FR 2170974 A1 19730921 FR 7204460 A 19720210 La présente invention concerne une série de flou- veaux sels de la 1,3,7-triméthylxanthine, appelée plus commodément caféine. Ces nouveaux sels sont utilisables comme médica ments et l'invention a donc aussi. pour objet de tels sels considérés comme médicaments et les compositions pharmaceutiques qui contiennent au moins un des sels envisagés. La caféine est déjà bien connue dans le domaine pharmaceutique comme stimulant cardiaque et respiratoire, par exemple, et certains de ses sels ont également été proposés comme médicaments. Toutefois, les nouveaux sels selon l'invention présente des propriétés pharmacologiues nouvelles par rapport à celles de la caféine et de ses sels connus ou bien sont exempts des efforts secondaires reconnus à ces derniers. Les nouveaux sels selon l'invention résultent de la réaction entre la 1,3,7-triméthylxanthine, ou caféine, de formule : et un acide de formule : R COOH (II) R étant le radical d'un acide choisi dans le groupe comprenant les acides aspartique, glutamique, N-acylglutamiques (en particulier l'acide N-acétylglutamique), pyroglutamique et glycuronique, c'est-à-dire que l'on désigne par la formule Il aussi bien un mono-acide qu'un diacide. On peut considérer que les sels selon l'invention répondent à la formule générale (III) où n = 1 ou 2 Dans le cas où n = 1, les composés répondent à la formule (IIIa) : est un acide organique choisi dans le groupe comprenant l'un des acides aspartique, glutamique, N-acylglutamiques (en particulier l'acide N-acétylglutamique), l'acide pyroglutamique ou l'acide glycuronique. Dans le cas où n = 2, les composés répondent à la formule (IIIb) : où est ut acide organique choisi dans le groupe comprenant les acides aspartique, glutamique ou N-acylgljamiques. Pour préparer les nouveaux sels selon l'invention, on dissout 0,1 mole de l'acide organique de formule (II) dans le volume d'eau nécessaire ; on ajoute progressivement à la solution obtenue 0,1 mole Eou 0,2 mole si l'on veut salifier les deux fonctions d'un diacide pour obtenir un composé de formule (IIIb)]de caféine de formule (I). On chauffe à reflux pour obtenir une solution limpide ; on chasse le solvant, puis on reprend le résidu pâteux dans un minimum d'eau au reflux et on fait cristalliser. par refroidissement progressif. On obtient ainsi les sels selon l'invention dont on donne ci-après les caractéristiques physiques et chimiques. 1/ - 2 pyrrolidone-5-carboxylate de caféine (ou pyroglutamate de caféine) Formule brute : C13H1705N5 Poids moléculaire : 323 Point de fusion (Kt5fler) : 1550 C pH d'une solution aqueuse à 1 % : 1,40 Dosage de la caféine par spectrographie U.V. 1 max. = 273 m Tr. 61 % + 1 (Théorie 60 %) Azote total : 21,9 % (théorie : 21,66 ). 2/ - Glutamate acide de caféine (1 : 1) Formule brute : C13H19N506 Poids moléculaire : 341,3 Point de fusion : 26000 Cristaux blancs peu solubles dans l'eau (2 % environ), insolubles dans l'alcool éthylique, l'acétone et le diméthylformamide. pH d'une solution aqueuse à 1 % : 3,30 Azote total : 20,1 % (théorie : 20,45 *). 3/ - Glutamate de caféine (1 : 2) Formule brute : C21H29N908 Poids moléculaire : 535,5 Point de fusion : 2750 C (sublimation) Cristaux blancs assez peu solubles dans l'eau (3 % envi ron) insolubles dans l'alcool éthylique, l'acétone et le diméthylformamide. pH d'une solution aqueuse à 1 % : 3,38 nD25 (solution aqueuse à 3 %) : 1,3373 Azote total : 23,6 % (théorie 23,54 %) 4/ - Aspartate acide de caféine (1 : 1) Formule brute : C12H17N506 Poids moléculaire : 327,3 Point de fusion : 2340 C Cristaux blancs assez peu solubles dans l'eau (1,5 %) et le diméthylformamide, insolubles dans l'alcool éthyli que et l'acétone pH d'une solution aqueuse à 1 % : 2,99 25 (solution aqueuse à 1,5 %) : 1,3358 5/ - Aspartate de caféine (1 : 2) Formule brute i C20H27N908 Poids moléculaire : 521,5 Cristaux blancs assez peu solubles dans l'eau (2,8 %) insolubles dans l'alcool éthylique et l'acétone Point de fusion : 2500 C pH d'une solution aqueuse à 1 ffi : 3,1 25 (solution aqueuse à 2,8 %) : 1,3390 6/ - N-acétyl glutamate de caféine Formule brute : C23H31N9O9 Poids moléculaire : 577 Point de fusion : 1940 C Cristaux blancs assez peu solubles dans l'eau (4 %) pH d'une solution aqueuse à 1 % : : 2,70 Azote total : 21,75 % (théorie 21,82 q) n 31 (solution aqueuse à 4 %) : 1,3377 ?