FR 2190467 A1 19740201 FR 7324553 A 19730704 La présente invention concerne de nouveaux nonapeptides de formule générale dans laquelle Q représente te radical arginyle ou lysyle, Mpr représente le groupe p-mercapto- propionyle,et tous les acides aminés ayant un atome de carbone asymétrique ont la configuration L, et leurs sels d'addition d'acides non-toxiques thérapeutiquement applicables, ainsi que des procédés pour la préparation de ces composés. Les composé des formules générales et résumés sous la formule générale I sont des analogues de l'hormone dt la neurohypophyse présente dans la nature, par exemple 11ar- ginine- ou la lysine- vasopressine de formules générales et mes composés selon l'invention diffèrent des vasopressine présen- tes dans la nature par le remplacement des amino-acides cystéine, phénylalanine et glutamino par l'acide ss-mercapte-prepionique, l'isoleucine et la leucine, de sorte quelles peuvent être égale ment dénomées désamino1-[Ile3, Leu4]-arginine-vasopressine ou désamino1-[Ile3, Leu4]-lysine-vasopressine. Les abréviations employées dans ce contexte pour les différents amino-acides et leurs groupes de protection sont celles habituellement utilisées dans la chimie des peptides et connues du spécialiste [E.Schröder et K. Lübke ,: The Peptides, Academic Press, N.Y. et Londres, vol. I (1965) et vol. II (1966), et règles IUPAC-IUB]; il n'est donc pas nécessaire de les définir davantage. En outre, l'acide P-mercaptopropionique, qui dérive de la cystéine, est également considéré dans la présente invention comme un "amlno-acide", de sorte que l'on parle par exemple de ss-mercaptopropionyl-tyrosine comme étant un dipeptide, etc. Les amino-acides avec un centre d'asymétrie ont toujour la configuraticJl li, sauf s'il est expressément spécifié autrement. Comme exemples de sels d'addition d'acides non-toxiques, appropriés pour l'application pharmaceutique, on peut citer les sels avec des acides inorganiques tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, phosphorique, sulfurique et perchlorique, ou des sels avec des acides organique tels que les acides acétique, oxalique, maléique, malique, tartrique ou citrique. les nouveau, nonapeptides de formule générale I et leurs sels d'addition d'acides peuvent etre préparés de fac connue, spécialement en ce qu'on a) scinde les groupes de protection d'un peptide de formule générale dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur du group amide, Q' un radical de formule générale -NH-CH[-(CH2)3-NH-C(=NH)-NHR]-CO- ou -NH-CH[-(CH2)4-NH-R ]-CO-, R représente un atome d'hydrogène ou un groupe pro tecteur du radical de guanidine, et R3 un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur du groupe e-amino de la lysine,mais au moins l'un des radicaux R1 et R2 ou R3 représente un groupe de pro tection, tous les amino-acides possédant un atome de carbone asymétrique ayant la configuration X, et convertit le peptide litre, le cas échéant et par réaction avec un acide organique ou inorganique, en un sel d'addition d'acides non-toxique et thérapeutiquement utile, ou b) oxyde un peptide de formule générale dans laquelle Q a la même signification que ci-dessus et R4 et R5 représentent chacun un atome d'hydrogène ou des groupes protecteur du groupe sifhydryde, tous les amino-acides possédant un atome de carbone asymétrique ayant la configuration t, en éliminant simultanément ou préalablement les groupes de protection éventuellement présents et convertit le produit, le cas échéant et par réaction avec un acide organique ou inorganique, en un sel d'addition d'acides non-toxique et thérapeutiquement uti- le, ou c) oxyde un peptide de formule générale dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur du groupe amide, Q' représente un radical de formule générale -NH-CH[-(CH2)3-NH-C(=NH)=NRR]-CO- ou -NH-CH[-(CH2)4-NH-R ]-CO- ; et R représente un atome d'hydrogène ou un groupe pro tecteur du radical de guanidine et R3 un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur du groupe e-amino de la lyaine, et R4 et R5 ont la même signification que ci-dessus, au moins l'an des radicaux R et R ou R représen tant un groupe de protection, tous les amino-acldes possédant un atome de carbone asymétrique ayant la configuration X, en éliminant simultanément tout groupe de protection, et convertit le produit réactionnel, le cas échéant et par réaction avec un acide organique ou inorganique, en un sel d'addition d'acides non-toxique et thérapeutiquement utile, ou d) amide un composé de formule générale dans laquelle Q représente le radical lysyle ou arginyle et R6 le groupe hydroxy ou un ra dical activant le groupe carboxyle, ou e) fait-réagir un hexapeptide de formule générale avec un tripeptide de formule générale H- Pro -Q - Gly -E2 VIII GU un heptapeptide de formule générale avec un dipep-tide de formule générale H-Q-Gly-NH2 X ou un octapeptide de formule générale avec du glycinamide, et convertit le cas échéant le nonapeptide obtenu en un sel d'addition d'acides nor-toxique et thérapeutique- ment utile, dans les formules générales VII-XI, R6 et Q ayant la même signification que ci-dessus et tous les amino-acides possédant un atome de carbone asymétrique ayant la configuration L. L'oxydation d'un composé des formules générales IV et V peut être mise en oeuvre de façon connue (v. par exemple Schröder-Lübke, vol. I, page 275 et suivantes), de préférence dans une solution aqueuse ou aqueuse-organique, par introduction d'air ou d'oxygène, ou avec du peroxyde d'hydrogène, de l'iode, du 1,2-diiodoéthane ou du ferricyanure de potassium. D'éventuels groupes protecteurs du groupe sulfhydryle peuvent être élighé@@ avant l'oxydation