FR 2163358 A1 19730727 FR 7145106 A 19711215 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de phényl-1 alcanols, dont le groupe phényle porte un ou deux substituants, l'un au moins d'entre eux étant un hydroxyle pouvant être éthérifié, et dont la chaîne alcoylique porte > en position 2 ou 3, un groupe basique aliphatique ou araliphatique linéaire ou ramifié ou un radical hétérocyclique azoté portant des substituants. Elle concerne également les sels d'addition de ces produits à des acides organiques ou minéraux pharmaceutiquement acceptables, leur préparation et les médicaments qui renferment ces substances. Les nouveaux composés répondent à la formule I dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical benzyle, R2 représente soit un atome d'hydrogène, soit un radical hydroxyle pouvant être éthérifié par un radical alcoyle contenant un ou deux atomes de carbone ou par un radical benzyle, soit enfin un radical carboxyle ou un radical provenant d'un dérivé fonctionnel d'acide (ester alcoylique ou amide), n a la valeur 1 ou 2, la chaîne étant linéaire ou ramifiée dans le second cas et représente soit un radical - .ITT - n"2n X X - R5 dans lequel n a la signification donnée ci-dessus, X repre- sente Ch2 > CO, CHOH ou une liaison simple et représente un radical alcoyle de faible masse moléculaire (1 à 3 atomes de carbone) ou un radical phényle pouvant porter un hydroxyle, soit un radical R6 étant un alcoyle con tenant ae 1 a 3 atomes de carbone, ou représente un hétérocycle saturé ou non à 6 chaînens pouvant comporter un autre neteroatome et portant, en position 4,un ou deux substituants qui peuvent être des alcoyles renfermant de i à 3 atomes de carbone, le groupe phényle, le groupe benzyle, des hydroxy-alcoyles renfermant de 1 à 3 atomes de carbone et/ou un radical alcoxy-carbonyle (l'alcoyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone). Les produits de l'invention sont utilisables en medecine humaine et vétérinaire, principalement par suite de leur action sur la musculature lisse qui en fait des bronchodilatateurs et/ou vasodilatateurs, cérébraux en particulier. Les phényl-alcanols de l'invention peuvent être. préparés selon les néthodes décrites dans les schémas principaux suivants et qui peuvent comporter des variantes possibles qui ressortiront du texte des exemples. Méthode A. Composé I La réduction de la cétone peut, notamment, être effectuée de façon chimique (Méthode A1), en particulier par le borohydrure de sodium Nan4 B, ou catalytique (fle-thode A2), sur du carbone palladiëg par exemple, au sein d'un solvant polaire, tel qu'un alcool. Méthode B. Composé I + Y H Y représente un halogène, particulièrement le brome. La réaction est effectuée de préférence au sein d'un solvant polaire, un alcool ou un ester. On peut prévoir la présence d'une base acceptrice d'acide haloglenhydrique. Méthode C. (lorsque R1 = R) composé I (avec R1: H) + C6H5CH3 La débenzylation est effectuée notamment en présence -de carbone palladié au sein d'un alcool. Elle peut être effectuée simultanément avec la réduction de cétone en alcool secondaire (Méthode Ca) et toucher aussi un benzyloxy en R2. Les exemples non limitatifs qui vont suivre feront aisément comprendre comment l'invention peut tre réalisée. Exemple 1 (Carbamoyl.3 hydroxy-4 phényl)-1 isopropylamino-2 éthanol-1 (R1 = H, R2 = CONH2, CnH2n = CH2, (numéro de code 96-50 R & C) Méthode A2. On met dans un autoclave une suspension de 24 g (0,0881 mole) de cétone, sous la forme de son chlorhydrate, dans 800 ml de méthanol, on ajoute 5 g de palladium à 10 8 sur du charbon, puis on soumet à une hydrogénation à 500 sous une pression de 60 kg/cm. L 'absorp- tion est très rapide. Quand celle-ci est terminée, on ouvre la bombe, on filtre le catalyseur à chaud et on acidifie le filtrat avec quelques gouttes d'acide chlorhydrique dissous dans de méthanol. On évapore alors le solvant à siccité. Le solide blanc résiduel est mis en suspension dans de l'isopropanol @ on triture, on essore et on lave plusieurs fois, d'abord avec d l'isopropanol, puis de l'éther contenant un peu d'acide chlorhydrique. On sèche rapidement et on fait