FR 2150772 A1 19730413 FR 7229108 A 19720811 La presente invention concerne de nouvells alcanolamines ayant un effect de blocage ss-adrénergique. L'invention a pour objet de nouvelles alcanolamines de formule: ou R représente un radical alkyle ou cycloalkyle comptant, dans chaque cas, jusqu'à 6 atomes de carbone, R2 représente l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle comptant jusqu'à 6 atomes de carbone, R3 représente un radical phényle non substitué ou portant un ou deux substituants choisis parmi les atomes d'halogène, le radical nitro et les radicaux alkyle et alkoxy comptant, dans chaque cas, jusqu'à 6 atomes de carbone, ou bien R3 retprésente un radical acyle du phénylalkyle comptant, dans chaque cas, jusqu'à 10 atomes de carbone, R4 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle, alcényle, alkylthio, alkoxy, alcényloxy, acyle ou alkoxycarbonyle comptant, dans chaque cas, jusqu'à 6 atomes de carbone, ou bien un radical aralkoxy comptant jusq'à 10 atomes de carbone ou encore le radical cyano, de même que leurs sols d'addition d'acides. Il convient de noter que les alcanolamines de l'invention comprennent au noins un atome de carbone asymétrique, à savoir l'atome de carbone du radical -CHOH- dans la chaîne alcanolamine latérale, et pouvent done être résoules en leurs formes énationmorphes optiquement actives. Au moins une de ces formes énantiomorphes et éventuellement les deux ont un effect de blocage ss-adrénergique. Il est dès lors évident que l'invention a pour object aussi la forme ragénique des alcenolamines et toute forme énantiomorphaqui manifeste un effet de blocage ss-adrénergique. Il convient de rappeler que l'effect de blocage ss-adrénergique est habituellement prépondérant pour la forme énantiomorphe qui a la configuration absovve "s" au niveau du radical -CHOH-. Une signification appropriée pour R1 représentant un radical alkyle est, par exemple, le radical n-propyle, isopropyle, s-butyle ou r-butyle. De préférence, le radical alkyle que repré sente R compte 3, 4 ou 5 atomer de carbone et est ramifié au niveau de l'atome de carbone &alpha;. R représente de préférence la radical isopropyle ou t-butyle. Une signification appropriée pour R representant un radical cycloalkyle est, par exemple, le radical cyclopropyle, cyclobutyle ou cyclopentyle. Une signification appropriée pour R représentant un radical alkyle est, par exemple, le radical méthyle. Une signification appropriée pour R représentant un radical phényle substitué est, par exemple, le radical o-, m- ou p-chlorophényle, p-bromophényle, p-nitrophényle, p-tolyle ou p-méthoxyphényle. Une signification appropriée pour R représentant un radical acyle est, par exemple, un radical alcanoyle, alcénoyle ou alkoxycarbonyle comptant, dans chaque cas, jusqu'à 7 atomes de carbone, tel que le radical formyle, acétyle, propionyle, butyryle, isobutyrile, hexanoyle, heptanoyle, acrylnoyle, crotonoyle, méthoxycarbonyle ou éthoxycarbonyle, ou un radical aroyle, aralkanoyle ou aralcénoyle comptant, dans chaque cas, jusqu'à 10 atomes de carbone, tel que le radical benzoyle, p-toluoyle, p-chlorobenzoyle, p-méthoxybenzoyle, phénylacétyle ou cinnamoyle. Une signification appropriée pour R représentant un radical phénylelkyle est, par exemple, le radical benzyle. Une signification appropriée pour R4 est, par exemple, l'atome d'hydrogène, de fluor, de chlore, de bromr ou d'iode ou le radical méthyle, éthyle, n-propyle, s-butyle, allyle, méthylthio, méthoxy, éthoxy, isopropoxy, allyloxy, acétyle, propionyle, méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, benzyloxy ou cyano. Un sel d'addition d'acide approprié d'une alcanolamine de l'invention est, par exemple, un sel dérivant d'un acide inorganique, comme un chlorhydrate, bromhydrate, phosphate ou sulfate, ou un sel dérivate d'un acide organique, comme un oxalate, lactate, tartrate, acétate, salicylate, citrate, benzoate, ss-naphtoate, adipate ou 1,1-méthylène-bis-(2-hydroxy-3-naphtoate), ou encore un sel dérivate d'une résine synthétique acide, comme un polystyrène sulfoné. Une alcanolamine préférée de l'invention répond à la formule ci-desrus, où R représente un radical cycloalkyle ou un radical alkyle ramifié en a comptant, dans chaque cas, 3 à 5 atomes de carbone, R représente l'atome d'hydrogène, R3 repré sente un radical phényle, monochlorophényle ou mononitrophényle, et R4 représente l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alcény- le, alkoxy ou alcényloxy comptant, dans chaque cas, jusqu'à 4 atomes de carbone et occupant la position 2 du noyau benzenique par rapport à la chîpe alcanolamine latérale. Les exemples ci-après décrivent des alcanolamines spécifiques de l'invention, parmi lesquelles des composés particulièrement préférés sont le 1-(4-phénylhydrazoneméthylphénoxy)-3-isopropylamino-2-propanol, le 1-(2-méthoxy-4-phénylhydrazonométhylphénoxy)-3-isopropylamino-2-propanol, le 1-(4-phénylhydrazonométhylphénoxy)-3-t-butylamino-2-propanol, le 