FR 2157726 A1 19730608 FR 7138942 A 19711029 L'invention est relative à de nouveaux dérivés cyclisés de l'amino-8 théophylline, à un procédé pour les préparer et à leurs applications en médecine humaine et vétérinaire. I1 est bien connu que la théophylline possède diverses proprié- ts pharmacologiques et thérapeutiques dont les principales sont d'être stimulomotrice, coronarodilatatrice, diurétique, snasmolytique et broncho-dilatatrice. En outre et de façon extrêment modérée, la théophylline est anti-inflammatoire. La Demanderesse a entrepris la préparation de nouveaux dérivés de la théophylline dans le but d'obtenir des corps qui possèdent, de façon sélective, une ou plusieurs des propriétés énoncées cidessus, ce qui permet des applications thérapeutiques dans des conditions améliorées à la fois d'efficacité, d'innocuité et de minimisation des effets secondaires. En outre, on a cherché à obtenir d'autres propriétés, notamment antalgiques. Les nouveaux dérivés de l'invention répondent à l'une ou 1'autre des formules suivantes: dans lesquelles A est un radical alkylène linéaire ou ramifié ayant de P à 4 atones de carbone dans sa partie linéaire et R est un atome d'hydrogène ou un groupe halo-alcoyle; un groupe alcoxy-alcoyle; un groupe benzyle éventuellement substitué sur le noyau par au moins un atome d'halogène ou un groupe alcoyle ou alcoxy; un groupe phénéthyle; un groupe benzoylthioalcoyle ou un groupe dans lequel R1 et R? , aui peuvent être identiques ou différents, reoréseneent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle; un groupe hydroxyelcoyle ; un groupe alcoxy-aleovle; un groupe phén.vle; un groupe trifluorométhylphényle;un groupe benzyle éventuellement substitué sur le noyau par au moins un atome d'halogène ou un groupe alcoyle nu alcoxy; ou un groups phénéthyle éventuellement substitué sur le noyau par au oins un groupe alcoxy; ou bien El et R2 forment ensemble avec 'atome d'azote auquel ils sont fixés un groupe pipérazino éventuellement substitué sur l'azote en position 4 par un groupe alcoyle, hydroxyalcoyle ou phényle et B estun radical alkylène. L'invention comprend également les sels, notamment d'addition avec des acides, des composés de formule (Ia) ou (Ib). Dans les dérivés de l'invention, les groupes ou fragments alcoyle sont avantageusement des alcoyles inférieurs contenant de 1 à 6 atomes de carbone. L'invention a encore pour objet un procédé de préparation des composés de formules (la) et (Ib) précitées caractérisé en ce qu'on effectue la cyclisation d'un composé de formule dans laquelle A a la signification précite , R est un atome d'hydrogène ou un des groupes substituants non aminés définis précédemment et X est un atome d'halsgène, de préférence de chlore, au moyen d'un agent cyclisant en milieu alcoolique et, si on le désire, on fait réagir ensuite un composé de formule (Ia) ou (Ib) ainsi obtenu dans lequel R est un groupe haloalcoyle avec une amine de formule où R1 et R2 ont les significations précitées obtenant ainsi le composé de formule (Ia) ou (Ib) dans lequel R est un groupe A titre d'agent cyclisant approprié, on citera par exemple le sodium métallique, l'ammoniac, les amines primaires, secondaires