FR 2134673 A1 19721208 FR 7215314 A 19720428 La présente invention concerne de nouveaux analogues de prostaglandines et leur procédé de préparation. Plus particulièrement, l'invention concerne des analogues de prostaglandines représen@és par l'une des formules générales suivantes [Ia-i, k, 1] [IIa-i, k, 1] [IIIa-i, k, 1] [IVa-i, k, 1] [Va-i, k, 1] [VIa-i, k, 1] dans lesquelles R1 représente l'un des groupes suivants, en fonction des formules considérées : dans les formules I - VI a a dans les formules Ib - VIb dans les formules I - VI c c dans les formules Id - VId dans les formules I - VI e e dans les formules If - VIf dans les formules I - VI g g dans les formules i dans les formules I. - VI. i I dans les formules Ik - VIk dans les formules I1 - VI1 et également les esters, sels de métaux et amines organiques, ainsi que les clathrates avec la cyclodextrine de ces prostaglandines (désignées ci-après par l'abréviation PG) et également des alcools de PG obtenus par réduction du groupe carboxy pour former les alcools correspondants et également ceux qu'on appelle les dihydro-PG-I que l'on obtient par saturation de la double liaison trans en position C13 - C14 dans la PG-I. L'invention concerne également la préparation de ces analogues de PG. Plus particulièrement, le procédé de préparation ccrrespond à l'une des huit réactions données ci-après. REACTION I On obtient les composés de formules [VIIIa-j] dans lesquelles l'abréviation THP représente le groupe tétrahydropyranyle et R2 représente l'un des groupes suivants, en fonction de la formule particulière considérée dans la formule d'indice a dans la formule d'indice b dans la formule d'indice c dans la formule d'indice d dans la formule d'indice e dans la formule d'indice f dans la formule dtindice g dans la formule d'indice h dans la formule dtindice i dans la formule d'indice I par réaction des composés de formules [VIIa-j] avec du carbohydroxy-4 n-butylidène-triphényl-phosphoranne. REACTION II Lorsque l'on hydrolyse modérément des composés de formules VIIa-j j dans une solution aqueuse acide, on obtient la méthyl-14 PGF2&alpha;; de formule Ia, la méthyl-16 PGF2&alpha;; de formule Ib, la (R)-méthyl-16 PFG2&alpha;; de formule Ic, la (S)-méthyl-16 PGF2&alpha;; de formule Id, la méthyl-17 PFG2&alpha;; de formule Ie, la diméthyl-15,16 PGF2&alpha;; de formule If, la diméthyl-16,16 PGF2&alpha;; de formule Ig, l'éthyl-16 PGF2 de formule Ih, l'éthylène-16,19 PGF2 de formule Ii et la méthyl-15 PGF2&alpha;;; de formule REACTION III On oxyde le groupe hydroxy en position 9 dans les composés VIIIa-j j en groupe carbonyle, puis on hydrolyse ces produits en solution aqueuse acide pour obtenir la méthyl-14 PGE2 de formule IIIa, la méthyl-16 PGE2 de formule IIIb, la (R)-méthyl-16 PGE2 de formule IIIC, la (S)-méthyl-16 PGE2 de formule IIId, la méthyl-17 PGE2 de formule IIIe3 la diméthyl-15,16 2 PGE2 de formule IIIf, la diméthyl-16,16 PGE2 de formule IIIg, l'éthyl-l6 PGE2 de formule IIIh, l'éthylène-16,19 PGE2 de formule IIIi et la méthyl-15 PGE2 de formule REACTION IV Lorsque l'on traite les composés IIIa-j à une température plus élevée, plus longtemps, et dans une solution aqueuse acide de concentration en acide plus élevée que dans le cas de l'hydrolyse des composés Ia. il se produit une déshydratation permettant d'obtenir la méthyl-4 PGA2 de formule Va, la méthyl-16 PGA2 de formule Vb, la (R)-méthyl-16 PGA2 de formule V , la (S)-méthyl-16 PGA2 de formule Vd, la méthyl-17 PGA2 de formule Ve, la diméthyl-15,16 PGA2 de formule Vf, la diméthyl-16,16 PGA2 de de formule Vg, l'éthyl-16 PGA2 de formule Vh, l'éthylène-16,19 PGA2 formule V1 et la méthyl-15 PGA2 de formule : REACTION V Lorsque seule la double liaison cis en position C5-C6 dans les composés VIIIa-j est sélectivement réduite, on obtient les composés de formule dans laquelle les symboles THP et R2 ont la signification donnée plus haut. REACTION VI On hydrolyse ces composés IXa-j dans des conditions douces dans une solution aqueuse acide pour obtenir la méthyl-14 PGF1&alpha;; de formule IIa, la méthyl-16 PGF1 de formule IIb, la (R)-méthyl-16 PGF1&alpha;; de formule II , la (S)-méthyl-16 PGF1&alpha;; de formule IId, la méthyl-17 PGF1&alpha;; de formule IIe, la diméthyl-15,16 PGF1&alpha;; de formule IIf, la diméthyl-16,16 PGF1&alpha;; de formule IIg, l'éthyl-16 PGF1 de formule IIb, l'éthylène-16,19 PGF1&alpha;; de formule Il. et la méthyl-15 PGF1 de formule :: REACTION VII Lorsque l'on oxyde le groupe hydroxy en position 9 dans les composés IXa-j en groupe carbonyle et que l'on hydrolyse ensuite les produits en solution aqueuse acide, on obtient la méthyl-14 PGE1 de formule IVa, la méthyl-16 PGE1 de formule IVb, la (R)-méthyl-16 PGE1 de formule IVc, la (S)-méthyl-16 PGEI de formule IVd, la méthyl-17 PGE1 de formule IVe, la diméthyl-15,16 PGE1 de formule IVf, la diméthyl-16,16 PGE1 de formule IVg, l'ethyl-16 PGE1 de formule IVh, l'éthylène-16,19 PGE1 de formule IVi et la méthyl-15 PGE1 de formule REACTION VIII Lorsque l'on traite les composés IVa i pendant plus longtemps, à une température plus élevée et dans une solution aqueuse acide de concentration en acide plus élevée que dans le cas de l'hydrolyse des composés IXa-j, il se produit une déshydratation et on obtient la méthyl-14 PGA1 de formule VIa, la méthyl-16 PGA1 de formule VIb, la (R)-méthyl-16 PGA de formule VIC, la (S)-méthyl-16 PGA1 de formule VId, la méthyl-17 PGA1 de formule VI@, la diméthyl-15,16 PGA1 de formule VIf, la diméthyl-16,16 PGA1 de formule VIg, l'éthyl-16 PGA1 de formule VIh, l'éthylène-16,19 PGA1 de formule VI1 et la méthyl-15 PGA1 de formule Lorsque l'on applique la méthode mentionnée ci-dessus aux composés de formules et qui sont des épimères des composés VIIc et VIId en position 15, on obtient, à partir du composé VIIk, la (R)-méthyl-16 épi-15 PGF2&alpha; de formule : la (R)-méthyl-16 épi-15 PGE2 de formule la (R)-methyl-16 épi-15 PGA2 de formule la (R)-méthyl-16 épi-15 PGF1&alpha; de formule la (R)-méthyl-16 épi-15 PGE1 de formule et la (R)-méthyl-16 épi-15 PGA1 de formule et, de la même façon, on obrient à partir du composé VIIe la (S)-méthyl-16 épi-15 PGF2&alpha;; de formule la (S)-méthyl-16 épi-15 PGE2 de formule la (S)-méthyl-16 épi-15 PGA2 de formule la (S)-méthyl-16 épi-15 PGF1@ de formule la (S)-méthyl-16 épi-15 PGE1 de formule et la (S)-méthyl-16 épi-15 PGA1 de formule On donne dans ce qui suit plus de détails sur la préparation des analogues de PG selon l'invention. Les substances de départ selon l'invention, c'est-à-dire les composés VII j sont des composés nouveaux et peuvent être préparés comme suit Le premier composé de départ (X), c'est-à-dire l'oxa-2 oxo-3 syn-formyl-6 anti-acétoxy-7 cis-bicyclo/3.3.O7octane est un composé connu (voir Journal of the American Chemical Society 92, 397 (1970)).Lorsque l'on fait réagir ce composé (X) avec un dérivé de sodium d'oxo-2 méthyl-l heptylphosphate de diéthyle (XIa) dans du tétrahydrofuranne selon une réaction de Wittig, on obtient de façon stéréospécifique un composé de formule On prépare le composé (XIa) par réaction d'éthylphosphonate de diéthyle avec du butyllithium pour former l'K-lithio-éthylphosphonate de diéthyle que l'on fait alors réagir avec l'hexanoate d'éthyle.Si on utilise l'oxo-2 méthyl-3 heptyl-phosphonate de diméthyle (composé XIb) à la place du composé (XIa), on obtient un composé de formule En outre, si on utilise de l'oxo-2 (R)-méthyl-3 heptyl phosphonate de diméthyle (XIc) et de l'oxo-2 (S)-méthyl-3 heptylphosphonate de diméthyle (XId) à la place du composé (XIb), on obtient des composés répondant, respectivement, a@x formules suivantes et En outre, si on utilise de l'oxo-2 méthyl-4 heptylphosphonat@ de diméthyle (XIe), de l'oxo-2 diméthyl-3,3 heptylphosphonate de diméthyle (XIg), de l'oxo-2 éthyl-3 he,tylphosphonate de méthyle (XIh) et de l'oxo-2 éthylène-3,6 heptylphosphonate de diméthyle (XIi), on obtient, respectivement, les composés suivants et On prépare le composé (XIb) par réaction d'&alpha;;-lithiométhylphospho- nate de diméthyle (XIII) dérivé du méthylphosphonate de diméthyle avec du méthyl-2 hexanoate d'éthyle connu (Beilsteine Vol.2, supplément n 3, page 774).En outre, si on fait réagir le composé (XII) avec le (R)-méthyl-2 hexanoate d'éthyle connu (Beilsteine Vol.2, supplément n 2, page 297), on obtient le composé (XIc) et, si on le fait réagir avec le (S)-méthyl-2 hexanoate d'éthyle (Beilsteine, Vol.2, supplément n02, page 296), on obtient le composé (X). Si on utilise le méthyl-3 hexanoate d'éthyle obtenu par estérification de l'acide méthyl-3 hexanotque connu (Beilsteine, Vol.2, supplément n03, page 776) selon le procédé usuel, on obtient le composé (XIe). Si on utilise le diméthyl-2,2 hexanoate d'éthyle (Beilsteine, Vol.2, supplément n 3, page 808), on obtient le composé (XIg). Si on utilise l'éthyl-2 hexanoate d'éthyle (Beilsteine, Vol.2, supplément n03, page 805), on obtient le composé (XIh). Si on utilise l'éthylène-2,5 hexanoate d'éthyle (Journal of the Chemical Society, Londres, 1939, 1245), on obtient le composé (XIi). On peut mettre en oeuvre l'étape suivante selon le procédé décrit dans le Journal of the American Chemical Society, 91, 2675 (1969). Selon ce procédé, on réduit le composé (XIIal avec du borohydrure de zinc dans du diméthoxyéthane à température ambiante pendant 30 mn. Par cette réaction, on obtient un mélange de composés ayant un groupe hydroxy en 15a et un groupe hydroxy en 15ss. On sépare par chromatographie sur colonne le composé de formule ayant un groupe hydroxy en 15&alpha; et dont la stéréoconfiguration est la même que celle de la PG naturelle.De façon semblable, on obtient un composé de formule à partir du composé (XIIc), un composé de formule à partir du composé (XIId), un composé de formule à partir du composé (XIIg), un composé de formule : à partir du composé (XIIh) et un composé de formule à partir du composé (XIIi). On réduit les composés (XIIb) et (XIIe) de la même façon mais les produits sont difficiles à séparer de ceux comportant un groupe hydroxy-15ss et on obtient par suite les composés de formules et On obtient un composé de formule par réaction de Grignard d'un composé de formule qui a déjà été décrit dans le Journal of the American Chemical Society 92, 397 (1970) avec de l'iodure de méthylmagnésium. Si on applique la réaction de Grignard au composé (XIIb) A la place du composé (XIV), on obtient un composé de formule On met en oeuvre la synthèse du composé (VIIa) à partir du composé (XIIIa) selon le procédé déjà décrit dans le Journal of the American Chemical Society Vol.91 2675 (1969).Ainsi, lorsque lon hydrolyse le composé (XIIIa) avec une quantité molaire égale de carbonate de potassium anhydre dans du méthanol à température ambiante pendant 15 mn, on obtient un composé de formule puis on traite ce composé (XVa) avec du dihydropyranne en présence d'acide p-toluènesulfonique (utilisé comme catalyseur) dans du chlorure de méthylène à température ambiante pendant 20 mn pour obtenir un composé de formule On réduit alors ce composé (XVIa) avec de l'hydrure de diisobutylaluminium dans du toluène à -600C pendant 15 mn pour obtenir le composé (VIIa) qui est l'une des substances de départ selon l'invention. Si on traite le composé (XIIIb) comme il est décrit cidessus, on obtient le composé (VIIb). De la même manière on obtient le composé (VIIc) à partir du composé (XIIIc), le composé (VIId) à partir du composé (XIIId), le composé (VIIe) à partir du composé (XIIIe), le composé (VIIf) à partir du composé (XIIIf), le composé (VIIg) à partir du composé I g (XIIIg), le composé (VIIh) à partir du composé (XIIIh), le composé (VIIi) à partir du composé (XIIIi) et le composé (VIIj) à partir du composé (XIIIj). En outre, si on applique les mêmes opérations aux composés (XIIIk) et (XIIII) de formules et qui sont, respectivement, les épimères des composés (XIIIc) et (XIIId) en ce qui concerne le groupe hydroxy en chaîne latérale, obtenus par chromatographie sur colonne on obtient les composés (VI) ) et (VII1). Chaque intermédiaire ne diffère des épimères respectifs pour le groupe hydroxy en chaîne latérale que par la valeur de R f obtenue par chromatographie sur couche mince mais possède exactement les mêmes spectres IR et RM. Les réactions de synthèse des composés (VIIIa-l) à partir des composés (VII 1) sont mises en oeuvre comme suit. On traite ainsi du bromure de carbohydroxy-4 nXbutyl-triphénylphosphonium à l'aide de méthylsulfinylméthanure de sodium (appelé plus brièvement ci-après Na-DMSO) pour obtenir le carbohydroxy-4 n-butylidèn-triphénylphosphoranne. Les réactions de ce carbohydroxy-4 n-butylidènetriphénylphosphoranne avec les composés (VIIa-j) sont des réactions de Wittig ordinaires. Le diméthylsulfoxyde est le solvant préféré pour cette réaction car le phosphoranne est difficilement soluble dans un solvant, tel que le tétrahydrofuranne et la réaction de Wittig est nécessaire pour former la double liaison cis de façon stéréospécifique. Pour que cette réaction de Wittig soit complète, il est préférable d'utiliser le phosphoranne en quantité supérieure au double de la quantité molaire. Le phosphoranne se forme rapidement dans le diméthylsulfoxyde et possède une couleur rouge clair. La réaction de Wittig est achevée en 2 h environ à température ambiante. Par extraction du mélange réactionnel, on obtient le composant acide que l'on concentre sous pres sion réduite et on fait subir au résidu une chromatographie sur gel de silice pour obtenir les composés (VIIIa-l) purs.On hydrolyse les composés (VIII 1) en composés (Ia 1) en solution aqueuse d'un acide organique, par exemple l'acide acétique, ou en solution aqueuse diluée d'un acide inorganique, par exemple l'acide chlorhydrique. les composés (VIIIa-l) sont difficiles à dissoudre dans l'eau, de sorte qutil est préférable d'utiliser un solvant organique miscible à l'eau, par exemple l'alcool ou le tétrahydrofuranne. I1 est préférable de maintenir la température d'hydrolyse à moins de 45 C. Le mode opératoire pour la synthèse des composés (IIIa-l) à partir des composés (VIII 1) est comme suit. On oxyde d'abord le groupe hydroxy en position 9 à l'aide d'acide chromique, par exemple, par oxydation en deux phases ou réaction de Jones. On sépare le composé désiré du produit brut par extraction et, si nécessaire, on le purifie par chromatographie sur colonne. L'hydrolyse ultérieure est pratiquement la même que dans le cas de la synthèse des composés (Ia-l). Cependant, les composés (IIIa-l) sont instables dans des solutions acides et alcalines, de sorte qu'il est préférable de maintenir la température à une valeur plus faible que dans le cas précédent, par exemple à une valeur inférieure a 40 C. Pour transformer les composés (IIIa-l) en composés (Va-l), on utilise également une solution aqueuse d'un acide organique ou inorganique. Cependant, dans ce cas, la concentration en acide est très élevée. Par exemple, on utilise de l'acide acétique à 90% ou de l'acide chlorhydrique 0,2-1,0 N. La température de réaction varie entre la température ambiante et 600C environ. Le temps de réaction est compris entre 2 et 17 h. Après extraction du mélange réactionnel, on purifie ces analogues de PG par chromatographie sur colonne sur gel de silice. On hydrogène les composés (VIIIa-l) pour obtenir les composés (IX 1) a l'aide d'un catalyseur, par exemple du charbon palladié à 5%. Les procédés de préparation des composés (IIa-l) et (IVa-l) à partir des composés (IX 1) et le procédé de préparation des composés (VIa-l) a partir des composés (IVa-l) sont les mimes que décrits ci-dessus. Comme substance de départ (X), on utilise une substance racémique ou naturelle que l'on obtient par résolution optique de l'intermédiaire par la méthode décrite dans le Journal of the American Chemical Society 92, 397 (1970), les analogues de PG selon l'invention étant racémiques ou naturels. On peut transformer ces analogues de PG en dérivés de PG ayant des caractéristiques importantes par des procédés connus pour les PG. C'est-à-dire que l'on réalise l'estérification des analogues de PG comme suit (1) On estérifie l'analogue de PG à l'aide d'un diazoalcane. (2) On condense un analogue de PG avec un alcool ou un thiol en utilisant le dicyclohexylcarbodiimide comme agent de condensation. (3) On transforme d'abord l'analogue de PG en sel d'amine tertiaire et on fait réagir ce sel avec un halogénure de pivaloyle ou un halogénure d'alkylsulfonyle pour former un anhydride d'acide mixte et on fait ensuite réagir l'anhydride d'acide mixte avec un alcool. On obtient les alcools de PGF par réduction des esters méthyliques des PGF à l'aide d'hydrure de lithium et d'aluminium. On obtient les alcools des PGE et desPGA en transformant chaque ester méthylique en oxime, puis en réduisant à l'aide d'hydrure de lithium et d'aluminium pour former l'oxime-alcool correspondant et on hydrolyse ensuite l'oxime alcool pour obtenir l'alcool désiré Par exemple, on prépare l'alcool diméthyl-16,16 PGE2 de formule par les réactions suivantes On peut obtenir des dihydro-PG, par exemple, l'éthyl-l6 dihydro-PGE1 de formule par réduction catalytique des PG-I en utilisant un catalyseur de réduction relativement actif, par exemple un catalyseur d'oxyde de platine. Les exemples de référence donnés ci-après illustrent des modes opératoires utilisés plus particulièrement pour la préparation des composés de départ selon l'invention. Exemple de référence 1 : Synthèse de l'oxo-2 méthyl-1 heptylphosphonate de diéthyle (XIa). On dissout 79 g d'éthylphosphonate de diéthyle dans 370 ml de tétrahydrofuranne et on refroidit à -70 C dans un courant d'azote. On ajoute goutte à goutte dans cette solution, en 15 mn environ et à une température inférieure à -500C, une solution de butyllithium préparée à partir de 76,3 g de bromure de butyle et 9,84 g de lithium dans 300 ml d'éther. Après avoir agité pendant 10 mn, on ajoute goutte à goutte à une température inférieure à -500C 32 g d'hexanoate d'éthyle dans 130 ml de tétrahydrofuranne, on agite le mélange à la même température pendant 2 h, puis à la température ambiante pendant encore 2 h et on ajoute ensuite 103 g d'acide acétique.On concentre alors le mélange réactionnel sous pression réduite et on dissout le résidu dans l'eau, on extrait à l'éther et on lave ltextrait éthéré à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre sous pression réduite. On distille le résidu sous pression réduite. On obtient 51 g du composé (XI ) a (rendement 6770) de point d'ébullition 107-129 C/0,2 mm Hg. Absorption dans l'infrarouge (sans solvant) à 2950, 2860, 1710, 1460, 1275, 1190, 1020, 820 cm- Exemple de référence 2 : Synthèse de l'oxo-2 méthyl-3 heptylphosphonate de diméthyle (XIb). On dissout 54,5 g de méthylphosphonate de diméthyle dans 390 ml de tétrahydrofuranne et on refroidit dans un bain de glace carboniqueacétone à -780C. On ajoute goutte à goutte dans cette solution, en 20 mn et à une température comprise antre -45 et -50 C, une solution de butyllithium préparée à partir de 71,5 g de bromure de butyle et 9,0 g de lithium dans 340 ml d'éther. On agite la solution à cette température pendant 10 mn, puis on ajoute goutte à goutte, n 15 mn à -60 C, 34,5 g de méthyl-2 hexanoate d'éthyle dans 120 ml de tétrahydrofuranne. Après avoir agité à la même température pendant encore 1 h 1/2 et à température