1-(4-p-nitrophénylhydrazonométhylphénoxy)-3-t-butylamino-2-propanol, le 1-(4-m-chlorophénylhydrazonométhylphénoxy)-3-t-butylamino-2-propanol, le 1-(4-phénylhydrazonométhylphénoxy)-3-s-butylamino-2-propanol, le 1-(4-phénylhydrazonométhylphénoxy)-3-cyclopropylamino-2-propanol et le 1-(2-allyl-4-phénylhydrazonométhylphénoxy)-3-isopropylamino-2-propanol et leurs sels d'addition d'acides. Les alcanoamines de l'invention peuvent être préparées par tout procédé chimique dont on sait qu'il convient pour la synthèse de composés semblables. Par exemple, les alcanolamines peuveuntêtre obtenues par assemblages successif, au cours d'une synthese chimique, des cinq radicaux ci-après: (i) un radical hydrazono de formule: RR N-S= où R et R ont les significations sui leur ont été données ci-dessus; (ii) un radical phénoxy de formule: où R4 a la signification qui lui a été donée ci-dessus; (iii) un radical oxygéné de 3 atomes de carbone de formule où R représente l'atome d'hydrogène ou un radical protecteur; (iv) un radical imino de formule: -NR8où R8 représente l'atome d'hydrogène ou un radical protecteur; (v) un radical de formule: -R qui a la signification qui lui été donée ci-dessus, et au cas où R7 et/ou R8 représentent des radicaux protecteurs, par élimination de ce ou de ces radicaux protecteurs. Les divers stades de l'assemblage radicaux peuvent être exécutés dans tout ordre possible. Par exemple: a) Un phénol de formule: où R, R et Ri ont les significations qui leur ont e été donnees ci-dessus, qui peut s'obtenir à partir de l'hydroxybenzaldéhyde corespondant suivant les techniques classiques de préparation d'une base de Schiff, peut être mis à réagir d'abort avec un dé vé oxygéné de 3 atomes de carbone, un composé de formule où R7 a la signification qui lui a été donnée ci-dossus, Y représente un radical éliminable et Z represente le radical hydroxyle ou un radical éliminable. Si Z représente le radical hydroxyle, le composé intermédiaire obtenu est mis à réagir à son tour avec un réactif qui remplace le radical hydroxyle primaire que représente Z par un radical éliminable que représente Y. Le produit résultant, qui est un composé de formule: où R, R et R4 ont les signification qui leur ont été données ci-dessus, et X représente le radical où R7 et Y ont les significations qui leur ont été donnés ci-dessus, ou qui peut, lorsque R7 représente l'atome d'hydrogène, étre un mélange dextels composés où X a les deux significations ci-dessus, est ensuite ris à réagir avec un aine de formule RR8NH où R et R8 ont les significations qui leur ont été données ci-des- sus, ou avec un précurseur d'une tello amine. b) Un dérivé oxygéné de 3 atomes de carbone, par example un composé de formule: où R7, Y et Z ont les significations qui leur ont été données ci-dessus, est mis à réagir avec une amine de formule RR8NH où R1 et R8 ont les significations qui leur ont été données ct-des- sus, ou avec un précurseur d'une telle amine.Si Z représente le radical hydroxyle, le composé intermédiaire est mis à réagi sen tour avec un réactif qui remplace le radical hydroxyle primaire que représente Z par un radical éliminable que représente Y. te produit résultant, qui est un composé de formule : XCH2.NRR8 où R, R8 et ont les significations qui leur ont été données ci-dessus ou qui peut, lorsque 37 représente l'atome d'hydrogène, etre un mélange de tels composés où X a les deux significations ci-dessus, est alors nis a réagir avec un phénol de formule où R, R et R4 ont les significations qui leur ont été données ci-dessus. Une signification apropriée pour Y ou pour Z représentant un radical éliminable est, par exemple, un atome d'halogène, comme l'atome de chlore ou de brome, cu un radical sulfonyloxy, comme un radical alcansulfoniloxy comptant jusqu'à 6 atomes de carbone, ou arènesulfonyloxy comptant jusqu'à 10 atomes de carbone, tel que le radical méthanesulfonyloxy, benzènesulfoxyloxy ou toluène-p-sulfonyloxy. Un réactif approprié qui remplace le radical hydroxyle promaire que représente Z par un radical éliminable que représente Y est, par exemple, un agent d'halogénation, comme un halogénure de thionyle tel que le chlorure ou le bromure de thionyle, ou un agent de sulfonylation, comme un halogénure d'alcanesulfonyle ou d'arènesulfonyle, tel que chlorure de méthanesulfonyle, le chlorure de benzènesulfonyle ou le chlorure de toluène-n-sulfonyle La réaction faisant intervenir un phénol peut être exécutée en présence d'un agent accepteur d'acide, par exemple un sydro- xyde de métal alcalin, comme l'hydroxyde de sodium, ou une base organique, comme la pipéridine.En variante, un dérivé de métal alcalin du phénol, par exemple, le dérivé de sodium ou de potas sliim,peut être le composé de départ. La réaction peut être exé cutée dans un diluant ou solvant, par exemple le méthanol ou l'éthanol, et peut être accélérée ou amenée a son terme par un apport de chaleur, par exemple par chauffage jusqu'au point d'ébullition du diluant ou solvant