FR 2150276 A1 19730406 FR 7204427 A 19720210 La présente invention concerne des isochromanes aminosubstitués, des intermédiaires obtenus et utilisés dans leur synthese et des procédés de leurs synthèses. Le 1-phénylisochromane est connu ainsi que les dérivés d'isochromane tels que par exemple ceux qui figurent dans le brevet des Etats Unis d'homérique nO 2 701 254 qui décrit des dérivés d'isochromane dans lesquels des substituants cyano, carbamoyle ou carboxy sont présents dur le noyau benzène. On connait des flavo- nes et des composés flavonoides dans lesquels figure un cycle chromane ou chromone, ces flavones étant des 2-phEnychromones. tes brevets des Etats-Unis d'Amérique nO 3 410 851 et nO 3 450 717 décrivent de nombreux dérivés de flavone. Des dérivés du chromane figurent également dans le brevet des Etats Unis d'Amérique nO 3 103 515. Cependant nes composés de l'art antérieur difrerent nettement de ceux de l'invention en ce que la 1-phényl- isochromanone et les dérivés de 1-phénylisochromane de l'invention sont nouveaux. tes procédés de préparation des 1-phénylisochromanes substitués de l'invention et les composés intermédiaires sont nouveau tes produits finals de l'invention ont pour formule Formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un atome d'halogène, un radical alcoxy inférieur, hydroxy, trifluorométhyle, amino, N-alkyl inférieur-amino, ou N,N-dialkyl inférieur-amino;R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical aikyle inférieur, R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, alcoxy inférieur, hydroxy, halogéno ou trifluorométhyle et Q représente un radical fixé en position 3 ou 4 et ayant pour structure dans laquelle R4 et R5 représentent séparément un atome d'hydrogène un radical alkyle inférieur ou hydroxy-alkyle inférieur ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés un cycle pentagonal ou hexagonal azoté comportant de 3 à 5 atomes de carbone dont l'un peut être remplacé par un atome d'oxygène, m est compris entre 0 et 4 et lorsque m est égal à 1 ou plus, la chaîne alkylène peut comporter un groupe méthyle substituant; ainsi que leurs sels. Les composés intermédiaires ont pour formule Formule Il dans laquelle R,R1, R2 et R3 ont la même signification que dans la formule I, Y représente un atome d'hydrogène, un radical carboxyle ou des dérivés simples d'acide carboxylique, un radical hydroxy, halogéno, nitro-alkyle inférieur ou halo-alkyle inférieur, et Z représente un atome d'hydrogbne sauf lorsque Y représente un atome dthydrogène auquel cas Z représente un radical halogéno ou cyano. Les dérivés d'acide carboxylique simples en 3 de formule II sont choisis-parmi les sels, les esters, les halogénures d'acide, les anhydrides d'acide, les amides, les iminoesters, les amidines les acides hydroxamiques, les hydrazides d'acide et les azides diacide. On entend dans la formule I et la formule II par alkyle inférieur et alcoxy inférieur les radicaux alkyles et alcoxy à chaîne droite ou ramifiée comportant de 1 à 6 atomes de carbone par exemple on peut citer comme radicaux alkyles les radicaux méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, tert-butyle, n-amyle, sec-amyle, n-hexyle, 2-éthylbutyle, 2,3-diméthylbutyle et similaires. tes systèmes cycliques formés en réunissant R4 et R5 avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés sont les radicaux pyrrolidino, pipéridino, morpholino, pipérazino, N-alkyl inférieur pipérazino, N-phénylpipérazino et similaires. On entend par radical halogéno les radicaux bromo, chloro et fluoro. Les composés de l'invention sous forme de leurs sels résultant de l'addition d'acide sont des solides cristallins. L'ana- lyse spectrale et 11 analyse élémentaire, la nature des matières premières et le mode de synthèse confirment la structure des composés de l'invention. Les produits finals de formule I ont une activité pharmacologique nette sur le système nerveux central des mammifères. Certains d'entre eux conviennent particulièrement comme anorexigènes, comme le montrent les essais pharmacologiques connus chez le rat. tes composés de l'invention ont également un pouvoir anticonvulsivant et antidépressif sur la souris. tes composés intermédiaires de formule Il constituent des intermédiaires chimiques utiles à la préparation des composés de formule I. On peut réaliser les composés de l'invention de formule I selon l'un ou plusieurs de divers procédés appelés ci-après pro A, B, 3, C et D. Dans le procédé A, on réduit une 1-phényl-5-isochromanone donnée pour former le 3-hydroxy-1-phénylisochromane correspondant qu'on nitrosîkyle par exemple qu'on nitrométhyle par condensation avec le nitrométhane en présence comme catalyseur d'une alkylamine tertiaire inférieure. te 3-nitroalkyl-1-phénylisochro- mane ainsi obtenu est alors transformé en un composé de formule I par réduction du radical nitro en radical amino. Le procédé A est illustré par les équations suivantes qui montrent la préparation du 3-aminométhyl-1-phénylisochromane te produit de départ utilisé dans le procédé A est la 1phényl-3-isochromanone qu'on prépare facilement par réduction au borohydrure du groupe carbonyle de l'acide o-benzoylphénylacétique ou d'un acide o-( -phénylalcanoyl)phénylacétique, cette réduction s' accompagnant d'une lactonisation spontanée en 1-phényl3-isochromanone correspondante. On transforme la 1-phényl-3-isochromanone de départ en le 3-hydroxy-1 -phénylisochromane correspondant (premier intermédiaire) en la traitant par un agent réducteur tel que par exemple le diborane ou l'hydrure d'aluminium-diisobutyle en présence d'un solvant organique inerte tel que le tétrahydrofuranne, le benzène le toluène et similaires à une température comprise dans la gamme de -500C jusqu'à la température de reflux du solvant utilisé mais ne dépassant pas environ t C. On transforme ensuite le premier intermédiaire en le 3-nitro-alkyl-1-phénylisochromane correspondant (second intermédiaire) par traitement avec un nitroalcane tel que le nitrométhane en présence de triméthylamine ou de triéthylamine comme catalyseur basique dans un solvant inerte tel que l'isopropanol à la température de reflux du solvant utilisé. Dans la conversion de cet intermédiaire en produit final on réduit le groupe nitro en amine par hydrogénation catalytique en présence d'un solvant inerte sur un catalyseur approprié tel que par exemple le nickel de Ranei'e palladium sur charbon, l'oxyde de platine ou similaires à une température pouvant atteindre 800C environ pour obtenir le produit final. On peut recueillir ces produits finals selon des techniques classiques d'isolement et de purification. Dans le procédé B, on brome une 1-phény1-3-isochromanone donnée pour former la 4-bromo-1-phényl-3-isochromanone