FR 2165741 A1 19730810 FR 7147024 A 19711228 La présente invention concerne de nouveaux dérivés phénoliques substitués par un cycle à cinq atomes de carbone. L'invention vise également les applications, notamment thérapeutiques de ces dérivés ainsi que leur procédé de préparation. On connaît déjà certains dérivés phénoliques substitués par un groupement cyclopentyle ou cyclopentényle. Suivant un procédé connu, ces dérivés sont préparés par action du cyclopentène sur un composé aromatique tel que le phénol. Cette réaction s'effectue en présence de chlorure d'plus minium ou d'acide sulfurique. Suivant un autre procédé connu, on a fait réagir le cyclopentanol avec les hydrocarbures benzéniques et le phénol. Suivant un troisième procédé connu, on a également préparé des cyclopentényl-phénols par l'intermédiaire du chlorure de cyclopentényle. On a également proposé l'action du crésol sur le cyclopentanol en présence de chlorure de zinc, à une température supérieure à 170 C. Selon une autre méthode, on a également utilisé la réaction de décomposition du p-cyclopentylidène diphénol. On a encore envisagé d'alkyler le phenol par le cyclopentadiène en présence d'acide chlorhydrique ou d'acide phosphorique. Dans auctthe de ces méthodes connues il n'est question de dérives phénoliques cyclopentylés ou cyclopenténylés substitués par au moins deux groupements alkyles. L'expérience a en effet montré que pour ces dérivés, les rendements obtenus en utilisant les méthodes de préparation précitées, sont très faibles et parfois nuls. On a maintenant découvert suivant l'invention que l'on pouvait préparer de nouveaux dérivés phénoliques substitués par un cycle à cinq atomes de carbone avec de bons rendements, le but principal de la présente invention étant de fournir un nouveau médicament antibactérien particulièrement interessant et renfermant en tant que substance active, l'un de ces nouveaux dérivés phénoliques. Suivant l'invention, le dérivé phénolique substitué par un cycle à cinq atomes de carbone est caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale suivante où C représente un cycle cyclopentyle ou cyclopentényle, X un atome dthydrogène, de chlore, de brome ou d'iode et R, Rt un groupe alkyle. L'invention concerne plus particulièrement les composés dont les formules sont indiquées ci-après Cyclopentényl 4 diméthyl 2,5 phénol Cyclopentyl 4 diméthyl 2j5 phénol Chloro 6 cyclopentyl 4 diméthyl 2,5 phénol Bromo 6 cyclopentyl 4 diméthyl 2,5 phénol Iodo 6 cyclopentyl 4 diméthyl 2,5 phénol Cyclopentyl 2 diméthyl 4,5 phénol Cyclopentényl 2 diméthyl 4,5 phénol Chloro 6 cyclopentyl 2 diméthyl 4,5 phénol Bromo 6 cyclopentyl 2 diméthyl 4,5 phénol Iodo 6 cyclopentyl 2 diméthyl 4,5 phénol Cyclopentényl 4 diméthyl 3,5 phénol Cyclopentyl 4 diméthyl 3,5 phénol Chloro 2 cyclopentyl 4 diméthyl 3,5 phénol Bromo 2 cyclopentyl 4 diméthyl 3,5 phénol Iodo 2 cyclopentyl 4 diméthyl 3,5 phénol Tous ces dérivés ont été identifiés par résonance magnétique nucléaire, spectrophotométrie infra-rouge et spectrographie de masse. Ils cristallisent sous la forme de cristaux blancs, leur point de fusion est bas, de l'ordre de 500C pour la plupart. Ces dérivés distillent à une température comprise entre 100 et 1300C sous un vide de 0,1 à 0,2 torr. Certains de ces dérivés ne cristallisent pas, mais forment des huiles. L'invention comprend également l'application des dérivés phénoliques précités à la thérapeutique humaine et vétérinaire. L'expérience a en effet montré que les dérivés conformes-à l'invention présentent des propriétés pharmacologiques particulièrement intéressantes qui les classent parmi les substances antibiotiques à activité à la fois bactériostatique et bagté- ricide. Suivant une version préférée de l'invention, le médicament antibactérique est caractérisé en ce qu'il contient à titre de substance active, le chloro 6 cyclopentyl 4 dimêthyl 2,5 phénol. Ce dérivé s'est en effet révélé comme étant l'antibactérique le plus intéressant et le plus actif de la série considérée. On donne ci-après la description des études pharmacologiques effectuées