FR 2160717 A1 19730706 FR 7141850 A 19711123 La présente invention, à la réalisation de laquelle ont participé M. Georges COMBES et le Dr. Michelle MESSIER, a pour objet de nouveaux dérivés de la dihydro-3,4 pyrido (3,2-h) benzoxazine-1,3, caractérisés en ce outils répondent à la formule générale I dans laquelle x représente un atome d'halogène et R1 ou R2, qui peuvent être identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical alcoxy renfermant au plus 4 atomes de carbone. L'invention a également pour objet le procédé de préparation des dérivés de la dihydro-3,4 pyrido (3,2-h) benzoxazine-1,3, définis par la formule générale, I, ci-dessus, procédé caractérisé en ce que 1 'on fait agir, une hydroxy-8 quinoléine de formule II dans laquelle x a la signification indiquée ci-dessus, avec du foraaldéhyde et avec une benzylamine substituée de formule III : dans laquelle R1 et R2 ont la signification déjà indiquée, puis que l'on isole le produit de formule I, ainsi obtenu. L'invention a de plus pour objet, à titre de médicaments et notamment de médicaments antibactériens et antifongiques, les dérivés de la dihydro-3,4 pyrido (3,2-h) benzoxazine-1,3 de formule I. L'invention a enfin pour objet les compositions pharmaceutiques qui renferment au moins un dérivé précité à titre de principe actif. Dans la mise en oeuvre du procédé de préparation des dérivés de formule I, décrit ci-dessus, on opère de préférence comme suit a) On fait agir les produits entrant en réaction dans des proportriors respectives d'environ 1 mole du produit de formule II, 1 mole du produit de formule III, et 2 moles de formaldéhyde; b) On opère avantageusement en présence d'un solvant tel l'éthanol et en produisant le formaldéhyde par dépolymérisation de paraformaldéhyde en présence d'une petite quantité de potasse; c) On opère à l'ébullition à reflux pendant une à deux heures; d) À la fin de la réaction, on filtre le mélange réactionnel et on isole par refroidissement ou concentration du filtrat le dérivé de formule I.On peut faciliter l'isolement et la cristallisation de celui-ci par addition au filtrat d'un liquide tel que l'éther. Les dérivés de la dihydro-3,4 pyrido (3,2-h) benzoxazine-1,3 de formule I sont des solides cristallisés, très peu solubles dans l'eau, peu solubles dans les alcools de bas poids moléculaire et légèrement solubles dans le diméthylformamide ou 1' ltéthylènag > . En raison de leurs remarquables propriétés bactériostatiques et fongistatiques, les produits de formule I, constituent selon l'invention des médicaments très utiles en thérapeutique humaine, notamment dans le traitement des diverses infections de l'intestin, des muqueuses et de la peau. La dose usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut entre par exemple de 10 mg à 1 g par jour par voie orale chez l'homme. L'invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant à titre de principe actif les dérivés de la dihydro-3,4 pyrido (3,2-h) benzoxazine-1,3. Ces compositions sont réalisées de façon à pouvoir être administrées notamment par les voies digestive ou locale. Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les pommades, les crèmes, les gels ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles.Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. Il va entre donné maintenant, à titre non limitatif, des exemples de mise en oeuvre de l'invention. Exemple 1 : benzyl-3chloro-6 dihvdro-3.4 pyrido (3,2-h) benzoxazine1.3 Dans un ballon muni d'un réfrigérant ascendant, on dissout 10,7 g (0,1 mole) de benzylamine dans 40 ml d'éthanol, 6 g (0,2mole) de paraformaldéhyde et 0,1 g de potasse et enfin 18 g (0,1 mole) de chloro-5 hydroxy-8 quinoléine. On chauffe le mélange une heure à l'ébullition à reflux. Après refroidissement, on filtre, on recueille le filtrat que l'on concentre à sec. On reprend le résidu par quelques millilitres de chloroforme. Après dilution par de l'éther, on obtient par précipitation 13 g (soit 40 %) de benzyl-3 chloro-6 dihydro-3,4 pyrido (3,2-h) benzoxazine-1,3. F = 124 C au microscope à platine chauffante. AnalYse : C18H15ClN20 Calculé : C % 69,56 H % 4,86 N % 9,01 Cl % 11,40 Trouvé : 69,62 5,01 8,85 11,44 La DL 50 du dérivé, après administration par voie orale chez la souris, a été trouvée comprise entre 1,5 g et 2 g/kg. Exemple 2 : (chloro-2 benzyl)-3 chloro-6 dihvdro-3.4 pyrido (3.2-h) benzoxazine-1 .3 Dans un ballon muni d'un réfrigérant ascendant on dissout 14,1 g (0,1 mole) de chloro-2 benzylamine dans 40 ml d'éthanol, enfin / puis 6 g (0,2 mole) de paraformaldéhyde et 0,1 g de potasse et / 18 g (0,1 mole) de chloro-5 hydroxy-8 quinoléine. On chauffe le mélange une heure à l'ébullition à reflux. On arrête le chauffage et on filtre à chaud. Après refroidissement du filtrat, on obtient un précipité de 20,2 g (64 %) de (chloro-2 benzyl)-3 chloro-6 dihydro3,4 pyrido (3,2-h) benzoxazine-1,3 que l'on fait recristalliser dans un mélange chloroforme-éther. F = 162 C au microscope à platine chauffante. Analyse C18H140l2N20 Calculé : C % 62,62 H % 4,08 N % 8,11 Cl % 20,54 Trouvé : 62,67 4,16 7,96 20,41 Exemple 3 : (chloro-4 benzyl)-3 chloro-6 dihydro-3,4 PYrido (3.2-h) benzoxazine-1 .3 En opérant comme indiqué à l'exemple 2, mais en utilisant 14,1g (0,1 mole) de chloro-4 benzylamine, on obtient 19 g (56 %) de (chloro4 benzyl)-3 chloro-6 dihydro-3,4 pyrido (3,2-h) benzoxazine-1,3. F = 166 C au microscope à platine chauffante. analyse : C18H14Cl2N2O Calculé : C % 62,62 H % 4,08 N % 8,11 Cl % 20,54 Trouvé : 62,76 4,20 8,07 20,71 Exemple 4 : (méthoxy-4 benzyl)-3 chloro-6 dihydro-3,4 pyrido (3,2-h) benzoxazine-1 .3 Dans un ballon muni d'un réfrigérant ascendant, on dissout 13,6 g (0,1 mole) de méthoxy-4 benzylamine dans 40 ml d'éthanol, puis 6 g (0,2 mole) de paraformaldéhyde et 0,1 g de potasse et enfin 18 g (0,1 mole) de chloro-5 hydroxy-8 quinoléine. On chauffe le mélange une heure à l'ébullition à reflux. On arrête le chauffage et on filtre à chaud. Le filtrat après refroidissement est concentré à sec et le résidu, repris par de l'éther, conduit à un précipité de 25 g (73 %) de (méthoxy-4 benzyl)-3 chloro-6 dihydro-3,4 pyrido (3,2-h) benzoxazine-1,3 que l'on fait recristalliser dans le mélange chloroforme-méthanol.F = 88 C au microscope à platine chauffante. Analyse : C19H17ClN2O2 Calculé : a % 66,96 H % 5,02 N % 8,22 Cl % 10,40 Trouvé : 66,94 5,58 7,75 10,67 Exemple 5: (diméthoxy-3,4 benzyl)-3 chloro-6 dihydro-3,4 pyrido (3,2-h) benzoxazine-1,3 Dans un ballon muni d'un réfrigérant ascendant, on dissout 16,7 g (0,1 mole) de vératrylamine dans 40 ml d'éthanol, puis 6 g (0,2 mole) de paraformaldéhyde et 0,1 g de potasse et enfin 18 g (O,1 mole) de chloro-5 hydroxy-8 quinoléine. On chauffe le mélange une heure à l'ébullition à reflux.