FR 2183006 A1 19731214 FR 7314790 A 19730424 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de propylènediamine ainsi que leurs sels présentant des propriétés thérapeutiques avantageuses qui sont en premier lieu utilisables dans des maladies cardiaques, pour favoriser l'irrigation coronarienne et co@me médicaments anti-arythmi@ues. On sait cue les dérivés de diphényl-propylamines présentent des propriétés thérapeutiques avantageuses (voir Arzneimittel-Forschung, 10, 569, 573, 583 (1960) ; Arch. Pherm. 295, 196 (1962) ; J. Sed. Chemistry, 7, 623 (1964). Les sels de ces composés ne sont toutefois que difficilement solubles dans l'eau de sorte aue pour les buts d'injection, ils sont d'une application limitée. On sait en outre que le dérivé d'hexobendium-éthylène diamine présente des propriétés dilatatrices coronariennes et oue le dérivé d'éthylène-diamine du dichlorhydrate de Phénétamine a un effet spasmolytique. Or la Demanderesse a découvert que de nouveaux dérivés de propylène-diamine qui contiennent le groupe ,3diphényl-propyle, de formule générale I ainsi que leurs sels, formule dans laouelle . A et B représentent un atome d'hydrogène, un groupe acyle, alcoyle ou aralcoyle, . R et R1 représentent chacun un groupe alcoyle, aryle ou aralcoyle, ou bien . R et-R1 pris ensemble avec atome de carbone incorporé forment un groupe cycloalcoyle, présentent une activité dilatatrice coronarienne et anti-aryth mique. Ils présentent en outre un effet d'anesthésioue local et anti-adrénaline, pour une faible toxicité. Leur propriété particulièrement avantageuse est ine facile solubilité de leurs sels, formés avec des acides organiques ou minéraux et leur remarauable résorption.La Demanderesse a en outre découvert qu'on peut fabriquer les composées de formule générale (I) et leurs sels par les procédés suivants (a) On fait réagir des diamines de formule générale Il avec des composés carbonyle de formule III en une ou deux étapes, par condensation et réduction, avantageusement en présence d'un solvant organique, formules dans lesquel- les A, R et R1 ont les significations données ci-dessus, ou (b) On fait réagir des composés halogéné; de formule IV avec des amines de formule V en présence de solvants organiques et d'agents d'immobilisation des acides, formules dans lesquelles . X représente un atome d'halogène, . A, R et R1 ont les significations données ci-dessus, .B représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, aralcoyle, ou (c) On fait réagir des amines de formule générale VI avec des composés halogénés de formule générale VII en présence de solvants organiques et d'agents dtimmobilisation des acides, formules dans lesquelles . X représente un atome d'halogène, . Â représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle ou aralcoyle, . 3, R et R1 ont les significations données ci dessus, ou (d) On fait réagir des composés halogénés de formule générale avec des diamines de formule générale en présence de solvants organiques et d'agents dtimmobilisation des acides, formules dans lesquelles . X représente un atome d'halogène, .A représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, ou aralcoyle, . 3, R et R1 ont les significations données ci-dessus, ou (e) On fait réagir des diamines de formule générale II avec des composés halogénés de formule (X) en présence de solvants organiques et d'agents d'immobilisation des acides, formules dans lesquelles . X représente un atome d'halogène, . A, R et R1 ont les significations données ci-dessus, ou (f) On fait réagir des aldéhydes de formule générale XI avec des diamines de formule IX par condensation et réduction en une ou deux étapes, en présence de solvants organioues, formules dans lesquelles . A représente un atome d'hydrogene, .B, R et R1 ont les significations données ci dessus, ou (g) On fait réagir le diphénylacétonitrile de formule générale XII avec des composés halogénés de formule générale XIII en présence d'agents d'immobilisation des acides, après quoi on rechange le groupe nitrile avec un atome d'hydrogène dans le produit formé, formules dans lesquelles . X représente un atome d'halogène, .A et B représentent un groupe alcoyle ou alcoyle, R et R1 ont la signification donnée ci-dessus, ou (h) On fait réagir avantageusement à chaud Bar la réaction de Friedel-Urafts des amines de formule générale XIV ou leurs sels ou dérivés de 1-phényl-1 ,2-alcényl-amine, avec du benzène, formule dans lesquelles . représente un groupe hydroxyle ou un atone d ' halogène, .R et R1 ont les significations données ci dessus, A et B représentent un atome d'hydro- gène, un groupe alcoyle ou aralcoyle, et dans les composés obtenus de la sorte de formule générale I, on transforme les groupes A et/ou B entre eux et/ou on transforme les composés obtenus en leurs sels avec des acides organioues ou m:néraux. Avec les variantes de procédés (a) et (f), on peut effectuer efficacement la condensation et réduction en deux étapes, et de cette façon, il se forme à partir des diamines de formule générale II et des composés carbonyle de formule générale III une base de Schiff, qu'on peut réduire ultérieurement. La condensation s'effectue avantageusement