FR 2162634 A1 19730720 FR 7243860 A 19721208 Dans un article de Sutherland et Collaborateurs, intitulé 'tCyclic {P", "Am. Rev. Biochem." 37, 149 (1968), il a été établi que l'adénosine-monophosphate cyclique (C-AMP) est un "second messager" intracellulaire, qui joue un r81e médiateur dans beaucoup d'actions exercées par plusieurs hormones différentes. Conformément à cette théorie, les hormones considérées comme "premier messagers, à savoir ltépinéphrine et la norépinéphrine, exercent une influence sur l'adényl- cyclase présente dans et sur les parois cellulaires pour former l'adénosine-monophosphate cyclique dans les cellules à partir de triphosphate d'adénosine, après réception du signal hormonal extracellulaire.L'AMP cyclique formé se comporte à son tour comme second messager et stimule les fonctions intracellulaires propres aux cellules-cibles de l'hormone. Il a donc été démontré que ltAMP cyclique excite les protéine-kinases, qui produisent à leur tour des effets physiologiques tels que contraction musculaire, glycogénolyse, stéréo-dégradation et lipolyse. Toutefois, l'ÂNP cyclique est dégradé in vivo par des phosphodiestérases, enzymes qui catalysent l'hydrolyse du nucléotide purique cyclique en 5'-adénosine-monophosphate, s'accompagnant d'une perte de fonction. On a donc émis l'hy- pothèse que des homologues substitués de l'AMP cyclique qui sont plus résistants à la dégradation par les phosphodiesté rasa que le nucléotide cyclique naturel pourraient entre administrés pour aider à l'accomplissement de processus cellulaires retardés. Toutefois, la production par synthèse de ces composés est très conteuse.Par conséquent, il serait avantageux d'améliorer les effets bénéfiques de l'AMP cyclique naturel en administrant des composés qui sont capables d'inhiber les effets indésirables des phosphodiestérases. Sutherland et Collaborateurs, dans "Circulation 371?, 279 (1968), ont émis l'hypothèse que les effets pharmacologiques de la théophylline, qui répond à la formule sont les résultats de son aptitude à inhiber l'action enzymatique des phosphodiestérases. La théophylline a donc été utilisée à la place des hormones stimulant l'adényl-cyclase, à savoir l'épinéphrine et la norepinéphrine, comme stimulant du coeur à la suite d'un arr8t cardiaque et comme bronchodilatateur dans des cas d'asthme réfractaires.Toutefois, la théophylline n'inhibe pas sélectivement la phosphodiestérase, mais produit plut8t une stimulation générale du système nerveux central.En conséquence, ltutilisation de théophylline peut rendre le récepteur nerveux et irritable et peut aussi produire des effets cardiovasculaires, par exemple une tachycardie. En outre, la théophylline n'est pas un inhibiteur de phosphodiestérase aussi puissant qu'on le désire, et, par conséquent, on doit l'utiliser en assez grandoequantités,qui, naturellement, peuvent entraîner, en outre, les effets indésirables énumérés ci-dessus. F. B. Rose et Collaborateurs ont décrit, dans des articles parus dans "J. Chem. Soc." 5642 (1963), 3357 (1965) et 1593 (1969), plusieurs triazolo[2,3c]pyrimidines et triazolo[4,3c]pyrazines (par exemple les composés 1 et 2 indiqués ci-dessous) apparentées par leur structure à la théophylline et capables de protéger des animaux des spasmes bronchiques provoqués par I'histamine. Nf/Z HcÉNwÀ J Ai Cj,119 En se basant sur le fait probable que les effets pharmacologiques des composés 1 et 2 peuvent autre le résultat du même mécanisme biochimique que celui qui a été exposé pour la théophylline, on a préparé diverses pyrazolo[1,5a]pyrimidines substituées et on a constaté qu'elles sont capables d'inhiber ltenzyme appelé phosphodiestérase d'AIJIP 3',5'-cyclique. D'autres essais d'évaluation de ces composés ont également révélé que beaucoup de ces inhibiteurs de phosphodiestérase sont doués de propriétés pharmacologiques importantes, notamment dans le domaine cardiovasculaire.Par exemple, la 3-bromo-5,7-diméthyl pyrazolo [1 , 5apyrimidine et la 3-bromo-5-méthyl-7-n-propyl- pyrazolo[1,5a]pyrimidine sont non seulement beaucoup plus actives que la théophylline contre diverses phosphodiestérases, mais sont également capablesd'exercer un effet inotrope positif chez un chien anesthésié sans modifier notablement le rythme cardiaque ou la pression sanguine. En bref, les composés de l'invention répondent à la formule suivante : dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe aikoxycarbonyle, alkyle, carbonitrile, un atome d'halogène, un groupe carboxamido, alcanoyle, aminométhyle, dialkylaminométhyle, nitro, amino ou acétamido, R2 est un groupe alkyle, un groupe OH, un atome de chlore, un groupe NH2, un groupe alkoxy linéaire ou ramifié en C1 à C un groupe alkylthio 4 en C1 à C6, de préférence en C1 à C3, 5H, alkyle ou dialkylamino, un groupe amino cyclique ou substitué ; R3 est un atome d'hydrogène, un groupe alkoxycarbonyle ou un groupe alkoxy linéaire ou ramifié en C1 à C4 ; et R4 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou pe'ryle. Comme le font ressortir les exemples et la description suivants, les substituants alkyle contiennent généralement 1 à 8 atomes de carbone, de préférence 1 à 6 atomes de carbone et peuvent entre des substituants ramifiés ou linéaires, tandis que les substituants alkoxy peuvent être des substituants alkoxy linéaires ou ramifiés en C1 à C8, mais de préférence en C1 à 04. Des amines substituées convenables comprennent des dialkoxyalkylamines, des carboxyalkylamines, des hydroxyalkylamines, l'hydrazine ou des alkylidènehydrazines,tandis que les amines cycliques convenables comprennent les groupes morpholino et pipéridino. Il est évident que lorsque l'un des symboles R3 et R4 n'est pas un atome d'hydrogène, l'autre est un atome dthy- drogène. En outre, lorsque R2 et R4 sont des groupes méthyle, R1 n'est pas un atome d'hydrogène ni un groupe carbéthoxy lorsque R3 est un groupe carbéthoxy et que R2 est un groupe OH ou amino, R1 n'est pas un atome d'hydrogène ; et lorsque R est un groupe CH, et que R2 est un groupe OH, un atome de chlore ou un groupe éthoxy, R1 n'est pas un atome d'hydrogène. les composés de l'invention et le procédé général utilisé pour leur préparation sont illustrés par les schémas donnés ci-après et seront décrits en regard de ces schémas. les matières premières utilisées dans le procédé de l'invention sont le 3-aminopyrazole (1), le 3-amino-4-carbéthoxypyrazole (2), le 3-amino-4-cyanopyrazole (3), le 3-amino-4-pyrazolecarboxamide (4), le 3-amino-4-éthylpyrazole (5), le 3-amino-4-bromopyrazole (6) et le 3-amino-4-nitropyrazole (7). toutes ces matières premières ont déjà été décrites dans la littérature, à l'exception du 3-amino-4-éthylpyrazole (5) qui est préparé de la manière suivante. La condensation du n-butyronitrile, catalysée par une base, avec le formiate d'éthyle donne l'alpha- formyl-n-butyronitrile qui, lorsqu'il est traité in situ avec l'hydrate d'hydrazine, donne le 3-amino-4-éthylpyrazole (5) sous la forme d'une huile incolore. te procédé~général de préparation des 5,7-dialkyl pyrazolo[1 ,5a]pyrimidines est celui qui est décrit dans l'arti cle de Y. Makisumi paru dans "Chem. Pharm. Bull." (Tokyo), 10, 612 (1962), et il est illustré par le schéma réactionnel I: SCHEMA REACTIONNEL I (1) R1 = H (8) R2 = R4 = CH3; R1 = H (2) R1 = COOC2H5 (9) R2 = R4 = CH3; R1 = COOC2H5 (3) R1 = C N (10) R2 @2 = R4 = CH3; R1 = C E N (4) R1 = CONH2 (11) R2 = R4 = CH3; R1 = CH2-NH2 (5) R1 = C2H5 (12) R2 = R4 = CH3; R1 CONH2 (13) R2 = R4 = CH3; R1 = C2H5 (14) R2 = R4 = C2H5; R1 = H (15) R2 = R4 = C3H7;R1 H le 3-arninopyrazole (1) et le 3-amino-4-carbéthoxy- pyrazole (2) sont condensés avec la pentane-2,4-dione pour produire la 5,7-diméthylpyrazolo[1,5a]pyrimidine (8) et le dérivé 3-carbéthoxy (9) correspondant. Cette réaction a été appliquée par extension aux autres 3-amino-4-substituantpyrazoles (3, 4 et 5) pour produire les dérivés 3-cyano (10), 3-carboxamido (12) et 3-éthylique (13) de la 5,7-diméthylpyrazolo[1,5a]pyrimidine. La réduction catalytique de la 3-cyano-5,7-diméthylpyrazolo[1,5a]pyrimidine (10) donne la 3-aminomdthyl-5,7-diméthylpyrazolo[1,5agpyrimidine (11) correspondante.En outre, on a constaté que la condensation du 3-amino-pyrazole (1) avec l'heptane-3,5-dione et la nonane4,6-dione donne d'excellents rendements en 5,7-diéthylpyrazolo [1,5a]pyrimidine (14) et respectivement en 5,7-di-n-propylpyrazolo[1,5a]pyrimidine (15). les 5,7-dialkylpyrazolo[1,5a]pyrimidines non subs tituéesenposition 3 (8, 14 et 15) sont promptes à subir une attaque électrophile en position 3, comme indiqué sur le schéma réactionnel II : SCHEMA REACTIONNEL II (8, R2 = R4 = CH3; R1 = H (16) R2 = R4 = CH3; R1 = Br (14) R2 = R4 = C2H5; R1 = H (17) R2 = R4 = CH3; R1 = Cl (15) R2 = R4 = n-C3H7; R1 = H (18) R2 = R4 = CH3; R1 = I (19) R2 = R4 = CH3; R1 - F (20) R2 = R4 = CH3; R1 = COCH3 (21) R2 = R4 = CH3; R1 = CH2-N(CH3)2 (22) R2 = R4 = CH3; R1 = NO2 (23) R2 = R4 = CH3; R1 = NH2 (24) R2 = R4 = CH3; R1 = NHCOCH3 (25) R2 = R4 = C2H5; R1 = Br (26) R2 = R4 = n-C3H7;R1 = Br te traitement des 5,7-dialkylpyrazolo[1,5a]pyrimidines (8, 14 et. 15) avec le N-bromosuccinimide entraîne la formation de 3-bromo-5,7-dialkylpyrazolo[1,5a]pyrimidines(16,25 et 26). En outre, on a constaté que le traitement de (8) avec le Nchlorosuccinimide ou avec le monochlorure d'iode entraîne la formation des dérivés 3-chloro (17) et 3-iodo (18) de la 5,7diméthylpyrazolo[1,5a]pyrimidine. On a constaté que la réaction de la 5,7-diméthylpyrazolo[1,5agpyrimidine (8) avec l'acide trifluoracétique et le complexe d'éther du trifluorure de bore donne la 5,7-diméthyl-3-fluoropyrazolo[1,5a]pyrimidine (19). L'acylation de Friedel-Crafts de la 5,7-diméthylpyrazolo [1,5a]pyrimidine (8) donne la 3-acétyl-5,7-diméthylpyrazolo- [1,5a]pyrimidine (20) en rendements de 61 %. Lorsqu'on traite le composé (8) avec une solution aqueuse de diméthylamine et une solution de formaline, on obtient la 5,7-diméthyl-3-dimé thylaminométhyl-pyrazolo[1,5a]pyrimidine (21). Finalement, la nitration du composé 8 donne la 5,7-diméthyl-3-nitropyrazolo[1,5a]pyrimidine (22) que l'on S'attend à obtenir.La réduction du composé 22 avec un catalyseur au palladium fixé sur du charbon donne la 3-amino-5,7-diméthylpyrazolo[1,5a]pyrimidine (23) correspondante qui, lorsqu'elle est traitée à l'anhydride acétique, donne le dérivé 3-acétamido (24). te site d'attaque électrophile en position 3 de ces 5,7-dialkylpyrazolo[1,5a]pyrimidines a été décelé avec certitude par les spectres de résonance magnétique des protons, parce que le proton correspondant au champ le plus haut à 6,60 6 (qui est couplé au proton à 8,116 ; J=0,00666 ) présent dans la 5,7-diméthylpyrazolo[1,5agpyrimidine (8) est absent dans ces dérivés substitués en position 3. La condensation du 3-aminopyrazole (1) avec des -dicétones asymétriques est illustrée dans le schéma réactionnel III SCHEMA REACTIONNEL III (2) R1 = COOC2H5 (29) R2 = C2H5; R4 = CH3; R1 = Br (30) R2 = n-C3H7; R4 = CH3; R1 = B (31) R2 = C2H5; R4 = CH3; R1 = NO2 (32) R2 = C2H5; R4 = CH3; R1 = COOC2H5 (33) R2 = CH3; R4 = C6H5; R1 = H ta réaction du 3-aminopyrazole (1) avec lthexane-2,4- donne dione/un mélange des isomères 27a et 28a.En raison de la simi- litude des propriétés physiques de ces deux isomères, la séparation est difficile, et, pour cette raison, le mélange brut d'isomères 27a et 28a a été transformé en dérivés (29) et (31) de plus haut point de fusion, que l'on peut isoler par chromatographie sur colonne et par recristallisation fractionnée. De même, la condensation du 3-aminopyrazole (1) avec l'heptane- 2,4-dione donne un mélange des isomères 27b et 28b qui, lorsqu'on le traite avec le N-bromosuccinimide, donne la 3-bromo-5-méthyl7-n-propylpyrazolo[1,5a]pyrimidine (30) quton purifie par chromatographie. La condensation du 3-amino-4-carbéthoxypyrazole (2) avec l'hexane-2,4-dione donne un mélange de produits iso mères toutefois, on a constaté que la 3-carbéthoxy-7-éthyl5-méthylpyrazolo[1,5a]pyrimidine (32) est l'isomère prédomi- nant.De plus, la condensation de la 1-phényl-1,3-butanedione avec le 3-aminopyrazole (1) donne un produit isomère que l'on peut recristalliser sans chromatographie pour obtenir la 7-méthyl-5-phénylpyrazolo[1,5a]pyrimidine (33). le fait qu'on obtient cet isomère plutôt que la 5-méthyl-7-phénylpyrazolo [1,5a]pyrimidine a été démontré par comparaison des donnes physiques (spectre de résonance magnétique des protons, spectre ultraviolet et point de fusion) avec l'isomère 5-méthylique qui a déjà été décrit par H. Dorn et Collaborateurs dans "J. Prak. Chem., 313, 969 (1971). l'attribution de- la structure des composés 29-32 est basée sur le spectre de résonance magnétique des protons des signaux bien séparés des groupes méthyle en C-5 et C-7. Il a été démontré [H. Reimlinger, "Chem. Ber.", 103, 1900 et 3252 (1970), 104, 2232 et 2237 (1971)] que dans la 5,7diméthylpyrazolo[1,5a]pyrimidine (8), le signal du groupe méthyle en position C-7, étant adjacent à l'atome d'azote en t8te de pont, est beaucoup moins protégé que le signal du groupe méthyle en position C-5 (adjacent à l'atome d'azote N4) et apparaît donc à un champ de plus faible intensité. les attributions sont les suivantes : 2,56 6 pour le groupe méthyle en C-5 et 2,73 6 pour le groupe méthyle en C-7 dans le deutérochloroforme. Attendu que le remplacement d'une chaîne alkylique plus longue (éthyle, propyle, etc.) par un groupe méthyle en position C-S ou C-7 ne doit pas modifier la dérive chimique du groupe méthyle restant, l'isomère 5-méthyl-7alkylique peut être distingué de l'isomère 7-méthyl-5-alkylique par résonance magnétique des protons (dans le deutérochloroforme) et la présence de chaque isomère dans leur mélange peut être estimée d'après l'intégration des signaux.De même, le signal du groupe méthyle en C-S apparaît à 2,60 ô ee le signal du groupe méthyle en C-7 apparaît à 2,72 ô (dans le deutérochloroforme) pour la résonance magnétique des protons de la 3-bromo-5,7-diméthylpyrazolo[1,5a]pyrimidine (16), ce qui permet d2identifier les produits séparés 29 et 30 résultant de la bromation (et de la chromatographie subséquente) des mélanges isomères 27a, 28b ou 27b, 28b. La condensation des 3-amino-4-substituant-pyrazoles avec des b8ta-cétoesters est illustrée par le schéma réactionnel IV SCHEMA REACTIONNEL IV (37) R1 = H; R4 = CH3; R2 = N(C2H5)2 (36) R4 = CH3; R1 = H (36a) R4 = CH3; R1 = C2H5 (39) R1 = H; R4 = CH3; R2 = NH(CH2)7CH3 (40) R1 = H; R4 = CH3; R2 = NH-NH2 (42) R1 = H; R4 = CH3; R2 = NH-CH2-CH2OH (43) R1 = H; R4 = CH3; R2 = NH-CH2-COOH (44) R1 = H; R4 = CH3; R2 = OCH2-CH3 (45) R1 = C2H5; R4 = CH3; R2 = NH-CH2-CH2-CH3 (46) R1 = C2H5; R4 = CH3; R2 = OCH2-CH2-CH3 (47) R1 = C2H5; R4 = CH3; R2 = SCH2-CH3 (48) R1 = Br; R4 = CH3; R2 = NH-CH2-CH2-CH2-CH3 (49) R1 = Br; R4 = CH3; R2 = NH-CH2-CH2(OCH3)2 En suivant le mode opératoire décrit par Y. Makisumi dans "Chem.Pharm. Bull." (Tokyo), 10, 612 et 620 (1962), on condense du 3-aminopyrazole (1) avec un ester d'acide acétylacétique pour obtenir la 5-méthyl-7-hydroxypyrazolo[1,5a]pyri- midine (34) qui, lorsqu'on la traite à ltoxychlorure de phosphore, forme la 7-chloro-5-méthylpirazolo[1,5a]pyrimidine (36). Ces réactions ont été appliquées par extension au 3-amino4-éthylpyrazole (5), pour obtenir la 3-éthyl-7-hydroxy-5méthylpyrazolo[1,5a]pyrimidine (35) et la 7-chloro-3-éthyl5-méthylpyrazolo[1,5a]pyrimidine (36a) correspondante. les radicaux chloro des composés 36 et 36a sont très susceptibles d'un déplacement nucléophile, lors dtun traitement avec divers réactifs nucléophiles. Ainsi, le traitement des composés 36 ou 37 avec diverses amines, divers alcoolates de sodium et divers alkylmercaptides de sodium, entraîne- la formation des dérivés substitués en position 7, à savoir les dérivés 37 à 40 et 42 à 47. la réaction de la 7-hydrazino-5-méthyl- pyrazolo[1,Sa]pyrimidine (40) avec l'acétone dans une solution éthanolique de gaz chlorhydrique donne le dérivé d'iso- propylidène (41). ). Ces 5-méthyl-7-substituant-pyrazolo[1,5a] pyrimidines subissent spontanément une attaque électrophile en position 3.Ainsi, on a préparé de cette manière les 3-bromo5-méthyl-7-(amino substitué)-pyrazolo[1,5a]pyrimidines (48 et 49). En suivant le mode opératoire décrit par Y. Makisumi dans tChem. and Pharm. Bull." (Tokyo), 10, 620 (1962), on a condensé le 3-aminopyrazole (i) avec ltéthoxyméthylène- malonate de diéthyle en solution dans l'acide acétique pour obtenir la 6-carbéthoxy-7-hydroxypyrazolo[1,5a]pyrimidine (50) [voir schéma réactionnel V] SCHEMA REACTIONNEL V (54) R1 = H (55) R1 = COOEt (56) R1 = Br (57) R1 = NO2 Par analogie, la condensation du 3-amino-4-carbéthoxy-- pyrazole (2), du 3-amino-4-bromopyrazole (6) et du 3-amino4-éthylpyrazole (5) avec l'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle donne les 6-carbéthoxy-7-hydroxy-3-(pyrazolo substitué)-[1,5a]- pyrimidines (51-53).De même, en suivant le mode opératoire de Y. Nakisumi (voir ci-dessus), on obtient la 7-amino-6carbéthoxypyrazolo[1,5a]pyrimidine (54) par condensation du 3-amino-pyrazole (1) avec l'éthoxyméthylènecyanacétate éthylique. Par le même type de condensation, les composés (2) et (6)de même que le 3-amino-4-nitropyrazole (7), donnent diverses 7-amino-6-carbéthoxy-3-(pyrazolo substitué)-[1,5a]-pyrimidines (55-57). te traitement de la 6-carbéthoxy-7-hydroxypyrazolo- [1,5a]pyrimidine (50) ou de la 6-carbéthoxy-3-éthyl-7-hydroxy pysazolo[l,5ajpyrimidine(55) avec l'oxychlorure de phosphore en présence de N,N-diéthylaniline donne la 6-carbéthoxy-7chloropyrazolo[1,5a]pyrimidine (58) et respectivement la 6 carbéthoxy-7-chloro-3-éthylpyrazolo[1,5a]pyrimidine (59). les radicaux chloro de ces produits sont très réactifs vis-àvis des réactions de déplacement nucléophile [voir schéma réactionnel VI] : SCHEMA REACTIONNEL VI R1 R2 (50) R1 = H (58) R1 = H (60) H OCH2-CH2-CH3. (53) R1 = C2H5 (59) R1 = C2H5 (61) H NH-CH2-CH3 (62) H NH-CH2-CH2-CH3 (63) H N(C2H5)2 (64) H NH-CH2-CH2OH (65) H NH-CH2-COOH (66) H NH-N(CH3)2 (67) H SH (68) H SC2H3 (69) C2H5 NH-N(CH3)2 (70) C2H5 NH-CH2-CH2-CH3 (71) C2H5 O-CH2-CH2-CH3 (72) C2H5 S-CH2-CH2-CH3 Par exemple, une solution de n-propylate de sodium dans le n-propanol à 350C transforme le composé 58 en 6-car béthoxy-7-n-propoxypyrazolo[1,5a]pyrimidine (60).Par analogie, le traitement du composé 58 avec des amines primaires et secondaires dans méthanol à la température ambiante donne les 6-carbéthoxy-7-(amino substitué)-pyrazolo[1,5a]pyrimidine (61-66). te traitement du composé 58 avec une solution éthanolique de thiourée donne la 6-carbéthoxy-7-mercaptopyrazolo [1,5a]pyrimidine (67), et une solution d'éthylmercaptide de sodium dans le méthanol transforme aisément le composé 58 en 6-carbéthoxy-7-éthylthiopyrazolo[1,5a]pyrimidine (68). De même, le radical chloro de la 6-carbéthoxy-7-chloro-3-éthyl- pyrazolo[1,5a]pyrimidine (59) peut titre aisément déplacé avec divers nucléophiles. La réaction de la diméthylhydrazine asymétrique avec le composé 59 à 200C donne en un excellent rendement la N,N-diméthyl-N'-(6-carbéthoxy-3-éthylpyrazolo [-1,Sa]pyrimidine-7-yl)hydrazine (69). De même, la réaction avec la n-propylamine dans méthanol à la température ambiante donne la 6-carbéthoxy-3-éthyl-7-n-propylaminopyrazolo[1,5a]- pyrimidine (70), tandis que la réaction du n-propylate de sodium et de l'éthylmercaptide de sodium avec la 6-carbéthoxy 7-chloro-3-éthylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine (59) donne les homologues 7-n-propoxy (71) et 7-éthylthio (72). SCHEMA REACTIONNEL VII R@ = H R1 R2 (60 - 66, 67) (73) Br OCH2-CH2-CH3 (74) Br NH-CH2-CH3 (75) Br NH-CH2-CH2-CH3 (76) Br N(C2H5)2 (77) Br NH-CH2-CH2OH (78) Br NH-CH2-COOH (79) Br NH-N(CH3)2 (80) Br S-CH2-CH3 Comme l'indique le schéma réactionnel VII, la bromation de la 6-carbéthoxy-7-n-propoxypyrazolo[1,5a]pyrimidine (60), de la 6-carbéthozy-7-éthylthiopyrazolo[1,5a3pyrimidine (68) et des 6-carbéthoxy7-(amino substitué)pyrazolo[1,5-a]- pyrimidine (composés 61-66) avec le brome dans l'acide acétique cristallisable contenant de l'acétate de sodium donne les 3-bromo-6-carbéthoxypyrazolo[1,5a]pyrimidines (73-80) correspondantes. La condensation de l'alpha-éthyl-alpha-formylacétate d'éthyle avec le 3-amino-4-éthylpyrazole (5) donne la 6-éthoxy3-éthyl-7-hydroxy-pyrazolo[1,5a]pyrimidine (81) [voir schéma réactionnel VIII] : SCHEMA REACTIONNEL VIII (5) R1 = C2H5 (81) R1 = C2H5 (82) R1 = C2H5 (83) R1 = C2H5; R2 = SCH2-CH3 (84) R1 = C2H5; R2 = NH-CH2-CH2-CH3 (85) R1 = C2H5; R2 = O-CH2-CH2-CH3 (86) R1 = C2H5; R2 = NH-CH2-COOH (87) R1 = C2H5;R2 = NH-CH2-CH2-COOH Par chauffage au reflux d'une solution du composé 81 dans 1 t oxychlomre de phosphore, on obtient la 7-chloro-6éthoxy-3-éthylpyrazolo[1,5a]pyrimidine (82) correspondante, en des rendements de 81 9'o. ta réaction de la 7-chloro-6éthoxy-3-éthylpyrazolo[1,5a]pyrimidine (82) avec divers nucléon philes donne les dérivés correspondants substitués en position 7 (83-87).La réaction de la n-propylamine avec le composé 82 à la température ambiante donne la 6-éthoxy-3-éthyl-7-n propylaminopyrazolo[1,5agpyrimidine (84). les homologues 7-n-propoxy (85) et 7-éthylthio (83) sont préparés par réaction avec le n-propylate de sodium et, respectivement,l'éthylmer- captide de sodium, tandis que la réaction avec la glycine et le carbonate de sodium au reflux donne en de bons rendements la N-(6-éthoxy-3-éthylpyrazolo[1,5a]pyrimidine-7-yl)glycine (86). Par analogie, le traitement du composé 82 avec la bEta- alanine dans des conditions similaires donne la N-(6-éthoxy3-éthylpyrazolo[1,5a]pyrimidine-7-yl)bêta-alanine (87). L'invention est illustrée par les exemplesfsuivants, dans lesquels toutes les parties et tous les pourcentages sont exprimés en poids et toutes les températures sont exprimées en degrés centigrades, sauf indications contraires. les points de fusion ont été mesurés sur un appareil Thomas-Hoover et n'ont pas été corrigés. le spectre infrarouge et le spectre de résonance magnétique nucléaire ont été déterminés sur un spectrophotomètre infrarouge à réseau Perkin-Elmer 257 et respectivement sur un spectrophotomètre de résonance magnétique nucléaire à forte résolution (appareil Hitachi Perkin-Elmer R-20A). tes hydrogénations ont été effectuées dans un hydrogénateur de Parr à la température ambiante et à une pression inititale d'hydrogène de 2,94 bars.Tous les échantillons présentent une seule tache dans la chromatographie en couche mince et ont été analysés par l'Heterocyclic Chemical Corporation de Harrisonville, Nissouri. Lorsque les résultats des analyses ne sont indiqués que par les symboles des éléments ou des fonctions, les résultats analytiques obtenus pour ces éléments ou ces fonctions sont compris dans les limites de + 0,4 % des valeurs théoriques. Exemple 1 Préparation du -aniino-4-éthylpyrazole (S) On agite à 200 une suspension de sodium métallique (53,0 g ; 2,31 atomes-grammes) dans 1500 ml d'éther anhydre, tout en ajoutant goutte à goutte en deux heures un mélange de 180,0 g (2,43 moles) de formiate d'éthyle et de 158,0 g (2,31 moles) de n-butyronitrile. lorsque l'addition est terminée, on agite le mélange à 20-25 pendant deux jours, période au bout de laquelle le sodium métallique a entièrement réagi. On refroidit le mélange réactionnel à 100 et on le neutralise par addition goutte à goutte de 138,0 g (2,31 moles) d'acide acétique cristallisable.La température du mélange pendant la neutralisation est maintenue à 10-15 . On sépare les matières solides par filtration et on évapore le filtrat à sec sous pression réduite, en maintenant la température au-dessous de 20 . L'alpha-formyl-n-butyronitrile brut obtenu est utilisé directement pour la formation du 3-amino-4-éthylpyrazole (7), sans autre purification. l'alpha-formyl-n-butyronitrile brut est dissous dans 200 ml d'éthanol et la solution est traitée avec de l'hydrate d'hydrazine à 85 % (118 g, 2,0 M) et 36 ml d'acide acétique cristallisable. La solution résultante est chauffée au reflux pendant deux heures puis évaporée à sec. L'huile résiduelle est purifiée par distillation sous un vide de 0,2 mm de mercure. On recueille la fraction qui a un point d'ébullition de 1201240. Cette fraction pèse 55,2 g (21 0 et on constate qu'il s'agit de 3-amino-4-éthylpyrazole (7) analytiquement pur. Analyse élémentaire pour C5H9N3 : (C, H). Exemple 2 5,7-diméthylpyrazolo[1,5a]pyrimidine-3-carbonitrile (10) On chauffe au reflux une solution de 7,25 g (0,067 mole) de 3-amino-4-cyaropyrazole [R.K. Robins, "J.A.C.S." 78, 788 (1956)], 7,00 g (0,07 mole) d'acétylacétone et 10 gouttes de pyridine dans 100 ml d'éthanol. Après chauffage au reflux pendant 6 heures, on laisse refroidir lentement la solution, et la cristallisation se produit. On sépare le pro duit par filtration et, par recristallisation dans méthanol, on obtient 6,00 g (52 %) de produit analytiquement pur point de fusion 165-167 . Analyse (CgH8N4) C, H, N. Spectre infrarouge (KBr) 2250 cm-1 (CN). Exemple 3 Chlorhydrate de 3-aminométhyl-5,7-diméthylpyrazolo[1,5aJpyrimi- dine (11) On ajoute 5 ml d'acide chlorhydrique (12N) et 0,25 g de palladium à 10 % fixé sur du carbone (catalyseur) à une solution du carbonitrile obtenu dans l'exemple 1 (1,00 g) dans 150 ml d'éthanol. On hydrogène le mélange résultant à la température ambiante pendant 16 heures. On filtre le mélange sur "Celiten et on l'évapore à sec sous pression réduite. On dissout la substance semi-solide à consistance gommeuse dans 25 ml d'eau, on alcalinise la solution par addition d'une solution de NaOH (1N) et on l'extrait dans une solution de chloroforme. Après déshydratation, on effectue une chromatographie sur de l'alumine basique.Par évaporation du chloroforme utilisé comme éluant, on obtient une substance solide incolore (point de fusion 119-120 ) qui