FR 2148056 A1 19730311 FR 7227138 A 19720727 La présente invention se rapporte à de nouveaux dérivés du bis(carbamoylo xyméthyl)-2,4 thiazole, et au nouveau bisméthanol-2,4 thiazole qui en est un intermédiaire; elle concerne également leur procédé de préparation. La Demanderesse n'a pas trouvé, dans l'art antérieur, de description de dérivés de bis (carbamoyloxyméthyl)-2,4 thiazole, ni du bisméthanol-2,4 thiazole L'invention a également pour objet un procédé de préparation du nouveau bisméthanol-2,4 thiazole et de nouveaux dérivés de bis (cabamoyloxyméthyl)-2,4 thiazole. On obtient les dérivés de bis (carbamoyloxyméthyl)-2,4 thiazole répondant å la formule où: R représente un groupe alcoyle inférieur ou un groupe phényle, en faisant réagir le bisméthanol-2,4 thiazole sur un isocyanate d'alcoyle ou de phényle répondant à la formule RNCO. On obtient le bisméthanol-2,4 thiazole répondant à la formule en faisant réagir la l-acétoxy-3 chloracétone sur l'acétoxy-thio-acétamide, pour obtenir le bis(acétoxyméthyl)-2,4 thiazole, puis en l'hydrolysant. On obtient également le bisméthanol-2,4 thiazole en faisant réagir un ester d'acide thiazole-dicarboxylique-2,4 sur du borohydrure de sodium en présence de chlorure de calcium, dans de ltéthanol. Dans l'ancien procédé de préparation du bisméthanol-2,4 thiazole en faisait réagir la 1-acétoxy-3-chloracétone sur l'acétoxy-thio-acétamide, la réaction suivante a lieu CH3CWCH2COCH2Cl + CH3C02CH2CSNH2 L'acetoxy -thio-acetamide de l'un des composants utilisés pour la réaction de condensation aboutissant au noyau thiazole est également un nouveau composé et on peut l'obtenir en faisant réagir l'aeétoxyvgeétonitriAesur de I'hydrogène sulfuré :: CH3C02CH2CN + H2S -4 CH3C02CH2CSNH2 La réaction de condensation aboutissant au noyau thiazole est très facile, et on l'effectue en mélangeant les deux constituants, et en maintenant le mélan- ge à la température ambiante, ou en chauffant le mélange pendant une courte durée. Au cours de cette réaction , il est possible d'utiliser comme solvant réactionnel, un alcool inférieur, l'acétone, etc. La réaction est une réaction de condensation, où l'acide chlorhydrique est éliminé. I1 est préférable d'utiliser un agent d'élimination de l'acide chlorhydrique, tel que la pyridine. Le bis (acétoxyméthyl)-2,4 thiazole obtenu est purifié par recristallisation ou distillation sous pression réduite. On peut effettuer l'hydrolyse du groupe acétoxy par le procédé classique. Par exemple, on peut produire du bisméthanol-2,4 thiazole avec un fort rendement dépassant 95 % par alcoolyse en utilisant, comme catalyseur, de l'acide chlorhydrique. On peut préparer le bisméthanol-2,4 thiazole en réduisant un ester d'acide thiazole-dicarboxylique 2,4 dans un grand excès de borohydrure de sodium dans du méthanol. Cependant, la plus grande partie de I'hydrogène actif de borohydrure de sodium est perdue sous forme d'hydrogène moléculaire. En conséquences il faut utiliser un grand excès du réducteur onéreux qu'est le borohydrure de sodium par rapport à la quantité stoechiométrique de réducteur. Lorsqu'on utiliser le borohydrure de sodium pour le mélanger avec l'ester diéthylique de l'acide thiazole dicarboxylique-2,4 dans la proportion molaire de 1 : 10, on peut obtenir du bisméthanol-2,4 thiazole avec le rendement de 72 %. Lorsqu'on utilise du borohydrure de sodium pour le mélanger avec l'ester diéthylique de l'acide thiazole diearboxylique-2,4 dans la proportion molaire de 1 : 5, on ne peut pratiquement pas obtenir de produit. Au contraire, lorsqu'on réduit l'ester de l'acide thiazole-dicarboxylique2,4 en utilisant du borohydrure de sodium dans de l'ethanol, en présence de chlorure de calcium, on peut obtenir le bisméthanol-2,4 thiazole avec un rendement égal ou supérieur à 90 %, même si l'on utilise le borohydrure de sodium dans le rapport molaire de 1 : 1,5. Lorsque la quantité de borohydrure de sodium nécessaire pour