FR 2133761 A1 19721201 FR 7213239 A 19720414 La présente invention se rapporte à un procédé de préparation des acides carbcxyliques-4-acylamido-7-méthyl-3-cephem-3 représentés par la formule générale suivante ou phénoxy dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, phényle/, R4 est identique à R2 ou bien désigne un groupe amino, R2 représentant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un atome d'halogène, un groupe azido ou un groupe amino protégé en position W. L'un des buts de l'invention est de fournir un procédé perfectionné de préparation des composés de la formule (I) qui sont des médicaments précieux et utiles présentant une forte action antibactérienne à l'égard des bactéries Grampositives et Gram-négatives, et qui sont aussi des intermédiaires utiles pour la préparation de divers médicaments, comme il est connu selon l'art antérieur. Un autre but de l'invention est d'apporter un procédé de préparation des acides 7-acylamido-3-méthyl-3-cephem-4-carboxyliques. Les céphalosphorines ne produisent pas d'allergies de croisement avec les pénicillines et peuvent être utilisées en thérapeutique pour les sujets ayant une sensibilité excessive à ces dernières ; elles présentent aussi de faibles résistances de mélange avec les pénicillines et, en conséquence, sont des antibiotiques qui seront de plus en plus développés dans l'avenir. De ce fait, il serait extrêmement souhaitable de disposer d'un procédé de prearation des céphalosporines par une opération relativement simple et, en particulier, d'un procédé pour transformer les pénicillines, qui sont faciles à obtenir, en céphalosporines. Jusqu'à présent, pour produire le composé de la formule (I) à partir de pénicillines, on connaissait un procédé consistant à chauffer les pénicilline-es- ter-S-oxydes de la formule (Il) dans un solvant en présence d'un acide faisant fonction de catalyseur, tel que l'acide sulfurique, l'acide méthane-sulfonique, l'acide toluèue-sulfonique, l'acide phosphorique, etc., afin de produire des as- ters de l'acide carboxylique-4-acylamido-7-méthyl-3-cephem-3- de la formule (III) puis à désestérifier ceux-ci afin d'obtenir le composé de la formule (I). Toutefois, ce procédé classique donne une grande quantité de sous-produits et exige des opérations compliquees, telles que l'usage de colonnes de chroma tographie, pour séparer et raffiner le produit recherché. De plus, son rendenent est généralement faible, et il est mal adapté à une exploitation industrielle. A la suite de diverses études visant à éliminer les inconvénients du procé dé@connu ci-dessus, la Demanderesse a découvert que, les pénicilline-ester-S- oxydes de la formule (II), chauffées dans un solvant organique en présence d'un acide de Lewis comme catalyseur, donnent avec un rendement élévé un composé de la formule (III). Le schéma de réaction du procédé de l'invention est le suivant 0 R1 -CHCONH- - --r is > CH3 1, ICH, R CoOR3 COOR Lewis acide R1 -CHCONH- - ~,So t2 3 CH3 (Il I) ,OOR R1 - CHCONX ---,- S R L!5l S CH3 (I) COOH dans lequel R3 représente un fragment du groupement ester, tandis que R1 , R2 et 4 R ont la même signification que précédemment. Le composé de la formule (II) de la présente invention peut être facilement produit en oxydant les pénicillines correspondantes, puis en les estérifiant, ou bien en oxydant les esters pénicilliniques correspondants. flans les formules ci-dessus, R représente un atome d'hydrogène ou bien un groupe alkvle, phényle ou phenoxy qu peut être substitué par un autre goupe substitube. R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, tel que le méthyle, l'éthyle, le propyle, etc., un atome d'halogène tel que le chlore, le brome, etc., ou bien un groupe azido ou amino protégé en position N.Le groupe de protection du groupe am.ino comprend, pur exemple un groupe t-butoxycarbonyle, un groupe t-pentyloxycarbonyle, un groupess, , f,-trichloroéthoxycarbonyle, un groupess,ss ss -tribromoéthoxycarbonyle, un groupess -chloroéthoxycarbonyle, un groupe ss-bromoéthoxycarbonyle, un groupe ss-iodoéthoxycarbonyle, un groupe 2,4dinitrophénoxycarbonyle, un groupe benzyloxycarbonyle qui peut être substitué par un atome d'halogène ou un groupe choisi parmi les suivants : nitro, hydroxyle, alkyle, méthoxy, benzhydryloxycarbonyle, cyclopentyloxycarbonyle, formyle, trifluoroacetyle, furfuryloxycarbonyle, phataloyle, succinoyle, diphénylméthyle, trityle, bix (p-méthoxyphényl)méthyle, bis (p-méthoxyphényl) phénylméthyle, toluenesulfonyle, o-nitrophénylsulfényle, 2,4-dinitrophénylsufényle, salicylili dène, benzylilidène, p-nitrobenzylilidène ou une énamine avec des ss-dicétones ou des dérivést-céto-acide, tels que, par exemple, une énamine avec un ester acéto acétique, des amides acétoacétiques, l'acétylacétone, la benzoylacétone, l'ester @-formylpropionique, la 2-acétylcyclopentanone, la 2-acétylcyclohexanone, etc. R3 représente une partie du groupement ester, telle qu'un groupe alkyle substitué ou non, un groupe alkényle, un groupe alkinyle, un groupe aryle, un groupe aralkyle, un groupe acyloxyalkyle, un groupe alkyloxycarbonylalkyle, un groupe acylalkyle, un groupe acylamido, un groupe acylamidoalkyle, ou un groupe imino, mono-ou di-substitué, etc. Parmi celles qui précèdent, la partie ester la plus facile à désestérifier est le groupe t-butyle, le t-pentyle, t-hexyle, le t-alkényle ayant de 5 à 7 ato- mes de carbone comme, par exemple, le groupe t-pentényle, ou un groupe t-alkinyle ayant de 5 à 7 atomes de carbone, comme par exemple, le groupe t-pentinyle, le groupe -chloroéthyle, le groupe -bromoéthyle, le groupe ss-iodoéthyle, cyanométhyle, le groupe ss,ss-dibromoéthyle, le groupe ss,ss ,) -trichloroéthyle, le groupe f, ,l -tribromoéthyle, pentachlorophényle, 4méthylthiophényle, furfuryle, benzyle, 3- ou 4-nitrobenzyle, 3- ou 4-méthoxybenzyle, 2,4-dinitrobenzyle, p-chlorobenzyle, 3,5-di(t-butylf 4-hydroxybenzyle, bis-(p-méthoxyphényl)méthyle, bis-(pméthoxyphényl) phénylméthyle, diphényl-méthyle, trityle, phénacyle, 4-fluorophenacyle, 3- ou 4-nitrophénacyle, méthanesulfonylphénacyle, naphthoxylméthyle, furoyleméthyle, thénoyl-méthyle, benzoyloxyméthyle, pivaloyloxyméthyle, acétoxyméthyle,. p-nitrobenzoyloxyméthyle, succinimido, succinimidométhyle, phtalimidp, phtalimidométhyle, isopropylideneimino, benzylideneimino, furfurilidèncimine, cyclohexylidèneimino, 4-phénylphénacyle, etc... et on obtient ainsi des résultats remarquables en utilisant ces esters. L'acide de Lewis utilisé comme catalyseur dans le procédé selon l'invention, comprend, de préférence, par exemple, le chlorure de zinc, le chlorure stanneux, le chlorure stannique, le trifluorure de bore, le trichlorure de bore, le chlorure ferrique, le chlorure ferreux, le tricnlorure de bismuth, le chlorure dsalumi nium, le bromure d'aluminium, le chlorure de diméthoxy aluminium, le chlorure de monométhoxy aluminium, le tétrachlorure de titane, le tétrachlorure de silicium, le tétrachlorure de zirconium, etc... Ces acides de Lewis peuvent être utilisés sous la forme d'un anhydride ou d'un hydrate, ou sous la forme d'un sel double avec un nalogénure alcalin tel que, par exemple, le chlorure de potassium, le bromure de potassium, le chlorure d'ammonium ou le bromure d'ammonium. On va décrire maintenant quelques modes de réalisation du procédé objet de la présente invention. Pour obtenir le composé de la formule (III) à partir du composé de la formule (II), on dissout ce dernier dans un solvant organique approprié, tel que par exemple, l'un des solvants suivants, ou un mélange de deux ou plusieurs de ceux-ci, a savoir . le diméthylformamide, le diéthylformamide, le diméthylacétamide, le formamide, la N-méthylpyrrolidone, la tétraméthylurée, la méthyléthylcétone, la méthylisobutylcétone, l'acétonitrile, le dioxane, le tétrahydrofurane ou l'acétate de butyle, et on ajoute de 0,01 - 0,2 moles de cet acide de Letis au composé de la formule (II), comme catalyseur, puis on chauffe le mélange. La réaction se poursuit avantageusement entre 60 et 130 C pendat 3 à 20 heures. Toutefois, le procédé selon l'invention n'est pas limité à ces seules conditions, qui sont définies par une sélection convenable du composé de la formule (II), et par une sélection convenable de la nature et de la quantité du catalyseur et du solvant. Le compose de la formule (III) ainsi obtenu peut être isolé de la solution de réaction en évaporant le mélange de réaction sous une pression réduite, puis en ajoutant au résidu un solvant convenable, tel que le méthanol, ltéthanol, l'a cétate d'éthyle, etc..., puis en recueillant par filtration les cristaux déposés. Ou bien, lorsque les cristaux ne se déposent pas au cours de la mise en oeuvre du procédé ci-dessus, on verse le résidu et le solvant dans de l'eau, et on procède à une extraction avec un solvant approprié, tel que le chlorure de méthylène, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le chlorure d'éthylène, l'acétate d'éthyle, la