FR 2206087 A1 19740607 FR 7240233 A 19721113 ta présente invention concerne, dans son ensemble, un agent antiviral et des composés intermédiaires produits pendant la synthèse de cet agent, ainsi qu'un nouveau procédé de synthse. Pendant les dix dernières années, on a découvert que de nombreux composés analogues aux nucléosides déploient une bonne activité anti-tumorale et antivirale. Parmi les agents nucléosidiques. antiviraux de synthèse, actuellement connus, on con sidère, en général, que les sont la 5'-iodo-2'-déoxyuridine (IDU) ; la 9-bêta-D-arabinofuranosyl-adénine (Ara-A) ', et la 1-bêta-D-arabinofuranosyl-cytosine (Ara-C); Parmi ces composés, le composé IDU est seul disponible dans le commerce au titre d'un agent antiviral, et ce composé a une solubilité ex tremement faible, clest-à-dire une solubilité maximale d'environ 0,1 % en poids ; de même, il est très toxique. lie composé Ara-A est actuellement soumis 'à des essais cliniques en tant qu'agent antiviral et, bien que la preuve ait été faite que ce composé est un agent efficace contre tout un spectre d'infections à virus, son intértt est très limité par sa faible solubilité, sa solubilité maximale étant de l'ordre d'un microgramme par millilitre. lorsque des composés de type nucléosidique sont utilisés pour inhiber le développement de virus ou la croissance d'une tumeur, les nucléosides sont métabolisés in vivo en leurs mono- ou poly-phospbates correspondants, qui sont les inhibi teurs réels de ce développement ou de cette croissance. lie prin-cipal obstacle à l'utilisation de composés nucléosidiques en chimiothérapie a été toutefois l'apparition d'une résistance cellulaire à ces composés2 attendu que les cellules qui pro lifrent ont un faible degré d'activité de kinase ou de pyrophosphorylase et ne produisent donc pas d'inhibiteurs efficaces. On pourrait naturellement remédier à ce problème en utilisant des -phosrhates.de nucléosides. Cependant, ces dérivés ne parviennent pas à traverser la membrane cellulaire ou sont rapidement dégra- dés dans le liquide interstitiel et ne peuvent donc pas exercer d'effets inhibiteurs. En raison des considérations qui précèdent, il est manifestement souhaitable de trouver un composé nucléosidique capable d'inhiber efficacement le développement d'infections à virus et doué, en même temps, d'une solubilité supérieure à celle des agents antiviraux actuellement connus Toutefois, la produc- tion d'un tel composé est extrêmement difficile, parce qu'on Con- naît relativement peu de composés nucléosidiques qui déploient une activité antivirale, meme légère. De plus, les difficultés sont multipliées par le fait qu'on doit trouver un composé non seulement doué d'activité acceptable, mais aussi capable de traverser la membrane cellulaire et d'entrer en contact avec ltin- fection à.virus, à une concentration efficace. En raison de leur structure particulière, les cyclophosphate s de nucléosides pourraient etre capables de franchir la membrane cellulaire. Toutefois, il ntest pas certain que ces composés, par contact avec le virus, exerceraient un effet inhibiteur. Par exemple, le 3',52-cyclo-monophosphate d1adénosine de formule suivante : est un composé naturel dépourvu d'activité antivirale. De plus, les composés intermédiaires formés dans le procédé de synthèse de la présente invention n'exercent aucune activité anti-virale. Toutefois, il est très surprenant de constater que le cyclo-monophosphate de nucléoside de 11 invention déploie une activité antivirale très notable. En conséquence, la présente invention concerne un agent antiviral, des composés intermédiaires produits dans la synthèse de cet agent, et le procédé de synthèse. Les composés de l'invention répondent à la formule suivante : dana laquelle X représente R, OH, SH, un halogène ou un radical anhydro ; R est un atome d'hydrogène ou un groupe acyle, R1 eet un atome d'hydrogène ou un groupe OH, R2 est un atome d'hydro- gène ou un groupe "partant" tel que tosyle et Y est un atome d'hydrogène, un métal alcalin ou un groupe ammonium.Comme le montrera la description qui va suivre, lorsque R1 est groupe OH, R et R2 désignent de l'hydrogène et X est un atome d'hydrogène ou un groupe SH ; R ntest un groupe acyle que lorsque X est un groupe OR, R1 est un atome d'hydrogène et R2 est un groupe partant ; et X n'est un atome d'halogène que lorsque R et1 sont des atomes d'hydrogène et que R2 est un groupe "partant". L'agent antiviral de la présente invention est le 3', 5'-cyclo-monophosphate de 9-bêta-D-arabinofuranosyl-adéninne de formule : Comme le feront ressortir les exemples qui vont suivre, ce