ou sImultanément.Un composé de formule générale TV, dans laquelle R5 = R6 = hydrogène, trityle, benzhydroyle, acétamidométhyle, benzylthiométhyle et isobutyloxyméthyle peut par exemple être converti par oxydation avec du dirhodane [(SCN)2] en le peptlde cyclique, c'est-à-dire un composé de formule géné- rale IV dans laquelle R5 = R6 = hydrogène, trityle ou acétamido- méthyle, par exemple avec de l'iode. L'élimination de groupes de protection d'un peptide des formules générales ITI ou V peut égalemen-t entre mise en oeuvre d'une manière généralement connue et selon les conditions de réaction valables pour les différents groupes L'nidation d'un peptide de formule générale VT, spécie- lement d'un peptide dans lequel Q représente le radical de l'ar- ginine, peut être mise en oeuvre de façon connue, de préférence par réaction précautionneuse de l'ester activé avec de l'ammouise à la température ambiante. Tous les groupes de protection connus en rapport avec les synthèses de peptides peuvent etre employés. Comme par exemple de groupes protecteurs du groupe amiro, on peut citer ceux du type acyle (tel que formyle, benzoyle, phtalyle, trifluoroacétyle, p--tosyle, aryl- et alcoylphosphoryle, phényl- et benzylsulfonyle, tritylsulfényle, o-nitrophénylsulfényle, y-chlorobutyryle ou o-nitrophénoxyacétyle), du type alcoyle (tel que trityle, benzyle, alcoylidène), ou du type uréthane (tel que carbobenzoxy, p-bromo, p-chloro-ou p-méthoxycarbobenzoxy, tolyloxy, allyloxy, cyohopentyloxy, cyclohexyloxy, t-butyloxy- ou 1,1-diméthylpropyloxy-, 2-(p-bisphénylyl)-2 propyloxy-carbonyle ou benzylthiocarbonyle). Les groupes amino peuvent en outre être protégés par protonation.Comme exemples de groupes protecteurs du groupe amide, on peut citer santhényle, 2,4-diméthoXybenzyle, 2,4,6-triméthoxybenzyle et 4,4'-diméthoxybenzhydryle. On peut eiter comme exemples de groupes de protection spéciaux pour le radical arginine : les groupes p-tosyle, carbobenzoxy, p-nitrocarbobenzoxy, t-butoxy-, adamantyloxyou isobornyloxycarbonyle. Le radical arginine peut en outre entre protégé par protonation ou nitration. Comme exemples de groupes protecteurs du groupe sulfhydrie, on peut citer : les groupes alcoyl- ou arylthio, tels que les groupes éthylthio, t-butylthio ou phénylthio ; les groupes alcoyle et alcoyle substitués tels que t-butye, 2-diéthoxycarbonyl-éthyle, benzyle, trityle, p-méthoxybenzyle, p-nitrobenzyle, 4-picolyle, benzylthiométhyle, acétamlaométhyle ou isobutyloxyméthyle ; des groupes acyle tels que : carbobenzoxy, benzoyle, acétyle, p-méthoxy-benzoyloxy-carbonyle, éthylaminocarbonyle ou tétrahydropyran-2-yle. Les composés de départ de formules générales 111, IV, V, VI, VII, IX et XI sont nouveaux et font également l'objet de l'invention. La préparation des composés de départ peut être mise en oeuvre de façon connue en utilisant les groupes de protection habituels, spécialement ceux cités ci-dessus. Comme exemples de groupes protecteurs du groupe carboxy, on peut citer : les esters et thioesters (tels que les esters méthylique, éthylique, t-butylique, benzylique, cyanométhylique, phtalimidométhylique,4-picolylique, 2-p-tosyléthylique, phénylique, p-nitrophénylique, thiophénylique ou p-nitrobenzylique), les amides ou hydrazides (tels que les hydrazides tritylique, phénylique, carbobenzoxylique ou t-butoxy-carbonylique). Le groupe carboxy peut en outre être protégé par formation de sels. Comme exemples de groupes carboxy activés, on peut citer les esters tels que les esters cyanométhylique, p-cyanophénylique, p-nitrophénylique, 2,4,5-trichlorophénylique, thiophénylique, p-nitrothiophénylique, 1-benzotriazolylique, phtalimidylique, 1-suocinimidylique, 1-pipéridylique, 8-quincylique, 5-chloro-8quinolylique, 2-pyridylique, 2-thiopyridylique, ou les azides. On peut synthétiser un composé de formules générales IV ou V par exemple par allongement successi.f de la chaîne d'un dipeptide d'une unité amino-acide, ou à partir de 2 ou plusieurs fragments. rar oxydation, de manière connue, on peut convertir un composé de formule générale V en un composé de formule générale III. Un composé de départ de formule générale III peut cependant aussi être préparé par exemple par réaction d'un composé de for dans laquelle R1 et R6 ont la même signification que ci-dessus, avec un tripeptide de formule générale dans laquelle Q' a la meme signification que ci-dessus. On peut obtenir un composé de formule générale VI par exemple en faisant réagir un composé de formule générale VII dans laquelle R6 représente un groupe ester activé, avec un tripeptide de formule générale H-Pro-Q-Gly-OH XIV et en sonvertissant,le cas échéant, le produit réactionnel d'une manière connue en un ester activé. Mais on peut également convertir facilement un composé de formule générale XII, par élimination du groupe protégeant l'a- mide, en un liexapeptide de formule générale VII. On peut abte- nir les heptapeptides (IX) et les octapeptides (XI) par exemple par réaction de l'hexapeptide (VII) avec un composé de formule générale Pro-R6 ou Pro-Q-R6. La méthode de préparation de nonapeptides de formule générale I, selon le principe 6+s 7+2 ou 8+1, ainsi que par amidation, s'applique de préférence au analogues de l'arginine-vassopressine. Les composés de formule générale I selon l'invention ont une activité hormonale quantitativement semblable à celle des hormones de la neurohypophyse. La forte activité sodiurétique est à souligner spécialement. Les composés selon l'invention sont supérieurs, aussi bien du point de vue de l'efficacité que de la durée de l'effet, à l'arginine-vasotocine naturelle [{Ile ]-arginine-vaspressine) et à la [Leu4]-oxytocine, préparée