FR 2204419 A1 19740524 FR 7338198 A 19731026 La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de l'imidazo-quinazoline, leur préparation et leur application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments. L'invention concerne plus particulièrement les dérivés de l'imidazo-quinazoline répondant à la formule I dans laquelle R1 et R2, qui peuvent être identiques ou différents, repré sentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, un groupe alkyle contenant .de 1 à 3 atomes de carbone, un groupe alcoxy contenant 1 ou 2 atomes de carbone ou le groupe trifluorométhyle, l'un des symboles R1 et R2 devant signifier un atome d'hydrogène lorsque l'autre représente un atome de brome ou le groupe trifluorométhyle, R représente un groupe alkyle contenant de 1 à 8 atomes de carbone, un groupe alcényle contenant de 3 à 10 atomes de carbone, un groupe alcynyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone ou un reste de formule Il dans laquelle Y et Y1, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, un groupe alcoxy contenant 1 ou 2 atomes de carbone ou le groupe trifluorométhyle, l'un des symboles Y et Y1 devant signifier un atome d'hydrogène lorsque l'autre représente un atome de brome ou le groupe trifluo romethyle, et A représente un groupe alkylène contenant de 1 à 3 atomes de carbone, et n signifie 0 ou le nombre 1, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. Lorsque R représente un reste insaturé, il s'agit par exemple du groupe allyle,méthallyle, crotyle, 5-hexényle, 7-octényle ou propargyle. Pour préparer les composés de formule I conformément au procédé de l'invention, on fait réagir des composés de formule III dans laquelle R, R1 et R2 ont les significations déjà données, avec des composés de formule IV dans laquelle n a la signification déjà donnée et R4 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou le groupe benzyle. On peut effectuer la réaction à une température comprise entre 20 et 1600, dë préference comprise entre 20 et 1400, plus particulièrement entre 80 et 1200, et dans un solvant inerte, de préférence un solvant aromatique ou un éther cyclique, comme par exemple le toluène ou le dioxanne. On opère avantageusement en présence d'une base, comme par exemple l'hydroxyde de sodium ou le carbonate de sodium. Lorsqu'on emploie le composé de formule IV sous forme de sel d'addition d'acide, on utilise de préférence un excès de base par rapport à la quantité nécessaire pour neutraliser l'acide. On peut également préparer les composés de formule I en faisant réagir les composés de formule IV avec des composés de formule V dans laquelle R, R1 et R2 ont les significations déjà données. On peut effectuer la réaction à une température comprise entre 100 et 2000, de préférence comprise entre 130 et 1800, dans un solvant organique inerte, .de préférence à point d'ébullition élevé, comme par exemple le diméthyl- formamide ou,de préférence, le diméthylacStamide. On peut opérer en présence d'une base, comme par exemple l'hydroxyde de sodium ou le carbonate de sodium. Lorsqu'on emploie le composé de formule IV sous forme de sel d'addition d'acide, on utilise aoantageusement un excès de base par rapport à la quantité nécessaire pour neutraliser l'acide. Les composés de formule I ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles. Le cas échéant, on peut transformer les bases libres des composés de formule I en leurs sels, par réaction avec des acides minéraux ou organiques; à partir des sels, on peut libérer les bases selon les méthodes habituelles. Les composés de formule III, utilisés comme produits de dfpartr sont connus ou peuvent entre préparés selon des méthodes connues, à partir de produits connus. Les composés de formule IV sont nouveaux. Ils font partie de