méthylisobutylcetone, etc..., puis on évapore le solvant pour obtenir le produit cherché Toutefois, on pourrait procédér à la désestérifica- tion dans la solution de réaction elle-même, sans isoler le composé de la formule (III). La désestérification du composé de la formule (III) peut varier selon la nature des esters. Plus particulièrement, on saponifie l'ester compr-enant un groupe choisi parmi les suivants - (1) : di(t-butyl-3,5-hydroxy-4-benzyle, phénacyle, chlorophenacyle, nitrophénacyle, phényl-4-phénacyle, naphtoylméthyle, furoylméthyle, thénoylméthyle, méthanesulfonyl-phénacyle, succinimido, phtalimido, succinimidométhyle, phtalimidométhyle, isopropylidèneimino, benzylidèneimino, furfurylidèneimino, etc..., par une hydrolyse basique avec un alcali ou les sels d'un étal alcalino terreux et d'un acide carboxylique, ou avec un sel aminé ou avec un alcali ou encore avec des sels alcalino terreux, du phénol, du thiophénol, de l'acide thiocyanique, ou d'amines organiques. - (2) : t-butyle, t-pentyle, t-nexyle, t-pentényle, t-heptynyle, bis (p-méthoxy-péhnyl) méthyle, bis -(p-méthoxyphényl)phénylméthyle, trityle, benzoyloxy- méthyle, pivaloyloxyméthyle, p-ni trobenzoyloxyméthyle , etc..., par une hydrolyse en milieu acide avec de l'acide formique, de l'acide trifluoro acétique, de l'acide fluorhydrique, de l'acide chlorhydrique, de l'acide bromhydrique, etc... - (3) : ss-chloroéthyle, ss-bromoéthyle, ss-iodoéthyle, ss ,ss -dibromoéthyle, trihaloéthyle, etc..., par une réduction chimique résultant d'un traitement avec du zinc, de l'aluminium ou avec un alliage contenant ces métaux ou avec un amalgame et un acide organique ou inorganique ou un sel aminé de ceux-ci ou encore avec de l'hydrure tralkyl-stanneux ; ou un amalgame de sodium, de potassium ou d'aluminium dans un éther hydraté ou dans un alcanol inférieur ; ou avec un métal alcalin ou un métal alcalino terreux dans de l'ammoniaque liquide. - (4) : benzoyle, nitrobenzyle, halobenzyle, benzhydryle, etc... par une réduction catalytique en présence d'un catalyseur tel que, par exemple, le palladium, le platine, le nickel, etc. 2 Le groupe représenté par la formule R dans la formule (III) est converti en un groupe amino en même temps que s1effectue la désestérification par l'un quelconque des traitements précédents (1) à (4). C'est-à-dire qu'un groupe azido est réduit à un groupe amino et que les groupes de protection du groupe amino sont éliminés par les traitements (1) à (4), selon la nature de ceux-ci. Toutefois, les composés de la formule (I), dans laquelle R4 représente un groupe amino, ont d'excellentes propriétés anti-bactériennes et, en conséquence, la conversion de R2 en un groupe amino n'est pas un désavantage pour le procédé selon la présente invention. Comme il a été expliqué ci-dessus, le procédé selon l'invention utilise un acide de Lewis comme catalyseur pour parvenir à produire le composé de la formule (I) par une opération relativement simple et avec un rendement élevé. Les exemples qui suivent, qui n'ont bien entendu aucun caractère limitatif, feront mieux comprendre les particularités de l'invention. Exemple 1 (I) On dissout 5 g d'ester de p-nitrobenzyle de phénoxyméthyl-pénicilline S-oxyde dans 200 ml de diméthylformamide, on y ajoute 0,15 g de chlorure d'aluminium anhydre et on fait réagir le mélange entre 90 et 950C pendant 12 heures, puis on évapore le solvant sous pression réduite et on ajoute de l'eau au résidu pour obtenir des cristaux bruts. On dissout ces cristaux bruts dans 100 ml de chloroforme, 50 ml d'acide chlorhydrique 1N puis porte la solution au reflux pendant une heure. On lave la couche de chloroforme avec de l'eau et on évapore le chloroforme sous une pression réduite, puis on ajoute une petite quantité de méthanol au résidu ainsi obtenu et on chauffe le mélange résultant pour dissoudre celui-ci. Après refroidissement, on sépare les cristaux déposés par filtration, et on obtient ainsi 4,1 g (85%) de cristaux blancs de l'ester p-nitrobenzylique de l'acide pnénoxyaeEtamido-7-métlnyl-3-cephel-3-carbonique-4 se décomposant entre 188 et 1900C. (II) On dissout 2 g des cristaux ainsi obtenus dans 50 ml d'éthanol, et on y ajoute 2 g de palladium-carbone, puis on fait subir à ce mélange une réduction catalytique sous une pression d'hydrogène de 5 à 10 atm. Après la réaction, on sépare le catalyseur par filtration, on évapore l'éthanol sous pression réduite, et on dissout le résidu dans 10 ml d'acétate d'éthyle. Après