FR 2189049 A1 19740125 FR 7322139 A 19730618 La présente invention concerne de nouveaux hydroxyacides de la série des stérotdes qui portent un groupe 6-spirocyclopropyle, et 16 sels de ces acides. Les composés de l'invention peuvent être représentés par la formule de structure générale dans laquelle le trait en pointillé indique la présence facultative d'une liaison insaturée en position 1, R représente un groupe méthyle et lorsque la liaison 1,2- est saturée, il peut également représenter un atome d'hydrogène ; R' représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C7 et M représente un atome dthydrogène, de métal alcalin, un demi-atome de métal alcalino-terreux ou un radical ammonium. Les radicaux alkyle représentés par R' sont entre autres les radicaux méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle et heptyle et leurs isomères ramifiés. Les métaux alcalins et alcalino-terreux représentés par M sont entre autres le sodium, le potassium, le lithium, le rubidium, le caesium, le magnésium, le calcium, le baryum et le strontium. Les métaux préférés sont le potassium, le sodium, le lithium, le magnésium et le calcium. Naturellement, comme les métaux alcalino-terreux sont bivalents, alors que les autres métaux ou radicaux représentés par M sont monovalents, M de la formule Ine peut représenter qu'un demi-atome de métal alcalino-terreux si, par exemple, M représente Ca/2 dans la formule I, les sels correspondants peuvent être représentés plus correctement par 3a formule Dans la classe des composés représentés par la formule I ci-dessus, on apprécie plus particulierement ceux dans lesquels R représente un groupe méthyle. Un autre groupe de composés appréciés consiste en les composés de formule I dans laquelle R est un groupe méthyle et R' un atome d'hydrogène. Et on apprécie tout spécialement les composés dans lesquels R représente un groupe méthyle, R' un atome d'hydrogène et M un atome de métal alcalin ou un demi-atome de métal alcalino-terreux. Les composés de l'invention peuvent être préparés commodément à partir des lactones correspondantes répondant à la formule de structure générale dans laquelle R, R' et le trait en pointillé ont les significations indiquées en référence à la formule I. Ainsi,la réaction d'un composé de formule II avec un équivalent d'une base appropriée donne le sel de métal alcalin ou d'un demiatome de métal alcalino-terreux répondant à la formule I. La réaction est avantageusement effectuée en milieu aqueux, de préférence dans un alcanol aqueux. L'alcanol est par exemple le méthanol. On peut ainsi préparer le sel de potassium de l'acide 3-(17 /3-hydroxy-3-oxospiro/androsta-4-ène-6, 1 cyclopropane7-17 i-yl)-propionique en chauffant la lactone de l'acide 3-(17 /3 -hydroxy-3-oxospiro/androsta-4-ène-6,- 1 '-cyclopropane/-17 M-yl)- propionique avec l'hydroxyde de potassium dans le méthanol aqueux. Les acides carboxyliques de formule I sont obtenus facilement à partir des sels correspondants. Ainsi, on peut exposer un sel de métal alcalin ou d'un demi-atome de métal alcalino-terreux répondant à la formule I à une source de-protons pendant un court moment : on obtient l'acide correspondant de formule I. Dans la pratique, on peut réaliser un bref contact entre un sel de métal alcalin de formule I et un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, en milieu très dilué ; on obtient alors le composé correspondant de formule- I dans laquelle M représente l'hydrogène. Le contact d'un composé de formule I dans laquelle M représente l'hydrogène avec un équivalent d'une base appropriée, par exemple un hydroxyde de métal alcalin ou alcalino-terreux, en milieu aqueux, de préférence dans un alcanol aqueux, donne par contre le sel de métal alcalin ou d'un demi-atome de métal alcalino-terreux. Les sels d'ammonium répondant à la formule I peuvent étre préparés à partir des acides correspondants par