FR 2164793 A1 19730803 FR 7245635 A 19721221 La présente invention fournit des composés de 3-oxyiminométhylcéphalosporine de formule où n est égal à O ou d 1 , R est un atome d'hydrogène, un groupement alcanoyle en C1 - C8, un groupement chlore ou bromo-alcanoyle en C2 - C8, un groupement azidoacétyle, un groupement cyanoacétyle, un groupement où chaque Q désigne un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle, et Ar désigne un groupement 2-thiényle, 3-thiényle, 2-furyle, 3-furyle, 2-pyrrolyle, 3-pyrrolyle, phényle ou phényle substitué par un atome de chlore, de brome, d'iode, de fluor ou un groupement trifluorométhyle, hydroxyle, alkyle en C1 - C3, alkyloxy en C1 - C3, cyano ou nitro, l'un au moins de ces substituants étant en position méta ou para du noyau phényle ; un groupement Ar-X-CH2-C(O)- où X désigne un atome d'oxygène ou de soufre, et Ar est tel que défini précédemment ; ou bien Ar est un groupement 4-pyridyle quand X est un atome de soufre ;; un groupement Ar-CH-C (O) - où Ar B + et B désigne -NH2, 1iH3 est tel que défini précédemment un groupement amine protégé par un groupement benzyloxycarbonyle, alcoxycarbonyle en C1 - C4, cyclopentyloxycarbonyle, cyclohexyloxycarbonyle, benzhydryloxycarbonyle, triphénylméthyle, 2,2,2-trichloroéthoxycarbonyle, -SO3H, phtalimide, l'énamine de l'acétoacétate de methyle ou de l'acétylacétone, ou bien B est -OH, ou un groupement OH protégé par estérification avec un acide alcanoique en C1 - C6, -COOH ou un. groupement -COOH protégé par estérification avec un alcanol en C1 - C6, ou bien B est -N3, -CN, -C(O)NH2, où R est un groupement 2-sydnone-3 (alcanoyle en C1 - C3), ou où m est un entier de O à 2 un groupement 5-aminoadipoyle ou 5-aminoadipoyle dans lequel le groupement imine est protégé par un groupement alcanoyle en C1 - C3 ou chloro-alcanoyle en C1 - C3, et les groupements aminoadipoyle dans lesquels le groupement carboxyle est protégé par un groupement benzhydryle, de 2,2,2-trichloroéthyle, alkyle en C4 - C6, nitro benzyle R1 est un atome d'hydrogène ou bien, R et R1, pris ensemble avec atome d'azote auquel ils sont liés, forment H3N- + , un sel d'un acide ayant un pKa inférieur à 4, ou un groupement imide cyclique d'un diacide carboxylique hydrocarboné en C3 - C12 ; ou le groupement où Z est (-CH2-)Y où y est égal à 1 ou 2 ou Z est -0- ; ou bien R et R1, pris avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, forment le groupement (aikyl en C1 - C2)2-N-CH=N-, R2 est un groupement t-alkyle en C4 - C6, t-alcényle en C5 - C7, t-alcynyle en C5 - C7, benzoyle, méthoxybenzyle, nitrobenzyle, 2,2,2-trichloroéthyle, 3,5-di(t-butyl)-4-hydroxybenzyle, acétoxyméthyle, pivaloyloxyméthyle, 2-iodo-éthyle, benzhydryle, phénacyle, tr iméthyls i lyle, succinimidométhyle, phtalimidométhyle, ou un atome d'hydrogène et Y est un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en C1 - C6, haloalkyle en C2 - C6 où l'atome d'halogène est le chlore ou le brome, un hydrocarbure aromatique en C6 - C12, un groupement cycloalkyle en C4 - C7, un groupement (alkylène en C1 - C3)-X-(alkyle en C1 - C3) où X est un atome d'oxygène ou de soufre, un groupement CH2COOR où R est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en C1 - C6, ou un groupement CH2CH2N(CH3)2, et les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés. La présente invention fournit également un procédé de préparation des composés précédents, qui consiste à faire réagir une 3-formylcéphalosporine de formule où R, R , R2 et n sont tels que définis précédemment, avec l'hydroxylamine, une hydroxylamine substituée sur l'atome d'oxygène et non substituée sur l'atome d'azote, de formule H2N-O-Y où Y est tel que défini précédemment, ou un de ses sels. Dans le Brevet E.U.A. NO 3.351.596, délivré le 7 Novembre 1967, James W. Chambertin décrit et revendique un procédé de préparation des esters de 3-formylcéphalosporine, qui comprend la réaction d'un acide 3-hydroxyméthyl-7-acylamido-3-céphem-4-carboxylique avec un composé diazolque pour obtenir l'ester, puis la réaction de cet ester avec un agent oxydant choisi dans le groupe formé du bioxyde de manganèse et de l'anhydride chromique. Les produits de la réaction sont des esters de 3-formylcéphalosporine dont l'atome de soufre en position 1 est à l'état bivalent, c'est-à-dire sulfure. On a déjà également décrit certains nouveaux esters de sulfoxyde de 3-formylcéphalosporine et on a décrit un procédé permettant de les préparer.On peut utiliser ces esters de sulfoxyde de 3-formylcéphalosporine ainsi que les esters de la forme sulfure comme substances de départ dans des procédés de préparation des nouveaux composés de 3-oxyiminométhylcéphalosporine de cette invention. En bref, on peut préparer les esters de sulfoxyde de 3-formylcéphalosporine ou les esters de la forme sulfure de 3-formylcéphalosporine, avec de bons rendements, en faisant réagir un agent oxydant avec un 3-hydroxyméthyl-7-(amino à N protégé)-3-céphem-4-carboxylate ou son sulfoxyde dans un milieu formé par un liquide organique pratiquement anhydre qui ne gêne pas la réaction désirée, à des températures supérieures au point de congélation du mélange jusqu'à environ 500C, jusqu'à formation du 3-formyl-7- (amino à N protégé) 3-céphem-4-carboxy- late ou de son sulfoxyde. Certains des nouveaux composés de céphalosporine définis précédemment sont utiles comme antibiotiques ou comme intermédiaires de synthèse dans des procédés de préparation d'antibiotiques. Les composés de céphalosporine de cette invention ont un groupement oxyiminométhyle en position 3 du noyau céphem de la céphalosporine. Pour utiliser un terme plus pratique, on les désigne ici comme des composés de "3-oxyiminométhylcéphalosporine". On les prépare en faisant réagir un ester de la forme sulfure ou de la forme sulfoxyde d'une 3-formylcéphalosporine avec l'hydroxylamine, une hydroxylamine S O-substitué et à N non substitué ou un de ses sels, pour former l'ester correspondant de la forme sulfure ou de la forme sulfoxyde de 3-oxyiminométhyl- céphalosporine.Sont compris dans cette invention les sulfoxydes des esters de 3-oxyiminométhylcéphalosporine, les esters de 3-oxyiminométhylcéphalosporine, les composés à noyau d'esters de 7-amino-3-oxyiminométhylcéphalosporine, les sels d'addition d'acide de ces composés, les acides libres de ces composés après élimination du groupement ester par des moyens connus, ainsi que l'un quelconque de ces composés à noyau réacyli par des groupements qui sont connus pour contribuer à l'activité antibiotique des composés de céphalosporine. Les composés de cette invention qui sont des acides 7-acylamido-3-oxyiminométhylcéphalosporaniques sont des antibiotiques actifs vis-à-vis d'une grande variété de micro-organismes Gram-positifs et Gram-négatifs.L'activité vis-à-vis de divers organismes au cours de modes opératoires d'essai sur plaques b gradient montre une activité antibiotique les qui est celle datou/antibiotiques de céphalosporine actuellement dans le commerce, notamment de la céphalothine, de la cdpha-loridine, de la cépbaloglycine et de la céphalexine. Par exemple, l'acide 7-(2'-carboxy-2'-phénylacétamido)-3-méthoxyiminométhyl-3-céphem4-carboxylique, qui est un composé de cette invention, montre une activité antibiotique importante vis-S-vis de Serratia marcescens (inférieure å 50 microgrammes/ml) au cours dressais normalisés sur plaque à gradient. Un groupe préféré d'esters de 3-oxyiminométhylcéphalosporine (sous forme sulfure) comprend ceux où n est égal à O t R est un groupement alcanoyle en C1 - C8, phénoxyacétyle, phénylacétyle, chloro-acétyle, bromo-acétyle, 5-amino-adipoyle dans lequel le groupement amine est protégé par un groupement alcanoyle en C1 - C3 ou chloro-alcanoyle en C2 - C3j et les groupements carboxyle sont protégés par un groupement benzhydryle, 2,2,2-trichloro-éthyle, t-alkyle en C4 - C6, ou nitrobenzyle, phényl-CH-C (O) Z ou où dans chaque formule Z est un atome d'hydrogène, -OH,-OH protégé par estérification avec un acide alcanoique en C1-C6, -COOH, un groupement -C0O-alkyle dont le groupement aikyle a de 1 à 6 atomes H de carbone, ou bien Z est -N3, -CN, -C(O)NH2, -NSO3H, ou RI est un atome d'hydrogène R2 est un groupement t-alkyle en C4 - C6, benzhydryle ou nitrobenzyle, et Y est un groupement alkyle ayant de I à 6 atomes de carbone. Un groupe préféré de composés à noyau d'esters de 3-oxyiminométhyl- céphalosporine comprend ceux où n est égal à O, chaque R et R1 est un atome d'hydrogène, R2 est un groupement t-alkyle en C4 - C6, benzhydryle ou nitrobenzyle t et Y est un groupement alkyle en C1 - C6, et les sels de ces composés avec un acide ayant un pxa inférieur à 4, comme les acides alcanesulfoniques en C1 - C12 > l'acide benzènesulfonique, les acides (alkyl en C1 - C12)benzènesulfoniques, l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, etc. Un autre groupe préféré de composés à noyau d'acide de 3-oxy- iminométhylcéphalosporanique comprend ceux où n est égal à O chacun de R et R1 est un atome d'hydrogène, R2 est un atome d'hydrogène t et Y est choisi dans le groupe formé de--H, des groupements alkyle en C1 - C6, et des hydrocarbures aromatiques en C6 - C12. Un autre groupement préféré de composés antibiotiques.qui sont des acides 3-oxyiminométhyl-7-acylamidocéphalosporaniques et leurs sels sont ceux où n est égal à O ; R est choisi dans le groupe forme des groupements chloro-acOtyle, bromo-acétyle, 2-thiénylacétyle, cyano-acEtyle, sydnone-acétyle, un radical de formule où Ar est un groupement 2-thiényle, 3-tr;iényle, ou phényle, et B est -OH, -COOH, CNj -N3, -C(O)sH2, H H -NS03H, ou -NC(O)-NH-C-NH2, NH ou bien R est le groupement R1 est un atome d'hydrogène ;; R2 est un atome d'hydrogène Y est choisi dans le groupe formé de -H, les groupements alkyle en CI - C6 et des hydrocarbures en C6 - C12, et les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés. On donne quelques exemples des divers composés représentés par la formule précédente. Un ester de sulfoxyde de 3-oxyiminométhylcéphalosporine est représenté par : le 3-méthoxyiminométhyl-7-(2'-thiénylacétamido)-3-cépham4-carboxylate-l-oxyde de benzhydryle que l'on peut obtenir à partir de la céphalothine après formation-du groupement hydroxyméthyle en position 3, estérification, formation du sulfoxyde, formation du groupement formyle en position 3, et réaction de ce groupement avec un chlorhydrate de méthoxyamine. Un exemple d'un ester de la forme sulfure de 3-oxyiminométhylcéphalosporine de formule précédente est le 3-propoxyiminométhyl-7-[D-&alpha;-(t-butoxy- carbonylamino)-&alpha;-phénylacétamido]-3-céphem de 4-carboxylate de t-butyle, préparé par réduction du sulfoxyde correspondant. Un exemple d'un composé à noyau du type défini précédemment est un sel d'acide p-toluènesulfonique du 3-hexyloxyiminométhyl3-céphem-4-carboxylate de t-butyle, préparé par coupure de la channe latérale acyle en position 7. Un exemple d'un composé acide libre à noyau 3-oxyiminométhylcéphalosporine du type précédent est acide 3-hydroxyiminométhyl 7-amino-3-céphem-4-carboxylique que l'on peut récupérer sous forme du zwitterion. Un exemple d'un composé antibiotique acide de 3-oxyiminométhylcéphalosporine de cette invention est l'acide 3-ss-naphtyloxyiminométhyl-7-phénoxyacétamido-3-céphem-4-carboxylique. D'autres exemples des divérs composés de l'invention seront donnés ci-dessous. On peut préparer certains des composés de 3-oxyiminométhylcéphalosporine en faisant réagir un ester de la forme sulfure ou de la forme sulfoxyde d'une 3-formylcéphalosporine avec l'hydroxylamine ou une hydroxylamine à O substitué et à N non substitué, de formule HN-OY ou un de ses sels avec un acide ayant un pKa inférieur à 4, pour transformer le groupement formyle en position 3 de la substance de départ,qui est un ester de la forme sulfure ou sulfoxyde de la oéphalosporine,en un ester de sulfoxyde de 3-oxyiminométhylcéphalos- porine.Les autres composés sont préparés h/P ses acides intermé- diaires 3-oxyiminométhylés, ou des esters, par des procédés qui sont connus On peut utiliser diverses voies classiques de traitement qui sont illustrées ci-dessous, pour obtenir l'un quelconque des composés antibiotiques de céphalosporine désirés. On peut réduire à l'état sulfure les intermédiaires qui sont des esters de sulfoxyde de 3-oxyiminométhylcéphalosporine, on peut couper la chaine latérale acyle en position 7 pour obtenir le composé aminé en position 7 et le transformer en un sel si on le désire, on peut réacyler le composé 7-aminé avec un quelconque groupement acyle désiré, puis on peut éliminer tous groupements protecteurs, toutes ces étapes étant effectuées par des procédés connus, pour obtenir le dérivé désiré d'acide 3-oxyiminométhylcéphalosporanique que l'on peut séparer du mélange reactionnel, purifier et mettre sous forme posologique pharmaceutique que l'on utilise comme antibiotique dans un traitement contre diverses maladies infectieuses. Sinon, on peut réduire l'ester de sulfoxyde de 3-oxyiminométhylcéphalosporine, obtenu par la première étape du procédé décrit précédemment, on peut couper le groupement acyle en position 7 pour obtenir les nouveaux composés qui sont des esters d'acides de 3-oxyiminométhyl-7-amino-3-céphem-4-carboxyliques, ou de plus on peut éliminer le groupement ester pour obtenir le 7-amino-acide (les esters et les acides étant désignés comme des composés à noyau), qui sont utiles comme intermédiaires dans la préparation d'antibiotiques de céphalosporine, par acylation du groupement amine en position 7,par des modes opératoires classiques d'acylat-on,pour obtenir le composé antibiotique désire qui est un acide 3-oxyiminométhylcéphalosporanique. On peut appliquer le procédé à tous les esters de la forme sulfure ou de la forme sulfoxyde de 3-formylcéphalosporine. On peut obtenir les substances de dépar de diverses sources. Par exemple on peut transformer la pénicilline V et la pénicilline G et de nombreuses autres pénicillines,par des modes opératoires connus, en l'ester correspondant de désacétoxycéphalosporine ayant le groupement phénoxyacétyle (de la pénicilline V) ou le groupement phénylacétyle (de la pénicilline G), par le procédé de Morin/Jackson décrit dans le brevet E U A. Ne 3.275.626, tel qu'amélioré par les inventions correspondant à la demande de brevet E.U.A. de Cooper N 838.697 déposée 2 Juillet 1969 et le brevet E.U.A. de Hatfield NO 3.591.585. On peut transformer ces esters de désacétoxycéphalosporine en esters de 3-hydroxyméthylcéphalosporine et les oxyder en esters correspondants de sulfoxyde de 3-formylcéphalosporine, comme décrit dans la demande de brevet E.U.A. N 58678 déposée le par les inventeurs, 27 Juillet 1970 / qui est incorporée ici par voie de référence. De plus, on peut obtenir l'ester de la forme sulfure ou de la forme sulfoxyde de 3-formylcéphalosporine à partir de la céphalosporine C et de ses dérivés. Par exemple, on peut traiter l'acide 7-aminocéphalosporanique par une estérase de Bacillus subtilis ou par l'estérase de la peau d'orange pour former l'acide 7-aminodésacétylcéphalosporanique,que l'on peut acyler sur le groupement amine en position 7, puis estérifier, par exemple avec le diphényl eiazométhane1par des modes opératoires connus, pour former une substance de départ à l'état sulfure que l'on utilise dans la fabrication des composés de cette invention.Sinon, , on peut oxyder le composé en sulfoxyde pour former, par exemple, le sulfoxyde d'un 7-(amino protégé)-désacétylcéphalosporanate de benzhydryle, que l'on utilise dans le procédé de fabricPtion des composés de cette invention. Comme autre exemple, en partant de la céphalosporine C, il peut Entre indiqué de protéger le groupement amine en position 5 dans la channe latérale 5-amino-adipoyle de la céphalosporine C par des modes opératoires connus, par exemple par un groupement benzyîoxycarbonyle ou t-butoxyearbonyle ou par un groupement alcanoyle en C2 - C6 ou un groupement acétyle chloré, et de protéger les groupements carboxyle avec un ester que l'on peut facilement éliminer.Puis on peut oxyder le dérivé protégé iia la céphalosporine C, si on le désire, avec un peracide comme l'acide métachloroperbenzoïque, ou le peroxyde d'hydrogène, et on peut transformer le groupement acétoxyméthyle en position 3 en groupement hydroxyméthyle en position 3 par des modes opératoires connus chimiques ou enzymatiques,par exemple par traitement avec 1'estérase de la peau d'orange, pour obtenir le dérivé protégé de l'ester de sulfoxyde de 3-hydroxyméthylcéphalosporine C. On peut oxyder. l'ester de désacétylcéphalosporine C ou son sulfoxyde par l'anhydride chromique, le bioxyde de manganèse, la dichlorodicyanoquinoléine, l'oxyde nickélique, etc, pour obtenir la substance de départ qui est l'ester de sulfoxyde de 3-formylcéphalosporine C. On préfère l'utilisation de l'anhydride chromique, en particulier l'anhydride chromique dans le mélange acide sulfurique/eau, désigné couramment comme réactif de Jones (Fieser and Fieser, Reaqents for Orqanic Svnthesis, Vol. 1, page 142, John wiley and Sons, Inc. 1967).Comme on prévoit de couper la chaine latérale amino-adipoyle en position.5 par des modes opératoires connus,plus avant dans le procédé, il n'est pas essentiel de protéger les groupements réactifs qu'elle contient, mais on obtient généralement de meilleurs rendements en composés à noyau de 7-aminocéphalosporine si l'on protège ces groupements. On peut préparer l'hydroxylamine ou ses composés substitués sur l'atome O,que l'on utilise pour préparer les composés de cette invention, dans