FR 2136855 A1 19721229 FR 7116526 A 19710507 71 16526 1 2136855 La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés des tétrahydro m-oxazines substituées, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. Les nouveaux dérivés selon l'invention répondent à la formule générale : 5 R - ch2 V = X (i) 10 fV ! iJ H V dans laquelle : - X représente un atome d'oxygène ou de soufre, et - R représente un groupe méthoxy, phénoxy ou morpholino. Le procédé selon l'invention consiste à cycliser un amino-alcool de formule générale OH R - CH. _/ (II) 15 2 N/™2 dans laquelle R a la même signification que dans la formule (I), avec un composé donneur de groupe 20 = X (III) I dans lequel X a la même signification que dans la formule (l). Plus précisément, lorsque X représente un atome d'oxygène, le composé de formule (III) peut être le phosgène ou le carbonate d'éthyle. Lorsque X est un 2-^ atome de soufre, ce même composé de formule (III) peut être le thiophosgène ou le ( thiocarbonyl ) di imidazole. Les préparations suivantes sont données à titre d'exemples pour illustrer l'invention. Exemple 1 - Phénoxyméthyl-6 tétrahydro m-oxazine one-2 Numéro de code : 69218. Dans un ballon de 1 litre, on introduit 36 g de phénoxy-1 amino-4 butanol-2 en solution dans 150 ml de benzène, portée à 30°C. On ajoute alors simultanément, goutte à goutte et sous bonne agitation, 200 ml de solution à 20% de phosgène dans le toluène, et 500 ml d'une solution de potasse à 10%. La température s'élève rapidement. On refroidit le ballon pour éviter que cette élévation ne dépasse 30°C. Le produit formé, insoluble, est essoré et recristallisé dans le dioxane. Point de fusion : 145°C Rendement : 78% Formule brute : C11%3N 0^ 71 16526 2 2136855 Analyse élémentaire : C H N Calculé % : 63,75 6,32 6,76 Trouvé % : 63,86 6,46 6,86 Exemple 2 - N-morpholinométhyl-6 tétrahydro m-oxazine one-2 5 Numéro de code : 69233. On prépare une solution de 5 g de méthylate de sodium dans 100 ml de toluène. On porte à ébullition et on introduit lentement un mélange de morpholino-1 amino-4 butanol-2 ( 35 g ) et de carbonate d'éthyle ( 38 g ). On distille l'éthanol au fur et à mesure de sa formation. On élimine les sol-10 vants. Le résidu est repris dans l'éthanol, et traité par l'acide chlorhydrique; le chlorhydrate formé est essoré et cristallisé dans l'éthanol à 96°. Point de fusion : 240°C ( décomposition ) Rendement : 507e. 15 20 25 Formule brute : C^H^Cl ^0^ Analyse élémentaire : C H N Calculé 7= : 45,67 7,24 11,84 Trouvé % : 45,55 7,30 11,84 Exemple 3 - Méthoxyméthyl-6 tétrahydro m-oxazine one-2 Numéro de' code : 70108 Ce composé est obtenu selon un mode opératoire identique à celui de l'exemple 2, à partir du méthoxy-1 amino-4 butanol-2 et du carbonate d'éthyle. Point de fusion : 60°C Rendement : 35% Formule brute : C,H,-N 0„ 6 11 3 Analyse élémentaire : C H N Calculé % : 49,64 7,64 9,65 Trouvé % : 49,53 7,76 9,81 Exemple 4 - Phénoxyméthyl-6 tétrahydro m-oxazine thione-2 Numéro de code : 70264 Une solution de soude à 25% et une solution de phénoxy-1 amino-4 butanol-2 dans le dichloréthane sont maintenues sous bonne agitation, et chauffées à 50°C. On y ajoute 25 g de thiophosgène pur, et on laisse en contact pendant 2 heures. On essore le produit formé et le recristallise dans l'alcool à 96°. Point de fusion : 148°C Rendement : 35%, Formule brute : C^H^N S 40 Analyse élémentaire : 30 35 71 16526 3 2136855 c H N Calculé % : 59,17 5,87 6,27 Trouvé % : 59,15 5,77 6,43 Exemple 5 - Morphollnométhyl-6 tétrahydro m-oxazine thione-2 Numéro de code : 70327 5 Dans 1,5 1 d'eau, on dissout 35 g de morpholino-1 amino-4 butanol-2 et on ajoute 67 g de bicarbonate de sodium. On porte à 40°C et on introduit 46 g de thiophosgène ; après 3 heures de contact, on concentre la solution sous pression réduite, et on extrait avec du chloroforme. Après avoir concentré, on recristallise le produit attendu dans l'alcool isopropylique. 10 Point de fusion : 133°C Rendement : 25% Formule brute : ^9^i6^2^2^ Analyse élémentaire : C H N Calculé % : 49,97 7,46 12,95 Trouvé % : 49,79 7,40 13,09 Exemple 6 - Méthoxyméthyl-6 tétrahydro m-oxazine thione-2 Numéro de code : 70400 Ce composé est obtenu selon un mode opératoire identique à celui de l'exemple 5, à partir de méthoxy-1 amino-4 butanol-2 et de thiophosgène . Point de fusion : 88°C Rendement : 217» Formule brute : C^H^N O^S 20 25 30 35 Analyse élémentaire : C H N Calculé % : 44,70 6,88 8,69 Trouvé % : 44,73 7,01 8,71 Les composés de formule (I) ont été étudiés chez l'animal de laboratoire et ont montré des propriétés analgésiques, spasmolytiques, vasodilatatrices, hypertensives et antidépressives. 