réduire l'es- ter carboxylique en le groupe hydroxyméthyle correspondant est de 0,5 mole, il faut une proportion de 1 : 1 de réducteur pour transformer l'ester diéthylique de l'acide thiazole dicarboxylique-2,4. Lorsqu'on effectue la réduction par le borohydrure de sodium dans du méthanol, il faut une quantité de borohydrure de sodium égale à 10 fois la quan tité/cqorfespond aux proportions stoechiométriques. Cependant, selon l'invention il suffit d'une quantité de borohydrure de sodium égale à 1,5 fois celle qui correspond aux proportions stoechiométriques. il s'est avéré que les pertes d'hydrogène actif sont faibles dans les conditions de réaction selon l'invention, et l'on peut utiliser sans perte l'hy- drogene actif de borohydrure de sodium. En conséquence, on a poursuivi l'étude en utilisant de plus faibles quantités de borohydrure de sodium. Ainsi, lorsqu'on réduit à environ 1 : 0, 65 la proportion de l'agent réducteur qu'est le borohydrure de sodium, on obtient une réduction partielle de l'ester de l'acide thiazole-dicarboxylique-2,4 de sorte que l'on obtient avec un fort rendement l'ester de l'acide hydroxyméthyl-2-thiazole-carboxylique-4. La structure des produits de réaction pourrait être identifiée par la réaction aboutissant aux noyaux de thiazole mentionnée plus haut. On pourrait obtenir un ester de l'acide hydroxyméthyl-2-thiazole-earboxyli- que-4 en faisant réagir un ester de l'acide bromo-pyruvique sur de l'acétoxy- thio-acétamide, puis en hydrolysant le groupe acétoxy du produit. BrCR2COCO2R + 'CH CH CSNH2 Dans le procédé ci-dessus, l'ester de l'acide thiazole-dicarboxylique-2,4 est typiquement son ester diméthylique ou diéthylique. il est avantageux d'utiliser l'ester diéthylique du point de vue de la récupération du solvant, l'étha- nol. On peut facilement préparer l'ester diéthylique par une réaction de condensation du bromopyruvate d'éthyle avec le thio-oxamate d'éthyle (H. Erlenmeyer, J. Junod, W. Guex, M. Erne : Helv. Chem. Acta 31 (1948) 1345). il n'est pas nécessaire d'utiliser ltéthanol anhydre comme solvant, et l'on peut utiliser un mélange azéotrope à 95 % d'ethanolet d'eau. Le rapport molaire de borohydrure de sodium à l'ester de la matière de dk- part peut être de 0,5 à 0,75 dans la réduction partielle, et de 1 à 2 dans la production de bisméthanol-2,4 thiazole. il est préférable d'utiliser le meme nombre de moles de chlorure de calcium et de borohydrure de sodium. On peut effectuer la réaction de réduction à une température comprise entre -100C et la température ambiante, et il n'est pas nécessaire de chauffer. On obtient, de préférence, le dérivé de bis (carbsmoyloxymethyl)2,4 thiazole par réaction d'addition du bisméthanol-2,4 thiazole sur le composé isocyanate dans la phase homogène, en utilisant un certain milieu. Ce milieu est, de préférenee, un solvant inerte vis-à-vis de l'isocyanate, tel que la pyridine. On effectue la réaction de façon ménagée à la température ambiante, et on l'achève en chauffant pendant une courte durée. Le dérivé de carbamate obtenu est sous forme cristalline, et on peut facilement le purifier par la recristallisation classique. Le dérivé de bis(carbamoyloxymethyl)-2,4 thiazole répondant à la formule I est utile comme médicament, notamment comme médicament agissant sur l'appareil circulatoire, notamment le système cardiovasculaire,et le système nerveux central. L'invention est décrite avec davantage de détails dans les exemples non limitatifs qui suivent. Exemple 1 On dissout 1,45 g de bisméthanol-2,4 thiazole et 1,4 g d'isocyanate de méthyle dans 12 ml de pyridine, et l'on chauffe à 30 à 40C pendant 2 heures, puis à 800C pendant une heure. On concentre le mélange réaetionnelsous pression réduite, et on le recristallise dans une solution de benzène, pour obtenir 2,4 g de bis (méthylearbamoyloxyméthyl)-2,4 thiazole, (rendement 93 %). Point de fusion : 121 - 1220C Analyse élémentaire : C9H13N3O4S C H N