FR 2133503 A1 19721201 FR 7113296 A 19710415 La présente invention concerne à titre de médicaments de nouveaux dérivés de l'acide pyrazole-4 acétique de formule I suivante dans laquelle X représente un atome d'hydrogène, un halogène, un radical alkyle inférieur, un radical hydroxy ou alcoxy, et R représente un atome d'hydrogène ou un radical phényle éventuellement substitué par le groupe X ayant les mêmes valeurs que précédemment, ainsi que les sels d'addition avec les bases minérales ou organiques. Ces nouveaux dérivés de structure I sont préparés par une réaction d-alkylation du carbone alpha des composés de départ de formule dans laquelle X et R ont les mêmes valeurs que dans la formule I. La préparation des dérivés de formule II, est décrite dans 2 demandes de brevet d'invention déposées par la Demanderesse précédemment, et est effectuée à partir de phénylhydrazines convenablement substituées par une séquence de réactions différentes selon que R est un atome d'hydrogène ou un groupe phényle. La réaction d'a-alkylation est effectuée en estérifiant les dérivés de formule II, en faisant réagir l'ester avec de l'amidure de sodium, en alkylant en alpha le sel avec un halogénure d'alkyle inférieur et enfin en hydrolysant l'ester pour donner l'acide libre. L'étape d'a-alkylation elle-même peut être effectuée de façon connue par réaction avec l'amidure de sodium formé "in situ", et addition ultérieure d'iodure de méthyle à température de l'ordre de -4o0C jusqu'à ce que l'alkylation soit terminée, et enfin acidification du mélange réactionnel au moyen de chlorure d'ammonium. L'hydrolyse de l'ester obtenu se fait par tout procédé connu par exemple, hydrolyse au moyen de la potasse en solution aqueuse à la température de reflux. Les exemples de préparation décrits ci-dessous illustrent l'invention sans limiter celle-ci 10 Synthèse de l'acide a-méthyl phényl-l pyrazole-4 acétique. a) on chauffe au reflux 8 heures une solution de 30,4 g d'acide phényl-4 pyrazole-4 acétique dans 120 ml d'éthanol contenant 0,8 ml d'acide sulfurique concentré. On évapore sous vide et on reprend le résidu à l'éther. La solution est séchée sur sulfate de soude et on concentre sous vide. On obtent 30,3 g de phényl-l pyrazole-4 acétique d'êthyle, Eb/ 162-S0C. b) A un mélange de 3,1 g de sodium dans 400 ml d'ammoniac liquide, à -350C, on ajoute 30,3 g d'ester phényl-l pyrazole-4 acétate d'éthyle dans 50 ml d'éther anhydre. Après agitation pendant 45 minutes à -400C, on ajoute 1S,6 g d'iodure de méthyle et après 2 heures d'agitation à -400C, 7,1 g de chlorure d'ammonium. On évapore l'ammoniac ét reprend le résidu par 150 ml d'éther et 150 ml d'eau. La solution aqueuse est extraite par l'éther, et les solutions organiques réunies sont lavées à l'eau et séchées sur sulfate de soude, on concentre sous vide, on obtient 28 g d'ester a-méthyl phényl-l pyrazole-4 acétate d'méthyle sous forme d'huile jaune, Eb/ =160-50C. imm c)On hydrolyse l'ester obtenu par ébullition d'une heure en présence de 12,9 g de potasse dans 25 ml d'eau et 75 ml d'alcool. Après hydrolyse, la solution est diluée avec 2 volumes d'eau et acidifiée. L'huile précipitée cristallise après amorçage. On essore et lave à l'eau. La recristallisation successive dans le benzène donne 20,7 g d'acide a-méthyl phényl-l pyrazole-4 acétique, pF : 960C. Selon le même mode opératoire, on a obtenu les acides suivants l'acide a-méthyl (p-chlorophényl)-l pyrazole-4 acétique, pF 996-7 C (benzène) l'acide a-méthyl (o-fluorophényl)-l pyrazole-4 acétique, pE :85-60C (benzene) l'acide a-méthyl