FR 2176046 A1 19731026 FR 7309125 A 19730314 La présente invention a pour objet comme composés nouveaux des esters amino-éthyliques N-disubstitués d'alcaloTdes 2-acyl indoles tels que vobasine, ocbropamine, drégamine, tabernaemontanine de formule générale (I) dans laquelle et les groupes R3, R4 sont des radicaux alcoyle ou forment ensemble avec l'atome d'azote auxquels ils sont rattachés, un noyau hétérocycle du type morpholinyle, pipéridinyle, pipérazinyle, pyrrol idinyle. Ces esters utilisables en thérapeutique,notamment comme produits antiviraux, peuvent être obtenus par différents procédés. Les formules sont reproduites au dessin annexé qui illustre le schéma réactionnel des différents procédés. I. preparation des esters au départ d'acides 2-acyl indoliques Les acides 2-acyl indoliques (II) peuvent autre obtenus par saponification des alcaloïdes 2-acyl indoles (III). Les acides 2-acyl indoliques sont isolés directement sous forme de zwitterion du mélange de saponification par précipitation au pH isoélectrique, L'insolubilité des zwitterions dans le mélange de saponification permet d'éviter les pertes et accroit le reniement, Par ailleurs, les acides sont obtenus dans un grand état de pureté ; les sels minéraux et organiques restent en solution. Ce procédé est remarquable notamment en ce qu'il consiste à faire réagir les acides 2-acyl indoliques (II) sous forme de zwitterions avec un halogénure d'amino-éthane substitué de formule dans laquelle R et R4 ont la signitication precitée et X est un-balogene, au sein d'un solvant organique en présence d'un carbonate alcalin insoluble dans le milieu réactionnel, La réaction est avantageusement effectuée par chauffage à reflux des réactifs, de préférence sous atmosphère inerte. Comme solvants organiques utilisables, on peut citer les alcools anhydres et en particulier l'isopropanol. Tout autre solvant organique ne dissolvant pas les carbonates alcalins peut néanmoins être utilisé. Le carbonate alcalin préféré est le carbonate de potassium. I1 a pour but de fixer l'acide halohydricue HX libéré au cours de la réaction. Ceci déplace l'équilibre dans le sens désiré et accroit par suite le rendement. Selon une variante du procédé, il est possible de faire réagir directement le chlorhydrate de l'halogénure d'amino-éthane substitué de formule avec un sel alcalin des acides 2-acyl indoliques en présence d'un accepteur d'acides insolubles dans le milieu et d'acétate de potassium sec, dans un solvant tel que lisopropanol, à la température de reflux du solvant; on filtre le chlorure alcalin formé et on fait précipiter le produit cherché par addition d'acide chlorhydrique concentré pour obtenir le chlorhydrate désiré. Les exemples suivants illustrent le procédé sans toutefois le limiter Exemple 1 Acide Vobasinicrue On porte à reflux une suspension de 2,55 g de chlorhydrate de vobasine dans 61 ml de méthanol avec une solution de 1,61 g de soude dans 41 ml d'eau Après ébullition de 4 heures à l'abri de la lumière sous gaz inerte, la solution est claire et on distille l'alcool sous pression réduite. On dilue à l'eau et la solution aqueuse est extrait avec 100 ml de chlorure de méthylène,puis filtrée. Cette solution est acidifiée par de l'acide acétique au demi jusqu'à pH 6,5. On porte en glacière. Le précipité est essoré à fond et lavé avec un peu d'eau. On essore et on sèche sur P205, On obtient alors 1,7 g d'acide vobasinique, Fus. : 260-261 C Exemple 2 Dichlorhydrate de vobasinate de dimétbylami.noéthvle 1,7 g d'acide vobasinique, 50 ml d'isopropa- nol anhydre, 1,7 g de carbonate de potassium anhydre sont portés à reflux sous argon pendant 2 heures avec 0,60 g de diméthylaminochloréthane. Peu à peu le zwitterion passe en solution. On filtre le précipité que l'on lave avec un peu- disopropanol sec. On acidifie avec une solution d'isopropanol saturé en HC1 gazeux. I1 se forme un précipité qui après essorage et séchage pèse 1,5 g. Le produit est recristallisé dans un mélange isopropanol-méthanol. Dichlorhydrate de vobasinate de diméthylaminoéthyle Fus. : 2020C (décomp) U.V. : # max à 222 et 323 I.R. : carbonyle d'ester à 1730 cml Vobasinate de diméthylaminoéthyle : Fus. : 173-175 C [&alpha;]D = -137 (C = 1) (MeOH) U.V : max à 222 et 323 I.R. : carbonyle d'ester