FR 2159330 A1 19730622 FR 7239380 A 19721107 lia présente invention concerne une nouvelle série de dérivés de salicylamides, doués d'une activité pharmacologique bénéfique. Les composés de l'invention peuvent être représentés par la formule générale suivante dans laquelle R et R1 désignent de l'hydrogène, des groupes alkyle, aryle, aryle à substituants halogéno ou alkoxy, et peuvent être identiques ou différents, R désigne l'hydrogène ou un groupe -OCH2CHOHCH2R4, R et un atome d'hydrogène, un groupe attirant les électrons tel qutun halogène ou un groupe cédant des électrons tel qu'un groupe alkoxy ou alkyle et R4 est un groupe de formule Dans ces composés, les radicaux alkyle et alkoxy sont de préférence des radicaux alkyle ou alkoxy inférieurs en C1 à C, et le groupe aryle (Ar) est de préférence un groupe phènyle. L'halogène substituant le groupe aryle ou l'halogène de R peut être un halogène convenable tel que chlore, brome ou fluor, de préférence le chlore. les composés de l'invention peuvent entre préparés sous la forme de bases libres ou de leurs sels d'addition d'acides. On a constaté que les bases libres de ces composés forment souvent des liquides huileux et, par conséquent, le scl d'addition d'acide constitue la forme préférée. Ces sels sont de préférence des sels d'addition hydrosolubles, non toxiques, acceptables du point de vue pharmacologique, d'acides minéraux ou organiques tels que des acides halogénés, l'acide sulfurique, l'acide maléique, l'acide citrique, l'acide oxalique et d'autre,s acides analogues. Dans les exemples donnés plus loin, on a préparé les chlorhydrates qui constituent des sels avantageux des composés de ltinvention. Le mode de préparation d'autres sels d'addition d'acides ressort de la description donnée dans ces exemples. les nouveaux composés de ltinvention peuvent entre utilisés sous la forme de bases libres, dans des médications. De préférence, ces composés sont utilisés sous la forme de l'un de leurs sels cristallins d'addition d'acides. On a observé que les nouveaux composés de la présente invention exercent, de façon surprenante, une action importante de blocage P-adrénergique. çn particulier, on a observé que ces composés sont intéressants à utiliser pour combattre des états d'hypertension,d'angine et d'arhythmie. lies médications préparées avec ces composés, en tant qu'ingrédients actifs, sont faciles à formuler par mélange des composés à la dose posologique unitaire avec des charges, des véhicules, des diluants et/ou des excipients généralement utilisés dans la préparation de formulations pharmaceutiques. Lorsqu'un composé est incorporé dans une formulation de ce type, il peut se présenter sous la forme d'une base libre ou, de préférence, sous la forme dSun sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmacologique. lies médications peuvent se présenter sous la forme solide ou sous la forme liquide et peuvent être formulées-comme comprimés, poudres, capsules, suspensions et formes posologiques similaires, conformément aux procédés classiques de préparation. Ces médications peuvent entre administrées, par exemple, par voie orale ou parentérale, conformément aux techniques pharmacologiques adoptées.Bien que les doses puissent varier dans une large gamme en fonction des caractéristiques du patient, cn préfère, pour l'administration par voie orale, une dose comprise entre environ 50 et 200 mg/kg, tandis que pour l'administration parentérale, on donne la préférence à une dose comprise entre environ 3 et 20 mg/kg. On peut modifier ces doses en fonction des pratiques pharmacologiques admise, pour satisfaire à des conditions particulières que présente un patient individuel. les composés de l'invention peuvent entre préparés conformément au schéma réactionnel suivant, dans lequel la matière première est un 2-hydroxybenzamide substitué en position 5. Il y a lieu de remarquer que ce schéma réactionnel peut être utilisé de la m8me façon lorsque la matière première consiste en un 3-hydroxybenzamide ou un 4-hydroxy benzamide substitué en position 5. Dans ce schéma, R, R1, R2, R3 et R4 ont les définitions respectives données ci-dessus, M est un métal alcalin ou alcalino-terreux et X est un halogène. La préparation des dérivés d'aryloxypropane est effectuée dans l'ensemble conformément aux modes opératoires décrits dans sIJ. Pharm. and Pharmacol. 