FR 2199460 A1 19740412 FR 7233427 A 19720921 L'invention concerne de nouveaux dérivés de la 2,2'cyclocytidine et de nouveaux procédés pour les préparer. Elle concerne en particulier de nouveaux dérivés de la 2,2'-cyclocytidine de formule dans laquelle R1 est Z (Z étant un radical alcoyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe phényle), l'hydro- gène ou -H2P03 ; R2 est l'hydrogène ou -H2P05 ; Y est l'hydrogène, un hydroxyle, un radical alcoyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical alcoxy inférieur de 1 à 4 atomes de carbone; et X est l'hydrogène, un halogène ou un groupe méthyle, excepté lorsque (1) X, Y, R1 et R2 sont tous'de lthydrogène ; (2) X, Y et R1 sont tous de l'hydrogène et R2 est -H2P03 ; et (3) X et Y sont tous deux de l'hydrogène et R1 et R2 sont tous deux -H2P05. Toutes les formules relatives aux dérivés de la 2,2'cyclocytidine du présent mémoire seront écrites, comme dans la formule (I) ci-dessus, sous la forme de base libre, mais comme la plupart des composés de ce groupe sont instables sous la forme de base libre, il est préférable de préparer des produits sous la forme de sels avec des acides pharmaceutiquement acceptables. La forme la plus souhaitable pourra entre choisie librement par les spécialistes suivant le cas considéré. En conséquence, la différence entre la forme sel et la forme base libre ne limite pas le domaine de la présente invention. Comme acides, on choisira des acides minéraux pharmaceutiquement acceptables comme l'acide sulfurique, l'acide chlorhydrique etc... ou des acides organiques comme l'acide formique etc.. La forme sel comprend aussi des sels intramoléculaires. Ces composés ont des propriétés biologiques qui les rendent utilisables comme médications antivirales, antitumorales et anticancéreuses. En conséquence, ils sont importants non seulement comme compositions thérapeutiques, mais aussi comme intermédiaires pour des compositions thérapeutiques. Ces composés ae préparent par plusieurs procédés différents. (A) On peut préparer un dérivé de la 2,21-cyclocytidine de formule générale où R1 est l'hydrogène ou -H2P03 ; où Y est l'hydrogène, un hydroxyle, un alcoyle inférieur ayant 1 à 4 atomes de carbone ou un alcoxy inférieur ayant 1 i 4 atomes de carbone et où X est l'hydrogène, un halogène ou un groupe méthyle, sauf dans le cas où R1, Y et X sont tous de l'hydrogène, en chauffant un dérivé correspondant de la cytidine de formule générale où R1, Y et X ont la m!me signification que ci-dessus, avec un acide chlorophosphorique (dont il sera donné plus loin des exemples) et un ester d'acide carboxylique. Les solvants de l'ester d'acide carboxylique utilisables dans la réaction ci-dessus comprennent le formate d'éthyle, l'acétate d'éthyle, le propionate d'éthyle, l'acétate de méthyle, le propionate de méthyle etc.0. On peut utiliser n'importe quel solvant des esters n'exerçant pas d'effet défavorable sur la réaction. L'acétate d'éthyle est préférable du point de vue du rendement et de la facilité de manipulation. Les acides chlorophosphoriques utilisables dans la réaction mentionnée ci-dessus sont les composés formés en substituant du chlore au radical ou aux radicaux hydroxyle de l'acide phosphorique ou de l'acide pyrophosphorique. Ainsi, ils comprennent l'acide dichlorophosphorique, le chlorure de pyrophonpho- ryle, des esters des produits qui précèdent et un mélange de ces produits. Sur le plan particulier de la simplicité, il est commode d'utiliser un hydrolysat ou un alcoolysat préparé en ajoutant 0,5 à 2,0 moles d'eau, un alcool aliphatique inférieur ayant 1 à 8 atomes de carbone comme le butanol, le butanol tertiaire etc.. ou du phénol à une mole d'oxychlorure de phosphore ou de chlorure de pyrophosphoryle. Dans le procédé de l'invention, il n'est pas toujours nécessaire de purifier les acides chlorophosphoriques ainsi obtenus. On peut aussi les utiliser sous forme de mélange réactionnel contenant un acide chlorophosphorique. La réaction ci-dessus s'effectue en général en chauffant dans une gamme de températures de 6uOC à îOO0C en présence de l'ester d'acide carboxylique indiqué précédemment. Dans ce cas, il est avantageux du point de vue du rendement d'utiliser un acide chlorophosphorique dans la proportion d'environ 5 à 20 moles, de préférence environ 10 moles par mole du dérivé de la cytidine de départ. Il est préférable d'utiliser un ester d'acide carboxylique dans une proportion de 1 à 10 moles par mole d'acide chlorophosphorique. Il est très souhaitable, du point de vue de la solubilité du dérivé de la cytidine et du rendement en composé recherché d'utiliser une proportion de 1 à 4 moles par mole. (1) Comme illustration du procédé (A) indiqué ci-dessus, on citera la préparation de dérivés de l'acide 2,2'-cyclocyti dine-5'-nosphorique à partir de dérivés de l'acide cytidine 5'-phcsph rique portant un substituant hydrogène, méthyle ou halogène en position 5 ou un hydrogène, un hydroxyle, un alcoyle inférieur à 1-4 atomes de carbone ou un aloxy inférieur à 1-4 atomes le carbone en position N4, qui insiste à chauffer ces dernier, avec un acide chlorophosphorique et un ester d'avide carboxylique. Comme les composés existent en abondance dans la nature ou son facilement préparés à partir df produits naturels, ce procécé est dans une situation favorable du point de vue de la disponiblité des matières premières. La Demanderesse a essayé d'introduire un radical protecteur dans un radical hydroxyle autre que celui en position 5' des 2,2'-cyclocytiaînes, de fIxer un composé de l'acide phosphorique à ce composé au moyen d'un agent de condensation adéquat, et d'éliminer ensuite ce radical protecteur pour obtenir un des composés recherchés de l'acide 2,2'-cyclocytidine-5'-phosphorique, mais a trouvé que ce procédé était inapplicable. Le procédé de la présente invention a été mis au point à la suite d'études poussées portant sur la préparation de divers dérivés de 11 acide 2,2'- cyclocytidine-5'-phosphorique. En chauffant un dérivé de l'acide cytidine-5'-phosphorique dans un solvant d'un ester d'acide carboxylique avec un acide chlorophosphorique pendant 1 à 24 heures, on peut obtenir facilement un dérivé de l'acide 2,2'-cyclocytioine-5'-phosphori- que. Pour isoler l'acide 2,2'-cyclocytidine-5'-phosphorique