La réaction faisant intervenir use amine de formule RR8NH peut être exécutée à la température ambiante ou bien être accélérée ou amenée à son terme par un apport de chaleur, par exemple par chaffage jusqu'à une température de 90 à 110 C; elle peut être conduite sous la pression atmosphérique ou sous une pression plus élevée, par exemple par chauffage e dans un ré- copient scellé et elle peut être effectuée dans un diluant ou solvant inerte, par exemple le méthanol ou l'éthanol, ou bien un excès de l'amine de formule R1R8NH, où R1 et R8 ont les significations qui leur ont été données ci-dessus, peut servir de diluant ou solvant Un précurseur approprié de l'amine de formule R1R8NH est, par exemple, une urée de formule R1R8N.CC.NR1R8, où R1 et R8 ont les significations qui leur ont été données ci-dessus.La réac tion faisant intervenir Farée qout etre exécutée dans un diluant ou solvant à haut point d'ébullition, comme la tétraline, la décaline ou le benzonitrile et peut être effectuée à une température de 150 à 220 C. c) La série Ces réactions décrites sous (a) et (b) ci-dessus peut être exécutée aussi au moyen d'un phénol de formule où a la ECO signficeticn -Ut lui a été donnée ci-dessus rempla çant le phénol de formule: Le produit résultant qui est un composé de formule: où R, R4, R7 etR8 ont les significations qui leur ont été données ci-dessus et R6 représente l'atome d'oxygène ou bien lorsque R8 représente l'atome d'hydrogène, R6 peut représenter un radical de formule R1-N=, où R1 a la signification qui lui a été donnée ci-dessus, est alors mis à réagir avec une hydrazine de formule: R2R3N-NH2 où R et R ont les significations qui leur ont été données cidessus. La réaction faisant intervenir une hydrazine peut être exécutée dans un diluent ou solvant, par evevple un alcool, com- me l'éthanol, ou le benzène et peut être accélérée ou amenée à son terme par un apport de chaleur, par exemple par chauffage jusqu'au point d'ébullition du diluant ou solvant. Leurs de l'utilisation d'un solvant non miscible à l'eau, tel que le benzène, Peau fermée au cours de la réaction peut être éliminée de façon continue soit à l'aide d'un appareil séparateur d'eau, soit à l'aide d'un agent d'entrinement de l'eau, comme l'alumi ou l'hydrure de calcium. d) La série des réactions décrites sous (a) ou (b) ou bien (c) ci-dessus peut être exécutée aussi au moins une amine de formule: R8NH2 remplaçant l'amine de formule: RR8NH étant entendu que lorsque R8 représente l'atome d'hydrogène, cette amine est l'ammoniac. Le radical que représente R1 peut être inséré au cours d'un stade distinct, par exemple par réaction du produit final de la série des réactions décrites en (a) ou (b) ou bien (c) ci-dessus, avec un composé de formule RY où R et Y ont les significations qui leur ont été données cidessus, Un composé particulièrement approprié de la formule RY est le bromure d'isopropyle.La réaction faisant intervenir un eomposf de formule RY peut être exécutée avec avantage en présence d'une base, par exemple l'hydroxyde de sodium ou de potassium, dans un diluant ou solvant, par exemple l'éthanol ou l'isopropanol à une température élevée, par exemple au point d'ébullition du diluant ou solvant. e) Un composé dans la formule duquel R7 et/ou R8 représentent des radicaux protecteurs peut être obtenu par la série des réactions décrites en (a), (b), (c) ou (d) ci-dessus. En variante, un radical protecteur approprié peut être intrduit de manière clasique dans un composé intermédiare à tout stade précédant le stade final. Une signification appropriée pour R7 représentant un radical proptecteur est, par exemple, un radical acyle comme un radical alcanoyle comptant jusqu'à 20 atomes de carbone ou un radical aroyle comptant jusqu'à 10 atomes de carbone ou bien un radical &alpha;-alkoxyalkyle (c'est-à-dire un radical qui forme un radical acétal avec l'atome d'oxygène adjacent), comme le radical tétrahydropyranyle. Une signification appropriée pour R8 représentant un radical protecteur est, par exemple, un radical acyle comme défini ci-dessus à propes de R7 ou un radical carbamoyle, comme un radical de formule -CONHR1, où R à la signification qui lui a été donnée ci-dessus. En variante, les radicaux représentés par R7 et R8 peuvent être unis de manière qu'un seul radical protecteur serve à protéger simultanément l'atome d'oxygène et l'atome d'azote. Un tel radical protecteur peut être, par exemple, le radical carbonyle (-CO) de manière qu'il forme avec l'atome d'oxygène et l'atome d'azote adjacents et deux des atomes de carbone du radical de trois atomes de carbone un noyau d'oxazolidine, ou bien peut-être un radical de formule -CHR5- où R5 représente l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle comptant jusqu'à 4 atomes de carbone ou bien un radical aryle comptant jusqu'à 10 ato mes de carbone, de manière qu'il forme avec l'atome d'oxygène et l'atome d'azote adjacents et deux des atomes de carbone du radicel de trois atomes de carbone un noyau d'oxazolidine. 