FR 2192805 A1 19740215 FR 7326172 A 19730717 La présente invention concerne de nouveaux acides pénicillaniques, cdphalosporaniqueset désacétoxycéphalosporaniques, et leurs dérivés, y compris leurs sels. Pendant les dix dernières années, on a préparé les sulfoxydes de dérivés d'acide amino-6 pénicillanique et d'acide amino-7 céphalosporanique (y compris les dérivésdtaieamino-7isacétoxycéphalosporanique) surtout comme intermédiaires pour la fabrication de céphalosporines utiles comme antibiotiques pour des applications thérapeutiques. La préparation de ces sulfoxydes mettait en général en oeuvre l'oxydation de dérivés d'acide amino-6 pénicillanique et amino-7 céphala- boldssacétoxycéphalo)-sporanique à l'aide de peracides organiques ou periodate de sodium, Ces oxydations, généralement effectuées sur des esters ou amides des acides mentionnés donnent habituellement principalement ou exclusivement, les sulfoxydes correspondants ayant la configuration S.Les S-sulfoxydes résultants ne possèdent en général qu'une faible activité antibactérienne contre les bactéries Gram-positives ou pratiquement pas d'activité du tout. Les S-sulfoxydes correspondants des acides pénicillaniques et céphalosporaniquoe libres, obtenus par élimination du groupe ester ou amido protecteur des S-sulfoxydes après oxydation,ou par oxydation directe des acides libres, possèdent des propriétés antibactériennes mais insuffisantes pour les rendre vraiment intéressants comme substances thérapeutiques. D'autres procédés connus que l'on peut utiliser pour l'oxydation de l'atome de soufre du cycle des dérivés d'acide pénicillanique ou d'acide dihydrocéphalosporanique mettent en jeu l'utilisation d'ozone ou d'iodosodichlorure de phényle et ces procédés donnent des mélanges de sulfoxydes ayant la configuration S et la configuration R (voir par exemple D.O. Spry J. Org. Chem. 37, 793 (1972)-et J. Amer. Chem. Soc. 92, 5006 (1970)). Ces mélanges de sulfoxydes S et R de pénicillineset céphalosporines n'ont pas eu d'intéret commercial comme agent antibactérien. La demanderesse a découvert selon 11 invention à la suite de diverses recherches et expérimentations que les R-sulfoxydes de dérivés d'acide amino-6 pénicillanique et les R-sulfoxydes de dérivés d'acide amino-7 céphalo(ou désacétoxycéphalo)sporanique possèdent une activité antibactérienne-notablement supérieure contre un certain nombre de micro-organismes, par rapport à celle observée pour les S-sulfoxydes correspondants ou les mélanges de S-sulfoxydes avec des R-sulfoxydes et, dans certains cas, ont une activité antibactérienne comparable à celle des antibiotiques du type ss-lactame connu non oxydés. On peut donc ces R-sulfoxydes comme antibiotiques pour les applications thérapeutiques. L'invention concerne donc, de façon générale, les R-sulfoxydes de dérivés d'acide amino-6 pénicillanique et les R-sulfoxydes de dérivés d'acide amino-7 céphalo(ou dêsacétoxycéphalo)sporanique non associés avec les S-sulfoxydes de ces dérivés de pénicilline ou céphalosporine L'invention concerne plus particulièrement des sulfoxydes de pénicillines et céphalosporinesayant une configuration R répondant aux formules générales dans lesquelles X représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy-, alcanoyloxy, (de préférenceacétoxy) ou le reste d'un agent nucléophile et dans lesquelles le groupe représente un groupe amide de pénicilline ou céphalosporine usuel, et les sels et esters de ces acides.Le terme "reste d'un agent nucléophile" concerne des restes tels que les atomes d'halogène ou les groupes azido, cyano, carbamoyloxy, les groupes hétérocycliques éventuellement substitués contenant un atome de soufre ou d'azote (par exemple pyridinyle), les groupes -S-A (dans lesquels A représente un groupe diazolyle, triazolyle, tétrazolyle, thiazolyle thiadiazolyle, thiatriazo lyle oxazolyle, isoxazolyle, oxadiazolyle, benzimidazolyle, benzoxazolyle, triazolopyridinyle, ou puronyle), les groupes CH2-COOZ1 (dans lesquels Z1 représente un groupe alkyle inférieur), les groupes (dans lesquels Z2 et Z3, semblables ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, aryle éventuellement substitué par des groupes alkyle inférieur, cycloalkyle en C5-C6, (alcoxy inférieur)carbonyle, arylcarbonyle ou diarylcarbonyle relié à un groupe alcoxy inférieur, alcanoyle inférieur, aryloxycarbonyle ou cyano), les groupes (dans lesquels Z4 représente un groupe alkyle inférieur et Z5 représente un groupe alkyle inférieur ou cycloalkyle en C3 -C6, ou Z4 et Z5, pris ensemble avec l'atome d'azote auxquels ils sont reliés, forment un groupe pyrrolidino, pipéridino ou morpholino), les groupes (dans lesquels Z6 et Z7, semblables ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, phényle, phényle substitué (alcoxy inférieur)-carbonyle, mono- ou diaryl -(alcoxy inférieur)carbonyle, (alkyl -inférieur)carbonyle ou aryl(alkyleinférieur) ou un groupe cycloalkyle en C5-C6 et Z8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe sîkyle inférieur, phényle, phényle substitué, ou aryl( alkyle inférieur) ou cycloalkyle en C5-C6), et les groupes (dans lesquels les substituants ZlO' semblables ou différents représentent chacun un groupe alkyle inférieur ou phényle, ou un groupe cycloalkyle en C5-C6 ou di(alkyl inférieur)amino et Zg représente un atome d'hydrogène ou un groupe ester, acyle, nitro ou cyano). Le terme "groupe amide de pénicilline ou de céphalosporine usuel" concerne les groupes, décrits jusqu'à présent en relation avec des pénicillines et céphalosporines ou leurs analogues, dans lesquels, par exemple, Q1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe relié à l'atome d'azote par un atome de carbone ou de soufre, Q2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ou phényl(alkyle inférieur) ou Qî et Q2 pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés, représentent ensemble un groupe hétérocyclique, par exemple un groupe succinimido, phtalimido, oxazolidinyle ou imidazolidinyle,pouvant porter un ou plusieurs substituants. Le groupe représenté par le symbole Q1 dans les formules générales I-III peut etre n'importe lequel des groupes décrits jusqu'à présent en relation avec des pénicillines et céphalosporines ou leurs analogues. Ainsi, Q1 peut représenter, par exemple, un groupe alcanoyle contenant jusqu'à 20 atomes de carbone, phényl(alcanoyle inférieur), phényl(alcoxy inférieur)carbonyle, (alcanoyl inférieur)aminocarbonyle, (alcoxy inférieur) (alcanoyle inférieur), salicyle éventuellement substitué par un ou deux atomes d'halogène, phénoxyphényl(alcanoyle inférieur), isoxazolyl(alcanoyle inférieur), isoxazolylcarbonyle, benzoyle, naphtoyle, formyle, oxazolidinyle, phényl-a-amino(alcanoyle inférieur), thiényl- ou furyl-(alcanoyle inférieur), thiényl- ou furyl-n-amino(alcanoyle inférieur), phénylthio(alcanoyle inférieur), benzofurannyl-2(alcanoyle inférieur), benzènesulfonyle, pipéridino sulfonyle , p-tolylsulfinyle, cyclohexylsulfinyle, benzylsulfinyle, benzènesulfinyle ou naphtalène-sulfinyle.Les radicaux phényle et les radicaux hétérocycliques de ces groupes peuvent porter des substituants tels que des atomes d'halogène ou des groupes alkyle inférieur, carboxy, phényl(alcoxy inférieur), tri(alkyl inférieur)phényle, dihalogénophényle, amino, nitro, cyano, trifluorométhyle et méthylthio. Le symbole Q2 peut représenter par exemple un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, éthyle, isobutyle, ou benzyle.En outre, les symboles Q1 et Q25 pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés peuvent représenter un groupe hétérocyclique éventuellement substitué (par exemple phtalimido, succinimido, saccharinyle ou imidazolidinyle). Des groupes appropriés représentés par la formule dans les formules générales I, II et III sont par exemple les groupes benzyloxycarbamoyle, phénylacétamido, phénoxyacétamido, acétyl-3 uréido, (dichloro-3,5 salicyl)amino, phénoxy-2 propionamido, phénoxy-2 butyramido, phénoxy2 phénylacétamido, méthyl-5 phényl-3 isoxazoi?carboxamido-4, méthyl-5 (o-chlorophényl)-3 isoxazolecarboxamido-4, méthyl-5 (dichloro-2, 6 phényl) -3 isoxazoicarboxamido-4, (dichloro-2,6 phényl)-3 isoxazolyl-5 acétamido, méthyl-3 isoxazolyl-5 acétamido, (triméthyl-2,4,6 phényl)-3 isoxazolyl-5 acétamido, (chloro-2 fluoro-6 phényl)-3 isoxazolyl-5 acétamido, méthyl-5 (chloro-2 fluoro-6 ph8nyl)isoxazolecarboxamido-4, diméth9xy-2,6 benzamido, éthoxy-2 naphtamido-l, (o-aminobenzamido)-2 phényl-acétamido-N-méthyle, (amino-2 nitro-5 benzamido)-2 phénylacétamido-N-méthyle, N-benzylformamido, N-méthyl-phénoxy-2 acétamido, N-méthyl-phényl-2 acétamido, N-éthyl-phényl2 acétamido, N-isobutyl-phénoxy-2 acétamido, benaylidène-2 dioxo-4,5 oxazolidinyl-3, butyl-2 succinimido, diméthyl-2,2 oxo-5 phényl-4 imidazolidinyle-l, phtalimido, saccharinyle, succinimido, a-amino-a-(cyclohexadiène-1,4 yl-l)acétamido, a-aminophényl-acétamido, a-amino-thiényl-2 acétamido, thiényl-2 acétamido, thiényl-3 acétamido, furyl-2 acétamido, chloro-4 phénylacétamido, bromo-3 phénylacétamido, nitro-3 phénylacétamido, benzènesulfinamido, (éthoxy-2 naphtyl)sulfinamido, benzylsulfinamido, cyclohexylsulfinamido, p-tolylsulfinamido, nitro-4 phénylacétamido, trifluorométhyl-3 phénylacétamido, cyano-4 phénylacétamido, méthylthio-4 phénylacétamido, chloro-3 phénylthioacétamido, benzofuranyl-2 acétamido, benzènesulfonamido, benzènesulfonylaminca@étamido, p-brome-benzSnesulfonamido et pipéridinosulfonamido. Les composés de formules générales I, II et III, et en particulier les composés de formules I et II, possèdent des caractéristiques antibactériennes utiles pour les applications thérapeutiques. Selon les résultats obtenus in vitro dans la recherche de l'activité biologique, les composés de formules I et II sont5 en général, beaucoup plus actifs que les S-sulfoxydes correspondants, en particulier contre certains types de micro-organismes Gram-négatifs. En outre, dans plusieurs cas, on a également constaté qu'ils étaient considérablement plus actifs que les céphalosporines correspondantes non oxygénées. On a parfois constaté pour les R-sulfoxydes une amélioration globale de l'activité vis-à-vis des bactéries Gram-positives et Gram-négatives. Par exemple, le R-sulfoxyde d'acide [(dichloro-2,6 phényl)-3 isoxazolyl-5 acétamido7-7 désacétoxycéphalosporanique a une activité environ décuplée par rapport à la désacétoxycéphalosporine correspondante. On a par exemple déterminé les activités antibactériennes des composés suivants A - R-sulfoxyde d'acide (méthyl-3 isoxazolyl-5 acétamido)-7 #3-céphalo- sporanique, B - R-sulfoxyde d'acide (méthyl-3 isoxazolyl-5 acétamido)-7 #3-désacétoxy- céphalosporanique C - S-sulfoxyde d'acide (phénylacétamido-7 #3 -désacétoxycéphalosporanique D - R-sulfoxyde d'acide phénylacétamido-7 #3 -désacétoxycéphalosporanique E - acide phénylacétamido-7 #3 -désacétoxycéphalosporanique F - acide (thiényl-2 acétamido)-7 #3 - céphalosporanique G - R-sulfoxyde d'acide (thiényl-2 acétamido)-7 #3 - céphalosporanique H - S-sulfoxyde d'acide (thiényl-2 acétamido)-7 #3 - céphalosporanique I - R-sulfoxyde d'acide [(dichloro-2,6 phényl)-3 isoxazoly-5 