la présente invention, de mame que leur procédé de préparation décrit ci-après. Pour préparer les composés de formule IVf on fait réagir des composés de formule VI (formule VI voir page suivante) dans laquelle n a la signification déjà donnée, avec des composés de formule VII XR4 (VII) dans laquelle X représente un atome de chlore, de brome ou d'iode et R4 a la signification déjà donnée. On peut effectuer la réaction à une température comprise entre 10 et 1000, de préférence comprise entre 20 et 800, et dans un solvant inerte, comme par exemple un éther ou un alcanol inféreur tel que le méthanol ou I'éthanol. Les composés de formule IV ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles. Bien qu'il soit plus avantageux d'isoler les composés de formule IV sous forme de sels d'addition d'acides, on peut également préparer les bases libres et éventuellement les transformer en leurs sels selon les méthodes habituelles. Les produits de départ de formule VI sont également nouveaux et font partie de la présente invention, de même que leur procédé de préparation. Pour préparer les composés de formule VI, on fait réagir des composés de formule VIII dans laquelle n a la signification déjà donnée, avec du sulfure de carbone. On peut effectuer la réaction à une température comprise entre 30 et 1400, de préférence comprise entre 50 etl000. On opère avantageusement dans un solvant inerte, comme par exemple un alcanol inférieur tel que 1'éthanol. Les composés de formule VI ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles. Les composés de formules V, VII et VIII sont connus ou peuvent etre préparés selon des méthodes connues, à partir de produits connus. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures y sont toutes indiquées en degrés centigrades. Exemple 1 6-(4-fluorobenzyl)~1,2,3,4,4a,12a-hexahydro-11(6H)-benzimidazo 12,1-b]quinazolinone a) 3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-benzimidazoline-2-thione A un mélange de 67 g de sulfure de carbone dans 300 ml d'éthanol on ajoute goutte à goutte, sous agitation, une solution de 100 g de 1,2-diamino-cyclohexane dans 100 ml d'éthanol. On agite pendant une demi-heure la solution ainsi obtenue, on élimine la phase liquide, on dissout le résidu dans 300 ml d'eau et on chauffe au reflux pendant 18 heures. On filtre le précipité qui s'est formé, on le lave avec de l'eau, puis avec de l'éther, et on le sèche sous pression réduite. On obtient ainsi la 3a ,4,5,6,7, 7a-hexahydro-benzimidazoline-2- thione; elle fond à 1700. b) 3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-2-méthylthio-3H-benzimidazole A une suspension de 53 g de 3a,4,5,6,7,7a-hexahydrobenzimidazoline-2-thione dans 150 ml d'éthanol, on ajoute 49 g d'iodure de méthyle. On agite le mélange ainsi obtenu, ce qui donne une solution qu'on laisse reposer à la température ambiante pendant 16 heures. On ajoute ensuite une petite quantité de pentane et on refroidit la solution. On filtre le précipité qui s'est formé, on le lave avec du pentane et on le sèche sous pression réduite. On obtient ainsi l'iodhydrate du 3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-2-méthylthio-3H-benzimidazole; il fond à 180-184 . On refroidit au bain de glace une solution de 20 g de l'iodhydrate dans 200 ml d'eau et on ajoute goutte à goutte 6,5 g d'hydroxyde de sodium ensolutionaqueuse à 50%, puis on agite le mélange réactionnel pendant 2 heures. On extrait la solution à deux reprises avec du chlorure de méthylène, on sèche les extraits réunis, on les évapore sous pression réduite et on ajoute du pentane. On filtre le précipité formé, on le lave avec du pentane et on le sèche sous pression réduite. On obtient ainsi le 3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-2-méthylthio-3H-benzimidazole; il