FR 2162268 A1 19730720 FR 7144012 A 19711208 La présente invention, à la réalisation de laquelle ont participé onsieur André PIERDET et Madame Geneviève AZADIAN, a pour objet un nouveau stéroïde triénique, son application comme médicament, et son procédé de préparation. L'invention a plus précisément pour objet la 6a, 176-dihy- droxy 13B-éthyl 17a-éthynyl gona-4,9,11-triène 3-one, de formule I: Ce composé présente des propriétés pharmacologiques intéressantes. I1 possède notamment une activité anti-normonale, en particulier une activité anti-estrogène, et une activité inhibitrice hypophysaire à prédominance anti-LH. Il est utilisable en thérapeutique notamment dans le traitement des troubles engendrés par l'hyperandrogénie ou par l'hyper- estrogénie, comme par exemple l'acné juvénile, la séborrhée ou les troubles circulatoires lies à la ménopause. I1 peut être administré par voie parentérale, buccale, perlinguale, transcutanée ou rectale, ou localement en applications topiques. A cet effet, il peut être présenté sous forme de solutions ou suspensions injectables, de comprimés, de capsules, de gélules, de suppositoires, de pommades, de crèmes ou de lotions. Ces formes pharmaceutiques sont préparées selon les procédés usuels de la pharmacotechnie. La posologie peut s'échelonner de 0,1 à lOmg de principe actif par jour chez l'adulte, en fonction de la voie d'administration et de l'effet thérapeutique recherché. La posologie unitaire s'échelonne entre 0,1 et 2mg. La présente invention a également pour objet, à titre de médicament, le compose de formule I. L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif le composé de formule I. L'invention concerne également un procédé de préparation du composé de formule I, caractérisé en ce que l'on soumet la 3,3 éthylénedioxy 13ss-éthyl 17ss-hydroxy 4,5-séco gon-9-ène 5-one à l'action d'un dérivé fonctionnel de l'acide acétique traite le 3,3éthylènedioxy 5, 175-diacétoxy 13ss-éthyl 4,5-séco gona-5(10), 9(11)diène obtenu par un agent de bromuration, soumet la 3,3-éthylènedioxy 11-bromo 13ss-éthyl 17ss-acétoxy 4,5-séco gon-9-ène 5-one formée à l'action d'un réactif de débromhydratation, fait réagir la 3,3-éthylènedioxy 13ss-éthyl 17ss-acétoxy 4,5-ac co gone-9, 11-diène 5-one formée avec un réactif de nitrosation pour obtenir la 3,3éthylènedioxy 6-hydroxy imino 13ss-éthyl 176-hydroxy 4,5-séco gona 9,11-diène 5-one, que l'on soumet à une hydrolyse acide, fait agir sur la 6-hydroxy imino 136-éthyl 17ss-hydroxy 4,5-séco gona-9,11diène 3,5-dione formée à un agent de cyclisation basique, traite la 6-hydroxy imino 13ss-éthyl 176-hydroxy gona-4,9,11-triène 3-one obtenue avec l'éthylèneglycol en présence d'orthoformiate d'éthyle, soumet le 3,3-éthylènedioxy 6-hydroxy imino 13ss-éthyl gona-4,9,11triène 176-ol formé à l'action d'un agent d'oxydation métallique, traite la 3,3-éthylènedioxy 6-hydroxy imino 13ss-éthyl gona-4,9,11triène 17-one formée par un agent d'éthynylation, soumet le 3,3éthylenedioxy 6-hydroxy imino 13-éthyl 17a-éthynyl gona-4,9,11triène 17ss-ol obtenu à l'action de l'anhydride acétique, hydrolyse le 3,3-éthylènedioxy 6-acétoxy imino 13ss-éthyl 17a-éthynyl gona-4, 9,11-triène 17ss-ol formé par action d'un sel chromeux, réduit la 3,3-éthylènedioxy 13ss-éthyl 17ss-hydroxy 17a-éthynyl gona-4,9,11trine 6-one au moyen d'un borohydrure de métal alcalin, et soumet le 3,3-éthylinedioxy 13ss-éthyl 17a-éthynyl gona-4,9,11-triène 6a, 17B-diol à une hydrolyse acide. Le schéma annexé illustre le procédé décrit ci-dessus. Selon des modes d'exécution actuellement préférés : - le dérivé fonctionnel de l'acide acétique est l'acétate d'isopropényle. - la réaction avec l'acétate d'isopropényle est effectuée en présence d'un catalyseur acide, tel que l'acide p-toluène sulfonique; - l'agent de bromuration est le brome; - la réaction avec le brome est effectuée à température voisine de OOC; - le réactif de débromhydratation est un halogénure de lithium dans un dialcoylamide, tel