dans un solvant organique, par exemple le benzène ou le toluène. On peut accélérer cette étape par l'utilisation d'un dispositif de séparation d'eau. La réduction de la base de Schiff peut se faire avantageusement par hydrogénation catalytique en présence des catalyseurs métalliques ou avec des métaux nobles habituels, par exemple le palladium, le platine ou le nickel. Comme solvant, on peut utiliser par exemple l'alcool ou le dioxane. ma réduction peut également s'effectuer avec de l'hydrogène naissant, par exemple en présence d'un amalgame d'aluminium et d'alcool, d'un amalgame de sodium, de tétrahyduro-aluminate de lithium, de borohydrure de sodium et d'alcool. On peut a'oliouer aussi la réduction par voie électrolytique. La condensation et réduction peuvent aussi se faire en une seule éteue dans le cas où l'on effectue la con- densation dans le meme récipient ; on utilise avantageusement l'éthanol comme solvant et corne catalyseur, du palladium sur charbon. On @eut préparer rapidement les composés de diamine de formule générale il avec le rendement théorie us, par réaction de 3,3-diphényl-propylamine avec l'acrylonitrile. Le 3-(3,3-diphényl-propylamino)-propionitrile (h = X) ai si obtenu qui, si on le désire peut être acylé ( = groupe acyle), est réduit par catalyse. Avec les variantes du procédé (b), (c), (d), et (e) on peut utiliser comme solvants l'éther, le chloroforme, le benzène, l'acétone, l'alcool ou avantageusement le diméthylformamide. La réaction est accélérée par chauffage. our immobiliser les acides halogénohydriques libérés au cours de la réaction, la plupart des bases minérales habituelles sont appropriées, par exemple en général le carbonate de potassium, mais on peut aussi effectuer la réaction en présence d'un excès de l'amine comme agent d'immobilisation des acides. Dans les cas où A et/ou B représentent un groupe benzyle, il est possible de faire un échange pour un atome d'hydrogène, par hydrogénation catalytique, avec un rendement prati quement théorique. L'hydrogénation peut se faire dans un solvant organique, par exemple dans l'alcool ou l'acide acétique cristallisable avec un c atalyseur au palladium ou à l'oxyde de platine. Dans les cas où A et/ou B représentent un groupe acyle, l'échange pour un atome d'hydrogène peut se produire par ébullition avec un acide aqueux. Les composés de formule générale IV peuvent se préparer par réaction de diDhényl-propylamine avec des 04 - hydroxy-halogéno-alcanes et ensuite par échange du groupe hydroxyle pour un groupe halogéno. Dans ce procédé, il est avantageux de protéger temporairement le groupe amino de 1' Les diamines de formule générale IX peuvent se fabriquer par hydrogénation catalytique des amino-propio-nitriles substitués correspondants ou bien, selon le brevet de la République Fédérale d'Allemagne n 882 092, par condensation et réduction de propylèn-1,)-diamine avec les dérivés carbonyle correspondants. La réduction, selon la variante (g) peut se faire en présence des agents d'immobilisation habituels des acides, il se forme tout d'abord un dérivé substitué par groupe cyano de formule générale I, à partir duauel, par élimination du groupe nitro selon des procédés connus, et échange pour un atome d'hydrogène, on obtient les composés de formule générale I. Comme variante avantageuse, on peut procéder de telle sorte qu'on utilise comme agent d'immobilisation des acides et aussi pour éliminer le groupe nitrile, l'amide sodique, et de la sorte, on peut conduire les deux étapes réactionnelles dans un solvant inerte, rEr exemple le benzène. La variante (h) du procédé peut se conduire selon le brevet suisse n 438 352. la réaction se fait avec un catalyseur du type Friedel-Crafts, par exemple du chlorure d'aluminium, de préférence à la température d'ébullition du solvant. On utilise comme solvant même le benzène ou bien un autre solvant inerte. On peut aussi conduire la réaction en partant de dérivés de 1-phényl-1 ,2-alcényl-amine qu'on peut obtenir a partir des composés correspondants de formule générale XIV par séparation d'eau ou d'un acide halogénohydrique. le composé de formule générale XIV qui sert de matière première dans la réaction peut être fabriqué de façon simple, par réaction de 3-phényl-3-hydroxy-propylanine avec l'acrylonitrile, la réduction catalytique du 1-phényl-t- hydroxy-3-(2-cyano-éthylamino)propane obtenu, et la propylènediamine obtenue subit une condensation et réduction avec le composé carbonyle correspondant. bans le cas où Q représente un atome d'halogène, l'échange du groupe hydroxyle de l'amino- alcool obtenu peut se frire avec un agent d'halogénation, par exemple le chorure de thionyle. un eut également effectuer l'échange du groupe hydroxyle avec un acide halogéno@ydrique, qui se forme lors de la réaction de riedel-Crafts. Dans les composes de formule générale I, X et/ou B peuvent entre eux être échang-s. la réaction peut se filtre selon les procédés corpus, ainsi par exemple ans ,e cas ou et/ou B représentent un atome d'hydrogène, celui-ci peut être transformé avec un agent acylant ainsi ou'avec un anhydride d'acide ou un halogénure d'acide en résence d'un agent dtimmo- bilisation