FR 2173636 A1 19731012 FR 7145152 A 19711215 La présente invention concerne de nouveaux acides (1,4-cyclo hexadién-1-yl)-alcanolques (I) intéressants comme agents antiinflammatoires dans des essais pharmacologiques normalisés et reconnus, et un procédé pour les préparer. Ces nouveaux acides (1,4-cyclohexadién-1-yl)-alcanoïques conformes à la présente invention sont illustrés par la formule générale suivante dans laquelle le oea les R ,qui peuvent être identiques ou différents, désignent de lthydrogène ou des groupes aryles inférieurs et le ou les R2 qui peuvent être identiques ou différen-ts, désirs gnent de l'hydrogène ou des groupes alkyles inférieurs et n est un nombre entier de 1 à 6.Des exemples typiques des composés de l'invention comprennent lI acide 2-(1,4-cyc'ohexadién-1-yl)-acéti- que ; l'acide 3-(1,4-cyclohexadién-1-yl)-propionique ; l'acide 2-(1,4-cyclohexadién-I-y2)-butyrlque ; l'acide 2-(1,4-cyclohexa- dién-1-yl)-caproïque ; l'acide 2-(1,4-cyclohexadién-1-yl)-2- méthylpropionique ; et l'acide 4-(1,4-cyclohexadién-1-yl)-butyrique. Les nouveaux composés de la présente invention peuvent être préparés en soumettant leurs acides phénylalcanoiques correspondants à une réduction de Birch. Ce procédé est illustré par le schéma réactionnel suivant dans lequel R1, R2 et n ont les définitions données ci-dessus. La réaction de réduction est conduite par mise en contact d'un acide phénylalcanoïque (V1) approprié avec du sodium dans de l'ammoniac liquide, en présence d'un alcanol tel que le méthanol, dans une gamme de températures d'environ -40 à environ -'500C pendant une période de temps d'environ une à environ deux heures. Lorsque la réduction est terminée, le produit (i) est isolé par des procédés normaux. Par exemple, le mélange réactionnel est additionné de chlorure d'ammonium, le solvant est chassé sous vide et le résidu est recristallisé dans un solvant convenable tel aae l'eau, pour donner un acide (1,4-cyclohexadién-1-yl)-alcanolque (VI) approprié. Les acides phénylalcanoiques (VI) utilisés comme matières premières dans la réaction décrite ci-dessus sont ou bien disponibles dans le commerce, ou bien faciles à préparer par des procédés chimiques bien connus en pratique. Les nouveaux acides (1,4-cyclo hexadlén-1-yl)alcanolques (I) de la présente invention sont des composés intermédiaires intéressants dans la préparation de leurs acides 6-(1,4 cyclohexadién-1-ylamido)-pénicillaniques et 7-( 1,4- cyclohexadién-1-ylamido)-céphalosporaniques correspondants qui pos-sèdent des propriétés anti-bactériennes intéressantes et font l'objet de la première demande divisionnaire N 70 43 395.Ces pénicillines et céphalosporines sont faciles à préparer à partir des composés tels que les acides (1,4-cyclohexadién-1-yl)-alcanoï- ques ou leur dérivé fonctionnel tel qu'un anhydride, un anhydride mixte ou un ester réactif qui font l'objet de la présen-te inven tien, par interaction avec l'acide 6-aminopénicillaniaue et l'acide 7-aminocéphalosporanique. Ces réactions d'alkylation sont illustrées ci-après dans les exemples 5 et 6 et sont effectuées par des procédés généralement connus pour former des liaisons amide dans la chimie des peptides et des pénicillines.Des exemples comprennent la réaction d'un anhydride ou d'un anhydride mixte de l'acide alcanoique avec un acide organique ou minéral ou un halogénure d'acyle ou un ester fonctionnel (par exemple un ester de