8 Le radical acyle protecteur que représente R@ ou R@, le radical carbamoyle protecteur que représente R8 ou le radica carbonyle protecteur forme par 7 et R8 ensemble peut être élimIné par hydrolyse en présence d'une base, par exemple un hydroxyde de métal alcalin, dans t ~ diluant cu un solvant, par exemple l'eau, le méthanol, l'éthanol ou un de lors mélanges. Le radical &alpha;-alkoxyalkyle protecteur représente par R7 ou R8 ou le radical protecteur R5CH- formé par R7 et R8 ensemble peut être éliminé par hydrolyse, de préférence en présence d'un acide, par exemple un acide minéral comme l'acide chlorhy- drique aqueux dilué, et l'hydrolyse peut être exécutée de façon ménagée, par exemple à la température ambiante de façon que le radical RR N-NH=CH- ne soit pas affecté par les conditions d'hydrolyse acide. Les énantiomorphes optiquement actifs des alcanolamines de l'invention peuvent s'obtenir par résolution de façon classique des alcanolamines racémiques correspondantes de l'invention. Cette résolution peut être exécutée par réaction de l'alcanolamine racémique avec un acide optiquement actif, puis par cristallisation fractionnée du mélange diastéréoisomère des sels résultants dans un diluant ou solvant, comme l'éthanol, après quoi l'alcanolamine optiquement active est dégagée du sel par réaction avec une base. Un acide optiquement actif approprié est par exem ple l'acide (+)- ou (-)-0,0-di-p-toluoyltartrique. Le dédoublement peut être facilité par traitement de l'alcanolamine partiellement dédoublée sous forme de base libre s'obtenant après une seule cristallisation fractionnée du mélange diastéréoisomère des sels au moyen d'un agent solubilisant, par exemple une amine primaire, comme l'allylamine, dans un diluant ou solvant relativement non polaire, comme d'éther de pétrole. Les alcanolamines de l'invention sous la forme des bases libres peuvent être converties en leurs sels d'addition d'acides par réaction avec des acides de la façon habituelle. Comme indiqué ci-dessus, les alcanolamines de l'invention et leurs sels d'addition d'acides ont un effet de blocage ss-adrénergique. Cet effet peut être déterminé par la réversion de la tachycardie induite par l'isoprénaline chez le rat ou le chat au cours d'un essai classique de détermination de l'effet de blocage ss-adrénergique. Les alcanolamines préférées de l'invention sont jusqu'à quatre fois plus efficaces comme agents de blocage ss-adrénergique que le Practolol. Aux doses où les alcanolamines de l'invention exerçent un effet de blocage ss-adrénergique chez le rat ou le chat, aucun symptôme de toxicité n'est appa rent. De plus, certaines des alcanolamines de l'invention ont un effet de blocage ss-adrénergique sélectif, comme le montre la relative absence d'antagonisme à l'égard de la vasodilatation induite par l'isoprenaline chez le chat ou du soulagement produit par l'isoprénaline chez le ccbayc subissant un bronchospasme induit par l'histamine. Les composés manifestant cet effet sélectif ont une plus grande spécificité de blocage des ss-récepteurs cardiaques-que des ss-récepteurs des vaisseaux sanguins périphériques et muscles bronchiques.Par conséquent, il est possible de choisir pour U7 ; tel composé une dose à laquelle il bloque les effets inotropes et chronotropes cardiaques d'une catécholamine, comme l'isoprénaline, mais ne bloque la relaxation des muscles lisses de la trachée qui est induite par l'isoprénaline ni l'effet de vasodilatation périphérique de l'isoprénaline.En raison de cet effet sélect l'un de ces composés peut, avec avan- tage, être utilisée en association avec un bronchodilatateur sympathomimétique, comme l'isoprénaline, l'orciprénaline, l'adrénaline ou l'éphédrine, pour le traitement de l'asthme et d'autres affections obstructives des voies respiratoires, puisque le composé sélectif inhibe sensiblement les effets de stimulation indésirables du bronchodilatateur sur le coeur sans entraver l'effet ce bronchodilatateur. Un composé préféré de l'invention qui manifeste un effet de blocage ss-adrénergique sélectif répond à la première formule ci-dessus ou R représente un radical isopropyle, s-butyle, t-butyle ou cyclopropyle, R représente l'atome d'hydrogène, R représente le radical phényle ou monochlorophényle et R4 représente l'atome d'hydrogène ou le radical méthoxy à la position 2 par rapport à la chaîne alcanolamine latérale. Les alcanolamines de l'invention peuvent être administrée à l'homme sous la forme d'une composition pharmaceutique comprenant comme constituant actif au moins une alcanolamine de l'invention, éventuellement à l'état de sel d'addition d'a- cide,en association avec un diluant ou vehicule pharmaceutique- ment acceptable. Une composition appropriée est par exemple un compriune capsule, une solution ou suspension aqueuse ou huileuse, une émulsion, une solution ou suspension aqueuse cu huileuse à injecter, une poudre à disperser ou une composition à pulvé- riser ou à