FR 2174198 A1 19731012 FR 7307208 A 19730228 La 4-wéthyl-57-bis(ss-worpholinoéthoxy)coumarine est un compose connu doue d'activité thérapeutique répondant b la formule suivante Cependant, les procédés proposés jusqu' présent pour la préparation de ce compos ont l'inconvénient d'un rendement médiocre. La demanderesse a découvert selon l'invention un nouveau procédé de préparation de la 4-méthyl-5,7-bis(ss-morpholinoéthoxy)coumarine se signalant par d'excellents rendements. Conformément la présente invention, on obtient la 4-méthyl-5,7- bls(B-morpholinoéthoxy) coumarine en condensant la 4-méthyl-5, 7-dihydroxy- coumarine avec un sel d'addition d'acide d'un halogénure de p-morpholinoéthyle en présence d'un accepteur d'acide. Dans les modes préférés de mise en oeuvre de ce procédé, on condense la 4-methyl-5,7-dihydroxycoumarine avec un halohydrate, tel que le chlorhydrate, d'un halogénure de p-morpholinoéthyle, par exemple le chlorure ou le bromure de -morpholinoéthyle. Comme accepteur d'acide, on peut utiliser le carbonate de potassium, et on effectue la réaction avantageusement dans un solvant polaire tel que l'alcool isopropylique.La réaction peut être représentée par le schéma suivant L'utilisation d'un sel d'addition d'acide au lieu de l'halogénure sous forme de base évite la formation d'un composé spiro biquaternaire, qui se forme facilement à partir de deux molécules de la base, suivant le schéma Cette réaction parasite est probablement responsable des rendements moyens obtenus avec les procédés connus. Au contraire, le procédé selon l'invention permet d'obtenir le produit désiré avec d'excellents rendements et à un degré de pureté au moins égal à celui du produit obtenu de manière connue. La 4-méthyl-5,7-dihydroxycoumarine de départ dans le procédé ci-dessus est un composé déjà connu depuis longtemps : la méthode de préparation usuelle est la méthode classique de Pechmann pour la préparation des coumarines, qui utilise la phloroglucine et l'acétylacétate d'éthyle. Selon l'invention, on prépare la 4-méthyl-5,7-dihydroxycoumarine en faisant réagir le phloroglucinol avec un ss-aminocrotonate d'alkyle inférieur, tel que le ss-aminocrotonate d'éthyle, en présence d'un catalyseur choisi parmi les acides forts, tels que l'acide sulfurique, l'acide orthophosphorique ou ltacide trifluoroacétique, et les sels métalliques tels que SnC14 ou TiC14, éventuellement dans un solvant polaire, tel que l'éthanol, ou en l'absence de solvant, avantageusement à une température entre 200 et 1000C. Le schéma suivant illustre la réaction On obtient ainsi la 4-méthyl-5,7-dihydroxycoumarine avec un rendement voisin de la théorie. Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. EXEMPLE 1 Préparation de la 4-méthyl-5s7-dihydroxycoumarine On verse 16,2 g (0,1 mole) de phloroglucinol dihydraté et 12,9 g (0,1 mole) de/s-aminocrotonate d'éthyle dans 30 ml d'éthanoi à 99,9%. On obtient une solution limpide. On fait couler ensuite goutte à goutte 37,6 g (0,35 mole) de H2S04 (d=1,82) pendant 60 minutes environ et en agitant le mélange. Pendant l'addition, on observe que la température monte jusqu'à 40 C et qu'un précipité se forme. A la fin de l'addition, on maintient le mélange sous agitation à 20-30 C pendant 5 heures et on le verse ensuite dans l'eau. On recueille par filtration le solide qui s'est séparé et on le lave à l'eau.On obtient 21 g (rendement 100%), de 4-méthyl-5,7-dihydroxycoumarine monohydratée, F. 2900C. EXEMPLE 2 Préparation de la 4-méthyl-5.7-dihydroxycoumarine On ajoute 40,4 g (0,35 mole) de H3P04 (d=1,70) à 16,2 g (0,1 mole) de phloroglucinol dihydraté, et ensuite, sous agitation et en l'espace d'environ 30 minutes, on ajoute 12,9 g (0,1 mole) de p-aminocrotonate d'éthyle. On chauffe le mélange, toujours sous agitation, A 500C pendant 5 heures et on le verse ensuite dans l'eau. On recueille le précipité obtenu par filtration et on le lave à l'eau. On obtient 21 g (rendement 1007a) de 4-méthyl-5,7-dihydroxycoumarine monohydratée, F. 285-290 C. EXEMPLE 3 Préparation de la 4-méthyl-5,7-dihydroxycoumarine On verse 16,2 g (0,1 mole) de phloroglucinol dihydraté et 12,9 g (9,1 mole) de ss-aminocrotonate d'éthyle dans 30 ml d'éthanol à 99,9X. On obtient une solution limpide. Dans cette solution, on fait couler goutte à goutte, en l'espace d'environ 30 minutes et sous agitation, 26,0 g (0,1 mole) de tétrachlorure d'étain. On chauffe le mélange, toujours sous