p-nitrophényle) dérivé de l'acide alcanoEque, ou avec l'acide alcanoSque lui-même en présence d'un agent de déshydratation ou d'un agent conférant un caractère fonctionnel, tel qu'un carbodiimide (habi- tuellement le dicyclohexylcarbodiimide), le N,N-carbonyldiimida zole ou un alcoxyacétylène.Pour préparer un anhydride, on traite l'acide alcanorque avec un agent déshydratant ; pour préparer un anhydride mixte, on peut le traiter avec un agent d'acylation dérivé d'un acide organique ou minéral ; pour préparer un halogé nure d'acyle correspondant, on peut faire réagir l'acide alca osque avec un agent d'halogénation tel que le chlorure de thionyle, le pentachlorure de phosphore ou le pentabromure de phosphore. Les nouveaux acides (1,4-cyclohexadién-1-yl)-alcanolques (I) de la présente invention possèdent une activité pharmacolo gique intéressante. En particulier, ces composés déploient, dans des méthodes pharmacologiques normales, une activité anti-inflam matoire et constituent des agents anti-inflammatoires intéres sants. Dans L'estimation pharmacologique des composés anti-inzlam- matoires de la présente invention, on éprouve les effets in vivo des composés de l'invention essentiellement comme indiqué par Winter et collaborateurs dans "Federation Proceedingsll mars-avril 1963, volume 22, NO 2, première partie. Le mode opératoire uti lisé est le suivant F Animal d'essai : Rat mâle de la race Wistar, 150 + 30 g. Traité par adrénalectomie bilatérale. Voie d'administration : Orale Véhicule : !C en solution aqueuse à 0,5 % Burent inflammatoire : Boulettes de coton pesant 38 + 1 mg Mode opératoire : Des rats sont anesthésiés et deux boulettes de coton sont implantées par voie sous-cuta née. Les animaux sont traités de façon statistique. Les températures ambiantes sont maintenues à 25,6-26,10C et les animaux reçoivent une solution à 1 % de chlorure de sodium contenant 0,01 Xo de glucose, et un régime normal. A partir du meme jour, on administre le traitement deux fois par jour pendant cinq jours consécutifs (10 doses) et on procède à l'autopsie au septième jour. On retire les granulomes (boulettes de co ton), on les fait sécher pendant soizante- douze heures à 80 C, puis on les mmintierit pendant vingt-quatre heures à la tempéra ture ambiante. On pèse les boulettes indi viduellement. Valeurs finales : Poids corporel initial (1) et final (2) arrondis au gramme le plus proche (3) poids des thymus rassemblés (à l'état humide), (4) poids nets des granulomes secs arrondis au dixième de mg le plus proche. Activité : (A) Pourcentage d'inhibition = Âumentation de Augmentation moyenne doits des boulettes du broute 100 XO x traité Augmentation moyenne de poids des boulettes du groupe témoin Les acides (1,4-ctclohexadién-1-yl)-alcanoïques (I) de la présente invention, lorsqu'ils sont expérimentés au moyen du mode opératoire décrit ci-dessus, produisent une inhibition d'environ 20 Xo lorsqu'ils sont administrés à une dose orale d'environ 160 mg par kilogramme de poids corporel de l'animal. Lorsque les composés de l'invention sont utilisés comme agents anti-inflammatoires, on peut les administrer seuls ou en combinaison avec des véhicules acceptables du point de vue pharma- cologique dont la proportion se détermine par la solubilité et la nature chimique du composé, la voie choisie d'administration et la pratique biologique normale. Par exemple, on peut les administrer par voie orale sous la