acétamido]-7 #3 -céphalosporanique J - acide &alpha;-amino-phénylacétamido-7 #3- désacétoxycéphalosporanique K - R-sulfoxyde d'acide &alpha;-amino-phénylacétamido-7 #3-désacétoxycéphalospo- ranique L - S-sulfoxyde-d'acide &alpha;;-amino-phénylacétamido-7 #3-désacétoxycéphalo- sporanique M - R-sulfoxyde d'acide [ (dichloro-2,6 phényl) isoxazolyl-5 acétamido]-3 #3-désacétoxycéphalosporanique N - acide [ (dichloro-2,6 phényl)-3 isoxazolyl-5 acétamido]-7 #3-désacétoxy- cépha losporanique 0 - R-sulfoxyde d'acide /(dichloro-2,6 phényl)-3 méthyl-5 isoxazolyl-4 carboxamido/-6 pénicillanique P - S-sulfoxyde d'acide /(dichloro-2,6 phényl)-3 méthyl-5 isoxazolyl-4 carboxamido/-6 pénicillanique Q - R-sulfoxyde d'acide phénylacétamido-6 pénicillanique R - S-sulfoxyde d'acide phénylacétamido-6 pénicillanique S - R-sulfoxyde d'acide phénoxyacétamido-6 pénicillanique T - S-sulfoxyde d'acide phénoxyacétamido-6 pénicillanique On détermine les activités par un essai de dilution en série sur gélose comme décrit ci-après. On prépare dans un véhicule approprié stérile une solution de réserve de l'antibiotique à 2000 ug/ml. On prépare des solutions diluées deux fois avec un tampon au phosphate 0,05 M à pH 6,5 (KH2P04-NaOH). On incopore 1 ml de chaque solution diluée dans 19 ml de gélose avec infusion de cerveau-coeur dans des boites de Pétri stériles. On inocule la surface durcie avec les organismes d'essai et on laisse incuber pendant 24 heures, à 370C. La concentration d'inhibition minimale (MIC) c'est-à-dire la quantité minimale d'antibiotique inhibant totalement l'organisme d'essai est exprime en /ug/ml. Les résultats obtenus sont donnés dans le tableau ci-après. Les résultats obtenus au cours de cet essai montrent que les R-sulfoxydesselon l'invention, c'est-8-dire les composés D, G, K, O, Q et S possèdent des propriétés antibactériennes notablement meilleures que celles de S-sulfoxydes correspondants, et en ce qui concerne les composés D et G, des propriétés antibactériennes meilleures que celles des composés non oxydés correspondants, et l'activité antibactérienne Gram-positive élevée du composé I. Les dérivés d'acide pénicillanique et céphalosporanique de formules générales I, II et III ont des propriétés antibiotiques qui les rendent utiles pour le traitement des humains et des animaux, soit seuls soit en mélanges avec d'autres antibiotiques connus. Certains des composés de formules I et II ont des activités comparables à celles des antibiotiques de types -lactame;; ils ont en particulier une activité remarquable contre des micro-organismes Gram-positifs (par exemple Bacillus subtilis, Staphylococcus aureus, Streptococcus haemolyticus et faecalis, et Diplococcus pneumoniae) et ont en outre, une bonne activité contre les souches de Staphylococci résistant à la pénicilline, ceci étant particulièrement le cas pour les composés de formule II dans lesquelles le groupe représente un radical phénylacétamido, thiényl-2 acétamido, (dichloro-2,6 phényl)-3 isoxazolyl-5 acétamido, méthyl-3 isoxazolyl-5 acétamido ou a-amino-phénylacétamido et X représente un atome d'hydrogène ou un groupe acétoxy, ainsi que pour les sels de ces composés.Ils sont également actifs contre des micro-organismes Gram-nkgatifs tels que par exemple Pasteurella multocida et Klebsiella pneumoniae Les R-sulfoxydes selon l'invention sont de préférence utilisés dans un but thérapeutique sous forme d'un sel non toxique tel qu'un sel de sodium, de potassium ou de calcium. Les autres sels pouvant hêtre utilisés comprennent les sels non toxiques cristallisables de façon appropriée formés avec des bases organiques telles que les amines, par exemple les trialkylamines, la procaine et la dibenzylamine. Pour le traitement des infections bactériennes on peut administrer is composés selon l'invention par voie topique, orale ou parentérale, selon les methodes usuelles d'administration des antibiotiques. Ces composés sont administrés dans des unités de dosage contenant une quantité efficace de l'ingrédient actif en combinaison avec des excipients ou supports physiologiquement acceptables appropriés. Pour rendre les composés de formules I, II et III mieux appropriés à l'absorption dans le corps, après administration orale, tout en maintenant leur activité antibiotique, il peut etre nécessaire de préparer des esters particuliers de ces composés. Les groupes ester préférés sont par exemple ceux du type ou l'astérisque indique la possibilit d'un atome de carbone asymétrique, n représente un entier de 1 à 5 ou est égal à 0, Y2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe aliphatique aromatique ou hétérocyclique, ou représente un groupealiphatique substitué par un radical aromatique; Y15 Y3 et Y4 représente chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ou Y2 et Y1 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont reliés un carbocycle à 5, 6 ou 7 chainons et soit Y3 et Y4 soit Y4 et Y1 forment ensemble avec l'atome d'azote hétérocycle, ainsi que les sels de ce groupe ester. (b) -CH2-O-CO-W où W représente un radical alkyle à chaine droite ou ramifiée éventuellement subtitué. (c) -CH -O-CO-(CH2) -U où n est tel que défini ci-dessus et U représente un groupe aliphatique éventuellement substitué en C1-C6, un groupe cycloaliphatique en C3-C10 dans le cycle, un groupe aromatique monocyclique ou bicyclique ou un groupe hétérocyclique en C5-C1O. Les unités de dosage peuvent être sous forme de préparations liquides telles que solutions, suspensions, dispersions ou émulsions ou sous forme solide telles que poudres, comprimés et capsules. L'invention concerne donc des compositions pharmaceutiques comprenant une quantité efficace d'un composé de formule générale I, II ou III, ou d'un sel ou ester non toxique d'un tel composé en association avec un excipient ou support physiologiquement acceptable. Ces compositions pharmaceutiques peuvent également contenir un ou plusieurs ingrédients thérapeutiquement actifs en plus du composé selon l'invention. Le terme "quantité efficace" utilisé dans la présente demande en ce qui concerne les composés décrits correspond à une quantité suffisante pour détruire ou inhiber la croissance des micro-organismes sensibles lorsque ces composés sont administrés selon un procédé usuel, donc en d'autres termes une quantité suffisante pour contrôler la croissance des bactéries. Cette quantité efficace peut être facilement déterminée par l'homme de l'art selon des méthodes classiques de détermination de l'activité relative des agents antibactériens lorsqu'on les utilise contre les micro-organismes sensibles en se servant des divers modes d'administration possibles. Les excipients et supports appropriés peuvent être n'importe quels ingrédients physiologiquement acceptables servant à faciliter l'administration des dérivés thérapeutiquement actifs. Les supports peuvent avoir une fonction ancillaire telle qu'une fonction de diluant, d'agent masquant la saveur, d'agents liants, d'agents délayants ou de stabilisants. A titre d'exemple de support, on peut citer l'eau, pouvant contenir de la gélatine, de la gomme d'acacia, de l'alginate, du dextrane, de la polyvinyl- pyrrolidone, ou de la carboxyméthylcellulose sodique, l'éthanol aqueux, les sirops, les solutions salines isotoniques, les glucoses isotoniques, l'amidon, le lactose ou tout autre produit utilisé couramment dans les compositions antibactériennes pharmaceutiques et vétérinaires L'invention concerne encore une méthode d'inhibition de la croissance des bactéries par administration à l'hôte infesté par les bactéries d'une quantité efficace des composés antibactériens selon l'invention. Par exemple, on peut appliquer cette méthode au traitement des infections bactériennes des animaux par administration aux hottes d'une quantité efficace d'un composé antibactérien selon l'invention. Les composés selon l'invention peuvent etre également utilisés comme agents favorisant la croissance pour les ruminants tels qe le bétail. Ils sont également utiles pour les applications in vitro, telles que les compositions désinfectantes (par exemple pour les hangars de laiterie) à une concentration de 0,1 à 1% en poids environ de ces compositions en solutionoensuspension dans un support inerte approprié permettant l'application par lavage et pulvérisation. Selon une caractéristique de l'invention, on obtient les R-sulfoxydes de dérivés d'acides pénicillanique et céphalosporanique c'est-à-dire ceux de formule I, II et III par un procédé selon lequel on oxyde par des méthodes connues les pénicillines ou céphalosporines correspondantes pour transformer l'atome de soufre du cycle en un groupe sulfoxyde > et on sépare puis on isole du mélange réactionnel le R-sulfoxyde de pénicille ou de céphalosporine ainsi formé. Après diverses recherches et expérimentations pour trouver un moyen pour oxyder l'atome de soufre des dérivés d'acide pénicillanique ou céphalosporanique donnant exclusivement , ou principalement, des sulfoxydes ayant la configuration R, la demanderesse a trouvé que les méthodes d'oxydation décrites dans la littérature et mettant en oeuvre la formation d'oxygène porteur d'un singulet ('02) donne en général des mélange de R- et S-sulfoxydes dans lesquels l'isomère R prédomine. Ainsi, dans le procédé précité on préfére utiliser une méthode d'oxydation mettant en jeu de l'oxygène porteur d'un singulet. On utilise de préférence le procédé d'oxygénation photosensibilisée selon lequel on irradie avec une lumière, à une température suffisamment faible (par exemple entre -30 et -10 C) une solution d'une céphalosporine de départ et d'une très faible quantité d'un sensibilisateur dans un solvant organique approprié à travers lequel on fait passer en continu de l'air ou de l'oxygène, pour obtenir un mélange de R- et S-sulfoxydes et on sépare ensuite le R-sulfoxyde du mélange réactionnel. Comme sensibilisateurs appropriés on peut utiliser le bleu de méthylène, l'éosine, la fluorescéine, le rhodamine B et leurs mélanges. Dans tous les essais décris, on utilise une source lumineuse de 1000W de type Philips PF 800 R. Comme solvant on utilise de préférence le méthanol. D'autres procédés connus selon lesquels on peut former de l'oxygène porteur d'un singulet pour oxyder l'atome de soufre des céphalosporines et pénicillines et qui peuvent donner des quantités considérables, éventuel- lement prédominantes, de R-sulfoxyde, mettent en jeu par exemple, les réactions décrites schématiquement ci-dessous (5) Ozone (hS) Selon un autre procédé de préparation des R-sulfoxydes de formules générales I, II et III avec des rendements relativement élevés, on fait réagir les dérivés d'acide céphalosporanique de départ correspondants, ou les dérivés d'acide pénicillanique avec du N,N'-dichlorouréthanne dans un solvant approprié tel que le tétrahydrofuranne, le N,N-diméthylformamide, et le N,N-diméthylacétamide (voir Tetrahedron Letters, 1972, p. 3241, M.Ochiai et col.). On peut également préparer les sulfoxydes préférés de formules générales II et III par oxydation de dérivés d'acide acétoxy-3 méthyl-3 céphamecarboxylique-4 (obtenus par réaction