FR 2172790 A1 19731005 FR 7205875 A 19720222 la présente invention, à la réalisation de laquelle ont participé EN1. Carlo RUNTI, Francesco USIAN et Jean-Pierre FOURNEAU, a pour objet de nouveaux dérivés de la 10-(ss-aminopropionyl) phénothiazine optiquement actifs ou non, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides,lesdits dérivés étant caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale dans laquelle RI represente un radical phenyle, un radical trlmetno; phényle, un radical benzyle ou un radical méthylènedioxy-3,4phényle et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou un radical phényle. L'invention a également pour objet le procédé de préparation des dérivés de formule générale5I, ainsi que de leurs sels, procédé caractérisé en ce que l'on fait agir une phénothiazine de formule avec une amine de formule optiquement active ou non, dans laquelle R1 et R2 ont la signification indiquée, pour obtenir le produit de formule I, optiquement actif ou non, dans laquelle R1 et R2 ont ia signification déja indiquée, et que si on le désire, on fait agir sur ledit produit un acide pour en former le sel. L'invention a de plus pour objet l'application à titre de médicaments et notamment de médicaments diurétiques, anti-inflammatoires et anti-ulcéreux, des dérivés de formule I, et de leurs sels d'addition avec les acides thérapeutiquement actifs. l'invention a enfin pour objet les compositions pharmaceutiques qui renferment à titre de principe actif un ou plusieurs des médi caments ci-dessus définis. Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé de préparation ci-dessus décrit est réalisé de la façon suivante a) A une solution d'une mole du produit de formule II, dans un solvant organique anhydre, on ajoute deux moles d'une amine de formule III. On maintient le mélange obtenu à l'ébullition au reflux de une à huit heures. A la fin de la réaction, on élimine par filtration le sel d'amine de formule III, formé et on isole du filtrat le composé de formule générale I, obtenu. b) les produits de formule générale I, présentent un caractère basique et selon l'invention leurs sels d'addition avec les acides peuvent être préparés par action des acides minéraux ou organiques correspondants sur ces produits de formule générale I. les sels peuvent être préparés sans isoler les bases correspondantes. les sels d'addition avec les acides peuvent être par exemple les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, alkane sulfoniques et arylsulfoniques. En raison de leurs remarquables propriétés pharmacologiques, les produits de formule générale I, et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. constituent selon l'invention des médicaments très utiles en thérapeutique humaine, notamment dans le traitement des oedémes, des troubles rénaux, des dermatoses inflammatoires, des ulcères duodénaux et gastriques. La dose usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut être par exemple de 10 mg à 1 g par jour par voie orale chez lthomme. L'invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant à titre de principe actif les dérivés de formule générale I, et/ou leurs sels titre de médicaments. Ces compositions sont réalises de façon à pouvoir etre administrées par les voies digestive, parentérale ou locale. Elles peuvent-être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels ; elles sont préparées selon les thodes usuelles.Le ou les principes actifs peuvent y être @rporés à des excipients habituellement employés dans @es compo- ions pharmaceutiques, tels que le tale, la gomme arabique, le @tose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les @icules aqueux ou non, les corps gras d'crigine animale ou végétale, dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, @@spersants ou émulsifiants, les conservateurs. La 2-chloro 10-(ss-chloropropionyl) phénothiazine de formule II, essaire à la préparation des produits de formule générale