diphényl-1,3 pyrazole-4 acétique, pF : 1580C (acétate d'éthyle). Ces nouveaux composés selon l'invention présentent des propriétéspharmacologiques, analgésique et anti-inflammatoire particuliere- ment intéressantes. Les résultats de l'expérimentation pharmacoLo-t sont donnés à titre indicatif ci-dessous pour les dérivés suivants l'acide.a-méthyl phényl-l pyrazole-4 acétique ou BO 1014, l'acide a-méthyl (p-chlorophényl)-1 pyrazole-4 acétique ou BO 1084, l'acide a-méthyl (o-fluorophényl-1 pyrazole-4 acétique ou BO 1090, l'acide a-méthyl diphényl-1,3, pyrazole acétique ou BO 1103.. 10 Activité anti-inflammatoire Le test de l'oedème de la patte de rat à la carragénine (technique de Winter CA, Proc. Soc. exp. biol. Med, 1962, 3, .544) est utilisé pour évaluer l'activité anti-inflammatoire. Produit Dose en Pourcentage d'activité (diminution mg/kg per os du volume de patte par rapport aux té moins carragénine) 2 h. 3- h 4 h 5 h BO 1014 90 60 50 43 41 BO 1084 90 75 60 38 37 BO 1090 90 50 46 38 30 BO 1103 90 45 40 38 30 Ces composés ont montré une activité anti-inflammatoire intéressante tant en ce qui concerne leur intensité que leur durée. 20 Activité analgésique : elle est mise en évidence par le test de l'analgésie à l'acide acétique (Brit. J. Pharmacol. 1964,22, 246. 53) sur des souris. Produit Dose en Pourcentage d'activité (calculé par mg/kg per os la réduction du nombre de contor sions par rapport aux témoins). BO 1014 60 50 120 80 - .. - BO 1084 60 30 - 120 50 BO 1090 60 95 120 90 BO 1103 60 45 120 60 - Ces composés selon l'invention ont montré des propriétés analgésiques remarquables notamment en ce qui concerne le BO 1090. Ces intéressantes propriétés pharmacologiques font des composés selon l'invention des médicaments qui se révèlent très utiles dans le traitement des manifestations inflammatoires de touté origine. Dans l'application de ces nouveaux dérivés du pyrazole comme médicaments chez l'homme à titre d'agents anti-inflammatoires et analgesiques, par exemple dans le traitement de l'arthrite et de différentes affections rhumatismales, la dose totale recommandée est de 100 à 1000 mg par 24 heures selon le composé choisi et la sensibilité du malade. REVENDICATIONS 1" Nouveaux dérivés de l'acide pyrazole-4 acétique caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I suivante dans laquelle X représente un atome d'hydrogène, tin halogène, un radical alkyle inférieur r un radical hydroxy ou alcoxy et R représente un atome d'hydrogène ou un radical phenyle éventuellement substitué par le radical X ayant les mêmes valeurs que précédemment. 20 Procédé de préparation de dérivés revendiqués en 10 caractérisé en ce qu'on effectue une réaction d'a-méthylation à partir des acides pyrazole-4 acétiques convenablement substitués, à l'aide d'amidure de sodium, addition ultérieure d'iodure de méthyle et enfin acidification du mélange. 30 Nouveaux médicaments anti-inflammatoires et analgésiques contenant comme principe actif les dérivés du pyrazole revendiqués en 10. 40 Nouveau médicament anti-inflammatoire et analgésique contenant comme principe actif l'acide a-méthyl phényl-l pyrazole-4 acétique. 50 Nouveau médicament anti-inflammatoire et analgésique contenant comme principe actif l'acide a-méthyl (p-chlorophényl)-l pyrazole-4 acétique. 60 Nouveau médicament anti-inflammatoire et analgésique contenant comme principe actif l'acide a-méthyl (o-fluorophényl)-1 pyrazole-4 acétique. 70 Nouveau médicament anti-inflammatoire et analgésique contenant comme principe actif l'acide a-méthyl diphényl-1,3 pyrazole-4 acétique.