FR 2179559 A1 19731123 FR 7212761 A 19720412 La présente invention concerne des compositions pharmaceutiques administrables oralement utilisables pour abaisser le taux de la glycémie chez les animaux a sang chaud, cette composition comprenant un véhicule pharmaceutiquement acceptable et une quantité efficace d'un composé choisi parmi les dialcoyl-1 , 2 aryl-3 (et/ou 4) pyrazolines-3 de la formule développée I suivante, leurs sels quaternaires et leurs sels d'acides pharmaceutiquement acceptables et les sels quaternaires de pyrazolium pharmaceutiquement acceptables correspondants où Ri et Rd sont chacun un groupe alcoyle inférieur et R3, R4 et sont choisis chacun parmi l'hydrogène, un radical hydrocarboné ayant jusqu'à 12 atomes de carbone ou un radical hydrocarboné ayant jusqu'à 12 atomes de carbone substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les halogènes et les groupes hydroxy, alcanoyloxy inférieurs et alcoxy inférieurs; avec la condition qu'au moins l'un des groupes R3 et R4 doit être un groupe phényle ou phényleisubstitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les halogènes et les groupes alcoyles inférieurs, hydroxy, alcanoyloxy inférieurs et alcoxy inférieurs; et avec la conditicn que quand R3 est de l'hydrogène et que R4 est un groupe phényle ou phényle substitué, R5 est de l'hydrogène. ont inclus dans les "groupes alcoyles inférieurs", les radicaux hydrocarbonés ayant jusqu'à 4 atomes de carbone comprenant les radicaux méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle et tert-butyle. ont inclus dans les "radicaux hydrocarbonés a-ant jusqu 12 atomes de carbone", les radicaux alcoyles ( & chaîne tant droite que ramifiée) tels que méthyle éthyle, isopropyle et cotyle; des radicaux. aralcoyles tels que benzyle; et des radi caux aryles tels que phényle, tolyle (o, m et ) et xylyle (phé- nyle substitue par un ou plusieurs groupes alcoyles inférieurs) Les troupes alcanoyloxy inférieurs envisagés pour les constituants actifs des compositions de la présente invention comprennent des radicaux d'acides alcanoîques ayant jusqu'à 8 atomes de carbone comprenant l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide caproïque, l'acide valérique, les acides capryliques, l'acide tert-butyl-acétique et les acides du même genre. Sont inclus parmi les constituants actifs des compositions de la présente invention,, les composés de formule I dans lesquels R1 et R2 sont des groupes méthyle, comme les suivants trimétnyl-1,2,3 phényl-4 pyrazoline-3, triméthyl-1,2,3(p-chlorophényl)-4 pyrazoline-3, aiméthyl-1,- (p-chlorophénal)-, pyrazoline-5, diméthyl-1,2 phényl-4 pyrazoline-3, diméthyl-1,2 (p-fluorophényl)-3 pyrazoline-3, diméthyl-1,2 (p-bromophényl)-3 pyrazoline-3, diméthyl-1 ,2 (p-méthoxyphényl)-3 pyrazoline-3, diméthyl-1,2 (m-fluorophényl)-3 pyrazoline-3, triméthyl-1,z,5 phényl-3 pyrazoline-3, triméthyl-1 ,2,4 phényl-3 pyrazoline-3, diméthyl-1,2 diphényl-3,4 pyrazoline-3, diméthyl-1 ,2 diphényl-3,5 pyrazoline-3, diméthyl-1 ,2 phényl-5 pyrazoline-3, diméthyl-1 ,2 (p-tolyl)-3 pyrazoline-3, diméthyl-1 ,2 (m-tolyl)-3 pyrazoline-, diméthyl-1,2 (o-tolyl)-3 pyrazoline-3, diméthyl-1 ,2 (2' ,4' -diméthyl-phényl)-3 pyrazoline-3, diméthyl-1,2 (3',4'-diméthyl-phényl)-3 pyrazoline-3, tétraméthyl-1,2,3,4 phényl-3 pyrazoline-3 et diméthyl-1,2 éthyl-4 phényl-3 pyrazoline-3 Sont inclus aussi parmi les constituants actifs des compositions de la présente invention, les sels quaternaires pharmaceutiquement acceptables des pyrazolines-3 de formule I qui sont définis par la formule II ci-après dans laquelle R1, R2, R31 R4 et R5 sont tels que définis cidessus pour la formule I, X' est un groupe alcoyle inférieur et X est un anion organique ou inorganique, par exemple chlorure, bromure, iodure, tosylate, mésylate, etc. Des sels quaternaires typiques de formule II comprennent l'iodure de tétraméthyl-111,2,3 phényl-4 pyrazolinium-3 (un composé de formule II dans lequel R', R1, R2 et R3 sont des groupes méthyle, R4 est un groupe phényle, R5 est de l'hydrogène et X est l'anion iodure), le chlorure de diméthyl-1,2 éthyl-1 phényl-3 pyrazolinium-3 et le bromure de triméthyl-1,1,2 phényl-3 pyrazolinium-3 et les tosylates, mésylates, etc, correspondants. Les sels quaternaires de pyrazolium pharmaceutiquement acceptables qui sont inclus aussi dans la présente invention peuvent entre illustrés par la formule générale IV dans laquelle R1, R2, R31 R4 et R5 sont tels que définis cidessus pour la formule I et Z est un anion pharmaceutiquement acceptable. Selon une pratique établie, les composés de formule IV sont représentés ci-dessus avec la charge positive au centre de la formule développée et avec les doubles liaisons omises. Les diverses formes de résonance peuvent être illustrées par les formules suivantes Sont inclus aussi dans l'expression nions pharmaceutiquement acceptables", des anions inorganiques et organiques tels que chlorure, bromure, iodure, alcanoates inférieurs tels qu'acétate et propionate, phosphate, nitrate, perchlorate, sulfate, métylsulfate, fumarate, succinate, maléate, tartrate, méthanesulfonate, éthanesulfonate, p-toluènesulfonate, benzènesulfonate, etc. En général, les composés contenant les arions quaternaires, s'ils ne sont pas disponibles directement par synthèse, peuvent être obtenus par utilisation d'une technique appropriée d'échange d'anions mise en oeuvre selon les modes opératoires généraux connus de l'homme de l'art. Parmi les sels quaternaires préférés de la présente invention, se trouvent ceux dans lesquels l'anion Z est un anion bromure, chlorure, iodure ou méthylsulfate. ;Par "alcanoate inférieur", on envisage des radicaux d'acides alcanolques ayant jusqu'à 8 atomes de carbone comprenant l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide caproique, l'acide valérique, les acides capryliques et les acides du même genre. Parmi les constituants actifs des compositions de la présente invention, se trouvent des composés de formule IV dans lesquels R1 et RL sont des groupes méthyle, comme les suivants chlorure de triméthyl-1,2,3 phényl-4 pyrazolium, fuma rate de triméthyl-1, Parmi les composés ci-dessus, sont particulièrement intéressants comme agents hypoglycémiques, comme montré par leur capacité d'abaisser le taux de la glycémie chez les animaux à sang chaud, les chlorure, iodure et méthylsulfonate quaternaires de diméthyl-l,2 phényl-3 (ou tolyl-3)-pyrazolium ayant un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle à la position C-4 et un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou phényle à la position C-5. Parmi ces composés, le chlorure de triméthyl-1,2,4 phényl-3 pyrazolium est un constituant actif préféré pour utilisation dans les compositions de la présente invention. Des compositions préférées de la présente invention ont comme constituant actif un sel d'acidqtharmaceutiquement acceptable (en particulier le perchlorate) d'une dialcoyl-1,2 aryl-3 (et/ou 4) pyrazoline-3 de formule I. Dans la formation de ces sels, la double liaison entre les atomes de carbone aux positions 3 et 4 des pyrazolines de formule I se déplace pour venir entre l'azote à la position 2 et le carbone à la position 3, de sorte que les sels de la présente invention sont définis par la formule III suivante. dans laquelle R1, R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis cidessus pour la formule I et Y est un anion pharmaceutiquement acceptable tel que par exemple chlorure, bromure, iodure, tartrate, sulfate, phosphate, nitrate, succinate ou, de préférence, perchlorate. Les sels d'acide perchlorique de formule III (c'est-àdire les composés dans lesquels Y est un anion perchlorate) sont une espèce préférée des constituants actifs des