxazolyl-2 thioacétate de méthylpyridyle-3' (composé n 32, tableau I) En utilisant le chloracétate de méthylpyridyle-31 préparé selon le procédé décrit dans le a) de l'exemple V. g) Pyrido- (2,3-d) oxazolyl-2 thioacétate de p.nitrophényle (composé n 33, tableau I) En utilisant le chloracétate de p.nitrophényle préparé selon le procédé décrit dans le a) de l'exemple V. EXEMPLE VI Pyrido -(2,3-d) oxazolyl-2 thioisopropyl carboxylate d'éthyle composé n0 16, tableau I) Dans un réacteur de 250 ml muni d'un agitateur et d'un ré frigérant descendant on introduit successivement 15,2 g (0,1 mole) de mercapto-2 oxazolo (4,5-b) pyridine, 6,9 g (0,05 mole de carbonate de potassium, 19,5 g (0,1 mole) d' &alpha;-bromoisobutyrate d'éthyle et 150 ml de diméthylformamide anhydre. On chauffe au bain d'huile à 1600C pendant 2 heures avec agitation, On filtre à froid le précipité obtenu. On concentre le filtrat sous vide. On verse le résidu huileux dans liteau. On extrait la phase organique à l'éther, on la sèche sur sulfate de soude anhydre. On concentre l'éther sous vide. Cn met à cristalliser au congélateur. EXEMPLE VII Pyrido -(22-d) oxazolyl-2 thioacétamide (composé n 20, tableau I) Dans un réacteur de 250 ml, muni d'un réfrigérant descendant et d'un agitateur, on place 15,2 g (0,1 mole) de mercapto2 oxazolo (4,5-b) pyridine, 6,9 g (0,05 mole) de carbonate de potassium anhydre, 9,35 g (0,1 mole) de chloracétamide et 150 ml de diméthyl formamide anhydre0 On chauffe à 140 C au bain d'huile pendant 2 heures. On filtre à froid. On concentre sous vide. On traite le résidu pâteux à chaud par 300 ml d'eau avec du noir de carbone ("Carbon black"). On filtre. On laisse cristalliser à température ambiante. l'es composés suivants sont préparés selon une méthode iden tique a) Pyrido -(2,3-d) oxazolyl-2 (N,N-diméthyl thioacétamide) (Composé n 21 - Tableau I) En utilisant la N,N-dimethylchloroacétamide b) Pyrido -(23 d) oxazolyl-2 (N,N-diéthylthioacétamide (composé n 22, tableau I) En utilisant la N,N-diéthylchloroacétamide. Le résidu pâteux est versé sur un mélange (50/50) eau-alcool. c) Pyrido -(2,3 d) oxazolyl-2 N-isopropylthioacétamide (composé n 23, tableau I) En utilisant la N-isopropylchloroacétamide d) Pyrido- (2,3-d) oxazolyl-2 thioacéthydrazide (composé N 34, tableau I) En utilisant le chloracéthydrazide. EXEMPLE VIII Pyrido -(2.3-d) oxazolyl-2 N-phényl thioacétamide (composé n 24, tableau I) La N-phényl chioroacétamide est préparée selon le schéma suivant : dans un réacteur de 500 ml muni d'un réfrigérant et d'un agitateur, on place 37,2 g (0,4 mole) d'aniline fraîchement distillée en solution dans 250 ml de dichloroéthane anhydre, On ajoute avec une ampoule à brome, en refroidissant au bain thermo staté réglé sur -200C, une solution de 22,6g(0,2 mole) de chlorure de chloracétyle dans 50 ml de dichloroäthane (pendant l'addi- tion, la température du mélange réactionnel est maintenue entre O et -50C), L'addition terminée, on laisse agiter 15 mn à température ambiante, puis on filtre le précipité de chlorhydrate d'aniline et on concentre le filtrat à sec sous vide. Le solide obtenu est utilisé sans autre purification pour la suite des opérations, selon la méthode décrite dans l'exemple VII. De la même façon, dn prépare les chloroacétamides N-substituées suivantes .N-o-chloro phénylchloroacétamide .N-m-trifluorométhyl phénylchloroacétamide -N-morpholino chloroacétamide .N-pyrrolidino chloracetamide .N-pipéridino chloroacétamide A partir de ces composés, on obtient les composés