FR 2182882 A1 19731214 FR 7309899 A 19730320 La pressente invention concerne une composition à bise de LRH ayant un affet protongé et les médieaments qui la renferment à titre die substance active. Par LRH on entend l'hormone qui c-tCit sur la sécrétion de l'hormone Intéinisante. Vile est uii décapeptide répondant a la formule Pry-His-Frp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2 dans laquelle Pyr désigne le reste pyroglutamyle. L'hormone est produite dans l'hypothalamus et parvient au lobe antérieur de l'hypophyse, où elle agit sur la sécrétion de l'hormo- ne lutéinisante. L'hormone, que l'on administre par la voie parentérale, est cependant vite dégradée, de sorte que la durée de son effet est trop courte pour des fins thérapeutiques. C'est pourquoi il était nécessaire de rechercher des compositions à effet prolongé. Or, la demanderesse a trouvé qu'on obtenait un dérivé de LRH à effet prolongé, en associant, l'une avec l'autre, (a) une solution aqueuse de LRH, (b) une solution aqueuse d'un dérivé de gélatine, réticulé avec le diisocyanate d'hexaméthylène (appelé ci-après dérivé de géla tine), et (c) une solution aqueuse de phosphate de polphlorétine, et, éventuellement, en lyophilisant la solution obtenue. La LRH peut être d'origine naturelle ou peut être préparée par synthèse. Le dérivé de gélatine utilisé conformément à l'invention est une gélatine partiellement dégradée, qui est réticulée par le diisocyanate d'hexamethylène, et est préparé d'après le brevet de la République Fédérale Allemande N 1 118 792 ou 1 155 134 (Exemple 1) ou d'après le brevet correspondant des Etats-unis d'Amérique N 3 057 782. La préparation du phosphate de polyphlorétine est décrite dans le brevet de la République fédérale Allemande N 929 t64, exemples 1, 4 et 5. Pour préparer les compositions à offet retardé, on dissout, par exemple, les constituants de manière séparée dans de l'eau, tout en neutralisant la solution acide du phosphate de polyphloré- tine au moyen d'une base minérale, telle que ROH, NaOH ou NH3, ou d'une base organique, par exemple une amine tertiaire, telle que la triéthylamine ou la N-éthyl-pipéridine. On réunit d'abord les solutions de LRB et du dérivé de gélatine, pulls or ajoute la solution du phosphate de polyphlorétine.On crée des conditions isotoniques au moyen de NaCl ou d'un composé organique physiologiquement accep table, par exemple un acide aminé, tel que le glutamate @ de sodium, et on ajuste le pli de la solution à une valeur qui va de 5,5 à 7,5, de préférence de 6,5 à 7,0. On filtre et conditionne par portions la solution obtenue dans des conditions stériles et on la lyophili- se éventuellement. La dose unitaire de LRH est de 0,025 environ à 2 mg. Il y a avantage à utiliser le phosphate de polyphlorétine et le dérivé de gélatine en grand excès d'au moins vingt fois et d'au plus cinq-cents fois environ la quantité pondérale. Les produits conformes å l'invention ne sont pas seulement des mélanges des constituants mais des complexes salins peu solubles, formés par la LRH avec le phosphate de polyphiorétine et rendus bien solubles en présence du dérivé de gélatine. En outre, l'ex- tinction spécifique de LRfI à 270 - 285 m/u est réduite à la moitié environ par l'addition du dérivé de gélatine, ce qui est l'indice le plus sûr de la présence d'un complexe ayant une structure tridimensionnelle modifiée. La durée de l'effet du complexe est plusieurs fois celle de l'hormone libre. Les complexes conformes à l'invention sont des médicaments qui agissent sur la sécrétion de l'hormone lutéinisante et de l'hormone de maturation folliculaire à partir du lobe antérieur de l'hypo- physe. C'est pourquoi ils sont utilisés pour le traitement d'aménorrhée ainsi que pour la suppression de la stérilité féminine et masculine, dans la mesure où celles-ci sont d'origine hypothala- mique et hypophysaire. Comme agents diagnostiques, ils servent pour l'exploration fonctionnelle de l'hypophyse. Les exemples qui suivent illustrent la présente invention. EXEMPLE 1 On dissout I g de phosphate de popylphlorétine dans )0 rnl d'eau tout en portant le pli à 0,8 au moyen de NaOH binormal. in même temps, on dissous 2,5 mg d'acétate de LRH, 200 mg de NaCl et 1 g de dérivé de gélatine (préparé d'après le brevet de la République @édérale Allemande N 1 118 792, exemple 1, et ensuite lyophilis dans 40 ni d'eau, on réunît les solutions et on les délaye à 100 mi avec de l'eau. Après filtration stérile, on remplit des ampoutes à 1 ou 2 ml chacune et on lyophilise éventuellement. EXEMPLE 2. On prépare, de la manière décrite à exemple I , une solution contenant, par 100 ml, 2,0 g de phosphate de polyphoritine, 2,0 de dérivé de gélatine et 1()(J mg d 'acétate de LRH. - REVENDICATIONS. 1 - Composition à base de Iflil à effet prolongé, caractérisée en ce qu'elle contient (a) un décapeptide (LRH) répondant à la formuie Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2 (b) une solution aqueuse d'un dérivé de gélatine réticulé par un diisocyanate, et (c) un phosphate de polyphlorétine. 2 - Procédé de préparation d'une composition à base de LRH à effet prolongé, caractérisé en ce qu'on associe, l'une avec l'autre (a) une solution aqueuse de LSH, (b) une solution aqueuse d'un dérivé de gélatine réticulé par un diisocyanate, et (c) une solution aqueuse de phosphate de polyphlorétine, et qu'on lyophilise la solution obtenue. 3 - Médicament agissant notamment sur la sécrétion de l'hormone lutéinisante à partie du lobe antérieur de l'hypophyse, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, une composition selon la revendication i, 4 - Médicament selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'il contient de 0,025 à 2 mg environ de LRH, le phosphate de polyphlorétine et le dérivé de gélatine étant présents en une quantité allant de vingt à cinq-cents fois environ la quantité pondérale de la LRH.