FR 2173693 A1 19731012 FR 7206691 A 19720228 La présente invention concerne un procédé de séparation de complexes de glucofrangulines à partir de matières premières végétales, en particulier à partir de l'écorce séchée de la bourdaine. L'écorce séchée de la bourdaine (Rhamnus frangula L.) est un laxatif doux connu depuis longtemps. On l'utilise comme composante de tisanes, mais l'extrait galénique préparé à partir de cette écorce a aussi été admis comme médicament officiel dans la plupart des pharmacopées. Toutefois, son utilisation est limitée par plusieurs facteurs. A cause des produits accessoires présents, la préparation a un goàt détestable et un effet émétique. La drogue qui n1a pas été séchée selon les règles et qu'on a "laissée murir" peut provoquer des symptômes secondaires, des coliques; il peut aussi arriver que la drogue contient moins de corps ac tique d'habitude et que effet attendu ne se produit pas. Les extraits purifiés et enrichis préparés à partir de la drogue n'ont pas non plus rempli les espoirs attendus. Â cause de la connaissance insuffisante des propriétés chimiques des corps actifs "l'enrichissement" est associé à une dégradation d'une partie importante des corps actifs.Pour déterminer exactement l'activité, il faut des essais motteux sur animaux puisqu'on ne connait pas à ce åour des méthodes d'analyses chimiques dont on pourrait tirer des conclusions mimes approximatives sur l'activité pharmacologique de la drogue ou de 11 extrait. On ne peut considérer comme couronne de succès que très peu de travaux concernant l'isolement des corps actifs de l'écorce à l'état pur. Les composés isolés à l'état pur cristallin n'ont pratiquement pas d'effet thérapeutique. Les glucosides primaires, précieux au point de vue thérapeutique, n'ont pu être isolés que sous une forme amorphe impure. L'isolement des corps actifs est rendu plus difficile du fait que dans la plante des glucosides anthroniques, dianthroniques et anthraquinonîques sont présents cOte à cOte et sont d'une part très voisins au point de vue structure, et sont d'autre part sensibles envers des influences hydrolytiques et oxydantes. D'après les derniers travaux on ne peut pas considérer le corps actif du médicament le plus important au point de vue effet et teneur : la glucofranguline (le dérivé O-gluco- sidique de la 3-méthyl-1 ,6,S-trihydroxy-anthra-(9, 10)-quinone désignée sous le nom d'émodine, formé avec le glucose et le rhamnose) comme composé uniforme du fait que les molécules de glucose et de rhamnose fixées sur l'émodine fonctionnant comme aglucone peuvent être dans différentes positions et différentes orientations stériques. On désigne les différentes modifications de la glucofranguline par les lettres de l'alphabet. Elles ont toutes le même effet laxatif et leurs comportements chimiques sont aussi très semblables ; on peut les distinguer surtout par des méthodes enzymatiques. Les glucofrangulines sont bien solubles dans l'eau, mais sont insolubles à froid dans la-plupart des solvants organiques ayant des points d'ébullition au-dessous de 100-120 O (comme p.ex. dans les hydrocarbures aliphatiques ou aromatiques, dans les solvants chlorés, dans les éthers et cétones) ou ne sont solubles qu'en des quantités inférieures à 1 ffi (comme dans les alcools, esters et la pyridine). Dans les procédés connus jusqu'à présent, on utilise pour l'extraction des corps actifs soit de l'eau ou des solvants aqueux, soit des alcools à chaud, principalement le méthanol. Un inconvénient fondamental des deux procédés est qu'une aartie importante du corps actif présent dans la drogue est dans la première phase du traitement et qu'en mEme temps l'ex- trait est souillé de produits de dégradation dont l'élimination est économiquement très difficile. Quand on extrait à l'eau la dégradation des corps actifs est provoquée par les enzymes présents dans la drogue ; en utilisant des solvants à chaud la dégradation est provoquée par la chaleur. L'objet de la présente invention est la mise au point par l'élimination des inconvénients des méthodes connues d'un procédé qui permet aussi à l'échelle industrielle la prépa- ration du complexe le plus important et homogène au point de vue activité de la drogue : des glucofrangulines. il a été trouvé par des essais que certains mélanges de solvants déterminés sont capables d'une façon surprenante de bien dissoudre les glucofrangulines même à froid et en absence d'eau, en présentant une sélectivité inattendue vis-àvis des produits secondaires du type dianthrone bien solubles dans l'eau. Les glucofrangulines sont très solubles dans certains mélanges de solvants dont l'une des composantes est un alcool avec 1-3 atomes de carbone et l'autre composante est un composé oxo et/ou oxido aliphatique ou cyclique avec 3-6 atomes de carbone. Parmi les alcools de ce type on distingue particulièrement le méthanol, parmi des composés oxo ou oxydo l'acétone parce quton peut facilement se les procurer et qu'ils sont bon-marché. Pour l'extraction de la drogue, l'utilisation de ces solvants est la plus avantageuse. Néanmoins, les extraits de drogues obtenus en utilisant des mélanges de solvants de ce type contiennent des impuretés indésirables. Par d'autres essais, il a été trouvé que lors de la concentration, ou l'évaporation à sec de ces extraits effectuées en présence de poudres de polyamides actifs une partie importante des impuretés réagit à'une façon irréversible avec les centres actifs des molécules de polyamide. En lavant à plusieurs reprises avec un solvant de la même composition que celle du solvant utilisé pour l'extraction on obtient une solution de gluco irangulines sensiblement plus pure. On a finalement trouvé que par traitement de la solution purifiée co me ci-dessus avec un hydroxyde alcalin anhydre (dissous de préférence dans le méthanol) on peut séparer avec un excellent rendement, un sel très pur des glucofrangulines oui contient à cbté des composés à isoler une petite quantité de sucres lires du type mono ou oligo-saccharide. Des sels peuvent être convertis par dissolution ou suspension dans un solvant de façon connue à l'aide d'un acide ou d'un échangeur d'ions en une solution des glucofrangulines à partir de laquelle on peut isoler les composés soliaes par évaporation et/ou précipitation. L'invention concerne un procédé de séparation de complexes de glucofrangulines à partir de matières premières végétales, de préférence à partir de l'écorce séchée de la bourdaine. Selon l'invention, on effectue cette séparation en extrayant la matière première avec un mélange de solvant constitué par un alcool à 1-3 atomes de carbone et par un composé oxo et/ou oxydo aliphatique ou cyclique à 3-6 atomes de carbone, en éliminant les impuretés de l'extrait par adsorption sur un polyamide actif, en convertissant en un sel alcalin qu'on décompose de façon connue à l'aide d'un acide ou a'un échangeur d'ion, et en isolant le corps actif de façon connue du solvant. Selon l'invention, on extrait la matière première végétale séchée et broyée avec un mélange de méthanol et d'acétone. On élimine. une partie des impuretés par concentration de l'extrait en présence d'une poudre de polyamide, on précipite de sel alcalin des glucofrangulines éluées avec le mélange anhydre de méthanol et acétone avec un hydroxyde alcalin méthanolique, puis on convertit les sels filtrés puis dissous ou mis en suspension dans un solvant pur à l'aide d'un acide ou d'un échan ger d'ions en une solution de glucofrangulines à partir de laquelle on peut isoler le produit pur par concentration ou par précipitation. Le produit obtenu de cette façon est caractérisé en ce qu'il est constitué de 90-95 C/ de molécules dans lesquelles au moins deux molécules de sucres sont fixées sur chacune des molécules d'émodine par une liaison O-glucoside, et en ce que dans l'hydrolysat acide du produit la quantité totale d'émodine + glucose + rhamnose represente 90-95 o/L et le rapport est pratique ment égal à-1:1:1, le e produit ne contient de l'aglucone libre ou un glucoside partiellenent hydrolysé qu'en une quantité inférieure à 1 %, mais il peut contenir quelques pourcents de sucres analogues libres et des quantitiés/de dérivés réduits ou complexes métalli- ques des glucoirangLIlines. Le procédé selon l'invention possède les avantages suivants essentiels 1) - L'extraction est effectuée sans emploi d'eau et de chaleur avec un bon rendement. 2) - le solvant utilisé présente vis-à-vis du corps actif à extraire une sélectivité élevée. 3) - La plupart des impuretés est absorbé i7réversiblement par l'adsorbant utilisé, et l'élution qu'on peut effectuer dans un appareillage simple avec un bon rendement provoque une purification très élevée. 4) - La formation de sel dans la solution obtenue par élution peut être effectuée directement avec un excellent rendement. 5) - le produit obtenu est plus pur que toutes les préparations obtenues et vendues jusqu'à présent, et son activité peut entre contrôlée par un procédé chimique simple. 6) - Le procédé permet une exécution industrielle à toute échelle dSsirée. La réalisation pratique de l'inventionest illustrée par les exemples suivants : Exemple 1 On extrait 2 kg de drogue en plusieures portions avec une quantité totale de 20 litres d'un mélange méthanolacétone. On concentre l'extrait sous pression réduite à environ 800 ml, puis on mélange avec 400 g de poudre de polyamide actif. On continue la concentration du solvant jusqu'à ce que le produit se présente sous forme d'une poudre légère. On lave cette poudre avec un mélange anhydre de méthanol et d'acétone, on filtre et on convertit la glucofranguline dans la solution par traitement avec une solution de soude dans le méthanol en le sel sodique très peu soluble dans le solvant. Après filtration, on lave le précipité jusqu'à absence d'alcali et on convertit les sels phénoliques en un produit contenant des groupes hydroxyles phénoliques libres par traitement avec une suspension d'un échangeur de cations sous sa forme R+ dans le méthanol. On isole ensuite le complexe gluco franguline de sa solution dans le mélange méthanol et acétone par précipitation avec du butanol sous forme d'un précipité floconneux bien filtrable. Rendement : 17,5 g Exemple 2 On effectue l'extraction et la purification par adsorption de la façon décrite dans l'exemple 1, mais pour la formation de sel on utilise une solution de potasse dans le méthanol. On dissout les sels de potassium filtrés dans de l'al- cool aqueux et on ajoute de l'acide tartrique pour précipiter le potassium sous forme de tartrate acide de potassium. Le complexe glucofranguline est isolé de sa solution dans alcool aqueux par lyophilisation. Rendement : 19,5 g de glucofranguline contenant une petite quan tité de sucres libres. REVENDICATIONS 1 - Procédé de séparation de complexes de glucofranguline à partir de matières premières végétales, en particulier à partir de écorce de la bourdaine (Rhamnus frangula L.) caractérisé en ce qu'on extrait la matière première avec un mélange de solvant constitué par un alcool à 1-3 atomes de carbone et par un composé oxo et/ou oxydo aliphatique ou cyclique à 3-6 atomes de carbone, qu'on élimine les impuretés de l'extrait par adsorption sur un polyamide actif, quton convertit en un sel alcalin par traitement avec un hydroxyde aicalin, qu'on décompose finalement le sel de façonconnue à l'aide d'un acide ou d'un échangeur d'ions, et qu'on débarrasse le corps actif du solvant. 2 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on effectue l'extraction avec un mélange de méthanol et d'acétone.