FR 2196813 A1 19740322 FR 7330764 A 19730824 D'invention concerne certaines hydroxyguanidines mono- et di-substituées parmi lesquelles des phényl- et benzylhydroxyguanidines choisies et leur utilisation comme agents chélatants de métaux et antidépressifs. J.V. Braun et R. Schwarz, Ber., , 3660 (1903) décrivent la préparation des hydroxyguanidines dans lesquelles R@ = C6H5, R@ = CH3; R@ = R@ = n-propyle; et R1 R = C6H5. Dans une série d'articles, Belzecki et ses collaborateurs décrivent la préparation et les propriétés de plusieurs types d'hydroxyguanidines 1,1- et 1,3-disubstituées mais ils ne mentionnent pas d'exemples de composés benzyl-substitués (C. Belzecki et al., Bull. Acad. Pol. Sci., Ser. Sci. Chim., 19 (6-7) 367 (1971); ibid, 18 (8), 431 (1970); ibid, 18 (7), 375, 379 (1970); J. Chem. Soc. D, 806 (1970) ). le brevet des E.U.A. N 3.505.336 décrit des hydroxyguanidines du type et leurs dérivés diacéthylés comme agents antihypertenseurs. Certains sels d'acides hydroxyguanidine-o-sulfoniques monoalkyl-substitués ont été décrits (Hessing et Peppmbller, Z. Naturforsch., 22, 820 (1967)), et des 1,3-dialkylhydroxy guanidines ont été préparées à partir de carbodiimides 1,3dialkylsubstitués (Zinner et Gross, Chem. Ber., 105, 1709 (1972). Certaines 1-hydroxy-2-phénylguanidines, et leur utilisation comme herbicides ont été décrites (demande de brevet allemand publiée avant examen N 2.040.628). On a maintenant découvert que des composés répondant à la formule générale I ci-dessous sont utilisables comme agents chélatants de métaux. La formule générale est : dans laquelle R1 est contenant un total de 6 à 12 atomes de carbone ou contenant un total de 7 à 13 atomes de carbone, dans laquelle X est F, Cl, Br, CF3, N02, un radical alkyle en-C1 -C6, alkoxy en C1 - C6, alkylthio en C1 -C6 ou dialkylamino en C1-C6; m = 1 à 3; k = O à 3 sous réserve qu'il n'y ait pas plus d'un NO2; R2 et R3 sont individuellement H, un radical alkyle en C1-C6, alkényle en C1 -C6, et un radical alkyle ou alkényle en C1-C6 contenant jusqu'à deux substituants F, Cl, Br, alkoxy en C -C ou dialkylamino en C -C sous réserve que l'atome de carbone insaturé du groupe alkényle ne soit pas directement -------------------- lié à un atome d'azote; et sous les réserves supplémentaires qu'au moins un des R2 et R3 soit lthydro- gène et que, lorsque R3 n'est pas l'hydrogène, R1 soit Le terme "alkyle" inclut les groupes alkyles cycliques ainsi que les groupes aikyles à chaîne droite. On a trouvé d'autre part que des composés répondant à la formule générale II ci-dessous, en plus du fait qu'ils sont utilisables comme agents chélatants de métaux, sont aussi utilisables comme agents antidépressifs au niveau du système nerveux central d'êtres à sang chaud. Ils répondent à la formule dans laquelle 4 R est contenant un total de 5 à 11 atomes de carbone, ou contenant un total de 6 à 12 atomes de carbone, ou contenant un total de 6 à 12 atomes de carbone ou contenant un total de 7 à 13 atomes de carbone, dans lesquelles X est F, Cl, Br, NO2, un radical alkyle en C1-C6, alkoxy en C1 -C6, alkylthio en C1-C6 ou dialkylamino en C -C6; k est 0 à 3 sous réserve qu'il n'y ait pas plus d'un N 2; Y est F, Cl, Br, ou un radical alkyle en C1-C6; p est O à 3; R5 est H, un radical méthyle ou un éthyle sous réserve que lorsque R5 est un radical éthyle et R4 est I est limité à F, Cl, Br, NO2, un radical alkoxy en C1-C6, alkylthio en C1-C6 ou dialkylamino en C1-C6; et R6 est H, un radical alkyle en C1-C6, alkényle en C1-C6 et un radical alkyle ou alkényle en C1-C6 contenant jusqu'à deux substituants F, Cl, Br, alkoxy en C1-C6 ou dialkylamino en C1-C6 sous réserve que l'atome de carbone insaturé du groupe alkényle ne soit pas directement lié à un atome d'azote; et sous les réserves supplémentaires qu'au moins un des radicaux R5 et R6 soit l'hydrogène et, que lorsque R6 n'est pas l'hydrogène, R4 soit L'invention concerne aussi les sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables de ces composés. Ces sels comprennent