agitation, à 1000C pendant 5 heures et on le verse ensuite dans de lteau. On recueille le précipité obtenu par filtration et on le lave à l'eau. On obtient 21,0 g (rendement 100%) de 4-méthyl-5,7-dihydroxycoumarine monohydratée, F. 2900C. EXEMPLE 4 Préparation de la 4-méthyl-5,7-dihydroxycoumarine On verse 16,2 g (0,1 mole) de phloroglucinol dihydraté et 12,9 g (0,1 mole) de-aminocrotonate d'éthyle dans 30 mi d'éthanol A 99,95. On obtient une solution limpide. On fait couler goutte à goutte, en l'espace de 30 minutes environ, 66,4 g (0,35 mole) de tétrachlorure de titane. Pendant l'addition, on observe un échauffement notable du mélange de réaction qui prend une couleur foncée et donne lieu A la formation d'un précipité noirâtre. A la fin de l'addition, on chauffe le mélange, toujours sous agitation, à 500C pendant 5 heures et on le verse ensuite dans l'eau. On recueille par filtration le solide qui s'est séparé et on le lave à l'eau. On obtient 21,0 g (rendement 100%) de 4-méthyl-5,7-dihydroxycoumarine monohydratée, F. 285-2900C. EXEMPLE 5 Préparation de la 4-méthyl-5,7-dihydroxycoumarine On verse 16,2 g (0,1 mole) de phloroglucinol dihydraté et 12,9 g (0,1 mole) de-aminocrotonate d'éthyle dans 30 ml d'éthanol à 99,9%. On obtient une solution limpide. On fait couler ensuite goutte à goutte, en I'espace d'environ 30 minutes et en agitant le mélange 39,9 g (0,35 mole) d'acide trifluoroacétique. Pendant l'addition, on observe que la température monte jusqu'à 400C. A la fin de l'addition, on chauffe le mélange, duquel s'est séparé un précipité abondant, sous agitation continue à 1000C pendant 20 heures, puis on le verse dans l'eau. On recueille par filtration le solide qui s'est séparé et on le lave à l'eau. On obtient 19,0 g (rendement 905) de 4-méthyl5,7-dihydroxycoumarine monohydratée, F. 2900C. EXEMPLE 6 Préparation de la 4-méthyl-5,7-bis(ss-morpholinoéthoxy)coumarine On ajoute, en l'espace de 15 à 20 minutes, 43,5 g (0,23 mole) de chlorhydrate de chlorure de p-morpholinoéthyle à un mélange de 21 g (0,1 mole) de 4-méthyl-5,7-dihydroxycoumarine monohydratée, 52,2 g de K2C03 anhydre et 130 ml d'alcool isopropylique maintenu sous agitation, on chauffe à reflux pendant 8 heures, on refroidit à température ambiante et on filtre. On lave plusieurs fois avec de l'eau le solide ainsiecueilli pour éliminer l'alcalinité et on le sèche ensuite à 60-65 C dans un courant d'air. On obtient 35 g (rendement 83%) de 4-méthyl-5,7-bis(ss-morpholinoethoxy)- coumarine, F. 133-134 C. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de la 4-méthyl-5,7-bis(ss-morpholinoéthoxy)- coumarine, caractérisé en ce que l'on condense un ss-aminocrotonate d'alkyle inférieur avec le phloroglucinol, en présence d'un catalyseur choisi parmi les acides forts et les sels métalliques, et l'on fait réagir ensuite la 4-méthyl-5,7-dihydroxycoumarine ainsi obtenue avec un sel d'addition d'acide d'un halogénure de ss-morpholinoéthyle en présence d'un accepteur d'acide. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on utilise comme catalyseur un acide fort choisi parmi l'acide sulfurique, l'acide ortophosphorique et l'acide trifluoroacétique. 3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on utilise comme catalyseur un sel métallique choisi parmi le tétrachlorure d'étain et le tétrachlorure de titane. 4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le ss-aminocro- tonate d'alkyle inférieur est le ss-aminocrotonate d'éthyle. 5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on condense le phloroglucinol et le ss-aminocrotonate d'alkyle inférieur à une température de 200C à 100 C. 6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on effectue la condensation du phloroglucinol et du ss-aminocrotonate d'alkyle inférieur dans un solvant polaire, de préférence l'éthanol. 7. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le sel d'addition d'acide d'halogénure de ss-morpholinoéthyle est un halohydrate, de préférence un chlorhydrate. 8. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'halogénure de ss-morpholinoéthyle est le chlorure. 9. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'accepteur d'acide est le carbonate de potassium. 10. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction entre la 4-méthyl-5,7-dihydroxy-coumarine et le sel d'addition d'acide d'halogénure de ss-morpholinoéthyle dans un solvant polaire, de préférence l'alcool isopropylique.