fond à 125-1290. c) 6- 6-(4-fluorobenzyl)~lL2-344aL12a~hexahydro-11(6H)-benzimi- dazo[2,1-b]quinazolinone On chauffe au reflux, pendant 5 heures et demie, une suspension de 6 g de 3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-2-méthylthio-3H- benzimidazole, 10 g d'anhydride N-(4-fluorobenzyl)isatovque et une pastille d'hydroxyde de sodium dans 170 ml de dioxanne. On évapore le solvant, on dissout le résidu dans du chloroforme, on lave à l'eau et on extrait à trois reprises avec une solution d'acide chlorhydrique 1N. On filtre les extraits acides réunis et on les traite par une solution de carbonate de sodium. Après 2 heures, un précipité se forme, on le filtre, on le lave avec de l'eau et on le fait cristalliser dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther. On sèche sous pression réduite le produit solide ainsi obtenu, ce qui donne la 6-(4-fluorobenzyl)-1,2,3,4,4a,12a-hexahydro-11(6H)-benzimi- dazo[2,1-blquinazolinone ; elle fond à l861910. On secoue la solution chloroformique avec du carbonate de sodium, on la sèche, on la filtre sur gel de silice et on l'évapore.On recristallise le résidu d'évaporation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther et on sèche le produit sous pression réduite. On obtient ainsi une quantité supplémentaire de 6-(4-fluorobenzyl)-1,2,3,4,4a,12a-hexahydro-11(6H)-benzi- midazo[2,1-b]quinazolinone fondant à 196-1990. Exemple 2 6-(4-fluorobenzyl)-1,2,3,4,4a,12a-hexahydro-11(6H)-benzimi- dazof2e1-b]auinazolinone On chauffe à 1300, pendant 16 heures, une solution de 18g de 3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-2-méthylthio-3H-benzimida- zole et de 12 g d'acide N-(4-fluorobenzylXanthranilique dans 300 ml de diméthylacétamide. On évapore le mélange réactionnel à siccité et on traite le résidu par 300 ml de chlorure de méthylène. On filtre les insolubles, on extrait le filtrat avec une solution d'hydroxyde de sodium 2N et de l'eau, on le sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore à siccité. On dissout le résidu d'évaporation dans du chloroforme, on le filtre sur gel de silice, on évapore le filtrat et on fait cristalliser le résidu dans un mélange à parts égales de chlorure de méthylène et d'éther. On obtient ainsi le composé du titre; il fond à 196-199 . Exemple 3 En procédant comme décrit aux exemples lc) ou 2, mais en remplaçant I e 3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-2-méthylthio-3H- benzimidazole par une quantité approximativement équivalente de 3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-2-benzylthio-3H-benzimidazole (obtenu comme décrit à l'exemple lb) mais avec l'iodure de benzyle) et en utilisant les produits de formule IIT ou V appropriés en quantités approximativement équivalentes, on obtient les composés suivants - la 6-benzyl-1,2,3,4,4a,12a -hexahydro-ll (6H)-benzimidazo [2,1-b]quinazolinone, - la 6-éthyl-l,2 ,3,4,4a,12a-hexahydro-11(6H)-benzimidazo[2,1-b] quinazolinone, - la 6-benzyl-9-chloro-1,2,3,4,4a,12a-hexahydro-11(6H)-benzi midazo [2,1-b]quinazolinone, - la 6-(5-hexényl)-1,2,3,4,4a,12a-hexahydro-11(6H)-benzimidazo E2,l-blqu$nazolinOne, - la 6-allyl-1,2,3,4,4a,12a-hexahydro-11(6H)-benzimidazo[2,1-b] quinazolinone, - la 6-propargyl-1,2,3,4,4a,12a-hexahydro-11(6H)-benzimidazo [2,1-b]quinazolinone, et - la 6-phénéthyl-1,2,3,4,4a,12a-hexahydro-11(6H)-benzimidazo [2,1-b]biquinazolinone. En procédant comme decrit aux exemples lc) ou 2, mais en remplaçant le 3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-2-méthylthio-3H- benzimtdazole par une quantité approximativement équivalente de 1,3a,4,5,6,6a-hexahydro-2-méthylthio-3H-cyclopenta-imidazole et en utilisant le produit de formule III ou IV approprié en quantité approximativement équivalente, on obtient la 5-benzyl 