composé déploie une activité antivirale notable in vitro contre un large spectre de virus tels que le virus de l'herpes simplex types 1 et 2, le virus vaccinal, le virus de la myxomatose et/virus de la pseudo-rage, cette activité étant au moins aussi forte et, dans quelques cas, notablement plus forte que celle du composé Ara-A. Dans la synthèse de l'agent antiviral, on utilise un procédé efficace et relativement direct. Dans la description de ce procédé, à savoir, non seulement dans la description générale, mais aussi dans les exemples, on se référera au diagramme suivant qui fait apparaître la succession des étapes du processus de synthèse et simplifie sa description et sa compréhension. Tout d'abord, le 3', 5'-cyclo-monophosphate d'adénosine (composé 1), qui est un composé naturel, est transformé par bromation en 3' ,5'- cyclomonophosphate de 8-iromo- adénosine (composé 3) . A tire de variante, on peut se pro- curer le composé 3 sur le marché, de sources telles que l'ICN Corporation. Quelle que soit la façon dort le composé 3 a été obtenu, c'est-à-dire par synthèse, comme indiqué, ou dams le commerce, on le soumet ensuite à une tosylation pour produire le 3', 5'-cyclo-monophosphate de 2'-O-tosyl-8-bromadénosine (composé 4). Si un groupe "partant" (GP) autre que le groupe tosyle est attaché en position 2', le produit résultant est naturellement le composé 2' approprié, à savoir le 3',5'-cyclo- monophosphate de 2'-O-GP-8-bromoadénosine.Te composé 4 est en- suite traité avec une solution d'anhydride acétique, d'acétate de sodium et d'acide acétique pour produire le 3', 5'-cyclomono- phosphate de 2'-O-tosyl-6-N-acétyl-8-hydroxyladénosine (composé 5), que l'on traite ensuite avec une solution méthanolique d'ammoniac par étapes succesives, pour/ le 3', 5'-cyclomonophosphate de 2'-O-tosyl-8-hydroxyladénosine (composé 6) et le 3', 5'-cyclo-monophosphate de 8-2'-anhydro-8-oxy-9-bêta-D-ara variante = binofuranosyl-adénine (composé 7). A titre de / on peut obtenir le composé (6) par traitement du composé (4) à l'acetate de sodium et à l'acide acétique, et on peut aussi obtenir le com posé (7) à partir du composé (6) par traitement au zip sodin et au N,N-diméthylformamide (DMF).Le composé (7) est ensuite traité à l'hydrogène sulfuré liquide pour produire le 3', 5'-cyclo- monophosphate de 8-mercapto-9-bêta-D-arabinofuranosyl-adénine que l'on compose J/ transforme ensuite, de préférence par réduction en présence de nickel de Raney utilisé comme catalyseur, pour obtenir le 3', 5'-cyclo-monophosphate de 9-bêta-D-arabinofuranosyl- adénine désiré (composé 2). Le composé (8) peut aussi être transformé en composé (2) par traitement au chlorure de p-tolae- ne-sulfonyle dans la pyridine ou par oxydation avec le N-bromo- succinamide ou l'iode Comme le reconnaîtront les spécialistes en ce domaine, ce procédé est relativement simple et efficace et permet d'isoler les composés intermédiaires sans utilise d'opérations pénibles de chromatographie sur colonne. De plus, comme l'indiquent les exemples qui suivent, on obtient de bons rendements, non seule ment en agent antiviral (composé 2), mais aussi en composés intermédiaires. Naturellement, il y a lieu de remarquer que les subs- tituants mentionnés ci-dessus, X, R et R2, tant dans la description générale qui précède que dans les exemples qui vont suivre, peuvent varier de la façon indiquée, Ainsi, X peut être un radical chloro, iodo ou fluoro, en plus du radical bromo, dans les composés 3 et 4, R peut être un radical acyle en C1 à 010 dans le composé (5) et R2 peut être un groupe partant convena ble, c'est-à-dire un groupe capable d'un déplacement nucléophi- le spontané, autre que le groupe tosyle dans les composés (4), (5) et (6).Généralement, le groupe partant est un groupe tosyle, mésyle, anisyle, brosyle, nisyle ou triisopropylbenzènesulfonyle, de formule méthyle, dans laquelle 113 est un groupe En outre, lorsque les substituants varient, 11 étape appropriée de traitement varie de même ; par exemple, ia tosylation devient une mésylation ou une brosylation, etc. De mme, attendu que les conditions opératoires utilisées dans ces éta pes sont connues, elles ne seront pas décrites en détail dans ce qui suit, et par souci de brièveté, les exemples pratiques ne seront pas répétés pour les autres composés. L'invention est illustrée par les exemples suivants, donnés à titre non limitatif. Les spectres ultraviolets ont été enregistrés sur un spectrophotomètre Cary-15 et les spectres infrarouges ont été déterminés sur un spectrophotomètre Perkin Elmer, modèle 257. Les études de résonance magnétique des protons