forme de comprimés ou de capsules contenant des excipients tels que l'amidon, le lactose, certains types d'argile, etc. On peut aussi les administrer par voie orale sous la forme de solution, ou bien on peut les injecter par voie parentérale.Pour l'administration parentérale, on peut les utiliser sous la forme d'une solution stérile contenant d'autres solutés, par exemple suffisamment de chlorure de sodium ou de--glucose pour rendre la solution isotonique. La posologie des agents anti-inflammatoires de 11 invention varie avec la forme d'administration et avec le composé particulier que l'on choisit. En outre, elle varie avec le sujet parti culier qui est traité. En général, le traitement est conmence avec de petites doses, sensiblement inférieures à la dose optimale du composé. Ensuite, la dose est élevée par petites quantités croissantes jusqu'à ce que l'effet optimal dans les circonstances en question ait été atteint. En général, les composés de l'invention sont administrés de la façon la plus désirable à une concentration qui donne généralement des résultats efficaces sans provoquer d'effets secondaires nuisibles ou nocifs. L'invention est illustrée par les exemples suivants EXtMPLE 1 On charge dans un flacon à trois tubulures de 3 litres de capacité, équipé d'un condenseur à neige carbonique protégé avec un tube de chlorure de calcium, d'un tube d'arrivée de gaz, d'-un thermomètre et d'un agitateur magnétique,8,15 g (0,060 mole) d'acide phénylacétique et 250 ml d'alcool méthylique. On place le ballon dans un bain de neige carbonique et d'acétone et on fait passer de l'ammoniac gazeux anhydre dans le ballon jusqu'à ce que 2 litres aient été recueillis. On maintient la température de l'ammoniac entre -40 et -50 C tout en ajoutant 36 g (1,60 mole) de sodium métallique par portions, en une heure et demie. On laisse la couleur bleue s'affaiblir avant chaque addition.On ajoute ensuite avec précaution 84 g (1,60 mole) de chlorure d'ammonium, et on laisse l'ammoniac s'évaporer. On chasse l'ammoniac résiduel et l'alcool méthylique sous le vide de la trompe à eau. On traite le résidu avec 100 ml d'eau ; on filtre le mélange ; et on ajoute le filtrat à un pH égal à 2,0 pour précipiter le produit brut qui est reprécipité dans de l'eau en donnant l'acide 2-(1,4-cyclohexadién-1-yl)-acétique fondant à 109-111 0C. Analyse: C % H % Calculé pour C8H1002 : 69,54 7,30 Trouvé : 69,49 6,95 En répétant le mode opératoire décrit ci-dessus, mais en remplaçant l'acide phénylacétique par de l'acide 3-phénylpropionique, on obtient comme produit l'acide 3-(1,4-cyclohexadién-1-yl)-pro- pionique. EXEMPLE 2 On charge dans un ballon de 3 litres à trois tubulures, équipé a Bun condenseur à neige carbonique protégé avec un tube de chlorure de calcium, d'un tube d'arrivée de gaz, d'un thermomètre et d'un agitateur magnétique, 0,060 mole d'acide 2-phénylbutyrique et 250 ml d'alcool éthylique. On place le ballon dans un bain de neige carbonique et d'acétone et on y fait passer de l'ammoniac gazeux anhydre jusqu'à ce que 2 litres aient été recueillis. On maintient la QeLScrature de l'ammoniac entre -40 et -50 C cependant qu'on ajoute 1,60 mole de lithium métallique par portions en une heure. On laisse s'affaiblir la couleur bleue qui se développe, avant chaque addition.On ajoute ensuite avec précaution 1,60 mole de chlorure ammonium et on laisse l'ammoniac s'évaporer. L'ammoniac résiduel et