que le diméthylformamide. On opère par chauffage au reflux, de préférence en présence de carbonate de lithium; - le réactif de nitrosation est un nitrite d'alcoyle, l'alcoyle ayant au plus 5 atomes de carbone; On utilise par exemple le nitrite de n-propyle, de ter-butyle ou d'isoamyle. La réaction avec l'agent de nitrosation est effectuée en présence d'un agent basique. Cet agent basique est de préférence une base forte alcaline tel qu'un alcoolate tertiaire de métal alcalin, par exemple le ter-butylate ou le ter-amylate de sodium ou de potassium. La réaction est accompagnée d'une saponification de l'acétate en position 17. Lorsque cette saponification n'est pas complète, le dérivé 6-hydroxy imino 17ss-acétoxylé peut être séparé et saponifié en dérivé 17-hydroxy correspondant; - l'agent de cyclisation basique est un alcoolate de métal alcalin, tel que le ter-butylate ou le ter-amylate de sodium ou de potassium, ou bien un hydroxyde de métal alcalin, tel que la soude ou la potasse, dans un alcanol inférieur, tel que le méthanol ou l'éthanol. La réaction avec l1éthylèneglycol est effectuée en présence d'orthoformiate d'éthyle, et d'un catalyseur acide, tel que l'acide paratoluène sulfonique; - l'agent d'oxydation métallique est constitué par une cétone en présence d'un alcoolate d'aluminium (méthode d'Oppenauer). La cétone est notamment une cétone aliphatique telle que l'acétone, la méthyléthylcétone, la méthylisobutylcétone, ou une cycloalcanone telle que la cyclohexanone. L'alcoolate d'aluminium est de préférence un tri-alcanoate d'aluminium dérivé d'un alcanol inférieur, par exemple l'isopropylate ou le ter-butylate d'aluminium. On peut utiliser d'autres agents d'oxydation n'attaquant pas le groupement 3-cétal, par exemple l'anhydride chromique en présence de pyridine ou le silicate d'argent. - l'agent d'éthynylation est un acétylure de métal alcalin, tel que l'acétylure de sodium ou de potassium, formé in situ par barbotage d'acétylène dans une solution d'alcoolate de métal alcalin, tel qu'un ter-butylate, ou d'un amidure de métal alcalin; - la réaction avec l'anhydride acétique est effectuée en présence d'une base tertiaire telle que la pyridine; - le sel chromeux est l'acétate chromeux. I1 convient d'utiliser un large excès de sel chromeux, de préférence 6 équivalents environ. La réaction est effectuée en présence d'un agent tampon, tel que l'acétate de sodium, qui stabilise le groupement cétal. L'orientation équatoriale du groupement 6-hydroxy a été déterminée sur le produit final, comme indiqué dans la partie expé rimentale. L'invention concerne en outre, à titre de produits industriels nouveaux, les produits intermédiaires obtenus lors de la mise en oeuvre du procédé décrit ci-dessus. Ce sont le produits suivants a/ les 4,5-séco stéroldes de formule générale dans laquelle Z représente un groupement hydroxy imino, X représente un atome d'oxygène ou un groupement éthylènedioxy, R1 et R2 représentent ensemble une double liaison en position 11(12), Y1 représente un groupement hydroxy et Y2 représente un atome d'hydrogène, ou Z représente R1 représente un atome de brome et R2 représente un atome d'hydrogène, ou R1 et R2 représentent ensemble une double liaison en position 11(12), et b/ les dérivés stéroïdes substitués en position 6, de formule générale dans laquelle Y représente le groupement X représente un atome d'oxygène ou le groupement éthylènedioxy, et Z1 et Z2 représentent ensemble un groupement hydroxy imino, ou Y représente l'oxygène d'une fonction cétone, X représente le groupement éthylènedioxy et Z et g forment ensemble le groupement hydroxy imino, ou encore Y représente le groupement X représente un groupement éthylènedioxy, Z1 et Z2 représentent ensemble le groupement hydroxy imino ou le groupement acétoxy imino, ou un atome d'oxygène, ou Z1 représente le groupement a-hydroxy et Z2 représente un atome d'hydrogène. L'exemple suivant illustre l'invention, sans toutefois