se colore rapidement. le chlorhydrate de la substance solide est préparé par dissolution dans de 1' éther diéthylique et addition de ga chlorhydrique ; point de fusion 265-267 (décomposition). Analyse : (C9H12N4.HCl) C, H, N Exemple 4 5,7-diméthylpyrazolo[1,5a]pyrimidine-3-carboxamide (12) On chauffe au reflux un mélange de 1,00 g (5,7 mmoles) d'hémisulfate de 3-amino-4-carboxamidopyrazole [R.K. Robins, "J.A.C.S." 78, 788 (1956)], 0,60 g (6,0 mmoles) d'acétylacétone et 1,5 g de pipéridine dans 40 ml d'éthanol. Après chauffage au reflux pendant 16 heures, on laisse refroidir la solution. Par recristallisation du produit cristallin dans de méthanol, on obtient 0,90 g (83 %) de produit analytiquement pur point de fusion 247-248 (décomposition) Analyse: (CgH1oN40) C, H, N Spectre infrarouge (KBr) 1665 cm-1 (CONH2) Résonance magnétique nucléaire (d@-DMSO) : singulets dans la proportion 3:3:1:2:1 avec dérives chimiques de 2,626 2,75 # (CH3), 7,1 # et 8,52 # (protons du noyau) et 7,50 # (large, NH2 du groupe amide). Exemple 5 Préparation de la 5,7-diméthyl-3-éthylpyrazolo[1,5a]pyrimidine (13) On chauffe au reflux pendant 12 heures une solution de 1,0 g (10 mmoles) de 3-amino-4-éthylpyrazole (1), 1,0 g (9 mmoles) de 2,4-pentane-dione et 3 gouttes de pipéridine dans 5 ml méthanol absolu. On évapore la solution résultante à sec et on purifie lthuile résiduelle par chromatographie sur colonne de gel de silice (50 g) en utilisant un mélange d'éther de pétrole (30-60 ) et de chloroforme (rapport 7:3) comme solvant. Par évaporation du solvant, on obtient 1,3 g (82 %) de 5,7-diméthyl-3-éthylpyrazolo[1,5a]pyrimidine (5) analytiquement pure, sous la forme d'une huile incolore. Analyse : (C10H13N3) C, H, N Exemple 6 5,7-diéthylpyrazolo[1,5a]pyrimidine (14) On prépare ce composé à partir de 6,5 g (0,05 mole) d'heptane-3,5-dione; le rendement de la substance chromatographiée (aiguilles blanches fondant à 43-440C après recristallisation dans l'éther de pétrole) est de 6,3 g (72 %). Analyse : C % H % N % Calculé pour C10H13N3 (poids moléculaire 175) : 68,54 7,48 23,98 Trouvé : 68,52 7,58 24,25 Résonance magnétique nucléaire (CDCl3) multiplet, 1,46 (triplets du groupe éthyle en C-S et du groupe éthyle en C-7) ; multiplet, 3,1 ô (quadruplets du groupe éthyle en C-S et du groupe éthyle en C-7); singulet, 6,58 6 (C6-H) ; singulet, 6,60 (C3-H) et singulet, 8,1 6 (C2-H), ces deux derniers protons étant couplés avec J2,3 = 1,9 hertz. Exemple 7 5,7-di-n-propylpyrazolo[1,5a]pyrimidine (15) On effectue la synthèse de ce composé à partir de nonane-4,6-dione (15,6 g, 0,10 mole) pour obtenir 17;0 g (84 %) d'une huile jaune pilée, après chromatographle. Analyse : - ffi H ?/3 N % Calculé pour C12H17N3 (poids moléculaire 203) : 70,93 8,37 20,68 Trouvé : 71,16 8,25 20,85 Point d'ébullition : 155-158 /0,1 mm. Exemple 8 3-bromo-5,7-diméthylpyrazolo[1,5a]pyrimidine (16) On ajoute 2,42 g (13,6 mmoles) de N-bromosuccinimide (NBS) à une solution de 2,0 g (13,6 mmoles) de 5,7-diméthylpyrazolo[1,5a]pyrimidine [Y. Makisumi, "Chem. arm. Bull." (Tokyo) 10, 612 (1962)] dans 25 ml de chloroforme. On chauffe ce mélange au bain-marie bouillant pendant 10 minutes puis on le laisse refroidir à la température ambiante. La solution de couleur jaune clair est ensuite ajoutée à une solution, refroidie à la glace, de 50 ml d'hydroxyde de potassium 2N, sous agitation convenable. On déshydrate la phase chloroformique sur du sulfate de sodium,puis on la chromatographie sur de l'alumine basique.Par évaporation de l'éluant chloroformique, on obtient une substance solide blanche dont on parfait la purification par recristallisation dans l'éther de pétrole (30-60 ) ; on obtient 1,7 g (56 %) du produit analytiquement pur fondant à 115-116 . Analyse : (C8H8N3Br) C, H, N Résonance magnétique nucléaire (CDCl3) ) : quatre singulets dans la proportion de 3:3:1:1 à 2,60 # (CH3), 2,72 ô (CH3), 6,62 ô (H en position 6) et 8,10 6 (H en position 2). le spectre de la matière première présente des pics à 2,56 6 (CH3 en position C-7), 2,73 o(CH3 en position C-5), 6,58 6 (H en position C-6), 6,60 6 (H en position C-3) et 8,11 ô (H en position C-2) (les protons en positions C-2 et C-3 sont couplés, J = 2,1 hertz). Exemple 9 3-chloro-5,7-diméthyl-pyrazolo[1,5a]pyrimidine (17) En suivant le mode de préparation de exemple 8, on obtient par traitement de 1,20 g (8,15 mmoles) de 5,7-diméthylpyrazolo [1,5a]pyrimidine avec 1,33 g (10,0 mmoles) de N-chlorosuccinimide (NCS), 963 mg (65 %) de produit analytiquement pur point de fusion 89-900. Analyse : (C8H8N3C1) C, H, N Exemple 10 5,7-diméthyl-3-iodo-pyrazolo1 ,Sa]pyrimidine (18) On ajoute une solution de 5,0 g (31 mmoles) de ICl dans 50 ml de CHCl3 à une solution sous agitation de 2,96 g (20 mmoles) de 5,7-diméthylpyrazolo[1,5a]pyrimidine dans 50 ml de chloroforme. En quelques minutes, le mélange s'échauffe et des cristaux de chlorhydrate du composé recherché commencent à se séparer. On chauffe le mélange au bain-marie bouillant pendant 2-3 mn pour achever la réaction, puis on le refroidit pendant environ 18 heures. On sépare par filtration le chlorhydrate de couleur jaune, on le lave à l'éther éthylique et on le sèche à l'air.La substance solide jaune, qui pèse 4,4 g, est dissoute dans 100 ml d'eau et cette solution est rendue alcaline par addition d'une solution d 'hydroxyde de sodium 2,5N. La solution alcaline est extraite,Sau chloroforme (trois fois 25 ml) et les extraits chloroformiques sont déshydratés sur du sulfate de sodium. B'extrait chloroformique est chromatographié sur de l'alumine basique et le chloroforme utilisé comme éluant est évaporé à sec. Le résidu donne, après recristallisation dans de l2éther de pétrole (30-60 ), 2,02 g (37 % ). de produit analytiquement pur, fondant à 120-1220. Analyse : (C8H8N3I) C, H, N Exemple il 5,7-diméthyl-3-fluoropyrazolo[1,5a]pyrimidine (19) On chauffe au reflux pendant 24 heures un mélange de 1,47 g (10 mmoles) de 5,7-diméthylpyrazolo[1,Sa]pyrimidine, 2,0 ml d'anhydride trifluoracétique et 2,0 ml de complexe d'éther de trifluorure de bore dans 30 ml de chlorure de mé thylène. Après cette période de temps, on refroidit la solution rouge et on l'ajoute à une solution refroidie à la glace de 30 ml de NaOH 2N. On sépare la phase organique et on extrait la phase alcaline avec trois fois un millilitre de chlorure de méthylène. les extraits dichlorométhyléniques rassemblés sont lavés avec deux fois 20 ml dteau et déshydratés sur du sulfate de sodium.L'extrait dichlorométhylénique est évaporé et le résidu est recouvert de n-pentane, puis refroidi. les lamelles cristallines de couleur blanc-jaune sont séparées par filtration et recristallisées dans le n-heptane pour donner le produit analytiquement pur fondant à 129-130 . Analyse : (C8H8N3F) C, H, N, F Résonance magnétique nucléaire (CDCl3) quatre singulets dans la proportion de 3:3:1:1 à 2,-55 6 (CH3), 2,60 6 6,60 ô (H en position 6) et 8,60 6 (H en position 2). Exemple 12 3-acétyl-5,7-diméthylpyrazolo[1,5a]pyrimidine (20) En agitant correctement, on ajoute goutte à goutte une solution de 5,21 g (20 mmDles)de SnC14 dans 10 ml de CH2C12 à une solution de 2,94 g (20 mmoles) de 5,7-diméthyl pyrazolo[1,Sa]pyrimidine et de 1,56 g (20 mioles) de chlorure d'acétyle dans 10 ml de CH2C12, Lorsque l'addition est terminée, on chauffe le mélange au reflux pendant 12 heures, on le refroidit, puis on l'ajoute à de l'acide chlorhydrique dilué (100 ml, 3N).On sépare la phase organique et on extrait la solution acide avec deux fois 20 ml de CH2C12. les extraits dichlorométhyléniques rassemblés sont déshydratés sur du sulfate de sodium et évaporés à sec. le résidu est dissous dans du benzène et la solution est chromatographiée sur de l'alumine basique; puis l'éluant benzénique est évaporé à sec. Par recristallisation du résidu cristallin dans un mélange de benzène et d'heptane, on obtient 2,32 g (61 %) de produit analytiquement pur, fondant à 179-180 . Analyse (C10H11N30) C, H, N Exemple 13 Dichlorhydrate de 3-diméthylaminométhyl-5,7-diméthylpyrazolo [1,5a]pyrimidine (21) On ajoute lentement une solution aqueuse de 4,0 ml (40 ) de diméthylamine à 4,5 ml de HOAc , en maintenant la température au-dessous de 100. Lorsque l'addition est terminée, on ajoute une solution de formaline (3,0 ml, 37 fo). On agite la solution résultante pendant 20 minutes, puis on ajoute par petites portions 2,0 g (13,6 mmoles) de 5,7-diméthylpyrazolo [1,5agpyrimidine. On agite ensuite le mélange résultant à la température ambiante pendant 12 heures, puis on l'ajoute à une solution froide de NaOH (50 ml , 2,5 N).Ce mélange basique est ensuite extrait avec trois fois 50 ml de chloroforme et les extraits chloroformiques rassemblés sont déshydratés sur du sulfate de sodium et évaporés à sec. L'huile résultante, qui ne se solidifie pas, est dissoute dans de ltéther éthylique et le dichlorhydrate du produit est précipité par addition de gaz chlorhydrique.Ce produit brut est purifié par recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'acétate éthylique et donne le produit analytiquement pur, fondant à 194-195 Analyse : (C11H16N4.2HCl) C, H, N Résonance magnétique nucléaire (amine libre, CDC13) sept singulets dans la proportion de 3:3:3:3:2:1:1 à 2,21 , 2,30 ô (groupes N N-), 2,59 ô , 2,73 ô (CH3), 3,70 6 (CH2), 6,59 ô (H en position 6) et 8,10 6 (H en position 2). Exemple 14 5,7-diméthyl-3-nitropyrazolo[1,5a]pyrimidine (22) On dissout 1,0 g (6,8 mmoles) de 5,7-diméthylpyra zolo[1 ,Sa]pyrimidine dans 10 ml d'acide sulfurique en maintenant la température au-dessous de 5 . On ajoute goutte à goutte 4 ml d'acide nitrique fumant (densité 1,5) à la solution sulfurique froide, en agitant correctement. Pendant cette addition, la température est maintenue au-dessous de 100. Lorsque l'addition est terminée, on agite la solution à la température ambiante pendant 45 mn puis on l'ajoute à 100 g de glace. On sépare par filtration le produit précipité, on le lave correctement à liteau et on le déshydrate. Par recristallisation dans le méthanol, on obtient 0,75 g (57 %) de produit analytiquement pur fondant à 156-157 . Analyse : (C8H8N402) C, H, N Résonance magnétique nucléaire (CDCl3) singulets dans la proportion de 3:3:1:1 à 2,80 # (CH3), 2,85 ô (CH3), 7,04 b (H en position 6) et 8,76 6 (H en position 2). Exemple 15 3-amino-5,7-diméthylpyrazolo[1,5agpyrimidine (23) On ajoute 5 ml de HOAc et 0,25 ml de catalyseur à 10 % de palladium fixé sur du carbone à une solution du dérivé nitré de l'exemple 22 [5,0 g (26 mmoles)3 dans 50 ml d'éthanol. On hydrogène le mélange résultant à la température ambiante pendant 16 heures. On filtre le mélange sur "Celite" et on évapore à sec sous pression réduite. On dissout l'huile résiduelle dans 100 ml d'eau, on alcalinise la solution à lthydroxyde d'ammonium puis on l'extrait au chloroforme (trois fois 35 ml). les extraits chloroformiques rassemblés sont déshydratés sur du sulfate de sodium et chromatographiés sur de l'alumine basique. Par évaporation de l'éluant chloroformique, on obtient 2,7 g (64 %) de produit en cristaux rouges fondant à 133-135 (décomposition). Analyse : (C8H10N4) C, H, N Exemple 16 3-acétamido-5,7-diméthylpyrazolo[1,5a]pyrimidine (24) On chauffe au bain-marie bouillant pendant 10 minutes une solution de 2,6 g (16 mmoles) du dérivé 3-aminé de l'exem- ple 15 dans 50 ml de Ac20, puis on la laisse refroidir à la température ambiante. On sépare par filtration le produit cristallin et on le lave à l'eau puis on le déshydrate. Par recristallisation dans l'eau, on obtient 2,6 g (80 %) de produit analytiquement pur fondant à 175-176 . Analyse : (C10H12N4o) C, H, N Exemple 17 4-oxyde de 3-acétamido-5,7-diméthylpyrazolo[1,5a]pyrimidine On agite à la température ambiante pendant 72 heures une solution du dérivé 3-acétamido de l'exemple 16 [612 mg (3 mmoles)] et 1,2 g d'acide m-chloroperbenzolque à 85 % dans 75 ml de chloroforme. On lave la solution chloroformique avec une solutiondebicarbonate de sodium, on la déshydrate sur du sulfate de sodium et on la chromatographie sur de l'alumine basique. Pao:' évaporation de l'éluant chloroformique, on obtient une substance solide de couleur crème qu'on recristallise dans le méthanol pour obtenir 240 mg (38 %) de produit analytiquement pur fondant à 215-217 (décomposition). Analyse : (C10H12N4O2) C, H, N Exemple 18 3-bromo-5,7-diéthylpyrazolo[1,5a]pyrimidine (25) On prépare ce composé par bromation de 1,75 g (0,01 mole) du composé dialkylique. Par chromatographie sur de l'alu- mine basique avec du chloroforme, on obtient 2,0 g (79 %) d'aiguilles blanches fondant à 64-65 C. Analyse : C % H % N % Calculé pour C10H12N3Br (poids moléculaire 254) 47,24 4,72 16,53 Trouvé : 47?10 4,63 16,71 Résonance magnétique nucléaire (CDCl3) triplet 1,35 # et triplet, 1,43 # (groupe éthyle en positions/C-5 et C-7 ; quadruplet, 2,98ô et quadruplet, 3,10 # (groupes éthyle