correspondante qu'on traite à son tour par le diborane pour ouvrir l'hétérocycle et former comme intermédiaire un alcool 2-bromo-o (&alpha;-hydroxy-&alpha;-phényl-alkyl inférieur)-2-phénéthylique, puis on déîd4 cycliser et former un 4-bromo-1-phénylisochromane. On amine directement cet intermédiaire en le traitant par un excès d'ammoniac ou d'une amine pour former le 4-amino-1-phénylisochromane ou le 4-(N-substitué) amino-1-phénylisochromane correspondant. Sinon, on fait réagir le 4-bromo-1-phénylisochromane avec un cyanure de métal alcalin pour former un 4-cyano-1-phénylisochromane qu'on réduit ou qu'on réduit et alkyle en un composé de formule I dans lequel m est égal à 1 et R4 et R5 ont la même définition que ci-dessus. Le procédé B est illustré par le schéma réactionnel suivant montrant la préparation de dérivés de 1-phénylisochromane 4-aminoou aminométhyl-substitués; Dans ces formules R4 et R5 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ou forment avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés un hétérocycle saturé comportant de 3 à 5 atomes de carbone. Selon une voie décrite dans le schéma réactionnel on transforme la 1-phényl-3-isochromanone de départ en la 4-bromo-1-phényl-3-isochromanone correspondante (premier intermédiaire) en la traitant par le brome en présence d'un solvant organique inerte tel que par exemple le tétrachlorure de carbone. On conduit la réaction à une température comprise entre la température ordinaire et la température de reflux du solvant utilisé. On recueille l'intermédiaire ainsi obtenu selon des techniques classiques d'isolement et de purification. te traitement de la 4-bromo-1-phényl-3-isochromanone avec l'ammoniac, une alkyl inférieure- ou dialkyl inférieur-amine ou une base hétérocyclique saturée à la température ordinaire en présence d'un solvant organique inerte tel que par exemple l'éther éthylique forme la 4-amino- 4-(alkyl inférieur)amino-, 4 (dialkyl inférieur) amino- ou 4-(hétérocyclique)-1-phényl-3-iso chromanone correspondante (indiquée dans le schéma réactionnel comme autre second intermédiaire) qu'on recueille selon des techniques classiques d'isolement et de purification puis qu'on traite par un hydrure réducteur tel que par exemple l'hydrure de lithium et d'aluminium ou le diborane ou un autre agent réducteur semblable en présence d'un solvant organique inerte tel que par exemple le tétrahydrofuranne, et à la température de reflux du solvant utilisé, pour former l'alcool 1-amino- ou 2-(base hétérocyclique saturée)-o-(qi -hydroxybenzyl)-2-phénéthylique appelé autre troisième intermédiaire. On utilise de préférence le produit de la réaction dans le stade suivant de synthèse après isolement selon des techniques classiques sans purification ultérieure. La cyclisation et la conversion de l'alcool phénéthylique intermédiaire en 4-amino-, 4-(alkyl inférieur)-amino-, 4-(dialkylinférieur) amino- ou 4-(hétérocyclique saturé)-1-phénylisochromane final sont obtenues par déshydratation de l'alcool avec un acide tel que par exemple l'acide p-toluènesulfonique, l'acide bromhydrique, le gaz bromhydrique et similaires en présence d'un solvant organique inerte non hydroxylique tel que par exemple le chloroforme dans une gamme de températures comprise entre 250C et la température de reflux du solvant utilisé. Selon la seconde voie décrite dans le schéma réactionnel on transforme la 1-phényl-3-isochromannne de départ en 4-bromo-1phényl-3-isochromanone correspondante (premier intermédiaire) en la traitant avec du brome en présence d'un solvant organique inerte tel que par exemple le tétrachlorure de carbone. On conduit la réaction à une température pouvant atteindre la température de reflux du solvant utilisé. On recueille le produit ainsi obtenu selon des techniques classiques d'isolement et de purification. On réalise la conversion de la 4-bromo-1-phényl-3-isochromanone intermédiaire en alcool 2-hromo-o-(M -hydroxybenzyl)-2phénéthylique (second intermédiaire) en traitant par le diborane en présence d'un solvant organique inerte tel que par exemple le tétrahydrofuranne à une température comprise entre la température ordinaire et la température de reflux du solvant utilisé. On utilise de préférence le produit de la réaction dans le stade suivant de synthèse après isolement selon des techniques classiques sans purification ultérieure. On réalise la cyclisation et la conversion de l'alcool phé néthylique intermédiaire en 4-bromo-1-phénylisochromane (troisiè me intermédiaire) par traitement de l'alcool avec un acide tel que par exemple l'acide p-toluènesulfonique, l'acide bromhydrique, le le gaz bromhydrique et similaires en présence d'un solvant organi- que inerte non hydroxylique tel que le chloroforme à une tempéra ture pouwant atteindre la température de reflux du solvant utilisé. On traite ensuite le 4-bromo-1-phénylisochromane intermé diaire ainsi formé avec du cyanure de sodium ou de potassium en présence d'un solvant organique inerte tel que par exemple le di méthylsulfoxyde à une température pouvant atteindre environ 800C pour former le 4-cyano-1-phénylisochromane (quatrième intermédiai re) qui après réduction avec le diborane en présence d'un solvant organique inerte tel que par exemple le tétrahydrofuranne à la température ordinaire, forme une 1-phényl-4-isochromaneméthylamine comme produit final. On recueille le composé selon des techniques classiques d'isolement et de purification. Lorsque le 1-phénylisochromane doit comporter une amine ou un hétérocycle saturé fixé en position 4 directement par l'intermédiaire de l'atome d'azote du substituant, on traite le 4-bromo1-phénylisochromane constituant le troisième intermédiaire par de l'ammoniac ou une amine primaire ou secondaire en présence d'un solvant organique inerte tel que l'isopropanol à une température pouvant atteindre la température de reflux du solvant utilisé. Lorsqu'on désire que le substituant en position 4 soit une base hétérocyclique saturée fixée par son atome d'azote, on remplace l'ammoniac ou l'amine primaire ou secondaire dans la séquence réactionnelle par une base hétérocyclique saturée. Dans les deux cas on recueille le produit selonlas techniques classiques d'isolement et de purification. te procédé C consiste à faire réagir un réactif de Grignard phénylé donné avec unw--chloro-1,2-époxyalcane inférieur comportant de 3 à 10 atomes de carbone pour former un alcool &alpha;-(# chloro-alkyl inférieur)-2-phénéthylique qu'on cyclise pour former le 3(: -chloro-alkyl inférieur)-1-phénylisochromane intermédiaire de formule II. On amine ensuite directement ce composé pour former le 3-( -amino-alkyl inférieur)-1-phénylisochromane final. Bes nouveaux intermédiaires obtenus dans le procédé C ent une structure