du mélange réactionnel ainsi obtenu, il est possible de préparer un produit recherché à l'état purifié en versant de l'eau glacée dans un mélange réactionnel concentré. en éliminant les sels par traitement au charbon actif, et en éliminant une faible quantité d'acide cytidine-5'-phosphorique n'ayant pas réagi par une résine échangeuse d'anion. (2) Une autre illustration du procédé (A) ci-dessus est la préparation d'une 2,2'-cyclocytidine N4- substituée représentée par la formule générale où Y est un hydroxyle, un alcoyle in épieur à 1-4 atomes de carbone ou un alcoxy inférieur à 1-4 atomes de carbone, à partir de ia cytidine N4- bstiuuée représentée pal la formule générale où Y a la méme signification que ci-dessus, qui consiste à chauffer cette dernière avec un acide chlorophosphorique et un ester d'acide carboxylique. Ce dernier composé peut facilement être préparé à partir de la cytidine ou de l'uridine qui existent en abondance dans la nature. Les composés N4- substitués de la 2,2'-cyclocytidine sont également prometteurs comme médicaments, car ils ont une activité antitumorale supérieure à celle de la 2,2'-cyclocytidine elle-même. La Demanderesse a essayé d'introduire diverses amines organiques à la position C-4 de la 2,2'-cyclocytidine, mais cet essai a échoué car la 2, 2'-cyclocytidine est extrêmement instable vis-à-vis des bases. Après qu'une étude poussée ait été effectuée en vue de la préparation de diverses 2,2'-cyclocytidines N4- substituées, on a mis au point le procédé de l'invention mentionné ci-dessus. Il est possible de préparer une 2, 2'-cyclocytidine N4- substituée en chauffant une cytidine N4- substituée pendant une à dis heures, de préférence pendant 3 à 4 heures, avec l'acide chlorophosphorique en présence d'un ester d'acide carboxylique. Pour isoler la 2,2'-cyclocytidine N4-substituée du mélange réactionnel ainsi obtenu, on verse de l'eau glacée dans un mélange réactionnel concentré, et on adsorbe les produits obtenus sur une résine échangeuse de cations (du type H+). Après avoir lavé abondamment à l'eau, on élue les produits par une solution tampon à l'acide formique contenant de la pyridine. En concentrant jusqu'à sec les fractions contenant le composé recherché, il est possible de recueillir la 2,2'-cyclocytidine N4-substituée. La 2,2'-cyclocytidine N4- substituée peut entre transformée en un sel quelconque par un procédé d'échange d'ions utilisant une résine échangeuse d'ions. (3) Une autre illustration du procédé A mentionne ci-dessu: est une préparation de la 2,2'-cyclocytidine 5-substituée représentée par la formule générale où X est un halogène ou un groupe méthyle, à partir de la cytidine 5-substituée représentée par la formule générale où X a la méme signification que ci-dessus, qui consiste à chauffer ce dernier produit avec un acide chlorophosphorique en présence d'un ester d'acide carboxylique. Les 2,2'-cyclocytidines 5- substituées sont également un groupe de composés prometteurs comme médicaments du fait de leur activité antitumorale. La Demanderesse a jadis essayé d'halogéner directement la 2,2'-cyclocytidine, mais par rapport à d'autres nucléosides de la pyrimidine, la 2,2'-cyclocytidine ne subit pas de substitution électrophile en position 5, et on ne peut pas obtenir le composé 5 - substitué recherché. Après une étude poussée en vue de préparer la 2,2'cyclocytidine 5-substituée, on a mis au point le procédé de la présente invention mentionné ci-dessus. Il est possible de préparer une 2,2'-cyclocytidine 5- substituée en chauffant une cytidine 5- substituée correspon dante pendant 1 à 10 heures, de préférence 3 à 4 heures, avec un acide chlorophosphorique en présence d'un ester d'acide carboxylique. Pour isoler la 2,2'-cyclocytidine 5- substituée, par exemple, on verse de l'eau glacée dans un mélange réactionnel concentré, on fait adsorber les produits sur une résine échange se de cations (du type H+), les lave abondamment à l'eau, et élue avec une solution tampon d'acide formique contenant de la pyridine, puis on concentre à sec la fraction recherchée. Le type de sel sous lequel se trouve la 2,2'-cyclocytidine 5-substituée peut être transformé en n'importe quelle forme donnée par un procédé d'échange d'ions utilisant une résine échangeuse d'ions. (B) On peut préparer un dérivé de l'acide 2,2'-cyclo cytidine-3' ,5 '-diphosphorique de formule générale où X est l'hydrogène, un groupe méthyle ou un halogène, en chauffant un dérivé correspondant de la cytidine de formule générale où X a la même signliIcation que ci-dessus, avec un acide chlorophosphorique. Lev dérivés de l'acide 2,2'-cyclo@@@tidine-3',5'-diphos- phoriqtze sont aussi un groupe de composés ayant le même degré d'ac tlvité anticancéreuse, et ils sont par suite considérés comme des médicaments prometteurs. Comme procédé de synthèse de l'acide 2,21-cyclocytidine-3',5'-diphosphorique, on ne connaissait jusqu'à présent que celui de E.R. Walwick et al. (Proceeding of Chemical Society, p. 84, 1969). Selon ce procédé, on fait réagir la cytidine avec un acide polyphosphorique en chauffant, ce qui donne l'acide 2,2'-cyclocytidine-5',5'-diphosphorique. Le procédé présente cependant l'inconvénient que la purification fractionnée du produit est difficIle, et aussi que le rendement est fn ble. ta demanderesse a essayé de combiner directement l'a- cide phosphorique à des dérivés de la 2,2'-cyclocytidine pour obtenir l'avide 2,2'-cyclocytidine-3',5'-diphosphorique, mais cet objectif n'a pas été atteint car le dérivé de la 2,2'-cyclocytidine de départ est peu soluble dans les solvants organiques. Après des études poussées pour trouver un procédé de préparation avantageux de dérivés de l'acide 2,2'-cyclocytidine3',5'-diphosphorique, la demanderesse a mis au point le procédé ci-dessus. Comme les cytidines ci-dessus sont des composés abondants dans la nature, comme le sont ceux que l'on prépare facilement à partir de celles-ci, elles constituent une source avantageuse de matière première. Conformément au procédé de l'invention, on peut facilement préparer des dérivés de l'acide 2,2'-cyclocytidine-3',5'- diphosphorique en faisant réagir des dérivés de la cytidine de formule générale (V) avec des acides chlorophosphoriqu à 50- 8000 pendant 20 à 48 heures de préférence à 70 C pendant 