FR 2128348 A1 19721020 FR 7206053 A 19720223 La présente invention est relative à de nouveaux dérivés de la pyrimidine, à un procédé de préparation de ceux-ci et à leurs applications en médecine humaine et vétérinaire. Les nouveaux composés de l'invention répondent à la formule générale suivante dans laquelle R1 représente l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ou allyle, R2 et R3 représentent chacun l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, ou bien forment ensemble un pont alkylène -(CH2) ou ou n est un nombre entier de 2 à 6, et R4 n - représente l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur. Les radicaux alkyle inférieurs sont de préférence des radicaux de 1 à 4 atomes de carbone et notamment des radicaux méthyle ou éthyle, et le pont alkylène -(CH2) - est notamment un pont tétraméthylène -(CH2)4-. L'invention comprend toutes les formes tautomères des composés de formule (I) et également les sels métalliques de ces composés. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I), caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé d'acide 2-amino-thiophène-3-carboxylique de formule dans laquelle A est un groupe -NE1R1, où R1 est tel que défini précédemment, ou un radical alkoxy inférieur, ou allyloxy, et R2 et R3 sont tels que définis précédemment, avec de la thiourée ou du thiocyanate d'ammonium, obtenant ainsi un composé de formule (I) dans lequel R4 est l'hydrogène que l'on fait réagir ensuite, éventuellement,avec un agent d'alkylation pour obtenir le composé correspondant dans lequel R4 est un radical alkyle inférieur. La réaction s'effectue de préférence en milieu anhydre et à des températures comprises entre 150 et 2000C. La purification des produits obtenus s'effectue de prefe- rence par dissolution dans une base (KOH par exemple), filtration et acidification par un acide (C1H par exemple) qui provoque la reprécipitation sous forme de cristaux. A titre d'agent d'alkylation, on utilisera avantageusement un sulfate de di-alkyle, tel que le sulfate de diméthyle pour l'introduction du groupe méthyle en R4. Cette alkylation s'effectue notamment en milieu alcalin et à la température du bain-marie bouillant. Les composés de formule (II) peuvent être préparés d'après les procédés décrits par K. GEWALD (Chem. Ber., 98, 1965, 3571) et K. GEWALD, E. SCHINKE et H. BOTTCHER (Chem. Ber., 99, 1966, 94). Les sels métalliques des composés de formule (I) sont préparés par des modes opératoires bien connus des spécialistes. Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de la préparation des composés suivant l'invention. EXEMPLE 1 Préparation de la 2-mercapto-3,4,5,6,7,8-hexahydro-glg benzothiéno F,3-d/ pyrimidine-4-one (Dérivé No. 1). 1000 g d'amide de l'acide 2-amino-4,5,6,7-tétrahydrobenzo gbg thiophène-3-carboxylique préparé d'après le procédé de K. GEWALD et Coll., et 1000 g de thio-urée sont mélangés et chauffés à 150-160 C jusqutà ce qu'il se produise une coloration sombre avec formation de gaz. Le chauffage est maintenu encore 1 heure à 1600, puis le mélange encore chaud est versé dans une solution aqueuse de KOH, filtré puis acidifié par du CIH. Après lavage du précipite au dioxanne, benzène et acétone ou après recristallisation dans le dioxanne, on obtient des cristaux incolores, se décomposant à une température de 240"C. EXEMPLE 2 Préparation de la 2-mercapto-3,4,5,6,7,8-hexahydro-g1 benzothiéno-2,3-dJ pyrimidine-4-one (Dérivé No. 1). 