FR 2153202 A1 19730504 FR 7134447 A 19710924 La présente invention a pour objets de nouveaux sels de l'acide hydroxy-4' iodo-3' phénoxy-4 diiodo-)-5 phénylacétique dénommé acide triiodo thyroacétique ou triac et un procédé de préparation des sels du triac. On a préparé suivant l-'invention deux catégories de sels : ceux de bases alcalines ou organiques, qui sont un peu solubles dans l'eau, et ceux de métaux autres qu'alcalins, qui y sont insolubles. Il est indiqué, dans la première addition nO 77 851 du 7 mai 1957 au brevet français nO 1 -012 753 du 29 juillet 1949, que l'on prépare le sel de sodium du triac ou triacate de sodium en dissolvant le triac dans une solution aqueuse chaude de carbonate de sodium, en ajoutant une solution aqueuse de chlorure de sodium, puis en refroidissant le mélange pour obtenir le sel recherché, qui est recueilli et séché. La présente invention fournit un procédé plus simple et plus avantageux industriellement de préparation des sels du triac, de formule générale ces sels étant un peu solubles dans l'eau, lorsque M est un métal alcalin ou un cation d'une base organique,et ces sels étant insolubles dans l'eau, lorsque M est un équivalent-gramme d'un métal autre que les métaux alcalins, ce procédé étant caractérisé en ce qu'on fait réagir à froid le triac en solution hydro-alcoolique avec la quantité stoechiométrique d'une base alcaline ou organique en solution aqueuse, puis en ce qu'on évapore la solution sous vide et broie et sèche le produit résultant, pour obtenir les sels de la formule ci-dessus dans laquelle M est un métal alcalin ou un cation d'une base organique, et en ce que, pour obtenir les sels de la formule ci-dessus dans laquelle M est un équivalent-gramme d'un métal autre que les métaux alcalins, on fait réagir à froid un sel soluble du triac en solution hydro-alcoolique avec un sel soluble du métal considéré en solution aqueuse, puis on sépare par filtration, lave et sèche le précipité formé. De nombreux sels nouveaux du triac ont pu ainsi être obtenus. Be procédé est explicité ci-après. Comme sels solubles du triac, on peub citer les sels de lithium, sodium, potassium, éthanolamine, diéthanolamine, triéthanolamine, morpholine. Pour les obtenir, on traite à froid une solution hydro-alcoolique de triac, de concentration connue, par la quantité stoechiométrique d'une solution titrée de la base considérée, en contrôlant éventuellement le point de neutralisation (environ pH 8), préalablement déterminé à l'aide d'un pH-mètre. La solution.est évaporée sous vide, puis le sel est broyé et séché définitivement à l'étuve. Dans le groupe des sels insolubles figurent les sels de magnésium, calcium , zinc et cobalt. Pour obtenir un tel sel insoluble, on prépare comme sus-indiqué une solution d'un sel soluble du triac, par exemple le sel de sodium, et ajoute à froid une solution d'un sel du métal considéré (un chlorure ou un sulfate par exemple). Le sel insoluble précipite. Après filtration, lavage et séchage, on obtient le sel recherché. Tous les sels du triac, le sel de sodium mis à part, sont nou- veaux et font partie de la présente invention le mode de mise en oeuvre du procédé est décrit plus en détail dans les exemples suivants,-auxquels l'invention n'est toutefois aucunement limitée. Dans les exemples, on entend par "alcool" l'alcool éthylique. Exemple Sel de sodium On dissout 5 g de triac dans 10 ml d'éthanol, puis dilue avec 2 ml d'eau. On neutralise avec une solution aqueuse de soude N 3usqu'à pH 8, filtre éventuellement les traces d'insoluble et évapore sous vide à une température inférieure à 500C. On obtient une masse pâteuse qui sèche très lentement à sboc. On broie la masse dure, et sèche encore à l'étuve à 500C jusqu a poids constant. On obtient une poudre presque blanche, soluble dans l'eau, mais qui se dissocie partiellement en triac, ce qui donne un trouble. Ce trouble disparaît si on ajoute un mélange tampon à pH 8 par exemple. le triacate de sodium est très soluble dans les mélanges hydro-alcooliques tels que alcool à 50 . Exemple 2 - Sel de Dotassium On emploie le même procédé que dans l'exemple 1, en remplaçant la soude. par la potasse. On obtient utîe poudre blanchâtre soluble dans l'eau, mais avec les mêmes propriétés que le sel de sodium. le sel de potassium contient 2 molécules d'eau de cristallisation (déterminé par la méthode de Karl Fischer). exemple 3 - Sel de lithium On opère dans les mêmes conditions que dans l'exemple 1, mais avec une solution aqueuse N de lithine. On obtient une poudre beige, contenant deux