FR 2132733 A1 19721124 FR 7212181 A 19720406 La présente invention est dua à Messieurs Jean HANNART -98 advenue Defré, li80 Bruxelles - et Jean hEVY - 108 Avenue d'Epernay, Reims (France) et se rapporte à un procédé de synthèse relatif à la préparation de la Vincine naturelle , elle vise un ensemble d'opérations conduisant à laobtention de dérivés indoli quels nouveaux, lesquels constituent des stades intermédiaires dans la synthèse de la Vincine et de l'épi-16 vincine ainsi que de l'apo-vincine. La présente invention décrit deux procédés de synthèse conduisant avec un bon rendement essentiellement à la Vincine et accessoirement à l'épi-16 vincine et à lapo-vincine et consiste essentiellement en ce que cette préparation a lieu par hemi- synthèse à partir de la (-)méthoxy-i. tabersonine. Selon le premier procédé de synthèse, la (-)methoxy11 tabersonine (I) donne par hydrogénation catalytique presque quantitativement la (-)méthoxy-li vincadifformine (II) ou (-) méthoxy-i1 dihydro-14,15 tabersonine. La (-) méthoxy-ll vincadifformine (II) est traitée rapidement par une quantité équimoléculaire d'un peroxyde-pour la transformer en N-oxy métboxy-ii vincadifformine (III). Cette N-oxy méthoxy-ll vincadifformine (III) est à nouveau traitée par une quantité équimoléculaire d'un peroxyde identique ou non à celui utilisé précédemment, pour obtenir la déhydro-1,2 carbométhoxy-16 hydroxy-16 N-oxy méthoxy-;i aspidospermidine (IV). Enfin, ce composé (IV) est traité avec une quantité équimoléculaire de triphénylphosphine ou avec un autre agent réducteur du groupement N-oxyde dans un milieu acide. Le réarrangement qui se produit conduit à un mélange de Vincine (V), d'épi-16 Vincine (VI) et d'apo-vincine (VII) Par chromatographie, le mélange ainsi obtenu est séparé en deux fractions. La fraction la plus polaire est constituée en majorité de vincine et en minorité d'épi-16 vincine qui peuvent etre séparées par cristallisation. La fraction la moins polaire donne l'apo-vincine. Selon une première variante de l'invention, il est possible d'obtenir directement la déhydro-1,2 carbométhoxy-16 hydroxy-16 N-oxy méthoxy-ll aspidospermidine (IV) sans isoler le stade N-oxy méthoxy-il vincadifformine (III) en traitant de façon prolongée une molécule de (-) méthoxy-ll vincadifformine avec deux molécules de peroxyde. Selon une deuxième variante de l'invention, le fractionnement de (V), (VI) et (VII) peut être effectuépar plusieurs cristallisations successives sans avoir recours à la chromatographie. De façon plus détaillée, les divers stades de l'invention sont atteints de la façon suivante La (-) méthoxy-11 tabersonine dissoute dans un alcool est hydrogénée sous pression ordinaire en présence d'un catalyseur Pt02, Pd/C, Pt/C... jusqu'à absorption du volume théorique. Le catalyseur est séparé de la solution par filtration sur terre de diatomées. La solution est évaporée sous vide. La (-) méthoxy-ll vincadifformine est traitée pendant I à 5 heures par une quantité équimoléculaire d'un peracide à la température ordinaire sous azote, à l'abri de la lumiere, dans un solvant non miscible à l'eau du type aromatique : benzène ou toluène, du type étheroxyde ou du type hydrocarbure chloré aliphatique dérivant du méthane ou de l'éthane - chlorure de méthylène, tétrachlorure de carbone, chloroforme ou trichloréthylène ou tétrachloroéthane. La solution réactionnelle est lavée par une solution aqueuse alcaline pour la priver de la majeure partie de l'agent peroxydant et de ses produits de transformation, puis distillee jusqu'à l'obtention d'un résidu constitué par la N-oxy methoxy- il vincadifformine (III) obtenue avec un rendement