FR 2146978 A1 19730309 FR 7127814 A 19710729 La présente invention, à la réalisation de laquelle ont participe Monsieur Pierre Henri DERIBLB et Monsieur Laurent TALIANE a pour objet de nouveaux dérivés de l'acide thioglycolique, ainsi que leurs sele Métalliques, leurs sels d'addition avec les bases azotées et leurs esters avec les alcools renfermant au plus 4 atomes de carbone, les dits dérivés étant caractérisés en ce qu'ils répondent à la fornule générale dans laquelle R1 représente un radical alkyl renfermant au plus 3 atomes de carbone ou un radical phényl et R2 représente un atome d'hydrogène ou un atone de chlore. L'invention a également pour objet le procédé de préparation des dérivés de formule générale (1), procédé caractérisé en ce que l'on fait agir un produit de formule : dans laquelle RI et R2 ont la signification indiquée ci-dessus et Â représente un atome de chlore ou un radical -SH, avec un produit de formule B-CH2-COO-Z (3) dans laquelle Z représente un alkyl renfermant au plus 4 atomes de carbone et B représente un radical -SH ou un atome de chlore ou de brome, B étant un radical -SH quand Â est un atome de chlore et étant un atome de chlore ou de broie quand Â est un radical -SH, le produit dans lequel Â ou B représente un radical -SH ayant été préalablement sodé, puis que l'on hydrolyse à l'aide d'un hydroxyde alcalin le produit de formule dans laquelle R1, R2 et Z ont la signification déjà indiquée, obtenu. L'invention a aussi pour objet le procédé de préparation des sels métalliques et des sels d'addition avec les bases azotées des dérivés de formule (1), procédé caractérisé en ce que l'on fait agir sur les dits dérivés de formule (1) les bases minérales ou les bases azotées correspondantes. L'invention a également pour objet le procédé de préparation des esters avec les alcools, renfermant au plus 4 atomes de carbone, des dérivés de formule (i), procédé caractérisé en ce que l'on fait agir sur les dits dérivés un alcool renfermant au plus 4 atomes de carbone en présence d'un catalyseur acide. Egalement selon l'invention, les esters des dérivés de formule (1) peuvent être obtenus en isolant, lors de la préparation des dérivés de formule (1), les dits esters de formule (4) décrits ci-dessus. L'invention a de plus pour objet l'application à titre de médicaments, notamment de médicaments analgésiques, antiinflamma- toires et antipyrétiques, des dérivés de formule (1), dBheurs sels métalliques, de leurs sels d'addition avec les bases azotées, ainsi que de leurs esters avec les alcools renfermant au plus 4 atomes de carbone, pharmaceutiquement acceptables. L'invention a enfin pour objet les compositions pharmaceutiques qui renferment au moins un dérivé précité à titre de principe actif. Dans la mise en oeuvre du procédé de préparation des déri vés de formule (1), on opère de préférence comme suit a) Au début de l'opération, on sode par de ltéthylate de so dium ou par de l'hydrure de sodium celui des deux produ4Bsd 2) ou (3) dans lequel A ou B représente un radical -SH. b) Lorsque l'on met en oeuvre un produit de formule (3) dans laquelle B représente un radical fait, on porte à l'ébullition au reflux le mélange du produit de formule (2) et du produit de for ule (3), préalablement sodé, puis on maintient cette ébullition de 3 à 48 heures ; on opère sons courant d'azote. c) Lorsque l'on met en oeuvre un produit de formule (2) dans laquelle Â représente un radical -SH, on porte à l'ébullition au reflux le mélange du produit