avoir lavé la couche d'acétate d'éthyle avec de l'eau, on y ajoute 10 ml d'eau et du bicarbonate de sodium pour régler le pH à 8. Après avoir recueilli la couche aqueuse et avoir réglé son pH à 2, avec de l'acide chlorhydrique dilué, on obtient 3,87 g (60%) de cristaux blancs de l'acide phEnoxyacEtamido-7-mEthyl-3-cephem-3-carboxylique -4, se décomposant entre 183 et 185 0C. Exemple 2 (I) On ajoute 0,5 g de chlorure d'aluminium hexahydraté et 5 g de sulfate de magnésium à une solution de 5 g d'ester,ss,ss,ss-tricbloroéthylique de benzylpenicilline-S-oxyde dans 200 ml de diméthylformamide, et on fait réagir le mélange entre 95 et 1000C pendant 10 heures. Ensuite, on évapore le solvant sous pression réduite et on dilue le résidu avec de l'eau pour obtenir des cristaux bruts qu'on dissout dans le chloroforme, puis on y ajoute de l'acide chlorhydrique IN et on chauffe pendant deux heures.Après avoir lavé la couche de chloroforme avec de l'eau on évapore le chloroforme sous une pression réduite et on dissout le résidu ainsi obtenu dans une petite quantité d'éthanol puis on laisse refroidir pour obtenir ainsi 4,1 g (85,2%) d'esterp,j3, ,13 -trichloéthylique de l'acide phénylacEtamido-/--méthyl-3-cephem-3-carbonique-4. (II) A la solution de 3 ml de diméthylformamide contenant 2,4 ml d'acide acétique et 3 g de l'ester obtenu précédemment, on ajoute une suspension de 1,2 g de poudre de zinc dans 3 ml de diméthylformamide à -50C en l'espace d'une heure. Après cette addition, on laisse le mélange réagir pendant encore une heure, puis on sépare les matières insolubles par filtration et on dilue le filtrat avec 60 ml d'acétate d'éthyle. On sépare par filtration les cristaux blancs déposés et on les met en suspension dans ]5 ml d'acétone aqueuse à 90 %, et on acidifie le mélange avec de l'acide chlorhydrique de manière à obtenir une solution transparente. Après évaporation de l'acétone sous une pression réduite, on obtient 1,9 g (90%) de cristaux blancs de l'acide phénylacétamido-7-méthyl-3-cephem-3-carboxylique-4 se décomposant entre 187 et 189 C. Exemple 3 On ajoute 0,15 g de chlorure d'aluminium et 2,5 g de sulfate de magnésium anhydre à une solution de 5 g de l'ester ss,ss,ss -trichloroéthylique de benzylpénicilline-S-oxyde dans 150 ml de diméthylformaride, et on fait réagir le mélange entre 95 et 1000C pendant 14 heures. On sépare ensuite le sulfate de magnésium par filtration, on ajoute 30 ml d'eau et 2,2 g de poudre de zinc au filtrat, puis on y ajoute goutte à goutte, à 250C, 4,8 ml d'acide acétique en l'espace de 30 mm puis on laisse le mélange encore réagir à la même température pendant 10 heures. On filtre le mélange de réaction et on ajoute au filtrat 200 ml d'acétate d'éthyle, 200 ml d'eau et 5 ml d'acide chlorhydrique concentré, puis on le traite avec d chlorure de sodium avant de recueillir la couche organique. On fait ensuite subir à cette couche organique une extraction avec 100 ml d'acétate d'éthyle, puis on combine cette couche d'acétate d'éthyle avec la couche organique précédente et on lave avec 50 1 d'eau salée à saturation, puis on y ajoute 30 ml d'eau et on règle le pH à 7,3 avec du bicarbonate de sodium avant de recueillir la couche aqueuse. On réale le p de cette couche aqueuse à 2 avec de l'acide chlorhydrique puis on extrait les cristaux déposés avec de l'acétate d'éthyie. Quand la couche organique a été séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et que le solvant a été évaporé ensuite sous une pression réduite, on obtient 2,9 g de cristaux jaune pâle de l'acide phénylacétamido-7-méthyl-3-cephem-3-carboxyli- que-4, se décomposant entre 186 et 187 C. Exemple 4 (I) On dissout 5 g d'ester phénacylique de benzyl-pénicilline-S-oxyde dans 200 ml de diméthylformamide et on y ajoute 0,5 g de chlorure d'aluminium hexakly- draté, puis on laisse le mélange réagir à 95 C pendant 11 heures. Ensuite, on évapore le solvant sous pression résuite, et on ajoute du méthanol au résidu, puis on laisse le mélange refroidir pour obtenir 3,8 gde cristaux jaune pâle d'ester phénacylique de l'acide phénylacétamido-7-méthyl-3-cephem-3-carbonique-4. (II) On dissout 3 g de ces cristaux dans 10 ml de diméthylformamide et on y ajoute 1 g de thiophénolate de sodium à 0 C, puis on laisse le mélange reposer pendant 16 heures. On ajoute 100 ml d'acétate d'éthyle aux réactants, on sépare les cristaux déposés par filtration, puis les dissout dans une petite quantité d'eau afin de pouvoir régler le