FR 2183186 A1 19731214 FR 7315769 A 19730502 lia présente invention concerne des composés hétéro- cycliques aza-indoliques condensés, notamment des 2,3,5,6,11,11bhexahydro-1H-pyrido [3',2':4,5] pyrrolo [3,2-g] indolizines et des 1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydropyrido [3',2':4,5] pyrrolo [2,3-a] quinolizines substituées, des composés intermédiaires permettant de les obtenir, des procédés de préparation des composés et des composés intermédiaires, et des compositions pharmaceutiques contenant ces composés0 L'invention concerne des composés hétérocycliques de formules générales (Ia) et (Ib) (dans lesquelles X désigne deux atomes d'hydrogène ou mi groupe oxo ; R est un atome dthydrogène, un groupe alkyle en C1 à ou un groupe allyle ;R est un groupe méthyle, éthyle ou npropyle ; R2 est un groupe alkyle en C1 à C5 ou un groupe a allyle et n est égal à 1 ou 2) et ees sels d'addition d'acides accep- tables du point de vue pharmacologique de ces composés Lorsque X est un groupe oxo, R désigne, de préférence, un atome d'hydro- gène ou un radical alkyle inférieux. Une classe préférée de composés de formule générale (Ia) comprend les composés répondant à la formule générale (Ia (dans laquelle R, R1 et n ont les définitions données ci-dessus) et les sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmacologique de ces composés. A titre d'exemples de composés de formule générale (Ia), on mentionne les composés suivants 2,3,5,6,11,11b-hexahydro-11,11b-diméthyl-1H-pyrido [3',2':4,5] pyrrolo [3,2-g] indolizine 2,3,5,6,11,11b-hexahydro-11b-méthyl-1H-pyrido [3',2':4,5] pyrrolo [3,2-g] indolizine 11-éthyl-2,3,5,6,11,11b-hexahydro-11b-méthyl-1H pyrido[3t,2':4,5]pyrrolo[3,2-g]indolizine 11b-éthyl-2,3,5,6,11,11b-hexahydro-1H-pyrido [3' ,2' :4, 5]pyrrolo-3,2-]indolizine 11b-éthyl-2,3,5,6,11,11b-hexahydro-11-méthyl-1H pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[3,2-g]indolizine 1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-12b-méthylpyrido [3',2':4,5] pyrrolo [2,3-a] quinolizine 1 2,3,4,6,7,12b-octahydro-12,12b-diméthylpyrido [3',2':4,5] pyrrolo [2,3-a] quinolizine 11,11b-diéthyl-2,3,5,6,11,11b-hexahydro-1H-pyrido [3',2'::4,5] pyrrolo [3,2-g] indolizine 2,3,5,6,11,11b-hexahydro-11b-méthyl-11-propyl-1H pyrido [3',2':4,5] pyrrolo [3,2-g]indolizine 11-allyl-2,3,5,6,11,11b-hexahydro-11b-méthyl-1H pyrido [3',2':4,5] pyrrolo [3,2-g] indolizine 12-éthyl- 1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-12b-méthyl pyrido[3 ,2 t :4, 5]pyrrolo [2 ,3-ajquinolizine 12-allyl-1,2,3,4,6,7,12, 12b-octahydro-12b-méthyl pyrido [3', 2':4,5] pyrrolo [2,3-a] quinolizine 11-butyl-2,3,5,6,11,11b-hexahydro-11b-méthyl-1H pyrido [3',2':4,5] pyrrolo [3,2-g] indolizine 2,3,5,6,11,11b-hexahydro-11b-propyl-1H-pyrido [3',2':4,5] pyrrolo [3,2-g] indolizine 2,3,5,6,11,11b-hexahydro-11-méthyl-11b-propyl-1H pyrido [3',2':4,5] pyrrolo [3,2-g] indolizine 2,3,5,6,11,11b-hexahydro-11-isoamyl-11b-méthyl-1H pyrido [3',2'::4,5] pyrrolo [3,2-g] indolizine 11-amyl-2,3,5,6,11,11b-hexahydro-11b-méthyl-1H pyrido [3',2':4,5] pyrrolo [3,2-g] indolizine. On préfére également la classe des composés de for mule générale (Ib) : (dans laquelle R1, R2 et n ont les définitions données ci-dessus) et les sels d'addition d'acides acceptables du point de vue phar macologique de ces composés. le chlorhydrate de 4-oxyde de 2,3,5,6,11,11b-hexahydro-11,11b-diméthyl-1H-pyrido [3',2':4,5] pyrrolo [3,2-g] indolizine est un exemple illustrant les composés de formule générale (Ib). les composés de formule générale (Ic), sous la forme de la base libre, sont en général des huiles ou des matières solides incolores, sensiblement insolubles dans l'eau et géné ralement solubles dans des solvants organiques tels que le benzène, le méthanol, le chloroforme et lactone. Sous la forme de leurs sels dtaddition diacides, ce sont généralement des matitres solides blanches, notablement solubles dans liteau et dans le méthanol. les composés de formule générale (lob) sont des substances solides qui sont sensiblement solubles dans liteau et le méthanol. décrit L'examen des composés produits conformément au procédé ici-après, révèle, par llanalyse spectrografique infrarouge, ultraviolette et de résonance magnétique nucléaire, des données spectrales qui confirment la structure moléculaire établie ci dessus. les caractéristiques physiques mentionnées ci-dessus, considérées avec la nature des matières premières, l'analyse élémentaire et le mode de synthèse, concordent avec la structure moléculaire établie dans ce qui précède. lies composés de formules générales (Ib) et (Ic) exercent des effets analgésiques chez les animaux à sang chaud, ces effets étant mis en évidence par évaluation pharmacologique dans des tests normalisés, rou bien ce sont des composés inter médiaires qui conviennent pour la préparation de composés apparentés doués de cette activité pharmacologique. Une seconde classe de composés répondant à la formule générale (Ia) comprend les composés de formule générale (Id) : (dans laquelle R, R1 et n ont les définitions données ci-dessus) et leurs sels d'addition d'acides. À titre d'exemples de composés de formule générale (Id), on mentionne les composés suivants 1,2,5,6,11 ,11b-hexahydro-1b-méthyl-3Hpyrido[3',2': 4,5] pyrrolo [3,2-g] indolizine-3-one 1,2,5,6,11,11b-hexahydro-11, 11b-diméthyl-3H-pyrido [3',2':4,5] pyrrolo [3,2-g] indolizine-3-one 11b-éthyl-1,2,5,6,11,11b-hexahydro-3H-pyrido [3',2':4,5] pyrrolo [3,2-g] indolizine-3-one 11b-éthyl-1,2,5,6,11,11b-hexahydro-11-méthyl-3H pyrido [3',2':4,5] pyrrolo [3,2-g] indolizine-3-one 2,3,6,7,12,12b-hexahydro-12b-méthylpyrido [3',2': 4,5] pyrrolo [2,3-a] quinolizine-4 (1H)-one 2,3,6,7,12,12b-hexahydro-12,12b-diméthylpyrido [3',2':4,5] pyrrolo [2,3-a] quinolizine-4 (1H)-one 1,2,5,6,11,11b-hexahydro-11b-propyl-3H-pyrido [3',2':4,5] pyrrolo [3,2-g] indolizine-3-one 1,2,5,6,11,11b-hexahydro-11b-méthyl-11b-propyl-3H pyrido [3',2'::4,5] pyrrolo [3,2-g] indolizine-3-one lies composés de formule générale (Id), sous la forme de la base libre, sont en général des huiles ou des substances solides incolores, sensiblement insolubles dans l'eau, et généralement solubles dans des solvants organiques tels que le chloroforme et le tétrahydrofuranne. Sous la forme de leurs sels d'aadition diacides, ce sont généralement des substances solides blanches, notablement solubles dans 12 eau et le méthanol. L'examen des composés produits conformément au procédé décrit ci-après, révèle, par analyse spectrographique infrarouge, ultraviolette et de résonance magnétique nucléaire, des données spectrales qui confirment la structure moléculaire établie cidessus. les caractéristiques physiques mentionnées ci-dessus, considérées avec la nature de la matière première, l'analyse élémentaire et le mode de synthèse, concordent avec les structures établies dans ce qui précède. lies composés de formule générale (Id) sont intéressants à utiliser comme composés intermédiaires, attendu qu'ils peuvent être transformés en composés analgésiques de formule générale (Ic) par des procédés décrits dans ce qui suit. L'invention concerne en outre une composition pharma- ceutique administrable à un animal à sang chaud, composition qui con-tient un composé de formule générale (Ic) ou de formule (Ib) ou un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmacologique, de ces composés, en association avec un vé hiotile acceptable du point de vue pharmaceutique. les composés de l'invention, leurs sels d'addition d'acides et les compositions qui les contiennent produisent une analgésie che. les animaux à sang chaud lorsqu'ils sont adminis- tirés à ces animaux en quantité suffisante pour produire cet effet. L'ingrédient actif utilisé dans la composition pharmaceutique est de préférence la 2,3,5,6,11,11b-hexahydro-11,11bdiméthyl-1H-pyrido [3',2':4,5] pyrrolo [3,2-g] indolizine ou un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmacologique de ce composé, en particulier le dichlorhydrate. Les composés de formules/générales (Ia) et (Ib) (dans lesquelles R, R, R, X et n out les définitions données ci-dessus) et leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmacologique peuvent être préparés au moyen de celui des procédés suivants qui convient (a) Un composé de formule générale (dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 à C5 ou allyle ; R est un groupe méthyle, éthyle ou n-propyle : et n est égal à 1 ou 2 ;Z et W désignet, indépen damnent, de l'oxygène du soufre ou deux atomes d'hydrogène, à condition que l'un des symboles Z ou W désigne toujours un groupe oxo ou un atome de soufre), est réduit d'une manière coeinue, par exemple, lorsque Z ou W est un groupe oxo, avec un hydrure de métal alcalin et dtaluminium, par exemple l'hydrure de lithiurn-aluminium, ou bien lorsque Z ou W représente le soufre, avec le nickel de Raney ; et, le cas échéant, un composé dans lequel R est un atome d'hydrogène, est alkylé (ou allylé) sur l'atome indolique d'azote d'une manière coernue, soit avant, soit après l'étape de réduction, pour introduire le groupe alkyle ou allyle (R), par exemple par traitement: du composé avec une base forte telle qu1un alcoolate de métal alcalin, vn hydrure de métal alcalin ou un amidure de métal alcalin, notamment l'hydrure de sodium, puis avec un agent d'alkylation, par exemple un halogénure d'alkyle, un sulfonate d'alkyle, tel qu'un tosylate d'alkyle, ou un ester analogue d'acide minéral, pour former un composé de formule générale (dans laquelle R est un atome ithydrogbne, un groupe alkyle en C1 à C5 ou un groupe allyle ; et R et n out les définitions données ci-dessus). Les matières premières que l'on préfère sont celles dans lesquelles Z désigne deux atomes d'hydrogène et W est-un groupe oxo ou un atome de soufre. (b) Un composé de formule générale : (dans laquelle R est un radical méthyle, éthyle ou n-propyle Z et W représentent chacun indépendamment, un groupe oxo, un atome de soufre ou deux atomes d'hydrogène ; et n est égal à 1 ou 2) est alkylé (ou allylé) d'une manière connue sur l'atome indolique d'azote pour introduire le groupe alkyle ou allyle (R), par exemple par réaction avec une base forte telle qu'un alcoclate, un hydrure ou un amidure de métal alcalin, en particulier l'hydrure de sodium, puis avec un agent d'alkylation, par exemple un halogénure d'alkyle, un sulfonate d'alkyle, tel qu'un tosylate, ou un ester alkylique analogue d'acide minéral, et, le cas échéant avant ou après l'opération d'alkylation, un composé dans lequel Z ou W représente Un groupe oxo on un atome de soufre, est réduit d'une manière connue, par exemple lorsque Z ou W est un groupe oxo, avec un hydrure de métal alcalin et d'aluminium, ou bien lorsque Z ou W-est un atome de soufre, avec le nickel de Raney ; pour former un composé de formule générale (dans laquelle R est un radical alkyle en C1 à C5 ou allyle tet R, , Z, W et n ont les définitions données ci-dessus). les matières premières préférées sont celles dans lesquelles Z désigne-deux atomes d'hydrogène et W est un radical oxo ou un atome de soufre, ou celles dans lesquelles chacun des symboles Z'et W représente. deux atomes d'hydrogène. (c) un composé de formule générale : (dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 à C5) est amené à réagir avec un composé de formule générale (dans laquelle R est un radical méthyle, éthyle ou n-propyle, @ est un radical o@ d@@@@@ne deux atomes d'hydrogène et n est égal à j ou 2) par le procédé à l'indole de Fischer, éventuellement en présence dtun catalyseur acide tel que le trifluorure de bore, le chlorure de zinc ou un acide polyphosphorique et le cas échéant, un produit dans lequel X est un radical oxo, est réduit d'une manière connue, par exemple avec un hydrure de métal alcalin et d'aluminium, et, le cas échéant, un produit dans lequel R est un atome d'hydrogène est alkylé (ou allylé) sur l'atome indolique d'azote d'une manière connue, soit avant, soit après l'opération facultative de réduction, pour introduire le groupe alkyle ou allyle (R), par exemple par réaction avec une base forte telle qu'un alcoolate, un hydrure ou un amidure de métal alcalin, en particulier l'hydrure de sodium, puis avec un agent d2alkylation, par exemple un halogénure d'alkyle, un sulfonate d'alkyle tel que tosylate, un ester allylique analogue d'acide minéral ; pour former un composé de formule générale (dans laquelle R désigne un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 à C5 ou un groupe allyle, et R1, X et n ont les définitions données ci-dessus). les matières premières préférées sont celles dans lesquelles X désigne deux atomes dthydrogène. (d) Uni composé de formule générale (dans laquelle R est un atome dthydrogène ou un groupe alkyle en C1 à C5) est amené à réagir avec un céto-acide de formule générale (dans laquelle R est un groupe méthyle, éthyle ou n-propyle et n est égal à 1 ou 2) ou son dérivé fonctionnel, par exemple une lactone d'énol:: et tout composé intermédiaire à channe ouverte