FR 2132632 A1 19721124 FR 7204864 A 19720214 La présente invention concerne un procédé de préparation de nouveaux dérivés imidazoliques à effet pharmacologique de la formule générale I (voir la feuille des formules) dans laquelle R1 et R2 signifient un atome d'hydrogene, un groupe alcoyle, aralcoyle ou aryle éventuellement substitué, R3 signifie un groupe aralcoyle ou aryle éventuellement substitué et R4 signifie un groupe amino substitué, les substituants pouvant également faire partie d'un noyau hétérocyclique qui, le cas échéant, comporte encore d'autres atomes étrangers, parO(-aminoalcoyla- tion de dérivés imidazoliques. On connais la possibilité de préparer des bases imidazoliques de Mannich contenant en position 4(5) du noyau imidazolique un groupe alcoyle ou alcoxycarbonyle. C'est ainsi qu'en faisant réagir, à des températures ambiantes, le mercapto 2-méthyl-4(5)- imidazole avec du formaldéhyde et avec de la diméthylamine, on obtient le diméthyl-5(4)-aminométhyl-mercapto-2-méthyl-4(5)imidazole. La réactiondel'éthoxy-4(5)-carbonyl-amino-5(4)-imida- zole avec du formaldéhyde et avec de la diéthylamine donne ltéthoxy-4(5)-carbonyl-amino-5(4)-diéthyl-2-amino-méthyl-imida- zole. Un effet pharmacologique des bases imidazoliques de Mannich nta pas été décrit jusqu'à présent. L'invention se propose de trouver un procédé simple et avantageux du point de vue économique de préparation de nouveaux dérivés imidazoliques de la formule générale I. Ces bases imidazoliques de Mannich se distinguent des composés jusqu'à présent préparés par un groupe aralcoyle ou aryle en positon 4(5) du noyau imidazolique. Les essais de préparation de telles bases imidazoliques de Mannich n'ont pas jusqu'ici réussi. Les imidazoles mis en réaction ne se laissaient pas aminométhyler ni au carbone ni à l'azote. L'invention est basée sur le problème de préparer des nouveaux dérivés imidazoliques à effet pharmacologique. On a trouvé que les composés de la formule générale I dans laquelle les groupes R1, R2, R3 et R ont les significations mentionnées ci-dessus, montrent des propriétés pharmacologiques importantes, notamment un bon effet hypotensif, son effet inhibiteur contre lamocoeminoxydase, de même que des effets anticonvulsifs, antiphlogistiques, cholérétiques et antiviraux.Conformément à l'invention, on obtient les composés de la formule générale I de manière à faire réagir, le cas échéant en présence de diluants, les dérivés imidazoliques de la formule générale II (voir la feuille des formules) dans laquelle R1, R2 et R3 ont les significations déjà mentionnées ou leurs sels d'addition d'acides avec du formaldéhyde ou avec des composés qui cèdent du formaldéhyde et avec une amine secondaire de la formule générale III (voir la feuille des formules) dans laquelle R4 a la signification mentionnée ci-dessus. Les réactions sont réalisées ou bien avec du paraformaldéhyde en éthanol ou bien avec une solution aqueuse de formaldéhyde en ajoutant de l'acide acétique glacial. Le traitement ultérieur du mélange réactionnel peut s'effectuer suivant les procédés connus. La présente invention concerne également la préparation des sels des dérivés imidazoliques de la formule générale I avec des acides minéraux ou organiques. Pour préparer les sels d'imidazole, il n'est pas nécessaire d'isoler la base imidazolique. Dans certains cas, les sels imidazoliques de Mannich se cristallisent avec une molécule-gramme d'eau de cristallisation. Par une dessication à 1400 pendant plusieurs heures dans le vide, on peut préparer les sels anhydres. Lorsque dans la formule générale II R1 ou R2 signifient un atome d'hydrogène, l'introduction dans le noyau du substituant du groupe amino-alcoyle est possible également en position 1 ou 5(4). Les exemples qui vont suivre expliquent l'invention plus en détail, sans y apporter de limitations. Les températures sont indiquées en degrés Celsius. ExEPLE 1 On chauffe pendant deux heures à 1000 13 g (0,05275 mole ) de (diméthoxy3,4 phinyl)-4(5)-propyl-5(4)-imidazole avec 7,7 cm3 (0,0924 mole ) de solution aqueuse à 33 pour cent de formaldéhyde, avec 5,32 g (0,061 moles) de morpholine et avec 7,7 cm3 (0,01353 mole ) d'acide acétique glacial. Après le refroidissement, la solution réactionnelle est alcalinisée au moyen de la lessive de soude diluée, la base imidazolique de Mannich précipitant est reçue dans du chloroforme, la phase organique est lavée à l'eau jusqu'à la perte de l'alcalinité, desséchée et évaporée dans le vide.Le résidu est ensuite dissout dans de l'isopropanol, additionné d'acide chlorhydrique isopropanolique Jusqu'à réaction acide et le dihydrochlorate de (dimethoxy-3,4-phényl)-4(5)-morpholino-2-méthyl-propyl-5(4)- imidazole (B 445) qui précipite est purifié par recristallisation dans de l'isopropanol en utilisant du charbon actif. Rendement : 15,2 g (69,0 % de la théorie) point de fusion 205,50 à 2070 C19H27N303 HCl (418,4) calculé C 54,54 H 6,99 N 10,04 Cl 16,95 trouvé C 54,36 H 6,87 N 9,88 Cl 16,85 EXEMPLE 2 On chauffe au reflux pendant sept heures 60 g (0,345 mole) de (méthoxy-4-phényl) 4(5)-imidazole avec 11,4 g de paraformaldéhyde (= 0,38 mole de formaldéhyde), avec 34,5 g (0,397 mole ) de morpholine et avec 350 cm3 d'éthanol. La solution réactionnelle est ensuite évaporée dans le vide et le (méthoxy-4-phényl)-4(5)-morpholino-2-méthyl-imidazole (B 432) obtenu est purifié par recristallisation dans de l'acétate d'éthyle en utilisant du charbon actif. Rendement : 43 g (45,7 % de la théorie) point de fusion 1630 à 1650 C14H19N3O2 (273,4) calculé C 65,91 H 7,01 N 15,37 trouvé C 65,97 H 7,23 N 15,88 Dichlorhydrate de (méthyoxy-4-phényl)-4(5)-morpholino-2-méthylimidazole C15H19N302-2 HCl (346,3) point de fusion 231,50 à 2330 (éthanol) calculé C 52,04 H 6,11 N 12,14 Cl 20,46 trouvé C 52,09 H 6,45 N 11,81 Cl 20,39 TEMPLE 3 On chauffe pendant deux heures à 800 Jusqu'à 1000 50 g (0,229 mole ) de (diméthoxy-3,4-phényl)-4-méthyl-1-imidazole avec 34,4 cm3 (0,41 mole ) de solution aqueuse à 33 pour cent de formaldéhyde, avec 23 g (0,264 mole ) de morpholine et avec 34,4 cm3 (0,602 mole ) d'acide acétique glacial.Après le refroidissement, la solution réactionnelle est alcalinisée au moyen de la lessive de soude diluée, la base imidazolique de flannich précipitant est reçue en chloroforme, la phase organique est lavée à liteau jusqu'à la perte de l'alcalinité, desséchée et évaporée dans le vide. Après l'addition d'éther et après la trituration du résidu, le (diméthoxy-3,4-phényl)4 méthyl-1-morpholino-2-méthyl-imidazole (B 439) se sépare à l'état cristallin et est purifié par recristallisation dans de l'acétate d'éthyle en utilisant du charbon actif. Rendement : 47 g (64,7 % de la théorie) point de fusion 1460 à 146,50 C17H23N3O3 (317,4) calculé : C 64,33 H 7,30 N 13,24 trouvé : C 65,14 H 7,49 N 13,15 Dichlorhydrate de (diméthoxy-3,4-phényl)4-méthyl-1-morpholino-2méthyl-imidazole C17H23N303-2 HCl (390,3) point de fusion 2150 à 2170 (n-propanol/mé thanol) calculé : C 52,31 H 6,46 N 10,77 Cl 18,17 trouvé : C 52,76 H 6,57 N 10,71 Cl 17,42 EXEMPLE 4 On chauffe au reflux pendant huit heures 50 g (0,287 mole ) de (hydroxy-4-phényl)4-méthyl-1-imidasole avec 9,5 g de paraformaldéhyde (= 0,317 mole. de formaldéhyde), avec 28,8 g (0,331 mole ) de morpholine et avec 300 cm3 d'éthanol. La solution réactionnelle est ensuite évaporée dans le vide, le résidu est additionné d'acide chlorhydrique dilué, la solution est à nouveau évaporée dans le vide et le monohydrate du dichlorhydrate d' (hydroxy-4-phényl)4-méthyl-1-mjorpholino-2-méthyl imidazole (B 431) obtenu est purifié par recristallisation dansdti méthanol/acétone en utilisant du charbon actif. Rendement : 69,8 g (66,9 % de la théorie) point de fusion 2180 à 2190 C15H19N3O2.2 HCl.H2O (264,3) calculé : C 49,45 H 6,36 N 11,54 Cl 19,47 trouvé : C 49,18 H 6,63 N 11,26 Cl 19,19 (hydroxy-4-phényl) 4-méthyl-1 -morpholino-2-méthyl-imidazole C15H19N302 (273,3) point de fusion 1050 à 1070 (acétate d'éthy le) calculé : C 65,91 H 7,01 N 15,37 trouvé : C 65,54 H 6,72 N 15,57 Dipicrate (hydroxy-4-phén;l)4-néthyl-1-moxpholmo-2-méthylique C15H19N3O2.2 C6H3N307 (731,6) point de fusion 2310 à 2330 (eau) calculé : C 44,33 H 3,45 N 17,26 trouvé :C 44,33 H 3,18 N 17,90 Formules autres exemples Dési- R R R R4 Formule bur- Préparation gna- te (poids analogue à tion moléculaire) l'exemple durée de la réaction B 417 H H phényle diméthy- C12H15N3.2 HCl 4 lamino (274,2) 2 h B 424 H H phényle diéthy- C14H19N3.2 HCl 1 lamino (302,3) 1 h C14H19N3.2 C6H3N3O7 B 421 H H phényle pipéri- C15H19N3 3 dino (241,3) 2h C15H19N3.2 HCl.H2O (332,3) C15H19N3.2 HCl (314,3) B 419 H H phényle morpho- C14H17N30 3 lino (243,3) 2h C14H17N3O.2 HCl (316,2) B 426 H H nitro- pipéri- C15H18N402 2 3-phény- dino (286,4) 2h le (286,4) B 425 H H nitro- morpho- C14H16N4O3 2 3-phény- lino (288,3) 4 h le B 427 H H nitro- morpho- C14H16N4O3 2 4-phény- lino (288,3) 3h le B 429 H H brom-4- morpho- C14H16BrN3O 2 phényle lino (322,2) 2 h B 434 H H méthoxy- diméthyla- C13H17N3O 3 4-phényle mino (231,3) 0,5 h C13H17N3O.2 HCl 3 (304,3) 0,5 h Rendement p.f. [ C] A n a 1 y s e ( % ) purification C H N Cl dans 49,3 223 à 224 52,56 6,25 15,33 25,87 éthanol/éther 52,85 6,55 14,94 25,14 56,5 187 à 189 55,63 7,01 13,90 23,46 pentanol-(2) 55,46 6,96 13,60 23,03 éthanol - 192 à 194,5 45,42 3,67 18,35 éthanol 45,46 3,42 18,37 46,0 138 à 139 74,65 7,94 17,42 acétate d'éthyle 74,96 7,70 17,13 - 144 à 146 54,22 6,97 12,65 21,35 acétone 54,51 6,98 12,62 21,81 - 234 à 237 57,34 6,73 13,27 22,57 57,77 6,85 13,24 22,47 32,1 180 à 182 69,10 7,04 17,27 benzène 69,34 6,99 17,49 - 227,5 à 229,5 53,17 6,06 13,29 22,42 éthanol/éther 53,16 6,39 13,11 22,44 55,1 133 à 135 62,91 6,33 19,57 éthanol 62,60 6,20 20,23 88,7 174 à 176 58,32 5,59 19,44 acétate d'éthyle 58,69 5,36 19,16 84,3 112 à 114 58,32 5,59 19,44 éthanol 58,61 5,76 19,78 69,8 131,5 à 132,5 52,18 5,01 13,04 Br 22,80 acétate d'éthyle 52,10 4,87 12,51 24,01 51,7 133 à 134,5 67,50 7,41 18,17 acétate d'éthyle 67,66 7,31 17,89 48,2 238,5 à 240,5 51,31 6,29 13,81 éthanol 51,00 6,78 13,72 partie à droite du tableau de la page 7 Dési- R1 R@ R3 R4 Formule bru- Préparation gna- te (poids @) analogue à tion moléculaire) l'exemple durée de la réaction B 443 H H méthoxy-4- pipéri- C16H21N3O 3 phényle dino (271,4) 2 h C16H21N3O.2 HCl.H2O (362,3) B 430 H H diméthoxy- morpholi- C16H21N3O3 2 3,4-phényle no (303,4) 7h C16H21N3O3.2 HCl.H2O (394,3) C16H21N3O3.2 HCl 1 (376,3) 2 h B 433 H méthy- phényle morpholi- C15H19N3O.2 O2H2O4 4 le no (437,4) 8 h C15H19N3O.2 C6H3N3O7 (715,6) B 464 H méthy- dimétho- diméthy- C15H21N3O2.2 HCl 1 le xy-3,4- lamino (348,3) 2 h phényle B 463 H méthy- dimétho- diéthyla- C17H25N3O2.2 HCl 1 le xy-3,4- mino (376,3) 2 h phényle B 459 H méthy- dimétho- morpholi- C17H23N3O3.2 HCl 1 le xy-3,4- no (390,3) 2 h phényle B 444 H éthyle dimétho- morpholi- C18H25N3O3.2 HCl 3 xy-3,4- no (404,4) 2 h phényle C18H25N3O3 (331,4) B 457 H phény- phényle morpholino C20H21N3O 3 le (319,4) 1 h B 446 H phény- dimétho- morpholi- C22H25N3O3.2 HCl 1 le xy-3,4- no (452,4) 2,3 h phényle Rendement p.f. [ C] A n a l y s e (%) purification dans C H N Cl 60,8 164 à 167 70,83 7,80 15,49 acétate d'éthyle 70,86 7,91 15,94 - 198 à 199,5 53,04 6,96 11,60 19,57 éthanol/éther 52,61 6,70 12,11 19,83 37,0 152 à 153 63,35 6,98 13,85 acétate d'éthyle 63,00 6,66 14,06 - 169 à 170 48,73 6,39 10,66 17,98 méthanol 49,30 6,62 11,10 17,18 50,4 226 à 228 51,07 6,17 11,17 18,85 éthanol 50,82 5,84 11,06 19,22 40,7 181 à 184 52,17 5,30 9,61 éthanol 52,98 5,32 9,39 - 215 5 à 217 45,32 3,52 17,63 dimethylformamidej 45,62 3,51 17,64 eau 36,7 225 à 226,5 51,73 6,66 12,07 20,36 éthanol 51,42 7,00 12,30 20,02 42,7 198,5 à 201 54,26 7,24 11,17 18,84 éthanol 54,13 7,39 10,96 18,33 69,5 219 à 221 52,31 6,46 10,77 18,17 éthanol 52,08 6,76 11,11 18,44 63,3 206 à 207 53,46 6,73 10,39 17,53 isopropanol 53,15 6,46 11,19 17,13 - 163 à 164 65,23 7,60 12,68 acétate d'éthyle 65,24 7,39 12,88 16,0 186 à 188 75,20 6,64 13,15 acétate d'éthyls 75,28 6,34 13,21 37,9 227 à 228 58,40 6,02 9,29 15,67 méthanol 58,11 5,84 9,24 15,75 partie à droite du tableau de la page 9 Dési- R R R R4 Formule bru- Préparation gna- te (poids analogue à tion moléculaire) l'exemple durée de la réaction B 440 méthy- H phényle morpho- C15H19N3O 3 le lino (257,4) 2 h C15H19N3O.2 HCl 3 (330,3) 2h B 441 méthy- H