en position C-5 et C-7 ; singulet, 6,63 # (C6-H) et singulet, 8,08 # (C2-H), intégration 3:3:2:2:1:1.On n'observe aucun couplage pour les singulets à 6,63 # et 8,08 # Exemple 19 3-bromo-5,7-di-n-propylpyrazolo[1,5a]pyrimidine (26) On prépare ce composé par bromation de 4,06 g (0,02 mole) de l'homologue 5,7-di-n-propylique pour obtenir 3,5 g (62 0) dtaiguilles blanches fondant à 66-67 C après chromatographie sur alumine basique (chloroforme) et recristallisation dans l'éther de pétrole. Analyse : C % H % N % Calculé pour C12E16N3Br (poids moléculaire 282) : 51,06 5,67 14,89 Trouvé : 50,85 5,92 15,11 Résonance magnétique nucléaire (CDCl3) : des groupes propyle apparaissent comme multiplets qui se recouvrent à 1,20 , 1,8 # et 3,0 # ; singulet,6,60 # (C6-H) ; singulet, 8,08 #(C-H). Intégration 6:4:4:1:1. Exemple 20 5-méthyl(éthyl)-7-éthyl(méthyl)pyrazolo[1,5a]pyrimidine (27a et 28a) On prépare ce composé, comme décrit ci-dessus, à partir de 8,3 g de 3-aminopyrazole et de 11,4 g d2hexane-2,4-dione dans l'éthanol avec une quantité catalytique de pipéridine. On isole le produit sous la forme dune huile incolore (14,0 g, rendement de 87 %) par chromatographie sur de l'alumine basique, avec du benzène. On obtient une huile bouillant à 173-177 /0,1mm. Spectre de masse M+ = 161. Analyse : C % H % N % Calculé pour C9H11N3 (poids moléculaire 161) : 67,08 6,83 26,08 Trouvé : 66,88 6,94 26,22 le spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl3) révèle la présence de deux isomères, à savoir l'isomère 5-éthyl-7- méthylique et isomère 5-méthyl-7-éthylique, avec prédominance de ce dernier (65:35) ; multiplet, 1,4 6 (deux triplets correspondant aux groupes 5-éthyle et 7-éthyle, multiplet, 3,1 ô (deux quadruplets correspondant aux groupes 5-éthyle et 7-éthyle), singulet, 2,566 (C5-CH3) et singulet, 2,73 6 (C7-CH3), singulet, 6,58 6 (C6-H) et singulet, 6,60 ô (C3-H) couplé avec singulet 8,11 6 (C2-H), et J2,3 = ~ 1,9 hertz. Exemple 21 5-méthyl(n-propyl)-7-n-propyl(méthyl)pyrazolo[1,5a]pyrimidine (27b et 28b) On prépare ce composé à partir de 8,2 g (0,064 mole) dtheptane-2,4-dione et on constate que l'isomère dominant est l'isomère 5-méthyl-7-n-propylique. Rendement : 15 g d'isomères mixtes (86 ), substance semi-solide incolore fondant à 40-450, bouillant à 165-169 /0,1 mm.Spectre de masse M+ = 175o Analyse : C % H % N % Calculé pour C10H13N (poids moléculaire 175) : 68,54 7,48 23,98 Trouvé : 68,31 7,56 23,79 spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl3) multiplet, 1,2 6 (propyle en C-5 et C-7) ; multiplet, 1,8 ô (propyle en C-S et C-7) ; multiplet, 3,0 6 (propyle en C-5 et C-7) singulet, 2,58 6 (CH3 en C-5) et singulet, 2,72 ô (CH3 en C-7) singulet, 6,58 6 (hydrogène en C-6) et singulet 6,63 ô (hydrogè- ne en C-3) couplé avec singulet 8,10 ô (hydrogène en J = 1,9 hertz. 2,3 Exemple 22 3-bromo-7-éthyl-5-méthylpyrazolo[1,5a]pyrimidine (29) On prépare ce composé à partir de 2,6 g (0,063 mole) du mélange d'isomères du composé dialkylique pour obtenir 2,5 g (64 5S) de l'isomère 7-éthyl-5-méthylique pur fondant à 78-79 C. Analyse : C % H % N % Calculé pour C9H10N3Br (poids moléculaire 240) 45,00 4,16 17,50 Trouvé : 44,79 4,38 17,40 Résonance magnétique nucléaire (CDCl3) triplet, 1,43 ô (éthyle); singulet, 2,6 ô (CH3 en C-5) ; quadruplet, 3,10 ô (éthyle) singulet 6,63 # (H en C-6) ; singulet, 8,10 ô (H en C-2). La détermination de isomère qui a été isolé est basée sur les données spectrales de résonance magnétique nucléaire de la 3-bromo-5,7-diméthylpyrazolo[1,5a]pyrimidine, présentant des pics méthyliques à 2,60 ô et à 2,72 ô . le pic à 2,60 6 est attribué au groupe méthyle en position C-5, c'est-à-dire le groupe méthyle le plus proche de l'atome d'azote N4 non impliqué dans la tette de pont. le pic à 2,72 ô est attribue au groupe méthyle en C-7, c'est-à-dire le groupe méthyle le plus proche de l'azote en tête de pont, du fait de son plus grand effet de non-protection, qui est en accord avec des études similaires effectuées par d'autres auteurs. [Y. Makisumi et Collaborateurs, "Chem. Pharm. Bull." 12, 204 (1964)]. Exemple 23 3-bromo-5-méthyl-7-n-propylpyrazolo[1,5a]pyrimidine (30) On prépare ce composé à partir de 1,75 g (0,01 mole) du composé 5,7-dialkylique (isomères mixtes, qu'on purifie par chromatographie sur de l'alumine basique avec du chloroforme. On obtient une huile incolore qui se solidifie aussit8t en cristaux blancs, lesquels donnent,par recristallisation dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole (1:25), des aiguilles blanches fondant à 88-890C (1,20 g), 48 %). Analyse: C % H % Calculé pour C10H12N Er (poids moléculaire 254) : 47,24 4,72 16,53 Trouvé : 47,30 4,81 16,60 Résonance magnétique nucléaire (CDCl3) triplet, 1,05 ô (propyle); multiplet, 1,8 ô (propyle) ; singulet,2,64 6 (CF3 en C-5) ; triplet, 3,10 6 (propyle) ; singulet, 6,59 # (H en C-6) ; singulet 8,05 ô (H en C2). Exemple 24 7-éthyl-5-méthyl-3-nitropyrazolo[1,5a]pyrimidine (31) On refroidit au bain de glace 10 ml diacide sulfurique concentré (densité 1,94) et on ajoute avec précaution, en agitant, 3,2 g (0,02 mole) de l'isomère 7-(5)-(7)-méthyli- que. Lorsque la température est stabilisée à +15 C, on ajoute goutte à goutte 7 ml acide nitrique concentré (densité 1,35) en maintenant la température à +150C pendant toute la durée de l'addition. Ensuite, on laisse la solution se réchauffer à la température ambiante et on continue d'agiter pendant 15-20 heures (une nuit). On verse ensuite la solution jaune avec précaution sur 200 g de glace, tout en agitant, et le produit précipite.La filtration est difficile, si bien qu'on extrait le produit de la phase aqueuse avec du chlorure de méthylène (100 ml) qu'on lave la phase organique avec de 11 eau (100 ml) et qu'on la déshydrate sur du sulfate de sodium. Par évaporation du solvant, on obtient une substance semi-solide foncée qu'on soumet plusieurs fois à une recristallisation fractionnée dans un mélange de méthanol et d'eau pour obtenir 1,30 g de l'isomère 7-éthyl-5-méthyl-3-nitro pur en aiguilles jaunes fondant à 127-128 C. Analyse : C % Ho Calculé pour C9H10N402 (poids moléculaire 206) : 52,42 4,85 27,18 Trouvé : 52,45 5,11 27,11 Résonance magnétique nucléaire (DMSO-d6) triplet, 1,40 6 (éthyle en position C-7) ; singulet, 2,70 6 (méthyle en position C-S ; quadruplet,3,2 ô (éthyle en position C-7) ; singulet, 7,35 6 (H en position C-7 ; singulet, 8,98 6 (H en position C-2). Exemple 25 3-carbéthox--7-éthyl-5-méthyl-pyrazoloZ 1,5g pyrimidine (32) On prépare ce composé en chauffant au reflux 3,15 g (0,02 mole) de 3-amino-4-carbéthoxypyrazole LC.C. Cheng., "J. HetO Chem." 5, (1968) et J. Druey, PO Schmidt, "Chem. Abst.", 53, 10262e7 et 2,3 g (0,02 mole) d'hexane-2,4-dione dans 20 ml d' éthanol avec une quantité catalytique de pipéridine (2 gouttes)pendant 15-20 heures . On chasse le solvant par distillation sous pression résuite (trompe à eau) et on triture l'huile incolore restante avec un mélange d'éther et de pentane, on verse le solvant par décantation et on reprend 11 huile insoluble dans du chloroforme, puis on effectue la chromatographie sur de l'alumine basique, avec du chloroforme. On obtient une huile incolore par évaporation du solvant et, par trituration à l'éther de pétrole (30-60 ) et refroidissement au bain de glace, on obtient des cristaux blancs fondant à 33-38 C. le spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl3) révèle la présence de deux isomères que laissait supposer la large gamme de bas points de fusion. Après plusieurs recristallisations dans le benzène, on obtient 1,3 g de l'isomère 7-éthyl-5-méthylique exempt de l'isomère 7-méthyl-5-éthylique, fondant à 67-68 C. Analyse : C % H % Calculé pour C12H15N3O2 (poids moléculaire 233) 61,78 6,48 18,02 Trouvé : 61,95 6,60 18,23 Résonance magnétique nucléaire (CDCl3) triplet, 1,43 # (deux radicaux CH3 terminaux du groupe éthyle et de l'ester éthylique superposés) ; singulet 2,7 ô (CH3 en position C-5) ; quadru plet,4,456 (ester éthylique) ; singulet, 6,75 # (H en position C-6) ; singulet, 8,50 # (H en position C-2). Exemple 26 5-méthyl-7-phénylpyrazolo[1,5a]pyrimidine (33) On prépare ce composé de la manière usuelle, à partir de 8,1 g (0,05 mole) de 1-phénylbutane-1 ,3-dione, pour obtenir un produit brut qu'on chromatographie sur de l'alumine basique avec un mélange d'éther et de chloroforme (9:2) ; on obtient des lamelles blanches en quantité de 1,3 g (12,7 %), fondant à 70-71 après recristallisation dans l'éther de pétrole. le spectre de résonance magnétique nucléaire démontre que ce produit est 11 isomère 5-méthyl-7-phénylique pur. Analyse : C % H % N % Calculé pour C13H11N3 (poids moléculaire 209,3) : 74,62 5,30 20,08 Trouvé : 74,77 5,20 20,21 Résonance magnétique nucléaire (CDCl3) : singulet, 2,82 ô (CH3 en position C-5) ; singulet couplé, 6,71 # (H en position C-3) ; singulet, 7,10 ô (H en position C-6) ; multiplet 7,80 ô et 8,15 ô (diagramme ABX du groupe phényle en C-7) et singulet couplé, 8,03 6 (H en position C-2). J2 3 = 2,1 hertz. Exemple 27 5-méthyl-7-hydroxypyrazolo/ 1 Sjapyrimidine (34) On prépare ce compose à partir de D-aminopyrazole (1) et d'acétylacétate éthylique, par chauffage au reflux dans l'éthanol avec une quantité catalytique de pipéridine, en suivant le mode opératoire décrit par Y. Makisumi [ "Chem. and Pharm. Bull." Japon, 10, 612 (1962)]. Rendement : 80 %, poudre blanche fondant à 297-2980C (la littérature indique 298 C). Exemple 28 3-éthyl-7-hydroxy-5-méthylpyrazolo[1,5a]pyrimidine (35) On agite à la température ambiante pendant 10 mn une solution de 14,6 g (0,112 mole) d'acétylacétate d'éthyle et de 12,0 g (0,108 mole) de 3-amino-4-éthylpyrazole (composé 5) puis on dilue la solution par addition de 100 ml d'acide acétique cristallisable. On agite le mélange résultant et on le chauffe au reflux pendant trois heures, puis on le laisse refroidir à la température ambiante. On ajoute le mélange à 200 ml d t acétate éthylique et on sépare les produits par filtration. On sépare les produits solides par filtration et on les purifie par recristallisation dans de l'éthanol aqueux, ce qui donne 14,7 g (77 %) de produit analytiquement pur ayant un point de fusion de 290292o. Analyse : Calculé pour (C9H11N302) C, H, N Exemple 29 5-méthyl-7-chloropyrazolo[1,5a]pyrimidine (36) On prépare ce composé à partir du dérivé 7-hydroxy correspondant dans de l'oxychlorure de phosphore au reflux, de la manière indiquée par Y. Makisumi (ibid.). On purifie le produit par sublimation et recristallisation dans 11 éther de pétrole. Rendement : 20 % par chloration sur une grande échelle (0,5 mole) ; aiguilles incolores à odeur de moisi, fondant à 39-400C (la littérature indique 40 C). Exemple 30 7-chloro-3-éthyl-5-méthylpyrazolor1,5a7pyrimidine (36a) On agite et on chauffe au reflux pendant une heure une suspension de 8,85 g (50 mmoles) de 3-éthyl-7-hydroxy 5-méthylpyrazolcEl ,Sa7pyrimidine (35) et de 10 ml de N,N- diméthylaniline dans 100 ml d'oxychlorure de phosphore. Après cette période de temps, on élimine sous vide lwoxychlorure de phosphore en excès en utilisant le bain-marie bouillant comme source de chaleur. le sirop résiduel est ajouté lentement, sous agitation correcte, à 200 g de glace pilée. La solution résultante est extraite avec trois fois 150 ml d'éther absolu et les phases rassemblées d'extraction à l'éther sont lavées avec trois fois 100 ml de solution de bicarbonate de sodium puis avec 100 ml d'eau.Ma phase d'extraction à l'éther est déshydratée sur du sulfate de sodium anhydre puis évaporée à sec. le dérivé chloré brut résultant est purifié par recris puis tallisation dans le n-heptane/par sublimation sous vide à 1201400 (0,1 mm) en donnant 8,6 g (90 %) de produit analytiquement pur ayant un point de fusion de 61-62 . Analyse: Calculé pour (C9H10N3Cl) N Exemple 31 7-diéthylamino-5-méthylpyrazolo[1,5a]pyrimidine (37) On prépare ce composé à partir de 840 mg (0,005 mole) du composé 7-chloro(36) et de 730 mg (0,00 mole) de diéthylamine. On isole le produit de la manière usuelle pour obtenir 700 mg (69 %) de lamelles jaunâtres fondant à 75-770C après recristallisation dans un mélange de méthanol et d'eau. Analyse : C % H % Calculé pour C11H16N4 (poids moléculaire 204,27) : 64,67 7,90 27,43 Trouvé : 64,31 8,05 27,22 Exemple 32 5-méthyl-7-pipéridinopyrazolo[1,5a]pyrimidine (38) On prépare ce composé à partir de 840 mg (0,005 mole) du précurseur 7-chloro (36) et de 840 mg (0,010 mole) de pipéridine pour obtenir 840 mg (rendement 78 %) de paillettes de couleur ivoire fondant à 78-790C après recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'eau. Analyse : C % H % Calculé pour C12H16N4 (poids moléculaire 216,28) : 66,64 7,46 25,91 Trouvé : 66,93 7,52 26,14 Spectre de masse M+ = 216 ; spectre ultraviolet (MeOH) # max. (log Z max.) à 225 (4,50), 2,80* (3,64), 290* (3,73), 320 (3,94) mu * épaulement. Exemple 33 