correspondant à la formule In dans laquelle Y re présente un radical haloalkyle de formule -(CH2\ 1 et m est un nombre entier de 1 à 4. te procédé C est illustré par la séquence réactionnelle suivante. Dans les formules R4, R5, m, R, R1, R2 et R3 ont la même définition que ci-dessus. Les matieres de départ utilisees dans ce procède sont des Mf-chloro-1,2-époxy-alcanes inférieurs. Parmi ces matières de départ qu'il est facile de se procurer dans le commerce figurent le 1-chloro-2,3-époxypropane; le 1-chloro-2,3-épExybutane; le 4chloro-1,2-époxybutane; et le 5-chloro-1,2-époxypentane. On obtient d'autres composés tels que le 10-chloro-4,s-époxydécane en traitant un hydrocarbure oléfinique ayant le nombre désiré d'atomes de carbone par des agents époxydants tels que le peroxyde d'hydrogène.Ces matières de départ correspondent totalement aux matières de départ Darticulièrement décrites dans les exemples et leur utilisation entre dans le cadre de l'invention en illustrant les autres alcanes comportant des groupes époxy correspondant à la formule ci-dessus. Selon la séquence réactionnelle ci-dessus on phényle le w-chloro-l ,2-époxy-alcane inférieur en le traitant par un réactif de Grignard phénylique ppur former comme intermédiaire un alcool i -chloro-alkyl-inférieur)-2-phénéthylique. On peut former le réactif de Grignard in situ dans le milieu réactionnel en utilisant du bromo-benzène ou un de ses dérivés mono- ou di-substitués en présence de magnésium.Des exemples de dérivés de bromobenzène qu'on peut utiliser ainsi sont le bromobenzène; le 2-, 3et 4-bromotrifluorobenzène; le 2-, 3- et 4-bromochlorobenzène; le 4-bromo-6-chloro-o-crésol; le 2- et 4- bromoéthylbenzène; le 2-, 3- et 4-bromofluorobenzène; le 2-bromo-4-méthylphénol; le 2-, 3et 4-bromophénol; le 4-bromowrésorcinol; le 2- et 4-bromotoluène; le 2- et le 4-bromo-o-xylène et le 2- et le 4-bromo-m-xylène. On bloque l'hydroxyle phénolique en utilisant des procédés connus. On peut remplacer dans le procédé les dérivés bromés par les dérivés iodés du benzène bien qu'il soit moins facile de se les procurer. L'utilisation de l'une quelconque de ces matières dans la préparation in situ du réactif de Grignard ou de l'un quelconque des autres benzènes substitués correspondant à la formule figurant dans la séquence réactionnelle ci-dessus est parfaitement équivalente à l'utilisation des matières particulières dé frites dans les exemples et entre dans le cadre de l'invention. Sinon on peut si on le désire utiliser dans l'invention des réactifs de Grignard du commerce. On conduit aisément la réaction en présence d'un solvant organique inerte tel qu'un solvant inerte vis-à-vis des composants du mélange réactionnel par exemple le tétrahydrofuranne, l'éther éthylique, le dioxanne et similaires à une température comprise dans la gamme d'environ 0 à environ 1000C. On phényle ensuite et on cyclise l'alcool ac -(,;-chloro- alkyl inférieur)-2-phénéthylique ainsi formé pour obtenir le 3 (!i: -chloro-alkyl inférieur)-1-phénylisochromane correspondant. On arrete la réaction en traitant l'alcool avec du benzaldéhyde comportant le substituant R choisi, de préférence en excès, en présence d'un acide de tewîs comme catalyseur par exemple du chlorure d'aluminium, du chlorure de zinc et similaires et en présence de gaz chlorhydrique à une température comprise dans la gamme d'environ O à 1000C. Bien qu'il ne soit pas nécessaire généralement d'utiliser un solvant, on peut si on le désire utiliser le méthanol ou un autre alcanol inférieur. On peut ensuite aminer directement le 3" J-chloro-alkyl inférieur)-1-phénylisochromane ainsi formé en le traitant avec l'ammoniac, une amine primaire, une amine secondaire ou une base hétérocyclique saturée en présence d'un solvant organique inerte tel que par exemple l'éthanol, le tétrahydrofuranne, le benzène et similaires à une température comprise entre 50 et 2000 C. On récupère le 3-amino-alkyl inférieur-1-phénylisochromane constituant le produit final selon les techniques classiques d'isolement et de purification. Le procédé D consiste à transformer un acide 1-phény1-3- isochromanecarboxylique en l'halogénure d'acide correspondant, de préférence avec du chlorure ou du bromure de thonyle, à traiter l'halogénure d'acide avec de l'ammoniac, une alkyl amine primaire ou secondaire inférieure ou une base hétérocyclique saturée pour former l'amide carboxylique correspondant qu'on réduit, de préfé- rence avec un agent réducteur de type hydrure, en dérivé 1-phényl3-isochromane correspondant portant en position 3 un substituant amino-méthyle, N-alkyl inférieur-aminométhyle, N, N-di-alkyl- inférieur-aminométhyle ou hétérocyclique-méthyle substitué.On peut également former le nitrile correspondant qu'on traite par exemple avec l'hémichlorhydrate d'éthylènediamine pour former le 3-imidazolinyl-1-phénylisochromane. Dans ce procédé les substituants R, R2 et R3 peuvent éventuellement être présents sur les cycles aromatiques comme le montre la formule I. On prépare facilement l'acide 1-phényl-3-isochromanecarboxylique servant de matière première dans le procédé D en faisant réagir un acide phényllactique ou phényllactique substitué avec du benzaldéhyde ou du benzaldéhyde substitué en présence de gaz chlorhydrique et d'un acide de tewis comme catalyseur par exemple du chlorure de zinc. On prépare les dérivés de l'acide carboxylique, tels que les amides, les amidines, les anhydrides et les chlorures d'acide et similaires selon les techniques bien connues dans l'art et on les utilise directement dans la préparation des 3-amino substitué 1-phénylisochromanes. On prépare les composés à liaison carbonyle et les autres dérivés simples d'acide carboxylique selon des techniques rlassi ques connues dans la littérature. Parmi ces dérivés et les procédés classiques de leur préparation on peut citer (a) Sels métalliques : Ces acides forment des sels avec les bases telles que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium et similaires. Donc, le traitement par des quantités stoechiométriques d'hydroxyde de sodium de préférence en milieu aqueux, forme le 1-phényl-3-isochromanecarboxylate de sodium. (b) Esters : On les obtient facilement selon l'une quelconque des nombreuses techniques d'estérification des acides carboxyliques. Par exemple en traitant l'acide 1-phényl-3-isochromanocarboxyli- que par un excès d'éthanol en présence d'une petite quantité d'acide sulfurique comme catalyseur, on obtient le 1-phényl-3 isochromanecarboxylate d'éthyle correspondant. (c) Halogénures d'acide : On les obtient comme décrit ci-après. (d) Anhydrides d'acide : On les obtient aisément en traitant l'acide anhydre par un agent déshydratant approprié tel que l'anhy- dride acétique, le chlorure d'acétyle, le