cristalliser dans un mélange d'éthanol et de méthanol. On obtient 12,6 , (rendement 52 t) du monochlorhydrate ayant un point de fusion de 2240. Analyse : chlore ionisé % calculé 12,93 trouvé 12,75 La solubilité du sel dans l'eau est supérieure à 20 %, le pH de la solution saturée étant de 5,4. Exemple 2 [(Dihydroxy-3,4 phényl)-2 hydroxy-2 éthyle - 1 méthyl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridine (R1 = H, R2 = OH, CnH2n = CH2 , (numéro de code 70-171 R & C) Méthode A1 (variante) Dans une fiole d'Erlenmeyer de 250 ml, on met 18,650 g de chlorure de dihydroxy-3,4 phénacyle et 150 mi de méthanol. On ajoute sous azote, et en agitant, 18,625 g de y-picoline. On porte 2 heures à reflux, une importante quantité de cristaux se formant pendant l'ébullition. On refroidit le milieu réactionnel et on l'essore, on rince avec du méthanol glacé et on sèche à 600. On obtient 24,150 g du sel quaternaire de pyridinium suivant Par concentration à siccité des eaux mères et mise en suspension dans de l'acétone chaude, on obtient un second jet du produit, le rendement total étant pratiquement quantitatif. On met 14 g de ce sel quaternaire brut dans une fiole d'-rlenmeyer de 500 mi, on ajoute 150 ï de méthanol et, en refroidissant au bain de glace et en maintenant une atmosphère d'azote, on ajoute la ml de NaOH 5N et, tout en agitant fortement, 3,8 g de NaH4B par petites fractions. Quand l'addition est terminée, on élève la température d 500 et on la maintient ainsi pendant 2 heures. On filtre et acidifie le filtrat à pR 3 avec de l'acide chlorhydrique dissous dans de méthanol. On essore, on évapore à siccité sous vide poussé et à basse température. On reprend le résidu par 125 ml d'éthanol, on filtre la partie insoluble.On répète 3 fois ce processus. Par lyophilisation, on obtient finalement 13,050 y du monochlorhydrate du composé 70-171 R & C, soit un rendement de 93 %. Le produit fond à 1020. Analyse : chlore ionisé % calculé 12,45 trouvé 12,33 La solubilité du sel dans l'eau est supérieure à 10 %. Exemple 3 /tbenzyloxy-4 phényl)-2 hydroxy-2 éthyl/ - 1 méthyl-4 pipérazine (R1 = C6H5CH2, R2=H, CnH2n = CH2, (numéro de code 70-191 R & C) Méthode A1 Dans une fiole d'Erlenmeyer de 500 ml, on place 16,2 g de la cétone correspondante et 300 ml de méthanol ; on ajoute par petites portions, en 30 minutes, à la température ordinaire, 3 g de NaH4B. La température s'élève vers 400 , on maintient la réaction 2 heures sous agitation. On concentre alors le mélange, on ajoute 200 ml d'eau, on acidifie à pi 3 avec de l'acide chlorhydrique concentré, puis on alcalinise fortement avec de la soude concentrée. On extrait le précipité avec du chloroforme, on sèche sur gS04 anhydre, on décolore avec du charbon actif et on filtre. On concentre à siccité la solution chloroformique et on recristallise le résidu dans du cyclohexane bouillant.On obtient de fines aiguilles blanches de la base. Poids : 14,350 g, soit un rendement de 88,5 %. Le point de fusion est de 1300. Le dichlorhydrate de la base est obtenu avec un rendement quantitatif à l'aide d'acide chlorhydrique au sein de l'éthanol. Son point de fusion est de 2240. Le monochlorhydrate se prépare à partir d'une solution équimoléculaire de base et de dichlorhydrate. Il fond à 1600. Analyse (monochlorhydrate) chlore ionisé % calculé 9,8 trouvé 9,7 Le sel a une solubilité dans l'eau supérieure à 10 %. Exemple 4 /(Hydroxy-4 phényl)-2 hydroxy-2 éthyl/-1 benzyl-4 pipéridine (R1 = H, R2 = H, CnH2n = CH2, (numéro de code 70-201 R & C) M6thode Ca Dans un appareil à hydrogéner, sous la pression ordinaire, on met 1,5 g du chlorhydrate de cétone suivant 100 ml de méthanol et 0,3 g de palladium à 10 % sur du carbone. On fait absorber en 40 mn la quantité d'hydrogène nécessaire à la débenzylation et à la réduction simultanées. On filtre le catalyseur sur du verre fritté, puis le filtrat sur du papier. On concentre la solution méthanolique sous vide jusqu'à l'obtention d'un produit sirupeux que l'on dissout dans de l'acétone. Après refroidissements les cristaux obtenus sont essorés et séchés à 60 . On les purifie par lavage avec très peu d'eau 7 de l'acétone et nouveau séchage