5-méthyl-7-n-octylaminopyrazolo[1,5a]pyrimidine (39) On prépare ce composé à partir de 840 mg (0,005 mole) du composé 7-chloro-5-méthylique (36) analogue et de 1,30 g (0,010 mole) de n-octyl-amine et on obtient 255 mg (38 %) de lamelles blanches fondant à 48-500C. Analyse : C % H % N % Calculé pour C15H24N4 (poids moléculaire 260,37) 69,19 9,29 21,52 Trouvé : 69,28 9,31 21,71 Exemple 34 7-hydrazino-5-méthylpyrazolo[1,5a]pyrimidine (40) On prépare ce composé à partir de 1,0 g du dérivé 7-chloro (36) qu'on chauffe au reflux dans 30 ml d'éthanol contenant 6 ml déshydrate d'hydrazine à 85 %. Après deux heures de reflux, on concentre la solution à 10 ml (évaporateur rotatif) puis le produit se sépare sous la forme de cristaux. tes cristaux sont lavés avec 5 ml d'éthanol froid en donnant 420 ing de lamelles blanches fondant à 228-230 (décomposition). Un produit analytique est recristallisé dans méthanol. Analyse : C % H % N % Calculé pour C N (poids moléculaire 63,16) : 51,50 5,57 42,92 Trouvé : 51,55 5,61 43,20 Résonance magnétique nucléaire (d6-DMSO), singulet, 2,44 6 (groupe méthyle en position C-5) ; singulet, 4,72 # (NH du groupe hydrazino ; singulet 6,26 # (H en position C-3 couplé avec singulet 8,03 6 (H en position C-2) ; singulet 6,33 ô (H en position C-6) ; large singulet 8,82 ô (NH du groupe hydrazino)O Constante de couplage J2,3 = 2,5 hertz. Exemple 35 7-(2-N,N'-isopropylidènehydrazino-5-méthylpyrazolo[1,5a]pyrimidine (41) On chauffe au reflux pendant 4 heures un mélange de 1,1 g du composé 7-hydrazino (40) correspondant, 100 ml d'acé tonei de qualité "réactif", et 20 ml de solution éthanolique de gaz chlorhydrique Après refroidissement, on sépare par filtration la substance insoluble et on la recristallise dans méthanol ; son point de-fusion est de 257-2580C (rendement 20 %). Analyse : C % H % N % Cl % Calculé pour C20H27N10Cl (poids moléculaire 442;5) (hémichlorhydrate) 54,23 6,10 31,63 8,02 Trouvé : 54,01 6,32 31,44 7,86 Résonance magnétique nucléaire (acide trifluoracétique) singulet, 2,58ô (E en position C-5) ; singulet 2,88ô singulet, 7,6 6 (H en position C-3) couplé à singulet 8,6 6 (H en position C-2) ; singulet, 7,2 6 (H en position C-6) J2,3 = 2,5 hertz. Exemple 36 7-B-hydroxyéthylamino-5-méthylpyrazolo[1,5a]pyrimidine (42) On prépare ce composé à partir de 300 mg du composé 7-chioro (36) correspondant, qu'on chauffe au reflux pendant 3 heures dans 10 ml d'éthanol contenant 100 mg de 2-aminoéthanol (monoéthanolamine). Par évaporation de la solution (évaporateur rotatif) et recristallisation du résidu solide dans un mélange de méthanol et d'éther, on obtient 175 mg de cubes de couleur blanc-jaune fondant à 162-1630C. On constate que ce composé est très hygroscopique. Analyse : C % H % N % Calculé pour CgH12N40 (poids moléculaire 164,20) : 65,83 7,37 17,06 Trouvé : 65,37 7,42 13,23 Résonance magnétique nucléaire (d6-DMSO) singulet, 2,40 6 (CH3 en position C-5) ; multiplet, 3,4 à 3,75 6 (-CH2-CH2de la fonction amine) ; large singulet, 5,0 6 (OH) ; singulet 6,12 # (H en position C-6) ; singulet 6,316 (H en position C-3) couplé à singulet 8,05 ô (H en position C-2) ; large singulet 7,55 6 (NH). Exemple 37 N-[5-méthylpyrazolo[1,5a]pyrimidine-7-yl]glycine (43) On dissout 300 mg du précurseur 7-chîcro (36) dans 10 ml d'éthanol et on mélange la solution avec 130 mg de glycine (18 mmoles) dissoute dans une solution aqueuse de 200 mg de carbonate de sodium (19 mmoles) dans 20 ml d'eau. On chauffe le mélange au reflux pendant trois heures, puis on le refroidit pour obtenir 200 mg de paillettes blanches0 Par recristallisation dans un mélange de diméthylformamide et de méthanol, on obtient des cristaux fondant à 305-305,50C en se décomposant. Analyse : C % H % N % Calculé pour C9H10N4O2 (poids moléculaire 206,20: 52,42 4,89 27,17 Trouvé : 52,30 4,98 26,92 Exemple 38 7-éthoxy-5-méthylpyrazolo[1,5a]pyrimidine (44) On ajoute 1,68 g (0,01 mole) de 7-chloro-5-méthylpyrazolo[1,5a]pyrimidine, en agitant une solution de 300 mg de sodium dans 50 mi d'éthanol anhydre, refroidi à 250. On continue d'agiter à 25-300C pendant 24 heures, puis on évapore la solution éthanolique à sec (évaporateur rotatif), on dissout le résidu dans 20 ml d'eau et on ajuste le pH de la solution à 7 avec quelques gouttes d'acide chlorhydrique 2N. On extrait la solution trois fois avec des portions de 20 ml de chloroforme.On déshydrate la solution chloroformique (Na2804) et on évapore pour obtenir le produit sous la forme de cristaux blancs (rendement 67 %) fondant à 146-1480C après recristallisation dans le benzène0 Analyse : C % H % Calculé pour C9H11 N30 (poids moléculaire 177,3) 60,96 6,26 23,83 Trouvé : 61,03 6,09 23,65 Résonance magnétique nucléaire (CDCl3) triplet, 1,63 ô (éthoxy); singulet, 2,586 (CH3 en position C-5) ; quadruplet 4,45 6 (éthoxy), singulet, 6,06 (H en position C-3) couplé avec singulet, 8,13 6 (H en position C-2) ; singulet, 6,53ô(H en position C-3). Constante de couplage J2,3 = 2,5 hertz. Exemple 39 3-éthyl-5-méthyl-7-n-propylar.1inopyrazolo/ 1,5 pyrimidine (45) On agite, à la température ambiante, pendant deux heures, une solution de 0,585 g (3 mmoles) de 7-chloro-3éthyl-5-méthylpyrazolo[1,5a]pyrimidine (37) et de 0,35 g (6 mmoles) de n-propylamine dans 20 mi d'éthanol absolu. Après cette période de temps, on évapore la solution à sec et on triture le résidu avec 30 ml d'eau. Par recristallisation du résidu dans de l'éthanol aqueux, on obtient 0,425 g (64 ) du produit analytiquement pur, qui a un point de fusion de 46-48 . Analyse : Calculé pour (C12H18N4) C, H, N Exemple 40 3-éthyl-5-méthyl-7-n-propox.ypyrazolog1,5a7pyrimidine (46) On prépare une solution de n-propylate de sodium en dissolvant 0,165 g (0,0072 atome-gramme) de sodium métallique dans 40 ml de n-propanol. On agite cette solution à la température ambiante et on ajoute 1,29 g (6,6 mmoles) de 7chloro-3-éthyl-5-méthylpyrazolo[1,5a]pyrimidine (37). On agite la solution résultante à la température ambiante pendant une heure, puis on évapore à sec sous vide à la température ambiante.On extrait le résidu avec de l'éther de pétrole bouillant (60-90 ) (trois fois 15 ml) et on évapore à sec les extraits rassemblés pour obtenir la 3-éthyl-7-(n- propoxy-5-méthylpyrazolo[1,5a]pyrimidine (46) brute. On purifie le produit par chromatographie sur colonne de gel de silice (100 g) en utilisant comme système de solvants un mélange d'éther de pétrole (60-90 ) et d'acétate éthylique à 8:2, pour obtenir 1,11 g (77 %0) du produit analytiquement pur qui a un point de fusion de 92-94 . Analyse : Calculé pour (C127N30) C, H, N. Exemple 41 3-éthyl-7-éthylthio-5-méthylpyrazolo[1,5a]pyrimidine (47) On ajoute 0,5 g (8,06 mmoles) d'éthane-thiol à une solution de 0,165 g (0,0072 atome-gramme :) de sodium métallique dans 15 ml de méthanol anhydre. On agite la solution résultante à la température ambiante pendant 20 minutes, puis on ajoute 1,29 g (6,6 mmoles) de 7-chloro-3-éthyl-5méthylpyrazolo[1,5a]pyrimidine (37). On agite la solution résultante à la température ambiante puis on l'évapore à sec sous vide à 25 C. On extrait le résidu avec trois fois 10 ml d'éther de pétrole (60-900) bouillant et on évapore les extraits rassemblés pour obtenir la 3-éthyl-7-éthylthio5-méthylpyrazolo[1,5a]pyrimidine (47) brute.On purifie le produit par chromatographie sur cblonne de gel de silice (100 g) en utilisant un système de solvant formé d'éther de pétrole (60-90 ) et d'acétate éthylique à 9:1} pour obtenir le produit analytiquement pur que l'on isole sous la forme d'une huile. Analyse : Calculé pour (C11H15N3S) C, H, N Exemple 42 3-brolJlo-7-n-butylamino-5-méthylpyrazolo[1,5a]pyrimidine (48) On prépare la 7-n-butylamino-5-méthylpyrazolo[1,5a]- pyrimidine à partir de 1,68 g (0,01 mole) du composé 7-chloro5-méthylique correspondant et de 1,46 g (0,02 mole) de n-butylamine, et huile obtenue par traitement est utilisée pour la bromation sans autre identification (hormis les spectres). le procédé de bromation est le même que celui qu'on utilise pour les 5,7-dialkylpyrazolo[1,5a]pyrimidines et, après traitement de la manière usuelle, avec recristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole, on obtient le composé 3-bromo, sous la forme de paillettes blanches fondant à 99-100 C ; 1,41 g (50 %). Analyse : C % H % N % Br % Calculé pour C11H15ff4 2E3r (poids moléculaire 315,21): 41,90 4,76 17,77 25,39 Trouvé : 42,16 4,85 17,92 25,11 Résonance magnétique nucléaire (CDCb) : pics pour un singulet à 2,58 g (CR3 en position C-5); un singulet à 5,87 6 (H en position C-6) et un singulet à 7,92 6 (H en position C-2). Exemple 43 3-bromo-7-(2,2'-diméthoxyéthylamino)-5-méthylpyrazolo[1,5a] pyrimidine (49) On prépare ce composé de la même manière que le composé précédent, en faisant réagir le dérivé 7-chloro-5-méthylique (1,68 g, 0,01 mole) avec le diméthylacétal d'aminoacétaldéhyde (2,3 g, 0,021 mole) dans méthanol, en isolant le dérivé 7-(2,2'diméthoxyéthylamino) liquide et en effectuant la bromation de huile avec le N-bromosuccinimide (1,78 g, 0,01 mole) dans 50 ml de chloroforme, puis en isolant le produit comme dans l'exemple précédent. Par recristallisation de la substance solide chromatographiée (chloroforme, sur alumine basique '1Merck"), on obtient de petits cubes de couleur ivoire pilée, en quantité de 2,5 g (79 %), fondant à 134-1350C, après recristallisation dans l'éther de pétrole. Analyse : C % H % N % Br % Calculé pour C11H15N4O2Br (poids moléculaire 315,21) 41,90 4,76 17,77 25,39 Trouvé : 42,16 4,85 17,92 25,11 Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl3) : pics correspondant à un singulet à 2,58 6 (CH3 en position C-5) un singulet à 5,87 6 (H en position C-6) et un singulet à 7,92 ô (H en position C-2). Exemple 44 Préparation de 6-carbéthoxy-7-hydroxy-3-substituant-pyrazolo- [1,5a]pyrimidines (50 à 53) On chauffe au reflux sous agitation pendant deux heures une solution de 4,01 g (18,5 mmoles) d'éthoxyméthylène- malonate de diéthyle et de 18,5 mmoles de 3-amino-4-(substitituant)-pyrazole dans 25 ml d'acide acétique cristallisable. Après cette période de temps, la solution dans l'acide acétique est évaporée à sec sous pression réduite. le résidu est lavé correctement à l'eau puis purifié par recristallisation dans de l'éthanol aqueux pour donner les produits analytiquement purs indiqués sur le tableau suivant Numéro du composé R1 Rende- Point Formule bru- Analyse ment, de fu- te % sion, C 50 H 37 298-9 C9H9N3O3 Connue 51 COOC2H5 57 302-3 C12H13N3O5 C, H, N 52 Br 62 273-5 C9H8BrN3O3 C, H, N 53 C2H5 54 299-301 C11H13N3O3 C, H, N Exemple 45 Préparation des 7-amino-6-carbéthoxypyrazolo[1,5a]pyrimidines (54-57) On chauffe au reflux sous agitation pendant deux heures une solution de 3,15 g (18,5 mmoles) d'éthoxyméthylène cyanacétate d'éthyle et de 18,5 mmoles de 3-amino-4-(substituant)pyrazoles dans 25 nil d'acide acétique cristallisable. Après cette période de temps, la solution dans l'acide. acétique est évaporée à sec sous pression réduite et le résidu est lavé à l'eau.Par recristallisation des produits bruts dans de l:é thanol aqueux, on obtient les produits analytiquement purs qui sont énumérés sur le tableau suivant Point Formule brute Analyse Numéro R1 Rende fudu com- 1 dement, de fu- posé sion, 0C 54 H 71 132-4 C9H10N402 Connue 55 COOC2H5 43 229-33 C12H14N404 C, H, N 56 Br 62 264-6 C9H9BrN4O2 C, H, N (déc.) 57 NO2 6 335-6 C9H9N5O4 C, H, N (déc.) Exemple 46 6-carbéthoxy-7-ch.loropyrazolo[1,5agpyrimidine (58) On agite et on chauffe au reflux un mélange de 42 g (0,203 mole) de 6-carbéthoxy-7-hydroxypyrazolo[1,5a]pyrimidine (composé 50), 55 ml de N,N-diéthylaniline et 500 ml d'oxychlorure de phosphore. Après chauffage au reflux pendant trois heures, on chasse par distillation sous pression réduite l'oxychlorure de phosphore en excès. On ajoute le résidu sirupeux à un kilogramme de glace pilée, en agitant correctement. On extrait la solution aqueuse froide résultante avec trois fois 250 ml d'éther et on lave les phases rassemblées d'extraction à i1 éther avec deux fois 100 ml de solution saturée de bicarbonate de sodium puis avec deux fois 100 ml d'eau et on les déshydrate sur du sulfate anilydre de sodium. Par évaporation de la solution dans l'éther, on obtient 29 g (63 %) de 6-carbéthoxy-7-chloropyrazolo[1,5a]pyrimidine (composé 53) qui a un point de fusion de 87-850. Par recristallisation de ce produit dans le n-heptane, on obtient un échantillon analytique qui a un point de fusion de 85-870. Analyse : Calculé pour (C9H8ClN3O2) C, H, N Exemple 47 6-carbéthoxy-7-chloro-3-éthylpyrazolo[1,5a]pyrimidine (59) On évapore sous vide une suspension de 11,75 g (50 mmoles) de 6-carbéthoxy-3-éthyl-7-hydroxypyrazolo[1,5a]- pyrimidine (53) et de 10 ml de N,N-diméthylaniline dans 100 ml d'oxychlorure de phosphore en utilisant le bain-marie bouillant comme source de chaleur. le sirop résiduel est ajouté lentement, sous