à 1730 cm-1 Analyse : calculé pour C24H 03N3 C % H % N % calculé : 70,38 7,63 10,26 trouvé : 70,19 7,42 10,31 Exemple 3 Acide ochropaminique 9 g de chlorhydrate d'ochropamine dissous dans 350 ml de méthanol sont portés à reflux sous azote avec une solution de 4 g de soude dans 20 ml d'eau. Après ébullition de 7 heures à l'abri de la lumière sous gaz inerte, la réaction est complète.On évapore le méthanol, dilue à l'eau et lave la solution aqueuse par 100 ml de chlorure de méthylène. Cette solution aqueuse est filtrée et acidifiée par de l'acide acétique au demi. Le précipité est filtré et lavé à l'eau. Le produit est séché sur P205. On obtient alors 6 g d'acide ochropaminique. Fus. : 2560C (décomp). Exemple 4 Ochropaminate de diméthylaminoéthyle A 3,9 g d'ochropaminate de potassium dissous dans 100 mi d'isopropanol absolu, on ajoute 0,98 g d'acétate de potassium sec, puis 1,7 g de carbonate de potassium sec finement pulvérisé. On refroidit la suspension entre +50 et + 100 en la plaçant dans un bain de glacce et on ajoute par petites fractions 1,58 g de chlorhydrate de -diméthylaminochloréthane. Une fois l'introduction terminée, on porte la suspension à reflux et on l'y maintient pendant 4 heures. Ensuite on la refroidit et on la filtre. On lave le précipité avec de l'isopropanol. On évapore le filtrat à sec sous vide. Le résidu est repris dans l'acétone et est recristallisé dans le mélange acétone-eau. On obtient 2,9 g de produit. Fus. : 119-1200C. fait 7, = - 1850 (CHCl3) (C = 1) U.V. : À max à 220 et 320 I.R. : carbonyle d'ester à 1730 cm 1 Analyse : calculé pour C25H33 03N3 C % H % N % calculé : 70,89 7,85 9,92 trouvé : 70,72 7,90 9,84 II. Préparation des esters au départ d'alcaloSdes 2-acyl indoles par transestérification Cette méthode permet d'obtenir les esters en une seule étape avec un bon rendement et un temps de réaction assez court. Les produits de départ sont les 2-acyl indoles (III). Comme catalyseur, on peut employer un alcoolate de métal alcalin, mais la préférence ira à un alcoolate d'aminoalcool (un des réactifs) ou au méthylate de sodium. Le solvant peut être un hydrocarbure aromatique. Le méthanol, formé au cours de la réaction, peut être éliminé par des tamis moléculaires étant donné que ces derniers peuvent absorber en général des alcools inférieurs à channe droite. De cette façon, l'équilibre est déplacé dans le sens désiré et le rendement augmente, Le tamis moléculaire n'est pas toujours nécessaire et il peut être remplacé par d'autres moyens de capter le méthanol. La réaction s'effectue généralement sous atmosphère inerte.Le produit peut être isolé par lavage à l'eau de la phase organique afin d'éliminer l'alcool non transformé. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de sodium et distillée à sec sous vide. Le résidu ainsi obtenu est dissous dans un solvant organique et traité par l'acide chlorhydrique gazeux sec ou l'acide chlorhydrique concentré pour obtenir le chlorhydrate désiré. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Exemple 1 Dichlorhvdrate de drégaminate de diméthylaminoéthyle A une solution de 0,89 g de 2-diméthylaminoéthanol dans 100 1 de benzène sec, on ajoute 0,23 g de sodium. Au mélange obtenu, on ajoute 3,54 g de drégamine et l'on porte à reflux sous atmosphère d'azote et à l'abri de la lumière pendant 4 heures. Le mélange réactionnel est -ensuite refroidi, lavé à l'eau. La phase benzénique est ensuite séchée sur sulfate de sodium anhydre et distillée à sec sous vide. Le résidu est repris dans l'alcool isopropylique et acidifié par l'acide chlorhydrique gazeux. On obtient 3,2 g de produit. Fus. : 2350C (décomp) Ca 7D = 195 (c = 1) (H20) U.V. : > max à 215 et 320 I.R, : carbonyle d'ester à 1745 cm 1 Analyse : calculé pour C24H35O3N3Cl2 C % H % N % calculé : 59,49 7,28 8,67 trouvé : 59,38 7,36 8,64 Exemple 2 Dichlorhydrate de tabernaemontaninate de diméthylaminoéthyle La réaction se fait dans un soxhlet. Dans le ballon, on introduit 3,5 g de tabernaemontanine, 0,89 g de 2-diméthylaminoéthanol, 0,23 g de sodium et 100 ml de benzène sec. Dans la cartouche en papier filtre du soxhlet, on place 10 g de tamis moléculaire du type 4 .Le mélange est chauffé à reflux sous un courant d'azote. Lorsque la transestérification est complète, le