FR 2152441 A1 19730427 FR 7133237 A 19710915 La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de l'acide N-pipérazino barbiturique, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. Les nouveaux dérivés selon l'invention répondent à la formule dans laquelle - R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical éthyle - R2 représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou un noyau phényle; - R3 représente soit un groupe N-tertiaire amino choisi parmi les suivants pyrrolidino, morpholino, isopropylamino et diméthylamino, soit un groupe cyclohexyloxy, et - n est égal à O ou à 1. Le procédé selon l'invention consiste, dans un premier temps, à faire réagir le cyanate de potassium KCNO sur une amino-pipérazine de formule puis à condenser le semi-carbazide obtenu de formule avec un dérivé de malonate d'éthyle de formule en présence d'un agent alcalin tel que l'éthylate de sodium ou.l'hydrure de sodium, pour obtenir le dérivé de formule (I) attendu, les radicaux R3 et l'indice n des formules (II) et (ici) et les radicaux RI et R2 de la formule (IV) ayant la même signification que dans la formule (I). Les semi-carbazides de formule (11 sont des composés nouveaux et, en tant que tels, ils constituent l'un des objets de l'invention. i La préparation suivante est donnée à titre d'exemple pour illustrer l'invention Exemple Préparation de l'acide NyrrolidinocarbonylméthyI-4 pipérazino-l) barbiturique. N de code : 70380 ler stade : préparation de l'uréido-l pyrrolidinocarbonylméthyl-4 pipérazine. N de code : 70179 Bans un mélange de 1200 ml d'eau et de 600 ml d'acide acétique, on ajoute 243 g de cyanate de potassium, puis 382 g d'amino-l pyrrolidinocarbonylméthyl-4 pipérazine. On porte la température du mélange à 600 C pendant 5 heures. Après neutralisation du mélange par la soude, on extrait au chloroforme. Après concentration, le résidu est recristallisé dans l'éthanol absolu. Point de fusion : 213 C Rendement : 65 % Formule brute : CllH21N5 2 2 Analyse élémentaire : C H N Calculé % : 51,74 8,29 27,44 Trouvé % : 51,94 8,50 27,45 2ème stade : préparation de l'acide N-(pyrrolidinocarbonylméthyl-4 pipérazino-l) barbiturique. On prépare une suspension d'éthylate de sodium (0,2 mole) dans 300 ml d'éthanol absolu, puis on ajoute 24 g de malonate d'éthyle ; après 1 heure de contact à 60 C, on ajoute le composé préparé au ler stade, et on maintient le mélange 8 heures à reflux. Le précipité obtenu, constitué par le sel de sodium du dérivé de l'acide barbiturique- attendu, est essoré et dissous dans l'eau. Après lavage de la solution aqueuse par l'acétate d'éthyle, on neutralise par l'acide chlorhydrique jusqu'à pH 5,9. Le composé obtenu, après essorage, est cristallisé dans l'eau. Point de fusion : 2180 C Rendement : 62 % Potentiographie : acide 99,8 base 99,2 Formule brute : C14H21N504' H20 Le tableau I suivant répertorié les autres semi-carbazides servant d'intermédiaires dans la synthèse des nouveaux dérivés de l'acide barbiturique, semicarbazides qui ont été préparés selon le procédé exposé dans le ler stade de 1 exemple ci-dessus. A partir de ces semi-carbazides, ont été préparés les dérivés de l'acide babi- turique répertoriés dans le tableau II suivant, selon le procéda exposé dans le 2ème stade de l'exemple. TABLEAU I Numéro de n R3 Formule Masse Point Rende- Analyse élémentaire code brute molaire de ment Calculé Trouvé fusion C H N C H N CH3 70216 1 -NH-CH C10H21N5O2 243,30 175 C 59 % 49,36 8,70 28,79 49,50 8,54 28,99 CH3 70236 1 -N# C11H21N5O3 271,31 224 C 55 % 48,69 7,80 25,81 48,50 7,70 25,90 CH3 70418 1 -N C9H19N5O2 229,28 210 C 34 % 47,14 8,35 30,55 47,10 8,40 30,51 CH3 7133 0 -O-# C12H22N4O3 270,32 179 C 70 % 53,31 8,20 20,73 53,40 8,30 20,60 Numéro de Formule Masse Point de Rende- Potentiographie code R1 R2 R3 brute molaire fusion ment acide % base % 70378 -C2H5 -C6H5 -N# C22H29N5O4 427,49 228 C 23% 98,82 100,5 CH3 70379 -H -H -NH-CH H2O C13H23N5O5 329,35 170 C 62% 100,1 100,5 CH3 71117 -H -H -O-# C15H22N4O5 338,36 263 C 85% 99,3 71156 -H -CH3 -N# C15H23N5O4 337,37 188 C 26% 100,2 99,6 71157 -H -H -N# C14H21N5O5 339,35 160 C 25% 99,95 Numéro de Formule Masse Point de Rende- Potentiographie code R1 R2 R3 brute molaire fusion ment acide % base % CH3 71158 -H -H -N C12H19N5O4 297,31 220 C 23 % 99,4 98,7 CH3 CH3 71160 -H -CH3 -NH-CH C14H23N5O4 325,36 196 C 69 % 99,8 CH3 71161 -H -CH3 -N# C15H23N5O5 353,37 150 C 53 % 99,7 Les composés de formule (1) ont été étudiés chez l'animal de laboratoire et ont montré des propriétés analgésiques et hypotensives. 