voisin de 90 %. Celle-ci peut être transformée telle quelle en (IV) ou elle peut etre purifiee d'abord par cristallisation dans un mélange de solvants légers. F : 1450 avec décomposition à partir de 1220 L JD - 1910 (C = 0,8 methanol) spectre I.R. : bandes caractéristiques du CO ester a insaturé à 1625 et 1690 cm-i Analyse : C22H28O4N2 C H N calculé /c' 68,75 7,35 7,29 trouvé c,0 68,56 7,53 7,16 La (-) N-oxy méthoxy-li vincadifformine (III) peut etre traitée par une quantité équimoléculaire d'un peracide comme dans le premier stade mais pendant I a 5 jours pour obtenir avec un rendement voisin de 80 o la déhydro-~,2 carbométhoxy-16 hydrcxy- 6 N-oxy méthoxy-@@ aspîdospermidine (IV) qui peut entre purifiée par cristallisation dans un solvant léger ou utilisez telle quelle dans 1 stade suivent de l'opération. F : 169-174 [@]D - 101 (C = ,2 méthanol) spectre I.R. : bande CO ester à 1752 cm i et bandes d'insatu ration à 1600 et 1625 cm 1 Analyse : C2 2H2805 N2 calculé % 65,98 7,04 6,99 trouvé S0 65,72 7, in 6,93 Les peracides utilisés dans le deuxieme et le troisième stades peuvent etre identiques ou différents. Ils peuvent etre les suivants : acide peracétique, acide perbenzoïque, acide trifluoroperacétique, acide performique, acide perpntalique, acide métachloroperbenzoique, acide paranitroperbenzolque. Il n'est pas nécessaire d'isoler l'intermediaire (III) mais il faut alors traiter la (-) méthoxy-11 vincadifformine (II) avec une quantité double de molécules de peracide dans les conditions ci-dessus définies pendant un à cinq jours. On obtient alors le produit (IV) avec un rendement voisin de 85 . Le produit intermédiaire (IV) et une quantité équimolé- culaire de triphénylphosphine, jouant le rôle d'agent réducteur du groupement N-oxyde sont mis en solution dans un acide organique liquide de faible poids moléculaire et de préférence l'acide acétique Apres une à deux heures d'ébullition sous azote, la solution est refroidie, diluée par une égale quantité d'eau et lavée par une quantité double de benzene ou d'éther qui enlève le triphénylphospnine oxyde formé. Cette phase organique légère est éliminée par décantation puis la phase aqueuse acide est alcalinisée jusqu'à pH 10 et extraite par un solvant organique tel que le chlorure de méthylène, le chloroforme, l'éther ou le benzène. La phase organique est décantée, lavee avec de l'eau pure, séchée sur un agent déshydratant tel ciue le sulfate de sodium et finalement privée de solvant par distillation. Le résidu ainsi obtenu avec un rendement voisin de 85 , est constitué par un mélange de vincine (V), d'épi-16 vincine (VI) et d'apo-vincine (VII). Pour obtenir chacun de ces produits, le résidu brut issu de la réaction précédente est dissous dans dix parties de benzène et chromatographié sur une colonne de trente parties d'alumine. L'élution est successivement conduite avec du benzène, un mélange benzène-éther (80-20) et de l'éther pur. Par cristallisation dans l'acétone, chacune de ces fractions donne respectivement l'apo-vincine (VII), la vincine (V) et l'épi-16 vincine (VI) dans des proportions respectives voisines de 10 %, 65 /0, 25 %. Si le dernier stade de l'opération est conduit à froid pendant une dizaine d'heures en milieu acétique aqueux contenant 10 % d'eau par exemple, au lieu d'une à deux heures d'ébullition comme il a été précisé ci-dessus, le produit brut de la réaction obtenu avec un rendement voisin de 85 efO renferme alors très peu d > apo-vincine (VII) et est constitué essentiellement de vincine (V) et d'épi-16 vincine (VI) dans les proportions respectives de 3 parties et 1 partie. De ce mélange, la vincine peut être isolée