la limiter. I1 va de soi que les composés intermédiaires peuvent être obtenus par d'autres procédés que ceux décrits dans la présente demande et notamment par des procédés analogues à ceux décrits dans le brevet français 1.526.961 et dans la demande N 71-04986. Exemple : 6a, 17ss-dihydroxy 13ss-éthyl 16a-éthyl gena-4,9, 11-triène 3-one Stade A : 3,3-éthylénecdioxy 5,17ss-diacétoxy 13ss-éthyl 4.5-séen gona 5(10), 9(11)-diène On porte au reflux un mélange de 8 litres d'acétate d'isopro pényle et de 40g d'acide paratoluènesulfonique monohydraté, puis int roduit 400g de 3,3-éthylènedioxy 13ss-éthyl 17ss-hydroxy 4,5-séco gon-9-ène 5-one. On distille pendant 3 heures tout en maintenant le volume constant par addition d'acétate d'isopropényle, puis distille encore 1 litre d'acétate d'isopropényle. On refroidit à 250C, ajoute 2,5 litres d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. On extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et évapore à sec sous pression réduite.Le résidu est purifié par chromatographie sur silice et élution par le mélange benzèneacétate d'éthyle (8:2). On obtient 430g de 3,3-éthylènedioxy 5,78ss- diacétoxy 13ss-éthyl 4,5-séco gona-5(10-, 9(11)-diène. Spectre I.R. (Chloroforme) - présence de C=C à 1651cm 1 et 1626cm - présence d'acétates - présence de cétal Spectre U.V. (éthanol) Max. à 236 nm El%lcm=338 soit 8=14600 Le produit de départ est obtenu par la mise en application du procédé décrit dans le brevet français n 1.476.509. Stade B: 3,3-éthylènedioxy-13ss-éthyl-17ss-acétoxy 4,5-séco gona-9, 11-diène 5-one On màlange 95,2g de 3,3-éthylènedioxy 5,17ss-diacétoxy 13sséthyl 9,5-séco gona-5(10), 9(11)-diène, 952 cm3 de diméthylformamide et 72,5g d'acétate de sodium anhydre. On refroidit à température comprise entre 0 et 50C et introduit progressivement à cette température 425 cm3 d'une solution à 10% de brome dans le diméthylformamide. On ajoute 1 litre d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et concentre par évaporation partielle du solvant. On obtient une solution de 3,3-éthylènedioxy ll-bromo 13B-éthyl 17B-acétoxy 4,5-séco gon-9-ène 5-one. La solution obtenue ci-dessus est ajoutée à un mélange préalablement chauffé à 100-1100C de 1,9 litre de diméthylformamide, 95,2g de bromure de lithium et 95,2g de carbonate de lithium. Après élimination du chlorure de méthylène par distillation, le mélange est agité pendant 15 heures à 105-1100C. On refroidit ensuite vers 200C, sépare par filtration le carbonate de lithium, ajoute au filtrat 2 litres d'un mélange eau-glace, extrait au chlorure de méthylène, lave les extraits à l'eau et évapore à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice et élution par le mélange benzène-acétate d'éthyle (8:2). On obtient ainsi 45,4g de 3,3-éthylènedioxy 13B-éthyl 176- acétoxy 4,5-séco gona-9,11-diène 5-one. Le produit, recristallisé dans l'éther isopropylique, fond à 94-950C. Analyse : C23H3205 = 388,49 Calculé : C% : 71,10 H% : 8,30 Trouvé : 71,3 8,1 Spectre I.R (chloroforme) - présence d'acétate - présence de C-O-C cyclique - présence de diènone Spectre U.V (éthanol) Max. à 290 nm E:Cm= 652 soit C = 25500 stade C : 3,3-éthylènedioxy 6-h7ydroxymimino 13ss-éthyl 17ss-hydroxy 4,5-séco~gona-9,11-diène 5-one On dissout 100g de 3,3-éthylènedioxy 13ss-éthyl 176-acétoxy 4,5-séco gona-9,11-diène 5-one dans 2 litres de ter-butanol. On ajoute 86,5g de ter-butylate de potassium, agite pendant 15 minutes à 250C puis introduit progressivement, en agitant, 175 cm3 de nitrite de ter-butyle. On agite ensuite pendant 25 minutes à 250 C, puis ajoute 2 litres d'eau et agite pendant 1 heures à la même température. On neutralise par addition d'acide chlorhydrique 2N, extrait à l'acétate d'éthyle. Les extraits sont lavés, séchés et évaporés à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice et élution par le mélange benzène-acétate d'éthyle (2:8). On obtient 58,8g de 3,3-éthylènedioxy 6-hydroxy imino 13j3-éthyl 176-hydroxy 