par V.J. Hruby et coll. [J. Biol. Chem. 244, 3890 (1969)], qui est un analogue des hormones de la neurohypoptyse et qui possède la plus forte activité sodiurétique connue à l'heure actuelle.L'action hypertensive des composés selon l'invention est inférieure à celle de l'arginine-vasotocine, de sorte que l'activité sodiurétique des composés I est augmentée sélectivement par rapport à l'activité hypertensive. Conformément aux activités biologiques citées, les composés se prêtent au traitement d'oedèmes de toutes formes et des troubles généraux du métabolisme électrolytique, spécialement ceux de la rétention de sodium. le dosage doit être réglé selon le besoin individuel,et la dose individuelle peut varier entre 100 g et 10 mg, en une ou plusieurs applications par jour. Les nonapeptides peuvent être administrés sous forme de bases libres ou de sels.avec des acides organiques ou inorganiques, ou avec des r,olymères contenant des groupes acides (par exemple la carboxyméthylcellulose ou acide tannique), soit seuls, scit sous forme de préparations méditinales appropriées, par exemple pour l'application orale, parentérale, entérale ou intranamale. Pour la préparation de compositions médicinales, on peut mélanger les substances actives avec des substances auxiliaires inorganiques ou organiques qui sont inertes et physiologIquement acceptables. L'extraordinaire stabilité métabolique des présents analogues de la vasopressine les rend particulièrement appropriés à l'application souscutanée ou intranasale. Exemple 1 a) Z-L-leucyl-L-asparaginyl-S-benzyl-L-cysteinyl-L-prolyl NG-toayl-L-arginyl-glyeinamide 18,0 g de Z-L-asparaginyl-S-benzyl-L-cyctéinyl-L-prolyl- NG-tosyl-I-arginyl-glycinamide [préparé selon R.l'. Huguenin et R.A. Boissonnas, Helv. 49, 695 (1966)] sont dissous dans 100 m1 d'acide acétique glacial et mélangés avec 100 ml d'une solution 5N de NBr/acide acétique. Le mélange est agité pendant 45 minutes à la température ambiante, puis versé goutte à goutte dans 1 litre d'éther. me bromhydrate précipité du pentapeptide est lavé avec de l'éther, séché sur KOH et P2O5, et dissous dans 100 ml de méthanol. La solution est versée sur une colonne de Dowex 2 (forme OH-), l'éluat concentré sous basse pression et le résidu dissous dans 100 ml de diméthylformamide. La solution est mélangée à 0 avec 8,5 g de Z-L-Leu-OPHNO2 et le mélange conservé pendant 3 jours à la température ambiante, puis l'hexapetitde protégé est précipité par addition de 1 litre d'acétate d'éthyle, lavé avec de éther et de l'acétate d'éthyle, puis séché. Rendement: 16,3 g; p.f. 183-185 ; [&alpha;]25D = -41,6 (c - 0,5 dans le diméthylformamide). h.) Z-L-isoleucyl-L-leucyl-L-asparaginyl-S-benzyl-L-cystéinyl-L-prolyl-NG-tosyl-L-arginyl-glycinamide. On élimine, de la manière décrite sous (a), le groupe de protection Z de 16,0 g de Z-L-leucyl-L-asparaginyl-S-benzyl-Lcystéinyl-L-prolyl-NG-tosyl-L-arginyl-glycinamide et l'amine libre obtenue est mise en réaction avec 6,0 g de Z-L-Ile-OPhNO2 dans 100 mi de diméthylformamide, On conserve le mélange pendant 2 jours à la température ambiante, précipite l'hexapeptide protégé en ajoutant 1 litre d'acétate d'éthyle, puis on lave et sèche le précipité avec de l'éther, de l'acétate d'éthyle et de l'iso- propanol. Rendement: 13,1 g ; p.f. 211-212 ; [&alpha;]25@ - -41,90 (c = 0,5 dans le diméthylformamide), c) Z-O-benzyl-L-tyresyl-L-isoleucyl-L-leucyl-L-asparaginyl S-benzyl-I,cystéinyl-B-prolyl-NG-tosyl-L-arginyl-glycinamide. On élimine le groupe de protection Z, par la méthode décrite en a), de 10,0 g du Z-L-isolencyl-L-leucyl-L-asparaginyl S-benzyl-L-cystéinyl-L-prolyl-NG-toayl-L-arginyl-glycinamide ainsi obtenu et fait réagir l'amine libre en résultant avec 4,5 g de Z-O-benzyl-L-Tyr-OPhNO2 dans 100 ml de diméthylformamide. On laisse reposer pendant 3 jours à la température ambiante, puis précipite l'octapeptide protégé en ajoutant de l'acétate d'éthyle, on lave avec de l'acétate d'éthyle et de l'éthanol, recristallise avec un mélange acide acétique glacial/éthanol, lave avec de méthanol et sèche. Rendement : 8,4 g; p.f. 237-238 ; [&alpha;]25D = -36,20 (c = 0,5 dans le diméthylformamide). d) ss-Benzylthiopropionyl-L-tyrosyl-L-isoleucyl-L-leucyl L-asparaginyl-S-benzyl-L-cystéinyl-L-prolyl-NG-tosyl-L-arginylglycinamide. 7,0 g de Z-O-benzyl-L-tyrosyl-L-isoleucyl-L-leucyl-L- asparaginyl-S-benzyl-L-cystéinyl-L-prolyl-NG-tosyl-L-arginyl glycinamide sont dissous dans 5C mi d'acide acétique glacial et mélangés avec une solution 51 de HBR/acide acétique glacial. Après avoir agité pendant 1 heure, on verse le mélange goutte à goutte tans 1 litre d'éther, on sépare le résidu par filtration, lave avec de l'éther, recristallise avec un mélange éthanol/éther et sèche sur P2O5 et KOB. On dissout 0,5 g du bromhydrate ainsi obtenu dans 10 ml de diméthylformamide. On règle la solution au pH 7 par addition d'éthyldiisopropylamine et mélange à 0 avec 0,2 g de ss-benzylthiopropionate de p-nitrophényle et quelques gouttes d'acide acétique glacial. Après avoir laissé reposer pendant une journée à la température ambiante, on précipite le peptide protégé par addition d'éthanol, lave avec de l'éthanol et sèche.On dissout ce résidu dans peu de diméthylformamide et précipite à nouveau en ajoutant de l'eau, lave avec de méthanol et sèche. Rendement : 0,4 g;p.f. 224-226 ; [&alpha;]25D = 36,60 (c = 0,5 dans le diméthylformamide). e) Diacétate de désamino1-[Ile , Leu4]-arginine-vasoprossine 300 mg de ss-benzylthiopropionyl-L-tyrosyl-L-isolaucyl-Llencyl-L-asparaginyl-ss-benzyl-L-cystéinyl-L-prolyl-NG-tosyl-Laxginyl-glycinamide sont soumis à réduction dans 3Cu ml d l'ammoniac liquide avec du sodium. Après élimination