20 à 30 heures. Comme acides chlorophosphoriques à utiliser dans cette réaction, on citera par exemple les composés formés en substituant du cnlore au radical ou aux radicaux hydroxyle de l'acide phos- phorique ou de l'acide pyrophosphorique. Ceux-ci comprennent î'a- cide dichLoropnosphorique, le chlorure de pyrophosphoryle, etc. leurs esters et des mélanges des produits précédents. Il est particulièrement intéressant, du point de vue de la commodité, d'utiliser un hydrolysat ou un alcoclysat préparé er ajoutant de l'eau, ou ur alcool aliphatique inférieur ayant 1 à 8 atomes de carbone comme le n-butanol, le @ertiobutanol, etc., ou du phénol dans un rapport molaire de 0,5 à @,C par rapport à l'oxychlorure de phosphore ou à du chlorure de pyrophosphoryle.Dans la présente invention, il n'est pas toujours nécessaire de purifier les acides chlorophosphoriques préparés comme il est indiqué ci-dessus, et on peut aussi utiliser un mélange réactionnel contenant des acides chlorophosphoriques. Dans ce cas, on utilise en général des acides chlorophosphoriques dans la proportion d'environ 5 à 25 moles par mole des dérivés de la cytidine de départ, mais il est avantageux du point de vue du rendement d'en utiliser environ 20 moles. On peut isoler les dérivés de l'acide 2,2'-cyclocytidine-3',5'-diphosphorique du mélange réactionnel obtenu, par exemple en versant un mélange concentré provenant du mélange réactionnel obtenu dans de liteau glacée, et en le soumettant à un traitement de désalinisation au moyen de charbon actif, ou en ajoutant un excès d'alcool éthylique pour éliminer l'acide phosphorique minéral, puis en soumettant le liquide désalinisé à une chromatographie sur colonne en utilisant une résine échangeuse d'anion, ce qui donne des dérivés purs de l'acide 2,2'-cyclocyti dine-3' , 5' -diphosphorique. (C) On peut préparer un 5-bromo-2,2'-cyclocytidine3',5'-diacylate de formule générale où R est (où Z est un alcoyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe phényle) en faisant réagir du brome en présence d'anhydride carboxylique de formule générale o (où z a ia meme signiiication que ci-aessus) sur une , - cyciocyti- dine représentée par la formule générale Comme la 2,2'-cyclocytidine est très instable en présence de bases, et s'hydrolyse rapidement en arabinosylcytosine, des procédés d'acylation classiques sont difficilement applicables.De mime, la position 5 de la 2,2'-cyclocytidine est diffi ci- à halogéner, et les procédés généralement utilisés pour halogéner des nucléosides, par exemple en utilisant de l'eau de brome, de l'acide iodique-iode, de l'iode-acide chlorhydrique, etc.. n'ont pas permis d'halogéner avec succès la 2,2'-cyclocytidine. le procédé ci-dessus est un procédé permettant de produire avantageusement des 5-bromocyclocytidine-3' ,5 '-diacylates par une réaction unique malgré les propriétés de la 2,2'-cyclocytidine indiquées ci-dessus, c'est-à-dire en effectuant simultanément l'acylation de la partie sucre et la bromation en position 5. Par le procédé indiqué ci-dessus, on peut facilement transformer la 2,2'-cyclocytidine en un 5-bromo-2,2'-cyclocytidine-3',5'-diacylate en laissant la 2,2'-cyclocytidine à la tem- pérature ambiante en agitant pendant 0,5 à 120 heures en présence d'un excès d'anhydride d'acide et d'un excès de brome. On soumet le mélange réactionnel à une opération appropriée, comme la distillation sous vide ou l'extraction par les solvants, pour éliminer l'excès d'anhydride d'acide du mélange, et on le soumet aussi à une opération appropriée, telle qu'un barbotage d'air ou d'azote, ou une extraction aux solvants pour éliminer l'excès de brome. On recristallise dans l'alcool le résidu obtenu, ce qui donne des cristaux purs du 5-bromo-2, 21-cyclocytidine-3' ,5'-dia- cylate. Comme anhydride d'acide utilisable dans ce procédé, on peut citer des anhydrides d'acides gras comme l'anhydrile acétique, anhydride propionique, l'anhydride butyrique etc... et 11 anhydride benzoïque. On peut utiliser des anhydrides solides en solution dans un solvant qui n'inhibe pas la réaction, mais il est préférable de les utiliser tels quels à l'état solide. On peut transformer les formes sel des 5-bromo-2,2'- cyclocytidine-3',5'-diacylates ainsi préparées en une forme quelconque, par échange d'ions au moyen de résines échangeuses d'ions. (D) On peut préparer un dérivé de la 5'-acétyl-2,2'- cycîccytidine de formule générale où X est l'hydrogène, un halogène ou un groupe méthyle, où Y est l'hydrogène, un hydroxyle ou un alcoyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone en acétylant par l'acide acétique glacial un composé de formule générale où X et Y ont la même signification que ci-dessus, constituant le produit de départ. Le composé obtenu conformément à l'invention a une action de contrôle du cancer équivalente ou supérieure à celle de la 2,2'-cyclocytidine. La demanderesse a effectué diverses études en vue de préparer des dérivés de la SI-acétyl-2 f-crlocvtidine, mais a trouvée que l'acétylation en position 5' est impossible par la méthode ordinaire (par exemp e, par réaction avec l'anhydride acétique dans la pyridine) car le dérivé de la 2,2,-cvclocytidine est instable vis-à-vis des alcalis. On peut obtenir le composé recherché conformément à la présente invention. Suivant le présent procédé, on peut préparer des dérivés de la 5,-acétyl-2,2'-cyclocytidine en ajoutant un excès d'acide acétique glacial aux dérivés de la 2,2'-cyclocytidine et en chauffant le mélange en solution. I1 est préférable d'ajouter l'acide acétique glacial dans une quantité 10 à 200 fois supérieure au poids du dérivé de la 2,2'-cyclocytidine de départ. La température de chauffage préférée est de 800C à 1500C, mais la température du reflux est bien préférable du point de vue de la commodité. La réaction 8 t effectue de préférence pendant 30 minutes à 10 heures, mais sa durée se détermine adéquatement en tenant compte de la marche de la réaction. Après l'achèvement de la réaction, on-peut séparer les produits obtenus en refroidissant la solution de produit obtenue, ce qui fait déposer des cristaux, mais il est possible d'obtenir les produits en distillant l'acide acétique glacial sous pression réduite et en ajoutant au résidu un solvant organique adéquat ou de l'eau