FR 2201096 A1 19740426 FR 7334977 A 19731001 La présente invention concerne des dérivés diacides anthraniliques répondant à la formule générale I dans laquelle X désigne un atome de chlore ou un radical phénoxy éventuellement porteur d'atomes d'halogènes, de groupes alkyle ou alcoxy inférieurs, et R désigne un groupe alkyle éventuellement ramifié et contenant de 1 à 9 atomes de carbone. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule générale I, selon lequel on fait réagir des composés répondant à la formule générale II dans laquelle X a la signification donnée ci-dessus, avec du formaldéhyde en présence d'un alcool de formule R-CH2-OH, dans laquelle R a la signification donnée ci-dessus. les dérivés d'acides anthraniliques de formule II réagissent avec le formaldéhyde et un alcool primaire de formule R-CH2-OH avec élimination a lune moléculed'eau, en donnant les nouveaux composés répondant à la formule générale I. Comme composantes réactionnelles, on mentionnera, par exemple, les alcools primaires de formule générale R-CH2-OH suivants: le méthanol, l'éthanol, l'n-propanol, le n-butanol, l'isobutanol, le 3méthyl-butanol-(1), le 2-éthyl-butanol-(1), le n-pentanol, le 3méthyl-pentanol-(1), le n-hexanol, le 3,5,5-triméthylhexanol-(1), le n-heptanol, le n-octanol, le n-nonanol et le n-décanol. On effectue la réaction de la manière suivante: on chauffe en agitant, pendant plusieurs heures, à une température allant de 60 à 1000C, le dérivé d'acide anthranilique de formule générale II avec un grand excès de l'alcool mis en jeu et 1,5 à 3 équivalents molaires de formaldéhyde, en utilisant, avantageusement, le formaldéhyde sous la forme de sa solution aqueuse à 30 - 40 %. On peut aussi uti liser, cependant, en particulier lorsqu'on met en jeu des alcools supérieurs, une quantité correspondante de formaldéhyde gazeux que l'on introduit dans la suspension du dérivé de l'acide anthranilique dans l'alcool choisi à la température ambiante et qu'on chauffe ensuite à la température de réaction nécessaire. La quantité d'alcool primaire choisi est telle qu'on puisse encore agiter le mélange réactionnel et qu'on obtienne à la fin une solution limpide. Un rapport pondéral du dérivé d'acide anthranilique à l'alcool compris entre 1/5 et 1/10 est, en général, suffisant mais on peut choisir, bien entendu, aussi un taux de dilution plus élevé. On peut ajouter également un autre solvant, mais cela n'est pas nécessaire, en général. Les températures de réaction optimales vont de 75 à 850C. On peut aisément suivre le déroulement de la réaction par chromatographie sur couche mince, en appliquant la solution réactionnelle directement. On atteint une bonne séparation en utilisant, par exemple, un mélange de dioxanne/eau/acétate d'éthyle/benzène (18:2: 4:5) comme éluant, dans lequel les produits conformes à l'invention pressentent des valeurs R f bien plus élevées que les substances de départ de formule générale II. A une température réactionnelle de 800C, la réaction est terminée, en général, au bout de 5 heures au maximum. Si le produit réactionnel ne cristallise pas lors du refroidissement de la solution réactionnelle limpide, on l'évapore avantageusement, sous vide à des températures inférieures à 8000. En général, le résidu cristallise lentement à la température ambiante. Pour la purification, on le recristallise avantageusement dans le même alcool que l'on a utilisé pour la réaction. Lorsqu'on utilise un autre alcool, en particulier un alcool à bas poids moléculaire, il est possible lors de la recristallisation que le radical R-CH2-O- du produit conforme à l'invention soit remplacé par le radical de 1' alcool utilisé. Selon