de formule (3) et du produit de formule (2), préalablement sodé, puis on maintient cette ébullition de 1 k 6 heures. a) On hydrolyse le produit de formule (4) obtenu à l'aide d'hy- droxyde de sodium pour obtenir le produit de formule (1). On petit avantageusement préparer les sels des dérivés de formule (1) en faisant réagir en proportions sensiblement stoechio métriques une base minérale ou une base azotée avec le dit dérivé de formule (1), en opérant en présence d'eau ou d'un alcool aliphatique de bas poids moléculaire. On peut avantageusement préparer les esters des dérivés de formule (1) en faisant réagir le dérivé de formule (1) avec un alcool, dans un solvant organique qui peut être constitué par l'alcool lui-même, en utilisant comme oatalyseur acide l'acide sulfurique ou l'acide chlorhydrique et en opérant à une température com- prise entre la température ambiante et la température d'ébullition du mélange réactionnel. Les produits de formule (1), leurs sels et leurs esters constituent des substances très utiles à titre de médicaments, notamment en raison de leure très intéressantes propriétés analgésiquel, antiinflammetoires et antipyrétiques. Leur étude pharmacologique a permis de mettre en évidence leur grande activité et leur grand intérêt. On a expérimenté plus particulièrement les dérivés de formule (1) énumérés dans le tableau I ci-dessous. Tableau 1 : N de référence : : : des dérivés : R1 R2 : étudiés t 2127-07 O6H5 H H : : C6H5 : : 2127-30 : C6H5 : Cl-4 : 2127-39 : CH3 : Cl-4 Les résultats pharmacologiques obtenus avec ces dérivés sont exposés ci-après 10/ L'activité antiinflammatoire a été évaluée vis-à-vis de l'abcès à la carragénine selon la technique de BEN et HALL (Arch. inter. pharmacodyn.Thérap. 1963,144, 185) avec le protocolle suivant Des rats mâles de 160 g environ ont été répartis en lots de 5 animaux. Tous les animaux ont reçu par voie sous-cutanée dans la région dorso-lombaire 0,5 ml d'une solution de carragénine à 2 % dans le soluté physiologique. Les composés à étudier ont été administrés par voie orale, en suspension dans une solution de gomme arabique à 5 %, un groupe témoin recevant le véhicule seul. La dose totale administrée a été de 200 mg/kg ; elle a été scindée en deux demi-doses ingérées l'une le matin en même temps que l'injection de carragénine, l'autre l'après-midi environ 6 heures plus tard, le volume étant à chaque fois de 0,5 ml/100 g de poids corporel. 24 heures après l'injection de carragénine, les animaux ont été sacrifiés par inhalation de chloroforme ; puis la peau de la région dorsale a été retournée et l'abcès formé prélevé. L'exsudat et la substance gélatineuse isolés ont été immédiatement pesés. L'activité des composés se traduit par le pourcentage d'inhibition du poids moyen des abcès prélevés chez les animaux traités par rapport à celui des abcès prélevés chez les animaux témoins. les résultats figurent dans le tableau 2 ci-dessous : Tableau 2 s s N0 de référence : Pourcentage d'inhibition de : des dérivés : l'abcès à la carragénine : étudids t : : 2127-07 : 37 : : 2127-30 : 46 : : 2127-39 : 23 : 2 / L'activité antiinflammatoire a été également recherchée vis-à-vis de l'oedème à la carragénine suivant la technique de WINTER et coll. (Proc. Soc. exp. Biol.Med. 1962, 111, 544). Les composés ont té administrés par voie orale, en suspension dans une solution de gomme arabique à 5 k, à la dose de 200 mg/kg à des lots de 5 rats mâles d'environ 150 g. Le volume ingéré est de 0,5 ml/ 