FR 2134089 A1 19721208 FR 7113763 A 19710419 La présente invention se rapporte à des médicaments de grande valeur pour rédiiire le niveau de cholestérol du sérum, contenant de la 2-smino-,tS-diphénéthylamino-s-triazine comme ingrédient efficace. Le composé indiqué, la 2-amino-4,-diphénéthylamino-s- triazine,a déjà été décrit par Hans Buter et Hans Zutter comme indiqué dans Helvetica Ciiimica Acta, 48 (8), 1940-1944 (1965). Ils ont synthétisé 12 dérivés de s-triazine et espéraient obtenir des agents anti-diabétiques efficaces par voie orale. Leur espérance était bien fondée, parce que les dérivés de s-triazine étaient formés par cyclisation des biguanides qui, comme cela était bien connu, réduisaient le niveau de sucre du sang. Cependant, tel qu'indiqué dans le rapport, ils n'ont pas pu découvrir d'agents antidiabétiques efficaces.La 2-amino-4,6-diphénéthylamino-s-triazine était comprise dans ces douze composés, mais ils sont pas décrit de détails du mode opératoire pour la synthèse, et ils n'ont pas non plus indiqué l'importance pharmacologique du composé. La demanderesse a étudié les dérivés de s-triazine mais sa recherche était basée sur un point de vue très différent de celui de Hans Suter et de Hans Zutter. Récemment, la demanderesse a trouvé que de nouveaux dérivés de s-triazine pouvaient supprimer l'activité, renforcée de manière anormale, du système réticuloendothélial des animaux, provoquée par ltendotoxine bactérienne, et la demanderesse a également trouvé une relation entre l'effet indiqué ci-dessus sur l'hyperfonction du système réticuloendothélial et lteffet thérapeutique sur l'artériosclérose ; à partir de cette relation, on a déjà mis en application d t autres inventions. Ces nouveaux dérivés de s-triazine empêchent le dépôt de lipides dans la paroi artérielle, sans réduire le niveau de cholestérol du sérum.Pour une investigation plus poussée sur le mécanisme de l1ac- tion anti-artériosclérose et de la relation structure-activité des dérivés de s-triazine, la demanderesse a synthétisé d'autres dérivés de s-triazine et a évalué s t ils avaient des actions particulières sur l'artériosclérose expérimentale. Par l'investigation, la demanderesse a révélé un fait inespéré, selon lequel certains composés parmi les dérivés de s-triazine présentaient ltaction de réduire le niveau de cholestérol du sérum. En particulier, la demanderesse a indiqué que la 2-amino-4,o-diphénéthylamino-s-triazi- ne avait des effets de suppression de la biosynthèse du cholestérol dans le foie, réduisait le niveau de cholestérol dans le sérum et empêchait l'artériosclérose expérimentale.C'est le premier composé ayant cet effet prononcé parmi les dérivés de s-triazine, et c'est sur cette base que l'on est arrivé à la présente invention. Des exemples de la présente invention sont présentés comme suit EXEMPLE 1 Synthèse de 2-amino-4,6-diphénéthylamino-s-triazine Dans 100 ml d'eau, on a mis en suspension 3,) g de 2 amino-4,6-dichloro-s-triazine, auxquels on avait aJouté goutte à goutte a,7 g de phénéthylamine en agitant et en refroidissant. Le mélange a été chauffé par agitation pendant 2 heures. Après refroidissement, le précipité a été rassemblé et recristallisé dans l'i- sopropanol pour donner le composé indiqué en titre, sous forme d'aiguilles incolores. Le rendement était de 6,0 g et le point de fusion des aiguilles était 140-1420C. Analyse pour C19H22N6 Calculée : C, 68,24 ; H, 6,63 ; N, 25,13 % Trouvé : C, 68,10 ; H, 6,54 ; N, 25,25 ffi EXEMPLE 2 Effet de la 2-amino-4,6-diphénéthylamino-s-triazine sur le niveau du cholestérol du sérum dans une alimentation enrichie en cholestérol, administrée à des souris Des souris mâles de souche dite dd, âgées de 8 semaines et pesant 20 - 23 g, ont été employées. Elles ont été divisées en trois groupes. Un groupe (groupe normal) a été alimenté avec l'a- limentation de base. Le second groupe (groupe de contrôle) a été alimenté avec une alimentation enrichie en cholestérol, contenant 2 % de cholestérol et 0,1 % d'acide cholique dans l'alimentation de base.Le troisième groupe a été alimenté