distribuer en aércscl. La composition pharmaceutique peut comprendre, en plus d'une ou plusieurs alcanolamines de l'invention, un cu plusieurs médicaments choisis parmi les sédatifs, comme la phénobarbitone, le méprobamate, la chlorpromazine et les sédatifs benzodiazépin ques, tels que le chlordiazépoxyde et le diazépame, les vasodilatateurs, comme le trinitrate de glycéryle, le tétranitrate du pentaérythritol et le dinitrato d'isosorbide, les diurétiques, comme le chlorthiazide; les hypotenseurs comme la réserpine, la béthanidine et la guanéthidine; les dépresseurs du myocarde, comme le quinidine; les agents propres au traitement de la maladie de Parkinson, comme le benzhexol; les cardiotoniques, comme les préparations de digitaline et les bronchodilatateurs sympathomimétiques, comme l'isoprénaline, l'orciprénaline, l'adrénaline et l'ephédrine. Lors du traitement ou de la prophylaxie e des affections cardiaques, comme l'angine de poitrine et l'arythmie cardiaque, et du traitement de l'hypertension ou du phéochromocytaome chez l'homme, il est à prevoir que les @ de l'invention doivent être administrées à l'homme par voie orale en une dose totale de 20 à 600 mg par jour en prises réparties à intervall de 6 à 8 heurcs,ou par voie intraveineuse en doso de b à 20 mg. Les formes dosées préferées pour l'usage oral sont les comprimé et capsules contenant 10 à 100 mg et de préférence 10 ou 40 mg d'agent actif. Les formes dosées préferées à usage intraveineux sont les solutions aqueuses stériles d'une alcanolamine ou d'un de ses sels d'addition acides non toxiques contenant 0,05 à 1% poids/volume et plus particulièrement 0,1% poids/volume d'agent actif. L'invention est illustrée, sans être limitée, par les exemples suivants. EXEMPLE 1 On chauffe au reflux pendant 2 heures un mélange de 1,2 g de 1-p-formylphénoxy-3-isopropylamino-2-propanol, de 0,5 g de phénylhydrazine et de 40 ml d'éthanol. On évapore la solution à siccité,puis on cristallise le résidu dans le benzène. On obtient ainsi le 1-(4-phénylhydrazonométhylphénoxy)-3-iso- propylamine-2-propanol fondant à 148-150 C. EXEMPLE 2 On chauffe au reflux pendant 3 heures un mélange de 1,2 g de 1-p-formylphénoxy-3-isopropylamino-2-propanol, de 0,9 g de chlorhydrate de p-chlorophénylhydrazine et de 40 ml d'éthanol, puis on évapore la soluticn à siccité. On dissout le résidu dans le minimum d'eau bouillante, puis on alcalinise la solu- tien au moyen d'hydrogénocarbonate de sodium solide. On extrait la solution aqueuse alcaline deux fois avec 50 ml de chloroforme à chaque reprise, puis on sèche les,extraits combinés et on les évapore à siccité.On cristallise le résidu dans l'acétate d'éthyle pour Obtenir le 1-(4-p-chlorophénylhydrazonométhylphénoxy)-3 isopropylamino-2-propanol fondant à 144-146 C. On chauffe au reflux pendant 20 heures un mélange de 1,33 g de 1-(4-formyl-2-méthoxyphénoxy)-3-isopropylamino-2propanol, de 0,37 g d'acétylhydrazino et de 40 ml d'éthanol. On évapore la solution à siccité, puis on cristallise le résidu dans l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi le 1-(4-acétylhydrazonométhyl-2-méthoxyphénoxy)-3-isopropylamino-2-propanol fondant à 128-130 C. On répète les opérations ci-dessus en partant de l'hydrazine appropriée au lieu de l'acétylhydrazine pour obtenir de façon similaire le 1-(4-éthoxycarbonylhydrazonométhyl-2 méthoxyphénoxy)-3-isopropylamino-2-propanol fondant à 137-139 C et le 1-(2-méthoxy-4-phénylhydrazonométhylphénoxy)-3-isopropyl amino-2-propanol fondant à 123-126 C (ces deux composés étant cristallisés dans l'acétate d'éthyle). EXEMPLE 4 On chauffe au reflux pendant 20 heures un mélange de 1,26 g de 1-p-formylphénoxy-3-t-butylamino-2-propanol, de 0,54 g de phenylhydrazine et de 40 ml d'éthanol. On évapore la solution à siccité et cn cristallise le re-sidu dans le benzène. On obtient ainsi le 1-(4-phénylhydrazonométhylphénoxy) 3-t-butylamine-2-propanol fondant à 118-120 C. Le 1-p-formylphénoxy-3-t-butylamino-2-propanol de départ peut s'obtenir de la façon suivante: On chauffe au reflux pendant 16 heures une solution de 5 de 2,3-époxy-1-(p-formylphénoxy)-propane dans 50 l de tbutylamine, puis on refroidit la solution et on l'évapore à siccité. On chauffe au reflux pendant 4 heures un mélange du 1-p- (#-t-butyliminométhyl)phénoxy-3-t-butylamino-2-propanol résultant et de 150 ml d'acide chlorhydrique aqueux 6N, après quoi on évapore le mélange à siccité et cn cristallise le résidu dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole (intervalle d'ébullition 60-800C). On obtient ainsi le 1-p-formlyphénoxy-3-t-bu- tylamino-2-propanol fondant à 120-123 C. EXEMPLE 5 On répète les opérations de l'exemple 2, nais à par tir de 1-p-formylphénoxy-3-t-butylamino-2-propanol et de chlorhydrate de o-chlorophénylhydrazine ou de chlorhydrate de m-ehlc- rophénylhydrazine. On obtient ainsi le 1-(4-o-chlorophénylhydrazonométhylphénoxy)-3-t-butylamino-2-propanol fondant à 132-134 C et le 1-(4-m-chlorophénylhydrazonométhylphénoxy)-3-t-butylamino2-propanol