FR 2187322 A1 19740118 FR 7220767 A 19720609 La présente invention à la réalisation de laquelle ont participé MM. André ALLAIS, Jean MEIER et Jacques DUBE, a pour objet de nouveaux composés azotés bicycliques, leur application comme médicaments, et leur procédé de préparation. Elle a plus précisément pour objet les composés racémiques ou optiquement actifs, de formule générale I dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, X représente un atome d'oxygène ou de soufre, Z représente le groupement ou le groupement Y représentant le groupement -(CH2) ou le groupe tant un nombre égal a O ou 1, et R étant un radical alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, R1 et R3 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, R2 représentant un atome d'hydrogène, un radical alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, ou un radical alcoyloxy ayant de 1 à 5 atomes de carbone, ou les couples R1 et R2 ou R1 et R3 représentant ensemble un radical alcoylène ayant 4 ou 5 atomes de carbone, ou le radical bivalent -CH2-CH2-O-CH2- CH1- , ainsi que, dans le cas ol Z représente le groupement leurs sels d'addition avec les acides. uails rormu formule , lorsque les suDsIlluanls K1, ^2 ou K3 représentent un radical alcoyle, il s'agit par exemple d'un radical méthyle, éthyle ou propyle; lorsque R2 représente un radical alcoyloxy, il s'agit par exemple d'un radical méthoxy ou éthoxy; l'atone d'halogène représenté par Hal est un atome de fluor, de chlore ou de brome; de préférence, X représente un atome d'oxygène et Hal un atome de chlore; les sels d'addition sont ceux formés avec les acides minéraux ou avec les acides organiques carboxyliques ou sulfoniques. L'invention concerne en particulier les composés de formule I, ainsi que leurs sels d'addition, décrits ci-dessous dans les exemples I à VIII. Les composés de formule I, ainsi que leurs sels d'addition, possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ils présentent notamment une activité anti-inflammatoire. Ils peuvent trouver leur emploi en thérapeutique dans le traitement des maladies inflammatoires, notamment des affections rhumatismales, des arthroses, des lumbagos, des zonas et aussi à titre de traitement complémentaire dans les états infectieux et fébriles. La présente invention a donc également pour objet, à titre de médicaments, les composés thérapeutiquement actifs de formule I, ainsi que, dans le cas où Z représente le groupement leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables. Ces médicaments peuvent être administrés par voie buccale, parentérale ou rectale, ou par voie locale en applications topiques sur la peau. A cet effet, ils peuvent etre présentés sous forme de solutions ou suspensions injectables, de comprimés, de capsules, de gélules, de solutés ou d'émulsions buvables, de suppositoires, ou de pommades, crèmes ou poudres topiques. Ces formes pharmaceutiques sont préparées selon les procédés usuels. La posologie peut varier entre 20'et 200 mg de principe actif par jour, chez l'adulte, en fonction notamment de la voie d'administration et de l'effet thérapeutique recherché. L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé thérapeutiquement actif de formule I, ou l'un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables. Les sels d'addition pharmaceutiquement acceptables sont par exemple ceux formés avec des acides minéraux tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique ou phosphorique, des acides carboxyliques tels que les acides acétique, benzoïque ou maléique, ou des acides sulfoniques tels que les acides méthanesulfonique ou paratoluènesulfonique. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule I et de leurs sels d'addition. Ce procédé dépend de la nature du substituant Z. Selon l'invention, pour préparer les composés de formule I dans laquelle Z représente le groupement les composés de formule Ia c'est-à-dire dans laquelle X, Y, Hal, R1 et R2 sont définis comme précédemment, on fait réagir un acide de formule générale II dans laquelle X, Hal et Y sont définis comme ci-dessus, ou un dérivé fonctionnel de cet acide, avec un composé de formule générale III dans laquelle R1 et R2 sont définis comme ci-dessus. Les dérivés fonctionnels des acides de formule II mentionnés ci-dessus sont principalement : un anhydride, un anhydride mixte, un chlorure d'acide, ou un ester d'alcoyle inférieur. Lorsque l'on- utilise l'acide II lui-même, la réaction est effectuée par exemple par chauffage avec le composé III, en présence d'un -agent déshydratant tel que le dicyclohexylcarbodiimide. Lorsque l'on utilise un ester d'alcoyle inférieur, la réaction peut être effectuée par simple chauffage avec le composé III. Lorsque l'on utilise le chlorure d'acide, l'anhydride ou un anhydride mixte, on effectue par exemple la réaction dans un solvant tel qu'un hydrocarbure aromatique (benzène, xylène ou toluène), l'acétone, le chloroforme, ou un éther, par exemple l'éther éthylique ou le tétrahydrofuranne. Les acides de formule II et les esters d'alcoyle inférieur correspondants, utilisés comme produits de départ dans le procédé mentionné ci-dessus, peuvent être préparés, dans le cas où Y représente -CH- ou -(CH2) , avec n = 1, par mise en application des procédés décrits dans la demande de brevet français n" 69.24537 mise à la disposition du public le 23 Avril 1971 sous le nO de publication 2.054.501. Les dérivés fonctionnels des acides II, utilisés comme produits de départ, sont préparés selon les procédés usuels à partir des acides correspondants. Ainsi les chlorures d'acides sont préparés par l'action d'un agent de chloruration, tel que le chlorure de thionyle ou le chlorure d'oxalyle, sur les acides II. Les acides de formule II, lorsque Y représente -(CH2) , avec n = 0, peuvent être préparés, par exemple, par dégradation, au moyen d'un agent oxydant tel qu'un hypobromite, des cétones de formule IV Ce procédé est illustré dans l'exemple I ci-dessous (voir la préparation du produit de départ). Les cétones IV peuvent elles-mêmes être préparées selon le procédé décrit dans la demande de brevet d'invention nO 69.24537 déjà citée ci-dessus. Les produits de départ de formule II peuvent être, dans le cas où-Y représente -CH-, soit des composés racémiques, soit des composés optiquement actifs, en particulier des énantiomères lévogyres ou dextrogyres. Ces derniers sont obtenus par dédoublement du mélange racémique au moyen d'une base organique optiquement active selon les techniques usuelles. Dans ce cas les produits de formule I obtenus au départ des acides II sont, comme ces acides, soit des composés racémiquès, soit des composés optiquement actifs. Selon l'invention, pour préparer les composés de formule I dans laquelle Z représente le groupement et Y représente -(CH2) , avec n = 1, R1 et R2 atome d'hydrogène, c'est-à-dire les composés de formule Ib on peut également utiliser un procédé caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule IV à l'action d'un polysulfure d'ammonium en présence d'eau. Selon l'invention, pour préparer les composés de formule I dans laquelle Z représente le groupement à-dire les composés de formule Ic c'est ainsi que les sels d'addition correspondants, on soumet un composé de formule Ia dans laquelle X, Y, Hal, R1 et R2 sont définis comme ci-dessus à l'action d'un agent réducteur capable de réduire les amides en amines, et soumet , si désiré, l'amine obtenue à l'action d'un acide pour former le sel d'addition correspondant. L'agent réducteur peut être par exemple l'hydrure de lithium aluminium, l'hydrure de lithium et d'aluminium en présence de chlorure d'aluminium, le diborane, ou un borohydrure de métal alcalin en présence de trifluorure de bore. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Exemple I : 3-chloro 4-(4'-tétrahydropyranyl) N,N-diméthyl benzamide On chauffe au reflux pendant deux heures sous agitation 3,8 g d'acide 3-chloro 4-(4'-tétrahydropyranyl) benzolque et 20 cm3 de chlorure de thionyle; on distille l'excès de chlorure de thionyle sous pression réduite et en éliminant les dernières traces par entrainement au benzène; on obtient ainsi le chlorure de l'acide 3-chloro 4- (4 '-tétrahydropyranyl) benzoïque. On refroidit un mélange de 10 cm3 de diméthylamine et 50 cm3 d'éther, ajoute le chlorure d'acide en solution dans 40 cm3 d'éther et agite pendant quinze minutes; on lave la phase organique à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et évapore à sec sous pression réduite; on obtient 3,46 g de 3-chloro 4-(4'-tétrahydropyranyl) N,N-diméthyl benzamide sous forme de cristaux jaunes, solubles dans les solvants organiques usuels, insolubles dans l'eau, fondant à 112 C. Analyse : C14H18N C1 2 = 267,75 Calculé : C% 62,80 H% 6,77 NE 5,23 C1% 13,24 Trouvé : 62,6 6,5 4,9 13,2 L'acide 3-chloro 4- (4 '-tétrahydropyranyl) benzoïque utilisé comme produit de départ est préparé de la façon suivante On dissout 16,5 g de soude dans 165 cm3 d'eau, refroidit à OOC, ajoute sous agitation 20,7 g de brome, puis après dissolution de celui-ci, 61 cm3 de dioxane; on verse cette solution dans une solution de 6 g de 3-chloro 4-(4'-tétrahydropyranyl) acétophénone dans 180 cm3 de dioxane et 45 cm3 d'eau et agite pendant une nuit à tem pérature ambiante; on détruit l'excès d'hypobromite par addition de bisulfite de sodium et distille le dioxane sous vide; on ajoute à la solution 10 cm3 d'eau, puis de l'acide chlorhydrique jusqu'à pH acide; on glace pendant une heure, essore, triture le précipité dans l'eau et sèche sous pression réduite à 800C; on obtient 5,25 g d'acide 3-chloro 4-(4'-tétrahydropyranyl) benzolque sous forme de cristaux incolores, solubles dans les solvants organiques usuels et les alcalis dilués, insolubles dans l'eau, fondant à 2200C. Analyse : C12Hl3cl 3 = 240,67 Calculé : C% 59,87 H% 5,44 C1% 14,73 Trouvé : 59,8 5,5 14,6 Exemple II : 3-chloro 4-(4'-tétrahydropyranyl phénylacétamide On fait passer un courant d'acide sulfhydrique dans 50 cm3 d'ammoniaque 220 Bé jusqu'à saturation, ajoute sous agitation le dixième du poids de la solution en soufre précipité et obtient une solution de polysulfure d'ammonium. On mélange 10 g de 3-chloro 4-(4'.