agitation correcte, à 200 g de glace pilée.La solution résultante est extraite avec trois fois 150 ml d'éther absolu et les phases rassemblées d'extraction à l'éther sont lavées avec trois fois 100 ml de solution de bicarbonate de sodium puis avec 100 ml d'eau. La phase d'extraction à l'éther est déshydratée sur du sulfate anhydre de sodium, puis évaporée à sec. les dérivés chlorés bruts résultants sont purifiés par recristallisation dans du n-heptane puis par sublimation sous vide à 120-140 (0,1 mm) ; on obtient ainsi 11,8 g (98 ) du produit analytiquement pur, qui a un point de fusion de 38-390. Analyse : Calculé pour (C11H12N302Cl) N. Exemple 48 6-carbéthoxy-7-n-propoxypyrazolo[1,5a]pyrimidine (60) On prépare une solution de n-propylate de sodium dans le n-propanol en dissolvant 1,02 g (0,044 atome-gramme) de sodium métallique dans 200 ml de n-propanol. En agitant correctement, on ajoute à la solution de n-propylate de sodium, 10,0 g (44,4 mmoles) de 6-carbéthoxy-7-chloro-pyrazolo [1,5a]pyrimidine (composé 58). On chauffe la solution résultante à 35 pendant deux heures puis on ltévapore à sec à 350 sous pression réduite. On lave le résidu avec de l'eau puis on le recristallise dans de méthanol aqueux pour obtenir en un rendement de 48 %, le produit analytiquement pur qui a un point de fusion de 127-1290. Analyse : Calculé pour (C12H14BrN3O3) C, H, N. Ee49 6-carbéthoxy-7-(amino substitué)-pyrazolo[1,5a]pyrimidines (61-64,66) On agite pendant deux heures, puis on dilue avec 100 ml d'eau une solution de 4,0 g (17,5 mmoles) de 6-carbé thoxy-7-chloro-pyrazolo[1,5a]pyrimidine (composé 58) et 35,0 mmoles d'amine substituée dans 40 ml d'éthanol absolu. On refroidit la solution résultante pendant environ 18 heures et on sépare par filtration les 6-carbéthoxy-7-(amino substitué) pyrazolo[1,Sa]pyrimidines brutes.0n purifie ces produits par recristallisation dans de méthanol aqueux pour obtenir les produits analytiquement purs énumérés sur le tableau suivant Numéro R2 Rende- Point Formule Analyse du com- ment, de fu- brute posé % sion, C (61) NH-CH2-CH3 98 78-80 C11H14N4O2 C,H,N (62) NH-CH2-CH2-CH3 71 60-2 C12H16N4O2 C,H,N (63) N(C2H5)2 63 42-4 C13H18N4O2 C,H,N (64) NH-CH2-CH2OH 84 178-9 CllH14N403 C,H,N (66) NH-N(CH3)2 87 129-30 C11H15N5O2 C,H,N Exemple 50 N-(6-carbéthoxypyrazolo[1,5a]pyrimidine-7-yl)glycine (65) On agite et on chauffe au reflux pendant 2 heures un mélange de 2,25 g (10 mmoles) de 6-carbéthoxy-7-chloropyra zolo[1,Sa]pyrimidine (composé 58), 1,5 g (20 mmoles) de glycine et 1,06 g (10 mmoles) de carbonate de sodium dans 50 ml d'eau. Après cette période de temps, on refroidit la solution et on l'acidifie à l'acide formique. On sépare le produit brut par filtration, on le lave à l'eau et on le purifie par recristallisation dans un mélange de diméthylformamide et d'eau pour obtenir, en un rendement de 76 , le produit analytiquement pur qui a un point de fusion de 279-2810 (décomposition). Analyse : Calculé pour (C11H12N404) C, H, N Exemple 51 6-carbéthoxy-7-mercaptopyrazolo[1,5a]pyrimidine (67) On agite et on chauffe au reflux pendant deux heures un mélange de 5,50 g (20 mmoles) de 6-carbétho2y-7-chloro- pyrazolo[1,5a]pyrimidine (composé 58) et de 1,67 g (22 mmoles) de thiourée dans 75 nil d'éthanol absolu. Après cette période de temps, on refroidit le mélange et on sépare la substance solide par filtration. On dissout cette substance dans une quantité minimale e de solution diluée d'hydroxyde de sodium (0,1 N), on traite la solution avec du charbon décolorant et on la filtre. On ajuste le pH du filtrat à 1 par addition d'acide chlorhydrique 6N.On sépare par filtration le produit précipité, on le lave à l'eau puis on le recristallise dans l'eau pour obtenir le produit analytiquement pur qui pèse 5,4 g (97 5S) et qui a un point de fusion de 20 & 100. Analyse : Calculé pour (C9H9N302S) : C, H, N. Exemple 52 6-carbéthoxy-7-éthyl-thiopyrazolo[1,5a]pyrimidine (68) On prépare une solution de méthylate de sodium dans du méthanol en dissolvant 0,23 g (0,01 atome-gramme) de sodium dans 20 ml de méthanol absolu. On ajoute 0,7 g (11,3 mmoles) d'éthane-thiol à la solution de méthylate de so- dium en agitant correctement. On agite la solution résultante à la température ambiante pendant 15 mn, puis on y ajoute 2,25 g (10 mmoles) de 6-carbéthoxy-7-chloropyrazolo[1,5a]pyri- midine (composé 58). On agite cette solution à la température ambiante pendant 15 mn, on la chauffe à 450 pendant 15 mn, puis on l'évapore à sec.Par recristallisation du résidu dans du n-heptane, on obtient 925 mg (37 %) de produit analytiquement pur, qui a un point de fusion de 40-410. Analyse : Calculé pour (C11H13N302S) C, H, N. Exemple 53 '-(6-carbéthoxy-3-éthylpyrazolo[1,5agpyrimidine-7-yl)- N N-diméth;ylhvdrazine (69) On agite à la température ambiante pendant une heure, une solution de 0,78 g (3,1 mmoles) de 6-carbéthoxy7-chloro-3-éthylpyrazolo[1,5a]pyrimidine (59) et de 0,2 g (3,4 mmoles) de diméthylhydrazine dissymétrique dans 20 ml d'éthanol absolu. Après cette période de temps, on évapore la solution à sec et on triture le résidu avec 30 ml d'eau. Par recristallisation du résidu dans de méthanol aqueux, on obtient 0,781 g (91 %) du produit analytiquement pur qui a un point de fusion de 74-760. Analyse : Calculé pour (C13H19N502) C, H, N. Exemple 54 6-carbéthoxy-3-éthyl-7-n-propylaminopyrazolo[1,5a]pyrimidine (70) On agite à la température ambiante pendant deux heures une solution de 3 mmoles de 7-chloro-3-éthyl-6-carbéthoxypyrazolo[1,5a]pyrimidine (59) et de 0,35 g (6 mmoles) de n-propylamine dans 20 ml d'éthanol absolu. Après cette- période de temps, on évapore la solution à sec et on triture le résidu avec 30 ml d'eau. Par recristallisation du résidu dans une solution aqueuse d'éthanol, on obtient en un rendement de 91 % le produit analytiquement pur qui a un point de fusion de 62640. Analyse : Calculé pour (C14H20N492) C, H, N. Exemple 55 6-carbéthoxy-3-éthyl-7-n-propoxypyrazolo[1,5a]pyrimidine (71) On prépare une solution de n-propylate de sodium en dissolvant 0,165 g (0,0072 atome-gramme) de sodium métallique dans 40 ml de n-propanol. On agite cette solution à la température ambiante et on ajoute 6,6 mmoles de 6-carbéthoxy7-chloro-3-éthylpyrazolo[1,5a]pyrimidine (59). On agite la solution résultante à la température ambiante pendant une heure, puis on l'évapore à sec sous vide à la température ambiante. On extrait le résidu avec trois fois 15 ml d'éther de pétrole (60-90 ) bouillant et on évapore à sec les extraits rassemblés pour obtenir la 6-carbéthoxy-3-éthyl-7-propoxypyrazolo[1,5a] pyrimidine (71) brute.On purifie le produit par chromatographie sur colonne de gel de silice (100 g) en utilisant comme système de solvants un mélange dtéther de pétrole (60-90 ) et acétate éthylique à 8:2, pour obtenir un produit analytiquement pur qui a un point de fusion de 37-38 . Analyse : Calculé pour C14H19N ;. Exemple 56 6-carbéthoxy-3-éthyl-7-éthylthiopyrazolo[1,5a]pyrimidine (72) On ajoute 0,5 g (8,06 mmoles) dSéthane-thiol à une solution de 0,165 g (0,0072 atome-gramme) de sodium métallique dans 15 ml de méthanol anhydre. On agite la solution résultante à la température ambiante pendant 20 mn, puis on ajoute 6,6 mmoles de 6-carbéthoxy-7-chloro-3-éthylpyrazolo- [1,5a]pyrimidine (59). On agite la solution résultante à la température ambiante, puis on 12 évapore à sec sous vide à ?50C.On extrait le résidu avec trois fois 10 ml d'éther de pétrole bouillant (60-90 ) et on évapore les extraits rassemblés pour obtenir la 6-carbéthoxy-3-éthyl-7-éthylthio- pyrazolo[1,5a]pyrimidine brute (72). On purifie le produit par chromatographie sur colonne de gel de silice (100 g) en utilisant comme système de solvants un mélange d'éther de pétrole (60-90 ) et acétate éthylique à 9:1, pour obtenir en un rendement de 75 % le produit analytiquement pur ayant un point de fusion de 41-42 . analyse : Calculé pour (C13H17N3O2S) C, H, N. Exemple 57 Préparation de 3-bromo-6-carbéthoxy-7-substituantpyrazolo[1,5a]pyrimidines (composés 73-80) On agite à la température ambiante une solution de 6-carbéthoxy-7-(substituant)-pyrazolo[1,5a]pyrimidine (10 mmoles) et de 2,47 g (0,03 mole) d'acétate de sodium, dans 2S ml d'acide acétique cristallisable en ajoutant goutte à goutte une solution de 1,60 g (0,01 atome-gramme) de brome, dans 10 ml d'acide acétique cristallisable. lorsque l'addition est terminée, on agite la solution à la température ambiante pendant une heure, puis on l'ajoute à 150 ml d'eau. le mélange résultant est refroidi pendant environ 18 heures et les dérivés 3-bromés bruts (composés 73-80) sont séparés par filtration, lavés à l'eau et recristallisés dans de l'éthanol aqueux, ce qui donne les produits analytiquement purs énumérés sur le tableau suivant Numéro du R2 Rende- Point Formule Analyse composé ment, de fu- brut % sion, C 73 O-CH2-CH-CH3 48 127-9 C12H14BrN3O3 C,H,N, 74 NH-CH2CH3 60 108-10 C11H13BrN4O2 C,H,N 75 NH-CH2-CH2-CH3 95 77-9 C12H15BrN4O2 C,H,N 76 N(C2H5)2 81 58-60 C13H17BrN4O3 C,H,N 77 NH-CH2-CH2OH 96 171-3 C11H13BrN4O3 C,H,N 78 NH-CH -COOH 77 262-4 C11H11BrN4O4 C,H,N (dec,) 79 NH-N(CH3)2 51 175-7 C11H14BrN5O5 C,H,N (déc,) 80 S-CH2-CH3 54 84-6 C11H12BrN3O2S C,H,N Exemple 58 6-éthoxy-3-éthyl-7-hydroxy-pyrazolo[1,5a]pyrimidine (81) On agite à la température ambiante pendant 10 mn, puis on dilue par addition de 100 ml d'acide acétique cristallisable, un mélange de 0,112 mole d2a-éthoxy-a-formyl- acétate dtéthyle et de 12,0 g (0,108 mole) de 3-amino-4éthylpyrazole (composé 5).On agite le mélange résultant et on le chauffe au reflux pendant 9 heures, puis on le laisse refroidir à la température ambiante. On ltajoute à 200 ml d'acétate éthylique et on sépare les produits par filtration. le produit, séparé par filtration, est purifié par recristallisation dans de l'éthanol aqueux et on obtient 13,2 g (59 %) de produit analytiquement pur qui a un point de fusion de 261-263 . Analyse : Calculé pour (C10H13N3O2) C, H, N Exemple 59 7-chloro-6-éthoxy-3-éthylpyrazolo[1,5a]pyrimidine (82) On agite et on chauffe au reflux pendant une heure une suspension de 50 mmoles de 6-éthoxy-3-éthyl-7-hydroxy- pyrazolo[1,5a]pyrimidine (81) et de 10 ml de N,N-diméthyl- aniline dans 100 ml dtoxychlorure de phosphore. A la fin de cette période de temps, on élimine sous vide ltoxychlorure de phosphore en excès en utilisant le bain-marie bouillant comme source de chaleur. On ajoute lentement le sirop résiduel, en agitant correctement, à 200 g de glace pilée.On extrait la solution résultante avec trois fois 150 ml éther absolu et on lave les phases rassemblées d'extraction à l'éther avec trois fois 100 ml de solution de bicarbonate de sodium puis avec 100 ml d'eau. La phase d'extraction à l'éther est déshydratée sur du sulfate de sodium anhydre, puis évaporée à sec. le dérivé chloré brut résultant est purifié par recris le tallisation dans/n-heptane puis par sublimation sous vide à 120-140 (0,1 mm) ; on obtient 9,11 g (81 %) de produit analytiquement pur qui a un point de fusion de 60-610. Analyse : Calculé pour (C10H12N30 Cl) C, H, N. Exemple 60 6-éthOxy-3-éthyl"7-éthyltshiopyrazolo[1,5a3pyrimidine (83) On ajoute 0,5 g (8,06 mmoles) d'éthane-thiol à une solution de 0,165 g (0,0072 atome-gramme) de sodium métallique dans 15 ml de méthanol anhydre. On agite à la température am- biante pendant 20 mn la solution résultante, puis on y ajoute 1,48 g (6,6 mmoles) de 7-chloro-6-éthoxy-3-éthylpyrazolo [1,5a]pyrimidine (82). On agite la solution résultante à la température ambiante puis on évapore à sec sous vide à 2TOC. On extrait le résidu avec trois fois 10 ml dtéther de pétrole bouillant (60-900) et on l'évapore à sec sous vide à blés pour obtenir la 6-éthoxy-3-éthyl-7-éthyl-thiopyrazolo [1,5a]pyrimidine brute (83).On purifie le produit par chromatographie sur colonne de gel de silice (100 g) en utilisant comme système de solvants un mélange d'éther de pétrole (60900) et d'acétate éthylique à 9:1 et on obtient en un rendement de 66 % le produit analytiquement pur que Iron isole sous la forme drune huile. Analyse : Calculé pour (C12H17N30S) C, H, N. Exemple 61 6-éthOxy-3-éthyl-7-n-propylamino-pyrazolo[1,5a]pyrimidine (84) On agite à la température ambiante pendant deux heures une solution de 675 mg (3 mmoles) de 7-chloro-6-éthoxy 3-éthylpyrazolo[1,Sa]pyrimidine(82) et de 0,35 g (6 mmoles) de n-propylamine dans 20 ml dtéthanol absolu. Après cette période temps on évapore la solution à sec et on triture le résidu avec 30 ml dreau. Par recristallisation du résidu dans de méthanol aqueux, on obtient 503 mg (65 %3 de produit analytiquement pur, qui a un point de fusion de 56-58 . Analyse : Calculé pour (C13H2og40) C, H, N. Exemple 62 6-éthoxy-3-éthyl-7-n-propoxypyrazolo[1 ,Sa]pyrimidine (85) On prépare une solution de n-propylate de sodium en dissolvant 0,165 g (0,0072 atome-gramme) de sodium métallique dans 40 