d'un sulfoxyde de pénicilline dans de l'anhydre acétique au reflux) en R-sulfoxydes d'acide acétoxy-3 méthyl-3 céphamecarboxylique-4, puis en transformant le produit obtenu en R-sulfoxydes d'acide désacétoxycéphalosporanique (par exemple en utilisant de la triéthylamine) et en enlevant le groupe ester protecteur du produit ainsi obtenu (voir D.O. Spry, J. Org. Chem., Vol. 37, n05 (1972) p. 794). On notera que la préparation des R-sulfoxydes selon l'invention n'est pas restreinte ausméthodes mentionnées ci-dessus, qui donnent normalement des mélanges de sulfoxydes de configuration R et de configuration S. Selon une caractéristique préférée de l'invention, on prépare les sulfoxydes d'acidesaminosubstitué -7 A 3-céphalosporaniques, possédant la configu- ration R, purs ou pratiquement purs et donc isolés, par la méthode d'oxygénation photosensibilisée. Cette méthode d'oxygénation, on obtient des mélanges réactionnels dans lesquels le rapport entre le R-sulfoxyde de céphalosporine désiré et le S-sulfoxyde de céphalosporine correspondant est compris entre 80 : 20 et 95 : 5%. On notera que les substances de départ du type pénicilline ou céphalosporine correspondant aux formules générales I, Il et III peuvent présenter un certain nombre d'atomes ou groupes d'atomes fonctionnels susceptibles d'être attaqués au cours de l'oxydation permettant d'obtenir les sulfoxydes.Cependant, les méthodes mettant en oeuvre de l'oxygène porteur d'un singulet et en particulier la méthode d'oxydation photosensibilisée offrent de très bonnes possibilités d'obtention des nouveaux R-sulfoxydes de pénicillines et plus spécialement de céphalosporines contenant des groupes vulnérables, tels que des doubles liaisons carbonecarbone et des groupes-S-réactifs, etc. sans qu'il soit nécessaire de protéger ces groupes vulnérables, ou contenant des groupes vulnérables du même type ou d'autres types dans le groupement (Q1 et Q2 étant telsque définis ci-dessus) avec éventuellement l'exception de groupes très sensibles tels que les groupes amino primaires ou secondaires. On notera également que les R-sulfoxydes préférés de formules générales I, II et III portant une channe latérale particulièrement préférée peuvent mettre préparés par désacylation selon un procédé connu de R-sulfoxydes préparés initialement et répondant aux formules générales I, II et III, mais ne présentant pas une telle chatne latérale,suivie d'un procédé d'acylation permettant d'introduire la chaine latérale particulièrement préférée. Selon une autre caractéristique de l'invention, la demanderesse a découvert après des recherches et expérimentations que les R-sulfoxydes d'acide amino-7 (désacétoxy)céphalosporanique et ses dérivés et d'acide amino-6 pénicillanique peuvent être préparés à l'état pratiquement pur par oxydation de dérivés répondant aux formules générales dans lesquelles X a la même signification que donné ci-dessus et Q1' et Q2, forment avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe amino protégé que l'on peut aisément remplacer par un groupe amino libre après oxydation, par des méthodes connues, avec la condition que Q1, et Q2, ne peuvent représenter chacun un atome d'hydrogène, dans un solvant organique inerte en séparant de préférence les R-sulfoxydes résultants du mélange réaction nel et en remplaçant ensuite le groupe par un groupe amino libre, par des méthodes connues. Comme groupes protégés utilisés de préférence et pouvant etre facilement remplacés après la réaction, on peut citer les groupes arylidèneamino éventuellement substitués /tels que salicylidèneamino, benzylidèneamino, p-hydroxybenzylidèneamino, o-hydroxynapthylméthylidèneamino, naphtylméthylideneamino, p-nitro-benzylidèneamino, halogdnohydroxy- benzylidèneamino, halogénotenzylidèneamino, carbo(alcoxy inférieur)benzylidèneamino (par exemple p-carbométhoxybenzylidèneamino, o-carbéthoxybenzylidèneamino, p-carbohexyloxybenzylidèneamino, et m-carbobutoxybenzylidèneamino) (alkoxy inférieur)benzylidèneamino, (par exemple o-méthoxybenzylidèneamino, p-méthoxybenzylidèneamino, m-méthoxybenzylidèneamino, p-éthoxybenzylidèneamino, o-n-propoxybenzylidèneamino et p-n-hexyloxybenzylidèneamino), di(alkyl inférieur)aminobenzylideneamino (par exemple p-diméthylaminobenzylidèneamino, o-diéthylaminobenzylidèneamino, p-(N-n-butyl-N-méthylamino)benzylidèneamino et m-di-n-pentylaminobenzylidèneamino)/, les groupes alkylidèneamino éventuellement substitués (tels qu'éthylidèneamino, n-butylidèneamino, isopentylidèneamino, octylidèneamino,heptylidèneamino, éthyl-2hexylidèneamino, nonylidèneamino, éventuellement substitués par des atomes d'halogène ou des groupes hydroxy, nitro ou alcoxy). Les groupes protégés particulièrement préférés pouvant être utilisés pendant la réaction selon cette caractéristique de l'invention sont les groupes salicylidèneamino, p-nitrobenzylidèneamino et p-hydroxybenzylidèneamino. Les R-sulfoxydes intermédiaires de formules sont des composés nouveaux et représentent une autre caractéristique de l'invention, les intermédiaires de formule étant connus. On peut préparer les R-sulfoxydes désirés selon les formules VII, VIII et IX par des méthodes d'oxydation connues dans la technique et de préférence par oxydation à laide d'acides perbenzoiques éventuellement substitués. Le rendement en R-sulfoxydes selon les formules VII, VIII et IX semble dépendre dans une large mesure du type de solvant organique inerte dans lequel l'oxydation est réalisée. Par exemple, on peut obtenir les meilleurs résultats dans le tétrahydrofuranne et le dioxanne,en comparaison avec les résultats obtenus dans l'acétonitrile, l'acétone et le chlorure de méthylène. La réaction d'oxydation est de préférence mise en oeuvre dans des conditions anhydres et à des températures de -15 à 150 C. Dans les composés de formules VII, VIII et IX, les groupes protégés peuvent être facilement remplacés par un groupe amino libre par hydrolyse, éventuellement dans des conditions acides, par exemple en présence d'acide chlorhydrique, d'acide sulfurique, d'acide formique, d'acide oxalique, d'acide B-toluènesulfonique, d'acide trifluoracétique ou d'acide acétique. Les composés finals résultants obtenus ainsi répondent aux formules générales Ces composés de formules X, XI et XII peuvent être acylés par des procédés connus pour donner les R-sulfoxydes de pénicilline et de céphalosporine préférés de formules I, II et III. La séparation et l'isolement des R-sulfoxydes désirés à partir des mélanges réactionnels se font par des procédés connus, c'est-à-dire qu'on isole le mélange de R-sulfoxyde et S-sulfoxyde préparé par exemple par précipitation sélective ou extraction suivie d'une évaporation sous vide, acidification et addition d'un agent salifiant, les étapes nécessaires dépendant du caractère du solvant que l'on a utilisé comme milieu de réaction. On peut séparer les R-sulfoxydes du mélange isolé par chromatographie sur colonne (en utilisant par exemple de la silice et des mélanges acétone/ acide acétique ou acétate d'éthyle/acide acétique). et par extraction à contre-courant. On notera que les composés de formules IV, V et VI dans lesquelles le symbole représente un groupe hétérocyclique éventuellement substitué (tel que phtalimido, succinimido, saccharinyle, diméthyl-2,2 oxo-5 phényl-4 imidazo lidinyle-g, peuvent être également oxydés pour donner les sulfoxydes correspondants de formule VII, VIII et IX dans lesquelles le groupe a la forme désirée. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. Exemple 1 Préparation du R-sulfoxyde d'acide phénylacétamido-7 #3 -désacétoxycéphalo- sporanigue et son ester méthylique A une solution de 5 g (15 millimoles) d'acide phénylacétamido-7 #3-désacétoxycéphalosporanique dans 1 litre de méthanol, on ajoute 180 mg (0,5 millimole) de bleu de méthylène. On irradie le mélange à -280C avec une lampe de 1000 W pendant 22 heures en faisant passer de l'air à travers ce mélange puis on évapore ensuite à sec. On soumet le résidu à une chromatographie sur une colonne (longueur 29 cm, diamètre 8 cm) remplie de 500 g de gel de silice (Baker). On utilise comme éluant un mélange de 95 : 5 en volume d'acétone et d'acide acétique. Les fractions 1 à 70 (fraction de 10 ml chacune) contiennent entre autres le composé de départ et un peu de S-sulfoxyde d'acide phénylacétamido-7 #3-désacétoxycéphalosporanique. On évapore à sec les fractions supérieures à 70 et on les triture à l'éther éthylique. On obtient ainsi 1,6 g de produit brut que l'on dissout dans 80 ml d'eau glacée à laquelle on a ajouté du bicarbonate de sodium de façon à ajuster le pH à 8.On lave la solution à l'acétate d'éthyle et on ajuste le pH à 1,7 à l'aide d'acide chlorhydrique 4N en présence de 500 ml d'acétate d'éthyle, après quoi on lave à l'eau la couche d'acétate d'éthyle, on la sèche et on la concentre à 25 ml environ. I1 cristallise un solide que l'on filtre, que l'on lave à l'acétate d'éthyle et à l'éther éthylique et que l'on sèche pour obtenir 1,1 g (3 millimoles) de R-sulfoxyde d'acide phénylacétamido-7 #3-désacétoxy- cephalosporanique. Spectre de RPM (sous forme de sel de sodium dans D20; le sel de sodium du diméthyl-2,2 sila-2 pentylsulfonate est utilisé comme étalon interne) # (valeurs en ppm) : 1,93 (3H, s); 3,42, 4,00 (2H, AB-q; J = 17 Hz); 3,66 (2H, s); 4,77 (1H, d; J = 4,5 Hz); 5,46 (1H, d; J = 4,5 Hz); 7,33 (5H, S). 1 cm Spectre UV A = 256 nm E = 256 (dans H20, sous forme du sel de potas- max 1% sium) Spectre IR (KBr) 4 max = 3340; 1780; 1709; 1698; 1525; 1000. Point de fusion = 1800C (décomposition) [&alpha; 7 = -71t (c = 1; tampon au phosphate molaire, pH = 8). Analyse élémentaire Calculé : C 55,17% H 4,60% N 8,05% S 9,19% Trouvé : C 55,24% H 4,63% N 8,05% S 9,10% A une solution de 100 mg (0,3 millimole) de R-sulfoxyde d'acide phénylacétamido-7 #3-désactoxycéphalosporanique dans 5 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute une solution éthérée de diazométhane jusqu'à ce que l'on note une couleur jaune clair. On agite pendant 1 heure environ. Après addition de 25 ml d'étner éthylique, on refroidit le mélange réactionnel à 0 C environ. L'ester méthylique du R-sulfoxyde d'acide phénylacétamido-7 -L3-désacétoxycéphalosporanique cristallise alors. Rendement 87 mg (0,25 mil limole). Spectre de RPM (dans CDCl3 ; on utilise du tétraméthylsilane comme étalon interne) : g (valeursen ppm ) : 2,19 (3H, s); 3,34, 4,02 (2H, AB-q); 3,57 (2H, s); 3,80 (3H, s); 4,46 (1H, d, J = 4,5 Hz); 5,25 (1H, q; J = 8 Hz et J = 4,5 Hz); 7,18 (1H, d; J = 8 Hz); 7,26 (5H, s). Spectre IR (KBr):max = 3300, 1780, 1730, 1658, et 1060 Spectre de masse : 362 (M+), 314, 286, 270, 227, 195, 152, 140, 109, 91 Exemple 2 ------- Préparation du R-sulfoxyde d'acide phénylacétamido-7 #3-désacétoxycéphalo- sporanique. A une solution de 6,6 g (20 millimoles) d'acide phénylacétamido-7 #3-désacétoxycéphalosporanique dans 100 ml de méthanol, on ajoute, à 5 C, environ, 6,6 ml (55 millimoles) d'une solution aqueuse de peroxyde d'hydrogène à 30%. Puis on introduit en dessous de la surface, à l'aide d'une burette munie d'une extrémité capillaire en opérant en 90 mn à 50C