FR 2201083 A1 19740426 FR 7234327 A 19720928 La présente invention a pour objet de nouveaux composés dérivés de pyrimidines 4,6-substituées, et constitués plus pré cisément par des acides phényle pyrimidine carboxylique-4, éventuellement substitués sur le noyau phényle, et par les dérivés de ces acides du type des sels, esters ou amides. Elle a également pour objet un procédé pour la préparation de ces composés, ainsi que les médicaments comportant de tels composés comme substance active. Les composés selon l'invention sont constitués par les acides phényle pyrimidine carboxylique-4 de formule générale dans laquelle X représente - soit un radical hydroxyle ou alcoxy, - soit un groupement sulfuré du type S-R6 dans lequel R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, - soit un radical amino ou amino substitué tel que nitroamino, cyanoamino ou sulfanylamido de formule dans laquelle R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle; dans laquelle R1, R2, R3, R4 et/ou R5 peuvent être identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un substituant tel qu'un atome d'halogène, un hydroxyle, un radical alkyle inférieur, alcoxy, nitro, ou un groupement aminé de formule -NHR8 ou R8 représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle et dans laquelle R est OH, ainsi que les dérivés de tels acides du type des sels, esters ou amides. L'taxa au soins des substituants R1 à 25 peut être en parti culier un groupement aminé du type -NH -R8, dans lequel R8 représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle. Les composés selon l'invention peuvent être constitués Par les acides phényl-6 pyrimidine carboxyliques-4 eux-mêmes, répondant à la formule générale (I) où R est un groupement hydroxyle ou par les sels de métaux alcalins de ces acides tels que sodium ou potassium, les sels d'addition de ces acides avec des bases organiques telles que les mono- et dialkylamines, et plus particulièrement la diéthylamine, ou les amines cycliques. Ils peuvent également être constitués par des dérivés du type ester, présentant la formule générale (I) dans laquelle, en particulier, R peut réprésenter un groupement -O R9 dans lequel représente - soit un radical alkyle, ou plus particulièrement dialkyl amino alkyle - soit une channe du type dans laquelle A représente un radical méthylène, un atome d'oxygène ou un radical N-R10 dans lequel R10 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieure Parmi les dérivés du type amide, des composés particulièrement intéressants sont ceux qui présentent la formule générale rT) dans laquelle R représente:: - un groupement dans lequel R11 et/ou R12 peuvent gtre identiques ou différents et représentent soit un atome d'hydrogène, soit un radical alkyle inférieur, halogénoalkyle, aral kyle, phényle, éventuellement substitué en position para par un groupement sulfamoyle, - un groupement hydrazinique de formule -NH-NH-R13 dans lequel R13 représente soit un atome d'hydrogène, soit un radical alkyle inférieur, aryle, aralkyle, soit un hétérocycle tel que I 'imidazoline, - un groupement guanidinique Les composés de formule générale (I) sont utiles du point de vue pharmacologiques du fait qu'ils possèdent une activait analgésique et de remarquables propriétés vasodilatatrices périphériques, stimulantes cardiaques et analeptiques respiratoires. Des composés particulièrement avantageux sont constitués par l'acide phényl-6 hydroxy-2-pyrimidine carboxylique-4, éventuelement substitué en position para du cycle phényle, notamment par un radical méthoxy, et par ses dérivés du type sel, ester ou amide. Les composés de formule générale (I) tels que définis cidessus peuvent entre obtenus en faisant réagir un acide bensoyl- pyruvique, un acide chromone-carboxylique-2, ou un dérivé d'un tel acide, sur l'urée, la thiourée ou la guanidine, éventuellemat substituées, Des modes de mise en oeuvre préférés, mais non limitatifs, du procédé de préparation des composés selon l'invention sont précisés ci-après a) Tous les composés dont les groupements R1 et R5 sont différents de OH sont obtenus à partir de l'acide benzoylpyrivique de formule