FR 2193580 A1 19740222 FR 7226880 A 19720726 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de trifluorométhoxyanilines, répondant à la formule générale (I), leur préparation et les médicaments qui renferment ces composés ; de plus dans le cas où les produits portent des substituants basiques salifiables, les sels d'addition aux acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables et les dérivés d'ammonium quaternaire font également partie de l'invention. Dans cette formule, A représente un chainon - CH - ou atome de - N R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, droit ou ramifié, renfermant de 1 à ó atomes de carbone et pouvant être substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un ou plusieurs groupes d'hydroxyle alcoxy (dont le radical alcoyle,droit ou ramifié, renferme de 1 à 5 atomes de carbone), nitro, amino, mono ou di-alcoylamino (les radicaux alcoyles, droits ou ramifiés,renfermant de 1 à 5 atomes de carbone), ou par un radical hétérocyclique comportant, dans sa molécule, de 3 à 7 chainons et i à 3 hétéroatomes, identiques ou différents, tels que l'oxygène, le soufre ou l'azote, le radical OCF3 pouvant occuper indifféremment une position ortho, méta ou para par rapport au groupe NH. Les composés selon l'invention sont utilisables en médecine humaine et vétérinaire, comme analgésiques en particulier. On peut les préparer par application de méthodes connues et, notamment, selon les schémas réactionnels suivants : X étant un halogène, notamment le chlore ou le brome. Cette synthèse est effectuée à la température du reflux d'un solvant polaire, un alcool par exemple, ou d'un solvant apolaire, tel qu'un hydrocarbure (benzène, xylène etc...), ou, en l'absence de tout solvant, à une température de 80 à 200 . Schéma II Cette préparation se réalise de préférence à la température du reflux d'un solvant polaire, notamment d'un alcool, préalablement saturé d'acide chlorydrique gazeux. Dans le cas où R est un alcoyle non substitué, le solvant peut être R-OH lui-même. Schéma III M étant un métal alcalin, notamment le sodium ou le potassium. On opère de préférence à la température du reflux d'un solvant polaire, d'un alcool par exemple. Schéma IV R étant en général un reste alcoyle substitué. Cette réaction de transestérification est effectuée à température relativement élevée (100 à 1500) en milieu totalement anhydre, en l'absence ou non de solvant, et en présence d'un métal alcalin, notamment de sodium. Schéma V A1 est une chaîne alcoylène comportant 1 à 4 atomes de carbone, R2, R3 et R4 sont3 soit des atomes d'hydrogène soit des radicaux alcoyles contenant 1 à 3 atomes de carbone. Cette synthèse est réalisée en milieu acide (acide organique ou minéral tel que l'acide acétique ou l'acide chlorhydrique), et à une température comprise selon les cas, entre O et 100 . Les exemples non limitatifs qui vont suivre feront aisément comprendre comment l'invention peut être réalisée. EXEMPLE 1 -[Acide (trifluorométhoxy-3')phénylamino]-2 benzoïque r ; A = CH ; R = H ; OCF3 en position méta ; numéro de code SL 72-2717. Dans une fiole conique équipée d'un appareil de Dean Stark et d'une agitation magnétique on introduit 8,8 g (0,043 mole) d'acide o-bromobenzotque, 8 g (0,044 mole) de trifluorométhoxy-3 aniline, 3,1 g (0,022 mole) de carbonate de potassium, 0,7 g de poudre de cuivre et 25 ml d'alcool amylique, et on chauffe à