pour faire déposer des cristaux. La forme sel du dérivé de la 5'-acétyl-2 ,2'- cyclocyti- dine peut tre transformée en n'importe quelle forme désirée par un procédé d'échange d'ion basé sur une résine échangeuse dotions. (E) On peut obtenir le 2,2'-cyclocytidine-3',5'-diacylate rePrésenté Dar la formule générale où R est NH N N z > R0112C O NkÉiHI 0 Z-C, (où Z est un alcoyle inférieur ayant 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe phényle) par réduction catalytique du 5-bromo-2,2'-cyclocytidine-3',5'-diacylate représenté par la formule générale où R a la même signification que ci-dessus. Le composé obtenu suivant la présente invention a une action de contrôle du cancer équivalente ou supérieure à celle de la 2,2'-cyclocytidine. I1 est impossible de faire la synthèse du 2,2'-cyclocytidine-3',5'-diacylate en acylant la 2,2'-cyclocytidine par la méthode ordinaire, par exemple par réaction avec un agent d'acylation dans la pyridine, parce que la 2,2'-cyclopyridine est instable vis à vis des alcalis. On peut préparer le composé désiré suivant l'invention. Conformément à l'invention, on peut préparer le 2,2'cyclocytidine-3',5'-diacylate par réduction catalytique du 5 bromo-2,2'-cyclocytidine-3t,5'-diacylate pour éliminer l'atome de brome de composé de départ. Dans la présente invention, on peut utiliser comme catalyseur le palladium-carbone, le palladium-sulfate de baryum, le palladium-carbonate de calcium, le noir de platine, le nickel de Raney etc.. On effectue ordinairement la réaction sous la pression atmosphérique à la température ambiante dans un courant d'hydrogène. A la fin de la réaction, on enlève le catalyseur de la solution de produit obtenue, et on en élimine les sels, si nécessaire. On concentre la solution de produit pour faire déposer des cristaux. On peut transformer la forme sel du 2,2'-cyclocytidine-3',5'-diacylate ainsi obtenue en n'importe quelle forme désirée par une méthode d'échange d'ion basée sur une résine échangeuse d'ions. Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de l'invention. EXEMPLE 1 On ajoute 47,9 ml d'acétate d'éthyle à un mélange li- quide composé de 45 ml d'oxychlorure de phosphore et 8,9 ml d'eau, et on mélange. On y ajoute en outre 10g d'acide cytidine-5'phosphorique, et on fait réagir à 600C pendant une heure. On concentre la solution réactionnelle obtenue, et on ajoute 400 ml d'eau glacée au résidu, puis-on fait passer la solution obtenue à travers une colonne garnie de 400 g de charbon actif. Après avoir lavé à fond le charbon actif avec de l'eau, on le soumet à une élution par 6l.d'un mélange en solution méthanol-acide chlorhydrique-eau (4:1:2). On concentre l'éluat et l'évapore à sec, et on dissout le résidu dans une petite quantité d'eau.On ajoute un excès d'acétone à la solution obtenue, et après élimination poussée de l'acétone du précipité, on dissout le précipité dans 400 ml d'eau, et on fait passer la solution obtenue dans une colonne garnie de 600 ml de Diaion SA-il B (forme acide formique mat use d'une résine échangeuse d'ion fabriquée par Mitsubishi Chemical Industries, Ltd, Japon). On lave ensuite à l'eau la résine échangeuse d'ions. On recueille et concentre les fractions non absorbées sur la résine. On dissout le résidu obtenu dans une petite quantité d'eau, et on ajoute un excès d'acétone à la solution obtenue. On laisse reposer la solution une nuit dans un ré- frigérateur et filtre le précipité qui s'est déposé. On obtient ainsi 6,5 g d'acide 2,2'-cyclocytidine-5 '-phosphorique (68,85%). absorption ultraviolette :A O 231,5 aix : 8.50m0: 262 (Blrl : 8.500, 9.520) pouvoir rotatoire :tD1240 140 (C : 1,0, H20) Lorsqu'on soumet la poudre obtenue à un développement en chromatographie sur papier par un solvant mixte alcool isopropylique-acide chlorhydrique-eau (34:8,2:7,8), la valeur de Rf est de 0,49.La composition élémentaireS qui correspond aux valeurs calculées, est la suivante : C (%) H (fui) N (%) Calculé (comme C9H1207N3P) 35,41 3,96 13,76 Trouvé 35,64 4,11 14,10 On prépare respectivement de la façon indiquée dans exemple 1, l'acide N4-hydroxy-2,2'-cyclocytidine-5 '-phosphorique l'acide N4-méthoxy-2,2t-cyclocytidine-5'-phosphorique l'acide N4-méthyl-2, 2' -cyclocytidine-5 '-phosphorique l'acide N4-éthyl-2,2'-cyclocytidine-5 '-phosphorique l'acide 5-iodo-2 , 2' -cyclocytidine-5 '-phosphorique l'acide 5-bromo-2,2'-cyclocytidine-5 '-phosphorique l'acide 5-chloro-2 , 2' -cyclocytidine-5 '-phosphorique l'acide 5-fluoro-2,2'-cyclocytidine-5'-phosphorique l'acide 5-méthyl-2,2'-cyclocytidine-5-phosphorique à partir des acides N4-hydroxycytidine-5 '-phosphorique N4-méthoxycytidine-5'-phosphorique N4-méthylcytidine-5 '-phosphorique N4-éthylcytidine-5 '-phosphorique 5-iodocytidine-5'-phosphorique 5-bromocytidine-5 '-phosphorique 5-chlorocytidine-5'-phosphorique 5-fluorocytidine-5'-phosphorique et 5-méthylcytidine-5 '-phosphorique correspondants. EXEMPLE 2 On ajoute 5,97 mi d'acétate d'éthyle à un mélange liquide constitué de 3,78 ml d'oxychlorure de phosphore et 3,03 g de tertiobutanol, et on mélange. On y ajoute en outre 1 g d'acide cytidine-5'-phosphorique et on fait réagir à 600C pendant 20 heures. On traite la solution réactionnelle obtenue de la meme façon que dans exemple 1. On obtient ainsi 0,31 g d'acide 2,2'cyclocytidine-5'-phosphorique (rendement : 32,84 ). EXEMPLE 3 On ajoute 5,97 ml d'acétate d'éthyle à un acide dichlorophosphorique obtenu en ajoutant 0,72 ml d'eau à 10 g de chlorure de pyrophosphoryle à -700G et en agitant le mélange pendant une heure, et on mélange. On y ajoute en outre 1 g d'acide cytidine-5'-phosphorique et on fait réagir à 600C pendant 1,5 heure. On traite la solution réactionnelle obtenue de la même fa çon que dans l'exemple 1, ce qui donne 0,62 g d'acide 2,2'-cyclocytidine-5'-phosphorique (rendement : 65,67 %). EXEMPLE 4 On dissout 1 g de cytidine dans 40 ml d'eau, et on mélange la solution obtenue avec 2 g de chlorhydrate dthydroxyla- mine. Puis on fait réagir la solution à 40-500C pendant 5 jours, en la maintenant à pH 4,1 par de l'acide acétique glacial. On concentre la solution réactionnelle, et on ajuste le résidu obtenu à 20 ml avec de l'eau. On fait passer la solution aqueuse à travers une colonne garnie de 60 ml de Diaion SA-ll (typ bcrate, marque d'une résine