2,3,3a,11a-tétrahydro-lH-10(5H)-cyclopenta-imidazof2,1-b quinazolinone. Le 1,3a,4,5,6,6a-hexahydro-2-methylthio-3H-cyclo-- penta-imidazole, utilisé comme produit de départ, est obtenu à partir de la cyclopenta-imidazoline-2-thione elle-même préparée à partir du 1,2-diaminocyclopentane,en procédant comme décrit respectivement à l'exemple lb) et la). Les composés de formule I et leurs sels n'ont pas été décrits jusqu'a présent dans la littérature. Dans les essais effectués sur les animaux de laboratoire, ils se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacologiques, notamment par une action bronchodilatatrice, comme il ressort des essais effectués chez le cobaye. L'action bronchodilatatrice des composés de l'invention a été mise en évidence chez le cobaye par l'inhibition de la bronchoconstriction provoquée par excitation du vague. On utilise dans cet essai des cobayes ayant subi une vagotomie bilatérale et narcotisés à l'uréthane à la dose de l,2g/kg. L'animal est ventilé artificiellement, à volume et fréquence constants. On stimule les extrémités des deux vagues de façon à provoquer une bronchoconstriction que l'on enregistre sur un kymographe, selon une modification de la méthode décrite par H. Konzett et R. Rosser dans Arch.exp.Pathol.Pharmakol. 195, 71 (1940), grâce à un système à soupape et un marqueur à piston. On administre le compose à essayer par voie intraveineuse, 5 minutes avant de provoquer une bronchoconstriction. Administrés à des doses comprises entre 0,1 et 5 mg/kg, les composés de formule I exercent dans cet essai une forte inhibition du bronchospasme. On a d'autre part déterminé l'activité bronchodilatatrice des composés de formule I chez le cobaye exposé à un aérosol de dichlorhydrate d'histamine à 0,1%. On opere selon une modification de la méthode décrite par Van Arman et coll. dans J.Pharmacol.exp.Therapeut. 133, 90-97 (1961). Après environ une minute d'exposition dans la chambre de pulvéri sation r les animaux témoins sont sujets à une pénible dyspnée avec ataxie, Les cobayes qui, après administration de la substance à essayer, résistent au séjour dans la chambre de pulvérisation pendant au moins 3 minutes sont considérés comme protégés. Administrés par voie orale à des doses comprises entre 0,5 et 100 mg/kg, les composés de formule I protègent les cobayes des effets de l'histamine. La 6-(4-fluorobenzyl) 1,2,3,4,4a,12a-hexahydro-11(6H)-benzimidazo[2,1-b]quinazolinone, par exemple, exerce dans cet essai une action prononcée à la dose de 60 mg/kg par voie orale. L'action bronchodilatatrice des composés de formule I a également été mise en évidence in vitro sur la trachée isolée du cobaye. On prépare des sections de trachée selon la méthode décrite par Constantine [j.Pharm.Pharmacol.l7,384-385 (1965)], on suspend ces préparations dans une solution de Krebs-Henseleit à 370 aérée avec un mélange de 95% d'oxyène et 5% de gaz carbonique, et on enregistre à l'aide d'un appareil approprié les relaxations isométriques des sections de trachée. On évalue les résultats par comparaison avec ceux obtenus avec une dose supramaximale d'isoprénaline. Les composés de formule I exercent dans cet essai une nette action bronchodilatatrice. Grâce à cette propriété, les composés de formule I peuvent etre utilisés en thérapeutique comme bronchodilatateurs, par exemple pour le traitement prophylactique ou curatif de l'asthme bronchique. On administrera en cas de besoin une dose comprise entre 24 et 3000 mg de substance active. Pour la prophylaxie de l'asthme bronchique, la dose quotidienne sera comprise entre 24 et 3000 mg de substance active, à administrer en une seule fois ou, avantageusement, en plusieurs doses unitaires contenant de 6 à 1500 mg de substance active. La toxicité aiguë des composés de formule I a été déterminée