des acides, avantageusemellt en présence d'une amine tertiaire (triéthylamine, pyridine) en un groupe acyle.Dans l'acylation, on peut utiliser des solvants organiques inertes, par exemple le benzène, mais aussi l'agent d'acylation peut servir de solvant (par exemple l'anhydride acétique). Dans les cas où A et/ou B représentent un atome d'hydrogène, on peut transformer l'atome d'hydrogène par des groupes alcoyle, ou halogénure d'aralcoyle, par des groupes alcoyle ou sulfate d'aralcoyle ou par des composés analogues en groupes alcoyle ou aralcoyle. Les réactions se font de préférence dans un solvant organique et en présence d'un agent d'i@mobilisation d'acides (par exemple un carbonate ou un bicarbonate alcalin), mais aussi, la b:se à alcoyler peut servir d'agent d1immobili- sation des acides. Comme solvants, on peut utiliser avantageusement des alcools, l'acétone ou le diméthylformamide.Dans le cas où dans les composés de formule générale, A et/ou B représente un groupe acyle, on peut effectuer l'échange pour un atome d'hydrogène, par ébullition avec un acide aqueux. On peut avantageusement utiliser comme acide l'acide chlorhydrique. On peut transformer le groupe benzyle de la façon habituelle en un atome d'hydrogène. Les composés obtenus à partir des procédés cidessus indiqués de formule générale I peuvent être transformés en leurs sels de façon connue, avec des acides minéraux ou organiques, par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide sulfu riaue, l'acide phosphorique, l'acide tartrique, l'acide lactique, l'acide citriaue, l'acide succinique, l'acide maléique, l'acide nicotinique ou l'acide fumarique. Les composés selon la présente invention de formule générale I et leurs sels peuvent être utilisés théra peutiouement, sous la forme de préparationsthérapeutiques qui contiennent la substance active et des véhicules inertes, non toxiques, thérapeutiouement acceptables, organiques o minéraux. Les préparations peuvent se prósenter sous la forme de comprimés solides, de comprimés enduts @@me pellicule, de dra@ées, avec enrobages entériquss, de pilul , de capsules, de suspensions, solutions, émulsions liquida@. Comme véhicules, on peut utiliser le talc, les amidons, les gélatines, l'eau et des polyalcoylène glycols. le cas échéant, les préparations peuvent contenir aussi des matières auxiliaires, par exemple des agents mouillants; émulsionnants ou de mise en suspension, des sels et des tampons qui favorisent la modification de la pression osmotioue, des substances favorisant la désagrégation et/ou d'autres substances thérapeutiquement actives. D'autres détails du présent procédé apparaîtront avec les exemples qui vont suivre, sans pour autant nue la présente invention soit limitée à ces exemples. EXEBMPLE 1 (a) on dissout dans 500 ml de benzène, 80,5 g de N-(3,3-diphénylproyl)-propylène-1,3-dimaine et 40,2 g de phényl-acétone, et on chauffe pendant 4 heures avec un dispositif de séparation d'eau. Après avoir chassé par distillation le benzène, on reprend le résidu avec 500 ml d'éthanol et on effectue l'hydrogénation avec 10 g de catalyseur à 8 % de palladium sur charbon, à 7O0C et sous pression de 10 atmosphères, (la durée est environ de 5 heures). Après filtration et acidification avec une solution acide d'éthanol, on refroidit en réfrigérateur. On filtre à nouveau et après séchage on obtient 113 g de 1a le chlorhydrate de N-(3,3-diphénylpropyl) N'-(1-phényl-2-propyl)-propylène-1,3-diamine.Point de fusion 236 - 2370C. L'effet di"-,tateur coronarien du composé 1a in vitro selon Langendorff avec un coeur de marsouin, est comparé à celui de la prénylamine et de la papavérine au tableau suivant. TABLEAU 1 Composé Dose Nombre Augmentation de Durée de mg d'expé- la circulation l'effet riences en % de la cir culation origi nielle 1a 50 15 51,5#6,5 2,7#0,5 100 Il 54,3+7,3 2,5+0,4 500 4 84,5+19,3 6,0+0,5 Prénylamine 50 14 36,4+6,4 2,1+0,4 100 10 31,8+6,8 1,6#0,4 500 4 - Papavérine 50 14 21,6+3,7 1,5+0,3 100 11 26,4#3,1 1,4#0,2 500 4 57,1+12,0 2,7+0,6 Ainsi qu'il ressort des résultats le composé 1a, l'effet dans son ampleur et sa durée est nettement plus avantageux que celui des préparations qui servent de comparaison et qui montrent également qu'il ne provoque aucun désordre cardiaque comme en provoque la Prénylamine. In vivo, d'après Nieschulz (1955), ta a une DE50 = 1,92 (1,20 - 3,07) mg/kg ; la Prénylamine : DE50 = 2,55 (1,50 - 3,34) mg/kg. Effet anti-arythmie selon Lawson (1968), 1a E50 = 25,5 (19,9 - 32,6) mg/kg ; Prénylamine : DE50 = 84,0 (61,7 - 114,3) mg/kg. s.c. Effet anti-adrénaline chez la Souris, étuaiée par la survivance avec une dose mortelle DL100 d'adrénaline 1.v., doses efficaces 1a = D350 = 48 (32,2 - 70,6) mg/kg Prénylamine DE50 = 21,0 (11,8 - 37,3) mg/kg. Effet d'anesthésie locale du compose 1a étudié sur la cornée du marso@in selon Requier (1923). Concentration efficace pour 50 Co des animaux : 0,3@ (0,31 - 0,36) %. Corlcen- tration efficace de Prénylamine (donnant iieu au Leme effet : 0,2 (0,13 - 0,32) %. (b) On effectue l'hydrogénation de 57 g de 5-(3,3- diphénylpropylamino)-propionitrile dans 500 ml d'éthanol ammoniaaué (contenant 0,08 g d'ammoniac par