à 600. On obtient 1,6 g de produit pur, soit un rendement de 50 t. Le chlorhydrate de la base fond à 1980. Analyse chlore ionisé % calculé 12)21 trouvé 12,22 Le sel a une solubilité de 0,8 % dans l'eau, le ph de la solution saturée étant de 6,5. Exemple 5 (Benzyloxy-4 phényl) - 1 (diméthylanino-2 éthyl-amino) - 2 éthanol-1 (R1 =C6H5CH2, R2 = H, CnH2n= CH2, (numéro de code 70-231 R & C) méthode B Un mélange de 18,420 g de bromhydrine de 52,8 g de N,N-diméthyl-éthylène-diamine et de 90 ml d'éthanol est porté pendant 8 h au reflux. On voit alors5 par chromatographie sur silice, que le brome a disparu. On concentre la solution éthanolique sous pression réduite et on reprend l'huile résiduelle par 50 ml d'eau et 25 ml d'acide chlorhydrique concentré. On extrait la solution acide avec de l'éther, puis on l'alcalinisc avec de la soude concentrée et on extrait le liquide basique à l'éther. On lave deux fois la phase éthérée avec 50 ml d'eau chaque fois et on sèche sur MgSO4. Puis on concentre sous pression rduite et on triture le résidu avec de l'éther de pétrole on obtient un fin précipité de la base, que l'on essore et sèche à 800. Le rendement est de 9,3 g. Ce diamino-alcool fond a 800. Avec de l'acide chlorhydrique en solution dans de l'éthanol, on prépare le dichlorhydrate fondant à 1460. Analyse chlore ionisé % calculé 18,35 trouvé 18,15 La solubilité du sel dans l'eau est superieure à 10 %. Exemple 6 (Hydroxy-4 phényl) - 1 (i N-diméthyl-carbamoyl-méthyl-amino)-2 éthanol- 1 (R1 = H, R2 = N, CnH2N = Ch2, (numéro de code 70-261 R d C) Méthode Ca (variante) On hydrogène 8,4 o de la cétone dibenzylée correspondante, d Le rendement est de 67 . Le point de fusion du monochlorhydrate est de 154 . Analyse chlore ionisé % calculé 12,92 trouvé 13,01 Exemple 7 [(Benzyloxy-4 phényl) - 2 hydroxy-2 éthyl]-1 phényl-4 éthoxycarbonyl-4 pipéridine (R1 R1 = C6H5CH2, R2 H, CnH2n 2 CH2, (numéro de code 70-292 R & C) Méthode B Dans une fiole d'Erlenmeyer de 100 ml, on introduit 6,14 g de (benzyloxy-4 phényl) - 1 bromo-2 éthanol-l. 8,52 g de phényl-4 éthoxyearbonyl-4 pipéridine et 50 ml d'acétate d'éthyle, On agite la solution limpide obtenue et on la porte pendant 16 h au reflux. Après refroidissement à 00, on essore le précipité, on le lave à l'éther et on le reprend ensuite par 100 ml d'eau, en agitant énergiquement pendant 1 heure. Le résidu est constitué par la base désirée que l'on sèche. On la transforme en son chlorhydrate par dissolution dans de l'é- méthanol et addition d'acide chlorhydrique dissous dans le même solvant. On obtient 4,3 g de sel, soit un rendement de 43 %. Il fond à 198-200 . Analyse chlore ionisé % calculé 7,15 trouvé 7,19 La solubilité du sel dans l'eau est de 0,01 % environ. Exemple 8 [(Benzyloxy-4 phényl)-2 hydroxy-2 éthyl] - 1 benzyl-4 pipérazine (R1 = C6H5CH2, R2= H, CnH2n = CH2, (numéro de code 70-296 R & C) Méthode B Dans une fiole d'Erlenmeyer rodée de 100 mi, équipée d'un agitateur magnétique, on dissout 6,14 g de (benzyloxy-4 phényl)-l bromo-4 e-thanol-l. dans 50 ml d'acétate d'éthyle et on ajoute 7.04 g de benzyl-4 pipérazine. On porte la solution au reflux et on agite 16 heures. Après refroidissement, on essore le précipité formé et on le lave abondamment avec de l'éther et de l'eau pour éliminer le bromhydrate de benzyl-4 pipérazine. Le produit voulu, sous la forme de sa base, est le résidu de ces lavages non on le dis- sout dans de l'éthanol bouillant et on le traite avec de l'acide chlorhydrique dissous dans le même solvant. Le dichlorhydrate de la base précipite au refroidissement. On l'essore, on le lave à l'éther et on sèche à l'étuve à 50 . On obtient ainsi 5,3 g de produit, soit un rendement de 56%. Le point de fusion du dichlorhydrate est 216-218 . Analyse : chlore ionisé % calculé 14,95 trouvé 15,05 La solubilité du sel dans l'eau est de 0,2 % environ. Exemple 9 [(Dihydroxy-3,4 phényl)-2 hydroxy-2 éthyle - 1 benzyl-4 pipéridine (R1 = H, R2 = OH, CnH2n = CH2, (numéro de code 70 318 R & C) Méthode On met dans un appareil à hydrogéner sous pression ordinaire et ayant une capacité de 250 ml, 5 g du chlorhydrate de cétone suivant (chlorhydrate) 150 ml de méthanol et 1,4 g de palladium à 10 % sur du carbone. La quantité théorique d'hydrogène est absorbée en li heures environ. On sépare le catalyseur sur du verre fritté, on fait passer à nouveau le filtrat sur du papier filtre sous atmosphère d'azote, et on concentre la solution à siccité. Le résidu est dissous dans de l'isopropanol chaud. Au refroidissement on obtient un fin précipité beige qu'on lave à l'éther et sèche à 60 . On obtient 4,2 g du chlorhydrate du composé 70-318 R & C, soit un rendement de 84 %. il fond à 250-255 . Analyse : chlore ionisé % calculé 9,77 trouvé 9,8 Ce sel est soluble à 6,6 ss environ dans de l'eau, le pH de la solution saturée étant de 6. L'absence de cétone résiduelle est vérifiée par spectre I.R. Exemple 10 [(Benzyloxy-4 phényl) - 3 hydroxy-3 propyl]-1 benzyl-4 pipéridine (R1 = C6H5CH2 R2 = H, CnH2n = CH2 - CH2, (numéro de code 70-330 R & C) Méthode Al On dissout 4,13 g de cétone dans 100 ml de méthanol ; en agitant et en maintenant la température entre 5 et 80, on ajoute par petites portions 0,76g de borohydrure de sodLum. On agite 1 heure et lton verse le mélange réactionnel sur de l'acide chlorhydrique glacé, en quantité juste suffisante pour que le pH final soit de 7-7,5. On évapore le méthanol et on essore le produit résiduel. On le sèche à 500 et on le transforme en chlorhydrate par dissolution dans de l'éthanol et addition lente, sous refroidissement, d'acide chlorhydrique dissous dans le même solvant. On obtient 3,2 g de sel, soit un rendement de 71 %. La base fond à 113-114 et le chlorhydrate à 170-172 . Le spectre I.R. indique l'absence de CO. Analyse du chlorhydrate : chlore ionisé % calculé 7,90 trouvé 7,88 Exemple 11 [(Hydroxy-4 phényl) - 3 hydroxy-3 propyl7-l benzyl - 4 pipéridine (R1 = H, R2 = H, CnH2n= Ch2 - CH20-, (numéro de code 71-114 R & C) Hétnode C Une solution de 4,51 g du produit décrit dans l'exemple 10 dans 100 ml de méthanol est hydrogénée sous une pression de 80 kg/cm2, à 800, en présence de 1 g de palladium à 10 % sur du carbone, pendant 30 minutes. Après refroidissement, on essore le catalyseur, on le lave avec un peu de méthanol et l'on évapore les filtrats à siccité. On obtient 2,8 g de produit débenzylé, soit un rendement de 77,5 %. La base obtenue fond à 2200. Sa solubilité dans l'eau est de 0,1 %. Exemple 12 / (Dibenzyloxy-3,4 phényl) - 2 hydroxy-2 méthyl-l éthyl]-1 benzyl-4 pipéridine (R1=C6H5CH2, R2-C6H5CH2O, CnH2n= - CH -, Ch3 (numéro de code 71-121 R & C) Méthode A1 Dans une fiole dfErlenmeyer de 250 ml munie d'un agitateur magnétique on met 9 g de cétone dans 100 ml de méthanol. On refroidit dans un bain de glace et l'on ajoute une solution de méthylate de sodium (0,373 g de Na dans 70 ml de méthanol). Enfin, à 10 - 15 , on introduit par petites portions o,648 g de NaH4B . On laisse la température remonter à + 250 et llon acidifie par HCl concentré. On évapore à siccité. Le résidu est mis en suspension dans de l'eau, puis on essore et lave sur le filtre avec de l'eau.On sèche à 600 sous vide et on cristallise dans de l'isopropanol. Le précipité est lavé à l'éther et séché à 600. On obtient 8,175 g de sel, soit un rendement de 90,8 . Le chlorhydrate fond à 196 . Analyse : chlore ionisé % calculé 6,36 trouvé 6,43 La solubilité du sel dans l'eau est inférieure à 1/10.000. Exemple 13 (Hydroxy-4 phényl) - 1 [(hydroxy-4 phényl)-2 hydroxy-2 méthyl-1 éthyl-amin7 -2 éthanol-l (R1= H, R2= H, CnH2n = CH2, (numéro de code 71-123 R & C) Méthodes B, A1 et C (variante) Dans une fiole d'Erlenmeyer de 250 ml, munie d'un agitateur électro-magnétique et d'un réfrigérant à reflux, on met 13,320 @ de (benzyloxy-4 phényl)- 1 benzylamino - 2 éthanol-l (cf exemple 14) 6,4 g de la cétone bromée et 200 ml d'acétate d'éthyle anhydre. On porte 4 jours à reflux, On refroidit et on sépare le bromhydrate de l'amine benzylée précipité, puis on concentre le filtrat sous vide.On reprend l'huile résiduelle avec de l1éther. Il reste un précipité cristallin que l'on filtre ; la solution éthérée est concentrée sous pression réduite. On reprend 6 fois cette série d'opéra- tions pour éliminer totalement le bromhydrate d'amine. On acidifie finalement la