échangeuse dolons fabriquée par Mitsubishi Chemical Industries, Ltd. Japon). Après lavage à l'eau, on élue une fraction de la colonne avec une solution aqueuse d'acide acétique à 10%, la concentre, puis la neutralise.En faisant cristalliser le résidu dans le méthanol, on obtient 0,41 g de N4-hydroxycytidine. La chromatographie sur papier du composé ainsi obtenu (solvant : 4-butanol : eau 5 86:14) donne une valeur de R f de 0,15, et la chromatographie sur papier de ce même composé (solvant : eau à pH lo) donne une valeur de Rf de 0,79. En outre, son absorption ultra-violette est A H20 233 ; 275 mF et max Âmax 281 m. Le composé est identique à la préparation authen- tique. L'analyse élémentaire montre que la valeur trouvée est identique à la valeur calculée pour la N4-hydroxycytidine. EXEMPLE 5 On ajoute une solution de 15,1 ml d'oxychlorure de phosphore partiellement hydrolysé par 2,96 ml d'eau à une sus pension de 4 g de N4-hydroxycytidine dans 24 ml acétate d'éthyle le, et on chauffe sous reflux pendant 2 jours. On concentre la solution obtenue et dissout le résidu dans de l'eau glacée. On fait passer la solution à travers une colonne garnie de 230 ml de Diaion SK-1B (forme H+, marque de résine échangeuse d'ion fabriquée par Mitsubishi Chemical Industries, Ltd. Japon).Après lavage à veau, on soumet la résine à une élution par une solution tampon pyridine O,5N-acide formique (pH 4,5), on concentre la fraction désirée et l'évapore à sec. On dissout le résidu obtenu dans de l'eau, et ou fait passer la solution aqueuse obtenue à travers une colonne garnie de 200 ml de Diaion SA-11B (forme Cl , marque de résine échangeuse d'ions fabriquée par Mitsubishi Chemical Industries, Ltd. Japon) et on concentre une fraction éluée à l'eau, ce qui donne 1,15 g de chlorhydrate de N4-hydroxy2,2'-cyclocytidine. Point de fusion (avec décomposition) : 1840C. Le composé ainsi obtenu présente les propriétés suivantes absorption ultraviolette : # maxH20 253 m # maxH+ 242; 273 m chromatographie sur papier (système de solvants : n-butanol : acide acétique : eau = F:i:2) : valeur de R, 0,34. L'analyse élémentaire montre que la valeur trouvée correspond à la valeur calculée, comme on le voit ci-dessou : C (%) H (%) N (%) Calculé (sur la base de Cg H12N305Cl) 38,93 4,36 15,13 Trouvé 38,72 4,41 15,08 EXEMPLE 6 On dissout 1 g de cytidine dans 40 ml d'eau, et on ajoute à la solution obtenue 2 g de chlorhydrate de méthoxyamine. On fait réagir la solution à 450C pendant une semaine, en la maintenant à un pH de 4,1 avec de l'acide acétique glacial. On concentre la solution réactionnelle obtenue, et on dissout le résidu obtenu dans 20 ml d'eau. On fait passer la solution à travers une colonne garnie de 60 ml de Diaion SA-1IB (forme borate, marque d'une résine échangeuse d'ions fabriquée par Mitsubishi Chemical Industries, Ltd. Japon) en vue de l'adsorption. Après lavage à 11 eau, on élue la résine avec de l'acide acétique à 10%, et on concentre la fraction désirée, ce qui fournit 0,87 g de N4-méthoxycytidine. Absorption ultraviolette du composé ainsi obtenu : # maxH2O 239 ; 275 m , # maxH+ 230 ; 281 m L'analyse élémentaire montre que la valeur trouvée correspond à la valeur calculée pour la N4-méthoxycytidine. EXEMPLE 7 On ajoute une solution de 3,775 ml d'oxychlorure de phosphore partiellement hydrolysé avec 0,74 ml d'eau à une suspension de 1 g deF4-méthoxycytidine dans 5,97 ml d'acétate d'éthyle, et chauffe sous reflux pendant 2 heures. On concentre la solution obtenue, et on dissout le résidu obtenu dans de liteau glacée. On fait passer la solution à travers une colonne garnie de 60 ml de Diaion SK-1B (forme H+, marque de résine échangeuse d'ions fabriquée par Mitsubishi Chemical Industries, Ltd. Japon) en vue de l'adsorption. Après lavage à l'eau, on soumet la résine à une élution par une solution tampon pyridine-0,5N-acide formique (pH 4,5), on concentre la fraction désirée et l'évapore à sec, ce qui fournit 0,35 g de cristaux de N4-méthoxy-2,2'-cyclocytidine. Absorption ultraviolette du composé ainsi obtenu : # maxH2O 260 m , # max H+ 242 m ; 272 m L'analyse élémentaire montre que la composition observée correspond à la composition calculée C (%) H (%) N (%) Calculé (sur la base de C10H13N305) 47,06 5,13 16,46 Trouvé 47,21 5,14 16,57 Point de fusion : 218 - 2200 (non corrigé). De la façon indiquée dans 11 exemple 7, on prépare respectivement: le chlorhydrate de N4-méthyl-2,2'-cyclocytidine et le chlorhydrate de N4-éthyl-2,2'-cyclocytidine à partir des N4-méthylcytidine et N4-éthylcytidine correspondantes J EXEMPLE 8 On ajoute 3,0 g (7,463 mmoles) de bromhydrate de 5bromocytidine à un mélange en solution constitué de 13,74 ml d'ychlorure de phosphore hydrolysé par 2,69 ml d'eau, et 14,52 ml d'acétate d'éthyle, et on fait réagir à 600C pendant 4 heures. Après refroidissement, on concentre la solution réactionnelle obtenue sous pression réduite, et on dissout le résidu obtenu dans de l'eau glacée. On fait passer la solution obtenue à travers une colonne remplie de 130 ml de Dowex 50W 12 (forme H+, marque d'une résine échangeuse d'ions fabriquée par Dow Chemical Co., USA). Après lavage à l'eau, on élimine une fraction éluée par 1,9 1 d'une solution tampon pyridine 0,05 M-acide formique (pH 4,5), puis on concentre et évapore à sec une fraction éluée par 1,5 1 d'une solution tampon pyridine O,1M-acide formique (pH 4,5). On dissout le résidu obtenu dans 50 ml d'eau, et fait passer la solution obtenue à travers une colonne garnie de 16 ml de Diaion SA-i 13 (forme Cl, marque d'une résine échangeuse d'ions fabriquée par Mitsubishi Chemical Industries, Ltd. Japon). On rassemble la solution ayant traversé et les eaux de lavage, les concentre et les évapore à sec sous pression réduite. On traite le ré- sidu obtenu par l'éthanol, ce qui fournit 1,13 g de cristaux de chlorhydrate de 5-bromo-2,2'-cyclocytidine (rendement : 44,5 %). Les cristaux ainsi obtenus ont les propriétés suivantes Point de fusion : 2170C (décomposition; non corrigé) Absorption ultraviolette : 2vHi xH HH 235 ; 282 mF Chromatographie sur papier (solvant : acétate d'ammonium 5M, pH 9,5 : solution saturée de borate de sodium : éthanol EDTÂ 0,5 M = 20:80:220:0,5) : Rf 0,66. L'analyse élémentaire montre que la composition obser vée correspond