FR 2134161 A1 19721208 FR 7114406 A 19710422 La présente invention concerne de nouveaux oxo-oxa-diazaspiroalcanes thérapeutiquement valables de formule et leurs sels dtaddition d'acides pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle Z est un groupe de formule - ou un groupe de formule dans lesquelles R représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore, un groupe CH3, CH3O, CH3CO ou CF3, R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur en C1-C4 (par exemple méthyle, 3 éthyle, propyle ou butyle) outri groupe phényle, R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur en C1-C4, alk représente un groupe alkylène inférieur en C1-C4 (par exemple le groupe méthylène, éthylène, propylène, triméthylène, ou méthyl-2 triméthylène), X représente -S-, -CHzCH2-, -CH=CH- ou -C(CH3 ) J et n est égal à O ou à 1. On peut préparer les composés (I) par les méthodes suivantes (1) Par réaction d'un composé de formule avec un composé de formule On effectue en général la réaction (a) dans un solvant tel que le benzène, le toluène, le xylène ou le chloroforme en présence d'un catalyseur acide tel que l'acide p-toluènesulfonique, l'acide benzènesulfonique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique ou l'acide chlorhydrique, sous reflux pour éliminer de façon azéotropique l'eau formée, ou (b), dans un solvant tel que méthanol, le dioxanne, le chloroforme, le tétrahydrofuranne, le benzène, le toluène ou le xylène en présence d'un agent déshydratant tel que l'oxyde de de calcium, le sulfate de magnésium anhydre, le chlorure de zin anhydre, des tamis moléculaires ou le N,N'-dicyclohexylcarbodiimide, à température ambiante ou à température levée, par exemple à une température atteignant le point d'ébullition du solvant utilisé. (2) Par réaction d'un compost de formule dans laquelle Y représente un atome d'halogène ou un radical actif, tel que le radical méthylsulfonyloxy, phénylsulfonyloxy ou p-tolylsulionyloxy, avec un composé de ou un de ses sels tel qu'un chlorhydrate ou un bromhydrate. flans la réaction (2), lorsque le symbole Z représente le groupe de formule (II), on peut également préparer les composés (I) par réaction d'un composé de formule dans laquelle M représente un atome hydrogène de métal alcalin (de préférence Na), avec un composé de formule En outre, dans la réaction (2), lorsque le symbole Z représente le groupe de formule (III), on peut utiliser comme substance de départ un dérivé oxo protégé de formule (VI). Le groupe oxo protégé est, par exemple, le groupe éthylènedioxy, diméthoxy ou diéthoxy.Dans ce cas, le dérivé oxo protégé forme par réaction du composé (eL) avec peut être hydrolysé pour obtenir le composé oxo-souhaité (I) dans lequel Z est le groupe de formule (III), dans des conditions acides, par exemple en présence d'un acide tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sutfurique. On peut transformer les composés de formule (I) en leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables correspondants, selon un procédé us, par traitement avec divers acides organiques ou inorganiques, par exemple avec l'acide chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, nitrique, oxalique, maléique, fumarique, tartrique et malonique. Les composés (I) et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables ont une excellent action pharmacologique