pi à 2 avec de l'acide chlorhydrique pour obtenir ainsi 1,6 g de cristaux blancs de l'acide phénylacétamido-7-méhyl-3-cephem 3-carbcxylique-4 se décomposant entre 189 et 191 C. Exemple 5 (I) On dissout 5 g d'ester di(t-butyl)-3,5-hydroxy-4-benzylique de benzylpénicilline-S-oxyde dans 150 ml de diméthylformamide, puis on y ajoute 0,4 g de chlorure d'aluminium hexahydraté et 5 g de sulfate de magnésium anhydre, puis on laisse le mélange réagir à 95 C pendant 10 heures. Ensuite, on évapore le dime- thylformamide sous pression réduite, on dilue le résidu avec de l'eau7 puis on extrait les cristaux ainsi obtenus avec du chloroforme. On lave la couche ae chloroforme avec de l'eau, puis on la seche sur du sulfate de magnésium anhydre. Après avoir évaporé le chloroforme sous pression redite et avoir ajouté de l'é- ther au résidu, on obtient 4,2 g (86,5%) de cristaux jaune pâle de l'ester di-(tbutyl)-3,5-hydroxy-4-benzylique de l'acide phénylacétamido-7-méthyl-3-cephem-3carboxylique-4 se décomposant entre 100 et 106 C. (II) On dissout 1 g de cet ester dans 5 ml de méthylisobutylcétone et on y ajoute 0,36 g de 2-éthylhexanate de potassium dansdu n-butanol, puis on laisse le mélange reposer afin qu'il se forme m dépôt de cristaux blancs. Après avoir laissé reposer pendant la nuit, on sépare les cristaux ainsi déposés par filtration, on les dissout dans l'eau, puis on règle le pH à 2,5 avec de l'acide chlorhydrique dilué pour obtenir finalement 0,52 g de cristaux blancs de l'acide phénylacétamido-7-méthyl-3-cephem-3-carboxylique-4 se décomposant entre 181 et 185"C. Exemple 6 (I) On dissout 5 g d'ester@, ss ,ss -trichloroéthylique de phénoxyméthyl- pénicilline-S-oxyde dans 200 ml de diméthylformamide, puis on y ajoute 0,5 g de chlorure d'aluminium hexhydraté, avant de faire réagir le mélange à 950C pendant 10 heures. Après évaporation du solvant sous pression redite et dilution du ré sidu avec de l'eau, on obtient 4,3 g de cristaux bruts de l'ester ss A trichlo- roéthylique de l'acide phénoxyacétamido-7-méthyl-3-cephem-3-carboxylique-4, (II) On ajoute une solution de 3 ml de diméthylformamide contenant 2,4 ml d'acide acétique et 3 g de l'ester brut précédemment obtenu à une suspension de 1,2 g de poudre de zinc dans 3 ml de diméthylformamide à -50C en l'espace d'une heure.Après cette addition, on laisse encore le mélange réagir pendant une heure, puis on élimine par filtration les matières insolubles, avant de diluer le filtrat avec 60 ml d'acétate d'éthyle. On sépare les cristaux blancs déposés par filtration et on les met en suspension dans 10 ml d'eau, puis on règle le pH à 2 avec de l'acide chlorhydrique dilué, tout en remuant, ce qui a pour résultat de faire varier- la forme des cristaux. Quand on sépare ces cristaux par filtration, on obtient 1,65 g de cristaux blancs de l'acide phénoxyacétamido-7-méthyl-3-cephem-3-carbcxylique-4 se décomposant entre 185 et 1860C. Exemple 7 On ajoute 0,41 g de bromure d'aluminium et 5 g de sulfate de magnésium anhydre à une solution de 5 g d'ester ,5 ,g -trichloroéthylique de benzylpénicilline-S-oxyde dans 150 ml de dîméthylformamide, puis on laisse le mélange réagir entre 95 et 1000C pendant 14 heures. On évapore ensuite le solvant et on dilue le résidu avec de I'eau, puis on dissout les cristaux bruts ainsi obtenus dans du chloroforme et on y ajoute de l'acide chlorhydrique IN avant de chauffer le mélange pendant 2 heures. Après avoir lavé la couche de chloroforme avec de l'eau, on évapore le chloroforme sous pression réduite et on dissout le résidu ainsi obtenu dans une petite quantité d'éthanol, puis on laisse refroidir, pour obtenir ainsi 4,24 g (88%) de cristaux blancs d'ester ss,ss ,ss -trichloroéthylique de l'acide phénylacétamido 7-mEthyl-3-cephem-3-carbonique-4 se décomposant entre 158 et 1600C. On traite ensuite les cristaux ainsi obtenus de la même manière que dans le paragraphe (II) de L'exemple 2 pour obtenir finalement de l'acide phénylacétamido-7-méthyl-3-cephem-3-carboxylique-4. Exemple 8 On procède comme dans l'exemple 7, en opérant dans les mêmes conditions de réaction, mais en utilisant 0,48g d'un sel double de bromure de potassium et de bromure d'aluminium au lieu du bromure d'aluminium et on obtient ainsi 4,3g (89,3% ester ,n , -trichloroéthylique de l'acide phénylacétamido-7-méthyl-3-cephem- 3-carbonique-4. On traite le produit ainsi obtenu comme spécifie dans le paragraple (IT) de l'exemple 2, pour obtenir de l'acide