ml), avec 20 g de catalyseur au nickel Raney à 70 C et sous 10 atmosphères. après refroidissement, on concentre le mélange réactionnel sous vide, il reste 53 g ae N-(3,3-diphénylpropyl- propylène-1,3-diamine. après dissolution dans l'éther et addition d'une solution chlorhydrique d'éthanol, le dichlorhydrate se forme à 200C avec un rendement presque théorique. Point de fusion 247 - 2480C. (c) On ajoute en un laps de 30 minutes 53,1 g de nitrile acrylicue à 211,3 g de 3,3-diphénylamine, en agitant et en refroidissant. On agite pendant 5heures à la température ambiante et pendant 5 heures au bain-marie, puis on distille sous vide. On obtient 243 g de 3-(3,3-diphénylpropylamino)- propionitrile. Point d'ébullition sous 1 mm Hg : 195 - 1970a. Point de fusion 54OC. EXEMPLE 2 On dissout dans 50 ml de benzène, @,0 g de N-(3,3-diphénylpropyl)-propylène-1,3-diamine et 4,0 g de phénylacétone et on chauffe à ébullition avec un dispositif de séparation d'eau pendant 4 heures. Après avoir chassé le benzène par distillation, on fait réagir le résidu, en agitant à 25-35 C. dans une solution de 1 ml d'eau et 30 ml de méthanol avec 1,5 g de borohydrure de sodium pendant 40 minutes. On laisse ensuite reposer le mélange pendant 4 heures à 35 C. On chasse le méthanol par distillation et on dissout le résidu dans une solution aoueuse d'acide chlorhydrisue. Après extraction à l'éther, on rend la portion a@@euse alcaline, on l'ex trait au benzène et après séchage de la solution on chasse le benzène n2r distillation. Il reste 6,9 g de K-(3,3-diphé- nylpropyl)-M'-(1-phényl-2-propyl)-propylène-1,3-diamine, Cn obtient le dimaléate à partir de 3,86 g de la base avec 2,32 g d'acide maléique. oint de fusion 21500. EXEMPLE 3 On dissout dans 80 ml de benzène, 13,4 g de N-(3,3-diphényl-propyl)-propylène-1,3-diamine et 6,0 g d'acéto- phénone et on chauffe à ébullition le mélange pendant 4 heures. Après avoir chassé le benzène par distillation, on reprend le résidu dans 200 ml d'éthanol et on effectue l'hydrogénation avec 30 g de catalyseur à 8 % de palladium sur charbon à 80 C et sous pression de 10 atmosphères. (Durée de 24 heures environ). Après filtration et évaporation, on obtient 19,5 g de dichlorhydrate de N-(3,3-diphényl-propyl)-N'-(1-phényléthyl)propylène1,3-diamine par addition d'une solution chlorhydriaue d'éthanol. Point de fusion 223 - 225 C. EXEMPLE 4 On dissout dans 80 ml de benzène, 13,4 g de W- (3,3-diphénylpropyl)-propylène-1,3-diamine et 4,9 g de cyclo- hexanone et on chauffe la solution à ébullition pendant 4heures. Après avoir chassé le benzène par distillation, on reprend le résidu dans 200 ml d'éthanol et on effectue l'hydrogénation avec 5 g de catalyseur à 8 % de palladium sur charbon, à 8000 et sous pression de 10 atmosphères. Après filtration et évaporation, on obtient à partir du résidu, 16 g de dichlorhydrate de @-(3,3-diphénylpropyl)-N'-cyclohexyl-propylène-1,3-diamine. Point de fusion : 260 C. EXEMPLE 5 (a) On chauffe dans 100 ml de diméthylformamide en agitant pendant 16 meures à 70 C, 38 g de N-(3,3-diphényl- propyl)-N-( 3-chloropropyl)-benzylamine, 13,5 g de 1-phényl-2- amino-propane et 15 g de carbonate de potassium. Après filtration on chasse le solvant par distillation sous vide. On dissout le résidu dans 100 ml d'acide acétique cristallisable et on effectue 11 hydrogénation après addition de 0,5 g d'oxyde de platine, à 700C et so=is 3 atmosphères.Après achèvement de l'absorption dthydrogène, (environ 6 heures), on dilue avec 100 ml d'éthanol on filtre et on chasse le solvant par distillation. On chauffe le résidu avec 50 ml d'acide chlorhydrique concentré pendant 4 heures au bain-marie, puis on évapore. Par recristallisation du résidu dans ltéthanol, on obtient le dichlorhydrate de N-(3,3-diphényl-2-propyl)-propylène-1,3- diamine, point de fusion 234 - 2360C. (b) On porte à ébullition un mélange de 84,52 g de 3,3-diphénylpropylamine, 100 ml de butanol et 42 g de bicarbonate de sodium pendant environ 1 heure, on fait réagir avec 37,8 g de 3-chioro-propanol et on chauffe à ébullition à l'achèvement du dégagement gazeux. Après refroidissement, on filtre, on évapore et on distille le résidu. De la sorte, on obtient 62 g de 3-(3,3-diphénylpropylamino)-1-propanol. Point d'ébullition sous 1 mm Hg : 205 - 21000. (c) On porte à l'ébullition le mélange de 90 g de 3-(3,3-diphényl-propylamino)-1-propanol, 40 g de chlorure de benzyle, 150 ml d'éthanol et 24 g de carbonate de potassium, en agitant jusqu'à achèvement du dégagement gazeux. Après refroidissement, on filtre et on concentre le filtrat sous vide. On dissout le résidu dans 150 ml de chloroforme et on porte à ébullition pendant 1 heure avec 80 g de chlorure de thionyle et on continue la réaction pendant 2 heures en portant à ébullition. Après avoir chassé le solvant par distillation, et le chlorure de thionyle en excès, on dissout le chlorochlorhydrate résiduel dans 11 eau et on rend la solution alcaline avec refroidissement. On extrait à l'éther et après séchage de la solution, on filtre et on chasse l'éther per distillation. On reprend immédiatement l'huile restante (102 g) de N-(3,3 diphénylpropyl)-N-(3-chloropropyl)-benzylamine. EXEMPLE 6 (a) On chauffe à 700C en agitant pendant 16 heures, 30 g de l\-(1-phpnyl-2-ronyl)-i.