en ce qui concerne la suppression de la motilité spontanée, l'abaissement de la température du corps et la potentiation de la réserpine, comme le montrent, par exemple, les essais suivants. L'essai de suppression de la motilité spontanée est effectué selon la méthode décrite par P.B. Dews dans le British Journal of Pharmacology, vol. 8, p. 46 (1953), l'essai d'abaissement de la température du corps est effectué selon la méthode décrite par J.W. Bastian dans les Archives Internationales de Pharmacodynamie et de Therapie, vol. 133, p. 347 (1961), et l'essai de potentiation de la réserpine est effectué selon la méthode décrite par N.D. Aceto dans Toxicology and Applied Pharmacology, vol. 7, p. 329 (1965).DE50 est-la dose intrapéritonéale nécessaire pour supprimer 50% de la motilité spontanée; DF1 5 est la dose intrapéritonéale nécessaire pour abaisser la température du corps d'une souris de l,50C par rapport à la température normale du corps d'une souris de contrôle (37,1 + 0,80C); et DP30 est la dose sous-cutanée nécessaire pour potentialiser de 30% le ptosis provoqué par l'administration de réserpine à une souris. Résultats: Composés essayés A B C D Suppression de la motilité 0,63-1,25 0,63-1,25 1,25-2,5 1,0 spontanée DE50 mg/kg Action d'abaissement de la température du corps DF1 5 0,63-1,25 0,63-1,25 1,25-2,5 mg/kg 1,5 Potentiation de la réserpine 0,63-1,25 0,63-1,25 0,63-1,25 2,5 DP30 mg/kg Les composés A à D sont les suivants A : Chlorhydrate de (p-fluorophényl-4 oxo-4 butyl)-8 méthyl 2 oxo 3 oxa-l diaza-4,8 spirol 4,5~/ décane. B : Maléate de diméthyl-2,2 (p-fluorophényl-4 oxo-4 butyl)-8 oxo-3 oxa-l diaza-4,8 spiro [4,5] décane. C : Chlorhydrate de (p-fluorophényl-4 oxo-4 butyl)-8 oxo-3 oxa-l diaza-4,8 spiro [4,5] décane. D : Maléate de/ (chloro-2 phénothiazinyl-1O)-3 propyl /-8 diméthyl-2,2 oxo-3 oxa-l diaza-4,8 spirog4,5~/décane. Dans le but d'effectuer divers essais comprenant ceux mentionnés ci-dessus, on peut administrer, de façon sOre, les composés de formule (I) et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables comme psychotropes pour le traitement des schizophrénies aiguës et chroniques, des psychoses maniques dépressives, des névroses et des maladies psychosomatiques, sous forme d'une préparation pharmaceutique avec un excipient ou un diluant approprié et usuel, que l'on peut administrer oralement, sans danger pour les patients. Les préparations pharmaceutiques peuvent prendre n'importe quelle forme usuelle telle que comprimés, capsules ou poudres. Exemples de formulation On prépare des comprimés et des capsules à 25 mg à partir des compositions suivantes Comprimé à 25 mg Capsule à 25 mg Composé. (I) 25,0 25,0 Amidon 20,0 10,0 Lactose 66,5 10,3 Stéarate de magnésium 1,5 2,0 Cellulose mtcrocristalline 27,0 140,0 47,3 La dose orale journalière d'un composé (I) ou d'un de ses sels, pour des humains adultes, varie en général entre environ 50 et 200 mg, en une seule prise ou en plusieurs prises. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. EXEMPLE 1 On chauffe au reflux pendant 10 h, dans un ballon uni d'un appareil d'élimination d'eau, une solution de 3,7 g de /(chloro2 phénotiazinyl-10)-3 propyl~/-î oxo 4 pipéridine, de 1,1 g d'o=hydroxypro- pionamide et de 0,05 g d'acide p-toluènesulfonique dans 200 mi de toluène. Après refroidissement, on lave le mélange réactionnel à l'eau, on le sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on élimine le solvant par distillation sous pression réduite. Lorsque l'on laisse reposer à température ambiante pendant un jour l'huile brun-rouge (4,4 g) ainsi obtenue, elle se solidifie et cristallise éventuellement.On met en suspension les cristaux dans environ 5 mi d'acétone, on recueille par filtration et on recristallise dans l'acétone pour obtenir 2,8 g de [(chloro-2 phénotiazinyl-10)-3 propyl~/-8 méthyl-2 oxo-3 oxaXi diaza-4,8 spiro[4 4,5]-décane, sous forme de cristaux blanc grisâtre fondant à 168-1710C. f EXEMPLE 2 On chauffe au reflux, en agitant, pendant 30 h un mélange de 10,5 g de chloro-2 (chloro-3 propyl)-l0 phénotiazine, 12 g de bromhydrate de diméthy12,2 oxo-3 oxa-l diaza-4,8 spiro/4,5Î-décane, 12 g de carbonate de sodium, 100 mi de toluène et 0,5 g d'iodure de potassium. Après refroidis sement, on élimine par filtration la matière insoluble et on concentre le filtrat sous pression réduite.On ajoute de l'eau au résidu et on laisse le mélange reposer pendant un certain temps pour qu'il se solidifie. On recueille le solide par filtration, on le lave à l'eau et on le recristallise deux fois dans l'acétone pour obtenir 9 g de / (chloro-2 phénothiaziny1lO)-3 propyl /-8 diméthyl-2,2 oxo-3 oxa-l diaza-4,8 spiro/ 4,5/-décane, sous forme de cristaux blancs fondant à2l20C. Le maléate correspondant, qui est sous forme d'aiguilles blanches, fond à 215p8"C en se décomposant (après recristalli sation dans l'méthanol aqueux). EXEMPLE 3 On ajoute lentement 9,12 g de dihydro-lO,li 5H-dibenzo/b,f7- azépine bien triturée à une solution d'amide de sodium préparée à partir de 80 ml d'ammoniac liquide, 1,07 g de sodium métallique et 0,025 g de nitrate ferreux nonahydraté (le mélange réactionnel devient vert). Après l'addition, on continue d'agiter pendant encore 30 mn, on élimine l'excès d'ammoniac liquide et on ajoute avec precaution 100 ml de xylène. On agite la solution dans le xylène à 1400C pendant 30 mn pour éliminer totalement par distillation l'ammoniac résiduel.Après refroidissement à 602C, on ajoute goutte à goutte à 60-750C une solution de 14,5 g de(chloro-3 propyl)8 oxo-3 phényl-2 oxa-l diaza-4,8 spiro/ 4 5~/décane dans 50 ml de xylène et on agite le mélange obtenu d'abord à 110-120 C pendant 2 h puis à température de reflux pendant encore 3 h. Après refroidissement, on élimine la matière insoluble par filtration, on lave le filtrat à l'eau et on élimine le xylène par distillation.On traite l'huile brun-roge ainsi obtenu avec de l'acide maléique et on recristallise les cristaux de maléate brut (10,5 g) dans un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol pour obtenir 8,5 g de maléate de /(dihydro-l0,ll SH-'dibenzo/b ,f/azépinyl-5)-3 propyl/-8 oxo-3 phényl-2 oxa-l diaza-4,8 spire/ 4,5~1décane, sous forme d'aiguilles blanches fondant à 194-1960C. EXEMPLE 4 On chauffe au reflux, en agitant, dans un ballon muni d'un dispositif d'élimination d'eau, une solution de 7,9 g de (p-fluorophényl-4 oxo-4 butyl)-l oxo-4 pipéridine et 5,05 g d'hydroxy-2 diphényl-2,2 acétamide dans 300 ml de toluène. On élimine l'eau (1,3 ml) par distillation azéotro pique avec le toluène. On lave alors le mélange réactionnel à l'eau, on sèche la couche dans le toluène sur sulfate de sodium et on élimine le solvant par distillation sous