5 g d'amide de l'acide 2-amino-4,5,6,7-tétrahydro-benzo gbv thiophène-3-carboxylique (préparé d'après le procéde de K. GEWALD et Coll., et 5 g de thiocyanate d'ammonium sont chauffés jusqu'à début de réaction. Le chauffage est maintenu alors sous agitation à une température de 190-2000C pendant 3 heures. Il se produit un dégagement gazeux d'ammoniac. Le mélange est versé dans de la soude diluée et, après filtration, est acidifié par de l'acide chlorhydrique. On obtient 2,1 g de produit brut. Après recristallisation dans le dioxanne en présence de charbon actif, on obtient des aiguilles incolores se décomposant à une température de 2400C. EXEMPLE 3 Préparation de la 2-mercapto-3-méthyl-3,4,5,6,7,8-hexahydro- ji benzothieno-/2,3-d7-pyrimidine-4-one (Dérivé No. 2). 1,0 g de méthylamide de l'acide 2-amino-4,5,6,7-tétrahydrobenzo /b7 thiophène-3-carboxylique, et 1,0 g de thio-urée ont été mélangés et chauffés pendant 45 minutes à une température de 195-200"C. Après refroidissement, le produit de la réaction est traité plusieurs fois avec une solution de soude, filtré, puis acidifié par de l'acide chlorhydrique. On obtient 0,7 g de produit brut. Après recristallisation dans l'éthanol en présence de charbon actif, on obtient des aiguilles incolores, dont le pont de fusion, déterminé au bloc Koefler est de 286-2900C. Le méthylamide de l'acide 2-amino-4,5,6,7-tétrahydrobenzo (b) thiophène carboxylique de départ a été préparé comme suit On agite pendant 3 heures, 30 g de N-méthyl-cyanoacétamide, 30 g de cyclohexanone et 10 g de soufre dans un mélange de 30 ml de morpholine et 60 ml d'éthanol, à une température de 50 - 600C. Au refroidissement, il se forme un précipité qui est recueilli par filtration, lavé avec de l'éthanol puis séché Une deuxième fraction de produit peut être récupérée par addition d'eau au filtrat; il se forme un précipité qui est recueilli, lavé avec de l'éthanol puis séché. On obtient au total 14,1 o de cristaux jaunes dont le point de fusion, déterminé au bloc Koefler, est de 1920C. EXEMPLE 4 Préparation de la 2-mercapto-6-méthyl-3 , 4-dihydro-thiéno (2,3-dj pyrimidine-4-one (Dérivé No. 3). 114 g d'ester éthylique de l'acide 2-amino-5-méthyl- thiophène-3-carboxylique préparé d'après le procédé de K. GEWALD et Coll., et 114 g de thio-urée sont mélangés lentement à une température de 170-1750C. L'agitation est maintenue pendant 3 heures 30 minutes. I1 se produit un dégagement gazeux et une coloration foncée apparaît. Au refroidissement, on ajoute à plusieurs reprises de la soude 2N chaude. Les liqueurs alcalines sont ensuite filtrées sur charbon actif, puis acidifiées avec de l'acide chlorhydrique. Il se produit un précipité de 27 g de produit brut.Après recristallisation dans le dioxanne et ensuite dans le diméthylformamide, et lavage au méthanol chaud, on obtient des cristaux incolores dont le point de décomposition est de 2953000C (après une modification de la structure cristalline à environ 220"C). EXEMPLE 5 Préparation de la 2-mercapto-5,6-diméthyl-3,4-dihydrothiéno 12,3-di pyrimidine-4-one (Dérivé No. 4). 200 g d'ester éthylique de l'acide 2-amino-4,5-diméthylthiopnène-3-carboxylique préparé d'après le procédé de K. GEWALD et Coll. sont mélangés avec 200 g de thio-urée et chauffés. Le chauffage est maintenu pendant 6 heures à la température de 195-2000C avec agitation, après le début de la réaction, et il se produit un dégagement gazeux d'ammoniac. On ajoute aLors de la potasse diluée, et les liqueurs alcalines, filtrées puis acidifiées par du ClH fournissent 70 g de produit brut. Après recristallisation dans l'éthanol en présence de charbon actif, on obtient des aiguilles incolores dont le point de décomposition est de 2600C. Les résultats des essais toxicologiques et pharmacologiques qui sont rapportés ci-après mentent en lumière les intéressantes activités des dérivés de l'invention, notamment sédative, antitussive et hypocholestérolaniante qui les rendent précieux en thérapeutique. L'invention a donc encore pour objet un médicament présentant en par ticulier des