phénylacétamido-7-méthyl-3-ce- phem-3-carboxylique-4. Exemple 9 On répète le procédé de l'exemple 7 dans les mêmes conditions de réaction, mais en utilisant 0,3g d'un sel double de bromure de potassium et de chlorure d'aluminium au lieu de bromore d'aluminium at un obtient 4,14g (86%) d'ester ss,ss,ss -trichloroéthylique de l'acide phénylacetamido-7-méthyl-3-cephem-3-carbonique-4, On traiLe le produit ainsi obtenu comme spécifié dans le paragraphe (II) de l'exemple 2 pour obtenir finalement tie l'acide phénylacétamido-7-méthyl-3-cephem-3- carboxylique-4. Exemple 10 On dissout 0,063g de bromure d'ammonium et 0,14g de bromure d'aluminium dans 150 ml de diméthylformamide et on y ajoute 5g d'ester ss,ss ,ss-trichloroéthylique de benzylpénicilline-S-oxyde et 5g de sulfate de magnésium anhydre, puis on laisse le mélange réagir entre 95 et 100 C pendant 14 heures. Ensuite, on répète le procédé de l'exemple 7 dans les mêmes conditions de réaction, et on obtient ainsi 4,34g (90,2%) d'ester ss,ss -trichloroethylique de l'acide phéiylacétamido-7- méthyl-3-cephem-3-carbonique-4. On traite le produit ainsi obtenu en opérant comme spécifié dans le paragraphe (II) de l'exemple 2, et on obtient ainsi de l'acide phénylacétamido-7-méthyl -3-cephem-3-carboxylique-4. Exemple 11 On ajoute 0,08g de tétrachlorure de zirconium et 2g de sulfate de magnésium anhydre à une solution de 2g d'ester ss,ss , P,-trichloroéthylique de benzylpénicilline-S-oxyde dans 60 ml de diméthylformamide, puis on laisse le mélange réagir entre 95 et 100 C pendant 9 heures. On évapore ensuite le solvant et on dilue le ré- sidu avec de l'eau, puis dissout les cristaux bruts ainsi obtenus dans du chloroforme et on y ajoute de l'acide chlorhydrique IN avant de chauffer pendant 2 heu- res.Après avoir lavé la-couche de chloroforme avec de l'eau, on évapore le chloroforme sous pression réduite et dissout le résidu ainsi obtenu dans une petite quantité d'ethanol, puis laisse refroidir et obtient ainsi 1,48g (77%) de cristaux blancs d'ester (Z, ss ,ss-trichloroéthylique de l'acide péhnylacétamido-7-méthyl-3- cepnem-3-carbonique-4 se décomposant entre 157 et 1600C. On traite le produit ainsi obtenu comme spécifié dans le paragraphe 2 de l'exemple (II) pour obtenir finalement de l'acide phenylacetamido-7-methyl-3-cephem-3-earboxylique-4. Exemple 12 On dissout 0,08 g de tétrachlorure de titane et 0,06 g de bromure d'ammo- nium dans 60 ml de diméthylformamide et on y ajoute 2 g d'esters ss,ss ,ss-trichlo- roéthylique de benzylpénicilline-S-oxyde et 2 g de sulfate de magnésium anhydre, puis on laisse le mélange réagir entre 95 et 100 C pendant 8heures. @nsuite, on répète le procédé de l'exemple 11 dans les mêmes conditions et on obtient dinsi 1,56 g (81%) d'ester ss,ss,ss-trichloroéthylique de l'acide phénylacétamido-7-mé- thyl-3-cephem-3-carbonique-4. On traite le produit ainsi obtenu comme spé@ifié dans le paragraphe (II) de l'exemple 2, pour obtenir finalement de l'acide pné nylacétamido-7-méthyl-3-cephem@carboxylique-4. Exemple 13 On dissout 1 g d'ester p-nitrobenzylique de phénoxyméthylpénicilline-s- oxyde dans 40 ml de diméthylacétamide, puis on y ajoute 0,2 ml d'étherate de trifluorure de bore à 47 % et on laisse le mélange réagir entre 95 et 1000C pendant 10 heures, puis on évapore le solvant sous une pression réduite et on ajoute du méthanol au résidu, pour obtenir ainsi 0,4 g de cristaux blancs d'ester p-nitrobenzylique de L'acide phénoxyacétamido-7-métnyl-3-cepnem-3-carbunique4 se décomposant entre 188 et 1900C. IRcm-1@c = 1770 1705 1665 Nil:: 3240 On traite le produit ainsi obtenu comme spécifié dans le paragraphe (li) de l'exemple 1, pour obtenir de l'acide phénoxyacétamido-7-méthyl-3-cephem-3-car- boxylique-4. Exemple 14 On ajoute 0,2 ml d'éthérate de trifluorure de bore à 47 % et I ml d'anhydre acétique à une solution de 1 g d'ester nitrobenzylique de phénoxyméthyl-pénicil- line-S-oxyde dans 40 ml de diméthy acétamide, puis on laisse le mélange réagir entre 95 et 1000C pendant 10 heures, après quoi, on évapore le solvant sous une pression réduite, et on ajoute du méthanol au résidu pour obtenir 0,6 g de cristaux blancs d'ester p-nitrobenzylique de l'acide phénoxyacétamido-7-méthyl-3-ce- phem-3-carbonique-4 se décomposant entre 190 et 191 C. On traite le produit ainsi obtenu comme spécifié dans le paragraphe (II) de l'exemple 2 pour obtenir finalement de l'acide phénoxyacétamido-7-méthyl-3-ce- phem-3-carboxylique-4. Exemple 15 On ajoute 0,2 ml d'éthérate de trifluorure