I, -n la présente invention, est décrite dans le Brevet spécial de @édicament n 2659 @. Il va être donné maintenant, à titre non limitatif, des exemples mise en oeuvre de l'invention. Exemple n 1 : chlorhydrate de (+) 2-chloro 10-/ss-(1'-méthyl 2'chényléthylamino) propionyl/ phénothiazine Dans un ballon muni d'un réfrigérant à reflux, on introduit 2 g (0,08 mole) de 2-chloro 10-(ss-chloropropionyl) phénothiazine, 8@ ml de toluène anhydre et 23,2 g (0,16 mole) de (+) ss-phényliso- propylamîne base. On chauffe à l'ébullition à reflux pendant deux heures puis on filtre. On ajoute au filtrat 100 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 5 %. On sépare l'huile grisâtre formée et on la reprend par de l'éthanol. On chauffe à l'ébullition à reflux pendant dix minutes en présence de charbon actif et on filtre. Cn concentre le filtrat et l'on y ajoute de l'éther.On essore le précipité formé et on le fait recristalliser dans un mélange acétone-éther. On obtient 8 g (22 %) de chlorhydrate de (+) 2-chloro 10-/ss- (1'-méthyl 2'-phényléthylamino) propionyl/ phénothiazine sous forme d'une poudre blanche. P.F. = 1580 - 1600C. Analyse : C24H24Cl2N2OS r.N. = 459,42 Calculé : C % 62,74 H % 5,26 Trouvé : 62,81 5,39 Exemple n 2 : chlorhydrate de 2-chloro 10-/ss-(pipéronylamino) propionyl/ phénothiazine Dans un ballon muni d'un réfrigérant à reflux, on introduit 13g (0,04 mole) de 2-chloro 10-(ss-chloropropionyl) phénothiazine, 120 ml de toluène anhydre et 12,8 g (0,08 mole) de pipéronylamine. On chauffe à l'ébullition à reflux pendant quatre heures, puis après refroidissement on filtre four éliminer le chlorhydrate de pipéronyl amine @@rmé. On ajoute su filtrat toluénique 100 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 5 %. On sépare la masse huileuse @@e qui se solidifie peu après. le précipité obtenu est alors repris par de ltéthanol à chaud.On filtre et on laisse refroidir. On essore le précipité formé et on le fait recristalliser dans ltéthanol. On obtient 7,5 g (39 %) de chlorhydrate de 2-chloro 10 / ss-(pipéronylamino) propionyl/ phénothiazine sous forme d'une poudre blanche. P.F. = 236 C. Analyse : C23H20Cl2N2O3 Calculé : C % 58,11 H % 4,24 Trouvé : 57,98 4,29 Exemple n0 3 : chlorhydrate de 2-chloro 10-/ss-(3',4',5'-triméthoxy benzylamino) propionyl/ phénothiazine Dans un ballon muni d'un réfrigérant à reflux, on introduit 5,25 g (0,016 mole) de 2-chloro 10-(ss-chloropropionyl) phénothiazine, 50 ml de toluène anhydre et 6,5 g (0,032 mole) de 3,4,5-triméthoxybenzylamine préparée selon le procédé indiqué par G.P. Schiemens et H. Engelhard (Ber, 94, 353, 1961). On chauffe à l'ébullition à reflux pendant deux heures, puis, après refroidissement on filtre. le filtrat toluénique recueilli est alors extrait par 50 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 5 . On sépare l'huile jaunatre formée et on la reprend par de l'éthanol. On chauffe à l'ébullition la solution obtenue en présence de charbon actif et on filtre. On concentre le filtrat jusqu'à consistance huileuse et l'on y ajoute de l'éther. On essore le précipité formé et on le fait recristalliser dans l'éthanol. On obtient 3,5 g (42 %) de chlorhydrate de 2-chloro 10-/ss- (3',4',5'-triméthoxybenzylamino) propionyl/ phénothiazine sous forme d'une poudre jaune se décomposant progressivement au-dessus de 1 100C. Analyse : C25H26Cl2N2 4 S Calculé : C % 57,57 H % 5,02 Trouvé : 57,30 5,24 ExemDle n 4 : chlorhydrate de 2-chloro 10-/ss-(2',3',4'-triméthoxy- benzylamino) propionyl/ phénothiazine Dans un ballon muni d'un réfrigérant à reflux, on introduit 5,4 g (G,017 mole) de 2-chloro 10-(ss-chloropropionyl) phénothiazine, 50 ml de toluène anhydre et 7 g (O,G34 mole) de 2,3,4-triméthoxy- benzylamine préparée selon le procédé indiqué par C.D. Gutsche et H.E. Johnson, J. Am. Chem. Soc., 76, 1776 (1954). On chauffe à l'ébullition à reflux pendant deux heures. On laisse refroidir, on élimine le précipité par