-(3-cKloro-1-propylbenzylamine, 21 g de @,3-diphényl-pro@yl-amine et 15 g de carbonate de potassium, dans 80 ml de diméthylformamide. Après filtration, on chasse le solvant par distillation (sous vide) et on reprend le résidu dans 90 ml d'acide acétique cristallisable, on effectue l'hydrogénation avec 0,5 g d'oxyde de platine à 700C et sous trois atmosphères, pendant environ 8 heures, jusqu'à achèvement de l'absorption d'hydrogène. On dilue avec 100 ml de méthanol et on chasse le solvant par distillation. On chauffe le résidu avec 5G ml d'acide chlorhydrique concentré pendant 4 heures.Ensuite on concentre sous vide au bain-marie et on recristallise le résidu deux fois dans le méthanol. On obtient le dichlorhydrate de N-(3,3-diphénylpropyl)-N'-(1- phényl-2-propyl)-propylène-1,3-dimaine fondant à 235 - 236 OC. (b) On porte à ébullition 65 g de N-(1-phényl-2- propyl)-3-amino-1-propanol préparé selon le brevet japonais n A 9813 (1967), 40 g de chlorure de benzyle, 150 ml d'éthanol, et 24 g de carbonate de potassium, jusqutà ce que s'arrente le dégagement gazeux, on filtre la solution refroidie et on évapore sous vide. On dissout le résidu dans 130 ml de chloroforme et on fait réagir pendant 1 heure avec 80 g de chlorure de thionyle (en réchauffant) et on chauffe jusqu'à l'achèvement du dégagement gazeux au bain-marie, de façon analogue au procédé décrit par le brevet des Etats-nis d'Amérique n 2 600 301.Après avoir chassé le solvant par distillation et excès de chlorure de thionyle, on reprend le sel résiduel dans l'eau, on le rend. alcalin avec refroidissement à la glace et on extrait à l'éther. On sèche la solution éthérée sur sulfate de sodium, on filtre et on chasse l'éther par distillation. Il reste 80 g de N (1-phényl-2-propyl)-N-(3-chloro-1-propyl)-benzylamine, sous forme dshuile, qu'on utilise immédiatement. EXEMPLE 7 On dissout dans 50 ml de pyridine, 18,8 g de N- (1-phényl-2-propyl)-3-amino-propionitrile (obtenu conformément au brevet français n 1 458 423) et on laisse la solution réagir en agitant, avec 8 g de chlorure d'acétyle à température maximale de 4000. On agite pendant encore t heure à 400C et on chasse ensuite le solvant par distillation sous vide. On triture le résidu avec 50 ml d'une solution à 5 % de bicar bonate de sodium. On filtre ensuite et après séchage, on effectue l'hydrogénation du dérivé acétylé brut dans 100 ml d'éthanol après addition de 10 g de catalyseur au nickel Raney à 7000 sous pression de 10 atmosphères, (durée environ 6 heures). Après filtration et distillation du solvant, il reste la N-(1-phényl-2-propyl)-N-acétyl-propylène-1,3-diamine, qu'on dissout dans 100 mi de diméthylformamide. Après addition de 10 g de carbonate de potassium et de 23 g de chlorure de 3,3- diphényl-propyle, on chauffe à 6000 pendant t4 heures en agitant.Après refroidissement, on évapore sous vide et on chauffe le résidu avec 100 ml d'une solution à 10 ;; d'acide chlorhydrique pendant 16 heures à ébullition. On chasse l'acide chlorhydrique par distillation et on recristallise le residu dans l'éthanol. Un obtient ainsi le dichlorhydrate de N-(3,3- diphénylpropyl)-N'-(1-phényl-2-propyl)-propylène-1,3-diamine fondant à 234 - 23600. EXEMPLE 8 On dissout 26,4 g de 3-(3,3-diphénylpropyl- amino)-propionitrile dans 30 ml d'anhydride acétique, et on verse la solution après un repos de 12 heures sur de la glace. Après trituration de l'huile qui s'est séparée, on détruit l'anhydride acétique. On agite pendant 3 heures et on extrait ensuite au benzène. On agite la solution benzénique avec une solution de carbonate de sodium à 5 CA, puis on sèche, on filtre et on chasse le benzène par distillation sous vide. Gn dissout le résidu dans 250 ml d'éthanol, et on effectue l' hydrogénation avec 15 g de nickel Xaney, sous pression de 10 atmosphères et à 700C, (durée environ 5 heures).On filtre, on chasse 11 alcool par distillation et on dissout les 31 g ainsi obtenus de h- (3,3-diphényl-propyl)-N-acétyl-propylène-1 , 3-dimaine c-ans 100 mi de diméthylforreamide. Après addition de 10 g de carbonate de potassium et de 15,7 g de 1-phényl-2-chloropropane, on agite pendant 18 heures à 70 C.Après filtration, on concentre la solution sous vide, on chauffe à ébullition le résidu avec 100 ml d'acide chlorhydrique (à 10 %) pendant 14 heures et on chasse l'acide chlorhydrique par distillation. On recristallise le résidu dans l'éthanol et on obtient le dichlorhydrate de N-(1-phényl-2-propyl)-propylène-1,3-dimaine, forant à 235 2360C. EXEMPLE 9 On chauffe à ébullition pendant 4 heures avec un dispoeitif de séparation d'eau, 31 g de N-(3,3-diphénylpropyl)-N-acétyl-propylène-1,3-diamine et 13,4 g de phénol acétone dans 80 ml de benzène. On chasse le benzène par distillation et on effectue l'hydrogénation du résidu dans une solution de 50 ml de méthanol et 1 ml d'eau avec 4 g de borohydrure de sodium, à 25 - 35 C en agitant pendant 4 heures. On chasse le méthanol par distillation et après addition de 50 ml d'eau, on obtient 40 g de h-(3,3-diphényl-propyl)-N-acé- tyl-N'-(1-phényl-2-propyl)-propylène-1,3-diamine sous forme