et tertiaires et le thioacétate de potassium. La cyclisation du composé de formule (II), effectuée notamment au moyen de sedium en présence de méthanol au reflux. conduit nralement a un mélange des isomères de formules (Ta) et (Tb). Ces isomères peuvent être séparés par tout moyen approprié, notamment en utilisant leur différence de solubilité dans certains solvants tels oue les alcools, et en particulier i 'alcool ayant servi à la cyclisation, l'isomère de formule (Ib) restant par exemple en solution dans cet alcool, alors aue l'isomère de formule (Ia) précipite hors de la solution. Dans la plupart des cas. l'isomère (Ia) est prépondérant. Dans certains cas également, la réaction de cyclisation neut ne condui- re qu'à l'isomère (Ia) ou à l'isomère (Ib) suivant 'e compose (TI) de départ et l'agent de cyclisation choisi. La condensation du composé halo-alcoylé obtenu au premier stade du procédé avec l'amine de formule (III) est effectuée avantageusement par fusion des deux réactifs ensemble à température élevée. Les produits halogénés de départ de formule (IT) sont des produits connus ou pouvant être obtenus aisément par des procédés connus. C'est ainsi que certains d'entre eux sont décrits ainsi que leur procédé de préparation dans la demande de brevet on France de la Demanderesse N 70.43891 du @ Décembre 1970 ; d'autres ont été décrits notamment par H.C. Koppel. R.H. Springer, R.K.Robins, F.H. Schneider et C.c. Cheng dans J. Org. Chem. 27, 2173-77 et par Nippon Shinya ku Co. Vakugaku Keukyn 28. 631-32 (1956). Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'il- lustration de l'invention. Exemple 1 On chauffe au reflux pendant 3 heures, I g de [di-ss-chloréthyl- aminl]-8 théophylline dans une solution méthanolique contenant 1,15 g de sodium. Le chlorure de sodium formé est séparé par filtration à chaud. Le filtrat laisse précipiter 8,4 g (Rdt. 59 %) de 8 ss-chloréthyl-7,8-dihydro-1,3-diméthyl-2,4 (3 H, 6 H) dione 1 Himidazo[2,1-f]-purine (Formule l a ; A = -CH2-CH2 ; R = -CH2-CH2-Cl) F. inst. 196 C. Les eaux-mères concentrées livrent 2,4 g (Rdt. 17 %) de 6 ss-chloréthyl-7,8-dihydro-1,3-diméthyl-2,4 (3H, 6H) dione-1Himidazo[1.2-e] purine (Formule 1b ; A et R comme ci-dessus). Par purification par recristallisation dans l'éthanol, le produit a un point de fusion instantané de 192 C. Par le mode opératoire général de cet Exemple, on a préparé les composés ci-après. Les composés D à 25 répondent à la formule (Ia) et les composés 26 à 30 répondent à la formile (Ib). Composé Solvant de Spectre U.V. N A R recristallisa- P.F. tion # max. nm (#) 1 CH2-CH2 H Et(OH) 272 295 (1,06.104) 2 CH2-CH2 CH2-CH2Cl Et(OH) 196 302 (1,28.104) 3 CH2-CH2 CH2-C6H5 Et(OH) 176 300 (1,20.104) 4 CH2-CH2 CH2-p C6H4-CH3 Et(OH) 228-230 303 (1,30.104) 5 CH2-CH2 CH2-p C6H4-OCH3 Et(OH) 196 300 (1,54.104) 6 CH2-CH2 CH2-3,4 C6H3 Cl2 Et(OH) 196 299 (1,35.104) 7 CH2-CH2 CH2-CH2-C6H5 Et(OH) 198 303 (1,35.104) 8 CH2-CH2-CH2 CH2-C6H5 Et(OH) 202 300 (1,04.104) 9 CH2-CH2-CH2 CH2-CH2-O-CH3 Et(OH) 152 299 (1,95.104) 10 CH2-CH2-CH2 CH2-CH2-CH2-O-CH3 Et(OH) 154 299 (1,89.104) 11 CH2-CH2-CH2 CH2-p C6H4-OCH3 Et(OH) 190 300 (2,10.104) 12 CH2-CH(CH3) CH2-CH2-O-CH3 Et(OH)/Et2O 144 300 (1,47.104) 13 CH2-CH(CH3) CH2-CH2-O-CH2-CH3 Et(OH)/Et2O 94 300 (9,95.10 ) 14 CH2-CH2 CH2-CH2-NH2 Et(OH) 240 293 (1,41.104) 15 CH2-CH2 CH2-CH2-NH-CH2-CH3 Me(OH) 132 299 (1,24.104) 16 CH2-CH2 CH2-CH2-N(C2H5)2 Et(OH)/Et2O 120 300 (1,27.104) 17 CH2-CH2 CH2-CH2-NH-C6H5 Pr(OH) 335 294 (2,04.104) Composé Solvant de Spectre U.V. N A R recristallisa- P.F. tion # max. nm (#) 18 CH2-CH2 CH2-CH2-N(C2H5)C6H5 Pr(OH) 321 295 (2,33.104) 19 CH2-CH2 CH2-CH2-NH-m C6H4-CF3 Pr(OH) 294 295 (2,64.104) 20 CH2-CH2 CH2-CH2-NH-CH2-CH2OH CH3CN 150 293 (1,34.104) 21 CH2-CH2 CH2-CH2-NH-CH2-CH2-O-CH3 CH3CN 197 298 (1,36.104) 22 CH2-CH2 CH2-CH2-NH-CH2-3,4 C6H3(OCH3)2 Me(OH) 196 302 (1,85.104) 23 CH2-CH2 # Et(OH) 132 300 (1,30.104) 24 CH2-CH2 # Et(OH) 142 300 (1,41.104) 25 CH2-CH2 # Et(OH) 178 300 (1,25.104) 26 CH2-CH2 CH2-CH2Cl Et(OH) 192 295 (8,80.10 ) 27 CH2-CH(CH3) CH3 AcOEt 218-219 296 (8,25.10 ) 28 CH2-CH2 CH2-p C6H4-CH3 Et(OH) 258 292 (6,61.10 ) 29 CH2-CH2 CH2-C6H5 Et(OH) 188 puis 297 (8,80.10 ) 210 30 CH2-CH2 CH2-CH3 Et(OH) 240 296 (6,42.10 ) Exemple 2 On condense par fusion pendant 3 heures à 1600C 2,6 g de 8 ss-chloréthyl-7,8-dihydro-1,3-diméthyl-2,4 (3 H, 6 H) dione-l Himidazo ,1- -purine (composé 2 de l'exemple 1) et 4 g de N-méthyl éthanolamine. L'excès d'amine est ensuite/chassé par entratnement à la vapeur d'eau. On fait cristalliser l'huile obtenue par grattage dans un mélange acétate d'éthyle-éthanol (9-1), Par recristallisation dans le même solvant, on obtient 1 g du composé correspondant de formule (Ia) dans lequel R = -CH2-CH2-N(CH3)CH2 CH2 OK. F. inst. I24-I260C. Par le mode opératoire général de cet exemple, on a préparé les composés 31 à 39 de formule (Ia) et le composé 40 de formule (Ib). Dans ce dernier cas, on a utilisé la 6 ss-chloréthyl-7,8- dihydro-1,3-diméthyl-2,4(3 H, 6 H) dione 1 H-imidazo [1,2-e]purine (formule (Ib)) et la N-phényl-pipérazine comme produits de départ. Compo- Solvant de Spectre U.V. sé N A R recristalli- P.F. sation # max. nm (#) 31 CH2-CH2 CH2-CH2-N(CH3)2 Et(OH)/Et2O 162 300 (1,13.104) 32 CH2-CH2 CH2-CH2-N(CH3)CH2-CH2OH AcOEt/Et(OH) 124-126 298 (1,29.104) 33 CH2-CH2 # Et(OH) 170-172 301 (1,47.104) 34 CH2-CH(CH3) # Et(OH) 180 301 (1,59.104) 35 CH2-CH2 CH2-CH2-N(CH2-CH2-O-CH2-CH3)-CH2-p C6H4Cl, HCl Et(OH) 218 303 (1,33.104) 36 CH2-CH2 CH2-CH2-N(CH2-CH2OH)CH2-2,6 C6H3Cl2 Et(OH) 190 293 (9,47.10 ) 37 CH2-CH2 CH2-CH2-NH-CH2-CH2-p C6H4-OCH3 Et(OH) 208 298 (1,32.104) 38 CH2-CH2 # Et(OH) 232 299 (1,40.104) 39 CH2-CH2 CH2-CH2-S-CO-C6H5 Pr(OH) 210 297 (1,41.104) 40 CH2-CH2 # Et(OH) 264 294 (6,27.10 ) On a effectué sur les compostes de l'invention les essais pharmacologiques suivants dans les conditions opératoires décrites ci-après a) Toxicité aiguë chez la souris par voi sous-cutanée : détermination de la mortalité à la suite de ladministration unique de doses croissantes (DL50). b) Activité stimulo-ou dépresso-motrice recherchée chez la sou- ris par voie sous-cutanée avec une technique activométrique (activomètre à faisceaux lumineux). On détermire les doses qui accroissent ou qui diminuent le nombre de passages de 50 par rapport à des témoins étudies de façon concomitante. c) Activité anti-inflammatoire: la technique utilisée est