reflux en agitant pendant 6 heures, l'eau formée dans la réaction étant entraînée azéotropiquement. Le mélange réactionnel est filtré bouillant, et le filtrat est évaporé à siccité. Le résidu de l'évaporation est repris par de l'acide chlorhydrique dilué et extrait à l'éther. La phase organique, lavée à l'eau, est séchée sur sulfate de magnésium, décolorée par addition de noir animal, filtrée et l'éther est évaporé. L'huile résiduelle est triturée avec un peu d'éther de pétrole pour la cristalliser.On essore, on lave à l'éther de pétrole on sèche et on recristallise dans un mélange éther de pétrole-cyclohéxane (90-10) On recueille 4,8 g (rendement = 40 7) d'acide (trifluorométhoxy)-3' phénylam -2 benzotque, qui fond à 109 . Analyse : C14H1OF3N03 Calc. % C 56,57 H 3,39 N 4,71 F 19,17 Tr. % 56,61 3,39 4 65 19,03 EXEMPLE 2 - Acide gtrifluorométhoxy)3' phénylaming -2 nicotinique Fî; ; A - N ; R = H OCF3 en position méta ; numéro de code SL 72-270. Dans une fiole conique munie d'une agitation magnétique et d'un réfrigérant, on introduit 12,4 g (0,07 mole) de trifluorométhoxy-3 aniline, 11 g (0,07 mole) d'acide chloro-2 nicotinique et 100 ml de xylène anhydre. Le mélange est chauffé à reflux pendant 5 heures sous azote. On laisse refroidir, on essore le précipité, on le lave au xylène, puis avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, enfin à l'eau et on le sèche. Après recristallisation dans un mélange isopropanol-eau (50-50), on obtient 13,1 g (rendement = 63 %) d'acide [(trifluoromé- thoxy)-3' phénylamino)1-2 nicotinique qui fond à 174 . Analyse C13H9F3N203 Calc. 7. C 52,36 H 3,04 N 9,39 F 19,11 Tr. % 52,69 3,23 9.47 18,99 EXEMPLE 3 - [(Trifluorométhoxy)-3'phénylamino] -2 benzoate de méthyle iI) ; A = CH ; R - CH3 ; OCF3 en position méta ; numéro de code SL 72-272] Dans une solution de 15,1 g (0,05 mole) d'acide [(trifluorométhoxy)-3' phénylamini -2 benzoïque dans 150 ml de méthanol, on fait passer un courant d'acide chlorhydrique gazeux, pendant 5 heures, puis on chauffe à reflux pendant 20 heures. La solution est évaporée à sec, le résidu repris par de l'éther, la solution éthérée est lavée successivement à l'eau, avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis à nouveau à liteau, elle est séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et l'éther du filtrat est évaporé. L'huile résiduelle est distillée pour obtenir 10,6 g (rendement = 70 %) de itrifluorométhoxy)-3' phénylamini -2 benzoate de méthyle. Eb = 144-145 /0,1 mm Analyse : C15H12F3N03 Calc. % C 57,88 H 3,89 N 4,50 F 18,31 Tr. % 58,28 3,99 4,31 18,40 EXEMPLE 4 - Trifluorométhoxy)-3' phénylamino] -2 benzoate d'éthyle. [(I) ; A = CH ; R = C2H5 ; OCF3 en position méta ; numéro de code SL 72-2734 On opère comme dans l'exemple 3, en remplaçant le méthanol par de l'éthanol , pour obtenir 13,65 g (rendement = 83 %) d'ester. Eb = 142 /0,05 mm. Analyse : C16H14F3N 3 Calc. % C 59,07 H 4,34 N 4,31 F 17,52 Tr. % 59,11 4,44 4,47 17,56 EXEMPLE 5 - Trifluorométhoxy) -3' phénylamin3 -2 nicotinate de méthyle. El) = A = N ; R R CH3 ; 0CF3 en position méta ; numéro de code SL 72-27j. Un mélange de 12,1 g (0,07 mole) de chloro-2 nicotinate de méthyle et de 24,8 g (0,14 mole) de trifluorométhoxy-3 aniline est chauffé à 1500 pendant 2 heures. On laisse refroidir, on reprend à l'éther, on sépare le chlorhydrate de trifluorométhoxy-3 aniline de la solution éthérée, qui est lavée