pression réduite. On purifie le résidu brun-rouge par chromatographie sur colonne à l'aide de 130 g d'une alumine activée, c'est-àdire qu'on développe le résidu d'abord avec le toluène pour éluer le composé de départ n'ayant pas réagi puis on le développe ensuite avec l'acétate d'éthyle.On concentre le dernier éluat et on obtient ainsi des cristaux blancs que l'on recristallise dans le méthanol pour obtenir 10,2 g de diphényl-2,2 (p-fluorophényl-4 oxo-4 butyl)-8 oxo-3 oxa-l diaza-4,8 spiro4,5/décane fondant à 146-147 C. Le maléate correspondant, sous forme d'aiguilles Elanches, fond à l59-l610C après recristallisation dans l'éthanol. EXEMPLE 5 On met en suspension dans un mélange de 30 mol de diméthylformamide et de 150 mI de toluène, 7,5 g de bromhydrate de méthyî-2 oxo-3 oxa-l diaza-4,8 spiro4,57décane et 7,5 g de carbonate de sodium, on ajoute 9 g de p-fluorophényl-4 oxo-4 chloro-l butane et on chauffe au reflux le mélange obtenu en agitant pendant 13 h. Après refroidissement, on ajoute au mélange réactionnel 50 ml d'eau et 100 Tel d'acétate d'éthyle, et on sépare la couche organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on la concentre sous pression réduite.On ajoute au résidu 20 ml d'alcool isopropylique et on recueille par filtration les cristaux précipités que l'on recristallise dans l'alcool isopropylique pour obtenir 4,5 g de (p-fluorophényl-4 oxo-4 butyl)-8 méthyl-2 ozo") oxa-l diaza-4,8 spirol 4,5~/décaneasous forme de cristaux blanc grisâtre fondant à 157-1590C. - Le chlorhydrate correspondant préparé selon un proc8aé usuel fond à 235-236"C en se décomposant. EXEMPLE 6 On met en suspension dans un mélange de 30 ml de diméthylformamide et de 150 ml de toluène, 4,7 g de bromhydrate de méthyl-2 oxo-3 -oxa-l diaza-4,8 spiro/ 4,5~/décane et 4,7 g de carbonate de sodium, on ajoute 5,2 g de p-fluorophényl-4 éthylènedioxy-4,4 chloro-l butane, et on chauffe le mélange réactionnel au reflux en agitant pendant 10 h.Après refroidissement, on ajoute 50 ml d'eau et 100 ml d'acétate d'éthyle au mélange réactionnel, on sépare la couche organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on concentre sous pression réduite pour obtenir 5,1 g de (p-fluorophényl-4 éthylènedioxy--4,4 butyl) 8 méthyl-2 oxo-3 oxa-l diaza-4,8 spiro/ 4,5~/décane, sous forme de cristaux blanc grisâtre . On dissout ce produit (5,1 g) dans 20 ml de toluène, on ajoute 20 ml d'acide chlorhydrique à 10% et on agite le mélange obtenu à température ambiante. On ajoute au mélange réactionnel 150 ml de toluène, on rend le mélange alcalin à l'aide de carbonate de sodium, on lave à l'eau la couche dans 1d toluène et on sèche sur sulfate de magnésium anhydre, puis on élimine le toluène par distillation sous pression réduite. On ajoute au résidu 20 mi d'alcool- isopropylique, on recueille par filtration les cristaux précipités et on les recristallise dans l'alcool isopropylique pour obtenir 3,4 g de (p-fluorophényl-4 oxo-4 butyl)-8 -méthyl-2 oxo-3 oxa-l diaza-4,8 spiro[4,5] décane, sous forme de cristaux blanc grisâtre fondant à 157-159 C. En utilisant les modes opératoires indiqués dans les exemples précédents, mais en utilisant des quantités équivalentes de substances de départ appropriées, on obtient également les composés suivants (1) [(chloro-2 phénothiazinyl-10)-3 propyl]-3 éthéyl-2 oxo-3 oxa-1 diaza-4,8 spiro/ 4,5]décane