est cyclisé et, le cas échéant le produit est réduit d'une manière connue, par exemple avec un hydrure de métal alcalin et d'aluminium ou par traitement avec le pentasulfure de phosphore suivi d'une réduction au nickel de Raney et, le cas échéant, un produit dans lequel R est un atome d'hydrogène est alkylé (ou allylé) sur l'atome indolique d'azote d'une manière connue, soit avant, soit après l'opération facultative de réduction pour introduire le groupe alkyle ou allyle (R), par exemple par réaction avec une base forte telle qu'un alcoolate, hydrure ou amidure de métal alcalin, notamment l'hydrure de sodium, puis avec un agent d'alkylation tel qu'un halogénure d'alkyle, un sulfonate d'alkyle tel que tosylate, ou un ester alkylique analogue d'acide minéral pour former un composé de formule générale: (dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 à C5 ou un groupe allyle, et R1, X et n ont les définitions données ci-dessus). (e) Un composé de formule générale (dans laquelle Y est un anion halogénure, n est égal à 1 ou 2, est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 à C5 ou un groupe allyle), est amené à réagir avec un réactif méthylique, éthylique, ou n-propylique de Grignard (R1MgX) ou avec un réactif du type méthyl-, éthyl- ou n-propyl-lithium (RLi)), pour former un composé de formule générale (dans laquelle R et n ont les définitions données ci-dessus, et R1 est un groupe méthyle, éthyle ou n-propyle). (f) Un composé de formule générale (dans laquelle R1 est un groupe méthyle, éthyle ou n-propyle, n est égal à 1 ou 2 et R4 est un groupe alkyle insaturé en C2 à C4), est réduit, par exemple, avec de l'hydrogène et un catalyseur à base d'un métal noble, tel que le palladium à 10 % fixé sur du charbon, de manière à transformer le groupe alkyle insaturé en groupe alkyle saturé correspondant. (g) Un composé de formule générale. (dans laquelle R est un groupe alkyle en C1 à C5 ou allyle R1 est un groupe méthyle, éthyle ou n-propyle ; et n est égal -à 1 ou 2) est oxydé, par exemple, avec un peroxy-acide, notamment l'acide m-chloroperoxybenzoïque, pour former un composé de formule générale: (dans laquelle R, R et n ont les définitions données ci-dessus). On préfère la matière première dans laquelle R et R1 désignent chacun un groupe méthyle et n est égal à 1. (h) Le mélange racémique d'un composé de formule générale : (dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 à C5 ou un groupe allyle ; R1 est un groupe méthyle, éthyle ou n-propyle ; et n est égal à 1 ou 2) est dédoublé. Le composé que lton préfère utiliser pour ce dédoublement est celui dans lequel R et R désignent chacun un groupe méthyle et n est égal à 1. (i) L'un quelconque des produits des procédés (a) a (h) décrits ci-dessus, sous la forme de la base libre, est traité avec un acide acceptable du point de vue pharmacologique pour former son sel d'a.ddition avec cet acide. Des exemples particuliers des procédés définis cidessus sont illustrés ci-après en regard du schéma suivant, dans lequel R et R1 ont les définitIons donr'es ci-dessus, et qui illustrent les étapes successives de la préparation des 2,3,5,6,11,11b-hexahydro-1H-pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[3,2-g]indolizines et des 1,2,5,6,11,11b-hexahydro-3H-pyrido[3',2':4, pyrrolo[3,2-g]-indolizine-3-ones, c'est-à-dire les composés de formule générale Ia, dans laquelle n est égal à 1. FIGURE I Sur le schéma, où les composés sont identifié s par des chiffres romains, dans le procédé A, on traite la 7-azatryptamine (II) avec un céto-acide de formule : (dans laquelle Rt est un groupe alkyle inférieur) pour former l'amino-amide intermédiaire (IV). Les opérations utilisées dans ce procédé sont analogues à celles qui sont décrites par S.Wawzonek et J.D. Nordstrom, dans "J. Med. Chem." 8, 265 (1965). lie même composé intermédiaire (IV) peut être obtenu à titre de variante dans le procédé B en deux étapes, d'abord par mise en contact de 7-azatryptamine (II) avec une lactone d'énol de formule : pour former le cdto-amide intermédiaire (III), puis cyclisation de ce composé intermédiaire. la première étape du procédé B est mise en oeuvre dans des conditions analogues à celles qui ont été décrites par F.Shiroyan, dans "Arm. Khim.Zh.", 20, 649 (1967). La cyclisation est effectuée par chauffage du cétoamide intermédiaire (ici) en présence d'un acide minéral par exemple le gaz chlorhydrique, dans l'isopropanol. L'amino-amide intermédiaire (IV) est transformé en amine (V) dans le procédé C par réduction du groupe carbonyle d2amide, avec un agent réducteur tel que l'hydrure de lithium et d'aluminium. La réduction est effectuée dans un solvant non réactif tel que le tétrahydrofuranne, à la température de reflux. A titre de varriante, la réduction peut être effectuée par transformation du céto-amide en un thio-amide par contact avec du pentosulfure de phosphore dans un solvant non réactif, puis réduction du thio-amide @e du nickel de Ra@ey en u@@@@ des opérations analogues à celles qui ont été décrites dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 3 454 583. L'alkylation de atome indolique d'azote de l'amine (V) donne le produit (VII). Cette alkylation est effectuée par mise en contact de l'amine (V) avec une base dans un solvant non réactif, par exemple l'hydrure de sodium dans le diméthylformamide, puis addition d'un agent d'alkylation tel qu'un halogénure ou un tosylate alkylique inférieur, à une température allant d'environ O à environ 100 C Lorsque R est un groupe alkyle inférieur, le produit (VII) peut aussi être préparé dans le procédé D par alkylation de l'atome indolique d'azote de l'amino-amide (IV) suivie d'une réduction du groupe carbonyle de l'amide dans les conditions de réduction décrites ci-dessus. il y a lieu de remarquer que l'atome indolique d'azote de la 7-azatryptamine peut être substitué avec un groupe alkyle (R) approprié. Ces composés substitués peuvent titre utilisés comme matières premières dans la variante A du procédé décrit ci-dessus, pour former directement l'amino-amide (vil) sans que 11 étape d'alkylation (procédé D) soit nécessaire. L'amine (V) peut aussi être préparée par la synthèse de l'indole de Fischer par réaction dXun composé cétonique de formule (dans laquelle R est un groupe méthyle, éthyle ou n-propyle) avec la 2-hydrazinopyridine ou une N-(alkyl)-N-(2-pyridyl) hydrazine. On peut faire la synthèse du composé cétonique (VIII) par les procédés suivants: Une 2-(alkyl) proline (IX) est tout d'abord transformés en son ester métalique (X) @@ des opérations classiques, par exemple avec de chlorure de tbionyle et le méthanol. Si l'ester est obtenu sour la forme d'un sel d'addition d'acide (ce qui sera le cas lorsqu'on utilisera le procédé au chlorure de thionyle et au méthanol), on doit tout d'abord le neutraliser avec une base forte telle que la triéthylamine pour obtenir l'amine libre. L'amino-ester (x) libre est ensuite N-aikylé avec un 4-halogéno- butyrate méthylique approprié pour former un diester (XI) qui est ensuite cyclisé en présence d'une base telle que le méthyle de sodium, pour former in situ un ss-céto-@@ que l'on extrait dans liteau. L'extrait aqueux contenant ce composé intermédiaire est acidifié à un pH égal à 1 environ, et chauffé, puis hydro lysé et décarboxylé pour former le composé cétonique (VIII). Les 1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydropyrido[3t,2':4,5]- pyrrolo[2,3-a]quinolizines de formule Ia (c'est-à-dire les composés dans la formule desquels n est égal à 2) peuvent être préparés comme dans le procédé À ou le procédé B décrit ci-dessus, à partir de 7-azatryptamine ou d'une 7-azatryptamine dont l'atoms indolique d'azote porte un substituant alkyle, et d'un cétoacide ou d'une lactone d'énol de formule dans laquelle R1 est un radical méthyle, éthyle ou n-propyle. Le composé cyclique intermédiaire ainsi formé est transformé en un composé de formule (Ia) dans laquelle n est égal à 2, en utilisant les opérations de réduction et d'alkylation de l'atome indolique d'azote décrites ci-dessus, ou des variantes évidentes de ces opérations. Les composés de formules Ia et To, tels qu'on les obtient dans les procédés décrits ci-dessus, et les composés intermédiaires appropriés qui permettent de les obtenir, peuvent titre isolés et purifiés d'une manière classique. Il y a lieu de remarquer, en outre, que dans les divers procédés décrits ci-dessus, les paramètres tels que les solvants et les temperatures ne sont pas déterminants. En général, le solvant choisi doit etre inerte vis-à-vis de la réaction, c'est-à-dire qu'il ne doit pas gênur le cours de cette réaction, et il doit être choisi de manière que les corps réactionnels y soient solubles. Lorsqu'on obtient un composé de formule Ia ou Ic sous la forme d'un sel d'addition d'acide, on peut transformer ce sel en base libre par des opérations classiques, par exemple en le dissolvant et en traitant la solution avec l'hydroxyde de sodium. Lorsqu'un composé de formule la ou Ic est obtenu sous la forme de la base libre, on peut le transformer en un sel d'addition d'acide approprié en dissolvant la base et en traitant la solution avec l'acide désire. les matières premières utilisée dans les synthèses exposées ci-dessus sont décrites dans la littérature ou peuvent être préparées par des procédés bien cou en pratique La 7-azatryptamins a été décrite par lvi. Robinson et B. Robinson. dans "J. Am. Chem. Soc." 78, 1247 (1956); suivant le brevet français N 1 261 179; dans le brevet britannique N 897 988 et dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 3 354 174. La 2-méthylproline a été décrite par K. Kariyone dans "Chem. and Pharm. Bull." (Japon) 8. 1110 (1960) et dans le brevet des Etats Unis d'Amérique @ 3 422 110. Les N-oxydes de formule Ib, dans laquelle R, R et n ont les défuntion données ci @@@@@, sont n áprés par oxydation d'un composé de formule: (dans laquelle R est un groupe alkyle en C1 à C5 ou un groupe allyle ; R est un groupe méthyle, éthyle ou n-propyle et n est égal à 1 ou 2) avec un peroxy-acide organique. Les peroxyacides convenables sont ltacide peroxyformique, acide peroxy- acétique, l'acide peroxytrifluoracétique, 1 1acide m-chloroperoxy- benzoïque, l'acide peroxyphtalique, etc. Toutefois, on préfère utiliser l'acide m-chloroperoxybenzoïque.Le peroxy-acide peut être préalablement formé ou préparé in situ par interaction du peroxyde d'hydrogène avec un acide carboxylique approprié, comme décrit par Fieser et Fieser, dans "Reagents for Organic Synthesis", John Wiley, 1967, pages 457-465. Bn général, la réaction dXoxydation est conduite dans un solvant organique inerte vis-à-vis de la réaction, à une température comprise entre environ -5 et environ 500C, pendant une période de temps atteignant deux heures. La gamme préférée de températures va d'environ -5 à environ 50C et le solvant pré- féré est le tétrahydrofuranne.Le Nb-oxyde obtenu forme un sel d'addition d'acide avec l'acide carboxylique obtenu par décomposition du peroxy-a-cide choisi. le sel ainsi formé peut être isolé, ou bien il peut être transformé en un sel contenant un anion autre que celui que contient le sel initialement forme, par mise en contact du sel avec un acide organique ou minéral dont la force est supérieure à celle de l'acide carboxylique auquel le Nb-oxyde a été initialement fixé. Par exemple, lorsque l'agent oxydant est l'acide m-chloroperoxybenzoïque, le Nb-oxyde ce combine avec l'acide m-chlorobenzoïque: Le sel d'addition d'acide m-chlorobenzoïque peut être mis en contact avec du gaz chlorhydrique pour former le chlorhydrate. Le cas échéant, ï Nb-oxyde sous la forme du sel d'ad- dition diacide peut être transforme en Nb-oxyde libre correspon dant; par contact du sel avec une base appropriée. Si la neutralisation est conduite dans un solvant convenable acceptable du point de vue pharmaceutique et stil n'y a pas de formation de produits toxiques, la solution du Nb-oxyde sous la forme de la base libre peut être utilisée directement aux fins biologiques indiquées dans le présent mémoire. Par exemple, le sel peut être dissous dans l'eau, et la solution peut entre traitée avec de l'hydroxyde de sodium en quantité suffisante pour engendrer la base. Etant donné que les composés de l'invention présentent un atome asymétrique de carbone, des énantiomorphes optiques sont possibles et les composés de l'invention peuvent être les énanthiomorphes purs ou des mélanges de ces énantiomorphe par exemple les racémates. Les produits de l'invention peuvent être obtenus sous la forme des énantiomorphes purs par dédou blement à un stade quelconque de la synthèse des composés ou par dédoublement des produits désirés. Les dédoublements peuvent titre effectués par des procédés connus en pratique.Par exemple, les énantiomorphes dextrogyreset lévogyrespurs de la 2,3,5,6, 11,11b-hexahydro-11,11b-diméthyl-1H-pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[3,2-g] indolizine soyit obtenus par traitement du racémate avec acide 2,3-dibenzoyl-2(R):3(R)-tartrique. Le sel de l'isomère 1 est isolé par cristallisation et l'isomère 1 sous la forme de sa base libre est obtenu par traitement du sel avec une base forte convenable. L'isomère d est isolé par traitement du résidu obtenu par évaporation de la liqueur-mère de l'étape de cristallisation avec l'acide 2,3-dibenzoyl-2(S):3(S)-tartrique, cristallisation du sel ainsi ormé et traitement de ce sel avec une base forte convenable. Le cas échéant, les bases dédoublées peuvent être transformées en sels d'acides correspondants par des procédés classiques. Les énantiomorphes purs peuvent être soumis à une oxydation avec un perory-acide pour former les isorères dextrogyres ou lévogyres du dichlorhydrate de 4-oxyde de 2,3,5,6,11,11b-hexahydro-11,11b-diméthyl-1H-pyrido[3',2':4:5]pyrrolo[3,2-g]indoziline Llactivité analgésique des composés de formule Ia ou Ib a été démontrée chez les rats, conformément à la méthode de D'Amour et Smith décrite dans "J. Pharmacol." 