FR 2167883 A1 19730824 FR 7300710 A 19730110 La présente invention concerne un procédé perfectionné de préparation de l'amidoxime de l'acide 2-phényl-butyrique. L'amidoxime de l'acide ;-phényl-butyrique est un produit de départ lors de la préparation du citrate de 3-L1-phényl- propyl-(1)-]-5-(2-diéthyl-aminoéthyl)-1,2,4-oxadiazole, qui est un agent antigastrique et parasympatholyticue (Voir t'Arzneimittel Forschung" 32, 798 et 21, 40). La préparation de ce composé est décrite par le brevet britannique n 924.608. Parmi les matières premières rassemblées en un tableau est également mentionnée l'amidoxime de l'acide 2-phényl-butyrique, mais la préparation, le point de fusion et autres données physiques ne sont pas indiqués. 1a préparation des amidoximes est décrite dans la littérature LVoir "Chem. Reviews, 62, 155 (1962)3. Dans cet article toutefois, seuls des enseignements généraux sont indiqués. L'amidoxime de l'acide 2-phényl-butyrique et sa préparation ne sont réellement pas décrits dans la technique antérieure, de sorte que la mise au point d'un procédé de préparation de ce composé, à ltéchelle industrielle, rencontre des difficultés qui sont quelque peu équivalente à celles de la synthèse d'un composé nouveau. Conformément à la présente invention, on dispose d'un procédé de préparation d'amidoxime de l'acide 2-phényl-butyrique cristallin qui comporte la réaction de nitrile de l'acide 2phényl-butyrigue avec un excès d'hydroxylamine, comme base, de sorte qu'on purifie l'amidoxime d'acide 2-phényl-butyrique obtenue, par formation d'un de ses sels, puis on extrait la base et on cristallise. Or, la Demanderesse a découvert au cours des travaux de mise au point du procédé selon la présente invention, que l'amidoxîme d'acide 2-phényl-butyrique fond à basse temperature et par conséquent qu'on doit préparer ce composé sous forme très pure de façon à le rendre cristallisable. On a salement reconnu que l'amidoxime d'acide phényl-butyrique se colore désagréablement lorsqu'elle se trouve en contact prolongé avec une solution aqueuse alcaline, l'amidoxime précipite du chlorhydrate hydrosoluble, sous forme dtune huile qu'on peut recristalliser par agitation dans un milieu aqueux pendant une durée prolongée, mais que le produit obtenu se colore désagréablement. Lors de la préparation de l'amidoxime d'acide 2-phé- nyl-butyrique, on utilise un excès dthydroxylamine conformément à la technique antérieure de façon à parvenir à la transformation complète de la matière première ("Chem. Reviens" 62, 155). Conformément à une caractéristique importante de la pré-sente invention, on purifie l'amidoxime obtenue en passant par un de ses sels (de préférence par le chlorhydrate) et on sépare les matières non basiques. On extrait la base d'amidoxime obtenue dans une phase organique de façon à empêcher la décoloration. Selon une autre caractéristique de la présente invention, l'amidoxime obtenue après évaporation de l'extrait qui est sensible à la cristallisation, est extrait avec un solvant organique approprié, ou bien on recristallise avec un solvant organique pour fournir l'amidoxime cristalline. On transforme l'amidoxime en un sel, avec un acide dissous dans un solvant organique anhydre, par exemple de l'acide chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle ou dans l'alcool. On sépare ou on précipite le sel d'amidoxime par addition d'un autre solvant. Ce dernier procédé s'applique en utilisant une solution alcoolique anhydre d'acide chlorhydrique, parce que le chlorhydrate d'amidoxime est soluble dans ce milieu. En ce qui concerne la séparation du chlorhydrate d'amidoxime de llanido- xime, il est commode d'effectuer aussi la formation de l'amidoxime dans un alcanol anhydre (méthanol, éthanol). Selon une forme préférée de mise en oeuvre de la présente invention, on conduit la formation de l'amidoxime dans un milieu alcoolique aqueux. On chasse l'alcool par distillation, après quoi on ajoute un acide aqueux (par exemple l'acide chlorhydrique) et un solvant organique non miscible à l'eau, (par exemple du benzène), au système réactionnel. On extrait les impuretés basiques dans la phase benzénique, le sel dlamidoxime se forme comme solution aqueuse et on peut le séparer des impuretés dissoutes dans le solvant organique. Selon un autre aspect de la présente invention, on prépare la base d'amidoxime par alcalinisation de la solution aqueuse du sel, et on la secoue avec un solvant organique. l'ex- traction doit se faire très rapidement en raison de la décoloration. La base huileuse d'amidoxime précipitée peut être accompagnée d'inclusions aqueuses acides et il est donc commode de conduire l'extraction avec un solvant organique qui dissout aussi légèrement le sel d'amidoxime. De la sorte le sel d'amidoxime ne précipite pas dans la phase solvante, ce qui perturberait la récupération de l'arnîdoxime base. On ne peut pas utiliser l'acétate d'éthyle dans ce but lorsqu'on libère la base du chlorhydrate. L'extraction peut se faire avec des solvants chlorés, par exemple le chloroforme avec une bonne efficacité. Cn recristallise la base d'amidoxime résiduelle avec le cyclohexane ou, par des procédés à échelle industrielle, on l'agite simplement avec du cyclohexane. Dans ce dernier cas la quantité de solvant utilisée peut être abaissée. Conformément à la présente invention, on peut réutiliser 