pentoxyde de phosphore et similaires. (e) Amides d'acide : On les prépare à partir des halogénures d'acide comme décrit ci-après. (f) Imino-esters ' On les prépare à partir des amides par déshydatation en nitriles correspondant et traitement d'un mélange équimoléculaire de nitrile et d'un alcool avec du gaz chlorhydrique sec. (g) Amidines. On les prépare à partir des imino-esters par réaction avec l'ammoniac, et les amines primaires ou secondaires en solution dans l'alcool. (h) Acides hydroxamiques : On les forme généralement en faisant agir l'hydroxylamine sur les esters des acides 1-phényl-3-isochromane-carboxyliques. On peut également les former par action de l'hydroxylamine sur les amides, les anhydrides d'acide ou les halogénures d'acide. (i) Hydrazides d'acide : On les forme par action de l'hydrazine sur les esters, les halogénures d'acide et les anhydrides d'acide des acides 1-phényl-3-isochromanecarboxyliques. (j) Azides d'acide : On les prépare en traitant une solution dans l'acétone, l'éther éthylique ou le dioxanne de l'halogénure d'acide correspondant avec une solution aqueuse d'azide de sodium. Gous-ces intermédiaires sont utiles, c'est-à-dire directement à la préparation des composés de formule I, pour caractériser les acides carboxyliques ou comme intermediaires dans la réaction de préparation des acides carboxyliques. L'équation réactionnelle suivante dans laquelle R, R2 et R3 ont les significations préalablement indiquées illustre le procédé de préparation des acides 1-phényl-3-isochromanecarboxy La réaction ne nécessite pas l'utilisation d'un solvant mais Si on le désire on peut utiliser un solvant organique inerte (c'est à dire un solvant inerte vis-à-vis des autres composants du mélange réactionnel) tel que le méthanol. On conduit aisément la réaction à une température comprise dans la gamme d'environ 70 à 100 C; On recueille le produit réactionnel selon les techniques classiques d'isolement et de purification. Des exemples d'aldéhydes qu'on peut utiliser dans le procédé sont l'o-, m- ou p-méthylbenzaldéhyde; l'o-, m- ou p-éthylbenzaldéhyde; 1 'o-isopropylbenzaldéhyde; le p-pentylbenzaldéhyde; 1 o- m- ou p-anisaldéhyde; lto-, m- ou p-éthoxybenzaldéhyde; l'obutoxybenzaldéhyde; le p-(hexyloxy)benzaldéhyde; l'o-, m- ou phydroxybenzaldéhyde; l'o-, m- ou p-chlorobenzaldéhyde; le pbromobenzaldéhyde, le p-iodobenzaldéhyde; l'o-, m- ou p-fluorobenzaldéhyde; l'o-, m- ou p-aminobenzaldéhyde; le p-méthylaminobenzaldéhyde; le m- ou p- diméthyl- ou diéthyl-aminobenzaldéhyde et similaires. L'utilisation de l'un quelconque de ces benzaldéhydes connus correspond totalement à l'utilisation des benzaldéhydes utilisés dans les exemples ci-après et entre dans le cadre de l'invention.Les groupes amino et imino sont protégés. On trouve aisément les acides 3-phényllactiques dans le commerce ou on peut les préparer comme décrit par S. Harada, J. Org. Chem. 31, 1407 (1966), par hydrogénation catalytique du phényle glycidate de potassium. Des exemples de tels acides 3-phényllactiques servant de produits de départ dans la réaction ci-dessus sont: l'acide 3-phényllactique; l'acide 3-(o-, m- ou p-hydroxyphényl)lactique l'acide 3-(4-hydroxy-3-méthoxyphényl)lactique; l'acide 3-(o-, m- ou p-méthoxyphényl)lactique; l'acide 3-(3,4dihydroxyphényl)lactique; l'acide 3-(3,4-diméthoxyphényl)lactique et l'acide 3-(o-, m- ou p-chlorophényl)lactique. On transforme l'acide 1-phényl-3-isochromanecarboxylique de départ utilisé dans le procédé D en halogénure d'acide, par exemple avec le chlorure de thionyle à une température comprise entre environ O et 100 C et en présence d'un solvant organique inerte tel que par exemple le chlorure de méthylène, le benzène et similaires. Si on le désire on peut utiliser à la place du chlorure de thionyle d'autres agents générateurs d'halogénure d'acide tels que par exemple le bromure de thionyle, le pentachlorure de phosphore, le pentabromure de phosphore, l'oxycHorure de phosphore et similaires. Ces autres agents générateurs d'halogénure d'acide sont parfaitement équivalents au chlorure de thionyle et leur utilisation entre dans le cadre de l'invention. On traite ensuite l'halogénure d'acide ainsi formé avec de l'ammoniac, une alkylamine inférieure primaire ou secondaire ou une base hétérocyclique saturée en présence d'un solvant organique inerte tel que par exemple le méthanol, le chloroforme et similaires et par exemple à la température de reflux du solvant utilisé pour former le 1-phény1-3-isochromanecarboxamide intermédiaire correspondant. Parmi les amines primaires et secondaires et les bases hétérocycliques qu'on peut utiliser dans la réaction figurent celles indiquées ci-après dans le tableau I. On transforme le 1-phényl-5-isochromanecarboxamide ainsi formé en 3-aminométhyl-1-phénylisochromane correspondant constituant le produit final, par réduction, par exemple avec l'hydrure de lithium et d'aluminium, en présence d'un solvant organique inerte tel que par exemple le tétrahydrofuranne. On peut également utiliser dans le procédé de l'invention d'autres agents réducteurs des amides tels que par exemple le Biborane. Ces agents réducteurs des amides sont équivalents à l'hydrure de lithium et d'aluminium et leur utilisation entre dans le cadre de l'invention. On conduit la réaction à la température de reflux du solvant utilisé et on recueille le produit selon les techniques classiques d'isolement et de purification. On transforme aisément le 3-amino-alkyl inférieur-1-phényl isochromane et le 4-amino-alkyl inférieur-1-phénylisochromane en dérivés N,N-di-alkyl inférieur-substitués équivalents par alkyle tion réductrice en les traitant avec un aldéhyde ou une cétone appropriés en présence d'un solvant inerte et en utilisant un catalyseur tel que le palladium sur charbon. Lorsqu'on désire substituer un radical alkyle inférieur à chaîne droite sur l'atome d'azote aminé, on utilise un aldéhyde à chaîne droite par exemple on obtient des substituants méthyle en utilisant le formaldéhyde, éthyle en utilisant l'acétaldéhyde, presyle en utilisant le propionaldéhyde, n-butyle en utilisant le butyraldettyie;; lorsqu'on désire substituer un radical altyle inférieur à chaîne ramifiée fixé à l'atome d'azote par un atome de carbone, séparé du point de ramification par un ou plusieurs atomes de carbone, on utilise un aldéhyde â chaine ramifiée par exemple on obtient un substituant isobutyle (-CH2CH(CH3)2) en utilisant l'isobutyDaldéhyde, un substituant isoamyle (CH2CH2CH(CH3)2) en utilisant l'isovaléraldéhyde; lorsqu'on désire substituer un radical alkyle inférieur à chaîne ramifiée fixé à l'atome d'azote par l'atome de carbone formant le point de ramification on utilise une cétone par exemple on obtient des substituants i