avec une alimentation contenant 2 ffi de cholestérol, 0,1 % d'acide cholique et 0,0714 % du composé indiqué dans le titre, dans l'alimentation de base. Toutes les souris ont été alimentées pendant 14 jours et ont été décapitées le quatorzième jour. Tout le sang a été rassemblé et on a déterminé par le procédé de Zak et Henly la teneur totale en cholestérol dans le sérum. Les résultats sont présentés dans le tableau 1. Le composé indiqué dans le titre a supprimé d'une manière importante l'augmentation du niveau de cholestérol du sérum dans l'ali- mentation enrichie en cholestérol, administrée aux souris. TABLEAU 1 Effet le la @-amino-4,6-diphénéthylamino-s-triazine sur le niveau de cholestérol d sérum dans une alimentation enrichie par du cholestérol, administrée à des souris AugmenDa- Prises d'a- Dose de cholestérol Taux de tion de limentation cholesté- total dans suppres- troupe poids rol le sérum sion a) corporel (g@kg@jour) (g kg@jour) (mg%) (mo- (%) (g) yenne # é oart moyen) Normal (9) + 0,6 160,6 0 1 173,3 # 22,5 - Contrôle + 2,7 189,@ 3,@94 270,1 # 31,9 (10) Composé indiqué dans le titre (8) + 1,1 163,2 3,264 215,4 # 30,3@ 56,5 @ ien inférieur au groupe de contrôle (P Les nombres entre parenthèses indiquent le nombre de souris. a) Le taux de suppression a été calculé par l'équation suivante (Cholestérol total du (cholestérol total du sérum avec le contrôle) - sérum avec le composé Taux de indiqué en titre) sippression = x 100 (Cholestérol total du (Cholestérol total du sérum avec le contrôle) - sérum avec le groupe normal) Effet de la 2-amino-4,é-diphénéthylamino-s-triazine sur le niveau de cholestérol du sérum dans des rats normaux jes rats mâles de souche dite Wistar, âgés de 15 semaines et pesant @@@-@00 g, @nt été employés. Des tests ont été conduits avec 7 groupes de rats, dont chacun a reçu une alimentation contenant @, @ @ en tant que contrôle), 3,1 % et 0,3 % du composé indiqué en titre. Les résultats obtenus sont présentés dans le tableau 2. TABLEAU 2 Effet de la 2-amino-4,6-diphénéthylamino-s-triazine sur le niveau de cholestérol du sérum dans des rats normaux Augmentation Dose du com- Poids du foie Cholestérol de poids posé indiqué (g/100 g de dans le sé Groupe corporel en titre poids corporel) rum (mg ) (g) (mg/kg/jour) (moyenne t é- (moyenne + cart moyen) écart moyen) Contrôle (6) + 25,0 0 3,821 t 0,121 91,8 + 8,3 0,1 % du composé indiqué en titre (5) + 3,8 58,1 4,310 + 0,630 100,2 + 26,6 0,) % du composé indiqué en titre (6) + 13,) 204,9 5,513 + 0,512 79,8 + 7,0 # Bien inférieur au groupe de contrôle (P Les nombres entre parenthèses indiquent le nombre de rats. Les rats ont reçu une alimentation pendant 14 jours et les déterminations ont été faites comme dans l'exemple 2. EXEMPLE 4 Suppression de la biosynthèse du cholestérol dans le foie de rats par la 2-amino-4,6-diphénéthylamino-s-triazine Des rats mâles de souche dite Wistar, qui ont reçu pendant 7 jours une alimentation contenant respectivement 0,1 % et 0,3 % du composé indiqué en titre, ont été examinés par comparaison avec des rats qui ont reçu pendant la même période temps une alimentation sans le composé indiqué en titre. Le huitième jour, on a administré à ces rats une injection (dans la veine de la queue) de 1 ml, pour un poids corporel de 200 g,d'acétatedel-14C (20 - Cunies 20 moles pour 1 ml de solution), et on les a tués après 60 mn.Chaque foie séparé a été traité à 800C avec 5 ml (pour 1 g de foie) de solution alcoolique de wOH à 10 % pendant 5 heures pour l'hydrolyse. La solution obtenue après l'hydrolyse a été évaporée, et le résidu a été traité 3 fois avec, à chaque fois, 50 ml d'éther de pétrole pour extraire le cholestérol. Cette fraction d'éther de pétrole a été évaporée à sec, et le résidu a été dissous dans 10 ml d'éther de pétrole, dont 5 ml ont été mis dans une éprouvette, évaporés à sec et dissous dans 2 ml d'acétone.Dans cette solution, on a ajouté 4 ml de digitonine à 1 % en solution alcoolique (EtOH : H2O = 1 : 1), et le mélange a été maintenu au repos toute la nuit pour former le digitonide. Le digitonide obtenu