molécules d'eau de cristallisation, ayant des solubilités analogues à celles des sels de sodium et potassium, mais toutefois un peu plus faibles. Exemple 4 - Sel avec 1' éthanolamine On dissout 3 g de triac dans 10 ml d'éthanol et ajoute la quantité stoechiométrique, soit 4,82 ml, d'une solution normale d'éthanolamine dans l'eau. On termine comme dans l'exemple 1 et obtient facilement une poudre beige clair contenant deux molécules d'eau de cristallisation, peu soluble dans l'eau, mais bien soluble dans les solutions hydro-alcooliques. Exemple 5 - Sel avec la diéthanolamine On suit le même mode opératoire qu'avec l'éthanolamine et obtient une poudre beige ayant les mimes propriétés, mais contenant une molécule d'eau de cristallisation. Exemple 6 - Sel avec la triéthanolamine La méthode est la même qu'avec la diéthanolamine. le sel obtenu est tout-à-fait semblable au précédent, mais cristallise plus difficilement. Il contient aussi une molécule d'eau de cristallisation. Exemple 7 - Sel avec la morpholine Comme pour le sel d'éthanolamine, 3 g de triac en solution alcoolique sont neutralisés par la quantité stoechiométrique d'une solution aqueuse normale de morpholine (soit 4,82 ml). Une partie du sel recristallise. On évapore quand même à siccité et obtient un produit bien cristallisé, beige, contenant une molécule d'eau de cristallisation, peu soluhle dans l'eau et soluble dans l'alcool aqueux à 50 %. Exemple 8 - sel de magnésium On prépare d'abord une solution de triacate de sodium à 10 % dans l'alcool à 50 %. 5 g de triac sont dissous dans 25 ml d'alcool puis neutralisés par environ 8 ml de soude N jusqutà pH 8,2. On dilue avec environ 16 ml d'eau pour ajuster le volume total à 50 ml. 10 ml de cette solution sont traités par une solution de 0,32 g de chlorure de magnésium dans 4 ml d'eau. le sel de magnésium du triac cristallise lentement. Après une nuit, on filtre, lave à l'alcool à 50 % puis à l'eau et sèche à l'étuve à 500C. On obtient 0,9 g d'une poudre beige contenant une molécule d'eau de cristallisation,peu soluble dans l'eau, mais soluble dans l'alcool-eau. Exemple 9 - Sel de calcium Comme pour le sel de magnésium, 10 ml de ladite solution de triacate de sodium (contenant 1 g de triac) sont traités par une solution de 0,18 g de chlorure de calcium dans 4 ml d'eaux le triacate de calcium précipite immédiatement sous forme un peu gommeuse, puis durcit rapidement. Après quelques heures de repos; on filtre, puis reprend le solide dans un mortier et broie en présence d'un peu d'alcool à 50 %. On refiltre, lave à l'eau et sèche à l'étuve. On obtient 0,9 g de sel blanc, contenant une molécule d'eau de cristallisation, insoluble dans l'eau et assez peu soluble dans les mélanges hydro-alcooliques. Exemple 10 - Sel de zinc Comme pour le sel de magnésium, 10 ml de ladite solution de triacate de sodium (contenant 1 g detriac) sont traités par une solution de 0,48 g de sulfate de zinc dans 4 ml d'eau. Le précipité gommeux durcit lentement. Après une nuit de repos, on le filtre, puis le triture dans un mortier et le reprend sur le filtre. On lave un peu à l'alcoolà50, puis à l'eau et sèche à l'étuve. On obtient 0,78 g d'une poudre beige, contenant 1 molécule d'eau de cristallisation, insoluble dans l'eau et peu soluble dans l'alcool à 50 . Exemple il - Sel de cobalt Comme pour le sel de magnésium, 10 ml de ladite solution de triacate de sodium (contenant 1 g de triac) sont traités par une sqlution de 0,22 g de chlorure de cobalt dans 4 ml d'eau. le triacate de cobalt précipite immédiatement. On le filtre, lave à l'alcool 50, puis à l'eau et sèche à l'étuve. On obtient 0,8 g de produit clair, violacé, contenant 2 molé cules d'eau de cristallisation, insoluble dans l'eau et assez soluble dans l'alcool à 50 %. Ces sels sont utiles comme médicaments ayant notamment des actions hypolipémiantes, hypocholestéroîémiantes et contre la cellulite. il est connu que le triac administré chez l'homme par voie orale ou parenterale à des doses comprises entre 1 et 5 mg par jour entraîne une normalisation du taux de triglycérides et du taux de cholestérol sanguin. C'est ainsi qu'un malade recevant 1 mg de triac par jour a vu le taux de son cholestérol baisser de 3,90 g/l à 2,10 g/l en trois semaines de traitement. il est connu également que, par voie locale, le triac possède une action dissolvante des infiltrations graisseuses et des placards celluliti quais, ces applications locales étant faites sous forme de crème ou pommade, ou par ionisation. les sels faisant l'objet du présent brevet