par exemple le chlorhydrate, le sulfate, le nitrate, le phosphate, l'acétate, le tartrate et le citrate. Les hydroxyguanidines de l'invention sont préparées par l'un des deux procédés généraux suivants 1. A partir des cyanamides substitués correspondants 12 R R NCN par réaction avec de l'hydroxylamine en utilisant des variantes du procédé de von Braun et Schwarz, Ber., 36, 3660 (1903), tel que décrit ci-dessous. La réaction peut être représentée en gros par Cette réaction donne des composés correspondants à la formule I dans laquelle R3 est Lorsque est utilisé comme produit de départ il est évident qu'on obtient les composés correspondant à la formule II. 2. A partir des carbodiimides correspondants R1N=C-NR3 par réaction avec de l'hydroxylamine conformément au procédé de C. Belzecki, K. Piotrowska et B. Hintze, Bull. Acad. Pol. Sci., Ser. Sci. Chim., 19 (6-7), 367 (1971). Ce procédé est utilisable lorsque 7R est autre que l'hydrogène. On peut représenter la réaction par Cette réaction produit des composés dans lesquels R2 est H dans la formule I. Il est évident que lorsqu'on utilise R4-N=C=N-R6 comme produit de départ, on obtient des composés répondant à la formule II dans laquelle R5 est H. Parmi les carbodîimides substitués utilisables dans la réaction, on citera ceux portant les groupes suivants UABIEAU I R1 R3 benzyle t-butyle benzyle 2, 3-diméthoxypropyle p-bromobenzyle is opropyle benzyle cyclohexyle p-chlorobenzyle isopropyle p-méthoxybenzyle cyclohexyle benzyle 2-bromoallyle p-chlorobenzyle isopropyle benzyle 2-diméthylaminoéthyle benzyle allyle benzyle crotyle benzyle isopropyle o-f luorobenzyle cyclopentyle p-nitrobenzyle hexyle benzyle 2-fluoroallyle benzyle méthoxycyclohexyle benzyle cyclobutyle benzyle 3-butoxypropyle benzyle 2,3-dichloropropyle benzoyle 2-di-n-butylamino éthyle TABLEAU I-a R4 R6 phényle 3-bromopropyle p-tolyle éthyle cyclohexyle hexyle p-chlorophényle 3-chloropropyle m-trifluorométhylphényle 3-chloropropyle phényle 3-chloropropyle m-nitrophényle 3-chloropropyle cyclohexyle méthyle phényle éthyle p-méthoxyphényle hexyle phényle 2-méthoxyéthyle p-diméthylaminophényle éthyle cyclohexyle éthoxyméthyle p-bromophényle éthyle TABIEAU I-a (suite) R4 R6 p-éthoxyphényle éthyle o-tolyle méthyle Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de l'inveRion. Toutes les parties et tous les pourcentages sont en poids et tous les degrés sont des OC, sauf indication contraire. La réaction des cyanamides substitués du tableau II avec l'hydroxylamine en utilisant l'un des modes opératoires A, B, ou C ci-dessous donne les hydroxyguanidines du tableau III. A. A un mélange agité de 0,05 mole de cyanamide sunstitué et de 0,05-0,1 mole (ou plus si on le désire) de chlorhydrate d'hydroxylamine dans environ 100 ml de méthanol, on ajoute soit en une fois sous forme de solide, soit sur une période de 15 minutes sous forme d'une solution dans du méthanol, 0,05-0,1 mole d'hydroxyde de potassium. Le mélange est chauffé au reflux pendant au moins 2 heures. Le mélange est refroidi et le chlorure de potassium éliminé par filtration. Le filtrat est évaporé sous pression réduite et le résidu est dissous dans environ 50 ml d'eau contenant suffisamment d'acide chlorhydrique concentré pour rendre la couche d'eau acide (pH 2-3). La couche acide aqueuse est extraite par du chlorure de méthylène pour éliminer les impuretés neutres éventuellement présentes telles que du cyanamide de départ et l'urée formée comme sous-produit. La couche acide aqueuse est ensuite rendue basique par de l'hydroxyde de sodium (pH ov10). Si le produit cristallise, on le recueille, on le lave à l'eau, on le sèche et on le recristallise. Si le produit ne cristallise pas, on ltélimine de la couche aqueuse par extraction par du chlorure de méthylène. Les extraits au chlorure de méthylène sont séchés et le solvant est évaporé. On recristallise le résidu s'il est solide.En outre, l'hydroxyguanidîne produite (huile ou solide) peut être transformée en chlorhydrate solide par traitement