100 g de poids corporel. Une heure après le gavage, on a mesuré lté- paisseur de la patte postérieure droite puis on a injecté dans le coussinet plantaire 0,05 ml d'une solution de carragénine à 1 % dans le soluté physiologique. Trois heures plus tard, on a mesuré k nouveau l'épaisseur de la patte traitée. La différence entre les deux mesures traduit l'importance de l'oedème provoqué par la car ragénine. Les mesures parallèlement effectuées chez les animaux témoins ayant reçu uniquement le véhicule d'administration des produits testés et l'inJection de carragénine ont permis d'évaluer le pourcentage d'inhibition de l'oedème moyen observé chez les animaux traités. Les résultats figurent dans le tableau 3 ci-dessous Tableau 3 : : : N de référence Pourcentage d'inhibition de des dérivés l'oedème à la carragénine étudiés 2127-07 : 9 : 2127-30 e 37 : 2127-39 e 14 30/ L'activité antiinflammatoire a également été recherchée vis-à-vis de l'érythème provoqué par un rayonnement ultraviolet, suivant la technique de WINDER et coll. (Arch. int. pharmacodyn. 1958, 116, 261). La veille de l'essai, la région dorsale de cobayes albinos Hartley d'environ 300 g a été tondue et épilée par application d'une crème dépilatoire. Au temps zéro, les composés ont été administrés en gélules, par voie orale, à la dose de 100 mg/kg. Une heure après, les animaux ont été irradiés pendant 80 secondes par une lampe à U.V. dans les conditions suivantes : la source de rayonnement se trouvait à environ 3 cm d'un cache métallique percé de 4 orifices circulaires de 5 mm de diamètre qui était appliqué directement sur la peau épilée du cobaye. (Ce dispositif permet d'obfenir 4 spots érythémateux). Quatre heures après l'irradiation, un score de 0 - 0,5 ou 1 a été attribué à chaque spot selon l'intensité de la réaction par rapport à celle observée chez les témoins. (On considère qu'un animal est protégé si le total des scores qui lui sont attribués est 2). Les résultats obtenus ont montré une protection totale des cobayes traités par le 2127-07, le 2127-30 et le 2127-39. 40/ Le pouvoir analgésique a été recherché chez la souris au moyen du test à la phénylbenzoquinone suivant la technique de SIEGMUND et coll. (Proc. Soc. Exper. Biol. Pied. 1957, 95, 729). La protection entraînée par l'administration des produits étudiés a été évaluée en pourcentage selon la formule suivante % de protection = 100 [1-####### ############ ### ####### ####### Les résultats obtenus figurent dans le tableau 4 ci-dessous: Tableau 4 Doses administrées : % de protection vis-à-vis : de la phénylbenzoquinone (mg/kg - per os) 2127-07 : 2127-30 : 800 : 86 : 92 : 200 82 82 : 50 : 27 : 56 : 12,5 : 10 22 50/ Le pouvoir analgésique a également été recherché chez la souris au moyen du test de EDDY. Les résultats obtenns ent montré qu'à la dose de 200 mg/kg per os le 2127-07 augmentait d'environ 80 % le temps normal de réaction k la douleur. 6 / Le pouvoir antipyrétique a été mis en évidence en évaluant chez le rat l'antagonisme des produits vis-à-vis de la pyrexie provoquée par l'injection aoue-cutanCe d'une suspension de levure de bière (1 ml/100 g de poids corporel d'une suspension de levure de bière k 15 * dans use solution aqueuse de gomme adragante k 1 %). Les composés étudiés ont été administrés par voie orale k la dose de 200 mg/kg trois heures après l'injection de levure de bière. Le pourcentage d'inhibition de l'hypertermie expérimentale a été ex primé comme suit : % d'inhibition = 100 [ 1-## ####### #######] étant