d'une huile. On chauffe à ébullition pendant t5 heures avec une solution à 10 7 d'acide chlorhydrique et après avoir chassé l'acide chlorhydrique par distillation et la recristallisation dans l'éthanol, on obtient le dichlorhydrate de N-(3,3-diDhé- nylpropyl)-N'-(1-phényl-2-propyl)-propylène-1,3-diamine fondant à 235 - 2360C. EXEMPLE 10 On dissout dans 100 ml d'éthanol, 10,5 g de 3,3-diphényl-propionaldéhyde (fabriqué selon le J. ed. Chem. , 623 (1964) et 9,6 g de N-(1-phényl-2-propyl)-1,3-propylène- diamine (fabriquée selon le brevet de la République Fédérale d'Allemagne n 8 2 092), C-fl chauffe à ébullition pendant 30 minutes et ensuite on effectue l'hydrogénation avec un catalyseur au palladium sur charbon. Après achèvement de l'absorp- tion d'hydrogène, on filtre, on chasse le solvant par distillation et on dissout le résidu dans l'éther. Avec une solution chlorhydrique d'éthanol, il se forme un sel qu'on recristallise dans l'éthanol. je cette façon, on obtient le dichlorhydrate de N-(3,3-di@hénylpropyl)-N'-(1-phényl-2-propyl)-propylène- 1,3-diamine. Point de fusion 235 - 2360C. EXEMPLE 11 On dissout 21 g de 3,3-diphényl-propionaldéhyde et 23,4 g de N-(1-phényl-2-propyl)-N-acétyl-propylène-1,3- diamine, dans 180 ml d'éthanol et on chauffe à ébullition pendant 4G minutes. Après addition de 2 ml d'eau, on agite pendant l'hydrogénation pendant 4 heures à 30 - 350C avec 4 g de borohydrure de sodium. On chasse l'alcool par distillation et on chauffe à l'ébullition pendant 16 heures la N (3,3-diphényl-propyl)-N'-(1-phényl-2-propyl)-N'-acétyl-propylène-1,3-diamine restante avec 200 ml d'acide chlorhydrique à 10 %. On chasse l'acide chlorhydrique par distillation et on recristallise le résidu dans l'éthanol. On obtient le dichlorhydrate de N-(3,3-diphényl-propyl)-N'-(1-phényl-2-propyl)propylène-1 ,3-diamine. EXEMPLE 12 On chauffe à 700C pendant 16 heures dans 80 mi de diméthyl-formamide, 30 g de N-(1-phényl-2-propyl)-N-(3- chloro-1-propyl)-benzylamine, 10,7 g de benzylamine et 30 g de carbonate de potassium, puis à la même température, on ajoute goutte à goutte en un laps de 1 heure en agitant, 7,1 g de 2chloroéthanol. On continue d'agiter pendant 5 heures, puis on filtre, on lave le résidu au benzène et on concentre le filtrat sous vide. On dissout le résidu dans 150 ml de chloroforme et on chauffe au reflux avec 20 ml de chlorure de thionyle pendant encore une neure après achèvement de la réaction.Après évaporation au bain-marie, on dissout le sel résiduel dans l'eau, on rend alcalin en refroidissant à la glace et on extrait à l'éther. On sèche la solution sur sulfate de sodium, on filtre et on chasse l'éther par distillation. Cn obtient la -benzyl h-(1-phényl-2-propyl)-'-Denzyl- -chloroéthyl)-propylène- 1,3-diamine sous forme d'une huile. On dissout 21,7 g de cette huile dans 1(3(3 ml de benzène et on ajoute à la solution en agitant, 9,7 g de diphényl-acétonitrile et 2,5 g d'amide sodique, ouis on chauffe à ébullition pendant 2 heures. Après refroidisseLent, en mélange avec de l'eau et on concentre la couche benzénique après s-chage, et on dissout le résidu dans l'éther. On forme le dichlorhy draye de lAi-(t-phl-nyl-2-propyl)-N-benzyl-tJ'-(3,3-diplié-nyl-3- cyano-1-propyl)-N'-benzyl-propylène-1,3-diamine avec de l'acide chlorhydrique aqueux, et on recristallise dans ltétha- nol. On dissout 10 g du dichlorhydrate précédent dans l'eau, on rend alcalin en refroidissant et on extrait la solution avec 100 mi de benzène. On sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on chauffe le filtrat avec 1G g d'amide sodiaue pendant 2 heures à ébullition. On filtre après refroidissement, on chasse le benzène par distillation sous vide et on dissout le résidu dans 50 ml d'acide acétique cristallisable. Ensuite, on ajoute 0,1 g de catalyseur à l'oxyde de platine et on effectue l'hydrogénation sous 3 atmosphères et à 700C jusqu'à achèvement de l'absorption d'hydrogène, (enviro 5 heures). On dilue avec 50 ml d'éthanol, on filtre et on chasse le solvant par distillation. On chauffe pendant 3 heures le résidu au bain-marie avec 20 ml d'acide chlorhydrique concentré. Après avoir chassé par distillation l'acide chlorhydrique, on recristallise le résidu dans l'e'thanol et on obtient le dichlorhydrate de N-(3,3-diphényl-propyl)-N'-(1-phényl-2-propyl)propylène-1,3-diamine fondant à 235 - 2360C. EXEMPLE 13 On mélange 15,1 g de 3-phényl-3-hydroxy-propylamine en agitant à 400C avec 5,4 g d'acrylonitrile distillé, puis on conserve à 80 C le mélange pendant 5 heures. le 1-phényl1-hydroxy-3-(2-cyano-éthylamino)-propane brut ainsi obtenu est dissous dans 100 ml d'une solution d'alcool à 2 % d'ammoniac et on effectue l'hydrogénation après addition de 5 g de catalyseur au nickel Raney à 600C et sous pression de 10 atmosphères. Après achèvement d'absorption d'hydrogène, (environ 6 heures), on filtre la solution refroidie et on concentre sous dépressino. La N-(3-phényl-3-hydroxy-1-propyl)-propylène-1,3diamine restante est dissoute dans 50 ml de benzène et on ajoute à la solution 14,5 g de phénylacétone.On laisse la solution rendant 1 heure à ébullition et après avoir chassé le benzène par distillation, on