FR 2185401 A1 19740104 FR 7218880 A 19720526 L'invention se rapporte à un médicament destiné au traitement des insuffisances circulatoires cérébrales associées ou non à l'hypertension artérielle, au trouble du métabolisme des lipides ou de l'acide urique. Elle concerne aussi bien le traitement des insuffisances circulatoire, liees à la sénescence que celles siègeant sur un territoire particulier : insuffisance vertébro basilaire par exemple, ou que celles provent des suites d'un accident ai tel que l'hé;niplégie. Afin de mettre en évidence les effets du médicament objet de llinve tion, on rappellera que 11 altération progressive des facultés psychiques et intellectuelles qui survient inéluctablement avec ltage est actuellement rapportée à l'oxygénation insuffisante de l'encéphale. Les besoins en oxygène du cerveau sont en effet énories et cet organe, dont le poids ne dépasse pas 2 % de la masse corporelle, utilise 10 % de la totalité de l'oxygène respiré. C'est pourquoi ine privation totale en oxygène entrasse des lésions cérébrales irréversibles en moins de 3 minutes. Mais, si ce déficit en oxygène est souvent moins important et moins brutal, il peut se prolonger des mois ou des années et aboutir progressivement à des résultats analogues. Cette souffrance cérébrale, aigüe ou chronique, est toujours d'origine circulatoire et en rapport avec la constitution d'un processus pathologique particulier, l'athérosclérose. Celui-ci qui consiste schématiquement en un dépit progressif sur la paroi artérielle de substances lipidiques tend à provoquer une oblitération progressive de la lurnière du vaisseau, source de réduction des apports en oxygène et en substances énergétiques comme le glucose, indispensable au métabolisne normal correct du neurone. I1 en résulte rapidement un état de souffrance cellulaire avec peu à peu, constitution d'un véritable cercle vicieux car le neurone dans cet état est encore moins capable d'utiliser le reste d'oxygène et de glucose qui lui parvient. Les traitements proposés jusqu'alors consistèrent dans un premier stade à essayer de compenser la réduction des apports, grâce à une vaso-dilatation sur les vaisseaux rétrécis et surtout sur la circulation collatérale de suppléance qui ne manque jamais de se développer en permettant à la circulation sanguine de contourner l'obstacle. Un moyen proche fut d'utiliser une substance antispasmodique car malheureusement bien souvent ces artères collatérales sont en état de spasme pernlanent et donc inutiles. Un progrès thérapeutique fut ensuite marqué par l'apparition de substances dites oxygénatrices cérébrales comme la Vincamine, alcaloïde de formule C21 H26 03 N2 qui rend au neurone altéré la capacité d'extrair Cependant, en dépit des progrès réalisés on ne parvenait pas N traiter rapidement les insuffisances circulatoires cérébrales. L'objet de l'invention est un médicament permettant de traiter erficacement les insuffisances circulatoires liées ou non N la sénescence, qu'elles soient localisées ou non sur un territoire particulier, quelles proviennent ou non d'un accident aigU ou qutelles soient encore associées ou non Selon ltinvention, le médicament est composé de deux corps, l'un étant un vaso-dilatateur à action antispasmodique, l'autre étant un oxygénateur, les corps composants étant de préférence la papavérine en tant que vasodilatateur antispasmodique, l'autre la vincamine. Les propriétés physiologiques et pharmacologiques ae ces composants étant bien cornues, on aurait pu s'attendre à aucune propriété pharmacologique nouvelle. t)r, comme on le verra plus loin, il a été démontré que l'absorption simultanée de ces produits entrat;;ïait une synergie telle que des doses allant de 10 à 20 mg de vincamine et de 2 à 1G cg de chlorhydrate de papavérine apportaient soit une disparition totale des troubles résultant d'insuffisances circulatoires cérébrales dssociées ou non à l'hypertension artérielle, au trouble du métabolisme des lipides ou de l'acide urique, soit au moins une très importante amélioration alors que le traitement par l'un ou l'autre des composants ou méme leur prise non simultanée n1 apportait aucun résultat semblable.Il en est de meme en ce qui concerne le traitement des insuffisan- ces circulatoires liées à la sénescence ou à un territoire particulier insuffisance vertébro basilaire par exemple, ou provenant d'accident aig8 comme l'hémiplégie. On constate qu'à une triple action simultanée : vaso-dilatatrice, antispasmodique et oxygénatrice cérébrale, stajoute un apport extrtêmement rapide de ltoxygénateur sans aucune dégradation de ltoxygénateur, contrairement aux médicaments antérieurs. Cette simultanéité d'action prend toute son importance si l'on se souvient de la rapidité avec laquelle les lésions définitiies peuvent s'installer. Le vaso-dilatateur retenu est la