des conditions qui sont bien connues. On trouve dans le commerce l'hydroxylamine, l'hémichlorhydrate de l'acide amino-oxyacétique et la méthoxyamine, et leurs sels. Des modes opératoires de fabrication de divers O-alkyl-hydroxylamines sont décrits, par exemple dans The Oraanic Chemistrs of Nitropen (Troisième Edition) de N.V. Sidgwick, Clarendon Press, Oxford (1966) p. 304. On peut préparer la O-phénylhydroxylamine et d'autres composés de départ par les modes opératoires décrits pages 306 et 314 de cette référence.Par exemple, on peut préparer la O-(&alpha;- naphtyl)hydroxylamine à partir de l'acide hydroxylamine-O-sulfo- de nique, H2N.OSO2OH, et / l'&alpha;-naphtalate de potassium dans l'eau. On peut également préparer la O-cyclohexylhydroxylamine à partir de l'acide hydroxylamine-O-sulEonique et du cyclohexanolate de potassium. Ofl pourrait préparer une O-(4-chlorobutyl)hydroxylamine par hydrolyse de (phényl)2 -C=N-O- (CH2) 4-cl ou de C2H5OC (O) NHO (CH2) 4C On prépare ces derniers composés par réaction de l'ester de 4-chlorobutanol de l'acide p-toluènesulfonique avec le sel de scdium de l'oxime de la benzophénone ou avec l'hydroxyluréthane additionné de pyridine, respectivement. Les exemples de dérivés de l'hydroxylamine que l'on peut utiliser pour préparer les nouveaux composés comprennent Méthoxyamine Ethoxyamine n-Propoxyamine Isopropoxyamine n-Butoxyamine iso-8utoxyamine t-Butoxyamine n-Pentoxyamine s-Pentoxyamine néo-Pentoxyamine n-Hexyloxyamine 2-Chloro-éthoxyamine 2 -Bromo-éthoxyamine 2-Chloropropyloxyamine 3 -Chloropropyloxyamine 2,3-Dichloropropyloxyamine 4-Bromobutoxyamine 2-Chlorohexyloxyamine Cyclobutyloxyamine Cyclopentyloxyamine Cyclohexyloxyamine Cycloheptyloxyamine Phénoxyamine p-Tolyloxyamine Xylyloxyamine Nés ityloxyamine p-Ethylphénoxyamine a-Naphtyloxyamine R-Naphtyloxyamine Méthoxyméthoxyamine Méthoxyéthoxyamine Méthoxypropyloxyamine Ethoxyéthoxyamine Norbornyloxyamine Norborényîoxyamine Propoxypropoxyamine Méthylthiométhoxyamine Méthy Ithi oéthoxyamine Mé thylth iopropoxyamine Carboxyméthoxyamine Carbométhoxyméthoxyamine Carboéthoxyméthoxyamine Carbopr opoxymé thoxyamine Carbohexylmé thoxyamine N, N-diméthylaminoéthoxyamine, etc... L'hydroxylamine et ses dérivés, dont les composés précédents sont des exemples, sont dans la plupart des cas utilisés dans le mélange réactionnel sous forme d'un sel d'addition d'acide du groupement amine. Les sels d'addition d'acide courants utilisés dans ce but sont le chlorhydrate, le p-tosylate (p-toluènesulfonate), le sulfate, le sulfite, le nitrate, le phosphate, le formiate, l'acétate, etc. On combine les réactifs dans un solvantamphotère à faiblie point d'ébullition (inférieur à 100 C), comme unalcanol inférieur, par exemple le méthanol, 1'méthanol, l'isopropanol, le n-propanol, seul ou en combinaison avec un diluant qui est un liquide organique aprotique, pour aider la solubilisation, par exemple un alcanoate d'alkyle comme l'acétate méthyle, l'acétate de propyle, ou un alcanenitrile comme l'acétonitrile, le propionitrile, un nitroalcane comme le nitrométhane, le nitroéthane, ou un solvant aprotique comme le benzène, le toluène, le xylène, le chlorure de méthylène, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le dioxanne, l'éther diméthylique de diéthylèneglycol, l'heptane, 1'hexane, le cyclohexane, etc. De plus, on ajoute généralement une base pour neutraliser tout acide ajout sous forme de sel de l'hydro xylamine. On peut également utiliser une amine tertiaire comme la pyridine, une tri(alkyl en C1 - C4) amine comme catalyseur de la réaction. I1 est indiqué de maintenir le pH du mélange réactionnel entre environ 4,5 et 7,5 pour avoir la réaction la plus efficace. L'acide acétique, l'acétate de sodium, et de petites quantités de solutions tampons aqueuses de phosphate et de borate permettent de maintenir le pH dans la gamme désirée. On nomme les substances de départ particulières qui sont des céphalosporines, les produits intermédiaires et les produits de cette invention, pour des raisons de commodité, en utilisant le système de nomenclature en "ckpham" qui a été adapté aux composés de céphalosporine à partir d'un système de nomenclature analogue en "pénam" utilisé pour nommer des composés spécifiques de pénicilline. La rnmenclature en "pénam" pour les pénicillines est décrite par Sheehan, Henery-Logan et Johnson dans le Journal of the American Chemical Society (JACS) 75, 3292, note 2 (1953). Ce système a été adapté aux céphalosporines par Morin et al dans JACS, 84, 3400 (1962). Selon ces systèmes de nomenclature, "pénam" et Ucépham" désignent respectivement les noyaux saturés suivants Pénam Cépbam Céphem" désigne la formule du noyau cépham comportant une double liaison, dont la position est indiquée par un nombre entier précédent l'expression "céphem" et désignant l'atome de carbone ayant le numéro le plus petit auquel la double liaison est fixée. Certaines personnes choisissent d'indiquer la position de la double liaison en utilisant le préfixe "#" avec un nombre entier en indice, ou le mot "delta" avec le même principe de numérotation. Toutefois on préfère ne pas utiliser ls symbole delta.Par exemple, on peut appeler un ester de sulfoxyde de 3-formylcéphalosporine,utilisé comme substance de départ dans la préparation de composés de cette invention, 3-formyl-7-phénoxyacétamido-3-céphom-4-carboxylate-1- oxyde de t-butyle. On peut appeler un composé de cette invention acide 3-méthoxyiminométhyl-7-[D-&alpha;-amino-&alpha;-phénylacétamido]-3-céphem- 4-carboxylique. Dans la préparation des composés, on mélange l1bydroxylamine ou son dérivé O-substitué avec l'ester de la forme sulfure ou de la forme sulfoxyde de 3-formylcéphalosporine, de préférence quand ce dernier composé est dissous, au moins partiellement, dans un milieu liquide organique pratiquement anhydre,à des températures supérieures au point de congélation du mélange jusqu'aux températures de reflux (généralement pas supérieures à 1500C) jusqu'à la formation de l'ester de la forme sulfure ou de la forme sulfoxyde de 3-oxyiminométhylcéphalosporine. On peut laisser le mélange au repos-pendant plusieurs jours, mais on agite de préférence le mélange pour assurer le contact des réactifs et raccourcir le temps de réaction.Quand la réaction est complète, on peut séparer du mélange réactionnel l'ester de la forme sulfure ou de la forme sulfoxyde de 3-oxyiminométhylcéphalosporine, et le purifier par des moyens classiques. Un équivalent molaire du réactif de type hydroxylamine, par rapport à la teneur molaire de la substance de départ qui est l'ester de la forme sulfure ou de la forme sulfoxyde de 3-formylcéphalosporine, est généralement suffisant bien qu'une pratique efficace puisse imposer l'emploi d'un excès do réactif pour assurer une réaction complète de la 3-formylcéphalosporine plus coûteuse. Les exemples d'esters de la forme sulfure ou de la forme sulfoxyde de 3-oxyiminométhylcéphalosporine de cette invention et des réactifs d'hydroxylamine que l'on fait réagir avec lOs esters de la forme sulfure ou de la forme sulfoxyde de 3-formylcéphalosporine pour préparer les esters recherchés, comprennent le 3-isopropoxyiminométhyl-7- (5 '-acétylamino-adipoylamido) -3- cephem-4-carboxylate-1-oxyde de tert-butyle à partir de I'isopropyloxyamine le 3-2 -bromoéthoxyiminométhyl-7-phénoxyacétamido-3-céphem 4-carboxylate-l-oxyde de t-pentényle à partir de la 2-bromoéthoxyamine le 3-phénoxyiminométhyl-7- (2 ',2 '-diméthyl-2 '-phénylacétamido) - 3-cdphem-4-carboxylate-1-oxyde de t-pentynyle à partir de la phénoxyamine ; le 3-norbornyloxyiminométhyl-7-phénylacétamido-3-céphem-4carboxylate-l-oxyde de t-butyle à partir de la norbornyloxyamine ; ; le 3- (p-toluyloxyiminométhyl) 7-acétamido-3-céphem-4carboxylate-l-oxyde de benzhydryle à partir de la p-toluyloxyamine le 3 - (N, N-diméthylaminoéthoxyiminométhyl) 7-phénoxyacétamido3-céphem-4-carboxylate-1-oxyde de p-nitrobenzyle à partir de la N,N-diméthylamino-éthoxyamine ; le 3-xylyloxyiminométhyl-7-phénylacétamido-3-céphem-4 carboxylate-l-oxyde de p-nitrobenzyle à partir de la xylyloxyamine ;; le 3--naphtyloxyiminométhyl-7-phénoxyacétamido-3-céphem- 4-carboxylate-1-oxyde de 2,2 ,2-tricbloroéthyle à partir de la a-naphtyloxyamine t le 3-cyclopentyloxyiminométhyl-7-thiénylacétamido-3-céphem 4-carboxylate-l-oxyde de benzhydryle à partir de la cyclopentyloxy amine ;; le 3-cycloheptyloxyiminométhyl-7-[5'-(amino protégé)-adipoylamido]-3-céphem-4-carboxylate-1-oxyde de phénacyle à partir de la cycloheptyloxyamine le 3-méthoxyméthoxyiminométhyl-7-phénoxyacétamido-3-céphem- 4-carboxylate-l-oxyde de triméthylsilyle à partir de la méthoxy méthoxyamine le 3-méthylthiométhoxyiminométhyl-7-(4'-hydroxyphénoxy acétamido)-3-céphem-4-carboxylate-1-oxyde de succinimidométhyle à