ambiante pendant 3 h, on ajoute 42 ml d'acide acétique pour arreter la réaction.On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite et on dissout le résidu dans 170 ml d'eau, puis on extrait à l'éther (deux fractions de 900 ml). On lave à l'eau les extraits éthérés et on les sèche sur sulfate de sodium, on les concentre sous pression réduite et on distille le résidu sous pression réduite. E. 115-120 C/2 mm Hg. On obtient 42 g du composé (XIb) sous forme d'une huile incolore (rendement 82%). Absorption dans l'infrarouge (sans solvant) à 2950, 2850, 1710, 1460, 1270, 1190, 1040 et 820 cm-. On obtient les composés (XIc), (XId), (XIe), (XIg), (XIh) et (XIi) en suivant le meme mode opératoire que dans l'exemple-de référence 2, mais en utilisant, respectivement, le (R)-méthyl-2 hexanoate d'éthyle, le (S)-méthyl-2 hexanoate d'éthyle, le méthyl-3 hexanoate d'éthyle, le diméthyl-2,2 hexanoate d'éthyle, l'éthyl-2 hexanoate d'éthyle et l'éthylène-2,5 hexanoate d'éthyle à la place du méthyl-2 hexanoate d'éthyle utilisé dans l'exemple de référence 2. On donne dans ce qui suit les rendements obtenus et les caractéristiques physiques et chimiques des produits obtenus. Oxo-2 (R)-méthyl-3 heptylphosphonate de diméthyle (XI -: On obtient 81 g du composé (XIc) à partir de 67 g de (R)méthyl-2 hexanoate d'éthyle sous forme d'un composé huileux incolore (rendement 81%). E. 110-127 C/0,15 mm.Hg. Absorption dans l'infrarouge (sans solvant) à 2950, 2850, 1710, 1460, 1270, 1190, 1040 et 820 cm-1. Pouvoir rotatoire : [&alpha;;]P25 = -11,6 (c = 8,6 dans l'éther). Oxo-2 (S)-méthyl-3 heptylphosphonate de diméthyle (XId) : On obtient 43 g du composé Cxi ) à partir de 35 g de (S) d méthyl-2 hexanoate d'éthyle sous forme d'une huile incolore (rendement 82%). E. 110-116 C/0,18-0,16 mm Hg. Absorption dans l'infrarouge (sans solvant) à 2960, 2870, 1715, 1460, 1260, 1190, 1040, 830 et 810 cm-. Pouvoir rotatoire du composé (XId) : [&alpha;;]25 = +15,1 (c = 6,61 dans l'éther). Oxo-2 méthyl-4 heptylphosphonste de diméthyle (XIe) On obtient 20 g du composé (XIe) à partir de 21 g de méthyl-3 hexanoate d'éthyle sous forme d'une huile incolore. (rendement 63%). E. 110-115 C/0,15 mm Hg. Absorption dans l'infrarouge (sans solvant) à 2960, 2870, 1715, 1460, 1270, 1190, 1040 et 820 cm-. Oxo-2 diméthyl-3,3 heptylphosphonate de diméthyle (XIg) On obtient 80 g du composé (XI ) à partir de 66 g de g diméthyl-2,2 hexanoate d'éthyle (rendement 83,5%). E. 109-1150C/0,15 mm Hg, Absorption. dans l'infrarouge (sans solvant) à 2950, 2855, 1710, 1460, 1270, 1180, 1030 et 820 cm-. Spectre de résonance magnétique nucléaire (dans le deutérochloroforme) : # = 3,78 (d) (6H, CH3-O-), 3,17 (d) (2H, P-CH2CO-), 1,84 - 0,55 (m) (15H, H restants). Oxo-2 éthyl-3 heptylphosphonate de diméthyle (XIh) On obtient 35 g du composé (XIh) à partir de 45 g d'éthyl-2 hexanoate d'éthyle (rendement 53%), E. ll0-1200C/0,12 mm Hg. Absorption dans l'infrarouge (sans solvant) à 2950, 2850, 1710, 1465, 1405, 1380, 1265, 1190 et 1040 cm-. R6sonance magnétique nucléaire (dans CDCl3) : # = 3,77 (d) C6H, CH30-), 3,13 (d) (2H, P-CH2-CO-),2,95 - 2,36 (1H, -CO-CH-) et 2,00 0,60 (14H, H restants). Oxo-2 éthylène-36 heptyîphosphonate de diméthyle Cxi ) On obtient 14 g du composé (XIi) à partir de 16 g d'éthylène2,5 hexanoate d'éthyle (rendement 60%). E. 1200C/3 mm Hg. Absorption dans l'infrarouge (sans solvant) à 2950, 2860, 1708, 1450, 1385, 1260, 1190, 1050, 975, 880 et 820 cm-. Résonance magnétique nucléaire (dans CDCl3) : # = 3,75 (d) (6H, O-CH3), 3,14 (d) (O=C-CH2-P - > 0), 2,80 - 2,20 (m) (1H), (CO-CH) et 2,15 - 0,70 (12H, H restants). Exemple de référence 3 Synthèse de l'oxa-2 oxo-3 syn-(oxo-3 méthyl-2 trans-octène-1 yl)-6 antiacétoxy-7 cisbicyclo[3.3.0]-octane (XIIa). On met en suspension 9,12 g d'hydrure de sodium (pureté 50%) dans 1,5 1 de tétrahydrofuranne et on ajoute à la suspension 51 g d'oxo-2 méthyl-l heptylphosphonate de diéthyle (XI ) dans 200 ml de tétrahydrofuranne puis on agite à température ambiante jusqu'à ce que le dégagement gazeux d'hydrogène cesse et que la suspension devienne transparente; on ajoute alors 40 g d'oxa-2 oxo-3 syn-formyl-6 anti-acétoxy-7 clsbicyclo/3.3.0/octane (X) dans 500 ml de tétrahydrofuranne et on agite à température ambiante Fendant 2 h, puis on acidifie à laide acétique cristallisable jusqu'd pH 4 et on sépare par filtration le précipité formé. On concentre le filtrat sous pression réduite et on fait subir au résidu une chromatographie sur 1 kg de gel de silice (système de solvants : benzène-acétate d'éthyle dans un rapport 5:1).On obtient 60 g du produit désiré (rendement 41%). Absorption dans l'infrarouge (sans solvant) à 2950, 2850, 1780, 1740, 1690, 16,60, 1630, 1460, 1380, 1240, 1170, 1080 et 980 cm-. Spectre de résonance magnétique nucléaire (dans CDCI3) : # = 6,52-6,17 (d) (1H > = Analyse élémentaire Calculé pour C18H2605 : C 67,08% ; H 8,07% Trouvé : C 67,30% ; H 8,18% En opérant comme dans l'exemple de référence 3, on obtient les composés (XIIb - XIIi). Oxa-2 oxo-3 syn-(oxo-3 méthyl-4 trans-octène-l yl)-6 anti-acétoxy-7 cisbicyclo[3.3.0]octane (XIIb) On obtient 7,25 g du composé (XII à partir de 30,4 g du composé (XIb) ) et 25 g du composé (X) (rendement 19%). Le produit obtenu. est une huile jaune pale. Par chromatographie sur couche mince (solvant A), on trouve une valeur de Rf de 0,64 pour le composé (XIIb). Absorption dans l'infrarouge (sans solvant) å 2950, 2850, 1775, 1740, 1690, 1640, 1625, 1460, 1375, 1240, 1170, 1080 et 980 cm- Analyse élémentaire Calculé pour C18H2605 : C 67,08% ; H 8,07% Trouvé : C 67,10 % ; H 8,06% Oxa-2 oxo-3 syn-(oxo-3 (R)-methyl-4 trans-octène-l yl)-6 anti-acétoxy-7 cisbicyclo[3.3.0]octane (XIIc) On obtient 16 g du composé (XIIc) en utilisant 20 g du composé (XI ) et 25 g du composé (X) (rendement 62%). Le produit obtenu est une huile jaune clair.Par chromatographie sur couche mince (solvant A), on trouve une valeur de Rf de 0,61 pour le compose (XII ). Absorption Y dans c l'infrarouge (sans solvant) à 2950, 2850, 1775, 1740, 1690, 1640, 1625, 1460, -1 1375, 1235, 1170, 1080 et 980 cm Analyse élémentaire Calculé pour C18H2605 : C 67,08% ; H 8,07% Trouvé : C 67,33%; H 8,00% Oxa-2 oxo-3 syn-(oxo-3 (S)-méthyl-4 trans-octène-l yl)-6 anti-acétexy-7 cisbicyclo[3.3.0]octane (XIId) : On obtient 21 g du composé (XIId) en opérant comme dans l'exemple de référence 3, mais en utilisant 31 g du composé (XId) et 26 26 g du composé (X) (rendement 55%).Par chromatographie-sur couche mince (solvant A), on trouve une valeur de Rf de 0,63. Absorption:. dans l'infrarouge (sans solvant) à 2950, 2850, 1780, 1740, 1690, 1660, 1630, 1460, 1380, -1 1240, 1170, 1080 et 980 cm Analyse élémentaire : Calculé pour C18H2605 : C 67,08% ; H 8,07% Trouvé : C 66,89% ; H 8,19% Oxa-2 oxo-3 syn-(oxo-3 méthyl-4 trans-octène-l yl)-6 anti-acetoxy-7 bicyclo- /3.3.0/octane (XIIe) On obtient 7,25 g du composé (XIIe) à partir de 30,4 g du composé (XIe) et 25 g du composé (X) (rendement 19%). Le produit obtenu est une huile jaune clair.Absorption dans l'infrarouge (sans solvant) à 2950, 2840, 1775, 1740, 1690, 1640, 1625, 1460, 1375, 1240, 1170, 1080 et 980 cm Spectre de résonance magnétique nucléaire (dans CDCl3) : 6 = 6,74-6,56 (2H, C-H), 5,27-4,86 (2H, O-CH), 2,00 (3H1 CH3COO). Par chromatographie sur couche mince (solvant A), on trouve une valeur de Rf de 0,64. Analyse élémentaire : Calculé pour C18H2405 : C 67,087 ; H 8,07% Trouvé : C 67,10% ; H 8,06% Oxa-2 oxo-3 syn-(oxo-3 diméthyl-4,4-trans-octène-1 yl)-6 anti-acétoxy-7 cisbicyclo[3.3.0]octane (XIIg) : On obtient 24,5 g du composé (XII ) en opérant comme g dans l'exemple de référence 3, mais en utilisant 40 g du composé (XI ) et 43 g du composé (X) (rendement 45,6%). Le produit est sous formé de cristaux incolores de point de fusion 59-60 C. Absorption dans l'infrarouge (dans -1 KBr) à 2960-2850, 1770, 1733, 1680, 1620, 1375, 1240, 1180, 1050 et 980 cm Spectre de résonance magnétique nucléaire (dans CDCl3) : 6 = 6,70-6,55 (2H=C-H), 5,20-4,84 (2H, H-C-O), 2,04 (S) (3H, CH3COO-) et 1,00-0,75 (9H, -CH3).Par chromatographie sur couche mince (solvant A), on trouve une valeur de R# de 0,58 pour le composé (XIIg). Analyse élémentaire : Calculé pour C19H2805 : C 67,86% ; H 8,33% Trouvé : C 67,98% ; H 8,41% Oxa-2 oxo-3 syn-(oxo-3 éthyl-4 trans-octène-l yl)-6 anti-acétoxy-7 cisbicyclo[3.3.0]octane (XIIh) On obtient 74 g du composé (XIIb) à partir de 97 g du composé (XIh) et 87 g du composé (X) (rendement 54%). Absorption dans l'infrarouge (sans solvant) à 2950-2850, 1770, 1735, 1690, 1660, 1620, 1450, 1370, 1235, 1180, 1075 et 980 cm-. Spectre de résonance magnétique nucléaire (dans CDC13) : 6 = 6,80-6,48 (2H, =C-H), 5,24-4,80 (2H, O-CH), 2,05 (3H, CH3COO) et 1,05-0,70 (6H, CH3) Par chromatographie sur couche mince (solvant A), on trouve une valeur de Rf de 0,59. Analyse élémentaire Calculé pour C19H28O5 : C 67,86% ; H 8,33% Trouvé : C 68,01% ; ; H 8,2170 Oxa-2 oxo-3 syn-(oxo-3 éthylène-4,7 trans-octène-l yl)-6 anti-acétoxy-7 cisbicoclo[3.3.0]octane (XIIi) On obtient 3,50 g du composé (XIIi) à partir de 13,5 g du composé (XIi) et 12 g du composé (X) (rendement 30%). Le produit est une huile incolore. Absorption dans l'infrarouge (sans solvant) à 2950, 2840, 1780, 1740, 1695, 1635, 1620, 1460, 1380, 1240, 1180, 1080 et 975 cm- Spectre de résonance magnétique nucléaire (dans CDC1q) : # # = 6,75-6,46 (2H, =C-H), 5,32-4,90 (2H, H-C-O), 2,11 (3H, CH3COO), 0,95 On trouve par chromatographie sur couche mince (solvant A) une valeur de Rf de 0,62. Analyse élémentaire Calculé pour C19H2605 : C 68,67% ; H 8,38% Trouvé G 68,04 % ; H 8,29 % Exemple de référence 4 Syothèse de l'oxa-2 oxo-3 syn-(hydroxy-3% méthyl-2 trans-octène-1 yl)-6 antiacétoxy-7 cisbicyclo[3.3.0]-octane (XIIIa). On dissout 25 g du composé (XIIa) dans 260 ml de diméthoxyéthane et on réduit avec 77,5 ml d'une solution 0,56 M de borohydrure de zinc dans du diméthoxyéthane à 20 C pendant 30 mn et on fait subir au produit brut une chromatographie sur colonne sur 1,5 kg de gel de silice (sy tème de solvants : éther-n-hexane-acétate d'éthyle dans un rapport 2:1:1). Le composé (XIIIa), qui a une faible polarité, est élué et il s'élue ensuite un composé hydroxylé en 3'p. On obtient 5,2 g de composé (XIIIa) (rendement 20,770 sous forme d'une huile incolore. Absorption dans l'infrarouge (sans solvant) à 3400, 2960, 2870, 1775, 1460, 1380, 1250, 1180, 1090, 1055 et 980 cm-. Par chromatographie sur couche mince (solvant A), on trouve une valeur de Rf de 0,36. Analyse élémentaire Calculé pour C18H2805 : C 66,67% ; H 8,64% Trouvé : C 67,69% ; H 8,51% On obtient les composés suivants en opérant comme il est indiqué dans l'exemple de référence 4. Oxa-2 oxo-3 syn-(hydroxy-3&alpha;; (R)-méthyl-4 trans-octène-1 yl)-6 anti-acétoxy-7 ciabicyclo[3.3.0]octane(XIIIc) : On réduit 35 g du composé (XIIc) avec 108 ml d'une solution 0,56 M de borohydrure de zinc dans du diméthoxyéthane à 200C pendant 30 mn et on purifie le produit brut par chromatographie sur colonne de gel de silice (système de solvants : éther-acétate d'éthyle-n-hexane dans un rapport 2:0,8:1). On obtient 13 g de produit pur (rendement 37%) sous forme d'une huile jaune clair. Par chromatographie sur couche mince (solvant A), on trouve une valeur de Rf de 0,32 pour le composé (XIIIc). Absorption dans l'infrarouge (sans solvant) à 3400, 2960, 2860, 1780, 1460, 1380, 1250, 1180, 1085, 1050 et -1 980 cm Analyse élémentaire Calculé pour C18H2805 : C 66,67% ; H H 8,64% Trouvé : C 66,73 % ; H 8,80 % Oxa-2 oxo-3 syn-(hydroxy-3&alpha;; (S)-méthyl-4 trans-octène-1 yl)-6 anti-acétoxy-7 cisbicyclo[3.3.0]octane (XIIId) : On obtient 18 g du compos; (XîIId) en opérant comme il est indiqué dans l'exemple de référence 4 à partir de 41 g du composé (XIId) et 127 ml d'une solution 0,56 M de borohydrure de zinc.Le produit obtenu est une huile jaune clair possédant la méme valeur de Rf que le composé (XIIIc) d'après la chromatographie sur couche mince. Absorption dans l'infrarouge (sans solvant) à 3400, 2960, 2870, 1775, 1460, 1380, 1250, 1180, 1090, -1 1055 et 980 cm Analyse élémentaire Calculé pour C18H2805 : C 66,67% ; H 8,64% Trouvé : C 66,51% ; H 8,61% Oxa-2 oxo-3 syn-(hydroxy-3&alpha;; diméthyl-4,4-trans-octène-1 yl)-6 anti-acétoxy-7 cisbicyclo[3.3.0]octane (XIIIg) : On réduit 49 g du composé (XIIg) avec 152 ml d'une solution de borohydrure de zinc 0,56 M et on purifie par chromatographie sur colonne sur 2 kg de gel de silice (système de solvants : éther-n-hexane-acétate d'éthyle dans un rapport 2:1:0,8).On obtient 15 g du composé (XIIIg) sous forme d'une huile jaune clair (rendement 31%). Absorption dans l'infrarouge (sans solvant) à 3400, 2930, 2850, 1780, 1460, 1380, 1240, 1180, 1090, 1050 et 980 cm . Par chromatographie sur couche mince (solvant A), on trouve une valeur de Rf de 0,31 pour le composé (XIIIg). Analyse élémentaire Calculé pour C19H3005 : C 67,46% ; H 8,88% Trouvé : C 67,60% ; H 8,96% Oxa-2 oxo-3 syn-(hydroxy-3&alpha;; éthyl-4 trans-octène-1 yl)-6 anti-acétoxy-7 cisbicyclo-[3.3.0] octane (XIIIh) : On obtient 7,6 g du composé (XIIIh) à partir de 74 g de 74 g du composé (XIIh) et 230 ml d'une solution de borohydrure de zinc 0,56 M. Le rendement est de 10,3%. Le produit obtenu est une huile jaune clair. Absorption dans l'infrarouge (sans solvant) à 3470, 2950-2860, 1770, 1740, 1420, 1380, -1 1250, 1180, 1080, 1060 et 980 cm .Spectre de résonance magnétique nucléaire (dans CDCl3) : = = 5,70-5,45 (2H, =C-H), 5,16-4,68 (2H, CO-O-CH-), 4,25-3,86 (lH, O-CH-), 2,10(S) (3H, CH3COO) et 1,06-0,58 (6H, CH3-C-). Par chromatographie sur couche mince (solvant A), on trouve une valeur de Rf de 0,34. Analyse élémentaire Calculé pour ClgH3005 : C 67,46% ; H 8,88% Trouvé : C 67,27% ; H 8,94% Oxa-2 oxo-3 syn-(hydroxy-3a éthylène-4.6 trans-octène-l y1)-6 anti-acétoxy-7 ciabicyclo[3.3.0]octane (XIIIi) : On réduit 3 g du composé (XIIi) avec 9,3 ml d'une solution de borohydrure de zinc 0,56 M et on purifie par chromatographie sur colonne pour obtenir 1,022 g (rendement 34%) de composé (XIIIi). Ce composé se présenta sous forme d'un solide cireux. Absorption dans l'infrarouge (dans KBr), à 3400, -1 environ 2900, 1775, 1740, 1450, 1380, 1250, 1170, 1060 et 980 cm 1, Par chromatographie sur couche mince (solvant A), on trouve une valeur de Rf de 0,31. Analyse élémentaire : Calculé pour C19H28O5 : C C 67,86% ; H 8,33% Trouvé : C 68,00% ; H 8,51% Oxa-2 oxo-3 syn-(hydroxy-3 méthyl-4 trans-octène-lyl)-6 anti-acetoxy-7 cisbicyclo[3.3.0]octane (XIIIb) On réduit 9,82 g du composé (XIIb) avec 27 ml d'une solution 0,56 M de borohydrure de zinc dans du diméthoxyéthane à 200C pendant 30 mn pour obtenir 8,31 g du composé (XIIIb) (rendement 84%). Le produit est une huile jaune clair. Par chromatographie sur couche mince (solvant A), on trouve une valeur de Rf de 0,30.Absorption dans l'infrarouge (sans solvant) à 3400, 2960-2860 (quatre pics), 1770, 1460, 1380, 1250, 1180, 1090, 1050 et 980 cm- Analyse élémentaire : Calculé pour C18H2805 : C 66,67% ; H 8,64% Trouvé : C 66,61% ; H 8,62% Oxa-2 oxo-3 syn-(hydroxy-3 méthyl-5 trans-octène-l yl)-6 anti-acétoxy-7 cisbichclo[3.3.0]octane (XIIIe) On réduit 13,05 g du composé (XIIe) avec 44 ml d'une solution 0,56 M de borohydrure de zinc à 20 C pendant 30 mn pour obtenir 8,20 g du composé (XIIIe) (rendement 51%) sous forme d'une huile jaune clair. Par chromatographie sur couche mince (solvant A), on constate que la valeur de Rf est la méme que celle du composé (XIIIb). Absorption dans l'infrarouge (sans solvant) à 3400, 2960-2870 (trois pics), 1770, 1460, 1380, 1250, 1180, 1090, 1050 et 980 cm- Analyse élémentaire : Calculé pour C18H2805 : C 6@,67% ; H 8,64% Trouvé : C 66,72% ; H 8,60% Exemple de référence 5 Synthèse de l'oxa-2 oxo-3 syn-(hydroxy-3 méthyl-3 trans-octène-1 yl)-6 antiacéthoxy-7 cisbicyclo[3.3.0]octane (XIIIj). On dissout 10 g (325 millimoles) d'oxa-2 oxo-3 syn-(oxo-3 trans-octène-l yl)-6 anti-acétoxy-7 cisbicyclo/3.3:0/octane (XIV)-dans 75 ml d'éther anhydre, on refroidit dans un bain de glace en agitant et on ajoute goutte à goutte, en 45 mn, de l'iodure de méthylmagnéaium préparé à partir de 6,67 g (47 millimoles) d'iodure de méthyle et 1,06 g (44 millimoles) de magnésium dans 75 ml d'éther. On agite le mélange à 1-3 C pendant encore 3 h et on verse dans un mélange de 3 ml d'acide acétique, 150 g de glace et 150 ml d'éther, puis on sépare la couche organique et on extrait à l'éther la couche aqueuse.On lave l'extrait éthéré a l'eau, on 1 sèche et on le concentre sous pression réduite, puis on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice (solvant : éther). On obtient 3,79 g du composé pur (XIIIj) (rendement 36%). Par chromatographie sur couche mince (sur plaque de gel de silice en utilisant comme système de solvants un mélange chlorure de méthylène-méthanol dans un rapport 20:1 (solvant B)), on trouve une valeur de Rf de 0,40 pour le composé (XIIIj), alors que la valeur de Rf du composé de départ (VI) est de 0Z75. Absorption dans l'infrarouge (sans solvant) à 3450, -1 1770, 1730, 1375, 1240, 1170, 1050 et 970 cm Analyse élémentaire Calculé pour C18H2805 : C 66,67% ; H 8,64% Trouvé :C 66,64% ; H 8,62% On prépare le composé (XIIIf) en suivant le meme procédé. Oxa-2 oxo-3 syn-(hydroxy-3 diméthyl-3,4 trans-octène-1 yl)-6 anti-acétoxy-7 ciabicyclo[3.3.0]octane (XIIIf) ; On dissout 15 g du composé (XIIb) dans 150 ml d'éther, on refroidit en agitant et on ajoute goutte a goutte, en 30 mn environ, de l'iodure de méthylmagnésium dans 15 ml d'ether préparé à partir de 14 g d'iodure de méthyle et de 2,3 g de magnésium métallique. Puis on agite la solution dans un bain de glace pendant 2 h, on la verse dans une solution aqueuse de chlorure d'ammonium et on agite pendant 10 mn. On sépare le couche organique, on la lave à l'eau, on la sèche et on la concentre sous pression réduite.On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de 650 g de gel de silice (système de solvants : éther-n-hexane-acétate d'éthyle dans un rapport 2:0,8:1) pour obtenir 3,25 g de composé (XIIIf) pur (rendement 20,5%). Absorption dans l'infrarouge (sans solvant) à 3500, 2950, 2860, 1780, 1740, 1460, 1380, 1245, 1180, 1050 et 980 cm-1. Spectre de résonance magnétique nucléaire (dans le tétrachlorure de carbone) : # = 5,65-5,30 (2H, =C-HO), 5,06-4,60 (2H, -CO-O-CH-), 1,9 (3H, CH3COO) et 0,95-0,60 (6H, CH3-). Par chromatographie sur couche mince (solvant B), on trouve une valeur de Rf de 0,35 pour le composé (XIIIf). Analyse élémentaire Calculé pour C19H30O5 : C 67,46% ; H 8,88% Trouvé : C 67,31% ; H 8,969. Exemple de référence 6 Syathèse de l'oxa-2 oxo-3 syn-(hydroxy-3&alpha;; méthyl-2 trans-octène-1 yl)-6 anti- hydroxy-7 cisbicyclo[3.3.0]octane (XVa). On hydrolyse 5,2 g du composé (XIIIa) avec une quantité molaire égale de carbonate de potassium dans du méthanol à 25 C pendant 15 mn pour obtenir 4,5 g du composé (XVa) (rendement 100%) sous forme d'une huile jaune clair. Absorption dans l'infrarouge (sans solvant) à 3400, 2950, 2850,1775, -1 146Q 1410, 1370, 1240, 1170, 1080, 1040 et 975 cm . Par chromatographie sur couche mince (solvant B), on trouve une valeur de Rf de 0,30 pour le composé (xiIIa). Analyse élémentaire : Calculé pour C16112604 : C 68,09% ; H 9,22% Trouvé : C 67,84 % ; H 9,37 % On obtient les composés (XVb) à (XVj) en suivant le procédé de l'exemple de référence 6. Oxa-2 