de l'ammoniac, le rési-du est dissous dans 900 ml d'eau contenant quelques gouttes d'acide acétique glacial, et la solution réglée au pH 6,8 avec de la soude caustique. Ensuite, on ajoute 45 ml d'une solution 0,01 molaire de Ke[Fe(CH)6] et maintient de pH à 6,5-7 en ajoutant un peu de NaOH.On conserve le mélange réactionnel pendant 15 heures à la température ambiante et le verse sur une colonne d'Amberlite IR-45 (de forme C1 ). On acidifie l'éluat avec de l'acide acétique, concentre à 40 ml sous pression réduite et verse goutte à goutte dans un mélange l-butanol/bensène/pyridine (6:2:1) jusqu'à ce qu'une seconde phase commence à se séparer. On fait ensuite passer la solution à travers une colonne de Sophadex G-25 superfin, qui est équilibrée avec la phase inférieure du système de répartition l-butanol/benzène/pyridine/ acide acétique 0,2N (6:2:1:7). On développe avec la phase supérieure du système. La répartition est entreprise selon la méthode Folin-Lowry [OH. Lowry.et coll., J. Fiel. Chem. 193, 265 (1951)]. On rassemble les fractions centrales du pic principal, dilue avec le l'eau, concentre sous pression réduite et lyophiLise finalement (rendement 121 mg). Cette substance est soumise une seconde fois à une chromatographie de répartition pour la purifier à nouveau.Le désamino1-[Ile , Leu4]-arginine-vasopressine (rende ment 90 mg) a une valeur Rf dans ce système de 0,27, [&alpha;]@@ -85,5 (c = 0,5 dans de l'acide acétique 1N). Electrophorèse sur papier tampon de 2 ml d'acide acétique glacial et 20 ml de pyridine, complété avec de l'eau jusqu'à 1 litre (pH = 6) : Rf (arginine) = 0,30#0,05; tampon de 37 ml d'acide formique et 25 ml d'acide acétique, complété avec de l'eau jusqu'à 1 litre (pH = 1,7) ; Rf (argini.ne) = 0,25#0,05. On peut purifier la déssmino1-[Ile , Leu4]-arginine-vaso- pressine en acidifiant l'éluat après élimination des ions de ferri- et ferrocyanure au moyen d'Amberlite 1R-45 (forme C1 ), en adsorbant sur l'Amberlito CG-50 (forme H+), en éluant avec un mélange pyridine/acide acétique glacial/eau (30:4:66) et chrc-matographiant avec un tampon 0,5-M d'acétate d'ammonium -(pH = 6,4), après lyophilisation intermédiaire sur de l'Amberllte CG-50 (forme H+). Exemple 2 a) Ester méthylique de Z-L-lencyl-L-arparaginyl-S-benzyl- L-cystéine Une solution de 8,4 g de bromhydrate d'ester méthylique de L-asparaginyl-S-benzyl-L-cystéine [préparée selon R.A. Moissonnas et coll., Helv. 38, 1491 (1955)] dans 30 ml de diméthylformamide est réglé au pH d'env. 8, à -100, par addition de 2,8 ml de triéthylamine, puis agitée avec 7,8 g d'ester p-nitrophénylique de Z-L-leucine. On dilue le mélange solidifié avec environ 70 ml d'eau, puis le précipité est filtré par succion et lavé avec de l'alcool, de l'acétate d'éthyle et de l'éther puis séché; p.f. 195-197 ; [&alpha;]25D= -28,0 (c = 1 dans le diméthylformamide). b) Z-L-leucyl-L-asparaginyl-S-benzyl-L-cystéine-hydrazide Une solution de 3 g de lester méthylique de Z-I-leucyl L-asparaginyl-ss-benzyl-L-cyatéine ainsi obtenu dans un mélange de 20 mi de diméthylformamide et 5 ml de diméthylsulfoxyde est mélangé à environ 40 avec 1,5 ml d'hydrate d'hydrazine. On laisse reposer le mélange pendant 24 heures à la température ambiante et filtre. Par addition d'eau au filtrat, on obtient un précipité que l'on filtre par succion, lave avec de l'eau et sèche. P.f. 230-234 ; [a]25 -. -38,2 (c = 1,1 dans le diméthylformamide) c) Z-L-loucyl-L-asparaginyl-S-benzyl-L-systéipyl-L-prolyl NG-tosyl-L-arginyl-glycinamide. Une suspension de 2,25 g de Z-L-leucyl-L-asperaginyl-S- benzyl-L-cystéine-hydrazide dans 25 ml de diméthylformamide est mélangée à -20 avec 6 ml de solution 2,5N d'acide oblorhydrique dans du tétrahydrofuranne. On ajoute 1 ml de nitrite isoamylique à la solution. On agite le mélange pendant 30 minutes à -20 , le refroidit à -30 et le met en réaction,à cette température et après neutralisation avec 2,08 g de triéthylamine, avec 2,3 g de L-prolyl-NG-tosyl-L-arginyl-glycinamide préparé par ydrogé- nation sur charbon palladié de 3 g de ginyl-glyeinamide [obtenu selon R. Huguenin et R.Boissonnas, Helv. 45, 1629 (1962)] dans du méthanol à la pression normale et à la température ambiante, en solution dans un mélange de 10 ml de diméthylformamide et 10 ml de tétrahydrofuranne. On agite ensuite pendant une heure à -10 , maintient pendant la nuit au rétrigérateur, filtre et concentre le flltrat pour éliminer le tétrahydrofuranne. Après dilution avec du diméthylformamide, on précipite l'hexapeptide par addition d'eau et purifie par lavage avec de l'alcool et de l'acétate d'éthyle; p.f. 180-182 ; [&alpha;]25D -- 40,60 (c = 0,5 dans le diméthylformamide). d) ss-Benzylthiopropionyl-L-tyrosyl-L-isoleucyl-L-leucyl L-asparaginyl-S-benzyl-L-cystéinyl-L-prolyl-NG-tosyl-L-arginyl glycinamide. Une solution de 1,6 g de Z-L-leucyl-L-asparaginyl-Sbenzyl-L-cystéinyl-L-prolyl-NG-tosyl-L-arginyl-glycinamide dans 20 ml d'acide acétique glacial est mélangée avec 20 ml d'une solution 4N d'acide bromhydrique dans de l'acide acétique gl.a- cial. On agite le mélange pendant 2 heures à la température ambiante et verse ensuite goutte à goutte dans 500 ml d'éther, puis le bromhydrate précipité est lavé avec de l'éther, séché et dissous dans 5 ml de diméthylformamide. Cette solution est réglée au pH 7,5 par l'addition d'éthyl-diisopropylamine et versée dans une solution d'azide de ss-benzylthiopropionyl-L-tyrosyl-L-sioleu- cine, obtenue par dissolution de 0,7 g d'hydrazide de P-benzyl- thiopropionyl-L-tyrosyl-L-isoleucine [préparé selon R.Huguenin, Helv. 49, 711 (1965)] dans un mélange de 5 ml de diméthylsulfoxyde, 10 ml de diméthylformamide et 4 ml de solution 2,4N d'acide