chez le rat après administration de la substance par voie orale. Le calcul de la dose létale 508 s'effectue selon la méthode décrite par L.J. Reed et H. Muench dans Amer, J.Eyg.27, 493(1938), et par H.N. Wright dans J.Amer.Pharm. Assoc.30, 177 (1941). Pour la 6-(4-fluorobenzyl)-l,2,3,4,oa,12a- hexahydro-11(6H)-benzimidazo[2,1-b]quinazolinone, par exemple, la DL50 est supérieure à 800 mg/kg. En tant que médicarrents,les composés de formule I et leurs sels peuvent être administrés par voie orale, parentérale ou rectale, soit seuls, soit sous forme de compositions pharmaceutiques appropriées, telles que des comprimés, des poudres, des granulés, des capsules, des élixirs, des suspensions, des dispersions, des émulsions, des sirops, des solutions ou des suspensions injectables, ou des suppositoires. Les préparations pharmaceutiques destinées à l'administration par voie orale peuvent contenir, cotre la substance active, un ou plusieurs excipients organiques ou minéraux acceptables du point de vue pharmaceutique, ainsi que des édulcorants, des aromatisants, des colorants, des agents de conservation etc... Pour la préparation des comprimés on pourra utiliser, comme excipients, le carbonate de calcium, le carbonate de sodium, le lactose, le talc etc..., des agents de granulation et de désagrégation tels que I'amdon, l'acide alginique etc.., des liants tels que l'amidon, la gélatine, la gomme arabique etc.., des lubrifiants tels que le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le talc etc... Les comprimés peuvent être revêtus ou non.Le revêtement a pour but, entre autres, de retarder la décomposition et l'absorption de la substance active dans le tractus gastro-intestinal et de produire ainsi un effet retard. Les suspensions, les sirops et les élixirs peuvent contenir, outre la substance active, des agents de suspension tels que la méthyl-cellulose, la gomme adragante, l'alginate de sodium etc., des mouillants tels que la lécithine , le stéarate de polyoxyéthylène, le mono-oléate de polyoxy-éthylène-sorbitane, et des agents de conservation tels que le p-hydroxy-benzoate de méthyle, d'éthyle et de propyle. Les capsules peuvent contenir la substance active soit seule, soit en mélange avec des excipients inertes solides, comme par exemple l'amidon, le lactose, le carbonate de calcium, le phosphate de calcium et le kaolin. Les solutions et suspensions injectables peuvent etre préparées de manière connue et contenir, outre la substance active, des solvants, des solubilisants, des agents de dispersion ou des mouillants appropriés et des agents de suspension identiques ou semblables à ceux cités plus haut. Les suppositoires peuvent être préparés de manière connue et contiennent, outre la substance active, des graisses, des huiles naturelles ou durcies, des cires, etc... La substance active peut être mise, par exemple pour l'administration par la voie orale, sous forme de compri més ayant la composition suivante : de 1 à 3% d'un liant (par exemple la gomme adragante), de 3 à 10% d'amidon, de 2 à 10% de talc, de 0,25 à 1% de stéarate de magnésium, la quantité voulue de substance active et, pour le reste, une matière de charge qui peut être par exemple le lactose. Les composés de formule I peuvent également être administrés par inhalation, par exemple au moyen d'aérosols, de vaporisateurs, de nébuliseurs, etc... Les compositions destinées à etre utilisées au moyen d'un inhalateur sont préparées selon les méthodes habituelles et peuvent contenir les excipients usuels tels que des diluants liquides inertes, par exemple l'alcool éthylique, des agents propulseurs, par exemple le fréon 11, 814 ou 12, des aromatisants, etc... Les composés de formule I peuvent être utilises en thérapeutique aussi bien à l'état de bases libres que