FR 2186240 A1 19740111 FR 7219115 A 19720529 La présente invention concerne de nouveaux esters de l'acide (trifluorométhylthio-3' anilino)-2 nicotinique, répondant à la formule générale (I), et leurs sels d'addition aux acides minéraux et organiques pharmaceutiquement acceptables, ainsi que leurs procédés de synthèse et les médicaments qui contiennent l'un au moins de ces composés comme principe actif. Dans cette formule n représente un nombre entier allant de 1 à 5, compris; A représente soit un reste carbo-alcoxy dans lequel R est un radical alcoyle, à chaine droite ou ramifiée renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, soit un reste carboxamide dans lequel R1 et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre et pouvant être identiques ou différents, un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle à chaîne droite ou ramifiée renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ou bien R1 et R2 représentent, conjointement à l'atome d'azote qui les porte, un noyau hétérocyclique saturé comportant de 5 à 7 chaînons et renfermant éventueRement un ou plusieurs hétéro-atomes supplémentaires, tels que N, O ou S, cet hétérocycle se trouvant donc être, par exemple, un radical pyrrolidino, pipéridino, morpholino, thiomorpholino, pipérazino, perhydro-azépino, etc... soit un reste nitrile -C = N soit un reste acyle dans lequel R possède la signification déjà spécifiée ci-dessus. Les produits de l'invention sont utilisables en médecine humaine et vétérinaire, notamment comme anti-inflammatoires. On les prépare par application de procédés connus par réaction de l'acide (trifluorométhylthio-3' anilino)-2 nicotinique ou de l'un de ses dérivés fonctionnels, tel que sel métallique, en particulier sel de métal alcalin, halogénure d'acide ou ester alcoylique simple et d'un composé de formule générale X-(CH2)n--A X-(CH2)n--A dans laquelle n et A ont les significations déjà indiquées et X représente un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore, un reste d'acide sulfonique, un radical hydroxyle ou un dérivé métallique de ce dernier, par exemple -ONa. On fera réagir, par exemple, l'acide (trifluorométhylthio-3' anilino)-2 nicotinique avec un alcool HO -(CH ) -A ou l'un de ses dérivés tel que 2n NaO(CH2)nA, ou le chlorure de l'acide (trifluorométhylthio-3' anilino)-2 nicotinique avec l'alcool HO-(CH -A, dans ce cas de préférence en présence d'une base tertiaire acceptrice d'acide chlorhydrique; ou bien l'on procédera à une transestérification entre le (trifluorométhylthio-3' anilino)-2 nicotinate de méthyle ou d'éthyle et l'alcool HO(CH2)nA; ou, enfin, selon une forme préférée de réalisation de l'invention, on fera réagir un sel alcalin, sel de sodium ou de potassium, notamment, de l'acide (trifluorométhylthio-3' anilino)-2 nicotinique avec le dérivé X-(CH2)n-A, où X représente un atome d'halogène ou un reste d'acide sulfonique, au sein et à la température d'ébullition d'un solvant apolaire, comme un hydrocarbure aromatique tel que benzène, toluène, xylène, ou,encore mieux, d'un solvant à caractère fortement polaire, comme le diméthylformamide, la durée de chauffage ne dépassant pas quelques minutes. Les exemples non limitatifs qui vont suivre feront aisément comprendre comment l'invention peut être réalisée. EXEMPLE 1. (Trifluorométyhlthio-3' anilino)-2 nicotinate d'oxo-2 propyle. (I; n = 1, A = -CO-CH3; composé la) On chauffe pendant 10 minutes à la température du reflux un mélange de 9,1 g (25,4 mmoles) de (trifluorométhylthio-3' anilino)-2 nicotinate de potassium et 2,35 g (25,4 mmoles) de monochloro-acétone dans 80 ml de diméthylformamide anhydre. On chasse le solvant au bain-marie sous pression réduite, on triture le résidu dans 100 ml d'eau, on