4,5-séco gona-9,11-diène 5-one, ainsi que 32g du 17-acétate correspondant qui fournissent après saponifi cation 22,8g supplémentaires de produit cherché. Analyse : C21H2905N = 375,44 Calculé : Ci : 67,17 H% 7,78 N% 3,72 Trouvé : 66,9 7,8 3,4 Spectre U.V (éthanol) Max. 223nm E1%1cm=233 soit 8=8700 Max. 324 nm ElCm 480 soit 8 = 18000 Stade D: 6-hydroxy imino 13ss-éthyl 17ss-hydroxy 4,5-séco gona-9, 11diène 3,5-dione On dissout 11,5g de 3,3-éthylènedioxy 6-hydroxy imino 13ss- éthyl 17ss-hydroxy 4,5-séco gona-9,11-diène 5-one et 114 cm3 d'une solution d'acide acétique à 25% d'eau. On agite pendant 4 heures à 200C environ, puis verse la solution dans 500 cm3 d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On neutralise par addition de bicarbonate de sodium, extrait à l'acétate d'éthyle, lave les extraits à l'eau, les sèche et les évapore à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice et élution par le mélange benzène-acétate d'éthyle (2:8).On obtient 8,2g de 6-hydroxyimino 138-éthyl 17ss-hydroxy 4,5-séco gona-9, 11-diène 3,5-dine, soluble dans l'éthanol, le benzène et l'acétate d'éthyle, et insoluble dans l'eau. Le produit est caractérisé en chromatographie en couche mince par Rf = 0,22. Support : silice - éluant : benzène-acétate d'éthyle (2:8) Spectre I.R (Chloroforme) Hydroxyle en 17 à 3614cm 1 Hydroxyle de l'oxiure à 3561cm Cétone non conjuguée à 1716cm 1 Diènone à 1668, 1593 et 1570cm Spectre U.V (éthanol) Max. à 224 nm Max. à 325 nm E1% 1cm=550 soit 8=18200 Stade E : 6-hydrox imino 13ss-éthyl 17ss-hydroxy gona-4,9,11-tridne 3-one On dissout 39,5g de 6-hydroxy imino 13ss-éthyl 17ss-hydroxy 4,5-séco gona-9,11-diène 3,5-dione dans 600 cm3 d'une solution à 5% de potasse dans le méthanol . On agite à 400C environ pendant 5 heures et demie, refroidit à 0 C et amène la solution à pH 5-6 par addition d'acide chlorhydrique 2N. On sature la phase aqueuse de chlorure de sodium, extrait à l'acétate d'éthyle, lave les extraits, les sèche et les évapore à sec.Le résidu est purifié par chromatographie sur silice et élution par le mélange benzène-acétate d'éthyle (2:8). On obtient, après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, 27g de 6-hydroxy imino 13ss-éthyl 17$-hydroxy gona-4,9,11triène 3-one. Pf = 2410C - /a/20 = +7320 (c = 0,5%, éthanol). Les spectres U.V et I.R sont en accord avec la structure indiquée. Stade F : 3,3-éthylènedioxy 6-hydroxy imino 13$-éthyl gona-4,9,11- triène Fol On mélange 21,5g de 6-hydroxy imino 13ss-éthyl 17$-hydroxy gona-4,9,11-triène 3-one, 43 cm3 d'orthoformiate d'éthyle et 215 cm3 d'éthylèneglycol. On chauffe à 450C en agitant et ajoute 430mg d'acide paratoluènesulfonique monohydraté. On agite pendant 15 minutes à 45-500C, puis refroidit à OOC, ajoute 43 cm3 d'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. Les extraits sont lavés à l'eau, sèchés et évaporés à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice et élution par le mélange benzène-acétate d'éthyle (2:8).On obtient 17g de 3,3-éthylènedioxy 6-hydroxy imino 13ss-éthyl gona-4,9,11-triène 17ss-ol, soluble dans le benzène, l'acé- tate d'éthyle, l'acétone, l'éthanol et insoluble dans l'eau. Le produit est caractérisé en chromatographie en couche mince par Rf = 0,35. Support = silice - Eluant = benzène-acétate d'éthyle (2:8). Spectre U.V. (éthanol) Infl. à 256 nm E1 = 305 Max. à 262 nm E11 =315 Max. à 299 nm E11, = 55 Infl. à 306 nm E 1 = 542 Infl. à 373 nm E1 = 16 Stade G : 3,3-éthylènedixoy 6-hydroxy imino 13ss-~thyl gona-4,9,11- triène 17-one On dissout 5,8g de 3,3-éthylènedioxy 6-hydroxy imino 13ss-éthyl gona-4,9,11-triène 17ss-ol dans 47 cm3 de cyclohexanone, ajoute 620 cm3 de toluène et chauffe au reflux. On introduit progressivement une solution de 4,125g d'isopropylate d'aluminium dans 210 cm3 de toluène,- tout en distillant pour maintenir un volume constant.On distille encore pendant 30 minutes après la fin de l'introduction du réactif puis refroidit à température ambiante