ont été effectuées avec un spectromètre Hitachi Perkin Elmer R-20A, en utilisant le DSS comme étalon interne. EXEMPLE 1 Préparation du sel de sodium du 3',5'-cyclo-phosphate de 2t-0- tosyl-8-bromadénosine (4) On dissout le composé (3) (40,9 g, 100 millimoles) dans 250 ml dthydroxyde de sodium iN et on.ajoute en 15 minutes, à la solution sous agitation, 76,26 g (400 millimoles dans 600 ml de dioxanne) de chlorure de p-toluène-sulfonyle. On maintient la solution réactionnelle à la température ambiante (en agitant) pendant 4 heures et on verse le mélange résultant sur de la glace fondante (5 litres) en agitant énergiquement. On filtre le précipité, on le lave à l'eau glacée (2 litres) et on le sèche sous vide. Le précipité séché est mis en suspension dans 800 ml de chloroforme, la suspension est agitée énergiquement, filtrée et, finalement, lavée, avec un excès de chloroforme (3 litres). La poudre blanche résiduelle est déshydratée dans un dessiccateur à vide sur du pentoxyde de phosphore pendant environ 16 heures et on obtient 55,6 g (94 ) de composé (4), homogène du poiht de vue chromatographique. Lé spectre infrarouge fait apparaître une forte bande à 1179 cm-1, correspondant à l'absorption du groupe arylsul- fonyle.Dans le spectre de résonance magnétique des protons, le proton de l'anomère (déterminé sur D203 est centré sur #5,82 comme singulet. Dans l'électrophorèse sur papier, dans un tampon au phosphate (pH 7,2), il se déplace avec une seule charge comme l'AMP cyclique.Absorption ultraviotette : # 2 200(# 15 100), #max. 204 (#17 700), #max. 200(#15 200) EXMPLE 2 Préparation du 3',52-cyclophosphate de 8,2'-anhydro-8-oxy-9- be4a"D-arabinofuranosyl-adénine (7) (a:) Sel de sodium du 3',5'-cyclo-phosphate de 2'-O- tosyl-6-N-acétyl-8-hydroxyladénosine (5) On dissout 32,8 g d'acétate de sodium dans 800 ml d'acide acétique, puis on ajoute 80 ml d'anhydride acétique et le composé (4) (24,00 g, 40 millimoles).On maintient la solution au reflux (absence d'humidité) pendant 3,75 heures (température du bain 1250C) ; on refroidit le mélange réactionnel et on évapore à sec sous pression réduite. On évapore le résidu en présence de méthanol, méthanol et de dioxanne pour éliminer les dernières traces diacide acétique, puis on le met en suspension dans un mélange de 600 ml de méthanol et de 400 ml d'éthanol. Les grumeaux en suspension sont rompus et la matière précipitée est filtrée (on utilise 200 mi de méthanol pour le lavage). La matière séchée (5) donne une seule tache homogène par claronatographie dans plusieurs systèmes ; rendement 22,61 g. Absorption ultraviolette h pUl 290, X pH11 272,5 et 309,5 m . max.256, #mas. 212,5 365,3 mp. (b) Sel d'ammonium du 3', 5'-cyclo-phosphate de 2'-O tosyl-8-hydroxyladznosine (6) Le composé (5) (2,168 g, 4 mmoles) tel qu'obtenu dans la dernière étape, est dissous dans une solution méthanolique d'ammoniac (60 millilitres) et la solution est laissée au repos à la température ambiante pendant 90 heures Ensuite, on évapore la solution à sec sous pression réduite. On met le résidu en suspension et on le triture avec de méthanol (40 ml) puis on laisse reposer au réfrigérateur pendant une nuit (environ 16 heures). Lé lendemain on filtre la matière précipitée, on la lave avec 20 ml d'éthanol et on la sèche pour obtenir 1,7 g du composé (6). On évapore le filtrat et les liqueurs de lavage sous pression réduite et on cristallise le résidu dans un mélange de méthanol et d'éthanol pour obtenir une autre fraction de 0,065 g du composé (6); rendement total 1,765 g (85,3 %). Absorption ultraviolette H+max. 265 et 288m , #max.OH- 282 m . (c) 3', 5'-cyclophosphate de 8-2'-anhydro-8-oxy-9 bêta-D-arabinofuranosyl-adénine(7) Procédé c On dissout 1,551 g (3 mmoles) du composé (6) dans 50 mi de solution méthanolique d'ammoniac et on maintient la solution dans une bombe pendant 6 heures à 80 C. On adsorbe les produits réactionnels sur une colonne de silice ("Mallikrodt"- 0,149 mm, 2,7 cm x 70 cm). On élue la colonne avec 400 ml de chloroforme, puis avec un mélange de méthanol et de chloroforme (1/1 en volume/volume)O Le produit (7) apparaît dans le second pic principal et les fractions correspondantes sont recueillies et évaporées, On dissout le résidu dans 40 ml de méthanol et on refroidit la solution pour obtenir le composé (7) sous la forme du sel d'ammonium cristallin.On filtre le produit (0,44 g) ét on acidifie le filtrat avec de l'acide chlorohydri- que 2N à un pH à peu près égal à 2, et on obtient alors une autre récolte du composé 7 (0,16 g), sous la forme de l'acide libre ; rendement to-tal 0,60 g, 59,3 %. Analyse : C % 11 % N % Calculé pour C10H10N5O6P 36,71 3,08 21,40 Trouvé: 36,85 3,13 21,22 Le spectre infrarouge ne présente aucune bande d'absorption correspondant à un groupe arylsulfonyle à 1179 cm-1. Dans le spectre de résonance magnétique des protons (détermine dans DMSO/NaOD) le proton de l'anomère apparaît sous la forme d'un doublet centré sur #6,5, ce qui démontre la configuration arabinosique de la liaison 2'-anhydro. te proton en 21 est un triplet centré surô 5,95o Absorption ultraviolette : H+max. 259 et 286 (épaulement), #OHmax.257 m . Procédé il On dissout 17,12 g (33,1 mmoles) du composé (7) dans 200 ml de solution méthanolique d'ammoniac dans une bombe en acier inoxydable qu'on chauffe à 750C pendant 9 heures. Le contenu de la bombe est refroidi et évaporé à sec sous pression réduite. Le résidu est dissous dans 80 ml d'eau et la solution est filtrée. Le filtrat est mélangé avec 80 ml d'éthanol et acidifié avec de l'acide chlorhydrique 21 (pH EXEMPLE 3 Préparation du 3', 5'-cyclophosphate de 8-mercapto-9-bêta-Darabinofuranosyl-adénine (8) Procédé I On met en suspension 1 ,30 g (4 mmoles) du composé (7) dans 15 ml de DMF et 2 ml de pyridine, puis 40 ml d'hydro- gène sulfuré liquide, dans une bombe a On maintient le contenu à 1000C (température du bain) pendant 16 heures, on le refroidit puis on évapore à sec sous vide, Le résidu est adsorbé sur une colonne de silice ("Mallinkrodt"-0,149 mm) (5 x 40 cm) . On élue 'la colonne avec 950 ml de chloroforme puis avec un mélange de chloroforne et de méthanol (1/1 volume volume). On note la présence de deux pics principaux d'absorption ultraviolette ; on recueille les fractions correspondant au premier pic et on les évapore pour obtenir 0,9 g de poudre blanche (8) que lton reeristallise dans un mélange de méthanol et d'éthanol pour obtenir 0,835 g (57,7 %) de composé en trois récoltes différentes, On en dissout une portion dans l'eau et on acidifie la solution aqueuse à un pH égal à 2 pour obtenir l'acide libre cristallin du composé (8) qu'on sèche à 800C pendant 4 heures sous vide. Analyse : C % H % N % Calculé pour C10H12N5O6PS. : 31,60 3,72 18,46 Trouvé : 31,44 3,48 18,34 Absorption ultraviolette : #pH1max. 244 (# 10 620) et 308 m (#26 170) #pH11max. 294m (#23 970). La résonance magnetique des protons (dans D2O) fait apparaître le proton de 1' anomère sous la forme d'un doublet caractéristique centré sur 6 7,0. Procédé II On met en suspension 7,7 g (23,3 mmoles) du composé (7) dans 110 ml de diméthylformamide, dans une bombe en acier inoxydable, puis on ajoute 55 ml d'hydrogène sulfuré liquide en l'absence d'humidité, On maintient le contenu du réacteur a 110 C pendant 20 heures, on le refroidit puis on filtre le résidu précipité en utilisant 100 ml d'éthanol, on le lave à l'éther (100 ml) et on le sèche par succion pour obtenir le composé (8) presque pur sous la forme d'une poudre blanche (5,39 g). On dissout le produit dans 30 ml d'eau et on filtre la solution.On ajoute au filtrat 30 mi d'éthanol puis on acidifie avec de l'acide chlorhydrique 2N (pH > 2) et on maintient le précipité (8) à la température ambiante pendant une heure puis on le filtre. On lave le précipité avec 5 ml d'éthanol aqueux (50 %) puis on le sèche à 600C (pression de 0,1 mm pendant 4 heures pour obtenir 3,85 g de conposé (8) homogène du point de vue chromatographiqueo Par acidification ultérieure, le filtrat donne une autre récolte de 0,20 g. On mélange le filtrat initial venant du mélange réactionnel et les liqueurs de lavage, on évapore le mélange et on ltadsorbe sur une colonne de silice anhydre- (4,5 x 18,0 cm). On élue la colonne avec du chloroforme en solution méthanolique à 50 % (150 mlX puis avec une solution à 10 % d'ammoniac dans le méthanol (on recueille des fractions de 10 ml). La fraction correspondant au composé (8) pur est recueillie, évaporée, et le résidu est dissous dans du méthanol avec l'aide dtammoniaque 2N, et précipité par acifification en donnant 1 ,3 g du composé (8) pur.Le rendement total est de 5,15 g (61,2 %)e EXEMPLE 4 Préparation du 3t,5'-cyclo-phosphate de 9-bêta-D-arabinofou- ranosyl-adénine (2) On dissout 3,04 g (8 mmoles) du composé (8) dans 250 ml de méthanol contenant 10 ml de NH4OH (2N). On ajoute à la solution 36 g (poids humide) de nickel de Raney (catalyseur) et on maintient le mélange au reflux (température du bain de 750C) pendant 18 heures. Ensuite, on filtre le catalyseur sur un tampon de "Celite", on le lave au méthanol (100 mi contenant 10 mi de NH4OH 2N). On évapore à sec le filtrat et les liqueurs de lavage et on dissout le résidu dans 30 ml de méthanol en présence