essore le précipité séparé, on le lave à l'eau, on le sèche dans un dessiccateur à vide sur de llanhydride phosphorique et on le recristallise dans la quantité minimale d'alcool isopropylique. On recueille ainsi 5,7 g (rendement : 67 %) de (trifluorométhylthio-3 anilino)-2 nicotinate d'oxo-2 propyle sous forme d'un composé cristallisé blanc, insoluble dans l'eau, qui fond à 82". Analyse C16H13F3N203S (370) Calc. % : C 51,89 H 3,54 N 7,56 Tr. % : 51,78 3,64 7,56 51,69 3,54 EXEMPLE 2. Ester éthylique de l'acide p(trifluorométhylthio-3' anilino)-2 nicotinoyl] glycolique. composé Ib) Dans un ballon de 250 ml, on chauffe pendant 10 minutes, à la température du reflux, un mélange de 10,5 g (25,4 mmoles) de (trifluorométhylthio-3 ' anilino)-2 nicotinate de potassium et 3,15 g (25,4 mmoles) de chloro-acétate d'éthyle dans 60 ml de diméthylformamide anhydre. On chasse le solvant au bainmarie sous pression réduite, on ajoute au résidu 100 ml d'eau, on essore les cristaux qui se séparent, on les lave avec de l'eau, on les sèche sous pression réduite sur de l'anhydride phosphorique et on les recristallise dans la quantité minimale d'isopropanol. On obtient ainsi 7,6 g (rendement 79 %) de l'ester Ib, insoluble dans l'eau et fondant à 1200. Analyse C17H15F3N204S (400) Calc. 7 : C 51,00 H 3,78 N 7,00 Tr. 7 : 50,90 3,71 7,23. EXEMPLE 3. Trifluorométhvlthio-3' anilino)-2 nicotinoyl] glycolamide (I; n = 1; composé Ic) Dans un ballon de 250 ml, on chauffe pendant 10 minutes à la température du reflux, en agitant, un melange de 12 g (31,8 mmoles) de (trifluorométhylthio-3' anilino)-2 nicotinate de potassium et 3 g (31,8 mmoles) de chloroacétamide dans 60 ml de diméthylformamide anhydre. On chasse le solvant au bain-marie sous pression réduite, on triture le résidu dans 100 ml d'eau, on extrait, trois fois successives, le précipité par 300 ml de chloroforme chaque fois, on réunit les extraits chloroformiques, on les lave avec de l'eau et on les sèche sur chlorure de calcium anhydre. Après filtration, on chasse le solvant au bain-marie sous pression réduite et on cristallise le résidu dans la quantité minimale d'isopropanol bouillant. On recueille ainsi 6,8 g (rendement 60 %) de gtrifluorométhylthio-3' anilino)-2 nicotinoyl] glycolamide sous forme d'un composé cristallisé blanc, insoluble dans l'eau, qui fond à 1470. Analyse C15H12F3N3O3S (373) Calc. % : C 48,26 H 3,24 N 11,26 F 15,27 S 9,16 Tr. 7 : 48,59 3,03 11,49 15,42 9,85 48,72 3,02 11,53 15,38 9,91. EXEMPLE 4. Trif1uorométhvlthio-3' anilino)-2 nicotinovfi N.N-diméthvl glyco- lamide. (I, n = 1; composé Id) On porte pendant 10 minutes à la -température du reflux un mélange de 10,5 g (25,4 mmoles) de (trifluorométhylthio-3' anilino)-2 nicotinate de potassium et de 3,1 g (25,4 mmoles) de N,N-diméthyl chloro-acétamide dans 60 ml de diméthylformamide anhydre. On chasse le solvant au bain-marie sous pression réduite, on triture le résidu dans 100-ml d'eau, on essore le précipité, on le lave åvec de l'eau, on le sèche dans un dessiccateur à vide sur de l'anhydride phosphorique et on le recristallise dans la quantité minimale d'isopropanol. On obtient ainsi 8 g (rendement : 85 %) de l'amide Id voulu, composé cristallisé blanc insoluble dans l'eau, qui fond à 880. Analyse C17H16F3N3O3s (399). Calc. 7. C C 51,12 H 4,04 N 10,52 Tr. % : 50,94 4,09 10,41 51,06 4,03 10,25. EXEMPLE 5. [Trifluorométhylthio-3' anilino)-2 nicotinoyl] glycolonitrile. (I; n = 1, A =-CN; composé Ie) On chauffe pendant 10 minutes à la température du reflux un mélange de 10,1 g (28,6 mmoles) de (trifluorométhylthio-3t anilino)-2 nicotinate de potassium et 2,15 g (28,6 mmoles) de chloro-acétonitrile dans 90 ml de diméthylformamide anhydre. On chasse le solvant au bain-marie sous