la moyenne de la variation algébrique horaire de tempéra- ture rectale individuelle par rapport k la température rectale initiale, les températures étant suivies d'heure en heure pendant les sept heures que dure l'essai. Les pourcentages d'inhibition de la pyrexie figurent dans le tableau 5 ci-dessous t Tableau 5 : : : : Composés : Pourcentage d'inhibition : : étudiés : de la pyrexie : : 2127-07 : 7 : : 2127-30 : 37 : les doses létales 50 des trois produits testés, évaluées par voie orale chez la souris, ont été trouvées comprises entre 800 et 1600 mg/kg. En raison de leurs remarquables propriétés pharmacologiques, les produits de formule (1) ainsi que leurs sels métalliques, leurs sels d'addition avec les bases azotées pharmaceutiquement acceptables et leurs esters avec les alcools renfermant au plus 4 atomes de carbone pharmaceutiquement acceptables, constituent, selon l'invention, des médicements très utiles en thérapeutique humaine, notannent dans le traitement des algies diverses, des rhumatismes aigus et chroniques, des affections fébriles. La dose usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut être par exemple de 100 mg à 1 g par jour par voie orale chez l'homme. Les sels métalliques peuvent être par exemple les sels de métaux alcalins, tel le sodium, le potassium ou le lithium, de métaux alcalino-terreux, tel le calcium ou le magnésium, ou de métaux tel l'aluminium. Les sels de bases azotées peuvent être par exemple les sels d'ammonium ou les sels d'amines. Les esters peuvent être par exemple les esters avec l'étha- nol, le propanol ou le butanol. L'invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant à titre de principe actif les dérivés de l'acide thioglycolique de formule (1) et/ou leurs sels et/ou leurs esters pharmaceutiquement acceptables. Ces compositions sont réalisées de façon à pouvoir être administrées par les voies digestive, parentérale ou locale. Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles.Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conser vapeurs. Certains composés, nécessaires à la préparation des produits selon l'invention, n'ont pas encore été décrits, à la connaissance de la demanderesse. L'invention s'étend également à ces composés nouveaux et notamment aux produits, de formule (2), suivants: le chloro-2 p-chlorophényl-5 phényl-4 thiazole, le chloro-2 méthy phényl-5 thiazole, le chloro-2 p-chlorophényl-5 méthyl-4 thiazole, le p-chlorophényl-5 mercapto-2 phényl-4 thiazole, ainsi qu'au p-chlorophényl-5 méthyl-4 thiazoline-4 one-2 nécessaire à la préparation de l'acide r (p-chlorophényl-5 méthyl-4 thiazolyl)-2 thiol acétique. Les produits de formule (2), lorsqu'ils ne sont pas connus, peuvent outre préparés comme suit On fait agir sur un produit de formule dans laquelle R1 et R2 ont la signification déjà indiquée et Hal représente un atone de chlore ou de broie, - soit du dithiecarbamate d'ammonium en suspension dans l'éthanol pour obtenir un produit de formule (2) dans laquelle A représente un radical -, - soit un thiocyanate alcalin pour former un produit de formule produit que l'on traite ensuite par de l'acide chlorhydrique gazeux anhydre pour obtenir un produit de formule (2) dans laquelle A représente un atome de chlore, - soit enfin du thiocarbamatesd d'éthyle pour obtenir un produit de formule s produit que l'on fait agir avec de l'oxychlorure de phosphore pour obtenir un produit de formule (2) dans laquelle A représente un atome de chlore. Selon une