compositions de la présente invention parce que ce sont des sels cristallisés stables qui sont facilement isolés et purifiés, et mélangés dans les compositions de la présente invention. Parmi les sels d'acide perchlorique définis par la formule III, on préfère ceux dans lesquels R1 et R2 sont des groupes méthyle, comprenant le perchlorate de diméthyl-1,2 (p-chlorophényl)-3 pyrazolinium-2 (un composé de formule III dans lequel Ri et R2 sont des groupes méthyle, R3 est un groupe p-chlorophényle, R4 et R5 sont de l'hydrogène et Y est un anion perchlorate), le perchlorate de diméthyl-1,2 -fluorophényl-2 pyrazolinium-2, le perchlorate de diméthyl-1,2 p-bromophényl-3 pyrazolinium-2, le perchlorate de diméthyl-1,c -méthoxyphényl-) pyrazolinium-2, le perchlorate de diméthyl-1,2 m-fluorophényl-3 pyrazolinium-2, le perchlorate de triméthyl-1,2,5 p-chlorophênyl-4 pyrazolinium-2, le perchlorate de triméthyl-1,z,3 phényl-4 pyrazolinium-2, le perchlorate de diméthyl-1,2 phényl-4 pyrazolinium-2, le perchlorate de diméthyl-1,2 diphényl-3,4 pyrazolinium-2, le perchlorate de diméthyl-i,2 diphényl-3,5 pyrazolinium-2, le perchlorate de diméthyl-1,2 m-tolyl-@ pyrazolinium-2, le perchlorate de diméthyl-l,2 phényl-3 pyrazolinium-2, le perchlorate de trimêthyl-i,2,4 phényl-3 pyrazolinium-2, le perchlorate de diméthyl-1,? -tolyl-3 pyrazolinium-2, le perchlorate de diméthyl-1,2 (3',4'-diméthyl-phényl)-3 pyra zolinium-2, le perchlorate de triméthyl-1,G,5 phényl-3 pyrazolinium-2 et le perchlorate de tétraméthyl-1,2,4,5 phényl-3 pyrazolinium-2. De préférence, les composition de la présente invention comprennent des sels d'acides pharmaceutiquement acceptables de composés de formule I dans lesquels hi et R sont des groupes méthyle et dans lesquels R3 est un groupe phényle ou phényle à substitution méthyle. On préfère particulièrement des compositions contenant une quantité hypoglycémique efficace d'un sel d'acide perchlorique d'une diméthyl-1,2 phényl- (ou tolyl)-3 pyrazoline-3 de formule I. Parmi les composés précédents, les perchlorates de diméthyl-1,2 phényl-3 (ou tolyl-3) pyrazolinium-2 ayant un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle dans chacune des positions C-4 et C-5, sont particulièrement intéressants comme agents hypoglycémiques dans les compositions de la présente invention, comme montré par leur capacité d'abaisser les taux de la glycémie chez les animaux à sang chaud. Les composés de la présente invention peuvent être préparés selon plusieurs procédés Procédé A Un procédé commode, en une seule étape, pour préparer des composés de formule I dans lesquels R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus et R5 est de l'hydrogène, peut être représenté par le schéma de réaction suivant le procédé peut être mis en oeuvre en chauffant en reflux une solution alcoolique d'un sel d'une dialcoyl-1,2 hydrazine et une quantité équimolaire de la cétone, en même temps que du paraformaldéhyde, la quantité molaire de formaldéhyde étant de préférence à peu près double de celle du sel de dialcoylhydrazine. Le sel du composé de formule I ainsi formé est ensuite neutralisé avec une base pour donner la pyrazoline-3 libre. Procédé B Comme variante, les composés de formule I dans lesquels R5 est de l'hydrogène peuvent être préparés par un procédé non connu antérieurement, selon lequel on chauffe à la température de reflux une solution alcoolique d'une dialcoyl-1,2 hydrazine avec une quantité équimoiaire d'une base de Asannich comme représenté schématiquement ci-après où R, à R4 sont tels que définis ci-dessus et R' représente un groupe alcoyle inférieur. Dans la conduite de la réaction représentée ci-dessus, les bases de Lannich utilisées comme composés de départ sont préparées par des procédés connus en faisant réagir une cétone avec du formaldéhyde et un sel de dialcoylamine. Procédé C Un procédé non publié antérieurement pour la préparation des composés de formule I dans lesquels R5 est de l'hydrogène suit le schéma de réaction ci-dessous On conduit la réaction en chauffant au reflux l'hydrazine et la cétone en solution alcoolique et en neutralisant ensuite le mélange avec une base comme KOH, Naos, etc. La cétone de départ peut être obtenue selon des procédés normaux. Procédé D Les composés de formule I dans lesquels R5 est autre que de l'hydrogène peuvent être préparés en faisant réagir une cétone a-éthylénique substituée avec un sel d'une dialcoyl-1, L'inconvénient des procédés A et D est qu'en raison de l'utilisation d'un sel d'hydrazine, on n'obtient pas directement la base libre de formule I, mais son sel. La transformation du sel pour obtenir la base s' accompagne-toujours de réactions secondaires qui ont une influence très défavorable sur le rendement. On a maintenant découvert que les procédés D et B peuvent être améliorés en utilisant la base hydrazine libre et en conduisant la réaction en présence de seulement une quantité ca talytique d'acide On met en oeuvre commodément le procédé en faisant réagir l'hydrazine et la cétone en solution alcoolique en présence d'une quantité catalytique d'un acide tel que l'acide p toluène sulfonique. Il est évident qu'on obtient un mélange de deux composés finaux si les substituants R1 et R2 ne sont pas identiques dans le composé de départ, par exemple Le mélange peut être utilisé dans les compositions thérapeutiques; toutefois, on peut aussi séparer les deux composés en utilisant des techniques normales comme la cristallisation fractionnée des sels d'acide perchlorique.On prépare les sels quaternaires de formule II en utilisant des techniques connues comme en traitant une dialcoyl-1,2 aryl-5 (ettou 4) pyrazoline-3 de formule I avec un halogénure d'alcoyle inférieur à une température comprise entre OOC et 2000C environ sans solvant ou avec un solvant, tel qu'un alcool aliphatique inférieur, pendant un laps de temps allant de 1 minute a 24 heures dans un récipient ouvert ou une bombe fermée. les sels d'acides pharmaceutiquement acceptables de formule III sont préparés commodément en utilisant des techniques connues comme en traitant une dialcoyl-1,2 aryl-3 (et/ou 4) pyrazoline-3 de formule I avec au moins une quantité sensible ment équimolaire de l'acide pharmaceutiquement acceptable choisi, dans une solution aqueuse ou dans un solvant organique comme du méthanol ou de l'éthanol. Le sel solide précipite alors de la solution sous la forme d'un produit cristallin, ou est obtenu par évaporation du solvant ou par addition d'un solvant non polaire comme de l'éther, du dioxanne, etc.Parmi les acides qui peuvent être utilisés pour préparer des sels préférés d'acides pharmaceutiquement acceptables de formule III de la manière décrite cidessus, se trouvent ceux contenant des anions pharmaceutiquement acceptables tels que, par exemple, l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique,l'acide nitrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide acétique, l'acide lactique, l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide oxalique, l'acide benzoïque, l'acide succinique, l'acide maléique, l'acide métilanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide benzènesulfonique, l'acide e-toluène- sulfonique et, de préférence, l'acide perchlorique. Procédé E Les composés de formule I peuvent aussi être obtenus par réduction d'un composé de formule IV R3 R4 i, r réduction (I) N Z O R K, "'\'NR 2 R1 Une manière commode de conduire la réduction comprend le traitement du sel de pyrazolium avec LiAlE4 dans de l'éther. Les sels quaternaires de dialcoyl-1,2 aryl-3 (et/ou 4) pyrazolium de formule IV peuvent être préparés par les procédés F à K comme décrit ci-après. Procédé F Un procédé commode, en une seule étape, pour préparer