FR 2192817 A1 19740215 FR 7226539 A 19720724 La présente invention a pour objet un médicament à activité vasodilatatrice cérébrale et protectrice vasculaire, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, une association de vincamine et d'au moins une substance à action vitaminique P. Dans le médicament de l'invention, le principe actif est généralement associé à un véhicule thérapeutiquement administrable. La vincamine, découverte par E.S. Zabolotnaja en I950, est l'alcaloide principal de la petite pervenche: vinca minor (apocynacées). De formule brute C21 H26 O N2, elle répond à la formule déve- loppée suivante De nombreuses publications font état de propriétés physiologiques multiples et intéressantes de cet alcalotde comme vasodilatateur et oxygénateur cérébral, faiblement hypotenseur et sédatif. La substance à action vitaminique P, qui est associée à la vincamine dans le médicament, peut être choisie parmi les dérivés naturels, semi-synthétiques ou synthétiques, de la coumarine et des flavonotdes. Elle sera dénommée ci-après facteur vitaminique P. Le plus connu parmi ces derniers est la rutine, ou rutoside, qui est le rhamnoglucoside-3 de tétrahydroxy-5,7,3',4' flavonol, connu et utilisé depuis longtemps dans le traitement d'états variés comportant une fragilité capillaire. Pratiquement dénuée de toxicité, diurétique, elle diminue la perméabilité des capillaires dont elle augmente la résistance. Parmi les autres facteurs vitaminiques P utilisables, on peut citer lthespéridine et ltériodictine,qui sont des flavonotdes ainsi que ltesculoside, dérivé de la dihydroxy-6,7 coumarine. Les essais effectués ont montré que, en présence de vincamine, l'activité du facteur vitaminique P sur la résistance capillaire était exaltée et que l'association composée de vincamine et d'un facteur vitaminique P, tel que la rutine par exemple, exerçait une protection capillaire nettement supérieure à celle produite par la rutine seule. Cette action a été mise en évidence dans l'étude pharmacologi- que qui est rapportée ci-après en même temps que l'étude toxicologique. I - ETUDE TOXICOLOGIQUE Elle a porté sur a) la toxicité aiguë de la vincamine, de la rutine et de l'association de l'invention; b) la toxicité chronique; c) la toxicité retardée; d) la tolérance locale et générale; e) les effets tératogènes possibles; et a permis de constater que le médicament de l'invention est parfaitement toléré, aussi bien par voie orale que parentérale ou intramusculaire sans provoquer une quelconque réaction locale ou générale. En résumé, la toxicité de l'association de l'invention est uniquement due à celle de ses constituants et on ne retrouve ici aucun phénomène de potentialisation. Il - ETUDE PHARMACOLOGIQUE Elle a porté sur l'action protectrice vasculaire (perméabilité et résistance capillaire) et vaso-dilatatrice cérébrale de 1' asso- ciation de l'invention. 10) Action protectrice vasculaire a) Perméabilité capillaire L'expérimentation est effectuée sur le rat à qui on injecte, par la voie intrapéritonéale, 2 ml/kg d'une solution aqueuse à 1% de bleu Evans et 1 ml de blanc d'oeuf. Une heure avant et au même moment que le blanc d'oeuf, on administre, par la voie sous-cutanée, 5 ml/kg d'une solution contenant 30 mg de vincamine (lot 1), 40 mg de rutine (lot 2), 30 mg de vincamine et 40 mg de rutine (lot 3); le lot 4, servant de témoin, reçoit 5 ml/kg de sérum physiologique. A partir de l'injection du blanc d'oeuf (temps o), les animaux sont examinés aux temps 1 30 mn, + 45 mn, + 60 mn, + 90 mn, + 120mon, + 150 mn, + 180 mn et + 240 mn, la coloration-bleue obtenue, due à la diffusion du bleu Evans, étant fonction de la perméabilité ca pilulaire. Quand elle appairait, elle est notée I dans les organes génitaux externes, 0,5 dans chacune des pattes, 1 dans le museau et 0,5 dans chacune des oreilles. Le tableau suivant résume les résultats pour chaque lot en fonction du temps 30 mn 45 mn 60 mn 90 mn 120 mn 150mn I80 mnt240 mn Lot 1 0 0 2 3 3 3,50 4,50 4,50 Lot 2 0 0 0 1,00 2,00 2,50 2,50 3,00 Lot 3 0 0 0 0 0 0 0 0 Lot 4 O 1,50 2,50 3,50 4,5o 4,o 5,00 5,0 On constate que si la vincamine seule ne produit aucune action et la rutine seule qu'une protection partielle, l'association vincamine-rutine entrain, chez le rat, une diminution importante de la perméabilité capillaire. b) Résistance capillaire Ce test, effectué sur les cobayes, permet, en provoquant la formation de pétéchies, de déterminer la résistance capillaire chez des animaux d'expérience soumis à un régime carencé en vitamine C. On administre aux cobayes, la veille de l'expérimentation et par la voie sous-cutanée, 5 ml/kg d'une solution contenant 30 mg de vincamine (lot 1), 40 mg de rutine (lot 2), 30 mg de vincamine et 40 mg de rutine (lot 3). Le lot 4, servant de témoin, ne reçoit, par la même voie, que 5 ml/kg de sérum physiologique. Le lendemain, on pratique les mesures à l'aide d'un capillarodynamomètre de Lavollay: la ventouse est appliquée sur la peau, enduite de vaseline, de l'arrière-train qui a été dépilé la veille et on lit la dépression liminaire qui entratne, en IO secondes, l'apparition de rêtéchies. On constate que les valeurs moyennes, en cm de mercure, de la dépression liminaire à appliquer pour faire apparattre les pétéchies sont de I5 pour le lot 1 (vincamine), 20 pour le lot 2 (rutine), 26 pour le lot 3 (vincamine-rutine) et I4 pour le lot 4 (témoin). 