sur ces nouveaux dérivés. Les essais in vitro, devant mettre en évidence les propriétés bactéricides et bactériostatiques, ont principalement porté sur des souches contenant des germes cocci gram + et plus particulièrement des staphylocoques et des streptocoques ainsi que des bacilles gram + tels que le bacille anthracis et le corynebactérium bovis. Parmi les staphylocoques, on a particulièrement utilisé le staphylocoque de Londres et divers staphylocoques dorés pathogènes résistants aux antibiotiques classiques. Ces derniers staphylocoques ont été isolés de produits pathologiques humains, tels que des pus d'abcès. Ces essais ont eu lieu en milieu liquide et ont été répétés en milieu solide suivant des techniques classiques. Ces essais ont montré cette remarquable propriété que les nouveaux dérivés phénoliques sont à la fois bactéricides et bactériostatiques vis-à-vis des germes précités. On indique ci-après, le résultat des essais obtenus en milieu liquide pour le chloro 6 cyclopentyle 4 diméthyl 2,5 phénol qui s'est montré le plus actif. Les résultats sont exprimés en microgramme par millilitre et donnent la dose minimale active Activité Activité Nature des germes essayés : bacterio- bactiri- statique cide Staphylocoque tondre s 10'1 1 Staphylocoques dorés pathogènes souche A 10-1 1 Staphylocoques dorés pathogènes souche B 1 5 Staphylocoques dorés pathogènes souche c 1 1 Streptocoque faecalis 1 1 Entérocoque 1 1 Bacillus anthracis 10 1 Egalement pour le chloro 6 cyclopentyle 4 diméthyl 2,5 phénol, la détermination de la dose minimale protectrice "in vivo't sur la souris inoculée avec 5 000 doses mortelles de diplococcus pneumoniae groupe I TIL fournies par 1'Institut Pasteur a été trouvée égale à 135 mg/kg de poids d'animal. Suivant l'invention, on a également constaté que les dérivés conformes à l'invention sont doués de propriétés fungicides et fungistatiques, vis-à-vis d'un certain nombre de champignons pathogènes. Les essais ont été effectués suivant les techniques classiques en milieu liquide, plus précisément sur bouillon de Sabouraud. I1 a été montré lors de ces essais, que le dérivé phénpli que le plus efficace est ici encore, le chloro 6 cyclopentyle 4 diméthyl 2,5 phénol. Si l'on compare les propriétés fungistatiques et fungicides de ce dérivé à celles de la mycostatine et de la griséofulvine, lton s'aperçoit que celui-ci est nettement plus actif, comme en témoignent les résultats mentionnés dans les deux tableaux suivants, dans lesquels les doses minimales actives sont exprimées en microgramme par millilitre. - Activité fungistatigue Dérivé Mycostatine Griséofulvine Nature des champignons selon éch. éch. éch. éch. essayés l'in vention 1 2 1 2 vention Aspergillus niger 100 nul 10 nul nul Candida albicans nul - - - - Cryptococcus neoformans 100 - 10 - - Geotrichuin candidum 100 - - - - Microsporum canis 1 10 1 1 10 - Activité fungicide : Dérivé iilycostatine Griséofulvine Nature des champignons selon éch. éch. éch. éch. essayés l'in- 1 2 1 2 vention Aspergillus niger 100 100 10 1000 1000 Candida albicans 1000 100 100 1000 1000 Cryptococcus neoformans 100 100 10 1000 1000 Geotrichum candidum 100 100 100 1000 1000 Microsporum canis 1 10 1 10 10 Le dose de toxicité médiale léthale aiguë (DL50) a été déterminée chez le rat après injection des dérivés conformes à l'invention par voie intrapéritonéale et a été trouvée comprise entre 750 et 1250 mgjkg. La DL50 déterminée chez le rat par administration per os, est supérieure à 1250 mg/kg. La détermination exacte de cette DL50 ne peut être effectuée en raison de la surcharge que cela représente pour 1?organisme des animaux. L'administration des dérivés phénoliques cyclopentylés ou cyclopenténylés durant 100 jours à la dose quotidienne de 250 mg/kg a été bien supportée par les animaux. I1 nta été relevé aucune différence significative dans les courbes de poids, la crase sanguine, les hémogrammes et l'aspect histologique des différents viscères, relativement à des animaux témoins. Le seul point à noter est une légère congestion du foie et du poumon chez