celle de l'oedème à la. carraghénine chez le rat (voie orale) et on recherche par interpolation la dose inhibant cet oedème de 50 %. d) Activité antalgique - 1) test de la torsion chez la souris par voie sous-cutanée (administration intrapéritonéale d'acide acétique); - 2) test de la plaque chauffante: réflexe de lèchement de la souris sur une plaque chauffée à 550 C. e) Activité anti-bronchospasmique chez le cobaye: aérosols d'histamine, de sérotonine, dtude in vivo (voie orale). Dans les essais a, b, c, d et e , les résultats sont exprimés en DA50. f) Activité coronarodilatatrice: technique du coeur isolé de lapin. g) Activité diurétique: recherchée chez le rat avec des doses croissantes de produit par voie sous-cutanée-. hl Activité anti-histaminique sur la trachée isolée de cobaye. Les activités correspondant aux essais f, g, h sont estimées par rapport à la théophylline, l'activité de celle-ci étant fixée égale à 100. i) Activité spasmolytioue vis-à-vis des contractions provoquées par le chlorure de baryum sur le duodénum de rat. Dans cette dernière épreuve, l'activité a été évaluée par rapport à celle de la papavérine fixée égale à 100. TC composé ne l'invention ont effectivement présenté les activité recherchées (eoronarodilatatrice, diurétique, spasmolytique, bronchodilatatrice, anti-inflammatoire et antalgique, etc.) selon des spectres d'actions relatives variables suivant les substituants. A titre d'exemples non limitatifs, les résultats obtenus avec quelques-uns de ces composés sont illustrés dans le Tableau I eiaprès. Comme le montre le Tableau T, tous ces composés sont caractérisés par une faible toxicité nettement inférieure à celle de la théophylline et par l'absence ou la nette diminution du pouvoir psychostimulant. En particulier, le composé 1 se distingue par des actions antalgique, anti-inflammatoire et coronarodilatatrice; le composé 12 est remarquable par son effet diurétique et le composé 33 se distingue par son pouvoir anti-histaminique et sédatif. TABLEAU I Compo- Toxici- Activité Anti- Anti- Antalgique Coronaro Pouvoir Spasmolysé N -té motrice inflam. broncho- Ac.acét. Plaq. dilatat. Diurèse dilata- tique Stim. Dépres. spasme chauf, teur Duodénum DA50s.c. DA50 s.c. DA50p.o. Hist. 5 HT DA50 s.c. Trachée DA50 Théophylline = 100 Papavérine = 100 1 > 300 > 100 - 170 - - 100 > 100 50 0 120 10 12 > 300 140 > 100 - - 0 - - 100 55 33 > 300 - 45 150 3,5 10 > 100 - - 0 2.800 L'invention 3 donc encore pour objet n nédieament utilisable en médecine humaine et vétérinaire, caractérisé en ce qu'il con- tient, à titre de principe actif, un composé de formule (la) ou (Tb) précitée ou un sel thérapeutiquement administrable de celui-ci. Ce médicament présente notamment une ou plusieurs des propriétés suivantes coronarodilatatriee, diurétique, spasmorytique, bronchodilatatrice, anti-inflammatoire et antalgique. I1 est administrable en particulier par voie orale, parentérale ou rectale, le principe actif étant associé aux véhicules ou excipients appropriés à ces formes pharmaceutiques. On peut l'administrer par exemple, sous ]a forme de comprimé et de gélules dosés à 50, 100 et 200 mg dc principe actif, de suppositoires dosés à 50, 100 