papavérine en raison de ses effets bien connus et notamment de son activité antispasmodique et de son absence de toxicité et de sa bonne tolérance. En effet, les vaso-dilatateurs peuvent agir par différents mécanismes notamment par action sur les muscles lisses de la media (tunique moyenne) des artères et artérioles soit directement (action musculotrope directe), soit par l'intermédiaire du système nerveux sympathique ou para-sympathique. En raison d'un système régulateur autonome les vaisseaux cérébraux ne répondent que très peu à la commande nerveuse et ce sont les substances à activité musculotrope directe comme la papavérine qui se montrent efficaces.C'est ainsi que pour Gottstein, la papavérine est le médicament le plus actif sur le débit de l'artère vertébrale, alors que Jayne conclut N un résultat analogue sur le débit cérébral. Fait encore plus intéressant, Nui et Sciagsa ont pu montrer que l'augmentation du débit est plus importante du ceté lésé que du ceté sain, gracie à l'étude rhéographique du système vasculaire cérébral. L'activité de la papavérine s'explique aisément si l'on se souvient que le débit dans une artère dépend de la puissance quatrième du rayon du vaisseau. L'oxygénateur cérébral est la vincamine. Cette substance est déjà utilisée dans le traitement des insuffisances circulatoires cérébrales, mais seule. Elle n'a des propriétés vasodilatatrices que fort limitées et ne s'exerçant que sur les vaisseaux de petit et moyen calibre selon les études cliniques et pharmacologiques. Par contre, la vincamine améliore considérablement le métabolisme cérébral comme le montrent de nombreux tests ; ainsi l'injection intra-carotidienne chez l'homme de 15 à 20 mg de vincamine détermine une augmentation de 1,22 vol de la différence artérioveineuse en oxygène alors que celle en gaz carbonique passe de 6,49 vol % à 8,18 vol % tandis que le coefficient respiratoire CO se normalise.Parallèlement, la différence C02 artério-veineuse en acide lactique se réduit, ce qui montre bien la reprise normale en aerobiose de la dégradation du glucose. L'étude de l'électro- encéphalogramme vient confirmer ces résultats en objectivant dès la 2ème minute qui suit l'injection du produit chez l'homme, le retour à un rythme régulier, bien synchronisé avec disparition des ondes lentes anormales. Cependant, pris isolément, ni la vincamine ni la papavérine ne permettent le traitement des accidents aigus de l'insuffisance circulatoire. On constate en effet dans l'un et l'autre cas, soit aucune disparition des troubles provoqués par l'insuffisance circulatoire, soit une amélioration légère mais qui ntapparatt qui après un traitement prolongé et qui en général n' est pas définitive. Par contre, si l'on injecte un mélange composé de 10 à 20 mg de vincamine et de 2 à 10 cg de chlorhydrate de papavérine sous forme d'ampoule injectable, on constate une amélioration sensible et immédiate. A titre d'exemple, chez un sujet de 72 ans avec des antécédents d'infarctus myocardique et d'artériopathie des membres inférieurs, témoignant de la diffusion importante du processus athéromateux, une série de 4 injections intra-veineuses d'un mélange composé de 20 mg de vincamine et 10 cg de papavérine entratna très rapidement au cours d'un ictus apopleptique une reprise de la conscience, eL quelques heures, là où une série d'injections intra-veineuse de 10 cg de papavérine, suivie d'une autre série de 20 mg de vincamine, n'avait entratné aucune modification sensible du coma et de llhétniplégie. La poursuite des injections intra-veineuses du mélange papavérine-vincamine, au rythme de 2 par jour favorisa ensuite la reprise de la parole, rendant le lever très vite possible avec récupération rapide de l'hémiplégie. Chez un autre sujet souffrant d'un vertige de Ménières (que l'on s'accorde à rattacher à un trouble tensionnel endo-labyrinthique, lui-même sous la dépendance d'un dérèglement neuro-vasculaire) l'injection intra- veineuse du mélange a permis de juguler en 24 heures la triade vertige, bourdonnement et surdité, alors que l'utilisation de Vincamine seule était restée inefficace. Un 3ème exemple, ophtalmologique celui-là, nous est fourni par le cas de ce patient venant de présenter une oblitération de l'artère centrale de la rétine avec cécité brutale unilatérale. Le recours successif S la papavérine et à la vincamine n'entratna guère de modification alors qu'unie amélioration commença à se dessiner des la première injection intra-veineuse du mélange avec récupération progressive en quelques jours d'une acuité visuelle satisfaisante. Dans ces trois exemples, il a donc bien été constaté une véritable synergie entre les deux produits lorsqu'ils sont utilisés simultanément, grâce aux propriétés antispasmodiques et vaso-dilatatrices de la papavérine venant renforcer l'action oxygénatrice