les animaux traités : cela stexplique par le fait que ces deux organes jouent un rôle prépondérant dans la détoxification des phénols; D'autre part, on a constaté qutil existe pour les nouveaux dérivés phénoliques un cycle entérohépatique. On peut néanmoins conclure à la suite de ces essais pharmacologiques, à la faible toxicité des dérivés conformes à l'invention. Les remarquables propriétés bactéricides et bactériostatiques ainsi que la faible toxicité de ces dérivés, les destinent tout particulièrenent à leur emploi en tant qutagents thérapeutiques. C'est ainsi que des succès cliniques-ont été obtenus notamment dans le traitement des affections à germes pyogènes gram +, quelles que soient leurs localisations : affections cutanées, tissu interstitiel, nez, gorge, oreille et surtout les voies aériennes. Des essais ont montré en outre que les dérivés phénoliques conformes à l'invention sont inactifs vis-à-vis de la flore intestinale et du colibacille. Cette propriété supplémentaire indique particulièrement les dérivés phénoliques pour les affections microbiennes intestinales. De préférence, on utilisera pour les affections précitées le chloro 6 cyclopentyle 4 diméthyl 2,5 phénol à une dose quotidienne comprise entre 0,05 et 0,5 g selon la nature de l'affec~ tion, le poids et 1'âge du malade. On indique ci-après quelques exemples non limitatifs de formes pharmaceutiques contenant à titre de substance active le chloro 6 cyclopentyle 4 diméthyl 2,5 phénol. Exemple I Pommade contenant de 1 à 10 en poids de substance active en association ou non avec un agent de pénétration cutanée tel que l'eucalyptol ou le myristate d'isopropyle. exemple II: Comprimés, dragées ou gélules contenant 0,05 à 0,25 g de substance active. Exemple III Solution alcoolique ou huileuse contenant de 1 à 5% en poids de substance active. Exemple IV Suppositoires contenant de 0,05 à 0,25 g de substance active. Exemple V Ovules contenant de 0,05 à 0,25 g de substance active. L'administration de ces médicaments devra être étalée dans le temps : au maximum une à deux fois par 24 heures. Les dérivés conformes à l'invention ont en effet une action très longue car ils donnent un cycle entéro-hépatique. On donne ci-après deux exemples de cas cliniques qui illustrent l'intérêt thérapeutique des dérivés objets de l'invention : 1er cas : Un enfant de 4 ans présente une diarrhée due à un staphylocoque doré à caractère pathogène. Le traitement aux antibiotiques classiques tel que la tétracycline s'avère inefficace. L'administration par voie orale dtun comprimé dosé à 0,05 g de chloro 6 cyclopentyle 4 diméthyl 2,5 phénol toutes les 12 heures, a amené la guérison complète de l'enfant en cinq jours. 2ème cas Un adulte de 60 ans présente une pneumopathie bilatérale. Des crachats muco-purulents, il a été isolé divers germes gram +: staphylocoques, pneumocoques, entérocoques qui se sont montrés insensibles aux antibiotiques classiques, Le malade a été traité à raison d'un suppositoire dosé à 0,20 g de substance active toutes les 12 heures. Au bout de cinq jours le malade est devenu apyérétiquej la sécrétion mucopurulente s'est trouvée tarie et les phénomènes inflammatoires eux-m8mes ont considérablement régressé. L'invention vise d'autre part, le procédé de préparation des dérivés phénoliques précités. Selon une version préférée, ce procédé de preparation est caractérisé en ce luron fait réagir en présence d'un acide fort et d'un solvant aromatique, le cyclopentadiène sur un dérivé phénolique de formule générale : où R et R' représentent un groupe alkyle. On obtient ainsi le dérivé phénolique cyclopenténylé. De préférence, l'acide fort utilisé est l'acide orthophosphorique. Selon une autre version préférée, le dérivé phénolique cyclopenténylé est hydrogéné sous pression, en présence de nickel de Raney ; on obtient ainsi le dérivé phénolique cyclopentylé. On peut donner à ce procédé la représentation schématique suivante OH OH OH X R M R2 4n1 Comme il ressort de ce schéma général du procédé, il suffit théoriquement que les quantités de produits mises en oeuvre soient équimoléculaires. I1 est cependant avantageux pour augmenter le rendement de la réaction d'ajouter le cyclopentadiène en plusieurs fois. La réaction de cyclopenténylation steffectue de préférence dans un solvant benzénique tel que le benzène, le toluène ou le xylène. Certains dérivés phénoliques cyclopentylés sont encore susceptibles de fixer un atome de chlore, de brome ou d'iode. Selon une version avantageuse du procédé, le chlore est fixé par action du chlorure de sulfuryle en présence d'un solvant tel que le chloroforme. Selon une autre version avantageuse, le brome est fixé par attaque du brome sur le dérivé cyclopentylé en présence de sulfure de carbone. Selon une troisième version, l'iode est fixé sur l'acétate du cyclopentyl phénol, le dérivé iodé obtenu étant ensuite saponifié pour régénérer la fonction hydroxyle du dérivé phénolique. Les modes opératoires ci-après, donnés à titre exemples numériques, non limitatifs, illustrent le procédé conforme à l'invention. Exemple I Préparation du cyclopentényl 2 diméthyl 4,5 phénol Dans un ballon muni d'un agitateur mécanique efficace, d'un réfrigérant à air, - une ampoule de coulée, on introduit 225 cc de toluène, 300 g (2,4 moles) de diméthyl 4,5 phénol et 51 g d'acide orthophosphorique. On ajoute rapidement 80 g (1,2 mole) de cyclopentadiène fraichement distillé et on agite pendant 24 heures avant d'additionner une nouvelle quantité de réactif. Après 24 heures d'agitation on neutralise par une base en poudre telle que le carbonate de sodium. Après filtration, on récupère une partie du solvant (111 g) et le diméthyl 4,5 phénol ntayant pas réagi (148 g).La distillation à 1150C sous un vide de 0,1 torr conduit au produit désiré, le cyclopentényl 2 diméthyl 4,5 phénol. On obtient ainsi 245 g de produit avec un rendement de 54%. Le produit fond à 520C. Exemple II Préparation du cyclopentyl 2 diméthyl 4,5 phénol On soumet le cyclopentényl 2 diméthyl 4,5 phénol à l'hydrogénation sous une pression de 80 bars à température ambiante, en présence de nickel de Raney en milieu alcoolique absolu. On obtient ainsi avec un excellent rendement, le cyclopentyl 2 diméthyl 4,5 phénol. Le produit obtenu distille à 1170C sous un vide de 0,1 torr. Exemple III Préparation du chloro 6 cyclopentyl 2 diméthyl 4,5 phénol : En présence d'un solvant tel que le chloroforme (50 cm3), 50 g (0,2 mole) de cyclopentyl 2 diméthyl 4,5 phénol sont agités à une température variant de 5 à 150C tandis que le chlorure de sulfuryle (36 g) est versé lentement. Le dégagement gaseux permet de contrôler l'avancement de la réaction. On laisse revenir à température ambiante puis on fait barboter un courant d'azote. La neutralisation est ensuite assurée par lavage au carbonate de sodiumdilué. Après élimination du solvant, on recueille le chloro 6 cyclopentyl 2 diméthyl 4,5 phénol. Le rendement obtenu est de 40%. ExemDle IV Préparation du bromo 6 cyclopentyl 2 diméthyl 4,5 phénol On verse goutte à goutte le brome (12,9 g dissous dans 5 cm3 de sulfz de carbone) ans une solution de 15 de cyciopentyl 2 diméthyl 4,5 phénol dans 78 cm3 de silure de carbone, maintenue vers 0 C. On réchauffe progressivement et on distille à 1150C sous un vide de 0,2 torr, le dérivé attendu : le bromo 6 cyclopentyl 2 diméthyl 4,5 phénol. Le rendement obtenu est de 605. Exemple V : Préparation de l'iodo 6 cyclopentyl 2 diméthyl 4,5 phénol Par action de l'anhydride acétique en présence de traces d'acide sulfurique sur le cyclopentyl 2 diméthyl 4,5 phénol, on obtient l'acétate de cyclopentyl 2 diméthyl 4,5 phénol avec un excellent rendement. Ce dérivé soumis à l'action du monochlorure d'iode, puis saponifié, donne le iodo 6 cyclopentyl 2 diméthyl 4,5 phénol. Exemple VI Préparation du cyclopentényl 4 diméthyl 2,5 phénol On opère comme dans l'exemple I, le produit de départ étant le diméthyl 2,5 phénol. Le rendement obtenu est de l'ordre de 50%. Exemple VII : Préparation du cyclopentyl 4 diméthyl 2,5 phénol On opère comme dans l'exemple II, le produit de départ étant le cyclopentényl 4 diméthyl 2,5 phénol. Exemple VIII Préparation