et 200 mg de principe actif, de sirop et suspension contenant 5 et 10 % en en poids de principe actif et d'ampoules injectables contenant 5 et 10 % en poids de principe actif. REVENDICATIONS 1 - Dérivés cyclisés de l'amino-8 théophylline répondant à l'une ou l'autre des formules dans lesquelles A est un radical. alkylène linéaire ou ramifié ayant de 2 à 4 atomes de carbone dans sa partie linéaire et R est un atome d'hydrogène ou un groupe haloalcoyle; un groupe alcoxyalcoyle; un groupe benzyle éventuellement substitué sur le noyau par au moins un atome d'halogène ou un groupe alcoyle ou alcoxy; un groupe phénéthyle; un groupe benzoyithioalcoyle ou un groupe R1 - B - N# dans lequel R1 et R2, qui peuvent être identiques ou R2 difrérents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle ; un groupe hydroxyalcoyle; un groupe alcoxy-alcoyle; un groupe phényle;un groupe trifluorométhylphényle;an groupe benzyle éventuellement substitué sur le noyau par au moins un atome d'halogène ou un groupe alcoyle ou alcoxy; ou un groupe phénéthyle éventuellement substitué sur le noyau par au moins un groupe alcoxy; ou bien R1 et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés un groupe pipérazino éventuellement substitué sur l'azo- te en position 4 par un groupe alcoyle, hydroxyalcoyle ou phényle et B est un radical alkylène, sous réserve que, dans la formule (Ia), lorsque A est un radical alkylène linéaire ayant 3 atomes de. carbone R ne soit pas un atome d'hydrogène ou un groupe halo-alcoyle ou benzyle ou phénéthyle; et leurs sels, en particulier leurs sels d'addition avec des acides. 2 - Dérivés suivant la revendication 1 dans lesquels les groupes et fragments alcoyle sont des alcoyles inférieurs ayant de 1 à 6. atomes de carbone. 3 - Procédé de préparation des dérivés suivant la revendication 1 ou 2, cara:te-rié en ce c'on effectue la cyclisation d'un composé de formule dans laquelle A a la signification donnée à la revendication 1, R est un atome d'hydrogène ou un des groupes substituants non aminés définis à la revendication 1 et X est un atome d'halogène, au moyen d'un agent cyclisant en milieu alcoolique et, si on le désire, on fait réagir ensuite un composé de formule (Ia) ou (Ib) ainsi obtenu dans lequel R est un groupe haloalcoyle avec une amine de formule où R1 et R2 ont les significations données à la revendication 1 obtenant ainsi le composé de formule (Ta) ou (Ib) dans lequel R est un groupe 4 - Procédé suivant la revendication 3 caractérisé en ce que, dans le composé de formule (II), X représente un atome de chlore. 5 - Procédé suivant la revendication 3 ou 4 caractérisé en ce que l'agent cyclisant est le sodium, l'ammoniac, une amine ou le thioacétate de potassium. 6 - Un médicament présentant notamment des propriétés coronarodilatatrice, diurétique, spasmolytique, broncho-dilatatrice, antiinflammatoire ou antalgique, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé cyclisé de l'amino-8 théophylline suivant la revendication 1 ou 2, ou un sel thérapeutiquement administrable de celui-ci. 7 - Un médicament suivant a revandication 6, caractérisé en ce qu'il est présente pour l'administration par voie orale, paren térale ou rectale.