d'une solution de l'hydroxyguanidine substituée avec du gaz HCl sec. On peut recristalliser ces chlorhydrates dans des mélanges méthanol/éther. B. Selon une variante du procédé ci-dessus, à un mélange agité de 0,05 mole du cyanamide substitué et de 0,05 mole (ou d'un léger excès si on le désire) de chlorhydrate d'hydroxylamine dans environ 100 ml de méthanol, on ajoute en une seule fois une quantité catalytique (environ 0,1 à 0,5 g) d'hydroxyde de potassium solide. Le mélange est chauffé au reflux pendant une nuit. On verse le mélange refroidi dans un important volume d'éther (1 à 2 litres) et on cristallise le précipité huileux. le chlorhydrate blanc de I 'hydroxyguanidine produite est recueilli. Il peut être purifié par recristallisation dans du méthanol/éther, ou séparé et purifié sous forme d'hydroxyguanidine libre par addition d'hydroxyde de sodium comme décrit dans le mode opératoire A. C. Pour certaines hydroxyguanidines, l'utilisation des modes opératoires au méthanol, en particulier le mode opératoire A, aboutit à la formation de produits d'aminooxyformamidines isomères. L'utilisation du dioxanne (au reflux) au lieu de solvant méthanolique dans A évite quelquefois la formation des sous-produits isomères. En dehors dvEela, la séparation et les opérations d'isolement du produit sont identiques à celles décrites ci-dessus. Plusieurs des cyanamides du tableau II sont connus et les synthèses des autres cyanamides seront évidentes pour les spécialistes, en particulier compte tenu des références indiquées tableau II. TABLEAU II - Cyanamides R4R5NCN utilisés pour point d'éla préparation bullition du composé de (mm de l'exemple R4 R5 Hg) références 1 C6H5 CH3 78 (0,35) Beilstein 12, 419 2 C6H5CH2 CH3 95 (0,2) Beilstein 12, II 565 3 C6H5CH2 CH3CH2 100- (0,2) W.L. Garbrecht & R.M. Herbst, J. Org. 102 Chem. 18, 1003 (1953) 4 p-CH3OC6H4CH2 CH3 135 (0,4) 5 p-FC6H4CH2 CH3 95 (0,2) v. Braun et al., Ber., 63B, 2407 (1930) 6 p-BrC6H4CH2 CH3 140 (0,3) 7 p-CH3C6H4CH2 CH3 100 (0,3) 8 p-NO2C6H4CH2 CH3 180 (0,15) v. Braun et al., Ber., 70B, 1241 (1937) 9 3,4-DiClC6H3- CH3 133 (0,3) CH2 10 p-ClC6H4CH2 CH3 115 (0,3) v.Braun et al., Ber., 63B, 2407 (1930) 11 p-ClC6H4 CH3 point de fusion 79 12 C6H5 CH3CH2 82-84 (0,3) 13 p-tolyle CH3 89-90 (0,2) 14 CH3OC6H4 CH3 point de fusion: 58-59 15 m-CH3C6H4 CH3CH2 90 (0,3) 16 p-CH3C6H4 CH3CH2 93 (0,25) 17 C6H5 n-propyle 92-3 (0,3) 18 cyclohexyle CH3 65 (0,1) 19 C6H5CH2 H point de fusion Beilstein 12, 1051 44-46 TABLEAU III Exemple Composé 1 1 -phényl-1 méthylhydroxyguanidine 2 1 -benzyl-1-méthylhydroxyguanidine 3 1-benzyl-1-éthylhydroxyguanidine 4 1-p-méthoxybenzyl-1-méthylhydroxyguanidine 5 1 p-fluorobenzyl-1 -méthylhydroxyguanidine 6 1-p-bromobenzyl-1-méthylhydroxyguanidine 7 1 -p-méthylbenzyl-1 méthylhydroxyguanidine 8 1-p-nitrobenzyl-1-méthylhydroxyguanidine 9 3,4-dichlorobenzyl-1-méthylhydroxyguanidine 10 1-p-chlorobenzyl-1-méthylhydroxyguanidine 11 1-p-chlorophényl-1-méthylhydroxyguanidine 12 1-phényl-1-éthyIhydroxyguanidine 13 1-p-tolyl-1-méthylhydroxyguanidine 14 1-p-méthoxyphényl-1-méthylhydroxyguanidine 15 1-m-tolyl-1-éthylhydroxyguanidine 16 1-p-tolyl-1-éthylhydroxyguanidine 17 1-phényl-1-n-propylhydroxyguanidine 18 1-cyclohexyl-1-méthylhydroxyguanidine 19 1-benzylhydroxyguanidine Des exemples d'autres hydroxyguanidines qu'on peut obtenir par les modes opératoires décrits sont indiqués tableau IV. TABLEAU IV NOH # Hydroxyguanidines substituées R1 R2 NC=NHR3 R1 R2 R3 benzyle H H p-tolyle H H p-chlorobenzyle H H benzyle H t-butyle benzyle H 2,3-diméthoxypropyle p-bromobenzyle H isopropyle benzyle H cyclohexyle p-chlorobenzyle H isopropyle p-méthoxybenzyle H cyclohexyle benzyle H 2-bromoallyle p-chlorobenzyle H isobutyle benzyle H 2-diméthylaminoéthyle TABLEAU IV (suite) R1 R2 R3 benzyle H allyle benzyle H crotyle benzyle H isopropyle o-fluorobenzyle H cyclopentyle p-nitrobenzyle H hexyle benzyle H 2-fluoroallyle benzyle H méthoxycyclohexyle benzyle H cyclobutyle benzyle H 3-butoxypropyle benzyle H 2,3-dichloropropyle