présentent deapropriétés thérapeutiques particulières dérivant de celles du triac. Alors que le triac est insoluble dans l'eau, les sels de potassium, lithium, éthanolamine, diéthanolamine, triéthanolamine, morpholine présentent une solubilité dans l'eau telle que les applications thérapeutiques en sont facilitées et les résultats obtenus améliorés sans augmentation de la quantité de triac administrée ni accroissement de la toxicité. Par voie orale, on administre ces corps solubles en comprimés , gélules, ampoules buvables, à des doses comprises entre 1 et 5 mg par jour exprimées en triac pur, seuls ou en association. Par voie parentérale, les doses utilisées, exprimées en triac pur, sont de 0,5 à 2,5 mg par jour.Par voie locale, la solubilité de ces corps permet un meilleur passage à travers la peau; les crèmes, gels ou pommades sont préparés à des doses de 50 à 500 mg pour 100 g ; les solutions pour ionisations sont préparées à des doses comprises entre 100 et 600m pour un litre d'eau, ou d'alcool éthylique à 30%. De plus, le sel de lithium apporte un élément thérapeut- que non négligeable, le lithium étant un détoxicant uricémicue favorisant la diurèse. il a été constaté également, dans la mise en oeuvre du sel d e potassium, une section favorable sur la diurèse. Dans le sel de morpholine, ce dernier élément potentialise l'effet du triac. En ce qui concerne les sels insolubles de triac faisant l'objet du présent brevet : calcium, magnésium, zinc, cobalt, les propriétés thérapeutiques du triac se retrouvent intégralement, augmentées depropriétés particulières à chacun des oligo-éléments considérés. Le magnésium et le calcium permettent de traiter le terrain spasmophile accompagnant fréquemment l'hypercholestérolémie. le sel de cobalt donne de bons résultats en thérapeutique gériatri- que où l'on retrouve l'action normolipémiante du triac et l'effet spécifique du cobalt sur le système sympathique et para-sympathique (spasmes nerveux, spasmes artériels). Ces sels insolubles sont utilisés en thérapeutique, par voie orale sous forme de comprimés ou. gélules, par voie locale sous forme de crème ou pommade, à des doses identiques aux. précédentes. R E V E N D I C A T I O N S ~= = = ~= = = ~ ~ = ~ ~ ~ 1.- Sels de l'acide hydroxy-4' iodo-3' phénoxy-4 diiodo-3-5 phénylacétique dénommé triac, de formule générale ces sels étant un peu solubles dans l'eau, lorsque M est un métal alcalin ou un cation d'une base organique, et ces sels étant insolubles dans l'eau, lorsque M est un équivalent-gramme d'un métal autre que les métaux alcalins, le sel de sodium étant exclu de la présente revendication. 2.- Sel de potassium du triac. 3.- Sel de lithium du triac. 4.- Sel ("éthanolamine au triac. 5.- Sel de diéthanolamine du triac. 6.- Sel de triéthanolamine du triac. 7.- Sel de morpholine du triac. 8.- Sel de magnésium du triac. 9.- Sel de calcium du triac. 10.- Sel de zinc du triac. 11.- Sel de cobalt du triac. 12.- Procédé de préparation des sels du triac de la formule indiquée et définiedns la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir à froid le triac en solution hydro-alcoolique avec la quantité stoechiométrique d'une base alcaline ou organique en solution aqueuse, puis en ce qu'on évapore la solution sous vide et broie et sèche le produit résultant, pour obtenir les sels de la formule ci-dessus dans laquelle M est un métal alcalin ou un cation d'une base organique, et en ce que, pour obtenir les sels de la formule ci-dessus dans laquelle M est un équivalentgramme d'un métal autre que les métaux alcalins, on fait réagir à froid un sel soluble du triac en solution hydro-alcoolique avec un sel soluble du métal considéré en solution aqueuse, puis on sépare par filtration, lave et sèche le précipité formé. 13.- Procédé suivant la revendication 12, caractérisé en ce qu'on utilise, comme bases alcalines, la soude, la potasse et la lithine, et, comme bases organiques, l'éthanolamine, la diéthanolamine, la triéthanolamine et la morpholine. 14.- Procédé suivant la revendication 12, caractérisé en ce qu'on utilise, comme sels solubles de métaux autres que les métaux alcalins, les sels solubles de magnésium, de calcium, de zinc, de cobalt. 15.- Procédé suivant la revendication 14, caractérisé en ce que lesdits sels solubles sont des chlorures ou des sulfates. 16.- Utilisation des sels suivant l'une quelconque des revendications 1 à 11, obtenus par le procédé suivant l'une quel-. conque des revendications 12 à'15, comme médicaments hypolipémiants, hypocholestérolémiants, contre la cellulite.