sous forme de sels acceptables du point de vue pharmaceutique. Ces sels ont une activité comparable à celle des bases libres correspondantes. Pour la formation de sels, on peut envisager des acides minéraux tels que 11 acide chlorhydrique, l'acide nitrique ou l'acide sulfurique, et des acides organiques tels que l'acide méthane-sulfonique, l'acide fumarique ou l'acide maléique. Les composés de formule I préférés du point de vue de leur application en thérapeutique répondent à la formule la dans laquelle n a la signification déjà donnée et R représente un reste de formule II où Y et Y1 ont les significations déjà données et A représente le groupe méthylène. Parmi les composés de formule Ia, on peut citer en particulier ceux où R représente un groupe benzyle dont le noyau est éventuellement substitué par un atome de chlore ou de fluor, plus particulièrement ceux où R représente le groupe benzyle, 4-chloro-bnzyle ou,tout particulièrement, 4-fluorobenzyle, le composé préféré étant la 6-(4-fluorobenzyl)-l,2, 3,4,4a,12a-hexahydro-11(6H)-benzimidazo[2,1-baquinazolinone. ExemEle de comEosition Eharmaceutigue : aérosol 6- (4-fluorobenzyl) -1,2,3,4, 4a,12a- hexahydro-11(6H)-benzimidazo[2,1-b] quinazolinone 0,8-20% Alcool éthylique 10 - 40% Acide ascorbique 1 - 10% Fréon ll 10 - 30% Fréon 114 10 - 30% Fréon 12 30 - 60% Système tampon q.s. Aromatisants q.s. REVENDICATIONS 1.- Nouveaux dérivés de l'imidazo-quinazoline, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I dans laquelle R1 et R2, qui peuvent être identiques ou différents, représen tent chacun un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, un groupe alcoxy contenant 1 ou 2 atomes de carbone ou le groupe trifluorométhyle, l'un des symboles R1 et R2 devant signifier un atome d'hydrogène lorsque l'autre représente un atome de brome ou le groupe trifluorométhyle, R représente un groupe alkyle contenant de 1 à 8 atomes de carbone, un groupe alcényle contenant de 3 à 10 atomes de carbone, un groupe alcynyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone ou un reste de formule II dans laquelle Y et Y1, qui peuvent être identiques ou dif férents, représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, un groupe alcoxy contenant 1 ou 2 atomes de carbone ou le groupe trifluorométhyle, l'un des symboles Y et Y1 devant signifier un atome d'hydrogène lorsque l'autre représente un atome de brome ou le groupe trifluorométhyle, et A représente un groupe alkylène conte nant de 1 à 3 atomes de carbone, et n signifie 0 ou le nombre 1, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. -2.- Nouveaux dérivés de l'imidazo-quinazoline, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule Ia dans laquelle R represente un reste de formule II dans laquelle Y et Y1, qui peuvent etre identiques ou dif férents, représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, un groupe alcoxy contenant 1 ou 2 atomes de carbone ou le groupe trifluorométhyle, l'un des symboles Y et Y1 devant signifier un atome d'hydrogène lorsque l'autre représente un atome de brome ou le groupe trifluo rométhyle, et A représente un groupe méthylène, et n signifie 0 ou le nombre 1, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 3.- Les dérivés de l'imidazo-quinazoline selon la revendication 2, caractérisés en ce que R représente un groupe benzyle dont le noyau est éventuellement substitué par un atome de chlore ou de fluor. 4.- Les dérivés de l'imidazo-quinazoline selon la revendication 2, caractérisésen ce que R représente le groupe benzyle, 4-chloro-benzyle ou 4-fluorobenzyle. 5.