a été lavé 2 fois avec une solution alcoolique (EtOH : H2O = 3 : 1), dissous dans 5 ml de pyridine et dilué jusqu'à 10 ml avec du dioxane. On a pris 2 ml de la solution et on les a ajoutés à 10 ml de scintillateur au dioxane pour estimer l'activité. Tel que présenté dans le tableau 5,, le composé indiqué en titre supprime clairement la biosynthèse du cholestérol à partir d'acétate dans le foie. TABLEAU 3 Effet de la 2-amino-4,6-diphénéthylamino-s-triazine sur la biosynthèse de cholestérol à partir d'acétate dans le foie de rat Nombre dpm/g de foie d'animaux dpm total (moyenne + erreur Groupe moyenne de scintilla- tion) Contrôle 8 18,65 x 103 (2,72 + 0,97) x 103 0,1 % du composé indiqué 3 3 en titre 8 7,76 x 10- (0,80 t 0,14) x 10 O, 3 % du composé indiqué en titre 8 9,26 x 103 (0,76 # 0,19) x 103 EXEMPLE 5 Effet de la 2-amino-4,6-diphénéthylamino-s-triazine sur l'artériosclérose expérimentale chez les lapins Des lapins ont été divisés en 3 groupes, chacun se composant de 5 lapins. Un groupe (groupe normal) a été alimenté par l'alimentation de base.Le second groupe (groupe de contrôle) a été alimenté avec une alimentation enrichie en cholestérol, contenant 2 % de cholestérol dans l'alimentation de base. Le troisième groupe a été alimenté par une alimentation contenant 0,2 % du composé indiqué en titre et 2 g de cholestérol dans l'alimentation de base. Tous les lapins ont été alimentés pendant 80. jours. Après l'alimentation pendant 80 jours, ils ont été sacrifiés et examinés. Des lésions par athérosclérose ont été évaluées par voie macroscopique (de O à 5) selon la sévérité de laplaque athéromateuse. Les résultats sont présentés dans le tableau 4. Le niveau de cholestérol du sérum n'a pas été modifié par l'administration du composé indiqué en titre, tandis que ce composé diminuait d'une manière importante le niveau de cholestérol dans l'artère principale et dans le foie. L'examen macroscopique indiquait que le composé indiqué en titre supprimait également le développement de l'arté riosclérose. TABLEAU 4 Effet de la 2-amino-4,6-diphénéthylamino-s-triazine sur l'arté- riosclérose expérimentale chez les lapins Athérome Poids de Cholesté- Cholesté Arch. Thrac. Abdom. foie rol dans rol dans Groupe foie rol dans (gradué de O à 5) l'artère (mg/g) principale (mg/g) Normale (5) 88 + 8 2,50+0,16 0 0 0 1,65+ 0,28 Contrôle(5) 151 +14 23,49#2,65 4,4 3,3 2,0 19,87+ 2,47 Composé indi qué en titre (5) 140 #20 14,29#3,82# 2,5 1,2 0,4 7,38# 2,10## / Diminution importante (P ( 0,01) par comparaison avec le contrôle ## Diminution importante (P le contrôle. Les nombres entre parenthèses indiquent le nombre de lapins. Les niveaux de cholestérol sont expri més en mg/g de poids humide de chaque tissu (moyenne + écart moyen). La présente invention niest pas limitée aux exemples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de variantes et de modifications qui apparaîtront à l'homme de l'art. REVENDICATIONS 1 - Médicament rédulsant le niveau de cholestérol du sérum, caractérisé en ce qu il contient de la 2-amino-4,6-diphéné thylamino-s-triazine comme ingrédient efficace. 2 - Médicament empêchant l'artériosclérose, caractérisé en ce qu'il contient de la C-amino-,6-diphénéthylamino-s-triazi- ne comme ingrédient efficace. 5 - Médicament à administrer oralement pour réduire le niveau de cholestérol du sérum et pour empêcher l'artériosclérose, caractérisé en ce qu'il contient de la 2-amino-4,6-diphénéthylamino-s-triazine comme ingrédient efficace. MEDICAMENTS REDUISANT LE NIVEAU DE CHOLESTEROL DU SERUM ET EMPE CHANT L'ARTERIOSCLEROSE, A BASE DE 2-AMINO-4,6-DIPHENETHYLAMINO-s- TRIAZINE - (Invention : Tsutomu IRIKURA, Kyoichi HIGO, hkitoshi MAEDA, Fumihiko MORINAGA et Takeshi NARUKE) - Société dite : KYORIN SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA. Dérivé de s-triazine à activité pharmacologique. Les médicaments fournis par la présente invention contiennent de la 2-amino-4,6-diphénéthylamino-s-triazine en tant qu' ingrédient efficace pour la réduction du niveau de cholestérol du sérum et pour empêcher l'artériosclérose.