dissout le résidu dans 50 ml de méthanol. On ajoute ensuite 2 ml d'eau et on laisse réagir pendant 2 heures à 50-40 C en agitant avec 3,5 g de borohydrure de sodium. On chasse le solvant par distillation, on reprend le résidu à l'éther et on filtre la solution. Après acidification avec une solution alcoolique d1acide chlorhydrique, on obtient le dichlorhydrate de N-(3-phényl-3-hydroxy-1-propyl)-N'-(1- phényl-2-propyl)-propylène-1,3-diamine cristallin.Le sel brut obtenu de cette façon est mis en suspension dans 100 ml de benzène et on fait réagir pendant 30 minutes avec 40 ml de chlorure de thionyle en agitant et on conserve la suspension pendant encore 1 heure à 4000. On concentre à l'aide d'une trompe à eau et on reprend le résidu dans 100 ml de benzène. Après addition de 20 g de chlorure d'aluminium, on fait réagir pendant 1 heure à 55-60 C. On chauffe encore à ébullition pendant 2 heures le mélange réactionnel pour achever la réaction et après refroidissement on verse sur un mélange de glace et d'acide chlorhydrique. On sépare la couche benzèniaue, on lave le benzène à l'eau. On rend fortement alcalines les portions aqueuses réunies en refroidissant vigoureusement à la glace, on extrait à l'éther et on sèche la solution éthérée sur sulfate de sodium. Après acidification à l'alcool-acide chlo hydrique, on obtient le dichlorhydrate de N-(3,3-diphényl propyl)-N'-(1-phényl-2-propyl)-propylène-1,3-diamine fondant à 230-234 C. Par recristallisation dans l'e'thanol, le point de fusion s'élève à 235 - 2360C. REVUE. DI CATI ONS 1. Procédé de fabrication de nouveaux dérivés de propylène-diamine de formule générale et leurs sels dans laquelle A A et B représentent un atome d'hydrogène, un groupe acyle, alcoyle, ou aralcoyle, R R et R1 représentent indépendamment un groupe alcoyle, aryle ou aralcoyle ou bien pris en semble avec l'atome de carbone, forment un groupe cycloalcoyle, caractérisé en ce qu'on fait réagir (a) une diamine de formule générale II et un composé carbonyle de formule III en une ou deux étapes par condensation et réduction, avantageusement en présence d'un solvant organique, formules dans lesquelles A, R et R1 ont les significations ci-dessus, ou (b) on fait réagir un composé halogéné de formule générale IV avec une amine de formule générale V : en présence de solvants organiques et d'agents d'i@mobili- sation des acides, formules dans lesouelles X X représente un atome d'halogène, A, R et R1 ontles significations ci-dessus, et e 3 re-or-sente un atome d'hydrogène, un grouse alcoyle ou aralcoyle, ou bien (c) on fait réagir une amine de formule géné- rale VI : avec n composé halogéné de formule générale VII : en présence de solvants organiques et d'agents d'immobi- lisation des acides, formules dans lesquelles :: X X représente un atome d'halogène, A A représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle ou araîccyle, et . B, R et R1 ont les significations ci-dessus, ou (d) on fait réagir un composé halogéné de formule générale VIII avec une diamine de formule générale IX en présence de solvants organiques et d'agents d'immobili- sation des acides, formules dans lesquelles . X représente un atome d'halogène, .A représente un atone d'hydrogène, un groupe alcoyle, aralcoyle, B, R et R1 ont les significations ci-dessus, ou (e) on fait réagir une diamine de formule générale II avec un composé halogéné de formule générale X en présence de solvants organiques et d'agents d'i@mobili- sation des acides, formules dans lesquelles . X représente un atome d'halogène, . A, R et R1 ont les significations ci-dessus, ou (f) on fait réagir un aldéhyde de formule XI avec une diamine de formule IX par condensation et réduction en une ou deux tapes, en présence de solvants organiques, formules dans lesquelles . A représente un atome d'hydrogène, .B, R et R1 ont les significations ci-dessus, ou (g) on fait réagir un ciphényl-acétonitrile de formule générale XII avec un composé halogéné de formule générale XIII en présence d'agents d'iGmobilisation des acides, apres quoi on échange le groupe nitrile avec un atome d'hydrogène dans le produit formé, formules dans lesquelles : . X représente un atome d'halogène, .A et B représentent un groupe alcoyle, ou aralcoyle, .R et R1 ont les significations ci-dessus, ou (h) on fait réagir une amine de formule géné- rale XIV ou ses sels ou dérivés 1-phényl-1,2-alcényl-amine, par réaction de Friedel-Crafts avec du benzène, de préférence à chaud, formules dans lesouelles Q représente un groupe hydroxyle ou un atome d'halogène, R et R1 ont les signifi cations ci-dessus, A et B représentent un tome d'hydrogène, un groupe alcoyle ou aralcoyle et on transforme les groupes A et/ou B entre eux dans le composé ainsi obtenu, et/ou on transforme les composés ainsi obtenus en leurs sels avec des acides organiques ou minéraux. 2. Procédé selon la variante (a) de la revendica tion 1, caractérisé en ce qu'on utilise comme composé de formule générale II la N-(3,3-diphénylpropyl)-propylène- 1,3-diamine ou la N-(3,@-diphénylpropyl)-N-acétyl-propylène- 1,3-diamine et comme coposé de formule générale III la phénylacétone ou l'acétophénone, le cas échéant la cyclo hexanone. 