FR 2168140 A1 19730831 FR 7201453 A 19720117 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la chloro-6 oxo-3 dihydro-2,3 benzoxazine-1,4 et plus particulière ment la chloro-6 (ffi-diéthylaminoéthyl)-4 oxo-3 dihydro-2,3 benzoxazine-1,4 et ses sels d'acides minéraux ou organiques non toxiques0 Les composés selon l'invention ont des-propriétés pharmacologiques remarquables au niveau du système nerveux central, Leur action propre, ainsi que les actions antagonistes qutils montrent à L'égard des substances à action neuroleptique les rapprochent des substances qui, en clinique humaine, sont utilises comme antidépresseurs0 La chloro-6 (ss-diéthylaminoéthyl)-4 oxo-3 dihydro-2,3 benzoxazine-1,4 est préparée, par condensation du p-diéthylamino chioréthane et d'un sel alcalin de la chloro-6 oxo-3 dihydro-2,3 benzoxazine-1,4 (II) (M+ = cation alcalin) La réaction peut etre conduite dans des solvants variés apolaires ou polaires, Dans le cas des seconds, il convient de choisir un solvant tel que la polymerisation bien connue du diéthylaminochloroéthane n'y soit pas trop importante l'alcool butylique tertiaire est particulièrement souhaitable0 Lorsquion opère en milieu alcoolique, les dérivés alcalins (II) peuvent être commodément préparés "in situ", par action d'un équivalent d'alcoolate alcalin, pour une molécule de chloro-6 oxo dihydro-2,3 benzoxazine-1,4 : il suffit alors de dissoudre 1 atome-gramme du métal dans lQalcool servant de solvant réactionnel0 Lorsqu'on opère dans un solvant apolaire aromatique tel que benzène, toluène ou xylène, il est possible et avantageux de préparer le dérivé alcalin par action d'un léger excès d'un amidure alcalin (1,05 à 1,1 mole) sur la chloro-6 oxo-3 dihydro-2,3 benfoxazine-1,4 au sein du solvant choisi, La réaction de ltami- dure sur l'ox9 dihydrobenzoxazine est exothermique ; il est néanmoins nécessaire de la compléter par chauffage à 80-100 C durant un temps convenable (1 à 2 heures)0 Quels qu soient le solvant utilisé et le mode de préparation du dérivé alcalin, la réaction d'alkylation est con- duite en ajoutant, sous agitation, un excès de diéthylaminochloréthane (1,2 à 1,6 mole) et maintenant le mélange à une température comprise entre 80 et 120 C durant 1 h à 3 h, toujours sous agitation0 Après refroidissement, la base du composé selon l'invention est extraite du milieu réactionnel par un acide minéral, La solution aqueuse acide est alcalinisée par une base minérale forte.La base organique est extraite par un solvant approprié, L'évaporation de ce dernier laisse la base huileuse qui est purifiée par distillation sous bon vide, A partir de la base, on peut préparer les sels des acides minéraux ou organiques selon les procédés généraux connus0 Les exemples suivants, non limitatifs, sont donnés pour illustrer l'invention sans en limiter la portée. EXEMPLE 1 Dans un ballon de 1 litre à deux tubulures, muni dgun agitateur mécanique, deune ampoule à brome et d'un réfrigérant à reflux (garde à chaux sodée), on dissout sous agitation 19,8 de potassium dans 250 cm3 d'alcool tertiobutylique anhydre, On ajoute 93 g de chloro-6 oxo-3 dihydro-2,3 benzoxazine-1,4 et porte à reflux, sous agitation, en 15 minutes On arrête le chauffage et ajoute, par l'ampoule â brome, 103 g de ss-diéthylaminochloréthane, à une vitesse telle que le reflux soit maintenu (15 minutes environ), puis le mélange est chauffé 1 1/2 h à reflux, en maintenant l'agitation. Après refreidissement, on ajoute 750 cm d'eau contenant 70 cm d'acide chlorhydrique concentré. La solution acide est lavée à l'éther (3 x 100 cm3), puis alcalinisée par 100 cm3 de lessive de soude 10 N. L'huile relarguée est extraite à l'éther (4 x 100 cm ) : les extraits éthérés, réunis, sont lavés à.lgeau et séchés. Le solvant est évapore, huile résiduelle est fractionnée sous vide (E0,3 mm - 142 ). Rendement : 118 g (82,5 %) de chloro-6 (ss-diéthylaminoéthyl)-4 oxo-3 dihydro-2,3 benzoxazine-1,4. Analyse pour C14H19CIN2O2 (282,76) Calculé % C 59,46 H 6,77 N 9,91 Cl 12,54 Trouvé % C 59,76 H 6,78 N 9,87 Cl 12,45 115 g (0,407 mole) de la base sont dissous dans 500 cm3 d'acétate d'éthyle0 La solution agitée est additionnée de 500 cm d'éther chlorhydrique 1,18 N (0,590 mole). Le précipité est essoré et recristallisé dans l'acétate d'éthyle. Rendement : 130 g (97 %) de sel chlorhydrate, F : 145 (avec décomposition). Analyse pour C14H19CIN2O2, HCI Calculé % CI- 10,79 Trouvé % Cl 10,86 EXEMPLE 2 Dans un ballon de 3 litres, équipé comme il est indique à l'exemple précédent avec, en plus,un thermomètre permet- tant de mesurer la température à l'intérieur, on agite vigoureuse- ment 43 g d'ami dure de sodium dans 1 litre de toluène et ajoute 183,5 g de chloro-6 oxo-3 dihydro-2,3 benzoxazine 1,40 Le mélange est agité 1 h sans chauffage : la température monte progressivement à 60 C, puis redescend.Quand elle atteint 450C, on chauffe lentement, de manière à amener à l'ébullition en 30 mnO Le reflux est maintenu deux heures; le chauffage est arrêté, puis on ajoute, en 2 heures environ , une solution de 169 g de ss-diéthylamino- chloréthane dans 400 cm3 de toluène anhydre0 Le mélange est alors chauffé à reflux, toujours sous bonne agitation, durant 3 heures, Après une nuit à température ordinaire, on ajoute 20 cm3 d'éthanol (pour détruire lvexcès éventuel de NaNH2) et verse le mélange dans l'acide chlorhydrique dilué (eau : 1500 cm , HCl concentre : 140 cm3) La phase aqueuse acide est séparée par décantation, extraite au toluène (3 x 300 cm ) puis alcalinisée par 140 cm3 de lessive de soude à 48 %. Lghuile précipitée est extraite au toluène (5 x 400cm ). La solution organique est lavée à l'eau et séchée (sur MgSO,). Le toluène -est chassé sous vide de la trompe à eau à 100 C et le résidu fractionné sous vide. On recueille 184 g de base identique au produit de leexemple lo Les propriétés pharmacologiques des produits selon l'invention sont mises en évidence par les essais qui suivent0 Toxicité aigué. Le produit sous forme de chlorhydrate est administré en solution dans du liquide physiologique (solution de chlorure de sodium à 90/00), à des lots de 10 animaux pour chaque dose0 Les DI50 ont été déterminées, par la méthode graphique logO probit, d'après les taux de mortalité constatés 48 heures après l'adminis- tration. Chez la souris, on a observé les toxicités aiguës suivantes : voie intraveineuse (I.V.) : DL50 : 50 mg/kg; voie intrapéritonéale (I.P.) DL50 : 225 mg/kg; voie orale (POG) : DL50 : 425 mg/kgO Chez le rat X voie I.P. DL50 : 170 mg/kg; P.O. : DL50 : 750 mg/kgO Aux doses toxiques et subtoxiques, les animaux présentent des convulsions cloniques0 Ils meurent en apnées Chez le rat, les doses faibles (1/10 de la DL50) provoquént dans les 10 minutes qui suivent l'administration, des mâchonnements et des mouvements de la tête et des membres antérieurs rappelant les mouvements stéréotypés observes après l'administration de 100 mg/kg de LODopaO A des doses supérieures, ces stéréotypies se prolongent durant deux heures0 Aux doses comprises entre 1/3 et 1/2 de la DL50 , les animaux présentent des phases de sédation, alternant avec des périodes dvexcitation motrice, Pour des doses voisines de la 1/2 de la DL50, des convulsions apparaissent0 Les symptômes de l'intoxication aiguë suggèrent un mode d'action voisin de celui des substances antidépressivesO Cette action est confirmée par la mise en évidence de l'antagonisme du composé de 19invention pour différentes substances à action neuroleptique : réserpine, tétrabénazine, prochlorpérazine. Antagonisme vis-à-vis de la réserpine. L2action de la réserpine sur la souris se traduit par trois syndromes principaux O ptosis,hypothermie, sédation. En outre, cet alcaloide potentialise le sommeil induit par le chloral. Ces quatre actions de la réserpine (en particulier l'hypothermie) sont antagonisées de façon significative par la chloro-6 (p-diéthylaminoéthyl)-4 oxo-3 dihydro-2,3 benzoxazine-1,4O a) Ptosis Des-lots de 10 