benzyle H 2-di-n-butylaminoéthyle 3,5-diméthylbenzyle éthyle H 2,4,6-triméthoxybenzyle méthyle H o-fluorobenzyle cyclohexyle H m-bromobenzyle allyle H p-éthoxybenzyle hexyle H m-éthylbenzyle BrCH CH CH H 2-chloro-4-méthoxy- FCH2CH2CH2 H phényle benzyle cyclopentyle H benzyle cyclopropyle H p-diméthylaminobenzyle CH2OCH2CH2CH2CH2 H p-n-hexylthiobenzyle C H 0CR2 CH2 H p-n-butylthiobenzyle ClCH2CH2CH2CH2 H TABLEAU IVa NOH Hydroxyguanidines substituées, R4R5NC-NHR6 R4 R5 R6 phényle H H phényle H 3-bromopropyle p-tolyle H éthyle p-méthylcyclohexyle H héxyle p-chlorophényle H 3-chloropropyle m-trifluorométhylphényle H 4-chl orobutyle phényle H 3-chloropropyle m-nitrophényle H 3-chloropropyle m-chlorocyclohexyle H méthyle phényle H éthyle TABLEAU IVa (suite) R R) R6 p-méthoxyphényle H héxyle phényle H 2-méthoxyéthyle p-diméthylaminophényle H éthyle 2,4-diméthyl-6-chloro- H éthoxyméthyle cyclohexyle p-bromophényle H CH2 -CHCH2CH2CH2CH2 p-éthoxyphényle H éthyle o-tolyle H méthyle p-n-butylcyclohexyle H i-propyle 2,4,6-trichlorobenzyle méthyle H p-isopropylphényle méthyle H p-trifluorométhylbenzyle méthyle H 2-méthyl-4-méthoxybenzyle éthyle H 2,4-dichlorophényle éthyle H p-trifluorométhylphényle éthyle H EXEMPLE 20 1-phényl-3-méthyl-2-hydroxyguanidine Un mélange de 6,6 g (0,04 mole) de 1-phény1-3- méthyl-thiourée et de 17,3 g (0,08 mole) d'oxyde mercurique jaune dans 50 ml d'éther est agité énergiquement à la température ambiante pendant 0,5 heure. La bouillie épaisse est diluée avec un supplément d'éther et filtrée. Au filtrat, on ajoute en une seule fois une solution d'hydroxylamine préparée par traitement de 3,5 g (0,05 mole) de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 50 ml de méthanol à 0 C avec 2,8 g (0,05 mole) d'hydroxyde de potassium (filtrée au bout de 0,5 heure pour éliminer le chlorure de potassium).La solution dans l'éther-méthanol du carbodiimide et de l'hydroxylamine est agitée pendant 0,5 heure puis le solvant éliminé sous pression réduite. Le résidu est dissous dans de l'acide chlorhydrique dilué et extrait par du chlorure de méthylène pour éliminer les impuretés neutres. La couche aqueuse est ensuite rendue basique par de l'hydroxyde de sodium. L'extraction par du chlorure de méthylène et l'éli- mination du solvant donnent le produit brut. On le recristallise dans un mélange de chlorure de méthylène/hexane, ce qui donne 1,3 g de 1-phényl-3-méthyl-2-hydroxyguanidine blanc, point de fusion 95-6 C; RMN (CDCl3) : h2,7 (s, 3); 6,9-7,4 (m, 5); 4-7 (très large, 3). IR (solution chloroformique) OH et NH tous deux présents. Dans l'essai à l'antitétrabénazine, ce composé donne une DE de la ptosis de 12,2 mg/kg et une DE50 exploratoire > 81 mg/kg. EXEMPLE 21 1-benzy1-3-méthy1-2-hydroxeyguanidine En utilisant le procédé de l'exemple 20, on prépare à partir de 7,2 g (0,04 mole) de 1-benzyl-3-méthylthiourée, 0,8 g de 1-benzyl-3-méthyl-3-hydroxyguanidine, qu'on obtient sous forme d'un solide cristallin blanc, point de fusion 97-9 C; RMN (CDCl3) : o' 2,65 (s, 3); 4,2 (s, 2); 7,3 (s, 5); 4-6 (très large, 3). IR(solution chloroformique) : OH et NH tous deux présents. Ce composé est inactif dans l'essai de sélection à l'antBétrabénazine jusqu'à 81 mg/kg. Toutes les hydroxyguanidines aromatiques de l'invention sont utilisables comme agents complexants des métaux. Les hydroxyguanidines en solution permettent ltextrac- tion de cations métalliques de solutions et peuvent donc être utilisés pour séparer et recueillir des métaux intéressants à partir de leurs sels. Les exemples suivants illustrent leur utilité. EXEMPLE A Des solutions aqueuses de nitrate cobalteux et d'acétate cuivrique sont préparées en dissolvant 1 g du composé dans 10 ml d'eau. A 1 ml de chacune des solutions on ajoute quelques gouttes d'une solution aqueuse de 1-phényl1-méthyl-hydroxyguanidine, préparée en dissolvant 0,2 g de: l'hydroxyguanidine dans 10 ml d'eau. On remarque des changements de couleur immédiats avec formation de précipités; le précipité de cobalt est vert-brun foncé et