l'alcool éthylique sont chassés sous le vide de la trompe à eau. Be résidu est traité avec 100 ml d'eau ; le mélange est filtré; et le filtrat est ajusté à un pli égal à 2,0 pour précipiter le produit brut qu'on recristallise dans l'eau pour obtenir l'acide 2-(i,4-cyclohexadién-1-yl)-buty riaue. En procédant d'une manière analogue, on réduit l'acide 2-phénylcaprolque pour obtenir l'acide 2-(1,4-cyclohexadién-tyl)-caprolque. EXEMPlE 7 On charge, dans un ballon de 6 litres à trois tubulures équipé d'un condenseur à neige carbonique protégé avec un tube de chlorure de calcium, d'un tube d'arrivée de gaz, d'un thermomètre et d'un agitateur magnétique, 0,120 mole d'acide 2-méthyl- 2-phénylpropionique et 500 ml d'alcool propylique. On place le ballon dans un bain de neige carbonique et d'acétone et on y fait passer de l'ammoniac gazeux anhydre jusqu'à ce que 4 litres aient été recueillis. On maintient la température de l'ammoniac à environ -500C cependant qu'on ajoute par portions en deux heures 3,20 moles de sodium métallique. On laisse s'affaiblir la couleur bleue qui se développe, avant chaque addition. On ajoute ensuite avec précaution 3,20 moles de chlorure d'ammonium et on laisse l'ammoniac s'évaporer. On chasse sous le vide de la pompe à eau l'ammoniac rsiduel et l'alcool propglique. On traite le les du avec 200 ml d'eau ; on filtre le mélange ; et on ajuste le filtrat; à un pH égal à 2,0 pour précipiter le produit brut qu'on recristallise dans de l'eau pour obtenir l'acide 2-(1,4-cyclohexadién-1 yl)-2-méthylpropionique. EXEi4PLE 4 En répétant le mode opératoire des exemples i à 3, pour réduire acide phénylalcanoique approprié, on obtient les composés suivants acide 4-( 1,4-cyclohexadién-1-yl)-butyrique ; acide 5-(1,4-cyclohexadién-1-yl)-valérique ; acide 6-(1,4-cyclohexadién-1-yl)-caproïque ; acide 2-(1,4-cyclohexadién-1-yl)-valérique . acide 2-éthyl-2,1-(1,4-cyclohexadién-1-yl)-butyrique acide 2-butyl-3-(1,4-cyclohexadién-1-yl)-caproïque ; et acide 5-(1,4-cyclohexadién-1-yl)-D,4-diméthylvalérique EXEMPLE 5 On ajoute 0,98 ml (0,010 mole) de chloroformiate d'éthyle à une solution refroidie à la glace de 1,38 g (0,010 mole) d'acide 2-(1,4-cyclohexadién-1-yl)-acétique et 1,70 ml (0,012 mole) de triéthylamine dans 80 ml d'acétone. On agite la solution à O0O pendant dix minutes et on la refroidit à -50 C avec un mélange de neige carbonique et d'acétone.On agite rapidement la suspension avec une solution refroidie à la glace de 2,59 g (0,012 mole) d'acide 6-aminopénicillanique dans une solution de bicarbonate de sodium à 3 ffi (84 ml). Be mélange réactionnel est agité à 0 O pendant une demi-heure, à 250C pendant encore une demi-heure, puis extrait avec trois fois 80 ml d'éther. Be pH de la phase aqueuse est abaissé de 8,4 à 2,5 avec de l'acide chlorhydrique et la solution est extraite avec de la méthylisobutylcétone (trois fois 60 ml). La phase organique est ensuite séparée et évaporée à sec en donnant l'acide 6-[2-(1,4-cyclohexadién-1-yl)-acétamido]-péni- cillanique. A titre de variante, un volume égal d'eau est ajouté à la phase organique et le pH de la phase aqueuse est ajusté à 6,0 avec du bicarbonate de sodium solide. La phase aqueuse est séparée, concentrée pour éliminer la méthylisobutyl-cétone et séchée par congélation en donnant le sel de sodium de l'acide 6-[2-(1,4 cyclohexadidn-1-yl)-acétamido]-pdnicillanique. Lorsqu'on répète le mode opératoire décrit