souris de 18 à 22 g reçoivent, par voie intrapéritonéale, différentes doses du produit à tester en solution dans le liquide ghysiologiqueo Les témoins reçoivent un volume égal de l'excipient. Une heure après, la réserpine est administrée, à la dose de 2 mg/kg, par voie intrapéritonéale. Deux heures après l'administration de lalcaloide, la fermeture des paupières (ptosis), est cotée de O à 4 selon la technique de RUBIN (J. PharmacolO 1957, 120, 125)o Ces valeurs sont déterminées toutes les 30 minutes, pendant trois heures consécutives : elles sont notées pour chaque animal, puis additionnées par observation et par lotO Les pourcentages de protection sont calculés par rapport aux valeurs obtenues pour les témoins0 Le tableau suivant donne les résultats observés pour des doses de 22,5, 45 et 75 mg/kg du produit étudié doses (mg/kg) %de propection par rapport aux témoins 22,5 20 % 45 21 % 75 31 % b) Hypothermie Des lots de 10. souris reçoivent, par voie I.P. 2 mg/kg de réserpine, puis trois heures après, par voie I0P0, des doses croissantes du composé étudié, les animaux du lot témoin sont injectés avec l'excipient seul. La température centrale des animaux est mesurée toutes les heures durant les 4 heures qui suivent l'administration du produit, Le tableau qui suit donne la température moyenne des animaux mesurée 2 heures et 4 heures après leadministration du produit. Dose administrée Température moyenne des animaux, C en mg/kg 2 heures 4 beures Témoin 32,20C 31 O 22,5 33,3 32,4- 45 34,6 33,5 75 34,2 32,7 Ltaction antagoniste du composé est encore très marquée 4 heures après son administration. c) Sédation Des lots de 12 souris reçoivent, par voie I.P., différentes doses de produit à essayer, en solution dans du liquide physiologique qui, seul, est administré au lot témoin0 Une heure après, on administre à tous les animaux, par la même voie, 2 mg/kg de réserpine. Une heure après l'injection de l'alcalofde, la motilité des animaux est mesurée dans un actimètre pendant une période de 5 minutes0 Le tableau suivant montre que le produit a une action antagoniste très nette vis-d-vis de l'action sédative de la réserpine. Lot nombre moyen de passages en 5 minute Liquide physiologique 113 = 26 Liquide physiologique 7 - 4 + réserpine (2 mg/kg) Substance (22,5 mg/kg) 60 # (p Substance (45 mg/kg) 49 # (0,001 Des lots de 10 souris reçoivent, par voie ToPo > le produit à tester, à différentes doses, en solution dans le liquide physiologique0 Deux lots témoins ne reçoivent que du liquide physiologique. Une heure après, les animaux de tous les lots, à l'excep- tion d'un des témoins, subissent une injection I.P. de 2 mg/kg de réserpine0 Deux heures et demie après l'administration de l'alcaloîde, on injecte à tous les animaux, par voie I.P. 250 mg/kg de chloral. La durée du sommeil de chaque animal est chronométrée, la récupération du réflexe de retournement étant considérée comme critère du réveil. Le tableau suivant qui indique la durée moyenne du sommeil des différents lots, montre clairement l'antagonisme du produit selon l'invention sur la potentialisation du sommeil expérimental au chloral par la réserpine. Doses administrées aux Durée moyenne du sommeil différents lots animaux en minutes témoin (chloral) 9 témoin (réserpine + chloral) 70 50 mg/kg de produit + réserpine + chloral 36 100 mg/kg de produit + 29 réserpine + chloral Antagonisme vis-b-vis du ptosis à la tétrabénazine. Ce neuroleptique, comme la réserpine, provoque chez la souris, un ptosis qui est antagonisé par les antidépresseurs (GUIRGEA : Sequential screening of antidepressant, dans Methods in drugs evaluation). Des lots de 10 souris reçoivent, par voie IoPos différentes doses du produit à étudier, en solution dans du liquide physiologique qui, seul, est administré au lot témoin0 Trente minutes après, on administre à tous les animaux, par la même voie, 75 mg/kg de tétrabénazine. Les souris sont observées une heure après. Le tableau suivant (où les résultats