le précipité de cuivre est vert foncé. Les mélanges aqueux sont extraits par du 2-butanol et des couches organiques fortement colorées sont séparées illustrant l'extraction des ions métalliques de la solution aqueuse. Lorsque l'on répète l'expérience dans une solution de méthanol avec du titanate de tétraisopropyle, il se forme un complexe de titane jaune vif avec l'hydroxyguanidine. EXEMPLE B On répète l'expérience de l'exemple A avec de la 1-benzyl-1-méthylhydroxyguanidine et on obtient des complexes semblables de cobalt, de cuivre, et de titane. EXEE C On répète l'expérience de l'exemple À avec de la 1-benzyl-1-propylhydroxyguanidine et on obtient des complexes extractibles semblables de cobalt, de cuivre et de titane. Les composés de l'invention sont aussi utilisables comme agents antidépressifs. Ils peuvent être utilisés dans des compositions pharmaceutiques composées de l'ingrédient actif, c'est-à-dire le(s) composé(s) de l'invention, en combinaison avec des véhicules et additifs pharmaceutiques non toxiques. Toute formulation de l'agent antidépressif contient l'ingrédient actif ordinairement dans une quantité d'environ 0,5 só à 95 % par rapport au poids total de la composition. Les formulations comprennent des formes de dosages injectables et orales telles que des comprimés, des capsules de gélatine dure ou molle, des suspensions, des sirops, des élixirs, etc.. Des additifs pouvant être utilisés dans ces formulations comprennent des solvants et des diluants, des lubrifiants, des agents liants, des désintégrants, des agents de conservation, des colorants, des parfums et d'autres additifs courants et bien connus dans la technique et qui n'entrent pas dans le cadre de l'invention. Les composés de l'invention peuvent être administrés pour le traitement de dépressions psychiatriques des types réactifs et endogènes par n' importe quel moyen qui assure un contact du composé actif avec le site d'action dans le corps d'un être à sang chaud. Par exemple, l'administration peut s'effectuer par voie parentérale, c'est-à-dire sous-cutanée, intra-veineuse, intra-musculaire ou intrapéritonéale. A la place ou concurremment, l'administration peut se faire par voie orale. La dose administrée dépendra de l'âge, de l'état de santé et du poids du suJet, du type et de la gravité de la dépression, du genre du traitement parallèle éventuel, de la fréquence du traitement et de la nature de l'effet désiré. Généralement, la dose quotidienne du composé actif sera d'environ 0,01 à 50 mg/kg de poids du corps. Normalement, une dose de 0,05 à 40, de préférence de 0,1 à 20 mg/kg par jour sous forme d'une ou plusieurs applications par jour, est efficace pour obtenir les résultats désirés. Pour les composés les plus puissants de l'invention, par exemple, le composé de l'exemple 2, la dose quotidienne va d'environ 0,01 à 20 mg/kg, de préférence de 0,05 à 10 mg/kg, et mieux encore de 0,1 à 5 mg/kg. Le véhicule pharmaceutique peut être un liquide stérile tel que l'eau ou une huile, par exemple une huile de pétrole, une huile animale, une huile minérale ou des huiles végétales telles que l'huile d'arachide, l'huile de soJa, l'huile de sésame etc.. En général, l'eau, le sérum physiologique, le dextrose aqueux (glucose) et des solutions des sucres apparentés, et des glycols tels que le propylène glycol ou des polyéthylène-glycols sont des véhicules liquides préférés, en particulier pour des solutions injectables. Les solutions injectables stériles, telles qu'à base de sérum physiologique, contiendront environ de 0,5 à 25s/o et de préférence environ 1 à 1a' en poids de l'ingrédient actif. L'administration par voie orale sous forme liquide peut se faire dans une suspension, un sirop ou un élixir dans lequel l'ingrédient actif constituera ordinairement 0,5 à 1o', de préférence environ 1 à 5% en poids. Le véhicule pharmaceutique dans cette composition peut être un véhicule aqueux tel qu'une eau aromatisée, un sirop, un mucilage pharmaceutique, ou un élixir hydroalcoolique. Des renseignements