valeur calculée 41,70 % 5,06 % 16,21 % valeur résultant de l'analyse 41,51 % 5,23 % 16,16 % EtOH UV # m (#) : 246 (3660) max IR # KBr cm-1 : 3380, 1690, 1530, 1260, 1150 max Exemple 2 Selon le procédé de l'exemple 1, on fait réagir du bisméthandt2,4 thiazole sur de l'isocyanate d'éthyle, pour obtenir du bis(N-éthylcarbamoyloxyméthyl)-2,4 thiazole. Rendement : 66 8 Point de fusion : 115-1160C Analyse élémentaire : C11H17N304S C H N valeur calculée 45,99 % 5,97 % 14,63 % valeur résultant de l'analyse 46,19 % 5,91 % 14,83 % Exemple 3 Selon le procédé de l'exemple 1, on fait réagir du bisméthanol-2,4 thiazole sur de l'isocyanate d'isopropyle pour obtenir le bis (N-isopropylcarbamoyloxy méthyl)-2,4 thiazole. Rendement : 59 % Point de fusion : 153-154 C Analyse élémentaire : C13H21N304S C H N Valeur calculée 49,51 % 6,91 % 13,33 % valeur résultant de l'analyse 49,41 % 7,10 % 13,45 % Exemple 4 Conformément au procédé de l'exemple 1, on fait réagir du bisméthanol-2,4 thiazole sur de l'isocyanate de phényle pour obtenir le bis (phénylcarbamoylo- xyméthyl)-2,4 thiazole. Rendement : 97 % Point de fusion : 161-162 C Analyse élémentaire : C19H17N3O4S C H N valeur calculée 59,53 % 4,47 % 10,96 % valeur résultant de l'analyse 59,79 % 4,78 % 11,06 % EtOH UV # m (#) : 237 (42000) max KBr IR # cm-1 : 3380, 1705, 1600, 1530, 1440, 1320, max 1230, 1080, 760. Exemple 5 Préparation du bisméthanol-2,4 thiazole. On dissout 1,2 g (5 millimoles de l'ester diéthylique de l'acide thiazole dicarboxylique-2,4 dans 25 ml de méthanol, et l'on ajoute goutte à goutte 1,9 g (50 millimoles) de borohydrure de sodium pour le réduire. On chauffe le produit de réaction au reflux pendant une heure, puis on lui ajoute de l'eau, et on évapore, on obtient 0,55gde bisméthanol-2,4 thiazole. (rendement : 72 %) en extrayant l'acétate d'éthyle. Point de fusion : 95 OC. On identifie ce composé avec un échantillon préparé par réaction de condensation de la 1-acétoxy-3-chloracétone avec l'acétoxy-thio-acétamide, et hydrolyse du groupe acétoxy du produit. Exemple 6 On dissout 5 g de 1-acétoxy-3-ehloracétone et 4,4 g d'acétoxy-thio-acétamide dans 15 ml de méthanol anhydre, on ajoute 2,7 g de pyridine et l'on chauffe au reflux pendant une heure. On concentre le produit de réaction puis on le dilue par addition d'eau glacée pour précipiter 3,5 g de bis (acétoxyméthyl)-2,4 thiazole (rendement : 47 %). On recristallise le produit dans une solution éthérée pour obtenir des cristaux présentant un point de fusion de 68-690C et un point d'ébullition de 1180C/0,2 mm de mercure. Analyse élémentaire : CgH11NO4S C H N S valeur calculée 47,11 % 4,83 % 6,11 % 13,98% valeur résultant de l'analyse 47,00 % 4,89 % 5,99 % 14,23% On dissout 1 g de bis(acétoxyméthyl)-2,4 thiazole dans 10 ml de solution à 15 % d'acide chlorhydrique dans le méthanol, et I 'on maintient la solution à la température ambiante jusqu'au lendemain, pour précipiter le sel chlorhydrique de bismethanol-2,4 thiazole en l'alcoolysant. Après neutralisation du produit par du carbonate acide de sodium, on l'extrait à l'acétone pour obtenir 0,55 g (rendement 96 %) de bisméthanol-2,4 thiazole. Point de fusion : 950C (recristallisé dans l'acétate d'éthyle) KBr IR # cm-1 : 3270, 3080, 2780, 1530, 1480, 1450, 1347, 1065 max Analyse élémentaire : C5H7N02S C C H N S valeur calculée 41,36 % 4,86 % 9,65 % 22,08 % valeur résultant de l'analyse 41,33 % 4,98 % 9,45 % 22,33 % Exemple de référence Préparation d'acétoxy-thio-acétamide. On dissout 21 g d'acétoxy-acétonitrile dans 80 ml de diméthyl-formamide, et l'on ajoute à cette solution plusieurs gouttes de diéthylamine, puis l'on chauffe le mélange à 50-600C et l'on introduit de l'hydrogène sulfuré à 50-600C, de sorte que l'on obtient une réaction d'addition de l'hydrogène sulfuré par réaction exothermique. S'il le faut, on maintient la température de réaction à une valeur inférieure à 60 C. On continue à introduire de l'hydrogène