partir de la méthylthiométhoxyamine ; le 3-carbométhoxyméthoxyiminométhyl-7- (3 '-hydroxyphényl- acétamido)-3-céphem-4-carboxylate-1-oxyde de phtalimidométhyle à partir de la carbométhoxyméthoxyamine ;; le 3-carbohexyloxyméthoxyiminométhy1-7-phénylmercaptoacétamido-3-céphem-4-carboxylate-1-oxyde de 2-iodoéthyle à partir de la carbohexyloxyméthylamine t le 3-carbo-isopropyloxyméthoxyiminométhyl-7-phénoxyacétamido3-céphem-4-carboxylate-1-oyxde de p-méthoxybenzyle à partir de la carbo-isopropyloxyméthoxyamine ; le 3-carboxyméthoxyiminométhyl-7-/D-o'-pbényl-c'- (t-butoxy- carbonylamino)acétamido7-3-céphem-4-carboxylate-1-oxyde de benzyle à partir de la carboxyméthoxyamine le 7-acétamido-3-carboxyméthoxyiminométhyl-3-céphem-4carboxylate de t-butyle à partir de la carboxyméthoxyamine ;; le 7-[hexahydro-1H-azépin-1-ylméthylimino]-3-(N,N-diméthylaminoéthoxyiminométhyl)-3-céphem-4-carboxylate de p-nitrobenzyle à partir de la N,N-diméthyliminoéthoxyamine ; le 7- (hexahydro-lH-azépin-l-ylméthylimino) -3 - (carboéthoxy- méthoxyiminométhyl) 3-céphem-4-carboxylate de t-butyle à partir de la carboéthoxyméthoxyamine t le 7-(tétrahydro-lH-4'-oxazin-1-ylméthylimino)-3-phénoxy- méthoxyiminométhyl-3 -céphem-4-carboxylate-l-oxyde de benzhydryle à partir de la phénoxyméthoxyimine ;; le 7-(N,N-diméthylaminométhylimino)-3-(propyloxyméthoxy- iminométhyl) -3-céphem-4-carboxylate de p-méthoxybenzyle à partir de la N,N-diméthylaminométhoxyamine le 7- (2 1-carboxy-2 1-phénylacétamido) 3-phénoxyiminométhyl- 3-céphem-4-carboxylate de phtalimidométhyle à partir de la phénoxyamine le 7-(2'-hydroxy-2'-phénylacétamido)-3-(carboxyméthoxyiminométhyl)-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle à partir de la c arboxyméthoxyamine le 7-(2|-phénoxy-2',2'-dimdthylacétami.do)-3-N,-dimêthylamino- éthoxyiminométhyl)-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle à partir de la N,N-diméthylamino-éthoxyamine;; le 7-acétamido-3 -éthoxyéthoxyiminométhyl-3-céphem-4-carboxy late de benzhydryle à partir de l'éthoxyéthoxyamine le 7-formamido-3 -biphénylyloxy-iminométhyl-3 -céphem-4- carboxylate de benzhydryle à partir de la biphénylyloxyamine, etc... Des exemples d'esters d'oxyiminométhylcéphalosporine sont les esters précédents de sulfoxyde de 3-oxyiminométhylcQphalosporine, énumérés précédemment, qui ont été réduits par des procédés connus pour réduire le soufre en position 1 à l'état bivalent de sulfure. Des modes opératoires de réduction des acides/des esters de la forme sulfoxyde de # -céphalosporine à l'état sulfure correspondant sont décrits, par exemple, dans la demande de brevet E.U.A. H 764e925 déposée le 3 Octobre 1968. En résumé, par ce procédé, on peut traiter un ester de la forme sulfoxyde d'une 3-oxyiminométhylcéphalosporine par un agent réducteur choisi dans le groupe formé de 1. l'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation, 2. de cations stanneux, ferreux, cuivreux ou manganeux, 3. d'anions dithionite, iodure ou ferrocyanure, 4. de composés du phosphore trivalent ayant un poids moléculaire inférieur à environ 500, 5. d'halosilanes de formule où X est un atome de chlore, de brome ou d'iode, et R1 et R2 sont chacun un atome d'hydrogène, de chlore, de brome, ou d'iode ou un radical hydrocarboné ne contenant pas d'insaturation aliphatique et ayant de 1 à 8 atomes de carbone, et 6. un chlorure de chlorométhylèneiminium de formule où R1O et R11 pris chacun séparément désignent un groupement alkyle en C1 " C1 ou pris avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, forment un noyau hétérocyclique monocyclique ayant 5 ou 6 chainons et au total 4 à 8 atomes de carbone, en présence ou en l'absence d'un agent d'activation (selon le croix de l'agent réducteur) qui est un halogénure d'acide d'un acide du carbone, du soufre ou du phosphore, cet halogénure d'acide étant inerte vis-à-vis de la réduction par l'agent réducteur, et cet halogénure d'acide ayant une constante d'hydrolyse de second ordre égale ou supérieure à celle du chlorure de benzoyle, dans un milieu liquide pratiquement anhydre, à une température d'environ -2O0C à environ 100 C, pour former 1 l'ester de 3-oxyiminométhylcéphalosporine. Quand la réduction du sulfoxyde est terminez, on peut traiter par divers procédés l'ester de 3-oxyiminométhylcéphalosporine. Si la chaîne latérale acylamide en position 7 est la chaîne désirée, on peut ensuite éliminer le groupement ester par des procédés connus pour obtenir l'acide 3-oxyiminométhylcéphalos- poranique actif comme antibiotique, soit tel quel, ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable. Un exemple d'un tel acide est l'acide 3-méthoxyiminométhyl-7-phénoxyacétamido-3-céphem4-carboxylique, que l'on peut obtenir à partir de la pénicilline V. Un autre exemple est le 3-carboxyméthoxyiminométhyl-7-(2"-thiényl- acétamido) -3-céphem-4-carboxylate de sodium ,que l'on peut obtenir à partir de céphalothine comme substance de départ. Toutefois, dans certains cas, on désire enlever le groupement acyle en position 7, comme le groupement phénoxyacétyle (obtenu à partir de la pénicilline V) ou le groupement phénylacétyle (obtenu à tartir de la pénicilline G) pour obtenir le composé à noyau correspondant d'ester ou d'acide de 7-amino-3-oxyiminométhylcéphalos- porine, soit tel quel soit sous forme d'un sel d'addition d'acide, que l'on utilise dans la préparation des acides et des sels antibiotiques de 3-oxyiminométhylcéphalosporine, dont certains ont un spectre antibiotique diffèrent de celui des antibiotiques actuellement disponibles dans le commerce. Dans coe cas, on traite lester de 7-acylamido-3-oxyiminométhylcéphalosporine par ltun quelconque de divers modes opératoires,comme celui utilisant le mélange PCl5/pyridine/méthanol/eau,pour couper la chaine latérale acyle en position 7. Sinon, on peut utiliser un mode opératoire de coupure par le chlorure de nitrosyle décrit dans le brevet E.U.A. N 3.188.311, ou un mode opératoire amélioré décrit dans le brevet E.U.A.N 3.261.832. D'autres modes opératoires de coupure du groupement acyle en position 7 des composés de céphalosporine sont décrits, par exemple, dans le brevet E.U.A. N 3.272.809 et dans la demande de brevet E.U.A. NO 805.823 déposée le 10 Mars 1969. On peut purifier et récupérer les esters de 7-amino-3-oxyiminoéthylcéphalosporine par des modes opératoires qui sont connus, comme celui décrit dans le brevet E.U;X. N 3.507.860. Quelques exemples d'esters et d'acides de 7-amino3-oxyiminométhylcéphalosporine qui sont des composés de cette invention comprennent le p-toluènesulfonate de 7-amino-3-mdthoxyiminométhyl-3- céphem-4-carboxylate de t-butyle, le 4-chlorobenzènesulfonate de 7-amino-3-carbométhoxyméthoxyiminométhyl-3-céphem-4-carboxylate de p-nitrobenzyle, le l-naphtylènesulfonate de 7-amino-3-phdnoxyiminométhyl-3- céphem-4-carboxylate de benzhydryle, l'acide 7-amino-3-2'-chloroéthoxyiminométhyl-3-céphem-4carboxylique, le 3,4-dichlorobenzenesulfonate de l'acide 7-amino-3-méthoxy méthoxyiminométhyl-3-céphem-4-carboxylique, le chlorhydrate de l'acide 7-amino-3-(N,N-diméthylaminométhoxyiminométhyl)-3-céphem-4-carboxylique, le sulfate de l'acide 7-amino-3-(N,N-diméthylaminoéthoxyiminométhyl)-3-céphem-4-carboxylique, etc... Puis on réacyle les esters et les acides de 7-amino-3-oxyimino méthyleéphalosporine et leurs sels par des procédés en une seule ou en plusieurs étapes pour préparer les nouveaux antibiotiques de e cette invention qui sont des 3-oxyiminométhylcéphalosporines. Par exemple, on peut acyler ces 7-amino-3-oxyimin0méthylc8phalo- porines avec la D-phénylglycine, la D-(3-hydroxyphényl)glycine, la D-(4-hydroxyphényl)glycine, la D-(3,4-dichlorophényl)glycine ou des composés similaires, dans lesquels les groupements amine sont protégés en utilisant les intermédiaires connus, qui sont les anhydrides mixtes, les carbodiimides, les halogénures d'acyle ou les autres intermédiaires activés, pour obtenir l'acide ou l'ester correspondant de 7-[2'-D-(amino à N protégé) -2 '-pbénylacétamido7 3-oxyiminométhylcéphalosporine. On peut éliminer les groupements protecteurs de groupements amine et de tous groupements carboxyle par des modes opératoires connus pour obtenir l'acide 3-oxyiffUnométhylcBphalosporanjque correspondant. Les Exemples comprennent : 1 acide 3-hydroxyliminométhyl-7-ÉD-2 '-amino-2' phénylacétamido7- 3-céphem-4-carboxylique, l'acide 3-méthoxyiminométhyl-7-[D-2'-amino(3"-hydroxyphényl) acétamido7-3-céphem-4-carboxylique, l'acide 3-carboxyiminométhyl-7-[D-2'-amino-2'-(4-hydroxy phényl) acétamido7-3-céphem-4-carboxylique, l'acide 3-[2'-phénoxyiminométhyl-7-[D-2'-amino-2'-(3",5" dichloro-4"-hydroxyphényl) acétamido7-3 -céphem-4-carboxylique1 etc, que l'on peut recueillir sous forme des zwitterions, des sels d'addition d'acide, ou des sels avec des