2, 359 (1953) et "C.A.11, volume 70, page 307, 114 824, 1969. le solvant utilisé dans cette étape de la réaction peut être choisi parmi ceux qui sont connus pour leur compatibilité avec une épihalogénhydrine, et on les choisit de préférence entre des alcools inCé- rieurs et le diméthylformamide. lorsque le solvant est un alcool inférieur, on préfère utiliser dans le schéma réactionnel un hydroxyde métallique tel que l'hydroxyde de sodium. lorsque le solvant est le diméthylformamide, on préfère utiliser un carbonate métallique tel que le carbonate de potassium. les composés désirés sont formés par amination de l'aryloxypropane avec les groupes amino désirés, dans des conditions convenables. il est avantageux de conduire cette réaction dans un solvant sensiblement inerte dans les conditions réactionnelles, à une température s'élevant jusqutà la température de reflux. De préférence, le solvant est choisi entre des alcools inférieurs tels que méthanol, le méthanol et le 2-propanol et les corps réactionnels sont chauffés au reflux pour assurer l'obtention d'une réaction totale. l'invention est illustrée par les exemples suivants, donnés à titre non limitatif. Exemple 1 Chlorhydrate de 1-(2-propylamino)-3-(2-carboxamido phénoxy)propane-2-ol A - 1-(2-carboxyamidophénoxy)2,3-époxypropane On ajoute 30 g d'épichlorhydrine à une solution de 13,7 g (0,1 mole) de salicylamide dans 4,8 g d'hydroxyde de sodium, 25 ml d'eau et 200 ml d'éthanol, à une température inférieure à 20 C. On agite la solution à la température ambiante pendant 16 heures et on la concentre. le concentré dans un mélange d'eau et de chloroforme est filtré, pour séparer les matières solides, et la phase chloroformique est concentrée à sec. La substance solide est recristallisée dans le 2-propanol. Rendement : 5 g ; point de fusion = 107-108 . Analyse : C % H % Calculé pour C10H11N03 : 62,18 5,70 7,25 Trouvé : 62,65 5,85 7,23 B - Chlorhydrate de 1-(2-propylamino)-3-(2-carboxa- midophénoxy) propane-2-ol On chauffe au reflux pendant 1,5 heure et on concentre sous vide 5 g (0,026 mole) de 1-(2-carboxamido phénoxy)-2,3-époxypropane, . 25 ml d'isopropylamine et 100 ml d'éthanol. On dilue à l'éther le concentré dans une solution de gaz chlorhydrique en excès dans le 2-propanol, on recueille la matière solide et on la recristallise dans un mélange de méthanol et de 2-propanol. Rendement : 4,8 g Point d fusion : 1851860 (décomposition). Analyse : C % H % N % Calculé pour C13H20N2O3. HCl : 54,05 7,33 9,70 Trouvé : 54,33 7,49 9,88 Exemple 2 Chlorhydrate de 1-isopropylamino-3-(4-carboxamido phénoxy)propane-2-ol On suit le mode opératoire de ltexemple 1, à la différence qu'on utilise les réactifs et les quantités indiqués ci-après: 4-hydroxybenzamide (14 g, 0,1 mole) épichlorhydrine (30 g) NaOH (12 g) H2O (75 ml) et éthanol (100 ml). On fait réagir l'huile intermédiaire avec ltisopropylamine et on isole le produit sous la forme du chlorhydrate (méthanoléther). Rendement : 2,6 g Point de fusion 199-200 (décomposition). Analyse : C % X % N % Calculé pour C13H20N2O3. HCl : 54,05 7,33 9,70 Trouvé : 53,75 7,51 9,69 Exemple 3 Chlorhydrate de 1-(2-propylamino)-3-(3-carboxamido phénoxy)propane-2-ol On ajoute 16,7g (0,16 mole) dXépichlorhydrine à une solution de 8 g (0,056 mole) de 3-hydroxybenzamide, 2,7 g d'hydroxyde de sodium, 10 ml d'eau et 125 ml d'méthanol à une température inférieure à 20 . On agite la solution à la