1 ) Propriétés analgésiques Les composés de formule (I), administrés par voie orale chez la souris, sont capables de réduire le nombre des étirements douloureux consécutifs à l'injection intrapéritonéale d'acide acétique. Les résultats obtenus avec un certain nombre de ces composés, pour une dose d'administration de 100 mg/kg/P0, sont exposés dans le tableau III suivant: TABLEAU III Numéro de code Diminution du nombre d'étirements du composé testé 70378 70 7. 70379 65 7. 70380 65 % 71117 70 % 71160 50 % 71161 65 % 2 ) Propriétés hypotensives Administrés par voie intraveineuse chez le rat anesthésié, les composés de formule (I) provoquent un abaissement de la pression artérielle. Les résultats obtenus avec un certain nombre de ces composés sont exposés dans le tableau IV suivant TABLEAU IV Numéro de code | Dose Réduction de la pression artérielle du composé testé administrée intensité durée 70378 2 mg/kg/IV # 35 % > 30 mn 70379 2 mg/kg/IV # 50 % > 40 mn 71117 1 mg/kg/IV -- 50 % 30 mn 71156 1 mg/kg/IV # 25 % > 50 mn 71157 2 mg/kg/IV # 30 % 71161 0,5 mg/kg/IV # 40 5 Comme il ressort des résultats exprimés ci-dessus et de ceux répertoriés dans le tableau V suivant, l'écart entre les doses pharmacologiquement actives et les doses léthales est suffisamment grand pour permettre l'utilisation des composés de formule (1) en thérapeutique. TABLEAU V Numéro de code Toxicité aigile chez la DL 50 approchée du composé testé souris (voie orale) chez la souris dose pourcentage de (voie orale) ortalité 70378 1400 mg/kg 70379 2000 mg/k 0 % 70380 1350 mg/kg 71117 1300 mg/kg 71156 2000 mg/k2 O Z 71157 > 2000 mg/kg 71160 2000 mg/kg - Z 71161 2000 mg/kg 0 % Les composés de formule (I) sont indiqués dans le traitement des douleurs d'origines diverses et des hypertensions. Ils seront administrés par voie orale sous forme de comprimés, dragées ou gélules contenant 50 à 300 mg de principe actif (1 à 5 par jour) et par voie rectale sous forme de suppositoires contenant 25 à 200 mg de principe actif (1 à 2 par jour). REVENDICATIONS 1. - A titre de produits industriels nouveaux, les dérivés de l'acide N-pipérazinyl barbiturique de formule dans laquelle - RI représente un atome d'hydrogène ou un radical éthyle - R2 représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou un noyau phényle - R3 représente soit un groupe N-tertiaire amino choisi parmi les suivants pyrrolidino, morpholino, isopropylamino et diméthylamino, soit un groupe cyclohexyloxy, et - n est égal à O ou à 1. 2. - A titre de produits industriels nouveaux, les semi-carbazides de formule dans laquelle - R3 représente soit un groupe N-tertiaire amino choisi parmi les suivants pyrrolidino, morpholino, isopropylamino et diméthylamino, soit un groupe cyclohexyloxy, et - n est égal à 0 ou à 1. 3. - Procédé de préparation des dérivés selon la revendication 1 qui consiste à condenser un semi-carbazide selon la revendication 2 avec un dérivé du malonate d'éthyle de formule en présence d'un agent alcalin tel que 1'éthyle de sodium ou l'hydrure de sodium, pour obtenir le dérivé de formule (I) attendu, les radicaux R3 et l'indice n des formules (II) et (III) et les radicaux R1 et R2 de la formule (IV) ayant la même signification que dans la formule (I). 4. - Procédé de préparation des dérivés selon la revendication 2, qui consiste à faire réagir le cyanate de potassium KCNO sur une amino-pipérazine de formule . dans laquelle le radical R3 et l'indice n ont la même signification que dans la formule(II). 5. - A titre de médicaments, plus particulièrement utilisables dans le traitement des douleurs d'origines diverses et des hypertensions, les dérivés selon la revendication 1.