essorage sous vide.On extrait-le filtrat toluénique recueilli successivement par 100 ml puis par 50 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 5 %. On sépare l'huile jaunâtre formée et on la reprend par de l'éthanol. On chauffe à l'ébullition la solution obtenue en présence de charbon actif et on filtre. On concentre le filtrat et l'on y ajoute de l'éther. On essore le précipité formé et on le fait recristalliser dans l'éthanol. On obtient 4,5 g (50 %) de chlorhydrate de 2-chloro 10-/ss- (2',3',4'-triméthoxybenzylamino) propionyl/ phénothiazine sous forme d'une poudre jaune crème peu soluble dans l'eau, soluble dans l'éthanol et dans l'acétone, insoluble dans l'éther, se décomposant progressivement au-dessus de 1000C. Analyste : C25H26Cl2N2O4S Calculé : C % 57,57 H % 5,02 N % 5,37 Trouvé : 57,38 5,32 5,18 Exemple n 5 : chlorhydrate de 2-chloro 10-/ss-(benzhydrylamino) propionyl/ phénothiazine Dans un ballon de 250 ml à 2 tubulures muni d'un réfrigérant à reflux, on introduit 12,88 g (0,04 mole) de 2-chloro 10-(ss-chloro- propionyl) phénothiazine et 60 ml de toluène anhydre. On chauffe pour faciliter la dissolution, puis après refroidissement on ajoute 16 g (0,08 mole) de benzhydrylamine. On chauffe alors une heure à l'ébullition à reflux, puis après refroidissement on filtre. On recueille le filtrat toluénique et on lave le précipité formé de chlorhydrate de benzhydrylamine par du toluène anhydre.On extrait le filtrat toluénique et le toluène provenant du lavage du précipité par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 5 %0. Il se sépare une huile qui cristallise. On lave à l'eau le précipité obtenu, le sèche, on le lave à l'alcool à 700 puis à l'éther. On obtient après séchage sous vide dans un dessiccateur 8,5 g (41,5 ) de chlorhydrate de 2-chloro 10-/ss-(benzhydrylamino) propionyl/ phénothiazine. P.F. = 23700 en tube capillaire. Analyse : C28H24 Cl2N2OS Calculé : C % 66,27 H % 4,73 N % 5,52 Trouvé : 66,31 4,88 5,18 Exemple n 6 : chlorhydrate de 2-chloro 10-/ss-(phénéthylamino) propionyl/ phénothiazine Dans un ballon de 100 ml muni d'un réfrigérant à reflux, oa introduit 9,66 g (0,05 mole) de 2-chloro 10-(P-chloropropionyl) phénothiazine, 30 ml de toluène anhydre et 8,1 g (0,06 mole) de phényléthylamine. On chauffe une heure à l'ébullition au reflux, puis, après refroidissement, on filtre. On recueille le filtrat toluénique et on lave le précipité de chlorhydrate de phényléthylamine par du toluène anhydre. On extrait le filtrat toluénique et le toluène provenant du lavage du précipité par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 5 % jusqu'à acidité.On recueille par essorage le précipité formé, on le lave à l'eau, à l'alcool à 500 et enfin à l'éther. On obtient après séchage sous vide dans un dessiccateur 10 g (75 %0) de chlorhydrate de 2-chloro 10-/ss-(phénéthylamino) propionyl/ phénothiazine. E.F. = 1780 - 1800C en tube capillaire. Analyse : C23H22Cl2N2 OS Calculé : C % 62,02 H % 4,98 N % 6,29 Trouvé : 62,30 5,20 6,18 Exemple n 7 : chlorhydrate de (+J 2-chloro 10-/ss-(1'-méthyl 2'phényléthylamino) propionyl/ phénothiazine Dans un ballon muni d'un réfrigérant - à reflux, on introduit 12,88 g (0,04 mole) de 2-chloro 10-(-chloropropionyl) phénothiazine, 60 ml de toluène anhydre et 11,8 g (0,08 mole) de (dl) ss-phényliso- propylamine rectifiée. On chauffe pendant deux heures à l'ébullition au reflux.Après refroidissement, on recueille le filtrat toluénique après avoir éliminé par essorage et lavé avec du toluène anhydre le précipité formé de chlorhydrate de B-phénylisopropylamine. Le filtrat toluénique et le toluène venant du lavage du précipité sont réunis. On extrait la solution toluénique obtenue par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 5 % jusqu'à acidité. On sépare l'huile épaisse formée, on la lave plusieurs fois à l'eau. Par action de l'ammoniaque on sépare la base, on extrait par de l'éther, on lave à l'eau