de quelques grouttes de SH40H 2N.On filtre la solution et on l'acidifie ; le composé (2) précipite sous la forme de l'acide libre (2,05 g). Par concentration, le filtrat donne une autre, récolte de 0,24 g ; rendement total 2,24 g (81 %). On recristallise le produit en le dissolvant dans l'eau et l'acidifiant et on sèche les cristaux à 80 C pendant 4 heures (pression d'un millimètre). Analyse: C% H% Calculé pour C10H12O6N5P : 36,48 3,67 21,09 Trouvé : 36,20 3,52 21,27 Absorption ultraviolette pH1 256 (15 200) pH11 258 m (15 400) max. max. EXEMPLE 5 L'agent antiviral de la présente invention a été soumis à un test d'activité d'après la méthode d'évaluation de l'ac tivité antivirale de Sidwell et Collaborateurs, "Proc. Soc. Exp. Biol. Med.'s, 131, 1223-30 (1969) modifiée en ce sens qu'on utilise une seule dose virale avec des nombres variables de dilutions par dose, en sorte qu'on détermine l'activité antivirale en divisant la valeur "C-T': totale ajustée par le nombre de dilutions utilisées à chaque dose et en divisant encore ce quotient par 10. La différence "C-T" pour une dose particulière est le reste que l'on obtient en soustrayant l'effet cytopathologique des cellules traitées de celui des témoins non traités, mais infectés. Si une toxicité apparat à cette dose, on "ajuste" la différence "C-T" en la divisant par 2.Un taux d'évaluation supérieur à l'unité est le signe dtune nette activité antivirale, un taux de 0,5 à 0,9 correspond à une activité antivirale modérée, tandis qu'un taux d'évaluation inférieur à 0,5 signifie que l'activité antivirale est légère ou qu'elle n'est pas apparente. Dans les expériences antivirales, l'agent antiviral (composé 2) sous la forme du sel d'ammonium est dissous dans un milieu de culture de -cellules contenant des vitamines, des aminoacides, du sérum, un tampons de la pénicilline, de la streptomy- cine et un indicateur coloré, dans l'eau. Le virus en'suspension dans le milieu de culture cellulaire est ajouté à une monocouche formée de cellules KB ou RK13 et un volume égal de agent antiviral est ensuite ajouté en 15 minutes. Les cellules traitées infectées sont mises à incuber pendant trois jours et le degré d'effet cytopathogénique viral (ECV) exercé sur les cellules est estimé après examen microscopique.Tes témoins pour chaque expérience comprennent des témoins cellulaires (cellules et milieu de culture cellulaire seulement), des témoins viraux (cellules et virus et milieu de culture cellulaire) et des témoins de toxicité (cellules et substances chimique et milieu de culture cellulaire). Parmi les virus utilisés dans les essais antiviraux, l'herpes-virus type 1 est impliqué dans l'herpes a frigore, l'herpes keratitis et l'herpes encephalitis, tandis que ltherpes- virus type 2 est responsable de ltherpes génital, forme courante et contagieuse de maladie vénérienne. l"herpes-vîrus est également impliqué dans la mononucléose infectieuse, le lymphome de Burkitt et le carcinome cervical. La myxomatose provoque la mort des lapins domestiques et sauvages, précédée de troubles respiratoires et de tumeurs graves.La pseudo.- rage provoque la paralysis-bulbaire infectieuse, également appelée "mad itch" aux Etats-Unis d'Am.érique, chez le boeuf, le mouton, le porc, le chien et le vison. La vaccine est une forme avirulente du virus de la variole utilisée pour la J. vaccination antivariolique, qui entraîne, éventuellement, des effets secondaires indésirables. Les résultats des essais antiviraux sont indiqués sur les tableaux I et III à VI suivants. Sur le tableau II, on a indiqué à des fins de comparaison les résultats obtenus dans une expérience antivirale typique utilisant le composé Ara-A. Les tableaux III à VI donnent également, à titre de comparaison, l'évaluation antivirale du composé Ara-A. TABLEAU I Effet du 3', 5'-cyclo-phosphate de 9-beta-=-arabinoluranosyl- adénine sur le virus de l'herpes sinplex type 1 en culture cellulaire Expérience N 1 Expérience N 2 Dose, virale : Dose virale 320 doses infectieuses en culture cellulaire à 50 % (DICC50)/ml 320 DICC50/ml Concen- Toxici- Inhibi- Concen- Toxicité Inhibition traction té vis- tion du tration vis-à- du virus du compo- à-vis virus du com- vis des CPE sé ( g/ml) des cel- CPE posé cellules lules ( g/ml) KB KB 1000 légèrement 100 % 1000 légèrement 100 % toxique toxique 320 " 86 % 320 " 100 % 100 très lé- 86% 100 très lé- 100 % gère ment gère ment toxique toxique 32 non toxi- 86 % 32 non toxi- 88 % que que 10 " 73 % 10 64% 3,2 n 67 % 3,2 " O % 1,0 It 26 % 1,0 " O % évaluation antiviral le (EA) = 1-,4 EA = 1,1 TABLEAU II Effet d2un composé actif connu, à