chlorhydrique dans du tétrahydrofuranne, mise en réaction à -20 avec 0,3 mi de nitrite iscamylique et neutralisation du mélange, après agitation pendant 30 minutas à -200,par addition de 1,65 ml d'éthyl-diisopropyîamine. On agite le mélange pendant 30 minutes à -20 et pendant 30 minutes à -5 , puis on maintient pendant 3 jours à +40 et on concentre.Le résidu est dissous dans 5 ml de diméthylformamide, puis le peptide est précipité par addition d1an mélange de 50 ml d'éthanol et 10 ml d'eau. On sépare le précipité par filtration, dissout dans 5 ml de diméthylformamide, précipite à nouveau par addition d'un mélange de 150 ml d'acétate d'éthyle et 50 ml d'éther, puis filtre, lave avec de l'acétate d'éthyle et de l'éther, et sèche (rendement: 0,9 g); p.f. 224-225 ; [&alpha;]25D = -36,0 ; (c = 0,5 dans le diméthylformami de), e) Diacétate de désamino-[Ile,Leu4]-argininevassopres- sine Par la méthode décrite à l'exemple 1, le ss-benzyl-thio- propionyl-L-tyrooy-L-isoleucyl-L-leucyl-L-asparaginyl-S-bonzyl L-cystéinyl-L-prolyl-NG-tosyl-L-arginyl-glyeinamide est converti en le diacétate de désamino-[Ile, Leu4)-arginine-vase- pressine. Exemple 3 a) Ester benzylique de boc-X-leucyl-I-asparaginyl-S- benzyl-L-cystéine 5,16 g d'ester benzylique de boc-I-asparagnnyl-S-benzyl- 1-cystéine [préparé selon M.F. Ferger et coll., J.Amer. Chem. Soc. 94, 982 (1972)] sont dissous dans 50 ml d'acétate d'éthyle saturé avec du chlorure d'hydrogène. Après 30 minutes, on précipite le chlorhydrate avec de l'éther sec, filtre par succion, lave avec de l'éther sec et sèche sous vide sur de l'hydroxyde de potassium. Le produit (3,74 g) est dissous avec 3,52 g de sel de dicyclohexylamine de boc-L-loueine et 2,02 g de 1-hydroxy-henzo- triazole dans 40 ul de diméthylformamide.Après addition de 1,94 g de dicyclobexylcarbodiimide dans 5 mi de diméthylformamide à 0 , On agite le mélange réactionnel pendant 1 1/2 heures à OO et 5 1/2 heures à la température ambiante, filtre, concentre sous pression réduite, maintient pendant 24 heures à 0 et filtre à nouveau. On concentre à nouveau le filtrat à environ 8-.10 ml, puis ajoute 15 mi d'eau.Après quelques heures, le peptide est filtré par succion, lavé avec beaucoup d'eau, une solution saturée de bicarbonate de sodium, de l'eau, de acide sulfurique 0,1 M et à nouveau avec de l'eau, séché et recristallisé avec de l'acétate d'éthyle et du 2-propanol; p.f. 158-161ï; [a325 = 31,10 (c = 1 dans le diméthylformamide). b) Ester benzylique de boc-L-isaleucyl-L-leucyl-L-aspara- ginyl-S-benzyl-L-cystéine. A partir de l'ester benzylique de boc-L-leucyl-L-asparagi- nyl-S-benzyl-L-cystéino, on prépare de la manière habituelle le chlorhydrate correspondant avec de l'acétate d'éthyle saturé de chlorure d'hydrogène et précipite avec de l'éther. On dissout 1,5 g du chlorhydrate obtenu, 0,64 g de l'hémihydrate de boc-X- isoleucine, 0,54 g de l-hydroxy-benzotriazole et 0,293 ml de N-méthylmorpholine dans 25 ml de diméthylformamide, et ajoute à 00, 0,605 g de dicyclohexylcarbodiimide dans 2 ml de diméthyl- formamide. Après avoir agité pendant 1 heure à 00 et C heures à la température ambiante, on filtre par succion.On traite le filtrat avec de l'eau, filtre par succion le produit précipité, lave avec une solution de bicarbonate de sodium, de l'acide sulfurique 0,lM et de l'eau, puis sèche. Le produit est dissous à 60 dans 250 ml de méthanol. Le résidu est filtré par succion et le filtrat concentré à environ 80 ml. 2ar recrlstalllsation et élaboration des caux-mères, on obtient le tétrapeptide pur protégé; p.f. 2180; [a]25 = -38,8 (c - 1 dans le diméthylfor- mamide). c) Ester benzylique de boc-ss-benzyl-L L-leucyl-L-asparaginyl-S-benzyl-L-cystéine. Le chlorhydrate cristallisé de l'ester benzylique de Lis oleucyl-L-leucyl-L-asparaginyl-S-benzyl-L-cystéine es-t obtenu par traitement du dérivé de boc avec du chlorure d'hydrogène dans l'acétate d'éthyle et précipitation avec de l'éther. On dissout 0,81 g du chlorhydrate, 0,485 g de boc-O-benzyl-L-tyrosine, 0,27 g de l-hydroxy-benzotriazole et 0,131 ml de N-méthylmorpholine dans 30 mi de diméthylformamide et mélange à 0 avec 0,278 g de dicyclohexylcarbcdiimide dans 5 ml de diméthylformamide. On agite le mélange réactionnel pendant 1 1/2 heures à 00 et 18 heures à la température ambiante, filtre et concentre le filtrat sous pression réduite à 10 ml, puis précipite le produit réactionnel avec beaucoup d'eau.Le précipité est lavé successivement, sur l'entonnoir filtrant, avec une solution de bicarbonate de sodium, de l'eau, de l'acide sulfurique O,lM et à nouveau avec de l'eau, puis dissous dans 200 ml de méthanol chaud. Après concentration à 70 ml, on laisse cristalliser et obtient le pentapeptide protégé sous forme pure ; p.f. 2250; [a]25 -25,20 (c = 1 dans le diméthylformamide). d) Ester benzylique de ss-benzylthiopropionyl-O-benzyl-L tyrosyl-L-isoleucyl-L-leucyl-L-asparaginyl-S-benzyl-L-cyatéine On obtient le chlorhydrate de l'ester benzylique de O-ben- zyl-L-tyrosyl-L-isoleucyl-L-leucyl-L-asparaginyl-S-benzyl-Lcystéine par traitement du dérivé de bec avec da chlorure d'hydrogène dans de l'acétate d'éthyle et précipitation avec de l'é- ther. 0,47 g du chlorhydrate et 0,062 ml de N-méthylmorphaline dans 10 ml de diméthylformamide sont mis en réaction avec une solution de 0,108 g d'acide ss-benzylthiopropionique et 0,136 rng de l-éthoxycarbonyl-2-éthoxy-1,2-dihydroquinolétine dans 2 ml de tétrahydrofuranne, et agités pendant 18 heures à la tempéra- ture ambiante.On évapore le mélange de solvants sous pression réduite et triture l'hexapoptide protégé obtenu avec de l'acétate d'éthyle, lave avec de l'éther, une solution de bicarbonate do sodium, de