générale dans laquelle Rît R2, R3, R4 et R5 ont la signifioation déjà men tonnée, que l'on fait réagir avec soit l'urée elle-meme ou subs titubes soit la thiourée elle-mSme ou substituée, soit la guanidine elle-ssme ou substituée. Par cyclodéshydratation il y a formation du noyau pyrimi dine. cette réaction est effectuée soit par élimination aséotropique de l'eau formée à l'aide de solvants tels que le benzène, le toluène, le xylène, soit en milieu déshydratant tel que le mélan- ge anhydride acétique-acide acétique ou le mélange alcoolate de sodium ou de potassium-alcool correspondant. b) eOU8 les composés pour lesquels R1 ou R5 représente un groupement hydroxyle sont obtenus à partir de l'acide chromone carboxylique-2, éventuellement substitué, ou de l'un de ses dérivés, que l'on fait réagir avec soit l'urée elle-même ou substituée, soit la thiourée elle-mtme ou substituée, soit la guanidine elle-meme ou substituée. La réaction est effectuée au reflux dans le méthanol, le dioxanne ou un solvant à point d'ébullition élevé tel que le diméthylformamide en présence d'un alcoolate de sodium, en quantité suffisante pour que le milieu soit basique. c) Les sels d'amines sont préparés dans l'éthanol absolu par chauffage au bain-marie de l'acide de formule (I) où R = OH et de l'amine choisie jusqu'à dissolution complète. d) Les sels de métaux alcalins sont obtenus en portant à reflux, dans un alcool tel que le méthanol, l'acide de formule générale (I) où R = OH, et l'alcoolate correspondant. e) Les amides sont préparés en faisant réagir un ester, généralement méthylique ou éthylique, d'acide de formule générale (I), sur l'amine primaire ou secondaire correspondante. t) Les esters sont obtenus soit par action de l'acide sur ltalcool en excès correspondant, en présence d'un catalyseur tel que l'acide sulfurique, à la température de reflux du mélange, soit par action du chlorure de l'acide et de l'alcool correspondants, soit par action du sel alcalin de l'acide et du dérivé halogéné de l'alcool correspondants0 L'invention est décrite ci-dessous d'une manière plus détaillée à l'aide de quelques exemples de réalisation qui ne sont donnés qu'à titre purement explicatif, nullement limitatif, et qui illustrent la préparation de composés selon l'invention, leurs propriété s pharmacologiques et leur emploi dans la constitution de médicaments. EXEMPLE I Acide (orthohydroxyphényl)-6 amino-2-pyrimidine carboxylique-4 A une suspension de 19 g (0,1 mole) d'acide chromone carboxylique-2 dans 100 ml de dioxane on ajoute 12,3 g (0,1 mole) de nitrate de guanidine puis une solution de 10,8 g de méthylate de sodium dans 80 ml de méthanol. On porte 2 heures au reflux, on filtre; on dissout le précipité dans l'eau, on filtre et on acidifie la solution par de l'acide chlorhydrique dilué.On filtre le précipité obtenu et on le recristallise dans le diméthyl sulSox;yde 0 Point de fusion du composé obtenu t 265 C Selon le même mode opératoire, on prépare le dérivé suivant: Acide (2' hydroxy-4'-méthyoxy phényl)-6 amino-2-pyrinidine carboxylique-4 : en utilisant l'acide méthoxy-7 chromone carboxylique-2 Point de fusion : 264,8 C Analyse élémentaire : C% H % N % Théorie : 55,16 4,24 16,08 Trouvé : 54,30 4,53 14,91 EXEMPLE II (ortho hydroxy phényl)-6 amino-2 pyrimidine carboxylate de diéthylamine A une suspension de 23 g (0,1 mole) d'acide (orthohydro xyphényl)-6 amino-2 pyrimidine carboxylique-4 dans 120 ml d'éthanol on ajoute 8 g (0,11 mole) de diéthylamine. On porte à reflux jusqu'à solubilisation. On filtre à chaud. Après refroidissement le sel précipite. Point de fusion s 2700C Analyse élémentaire : C % H % N % Théorie : 59,20 6,62 18,41 Trouvé t 59,28 6X51 18,23 EXEMPLR III Sel disodique de l'acide (orthohydroxyphényl)-6 amino-2 pyrimidine oarboxyligue-4 A une suspension de 23 g (0.1 mole) d'acide (orthohydroxy- phOnyl)-6 amino-2 pyrimidine carboxylique-4 dans 200 ml de métha- nol, on ajoute une solution de 12 g (0,22 mole) de méthylate de sodium dans 100 ml de méthanol. On porte 1 heure à reflux. On filtre, on lave le précipité avec du méthanol. Point de fusion s 285 C EXEPLE IV (Orthohydroxyphényl)-6 