- Nouveaux dérivés de l'imidazo-quinazoline, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi la 6-benzyl 1,2,3,4,4a,12a-hexahydro-11(6H)-benzimidazo[2,1-b]quinazo- linone, la 6-éthyl-1,2,3,4,4a,12a-hexahydro-11(6H)-benzimidazo [2,1-bJquinazolinone, la 6-benzyl-9-chloro-1,2,3,4,4a,12a-hexa- hydro-11(6H)-benzimidazo[2,1-b]quinazolinone, la 6-(5-hexényl) 1,2,3,4, 4a,12a-hexahydro-ll (6H)-benzimidazo [2 ,l-b]quinazolinone, la 6-allyl-1,2,3,4,4a,12a-hexahydro-11(6H)-benzimidazo[2,1-b] quinazolinone, la 6-propargyl-1,2,3,4,4a,12a-hexahydro-11(6H)- benzimidazo[2,1-b]quinazolinone, la 5-benzyl-2,3,3a,11a-tétrahydro-1H- 10(5H)-cyclopenta-imidazo[2,1-b]quiazolinone, et la 6-phénéthyl-l, 2,3,4, 4a, 12a-hexahydro-11(6H)-benzimidazo[2,1-b]quinazolinone, et les sels que oes ccanposés forment avec des acides minéraux ou organiques. 6.- La 6-(4-fluorobenzyl)-l,2,3,4,4a,12a-hexahydro- ll(6H)-benzimidazo[2,1-b]quinazolinone et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 7.- Nouveaux dérivés de l'imidazole, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule IV dans laquelle R4 représente un groupe alkyle contenant de 1 4 atomes de carbone, ou le groupe benzyle, et n signifie O ou le nombre 1. 8.- Le 3a, 4,5,6, , 3a,4,5,6,9,7a-hexahydro-2-méthylthio-3H- benzimidazole, le 3a;4,5,6,7,7a-hexahydro-2-benzylthio-3H- benzimidazole et le 3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-2-méthylthio- cyclopenta-imidazole. 9.- Nouveaux dérivés de l'imidazoline, caractérisés en ce qu'ils répondent a la formule VI dans laquelle n signifie 0 ou le nombre 1. 10.- La 3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-benzimidazoline-2- thione et la 3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-cyclopenta-imidazoline- 2-thione. 11.- Un procédé de préparation des dérivés de l'imi- dazo-quinazoline répondant à la formule I dans laquelle R1 et R2, qui peuvent être identiques ou différents, représen tent chacun un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, un groupe alcoxy contenant 1 ou 2 atomes de car bone ou le groupe trifluorométhyle, l'un des symboles R1 et R2 devant signifier un atome d'hydrogène lorsque l'autre représente un atome de brome ou le groupe trifluoro méthyle, R représente un groupe alkyle contenant de 1 à 8 atomes de carbone, un groupe alcényle contenant de 3 a 10 atomes de carbone, un groupe alcynyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone ou un reste de formule II dans laquelle Y et Y1, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, un groupe alcoxy contenant 1 ou 2 atomes de carbone ou le groupe trifluorométhyle, l'un des symboles Y et Y1 devant signifier un atome dhydrogène lorsque l'autre représente un atome de brome ou le groupe trifluorométhyle, et A représente un groupe alkylène contenant de 1 à 3 atomes de carbone, et n signifie O ou le nombre 1, et de leurs sels, caractérisé en ce que on fait réagir des composés de formule IV dans laquelle n a la signification déjà donnée et R4 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou le groupe benzyle, ave( des composés dè formule III ou avec des composés de formule V (III) (V) dans lesquelles R, R1 et R2 ont les significations déjà données, et, le cas échéant, on transforme les composés de formule I ainsi obtenus en leurs sels, par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 12.- Un procédé de préparation des dérivés de l'imidazole répondant à la formule IV dans laquelle R4 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou le groupe benzyle, et n signifie O ou le nombre 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir des composés de formule VI dans laquelle n a la signification déjà donnée, avec des composés de formule VII XR4 (VII) dans laquelle X représente un atome de chlore, de brome ou d'iode et R4 a la signification déjà donnée. 13.- Un procédé de préparation des dérivés de l'imidazoline répondant à la formule VI dans laquelle n signifie O ou le nombre 1, caractérisé en ce qu' on fait réagir des composés de formule VIII dans laquelle n a la signification déjà donnée, avec du sulfure de carbone. 