l'eau, de l'acide sulfurique 0,1M et de l'eau, puis sèche; p p.f. 2400 (déc.); [cXJ')25 = -28 (c = 1 dans le diméthyl- formamide), e) Disulfure de ss-mercaptopropionyl-L-tyrocyl-L-isolcucyl- L-leucyl-L-asparaginyl-L-systéine. .460 mg d'ester benzylique de ss-benzylthiopropionyl-O- benzyl-L-tyrosyl-L-isolencyl-L-leucyl-L-asparaginyl-S-benzyl L-cystéine ct 130 mg d'urée sont soumis à réduction avec du sodium, dans 150 ml d'ammoniac sec, jusqu'S l'apparition d'un- colers tion bleue stable pendant plus de 30 secondes. Après addition de 184 mg de chlorure d'ammonium, on lyophilise le mélange réactionnel. le résidu est maintenu pendant 16 heures sous vicie sur du pentoxyde de phosphore, dissous dans 170 ml d'eau -bra d'oxygène et 60 ml de méthanol et filtré, puis versé goutte à goutte, sous azote, simultanément avec une solution de 136 g de diiodoéthane fraîchement recristallisé dans 100 mi de méthanol, dans un mélange de 150 ml d'eau et 50 ml de méthanol, le pH étant maintenu à 7,5 [procédé de F. Weygand et G. Zumach, Z. Naturforsch. 17b, 807 (1962)].Après la disparition de la réaction sur les groupes thiol (réaction d'Ellman), on concentre à environ 50 ml sous pression réduite, filtre, porte le pH à 2-3 avec de l'acide acétique, filtre à nouveau et lyophilise. le produit brut est dissous dans 20 ml de chacune des phases supérieure et inférieure du système de solvants l-butancl/2cide ace tique à 0,25%, désalifié dans ce système par 160 répartitions et en partie purifié. Les fractions contenant le produit purifié sont concentrées et lyophilisées, et l'hexapeptide cyclique recristallisé dans de l'isopropanol avec de l'éther diisopropylique 7 [&alpha;]25D = 380 (c= 0,5 dans le méthanol). Chromatographie à couche mince sur gel de silice avec le mélange 1-butanol/ acide acétique/eau (100:15:35): Rf = 42. f) Diacétate de désaminol-[Ile3,Leu4]-arginine-vasopressine. Une solution de 28,5 mg de disulfure de p-mercaptopropiollyl- I-tyrosyl-I-isoleucyl-I-leucyl-I-asparaginyl-I-cysteine et 20 mg de dibromhydrate de L-prolyl-L-arginyl-glycinamide [préparé selon D.T. Gish et V. du Vigneaud, J. Am. Chem. Soc. 79, 3579 (195'7) ; R,O. Studer et V. du Vigneaud, J. Am. Chem. Soc. 82, 1499 (1960)] dans 0,4 ml de diméthylformamide est mélangé, après addition de 6 l de triéthylamine et 9,5 mg de 1-hydroxybenzotriazole, à 0 avec 10,3 mg de dicyclohexylcarbodiimide dans 0,2 ml de diméthylformamide.Après 20 heures à la température ambiante, on dilue avec de l'eau et acidifie avec de l'acide acétique, puis on filtre après avoir laissé reposer pendant 12 heures à 00. le filtrat obtenu est chromatographie sur de 1'Amberîite CG-50 (forme H+) avec un tampon d'acétate d'ammonium 0,5X (pH = 6,4). Exemple 4 Z-I-leucyl-I-asparaginyl-S-benzyl-I-cystéinyl-L-prolyl- N@-tosyl-L-lysyl-glycinamide. 14,0 g de Z-L-asparaginyl-S-benzyl-L-cystéinyl-L-prolyl N@-tosyl-L-lysyl-glycinamide [préparé selon M. Bodanszky et coll. J. Amer. Chem. Soc. 82, 3195 (1960)] sont dissous avec chauffage dans 60 ml d'acide acétique glacial et additionnés, à la température ambiante de 60 ml d'une solution 5N de HEr/åcide acétique glacial. Le mélange est agité pendant 1 heure à la température ambiante, puis versé goutte à goutte dans 600 ml d'éther. Le bromhydrate précipité du pentapeptide est lavé avec de l'éther et séché sur KOH et P2O5, puis dissous dans 100 ml de méthanol. la solution est versée sur une colonne de Dowex 2 (forme OH ), l'éluat concentré sous procession réduits et le résidu dissous dans 60 ml de diméthylformamide.On ajoute à la solution, à 00, 6,55 g de Z-len-OPHNO2, conserve le mélange pendant 2 jours à la température ambiante et précipite l'hexapeptide protégé par addition de 600 ml d'acétate d'éthyle, lave avec de l'éther et de l'acétate d'éthyle, et sèche. Rendement : 11,6 g ; p.f. 223-225 ; [&alpha;]25D = 43,90 (c = 1,0 dans le diméthylformamide). b) 2-L-isoleucyl-L-leucyl-L-asparaginyl-S-benzyl-L cystéinyl-L-prolyl-N@-tosyl-L-lysyl-glycinsmide. De la manière décrite en a), on élimine le groupe de protection Z de 11,0 g de Z-L-leucyl-L-asparaginyl-S-benzyl L-cystéinyl-L-prolyl-N@-tosyl-L-lysyl-glycinamide et l'hexapeptide obtenu , dont le groupe amino terminal n'est pas protégé, est mis en réaction avec 5,0 g de Z-L-Ile-OPhNO2 dans 60 ml de diméthylformamide. ne mélange est conservé pendant 7 jours à la température ambiante, et l'hexapeptide protégé est précipité par addition de 600 ml d'acétate d'éthyle, puis on lave le précipité avec de l'éther et de l'acétate d'éthyle, et sèche. Rendement: 9,6 g; p.f. 224-227 ; [&alpha;]25D = 43,30 (c - 0,5 dans le diméthylformamide ) . c) Z-O-benzyl-L-tyrosyl-L-isoleucyl-L-leucyl-L-aspara ginyl-S-benzyl-L-cystéinyl-L-prolyl-N@-tosyl-L-lysyl-glycinamide. Selon la méthode décrite en a), on élimine le groupe de protection Z de 4,5 g de Z-L-isoloucyl-L-leucyl-L-asparaginyl-S- benzyl-L-cystéinyl-L-prolyl-N6-tosyl-I,lysyl-glycinamide et l'heptapeptide obtenu, dont le groupe amino terminal n'est pas protégé, est mis en réaction avec 2,1 g de Z-O-benzyl-L-Tyr-OPhNO2 dans 60 ml de diméthylformamide. Après avoir laissé reposer pendant 12 heures à la température ambiante, on verse goutte à goutte le mélange réactionnel dans de méthanol, filtre l'octa- peptide protégé précipité, puis lave avec de méthanol et de l'éther, et sèche.Rendement : 4,2 g ; p.f. 230-232 ; [a125 = -18,50 (c = 1 dans le diméthylformamide) d) ss-Benzylthiopropionyl-L-tyrosyl-L-isolcucyl-L-leucyl L-asparaginyl-ss-benzyl-L-cystéinyl-L-prolyl-N@-tosyl-L-lysyl- glycinamide. 