fondant à 141-143 C. EXEMPLE 6 On répète les opérations de l'exemple 4, mais en remplaçant la phénylhydrazine par la N-méthyl-N-phénylhydrazine. On obtient ainsi le 1-(4-N-méthyl-N-phénylhydrazonométhylphénoxy)-3-t-butylamino-2-propanol fondant à 126-128 C. EXEMPLE 7 On chauffe à 90-95 C pendant 1 heure un mélange d 1,6 g de 1-p-(isopropyliminométhyl)-phénoxy-3-isopropylamino2-propanol, de 0,6 g de phénylhydrazine et de 40 ml d'eau. On filtre le mélange et on cristallisé le résidu solide dans l'acetate d'éthyle. On obtient ainsi le 1-(4-phénylhydrazonométhylphénoxy) 3-isopropylamino-2-propanol fondant à 148 C. EXEMPLE 8 On répète les opérations de l'exemple 2, mais à partir de chlorhydrate de p-bromophénylhydrazine au lieu de chlorhydrate de p-chlorophénylhydrazine. On obtient ainsi le 1-(4-p-bromophénylhydrazonométhylphénoxy)-3-isopropylamino-2-propanol fondant à 141-143 C. EXEMPLE 9 On répète les opérations de l'exemple 2, mais à partir de chlorhydrate de benzylhydrazine au lieu de chlorhydrate de p-chlorophénylhydrazine. On obtient ainsi le 1-(4-benzylhydrazonométhylphénoxy)-3-isopropylamino-2-propanol fondant à 90 10000 (après cristallisation dans le cyclohexane). EXEMPLE 10 On répète les opérations de l'exemple 4, mais à partir de p-nitrophénylhydrazine, de benzoylhydrazine ou de phénylacétylhydrazine au lieu de phénylhydrazine. On obtient ainsi respectivement le 1-(4-p-nitrophénylhydrazonométhylphénoxy)-3t-butylamino-2-propanol fondant à 198-199 C (après cristallisaticn dans un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol), le 1-(4-benzoylhydrazonométhylphénoxy)-3-t-butylamino-2-propanol fcndant à 137!40 C (après cristallisation dans l'acétate d'éthyle) et le 1-(4-phénylacétylhydrazonométhylphénoxy)-3-t-butylamino-2propanol fondant à 148-150 C (après cristallisation dans le ben zène). EXEMPLE 11- On chauffe au reflux pendant 3 heures, puis on refroidit un mélange de 1,26 g de 1-p-formylphénoxy-3-t-butylamino-2-prc-panol, de 0,87 g de chlorhydrate de p-méthoxyphénylhydra- zine et de 40 ml d'isopropanol. On filtre le mélange et on ob tiens ainsi un résidu solide de chlcrhydrate de1-(4-p-méthoxy- phénylhydrazonométhylphénoxy)-3-t-butylamino-2-propanol fondant à 166-168 C. EXEMPLE 12 On répète les opérations de l'exemple 7, mais à partir du 1-p-(alkyl- ou cycloalkyl)iminométhylphénoxy-3-(alkylou cycloalkyl) amino-2-propanol approprié au lieu du composé à radicaux isopropyle. On obtient ainsi le 1-(4-phénylhydrazonométhylphénoxy)-3-cyclopropylamino-2-propanol fondant à 144-146 C, le 1-(4-phénylhydrazonométhylphénoxy)-3-s-butylamino-2-propanol fondant à 110-112 C et le 1-(4-phénylhydrazonométhylphénoxy)-3 nel fondant à 122-124 C (tous après recristallisation dans le toluène). Les c. posès de départ peuvent s'obtenir par rrac- tion de l'amine convenable avec le 2,3-époxy-1-(p-formylphénoxy)-propane comme décrit dans la séconde partie de l'exemple 4. EXEMPLE 11 On répètee les opérations de l'exemple 1, mais à partir de 1-(2-allyl-4-formylphénoxy)-3-isopropylamino-2-propanol au lieu de 1-p-formylphenoxy-3-isopropylamino-2-propanol. On obtient ainsi le 1-(2-allyl-4-phénylhydrazonométhylphénoxy)-3isopropylamino-2-propanol fondant à 116-118 C (après cristallisation dans un mélange de toluène et d'éther de pétrole d'un in tervalle d'ébullition de 60 à 80 C). Le 1-(2-allyl-4-formylphénoxy)-3-isopropylamino-2propanol de départ peut s'obtenir de la façon suivante: On agite et on chauffe au reflux pendant 20 heures, puis on filtre un mélange de 11,2 g de 4-hydroxybenzaldéhyde, , de 12,1 g de bromure d > allyle, de 13 > 8 g de carbcnate de potassium anhydre, d'une trace d'iodure de potassium et de 250 ml d'acétone. On chasse l'acétone par évaporation, puis on distille le résidu sous pression réduite. On obtient ainsi le 4-allyloxybenzaldéhyde bouillant à 90-102 C sous 0,2 mm Hg. On chauffe au reflux pendant 10 minutes, puis on refroidit une solution de 5,0 g de 4-allyloxybenzaldéhyde dans 100 ml d'éther diphénylique, puis on y ajoute 100 ml de chloroforme. On extrait la solution chloroformique deux fois avec des quantités de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1N de 100 ml à chaque reprise, après quoi on combine les extraits aqueux, on les lave au chloroforme, on les acidifie au moyen d'acide chlorhydrique aqueux 11N et on les extrait deux fois au moyen de 100 ml de chloroforme à chaque reprise. On séche les extraits chloroformiques combinés sur du sulfate de magnésium et en les évapore à siccité.On obtient ainsi le 3-allyl-4-hydroxybenzaldéhyde qu'on utilise sans autre purification. On chauffe pendant 6 heures à 95-100 C, puis cn évapore jusqu'à siccité un mélange de 8,7 g du phénol ci-dessus, de 90 ml d'épichlorhydrine et de 0,1 ml de pipéridine. On obtient ainsi sous la forme d'un résidu de 1-(2-allyl-4-formylphénoxy)-3-chloro-2-propanol qu'on utilise sans autre purification. On chauffe pendant 12 heures à 110 C dans un tube scellé un mélange de 5,0 g