cations pharmaceutiquement acceptables. On peut faire réagir les acides 7-phényîglycyl- et 7-thiénylglycyl-3-oxyiminométhyl-3-céphem-4-carboxyliques avec le chloroformiate de méthyle, un complexe anhydride sulfurique/triéthylamine, ou le guanylcarbonylazide, pour obtenir les composés dérivés substitués par les groupements 7-/2- (N-méthoxyearbonyl- amino) -, 7-/ (N-suîfonamido) -, ou 7-/2- (N-guanyluréido) -. Par exemple, on peut faire réagir dans l'acétonitrile l'acide 7-(2'amino-2'-phénylacétamido) -3-méthoxyiminométhyl-3-céphem-4carboxylique avec un équivalent de chloroformiate de méthyle et un équivalent de pyridine pour former l'acide 7-(2'-méthoxycarbonyl amino-2'-phénylacétamido)-3-méthoxyiminométhyl-3-céphem-4 carboxylique.On peut faire réagir le même dérivé de la phénylglycine dans du chlorure de méthylène avec le simplexe anhydride sulfurique/triéthylamine en présence de triéthylamine pour former l'acide 7- (2'-sulfonamido-2'-phdnylacétamido) -3-méthoxyimino- méthyl-3-céphem-4-carboxylique. De meme, on peut traiter ce composé dérivé de la phénylglycine dans de l'eau contenant un peu de triéthylamine, avec le guanylcarbonylazide (préparé à partir de chlorhydrate de guanylsemicarbazide et de nitrite de sodium dans l'eau) pour former l'acide 7-(2'-guanyluréido-2-phényl acétamido) -3-méthoxyiminométhyl-3-céphem^4-carboxylique. On peut également acyler les composés de 7-ami no-3-oxyiminométhylcéphalosporine avec des dérivés de l'acide phénylmalonique ou de l'acide mandélique pour obtenir des composés comme l'acide 3-éthoxyiminométhyl-7-/D-2'-carboxy-2'-phénylacét amido7-3-céphem-4-carboxylique, l'acide 3-2'-chloropropoxyiminométhyl-7-[D-2'-carboxy-2' (3"-hydroxyphényl)acétamido]-3-céphem-4-carboxylique, l'acide 3-4-chlorophénoxyiminométhyl-7-[D-2'-carboxy-2'(4"hydroxyphényl)acétamido7-3-céphem-4-carboxylique, l'acide 3-méthoxyméthoxyiminométhyl-7-(D-2'-hydroxy-2'phénylacétamido]-3-céphem-4-carboxylique, etc... On peut acyler les composés de 7-amino-3-oxyiminomOthyl- céphalosporine avec des groupements acyle hétérocycliques contenant de l'azote, de formule décrits, par exemple dans le brevet E.U.A. N 3.308.128. Quelques exemples de 3-oxyiminométhylcéphalosporines de cette invention contenant ces groupements, sont l'acide 3-méthoxyiminométhyl-7-(5-oxopyrrolidine-2-carbonamido)-3-céphem-4-carboxylique, l'acide 3-cyclohexyloxyiminométhyl-7-(1'-propyl-5-oxopyrrolidine-3-carbonamido)-3-céphem-4-carboxylique, l'acide 3-phénoxyiminométhyl-7-(1-méthyl-6-oxonicotinamido)3-céphem-4-carboxylique, etc... De m8he, on peut acyler les composés d'esters ou d'acides de 7-amino-3-oxyiminométhylcéphalosporine par les groupements acyle hétérocycliques décrits dans le brevet E.U.A. de Flynn N0 3.218.318, les brevets E.U.A. de Takano et al. N 3.516.997, N 3.360.515 et No 3.365.449, pour obtenir les nouveaux composés de 3-oxyiminométhylcéphalosporine qui sont utiles comme intermédiaires, ou quand ils sont transformés en leur forme acide, comme antibiotiques de céphalosporine. On peut acyler les acides 7-amino-3-oxyiminométhyl-3-céphem- 4-carboxyliques, leurs esters et leurs sels, sur l'atome azote du groupement amine en position 7, avec une grande variété de groupements acyle que l'on sait donner au moins une certaine activité antibiotique aux acides résultants de céphalosporine ainsi obtenus. On peut citer comme références de nombreux brevets antérieurs. On donne ici quelques exemples Les acides propioniques substitués dans le brevet E.U.A. N 3.338.896 ; Les acides carboxyliques &alpha;-substitués dans le brevet E.U.A. N 3.338.897 Les acides &alpha;-ou ss-azidocarboxyliques dans le brevet E.U.A. N 3.340.257 ; Les acides carboxyliques hétérocycliques contenant de l'azote décrits dans le brevet E.U.A. N 3.360.515 ; Les acides thiocarboxyliques substitués dans le brevet E.U.A. N 3.365.449 ; Les chlorures de phénylacétyle substitué dans le brevet E.U.A. N 3.431.259 ; Les acides carboxyliques &alpha;,ss-insaturés dans le brevet E.U.A. N 3.453.272 ; Le chlorure d' -(pyridylthio)acétyle dans le brevet E.U.A. N 3.503.967 ; L'acide 5-méthyl-1H-tétrazole-1-acétique et d'autres acides hétérocycliques dans le brevet E.U.A. N0 3.516.997 Les acides sydnone-carboxyliques, par exemple l'acide sydnone-3-acétique, l'acide sydnone-3-propionique, et d'autres acides similaires dans le brevet E.U.A. NO 3.530.123. Toutefois, on préfère comme channes latérales acyle en position 7 des composés, celles ayant la-formule générale où Ar est un groupement 2-ou 3-thiényle, 2- ou 3-furyle, phényler phényle substitué par un atome de chlore ou de atome en position 3, 4 et/ou 5, sydnone-acétyle, tétrazole-acétyle, et B est -NHSO3H, -NH2, -COOH, -OH, -CN, -N3, ou -C(O)NH2. On peut introduire l'acide 3-oxyiminométhylcéphalosporanique, ou ses sels pharmaceutiquement acceptables, comme les sels de sodium, de potassium, de calcium, de cyclohexanebis (méthylamine), d'ammonium, de monoéthanolamine, etc, dans une composition ayant une forme pharmaceutique liquide, par exemple dans l'eau, dans la solution saline isotonique, etc, et l'administer par injections intramusculaires ou intraveineuses, à une posologie d'environ 125 mg à 16 g par jour selon le poids corporel du patient, l'état de la maladie à traiter, et d'autres facteurs qui sont à déterminer par le médecin traitant.Dans certains cas, on peut administrer ces composés 1 à 6 fois par jour, par voie orale, dans des compositions sèches qui sont des capsules ou des comprimés contenant de 125 à 500 mg par comprimé ou capsule, auquel cas le composé doit titre dilué avec de l'amidon, du talc, de la carboxyméthylcellulose ou tout autre diluant classique, de qualité pharmaceutique. Comme indiqué précédemment, les composés de 3-oxyiminométhylcéphalosporine de cette invention sont généralement utiles comme antibiotiques ou comme intermédiaires dans des procédés de préparation de ces composés actifs du point de vue antibiotique. Les acides 7-acylamido-3-oxyiminométhylcéphalosporaniques, leurs sels et leurs zwitterions ont une activité antibiotique vis-à-vis de divers micro-organismes Gram-positifs ou Gram-négatifs. Certains de ces composés ont de façon inattendue montré une activité antibiotique vis-à-vis de Serratia marcescens au cours d'essais classiques de première sélection. L'invention est mieux illustrée par les exemples détaillés suivants qui ne limitent pas le champ d'application de l'invention. EXEMPLE 1 3 -thoxviminométhv1-7-ohénoxvacétamido-3-cénhem-4-carboxvlate- l'oxyde de t-butyle. A une solution de 165 mg (environ 0,4 mmole) de 3-formyl-7phénoxyacétamido-3-céphem-4-carboxylate-1-oxyde de t-butyle dans 3 ml d'éthanol, on ajoute 5 gouttes de pyridine puis 34 ml de chlorhydrate de méthoxyamine. Un précipité blanc épais apparat bientdt et on le recueille, ce qui donne 100 mg de 3-méthoxyimino- méthyî-7-phénoxyacétamido-3 céphem-4-carboxylate 1-oxyde de t-butyle, p.f.: 201-204 C. Les spectres infrarouge (IR),ultraviolet (UV) et de résonance magnétique nucléaire (RMN) de ce composé correspondent à la structure qu'on lui attribue. Un échantillon analytique recristallisé dans l'éthanol a un point de fusion de 207-210 C. Analyse Calculée : C = 54,41 %, H = 5,43 %, N = 9,06 % Trouvée : C = 54,37 %, H = 5,71 %, N = 8,84 % EXEMPLE 2 3-Méthoxyiminométhyl-7-phénoxyacétamido-3-céphem-4 carboxylate de t-butyle A une solution refroidie de 667 mg de l'ester de sulfoxyde de O-mEthyloxime de l'Exemple 1 dans 25 ml d'un mélange 4:1 d'acétonitrile/de diméthylformamide, on ajoute 1,05 g de chlorure stanneux en poudre et 1,5 ml de chlorure d'acétyle. On agite le mélange réactionnel pendant 0,5 heure au froid (40C), puis pendant 3,5 heures à la température ambiante. Puis on évapore à siccité le mélange.On reprend le résidu dans de l'acétate d'éthyle et on lave le mélange 4 fois avec une solution aqueuse à 5 % d'acide chlorhydrique, deux fois avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, une fois avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, puis on sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium, on la filtre, et on évapore pour obtenir comme résidu 690 mg d'une huile jaune pale. La recristallisation de cette huile dans l'éther éthylique fournit des cristaux du produit cité en titre, p.f. 149-152 C. La formule développée du composé cité en titre est vérifiée par les spectres IR, W, et RMN. L'analyse élémentaire est la suivante Analyse Calculée : C = 56,37 %, H = 5,63 %, N = 9,39 96 Trouvée : C = 56,33 %, H = 5,66 %, N = 9,57 X6 EXEMPLE 3 7-Amino-3-méthoxyiminométhyl-3-céphem-4-carboxylate de t-butvle A une solution de 224 mg (0,5 mmole) de 3-méthoxyiminométhyl7-phénoxyacétamido-3-céphem-4-carboxylate de t-butyle dans 25 ml de benzène sec, on ajoute 56 mg de pyridine (1,4 équivalent) et 146 mg de pentachlorure de phosphore. On chauffe ce mélange sous atmosphère d'azote pendant deux heures à 580C, on l'évapore à siccité, on reprend le résidu dans du méthanol glacé et on laisse la solution au repos pendant 2,25 heures à la température ambiante. On évapore à siccité la solution méthanolique et on dissout le résidu dans 12 ml de tétrahydrofuranne mélangez à 12 ml d'un tampon aqueux de pH 4,5. Après un repos de 10 minutes1 on évapore partiellement la solution puis on ajoute de l'acétate d'éthyle. On ajuste le pH du mélange à 7,3 avec du bicarbonate de sodium. On sépare Ja couche organique, on la lave avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, on la sèche sur du sulfate de magnésium, on la filtre et on l'évapore à un petit volume, résidu dans lequel cristallisé l'amine, le 7-amino-3-méthoxyiminométhyl-3-céphem4-carboxylate de t-butyle, pbf. 177-1790C. La structure est vérifiée par RMN : #8,32 singulet (1H) 3,91 singulet (3H) qui indique une structure O-méthylaldoxime. Analyse Calculée : C = 49,83 %, H = 6,11 %, N = 13,41 % Trouvée : C = 49,85 %, H = 6,02 %, N = 13,26 %. EXEMPLE 4 3 -Mêthoxviminométhvî-7- (2 '-thiényl) -acétamido-3-céphem- 4-carboxvlate de t-butvle iminométhyl- A un mélange refroidi (40C) de 156 mg de 7-amino-3-méthoxy/ 3 -céphem-4-carboxylate de t-butyle (0,5 mmole) et 84 mg de bicarbonate de sodium (1 mmole) et 10 ml de tétrahydrofuranne séché , on ajoute 12 gouttes (environ 1,5 mmole) de chlorure de 2-thiénylacétyle fraîchement distillé. Après agitation du mélange pendant 30 minutes au froid (40C) puis pendant 45 minutes à la température ambiante, on refroidit de nouveau le mélange et on ajoute une petite quantité d'eau et l'on continue à agiter pendant 15 minutes.On ajoute de l'acétate d'éthyle et on effectue des extractions avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium (deux fois), avec une solution aqueuse froide (40C) à 5 pour cent d'acide chlorhydrique (deux fois)., une solution de bicarbonate de sodium (trois fois), une solution de chlorure de sodium, puis on sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium, on filtre, et on évapore à siccité pour obtenir 218 mg d'un solide de couleur crème. La recristallisation du solide dans le tétrachlorure de carbone donne 115 mg du composé cité en titre, p.f. 170-173 C.Le composé est encore caractérisé par les données spectrales IR, W et RMN ainsi que par son analyse élémentaire qui suit Analyse Calculée : C = 52,15 %, H = 5,29 %, N = 9,60 % Trouvée : C = 52,12 %, H = 5,18 %, N = 9,45 % EXEMPLE 5 3-Méthoxyiminométhyl-7g '-hydroxy-2'-phénylacétamido7- 3-céphem-4-carboxylate de t-butyle En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple 4, on traite l'ester à noyau, le 7-amino-3-méthoxyiminométhyl-3-céphem 4-carboxylate de t-butyle par du chlorure de 2-formyloxy-2-phénylacétyle pour obtenir l'ester à noyau céphem acylé. On effectue la désestérification dans de l'acide formique à 98-100 % pendant une heure.Après évaporation, on laisse le résidu au repos dans une solution de bicarbonate de sodium pendant 2,5 heures, et on obtient le composé cité en titre par acidification et extraction dans l'acétate d'éthyle. EXEMPLE 6 3-Méthoxyiminométhyl-7'-[2'-carboxy-2'-phénylacétamido] 3-céphem-4-carboxylate de t-butyle En suivant le mode opératoire de l'Exemple 4, on traite l'ester à noyau, le 7-amino-3-méthoxyiminométhyl-3-céphem-4-carboxylate de t-butyle par le chlorure de 2-t-butoxycarbonyl-2-phénylacétyle pour former l'ester à noyau céphem acyle Le traitement par l'acide formique à 98 - 100 % pendant une heure fournit le composé cité en titre. EXEMPLE 7 Acide 3-méthoxyiminométhyl-7-phénoxyacétamido-3-céphem 4-carboxylique On laisse une solution de 100 mg de 3- (O-méthylhydroxylimino) 7-phénoxyacétamido-3-céphem-4-carboxylate de t-butyle et de 15 ml d'une solution à 98 pour cent d'acide formique, au repos pendant 2 heures à la température ambiante. Après évaporation de la solution à siccité, on reprend le résidu dans de lléther éthylique et on décante 2 mg de substance insoluble. La concentration de la solution à un petit volume et réfrigération du mélange concentré produisent des cristaux du composé cité en titre, p.f. 102-1120C. Sa structure est confirmée par les spectres IR, W et RMN Cette substance acide présente une activité antibiotique vis-à-vis de Bacillus subtilis sur un bio-autographe d'un chromatogramme sur papier du composé. L'analyse du composé est la suivante Analyse Calculée : C = 52,17 %, H = 4,38 %, N = 10,74 % Trouvée :C = 52,12 %, H = 4,49 %, N = 10,60 % EXEMPLE 8 3-Hydroxylimino-7-phénoxyacétamido-3-céphem-4-carboxylate 1-oxyde de t-butyle A une solution de 2,0 g (4,62 mmoles) de 3-formyl-7-phénoxyacétamido-3-céphem-4-carboxylate-1-oxyde de t-butyle dans 60 ml d'éthanol, on ajoute 549 mg (1,5 équivalent) de pyridine, puis 347 mg (1 équivalent) de chlorhydrate d'hydroxylamine, On laisse e mélange sous agitation à la température ambiante pendant heures, on évapore à siccité, on le dissout dans de l'acétate d'éthyle, et on le'lave avec une solution aqueuse froide (4"C) à 5 pour cent d'acide chlorhydrique, une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, et une solution de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on évapore.Le produit qui est le 3-hydroxylimino-7-phénoxyacétamido-3-céphem- 4-carboxylate-1-oxyde de t-butyle ne donne qu'une tache en chromatographie sur couche mince, tache qui est différente de celle de la substance de départ, mais est obtenu sous forme d'un gel, seulement à peine soluble dans la plupart des solvants organiques. On l'utilise dans cet état pour les expériences suivantes. EXEMPLE 9 3-Hydroxyliminométhyl-7-phénoxyacétamido-3-céphem 4-carboxylate de t-butyle A une solution refroidie de 713 mg de 3-hydroxyiminométhyl-7phénoxyacétamido-3-céphem-4-carboxylate-1-oxyde de t-butyle dans 20 ml d'acétonitrile, on ajoute 700 mg d'iodure de potassium.et 0,7 ml de chlorure d'acétyle. Presque immédiatement, la coloration change et devient rouge-brun foncé. On agite le mélange réactionnel pendant 50 minutes au froid (40 (4 C), puis on évapore à siccité le mélange réactionnel.On reprend le résidu dans de l'acétate méthyle et on lave la solution deux fois avec.une solution aqueuse de chlorure de sodium contenant un peu de thiosulfate de sodium, puis une fois avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, une solution aqueuse de chlorure de sodium, puis on sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on évapore pour obtenir 780 mg du composé cité en titre-qui est un oxime de sulfure brut, qui donne une seule tache sur un chromatogramme sur couche mince.On chromatographie cette substance sur gel de silice à 15 pour cent d'eau et on cristallise dans le tétrachlorure de carbone la substance purifiée, ce qui donne le composé cité en titre, p.f. 169-172 C; puis on obtient des spectres satisfaisants IR, W et RMN.L'analyse élémentaire est la suivante Analyse Calculée : C = 55,42 %, H = 5,35 %, N w 9,70 % Trouvée : C = 55,24 %, H =- 5,24 %, N = 9,68 %. On traite une portion de cet oxime de sulfure avec de l'acide formique pour éliminer le groupement ester. L'acide résultant présente une activité antibiotique vis-à-vis de B. subtilis sur un bio-autographe d'un chromatogramme sur papier. EXEMPLE 10 Acide 3-méthoxyiminométhyl-7-(1H-tétrazol-1-yl) acétamido-3-céphem-4-carboxylique On oxyde une solution refroidie (9-5 C) de 153 mg (0,3 mmole) de 3-hydroxyméthyî-7 (lH-tétrazol-l-yl? acétamido-3-céphem-4- carboxylate de benzhydryle dans 10 ml d'acétone, avec 15 gouttes de réactif de Jones pour former 125 mg de 3-formyl-7-(lH-tétrazol- 1-yl)acétamido-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle brut. On dissout l'aldéhyde-ester brut dans 10 ml d'un mélange 1:1 èn volume de méthanol et de chlorure de méthylène et on le refroidit à 0-5 C. On ajoute une solution de 22 mg (0,9 x 0,3 mmole) de chlorhydrate de méthoxyamine dans du méthanol, puis 22 mg (0,9 x 0,3 mmole) de pyridine dan du méthanol.Après avoir réchauffé le mélange résultant lentement en 45 minutes et l'avoir agité ensuite à la température ambiante pendant une heure, on évapore le mélange réactionnel à sec, on reprend le résidu dans de l'acétate d'éthyle et on le lave avec une solution froide à 5 pour cent d'acide chlorhydrique, avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, avec une solution saturée de chlorure de sodium, puis on le sèche sur du sulfate de magnésium, on le filtre et on l'évapore, ce qui donne 116 mg de 3-méthoxyiminométhyl- 7(lH-tétrazol-l-yl) acétamido-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle brut.On purifie cette substance par chromatographie préparative sur couche mince (en éluant avec un mélange 1:3 en volume de benzène et d'acétate d'éthyle), ce qui donne 80 mg de 3-méthoxyiminométhyl-7-(1H-tétrazol-1-yl)acétamido-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle. La structure de cet ester est confirmée par résonance magnétique nucléaire (RMN > . Certaines des absorptions importantes sont : -CH=N- à 8,2 # ; =NOCH3 à 3,88 # ; CH du tétrazole à 9,02 #. On désestérifie cet ester en le dissolvant dans 8 ml d'acide formique à 98-100 pour cent et en laissant le mélange au repos à la température ambiante pendant 40 minutes. Après évaporation du solvant et lavage à l'acétate d'éthyle, on triture le résidu avec de l'éther éthylique chaud, ce qui donne 25 mg d'un solide amorphe, l'acide 3-méthoxyiminométhyl-7-(1H-tétrazol-1-yl)acétamido-3-céphem4-carboxylique, qui est caractérisé par infrarouge (IR) ,- ultraviolet (UV) [#max. 301 ( # = 15.300)], et par bio-autogramme vis-à-vis de Bacillus subtilis. EXEMPLE 11 Acide 3-méthoxyiminométhyl-7-sydnone-acétamido 3 -céhem-4-carboxvlipue On oxyde une solution refroidi (0-5 C) de 52 mg (0,1 mmole) de 3-hydroxyméthyl-7-sydnone-acétamido-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle dans 10 ml d'acétone, avec 5 gouttes de réactif de Jones pour former le 3-formyl-7-sydnone-acétamido-3-céphem-4 carboxylate de benzhydryle. On dissout les 37 ester brut dans 5 ml d'un mélange 1:1, en volume, de méthanol et de chlorure de méthylène. Après refroidissement (0-50C), on ajoute un équivalent de pyridine (environ 7 mg) et un équivalent (7 mg) de chlorhydrate de méthoxyamine.Après agitation une heure avec un réchauffement lent, on évapore le- mélange réactionnel à siccité, on le reprend dans de l'acétate d'éthyle, t on lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, avec une solution froide à 5 pour cent d'acide chlorhydrique, avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, avec une solution saturée de chlorure de sodium, puis on sèche sur du sulfate de magnésium, on filtre et on évapore, ce qui donne comme résidu 38 mg de 3-méthoxyiminométhyl7-sydnone-acétamido-3-céphem-4-carboxylate de banzhydryle sous forme d'une huile. On réunit ce produit huileux avec celui obtenu dans une réaction semblable à partir de 0,2 mmole et on les purifie par chromatographie préparative sur couche mince ( en éluant avec un mélange 1:3, en volume, de benzène et d'acétate d'éthyle), ce qui donne 47 mg de 3-méthoxyiminométhyl-7-sydnone-acétamido-3-céphem- 4-carboxylate de benzhydryle. La formule développée de cet ester est confirmée par RMN /CH=N- à 8,26 i, =N-OCH3 ) 3,90 # , CH de la sydnone à 6,82 #]. On désestérifie cet ester en le dissolvant dans 5 ml d'acide formique à 98-100 pour cent et en laissant le mélange au repos à la température ambiante pendant 45 minutes. On chasse l'acide formique sous pression réduite et on lave une fois le résidu à l'acétate d'éthyle, puis on le triture avec de l'acétate d'éthyle chaud, ce qui donne 17 mg dtun solide amorphe, l'acide 3-méthoxyiminométhyl7-sydnone-acétamido-3-céphem-4-carboxylique. Ce produit est caractérisé par infrarouge, UV max. 297 ( = 23,100)7, et par bio-autogramme vis-à-vis de B. subtilis. EXEMPLE 12 Acide 3-phénoxyiminométhyl-7-[2'-(2"-thiényl) acétamido]-3-céphem-4-carboxylique On prépare le 3-formyl-7-[2'-(2"-thiényl)acétamido]-3-céphem- 4-carboxylate de benzhydryle en oxydant une solution refroidie (0-5 C) de 520 mg (1 mmole) de 3-hydroxyméthyl-7-[2'-(2"-thiényl)- acétamido7-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle dans un mélange de 14 ml d'acétone et de un ml de N,N-diméthylformamide, avec 30 gouttes de réactif de Jones pendant 1,5 minute. La purification du mélange réactionnel résultant fournit 580 mg de l'aldéhyde- ester brut. On dissout la moitié (environ 0,5 mmole) de cet aldéhydeester dans un mélange de 8 ml de méthanol et de 2 ml de chlorure de méthylène et on refroidit à 0-5 C. On ajoute une solution de 72 mg (0,5 mmole) de chlorhydrate de phénoxyamine, de puis de 40 mg (0,5 mmole) de pyridine, chacune dans le méthanol. On laisse le mélange se réchauffer lentement et un précipité abondant apparaît bientôt. Après 2,75 heures, on refroidit le mélange réactionnel puis on recueille le produit par filtration sous vide, ce qui donne 186 mg de cristaux de couleur crème sensibles à la lumière, de point de fusion 161-164 C, que l'on identifie comme étant du 3-phénoxyiminométhyl-7-[2'-(2"-thiényl)acétamido]-3-céphem est 4-carboxylate de benzhydryle.La formule développée/confirmée par des analyses spectrales IR, UV [#max. 321 (= 17.700)7, et par RNN A une solution de 122 mg (0,2 mmole) de l'ester précédent dans 8 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 4 ml d'acide formique à 98-100 pour cent. Après avoir agité le mélange pendant 2,5 heures à la température ambiante, on évapore le mélange, réactionnel à sec, on élimine l'acide formique résiduel par addition et évaporation d'acétate d'éthyle, et le résidu est digéré par de l'éther éthylique, ce qui donne 55 mg l'acide 3-phénoxyiminométhyl- 7-[2'-(2"-thiényl)acétamido]-3-céphem-4-carboxylique.On vérifie la formule développée par IR, UV [#max. 309 (# = 17.000)], et par bio-autographe vis-à-vis de B. subtilis. EXEMPLE 13 Sel monosodiaue de l'acide 7-acétamido-3-carboxyméthoxyimino- méthvl-3-cér,hem-4-carboxvliaue On dissout une mmole de 7-acétamido-3-fcrmyl-3-céphem-4- carboxylate de benzhydryle dans 15 ml d'un mélange 1:1:1 d'éthanol, de méthanol et de chlorure de méthylène, puis on refroidit à 0-50C. On ajoute un équivalent d'hémichlorhydrate d'acide amino-oxyacétique, puis un équivalent de pyridine dans l'éthanol. Après avoir agité le mélange pendant 15 minutes au froid (0-50C) et pendant une heure à la température ambiante, on évapore le mélange réactionnel à sec, on reprend le résidu dans de l'acétate d'éthyle et on lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium [acidifiée avec une petite quantité d'une solution chlorhydrique à 5 pour cent froide (0-5 C)] puis avec une solution froide (0-5 C) à 5 pour cent d'acide chlorhydrique, puis deux fois avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium puis on filtre, ce qui donne 430 mg d'une huile dont l'analyse RMN indique la présence du 7-acétamido-3-carboxyméthoxyiminométhyl- 3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle désiré. L'extraction de l'ester précédent dans l'acétate d'éthyle par une solution aqueuse de bicarbonate qe sodium provoque la cristallisation du sel de sodium dans la couche aqueuse (123 mg), que l'on caractérise par IR et W [#max 304 ( 6 = 14.000)]. On laisse une solution de 100 mg du sel de sodium précédent dans 10 ml d'acide formique à 98-100 pour cent, au repos à la température ambiante pendant 45 minutes. On chasse l'acide formique sous pression réduite, et on purge le produit de l'acide formique résiduel par addition et évaporation d'acétate d'éthyle. Le résidu est digéré par de l'acétate d'éthyle, ce -qui donne 45 mg du sel de sodium de l'acide 7-acétamido-3-carboxyméthoxyiminométhyl-3-céphem- 4-carboxylique, sous forme d'un solide amorphe. Le produit est caractérisé par IR, W / #max. 297 ( = 16.000)7 et par bioautogramme vis-à-vis de 8. subtilis. EXEMPLE 14 7-Acétamido-3-iéthoxviminométhy 1-3 -céphem-4-carboxvlate- 1-oxyde de benzbvdrvle A une solution agitée à 20 C contenant 454 mg de 7-acétamido3-hydroxyméthyl-3-céphem-4-carboxylate-1-oxyde de benzhydryle dissous dans un mélange de 10 ml de diméthylformamide anhydre et 40 ml d'acétone anhydre, on -ajoute 1,12 ml de réactif de Jones. Après avoir agité le mélange à la température ambiante pendant 13 minutes, on le concentre sous pression réduite à environ la moitié de son volume initial, on l'arrose brutalement d'isopropanol et on le verse dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium.On sépare les couches aqueuse. et organique et on extrait de nouveau la partie aqueuse comme précédemment, et on lave les couches réunies d'acétate d'éthyle de nouveau avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on évapore sous pression réduite, ce qui donne 463 mg de 3-formyl-7-acétamido-3-méthoxyiminométhyl- 3-céphem-4-carboxylate-l-oxyde de benzhydryle. Cette substance donne pratiquement une tache sur un chromatogramme sur couche mince. On dissout ce résidu de l'ester du sulfoxyde 3-formylé dans un mélange de 20 ml de chlorure de méthylène sec et 40 ml de méthanol.Après avoir refroidi le mélange à 40C, on ajoute 79 mg de pyridine anhydre et 82,5 mg de chlorhydrate de méthoxyamine. Après agitation de la solution à 40C pendant 2 heures, un précipité se forme, ce qui fournit 92 mg du 7-acétamido-3-méthoxyiminométhyl- 3-céphem-4-carboxylate~l~oxyde de benzhydryle, p.f. 2l6-2170C. L'agitation du filtrat pendant la nuit (environ 17 heures) donne 190 mg supplémentaires de produit, p.f. 214-216 C. Les données de l'analyse élémentaire et les données spectrales, RMN, IR