hydroxy-4- dimé- C15H17N3O.2 HCl.H2O 4 le phényle thyla mino (322,2) 2 h C13H17H3O.2C6H3N3O7 4 (689,5) 2 h B 437 butyle H hydroxy-4- mor- C18H25N3O2.2 C6H3N3O7 4 phényle pho- (773 6) 9 h lino B 438 méthy- H diméthoxy- dimé- C15H21N3O2.2 HCl.H2O 1 le 3,4-phény- thyla le mino @@@@@@@ -- C15H21N3O2.2 C6H3N3O7 (733,6) B 442 ben- H diméthoxy- morpho- C23H27N3O3.2 HCl 1 zyle 3,4-phényle lino (466,4) 5 h B 422 H H benzyle morpho- C15H19N3O.2 C2H2O4 1 lino (437,4) 3 h C15H19N3O.2 C6H3N3O7 (715,5) Rendement p.f. [ C 7 A n a 1 y s e (%) purification dans C H N Cl 55,3 119,5 à 120,5 70,01 7,44 16,33 acétate d'éthyle 69,75 7,23 16i62 35,4 215 à 216,5 54,55 6,41 12,72 21,47 éthanol/éther 54,84 6,56 12,59 21,30 44,2 233 à 235 48,45 6,57 13,04 22,00 éthanol 48,05 6,24 12,66 22,60 61,2 203 à 206 43,55 3,36 18,27 eau/méthanol 43,27 3,60 18,22 89,5 209 à 211 46,57 4,04 16,36 acétone/eau 46,45 3,79 16,71 50,5 225 à 226,5 49,18 6,88 11,47 19,36 méthanol 49,60 6,45 11,48 19,86 - 214 à 216 44,21 3,71 17,26 diméthylformamide/ 44,27 3,35 17,42 eau 66,5 184 à 186 59,23 6,27 9,01 15,21 éthanol/éther 59,56 6,11 9,03 15,31 39,2 195 à 197 52,17 5,31 9,61 méthanol/eau 52,37 5,20 10,35 - 219,5 à 221 45,32 3,52 17,62 éthanol 45,83 3,84 18,17 partie à droite du tableau de la page Il REVENDICATIONS 1 - Procédé de préparation de nouveaux dérivés imidazoliques à effet pharmacologique de la formule générale I (voir la feuille des formules) dans laquelle R1 et R2 signifient un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, aralcoyle ou aryle éventuellement substitué, R3 signifie un groupe aralcoyle ou aryle éventuellement substitué et R signifie un groupe amino substitué, les substituants pouvant également faire partie d'un noyau hétérocyclique qui, le cas échéant, comporte encore d'autres atomes étrangers, de même qu'éventuellement de leurs sels, caractérisé en ce que l'on fait réagir, le cas échéant en présence de diluants, des composés de la formule générale II (voir la feuille des formules) dans laquelle R1, R2 et R3 ont les significations déjà mentionnées ou leurs sels d'addition d'acides avec du formaldéhyde ou avec des composés qui cèdent du formaldéhyde et avec'une amine secondaire de la formule générale III (voir la feuille des formules) dans laquelle R4 a les significations mentionnées ci-dessus et que, le cas échéant, on transforme les produits réactionnels obtenus avec des acides en sels d'addition 2 - Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que les substituants R1 à R4 dans la formule générale I comportent comme substituants additionnels, de manière simple ou multiple, de préférence un halogène, le groupe nitro, hydroxy ou alcoxy ou un radical hydrocarbure ou, le cas échéant, en ce qu'ils sont en plus benzocondensés. 3 - Procédé suivant l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que la réaction est réalisée avec du paraformaldéhyde en éthanol. 4 - Procédé suivant l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que la réaction est réalisée avec une solution aqueuse de formaldéhyde en ajoutant de l'acide acétique glacial.