oxo-3 syn-(hydroxy-3 méthyl-4 trans-octène-1 v1)-6 anti-hqdrory-7 cisbicyclo[3.3.0]octane (XVb On hydrolyse 9,30 g du composé (XIIIb) pour obtenir 6,89 g du composé (XVb) (rendement 94,9%) sous forme d'une huile jaune clair. Par chromatographie sur couche mince (solvant B), on trouve une valeur de Rf de 0,29 pour le composé (XVb).Absorption dans l'infrarouge (sans solvant) à 3400, 2930, 2850, 1780, 1460, 1410, 1370, 1240, 1170, 1080, 1040 et 975 cm Analyse élémentaire : Calculé pour C16H26O4 : C 68,09 % ; H 9,22 % Trouvé - : C 68,10 % ; H 9,32 % Oxa-2 oxo-3 syn-(hydroxy-3&alpha;; (R)-méthyl-4 trans-octène-1 yl)-6 anti-hydroxy-7 cisbicyclo[3.3.0]octane (XVc) : On hydrolyse 6,2 g du composé (XIIIc) pour obtenir 5,40 g du composé (XVc) (rendement 100%) sous forme d'une huile jaune clair Par chromatographie sur couche mince (solvant B), on trouve une valeur de Rf de 0,30.Absorption dans l'infrarouge (sans solvant) à 3400, 2930, 2850, 1780, -1 1460, 1410, 1370, 1240, 1170, 1080, 1040 et 975 cm Analyse élémentaire : Calculé pour C16H26O4 : C 68,09 % ; H 9,22 % Trouvé : C 68,41 % ; H 9,41 % Oxa-2 oxo-3 syn-(hydroxy-3&alpha;; (S)-méthyl-4 trans-octène-1 yl)-6 anti-hydroxy-7 cisbicyclo[3.3.0]octane (XVd) ; On hydrolyse 7,0 g du composé (XIIId) pour obtenir 6,0 g du composé (XVd) (rendement 98%) sous forme d'une huile jaune clair. Par chromatographie sur couche mince (solvant B), on trouve une valeur de Rf de 0,79.Absorption dans l'infrarouge (sans solvant) à 3400, 2950, 2860, 1780, -1 1460, 1410, 1380, 1175, 1090, 1040 et 980 cm Analyse élémentaire : Calculé pour C16H26O4 : C 68,09 % ; H 9,22 % Trouvé : C 68,18 % ; H 9,07 % Oxa-2 oxo-3 syn-(hydroxy-3 méthyl-5 trans-octène-1 yl)-6 anti-hydroxy-7 cisbicyclo[3.3.0]octane (XVe) : On obtient à partir de 25 g du composé (XIIIe) 16,43 g du composé (XVe) (rendement 90%) sous forme d'une huile jaune clair. Par chromatographie sur couche mince (solvant B), on trouve une valeur de Rf de 0,28 pour le composé (XVe).Absorption dans l'infrarouge (sans solvant) à -1 3400, 2950, 2860, 1775, 1460, 1410, 1380, 1175, 1090, 1040 et 980 cm Analyse élémentaire : Calculé pour C16H26O4 : C 68,09 % ; H 9,22 % Trouvé : C 68,05 % ; H 9,20 % Oxa-2 oxo-3 syn-(hydroxy-3 diméthyl-3.4 trans-octène-l yl)-6 anti-hydroxy-7 cisbicyclo[3.3.0]octane (XVf) On hydrolyse 9,0 g du composé (XIIIf) pour obtenir 7,0 g du composé (XVf) (rendement 90%). Absorption dans l'infrarouge (sans solvant) à 3400, 2950, 2860, 1780, 1460, 1380, 1240, 1175, 1090, 1040 et 980 cm- Par chromatographie sur couche mince (solvant B),- on trouve une valeur de Rf de 0,29 pour le composé (XVf). Analyse élémentaire : Calculé pour C17H2804 : C 68,72% ; H 9,46% Trouvé : C 68,98Z ; H 9,31Z Oxa-2 oxo-3 syn-(hydroxy-3&alpha;; diméthyl-4,4 trana-octène-1 yl)-6 anti-hydroxy-7 cisbicyclo[3.3.0]octane (XVg) : On hydrolyse 15 g du composé (XIIIg) pour obtenir 13,1 g du composé (XVg) (rendement 100%) sous forme de cristaux légèrement jaunes fondant à 78-81 C. Absorption dans l'infrarouge (dans KBr) à 3400, 2960-2860, 1770, 1470, 1380, 1250, 1190, 1090, 1050 et 980 cm-1.Par chromatographie sur couche mince (solvant B), on trouve une valeur de Rf de 0,34 pour le composé (XVg), Analyse élémentaire Calculé pour C17H2804 : C 68,72Z ; H 9,46% Trouvé : C 68,51%; H 9,31% Oxa-2 oxo-3 syn-(hydroxy-3a éthyl-4 trans-octène-l yl)-6 anti-hydroxy-7 cisbicyclo[3.3.0]octane (XVh) On hydrolyse 7,66 g du composé (XIIIh) pour obtenir 6,89 g du composé (XVh) (rendement 100%). Absorption dans l'infrarouge (sans solvant) à 3400, 2930, 2850, 1780, 1460, 1410, 1370, 1240, 1170, 1080, 1040 -1 et 975 cm . Par chromatographie sur couche mince (solvant B), on trouve une valeur de Rf de 0,28 pour le composé (XVh). Analyse élémentaire Calculé pour C17H28O4 : C 68,72 % ; H 9,46 % Trouvé : C 68,61%; H 9,57% Oxa-2 oxo-3 syn-(hydroxy-3&alpha;; éthylène-4,7 trans-octène-1 yl)-6 anti-hydroxy-7 cisbicyclo/3.3.0/octane (XVi) On hydrolyse 923 mg du composé (XIIIi) pour obtenir 572 mg du composé (XVi) (rendement 70,5%). Absorption dans l'infrarouge (sans solvant) à 3400, 2950, 2860, 1775, 1460, 1410, 1380, 1175, 1090, 1040 et 980 cm- Par chromatographie sur couche mince (solvant B), on trouve une valeur de Rf de 0,32 pour le composé (XVi) Analyse élémentaire : Calculé pour C17H2604 : C 69,05% ; H 8,84% Trouvé :C 68,76% ; H 8,93% Oxa-2 oxo-3 syn-(hydroxy-3 méthyl-3 trans-octène-l yl)-6 anti-hydroxy-7 cisbicyclo[3.3.0]octane (XVj) : On obtient 3,55 g du composé (XVj) à partir de 5,46 g du composé (XIIIj) (rendement 75%). Par chromatographie sur couche mince (solvant B), on obtient une valeur de Rf de 0S25. Absorption dans l'infrarouge (sans solvant) à 3420, 2950, 2860, 1775, 1460, 1380, 1240. 1180, 1085, 1040 et -1 980 cm Analyse élémentaire : Calculé pour C16H26O4 : C 68,07% ; H 9,22% Trouvé : C 68,11 % ; H 9,24 % Exemple de référence 7 : Synthèse de l'oxa-2 oxo-3 syn-(tétrahydropyranyloxy-3&alpha;; méthyl-2 trans-octène-1 yl)-6 anti-tétrahydropyranyloxy-7 cisbicyclo[3.3.0] octane (XVIa). On dissout 4,5 g du composé (XVa) dans 40 ml de chlorure de méthylène et on fait réagir la solution avec trois fois la quantité molaire de dihydropyranne et des traces d'acide p-toluènesulfonique à 25 C pendant 15 mn pour obtenir 7,15 g du composé (XVIa) sous forme d'une huile jaune clair rendement 100%). Absorption dans l'infrarouge (sans solvant) à 2950, 2860, 1780, 1470-1440 (trois pics), 1380, 1240, 1180-1130 (plusieurs -1 pics), 1080, 1030 et 980 cm . Par chromatographie sur couche mince (solvant B), on trouve une valeur de Rf de 0,91. Analyse élémentaire Calculé pour C26H42O6 : C 69,33% ; H 9,33% Trouvé : C 69,56%; H 9,48% On obtient les composés suivants (XV i à XVI.) en opérant comme il est indiqué dans l'exemple de référence 7. Oxa-2 oxo-3 syn-(tétrahydropyranyloxy-3 méthyl-4 trans-octène-1 yl)-6 antitétrahydropyranyloxy-7 cisbicyclo[3.3.0]octane (XVIb) : On obtient a partir du composé (XVb) 10,63 g du composé (XVIb) (rendement 97%) sous forme d'une huile jaune pâle. Absorption dans l'infrarouge (sans solvant) à 2950, 2860, 1780, 1470-1440 (trois pics), 1380, 1240, 1180-1130 (plusieurs pics), 1080 et 980 cm- Analyse élémentaire : Calculé pour C26H4206 : C 6933 ; H 9,33% Trouvé : C 69,26%; H 9,29% Oxa-2 oxo-3 syn-(tétrahydropyranyloxy-3&alpha;; (R)-méthyl-4 trans-octène-1 yl)-6 anti-tétrahydropyranyloxy-7 cisbicyclo[3.3.0]octane (XVIc) : On obtient 8,6 g du composé (XVIc) à partir de 5,4 g du composé (XVc) (rendement 100%).Par chromstographie sur couche mince (solvant B), on trouve une valeur de Rf de 0,86. Absorption dans l'infrarouge (sans solvant) à 2950, 2860, 1780, 1460, 1440, 1380, 1240, 1180-1130, 1080, 1030 -l et 980 cm Analyse élémentaire Calculé pour C26H42O6 : C 69,33 % ; H 9,33 % Trouvé : C 69,19 % ; H 9,55 % Oxa-2 oxo-3 syn-(tétrahydropyranyloxy-3&alpha;; (S)-méthvl-4 trans-octEne-l yl)-6 auti-tétrahydropyranyloxy-7 cisbicyclo[3.3.0]octane (XVId) On obtient à partir de 11 g du composé (XVd) 17,4 g du composé (XVId) (rendement 99%). Par chromatographie sur couche mince (solvant B), on trouve une valeur de Rf de 0,83.Absorption dans l'infrarouge (sans solvant) à 2960, 2850, 1785, 1460, 1435, 1380, 1250, 1180-1130, 1080, 1030 et 980 cm- Analyse élémentaire : Calculé pour C26H42O6 : C 69,33% ; H 9,33% Trouvé : C 69,54% ; H 9,24% Oxa-2 oxo-3 syn-Ctétrahydropyranyloxv-3 méthyl-5 trans-octène-l yl)-6 antitétrahydropyranyloxy-7 ciabicyclo[3.3.0]octane (XVIe) On obtient à partir de 6,43 g du composé (XV@) 10,15 g du composé (XVIe) (rendement 99%) sous forme d'une huile jaune clair. Par chromatographie sur couche mince (solvant B), on trouve une valeur de Rf de 0,83 pour le composé (XVIe).Absorption dans l'infrarouge (sans solvant) à 2960, 2860, 1780, 1460-1435 (trois pics), 1380, 1250, 1180-1130 (plusieurs pics), 1080, 1030 et 980 cm Analyse élémentaire Calculé pour C26H4206 : C 69,33% ; H 9,33% Trouvé : C 69,35 % : H 9,29 % Oxa-2 oxo-3 syn-(tétrahydropyzanyloxy-3 diméthyl-3,4-trans-octène-1 yl)-6 anti-tétrahydropyranyloxy-7 cishicyclo/3.3.O7octane (XVIf) On fait réagir 20 g du composé (XVf) avec du dihydropyranne et de l'acide p-toluènesulfonique dans du chlorure de méthylène à 25 C pendant 30 mn pour obtenir 31 g du composé (XVIf) (rendement 100%) sous forme d'une huile jaune pâle.Absorption dans l'infrarouge (sans solvant) à 2940, 2860, 1775 1440 1980 1850 1900 1195 1090 @@@ et 980 ml- @@@@@@@@@@ @@@@@@@ 1775, 1440, 1380, 1350, 1200, 1125, 1080, 1020 et 980 cm . Par chromatographie sur couche mince (solvant B) > on trouve une valeur de Rf de 0,87. Analyse élémentaire Calculé pour C27H44O6 : C 69,82%; H 9,48% Trouvé : C 69,90% ; H 9,56% Oxa-2 oxo-3 syn-(tétrahydropyranyloxy-3&alpha;; diméthyl-4,4-trans-octène-1 yl)-6 anti-tétrahydropyranyloxy-7 cisbicyclo[3.3.0]octane (XVIg) : On obtient à partir de 13,5 g du composé (XVg) 21 g du composé (XVIg) (rendement 100%) sous forme d'une huile jaune pâle. Absorption dans 1 t infrarouge (sans solvant) à 2960, 2860, 1780, 1460-1435, 1380, 1250, I 1180-1130, 1080, 1030 et 980 cm . Par chromatographie sur couche mince (solvant B), on trouve une valeur de Rf de 0,90. Analyse élémentaire : Calculé pour C27H4406 : C 69,82% ; H 9,48% Trouvé : C 69,98% ; H 9,34% Oxa-2 oxo-3 syn-(tétrahydropyransloxy-3a éthyl-4 trans-octène-l yl)-6 antitétrahydropyranyloxy-7 cisbicyclo[3.3.0]octane (XVIa) On obtient à partir de 6,8 g du composé (XV) 10,9 g du composé (XVIh) (rendement 100%) sous forme d'une huile jaune pale. Absorption dans l'infrarouge (sans solvant) à 2960, 2850, 1785, 1460, 1435, 1380, 1250, 1180-1130, 1080 et 980 cm . Par chromatographie sur couche mince (solvant B), on trouve une valeur de Rf de 0,86 pour le composé (XVIh). Analyse élémentaire Calculé pour C27H4406 : C 69,82% ; H 9,48% Trouvé : C 70,04% ; H 9,51% Oxa-2 oxo-3 syn-(tétrahydropvranyloxy-3a éthylène-47 trans-octène-1 yl)-6 anti-tétrahydropyranyloxy-7 cisbicyclo[3.3.0]octane (XVIi) : On obtient à partir de 572 mg du composé (XVi) 895 mg du composé (XVIi) (rendement 100%) sous forme d'une huile jaune clair. Absorption dans l'infrarouge (sans solvant) à 2950, 2850, 1785, 1460, 1380, 1250, 1180 -1 1130, 1075, 1020 et 975 cm 1. Par chromatographie sur couche mince (solvant B), on trouve une valeur de Rf de 0,92. Analyse élémentaire Calculé pour C27H4206 : C 70 > 13% ; H 9,09% Trouvé : C 70,07% ; H 9,16% Oxa-2 oxo-3 syn-Ctétrahydropyranyloxy-3 méthyl-3 trans-octène-l yl)-6 antitétrahydropyranyloxy-7 cisbicyclo[3.3.0]octane (XVIj) : On obtient 5,76 g du composé (XVIj) à partir de 3,55 g du composé (XVj) (rendement 102%, le produit contenant encore probablement une petite quantité de solvant).Par chromatographie sur couche mince (solvant B), on trouve une valeur de Rf de 0,67 pour le composé (XVI@). Absorption dans l'infrarouge (sans solvant) å 2940, 2860, 1780, 1460-1440, 1380, 1240, -1 1160-1080 (plusieurs pics), 1025 et 980 cm Analyse élémentaire Calculé pour C26H4206 : C 69,33% ; H 9,33% Trouvé :C 69,27% ; H 9,28% Exemple de référence 8 Synthèse de l'oxa-2 hydroxy-3 syn-(tétrahydropyranyloxy-3&alpha;; méthyl-2 trans octène-1 yl)-6 anti-tétrahydropyranyloxy-7 cisbicyclo[3.3.0]octane (VIIa) On réduit 7,7 g du composé (XVI ) avec deux fois la quantité molaire d'hydrure de diisobutylaluminium dans du toluène à -600C pendant 30 mn pour obtenir 7,7 gdu composé (VIIa) (rendement 100%). Absorption dans l'infrarouge (sans solvant) à 3400, 2950, 2860, 1450, 1360, -1 1200, 1130, 1080, 1020 et 980 cm . Par chromatographie sur couche mince (solvant B), on trouve une valeur de Rf de 0,40. Analyse élémentaire Calculé pour C26H4406 : C 69,03% ; H 9,73% Trouvé : C 69,20% ; H 9,59% On obtient les composés suivants en répétant le mode opératoire donné pour l'exemple de référence 8. Oxa-2 hydroxy-3 syn-(tétrahydropyranyloxy3 méthyl-4 trans-octène-1 yl)-6 anti-tétrahydropyranyloxy-7 cisbicyclo[3.3.0]octane (XIIb) On obtient à partir de 10,64 g du composé (XVIb) 10,64 g du composé (VIIb) sous forme d'une huile jaune pâle (rendement 100%). Par chromatographie sur couche mince (solvant B), on trouve une valeur de Rf de 0,38 pour le composé (VIIb) J Absorption dans l'infrarouge (sans solvant) à 3400, 2930, 2860, 1450 (plusieurs pics proches de 1450), 1350, 1200, 1130, -1 1080, 1020 (plusieurs pics proches de 1020) et 980 cm Analyse élémentaire Calculé pour C26H44O6 : C 69,03 % ; H 9,73 % Trouvé :C 69,11% ; H 9,80% Oxa-2 hydroxy-3 syn-(tétrahydropyranyloxy-3&alpha;; (R)-méthyl-4 trans-octène-1 yl)-6 anti-tétrahydropyranyloxy-7 cisbicyclo[3.3.0]octane (VIIc) : On réduit 8,6 g du composé (XVIc) pour obtenir 8,6 g du composé (VIIc) (rendement 100%). Par chromatographie sur couche mince (solvant B), on trouve une valeur de Rf de 0,40.Absorption dans l'infrarouge (sans solvant) à 3400, 2930, 2860, 1450, 1350, 1200, 1130, 1020 et 980 cm- Analyse élémentaire : Calculé pour C26H44O6 : C 69,03% ; H 9,73% Trouvé : C 69,23% ; H 9,78% Oxa-2 hydroxy-3 syn-(tétrahydropyranyloxy--3x CS)-méthyl-4 trans-octène-1 yl)-6 anti-tétrahydropyranyloxy-7 cisbicyclo/3.3.0/octane (VIId) On obtient 17,6 g du composé (VIId) à partir de 17,5 g du composé (XVId) (rendement 100%). Par chromatographie sur couche mince (solvant B), on trouve une valeur de Rf de 0,40 pour le composé (VIId).Absorption dans l:infrarouge (sans solvant) à 3400, 2950, 2860, 1450, 1355, 1200, 1130, 1080, 1020 et 980 cm- Analyse élémentaire : Calculé pour C26H4406 : C 69,03% ; H 9,73% Trouvé : C 69,17% ; H 9,81% Oxa-2 hydroxy-3 syn-(tétrahydropyranyloxy-3 méthyl-5 tra.ns-octène-l yl)-6 anti-tétrahydropyranyloxy-7 cisbicyclo[3.3.0]octane (VIIe) : On obtient à partir de 10,15 g du composé (XVIe) 9,94 g du composé (XVIe) 9,94 g du composé (VII ) (rendement 98%) sous forme d'une huile jaune pâle. Par chromatographie sur couche mince (solvant B), on obtient une valeur de Rf de 0,40. Absorption dans l'infrarouge (sans solvant) à 3400, 2950, 2860, 1450 (plusieurs pics proches de 1450), 1355, 1020 (trois pics proches de 1020) et 980 cm- Analyse élémentaire : Calculé pour C26H4406 : C 69,03% ; H 9,73% Trouvé : C 69,00% ; H 9,75% Oxa-2 hydroxy-3 syn- ( tétrahydropyranyloxy- 3 diméthyl-34 trans-octène-l yl)-6 anti-tétrahydropyranyloxy-7 cisbicyclo[3.3.0]octane (XIIf): On réduit 31 g du composé (XVIf) pour obtenir 31 g du composé (VIIf) sous forme d'une huile jaune pale. Absorption dans l'infrarouge (sans -1 solvant) à 3400, 2950, 2860, 1450, 1200, 1130, 1080, 1030 et 980 cm . Par chromatographie sur couche mince (solvant B), on trouve une valeur de Rf de 0,40. Analyse élémentaire Calculé pour C27H4606 : C 69,53% ; H 9,87% Trouvé : C 69,70% ; H 9,847. Oxa-2 hydroxy-3 syn-(tétrahydropyranyloxy-3&alpha;; diméthyl-4,4 trans-octène-1 yl)-6 anti-tétrahydropyranyloxy-7 cisbicyclo/3.3.O/octane (VII ) g On obtient 21 g du composé (VIIg) à partir de 21 g du composé (XVIg). Absorption dans l'infrarouge (sans solvant) à 3400, 2930, 2860, 1450 (proche de 1450), 1350, 1200, 1130, 1080, 1020 et 980 cm-1. Par chromatographie sur couche mince (solvant B), on trouve une valeur de Rf de 0,38. Analyse élémentaire Calculé pour C27H4606 : C 69,53% ; H 9,87% Trouvé : C 69,49% ; H 9,98% Oxa-2 hydroxy-3 syn-(tétrahydropyranyloxy-3&alpha;; éthyl-4 trans-octène-l yl)-6 anti-tétrahydropyranyloxy-7 cisbicyclo[3.3.0]octane (VIIh) : On réduit 10,9 g du composé (XVIh) pour obtenir 11,0 g du composé (VIIh) sous forme d'une huile jaune pale. Absorption dans l'infrarouge (sans solvant) k 3400, 2950, 2860, 1450 (plusieurs pics proches de 1450), -1 1355, 1200, 1130, 1080, 1020 (proche de 1020) et 980 cm . Par chromatographie sur couche mince (solvant B), on trouve une valeur de Rf de 0,40. Analyse élémentaire : Calculé pour C27H4606 : C 69,53% ; H 9,87% Trouvé : C 69,70 % ; H 9,74 % Oxa-2 hydroxy-3 syn-(tétrahydropyranyloxy-3&alpha;; éthylène-4,7 trans-octène-1 yl)-6 anti-tétrahydropyranyloxy-7 cisbicyclo/3.3.0/octane ( VII,) On réduit 895 mg du composé (XVIi) pour obtenir 761 mg du composé (VIIi) (rendement 85%). Absorption dans l'infrarouge (sans solvant) à 3400, 2940, 1450, 1360, 1200, 1140-1120, 1080 et 1030 cm-. Par chromatographie sur couche mince solvant B), on trouve une valeur de Rf de 0,39 pour le composé (VIIi). Analyse élémentaire : Calculé pour C27H4406 : C 69,83% ; H 9,48% Trouvé : C 69,64% ; H 7,51% Oxa-2 hydroxy-3 syn- (tétrahvdroyranyloxy-3 méthyî-3 trans-octène-l yl)-6 anti-tétrahydropyranyloxy-7 cisbicyclo[3.3.0]octane (VIIj) : On obtient 5,743 g du composé (VIIj) à partir de 5,67 g du composé (XVIj) (rendement 99%). Par chromatographie sur couche mince (solvant B), on trouve une valeur de Rf de 0,43. Absorption dans l'infrarouge (sans solvant) à 3400, 2940, 2860, 1460-1440, 1200, 1130-1025 (plusieurs pics) et -1 980 cm Analyse élémentaire : Calculé pour C26H4406 : C 69,03% H 9,73% Trouvé : G 69,07% ; H 9,70% Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. EXEMPLE 1 Synthèse de l'acide hydroxy-9&alpha;; ditétrahydropyranyloxy-11&alpha;;, 15&alpha;; méthyl-14 prostadiène-5 cis, 13 trans oîque (VIIIa). On ajoute 2,56 g d'hydrure de sodium à 60 ml de diméthylsulfoxyde et on agite a 65 C pendant 1 h environ pqur préparer le Na-DMSO, on laisse refroidir à température ambiante et on ajoute goutte à goutte dans 26,6 g de bromure de carbohydroxy-4 n-butyl-triphénylphosphonium dans 40 ml de diméthylsulfoxyde à 250C environ. Le mélange réactíonnel devient rouge et on ajoute 7,7 g du composé (VII ) dans 40 ml de diméthylsulfoxyde puis on agite vigoureusement à température ambiante pendant 2 h.On verse le mélange réactionnel dans 1 litre d'eau glacée (à laquelle on a ajouté une petite quantité de carbonate de potassium) et on extrait par un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther (1:1) pour éliminer la substance neutre, on acidifie ensuite à pH 2 à l'aide d'une solution aqueuse saturée en acide oxalique et on extrait enfin a l'aide d'un mélange d'éther et de pentane (1:1). On lave à l'eau l'extrait, on le seche sur sulfate de sodium et on le concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne à l'aide de 250 g de gel de silice (système de solvants : benzène-éthanol dans un rapport 20:1) pour obtenir 4,6 g de composé (VIII ) pur (rendement 53,5%) a sous forme d'une huile jaune pâle. Absorption dans l'infrarouge (sans solvant) -1 à 3400-2400, 1705, 1465-1440, 1120, 1020, 980 et 680 cm .Spectre de résonance magnétique nucléaire (en solution dans CDC13) : 6 = 5,85-5,20 (6H, C-H, OH), 4,95-4,63 (2H, O-CH-O), 4,23-3,40 (7H, O-CH2-C, O-CH). Par chromatographie sur couche mince (solvant B), on trouve une valeur de Rf de 0,23. Analyse élémentaire Calculé pour 7 O7 : C 69,40% ; H 9,70% Trouvé : C 69,61% ; H 9,74% On réalise la synthèse des composés suivants (VIIIb) à (VIIIj) en opérant comme dans l'exemple 1. Acide hydroxy-9&alpha;; ditétrahydropyranyloxy-11&alpha;;, 15&alpha;; méthyl-16 prostadiène-5 cis, 13 trans oîque (VIIIb). On ajoute goutte à goutte une solution de Na-DMSO préparée à partir de 2,46 g d'hydrure de sodium (pur à 50%) dans 28 ml de diméthylsulfoxyde (DMSO) dans 13,1 g de bromure de carbohydroxy-4 n-butyl-triphénylphosphonium dans 24 ml de DMSO. On agite le mélange pendant 5 mn, puis on ajoute 5,3 g du composé (VIIb) dans 28 ml de DMSO et on agite à température ambiante pendant 2 h 1/2. On réalise comme dans l'exemple 1 les opérations de post-traitement, d'isolement et de purification du produit de réaction. Le rendement est de 45% (2,86 g). Le produit