FR 2194444 A1 19740301 FR 7328463 A 19730803 L'invention concerne des compositions pharmaceutioues doués d'activité analgésique synergique et un procédé pour leur préparation. Pour le soulagement de la douleur postopératoire et dans le cas de cancéreux à un stade avancé, la morphine et ses dérivés sont les analgésiaues efficaces les plus fréque1zent employés. Toutefois, un fait bien connu est que chez les patients traités par la morphine, les effets secondaires nuisibles, par exemple le faiblesse respiratoire, l'accoutumance et l'état de besoin, apparaissent au bout d'un temps relativement court. Le patient s'habitue à la morphine et des doses rapidement croissantes sont nécessaires pour donner un effet analgésique égal ; l'accoutumance ou l'état de besoin apparaissent et le patient nécessite en permanence 11 effet euphorisant de la morphine. Un autre inconvénient de la morphine est qu'elle est pratiquement inefficace par voie buccale. Tous les analgésiques convenant au traitement d'une douleur intolérable (par exemple cancer, douleur postopératoire, infarctus, lithiases, etc.) risquent de causer une accoutumance dans l'administration chronique et leur suprression cause des symptômes somatiques et psychiques graves et souvent mortels (état physique et psychique de manque). Il est généralement admis (rtin, 1967, Pharm. Rev. tq, 463) que l'apparition de l'accoutumance et du besoin accompagnent nécessairement l'action des médicament s du type de la morphine sur les patients soumis à l'analgésie. On a besoin depuis longtemps, dans la pratique clinique, d'un a-algésiaue aussi puissant c;ue la morphine mais dépourvu de ses effets secondaires de stupéfiant. Selon l'invention, on propose une composition pharmaceutique douée d'activité analgésique synergique et comprenant au moins un composé azidé répondant à la formule dans laauelle : R est un atome d'hydrogène, un groupe méthyle, éthyle, acétyle ou morpholinom- thyle ou un sel d'un tel composé et au moins un composé choisi dans le groupe oui comprend les composés répondant à 1 formule dans laauelle :: R1, R2 et R3 sont des atomes d'hydrogène ou des groupes alcoyle inférieurs et les traits pointilles représen tent des liaisons facultativement hydrogénées, les sels et sels quaternaires pharmaceutiquement acceptables de ces composés et les dérivés analgésioues de la butyrophénone, en mélange avec des véhicules ou diluants inertes atpropriés, solides ou liquides. L'invention est basée sur cette idée aue certains dérivés dthomopyridazole et/ou dérivés analgésiaues de butyrophénone pote:1tialisent dans une mesure notable l'action. analgésinue des composés azidés de formule (I) tout en ayant une influence avanzageuse sur leurs autres propriétés. Un autre avantage est cue les associations selon l-'invention sont exemptes d'effets secondaires stupéfiants. Les compositions selon l'invention peuvent contenir de préférence, comme composé de formule (I), de l'azidomorphine, de l'azidocodéine, de l'azidoéthylmorphine, de l'azidoacétylmor phine ou de l'zido-morpholinométhylmorphine. Ces composés peuvent servir sous forme de base libre ou de sels pharmaceutiquement tolérés formés par addition d'acide. I1 est préférable d'utiliser les bitartrates qui ont des propriétés avantageuses de solubilité. Dans les composés de formule (II), les groupes alcoyle peuvent être à channe droite ou ramifiée et contiennent 1 6 et de préférence t à 4 atomes de carbone (comme les groupes méthyle, éthyle, propyle normal, isobutyle, etc.). Les sels et les sels quaternaires des composés de formule (II) peuvent contenir tout anion pharmaceutiquement acceptable (par exemple des anions minéraux comme les anions nitrate, chlorure, bromure ou sulfate et des anions organiques comme les anions