température ambiante pendant 16 heures et on la concentre. La concentré dans un mélange d'eau et de chloroforme est filtré pour réparer la matière solide non dissoute. La phase chloro formique est séchée (MgSO4) et concentrée. On chauffe au reflux pendant 1,5 heure le concentré, 25 ml dtisopropylamine et 125 oe d'éthanol et on réduit leur volume. On dissout le concentré dans une solution de gaz chlorhydrique en excès dans-le 2-propanol, on dilue la solution à l'éther et on recueille la substance solide puis on la recristallise dans un mélange de méthanol et d'éther éthylique. Rendement 6 g ; point de fusion 216-217 (décomposition). Analyse: C % H % N % Calculé pour C13H20N2O3. HCl : 54,05 7,33 9,70 Trouvé : 54,17 7,57 9,65 Exemple 4 Chlorhydrate de 1-(2-proPylamino3-3-(2-N-méthy carboxamidophénoxy)propane-2-ol On ajoute 30 g d'épichlorhydrine à une solution froide de 16,5 g (0,11 mole) de N-méthylsalicylamide, 6 g d'hydroxyde de sodium, 30 ml d'eau et 200 ml d'éthanol. On laisse reposer la solution à la température ambiante pendant 18 heures et n la concentre. lie concentré aqueux est extrait au chloroforme. On déshydrate les extraits (MgSO4) et on les concentre. On chauffe au reflux pendant deux heures le concentré, 30 ml d'isopropylamine et 150 ml d'méthanol et on réduit leur volume. Le concentré, en milieu méthanolique, est traité avec une solution de gaz chlorhydrique dans le 2-propanol et le solvant est chassé sous vide. Le sel est recristallisé dans un mélange chaud d acétate éthylique, de méthanol et d'acétone et recristallisé dans un mélange de 2-propanol et d'acétate éthylique. Rendement : 5 g Point de fusion 137-138 (décomposition). Analyse: C % H % N % Calculé pour C14H22N203. HCl : 55,53 7,65 9,25 Trouvé : 55,C2 7,63 9,38 Exemple 5 Chlorhydrate de 1-(2-propylamino)-3-(2-N,N-diéthylcarboxamidophénoxy)propane-2-ol. On ajoute 18 g d'épichlorhydrine à une solution froide de 13 g (0,67 mole) de N,N-diéthylsalicylamide, 4 g d'hydroxyde de sodium, 25 ml d'eau et 100 ml d'éthanol. Après repos à la température ambiante pendant trois jours, on chasse le solvant sous vide. On met le concentra en suspension dans de l'eau et on extrait la suspension au chloroforme. On déshydrate les extraits sur du sulfate de magnésium et on les concentre. On chauffe au reflux pendant trois heures le concentré, de l'isopropylamine (40 ml) et 150 ml d'éthanol, et on réduit leur volume. On reprend le concentré dans de l'acétate éthylique, on traite avec une solution de gaz chlorhydrique dans le 2-propanol, on concentre et on cristallise le sel dans un mélange d'acétate éthylique et de méthanol. On recristallise le sel dans un mélange de méthanol et d'éther. Rendement : t2,6 g; point de fusion 147-148 (décomposition). Analyse: C % H % N % Calculé pour C17H28N2O3. RC1 : 59,19 .8,47 8,18 Trouvé : 59,48 8,64 8,11 Exemple 6 Chlorhydrate de 1-(2-propylamino)-3-(2-N-phènyl carboxamidophénoxy)propane-2-ol On ajoute 27 g d'épichlorhydrine à une solution froide de 21,3 g (0,1 mole) de salicylanilide, 6 g d'hydroxyde de sodium, 25 ml d'eau et 150 ml d'éthanol. Après repos à la température ambiante pendant 18 heures, on concentre le mélange, on le met en suspension dans de l'eau et on l'extrait au chloroforme. On déshydrate les extraits (sulfate de magnésium) et on les concentre. On chauffe au reflux pendant deux hev.res le concentré, 30 ml d'isopropylamine et 150 ml d'méthanol et on réduit le volume.On dissout le concentré dans une solution de gaz chlorhydrique dans le 2-propanol et on concentre la solution. Après cristallisation du sel dans mi mélange d'acétate éthylique et de méthanol, on le recristallise dans un mélange de méthanol et d'éther. Rendement 10 g Point de fusion 146-148 (décomposition). Analyse : C % H % N 3 Calculé pour C19H24N203. HCl : 62,54 6s90 7,67 Trouvé : 62,87 7,00 7,81 Exemple 7 Chlorhydrate de 1-(2-propylamino)-3-(4-N-phènyl