-Après refroidissement, on filtre et l'on concentre le filtrat sous vide. On obtient une huile qui, reprise par de l'éther, conduit à un précipité de 26 g (78 %) de (diméthoxy-3,4 benzyl)-3 chloro-6 dihydro-3 , 4 pyrido (3,2-h) benzoxazine-1,3 que l'on fait recristalliser dans le mélange chloroforme-hexane. F = 124 C au microscope à platine chauffante. Analyse : C20H19ClN2O3 Calculé : C % 64,77 H % 5,16 N % 7,55 Cl&num;,o 9,56 Trouvé : 64,90 5,39 7,50 9,77 Exemple 6 : benzyl-3 bromo-6 dihydro-3,4 pyrido (3,2-h) benzoxazine1,3 Dans un ballon muni d'un réfrigérant ascendant, on dissout 1,07 g (0,01 mole) de benzylamine dans 4 ml d'éthanol puis 0,6 g (0,02 mole) de paraformaldéhyde et 0,01 g de potasse. On ajoute ensuite 2,3 g (0,01 mole) de bromo-5 hydroxy-8 quinoléine. On chauffe le mélange une heure à l'ébullition à reflux, on filtre à chaud. Après refroidissement on ajoute au filtrat de l'éther. On obtient 2 g (56 %) de benzyl-3 bromo-6 dihydro-3,4 pyrido (3,2-h) benzoxazine-1,3. F = 140 C au microscope à platine chauffante. Analyse : C18H15BrN2O Calculé : N % 7,88 Br % 22,49 Trouvé : 7,51 23,50 Exemple 7: On a préparé des comprimés répondant à la formule : - benzyl-3 chloro-6 dihydro-3,4 pyrido (3,2-h) benzoxazine-1 > 3 . . ... . .. .. . . . .. . .. o ... O... 200 mg - Excipient q.s. pour un comprimé (Détail-de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). Exemple 8 : On a préparé une pommade répondant à la formule : - benzyl-3 chloro-6 dihydro-3,4 pyrido (3,2-h) benzoxazine-1,3 *************************************** 2 g - Excipient *************************************** q.s.p. 100 g Exemple 9 : Etude de l'activité bactériostatique et fongistatique des composés, objet de l'invention On a expérimenté la benzyl-3 chloro-6 dihydro-3 ,4 pyrido (3,2-h) benzoxazine-1,3 (dénommée dans ce qui suit 314-01), la (chloro-2 benzyl)-3 chloro-6 dihydro-3,4 pyrido (3,2-h) benzoxazine-1,3 (dénommée dans ce qui suit 314-02), la (chloro-4 benzyl)-3 chloro-6 dihydro-3,4 pyrido (3,2-h) benzoxazine-1,3 (dénommée dans ce qui suit 314-03) et la (diméthoxy-3,4 benzyl)-3 chloro-6 dihydro-3,4 pyrido (3,2-h) benzoxazine-1,3 (dénommée dans ce qui suit 314-06). A) L'activité bactériostatique a été évaluée par la technique de dilution en gélose, le produit à tester étant dilué à des concentrations variables dans de la gélose nutritive fondue, maintenue en surfusion à 45 c , les germes étant ensemencés en surface après refroidissement du milieu. La gélose utilisée pour déterminer l'activité bactériostatique possède la composition suivante - Beef extract Difco *************************************** 5 g - Peptone thiotone BD Merieux ****************************** 10 g - NaCl ***************************************************** 5 g - Bacto agar Difco ***************************************** 15 g - Eau distillée ************************************* q.s.p. 1 litre pH = 7,3 Les résultats sont indiqués pour chaque produit testé dans le tableau I ci-dessous. Ce tableau donne pour chacun des germes étudiés , la concentration minimum inhibitrice (C.M.I.), exprimée en microgrammes de principe actif par millilitre de gélose.Cette concentration est celle entratnant une absence totale de pousse pour le germe considéré, à l'examen macroscopique, après incubation de quarante-huit heures à l'éuve à 37 c. Tableau 1 C.M.I. en Germes testés 314-01 314-02 314-03 314-06 taphylococcus aureus A 268IP* 8 15,6 8 15,6 A 238IP* 8 31,25 15,6 15,6 treptococcus pyogenes À 241 IP* 4 8 8 8 561 IP* 4 8 8 8 treptocoocus