-tétrahydropyranyl) acétophénone, 25 cm3 de dioxane et 50 cm3 de la solution de polysulfure d'ammonium et chauffe à 2100C pendant dix neuf heures en récipient fermé; on refroidit, ajoute 50 cm3 d'eau et 50 cm3 de chlorure de méthylène, puis de nouveau 100 cm3 de chlorure de méthylène, décante la phase aqueuse, lave la phase organique à l'eau et réextrait les phases aqueuses réunies au chlorure de méthylène; on sèche les phases organiques sur sulfate de sodium et évapore à sec sous pression réduite à 6O0C; on triture le résidu avec de l'éther, filtre et seche sous pression réduite à 6O0C; on obtient 5,5 g de 3-chloro 4-(4'-tétrahydropyranyl) phénylacétamide, sous forme de cristaux incolores solubles dans le méthanol et l'éthanol, peu solubles dans les autres solvants organiques usuels et insolubles dans l'eau, fondant à 1200C. Analyse : C13H16N C1 O2 = 253,73 Calculé : C% 61,54 H% 6,36 N% 5,52 C1% 13,95 Trouvé : 61,5 6,5 5,6 14,0 Exemple III : 3-chloro 4-(4'-tétrahydropyranyl) a-méthyl phénylacétamide dl On chauffe au reflux pendant une heure trente minutes 10 g d'acide 3-chloro 4- (4 '-tétrahydropyranyl) a-méthyl phénylacétique et 50 cm3 de chlorure de thionyle; on évapore à sec sous pression réduite, reprend le résidu avec 50 cm3 de benzène et évapore sous pression réduite; on recommence le traitement avec 50 cm3 de benzène et obtient 10,8 g de chlorure de l'acide 3-chloro 4-(4'-tétrahydropyranyl) a-méthyl phénylacétique. On dissout le chlorure d'acide dans 50 cm3 d'éther, ajoute 200 cm3 d'ammoniaque 11 N à +50C, rince avec 15 cm3 d'éther et agite pendant quinze minutes à +50C; On évapore l'éther sous pression réduite, glace pendant quinze minutes, filtre, lave le précipité à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage et sèche sous pression réduite; on obtient 9,73 g de 3-chloro 4-(4'-tétrahydropyranyl) a-méthyl phénylacétamide dl, sous forme de cristaux incolores1 peu solubles dans l'éther et le chloroforme, insolubles dans l'eau, fondant à 1500C. Analyse : 18Cl N 02 = 267,75 Calculé : C% 62;8.0 H% 6,77 C1% 13,24 N% 5,23 Trouvé : 63,0 6,7 13,0 5,2 Spectre I.R. - Nujol Présence de carbonyle à 1689 et 1671cm 1, d'aromatique -NH déformation à 1621cm 1, de C=C, aromatique à 1554 et 1488cl1 et de OH/NH à 3359 et 3177cl 1. Exemple IV : 3-chloro 4-(4'-tétrahydropyranyl) N,N,a-triméthyl phénylacétamide dl On chauffe au reflux pendant une heure trente minutes 5 g d'acide 3-chloro 4-(4'-tétrahydropyranyl) a-méthyl phénylacétique et 30 cm3 de chlorure de thionyle; on évapore à sec sous pression réduite, reprend le résidu avec du benzène et évapore sous pression réduite; on recommence le traitement avec du benzène et obtient 5,4g de chlorure de l'acide 3-chloro 4-(4'-tétrahydropyranyl) a-méthyl phénylacétique. On dissout le chlorure d'acide dans 25 cm3 d'éther, refroidit à +50C, ajoute 45 cm3 d'une solution éthérée de diméthylamine à 10 cm3 pour 100 cm3 et agite pendant trente minutes; on évapore à sec sous pression réduite, triture le résidu dans 50 cm3 d'eau, filtre, lave de nouveau le résidu à l'eau jusqu'à absence d'ions chlorure et sèche sous vide; on obtient 5,3 g de 3-chloro 4-(4'tétrahydropyranyl) N,N,a-triméthyl phénylacétamide dl sous forme d'aiguilles incolores, solubles dans le méthanol et le chloroforme, insolubles dans l'eau, fondant à 1300C. Analyse : C16H22Cl N 02 = 295,81 Calculé : C% 64,97 H% 7,49 C1% 11,99 N% 4,74 Trouvé : 64,9 7,4 12,0 4,6 Spectre I.R. - Chloroforme Présence de C=O à 1647 et 1639cm 1 et d'aromatique à 1612, 1490 et 1557cm Exemple V : 3-chloro 4-(4'-tétrahydropyranyl) N-méthoxy a-méthyl phénylacétamide dl On chauffe au reflux pendant une heure trente minutes 4 g d'acide 3-chloro 4-(4'-tétrahydropyranyl) a-méthyl phénylacétique et 24 