décrits ci-dessous selon le procédé utilisé dans l'exemple VII a) Pyrido -(2,3-d) oxazolyl-2 (N-ortho-chloro phényl) thio acétamide (composé n 25, tableau I) b) Pyrido -(2.3-d) oxazolyl-2 (N-m-trifluorométhyl) phényle thioacétamide (composé n 26, tableau I) c) Pyrido -(2,3-d) oxazolyl-2 N-morpholino thio acétamide (composé n 27, tableau I) d) Pyrido -(2,3-d) oxazolyl-2 N-pyrrolidino thio acétamide (composé n 28, tableau I) e) Pyrido -(2s3-d) oxazolyl-2 N-pipéridino thio acétamide (composé n 29, tableau I) TABLEAU I Prod. R R1 R2 F C Analyse élémentaire Calculé Trouvé N C% H% N% C% H% N% 1 OH H H 158 45,70 2,89 13,33 45,55 2,80 13,45 2 OH CH3 CH3 150 50,40 4,25 11,75 50,19 4,28 11,84 C2H5 3 OH, NH# H H 105 50,90 6,06 14,85 51,19 6,35 14,37 C2H5 CH3 4 OH, NH2-CH# H H 134 49,10 5,63 15,61 48,88 5,72 15,19 CH3 CH3 5 OH NH2-OH# CH3 CH3 140 52,50 6,46 14,13 52,59 6,28 14,22 CH3 6 OH, NH-[OH-(CH3)2]2 H H 130 58,10 7,19 11,96 58,07 7,31 11,45 TABLEAU I (suite) Prod. R R1 R2 F C Analyse élémentaire Calculé Trouvé C% H% N% C% H% N% 7 OH, NH-[CH-(CH3)2] CH3 CH3 128 56,65 7,45 12,40 56,64 7,27 12,18 8 OH, HN-# H H 130 58,10 7,19 11,96 58,07 7,31 11,45 # CH-(CH3)2 9 OH, HN-# CH3 CH3 160 60,20 7,73 11,08 60,47 7,84 10,96 # CH-(CH3)2 10 OH, HN##N-CH3 H H 125 50,30 5,86 18,07 50,36 5,87 18,42 11 OH, NH2-CH2-# H H 140 56,80 4,78 13,25 56,32 4,52 13,32 12 OH, NH2-CH2-# CH3 CH3 135 59,10 5,56 12,17 58,73 5,79 12,00 13 OH, NH2-CH2-#N CH3 CH3 140 55,50 5,26 16,18 55,32 5,21 16,26 TABLEAU I (suite) Prod. R R1 R2 F C Analyse élémentaire Calculé Trouvé C% H% N% C% H% N% 14 OH, HN#O CH3 CH3 145 51,70 5,90 12,92 51,49 5,92 12,80 15 -OC2H5 H H 30 50,45 4,24 11,76 50,92 4,46 11,11 16 -O C2H5 CH3 CH3 40 54,15 5,31 10,53 54,38 5,44 10,11 17 - O-#-F H H 108 55,30 2,99 9,21 55,33 2,96 9,36 18 -O-CH2-# H H 91 59,98 4,02 9,32 60,08 4,26 9,24 19 -O-# H H 45 57,51 5,51 9,58 56,98 5,46 9,90 20 -NH2 H H 174 45,90 3,38 20,10 45,96 3,28 20,20 21 -N-(CH3)2 H H 150 50,65 4,69 17,72 50,63 4,46 18,06 TABLEAU I (suite) Prod. R R1 R2 F C Analyse élémentaire Calculé Trouvé C% H% N% C% H% N% 22 -N-(C2H5)2 H H 106 54,30 5,72 15,85 54,74 5,78 15,63 23 -NH-CH(CH3)2 H H 117 52,55 5,23 16,72 52,61 5,26 16,77 24 -NH-# H H 148 58,95 3,89 14,73 59,08 4,25 14,60 25 -NH-# H H 172 52,60 3,16 13,15 52,66 3,10 13,23 # Cl 26 -NH-# H H 176 50,70 2,85 11,83 51,31 2,89 11,98 # CF3 27 -N#O H H 174 51,60 4,71 15,06 51,85 4,64 14,95 28 -N# H H 134 54,75 5,00 15,97 55,39 5,14 15,62 29 -N# H H 182 56,30 5,47 15,15 56,23 5,38 15,19 TABLEAU I (suite) Analyse élémentaire Prod. R R1 R2 F C Calculé Trouvé C % H % N % C % H % N % 30 -O-CH2-CH-CH2 H H 48 52,79 4,03 11,19 52,66 4,24 11,29 31 -O-CH2-C#CH H H 81 53,22 3,25 11,28 52,85 3,19 11,23 32 -O-CH2-#N H H 84 55,80 3,68 13,95 55,87 3,70 13,98 33 -O-#-NO2 H H 156 50,75 2,74 12,68 50,50 2,58 12,53 34 -NH-NH2 H H 229 42,85 3,60 24,99 43,23 3,50 24,63 EXEMPLE Ix Activité analgésique Cette activité a été mise en évidence par le test de SiegmundO Référence : SIEGMUND E.A. ; CADMUS R.A.; GOLU A method for evaluating both non narcotic and narcotic analgesies - ProO Soc. Exp. Biol., 1957, b, , 729 731 Principe L'injection d'un agent irritant, la phénylbenzoquinone (en solution à 0,02 %), dans le péritoine de la souris, détermine des mouvements d'étirements ou de torsion (Writing Syndrom) dont a fréquence est diminuée par l'administration préventive d1anal- gésique Les substances sont données par voie orale 30 minutes avant l'injection d'agent irritants On compte le nombre