de bore à 47 % et 1 ml d'acide acétique à une solution de 1 g d'ester, ss,ss,ss-trichloroéthylique de benzylpénicil- line-S-oxyde dans 40 ml de diméthylformamide, puis on laisse le mélange réagir entre 95 et 1000C pendant 6 heurs, après quoi on ajoute 0,2 ml d'étherate de trifluorure de bore à 47 % et on laisse le mélange réagir pendant encore 4 heures. On évapore ensuite le solvant sous pression réduite, et on ajoute 10 ml de méthanol au résidu.A cette solution, on ajoute goutte à goutte en l'espace de 30 minutes, 30 ml d'eau glacée tout en remuant et on obtient ainsi O,S9 g de cristaux jaune pâle d'ester ss,ss ,ss -trichloroéthylique de l'acide phénylacétamido-7-méthyl-3-cephem-3carbonique-4 se décomposant entre 158 et 1600C. IRcm 1@= = o 1760 1723 1670 NE: 3300 UV (C2H5OH). # max. 264 m.u On traite le produit ainsi obtenu comme spécifié dans le paragraphe (II) de l'exemple 2 et on obtient ainsi de l'acide phénylacétamido-7-méthyl-3-cephem- ,-carboxylique-4. Exemple 16 On dissout I g d'ester ss,ss,ss-trichloroéthylique de phénoxyméthylpénicil- line-S-oxyde dans 40 ml de diméthylformamide, puis on y ajoute 0,2 ml d'éthérate de trifluorure de bore à 47 % et 1 ml d'anhydride acétique, avant de laisser le mélange réagir entre 90 et 100 C pendant 9 heures. Ensuite, on évapore le solvant sous pression réduite, on ajoute du méthanol au résidu et on procède comme dans l'exemple 3, dans les mêmes conditions de réaction, pour obtenir ainsi 0,8g de cristaux jaune gle d'ester,ss,ss,ss trichloroéthylique de l'acide phénoxyacétamido7-méthyl-3-cephem-3-carbonique-4 se décomposant entre 100 et 1020C. IRcm-1 :) c = o 1780 1742 1685 NE: 3300 UV (C2H5OH) #max. 265 268 275 m On traite le produit ainsi obtenu comme spécifié dans le paragraphe (II) de l'exemple 2 pour obtenir finalement de 1'acide phénoxyacétamido-7-méthyl-3- cephem-3-carboxylique-4. Exemple 17 On ajoute 1 ml d'anhydride acétique et 0,2 ml d'éthérat de trifluorure de bore à 47 % à une solution de 1 g d'ester phénacylique de phénoxyméthylpénicil- line-S-oxyde dans 40 ml de diméthylformamide, puis on laisse le mélange réagir entre 90 et 950C pendant Il heuras avant d'évaporer le solvant sous une pression réduite et d'ajouter de l'éthanol au résidu pour obtenir ainsi 0,55 g de cristaux blancs d'ester phénacylique de l'acide phénoxyacétamido-7-méthyl-3-cephem- 3-carbonique-4 se décomposant entre 167 et 1680C. IRcm-1 :# c = o 1780 1705 1675 NH: 3270 UV (C2H5OH) # max. 243 268 275 m . On traite le produit ainsi obtenu comme spécifié dans le paragraphe (II) de l'exemple 4 pour obtenir de l'acide phénoxyacétamido-7-méthyl-3-cephem-3-car- boxylique-4. Exemple 18 On ajoute 20 ml de chlorure d'aluminium à une solution de 1 g d'ester phénacylique de phénoxyméthylpénicilline-S-oxyde dans 30 ml de dimEthylformamide, puis on laisse le mélange réagir entre 80 et 90 C pendant 19 heures avant d'évaporer le solvant sous une pression réduite, et d'ajouter de l'éthanol au rési du pour obtenir ainsi 0,25g de cristaux blancs d'ester pleenacylique de l'acide phénoxyacétamido-7-méthyl-3-cephem-3-carbonique-4 se décomposant entre 166 et 168 C. On traite le produit ainsi obtenu comme spécifie dans le paragraphe (11) de l'exemple 4 et on obtient de l'acide péhnoxyacétamido-7-méthyl-3-cephem-3-carboxylique-4. Exemple 19 On ajoute 0,15g de chlorure d'aluminium hexahydraté et 2g de sulfate de na- gnésium anhydre à une solution de 2g d'ester pivaloyloxyméthylique de&alpha;-azido benzylpenicilline-S-oxyde dans 80 ml de diméthylformamide, puis on laisse le né- lange réagir entre 95 et 100 C pendant 5 heures. Ensuite, on évapore le solvant sous pression réduite et on dilue le résidu avec de l'eau pour obtenir des cristaux bruts qu'on dissout dans du chloroforme et qu'on lave avec de l'acide chlorhydrique 1N. Après avoir lavé la couche de chloroforme avec de l'eau, on évapore le chloroforme sous pression réduite et on obtient ainsi un résidu qu'on dissout dans une petite quantité d'éthanol et qu'on laisse refroidir pour obtenir finalement 1,55g (80%) d'ester pivaloyloxyméthylique -( Exemple 20 (I) On dissout 2g d'ester ss,ss ,ss-trichloroéthylique de D(-) -&alpha;-(ss ss ss -trichloroéthoxycarbonylamino)benzyl-pénicilline-S-oxyde dans 80 ml de diméthylformamide et on y ajoute 0,12g de chlorure d'aluminium hexahydraté et 2g de sulfate de magnésium anhydre, puis on laisse le mélange réagir entre 95 et 100 C pendant 10 heures. Après la réaction, on évapore le solvant sous pression