savoir la 9-bêta-D-arabino- furanosyl-adénine (Ara-A), sur le virus de l'herpes simplex type 1, en culture cellulaire. Dose virale : 320 DICC50/ml Concentration Toxicité vis-à-vis Inhibition du virus du composé des cellules KB CPE ( g/ml) 1000 Toxique 320 Légèrement toxique 100 5 100 Très légèrement toxique 100% 32 Non toxique 82 % 10 Non toxique 70 % 3,2 Non toxique 30 % 1,0 Non toxique 0% EA = 1,0 TABLEAU III Effet du 3', 5'-cyclo-phosphate de 9-bêta-D-arabino-furanosyladénine sur le virus de l'herpes simplex type 2 en culture cellulaire. Dose virale : 320 DICC50/ml Concentration Toxicité vis-à-vis des Inhibition du du composé cellules KB virus CPE ( g/ml 1000 Légèrement toxique 100 % 320 Légèrement toxique 100 % 100 Légèrement toxique 100 % 32 Très légèrement toxique 88 % 10 Non toxique 62 % 3,2 Non toxique 38 % 1,0 Ngn toxique O % lA = 1,2 EÀ de Ara-A = 0,7 TABLEAU IV Effet du 3', 5'-cyclo-phosphate de 9-bêta-D-arabinofuranosyladénine sur le virus vaccinal en culture cellulaire. Dose virale : 320 DICC50/ml Concentration du Toxicité vis-à-vis Inhibition du vicomposé ( g/ml) des cellules KB rus CPE 1000 Légèrement toxique 100 % 320 Légèrement toxique 100% 100 . Légèrement toxique 94 % 32 Légèrement toxique 88% 10 Non toxique 62 % 3,2 Non toxique 6 % 1,0 Non toxique O % EA = 0,9 Ara-A = 0,9 TABLEAU V Effet du 3', 5'-cyclo-phosphate de 9-bêta-D-arabinofuranosyladénine sur le virus de la myxomatose en culture cellulaire. Dose virale : 10 DICC50/ml Concentration du Toxicité vis-à-vis Inhibition du composé (g/ml) des cellules KB virus CIE 100 Toxique 320 Légèrement toxique 100 % 100 Légèrement toxique 100 % 32 Très légèrement toxique 100 % 10 Non toxique 41 % 3,2 Non toxique 16 % 1,0 Non toxique o % lA = 0,5 Ara-A = 0,8 TABLEAU VI Effet du 3',5'-cyclophosphate de 9-bêta-D-arabinofuranosyl- adénine sur le virus de la pseudo-rage en culture cellulaire. Dose virale : 32 DICC50/ml Concentration du Toxicité vis-à-vis Inhibition du virus composé (g/ml) des cellules HK13 CPE 1000 Toxique 320 Légèrement toxique 100% 100 Très légèrement toxique 100% 32 Non toxique 37 % 10 Non toxique 6 % 3,2 Non toxique 0 % 1,0 Non toxique 0 % lA = 0,5 EA de Ara-A = 0,6 Pour permettre d'autres comparaisons, an a représenté, sur le tableau VII, des données apropriées d'acti- vité antivirale pour la 5-iodo-2'-déoxyuridine (LDU) et la 1-bêta-D-arabino-furanosyl-citosine (Ara-C). TABLEAU VII 5-iodo-2'-déoxyx-uridine (IDU) 1-bêta-D-arabinofuranosyl citosine (Ara-C Herpes simplex type 1 1,0-1,4 1,1-1,2 Herpes simplex type 2 1,8 0,8 Pseudo-rage 0,6 0,4 Vaccine 1,3 0,8 Myxomatose 0,8 0,6 Toxicité vis-à-vis des cellules : 10 microgrammes/ml 1,0 microgrnmme/ml Très insoluble Soluble à 2000 mg/ml (solubilité maximale 0,1 %) Il ressort des résultats qui précèdent que l'agent antiviral de la présente invention déploie une activité in vitro au moins aussi forte et, dans le cas des herpes-virus types I et 2, notablement plus forte que le composé Ara-A. De plus, cette activité est comparable à celle de IDU ou Ara-C ou elle lui est m8me supérieure.En outre, le D',5'-cyclo-monophosphate de 9-bêta-D-arabinofuranosyl-adénine presente le net avantage d'être soluble en milieu aqueux à un degré bien plus grand que les composés Ara-A ou IDU, ce qui permet d'obtenir des préparations plus uniformes, une meilleure pénétration dans les tissus corporels et une meilleure adsorption par ces derniers. EXEMPLE 6 Cet exemple concerne la détermination de 11 activité antivirale in vivo du 3', 5'-cyclomonophosphate de 9-beta-D- arabinofuranosyl-adénine. Dans les trois expériences, on utilise des infections très léthales dues à ltherpes-virus et au virus vaccinal, et le tableau VIII indique que la substance active déploie une très nette activité. Dans l'expérience 4, des résultats comparatifs concernant le composé Ara-A font rebec sortir que ce composé est considérablement moins actif que ltagent antiviral de 12 invention, vis-à-vis du virus vaccinal. De mimez le composé Ara-A est très insoluble, ce qui rend extrêmement difficile son inoculation à des animaux. On indique ci-après le mode opératoire de chaque expérience: Experience N 1 : On inocule des souris Swiss-Webster, du sexe mâle, pesant 24-26 g, par voie intracérébrale avec 0,03 millilitre du sel d'ammonium du composé (2), dissous dans une solution saline stérile, ou cette solution seulement. La dose est de 40 mg/kg, ce qui est à peu près la dose maximale qui peut être tolérée par les souris. Vingt-quatre heures plus tard, on inocule les animaux par voie intracérébrale avec 40 doses létales à 50 % (40 IDL50) de virus vaccinal (souche