2 ) Action vaso-dilatatrice Cette action a été mise en widence chez le chien: l'admiris- tration per os de 1'assoc ation de l'invention comprenant 30 mg/kg de vincamine et 40 mg/kg de rutine, a produit une vasodilatation importante des vaisseaux cérébraux; l'étude réographique a montré en effet une nette augmentation du débit sanguin cérébral lié à une diminution de a résistance vasculaire périphérisue. L'étude pharmacologique qui vient d'être rapportée montre bien l'intérêt de l'association de la vincamine et de rutine suivant l'invention. En effet, l'action protectrice de la rutine au niveau de la paroi capillaire dont elle diminue la perméabilité tout en augmentant la résistance, est accrue en présence de vincamine. En rais de cette action synergétique remarquable et des propriétés vasodilatatrices cérébrales de la vincamine, le médicament de l'invention peut être administré utilement en médecine humaine. I1 put ?re avantageusement formulé pour l'administration par voie orale sous forme de comprimés, comprimés dragéifiés, gélules et gouttes. I1 peut entre aussi présenté sous forme de suppositoires t de soluté injectable. Chaque dose unitaire peut avantageusement contenir de 0,005 g à 0,050 g de vincamine et de 0,005 g à 0,050 g de facteur vitaminique P, les doses administrables journellement pouvant varier de 0,005 g à 0,100 g pour la vincamine et de 0,005 g à O,300 pour le facteur vitaminique t. On donnera ci-après quelques exemples non limitatifs de formulations pharmaceutiques du médicament de l'invention. 1 - Comprimés Hespéridine . . . . . . . . 0,020 g Vincamine . . . . . . . . . 0,015 g "alc . . . . . . . . . . . 0,003 g Lactose . . . . . . . . . . 0,010 g Stéarate de magnésium . . . 0,003 g Glucose . . . . . . . . . . 1 comprimé 2 - Comprimés dragéifiés Esculoside . . . . . . . . 0,010 g Vincamine . . . . . . . . 0,010 g Noyau ( Amidon . . . . . . . . . . 0,010 g Stéarate de magnésium . . . ,001 g i Talc 0,002 g gomme arabique . . . . . . O, 010 g Gomme laque . . . . . . . . 0,001 g ( Talc . . . . . . . . . . . 0,002 g Errobage Laque tartragène aluminium 0,001 g ( Cire blanche . . .. 0,002 g ( Cire de carnauba . . . . . 0,002 g ( Huile de ricin . . . . . . 0,001 g ( sucre . . . . . . . .q.s.p. 1 comprimé dragéifié 3 - Gélules Eriodictine . . . . . . . . . . 0,020 g Vincamine . . . . . . . . . . . 0,015 g Stéarate de magnésium . . . . . 0,002 g Talc . . . . . . . . . . . . . 0,001 g 4 - Soluté injectable Rutine hydrosoluble . . . . . . 0,025 g Vincamine . . . . . . . . . . . 0,015 g Soluté isotonique . . . .q.s.p. 3 ml Par ses propriétés vaso-dilatatrice cérébrale et protectrice vasculaire, le médicament de l'invention améliore l'oxygénation et l'irrigation cérébrale en même temps qu'il agit sur la résistance et la perméabilité capillaire et sur la tonicité des parois vascul aires I1 est indiqué dans le traitement et la prévention des affections vasculaires cérébrales et dans l'insuffisance circulatoire cérébrale. .REVENDICATIONS 1 - Médicament à activité vasodilatatrice cérébrale et protectri ce vasculaire, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif,, une association de vincamine et d'au moins une substance à activité vitaminique P. 2 - Médicament suivant la revendication 1, caractérisé en ce que la substance à activité vitaminique P est choisie parmi les dérivés naturels, semi-synthétiques ou synthétiques, de la coumarine et des flavonotdes. 3 - Médicament suivant la revendication 2, caractérisé en ce que la substance activité vitaminique P est la rutine. 4 - Médicament suivant la revendication 2, caractérisé en ce que la substance à activité vitaminique est l'hespéridine ou l'é- riodictine. 5 - Médicament suivant la revendication 2, caractérisé en ce que la substance à activité vitaminique est l'esculoside. 6 - Médicament suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le principe actif est associé à un véhicule thérapeutiquement administrable. 7 - Médicament suivant la revendication 6, caractérisé en ce qu'il est présenté sous une forme appropriée pour l'administration orale, rectale ou parentérale. 8 - Médicament suivant la revendication 7, caractérisé en ce qu'il est présenté sous forme de doses unitaires contenant chacune de 0,005 g à 0,050 g de vincamine et de 0,005 g à 0,050 g de substance à activité vitaminique P.