à la composition calculée C (%) H (%) N (%) Calculé (sur la base de CgH11N304BrCl) 31,74 3,25 12,34 Trouvé 31,93 3,33 12,33 EXEMPLE 9 On ajoute 14,33 ml d'acétate d'éthyle à de l'acide dichlorophosphorique préparé en ajoutant 1,73 ml d'eau à 24 g de chlorure de pyrophosphoryle à -700C et en agitant le mélange pendant 1 heure, et on mélange. Puis on y ajoute 3,0 g (7,436 mmoles) de chlorhydrate de 5-bromocytidine, et on fait réagir à 600C pendant 4 heures. On traite la solution réactionnelle obtenue de la même façon que dans l'exemple 8, ce qui fournit 1,35 g de cristaux de chlorhydrate de 5-bromo-2 ,2' -cyclocytidine (rendement 53,26 %). EXEMPLE 10 On ajoute 2,18 g (5,37 mmoles) de chlorhydrate de 5-iodocytidine à un mélange en solution constitué de 9,89 ml d'oxychlorure de phosphore hydrolysé par 1,94 ml d'eau, et 10,45ml d'acétate d'éthyle, et on fait réagir à 600C pendant 3 heures. Après refroidissement, on concentre sous pression réduite la solution réactionnelle obtenue. On dissout le résidu dans de l'eau glacée et on fait passer la solution obtenue à travers une colonne garnie de 95 ml de Dowex 50W X2 (forme H+, marque d'une résine échangeuse dolions fabriquée par Dow Chemical Co., USA). Après lavage à l'eau, on élue la résine avec une solution tampon pyridine O,iN-acide formique (pH 4,5).On élimine 3 1 de la fraction initiale, et on concentre sous pression réduite 1,5 1 de la fraction obtenue après celle-bi. On dissout le résidu obtenu dans 2,5 ml d'eau, et on fait passer la solution obtenue à travers une colonne garnie de 15 ml de Diaion SA-11B (forme Cl , marque d'une résine échangeuse d'ions fabriquée par Mitsubishi Chemical Industries, Ltd. Japon). On rassemble la solution ayant traversé et les eaux de lavage, les concentre et les évapore à sec sous pression réduite. On traite le résidu obtenu par de l'éthanol, ce qui fournit 1,08 g de cristaux de chlorhydrate de 5-iodo-2,2'-cyclocytidine (rendement 51,67 %).Les cristaux ainsi obtenus ont les propriétés suivantes : Point Gr fusion: P4 - 18600 (décomposition, non corrigé) Absorption ultraviolette :XH,O 234 ; 290 m Chromatographie sur papier (solvant : acétate d'ammonium 5M, pH 9,5 : solution saturée de borate de sodium : éthanol: EDEA 0,5 M = 20 : 80 : 220 : 0,5) : Rf 0,71. L'analyse élémentaire montre que la composition observée correspond à la composition calculée C (fui) H t) M (%) Calculé (sur la base de C9H11 N304I Cl) 27,89 2,86 10,84 Trouvé 28,28 2,92 10,90 On prépare respectivement de la manière indiquée dans l'exemple 10 : le chlorhydrate de 5-chloro-2,2'-cyclocytidine le chlorhydrate de 5-fluoro-2,2'-cyclocytidine et le chlorhydrate de 5-méthyl-2 , 2 '-cyclocytidine à partir du chlorhydrate correspondant de la 5-chlorocytidine,de la 5-fluorocytidine et de la 5-méthylcytidine. EXEMPLE il - On ajoute 2 g de cytidine à une solution préparée en hydrolysant partiellement 15,1 il d'oxychlorure de phosphore par 2,96 ml d'eau, et chauffe à 600C pendant 22 heures. Après refroidissement, on concentre la solution réactionnelle obtenue sous pression réduite, et on dissout le résidu obtenu dans 5 Il d'eau. On verse la solution obtenue dans 150 ml d'alcool éthylique en agitant, ce qui entrain le dépôt d'un précipité blanc. On laisse reposer la solution une nuit dans un réfrigérateur, puis on filtre le précipité. Après lavage à l'alcool éthylique on dissout les gateaux de filtration dans 40 il d'eau, et on fait passer la solution obtenue à travers une colonne remplie de 100 ml de Diaion SA(t1B (forme acide formique, marque d'une résine échangeuse d'ions fabriquée par Mitsubishi Chemical Industries Ltd. Japon) pour l'adsorption. Après lavage à l'eau, on soumet la ré- sine à une chromatographie par une méthode d'élution par gradient d'équilibre en partant de 2 l d'eau et de 2 l d'une solution d'acide formique 0,1 M, et on recueille des fractions tous les 15 m. On concentre de a cent septième à la cent trentième frac- tion ainsi éluées, et on dissout le résidu obtenu dans une petite quantité d'eau.On laisse reposer une nuit la solution obtenue dans un réfrigérateur, ce qui fournit 1,41 g de cristaux d'acide 2,2'-cyclocytidine-3',5'-diphosphorique (rendement 44,40 %). La substance ainsi obtenue présente les propriétés suivantes Point de fusion : 1940 - 1980G (non corrigé) Pouvoir rotatoire :C125 - 36,50 (C : 0,1, eau) D HOH+ Absorption ultraviolette : N max'H+ 233 ; 263 mr A M : 9000 ; 10.200 Ces valeurs sont tout à fait identiques aux valeurs de la littérature. Chromatographie sur papier (solvant : alcool isopropy lique : acide chlorhydrique concentré : eau = 34 : 8,2: 7,8) : Rf 0,57. Electrophorèse sur papier (solution tampon au phosphate, pH 7,5, 700 volts, 2 heures) : migration anodique 11,8cm. EXEMPLE 12 On ajoute 2,64 g de 5-bromocytidine à une solution obtenue en hydrolysant partiellement 15,1 ml d'oxychlorure de phosphore par 2,96 ml d'eau, et chauffe à 6O0C pendant 22 heures. Après refroidissement, on concentre la solution sous pression réduite, et on dissout le résidu obtenu dans 100 ml d'eau. On fait passer la solution obtenue dans une colonne garnie de 83 g de charbon actif pour adsorber la substance désirée. Après lavage à l'eau, on concentre à 4 ml une fraction éluée par 5 l d'un mélange eau-alcool méthylique-acide chlorhydrique (2 : 4 : 1). On ajoute 100 ml d'acétone au concentrat obtenu, et on filtre le précipité obtenu. On dissout le gateau de filtration dans 40 ml d'eau, et on fait passer la solution obtenue dans une colonne garnie de 80 ml de Diaion SA-i lB (type acide formique, marque d'une résine échangeuse d'ions fabriquée par Mitsubishi Chemical Industries Ltd., Japon) en vue de l'adsorption. Après lavage à l'eau, on soumet la résine à une chromatographie sur colonne par la méthode d'élution à gradient d'équilibre en utilisant 2 1 d'eau et 2 l d'une solution 0,1 M d'acide formique, et on recueille des fractions tous les 15 ml. On concentre de la centième à la cent vingt cinquième des fractions ainsi éluées, ce qui donne 0,94 g d'acide 5-bromo-2,2'-cyclocytidine-3',5'- diphosphorique vitreux (rendement 24,67 %). Le composé ainsi obtenu présente les propriétés suivantes Absorption ultraviolette : :H,O,Hf 235 ; 282 Electrophorèse sur papier (solution tampon au phosphate, pH 7,5, 700 volts, 2 