et ajoute le mélange suivant : - Carbonate de potassium : 27g - Tartrate double de potassium et de sodium : 54g - Eau : 540 cm3 La cyclohexanone est éliminée par entrainement à la vapeur. On refroidit à 200C, extrait à l'acétate d'éthyle, lave les extraits à l'eau, les sèche sur sulfate de sodium et les évapore à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice et élution par le mélange benzène-acétate d'éthyle (2:8) contenant 0,5% de triéthylamine. On obtient 2,93g de 3,3-éthylènedioxy 6-hydroxy imino 13ss- éthyl gona-4,9,11-triène 17-one, soluble dans le benzène, l'acétate d'éthyle, le méthanol et l'éthanol, insoluble dans l'eau. Le produit est caractérisé en chromatographie en couche mince par Rf = 0,5 - Support = silice - Eluant = benzène-acétate d'éthyle (2:8). Spectre I.R (chloroforme) Cétone en 17 : à 1739cm 1 OH d'oxime : à 3576cm Système conjugué : vers 1602cm 1 Spectre U.V. (éthanol) Max. à 262 nm E1 = 278 Max. à 298 nm E 1 = 499 Max. à 306 nm E1 = 479 1 Stade H : 3,3-éthylènedixoy 6-hydroxy imino 13ss-éthyl 17a-éthylnyl gona-4,9, 11-triène 17ss-ol On fait barboter de l'acétylène dans un mélange de 360 cm3 de tétrahydrofuranne, 18g de ter-butylate de potassium et 36 cm3 d'hexaméthyl phosphotriamide, à température comprise entre 2 et 40C environ. On introduit ensuite progressivement , à la même tempéra- ture, une solution de 9g de 3,3-éthylènedioxy 6-hydroxy imino 13ss- éthyl gona-4,9,11-triène 17-one dans 180 cm3 de tétrahydrofuranne, et maintient le barbotage d'acétylène pendant encore 2 heures 45 minutes. On ajoute lentement à température comprise entre 5 et 100C, 270 cm3 d'eau. On neutralise par addition d'acide acétique, ajoute 200 cm3 d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, et extrait à l'acétate d'éthyle. Les extraits sont lavés à l'eau, sèchés sur sulfate de sodium et évaporés à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice et élution par le mélange benzène-acétate d'éthyle (1:1) contenant 0,5% de triéthylamine. On obtient 7,7g de 3,3-éthylènedioxy 6-hydroxy imino 13ss-éthyl 17aéthynyl gona-4,9 11-ttiène 17ss-ol, soluble dans l'éthanol, l'acétate d'éthyle, le benzène et le tétrahydrofuranne, et insoluble dans l'eau. Le produit est caractérisé en chromatographie en couche mince par Rf = 0,45 - Support = silice - Eluant = chloroforme à 7,5% de méthanol. Spectre U.V (éthanol) Infl. à 255 nm E1 = 282 Max. à 261 nm E 1 = 286 Max. à 299 nm E11 =458 Infl. à 308 nm E11 = 445 360 nm E1 = 66 Stade I : 3,3-éthylènedixoy 6-acétoxy imino 13ss-éthyl 17a-éthynyl gona-4,9, 11-trtiène 17ss-ol On dissout 5,4g de 3,3-ethylènedioxy 6-hydroxy imino 13ss-éthyl 17a-éthynyl gona-4,9,11-triène 17ss-ol dans 21,5 cm3 de pyridine, ajoute lentement, à 0 C, 10,8 cm3 d'anhydride acétique. On agite pendant 30 minutes en laissant revenir à température ambiante. La solution obtenue est versée lentement dans 250 cm3 d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On extrait à l'acétate d'éthyle, lave les extraits à l'eau, les sèche sur sulfate de sodium et les évapore à sec sous pression réduite.Le résidu est purifié par chromatographie sur silice et élution par le mélange éther éthylique-hexane (8:2) contenant 0,1% de triéthylamine. Par recristallisation dans l'éther éthylique, on obtient 2,7g de 3,3-éthylène dioxy 6-acétoxy imino 13-éthyl 17a-éthynyl gona-4,9, 11-triène 17ssol. Pf = 213 - /a/20D = -20 (c=0,5% méthanol à 0,18 de pyridine). Analyse : C25H2905N = 423,48 Calculé : C% 70,90 H% 6,90 N% 3,30 Trouvé : 71,2 6,8 3,2 Le spectre I.R est en accord avec la structure indiquée. Spectre U.V (ethanol) Max. à 265 nm E1 = 406 Infl. à 291 nm E = 408 îî Max. à 303 nm E1 = 423 soit = 18000 Stade J : 3,3-éthylènediox1 13$-éthyl 17a-éthynyl gona-4,9,11-triène 6a, 17ss-diol On dissout sous atmosphère inerte 4g de 3,3-éthylènedioxy 6-acétoxy imino 13ss-éthyl 17a-éthynyl gona-4.,9,11-triène 17ss-ol dans un mélange de 400 cm3 de tétrahydrofuranne contenant 10% d'eau et 4g d'acétate