environ et à l'abri de la lumière, sous agitation vigoureuse, 300 ml (6 millimoles) d'une solution aqueuse d'hypochlorite de sodium (environ 3,2 millimoles). Un contrôle par chromatographie sur couche mince montre que pratiquement la totalité de la substance de départ a disparu et qu'il s'est formé un mélange de quantités égales de R- et S-sulfoxydes d'acide phénylacétamido-7 #3-désacétoxycéphalosporanique. On concentre le mélange réactionnel sous vide et on l'extrait plusieurs fois à l'acétate d'éthyle à pH 1,5. Après séchage sur sulfate de sodium, on concentre la solution d'acétate d'éthyle jusqu'à ce qu'il y ait un début de cristallisation. Par filtration on obtient 3,2 g (9,2 millimoles) de S-sulfoxyde d'acide phénylacétamido7 #3-désacétoxycéphalosporanique. On évapore le filtrat sous vide pour obtenir un produit brut que l'on traite comme décrit dans l'exemple 1. On obtient ainsi 1,2 g (3,5 millimoles) de R-sulfoxyde d'acide phénylacétamido 7-désacetoxycéphalosporanique. Le produit est caractérisé par son spectre de RPM et son spectre IR. Exemple 3 3 - Préparation du R-sulfoxyde d'acide phénylacétamido-7 À/ -désacétoxycéphalo- sporanique On dissout dans 25 ml de méthanol, et 50 ml de chlorure de méthylène, 2,1 g (6,6 millimoles) de phosphite de triphényle , en agitant. On refroidit la solution dans un bain d'acétone-glace carbonique à -780C puis on la soumet à une ozonisation en utilisant un ozoniseur du type Fischer modèke OZ II. On introduit l'ozone à raison de 100 millimoles/h environ. Lorsque l'on observe la couleur bleu due à l'excès d'ozone, on arrête le courant d'ozone et on le remplace par un courant d'azote sec. On réalise soigneusement la purge à l'azote pendant le temps nécessaire pour que la solution perde sa couleur bleue. Puis on ajoute une solution froide (-78 C) de 2,2 g (6,6 millimoles) d'acide phénylacétamido-7 #3-désacétoxycéphalosporanique dans 20 ml de chlorure de méthylène et 20 ml de méthanol. On enlève le bain de refroidissement à une température de -780C et on rdchauffe la solution limpide jusqu'à -270C. On maintient le mélange réactionnel à cette température pendant 1 heure puis on le laisse revenir à température ambiante. Après avoir agité pendant encore 2 heures 30, pendant qu'il se produit un dégagement gazeux, on dilue le mélange avec 50 ml d'eau et on ajuste à pH 8 à l'aide de bicarbonate de sodium. On extrait la couche organique plusieurs fois à l'eau à pH 8. D'après un chromatogramme sur couche mince, il s'est formé des quantités approximativement égales de R- et S-sulfoxydes. Après traitement par du charbon décolorant des couches aqueuses réunies et ajustage du pH à 1,7 en présence d'acétate d'éthyle, on extrait la couche aqueuse plusieurs fois à l'acétate d'éthyle. On concentre sous vide jusqu'à 0 ml environ les couches d'acétate d'éthyle réunies (250 ml) jusqu'a ce que la cristallisation démarre. Par filtration, on obtient 600 mg (1,7 millimole) de S-sulfoxyde d'acide phénylacétamido-7 #3 -désacétoxycéphalosporanique. On évapore le filtrat sous vide pour obtenir un solide jaune que l'on soumet à une chromatographie sur une colonne (longueur 30 cm, diamètre 4,3 cm) remplie de 285 g de gel de silice (Baker). On utilise comme éluant un mélange à 95 : 5 en volume d'acétone et d'acide acétique. On évapore à sec les fractions supérieures à 100. On traite le résidu brut comme décrit dans l'exemple l pour obtenir 83 mg (0,24 millimole) de R-sulfoxyde d'acide phénylacétamido-7 #3 -désacétoxycéphalosporanique. On confirme l'identité du produit par son spectre IR et par chromatographie sur couche mince. Exemple 4 Préparation R-sulfoxyde d'acide (thiényl-2acétamicb > -7 céphalosporanique On ajoute 10 mg de bleu de méthylène à une solution de 2,7 g d'acide (thiényl-2 acétamido)-7 céphalosporanique (connu également sous le nom de "céphalotine") dans 1 litre de méthanol. En faisant passer de l'air travers cette solution, on l'irradie à 20"C à l'aide d'une lampe de 1000 W pendant 23 heures. Au bout de 8 et 16 heures d'irradiation respectivement, on ajoute une seconde et une troisième portion de 10 mg de bleu de méthylène. On évapore ensuite la solution à sec et on dissout le résidu dans 100 ml de méthanol. On ajoute 15 g de gel de silice et on élimine le solvant sous vide. On place la pate ainsi obtenue en tête d'une colonne( 30 cm de long, 1,8 cm de diamètre) remplie de gel de silice.Les éluants successivement utilisés sont l'acétate d'éthyle et l'acétate d'éthyle contenant 5% en volume d'acide acétique. Les trois premières fractions de 25 ml contiennent la céphalotine à l'état pur. Les fraction 4 à 16 contiennent un mélange de composés, mais principale ment des quantités relativement faibles de céphalotine et de R-sulfoxyde de céphalotine. Comme la fraction 17 ne contient que le R-sulfoxyde désiré, on change l'éluant et on utilise le mélange acétate d'éthyle acide acétique. On recueille les fractions supérieures à 17 et on les concentre Jusqu'à un faible volume sous vide, après quoi on ajoute du n-heptane et on continue l'élimination du solvant jusqu'à ce que la cristallisation se produise. Après avoir laissé au repos pendant une nuit à 30C, on recueille par filtration les cristaux de R-sulfoxyde d'acide (thiényl-2 acétamido)-7 céphalosporanique et on les lave à l'éther éthylique. Rendement 840 mg (29%) Spectre de RPM d'une solution du produit final dans de l'hexadeutérodiméthyl sulfoxyde (60 Mc, valeurs de # en ppm, diméthyl-2,2 silapentanesulfonate-5 comme étalon interne) 2,07 (s, 3H) 3,45, 3,73, 4,10 et 4,38 (AB-quadruplet J R=ss6,5 cps) 3,83 (s) (4H) 4,57, 4,78, 4,99 et 5,20 (AB-quadruplet, J RtS12,5 cps) 4,81 et 4,89 (d, JABv4,6 cps) j 5,56, 5,64, 5,69 et 5,77 (q, JAR #4,6 cps, J'8,0 cps, 1H) ~ 6,98 (2H); t7,4 (1H); 9,25 (d, Je"'8,0 cps, environ 0,9 H). Analyse partielle du spectre IR du produit final (disque de KBr, valeurs en cm 1): + 3350, + 2550, 1790, 1737, t 1718, 1680, 1230, 1040. Exemple 5 Préparation du R-sulfoxyde d'acide g(dichloro-2,6 phényl)-3 isoxazolyl-5 acétamido]-7 céphalosporanique On réalise exactement comme décrit dans l'exemple 4 l'irradiation de 2,75 g d'acide [ (dichloro-2,6 phényl)-3 isoxazolyl-5 acétamido/-7 céphalosporanique dans 1 litre de méthanol en présence d'une quantité totale 30g deblsudeméthylee.Leproduit obtenu sous forme d'une pâte est placé sur du gel de silice en haut d'une colonne (longueur 60 cm, diamètre 2,8 cm) remplie de gel de silice. On élue la matière n'ayant pas réagi avec un mélange 1 : 3 d'éther éthylique d'acétate d'éthyle (environ 1 litre). On obtient des fractions mixtes par élution avec respectivement environ 1 litre d'acétate d'éthyle et 1 litre d'acétate d'éthyle contenant 1% en volume d'acide acétique. On élue enfin à l'aide d'acétone contenant 5% en volume d'acide acétique le R-sulfoxyde d'acide [(dichloro-2,6 phényl)-3 isoxazolyl-5 acétamido7-7 céphalospanique pur. Rendement 840 mg (28%). Analyse du spectre de RPM d'une solution du R-sulfoxyde dans de l'hexadeutérodiméthylsulfoxyde (60 Mc, valeurs de 5; en ppm, diméthyl-2,2 silapentanesulfonate-5 comme étalon interne) 2,07 (s,3H) 3,40#4,35 (AB-q, JAB # 17 cps)# (4H) 4,05 (s) 4,59, 4,81, 4,99 et 5,21 (AB-q, J 9S12,7 cps) (3H) 4,84 et 4,92 (d, JABOTS 4,7 cps) 5,7 (q, JAB #4,7 cps, J'#8,0 cps, 1H) 6,60 (s, 1H) 7,62 (spectre de déboublement étroit 3H) 9,55 (d, J' 88,0 cps, environ 0,8 H) Analyse partielle du spectre IR du produit final (disque de KBr, va leurs en cm-1) : -3400, 2550, 1785, 1735, 1715, 1680, 1600, 1430, 1390, 1230, 1040, 788. Exemple 6 Préparation du R-sulfoxyde d'acide (méthyl-3 isoxazolyl-5 acétamido)-7 céphalosporanique On ajoute 30 mg de bleu de méthylène à une solution de 5,9 g d'acide (méthyl-3 isoxazolyl-5 acétamido)-7 céphalosporanique dans 1,3 litres de méthanol. Tout en faisant passer de l'oxygène pur à travers cette solution, on l'irradie à -300C avec une lampe de 1000 W pendant 21 heures. D'après les résultats de chromatographie sur couche mince, au moins 40% de la substance de départ est transformée en R-sulfoxyde et en quantité bien inférieure de S-sulfoxyde et de quelques produits de dégradation. Comme d'habitude on concentre la solution sous vide à 100 ml environ. On maintient la solution concentrée à 3 C pendant environ 60h. On filtre le précipité cristallin ainsi formé, on le lave à l'éther éthylique et on le sèche sous vide. Ce produit pèse 0,75 g. D'après la chromatographie sur couche mince et le spectre de RPM, ce produit est- le R-sulfoxyde souillé par environ 5% de S-sulfoxyde. On évapore ensuite le filtrat et on soumet le résidu à une chromatographie sur colonne selon une technique usuelle; on récupère 3,0 g de substance de départ à l'état cristallin pur. L'élution du R-sulfoxyde restant est, ce qui est quelque peu surprenant,assez difficile. Une fraction seulement peut être récupérée. Cette seconde récolte pèse 0,22 g et est totalement pure. Analyse du spectre de RPM d'une solution de R-sulfoxyde d'acide (méthyl-3 isoxazolyl-5 acétamido)-7 céphalosporanique dans de l'hexadeutérométhyl sulfoxyde (60 Mc, valeurs de # en ppm, diméthyl-2,2 silapentanesulfonate-5 comme étalon interne) 2,07 (s,3H); 2,23 (s,3H); 3,5#4,4 (AB-q, JAB#17 cps)# 3,83 (s) 4,56, 4,78, 4,99 et 5,21 (AB-q, JAB#13 cps) 4,84 et 4,92 (d, JAB# 4,7 cps) 3 (3H) 5,7 (q, JAB#4,7 cps, J'# 8,0 cps, 1 H) 6,23 (s, 1H) 9,4 (d, J'8,0 cps environ 0,8H) Analyse partielle du spectre IR du R-sulfoxyde d'acide (méthyl-3 isozaxolyl-5 acétamido)-7 céphalosporanique (disque de KBr, valeurs en cm 1) 3350; + 2550; 1800; 1740; 1705; 1680; 1640; 1610; 1525; 1420; 1380; 1235; # 1040. Exemple 7 Préparation du R-sulfoxvde de l'acide (méthvl-3 isoxazolyl-5 acétamido)-7 désacétoxycéphalosporanique On réalise exactement comme décrit dans l'exemple 4, la réaction d'oxydation en utilisant 3 g d'acide (méthyl-3 isoxazolyl-5 acétamido)-7 désacétoxycéphalosporanique comme substance de départ. On récupère 7-N mg de substance de départ pure et 120 mg de R-sulfoxyde pur mais légèrement humide. Analyse du spectre de RPM d'une solution de R-sulfoxyde d'acide (méthyl-3 isoxazolyl-5 acétamido)-7 désacétoxycéphalosporanique dans un mélange d'hexadeutérodiméthylsulfoxyde et d'une petite quantité d'acide dideutéroformique (60 Mc, valeurs de 9 enppm, diméthyl-2,2 silapentanesulfonate-5 comme étalon interne) 2,10 (s, 3H) 2,22 (s, 3H) 3,4#4,3 (AB-q, AB 17 3,83 (s) # (4H) 4,74 et 4,81 5,61 et 5,68 ) (AB-q, AB 4ss5 cps, 2H) 6,24 (s,lH) 9,4 (d, J'#7,5 cps), visible dans le spectre de la solution sans addition d'acide formique. Analyse partielle du spectre IR du produit final (disque de KBr, valeurs en cm-1). : # 3400; # 2550; 1780; # 1715; 1680; 1615; 1420; 1380; 1540; 1040. Exemple 8 Préparation du R-sulfoxyde de l'acide (dichloro-2,6 phénvî)-3 isoxazolyl-5 acétamido7-7 désacétoxycéphalosporanique. On réalise comme décrit dans l'exemple 4 la réaction d'oxydation, en utilisant une solution de 4,9 g d'acide /(dichloro-2,6 phényl)-3 isoxazolyl-5 acétamido7-7 désacétoxycéphalosporanique dans 1,3 litre de méthanol, en utilisant une quantité totale de 30 mg de bleu de méthylène, ajoutée en deux portions de 15 mg