fondant à 1760C. (2) Méthyl-2 oxo-3/(trifluorométhyl-2 phénothiazinyll0)-3 propyl]-8 oxa-l diaza-4,8 spiro[4,5] décane fondant à 142-143 C. (3) Méthyl-2 oxo-3/ (phénothiazinyl-l0)-3 propyl]-8 oxa-l diaza-4,8 spiro/4,5/ décane fondant à 236 C. (4) [(Chloro-2 phénothiazinyl-10)-3 propyl]-8 oxo-3 oxa-1 diaza-4,5 spiro[4,5] décane fondant à 162-163 C. (S) [(méthoxy-2 phénothiazinyl-10)-3 propyl]-8 methyl-3 oxo-3 oxa-l diaza-4,8 spiro[4,5] décane fondant à 141 C. (6) [(méthoxy-2 phénothiazinyl-10)-3 méthyl-2 propyl]-8 méthyl-2 oxo-3 oxa-l diaza-4,8 spiro[4,5] décane fondant à 150-1510C. (7) Chlorhydrate de / (phénothiazinyl-lO)-2 propyl~Î-8 oxo-3 oxa-l diaza-4,8 spiro[ 4,5] décane fondant à 203-2050C en se décomposant. (8) Méthyl-2 / méthyl-l(phénothiazinyl-10)-2 éthyl/-8 oxo-3 oxa-l diaza-4,8 spiro/ 4,5~/décane fondant à 2360C. (9) / (chloro-2 phénothiazinyl-l0)-3 propyl~/-8 diméthyl-2,4 oxo-3 oxa-l diaza-4,8 spiro/ 4,5/décane fondant à 1530C. (10) / (acétyl-2 phénothiazinyl-10)-3 propyl]-8 méthyl-2 oxo-3 oxa-l diaza-4,8 spiro[4,5] décane amorphe; spectre I.R. : 1705 (CH3 CO-), 3200 et 1675 (-NHCO-) cm-1 ; spectre RMN (CDCl3): 1,35 (CH2-2, doublet, J=6 Hz), 2,48 (CH3CO, singulet), 4,26 (CH-2, quadruplet, J=6 Hz), et 8,35 (NHCO, raie large) ppm. (11) Maléate de [ (acétyl-2 phénothiazinyl-lO)-3 propyl]-8 oxo-3 phényl-2 oxa-l diaza-4,8 spiro/ 4,5~/décane fondant à 175-178 C. (12) / (chloro-2 phénothiazinyl-l0)-3 propyl]-8 oxo-3 phényl-2 oxa-l diaza-4,8 spiro[ 4,5 /décane fondant à 192-1940C et son maléate fondant à 204-207 C. (13) / (chloro-2 phénothiaziny1-l0)3 propyl]-9 oxo-4 phényl-2 oxa-l diaza-5,9 spiro[5,5] undécane fondant à 197-199 C. (14) [ (chloro-2 phénothiazinyl-1O)-3 propyl/-8 méthyl-2 oxo-3 phényl-2 oxa-l diaza-48 spiro/ 4,5] décane fondant à 193-1950C. (15) chlorhydrate de [(dihydro-10,11 tH-dibenzo[b,f] azépinyl-5)-3 propyl]-8 méthyl-2 oxo-3 oxa-l diaza-4,8 spiro/ 4,5 /décane fondant à 251-2520C avec décomposition. (16) Oxalate de / (dihydro-lO,ll 5H-dibenzo [b,f] azépinyl-5)-3 propyl/-8 oxo-3 oxa-l diaza-4,8 spiro/ 4 > 5 /décane fondant à 134-135 C. (17) Chlorhydrate de [(tH-dibenzo [b,f] azépinyl-5)-3 propyl]-8 méthyl-2 oxo-3 oxa-l diaza-4,8 spirol 4,5] décane fondant à 26l-2620C avec décomposition. (18) [(diméthyl-9,9 acrydanyl-10)-3 propyl]-8 méthyl-2 oxo-3 oxa-1 diaza-4,8 sprio[4,5] décane fondant à 259-260 C avec decompositinn. (19) [(diméthyl-9,9 acrydanyl-10)-3 propyl]-8 oxo-3 phényl-2 oxa-1 diaza-4,8 spiro[4,5] décane fondant à 196-199 C et son maléate fondant à 204-206 C avec décomposition. (20) Maléate acide de méthyl-2 oxo-3 (oxo-4 phényl-4 butyl)-8 oxa-1 diaza-4,8 spiro [4,5] décane fondant à 175-l770C avec décomposition. (21) p-fluorophéanacyl-8 méthyl-2 oxo-3 oxa-1 diaza-4,8 spiro[4,5] décare fondant à l63-165C. (22) diméthyl-2,2 (p-fluorophényl-4 oxo-4 butyl)-8 oxo-3 oxa-1 diaza 4,8 spiro/ 4,5 /décane fondant à 192-1940C et son maléate fondant à 183 1850C. (23) Chlorhydrate de (p-fluorophényl-4 oxo-4 butyl)-8 oxo 3 phény1-2 oxa-1 diaza-4,8 spiro[4,5] décane fondant à 242-243 C. (24) Diméthyl-2,4 (p-fluorophényl-4 oxo-4 butyl)-8 oxo-3 oxa-l diaza-4,8 spiro [4,5] décane ayant un indice n20D égal à 1,5320. (25) Chlorhydrate de (p-fluorophényl-4 oxo-4 butyl)-8 oxo-3 oxa-l diaza-4,8 spiro[4,5] décane fondant à 244-2460C avec décomposition. (26) (p-fluorophényl-4 oxo-4 butyl)-9 oxo-4 phényl-2 oxa-l diaza-5,9 spiro[5,5]- undécàne fondant à 165-167 C. (27) (p-fluorophényl-4 oxo-4 butyl)-8 méthyl-2 oxo-3 phényl-2 oxa-l diaza-4,8 spiro[4,5] décane fondant à 246-2480C avec décomposition. (28) Chlorhydrate d'oxo-3 $p-tolyl-4 oxo-4 butyl)-8 oxa-1 diaza-4,5 spiro [4,5] décane fondant à 236-2380C avec décomposition. (29) Diméthyl-234 p-méthylphénacyl-8 oxo-3 oxa-l diaza-4,8 kspiro[4 4,5] décane fondant à l21-1230C. Bien entendu, diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art aux dispositifs ou aux procédés qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs sans sortir du cadre de l'inven tion. R E V E N D I C A T I O N S 1 - Composés du type oxo-oxa-diazaspiroalcanes, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule dans laquelle Z est un groupe de formule ou un groupe de formule dans lesquelles R représente un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, un groupe CH3, CH30, CH3CO ou CF3; R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydro gène, un groupe alkyle inférieur en C1-C4 ou un groupe phényle; R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur en C1-C4; alk représente un groupe alkylène inférieur en C1-C4; X représente -S-, -CH2CH2-, -CH=CHou -C(CH3)2-; et n est égal à O ou à 1. 2 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en (p-fluorophényl-4 oxo-4 butyl)-8 méthyl-2 oxo-3 oxa-l diaza-4,8 spiro [4,5] décane. 3 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en diméthyl-2,2 (p-fluorophenyl-4 oxo-4 butyl)-8 oxo-3 oxa-l, diaza-4,8 spiro[4,5] décane. 4 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en (p-fluorophényl-4 oxo-4 butyl)-8 oxo-3 oxa-l diaza-4,8 spiro[ 4,5 /décane. 5 - Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il consiste en / (chloro-2 phénothiazinyl-10)-3 propyl/ 8 diméthyl-2,2 oxo-3 oxa-l diaza-4,8 spiro/ 5~7décane. 6 - Procédé de préparation d'oxo-oxa-diazaspiroalcanes selon la revendication 1 de formule caractérisé n ce qu'il comprend (i) la réaction d'un composé de formule avec un composé de formule ou (2) la réaction d'un composé de formule avec un composé de formule ou un de ses sels ou (3), lorsque le zymbole Z représente un groupe de formule la réaction d'un composé de formule avec un composé de formule ou (4) lorsque le symbole Z représente un groupe de formule la réaction d'un dérivé oxo protégé d'un composé de formule avec un composé de formule ou un de ses sels, et ensuite l'hydrolyse du produit obtenu, Z, R, R R2, R3, alk, X, n étant tels que définis dans la revendication 1 et Y représentant un atome d'halogène ou un radical actif, et M représentant un atome d'hydrogène ou de métal alcalin. 7 - Nouveaux médicaments utilisables notamment comme agents psychotropes, carsctérisés en ce qu'ils consistent en oxo-oxadiazaspiroalcanes selon la revendication 1, et en leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. 8 - Compositions thérapeutiques caractérisées -en ce qu'elles contiennent comme ingrédient actif un médicament selon la revendication 7. 9 - Formes pharmaceutiques consistant notamment en comprimés et capsules dosés à 25 mg de composé selon la revendication 1 ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, la dose journalière pour adulte étant d'environ 50 à 200 mg de composé selon la revendication 1 ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.