de la chlorhydrine ci-dessus, de 10 ml de méthanol et de 20 ml d'isopropylamine. On évapore le contenu du tube à siccité pour obtenir comme résidu de 1-(2-allyl-4-Nisopropyliminométhyl)phénoxy-3-isopropylamino-2-propanol qu'on utilise sans autre purification. On chauffe au reflux pendant 1 heure un mélange de 5,0 g du composé iminométhyle ci-dessus et de 250 ml d'acide chlorhydrique aqueux 2N, puis on refroidit le mélange et on l'alcalinise avec du carbonate de sodium. On extrait la solution alcaline deux foix au moyen de 100 ml de chloroforme à chaque reprise, puis on combine les extraits en on les sèche sur du sulfate- de magnésium avant de les évaporer à siccité , On cb ti cnt ainsi un résidu de 1-(2-allyl-4-formylphénoxy)-3-isopropyla- mino-2-propanol qu'on utilise sans autre purification. EXEMPLE 14 On répète les opérations de l'exemple 1, mais au moyen de 1-(2-n-propyl-4-formylphénoxy)-3-isopropylamino-2-propanol au lieu de 1-(p-formylphénoxy)-3-isopropylamino-2-propanol. On obtient ainsi le 1-(2-n-propyl-4-phényl-hydrazonométhylphénoxy)3-isopropylamino-2-propanol fondant à 109-112 C (après cristallisation dans le cyclohexane). Le 1-(2-n-propyl-4-formylphénoxy)-3-isopropylamino2-propanol de départ peut s'obtenir de la façon suivante: On agite Ut mélange de 11,2 g de 3-allyl-4-hydroxy- benzaldéhyde, de 0,5 g de charbon palladié à 5% comme catalyseur et de 350 ml d'éthanol en atmosphère d'hydrogène à la température et sous la pression ambiantes jusqu'à absorption de 1 équivalent 'hydrogène. On filtre ensuite le mélange et on évapore le filtrat à siccité. On obtient ainsi le 3-n-propyl-4-hydroxybenzaldéhyde bouillant à 132 C sous 0,6 mm Hg. On convertit le 3-n-propyl-4-hydroxybenzaldéhyde en 1-(2-n-propyl-4-formylphénoxy)-3-isopropylamino-2-propanol d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 13 > nais au nc- yen- de 3-n-propyl-4-hydroxybenzaldéhyde au lieu de 3-allyl-4-hy- droxybenzaldéhyde. EXEMPLE 15 On conserve à la température du laboratoire pendant 20 heures, puis on évapore à siccité une solution de 0,5 g de 1-(4-phénylhydrazonométhylphénoxy)-1,2-époxypropane dans 20 ml d'isopropylamine. On cristallise le résidu dans du benzène pour obtenir de 1-(4-phénylhydrazonométhylphénoxy)-3-isopropylamino2-propanol fondant à 144-148 C. Le 1-(4-phénylhydrazonométhylphénoxy)-1,2-époxypropane de départ peut s'cbtcnir de la façon suivante: On agite pendant 15 minutes à la température ambiante un mélange de 2,0 g de 1-(4-formylphénoxy)-2,3-époxypropane, de 1,21 g de phénylhydrazine et de 2G ml d'éthanol, puis on le filtre. On seche le résidu pour obtenir le 1-(4-phénylhydrazonométhylphénoxy)-1,2-époxypropane fondant à 117-1120 C. EXEMPLE 16 On ajoute 2,1 g de 4-phénylhydrazonométhylphénol et 1,15 g de chlorhydrate de 1-chloro-3-t-butylamino-2-propanol à une solution de 0,8 g d'hydroxyde de sodium dans 100 ml d'éthanol et on chauffe le mélange résultant au reflux pendant 48 heures, puis on le refroidit et on le filtre On évapore le filtrat à siccité et on soumet le résidu à ur. partage entre 40 ml de chloroforme 40 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 2N. On lave la couche chloroformique cinq fois avec 40 ml d'eau à chaque reprise, puis on la sèche sur du sulfate de magnèsium et on l'évapore à siccité. On obtient ainsi un résidu de 1-(4phénylhydrazonométhylphénoxy)-3-t-butylamino-2-propanol, R E V E N D I C A T I O N S 1.-Alcanolamines de formule générale: où R représente un radical alkyle ou cycloalykle comptant, dans chaque cas, jusqu'à 6 atomes de carbone, R2 représente l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle comptant jusqu'à 6 atomes de carbone, R représente un radical phényle non substitué ou portant un ou deux substituants choisis parmi les atomes d'halogène, lo radi- cal nitro et les radicaux alkyle et alkoxy comptant, dans chaque cas, jusqu'à 6 atones de carbone, ou bien R représente un radi- cal acyle ou phénylalkyle comptant, dans chaque cas, jusqu'à 10 atomes de carbone et R4 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle, alcényle, alkylthio, alkoxy, alcényl oxy, acyle ou alkoxycarbonyle comptant, dans chaque cas, jusqu'à 6 atomes de carbone, ou bien un radical aralkoxy comptant jusqu'à 10 atomes de carbone ou encore le radical cyano, de mane que leurs sels d'addition d'acides. 2-Alcanolamines suivant la revendication 1 dans la fo-mule desquelles R représente un radical alkyle ae 3, 4 ou 5 atomes de carbone ramifié au niveau de l'atome de carbone &alpha;. 3.-Alcanolamines suivant la revendication 1 dans la formule desquelles R représente le radical n-propyle, isopropyle, s-butyle, t-butyle, cyclopropyle, cyclobutyle ou cyclopentyle, R représente l'atome d'hydrogène ou le radical méthyle, R3 représente te le radical phényle, o-chlorophényle, m-chlorophényle, p-chlorophényle, p-bromophényle, p-nitrophényle, p-tolyle, p-méthoxyphényle, formyle, acétyle, propionyle, butyryle, isobutyryle, hexanoyle, heptanoyle, acryloyle, crotonoyle, méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, benzoyle, p-toluoyle, p-chlorobenzoyle, p-methoxybenzoyle, phénylacétyle, cinnamoyle ou benzyle, et R4 représente l'atome d'hydrogène, de fluer, de clore, de brome ou d'iode ou le radical méthyle, éthyle, n-propyle, s-butyle, allyle, méthylthio, méthoxy, éthoxy, isopropoxy, allyloxy, acétyle, propionyle, méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, benzyloxy ou cyano. 