cm3 de chlorure de thionyle; on évapore à sec sous pression réduite, reprend le résidu par 15 cm3 de benzène, évapore à sec sous pression réduite et recommence cette opération une deuxième fois; on obtient 4,3 g de chlorure de l'acide 3-chloro 4-(4'-tétrahydropyranyl) a-méthyl phénylacétique. On dissout le chlorure d'acide dans 20 cm3 de tétrahydrofuran, ajoute sous agitation et à température ambiante une solution de 2,9g de O-méthyl hydroxylamine dans 20 cm3 de tétrahydropyran et laisse en contact pendant quarante cinq minutes; on évapore à sec sous pression réduite, reprend le résidu par 50 cm3 de chlorure de méthylène et 15 cm3 d'eau, décante la phase aqueuse, lave la phase chlorométhylénique à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et évapore à sec sous pression réduite; par recristallisation du résidu dans le méthanol, on obtient 2,5 g de 3-chloro 4-(4'-tétrahydropyranyl) N-méthoxy a-méthyl phénylacétamide dl, sous forme de cristaux incolores, solubles dans le chloroforme et le méthanol, insolubles dans l'eau, fondant à 1350C. Analyse : C15H2QC1 N 03 = 297,79 Calculé : C% 60,50 H% 6,77 C18 11,91 Ni 4,70 Trouvé : 60,4 6,9 11,9 - 12,0 4,6 Spectre I.R. - Chloroforme Présence de NH à 3387cm 1 et de NH associé, d?NH déformation. à 1557cm , de C=O à 1695cm et d'aromatique à 1618, 1558 et 1494cl . Exemple VI : 3-chloro 4-(4'-tétrahydropyranyl) N,N-diméthylbenzylamine et son chlorhydrate 1 / Préparation de la jase On chauffe au reflux une suspension de 3 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 45 cm3 de tétrahydrofuran sous agitation, ajoute une solution de 3,135 g de 3-chloro 4-(4'-tétrahydropyranyl) N,Ndiméthyl benzamide (obtenu à l'exemple I) dans 25 cm3 de tétrahydrofuran et maintient l'ébullition pendant deux heures; on glace, détruit l'excès d'hydrure de lithium et d'aluminium par addition de 20 cm3 d'isopropanol, puis 20 cm3 de solution aqueuse sature de chlorure d'ammonium.On sépare par filtration le précipité d'alumine formé, et le lave à l'éther; on lave les phases éthérées à l'eau, extrait par 100 cm3 d'acide chlorhydrique dilué, reprécipite la base par addition d'un excès de soude, extrait à l'éther et lave les phases éthérées à l'eau; on réextrait les phases aqueuses à l'éther, sèche les phases éthérées réunies sur sulfate de sodium et évapore à sec sous pression réduite; on obtient 2,36 g de 3-chloro 4-(4'tétrahydropyranyl) N,N-diméthylbenzylamine. 20/ Préparation du chlor~ydrate On dissout les 2,36 g de base dans 150 cm3 d'éther, fait passer un courant d'acide chlorhydrique gazeux jusqu'à pH acide1 essore, lave le précipité à l'éther et sèche sous vide; on obtient 2,49 g de chlorhydrate de 3-chloro 4- (4 '-tétrahydropyranyl) N,N-diméthylbenzylamine sous forme de cristaux incolores, solubles dans l'eau, insolubles dans les solvants organiques usuels, fondant à 224 2260C (avec décomposition). Analyse : C14H2lN Cl2O = 290,23 Calculé : C% 57,93 H% 7,29 N% 4,83 C1% 24,40 Trouvé : 58,0 7,1 4,9 24,4 Exemple VII : 3-chloro 4-(4'-tétrahydropyranyl) N,N,ss-triméthyl phénéthylamine dl et son chlorhydrate On introduit 5,1 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 100 cm3 de tétrahydrofuran à +150C, ajoute une solution de 5,1 g de 3-chloro 4- (4' -tétrahydropyranyl) N,N,a-triméthyl phénylacétamide (obtenu dans l'exemple IV) dans 56 cm3 de tétrahydrofuran et porte au reflux pendant une heure; on ajoute à +150C un mélange de 25 cm3 de tétrahydrofuran et 25 cm3 d'acétate d'éthyle, puis 