variante, on peut salement traiter un produit de formule (6) par de l'acide sulfurique pour obtenir un produit de formule (7) que l'on traite alors par l'oxychlorure de phosphore pour obtenir le produit de formule (2) dans laquelle A représente un atome de chlore. il est donné ci-après, au cours des exemples, une illustration de telles préparations. Il va être donné maintenant, à titre non limitatif, des exemples de mise en oeuvre de l'invention. EXEMPLE 1 - Acide [(diphényl-4,5 thiazolyl)-2 thiol acétique. Dans un ballon tricol de 500 mi on prépare de l'éthylate de sodium en ajautant 2,3 g (0,1 at.g) de sodium à 200 ml d'éthanol absolu et on ajoute par petites fractions 26,9 g (0,1 mole) de diphényl-4,5 mercapto-2 thiazole. Après homogénéisation on concentre à sec et on reprend dans 200 ml de toluène anhydre. On ajoute goutte à goutte 16,7 g (O,i mole) de bromacétate d'éthyle et on porte l'ensemble sous agitation pendant 6 heures à l'ébullition au reflux. On élimine par filtration de la solution le précipité minéral qu'elle contient. On ajoute 300 ml d'éther, on lave à l'eau, on sèche et on concentre à sec. On obtient 35 g de produit qu'on dissout dans 100 ml d'éthanol.On ajoute 8 g (0,2 mole) d'hydroxyde de sodium en solution dans 100 ml d'eau, on chauffe 2 heures au reflux et on élimine le solvant sous pression réduite. On reprend avec 500 ml d'eau et on lave cette solution 3 fois avec 200 ml d'éther. On acidifie la solution aqueuse avec de l'acide chlorhydrique, on essore le précipité formé et on recristallise dans 60 ml d'aétoni- trile. On obtient 21 g (65 % dtacide [(diphényl-4,5 thiazolyl)-2 thio] acétique. F = 123 -124 C Analyse : C17 H13 N 2 S2 C H N Calculé % 62,3 4,0 4,3 Trouvé % 62,6 4,0 4,2 EXEMPTE 2 - Acide [ (p-chlorophényl-5 phényl-4 thiazolyl)-2 thiol acétique. - Aoide [(p-chlorophényl-5 phényl-4 thiazolyl)-2 thil] acétique. Dans un ballon tricol de 500 ml on prépare de l'éthylate de sodium en ajoutant 2,1 g (0,088 at.g) de sodium à 50 ml d'éthanol absolu. On ajoute 10,6 g (0,088 mole) de mercapto-2 acétate d'éthyl- le, on porte 5 heure à l'ébullition au reflux et on élimine l'étha- nol sous pression réduite. On reprend le résidu dans 50 ml de toluène anhydre, on ajoute 27 g (0,088 mole) de chloro-2 p-chlorophényl-5 phényl-4 thiazole en solution dans 100 ml de toluène anhydre et on chauffe à l'ébullition au reflux pendant 24 heures sous courant d'azote. On ajoute 300 ml d'éther et on lave 2 fois avec 200 ml d'eau.On sèche la solution organique sur sulfate de sodium, on concentre à sec et on obtient 29,5 g de produit huileux qu'on reprend dans 100 mi d'éthanol. On ajoute 6,7 g (0,167 mole) d'hydro xyde de sodium en solution dans 100 ml d'eau et on porte à l'ébul- lition au reflux pendant 5 heures. On élimine l'éthemol sous pression réduite, on ajoute 300 ml d'eau et on lave la solution aqueuse à l'éther. On acidifie avec de l'acide chlorhydrique, on essore le précipité formé et on le recristallise dans 50 ml d'acétonitrile. On obtient 4,3 g (14 %) d'acide [(p-chlorophényl-5 phényl-4 thiazolyl)-2 thiol acétique F-122 -123 C Analyse : 017 H12 Cl N 2 S2 C H N Calculé % 56,4 3,3 3,9 Trouvé % 56,6 5,5 3,9 B/-Préparation du chloro-2 p-chlorophényl-5 phényl-4 thiazole. a) p-chlorophényl-2 thicoyanato-2 acétophénone Dans un ballon tricol de 3 litres on place 131 g (0,42 mole) de bromo-2 p-chlorophényl-2 acétophénone, 39 g (0,42 mole) de thiocyanate de potassium et 2 litres d'éthanol. On maintient sous agitation la suspension