72, 74 (1941), dont les détails sont reproduits dans l'exemple XXXII.On a trouvé que la 2,3,5,6,11,11b-hexahydro-11,11b-diméthyl-1H- pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[3,2-g]indolizine a une très grande activité analgésique, son activité étant à peu près 110 fois supérieure (par voie orale) et à peu près 17 fois supérieure par voie intramusculaire) à celle de la morphine. Pour produire un effet analgésique chez des animaux à sang chaud, la dose efficace varie conformément au composé particulier que l'on utilise, à la gravité et à la nature de la douleur, et au sujet particulier que l'on traite. D'une façon générale, pour les grands animaux à sang chaud (poids corporel d'environ 70 kg), on peut obtenir des résultats efficaces par voie orale à la dose de 0,1 à environ 30 mg, administré toutes les quatre heures ou suivant les besoins. Par voie intramusculaire, on peut obtenir des résultats efficaces avec une dose de 0,5 à environ 7,5 mg, suivant les besoins. Le traitement; doit débuter à des doses plus faIbles, la dose étant. ensuite élevée jusqu'à ce que l'analgésie désirée ait été obtenue. Pour la 2,3,5,6,11,11b-hexahydro-11,11b- diméthyl-1H-pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[3,2-g]indolizine, qui est une forme préférée de réalisation, la gamme préférée va de 0,1 à 1,0 (voie orale) et de 0,5 à environ 2,0 mg (voie intramusculaire). Lorsqu'on les applique comme agents analgésiques, les substances actives peuvent être administrées seules ou. en asso ciation avec des véhicules acceptables du point de vue phmrma- ceutique, dont la proportion et la nature sont déterminées par la solubilité et les propriétés chimiques du composé choisi, la voie choisie d'administration et la pratique pharmaceutique normale.Par exemple, les composés de formule I peuvent être administrés par voie orale sous les formes posologiques solides, par exemple des capsules, des comprimés ou des poudres, ou sous des formes liquides par exemple des solutions ou des suspensions Les composés peuvent aussi être injectés par voie parentérale sous la forme de solutions ou de suspensions stériles. Les for mes orales solides peuvent contenir des excipients classiques tels que lactose, saccharose, stéarate de magnésium, résines et substances analogues. Les formes orales liquides peuvent con tenir divers agents modifiant le goût, colorants, agents de conservation, agents stabilisants, agents solubilisants et agents de mise en suspension.Les préparations parentérales sont des solutions ou suspensions stériles aqueuses ou non aqueuses qui peuvent contenir divers agents de conservation, agents stabilisants, agents tannons, agents solubilisants ou agents de mise en suspension. Le cas échéant, des additifs tels que du chlorure de sodium ou du glucose peuvent être incorporé s pour rendre les solutions isotoniques. Pour l'administration par voie parentérale, il con-. vient d'utiliser les composés de l'invention sous la forme de leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de ve pharmacologique, qui sont hydrosolubles, et qui peuvent donc être aisément incorporés dans des préparations qui conviennent pour l'injection. Les sels sont préparés par des procédés bien connus en pratique.Les sels convenables sont cevx que l2on forme à partir d'acides minéraux et organiques, par exemple les acide chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, sulfonique phosphorique , nitrique, maléique, fumarique, benzoïque, ascor bi-ue, pamoique, succinique, méthane-sulfonique, acétique, propionique, tartrique, citrique, lactique, malique, mandélique, cinnamique, palmitique, itaconique et benzène-sulfonique. Les procédés de l'invention sont illustrés par les exemples suivants. Toutes les températures y sont exprimées en degrés centigrades. Exemple 1 1,2,5,6,11,11b-hexahydro-11b-méthyl-3H-pyrido[3',2':4,5]pyrrolo [3,2-g]indolizine-3-one Procédé (1): On chauffe ar @@flux sour atmosphère d'azotate, pendant 20 heures, 70 @@ es butyl cellasove@ 2,9 g d'acide lévuli nique et @@@ de 7-azatryptamine [H.M. Robinson et B.C. Robinson, "J. Am. Ch@@@ Soc." 78. @ 47 (1956); brevet français N 1 261 179- C.A. @7 2274@@ @@2); @@@@@ britannique 897 988 - C.A. 57, 12 567d (1962)] et on chasse le solvant sous vide.La gomme ré siduelle se solidifie par trituration en présence d'eau et d'un excès d'hydroxyde de sodium aqueux, et la substance solide brune est recueillie, lavée correctement à liteau et triturée en présence d'éther. Par recristallisation (deux fois) du produit brut dans l'acétone, on obtient 0,7 g du composé indiqué dans le titre, se décomposant à 253-254 . #max.KBr 3,31, 5,97 ; RMN (CDCl3) 61,77 (singulet, groupe méthyle 11b), 4,58 (multiplet, proton en C-5) ppm. Procédé (2) On chauffe au reflux pendant une heure 4,6 g de 7-azatryptamine, 3,1 g d'angélicalactone et 60 ml de tétrahydrofuranne anhydre, et on refroidit la solution à 50 pendant environ 16 heures. On recueille la. matière solide, on la lave avec du tétrahydrofuranne froid (environ -70 ) et on lave correctement pour obtenir 4,6 g de N-[2-(7-azaindol-3-yl)éthyl]-4-oxovaléramide, fondant à 136-137 ; #maxKBr 3,05, 5,86, 6,11 ; RMN (CDCl3) 6 2,17 (singulet, COCH3), 6,49 (multiplet, amide NH) ppm. On chauffe au reflux pendant trois heures, 80 ml d'isopropanol, 3,9 g de N-[2-(7-azaindol-3-yl)éthyl]-4-oxovaléra- mide et 5 ml de solution isopropanolique de HCl 3,2 N, et le mélange réactionnel est ensuite évaporé à sec. Par des recristallisations successives du résidu dans l'isopropanol, un mélange de chloroforme et d'éther et un mélange d'isopropanol et de méthanol, on obtient 1,7 g du composé indiqué dans le titre, sous la forme du chlorhydrate solvaté avec 0,2 molécule KBrd'isopropanol par molécule de sel et se décomposant à 283-286 ; #max.KBr 2, 95, 4,05, 5,94 K ; RMN (dDMSO) : ô 1,05 (doublet J=6 liz, méthyle du groupe isopropyle), t,65 (singulet, méthyle 11b), 4,27 (multiplet, proton en G-5) ppm. Le chlorhydrate indiqué ci-dessus (o.5 g, solvaté à l'isopropanol) est transformé en base libre qu'on recristal lise dans 11 acétone et dans le nitrométhane. On isole 20S mg de substance et on recristallise une proportion de 101 mg dans l'acétone pour obtenir 64 mg du composé indiqué dans le titre, se décomposant à 255-256 . Le produit du procédé prélevé en même temps, se décompose à 254 , tandis qu'un mélange des deux échantillons se décompose à 254 . Les spectres IR, RMN et UV des deux échantillons sont identiques, et ils ne montrent que de très légères différences qui proviennent de la présence de traces en quantités différentes de solvant. Exemple 2 2,3,5,6,11,11b-hexahydro-11b-méthyl-1H-pyrido[3',2':4,5]pyrrolo [3,2-g]indolizine Procédé (1): On ajoute successivement à 15 ml de méthanol à -10 C, 3,2 ml de chlorure de thionyle et 5,2 g de dl-2-méthylproline [K.Kariyone, "Chem. and Pharm. Bull." (Japon) 8, 1110 (1960); brevet des Etats-Unis d'Amerique N 3 422 110] et on maintient la solution à environ 25 pendant trois heures puis on la chauffe au reflux pendant deux heures. On chasse le solvant et on recristallise le résidu dans de l'acétone pour obtenir 3,2 g de chlorhydrate d'ester méthylique d'acide 2-méthyl-2-pyrrolidine-carbo xylique, fondant à 95-96 ; #max-KBr 3.68, 5,73; RMN (dDMSO): #1,63 (sirgulet, 2-méthyle) 3.79 (singulet, O-méthyle) ppm. On agire énergiquement pendant quatre heures un mélange de 63,@ g du sel préparé comme indiqué ci-dessus et de 500 ml de triéthylamine, et on le filtre. On garde le filtrat et on triture encore la matière solide trois fois avec de le triéthylamine, comme indiqué ci-dessus. En éliminant la triéthylamine des filtrates rassemblés, on obtient 41,0 g d'ester méthylique d'acide 2-méthyl-2-pyrrolidine-carboxylique brut; #max.pellicule 3,00, 5,77 . On agite et on chauffe au reflux pendant 48 heures, 300 ml d'acétone, @7,1 g d'ester méthylique d'acide 2-méthyl2-pyrrolidine-carboxylique, 16,5 g de carbonate anhydre de potassium, 18.0 g de 4-chlorobutyrate de méthyle et 19,5 g d'iodure de sodium anhydre. On filtre le mélange réactionnel et on débarrasse les filtrats du solvant. Par mise en suspension du résidu dans l'éther, filtration et évaporation de l'éther du filtrat, on obtient un résidu qui donne par distillation 14,0 g d'ester diméthylique d'acide 2-carboxy-2-méthyl-1-pyrrolidine butyrique, bouillaut à 105-108 /0,1 mm. #max.pellicule 5, 75 : RMN (CDCl3): J' 1,25 (singulet, 2-méthyle), 3,65 (singulet, O-méthyle) ppm. Analyse: C% H% N% Calculé pour C12H21NO4: 59,24 8,70 5,76 Trouvé : 59,61 8,62 5,76 On chauffe au reflux pendant quatre heures 400 ml de toluène, 8,9 g de méthylate de sodium et 33,3 g d'ester diméthylique d 'acide 2-carboxy-2-méthyl-1 pyrrolidine-butyrique. On extrait le mélange réactionnel avec de l'eau et on acidifie- fortement les extraits aqueux rassemblés (environ 300 ml) au moyen d'acide chlorhydrique concentré, puis on les chauffe au bain-marie bouillant. Au bout de 12 heures de chauffage, on observe un test négatif au chlorure ferrique. On chauffe au reflux pendant deux heures une portion de 20 ml de la solution acide indiquée ci-dessus (test négatif au chlorure ferrique) et 2,0 g de 2-hydrazinopyridine (chlorhydrate) puis on évapore la solution à sec. On chauffe le résidu- et environ 6 g d'acide polyphosphorique pendant des périodes successives d'une heure à 1700, 2000 et 2500. Après refroidis serrent, on ajoute de la glace au mélange réactionnel, on le rend basique avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium et on l'extrait à l'éther.Les phases d'extraction à l'éther sont lavées à la saumure, séchées sur du sulfate de magnésium et débarrassées du solvant en donnant une huile qu'on dissout dans une solution aqueuse diluée d'acide chlorhydrique, puis cn lave la solution à l'éther. Par alacalinisation de la solution acide, extraction à l'éther et élimination du solvant des phases d'extraction à l'éther, on obtient 1,5 g de base huileuse que l'on purifie par chromotographie sur colonne d'alumine neutre d'activité III.On isole des éluats chloroformiques une substance solide cristalline qu'on recristallise dans l'éther, ce qui donne 350 mg du composé indiqué dans le titre, fondant à 199200 ; #max.KBr 3,16 ; RMN (CDCl3):#1,65 (singulet, 11bméthyle) ppm. #max.EtOH 95% 228 (# 25 640), 291 (# 9 460) m #min.EtOH 95% 249 (# 690) m Analyse :C % H % N % Calculé pour C14H17N3: 73,97 7,54 18,49 Trouvé: 73,99 7,45 18,41 Procédé (2) : On traite une suspensIon au reflux et sous agitation (sous atmosphère d'azote) de 2,0 g d'hydrure dé lithium et d'alu- minium, dans 100 rnl de tétrahydrofuranne anhydre, par lente addition d'une solution de 4,0 g de 1,2,5,6,11,11b,hexahydro-11b- méthyl-3H-pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[3,2-g]indolizine-3-one dans 200 ml de tétrahydrofuranne anhydre.On continue de chauffer an reflux et d'agiter pendant encore deux heures et on refroidit le mélange réactionnel en ajoutant. 