3. Procédé selon la variante (f) de la revendica tion 1, caractérisé en ce qu'on utilise comme composé de formule générale XI le 3,3-diphényl-propionaldéhyde et comme composé de formule générale IX la N-(1-phényl-2-pro- pyle)-1,3-propylène-diamine ou la N-(1-phényl-2-propl)-N acétyl-propylène-1,3-diamine. 4. Procédé selon l'une des revendications la, If, 2 et 3, caractérisé en ce ?u'on effectue la condensatiol et réduction en deux étapes, en effectuant 19. condensation en présence c'un solvant or-anicue, avantageusement le benzène ou le toluène, et qu'on réduit la base de Schiff formée. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce selon effectue la réduction par hydrogénation, avan tageusement en présence d'un catalyseur au palladium, au platine ou au nickel, ou avec de l'hydrogène naissant, avantageusement avec un amalgame de sodium ou d'aluminium, l'hydrure d'aluminium et de lithium, le boro-lydrure de sodium. 6. Procédé selon l'une des revendications la, 1f, 2 et 3, caractérisé en ce qu'on effectue la condensation et réduction en une seule étape en conduisant la condensa tion dans le me me récipient que la réduction en présence d'un solvant organique, avantageusement dans l'alcool éthy ligue avec un catalyseur au palladium sur charbon. 7. Procédé selon la revendication lb, caractérisé en ce au'on utilise comme composé de formule générale IV, la N-(3,3-diphénylpropyl)-N-(3-chloropropyl)-benzylamine et comme composé de formule générale V, le 1-phényl-2- amino-propane. o. Procédé selon la revendication lc, caractérisé encre qu'on utilise comme composé de formule générale VI, la 3,3-diphénylpropylamine et comme composé de formule générale VII, la N-(l -phényl-2-propyl) -N-( 3-chloro-l- propyl)-benzylamine. 9. Procédé selon la revendication Id, caractérisé en ce qu'on utilise comme composé de formule générale IX, la l-(t- nényl-2-propyl)-S-acétyl-propylène-l3-diamine et comme compos@ de formule générale VIII, le chlorure de 3,3 diphénylpropyle. 10. Procédé selon la revendication le, caractérisé en ce qu'on utilise comme composé de formule générale II, la N-(3,3-diphénylpropyl)-N-acétyl-propylène-1,3-diamine et, comme composé de formule générale X, le 1-phényl-2- chloropropane. 11. Procédé selon l'une des revendications lb, Ic, îd, te et 7 à 10, caractérisé en ce qu'on utilise avanta geusement comme solvant des alcool, l'acétone, le benzène ou le diméthylformamide. 12. Procédé selon l'une des revendications tb, Ic, Id, le et 7 à 11, caractérisé en ce au'on utilise comme agents d'imraobilisation des acides des bases minérales, avantageusement le carbonate de potassium ou les bases utilisées en excès de fornule générale V. 13. Prooédé selon la revendication 1g, catactérisé en ce qu'on utilise conne composé de formule générale XII, le diphényl-acétonitrile et corme composé de formule générale XIII, la N-benzyl-N-(phényl-2-propyl)-N'-benzyl- N'-(2-chloroéthyl)-propylène-1,3-diamine). 14. Procédé selon la revendication Ig ou 13, carac- térisé en ce qu'on utilise comme agent d'immobilisation des acides et aussi pour éliminer le groupe nitrile, l'amide sodique. 15. Procédé selon la revendication 1h, caractérisé en ce qu'on utilise comme co@posé de formule générale XIV, le chlorhydrate de 1-(3-phényl-3-hydroxt-1-propyl) N'-(1-phény1-2-propyl)-propylène-1,3-diamine, et le chlo rure d'alluminium comme catalyseur. 16. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir les composés de formule générale I avec l'acide chlorhydriaue, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide tartrique, l'acide lactique, l'acide citriaue, l'acide succinique, l'acide maléique, l'acide nicotinique ou l'acide fumariaue, et qu'on les transforme ainsi en leurs sels. 17. Application du procédé selon l'une des reven dications 1 à 16, pour la fabrication de préparations théra-reutioues, caractérisé en ce qu'on mélange l'un des composés de formule générale I ou ses sels, comme substance active, avec des agents d'allongement ou des véhicules minéraux ou organiques, solides ou liquides, inertes thérapeutiquement acceptables et, le cas échéant, avec d'autres adjuvants et d'autres composés thérapeutiquement actifs et au' on les formule sous une forme appropriée à l'administration thérapeutique, avantageusement comme comprimés, capsules, comprimés à enduit pelliculaire, dragées-, dragées à enrobage entérique, pilules, solutions, suspensions, granulés et pré-mélanves. 18 8. Composés de formule générale I et leurs sels tels aue définis dans la revendication 1. 19. La N-(3,3-diphényl-propyl)-N'-(1-phényl-2 propyl)-propylène-1,3-diamine et ses sels, avantageusement son dichlorhydrate et son maléate. 20. La N-(3,3-diphényl-propyl)-N'-(1-phényl-éthyl) propylène-1,3-diamine et ses sels, avantageusement son di chlorhydrate. 21. La N-(3,3-diphényl-propyl)-N'-cyclohexyl-propyl lène-1,3-diamine et ses sels, avantageusement son dichlo rhydrate. 22. La N-(3,3-diphényl-propyl)-N'-acétyl-N'-(1 phényl-2-propyl)-propylene-1,3-diamine et ses sels. 23. La N-(3,3-diphényl-propyl)-N-acétyl-N'-(1 phényl-2-propyl)-propylène-1,3-diamine et ses sels. 24. Préparations thérapeutiques contenant des composés de formule générale I.