de sodium. On ajoute 16g d'acétate chromeux (titrant 60% de Cr++). On agite pendant 5 heures à 200C environ. On ajoute alors 200 cm3 d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium puis 200 cm3 d'eau. On agite à l'air pendant 30 minutes puis ajoute 200 cm3 d'acétate d'éthyle et agite encore pendant 15 minutes. On élimine par filtration les sels de chrome, et sépare par décantation la phase organique qui est constituée par une solution de 3,3éthylènedixoy 13ss-éthyl 17ss-hydroxy 17a-éthynyl gona-4,9, 11-triène 6-one. Cette solution est utilisée telle quelle pour l'étape suivante de réduction du groupement 6-cétonique. La 3,3-éthylènedioxy 13ss-éthyl 17ss-hydroxy 17a-éthynyl gona4,9,11-triène 6-one est caractérisée en CCM par Rf = 0,35 - Support silice - Eluant = hexane-éther éthylique (2:8). On ajoute progressivement à la phase organique précédemment obtenue 4g de borohydrure de potassium, à température comprise entre 2 et 50C. Après 40 minutes, on lave à l'eau jusqu'à neutralité, sèche sur sulfate de sodium et évapore à sec. Le résidu dissous dans le chlorure de méthylène est purifié par chromatographie sur silice et élution par le mélange éther éthylique-hexane (9:1) contenant 0,1% de triéthylamine. On obtient 1,64g de 3,3-éthylènedioxy 3ss-éthyl 17a-éthynyl gona-4,9,11-triène 6a, 17ss-diol, soluble dans les alcools, le benzène, l'acétate d'éthyle et l'éther éthylique, et insoluble dans l'eau. Le produit est caractérisé en CCM par Rf = 0,2 - Support = silice - Eluant = éther éthylique-hexane (9:1). Stade K : 6a, 17ss-dihydroxy 13ss-éthyl 17a-éthynyl gona-4,9,11- triène 3-one~ On dissout 1,6g de 3,3-éthylènedioxy 13ss-éthyl 17a-éthynyl gona-4,9,11-triène 6a, 17ss-diol dans 16 cm3 d'une solution aqueuse à 60% d'acide acétique. On agite pendant 30 minutes à température ambiante puis verse lentement dans 160 cm3 d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On extrait à l'acétate d'éthyle, lave les extraits à l'eau jusqu'à neutralité, les sèche et les évapore à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice, et élution par le chloroforme contenant 5% de méthanol. On obtient ainsi 1,2g de 6a, 17ss-dihydroxy 13ss-éthyl 17aéthynyl gona-4,9,11-triène 3-one, soluble dans le méthanol, l'éthanol, le benzène, l'acétate d'éthyle et le chloroforme, et insoluble dans l'eau. /a/ D0= -274,50 (c = 0,55%, méthanol). Spectre I.R (chloroforme) OH à 3595cm Triènone à 1661, 1651, 1636 et 1575cm -CmCH à 3303cm 1 Spectre U.V (éthanol) Max. à 239 nm Max. à 265 nm Max. à 340 nm; C = 24500 Spectre R. M. N. (CD CI3) Ce spectre est en accord avec la structure indiquée. Dans la zone du proton en position 6, on trouve 2 protubérances 262 et 274 Hz.On déduit des constantes de couplage que l'hydroxyle en 6 est équatorial et possède donc l'orientation X Etude pharmacologique du médicament objet de l'invention 1/ Recherche de l'activité anti-estrogene L'activité anti-estrogène de la 6a, 17B-dihydroxy 13B-éthyl 17a-éthynyl gona-4,9,11-triène 3-one a été recherchée sur la souris impubère selon une technique inspirée du test de RUBIN, Endo. 1951, 49, 429 et voisine de celle de DORFMAN et Coll. (Méthods in Hormone Research, Dorfman, 1962, vol. II, 118). L'estrogène utilisé est l'estradiol. Les souris âgées de 19 à 21 jours reçoivent, en injection sous-cutanée quotidienne, pendant trois jours, soit l'estradiol seul, soit le produit étudié seul, soit l'estradiol et le produit étudié. Dans ce dernier cas, les deux stéroïdes sont injectés en des points différents. Les souris sont sacrifiées le quatrième jour et leur utérus est prélevé et pesé. L'estradiol, en solution dans l'huile de sésame additionnée de 5% d'alcool benzylique, a été administré à la dose totale de 0,27Y , chaque injection étant pratiquée sous un volume de 0,1 cm3/ souris. Le produit étudié a été utilisé en solution dans l'huile de sésame additionnée de 5% d'alcool benzylique et administré aux doses totales de 0,03, 0,09, et 0,27mg, les injections