amino-2 N-(parasulfamidophényl) pyrimidine carbonamide-4 Â une suspension de 34 g (0,1 mole) de N-parasulfamido phénylohromone oarbonamide-2 dans 150 ml de méthanol, on ajoute 15 g (0,12 mole) de nitrate de guanidine, puis une solution de 12 g (0,22 mole) de méthylate de sodium dans 100 ml de m6thanol. On porte 9 heures à reflux. Après refroidissement, on ajoute 300 Il d'eau, et on acidifie par acide chlorhydroique, On filtre le précipité. On recristallise dans le mélange pyridine-eauO Point de fusion : > 300 C Analyse élémentaire : C * H % N % Théorie : 52,98 3,89 18,17 Trouvé : 54,03 3,95 17,11 EXEMPLE V (Orthohydroxyphényl)-6 N-paraaminophénylsulfonamide-2 parasulfonamidophényl carbonamide-4 pyrimidine : Dans la formule (I) :R1 est OH, R est et X est A une solution de 17,2 g (0,25 mole) de N-parasulfamido phénylchromone carbonamide-2 dans 150 ml de diméthylformamide, on ajoute 17,4 g (0,075 mole) de sulfaguanidine et 4,1 g (0,06 mole) d'éthylate de sodium dans 30 ml d'éthanol. On porte la so- lution à reflux pendant 24 heures. On reprend par 500 ml d'eau et on acidifie par l'acide chlorhydrique. On filtre le précipité. On recristallise dans le mélange dim6thylformamide et eau. Point de fusion :00CO Analyse élémentaire : C * H % N % Théorie : 51,10 3,72 15,63 Trouvé : 50,30 3,80 15,57 Selon le même mode opératoire on prépare le dérivé suivant Acide orthohydroxyphényl-6 paraaminophénylsulfonamidine carboxylique-4 en utilisant l'acide chromone carboxylique-2. Point de fusion t 3000C Analyse élémentaire t O % H % N % Théorie : 52,94 3,65 14,48 Trouvé : 54,47 4,01 15,04 EXEMPLE VI (Orthohydroxyphényl)-6 nitramino-2 pyrimidine carboxylate de diéthylamine Dans ce composé le X de la formule (T) est -NH-NO2 A une solution de 19 g (0,1 mole) d'acide chromone carboxylique-2 dans 100 ml de diméthylformaide, on ajoute 10,4 g (0,1 mole) de nitroguanidine puis 12 g C0,21 mole) de méthylate de sodium dans 40 ml de méthanol et on porte 8 heures à reflux. On reprend par 200 ml d'eau et on acidifie par l'acide chlorhydri- que. On filtre le précipité.On met l'acide obtenu en suspension dans l'alcool absolu en présence de 15 g (0,2 mole) de diéthylamine et on porte à reflux jusqu'à solubilisation. On laisse re Sroidir et on filtre. Point de fusion s 182,3 C Analyse élémentaire : C * H % N * Théorie : 54,01 7,09 19,87 Trouvé : 54,10 7,09 19,78 EXEMPLE VII Acide (orthohydroxyphényl)-6 thiol-2 pyrimidine carboxylique-4 A une solution de 19 g (0,1 mole) d'acide chromone carboxylique-2 dans 100 ml de dim6thylformamide, on ajoute 7,2 g (0,1 mole) de thiourée et une solution de 12 g (0,21 mole) de méthylate de sodium dans 40 ml de méthanol. On porte 3 heures à reflux. On reprend par 300 mi d'veau et on acidifie par l'acide chlorhydrique. On filtre. Point de fusion > 30000 Analyse élémentaire : C % H % N % Théorie : 53,22 3,17 11,30 Trouvé : 54,17 3,39 11,43 EXEMPLE VIII (Paraméthoxyphényl)-6 hydroxy-2 pyrimidine (oarboxylate de diéthyl amine)-4 : On porte à reflux pendant 2 heures 0,3 mole (66,6 g) d'acide de méthoxy-4 benzoylpyruvique et 0,5 mole (30 g) dans 600 ml de toluène. On élimine par distillation l'eau formée dans la réaction. On laisse refroidir, on filtre et on lave le précipité à l'acétone, On porte à reflux dans l'alcool absolu pendant 1 heure 0,106 mole (26 g) de l'acide (paraméthoxyphényl)-6 hydroxy-2 pyrimidine carboxylique formé et 0,11 mole (8 g) de diéthylamine, On rajoute 20 ml d'eau environ. On filtre à chaud et on laisse recristalliser. Analyse élémentaire : C % H % N % Théorie : 60,17 6,62 13,15 Trouvé s 59,59 6,40 13,37 Décomposition du produit vers 220-230 C On recristallise dans l'alcool absolu EXEMPLE IX Acide (param6thoxyophényl)-6 paraaminophénylsulfonamido-2 pyrimidine carboxylique-4 s A une solution de 11,1 g (0,05 mole) d'acide paraméthoxybenzoylpyruvique dans 150 ml d'un mélange à 50 % d'acide acétique et d'anhydride acétique, on ajoute 10,7 g (0,05 mols) de sulfaguanidine. On chauffe pendant 8 heures au bain-marie. On filtre le précipité obtenu. Point de fusion : > 300 C Analyse élémentaire s C % H % N % Théorie : 54,10 4,92 15,98 Trouvé : 54,12 3,98 13,63 