d'étirements entre la 5ème et la 10 ème minute après l'injection de phényl- benzoquinone.On calcule le pourcentage d'animaux protégés. Une souris est considérée comme protégée si elle effectue moins de 5 étirements en 5 minutes. Résultats : Produit : Toxicité DL 50 : Dose adminis- : Pourcentage de pro : n : souris mg/kg trée mg/kg . tection par rapport per os per os aux témoins 4 > 1200 300 60 23 > 1200 100 20 : : : 300 s 80 Ces produits, qui ont une très faible toxicité, possèdent, à dose suffisantes, une remarquable activité analgésique. EXEMPLE X Activité hypotensive Cette activité a été recherchée : a) sur le rat anesthésié à l'éthyluréthane On injecte le produit à-tester dans la veine jugulaire, La pression est enregistrée à l'aide d'un capteur de pression, type P. 1000, sur un polygraphe. Résultats Produit Toxicité DL 50 Dose administrée Hypotension n souris mg/kg p.os mg/kg 6 > 1200 200 voie I.D. légère nette, 30 " I.V. de longue durée 8 600 10 voie I.V. légère, de longue durée 21 1000 30 voie I.D. très nette, t : : : longue durée b) sur le chien anesthésié au chloralose On injecte le produit à tester dans la veine saphène et on enregistre la pression artérielle fémorale Produit Toxicité DL 50 Dose administrée Hypotension n sour. mg/kg p.os I.V. mg/kg : 6 s > 1200 s 20 t très nette t t 7 7 s > 1200 : 10 : très nette : t 20 t remarquable, : longue durée, action antihypotensive EXEMPLE II Activité cholérétique Cette activité a été recherchée par la méthode de la fistule biliaire. On utilise des rats d'un poids moyen de 300 g soumis au jeû- ne hydrique depuis 18 heures, anesthésiés au carbamate d'éthyle en solution à 10 % à raison de 1,12 g/kge Après cathétérisme du canal cholédoque, le débit biliaire est noté tous les 1/4 d'heure, 1 heure avant (détermination de la cholérèse de base) et 2 heures après administration du produit. Les produits sont administrés par voie orale0 On évalue 11 augmentation du débit par rapport à la chiérèse de base, Résultats Produit Toxicité DL 50 : Dose adminis- Voie : Activité : n : souris mg/kg p.os 2 trée : : : : : : : 2 : > 1200 : 200 :Per os :nette : 16 : > 1200 : 200 : I.D. :nette : 17 : 2 1200 : 200 : I0D. :nette 20 1000 100 I.D. remarquable 23 > 1200 100 per os remarquable Ces produits, qui ont une très faible toxicité, possèdent, à des doses suffisantes, une remarquable activité cholérétique. EXEMPLE XII Forme pharmaceutique : comprimés On peut utiliser en thérapeutique humaine des comprimés présentant avantageusement la composition suivante Pour 1 comprimé - Composé n 23 ..................... 0,100 g - Kieselguhr * 0,100 g - Sucre .................... 0,040 g - Talc ..................... 0,015 g - Amidon ................... 0,015 g - Stéarate de magnésium 04 0,015 g Les doses moyennes sont de 1 à 4 comprimés par jour. EXEMPLE XIII Forme pharmaceutique : gélules On peut utiliser en thérapeutique humaine des gélules présentant avantageusement la composition suivante Pour une gélule - Composé n 23 0 0,200 g Les doses sont de 2 à3 gélules par jour. EXEflPIE XIV Forme pharmaceutique : suppositoires On peut utiliser en thérapeutique humaine, par voie rectale, des suppositoires présentant avantageusement la composition suivante Pour 1 suppositoire t - Composé n 23 ....................... 0,100 g - Excipient q.s.p ........................ 3 g Un suppositoire le soir au coucher, un 2ème éventuellement le matin. EXEMPLE XV Forme pharmaceutique : soluté injectable On peut utiliser en thérapeutique humaine un soluté injectable présentant avantageusement la composition suivante - Composé n 6 ........................ 