ropyles en utilisant l'acétone, des substituants sec-butyles PCHCH2CH3) à partir de la méthyléthylcétone. Lorsque le composé désiré est un 3-(N,N-diméthylaminométhyl} 1-phényl-3-isochromane, le procédé préféré de transformation du radical amino non substitué consiste à utiliser la réaction bien connue de Leuckart. Egalement, selon un mode opératoire, on peut former les dérivés N-alkyl inférieur-substitués en transformant l'amine libre avant l'amide correspondant par traitement avec un anhydride d'acide. La longueur de la chaîne du substituant monoalkyle inférieur dans le produit final dépend de la nature de l'anhydride utilisé pour former l'amide. ainsi, on utilise un réactif à l'anhydride acétique et à l'aice formique LJ. Org. Chem. j2, 728 (1958)l pour préparer le substituant monométhyle, l'anhydride acétique pour préparer le substituant monoéthyle, l'anhydride propionique pour préparer le substituant mono-n-propyle, etc. On réduit l'amide ainsi formé avec un hydrure réducteur tel que l'hydrure de lithium et d'aluminium pour former le dérivé Nalkyle inférieur substitué. Selon un autre mode opératoire on traite l'amine libre avec un ester alkylique inférieur, par exemple un ester éthylique d'un acide chlorocarboxylique puis on réduit l'intermédiaire formé par l'hydrure de lithium et d'aluminium. Lorsqu'on désire un radical N-méthylamino, on utilise un ester chloroformique. On recueille les produits de ces réactions selon les techniques classiques d'isolement et de purification. Des exemples d'amines primaires et secondaires et de bases hétérocycliques saturées qu'on peut utiliser dans les procédés B, C ou D de l'invention sont TABLEAU I Des alkylamines, telles que par exemple la méthylamine, l'éthylamine, l'isoamylamine, les butylamines, c'est-à-dire les n-, sec, etc.; des dialkylamines inférieures telles que la diéthylamine, la di-n-hexylamine et la diisopropylamine; des alkylamines inférieures cycliques, telles que la cyclopropylamine, la cyclopentylamine, la cyclohexylamine, la N-méthylcyclobutylamine, la N-méthylcyclohexylamine, la N-éthylcyclopentylamine et similaires; des amines hétérocycliques, telles que la pyrrolidine, la pipéridine, la pipérazine, la morpholine, la 3-méthylpyrrolidine, la 2,5-diméthylpyrrolidine, la 2-éthyl-4-méthylpyrrolidine, la 3-méthyl-2-propylpyrrolidine, la 2-butyl-4-méthylpyrrolidine, la 3-méthylpipéridine, la 4-éthylpipéridine, la 2-n-propylpipéridine, la 2,2-diméthylpipéridine, la 2-méthylpipérazine, la 2,5-diéthylpipérazine, la 2,s-diisobutylpipérazine, la 2-éthyl5-méthylpipérazine, la 2,2,3-triméthylpipérazine, la 4-méthylmorpholine, la 4-n-propylmorpholine, la 2-isopropylmorpholine, la 4-isopentylmorpholine, la 3,5-diméthylmorpholine, la 4-éthyl2,6-diméthylmorpholine et la 4-isopentyl-2,6-diméthylmorpholine. L'utilisation de l'une quelconque de ces amines primaires ou secondaires ou bases hétérocycliques saturées, est totalement équivalente à l'utilisation des amines particulières utilisées dans les exemples et entre dans le cadre de l'invention. Les intermédiaires et les produits finals de l'invention peuvent exister sous formes isomères cis- ou trans-, ayant chacune un point de fusion différent. On a constaté que ces isomères peuvent avoir des degrés d'activité différents, l'isomère cis- étant généralement le plus actif. On utilise cependant souvent des mélanges d'isomères cis- et trans- qui entrent dans le cadre de l'invention. Dans l'une quelconque des séquences réactionnelles (A, B, C ou D) précédemment décrites, on peut utiliser des matières de départ dans lesquelles la portion benzénoide du noyau isochromane et/ou le substituant phényle en position 1 portent un ou plusieurs substituants halogéno, alkyle inférieur, alcoxy inférieur ou trifluorométhyle. Lorsqu'on utilise de telles matières de départ, on obtient généralement des intermédiaires et des produits finals ayant celles de la matiere de départ.Ces intermédiaires et produits finals ont la êe utilité que les intermédiaires caractéristiques et les produits finals dans lesquels la partie benzénoide du noyau isochromane et le substituant phényle en position 1 ne sont pas substitués leur sont totalement équivalents et entrent dans le cadre de l'invention. De même lorsque dans la seconde séquence réactionnelle précédemment decrite on traite la 1-phényl-3-isochromanone par le brome on peut bien entendu remplacer le brome par du chlore en obtenant des résultats parfaitement équivalants. l'utilisation de chlore sc traduit par l'obtention de 3-chloro-l -phénylisochroma- none-3, de l-chloro-1-phénylisochromane et d'alcool 2-chloro-o ( r > -hydroxybenzyl)-2-phénéthylique intermédiaires qui ont la même utilité que la 3-bromo-1-phénylisochromanone-v, le 4-bromo-1 phénylisochromane et ? alcool 2-bromo-o-(2-hydroxybenzyl)-2- phénéthylique précédemment décrits et entrent dans le carre de l'invention. Les produits finals contiennent un atome d'azote basique et par conséquent si on le dsire on peut les transformer en leurs sels résultant de l'addition d'acides non toxiques et convenant en pharmacie. On peut citer comme exemples de tels sels, les sels fi'acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, sulfurique, phosphorique et similaires; les sels d'acides organiques tels que les monoacides comme l'acide acétique ou propionique et en particulier les sels d'acides organiques hydroxylés et de polyacides tels que l'acide citrique, tartrique, malique et maléique. On peut également préparer les sels d'ammonium quaternaire selon les procédés connus dans l'art. Dans le domaine pharmaceutique ces sels ne doivent pas être plus toxiques que le composé lui-meme et doivent pouvoir être incorporés dans un milieu liquide ou solide classiquement utilisé en pharmacie. bs sels résultant de l'addition d'acides convenant en pharmacie sont totalement équivalents aux bases dont ils dérivent et entrent dans le cadre de l'invention. En raison de leur solubilité, on les préfère dans certains cas pour des utilisations particulières. Egalement les sels résultant de l'addition d'acides sont utiles la préparation des composés car de facon générale ils sont moins solubles dans les solvants organiques et on peut donc les précipiter en solution aqueuse en leur ajoutant des solvants organiques solubles dans l'eau. Les produits finals, qu'ils soient sous forme de bases libres ou sous forme de sels non toxiques résultant de l'addition d'un aide convenant en pharmacie, peuvent être combinés à des diluants et des supports pharmaceutiques classiques pour réaliser des préparations telles que des comprimés, des suspensions, des solutions, des suppositoires et similaires. La posologie et la fréquence d'administration dépendent non seulement de la nature et de la gravité