14.- L'application en thérapeutique des dérivés de l'imidazo-quinazoline spécifiés à l'une quelconque des revendications 1 à 6, à titre de principes actifs de médicaments. 15.- Un médicament exerçant notamment une action bronchodilatatrice et caractérisé en ce qu'il contient1 à titre de principe actif, un dérivé de l'imidazo-quinazoline répondant à la formule I dans laquelle R1 et R2 , qui peuvent être identiques ou différents, représen tent chacun un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, un groupe alcoxy contenant 1 ou 2 atomes de carbone ou le groupe trifluorométhyle, l'un des symboles R1 et R2 devant signifier un atome d'hydrogène lcrsque l'autre repré- sente un atome de brome ou le groupe trifluorométhyle, R représente un groupe alkyle contenant de 1 à 8 atomes de carbone, un groupe alcényle contenant de 3 à 10 atomes de carbone, un groupe alcynyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone ou un reste de formule II dans laquelle Y et Y1, qui peuvent être identiques ou dif férents, représentent chacun un atome d'hydrogene, de fluor, de chlore ou de brome, un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, un groupe alcoxy contenant 1 ou 2 atomes de carbone ou le groupe trifluorométhyle, l'un des symboles Y et Y1 devant signifier un atome d'hydrogéne lorsque l'autre représente un atome de brome ou le groupe trifluoro- méthyle, et A représente un groupe alkylène contenant de 1 à 3 atomes de carbone, et n signifie 0 ou le nombre 1, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 16.- Un médicament exerçant notamment une action bronchodilatatrice et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de l'imidazo-quinazoline répondant à la formule Ia dans laquelle R représente un reste de formule II dans laquelle Y et Y1, qui peuvent être identiques ou dif férents, représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, un groupe alcoxy contenant 1 ou 2 atomes de carbone ou le groupe trifluorométhyle, l'un des symboles Y et Y1 devant signifier un atome d'hydrogène lorsque l'autre représente un atome de brome ou le groupe trifluorométhyle, et A représente un groupe méthylène, et n signifie 0 ou le nombre 1, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique 17. - Un médicament exerçant notamment une action bronchodilatatrice et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un derivé de l'imidazo-quinazoline choisi parmi la 6-benzyl-1,2,3,4,4a,12a-hexahydro-11(6H)- benzimidazot2,1-b]quinazolinones la 6-éthyl-l,2 ,3,4,4a,l2a-hexa- hydro-11(6H)-benzimidazo[2,1-b]quinazolinone, la 6-benzyl-9chloro-1,2,3,4,4a,12a-hexahydro-11(6H)-benzimidazo[2,1-b] quinazolinone, la 6-(5-hexényl)-1,2,3,4,4a,12a-hexahydro-11(6H) benzimidazo[2,1-b]quinazolinone, la 6-allyl-l,2 , 3,4,4a,12a-hexa- hydro-11(6H)-benzimidazo[2,1-b] quinazolinone, la 6-propargyl l,2,3,4,4a,l2ahexahydro-ll(6H)-benzimidazo[2,l-b]quinazolinone, la 5-benzyl-2,3,3a,11a-tétrahydro-lH-10(5HScyclopenta-imidazo [2,1-b]quinazolinone et la 6-phénéthyl-1,2,3,4,4a,l2a-hexahydro- 11(6H)-benzimidazo[2,l-b]quinazolinone, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 18.- Un médicament exerçant notamment une action bronchodilatatrice et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la 6-(4-fluorobenzyl)-l,2,3,4,4a,12a- hexahydro-11(6H)-benzimidazo[2,1-b]quinazolinone, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel accepcable du point de vue pharmaceutique. 19.- Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient l'un au moins des principes actifs spécifiés à l'une quelconque des revendications 15 à 18, en association avec des excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique.