FR 2137692 A1 19721229 FR 7216635 A 19720510 La présente invention a pour objet de nouveaux composés hétérocycliques, leur préparation et leur application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments. L'invention concerne plus particulièrement les composés répondant à la formule générale I dans laquelle R1 représente le groupe amino ou un reste de formule dans laquelle R3 et R4 représentent chacun un groupe alkyle inférieur ou forment ensemble,avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, un groupe cycloalkylidène contenant de 5 à 12 atomes de carbone, R2 représente l'hydrogène ou un groupe méthyle, A représente soit un groupe -(CH2)n dans lequel n signifie 0 ou un nombre entier de 1 à 7 inclus,soit un groupe de formule #N-CO-R5 dans laquelle R5 représente un groupe alkyle, alcényle, cycloalkyle conte nant de 3 à 8 atomes de carbone, l-adamantyle ou un groupe de formule H2)m-R6 R6 ou -OR7 dans lesquelles m signifie 0 ou un nombre entier de 1 à 4 inclus, g représente le groupe phényle, un groupe phényle monosubs titué par un atome de fluor, de chlore ou de brome ou par un groupe alkyle, alcoxy, alkylthio inférieurs ou phényle, un groupe phényle substitué par deux ou trois substituants choisis parmi le chlore et les groupes alkyle et alcoxy inférieurs, le groupe diphénylméthyle, un groupe diphénylméthyle dont les cyclesbenzéniques sont monosubstitués par un atome de fluor, de chlore ou de brome ou par un groupe alkyle ou alcoxy inférieurs, ou un groupe naphtyle, et R7 représente un groupe alkyle ou alcényle inférieurs ou un groupe phényle phénylalkyle ou phénylalcenyl dont les cycles benzéniques sont éventuellement monosubstitués par un atome de chlore ou un groupe alkyle ou alcoxy inférieurs, et R8 et Rg représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, et les selfs que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. Lorsque R3 et R4 représentent chacun un groupe alkyle, ces groupes alkyle contiennent de préférence de 1 à 4 atomes de carbone et représentent plus particulièrement le groupe méthyle ou éthyle. Lorsque R3 et R4 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupe cycloalkylidène, ce dernier contient de préférence 5 ou 6 atomes de carbone. Lorsque R8 et Rg représentent des groupes alkyle inférieurs, ceux-ci contiennent de préférence de 1 à 4 atomes de carbone et représentent plus particulièrement le groupe méthyle ou tert.-butyle. Lorsque A représente un groupe alkylène, celui-ci contient de préférence de 2 à 3 atomes de carbone et représente en particulier le groupe propylène. Lorsque R5 représente un groupe alkyle ou alcényle, ceux-ci peuvent contenir par exemple jusqu'à 16 atomes de carbone. Les groupes alkyle contiennent de préférence de 1 à 7 atomes de carbone,en particulier de 2 à 4 atomes de carbone; les groupes alcényle contiennent de préférence de 3 à 6 atomes de carbone,en particulier 3 atomes de carbone. Lorsque R5 représente un groupe cycloalkyle, celui-ci renferme de préférence de 4 à 6 atomes de carbone. Le substituant R5 représente de préférence un groupe de formule -OR7 ou un groupe de formule (CH2)mR6 dans laquelle m signifie 0 et R6 représente un groupe phényle ou diphénylméthyle éventuellement substItués; -R5 représente en particulier un groupe phényle éventuellement substitué. Lorsque R5 représente un groupe phénylalkyl m signifie de préférence un nombre de 1 à 3 inclus, e particulier le nombre 1. Lorsque R5 contient un groupe phényle substitué par un groupe alkyle ou alcoxy inférieurs, ces derniers contiennent de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, en particulier 1 ou 2 atomes de carbone. Lorsque R7 représente un groupe alkyle ou alcényle inférieurs, ceux-ci contiennent de préférence de 1 à 4 atomes de carbonate, en particulier 2 ou 3 atomes de carbone. Lorsque R7 représente un groupe phénylalkyle, la channe alkylène de ce dernier contient de préférence de 1 à 4 atomes de carbone1 plus particulièrement de 1 à 3 atomes de carbone. Lorsque R7 contient un cycle benzénique substitué par un groupe alkyle ou alcoxy inférieurs, ces derniers contiennent de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, plus particulièrement 1 ou 2 atomes de carbone. Pour préparer les composés de formule I conformément au procédé de l'invention a) on fait réagir des composés,de formule IIa dans laquelle R8, Rg et A ont les significations déjà données et X représente un atome de chlore, de brome, le groupe mercapto ou un groupe de formule -SR10 dans laquelle R10 represente le groupe benzyle ou un groupe alkyle inférieur, avec des composés de formule III dans laquelle R2 a la signification déjà donnée, ce qui donne les composés de formule Ia (formule Ia voir page suivante) dans laquelle R2, R8, Rg et A ont'les significations déjà données. On opère de préférence dans un excès du composé de formule III, par exemple 5 à 10 moles pour une mole du composé de formule IIa, ou en présence d'un autre composé basique susceptible de fixer l'acide éventuellement formé au cours de la réaction, par exemple une amine tertiaire ou un hydroxyde ou carbonate de métal alcalin ou alcalino-terreux. On effectue la réaction dans un solvant organique inerte, de préférence polaire, comme par exemple un alcool inférieur tel que le méthanol, l'etha- nol ou ltisopropanol,ou un éther cyclique ou à chaîne ouverte tel que le dioxanne, l'éther diméthylique du diéthylèneglycol ou le tétrahydrofuranne. On peut aussi utiliser un excès du composé de formule III comme solvant.Lorsqu'on utilise un composé de formule IIb dans laquelle R8, Rg et A ont les significations déjà données et XI représente un atome de chlore ou de brome ou le groupe mercapto, on peut effectuer la réaction en chauffant à la pression atmosphérique et à une température comprise entre environ 20 et 150 , de préférence entre 80 et 1200, ou à la température d'ébullition du mélange réactionnel, le composé de formule IIb dans de l'hydrate d'hydrazine ou de la méthylhydrazine, éventuellement en présence d'un des solvants et/ou agents de condensation basi- ques cités ci-dessus; la réaction dure alors de 1 à 20 heures. Lorsqu'on utilise un composé de formule lIc dans laquelle R8, Rg, R10 et A ont les significations déjà données, on effectue de préférence la réaction dans un autoclave, à une température comprise entre 80 et 1500, avec un excès d'hydrate d'hydrazine ou de méthylhydrazine, éventuellement en présence d'un des solvants et/ou agents de condensation basiques cités ci-dessus. b) On fait réagir les composés de formule Ia avec des composes de formule IV dans laquelle R3 et R4 ont les significations déjà données, ce qui donne les composés de formule Ib dans laquelle R2, R3, R4, R8, Rg et A ont les significations déjà données. On laisse réagir le composé de formule Ia avec le composé de formule IV pendant un certain temps, par exemple pendant cinq minutes à 20 heures, à une température comprise entre Oc et la température d'ébullition du mélange réactionnel. On peut opérer dans un solvant organique inerte de préférence polaire, comme par exemple un alcool inférieur tel que le métha nol, l'éthanol ou l'isopropanol Du un éther cyclique u a chaîne ouverte tel que l'éther diméthylique du diéthylèneglycol, le tétrahydrofuranne ou le dic:xa.lne. Cependant, on utilise de préférence un excès du composé de formule IV comme solvant. On évapore ensuite le mélange réactionnel à siccité ou on laisse cristalliser le produit brut obtenu, éventuellement après avoir fortement concentré la solution. On peut ensuite isoler et purifier les composés de formule I ainsi obtenus, selon les méthodes habituelles. Les bases libres de formule I peuvent être transformées en leurs sels par réaction avec des acides mineraux ou organiques; à partir des sels, on peut libérer les hases selon les méthodes usuelles. Les produits de départ utilises dans le procédé de l'invention peuvent être préparés comme décrit ci-après: Pour préparer les composés de formule ild dans laquelle R8 et Rg ont les significations déjà données, A1 représente un groupe -(CH2)n - dans lequel n a la signification déjà donnée, le groupe imino ou un groupe de formule #NCOOR7I dans laquelle R7I signifie un radical alkyle inférieur ou un groupe phényle ou phénylalkyle dont le cycle benzénique est éventuel le- ment monosubstitué par le chlore ou un radical alkyle ou alcoxy inférieurs, et XII représente le chlore ou le brome, on chauffe, de préférence à une température allant jusqu'à 1000 environ ou à la température d'ébullition du mélange réactionnel, des composés de formule IIe dans laquelle A1, R8 et Rg ont les significations déjà données, avec un produit de chloruration ou de bromuration approprié,' par exemple l'oxychlorure de phosphore, le trichlorure de phosphore, le pentachlorure de phosphore ou l'oxybromure de phosphore. Pour préparer les composés de formule IIf dans laquelle R5, R8 et Rg ont les significations déjà données et XIII représente le chlore, le brome ou le groupe hydroxy ou mercapto, on fait réagir des composés de formule IIg dans laquelle R8, R9 et X111 ont les significations déjà données, avec des composés de formule V R5-CO-Cl (V) dans laquelle R5 a la signification déjà donnée, dans un solvant inerte, comme par exemple un hydrocarbure chloré tel que le chloroforme ou le chlorure d'éthylène, et en présence d'un agent accepteur dracides, comme par exemple un carbonate de métal alcalin ou une base tertiaire telle que la triéthylamine, et,lorsque XIII représente le groupe hydroxy ou mercapto, on saponifie en milieu acide ou légèrement alcalin les esters phénoliques ou thiophénoliques obtenus comme produits secondaires. Pour préparer les composés de formule IIh dans laquelle R8 et Rg ont les significations déjà données et A2 a la même signification que A ou représente le groupe imino, on fait réagir des composés de formule IIi dans laquelle R8, Rg, A2 et XII ont les significations déjà données, avec la thio-urée ou éventuellement le sulfure de sodium. On effectue la réaction de préférence dans un solvant organique polaire comme par exemple un alcool inférieur tel que l'éthanol, ou le diméthylformamide, à des températures situées entre environ 30 et 100 ,' pendant environ une demi-heure à 4 heures. Pour préparer les composés de formule IIc, on fait réagir des composés de formule IIj dans laquelle R8, R9 et A ont les significations déjà données, avec des composés de formule VI R10XII (VI) II 10 (VI) dans laquelle Rlo et X ont les significations déjà données, en présence d'un agent accepteur d'acides comme par exemple un carbonate ou hydroxyde alcalin ou alcalino-terreux, tel que le carbonate de potassium. On effectue la réaction de préférence dans un solvant organique polaire à pouvoir solubilisant élevé vis-à-vis des composés de formule IIj, par exemple dans du diméthylformamide. Pour préparer les composés de formule IIk (formule IIk voir page suivante) dans laquelle R8 et Rg ont les significations déjà données, on élimine le groupe R70-CO- des composés de formule IIn dans laquelle R7, R8 et Rg ont les significations déjà données. L'élimination du groupe R70-CO- est effectuée en milieu acide, par exemple en chauffant pendant plusieurs heures dans l'acide chlorhydrique,ou en-milieu basique; par exemple en chauffant avec un hydroxyde de métal alcalin tel que l'hydroxyde de potassium, dans un alcanol à point d'ébullition élevé tel que le n-butanol. Pour préparer les composés de formule IIm dans laquelle R8 et Rg ont les significations déjà données et A3 représente un groupe -(CH2)n- dans lequel n a la signification i i déjà donnée, ou un groupe ,N-COOR7 dans lequel R7 a la signification déjà donnée, on cyclise des composés de formule VII dans laquelle R8, Rg et A3 on les significations déjà données et Alk représente un groupe alkyle, avec de l'hydrazine et on oxyde ensuite les composés de formule VIII ainsi obtenus formule dans laquelle R8, Rg et A3 ont les significations déjà données. On effectue la cyclisation avec de l'hydrate d'hydrazine ou un sel d'hydrazine, en présence de quantités au moins équivalentes d'acide acétique glacial. On opère dans un solvant inerte, comme par exemple un alcool inférieur tel que 1'éthanol, éventuellement sous atmosphère inerte et à une température comprise entre 70 et 1100, de préférence à la température d'ébullition du mélange réactionnel. On effectue l'oxydation subséquente de préférence avec le brome, en utilisant comme solvant un hydrocarbure halogéné tel que le chloroforme ou le chlorure d'éthylène. Pour préparer les produits de départ de formule VII, on fait réagir des composés de formule IX dans laquelle R8, Rg et A3 ont les significations déjà données, avec une amine secondaire, ce qui donne les composés de formule X dans laquelle R8, R9 et A3 ont les significations déjà données et Y représente un groupe amino secondaire; on fait ensuite réagir les composés de formule X avec un ester alkylique de l'acide brom- acétique, ce qui donne les composés de formule XI dans laquelle R8, Rg, A3, Y et Alk ont les significations déjà données, composés dont on élimine le groupe Y par chauffage avec de l'eau. La réaction du composé de formule IX avec l'amine secondaire est effectuée de préférence dans un solvant organique inerte, comme par exemple un hydrocarbure aromatique tel que le benzène, et à température élevée, de préférence à la température d'ébullition du mélange réactionnel, éventuellement en présence d'un catalyseur tel que l'acide p-toluènesulfonique ou d'un tamis moléculaire. Comme amine secondaire, on utilise de préférence une amine cyclique telle que la pyrrolidine, la morpholine ou 'la pipéridine.On effectue la réaction des composés de formule X avec l'ester alkylique de l'acide bromacétique dans un solvant organique inerte, comme par exemple un hydrocarbure aromatique tel que le benzène, un hydrocarbure halogéné tel que le chloroforme, un éther ou le diméthylformamide; on chauffe le mélange réaction nelFpendant plusieurs heures, de préférence à la température d 'é- bullition. Pour éliminer le groupe Y, on opère éventuellement en présence d'une lessive alcaline diluée, d'une solution d'ammoniac ou d'un acide minéral dilué. Lorsque la préparation des produits de départ n'est pas décrite, ceux-ci sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues ou selon les procédés décrits dans la présente demande, à partir de produits connus. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures y sont exprimées en degrés centigrades. Exemple 1 3-hydrazino-5,,7,8-tétrahydro-cinnoline Tout en agitant, on chauffe pendant 17 heures et demie, à une température du bain de 1100, un mélange de 20,2 g de 3-chloro-5,6,7,8-tétrahydro-cinnoline et de 100 ml d'hydrate d'hydrazine dans 50 ml d'éthanol absolu. Après refroidissement du mélange réactionnel, on l'évapore presque totalement, puis on refroidit le résidu dans de la glace : le composé du titre cristallise alors sous forme de base libre. I1 fond à 134-1380 après recristallisation dans un mélange de diméthoxyéthane et d'éther. On porte à l'ébullition 5,5 g du composé du titre et 7 g d'acide fumarique dans 150 ml d'éthanol absolu, on filtre et on refroidit le mélange réactionnel ; le fumarate de la 3 hydrazino-5,6,7,8-tétrahydro-cinnoline précipite sous forme d'un produit cristallin jaune. I1 fond à 159-1610 (avec décomposition). Exemple 2 3-hydrazino-5,6,7,8,9,10-hexahydro-cyclo-octa[c]pyridazine En procédant comme décrit à l'exemple 1, on fait réagir 11,7 g de 3-chloro-5,6,7,8,9,10,-hexahydro-cyclo-octa[c]pyridazine avec 60 ml d'hydrate d'hydrazine. On évapore totalement la solution orange obtenue et on lave le résidu cristallin à 11 eau. On obtient ainsi le composé du titre après après recristallisation dans de I'éthanol absolu, il fond à 145-148 (avec décomposition). Exemple 3 5,6,7,8,9,10-hexahydro-3-(1-méthylhydrazino) cyclo-octa[c]pyridazine On agite pendant 24 heures, au bain d'huile à 450, une suspension de 9,8 g de 3-chloro-5,6,7,8,9,1O-hexahydro- cyclo octaïc]pyridazine dans 50 ml de méthylhydrazine. Lors du chauffage, le produit se dissout complètement. Lorsque la réaction est terminée, on évapore à siccité le mélange réactionnel et on recristallise à deux reprises dans de l'éther le résidu cristallin. On obtient ainsi le composé du titre fondant à 78-790 (avec décomposition). Exemple 4 3-hydrazino-5 ,6,7, 8-tétrahydro-6-méthvl-cinnoline On agite énergiquement pendant 6 heures, au bain d'huile à 1100, une suspension de 9,1 g de 3-chloro-5,6,7,8-tétrahydro6-méthyl-cinnoline dans 100 ml d'hydrate d'hydrazine. Le produit en suspension fond lors du chauffage et forme une flaque huileuse. Après refroidissement dans de la glace, la 3-hydrazino-5,6,7,8tétrahydro-6-méthyl-cinnoline brute cristallise. On la dissout dans du chloroforme, on sèche la solution sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. On dissout au bainmarie 9 g de la base brute ainsi obtenue et 5,8 g d'acide fumarique dans 50 ril de méthanol et on refroidit dans de la glace, ce qui fait cristalliserle trifumarate de bis[3-hydrazino-5,6,7,8 tétrahydro-6-méthyl-cinnoline] ; il fond à 156-1580 (avec décomposition). La 3-chloro-5 ,6,7, 8-tétrahydro-6-méthyl-cinnoline, utilisée comme produit de départ, peut être préparée comme suit: a) On fait bouillir au reflux pendant 2 heures un mélange de 112,1 g de 4-méthylcyclohexanone et de 106,7 g de pyrrolidine dans 1000 ml de benzène, et on élimine continuellement au cours de la réaction l'eau qui se forme, sous forme de mélange azéotrope. On évapore le mélange et on utilise pour l'opéra tion suivante le 4-méthyl-1-(1-pyrrolidinyl)-cyclohexène-1 brut ainsi obtenu sous forme d'une huile jaune. b) Tout en agitant, on chauffe au reflux pendant 20 heures un mélange de 171,2 g de 4-méthyl-1-(l-pyrrolidinyl)-cyclohexène-l et de 200,4 g de bromacétate d'éthyle dans 1 500 ml de benzène. On ajoute au mélange 750 ml d'eau et on fait à nouveau bouillir au reflux pendant 3 heures, en ajoutant au bout d'une heure 250 ml d'une solution aqueuse d'ammoniac à 10 g. On sépare la phase organique, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore sous pression réduite. On utilise directement pour l'opération suivante l'ester éthylique de l'acide 4-méthyl 2-oxo-cyclohexyl-acétique brut ainsi obtenu. c) Dans un courant d'azote on chauffe au reflux pendant 5 heures, tout en agitant, 200,1 g d'ester éthylique de l'acide 4-méthyl-2-oxo-cyclohexyl-acétique brut et 50 g d'hydrate d'hydrazine dans 600 mol d'éthanol absolu et 100 mld'acide acétique glacial. On évapore complètement sous pression réduite la solution foncée ainsi obtenue1 et on répartit le résidu entre du chloroforme et-une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de sodium. Après concentration de la phase orga nique sous pression réduite, on obtient la 2,3,4,4a,5,6,7,8 octahydro-6-méthyl-3-cinnolinone brute, sous forme d'une huile qui cristallise après addition de 1200 ml d'éther. Elle fond à 116-1180, après recristallisation dans de 1' acé- tate d'éthyle. d) On ajoute goutte à goutte, en une heure, un mélange de 35,6 g de brome et de 75 ml de chloroforme à une solution bouil lante de 39 g de 2,3,4,4a,5,6,7,8-octahydro-6-méthyl-3-cin- nolinone dans 200 ml -de chloroforme, puis on agite encore pendant une heure à la même température. Après refroidissement dans de la glace, le bromhydrate du produit précipite ; on le reprend par 150 ml d'une solution aqueuse concentrée d'ammo niac et, après avoir laissé réagir pendant quelques instants, on sépare par filtration la 5,6,7,8-tétrahydro-3-hydroxy-6 méthyl-cinnoline insoluble. Après cristallisation dans l'acétonitrile, elle fond à 193-1950 (avec décomposition). e) On met 27,5 gde 5,6,7,8-tétrahydro-3-hydroxy-6-méthyl-cin- noline en suspension dans 120 ml d'oxychlorure de phosphore et tout en agitant, on porte la suspension à l'ébullition. On agite la solution ainsi obtenue pendant une heure à la température d'ébullition, puis on l'évapore sous pression réduite, ce qui donne un résidu huileux. On ajoute 150 ml d'un mélange d'eau et de glace et- 40 ml d'une solution con contrée d'ammoniac, puis on extrait à deux reprises le mélange par 300 ml de chloroforme au total. Après évaporation de la phase chloroformique sous pression réduite, on obtient une huile semi-cristalline. On en extrait la 3-chloro-5-,6,7,8 tétrahydro-6-méthyl-cinnoline par dissolution à chaud dans du n-hexane ; elle fond à 65670 (avec décomposition). Exemple 5 3-hYdrazino-6,7,8,9-tétrahydro(5H)cyclohepta[clpyridazine On agite pendant 12 heures au bain d'huile à 900 une suspension de 13,7 g de 3-chloro-6,7,8,g-tétrahydro(5H)cyclo- hepta[cJpyridazine dans 100 ml d'hydrate d'hydrazine, en ajoutant 30 ml de dioxanne au bout de 2 heures et demie. On concentre le mélange jusqu'à obtention d'une huile rouge qu'on reprend par 300 ml de chloroforme, on sépare une petite quantité d'une deuxième couche et on concentre la solution chloroformique sous pression réduite. On ajoute immédiatement au résidu semi-cristal- lin ainsi obtenu une solution d'acide chlorhydrique dans de l'isopropanol, ce qui donne le dichlorhydrate du composé du titre à l'étant cristallin.Après recristallisation dans de l'méthanol à 95 %, il fond à 225-2280 (avec décomposition). La 3-chloro-6,7,8,9-tétrahydro (5H) cyclohepta [c] pyridazine, utilisée comme produit de départ, peut être préparée comme décrit ci-après a) l-(l-pyrrolidinyl)-cycloheptène-l : on le prépare en procé dant comme décrit à l'exemple 4a), à partir de 112,2 g de cycloheptanone et de 106,7 g de pyrrolidine dans 300 ml de benzène et 2 g d'acide p-toluènesulfonique ; la réaction dure 96 heures. On utilise le produit brut huileux sans le purifier pour la réaction suivante. b) Ester éthylique de l'acide 2-oxo-cycloheptyl-acétique : on le prépare en procédant comme décrit à l'exemple 4b), à partir de 291,5 g de l-(l-pyrrolidinyl)-cycloheptène-l brut et de 400,4 g de bromacétate d'éthyle ; la réaction dure 24 heures. On purifie le produit brut par distillation sous le vide de la trompe. Point d'ébullition : 143-1590/14 mm Hg. c) 2,3,4,4a,6,7,8,9,-octahydro (5H) cyclohepta [c] pyridazinone-3: on la prépare en procédant comme décrit à l'exemple 4c), à partir de 49,5 g d'éther éthylique de l'acide 2-oxo-cyclo heptyl-acétique et de 12,5 g d'hydrate d'hydrazine ; la réaction dure 4 heures. On évapore la solution jaune sous pression réduite et on cristallise le produit brut huileux obtenu dans 200 ml d'éther. Après recristallisation dans de l'éthanol à 95 %,il fond à 108-109 . d) 6,7,8,9-tétrahydro(5H)-3-hydroxy-cycloheptatcZpyridazine : on la pré. pare en procédant comme décrit à L'exemple 4d), 4 partir de-27,1 g de 2,3,4,4a,6,7,8,9-octahydro (5H) cyclo- hepta[cjpyridazinone-3 et de 26,1 g debrome. Après cristalli sation dans de l'éthanol à 95 elle fond à 200-203 (avec décomposition). e) 3-chloro-6,7,8,9-tétrahydro (5H) cyclohepta [c] pyridazine : on la prépare en procédant comme décrit. à l'exempla 4e), à partir de 21,6 g de 6,7,8,9-tétrahydro (5H)-3-hydroxy-cyclo hepta[c]pyridazine et de 120 ml d'oxychlorure de phosphore. Après cristallisation dans du n-hexane, elle fond à 74-75 (avec décompositon). Exemple 6 6-tart.-butyl-3-hydrazino-5,6,7,8-tétrahydro-cinnoline, On agite pendant 23 heures au bain d'huile à 1000 une suspension de 13,8 g dé 6-tert.-butyl-3-chloro-5,6,7,8-tétrahydro-cinnoline dans 100 ml d'hydrate d'hydrazine, en ajoutant au bout d'une heure 20 ml de tétrahydrofuranne. On opère ensuite comme décrit à l'exemple 4, puis on dissout-le composé du titre obtenu à l'état brut sous forme d'une huile dans 40 ml d'éthanol absolu et on. ajoute de l'acide chlorhydrique éthanolique jusqu'à réaction acide. On triture dans 190 ml d'ammoniaque concentrée le chlorhydrate qui a cristallisé, et on sépare par filtration le produit insoluble. On obtient ainsi le composé du titre qui fond à 72-73 (avec décomposition). La 6-tert,-butyl-3-chloro-5,6,7,8-tétrahydro-cinnoline, utilisée comme produit de départ, peut être préparée comme suit a) 4-tert.-butyl-1-(1-pyrrolidinyl)-cyclohexène-1 : on-le pré pare comme-décrit à l'exemple 4a), à partir de 154,2 g de 4-tert.-butyl-cyclohexanone et de 106,5 g de pyrrolidine. On utilise pour la réaction suivante le composé brut qui préci pite sous forme d'une huile jaune, sans le purifier. b) Ester éthylique de l'acide 4-tert.-butyl-2-oxo-cyclohexyl acétique : on le prépare comme décrit à l'exemple 4b), à elle fond à 126-1280 (avec décomposition). Exemple 8 6-benzoyl-3-hydrazino-5,6,7,8-tétrahydro-pyrido [4,3-c]pyridazine On chauffe au reflux pendant 1 heure, au bain d'huile à 1100 et. sous agitation,une suspension de 21,6 g de 6-benzoyl3-chloro-5,6,7,8-tétrahydro-pyrido [4,3-c] pyridazine dans 80 ml d'hydrate d'hydrazine. Au bout de 15 minutes environ, tout passe en solution. Après refroidissement du mélange réactionnel avec de la glace, le composé du titre précipite. On le lave avec un peu d'éthanol absolu et on le dissout dans 60 ml de diméthyl-formamide. On ajoute 60 ml d'éthanol absolu; le compose du titre cristallise alors. Il fond à 220-223 (avec décomposition).Pour préparer la 6-benzoyl-3-chloro-5,6,7,8,-tétra- hydro-pyrido[4,3-c)pyridazine, utilisée comme- produit de départ, on procède comme suit : a) Ester éthylique de l'acide 1,2,3,6-tétrahydro-4-(1-pyrroli dinyl)-pyridine-l-carboxylique : on le prépare comme décrit à l'exemple 4a), à partir de 342,6 g de l-éthoxycarbonyl-4- pipéridone et de 214,0 g de pyrrolidine. On purifie le produit par distillation sous vide poussÉ. Point d'ébullition sous 0,03 mm Hg : 144-150 . b) Ester éthylique de l'acide l-éthoxycarbonyl-4-pipéridone-3 acétique : on le prépare comme décrit à l'exemple 4b), à partir de 1460 g d'ester éthylique de l'acide 1,2,3,6-tétra hydro-4-(1-pyrrolidinyl)-pyridine-1-carboxylique et de 1250 g de bromacétate d'éthyle. On purifie le produit brut par distillation sous pression réduite. Point d'ébullition sous 0,05 mm Hg : 145-170 . c) Ester éthylique de l'acide 3-oxo-2,3,4,4a,5,6,7,8-octahydro pyrido [4,3-c] pyridazine-6-carboxylique : on le prépare comme décrit à l'exemple 4c), à partir de 514 g d'ester éthylique de l'acide l-éthoxycarbonyl-4-pipéridone-3-.acétique et de 100 g d'hydrate d'hydrazine. On concentre le mélange et on recristallise le produit brut cristallin ainsi obtenu dans 1 litre d'éthanol à 95 %. Le produit fond à.163-1660 (avec décomposition). d) 6-éthoxycarbonyl-5,6,7,8-tétrahydro-3(2H) pyrido [4,3-c] pyrida zinone : on la prépare comme décrit à l'exemple 4d), à partir de 450,5 g d'ester éthylique de l'acide 2,3,4,4a,5,6,7,8 octahydro-3-oxo-pyrido [4,3-c] pyridazine-6-carboxylique et de 320 g de brome. La réaction terminée,on ajoute au.mélange réactionnel 1 kg d'un mélange d'eau et de glace1 on sépare la phase chloroformique et on extrait la phase aqueuse acide par 500 ml de chloroforme. Après concentration des phases chloroformiques, on obtient le produit brut semi-cristallin que l'on recristallise dans 250 ml d'éthanol absolu ; il fond à 165-168 (avec décomposition). e) On chauffe à l'ébullition au reflux pendant 22 heures sous agitation une solution de 223,2 g de 6-éthoxycarbonyl-5,6,7,8 tétrahydro-3(2H)pyrido[4,3-c]pyridazinone dans 1 litre d'acide chlorhydrique concentré. Après évaporation de la solution sous pression réduite, on obtient sous forme d'un produit cristallin rouge le chlorhydrate de la 5,6,7,8-tétrahydro 3(2H)pyrido[4,3-c]pyridazinone qui fond à 307-3100 (avec décomposition), après cristallisation dans le méthanol. On le met en suspension dans 750 ml de méthanol et on ajoute lente ment 400 ml de triéthylamine. On agite pendant 15 minutes, puis on refroidit la suspension violette obtenue, ce qui donne la base brute.On en recristallise 25 g dans un mélange de 300 ml de méthanol, 10 ml d'ammoniaque concentrée et 40 ml d'eau, en présence d'un peu de charbon. La 5,6,7,8-tétra hydro-3(2H)pyrido[4,3-c]pyridazinone fond à 223-2250 (avec décomposition). f) 3-chloro-5,6,7,8-tetrahydro-pyridof4,3-c]pyridazine : on la prépare comme décrit à l'exemple 4e), à partir de 30,3 g de 5,6,7,8-tétrahydro-3 (2H) pyrido [4,3-c] pyridazinone et de 250 ml d'oxychlorure de phosphore. Pour la réaction suivante, on transforme la base brute, instable, en son maléate. Pour cela, on fait bouillir 24,8 g de la base dans 150 ml de métha nol avec 17,5 g d'acide maléique. Après refroidissement de la solution, on obtient le maléate brut qu'on recristallise dans du méthanol en présence d'un peu de charbon. Le maléate de la 3-chloro-5,6,7,8-tétrahydro-pyrido [4,3-c] pyridazine fond à 162-164 (avec décomposition). g) A une suspension de 25,6 g de maléate de la 3-chloro-5,6,7, 8-tétrahydro-pyrido [4,3-c] pyridazine dans 250 ml de chlorure d'éthylène et 21,8 g de triéthylamine on ajoute goutte à goutte, en l'espace de 18 minutes et sous agitation à la température ambiante, un mélange de 12,6 g de chlorure de benzoyle et de 100 ml de chlorure d'éthylène. On continue d'agiter le mélange pendant 14 heures à la température am biante, on ajoute 200 ml d'eau, on sépare la phase organique et on l'évapore sous pression réduite jusqu'à obtention d'une huile. En ajoutant à cette huile un mélange d'éther et de di méthoxyéthane, on obtient la 6-benzoyl-3-chloro-5,6,7,8 tétrahydro-pyrido[4,3-c]pyridazine brute.Après recristalli sation dans de l'éthanol absolu, en présence d'un peu de charbon, elle fond à 125-1270 (avec décomposition). Exemple 9 3-hydrazino-5,6,7,8-tétrahydro-6(o-toluoyl)-pyrido [4,3-c] pyridazine On fait réagir comme décrit à l'exemple 4, 13,0 g de 3-chloro-5,6,7,8-tétrahydro-6-(o-tolulyl) pyrido [4,3-c] pyridazine avec 100 ml d'hydrate d'hydrazine pendant 2 heures et on procède ensuite de la même manière. On obtient ainsi le trifumarate de bis [3-hydrazino-5,6,7,8-tétrahydro-6-(o-toluoyl)-pyrido [4,3-c] pyridazine] fondant à 98 - 1000 (avec décomposition), après recristallisation dans de l'éthanol à 95 %. On prépare la 3-chloro-5,6,7,8-tétrahydro-6-(o-toluoyl) pyrido [4,3-c] pyridazine, utilisée comme produit de départ, en procédant comme décrit à l'exemple 8g), mais en utilisant 28,5 g de maléate de la 3-chloro-5,6,7,8-tétrahydro-pyrido [4,3-c] pyri- dazine et 16,9 g de chlorure de o-toluoyle ; la réaction dure 24 heures. Après recristallisation dans un mélange d'éthanol à 95 % et d'éther,le produit fond à 123-1260 (avec décomposition). Exemple 10 6-benzoYl-5,6,7,8-tétrahydro-3-(l-methvlhydrazino)-PvridOf43-cl pyridazine On agitè pendant 6 heures et demie,à une température du bain de 500, 13,7 g de 6-benzoyl-3-chloro-5,6,7,8-tétrahydro- pyrido [4,3-c] pyridazine dans 40 ml de méthylhydrazine. On dissout dans 200 ml de chloroforme l'huile obtenue après concentration du mélange réactionnel, on sèche la solution chloroformique sur sulfate de sodium et on la concentre. On fait bouillir l'huile ainsi obtenue pendant quelques instants au bain-marie avec 12,0 g d'acide gentisique dans 100 ml de méthanol. 9 évapore la solution aux 2/3 et on la refroidit sur de la glace : le digentisate du composé du titre précipite alors après recristallisation dans de l'éthanol absolu, il fond à 166-168 (avec décomposition). Exemple l1 6-(o-chlorobenzoyl)-3-hydrazino-5,6,7,8-tétrahydro-pyrido [4,3-c] pyridazine On agite pendant 20 heures à une température du bain de 800, en présence de- 25 ml d'isopropanol, 7,7 g de 3-chloro6-(o-chlorobenzoyl)-5,6,7,8-tétrahydro-pyrido [4,3-c] pyridazine et 30 ml d'hydrate d'hydrazine, puis on opère comme décrit à l'exemple 4. Après concentration de la phase chloroformique, on obtient une mousse jaune clair que l'on dissout dans 50 ml d'éthanol à 95 %, puis on fait bouillir pendant quelques instants au bain-marie avec 5,8 g d'acide fumarique.On obtient ainsi le trifumarate de bis[6-(o-chlorobenzoyl)-3-hydrazino-5,6,7,8- tétrahydro-pyridot4,3-c]pyridazine] fondant à 144-146 (avec décomposition) après cristallisation dans de l'éthanol absolu. On peut préparer la 3-chloro-6-(o-chlorobenzoyl)-5,6,7,8- tétrahydro-pyridof4,3-c]pyridazine, utilisée comme produit de départ, en procédant comme décrit à l'exemple 8g), à partir de 28,5 g de maléate de la 3-chloro-5,6,7,8-tétrahydro-pyrido[4,3-c] pyridazine et de 16,9 g de chlorure de o-chlorobenzoyle. Après recristallisation dans de l'éthanol à 95 %, elle fond à 97-990 (avec décomposition). Exemple 12 3-hydrazino-5,6,7,8-tétrahydro-6-(3-phénylpropionyl) pyrido [4,3-c] pyridaz ine On agite pendant 4 heures, à une température du bain, de 800, 8,5 g de 3-chloro-5,6,7,8-tétrahydro-6-(3-phénylpropionyl) pyrido [4,3-c] pyridazine et 80 ml d'hydrate d'hydrazine. Après refroidissement du mélange réactionnel sur de la glace, le composé du titre précipite. Après recristallisation dans de l'éthanol à 95 %, il fond à 162-165 (avec décomposition). On peut préparer la 3-chloro-5,6,7,8-tétrahydro-6-(3phényl-propionyl) pyrido [4,3-c] pyridazine, utilisée comme produit de départ, en procédant comme décrit à l'exemple 8g), à partir de 28,6 g de maléate de la 3-chloro-5,6,7,8-tétrahydro-pyrido [4,3-c]pyridazine et de 31,5 g de chlorure de 3-phénylpropionysle. Après recristallisation dans de l'éthanol à 95 %,elle fond à 134-1370. Exemple 13 6-(p-tert.-butylbenzoyl) -3-hydrazino-5,6,7,8-tétrahydro-pyrido [4,3-clpyridazine On agite pendant 4 heures à une température du bain de 1000, 12,0 g de 6-(p-tert. -butylbenzoyl) -3-chloro-5,6,7,8- tétrahydro-pyrido[4,3-c]pyridazine et 75 ml d'hydrate d'hydrazine. Après refroidissement du mélange réactionnel dans de la glace, la base brute cristallise; on la dissout à l'ébullition avec 7,2 g d'acide fumarique dans 50 ml de méthanol. On obtient ainsi le trifumarate de bis[6-(p-tert.-butylbenzoyl)-3-hydrazino 5,6,7,8-tétrahydro-pyrido [4,3-c] pyridazine] fondant à 115-118 (avec décomposition). On peut préparer la 6-(p-tert.-butylbenzoyl)-3-chloro5,6,7,8-tétrahydro-pyrido [4,3-c] pyridazine, utilisée comme produit de départ, en procédant comme décrit à l'exemple 8g), à partir de 34,2 g de maléate de la 3-chloro-5,6,7,8-tétrahydro- pyrido[4,3-c]pyridazine et de 25 g de chlorure de tert.-butylbenzoyle. Après recristallisation dans de 1'éthanol à 95 %, elle fond à 157-160 (avec décomposition). Exemple 14 6-(3,3-diphénylpropionyl)-3-hydrazino-5,6,7,8-tétrahydro-pyrido ]ridazine On agite pendant 12 heures, à une température du bain de 1000, 7,6 g de 3-chloro-6-(3,3 -diphénylpropionyl)-5,6,7,8- tétrahydro-pyrido[4,3-c]pyridazine dans 40 ml d'hydrate d'hydrazine et 40 ml de dioxanne. Après refroidissement du mélange réactionnel sur de la glace, le composé du titre précipite. Après recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'eau dans le rapport 6:1, il fond à 208-211 (avec décomposition). On peut préparer la 3-chloro-6-(3,3-diphénylpropionyl)5,6,7,8-tétrahydro-pyrido [4,3-c] pyridazine, utilisée comme produit de départ, en procédant comme décrit à l'exemple 8g), à partir de 14,3 g de maléate de 3-chloro-5,6,7,8-tétrahydro pyridof4,3-c]pyridazine et de.12,3 g de chlorure de X,-diphényl- propionyle; la réaction dure 24 heures. Le produit brut huileux cristallise après addition de 100 ml d'éthanol absolu. Après recristallisation dans le méthanol, il fond à 175-1780 (avec décomposition). Exemple 15 6-(3,4-dichlorohenzoyl)-3-hydrazino-5,6,7,8-tétrahydro-pyrido cridazine On agite pendant 24 heures, à une température du bain de 800, 10,2 g de 3-chloro-6-(3,4-dichlorobenzoyl)-5,6,7,8- tétrahydro-pyrido [4,3-c] pyridazine et 60 ml d'hydrate d'hydrazine. On ajoute ensuite 50 ml d'isopropanol et on chauffe le mélange pendant encore 2 heures. Après refroidissement dans un bain de méthanol et de glace, le composé du titre précipite à l'état brut. On le triture dans 50 ml d'une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de sodium, on sépare par filtration la substance insoluble et on la recristallise dans de l'éthanol à 95 %. Le composé du titre fond à 202-206 (avec décomposition). On peut préparer la 3-chloro-6-(3,4-dichlorobenzoyl) 5,6 ,7,8-tétrahydro-pyrido[4,3-c]pyridazine, utilisée comme produit de départ, en procédant comme décrit à l'exemple 8g), à partir du maléate de la 3-chloro-5,6,7,8-tétrahydro-pyrido [4,3-c] pyridazine et du chlorure de 3,4-dichlorobenzoyle. Après recristallisation dans le diméthylformamide, elle fond à 188-191 (avec décomposition). Exemple 16 6-(2,6-dichlorobenzoyl)-5,6,7,8-tétrahydro-pyrido [4,3-c] pyridazine On agite pendant 24 heures, à une température du bain de 100", 10,3 g de 3-chloro-6-(2,6-dichlorobenzoyl)-5,6,7, 8-tétrahydro-pyrido[4,3-c]pyridazine, 30 ml d'hydrate d'hydrazine et 40 ml de dioxanne, puis on opère comme décrit à ltexemple 13. On obtient ainsi le fumarate de bis[6-(2,6-dichlorobenzoyl)- 5,6,7,8-tétrahydro-pyrido[4,3-c]pyridazine] fondant à 209-2110 (avec décomposition) après cristallisation dans l'éthanol absolu. La 3-chloro-6-(2,6-dichlorobenzoyl)-5,6,7,8-tétrahydro- pyrido[4,3-c]pyridazine, utilisée comme produit de départ, peut être préparée en procédant comme décrit à l'exemple 8g), à partir du maléate de la 3-chloro-5,6,7,8-tétrahydro-pyrido [4,3-c]pyridazine et du chlorure de 2,6-dichlorobenzoyle. On reprend le produit brut huileux par de ltéthanol absolu; il cristallise alors. Après recristallisation dans l'acétonitrile, il fond à 181-1840 (avec décomposition). Exemple 17 6-(2,3-dimLéthylbenzoyl)-3-hydrazino-5,6,7,B-tétrahydro-pyrido t4,3-c]pyridazine On chauffe, au bain d'huile à 800, 10,3 g de 3-chloro6-(2,3-diméthylbenzoyl)-5,6,7,8-tétrahydro-pyrido [4,3-c] pyridazine et 50 ml d'hydrate d'hydrazine dans 80 ml de dioxanne. On laisse réagir le mélange réactionnel pendant 60 heures,puis on le concentre sous pression réduite. On répartit le résidu huileux entre 250 ml de chloroforme et 150 ml d'eau et, après concentration de la phase chloroformique, on fait réagir la base brute huileuse obtenue avec de l'acide gentisique,comme décrit à l'exemple 10. Après recristallisation dans un mélange de 150 ml de méthanol et de 100 ml d'eau, le gentisate du composé du titre fond à 176-1790 (avec décomposition). On peut préparer la 3-chloro-6-(2,3-diméthyl-benzoyl)5,6,7,8-tétrahydro-pyrido [4,3-c] pyridazine, utilisée comme produit de départ, en procédant comme décrit à l'exemple 8g), à partir du maléate de la 3-chloro-5,6,7,8-tétrahydro-pyvido [4,3-c] pyridazine et du chlorure de 3-diméthylbenzoyle, la réaction dure 64 heures. Après recristal (isation dans de l'éthanol absolu, le produit fond à 189-192 (avec décomposition). Exemple 18 3-hydrazino-5,6,7,8-tétrahydro-6-(3,4,5-triméthoxy-benzoyl) pyrido [4,3-c] pyridazine On agite pendant 4 hres et demie, à une température du bain de 1000, 12,8 g de 3-chloro-5,6,7,8-tétrahydro-6-(3,4,5- triméthoxybenzoyl)-pyrido [4,3-c]pyridazine et 40 ml d'hydrate d'hydrazine dans 40 ml de dioxanne. On obtient ainsi le composé du titre; il fond à 194-197 avec décomposition) après cristallisation dans un mélange d'éthanol absolu et de méthanol dans le rapport 2:1. On peut préparer la 3-chloro-5,6,7,8-tétrahydro-6-(3,4, 5-triméthoxy-benzoyl) pyrido [4,3-c] pyridazine, utilisée comme produit de départ, en procédant comme décrit à l'exemple 8g), à partir du maléate de la 3-chloro-5,6,7,8-tétrahydro-pyrido [4,3-c]pyridazine et du chlorure de 3,4,5-triméthoxybenzoyle. Après recristallisation dans de l'éthanol absolu, elle fond à 165-168 (avec décomposition', Exemple 19 3-hydrazino-5,6,7,8-tétrahydro-6-(4-phénylbutyryl) cyrido [4,3-c] pyridazine On agite pendant 53 heures, à une température du bain de 500, 11,8 g de 3-chloro-5,6,7,8-tétrahydro-6-(4-phénylbutyryl) pyrido [4,3-c] pyridazine, 60 wl d'hydrate d'hydrazine et 50 ml de dioxanne. On traite ensuite le mélange comme décrit à l'exemple 10. On obtient ainsi le gentisate du composé du titre; il fond à 203-205 (avec décomposition), après recristallisation dans un mélange de méthanol et d'eau dans le rapport 2:1. On peut préparer la 3-chloro-5,6,7,8-tétrahydro-6-(4- phénylbutyryl] -pyrido [4,3-c] pyridazin utilisée comme produit de départ, en procédant .,om.me décrit à l'exemple 8g), à partir du maléate de la 3-chloro-5,6,7,8-tétrahydro- pyrido [4,3,-c] pyridazine et du chlorure de phenylbutyryle. Elle fond à 92-94 (avec décomposition). Exemple 20 3-hydrazino-5,6,7,8-tétrahydro-6-(p-toluoyl)-pyrido [4,3-c] pyridazine On agite pendant 2 heures, à une température du bain de 100 , 12,0 g de 3-chloro-5,6,7,8'tétrahydro-6-(p-toluoyl pyrido[4,3-c]pyridazine et 50 ml d'hydrate d'hydrazine. On obtient ainsi le composé du titre fondant à 207-2100 (avec décomposition), après cristallisation dans de I'éthanol à 95%. On peut préparer la 3-chloro-5,6,7,8-tétrahydrc-6- (p-toluoyl)-pyrido [4,3-c]pyridazine, utilisée comme produit de départ, en procédant comme décrit à l'exemple 8g), à partir du maléate de la 3-chloto-5,6,7,8-tétrahydro-pyrido [4,3-c] pyri- dazine et du chlorure de p-toluoyle ; on opère pendant 24 heures à la température ambiante. Après recristallisation dans de l'étha- nol absolu, elle fond à 152-1530 (avec décomposition). Exemple 21 6-(m-chlorobenzoyl)-3-hydrazino-5,6,7,8-tétrahydro-cyrido [4,3-c] pyridazine On agite pendant 4 heures, à une température du bain de 1000, 10,8 g de 3-chloro-6-(m-chlorobenzoyl)-5,6,7,8-tétrahydro- pyrido[4,3-c]pyridazine, 50 ml d'hydrate d'hydrazine et 25 ml d'isopropanol; on traite le mélange réactionnel comme décrit à l'exemple 17, ce qui donne la base brute qu'on transforme en fumarate comme décrit à l'exemple 4. Après recristallisation dans de l'éthanol absolu, le fumarate du composé du titre fond à 178-1800 (avec décomposition). On peut préparer la 6-(m-chlorobenzoyl)-3-chloro-5,6,7, 8-tétrahydro-pyrido [4, 3-c]pyridazine, utilisée comme produit de départ, en procédant comme décrit à l'exemple 8g), à partir du maléate de la 3-chloro-5,6,7,8-tétrahydro-pyrido [4,3-c] pyri- dazine et du chlorure de m-chlorobenzoyle. Après recristallisation dans du méthanol, elle fond à 194-1970(avec décomposition). Exemple 22 6-(p-bromobenzoyl)-3-hydrazino-5,6,7,8-tétrahydro-pyrido [4,3-c] pyridazine On agite pendant 2 heures, à une température du bain de 100 , 10,2 g de 6- (p-bromobenzoyl)-3-chloro-5,6,7,8-tétrahydro- pyrido[4,3-c]pyridazine et 55 ml d'hydrate d'hydrazine. On obtient ainsi le composé du titre; il fond à l92l950 (avec décomposition), après cristallisation dans un mélange d'éthanol absolu et de méthanol dans le rapport 3:1. On peut préparer la 6-(p-bromobenzoyl)-3-chloro-5,6, 7,8-tétrahydro-pyrido[4,3-c]pyridazine, utilisée comme produit de départ, en procédant comme décrit à l'exemple 8g), à partir du maléate de la 3-chloro-5,6,7,8-tétrahydro-pyrido [4,3-c] pyri- dazine et du chlorure de p-bromobenzoyle. Après recristallisation dans de 1'éthanol absolu, elle fond à 164-1670 (avec décomposition). Exemple 23 3-hydrazino-5,6,7,8-tétrahydro-6-(p-méthoxybenzoyl)-pyrido [4,3-c] pyridazine On agite pendant une heure, à une température du bain de 1000, 10,5 g de 3-chloro-5,6,7,8-tétrahydro-6-(p-méthoxy- benzoyl)pyrido[4,3-c]pyridazine et 100 ml d'hydrate d'hydrazine. On obtient ainsi le composé du titre; il fond à 169-1720 (avec décomposition), après cristallisation dans de l'éthanol à 95 %. On peut préparer la 3-chloro-5,6,7,8-tétrahydro-6-(p méthoxy-benzoyl)pyrido[4,3-clpyridazine, utilisée comme produit de départ, en procédant comme décrit à l'exemple 8g), à partir du maléate de la 3-chloro-5,6,7,8-tétrahydro-pyrido [4,3-c] pyri- dazine et du chlorure de p-méthoxybenzoyle. Après recristallisation dans de l'éthanol à 95 %, elle fond à 163-1640. Exemple 24 6-(o-fluorobenzoyl)-3-hydrazino-5,6,7,8-tétrahydro-pyrido [4,3-c] pyridazine On agite pendant 3 heures et demie, à une température du bain de 1000, 11,6 g 3-chloro-6-(o-fluorobenzoyl)-5,6,7,8tétrahydro-pyrido[4,3-c]pyridazine et 80 ml d'hydrate d'hydrazine. On obtient ainsi le composé du titre; il fond à 210-2130 (avec décomposition), après cristallisation dans un mélange à parts égales d'éthanol à 95 % et de méthanol. On peut préparer la 3-chloro-6-(o-fluorobenzoyl)-5.6,7, 8-tétrahydro-pyrido[4,3-c]pyridazine, utilisée corme produit de départ, en procédant comme décrit à l'exemple 8g), à partir du maléate de la 3-chloro-5,6,7,8-tétrahydro-pyrido [4,3-c] pyrida- zine et du chlorure de o-fluorobenzoyle. Après recristallisation dans de l'éthanol à 95 %, elle fond à 144-1460 (avec décompo sition > . Exemple 25 3-hydrazino-5,6,7,8-tétrahydro-6-(o-méthylphénacétyl)-pyrido [4, 3-c pyridazine On agite pendant 30 minutes, à une température du bain de 1000, 10,0 g de 3-chloro-5,6,7,8-tétrahydro-6-(o méthylphénacétyl)pyrido[4,3-c]pyridazine et 35 ml d'hydrate d'hydrazine. On obtient ainsi le composé du titre; il fond à 155-1570 (avec décomposition), après cristallisation dans du méthanol absolu. On peut préparer la 3-chloro-5,6,7,8-tétrahydro-6 (o-méthyl-phénacétyl) pyrido [4,3-c] pyridazine, utilisée comme produit de départ, en procédant comme décrit à l'exemple 8 q),à partir du maléate de la 3-chloro-5,6,7,8-tétrahydro-pyrido[4,3-cJ pyridazine et du chlorure de o-méthylphénacétyle. Après recristallisation dans de l'éthanol à 95 %, elle fond à 125-1270 (avec décomposition). Exemple 26 6-(p-éthoxybenzoyl)-3-hydrazino-5,6,7,8-tétrahydro-pyrido [4,3-c] pyridazine On agite pendant une heure et 40 minutes, à une température du bain de 100 , 11,1 g de 6-(p-éthoxybenzoyl)-3-chloro5,6,7,8-tétrahydro-pyrido [4,3-c] pyridazine et 60 ml d'hydrate d'hydrazine. On obtient ainsi le composé du titre; il fond à 171-173 (avec décomposition), après cristallisation dans de l'éthanol absolu. On peut préparer la 6-(p-éthoxybenzoyl)-3-chloro-5,6,7, 8-tétrahydro-pyrido[4,3-c]pyridazine, utilisée comme produit de départ, en procédant comme décrit à l'exemple 8g), à partir du maléate de la 3-chloro-5,6,7,8-tétrahydro-pyrido [4,3-c] pyridazine et du chlorure de p-éthoxybenzoyle. Après recristallisation dans de l'éthanol à @@@@, elle fond à 146-149 (avec décomposition) . Exemple 27 3-hydrazino-5,6,7,8-tétrahydro-6-(2-naphtoyl) pyrido [4,3-c] pyridazine On agite pendant 2 heurss, à une température du bain de 100 , 8 g de 3-chloro-5,6,7,8-tétrahydro-6-(2-naphtoyl) pyrido [4,3-c]pyridazine et 6C ml d'hydrate d'hydrazine. Au bout d'une heure et demie environ, il se forme un précipité. Après avoir refroidi le mélange réactionnel sur de la glace, on sépare le précipité par filtration et on le recristallise dans 200 ml de méthanol. Le composé du titre ainsi obtenu fond à 204-207 (avec décomposition). On prépare la 3-chloro-6-(2-naphtoyl)-5,6,7,8-tétrahydro- pyrido [4,3-c] pyridazine, utilisée comme produit de départ, en procédant comme décrit à l'exemple 8g), à partir du maléate de la 3-chloro-5,6,7,8-tétrahydro-pyrido [4,3-c] pyridazine et du chlorure de 2-naphtoyle; on opère pendant 22 heures à la température ambiante, Après recristallisation dans de l'éthanol à 95 %, elle fond à 167-170 (avec décomposition). Exemple 28 3-hydrazino-5,6,7,8-tétrahydre 6-pivaloyl-pyrido [4,3-c] pyri daz ine A une température du bain de 1100, on chauffe à l'ébul- lition au reflux pendant une heure et demie, sous agitation, 11,4 g de 3-chloro-5,6,7,8-tétrahydro-6-pivaloyl-pyrido [4,3-c] pyridazine et 100 ml d'hydrate d'hydrazine. On reprend le composé du titre obtenu à l'état biut par 100 ml de chloroforme, on sèche la solution chloroformique sur sulfate de sodium et on la concentre, ce qui donne 7e composé du titre; après recristallisation dans 20 mi d'éthanol absolu, il fond à 158-160 (avec décomposition). On prépare 7 3-chloro-5,6,7,8-tétrahydro-6-pivaloyl- pyrido [4,3-c] pyridazine, utilisée comme produit de départ, en procédant comme décrit à l'exemple 8g), à partir du maléate de la 3-chloro-5,6,7,8-tétrahydro-pyrido [4,3-c] pyridazine et-du chlorure de pivaloyle; on opère pendant 24 heures à la température ambiante. Après recristallisation dans de l'éthanol, elle fond à 140-1420 (avec décomposition). Exemple 29 3-hydrazino-5,6,7,8-tétrahydro-6-myristoyl-pyrido [4,3-c] pyridazine On chauffe au reflux pendant 26 heures, à une température du bain de 800 et sous agitation, 11,0 g de 3-chloro5,6,7,8-tétrahydro-6-myristoyl-pyrido [4,3-c] pyridazine, 110 ml d'hydrate d'hydrazine et 10 ml de tétrahydrofuranne, puis on traite le mélange réactionnel comme décrit à l'exemple 28. La base brute cristalline ainsi obtenue contient un produit secondaire que l'on peut séparer en préparant le chlorhydrate. Pour cela, on dissout la base brute dans 100 ml d'acide chlorhydrique éthanolique. Au bout de quelque temps, le chlorhydrate du composé du titre cristallise. Après recristallisation dans de l'éthanol, il fond à 210-2-130 (avec décomposition). On prépare la 3-chloro-5,6,7,8-tétrahydro-6-myristoyl- pyrido[4,3-c]pyridazine, utilisée comme produit de départ, en procédant comme décrit à l'exemple 8g),à partir du maléate de la 3-chloro-5 ,6 ,7, 8-tétrahydro-pyrido [4 ,3-c]pyridazine et du chlo ruredemyristoyle. Après recristallisation dans méthanol, elle fond à 86-870. Exemple 30 6-butyryl-3-hydrazino-5,6,7,8-tétrahydro-pyrido [4,3-c] pyridazine On agite pendant 45 minutes, à une température du bain de 1000, 8,4 g de 6-butyryl-3-chloro-5 ,6,7, 8-tétrahydro-pyrido [4,3-c]pyridazine et 30 ml d'hydrate d'hydrazine et on traite ensuite le mélange réactionnel comme décrit à l'exemple 4. On obtient ainsi le trifumarate de bis[6-butyryl-3-hydrazino-5,6,7, 8-tétrahydro-pyrido [4,3-c] pyridazine] fondant à 177-1790 (avec décomposition), après recristallisation dans un mélange d'éthanol à 95 % et de méthanol dans le rapport 5:2. On prépare la 6-butyryl-3-chloro-5,6,7,8-tétrahydro- pyrido[4,3-c] pyridazine, utilisée comme produit de départ, en procédant comme décrit à l'exemple 8g), à partir du maléate de la 3-chloro-5,6,7,8-tétrahydro-pyrido [4,3-c] pyridazine et du chlorure-de butyryle; la réaction dure 27 heures. Après recristallisation dans de l'acétonitrile, le produit fond à 130-1330. Exemple 31 3-hydrazino-6-octanoyl-5,6,7,8-tétrahydro-pyrido [4,3-c] pyridazine On dissout 11,5 g de 3-chloro-6-octanoyl-5,6,7,8 tétrahydro-pyrido[4,3-c]pyridazine dans 50 ml de dioxanne, on ajoute 30 ml d'hydrate d'hydrazine et on agite le mélange réactionnel pendant 16 heures, à une température du bain de 100 , puis on le traite comme décrit à l'exemple 17. Le gentisate du composé du titre ainsi obtenu fond à 164-1660(avec décomposition), après recristallisation dans du méthanol. Exemple 32 3-hydrazino-5,6,7,8-tétrahydro-6-(2-n-propyl-valéryl)pyrido [4,3-c]pyridazine On agite pendant 20 heures, à une température du bain de 1000, 11,8 g de 3-chloro-5,6,7,8-tétrahydro-6-(2-n-propylvaléryl) pyrido[4,3-c]pyridazine et 40 ml d'hydrate d'hydrazine. On dissout dans du méthanol la base brute obtenue qui fond à 123-1260 (avec décomposition) et on ajoute de l'acide fumarique jusqu'à ce que la solution ait un pH de 4, puis on fait bouillir le mélange réactionnel pendant quelques instants. Après refroidissement sur de la glace, le trifumarate de bis[3-hydrazino-5,6, 7,8-tétrahydro-6-(2-n-propyl-valéryl) pyrido [4,3-c] pyridazinel cristallise; il fond à 96-1000 (avec décomposition). On prépare la 3-chloro-5,6,7,8-tétrahydro-6-(2-n-propyl- valéryl)-pyrido[4,3-c]pyridazine, utilisée comme produit de départ, en procédant comme décrit à l'exemple 8g), à partir du maléate de la 3-chloro-5,6,7,8-tétrahydro-pyrido [4,3-c] pyridazine et du chlorure de 2-n-propylvaléryle. Après concentration de la phase organique,on extrait le résidu solide obtenu dans un soxhlet et on recristallise le produit brut dans du cyclohexane; il fond à 94-95 . Exemple 33 3-hydrazino-6-hexahydrobenzoyl -5,6,7,8-tétrahydro-pyrido [4,3-c] pyridazine On agite pendant 2 heures, d une température du bain de 1000, 8,6 g de 3-chloro-6-hexahydrobenzoyl -5,6,7,8-tétra hydro-pyridof4,3-c]pyridazine et 60 ml d'hydrate d'hydrazine. Après refroidissement de la solution, on obtient la base brute cristalline. On la recristallise dans de l'acétonitrile en présence de charbon,puis on la dissout à chaud dans 80 ml d'éthanol absolu avec 4 g d'acide gentisique et on refroidit la solution: le gentisate du composé du titre cristallise. Il fond à 188-190 (avec décomposition > . On peut préparer la 3-chloro-6-hexahydrobenzoyl-5,6,7,8- tétrahydro-pyrido[4,3-c]pyridazine, utilisée comme produit de départ, en procédant comme décrit à l'exemple 8g), à partir du maléate de la 3-chloro-5,6,7,8-tétrahydro-pyrido[4,3-c] pyridazine et du chlorure de l'acide cyclohexane-carboxylique. Après recristallisation dans de 1'éthanol absolu, elle fond à 144-1460 (avec décomposition). Exemple 34 6-(1-adamantylcarbonyl)-3-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido [4,3-c]pyridazine On agite pendant 5 heures, à une température du bain de 1000, 8,1 g de 6-(l-adamantylcarbonyl)-3-chloro-5,6,7,8 tetrahydro-pyrido[4,3-c]pyridazine et 75 ml d'hydrate d'hydrazine dans 150 ml de dioxanne. On transforme la base brute ainsi obtenue en fumarate, en y ajoutant 2,8 g d'acide fumarique dans un solvant composé de 50 ml d'éthanol absolu et de 25 ml de méthanol. Le trifumarate de bis[6-(l-adamantylcarbonyl)-3-hydrazino-5,6,7,8-tétrahydro-pyrido [4,3-c] pyridazine] ainsi obtenu fond à 140-1420 (avec décomposition). On peut préparer la 6-(l-adarantylcarbcnyl)-3-chloro- 5,6,7,8-tétrahydro-pyrido [4,3-c] pyridazine, utilisée corme produit de départ, en procédant comme décrit à l'exemple 8g), à partir du maléate de la 3-chloro-5,6,7,8-tétrahydro-pyrido [4,3-c] pyridazine et du chlorure de l'acide i-adamantanecarboxylique. Après recristallisation dans de diméthylformanide, eile @or à 260-261 (avec décomposition. Exemple 35 6-cyclobutanecarbonyl-3-hydrazino-5,6,7,8-tétrahydro-pyrido [4,3-c]pyridazine On agite pendant une peure, à une température du bain de 1000, 13,4 g de 3-chloro-6-cyclcoutanecarbonyl-5,6,7,8-tétrahy- dro-pyrido [4,3-c] pyridazine et r ml d'hydrate d'hydrazine. Après concentration du mélange. sous pression réduite, cn répartit l'huile obtenue entre d l'eau et un mélange de chloroforme et d'éthanol dans le rapport 912, puis on traite la phase organique comme décrit à l'exemple 10. Cn obtient ainsi le gentisate du composé du titre; il fond à 196-198 (avec décomposition), après recristallisation dans un mélange à parts égales d'éthanol à 95 % et de méthanol. On peut préparer la 3-chloro-6-cyclobutanecarbonyl-5,6,7, 8-tétrahydro-pyrido [4,3-c] pyridazine, utilisée comme produit de départ, en procédant comme décrit à l'exemple 8g), à partir du maléate de la 3-chloro-5,6,7,8-tétrahydro-pyrido [4,3-c] pyri- dazine et du chlorure de l'acide cyclobutanecarboxylique. Après cristallisation dans de l'é 'éthanol absolu, elle fond à 104106 (avec décomposition). Exemple 35 Ester éthylique de l'acide 3-hydrazino-5,6,7,8-tétrahydro-pyrido [4,3-c] pyridazine-6-carboxylique On chauffe pendant une heure au reflux, à une température du bain de 1100 et sous agitation, 113 g d'ester éthylique de l'acide 3-chloro-5,6,7,8-tëtrahydro-pyrido [4,3-c] pyridazine6-carboxylique et 470 ml d'hydrate d'hydrazine. Le composé du titre ainsi obtenu fond à 145-147 (avec décomposition), après cristallisation dans de l'éthanol absolu. On peut préparer l'ester éthylique de l'acide 3-chloro5,6,7,8-tétrahydro-pyrido [4,3-c] pyridazine-6-carboxylique, utilisé comme produit rie départ en procédant comme décrit à l'exemple 4e), à partir de 300 g e 6-éthoxycarbonyl-5,6,7,8tétrahydro-3(2H)-pyrido [4,3-c] pyridazinone et de 850 ml d'oxychlorure de phosphore. On recristallise le produit brut dans 700 ml d'éthanol absolu. I1 fond à 102-1050 (avec décomposition). Exemple 37 Ester éthylique de l'acide 5,6,7,8-tétrahydro-3-(1-méthyl- hydrazino)-pyrido [4,3-c] pyridazine-6-carboxylique On chauffe pendant une heure au reflux, à une température du bain de 1100 et sous agitation,72,6 > g d'ester éthylique de l'acide 3-chloro-5,6,7,8-tétrahydro-pyrido [4,3-c] pyri- dazine-6-carboxylique dans 300 ml de méthylhydrazine et on traite le mélange réactionnel comme décrit à l'exemple 17. On obtient ainsi la base libre du composé du titre ; elle fond à 121-1330 (avec décomposition), après cristallisation dans du dimétE.oxyéthane. Exemple 38 Ester méthylique de l'acide 3-hydrazino-5,6~7,8-tétrahydro- pyrido[4,3-c)pyridazine-6-carboxylique On chauffe au bain-marie pendant une heure 16,5 g d'ester méthylique de l'acide 3-chloro-5,6,7,8-tétrahydro pyrido[4,3-c]pyridazine-6-carboxylique et 70 ml d'hydrate dthy- drazine. Le composé du titre ainsi obtenu fond à 178-180 (avec décomposition), après cristallisation dans de l'acétonitriie. L'ester méthylique de l'acide 3-chloro-5,6,7,8-tétra hydro-pyrido[4,3-c]pyridazine-6-carboxylique, utilisé comme produit de départ, peut être préparé comme suit a) A un mélange chauffé à 700 de 378 g de chloroformiate de méthyle et de 2 litres de benzène, on ajoute goutte à goutte, en l'espace de 100 minutes et sous atmosphère d'azote, un mélange de 226,2 g de l-méthylpipéridone et de 1 litre de benzène. Tout en agitant, on fait ensuite bouillir le mélange réactionnel au reflux pendant 4 heures et demie. Après avoir refroidi le mélange sur de la glace, on essore le produit cristallin qui a précipité et on évapore le filtrat sous pression réduite. On distille l'huile qui reste sous le vide de la trompe.A 128-137 sous 13 mm Hg , on obtient comme fraction principale la l-méthoxycarbonyl-4-pipéridone. b) Ester méthylique de l'acide 1,2,3,6-tétrahydro-4-(1-pyrrolidi nyl)-pyridine-l-carboxylique : on l'obtient en procédant comme décrit à l'exemple 4a), à partir de 420 g de l-méthoxy carbonyl-4-pipéridone et de 285 g de pyrrolidine. On purifie le produit brut par distillation sous pression réduite. Point d'ébullition sous 0,01 mm Hg = 200 . c) Ester méthylique de l'acide l-méthoxycarbonyl-4-pipéridone-3 acétique : on l'obtient en procédant comme décrit à l'exemple 4b), à partir de 420,4 g d'ester méthylique de l'acide 1,2,3, 6-tétrahydro-4-pyrrolidinyl-pyridine-l-carboxylique et de 306 g de bromacétate de méthyle ; la réaction dure 18 heures. On purifie le produit brut par distillation sous pression réduite. Point d'ébullition sous 0,2 mm Hg = 220-2400. d) Ester méthylique de l'acide 2,3,4,4a,5,6,7,8-octahydro-3- oxo-pyrido [4 ,3-c]pyridazine-6-carboxylique : on l'obtient en procédant comme décrit à l'exemple 4c), à partir de 45,8 g d'ester méthylique de l'acide l-méthoxycarbonyl-4-pipéridone 3-acétique et de 10 g d'hydrate d'hydrazine dans 400 ml de méthanol anhydre et 20 ml d'acide acétique glacial. Après cristallisation dans du benzène, il fond à 163-1650 (avec décomposition). e) 6-méthOxyCarbonyl-5,6,7,8-tétrahydro-3(2H)-pyrido[4t3-c] pyridazinone : on l'obtient en procédant comme décrit à l'exemple 4d), à partir de 27,9 g d'ester méthylique de l'acide 2,3,4,4a,5,6,7,8-octahydro-3-oxo-pyrido[4,3-c]pyri- dazine-6-carboxylique et de 21,1 g de brome ; la réaction dure 3 heures. Après refroidissement du mélange réactionnel, on ajoute 100 ml d'un mélange d'eau et de glace et on ajuste le pH à 3-4 par addition de 38 ml d'une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de sodium. On sépare la phase organique et on la concentre sous pression réduite, ce qui donne le produit brut à l'état semi-cristallin. Après recristallisation dans du méthanol, il fond à 192-1950 (avec décomposition). f) Ester méthylique de l'acide 3-chloro-5,6,7,8-tétrahydro-pyrido [4,3-c]pyridazine-6-carboxylique : on l'obtient en procédant comme décrit à l'exemple 4e),à partir de 4,7 g de 6-méthoxy carbonyl-5,6,7,8-tétrahydro-3(2H)-pyrido [4,3-c] pyridazinone et de 20 ml d'oxychlorure de phosphore; on le purifie par extraction avec de la ligroine. I1 fond à 92-940 (avec décompo sition). Exemple 39 Ester benzylique de l'acide 3-hydrazino-5,6,7,8-tétrahydro-pyri do[4,3-cZpyridazine-6-carboxylique On agite pendant 7 heures et demie, à une température du bain de 700, 19,2 g d'ester benzylique de acide 3-chloro5,6,7,8-tétrahydro-pyrido [4,3-c] pyridazine-6-carboxylique à l'état d'huile brute et 100 ml d'hydrate d'hydrazine, puis on traite le mélange réactionnel comme décrit à l'exemple 17, ce qui donne la base libre du composé du titre à l'état brut; après recristallisation dans de l'acétonitrile, il fond à 135-1370 (avec décomposition). On peut préparer l'ester benzylique de l'acide 3-chloro 5,6,7, 8-tétrahydro-pyrido [4, 3-c]pyridazîne-6-carboxylique, utilisé comme produit de départ, en procédant comme décrit à l'exemple 8g), à partir du maléate de la 3-chloro-5,6,7,8- tétrahydro-pyrido[4,3-c]pyridazine et du chloroformiate de benzoyle. On utilise directement le produit brut huileux pour la réaction suivante. Exemple 40 Ester allylique de l'acide 3-hydrazino-5,6,7,8-tétrahydro- pyrido [4,3-c] pyridazine-6-carboxylique On chauffe pendant 4 heures, à une température du bain de 1000 et sous agitation, 23,4 g d'ester allylique de l'acide 3-chloro-5,6,7,8-tétrahydro-pyrido [4,3-c] pyridazine-é-carboxylique à l'état d'huile brute, 150 ml d'hydrate d'hydrazine et 50 ml de dioxanne. On reprend par du chloroforme l'huile jaune obtenue après concentration du mélange et on sépare l'hydrate d'hydrazine qui a précipité. On dissout à chaud 20,6 g de la base brute, obtenue après concentration de la phase chloroformique, dans 150 ml d'éthanol absolu avec 15,4 g d'acide gentisique.Après refroidissement de la solution, le gentisate du composé du titre cristallise à l'état brut. I1 fond à 171-1730 (avec décomposition),'après recristallisation dans du méthanol. On peut préparer l'ester allylique de l'acide @-chloro- 5,6,7,8-tétrahydro-pyrido [4,3..5] pyridazine-6-carbozylique, @tili- sé comme produit de départ, eu procédant comme décrit à l'exemple 8g), à partir du maléate de a 3-chloro-5,6,7,8-tétrahydre-pyri- do[4,3-c] pyridazine et du chleroformiate d'allyle, On utilise directement le produit brut huileux pour la réaction suivante, sans le purifier. Exemple 41 Ester éthylique de l'acide 3-hydrazino-5,6,7,8-tétrahydro-pyri- do [4,3-c] pyridazine-6-carboxylique On chauffe en autoclave pendant 16 heures, à une température du bain de 150 , un mélange de 1,7 g d'ester éthylique de l'acide 3-benzylthio-5 ,6 ,7 ,b-tétrahydro-pyrido [4 ,3-c]pyrida- zine-6-carboxylique, de 1,3 g d'hydrate d'hydrazine et de 10 ml d'éthanol à 95 %. Après concentration de la solution sous pression réduite, on obtient une huile brute que l'on répartit entre 70 ml de chloroforme et 25 ml d'une solution aqueuse à 10 t d'hydroxyde de sodium. On concentre la phase organique et on chromatographie l'huile ainsi obtenue sur 40 g de gel de silice. On élue le composé du titre avec un mélange de chloroforme et de méthanol dans le rapport 95:5.Il fond à 145-147 (avec décomposition). L'ester éthylique de l'acide 3-benzylthio-5,6,7,8tétrahydro-pyrido [4,3-c] pyridazine-6-carboxylique, utilisé comme produit de départ,peut être préparé comme suit a) On chauffe au reflux pendant 2 heures, au bain d'huile à 1100 et sous agitation, une solution de 12,1 g d'ester éthylique de l'acide 3-chloro-5,6,7,8-trahydro-pyrido[4,3-c pyrida zine-6-carboxylique et de 4,2 g de thio-urée dans 200 ml d'éthanol absolu.On évapore entièrement sous pression réduite la solution foncée ainsi obtenue, ce qui donne l'ester éthylique de l'acide 5,6,7,8-tétrahydro-3-mercapto-pyrido [4,3-c] pyridazine-6-carboxylique brut à l'état semi-cristallin que l'on recristallise ans 200 ml d'éthanol à 95 t. Il fond à 181-183 (avec décomposition), après recristallisation dans de l'éthanol à 95 %. b) A une suspension chauffée à SOC de 18,5 g d'ester éthylique de l'acide 5,6,7,8-tétrahydro-3-mercapto-pyrido [4,3-c] pyridazine-6-carboxylique et de 12,8 g de carbonate de po tassium dans 200 ml de diméthylformamide, on ajoute goutte à goutte, en 2 heures, un mélange de 13,2 g de bromure de ben zyle et de 75 ml de diméthylformamide. On agite ensuite pendant 20 heures à la même température, puis on évapore complètement sous pression réduite. On répartit le résidu entre 200 ml de chloroforme et 50 ml d'eau, on sépare la phase organique et on la concentre sous pression réduite, ce qui donne une huile foncée. On la chromatographie sur une colonne d'alumine et on élue avec un mélange de benzène et d'éther de pétrole dans è rapport 2:1.Après évaporation de 1'éluat, on obtient l'ester éthylique de l'acide 3-benzyl thio-5,6,7,8-tétrahydro-pyrido [4,3-c] pyridazine-6-carboxylique brut sous forme d'une huile qu'on fait cristalliser dans 75 ml d'éther, après addition de 25 ml d'éther de petrole. I1 fond à 67-68 (avec décomposition). Exemple 42 Ester éthylique de l'acide 3-hydrazino-5,6,7,8-tétrahdro- pyrido [4,3-c] pyridazine-6-carboxylique On fait réagir, comme décrit à l'exemple 41, 3,8 g d'ester éthylique de l'acide 3-éthylthio-5,6,7,8-tétrahydro- pyrido [4,3-c] pyridazine-6-carboxylique avec 3,6 g d'hydrate d'hydrazine. On laisse cristalliser le produit brut huileux dans un mélange d'éthanol et d'éther. Après recristallisation dans de I'éthanol à 95 %, le composé du titre fond à 144-146 (avec décomposition). On peut préparer l'ester éthylique de l'acide 3-éthylthio-5,6,7,8-tétrahydro-pyrido [4,3-c] pyridazine-6-carboxylique, utilisé comme produit de départ, en procédant comme décrit à l'exemple 41b), à partir de l'ester éthylique de l'acide 3mercapto-5,6,7,8-tétrahydro-pyrido [4,3-c] pyridazine-6-carboxylique et de bromure d'éthyle. Après cristallisation dans de la ligroine, il fond à 54-56 . Exemple 43 Ester éthylique de l'acide 5,6,7,8-tétrahydro-3-(1-méthyl- hydrazino)-pyrido[4,3-cpyridazine-6-carboxylique On agite pendant une heure, à une température du bain de 1000, 4,8 g de l'ester éthylique de l'acide 3-mercapto-5,6,7, 8-tétrahydro-pyrido[4,3-c3pyridazine-carboxylique et 20 ml de méthylhydrazine. Le composé du titre ainsi obtenu fond à 121-123 (avec décomposition), après cristallisation dans du diméthoxyéthane. Exemple 44 6-benzoyî-3-hydrazino-5 , 6 , 7, 8-tétrahydro-pyrido [4, 3-cJ pyridazine On agite pendant 15 minutes, à une température du bain de 1100, une solution de 2,7 g de 6-benzoyl-3-mercapto-5,6,7,8- tétrahydro-pyrido[4,3-c]pyridazine dans 30 ml d'hydrate d'hydrazine. Au bout de 5 minutes, il se forme un précipité beige. Lorsque le dégagement gazeux est terminé, on refroidit le mélange réactionnel dans de la glace et on filtre le composé du titre qui a précipité. Après recristallisation dans de 1'éthanol absolu, il fond à 220-2230 (avec décomposition). On peut préparer la 6-benzoyl-3-mercapto-S,6-,7,8-tétra- hydro-pyrido[4,3-c]pyridazine, utilisée comme produit de départ, en procédant comme décrit à l'exemple 41a), à partir de 27,4 g de 6-benzoyl-3-chloro-5,6,7,8-tétrahydro-pyrido [4,3-c] pyridazine et de 8,4 g de thio-urée. Après refroidissement du mélange dans de la glace, le composé précipite. I1 fond à 225-2280 (avec décomposition), après recristallisation dans de l'acide acétique glacial. Exemple 45 6-benzoyl-3-hydrazino-5,6,7,8-tétrahydro-pyrido [4,3-c] pyridazine On chauffe en autoclave pendant 14 heures, à une température du bain de 1500, un mélange de 3,3 g de 3-éthylthio-6benzoyl-5,6,7,8-tétrahydro-pyrido [4,3-c] pyridazine et de 15 ml d'hydrate d'hydrazine dans 15 ml d'éthanol absolu. Une pression maximum de 12 atmosphères est atteinte au cours de la réaction. On évapore le mélange réactionnel sous pression réduite, on répartit l'huile obtenue entre du chloroforme et de l'eau eton concentre la phase organique, ce qui donne un résidu semicristallin. Après recristallisation dans du diméthylformamide, on obtient le composé du titre qui fond à 220-223 (avec décomposition). On peut préparer la 3-éthylthio-6-benzoy1-5,6,7,8- tétrahydro-pyrido[4,3-c]pyridazine, utilisée comme produit de départ, en procédant comme décrit à l'exemple 41b) , à partir de 34,8 g de 6-benzOyl-3-mercapto-5,6,7,8-tétrahydro-pyrido[4,3-c] pyridazine et de 16,8 g de bromure d'éthyle. La réaction dure 19 heures. On traite ensuite le mélange réactionnel comme décrit à l'exemple 41b), avec du benzène comme éluant. Après cristallisation dans un mélange d'isopropanol et d'éther, le produit fond à 132-135 (avec décomposition). Exemple 46 6-benzoyl-3-hydrazino-5,6,7,8-tétrahydro-pyrido [4,3-c] pyridazine On chauffe en autoclave pendant 16 heures, à une température du bain de 150 , une solution de 4,0 g de 3-benzylthio-6-benzoyl-5,6,7,8-tétrahydro-pyrido [4,3-c] pyridazine et de 1,5 g d'hydrate d'hydrazine dans 10 ml d'éthanol à 95 %. On évapore le mélange réactionnel sous pression réduite, on reprend l'huile obtenue par du chloroforme et un peu d'eau, puis on évapore la phase organique, ce qui donne une huile rouge. Après cristallisation dans du diméthylformamide, on obtient le composé du titre qui fond à 220-223C (avec décomposition). En faisant réagir le composé du titre avec la quantité calculée d'acide fumarique dans un peu d'éthanol à 95 %, on obtient le fumararate du composé. I1 fond à 188-190 (avec décomposition). On peut préparer la 3-benzylthio-6-benzoyl-5,6,7,8 tétrahydro-pyrido[4,3-c]pyridazine, utilisée comme produit de départ, en procédant comme décrit à l'exemple 41b), à partir de la 6-benzoyl-3-mercapto-5 ,6,7, 8-tétrahydro-pyrido [4,3-c] pyridazine et du bromure de benzyle. On purifie le produit par chromatographie sur alumine avec du benzène comme éluant. Après cristallisation dans de l'éther, il fond a 114-116 avec décomposition). Exemple 47 6-benzoyl-5,6,7,8-tétrahydro-3-(1-méthylhydrazino)-pyrido [4,3-c] pyridazine On agite pendant une meure et demie une température du bain de 110 une solution de 3,4 g de 6-benzoyl-5,6,7,8-tétra- hydro-3-mercapto-pyrido[4,3-c]pyridazine dans 40 ml de méthylhydrazine. On évapore le mélange sous pression réduite, on reprend l'huile obtenue par de méthanol absolu, on ajoute la quantité calculée d'acide gentisique et on laisse reposer le mélange réactionnel . Le digentisate du composé du titre cristallise. Il fond à 166-168 (avec décomposition). Exemple 48 6-benzoyl-5,6,7,8-tétrahydro-3-(1-méthylhydrazino)-pyrido [4,3-c] pyridazine On chauffe en autoclave pendant 18 heures, à une température du bain de 1500, 2,9 g de 6-banzoyl-5,6,7,8-tétrahydro- 3-méthylthio-pyrido [4,3-c] pyridazine et 1,5 g de méthylhydrazine dans 20 ml d'éthanol à 95 4, puis on traite le mélange réactionnel comme décrit à l'exemple 47. Le digentisate du composé du titre fond à 166-168 (avec décomposition). On peut prépare a 6-benzoyl-5,6,7,8-tétrahydro-3- méthylthio-pyrido [4,3-c] pyridazine, utilisée comme produit de départ, en procédant comme ecrit à l'exemple 41b), à partir de 34,8 g de 6-benzoyl-5,6,7,8-tétrahydro-3-mercapto-pyrido [4,3-c] pyridazine et de 21,9 g d'icdure de méthyle On traite ensuite le mélange réactionnel comme rit à l'exemple 41b), en utilisant du chloroforme comme éluant. Après cristallisation dans de l'éthanol à 95 %, le proat ond à 143-145 (avec décomposition). Exemple 49 3-hydrazino-5,6,7,8-tétrahydro-6-((Z)-2-méthyl-2-buténoyl)-pyrido [4,3-c] pyridazine On agite pendant 7 intps, à une température du bain de 1000, une suspension de 12,6 g de 3-chloro-5,6,7,8-tétrahydro- 6-((Z)-2-méthyl-2-buténoyl)-pyrido [4,3-c] pyridazine dans 50 ml d'hydrate d'hydrazine et on traite ensuite le mélange réactionnel comme décrit à l'exemple 4. On obtient ainsi le trifumarate de bis [3-hydrazino-5,6,7,8-tétrahydro-6-((Z)-2-méthyl-buténoyl)pyrido[4,3-c]pyridazine] ; il fond à 159-160 (avec décomposition), après recristallisation dans de 1'éthanol absolu. On peut préparer la 3-chloro-5,6,7,8-tétrahydro-6-((Z)- 2-méthyl-2-buténoyl) pyrido [4,3-c] pyridazine, utilisée comme produit de départ, en procédant comme décrit à l'exemple 8g), à partir du maléate de la 3-chloro-5,6,7,8-tétrahydro-pyrido [4,3-clpyridazine et du chlorure de (Z)-2-méthyî-2-buténoyîe. Après recristallisation dans du cyclohexane, elle fond à 95-96 (avec décomposition). Exemple 50 3-hydrazino-56,7,8-tetrahydro-6-(4-pentenoyl)-pyridor4,3-c3 pyridazine On agite pendant -3 heures, à une température du bain de 900, 12,3 g de 3-chloro-5,6,7,8-tétrahydro-6-(4-penténoyl) pyrido[4,3-c]pyridazine dans 40 ml d'hydrate d'hydrazine. On refroidit le mélange réactionnel dans de la glace et on ajoute 100 ml de chloroforme, puis on sépare l'hydrazine en excès. Après concentration de la phase chloroformique, on obtient la base brute sous forme d'une huile. On la porte à l'ébullition avec 4 g d'acide fumarique dans 50 ml d'éthanol absolu, ce qui donne le trifumarate de bis [3-hydrazino-5,6,7,8-tétrahydro-6- (4-pentenoyl)-pyrido[4,3-c3pyridazine3.Après recristallisation dans de ltethanol absolu, il fond à 132-134 (avec décomposition). On peut préparer la 3-chloro-5,6,7,8-tétrahydro-6- (4-penténoyl)-pyrido[4,3-c]pyridazine, utilisée comme produit de départ, en procédant comme décrit à l'exemple 8g), à partir du maléate de la 3-chloro-5,6,7,8-tétrahydro-pyrido [4,3-c] pyri- dazine et du chlorure de 4-penténoyle. Après recristallisation dans du tétrachlorure de carbone, elle fond à 90-920 (avec décomposition). Exemple 51 5,6,7,8-tétrahydro-3-(1-méthylhydrazino)-6-(4-panténoyl)-pyrido [4 ,3-c)pyridazine On agite pendant 30 minutes, à une température du bain de 90 , 12,3 g de 3-chloro-5,6,7,8-tétrahydro-6-(4-penténoyl)- pyrido[4,3-cjpyridazine et 50 ml de méthylhydrazine. On refroidit le mélange réactionnel sur de la glace, ce qui fait cristalliser le composé du titre. Après recristallisation dans de l'isopro- panol, il fond à 128-1300 (avec décomposition). Exemple 52 Ester phénylique de l'acide 3-hydrazino-S,6,7,8-tétrahydro- pyrido [4,3-c] pyridazine-6-carboxylique On agite pendant 1 heure et demie,au bain d'huile à 100% une solution de 20,3 g d'ester phénylique de l'acide 3chloro-5,6,7,8-tétrahydro-pyrido [4,3-c] pyridazine-6-carboxylique brut sous forme d'une huile dans 100 ml d'hydrate d'hydrazine. On évapore la solution sous pression réduite et on répartit le résidu entre 225 ml de chloroforme et 25 ml d'eau. Après évaporation sous pression réduite de la phase organique, on obtient le composé du titre sous forme d'un résidu semi-cristallin. On peut préparer l'ester phenylique de l'acide 3chloro-5,6,7,8-tétrahydro-pyrido [4,3-c] pyridazine-6-carboxylique, utilisé comme produit de départ, en procédant comme décrit à l'exemple 8g), à partir du maléate de la 3-chloro-S,6,7,8-tétra- hydro-pyridoE4,3-c]pyridazine et du chloroformiate de phényle. On utilise directement le produit brut huileux pour la réaction suivante. Exemple 53 Ester éthylique de l'acide 3-hydrazino-5,6,7,8-tétrahydro-8- méthyl-pyrido [4,3-c] pyridazine-6-carboxylique On agite pendant 2 heures et demie, à une température du bain de 1000, 14,3 g d'ester éthylique de l'acide 3-chloro5,6,7,8-tétrahydro-8-méthyl-pyrido [4,3-c] pyridazine-6-carboxylique à l'état brut dans 50 ml d'hydrate d'hydrazine et on traite le mélange réactionnel comme décrit à l'exemple 17, ce qui donne la base brute du composé du titre. On fait réagir celle-ci comme décrit à l'exemple 4 avec de l'acide fumarique. On obtient ainsi le trifumarate de bis[ester éthylique de l'acide 3-hydrazino-S ,6 ,7,8-tétrahydro-8-méthyl-pyrido [4,3-c] pyridazine-6-carboxylique]; il fond à 171-1740 (avec décomposition), après recristallisation dans de 1'éthanol à 95 %. Le produit contient de l'alcool de cristallisation. On peut préparer l'ester éthylique de l'acide 3-chloro5,6,7,8-tétrahydro-8-méthyl-pyrido [4,3-c] pyridazine-6-carboxylique , utilisé comme produit de départ, en procédant comme suit: a) A un mélange de 65,2 g de chloroformiate d'éthyle et de 250 ml de benzène anhydre, on ajoute goutte à goutte, en 30 minutes, tout en agitant à la température ambiante, un mélange de 25,4 g de 1,3-diméthyl-4-pipéridone et de 250 ml de benzène anhydre,puis on porte le mélange à l'ébullition au reflux pendant 4 heures.On le refroidit dans de la glace, on essore le produit qui a précipité et on extrait le filtrat à 3 reprises par chaque fois 200 ml d'une solution aqueuse à 20 % de chlorure de sodium. Apres évaporation sous pression réduite de la phase organique, on obtient la l-éthoxycar- bonyl-3-méthyl-4-pipéridone que l'on purifie par distillation. Point d'ébullition sous 0,08 mm Hg = 71-750. b) Ester éthylique de l'acide 1,2,3,6-tétrahydro-3-méthyl-4 (l-pyrrolidinyl)-pyridine-l-carboxylique : on l'obtient en procédant comme décrit à l'exemple 4a), à partir de 92,2 g de l-éthoxycarbonyl-3-méthyl-4-pipéridone et de 53,5 g de pyrrolidine. On utilise directement le produit brut huileux pour la réaction suivante. c) Ester éthylique de l'acide l-éthoxycarbonyl-3-méthyl-4-pipé- ridone-5-acétique : on l'obtient en procédant comme décrit à l'exemple 4b, à partir de 125 q d'ester éthylique de l'acide 1,2, 3,6-tétrahydro-3-méthyl-4-(1-pyrrolidinyl)-pyridine-1-carbo xylique brut et de 83,5 g de bromacétate d'éthyle. On purifie le produit brut par distillation. Point d'ébullition sous 0,2 mm Hg = 144-1490. d) Ester éthylique de l'acide 2,3,4,4a,5,6,7,8-octahydro-8-mé- thyl-3-oxo-pyrido[4,3-c]pyridazine-6-carboxylique : on l'ob tient en procédant comme décrit à l'exemple 4c), à partir de 27,1 g de l'ester éthylique de l'acide l-éthoxycarbonyl 3-méthyl-4-pipéridone-5-acétique et de 5 g d'hydrate d'hydra zine. Après recristallisation dans de l'éther, il fond 101-103 (avec décomposition. e) 6-éthOxyCarbonyl-,5,7,8-tetrahydro-8-méthyl-3(2H)-pyrido [4,3-clpyridazinone : on l'obtient en procédant comme décrit à l'exemple 4d), à partir de 15,5 g de l'ester éthylique de l'acide 2,3,4,4a,5,6,7,8-octahydro-8-méthyl-3-oxo-pyrido [4,3-c]pyridazine-6-carboxylique et de 10,4 g de brome. Après refroidissement à la température ambiante, on ajoute au mélange réactionnel 100 g d'un mélange d'eau et de glace, on sépare la phase organique et on la concentre sous pression réduite, ce qui donne le produit brut sous forme d'une huile qui cristallise après addition d'éther. Après recristallisa tion dans de l'éther, il fond à 125-127 (avec décomposition). f) Ester éthylique de l'acide 3-chloro-5,6,7,8-tétrahydro-8- méthyl-pyrido [4,3-c] pyridazine-6-carboxylique : on l'obtient en procédant comme décrit à l'exemple 4e), à partir de 11,9 g de 6-ethcXycarbonyl-5,6,7,8-tetrahydro-8-methyl-3-(2H)- pyrido[4,3-c]pyridazinone et de 50 mî d'oxychlorure de phosphore. Cn utilise directement le produit brut huileux pour la réaction suivante. Exemple 54 Ester éthylique de l'acide 5,6,7,8-tétrahydro-3-(1-méthylhydra- zino)-pyrido [4,3-c] pyridazine-6-carboxylique On agite pendant une heure, à une température du bain de 1000, une solution de 4,8 g de l'ester éthylique de l'acide 5,6,7,8-tétrahydro-3-mercapto-pyrido [4,3-c] pyridazine-6-carboxylique dans 20 ml de méthylhydrazine. On refroidit la solution dans de la glace et on separe par filtration le produit qui a précipité. Après recristallisation dans du diméthoxyéthane, le composé du titre fond à 121-123 (avec décomposition). Exemple 55 3-hydrazino-6-(p-phénylbonzoyl)-5,6,7,8-tétrahydro-pyrido [4,3-c] pyridazine On agite pendant 5 heures et demie, à une température du bain de 1000, 9,0 g de 3-chloro-6-(p-phénylbenzoyl)-5,6,7,8- tétrahydro-pyrido[4,3-c]pyridazine et 55 ml hydrate d'hydrazine. Après refroidissement dans de la glace, le composé du titre précipite. Après recristallisation dans 200 ml de diméthylformamide, il fond à 241-2440 (avec décomposition). On peut préparer la 3-chloro-6-(p-phénylbenzoyl) 5,6,7 ,8-tétrahydro-pyrido [4 ,3-c]pyridazine, utilisée comme produit de départ, en procédant comme décrit à l'exemple 8g), à partir de 28,6 g de maléate de la 3-chloro-S,6,7,8-tétrahydro- pyrido[4,3-c]pyridazine et de 21,7 g de chlorure de p-phénylbenzoyle. Après recristallisation dans de l'éthanol à 95 %, elle fond à 159-162 (avec décomposition). Exemple 56 3-hydrazino-5,6,7,8-tétrahydro-6-(o-méthylthio-benzoyl) pyrido [4 ,3-c)pyridazine On agite pendant 2 heures, à une température du bain de 1000, 23,1 g de 3-chloro-5,6,7,8-tétrahydro-6-(o-méthylthio- benzoyl)-pyrido [4,3-c] pyridazine dans 100 ml d'hydrate d'hydrazine, puis on traite le mélange réactionnel comme décrit à l'exemple 17. Le gentisate du composé du titre ainsi obtenu fond à 172-1750. On peut préparer la 3-cnloro-5,6,7,8-tétrahydro-6 (o-méthylthio-benzoyl)-pyrido[4,3-c]pyridazine, utilisée comme produit de départ, en procédant comme décrit à l'exemple 8g), à partir de 28,6 g de maléate de la 3-chloro-5,6,7,8-tétrahydro-pyrido [4,3-c] pyridazine et de 19,6 g de chlorure de ométhylthio-benzoyle. Après recristallisation dans un mélange dtisopropanol et de méthanol; elle fond à 120-1230 (avec décomposition). Exemple 57 6-enzoyl-3-cyclohexylidène-hydrazino-5,6,7,8-tétrahydro-pyrido [4,3-c] pyridazine On fait bouillir au reflux pendant 2 heures, à une température du bain de 1800, une suspension de 8,3 g de 6benzoyl-3-hydrazino-5,6,7,8-tétrahydro-pyrido [4,3-c] pyridazine dans 20 ml de cyclohexanone. Après cristallisation dans de l'acétonitrile, le composé du titre fond à 188-191 (avec décomposition). Exemple 58 3-isopropylidène-hydrazino-5,6,7,8-tétrahydro-6-phénacétylpyrido [4,3-c] pyridazine On chauffe pendant 15 minutes au bain-marie 9,6 g de 3-hydrazino-5,6,7,8-tétrahydro-6-phénacétyl-pyrido [4,3-c] pyridazine brute sous forme d'une huile avec 20 ml d'acétone. Après cristallisation dans du méthanol, le composé du titre fond à 195-196 (avec décomposition). La 3-hydrazino-5,6,7,8-tétrahydro-6-phénacétyl-pyrido [4,3-c]pyridazine, utilisée comme produit de départ, peut être préparée comme suit a) 3-chloro-5 ,6 , 7 , 8-tétrahydro-6 -phénacétyl-pyrido C4 , 3-c ] pyri- dazine : on l'obtient en procédant comme décrit à l'exemple 8g), à partir de 57,0 g de maléate de la 3-chloro-5,6,7,8- tétrahydro-pyrido[4,3-c]pyridazine et de 46,6 g de chlorure de phénylacétyle. Après recristallisation dans de l'éthanol absolu, elle fond à 156-157 (avec décomposition). b) 3-hydrazino-5,6,7,8-tétrahydro-6-phénacétyl-pyrido [4,3-c] pyridazine : on l'obtient en procédant comme décrit à exemple 8, à partir de 19,5 g de 3-chloro-5,6,7,8-tétrahydro- 6-phénacétyl-pyrido [4,3-c] pyridazine, de 70 ml d'hydrate d'hydrazine et de 70 ml d'isopropanol; on chauffe le mélange réactionnel pendant 5 heures à une température du-bain de 1000. On utilise directement pour la réaction suivante le produit brut obtenu. Exemple 59 6-(p-chlorobenzovl)-3-isopropylidène-hydrazino-5,6,7,8-tétrahy- dre-pyrido [4,3-c] pyridazine On chauffe au bain-marie, pendant une heure,une suspension de 3,1 g de 6-(p-chlorobenzoyl)-3-hydrazino-5,6,7,8- tétrahydro-pyrido[4,3-c]pyridazine brute dans 30 ml d'acétone. Le composé du titre ainsi obtenu fond à 221-223 (avec décomposition),après cristallisation dans de l'éthanol. La 6-(p-chlorobenzoyl)-3-hydrazino-5,6,7,8-tétrahydropyrido[4,3-c]pyridazine,utilisée comme produit de départ, peut être préparée comme suit a) 3-chloro-6-(p-chlorobenzoyl)-5,6,7,8-tétrahydro-pyridor4,3-c} pyridazine : on l'obtient en procédant comme décrit à l'exemple 8g), à partir du maléate de la 3-chloro-5,6,7,8- tétrahydro-pyrido[4,3-c]pyridazine et du chlorure de p chlorobenzoyle ; la réaction dure 24 heures à la température ambiante. Après recristallisation dans de l'éthanol absolu, le produit fond à 170-172 (avec décomposition). b) 6-(p-chlorobenzoyl)-3-hydrazino-5,6,7,8-tétrahydro-pyrido [4,3-c]pyridazine : on l'obtient en procédant comme décrit à l'exemple 8, à partir de 15,4 g de 3-chloro-6-(p-chloro benzoyl)-5,6,7,8-tétrahydro-pyrido [4.3-c] pyridazine, de 50 ml d'hydrate d'hydrazine et de 40 ml de dioxanne. On opère pendant 9 heures et demie à une température du bain de 800, puis pendant 7 heures à la température ambiante. On utilise directement le composé cristallin brut pour la réaction sui vante. Exemple 60 6-(3,3-diphénylpropionyl)-3-isopropylidène-hydrazino-5,6,7,8 tétrahydro-pyrido[4,3-c]pyridazine On chauffe pendant 35 minutes au bain-marie une solution de 1,5 g de 6-(3 ,3-diphénylpropionyî)-3-hydrazino- 5,6,7,8-tétrahydro-pyrido [4,3-c] pyridazine dans 40 ml d'acétone anhydre. Le composé du titre ainsi obtenu fond à 172-1750 (avec décomposition), après cristallisation dans de l'éthanol absolu. Exemple 61 6-(2,4-dichlorobenzoyl)-3-isoprepylidène-hydrazino-5,6,7,8- tétrahydro-pyrido[4,3-c]pyridazine On chauffe pendant 5 minutes au bain-marie une solution de 1,2 g de 6-(2,4-dichlorobenzoyl)-3-hydrazino-5,6,7,8- tétrahydro-pyridol4,3-c]pyridazine brute dans 5 ml d'acétone. Le composé du titre ainsi obtenu fond à 211-2140 (avec décomposition), après cristallisation dans du méthanol. Exemple 62 3-(2-butylidène-hydrazine)-5,6,7,8-tétrahydro-6-miristoylpyrido [4,3-c] pyridazine Tout en agitant on chauffe à l'ébullition au reflux, pendant 4 heures, une solution Le 5,2 g de 3-hydrazino-5,6,7,8- tétrahydro-6-myristoyl-pyrido [4,3-c] pyridazine dans 50 ml d'éthylméthylcétone. Le composé du titre ainsi obtenu fond à 83850 (avec décomposition), après cristallisation dans du cyclohexane. Exemple 63 3-(3-pentylidène-hydrazino)-6-p valoyl-5,6,7,8-tétrahydro- pyrido [4,3-c] pyridazine On met 1 g de 3-hydrazino-5,6,7,8-tétrahydro-6-pivaloyl-pyrido [4,3-c] pyridazine en suspension dans 10 ml de diéthylcétone et on chauffe pendant une heure au bain-marie. Le composé du titre ainsi obtenu fond à 183-185 (avec décomposition), après cristallisation dans de l'éthanol absolu. Exemple 64 6-butyryl-3-isopropylidène-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido [4,3-c] pyridazine On porte à l'ébullition au reflux au bain-marie, pendant 20 minutes, une solution de 3,5 g de 6-butyryl-3-hydrazino5,6,7, 8-tétrahydro-pyrido [4,3-c] pyridazine brute sous forme d'une huile dans 20 ml d'acétone. Le composé du titre ainsi obtenu fond à 152-1540 (avec décomposition), après cristallisation dans de l'acétone. Exemple 65 3-isopropylidène-hydrazino-6-octanoyl-5,6,7,8-tétrahydro pyridor4,3-clpy~ridazine Tout en agitant, on porte à l'ébullition au reflux, pendant 30 minutes, une solution de 3,5 g de 3-hydrazino-6octancyl-5,6,7,8-tétrahydro-pyrido [4,3-c] pyridazine brute semi-cristalline dans 50 r..--. d'acétone. Le composé du titre ainsi obtenu fond à lî3-2î0 (aec décomposition), après cristallisation dans la igrotne. Exemple 66 Ester éthylique de l'acide 5,6,7,8-tétrahydro-3-isoproylidène- hydrazino-pyrido [4,3-c] pyridazine-6-carboxylique On chauffe au reflux pendant 4 heures, sous agitation, une suspension de 23,7 g de l'ester éthylique de l'acide 3-hydrazino-5,6,7,8-tétrahydro-pyrido [4,3-c] pyridazine-6carboxylique dans 100 ml d'acetone. Le composé du titre ainsi obtenu fond à 171-174 (avec décomposition), après cristallisation dans du méthanol. Exemple 67 Ester éthylique de l'acide 3-(2-butylidène-hydrazino)-5,6,7,8- tétrahydro-pyrido [4,3-c] pyridazine-6-carboxylique On chauffe au reflux pendant 4 heures, sous agitation, une suspension de 23,7 g de l'ester éthylique de l'acide 3hydrazino-5,6,7,8-tétrahydro-pyrido [4,3-c] pyridazine dans 100 ml de méthyléthylcétone. Le composé du titre ainsi obtenu fond à 142-146 (avec décomposition), après cristallisation dans du méthanol. Exemple 68 Ester allylique de l'acide 5,6,7,8-tétrahydro-3-isopropylidène- hydrazino-pyrido [4,3-c] pyridazine-6-carboxylique On chauffe au reflux pendant 30 minutes au bain-marie une solution de 4 g de l'ester allylique de l'acide 3-hydrazino-5,6,7,8-tétrahydro-pyrido [4,3-c] pyridazine-6-carboxylique dans 40 ml d'acétone. Le composé du titre ainsi obtenu fond à 134-136 (avec décomposition). Exemple 69 2-cycloheXylidene-hydrazino-5,6r7,8-tetrahydro-6-(p-toluoyl) pyrido [4,3-cl pyridazine On chauffe au reflux pendant une heure, au bain d'huile à 1800, 1,0 g de 3-hydrazino-5,6,7,8-tétrahydro-6- (p-toluoyl)pyrido[4,3-c]pyridazine et 10 ml de cyclohexanone. Le composé du titre ainsi obtenu fond à 208-2100 (avec décomposition), après cristallisation dans de l'éthanol à 95 %. Exemple 70 6-(o-fluorobenzoyl)-5,6,7,8-tétrahydro-3-isopropylidène-hydra zino-pyrido [4 ,3-cjpyridazine On chauffe au reflux pendant 30 minutes au bain-marie 1,0 g de 6-(o-fluorobenzoyl)-3-hydraino-5,6,7,8-tétrahydro-pyrido [4,3-c]pyridazine dans 10 ml d'acétone. lie, composé du titre ainsi obtenu fond à 200-2030 (avec décomposition), après cristallisation dans de l'éthanol absolu. Exemple 71 6-cyclobutanecarbonyl-3-isopropylidène-hydrazino-5,6,7,8- tétrahydro-pyrido [4,3-c] pyridazine On chauffe au reflux au bain-marie, pendant 30 minutes, une solution de 5,8 g de 6-cyclobutanecarbonyl-3-hydrazino-5,6,7,8-tétrahydro-pyrido [4,3-c] pyridezine dans 50 ml d'acétone et 2 gouttes d'acide acétique glacial. On cristallise dans de 1'éthanol absolu le produit brut qui a précipité sous forme d'une huile brune. Après recristallisation dans un mélange d'acétone et d'éther, le composé du titre fond à 175-178 (avec décomposition). Exemple 72 6-benzOyl-3-cyclododecanylidène-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro- pyrido [4, 3-c) pyridazine On chauffe au bain-marie pendant 30 minutes une suspension de 2,7 g de 6-benzoyl-3-hydrazino-5,6,7,8-tétrahydro pyrido[4,3-c]pyridazine et de 1,8 g de cyclododécanone daris 20 ml d'éthanol absolu, le composé du titre précipite alors. Après recristallisation dans un mélange de 160 ml de méthanol et de 30 ml de diméthylformamide, il fond à 222-225 (avec décomposition). Exemple 73 3-(2-butylidene-hydrazino)-6-(p-phénylbenzoyl)-5,6,7,8-tétra- hydro-pyrido[4,3-c]pyridazine On chauffe pendant une heure au bain-marie 0,5 g de 3-hydrazino-6-(p-phénylbenzoyl)-5,6,7,8-tétrahydro-pyrido [4,3-c] pyridazine dans 5 ml de méthyléthylcétone. Le composé du titre ainsi obtenu fond à 200-262 (avec décomposition) , après cristallisation dans la méthyléthylcétone. Exemple 74 Ester éthylique de l'acide 5,6,7,8-tétrahydro-3-isopropyli- dène-hydrazino-8-méthyl-pyrido [4,3-c] pyridazine-6-carboxylique On chauffe au bain-marie pendant 15 minutes une solution de 1 g du trifumarate de bis[3-hydrazino-5,6,7,8tétrahydro 8-sthyl-6-pyrido [4,3-clWridazine] solvaté à 1' alcool dans 10 ml d acé- tone. Après refroidissement dans de la glace, le composé du titre cristallise ; on le répartit entre 100 ml de chloroforme et 5 ml d'une solution aqueuse concentrée d'ammoniac, puis on sépare la phase chloroformique et on la concentre. Après cristallisation dans de l'méthanol absolu, le composé du titre fond à 140-142 (avec décomposition). Exemple 75 5,6,7,8,9,10,11,12,13,14-décahydro-3-isopropylidène-hydrazino- cyclododécatcApyridazine On chauffe au bain-marie, pendant une heure, 1,5 g du fumarate de la 3-hydra ino-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14-déca- hydro-cyclododéca[c]pyridazine dans 20 ml d'acétone en présence de quelques gouttes d'une solution aqueuse concentrée d'ammoniac. On répartit le composé brut du titre, obtenu après refroidissement du mélange réactionnel dans de la glace, entre 5 ml d'une solution aqueuse concentrée d'hydroxyde de sodium et 20 ml de chloroforme et on concentre la phase chloroformique, ce qui fournit le composé du titre sous forme d'une mousse jau nâtre. Après recristallisation dans de I'éthanol absolu, il fond à 165-166 (avec décomposition). Exemple 76 5,6,7,8,9,10-hexahydro-3-isopropylidène-hydrazino-cycle-octa[c] pyridazine On chauffe au bain-marie, pendant une heure, une solution de 0,5 g de 3-hydrazino-5,6,7,8,9,10-kexahydro-cyclo-octa [c]pyridazine dans 15 ml d'acétone anhydre. Après refroidissement, le composé du titre cristallise. I1 fond à 165-167 (avec décomposition). S 77 3-cyclohexylidène-hydrazino-5,6,7,8,9,10-hexahydro-cyclo-octa [cYpyridazine On fait bouillir au reflux pendant 105 minutes, à une température du bain de 180 , une solution de 10,0 g de 3-hydrazino-5,6,7,8,9,10-hexahydro-cyclo-octa [c] pyridazine dans 100 ml de cyclohexanone. Après concentration du mélange réactionnel sous pression réduite, on obtient le composé du titre sous forme- cristalline. I1 fond à 160-162 (avec décomposition), après recristallisation dans de l'isopropanol. Exemple 78 6-benzoyl-3-isopropylidène-hydrazino-5,6,7,8-tétrahydro-pyrido [4t3-c]pyridazine On chauffe au bain-marie pendant une heure une solution de 0,5 g de 6-benzoyl-3-hydrazino-5,6,7,8-tétrahydro pyrido[4,3-c]pyridazine dans 15 ml d'acétone anhydre en présence de 4 gouttes d'acide acétique glacial. On concentre la solution sous pression réduite ; on obtient ainsi le composé du titre sous forme d'une huile rouge qu'on fait cristalliser dans de l'éther. I1 fond à 188-190 (avec décomposition). Exemple 79 6-benzoyl-3-(2-butylidène-hydrazino)-5,6,7,8-tétrahydro-pyrido [4,3-cjpyridazine On chauffe au reflux pendant 4 heures sous agitation une suspension de 13,5 g de 6-benzoyl-3-hydrazino-5,6,7,8- tétrahydro-pyrido[4,3-c]pyridazine dans 100 ml de méthyléthylcétone. Le composé du titre ainsi obtenu fond à 191-193 , après cristallisation dans de l'éthanol à 95 %. Exemple 80 3-hydrazino-5,6,7,8,9,10-hexahydro-cyclo-octa [c] pyridezine On chauffe pendant 24 heures, à une température du bain de 110 et sous agitation, une solution de 10,1 g de 3-mercapto-5,6,7,8,9,10-hexahydro-cyclo-octa [c] pyridezine dans 75 ml d'hydrate dthydrazare et DO mlde dioxanne. On refroidit le mélange réactionnel, on sépare le produit qui a précipité, on le lave avec un peu d'eau et on le recristallise dans de l'éthanol à 95 %. On obtient ainsi le composé du titre- fondant à 145-148 (avec décomposition), après cristallisation dans l'éthanol absolu. La 3-mercapto-5,6,7,8,9,10-hexahydro-cyclo-octa [c]pyridazine, utilisée comme produit de départ, peut être préparée de la manière suivante On chauffe au reflux pendant 20 heures sous agitatien, 59,1 g de 3-chloro-5,6,7,8,9,10-hexahydro-cyclo-octa [c}pyridazine et 25,2 g de thio-urée dans 250 ml d'éthanol absolu. On concentre ensuite le mélange réactionnel, on répartit le résidu entre du chloroforme et de l'eau, on concentre la phase chloroformique et on recristallise le produit brut dans 250 ml d'éthanol absolu en présence de charbon. On obtient ainsi la 3-mercapto-S ,6,7 ,8,9, lO-hexahydro-cyclo-octa [c] pyridazine fondant à 167-170 (avec décomposition). Exemple 81 3-hydrazino-S ,6,7, 8-tétrahydro-6-phénacétyl-pyrido [4,3-c] pyridazine On agite pendant une heure et demie à l'ébullition au reflux, à une température du bain de 1000, une suspension de 9,7 g de 3-chloro-5,6,7,8-tétrahydro-6-phénacétyl-pyrido [4,3-c]pyridazine dans 35 ml d'hydrate d'hydrazine et 35 ml d'isopropanol. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite jusqu'à obtention d'une huile rouge qu'on répartit entre du chloroforme et de l'eau. On concentre ensuite la phase chloroformique, ce qui donne la base brute du composé du titre, qu'on fait réagir avec de l'acide fumarique dans de l'éthanol. On obtient ainsi le trifumarate de bis (3-hydrazino-5,6,7,8- tétrahydro-6-phénacétyl-pyrido [4,3-c] pyridazine) qui fond à 1071090 (avec décomposition) après cristallisation dans l'éthanol absolu. On peut préparer la 3-chloro-5,6,7,8-tétrahydro-6- phénacétyl-pyrido [4,3-c] pyridazine, utilisée comme produit de départ, en procédant comme décrit à l'exemple 8g), à partir de 57,0 g de maléate de la 3-chloro-5,6,7,8-tétrahydro-pyrido [4,3-c]pyridazine et de 46,6 g de chlorure de phénylacétyle. Après cristallisation dans de l'éthanol absolu, elle fond à 156-157 (avec décomposition). Les composés de formule I et leurs sels n'ont pas été décrits jusqu'à présent dans la litterature.-Dans les essais effectués sur les animaux de laboratoire, ils se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques; ils exercent notamment une action antihypertensive, comme il ressort de l'essai suivant effectué chez le rat. On a déterminé l'-action antihypertensive des composés de formule I sur le rat éveillé chez lequel on a au préalable provoqué une hypertension selon la méthode décrite par A. Grollmann dans Proc.Soc.exp.Biol.Med.57, 102 (1944). On administre la substance à esssayer par voie sous-cutanée. La pression sanguine est déterminée sur la queue de l'animal au moyen de la manchette habituelle, avant l'administration de la substance ainsi que 30, 90, 180, 300 et 420 minutes après administration. Administrés à des doses comprises entre 0,05 et 10 mgZkg, les composés de formule I exercent une action antihypertensive. Dans le tableau I suivant, on a rassemblé les DE100 obtenues avec certains composés de formule I ; on appelle DE100 la dose qui provoque, au cours de l'essai, une diminution moyenne de la pression sanguine de 10 mm de mercure par heure; (tableau I voir page suivante). On a également déterminé l'action antihypertensive des composés de l'invention de la façon suivante: après avoir provoqué une hypertension chez le rat selon la méthode déjà citée, on lui administre la substance à essayer par voie orale pendant 7 jours à raison de 20 mg/kg par jour, puis on compare la pression sanguine à celle des animaux témoins. Dans cet essai, on constate après le 7ème jour une baisse de 25% de la pression sanguine avec la 6-benzoyl-3-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro- pyrido[4,3-clpyridazine et de 12% avec la 3-hydrazino-5,6,7,8,9, 10-hexahydro-cyclo-octatc]pyridazine; ce dernier composé provoque après 24 heures une baisse de 19 % de la pression sanguine. TABLEAU I Substance DE100 en mgZkg (voie sous-cutanée) 3-hydrazino-5,6,7,8,9,10-hexa- hydro-cyclo-octa [c]pyridazine 0,13 5,6,7,8,9,1O-hexahydro-3- (1- méthylhydrazino) cyclo-octa [c] 3,6 pyridazine 3-hydrazino-5,6,7,8-tétrahydro 6-méthyl-cinnoline 2,1 3-hydrazino-6,7,8,9-tétrahydro (5H) cyclohepta [c] pyridazine 0,44 6-tert. -butyl-3-hydrazino-5,6,7, 8-tétrahydro-cinnoline 2,2 6-benzoyl-3-hydrazino-5,6,7,8 tétrahydro-pyrido4,3-cf 0,1 pyridazine 3-hydrazino-5,6,7,8-tétrahydro-6 (o-toluoyl)-pyrido [4,3-c] 0,28 pyridaz ine 6-benzoyl-5,6,7,8-tétrahydro-3 (l-méthylhydrazino)-pyrido[4,3-c] 7,82 pyridazine 6-(3,3-diphénylpropionyl)-3-hydra- zino-5,6,7,8-tétrahydro-pyrido 0,29 [4,3-c] pyridazine 6-(2,3-diméthylbenzoyl)-3-hydra zino-5,6,7,8-tétrahydro-pyrido 0,84 [4,3-c] pyridazine 3-hydrazino-5,6,7,8-tétrahydro-6 (4-phénylbutyryl) pyrido [4,3-c] 0,31 pyridazine 3-hydrazino-5,6,7,8-tétrahydro-6 pivaloyl-pyrido [4,3-c] pyridazine 0,49 3-hydrazino-5,6,7,8-tétrahydro-6 (2-n-propyl-valéryl) pyrido [4,3-c] 0,3 pyridazine Ester éthylique de l'acide 3-hydra zino-5,6,7,8-tétrahydro-pyrido 0,23 [4,3-c] pyridazine-6-carboxylique TABLEAU I (suite) Ester éthylique de l'acide 5,6,7,8- tétrahydro-3-(l-méthyl-hydrarino)- 3,8 pyrido [4,3-c] pyridazine-6-carboxy lique i 6-benzoyl-3-cyclohexylidène-hydra zino-5,6,7,8-tetrahydro-pyride s Q,33 [4,3-c]pyridazine 3-isopropylidène-hydrazino-5,6,7,8 tétrahydro-6-phénacétyî-pyrido 1,11 [4,3-c] pyridazine 3-(2-butylidène-hydrazino)-5,6,7,8tétrahydro-6-miristoyl-pyrido 5,9 [4,3-c]pyridazine Ester éthylique de l'acide 5,6,7,8- t tétrahydro-3-isopropylidène-hydra0,17 zino-pyrido [4,3-c] pyridazine-6 carboxylique Ester éthylique de l'acide 3-(2 butylidène-hydrazino)-5,6,7,8 0,27 tétrahydro-pyrido [4,3-c] pyridazine6-carboxylique 5,6,7,8,9,10-hexahydro-3-isopropyli dène-hydrazino-cyclo-octa[cl 0,58 pyridazine 6-benzoyl-3-isopropylidène-hydrazino 5,6,7,8-tétrahydro-pyrido [4,3-c] 0,29 pyridazine 6-benzoyl-3-(2-butylidène-hydrazino) 5,6,7,8-tétrahydro-pyrido [4,3-c] 0,28 pyridazine Ester méthylique de l'acide 3-hydra zino-4,6,7,8-tétrahydro-pyrido 0,73 [4,3-clpyridazine-6-carboxylique Ester benzylique de l'acide 3-hydra zinc-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido 0,23 [4,3-c] pyridazine-6-carboxylique 6-butyryl-3-hydrazino-5,6,7,8-tétra hydro-pyrido [4,3-c] pyridazine 0,63 TABLEAU I (suite) 3-hydrazino-6-hexahydrobenzoyl- 5,6,7,8-tétrahydro-pyrido [4,3-c] 0,24 pyridazine 3-hydrazino-5,6,7,8-tétrahydro-6 (p-toluoyl)-pyrido[4,3-c]pyrida- 0,43 zine 6-(m-chlorobenzoyl)-3-hydraxino- 5,6,7,8-tétrahydro-pyrido [4,3-c] 0,49 pyridazine 3-hydrazino-5,6,7,8-tétrahydro-60 (3-phénylpropionyl) pyrido [4,3-c] 0,09 pyridaz ine Grâce à cette propriété , les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement de l'hypertension. La dose quotidienne à administrer sera comprise entre 5 et 700 mg de substance active. Toxicité aiguë La toxicité aiguë des composés de formule I a été déterminée chez le rat. Pour la 6-benzoyl-3-hydrazino-5,6,7,8 tétrahydro-pyrido[4,3-c]pyridazine et l'ester éthylique de l'acide 3-hydrazino-S ,6,7, 8-tétrahydro-pyrido [4,3-c] pyridazine- 6-carboxylique, par exemple, la DL50 est supérieure à 300 mg/kg par voie orale; pour la 3-hydrazino-5,6,7,8,9,10-hexahydro- cyclo-octa[c]pyridazine, elle est comprise entre 100 et 300 mg/kg par voie orale. Les nouveaux composés ainsi que leurs sels peuvent être utilisés comme médicaments antihypertenseurs, soit seuls, soit mis sous des formes pharmaceutiques appropriées pour l'administration par la voie orale, rectale ou parentérale. Pour préparer des formes pharmaceutiques appropriées, on travaille la substance active avec des excipients minéraux ou organiques, inertes du point de vue pharmacologique.Comme excipients, on pourra utiliser par exemple pour des comprimés et des dragées: le lactose, l'amidon, le talc, l'acide stéarique etc.; pour des sirops: liteau, le saccharose, le sucre inverti, le glucose etc.; pour des préparations injectables: l'eau.,- des alcool, le gly cerol, des huiles végétales etc.; pour des suppositoires: des huiles naturelles ou durcies, des cires, des graisses etc... Les préparations peuvent en outre contenir des-agents de conservation, de dissolution, des stabilisants, des mouillants, des édulcorants, des colorants, des aromatisants etc., appropriés. Exemple de composition pharmaceutique : comprimés 6-benzoyl-3-hydrazino-5,6,7,8-tétrahydro pyrido [4,3-c]pyridazine. 0,020 g Stéarate de magnésium 0,001 g Polyvinylpyrrolidone 0,004 g Talc 0,005 g Amidon de mais 0,010 g Lactose 0,158 g Huile de diméthylsilicone 0,0005 g Polyéthylèneglycol 6000 0,0015 g Pour un comprimé pesant 0,200 g On mélange à sec la substance active, le stéarate de magnésium, le polyethylèneglycol 6000, la polyvinylpyrrolidone, le talc, l'amidon et le lactose. On granule le mélange ainsi obtenu avec de l'huile de diméthylsilicone en suspension dans de l'eau, on sèche et on comprime le granulé broyé pour en faire des comprimés. Avec 100 g du mélange décrit ci-dessus, on peut fabriquer théoriquement 500 comprimés pesant chacun 0,200 g et contenant chacun 20 mg de substance active. Du point de vue de leur application en thérapeutique, les composés préférés sont l'ester éthylique de l'acide 3 hydrazino-5,6,7,8-tétrahydro-pyrico [4,3-c] pyridazine-6-carboxylique, l'ester éthylique de l'acide 3-isopropylidène-hydrazina- 5,6,7,8-tétrahydro-pyrido [4,3-c] pyridazine-6-carboxylique, l'ester éthylique de l'acide 3-(2-butylidène-hydrazino)-5,6,7,8- tetrahydro-pyridoE4,3-cJpyridazine-6-carboxylique, la 3-hydrazino-5,6,7,8,9,10-hexahydro-cyclo-octa [c] pyridazine, la 5,6,7,8, 9,10-hexahydro-3-isopropylidène-hydrazino-cyclo-octarclpyridazine et plus particulièrement la 6-benzoyl-3-hydrazino-5,6,7,8-tétra- hydro-pyridof4,3-c]pyridazine, la 6-benzoyl-3-isopropylidène hydrazino-5,6,7, 8-tétrahydro-pyrido [4,3-clpyridaZine et la 3-hydrazino-5,6,7,8-tétrahydro-6-(3-phénylpropionyl)-pyrido [4,3-clpyridazine. REVENDI-CATIONS 1. - Nouveaux composés hétérocycliques caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I dans laquelle R1 représente le groupe amino ou un reste de formule dans laquelle R3 et R4 représentent chacun un groupe alkyle inférieur ou forment ensemble,avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, un groupe cycloalkylidène contenant de 5 à 12 atomes de carbone, R2 représente l'hydrogène ou un groupe méthyle, A représente soit un groupe-(CH2)n - dans lequel n signifie 0 ou un nombre entier de 1 à 7 inclus, soit un groupe de formule N-CO-R5 dans laquelle R représente un groupe alkyle, alcényle, cycloalkyle conte 5 nant de 3 à 8 atomes de carbone, l-adamantyle-ou un groupe de formule -(CH2)m-R6 ou -OR7 dans lesquelles m signifie O ou un nombre entier de 1 à 4 inclus, R6 représente le groupe phényle, un groupe phényle mono substitué par un atome de fluor, de chlore ou de brome ou par un groupe alkyle, alcoxy, alkylthio inférieurs ou phényle, un groupe phényle substitué par deux ou trois substituants choisis parmi le chlore et les groupes alkyle et alcoxy inférieurs, le- groupe diphé nylméthyle, un groupe diphénylméthyle dont les cycles benzéniques sont monosubstitués par atome de fluor, de chlore ou de brome ou par un groupe alkyle ou alco -xy inférieurs, ou-un groupe naphtyle, et R7 représente un groupe alkyle ou alcényle inférieurs ou un groupe phényle, phénylaîkyle ou phénylalcényle dont les cycles benzéniques sont éventuellement monosubsti tués par un atome de chlore ou un groupe alkyle ou alcoxy inférieurs, et R8 et Rg représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, et les sels que ces composés -formentavec des acides minéraux ou organiques. 2.- Nouveaux composés hétérocycliqus caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I dans laquelle R1 représente le groupe amino ou un reste de formule dans laquelle R3 et R4 représentent chacun un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou forment ensemble, avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, un groupe cyclo alkylidène contenant 5 ou 6 atomes de carbone, R2 représente l'hydrogène ou un groupe méthyle, A représente un groupe de formule N-CO-R5 dans laquelle R5 re présente un groupe de formule -(CH2) -R6 ou -OR7 dans les quelles m signifie O ou un nombre entier de 1 à 4 inclus, R6 représente le groupe phényle, un groupe phényle monosubs titué par un atome de fluor, de chlore ou de brome ou par un groupe alkyle, alcoxy ou alkylthio contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou phényle, un groupe phényle substitué par deux ou trois substituants choisis parmi le chlore et les groupes alkyle et alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, le groupe diphénylméthyle ou un groupe diphényl méthyle dont les cycles benzéniques sont monosubstitués par un atome de fluor, de chlore ou de brome ou par un groupe alkyle ou alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de car bone, et R7 représente un groupe alkyle ou alcênyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe phényle, phénylalkyle dont la chaîne alkylène contient de 1 à 4 atomes de carbone ou phénylalcényle, dont les cycles benzéhiques sont éven tuellement monosubstitués par un atome de chlore ou un groupe alkyle ou alcoxy contenant de i à 4 atomes de car bone, et R8 et R9 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 3.