phase éthérée et on décante le précipité abondant obtenu. On le sèche. On obtient 10,2 g du composé intermé- du aire suivant Cette cétone (8,850 g)est mise dans une fiole d'Erlenmeyer de 500 ml, munie d'un agitateur magnétique, et l'on ajoute 200 ml de méthanol et 0,335 g de sodium dans 50 mi du même alcool, puis en 15 mn, à la température ordinaire, 0,583 g de NaH4B On agite 1 heure et on filtre les impuretés.On acidifie la solution et on la concentre à siccité sous pression réduite. On lave le résidu avec de l'eau. On obtient, après séchage, 6,45 g du produit intermédiaire suivant On débenzyle enfin 8,850 g de ce dernier produit, dans un appareil à hydrogéner sous pression ordinaire, sur 1,5 g de palla dium à 10 ss sur du charbon, au sein de 140 ml de méthanol. La réaction s'arrête au bout de 6 heures, un peu avant l'absorption théorique totale d'H2. On sépare le catalyseur et on évapore le filtrat à siccité, puis on le reprend par 60 ml d'eau, on le décolore avec du charbon actif et on évapore la solution sous vide poussé. On obtient 3,1 g d'un sel qui est un mélange de bromhydrate dt de chlorhydrate et qui fond à 1150. Analyse : chlore ionisé 9,06 % brome ionisé 2,45 ss Exemple 14 (Benzyloxy-4 phényl) - 1 benzylamino-2 éthanol-l (R1 = C6H5CH2 , R2 = , CnH2n = CH2 (numéro de code 71-139 R & C). Méthode B Dans une fiole d'Erlenmeyer de 1000 ml, équipée d'un agitateur électromagnétique et d'un réfrigérant, on met 45 g de bromhydrine 120 g de benzylamine et 600 ml d'acétate d'éthyle anhydre. On porte 2 jours à reflux, puis on laisse une nuit au réfrigérateur. On essore le précipité et on le lave à l'eau. On sèche et on recristallise dans du toluène. On obtient 23 g d'un produit blanc qui est la base et qui fond à 1280. Le rendement est de 47 % . Le chlorhydrate fond à 212 . Le tableau I donne une liste de composés répondant à la formule I et leur principal mode de préparation. I1 est bien entendu que les produits sont susceptibles d'être synthétisés par diverses méthodes correspondant aux schémas donnés ci-dessus. (Voir tableau I page suivante) T A B L E A U I N de #R3 Mode prin- Point Point de Point Point de Exemple code R1 R2 CnH2n - N cipal de Rdt de fu- fusion de fu-fusion (méthode) R & C #R4 prépara- % sion de du mono- sion d'autres tion la base chlorhy- du di- sels drate chlo rhydra te #CH3 96-80 H CONH2 CH2 -NH - C A1 et A2 50 - 224 - - 1 (A2) #CH3 # 96-53 H OH CH2 - N N-CH2-CH2-OH A2 70 - 176 - - # # 70-102 H OH CH2 - N N - CH3 A2 90 - 80 - - # # 70-110 H H CH2 - N N-OH2-CH2-OH A2 56,5 198 148 - - # # 70-171 H OH CH2 - N #- CH3 A1 (variante) 93 - 102 - - 2 # # 70-191 C6H5CH2 H CH2 - N N - CH3 A1 88,5 130 160 224 - 3 # T A B L E AU I (suite 1) N de #R3 Mode prin- Point Point de Point Point Exemple code R1 R2 CnH2n - N cipal de Rdt de fu- fusion de fu- de fu- (méthode) R & C #R4 prépara- % sion de du mono- sion sion tion la base chlorhy- du di- d'autres drate chlorhy- sels drate # 70-200 C6H5CH2 H CH2 -# #-CH2-C6H5 A1 60 - 200 - - # # 70-201 H H CH2 -N #-CH2C6H5 Ca 50 - 198 - - 4 # # 70-203 H H CH2 -N #N - CH3 C 89 - 214 - - # # 70-221 H COOCH3 CH2 -N #N-CH2-CH2OH A2 73 - 190 200 - # #CH3 70-230 H H CH2 -HN-CH2-CH2-N A2 93,5 - - 186 bromhy #CH3 drate #CH3 226 70-231 C6H5CH2 H CH2 -HN-CH2-CH2N B 52,3 80 - 146 - 5 #CH3 T A B L E A U I (Suite 2) N de #R3 Mode prin- Point Point de Point Point Exemple code R1 R2 CnH2n - N cipal de de fu- fusion de fu- de fu- (méthode) R & C #R4 prépara- Rdt sion de du mono- sion du sion tion la base chlorhy- dichl@- d'autres drate rhydrate sels #CH3 70-234 H OH CH2 -HN-CH2CH2N A2 40 184 - - #CH3 #CH3 70-261 H H CH2 -HN-CH2-CO-N Ca 67 - 154 - - 6 #CH3 # #C#H5 70-292 C6H5CH2 H CH2 -N # B 43 - 198-200 - - 7 # COOC2H5 # 70-296 C6H5CH2 H CH2 -N #- C6H5 B 56 - - 216-8 - 8 # # 70-297 C6H5CH2 H CH2 -N #- C6H5 B 41 - 250-5 - - # # 70-298 C6H5CH2 H CH2 -N #- C6H5 B 42 - 207-210 - - # T A B L E A U I (suite 3) N de #R3 Mode prin- Point Point de Point Point Exemple code R1 R2 CnH2n - N cipal de Rdt de fu- fusion de fu- de fu- (méthode) R & C #R4 prépara- % sion de du mono- sion du sion tion la base chlorhy- dichlo- d'autres drate rhydrate sels # 70-299 C6H5CH2 OCH3 CH2 - N #- CH2-C6H5 B 25 - 180 - - # # 70-300 C6H5CH2 C6H5CH2O CH2 - N #- CH2-C6H5 B 30 - 152 - - # # 70-317 H OCH3 CH2 - N #- CH2C6H5 C 93,3 - 110 - - # # 70-318 H OH CH2 - N #-CH2-C6H5 A2 84 - 115 - - 9 # # 70-319 CH3 H CH2 - N #-CH2C6H5 B 26,4 134 174 - - # # 70-327 n-C4H9 H CH2 - N #-CH2-C6H5 B 27 100 191 - - # # 70-328 CH3 OCH3 CH2 - N #-CH2-C6H5 B 25 110 176 - - # T A B L E A U I (suite 4) N de #R3 Mode prin- Point Point de Point Point Exemple code R1 R2 CnH2n - N cipal de Rdt de fu- fusion de fu- de fusion (méthode) R & C #R4 prépara- % sion de du mono- sion du d'autres tion la base chlorhy- dichlo- sels drate rhydrate # 70-330 C6H5CH2 H CH2-CH2 -N -CH2-C6H5 A1 71 113 -4 170-2 - - 10 # # 71-114 H H CH2-CH2 -N -CH2-C6H5 C 77,5 220 - - - 11 # 71-121 C6H5CH2 C6H5CH2O -CH- # -N -CH2-C6H5 A1 90,8 - 196 - - 12 CH3 # # 71-122 H OH -CH - -N -CH2-C6H5 C 66,2 - 140 - - CH3 # # 71-123 H H CH2 -HN-CH-CH-# #-OH B-A1-C 30 - - - mélange 13 CH3OH # HBr et HCl=115 71-139 C6H5CH2 H CH2 -NH-CH2-C6H5 B 47 128 212 - 14 Les composés de l'invention ont été soumis à une série d'essais pharmacologiques qui ont révélé d'intéressantes propriétés, notamment sur les muscles lisses (bronches, artères). Ils ont été utilisés sous forme de leurs chlorhydrates. Les résultats sont exprimés en poids de base. Toxicité aiguë Les essais ont porté sur des souris des deux sexes, de souche Swiss, d'un poids variant entre 18 et 21 g. Les doses létales 50 % ont été calculées selon la méthode de Miller et Tainter (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1944, 57, 261). Les résultats sont rassemblés dans le tableau II. Tableau II Produit R & C DL 50 voie orale DL 50 voie i.p. mg/kg mg/kg 96-50 - 600 96-53 > 3000 1200 70-102 3000 800 70-110 - 1200 70-171 - 91 70-171 DS 80 = 1000 300 70-200 500 110 70-201 DL 80 = 500 220 70-203 DL 20 = 4000 1460 70-221 700 70-230 - 120 70-231 1750 200 70-234 > 2000 300 70-261 - 1200 70-292 - > 1600 70-296 1000 600 70-297 - 360 70-298 - 150 70-299 - 55 70-300 > 2000 55 70-317 400 90 70-318 700 150 70-319 120 75 70-327 200 55 Tableau II (suite) Produit R & C DL 50 voie orale DL 50 voie i.p. mg/kg mg/kg 70-328 220 90 70-330 500 71-114 500 75 71-121 - 600 71-122 - 150 71-123 1250 300 71-139 - 364 Effet Sur l'intestin isolé. On a opéré sur le duodénum isolé du rat traité par le chlo- rure de baryum selon la technique de L6vy et Michel (J.Physiol. Paris 1937, 35, 389). Le tableau III donne les doses efficaces 50 sur le spasme considéré (DE 50). TABLEAU IIII Numéro de code DE 50 R & C g 70-102 # 30 70-110 spasmogène 70-191 3 70-200 1 70-201 3 70-203 # 30 70-230 # 20 70-231 10 70-261 # 20 70-296 5 70-299 2 70-317 7,5 70-318 25 71-114 3 71-122 10 71-123 15 Effets sur la musculature bronchique. 10 - Etude du tonus des bronches in situ. On a opéré selon la technique de Konzett et Roessler (Arch. Exp. Pathol. Pharmakol. 1940 > 195, 71) modifiée par Halpern (Arch. Int. Pharmacodyn. 1942, 68, 339) et Schaepdryver (Arch. Int. Pharmacodyn. 1950, 82, 207). L'animal expérimental est le cobaye tricolore soumis à des injections par voie intraveineuse de produits spasmogènes.Les résultats, rassemblés dxns le tableau IV sont exprimés selon le code symbolique suivant - effet bronchoconstricteur O aucun effet H effet spasmogène de l'histamine diminué AC effet spasmogène de l'acétylcholine diminué S effet spasmogène de la sérotonine diminué H+ effet spasmogène de l'histamine inhibé AC+ effet spasmogène de l'acétylcholine inhibé S+ effet spasmogène de la sérotonine inhibé H+ effet spasmogène de l'histamine inhibé de façon durable AC+ effet spasmogène de 1 'acétylcholine inhibé de façon durable S+ effet spasmogène de la sérotonine inhibé de façon durable Bronchodilatation effet bronchodilatateur en l'absence de spasmogène Les produits étudiés sont injectes quelques minutes avant les spasmogènes. (Voir tableau IV page suivante) TABLEAU IV Produit R & C Dose en mg Voie Effet 96-53 0,100 i.v. H, AC+, S+ 70-102 5 i.v. H, AC+, S+ 70-110 10 i.v. H, S+ 70-191 5 i.v. 70-200 50 i.p. AC, S, H+ 70-201 2,5 i.v. H+,S+ 70-203 10 i.v. O 70-221 5 i.v. 70-230 5 i.v. O 70-231 5 i.v. O 70-234 5 i,v. 70-261 5 i.v. O 70-296 5 i.v. O 70-297 50 i.p. Bronchodilatation 70-298 5 i.v. S, H+ 70-299 2,5 i.v. Bronchodilatation AC+, S+ 70-317 2,5 i.v. S, H+ 70-318 1 i.v. S, H+ 70-319 5 i.v. 70-327 0,200 i.v. AC, H+ 70-328 10 i.p. AC, H+ 70-330 2,5 i.v. O 71-114 0,010 i.v. 71-121 100 i.p. O 71-122 5 i.v. S, H+ 71-123 0,010 i.v. O 71-139 50 i.p. O - Etude du bronchospasme provoqué par aérosol mixte chez le cobaye. On utilise la méthode d'Halpern (Arch. Int. Pharmacodyn. 