50 cm3 d'acétate d'éthyle, puis un mélange de 40 cm3 de tétrahydrofuran et 10 cm3 d'eau et enfin 30 cm3 d'eau.On agite pendant une heure à +150C; on filtre, lave l'insoluble à l'acétate d'éthyle et évapore les phases organiques réunies sous pression réduite; on reprend le résidu par 100 cm3 de chlorure de méthylène, décante, sèche la phase chlorométhylénique sur sulfate de sodium. et évapore à sec sous pression réduite; on obtient 4,80 g de 3-chloro 4-(4'-tétrahydropyranyl N,N,B-triméthyl phénéthylamine dl. Preparation du chlorhydrate On dissout les 4,80 g de la base isolée ci-dessus dans 100 cm3 d'éther et fait passer un courant d'acide chlorhydrique gazeux pendant quinze minutes à +5, +l00C; on essore, lave le précipité à l'éther et sèche sous vide; après recristallisation dans l'acide chlorhydrique 2N, on obtient 3 g de chlorhydrate de 3-chloro 4-(4'tétrahydropyranyl N,N,B-triméthyl phénéthylamine dl sous forme d'un produit solide incolore, soluble dans l'eau, insoluble dans l'éther éthylique, se sublimant au-dessus de 2300C. Analyse : C16H25C12N O = 318,29 Calculé : C% 60,38 H% 7,92 C1 total % 22,28 C1 ionisable % 11,14 Ni 4,40 Trouvé : C% 60,9-60,7 H% 7,9-7,8 C1 total % 21,1-21,3 C1 ionisable % 11,0 N% 4,4-4t6 Passage du chlorhydrate à la base libre On traite le chlorhydrate obtenu ci-dessus et les liqueurs mères chlorhydriques par la soude 2N, extrait au chlorure de méthylène, lave les phases organiques à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et évapore à sec sous vide; on chromatographie le résidu sur gel de silice et élue au mélange chlorure de méthylène-méthanol (97,5 - 2,5); après évaporation de l'éluant on recristallise le résidu dans l'éther isopropylique et obtient 1,9 g de 3-chloro 4-(4'-tétrahydropyranyl) N,N,ss-triméthyl phénéthylamine sous forme d'une huile jaune, soluble dans le chloroforme et l'acide chlorhydrique N, insoluble dans l'eau. Analyse : C16H24Cl N O = 281,83 Calculé : C% 68,19 H% 8,58 C1% 12,58 Ni 4,97 Trouvé : 68,2 8,7 12,3 4,8 Spectre I.R. - Chloroforme Présence d'aromatique à 1608, 1555 et 1491cm-1 et de bandes de Bohlmann. Exemple VIII : 3-chloro 4-(4'-tétrahydropyranyl) B-méthyl phénéthylamine et son chlorhydrate Au départ du 3-chloro 4-(4'-tétrahydropyranyl) a-méthyl phénylacétamide obtenu à l'exemple III en opérant de façon analogue à celle décrite à l'exemple VII; on obtient, par réduction au moyen de l'hydrure de lithium aluminium, en présence de chlorure d'aluminium, la 3-chloro 4-(4'-tétrahydropyranyl) ss-méthyl phénéthylamine. Cette dernière est transformée, par l'action de l'acide chlorhydrique gazeux, en chlorhydrate de 3-chloro 4-(4'-tétrahydropyranyl) B-méthyl phénéthylamine, soluble dans l'éthanol et le chloroforme, insoluble dans l'éther éthylique, l'acétone et l'acétate d'éthyle, fondant à 2400C. Analyse : C14H20Cl N O =-253,77 Calculé : C% 57,92 H% 7,29 C1% 24,43 N% 4,82 Trouvé : 57,8 7,3 24,2 4,8 Exemple IX : Préparation de comprimés On a préparé des comprimés selon la formule suivante - Composé de l'Exemple IV : 20 mg; - Excipient q.s.p. un comprimé terminé à 500 mg; (Détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magné sium) Etude pharmacologique des composés objet de l'invention 1/ Effet anti-inflammatoire Le test employé est celui de D. BRANCENI, G. AZADIAN-BOULANGER, R. JEQUIER, légèrement modifié (Arch. Int. Pharmacodyn. 