des sels de dialcoyl-1,2 phényl-3 (ou 4) (ou phényl substitué)pyrazolium consiste a traiter la pyrazoline-3 correspondante par un acide qui peut a;ir comme accepteur d'hydrure (par exemple l'acide fumarique et l'acide maléique) de manière à former un sel de pyrazolium quaternaire avec l'anion acide correspondant. Par exemple, quand des quantités équimolaires de diméthyl-1,2 phényl-3 pyrazoline-3 et d'acide fumarique sont chauffées ensemble dans de l'alcool au reflux, il se forme avec un rendement d'environ 50 ,;. du fumarate de diméthyl-1,2 phényl-3 pyrazolium comme représenté ci-dessous M HC1OG a M Il > B-C-COCK jl t X &commat; OOCCH N J Ethanol > NX / ll 1130 N r;thanol H,C I HCCOOH Hw 1130 I 3 HCCCOH 0113 CH Si on utilise de l'acide maléique dans le procédé mentionné ci-dessus, il se forme le maléate correspondant, par exemple le maléate de diméthyl-1,2 phényl-3 pyrazolium. Procédé G Un autre procédé de préparation de sels de dialcoyl-1,2 pyrazolium à partir de dialcoyl-1,2 pyrazolines-3 qui fournit une technique commode pour préparer des chlorures quaternaires de pyrazolium comprend le traitement de quantités équimolaires d'une dialcoyl-1,2 pyrazoline-3 (par exemple la triméthyl-1,2,3 phényl-4 pyrazoline-3) et de chlorotriphénylméthane dans un solvant aprotique (par exemple de l'anhydride sulfureux et de préférence de l'acétonitrile) pour obtenir le chlorure de pyrazolium correspondant, par exemple du chlorure de triméthyl-1,2,3 phényl-4 pyrazolium et du triphénylméthane comme représenté cidessous Les chlorures peuvent aussi être obtenus simplement en chauffant au reflux la pyrazoline dans CCl4. On peut aussi conduire cette réaction en utilisant d'autres extracteurs similaires d'hydrures comme le fluoborate de triphénylméthyle et le perchlorate de triphénylméthyle de fa çon à obtenir respectivement les fluoborate et perchlorate quaternaires correspondants. Ces sels sont utilisables pour la caractérisation des composés et peuvent être transformés en sels pharmaceutiquement acceptables par utilisation d'un procédé approprié d'échange d'anions mis en oeuvre selon les modes opéra- toires généraux connus de l'homme de l'art. quand on conduit cette réaction en utilisant du fluoborate de triphénylméthyle ou du perchlorate de triphénylméthyle comme extracteurs d'hydrures, des solvants halogénés aprotiques (par exemple le chloroforme, le tétrachlorure de carbone et le chlorure de méthylène) peuvent être utilisés aussi bien que l'anhydride sulfureux et l'acétonitrile. Procédé R Les halogénures quaternaires de dialcoyl-1,2 pyrazolium sont préparés commodément à partir d'un alcoyl-1 pyrazole par traitement de ce composé avec un halogénure d t alcoyle à des températures élevées. Par exemple, on chauffe ensemble du méthyl1 diphényl-3,4 pyrazole et de l'iodure de méthyle dans un tube scellé à 1000C pour préparer de l'iodure de diméthyl-1,2 diphényl-3,4 pyrazolium comme représenté ci-après le procédé ci-dessus fournit une technique commode de préparation d'halogénures de dialcoyl-1,2 pyrazolium ayant des groupes alcoyles différents sur chaque atome d'azote. ainsi, si on utilisait de l'iodure d'éthyle comme réactif dans le procédé décrit ci-dessus, il se formerait de l'iodure de méthyl-1 éthyl2 diphényl-3,4 pyrazoliùm. Des bromures et chlorures quaternaires des cations dialcoyl-1,2 pyrazolium sont formés aussi par le procédé cidessus en utilisant des bromures d'alcoyles ou chlorures d'alcoyles à la place des iodures d'alcoyles. Un autre procédé d'alcoylation est celui dans lequel un alcoyl-1 pyrazole (par exemple du méthyl-1 diphényl-3,5 pyrazole) est traité avec un ester comme agent d'alcoylation, comme le sulfate de diméthyle, dans un solvant inerte (par exemple du benzène) de façon à former le méthylsulfate quaternaire du cati on diméthyl-1,2 pyrazolium correspondant (par exemple le méthylsul- fate de diméthyl-1-,2 diphényl-3,5 pyrazolium).D'autres esters qui peuvent être utilisés dans ce procédé comme agents d'alcoylation sont le méthanesulfonate de méthyle, l'éthanesulfonate de méthyle, le benzènesulfonate de méthyle, le -toluènesulfonate de méthyle, le fluorosulfonate de méthyle, le fluoroborate de triméthyloxonium, de façon à obtenir respectivement les méthanesulfonate, éthanesulfonate, benzènesulfonate, toluènesulfonate, fluorosulfonate et fluoroborate quaternaires correspondants, du cation diméthyl-1,2 pyrazolium, par exemple de diméthyl-1,2 diphényl-3 ,5 pyrazolium. Dans le procédé ci-dessus, en utilisant d'autres esters d'alcoyles inférieurs des agents d'alcoylation, par exemple du sulfate de diéthyle, du fluoroborate de triéthyloxonium et du -toluènesulfonate d'éthyle, on prépare les sels quaternaires d'alcoyles inférieurs correspondants. Ce procédé fournit ainsi une façon de préparer des dérivés dialcoyl-1,2 inférieur mixtes de formule I. Par exeiple, du méthyl-l diphényl-3,5 pyrazole par traitement avec du sulfate de diéthyle et du -toluènesulfonate d'éthyle donne de l'éthylsulfate et du -toluènesulfonate de méthyl-1 éthyl-2 diphényl-3 , 5 pyrazolium, respectivement. Procédé I les alcanoates inférieurs quaternaires (par exemple acétate, propionate) de dialcoyl-1,2 pyrazolium peuvent etre préparés à partir des dialcoyl-1,2 pyrazolines-3 correspondantes par traitement de ces composés avec le sel mercurique du cation désiré, par exemple de l'acétate mercurique et du propionate mercurique, respectivement, en présence d'une solution aqueuse de l'acide correspondant. Par exemple, quand de la diméthyl-1,2 (p-tolyl)-3 pyrazoline-3 est chauffée avec quatre équivalents d'acétate mercurique dans de Itacide acétique aqueux à 5 % pendant plusieurs heures, on obtient de l'acétate de diméthyl-1,2 (2-tolyl)-3 pyrazolium. Procédé J On prépare aussi des composés de formule IV en traitant un composé dicarbonylé substitué en ss par une dialcoyl-hydrazine et un acide halogénohydrique comme représenté ci-après, où R1, R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis dans la formule I Ainsi, du dichlorhydrate de diméthyl-1, hydrazine par traitement avec de la diphényl-1,5 propanedione-1,3 donne du chlorure de diméthyl-1,2 diphényl-),5 pyrazolium. En remplaçant le HC1 par du HBr ou du HI, on obtient respectivement le bromure ou l'iodure correspondant. Les dialcoyl-1,2 aryl-3 (et/ou 4) pyrazolines-) de formule I, les sels quaternaires pharmaceutiquement acceptables de formule II, les sels d'acides pharmaceutiquement acceptables de formule III et les sels quaternaires de pyrazolium de formule IV, les constituants actifs des compositions de la présente invention, présentent une activité hypoglycémique chez les animaux à sang chaud qui les rend utiles comme médicaments pour abaisser les taux de la glycémie. quand les constituants actifs (c'est-à-dire les composés de formules I, Il, III ou IV) sont administrés oralement à des souris (CF1) mises à la diète gavées d' alanine-1 ou à des cobayes mis à la diète, on observe une réduction de la glycémie.Les constituants actifs de la présente invention en solution aqueuse ou dans des suspensions de carboxyméthylcellulose aqueuse sont administrés par gavage à des souris mises à la diète pendant s4 heures rendues hyperglycémiques par l'administration d'alanine-1, ou à des cobayes mis à la diète. On détermine le glucose dans le plasma soit avec le Technicon Autoanalyzer (marque déposée) soit par fluorométrie en utilisant l'essai couplé de déshydrogénase Hexokinase-glucose-6-phosphate. Les résultats sont exprimés sous la forme du pourcentage de changement par rapport à un groupe traité par injection de placébo. Les résultats montrent que les constituants actifs de la présente invention sont utiles pour abaisser les taux de glucose dans le sang