FR 2170923 A1 19730921 FR 7204194 A 19720208 La présente invention concerne une nouvelle lysine carbonatée et son procédé de préparation. Selon ce procédé, on traite la lysine en solution dans un mélange eau-méthanol par un excès de gaz carbonique, sous agitation, et l'on isole le précipité de lysine carbonatée formé. La lysine carbonatée ainsi obtenue a un point de fusion de 246-2500C et répond à la formule brute 13 28 4 6 dans laquelle 1 molécule de C02 est associée à 2 molécules de lysine et il est vraisemblable que la molécule de CO2 réagisse avec 1 molécule de lysine pour donner un carbamate stabilisé par une 2ème molécule de lysine. La présente invention a également pour objet un mélange effervescent contenant peu ou pas d'ions alcalins, comprenant une telle lysine carbonatée en association avec un acide minéral ou organique ayant une constante d'ionisation supérieure à celle de l'acide carbamique et susceptible de former avec la lysine un produit soluble dans l'eau. Plus particulièrement, cet acide est choisi dans le groupe comprenant les polyacides minéraux, les acides polycarboxyliques, leurs sels acides et leurs monoesters. Par ailleurs, l'invention concerne également les préparations médicamenteuses effervescentes contenant peu ou pas d1ions alcalins et comprenant un mélange effervescent tel que défini ci-dessus dans lequel le constituant acide est un médicament acide. Ces préparations diffèrent des formules effervescentes habituelles très riches en ions alcalins ou alcalino-terreux qui déterminent une accumulation néfaste de ces ions dans l'organisme. Les avantages de la lysine carbonatée sont nombreux La lysine carbonatée permet une acceptabilité parfaite même k doses répétées et lors de traitement au long cours : la solubilisation des principes actifs permet une action rapide par passage presque immédiat dans la circulation sanguine; la solubilisation en milieu tamponné donne une excellente tolérance gastrique. Enfin, l'absence de sodium permet des traitements au long cours dans d'excellentes conditions chez les sujets sous régime désodé. On décrit dans les exemples 1 et 2 qui suivent la préparation de la lysine carbonatée selon l'invention. EXEMPLE 1 A 1000 g d'une solution de lysine à 50% dans l'eau, on ajoute sous agitation 2500 cm3 de méthanol. Le milieu reste homogène. On fait barboter dans la solution un fort courant de C02. Un précipité blanc abondant se forme immédiatement. L'effet thermique passé, on laisse 1 heure sous agitation et sous faible courant de C02, puis on prolonge l'agitation pendant 3 heures. 3 On filtre, lave avec 1000 cm de méthanol et sèche. On obtient 533 g de lysine carbonatée F = 246-2500C, sous forme de poudre cristalline blanche de très faible odeur aminée, très soluble dans l'eau, insoluble dans les solvants organiques usuels. Analyse : C13H28N406 Calculé : C% 46,41 H% 8,39 N 16,65 0% 28,54 Trouvé : 46,42 8,38 16,51 28,67 EXEMPtE 2 A 1000 g d'une solution de lysine à 50% dans liteau, on ajoute sous 3 agitation 2500 cm de méthanol. te milieu reste homogène. On ajoute en 1 heure environ 250 g de "carboglace". Au fur et à mesure de l'addition, il se forme un précipité blanc de plus en plus abondant. On laisse revenir à température ambiante et prolonge l'agitation durant 4 heures. On filtre, lave avec 1000 cm3 de méthanol et sèche. On obtient 527 g de lysine carbonatée, F = 246-250 C. Analyse : C13H28N406 Calculé : C% 46,41 H% 8,39 N% 16,65 0% 28,54 Trouvé :: 46,50 8,39 16,49 28,48 On ignore la structure chimique exacte de la lysine carbonatée obtenue dans les exemples 1 et 2. Les résultats de microanalyse montrent qu'à I molécule de C02 sont associées 2 molécules de lysine. Dars cs conditions il est très probable que le composé obtenu est un carban:ae de lysine stabilisé par une autre molécule de lysine! I1 est à remarquer, qu'en milieu aqueux, ce composé traité par un excès d'acide (par exemple l'acide chlorhydrique) fournit quantitativement le sel de lysine correspondant avec un fort dégagement de C02. Dans les exemples 3 et 4 qui suivent, est décrite l'utilisation de lysine carbonatée pour la réalisation des préparations médicamenteuses effervescentes. Dans ces exemples, sont indiquées les formules pour un comprimé, leur préparation et leur application thérapeutique. A toutes, peuvent être ajoutés dés édulcorants et des aromatisants, si on le désire. EXEMPLE 3 Formules contenant du phosphore sous forme d'ions phosphates tes formules suivantes sont données pour un comprimé. Formule A Phosphate de glycocolle .......................... 