sulfuré pendant 3 minutes, puis l'on concentre le produit de réaction sous pression réduite. On recristallise le produit dans le benzène pour obtenir 24,5 g (rendement 87 %) d'acétoxy-thio-acétamide, présentant un point de fusion de 78 à 790C. Analyse élémentaire : C4H7NO2S C H N S Valeur calculée 36,09 % 5,30 % 10,52 % 24,04 % valeur résultant de l'analyse 36,42 % 5,54 % 10,47 % 23,67 % Exemple 7 On agite 50 ml d'éthanol à une température de -10 a -50C, et l'on dissout 1,25g de borohydrure de sodium (soit 1,5 équivalent molaire de l'ester suivant). On ajoute à la solution 5,0 g d'ester diéthylique de l'acide thiazole di carboxylique-2 '4. On dissout 1,85 g de chlorure de calcium anhydre dans 10 ml d'éthanol, que l'on ajoute goutte à goutte à la solution pendant 15 minutes. On agite le mélange réactionnel à une température de -5 C à 0 C pendant 30 minutes, puis à la température ambiante pendant 30 minutes, et l'on décom- pose ensuite l'excès de réducteur en ajoutant de l'acétone. Après récupération du solvant, l'éthanol, on élimine l'ion calcium en utilisant de l'acide sulfurique dilué, puis l'on neutralise le filtrat pour obtenir une valeur de pH de 10 et l'on sèche sous pression réduite, et l'on extrait le produit à l'acétate d'éthyle à température élevée pour obtenir 2,9 g (rendement : 91 %) de bisméthanol-2,4 thiazole. Point de fusion 950C (recris tallisé dans l'acétate d'éthyle). On mélange le produit avec un produit standard préparé selon un autre procédé, mais l'on ne constate pas de diminution du point de fusion, et le spectre infra-rouge du composé ycorrespond. Exemple 8 On refroidit 50 ml d'éthanol à -100C et l'on y dissout 0,54 g (0,65 équivalent molaire) de borohydrure de sodium tout en agitant; on ajoute 5,0 g d'ester diethylique de l'acide thiazole dicarboxylique-2,4 à la solution. On dissout 0,81 g de chlorure de calcium anhydre dans 10 ml d'éthanol que l'on ajoute goutte à goutte pendant 15 minutes dans des conditions de refroidissement. Après avoir agité le produit de réaction à -10 C pendant une heure, on décompose l'excès d'agent réducteur, en ajoutant de l'aeétone. Après avoir ré cupéré le solvant, l'éthanol, on élimine l'ion calzium en ajoutant de l'acide sulfurique dilué, et l'on neutralise le filtrat à pH 10 en utilisant du carbonate de potassium, et on l'extrait au chloroforme pour obtenir 3,3 g (rendement : 81 %) de l'ester éthylique de l'acide hydroxymethyl-2-thiazole- carboxylique-4 répondant à la formule Point de fusion : ï9-8O0C (recristallisé dans du tétrachlorure de carbone) Analyse élémentaire : C7H9NO3S C H N S valeur calculée 44,92 % 4,85 % 7,48 % 17,10 % valeur résultant de l'analyse 45,06 % 4,90 % 7,56 % 16,84 % On mélange le produit avec un produit standard préparé par un autre procédé, mais l'on ne constate pas de diminution de point de fusion, et le spectre infra-rouge du composé y correspond. REVENDICATIONS 1.- A titre de produits industriels nouveaux, les bis (carbamoyloxymethyl)- 2,4 thiazole de formule où R représente un groupe alcoyle inférieur ou un groupe phényle. 2.- Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir le bisméthanol-2,4 thiazole répondant à la formule sur un isocyanate d'alcoyle inférieur ou de phényle, répondant à la formule RNCO 3.- Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'on prépare le bisméthanol-2,4 thiazole en faisant réagir de la 1-aeétoxy-3-ehloracétone sur de I'ac étoxy-thio-acét ami de, pour obtenir du bis(aeétOxyméthyl)-2,4 thiazole, et l'on hydrolyse le groupe acétoxy du produit. 4.- Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'on prépare le bìsméthanol-2,4 thiazole en faisant réagir un ester de l'acide thiazoledicarboxylique-2,4 sur du borohydrure é 'sodium, pour le réduire. 5.- Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'on réduit l'ester de l'acide thiazole-dicarboxylique-2,4 par du borohydrure de sodium en présence de chlorure de calcium dans l'éthanol.