1954, 152, 15). I1 consiste à administrer à des rats de 150 g environ, en une injection unique, 1 mg de naphtoylhéparamine sous l'aponévrose plantaire d'une patte postérieure. Cette injection provoque la formation d'un oedème inflammatoire. Les produits à tester sont administrés par voie buccale, en solution ou suspension aqueuse, une heure avant l'injection irritante. Le volume de la patte est mesuré à l'aide d'un pléthysmomètre électrique, immédiatement avant et deux heures après l'injection irritante. L'augmentation du volume de la patte pendant cette période représente une mesure du degré d'inflammation. On détermine alors le pourcentage de protection moyen pour chaque groupe par rapport aux animaux témoins. On détermine la DA 40, c'est-à-dire la dose qui diminue le degré d'inflammation de 40 p.cent par rapport à celui des témoins. Les résultats obtenus ont été réunis dans les tableaux suivants a/ Composé de l'Exemple V. Augmentation Lots Doses du volume de la Pourcentage administrées patte à l'heure 2 de protection Témoins 0 16,6 Produit étudié 50 mg/Kg 5,3 68 Témoins 0 24,0 ~ Témoins 0 23,3 Témoins 0 27,8 Produit étudié 0,1 mg/Kg 20,5 26 Par le calcul on en déduit la DA 40 : 0,25 mg/Kg. b/ Composé de l'Exemple III. Augmentation Lots Doses du volume de la Pourcentage administrées patte à I'heure 2 de protection Témoins 0 39,9 Produit étudié 10 mg/Kg 9,4 76 Témoins 0 29,4 Produit étudié 2,5 mg/Kg 16,8 43 Témoins 0 25,9 ~ Produit étudié 1 mg/Kg 18,5 29 Par le calcul on en déduit la DA 40 : 2mg/Kg. c/ Composé de l'Exemple VII Augmentation Lots Doses du volume de la Pourcentage administrées patte à l'heure 2 de protection Témoins 0 26,1 Produit étudié 100 mg/Kg 5,5 79 Témoins 0 35,9 Produit étudié 10 mg/Kg 22,4 1 38 50 mg/Kg 5,9 84 Par le calcul on en déduit la DA 40 : îl mg/Kg. d/ Composé de l'Exemple II Augmentation Lots Doses du volume de la Pourcentage administrées patte à l'heure 2 de protection Témoins 0 35,9 Produit étudié 10 mg/Kg 20,3 43 Témoins 0 27,8 Produit étudié 5 mg/Kg 21,6 22 25 mg/Kg 15,8 43 Témoins 0 17,5 Produit étudié 20 mg/Kg 7,3 58 Par le calcul on en déduit la DA 40 : 10 mg/Kg. e/ Composé de l'Exemple IV Augmentation Lots Doses du volume de la Pourcentage administrées patte à l'heure 2 de protection Témoins 0 35,9 Produit étudié 10 mg/Kg 26,6 26 Témoins o 27,8 Produit étudié 50 mg/Kg 16,9 39 Temoins 0 17,5 ~ Produit Ftudie 100 mg/Kg 7,1 59 Par le calcul on en déduit la DA 40 : 50 mg/Kg 2/ Recherche d'une activité ulcérigène eventuelle L'activité ulcérigène a été déterminée selon un test inspiré de BOISSIER et Coll. Thérapie, 1967, 22, 157. Des rats femelles de 120 à 140 g sont mis à jeun vingt quatre heures avant le début de l'expérience. On administre les produits étudiés, en suspension aqueuse, par voie orale, sous un volume de 0,4 cm3 pour 100 g d'animal et à différentes doses. Les animaux sont sacrifiés sept heures après le traitement, soit trente et une heures après le début du jeun et les estomacs sont prélevés. L'importance des lésions ulcéreuses est évaluée sur chaque estomac, compte tenu de leur nombre et de leurs dimensions. Pour e composé de l'exemple V, la dose ulcérigène est de 18 mg/Kg. Pour le composé de l'exemple III, la dose ulcérigène est de 50 mg/Kg environ. Les composés des exemples II, IV et VII sont dénués de tout effet ulcérigène à la dose de 300 mg/Kg. REVENDICATIONS 1/ Les composés racémiques ou optiquement actifs de formule générale I dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, X représente un atome d'oxygène, ou de soufre, Z représente le groupement ou le groupement Y Y représentant le groupement '(CH2)' ou le groupement n n étant un nombre égal à 0 ou 1, et R étant un radical alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, R1 et R3 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, R2 représentant un atome d'hydrogène, un radical alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, ou un radical alcoyloxy ayant de 1 à 5 atomes de carbone, ou les couples R1 et R2 ou R1 et R3 représentant ensemble un radical alcoylène ayant 4 ou 5 atomes de carbone ou le radical bivalent -CH-CH-O-CH-CH-, ainsi que, dans le cas où Z représente le groupement leurs sels d'addition avec les acides. 2/ Les com revendication 1, caractérisés en ce que Z représente le groupement 3/ Les composés selon la revendication 2, caractérisés en ce que Y représente -CH2-, et R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène. 4/ Les composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que Z représente le groupement d'addition avec les acides. ainsi que leurs sels 5/ Les composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisés en ce que Hal représente un atome de chlore et X représente un atome d'oxygène. 6/ L'un quelconque des composés 'selon la revendication 1 dont les noms suivent - le 3-chloro 4-(4'-tétrahydropyranyl) N,N-diméthyl benzamide; 0 - le 3-chloro 4-(4'-tétrahydropyranyl) phényl acétamide; - le 3-chloro 4-(4'-tétrahydropyranyl) N,N,a-triméthyl phényl acétamide; - la 3-chloro 4- (4 '-tétrahydropyranyl) N,N-diméthyl benzylamine, ainsi que son chlorhydrate; - la 3-chloro 4-(4'-tétrahydropyranyl) N,N,ss-triméthyl phénéthylamine, ainsi que son chlorhydrate; - la 3-chloro 4-(4'-tétrahydropyranyl) ss-méthyl phénéthylamine, ainsi que son chlorhydrate. 7/ Le 3-chloro 4-(4'-tétrahydropyranyl) a-méthyl phenyl acétamide. 8/ Le 3-chloro 4-(4'-tétrahydropyranyl) N-méthoxy a-méthyl phényl acétamide. 9/ A titre de medicaments, les composés thérapeutiquement actifs selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, 10/ Les compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent, à titre de principe actif, au moins un composé selon la revendication 9. 11/ Un procédé de préparation des composés selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'on fait réagir un acide de formule générale Il dans laquelle X, Hal et Y sont définis comme dans la revendication 1, ou un dérivé fonctionnel de cet acide, avec un composé de formule générale III dans laquelle R1 et R2 sont définis comme ci-dessus. 12/ Un procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que le dérivé fonctionnel de l'acide est un anhydride, un anhydride mixte, un chlorure d'acide, ou un ester d'alcoyle inférieur. 13/ Un procédé de préparation des composés selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule IV à l'action d'un polysulfure d'ammonium en présence d'eau. 14/ Un procédé de préparation des composés selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule la dans laquelle X, Y, Hal, R1 et R2 sont définis comme dans la revendication 1, à l'action d'un agent réducteur capable de réduire les amides en amines, et soumet, si désiré, l'amine obtenue à l'action d'un acide pour former le sel d'addition correspondant. 15/ Un procédé de préparation selon la revendication 14, caractérisé en ce que l'agent réducteur est l'hydrure de lithium aluminium, l'hydrure de lithium et d'aluminium en présence de chlorure d'aluminium, le diborane, ou un borohydrure de métal alcalin en présence de trifluorure de bore.