2,794 g Lysine carbonatée ................................ 2,862 g @ Formule B Phosphate de glycocolle .......................... 2,794 g lysine carbonatée ................................ 2 > 440 g Bicarbonate de sodium ............................ 0,168 g . Formule C Phosphate de glycocolle .......................... 1,930 g Phosphate monocalcique .......................... 0,629 g lysine carbonatée ................................ 1,875 g .Formule D Phosphate de glycocolle .......................... 2,103 g Phosphate monocalcique .......................... 0,503 g Carbonate de calcium ............................. 0,050 g Lysine carbonatée ............................... 1,875 g . Formule E Phosphate de glycocolle .......................... 1,397 g Phosphate monobasique de magnésium anhydre ....... 0,881 g Lysine carbonatée ................................ 1,300 g Chaque comprimé contient 0,500 g de phosphore élément. En vue de la préparation de ces comprimés, chaque constituant est desséché séparément k l'étuve, tamisé et les constituants de chaque formule sont mélangés puis comprimés d'une manière connue en soi. Ces formules peuvent Btre administrées à la dose moyenne de trois comprimés par jour, pour traiter les états de déséquilibre du métabolisme phosphocalcique (hypercalcémie, déminéralisation .), ou pour les consolidations de fractures ... EXEMPLE 4 Formule contenant de l'acide acétylsalicyli4ue (formule donnée pour un comprimé) Acide acétylsalicy lique ............................. 0,500 g Acide citrique ................................... 0,350 g Lysine carbonatée .................................... 1,525 g L'acide citrique et la lysine carbonatée sont desséchés séparément à l'étuve, tamisés et mélangés ensemble, puis comprimés. Les indications thérapeutiques d'une telle formule sont celles de l'acide acétylsalicylique lorsque des doses fortes sont nécessaires, en particulier en rhumatologie et pour atténuer l'adhésivité des plaquettes sanguines. R EV EN I CATI ON S 1. Procède de préparation d'une lysine carbonatée, caractérisé en ce que l'on traite la lysine en solution dans un mPlange eau-methanol par un excès de gaz carbonique, sous agitation, et on isole le précipité de lysine carbonatée formé. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la solution de lysine contient 50 parties de lysine dans 50 parties d'eau et 250 parties de méthanol et que l'on sature cette solution par un courant de gaz carbonique. 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'on sature la solution de lysine par addition progressive d'un générateur de gaz carbonique, tel que la neige carbonique. 4. Lysine carbonatée obtenue selon le procédé décrit dans l'une des revendication 1 9 3, répondant k la formule (C13H28N406) dans laquelle 1 molécule de C02 est associée k 2 molécules de lysine, et vraisemblablement sous forna de carbamate de lysine. 5. Mélange effervescent contenant peu ou pas d'ions alcalins, caractérisé en ce qu'il comprend de la lysine carbonatée selon la revendication 4, associée k au moins un acide minéral ou organique ayant une constante d'iontsation supérieure k celle de l'acide carbamique et susceptible de former avec la lysine un produit soluble dans l'eau, ledit acide étant de préférence choisi dans le groupa comprenant les polyacides minéraux, les acides polycarboxyliques, leurs sels d'acides et leurs monoesters. 6. Préparation médicamenteuse @ff@rvescente contenant peu ou pas d'ions alcalins, caractérisée an ce qu'elle comprend un mélange effervescent selon la revendication 5, dans lequel le constituant acide est un médicament acide. 7, Préparation médicamenteuse effervescente contenant du phosphore sous forme d'ions phosphates, caractérisée @n ce qu'elle est constituée par de la lysine carbonatée associée au phosphate de glycocolle. 8. Préparation médicamenteuse selon la revendication 7, caract- risée an ce qu'alle contient également un phosphore sonobasiqua de calcium ou de magnésium et/ou un carbonate ou bicarbonate de calcium ou de sodium. 9. Préparation médicamenteuse contenant de l'acide acétylsali- cylique, caractérisée en ce qu'elle est constituée par de la lysine carbonatée associée k l'acide acétylsalicylique et k l'acide citrique ou k un citrate acide,