successivement à l'eau avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis à l'eau et séchée sur du sulfate de magnésium. On filtre, on évapore le solvant du filtrat, on rectifie et on recueille 17,3 g deEtrifîuorométhoxy)3' phénylamino] -2 nicotinate de méthyle. Eb = 142 /0,15 mm. Cet ester est purifié par passage sur une colonne de silice, en éluant au chloroforme. Après évaporation du chloroforme, il reste 14,1 g (rendement = 64 %) d'ester, pur en CCM, qui cristallise après un temps de repos. Analyse : C14H11F3N203 Calc. % C 53,85 H 3,55 N 8,97 F 18,25 Tr. 7. 53,59 3,55 8,93 18,08 EXEMPLE 6 - [(Trifluorométhoxy)-3' phénylamino-2 nicotinate d'éthyle 2) ; A = N ; R = C2H5 ; OCF3 en position méta ; numéro de code SL 72-274. On opère suivant le procédé de l'exemple 5, mais en remplaçant le chloro-2 nicotinate de méthyle par 13 g (0,07 mole) de chloro-2 nicotinate d'éthyle. Après évaporation de l'éther et distillation de l'huile restante on obtient 18 g (rendement = 78 %) de (trifluorométhoxy)-3' phénylamino0-2 nicotinate d'éthyle, passant à 165 /0,15 mm, qui se solidifie dans le ballon récepteur, F = 40 5. Analyse : C15H13F3N203 Calc. 7 C 55,22 H 4,02 N 8,58 F 17 47 Tr. 7 55,31 4,02 8,57 17,44 EXEMPLE 7 - icide (trifluorométhoxy)-3' phénylamino]-2 nicotinique [(I) ; A = N ; R = H ; OCF3 en position méta ; numéro de code SL 72-270]. On chauffe à reflux pendant 12 heures 0,01 mole de [(trifluorométhoxy)-3' phényl aminJo-2 nicotinate de méthyle et 0,02 mole de potasse en solution dans 80 ml de méthanol. On évapore le solvant, on dissout le résidu par de l'eau et on ajoute de l'acide chlorhydrique. On essore, on lave à l'eau, on sèche et on recristallise dans le mélange isopropanol-eau (50-50) ; F = 1740. Analyse : C13H9F3N203 Calc. 7 C 52,38 H 3,04 N 9,39 Tr. 7 52 38 2,88 9,37 EXEMPLE 8 - [(Trifluorométhoxy)-3" phénylamino]-2' benzoate de (diméthyl-2,2 dioxolan-1,3 yl-4) méthyle 1(I) ; A - CH ; R = OCF3 en position métal A un mélange de 18,8 g (0,057 mole) de [(trifluorométhoxy)-3' phénylamino]-2 benzoate d'éthyle, 12,8 g (0,097 mole) d'hydroxyméthyl-4 diméthyl-2,2 dioxolane-1,3 et 110 ml de toluène, dont on a éliminé les traces d'eau par distillation azéotropique, on ajoute 0,035 g de sodium, et on chauffe à 140 pendant ó heures.On évapore le toluène, on reprend le résidu par de l'éther, on lave la solution éthérée avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis avec de l'eau, on sèche sur du sulfate de magnésium, on filtre, on évapore l'éther. Le liquide restant est distillé ; Eb = 173 /0,04 mm. Le produit obtenu est purifié par chromatographie en utilisant le chloroforme comme éluant. On évapore le chloroforme, ét on recueille 16,8 g (rendement = 71%) de [(trifluorométhoxy)-3" phénylamino]-2'benzoate de (diméthyl-2,2 dioxolan-1,3 yl-4) méthyle pur. EXEMPLE 9 - [(Trifluorométhoxy)-3" phénylamino]-2'benzoate de dihydroxy-2,3 L propyle. [(I) ; A = CH ; R = CH2-CHOH-CH2OH ; OCF3 en position méta ; numéro de code SL 72-278]. Dans une fiole conique, munie d'un agitateur magnétique et d'un réfrigérant, on chauffe, à 80 , en agitant, pendant 1 heure, un mélange de 16,8 g (0,4 mole) de trifluorométhoxy)-3" pbénylaminoJ-2' benzoate de (diméthyl-2,2 dioxolan-1,3yl-4) méthyle et de 110 ml d'acide acétique à 75 %. On verse la solution jaune obtenue sur de la glace, on alcalise par de la soude, on extrait à l'éther, on lave la couche organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium, on filtre, on évapore le solvant du filtrat et on purifie le résidu huileux par chromatographie sur silice en utilisant le chloroforme comme éluant. On recueille 9,9 g (rendement : 67 gO) de itrifluorométhoxy)-3" phénylamino-2' benzoate de dihydroxy-2,3 propyle. Analyse : C17H16F3N05 Calc. % C 54,99 H 4,34 N 3,77 F 15,35 Tr. % 55,04 4,26 3,78 15,30 EXEMPLE 10 - iTrifluorométhoxy)-3" phénylamini -2' nicotinate de (diméthyl2,2 dioxolan-1,3-yl-4) méthyle. (I) ; A = N ; R = OCF3 en position métal A un mélange de 5 g (0,016 mole) de [(trifluorométhoxy)-3' Phénylamin2 nicotinate d'éthyle, de 3,6 g (0,027 mole) d'hydroxyméthyl-4 diméthyl-2,2-dioxolane1,3 et 30 ml de toluène, dont on a éliminé les traces d'eau par distillation azéotropique, on ajoute 0,01 g de sodium et on chauffe 3 heures à reflux jusqu'à disparition de l'ester de départ, la vérification étant effectuée par CCM sur silice. On évapore à siccité, on dissout le résidu par de l'éther, on lave la solution étherée à l'eau, on sèche sur du sulfate de magnésium, on filtre, on évapore le solvant du filtrat, et on rectifie le résidu huileux.On recueille 5,4 g (rendement = 81%)de [(trifluorométhoxy)-3" phénylamino]-2' nicotinate de (diméthyl -2,2 dioxolan-1,3 yl-4) méthyle ; Eb = 1950/0,15 mm. EXEMPLE 11 -[(Trifluorométhoxy)-3"phénylamino]-2'nicotinate de dihydroxy-2,3 propyle. CI); A = N ; R - CH2-CHOH-CH20H ; OCF3 en position méta ; numéro de code SL 72-2752 A une solution refroidie à O de 6,4 g (0,016 mole) de[(trifluorométhoxy)-3" phénylamino]-2' nicotinate de (diméthyl-2,2 dioxolan-1,3-yl 4 méthyle dans 25 ml d'éther, on ajoute 3,3 ml d'acide chlorhydrique concentré glacé. On agite pendant 1 heure, on alcalinise avec une solution de carbonate de sodium, on décante la couche organique et on extrait la phase aqueuse plusieurs fois à l'éther. On lave les extraits éthérés réunies à l'eau, on les sèche sur du sulfate de sodium, on filtre et on évapore le solvant. On cristallise le résidu huileux par trituration dans l'éther de pétrole.On recueille 4,6 g (rendement = 80 %) de Erifluorométhoxy)-3" phénylamino]-2' nicotinate de dihydroxy-2,3 propyle. F = 63 . Analyse : C16H 15F3N205 Calc. 2L C 51,61 H 4,06 N 7,52 F 15,31 Tr. % 51,29 4,03 7,54 15,41 EXEMPLE 12 - ETrifluorométhoxy)-3" phénylamino]-2' nicotinate de B-(phényl-4 pipérazino) éthyle et son dichlorhydrate F(I) ; A = N OCF3 en position méta ; numéro de code SL 72-277]. A un mélange de 8,9 g (0,028 mole) Etrifluorométhoxy)-3' phénylamino]-2 nicotinate de méthyle, 9,5 g (0,046 mole) de B-(phényl-4 pipérazino) éthanol et de 60 ml de toluène, on ajoute, 0,017 g de sodium et on le chauffe à 130-140 pendant 5 heures. On évapore le toluène, on dissout le résidu dans de l'éther, on lave la solution éthérée à liteau, on la sèche sur du sulfate de magnésium, on filtre, on évapore l'éther, on triture le résidu dans de l'éther de pétrole, on essore, on sèche et on recristallise dans l'isopropanol. On recueille 7,9 g (rendement = 56 %) de [(trifluorométhoxy-3") phény1amino-2' nicotinate 9-(phényl-4 pipérazinoéthyle) ; F = 104 . Son dichlorhydrate est obtenu en acidifiant la solution éthérée de la base par la quantité correspondante d'éther chlorhydrique. Le chlorhydrate précipité est essoré, séché, puis recristallisé dans un mélange isopropanol-éthanol (75-25). On recueille 5,5 g (rendement = 60 7 > de dichlorhydrate. F = 2140. Analyse : C25H27C12F3N403 Calc. % C 53,68 H 4,80 C1 12,67 N 10,02 F 10,19 Tr. 7. 