WR). On observe ensuite les animaux chaque jour pendant 14 jours et on note les cas mortels.L'activité antivirale est manifeste si le nombre de survivants, parmi les animaux traités avec la substance active ou le temps moyen de/survie est supérieur à celui des animaux infectés traités avec la solution saline seulement. Expérience N0 2 : Cette expérience est identique à lSexpérience N 1, sauf que les souris infectées sont traitées avec le composé (2) ou la solution saline, 6 heures après l'inoculation du virus. Expérience N 9 : Dans cette expérience, on inocule des souris par voie intracérébrale avec 10 doses DL50 du virus de Herpes simplex type 1 (souche 123) et, six heures plus tard, on les traite par voie intracérébrale avec 40 mg/kg du composé (2) ou de solution saline. On observe là aussi les animaux quotidiennement pendant 14 jours. Expérience N 4 : Cette expérience est identique à ltexpé- rience N 2 indiquée cisdessus et porte sur une dose de Ara-A de 100 mg/kg. Cette dose est modérément toxique vis-à-vis des souris, étant mortelle pour trois des six animaux témoins. TABLEAU VIII Activité antivirale in vivo-du 3',5'-cyclophosphate de 9-bêta-d-arabinofuranosyl adénine Survivants/ Probabilité Temps moyen Probabilié total de survie, de survie d'augmenta p1 de souris tion moyenne mourant le de survie, 14ème jour p2 ou avant Expérience N 1 Virus vaccinal + solution saline 0/10 5,7 Virus vaccinal + composé (2) 3/9 > 0,3 7,3 Expérience N 2 Virus vaccinal + solution saline 0/10 5,7 Virus vaccinal + composé (2) 6/10 Experience N 3 Herpes virus + solution saline 0/10 9,5 Herpes virus + composé (2) 9/10 11,0 Experience N 4 Virus vaccinal + solution saline 2/20 4,3 Virus vaccinal + Ara-A 0/4 7,0 Remarques relatives au tableau VIII p = Probabilité selon laquelle toute augmentation du nombre de survivants dans les groupes traitées, h infection virale, comparativement au groupe traité avec la solution saline, est due au hasard, comme déterminé par la méthode statistique des 2. P 0,3 = significatif ; P 0,05 = très signifi- catif. 2 p = Probabilité selon laquelle toute augmentation obser p vée du temps moyen de survie de groupes traités, à infection virale, comparativement à des groupes trai tés avec la solution saline, est due au hasard, comme déterminé par la méthode statistique basée sur une variable t. P 0,05 = significatif ; P 0,01 = très signifi catif. Lut agent antiviral de l'invention est administré en solu- tion aqueuse contenant 0,025 à environ XQ;% en poids de sub-s- tance active, sur la base du poids total de la solution. Pour l'injection à des animaux, on utilise sous la forme d'une solution physiologique de sel contenant environ 10 à environ 250 mg de l'agent par millilitre. Pour l'administration par voie orale, sous la forme de comprimés ou de capsules, on utilise environ 5 à environ 500 mg de substance active par comprimé ou capsule.Les capsules sont les capsules ordinaires de gélatine et contiennent, outre agent antiviral, une petite quantité, par exemple moins de 5 % en poids, de préférence moins de 1 ; de stéarate de magnésium ou d'un autre lubrifiant tel que le produit "Avicel1, (Carboxymethylcellulose). Les comprimés contiennent agent antiviral et un liant tel qu'une solution de gélatine, une pâte d'amidon dans l'eau, la polyvinylpyrrolidone, l'alcool polyvinylique en milieu aqueux, etc., avec un revêtement typique renfermant un sucre. Dans le cas d'une solution administrée par voie orale, on utilise environ 10 à environ 50 mg de substance active par millilitre de solution aqueuse, cette solution pouvant aussi contenir de petites quantités de colorant et/ou de substances aromatiques typiques. Pour l'application locale en ophtalmologie ou en dermatologie, on l'utilise sous la forme d'une solution aqueuse contenant, outre la quantité indiquée de substance active, jusqutà environ 1,4 % en poids d'alcool polyvinylique, ou sous la forme d'une crème, dans un onguent à base de vaseline contenant du monolaurate de sorbitanne et de l'eau, avec addition de méthyl- et propyl-parabens comme substances de conservation, ou dans un gel hydrocarboné plas- tifié, du type vendu par la firme E.R. Squibb sous la marque "Plastibase" (gel à base de polyéthylène et dthuile minérale) contenant environ 0,025 à environ 10 % en poids d'agent antiviral. La quantité exacte d'agent antiviral que l'on doit utiliser dans chaque cas donné varie, naturellement, dans les gammes indiquées, en fonction de nombreux facteurs tels que l'extension et le type de la virose, etc. En tout cas, le choix de la quantité appropriée est sans difficulté pour un spécialiste en ce domaine. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de 3',52-cyclo-monophosphate de 9-bêta-D-arabinofuranosyl-adéine, caractérisé par le fait qu2il consiste à traiter un 3',5'-cyclo-monophosphate de 8halogénadénosine pour fixer à ce composé un groupe "partant" en position 2' ; à traiter le composé ainsi obtenu avec une solution diacide acétique et d'acétate de sodium, pour obtenir le 3', 5'-cyclomonophosphate de 2'-O-(groupe partant)-8-hydroxyl adénosine, à traiter ensuite ce composé d'hydroxyl-adénosine pour produire le 3', 5'-cyclo-monophosphate de 8-2'-anhydro- 8-oxy-9-bêta-D-arabinofuranosyl-adénine, à traiter ce composé anhydro avec de l'hydrogène sulfuré liquide, pour produire le 3 ' '5 '-cyclo-monophosphate de 8-mercapto-9-bdta-D-ainabinofurano- syl-adénine, puis à transformer ce composé mercapto en 3',5'- cyclo-monophosphate de 9-bêta-D-arabinofuranosyl-adénine désiré. 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que la solution d'acide acétique et d'acétate de sodium contient de l'anhydride acétique, et le 32,5'-cyclo-monophosphate de 2'-0- (groupe partant)-6-N-acétyl-8-hydroxyl-adénosine qui est produit,est ensuite traité avec une solution méthanolique d'ammoniac pour former le composé anhydro. 3. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que le composé 8-mercapto est transformé en 3',52--cyclo- monophosphate de 9-bêta-D-arbinofuranosyl-adénine par réduetion en présence de nickel de Raney utilisé comme catalyseur. 4. Procédé de préparation de 3', 5'-cyclo-monophosphate de 9-bêta-D-arabinofuranosyl-adénine, caractérisé par le fait qu'il consiste à tosyler le 3',52-cyclo-monophosphate de 8- bromo-adénosine pour produire le 3',5'-cyclo-monophosphate de 2'-0-tosyl-8-bromadénosine ; à traiter le 2'-tosylate avec une solution d'acide acétique, d'acétate de sodium et d'anhy- dride acétique pour produire le 3',5'-cyclomonophosphate de 2'-O-tosyl-6-N-acétyl-8-hydroxyl-adénosine, puis à traiter ce 3', 5'-cyclo-monophosphate de 2'-O-tosyl-6-N-acétyl-8-hydroxyladénosine avec une solution méthanolique dtammoniac pour pro duire le 3 t '5 2-cyclo-monophosphate de 8-2'-anhydro-8-oxy-9-bêta- D-arabinofuranosyl-adénine, à traiter le 32,5'-cyclomonophos- phate d'anhydro-arabinofuranosyl-adénine avec de lthydrogène sulfuré liquide pour produire de 3', 5'-cyclo-monophosphate 8-mercapto-9-bêta-D-arabinofuranosyl-adénine, et à transformer ensuite ce 3', 5'-cyclo-monophosphate de mercapto-arabinofuranosyl-adénine en 3',5'-cyclo-monophosphate de 9-bêta-D-arabino furanoeyl-adénine désiré. 5. procédé suivant la revendication 4-, caractérisé par le fait que le traitement avec une solution méthanolique d'ammoniac comprend deux étapes successives qui consistent, la première à produire le 3', 5'-cyclo-monophosphate de 2'-O-tosyl-8-hydroxyladénosine et la seconde, à effectuer un traitement avec une solution méthanolique d'ammoniac pour obtenir le 3', 5'-cyclo- monophosphate de 8-2'-anhydro-8-oxy-9-ss-arabinofuranosyladénine. 6. Procédé suivant la revendication 4, caractérisé par le fait que le composé 8-hercapto est- transformé par réduction en présence de nickel de Raney, comme catalyseur. 7. Solution antivirale, caractérisée par le fait Qu'elle consiste en une solution aqueuse contenant environ 0,025 à environ 10 % en poids, sur la base de son poids total, de 3', 5'-cyclo-monophosphate de 9-bêta-D-arabinofuranosyl-adénine. 8. Solution antivirale suivant la revendication 7, caractérisée par le fait qu'elle contient jusqu'à environ 1,4 % en poids dialcool polyvinylique, sur la base de son poids total. 9. Solution antivirale,caractérisée par le fait qu'elle consiste en une solution saline, contenant environ 10 à environ 250 mg de ', 5t-cyclo-monophosphate de 9-btta-D-arabinoBurano- syl-addnine par millilitre. 1-0. Composition antivirale, caractérisée par le fait quelle contient environ 0,025 à environ 10 % en poids, sur la base de son poids total, de 32,5'-cyclo-monophosphate de 9-bêta-D-arabinofuranosyl-adénine, en mélange avec une base pour pommade. 11. Composition antivirale, caractérisée par le fait qutelle se présente sous la forme de comprimés on de 'capsules contenant environ 5 à environ 500 mg de 3', 5'-cyclo-mono- phosphate de 9-bêta-D-arabinofuranosyl-adénine par comprimé ou capsule. 12. Médicament intéressant notamment pour le traitement d'une virose due à des virus d'herpes simplex des types 1 et 2, au virus vaccinal, au virus de la myxomatose et au virus de la pseudo-rage, caractérisé par le fait qu'il est constitué par, ou qu2il contient, le 3', 5'-cyclo-monophosphate de 9-bEta- D-arabinofuranosyl-adénine.