carboxamidophénoxy)propane-2-ol On ajoute 21 g d'épichlorhydrine à une solution froide de 9 g (0,042 mole) de 4-hydroxybenzanilide, 4 g d'hydroxyde de sodium, 25 ml d'eau et 150 ml d'éthanol. On agite la solution à la température ambiante pendant 18 heures et on la concentre. On extrait au chloroforme une solution aqueuse du concentré et on déshydrate les extraits (MgSO4) puis on les concentre. On recristallise le concentré solide une fois dans un mélange de benzène et de n-hexane et de nouveau dans le benzène. On chauffe au reflux pendant deux heures la substance solide (5 g, 0,018 mole) et de l'isopropylamine (30 ml) dans 150 ml d'éthanol, et on concentre. On dilue à l'acétate éthylique le concentré dans du 2-propanol contenant du gaz chlorhydrique et on recristallise le sel dans un mélange de méthanol et d'éther. Rendement : 2,5 g Point de fusion : 182-183 (décomposition). Analyse : C % H % N % Calculé pour C1gH24N203 HCl : 62,54 6,90 7,67 Trouvé : 62,06 6,79 7,56 Example 8 Chlorhydrate de 1-tertiobutylamino-3-(2-carbox propane-2-ol On ajoute 30 g d'épichlorhydrine à à une solution froide de 13,8 g (0,1 mole) de salicylamide, 6 g d'hydroxyde de sodium, 30 ml d'eau et 150 mi d'éthanol et on agite la solution à la température ambiante pendant 18 heures, puis on la concentre. On extrait à l'éther une solution aqueuse du concentré, on déshydrate les extraits (MgSO4) et on les concentre. On chauffe au reflux perdent deux heures le concentré, 30 ml de tertiobutylamine rt 150 ml d'éthanol, et on concentre. On sature de gaz chlorhydrique la solution méthanolique du concentré et on la dilue à l'éther. On obtient, par recristallisation d as un mélange de méthanol et d'éther, une substance solide hygroscopique qu'on recristallise dans un mélange de 2-propanol et d'acétate éthylique. Rendement : 2,5 g Point de fusion : 188-189 C (décomposition) Analyse : C % H % N % Calculé pour C14H22N203. HCl : 55,53 7,65 9,25 Trouvé : 55,61 7,64 9,20 Exemple 9 Chlorhydrate de 1-tertiobutylamino-3-(3-carboxamidophénoxy)propane-2-ol On ajoute 70 g d'épichlorhydrine à une solution froide de 14,5 g (0,105 mole) de m-hydroxybeiizamide, 6 g d'hydroxyde de sodium, 25 mi d'eau et 150 ml d'éthanol et on agite la solution à la température ambiante pendant 18 heures. On concentre le mélange, on le dilue à l'eau et on l'extrait au chloroforme. On déshydrate les extraits (sulfate de magnésium) et on les concentre. On chauffe au reflux pendant deux heures le concentré, 30 ml de tertiobutylamine et 150 mi méthanol et on concentre. On cristallise le sel dans un mélange de 2-propanol, de méthanol et d'acétate éthylique et on le recristallise dans un mélange do méthanol et d'éther. Rendement 1 , & g point de fusion : 236-238 (décomposition). Analyse : C % H % N % Calculé pour C14H22N2O3. HCl 55,53 7,65 9,25 Trouvé : 55,35 7,80 9,11 Exemple 10 Chlorhydrate de 1-tertiobutylamino-3-(4-carboxamidophénoxy)propane-2-ol On ajoute 15 g d'épichlorhydrine à une solution refroidie de 13 g (0, mole) de 4-hydroxybenzamide, 5 g d2hydroxyde de sodium, 30 mi d'eau et 150 mi d'éthanol. On agite la solution à la température ambiante pendant 1 8 heures et on la concentre. On c trait au chloroforme la solution aqueuse du concentré. On déshydrate les extraits (MgSO4) et on les concentre. On chauffe su reflux pendant 18 heures le concentré et 30 mi de tertiobutylamine dans 150 ml d'éthanol, et on concentre. On dissout le concentré dans une solution de gaz chlorhydrique dans le 2-propanol et on dilue à l'acétate éthylique. On recueille la substance solide et on la recristallise dans un mélange de 2-propanol et d'acétate éthylique. Rendement 5,2 g point de fusion 218-220 (décomposition). Analyse : C % H % N % Calculé pour C14H22N2O3. HCl : 55,55 7,65 9,25 Trouvé : 55,76 7,85 9,04 Exemple 11 Chlorhydrate de 1-tertiobutylamino-3-(2-carboxamido-4-chlorophénoxy)propane-2-ol A - 