des animaux à sang chaud. Par exemple, le sel entre l'acide perchlorique et la triméthyl-1,2,4 phényl-3 pyrazoline-3 (c'està-dire le perchlorate de triméthyl-1,2,4 phényl-3 pyrazolinium-2) produit une réduction de 60 à 70 v environ du glucose du plasma chez les souris et chez les cobayes quand il est administré oralement à une dose de 25 mg/kg. Les composés actifs de la présente invention peuvent être utilisés pour abaisser le taux de la glycémie chez des animaux à sanst chaud à une dose orale comprise entre 1 et 20C mg environ par kilogramme en poids de l'animal et par jour. Parmi les composés actifs de la présente invention, une espèce particulièrement préférée est constituée par les sels entre l'acide perchlorique et les diméthyl-1,2 phényl (ou tolyl -3)pyrazolines-3 et les chlorures ou méthylsltlfates quaternaires de diméthyl-1,2 phényl (ou tolyl -3)pyrazolium ayant un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou phényle à la position C-4 et un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle à la position C-5 en raison de leur capacité supérieure d'abaisser les taux de glycémie chez les animaux à sang chaud.De plus, on a découvert que les composés de cette espèce préférée présentent aussi des propriétés anti-obésité, comme montré par leur capacité d'inhiber la lipogénèse quand ils sont administrés par la voie orale à des rats Charles River (souche CD) adultes mâles. Par exemple, le sel entre l'acide perchlorique et la triméthyl-1,2,4 phényl-3 pyrazoline-3 (c'est-à-dire le perchlorate de triméthyl-1,2,4 phényl-3 pyrazolinium-2) et des sels quaternaires de pyrazolium comme le chlorure de diméthyl-1,2 phényl-3 pyrazolium, le chlorure de triméthyl-1,2,4 phényl-3 pyrazolium et le méthylsulfate de diméthyl-1,2 diphényl-3,5 pyrazolium inhibent la lipogénèse quand ils sont administrés oralement à des rats Charles River mâles à une dose d'environ 30 mg/kg. La combinaison de propriétés hypoglycémiques et anti-obésité présentée par les espèces préférées des composés actifs des compositions de la présente invention les rend particulièrement intéressants comme agents hypoglycémiques en raison de l'association connue de l'obésité avec l'hyperglycémie chez les animaux à sang chaud. A propos de l'utilisation des dialcoyl-1,2 aryl-3 (et/ ou 4) pyrazolines-3, de leurs halogénures quaternaires pharmaceutiquement acceptables, de leurs sels avec des acides pharmaceutiquement acceptables et des sels quaternaires de pyrazolium correspondants dans le processus d'abaissement des taux de glycémie chez les animaux à sang chaud, il y a lieu de noter qu'ils sont administrés en meme temps qu'un véhicule pharmaceutiquement acceptable pour former les compositions de la présente invention et que cette administration peut être effectuée sous la forme d'une dose unique ou de doses multiples.Les composés actifs de la présente invention comme agents hypoglycémiques peuvent être incorporés dans diverses formes pharmaceutiques pour administra tion orale comme des comprimés, des capsules, des pilules, des élixirs, etc, pour libération immédiate ou prolongée, en combinant des véhicules appropriés. Les compositions de la présente invention peuvent être sous la forme d'unites de dosage pour une dose thérapeutique unique ou en petites unités pour doses multiples ou en unités plus grosses pour division en doses uniques. La dose journalière pour les animaux à sang chaud par voie orale est comprise habituellement entre 1 mg environ et 200 mg environ par kilogramme en poids du corps. Evidemment, en plus des composés actifs des formules I, II, III et IV, les compositions de la présente invention comprennent aussi un véhicule pharmaceutiquement acceptable comprenant des excipients, des liants, des charges et d'autres ingrédients thérapeutiquement inertes nécessaires dans la préparation des compositions pharmaceutiques de la présente invention. On préfère pour utilisation comme constituants actifs dans les compositions et le procédé de la présente invention des composés de formule III dans lesquels R1 et R2 sont des groupes méthyle et R7 est un groupe phényle ou tolyle et en particulier ceux dans lesquels R4 est de l'hydrogène ou un groupe méthyle ou phényle et R5 est de l'hydrogène ou un groupe méthyle. Sont particulièrement intéressants, les sels de formule III avec l'acide perchlorique (c'est-à-dire les composés dans lesquels Y est un anion perchlorate). Les exemples non limitatifs suivants montreront bien comment l'invention peut être mise en oeuvre. Exemple 1 riméthyl-1 ,24 phényl-3 pyrazoline-3 A j00 cm3 d'éthanol absolu, on ajoute 0,3 mole de propiophénone (40 g), 0,3 mole de dichlorhydrate de diméthyl-1,2 hydrazine (40 g), C,54 mole de paraformaldéhyde (16,2 g) et i cm3 d'acide chlorhydrique concentré et on chauff-e à la température de reflux pendant 5 heures. On neutralise avec une solution de soude, puis on concentre la solution à un résidu constitué par la triméthyl-1,2,4 phényl-3 pyrazoline-3. On purifie par distillation, point d'ébullition 80900C sous 1,5 mm de Hg. Dans le mode opératoire ci-dessus, en utilisant d'autres dialcoyl-1,2 hydrazines comme la diéthyl-1,2 hydrazine ou la di-n-propyl-i,2 hydrazine au lieu de la diméthyl-1,2 hydrazine, on obtient le dérivé diéthyl-1,2 ou di-n-propyl-1,2 correspondant, c'est-à-dire la diéthyl-i,2 phényl-3 méthyle pyrazoline-3 ou la n-propyl-1,2 phényl-3 méthyl-4 pyrazoline-5, respectivement. Exemple 2 Diméthyl-1 ,2 phényl-3 pyrazoline-3 A 90 cm d'éthanol absolu, on ajoute G,1 mole de - diméthylaminopropiophénone (base de 5;:annich préparée par réaction d'acétophenone, de paraformaldéhyde et de chlorhydrate de diméthylamine) et 0,1 mole de diméthyl-1,2 hydrazine. On chauffe le mélange réactionnel à la température de reflux pendant 12 heures, puis on évapore le solvant sous vide à un résidu constitué par la diméthyl-1,2 phényl-3 pyrazoline-3. On purifie par distillation, point d'ébullition 115-120 C sous 20 mS. (rendement 11-12 g). Exemple 3 Diméthy1-1,2 pyrazolines-3 substituées en 3 On suit essentiellement le mode opératoire décrit dans Exemple 1 pour préparer les composés indiqués ci-après en utilisant dans chaque cas la cétone appropriée, en même temps que du dichlorhydrate de diméthyl-1,2 hydrazine, du paraformaldéhyde et de petites quantités d'acide chlorhydrique concentré.On isole et on purifie les diméthyl-1,2 phényl-3 pyrazolines-3 ainsi obtenues d'une manière similaire à celle décrite dans l'Exemple 1 diméthyl-1,2 phényl-3 pyrazoline-3, point d'ébullition 88-C2 C sous 2 mm, diméthyl-1,2 p-tolyl-3 pyrazoline-3, point d'ébullition 100-105 C sous 20 mm (point de fusion 60 C), diméthyl-1,2 p-chlorophényl-3 pyrazoline-3, point d'ébullition 100-105 C sous 20 mm (point de fusion 18-20 C), diméthyl-1,2 -fluorophényl-3 pyrazoline-3, point d'ébullition 80-90 C sous 0,1 mm, diméthyl-1,2 -bromophényl-3 pyrazoline-3, point d'ébullition 10500 sous 0,1 mm, point de fusion 3000 (hexane), diméthyl-1,2 p-méthoxyphényl-3 pyrazoline-3, point dtébullition 110-120 C sous 0,01 mm, diméthyl-1,2 m-tolyl-3 pyrazoline-3, point d'ébullition 9C-950C sous 15 mm, diméthyl-1,2 o-tolyl-3 pyrazoline-3, point d'ébullition 90- 5 C sous 15 mm, diméthyl-1,2 (2'4'-diméthyl-phényl)-3 pyrazoline-3, point d'é bullition 105-110 C sous 20 mm, diméthyl-1,2 (3',4'-diméthyl-phényl)-3 pyrazoline-3, point d'é bullition 110-115 C sous 20 mm, diméthyl-1,2 m-fluorophényl-3 pyrazoline-3, point d'ébullition 100-105 C sous 20 mm et diméthyl-1,2 éthyl-4 phényl-3 pyrazoline-3. Comme variante, les composés du présent exemple peuvent être préparés selon le mode opératoire de l'Exemple 2 en traitant la base de Mannich appropriée avec de la diméthyl-1,2 hydrazine dans de l'éthanol. exemple 