sont exprimés comme il a été indiqué pour le ptosis réserpinique), montre l'effet marqué du produit selon l'invention sur ce test. Dose (mg/kg) Pourcantage de protection 22,5 41 % 45 71 % 56,25 Antagonisme vis à vis de l'action cataleptigène de la prochlorpérazine La prochlorpérazine provoque chez le rat une cata- lepsie caractérisée par le fait que animal accepte de prendre et de garder une position inhabituelle inconfortable (par exemple: croisement des pattes homolatérales)O Un produit antagonisme supprimera la catalepsie0 Selon le type de technique expérimentale, il est possible de définir une action curative et une action préventive. Le produit selon l'invention montre un effet remarquable dans l'one et l'autre de ces actions0 a) Méthode curative Des rats mâles pesant de 100 à 120 g, groupés par lots de 6, reçoivent 15 mg/kg de prochlorpérazine par voie intrapéritonéale0 Les animaux sont testés toutes les 30 minutes la catalepsie s'installe progressivement et atteint un maximum en 2 à 3 heures0 Le produit est alors administré par voie IoPo ou par voie orale (un lot témoin ne reçoit pas le médicament). Les animaux sont examinés toutes les 30 minutes durant 4 heures0 Le tableau suivant donne le pourcentage d'animaux protégés en fonction des doses et du temps, Doses Voie % d'animaux protégés après injection du (mg/kg) produit 30 mn 1 h 30 2 h 2 h 30 3 h30 4 h I.P. 0 0 0 0 0 0 17 33 50 17 17 17 17 56,7 100 100 83 83 83 50 85 100 100 100 100 83 50 téMOIN 0 0 0 0 0 0 34 Voie orale 50 34 50 o O 0 68 100 100 83 83 83 67 113,4 83 83 100 100 83 83 b) Méthode préventive Des rats mâles de 100 à 120 g sont groupés par lots de 6.Tous les animaux de chaque lot reçoivent en même temps, parvoie intrapéritonéale ou orale,une une dose du produit à tester et 15 mg/kg de prochlorpérazine (voie I.P.). Le lot témoin n'est traité que par la prochlorpérazine et le liquide physiologique (solvant) o L'état cataleptique est reconnu comme dans le test précédent : sont considérés comme protégés par le traitement les animaux qui ne gardent pas les pattes homolatérales en position croisée. Le tableau suivant montre l'action préventive du produit. Doses Voies % dianimaux protégés après injection de la prochlorpérazine 1 h 1 h 30 2 h 2h 30 3 h 30 4 h 5 h Témoins 67 33 0 0 0 0 0 8,5 50 33 0 0 17 0 0 17 I.P. 50 17 17 17 17 17 17 34 83 67 33 17 0 0 17 56,7 83 83 83 67 67 50 50 85 100 100 100 100 100 100 83 Témoins 0 0 0 0 0 0 0 34 P.O. 83 83 20 17 17 0 0 68 100 83 67 67 50 33 33 113,4 83 83 100 100 100 100 83 Potentialisation des effets de l'amphètamine. Cette action a été mise en evidence sur trois tests: les mouvements stéréotypés l'hyperthermie et la toxicité de groupe. a) Mouvements stéréotypés Des rats mâles de 130 à 150 g sont placés dans des boîtes individuelles, munies d'un couvercle grillagé en aluminium et contenant des copeaux de bois, Des lots de 5 ou 6 rats sont traités par voie I.P. par des doses variées du produit étudié en solution dans le liquide physiologique qui est administré seul au lot témoin. Trente minutes après, tous les animaux reçoivent, par la même voie, 5 mg/kg de d-amphétamine0 Les animaux sont observés toutes les 30 minutes l'intensité des mouvements stéréotypés de chaque animal est cotée selon l'échelle de HALLTWELL (Rrit. J. Pharm. 1964, 23, 330 anima endormi : O, éveillé immobile : 1, tournant en rond : 2, flairant le couvercle de la cage : 3, se léchant : 4, touchant les barreaux et les copeaux : 5).Les scores des différents animaux d'un même lot traité sont additionnés soit ceux du lot témoin étant RO S'il y a potentialisation # # > #t su et l'on peut exprimer le pourcentage d'augmentation des scores Le tableau suivant montre que le produit de ltinvens tion potentialise réaction de l'amphétamine sur ce test, Doses (mg/kg) 5 t x . . . .... 