distillée plusieurs fois. On sèche la solution éthérée sur sulfate disodique, on filtre, on recueille le filtrat et on le concentre. On ajoute alors de l'alcool chlorhydrique jusqu'à virage se l'hélianthine. On laisse reposer une nuit au réfrigéra- teur. Cn obtient après séchage sous vide dans un dessiccateur 12,85 g (70 A) de chlorhydrate de (j) 2-chloro 10-/ss-(1'-méthyl 2'-phényléthylamino) propionyl/ phéncthiazine, très soluble dans les alcools, très peu soluble dans l'acétone, insoluble dans l'eau. P.F. = 15800 1600C. Analyse : C24H24Cl2N2OS Calculé : C % 62,74 H % 5,26 N %0 6,09 0 s0 3,47 Trouvé : 62,83 5,44 5,90 3,39 Exemple n 8 On a préparé des comprimés répondant à la formule - Chlorhydrate de (+) 2-chloro 10-/ss-(1'-méthyl 2'-phényléthylamino) propionyl/ phénothiazine .......... 200 mg - Excipient q.s. pour un comprimé (Détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). Exemple n 9 On a préparé des comprimés répondant à la formule - Chlorhydrate de 2-chloro 10-/ss-(benzhydrylamino) propionyl/ phénothiazine ................................ 200 mg - Excipient q.s. pour un comprimé (Détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). Etude pharmacologique des composés objet de l'invention On a étudié l'activité des produits de formule générale I, pour lesquels les substituants ont la signification indiquée dans le tableau 1 ci-après : Tableau I Produit décrit ≈ ltexemple (+) GH2 SO -CH3 2 2 H 0CR3 OGH. H - 0CR 3 0CR 4 t OCH3 H - 3 5 oeD ff 6 -CII2 H 7 (+) 2 CR3 Les résultats pharmacologiques et toxicologiques ont été les suivants 1) Activité diurétique : l'activité des produits a été déterminée sur la diurèse du rat, selon la technique de LIPSCHITZ par surcharge hydrique. On utilise 2 lots de 8 rats mâles de 150 à 200 g.Après un jeune sans boisson de dix-huit heures, un lot servant de lot témoin reçoit par tubage gastrique 50 ml/kg de sérum physiologique alors que l'autre lot d'animaux reçoit la substance étudiée en solution ou en suspension dans 50 ml/kg de sérum physiologique. jlmmédiatement après le tubage gastrique, les animas sont placés en cage à métabolisme cù ils restent pendant six heures. Au bout de ce temps le volume d'urine éliminé est mesuré. On détermine ensuite les paramètres suivants : Volume d'urine recueilli x 100 Excrétion = Volume de sérum physiologique administré Excrétion du lot traité Activité diurétique = Excrétion du lot témoin Pour chaque produit étudié, on a indiqué dans le tableau 2 cidessous les doses diurétiques optimales administrées (Per os) en mg/kg et l'indice d'activité diurétique (l'activité diurétique du lot témoin étant égale à 1). Tableau 2 Produit décrit Dose diurétique Activité l'exemple n optimale mg/kg diurétique os 1 1 5 6,6 10 6,5 à 20 2 50 4,4 50 5,5 à 12,7 3 100 6,7 à 13,7 4 25 5 à 7 50 5 à 15,4 5 5 4,8 à 10 6 1 5,5 5 10 à 14 5 11,3 7 10 6,2 à 11,5 2) Activité anti-inflammatoire L'activité anti-inflammatoire du chlorhydrate de 2-chloro 10-/L- (benzhydrylamino) propionyl/ phénothiazine a été déterminée chez le rat vis-à-vis de l'oedème à la carragénine. le composé a été administré par voie orale à la dose de 150 mg/kg à des lots de 6 rats mâles d'environ 150 g. Trente minutes après, on a mesuré l'épaisseur de la patte postérieure droite, puis on a injecté dans le coussinet plantaire 0,10 ml d'une suspension de carragénine à 1 fO. On a mesuré de nouveau l'épaisseur de la patte traitée une heure et cinq heures après l'injection de carragénine.On a ainsi déterminé pour chaque rat le pourcentage d'oedème comme étant égal à: Volume de la patte après injection de carragénine-Volume initial x 100 Volume initial les mesures effectuées parallèlement chez les animaux témoins ayant reçu uniquement le véhicule d'administration du produit testé et l'injection de carragénine ont permis d'évaluer le pourcentage d'inhibition de l'oedème moyen observé chez les animaux traités comme étant égal à % d'oedème du lot témoin-% d'oedème du lot traité x 100 % d'oedème du lot témoin On a observé que l'oedème moyen provoqué par l'injection de carragénine était inhibé de 45 % au bout d'une heure et de 72 % au bout de cinq heures par administration de 150 mg/kg de chlorhydrate de 2-chloro 10-/p-(benzhydrylamino) propionyl/ phénothiazine. 