ci-dessus, en remplaçant par l'acide 3-( 1,4-cyclohexadién-1-yl)-propionique, l'acide 2-(1,4-cyclohexadién-1-yl)-acétique, le produit obtenu est le sel de sodium de l'acide 6-[3-(1,4-cyclohexadién-1-yl)~ propionamido ]-pénicillanique. EXEMPLE 6 On ajoute 1,47 mi (0,015 mole) de chloroformiate d'éthyle à une solution, refroidie à la glace, de 2,08 g (0,015 mole) d'acide 2-(1,4-cyclohexadién-1-yl)-aeétique et 2,60 mi (0,018 mole) de triéthylamine dans 120 ml d'acétone. On agite la solution à OOC pendant 10 minutes et on la refroidit à -50 C avec un mélange de neige carbonique et d'acétone. On agite rapidement la suspension tout en ajoutant une solution refroidie à la glace de 4,89 g (0,018 mole) d'acide 7-aminocéphalosporanique dans 126 mi de solution de bicarbonate de sodium à 3 %. On agite la solution résultante à 0 C pendant une demi-heure, puis à 250C pendant encore une heure, et on l'extrait ensuite avec trois fois 120 mi d'éther. Le pu de la phase aqueuse est abaissé de 8,1 à 2,0 avec de l'acide chlorhydrique 6N et la solution est extraite avec trois fois 120 mi de méthylisobutylcétone. La phase organique est séchée sur du sulfate de sodium et concentrée sous vide. L'huile obtenue est conservée à- SOC jusqu'à ce qu'elle cristallise en donnant l'acide 7-[2-(1,4-cyclohexadién-1-yl)-acétamido]-céphalosporanique également appelé acétate d'acide 7-[2-(1,4-cyclohexadién-1-yl)-acétamido]-5- (hydroxyméthyl) -8-oxo-5-thia- 1 -azabicyclo- 4.2.0 ]-oct-2-'ene-2- carboxylique fondant à 160-162 C. Analyse : C % H ffi N fo S % Calculé pour C1 S 20ff2 6S : 55,10 5,14 7,14 8 > 08 Trouvé : 55:,41 5,40 6,96 8,02 En procédant de la même manière, mais en remplaçant par l'acide 3-(1,4--cyclohexadién-1-yl)-propionique l'acide 2-(1,4- cyclohexadién-1-yl)-acétique, le produit que l'on obtient est l'acide 7-E2-(1,4-cyclohexadién-1-yl)-propionacmido]-céphalospora- nique, également appelé acétate de l'acide 7-[2-(1,4-cyelohexa- dién-1-yl)-propionamido]-3-(hydroxyméthyl)-8-oxo-5-thia-1-azabi- cyclo-4. 2.0]-oct-2-ène-2-carboxylique. REVENDICATIONS 1. Acide 1,4-cyclohexadién-1-yl-alcanoïque, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule générale dans laquelle le ou les R1, qui peuvent être identiques ou différentes, désignent de l'hydrogène ou des groupes alkyles inférieurs, le ou les R2, qui peuvent être identiques ou différents, désignent de l'hydrogène ou des groupes alkyles inférieurs et n est égal à t-6, ainsi que se sels pharmaceutiquement acceptables et ses dérivés d'acylation. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que -n est compris entre 2 et 6. 3. Composé selon l'une des revendications 1 ou 2, caracté- risé en ce qu'il consiste en l'acide alcanorque libre ou l'un de ses sels. 4. Composé selon l'une des revendications I ou 2, caract;é- risé en ce qu'il consiste en l'anhydride ou un anhydride mixte de l'acide alcanoSque ou en un ester fonctionnel de l'acide alcanolque. 5. Procédé de préparation d'un composé selon la revendica- tion 1, caractérisé en ce que l'acide phénylalcanorque correspondant de formule : est soumis à une réduction de Birch, et que l'on transforme éventuellement l'acide alcanorque en un sel ou un dérivé d'acylation. 6. Composition pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle contient un acide 1,4-cyclohexadién-1-yl-alcanoSque suivant la revendication 1 en association avec un véhicule acceptable du point de vue pharmacologique.