chacune. On arrête la réaction au bout de 15 heures.Après élimination du solvant, on soumet le résidu à une chromatographie sur une colonne de silice. On réalise une élution pratiquement quantitative avec un mélange 99 : 1 d'acétone et d'acide acétique, mais la séparation de la substance de départ et du R-sulfoxyde est médiocre.On ne peut séparer du mélange au cours du premier essai que 220 mg de R-sulfoxyde d'acide /(dichloro-2,6 phényle isoxazolyl-5 acétamido7-7 désacétoxycéphalosporanique pratiquement pur. Analyse du spectre de RPM d'une solution du produit final dans de l'hexa- deutérodiméthylsulfoxyde (60 Mc, valeurs de 8 en ppm, diméthyl-2,2 silapentanesulfonate-5 comme étalon interne) 2,08 (s, 3H), 3,43#4,3 (AB-q, JAB# 16,5 cps) (4H)# 4,00 (s) 4,76 et 4,83 (d, JABi 4,5 cps, 1H); 5,65 (q, JAB#4,5 cps, J't80 cps, 1H); 6,60 (s, 1H); 7,62 (spectre de dédoublement étroit, 3H) ; 9,5 (d, J'# 8,0 cps, environ 0,9H). Analyse partielle du spectre IR du produit final (disque de KBr, valeurs en cm-1) : # 3400; t 2550; 1780; + 1700; 1680; 1600; f 1540; 1430; 1390; 1040; 792. Exemple 9 Préparation du R-sulfoxyde d'acide I D-N-(trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyl) a-aminobenzylcarbonamido/ -7 désacétoxycéphalosporanique On irradie comme dans l'exemple 4 une solution de 3,0 g d'acide [D-N-(trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyl)-&alpha;-aminobenzylcarbomido]-7 désacétoxycéphalosporanique (N-trichloroéthoxycarbonylcéphaléxine) dans 1,3 litres de méthanolàldpeHe ona ajouté au total 30 mg de bleu de méthylène. On arrête la réaction au bout de 29 heures lorsque par chromatographie sur couche mince on constate une conversion bien supérieure à 50% du produit de départ. Après évaporation du solvant, on absorbe le résidu sur 15 g de gel de silice selon une méthode usuelle. On sépare le R-sulfoxyde par chromatographie sur colonne en utilisant 350 g de gel de silice et un mélange à 97 : 3 d'acétone et d'acide acétique. On réunit les fractions contenant seulement le R-sulfoxyde, on les concentre sous vide jusqu'à un faible volume, puis on ajoute du n-heptane pour éliminer l'acide acétique par concentration supplémentaire sous vide. Comme il ne précipite pas de substance solide, on élimine complétement le solvant et on dissout le résidu dans du méthanol. On traite la solution dans le méthanol par du charbon actif, on filtre et on concentre à un faible volume. On ajoute de l'acétate d'éthyle sec et on continue à concentrer sous vide. Par addition de n-heptane à la solution concentrée du produit dans l'acétate d'éthyle, on obtient un précipité solide. On filtre le produit à la trompe à eau, on le lave plusieurs fois au n-heptane et on le sèche sous vide. Rendement 1,04 g. On confirme la structure du produit final par les spectres IR et de RPM IR (KBr) : t 3500 et - 2600; t 3400 et t 3300; 1780; 1725; 1685; t 15001540; 1240; 1050 (valeurs en cm RPM (d6-DMSO = 1 goutte de DCOOD, 60 Mc, valeurs en ppm) 2,1 (s, 3H); 3,3-4,1 (q, 2H); 4,7 (d, 1H); 4,85 (s, 2H); 5,45 (d) et - 5,6 (q) ensemble 2H; 7,4 (5H); 8,5 (d, environ 1H); 9,4 (d, environ 1H). Exemple 10 Préparation du R-sulfoxyde d'acide ~ D-&alpha;-aminobenzylcarbonamido]désacétoxy- céphalosporanique (R-sulfoxyde de céphalexine). On dissout à 0 C dans 31 ml d'acide formique à 90%, 500 mg de R-sulfoxyde de N-trichloroéthoxycarbonylcéphalexine (préparé selon l'exemple 9). On ajoute 300 mg de poudre de zinc, puis on agite le mélange pendant 90 mn à 0 C (cette méthode de réduction a été appliquée à la N-trichloroéthoxycarbonyl-céphalexine elle-même, selon R.R. Chauvette et col., J. Org. Chem., 36, p. 1267 (1971)). On filtre ensuite le mélange réactionnel et on le concentre un peu sous vide pour pouvoir déterminer par chromatographie sur couche mince si le produit de départ a été totalement réduit. Comme cela n'est pas le cas, on augmente le volume de la solution à 30 ml à l'aide d'acide formique à 90%. On ajoute encore 300 mg de poudre de zinc et on agite le mélange réactionnel pendant environ 90 mn à OOC. On filtre ce mélange réactionnel, on le concentre sous vide jusqu'à un faible volume, on ajoute du benzène sec , etc., jusqu'a ce que l'acide formique soit tota lement éliminé. On mélange le sirop jaunâtre résiduel avec 20 ml d'eau, puis on fait passer du sulfure d'hydrogène à travers le mélange réactionnel à 0 C pendant 15 mn.On centrifuge la suspension jusqu'à obtention d'un liquide limpide que l'on sépare du résidu. On agite le résidu avec de l'eau. On réunit le produit de lavage limpide obtenu par centrifugation avec le premier filtrat et on évapore complètement après addition de n-butanol. Le résidu solide pèse 380 mg après séchage poussé sous vide. On met cette substance en suspension dans 10 ml d'acétonitrile. Lorsqu'on mélange à l'eau, le pH de la suspension est de 2,1. Par addition ultérieure de triéthyl amine à la suspension à OOC, jusqu'à ce que le mélange ait atteint un pH de 9,0, on obtient une solution pratiquement limpide. On sépare par centrifuga tion le résidu et la solution. On extrait le résidu de la même façon avec 2 ml d'acétonitrile. On réunit les filtrats colorés en jaune et on les traite avec de l'HCl 1N jusqu'à pH 6,0, ce qui donne un précipité solide incolore. On recueille le précipité par filtration, on le lave deux fois avec 5 ml d'acétonitrile et une fois avec 10 ml d'éther éthylique. Après séchage poussé sous 1 nini Hg le produit final pèse 160 mg. On confirme la structure de ce produit final par ses spectres IR et de RPM. Ce produit est pratiquement pur sauf qu'il contient environ 0,7 mole de chlorhydrate de triéthylamine par mole de R-sulfoxyde de céphalexine. IR (KBr) : # 3420: # 3200; 1780; 1690; # 1595; # 1550; 1030 (valeurs en cm-) RPM (mélange de d6-DMSO et d'une petite quantité de CF3-COOD, 60 Mc, valeurs de 8 en ppm) 2,05 (s, 3H); 3,4-4,25 (AB-q, J#17 cps, 2H); 4,8, (d, J#4,5 cps, 1H); 5,2 singulet large, lH); - 5,8 (type quadruplet, J#4,5cps, J'S8 cps, 1H); # 7,5 (5H); # 8,8 (large, partiellement échangé environ 1, 1H); 9,9 (d, J'#8 cps, partiellement échangé, environ 0,5H). N(C2H5)3 à 1,2 (t) et 3,1 (q). Exemple 11 ---------- On agite pendant une demi-heure une solution de 0,33 g (1 milli mole) d'acide phénylacétamido-7 #3 -désacétoxycéphalosporanique, 0,3 ml (2 millimoles) de triéthylamine, 0,55 g (2 millimoles) de dichlorure d'iodibenzène dans 16 ml d'acétonitrile et 2 ml d'eau, puis on verse dans un mélange de 50ml d'ea@ et 100 ml d'acétate d'éthyle. Après avoir ajusté le pH à 1,7, on sépare les coucheset on extrait la couche aqueuse plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle. On concentre les ccuches d'acétate d'éthyle réunies jusqu'à 10 ml environ, après quoi il se produit une cristallisation. Après filtration du S-sulfoxyde cristallin, on traite la liqueur mère à la ligrotne, ce qui permet d'obtenir 0,11 g de R-sulfoxyde d'acide phénylacétamido-7 #3 -désacétoxycéphalosporanique brut. On confirme la structure par chromatographie sur couche mince et spectre IR Exemple 12 A une solution de 0,3 g (1 millimole) d'acide phénylacétamido-7 t3-désacétoxycéphalosporanique et 0,1 g d'hydrogénocarbonate de sodium dans 5 ml d'eau, on ajoute 0,3 g (1 millimole) de chloramine T à OOC. Par chromatographie sur couche mince, on vérifie qu'il s'est formé des quantités approximativement égales de R- et S-sulfoxydes d'acide phényl acétamido-7 #3 -désacétoxycéphalosporanique. Exemele 13 --------- Préparation du R-sulfoxyde d'acide salicylidèneamino-7 #3 -désacétxoy- céphalosporanique On met en suspension 13,23 g d'acide salicylidèneamino-7 désacétoxycéphalosporanique dans 125 ml de tétrahydrofuranne fraîchement distillé. En refroidissant dans un bain de glace, on ajoute 8,44 g d'acide chloro-3 perbenzoique dans 25 ml de tétrahydrofuranne à une vitesse telle que la température ne monte pas au-dessus de 10 C. On agite ensuite le mélange pendant encore 1 heure, on ajoute du n-hexane sec et on recueille sur un filtre le précipité formé, on le lave avec un mélange de n-hexane et d'éther éthylique (1 : 1) et à l'éther éthylique. Le rendement en sulfoxyde recherché est pratiquement quantitatif. On confirme la structure par les spectre IR et de RPM. -1 IR (KBr) : 3430, 1780, 1710, 1630, 1070, 1055, 1025 cm RPM (DMSO-d6) : 2,05 (s, 3H); 3,60-4,32 (q, J = 17,0 cps, 2H); 5,11 (d, J = 4,0 cps 1H); 5,75 (d/d, J = 4,0 cps, J' = 1,5 cps, 1H)3 6,8 - 7,8 ( H aromatique, 4H); 8,87 (d, J' = 1,5 cps, 1H); 11,57 - 12,23 (b, 1H). Exemple 14 Préparation du R-sulfoxyde de l'acide amino-7 #3-désacétoxycéphalosporanique (R-sulfoxyde de 7-ADCA) On dissout, en refroidissant au bain de glace,300 mg de R-sulfoxyde d'acide salicylidèneamino-7 désacétoxycéphalosporanique dans une solution chlorhydrique 4N Après avoir agité pendant 50 mn, on extraite le mélange réactionnel deux fois à l'éther éthylique. On ajuste le pH à 2,7 et il précipite le produit recherché.On recueille ce produit sur un filtre puis on lave à 1'eauetàl'acétone et on obtient après séchage 70% du composé du titre présentant les caractéristiques suivantes -1 IR (KBr) : 1800, 1620, 1530, 1070, 1060, 800 cm RPM (CF3COOH + D20) : 2,32 (s, 3H); 3,67-4,58 (q, J = 17,5 cps, 2H); 5,12 (d, J = 4,3 cps, 1H); 5,56 (d, J = 4,3 cps, 1H). Exemple 15 Préparation du R-sulfoxyde de l'acide salicolidèneamino-7 t3-céphalospor- nique On prépare ce composé comme décrit dans l'exemple 8 avec un ren dement de 94%. On confirme la structure par le spectre IR et de RPM. IR (KBr) : 3420, 1790, 1745, 1720, 1625, 1235, 1220, 1065, 1045, 1020 cm-1 RPM (DMSO -d6 + un peu de DC02D) : 2,08 (s,3H); 3,61-4,43 (q, J = 16,5 cps, 2H); 4,58-5,25 (q, J = 13,2 cps) et 5,21 (d, J = 4,3 cps, 3H); 5,80 (d/d, J = 4,3 cps, J' = 1,5 cps, 1H), 6,8-7,8 (H aromatique, 4H); 8,83 (d, J' = 1,5 cps, 1H). Exemple 16 Préparation du R-sulfoxyde d'acide amino-7 #3-céphalosporanique (R-sulfoxyde de 7-ACA) Comme décrit dans exemple 14, on hydrolyse le dérivé à groupe salicylidène dans une quantité minimale de HC1 4N. Après extraction, on ajuste le pH à 1,5; le produit qui précipite est isolé. Rendement 67%. IR(KBr) : 1800, 1740, 1620, 1550, 1510, 1240, 1070 cm RPM (CF3COOD) :2,30 (s, 3H); 3,97-4,87 (q, J = 17 cps, 2H) 5,00-5,52 (q, J = 14 cps) et 5,42 (d, J = 4,5 cps, 3H); 5,75 (d, J = 4,5 cps, 1H). Exemple 17 Préparation du R-sulfoxyde d'acide[(dichloro-2,6 phényl)-3 isoxazolyl-5 acétamido]-7 #3-désacétoxycaphélosporanique On soumet 1,24 g de R-sulfoxyde de 7-ADCA à une silylation par du triméthylchlorosilane et de la triéthylamine dans de l'acétate d'éthyle. Après addition de quinoléine, on ajoute une solution de chlorure de (dichloro-2,6 phényl)-3 isoxazolyl-5 acétyle (préparé à partir de 1,5g d'acide (dichloro-2.6 phényl) 3 isoxazolyl-5 acétique) dans de l'acétate d'éthyle. La température monte à 10 C environ. On agite le mélange réactionnel pendant encore 1 heure à température ambiante puis on hydrolyse dans l'eau et on extrait dans l'acétate d'éthyle à pH 2,5.Par concentration de la couche organique et addition d'éther éthylique, on provoque la précipitation du produit que l'on isole avec un rendement de 48%. Les résultats