supplémentaires concernant des véhicules pharmaceutiques, des diluants et des additifs peuvent se trouver dans le texte de référence bien connu : artin, "Remington' s Pharmaceutical Sciences". Les exemples suivants illustrent la préparation de compositions pharmaceutiques selon l'invention. EXEMPLE D On prépare un grand nombre de capsules unitaires en remplissant des capsules normalisées en deux parties de gélatine dure avec 50 mg d'ingrédient actif en poudre, 300 mg de lactose, 32 mg de talc et 8 mg de stéarate de magnésium. EXEMPLE E On prépare un mélange de l'ingrédient actif dans de l'huile de soJa et on l'injecte au moyen d'une pompe à déplacement dans de la gélatine pour former des capsules de gélatine molle contenant 35 mg de l'ingrédient actif. Les capsules sont layées à l'éther de pétrole et séchées. EXEMPLE F On prépare un grand nombre de comprimés par des procédés classiques de manière que l'unité de dosage soit 300 mg d'ingrédient actif, 7 mg d'éthyl cellulose, 0,2 mg de silice colloïdale, 7 mg de stéarate de magnésium, Il mg de cellulose micro-cristalline, Il mg d'amidon de mals et 98,8 g de lactose. Des revêtements appropriés peuvent être appliqués pour les rendre plus agréables au goût ou retarder l'absorption. EXEMPLE G On prépare une composition parentérale convenant pour une administration par inJection en agitant 1,5 h en poids de l'ingrédient actif dans 10 % en volume de propylène glycol et de l'eau. On stérilise la solution par filtration. EXEMPLE H On prépare une solution aqueuse pour l'administration par voie orale de manière que 5 ml de cette suspension contiennent 50 mg d'ingrédient actif finement divisé, 500 mg de gomme arabique, 5 mg de benzoate de sodium, 1,0 g de solution de sorbitol, 5 mg de saccharine sodique et 0,025 ml de teinture de vanille. EXEMPLE I On prépare une composition parentérale convenant pour l'administration par inJection en dissolvant 1% en poids de l'ingrédient actif sous forme de aon sel maléate dans une solution injectable de chlorure de sodium et en ajustant le pH de la solution entre 6 et 7. La solution est stérilisée par filtration. L'activité antidépressive des composes de l'invention est mise en évidence par des essais effectués sur des souris blanches femelles dans lesquels on démontre la prévention de la sédation et de la dépression induites par la tétrabénazine. Cet essai sur des souris permet de prédire la réaction antidépressive sur l'homme (Everett, G. M. 7 "?hue Dopa Response Potentiation Test and Its Use in Screening for Antidepressant Drugs", pages 164 à 167 dans "Antidepressant Drugs", Proceedings of the First International Symposium, S. Garattini et H.N.G. Dukes, éditeurs, 1967). EXEMPLE J On fait jeûner des groupes de 10 souris Carworth CF1S femelles de 18 à 21 g chacune, pendant 4,5 heure et on les incube avec une hydroxyguanidine en tant qu'antagoniste de la tétrabénazine à des doses orales de 5, 25 et 125 mg/kg dans 0,20 ml de IEéthocel à 1%. Trente minutes plus tard, les souris sont traitées à la tétrabénazine, 32 mg/kg par voie intrapéritonéale (dissoute dans 0,20 ml de KOl 0,05 M à pH 2,0). Une heure après l'intubation de l'hydroxyguanidine (30 minutes après la tétrabénazine) on examine les souris pour déceler des signes d'activité exploratoire et de ptosis (fermeture des paupières). On enregistre une activité exploratoire normale (soulagement de la sédation) lorsqu'une souris soulevée par la queue provenant d'un groupe de 10 dans une enceinte d'essais et déposée sur un couvercle de la chambre d'essai en acier inoxydable (31,75 cm x 20,3 cm en une grille de mailles de 0,83 cm) tourne la tête horizontalement de 30 ou se déplace vers le bord de la grille moins de 10 secondes après avoir été placée sur la grille. On enregistre un soulagement de la ptosis lorsque la fermeture des paupières est inférieure à 50% pour les deux yeux, exactement 2 secondes après avoir placé la souris en face de l'observateur. Avec pour critère le soulagement de la ptosis, lthydroxyguanidinede l'exemple 