ml de n-propanol. On agite cette solution à la température ambiante et on ajoute 1,48 g (6,6 mmoles) de 7-chloro 6-éthoxy-3-éthylpyrazolo[1,5a]pyrimidine (82). On agite la solution résultante à la température ambiante pendant une heure, puis on l'évapore à sec sous vide à la température ambiante. On extrait le résidu avec trois fois quinze millilitres d'éther de pétrole bouillant (60-90 ) et on évapore à sec les extraits rassemblés pour obtenir la 6-éthoxy-3-éthyl-7-n-propoxypyrazolo[1,5a]pyrimidine (85) brute. On purifie le produit par chromatographie sur colonne de gel de silice (100 g) en utilisant comme système de solvants un mélange d'éther de pétrole (60-90 ) et d'acétate éthylique à 8:2 pour obtenir en un rendement de 78 0 le produit analytiquement pur qui a un point de fusion de 24-2T0. Analyse : Calculé pour (C13H19N302) C, H, N. Exemple 63 Préparation de la N-(7-éthoxy-3-éthylpyrazolo[1 ,5a]pyrimidine- 7-yl)glycine (86) et de la N-(6-éthoxy-3-éthylpyrazolo[1,5a] pyrimidine-7-yl)-ss-alanine (87) On agite et on chauffe au reflux pendant deux heures une solution de 9,3 millimoles de l'amino-acide, 4,9 millimoles de carbonate de sodium et la 7-chloro-6-éthoxy-3-éthylpyrazolo- [1,5a]pyrimidine (87) dans 50 ml d'eau. Après cette période de temps, on refroidit la solution et on l'acidifie par addition d'acide formique. On recueille par filtration la substance solide précipitée, on la lave à l'eau et on la recristallise dans de l'éthanol aqueux pour obtenir les produits analytiquement purs énumérés sur le tableau suivant. Numéro R2 Rendement, Point de Formule Anadu com- % fusion, brute lyse posé C 86 NH-CH2-COOH 81 213-5 C12H16N403 C, H, N 87 SH-CH2-CH2-COOH 60 164-6 C13H N403 18 H,N les résultats indiqués sur les tableaux précédents démontrent que plusieurs des composés de l'invention sont plusieurs fois aussi efficaces, en tant quinhibiteurs de phosphodiestérase, que ne l'est la théophylline. De plus, les résultats indiquent que ces composés sont capables d'une inhibition sélective.Il y a lieu de remarquer qu'on pourrait donner d'autres exemples de composés entrant dans le cadre des définitions indiquées, par exemple des composés dans lesquels R1 est un groupe alkyle autre qu'un groupe éthyle (auquel cas les composés seraient préparés par le mode opératoire des exem ples correspondants donnés ci-dessus, en utilisant le benzoyl acétate d'éthyle comme matière première à la place de l'acétyl- acétate d'éthyle, les résultats obtenus étant tout aussi sa tisfaisants). Toutefois, par souci de brièveté,7on ne donnera pas davantage d'exemples. Exemple 64 les composés de l'invention ont été soumis à des tests d'inhibition de phosphodiestérase, d'après le mode opératoire suivant On isole la 3',5'-cyclo-AMP-phosphodiestérase (PDE) de trois tissus différents et on la purifie comme indiqué ci après. Des produits d'homogénéisation de rein et de poumon de lapin et de coeur de boeuf sont préparés dans un tampon de sac charose-tri s-magnésium et soumis à une centrifugation à basse vitesse pour éliminer les noyaux et les débris cellulaires. On centrifuge ensuite les liqueurs surnageantes à 105 900 g pendant 30 mn, puis on fractionne les liqueurs surnageantes ainsi cen-trifugées enutilisant le sulfate d'ammonium. le pré- cipité qui se forme à saturation de 0-30 % est rassemblé par centrifugation à 20 000 g, dissous dans un tampon de tris magnésium et dialysé pendant environ 18 heures vis-à-vis du mime tampon.On obtient une seconde fraction de S04(NH4)2 en élevant la concentration de la première liqueur surnageaifte à 50 %0. Ces deux fractions de (NH4)2S04, de même que la li queur surnageante provenant de la fraction de 30-50 , sont ensuite titrées, de manière à déterminer l'activité de PDE, d'auprès la méthode de Appleman, "Biochem." 10, 311 (1971). La première fraction extraite de tissus rénal et pulmonaire contient un PDE de faible affinité pour l'APM-3',5'-cyclique (valeur Km élevée). La seconde fraction a une courbe biphasée lorsqu'on effectue une analyse après la méthode de Lineweaver Burk. Ceci indique soit la présence de deux enzymes séparés, l'un ayant une forte affinité et autre une faible affinité pour ltAPOcyclique, soit la présence d'une protéine à deux sites séparés. Appleman (voir ci-dessus) indique que des extraits de cerveau donnent deux enzymes séparés (forte valeur Km et faible valeur Km) que l'on peut séparer par chromatographie sur gel de sépharose. les études d'inhibition reproduites sur les tableaux I et II ont été conduites avec l'enzyme de faible affinité (fraction I , forte valeur Km) extrait de rein ou de poumon de lapin. les études reproduites sur les tableaux III à VI ont été effectués avec l'enzyme de forte affinité (fraction II, faible Km) extrait de poumon ou de rein de lapin et de coeur de boeuf. les valeurs I50 ont été calculées, dans quelques cas,dtaprès la courbe de variation du logarithme de I en fonction du pourcentage de I dans des expériences dans lesquelles on a fait varier la concentration de l'inhibiteur dans une large gamme, à une concentration constante/d'AMP-3',5'-cyclique d'environ 5 x 10-4 M (tableaux I et II) ou 1,6 x 10-7 M (tableaux III et IV). L'activité inhibitrice relative de chaque composé, comparativement à la théophylline, est exprimée par une valeur a. Cette valeur est obtenue en divisant la valeur de I50 obtenue pour le composé particulier dont on effectue l'évaluation. Dans la plupart des cas, les valeurs alpha ont été calculées d'après une étude d'inhibition effectuée avec une seule concentration du composé d'essai, aussi longtemps que l'inhibition produite par cette concentration a été de 20 à 80 %. On calcule la valeur a de la façon suivante Concentration en théophylline donnant une inhibition de (x ') Concentration de la substance d'essai donnant la meme inhibition (x%) La validité de cette méthode a été contrôlée par comparaison des valeurs a obtenues (1) par des mesures à une seule concentration de l'inhibiteur et (2) par des mesures à quatre concentrations de l'inhibiteur (déterminations de I50). On a constaté que des valeurs alpha comparées de cette façon concordent les unes avec les autres avec une marge de 40 %. le mélange basique que l'on fait incuber contient les ingrédients suivants (quantités exprimées en micromoles) 3H-cAMP (activité spécifique d'environ 2180 cmp/micromole), 0,00016 ; tampon tris pH 7,5, 40 ; MgCl2, 0,5 ; enzyme (cM- phosphodiestérase), 5-50 g de protéine ; et une concentration molaire dtinhibiteur de 10-4 à 10-6 ; durée d'incubation de 10 mn, à 300C. A la fin de l'incubation, on chauffe les/mélanges à 900C pendant 2 mn et on ajoute 100 microgrammes de phosphodiestérase de venin de serpent, extraite de Crotalus atrox, puis on fait incuber les tubes pendant 10 mn à 300C.On refroidit ensuite le mélange et on ajoute un millilitre de suspension de "Dowex" 1-2X en particules de 37 à 74 microns, préparée en mélangeant 100 g de la résine avec 200 g d'eau, puis on centri fuge le mélange. On utilise une portion aliquote de la liqueur surnageante pour déterminer le nombre de chocs par minute en utilisant un spectromètre à scintillations pour liquides. On détermine les valeurs au temps "zéro" en utilisant des mélanges incubés dans lesquels cAMP-phosphodiestérase a été omise dès la première incubation. TABLEAU I Inhibition de la 3',5'-cyclo-AMP-phospho- diestérase (PDE) isolée du rein de lapin I50 (théophylline) [M] R1 I50 [M] I50 (théo- &alpha; = I50 (composé) phylline) [M] [M] H* 8 X 10-4 1,6 X 10-4 0,20 COOC2H5@ 1 X 10-3 2,2 X 10-4 0,22 composé 1* 1,6 X 10-3 2,2 X 10-4 0,14 CN 2,5 X 10-4 2,2 X 10-4 0,88 CONH2 3,4 X 10-4 2,2 X 10-4 0,65 CH2NH2 6 @ 10-3 -2,2 X 10-4 0,04 Br 1,0 X 10-4 2,2 X 10-4 2,20 Cl 2,4 X 10-4 3,2 X 10-4 1,33 I 1,3 X 10-4 1,6 X 10-4 1,23 COCH3 2,8 X 10-4 1,6 X 10-4 0,57 CH2N(CH3)2 4,3 X 10-4 2 > 6 X 10-4 0,61 NO2 1,3 X X 10-4 2,2 X 10-4 0,17 NH2 2,5 X 10-3 2,2 X 10-4 0,09 NHCOCH3 6 X 10-3 2,2 X 10-4 0,04 * utilisé à des fins de comparaison seulement. TABLEAU II Inhibition de la 3',5'-cyclo-AMP-phospho- diestérase (PDE) isolée du poumon de lapin I50 (théophylline) [M] &alpha; = I50 (composé) R1 I50 [M] I50 (théophyl- [M] line) [M] H* 2,0 X 10-3 6,4 X 10-4 0,32 CN 9,5 X 10-4 6,5 X 10-4 0,68 CONH2 2,0 X 10-3 6,5 X 10-4 0,32 Br 2,7 X 10-4 6,4 X 10-4 2,4 Cl 2,1 X 10-4 6,5 X 10-4 3,1 I 2,1 X 10-4 7,4 X 10-4 3,5 COCH3 5,0 X 10-4 7,4 X 10-4 1,5 CH2N(CH3)2 1,3 X 10-3 7,4 X 10-4 0,57 * Utilisé à des fins de comparaison seulement. TABLEAU III 5,7-dialkyl-3-(substituant)-pyrazolo[1,5agpyrimidines R4 R2 R1 &alpha;, poumon &alpha;, coeur CH3 CH3 H 0,3 0,2 CH3 CH3 COOEt 0,6 0,4 CH3 CH3 CONH2 0Z5 0,4 CH3 CH3 CH2NH2 CH3 CH3 Br 0,7 1,7 CH3 CH3 Cl 2,2 1,7 CH3 CH3 I 3,5 1,5 CH3 CH3 COCH3 1,0 0,4 CH3 CH3 CH2N(CH3)2 0,3 0,3 CH3 CH3 NO2 0,4 0,2 CH3 CH3 NH2 CH3 CH3 NHCOCH3 0,1 0,1 CH3 CH3 C2H5 2,2 CH3 CH2-CH2-CH3 H 2,1 1,1 CH3 -CH2-CH2-CH3 Br 7 5 6,5 CH2-CH3 -CH2-CH3 H 3,0 1,1 CH3 -CH2-CH3 COOC2H5 1,5 0,5 CH2-CH3 CH2-CH3 Br 7,4 6,0 CH2-CH2-CH3 -CH2-CH2-CH3 Br 5,5 3,0 CH3 CH2-CH3 Br 7,5 4,0 CH3 CH2-CH3 NO2 2,5 0,5 C6H5 CH3 H 3,4 2,4 CH2-CH2-CH3 CH2-CH2-CH3 H TABLEAU IV 5-alkyl-3,7-(pyrazolo disubstitué) [1,5a]pyrimidines R4 R2 R4 a (PDE), a (PDE), poumon coeur CH3 OH C2lls CH3 Cl C2H5 Cl13 NH-CH2-CH2-CH3 C21l5 9,4 Cil3 O-C112-C112-C113 C2H15 - 5,4 CH3 S-CH2-CH3 C2H5 8,9 CH2 N!l-Cil2-CH2-Cil2CH3 Br 1,5 6,0 C113 Nll-CIJ2-CH::2(0Cl{3)2 Br 6,8 4,5 CH3 N(C2H5)2 il 3,2 1,7 CIIgNr , > H 2t4 1,5 Cl13 NH(CII)7 C113 H 9 > 0 3,0 CH3 NH-SH2 H 1,5 O,S Cl13 -Nil N=CeCH3 'Cil3 'H CH3 NH-C112-CH2OH H l-l 0)5 3,7 CH3 Nil-CIi2-COOll H 0,2 2,1 Cl13 -0-CiI2-CH3 H .1,4 1,0 TABLEAU V 6-carbéthoxy-3,7-(pyrazolo disubstitué)-[1,5a]pyrimidines @ @ &alpha; (PDE) &alpha; (PDE). poumon C2H5 OH C2H5 Cl C2H5 NH-N(CH2)2 3,7 124 C2H5 NH-CH2-CH2-CH3 3,6 3,2 C2H5 O-CH2-CH2-CH3 2,4 2,4 C2H5 S-CH2-CH3 13,0 5,5 H OH - 0,5 0,5 H NH2 0,9 1,0 H Cl 0,6 0,6 H OCH2-CH2-CH3 0,6 0,6 H NH-CH2-CH3 4,3 5,2 H NH-CH2-CH2-CH3 5,9 13,0 H N(C2H5)2 1,8 2,0 H NH-CH2-CH2OH 1,5 0,3 H NH-CH2-COOH 1,7 1,2 H NH-N(CH3)2 2,0 1,1 H SH 2t0 1,0 H SCH2-CH3 4,3 0,8 TABLEAU V (suite) R1 R2 a (PDE), a (PDE), poumon rein Br OH 0.,5 1;;0 NH2 - - - - - - Br O-CH2-CH2-CH3 2,7 1,8 Br NH-CH3-CH3 4,0 8,0 Br NH-CH2-CH2-CH3 6,0 7,2 Br NH-N(CH3)2 6,0 6,0 Br NH-CH2-CH2OH 1,3 3,1 Br NH-CH2-COOH 2,4 1,5 Br NH-N(CH3)2 --- -- Br S-CH2-CH3 3,0 4,1 COOC2H5 OH 0,6 0,4 COOC2H5 NH2 1,5 2,0 NO2 NH2 --- -- TABLEAU VI 6-éthoxy-3,7-(pyrazolo disubstitué) [1,5a]pyrimidines R1 R2 &alpha; (PDE), &alpha; (PDE), poumon rein C2H5 OH --------- ---------- C2H5 Cl --------- ---------- C2H5 NH-CH2-CH2-CH3 3,7 3,4 C2H5 O-CH2-CH2-CH3 1,6 1,3 C2H5 S-CH2-CH3 --------- ---------- C2H5 NH-CH2-COOH 0,7 0,4 C2H5 NH-CH2-CH2-COOH 1,0 0,6 les résultats indiqués sur les tableaux précédents montrent que plusieurs des composés de l'invention sont plusieurs fois aussi efficaces que la théophylline en tant qu'in- hibIteurs de phosphodiestérase.De plus, les résultats démontrent que ces composés sont capables d'une inhibition sélective. Il y a lieu de remarquer également qu'on pourrait donner d'autres exemples de composés répondant à la définition indiquée, par exemple des composés dans lesquels R1 est un groupe alkyle autre qu'un groupe éthyle (auquel cas les composés seraient préparés par le mode opératoire des exemples correspondants décrits cidessus, en utilisant un autre alkylnitrile comme matière première à la place du n-butyronitrile), les résultats obtenus étant tout aussi satisfaisants. Toutefois, par souci de brièveté, on ne donnera pas davantage dSexemples. En général, les inhibiteurs de phosphodiestérase de l'invention peuvent entre utilisés pour le traitement de troubles liés à l'administration de l'épinéphrine ou de la nor épinéphrine, parce que dans chaque cas, le résultat obtenu est le maintien de taux élevés de C-AMP, dans le premier cas par retardement de la dégradation de C-AMP et dans le second, par stimulation de sa production. Plusieurs composés de l'invention ont été expérimentés in vivo et ils ont fait preuve de diverses activités dénotant un transport sélectif vers des tissus spécifiques. Ainsi, on a constaté que la 3-cyano-5,7-diméthylpyrazolo[1,5aJpyrimidine inhibe notablement l'agglutination des plaquettes sous l'effet de l'ADP. L'homologue 3-nitro correspondant exerce un effet anticonceptionnel à 25 et 12,5 mg/kg par voie orale, une ac tivité appréciable contre l'oedème et une certaine inhibition de l'agglutination des plaquettes sous l'effet de l'ADP. l'homologue 3-carboxamido de ces composés exerce de meme un effet contre l'oedème et il est très actif contre l'agglutination des plaquettes sous l'effet de l'ADP. La 5,7-diméthyl-3-bromo pyrazolo[1,5a]pyrimidine exerce des effets inhibiteurs contre l'oedème et contre l'agglutination des plaquettes sous l'effet de l'kDP, et elle est en outre douée de propriétés derelaxation musculaire à la dose de 300 mg/kg, trois