3,0 g de Z-O-benzyl-L-tyrusyl-L-isuleucyl-L-leucyl-L- asparaginyl-S-benzyl-L-cystéinyl-L-prolyl-N@-tosyl-L-lysyl- glycinamide sont dissous dans 25 ml d'acide acétique glacial et mélangés avec une solution 5N de HBr/acide acétique glacial. On agite pendant une heure, puis verse goutte à goutte le mélange dans 500 ml d'éther et sépare le précipité par fil- tration, lave avec de l'éther et sèche sur KOH et P2O5. le bromhydrate.de ltoçtapeptide ainsi obtenu est dissous dans 25 ml de diméthylformamide. On règle le pH de la solution N 7,0 par addition de N-méthylmorpholine et mélange avec 0,7 g de ss-benzylthiopropionate de p-nitrophényle. Après avoie laissé reposer pendant 12 heures à la température ambiante, on verse goutte à goutte le mélange réactionnel dans un mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle (1:1), puis on sépare le précipité par filtration.Le peptide protégé ainsi obtenu est dissous dans du diméthylformamide et précipité à nouveau par addition goutte à goutte de la solution à de l'acétate d'éthyle. On lave le précipité avec de l'acétate d'éthyle et de l'éther, puis sèche. Rendement 1,25 g; p.f. 224-225 ; [&alpha;]25D = 400 (c = 1,0 dans le diméthylformamide). e) Diacétate de dénamino-[Ile , Leu4]-lysino-vasopressine 350 mg de ss-benzylthiopropionyl-L-tyrosyl-L-isoleucyl-L leucyl-L-asparaginyl-ss-benzyl-L-cystéinyl-L-prolyl-N@-tosyl-L- lysyl-glycinamide dans 350 ml d'ammoniac liquide sont soumis à réduction. Après élimination de l'ammoniac, on dissout le résidu dans 500 ml d'acide acétique à 1 et règle le pEI de la solution à 7,8 avec de la soude caustique. On ajoute alors 52 mi d'une solution 0,01 molaire de K3[Fe(CN)6] et maintient le pH à 7,2-7,8-par addition d'un peu de soude caustique.On maintient le mélange réactionnel pendant 15 heures à 40, puis le verse sur une colonne d'Amberlite IR-45 (forme CI@). L'éluaut est acidifié avec de l'acide acétique et adsorbé sur de l'Amberlite CG-50 (forme R+). Après lavage avec 500 ml d'acide acétique à 0,2%, on on élue avec un mélange pyridine/acide acétique glacial/ eau (30:4:66) et lyophilise ltéluat deux fois sous absorption intermédiaire avec de l'eau Pour purifier davantage, on dissout la substance lyophilisée dans 3 ml d'un tampon 0,5M d'acétate d'ammonium (pH = 6,4) et chromatographie à nouveau sur une colonne d'Amberlite CG-50 (forme H+) avec ce tampon. On lyophilise plusieurs fois l'éluat.Rendement : 107 mg ; [&alpha;]25D = -61,0 (c = 1,0 dans de l'acide acétique à 95%). Electrophorèse sur papier tampon de 2 mi d acide acétique glacial et 20 ml de pyridine, complété avec de l'eau jusqu'd 1 litre (pH = 6,0); Rf (lysine) = 0,45 # 0,05 tampon de 37 ml d'acide formique et 25 ml d'acide acétique, compiète avec de l'eau jusqu'à 1 litre (pH = 1,7); Pf (lysine) = 0,28 # 0,05. Exemple 5 On prépare des comprimés sublinguaux ayant la teneur suivante a) diacétate de désamino-[Ile , Leu4]-arginine- vasopressine 5,70 mg lactose 66,X0 mg sucre pulvérisé 20,00 mg collidon K 25 7,00 mg stéarate de magnésium 1,00 mg 100,00 mg b) diacétate de désamino-[Ile ,Leu4]-arginine vasopressine 11,40 mg lactose 71,60 mg mannitol 60,00 mg hydroxypropyl-méthylcellulose 5,00 mg stéarate de magnésium 2,00 mg 150,00 mg Exemple 6 On prépare une solution d'injection, en ampoules de 5 ml, contenant par ml : diacétate de désamino-[Ile ,Leu4]-argininevasopressine 0,12 mg NaCl 9,00 mg HCl 0,1N ad pH 3,5 1,s. H20 ad inject. ad 1,0 ml Exemple 7 On prépare un lyophilisat d'une solution aqueuse contenant: parties en poids diacétate de désaminol-[Ile3,Ieu4]-arginine- vasopressine 11,40 acide L-malique 0,87 D-mannitol 150,00 162,27 Pour obtenir une solution d'injection propre à l'emploi, on dissout 162,?7 mg de lyophilisat dans 10 ml d'eau distillée. REVENDICATIONS 1. Nonapeptide de formule générale dans laquelle Q représente le radical arginyle ou lysyle, Mpr représente un groupe ss-mercaptopropionyle, tous les amino-acides possédant un atome de carbone asymétrique ayant la configuration , et ses sels d'addition d'acides non-toxiques et théra.peutiQuement utiles. 2. Nonapeptide de formule générale dans laquelle Kpr a la même signification que dans la revendication 1, tous les a.mino-acides possédant un atome de carbone asymétrique ayant la configuration L, et ses sels d'addition d'acides non--toxiques et thérapeutiquement utiles. 3. Nonapeptide de formule générale dans laquelle Mpr a la même signification que dans la revendication 1, tous les amino-acides possédant un atome de carbone asymétrique ayant la configuration X, et ses sels d'addition d'acides non-toxiques et thérapeutiquerment utiles. 4. Diacétate de désamino-[Ile ,Leu4]-arginine-vasopressine. 5. Diacétate de désamino-[Ile3, Leu4]-lysine-vasopressine 6. Procédé pour la préparation de nonapeptides de formule générale dans laquelle Q représente le radical arginyle ou lysyle, Mpr représente un groupe 3-mercaptopropionyle, tous les amino-acides possédant un atome de carbone asymétrique ayant la configuration L, et de lours sols d'addition d'acides not-toxiques et thérapsutiquement utiles, caractérisé par le fait qu'on a) scinde les groupes de protection d'un peptide de formule générale dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur du groupe amide, Q' unfradical de formule générale -NH-CH{-(CH2)3-NH-C(=NH)-NH2]-CO- ou -NH-NH{-(CH2)4-NH-R3]-CO-, 2 R représente un atome d'hydrogène ou un groupe pro- tecteur du radical de guanidine, et R3 un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur du groupe #-amino de la lysine, mais au moins l'un des radic'ux R1 et R2 ou R3 représente un groupe de protection, tous les am-no-acides possédant un atome de carbone asymétrique ayant la configuration L, et convertit le peptide libre, le cas échéant et par réaction ave un acide organique ou inorganique, en un sel d'addition d'acides non-toxique