de l'état nécessitant une diminution de l'appétit, mais également de l'âge, du poids et de ltespèce du sujet, de son état physique et de la voie d'administration. L'homme de l'art administrera donc le médicament à la dose exacte appropriée, non toxique, diminuant l'appétit de faon efficace. Cependant la dose habituelle est d'environ 0,1 à 10 mg/kg. Bien que les produits finals de l'invention constituent des agents anorexigènes actifs sous l'une ou l'autre de leurs formes isomères précédemment citées, pour faciliter l'administration, il est souhaitable de les administrer sous forme de mélanges de ces isomères. Un groupe préféré de composés de l'invention correspond à la formule dans laquelle Q représente un radical amino, aminoalkyle inférieur, alkyl inférieur-amino-alkyle inférieur ou di(alkyl inférieur)amino-alkyle inférieur fixé au cycle chromane en positioh 3 ou 4. Des exemples illustratifs de composés correspondant à cette formule sont le 3-aminométhyl-1-phénylisochromane, le 4 aminoéthyl-1-phénylisochromane, le N, N-diméthylaminométhyl-1 - phénylisochromane, le N,N-diméthylamino-1-phénylisochromane, le 3-amino-1-phénylisochromane, et similaires. On peut facilement se procurer les matières de départ de ces composés.Le 3-(N- méthylaminométhyl)-1-phénylisochromane et le 3-(tT,N-diméthylamino- méthyl)-1-phénylisochromane se sont révélés posséder un pouvoir anorexigène chez le rat aussi bon ou meilleur que celui obtenu avec des doses comparables de d-amphétamine, qui est un anorexigène connu, sans provoquer de stimulation du système nerveux central comme on l'observe couramment pour des doses comparables de damphétamine. Un autre groupe préféré de composés est formé par les composés fluorés de formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical p-fluoro, R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène, R3 un radical 7-fluoro, Q un radical amino-, méthylamino et diméthylamino-méthyle et m est égal à O ou 1. Ces composés constituent des anorexigènes particulièrement actifs. Comme précédemment indiqué, les composés de l'invention possèdent des stéréoisomères cis et trans. Chacun des composés de l'invention peut donc exister sous quatre formes stéréoisomères différentes, c'est-à-dire une forme cis et une forme trans, chacun des composés cis ou trans existant sous forme d ou 1. On peut isoler les formes d et l selon des techniques de dédoublement connues. On obtient également les mélanges d'isomères cis et trans. Tous ces mélanges ont généralement une action physiologique mais l'activité physiologique varie selon les isomères de chaaue composé, comme il est bien connu dans l'art. Du point de vue pratique on utilise des mélanges qu'ils soient géométriques ou optiques ou les deux pour obtenir l'isomère pur désir, car il est difficile d'isoler les isomères particuliers seuls et on obtient généralement des mélanges dans le procédé de préparation. On peut souhaiter préparer des isomères purs car l'un des isomères peut etre très actif et peut donc avoir un meilleur indice thérapeutique. L'invention est illustrée par les exemples non limitatifs suivants correspondant plus particulièrement à la préparation des 3- et 4-amino et aminoalkyl-1-phénylisochromanes de l'invention. EtEi..tIPLE 1 a) 3-hydroxy-1-phénylisochromane : A une solution de 19,0 g (0,086 mole) de 1-phényl-3-isochromanone dans 190 ml de tétrahydrofuranne à OOC, on ajoute lentement en agitant, une solution 1 de diborane dans le tétrahydro furanne (95 ml.). Après 60 minutes à OOC., on laisse reposer le mélange réactionnel pendant une nuit à -150C. On ajoute de l'eau au mélange réactionnel, puis on extrait le produit par l'éther éthylique en utilisant plusieurs parties d'éther. Cn sèche les extraits éthérés sur sulfate de magnésium anhydre.On sépare la solution de l'agent de dessication par filtration, puis on chasse le solvant par évaporation sous vide pour obtenir un résidu solide constitué du produit désiré. On recristallise le produit dans un mélange d'éther éthylique et d'éther de pétrole pour obtenir le produit cristallin, p.f. 107-110 C. La formule développée cor retond au spectre infra-rouge. Analyse théorique pour C15H1402 C = 79,62 ; H = 6,24 trouvée : C = 79,33 ; H = 6,22 b) 3-nitrométhyl-1-phénylisochromane On dissout la totalité du produit brut obtenu par réduction, comme décrit en "a", de 100 g. (0,44 mole) de 1-phényl-3isochromanone, dans 500 ml. de nitrométhane, et on ajoute 5 g. d'acide acétique et un excès de triéthylamine comme catalyseur. La condensation est complète après 14 heures de reflux. On purifie les deux isomères du produit ayant des points de fusion différents par chromatographie sur acide silicique et célite, puis par cristallisation fractionnée du mélange d'isomères. On cristallise l'isomère cis, p.f. 119-1220C. dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole. Analyse théorique pour C16H15N03 C = 71,36 ; H = 5,61 trouvée : C = 71,33 ; H = 5,39 On obtient également sous forme cristalline l'isomère trans p.f. 92-9s C. Analyse théorique pour C16H15N03 C = 71,36 ; H = 5,61 trouvée : C = 71,52 ; H = 5,58 c) trans-3-aminométho1-1-phénylisochromane : On dissout 5 g. (0,0186 mole) de trans-3-nitrométhyl-1 phénylisochromane dans 20 ml de tétrahydrofuranne et on hydrogène à environ 3 bars en présence de 0,3 g. d'oxyde de platine. Au bout de deux heures, la réduction est complète. On transforme le produit, p.f. 62-66 C. en son chlorhydrate, p.f. 18O1820C. Analyse théorique our 016H17N0,HCl C = 69,68 ; H = 6,58 + Cl = 12,86 trouvée : C = 69,70 ; H = 6,96 ; Cl = 12,42 dt cis-3-aminométhyl-1-phénylisochromane : On dissout 2,7 g. (O,o1 mole) de cis-3-nitrométhyl-1-phénylisochromane dans 15 ml de tétrahydrofuranne, et on dilue avec ml de méthanol. On hydrogène la solution obtenue a' la température ordinaire pendant 3 jours en présence de platine (0,2 g d'oxyde de platine). On obtient le produit sous forme d'une huile incolo- re qu'on transforme en son chlorhydrate pour la caractériser, p. f. 220-2240C. Analyse théorique pour C16H17NOCl,C2H OH C = 67,17 ; H = 7,5t ; N = 4,35 ; Cl = 11,01 trouvée : C = 66,56 ; H = 6,89 ; N = 4,35 3 Cl = 11,41 EXE-la,PLE 2 a) trans-3-(N-méthylaminométhyl)-1-phénylisochromane : On traite 8,1 g (0,0298 mole) du trans-3-aminométhyl-1phénylisochromane obtenu comme décrit dans l'exemple 1(c) avec 3,3 ml de chloroformiate d'éthyle dans 33 ml de chloroforme à la température ordinaire pour former le trans-3-(N-carbétoxy- amino-méthyl)-1-phénylisochromane, p.f. 82-830C. Analyse théorique pour C19H2103N C = 73,29 ; H = 6,80 ; N = 4,50 trouvée : C = 72,51 ; H = 6,56 ; N = 4,44 On ajoute alors l'intermédiaire trans ainsi formé (1,87 g., 0,006 mole) dans 30 ml de tétrahydrofuranne anhydre à un mélange de 0,46 