heures après l'administration. Ce composé exerce également un effet inotrope positif sur le coeur.Il est intéressant de remarquer que la 5,7-diméthyl-3-carbéthoxy-pyrazolo[1,5a]pyrimidine, qui est un composé connu, exerce un effet anticonvulsif à la dose de 100 mg/kg, de mEme qu'un effet inhibiteur sur ltagglutination des plaquettes sous l'action de l'ADP. Une évaluation pharmacologique préliminaire a révélé que le 5,7-diméthylpyrazolo[1,5a]pyrimidine-3-carboxamide, la 5,7-diméthyl-3-iodopyrazolo[1,5a]pyrimidine, la 3-bromo 5,7-diméthylpyrazolo[1,5a3pyrimidine et le 5-isopropylpyrazolo [1,Sa]pyrimidine-7-ol sont doués de propriétés cardiovasculaires intéressantes. Dans la préparation de coeur isolé de Langendorf, ces composés produisent une dilatation coronaire et/ou un effet inotrope positif à des concentrations de 2,5 mg/ml. lorsqurils sont administrés par voie orale à des rats à une dose de 50 mg/kg de poids corporel, le 5,7-diméthylpyrazolo[1,5a]pyrimidine-3-carboxamide, la 3-bromo-5,7-diméthylpyrazolo[1,5a]pyrimidine, la 5,7-diméthyl-3-iodopyrazolo[1,5a]pyrimidine et le 5-isopropylpyrazolo[1,5a]pyrimidine-7-ol abaissent notablement la pression sanguine (10 % ou davantage). A une dose orale de 25 mg/kg, la 5,7-diméthyl-3-iodopyrazolo- [1,Sa]pyrimidine abaisse la pression sanguine de 10 % pendant des périodes atteignant 6 heures. Chez des chiens anesthésiés, la 3-bromo-5,7-diméthyl pyrazolo[1,5a]pyrimidine [5 mg/kg ; perfusion intraveineuse] provoque une augmentation notable du débit cardiaque 30 et 60 minutes après le début de la perfusion (p=0,05). L'accroissement du débit est de 21 % et respectivement de 20 %. le débit cardiaque est maintenu au-dessus des valeurs initiales- pendant deux heures après l2arret de la perfusion. On observe une augmentation similaire (p = 0,005) du volume transporté pendant le même temps. On ne note aucune modification notable de la pression artérielle, de la pression veineuse centrale ou du rythme cardiaque. Une autre évaluation pharmacologique a révélé que la 5,7-diméthyl-3-nitropyrazolo[1,5a]pyrimidine et la 7-hydrazino 5-méthylpyrazolo[1,5]pyrimidine sont douées d'activité anti conceptionnelle chez les souris à une dose orale de 12,5 mg/kg de poids corporel. De nombreuses 3,5,7-(pyrazolo trisubstitué)[1,5a]pyrimidines ont montré une activité anti-inflammatoire (contre l'oedème) lorsqu'elles ont été évaluées au moyen des méthodes décrites par C.A. Winter et Collaborateurs dans "Proc. Exper. Biol. Med.", 111 , 544 (1962). Dans ce test, on attache de l'importance aux composés qui produisent une réduction d'au moins 30 % du volume de la pattelorsqu'ils sont administrés par voie orale à des rats à une dose de 100 mg/kg de poids corporel. Le tableau suivant illustre l'activité que possèdent les divers composés de la présente invention. @ @ Dose, Inhibition du volume de la @@@@, @@@@@@@@@ @@ @ R4 R2 R1 mg/kg patte (%) CH3 CH3 NO2 100 30 CH3 CH3 CONH2 100 38 SI " 50 0 CH3 CH3 Br 100 38 " " " 50 10 CH3 C113 I 100 75 " Il ., 50 54 " " " 25 0 CH3 NH-C4H9 (n) Br 100 50 n If Il 50 0 0 Beaucoup de ces 3,5,7-(pyrazolo trisubstitué)-[1,5a]pyrimidines peuvent être rangées parmi les agents de relaxation de la musculature lisse, ce qui est mis en évidence par le fait qu'on observe une relaxation de préparations d'utérus isolés de cobaye. Le tableau suivant illustre l'activité que possèdent divers composés de la présente invention (on attribue une importance à une réponse positive à des concentrations de 10 mg/ml ou moins). Con centra- Répon R4 R2 R1 tion, se g/ml CH3 CH3 I 10 + N Il 2 + " " " 0,4 CH (CH3) OH H 10 + " " " 2 C6H5 CH3 H 10 + " " " 2 + " " " 0,4 C3H7(n) C3H7(n) H 10 + n N @ 2 + " " " 0,4 C2H5 C2H5 H 10 + " "" 2 CH3 C3H7(n) Br 10 + N n 2 + N N 0,4 C3H7(n) C3H7(n) Br 10 + n n 2 2 - On a également constaté que de nombreuses 3,5,7 (pyrazolo trisubstitué)-[1,5a]pyrimidines inhibent notablement l'agglutination des plaquettes sous effet de ltADP, comme déterminé par la méthode de M.H. Pindell et Collaborateurs, décrite dans "Microvasc. Research", 1, 374 (1969). Dans cet essai, on attribue de l'importance à des composés qui sont capables d'une inhibition à 50 ou plus de 50 % à une concentration de 100 mg/ml.Le tableau suivant illustre l'activité que possèdent divers composés de la présente invention. Concen R4 R2 R1 tration Inhibition,% g/ml CH3 CH3 C=N 100 79 Il Il Il 50 62 " " " 25 31 CH3 CH3 NO2 100 54 te 50 0 41 CH3 CH3 CONH2 100 100 SI et n 10 51 Il Il @ 5 41 CH3 CH3 COOEt 100 59 et n n 50 21 CH3 CH3 Br 100 75 te n n 50 50 CH3 C2H5 NO2 100 72 " " " 50 16 Une évaluation pharmacologique préliminaire de la 7-amino-3-bromo-6-carbéthoxy-pyrazolo[1,5agpyrimidine révèle que ce composé est doué de propriétés imnunosuppressives intéressantes lorsqu'il est administré par voie sous-cutanée à des souris, à une dose de 100 mg/kg. Ce composé est également capable de produire une dilatation coronaire à une concentration de 0,5 microgramme/ml dans une préparation de coeur isolé de cobaye. On n'observe pas d'autres propriétés cardiotropes (absence d'effets chronotropes et inotropes) même à des concentrations de vingt fois la concentration dilatatrice minimale. Une autre évaluation pharmacologique a révélé que la 6-carbéthoxy-7-éthylaminopyrazolo[1,5a]pyrimidine et la 3-bromo-6-carbéthoxy-7-propylaminopyrazolo[1,5a]pyrimidine sont des agents de relaxation de la musculature lisse, comme mis en évidence par leur aptitude à la relaxation d'utérus isolés de cobaye à des concentrations de 10 microgrammes/ml. L'évaluation de la N-(6-carbéthoxy-pyrazolo[1,5a]- pyrimidine-7-yl)glycine a révélé que ce composé est capable de produire une dilatation coronaire à une concentration de 5 microgrammes/ml en l'absence d'autres propriétés cardiotropes (préparation de coeurs isolés de cobayes). La 7-amino-3,6-dicarbéthoxypyrazolo[1,5agpyrimidine stest montrée capable d'exercer un effet inotrope positif à une concentration de 10 microgrammes/ml dans la préparation de coeur isolé de cobaye. La 6-carbéthoxy-7-(ss-hydroxyéthylamino)pyrazolo[1,5a]- pyrimidine empoche la mort anaphylactique lorsqu'elle est administrée par voie orale à des souris à 100 mg/kg en l'absence de propriétés antihistaminiques ou antisérotonine. Onze de ces dérivés carbéthoxy ont été évalués en ce qui concerne leur aptitude àinhiber l'agglutination des plaquettes sous l'effet de l'ADP. Cette évaluation a été effectuée in vitro d'après la méthode décrite par G.V.R. Born et M. J. Cross, dans ttJ. Physiol" 168, 178 (1963). les résultats de ces évaluations, de même qutune comparaison avec l'adénosine utilisée comme témoin, sont indiqués sur le tableau VII. TABLEAU VII 6-carbéthoxy-3,7-(pyrazolo disubstitué)[1,5a]pyrimidines, en tant qutinhibiteurs de l'agglutination des plaquettes sous l'effet de l'ADP Composé R1 R2 Concen- Inhibition, tration, % g/ml 100 64 Adénosine H OH 100 70 50 33 COOC2H5 OH 100 68 50 23 Br OH 100 88 50 34 H NH2 100 94 50. 50 COOC2H5 NH2 100 86 50 47 Br Nil2 100 25 67 12,5 31 H -NH-CH2-CH3 100 86 50 42 H NH-CH2-CH2ON 100 92 50 47 H NH-CH2-COOH 100 72 50 67 25 14 Br NH-CH2-CH3 100 77 50 49 Br NH-CH2-CH2-CH3 100 50 Br NH-CH2-CH2OH 100 72 50 42 Une autre évaluation pharmacologique a révélé que la 6-carbéthoxy-3-éthyl-7-n-propylaminopyrazolo[1,5a]pyrimidine et la 6-éthoxy-3-éthyl-7-éthylthiopyrazolo[1,5agpyrimidine sont capables de produire une dilatation coronaire dans une préparation de coeur isolé de cobaye à des concentrations de 10 g/ml et, respectivement, de 5 g/ml. Cette dilatation coronaire a été observée en l'absence d'autres propriétés car diotropes (absence d'effets chronotrope et inotrope ). Lorsque la 6-carbéthoxy-3-éthyl-7-n-propylamino pyrazolo[1,5a]pyrimidine, ou la 3-éthyl-5-méthyl-7-n-propyl aminopyrazolo[1,5a]pyrimidine est administrée par voie orale à des rats à une dose de 100 mg/kg, on observe que ces composés sont doués d'une activité anti-inflammatoire notable. D'après la méthode décrite par C.A. Winter et Collaborateurs dans "Proc. Exper. Biol. Med." 111, 544-7 (1962), ces composés produisent une réduction de 30 à 40 % du volume de la patte, comme estimé quatre heureeáprès l'administration de la dose. A.B. Richards et Collaborateurs ont décrit dans "Curr. Ther. Res." 11, 587-93 (1963) une méthode d'estimation de l'activité antivomitique de certains composés. En suivant cette méthode, on a constaté que la 5,7-diméthyl-3-éthylpyra- zolo[1,5appyrimidine-7-yl)-N,N,diméthylhydrazine est douée d'une forte activité antivomitive lorsqu'elle est administrée par injection intrapéritonéale à des cobayes àune dose de 100 mg/kg de poids corporel. Lorsque la 5,7-diméthyl-3-éthylpyrazolo[1,5a]pyrimidine ou la 6-éthoxy-3-éthyl-7-éthylthiopyrazolo[1,5a]pyrimidine est administrée par voie orale à des rats à la dose de 25 mgWg on observe que chacun de ces composés est capable d'inhi- ber la formation d'un ulcère sous l'effet d'un effort. D'après les méthodes décrites par D.A. Brodie et Collaborateurs, dans journal of Neuropsychiatry", 4, 388-408 (1968), ces composés inhibent les ulcères dus à un effort, de 60 à 70 %, six heures après l'administration. En suivant les méthodes décrites par B.B. Devine et N. Vas dans "International Archives of Allergy and Applied Immunologr", 39. 156-71 (1970), on a constaté que la N1-(6-car béthoxy-3-éthylpyrazolo[1,5a]pyrimidine-7-yl)N,N-diméthylhydrazine inhibe l'anaphylaxie systémique chez des souris qui ont reçu une dose orale de 50 mg/kg de poids corporel. Une évaluation pharmacologique préliminaire a également révélé que plusieurs composés 3-alkylés de la présente invention sont capables de produire une relaxation de la musculature lisse. D'après la méthode décrite par B. levy et S. Tozzi dans "Journal of Pharmacology and Experimental Thera peutics" 142, 178-84 (1963), on a constaté que plusieurs des composés produisent une relaxation des utérus isolés de cobayes à de faibles concentrations. les résultats de ces études ont été récapitulés sur le tableau VIII. TABLEAU VIII Concentration minimale ef R4 R3 R2 R1 ficace ( g/ml) CH3 H CH3 C2H5 10 CH3 H NH-CH2-CH2-CH3 C2115 2 CH3 H O-CH2-CH2-CH3 C2H5 10 CH3 il S-CH2-CH3 C2H5 10 H COOC2H5 NH-N(CH3)2 C2H5 2 H COOC2H5 O-CH2-CH2-CH3 C2H5 10 H OC2H5 NH-CH2-CH2-CH3 C2H5 10 H OC2H5 S CH2 CH3 C2115 2 RFVENDICAT IONS 1 - Composé caractérisé par le fait qu'il répond à la formule dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkoxycarbonyle, alkyle, carbonitrile, un atome d'halogène. un groupe carboxamido, alcanoyle, aminométhyle, dialkylaminométhyle, nitro, amino ou acétamido, R2 est un groupe alkyle, un groupe OH, un atome de chlore, un groupe NH2, un groupe alkoxy linéaire ou ramifié en C1 à C4, un groupe alkylthio en C1 à C6, de préférence en C1 à C3, un groupe SH, un groupe alkyle ou dialkylamino, un groupe amino cyclique ou substitue, R3 est un atome d'hydrogène, un groupe alkoxycarbonyle ou un groupe alkoxy linéaire ou ramifié en C1 à C4, et Rq est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou phényle, à condition que lorsque l'un des symboles R3 et R1 n'est pas un atome d'hydrogène, l'autre désigne un atome d'hydrogène; que lorsque R2 et R4 désignent des groupes méthyle, R1 ne soit pas un atome d'hydrogène ou un groupe carbéthoxy; qugtorsque R3 est un groupe carbéthoxy et R2 un groupe OH ou amino, R1 ne soit pas un atome d'hydrogène; et que lorsque R4 est un groupe CH3 et R2 un groupe OH, un atome de chlore ou un groupe éthoxy, R1 ne soit pas un atome d'hydrogène. 2- Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il consiste en 3-bromo-5,7-diméthyl-pyrazolo-[1,5a] pyrimidine. 3 - Procédé de préparation de pyrazolog1,5agpyrimidi- nes trisubstituées en positions 3, 5, 7 ou 3, 6, 7, caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir un dérivé de 3-aminopyrazole avec des -dicétones symétriques, des ss-dicé- tones dissymétriques, des ss-cétoesters, l'éthoxyméthylènecyanacétate d'éthyle, l'éthoxyméthylène-malonate de diéthyle et des esters a-formyliques d'acides carboxyliques. 4 - Procédé suivant la revendication 3, caractérisé par le fait que les composés non substitués en position 3 sont traités avec des réactifs électrophiles pour former d'autres pyrazoloJî,Sajpyrimidines trisubstituées en positions 3, 5, 7 et 3,6, 7. 5 - Procéaé suivant la revendication 3, caractérisé par le fait que les composés portant un substituant OH en position 7 sont traités avec l'oxychlorure de phosphore pour former des 7-chloro-pyrazolo[1,5a]pyrimidines disubstituées en positions 3,5 ou 3,6. 6 - Procédé suivant la revendication 5, caractérisé par le fait que les composés 7-chloro sont traités, en outre, avec des réactifs nucléophiles pour former d'autres pyrazolo î,5aJ-pyrimidines trisubstituées en positions 3,5,7 ou 3, 6,7. 7 - Médicament, caractérisé par le fait qu'il est constitué par ou qu'il contient un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 et 2.