pendant 4 heures puis on la verse dans 2,5 litres d'eau. On obtient une huile qui cristallise ; on l'essore, on la lave à l'eau et on la recristallise dans 700 ml d'isopropanol. On obtient 106 g (87 %) de p-ohlorophényl-2 thiocyanato-2 acdto- phénone. F = 86 -88 C Analyse : C15 H10 Cl N O S C H N Calculé % 62,6 3,5 4,9 Trouvé % 62,4 3,6 4,5 b) Chlero-2 p-chlorophényl-5 phényl-4 thiazola On dissout 80 g (0,28 mole) de p-chlorophényl-2 thiocyanato-2 acétophénone dans 2 litres d'éther anhydre et on fait passer un courant d'acide chlorhydrique gazeux sec pendant 8 heures. On reprend à l'aide de 500 ml d'eau et on neutralise avec une solution diluée d'hydroxyde de sodium. On décante, on sèche sur sulfate de sodium, on concentre et on obtient 81,7 g (96 %) de chloro-2' p-chlorophényl-5 phényl-4 thiazole. F = 68 -70 C (après recristallisation dans l'isopropanol). Analyse : C15 Hg Cl2N S C H Cl N Calculé % 58,8 3,0 23,2 4,6 Trouvé % 58,6 3,0 23,1 4,5 EXEMPLE 3 - Acide [ (p-chlorophényl-5 phényl-4 thiazolyl)-2 thioJ acétique. - Acide [ (p-chlorophényl-5 phényl-4 thiazolyl)-2 thie ] ecétique Dans un ballon tricol de 500 Enl on prépare de l'éthylate de sodium en ajoutant 1,1 g (0,047 mole) de sodium à 100 ml d'éthanol absolu. On ajoute par petites fractions 14,2 g (0,047 mole) de p-chlorophényl-5 mercapto-2 phényl-4 thiazole. Après homogénéisa- tion on concentre à sec et on reprend dans 200 ml de toluène anhydre. On ajoute goutte à goutte 7,8 g (0,047 mole) de bromacétate d'éthyle et on porte l'ensemble pendant 6 heures au reflux sous agitation. On élimine par filtration de la solution le précipité minéral formé. On ajoute au filtrat 300 ml d'éther, on lave à l'eau, on sèche et on concentre à sec.On obtient 16,4 g de produit qu'on dissout dans 100 ml d'éthanol. On ajoute 3,6 g (0,094 mole) dthy- droxyde de sodium en solution dans 100 ml d'eau. On chauffe 2 heures au reflux et on élimine le solvant sous pression réduite. On reprend avec 500 mi d'eau et on lave cette solution 3 fois avec 200 ml d'éther. On acidifie la solution aqueuse avec de l'acide chlorhydrique, on essore le précipité formé et on recristallise dans 80 ml d'acétonitrile. On obtient 11,1 g (65 %) d'aoide [(p chlorophényl-5 phényl-4 thiazolyl)-2 thie] acétique. F = 120 -121 C Analyse : C17 H12 Cl N O2 S2 C H Calculé % 56,4 3,3 3,9 Trouvé % 56,6 3,4 3,8 Ce produit est identique à celui qui est décrit à l'exemple 2. - p-chlorophény1-5 mercapto-2 phényl-4 thiazole On place dans un ballon tricol de 500 ml, 16 g (0,146 mole) de dithiocarbamate d'ammonium en suspension dans 100 mi d'éthanol et on ajoute par petites fractions 45 g (0,146 mole) de bromo-2 p-chlorophény1-2 acétophénone; on maintient sous agitation pendant I heure à 100 C. On ajoute 8 g (0,073 mole) de dithiocarbamate d'ammonium, on laisse revenir à température ambiante et on laisse reposer pendant 48 heures. On ajoute 1 litre d'eau, on essore le produit solide, on reprend dans 100 lal d'hydroxyde de sodium 2 N et 300 ml d'eau. On lave la solution alcaline à l'éther, on acidifie avec 200 ml d'acide chlorhydrique N, on essore le précipité et on obtient 15,8 g (28 *) de p-chlorophényl-5 mercapto-2 phényl-4 thiazole. F = 232 -235 C (après recristallisation dans l'acide acétique). Analyse : C15 H10 Cl N C H S Calculé % 59,3 3,3 21,1 Trouvé % 59.3 3,4 21,2 EXEMPLE 4- Acide [ (méthyl-4 phényl-5 thiazolyl)-2 thio ] aoétique. A/ - Acide [ ( méthyl-4 phényl-5 thiazolyl)-2 thio] acétique Dane un ballon tricol de 250 ml on prépare de