1942, 68, 339). L'aérosol mixte est composé de acétylcholine .......... 120 mg histamine ........... 60 mg glycérine ........... 10 g eau q.s.p. ........... 100 ml. Les résultats sont présentés dans le tableau V. Ils expriment le pourcentage d'augmentation du temps de résistance de l'animal à l'effet de l'aérosol. TABLEAU V Numéro de Code Dose mg/kg Voie % d'augmentation du R & C temps de résistance 96-53 140 orale > 850 70-201 80 orale 450 70-317 18 i.p. 9 760 70-518 18 i.p. 167 70-328 2 i.p. 108 71-122 400 orale 106 Produits de comparaison Isoprénaline 260 orale 119 Aminophylline 50 i.p. # 507 Action sur la pression sanguine. L'effet sur la pression sanguine a été étudié chez le rat in vivo à l'aide d'une canule introduite dans l'artère carotide et reliée à un enregistreur de pression. Les résultats, rassemblés dans le tableau VI, sont représentés grâce aux symboles suivants + produit hypertenseur O aucun effet - produit hypotenseur -- produit donnant un effet hypotenseur prolongé. (voir tableau VI page suivante) T A B L E A U VI Numéro de Code Dose mg Voie Effets R & C 96-53 0,500 i.v. 70-102 5 i.v. 70-110 10 i.v. O 70-171 1 i.v. - 70-191 5 i.v. - diminue l'effet de l'adrénaline 70-200 0,100 i.v. 70-201 5 i.v. -- inhibe l'adréna 70-203 5 i.v. line 70-221 1 i.v. 70-230 5 i.v. + augmente l'effet de l'adrénaline 70-231 5 i.v. O 70-234 1 i.v. + 70-261 5 i.v. 70-296 5 i.v. - 70-299 2,5 i.v. -- inversion de l'eS- fet de l'adrénaline 70-300 25 i.p. O 70-317 0,5 i.v. -- inhibition de l'adrénaline 70-318 0,1 i.v. -- inversion de l'adrénaline 70-319 5 i.v. - 70-327 5 i.v. - diminution de l'ef- fet de l'adrénaline 70-330 100 i.p. O 71-114 1 i.v. -- inversion de l'adrénaline 73-121 100 i.p. 71-122 1 i.v. diminution de l'ef fet de l'adré naline 71-123 2,5 i.v. - 71-139 200 i.p. Effets sur les débits artériels. Dans des essais réalisés sur des chiens, à l'aide de capteurs Statham placés autour des artères, avec enregistrement sur un polygraphe Schviartzer, on a trouvé que certains des produits étudiés possédaient des effets particuliers intéressants. Notamment, le 70-296 R & C provoque une augmentation du flux coronaire dès la dose de 1 mg/kg par voie i.v.Le 70-318 R & C augmente également, et de façon prolongée, le flux coronaire dès la dose de 1 mg/kg par voie i.v. ; de plus, il augmente le flux vertébral, c'est-à-dire l'irrigation cérébrale, dès une posologie de 250 p g/kg par voie i.v. ; si l'on administre 500 p g/kg,la vasodilatation est très importante tout d'abord, puis retombe légèrement et 11 augmentation du flux vertébral se maintient à 20 % pendant au moins 10 minutes. D'après les résultats qui précèdent, on voit que les produits de l'invention possèdent une activité sur les muscles lisses qui les rend propres à l'utilisation, en thérapeutique humaine et vétérinaire, pour le traitement des spasmes, en particulier de la musculature bronchique, pour le traitement de l'hypertension et, enfin, pour la correction d'insuffisances dans l'irrigation cardiaque et cérébrale. La voie d'administration sera orale, rectale ou parentérale. Pour l'administration orale, on peut utiliser des comprimés, dragées, gélules/ ampoules buvables, etc...; pour l'administration rectale : des suppositoires et pour l'administration parentérale des solutés injectables, en association avec les excipients usuels pour ces types de médicaments. La posologie sera la suivante (elle oscille entre des limites assez grandes qui dépendent des composés et des indications) Par voie buccale, la dose par unité de prise sera de 20 mg à 500 mg, la dose quotidienne maximale étant de 1,5 g ; par voie rectale, ces quantités seront similaires par par voie parentérale elles seront respectivement, de 1 à 100 mg et de 300 mg. Les exemples suivants non limitatifs présentent des formes pharmaceutiques. Comprimés Dichlorhydrate de 70-296 R & C ....... 