EXEMPLE X Acide phényl-6 hydroxy-2 pyrimidine carboxylique-4 A une solution de 19 g (0,1 mole) d'acide benzoylpyruvique dans 100 ml d'acide acétique, on ajoute 6 g (0,1 mole) d'urée. On porte au bain-marie à 70 C. On ajoute 100 ml d'anhydride acétique. On maintient la solution à 700C pendant 3 heures, puis à 90 C pendant 4 heures. On laisse refroidir et on filtre. Point de fusion s 261,40C Analyse éléméntaire :: C % H * N % Théorie : 61,10 3,71 12.96 Trouvé s 60,41 3,84 12,39 EXEMPLE XI Paraméthylphényl-6 hydroxy-2 pyrimidine (carboxylate de diéthylamine)-4 Ce composé est préparé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple VIII en utilisant l'acide paraméthylbenzoylpyruvique. Point de fusion : 264,500 Analyse élémentaire : C % H % N % Théorie : 63,40 6,93 13,85 Trouvé : 63,76 6,85 13,62 EXEMPLE XII Mesure de l'activité cardiovasculaire L'action sur le système cardiovasculaire a été recherchée sur le chien chloralosé0 La pression artérielle, les paramètres cardiaques et les résistances périphériques ont été étudiées. Le composé préparé selon l'exemple VIII, dès la dose de 5 mg/kg par voie intraveineuse, s'est montré un remarquable vasodilatateur périphérique sans pour autant avoir une action sur la pression artérielle systémique générale. A cette même dose, il augmentera fortement les performances cardiaques sans modifier le rythme du coeur. Il est également analeptique respiratoire. A la dose de 10 mg/kg, en plus des effets déjà cités, qui se trouvent potentialisés, le produit s'est révélé un hypotenseur fort et de très longue durée. Sur les animaux hypertendus, tous ces effets sont potentialisés, sauf la stimulation cardiaque qui est abolie. EXEMPLE XIII activité analgésique Cette activité a été mise en évidence par le test de Siegiund. Référense: SIEGMUND E.A. ; CADMUS R.A. : GOLU A method for evaluating both non narcotic ani narcotic analgesies . prod.Soc. Exp. Biel., 1957, b, 95, 729-731 Principe L'injection d'un agent irritant, la phénylbenzoquinone, (en solution à 0,02 %), dans le péritoine de la souris, détermine des mouvements d'étirements ou de torsion Cwriting Syndron) dont la fréquence est diminuée par l'administration préventive d'analgési que. Les substances sont données par voie orale 30 minutes avant l'injection d'agent irritant. On compte le nombre d'étirements entre la 5ème et la 10 ème minute après l'injection de phénylbenzopquinone, On calcule le pourcentage d'animaux protégés.Une souris est considérée comme protégée si elle effectue moins de 5 étirements en 5 minutes. résultats : Produit de Toxicité aigüe Dose administrée Résultats l'exemple per os DL 50 per os, mg/kg V (carbonamide) 1200 mg/kg 300 Nette activité VI 1200 mg/kg 300 légère activité VIII 160 Nette activité EXEMPLE XIV Forme pharmaceutique : comprimes On peut utiliser en thérapeutique humaine des comprimés présentant avantageusement la composition suivante :: Pour 1 comprimé - composé de l'exemple VIII ........................ 0,100 g - kieselguhr..............................0,100 g - Suore...................................0,040 g - Talc 0,015 g - Amidon.................................0,015 g - Stéarate de magnésium ........................... 0,015 g Les doses moyennes sont de 1 à 4 comprimés par jour. EXEMPLE XV Forme pharmaceutique: gélules On peut utiliser en thérapeutique humaine des gélules présentant avantageusement la composition suivante Pour 1 gélule t - Composé de l'exemple VIII ................... 0,200 g Les doses sont de 2 à 3 gélules par jour. EXEMPLEXVI Porme phariaceutique : suppositoires On peut utiliser en thérapeutique humaine par voie rectale des suppositoires présentant avantageusement la composition sui- vante Pour 1 suppositoire - Composé de l'exemple VIII ......................0,100 g - Excipient q.s.p. .............................. 3 g Un suppositoire le soir au coucher, un 2ème éventuellement le matin. EXEMPLE XVII Forme pharmaceutique s soluté injectable On peut utiliser en thérapeutique humaine un soluté injectable présentant avantageusement la composition suivante - Composé de l'exemple VIII ................... 