10 ml de solution de NaOH N avec précaution, sous agitation énergIque. On filtre le mélange et on lave correctement la matière solide avec du tétrahydrofuran- ne bouillant. Par élimination du solvant des fractions rassemblées de tétrahydrofuranne, on obtient un résidu que l'on dissout dans du méthanol, en acidifiant la solution avec une solution isopropanolique de gaz chlorhydrique en excès.Par dilution à l'acétone de la solution méthanolique acidifiée, puis refroidissement, on obtient une substance cristalline. Par recristallisation (trois fois) de cette substance dans un mélange de méthanol et d'acétone, on obtient 1,7 g du composé indiqué dans le titre, sous la forme du dichlorhydrate fondant à 280-282 ; #max.KBr 2,99 4,02 ; RMN (dDMSO) : # 2,02 (singulet, 11b-méthyle) ppm: #max.EtOH 95% 223 (# 27 000), 290 (# 10 080) m ; #min.EtOH 95% 244 (# 1280 m ). On alcalinise une solution aqueuse d'environ 100 mg du dichlorhydrate dais l'eau avec un excès d'hydroxyde de sodium en solution aqueuse et on extrait la solution à l'éther. Après lavage à la saumure, on concentre les phases d'extraction à l'éther à un volume d'environ 5 ml, et on les refroidit pour obtenir après séchage 60 mg du composé indiqué dans le titre, fondant à 200 . Sur la base du point de fusion, du point de fusion en mélange, des comparaisons effectuées par chromatographie en couche mince et des données spectrales IR, RMN et U7, on constate que ce produit est identique à la diamine préparée par le procédé (1). Exemple 3 2,3,5,6,11,11b-hexahydro-11,11b-diméthyl-1H-pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[3,2-g]indolizine Procédé (t) On ajoute 1,8 g de dispersion d'environ 50 % d:hydrure de sodium dans l'huile minérale à une solution de 8,1 g de 1,2,5,6,11,11b-hexahydro- , 11b-méthyl-3H-pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[3,2-g]indolizine-3-one dans 100 ml de diméthylformamide anhydre, et on agite le mélange pendant une heure. On ajoute 4,76 g d'iodure de méthyle dans 10 ml de diméthylformamide anhy- dre, et on continue d'agiter pendant deux heures, puis on débarrasse le mélange du solvant (scus vide).On lave à l'éther une solution du résidu dans de l'acide chlorhydrique aqueux dilué et on rend ensuite fortement basique la solution acide, puis on l'extrait au chloroforme. Les extraits chloroformiques sont lavés à la saumure, séchés sur du sulfate -,.e demagnésium, puis débarrassés du solvant par évaporation.Par dissolution de la gomme résiduelle dans une petite quantité de méthanol, et addition d2un excès de solution isopropanolique de gaz chlorhydrique et d'éther, on précipite un sel qu'on recristallise dans du méthanol pour obtenir 3,8 g de 1,2,5,6,11,11b-hexahy- dro-11,11b-diméthyl-3H-pyrido[3',2':4,5]pyrido[3,2-g]indolizine-3-one sous la forme du chlorhydrate portant 0,25 molécule d'eau par molécule de chlorhydrate d'amino-amide et fondant à 272-275 ; #max.KBr 2,96 4,42 5,91 (RMN (dDMSO):#1,62 (singulet, 11b-méthyle), 3,90 (singulet, 11-méthyle), 4,30 (multiplet, proton en 1-5) ppm. On ajoute 0,93 g de méthylate de sodium à une solution de 5,0 g de chlorhydrate de 1,2,5,6,11,11b-hexahydre-11,11b-diméthyl-3H-pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[3,2-g]indolizine-3-one à 0,25 molécule d'eau d'hydratation dans 150 ml de méthanol chaud, et on débarrasse le mélange du solvant puis on sèche correctement le résidu. On ajoute lentement une suspension de la matière solide dans 100 ml de tétrahydrofuranne anhydre à une suspension au reflux et sous agitation de 2,5g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 100 ml de tétrahydrofuranne anhydre. Après une période de reflux de deux heures, on refroidit le mélange réac tionnel, on le traite avec précaution avec 12,5 ml de solution d'hydroxyde de sodium N, et on le filtre.On lave 'correctement la matière solide avec du tétrahydrofuranne bouillant et on chasse le solvant des fractions rassemblées de tétrahydrofuranne. Par redissolution du résidu dans l'éther et addition d'un excès de solution isopropanolique de gaz chlorhydrique, on obtient un précipité que l'on recueille et qu'on recristallise dans le méthanol, pour obtenir 2,50 g du composé indiqué dans le titre, sous la forme du dichlorhydrate se décomposant à 305 ; #max.KBr 4,17 4,90 ; RMN (dDMSO):# 1,98 (singulet, 11b- méthyle), 3,87 (singulet, 11-méthyle) ppm. #EtOH 95% 225 5(6 25 600) 280 (6 8 970)@. #EtOH 95% 248 max. min. (#660) m . Procédé (2): On ajoute 0,33 g de dispersion à environ 50 % d'hy- drure de sodium dans l'huile minérale à une solution de 1,4 g de 2,3,5,6,11,11b-hexahydro-11b-méthyl-1H-pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[3,2-g]indolizine (voir exemple 2) dans 20 ml de diméthylformamide anhydre et on agite le mélange réactionnel pendant une heure (sous atmosphère d'azote). On ajoute 0,96 g d'iodure de méthyle et on continue d'agiter pendant une heure. On ajoute quelques gouttes i'acide acétique cristalisable- et on chasse le diméthylformamide sous vide. Le résidu, après dissolution dans une solution aqueuse diluée de gaz chlorhydrique, est lavé à l'éther, et la solution acide est rendue fortement basique, puis extraite à l'éther.Par lavage des phases drextraction à l'éther avec de la saumure, déshydratation sur du sulfate de magnésium et élimination du solvant, on obtient 1,05 g du composé indiqué dans le titre, sous la forme d'une gomme; RMN(CDCl3):# 1,60 (singulet, 11b-méthyle), 3,85 (singulet, 11-méthyle ppm;#max.EtOH 95% 230 (# 24 850), 292 (# 8610) m ; #min.EtOH 95% 250 (# 900) m . On traite une portion de 0,9 g de la base indiquée si-dessus dans 50 ml d'éther avec un excès de solution isopropanolique de gaz chlorhydrique. Le sel ainsi formé est lavé à l'éther et d@@@@draté correctement en donnant 0,65 g du composé indiqué dans le titre, sous la forme du dichlorhydrate se décomposant à 3050'. Par des comparaisons des spectres IR, RMN et UV, on constate que ce produit est le même que le sel préparé par le procédé (1) ci-dessus. Exemple 4 11-éthyl-2,3,5,6,11,11b-hexahydro-11b-méthyl-1Hpyrido[3',2':4,5]pyrrolo[3,2-g]indolizine On effectue l'éthylation de 3,2 g de 2,3,5,6,11,11b- hexahydro-11b-méthyl-1H-pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[3,2-g]indo lizine, avec 0,76 g de dispersion à environ 50 % d'hydrure de sodium dans l'huile minérale et avec 2,44 g d'iodure d'éthyle, de la manière indiquée dans l'exemple 3 (procédé 2). On lave les extraits benzéniques de la fraction aqueuse basique avec de la saumure, on les déshydrate sur du sulfate de magnésium et on les place sur une colonne de 100 g d'alumine neutre, d'activité III. Par élution de la colonne avec un mélange à 3:,7 d'éther et de benzène, on obtient 2,2 g du composé indiqué dans le titre, sous la forme d'une gomme ; RMN (CDCl) : J'- 1,48 (triplet, J=7 Hz) et 1,59 (singulet), recouvrement (N-CH2CH3 et 11b-CH3), 4,33 (quadruplet, J=7 Hz, N-CH2-) ppm. On traite une portion de 2,0 g de la base indiquée cidessus avec une solution isopropanolique de gaz chlorhydrique. Par recristallisation du sel ainsi formé dans l'acétonitrile, or obtient 0,65 g du composé indiqué dans le titre sous la forme du dichlorhydrate se décomposant à 244-246 . Exemple 5 11b-éthyl-1,2,5,6,11,11b-hexahydro-3H-pyrido[3',2':4,5]pyrrolo [3,2-g]indolizine-3-one On chauffe 100 ml de butylcellosolve, 16,12 g de 7-azatryptamine et 15,62 g d'acide 4-oxohexanoique en éliminant leB matières volatiles jusqu'à ce qu'une température de distillation d'environ 1700 ait été atteinte, puis on chauffe la soin- tion au reflux pendant 19,5 heures La gomme qui reste aprés élimination du solvant(sous vide) est dissoute dans une soln- tion aqueuse diluée de gaz chlorhydrique, lavée à l'éther et reprécipitée avec un excès de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium.Par extraction du précipité au chlorure de méthyl lavage de la solution organique avec de l'eau, déshydratation sur du sulfate de sodium et élimination du solvant, on obtient 24,75 g d'une gomme mousseuse de couleur brune On chauffe au reflux pendant 16 heures un mélange de la gomme indiquée ci-dessus (24,55 g), de 200 ml d'isopropanol et de 100 ml de solution isopropanolique de HCl environ 2,57 N, on le débarrasse du solvant et on dissout le résidu dans de l'eau,' Après lavage à l'éther, on alcalinise la solution aqueuse acide avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium et on L'extrait au chlorure de méthylène.On lave les. extraits orga- niques avec de lreau, on le déshydrate sur du sulfate de sodium et on chasse le solvant. Il reste 21,05 g d'une substance solide de couleur chamois on dissout dans du chloroforme, et on fait passer la solution chloroformique sur uxie colonne de 600 g d'alumine neutre d'activité III. Par recristallisation dans l'acétate éthylique de la substance solide jaune isolée des éluats chloroformiques, on obtient 14,02 g de produit brut fondant à 197-199 .On recristallise une portion de 400 mg dans l'acétate éthylique : on obtient 326 mg du composé indi qué dans le titre, fondant à 198,C-200,5 ; #max.KBr 3,30, 5,99 K@(CD@@) : # 1,08 (@@@@@@@ @@7@@@@@@@- CH2CH@), 4, 62 (multi @@@@, @@@@@@@@) @@@ traitement de @@@@ g de la base indiquée ci-dessus (point de fusion 197-@@@) dans 30 @@ de @trahydrofuranne anhy avec 1,16 g d'acide maléique dans 15 ml de tétrahydrofuranne et dilution de la solution résultante avec 200 ml d'éther, @@ obtient un sel qui dorure par double cristallisation dans l'acétate éthylique, 2,30 g du composé indiqué dans le titre, sous la forme du maléate 1:1 se décomposant à 143-145 . Bien que le composé indiqué dans le titre puisse être isole de la gomme mousseuse brune initiale, le rendement est augmenté par traitement de cette substance avec un mélange d'isopropanol et de solution isopropanolique de gaz chlorhydri que. Exemple 6 11b-éthyl-2,3,5,6,11,11b-hexahydro-1H-pyrido[3',2':4,5]pyrrolo [3,2-g]indolisine On ajoute une solution de 9,72 g de 11b-éthyl-1,2,5,6,11, 11b-hexahydro-3H-pyrido[3',2,:4,5]pyrrolo[3,2-g]indole-3-one dans 125 ml de tétrahydrofuranne anhydre à une suspension au reflux de 2,89 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 75 ml de tétrahydrofuranne anhydre.Après agitation et chauffage au reflux pendant 2 heures, on refroidit le mélange réactionnel et on le décompose arec précaution en utilisant 15 ml de NaOH N, pais on le filtre' On lave correctement la matière solide avec du tétrahydrofuranne chaud et on débarrasse du solvant les fractions organiques I1 reste un résidu que l'on dissout dans une solution aqueuse diluée de HCl, quton lave à l'éther et qu'on reprécipite avec un excès de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium, On extrait le précipité au chlorure de méthylène, on le lave à l'eau et on le déshydrate (sulfate de sodium).Par élimination du solvant, on obtient 8,73 g dtune substance soli de d'un blanc sale.On purifie une portion de 6,89 g de cette substance par chromatographie sur colonne de 150 g d alumine neutre d'activité III. On isole des éluats de chloroformebenzène à 1:9, 1:4 et 1:1, et des premiers éluats chloroformiques, 5,97 g de produit brut fondant à 208-211 .Par deux re cristallisations dune portion de 3,0 g du produit dan l'acé- tate éthylique, on obtient 2,53 g du composé indiqué dans le titre, fondant à 209-211 ; #max.KBR 3,30 m Analyse : C C% H % N % Calculé pour C15H19N3 : 74,65 7,94 17,41 Trouvé : 74,52 8,06 17,74 On traite 1 g de la base indiquée ci-dessus (point de fusion 208-211 ) dans l'acétone avec un excès de solution isole propanolique de 'gaz chlorhydrique puis avec de l'éther lia substance solide blanche qui se sépare est recristallisée dans un mélange de méthanol et d'acétone en donnant un sel qui se décompose à 218-248 et qui, sur la base de l'analyse élémentaire, contient 0,5 molécule d'eau et 1,9 molécule de HCl par molécule de base indiquée dans le titre ; décomposition 218- 248 ; #max.KBr 3,00 4,08 . Exemple 7 11b-éthyl-2,3,5,6,11,11b-hexahydro-11-méthyl-1H-pyrido[3',2': 4,5]pyrrolo[3,2-g]indolizine Par méthylation de 5,31 g de 11b-éthyl-2,3,5,6,11,11b- hexahydro-1H-pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[3,2-g]indolizine dans 100 ml de diméthylformamide anhydre avec 1,06 g de dispersion à environ 50 % d'hydrure de sodium dans l'huile minérale et 3,44 g d'iodure de méthyle de la manière indiquée dans l'exem- ple 3 (procédé 2), on obtient à partir des extraits chloro- méthyléniques de la solution aqueuse basique, 5,26 g de base brute sous la forme dtune huile jaune.Par purification chromatographique de l'amine e sur une colonne de 150 g d'alumine neutre d'activité III, on obtient à partir des éluats benzéniques 4,81 g du composé indiqué dans le titre sous la forme d'une huile rose pâle ; RMN (CDCl3) : #0,99 (triplet, J=7 Hz, -CH2CH3), 3,85 (singulet, 11-méthyle) ppm. On traite une portion de 4,38 g de la base indiquée cidessus, en solution dans 100 ml d'acétone, avec Ulil excès desolution isopropanolique de gaz chlorhydrique. Par recristallisation (trois foisA du sel ainsi forme dans un mélange de méthanol et d'acétone, on obtient 2,72 du composé indiqué dans le titre sous la forme du dichlorhydrate se décoiliposant à 263-265 (ramollissement à 2 Exemple 8 2,3,6,7,12,12b-hexahydro-12b-méthyl-pyrido[3',2'::4,5]pyrrolo [2,3-a]quinolizine-4(1H)-one On chauffe au reflux pendant 2 heures une solution de 3,2 g de 7-azatryptamine, 2,4 g de 2-oxo-6-méthyl-2,3-dihydro- pyranne (eb. 50-54 /1,5 mm, F.Shiroyan et collaborateurs, "Arm. Khim.Zh.", 1967, 649: C.A, 69, 987 (1968)) et 68 ml de tétrahydrofuranne, on concentre la solution à un volume d'environ 35 ml, on la refroidit et on la dilue avec 100 ml d'éther. La substance solide qui se sépare est recristallisée dans le benzène en donnant 2,4 g de 5-oxo-N-[2-(1H-pyrrolo- [2,3-b]pyridine-3-yl)éthyl]hexanamide fondant à 114 ; #max.KBr 3,04, 3,27, 5,83, 6,12 RMN (CDCl3) : # 2,02 (singulet, -COCH3) ; 6,30 (multiplet, amide NH, échangeable) ppm. On chauffe au reflux pendant 4 heures, 450 ml d'isopropa- nol, 35,0 g de 5-oxo-N-[2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-yl]- h,exanamide