méthylsulfate, éthylsulfate, etc.). Un exemple particulièrement intéressant des composés de formule (II) est le méthasulfate de 1,6-diméthyl-3-carbéthoxy-4- oxo-6 ,7,8, 9-tétrahydro-homopyrimidazolium. Comme constituant butyrophénone, on peut utiliser tout dérivé analgésique connu. Un exemple avantageux de ces composés est la 4'-fluoro-4- C 4-2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazolyl( I - 1,2,3,6-tétrahydropyridyl(1)! -butyrophénone. Des compositions préférentielles selon l'invention contiennent de l'azidomorphine, de l'azidocodéine ou le bitartrate correspondant comme composé de formule (I) et le méthylsulfate de 1,6-diméthyl-3-éthoxyearbonyl-4-oso-6,7,8,9-tétrahydro- homopyrimidazolium comme composé de formule (II). Les ingrédients actifs des associations synergiques de l'invention sont connus. Les composés azidés de formule (I) et leur préparation sont décrits par R. Bognar et S. Makleit, Acta Chie. Âcad. Sci. Rung. 58, 203 (1968). Les dérivés d'homopyrimidazole de formule (II) et leurs sels et sels quaternaires, ainsi que la préparation de ces composés, sont décrits dans les brevets autrichiens nO 294 107 et 296 996. Les dérivés analgésiques de butyrophénone sont également bien connus dans la technique antérieure. La quantité relative des ingrédients actifs dans l'association selon l'invention peut varier entre de larges limites. On peut dire que la composition peut contenir environ 20 à îooe parties en poids d'un composé de formule (II) pour 1 partie en poids d'un composé azidé de formule (I). Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent dtre converties en des formes de dosage convenant à l'administration buccale ou parentérale. Les formes buccales peuvent être des comprimés, des capsules, des pilules, des pilules enrobées, etc. tandis que les formes parentérales peuvent être des compositions injectables, des ampoules de poudre, etc. Les associations pharmaceutiques de l'invention, comprenant de l'azidocodéine ou un sel de celle-ci comme composé de formule (I), conviennent aussi à l'admanistration buccale (tablettes, capsules). Cette forme de dosage buccal est particulièrement avantageuse car dans l'utilisation clinique des anal gésiaues du type de la morphine, elle permet d'éliminer pour la première fois le traitement par injection qui est très désagréable et douloureux. La composition buccale comprend de préférence environ 20 à 100 parties et de préférence encore 40 parties en poids d'un composé de formule (II) pour 1 partie en poids d'azidocodéine ou bitartrate de celle-ci.Un mode d'exécution particulièrement préférentiel de l'invention est un comprimé ou une capsule comprenant environ 150 à 250 mg et particulièrement 200 mg de méthylsulfate de 1 , 6-diméthyl-3-carbéthoxy-4-oxo-6 ,7,8, 9-tétra- hydro-homopyrimidazolium et 2,5 à 10 mg, de préférence 5 mg d'azidocodéine ou de bitartrate de celle-ci. Les compositions parentérales selon l'invention contiennent de préférence 100 à 1000 parties en poids d'un composé de formule (II) pour 1 partie en poids d'un componé azidé de formule (I). Un mode d'exécution particulièrement préférentiel de l'invention est une composition parentérale (solution injectable, ampoule de poudre) comprenant environ 150 à 500 mg de méthylsulfate de 1,6-diméthyl-3-carbéthoxy-4-oxo-6,7,8,9-tétra- hydro-homopyrimidazolium et environ 0,2 à 0,5 mg de bitartrate d'azidomorphine. Les compositions synergiques de l'invention peuvent être préparées par des procédés en eux-nêmes connus. Pour préparer les compositions à usage buccal, on peut mélanger l'ingrédient actif à des véhicules ou diluants non toxiques et inertes (par exemple la cellulose, l'acide silicique, la stéarine, la polyvinylpyrrolidone, le talc, amidon, etc.). Ces compositions peuvent aussi contenir les additifs