53,66 4,86 10,02 10,02 10,22 EXEMPLE 13 - ETrifluorométhoxy)-3" phénylamino-2' benzoate de Q-(phényl-4 pipérazino)-2 éthyle. F) ; A = CH OCF3 en position méta ; numéro de code SL 72-285 Dans un ballon de 250 ml muni d'un séparateur de DEAN ET STARK surmonté d'un ré frigérant, on introduit une solution de 9,7 g (0,032 mol/g) de [(trifluorométhoxy) -3' phénylamino -2 benzoate d'éthyle, 10,3 g (0,05 mol/g) de N-phényl N' -@-hy- droxyéthyl pipérazine dans 150 ml de toluène. On chauffe à la température du reflux en entraînant azéotropiquement l'eau. On introduit ensuite 40 mg de sodium métallique, et on chauffe pendant cinq heures à la température du reflux en entraînant l'alcool au fur et à mesure de sa formation.On refroidit, on lave la solution dix fois successivement par 100 ml d'eau, on la sèche sur du sulfate de magnésium, on filtre et on évapore le solvant du filtrat. On dissout le résidu cristallisé dans l'éther anhydre, on ajoute une quantité stoechiométrique d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther, on essore eton recristallise dans l'acétone. On recueille ainsi 9,3 g (rendement : 56 %) de monochlorhydrate de gtrifluoro- méthoxy 3" phénylamini -2' benzoate de @-(phényl-4 pipérazino)éthyle ; F = 191 . Analyse : C26H26CLF3N3 3 Calc. % C 59,94 H 5,03 C1 6,81 N 8,07 F 10,94 Tr. % 59,80 5,24 6,80 8,16 10,94 EXEMPLE 14 - iTrifluorométhoxy)-4' phénylamini -2 nicotinate d'éthyle. El) ; A - N ; R = C2H5 ; OCF3 en position para ; numéro de code SL 72-28J6. Dans un ballon de 50 ml surmonté d'un réfrigérant, on chauffe pendant 5 heures, à 1500, un mélange de 13 g (0,07 mole) de chloro-2 nitotinate d'éthyle et 24,8 g (0,14 mole) de p-trifluorométhoxyaniline. On laisse refroidir et on ajoute de l'éther jusqu'à la fin précipitation du chlorhydrate de p-trifluorométhoxy- ani- line, que l'on essore. On lave le filtrat successivement à l'eau, avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis à nouveau à l'eau, on le sèche sur du sulfate de magnésium, on filtre et on évapore le solvant du filtrat au bain-marie sous vide. On rectifie. On recueille ainsi 20,3 g (rendement = 88 %) de [(trifluorométhoxy)-4' phényla- mino -2 nicotinate d'éthyle, passant à l50 /0,05 ,wn et se solidifiant dans le ballon récepteur ; F = 50 . Analyse : C15H13F3N203 Calc. % C 55,22 H 4,02 N 8,58 F 17,47 Tr. % 55,21 3,93 8,60 17,48 EXEMPLE 15 - Acide itrifluorométhoxy)-4' phénylamini -2 nicotinique gI) ; A = N ; R = H ; OCF3 en position para ; numéro de code SL 72-28! Dans un ballon de 500 ml muni d'un réfrigérant on chauffe pendant huit heures à la température du reflux une solution de 15,3 g (0,047 mole) de itrifluorométhoxy)-4' phénylamini-2 nicotinate d'éthyle et 5,3 g (0,094 mole) de potasse dans 350 ml d'alcool méthylique. On évapore l'alcool au bain-marie sous vide, on triture le résidu dans de l'eau, on filtre un léger insoluble, on acidifie le filtrat par de l'acide chlorhydrique concentré, on essore, on lave à l'eau et on sèche. On recueille ainsi 13,2 g (rendement = 74 %) d'acide itrifluorométhoxy)-4'phé- nylamino]-2 nicotinique ; F = 202 . Analyse : C13H9F3N203 Calc. 7 C 52,35 H 3,04 N 9,39 F 19,11 Tr. % 52,47 3,19 9,39 19,17 Les composés de l'invention ont été soumis à une série d'essais qui ont révélé d'intéressantes propriétés pharmacologiques