et 70 ml de solution isopropanolique de gaz chlorhy- drique environ 2,57 N. Après concentration à un volume d'environ 270 ml et refroidissement à -10 pendant environ 16 heures, on recueille la substance solide de couleur tan clair et on la déshydrate pour obtenir 30,3 g de sel brut fondant au-dessus de 300 C.On recristallise une portion de 3,5 g de cette subs tance dans l'éthanol; on obtient ainsi 2,8 g du composé iiidi- qué dans le titre sous la forme du chlorhydrate fondant au- dessus de 300 ;#max-KBr 3,33 (épaulement), 3,72 (large), 6,12 RMN (d6DMSO et D2O) : # 1,80 (singulet, 12b-méthyle), 5,02 (mul- tiplet, proton en C-6) ppm. On alcalinise une portion de 300 mg du sel indiqué ci- dessus, dans l'eau, avec un excès d'hydroxyde de sodium. On extrait la base dans le chlorure de méthylène, on lave l'extrait à l'eau on le déshydrate (sulfate de sodium) et on chasse le solvant par évaporation. Il reste un résidu de couleur crème fondant à 222-224 , qu'on recristallise dans l'acétate d'éthyle pour obtenir 192 mg du composé indiqué dans le titre, fondant à 234-237 . Exemple 9 1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-12b-méthylpyrido[3',2':4,5]pyrrolo[2,3-a]quinolizine Par réduction de 5,0 g de 1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro- 12b-méthylpyrido[3',2':4,5]pyrrolo[2,3-a]quinolizine-4(1H)-one avec 2,0 g d'hydrure de lithium et d'aluminium et 350 ml de tétrahydrofuranne anhydre, comme indiqué dans l'exemple 2 (procédé 2), on obtient à partir de la fraction de tétrahydrofuran- ne 5,1 g (108%) de produit brut fondant à 156-158 . On traite une portion de 4,5 v du produit dans un mélange de méthanol et avec un excès de solution isopropanolique de gaz chlorhydrique.Par dés recristallisations successives du sel dans l'isopropanol, un mélange de méthanol et d'éther, du nit'r'D- méthane et un mélange de méthanol et d'acétone (deux fois), on obtient 1,2 g du composé indiqué dans le titre sous la forme du dichlorhydrate portant 0,5 molécule d'eau par molécule de dichlorhydrate et fondant dans la gamme de 215 à 245 . Par recristallisation d'une portion de 400 ml du produit brut t (point de fusion 156-158 ) dans l'éther, on obtient 0,25 g du composé indiqué dans le titre, fondant à 161-162 : #maxKBr 3,25 (large) . Analyse C% H% N% Calculé pour C15H19N3: 74,65 7,94 17,41 Trouvé : 74,57 8,13 17,22 Exemple 10 1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-12,12b-diméthylpyrido[3',2':4,5]pyrrolo[2,3-a]quinolizine On effectue comme indiqué dans l'exemple 3 (procédé 2) la méthylation de 2,4 g de 2,3,6,7,12,12b-hexahydro-12b-méthylpyrido[3',2':4,5]pyrrolo[2,3-a]quinolizine (2,4 g) dans 40 ml de diméthylformamide anhydre avec 0,53 g de dispersion à environ 50% d'hydrure de sodium dans l'huile minérale et 1,44 g @@@@@@@@@@@@@@@ (@@l@@ les extraits benzéniques de la fr@@@@@ @@@@@@@ @@@@@@@@@@@@@@ mure et on les charge sur cal. @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ d'activité III.Par ét@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ avec un mélange à 3:25 d'éther et de benzène, on obtient 2,0 g du composé indiqué dans le titre, sous la forme d'une huile ; RMN (CDCl3) : #1, 49 (singulet, 12b-méthyle). 3,96(12-méthyle) ppm. On traite une portion de. 1,9 g de la base indiquée cidessus avec un excès de solution isopropanolique de gaz chlorhydrique. Par recristallisation du sel ainsi formé dans l'éthanol, on obtient 1,7g du composé indiqué dans le titre sous la forme du chlorhydrate se décomposant à 288 Exemple 11 2,3,6,7,12,12b-hexahydro-12,12b-diméthylpyrido[3',2':4,5]pyr rolo[2,3-a]quinolizine-4(1H)-one On méthyle avec 0,53 g de dispersion à environ 50 % d'hy- drure de sodium dans l'huile minérale et 1,42 g d' iodure de méthyle comme indiqué dans l'exemple 3, procédé 1, une solution d,e 2,5 g de 2,3,6,7,12,12b-hexahydro-12b-méthylpyrido[3',2': 4,5]pyrrolo[2,3-a]quinolizine-4(1H)-one dans 36 ml de diméthylformamide anhydre.Les extraits benzéniques de la fraction aqueuse basique, après lavage à la saumure et déshydratation sur du sulfate de magnésium, sont chargés sur une colonne de 75 g d,1alumine neutre d'activité III. lar développement de la colonne avec un mélange d'éther et ae benzène à 3:20, on obtient 1,2 g du composé indiqué dans le titre, fondant à 159-160 . Par traitement de 1,1 g de la base indiquée ci-dessus dans l'étha avec un excès de solution isopropanollque de gaz chlorhydriquet on obtient un sel qui donne par. recristallisa-' tion dans le nitrométhane 0,7 du composé indiqué dans le titre, sous la forme du dichlorhydrate fondant à 253 ;#maxKBr 4,54, 6,11 (épaulement), 6,15 ; RMN (dDMSO) : #1,78 (singulet, 12b-méthyle), 4,11 (singulet, 12-méthyle), 4,95 (multiplet, proton en 0-6) ppm. Exemple 12 1,2,3,6,7,8a-hexahydro-8a-méthylindolizine-8(5H)-one On chauffe au reflux pendant 3 heures 200 ml de toluène, 4,1 g de méthylate de sodium et 16,0 g d'ester diméthylique d'acide 2-carboxy-2-methyl-1-pyrrolidine butyrique. On extrait le mélange avec de l'eau et on ajuste le pH des extraits aqueux rassemblés à 1 avec de l'acide chlorhydr. que concèntré Après chauffage pendant 3 heures à environ 1000, la solution acide donne un test positif au chlorure ferrique. Par conséquent on continue de chauffer pendant 10 heures, jusqu'à ce qu'on obtienne un test négatif ' La solution est évaporée à un faible volume et traitée avec un excès de carbonate de sodium et de l'éther.La phase d'éther est séparée et le résidu est tritu- ré correctement avec de l'étha Après déshydratation sur du sulfate de magnésium, les fractions rassemblées d'extraction à 11 éther sont débarrassées du solvant et huile résiduelle est distillée en donnant 4,4 g de 1,2,3,6,7,8a-hexahydro-8a- méthylindolizine-8(5H)-one bouillant à 115-119 /22 mm; #max-pellicule 5,83 ; RMN (CDCl3) : # 0,95 (singulet, 8a-méthyle ppm. Exemple 13 2,3,5,6,11,11b-hexahydro-11b-méthyl-11-propyl-1H-pyrido[3',2': 4,5]pyrrolo[3,2-g]indolizine On effectue la propylation de 6,82 g de 2,3,5,6,11,11b- hexahydro-11b-méthyl-1H-pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[3,2-g]indolizine dans environ 100 ml de diméthylformamide anhydre avec 1,59 g de dispersion à 50 % d'hydrure de sodium dans l'huile minérale et 7,07 g de p-toluènesulfonate n-propylique de la manière décrite dans l'exemple 3 (procédé 2) : on obtient à partir des extraits benzéniques de la fraction aqueuse basique, 7,2 g de produit brut.Par purification du produit sur une colonne de 240 g d'alumine (neutre, activité III), on obtient à partir des éluats benzéniques 4,99- g du composé indiqué dans le titre sous la forme d'une gomme rose pâle ; RMN (CDCl3): #1,03 (triplet, J=7 Hz, -CH2CH3), 1,58 (singulet, 11b-méthyle) et 4,17 (multiplet, 1l-méthylène) ppm.j La base indiquée ci-dessus, dans l'acétone, est traitée avec un excès de solution isopropanolique de gaz chlorhydrique. Deux recristallisations du sel ainsi formé dans un mélange de méthanol et d'acétone donnent 2,99 g du composé indiqué dans le titre sous la forme du dichlorhydrate solvaté avec un tiers de molécule d'eau par molécule de dichlorhydrate ; décomposi tion 232,5-239,5 (ramolissement 227 ) ;#maxKBr. 2,95, 4,22, 4,40, 6,15 Exemple 14 11-allyl-2,3,5,6,11,11b-hexahydro-11b-méthyl-1H-pyrido[3',2': 4,5] pyrrolo[3,2-g]indolizine Par allylation de 5,69 g de 2,3,5,6,11,11b-hexahydro-11b méthyl-1H-pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[3,2-g]indolizine dans environ 100 ml de diméthylformamide anhydre avec 1,32 g de dispersion à environ 50 % d'hydrure de sodium dans l'huile minérale et 3,33 g de bromure d'allyle comme décrit dans l'exemple 3 (procédé 2), on obtient à partir des extraits chlorométhyléni ques de la fraction aqueuse basique 5,61 g d'amine gommeuse qu'on purifie sur une colonne de 200 g dtalumine (alumine neutre, activité III).On isole des éluats de benzène-hexane à 1:1 et des éluats benzéniques 3,03 g du composé indiqué dans le titre, sous la forme d'une gomme ; #max.pellicule 6,13 10,94 RMN (CDCl3) : #1,55 (singulet, 11b-méthyle), 4,95 (multiplet, protons de 11-N-CH2- et de -CH=CH2) et 6,05 (multiplet, proton de 11-N-CH2CH=CH2)ppm. Par traitement de 2,83 g de la base indiquée ci-dessus dans l'acétone avec un excès de solution isopropanolique de gaz chlorhydrique, on obtient un sel quton recristallise deux fois danD méthanol: on obtient ainsi 2,12 g du composé indiqué dans le titre, sous la forme du dichlorh;ydrate solvaté avec un tiers de molécule d'eau par molécule de dichlorhydrate et se décomposant à 239-242 (ramollissement à 230 ) ; #max.KBr 2,93, 6,11, 10, 60 . Exemple 15 11, 11b-diéthyl-2,3,5,6,11,11b-hexahydro-1H-pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[3,2-g]indolizine Par éthylation de 5,31 g de 11-éthyl-2,3,5,6,11,11bhexahydro-1H-pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[3,2-g]indolizine dans environ 110 ml de diméthylformamide anhydro avec 1,16 g de dispersion à environ 50% d'hydrure de sodium dans l'huile minérale et 3,77 g d'iodure d'éthyle couformément du mode opératoire général de l'exemple 3 (procédé 2), on obtient à partir des extraits benzéniques de la solution aqueuse basique une huile jaune qu'on purifie sur une colonne de 200 g d'alumine neutre d'activité III.On isole des éluats benzéniques 4,81 g de produit brut sous la forme d'une substance de couleur rose pâle fondant à 80,0-83,5 On distille une portion de 500 mg du produit brut à 92-99 /10-3 mm pour obtenir 438 mg du composé indiqué dans le titre, de couleur blanche, fondant à 80,5-83,0 ; RMN (CDCl3); #0,98 (triplet, J=7 Hz, 11b-CH2CH3), 1,45 (triplet, J=7 Hz, protons de -N-CH2Ch3) et 4,28 (multiplet, 11-méthylène) ppm. Par traitement de 4,17 g du produit brut (point de fu sion 80,0-83,5 ) dans l'acétone avec un excès de solution isopropanolique de gaz chlorhydrique et recristallisation (deux fois) du sel résultant dans un mélange de méthanol et d'acé tone, on obtient 3,43 g du composé indiqué dans le titre sous la forme du dichlorhydrate se décomposant à 237-242 (ramollissement 2150). Exemple 16 11b-éthyl-1, 2, 5, 6, 11, 11b-hexahydro-11-méthyl-3H-pyrido[3', 2'4, 5]pyrrolo[3,2-g]indolizine-3-one En suivant le mode opératoire de l'exemple 3 (procédé 1), on méthyle 2,04 g de 11b-éthyl-1, 2, 5, 6, 11, 11b-hexahydro-3H pyrido[3', 2': 4, 5]pyrrolo[3,2 g;lindol.izine-3-one dans environ 60 ml de diméhtylformamide anhydre avec 0,42 g de dispersion à 50% d'hydrure de sodium dans l'huile minérale et 1,25 g d'hydrure de méthyle0,, On lave les extraits benzéniques de la fraction aqueuse basique avec de l'eau et avec de la saumure et on les déshydrate sur du sulfate de sodium. Par élimination du asolvant, on obtient 2,00 g de gomme jaune qu'on purifie sur une colonne fde 70 g d'alumine (neutre, activité III). On isole des éluats de mélange chloroforme-benzène à 1:4 et 1:1, 1,77 g du composé indiqué dans le titre sous la forme d'une substance @@@@@@@ colonne ; #KBr. max. 5,96 ; RMN (CDCl3): #0,98 (triplet, J.@. 11b-CH2CH). 3,83 (singulet, 11-méthyle) et 4,50 (multi- plet, proton en C5) ppm. Par traitement de la base indiquée ci-dessus (1,63 g) avec un excès de solution isopropanolique de gaz chlorhydrique, on obtient un sel qui, par recristallisation (deux fois) dans un mélange de chlorure de méthylène et d'acétone, donne 1,18 g de composé indiqué dans le titre sous la forme du chlorhydrate se décomposant à 264-267 . Exemple 17 12-éthyl-1, 2, 3,4, 6, 7, 12, 12b-octahydro-12b-méthylpyrido[3', 2': 4, 5] pyrrolo[2,3-g]quinolizine On effectue l'éthylation de 2,41 g de 1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b- octahydro-12b-méthylpyrido[3', 2' : 4 ,5]pyrrolo[2,3-h]quinolizine dans 36 ml de diméthylformamide anhydre avec 0,53 g de di.spersion d'hydrure de sodium dans l'huile minérale et .1,7 g d t io- dure d'éthyle dans 5 ml de diméthylformamide anhydre, comme décrit dans l'exemple 3 (procédé 2). On lave les extraits benzéniques de la fraction aqueuse basique avec de la saumure et on les charge sur une colonne de 80 g d'alumine neutre d'activité III.On isole des éluats benzéniques 1,6 g du composé indiqué dans le titre, fondant à 80 ; RMN (CDCl3): #1,45 (singulet, 12b-méthyle) et 430 (multiplet, 12-N-CH2-) ppm. On transforme une- quantité de 1,5 g de la base indiquée ci-dessus en chlorhydrate qui, après recristallisation dans l'acétonitrile, donne 0,8 g du composé indiqué dans le titre sous la forme du dichlorhydrate fondant à 232-234 . Exemple 18 12-allyl-1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b-octahydro-12b-méthylpyrido[3', 2': 4, 5]pyrrolo[2,3-g]quinolizine En utilisant und mode opératoire analogue à celui de l'exemple 3 (procédé 2), on fait réagir 4, 5 g de 1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b-octahydro-12-méthylpyrido[3', 2': 4, 5]pyrrolo[2,3-a]quinolizine dans 70 ml de diméthylformamide anhydre avec 0,98 g de disper sion à 50 % d'hydrure de sodium dans 12huile minérale et 2,37 g de bromure d'allyle dans 5 ml de diméthylformamide anhydre. On lave les extraits chloroformiques de la solution aqueuse basique avec de la saumure, on les déshydrate sur du sulfato de magnesium et on les débarasses du solvant.Par purification chro matographique du résidu sur une colonne de 150 g d'alumine neutre d'activité TITI, on obtient à partir des éluats benzéniques, 2,9 g du composé indiqué dans le titre sous la forme d'une gomme; RMN (CDCl3): 81,48 (singulat, 12b-méthyle), 5,02 (multiplet, N-CH2- et -CH=CH29, 6,02 (multiplet, N-CH2CH=CH2) ppm. Par transformation de 2,8 g de la base indiquée ci-dessus en chlorhydrate, et recristallisation du sel brut dans un mé- lange de méthanol et d'acétone, on obtient 1,6 g du composé indiqué dans le titre, sous la forme du dichlorhydrate solvaté avec un quart de molécule d'eau par molécule de sel et fondant à 2332350 ; X max. 2,95, 6,13, 10,65 . Exemple 19 1,2,5,6,11,11b-hexahydro-11b-propyl-3H-pyrido[3',2':4,5]pyrrolo [3,2-g]indolizine-3-one On fait réagir 500 ml de butylcellosolve, 40,32 g de 7 azatryptamine et 38,92 g d'acide 4-oxoheptynoïque [voir brevet des Etats-Unis d'Amérique N 2 577 133 (C.A. 46,m 6147h) et T.M. Patrick, "J. Org. Chem." 17, 1009 (1952)] et on purifie le mélange de la manière décrite dans l'exemple 5. Le produit (47,9 g) isolé après chromatographie est recristallisé dans l'acétate d'éthyle en donnant 37,55 g du composé indiqué dans le titre, fondant à 180,5-184,0 ; #KBrmax. 