réduite et on extrait le résidu avec de l'acétate d'éthyle. On lave la couche organique avec une solution de bicarbonate de sodium et de l'eau, puis on la seche sur du sulfate de magnésium anhydre.On évapore la couche organique sous pression rédui- te et on dissout le résidu dans le tétrachlorure de carbone à chaud, puis on refroidit cette solution pour obtenir 1,52g (87%) d'ester ss, ss ,ss -trichloroéthylique de l'acide (D(-) -&alpha;-(ss,ss,ss-trichloroéthoxycarbonylamino)-phénylacétamido)-7- méthyl-3-cephem-3-carbonique-4. (11) On ajoute 1,1g de poudre de zinc à Ig de l'ester obtenu ci-dessus dans 70 ml d'acide formique à 90 % et on laisse le mélange réagir à 0 C pendant une heure. On élimine l'excès de zinc par filtration et on concentre le iiltrat sous une pression réduite. On ajoute 15 ol d'eau au résidu et on élimine le zinc avec du sulfure d'hydrogene, puis on ajoute 20 ml d'acétonitrile a la solution résiduelle. On règle le pH du mélange à 9 et on élimine la petit quantité de matières insolubles qu'il contient par filtration. Apres avoir ajoute de l'acide chlorhydrique au filtrat pour régler son pH à 5,2 on obtient 0,34.g (61Z) d'acide -(D(-)q- -aminophénylacétamido)-7-méthyl-3-cephem-3-carboxylique-4. Le spectre d'absorption des rayons infra-rouges et le chromatogramme en couche mince du produit sont identiques à ceux de l'échantillon de référence. Il va de soi que de nombreuses modifications peuvent être apportées aux exemples représentés et décrits, sans sortir pour autant du cadre de l'invention. REVEND ICAT IONS 1.- Procédé pour produire des acides acylamido-7-méthyl-3-cepnem-3-carbo- xylique-4 ayant la formule générale suivante dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogene, un groupe alkyle, phényle ou phénoxy, R4 est identique à R2 ou bien, un groupe amino, R2 représentant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un atome d'halogène, un groupe azido ou un groupe amino protégé en -position N, caractérisé en ce qu'il consiste à chauffer des pénicilline-ester-S-oxydes de la formule générale suivante dans laquelle R3 représente une partie du groupement ester, et R1 et R2 ont la signification définie ci-dessus, en présence d'un acide de Lewis pour obtenir des esters de l'acide acylamido-7 -mé thyl -3 -cephem-3-carboxylique-4 de la formule générale suivante dans laquelle R1, R2 et R3 ont la signification spécifiée ci-dessus, puis à désestérifier ceux-ci pour produire des acides acylamido-7-méthyl-3-cephem-3-carboxylique-4. 2.- Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que les pénicilline-ester-S-oxydes ont la formule générale suivante dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, ou un groupe alkyle, phényle, ou phénoxy ; R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un atome d'halogène, un groupe azido ou amino protégé en position N ; R3 représente une partie du groupement ester, ces pénicilline-ester-S-oxydes étant chauffées en présence de l'acide de Lewis pour obtenir les esters de l'acide acylamido-7-méthyl-3-cepnem-3-carboxylique-4 de la formule générale suivante dans laquelle R1, R2 et R3 ont la même signification que précédemment. 3.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que l'acide de Lewis est choisi dans le croupe comprenant le chlorure d'aluminium, le bromure d'aluminium, les sels doubles de bromure de potassium et de bromure d'aluminium, les sels doubles de bromure de potassium et de chlorure d'aluminium, les sels doubles de bromure d'ammonium et de bromure d'aluminium, le tétrachlorure de zirconium, le tétrachlorure de titane et le trifluore de bore. 4.- Procédé selon l'une quelconque des revendica-tions 1 à 3, caractérisé en ce qu'on utilise l'acide de Lewis dans un rapport de 0,01 à 0,2 mole par mole des pénicilline-ester-S-oxydes. 5.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que R3 est un groupe choisi parmi les suivants : p-nitrobenzyle, ss, ss, ss -trichloroéthyle, phénacyle et di (t-butyl)-3,5-hydroxy-4-benzyle. 6.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'on chauffe les pénicilline-ester-S-oxydes en présence de l'acide de Lewis à une température de 60 à 1300C pendant 3 à 20 heures pour produire les esters de l'acide acylamido-7-méthyl-3-cephem-3-carboxylique-4. 7.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on choisit la procédé de saponification dans le groupe comprenant l'hydrolyse en milieu basique et en milieu acide, la réduction cnimique et la réduction catalytique.