30 mn 60 mn 90 mn 2 h 8,5 23 23 23 o 17,5 30 23 46 15 34 46 30 46 25 b) Hyperthermie amphétaminique0 L'injection d'amphétamine au rat provoque une hyper thermie qui est augmentée et prolongée par l'administration du produit selon l'invention. Des lots de 8 rats femelles de 150 à 200 g, dont la température centrale, mesurée par sonde rectale) demeure stable, reçoivent par voie IsPo différentes doses du produit à étudier0 Le lot témoin est injecté seulement avec du liquide physiologique (utilisé comme solvant pour l'administration du produit). Trente minutes après, on administre à tous, par la même voie et dans le même solvant, 5 mg/kg de d-amphétamine0 La mesure des températures est effectuée toutes les heures durant les 5 heures qui suivent l'administration de l'amphétamine, et l'on fait la moyenne des températures observées pour chaque lotO Le graphique de la figure 1 montre l'effet d'une dose de 50 mg/kg du composé étudié dans le temps (courbe I) comparativement au lot témoin (courbe II).Ce graphique donne en ordonnées la température en degrés centigrades en fonction du temps en heures en abscisses, Le tableau suivant montre l'effet de trois doses : 34, 56,6 et 85 mg/kg du composé étudié sur les animaux 4 heures après l'administration de l'amphétamine. Dose (mg/kg) Température moyenne, C Témoin 37,5 34 37,9 56,6 38,9 . 35,6 c) Potentialisation de la toxicité de groupe de l'amphétamine chez la souris. Des lots de 10 souris mâles de 18 à 22 g reçoivent par voie I.P. une dose de d-amphétamine (10 mg/kg) qui serait atoxique si elle était administrée seule. Aux differents lots sont adminis trdes en outre des doses croissantes du produit à étudier en solution dans du liquide physiologique qui est injecté seul au lot témoin. Les lots de 10 souris sont groupés chacun dans de petites boîtes (25 x 11x15 cm ) placées à l'obseurité. Les mortolités sont relevées 24 heures après les injections. le tableau suivant montre que le produit selon leinvention potentialise la toxicité de la d-amphétamine Doses (mg/kg) Mortalité % apres 24 heures 11,25 10 % 22,5 60 ss 45 ao % Témoins 0/o Le composé selon 12 invention est doué de propriétés anticholinergiques mises en evidence par ses actions antagonistes sur les effets de la trémorine0 Activons antaoniste sur les effets de la trémorine0 Il est connu que leadministration de de trémorine à des animaux provoque des tremblements, de la sialhorrée et une hypothermie o ces trois actions sont combattues par l'administration du chlorhydrate de chloro-6 (ss-diéthylaminoéthyl)-4 oxo-3 dihydro-2,3 benzoxazine-1,40 Les deux premiers effets peuvent entre appréciés dans un même essai. a) Action sur les tremblements et la sialhorrée Des lots de 10 souris mâles, de 18 à 22 g, reçoivent par voie I.P. des doses variées du produit à tester, en solution dans du liquide physiologique qui est injecté seul à un lot témoin0 Trente minutes après, tous les animaux reçoivent également par voie I.P. une dose de 20 mg/kg de trémorine. Les animaux sont placés dans des boîtes individuelles et sont examinés toutes les 5 minutes durant 30 minutes0 A chaque examen, l'animal est noté de O à 3 pour les tremblements et l'on fait la somme des coefficients pour l'ensemble des animaux d'un même lot durant toute la durée d'obser- vation.La cotation repose sur les critères suivants 4 tremblements violents et généralisés : 3, intermittents : 2; légers: 1, absence : O;si un produit a une action protectrice on aura pour une doss : # De meme, la salivation de chaque animal est observée toutes les 5 minutes pendant 30 minutes et cotée selon les paramètres suivants : salive gouttant ou mouillant les pattes avant de la souris : 3, salive mouillant la mâchoire inférieure : 2, salive autour du museau : 1, salive normale t O. Les résultats sont totalises comme pour l'étude du tremblement : on définit ainsi un #'s pour un lot correspondant à une dose et 2:2r pour les animaux non protégés0 Le taux de protection est alors Le tableau suivant donne le taux de protection pour différentes doses du produit de l'invention, dans ces deux tests0 % de protection Doses Tremblements Sialhorée I,P,, en mg/kg