le cas, on peut recristalliser aussi des composés conformes à l'invention ayant des radicaux à haut poids moléculaire dans l'acide acétique glacial ou des mélanges d'acide acétique et d'eau. On sèche les produits à l'abri de la lumière, à 400C et sous une pression de 0,1 torr, jusqu'à ce que leur poids reste constant. Les nouveaux composés sont stables sous la forme solide et ne sont pas altérés, par exemple même après chauffage à des températures d'environ 1000C pendant plusieurs heures. Sous l'action de la lumière ils prennent une couleur jaunâtre et pour cette raison ils doivent être conservés à l'abri de la lumière. En présence d'eau, en particulier d'acides ou bases aqueux, ils sont hydrolysés relativement rapidement. Conformément au procédé de l'invention, on peut préparer, en plus des composés décrits aux exemples, de préférence les dérivés d'acides anthraniliques suivants: L'acide N-(2-furylméthyl)-4-phénoxy-5-(n-propoxyméthyl-sulfa- moyl)-anthranilique, l'acide N-(furylméthyl)-4-chloro-5-(3-méthyl- butoxy-méthyl-sulfamoyl)-anthranilique, l'acide N-(2-furylméthyl)4-phénoxy-4-(3-méthyl-butoxy-méthyl-sulfamoyl)-anthranilique, l'acideN-(2-furylméthyl)-4-phénoxy-5-(n-pentyloxy-méthyl-sulfamoyl)-anthranilique, l'acide N-(2-furylméthyl}-4-chloro-5-(n-hexyloxy-méthyl- sulfamoyl )-anthranilique, l'acide N-(2-furylméthyl)-4-phénoxy)-5 (n-hexyloxy-méthyl-sulfamoyl ) -anthranilique, l'acide N-(2-furylmé thyl)-4-chloro-5-(n-heptyloxy-méthyl-sulfamoyl)-anthranilique, l'acide N- (2-furlyméthyl) -4-phénoxy-5- (n-heptyloxy-méthyl-sulfamoyl)- anthranilique, l'acide N- ( 2-furylméthyl ) -4-phénoxy-5- (n-octyîoxy- méthyl-sulfamoyl) -anthranilique, l'acide N-(2-furylméthyl)-4-chloro5-(n-nonanyloxy-méthyl-sulfamoyl)-anthranilique, l'acide N-(2-furylméthyl)-4-chloro-5-(n-décyloxy-méthyl-sulfamoyl)-anthranilique, l' acide N-(2-furylméthyl)-4-(2-, 3- ou 4-chloro-phénoxy)-5-(n-butoxyméthyl-sulfamoyl)-anthranilique, l'acide N-(2-furylméthyl)-4-(2-, 3ou 4-méthyl-phénoxy)-5-(n-butoxy-méthyl-sulfamoyl)-anthranilique et l'acide N-(2-furylméthyl)-4-(2-, 3- ou 4-méthyloxy-phényl)-5-(nbutoxy-méthyl-sylfamoyl)-anthranilique. les nouveaux produits conformes à l'invention sont des diurétiques et salidiurétiques intéressants. L'avantage particulier par rapport aux substances de départ de formule générale I, dont l'activité diurétique et salidiurétique est déjà connue, résulte du fait que, tout en augmentant l'élimination de sodium et d'ions chlore d'une manière aussi prononcée que celles-ci, ils n'augmentent l'élimination du potassium que faiblement. Cet effet thérapeutique très souhaitable .se manifeste dans le tableau suivant, où l'activité diurétique et salidiurétique de quelques produits conformes à l'inven- tion chez le rat est rassemblée, par un quotient de sodium/potassium relativement élevé.Il est tellement favorable qu'on peut s'attendre, en utilisant ces composés pour le traitement chez l'homme même pendans une durée prolongée, à un niveau de potassium normal dans l'or- ganisme sans avoir à prendre des mesures complémentaires (comme une association avec des substances retenant le potassium ou une substitution de la teneur en potassium). L'activité diurétique des produits nouveaux - exprimée par la valeur Lipschitz L dans le tableau suivant - est par contre beaucoup plus modérée. Malgr cela, elle est encore beaucoup plus forte que celle de toutes les compositions du groupe thiazide du commerce, comme par exemple lthydrochloro-thiazide. Pour le traitement de 1' hypertonie, on associera les nouveaux composés, comme il est généralement pratiqué de nos jours, avec un agent hypotonique. Dans de telles combinaisons, l'activité