heures) : migration anodique 11,2cl. On trouve par réduction catalytique par du palladiumcarbone que le composé ainsi obtenu est tout à fait identique à l'acide 2,2'-cyclocytidine-3',5'-diphosphorique obtenu dans l'exemple 11. On prépare respectivement de la façon indiquée dans l'exemple 12, l'acide 5-iodo-2,2'-cyclocytidine-3',5'-diphosphorique l'acide 5-chloro-2,2'-cyclocytidine-3' ,5'-diphosphorique l'acide 5-fluoro-2,2'-cyclocytidine-3',5'-diphosphorique l'acide 5-méthyl-2,2'-cyclocytidine-3',5'-diphosphorique à partir des 5-iodo-cytidine 5-chloro-cytidine 5-fluoro-cytidine et 5-méthyl-cytidine EXEMPLE 13 On met en suspension dans 450 ml d'anhydride acétique 30 g de chlorhydrate de 2,2'-cyclocytidine, et les mélange avec 33,15 g de brome. On agite le mélange obtenu à la température ambiante dans l'obscurité pendant 120 heures. Puis on distille l'anhydride acétique sous pression réduite. On ajoute de l'alcool au résidu obtenu, puis on le distille. En répétant plusieurs fois la mEme opération, on fait cristalliser les résidus. On filtre les cristaux et les fait recristalliser dans l'alcool, ce qui fournit 37,65 g de bromhydrate de 5-bromo-2,2'-cyclocytidine-3',5'diacétate (rendement : 70,15 %). Point de fusion : 145C - 1470C (non corrigé) Point de décomposition : 1700C Absorption ultraviolette :Xméthanol,acide 237 i ; max 280 mi Chromatographie sur papier : Lorsqu'on soumet les cristaux à un développement par des mélanges de n-butanol-eau (86:14) et n-butanol-acide acétique-eau (5:1:2), on obtient des taches uniques aux Rf 0,25 et 0,36 respectivement. L'analyse élémentaire des cristaux donne des valeurs en bon accord avec celles calculées c (s) H () N (%) Calculé (sur la base de C13H14N306B .HBr) 33,42 3,23 8,99 Trouvé 33,82 3,65 8,55 EXEMPLE 14 On ajoute 3 g de chlorhydrate de 2,2'-cyclocytidine à une solution constituée de 10 ml de brome et de 10 g d'anhydride benzoïque et on agite à la température ambiante dans ltobscurité pendant 30 minutes. Après réaction, on fait barboter de l'azote dans le mélange réactionnel pour éliminer le brome, ce qui entrat- ne la solidification de la solution réactionnelle. On lave à l'eau plusieurs fois le solide obtenu et on le sèche.On lave à fond à l'éther éthylique le résidu sec, on dissout le résidu lavé dans l'alcool méthylique et le fait cristalliser. Par recristallisation dans l'alcool méthylique, on obtient 1,0 g de chlorhydrate de 5-bromo-2,2'-cyclocytidine-3',5'-dibenzoate (rendement : 16,72 k). Point de fusion : 2560 - 2580C (point de décomposition) Absorption ultraviolette : # maxméthanol,acide 237 m ; 281 m Lorsqu'on soumet les cristaux à un développement par des mélanges n-butanol-eau (86 : 14) et de n-butanol-acétique-eau (5 : 1 : 2) en chromatographie sur papier, on obtient des taches uniques de Rf 0,58 et Rf 0,90, respectivement. L'analyse élémentaire des cristaux montre que la composition trouvée correspond à la composition calculée : C (%) H (%) N (%) Calculé (sur la base de 023H1906N3Br Cl.1/2 H20) 52,88 3,85 8,04 Trouvé 52,44 4,09 7,67 On prépare de la même manière que dans l'exemple 14, le chlorhydrate de 5-bromo-2,2'-cyclocytidine-3' ,51-dipropionate à partir du chlorhydrate de 5-bromo-2,2'-cyclocytidine correspondant. EXEMPLE 15 On mélange 1,0 g de 2,2'-cyclocytidine avec 150 ial d'aci- de acétique glacial en chauffant pour dissoudre le produit dans l'acide. On chauffe la solution au reflux pendant 3 heures en la tenant à l'abri de l'humidité. On laisse la solution réactionnelle obtenue dans un réfrigérateur pendant une nuit, et il se dépose des cristaux prismatiques de chlorhydrate de 5'-acétyl-2,2'-cyclocytidine. Rendement : 0,16 g (40,4 *). Point de fusion : 2750 C ou plus élevé Absorption ultraviolette : #maxH2O,PH2 232; 263.5 m Absorption infrarouge : absorption uu carbonyle de l'ester à 1770 cm Chromatographie sur papier (solvant n-butanol : ( O = 86 : 14) :Rf 0,19 Analyse élémentaire -C (%) H (46) N (%) Calculé (C11H1405N3 Cl) 43,50 4,65 13,84 Trouvé 43,42 4,71 13,65 On prépare respectivement de la manière décrite dans l'exemple 15 le chlorhydrate de 5'-acétyl-5-méthyl-2,2'-cyclocytidine le chlorhydrate de 5'-acétyl-5-iodo-2,2'-cyclocytidine le chlorhydrate de 5'-acétyl-5-bromo-2,2'-cgclocytidine le chlorhydrate de 5'-acétyl-5-chloro-2,2'-cyclocytidine le chlorhydrate de 5'-acétyl-5-fluoro-2,2'-cyclocytidine le chlorhydrate de 5'-acétyl-N4-hydroxy-2,2'-cyclocyti- dine le chlorhydrate de 5'-acétyl-N4-méthoxy-2,2'-cyclocyti dine le chlorhydrate de 5'-acétyl-N4-méthyl-2,2'-cyclocyti dine le chlorhydrate de 5'-acétyl-N4-éthyl-2,2'-cyclocytidine à partir des chlorhydrate de 5-méthyl-2,2'-cyclocytidine chlorhydrate de 5-iodo-2,2'-cyclocytidine chlorhydrate de 5-bromo-2,2'-cyclocytidine chlorhydrate de 5-chloro-2,2'-cyclocytidine chlorhydrate de 5-fluoro-2,2'-cyclocytidine chlorhydrate de N4-hydroxy-2, 2' -cyclocytidine chlorhydrate de N4-méthoxy-2,2'-cyclocytidine chlorhydrate de N4-méthyl-2 , 2' -cyclocytidine chlorhydrate de N4-éthyl-2,2'-cyclocytidine correspondants. EXEMPLE 16 On dissout 1,32 g de chlorhydrate de 5-bromo-2,2' cyclocytidine-3',5'-dibenzoate dans un mélange de 50 mi de méthanol et 9 ml d'acide acétique, et les mélange avec 0,35 g de palladium-carbone à 5k lave par de l'acide acétique à gk. On agite le mélange obtenu pendant une heure sous la pression atmosphérique à la température ambiante dans un courant d'hydrogène, puis on filtre le catalyseur. On concentre le filtrat obtenu, ce qui fournit des cristaux en aiguilles de chlorhydrate de 2.2'-cyclo cytidine-3',5'-dibenzoate. On fait recristalliser les cristaux dans l'alcool éthylique, et on obtient ainsi 1,05 g (92 ) de cristaux purifiés.Point de fusion : 268 - 2690 (décomposition) Absorption ultraviolette : # maxMeOH 233 ; 266 m Chromatographie sur papier (solvant n-butanol : AcOH H20 = 5 : 2 : 3) : Rf 0,80 Analyse élémentaire C (%) H (%) N (%) Calculé (pour C23H2006N3Cl) 58,79 4,29 8,94 Trouvé 58,64 4,11 9,02 On prépare respectivement de la manière indiquée dans l'exemple 16, le chlorhydrate de 2,2'-cyclocytidine-3',5'-diacétate et le chlorhydrate de 2,2'-cyclocytidine-3',5'-dipropionate à partir des chlorhydrate de 5-bromo-2,2'-cyclocytidine-3',5'-diacé- tate et chlorhydrate de 5-bromo-2,2'-cyclocytidine-3',5'-dipro- pionate correspondants, EXEMPLES 17-22 On prépare les acides 2,2'-cyclocytidine-5'-phosphori- ques à partir d'acides cytidine-5'-phosphoriques en utilisant divers acides chlorophosphoriques indiqués dans le tableau I, de la même manière que dans l'exemple 1. TABLEAU i Acide cytidine Acide chlorophosphorique Exemple -5'-phosphori- Rendement réactif agent d'hydro que (g) lyse partielle 18 10 5,7g (60,') POCl3 75g phénol 46 g 19 1 0,58g(61,') chlorure 10g CH3OH 1,3g de pyro- phospho ryle 20 1 0,58g (61,') iOg tertio- 3,Og butanol 21 1 0,60g (64%) " 10g phénol 3,7g 22 1 0,31g (33%) " 10g aucun REVENDICATIONS 1.