l'éthylate de sodium en ajoutant 3,3 g (0,143 at.g) de sodium à 40 ml d'éthanol absolu. On ajoute 17,2 g (0,143 mole) de mercapto-2 acétate d'éthyle, on porte pendant 20 minutes à I1 ébullition au reflux et on élimine l'éthanol. On reprend le résidu dans 80 mi de diméthylforma- mide, on ajoute 30 g (0,143 mole) de chloro-2 méthyl-4 phényl-5 thiazole en solution dans 40 ml de diméthylformamide et on porte à l'ébullition au reflux pendant 32 heures. On ajoute 500 ml d'éther et on lave 4 fois avec 250 mi d'eau.On sèche la solution organique sur sulfate de sodium, on concentre, on obtient 38,8 g de produit qu'on dissout dans 90 mi d'éthanol. On ajoute 6 g (0,15 mole) d'hydroxyde de sodium en solution dans 140 ml d'eau, on chauffe pendant 2 heures au reflux et on élimine le solvant sous pression réduite. On ajoute 600 ml d'eau, on lave 3 fois avec 200 ml d'éther, on acidifie la solution aqueuse avec de l'acide chlorhydrique, on essore le précipité, on le lave 2 fois avec 150 ml d'eau et on le recristallise dans 110 ml de propanol. On obtient 16,8 g (44 %) d'acide [ (méthyl-4 phényl-5 thiazolyl)-2 thioJ acdtique. F = 158 -159 C Analyse : C12 H11 N 02 52 C H N Calculé % 54,3 4,2 5,3 Trouvé % 54,5 4,3 5,4 B/ - Chloro-2 méthyl-4 phény1-5 thiazole On dissout 108 g (0,57 mole) de phényl-1 thiocyanato-1 propanone-2 dans 1,5 1 éther anhydre et on fait passer un courant d'acide chlorhydrique gazeux anhydre pendant 10 heures. On essore le précipité formé qu'on reprend dans 500 ml d'eau, on neutralise avec une solution d'hydroxyde de sodium, on extrait la solution basique à éther, on sèche sur sulfate de sodium, on concentre et on obtient par distillation 75 g (63 %)- de chloro-2 méthyl-4 phényl-5 thiazole. Ebo 1 = 108 -109 C Analyse ; C10 1 Cl N S C H Cl N Calculé s 57,6 3,4 17,0 6,7 Trouvé % 57,5 3,5 15,9 6,8 EXEMPLE 5 - Aoide [ (p-chlorophényl-5 méthyl-4 thiazolyl)-2 thio ] aoétique. A/ - Acide [ (p-chlorophényl-5 méthyl-4 thinzolyl)-2 thil ] acéthique. Dans un ballon tricol de 500 mi on prépare de l'éthylate de sodium en ajoutant 2,16 g (0,094at.g) de sodium à 50 ml d'éthanol absolu, On ajoute 11,3 g (0,094 mole) de mercapto-2 acétate d'éthyle, on chauffe pendant 10 minutes au reflux et on élimine l'éthanol sous pression réduite. On reprend le résidu dans 50 ml de diméthylformamide, on ajoute 22,9 g (0,094 mole) de p-chlorophényl-5 chloro-2 méthyl-4 thiazole en solution dans 50 mi de diméthylformamide et on porte à l'ébullition au reflux pendant 3 heures sous agitation. On élimine le solvant sous pression réduite, on reprend dans 600 ml d'éther et on lave 4 fois avec 250 mi d'eau.On sèche la solution organique sur sulfate de sodium, on concentre à sec et on obtient 26,8 g d'une huile qu'on dissout dans 100 mi d'éthanol. On ajoute 3,3 g (0,0825 mole) d'hydroxyde de sodium dans 100 ml d'eau, on porte 1 heure à l'ébullition au reflux et on élimine l'éthbanol. On reprend avec 400 ml d'eau, on lave 3 fois à l'éther et on acidifie la solution aqueuse avec de l'acide chlorhydrique0 On essore le précipité et on le purifie en formant le sel de sodium à l'aide de la quantité stoéchiométrique de bicarbonate de sodium et en reprécipitant l'acide à l'aide d'acide chlorhydrique. On obtient 18 g de produit solide qu'on recristallise dans 320 ml d'acétonitrileO On obtient 14,1 g (50 %) d'acide [ (p-chlo- rophényl-5 méthyl-4 thiazolyl)-2 thiol acétique. F n 149 -150 C Analyse : C12 H10 Cl N O2 S2 C H N Calculé % 48,1 3,4 4,7 frouié % 48,1 3,4 4,6 B/ - Préparation du