diurétique modérée des produits conformes à l'invention est d'un avantage décisif, car leur effet de synergie n'est pas basé sur une élimination d'eau accrue mais, avant tout, sur l'élimination plus forte du chlorure de sodium. Dans le tableau suivant, l'effet diurétique et salidiurétique du produit du commerce Furosémide (I), administré à une dose de 50 mg/kg chez le rat par la voie perorale, est comparé à celui des dérivés éthoxy-méthylique, n-propoxyméthylique, n-butoxy-méthylique et n-octyloxy-méthylique correspondants II, III, IV et V, dont la préparation est décrite aux exemples 2, 3, 4 et 7. TABLEAU Produit testé L Na# K# Cl# Na# Cl# Volume d'urine [mmola/kg/5 h] K# Na# + K# [ml/kg/5 h] I furosémide 4,9 5,1 2,0 7,2 2,5 1,0 72,5 II éthoxyméthylfurosémide 2,4 3.9 1,3 5,6 3,1 1,1 48,6 III n-propoxyméthylfurosémide 2,0 6,1 1,8 6,0 3,4 0,8 54,7 IV n-butoxyméthylfurosémide 3,0 5,9 1,3 6,7 4,5 0,9 56,9 V n-octyloxyméthylfurosémide 1,7 7,4 1,7 7,9 4,3 0,9 64,3 Comme forme de compositions thérapeutiques des nouveaux composés, on mentionnera, en particulier, des comprimés, des dragées et des capsules, dans lesquels les produits conformes à l'invention se trouvent, de préférence, sous la forme des acides carboxyliques libres. La dose unitaire thérapeutique de la substance active dans ces préparations est de 5 à 500 mg. Dans le cas particulier du traitement de l'hypertension, ces compositions peuvent contenir, en plus des excipients et véhicules usuels, encore un agent hypotenseur, tel que la réserpine, l' i- méthyl-dopa, la guanéthidine, l'hydralazine ou la clonidine. Les exemples qui suivent illustrent la présente invention. exemple 4 L'acide N-(2-furylméthyl)-4-chloro-5-méthoxy-méthyl-sylfamoyl- anthranilique On chauffe à reflux, pendant 8 heures, 33,1 g d'acide N-(2-furylméthyl)-4-chloro-5-sulfamoyl-anthranilique (0,1 mole) avec 0,3 1 de méthanol et 30 ml d'une solution aqueuse à 30 fo de formaldéhyde. Dans la solution de réaction limpide, le produit final cristallise en 2 jours à + 100C sous forme de cristaux incolores. Après les avoir séparés par essorage et lavés avec du méthanol on les sèche à 600C sous 0,1 torr. Rendement: 11,3 g ( 29 fiez du rendement théorique), point de décompo- sition 163 - 1640C. Après recristallisation dans le méthanol à 50 %, le point de décomposition est 170 - 1710C. Exemple 2 L'acide N-(2-furylméthyl )-4-chloro-5-éthoxy-méthyl-sulfamoyl- anthranilique On effectue la réaction comme à l'exemple 1, tout en utilisant 0,3 1 d'éthanol à la place du méthanol et en chauffant à reflux pendant 5 heures. Rendement: 31,3 (80 ), point de décomposition 135 - 1360C. La recristallisation dans l'éthanol élève le point de décomposition à 136 - 1370C. Rendement final : 23,7 g Exemple 3 L'acide N-(2-furylméthyl)-4-chloro-5-(n-propoxy-méthyl-sulfa moyl)- anthranilique La réaction s'effectue comme à l'exemple 1, en utilisant 0,3 1 de n-propanol à la place du méthanol et en chauffant à reflux pendant 5 heures. On évapore ensuite la solution réactionnelle limpide sous vide et on recristallise le résidu amorphe dans 100 ml environ de n-propanol. Rendement: 13,1 g (32 ), point de décomposition 143 - 1440C. Exemple 4 L'acide N-(2-furylméthyl)-4-chloro-5-(n-butoxy-méthyl-sulfa moyl) -anthranilique On effectue la réaction comme à l'exemple 1, en utilisant 0,3 1 de n-butanol à la place du méthanol et en chauffant à reflux pendant 5 heures. Dans la solution réactionnelle limpide, le produit final cristallise en 2 jours à + 200C. Rendement: 17,8 g Exemple 5 L'acide N-(2-furylméthyl)-4-chloro-5-isobutoxy-méthyl-sulfamoyl- anthranilique On effectue la réaction comme à l'exemple 1, en utilisant 