- Dérivé de la 2,2'-cyclocytidine (2,2'-anhydro-ara cytidine) de formule générale dans laquelle R1 est (Z étant un radical inférieur de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe phényle), l'hydrogène ou -H2PO; R2 est lthydrogène ou -z2P03 ;Y est lthydrogène, un hydroxyle, un radical alcoyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical alcoxy inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone et X est l'hydrogène, un halogène ou un groupe méthyle, exception faite des cas où (1) X, Y, R1 et R2 sont tous de l'hydrogène; (2) X, Y et R1 sont tous de l'hydro ène et ru est -H2P03 (D) X et Y sont tous deux de 11 hydrogène et R1 et R2 sont tous deux -HeP03 et (4) R1 est 7--C- et R2, X, Y sont de l'hydrogène. 2.- N4-hydroxy-2,2'-cyclocytidine 3.- Procédé de préparation d'un dérivé de la 2,2'-cyclocytidine (2,2'-anhydre-ara-cytidine) de formule générale dans laquelle R1 est H ou -H2PQ3 ; Y est l'hydrogène, un hydroxyle, un radical alcoyle inférieur ayant de i à 4 atomes de carbone ou un radical alcoxy inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone; et X est l'hydrogène, un halogène ou un groupe méthyle, exception faite des cas où X, Y et R1 sont tous de 1'hydrogène, caractérisé en ce qu'on chauffe un dérivé correspondant de la cytidine de formule générale NHY X ÀIx Rrl!2c1ÉÉ OH OH dans laquelle R1, Y et X ont la même signification que ci-dessus, avec un acide chlorophosphorique et un ester d'acide carboxylique. 4.- Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que R1 est -H2PO3 et en ce qu'Y et X sont tous deux de lthy- drogène. 5.- Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que R1 et X sont individuellement de l'hydrogène et Y est un hydroxyle. 6.- Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que R1 et X sont individuellement de l'hydrogène et Y est un groupe méthoxy. 7.- Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que R1 et Y sont individuellement l'hydrogène et X est le brome. 8.- Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que R1 et Y sont individuellement de l'hydrogène et I est l'iode. 9.- Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que l'acide chlorophosphorique est choisi parmi l'acide dichlorophosphorique, le chlorure de pyrophosphoryle, des esters des produits précédents, des mélanges des produits précédents, et un produit obtenu en ajoutant de l'eau, un alcool aliphatique inférieur ayant de 1 à 8 atomes de carbone, ou du phénol dans un rapport molaire de 0,5 à 2,0 à l'oxychlorure de phosphore ou au chlorure de pyrophosphoryle. 10.- Procédé de préparation d'un acide 2,2' cyclocytidine-3',5' -diphosphorique de formule NHZ II OH 4S - X 6H 2 O 9 O=P-OH OH dans laquelle X est l'hydrogène, un groupe méthyle ou un halogène, caractérisé en ce qu'on chauffe un dérivé correspondant de la cytidine de formule générale NH2 X noe 2c M oH OH dans laquelle X a la même signification que ci-dessus, avec un acide chlorophosphorique. 11.- Procédé suivant la revendication 10, caractérisé en ce qu'i est l'hydrogène. 12.- Procédé suivant la revendication 10, caractérisé en ce qu'i est le brome. 13.- Procédé suivant la revendication 10, caractérisé en ce que l'acide chlorophosphorique est choisi parmi l'acide dichiorophosphorique, le chlorure de pyrophosphoryle, des esters des produits précédents, des mélanges des produits précédents et un produit obtenu en ajoutant de l'eau, un alcool aliphatique inférieur ayant de 1 8 8 atomes de carbone, ou du phénol dans un rapport molaire de 0,5 à 2,0 à l'oxychlorure de phosphore ou au chlorure de pyrophosphoryle. 14.- Procédé de préparation d'un 5-bromocyclocytidine 3' ,5'-diacylate de formule générale dans laquelle R1 Nil t Br RlOrr2C R101 OR2 et R2 sont individuellement Z-C- (Z étant un radical alcoyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe phényle)l caractérisé en ce qu'on fait réagir la 2,2'-cyclocytidine avec du brome en présence d'un anhydride d'acide carboxylique de formule générale (Z - C)2 Z ayant la même significa O tion que ci-dessus. 15.- Procédé suivant la revendication 14, caractérisé en ce que Z est un groupe méthyle. 16.- Procédé suivant la revendication 14, caractérisé en ce que Z est un groupe phényle. 17.- Procédé de préparation d'un dérivé de la 5'-acétyl -2,2'-cyclocytidine de formule générale dans laquelle Y est lthydrogène, un hydroxyle, un radical alcoyle inférieur ayant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical alcoxy inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone et X est l'hydrogène, un halogène ou un groupe méthyle, caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé de la 2, 2'-cyclocytidine de formule générale dans laquelle X et Y ont la même signification que ci-dessus, avec un acide acétique glacial. 18.- Procédé suivant la revendication 17, caractérisé en ce que X et Y sont tous deux l'hydrogène. 19.- Procédé de préparation d'un 2, 2'-cyclocytidine3',5'-diester de formule générale dans laquelle K est Z étant un radical alcoyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe phényle, caractérisé en ce qu'on réduit catalytiquement un 5-bromo-2,2'-cyclocytidine3',5'-diester de formule générale dans laquelle R a la meme signification que ci-dessus, au moyen dtun catalyseur de réduction. 20.- Procédé suivant la revendication 19, caractérisé en ce que R est -CH3CO. 21.- Procédé suivant la revendication 19, caractérisé en ce que R est un groupe benzoyle. 22.- Médicament ayant notamment une activité antivirale et antitumorale, caractérisé en ce qu'il contient à titre de principe actif un composé selon la revendication 1 ou la revendication 2, ou l'un de ses sels avec un acide pharmaceutiquement acceptable.