de chrometo- graphie sur couche mince et spectrographie IR et de RPM sont identiques à ceux obtenus pour le composé préparé dans l'exemple 8. Exemple 18 --------- Préparation du R-sulfoxyde d'acide (thiényl-2 acétamido)-7 #3 -désacétoxy- céphalosporanique. En partant de 1,24 g de R-sulfoxyde de 7-ADCA, que l'on a soumis à une silylation par du bistriméthylsilylacétamide et couplé avec du chlorure de thiényl-2acétyle, on peut isoler 900 mg du composé du titre après extraction à pH 2,5 avec de l'acétate d'éthyle et du n-butanol. La structure du composé obtenu se caractérise comme suit IR (KBr) : 3330, 1790, 1700, 1635, 1010 cm-1 PMR (DMSO-d6): 2,08 (s, 3H); 3,45-4,40 (q, J = 16,5 cps) et 3,82 (s), 4H; 4,69 (d, J = 4,5 cps, 1H); 5,58 (q, J = 4,5 cps, J' = 8,0 cps, 1H); 6,98 (2H); 7,4 (1H); 9,30 (d, J' = 8,0 cps). Exemple 19 Préparation du R-sulfoxyde de l'acide r(dichloro-2,6 phényl)-3 méthyl-5 isoxszolyl-4 carbonamidol-7 # -désacétoci5phalosporanique Comme décrit dans l'exemple 13 on obtient par réaction de 1,6 g de chlorure de (dichloro-2,6 phényl)-3 méthyl-5 isoxazolyl-4 carbonyle et 1,24 g de R-sulfoxyde de 7-ADCA silylé, 600 mg du produit désiré après extraction de la couche aqueuse à l'acétate d'éthyle à pH 3 et concentration des couches organiques réunies.Le produit isolé se caractérise comme suit -l IR (KBr) : 3430, 1780, 1720; 1660, 1040, 795, 785 cm RPM (DMSO-D6) : 2,07 (s, 3H); 2,77 (s,3H); 3,75-4,22 (q, J = 16,5 cps, 2H); 4,76 (d, J = 4,5 cps, 1H); 5,74 (q, J = 4,5 cps, J' = 8,0 cps, 1H), 7,58 (H aromatique, 3H); 9,27 (d, J' = 8,0 cps'. Exemple 20 Préparation du R-sulfoxyde d'acide (thiényl-2 acétamido)-7 #3-céphalo- sporanique On soumet à une silylation dans l'acétate d'éthyle par le triméthylchlorosilane 1,55 g de R-sulfoxyde de 7-ACA Après réaction avec du chlorure de thiényl-2 acétyle à température ambiante (1 heure) on peut isoler 1150 mg (52%) du composé du titre en suivant les méthodes décrites dans les exemples précédents. Le sulfoxyde obtenu est identique au produit décrit dans l'exemple 4, d'après les résultats de chromatographie sur couche mince et spectrographie IR et de RPM. Exemple 21 Préparation du R-sulfoxyde d'acide[ phénylacétamido]-7#3 -céphalosporanique Par réaction de 0,73 ml de chlorure de phénylacétyle avec 1,55 g de R-sulfoxyde de 7-ACA, soumis à une silylation avec du triméthylchlorosilane dans de l'acétate d'éthyle, on obtient le composé du titre avec un rendement de 67% après traitement du mélange réactionnel comme décrit dans les exemples précédents. La structure du composé obtenu se caractérise comme suit IR (KBr) : 3350, 1785, 1730, 1720, 1660, 1230, 1030 cm RPM (DMSO-d6) : 2,06 (s, 3H); 3,45-4,38 (q, J = 16,5 cps) et 3,58 (s), 4H; 4,57-5,20 (q, J = 13 cps) et 4,83 (d, J = 4,7 cps) 3H; 5,65 (q, J = 4,7 cps, J' = 8 cps); 7,30 (s, 5H); 9,20 (d, J' = 8 cps). Exemple 22 3 Préparation du R-sulfoxvde d'acide phényîacétamido-7 A -céphalosporanique par oxydation au N,N-dichlorouréthanne A une solution froide (-600C) de 160 mg (1 millimole) de N,N'dichlouuréthane dans 5 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute en agitant 330 mg (1 millimole) d'acide phénylacétamido-7 #3-céphalosporanique dans 10 ml de tétrahydrofuranne. On maintient le mélange agité à -600C pendant un certain temps et on réalise une chromatographie sur couche mince. Au bout de 10 minutes, toute la substance de départ a disparu. On verse le mélange réactionnel dans un mélange de 75 ml d'acétate d'éthyle et 50 ml d'eau et on ajuste le pH à 1 à l'aide d'acide chlorhydrique. Après extraction, de la couche aqueuse plusieurs fois à l'acétate d'éthyle, on ajoute de l'eau auxcouches organiques réunies après avoir ajusté le pH à 7 à l'aide d'une solution d'hydroxyde de potassium. On sépare les couches puis on lave la couche aqueuse à l'acétate d'éthyle. On ajoute alors de l'acétate d'méthyle à la couche aqueuse, après quoi on ajuste le pH à 1. Après séparation des couches, on extrait la couche aqueuse plusieurs fois à l'acétate d'éthyle. On sèche les couches d'acétate d'éthyle réunies sur sulfate de magnésium anhydre et on concentre. On filtre 74 mg (0,2 millimole) de substance cristalline. Selon les résultats de chromatographie sur couche mince et les caractéristiques spectrales, ce produit est le R-sulfoxyde d'acide phénylacétamido-7 #3-céphalosporanique. Exemple 23 --------- Préparation du chlorhydrate du R-sulfoxyde d'amino-7 #3-désacétoxycéphalo- sporanate de pivaloyloxyméthyle A une suspension de 2,3 g (10 millimoles) de R-sulfoxyde d'acide amino-7 #3 -désacétoxycéphalosporanique et 2 ml (14 millimoles) de triéthylamine dans 15 ml de diméthylformamide, on ajoute 3 ml (20 millimoles) de pivalatate de chlorométhyle. Après avoir agité pendant 22 heures, on ajoute 30 ml d'acétate d'éthyle et on filtre le chlorure de triéthylammonium précipité. On lave le filtrat à l'eau glacée, on le sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on le concentre sous vide jusqu'à 25 ml environ. On ajoute à la solution concentrée 7,5 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 1N dans de l'isopropanol. Après précipitation avec du n-hexane on filtre le précipité, on le lave au n-hexane et on le sècne. On obtient 1,7 g (4,4 millimoles) de chlorhydrate de R-sulfoxyde d'amino-7 #3-désacétoxy- céphalosporanate de pivaloyloxyméthyle. Spectre de RPM (dans du DMSO-d6 contenant des traces de CDC13, 60 Mc, valeurs de i en ppm, diméthyl-2,2 silapentanesulfonate-5 comme étalon interne) : 1,45 (9H, s); 2,29 (3H, s); 3,85, 4,46 (2H, AB-q; J = 16 Hz); 4,67 (1H, d; J = 4,5 Hz); 5,32 (1H, d; J = 4,5 Hz). Spectre IR (KBr) : max 3450; 3000, 1795, 1740,1160, environ 1050 cm Exemple 24 Préparation du chlorhydrate du R-sulfoxyde de [D-&alpha;-amino-benzylcarbonamido]-7 #3-désacétoxycéphalosporanate de pivaloyloxyméthyle On agite vigoureusement à 0 C pendant 5 heures un mélange de 1 g (5 millimoles) de chlorhydrate de chlorure de phénylglycyle, 0,8 g (10 millimoles) de bicarbonate de sodium, 1,5 g (4 millimoles) de chlorhydrate de R-sulfoxyde d'amino-7 #3-désacétoxycéphalosporanate de pivaloyloxyméthyle et 20 ml de chlorure de méthylène soigneusement séché.Après filtration et traitement à la dicalite et au charbon décolorant, on concentre le filtrat On ajoute ensuite 20 ml d'isopropanol et 50 ml d'éther éthylique. Après précipitation avec du n-hexane, on lave au n-hexane le solide obtenu par filtration et on le sèche.On obtient 1,3 g de chlorhydrate brut de R-sulfoxyde de / D-a-amino-benzylcarbonamido/-7 -désacétoxy- cépha losporanate de pivaloyloxyméthyle. Spectre IR (KBr) 3 max : 3400, 3000, 1795, 1730, 1695, 1160, environ 1040, 700 cm-. Exemple 25 --------- Préparation du R-sulfoxyde de phénylacétamido-7 #3-désacétoxycéphalospora- nate de pivaloyloxyméthyle Après avoir agité un mélange de 0,39 g (1 millimole) de sel de potassium du R-sulfoxyde d'acide phénylacétamido-7 #3 -désacétoxycépha- losporanique, 0,6 ml (4 millimoles) de pivalate de chlorométhyle et 4 ml de diméthylformamide pendant 43 heures à température ambiante, on sépare le mélange réactionnel en couche à l'aide d'acétate d'éthyle. On lave la couche organique à l'eau, avec une solution de bicarbonate de sodium puis à nouveau à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium anhydre et on l'évapore à sec sous vide. On triture le résidu avec du n-hexane et on sèche sous vide. On obtient 0,35 g (0,76 millimole) de R-sulfoxyde de phénylacéta mido-7 3-désacétoxycépha losporanate de pivaloyloxyméthyle. Spectre de RPM (dans CDCl3, 60 Mc, valeurs de # en ppm, tétraméthylsilane comme étalon interne) : 1,47 (s,9); 2,27 (s,3); 3,38; 4,04 (AB-q, 2; J = 17 Hz); 4,48 (d,l J = 4,5 Hz); 4,63 (s, 2); 5,26 (q, 1 ; J' = 8Hz J = 4,5 Hz); 7,08 (d, 1; J' = 8 Hz); 7,24 (s, 5). Spectre IR (KBr) 2 max : 3280, 2980, 1780, 1760, 1730, 1700, 1040 cm Exemple 26 A - Préparation de l'acide (D-diméthyl-2,2 oxo-5 phényl-4 imidazolidinyl-1)-7 #3 -désacétoxycéphalosporanique On agite pendant 48 heures à 0 C un mélange de 0,95 g (2,7 millimoles) de céphalexine, 0,8 ml (6 millimoles) de triéthylamine et 5 ml d'acétone. Après centrifugation, on ajoute lentement le liquide limpide décanté à 5 nil d'eau en maintenant le pH entre 2,5 et 3 à l'aide d'acide sulfurique. Après avoir agité pendant 3 heures à OOC, on filtre le précipité. On extrait le filtrat à acétate d'éthyle, après quoi on concentre les couches d'acétate d'éthyle sous vide et on agite avec de l'éther éthylique. Après filtration on sèche le précipité et on obtient ainsi 0,27 g (0,7 millimole) d'acide (D-diméthyl-2,2 oxo-5 phényl-4 imidazoli dinyl-l)-7 #3-désacétoxycéphalosporanique, Spectre de RPM (dans de l'hexadeutérodiméthylsulfoxyde, tétraméthysilane comme étalon interne, valeurs de S en ppm) : 1,30 (s, 3); 1,40 (s, 3); 2,04 (s, 3); 3,27 et 3,31 (s, 1; s, 1); 4,61 (s, 1); 4,90#5,20 (d, 1 et q, 4; J = 4,5 J'#8 Hz); # 6,30 (signal large; 1); 7,10#7,50 (spectre de dédoublemenc étroit, 5). B- Préparation du R-sulfoxyde d'acide (D-diméthyl-2,2 oxo-5 phényl-4 imidazo lidinyl-1)-7 n3-désacétoxycépha losporanique On agite pendant 4 heures 30 à OOC puis on filtre un mélange de 0,77 g (0,2 millimole) d'acide (D-diméthyl-2,2 oxo-5 phényl-4 imidazolidinyl-l)-7 #3-désacétoxycéphalosporanique, 0,62 g (0,54 millimole) d'acide chloro-3 perbenzotque et 4 ml d'acétonitrile. On ajoute lentement au filtrat du n-heptane jusqu'à ce qu'il ne se forme plus de précipité. On filtre le précipité et on le sèche, On obtient 0,57 g (0,15 millimole) de R-sulfoxyde d'acide (D-diméthyl-2,2 oxo-5 phényl-4 imidazolidinyl-1)-7 #3-désacétoxy- céphalosporanique. Spectre de RPM (dans de l'hexadeutérodiméthylsulfoxyde, 60 Mc, diméthyl-2,2 silapentane-sulfonate-5 comme étalon interne, valeurs de en pp) 1,42 (s, 3); 1,49 (s, 3); 2,01 (s, 3); 3,46 et 4,13 (AB-q, 2; J = 16,5 Hz); 4,50 (s, 1); 4,68 (d, 1; J = 4,5 Hz); 5,55 (d, 1; J = 4,5 Hz); 7,41(s, 5); 8,33 (s, 1). Spectre IR (disque de KBr, analyse partielle) #max : 3400; 2950; 1790; 1710; 1020; 1040 cm-1. max Exemple 27 Préparation du R-sulfoxyde de benzylpénicilline A une suspension de 7,1 g (20 millimoles) de sel de sodium de benzylpénicilline dans 160 ml de pyridine, on ajoute à -100C, en agitant, 5 ml d'eau et 3 g (10 millimoles) de dichlorure d'iodobenzène dans 40 ml de pyridine. On agite la solution pendant 90 mn et on la verse dans 200 ml d'eau et 500 ml d'acétate d'éthyle. Après avoir ajusté le pH à 1,7 à l'aide d'acide chlorhydrique et avoir extrait la couche aqueuse plusieurs fois à l'acétate d'éthyle, on sèche les couches organiques réunies, on les concentre et on les traite à l'éther et au n-hexane. On dissout le précipité obtenu (3 g) dans de l'eau et du bicarbonate de sodium.On lave cette solution au chlorure de méthylène, on la traite au charbon décolorant, on ajuste à pH 1,7 à l'aide d'HCl en présence de méthylisobutylcétone et on extrait à la méthylisobutylcétone. On traite la couche organique concentrée séchée par de l'éther éthylique et du n-hexane. On filtre le précipité et on le sèche (1,9 g); il s'agit d'un mélange de benzylpénicilline, R-sulfoxyde de benzylpénicilline et S-sulfoxyde de