étant également pratiquées sous un volume de 0,1 cm3/souris. Les résultats obtenus sont réunis dans le tableau suivant. Ces résultats montrent que le produit étudié possède une nette activité anti-estrogène vis-à-vis de l'estradiol, dès la dose de 0,27mg. Lots Doses totales Moyenne des poids des utérus en mg Témoins 0 13,9 Estradiol 0,27# 75,2 Produit étudié 0,03mg 15,3 Produit étudié 0,03mg 94,8 + + estradiol +0,27y Produit étudié 0,09mg 17,7 Produit étudié 0,09mg 89,8 + estradiol +0,27y Produit étudié 0,27mg 28,4 Produit étudié 0,27mg 51,8 (-31z) + estradiol +0,27y 2/ Détermination de l'activité anti-gonadotrohique L'activité anti-gonadotrophique a été déterminée chez le rat pubère pesant 200g environ.La 6a, 17ss-dihydroxy 13ss-éthyl 17aéthynyl gona-4,9,11-triène 3-one, utilisée en solution dans l'huile de sésame additionnée de 5% d'alcool benzylique, a été administrée par voie sous-cutanée à raison de 12 traitements sur quatorze jours, à la dose quotidienne de 1mg par animal. Le quinzième jour, les rats ont été sacrifiés par saignée carotidienne et la prostate, les testicules et les surrénales ont été prélevés et pesés. Les résultats obtenus sont réunis dans le tableau suivant: Lots Doses Testicules Prostate surrénales quotidiennes mg mg mg Témoins ~ 2945 344,1 44,2 Produit étudié 0,5mg 3006 350,3 44,0 2 mg 2967 258,2(-25%) 49,3 On constate, d'après ces résultats, que le produit étudié possède une activité anti-gonadotrophique à nette prédominance anti LH et qu'ils ne provoquent pas d'aplasie surrénalienne. 3/ Recherche d'une activité utérotrophuique L'activité estrogène de la 6a, 17-dihydroxy 13B-éthyl 17aéthynyl gona-4,9,11-triène 3-one a été déterminée par le test de RUBIN, Endocrinology, 1951, 49, 429. Des souris femelles âgées de 19 à 21 jours sont traitées une fois par jour pendant trois jours, par voie sous-cutanée. Les animaux sont sacrifiés le quatrième jour et les utérus sont prélevés, disséqués et pesés. Le produit a été administré par voie souscutanée, en solution huileuse sous le volume de 0,lcm3, aux doses totales de 0,03, 0,09 et 0,27mg. Les résultats montrent que le produit étudié est pratiquement sans effet utérotrophique par voie sous-cutanée, alors que l'estra- diol, par exemple, est nettement actif sur ce test, à la dose de 0,27Y. Poids de l'utérus en mg Doses totales | Témoins 0 0,03mg 0,09mg 0,27mg Produit étudié 13,9 15,3 17,7 28,4 4/ Recherche d'une activité androgène Les essais ont été effectués selon la technique de Hershberger (Proc. Soc. Exp. Biol Med 1953, 83 175) légèrement modifiée. Le test est pratiqué sur des rats mâles castrés à l'âge de trois semaines et demie. Les rats sont traités à partir du lendemain de la castration pendant dix jours, tous les jours sauf le sixième jour, puis sacrifiés le onzième jour, vingt-deux à vingt-six heures après la dernière administration. Les animaux sont autopsiés et on prélève la prostate ventrale. La 6a, 17B-dihydroxy 13B-éthyl 17a-éthynyl gona-4,9,11-triène 3-one, utilisée en solution dans l'huile de sésame additionnée de 5% d'alcool benzylique, a été administrée par voie sous-cutanée à la dose quotidienne de lmg. Le tableau suivant résume les résultats obtenus. Lots Doses Prostate quotidiennes mg Témoins 0 10,8 Produit étudié Img 24,1 Ces résultats montrent que le produit étudié possède une activité androgène faible. R E V E N D I C A T I O N S @/ Le 6 &alpha; @@ss-@@bydr@xy @ss-éthyl @@-éthyny@ @on@-4@9 @@-t@lène @@@-one A @@bre de méd@@arent, @a @&alpha;-@@@yar@@y @ss-éthyl @-éthyny@ @-ona-e@@@-tu@ène 3-one. / @ne coapos@@@o@ pharmace@t@que @@ractér@sèe en ce qu e@@e con @ent à t@tre de pr. nerpe actif @a 6&alpha; @@ss-d@@ydroxy @@ss-éthyl @@&alpha;;-ethyryl gona-r,9,1@-tr@ène @-one en association avec ur exc@- pient inerte pharmacentique adapté pour l'administration par voie orale parentérale@ rectale ou locale 4/Une procéd@ de préparayion de la 6@@ @@ss-dihydroxy @@ss-éthyl @@c-éthynyl gona-4@9 @@-triène@-ore, caractérisé