et W, [#max. = 308 ( # = 20.000] correspondent à la formule développée qui est attribuée à ce produit. On évapore sous pression réduite le filtrat de la seconde récolte, on traite le résidu par de l'acétate d'éthyle, et on lave le mélange avec une solution chlorhydrique froide à 5 pour cent, avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on évapore sous pression réduite, ce qui donne 34 mg du produit cité en titre non cristallin.L'analyse élémentaire est la suivante : Analyse Calculée : C = 59,86 t H = 4,81 ; N = 8,73 Trouvée : C = 59,66 t H = 4,87 : N = 8,86 EXEMPLE 15 7Acétamido-3-méthoxviminométhyl~3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle On refroidit (0-5 C) une solution de 219 mg (0,5 mmole) de 7-acétamido-3-hydroxyméthyl-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle dans 8 ml d'acétone et on l'oxyde par 15 gouttes de réactif de Jones pour former le 7-acétamido-3-formyl-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle.Après une minute, on fixe la réaction-avec de l'isopropanol, on verse le mélange dans de l'acétate d'éthyle et on lave ensuite avec une solution saturée de chlorure de sodium, avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on évapore. On dissout l'aldéhyde-ester brut produit dans 15 ml d'éthanol et 5 ml de méthanol et on refroidit à 0-5 C. Après addition de 40 mg de pyridine, on ajoute 0,5 mmole de chlorhydrate de méthoxyamine et on agite le mélange et on le laisse se réchauffer lentement. Après 0,5 heure, apparait un précipité épais. Après un total de deux heures, on recueille le solide par filtration sous vide, ce qui donne le composé cité en titre, 86 mg, p.f. 215-2180C. Le produit est caractérisé par analyses spectrales IR, UV W A aux 305 (= 17.20017 et RMN. On obtient 50 mg supplémentaires par deux récoltes. Analyse Calculée : C = 61,92 ; H = 4,98 ; N = 9,03 Trouvée : C = 61,69 t H = 5,13 ; N = 8,75. REVENDCATIONS 1. Composé de 3-oxyiminométhylcéphalosporine de formule où n est égal à O ou à 1 ; R est un atome d'hydrogène, ou un groupement aloanoyle en C1 - C8, chloro- ou bromo-alcanoyle en C2 - C8, azido-acétyle, cyano-acétyle, où chaque Q désigne un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle, et Ar désigne un groupement 2-thiényle, 3-thiényle, 2-furyle, 3-furyle, 2-pyrrolyle, 3-pyrrolyle, phényle, ou phényle substitué par un atome de chlore, de brome, d'iode, de fluor ou un groupement trifluorométhyle, hydroxyle, alkyle en C1 - C3, alkyloxy en C1 - C3, cyano ou nitro, l'un au moins de ces substituants étant en position méta ou para du noyau phényle ;; Ar-X-CH2-C(O)- où X désigne un atome d'oxygène ou de soufre, et Ar est tel que défini précédemment ; ou bien Ar est un groupement 4-pyridyle quand X est un atome de soufre où Ar est tel que défini précédemment, et B désigne -NH2, -NH3#, un groupement amine protégé par un groupement benzyloxyearbonyle, (alcoxy en C1 - C4)- carbonyle, cyclopentyloxycarbonyle, cyclohexyloxycarbonyle, benzhydry.loxycarbonyle, triphénylméthyle, 2,2, 2- trichloro-éthoxycarbonyle, -S03H, phtalimide, l'énamine de l'acétoacétate de méthyle ou de l'acétylacétone, ou bien B est -OH, ou un groupement -OH protégé par estérification avec un acide alcanolque en C1 - C6, -COOH ou un groupement -COOH protégé par estérification avec un alcanol en C1 - C6, ou bien B est -N3, -CN, -C(O)NH2, ou bien R est un groupement 2-sydnone-3-(alcanoyle en C, - C,), ou où m est un entier de O à 2 ;; 5-amino-adipoyle, ou 5-amino-adipoyle dans lequel le groupement amine est protégé par un groupement alcanoyle en C1 - C3 ou chloroalcanoyle en C1 - C3, ou un groupement amioo- adipoyle dans lequel le groupement carboxyle est protégé par un groupement benzhydryle, 2,2,2-trichloroéthyle, 1aikyle en C4 - C6, nitrobenzyle R est un atome d'hydrogène, ou R et R1 pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés, représentent H3N-#, , ou un groupement formant un sel avec un acide ayant un pKa inférieur à 4, ou un groupement imide cyclique d'un diacide carboxylique en C3 - C12 le groupement où Z est (-CH2-)y où y est égal à 1 ou à 2, ou Z est -0- ; ou bien R et R pris ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés, représentent le groupement 2 (alkyl en C1 - C2)2-N-CH=N- R est un groupement t-alkyle en C4 - C6, t-alcényle en C5 - C7, t-alcynyle en C5 - C7, benzyle, méthoxybenzyle, nitrobenzyle, 2,2, 2-trichîoro-éthyle, 3,5-di(t-butyl)-4-hydroxybenzyle, acétoxymthyle, pivaloyloxyméthyle, 2-iodoéthyle, benzhydryle, phénacyle, triméthylsilyle, succinimidométhyle, phtalinaidométhyle, ou un atome d'hydrogène et Y est un atome -H, ou un groupement alkyle en C1 - C6, halo-alkyle en C2 - C6 où l'halogène est le chlore ou le brome, un groupement hydrocarboné aromatique en C - 6 l2 cycloalkyle en C4 - C7, -(alkylène en C1 - C3)-X-(alkyle en C1 - C3), où X est un atome d'oxygène ou de soufre, -CH2COOR où R est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en C1 - C61 ou -CH2CH2N(CH3)2, et les sels pharmaceutiquement acceptables de ce composé. 2. Composé selon la revendication 1, où n est étal à 1; R est Ar-X-CH2-C(O)- où X est -O- et Ar est un groupement phényle ou alcanoyle en C1 - C8 ; R est un atome d'hydrogène ; R2 est un groupement t-alkyle en C4 - C6, benzhydryle ou nitrobenzyle ; et Y est un groupement alkyle en C1 - C6. 3. Composé selon la revendication 2, qui est le 3-méthoxyiminométhyl-7-phénoxyacétamido-3-céphem-4-carboxylate-1oxyde de t-butyle ou le 7-acétamido-3-méthoxyiminométhyl-3-céphem- 4-carboxylate-l-oxyde de benzhydryle. 4. Composé selon la revendication 1, où n est égal à O R est un groupement alcanoyle en C1 - C8, phénoxyacétyle, phénylacétyle, chloro-acétyle, bromo-acétyle, 5-amino-adipoyle dans lequel le groupement amine est protégé par un groupement alcanoyle en C1 - C3 ou un groupement chloro-alcanoyle en C1 - C3, et les groupements carboxyle sont protégés par un groupement benzhydryle, 2,2,2-trichloroéthyle, t-alkyle en C4 - C6 ou nitrobenzyle, phényl-CH-C (O) z ou (O) S Z où dans chaque formule z est un atome d'hydrogène ou un groupement -OH, -oH protégé par estérification avec un acide alcanoique en C1 - C6, un groupement -COOH, -COO-alkyl dont le groupement alkyle a de 1 à 6 atomes de carbone, ou bien Z est -N3, -CN, -C(O)NH2, RX est un atome d'hydrogène R2 est un groupement t-alkyle en C4 - C6, benzhydryle ou nitrobenzyle, et Y est un groupement alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone. 5. Composé selon la revendication 4, qui est le 3-méthoxyiminométhyl-7-phénoxyacétamido-3-céphem-4-carboxylate de t-butyle, le 3-méthOxyiminométhyl-7-(2'-thiényl)acétamido-3-céphem- 4-carboxylate de t-butyle, le 3-méthoxyiminométhyl-7-[2'-hydroxy- 2'-phénylacétamido]-3-céphem-4-carboxylate de t-butyle ou le 7-acétamido-3-méthoxyiminométhyl-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle. 6. Composé selon la revendication 1, où n est égal à 0, R et R sont chacun un atome d'hydrogène, R est un groupement t-alkyle en C4 - C61 benzhydryle ou nitrobenzyle ; et Y est un groupement alkyle en C1 - C6, et les sels de ce composé avec un acide ayant un pKa inférieur à 4. 7. Composé selon la revendication 6, qui est le 7-amino-3-méthoxyiminométhyl-3-céphem-4-carboxylate de t-butyle. 8. Composé selon la revendication 1, où n est égal å O R est choisi dans le groupe formé des groupements chloroacétyle, bromo-acétyle, 2-thiénylacétyle, cyanoacétyle, sydnone-acétyle etd' un radical de formule où Ar est un groupement 2-thiényle, ou phényle, et B est -OH, -COOH, H -CN, -N3, -C (O)NH2, -NS03H, ou -NH-C(O)OCH3 ; ou R est le groupement R1 est un atome d'hydrogène ; R2 est un atome d'hydrogène Y est choisi dans le groupe formé de H, des groupements alkyle en C1 - C6 et des groupements aromatiques en C6 - C12, et les sels pharmaceutiquement acceptables de ce composé. 9. Composé selon la revendication 8, qui est l'acide 3-méthoxyiminométhyl-7-phénoxyacétamido-3-céphem-4-carboxylique, l'acide 3-méthoxyiminométhyl-7- (lH-tétrazol-l-yl > acétamido-3-céphem 4-carboxylique, l'acide 3-méthoxyiminométhyl-7-sydnone-acétamido3-céphem-4-carboxylique, l'acide 3 -phénoxyiminométhyL-7-/2 '- (2 " - thiényl)acétamido]-3-céphem-4-carboxylique, l'acide 7-[2'-carboxy2'-phénylacétamido]-3-méthoxyiminométhyl-3-céphem-4-carboxylique,ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 10. Composition thérapeutiquement active comportant comme ingrédient actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9. 11. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir une 3-formylcéphalosporine de formule : 2 où R, R, R et n sont tels que définis précédemment, avec l'hydroxylamine, une hydroxylamine substituée sur l'atome 0 et non substituée sur l'atome N, de formule 22N-O-Y où Y est tel que défini précédemment, ou un de ses sels.