1-(2-carboxamido-4-chlorophénoxy)2,3-époxypropane. On ajoute 30 g d'épichlorhydrine à une solution de 15,5 g (0,09 mole) de 5-chlorosalicylamide, 4,5 g d'hy- droxyde de sodium, 50 mi d'eau et 150 ml méthanol à une température inférieure à 200. On agite la solution à la température ambiante pendant t6 heures et on la concentre. Le concentré, dans un mélange d'eau et de chloroforme, est filtré pour séparer les matières solides insolubles. La phase chloroformique est concentrée et le concentré de substance solide est recristallisé dans du benzène. Rendement 6 g point de fusion 115-117 . Analyse : C % H % N % Calculé pour C10H10ClNO3 : 52,79 4,43 6,16 Trouvé : 53,45 4,54 6,24 B - Chlorhydrate de 1-tertiobutylamino-3-(2-carboxa- mido-4-chlorophénoxy)propane-2-ol. On chauffe au reflux pendant 5 heures et on concentre 6 g (0,026 mole) de 1-(2-carboxamido-4-chlorophénoxy)-2,3- époxypropane, 2,5 mi de tertiobutylamine et 125 ml méthanol. On dissout le concentré dans du méthanol et on ajoute une solution de gaz chlorhydrique dans le 2-propanol pour former une substance solide. On recristallise la substance solide dans un mélange d'éthanol, de méthanol et dtacétate d'éthyle. Rendement : 6,6 g ; point de fusion 225-226 (décomposition). Analyse : C % H % N % Calculé pour C 4H21ClN2O3.HCl 49,86 6,58 8,30 Trouvé : 50,05 6,70 8,37 exemple 12 Chlorhydrate de 1-tertiobutylamino-3-(2-N-phénylcarboxamidophénoxy)-propane-2-ol On ajoute 20 g d'épichlorhydrine à une solution froide de 26 g (0,12 mole) de salicylanilide, 6 g d'hydroxyde de sodium, 30 ml d'eau et 150 ml d'éthanol. On agite la solution à la température ambiante pendant 18 heures et on la concentre. Te concentré aqueux est extrait au chloroforme. les extraits sont déshydratés (MgS04) et concentrés. On chauffe au reflux pendant deux heures le concentré, 50 ml de tertiobutylamine et 150 ml méthanol et on réduit le volume. On dissout le concentré dans une solution de gaz chlorhydrique dans le 2-propanol, on dilue avec un mélange d'acétate éthylique et d'éther et on recristallise la substance solide dans un mélange de méthanol et d'éther éthylique Rendement : 8,8 g ; point de fusion 187-189 (décomposition). Analyse : C % E % N 0 Calculé pour C20H20N2O3. liCi : 63,39 7,18 7,39 Trouvé : 63,79 7,24 7,27 Exemple 13 Chiorhydrate de 1 -tertiobutylamino-3-[2-N-(4-méthoxyphényl)- carboxamido-phénoxy]-propane-2-ol On chauffe au bain-marie bouillant en agitant pendant deux heures, puis on verse dans l'eau, un mélange de 12,3 g (0,05 mole) de N-4-méthoxyphénylsalicylamide, 15 g de carbonate de potassium, 20 g d'épichlorhydrine et 100 ml de diméthylformamide. On extrait le mélange au chloroforme, on déshydrate les extraits (MgSO4) et on concentre. On chauffe au reflux pendant deux heures le concentré et 30 ml de tertiobutylamine dans de l'éthanol anhydre/ on réduit le volume.On traite la solution cétonique du concentré avec 30 ml de solution de gaz chlorhydriquen 2,5N dans le 2-propanol. On recueille la substance solide formée et on la recristallise dans un mélange de méthanol et d'éther. Rendement 8,9 g ; point de fusion 200-201 (décomposition). Analyse : C % H % N % Calculé pour C21H28N2O4.HCl 61,68 7,14 6,85 Trouvé : 61,76 7,30 6,67 Exemple 14 Chlorhydrate de 1-tertiobutylamino-3-(2-carboxamido-4-méthoxy phénoxy) ropane-2-ol On ajoute 13 g d'épichlorhydrine à une solution de 14,5 g (0,087 mole) de 5-méthoxysalicylamide, 5,2 g d'hydroxyde de sodium, 50 mi d'eau et 100 rnl d'éthanol. On agite la solution à la température ambiante pendant 16 heures et on la concentre. On filtre le concentré dans un mélange d'eau et de chloroforme pour séparer la matière solide insoluble et on concentre la phase chloroformique. On chauffe au reflux pendant deux heures le concentré, 30 ml de tertiobutylamine et 150 ml d'méthanol et on réduit le volume. On dissout le concentré dans une solution de gaz chlorhydrique dans le méthanol. On concentre cette solution et on triture le concentré dans l'acétone chaude pour solidifier l'huile. On recristallise la substance solide deux fois dans un mélange de méthanol et d'éther éthylique. Rendement 3 g ; point de fusion 207-2080 (docomposîtion). Analyse : C % H % N % Calculé pour C15H24N2O4.HCl : 54,13 7,57 8,41 Trouvé : 53,86 7,66 8,60 Exemple 15 Chlorhydrate de 1-(1-pipéridyl)-3-(2-carboxamidophénoxy)propane-2-ol A - 1-(1-pipéridyl)-3-(2-carboxamidophénoxy)-propane 2-ol On chauffe au bain-marie bouillant en agitant pen dant deux heures, puis on verse dans l'eau, un mélange de 13,8 g (0,1 mole) de salicylamide, 20 g de carbonate de potas sivsn, 28 g d'épichlorhydrine et 150 ml de diméthylformamide. On extrait le mélange au chloroforme, on déshydrate les extraits (MgSO4) et on concentre. On chauffe au reflux pendant deux heures le concentré et 8,5 g de pipéridine dans 150 ml d'méthanol et on concentre à sec. On recristallise le concentré solide dans un mélange de 2-propanol et de n-hexane. Rendement 11 g ; point de fusion 166-168 . Analyse : C % H % N % Calculé pour C15H22N2O3.HCl : 64,75 7,91 10,07 Trouvé : 64,16 7,90 9,52 B - Chlorhydrate de 1-(1-pipéridyl)-3-(2-carboxamido phénoxy) propane-2-ol. On traite la base libre (6 g) dans l'acétate éthylique avec une solution de gaz chlorhydrique dans le 2-propanol et on concentre le mélange jusqu'à ce que le sel commence à se solidifier. On recristallise le sel dans un mélange de 2-propanol et d'acétate éthylique. Rendement : 1,5 g point de fusion : 157-158 (décomposition). Analyse : C % H % N % Calculé pour C15H22N2O3.HCl : 57,22 7,36 8,89 Trouvé : 57,24 7,42 9,18 Exemple 16 Chlorhydrate de 1-(1-pipéridyl)-3-(2-N-phénylcarboxamidophénoxy)propane-2-ol On chauffe au bain-marie bouillant en agitant pendant 4 heures, vn mélange de 21,3 g (0,1 mole) de salicylanilide, 20 ~ de carbonate de potassium, 28 g d'épichlorhydrine et 150 ml de diméthylformamide. On verse le mélange dans l'eau et on l'extrait au chloroforme, On déshydrate les extraits (MgSO4) et on concentre. On chauffe au reflux pendant deux heures le concentré et 8,5 g de pipéridine dans méthanol et on concentre.On dissout le concentré dans une solution de 2-propanol contenant du gaz chlorhydrique et on dilue à l'acétate éthylique. On recueille le sel et on le reoristallise dans un mélange de 2-propanol et d'acétate éthylique. Rendement 4,2 g ; point de fusion 156-157 (décomposition). Analyse : C % H % N % Calculé pour C21H26N2O3.HCl : 64,52 6,96 6,17 Trouvé : 64,61 6,93 6,94 Exemple 17 Chlorhydrate de 1-sec.-butylamino-3-(2-N-phényl carboxamidophénoxy)propane-2-ol On répète le mode opératoire de l'exemple 1 à la différence qu'on utilise les corps réactionnels et les quantités suivants : 21 g (0,1 mole)de salicylanilide 8 g de NaOH 29 g d'épichlorhydrine 75 ml dteau et 150 ml d'éthanol. On fait réagir l'huile intermédiaire avec de la sec.-butylamine et on isole de produit sous la forme du chlorhydrate (2-propanol-méthanol-éther). Rendement: 11,5 g point de fusion 168-1690 (décomposition). Analyse : C % H % N % Calculé pour C20H26N2O3.HCl : 63,39 7,18 7,39 Trouvé : 63,47 7,19 7,20 Exemple 18 Chlorhydrate de 1-tertiobutylamino-3-[2-N-(3-chlorophényl)-carboxamidophénoxy]propane-2-ol On répète le mode opératoire de l'exemple 15, à la différence qu'on utilise les corps réactionnels et les quantités indiquées ci-après: N-3-chlorophénylsalicylamide (1S,5 g, 0,05 mole) carbonate de potassium (15 g) épichlorhydrine (20 g) et 150 ml de diméthylformamide. On fait réagir l'huile intermédiaire avec de la tertiobutylamine et on isole le produit sous la forme du chlorhydrate (2-propanol-éther).Rendement : 5,8g ; point de fusion 1761770 (décomposition). Analyse : C % H % N % Calculé pour C20H25ClN203.HCl : 58,10 6,34 6,77 Trouvé : 57,97 6,58 6,76 Exemple 19 Chlorhydrate de I -tertiobutYlamino-3-[2-N- (3'- tolyl)-carboxamidophénoxy]propane-2-ol On suit le mode opératoire de l'exemple 1, à la différence (luron utilise les corps réactionnels et les quantités indiquées ci-après: N-3-méthylphénylsalicylamide (27 g, 0,12 mole) épichlorhydrine (30 g) hydroxyde de sodium (8 g) eau (50 ml) et éthanol (100 ml). On fait réagir l'huile intermédiaire avec de la tertiobutylamine et on isole le produit sous la forme du chlorhydrate (2-propanol). Rendement 4,5 g ; point de fusion 191-192 (décomposition). Analyse : C % H % N Calculé pour C21H28N2O3.HCl : 64,19 7,43 7,13 Trouvé : 64,29 7,68 7,04 Exemple 20 Chlorhydrate de 1-tertiobutylamino-3-[2-N-(4-trifluorométhylphényl)-carboxamido-phénoxy]-propane-2-ol On suit le mode opératoire de l'exemple 1, à la différence qu'on utilise les corps réactionnels et les quantités indiqués ci-après: N-4-trifluorométhylphénylsalicylamide (23 g, 0,08 mole), épichlorhydrine (30 g), hydroxyde de sodium (8 g), eau (50 ml) et méthanol (100 ml). On fait réagir l'huile intermédiaire avec de la tertiobutylamine et on isole le produit sous la forme du chlorhydrate (2-propanol). Rendement 4,5 g ; point de fusion 209-210 (décomposition). Analyse : C % H % N % Calculé pour C21H25F3N2O3. HOl : 56,48 5,87 6,27 Trouvé : 56,32 6,19 6,35 Exemple 21 Dichlorhydrate de 1-tertiobutylamino-3-[2-N-(4 diméthylaminophényl)carboxamidophénoxy]propane 2-ol On suit le mode opératoire de l'exemple 15,,à la diffé- rence qu'on utilise les corps réactionnels et les quantités indiqués ci-après N-(4'-diméthylaminophényl)salicylamide (13 g, 0,05 mole) carbonate de potassium (20 g) épichlorhydrine (20 g) et 100 ml de diméthylformamide. On fait réagir l'huile intermédiaire avec de la tertiobutylamine et on isole le produit sous la forme du dichlorhydrate (2-propanol). Rendement : 3, 3 g ; point de fusion : 1811830 (décomposition). A alsso: C % X % N % Calculé pour C22H31N3O3. 2HCl : 57,64 7,24 9,16 Trouvé : 57,73 6,84 8,96 Exemple 22 Chlorhydrate o e 1-t erti obutylaniino'-3- [4-chloro-2- (N-phénylcarboxamido)phénoxy]-propane-2-ol On suit le mode opératoire de ltexemple 15, à la différence qu'on utilise les corps réactiornels et les quantités indiqués ci-après 5-chloro-salicylanilide (12 g, 0,05 mole) carbonate de potassium (20 g) épichlorhydrine (20 g) et 100 ml de diméthylformamide. On fait réagir l'huile intermédiaire avec la tertiobutylamine et on isole le produit sous la forme du chlorhydrate (2propanol-éther). Rendement : 4,5 g ; point de fusion : 241-242 (décomposition). Analyse : c r H % N % Calculé pour C20H25ClN2O3. HCl : 58,10 6,34 6,77 Trouvé: 58,36 6,37 6,82 Exemple 23 Chlorhydrate de 1-tertiobutylamino-2-[4-méthoxy 2-(N-phénylcarboxamido)phénoxy]-propane-2-ol On suit le mode opératoire de l'exemple 15, à la différence qu'on utilise les corps réactionnels et les quantités indiqués ci-après : 5-méthoxysalicylanilide (12 g, 0,05 mole) carbonate de potassium (20 g) épichlorhydrine (20 g) et 100 ml de diméthylformamide. On fait réagir l'huile intermédiaire avec de la tertiobutylamine et on isole le produit sous la forme du chlorhydrate (méthanol-éther). Rendement : 6,0 g point de fusion : 200-201 (décomposition). Analyse : C % H % N % Calculé pour C21H28N2O4. HCl : 61,68 7,14 6,85 Trouvé : 61,40 7,19 7,00 Exemple 24 On évalue l'activité de blocage bêta-adrénergique des composés de l'invention, en suivant sensiblement le mode opératoire décrit par R.W. Foster dans "J. Pharm. and Pharmacol." 