4 Triméthyl-1,2,5 phényl-3 pyrazoline-3 Procédé A On prépare une solution de 0,1 mole de phénylpropénylcétone, 0,1 mole de dichlorhydrate de diméthyl-1,2 hydrazine et quelques gouttes d'acide chlorhydrique dans 100 cm3 d'éthanol absolu. On chauffe la solution pendant 3 heures à la température de reflux, on chasse le solvant par distillation sous vide et on alcalinise le résidu résultant en ajoutant du carbonate de sodium aqueux dilué à froid. Cn extrait le mélange aqueux à l'é- ther et on évapore la solution éthérée à un résidu comprenant de la triméthyl-1,2,5 phényl-3 pyrazoline-3. On purifie par distillation, point d'ébullition 120i3C0C sous 20 mm (production 5-6 g). Procédé B On prépare une solution de 0,1 mole de phénylpropénylcétone, de 0,1 mole de diméthyl-1,2 hydrazine et d'une quantité catalytique d'acide -toluènesulfonique dans 100 cm3 d'éthanol absolu. On chauffe la solution à la température de reflux pendant 12 heures, puis on évapore le solvant sous vide et on distille le résidu pour obtenir 9,92 g de triméthyl-1,2,5 phényl-3 pyrazoline-3, point d'ébullition 120-130 C sous 20 mm. Exemple 5 Diméthyl-1,2 phényl-4 pyrazoline-3 A 0,C1 mole d'iodure de diméthyl-1,2 phényl-4 pyrazo lium dans 150 cm3 d'éther anhydre, on ajoute 0,012' mole d'hydrure de lithium et d'aluminium dans de l'éther. On chauffe le mélange réactionnel à la température de reflux pendant 3 heures, puis on détruit l'hydrure en excès et le complexe de réduction par de la glace pilée. On sépare la phase solide par filtration et on la lave plusieurs fois à l'éther. On sèche les filtrats combinés sur du sulfate de sodium et on distille pour obtenir un résidu comprenant de la diméthyl-1,2 phényl-4 pyrazoline-3. On purifie par recristallisation dans l'éther de pétrole, point de fusion 90-55 C. Le mode opératoire ci-dessus peut être mis en oeuvre aussi en utilisant du tétrahydrofuranne comme solvant au lieu de l'éther. exemple 6 Tétraméthyl-1,2,4,5 phényl-3 pyrazoline-3 D'une manière similaire à celle décrite dans l'Exemple 5, on traite de l'iodure de tétraméthyl-1,2,4,5 phényl-3 pyrazolium dans de l'éther avec de l'hydrure de lithium et d'aluminium. On isole et on purifie le produit résultant d'une manière similaire à celle décrite dans l'Exemple 4 pour obtenir de la tétra méthyl-1,2,4,5 phényl-3 pyrazoline-3, point d'ébullition 13C-135 C sous 20 mm. D'une manière similaire à celle décrite dans l'Exemple 5, on traite de l'iodure de diméthyl-1,2 diphényl-3,4 pyrazolium avec LiAlH4 pour obtenir de la diméthyl-1,2 diphényl-3,4 pyrazoline-3, point d'ébullition 100 C sous 5 mm. Exemple 7 Triméthy 2,3 Dhéngl-4 pyrazoline-3 et triméthyl-1,z,3 p-chloro- phényl-4 pyrazoline-) On prépare la base de l.:annich de la méthylbenzylcétone selon des procédés connus, par réaction de ce composé avec du formaldéhyde et du chlorhydrate de diméthylamine dans de l'éthanol. On prépare une solution de 0,1 mole de la base de Mannich de la méthylbenzylcétone et de 0,1 mole de diméthyl-1,2 hydrazine dans 100 cm3 d'éthanol absolu. On chauffe la solution a' la température de reflux pendant 12 heures et on évapore le solvant sous vide à un résidu constitué par de la triméthyl-1,2,3 phényl-4 pyrazoline-3. On purifie par distillation; point d'ébullition 103-1100C, sous 2,0 mm. Cn purifie encore par recristallisation dans l'hexane, point de fusion 48-50 C. D'une manière similaire à celle décrite ci-dessus, on prépare la base de kannich de la méthyl e-chlorobenzyl cétone et on la traite avec une quantité équimolaire de diméthyl-hydrazine dans ae l'éthanol absolu. On isole et on purifie le produit résultant d'une manière similaire pour obtenir de la triméthyl1,2,3 E-chlorophényl-4 pyrazoline-3, point d'ébullition 146-155 C sous 8,0 mm, qui peut être encore purifiée par cristallisation dans l'éther de pétrole, point de fusion 75-76 C. Exemple 8 Diméthy1-1,2 diphénvl-3 5 pyrazoline-3 D'une manière similaire à celle décrite dans l'exemple 4, Préparation B, on traite de la chalcone avec une quantité équimolaire de diméthyl-1,2 hydrazine dans de l'éthanol absolu en présence d'une quantité catalytique d'acide -toluènesulfo- nique. On isole et on purifie le produit résultant d'une manière similaire à celle décrite pour obtenir la diméthyl-1,2 diphényl3,5 pyrazoline-3, point d'ébullition 16G~165 C sous 0,05 mm. Exemple 9 Perchlorates de diméthyl-1,2 pyrazolines-3 On ajoute de l'acide perchlorique aqueux à 70 O%G a une solution de la diméthyl-1,2 pyrazoline-3 dans de l'éthanol. Le sel résultant (c'est-à-dire le perchlorate de diméthyl-1,2 pyrazolinium-2) précipite habituellement de la solution. On ajoute de l'éther anhydre à la solution éthanolique pour obtenir une quantité supplémentaire de sel. Les perchlorates peuvent être purifiés par recristallisation habituellement dans l'éthanol ou 1' éthanol-éther. On obtient les perchlorates suivants en utilisant le mode opératoire ci-dessus, le solvant de recristallisation étant indiqué entre parenthèses après le point de fusion : perchlorate de diméthyl-1,2 phényl-3 pyrazolinium-2, point de fusion 135 13600 (éthanol), perchlorate de triméthyl(1,2,4 phényl-3 pyrazolinium-2, point de fusion 131-1320C (éthanol-éther). perchlorate de diméthyl-1,2 p-tolyl-3 pyrazolinium-2, point de fusion 105-1070C (éthanol). perchlorate de diméthyl-1,2 p-chlorophényl-3 pyrazolinium-2, point de fusion 157-158 C (méthanol-éther), perchlorate de diméthyl-1,2 p-fluorophényl-3 pyrazolinium-2, point de fusion 137-138 C (éthanol), perchlorate de diméthyl-1,2 p-bromophényl-3 pyrazolinium-2, point de fusion 183-185 C (éthanol), perchlorate de diméthyl-1,2 -méthoxyphényl-3 pyrazolinium-2, point de fusion 153-155 C (éthanol), perchlorate de diméthyl-1,2 m-tolyl-3 pyrazolinium, point de fusion 82-83 C (éthanol), perchlorate de diméthyl-1,2 m-fluorophényl-3 pyrazolinium-2, point de fusion 90-95 C (éthanol), perchlorate de triméthyl-1,2,5 phényl-3 pyrazolinium-2, point de fusion 143-145 C (éthanol), perchlorate de diméthyl-1,2 diphényl-3,4 pyrazolinium-2, point de fusion 180 C (éthanol), perchlorate de diméthyl-1,2 (3',4'-diméthyl-phényl)-3 pyrazolinium-2, point de fusion 65-66 C (éthanol-éther), perchlorate de tétraméthyl-1,2,4,5 phényl-3 pyrazolinium-2, point de fusion 1401440C (éthanol), perchlorate de triméthyl-1,2,3 phényl-4 pyrazolinium-2, point de fusion 120-121 C (éthanol), perchlorate de triméthyl-1,2,3 p-chlorophényl-4 pyrazolinium-2, point de fusion 137-138 C (éthanol-éther) et perchlorate de diméthyl-1,2 diphényl-3,5 pyrazolinium-2, point de fusion 192-195 C (éthanol). Exemple 10 Iodure de tétraméthyl-1,1,2,3 phényl-4 pyrazolinium-3 On chauffe à la température de reflux une solution de 0,01 mole de triméthyl-1,2,3 phényl-4 pyrazoline-3 et de 0,012 mole d'iodure de méthyle dans de l'éthanol absolu. On refroidit le mélange de réaction et on précipite le méthoiodure quaternaire résultant par l'addition goutte à goutte d'éther. On purifie par cristallisation à partir d'éthanol pour obtenir de l'iodure de tétraméthyl-1,1,2,3 phényl-4 pyrazolinium-3, point de fusion 202 C. D'une manière similaire à celle décrite ci-dessous, on prépare avec l'iodure de méthyle les sels quaternaires des diméthyl-1,2 pyrazolines-3 des Exemples 1 à 8. Dans le mode opératoire ci-dessus, en substituant d'autres halogénures d'alcoyles inférieurs, par exemple le chlorure d'méthyle et le bromure de propyle à l'iodure de méthyle, on obtient les sels quaternaires correspondants des composés des Exemples 1 à 8. Exemple 11 I?umarate de diméthyl-1,2 phényl-3 pyrazolium A 350 mg de diméthyl-1,2 phényl-3 pyrazoline-3 dans 3 cm3 d'éthanol, on ajoute une solution de 232 mg d'acide fumarique dans 7 cm) d'éthanol. On dilue la solution avec de l'oxyde d'éthyle