3) Activité anti-ulcéreuse : L'activité du chlorhydrate de 2-chloro 10-/ss-(benshydrylamina) propionyl/ phénothiazine a été déterminée chez le rat selon la technique de SEAU. Cette technique consiste à induire des ulcères au niveau de ltestomac par ligature du pylore après un jeune avec boisson de vingt-deux heures. Be pylore ligaturé, les rats sont alors maintenus à jeun sans boisson pendant seize heures, puis sacrifiés ; les estomacs sont prélevés, ouverts le long de la grande courbure et étalés. 'les ulcérations se trouvent surtout dans le rumen, elles sont hémorragiques et peuvent aller jusqu'à la perforation. La gravité des lésions est cotée pour chaque estomac de O à 4.On a utilisé des lots de 5 rats pesant 200 g environ. Be produit étudié a été administré par voie orale en suspension, une heure avant la ligature du pylore à la dose de 10 mg/kg et à la dose de 100 mg/kg. Les animaux témoins ont reçu le volume équivalent de sérum physiologique. L'intensité moyenne des ulcérations qui a été de 2,8 pour le lot témoin a été abaissée à 0,4 pour le lot traité par 10 mg/kg de chlorhydrate de 2-chloro 10-/ss-(benzhydryl- amino) propionyl/ phénothiazine et à O pour le lot traité par 100 mg/kg de ce produit. 4) Toxicité aiguë : On a évalué les doses létales 50 (DL 50) des différents produits étudiés, après administration per os et par voie intrapéritonéale chez la souris. La mortalité a été relevée quarante-huit heures après l'administration. Les résultats obtenus figurent dans le tableau 3 ci-dessous. Tableau 3 Produit décrit 1 2 3 4 5 6 7 à l'exemple n @ @ @ @ @ @ @ DL 50 150 > 600 > 400- > 50- 600 #50 100 mg/kg i.p. DL 50 600 > 1 000 > 1 000 600 > 1 000 > 600 600 mg/kg p.o. R E V E N D i C A T T O N S 1. Dérives de la 10-(ss-aminopropionyl) phénothiazine, ainsi que leur sels d'addition avec les acides, caractérisés en ce qu'ils repondent à à la formule générale dans laquelle R1 représente un radical 3,4,5-triméthoxyphényle, un radical 2,3,4-triméthoxyphényle, un radical benzyle ou un radical méthylène dioxy-3,4-phényle et R2 représente un atome d'hydrogène ou bien R1 et R2 sont identiques et représentent chacun un radical phényle. 2. La 2-chloro 10-/p-(pipéronylamino) propionyl/ phénothiazine et son chlorhydrate. 3. La 2-chloro 10-/P-(3',4',5'triméthoxybeneyLamino) propionyl/ phénothiazine et son chlorhydrate. 4. La 2-chloro 10-/ss-(2',3',4'-triméthoxybenzylamino) propionyl/ phénothiazine et son chlorhydrate. 5. La 2-chloro 10-/L-(benzhydrylamino) propionyl/ phénothiazine et son chlorhydrate. 6. La 2-chloro 10-/p-(phénéthylamino) propionyl/ phénothiazine et son chlorhydrate. 7; Procéda de préparation des dérivés définis par la formule générale I, de la revendication 1, ainsi que de leurs sels, caractérisés en ce que l'on fait agir une phénothiazine de formule t avec une amine de formule dans laquelle R1 et R2 ont la signification indiquée à la revendication 1, pour obtenir le produit de formule générale I, et que si on le désire on fait agir sur ledit produit un acide pour en former le sel. 8. A titre de médicaments les dérivés de la 10-(ss-aminopropionyl) phénothiazine et leurs sels, tels que définis dans la revendication 1, thérapeutiquement actifs. 9. A titre de médicaments l'un quelconque des produits tels que définis dans l'une ou l'autre des revendications 2, 3, 4 ou 6. 10. A titre de médicaments la 2-chloro 10-[ss-(benzhydrylamino) propionyl g phénothiazine et son chlorhydrate. 11. Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce quelles renferment à titre de principe actif l'un au moins des médicaments définis dans les revendications 8, 9 ou 10.