bien connus (par exemple émulsifiants, agents de suspensions, colorants, sels servant à régler la pression osmotique, tampons, etc.)0 Les compositions parentérales de l'invention peuvent entre préparées en milieu aqueux ou non aqueux. On peut préparer les compositions non aqueuses dans le propylèneglycol, le polyéthylèneglycol ou d'autres solvants appropriés.On peut préparer de préférence des ampoules de poudre en introduisant dans une ampoule un dérivé d'homopyrimidazole de formule (II), en introduisant dans une ampoule de solvant un composé azidé de formule (I) dissous dans de l'eau distillée ou dans un milieu non aaueux approprié puis, avant l'utilisation, en dissolvant dans le contenu de l'ampoule de solvant le dérivé d'homopyridazole contenu dans l'ampoule de poudre. On peut aussi finir les compositions pharmaceutiques sous d'autres formes appropriées d'unités de dosage, selon des méthodes connues dans l'industrie pharmaceutique, Activité analgésique synergique des associations selon l'invention est démontrée par les essais comparatifs suivants. Les compositions selon l'invention présentent une synergie quant à leur effet analgésique. L'activité de l'association dépasse notablement celle des constituants isolés de sorte que l'on obtint un effet équianalgésiaue (du50) à des doses beaucoup plus failles que pour les composés azidés de formule (I). On mesure la synergie par le test algolytique (knoll J. : Animal and Clinical oharm. Techn. in drus. Ev. /1967/ 305 à 32 Le test convient seulement à la démonstration de l'effet des analgésiaues majeurs. On administre le composé à l'essai à diverses aoses.On évalue l'analgésie d'après l'échelle suivante isotes : 20 douleur violente : tentatives violentes et persistantes de se mouvoir, cris persistants 15 douleur intense : tentatives périodiques de se mouvoir cris persistants 10 douleur légère : faible agitation occasionnelle, cris occa sionnels par irritation 5 douleur très légère : pas d'agitation, cris occasionnels par forte irritation 0 douleur nulle : sujet restant immobile et silencieux. Les résultats obtenus sont récapitulés au tableau suivant : ùose 1;E - 144 Azidocodéine Unités mg/ rde d'ap- Temps de Dose ode d'ap- Temps de de kg plication pretrai- mg/ plication prétrai- dou tement, kg tement, eur heures heures - 0 - 30 p.o. 1 h 87 - - - 45 p.o. 1 h 38 - - - 60 p.o. 1 h 30 300 Pao. 1 h - - - 75 300 p.o. 1 h 30 p.o. 1 h 57 300 p.o. 1 h 45 p.o. 1 h O 300 p.o. 1 h 60 p.o. 1h O Le graphique établi d'après les données ci-dessus montre que la Di50 de l'azidocodéine dans le test algolytique est de 32 mg/kg tandis que celle de l'association d'azidocodéine et de iL-144 est de 12 mg/kg per os, ce oui prouve nettement la synergie entre les deux composés. MZ 144 désigne le méthasulfate de 1,6-dimêthyl-3- carbéthoxy-4-oxo-6,7,8,9-tétrahydro-homopyrimidazolium. un autre avantage de la composition synergique est la prolongation de la durée de l'effet. On a employé dans les expériences une modification du "test de la plaque chauffée" (Porszasz J. et Herr F. : Eisérl. Orvostud. /1950/ 2292). Selon les résultats obtenus dans le test, l'effet de l'azidocodéine dure de 2 à 2,5 heures tandis aue l'effet de l'association azidocodéine + méthylsulfate de 1,6-diméthyl-3-carbéthoxy-4-oxo- 6,7,8,9-tétrahydro-homopyrimidazole dure 3,5 à 4 heures. Etant donné la synergie de l'effet, on peut réduire notablement la dose de chacun des corstituants de la composition. Dans des expériences sur des animaux, on a trouvé que la synergie de l'effet analgésique des composés ne s'accompagne pas d'une addition de l'effet secondaire et qu'en outre, la composition selon l'invention est pr-tiouement exempte d'effets secondaires. Ainsi, l'association contenant l'azidocodéine et le méthylsulfate de 