traitement avec un excès d'ammoniac, de préférence dans un solvant organique tel que l'isopropanol. Les composés de formule Il qui servent de produits de départ ont été décrits antérieurement avec leurs procédés de préparation, par exemple dans le brevet spécial de médicament nO 7.120 M. Les composés de l'invention possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ainsi, par exemple, ce sont des diurétiques du type antagonistes de l'aldostérone ; ils inversent l'effet de l'acétate de désoxycorticostérone (DCA) sur le sodium et le potassium urinaire. En fait, on constate que leur activité inhibitrice de l'aldostérone est accentuée par rapport à celle des lactones correspondantes. En outre, les composés de l'invention possèdent des propriétés hormonales variées, par exemple une activité anabolique, androgénique, progestative et anti-oestrogénique. La propriété que possèdent les composés selon l'invention d'inverser les effets du DCA sur les électrolytes rénaux est mise en évidence dans un essai normalisé effectué sur des rats pratiquement comme décrit par C.M. Kagawa au chapitre 34 du volume II de l'ouvrage "Evaluation of Drug Activities :Pharmacometrics" de D.R. Laurence et A.L. Bacharach. Les détails de cet essai sont les suivants 8 rats inules d'un premier groupe (groupe I) pesant chacun de 150 à 200 g, sont adrénalectomisés et alimentés ensuite à volonté pendant une nuit à l'aide de morceaux de sucre et d'eau de ville.Chacun des animaux est ensuite soumis aux traitements successifs suivants . (a) une injection sous-cutanée de 0,009 mg de DCA en solution dans 0,1 ml d'huile de mats (b) une administration sous-cutanée ou intragastrique de 2,4 mg du composé soumis à l'essai en solution dans 0,5 ml d'huile de maRs ou d'un autre solvant inerte du point de vue physiologique, par exemple de l'eau (c) une injection sous-cutanée de 2,5 ml d'une solution aqueuse à environ 0,9 % de chlorure de sodium. Les teneurs en sodium et potassium urinaires sont déterminées par des techniques classiques sur des échantillons d'urine prélevés au cours des 4 heures suivant immédiatement le traitement.Deux groupes de 8 animaux mâles servent de témoins ; pour le groupe II, le traitement est le même sauf que le composé étudié est remplacé par 0,33 mg de spironolactone administré par injection sous-cutanée; pour le groupe III, on supprime également le composé étudié mais on n'administre pas de sprironolactone.- Le DCA provoque une rétention du sodium, une perte de potassium, et une diminution correspondante de la valeur moyenne de log Na X 10/K. La spironolactone sert à vérifier la validité de l'essai car on a constaté que la dose de 0,33 mg provoquait une inversion de 50 % des effets du DCA (cf. Hofman et Collaborateurs, Arch. int. Pharmacodyn., 1965, 476 (1967). Sur la valeur moyenne mesurée de log Na X 10/K, Kagawa dans Endocrinology, 74, 724 (1964), indiqué une erreur type de + 0,084 par réponse de 4 rats cette valeur a été déterminée dans un grand nombre d'essais et est basée sur 60 de liberté. Du chiffre de Kagawa, on peut déduire par le calcul que la différence la moins significative (P Na X 10/K entre deux groupes de rats est de + 0,168. I1 s'ensuit que lorsque la valeur moyenne de log Na X 10/K pour le groupe I est égale ou supérieure à celle du groupe II et que la valeur correspondant pour ce dernier groupe dépasse celle correspondant au groupe III d'au moins 0,168 unité de logarithme, les inversions des effets du DCA sur les électrolytes rénaux représentées par ces valeurs sont significatives. Lorsqu'on soumet à cet essai des composés représentatifs de l'invention, par exemple le sel de potassium de l'acide 3-(17 ss-hydroxy-3- oxospiro/androsta-4-ène-6, 1 '-cyclopropane7-l7 M-yl)-propionique et le sel de potassium de 1 'acide 3-(17 -hYdroxy-3-oxospiro-/androsta -l ,4-diène-6, 1 cyclopropane7-17 OC-yl)-propionique, on observe une inversion significative des effets du DCA sur les électrolytes rénaux. En raison de leurs propriétés pharmacologiques puissantes, les composés de l'invention peuvent être combinés avec des véhicules pharmcaceutiques et administrés sous des formes variées et bien connues par voie orale ou parentérale. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter ; dans ces exemples, les indications de parties et de % s'entendent en poids sauf mention contraire. EXEMPLE 1. On chauffe au reflux pendant 30 mn environ un mélange consistant en 5,53 parties de lactone de l'acide 3-(17 A-hydroxy-3-oxospiro- [androsta-4-ène-6,1'-cylcopropane]-17 f-yl)-propionique, 15 parties en volume d'hydroxyde de potassium aqueux N et 80 parties de méthanol, puis on concentre à sec sous vide. L'élimination de l'eau résiduelle par distillation azéotropique avec du benzène donne un résidu qu'on met à digérer avec 80 parties d'acétate d'éthyle bouillant. Le mélange est filtré chaud la substance insoluble est séchée ; on obtient le sel de potassium de l'acide 3-(17 ss-hydroxy-3-oxospiro/ ndrosta-4-ène-6,1'-cyclopropane/-17 f-yl)- propionique.Le produit se caractérise par des maxima d'absorption dans l'infrarouge (dans un disque de bromure de potassium) à environ 3.410, 1.680 -l et 1.577 cm EXEMPLE 2. On chauffe au reflux pendant 3/4 d'heure, un mélange de 3,66 parties de lactone de l'acide 3-(17ss-hydroxy-3-oxospiro[androsta-1,4- diène-6,1'-cyclopropa-l-17C!-yl)-propio 13,5 parties en volume d'hy- droxyde de potassium aqueux 0,73 N et 80 parties de méthanol ; on évapore à sec sous vide. On fait digérer le résidu avec de l'acétate d'éthyle chaud puis on filtre à chaud. Le résidu est le sel de potassium de l'acide 3-(17 ss-hydroxy-3-oxospiro[androsta-1,4-diène-6,1'-cyclopropane]-17&alpha;-yl)-propio- nique. Le produit présente des maxima d'absorption dans l'infrarouge (disque -l de bromure de potassium) à environ 3.420, 1.668, 1.632 et 1.585 cm EXEMPLE 3. A une solution de 1,0 partie du sel de potassium de l'acide 3-(17 hydroxy-3-oxospiro/androsta-4-ène-6, 1 '-cyclopropane7-17 &alpha;-yl)-propionique dans 70 parties d'eau, on ajoute 20 parties d'HCl aqueux à 5 Z. On filtre le précipité, on le lave à l'eau et on le laisse sécher à l'air. Le produit isolé est l'acide 3-(17/3 -hydroxy-3-oxospiro/androsta-4- ène-6,1'-cyclopropane7-17 M-yl)-propionique. On prépare de la même manière à partir de son sel de potassium l'acide 3-(17 A-hydroxy-3-oxospiro/androsta-l ,4-diène-6, 1 '-cyclo- propane]-17&alpha;-yl)-propionique. EXEMPLE 4. On laisse reposer à température ambiante pendant 24 h un mélange de 1,0 partie d'acide 3-(17ss-hydroxy-3-oxospiro/androsta-1,4-diène-6,1' cyclopropane]-17&alpha;-yl)-propionique et 20 parties d'isopropanol, saturé d'ammoniac. On élimine le solvant par distillation sous vide, on lave le résidu à l'acétate d'éthyle et on le laisse sécher à l'air ; on obtient le sel d'ammonium de l'acide 3-(17 -hydroxy-3-oxospiro /androsta-l, 4-diene- 6,1'cyclopropane7-17 d -yl)-propionique. EXEMPLE 5. On chauffe sous agitation au reflux en atmosphère d'azote pendant 4 h environ, un mélange de 10 parties de lactone de l'acide 3-(17 -hydroxy-3-oxospîro/androsta-4-ène-6, 1' -cyclopropane7-l7 M-yl)-propionique, 2 parties d'hydroxyde de calcium et 400 parties d'isopropanol. On chasse le solvant par distillation sous vide ; on lave le résidu à l'acétate d'éthyle et on le sèche. On obtient le sel de calcium de l'acide de départ. EXEMPLE 6. On agite au reflux en atmosphère d'azote pendant 4 h, un mélange de 200 parties d'acide 3-(17 -hydroxy-3-oxospiro/androsta-l,4- diène-6, 1 '-cyclopropane/-17 ot-yl)-propionique, 10 parties d'hydroxyde de calcium et 4.000 parties de méthanol aqueux à 50 %. On élimine le solvant par distillation sous vide et on recristallise le résidu dans l'acétate d'éthyle. Le produit isolé est le sel de calcium de l'acide de départ. EXEMPLE 7. Lorsque, dans ltopération