leur conférant un intérêt thérapeutique. Les substances de comparaison ont été l'acide niflumique placide (trifluorométhyl-3' phénylamino)-2 nicotiniqui et l'acide flufénamique diacide (trifluorométhyl-3' phénylamino) -2 benzoTqu% On a constaté que, dans l'ensemble, la la substituion du radical-OCF3 au radical CF3 a pour conséquence - une diminution de la toxicité, - une diminution de l'activité anti-inflammatoire, - une augmentation considérable de l'activité antalgique, - une diminution, parfois spectaculaire, du pouvoir ulcerogène, - le maintien des propriétés antipyrétiques. L'invention constitue donc un progrès dans la recherche de substances possédant une activité analgésique périphérique pure, c'est-à-dire non accompagnée d'effets anti-inflammatoires parallèles. A titre d'exemple, on indique ci-après quelques uns des résultats obtenus avec les composés SL 72-270, SL 72-275 (dont les préparations font l'objet des exemples n 2 et 7, n"l et n 11 respectivement). Toxicité aiguë Les essais ont porté sur des souris Swiss des deux sexes, d'un poids moyen de 20 g. Les doses léthales 50 % ont été calculées selon la méthode de Litchfield et Wilcoxon (J. Pharm. Exp. Therap., 1949, 96, p. 99-113). Les résultats sont rassemblés dans le tableau I. TABLEAU Produits DL 50 ,ar voie orale mg/kg : SL 72-270 : 540 : SL 72-271 : 1 200 : SL 72-275 : 1 300 : Acide Niflumique : 500 Acide Fluflénamique : 660 Activité Anti-inflammatoire Les essais ont été réalisés selon le protocole de Winter (Non stéroidal antiinflammatory Drugs, International Congress Series 81, Excerpta Medica Foundation, 1965, p. 190-202) qui utilise l'épreuve de l'oedème plantaire provoqué par la carragénine chez le Rat. On a trouvé que les composés SL 72-270 et 72-275 sont deux à trois fois moins anti-inflammatoires que l'acide niflumique, et que le SL 72-271 est deux à trois fois moins anti-inflammatoire que l'acide flufénamique. Activité analgésique La méthode de Koster (Fed. Proc., 1959, 18, p. 412), chez la Souris, a démontré par contre, que les composés SL 72-270 et SL 72-275 sont deux à cinq fois plus actifs comme antalgiques que l'acide niflumique, et que le SL 72-271 est environ 1,5 fois plus antalgique que l'acide fluflénamique. Le tableau II présentant des essais comparatifs exécutés le même jour, dans les mêmes conditions, est donné comme illustration des résultats obtenus dans plusieurs expériences. TABLEAU II Composés DE 50 par voie orale mg/kg SL 72-270 23 SL 72-275 10 Acide Niflumique 40 SL 72-271 lj0 Acide Flufénamique 235 Pouvoir ulcérogène On a de plus constaté que, chez le Rat, les composés SL 72-270 et SL 72-275 sont, respectivement, 3 fois et 30 fois moins ulcérogènes que l'acide niflumique. En conséquence, les composés de l'invention conviennent à l'utilisation thérapeutique, en médecine humaine et vétérinaire, de préférence dans le traitement symptomatique des algies périphériques de toute nature, même lorsque cellesci se compliquent de réactions fébriles comme c'est le cas dans les affections grippales. L'invention comprend par conséquent toutes compositions pharmaceutiques renfermant l'un des composés (I) comme principe actif, en association avec tous excipients appropriés à leur administration, de préférence par voie orale ou rectale. Les compositions pharmaceutiques peuvent également contenir d'autres substances médicamenteuses avec lesquelles les composés (I) sont