et thérapontiquement utile, ou b) oxyde un peptide de formule générale dans laquelle Q a la même signification que ci-dessus et R4 et R5 représentent chacun un atome d'hydrogène ou des groupes protecteurs du groupe sulfhydryle, tous les amino-aeides possédant un atome de carbone asy- métrique ayant la configuration X, en éliminant simultanément ou préalablement les groupes de protection éventuellement présents et convertit le produit le cas échéant et par réaction avec un acide organique ou inorganique, en vn. sel d'addition d 'acides non-toxique et thérapentiquement utile, ou c) oxyde un peptide de formule générale dans laquelle R1 - R5 et Q' ont la même signification que ci-dessus, au moins l'un des radicaux R1 et R2 ou R3 représentant un groupe de protection, tous les ami.no-acides possédant un atome de carbone asymétrique ayant la configuration L, en éliminant simultanément tout groupe de protection et conver- tit le produit réactionnel, le cas échéant et par réaction avec un acide organique cu inorganique, en un sel d'addition d'acides non-toxique et thérapeutiQement utile , ou d) amide un composé de formule générale dans laquelle Q a la même signification que ci-dessus et R6 représente j groupe hydroxy ou un radical acti vant le groupe carboxyle, ou e) fait réagir un hexapeptide de formule générale avec un tripeptide de formule générale H-Pro-Q-Gly-NH2 VIII ou un heptapeptide de formule générale avec un dipeptide de formule générale X ou un octapeptide de formule générale avec du glycinamide, et convertit le cas échéant le nonapeptide obtenu en un. sel d'addition d'acides non-toxique et thérapeutique ment utile, dans les formules générales VII-XI, R6 et Q ayant la même signification que ci-dessus et tous les amino-acides possédant un atome de carbone asymétrique ayant la configuration . 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'on prépare un nonapeptide de formule et ses sels d'addition d'acides non-toxiques et thérapeutiquenent utiles. 8. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'on prépare un nonapeptlde de formule générale et ses sels d'addition d'acides non-toxiques et' thérapeutiquement utiles. 9. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'on prépare le diacétate de désamino-[Ile ,Leu4]-arginine- vasopressine. 10. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'on prépare le diacétate de désamino-[Ile ,Leu4]-lysine-vaso- pressine. 11. Peptide de formule générale dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur du groupe amide, Q' un radical de formule générale -NH-CH{-(CH2)3-NH-C(-NH)-NHR-CO- ou -NH-CH{-(CH2)4-NH-R ]-CO-, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe pro tecteur du radical de guanidine et R3 un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur du groupe #-amino de la lysine, mais au moins l'un des radicaux R et R ou R représente un groupe de pro tection, tous les amino-acides possédant un atome de carbone asymétrique ayant la configuration L. 12. Peptide de formule générale dans laquelle R1 représente un atome d'hydrcgène ou un groupe protecteur du groupe amide, Q' représente un radical de formule générale -NH-CH[-(CH2)3-NH-C(=NHY)-NHR]-CO- ou -NH-CH[-(CH2)4-NH-R ]-CO-, R représente un atome d'hydrogène ou un groupe pro tecteur du raidcal de guanidine et R3 un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur du groupe e-amino de la lysine,et R4 et R5 représentent chacun un atome d'hydrogène ou des groupes protecteurs du groupe sulfhydryle, au moins l'un des radicaux R1,et R2 ou R3 représentant un groupe de protection, tous les amino-acides possédant un atome de carbone asymétrique ayant la configuration L. 13. Peptide de formule générale dans laquelle Q a la même signification que ci-dessus et R4 et R5 représentent chacun un atome d'hydrogène ou des groupes protecteurs du groupe sulfhyhyle, tous les amino-acides possédant un atome de carbone asymétrique ayant la structure L. 14. Un peptide de formule générale S S dans laquelle R6 représente un groupe hydroxy ou un groupe d'activation du groupe carboxy, tous les amino-acides possédant un atome de carbone asym - trique ayant la structure L. 15. Un peptide de formule générale dans laquelle R6 a la même signification que dans la revendication 14, tous les amino-acides possédant un atome de carbone asymétrique ayant la configuration I. 16. Un peptide de formule générale dans laquelle R6 a la même signification que dans la revendication 14 et Q a la mEme sibnifica-ion que dans la revendication 1, tous les amino-acides possèdant un atome de carbone asymétrique ayant la configuration L. 17. Une peptide de formule générale Dans laquelle Q et Mpr ont la même signifi cation que dans la revendication 1 et R6 a la même signification que dans la revendication 14, tous les amino-acides possèdant un atone de carbone asymétri que ayant la configuration 'z. 18. Les produits obtenus suivant le procédé d'une des revendications 6 à 10. 19. A titre de médicaments nouveaux, les composés selon l'une des revendications 1 à 5. 20. Compositions ayant une action sodicrétique, caractérisées en ce qu'elles comprennent un composé suivant l'une des revendications 1 à 5, ainsi qu'un véhicule ou support pharmaceutique. 21. Procédé pour la fabrication de préparations ayant une action sodiurétique, caractérisé en ce qutun composé selon l'une des revendications 1 à 5 est mélangé, en tnt que substance active, avec des supports solides ou liquides, non-toxiques, inertes et thérapeutiquement compatibles, usuellement utilisés dans de telles préparations, et ou des excipients. 22. Utilisation de composés suivant l'une des revendications 1 à 5 comme agents sodiurétiques.