par deux cristallisations dans l'acétone, le méthanol, l'éthanol ou le propanol. Les exemples suivants illustrent, de façon non limitative, les caractéristiques de l'invention 1). (-)Méthoxv-11 vincadifformine (II) à partir de (I) Une suspension constamment agitée de 300 g d'oxyde de platine d'Adams dans 10 litres de methanol est saturée d'hydrogène pendant une heure à temperature et pression ordinaire, puis une solution de 1 kg de méthoxy-ll tabersonine base dans 10 litres de méthanol est rapidement ajoutée et l'agitation est poursuivie. La quantité théorique d'hydrogène est absorbée après 6 heures. Le catalyseur est alors éliminé par filtration sur Kieselghur et le filtrat distille à sec fournit 985 g de dérivé hydrogéné (II) sous forme d'une laque translucide. 2). (-)N-oxv méthoxv-ll vincadifformine (III) à partir de (II) Une solution de 1 kg 250 de (-)méthoxy-ll vincadifformine et de 800 g d' acide paranitroperbenzoique dans 200 litres de benzène sec est laissée sous azote à l'abri de le lumiere. Au bout de quatre heures dans ces conditions, un contrôle par chromatographie sur plaque de gel de silice en couche mince (eluant : benzene 50, methanol 39, éther 10, ammoniaque 1) effectué sur prélèvement montre la disparition totale de la tache bleue primitive que donne la (-)metnoxy-ll vincadifformine avec le réactif à base de sulfate cérique ammoniacal et son remplacement par une autre tache bleue de Rf nettement inférieur.La solution benzénique est alors lavée avec une solution de bicarbonate de sodium et avec de l'eau. après séchage de la solution benzénique et distillation du solvant, on obtient une huile épaisse pesant 1 kg 320 (Rdt : 90 /0) qui donne par cristallisation dans un mélange chlorure de méthylene-éther, la (-) N-oxy méthoxy-ll vincadifformine (III). Fus. 122 -3 1450C. 3). (-)déhydro-1,2 carbométhoxy-16 hydroxy-16 N-oxy methoxy 11 aspidospermidine (IV) à partir de (III). Une solution de 1 kg 300 de (III) et de 800 g d'acide paranitroperbenzoique dans 200 litres de benzène sec est laissée sous azote à l'abri de la lumière. Au bout de quatre jours dans ces conditions, un contrôle par chromatographie sur plaque en couche mince effectué sur un prélèvement montre la disparition totale de la tache bleue primitive que donne la (-) N-oxy méthoxy-ll vincadifformine avec le réactif à base de sulfate cérique ammoniacal et son remplacement par un produit qui n'est pas révélé avec le réactif précité mais qui donne une tache brune avec le réactif de Dragendorff. La solution réactionnelle est alors traitée comme dans l'expérience précédente On obtient finalement une huile épaisse pesant 1 kg 210 (Rdt : 89 fi) qui par cristallisation dans un mélange chlorure de méthylène-éther, donne le produit (IV) cristallisé. Fus. 169-1740C avec décomposition. 4). (-) déhydro-1,2 carbométhoxy-16 hydroxy-16 N-oxy méthoxy 11 aspidosx > ermidine (1V) à partir de (II). Une solution de 1 kg 360 de (-) méthoxy-ll vincadifformine (II) et de 1 kg 600 d'acide paranitroperbenzoique dans 200 litres de benzène sec est laissée cinq jours sous azote à l'abri de la lumière. A ce stade un contrôle par chromatographie sur plaque en couche mince montre la disparition du produit de départ (II) et de l'intermédiaire (III) et leur remplacement par (IV). La solution réactionnelle traitée comme dans les exemples précédents, conduit à l'isolement de 1 kg 250 du dérivé (IV). Rdt : 84 %. Fus. 1690-1740C. 5). Vincine (V), épi-16 vincine (VI) et apo-vincine (VII) à partir de (IV) par réarrangement. Une solution de I kg 000 de (IV) et de 780 g de triphénylphosphine dans iOO litres d'acide acétique pur est chduffée au reflux