du chloro 6, cyclopentyl 4 diméthyl 2,5 phénol On opère comme dans l'exemple III, le produit de départ étant le cyclopentyl 4 diméthyl 2,5 phénol. Le rendement obtenu est également de l'ordre de 40%. Exemple IX Préparation du bromo 6, cyclopentyl 4 diméthyl 2,5 phénol On opère comme dans 1 exemple IV en faisant agir le brome sur le cyclopentyl 4 diméthyl 2,5 phénol. Le rendement obtenu est de l'ordre de 60%. Exemple X Préparation de l'iodo 6 cyclopentyl 4 diméthyl 2,5 phénol On opère comme dans l'exemple V en faisant agir le monochlorure d'iode sur l'acétate de cyclopentyl 4 diméthyl 2,5 phénol. Exempl- XI Préparation du cyclopentényl 4 diméthyl 3,5 phénol On opère comme dans ltexemple I, le produit de départ étant le diméthyl 3,5 phénol. Exemple XII Par hydrogénation, comme dans 1 r exemple II, on obtient le cyclopentyl 4 diméthyl 3,5 phénol. Exemple XIII Par action de S02C12, comme dans ltexemple III, on obtient le chloro 2 cyclopentyl 4 diméthyl 3,5 phénol. Exemple XIV Par action du brome, comme dans ltexemple IV, on obtient le bromo 2 cyclopentyl 4 diméthyl 3,5 phénol. Exemple XV Par action de IG1, comme dans l'exemple V, on obtient l'iode 2 cyclopentyl 4 diméthyl 3,5 phénol. Les exemples de préparation décrits, montrent que le procédé conforme à l'invention présente l'avantage autre simple et peu coûteux, le cyclopentadiène étant un composé industriel peu onéreux. Les dérivés n'ayant pas réagi peuvent être aisément recyclés et le dérivé désiré est obtenu à l'étant pur par simple distillation. REVENDICATIONS 1. Dérivé phénolique substitué par un cycle à cinq atomes de carbonate, caractérisé en ce qu'il est constitué par l'un des composés suivants Cyclopentényl 4 diméthyl 3,5 phénol Cyclopentyl 4 diméthyl 3,5 phénol Chloro 2 cyclopentyl 4 diméthyl 3,5 phénol Bromo 2 cyclopentyl 4 diméthyl 3,5 phénol Iodo 2 cyclopentyl 4 diméthyl 3,5 phénol Cyclopentényl 4 diméthyl 2,5 phénol Cyclopentyl 4 diméthyl 2,5 phénol Chloro 6 cyclopentyl 4 diméthyl 2,5 phénol Bromo 6 cyclopentyl 4 diméthyl 2,5 phénol Iodo 6 cyclopentyl 4 diméthyl 2,5 phénol Cyclopentyl 2 diméthyl 4,5 phénol Cyclopentényl 2 diméthyl 4,5 phénol Chloro 6 cyclopentyl 2 diméthyl 4,5 phénol Bromo 6 cyclopentyl 2 diméthyl 4,5 phénol Iodo 6 cyclopentyl 2 diméthyl 4,5 phénol 2.Médicament antibactérien, caractérisé en ce qu'il contient à titre de substance active un dérivé conforme à la revendication 1. 3. Médicament antibactérien, conforme à la revendication 2, caractérisé en ce qu'il contint, à titre de substance active, le chloro 6 cyclopentyl 4 diméthyl 2,5 phénol. 4. Médicament antibactérien, conforme à la revendication 3, caractérisé en ce qu'il est dosé pour l'usage au poids médicinal à un poids de substance active compris entre 0,05 et 0,5 g. 5. Procédé de préparation d'un dérivé phénolique conforme à la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir en présence d'acide orthophosphorique et de toluène, une quantité sensiblement équimoléculaire de cyclopentadiène et d'un diméthylphénol choisi parmi le diméthyl 4,5 phénol, le diméthyl 3,5 phénol et le diméthyl 2,5 phénol, en ce qu'on neutralise le produit de cette réaction et en ce qu'on sépare ce dernier par filtration et distillation. 6. Procédé de préparation conforme à la revendication 5, caractérisé en ce que le dérivé obtenu est hydrogéné par l'hydrogène sous pression, en présence de nickel de Raney et d'éthanol. 7. Procédé de préparation conforme à la revendication 6, caractérisé en ce que le dérivé obtenu après hydrogénation est mis en réaction avec le chlorure de sulfuryle, en ce qu'on neutralise le produit de cette réaction et en ce qu'on recueille le dérivé chloré correspondant après filtration et distillation. 8. Procédé de préparation conforme à la revendication 6, caractérisé en ce que le dérivé obtenu après hydrogénation est mis en réaction avec le brome. 9. Procédé de préparation conforme à la revendication 6, caractérisé en ce que le dérivé obtenu après hydrogénation est mis en réaction avec l'acide acétique, est soumis ensuite à l'action du monochlorure d'iode pur P2s saponifié.