1,6-dimQthyl-3-carbéthoxy-4-oxo-6,7,8,9-tétrahydro- homopyrimidazole en un rapport de 1 : 40 n'affaiblit pas la respiration, d'après 11 expérience clinique. On mesure l'effet analgésique par le test algolytique mis au point et modifié ensuite p?r Knoll (knoll J. : ssnim l and Clinical phare. Techn. in DrugO Ev., S05 à 321). La méthode est une simulation de douleur opératoire et ne convient donc cu' la démonstration de l'effet analgésique majeur. Le test est basé sur cette observation que 10 meg/kg de morphine, administrés par voie intraveineuse à des rats, produisent une analgésie complète de sorte que l'animal supporte une laparotomie sans rection douloureuse ni crispation musculaire et ne présente pas le moindre signe de prostration après l'opération.Un soulagement complet de la douleur est seul considéré comte un effet analgésique. On administre chaque dose à un groupe de 10 rats et on exprime en pourcentage relativement aux témoins le nombre d'animaux présentant une analgésie complète. On considére ce chiffre comme la mesure de l'analgésie. On détermine l'effet synergique de la composition selon l'invention d'après l'association contenant l'azidomorphine et le méthylsulfate de 1,6-diméthyl-3-carbéthoxy-4-oxo-6,7,8,9- tétrahydro-homopyrimidazole. L'association de doses en elles-memes inefficaces des constituants (0,062 mg/kg d'azidomorphine + 100 mg/kg de dérivé dthomopyrimidazole par voie sous-cut née) donne un effet de 80 %, ce qui signifie aue l'association donne une analgésie complète chez 80 ffi des animaux. La synergie avantageuse que l'on observe dans l'effet analgésique ne s'accompagne pas d'un accroissement de la toxicité0 On détermine la toxicité de l'association sur des rats Wistar des deux sexes pesant 120 à 150 g. On calcule les DL50 par la méthode de Litchfield-Wilcoxon. On détermine la toxicité d'une association contenant 75 % de la DL50 des deux constituants. Le taux de mortalité de la population est de 50 , donc plus faible que prévu, ce qui signifie nue la synergie de 11 effet analgésique des composés ne s'accompagne pas d'une synergie de toxicité. D'autres détails de l'invention sont indiaués aux exemples suivants qui ne limitent pas l'invention. EXEMPLE 1 On prépare des comprimés ayant les compositions suivantes en mélangeant les constituants et en pressant le mélange. mg azidocodéine 5 méthylsulfate de 1,6-diméthyl-3-carbéthoxy- 4-oxo-6,7,8,9-tétrahydro-homopyrimidazolium 200 dioxyde de titane 3 chlorhydrate de bétaSne 3 acide silicique colloïdal 13 polyvinylpyrrolidone 15 stéarine 26 cellulose cristailine 76 E)ÇEI:j 2 On introduit dans une ampoule de poudre 500 mg de méthylsulfate de 1,6-diméthyl-3-carbéthoxy-4-oxo-6,7,8,9-tétra- hydro-homopyrimidazolium. Dans une ampoule de solvant, on introduit 0,5 mg de bitartrate d'azidomorphine dissous dans 5 ml d'eau distille. Avant l'utilisation, on dissout le dérivé d'homopyrimidazolium de l'ampoule de poudre dans le contenu de l'ampoule de solvant. La composition convient à l'administration intraveineuse. Dans l'utilisation lors d'une intervention chirurgicale, la dose proposée est de 1 ampoule. EXEMPLE 3 On prépare une composition parentérale contenant mg m'thylsulfate de 1,6-diméthyl-3-carbéthoxy 4-oxo-6,7,8,9-tétrahydro-homopyrimidazolium 200 bitartrate d'azidomorphine 0,2 eau distillée, q.s. pour 2 ml On introduit la solution injectable ainsi obtenue dans des ampoules. EXEMPLE 4 On prépare une composition parentérale non aoueuse contenant méthylsulfate de I ,6-diméthyl-3-carbéthoxy-4- oxo-6,7,8,9-tétrahydro-homopyrimidazolium 150 mg bitartrate d'azidomorphine 0,5 mg propylèneglycol 0,66 ml polyéthylèneglycol 0,66 ml cellosolve 0,66 ml On introduit dans des ampoules la solution injectable ainsi obtenue. La solution est très stable ; pendant