pharmaceutiquement et thérapeutiquement compatibles. Pour l'administration par les voies orales et rectales, on utilise les formes pharmaceutiques appropriées à ces voies, c'est-à-dire les capsules, les élixirs, les suspensions, les gélules, les comprimés d'une part, et les suppositoires d'autre part. Pour l'administration par voie orale, la dose par unité de prise est de 50 à 500 mg, la posologie quotidienne étant de 100 à 2000 mg. Pour l'administration par voie rectale, ces chiffres sont respectivement de 100 à 500 mg et de 200 à 1000 mg. REVENDICATIONS 1/ Dérivés de trifluorométhoxyanilines, répondant à la formule générale (I). dans laquelle A représente un chaînon-CH- ou un atome de -N R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, droit ou ramifié, renfermant de 1 à 6 atomes de carbone et pouvant être substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, ou par un ou plusieurs groupes hydroxyle, alco xy (dont le radical alcoyle, droit ou ramifié, renferme de 1 à 5 atomes de car bone) nitro, amino, mono ou di-alcoylamino (les radicaux alcoyles, droits ou ramifiés, renfermant de 1 à 5 atomes de carbone) ou par un radical hétérocycli que comportant, dans sa molécule, de 3 à 7 chaînons et 1 à 3 hétéroatomes, iden- tiques ou différents, tels que l'oxygène, le soufre ou l'azote, le radical OCF3 pouvant occuper indifféremment une position ortho, méta ou para par rapport au groupe NH. 2/ Sels d'addition des produits selon la revendication 1) portant des substi tuants basiques salifiables, aux acides minéraux et organiques pharmaceutique ment acceptables et dérivés d'ammonium quaternaire de ces mêmes composés. 3/ L'acide (trifluorométhoxy)-3' phénylamino -2 beazoique 4/ L'acid (trifluorométhoxy)-3' phénylamino ]- 2 nicotinique 5/ Lesrifîuorométhoxy)3' phénylamino3-2 benzoates de méthyle et d'éthyle 6/ Les [(trifluorométhoxy)-3' phénylamino]-2 nicotinates de méthyle et d'éthyle 7/ Le Etrifluorométhoxy)-3" phénylaminog-2' benzoate de (diméthyl-2,2 dioxolan 1,3 yl-4) méthyle 8/ Le gtrifluorométhoxy)-3" phénylamino]-2' benzoate de dihydroxy-2,3 propyle 9/ Le [(trifluorométhoxy)-3" phénylamino'-2' nicotinate de (diméthyl-2,2 dioxo- lan-1,3 yl-4)méthyle 10/ Le [(trifluorométhoxy)-3" phénylamino-2' nicotinate de dihydroxy-2,3 propyle 11/ Le gtrifluorométhoxy)-3" phénylamîno-2' nicotinate de B-(phényl-4 pipérazi no)éthyle et son dichlorhydrate 12/ Le Etrifluorométhoxy)-3" phénylamino]-2' benzoate de B-(phényl-4 pipérazino) éthyle 13/ Le (trifluorométhoxy)-4' phénylaminol-2 nicotinate d'éthyle 14/ L'acide [(trifluorométhoxy)-4' phénylamino-2 nicotinique 15/ Préparation des composés selon la revendication 1), caractérisée par le fait qu'elle comporte l'étape de réaction entre un acide ou un ester d'acide de formule avec un dérivé d'aniline de formule A et R ayant les significations données dans la revendication 1)et représentant un halogène, notamment le chlore ou le brome, et pouvant comporter, comme étape ultérieure, quand R=H, son remplacement var RpH par estérification, quand R+H son remplacement par R=alcoyle substitué par transestérification. 16/ Médicaments renfermant comme substance active l'un au moins des composés selon l'une quelconque des revendications à 14). 17/ Médicaments selon 16) dans lesquels l'un des composés de l'invention est associé à toute substance médicamenteuse pharmaceutiquement et thérapeuti quement compatible.