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 30 ml d'éther anhydre et on chauffe le mélange obtenu à reflux pendant trois heures, puis on le refroidit, et on ajoute 3,6 ml d'isopropanol et 2,9 ml de solution saturée en chlorure de sodium. On filtre le mélange et on le lave au tétrahydrofuranne et à l'éther, puis on évapore pour obtenir une huile. On dissout l'huile dans l'é- ther, on la lave à l'eau, et on 11 extrait par l'acide chlorhydrique 1N pour obtenir le produit sous forme de son chlorhydrate après évaporation sous vide. Analyse théorique pour C17H19BTO,HCl C = 70,45 H = 6,96 ; N = 4,83 trouvée : C = 70,12 ; H = 6,98 ; N = 4,99 b) cis-3-(N-méthylaminométhyl)-1-phénylisochromane On traite 0,5 g (0,00155 mole) du cis-3-aminométhyl-1- phénylisochromane obtenu comme décrit dans l'exemple 1(d) avec 0,2 mi. de chloroformiate d'éthyle dans 2 ml de chloroforme à la température ordinaire pour former le cis-3-(N-carbétoxy-aminomé- thyl)-1-phénylisochromane, p .f. 92-94 C. Analyse théorique pour C19H21N03 C = 73,29 ; H = 6,79 ; N = 4,49 trouvée :.C = 73,38 ; H = 6,64 ; N = 4,48 On dissout 0,5 g (0,0016 mole) de l'intermédiaire cis ainsi formé dans 10 ml de tétrahydrofuranne anhydre, puis on les ajoute à un mélange de 0,13 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 10 ml d'éther anhydre, et on chauffe le mélange obtenu à reflux pendant trois heures, puis on le refroidit et on le traite comme décrit dans l'exemple 2 pour obtenir le produit sous forme de son chlorhydrate, p.f. 2î5-228,50C. Analyse théorique pour C17H19NO,HCl C = 70,4 ; H = 6,95 ; N = 4,83 ; Cl = 12,23 trouvée : C = 70,68 ; H = 7,05 ; N = 4,72 ; Cl = 12,42 EXEMPLE 3 a) trans-3-(N, N-diméthyl-aminométhyl)-1-phénylisochromane Dans une solution de 4,6 g (0,0186 mole) de trans-3-aminométhyl-1-phénylisochromane préparé comme décrit dans l'exemple 1(c) dans 50 ml de méthanol, on ajoute 5 ml de formaldéhyde technique et 1 ml d'acide acétique. On hydrogène la solution obtenue sous une pression de 3 bars à la température ordinaire en présence de 0,3 -g, d'oxyde de platine comme catalyseur.L'hydrogénation est complète après 2 heures environ. On filtre ensuite le mélange, et on évapore la solution filtrée pour obtenir une huile qu'on dissout dans l'eau et qu'on lave à l'éther. On extrait l'é- ther utilisé pour le lavage avec de l'eau, et on combine toutes les couches aqueuses et on les alcalinise avec de l'hydroxyde de sodium 6ET. On transforme le produit en son fumarate en ajoutant la quantité stoechiométrique d'acide fuurique à une solution éthérée de la base. On recristallise ensuite le sel dans une solution d'alcool et d'éther, p.f. 160-1620C. Analyse théorique pour C18H210N,C4H404 C = 68,91 ; H = 6,57 ; N = 3,65 trouvée : C = 69,13 ; H = 6,55 ; N = 3,47 b) cis-3-(N,N-diméthyl-aminométhyl)-1-phénylisochromane : On transforme 0,5 g. (0,00155 mole) du cis-5-aminométhyl- 1-phénylisochromane préparé comme décrit dans l'exemple 1(d) forme de son chlorhydrate, en-la base libre, on la dissout dans 50 ml de méthanol et on la condense avec 5 ml de formaldéhyde Cb 1 ml d'acide acétique. On hydrogène ensuite comme décrit en "a" et on isole le produit sous forme de son chlorhydrate, p.f. 24-3- 24800. Analyse théorique pour C18H22NOCl C = 71,15 ; H = 7,30 ; N = 4,61 ; Cl = 11,67 trouvée : C = 70,86 ; H = 7,25 ; N = 4,46 ; Cl = 11,94 EXEMPLE 4 a) 6-méthoxy-1-phényl-3-isochromanone A un mélange, refroidi par la neige carbonique, de 105 g (0,58 mole) de 3-méthoxyphénylacétate d'éthyle, 91 g (0,64 mole) de chlorure de benzoyle dans 600 ml de disulfure de carbone, on "tc 85 g de chlorure d'aluminium à une vitesse telle que la température demeure en-dessous de 200C. On agite le mélange reas- tionnel à 4000. pendant une nuit.On soumet ensuite le produit brut (ester et excès de chlorure de benzoyle) obtenu par extraction dans l'éther, à une hydrolyse alcaline dans 200 ml d'hydro- xyde de sium 6IJ et 300 ml de méthanol à reflux pendant 33 tes. On rajoute de l'hydroxyde de sodium 6N pour ajuster le pi entre 12 et 14. A la solution basique, on ajoute à la température -re, 43,2 g (excès) de borohydrure de sodium, et on laisse la réduction se poursuivre pendant une nuit à la température ordinaire. Après élimination du méthanol et extraction des produits neutres par l'éther, on verse la couche basique dans un mélangez chlorhydrique pour transformer l'hydroxyacide en lactone. On recueille la 6-méthoxy-1-phényl-3-isochromanone par extraction par l'éther, et on la lave plusieurs fois avec du bicarbonate de sodium saturé. On récupère une quantité complémentaire d'isochroma- none en extrayant à nouveau les couches aqueuses combinées avec 200 ml. de chloroforme. On combine les fractions organiques, on lps sèche sur sulfate de magnésium, et on évapore pour obtenir un résidu solide. Par trituration avec un mélange 1/3 d'éther et d'éther de pétrole, on obtient des cristaux blanchâtres, p.f. 1271300C; par recristallisation dans l'acétone, on obtient de gros prismes p.f. 133-1350C. Analyse théorique pour C16H1403 C = 75o57 ; H = 5,55 trouvée : C = 75,21 ; H = 5,57 b) 3-hydroxy-6-méthoxy-1-phénylisochromane : A 87 g. (0,34 mole) de 6-méthoxy-1-phényl-3-isochromanone dissous dans 1 740 ml de mélange 50/50 de benzène et de toluène refroidi à 5 C, on ajoute 260 ml (0,542 mole) d'hydrure d'aluminium-diisobutyle. On suit la disparipion de l'isochromanone pendant l'addition par chromatographie en couche mince, et on arrête l'addition de l'hydrure d'aluminium-diisobutyle lorsque la réaction est achevée.On traite le mélange réactionnel en décomposant l'excès de composé réagissant avec 60 ml d'eau et 36 ml de méthanol et en filtrant les sels insolubles. On obtient deux récoltes de 3-hydroxy-6-méthoxy-1-phénylisochromane sous forme d'un mélange cristallin blanc des isomères cis et trans qu'on recristallise dans le méthanol, en obtenant des aiguilles p.f. 111-1120C. Analyse théorique pour C16E1503 C = 74,98 ; H 3 6,29 trouvée : C = 74,79 ; H = 6,30 c) 6-méthoxy-3-nitrométhyl-1-phénylisochromane : On condense 70 g (0,27 mole) de 3-hydroxy-6-méthoxy-1phénylisochromane avec 350 ml de nitrométhane en utilisant comme catalyseur un mélange de 35 g de triméthylamine et 35 ml d'acida acétique. On chauffe la solution à reflux pendant 13 heures, et on recueille le produit par cristallisation de la totalité du produit huileux. L'analyse par résonance magnétique nucléaire indique que le mélange est constitué de 38 % d'isomère trans et de 62 % d'isomère cis.On recristallise un petit échantillon du mélange d'isomères dans un mélange benzène-éther de pétrole pour l'analyser p.f. 111-112 C. Analyse théorique pour C16H1503 C = 74,98 ; H = 6,29 trouvée : C = 74,79 ; H = 6,30 d) -méthox;p;3-aminométhsl-l-phénylisochro : On