chloro-2 p-chlorophényl-5 métayl-4 thiazole a) p-chlorenhényl-1 thiocyanate-1 propanone-2 Dais un ballon trieol de 2 litres on place 39 g (0,4 mole) de thiocyanate de potassium, 75,1 g (0,37 mole) de chloro-1 p-ohlo- rephényl-1 propanone-2 et 1 litre d'éthanel. On porte k 1' ébulli- tion au reflux pendant 2 h 30 et on élimine l'éthanol sous pression réduite; on reprend dans 800 il d'éther et on élimine le précipité minéral en essorant.On sèche la solution éthérée, on la concentre et on obtient 79,2 g (88 %) de p-chlorophényl-1 thiocyanato-1 propanone-2 sous forme d'une huile brune utilisée sans purification dans le stade suivant. b) p-chlorophényl-5 méthyl-4 thiazoline-4 que-2 On porte i l'ébullition au reflux pendant 24 heures,36 g (0,149 mole) de p-chlorophényl-1 thiocyanato-1 propanone-2 dans le mélange de 100 ml d'acide acétique, 15 mi d'eau et 3,7 mi d'acide sulfurique. On verse dans 600 Il d'eau, on essore le précipité qu'on reprend dans 200 ml d'hydroxyde de sodium 2 N. On lave la So- lution aqueuse à l'éther, on acidifie avec de l'acide chlorhydrique, on essore et on lave le précipité avec de l'eau. On obtient 30 g (35 %) de p-chloro phényl-5 méthyl-4 thiazoline-4 one-2. F 3 191 -192 C (après recristallisation dans l'éthanol). Analyse t C10 H8 Cl N O S C H N Calculé % 53,2 3,6 6,2 Trouvé % 53,3 3,8 6,3 C) Chloro-2 p-chleronhényl-5n méthyl-4 thiazole On porte pendant 3 heures à 100 C, 22,5 g (0,137 mole) de p-chlorophényl-5 méthyl-4 thiazoline-4 one-2, en solution dans 230 ml d'oxychlorure de phosphore. On élimine l'oxychlorure de phosphore en excès par distillation sous pression réduite et on verse le résidu du dans 1,5 1 d'eau. On essore le précipité et on le fait recristalliser dans 55 ml d'hexane. On obtient 23,1 g (69 %) de chloro-2 p-chlorophényl-5 méthyl-4 thiazole. P = 700 C analyse : Cîo H7 Cl2 N S C H Cl N Calculé % 49,2 2,9 29,1 5,7 Trouvé % 49,4 3,1 29,0 5,8 EXEMPLE 6 On a préparé des comprimés répondant à la formule - Acide [(p-chlorophényl-5 phényl-4 thiazolyl)-2 thio] acétique ................................. 200 mg - Excipient q.s. pour un comprimé (Détail de l'excipient : laetose, amidon, talc, stéarate de magnésium). EXEMPLE 7 On a préparé une pommade répondant à la formule - Acide [(p-chlorophényl-5 phényl-4 thiazolyl)-2 thio] acétique ................................. 2 g - Excipient q.s. pour ........................... 100 g REVENDICATIONS 1) Médioaments et notamment médicamonts analgésiques, antiinflammatoires et antipyrétiques, caractérisés en oe qu'ile sont conetitués par les dérivés de l'acide thioglycolique rependant h la formule générale dans laquelle R1 représente un radical alkyl renfermant au plus trois atomes de carbone ou un radical phényle et R2 représente un atome d'hydrogène ou un atome de chlore, ainsi que par les sels métalliques, les sels d'addition avec les bases azotes ou les esters avec les alcools renfermant au plus quatre atomes de carbone. phar:nacoutiquement acceptables, desdits dérivés de formule (1). 2) Médioaments selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par l'acide [ (p-chlorophényl-5 phényl-4 thiazolyl) -2 thio~7 acétique ou par ses sels métalliques, ses sels d'addition avec les bases azotées ou ses esters avec les alcools renfermant au plus quatre atomes de carbone, pharmaceutiquement acceptables. 3) Compostions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment à titre de principe actif l'un au moins des médicaments définis dans les revendications 1 et 2.