est jaune clair ët huileux. Absorption dans l'infrarouge (sans solvant) d 3450, 2930, 2850-2400, 1705, 1465-1440, 1120, 915 et 680 cm-. Par chromatographie sur couche mince (solvant B), on trouve une valeur de Ri de 026 pour le composé (VIIIb). Analyse élémentaire Calculé pour C31H5207 : C 67,40% ; H 9,70% Trouvé : C 69,49% ; H 9,68% Acide hydroxy-9% ditétrahydropryanyloxy-11&alpha;;, 15&alpha;; (R)-méthyl-16 prostadiène-5 cis, 13 trans oîque (VIIIc). On- ajoute goutte à goutte une solution de Na-DMSO préparée à partir de 4,99 g d'hydrure de sodium (pur à 50%) dans 60 ml de DMSO à 25,4 g de bromure de carbohydroxy-4 n-butyl-triphénylphosphonium dans 50 ml de DMSO en maintenant la température de réaction à 20-30 C. On agite le mélange pendant 5 mn, puis on ajoute une solution de 8,64 g du composé (VIIc) dans 50 ml de DMSO et on agite vigoureusement à température ambiante pendant 2 h. Les opérations de post-traitement, d'isolement et de purification sont les mêmes que dans l'exemple 1. Le rendement est de 52% (5,30 g). Le produit obtenu est jaune clair et huileux. Absorption dans l'infrarouge (sans solvant) à 3400, 2930-2400, 1705, 1465-1440, 1120, 1020, 980 et 680 cm-. Analyse élémentaire : Calculé pour C31H52 7 : C 69,4%; H 9,70% Trouvé : C 69,22% ; H 9,79% Acide hydroxy-9&alpha; ditétrahydropyranyloxy-11&alpha;, 15&alpha; (S)-méthyl-16 prostadiène-5 cis, 13 trans oîque (VIIId). On ajoute goutte à goutte une solution de Na-DMSO préparée à partir de 9,6 g d'hydrure de sodium (pur à 50%) dans 110 ml de diméthylsulfoxyde à 50 g de bromure de carbohydroxy-4 n-butyl-triphénylphosphonium dans 80 ml de diméthylsulfoxyde en maintenant la température de réaction à 20-30 C. Après avoir agité pendant 5 mn, on ajoute 17,6 g du composé (VIId) dans 80 ml de diméthylsulfoxyde et on agite le mélange à température ambiante pendant 2 h. Les opérations de post-traitement, d'isolement et de purification sont les memes que dans l'exemple 1. Le rendement est de 63% (12,6 g). Par chromatographie sur couche mince (solvant B), on obtient une valeur de Rf de 0,25 pour le composé (VIIId). Absorption dans l'infrarouge (sans solvant) à 3400, 2930, 2850-2400, 1705, 1465-1440, 1120, 980 et 680 cm- Analyse élémentaire Calculé pour C31H5207 : C 69,40% ; H 9,70% Trouvé : C 69,57% ; H 9,58% Acide hydroxy-9&alpha;; ditétrahydropyranyloxy-11&alpha;p;, 15&alpha;; méthyl-17 prostadiène-5 cis, 13 trans oîque (VIIIe). On ajoute goutte à goutte une solution de Na-DMSO préparée à partir de 1,89 g d'hydrure de sodium (pur a 50%) dans 21,5 ml de DMSO à 10,0 g de bromure de carbohydroxy-4 n-butyl-triphénylphosphonium dans 19 ml 'de DMSO en maintenant la température interne à 20-30 C. Après avoir agité pendant 5 mn, on ajoute 4,09 g du composé (VII ) dans 19 ml de DMSO et on e fait réagir à température ambiante pendant 2 h. Les opérations de posttraitement, d'isolement et de purification sont les mimes que dans l'exemple 1. Le rendement est de 40% (2,34 g). Absorption dans l'infrarouge (sans solvant) à 3420, 2940, 2860-2350, 1710, 1450, 1440, 1380, 1120, 1080, 1025, 980 et 680 cm-. Par chromatographie sur couche mince (solvant B), on obtient une valeur de Rf de 0,26. Analyse élémentaire Calculé pour C31H5207 : C 69,40% ; H 9,707. Trouvé : C 69,45% ; H 9,68% Acide hydroxy-9&alpha;; ditétrahydropyranyloxy-11&alpha;;, 15&alpha;; diméthyl-15,16 prostadiène-5 cis, 13 trans oîque (VIIIf). On ajoute goutte å goutte une solution de Na-DMSO préparée à partir de 7,0 g d'hydrure de sodium dans 140 ml de diméthylsulfoxyde à 73 g de bromure de carbohydroxy-4 n-butyl-triphénylphosphonium dans 110 ml de diméthylsulfoxyde à 20-3O0C. On agite la solution pendant 5 mn et on ajoute 31 g du composé (VIIf) dans 140 ml de diméthylsulfoxyde puis on agite à température ambiante pendant 2 h. Les opérations de post-traitement, d'isolement et de purification sont identiques à celles de l'exemple 1. Le rendement est de 52% (19 g). Le produit est jaune clair et huileux. Absorption dans l'infrarouge (sans solvant) à 3450, 2940, 2860, 1710, 1460 (proche de 1460), 1380, 1245, 1200, 1130, 1020 et 980 cm-.Spectre de résonance magnétique nucléaire (solution dans CDCl3) : S = 6,30-5,92 (2H, -OH), 5,63-5,20 (4H, =C-H), 4,934,58 (2H, O-CH-O), 4,25-3,20 (6H, O-CH- et O-CM2-). Par chromatographie sur couche mince (solvant B), on obtient une valeur de Rf de 0,27 pour le composé (VIIIf). Analyse élémentaire : Calculé pour C32H54O7 : C 69,82% ; H 9,82% Trouvé : C 69,69% ; H 9,91% Acide hydroxy-5&alpha;; ditétrahydropyranyloxy-11&alpha;;, 15&alpha;; diméthyl-16,16 prostadlène-5 cis, 13 trans oîque (VIIIg). On ajoute goutte à goutte une solution de Na-DMSO préparée à partir de 4,75 g hydrure de sodium dans 100 mi de diméthylsulfoxyde à 50 g de bromure de carbohydroxy-4 n-butyl-triphénylphosphogium dans 75 ml de diméthylsulfoxyde. Après avoir agité pendant 5 mn, on ajoute 22 g du composé (VII ) dans 75 ml de diméthylsulfoxyde et on laisse le mélange réagir g à température ambiante pendant 2 h. On traite le mélange réactionnel, on sépare et on purifie le produit comme dans l'exemple 1. Le-rendement est de 65% (16,8 g). Le produit est jaune clair et huileux. Absorption dans-l'infra- rouge (sans solvant) à 3400, 2930, 2850, vers 2350, à 1705, 1465-1440, 1120 et 980 cm-.Spectre de résonance magnétique nucléaire (solution dans CDCl3) = 6,20-5,76 (2H, -CH0, 5,60-5,18 (4H, =C-H), 4,90-4,51 (2H, O-CH-O)-et 4,27-3,32 (7H, O-CH-C et O-CH2-). Par chromatographie sur couche mince (solvant B), on obtient une valeur de Rf de 0,26. Analyse élémentaire : Calculé pour C27H5407 : C 69,82% ; H 9,82% Trouvé : C 69,96 % ; H 9,76% Acide hydroxy-9&alpha;; ditétrahydropyrayloxy-11&alpha;;, 15&alpha;; éthyl-16 prostadiène-5 cis 13 trans oîque (VIIIh). On ajoute goutte à goutte une solution de Na-DMSO préparée à partir de 4,3 g d'hydrure de sodium dans 100 ml de diméthylsulfoxyde à 44 g de bromure de carbohydroxy-4 n-butyl-triphénylphosphonium dans 70 ml de diméthylsulfoxyde à 20-30 C, puis on ajoute 11,5 g du composé (VIIh) dans 70 ml de diméthylsulfoxyde et on laisse le mélange réagir à température ambiante pendant 1 h. Les opérations de post-traitement, d'isolement et de purification sont identiques à celles de l'exemple 1. Le rendement est de 52% (6,65 g). Le produit est jaune clair et huileux. Absorption dans l'infra- rouge (sans solvant) à 3450, 2930, 2850, vers 2400, à 1705, 1460-1440, 1120, 975 et 680 cm-.Spectre de résonance magnétique nucléaire (solution dans CDCl3) : # = 5,95-5,15 (6H, -OH et =C-H), 4,80-4,58 (2H, O-CH-O) et 4,25-3,34 (7H, O-CH-O et O-Ch2-). Par chromatographie sur couche mince (solvant B), on obtient une valeur de Rf de 0,26 pour le composé (VIIIh). Analyse élémentaire Calculé pour C32H5407 : C 69,82% ; H 9,82% Trouvé : C 70,00% ; H 9,70% Acide hydroxy-9&alpha;; ditétrahydropyranyloxy-1l 15a éthylène-16 19 prostadiène-5 cis,13 trans oîque (VIIIi) On ajoute goutte à goutte une solution de Na-DMSO préparée a partir de 237 mg d'hydrure de sodium dans 5 mr de diméthylsulfoxyde à 1,77 g de bromure de carbohydroxy-4 n-butyl-triphénylphosphonium dans 3,2 ml de diméthylsulfoxyde. Puis on ajoute 761 mg du composé (VIIi) dans 3,2 ml de diméthylsulfoxyde et on laisse réagir le mélange à température ambiante pendant 2 h.Les opérations de post-traitement, d'isolement et de purification sont identiques à celles de l'exemple 1. Le rendement est de 34% (308 mg). Le produit-.obtenu est jaune clair et huileux. Absorption dans l'infrarouge (sans solvant) à 3420 > 2940, 2860, 2400 environ, 1705, 1440, 1370, 1250, 1140, 1025, 980 et 700 cm-. Spectre de résonance magnétique nucléaire (solution dans CDCl3) : # = 5,72-5,22 (4H, -C-H), 4,82-4,48 (2H, O-CH-O) et 4,14-3,18 (9H, C-CH-C, O-CH2- -et OH). Par chrqmatographie sur couche mince solvant B), on obtient une valeur de 0,24. Analyse élémentaire : Calculé pour C32H52O7 : C 70,07% ; H 9,47% Trouvé : C 70,33% ; H 9,60% Acide hydroxy-9&alpha;; ditétrahydropyranyloxy-11&alpha;;, 15&alpha;; méthyl-15 prostadiène-5 cis, 13 trans oîque (VIIIj). On ajoute goutte à goutte une solution de Na-DMSO préparée à partir de 2,66 g d'hydrure de sodium (pur à 50%) dans 30 ml de diméthylsulfoxyde à 15,1 g de bromure de carbohydroxy-4 a-butyl-triphénylphosphonium dans 26 ml de diméthylsulfoxyde, on agite pendant 10 mn, on ajoute 5,74 g du composé (VIIj) dans 30 ml de diméthylsulfoxyde et on agite vigoureusement à température ambiante pendant 2 h 1/2. Les opérations de post-traitement et de purification sont identiques à celles de l'exemple 1. Le rendement est de 61% (4,2 g). Le produit obtenu est une huile jaune clair. Absorption dans l'infrarouge (sans solvant) à 3400, 2950, 2860-2350, 1705, 1450, 1370, 1250, -1 1135, 1025, 980 et 700 cm . Spectre de résonance magnétique nucléaire (solution dans CDCl3) :# = 5,80-5,10 (6H, =C-H, -OH), 4,90-4,48 (2H, O-CH-O), 4,24-3,24 (6H, O-CH, O-CH2). Par chromatographie sur couche mince (solvant B), on obtient une valeur de Rf pour le composé (VIIIj) de 0,25. Analyse élémentaire : Calculé pour C31H52O7 : C 69,40 % ; H 9,70 % Trouvé : C 69,21% ; H 9,81% EXEMPLE 2 Méthyl-14 PGF2&alpha;; (Ia). On dissout 247 mg du composé (Villa) dans 5,5 ml d'un mélange d'acide acétique, d'eau et de tétrahydrofuranne (65:35:10), on agite à 42- 430C pendant 2 h, puis on concentre sous pression réduite et on dissout le résidu dans 200 ml d'acétate d'éthyle, on le lave à l'eau, on-le seche sur sulfate de sodium, on le distil-le à nouveau sous pression réduite et on le purifie par chromatographie sur colonne de 20 g de gel de silice solvants n-hexane-acétate d'éthyle dans un rapport 3:7). Le produit obtenu est une huile incolore pesant 69 mg (rendement 41%). Par chromatographie sur couche mince (solvante : chloroforme-tétrahydrofuranne-acide acétique dans un rapport 10:2:1 (solvant C)), on trouve une valeur de Rf de 0,44. Absorption dans l'infrarouge (sans solvant) à 3300, 2950-2850, 2300 environ, 1705, 1460, 1380, 1030 et 975 cm-.Spectre de résonance magnétique nucléaire (solution dans CDCl3) : = 5,55-5,08 (3H, C-H), 4,75-4,33 (4H, O-H), et 4,27-3,70 (3H, O-C-H). Analyse élémentaire Calculé pour C21H36O5 : C 68,48 % ; H 9,78 % Trouvé : C 68,33% ; H 9,67% On obtient les composés suivants en répétant le mode opératoire de l'exemple 2. Méthyl-16 PGF2&alpha;;(Ib). On dissout 314 mg du composé (VIII@) dans 9 ml d'un mélange a d'acide acétique, d'eau et de tétrahydrofuranne (10:2:1), on agite à 430C pendant 3 h, puis on distille sous pression réduite et on dissout le résidu dans 100 ml d'acétate d'éthyle, on lave à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium, et on concentre sous pression réduite. On fait subir au résidu une chromatographie sur colonne de 25 g de gel de silice (solvants :cyclohexaneacétate d'éthyle dans un rapport 3:7) et on fractionne l'éluat en portions de 15 ml chacune. La méthyl-16 PGF2-A est éluée entre la lOdme et la 22ème fraction et la méthyl-16 PGF2&alpha;;-B est éluée entre la 28ème et la 45ème fraction. On recueille les fractions respectives et on les concentre sous pression réduite pour obtenir 89 mg de méthyl-16 PGF20-A pure (rendement 41%) et 71 mg de méthyl-16 PGF2&alpha;;-B (rendement 33%). Par chromatographie sur couche mince (en plaque, sur gel de silice, solvants : acétate d'éthyle-acide formique dans un rapport 400:5 (solvant D)), on trouve une valeur de R de 0,22 pour la méthyl-16 PGF@@@ Absorption dans l'infrarouge (sans solvant, les composés A et B présentant les memes pics) à 3330, 2950-2850, 2300 environ, 1705, 1450, 1400, 1240, 1020 et 960 cm-.Spectre de résonance magnétique nucléaire (solution dans CDCl3) : # = 5,61-5,26 (4H), 5,26-4,88 (4H), 4,20-3,85 (3H) et 0,95-0,83 (6H) pour la méthyl-16 PCF -A et -5,67-5,00 (8H), 4,20-3,83 (3H) et 1,00-0,86 (6H) pour la méthyl-16 PGF2&alpha;;-B Analyse élémentaire : Calculé pour C21H3605 : C 68,48%; H 9,78% Trouvé : méthyl-16 PGF2&alpha;;-A : C 69,49% ; H 9,80% méthyl-16 PCF -B :C 68,517 ; H 9,76% (la méthyl-16 PGF2&alpha;;-A étant la méthyl-16 épi-15 PGF2 possédant un groupe OH-15ss et la méthyl-16 PGF2&alpha;;-B étant la méthyl-16 PGF2 possédant un groupe OH-15&alpha;;). (R)-méthyl-16 PGF2&alpha;;; (Ic) On hydrolyse 745 mg du composé (VIII@) comme il est indiqué dans l'exemple 2 pour obtenir 396 mg de (R)-méthyl-16 PGF2 (rendement 77%). Par chromatographie sur couche mince (solvant D), on trouve une valeur de Rf de 0,24. Absorption dans l'infrarouge (sans solvant) à 3330, 2950-2850, 2300 environ, 1705, 1450, 1400, 1240, 1020 et 960 cm-. Specte de résonance magné tique nucléaire (solution dans CDCl@) : 6 = 5,60-5,26 (4H), 5,15-4,70 (4H), 4,18-3,83 (3H) et 0,95-0,82 (6H). Analyse élémentaire : Calculé pour C21H3605 : C 69,48% ; H 9,78% Trouvé : C 68,31% ; H 9,62% Pouvoir rotatoire [&alpha;;;]21D = +26,7 (c = 0,493 dans l'éthanol). (S)-méthyl-16 PGF2&alpha;;; (Id). On hydrolyse 745 mg du composé (VIII@) comme il est indiqué dans l'exemple 2 pour obtenir 396 mg de (S)-méthyl-16 PGF2 (rendement 77%) pure. Par chromatographie sur couche mince solvant D), on obtient une valeur de Rf de 0,24. Absorption dans l'infrarouge (sans solvant) à 3350, 2950-2850, -1 2300 environ, 1705, 1460, 1400, 1240, 1020 et 960 cm . Spectre de résonance magnétique nucléaire (solution dans CDCl3) : = 6,45-5,75 (4H), 5,64-5,26 (4H), 4,14-3,97 (3H) et 1,00-0,87 (6H). Analyse élémentaire Calculé pour C21H3605 : C 69,48% ; H 9,78% Trouvé : C 68,60 % ; H 9,86 % Pourvoir rotatoire [&alpha;;;] 21D = +45,2 (c = 0,432 dans l'éthanol). Méthyl-17 PGF27alpha; (Ic). On hydrolyse 333 mg du composé (VIIIc) pour obtenir 33 mg de méthyl-17 PGF2&alpha;;;-A et 73 mg deméthyl-17 PGF2&alpha;;;-B (rendement total 46%). Par chromatographie sur couche mince (solvant D), on obtient une valeur de Rf de 0,36 pour la méthyl-17 PGF2-A et ae 0,22 pour la méthyl l7 PGF2&alpha;;;-B. Ab Absorption dans l'infrarouge (sans solvant, même spectre pour les composés A et B) à 3300, 2950-2850, 2350 environ, 1705, 1460, 1380, 1030 et 975 cm-.Spectre de résonance magnétique nucléaire (solution dans CDCl3) : # = 5,55-5,15 (4H), 4,90-4,60 (4H), 4,25-3,75 (3H) et 1,00-0,83 (6H pour la méthyl-17 PGF2&alpha;;;-A et 5,55-5,25 (4H), 5,25-4,86 (4H), 4,30-3,72 (3H) et 0,97-0,82 (6H) pour la méthyl-17 PGF2-B. Analyse élémentaire Calculé pour C21113605 : C 69,48% ; H 9,78% Trouvé : méthyl-17 PCF -A : C 68,57% ; H 9,74% méthyl-17 PGF2&alpha;;;-B : C 68,45% ; H 9,80% (la méthyl-17 PGF2&alpha;;;-A est la méthyl-17 épi-15 PGF&alpha;;; et la méthyl-17 PGF2&alpha;;;-B est la méthyl-17 PGF2&alpha;;;). Diméthyl-15,16 PGF2&alpha;;; (If). On hydrolyse 2,14 g du composé (VIIIf) pour obtenir 431 mg de diméthyl-15,16 PGF2&alpha;;; (rendement 31%). Par chromatographie sur couche mince (solvant C), on trouve une valeur de Rf de 0,42 pour le composé (If). Absorption dans l'infrarouge (sans solvant) à 3450, 2960-2850, 2300 environ, 1710, 1450-1400, 1380, 1240, 1120, 1045 et 975 cm-. Spectre de résonance magnétique nucléaire (solution dans CDCl3) : # = 5,74-5,25 (4H), 5,10-4,75 (4H), 4,25-3,95 (3H) et 1,05-0,75 (6H). Analyse élémentaire Calculé pour C22H38O5 : C 69,11 % ; H 9,95% Trouvé : C 69,30% ; H 10,03% Diméthyl-16,16 PGF2&alpha;;; (Ig) On obtient > à partir de 1,831 g du composé (VIII ), 877 mg de diméthyl-16,16 PGF2&alpha;;; (rendement 69%) sous forme d'un produit incolore et huileux. Absorption dans l'infrarouge (sans solvant) à 3330, 2950, 2850, environ 2300, 1705, 1450, 1400, 1240, 1020 et 960 cm-. Spectre de résonance magnétique nucléaire (solution dans CDCl3) : # = 5,70-5,12 (4H), 5,00-4,53 (4H), 4,25-3,75 (3H) et 1,03-0,70 (9H). Par chromatographie sur couche mince (solvant C), on trouve une valeur de Rf de 0,47. Analyse élémentaire Calculé pour C22H3805 : C 69t117 ; H 9,95% Trouvé : C 69,30 % ; H 9,97 % Ethyl-16 PGF2&alpha;;; (Ih). On hydrolyse 514 mg du composé (VIIIh) pour obtenir 261 mg d'éthyl-16 PGF2&alpha;;; (rendement 73%). Par chromatographie sur couche mince (solvant C), on trouve une valeur de Rf de 0,42. Absorption dans l'infrarouge (sans solvant) à 3350, 2950-2850, 2300 environ, 1705, 1460, 1400, 1240, 1020 et 960 cm-. Spectre de résonance magnétique nucléaire (solution dans CDCl3) # = 5,70-5,25 (4H), 5,25-4,80 (4H), 4,14-3,85 (3H) et 1,05-0,75 (6H). Analyse élémentaire : Calculé pour C22H38O5 : C 69,11 % ; H 9,95 % Trouvé : C 69,30% ; H 10,02% Ethylène-16,19 PGF2&alpha;;; (Ii) On hydrolyse 150 mg du composé (VIIIi) pour obtenir 20 mg d'éthylène-16,19 PGF2 (rendement 19%). Par chromatographie sur couche mince (solvant C), on trouve une valeur de Rf de 0,45. Absorption dans l'infrarouge (sans solvant) å 3350, 2950, 2870, environ 2350, 1710, 1450, 1375, 1250, 1100, -1 1040 et 980 cm . Spectre de résonance magnétique nucléaire (solution dans CDCl3) : # = 5,66-5,23 (4H), 5,00-4,68 (4H) et 4,10-3,69 (3H). Analyse élémentaire Calculé pour C22H36O5 : C 69,47 % ; H 9,49 % Trouvé : C 69,65 % ; H 9,34 % Méthyl-15 PGF2&alpha;;; (Ij). On hydrolyse 645 mg du composé (VIIIj) pour obtenir 276 mg de méthyl-15 PGF2 (rendement 62%). Le produit obtenu est incolore et huileux. Par chromatographie sur couche mince (solvant D), on trouve une valeur de Rf de 0,27. Absorption dans l'infrarouge (sans solvant) à 3450, 2960-2850, 2300 environ, 1710, 1450-1400, 1380, 1240, 1120, 1045 et 975 cm 1 Spectre de résonance magnétique nucléaire (solution dans CDCl3) : # = 5,80-5,31 (4H), 5,25-4,90 (4H), 4,25-3,92 (2H) et 1,05-0,80 (3H). Analyse élémentaire Calculé pour C21H36O5 : C 68,48 % ; H 9,78 % Trouvé : C 68,45% ; H 9,80 % EXEMPLE 3 Synthèse de méthyl-14 PGF2 (IIIa). On dissout 2,0 g du composé (VIII@) dans 80 ml d'éther, on a ajoute à 80 mld'une solution d'acide chromique (préparée en dissolvant 3,2 g de trioxyde de chrome, 10,8 g de sulfate de manganèse et 3,56 ml d'acide sulfurique dans l'eau jusqu'à un volume de 80 ml) et on agite vigoureusement dans un bain de glace pendant 3 h. On dilue le mélange réactionnel avec 300 ml d'éther et on le divise puis on extrait à nouveau la couche aqueuse à l'éther. On réunit les extraits éthérés, on les lave à l'eau jusqu'à ce que la couche aqueuse n ait plus de coloration jaune, on les sèche sur sulfate de magnésium, puis on les distille sous pression réduite. On dissout le résidu dans 40 ml d'un mélange d'acide acétique, d'eau et de tétrahydrofuranne (65:35:10) et on agite à 400C pendant 3 h. On verse le mélange réactionnel dans 300 mi d'eau glacée, on extrait à l'acétate d'éthyle, on lave à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne à l'aide de 70 g de gel de silice en utilisant comme éluants du cyclohexane-acétate d'éthyle (2:3). Le rendement est de 48% (566 mg). Le produit est incolore et huileux.Absorption dans l'infrarouge (sans solvant) à 3350, 2950 environs vers 2400,à1740, 1710, 1400, 1240, 1160, 1080, 1025 et 980 cm-. Spectre de résonance magnétique nucléaire (solution dans CDC13) : = 5,65-5,07 (6H, C-H et O-H), 4,25-3,86 (211, O-C-H) et 2,95-2,56 (1H, C10ss-H). Par chromatographie sur couche mince (solvant C), on trouve une valeur de Rf de 0,60. Analyse élémentaire : Calculé pour C21H3405 : C 6ES85% ; H 9,29% Trouvé : C 69,09% ; H 9,50% On prépare les composés suivants en opérant comme dans l'exemple 3. Méthyl-16 PGE2 (IIIb). On dissout 714 mg du composé (VIII.) dans 23 ml d'éther, on ajoute à 23 ml d'une solution d'acide chromique (préparée par dissolution de 1,6 g de trioxyde de chrome, 5,4 g de sulfate de manganèse et 1,78 ml d'acide sulfurique dans de l'eau jusqu'à un volume de 40 ml) et on agite vigoureusement dans un bain de glace pendant 3 h. On dilue le mélange réaction nel avec 100 ml d'éther, on sépare et on extrait la couche aqueuse à l'éther. On lave la couche éthérée à l'eau jusqu'à ce que la couche aqueuse ne soit plus colorée, on sèche sur sulfate de sodium puis on concentre sous-pression réduite. On dissout le résidu dans 19 ml d'un mélange d'acide acétique, d'eau et de tétrahydrofuranne (65:35:10), on agite d 36-37 C pendant 3 h et on concentre sous pression réduite. Oa dissout le résidu dans 200 ml d'acétate d'éthyle, on lave à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de 25 g de gel de silice.On élue d'abord le sous-produit à l'aide de 300 ml d'un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (2:1), puis on fractionne en portions de 15 ml de l'élnat (acétate d'éthyle cyclohexane = 3:2). On condense les fractions 21 à 35 Sous pression réduite pour obtenir 85 mg de méthyl-16 PGE2-A {rendement 19%) et on concentre les fractions 40 à 71 pour obtenir 91 mg de méthyl-16 PGE2-B (rendement 20%). Les produits A et B sont tous les deux incolores et huileux. Par chromatographie sur couche mince (solvant D), on trouve une valeur de Rf de 0,47 pour la méthyl-16 PGE2-A et de 0,42 pour la méthyl-16 PGE2-B. Absorption dans l'infrarouge (sans solvant,les PGE2-A et PGE2-B présentant le même spectre) à 3350, 2950-2850, environ 2300, 1740, 1710, 1450, 1400, 1240, 1160, 1080 et 975 cm-.Spectre de résonance magnétique nucléaire (solution dans CDCl3) : pour la méthyl-16 PGE2-A = 5,85-5,08 (7H), 4,25-3,87 (2H), 2,75 (1H) et 1,04-0,67 (4H), et pour la méthyl-16 PGE2-B : # = 5,72-5,25 (4H), 5,25-4,85 (3H), 4,20-3;90 (2H), 2,852,68 (1H) et 0,95-0,80 (6H). Analyse élémentaire Calculé pour C21H34O5 : C 68,85% ; H 9,27% Trouvé: méthyl-16 PCA : C 68,80% ; H 9,32% méyl-16PGE2-B : C 68,81% ; H 9,30% (la méthyl-16 PGE2-A est la méthyl-16 épi-15 PGE2 et la méthyl-16 PGE2-B est la méthyl-16 PGE2). (R)-méthyl-16 PGE2 (IIIc). On oxyde 2,56 g du composé (VIIIc) et on hydrolyse comme il est indiqué dans l'exemple 3 pour obtenir 970 mg de (R)-méthyl-16 PGE2 (rendement 56%) ous forme d'un produit incolore et huileux. Par chromatographie sur couche mince (solvant D), on trouve une valeur de Rf de 0,42. Absorption dans l'infrarouge (sans solvant) à 3350, 2950-2850, environ 2300, 1740, 1710, 1450, 1400, 1240, 1160, 1085 et 975 cm-. Spectre de résonance magnétique nucléaire (solution dans CDCl3) : s = 5,72-5,17 (7H, 4,20-3,88 (2H), 2,92-2,68 (1H) et 1,05-0,75 (68). Analyse élémentaire Calculé pour C25H34O5 : C 68,85% ; H 9,29% Trouvé : C 68,87 % ; H 9,34% Pouvoir rotatoire [&alpha;]D21 = -64,08 (c = 0,741 dans l'éthanol). (S)-méthyl-16 PGE2 (IIId). On oxyde 6,06 g du composé (VIIId) et on hydrolyse, comme dans l'exemple 3, pour obtenir 2,70 g (rendement 62%) de (S)-méthyl-16 PGE2 sous forme d'un produit incolore et huileux. Par chromatographie sur couche mince (solvant D), on trouve une valeur de Rf de 0,43. Absorption dans l'infrarouge (sans solvant' à 3350, 2950-2850, environ 2400, 1740, 1710, 1400, 1240, 1160, 1080, 1030 et 975 cm-. Spectre de résonance magnétique nucléaire (Solution dans CDCl3) : # = 5,70 - 5,20 (4H), 5,20-4,75 (3H), 4,21-3,90 (2H), 2,78-2,66 (1H) et 0,95-0,80 (6H). Analyse élémentaire : Calculé pour C21H34O5 : C 63,85 % ; H 9,27% Trouvé : C 68,71 % ; H 9,39 % Pouvoir rotatoire [&alpha;;;] 21 D = -66,9 (c = 0,797 dans l'éthanol). Méthyl-17 PGE2 (IIIa). On oxyde 738 mg du composé (VIII2) et on hydrolyse, comme dans l'exemple 3, pour obtenir 84 mg de méthyl-17 PGE2-A et 158-mg de méthyl-17 PGE2-B (rendement total 48=?. Les produits A et B sont tous les deux incolores et huileux. Par chromatographie sur couche mince (solvant D)5 on trouve une valeur de Rf de 0,49 pour le methyl-17 POE2-A et de 0,43 pour la méthyl-17 PGE2-B. Absorption dans l'infrarouge (sans solvant) pour la méthyl-17 PGE2-A à 3350, 2900 environ, vers 2400, à 1740, 1710, 1400, 1240, 1160, 1080, 1030 et 975 cm-1 et pour la méthyl-17 PGE2-B à 3350, 2950 environ, vers 2400, à 1740, 1710, 1400, 1240, 1160, 1080, 1025 et 980 cm-1.Spectre de résonance magné- tique nucléaire (solution dans CDCl3) pour la méthyl-17 PGE2-A : # = 5,754,90 (7H), 4,24-3,91 (2H), 2,84-2,68 (1H) et 0,86-0,80 (6H) et pour la méthyl-17 PGE2-B : # = 5,80-5,25 (4H), 5,15-4,68 (3H), 4,20-3,86 (2H), 2,842,68 (1H) et 0,98-0,80 (6H). Analyse élémentaire Calculé pour C21H34O5 : C 68,85 % ; H 9,29 % Trouvé : méthyl-17 PGE2-A : C 68,80% ; H 9,30 % méthyl-17 PGE2-B : C 68,92% ; H 9,31% (la méthyl-17 PGE2-A est la méthyl-17 épi-15 PGE2 et la méthyl-17 PGE2-B est la méthyl-17 PGE2) Diméthyl-15,16 PGE2 (IIIf). On obtient, à partir le 11 g du composé (VIIg), 1,09 g de diméthyl-15,16 PGE2 sous forme d'une huile incolore (rendement 14%). Par chromatographie sur couche mince (solvant C), on trouve une valeur de Rf de 0,58. Absorption dans-l'infrarouge (sans solvant) à- 3400, 2950-2840, 2300 environ, 1740, 1705, 1380, 1250, 1160, 1080 et 980 cm-. Spectre de résonance magnétique nucléaire (solution dans CDCl3) : # = 5,76-5,34 (4H), 5,50-4,84 (3H), 4,26-3,90 (1H), 2,93-2,58 (1H) et 1,00-0,85 (6H). Analyse élémentaire Calculé pour C22H36O5 : C 69,47% ; H 9,47% Trouvé : C 69,71 % ; H 9,57% Diméthyl-16,16 PGE2 (IIIg). On obtient, à partir de 2,46 g du composé (VIIIg), 898 mg de diméthyl-16,16 PGE2 (rendement 49%) sous forme d'un produit huileux et incolore. Absorption dans l'infrarouge (sans solvant) à 3350, 2950-2850, -1 2300 environ, 1740, 1710, 1450, 1400, 1240, 1160, 1080 et 975 cm . Spectre de résonance magnétique aucléaire (solution dans CDCl3) : # = 5,80-5,25 (4H), 5,25-4,92 (3H), 4,24-3,75 (2H), 2,74 (1H) et 1,03-0,70 (9H). Par chromatographie sur couche mince (solvant C), on trouve une valeur de Rf de 0,62 pour le composé (IIIg). Analyse élémentaire : Calculé pour C22H36O5 : C 69,47 % ; H 9,47 % Trouvé : C 69,35 % ; H 9,31 % Ethyl-16 PGE2 (IIIh). On oxyde 2,38 g du composé (VIIIh) et on hydrolyse comme dans l'exemple 3 pour obtenir 803 mg d'éthyl-16 PGE2 (rendement 49%) sous forme d'un produit incolore et huileux. Par chromatographie sur couche mince (solvant D), on trouve une valeur de Rf de 0,58. Absorption dans l'infrarouge (sans solvant) à 3350, 2950-2850, 2400 environ, 1740, 1710, 1400, 1240, 1160, 1080, 1030 et 975 cm-. S[ectre de résonance magnétique nucléaire (solution dans CDCl3) : # = 5,86-5,08 (7H), 4,24-3,87 (2H), 2,75 (1H) et 1,04-0,67 (6H). Analyse élémentaire Calculé pour C22H3605 : C 69,47 % ; H 9,47% Trouvé : C 69 > 31% ; H 9,56% Méthyl-15 PGE2 (IIIj). On oxyde et on hydrolyse, comme dans exemple 3, 707 mg du composé (VIIIj) pour obtenir 248 mg de méthyl-15 PGE2 (rendement 52%). Par chromatographie sur couche mince (solvant D), on trouve une valeur de Rf de 0,45. Absorption dans l'infrarouge (sans solvant) à 3370, 2950-2850, environ 2250, 1740, 1710, 1380, 1245, 1160, 1080, 1050 et 980 cm-. de résonance magnétique nucléaire (solution dans CDCl3) : # = 5,83-5,30 (4H) 5,18-4,82 (3H), 4,24-3,90 (1H), 2,93-2,58 (1H)et 1,00-0,85 (3H). (R)-méthyl-16 épi-15 PGE2 (IIIk). On oxyde et on hydrolyse, comme dans l'exemple 3, 3,37 g du composé (VIIIk) pour obtenir 970 mg de (R)-méthyl-16 épi-15 PGE2 (rendement 42%) sous forme d'un produit incolore et huileux. Par chromatographie sur couche mince (solvant D), on trouve une valeur de Rf de 0,47 pour le composé (II i). Absorption dans l'infrarouge (sans solvant) à 3350, 2950-2850, environ 2400, 1740, 1705, 1240, 1180, 1080, 1030 et 980 cm-. Spectre de résonance magnétique nucléaire (solution dans CDCl3) S = 5,70-5,10 (7H), 4,25-3,93 (2H), 2,78-2,65 ('H) et 0,95-0,80 (6H). Analyse élémentaire Calculé pour C21H34o5 : C 68,71 % ; H 9,39 % Trouvé : C 68,62 % ; H 9,50 % (S)-méthyl-16 épi-15 PGE2 (IIIl). On oxyde et on hydrolyse, comme dans exemple 3, 3,97 g du composé (VIIIl) pour obtenir 1,79 g de CS)-méthyl-16 épi-15 PGE2 sous forme d'une huile incolore rendement 65%). Par chromatographie sur couche mince (solvant D), on obtient une valeur de Rf de 0,49. Absorption dans l'infrarouge (sans solvant) à 3400, 2960-2850, environ 2350, 1740, 1710, 1400, 1240, 1160, 1080 et 975 cm-. Spectre de résonance magnétique nucléaire (solution dans CDCl3) : = 5,80-5,25 (4H), 5,20-4,76 (3H), 4,20-3,86 (2H), 2,84-2,68 (1H) et 1,00-0,85 (6H). Analyse élémentaire : Calculé pour C21H34O5 : C 68,85 % ; H 9,29 % Trouvé : C 69,00 % ; H 9,35 % EXEMPLE 4 Synthèse de méthyl-14 PGA2 (V ). On dissout 149 mg de méthyl-14 PGE2 dans 10 ml d'une solution aqueuse d'acide acétique à 90%, on agite à 58-600C pendant 17 h, on concentre sous pression réduite et on dissout le résidu dans l'éther, on lave à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de 10 g de gel de silice. On élue la méthyl-14 PGA2 à l'aide d'un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (8:2). Le rendement est de 72% (103 mg). Le produit obtenu est jaune clair et huileux. Par chromatographie sur couche mince (solvant D), on trouve une valeur de Rf de 0,72. Absorption dans l'infrarouge (sans solvant) à 3400, 2960-2860, vers 2400, à 1710, 1590, 1460, 1200, 1080, 1020 et 980 cm-. Spectre de résonance magnétique nucléaire (solution dans CDCl3) : 8 = 7,42 (1H, C11-H), 6,18 (1H, C10-H), 5,70-5,10 (5H, = C-H, OH), 4,13-3,92 (1H, O-C-H) et 3,643,46 (1H, C12-H). Analyse élémentaire Calculé pour C21H32O4 : C 72,41 % ; H 9,17 % Trouvé : C 72,46 % ; H 9,28 % On obtient les composés suivants en opérant comme dans l'exemple 4. Méthyl-16 PGA2 (Vb). On obtient 79 mg de méthyl-6 PGA2 de la meme façon à partir de méthyl-16 PGE2 (IIIb) (rendement 83%). Le produit obtenu est incolore et huileux. Par chromatographie sur couche mince (solvant D), on trouve une valeur de Rf de 0,61. Absorption dans l'infrarouge (sans solvant) à 3500, 2950-2850, vers 2400, à 1710, 1580, 1450 environ, 1405, 1240-1200, 1040 et 970 cm . Spectre de résonance magnétique nucléaire (solution dans CDCl3) # = 7,55-7,43 (1H), 6,33-5,85 (1H), 5,70-5,22 (4H), 5,22-4,90 (2H), 4,243,92 (1H), 3,34-3,12 (1H) et 1,00-0,82 (6H). Analyse élémentaire : Calculé pour C21H3204 : C 72,41 % ; H 9,17% Trouvé : C 72,43 % ; H 9,13 % (R)-méthyl-16 PGA2 (Vc). On obtient,à partir de 43 mg du composé (IIIc), 33 mg de (R)-méthyl-16 PGA2 (rendement 81%) sous forme d'un produit huileux et légère- ment jaune.Par chromatographie sur couche mince (solvant D) > on trouve une valeur de Rf de 0,62. Absorption dans l'infrarouge (sans solvant) à 3500, 2950, 2850, 2300 environ, 1700, 1580, 1450, 1405, 1240, 1200, 1040 et 970 cm Spectre de résonance magnétique nucléaire (solution dans CDC13) : # # = 7,57- 7,45 (1H) 6,35-5,84 (3H), 5,68-5,22 (4H), 4,24-3,92 (1H), 3,34-3,15 (1H) et 1,009-0,82 (6H). Analyse élémentaire : Calculé pour C21H32O4 : C 72,41% ; H 9,17% Trouvé : C 72,60 % ; H 9,05 % (S)-méthyl-16 PGA2 (Vd). On obtient, à partir de 115 mg de (S)-méthyl-16 PGE2, 85 mg de (S)-méthyl-16 PGA2 (rendement 74%) sous forme d'un produit incolore et huileux. Par chromatographie sur couche mince (solvant D), on trouve une valeur de Rf de 0,61. Absorption dans l'infrarouge (sans solvant) à 3400, 2950-2860, vers 2300, à 1710, 1580, 1400, 1240, 1200, 1080, 1020 et 975 cm-. SPectre de résonance magnétique nucléaire (solution dans CDCl3) : # = 7,55-7,45 (1H), 6,34-5,85 (1H), 5,68-5,15 (6H), 4,25-3,90 (1H), 3,35-3,15 (1H) et 1,05-0,90 (6H) Analyse élémentaire Calculé pour C21H32O4 : C 72,41 % ; H 9,17 % Trouvé : C 72,27% ; H 9,06 % Pourvoir rotatoire [&alpha;;;]21D = + 165,4 (c = 0,256 dans l'éthanol). 2 Méthyl-17 PGA2 (V ). e On obtent, à partir de 80 mg de méthyl-17 PGE2, 57 mg de méthyl-17 PGA2 (rendement 75%) sous forme d'un produit légèrement jaune et huileux. Par chromatographie sur couche mince (solvant D), on trouve une valeur de Rf de 0,61. Absorption dans l'infrarouge (sans solvant) à 3400, 2950-2860, vers 2300, à 1710, 1580, 1400, 1240, 1200, 1080, 1020 et 975 cm- Spectre de résonance magnétique nucléaire (solution dans CDCl3) : # = 7,58- 7,43 (1H), 6,38-5,88 (1H), 5,70-5,25 (4H), 5,00-4,64 (2H), 4,20-3,86 (1H), 3,34-3,13 (1H) et 1,03-0,85 (6H). Analyse élémentaire Calculé pour C21H3204 : C 72,41 % ; H 9,17 % Trouvé : C 72,34 % ; H 9,14 % Diméthyl-16,16 PGA2 (Vg). On obtient, à partir de 51 mg de diméthyl-16,16 PGE2 (rendement 72%), 35 mg de diméthyl-16,16 PGA2 sous forme d'un produit incolore et huileux. Par chromatographie sur couche mince solvant C), on trouve une valeur de Rf de 0,76 pour le composé (V ). Absorption dans l'infrarouge (sans solvant) à 3450, 2950, 2850, vers 2300, à 1710, 1580, 1450, 1405 > 1240 > 1200 > 1040 et 970 cm1 1405, 1240, 1200, 1040 et 970 cm. Spectre de résonance magnétique nucléaire (solution dans CDCl3) : # = 7,48 (1H), 6,21 (1H), 5,90-5,18 (6H), 4,21-3,84 (1H), 3,40-3,18 (1H) et 1,10-0,75 (9H). Analyse élémentaire Calculé pour C22H34O4 : C 72,93 % ; H 9,39 % Trouvé : C 73,12 % ; H 9,50 % Ethyl-16 PGA2 (Vh). On obtient, à partir de 57 mg d'éthyl-16 PGE2, 29 mg d'éthyl-16 PGA2 (rendement 54%) sous forme d'un produit légèrement jaune et huileux. Par chromatographie sur couche mince (solvant C), on trouve une valeur de Rf de 0,80. 80. Absorption dans l'infrarouge (sans solvant) à 3400, 2950-2860, vers 2300,à1710, 1590, 1400, 1240, 1200, 1080, 1020 et 975 cm Spectre de résonance magnétique nucléaire (solution dans CDCl3) : 8 = 7,747,47 (1H), 6,37-5,92 (1H), 5,71-5,10 (6H), 4,23-3,79 (1H), 3,33-3,14 (1H) et 1,10-0,85 (6H). Analyse élémentaire Calculé pour C22H34O4 : C 72,93% ; H 9,39% Trouvé : c 72,73 % ; H 9,49 % Méthyl-15 PGA2 (Vj). On obtient, à partir de 74 mg de méthyl-15 PGE2, 57 mg de méthyl-15 PGA2 (rendement 81%) sous forme d'un produit légèrement jaune et huileux. Par chromatographie sur couche mince (solvant D), on trouve une valeur de Rf de 0,62. Absorption dans l'infrarouge (sans solvant) à 3400, 2970-2860, vers 2300, à 1710, 1580, 1450, 1240, 1150, 1080, 1040 et 980 cm- Spectre de résonance magnétique nucléaire (solution dans CDCl3) S = 7,50- (1H), 6,18 (1H), 5,75-5,20 (4H), 5,15-4,73 (2H), 4,24-3,78 (1H), 3,36-3,18 (1H) et 1,00-0,82 (3H). Analyse élémentaire Calculé pour C21113204 : C 72,47. ; H 9,17 % Trouvé : C 72,41 % ; H 9,20 % (R)-méthyl-16 épi-15 PGA2 (Vk) On obtient 19 mg de (R)-méthyl-16 épi-15 PGA2 de la même façon à partir de 36 mg de (R)-méthyl-16 épi-15 PGE2 (rendement 58%). Le produit obtenu est légèrement jaune et huileux. Par chromatographie sur couche mince (solvant D), on trouve une valeur de Rf de 0,62 pour le composé (V1). Absorption dans l'infrarouge (sans solvant) à 3400, 2950-2850, vers 2350, à 1710, 1590, 1400, 1240, 1200, 1080, 1020 et 975 cm-. Spectre de résonance magnétique nucléaire (solution dans CDCl3) : = 7,50 (1H), 6,20 (1H), 5,80-5,20 (4H), 5,15-4,80 (3H), 4,25-3,79 (1H), 3,36-3,18 (1H) et 1,00-0.83 (6H). Analyse élémentaire Calculé pour C21H3204 : C 72,41 % ; H 9,17 % Trouvé : C 72,36% ; H 9,27 % (S)-méthyl-16 épi-15 PGA2 (Ve). On obtient, à partir de 69 mg de (S)-méthyl-16 épi-15 PGE2, 40 mg de (S)-méthyl-16 épi-15 PGA2 (rendement 61%) sous forme d'un produit incolore et huileux. Par chromatographie sur couche mince (solvant D), on trouve une valeur de Rf de 0,62. Absorption dans l'infrarouge (sans solvant) -1 à 3400, 2950-2860, vers 230C à 1710, 1580, 1400, 1240, 1200, 1080, 1020 et 980 cm Spectre de résonance magnétique nucléaire (solution dans CDCl3) :# = 7,597,44 (1H), 6,39-5,90 (1H), 5,72-5,25 (4H), 5,10-4,70 (2H), 4,24-3,86 (1H), 3,34-3,13 (1H) et 1,03-0,85 (6H). Analyse élémentaire Calculé pour C21H32O4 : C 72,41 % ; H 9,17 % Trouvé : C 72,57 % ; H 9,26 % EXEMPLE 5 Synthèse de l'acide hydroxy-9&alpha;;; ditétrahydropyranyloxy-11&alpha;;;, 15&alpha;;; méthyl-14 transprostène-q3 oîque (IXa). On met en suspension 1,0 g de charbon palladié à 5% dans 50 ml de méthanol et, après avoir remplacé l'atmosphère du récipient par de l'hydrogène gazeux, on ajoute à la suspension 2,2 g du composé (VIIIa) dans 25 ml de méthanol et on réduit à l'hydrogène gazeux à température ambiante et sous pression normale pendant environ 1 h. On sépare par filtration le catalyseur et on lave au méthanol, puis on concentre le filtrat sous pression réduite. Le rendement est d 88% (2,14 g). Le produit obtenu est incolore et huileux. Par chromatographie sur couche mince, on obtient une valeur de Rf de 0,38.Pour cette chromatographie, on chauffe le produit dans de l'acide chlorhydrique 0,1 N à 750C pendant 5 mn, on extrait à l'acétate d'éthyle et on réalise une chromatographie sur couche mince de gel de silice imprégné de AgNO3 en utilisant la couche supérieure du mélange de solvants suivant comme solvant de développement : acétate d'éthyle-isooctane-acide acétique-eau dans un rapport 110:30:20:100 (solvant E). D'autre part, la valeur de Rf obtenue est de 0,30 lorsque l'on traite de la même façon le matériau de départ (VIIIa).Absorption dans l'infrarouge (sans solvant) à 3450, 2950-2850, vers 2350, à 1710, 1450, 1380, 1120, 1080, 1020 et 975 cm Analyse élémentaire Calculé pour C31H5407 : C 69,14% ; H 10,04% Trouvé : C 69,01% ; H 10,10% On obtient les composés suivants en opérant comme dans l'exemple 5. Acide hydroxy-9&alpha;;; ditétrahydropyranyloxy-111&alpha;;;, 15&alpha;;; méthyl-16 trans-prostène-13 oîque (IXb). On réduit 970 mg du composé (VIIIb) comme dans l'exemple 5 pour obtenir 887 mg du composé (IXb) (rendement 95%) sous forme d'un produit incolore et huileux. Par chromatographie sur couche mince (solvant E), on obtient une valeur de Rf après hydrolyse de 0,34. Absorption dans l'infrarouge (sans solvant) à 3450, 2950-2850, vers 2300, à 1710, 1450, 1380, 1120, 1080, 1020 et 975 cm- Analyse élémentaire : Calculé pour C31H5407 : C 69,14% ; H 10,04% Trouvé : C 69,19% ; H 10,08 % Acide hydroxy-9&alpha;;; ditétrahydropyranyloxy-11&alpha;;;, 15&alpha;;; (R)-méthyl-16 trans-prostène-13 oîque (IXc). On réduit 1,89 g du composé (VIIIc) comme dans l'exemple 5 pour obtenir 1,829 g du composé (IXc) (rendement 96%) sous forme d'un produit incolore et huileux. Par chromatographie sur couche mince (solvant E), on obtient une valeur de Rf après hydrolyse de 0,34. Absorption dans l'infrarouge (sans solvant) à 3450 > 2950-2850, vers 2300,à1710,1450, 1380, 1120, 1080, 1020 et 975 cm-. Analyse élémentaire : Calculé pour C31H54O7 : C 69,14 % ; H 10,04 % Trouvé : C 69,33 % ; H 9,91 % Acide hydroxy-9&alpha;;; ditétrahydropyranyloxy-11&alpha;;;, 15&alpha;;; (S)-méthyl-16 trans- prostène-13 oîque (IXd). On réduit 5,05 g du composé (VIIId) comme dans l'exemple 5 pour obtenir 4,85 g du composé (IXd) (rendement 97%). Par chromatographie sur couche mince (solvant E), on obtient une valeur de Rf après hydrolyse de 0,35. Absorption dans l'infrarouge (sans solvant) à 3450, 2950-2850, vers 2300, à 1705, 1450, 1385, 1120, 1080, 1020 et 980 cm-. Analyse élémentaire : Calculé pour C31H5407 @ C 69,14% ; H 10,04% Trouvé : C 69,30 % ; H 10,16 % Acide hydroxy-9&alpha;;; ditétrahydropyranyloxy-11&alpha;;;, 15&alpha;;; méthyl-17 trans-prostène-13 oSque (IXe). On réduit 1,0 g du composé (VIIIe) comme dans l'exemple 5 pour obtenir 893 mg du composé (IX3) (rendement 89%). Par chromatographie sur couche mince (solvant E), on obtient une valeur de Rf après hydrolyse de 0,36. Absorption dans l'infrarouge (sans solvant) à 3450, 2950-2850, vers 2350, à 1710, 1450, 1380, 1120, 1080, 1020 et 975 cm-. Analyse élémentaire: Calculé pour