4.-Alcanolamines répondant à la formule indiquée à la revendication 1, où R représente un radical cycloalkyle, ou alkyl ramifié en &alpha; comptant, dans chaque cas, 3 à 5 atomes de carbone, R représente l'atome de hydrogène, R représente un radical phényle, monochlorphényle ou nitrophényle et R4 représente l'atome d'hydrogène, ou un radical alykle, aldéhyde, alkyloxy ou alkényloxy comprise dans chaque cas, jusqu'à 4 atomes de carbone qui occupe la position 2 du noyau benzénique par rapport à la chaîne alkanolamine latérale, et leurs sels d'addition d'acides, 3.Le 1-(4-phénylhydrazonométhylphénoxy)-3-isopropylamino-2-propanol, le 1-(2-méthoxy-4-phénylhydrazonométhylphénoxy)3-isopropylamino-2-propanol, le 1-(4-phénylhydrazonométhylphénoxy)3-t-butylamino)-2-propanol, le 1-(4-p-nitrophénylhydrazonométhylphénoxy)-3-t-butylamino-2-propanol, le 1-(4-m-chlorophénylhydrazonométhylphenoxy)-3-t-butylamino-2-propanol, le 1-(4-phénylhydrazonométhylphenoxy)-3-s-butylamino-2-propanol, le 1-(4-phénylhydrazonométhylphenoxy)-3-cyclopropylamino-2-propanol et le 1-(2-allyl4-phénylhyrazonométhylphénoxy)-3-isopropylamino-2-propanol, de même que leur sels d'addition d'acides. 6. Alcanolamines ayant un effet de blocage ss-adrénergique sélectif répondant à la formule indiquée à la revendication 1, ou R représente la radical isopropyle, s-butyle, t-butyle ou cyclopropyle, R représente l'atome d'hydrogène, R représente le radical phényle ou o-chlorophényle et R4 représente l'atome d'hydrogène ou le radical méthoxy occupant la position 2 par rapport à la chaîne alkanolamine latérale, de même que leurs sels d'addition d'acides. 7. Sel d'addition d'acide suivant l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'il est un chlorhydrate, bromhydrate, phosphate, sulfate, oxalate, lactate, tartrate, acétate, salicylate, citrate, benzoate, ss-naphtholate, adipate ou 1,1-méthylène-bis-(2-hydroxy-3-naphtoate), ou bien un sel dérIvant d'un polystyrène sulfoné. 8.-Procédé de préparation d'alcanolamides et de leurs sels d'addition d'acides suivant l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce qu'on assemble succesivement par synthèse chimique les cinq radicaux suivants: (i) un radical hydrazino de formule: RR N-N= (ii) un radical phénoxy de formule: (iii) un radical oxygéné de 3 atomes de carbone de formule: (iv) un radical imino de formule -NH8 (v) un radical de formule:: -R1 formules où R, R, R et R4 ont les significations qui leur ont te données dans l'une quelconque des revendications 1 à 4 et 6, et R7 et R8, identiques ou différents, représentent l'atome d'hy drogène ou des radicaux protecteurs, après quoi, au cas ou R8 ct/ ou R8 représentent des radicaux protecteurs, on élimine le ou les radicaux protecteurs, puis si on le désire, on dédouble un composé racémique en ses énanthiomorphes optiquement actifs, après quoi on peut convertir un composé racémique ou optiquement actif à l'état de base libre en un sel d'addition d'acide correspondant par réaction avec un acide. 9.-Procédé suivant la revendication 8, caractérisé en ce que: (a) on fait réagir un composé de formule où R, R et R5 ont les significations qui leur ont été données dans la revendication 8, et X représente un radical de formule où Y représente un radical éliminable, ou bien un mélange de tels composés où X a les deux significations ci-dessus, avec une amine de formule: RNH2 où R a la signification qui lui a été donnée dans le revendica ticn 8, ou bien (b) on fait réagir un composé de formule :: XCH2N où R et X ont les significations qui leur ont été données ci-dessus, ou un mélange de tels composes ou X a les deux significations qui lui ont été données ci-dessus, avec un phénol ae formule où R2 R3 et R4 ont les significations qui leur ont été données ci-dessus, ou bien (c) on fait réagir un composé de formule où R et R2 ont les significations qui leur ont été données cidessus et R représente l'atome d'oxygène ou un radical de formu- le: R-N= où R a la signification qui lui a été donnée ci-dessus, avec une hydrazine de formule: : RR N-NH2 où R et R ont les significations qui leur ont été données cidessus, après quoi on peut convertir le produit, s'il se présente à l'é tat de base libre en un sel d'addition d'acide correspondant par réaction avec un acide. 10.-Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend comme constituant actif au moins une alcanolamine ou un de ses sels d'addition d'acides suivant l'une quelcon qu- des revendications 1 à ?,en association avec un diluant ou vé- hicule pharmaceutiquement acceptable.