3 ou 4 fois le solvant de cyclohexane pour l'extraction sans perte de la qualité du produit. D'autres détails du présent procédé apparaStront dans les exemples suivants, sans pour autant qu'ils limitent le cadre des revendications. EXi2EPxE 1 On dissout 116,2 g de nitrile d'acide On fait bouillir le mélange réactionnel pendant 15 heures en agitant, après quoi on évapore l'alcool sous vide et on dissout le résidu dans 3OO ml de benzène. On extrait la solution benzénioue avec 800 ml d'acide chlorhydrique 2 N, en plusieurs portions. On unit les extraits acides et on lave encore avec 2 x 100 ml de benzène. On effectue la libération de l'amiaoxime de l'acide 2-phényl-butyrique avec de l'hydroxyde de sodium 2 N en agitant et en refroidissant avec de la glace, jusqu 'a' ce qu'on obtienne une solution neutre, après quoi on ajoute 400 ml de chloroforme à la solution aqueuse. On continue l'alcalinisation jusqu'à ce que le pH soit de 7,5-8. On sépare le chloroforme en entonnoir à séparation.On extrait ensuite la solution alcaline à nouveau avec 500 ml de chloroforme en plusieurs portions. On lave les extraits unis à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore sous vide, puis on ajoute 400 ml de cyclohexane au résidu visqueux couleur de miel. On agite le mélange réactionnel pour faire cristalliser l'amidoxime d'acide 2-phényl-butyrique (1 à 1 heure 30). On sèche le produit cristallin sous vide jusqu'à avoir un poids constant. On obtient ainsi 103,0 g d'amidoxime d'acide 2-phényl-butyrique. Point de fusion 58-60 C. Le produit recristallisé dans le cyclohexane a un point de fusion 64-65 C. Rendement : 72 %. Analyse : C10R14N20. Poids moléculaire 178,23. Calculé : C 67,39; R 7,91; li 15,72 % Trouvé : C 67,53; H 8,17; N 16,01 çjá. EXEMPLE 2 On ajoute à une solution de méthylate de sodium récemment préparée à partir de 4,6 g (0,2 atome-gramme) de sodium et 80 ml d'alcool méthylique, 13,9 g de chlorhydrate d'hydroxyl- amine (0,2 mole) dans 100 ml de méthanol. Après un repos de 30 minutes, on élimine le chlorure de sodium par filtration. On ajoute à la solution d'hyaroxylamine base dans le méthanol, goutte à goutte, 14,5 g de nitrile d'acide 2-phényl-butyrique (0,1 mole). On fait bouillir pendant 13 heures le mélange réactionnel, après quoi on évapore l'alcool méthylique sous vide.On obtient ainsi 16,7 g d'un résidu qu'on dissout dans 25 ml d'alcool éthylique anhydre. Cn règle la valeur du pH à 3,5-4 à l'aide de 20 ml d'acide chlorhydrique dans l'alcool éthylique anhydre en agitant . Après évaporation sous vide de la solution acide, on ajoute goutte à goutte 50 ml d'acétate d'éthyle au résidu, en agitant. iie chlorhydrate d'amidoxime cristallise, on le filtre, lave avec de l'acétate d'éthyle et sèche jusqu'à poids constant (15,3 g). Point de fusion 170-172 C (avec décomposition). Rendement 71,3 %. Analyse : C10R15N20C1 Poids moléculaire 214,70. Calculé (,) : C 55,93; H 7,04; N 13,G5; Cl 16,51 Trouvé G) : C 55,19; R 6,34; N 12,88; Cl 16,02. EXEMPLE 3 On dissout 13,9 g de chlorhydrate d'amidoxime de l'a cide 2-phényl-butyrique (0,065 mole) dans 100 ml d'eau. On règle la valeur du pH de la solution à 8 par addition de 100 ml de chloroforme au mélange neutre. On sépare la phase de chloroforme en entonnoir à séparation. On extrait la solution aqueuse alcaline avec 2 x 50 ml de chloroforme. On lave deux fois la phase chloroformique combinée avec 25 ml d'eau à chaque fois, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore sous vide. On ajoute au résidu (10,94 g) 35 ml de cyclohexane en agitant. Après un bref délai (20-40 minutes), le produit commence à cristalliser. Après la cristallisation de la quantité totale d'amidoxime d'acide 2phényl-butyrique, on filtre le produit, on lave avec 10 ml de cyclohexane et on sèche sous vide jusqu'à poids constant. Point de fusion : 59-610C. Rendement 10,47 g (90,4 %). - REVENDICÂTIONS 1 - Procédé de préparation d'amidoxime d'acide 2phényl-butyrique cristallin, caractérisé en ce qu'on fait réagir du nitrile d'acide 2-phényl-butyrique avec un excès d'hydroxylamine base, que l'on purifie ensuite l'amidoxime d'acide 2phényl-butyrique obtenue par l'un de ses sels, qu'on extrait la base et qu'on recristallise. 2 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on purifie l'amidoxime d'acide 2-phényl-butyrique par formation, comme sel, de son chlorhydrate. 3 - Procédé selon- l'une des revendications 1 et 2, catactérisé en ce qu'on effectue la formation de l'amidoxime d'acide 2-phényl-butyrique en milieu solvant aqueux acide1 en présence d'un solvant organique, puis on évapore le solvant organique et on élimine les impuretés insolubles dans l'acide aqueux par formation d'un système à deux phases. 4 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'on rend alcaline la solution aqueuse d'amidoxime d'acide 2-phényl-butyrique, puis qu'on extrait la base avec un solvant organique et qu'on évapore le solvant. 5 - Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'on effectue l'extraction de préférence avec du chloroforme. 6 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'on cristallise la base pure obtenue à partir de l'amidoxime de l'acide 2-phényl-butyrique avec du cyclohexane. 7 - Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'on effectue la cristallisation dans le cyclohexane en utilisant le solvant plusieurs fois.