- Nouveaux composés hétérocycliques caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi - la 3-hydrazino-5,6,7,8-tétrahydro-cinnoline - la 5,6,7,8,9,10-hexahydro-3-(l-méthylhydrazino) cyclo-octa [c] pyridazine, - la 3-hydrazino-5,6,7,8-tétrahydro-6-méthyl-cinnoline, - la 3-hydrazino-6,7,8,9-tétrahydro (5H) cyclohepta [c] pyridazine, - la 6-tert.-butyl-3-hydrazino-5,6,7,8-tétrahydro-cinnoline, - la 3-hydrazino-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14-decahydro-cyclododeca- [c] pyridazine, - la 3-hydrazino-5,6,7,8-tétrahydro-6"(o-toluoyl) -pyrido [4,3-c] pyridazine, - la 6-benzoyl-5,6,7,8-tétrahydro-3-(1-méthylhydrazino)-pyrido (4,3-c] pyridazine, - la 6-(o-chlorobenzoyl)-3-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido (4, 3-c]pyridazine, - la 3-hydrazino-5, 6,7,8-tétrahydro-6- phenacétyl-pyrido (4,3-c] pyridazine, - la 6-(p-tert.-butylbenzoyl)-3-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro- pyrido[4,3-c]pyridazine, - la 6-(3,3-diphénylpropionyl)-3-hydrazino-5,6,7,8-tétrahydro pyrido [4,3-c] pyridazine, - la 6-(2,3-diméthylbenzoyl)-3-hydrazino-5,6,7,8-tétrahydro pyrido [4,3-c] pyridazine, - la 3-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro-6-(4-phenylbutyryl)pyrido (4, 3-cjpyridazine, - la 3-hydrazino-5,6,7,8-tétrahydro-6-(p-toluoyl)-pyrido [4,3-c] pyridazine, - la 6-(m-chlorobenzoyl)-3-hydrazino-5,6,7,8-tétrahydro-pyrido [4,3-c] pyridazine, - la 3-hydrazino-5,6,7,8-tétrahydro-6-pivaloyl-pyrido [4,3-c] py ridazine, - la 3-hydrazino-5,6,7,8-tétrahydro-6-myristoyl-pyrido [4,3-c] pyridazine, - la 6-butyryl-3-hydrazino-5,6,7,8-tétrahydro-pyrido [4,3-c] pyridazine, - la 3-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro-6-(2-n-propyl-valeryl) pyrido [4,3-c] pyridazine, - la 3-hydrazino-6-hexahydrobenzoyl-5,6,7,8-tétrahydro-pyrido [4,3-c] pyridazine, l'ester éthylique de l'acide 5,6,7,8-tétrahydro-3-(1-méthyl- hydrazino)-pyrido [4,3-c] pyridazine-6-carboxylique, l'ester méthylique de l'acide 3-hydrazino-5,6,7,8-tétrahydro- pyrido [4,3-c] pyridazine-6-carboxylique, l'ester benzylique de l'acide 3-hydrazino-5,6,7,8-tétrahydro- pyrido[4,3-clpyridazine-6-carboxylique, - la 6-benzoyl-3-cyclohexylidène-hydrazino-5,6,7,8-tétrahydro pyrido [4,3-c] pyridazine, - la 3-isopropylidène-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro-6-phenacétyl- pyrido [4,3-c] pyridazine, - la 3-(2-butylidène-hydrazino)-5,6,7,8-tétrahydro-6-miristoyl pyrido [4,3-c] pyridazine, et - la 6-benzoyl-3-(2-butylidène-hydrazino)-5,6,7,8-tetrahydro- pyrido [4,3-c] pyridazine, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 4.- La 6-benzoyl-3-hydrazino-5,6,7,8-tétrahydro pyrido [4,3-c] pyridazine et les sels que ce composé forme avec des acides minéra - @rganlgues. 5.- La 6-benzoyl-3-isopropylidène-hydrazino-5,6,7,8tétrahydro-pyrido [4,3-c] pyridazine et les sels que ce composé fome avec des acides minéraux ou organiques. 6. - L'ester éthylique de l'acie 3-hydrazinc-5,6,7,8tétrahydro-pyrido [4,3-c] pyridazine-6-carboxylique et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 7.- L'ester éthylique de acide 3-isopropylidènehydrazino-5,6,7,8-tétrahydro-pyrido [4,3-c] pyridazine-6-carboxyli -que et les sels que ce compose forme avec des acides minéraux ou organiques. 8.- L'ester éthylique de l'acide 3-(2-butylidènehydrazino) -5,6,7 ,8-tétrahydro-pyrido [4,3-c] pyridazine-6-carboxy- lique et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 9.- La 3-hydrazino-5,6,7,8,9,10-hexahydro-cyclo-octa [c]pyridazine et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 10.- La 5,6,7,8,9,10-hexahydro-3-isopropylidènehydrazino-cyclo-octa [c] pyridazine et-les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 11. - La 3-hydrazino-5,6,7,8-tétrahydro-6-(3-phénylpropionyl)pyrido[4,3-c]pyridazine t les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 12.- Un procédé de préparation des composés répondant à la formule I dans laquelle R1 représente le groupe amino ou un reste de formule dans laquelle R3 et R4 représentent chacun un groupe alkyle inférieur ou forment ensemble, avec-l'atome de carbone auquel ils sont liés,un groupe cycloalkylidène contenant de 5 à 12 atomes de carbone, R2 représente l'hydrogène ou un groupe méthyle, A représente soit un groupe (CH2)n dans lequel n signifié O ou un nombre entier de 1 à 7 inclus, soit un groupe de formule N-CO-R5 dans laquelle R5 représente un groupe alkyle, alcényle, cycloalkyle conte nant de 3 à 8 atomes de carbone, l-adamantyle ou un groupe de formule -(CH2)m-R6 ou -OR dans lesquelles - 7 m signifie O ou un nombre entier de 1 à 4 inclus, R6 représente le groupe phényle, un grpupe phényle mono substitué par un atome de fluor, de chlore ou de brome ou par un groupe alkyle, alcoxy, alkylthio inférieurs ou phényle, un groupe phényle substitué par deux ou trois substituants choisis parmi le chlore et les groupes alkyle et alcoxy inférieurs, le groupe diphé nylméthyle, un groupe diphénylméthyle dont les cycles benzéniques sont monosubstitués par un atome de fluor, de chlore ou de brome ou par un groupe alkyle ou alco xy inférieurs, ou un groupe naphtyle, et R7 représente un groupe alkyle ou alcényle inférieurs ou un groupe phényle, phénylalkyle ou phénylalcényle dont les cycles benzéniques sont éventuellement monosubsti tués par un-atome de chlore ou un groupe alkyle ou alcoxy inférieurs, et R et R représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe 8 9 alkyle inférieur, et de leurs sels, caractérisé en ce que a) on fait réagir des composés de formule IIa dans laquelle R8, R9 et A ont les significations déjà données et X représente un atome de chlore, de brome, le groupe mercapto ou un groupe de formule -SR10 dans laquelle R10 représente le groupe benzyle ou un groupe alkyle inférieur, avec des composés de formule III dans laquelle R2 a la signification déjà donnée, ce qui donne les composés de formule la dans laquelle R2, R8, Rg et A ont les significations déjà données, ou b) on fait réagir les composés de formule là avec des composés de formule IV dans laquelle R3 et R4 ont les significations déjà données, ce qui donne les composés de formule Ib dans laquelle R2, R3, R4, R8, Rg et A ont les significations déjà données, et, le cas échéant, on transforme les composés de formule I ainsi obtenus en leurs sels, par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 13.- L'application en thérapeutique des composés spé cifiés à l'une quelconque des revendications 1 à 11, à titre de principes actifs de médicaments. 14.- Un médicament exerçant notamment une action antihypertensive et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un composé hétérocyclique répondant à la formule I dans laquelle R1 représente le groupe amino ou un reste de formule dans laquelle R3 et R4 représentent chacun un groupe alkyle inférieur ou forment ensemble, avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, un groupe cycloalkylidène contenant de 5 à 12 atomes de carbone, R2 représente l'hydrogène ou un groupe méthyle, A représente soit un groupe -(CH2)n~ dans lequel n signifie O ou un nombre entier de 1 à 7 inclus, soit un groupe de formule -,N-CO-R5 dans laquelle R5 représente un groupe alkyle, alcényle, cycloalkyle conte nant de 3 à 8 atomes de carbone, l-adamantyle ou un groupe de formule (CH2)mR6 ou -OR7 dans lesquelles m signifie O ou un nombre entier de 1 à 4 inclus, R6 représente le groupe phényle, un groupe phényle mono substitué par un atome de fluor, de chlore ou de brome ou par un groupe alkyle, alcoxy, alkylthio inférieurs ou phényle, un groupe phényle substitué par deux ou trois substituants choisis parmi le chlore et les groupes alkyle et alcoxy inférieurs, le groupe diphé nylméthyle, un groupe diphénylméthyle dont les cycles benzéniques sont monosubstitués par un atome de fluor, de chlore ou de brome ou par un groupe alkyle ou alco xy inférieurs, ou un groupe naphtyle, et R7 représente un groupe alkyle ou alcényle inférieurs ou un groupe phényle, phénylalkyle ou phénylalcényle' dont les cycles benzeniques sont éventuellement monosubsti tués par un atome de chlore ou un groupe alkyle ou alcoxy inférieurs, et R8 et Rg représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 15,- Un médicament exerçant notamment une action antihypertensive et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un composé hétérocyclique répondant à la formule I dans laquelle R1 représente le groupe amino ou un reste de formule dans laquelle R3 et R4 représentent chacun un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou forment ensemble, avec l'atome de carbone auquel ils sont liés,un groupe cycloalkyli- dène contenant 5 ou 6 atomes de carbone R2 représente l'hydrogène ou un groupe méthyle, A représente un groupe de formule > N-CO-R5 dans laquelle R5 représente un groupe de formule -(CH2)m-R6 ou-OR7 dans les quelles m signifie O ou un nombre entier de 1 à 4 inclus, R6 représente le groupe phényle, un groupe phényle monosubs titué par un atome de fluor, de chlore ou de brome ou par un groupe alkyle, alcoxy ou alkylthio contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou phényle, un groupe phényle substitué pas deux ou trois substituants choisis parmi le chlore et les groupes alkyle et alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, le groupe diphénylméthyle ou un groupe diphé nylméthyle dont les cycles benzéniques sont monosubstitués par un atome de fluor, de chlore ou de brome ou par un groupe alkyle ou alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et R7 représente un groupe alkyle ou alcényle contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe phényle, phénylalkyle dont la chaîne alkylene contient de 1 à 4 atomes de carbone ou phénylalcényle, dont les cycles benzéniques sont eventuel- lement monosubstitués par un atome de chlore ou un groupe alkyle ou'alcoxy Contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et R8 et Rg représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 16.- Un médicament exerçant notamment une action antihypertensive et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un composé hétérocyclique choisi parmi - la 3-hydrazino-5,6,7,8-tétrahydro-cinnoline - la 5,6,7,8,9, 1O-hexahydro-3- (l-méthylhydrazino) cyclo-octa [c] pyridazine, - la 3-hydrazino-5,6,7,8-tétrahydro-6-méthyl-cinnoline, - la 3-hydrazino-6,7,8,9-tétrahydro (5H) cyclohepta [c] pyridazine, - la 6-tert. -butyl-3-hydrazino-5,6,7,8-tétrahydro-cinnoline, - la 3-hydrazino-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14-decahydro-cyclododeca- (c]pyridazine, - la 3-hydrazino-5,6,7,8-tétrahydro-6-(o-toluoyl)-pyrido[4,3-c] pyridazine, - la 6-benzoyl-5,6,7,8-tétrahydro-3-(1-méthylhydrazino)-pyrido [4,3-c]pyridazine, - la 6-(o-chlorobenzoyl)-3-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido [4,3-c]pyridazine, - la 3-hydrazino-5,6,7,8-tétrahydro-6-phénacétyl-pyrido (4,3-cjpyridazine, - la 6-(p-tert.-butylbenzoyl)-3-hydrazino-5,6,7,8-tétrahydro pyrido [4,3-c] pyridazine, - la 6-(3,3-diphénylpropionyl)-3-hydrazino-5,6,7,8-tétrahydro pyrido [4,3-c] pyridazine., - la 6-(2,3-diméthylbenzoyl)-3-hydrazino-5,6,7,8-tétrahydro pyrido [4,3-c] pyridazine, - la 3-hydrazino-5,6,7,8-tétrahydro-6-(4-phénylbutyryl) pyrido [4,3-c] pyridazine, - la 3-hydrazino-5,6,7,8-tétrahydro-6-(p-toluoyl)-pyrido [4,3-c] pyridazine, - la 6-(m-chlorobenzoyl)-3-hydrazino-5,6,7,8-tétrahydro-pyrido [4,3-c] pyridazine, - la 3-hydrazino-5,6,7,8-tétrahydro-6-pivaloyl-pyrido [4,3-c] pyridazine, - la 3-hydrazino-5,6,7,8-tétrahydro-6-myristoyl-pyrido [4,3-c] pyridazine, - la 6-butyryl-3-hydrazino-5,6,7,8-tétrahydro-pyrido [4,3-c] pyridazine, - la 3-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro-6-(2-n-propyl-valeryl) pyrido [4,3-c] pyridazine, - la 3-hydrazino-6-hexahydrobenzoyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido [4,3-c] pyridazine. l'ester éthylique de l'acide 5,6,7,8-tétrahydro-3-(l-méthyl- hydrazino)-pyrido [4,3-c] pyridazine-6-carboxylique, l'ester méthylique de l'acide 3-hydrazino-5,6,7,8-tétrahydro- pyrido[4,3-c]pyridazine-6-carboxylique, l'ester benzylique de l'acide 3-hydrazino-5,6,7,8-tétrahydro pyrido [4,3-c] pyridazine-6-carboxylique, - la 6-benzoyl-3-cyclohexylidène-hydrazino-5,6,7,8-tétrahydro pyrido [4,3-c] pyridazine, - la 3-isopropylidène-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro-6-phenacetyl- pyrido [4,3-c] pyridazine, - la 3-(2-butylidène-hydrazino)-5,6,7,8-tétrahydro-6-miristoyl pyrido [4,3-c] pyridazine, et - la 6-benzOyl-3-(2-butylidene-hydrazinol-5,6,7,8-tétrahydro- pyrido [4,3-c] pyridazine, l'état de base libre ou sous sorme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 17. - Un médicament exerçant notamment une action antihypertensive et carattérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la 6-benzoyl-3-hydrazino-5,6,7,8-tétrahydro- pyrido[4,3-c]pyridazine, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 18.- Un médicament exerçant notamment une action antihypertensive et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la 6-benzoyl-3-isopropylidène-hydrazino-5,6, 7,8-tétrahydro-pyrido[4,3-c]pyridazine, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 19. - Un médicament exerçant notamment une action antihypertensive et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, l'ester éthylique de l'acide 3-hydrazino-5,6,7,8-tétrahydro-pyrido [4,3-c] pyridazine-6-carboxylique, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 20.-Un médicament exerçant notamment une action antihypertensive et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, l'ester éthylique de l'acide 3-isopropylidêne- hydrazino-5,6,7,8-tétrahydro-pyrido [4,3-c] pyridazine-6-carboxylique, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 21. - Un médicament exerçant notamment une action antihypertensive et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, l'ester éthylique de l'acide 3-(2-butylidènehydrazino)-5,6,7,8-tétrahydro-pyrido [4,3-c] pyridazine-6-carboxy lique, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 22.-- Un médicament exerçant notamment une action antihypertensive et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la 3-hydrazino-5,6,7,8,9,10-hexahydro-cyclo octa[c]pyridazine, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 23.- Un médicament exerçant notamment twe action antihypertensive et caractérise en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la 5,6,7,8,9,10-hexahydro-3-isopropylidène- hydrazino-cyclo-octa[c]pyridazine, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 24.- Un médicament exerçant notamment une action antihypertensive et caractérise en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la 3-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro-6-(3phénylpropionyl) pyrido [4,3-c] pyridazine, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 25.- Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient l'un au moins des principes actifs spécifiés à l'une quelconque des revendications 14 à 24, en association avec des excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique.