FR 2172906 A1 19731005 FR 7206564 A 19720225 La présente invention concerne des nouveaux dérivés du 3-pyridine méthanol utiles comme médicaments, et un procédé pour les préparer. Elle concerne également des compositions pharmaceutiques contenant de tels dérivés. le 3-pyridine méthanol, également appelé 3-hydroxyméthyl-pyridine, alcool nicotinique ou alcool nicotinique est déjà connu dans -le domaine des médicaments comme vaso-dilatateur. L'invention a pour objet des nouveaux dérivés de 3-pyridine méthanol qui ont des propriétés plus intéressantes ou nouvelles par rapport aux composés connus de ce type. les composés selon l'invention, d'une manière générale, correspondent à la formule I dans laquelle s R représente de l'hydrogène, un radical d'acide gras non sa turé en particulier linolénoyle ou linoloyle, ou un radical pyroglutamoyle (radical de l'acide 2-pyrrolidone-5-carboxy lique); R1 représente un halogène, un ion dtacide gras saturé ou non saturé, en particulier un ion linoléylique ou linolénylique, un ion d'un acide organique pharmaceutiquement acceptable, en particulier maléylique, tartrylique, citrylique, oxaly lique, pyroglutamylique; Rn est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur. Plus précisément, les dérivés du 3-pyridine-méthanol selon l'invention sont al les esters de cet amino-alcool, de formule Ia R étant le radical de l'acide pyroglutamique (ou 2-pyrroli done-5-carboxylique), linoléique (ou octadiène-9,12-oïque) ou linolénique (ou octadécatriène-9,12,15-oïque), b] et les sels de l'amino-alcool ou des amino-esters précédents, de formule (Ib) R' étant un halogène ou l'anion d'un acide pyroglutamique, maléïque, tartrique, citrique, oxalique, linolénique ou linoléique, R peut être de l'hydrogène ou avoir la meme signification que dans la formule la et R" est de l'hydrogène; la salification peut également se faire -avec un iodure d'alcoyle inférieur et, dans ce cas, R' est l'iode et R" est le radical alcoyle. Préparation des esters du 5-pyridine méthanol On estérifie l'amino-alcool 3-pyridine méthanol par action du chlorure de l'acide estérifiant suivant le schéma : dans lequel Py représente le noyau pyridinique substitué en 3, et R a la même signification que dans la formule I. Pour éviter que l'acide chlorhydrique formé ne se fixe sur l'amino-alcool, il est nécessaire d'opérer en présence dtune base tertiaire telle que la triéthylamine. Le chlorure d'acide peut entre préparé par action du chlorure d'oxalyle en léger excès à la température ambiante. Après quatre heures de reflux, le chlorure dloxalyle est éliminé sous pression réduite. Le chlorure d'acide ainsi obtenu est suffisamment pur pour être utilisé tel quel, sans qu'il soit nécessaire de le distiller. Ensuite, on dissout par exemple 0,1 mole de 3-pyridine méthanol dans 100 cm3 de benzène, on ajoute environ 0,2 mole de triéthylamine puis on introduit goutte à goutte 0,1 mole du chlorure d'acide préparé comme il a été indiqué ci-dessus. le chlorhydrate de triéthylamine précipite au fur et à mesure. Après deux heures de reflux, on filtre, on concentre la phase organique, on distille le résidu après s'être assuré qu'il ne contient plus d'ions chlorure. Préparation des sels de 3-pyridine méthanol On réalise la salification en milieu alcoolique, étant donné que les acides utilisés sont le plus souvent hydrophobes. Par exemple, à une solution de 0,1 mole de 3-pyridine méthanol dans 20 cm3 de méthanol anhydre, on ajoute sous agitation et à la température ambiante 0,1 mole de l'acide choisi, soit par fraction, soit en solution dans le méthanol. Lorsque la solution est limpide, on distille le méthanol sous pression réduite, ce qui laisse un résidu qu'on sèche au dessiccateur en présence de P205. Les produits obtenus cristallisent difficilement et sont en général sous la forme de liquides plus