/ - Glycuronate de caféine Formule brute : C14H20N409 Poids moléculaire : 388,34 Point de fusion : 1820 C Cristaux blancs assez peu solubles dans l'eau (3,5 %) pH d'une solution aqueuse à 1 % : 2,54 26 (solution aqueuse à 3,5 Les nouveaux composés sont utiles notamment comme psychotoniques. L'étude pharmacologique de ces dérivés a été précédée de la détermination de leur toxicité aiguë par voie orale chez la souris (DS 50) : 2-pyrrolidone 5 carboxylate de caféine 800 mg/kg environ glutamate acide de caféine 900 n n glutamate de caféine 840 n aspartate acide de caféine sio n n aspartate de caféine 860 n n N-acétyl glutamate de caféine 880 n n glycuronate de caféine 1100 " n Lors de la détermination de la dose minimale convulsivante, les sels glutamiques et 2-pyrrolidone 5 carboxylique se sont avérés mieux tolérés que la caféine de même lors de la sensibilisation aux crises convulsives provoquées par le pentétrazol. Les sels aspartiques de la caféine se sont montrés supérieurs à cette dernière dans le test de Langendorff, le test de Konzett-Rössler. Vis à vis de la narcose barbiturique et du chloral, le glycuronate de caféine a, comparativement à une dose dquimoléculaire de caféine, une action inhibitrice plus grande probablement à imputer à un métabolisme hépatique amélioré. Ces activités nuancées de la caféine ont pu être encore plus finement mises en évidence chez l'homme. Des essais cliniques et des essais de pharmacologie clinique ont été entrepris avec les substances faisant l'ob- jet de la présente invention. Pour des effets identiques, ou supérieurs à ceux de la caféine, on n'a jamais relevé, avec les doses thérapeutiques utilisées, des effets secondaires tels que tachycardie, tremblements des membres. On donne ci-après, à titre indicatif mais non limitatif, quelques formules ayant fait l'objet des expérimentations cliniques et paracliniques (ergométrie). Exemple 1 Comprimés dragéifiés selon la formule 2-pyrrolidone-5-carboxylate de caféine 100 mg Posologie : 1 à 4 dragées par jour. Exemple 2 Comprimés effervescents selon la formule : aspartate de caféine ................... 76 mg Glucose 1 g Excipient effervescent q.s.p. t comprimé Posologie : 3 comprimés par Jour. Exemple 3 Comprimés dragéifiés selon la formule : Glycuronate de caféine ................. 125 mg Posologie : 3 dragées par jour. Exemple 4 Suppositoires selon la formule 2-pyrrolidone-5-carboxylate de caféine 100 mg Papavérine (chlorhydrate)............... 80 mg Posologie t 1 à 3 suppositoires par 24 heures. Exemple 5 Ampoules injectables selon la formule 2-pyrrolidone-5-carboxylate de caféine 100 mg Excipient isotonique q.s.p ..................... 5 ml Exemple 6 Granulés selon la formule N-acétyl glutamate de caféine 10 g Tartrate de diméthylaminoéthanol 5 g Piridox........................................... 0,5g Excipient aromatisé q.s.p. ...................... 100 g Posologie : 1 cuillérée à café à chacun des repas. La présente invention a également pour objet les formes pharmaceutiques dans lesquelles aux nouveaux principes actifs décrits peuvent être associés d'autres principes actifs analgésiques, sédatifs, broncho-dilatateurs, toniques nerveux et musculaires. REVENDICATIONS 1 - Sels résultant de la réaction entre la 1, 3, 7-triméthylxanthine, ou caféine, et un acide organique choisi dans le groupe comprenant les acides aspartique, glutamique, N-acylglutamiques (en particulier l'acide Nacétylglutami- que), pyroglutamique et glycuronique. 2 - Sel selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi dans le groupe constitué par le pyroglutamate de caféine, le glutamate acide de caféine (1 : 1), le glutamate de caféine (1 : 2), l'aspartate acide de caféine (1 : 1) l'aspartate de caféine (1 : 2), le N-acétylglutamate de caféine et le glycuronate de caféine. 3 - A titre de médicament nouveau, utile notamment comme psychotonique, un sel selon l'une des revendications 1 et 2. 4 - Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient comme principe actif au moins un composé selon l'une des revendications 1 et 2. 5 - Une composition pharmaceutique selon la revendication 4, caractérisée en ce qu'elle est présentée en vue de l'administration par voie orale, rectale ou parentérale. 6 - Une composition pharmaceutique selon l'une des revendications 4 et 5, caractérisée en ce qu'elle contient en outre un autre principe actif, notamment un analgésique, un sédatif, un bronchodilatateur, un tonique nerveux ou musculaire.