mélange est refroidi, lavé à l'eau. La phase benzénique est ensuite séchée sur sulfate de sodium anhydre et distillée à sec sous vide. Le résidu est repris dans l'alcool isopropylique et acidifié par l'acide chlorhydrique gazeux. Le produit n'a pas été obtenu unitache. Fus. : 221-222 C U.V : max à 217 et 322 I.R. : carbonyle d'ester à 1745 cm 1 Analyse : calculé pour C24H3503N3Cl2 C % H % N % calculé : 59,49 7,28 8,67 trouvé : 59,63 7,19 8,50 Bien entendu diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art aux procédés qui viennent daêtre décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs sans sortir du cadre de l'invention. REVENDICATICNS 1. Composés nouveaux des esters amino-éthyliques N-disubstitués d'alcaloTdes 2-acyl indoles tels que vobasine, ochropamine, drégamine, tabernaemontanine de formule générale (I) : dans laquelle et les groupes R3, R4 sont des radicaux alcoyle ou forment ensemble avec l'atome d'azote auxquels ils sont rattachés, un noyau hétérocycle du type morpholinyle, pipéridinyle, pipérazinyle, pyrrolidinyle. 2. Procédé d'obtention des composés suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir des acides 2-acyl indoliques (II) sous forme de zwitterions avec un halogénure d'amino-éthane substitué de formule dans laquelle R3 et R4 ont la signification indiquée à la revendication 1 et X est un halogène, au sein d'un solvant organique en présence d'un carbonate alcalin insoluble dans le milieu réactionnel. 3. Procédé suivant la revendication 2,caractérisé en ce que les acides 2-acyl indoliques (II) sont obtenus par saponification des alcaloses 2-acyl-indoles (III). 4. Procédé suivant la revendication 2, caracté- risé en ce que les acides 2-acyl indoliques sont isolés directement sous forme de zwitterion du mélange de saponification par précipitation au pH isoélectrique. 5. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que la réaction est effectuée par chauffage à reflux des réactifs, de préférence sous atmosphère inerte. 6. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que comme solvants organiques on peut utiliser les alcools anhydres et en particulier l'isopropanol, tout autre solvant ne dissolvant pas les carbonates alcalins pouvant être utilisé. 7. Procédé suivant la revendication 6, caractérisé en ce que le carbonate alcalin préféré est le carbonate de potassium, ce dernier ayant pour but de fixer l'acide halohydrique HX au cours de la réaction. 8. Variante du procédé suivant la revendication 2, caractérisée en ce que l'on fait réagir directement le chlorhydrate de l'halogénure d'amino-éthane- substitué de formule avec un sel alcalin des acides 2-acyl indoliques en presence d'un accepteur d'acides insoluble dans le milieu et d'acétate de potassium sec dans un solvant tel que l'isopropanol à la température de reflux du solvant; on filtre le chlorure alcalin formé et on fait précipiter le produit cherché par addition d'acide chlorhydrique concentré pour obtenir le chlorhydrate désiré. 9. Procédé de préparation d'esters au départ d'alcaloTdes 2-acyl indoles, caractérisé en ce que cette préparation a lieu par transestérification. 10. Procédé suivant la revendication 9, caractérisé en ce que comme produits de départ on utilise les 2-acyl indoles (III) et en ce que comme catalyseur on peut employer un alcoolate de métal alcalin ou de préférence un alcoolate d'aminoalcool ou un méthylate de sodium, le solvant pouvant être un hydrocarbure aromatique. 11. Procédé suivant la revendication 10, caractérisé en ce que le méthanol formé au cours de la réaction peut être éliminé par des tamis moléculaires et en ce que le produit peut être isolé par lavage à l'veau de la phase organique,la phase organique est ensuite séchée et distillée à sec sous vide, le résidu ainsi obtenu étant dissous dans un solvant organique et traité par l'acide chlorhydrique gazeux sec ou l'acide chlorhydrique concentré pour obtenir le chlorhydrate désiré. 12. A titre de composés nouveaux suivant la revendication 1 préparés par l'une quelconque des méthodes : a) le dichlorhydrate de vobasinate de diméthylaminoéthyle b) l'ochropaminate de diméthylamino éthyle c) le dichlorhydrate de drégaminate de diméthylaminoéthyle d) le dichlorhydrate de tabernaemontaninate de diméthylamino éthyle.