ou moins sirupeux. Préparation des sels des amino-esters du 3-pyridine méthanol Par exemple, on prépare le tartrate du 2-pyrrolidone5-carboxylate de nicotinyle en opérant comme suit A une mole de 2-pyrrolidone-5-carboxylate de 3'-nicotinyle obtenu conformément au procédé indiqué pour la préparation des amino-esters, et dissout dans 350 cm3 d'éthanol absolu, on ajoute une mole d'acide tartrique en solution dans 500 cm) d'é- thanol chaud. On laisse refroidir et une huile décante. Cette huile est cristallisée par grattage et refroidissement. Le rendement est de l'ordre de 85 9 en produit cristallisé. On donne ci-après les caractéristiques physicochimiques de certains dérivés selon l'invention. a] 2-çyrrolidone-5-carboxylate de 3'-Pyridine méthanol Formule brute : C11H14N204 Poids moléculaire : 238 pH d'une solution aqueuse à 50 Ç : 5,50 ND24 = 1,4220 (solution aqueuse à 50 %) ND24 = 1,5400 (produit pur) Le produit est visqueux, coloré en jeune clair, très soluble dans l'eau, légèrement hydroscopique. b] Linoléate de 3-pyridine méthanol R = R" = H R' = CH3-(CH2)3-(CH-CH-CH2-(CH2)7-COO Formule brute : C24H39NO3 Poids moléculaire : 389,5 Indice d'iode : 134 (théorie 135) Dosage par perchlorimétrie : résultat voisin de 100 1% pH d'une solution à 1 % (solution hydro-alcoolique 60/40v/v) : 5,20 -1,4900 Ruile jaune, présentant une odeur caractéristique, in soluble dans l'eau, très soluble dans l'alcool, le diméthyl formamide, le propylèneglycol. c] Linolénate de 3-pyridine méthanol R = R" = H R' = CH3 - (CH2-CH-CH)3-(CH2)7-COO Formule brute : C24H37NO3 Poids moléculaire : 387,5 Indice d'iode : 198 (théorie 203) Dosage par perchlorimétrie : résultat voisin de 100 %' pH d'une solution à 1 /2o (solution hydro-alcoolique 60/40v/v) : 5,20 N27D : 1,4984 Huile rougeâtre, à odeur caractéristique, insoluble dans l'eau, très soluble dans l'éthanol, le propylène glycol, le diméthyl formamide et le diméthyl acétamide. Spectre infra rouge V C = 0 à 1715 cm- Formule brute : C24H37N02 Poids moléculaire : 371,6 N25D = 1,4943 Eb0,15 = 205 Chromatographie sur couche mines Support Silice Merck F 254 Solvant : Benzène/Dioxane/Acide acétique (90/8/2) Révélation : W et vapeurs d'iode Rf : 0,51 Spectre infra rouge : &gamma;C = 0 (ester) à 1745 cm- PC - H (vinyl) à 3020 -1 &gamma;C - H à 2860, 2930 et 2960 cm- Huile jaune pâle, insoluble dans l'eau, soluble dans méthanol, le dichlorométhane et le diméthyl formamide. e] 2-pyrrolidone-5-carboxylate de 3'-nicotinyle Formule brute : C11H1203N2 Poids moléculaire : 220,23 D25D=1,5432 [&alpha;]B (2 % éthanol) = -5,95 Huile jaune pale, très visqueuse, très soluble dans l'eau, soluble dans le méthanol1 l'acétone et le chloroforme. Chromatographie sur couche mince Support Silice Merck F 254 Solvant : Butanol/acide acétique/eau [6/2/2] Révélation : vapeurs d'iode Rf : 0,45 Spectre infra-rouge = = O (ester et amide) 1740 et 1700 cm- Le dérivé obtenu (ester) peut être salifié par diffé rents acides minéraux ou organiques : chlorhydrique, iodhydrique, citrique, oxalique, maléïque tartrique, ou quaternarisé par un halogénure d'alcoyle. Les sels obtenus sont en général peut cristallifères et se pré sentent sous forme d'huiles hydroscopiques plus ou moins visqueuses. Le maléate et le tartrate ont pu être cependant isolés sous leur forme cristalline. f] Tartrate du 2-pyrrolidone-5-carb oxklate de 3'-nicotinyle R' = COOH-CHOH-CHOH-COO Rn = H Formule brute : C15H1809g2 Poids moléculaire : 370,3 Point de fusion : 1130 Solubilités : soluble à 50 % dans liteau, peu soluble dans l'alcool et le propylène glycol, insoluble dans 11 éther, le chloroforme. La toxicité aiguë (dose léthale 50) de ces divers dérivés a été déterminée chez la souris et s'est révélée faible. DL 50 (voie I.V.) du 2-pyrrolidone-5-carboxylate de 3' pyridine méthanol : 680 mg/kg DL 50 (voie orale) du linoléate de 3-pyridine méthanol 3.000 mg/kg DL 50 (voie orale) du linolénate de 3-pyridine méthanol 3.000 mg/kg DL 50 (voie I.V.) du 2-pyrrolidone-5-carboxylate de 3' nicotinyle ; 800 mg/kg L'action vasodilatatrice de ces dérivés étudiée dJa- bord chez le cobaye par voie interne et par voie externe a été objectivée mais ne constitue pas le seul interêt de ces dérivés. En ce qui concerne le sel et l'ester 2-pyrrolidone-5carboxylique du 3'-pyridine méthanol, une composante psychotrope a pu être évaluée avec différents tests notamment chez le rat, auquel on a administré les produits au préalable (expérimentation en chronique). La salification ou ltestérification du 3-pyridine méthanol par les acides linoléiques et linoléniques a potentialisé très énergiquement l'action vasodilatatrice du 3-pyridine métha- nol. Après entre assuré de la parfaite tolérance de ces produits, quelques essais cliniques sur des malades volontaires ont été entrepris. Avec les dérivés de l'acide 2-pyrrolidone-5-carboxylique des résultats encourageants ont été obtenus dans le domaine de la gériatrie. Les linoléates et linolénates de 3-pyridine méthanol, seuls ou associés entre eux, constituant alors un sel de vitamine F (acide linoléique, acide linolénique, acide arachidonique), a priori intéressants par voie interne dans le domaine de la prévention de l'athérosclérose pour ne citer que cette application thérapeutique, ont été plus particulièrement étudiés dans le domaine des acrocyanoses, et comme rubéfiants associés ou non à des analgésiques (salicylés). À titre d'exemples indicatifs mais non limitatifs, on indique ci-après les formules ayant fait l'objet des essais invo qués : Exemple 1 2-pyrrolidone-5-carboxylate du 3'-pyridine méthanol 250 mg pour une capsule de gélatine. Exemple 2 2-pyrrolidone-5-c arboxylate de 3'-nicotinyle (tartrate) 300 mg Raubasine 4 mg Spartéine sulfate 50 mg pour un comprimé dragéifié. Exemple 3 Linoléate de 3-pyridine méthanol 10 g Excipient gras (lano-vaseline) q.s.p. 100 g Exemple 4 Sel de vitamine F et de 3-pyridine méthanol 10 g Méphénépine 8 g Salicylate de glycol 5 g Excipient q.s.p. 100 g Il est évident que la présente invention concerne les formes pharmaceutiques administrables par voie orale, parentérale et locale, contenant les dérivés décrits pris isolément, associés entre eux ou à d'autres principes actifs. - REVENDICATIONS 1 - Nouveaux dérivés du 3-pyridine méthanol de formule générale dans laquelle R représente de lthydrogène, un radical d'acide gras non sa turé en particulier linolénoyle ou linoloyle dans le cas des sels, ou un radical pyroglutamoyle (radical de l'acide 2-pyrrolidone-5-carboxylique) R' représente un halogène, un ion d'acide gras saturé ou non saturé, en particulier un ion linoléylique ou linolény- lique, un ion d1un acide organique pharmaceutiquement ac ceptable, en particulier maléylique, tartrylique, citry lique, oxalylique, pyroglutamylique ; R" est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieure. 2 - A titre de médicaments nouveaux, un dérivé selon la revendication 1. 3 - Les compositions pharmaceutiques administrables par voie orale, parentérale, rectale ou locale, caractérisées en ce qu'elles contiennent au moins un composé selon ltune des revendications 1 et 2. 4 - Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent comme principe actif, au moins un composé choisi dans le groupe formé par le 2-pyrrolidone-5-carboxylate de 3-pyridine méthanol, le sel de vitaminé F et de 3-pyridine méthanol, le linoléate de 3-nicotinyle, le 2-pyrrolidone-5-carboxylate de 3-nicotinyle, et le tartrate du 2-pyrrolidone-5-carboxylate de 3-nicotinyle. 5 - Compositions pharmaceutiques selon l'une des revendications 3 et 4, caractérisées en ce qu'elles contiennent d'autres principes actifs en association avec le ou les dérivés du 3-pyridine méthanol.