anhydre et la solution est abandonnée à elle-même à 5 C environ pendant 24 heures. On filtre et on sèche le précipité résultant comprenant du fumarate de diméthyl-1,2 phényl-3 pyrazolium; point de fusion 152-172 C; rendement 289 mg. Exemple 12 Fumarate de triméth;zl-1,2s3 phényl-4 pyrazolium On dissout 1,9 g de triméthyl-1,2,3 phényl-4 pyrazoline-3 dans 5 cm3 d'éthanol et on ajoute 1,16 g d'acide fumarique dans 35 cm3 d'éthanol. On dilue la solution avec de l'oxyde d'éthyle à un volume de 100 cm3 environ et la solution est abandonnée à 50 environ pendant 24 heures. On filtre et on sèche le précipité résultant constitué par du fumarate de triméthyl-1,2,3 phényl-4 pyrazolium; point de fusion 198-2000 C; rendement 1,406 g. Exemple 13 Fumarate de triméthyl-1,2, (p-chlorophényl)-4 pyrazolium On dissout 2,14 g de triméthyl-1,2,3 (p-chlorophényl)- 4 pyrazoline-3 dans de l'éthanol et on ajoute 1,116 g d'acide fumarique dans 35 cm3 d'éthanol. On dilue la solution avec de l'éther à un volume de 100 cm3 environ et la solution est abandonnée à elle-meme à 50C environ pendant 24 heures. On filtre et on sèche le précipité résultant constitué par du fumarate de triméthyl-1,2,3 (p-chlorophényl)-4 pyrazolium; point de fusion 156-1730C. On purifie encore par recristallisation dans l'étha- nol-éther pour obtenir du fumarate de triméthyl-1,2,3 (p-chloro- phényl)-4 pyrazolium; point de fusion 191-1920C (suinte à 1900C); rendement 1,4 g. Exemple 14 Hémihydrate de bromure de triméthyl-1g2,5 phcny pyrazolium On refroidit à 1000 une solution de 27,0 g de trimé- thyl-1,2,5 phényl-3 pyrazoline-3 dans 250 cm de chloroforme. On ajoute lentement une solution de 23 g de brome dans 125 cm3 de chloroforme tout en maintenant la température de réaction à 100C ou au-dessous. Une fois l'addition de brome terminée, on évapore le chloroforme dans un courant d'azote en maintenant la solution à 4000. On cristallise le résidu résultant dans ltéthanol-éther pour obtenir du hémihydrate de bromure de triméthyl-1,2,5 phényl3 pyrazolium; point de fusion 184-186 C; rendement 25,9 g. Exemple 15 Chlorure de triméthyl-1,2,5 phényl-3 pyrazolium A 25 g de hémihydrate de bromure de triméthyl-1,c,5 phényl-3 pyrazolium dans 500 cm3 d'éthanol, on ajoute 40,5 g de chlorure d'argent. On chauffe le mélange réactionnel à la température de reflux pendant 4,5 heures, puis on refroidit le mélange de réaction et on le filtre. On concentre le filtrat, on ajoute de l'éther au résidu et on sépare par filtration le précipité résultant constitué par du chlorure de trimêthyl-1,2,5 phényl-3 pyrazolium. On purifie par recristallisation trois fois dans l'éthanol-éther. On sèche à 120 C sous vide pendant 24 heures pour obtenir 14,8 g de chlorure de triméthyl-1,2,5 phényl-3 pyrazolium; point de fusion 1 8-199 C (ce composé est hygroscopique). Exemple 16 Monohydrate de chlorure de triméthyl-1,2,4 phényl-3 pyrazolium On dissout 5 g (0,C265 mole) de triméthyl-1,2,4 phényl-3 pyrazoline-3 dans 35 cm3 d'acétonitrile sec. On refroidit à 1000 et on ajoute 7,5 g (0,0265 mole) de chlorotriphénylméthane en maintenant la température du mélange réactionnel au-dessous de 200 C. On agite à la température ambiante pendant 18 heures environ, puis on filtre le précipité résultant constitué par du chlorure de triméthyl-1,2,4 phényl-3 pyrazolium; point de fusion 1401420C; rendement 2,5 g. On purifie par recristallisation à partir d'acétonitrile, puis on sèche sous vide à 7800 environ pour obtenir 1,85 g d'hémihydrate de chlorure de triméthyl-1,c,4 phényl-3 pyrazolium; point de fusion 139-1420C. D'une manière similaire, on traite chacun des composés suivants : diéthyl-1,2 méthyle phényl-3 pyrazoline-3, di-(n propyl)-1,2 méthyl-4 phényl-3 pyrazoline-3 et di-(n-butyl)- ,2 méthyl-4 phényl-3 pyrazoline-3 dans de l'acétonitrile avec du chlorotriphénylméthane pour obtenir du chlorure de diéthyl-1,2 méthyl-4 phényl-3 pyrazolium, du chlorure de di-(n-propyl)-1,2 méthyle-4 phényl-3 pyrazolium et du chlorure de di-(n-butyl)-i,2 méthyl-4 phényl-3 pyrazolium, respectivement. Exemple 17 Méthylsulfate de diméthyl-1,2 diphényl-3,5 pyrazolium A. Méthyl-1 diphényl-3,5 pyrazole A 250 cm de benzène, on ajoute 22 g de diphényl-1,3 propanedione-1,3 et 15 g de méthylhydrazine. On chauffe le mé- lange réactionnel à la température de reflux pendant 5 heures, en éliminant l'eau du mélange de réaction au moyen d'un piège de Dean Stark. On évapore le solvant sous vide et on dissout le résidu résultant dans de l'éther, puis on ajoute goutte a goutte une solution éthanolique d'acide chlorhydrique jusqu'à ce qu'il ne se produise plus de précipitation.On sépare par filtration le précipité résultant constitué par du chlorhydrate de méthyle diphényl-3,5 pyrazole; rendement 27 g; point de fusion 170-i740C. On dissout le méthyle diphényl-3,5 pyrazole dans de l'eau et ensuite on porte la solution à neutralité en ajoutant goutte à goutte de l'hydroxyde de sodium aqueux. On extrait la solution à l'éther, puis on distille les extraits combinés pour obtenir un résidu constitué par du méthyle diphényl-3,5 pyrazole. On purifie par recristallisation dans l'éther-hexane; rendement 14,3 g; point de fusion 57-580C. B. Léthylsulfate de diméth;yl-1,2 diphényl-35 pyrazo lium On ajoute 3,1 g de sulfate de diméthyle à une solution de 4,7 g de chlorhydrate de méthyl-1 diphényl-3,5 pyrazole et on dissout l'ensemble dans 150 cm3 de benzène. On fait bouillir le mélange réactionnel dans un ballon ouvert jusqu'à ce que tout le solvant soit évaporé. On triture le résidu résultant avec de l'éther et on filtre le précipité résultant constitué par du méthylsulfate de diméthyl-1,2 diphényl-3,5 pyrazolium; rendement 7,2 g. On purifie par recristallisation : point de fusion 142-1460C; rendement 5,8 g. Exemple 18 Chlorure de diméthyl-1,2 phényl-3 pyrazolium A une suspension agitée de 50,4 g de triphénylchlorométhane dans 200 cm3 d'acétonitrile sec refroidis à 250C environ, on ajoute une solution de 31,4 g de diméthyl-1,2 phényl-3 pyrazoline-3 dans 60 cm3 d'acétonitrile sec. Il se produit une réaction exothermique, la température du mélange de réaction montant à 500C environ. On refroidit immédiatement le mélange de réaction à 250C, puis on l'agite à la température ambiante pendant 18 heures environ. On sépare par filtration le précipité résultant constitué par du chlorure de diméthyl-1,2 phényl-3 pyrazolium; point de fusion 190-192 C (déc); rendement 27 g. On purifie par cristallisation à partir d'acétonitrile; point de fusion 190-192 C; rendement 21,4 g. D'une manière similaire, on traite chacun des composés suivants avec du triphénylchlorométhane dans de l'acétonitrile sec triméthyl-1,2,5 phényl-3 pyrazoline-3, diméthyl-1 ,2 diphényl-3,5 pyrazoline-3, diméthyl-1,2 (p-tolyl)-3 pyrazoline-3, diméthyl-1,2 (E-chlorophényl)3 pyrazoline-3, diméthyl-1,2 (-fluorophényl ) -3 pyrazoline-3, diméthyl-1,2 (p-bromophényl) -3 pyrazoline-3, diméthyl-1 ,2 (2-méthoxyphényl)-3 pyrazoline-3, diméthyl-1,2 (m-tolyl)-3 pyrazoline-3, diméthyl-1,2 (o-tolyl)-3 pyrazoline-3 et diméthyl-1,2 (m-fluorophényl)-3 pyrazoline-3. On isole et on purifie les produits résultants d'une manière similaire à celle décrite pour obtenir, respectivement, les produits suivants chlorure de triméthyl-1 ,2 ,5 phénvlpyrazolium-3, chlorure de diméthyl-1,2 diphénylpyrazolium-3,5, chlorure de diméthyl-1,9 tolyl)-3 pyrazolium, chlorure de diméthyl-1,2 (p-chlorophényl)-3 pyrazolium, cnlorure de diméthyl-1,2 (2-fluorophényl)-3 pyrazolium, chlorure de diméthyl-1,2 (-bromophényl)-3 pyrazolium, chlorure de diméthyl-1,2 (y-méthoxyphényl)-3 pyrazolium, chlorure de diméthyl-1,2 (m-tolyl)-3 pyrazolium, chlorure de diméthyl-1,2 (o-tolyl)-3 pyrazolium et chlorure de diméthyl-1,2 (m-fluorophényl)-3 pyrazolium. Exemple 19 Hémihgdrate de chlorure de triméth;yl-1,2,3 phénylJ4 pyrazolium On refroidit à 1500 une solution de 5 g de triméthyl 1,2,3 phényl-4 pyrazoline-3 dans 50 cm) d'acétonitrile sec. On ajoute 7,5 g de chlorotriphénylméthane en maintenant la température du mélange réactionnel au-dessous de 150C. Après une reaction exothermique initiale, la température interne monte à 20 230C environ. On refroidit le mélange réactionnel, puis on continue à l'agiter à la température ambiante pendant 18 heures environ.On sépare le précipité résultant par filtration, on le lave à l'éther et on le sèche à l'air pour obtenir un précipité constitué par du chlorure de triméthyl-1,2,3 phényl-4 pyrazolium; point de fusion 120-1500C; rendement 5 g. On purifie le produit par trituration avec de l'éther puis par recristallisation deux fois dans l'acétonitrile pour obtenir du hémihydrate de chlorure de triméthyl-1,2,3 phényl-4 pyrazolium; point de fusion 155-1570C (suinte à 128 C). Exemple 20 Iodures de diméthyl-1,2 aryl-3 (et/ou 4) pyrazolium A. Iodure de diméthyl-1q2 diphénwl-3,4 pyrazolium A 1 mole de méthyl-1 diphényl-3,4 pyrazole, on ajoute 1,2 mole d'iodure de méthyle et on chauffe le mélange dans un tube scellé à 10000 pendant 10-15 heures. On dissout le produit résultant dans de l'alcool absolu et on ajoute de l'éther anhydre. On sépare par filtration le précipité résultant constitué par de l'iodure de diméthyl-1,2 diphényl-3,4 pyrazolium; point de fusion 200-203 C. Dans le mode opératoire ci-dessus, en substituant à l'iodure de méthyle d'autres iodures d'alcoyles inférieurs,par exemple de l'iodure d'éthyle, de l'iodure de n-propyle et de l'iodure de n-butyle, on obtient le sel correspondant de méthyl1 alcoyl-2 pyrazolium, par exemple l'iodure de méthyl-1 éthyl-2 diphényl-3,4 pyrazolium, l'iodure de méthyl-1 propyl-2 diphényl3,4 pyrazolium et l'iodure de méthyl-1 n-butyl-2 diphényl-3,4 pyrazolium, respectivement. i3. D'une manière similaire à celle décrite dans l'Exem- ple SO-A, on chauffe les méthyl-1 pyrazoles suivants dans un tube scellé avec un excès dtiodure de méthyle méthyl-1 phényl-3 pyrazole, diméthyl-1,4 phényl-3 pyrazole, diméthyl-1,4 (p-tolyl)-3 pyrazole, diméthyl-1,5 phényl-3 pyrazole, méthyl-1 phényle pyrazole, méthyl-1 diphényl-3,5 pyrazole, diméthyl-1 phényl-4 pyrazole et triméthyl-1,4,5 phényl-3 pyrazole. On isole et on purifie les produits respectifs obtenus d'une manière similaire à celle décrite dans l'Exemple 20-A cidessus pour isoler, respectivement, les produits suivants iodure de diméthyl-1,2 phényl-3 pyrazolium, point de fusion 155 C, iodure de triméthyl-1,2,4 phényl-3 pyrazolium, point de fusion 217-218 C, iodure de triméthyl-1,2,4 (2-tolvl)-3 pyrazolium, point de fusion 180-183 C, iodure de triméthyl-1,2,5 phényl-3 pyrazolium, point de fusion 187-1880C, iodure de diméthyl-1,2 phényl-4 pyrazolium, point de fusion c10 C, iodure de diméthyl-1,2 diphényl-3,5 pyrazolium, point de fusion 163-166 C, iodure de triméthyl-1,2,3 phényl-4 pyrazolium, point de fusion 136-1380C1 iodure de tétraméthyl-1,2,4,5 phényl-3 pyrazolium et iodure de diméthyl-1,2 éthyl-4 phényl-3 pyrazolium, point de fusion 135-140 C. Exemple 21 Perchlorate de diméthyl-1,2 diphényl-5,5 pyrazolium On dissout des quantités équimolaires de diméthyl-1,? hydrazine et de diphényl-1,) propanedione-1,3 dans de l'alcool anhydre et on ajoute un excès diacide perchlorique aqueux à 70 /0. On chauffe la solution à la température de reflux pendant plusieurs heures. On évapore ensuite la solution sous vide pour laisser un résidu constitué par du perchlorate de diméthyl-1,2 diphényl-3,5 pyrazolium. On le purifie par recristallisation plusieurs fois dans l'ettianol-éther. Dans le mode opératoire ci-dessus, en utilisant dtau- tres acides à la place de l'acide perchlorique, par exemple de l'acide chlorhydrique, de l'acide iodhydrique et de l'acide bromhydrique, on obtient respectivement les chlorure, iodure et bromure correspondants, par exemple le chlorure de diméthyl-1,2 diphényl-3,5 pyrazolium, l'iodure de diméthyl-1,2 diphényl-3,5 pyrazolium et le bromure de diméthyl-1,2 diphényl-3,5 pyrazolium. Exemple 22 Préparation de capsules à enveloppe dure contenant du perchlorate de diméthyl-1,2 (p-tolyl)-3 pyrazolinium-2 Formule de la capsule capsule Perchlorate de diméthyl-1,2 (p-tolyl)-3 pyrazolinium-2 20,0 Lactose, hydraté, U.S.P. 204,5 Stéarate de magnésium, U.S.P. 6,5 225,0 On mélange et on broie le perchlorate de diméthyl-1,2 (p-tolyl)-3 pyrazolinium-2, on ajoute le stéarate de magnésium; on mélange; et ou remplit des capsules en gélatine dure. Exemple 23 Préparation de compositions sous la forme de comprimés contenant du perchlorate de triméthyl-1,2,4 phényl-3 pyrazolinum-2 Formule du comprime mF;/comprimé Perchlorate de trimethyls ,4 phényl-3 pyrazolinium-2 50,00 Phosphate monocalcique, US. P. 31,00 Lactose, U,S.P. 100,00 Polyvinylpyrrolidone 8,00 Amidon de mais, qualité alimentaire 10,00 Stéarate de magnésium 1,00 200,00 On mélange le perchlorate de triméthyl-1,2,4 phényl-3 pyrazolinium- avec le phosphate monocalcique et le lactose; on granule le mélange en utilisant une solution de polyvinylpyrrolidone; on sèche; on réduit à l'état de granules de grosseur appropriée; on ajoute l'amidon de maïs et le stéarate de magnésium; on mélange; et on presse en comprimés. Exemple 24 Préparation de compositions sous la forme de comprimés contenant du perchlorate de diméthy 2 phényl-3 pyrazolinium-2 Formule du comprimé mg/comprimé Perchlorate de diméthyl-1,2 phényl-3 pyrazolinium-2 100,00 Sucre en poudre, qualité alimentaire 123,00 Polyvinylpyrrolidone 10,GO Amidon de maïs, qualité alimentaire 15,00 Stéarate de magnésium, U.S.P. 2,00 250,00 On prépare une masse humide constituée du perchlorate de diméthyl-1,2 phényl-3 pyrazolinium-2, du sucre en poudre et de la polyvinylpyrrolidone; on sèche; on réduit en granules; on ajoute l'amidon de maïs et le stéarate de magnésium; on mélange; et on presse en comprimés. Exemple 25 Préparation de compositions sous la forme de comprimés contenant du perchlorate de tétraméthyl-1,2,4,5 phényl-3 pyrazolinium-2 Formule du comprimé 2/comPrimé Perchlorate de tétraméthyl-1,2,4,5 phényl-3 pyrazolinium-2 350,00 Sulfate de calcium, dihydrate, U.S.P. 110,00 Amidon de maïs prégélatinisé, qualité alimentaire 15,00 Amidon (maïs ou pomme de terre), qualité alimentaire 52,50 Stéarate de magnésium, U.S.P. 2,50 530,00 On prépare une masse humide constituée du perchlorate de tétraméthyl-1 ,2,4,5 phényl-3 pyrazolinium-2, du sulfate de calcium et de l'amidon de maïs prégélatinisé; on la sèche; on la réduit en granules; on ajoute l'amidon de maïs (ou de pomme de terre) et le stéarate de magnésium; on mélange; et on presse en comprimés. Exemple 26 Préparation de capsules à enveloppe dure contenant de l'ioduré de triméthyl-1,244 (D-tolyl)-3 pyrazolium Formule de la capsule mg/capsule Iodure de triméthyl-1,2,4 (p-tolyl)-3 pyrazolium 20,0 Lactose, hydraté, U.S.P. 204,5 Stéarate de magnésium, Us. P. 0,5 225,0 Cn mélange et on broie l'iodure de triméthyl-1,2,4 (-tolyl)-3 pyrazolium et le lactose; on ajoute le stéarate de magnésium; on mélange; et on remplit des capsules en gélatine dure. Exemple 27 Préparation de compositions sous la forme de comprimés contenant du chlorure de triméthyl-1,2,4 phényl-3 pyrazolium Formule des comprimés mg/comprimé Chlorure de triméthyl-1 ,2,4 phényl-3 pyrazolium 50,00 Phosphate monocalcique, U.S.P. 31,00 Lactose, U.S.P. 1o0,00 Polyvinylpyrrolidone 8,00 Amidon de maïs, qualité alimentaire (séché) 18,00 Dioxyde de silicium 2,00 Stéarate de magnésium 1,00 21C ,00 On mélange le chlorure de triméthyl-1,2,4 phényl-3 pyrazolium avec le phosphate monocalcique