pendant deux heures. La solution réactionnelle est diluée par un égal volume d'eau glacée et lavée par 50 litres de benzen- qui enlevé 820 g de triphénylphosphine oxyde.Puis elle est alcalinisée pdr du bicarbonate de sodium et extraite par deux fois 50 litres de chlorure de méthylène. Les solutions chlorure de méthylène lavées à l'eau et séchées, fournissent, par distillation, un résidu huileux pesant 950 g (Rdt : 86 %'). Une analyse par chromatographie sur plaque en couche mince révèle, avec le réactif de Dragendorff, la présence dans ce résidu huileux de trois constituants. Ce résidu huileux, dissous dans 10 litres de benzène, est chromatographié sur une colonne de 30 kg d'alumine. Par élutions successives, avec ïe benzène, le mélange benzène-éther 20 % et l'éther pur, on obtient trois fractions qui fournissent respectivement, par cristallisation dans l'acétone, trois produits purs, identifiés par leurs constantes physiques. Vincine Fus. 212-2140C = = = + 36 (pyridine) Spectre U.V. Max. 228 (4,52), 273 (3,86), 296 (3,74) analyse : C22H2804N2 C H 0 N Calculé % 68,75 7,35 16,61 7,29 Trouvé % 68,56 7,53 16,75 7,16 épi-16 vincine Fus. 200-2020C [&alpha;]D = - 36 (pyridine) - 44 (chloroforme) Spectre U.V. max. 228 (4,42), 272 (3,82), 298 (3,66). analyse: C22H28O4N2 C = o N Calculé % 68,75 7,35 i6,61 7,29 Trouvé % 68,62 7,50 i6,7 7,16 Apovincine : / a~iD = + 730 (Pyridine) Spectre U.V. max. 228 (4,32), 28i (3,91) Analyse : C22H26O3N2 C H O N Calculé % 72,10 72-5 13,10 7,65 Trouvé ,6 72,i3 7,20 i2,75 7,92 Bien entendu diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art aux procédés qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs sans sortir du cadre de l'invention. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de la vincine naturelle, caractérisé en ce que cette préparation a lieu par hémisynthèse à partir de la (-) méthoxy-ll tabersonine. 2. Procédé suivant la revendication ï, caractérisé en ce que la (-) méthoxy-11 tabersonine (I) est soumise à une hydrogénation catalytique pour donner presque quantitativement la (-) méthoxy-ll vincadifformine ou (-) méthoxy-11 dihydro-14, 15 tabersonine (II) en ce que le composé (II) est traité rapidement par une quantité équimoléculaire d'un peroxyde pour le transformer en après quoi, ce dernier composé (III) est à nouveau traité par une quantité équimoléculaire d'un peroxyde pour obtenir la :: déhydro-1, 2, carbométhoxy-16 hvdroxy-16 N-oxy méthoxy-ll asDidospermidine (IV) plis ce dernier composé (IV) est traité avec une quantité équi- moléculaire de triphénylphosphine ou un autre réducteur du groupement N-oxyde dans un milieu acide, le réarrangement qui se produit conduisant à un mélange de Vincine (V), d'épi-16 Vincine (VI) et d'apo-vincine (VII) 30 Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que par chromatographie le mélange obtenu est séparé en deux fractions, la fraction la plus polaire étant constituée en majorité de vincine et en minorité d'épi-16 vincine -ces deux composés pouvant être séparés par cristallisa- tion- tandis qus la fraction la moins polaire donne l'apovincine. 40 Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que la déhydro-1,2 carbométhory-16 hydroxy-16 N-oxy méthoxy-16 aspidçspermidine (IV) est obtenue directement en traitant de façon prolongée une molécule de (-) méthoxy-11 vincadifformine avec deux molécules de peroxyde. 5. Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que, en variante, le fractionnement des compo; (V), (VI) et (vit) est effectue par plusieurs cristallisations succes- sives. 6. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que la (-) méthoxy-ll tabersonine dissoute dans un alcool est hy drogAnde sous pression ordinaire en présence d'un catalyseur tel que PtO2, Pd/C, Pt/C jusqu'à absorption du volume théorique, en ce que le catalyseur est séparé de la solution par filtration et la solution est évaporée sous vide. 7. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que la (-) méthoxy-ll vincadifformine est traitée pendant 1 à 5 heures par une quantité équimoléculaire d'un peracide à la température ordinaire sous azote, à l'abri de la lumière, dans un solvant non miscible à liteau du type aromatique : benzène ou toluène, du type étheroxyde ou du type hydrocarbure chloré aliphatique dérivant du méthane ou de ltéthane-chlorure de éthylène, tétrachlorure de carbone, chloroforme ou trichloréthylène ou tétrachloréthane. 8. Procédé suivant la revendication 7, caractérisé en ce que la solution réactionnelle est lavée par une solution aqueuse alcaline pour la priver de la majeure partie de l'agent peroxydant et de ses produits de transformation, puis distillée jusqu'à l'obtention d'un résidu constitué par la N-oxy méthoxy-ll vincadifformine, et en ce que la N-oxy- méthoxy-ll vincadifformine (III) peut être transformée telle quelle en la déhydro-1,2 carbométhoxy-16 hydroxy-16 N-oxy méthoxy-ll aspidospermidine (IV) ou bien peut être purifiée d'abord par cristallisation dans un mélange de solvants légers. 9. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que la (-) N-oxy méthoxy-ll vincadifformine (III) est traitée par une quantité moléculaire d'un peracide pendant 1 à 5 jours pour oDtenir avec un rendement voisin de 80 % la déhydro-l,2 carbométhoxy-16 hydroxy-l6 N-oxy méthoxy-ll aspidospermidine (IV) laquelle peut etre purifiée par cristallisation dans un solvant ouSsilisée telle quelle dans un stade suivant de l'opération. 10. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que l'on peut éviter d'isoler le composé intermédiaire (III) quand on traite la (-) méthoxy-ll vincadifformine (II) avec une quantité double de moîCcuîes de peracide pendant un à cinq jours et l'on obtient alors le produit (IV) avec m rendement voisin de 85 ',vss 11.Procédé suivant la revendication 10, caractérise en ce que le produit intermédiaire (IV) et une quantité Qqiiimolé- culaire de triphénylphosphine, jouant le r81e d'agent réducteur du groupement N-oxyde sont mis en solution dans un acide organique liquide de faible poids moléculaire et de préférence l'acide acétique, et en ce qu'après une à deux heures d'ébullition sous azote, la solution est refroidie, diluée par une égale quantité d'eau et lavée par une quantité double de benzène ou d'éther qui enlève le triphénylphsophine oxyde formé, cette phase organique légère est SliminCe par décantation puis la phase aqueuse acide est alcalinisée jusqu' pH 10 et extraite par un solvant organique tel que le chlorure de méthylne, le chloroforme, l'éther ou le benzène, tandis que la phase organique est décantée, lave avec de l'eau pure, péchée sur un agent déshydratant tel que le sulfate de sodium et finalement privée de solvant par distillation ; le résidu ainsi obtenu avec un rendement voisin de 85 % étant constitué par un mélange de vincine (V), d'épi-16 vincine (VI) et d'apo-vincine (VII) 12. Les dérivés indoliques nouveaux constituent des stades intermédiaires dans la synthèse de la Vincine et de 1'6pi- 16 vincine ainsi que de l'apo-vincine, ces composés étant a) la (-) iéthoxy-ll vincadifformine (II) ou (-) méthoxy-ll dihydro-14,15 tabersonine b) la N-oxy méthoxy-ll vincadifformine (III) c) la déhydro-1,2 carbométhoxy-16 hydroxy-16 N-oxy méthoxy-ll aspidospermidine (IV). 13. A titre de produit nouveau l'épi-16-Vincine.