benzylpéniciîîine. On soumet 1,4 g de ce précipité à une chromatographie sur une colonne (longueur 65 cm, diamètre 2,5 cm) remplie de 180 g de silice (Merck). On utilise comme éluant un mélange à 97 : 3 en volume d'acétone et d'acide acétique. Les fractions 30 à 71 contiennent 115 mg de R-sulfoxyde de benzylpénicilline que l'on isole comme suit : on évapore le solvant, on dissout le résidu dans l'acétate d'éthyle.On précipite ensuite le produit à l'éther éthylique et au n-hexane. Spectre de RPM (dans du DMSO-d6, valeurs de Ç en ppm, tétraméthylsilane comme étalon interne) : 1,25 (s, 3); 1,58 (s, 3); 3,58 (s, 2); 4,09 (s, 1); 4,70 (d,l ; J = 4 Hz); 5,45 (q, 1; J = 7,5 Hz et J = 4 Hz); 7,28 (s, 5); 9,24 (d, 1; J = 7,5 Hz). -l Spectre IR (KBr) : 1785, 1660, 1040 cm Exemple 28 Préparation du R-sulfoxyde de phénoxvméthyîpéniciîîine On prépare le composé du titre comme décrit par D. O. Spry dans le J. Am. Chem. Soc. 92, 5006 (1970). On traite une solution de 3,5 g (10 millimoleude phénoxyméthylpénicilline dans un mélange à 1 : 1 en volume d'acétone et d'eau (1 litre) par de l'ozone (3,4 g/h) pendant 2 heures 30 à 150C. Par évaporation de l'acétone, on obtient 1,4 g de S-sulfoxyde après filtration et séchage. Après avoir extrait le filtrat à pH 2,3 par 3 portions de 100 ml d'acétate d'éthyle, on évapore l'acétate d'éthyle. Par trituration du résidu on obtient 1,1 g de R-sulfoxyde de phénoxyméthylpénicilline. Spectre de RPM (dans CDC 13 et DMSO-d6, valeur de s en ppm, tétraméthylsilane comme étalon interne) : 1,32 (s, 3); 1,68 (s, 3); 4,33 (s, 1); 4,58 (s,2); 4,66 (d, 1; J = 4,5 Hz); 5,43 (q, 1; J = 8 Hz et J = 4,5 Hz); 6,8 - 7,4 (m,5); 8,89 (d, 1; J = 8 Hz). Exemple 29 Préparation du R-sulfoxvde d'acide/(dichloro-2,6 phényl)-3 méthvl-5 isoxazolyl-4 carboxamido/-6 pénicillanique On ajoute, en 10 mn à -100C, 0,55 g (2 millimoles) de dichlorure d'iodobenzène à un mélange de 0,45 g (1 millimole) de dicloxacilline, 8 ml de pyridine et 1 ml d'eau. Après avoir agité pendant 90 minutes à -10 C, on verse -le mélange réactionnel dans 50 ml d'eau glacée et 100 ml d'acétate d'éthyle. Après avoir ajusté le pH à 1,7, on sépare les couches et on extrait la couche aqueuse avec 3 portions de 50 ml d'acétate d'éthyle. On lave les couches organiques réunies, on les seche, on les concentre et on les traite par l'éther éthylique et le n-hexane. On filtre et on sèche le R-sulfoxyde de dicloxacilline : rendement 0,17 g Spectre de RPM (dans le DMSO-d6, tétraméthylsilane comme étalon interne, valeurs de & ppm) : 1,21 (s, 3); 1,48 (s,3); 2,74 (s, 3); 4,25 (s, 1); 4,72 (d, 1; J = 4 Hz); 5,50 (q, 1 ; J = 7,5 Hz et J = 4 Hz); 7,58 (s, 5); 9,23 (d, 1; J = 7,5 Hz). Exemple 30 A partir des composés obtenus selon les exemples 1 à 8, 10, 11, 17 à 22 et 26 à 29, on prépare une poudre sèche pour injection selon une technique usuelle. On introduit par voie aseptique dans un flacon approprié, en opérant sous atmosphère d'azote une quantité de 100 à 2000 mg du sel de sodium stérile du composé actif. On ferme les flacons à l'aide de plaques de caoutchouc que l'on maintient en position par-des joints circulaires en aluminium afin d'éliminer les échanges gazeux ou la péndtration de micro-organismes. Avant utilisation, on dissout la poudre dans une quantité appropriée d'eau stérile et ne contenant pas de pyrogènes. Exemple 31 A partir des composés obtenus dans les exemples 1 à 8, 10, 11, 17 à 22 et 26 à 29 on prépare des sirops en mélangeant les ingrédients suivants Sel de sodium du composé actif 1,5 - 6 g Amidon soluble 1 - 3 g Saccharinate de sodium 0,1-- 1 g Nipa M (p-hydroxybenzoate de méthyle) 0,06 g Arôme de fraise 0,1 - 5 g Amarante 0,010 g Saccharose 30 g Eau, complément à 60 ml On peut utiliser ces sirops pour l'administration orale. Exemple 32 On prépare selon la méthode usuelle des capsules contenant comme ingrédient actif les composés obtenus selon les exemples 1 d 8, 10, 11, 17 à 22 et 26 à 29. Les constituants des capsules sont indiqués cidessous Sel de sodium du composé actif 150-500 mg Bicarbonate de potassium 100-300 mg Stéarate de magnésium 2 - 10 mg Lactose q.s.p. 1 capsule Ces capsules peuvent être utilisées pour administration orale. Exemple 33 On prépare selon la méthode usuelle des comprimés contenant comme ingrédient actif les composés obtenus selon les exemples 1 à 8, 10, 11, 17 à 22 et 26 à 29. Les constituants des comprimés sont indiqués ci-dessous Sel de sodium du composé actif 125-500 mg Po lyvinylpyrro lidone 5 - 30 mg Amylum maidis 100-300 mg Stéarate de magnésium 1 -20 mg Lactose q.s.p. 1 comprimé On peut utiliser ces comprimés pour l'administration orale. Exemple 34 3 Préparation du R-sulfoxyde d'acide phénylacétamido # -désacétoxycéphalosporanique. A un mélange vigoureusement agité de 1 g (3 millimoles) d'acide phénylacétamido #3-céphalosporanique, 14,5 g (170 millimoles) de bicarbonate de sodium, et 150 ml de méthanol ajoute simultanément en dessous de la surface en se servant de burettes munies d'une pointe capillaire et en opérant en 2 h 30 à une vitesse d'introduction telle qu'il n'appa raît pas de couleur brune, 50 ml d'une solution aqueuse de H202 à 28% et 4 ml (160 millimoles) de brome dans 50 ml de méthanol. On met en oeuvre la réaction à 35 C à l'abri de la lumière. Après avoir refroidi le mélange réactionnel incolore dans de la glace et l'avoir dilué avec 300 ml d'eau on distille le méthanol. On extrait alors la solution à pH 1,7 avec de l'acétate d'éthyle on évapore l'acétate d'éthyle et on dissout le résidu brut dans de liteau contenant du bicarbonate de sodium. On traite cette solution au charbon décolorant et on l'extrait à l'acétate d'éthyle à pH 1,7. Après concentration de l'acétate d'éthyle et trituration avec de la ligroîne, on obtient 53 mg d'un mélange de R- et S- sulfoxydes d'acide phénylacétamido-#3-désacétoxy- céphalosporanique contenant environ 80% de R-sulfoxyde (résultat obtenu par chromatographie sur couche mince, bio-autogramme et spectre IR). Souche de Tableau Bactéries A B C D E F G Gram positive Bacillus subtilis ATCC 6633 0,25 0,5 25 0,12 0,5 0,12 0,7 Staphylococcus aureus A 55 - - > > 100 3 6 0,25 0,7 A 321 3 6 > 100 3 1,5 0,5 1,5 A 355') 6 50 > 100 6 100 0,5 L160a') - - > 100 6 12,5 0,5 6 Streptococcus haemolyticus A 266 0,12 0,25 25 0,06 1 Streptococcus faecalis L 80 50 > 100 > 100 50 > 100 25 12,5 Diplococcus pneumoniae L 54 0,5 1,5 100 0,12 3 0,5 0,4 Gram négative Brucella melitensis A 488 12,5 12,5 > 100 0,75 100 Pasteurella multocida A 723 6 100 > 100 3 25 0,7 0,7 Klebsiella pneumoniae A 809 25 - > 100 3 iOO 0,7 12,5 Salmonella dublin P 43 12,5 50 > 100 3 > 100 1,5 6 Escherichia coli U 20 25 > 100 > 100 50 > 100 3 12,5 Escherichia coli M D 165 - - > 100 50 100 3 6 Shigella equir. T 3 12,5 12,5 > 100 6 100 1,5 1,5 Pseudomonas aeroginosa H 10 > 100 > 100 > 100 > 100 > 100 > 50 > 50 L 94 > 100 > 100 > 100 > 100 > 50 > 50; Pseudomonas spec. 2396 > 100 > 100 > 100 > 100 > 100 > 50 > 50 Pseudomonas aeroginosa Wyeth A 1058 > 100 > 100 > 100 > 100 > 100 > 50 > 50 Proteus rettgeri A 821 3 25 > 100 100 Proteus spec. H 3 25 100 > 100 25 > 100 Proteus mirabilis L 93 12,5 > 100 > 100 Proteus spec. 2241 > 100 > 100 > 100 > 100 > 100 > 50 > 50 Souche de Bactéries H I J K L M N Gram positive Bacillus subtilis ATCC 6633 6 0,12 0,5 1,5 50 0,06 1 Staphylococcus aureus A 55 12,5 1 3 - - - 0,75 A 321 12,5 1 1,5 12,5 > 100 0,06 0,5 A 355') 12,5 3 12,5 50 > 100 0,25 3 L 160a') 12,5 3 12,5 - - - 1,5 Streptococcus haemoîvticus A 266 0,2 0,03 0,25 1,5 50 0,03 0,5 Streptococcus faecalis L 80 > 50 3 100 100 > 100 3 12,5 Diplococcus pneumoniae L 54 6 0,25 3 2,5 > 100 0,06 0,75 Gram négative Brucella melitensis A 488 50 6 1,5 > 100 25 12,5 Pasteurella multocida A 723 25 12,5 3 3 > 100 50 6 Klebsiella pneumoniae A 809 25 100 3 6 > 100 50 > 100 Salmonella dublin P 43 50 > 100 6 6 > 100 > 100 > 100 Escherichia coli U 20 50 > 100 12,5 12,5 > 100 > 100 > 100 Escherichia > 50 > 100 6 - - - > 100 coli M D 165 Shigella equir. T 3 50 100 1,5 1,5 > 100 50 > 100 Pseudomonas aeroginosa H 1C > 50 > 100 > 100 > 100 > 100 > 100 > 100 L 94 > 50 > 100 > 100 > 100 - - > 100 Pseudomonas spec. 2396 50 > 100 > 100 > 100 > 100 > 100 > 100 Pseudomonas aeroginosa Wyeth A 1058 > 50 > 100 > 100 > 100 > 100 > 100 Proteus rettgeri A 821 12,5 50 12,5 12,5 > 100 > 100 > 100 Proteus spec. H 3 50 > 100 25 12,5 > 100 > 100 > 100 Proteus mirabilis L 93 25 > 100 125 6 > 100 100 > 100 Proteus spec. 2241 > 50 > 100 > 100 t100 > 100 > 100 > 100 Souche de O P O R S T Bactéries Gram positive Bacillus subtilis ATCC 6633 1 50 0,12 3 1,5 6 Staphylococcus aureus A 55 - - - - - A 321 1,5 25 12,5 12,5 3 25 A 355') 1,5 50 25 50 12,5 25 L 160a') - - - - 12,5 25 Streptococcus haemolyticus A 266 0,06 1,5 0,12 1,5 12,5 1,5 Streptococcus faecalis L 80 50 > 100 25 100 25 > 100 Diplococcus pneumoniae L 54 1,5 100 0,5 6 0,5 12,5 Gram négative Brucella melitensis A 488 100 > 100 12,5 25 100 25 Pasteurella multocida A 723 25 > 100 6 25 25 ,100 Klebsiella pneumoniae A 809 100 > 100 100 > 100 > 100 > 100 Salmonella dublin P 43 > 100 > 100 6 > 100 > 100 > 100 Escherichia coli U 20 > 100 > 100 25 > 100 > 100 > 100 Escherichia coli M D 165 - - - - - Shigella equir. - - 6 50 > 100 > 100 T3 Pseudomonas aeroginosa H 10 > 100 > 100 > 100 > 100 > 100 > 100 L 94 - - - - - Pseudomonas spec. 2396 > 100 > 100 > 100 > 100 > 100 > 100 Pseudomonas aeroginosa Wyeth A 1058 > 100 > 100 > 100 > 100 > 100 > 100 Proteus rettgeri A 821 > 100 > > 100 1,5 100 25 > 100 Proteus spec. H 3 > 100 > 100 50 > 100 100 > 100 Proteus mirabilis L 93 > 100 > 100 6 50 2 > 100 Proteus spec, 2241 > 100 > 100 > 100 > 100 > 100 > 100 R E V E N D I C A T I O N S 1. Nouveaux sulfoxydes de pénicillines et céphalosporines caractérisés en ce qu'ils consistent en R-sulfoxydes d'acide aminopénicillanique substitués en 6 d'acides aminocéphalosporaniques substitués en C7 et de leurs dérivés, selset esters, ces R-sulfcsydes n'étant pas associésauxS-sulfoxydes correspondants. 2. Sulfoxydes de pénicillines et céphalosporines présentant une configuration R selon la revendication 1, caractérisés en ce qu ils répondent aux formules générales dans lesquelles le groupe représente un groupe amide de pénicilline ou de céphalosporine usuel, X représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy, alcanoyloxy, de préférence acétoxy, ou le reste d'un agent nucléophile. 