18:1-12, 1968. On forme une chaîne avec des tronçons de trachée @@@cobsye découpés transversalement. On fixe la chaîne par une extrémité au fond d'un bain et on fixe l'autre extrémité à un levier isotonique. On stabilise la chaîne dans un bain Ce solution de Krebs à 370C pendant 90 mn sans tension, puis on applique une tension de 287 mg. le composé à expérimenter est ajouté au bain et son effet est observé pendant 15 mn. On ajoute au bain 0,01 g/ml d'isoprotérénol et on observe son effet. On détermine l'activité du composé par son aptitude à bloquer la réponse de la channe trachéenne à l'isoprotérénol. les composés de l'invention inhibent notablement cette réponse à des concentrations comprises entre 0,12 et 8,3 pg/ml. Exemple 25 On evalue également l'activité de blocage bêta- adrénergique de composés de l'invention, en suivant un mode opératoire dans lequel on stabilise le rythme cardiaque de chat anesthésiés par injection intraveineuse de 3, 1 mg/kg do mécamylamine. On administre le composé à expérimenter par voie intraveineuse aux chats et on observe l'antagonisme de 11 augmentation du rythme cardiaque provoquée par administration intraveineuse subséquente d'isoprotérénol (0,31 g/kg). On observe que les composés de l'invention inhibent notamment la réponse à l'isoprotérénol à des doses comprises entre 0,04 et 0,3 mg/kg, administrées/par voie intraveineuse. Exemple 26 On détermine l'activité anti-arhythmique des composés de l'invention en suivant sensiblement un mode opératoire décrit par J.W. Lawson dans "J. Pharmacol. Eop. Ther." 160:22-31, 1968. On détermine l'activité des composés expérimentés par leur aptitude à empêcher le développement d'une arhythmie chez:des souris qui ont inhalé du chloroforme. La dose de protection DP50 pour cette arhythmie provoquée par le chloroforme va de 35 à 10G mg/kg pour les composés de l'invention lorsqu'ils sont administrés par voie orale. REVENDICATIONS 1. Nouveau composé, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule (dans laquelle R et R1 désignent de lthydrogène, des groupes alkyle, aryle, halogénaryle ou alkoxyaryle et peuvent être identiques ou différentes, R désigne l'hydrogène ou un groupe -OCH2CHOHCH2R4. R3 est un atome d'hydrogène, un groupe attirant des électrons tel qu'un halogène ou un groupe cédant des électrons tel qu'un groupe alkoxy ou allyle et R4 représente l'un des groupements : ce composé se présentant également sous la forme de ses sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmacologique. 2. Composé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il répond à l'un des noms chimiques suivants 1-(2-propylamino)-3-(2-carboxamidophénoxy)propane-2-ol, 1-isopropylamino-3-(4-carboxamidophénoxy)propane-2-ol, 1-(2-propylamino)-3-(3-carboxamidophénoxy)propane-2-ol, 1-(2-propylamino)-3-(2-N-méthylcarboxamidophénoxy)propane-2-ol, 1-(2-propylanino)-3-(2-N,N-diéthylcarbosamidophénoxy)propane- 2-ol, 1-(2-propylamino)-3-(2-N-phénylcarboxamidophénoxy)-propane2-ol, 1-(2-propylamino)-3-(4-N-phénylcarboxamidophénoxy)propane 2-ol, 1-tertiobutylamino-3-(2-carboxamidophénoxy)propane-2-ol, 1-tertiobutylamino-3-(3-carboxamidophénoxy)propane-2-ol, 1-tertiobutylamino-3-(4-carboxamidophénoxy)propane-2-ol, 1-tertiobutylamino-3-(2-carboxamido-4-chlorophénoxy)propane2-ol, 1-tertiobutylamino-3-(2-N-phénylcarboxamidophénoxy)propane2-ol, 1-tertiobutylamino-3-[2-N-(4-méthoxyphényl)-carboxamido phénoxy]propane-2-ol, 1-tertiobutylamino-3-(2-carboxamido-4-méthoxyphénoxy)-propane2-ol, 1-(1-pipéridyl)-3-(2-carboxamidophénox.yzpropEse-2-ol, 1-(1-pipéridyl)-3-(2-N-phénylcarboxamidophénoxy)propane-2-ol, 1-sec.-butyl-amino-3-(2-N-phénylcarboxamidophénoxy)propane2-ol, 1-tertiobutylamino-3-[2-N-(3-chlorophényl)-carboxamidophénoxy]propane-2-ol, 1-tertiobutylamino-3-[2-N-(3'-tolyl)-carboxamidophénoxy]propane-2-ol, 1-tertiobutylamino-3-[2-N-(4-trifluorométhylphényl)carboxamidophénoxy]-propane-2-ol, 1-tertiobutylamino-3-[2-N-(4-diméthylaminophényl)-carboxamidophénoxy]propane-2-ol, 1-tertiobutylamino-3- r 4-chloro-2-(N-phénylcarboxamido)- phénoxy]propane-2-ol, ou 1-tertiobutylamino-2-[4-méthoxy-2-(N-phénylcarboxamido) phénoxy]propane-2-ol. 3. Médicament destiné, notamment, à la production d'un effet de blocage p-adrénergique chez un patient, caractérisé par le fait qu'il contient un composé suivant l'une des revendications I et 2.