0,3 1 d'isobutanol à la place du méthanol. On évapore la solution réactionnelle entièrement sous vide et on recristallise le résidu dans l'isobutanol. Rendement: 24,0 g (57 %), point de fusion: 118- 1200C. Exemple 6 L'acide N- ( 2-furylméthyl)-4-chloro-5-(n-pentyloxy-méthylsulfa- moyl)-anthranilique On effectue la réaction comme à l'exemple 1, en utilisant 0,25 1 de n-pentanol à la place du méthanol. Après évaporation de la solution réactionnelle sous vide on obtient une résine incolore qui cristallise en 2 jours à la température ambiante. On triture le gâteau cristallin, avec soin, avec 50 ml de n-pentanol à la température ambiante, on l'essore et on le lave avec de l'éther diisopropylique. Rendement: 28,5 (66 %), point de fusion: 124- 1260C. Exemple 7 L'acide N-(2-furylméthyl)-4-chloro-5-(n-octyloxy-méthyl-Bulfa- moyl)-anthranilique On effectue la réaction comme à l'exemple 1, en utilisant 0,2 I de n-octanol à la place du méthanol. On évapore à siccité la solution réactionnelle limpide sous une température de bain maximum de 600C. Le résidu amorphe cristallise en une semaine à la température ambiante. On triture, pendant peu de temps, le produit brut à 500C environ avec 150 ml d'acide acétique à 50 %. Après un repos de 1 heure à la température ambiante on essore le produit, le lave à l'eau et on le sèche à 400C sous 0,1 torr. Rendement : 33,2 g (70%), point de fusion: 120-1220C. Exemple 8 L'acide N-(2-furylméthyl)-4-phénoxy-5-éthoxy-méthyl-sulfamoyl) anthranilique On chauffe à reflux, pendant 5 heures, un mélange de 38,9 g d' acide N- ( 2-furylméthyl)-4-phénoxy-5-sulfamoyî-anthranilique (0,1 mole), 0,4 1 d'éthanol et 30 ml d'une solution aqueuse à 30 %! de formaldéhyde. Dans la solution réactionnelle limpide, le produit final cristallise en 2 jours.à la température ambiante. Rendement: 28,5g(64 %), point de décomposition: 14700. Exemple 9 L'acide N- (2-furylméthyl)-4-phénoxy-5- (n-butoxy-méthyl-sulfa- moyl) -anthranilique On agite à 1000C pendant 5 heures un mélange de 38,9 g d'acide N-(2-furylméthyl)-4-phénoxy-5-sulfamoyl-anthranilique (0,1 mole), 1,5 l de n-butanol et 40 ml d'une solution aqueuse à 30 ffi de formaldéhyde. On évapore ensuite la solution réactionnelle limpide sous vide. On laisse cristalliser le résidu à la température ambiante, on triture le gâteau cristallin avec 100 ml de n-butanol, on essore et on lave avec un peu de n-butanol, puis avec de l'éther diisopropylique. Rendement: 34,1 g (71 %), la décomposition commençant à 1500C. Revendications 1 - Dérivés d'acides anthraniliques répondant à la formule gé nérale I dans laquelle X désigne un atome de chlore ou un radical phénoxy éventuellement porteur d'atomes d'halogènes, de groupes alkyle ou alcoxy inférieurs, et R désigne un groupe alkyle éventuellement ra mifié et contenant de 1 à 9 atomes de carbone. 2 - Produits réactionnels d'acides sulfamoyl-anthraniliques répondant à la formule générale II dans laquelle X a la signification donnée à la revendication I avec le formaldéhyde en présence d'un alcool de formule R-CH2-OH, dans laquelle R la signification donnée à la revendication 1. 3 - Procédé de préparation de dérivés d'acides anthraniliques de formule générale I, spécifiée à la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir des acides sulfamoyl-anthraniliques répondant à la formule générale II, spécifiée à la revendication 2, avec le formaldéhyde en présence d'un alcool de formule R-CH2-OH, dans laquelle R a la signification donnée à la revendication 1. 4 - Médicament ayant notamment une activité diurétique et salidiurétique caractérisé en ce qu'il contient à titre de principe actif un composé selon la revendication 1.