3,12, 5,98 : RMN (CDCl3): #0,90 (triplet, J=6Hz, 11b-CH2CH3), 4,55 (multiplet, proton en C-5) ppm. On ajoute une solution de 4,04 g de la base indiquée Ci- dessus dans le tétrahydrofuranne anhydre à 1,74 g d'acide fuma- rique dans le même solvant. Par addition subséquente d'éther et refroidissement, on obti"-nt un sel qu'on recristallise dans l'acétate éthylique (deux fois) et dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther; on obtient ainsi 1,11 g du composé indi quc dans ne titre, sous la forme e du. monofumarate se décomposant 5-167,0 . cédé 1), on méthyle 8,08 g de 1,2,5,6,11,11b-hexahydro-11b- propyl-3H-pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[3,2-g]indolizine-3-one dans 75 ml de dilléthylformamide anhydre avec 1, 58 g de dispersion à 50 j d'hydrure de sodium dans l'huile minérale et 4,68 g d'iodure de méthyle, On lave les extraits benzéniques de la solution aqueuse basique avec de l'eau et de la saumure et on les déshydrate sur du sulfate de sodium. La gomme (8,5 g) qui reste après élimination du solvant est purifiée par chromatographie sur 250 g d'alumine neutre d'activité III.On isole des éluats obtenus avec un mélange de chloroforme-benzène à 1:4 et de chloroforme-benzène à 1:1, 6,70 g du composé indiqué dans le titre, sous la forme d'une gomme incolore ; x CHCl3: 6,02 ; RMK (CDCl3): # 0,94 (triplet, J=6 Hz, 11b-CH2CH3), 3,85 (singulet, 11-méthyle, 4,53 (multiplet, proton en 0,5) ppm. Par traitement de la base indiquée ci-dessus (6,6 g) dans l'éther avec un excès de solution isopropanolique de gaz chlo rhydrique, on obtient un sel qui, par recrlstallisation (deux fois) dans un mélange de chlorure de méthylène et d'acétone, donne 5,11 g du composé indiqué dans le titre sous la forme du chlorhydrate se décomposant à 253-256 (ramollissement à 220 ). Exemple 21 2,3,5,6,11,11b-hexahydro-11b-propyl-1H-pyrido[3',2:4,5]pyrrolo[3,2-g]indolizine On effectue une réduction de 21,55 g de 1,2,5,6,11,11bhexahydro-11b-propyl-3H-pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[3,2-g]indoli zine-3-one aV."c 6,07 g d'hydrure de lithium et d r aluminium et 250 ml de tétrahydrofuranne anhydre de la manière indiquée dans l'exemple 6. La substance solide isolée des extraits chlorométhyléniques est recristallisée dans l'acétate éthylique en donnant 16,8 g du composé indiqué dans le titre, fondant à 146,0-148,5 ; RMN (CDCl3): # 0,87 (triplet, J=6 Hz, 11b-CH2CH3) ppm. Une portion de 5,11 g de la base indiquée ci-dessus, dans du tétrahydrofurane anhydre, est traitée avec un excès de solution isopropynolique du gaz chlorhydrique puis avec de l'acétone. Deux recristallisations du sol ainsi formé dans un mélange de méthanol et d'acétone donnent le composé indiqué dans le titre sous la forme du dichlorhydrate (1,35 g) se décomposant à 2512610 (ramollissement à 235 ). Exemple 22 2,3,5,6,11,11b-hexahydro-11-méthyl-11b-propyl-1H-pyrido[3',2': 4,5]pyrrolo[3,2-g]indolizine On effectue une méthylation de 7,66 g de 2,3,5,6,11,11b- hexahydro-11b-propyl-1H-pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[3,2-g]indolizinc dans 125 ml de diméthylformamide anhydre avec 1,59 g de dispersion ES 50 % d'hydrure de sodium dans l'huile minérale et 4,68 g d'iodure de méthyle de la manière indiquée dan l'exem- ple 7 (procédé 2). . On isole des extraits benzéniques de la frac tion aqueuse basiques 6,65 g d'une gomme brune qu'on charge sur une colonne de 350 g d'alumine neutre d'activité III.Par éli- mination du solvant des éluats de benzene-chloroforme à 1:1, on obtient 6,22 g du composé brut indiqué dans le titre, sous la forme d'un gomme incolore; RMN (CDCl3): # 0,87 (triplet, J=6 Hz, 11b-CH2CH3), 3,80 (singulet, 11-méthyle) ppm. On traite une portion de 6,12 g de la base indiquée cidessus, dans l'éther, avec un excès de solution isopropanolique de gaz chlorhydrique. Par recristallisation (trois fois) du sel ainsi formé dans un mélange de méthanol et d'acétone et dans un mélange de méthanol et d'éther (on ajoute une petite quantité de gaz chlorhydrique pour assurer la formation complète du. sel), on obtient 2,28 g du composé indiqué dans le ti te, sous la forme du dichlorhydrate se décomposant à 247-252 (ramollissement à 238 ). Exemple 23 11-butyl-2,3,5,6,11,11b-hexahydro-11b-méthyl-1H-pyrido[3',2': 4,5]pyrrolo[3,2-g]indolizine On effectue la butylation de 5,69 g de 2,3,5,6,11,11bhexahydro-11b-méthyl-1H-pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[3,2-g]indolizine dons 100 ml de diméthylformamide anhydre avec 1,32 g de dispersion à environ 50 % @@hydrufe de sodium dans l'huile minérale et 3,75 g de 1-bromobutane, comme indiqué dans l'exemple 3, (procédé 2).A partir des extraits @@uzéniques de la fraction aqueuse basique, on isole 6,37 g de base brute qu'on purifie sur une colonne de 200 g d'alumine neutre d'activité IIIo La gomme (3,41 g) éluée au benzène est distillée en donnant 2,71 g du composé indiqué dans le titre, sous la forme d'une huile visqueuse de couleur. Jaune pâle bouillant à 137-138 /10- mm ; RMN (CDCl3): # 1,00 (triplet, J=7 Hz, -CH2CH3), 1,58 (singulet, 11b-méthyle, 4,24 (multiplet, 11-méthylène) ppm. on trte une portion de 2,1-4 g de la base indiquée ci dessus dans l'acétone avec une solution isopropanolique de gaz chlorhydrique,puis on ajoute de l'éther. Par recristallisation (deux fois) du sel ainsi formé dans un mélange de chlorure de méthylène et d'acétone, on obtient 0,63 g du composé indiqué dans le titre, sous la forme du dîchlorhydrate se décomposant à 235-239 (ramollissement à 210 ). Exemple 24 2,3,5,6,11,11b-hexahydro-11-isoamyl-11b-méthyl-1H-pyrido[3',2': 4,5]pyrrolo[3,2-g]indolizine Par alkylation de 6,82 g de 2,3,5,6,11,11b-hexahydro-11b méthyl-1H-pyrido[3',2'-4,5]pyrrolo[3,2-g]indolizine dans 100 ml de diméthylformamide anhydre avec 1 ,59 g de dispersion à 50 % d'hydrure de sodium dans l'huile minérale et 6,54 g de 1-iodo 3-méthylbutane connue indiqué dans l'exemple 3 (procédé 2), on obtient à partir d extraits benzéniques de la fraction aqueuse basique 8,4 g de base brute.Par purification de cette amine sur une collone de 250 g d'alumine neutre d'activité III, on obtient à partir des éluats benzéniques 5,05 g du composé indi qué dans le titre sous la forme d'une gamme de couleur rose: RMN (CDCl3): # 1,01 (doublet, J=6 Hz, 1,59 (singulet, 11b-méthyle), 4,23 (multiplet, 11-méthylène) ppm. Par disolution de 4,77 g de la base indiquée ci-dessus dans de l'acétone, addition d'un excès de solution isopropanolique de gaz chlorhydrique et traitement subséquent à l'éther, on obtient un seul qu'on recristallise deux fois dans le 2-pro panol. Une recristallisation finale dans l'acétonitrile donne 2,84 g du composé indiqué dans le titre,sous la forme du dichlorhydrate solvaté avec deux tiers d'une molécule d'eau par molécule de dichlorhydrate et se décomposant, à 197-206 (ra mollissement à 182 ). #KBr 2,93, 4,01 . max. Exemple, 25 Dichlorhydrate de 1, 2, 3, 5, 6, 11, 11b-hexahydro-11, 11b-diméthyl1H-pyrido [3,2: 4,5] pyrrolo [3,2-g]indolizine On traite une solution de 56,45 g de monohydrate dtacide 2,3-dibenzoyl -2(R): 3(R)-tartrique [[&alpha;]25D -114,7 (c, 1,028, méthanol dans 200 ml de méthanol chaud (500) avec une solution de 36,20 g de 2, 3, 5, 6, 11, 11b-hexahydro-11, 11b-diméthyl-1H-pyrido [3',2': 4,5 ]pyrrolo [3,2-g]indolizine dans 100 ml de méthanol chaud (500). Après ensemencement, on maintient le mélange à environ 25 pendant 4 heures et à +8 pendant 16 heures" On recueille le produit et on le recristallise troisfois dans du méthanol pour obtenir 29,59 g (66 s) de 2,3-dibenzoyl -2(R).3(R)- tetrate de 1-2, 3, 4, 5, 6, 11, 11b-hexahydro- 11, 11b-diméthyl-1H-pyrido [3', 2': 4, 5] pyrrolo (3, 2-g] indolizine (1:1) se décomposant à 175,5-177,0 ; [&alpha;]25D -97,5 (c, 1,006, DMF). On traite une suspension de 27,17 g du sel indiqué cidessus dans 0,25 litre d'eau avec 10 ml de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 50% en poids/poids et on extrait l'amine dans l'éther. Après des lavages successifs avec de l'eau ert de la saumure, on déshydrate la solution dans l'éther sur d.u sulfate de sodium. Par élimination du solvant, on obtient 10,67 g (95 %) de 1-2, 3, 5, 6, 11, 11b-hexahydro-11, 11b-diméthyl-1H-pyrid [3', 2' : 4, 5] pyrrolo [3, 2-g] indolizine sous la forme d'une huile visqueuse légèrement jaune; [&alpha;]25D -115,8 (c, 0,9605, méthanol). Par dissolution de 10,42 g de la base huileuse indiquée ci-dessus dans 150 ml d' éthanol absolu et addj.tion de 40 ml de solution isopropanolique de gaz chlorhydrique 2,48N, on obtient un sel. Deux recristallisation du sel dans un mélange de méthanol et d'acétone donnet 11,26 g (83%) du composé indiqué dans le titre sous la forme d'une substance solide blanche se décomposant à 306,5-308,0 ; [&alpha;]25D -82,6 (c. 0,971, méthanol). Exemple 26 Dichlothydrate de d-2, 3, 5, 6, 11, 11b-hexahydro-11, 11b-diméthyl-1Hpyrido [3', 2' : 4, 5] pyrrolo [3, 2-g] indolizine Le résidu isolé par évaporation de la liqueur-mère métha brut nolique de laquelle l'isomère lévogyre / a eté séparé (voir exemple 25) est extrait par secousses avec 400 ml d'eau et 20 ml de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 50 X en poids/ poids et la base libérée est extraite à l'éther.Après lavage à l'eau et à la saumure et déshydratation sur du sulfate de sodium on évapore le solvant pour obtenir une huile de couleur brune Pour éliminer toutes les impuretés non basiques, on disscut l'huile dans 200 ml d'acide chlorhydrique lN et on lave la solution acide correctement avec de l'éther. L'alcalinisa- tion de la solution acide est suivie d'une extraction à l'éther. et la phase d'extraction à l'éther est lavée à l'eau et à la saumure0 Après déshydratation de la solution dans l'éther (sulfate de sodium) et élimination du solvant, on isole 17,84 g de base dextrogyre brute sous la forme d'une gomme brune; [&alpha;]25D +89,00 (c. 1,002, méthynol). On ajoute cette gomme (17,64 g) dans 50 ml de méthanol, à une solution chaude (environ 500) de 27,51 g de monohydrate d'acide 2,3-dibenzoyl-2(S): 3(S)-tartrique ([&alpha;]25D + 115,7 (c, 1,025, méthanol)] dans 90 ml de méthanol0 Après ensemencement, on maintient le mélange à 45 pendant 22 heures0 On recueille le sel et on le recristallise trois fois dans le méthanol ; après lavage avec de petites quantités de méthanol froid et de l'éther. apres chaque recristallisation, on obtient 27,06 g (60%) de 2,3-dibenzoyl-2(S):3(S)-tartrate de d-2, 3, 5, 6, 11, 11bhexahydro-11, 11b-diméthyl-1H-pyrrido [3', 2': 4, 5]pyrrolo[3,2-g]indolizine (1: ) se décomposant à 176-177 ; [&alpha;]25D + 99,0 (c. 1, 026, diméthylformamide); On effectue la transformation de 25,34 g du sel indiqué ci-dessus en base libre de la manière indiquée pour l'isomère lévogyre (voir exemple 25) et on obtient ainsi 9,74 g(96%) de d-2, 3, 5, 6, 11, 11b-hexahydro-11, 11b-diméthyl-1H-pyrido [3', 2' : 4, 5]pyrrolo [3, 2-g] indolizine sous la forme d'une huile visqueuse légèrement jaune: [&alpha;]D + 115,5 (c. 0.992, méthanol). On traite un portion de 9,49 g de la base indiquée ci dessus dans 150 ml d'méthanol absolu avec 35 ml de solution isopropanolique 2, 48 N de gaz chlorhydrique. La substance soli- de qui se forme est recueillie et recristallisée deux fois dans un mélange de méthanol et d'acétone en donnant 9,97 g (81 %) du composé indiqué dans le titre, se décomposant à 306,5-308,0 ; [&alpha;]26D + 82,4 (c. 1,061, méthanol). Exemple 27 2, 3, 5, 6, 11, 11b-hexahydro-11, 11b-diméthyl-1H-pyrido [3', 2' : 4, 5]pyrrolo [3,2-g]indolizine (a) On chauffe au reflux pendant 6 heures 36,8 g de méthyl- hydrazine et 12,8 g de 2-bromopyridine puis on