E r Et x 100 r - x 100 r or 30 3a 22,5 17 30 45 45 25 38 75 b) Hypothermie. Des lots de 10 souris mâles de îa à 22 g reçoivent, par voie intrapéritonéale, différentes doses du produit à étudier en solution dans du liquide physiologique qui est administré seul au lot témoin0 Trente minutes après, on administre à tous les animaux, par la même voie, 20 mg/kg de trémorine0 La température centrale des animaux est mesuree selon la technique habituelle, toutes les 30 minutes avant et après l'administration de trémorine, durant 4 heures. Pour chaque détermination, on fait la moyenne des températures des animaux de chaque lot. Le graphique de la figure 2 montre action antagoniste de trois doses 22,5, 45, 75 mg/kg du produit étudié sur l'hypothermie provoquée par la trémorine. Ce graphique donne en ordonnées la température moyenne en degrés centigrades en fonction du temps en heures en abscisses, la courbe III correspond au lot témoin, la courbe IV au lot ayant reçu 22,5 mg/kg de produit, ia courbe V au lo- ayant reçu 45 mg/kg de produit et la courbe VI au lot ayant reçu 75 nrn/kg de produit A la dose de 50 mg/kg par voie I.P., le produie solon l'invention protège également les animaux des affete au pentétratel Des lots de 10 souris mâles de 18 à 22 g reçoivent le produit en solution dans du liquide physiologique qui est injecté seul au lot témoin0 Trente minutes après, chaque animal reçoit, par la même voie 125 g de pentétrazol. L'action sur les convulsions toniques est observée durant les 10 premières minutes et la mortalité durant les heures qui suivent0 Le tableau suivant donne les résultats de l'essai Convulsions toniques %animaux survivants aux temps (protection %) 0-5mm 5-10 mm 10-15mm #-20mm 3h Produit 90 % 100 % 100 % 100 % 90% 40% (50 mg/kg) Témoins 0 % 60 % 50 % 40 % 30 % 0 % La protection contre les convulsions est bonne, elle n'est que partielle en ce qui concerne la mortalité, Le produit selon l'invention nta qu'une action faible sur les convulsions toniques et pas d'action sur la mortalité provoquée par la strychnine. Administré par voie orale à la souris, il a une action analgésique moyenne mise en évidence par le test de Siegmund à la phénylparabenzoquinone (DE50 = 42 mg/kg)O Il n apas d'action inhibitrice sur la monoamineoxydase in vitro et in vivo chez le rat et peu d'action sur le système nerveux végétatif du chien0 Il est doué de propriétés spasmolytiques mises en évidence sur les organes isolés : spasme au chlorure de baryum (duodénum de rat, concentration efficace 50 (CE50) : 1,5 x 10@@ acétylcholine (duodénum CEc 3,5 x 10-6), adrénaline (vésicule séminale de rat CE2C - 10- ), histamine (iléon de cobaye CEO = REVENDICATIONS 1. Chloro-6 (8-diéthylaminoéthyl)-4 oxo-3 dihydro-2,3 benzoxazine-1.) > ses sels d'addition d'acides non toxiques. 2. Cniorhydrate de chloro-6 (ss-diéthylaminoéthyl)-4 oxo-3 dihydro-2,3 benzoxazine-1,4. ). Composition pharmaceutique utile notamment comme antidépresseur, contenant, comme ingrédient actif, la chloro-6 (ss-diéthylaminoéthyl)-4 oxo-3 dihydro-2,3 benzoxazine-1,4 ou un sel d'addition d'acide non toxique de ce composé, associé au poids médicinal à un support g catique non toxique. 4. Procédé de préparation de la chlor-6 (ss-diéthylaminoéthyl)-4 oxo-3 dihydro-2,) b zine-1,4 et ses sels d'addition d'acides non toxiques, @aractérisé en ce que l'on condense le -diéthylaminochloréthane employé en excès avec un sel alcalin de la chloro-6 oxo-5 dihydro-2,3 benzoxazine-1,4 dans un solvan ire ou apolaire, à une température de 80-120 C sous agitation puis on isole la chloro-6 (ss-diéthylaminoéthyl)-4 oxo-5 dihydro-2,5 benzoxazine-1,4 formée et on la transforme éventuellement en un sel d'addition d'acide non toxique. 5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que le solvan solaire est l'alcool butylique tertiaire. 6. été selon la revendication 4, caractérisé en ce que le solvar apolaire est un hydrocarbure aromatique, notamment le benzène, le toluène ou le xylène.