C31H5407 : C 69,14 % ; H 10,04% Trouvé : C 69,20 % ; H 10,05% Acide hydroxy-9a ditétrahydropyranyloxy-11&alpha;;;, 15&alpha;;; diméthyl- 1516 transprostène-13 oîque (IXf). On réduit 4,2 g du composé (VIIIf) comme dans l'exemple 5 pour obtenir 3,5 g du composé (IXf) (rendement 83%). Par chromatographie sur couche mince (solvant E), on obtient une valeur de Rf après hydrolyse de 0,40. Absorption dans l'infrarouge (sans solvant) à 3450, 2930-2850, vers 2300, à 1710, 1450, 1380, 1120, 1080, 1020 et 980 cm- Analyse élémentaire : Calculé pour C32H5607 : C 69,56 % ; H 10,14 % Trouvé : C 69,43 % ; H 10,26% Acide hydroxy-9&alpha;;; ditétrahydropyranyloxy-11&alpha;;;, 15&alpha;;; diméthyl-16,16 trans-prostène-13 oîque (IXg). On réduit 2,62 g du composé (VIIIg) comme dans l'exemple 5 pour obtenir 2,28 g du composé (IXg)(rendement 86%) sous forme d'un produit incolore et huileux. Par chromatographie sur couche mince (solvant E), on obtient une valeur de Rf de 0,44 après hydrolyse. Absorption dans l'infra- rouge (sans solvant) à 3450, 2950-2850, vers 2300,à1710 > 1450, 1380, 1120, 1080, 1020 et 975 cm- Analyse élémentaire Calculé pour C32H5607 : C 69,56% ; H 10,14% Trouvé : C 69,82 % ; H 10,30% Acide hydroxy-9&alpha;;; dit8trahydropyranyloxy-lla, 15a éthyl-16 trans-prostène--13 oîque (IXh). On réduit 4,2 g du composé (VIII@) comme dans l'exemple 5 pour obtenir 3,5 g du composé (IXh) (rendement 83% sous forme d'un produit incolore et huileux. Par chromatographie sur couche mince (solvant E), on obtient une valeur de Rf de 0,40 après hydrolyse. Absorption dans l'infrarouge (sans solvant) à 3450, 2930, 2850, vers 2300,à1710, 1450, 1380, 1120, 1080, 1020 et 980 cm- Analyse élémentaire Calculé pour C32H5607 : C 69,56 % ; H 10,14 % Trouvé : C 69,43% ; H 10,26% Acide hydroxy-9&alpha;;; ditétrahydropyranyloxy-lloc, 15a méthyl-15 trans-prostene-13 oîque (IXj). On réduit 990 mg du composé (VIII@) comme dans l'exemple 5 pour obtenir 930 mg du composé (IXj) (rendement 94%) sous forme d'un incolore et huileux. Par chromatographie sur couche mince (solvant E), obtient une valeur de Rf après hydrolyse de 0,39. Absorption dans l'infrarouge (sans solvant) à 3450, 2930, 2850, vers 2300, à 1710, 1450, 1380, 1120, 1080, 1020 et 980 cm- Analyse élémentaire : Calculé pour C31H5407 : C 69,14% ; H 10,04% Trouvé : C 69.17% ; H 10,04% Acode hydroxy-9&alpha;;; ditétrahydropyranyloxy-11&alpha;;;, 15ss (R)-méthyl-16 trans-prostène-13 oîque (IXk). On réduit, comme dans l'exemple 5, 2,47 g du composé (VIII@) pour obtenir 2,345 g du compose (IXk) (rendement 95%) sous forme d'un produit incolore et huileux. Par chromatographie sur couche mince (solvant E), on trouve une valeur de Rf après hydrolyse d; 0,37. Absorption dans l'infrarouge (sans solvant) à 3400, 2930, 2850, vers 2350, à 1710, 1450, 1380, 1120, 1020 et 980 cm-. Analyse élémentaire Calculé pour C31H5407 : C 69,14% ; H 10,04% Trouvé : C 69,27% ; H 9,96% Acide hydroxy-9&alpha;;; ditétrahydropyranyloxy-11&alpha;;;, 15ss (S)-méthyl-16 trans-prestène-13 oîque (IXl). On réduit, comme dans l'exemple 5, 2,69 g du composé (VIIIl) pour obtenir 2,325 g du composé (IXl) (rendement 87%) sous forme d'un produit incolore et huileux. Par chromatographie sur couche mince (solvant E), on obtient une valeur de Rf de 0,38 après hydrolyse. Absorption dans l'infrarouge (sans solvant) à 3450, 2950-2850, vers 2300, à 1710, 1450, 1380, 1120, 1080 1020 et 975 cm-. Analyse élémentaire : Calculé pour C31H5407 : C 69,14 % ; H 10,04% Trouvé : C 69,02 % ; H 10,11% EXEMPLE 6 Synthèse de (R)-méthyl-16 PGF1&alpha;;; (IIc). On dissout 159 mg du composé (IX ) dans 7 ml d'un mélange c d'acide acétique, d'eau et de tétrahydrofuranne (65:35:10) et on agite à 4245 C pendant 2 h 1/2. Puis on élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on dissout le résidu dans 200 ml d'acétate d'éthyle, on le lave à l'eau, on le sèche sur sulfate de magnésium et on le distille sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de 20 g de gel de silice. On élue la (R)-méthyl-16 PGF1 (IIc)-à l'aide de n-hexane-acétate d'éthyle (3:7). Le rendement est de 62% (66 mg). Le produit obtenu est incolore et huileux. Par chromatographie sur couche mince (solvant D), on obtient une valeur de Rf de 0,26. 26.Absorption dans l'infrarouge (sans solvant) à 3350, 2950-2850, vers 2300, à 1705, 1460, 1400, 1240, 1160 et 1020 cm-. Spectre de résonance magnétique nucléaire (solution dans CDCl3) : # = 5,745,53 (2H, = C-OH), 5,45-4,97 (4H, O-H), 4,20-3,81 (3H, O-C-H) et 1,00-0,80 (6H, CH3). Analyse élémentaire Calculé pour C31H38O5 : C 68,11 % ; H 10,27 % Trouvé : C 68,17 % ; H 10,30% On obtient les composés suivants en opérant comme dans l'exemple 6. (S)-méthyl-16 PGF1&alpha;;; (IId) On hydrolyse, comme dans l'exemple 6, 159 mg du composé (IXd) pour obtenir 67 mg de (S) méthyl-16 PGF1&alpha;;; (rendement 61%) sous forme d'un produit incolore et huileux. Par chromatographie sur couche mince (solvant D), on obtient une valeur de Rf de 0,28. Absorption dans l'infrarouge (sans solvant) à 3300, 2950-2850, vers 2400, à 1705, 1460, 1380, 1030 et 980 cm Spectre de résonance magnétique nucléaire (solution dans CDCl3) : = 5,725,15 (6H), 4,20-3,85 (3H) et 1,00-0,82 (6H). Analyse élémentaire Calculé pour C21H3805 : C 68,11 % ; H 10,27% Trouvé : C 68,25% ; H 10,41% Pouvoir rotatoire [&alpha;;;]21D = -14,6 (c = 0,238 dans l'éthanol). Diméthyl-15,16 PGF1&alpha;;; (IIf). On hydrolyse, comme dans l'exemple 6, 1,6 g du composé (IXf) pour obtenir 250 mg de diméthyl-15,16 PGF1&alpha;;; (rendement 23%) sous forme d'un produit incolore et huileux. Par chromatographie sur couche mince (solvant C), on trouve une valeur de Rf de 0,45. Absorption dans l'infrarouge (sans solvant) -1 à 3300, 2950-2850, vers 2400,à1705, 1460, 1380, 1030 et 980 cm . Spectre de résonance magnétique nucléaire (solution dans CDC13) : # = 5,85-5,52 (2H), 5,34-4,90 (4H), 4,21-3,89 (3H), 1,10-0,75 (6H). Analyse élémentaire Calculé pour C22H4005 : C 68,75% ; H 10,42% Trouvé : C 68,77% ; H 10,26% Diméthyl-16,16 PGF1&alpha;;; (IIg). On hydrolyse de la meme façon 363 mg du composé (IX ) pour obtenir 165 mg de diméthyl-16,16 PGF1&alpha;;; (rendement 65%) sous forme d'un prdouit incolore et huileux. Par chromatographie sur couche mince (solvant C), on trouve une valeur de Rf de 0,46. Absorption dans l'infrarouge (sans solvant) à 3350, 2950-2850, vers 2300, à 1705, 1450, 1400, 1240, 1160, et 1020 cm- Spectre de résonance magnétique nucléaire (solution dans CDCl3) : 6 = 5,765,52 (2H), 5,20-4,78 (4H), 4,21-3,78 (3H), 1,13-0,70 (9H). Analyse élémentaire Calculé pour C22H4005 : C 68,75% ; H 10,42% Trouvé : C 68,96% ; H 10,58% Ethyl-16 PGF1&alpha;;; (IIb). On hydrolyse de la même façon 496 mg du composé (IXh) pour obtenir 153 mg d'éthyl-16 PGF1 (rendement 45%) sous forme d1un produit incolore et huileux. Par chromatographie sur couche mince solvant C), on trouve une valeur de Rf de 0,41. Absorption dans l'infrarouge (sans solvant) à 3300, 2950-2850, vers 2400,àl705, 1460, 1380, 1030 et 980 cm # Spectre de résonance magnétique nucléaire (solution dans CDCl3) : # = 5,86-5,12 (6H), 4,21-3,87 (3H), 1,05-0,82 (6H). Analyse élémentaire Calculé pour C22H4005 : C 68,75% ; H 10,42% Trouvé : C 68,98% ; H 10,36% EXEMPLE 7 Synthése de méthyl-14 PGE1 (IVa). On dissout 2,14 g du composé (IX ) dans 80 ml éther, on ajoute à 80 ml d'une solution d'acide chromique (préparée par dissolution de 3,2 g de trioxyde de chrome, 10,8 g de sulfate de manganèse et 3,56 ml d'acide sulfurique dans de l'eau jusqu'a un volume total de 80 ml) et on agite vigoureusement pendant 3 h en refroidissant à l'aide de glace. On dilue le mélange réactionnel avec 300 ml d'éther et on sépare puis extrait la couche aqueuse à l'éther.On réunit les extraits éthérés, on les lave à l'eau jusqu'à ce que la couche aqueuse ne présente plus de coloration jaune, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre sous pression réduite. On dissout le résidu dans 40 mi d'un mélange acide acétique-eau-tétrahydro furanne (65:35:10), on agite à 400C pendant 3 h et on verse dans 300 ml doleau glacée, on extrait à l'acétate d'éthyle, on lave à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium puis on concentre sous pression réduite. On fait subir au résidu une chromatographie sur 70 g de gel de silice en utilisant comme élusni du cyclohexane-acétate d'éthyle (2:3).Lorsque lion concentre sous pression réduite les fractions contenant la méthyl-14 PGE1, celle-ci cristallise. On recristallise la méthyl-14 PGE1 dans de l'acétate d'éthyle et du n-hexane pour obtenir 531 mg de produit (rendement 50%) sous forme d'aiguilles incolores de point de fusion 124-125,5 C. Par chromatographie sur couche mince (solvant C), on obtient une valeur de Rf de 0,61. Absorption dans:l'infra- rouge (dans KBr) à 3350, 2950-2860, vers 2300,à1740, 1705; 1460, 1400, 1240, -1 1160 et 1020 cm . Spectre de résonance magnétique nucléaire (solution dans CD3SOCD3) : # = 5 > 30-5,16 (1H =C-H), 4,08-3,70 (2H, O-C-H), 3,60-3,05 (3H, OH) et 2,80-2,58 (1H, C10ss-H). Analyse élémentaire : Calcul pour C21H36 5 : C 68,48% ; H 9,78% Trouvé : C 68,36% ; H 9,84% On obtient les composés suivants en opérant comme dans l'exemple 7. Méthyl-16 PGE1 (IVb) On dissout 887 mg du composé (IX@) dans 30 ml d'éther et on ajoute à 30 ml d'une solution d'acide chromique (de composition anaiogue à celle utilisée dans l'exemple 7), puis on agite vigoureusement à D-5 C pendant 2 h. On traite ensuite le mélange réactionnel comme il est indiqué dans l'exemple 7. On dissout le produit obtenu dans 22 ml d'acide acétiqueeau-tétrahydrofuranne (65:35:10), et on agite à 36-38 C pendant 3 h. On traite ensuite le produit d'hydrolyse comme dans l'exemple 7. Pour la chromatographie sur colonne, on utilise 25 g de gel de silice et on élue d'abord environ 300 ml de cyclohexane-acétate d'éthyle (2:1) pour éliminer le sous-produit, puis on élue un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (2:3) et on fractionne en portions de 15 ml.On recueille les fractions 25 à 33 et on les concentre sous pression réduIte pour obtenir 301 mg de méthyl-16 PGE1-A (rendement 51%). A partir des fractions 40 à 65, on obtient 63 mg de méthyl-16 P5E1-B (rendement 11%). Les deux produits obtenus sont incolores et huileux. Par chromatographie sur couche mince (solvant D), on trouve une valeur de Rf de 0,47 pour la méthyl-16 PGE1-A et de 0,40 pour la méthyl-16 PGE1-B. Absorption dans l'infrarouge (sans solvant, le spectre étant le même pour les deux composés) à 3350, 2930, 2850, vers 2300, à 1740, 1710, 1460, 1240, 1160, 1080, -1 1030 et 975 cm . Spectre de résonance magnétique nucléaire (solution dans CDCl3) pour la méthyl-16 PGE1-A : 8 = 5,73-5,52 (2H), 5,10-4,75 (3H), 4,203,84 (2H), 2,92-2,60 (1H) et 1,03-0,79 (6H) et pour la méthyl-16 PGE1-B = = 5,78-5,52 (2H), 5,00-4,62 (3H), 4,24-3,87 (2H), 2,90-2,64 (1H) et 1,00- 0,85 (6H). Analyse élémentaire : Calculé pour C21H3605 : C 68,48% ; H 9,78 Trouvé : méthyl-I6 PGE1-A : C 68,41% ; H 9,78 % méthyl-16 PGE1-B : C 68,50 % ; H 9,81 % (la méthyl-16 PGE1-A est la méthyl-16 épi-15 PGE1 et la méthyl-16 PGE1-B est la méthyl-16 PGE1). (R)-méthyl-16 PGE1 (IVc) On oxyde et- on hydrolyse de la même façon 1,668 g du composé (IX ) pour obtenir 567 mg de (R)-méthyl-16 PGE1 (rendement 50%) sous forme d'un produit incolore et huileux. Absorption dans l'infrarouge (sans solvant) à 3350, 2950-2850, vers 2300, à 1740, 1705, 1460, 1240, 1160, 1080, -1 1030 et 975 cm . Spectre de résonance magnétique nucléaire (solution dans CDCl3) : # = 5,72-5,50 (2H), 5,25-4,85 (3H), 4,20-3,86 (2H), 2,92-2,58 (1H) et 1,05-0,78 (6H). Analyse élémentaire Calculé pour C21H36O5 : C 68,48% ; H 9,78% Trouvé : C 68,32 % ; H 9,86 % Pouvoir rotatoire [&alpha;]D21 = -44,8 (c = 0,592 dans l'éthanol). (S)-méthyl-16 PGE1 (IVd). On oxyde et on hydrolyse de la même façon 4,48 g du composé (IXd) ) pour obtenir 2,14 g de (S)-méthyl-16 PGB1 (rendement 72%) sous forme d'un produit incolore et huileux. Par chromatographie sur couche mince (solvant D), on obtient une valeur de Rf de 0,44. Absorption dans l'infrarouge (sans solvant) à 3400 2950-2850, vers 2350, à 1740, 1705, 1460, 1405, -1 1240, 1160 et 1020 cm . Spectre de résonance magnétique nucléaire (solution dans CDCl3) : # = 5,70-5,50 (2H), 5,41-5,05 (3H), 4,15-3,86 (2H), 2,96-2,60 (1H) et 1,00-0,81 (6H). Analyse élémentaire : Calculé pour C21H3605 : C 68,4 % ; H 9,78% Trouvé : C 69,73% ; H 9,91% Pouvoir rotatoire [&alpha;;;] 21D = -53,4 (c = 0,608 dans l'éthanol). Méthyl-17 PGE1 (IVe). On oxyde et on hydrolyse de la même façon 893 mg du composé (IXe) ) pour obtenir 397 mg de méthyl-17 PGE1 (rendement 64%) sous forme d'un produit incolore et huileux. Par chromatographie sur couche mince (solvant D), on obtient une valeur de Rf de 0,50. Absorption dans l'infrarouge (sans solvant) à 3350, environ 2900, vers 2300,à1740, 1705, 1460, 1400, 1240, 1160 et 1020 cm-. Spectre de résonance magnétique nucléaire (solution dans CDCl3) : s = 5,70-5,52 (2H), 5,40-5,12 (3H), 4,24-3,92 (2H), 2,90-2,58 (111) et 0,980,78 (6H). Analyse élémentaire Calculé pour C21H3605 : C 68,48% ; H 9,78% Trouvé : C 68,537 ; H 9,78% Diméthyl-15,16 PGE1 (IVf). On oxyde et on hydrolyse de la même façon 2,2 g du composé (IXf) pour obtenir 75 mg de diméthyl-15,16 PGE1 (rendement 5%). Par chromatographie sur couche mince (solvant C), on obtient une valeur de Rf de 0,60. Absorption dans l'infrarouge (sans solvant) à 3330, 2960-2850, vers 2300, à 1740, 1710, 1460, 1375, 1245, 1160, 1060 et 980 cm-. Spectre de résonance magnétique nucléaire (solution dans CDCl@) : # = 5,90-5,55 (2H), 5,40-5,00 (3H), 4,36-3,92 (IH), 2,95-2,58 (1H), 1,00-0,75 (6H). Analyse élémentaire : Calculé pour C22H3805 : C 69,11% ; H 9,95% Trouvé : C 69,00% ; H 9,87% Diméthyl-161,6 PGE1 (IVg) On oxyde et on hydrolyse de la même façon 1,92 g du composé (IXg) pour obtenir 827 mg de diméthyl-16,16 PCB1 (rendement 62%) sous forme d'un produit incolore et huileux. Par chromatographie sur couche mince (solvant C), on obtient une valeur de Rf de 0,60. Absorption dans l'infrarouge (sans solvant) à 3350, 2950-2850, vers 2300, à 1740, 1705, 1460, 1240, 1160, 1080, -1 1030 et 975 cm . Spectre de résonance magnétique nucléaire (solution dans CDCl3) : # = 5,80-5,20 (5H), 4,25-3,75 (2H), 2,74 (1H) et 1,10-0,80 (9H). Analyse élémentaire : Calcule pour C22H2805 : C 69,11% ; H 9,95% Trouvé : C 69,02% ; H 10,00% Ethyl-16 PGE1 (IVb). On oxyde et on hydrolyse de la même façon 2,78 g du composé (IXb) pour obtenir 1,35 g d'éthyl-16 PGE1 (rendement 67%) sous forme d'un produit incolore et huileux. Absorption dans l'infrarouge (sans solvant) à -1 3400, 2950-2850, vers 2350,à1740, 1710, 1460, 1405, 1240, 1160 et 1020 cm Spectre de résonance magnétique nucléaire (solution dans CDCl3) : # = 5,76- 5,30 (5H), 4,20-3,86 (2H), 2,75 (111) et 1,04-0,65 (6H). Analyse élémentaire Calculé pour C22H3805 : C 69,11% ; H 9,95% Trouvé : C 69,02% ; H 10,00% Méthyl-15 PGE1 (IVj) On oxyde et on hydrolyse de la meme façon 930 mg du composé (IXj) pour obtenir 314 mg de méthyl-15 PGE1 (rendement 49%) sous forme d'un produit incolore et huileux. Par chromatographie sur couche mince (solvant D), on obtient une valeur de Rf de 0,44. Absorption dans l'infrarouge (sans solvant) à 3330, 2960-2850, vers 2300,à1740, 1710, 1460, 137-5, 1245, 1160, 1060 et 980 cm Spectre de résonance magnétique nucléaire (solution dans CDCl3) : # = 5,85-5,52 (2H), 5,20-4,85 (3H), 4,28-3,95 (1H) et 2,902,62 (1H). Analyse élémentaire Calculé pour C21H3605 : C 68,48% ; H 9,78% Trouvé : C 68,46%; H 9,79% (R)-méthyl-16 épi-15 PGE1 (VIk). On oxyde et on hydrolyse 2,14 g du composé (IXg) de la même façon pour obtenir 624 mg de (R)-méthyl-16 épi-15 PGE1 (rendement 43%) sous forme d'un produit incolore et huileux. Par chromatographie sur couche mince (solvant D), on obtient une valeur de Rf de 0,46. Absorption dans leinfra- rouge (sans solvant) à 3350, 2930-2850, vers 2300,à1740, 1710, 1460, 1240, 1160, 1080, 1030 et 980 cm . Spectre de résonance magnétique nucléaire (solution dans CDCl3) : # = 5,75-5,55 (2H), 5,00-4,67 (3H), 4,22-3,85 (2H), 2,90-2,63 (1H) et 1,03-0,84 (6H). Analyse élémentaire Calculé pour C21H3605 : C 68,48% ; H 9,78% Trouvé : C 68,61% ; H 9,90% (S)-méthyl16 épi-15 PGE1 (IV1). On oxyde et on hydrolyse de la même façon 2,10 g du composé (IXl) pour obtenir 953 mg de (S)-méthyl-16 épi-15 PGE1 (rendement 67%) sous forme d'un produit incolore et huileux. Absorption dans l'infrarouge (sans solvant) à 3400, 2950-2850, vers 2300,à1740, 1705, 1460, 1405, 1240, 1160 -1 et 1020 cm . Spectre de résonance magnétique nucléaire (solution dans CDCl3) : # = 5,70-5,15 (5H), 4,20-3,90 (2H), 2,96-2,60 (1H) et 0,98 -0,83 (6H). Analyse élémentaire: Calculé pour C21H36O5 C 68,48% ; H 9,78 % Trouvé : C 68,66 % ; H 9.,89% EXEMPLE 8 Synthèse de méthyl-16 PGA1 (VIa) On dissout 140 mg de méthyl-16 PGE1 dans 10 ml d'une solution aqueuse d'acide acétique à 90% et on agite à 600C pendant 16 h. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite et on dissout le résidu dans l'éther, on le lave à l'eau, on le sèche sur sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite. On fait subir au résidu une chromatographie sur 10 g de gel de silice. On élue la méthyl-16 PGA1 à l'aide d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (8:2). Le rendement est de 107 mg (80%). Le produit obtenu est incolore et huileux. Par chromatographie sur couche mince (solvant D), on obtient une valeur de Rf de 0,64.Absorption dans l'infra- rouge (sans solvant) à 3400, 2930, 2850, vers 2400,àl710, 1580, 1450, 1240, 1080, 1040-1020 et 980 cm-. Spectre de résonance magnétique nucléaire (solution dans CDCl3) : = = 7,60-7,45 (1H, C11-H), 6,42-5,95 (1H, C10-H), 5,78-5,52 (2H, C-H), 5,21-4,90 (2H, O-H), 4,22-3,88 (1H, O-C-H), 3,35-3,14 (1H, C12-H) et 1,00-0,85 (6H, CH3). Analyse élémentaire Calculé pour C21H3404 : C 72,00% ; H 9,71% Trouve : C 72,10% ; H 9,72% On présare les composés suivants en opérant comme dans l'exemple 8. (R)-méthyl-16 PGA1 (VIc) On obtient de la meme façon 52 mg de (R)-méthyl-16 PGA1 à partir de 70 mg de (R)-méthyl-16 PGE1 (rendement 77%), Le produit obtenu est incolore et huileux. Par chromatographie sur couche mince (solvant D), on obtient une valeur de Rf de 0,64. Absorption dans l'infrarouge (sans solvant) à 3400, 2930, vers 2400, à 1710, 1580, 1450, 1240, 1080, 1040-1020 et 980 cm-. Spectre de résonance magnétique nucléaire (solution dans CDCl3) S = 7,56-7,43 (1H), 6,40-5,90 (1H), 5,70-5,50 (2H), 5,37-4,91 (2H), 4,203,87 (1H), 3,32-3,12 (lH) et 1,00-0,79 (6H). Analyse élémentaire: Calculé pour C2lH3404 : C 72,00 % ; H 9,71 % Trouvé : C 72,14 % ; H 9,75 % (S)-méthyl-16 PGA1 (VId). On traite de la même façon 52 mg de (S)-méthyl-16 PGE1 pour obtenir 37 mg de (S)-methyl-16 PGA1 (rendement 71%) sous forme d'un produit incolore et huileux Par chromatographie sur couche mince (solvant D), on obtient une valeur de Rf de 0,63. Absorption dans l'infrarouge (sans -1 solvant) à 3400, 2960-2860, vers 2400,à1705, 1590, 1460, 1140, 1080 et 1030 cm Spectre de résonance magnétique-nucléaire (solution dans CDCl3) -s = 7,56-7,41 (1H), 6,42-5,95 (1H) > 5,71-5,50 (2H), 5,50-5,15 (2H), 4,20-3, (1H), 3,353,12 (1H) et 1,00-0,87 (6H). Analyse émentaire Calculé pour C21H3404 : C 72,00 % ; H 9,71% Trouvé : C 72,11% ; H 9,74% Méthyl-17 PGAl (VIe). On traite de la même façon 50 mg de méthyl-17 PGE1 pour obtenir 28 mg de méthyl-17 PGA1-A et 9 mg de méthyl-17 PGA1-B (rendement total 78%). Les composés A et B sont tous les deux légèrement jaunes et huileux. Par chromatographie sur couche mince (solvant D), on trouve une valeur de Rf de 0,66 pour la méthyl-17 PGA1-A et de 0,56 pour la méthyl-17 PGA1-B. Absorption dans l'infrarouge (sans solvant) pour la méthyl-17 PGA1-A à 3400, 2960-2860, vers 2400, à 1710, 1590, 1590, 1460, 1200, 1080, 1020- et 980 cm-1 et 3400, 2960-2860, vers 2400, à 1710, 1590, 1460, 1140, 1080 et 1030 cm-1 pour la méthyl-17 PGA1-B.Spectre de résonance magnétique nucléaire (solution dans CDCl3) pour la méthyl-17 PGA1-A : # = 7,56-7,43 (1H), 6,405,94 (1H), 5,77-5,56 (2H), 5,31-4,96 (2H), 4,21-3,92 (1H), 3,36-3,11 (1H) et 1,05-0,87 (6H) et pour la méthyl-17 PGA1-B :# = 7,56-7,39 (1H), 6,42-5,93 (1H), 5,71-5,49 (2H), 5,30-5,00 (2H), 4,20-3,88 (1H), 3,35-3,17 (1H) et 1,00-0,89 (6H). Analyse élémentaire : Calculé pour C21H3404 : C 72,00% ; H 9,71% Trouvé : méthyl-17 PGA1-A : C 72,02% ; H 9,71% méthyl-17 PGA1-B : C 71,94% ; H 9,69% (la méthyl-17 PGA1-A est la méthyl-17 épi-15 PGA1 et la méthyl-17 PGA1-B est la méthyl-17 PGA1). Diméthyl-16,16 PGA1 (VIg) On traite de la même façon 70 mg de diméthyl-16916 PGE1 pour obtenir 34 mg de diméthyl-16=16 PGA1 (rendement 54%) sous forme d'un produit incolore et huileux. Par chromatographie sur couche mince (solvant C), on trouve une valeur de Rf de 0,77. Absorption dans l'infrarouge (sans solvant) à 3400, 2930, 2850, vers 2400,à1710, 1580, 1450, 1240, 1080, 1040-1020 et -1 980 cm . Spectre de résonance magnétique nucléaire (solution dans CDC13) 8 = 7,52 (1H), 6,15 (1H), 5,70-5,52 (2H), 5,22-4,80 (2H), 4,20-3,78-(1H), 3,36-3,17 (1H) et 1,02-0,72 (9H). Analyse élémentaire : Calculé pour C22H3604 : C 72,53%; H 9,89% Trouvé : C 72,40% ; H 9,74% Ethyl-16 PGA1 (VIb). On traite de la même façon 95 mg d'éthyl-16 PGE1 pour obtenir 40 mg d'éthyl-16 PGA1 (rendement 44%) sous forme d'un produit légèrement jaune et huileux. Par chromatographie sur couche mince (solvant C), on trouve une valeur de Rf de 0,76. Absorption dans l'infrarouge (sans solvant) à 3400, 2960-2860, vers 2400, à 1705, 1580, 1460, 1140, 1080 et 1030 cm-. Spectre de résonance magnétique nucléaire (solution dans CDCl3) : # = 7,57-7,43 (1H), 6,40-5,93 (1H), 5,76-5,55 (2H), 5,30-4,96 (2H), 4,20-3,90 (1H), 3,35-3,10 (1H) et 1,05-0,87 (6H). Analyse élémentaire Calculé pour C22H3604 : C 72,53% ; H 9,89% Trouvé : C 72,69% ; H 9,73% Méthyl-15 PGA1 (VIj) on traite de la même façon 100 mg de méthyl-15 PGE1 pour obtenir 74 mg de méthyl-15 PGA1 (rendement 77%) sous forme d'un produit incolore et huileux. Par chromatographie sur couche mince (solvant D), on obtient une valeur de Rf de 0,61. Absorption dans l'infrarouge (sans solvant) à 3400, 2950-2860, vers 2300,à1710, 1580, 1450, 1380, 1240, 1160, 1080, 1040 et 980 cm . Spectre de résonance magnétique nucléaire (solution dans CDC13) = = 7,64-7,47 (1H), 6,37-5,94 (1H), 5,71-5,55 (2H), 5,10-4,75 (2H), 3,33L 3,14 (1H) et 1,00-0,85 (3H). Analyse élémentaire : Calculé pour C21H3404 : C 72,00% ; H 9,71% Trouvé : C 72,03 % ; H 9,70 % (R)-méthyl-16 épi-15 PGA1 (VIk). On traite de la méme façon 44 mg de (R)-méthyl-16 épi-15 PGE1 pour obtenir 19 mg de (R)-méthyl-16 épi-15 PGA1 (rendement 45%) sous forme d'un produit légèrement jaune et huileux. Par chromatographie sur couche mince (solvant D), on trouve une valeur de Rf de 0,66. Absorption dans l'infrarouge (sans solvant) à 3400, 2960-2860, vers 2400,à1710, 1580, 1450, 1240, 1080, 1040-1020 et 980 cm . Spectre de résonance magnétique nucléaire (solution dans CDCl3) : 8 = 7,56-7,43 (1H), 6,41-5,90 (1H), 5,70- 5,51 (2H), 5,32-4,90 (2H), 4,20-3,87 (1H), 3,32-3,12 (1H) et 1,00-0,80 (6H). Analyse élémentaire : Calculé pour C21H3404 : C 7Z,00 % ; H 9,71% Trouvé : C 71,81% ; H 9,62% (S)-méthyl-16 épi-15 PGA1 (VI1). On traite de la mEme façon 43 mg de (S)-méthyl-16 épi-15 PGE1 pour obtenir 24 mg de (S)-méthyl-16 épi-15 PGA1 (rendement 56%) sous forme d'un produit incoloro et huileux. Par chromatographie sur couche mince (solvant D), on trouve une valeur de Rf de 0,65. Absorption dans l'infrarouge (sans solvant) à 3400, 295 2850, vers 2350, à 1710, 1580, 1460, l380, 1240, 1160, 1080, 1040 et 980 cm-. Spectre de résponance magnétique nucléaire (solution dans CDCl3) : # = 7,58-7,41 (1H), 6,42-5,95 (1H), 5,70-5,50 (2H), 5,45-5,10 (2H), 4,20-3,90 (1H), 3,35-3,12 (1H) et 1,00-0,85 (6H). Analyse élémentaire : Calculé pour C21H3404 : C 72,00 % ; H 9,71% Trouvé : C 72,06% ; H 9,80% Les exemples suivants illustrent la préparation de dérivés à partir d'analogues de PG. EXEMPLE 9 Synthèse de l'ester isobutylique de la méthyl-14 PGF2&alpha;;; On ajoute à 30 mg de méthyl-14 PGF2&alpha;;; une solution éthérée fraichement préparée de diasoisbutane, on laisse réagir a oC pendant 5 mn puis on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromato- graphie sur colonne de 10- g de gel de silice On élue l'ester isobutylique de méthyl-14 PGF2&alpha;;; pur à l'aide d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (4:6). On obtient 26 mg (rendement 76%) d'un produit incolore et huileux. Par chromatographie sur couche mince (solvant C), on trouve une valeur de Rf de 0,50. Absorption dans l'infrarouge (sans solvant) à 3360, 2950-2860, 1740, 1460, 1380, 1245, 1170, 1050 et 970 cm-. Analyse élémentaire Calculé pour C2fH4405 : C 70,755 ; H 10,38% Trouvé : C 70,615 ; H 10,32% EXEMPLE 10 Synthèse de l'ester heptylique de la diméthyl-16,16 PGE1. On ajoute à 120 mg de diméthyl-16,16 PGE1 une solution éthérée fraîchement préparée de diazoheptane jusqu'a ce que la couleur jaune pâle ne disparaisse plus lorsqu'on agite à 00C.pendant 2 à 3 mn, on décompose le diazoheptane en excès à l'aide d'une solution éthérée d'acide acétique diluée et on concentre le mélange réactionnel sous pression réduite. On fait subir au résidu obtenu une chromatographie sur colonne de 20 g de gel de silice en utilisant comme solvant d'élution un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (6:4) pour obtenir 114 mg rendement 75%) d'ester heptylique de diméthyl-16,16 PGE1 pur sous forme d'une substance huileuse incolore. Par chromatographie sur couche mince (solvant D), on trouve une valeur de Rf de 0,74.Absorption dans l'infrarouge (sans solvant) à 3400, 2950-2860, 1740, -1 1460, 1380, 1340, 1250, 1160 et 980 cm Analyse élémentaire : Calculé pour C29H5205 : C 72,60% ; H 10,83% Trouvé : C 72,84% ; H 10,88 % On obtient de la meme façon que dans les exemples 9 et 10 des esters d'analogues de PG l'aide de diazoalcanes. Les rendements et les propriétés physiques et chimiques de ces composés sont indiqués dans le tableau I ci-après. EXEMPLE 11 Synthèse de l'ester p-chlorophénylique de la diméthyl-16,16 PGE1. On dissout 80 mg de diméthyl-16,16 PGE1 dans 10 ml de chloroforme et on ajoute 80 mg de dicyclohexylcarbodiimide en refroidissant par de la glace. On agite le mélange en refroidissant par de la glace pendant 45 mn, on ajoute 800 mg de p-chlorophénol et 9,4 ml de pyridine anhydre, on agite à température ambiante pendant 3 h, on dilue avec 100 mi de cyclohexane et on réalise une chromatographie sur colonne de 20 g de gel de silice. On élue d'abord le sous-produit à l'aide d'un mélange cyclohexane-acétate d;éthyle (4:1), puis on élue 66 mg d'aster p-chlorophénylique de diméthyl-16,16 PGE1 à l'aide d'un mélange cyclobexane-acétate d'éthyle (1:1) rendement 60%). Le produit obtenu est une substance huileuse incolore. Absorption dans l'infrarouge (sans solvant) à 3400, 3030, 2920, 2850, 1740, 1490; 1195, 1130, 1080 et 1020 cm- Analyse élémentaire Calculé pour C28H4105Cl : C 68,15 % ; H 8,32% Trouvé : C 68,03% ; H 8,21% On obtient de la meme façon que dans l'exemple 11 d'autres esters alkyliques et phényliques substitués et des esters de thiols d'analogues de PG. EXEMPLE 12 Synthèse de l'ester carboéthoxy-9 nonylique de la (S)-méthyl-16 PGE2 On dissout 157,9 mg de (S)-méthyl-16 PGE2 dans 2 ml de chlorure de méthylène et on ajoute 5,2 mg de triéthylamine et 62 mg de chlorure de pivaloyle, puis on agite à 0 C pendant 15 mn. On ajoute alors à ce mélange 303 mg d'alcool carboéthoxy-9 nonylique et 0,6 ml de pyridine, et on agite à température ambiante pendant 17 h, puis on concentre sous pression réduite. On dissout le résidu dans 20 ml d'acétate d'éthyle, on lave à l'eau soigneusement puis on sèche sur sulfate de magnésium. On élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on fait subir au résidu une chromatographie sur colonne de 20 g de gel de silice.On élue tout d'abord le chlorure de pivaloyle et la pyridine à l'aide d'un mélange cyclohexaneacétate d'éthyle (8:2) puis on élue 137 mg de l'ester à l'aide d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (1:1) (rendement 53%). Par chromatographie sur couche mince (à l'aide de 1 couche supérieure d'un mélange acétate d'éthyleisooctane-acide acétique-eau (90:50:20:100) solvant F)), on trouve une valeur de Rf de 0,56. Absorption dans l'infrarouge (sans solvant) à 3400, 2930, 2850, 1740, 1460, 1375, 1340, 1250, 1160 et 980 cm- Analyse élémentaire Calculé pour C33H5607 : C 70,21 % ; H 9,93% Trouvé : C 70,39Z ; H 9,80% On obtient de la meme manière que dans l'exemple 12 des esters d'analogues de PG. Les exemples ci-après illustrent la préparation de (S)-méthyl56 PGE2-alcool. EXEMPLE 13 Synthèse de l'hydroxy-4&alpha;;; (carbométhoxy-6 cis-hexène-2 yl)-2&alpha;;; (hydroxy-3&alpha;;; (S)-méthyl-4 trans-octène-1 yl)-3ss cyclopentanone-oxime (XVII) (ester méthyli que-oxime de la (S)-méthtyl-16 PGE2). On ajoute une solution éthérée fraichement préparée de diazométhane à 444 mg de (S)-méthyl-16 PGE2 jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de formation de mousse et on concentre immédiatement sous pression réduite. On dissout le résidu dans 3,6 ml de méthanol et on ajoute 0,36 g de chlorhydrate d'hydroxylamine et 0,77 g d'acétate de sodium dans 7,2 ml d'un mélange méthanol-eau (1:1), et on agite à 250C pendant 16 h. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite, et on dissout le résidu obtenu dans 60 ml d'acétate d'éthyle, on lave à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de 25 g de gel de silice en utilisant un mélange cyclohexaneacétate d'éthyle (3:2) comme éluant pour obtenir 303 mg d'oxime pure rendement 81,9%).Par chromatographie sur couche mince solvant F), on trouve une valeur de Rf de 0,47. EXEMPLE 14 Synthèse d'hydroxy-4&alpha;;; (hydroxy-7 cis-heptène-2 yl)-2&alpha;;; (hydroxy-3&alpha;;; (S)-méthyl-4 trans-octène-1 yl)-3ss cyclopentanone-oxime (XVIII). On met en suspension 126 mg d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 30 ml d'éther, puis on ajoute goutte à goutte 303 mg du composé (XVIII) dans 15 ml d'un mélange tétrahydrofuranne-éther (1:1) en agitant à température ambiante, puis on agite à température ambiante pendant 2 h 1/2. On ajoute alors goutte à goutte, en refroidissant par de la glace, 5 ml d'acétate d'éthyle et 10 ml d'eau, on porte à température ambiante et on agite pendant 10 mn. On sépare le précipité par filtration et on concentre le filtrat sous pression réduite. Le rendement est de 99% (218 mg). Par chromatographie sur couche mince solvant F), on trouve une valeur de Rf de 0,35. Absorption dans l'infrarouge (sans solvant) à 3350, 3020-2860, 1670, 1460, 1380, 1250, 1080, 1050 et 975 cm EXEMPLE 15 Sytnèse de l'hydroxy-4&alpha;;; (hydroxy-7 cis-heptène-2 yl)-2&alpha;;; (hydroxy-3&alpha;;; (S)-méthyl-4 trans-octène-1 yl)-3ss cyclopentanone ((S)-méthyl-16 PGE2-alcool). On dissout 278 mg du composé (XVIII) dans 13 ml d'acide acétique à 90%, on refroidit à 0 C, on ajoute 2,7 ml d'une solution aqueuse de nitrite de sodium a 10% et on agite à 0 C pendant 1 h. Puis on ajoute 2,7 ml de la solution aqueuse de nitrite de sodium à 10%, et on agite à température ambiante pendant 1 h, puis on verse dans 70 ml d'eau glacée, on neutralise à l'hydrogénocarbonate de sodium et on extrait à acétate d'éthyle On lave l'extrait dans l'acétate d'éthyle à l'aide d'une solution aqueuse de carbonate de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous pression réduite.On fait subir au résidu une chromatographie sur colonne de 15 g de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange cyclohexaneacétate d'éthyle pour obtenir 80 mg de (S)-méthyl-16 PGE2-alcool sous forme d'une substance huileuse légèrement jaune (rendement 30%). Par chromatographie sur couche mince solvant F), on trouve une valeur de Rf de 0,25. Absorption dans l'infrarouge (sans solvant) à 3350, 3020-2850, 1740, 1450, 1380, 1250, 1160, 1075 et 975 cm-. Analyse élémentaire : Calculé pour C21H3604 : C 71,59% ; H 10,23% Trouvé : C 71,82% ; H 10,40% On prépare de la même manière que dans les exemples 13 à li d'autres alcools d'analogues de PG du type PGE ou PGA. EXEMPLE 16 Synthèse de l'éthyl-16 dihydto-PGEl. On met en suspension 23 mg d'oxyde de platine dans 10 ml d'éthanol, on remplace complètement l'atmosphère par de l'hydrogène, puis on ajoute69mg d'éthyl-16 PGE1 dans 3 ml d'éthanol et on fait passer un courant gazeux d'hydrogène pour réaliser la réduction catalytique à température ambiante et sous pression normale pendant 3 h. On sépare le catalyseur par filtration, puis on concentre le filtrat sous pression réduite. On fait subir au résidu une chromatographie sur 5 g de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (2:3) pour obtenir 60 mg d'éthyl-16 dlhydro-PGEl sous forme d'une substance huileuse incolore (rendement 86%).Par chromatographie sur couche mince (sur une couche mince de gel de silice imprégné de AgNO3 et en utilisant la couche supérieure du mélange de solvants acétats d'éthyle-isooctane-acide acétique-eau (110:30:20:100)), on trouve une valeur de Rf de 0,52. La valeur de Rf de l'éthyl-16 PGE1 est de 0,45. Absorption dans l'infrarouge (sans solvant) à 3400, 2960-2860, vers 2400, à 1705, 1460, 1405, 1380, 1250, 1160, 1080 et 1050 cm- Analyse élémentaire : Calculé pour C20H4005 : C 68,75% ; H 10,42% Trouvé : C 68,86% ; H 10,63 On obtient d'autres dérivés dihydro d'analogues de PG de la même façon que dans l'exemple 16. EXEMPLE 17 Synthèse du sel de zinc de la (R)-méthyl-16 PGA2 On dissout 30,2 mg (0,0868 millimole) de (R)-méthyl-16 PGA2 dans 3 ml d'une solution aqueuse de méthanol à 50% puis on ajoute 8,6 mg (0,0868 millimole) de Zn(OH)2 et on agite à 300C pendant 1 h. On sépare par filtration une petite quantité d'une substance insoluble et on concentre le filtrat sous pression réduite pour obtenir 32 mg de sel de zinc de la (R)méthyl-16 PGA2 sous forme d'une substance cireuse (rendement 83%). Absorption dans l'infrarouge (sans solvant) à 3400, 2960-2850, 1710, 1630, 1590, 1445, 1410, 1360, 1180, 1060 > 1030 et 975 cm Analyse élémentaire Calculé pour C42H6208Zn : C 66,40% ; H 8,17% Trouvé : C 66,63% ; H 8,32% EXEMPLE 18 Synthèse du sel de calcium de l'éthyl-16 PGA1. On dissout 327 mg (0,0897 millimole) d'éthyl-16 PGA1 dans 10 ml de méthanol aqueux à 50%, on ajoute à la solution 6,4 mg (0,0897 millimole) de Ca(OH)2 et on agite à température ambiante pendant 2 h. Puis on sépare par filtration une petite quantité d'une substance insoluble et on concentre le filtrat sous pression réduite pour obtenir 32 mg de sel de calcium d'éthyl-16 PGA1 (rendement 82%) sous forme d'une substance pulvérulente brune.Absorption dans l'infrarouge (dans KBr) à 3330, 2920, 2850, 1695, 1640, 1590-1550, 1450-1410, 1190, 1050 et 970 cm Analyse élémentaire Calculé pour C44H70O8Ca : C 68,93% ; H 9,14% Trouvé : C 69,10% ; H 9,02% EXEMPLE 19 Synthèse du sel de triéthanolamine de la diméthyl-15,16 PGE1 On dissout 35,6 mg (0,0933 millimole) de diméthyl-15,16 PGE1 dans 5 ml de méthanol et on ajoute à cette solution 13,9 mg (0,0933 millimole) de triéthanolamine dans 3 ral de méthanol, puis on agite à température ambiante perdant 30 ne et on ccncentre ensuite sous pression réduite On lave le résidu à 1 acétate d'éthyle pour obtenir 43 mg de sel de triéthanolamine de diméthyl-15516 PGE1 sous forme d'une poudre jaune clair (rendement 87%). Absorption dans l'infrarouge (dans KBr) à 3300, 2920, 2840-2100, 1740, 1560, 1460, 1400, 1160, 1100, 1080, 1035, 1010, 970 et 920 cm Analyse élémentaire : Calculé pour C28H5308N : C 63,28% ; H 9,98% Trouvé : C 63,44% ; H 10,13% On prépare de la même façon que dans les exemples 17 à 19 des sels de métaux ou d'amines organiques d'analogues de PG. EXEMPLE 20 Composé d'inclusion de la (R)-méthyl-16 PGE2 avec la cyclodextrine. On dissout 495 mg de p-cyclodextrine dans 11,1 ml d'eau, en chauffant, et on ajoute à une solution préparée par dissolution 31,32 mg de (R)-méthyl-16 PGE2 dans Q,6 ml d'6thanol. On chauffe le mélange à 450C pour dissoudre puis on refroidit progressivement à température ambiante pour former un précipité. Après avoir laissé reposer à 0 C pendant une nuit on filtre le précipité, on le lave avec une solution aqueuse d'éthanol à 50% et on le sèche sous pression réduite pour obtenir 159 mg du produit désiré. La teneur en (R)-méthyl-16 PGE2 de ce produit est de 12,1%. On obtient de la même façon que dans l'exemple 20 des clathrates d'analogues de PG et de leurs dérivés avec la cyclodextrine. On donne dans ce qui suit les effets pharmacologiques des analogues de PG selon l'invention. Les prostaglandines sont connues comme des hormones existant dans divers tissus animaux et sécrétées par le tissu vivant luimême, et qui ont des effets, en faible quantité, sur les muscles lisses, la pression sanguine, le métabolisme des lipides et l'agrégation des plaquettes. On pense utiliser les prostaglandines dans des applications cliniques comme agents hypotenseurs, diurétiques, agents anti-thromb.ose,comme remèdes pour les ulcères gastriques, comme contraceptifs, comme agents favorisant la grossesse et comme remèdes contre l'asthme. Les prostaglandines fondamentales sont les PGE1, E2, F1&alpha;;;, F2&alpha;;;, A1 et A2. Cependant, lorsque l'on utilise l'une de ces prostaglandines en tant que telle, elle est inactivée dans le corps si rapidement que l'effet pharmacologique n'est pas conservé durant le temps -nécessaire au traitement et quten raison de nombreuses actions pharmacologiques, lorsque l'une des actions est constatée, les autres actions ont tendance à devenir des actions secondaires. La raison principale de cette inactivation semble étre due à la transformation par métabolisme du groupe hydroxy en position 15 sur la prostaglandine en groupe oxo par l'action de la prostaglandine-hydroxy15-déhydrogénase dans le poumon.En se plaçant de ce point de vue, on a préparé les analogues de prostaglandines selon l'invention pour obtenir des prostaglandines possédant une certaine durabilité et on a découvert selon l'invention que ces analogues de prostaglandines n'ont pas seulement la durabilité a-ttendue mais qu'elles ont également, de façon surprenante, une activité beaucoup plus forte que les prostaglandines généralement connues. On donne dans ce qui suit les résultats détaillés des activités biologiques des composés selon l'invention. (1) Action hypotensive. On injecte par voie intraveineuse chaque substance à un chien anesthésié par de l'allobarbital et on enregistre sur un papier enduit de noir de fumée le degré d'hypotension et la durabilité par l'intermédiaire d'un manomètre à mercure selon la méthode usuelle à l'aide de l'artère carotide commune. Les