concentre la solution réactionnelle à 50O (sous vide) pour former une huile que l'on mélange avec de la glace et on alcalinise le mélange avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 50 Vo en poids/ poids.On extrait le mélange à l'éther et on lave l'extrait à la saumure puis on le déshydrate sur du sulfate de magnésium0, Par élimination de l'éther et distillation du résidu, on obtient 4,9 g de N-méthyl-N-(2-pyridyl)-hydrazine bouillant à 74-76 /3 mm; RMN (CDCl3): 3,25 (singulet, N-CH3) ppm. G. Palazzo et L. Baiocchi ["Ann. Chim". (Rome), 55, 935 (1965); C.A. 63, 335gh (1965)] ont préparé la N-méthyl-N (2-pyridyl)-hydrazine par méthylation de 2-hydrazinopyridine à l'iodure de méthyle et à l'hydrure de sodium; Eb. 68 /0,5 mm. (b) En utilisant une période de reflux de 5 heures, , on fait réagir 146,1 g d'ester diméthylique d'acide 2-carboxy-2méthyl-1-pyrrolidinebutyrique et 35,7 g de méthylate de sodium dans 1,5 litre de toluène comme dans l'exemple 12. Après chauffage à environ 100 pendant 20 heures, on évapore à sec la solution @queuse poids et on extrait le résidu au méthanol puis on filtre l'extrait pour éliminer les matières insolubles. On débarrasse l'extrait un solvent et on redissout le résidu dans 200 ml de méthanol.On filtre la solution et on concentre le filtrage à un volume d'environ 150 @. Par addition de 450 ml d'acétone et refroidissement (45=). ou lent après séchage correct 58,2 g de chlorhydrate de 1, 2, 3, 6, 7, 8a-hexahydro-8améthylindolizine-8(5H)-one fondant à 199-201 ; #KBr max. 4,02, 5,77 ; EMN id6 DMSO): # 1,64 (singulet, 8a-méthyle) ppm (c) On chauffe 25 ml d'éthanol absolu, 2,5 g de N-méthyl N-(2-pyridyl) hydrazine (voir partie a ci-dessus) et 3,8 g de chlorhydrate de 1, 2, 3, 6, 7, 8a-hexahydro-8a-méthylindolizine -8(5H)one au bain-marie bouillant et on ajuste le pH de la solution à environ 1 avec une solution insopropanolique de gaz chlorhydrique. On chauffe ensuite la solution au bain-marie bouillant en évaporant le solvant et-on dissout le résidu gommeux dans de l'eau.On alcalinise la solution aqueuse avec une solution aqueuse dthydroxyde de sodium5 pais on extrait le mélange au chloroforme. On lave les extraits organiques à la saumure, on les déshydrate sur du sulfate de magnésium et on les débarrasse du solvant pour obtenir un résidu liquide. Par distillation de cette matière à 158 /3,10-3 mm, on obtient 3,8 g de N-méthyl-N-(2-pyridyl) hydrazo ne de 1, 2, 3, 6, 7, 8a-méthylindolizine-8(5H)-one, (CDCl3) : # 1,33 (singulet, C-Me), 3,17 (singulet, N-méthyle) ppm. (d) on chauffe au reflux pendant 30 minutes une solution de 0,5 g de N-méthyl-N-pyridylhydrazone de 1, 2, 4, 6, 7, 8a-hexahydro-8a-méthylindolizine-8(5H)-one dans 7 ml d'éther diphénylique, on la refroidit, on la dilue à l'éther et on l'extrait avec une solution aqueuse diluée d'acide chlorhydrique. L'extrait acide, après lavage à l'éther, est alcalinisé avec une solution concentrée d'hydroxyde de sodium et le mélange est extrait au chloroforme Après lavage à la saumure et déshydratation sur du sulfate de magnésium, on débarrasse la solution chloroformi- que du solvent et on chromatographie le résidu sur 12 g d'alumine neutre d'activité III. On isole des éluats benzéniques 108 mg de gomme que l'on dissout dans l'éther et cn traite la solution avec un excès de solution isopropanolique de gaz chlorhydrique. La substance solide ainsi formée est triturée à l'éther et déshydratée correctement, ce qui donne 85 mg de sol se décomposant à 301-304 (ramollissement à 298 ), qui est indentifié au dichlorhydrate du composé indiqué dans le titre par le point de fusion, le pointz de fusion en mélange, la chro matographie en couche mince et des comparaisons des spectres IR et RMN avec ceux du produit de l'exemple 3 (procédé 4). Exemple 28 1, 2, 5, 6, 11, 11b-hexahydro-11b-méthyl-3H-pyrido [3', 2' : 4, 5] pyrrolo [3,2-g]indolizine-3-thione On chauffe au reflux pendant 4 heures 100 ml de diméthoxyéthane, 2,4 g de pentasulfure de phosphore et 2,4 g de 1, 2, 5, 6, 11, 11b-hexahydro-11b-méthyl-3H-pyrido [3', 2' : 4, 5] pyrro lo[3,2-g]indolizine-3-one. Après refroidissement, on ajoute une solution aqueuse diluée d'hydroxyde d ammonium, on extrait le mélange réactionnel au chloroforme et on lave la solution organique avec une solution aqueuse diluée dthydroxyde d'ammo- nium et de la saumure, et on le déshydrate au sulfate de magnésium.Par passage de la solution chloroformique déshydratée sur une colonne de 100 g d'alumine neut-re d'activité III, puis élution au chloroforme, on obtient 2,3 g d'une substance soli de, Par reciistalli.sation de cette substance dans un mélange de chlorure de méthylène et d'acétone, on obtient 0,8 g du compose indiqué dans le titre, se décomposant à 299-300 . Analyse: C% H% N% S% Calculé pour C14H15H3S: 65,34 5,88 16,33 12,46 Trouvé : 64,98 6,09 16,05 12,51 Par exposition de 0,7 g du produit indiqué ci-dessus dans la chlorure de méthylène à un excès de solution isopropanolique de gaz chlorhydrique, suivie de l'addition d'éther, on obtient un sel qui donne par recristallisation dans un mélange de méthanol et d'acétone 0,6 g du composé indiqué dans le titre sous la forme du chlorhydrate se décomposant à 300 (ramollissement à 285 ). Exemple 29 2, 3, 5, 6, 11, 11b-hexahydro-11b-méthyl-1H-pyrido [3', 2' : 4, 5] pyrrolo [3,2-g]indolizine On chauffe au reflux 1,2 g de 1, 2, 5, 6, 11, 11b-hexahydro 11b-@@@yl-3H-pyrrido [3', 2' : 4, 5]pyrrolo[3,2-g]indolizine-3- thione dans 150 ml d'éthanol absolu avec 15 g(poids humide) de nickel de Raney (Gra@@ Co., N 28, préalablement mis en sus pension dans l'eau distillée pui.s dans l'méthanol absolu) pen- dant 2 heures, puis on filtre et on lave les matières insolubles avec 100 ml d'méthanol chaud. On rassemble les filtrats et les liqueurs éthanoliques de lavages on les débarrasse du solvant et on dissout le résidu dans une solution aqueuse diluée d'acide chlorhydrique, puis on lave la solution à l'éther.On alcalinise la solution acide s puis on l'extrait à l'éther et on lave les extraits à la saumure, puis on les déshydrate (sulfate de magnésiium). Par évaporation du solvant, on obtient 0,6 g dtune substance solide qu'on fait passer sur une colonne de 20 g d'alumine neutre d'activité III en éluant au chloroforme. La substance solide isolée des éluats chloroformique est recristallisée dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther en donnant 0,2 g d'une substance solide fondant à 290 . Par élimination du solvant de la liqueur-mère de cristallisation au chlorure de méthylène et à l'éther, qui obtient une substance solide qu'on recristallise deux fois dans l'éther.Le composé ainsi isolé, fondant à 196,5 , est l'amine mentionnée dans le titre, comme l'indiquent le point de fusion, le point de fusion en mélange et des comparaisons des spectres IR et RvE avec ceux du produit de l'exemple 2 (procédé 1)o' Les conditions utilisées dans les exemples 28 et 29 sont analogues à celles qui ont été décrites dans le brevet des Etats-Units d'Amérique N 3 454 583. Exemple ,30 4-oxyde de 2, 3, 5, 6, 11, 11b-hexahydro-11, 11b-diméthyl 1H-pyrido-[3', 2' : 4, 5]pyrrolo[3,2-g]indolizine. On agite une solution de 2,41 g de 2, 3, 5, 6, 11, 11b- hexahydro-11, 11b-diméthyl-1H-pyrido [3', 2' : 4, 5]pyrrolo[3,2-g] indolizine dans 25 ml de tétrahydrofuranne anhydre, en la maintenant à 0 , tout en ajoutant une solution de 1,73'g d'acide m-chloroperoxybenzoïque dans 25 ml de tétrahydrofuranne anhydre, goutte à goutte en 5 mn. Après agitation pendant 0,5 heure à 00, on ajoute 9,0 ml de solution isopropanolique de gaz chlorhydrique 2,3 N et on continue d'agiter pendant 0,5 heure. On ajoute 20 ml d'acétone pour faciliter la filtration et on recueille le produit, on le lave à l'acétone et on le déshydrate. Deux recristallisations du produit brut dans le méthanol donnent 1 ,7 g du composé indiqué dans le titre, sous la forme du dichlorhydrate se décomposant à 270-278 . Exem'ole 31 11-amyl-2, 3, 5, 6, 11, 11b-hexahydro-11b-méthyl-1H-pyrido [3', 2' : 4, 5]pyrrolo[3,2-g]indolizine En procédant comme indiqué dans l'exemple 3 (procédé .2), on fait réagir 6,82 g de 2, 3, 5, 6, 11, 11b-hexahydro-11 b-méthyl-1H-pyrido[3', 2' : 4, 5]pyrrolo[3,2-g]indolizine dans 100 ml de diméthylformamide anhydre 1, 59 g de dispersion à 50 Vc d'hydrure de sodium dans l'huile minérale et 4,99 g de 1-bromo- pentane. On isole des extraits benzéniques de la solution aqueuse basique, 8,2 g de gomme jaune visqueuse qu'on purifie par chromatographie sur une colonne de 250 g d'alumine neutre d'activité III. Par élimiation du solvent des éluats benzéniques, on obtient 4,75 g du composé indiqué dans le titre, sous la forme d'une gomme rose pâle; RMN (CDCl3): # 0,93 (triplet, -CH2OH3), 1,65 (singulet, 11b-méthyle), 4,25 (multiplet, 11-méthylène) ppm. Par traitement d'une solution de 4,60 g de la base in diquée ci-dessus dans l'acétone avec un excès de solution isopropisolique de gas chlorhydrique, suuvi de l'addition d'éther, on obtient un sel qu'on recristallise (deux fois) dans un mélange de chlorure de méthylène et d'acétone pour obtenir 3,04 g du composé indiqué dans le titre sous la forme du dichlothydrate solvaté avec un quart de molécule d'eau par molécule de dichlorhy drate et se décomposant à 194-199 ; # KBr max. 2,92, 4,15 . Exemple 32 L'activité analgésique des composés de formule 1 peut être mise en évidence et évaluée chez les rats, en utilisant la méthode suivante On utilise des groupes d'au moins cinq rats. On dispose chaque rat -de manière qu'un faisceau lumineux de forte intensité tombe sur l'extrémité de sa queue. On ajuste l'intensité du fais- ceau de manière qu'un rat réagisse à. la chaleur ainsi produite en retirant sa queue du faisceau en trois à huit secondes. On utilise comme témoin la moyenne de trois mesures effectuées à des intervalles de 10 mn.Le composé d'essai est ensuite adminis- tré, et les temps de réaction sont mesurés toutes les trente mi- nutes pendant une période de deux heures. On compare le temps de réaction après l'administration du médicament, è. la valeur moyenne mesurée comme témoin, par analyse statistique. L'activité analgésique est indiquée par l'aptitude du composé à prolonger le temps de réaction. La dose DE50 est définie comme étant la dose de substance d'essai suffisante pour que 50 Vo des animaux d'essai présentent une réponse positive.Lorsque la 2, 3, 5, 6, 11, 11b-hexahydro-11, 11b-diméthyl-1H-pyrido[3', 2' : 4, 5]pyrrolo [3,2-g]indolizine est utilisée sous la forme du dichlothydrate dans l'essai décrit. ci-dessus, elle présente ure dose DE50 de 0,09 mg/kg (par voie orale) et de 0,12 mg/kg par voie intramusculaire; le dichlorhydrate de 2, 3, 5, 6, 11, 11b-hexahydro-11b-méthyl-1H-pyrido[3', 2' : 4, 5]pyrrolo[3,2-g]indolizine, a une dose DE50 de 6 mg/kg (par voie orale) et de 4,75 mg/kg (par voie intramusculaire). Dans cet essai, la morphine a une dose DE50 de 10 mg/kg par voie orale et de 2,0 mg/kg par voie intramusculaire. Les composés suivants présentent une activité analgésique par administration intrapéritoréale (aucun cas mortel Composé de l'exemple: Dose (mg/kg), Réponse (b) (a) voie intra péritonéale 2 12,5 3/5 3 0,052 6/10 4 C,78 5/10 6 6,25 4/5 7 6,25 5/5 8 6,25 5/5 9 3,12 5/19 10 3,12 8/10 14 1,56 5/) 15 6,25 5/5 17 6,25 10/10 18 3,12 9/10 21 12,5 2/6 22 25 6/6 25 6,25 5,5 24 6,25 5/6 0,078 4/6 25 6,25 3/6, 4/6 30 1,56 10/10 0,39 8/10 31 6,25 2/6 (a) Les composés sont expérimentés sous la forme des sels décrits dans les exemples indiqués. (b) Nombre de rats donnant une réponse positive Nombre total de rats dans le groupe 41 @ai Par voie intrapéritonéale 10 dans DE50 de la mor@@@ de 3,5 mg/kg. Exemple 33 On prépare une solution injectable à de Dichlorhydrate de 2, 3, 5, 6, 11, 11bhexahydro-11, 11b-diméthyl-1H-pyrido [3', 2' : 4, 5]pyrrolo[3,2-g]indolizine 50 mg Acétate de sodium anhydre 60,15 mg Phénol 50 mg Acide acétique cristallisable, quantité suffisante pour pH 5 Eau pour injectables, quaiftité suffisante pour 50 Le phénol et l'acétate de sodium sont dissous dans 40 ml de l'eau. L'ingrédient actif est ensuite dissous dans la solution. Le pH de la solution est ajusté- à l'acide acétique cristallisable. De l'eau pour injectables est fialement ajoutée de manière à ajuster le volume de la solution à 50 mI. La solution contenant 1 mg/ml de médicament est soumise à une filtration stérile et introduite dans des conditions aseptiques dans des fioles ou des ampoules stériles. Exemple 34 On prépare des comprimés destinés à l'administration par voie orale, avec la formulation suivante : Dichlothydate de 2, 3, 5, 6, 11, 11bhexahydro-11, 11b-diméthyl-1H-pyrido [3', 2' : 4, 5]pyrrolo[3,2-g]indolizine 0,5 mg Cellulose microcristalline, N.F. 30,0 mg Stéarate de magnésium, U.S.P. 0,3 mg "Amberlite" IRP 88 1,0 mg Lactose 68,2 mg 100,0 mg On mélange les ingrédients, on les broie, on les mélange do nouveau et on les transforme en comprinoè-.s contenant 0,5 mg d'ingrédient actif. REVENDICATIONS . Nouveau composé, caractérisé par le fait qu'il répond aux fornules générales (dans lesquelles X désigne deux atomes d'hydrogène ou un groupe oxo ; R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 à C5 ou un groupe allyle ; R1 est un groupe méthyle, éthyle ou n-propyle ; R est un groupe alkyle en C1 à C5 ou allyle ; et n est égal à 1 ou 2), ce composé se présentant également sous la forme de ses sels d'addition d'acides acceptables du point de vue. pharmacologique. 