5 mg - Eau pour préparations injectables q.sOp 1 mi in injections I.A, I.M., I.V. Bien entendu, lsinvention n'est pas limitée aux exemples décrits. Elle est susceptible de nombreuses variantes, accessibles à l'homme de l'art, suivant les applications envisagées et sans qu'on s'écarte pour cela de 11 esprit de l'invention. REVENDICATIONS 1. Nouveaux composés organiques, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les acides pyrido-(2, 3-d) oxazolyl-2 thioalkylcarboxyliques de formule générale : ou R1 et R2 sont des atomes d'hydrogène ou des radicaux alkyle inférieurs, par leurs sels d'addition avec des bases organiques ou par leurs dérivés esters ou amides. 2. Nouveaux composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu1ils présentent la formule dans laquelle R représente - soit un radical hydroxyle, - soit un groupe où R3 et/ou R4 représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, cycloalkyle, arylalkyle, hétérocycloalkylalkyle. tel que pyridylalkyle, ou s'unissent en un hétérocycle azoté, pouvant comporter un autre hétéro-atome, tel que celui de la pipérazine ou de la morpholine0 - soit un radical OR' dans lequel R' représente un radical alkyle inférieur, cycloalkyle, aryle éventuellement substitué en po- sition ortho, méta et/ou para, notamment par un ou plusieurs ato es d'halogènes ou groupes nitro, ou arylalkvle, - soit un reste amino où R" et/ou R"' représentent un atome d'hydrogène, un radical al aryle inférieur, aryle éventuellement substitué en ortho, méta eai para, notamment par un ou plusieurs atomes d'halogène ou radicaux trifluorométhyle, ou un reste amines ou s'unissent en un hétérocycle azoté tel que pipéridyle, pyrrolidinyle ou morpholinyle. 3. Nouveaux composés selon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce que R1 et R2 sont soit tous deux des atomes d'hydro- gène, soit tous deux des radicaux méthyle. 4. Procédé de préparation des composés selon l'une quel;on- que des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que lton fait réagir un acide &alpha;-halogène ou un ester ou un amide d'un tel acide sur la mercapto-2 oxazolo-(4,5-b) pyridine.. 5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que la mercapto-2 oxazolo-(4,5-b) pyridine est préparée par action du sulfure de carbone sur lthydroxy-3 amino-2 pyridine, en milieu alcalin. 6. Procédé selon la revendication 4 ou 5, caractérisé en ce que ledit acide, ester ou amide présente la formule X étant un halogène et R, R1 et R2 ayant la signification cidessus. 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'on utilise un acide tel que l'acide mono-chloracétique ou l'acide &alpha; -bromoisobutyrique et en ce que l'on fait ensuite réagir le produit obtenu avec une amine R3 - NH - R4, R3 et R4 ayant la signification déjà mentionnée. 8. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'on utilise un ester ou un amide préparé par réaction d'un ester sodiqueR'ONa ou d'une amine R" = NH -R"' respectivement, sur un chlorure de chloracétyle R1, R2, R', R", R"' ayant la significations déjà mentionnées. 9. Nouveaux médicaments à activité analgésique, hypotensive et/ou cholérétique, caractérisés en ce qu'ils renferment comme substance active au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3. 10. Médicaments selon la revendication 9, caractérisés en ce qu'ils sont présentés sous la forme de comprimés, gélules, suppositoires ou solutés injectables.