5 mg - Eau pour préparations injectables q.s.p. .... 1 ml En injections I.A., I.M., et I.V. Naturellement, l'invention n'est nullement limitée aux exemples particuliers décrits et, au contraire, toute variante à la portée de l'homme de l'art entre dans le cadre de l'invention. REVENDICATIONS 1.- Nouveaux composés dérivés de pyrimidines 4,6-substituées, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les acides phényl-6 pyrimidine carboxylique-4 de formule générale dans laquelle X représente - soit un radical hydroxyle ou alcoxy, - soit un groupement sulfuré du type S-R6 dans lequel R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, - soit un radical amino ou amino substitué tel que nitro-amino, cyanoamino ou sulfanylamido de formule dans laquelle R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle, dans laquelle R1, R2, R3, R4 et/ou R5 peuvent être identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un substituant tel qu'un atome d'halogène, un hydroxyle, un radical alkyle inférieur, alcoxy, nitro, ou un groupement aminé de formule -NH-R8, dans lequel R8 représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle et dans laquelle R est OH, ainsi que les dérivés de tels acides du type des sels, esters, ou amides. 2.- Composés selon la revendication l, caractérisés en ce que R1 ou R5 est un hydroxyle. 3.- Composés selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisés en ce qu'ils sont sous forme d'un sel de métal alcalin tel que le sodium ou le potassium ou d'un sel d'addition de l'acide avec une base organique telle qu'une monoalkylamine, une dialkylamine comme la diéthylamine, ou une amine cyclique. 4.- Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par des esters desdits amides dans lesquels R représente un groupement -ORg dans lequel R9 représente - soit un radical alkyle ou dialkylaminoalkyle, - soit une chaîne du type où A représente un radical méthylène, un atome d'oxygène, ou un radical -N - R10 dans lequel R10 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur. 5.- Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par des dérivés desdits acides présentant la formule générale dans laquelle R représente - soit un groupement dans lequel R11 et/ou R12 peuvent être identiques ou différents et représentent soit un atome d'hydrogène, soit un radical alkyle inférieur, halogénoalkyle, aralkyle, phényle, éventuellement substitué en position para par un groupement sulfamoyle, - soit un groupement hydrazinique de formule -NH - NH - R13 dans lequel R13 représente soit un atome d'hydrogène, soit un radical alkyle inférieur, aryle, aralkyle, soit un hétérocycle tel que l'imidazoline, - soit un groupement guanidinique - NH . 6.- Composés selon l'une quelconque des revendications 2 à 5, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par l'acide orthohydroxyphényl-6 amino- 2 pyrimidine carboxylique- 4, éventuellement substitué en position para sur le cycle phényl, l'acide ortho hydroxyphényl- 6 para-aminophénylsulfonamido-2 pyrimidique carboxylique-4, l'acide orthohydroxyphényl-6 nitromino-2 pyrimidine carboxylique-4, l'acide orthohydroxy-phényl-6 thiol-2 pyrimidine carboxylique-4, et leurs dérivés du type sel, ester ou amide. 7.- Composés selon l'une quelconque des revendications 1 et 3 à 5, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par l'acide phényl-6 hydroxy-2 pyrimidine carboxylique-4, éventuellement substitué en position para du cycle phényle, notamment par un radical méthoxy, et par ses dérivés du type sel, ester ou amide. 8.- Procedé de préparation des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce qu'il consiste principalement à faire réagir un acide benzoylpyruvique, un acide chromone-carboxylique-2, ou un dérivé d'un tel acide, sur l'urée, la thiourée ou la guanidine, éventuellement substituées. 9.- Médicaments, notamment à activité cardiovasculaire et analgésique, caractérisés en ce qu'ils comportent comme substance active au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7. 10.- Médicaments selon la revendication 9, caractérisés en ce qu'ils sont sous forme de comprimés, gélules, suppositoires ou solutés injectables.