en ce que@@on @oumet la 3,3-éthylèned@oxy 1@ss-éthyl @@ss-nydroxy 4,5-@éc@ gon-9ène 5-one à @ action d@un dérivé fonct@onnel de l'acide acétique traite le 3,3-éthylèredioxy 5 @@ss-diacétoxy 13ss-éthyl 4,5-séco gona-5 10@@9 @@@-dière obtenu par u@ agent de bromuration- soumet @a 3,3-éthylènedioxy 11-br@m@ 13ss-éthyl 17ss-acétoxy 4,5-séco gon-9 èbe 5-@ne formée à @@action d un réactif de débromhydratation. fait réagir la 3,3-éthylèredioxy 13ss-éthyl 17ss-acétoxy 4,5-séco gora-9, @@-dière 5-one formée avec un réactif de nitrosation pour obtenir la 3,3-éthylènedioxy 6-hydroxy imino 13ss-éthyl 17ss-hydroxy 4,5-séco gona-@@@@-diène 5-@ne que l@on soumet à @ne hydrolyse acide. fait agnr sur la 6-hydroxy imin@ 13ss-éthyl 17ss-hydroxy 4,5-séco gona-9, 11-dière 3,5-dione formée à un agent de cyclisation basique traite la 6-hydroxy imin@ @3ss-éthyl 17ss-hydroxy gona-4,9 11 t@@ène 3-one obtenue avec @ éthylèneglycol en présence d@crth@f@rmlate d@éthyle, s@umet le 3,3-éthylènedioxy 6-hydroxy imino 13ss-éthyl gona-4,9,11 triène 17ss-ol formé à @ a@ti@n @ un a@e@t @@@xy@at@@@ m@ta@li@ue, triène la @@@-éthylèned@@xy 6-hydr@y @m@@@ 13ss-éthyl @ona-4,9,11- tr@ène 17-one formée par un a@ent @'éthynylation, soumet @e 3,3 ethy@ènedi@y 6-hydr@xy i@@no 13ss-éthyl @@@-éthynyl @@@a-4,9,11- t@@ène 17-@@ @@tenu à l'a@t@on de l anhydride acétique, hydrolyse le 3,3-éthylènedi@xy 6-acétoxy @@@@@ 13ss-éthyl 17@-éthynyl @ona-4, 9,11-triène 17ss-@@ f@rmé par l'action d'un sel chromenux, réduit la @,3-éthylènedioxy 13ss-éthyl 17ss-hydr@xy 17&alpha;;-éthynyl gona-4,9,11triène 6-one au moyen d'un borohydrure de méthal alcalin, et soumet le 3,3-éthylènedioxy 13ss-éthyl 17&alpha;-éthynyl gona-4,9,11-triène 6alpha; 17ss-diol à une hydrolyse acide. 5/ Un procédé selon la revendicatication 4/, caractérisé en ce que: a) le dérivé fonctionnel de l'acide acéthique est l'acéthate d'iso propényle; b) l'agent de bromuration est le brome; c) le réactif de débromhydratation est un halogénure de lithium dans un dialcoylamide; d) le réactif de nitrosation est un nitrite d'alcoyle; e) l'agent de cyclisation basique est un alcoolate de métal alcalin ousun hydroxyle de métal alcalin; f) la réaction de cétalisation est effectuée au moyen d'éthylène glycol en présence d'orthoformiate d'éthyle et d'un catalyseur acide; g) l'agent d'oxydation métallique est l'anhydride chromique en présence de pyridine ou une cétone en présence d'un alcoolate d'aluminium; h) l'agent d'éthynylation est un acétylure de métal alcalin; i) le sel chromeux est l'acétate chromeux, utilisé en présence d'un agent tampon. 6/ A titre de composés industriels nouveaux, utiles, notamment pour l'obtention du composé de la revendication 1/, les 4,5-séco 13Ç- éthyl gon-9(10)-ènes de formule générale: dans laquelle Z représente un groupement hydroxy imino, X représente un atome d'oxygène ou un groupement éthylènedioxy, R1 et R2 représentent ensemble une double liaison en position 11(12), Y1 représente un groupement hydroxy et Y9représente un atome d'hydrogène, ou Z représente X représente un groupement éthylènedioxy, Y1 représente un groupement acétoxy, Y2 représente un atome d'hydrogène, R1 représente un atome de brome et R2 représente un atome d'hydrogène, ou R1 et R2 représentent ensemble une double liaison en position 11(12). 7/ A titre de produits industriels nouveaux, utiles, notamment pour ltobtention du composé de la revendication 1/, les dérivés stéroïdes substitués en position 6, de formule générale: dans laquelle Y représente le groupement l1oxy- gène d'une fonction cétone, X représente le groupement éthylènedioxy et Z1 et Z2 forment ensemble le groupement hydroxy imino, ou encore Y représente le groupement représente un groupement éthylènedioxy, Z1 et Z2 représentent ensemble le groupement hydroxy imino ou le groupement hydroxy imino ou le groupement acétoxy imino ou un atome d'oxygène ou Z1 représente le groupement i-hydroxy et Z2 représente un atome d'hydrogène.