résultats sont donnés dans le tableau II ci-après. L'activité de la PGE1 et de la P PCE2 2 est de 200. La durée est donnée en minutes. Comme le montrent les résultats du tableau II ci-après, la (R)-méthyl-16 PGE1, la (R)-méthyl-16 PGA2, la méthyl-17 PGE1, la (R)méthyl-16 PGE1, la (R)-méthyl-16 PGA1 et la (S)-méthyl-16 PGA2 ont des activités qui sont, respectivement, 12,9,9,6,5 et 5 fois plus élevées que la PGE1.La méthyl-15 PGE2, la méthyl-15 PGE1, la (R)-méthyl-16 PGA2 et chacune des (R)-méthyl-16 PGE1, (S)-méthyl-16 PGE1, (S)-méthyl-16 PGA2, méthyl-17 PGA2, diméthyl-16,16 PGE2 et éthyl-16 PGE2 ont une durée qui est, respectivement, 18, 10, 8 et 4 à 8 fois environ plus élevée que la PGE. En outre, parmi les dérivés d'analogues de PG selon l'invention, l'ester isobutylique de la (R)-méthyl-16 PGE2 et la (R)-méthyl-16 dihydro-PGE1 ont des activités, respectivement, 19 et 15 fois plus élevées environ que la PGE1 et l'ester décylique de la (R)-méthyl-16 PGE2 et l'ester décylique de la (R)méthyl-16 PGA2 ont une durée qui est, respectivement, 20 à 35 fois et 19 fois environ plus élevée que la PGE1. Ces résultats sont surprenants. (2) Inhibition de l'agrégation des plaquettes (in vitro). On observe selon la méthode de Born et col. (J. Physiol, 168, 178 (1963)) l'effet d'inhibition des analogues de PG sur l'agrégation des plaquettes provoquée par l'ADP (diphosphate d'adénosine) C6 y/ml) que l'on ajoute à' un plasma de lapin riche en plaquettes (PRP). On mesure l'agré gation des plaquettes à à aide d'un dispositif approprié (Evans Model EEL 169) et on enregistre les résultats en fonction du temps. On calcule les taux d'inhibition à l:aide de la formule suivante Absorption après Absorption pour administration de PG - l'essai à blanc Taux d'inhibition = 100 x 100 absorption pour le - Absorption pour témoin - l'essai à blanc Les résultats sont donnés dans le tableau III ci-après. Comme le montrent les résultats du tableau III, la (S)méthyl-16 PGE1 et l'ester décylique de la (S)-méthyl-16 PGE1 ont des activités plus fortes que la PGE1 et la (R)-méthyl-16 PGE1, la (S)-méthyl-16 épi-15 PGE1, etc. ont des activités semblables à la PGE1. (3) Inhibition de la sécrétation de suc gastrique. On injecta des analogues de PG par voie intramusculaire à un rat en 30 mn, après ligature du pylore. On établit en 6 h après la ligaturer par comparaison avec des témoins, le taux d'inhibition de la sécrétion de suc gastrique et le pH du suc gastrique. Les résultats sont donnés dans le tableau IV ci-après. Comme le montre le tableau IV, chaque analogue de P@ PGE2, possède une activité plus élevée que la PGE2. Par exemple, les activités de la (R)-méthyl-16 PGE2 et de l'ester dêcylique de la (R)-méthyl-16 PGE2 sont 100 à 200 fois plus élevées que celles de la PGE2. (4) Effet bronchodilatateur. On pulvérise une quantité donnée d'analogue de PG (12,5 @@@@@ d'une solution aqueuse contenant moins de 0,2% de Tween 80) sur un cobaye pendant un temps déterminé (ce cobaye subissant invariablement une attaque asthmastique lorsque l'on pulvérise de l'histamine); lorsque l'on pulvérise une solution d'histamine sur ce cobaye et quVil ne présente pas d'attaque asthmastique, on considère que l'essai est poitf. On donne ci-après dans le tableau V les rapports essais positifs essais réalisés. Comme le montrent les résultats du tableau V, ces analogues de PG ont une activité très élevée et ces composés présentent un effet d'inhibition marqué sur. la contraction par lthistamine des muscles bronchiques isolés du cobaye. (5) Effet stimulant sur l'utérus. Essai in vivo On anesthésie à l'aide d'uréthanne un rat au 20ème jour de la grossesse, on incise sur la ligne médiane et on insère un ballon dans l'utérus par l'intermédiaire du vagin. On introduit 8 électrodes d'argent dans l'utérus,à l'endroit où le ballon est placé,et on détermine à l'aide d'un polygraphe la pression interne et l'électromyogramme de l'utérus. On injecte la substance par la veine caudale, on mesure la quantité minimale nécessaire pour provoquer la contraction de l'utérus et on compare les résultats avec ceux obtenus à l'aide de PGE2 et de PGF2&alpha;;;. Essai in vitro On isole l'utérus d'un rat non en gestation, qui se trouve en période de diestrus comme on le confirme par l'essai de Smear. On compare l'action stimulante de la substance par rapport à celle de la PGE1 ou de la PGF2a selon la méthode de Magnus. Dans ce cas, on utilise une solution à faible teneur en CaCI2 et on enregistre le mouvement spontané de l'utérus sur un papier au noir de fumée par l'intermédiaire d'un levier en faisant barboter -de l'air à 30 C. Les résultats sont donnés dans le tableau VI ci-après, Comme le montrent les résultats du tableau VI ci-après, la (R)-méthyl-16 PGF2&alpha;;; présente in vitro (dans le tube d'essai) une activité 6,7 fois plus élevée que la PGF2&alpha;;; ;, la (S)-méthyl-16 PGE2 présente une activité 4,4 fois plus élevée que la PGE2 et la (R)-méthyl PGE2 présente une activité 3,8 fois plus élevée que la PGE2. En outre, in vivo (dans le corps vivant), l'ester isobutylique de la (S)-méthyl-16 PGE2 et lester iosbutylique de la (R)-méthyl-16 PGE2 présentent des activités 30 fois environ plus élevées que la PGE2 et la (R)-méthyl-16 PGE2, la (S)-méthyl-16 PGE2, la tR)-méthyl-16 PGF2&alpha;;; la (S)-méthyl-16 PGF2&alpha;;;, la dimethyl-16,16 PGF2 et l'ester isobutylique de la (R)-méthyl-16 PGF2&alpha;;; présentent des activités 10 à 16 fois plus élevées que la substance de référence. (6) Effet stimulant sur l'intestin. On isole la partie ascendante d'un côlon de cobaye mâle que l'on & sçrifié par choc sur la tête et on enregistre sur un papier au noir de fumée le mouvement spontané de l'intestin par l'intermédiaire d'un levier en faisant barboter de l'air à 35 C. On compare l'effet stimulant sur l'intestin à celui observé pour la PGE1. Les résultats sont donnés dans le tableau VII ciwaprès. Comme le montrent les résultats du tableau VII ci-après9 ces analogues de PG ont un effet stimulant très marqué sur l'intestin. En particulier, la (S)-méthyl-16 PGE1, la diméthyl-15,16 PGE1, la diméthyl-16,16 PGE1 et l'éthyl-16 PGE1 présentent des activités 10 à 20 fois plus élevées que la PGE1. Les données pharmacologiques ci-dessus pour les analogues de PG et leurs dérivés selon l'invention montrent que ces composés ont des activités beaucoup plus élevées que les PG naturelles et ont des caractéris tiques bien déterminées dans leurs activités pharmacologiques. Par exemple. l'ester décylique de la (R)-méthyl-16 PGE2 a une activité 100 à 200 fois plus élevée que la PGE2 pour l'inhibition de la sécrétion du suc gastrique mais son activité comme agent hypotenseur est comprise entre le 5ème et le 10ème de l'activité de la PGE2. En outre, l'éthyl-l6 PGE1 a une activité 12 fois plus élevée que la PGE1 pour l'effet de stimulation de l'intestin, mais n' a qu'une activité double environ de l'activité de la PCB1 comme hypotenseur.D'après les résultats obtenus ci dessus pour les activités pharmacologiques, on peut dire que ces analogues de PG et leurs dérivés sont supérieurs aux PG naturelles lorsqu'on les utilise, par exemple, comme agents hypotenseurs,comme diurétiques, comme agents de prévention et de traitement de la thromboseS comme remèdes pour les ulcères gastriques, comme remèdes contre l'asthme, comme agents favorisant l'enfan- tement, comme abortifs, comme contraceptifs, ou comme remèdes pour la paralysie post-opératoire de l'intestin. En outre, lorsque l'on combine ces analogues de PG ou leurs dérivés avec de la cyclodextrine, on obtient des composés très stables d'une utilisation très facile.. On peut utiliser ces analogues de PG et leurs dérivés pour l'administration par voie intraveineuse, intramusculaire ou orale et sous forme de comprimés vaginaux, de comprimés sublinguaux et de suppositoires. T A B L E A U I Analyse élémentaire Composés Rendement Propriétés Absorption dans l'infrarouge Calculé Trouvé (sans solvant) (cm-1) Ester décylique de incolore et 3370, 2950-2850, 1740, 1460, C : 73,52% C : 73,71% (R)-méthyl-16 PGE2 60% huileux 1380, 1245, 1170, 1080 et 975 H : 10,67% H : 10,80% Ester heptylique de incolore et 3400, 2950-2850, 1740, 1460, C : 72,10% C : 72,31% (S)-méthyl-16 PGE1 65% huileux 1380, 1240, 1160, 1075 et 970 H : 10,73% H : 10,79% Ester décylique de incolore et 3450, 2930, 2840, 1740, 1705, C : 76,23% C : 76,35% (S)-méthyl-16 PGA2 81% huileux 1590, 1460, 1380, 1250, 1180 H : 10,25% H : 10,13% et 980 Ester isobutylique incolore et 3400, 2950-2850, 1740, 1450, C : 70,75% C : 70,61% de (S)-méthyl-16 79% huileux 1380, 1250, 1170, 1050 et 980 H : 10,38% H : 10,45% PGF2&alpha; Ester heptylique de incolore et 3400, 2950-2850, 1740, 1460, C : 72,80% C : 72,95% diméthyl-15,16 PGF2 75% huileux 1380, 1250, 1160, 1080, 1030 H : 10,46% H : 10,41% et 975 Ester décylique de légèrement 3450, 2940-2860, 1740, 1705, C : 77,42% C : 77,31% l'éthyl-16 PGA2 68% jaune et 1570, 1460, 1375, 1250, 1175 H : 9,66% H : 9,56% huileux et 980 TABLEAU II Composés Degré d'hypo- Durée tension (mn) (mm Hg) PGE1 (PGE2) 200 3 à 7 Méthyl-14 PGE2 15 4 Méthyl-15 PGE1 200 50 Méthyl-15 PGE2 100 93 Méthyl-15 PGA1 4 il Méthyl-15 PGA2 8 9 (R)-méthyl-16 PGE1 2440 20 à 30 (R)-méthyl-16 épi-15 PGE1 630 15 à 20 (S)-méthyl-16 PGE1 1230 20 à 30 (S)-méthyl-16 épi-15 PGE1 180 15 à 20 (R)-méthyl-16 PGE2 1584 8 (R)-méthyl-16 épi-15 PGE2 420 6 (S)-méthyl-16 PGE2 232 8 (S)-méthyl-16 épi-15 PGE2 42 5 (R)-méthyl-16 PGA1 1040 10 à 20 (R)-méthyl-16 épi-15 PGA1 50 5 à 10 (S)-méthyl-16 PGA1 870 10 à 20 (R)-méthyl-16 épi-15 PGA1 60 5 à 10 (R)-méthyl-16 PGA2 1800 40 (R)-méthyl-16 épi-15 PGA2 38 15 (S)-méthyl-16 PGA2 1080 20 (S)-méthyl-16 épi-15 PGA2 70 15 Méthyl-17 PGE1 1800 3 Méthyl-17 PGE2-A 100 4 Méthyl-17 PGE2-B 208 2 Méthyl-17 PGA1-A 15 4 Méthyl-17 PGA1-B 20 1,5 Méthyl-17 PGA2 10 23 Méthyl-17 PGF2&alpha;;-A 15 4 TABLEAU II (suite 1) Composés Degré d'hypo Durée tension (mn) Cmm Hg) Diméthyl-15,16 PGE1 40 4 Diméthyl-15,16 PGE2 400 13 Dimethyl-15,16 PGA2 8 10 Diméthyl)-16,16 PGE1 500 9 Diméthyl-16,16 PGE2 100 > 30 Diméthyl-16,16 PGA1 200 12 Diméthyl-16,16 PGA2 160 18 Ethyl-16 PGE1 400 18 Ethyl-16 PGE2 200 20 Ethyl-16 PGA1 60 7 Ethyl-16 PGA2 120 9 Méthyl-14 dihydro-PGE1 10 5 Ester décylique de la méthyl-15 PGE1 40 > 30 Ester carboéthoxy-9 nonylique 50 49 de la méthyl-16 PGE2-B Méthyl-16 PGE2-B alcool 120 - 51 (R)-méthyl-16 dihydro-PCE1 3000 17 (R)-méthyl-16 dihydro-PGA1 140 6 Ester isobutylique de (R)-méthyl-16 PGE2 3880 20 Ester décylique de CR)-méthyl-16 PGE2 20 à 40 120 à 180 Eater beptilique de (S)-méthyl-16 PGE1 500 60 Ester isobutylique de (S)-méthyl-16 PGE2 1360 20 Ester décylique de (R)-méthyl-16 PGA2 8 > 90 TABLEAU III Composés Concentration Taux d'inhibi finale (M) tion (%) PGE1 2,8 x 10-7 94,8 Méthyl-15 PGE2 2,7 x 10-5 68,4 (R)-méthyl-16 PGE1 2,7 x 10 7 94,8 (R)-méthyl-16 épi-15 PGE1 2,7 x 10 6 72,6 (S)-méthyl-16 PGE1 2,7 x 10-8 83,4 (S)-méthyl-16 épi-15 P@E1 2,7 x 10 7 63,1 (S)-méthyl-16 PGA1 2,7 x 10 5 47,1 Méthyl-17 PGE1 2,7 x 10-7 30,4 Diméthyl-15,16 PGE1 2,7 x 10-5 44,6 Diméthyl-16,16 PGE1 2,7 x 10-7 30,0 Méthyl-16 PGE2-B alcool 2,7 x 10 5 91,1 Ester heptilique de la (S)- 2,1 x 10-8 76,1 méthyl-16 PGE1 (R)-méthyl-16 dihydro-PGE1 2,7 x 10-7 27,2 (R)-méthyl-16 dihydro-PGA1 2,7 x 10-4 11,6 TABLEAU IV Composés Dose Taux d'inhibition Taux d'inhibition de la sécrétion de la sécrétion de (%) suc gastrique (%) PGE2 2 mg 54 Méthyl-14 PGE2 100 r 13,06 Méthyl-15 PGE2 100 y 26,8 (R)-méthyl-16 PGE2 10 r 59,16 30,16 (R)-méthyl-16 épi-15 PGE2 100 ; 50,81 20,10 (S)-méthyl-16 PGE2 100 r 57,51 51,12 (S)-méthyl-16 épi-15 PGE2 100 r 38,34 12,97 Diméthyl-15,16 PGE2 100 ; - 35,34 Diméthyl-16,16 PGE2 100 r 11,50 Ester isobutylique de la 10 r - 1,33 14,23 (S)-méthyl-16 PGE2 Ester isobutylique de la 5 r - 2,40 11,25 (R)-méthyl-16 PGE2 Ester décylique de la 20 r 29,33 20,46 (S)-méthyl-16 PGE2 Ester décylique de la 10 r 35a47 29,14 (R)-méthyl-16 PGE2 TABLEAU V Composés Essais positifs/essais réalises Méthyl-14 PGE1 1/4 Méthyl-14 PGE2 1/4 Méthyl-15 PGE1 0/5 Méthyl-15 PGE2 1/3 (R)-méthyl-16 PGE1 5/7 (S)-méthyl-16 PGE1 6/7 (R)-méthyl-16 PGE2 4/7 (S)-méthyl-16 PGE2 4/7 (S)-méthyl-16 épi-15 PGE2 0/3 Méthyl-17 PGE1 1/3 Méthyl-17 PGE2-A 0/3 Méthyl-17 PGE2-B 0/3 Diméthyl-15,16 PGE2 2/5 Diméthyl-16,16 PGE1 1/4 Diméthyl-16,16 PGE2 3/7 Ethyl-16 PGE2 4/7 Méthyl-16 PGE2-B alcool 7/7 Ester isobutylique de la 6/7 (S)-méthyl-16 PGE2 Ester isobutylique de la 4/7 (R)-méthyl-16 PGE2 Ester décylique de la (S)-méthyl-16 PGE2 2/7 Ester décylique de la (R)-méthyl-16 PGE2 1/5 Ester heptilique de la (S)-méthyl-16 PGE1 5/7 (R)-méthyl-16 dihydro-PGE1 4/7 TABLEAU VI Effet stimulant sur l'utérus Essai in vitro Essai in vivo Composés (état de non- (état de gestation) gestation) Méthyl-15 PGF20. 1,2 fois plus élevé 1,1 fois que pour le PGF2&alpha;;; (R)-méthyl-16 PGE2 3,8 fois plus élevé que pour la PGE2 13,2 fois (S)-méthyl-16 PGE2 4,4 fois plus élevé 16,5 fois que pour la PGE2 (R)-méthyl-16 PGF2&alpha;;; 7,6 fois plus élevé 10,6 fois que pour la PGF2&alpha;;; (S)-méthyl-16 PGF2&alpha;;; 2,8 fois plus élevé 10,6 fois que pour la PGF2&alpha;;; Méthyl-17 PGF2&alpha;;;;-A 0,7 fois mois élevé 0,8 fois que pour la PGF2&alpha;;; Méthyl-17 PGF2-B égal à celui de la 1,0 fois PGF2&alpha;;; Diméthyl-15,16 PGF2 0,3 fois moins élevé que pour la PGF2 Diméthyl-16,16 PCF2&alpha;;; 2,5 fois plus élevé 13 fois que pour la PGF2a Ethyl-16 PCB2 2,8 fois plus élevé 5 fois que pour la PGE2 Ester isobutylique de la 33 fois plus élevé (S)-méthyl-16 PGE2 que pour la PGE2 Ester isobutylique de la 29,3 fois plus élevé (R)-méthyl-16 PGE2 que pour la PGE2 Ester isobutylique de la (R)-méthyl-16 PGF2&alpha;;; 16 fois plus élevé que pour la PGF2&alpha;;; ; TABLEAU VII Composés Activité PGE1 1 Méthyl-15 PGE1 1,6 (R)-méthyl-16 PGE1 3 (S)-méthyl-16 PGE1 10 Diméthyl-15,16 PGE1 10 Diméthyl-16,16 PGE1 20 Ethyl-16 PGE1 20 REVENDICATIONS 1. Nouveaux dérivés de prostaglandines, caractérisés en ce qu'ils répondent à l'une des formules générales suivantes [Ia-i, k, 1] [IIa-i, k, 1] [IIIa-i, k, 1] [IVa-i, k, 1] dans lesquelles R1 représente l'un des groupes suivants, en fonction des formules considérées : dans les formules Ia - VIa dans les formules Ib - VIb dans les formules Ic - VIc dans les formules 1d - VId dans les formules Ie - VIe dans les formules If - VIf dans les formules I - VI g g dans les formules Ih - VIh dans les formules Ii - VIi dans les formules Ik - VIk dans les formules I1 - VI1 2.Nouveaux drivés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils consistent en méthyl-16 PFG2&alpha;, méthyl-16 PGE2, méthyl-16 PGA2, méthyl-16 PGF1&alpha;, méthyl-16 PGE1, méthyl-16 PGA1, méthyl-17 PGF2&alpha;, méthyl-17 PGE2, méthyl-17 PGA2, méthyl-17 PGF1&alpha;, méthyl-17 PGE1 et méthyl-17 PGA1. 3. Nouveaux dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils consistent en (R)-méthyl-16 PGF2&alpha;, (R)-méthyl-16 PGE2, (R)-méthyl-16 PGA2, (R)-méthyl-16 PGF1&alpha;, (R)-méthyl-16 PGE1, (R)-méthyl-16 PGA1, (S)-méthyl-16 PGF2&alpha; (S)-méthyl-16 PGE2, (S)-méthyl-16 PGA2, (S)-méthyl-16 PGF1&alpha;, (S)-méthyl-16 PGE1 et (S)-méthyl-16 PGA1 4.Nouveaux dérivés selon la revendication 1, caractérisés ce qu'ils consistent en méthyl-14 PGF2&alpha;, méthyl-14 PGE2, méthyl-14 PGA2, méthyl-14 PGF1&alpha;, méthyl-14 PGE1, méthyl-14 PGA1, diméthyl-15,16 PGF2&alpha;, diméthyl15,16 PGE2, diméthyl-15,16 PGA2, diméthyl-15,16 PGF1&alpha;, diméthyl-15916 PGE1, diméthyl-15,16 PGA1, diméthyl-16,15 PGF2&alpha;, diméthyl-16,16 PGE2, diméthyl-16,16 PGA2, diméthyl-16,16PGF1&alpha;, diméthyl-16,16 PGE1, diméthyl-16,16 PGA1, éthyl-16 PGF2&alpha;, éthyl-16 PGE2, éthyl-16 PGA2, éthyl-16 PGF1&alpha;;, éthyl-16 PGE1, éthyl-16 PGA1, éthylène-16,19 PGF2&alpha;, éthylène-16,19 PGE2, éthylène-16,19 PGA2, éthylène16,19 PGF1&alpha;, éthylène-16,19 PGE1 et éthylène-16,19 PGAl. 5. Nouveaux dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils consistent en (R)-méthyl-16 épi-15 PGF2, (R)-méthyl-16 épi-15 PGE2, (R)-méthyl-16 épi-15 PGA2, (R)-méthyl-16 épi-15 PGF1&alpha;, (R)-méthyl-16 épi-15 PGE1, (R)-méthyl-16 épi-15 PGA1, (S)-méthyl-16 épi-15 PGF2&alpha;, (S)-méthyl-16 épi-15 PGE2, (S)-méthyl-16 épi-15 PGA2, (S)-méthyl-16 épi-15 PGF1&alpha;, (5)-méthyl16 épi-15 PGE1 et (S)-méthyl-16 épi-15 PGA1. 6. Nouveaux dérivés de prostaglandines, caractérisés en ce qu'ils consistent en esters, PG-alcools, dihydro-PG et sels de métaux et d'amines organiques des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 5. 7. Nouveaux dérivés de prostaglandines, caractérisés en ce qu'ils consistent en clachrates avec la cyclodextrine des composés selon l'une quelconque des revendications 3 à 5. 8. Procédé de préparation des composés de formule [Ia-i, k, selon la revendication 1, aractérisé en ce qu'on fait . réagir du carbohydroxy-4 n-burylide-triphénylphosphoranne avec un composé de formule générale dans laquelle THP représente un groupe tétrahydropyranyle et R2 représente un groupe et on hydrolyse le composé obtenu de formule en solution acide aqueuse. 9. Procédé de préparation des composés de formule [III@@@@ k. 1- selon la revendication I, caractérisé en ce qu'on oxyde en groupe carbonyle le groupe hydroxy en position 9 d'un composé de formule dans laquelle THP et R2 ont la signification donnée dans la revendication 8, et on hydrolyse le composé obtenu en solution aqueuse acide. 10. Procédé de préparation des composés de formules Vai, k, 1] selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on traite un composé de formule dans laquelle Rlest tel que défini dans la revendication 1 avec une solution aqueuse acide de concentration élevée à haute température et pendant une longue durée. 11. Procédé de préparation des composés de formules [II caractérisé en ce qu'on réalise une réduction catalytique d'un composé de formule dans laquelle R2 est tel que défini dans la revendication 8 et que l'on hydrolyse ensuite dans des conditions ménagées, en solution aqueuse acide, le composé obtenu de formule dans laquelle R2 est tel que défini plus haut. 12. Procédé de préparation des composés de formule [IVa-i, k, 1] selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on oxyde en groupe carboxy le groupe hydroxy an position 9 d'un composé de formule dans laquelle R2 est tel que défini dans la revendication 8 et on hydrolyse dans des conditions ménagées le composé obtenu en solution aqueuse acide. 13 Procédé de préparation des composés de formule [VIa-i, k, 1] selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on traite par une solution aqueuse acide fortement concentrée, à haute température et pendant une longue durée, un composé de formule générale dans laquelle R1 est tel que défini dans la revendication 1. 14. Nouveaux médicaments utiles notamment comme agents hypotenseurs, diurétiques, agents de prévention et de traitement des thromboses, remèdes pour les ulcères gastriques, remèdes contre l'asthme, agents favorisant l'enfantement, abortifs, contraceptifs et remèdes pour la paralysie post-opératoire des intestins, caractérisés en ce qu'ils consistent en composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 7. 15. Compositions thérapeutiques, caractérisées en ce qu'elles comprennent comme ingrédient actif un médicament selon la revendication 14 16. Formes pharmaceutiques appropriées à lvadministration des compositions selon la revendication 15.