et le lactose, on granule le mange en utilisant une solution de polyvinylpyrrolidone, on sèche, on réduit en granules de grosseur appropriée; on ajoute l'amidon de mais, le dioxyde de silicium et stéarate de magnésium; on mélange; et on presse en comprimés. Exemple 29 Préparation de compositions sous la forme de comprimés contenant du méthylsulfate de diméthyl-1,2 diphényl-3,5 pyrazolium Formule des comprimés mg/comprimé laéthylsulfate de diméthyl-1,2 diphényl-3,5 pyrazolium 350,CC Sulfate de calcium, dihydrate, U.S.P. 110,00 Amidon de mais prégélatinisé, qualité alimentaire 15,00 Amidon (mais ou pomme de terre), qualité alimentaire 5c,50 Stéarate de magnésium, U.S.P. 2,50 530,00 On prépare une masse humide constituée de méthylsulfate de diméthyl-1,2 diphe'nyl-3,5 pyrazolium, de sulfate de calcium et d'amidon de maïs prégélatinisé; on la sèche; on la réduit en granules; on ajoute l'amidon de mais (ou de pomme de terre) et le stéarate de magnésium, on mélange; et on presse en comprimés. - RjVMTDICMION i - Une composition administrable oralement utilisable pour abaisser les taux de la glycémie chez les animaux à sang chaud, cette composition comprenant un véhicule pharmaceutiquement acceptable et, comme-ingrédient actif, une quantité efficace d'un composé choisi parmi les dialcoyl-1,2 aryl-3 (et/ou 4) pyrazolines-3 de la formule développée I suivante, leurs sels quaternaires et sels d'acides pharmaceutiquement acceptables et les sels quaternaires de pyrazolium pharmaceutiquement acceptables correspondants où R1 et R2 sont chacun un groupe alcoyle inférieur, R3, R4 et R5 sont choisis chacun parmi l'hydrogène, un radical hydrocarboné ayant jusqu'à 12 atomes de carbone et un radical hydrocarboné ayant jusqu'à 12 atomes de carbone substitué par un substituant choisi parmi les halogènes et les groupes hydroxy, alcanoyloxy inférieurs et alcoxy inférieurs; avec la condition qu'au moins l'un des substituants R3 et R4 doit être un groupe phényle ou 3 phényle substitué par un substituant choisi parmi les halogènes et les groupes alcoyles inférieurs, hydroxy, alcanoyloxy inférieurs et alcoxy inférieurs; et que quand R3 est de l'hydrogène et R4 est un groupe phényle ou phényle substitué, R5 est de l'hydrogène. 2 - Une composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'ingrédient actif est un sel d'un composé de formule I, ce sel ayant la formule générale III dans laquelle R1, R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis dans la revendication 1 et Y est un anion pharaceutiqueent acceptable. 3 - Une composition selon la revenication 2, caractérisée en ce que l'ingrédient actif est un sel de l'acide perchlorique d'un composé de formule I. 4 - Une composition selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que l'ingrédient actif est un sel d'acide perchlorique d'un composé de formule I dans lequel R1 et R2 sont chacun un groupe méthyle et R3, R4 et R5 sont tels que définis dans la revendication 1. 5 - Une composition selon la revendication 4, caractérisée en ce que l'ingrédient actif est un sel d'acide perchlorique d'-un composé de formule I dans lequel R1 et R2 sont tous deux des groupes méthyle, R3 est un groupe phényle ou phényle à substitution méthyle et R4 et R5 sont tels que définis dans la revendication 1. 6 - Une composition selon la revendication 5, caractérisée en ce que l'ingrédient actif est un sel d'acide perchlorique d'un composé de formule I dans lequel R1 et R2 sont des groupes méthyle, R3 est un groupe phényle ou phényle à substitution méthyle, R4 est de l'hydrogène ou un groupe méthyle ou phényle et R5 est de l'hydrogène ou un groupe phényle ou méthyle. 7 - Une composition selon la revendication 6, caractérisée en ce que l'ingrédient actif est du perchlorate de triméthyl-1,2,5 phényl-3 pyrazolinium-2. 8 - Une composition selon la revendication 6, caractérisée en ce que l'ingrédient actif est du perchlorate de tri méthyl-1,2,4 phényl-3 pyrazolinium-2. 9 - Une composition selon la revendication 6, caractérisée en ce que l'ingrédient actif est du perchlorate de diméthyl-1 ,2 diphényl-3,5 pyrazolinium-2. 10 - Une composition selon la revendication 6, caractérisée en ce que l'ingrédient actif est du perchlorate de diméthyl-1,2 phényl-3 pyrazolinium-2. Il - Une composition selon la revendication 6, caractérisée en ce que l'ingrédient actif est du perchlorate de diméthyl-1,2 (p-tolyl)-3 pyrazolinium-2. 12 - Une composition selon la revendication 6, carac trisée en ce que l'ingrédient actif est du perchlorate de dimathyl-,,2 (m-tolyl)-3 pyrazolinium-2. 13 - Une composition selon la revendication 4, carac tcrisée en ce que l'ingrédient actif est du perchlorate de tétraméthyl-1,2,4,5 phényl-3 pyrazolinium-2. 14 - Une composition selon la revendication 1, caractérisée e ce que l'ingrédient actif est choisi parmi les composés suivants diméthyl-1,2 (p-chlorophényl)-3 pyrazoline-3; diméthyl-1,2 (p-fluorophényl)-3 pyrazoline-3; diméthyl-1,2 (p-bromthényl)-3 pyrazoline-3; diméthyl-1,2 (p-méthoxypht;nyl)-3 pyrazoline-3; diméthyl-1,2 (m-fluorophényl)-3 pyrazoline-3; diméthyl-1,2 diphényl-3 ,4 pyrazoline-3; diméthyl-1,2 (3',4'-diméthyl-phényl)-3 pyrazoline-3; triméthyl-1,2,3 phényl-4 pyrazoline-3; triméthyl-1 ,2,3 (p-chlorophényl)-4 pyrazoline-3, et les sels d'addition d'acide perchlorique de ces composés. 15 - Une composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'ingrédient actif est un sel de pyrazolium quaternaire ayant la formule générale IV dans laquelle R1, R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis dans la revendication 1 et Z- est un anion pharmaceutiquement acceptable. 16 - Une composition selon la revendication 15, caractérisée en ce que R1 et R2 sont chacun un troupe méthyle, R3 est un groupe phényle ou phényle à substitution méthyle, R4 est de l'hydrogène ou un groupe méthyle, R5 est de l'hydrogène ou un groupe phényle ou méthyle et X est un halogénure pharmaceutiquement acceptable. 17 - Une composition selon la revendication 15, caractérisée en ce que l'ingrédient actif est choisi parmi les compo- sés suivants chlorure de triméthyl-1,2,5 phényl-3 pyrazolium; chlorure de trimôthyl-i,2,4 phényl-.5 pyrazolium; méthylsulfate de diméthyl-1,2 diphényl-3,5 pyrazolium; chlorure de diméthyl-1,2 phényl-3 pyrazolium; iodure de triméthyl-1,2,4 (p-tolyl)-3 pyrazolium; chlorure de triméthyl-1,2,3 phényl-4 pyrazolium, et iodure de tétraméthyl-1,2,4,5 phényl-3 pyrazolium. 18 - Un procédé pour la préparation d'une composition selon l'une des revendications 1 à 17, caractérisé en ce que l'ingrédient actif est mélangé avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 19 - Un procédé pour la préparation d'un composé de formule I comme spécifié dans la revendication 1, caractérisé- en ce qu'un composé de la formule R1 N HR2 est mis à réagir avec un composé de la formule en présence d'une quantité catalytique d'acide, R1, R2, R3, R4 et R5 dans les formules ci-dessus étant tels que définis dans la S revendication 1. 20 - Un procédé pour la préparation d'un composé de la formule générale I donnée dans la revendication 1, où R5 est de l'hydrogène, caractérisé en ce qu'un composé de la formule générale R1 NHNHR2 est mis à réagir avec un composé de la formule R1, R2, R3 et R4 dans les formules ci-dessus étant tels que définis dans la revendication 1. 21 - Un procéda pour la préparation d'un composé de la formule générale I, donnée dans la revendication 1, où R5 est de lthydrogènew caractérisé en ce qu'un composé de la formule générale R 1 NHNHR2 est mis à réagir avec un composé de la formule générale R1, R2 R3 et R4 dans les formules ci-dessus étant tels que définis dans la revendication 1 et R' représentant un groupe alcoyle inférieur