pression réduite, on triture le résidu dans 150 ml d'eau, on essore le précipité séparé, on le lave avec de l'eau, on le sèche sur de l'anhydride phosphorique dans un dessiccateur sous vide et on le recristallise dans la quantité minimale d'isopropanol. On recueille 7,5 g (rendement : 74 %) du nitrile Ie sous forme d'un composé cristallisé blanc insoluble dans l'eau, fondant à 860. Analyse C15H10F3N3O2S (353). Calc. 7 : C 50,99 H 2,85 N 11,89 Tr. % : 51,04 ' 3,09 11,90 50,90 2,79 11,90. -EXEMPLE 6. (Trifluorométhvlfhio-3' anilino)-2 nicotinate d'hvdroxv-3 DroDiona- mide. (I; n = 2; composé If) On chauffe pendant 10 minutes à la température du reflux un mélange de 9,1 g (25,4 mmoles) de (trifluorométhylthio-3' anilino)-2 nicotinate de potassium et 2,75 g (25,4 mmoles) de chloro-3 propionamide dans 80 ml de diméthylformamide anhydre. On chasse le solvant au bain-marie sous pression réduite, on triture le résidu dans 100ml dXeau et on ajoute de la soude diluée jusqu'à obtention d'un pH de 9 à 10. On essore le précipité qui s'est séparé, on le lave avec de l'eau jusqu'à ce que le liquide de lavage soit neutre, on le sèche sous pression réduite sur de l'anhydride phosphorique et on le recristallise deux fois dans de l'isopropanol. On obtient 2,1 g (rendement 21 %) du composé If, sous forme de cristaux blancs, insolubles dans l'eau, fondant à 1650. Analyse C16H14F3N3O3S (385) Calc. % : C 49,87 H 3,66 N 10,90 Tr. % : 49,67 3,69 10,93 49,65 3,67 10,93. Les composés de l'invention ont été soumis à une série dressais pharmacologiques qui ont mis en évidence leurs propriétés anti-inflammatoires, analgésiques et antipyrétiques, leur très faible toxicité et leur bonne tolérance gastrique. Les résultats des diverses épreuves ayant été similaires pour les produits essayés, on se contentera, à titre d'exemple, de décrire en détail les expériences effectuées au moyen du composé Ia,comparativement avec l'acide (trifluorométhyl-3' anilino > 2 nicotinique (acide niflumique) choisi comme substance de référence. TOXICITE. Les essais ont porté sur des souris Swiss des deux sexes, d'un poids moyen de 20 g. On n'a pas pu calculer la dose létale 50 pour cent du composé Ia car, même à la dose de 2 g/kg par voie orale, il n'a provoqué aucune mortalité parmi les animaux. Par contre, par la même voie, les DL O et DL 50 de l'acide niflumique sont respectivement : 250 mg/kg et 500 mg/kg. Cet acide se révèle donc beaucoup plus toxique que le produit Ia. POUVOIR ULCEROGENE. En utilisant le protocole de J.M. Lwoff (Journal de Pharmacologie (Paris), 1971, 2, fiche technique n" 12), on a constaté que l'acide niflumique possède chez le Rat Sherman un pouvoir ulcérogène sept fois plus fort que celui du composé Ia, qui se révèle donc particulièrement avantageux à cet égard. ACTIVITE ANTI-INFLAMMATOIRE. On a étudié l'activité anti-inflammatoire des composés de l'invention vis-à-vis de l'oedème de la patte provoqué chez le Rat Sherman par la carragénine, selon la méthode de C.A. Winter (Non steroidal antiinflammatory drugs, Milan, 1964, p. 190). Le composé Ia et l'acide niflumique possèdent des activités égales dans cet essai. EFFET ANALGESIQUE. Le test de Koster (Fed. Proc., 1959, 18, 412), effectué chez la Souris Swiss, montre que le composé Ia et l'acide niflumique possèdent des propriétés identiques. L'activité importante des produits de l'invention, jointe à leur faible toxicité et à leur bonne tolérance gastrique, leur confère un excellent index thérapeutique et ils se montrent avantageusement utilisables en thérapeutique humaine et vétérinaire comme anti-inflammatoires, analgésiques et antipyrétiques notamment dans le traitement des divers types de rhumatismes et en particulier les rhumatismes inflammatoires ou dégénératifs, les affections articulaires, la goutte, etc... et dans le traitement des symptômes inflammatoires douloureux touchant, par exemple, le domaine oto-rhino-laryngologique, dentaire, pulmonaire, vasculaire, etc... La voie d'administration est orale ou endorectale. Par voie orale, la substance active est administrée sous forme de comprimés, dragées, gélules, capsules, etc... en association avec les excipients usuels de ces formes pharmaceutiques. La dose par unité de prise est de 1 à 400 mg, la posologie quotidienne étant en général de 100 mg à 2 g. Par voie endorectale, la substance active est administrée sous forme de suppositoires en association avec toute base usuelle de préparation des suppositoires. La dose par unité de prise est de 1 à 500 mg, la posologie quotidienne étant de 100 mg à 2 g. REVENDICATIONS 1/- Esters de l'acide (trifluorométhylthio-3' anilino)-2 nicotinique, répondant 3 la t formule générale (T) dans laquelle n représente un nombre entier allant de 1 à 5, compris, A représente soit un reste carb-alcoxy dans lequel R est un radical alcoyle, à chaîne droite ou ramifiée, renfermant de 1 à 6 atomes de carbone. soit un reste carboxamide dans lequel R1 et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre et pouvant être identiques ou différents, un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle à chaîne droite ou ramifiée renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ou bien R1 et R2 représentent, conjointement à l'atome d'azote qui les porte, un noyau hétérocyclique saturé comportant de 5 à 7 chaînons et renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéro-atomes supplémentaires tels que N, O ou S, soit un reste nitrile -C-N soit un reste acyle dans lequel R possède la signification déjà spécifiée ci-dessus. 2/- Sels d'addition des composés selon la revendication 1/ aux acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. 3/- Le (trifluorométhylthio-3' anilino)-2 nicçtinate d'oxo-2 propyle. 4/- L'ester éthylique de l'acide [(trifluorométhylthio-3' anilino)-2 nicotinoyl] glycolique. 5/- Le trifîuorométhyîthio-3' anilino)-2 nicotinoyll glycolamide. 6/- Le [(trifluorométhylthio-3' anilino)-2 nicotinoyl]N,N-diméthyi g1ycolamide. 7/- Le trifîuorométhyîthio-3' anilino)-2 nicotinoy; glycolonitrile. 8/- Le (trifluorométhylthio-3 anilino)-2 nicotinate d'hydroxy-3 propionamide. 9/- Médicaments destinés à la thérapeutique humaine ou vétérinaire renfermant comme principe actif l'un au moins des composés spécifiés dans l'une quelconque des revendications 1 à 8. 10/- Procédé de préparation des produits selon la revendication 1/, caractérisé par le fait que- l'on fait réagir l'acide (trifluorométhylthio-3' anilino)-2 nicotinique ou l'un de ses dérivés fonctionnels avec un composé de formule générale X-(CH2)n-8, dans laquelle n et A ont la même signification que dans la revendication 1/ et X représente un atome d'halogène, un reste d'acide sulfonique, un radical hydroxyle ou un dérivé métallique de ce dernier. 11/- Procédé de préparation selon la revendication 10/, caractérisé par le fait que le dérivé fonctionnel de l'acide (trifluorométhylthio-3' anilino)-2 nicotinique est un sel métallique et que le X du composé X--(CH2)nA est un atome d'halogène. 12/- Procédé de préparation selon la revendication 11/, caractérisé par le fait que le sel métallique de l'acide est un sel de métal alcalin et que l'atome d'halogène X est un atome de chlore. 13/- Procédé de préparation selon lrune quelconque des revendications 1à 12/, caractérisé par le fait que l'on opère à la température d'ébullition d'un solvant apolaire ou polaire. 14/- Procédé de préparation selon la revendication 13/, caractérisé par le fait que le solvant est le diméthylformamide.