activités sédative, antitussive et hypocholestérolémiante caractérisé en ce qu'il contient, à titre d'ingrédient actif, un dérivé de formule (I) ou un sel phaaaoeutiquement acceptable de celui-cl. I - ETUDE TOXICOLCGIQUE Cette étude a mis en évidence la faible toxicité des dérivés de 1' invention. A titre indicatif, chez la souris, la DL 50/24 h/kg de poids corporel pour la voie intraveineuse est de 300 mg pour le dérivé No. 2. Les dérives de l'invention bénéficient d'une bcnne tolérance et tout au long des essais de toxicité chronique ou retardée, ils n'ont provoqué chez les animaux d'expérience aucune réaction locale ou générale, aucune perturbation dans les contrôles biologiques régulièrement effectués. II - ETUDE PHARMACOLOGIQUE 1) Action hypocholestérolémiante.- Cette étude a montré la nette activité hypocholestérolémiante des dérivés de l'invention. a) Test au propylthiouracile (Ranney et Coll., J. Pharmacol. Exper. Therap. 1963, 142, 132-136). L'administration de propylthiouracile à des rats adultes rend ceux-ci hypercholestérolémiques : en effet, le taux de cholestérol plasmatique est augmenté d'environ 15% au-dessus de leur valeur normale. Alors que les animaux témoins ne reçoivent que le propylthiouracile, les animaux traités reçoivent en même temps le dérivé à tester à la dose de 100 mg/kg par la voie orale. Au 11sème jour de l'expérimentation, des prélèvements sanguins sont effectués et on dose les B-lipoprotéi- nes, le cholestérol libre et le cholestérol total. Les dosages montrent que chez les témoins, les taux de cholestérol libre et de cholestérol total sont de 0,18 g/l et 0,83 g/l, alors que chez les animaux traités par le dérivé No. 2 par exemple, les taux respectifs sont de 0,15 g/l et 0,65 g/l. b)Test au Triton. L'administration intraveineuse de Triton W-R 1339 permet, en augmentant artificiellement certaines fractions lipidiques du.sérum, d'évaluer l'action hypocholestérolémiante du produit à tester. Celui-ci est administré par la voie orale à la dose de 100 mg/kg immédiatement après l'injection intraveineuse de Triton. Dix-huit heures plus tard, le sang est prelevé et on dose les B-lipoprotéines, le cholestérol total et le cholestérol libre. On observe comme dans le test précédent baisses significatives du cholestérol libre et du cholestérol total, de l'ordre de 30% pour les dérivé No. 3 par exemple. 2) Action sédative. Les dérivés de l'invention produisent une nette action sédative. Cette action a été mise en évidence par différentes méthodes. a) l'étude du comportement, -qui montre une nette diminution de l'activité motrice chez les souris qui ont reçu 100 mg/kg du dérivé à tester; b) l'action vis-à-vis des hypnotiques qu'ils potentialisent considérablement en accroissant le nombre de souris endormies et en raccourcissant le delai d'endormissement; c) l'action vis-à-vis du chloral, dont ils prolongent l'effet hypnogène. 3) Action antitussive. Les essais effectués sur le cobaye mâle selon la technique de SALLE-BRUNAUD (ARCH. INT. PHARMACODYN. 1-2; 120-126, 1960) ont montré que les dérivés de l'invention réduisaient dans des proportions importantes les mouvements de la toux provoques par l'aérosol d'ammoniaque. Les résultats de cette étude montrent que les composés de l'invention possèdent des activités sédative, antitussive et hypocholestérolémiante. Le médicament de l'invention peut être présenté pour l'administration orale sous la forme de comprimés, comprimés dragéifiés, capsules ou sirop. I1 peut aussi être présenté pour l'administration rectale sous forme de suppositoires et pour l'administration parentérale sous forme de soluté injectable. Chaque dose unitaire peut avantageusement contenir de 100 mg à 500 mg d'ingrédient actif, les doses administrables par 