2 et plusieurs composés apparentés sont de puissants agents préventifs de la sédation induite par la tétrabénazine chez la souris. La DE contre 50 la ptoses, c'est-à-dire la dose qui enraye la ptosis chez 50% des souris, pour le composé de l'exemple 2 est de 0,18 (0,04-0,32) mg/kg. TABLEAU V NOH # Hydroxyguanidines et leurs propriétés physiques et antidépressives, R4R5NC-NH2 Exem- Procédé de Point de Analyses (moyenne DE50 antitétrabénazine ple préparation fusion, C RMN H (CDCl3) de détermination) (mg/kg) exploratoire ptosis 1(1) A 98-100 # 3,1 (s,3); - > 81 1,1 5,5 (large),3); 7,2 (m,5) A 199-200(2) # 3,4 (s,3; Calculé: C,47,65; 9 1,1 7,4 (m,5); très H, 6,00; Cl, 17,58; large (3) N, 20,84 Trouve : C, 46,75; H, 5,95; Cl, 17,60; N, 20,58 2 A; B 89-90 # 2,7 (s,3); Calculé: C, 60,32; 9 0,18 4,3 (s,2); 5,5 H, 7,31; N, 23,45 (large, 3); Trouvé : C, 60,09; 7,3 (s,5) H, 7,25; N, 23,22 148-140(2) Calculé: C,50,12 > 81 0,43 H, 6,54; Cl, 16,44; N, 19,48 Trouvé: C, 50,28; H, 6,45; Cl, 16, 31; N, 29,26 3 A; C 83,5-84,5 # 1,1 (t,3); Calculé: C, 62,15; 9 0,39 3,2 (q,2); 4,3 H, 7,82; N, 21,74 (s,2);# 6 Trouvé:C, 61,61; (large, 3); H, 7,60; N, 21,86 7,2 (s,5) TABLEAU V (suite) Exem- Procédé de Point de Analyses (moyenne DE50 antitétrabénazine ple préparation fusion, C RMN H (CDCl3) de détermination) (mg/kg) exploratoire ptosis 4 B 71-72 # 2,7 (s,3); 3,8 > 81 59 (s,3); 4,2 (s,2); 4-6 (large, 3); 7,0 (A2B2q,4) 5 B 101-102 # 2,7 (s,3); 4,25 > 81 8,1 (s,2); 4-6 (large, 3); 6,8-7,4 (m,4) 6 B 91-92 # 2,7 (s,3); 4,25 > 81 17,4 (s,2); 4-6 (large, 3); 7,2 (A2B2q, 4) 7 B 103-103,5 # 2,3 (s,3); 2,7 > 81 23 (s,3); 4,25 (s,2); 4-6 (large, 3); 7,1 (s,4) 8 B 159-160 # 2,7 (s,3); 4,4 (s,2); 5 (large, 3); > 81 47 7,8 (A2B2q, 4) (3) 9 B 119-120 2,7 (s,3); 4,25 > 81 4,8 (s,2) 4-6 (large, 3); 7,0-7,5 (m,3) 10 B 99-100 # 2,7 (s,3); 4,3 Calculé : C,50,59; > 81 10,3 (s,2); 4-6 (large, H, 5,66; Cl, 16,59; 3); 7,3 (#s,4) N, 19,67 Trouvé :C,50,65; H, 5,77; N, 19,93 TABLEAU V (suite) Exem- Procédé de Point de Analyses (moyenne DE50 antitétrabénazine ple préparation fusion, C RMN H (CDCl3) de détermination) (mg/kg) exploratoire ptosis 11 A 125-126 # 3,1 (s,3); 4-6 Calculé: C,48,13; 81 0,82 (large, 3); 7,2 H, 5,05; Cl, 17,76; (q,4) N, 21,05 Trouvé: C, 48,94; H, 5,03; N, 21,13 12 A 143-145 # 1,1 (t,3); 3,6 Calculé: C,60,32; 15,6 3,0 (q,2); 4-6 (large, H, 7,31; N, 23,45 3); 7,2 (m,5) Trouvé : C,60,92; H, 7,21; N, 23,37 13 A 164-167 # 2,3 (s,3); Calculé: C,60,32; 3 0,88 3,1 (s,3); 4-6 H, 7,31; N, 23,45 (large, 3); Trouvé: C, 60,36; 7,1 (s,4) H,7,24, N, 23,37 14 A 164-165 # 2,9 (s,3); 3,7 > 81 20,5 (s,3); 4,7 (large, 2); 8,4 (large, 1); 6,9 (A2B2q, 4)(3) 16 A 104-105 # 0,85(t,3); 1,6 Calculé : C, 62,15; > 81 20 (m,2); 3,5 (t,2); H, 7,82; N, 21,74 4-5 (large, 3); Trouvé : C, 63,30; 7,2 (m,5) H, 7,74; N, 21,62 TABLEAU V (suite) Exem- Procédé de Point de Analyses (moyene, DE50 antitétrabénazine ple préparation fusion, C RMN H (CDCl3) de détermination) (mg/kg) exploratoire ptosis 18 B 90-91 # 1,0-2,0 (m,10); Calculé : C, 56,61; > 81 9 2,6 (s,3); 3,4 H, 10,01; N,24,54 (large, 1); 5,7 Trouvé : C, 55,59; (large, 3) H, 9,27; N, 24,88 19 B 151-153(2) # 4,4(d,2); 4-8 Calculé : C, 47,65; > 81 12,5 (large, 1); 7,3 H, 6,00; N, 20,84; (s,5); 7,8 (large, Cl, 17,58 2); 8,4 (t,1); Trouvé : C,48,69; 10,7 (large, 1) H, 6,00; N, 19,58 (1) J. Von Braun et R. Schwarz. Ber., 36, 3660 -1903) (2) chlohydrate d'hydroxyguanidine (3) RMN déterminée dans du DMSO d6. REVENDICATIONS 1. Composés caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule dans laquelle R est contenant un total de 6 à 12 atomes de carbone ou contenant un total de 7 à 13 atomes de carbone dans lequel X est F, Cl, Br, CF3, NO2, un radical alkyle en C1-C6, alkoxy en C1-C6, alkylthio en 1 6 ou dialkylamino en C1-C6; m = 1 à 3; k = O à 3 sous réserve qu'il n'y ait pas plus d'un NO R2 et R3 sont individuellement H, un radical alkyle en C1-C6, alkényle en C1-C6, un radical alkyle ou alkényle en C1-C6 contenant Jusqu'à deux substituants F, Cl, Br, alkoxy en C1-C6 ou dialkylamino en C1-C6 sous réserve que l'atome de carbone insaturé du groupe alkényle ne soit pas directement lié à un atome d'azote; et sous les réserves supplémentaires qu'au moins un des R2 et R3 soit H et que, lorsque R3 n'est pas H, R1 soit 2. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient une quantité anti-depressive A) d'un composé répondant à la formule dans laquelle R4 est contenant un total de 5 à 11 atomes de carbone, ou contenant un total de 6 à 12 atomes de carbone, ou contenant un total de 6 à 12 atomes de carbone, ou contenant un total de 7 à 13 atomes de carbone, où X est F, Cl, Br, NO2, un radical alkyle en C1-C5, alkoxy en C1-C6, alkylthio en C1-C6, ou dialkylamino en C1-C6; k est O à 3 sous réserve qu'il n'y ait pas plus d'un N02; Y est F, Cl, Br, ou un radical alkyle en C1-C6; p est O à 3; R5 est H, un radical méthyle ou éthyle, sous réserve que, lorsque R5 est un radical éthyle et R4 est X est limité à F, Cl, Br, N02, un radical alkoxy en C1 - C6, alkylthio en C1-C6 ou dialkylamino en C1-C6; et R6 est H, un radical alkyle en C1-C6, un alkényle en C1-Ce, un radical alkyle ou alkényle en C1-C6 contenant jusqu'à deux substituants F, Cl, Br, alkoxy en C1-C6 ou dialkylamino en C1-Cb sous réserve que l'atome de carbone insaturé du groupe alkényle ne soit pas directement lié à un atome d'azote; et sous les réserves supplémentaires qu'au moins un des radicaux R5 et R6 soit l'hydrogène et, que lorsque R6 n'est pas l'hydrogène, R est ou d'un sel d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables de A; et B) un véhicule non-toxique pour celui-ci. 3. Composition suivant la revendication 2, caractérisée en ce que le composé est la 1-phényl-1-méthylhydroxyguanidine, la 1-phényl-1-éthylhydroxyguanidine, la 1-benzyl-1-méthylhydroxyguanidine, la 1-benzyl-1-éthylhydroxyguanidine, la 1-pchlorophényl-1-méthylhydroxyguanidine, la 1-p-tolyl-1-méthyl- hydroxyguanidine, ou la 1-cyclohexyl-1-méthylhydroxyguanidine. 4. Procédé pour combattre la dépression du système nerveux central chez un être à sang chaud caractérisé en ce qu'il comprend l'administration d'une quantité anti-dépressive d'une composition suivant la revendication 2 à cet être à sang chaud. 5. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un cyanamide substitué répondant à la formule avec une amine NHR3 où R1, R2 et R3 sont tels que définis à la revendication 1, ou en ce qu'on fait réagir un carbodiimide répondant à la formule R1-N = C = N - R3 avec une amine NHR2 où R1, R2 et R3 sont tels que définis à la revendication 1. 6. Procédé de préparation d'un composé répondant à la formule dans laquelle R est contenant un total de 5 à Il atomes de carbone, ou contenant un total de 6 à 12 atomes de carbone; ou contenant un total de 6 à 12 atomes de carbone, ou contenant un total de 7 à 15 atomes de carbone, où X est F, Cl, Br, NO2, un radical alkyle en C1-C6, alkoxy en C1-C6, alkylthio en C1-C6 ou dialkylamino en C1-C6; k est O à 3 sous réserve qu'il n'y ait pas plus@d'un NO2, Y est F, Cl, Br, ou un radical alkyle en C1-C6; p est O à 3; R5 est H, un radical méthyle ou éthyle sous réserve que lorsque R5 est un radical éthyle et R4 est X est limité à F, Cl, Br, NO2, un radical alkoxy en C1-C6, alkylthio en C1-C6 ou dialkylamino en C1-C6; et R6 est H, un radical alkyle en C1-C6, alkényle en C1-C6, alkyle ou alkényle en C1-C6 contenant jusqu'à deux substituants F, Cl, Br, alkoxy en C1-C6 ou dialkylamino en C1-C6 sous réserve que l'atome de carbone insaturé du groupe alkényle ne soit pas directement lié à un atome d'azote; et sous les réserves supplémentaires qu'au moins un des radicaux R5 et R6 soit l'hydrogène et que, lorsque R6 n'est pas l'hydrogène, R5 soit caractérisé en ce qu'on fait réagir un cyanamide substitué répondant à la formule R@ avec une amine NHR6, où R4, R5 et R6 sont tels que définis ci-dessus; ou en ce qu'on fait réagir un carbodiimide répondant à la formule R4 - N = C = N - R6 avec une amine, NHR5Dù R4, R5 et R6 sont tels que définis ci-dessus.