faecalis 5436IP* 8 62,5 15,6 15,6 5435IP* 8 62,5 8 15,6 Escherichia Coli À 223IP* 62,5 1000 1000 250 Klehsiella pneumoniae 8034 SIFA 15,6 31,25 31,25 62,5 salmonella typhi 5536IP* 31,25 1000 125 125 Salmonella paratyphi B À > 1000 250 > 1000 flexneri 500 Shigella 5440IP* Shigella 31 ,25 > 1000 : 500 125 boydii 5819IP* 15,6 500 125 62,5 * Souche Institut Pasteur On remarque ainsi que le 314-01 est doué d'une action particulièrement intense sur les cocci à gram positif (staphylocoque, streptocoque et enterocoque). B) L'activité fongistatique a été mise en évidence sur un certain nombre de souches de Candida albicans isolées en clinique. La culture a été effectuée sur milieu gélosé de Sabouraud, glucosé à 20 O/oo, contenant des concentrations variables des produits à tester. Les résultats sont indiqués pour chaque produit testé dans le tableau 2 ci-dessous. Ce tableau donne pour chacun des germes étudiés la concentration minimum inhibitrice (C.N.I.), exprimée en microgrammes de principe actif par millilitre de gélose. Cette concentration est celle entraSnant une absence de pousse pour le germe considéré après incubation de 4 jours à l'étuve à 28oC, Tableau 2 C.M.I. en g/ml 314-01 314-02 314-03 314-06 Candida albicans DU 62,5 250 125 125 Candida albicans HA 62,5 250 125 125 Candida albicans SL 62,5 250 250 125 Candida albicans FA 62,5 250 62,5 125 Candida albicans LE 62,5 250 250 125 Le 314-01 est doué d'une importante action fongistatique. R E V E N D I C A T I O N S 1. Dérivés de la dihydro-3,4 pyrido (3,2-h) benzoxazine-1,3, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale dans laquelle X représente un atome de chlore et R1 ou R2, qui peuvent entre identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical alcoxy renfermant au plus 4 atomes de carbone. 2. La benzyl-3 chloro-6 dihydro-3,4 pyrido (3,-2-h) benzoxazine-1,3. 3. La (chloro-2 benzyl)-3 chloro-6 dihydro-3,4 pyrido (3,2-h) benzoxazine-1 ,3. 4. La (chloro-4 benzyl)-3 chloro-6 dihydro-3,4 pyrido (3,2-h) benzoxazine-1 ,3. 5. La (diméthoxy-3,4 benzyl)-3 chloro-6 dihydro-3,4 pyrido (3,2-h) benzoxazine-1 ,3. 6. Procédé de préparation des dérivés de la dihydro-3,4 pyrido (3,2-h) benzoxazine-1,3, définis par la formule I, de la revendication 1., caractérisé en ce que l'on fait agir une hydroxy-8 quinoléine de formule, II : dans laquelle X a la signification indiquée à la revendication 1., avec du formaldéhyde et avec une benzylamine substituée de formula III : a dans laquelle R1 et R2 ont la signification indiquée à la revendication 1., puis que l'on isole le produit de formule I, ainsi obtenu. 7. Procédé selon la revendication 6., caractérisé en ce que l'on fait agir les produits entrant en réaction dans des proportions respectives d'environ 1 mole du produit de formule II, 1 mole du produit de formule III, et 2 moles de formaldéhyde et que l'on opère dans un solvant tel l'éthanol. 8. Médicaments et notamment médicaments antibactériens et antifongiques, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les dérivés définis par la formule I, de la revendication 1. 9. Médicaments et notamment médicaments antibactériens et antifongiques, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les dérivés définis aux revendications 2, 3, 4 ou 5. 10. Compositions pharmaceutiques, caractérisés en ce qu'elles renferment à titre de principe actif l'un au moins des médicaments tels que définis aux revendications8 et9.