24 heures pouvant varier de 100 mg à 1 g. On donnera ci-après, à titre d'exemple non limitatif, quelques formulations pharmaceutiques du médicament de l'invention: 1) Comprimés Dérivé No. 2 0,200 g Amidon 0,020 g Dextrine 0,010 g Stéarate de magnésium 0,010 g Glucose 0,005 g 2) Comprimés dragéifiés a) Noyau Dérivé No. 3 0,150 g Fécule de pomme de terre 0,010 g Lactose 0,015 g Stéarate de magnésium 0,005 g b) Enrobage Talc 0,010 g Gomme arabique 0,015 g Gomme laque purifiée traces Oxyde de titane 0,005 g Cire blanche traces Amidon de malus 0,010 g Sucre blanc officinal q.s.p. un comprimé dragéifié 3) Capsules Dérivé No. 1 0,250 g Stearate de magnésium 0,020 g 4) Sirop Dérivé No. 2 2 g Excipient q.s.p. 100 ml 5) Suppositoires Dérivé No. 4 0,200 g Triglycérides semi synthétiques q.s.p. 1 suppositoire 6) Soluté injectable Dérivé No. 2 0,150 g Soluté isotonique q.s.p. 3 ml Le médicament de l'invention peut être efficacement administré en thérapeutique. Pour son action sédative, il est indiqué dans les syndromes nerveux, les insomnies, les troubles de la dentition, les états spasmodiçues et anxieux. Pour ses propriétés antitussive et sédative, il combat efficacement toutes les variétés de toux, quelle qu' en soit la nature. De plus, en ramenant l'hyperlipémie et l'hypercholesterole- mie à des valeurs normales, il constitue un traitement efficace de l'athérosclérose, et des dyslipémies. REVENDICATIONS 1 - Dérivés de pyrimidine de formule dans laquelle R1 est l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ou allyle, R2 et R3 représentent chacun l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ou bien forment ensemble un pont alkylène -(CH2)n-, dans lequel n est un nombre entier de 2 à 6, et R4 est l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, leurs formes tautomères et leurs sels métalliques. 2 - Dérivés suivant la revendication 1, dans lesquels les radicaux alkyle inférieurs sont des radicaux méthyle ou éthyle. 3 - Dérivés suivant la revendication 1 ou 2, dans lesquels le pont alkylène est un pont tétraméthylène. 4 - La 2-mercapto-3,4,5,6,7,8-hexahydro--j benzothiéno 2,3-dS pyrimidine-4-one. 5 - La 2-mercapto-3-méthyl-3,4,5,6,7,8-hexahydro-[1] benzo- thiéno [2,3-d] pyrimidine-4-one. 6 - La 2-mercapto-6-methyl-3,4-dihydro-thieno -2,3-dv pyrimidine-4-one. 7 - La 2-mercapto-5,6-diméthyl-3,4-dihydro-thiéno g2,3-dS pyrimidine-4-one. 8 - Procédé de préparation de dérivés suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé d'acide 2-amino-thiophène-3carboxylique de formule dans laquelle A est un groupe -NHR1, ou R1 est tel que défini à la revendication 1, ou un radical alkoxy inférieur ou allyloxy, et R2 et R3 sont tels que définis à la revendication 1, avec de la thiourée ou du thiocyanate d'ammonium, obtenant ainsi un composé de formule (I) dans lesquels R4 est l'hydrogène que l'on fait ensuite, éventuellement, réagir avec un agent d'alkylation pour obtenir le composé correspondant dans lequel R4 est un radical alkyle inférieur. 9 - Procedé suivant la revendication 8,caractérisé en ce que la réaction entre le dérivé de formule (II) et la thiourée ou le thiocyanate est effectuée à température élevée dans des conditions anhydres. 10 - Médicament présentant notamment des activités sédative, antitussive et hypocholestérolémiante, caractérisé en ce qu'il contient, à titre d'ingrédient actif, un dérivé de pyrimidine suivant l'une quelconque des revendications 1 à 7 ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. 11 - Médicament suivant la revendication 10, caractérisé en ce qu'il est présenté sous une forme appropriée pour l'administration orale, rectale ou parentérale, l'ingrédient actif étant associé aux véhicules ou excipients convenant à ces modes d'administration.