le stockage à 200C pendant 5 ans, la décomposition est seulement de quelques unités %. REVENDICATIONS 1. Compositions pharmaceutiques douées d'activité anal gésique synergique et caractérisées par le fait qu'elles com prennent au moins un composé azidé répondant à la formule : dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe méthyle, éthyle, acétyle ou morpholinométhyle ou un sel d'un tel composé et au moins un composé choisi dans le groupe qui comprend les composés répondant à la formule dans laquelle R1, R2 et R3 sont des atomes d'hydrogène ou des grou pes alcoyle inférieurs et les braits pointillés repré sentent des liaisons facultativement hydrogénées, les sels et sels quaternaires pharmaceutiauement acceptables de ces composés et les dérivés analgésiaues de la butyrophénone, en mélange avec des véhicules ou diluants inertes appro- priés, solides ou liauldes 2. Compositions selon la revendication 1, caractérisées par le fait que le composé de formule (I) est l'azidomorphine, l'azidocodéine ou un sel de celles-ci, de préférence le bitar trate. 3. Compositions selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisées par le fait oue le composé de formule (II) est le méthylsulfate de 1,6-dimathyl-3-carbéthoxy-4-oxo-6,7,8,9- tétrahydro-homopyrimidazolium. 4. Compositions selon la revendication 1, caractérisées par le fait que le dérivé analgésique de butyrophénone est la 4'-fluoro-4- r 4-î2-oxo-2 ,3-dihydrobenzimidazolyl( I)~7-1 ,2 ,3, 6-tétrahydropyridyl(1) -butyrophénone. 5. Composition selon la revendication 1, caractrisée par le fait qu'elle comprend 20 à 10 parties et de préférence environ 40 parties en poids de méthylsulfate de 1,6-diméthyl- 3-carbéthOxy-4-oxo-6,7,8,9-tétrahydro-homopyrimidazolium par partie en poids d'azidocodéine ou sel de celle-ci. 6. Composition selon la revendication 5, caractérisée par le fait qu'elle comprend environ t50 à 250 mg de méthylsulfate de 1,6-diméthyl-3-carbéthoxy-4-oso-6,7,8,9-tétrahydro-homopyri- midazolium et environ 2,5 à 10 mg d'azidocodéine ou bitartrate de celle-ci, la composition étant de préférence sous forme d'unités de dosage buccal, par exemple de capsules ou de comprimés. 7. Composition selon la revendication 1, caractérisée par le fait qu'elle comprend environ 100 à 1000 parties en poids de méthylsulfate de 1,6-diméthyl-3-carbethoxy-4-oxo-5,7,8,9- tétrahydro-homopyrimidazolium pour 1 partie en poids d'azido morphine ou sel de celle-ci. 8. Composition selon la revendication 1, caractérisée par le fait qu'elle comprend environ 150 à 500 mg de méthylsulfate de 1Só-diméthyl-3-carbéthoxy-4-oxo-6s7,8,9-tétrshydro-homopyri- midazolium et environ 0,2 à 0,5 mg d'azidomorphine ou bitartra te de celle-ci, dans une unité de dosage, la composition étant sous une forme propre à l'administration parentérale, de pré- férence sous forme de composition injectable ou d'ampoules de poudre. 9. Procédé de préparation de compositions pharmaceutiques douées d'activité analgésique synergique selon la revendica tion 1, caractérisé par le fait que l'on mélange les ingré dients indiquées à des véhicules ou diluants inertes appropriés, solides ou liquides. 10o Procédé selon la revendication 9, caractérisé par le fait ciue comme composé de formule (I), on utilise l'azidomor phine, l'azidocodéine ou un sel de celles-ci, de préférence le bitartrate. 11. Procédé selon l'une des revendications 9 et 10, caractérisé par le fait que comme composé de formule (II), on utilise le méthylsulfate de 1,6-diméthyl-3-carbéthoxy-4-ozo- 6,7,8,9-tétrahydro-homopyrimidazolium. 12. Procédé selon la revendication 9, caractérisé par le fait que l'on mélange les constituants indiqués à l'une des revendications 5 à 8. 13. Compositions préparées par un procédé selon l'une des revendications 9 à 12.