de l'exemple 1, on remplace la lactone utilisée par une quantité équivalente de lactone de l'acide 3-(17 ss-hydroxy-3-oxospiro/e̲stra-4-ène-6,1'-cyclopropane/-17 M-yl)-propio- nique, on obtient le sel de potassium de cet acide. Ce composé présente des maxima caractéristiques d'absorption dans l'infrarouge (disque de bromure -l de potassium) à environ 3.410, 1.680 et 1.577 cm EXEMPLE 8. Lorsque, dans l'opération de exemple 1, on remplace la lactone utilisée par la lactone de l'acide 3-(17 /3-hydroxy-3-oxospiro- / ndrosta-4-ène-6,1'-cyclopropane7-17 M-yl)-propionique, on obtient le sel de potassium de cet acide.Ce produit présente des maxima d'absorption dans l'infrarouge (disque de bromure de potassium) à environ 3.400, 1.680 et -l 1 575 cm On a préparé de manière analogue à partir de la lactone de 1 'acide 3-(17 ss -hydroxy-3-oxospiro/androsta-4-ène-6, 1 '-éthylcyclopropane/- 17 M-yl)-propionique le sel de potassium de cet acide, caractérisé par des maxima d'absorption dans l'infrarouge (disque de bromure de potassium) à -l environ 3.420, 1.680 et 1.579 cm EXEMPLE 9. Dans cet exemple, on décrit des compositions thérapeutiques contenant les composés de l'invention et prévus pour l'administration orale. Parmi les autres formes pharmaceutiques convenant à l'administration orale des composés del'invention, on peut citer des cachets, des dragées, des pilules, des poudres, des solutions, des suspensions, des sirops et des émulsions. Comprimés Constituant pour un comprimé un composé de formule I 10 mg 25 mg lactose 160 mg 185 mg amidon de mats 160 mg 185 mg polyvinylpyrrolidone 16 mg 18 mg stéarate de magnésium 3 mg 4 mg Le constituant actif est dissous dans un mélange d'éthanol et d'eau et réparti ensuite sur du lactose. On sèche le mélange à l'air puis on fait passer au travers d'un tamis à ouverture de maille de 420 microns. On ajoute l'amidon de mats et la polyvinylpyrrolidone, on mélange avec soin et on fait à nouveau passer au travers d'un tamis à ouverture de maille de 420 microns. On met en granulés à l'aide d'éthanol, on étend sur des plateaux et on sèche à 490C pendant 16 h. On tamise les granulés séchés, on mélange les granulés avec du stéarate de magnésium et on met en comprimés. Capsules Pour Pour une capsule Constituant capsule n02 capsule n0l un composé de formule I 10 mg 25 mg amidon de mats 150 mg 210 mg lactose 150 mg 210 mg La matière active est dissoute dans un mélange d'éthanol et d'eau et répartie sur le lactose. On sèche le mélange à l'air et on fait passer au travers d'un tamis à ouverture de maille de 420 microns. On ajoute l'amidon de mars et on mélange avec soin, on tamise et on mélange à nouveau. On introduit le mélange dans les capsules appropriées de gélatine dures à la main ou à la machine, à raison de 310 ou 445 mg par capsule. Parmi les composés qui conviennent tout particulièrement d l'utilisation dans les compositions pharmaceutiques du type décrit ci-dessus, on citera le sel de potassium de l'acide 3-(17/3hydroxy3-oxospiro/-androsta 4-ène-6,1'-cyclopropane/-17 2-yl)-propionique et le sel de potassium de l'acide 3-(17 -hydroxy-3-oxospiro/ ndrosta-1,4-diène-6,1'-cyclopropane/-17 -yl)-propionique Parmi les autres véhicules pharmaceutiques utilisables dans des compositions du type décrit ci-dessus, on citera des sucres tels que le saccharose, le mannitol et le sorbitol ; des amidons, par exemple, l'amidon de manioc ou de pomme de terre ; des dérives de la cellulose comme la carboxy méthylcellulose sodique, ltéthylcellulose et la méthylcellulose ; la gélatine des phosphates de calcium comme le phosphate dicalcique et le phosphate tricalcique ; le sulfate de sodium ; le sulfate de calcium ; l'alcool polyvinylique ; l'acide stéarique ; le stéarate de calcium; des huiles végétales telles que l'huile d'arachide, l'huile de coton, l'huile de sésame, l'huile d'olive et l'huile de mats ; des surfactifs non ioniques, cationiques et anioniques, des polymères de l'éthyîèneglycol ; la -cyclodextrine ; des alcools gras -; des matière sèches de céréales hydrolysées ; d'autres matières de charge, liants, désagrégeants et lubrifiants non toxiques et compatibles, couramment utilisés dans les compositions pharmaceutiques. Dans les compositions du type décrit ci-dessus, les composés de formule I sont présents aux proportions prévues pour parvenir å l'effet recherché. Des quantités de 10 ou 25 mg par unité de dosage donnent fréquemment satisfaction mais., Si on le désire, on peut introduire des quantités très supérieures ou très inférieures du constituant actif dans chaque unité de dosage. La posologie quotidienne-dEpend de facteurs variés, par exemple -du composé actif particulier, de la-nature des troubles traités et de la réponse individuelle du patient. Pour l'utilisation comme agents diurétiques, une posologie type varie de 10 à 100 mg par jour, en administration orale. Les composés de formule I possèdent de nombreuses applications thérapeutiques. En particulier,ónipeut les utiliser comme diurétiques. En tant que tels, ils peuvent être indiqués dans le traitement de l'oedéme, par exemple de l'oedème associé à des défaillances cardiaques congestives, dans le traitement de la cirrhose hépatique avec ascites, du syndrome néphrotique, d'effusions malignes et de l'oedème idiopathique. EXEMPLE 10. Dans cet exemple, on donne une formule de composition thérapeutique convenant à l'administration parentérale. Constituant Quantités un composé de formule I 50 mg Trométhamine 2,5 mg eau apyrogène 10 ml Le constituant actif est dissous dans l'eau stérile apyrogène contenant la Trométhamine ; on filtre sur membrane stérilisante On introduit la solution stérile dans des conditions aseptiques dans une fiole de 10 ml et on lyophilise dans des conditions stériles. On bouche la fiole, toujours dans des conditions stériles. Pour préparer le produit à l'injection, on reconstitue le contenu de l'ampoule par addition aseptique d'eau saline normale ou d'eau apyrogène. Les composés qu'on préfère pour les compositions de ce type sont entre autres le sel de potassium de l'acide 3-(17 A-hydroxy-3-oxo- spiro/androsta-4-ène-6,l'-cyclopropane7-17 M-yl)-propionique et le sel de potassium de l'acide 3-(17 -hydroxy-3-oxospiro /androsta-l, 4-diène-6, 1'- cyclopropane/-17 M-yl)-propionique. Parmi les autres véhicules et solvants possibles pour les compositions pour administration parentérale du type décrit ci-dessus, on peut citer l'alcool benzylique, une solution d'un tampon phosphate, des polymères d'éthylèneglycol, l'urée, des dialkylacétamides, des dioxolanes, du carbonate d'éthyle, du lactate d'éthyle, du propylène glycol et d'autres polyols, 1'éthanol, le glycérol formal et des surfactifs non ioniques, anioniques et cationiques. Ces compositions peuvent être administrées dans les cas signalés dans l'exemple 9, ci-dessus. REVENDICATIONS 1. Composés, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale dans laquelle le trait en pointillé indique la présence facultative d'une liaison insaturée en tS1 ; R représente un groupe méthyle et, lorsque la liaison 1,2- est saturée, R peut également représenter l'hydrogène ; R' représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C7 ; et M représente l'hydrogène, un atome de métal alcalin ou un demi-atome de métal alcalino-terreux ou un radical ammonium. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu-'ils répondent à la formule générale : H C OH tI3C CH2CH2CO0M H3 C Ji' dans laquelle le trait en pointillé indique la présence facultative d'une liaison insaturée en L ; R' représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C7 et M représente l'hydrogène, un atome de métal alcalin, un demiatome de métal alcalino-terreux ou un radical ammonium. 3. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale : HC OH ge CH2CH2COOM O dans laquelle le trait en pointillé indique la présence facultative d'une liaison insaturée en A ; et M représente un atome d'hydrogène, de métal alcalin, un demi-atome de métal alcalino-terreux ou un radical ammonium. 4. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale dans laquelle le trait en pointillé indique la présence facultative d'une liaison insaturée en /\1 ; et R' est un atome de métal alcalin ou un demiatome de métal alcalino-terreux. 5. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en : le sel de potassium de l'acide 3-(17 -hydroxy-3-oxospiro- / ndrosta-4-ène-6,1'-cyclopropane/-17 i-yl)-propionique ou le sel de potassium de l'acide 3-(17 P hydroxy-3-oxospiro/androsta-1 > 4-diène-6, 1 '-cycîopropane7- 17 i-yl)-propionique. 6. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, le procédé se caractérisant en ce que l'on met en contact un composé de formule générale dans laquelle R, R' et le trait en pointillé ont les significations indiquées dans la revendication 1, avec un équivalent d'une base appropriée en milieu aqueux, de manière à former un composé de formule I dans laquelle M représente un atome de métal alcalin ou un demi-atome de métal alcalino-terreux, corres pondant à la base utilisée, après quoi, si on le désire, on expose le sel obtenu å une brève exposition à une source de protons, ce qui donne l'acide pondant, c'est-à-dire le composé de formule I dans laquelle M représente un atome d'hydrogène, et, si on le désire, on traite l'acide obtenu par un équivalent d'une base appropriée en milieux aqueux, pour former un sel de métal alcalin ou alcalino-terreux, ou par un excès d'ammoniac, pour obtenir le sel d'amnonium correspondant. 7. Procédé de préparation d'un composé de formule générale dans laquelle le trait en pointillé indique la présence facultative d'une liaison insaturée en t1 et M' est un atome de métal alcalin ou un demi-atome de métal alcalino-terreux, le procédé se caractérisant en ce que l'on met en contact un composé de formule générale dans laquelle le trait en pointillé a la signification indiquée ci-dessus avec un équivalent d'une base appropriée, en milieu aqueux. 8. Procédé de préparation du sel de potassium de l'acide 3-(17 P ss-hydroxy-3-oxospiro/androsta-4-ène-6,1'-cyclopropane7-17 oL-yl) -propio- nique, le procédé se caractérisant en ce que l'on met en contact la lactone de cet acide avec l'hydroxyde de potassium en milieu aqueux. 9. Procédé de préparation du sel de potassium de l'acide 3-(17sshydroxy-3-oxospiro[androsta-1,4-diène-6,1'-cyclopropane]-17 &alpha;-yl)- propionique, le procédé se caractérisant en ce que l'on met en contact la lactone de cet acide avec l'hydroxyde de potassium en milieu aqueux. 10. A titre de médicaments nouveaux, utiles notamment en tant que diurétiques, les composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 5. 11. Compositions thérapeutiques humaines ou vétérinaires, caractérisées en ce qu'elles contiennent comme constituant actif un au moins des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 5. 12. Composition thérapeutique selon la revendication 11, caractériséeen ce qu'elle contient comme constituant actif le sel de potassium de l'acide 3-(17 -hydroxy-3-oxospiro/androsta-4-ène-6, 1' -cyclopropane7-17 d -yî)-propionique. 13. Composition thérapeutique selon la revendication 11, caractérisée en ce qu'elle contient comme constituant actif le sel de potassium de l'acide 3-(17 A -hydroxy-3-oxospiro/androsta-l,4-diène-6, 1 '-cyclopropane7-17 d -yl) -propionique. 14. Formes d'administration des compositions thérapeutiques selon l'une quelconque des revendications 11 à 13. 15. Formes d'administration selon la revendication 14, caractérisées en ce qu'elles consistent en comprimés, capsules, cachets, dragées, pilules, poudres, solutions, suspensions, sirops, émulsions et autres formes d'administration orale ou parentérale.