3. Composés selon la revendication 2 , caractérisés en ce que Q1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe relié à l'atonie d'azote par un atome de carbone ou de soufre, Q2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ou phényl(alkyle inférieur), ou Q1 et Q2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe hétérocyclique pouvant porter un ou plusieurs substituants et X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe azido, carbamoyloxy, hydroxy, cyano, alcanoyloxy(de préférence acétoxy), ou un groupe hétérocyclique éventuellement substitué contenant un atome de soufre ou d'azote (par exemple pyridiny, un groupe S-A (dans lequel A représente un groupe diazolyle, triazolyle, tétrazolyle, thiazolyle, thiadiazolyle, thiatriazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, oxadiazolyle, benzimidazolyle, benzoxazolyle, triazolopyridinyle ou purinyle), un groupe CH2-COOZ1 (dans lequel Z1 représente un groupe alkyle inférieur), un groupe (dans lequel Z2 et Z3 , semblables ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, aryle éventuellement substitué par des groupes alkyle inférieur , cycloalkyle en C5 -C6, (alcoxy inférieur)carbonyle, arylcarbonyle, diarylcarbonyle relié à un groupe alcoxy inférieur, alcanoyle inférieur, aryloxycarbonyle ou cyano), un groupe (dans lequel Z4 représente un groupe alkyle inférieur et Z5 représente un groupe alkyle inférieur ou cycloalkyle en C3 -C6, ou Z4 et Z5,pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés, représentent un groupe pyrrolidino, pipéridino ou morpholino), un groupe (dans lequel Z6 et Z7 semblables ou différents représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, phényle, phényle substitué, (alcoxy inférieur)- carbonyle, mono- ou diaryl(alcoxy inférieur)carbonyle (alkyl inférieur)carbonyle, aryl(alkyle inférieur), ou cycloalkyle en C5-C6 et Z8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, phényle, phényle substitué, aryl(alkyle inférieur) ou cycloalkyle en C5-C6), ou un groupe (dans lequel les groupes Z10 semblables ou différents représentent chacun un groupe alkyle inférieur, phényle, cycloalkyle en C5 -C6 ou di(alkyl inférieur)amino et Z9 représente un atome d'hydrogène ou un groupe ester, acyle, nitro ou cyano. 4. Composés selon la revendication 3 caractérisés en ce que le groupe X représente un atome d'hydrogène ou d'halogene ou un groupe azido, carbamoyloxy, hydroxy, alcanoyloxy, ou un groupe hétérocyclique éventuellement substitué contenant un atome de soufre ou d'azote ou encore un groupe -S-A dans lequel A représente un groupe diazolyle > triazolyle, tétrazolyle, thiazolyle, thiadiazolyle, thiatriazolyle, oxazolyle > oxadiazolyle, isoxazolyle, benzimidazolyle, benzoxazolyle, triazolopyridinyle ou purinyle. 5. Composés selon la revendication 3 caractérisés en ce que le radical représente un groupe benzyloxycarbamoyle, phénylacétamido, phénoxyacétamido, acétyl-3 uréido, (dichloro-3,5 salicyl)amino, phénoxy-2 propionamido, phénoxy2 butyramido, phénoxy-2 phénylacétamido, méthyl-5 phényl-3 isoxazolecarboxamido-4, méthyl-5 (o-chlorophényl)-3 isoxazolecarboxamido-4, méthyl-5 (dichloro-2,6 phényl)-3 isoxazolecarboxamido-4, (dichloro-2,6 phényl)-3 isoxazolyl-5 acétamido, méthyl-3 isoxazolyl-5 acétamido, (triméthyl-2,4,6 phényl)-3 isoxazolyl-5 acétamido, (chloro-2 fluoro-6 phényI'3 isoxazolyl-5 acétamido, méthyl-5(chloro-2 fluoro-6 phényl) -3 isoxazolecarboxamido-4, diméthoxy-2,6 benzamido, éthoxy-2 naphtamido-l, (o-aminobenzamido > 2 phényl acétamido-N-méthyle, (amino-2 nitro-5 benzamido)-2 phénylacétamido-N-méthyle, N-benzylformamido, N-méthyl-phénoxy -2 acétamido, N-méthyl-phényl-2 acétamido, N-éthyl-phényl-2 acétamido, N-isobutyl-phénoxy-2 acétamido, benzylidène-2 dioxo-4,5 oxazolidinyl-3, butyl-2 succinimido, diméthyl-2,2 oxo-5 phényl-4 imidazolidinyle-l, saccharinyle, succinimido, phtalimido, a-amino-a-(cyclohexadiène-1,4 yl)acétamido, a-aminophénylacétamido, a-amino-thiényl-2 acétamido, thiényl-2 acétamido, thiényl-3 acétamido, furyl-2 acétamido, chloro-4 phénylacétamido, bromo-3 phénylacétamido, nitro-3 phénylacétamido, benzènesulfinamido, (éthoxy-2 naphtyl)sulfinamido, benzylsulfinamido, cyclohexy lsulfinamido, p-tolylsulfinamido, nitro-4 phénylacétamido, trifluorométhyl-3 phénylacétamido, cyano-4 phénylacétamido, méthylthio-4 phénylacétamidoa chloro-3 phénylthioacétamido, benzofuran -2 acétamido, benzènesulfonamido, benzènesulfonylaminoacétamido, p-bromobenzènesulfonamido ou pipéridino-lsulfonamido. 6. Composés selon les revendications 4 et 5, caractérisés en ce que X représente un atome d'hydrogène ou un groupe azido, carbamoyloxy, hydroxy ou acétoxy et le groupe représente un groupe méthyl-3 isoxazolyl-5 acétamido, phénylacétamido, thiényl-2 acétamido, (dichloro-2,6 phényl)-3 isoxazolyl-5 acétamido, &alpha;-amino-phénylacétamido, (dichloro-2,6 phényl)-3 méthyl-5 isoxazolyl-4 carboxamido, ou phénoxyacétamido. 7. Sulfoxyde selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les R-sulfoxydes suivants, ces R-sulfoxydes n'étant pas associés aux S-sulfoxydes correspondants : R-sulfoxyde d'acide (méthyl-3 isoxazolyl-5 acétamido)-7 #3-céphalosporanique, R-sulfoxyde d'acide (méthyl-3 isozaxoly-5 acétamido)-7 #3-désacétoxycéphalosporanique, R-sulfoxyde d'acide phénylacétamido-7 #3-désacétoxycéphalosporanique, R-sulfoxyde d'acide (thiényl-2 acétamido)-7 #3-céphalosporanique, R-sulfoxyde d'acide [(dichloro-2,6 phényl)-3 isoxazoly-5 acétamido]-7 #3-céphalosporanique, R-sulfoxyde d'acide &alpha; ;-amino-phénylacétamido-7 #3-désacétoxycéphalosporanique, R-sulfoxyde d'acide [(dichloro-2,6 phényl)-3 isoxazolyl-5 acétamido]-7 #3-désacétoxycéphalosporanique, R-sulfoxyde d'acide (thiényl-2 acétamido)-7 #3-désacétoxycéphalosporanique, R-sulfoxyde d'acide phénylacétamido-6 pénicillanique, R-sulfoxyde d'acide phénoxyacétamido-6 phénicillanique, R-sulfoxyde d'acide [(dichloro-2,6 phényl)-3 méthyl-5 isoxazolyl-4 carbonamid]@6 pénicillanique et R-sulfoxyde d'acide I (dichloro-2,6 phényl)-3 méthyl-5 isoxazolyl-4 carbonamido]-6 pénicillanique 8.Procédé de préparation de R-sulfoxydes d'acidespénicillaniques et céphalosporanique de formules générales I, II et III selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on oxyde les pénicillines et céphalosporines correspondantes pour transformer l'atome de soufre du cycle en groupe sulfoxyde par formation d'oxygène portant un singulet eton sépare puis on isole à partir du mélange réactionnel le R-sulfoxyde de pénicilline ou de céphalosporine ainsi formé. 9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'on irradie par de la lumière, à une température suffisamment faible, une solution d'une céphalosporine de départ et d'une très faible quantité d'un sensibilisateur, dans un solvant organique approprié, à travers laquelle on fait passer en continu de l'air ou de l'oxygène et on sépare le R-sulfoxyde du mélange réactionnel. 10, Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce qu'on utilise comme sensibilisateur le bleu de méthylène, l'éosine, la fluorescéine ou la rhodamine B, ou des mélanges de ces substances. 11. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce qu'on utilise du méthanol comme solvant organique. 12. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que la réaction est mise en oeuvre entre -30 et -10 C, 13. Nouveaux composés caractérisés en ce qu'ils répondent aux formules générales dans lesquelles X, Q1 et Q2, ont la signification donnéeparX,Q1 et Q2dsns1'uequel conque de revendications 2 à 6 ou dans lesquelles Q1 et Q2, forment avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe amino protégé pouvant être facilement remplacé par un groupe amino libre, avec la condition que Q; et Q2 ne peuvent représenter chacun un atome d'hydrogène. 14. Composés selon la revendication 13, caractérisésen ce que le groupe représente un groupe arylidèneamino éventuellement substitué, tel que salicylidèneamino, benzylidèneamino, p-hydroxybenzylèneamino, o-hydroxynaphtylméthylidèneamino, naphtylméthylidèneamino, p-nitrobenzylidèneamino, halogénohydroxybenzylidèneamino, halogénobenzylidèneamino, carbo(alcoxy inférieur)benzylidèneamino, par exemple p-carbométhoxybenzylidèneamino, o-carbéthoxybenzylidèneamino, p-carbohexyloxybenzylidèneamino ou m-carbobutoxybenzylidèneamino, (alcoxy inférieur)benzylidèneimino, par exemple o-méthoxybenzylidèneamino, p-méthoxybenzylidèneamino, m-méthoxybenzylidène- amino, p-éthoxybenzylidèneamino, o-n-propoxybenzylidèneamino, ou p-n hexyloxybenzylidèneaminoss di(alkyl inférieur)aminobenzylidèneamino, par exemple p-diméthylaminobenzylidèneamino, o-diéthylaminobenzylidèneamino, p-(N-n-butyl-N-méthylamino)benzylidèneamino, ou m-di-n-pentylaminobenzylidène amino, ou un groupe alkylidèneamino éventuellement substitué tel qu'un groupe éthylidèneamino, n-butylidèneamino, isopentylidèneamino, octylidèneamino, heptylidèneamino, éthyl-2 hexylidèneamino, nonylidèneamino, ces groupes aîkyîidèneamino pouvant etre éventuellement substitués par des atomes d'halogène ou des groupes hydrox, nitro ou alcoxy. 15. Composés selon la revendication 13, caractérisésen ce que le groupe représente un groupe salicylidèneamino, p-nitrobenzylidèneamino ou p-hydroxybenzylidèneamino. 16. Nouveaux composés caractérisés en ce qu'ils constitent en R-sulfoxyde d'acide salicylidèneamino-7 #3-désacétoxycéphalosporanique et en sels et esters de ce dérivés. 17 Procédé de préparation de composés de formules générales dans lesquelles Q1', Q2' et X sont tels que définis dans l'une quelconque des revendications 13 à 15, caractérisé en ce qu'on oxyde les dérivés d'acide pénicillanique ou d'acide céphalosporanique correspondants à l'aide d'acide perbenzorque éventuellement substitué, dans un solvant inerte choisi parmi le tétrahydrofuranne, le dioxanne, l'acétonitrile, l'acétone et le chlorure de méthylène, dans des conditions anhydres. 18. Procédé de préparation de composés de formules générales dans lesquellesx est tel que défini dans la revendication 17, caractérisé en ce qu'on réalise l'oxydation selon la revendication 17, puis on élimine le groupe amino protégé par hydrolyse éventuellement dans des conditions acides. 19. Composés de formules générales dans.lesquelles Q; 5 Q2, et X sont tels que définis dans la revendication 13, caractérisés en ce qu'on les prépare par le procédé selon la revendication 17. 20.Composés de formules générales caractérisés en ce qu'on les prépare par le procédé selon la revendication 18. 21. Composé choisi parmi le R-sulfoxyde d'acide amino-7 #3- désacétoxycéphalosporanique et le R-sulfoxyde d'acide amino-7 #3-céphalo- sporanique caractérisé en ce qu'on le prépare par un procédé selon la revendication 18. 22. R-sulfoxydesde dérivés d'acides aminopénicillaniques substitués en 6 et aminocéphalosporaniques substitués en 7 caractérisés en ce qu'on les prépare par un procédé selon l'une quelconque des revendications 9 à 12 ou par acylation du groupe amano des composés de formules générales X, XI et XII. 23. Nouveaux médicaments utiles notamment comme antibiotiques caractérisés en ce qu'ils consistent en composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 et en sels et est ers pharmaceutiquement acceptables de ces composés. 24. Compositions thérapeutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent comme ingrédient actif l'un au moins des médicaments selon la revendication 23. 25. Formes pharmaceutiques appropriées à l'administration des compositions selon la revendication 24. 26. Agents favorisant la croissance des animaux et en particuliers des ruminants caractérisés en ce qu'ils consistent en composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 et en sels et esters physiologiquement acceptables de ces composés. Sr. Désinfectants caractérisés en ce qu'ils consistent en composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 et en sels et esters de ces composés.