et métabolique de la vincamine. Un autre objet de l'invention est un médicament du type indiqué à base de vincamine ou de papavérine se présentant sous une forme permettant non seulement une action immédiate mais encore une action continue, curative et préventive. Selon un mode de présentation préféré, le médicament est sous la forme d'un comprimé à double noyau - le premier externe à absorption gastrique et contenant de la papavérine et de la vincamine, - le second, interne à absorption intestinale lente avec de la papavérine, de la vincamine et de acide ascorbique. Les quantités de produit actif incluses dans chaque couche peuvent aller, pour le noyau externe de 2 cg à 10 cg de papavérine et de 2 mg à 10 mg de vincamine. Pour le noyau interne, il serait possible dtenvisager de 5 cg à 15 cg de papavérine et de 5 mg à 15 mg de vincamine, soit des doses totales allant de 7 à 25 cg de papavérine et de 7 à 25 mg de vincamine. Le dosage d'acide ascorbique contenu dans le noyau interne doit constituer un mélange équimolé salaire avec le dosage de vincamine contenu dans ce mime noyau interne. Ltintértt de cette formule est d'assurer une libération progressive et simultanée d'un vaso-dilatateur et d'un oxygonateur cellulaire dont la synergie est immédiate. Elle est en outre renforcée par l'acide ascorbique qui joue un ralle fondamental dans le processus d'oxyde réduction au niveau du métabolisme cellulaire et entrave la génèse de l'athérosclérose. L'adjonction d'acide ascorbique en provoquant une acidification du milieu intestinal assure une absorption effective et complète de la totalité du comprimé aussi bien au niveau de l'estomac que de ltintestin grêle. La couche externe à absorption gastrique permet d'agir pendant 2 à 3 heures.La couche interne à absorption intestinale intervient ensuite et se prolonge plusieurs heures. L'absorption du médicament est ainsi étalée au total sur une dizaine d'heures et permet une activité maximum sans à-coup, cette activité se prolongeant la nuit grtce à deux seules prises par jour espacées de 10 à 12 heures. Ainsi, alors que les médicaments antérieurs n1 avaient une certaine efficacité que dans des cas bien précis et très limités, ce nouveau médicament entratne des résultats immédiats et progressifs dans tous les cas d'insuffisances circulatoires cérébrales par effet de synergie du vaso-dilatateur antispasmodique et de l'oxygénateur auquel su ajoute un effet de synergie anti athérogène de l'acide ascorbique combiné aux deux autres composés et agissant d'une manière continue pendant la lente absorption au niveau de l'intestin grele. Chez tous ces patients atteints d'insuffisance circulatoire cérébrale, soit liée à la sénescence, soit siégeant sur un territoire particulier (insuffisance vertébro basilaire par exemple) soit dans les suites d'un accident aigX (hémiplégie) la médication a entratné une amélioration importante des signes de l'insuffisance circulatoire, permettant une récupération plus rapide après hémiplégie et meme très souvent une disparition totale des vertiges et des troubles de l'équilibre dans les insuffisances vertébrobasilaires. Enfin, on peut associer la présente médication à toute substance thérapeutique efficace dans les cas où l'insuffisance circulatoire est associée à divers états : hypertension artérielle, trouble du métabolisme des lipides ou de l'acide urique commue par exemple un hypotenseur, un hypolipémiant ou hypocholestérolémiant, un antivertigineux, un hypo-uricémiant ou un neurostimulant. REVENDICATIONS 10) Médicament caractérisé en ce qu'il se ccnipose d'un mélange de 7 à 25 ms de vincamine et de 2 à 25 cg de chlorhydrate de papavérine par dose au rythme de 1 à 2 par jour. 20) Médicament tel que revendiqué en 1 se présentant sous forme d'ampoule injectable à raison de 10 à 20 mg de vincamine et de 2 N 10 cg de chlorhydrate de papavérine par dose. 30) Médicament tel que revendiqué en 1 dont 11 application aux cas aigüs et chroniques se fait par addition d'acide ascorbique aux doses de 7 mg à 25 mg de vincamine et de 7 cg à 25 cg de papavérine, le dosage de l'acide ascorbique étant au plus égal à celui d'un mélange équimoléculaire avec celui de la vincamine. 40) Médica;nent tel que revendiqué en 1 dont l'application aux cas aigris et chroniques se fait sous forme de comprimé à double noyau : la couche externe étant constituée d'un mélange de 2 cg à 10 cg de papavérine et de 2 mg > 10 mg de vincamine, le noyau interne étant composé de 5 mg à 15 mg de vincamine, de 5 cg à 15 cg de papavérine, l'acide ascorbique étant mélangé au noyau interne pour constituer avec la vincamine un mélange équimoléculaire. 5 ) Médicament tel que revendiqué en 1 auquel est associé un hypoten- seur, un hypolipémiant ou hypocholestérolémiant, un antivertigineux, un hypouricémiant ou un neurostimulant.