2. Composé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule générale (dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 à C5 ou alkyl; R1 est un groupe méthyle, éthyle ou n-propyle: et n'est égal à 1 ou 2), ce composé se présentant égale ont sous la forme de ses sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmacologique. 3. La 2, 3, 5, 6, 11, 11b-hexahydro-11, 11b-diméthyl-1H pyrido [3', 2' : 4, 5]pyrrolo[3,2-g]indolizine ou ses sels accep tables du point de vue pharmacologique, la d-2, 3, 5, 6, 11, 11b-hexahydro-11, 11b-diméthyl1H-pxrido[3', 2' : 4, 5]pyrrolo[3,2-g]indolizine, la 1-2, 3, 5, 6, 11, 11b-hexahydro-11, 11b-diméthyl-1Hpyrido[3', 2' : 4, 5]pyrrolo[3,2-g]indolizine, la 2, 3, 5, 6, 11, 11b-hexadyro-11b-méthyl-1H-pyrido [3', 2' : 4, 5]pyrrolo[3,2-g]indolizine, la 11-éthyl-2, 3, 5, 6, 11, 11b-hexahydro-11b-méthyl-1Hpyrido[3', 2' : 4, 5]-pyrrolo[3,2-g]indolizine, la 11b-éthyl-2, 3, 5, 6, 11, 11b-hexahydro-1H-pyrido [3', 2' : 4, 5]pyrrolo-[3,2-g]indolizine, la 11b-éthyl-2, 3, 5, 6, 11, 11b-hexahydro-11-méthyl1H-pyrido[3', 2' : 4, 5]-pyrrolo[3,2-g]indolizine, la 1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b-octahydro-12b-méthylpyrido[3', 2' : 4, 5]pyrrolo-[3,2-a]quinolizine, la 1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b-octahydro-12, 12b-diméthylpyrido[3', 2' : 4, 5]pyrrolo[2,3-a]quinolizine, la 11, 11b-diéthyl-2, 3, 5, 11, 11b-hexahydro-1Hpyrido[3', 2' : 4, 5]pyrrolo-[3,2-g]indolizine, la 2, 3, 5, 6, 11, 11b-hexahydro-11b-méthyl-11-propyl1H-pyrido[3', 2' : 4, 5]pyrrolo[3,2-g]indolizine, la 11-allyl-2, 3, 5, 6, 11, 11b-hexahydro-11b-méthyl-1Hpyrido[3', 2' : 4, 5]pyrrolo[3,2-g]indolizine, la 12-éthyl-1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b-octahydro-12b-méthylpyrido[3', 2' : 4, 5]pyrrolo[2,3-a]quinolizine, la 12-allyl-1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b-octahydro-12b-méthylpyrido[3', 2' : 4, 5]pyrrolo[2,3-a]quinolizine, la 2, 3, 5, 6, 11, 11b-hexahydro-11b-propyl-1H-pyrido [3', 2' : 4, 5]-pyrrolo[3,2-g]indolizine, la 2, 3, 5, 6, 11, 11b-hexahydro-11-méthyl-11b-propyl1H-pyrido[3', 2' : 4, 5]pyrrolo[3,2-g]indolizine, la 11-butyl-2, 3, 5, 6, 11, 11b-hexahydro-11b-méthyl-1Hpyrido[3', 2' : 4, 5]pyrrolo[3,2-g]indolizine, la 2, 3, 5, 6, 11, 11b-hexahydro-11-iscamyl-11b-méthyl1H-pyrido-[3', 2' : 4, 5]pyrrolo[3,2-g]indolizine, ou la 11-amyl-2, 3, 5, 6, 11, 11b-hexahydro-11b-méthyl-1Hpyrido[3', 2' : 4, 5]pyrrolo[3,2-g]indolizine, suivant la revendication 2. 4. Composé, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule générale (dans laquelle R désigne un atone d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ; R1 est un groupe alkyle inférieur ; n est égal à 1 ou 2); ce composé se présentant également sous la forme de ses sels d'addition d'acides. 5. La 1, 2, 5, 6, 11, 11b-hexahydro-11b-méthyl-3Hpyrido[3', 2' : 4, 5]pyrrolo[3,2-g]indolizine-3-one, la 1, 2, 5, 6, 11, 11b-hexahydro-11, 11b-diméthyl-3Hpyrido[3', 2' : 4, 5]pyrrolo[3,2-g]indolizine-3-one, la 11b-éthyl-1, 2, 5, 6, 11, 11b-hexahydro-3H-pyrido [3', 2' : 4, 5]pyrrolo[3,2-g]indolizine-3-one, la 11b-éthyl-1, 2, 5, 6, 11, 11b-hexahydro-11-méthyl-3Hpyrido[3', 2' : 4, 5]pyrrolo[3,2-g]indolizine-3-one, la 2, 3, 6, 7, 12, 12b-hexahydro-12b-méthylpyrido [3', 2': 4,5]pyrrolo[2,3-a]-quinolizine-4(1H)-one, la 2,3,6,7,12,1 2b-hexanydro-i 2,1 2b-diméthylpyrido- [3', 2' : 4, 5]pyrrolo[3,2-g]indolizine-4(1H)-one, la 1 ,2,5,6 111,1 1b-hexahydro-11b-propyl-3H-pyrido- [3', 2' : 4, 5]pyrrolo[3,2-g]indolizine-3-one, ou la 1 2,5,6, t 1, , 1 1b-hexahydro-11-méthyl-11b-propyl- 3H-pyrido[3', 2' : 4, 5]pyrrolo[3,2-g]indolizine-3-one, suivant la revendication 40 6. Composé suivant la revendication 1, caractérise par le fait qu1il répond è. la formule générale (dans laquelle R1 est un radical méthyle, éthyle, ou n-propyle R2 est un groupe alkyle en C1 à C5, et n est égal à 1 ou 2), ce composé se présentant également sous la forme de ses sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmacologique. 7. Le 4-oxyde de 2, 3, 5, 6, 11, 11b-hexahydro-11, 11b- diméthyl-1H-pyrido[3', 2' : 4, 5]pyrrolo[3,2-g]indolizine, suivant la revendication 6. 8. Composition destinée à être administrée à un animal à sang chaud, caractérisée par le fait qu'elle- continent, sous la forme posologique unitaire (a) un composé répondant à l'une des formules (dans lesquelles R est un tome d'hydrogène, un groupe azotyle en C1 à C5 ou un groupe allyle; R est un groupe méthyle, éthyle ou n-propyle; R est un groupe alkyle en C1 à C5 ou alkyle; et n est égale à 1 ou 2), ou un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmacologique de ce composé; et ('b) un support acceptable du point de vue pharmacologique. 9. Composition suivant la revendication 8, caracté- risée par le fait que le composé est la 2, 3, 5, 6, 11, 11b-hexahydro- 11, 11b-diméthyl-1H-pyrido[3', 2' : 4, 5]pyrrolo[3,2-g]indolizine. 10. Procédé de préparation de composés de formules générales (dans lesquelles X désigne deux atomes d'hydrogène ou un groupe oxo -; R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 à C5 ou un groupe allyle, R est un groupe méthyle, éthyle ou n-propyle; R est un groupe alkyle en C1 à C5 ou allyle; et n est égal à 1 ou. 2) et de leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmacologique, procédé caractérisé par le fait qu'il consiste (a) à réduire un composé de formule générale (dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 à C5; R est un groupe méthyle, éthyle ou n-propyle; et n est égale à 1 ou 2; 4 et @ désignent, indépendamment, de l'oxygène @@ soufre et deux atomes d'hydrogène, à condition que l'un des symboles Z et W désigne toujours un groupe oxo ou du soufre) et, le cas échéant, à alkyler un composé dans lequel R est un atome d'hydrogène, sur l'atome indolique d'azote, avant ou après le réduction pour introduire le groupe alkyle ou allyle R ; ou (b) à alkyler un composé de formule générale: (dans laquelle R1 est un groupe méthyle, éthyle ou n-propyle ; Z et W désignent. indépendamment l'un de l'autre, un groupe oxo, un atome de soufre OU deux atomes d'hydrogène ; et n est égal à 1 ou 2) sur l'atome indolique d'azote pour introduire le groupe allyle ou allyle (R) ; et, le cas échéant, avant ou après l'alkylation, à réduire un composé dans lequel Z ou W désigne un groupe oxo ou du soufre ; ou (c) à faire réagir un composé de formule générale : (dans laquelle R est rni atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en CI à C5) avec le composé de formule générale : (dans laquelle R1 est un groupe méthyle, éthyle ou n-propyle, X est un groupe oxo ou deux atomes d'hydrogène, et n est égal à 1 ou 2) par le procédé à l'indole de Fischer, éventuellement en présence d'un catalyseur acide ; et, le cas échéant, à réduire un produit dans lequel X est un groupe oxo ; et à alkyler éventuellement un produit dans lequel R est u-n atome d'hydrogène, sur l'atome indolique d'azote, soit avant, soit après la réduction facultative pour introduire le groupe alkyle ou allyle (R), ou (d) à faire réagir un composé de formule générale (dans laquelle R est un atome d'hydrogène, ou un groupe alkyle en C1 à C5) avec un céto-acide de formule générale (dans laque.l'.e R' est un groupe méthyle, éthyle ou n-propyle et n est égal à 1 ou 2) ou son dérivé fonctionnel, par exemple une lactone d'énol de formule générale: et à cycliser tout composé intermédiaire à chaîne ouverte et le cas échéant, à réduire le produi: et, éventuellement, à alkyler un produit dans lequel R est un atome dthydrogene, sur l'atome indolique d' azote, avant ou après la réduction facultative, pour introduire le groupe alkyle ou allyle (R), (e) à faire réagir un composé de formule générale ;; (dans laquelle Y est un anion halogénure, n est égal à 1 ou 2 et R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 à C5 ou un groupe allyle) avec un réactif méthylique, éthylique ou n-propylique de Grignard (R MgX) ou un réactif du type méthyl-, éthyle ou n-propyl-lithium (R Li) pour introduire le groupe méthyle, éthyle ou n-propyle (R), (*) à réduire un composé de formule générale (dans laquelle R1 est un groupe méthyle, éthyle ou n-propyle, n est égal à I ou 2 et R4 est un groupe alkyle insaturé en C2 à C4); ou (g) à oxyder un composé de formule générale (dans laquelle R2 est un groupe alkyle en C1 à C5 ou allyle, R1 est un groupe méthyle. éthyle ou n--propyle, et n est égal à 1 ou 2) avec un peroxy-acide ;ou (h) à dédoubler un mélange racémique d'un composé de formule générale (dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 à C5 ou un groupe allyle ; R1 est un groupe méthyle, éthyle ou n-propyle et n est égal à 1 ou 2) ou (i) à traiter l'un quelconque des produits des opérations (a) à (h) ci-dessus sous la forme de la base libre avec un acide acceptable du point de vue pharmacologique, pour former un sel d'addition acide acceptable du point de vue pharmacologique de ce produit. 11. Procédé suivant la revendication 10, pour la préparation d'un composé de formule générale (dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 en @@@@@@ allyle. R est un groupe méthyle, éthyle ou n-propyle ci n est égal à 1 ou 2), procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à réduire un composé de formule générale: (dans laquelle R, R1 et n ont les définitions données ci-dessus et W est un groupe oxo ou un atome de soufre) et, le cas échéant, à alkyler un composé dans lequel R est un atome d'hydrogène, sur l'atome indolique d'azote avant ou après la réduction, pour introduire le groupe alkyle ou allyle (R). 12. Procédé suivant la revendication 10, pour la préparatiôn d'un composé de formule générale (dans laquelle W désigne deux atomes d'hydrogène ou un groupe oxo, R est un groupe aikyle en C1 à C5 ou allyle, R1 est un groupe méthyle, éthyle ou n-propyle et n est égal à 1 ou 2), caractérisé par le fait qu'il consiste à alkyler un composé de formule générale (dans laquelle W désigne deux atomes d'hydrogène, un groupe oxo ou un atome de soufre et R et n ont les définitions données cisur l'atome indolique d'azote pour introduire le groupe alkyle ou allyle (R) et, le cas échéant, à réduire un composé dans lequel X est un groupe oxo ou un atome de soufre avant ou après l'étape d'alkylation 13. Procédé suivant 12 revendication 10, pour la. préparation d'un composé de formule générale dans laquelle R est un atome dhydrogène ou un groupe alkyle en C1 è C5 ou allyle, R est un groupe méthyle, éthyle ou n-propyle, et n est égal à 1 ou 2), procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir un composé de formule générale: (dans laquelle est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyl en C1 à C5) @@@@@@@ un composé de formule générale: (@ @@@ @@@ @@tion @@@ ci-dessus) éventuellement en présence d'un catalyseur acide, et, le cas échéant, à alkyler un produit dans lequel R est un atome dthydrogène, sur l'atome indolique d'azote pour introduire le groupe alkyle ou allyle (R). 14. Procédé suivant la revendication 10, pour la préparation d'un composé de formule (dans laquelle X désigne deux atomes d'hydrogène ou un groupe oxo, R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 à C5 ou un groupe allyle, R est un groupe éthyle, méthyle ou n-propyle et n. est égal à 1 ou 2), procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir un composé de formule générale (dans laquelle R désgine un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 à C5) avec un céto-acide de formule générale: R-COCH2(CH2)n-COOM (dans laquelle R et n ont les définitions données ci-dessus) ou avec la lactone d'énol de formule générale:: (dans laquelle R1 et n ont les définitions données ci-dessus) et à cycliser tout composé intermédiaire à channe ouverte, et, le cas échéant, à réduire le produit et à alkyler éventuellement le produit dans lequel R est un atome dthydrogène, sur l'atome indolique d'azote avant ou a.près la réduction facultative, pour introduire le groupe alkyle ou allyle (R). 15. Procédé suivant la revendication 10, pour la préparation d'un composé de formule générale : (dans laquelle R est un groupe alkyle en C1 à C5 ou allyle, R est un groupe méthyle, éthyle ou. n-propyle, et n est égal à 1 ou 2), procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à oxyder avec un peroxy-acide, un composé de formule générale 16. Procédé suivant la revendication 10, caracté risé par @@@ @@@ un mélange ra@@@ d'un com- posé de formule générale: (dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 à C5 ou un groupe allyle, R1 est un groupe méthyle, éthyle ou n-propyle et n est égal à 1 ou 2.