1°) Propriétés analgésiques Les composés de formule (i) administrés par voie orale chez la souris sont capables de réduire le nombre des étirements douloureux consécutifs à l'injection intrapéritonéale d'acide acétique. Les résultats obtenus avec un certain nombre de ces composés sont indiqués dans le tableau I suivant : 71 16526 4 A ! 30555 TABLEAU I Numéro de code du composé testé — , Dose administrée 1 Pourcentage de protection 69218 100 mg/kg/PO. 55% 70264 50 mg/kg/PO. 65% 70400 100 mg/kg/PO. 55% 10 15 20 25 30 35 40 2°) Propriétés spasmolytiques Les composés de formule (i), introduits dans le milieu de survie, sont capables de s'opposer à l'action contracturante du chlorure de baryum sur le duodénum isolé de rat. Cette activité est appréciée en prenant la papavérine pour étalon. A titre d'exemple, l'activité spasmolytique du composé n° 69218 est égale à trois fois celle de la papavérine. 3°) Propriétés vasodilatatrices Les composés de formule (I) sont capables d'augmenter le débit des vaisseaux coronaires du coeur isolé de cobaye lorsqu'ils sont ajoutés au liquide de perfusion de cet organe. A titre d'exemple, à la concentration de 2,5 >g/ml/mn dans le liquide de perfusion, le composé n° 69233 augmente de 80% le débit du coeur. 4°) Propriétés hypertensives Par voie intraveineuse, les composés de formule (i) provoquent une élévation de la pression artérielle chez le rat anesthésié. Ainsi, à la dose de 2 mg/kg/l.V., le composé n° 70108 augmente de 30% la pression artérielle du rat pendant une durée supérieure à 30 mn. 5°) Propriétés antidépressives Les composés de formule (i) administrés préventivement par voie orale chez la souris sont capables de s'opposer à la ptôse provoquée par l'injection de réserpine. A titre d'exemple, à la dose de 50 mg/kg/P0., le composé n° 70264 réduit la ptôse de 80%. Comme il ressort des résultats exprimés dans le tableau II suivant, l'écart entre les doses pharmacologiquement actives et les doses léthales est suffisamment grand pour permettre l'utilisation des composés de formule (i) en thérapeutique. 71 16526 5 2136855 TABLEAU II 10 15 20 Numéro de code du composé testé Dose administrée 69218 2500 mg/kg/PO. 69233 70108 70264 1500 mg/kg/PO. 2000 mg/kg/PO. 470 tag/kg/PO. 70400 2200 mg/kg/PO. Pourcentage de mortalité 50 50 50 Les composés de formule (i) sont indiqués dans le traitement des douleurs, des spasmes digestifs et autres, des insuffisances circulatoires diverses, des hypotensions et des syndrômes dépressifs. Ils seront administrés par voie orale sous forme de comprimés, dragées ou gélules contenant de 50 à 400 mg de principe actif (3 à 5 par jour) et par voie rectale sous forme de suppositoires contenant de 50 à 200 mg de principe actif (1 à 2 par jour). 71 16526 6 2136855 REVENDICATIONS 1- A titre de produits industriels nouveaux, les dérivés de formule générale dans laquelle : - X représente un atome d'oxygène ou de soufre, et - R représente un groupe méthoxy, phénoxy ou morpholino. 2- A titre de médicaments plus particulièrement utilisables dans le traitement des douleurs, des spasmes digestifs et autres, des insuffisances circulatoires diverses, des hypotensions et des syndrômes dépressifs, les dérivés selon la revendication 1. 3- Procédé de préparation des dérivés selon la revendication 1 qui consiste à cycliser un amino-alcool de formule générale dans laquelle R a la même signification que dans la formule (i), avec un composé donneur de groupe dans lequel X a la même signification que dans la formule (i). 4- Procédé selon la revendication 3, qui consiste à préparer les dérivés de formule (i) dans lesquels X représente un atome d'oxygène, en utilisant comme composé de formule (III), le phosgène ou le carbonate d'éthyle. 5- Procédé selon la revendication 3, qui consiste à préparer les dérivés de formule (i) dans lesquels X représente un atome de soufre, en utilisant comme composé de formule (ill) le thiophosgène ou le (thiocarbonyl) di imidazole. ,0 (I) (II) (III)