50 mg Excipient q.s.p. 1 comprimé de ...150 mg Suppositoires Chlorhydrate de 70-317 R & C 200 mg Excipient d' Immhausen q.s.p. ......... 1 suppositoire adulte Soluté injectable Chlorhydrate de 70-318 R & C .......... 10 Soluté isotonique 2 ml dans une ampoule. REVENDICATIONS l.-Phényl-l alcanols répondant à la formule générale I dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou le radical benzyle, R2 représente soit un atome d'hydrogène, soit un radical hydroxyle pouvant être éthérifié par un radical alkyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone ou par le radical benzyle, n a la valeur 1 ou 2, la chaîne étant linéaire ou ramifiée dans le second cas et représente - soit un radical dans lequel n a la signification donnée ci-dessus, X représente CH2,CO ou une liaison simple et R6 est un alkyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone, - soit un hétérocycle saturé ou non à 6 chaînons, pouvant comporter un autre hétéroatome et portant, en position 4, un ou deux substituants choisis dans le groupe constitué par des alkyles renfermant de 1 a 3 atomes de carbone, le groupe phényle, le groupe benzyle des hydroxy-alkyles renfermant de 1 à 3 atomes de carbone et des alcoxy-carbonyles (l'alcoxy ayant de 1 à 3 atomes de carbone), ne pouvant toutefois représenter un groupe pipérazino portant en position 4 un radical alkyle, phényle ou benzyle lorsque R2 représente OH et R1 représente H. 2.- Sels d'addition des dérivés spécifiés dans la revendication l aux acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. 3.- Composés selon la revendication 2, dans lesquels l'acide est un acide halogénhydrique. 4.- Composés selon la revendication i pour lesquels les symboles de la formule I possèdent les significations données dans le tableau ci-dessous, ainsi que leurs chlorhydrates. TABLEAU R3 R1 R2 CnH 2n -N N R4 m H OH CH2 - N N - CH2-CH2-OH vue H H CH2 N-CH2-CH2-OH H OH CH2 - N 9 CH3 . . . . C6H5CH2 H CH2 - N N - CH3 C6H5CH2 H CH2 - N 3 C6H5 R3 R1 R2 CnH2n - N > R4 H H CH2 - NCH2C 6H5 H H CH2 -N H H CH2 - N N - CH3 H H CH2 - N N - CH3 CH3 H H CH2 -HN-CH2-CH2-N N CH3 CH3 / CH3 C6H5CH2 H CH2 -HN-CH2-CH2-N > N CH3 CH H OH CH2 -H-CH -CH2-N 2 2 / CH3 H H CH2 -HN-CH2-CO-N N CH3 C H, C H CH2 H CH2 - N C6H5 COOC2H5 C6H5CH2 H CH2 - N 9 -CH -C H5 71 4p106 32 / R3 x l R2 R CH -N R4 C6H5CH2 H CH2 - N'MC H 6 5 C6 5C 2 H CH2 -N /N-C6H5 6 5 2 C6H5CH2 OCH3 CH2 À;;ÀCH2-d6HS C H,CH OCH3 CH2 C C6 5 H2 C6H5CH20 CH2 - N S CH2-C6H5 H OCH3 CH2 O CH2C6H5 2 v cl H OH CH2 -N CH2-C6H5 rn CH3 H CH2 -NCH2C6H5 3 L 0 3 n-C4Hg H CH2 -N 3 CH2-C H5 2 CH3 OCH3 CH2 -NCH2-C6H5 C6H5CH2 H CH2-CH2 ~ O CH2-C6H5 /1431Uu CnH2n Ri R2 CH2fl - cu NR4 H H CH2CH2 - N;;frCH2 -C6H5 j o s -CH2-C H, C6H5CH2 2 6 5 H2 -CH- - N9 CL -C H CH3 J H OH -C, H- - NCH2 -C6H5 CH3 5.- Médicament destiné à la thérapeutique humaine et vétérinaire et renfermant, comme principe actif, l'un au moins des composés définis dans l'une quelconque des revendications l à 4. 6.- Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on effectue la réduction de la cétone correspondante par voie chimique ou catalytique. 7.- Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir une halohydrine répondant à la formule dans laquelle Y représente un halogène et les autres symboles ont les significations données dans la revendication 1, avec une amine R3 et;R4 ayant les significations données dans la revendication 1. 8.- Procédé de préparation des composés selon la revendication l dans lesquels le radical phényle porte un ou deux hydroxyles libres, procédé caractérisé en ce qu'on débenzyle catalytiquement les composés benzyloxylés correspondants. 9.- Procédé de préparation selon la revendication 8, caractérisé par le fait que la débenzylation est effectuée simultanément à la réduction de la cétone. 10.- Procédé de préparation des chlorhydrates des composés spécifiés dans la revendication 1, procédé caractérisé par le fait que l'on traite la base par l'acide chlorhydrique, en solution dans méthanol.