conduit la réduction catalytique de 10 g (0,33 mole) du dérivé nitrométhylé dans 50 ml de tétrahydrofuranne et 150 ml de méthanol à la température ordinaire pendant une nuit, en utilisant de l'oxyde de platine comme catalyseur. On. isole le produit sous forme de son chlorhydrate, p.f. 212-214 C (50/50 cis/trans). Analyse théorique pour C17H1902N,HCl C = 66,77 ; H = 6,59 ; N = 4,58 ; C1 = 11,59 trouvée : C = 65,92 ; H = 6,55 ; N = 4,27 ; C1 = 11,03 EXEMPLE 5 a) 6,7-diméthoxy-1-phényl-3-isochromanone : On refroidit à 0 C (neige carbonique) en agitant, une solution de 158 g (0,75 mole) de 3,4-diméthoxyphénylacétate de méthyle, 96 ml (0,825 mole) de chlorure de benzoyle 6t 805 ml de 1,2dichloroéthane, et on traite par 110,2 g (0,825 mole) de chlorure d'aluminium par fractions. On agite le mélange pendant une heure à la température ordinaire, puis on le chauffe à 500C pendant 3 heures. On refroidit la solution, puis on la décompose en ajoutant goutte à goutte 300 ml d'eau.On ajoute 450 ml d'éther, et on agite le mélange et oh: le laisse se séparer. On lave la couche organique à l'éther, on sépare la couche aqueuse supérieure et on concentre la couche organique sous vide. On reprend l'huile résiauelle constituée de 2-benzoyl-4,5-diméthoxyphénylacétate de méthyle par 425 ml d'hydroxyde de sodium 6N, et 1-+2 t de méthanol, on chauffe à reflux, on refroidit et on traite goutte à goutte par 339 ml de borohydrure de sodium en solution à 12 % dans la soude (1,51 mole) en agitant énergiquement.Après avoir agité pendant une nuit à la température ordinaire, on concentre sous vide le mélange basique, on le lave à l'éther, et on le verse avec précaution dans un excès de glace et d'acide chlorhydrique concentré, ce qui transforme l'acide 2-(#-hydroxybenzyl)-4,5 diméthoxyphénylacétique en le produit désiré. On extrait la gomme orangé-brun par le chloroforme, on la lave par du bicarbonate de sodium très dilué, on la sèche sur sulfate de magnésium an dre, on traite au charbon décolorant, on filtre, et on concentre sous vide pour obtenir une huile. Oncristallise l'huile en la dissolvant dans l'éther en ajoutant une petite quantité d'éther de pétrole et en ajoutant des germes.On recueille le produit solide et on le sèche pour obtenir le produit final, p.f. 93-95 C. b) 3-hydroxy-6,7-diméthoxy-1-phényl-3-isochromane : A une solution de 103,5 g (0,365 mole) de 6,7diméthoxy-1- phéngl-3-isochromanone, dans 1,98 1 de mélange 1/1 de benzène et de toluène refroidi à 0 C par de la neige carbonique, on aJou- te goutte à goutte en agitant 276 ml (0,42 mole) d'hydrure d'aluminium-diisobutyle à 25 % dans le toluène. Après avoir agité à froid pendant deux heures environ, on décompose la solution en ajoutant 1,2 1 d'éther, puis goutte à goutte, 19,7 ml de méthanol, et 26,3 mi d'eau. Après avoir agité pendant plusieurs heures, on traite la solution trouble par du sulfate de magnésium anhydre et on filtre. On lave le gâteau de filtre au méthanol chaud.On concentre le filtrat et les liqueurs de lavage sous vide pour obtenir un résidu solide qu'on recristallise dans le méthanol, pour obtenir le produit p.f. 141-143 C. Analyse théorique pour C17H1804 C = 71,31 ; H = 6,34 trouvée : C = 71,52 ; H = 6,33 c) 6,7-diméthoxy-2-phényl-3-nitrométhylisochromane : A une solution refroidie par la neige carbonique de 250 ml de nitrométhane, et de 34 ml de triéthylamine, on ajoute goutte à goutte en agitant 25 mi d'acide acétique glacial. On ajoute ensuite 54,8 g (0,193 mole) de 3-hydroxy-6,7-diméthoxy-1-phényl- 3-isochromane, et on chauffe la solution à reflux pendant une nuit. On dilue la solution refroidie avec 170 ml de dichlorométhane et on la lave successivement par de l'eau, du carbonate de sodium IM, de l'acide chlorhydrique 1N et de l'eau. Pendant le lavage à l'acide, la couche organique passe du brun au gris foncé. Après séchage, on concentre la solution sous vide en une huile qu'on recristallise dans l'alcool isopropylique chaud contenant une quantité de méthanol juste suffisante pour empêcher que le produit devienne huileux. On obtient deux isomères : l'isomère trans, p.f. 159-160,s C Analyse théorique pour C18H19N05 C = 65664 ; H = 5,81 ; N = 4,25 trouvée : C = 65,87 ; H = 5,86 ; N = 4,10 l'isomère cis, p.f. 141-1430C. Analyse théorique pour C18H19N05 C = 65,64 ; H = 5,81 ; N = 4,25 trouvée : C = 65,91 ; H = 5,84 ; N = 4,04 d) 6,7-diméthoxy-1-phényl-3-aminométhylisochromane : On hydrogène dans un appareil de Parr un mélange de 20 g (0,061 mole) de 6,7-diméthoxy-1-phény1-3-nitrométhylisochromane (mélange 45/55 des isomères), 5 % de platine sur carbone (50 % en poids), (32 g.) 110 ml de tétrahydrofuranne et 330 ml de méthanol. On atteint la fixation théorique après 24 heures. Après filtration, on concentre la solution sous vide en obtenant une mousse verte.Après avoir dissous dans le méthanol et traité par l'acide chlorhydrique dans le méthanol jusqu'à réaction acide au rouge Congo, on concentre à nouveau la solution sous vide, en obtenant des flocons. On cristallise par dissolution dans l'acétate d'éthyle chaud en laissant refroidir lentement la solution. On recueille le produit sous forme de son chlorhydrate et on le sèche, p.f. 188-192 s. Le spectre de résonance magnétique nucléaire montre que le produit est un mélange des isomères dans le rapport de 34,6 % d'isomère trans 65,4 % d'isomère cis. Analyse théorique pour C18H22NC 103 C = 64,38 ; H = 6,60 ; N = 4,17 ; Cl = 10,56 trouvée : C = 64,80 ; H = 6,68 ; N = 4,07 ; Cl = 10,27 EXEMPLE 6 a) 1-héxyl-3-isochromanone : A ao g (0,041 mole) d'acide o-benzoylphénylacétique dissous dans 100 ml d'hydroxyde de sodium dilué (léger excès on ajoute en agitant 1,6 g. de borohydrure de sodium solide (excès). Après deux heures à la température ordinaire, on ajoute de la glace, et on décompose l'excès de borohydrure de sodium avec de l'acide chlorhydrique 6N (moussage) à pH 1. On extrait l'huile qui se sépare par 300 ml d'éther. On ne débarrasse pas la couche éthérée de l'acide pour favoriser la formation de la lactone.On évapore sous vide en obtenant une huile qu'on cristallise dans un mélange d'éthanol et d'eau. On recristallise un échantillon dans l'éthanol, p.f. 73-740C. Analyse théorique pour C15H1202 C = 80,33 ; H = 5,39 trouvée : C = 80,18 ; H = 5,49 b) 4-bromo -1 -phényl- : sochromanone A 4,5 g (0,02 mole) de 1-phényl-3-isochromanone dissous dans 25 mi de tétrachlorure de carbone à la température ordinaire on ajoute 1 ml. (rapport équimoléculaire)de brome. On achève la réaction (arrêt de la libération de l'acide bromhydrique) en chauffant doucement à reflux pendant 20 minutes; On évapore la solution sous forme d'une huile visqueuse qu'on cristallise dans le méthanol, p.f. 98-1030C. Analyse théorique pour C1 H11BrO2 C = 59,42 ; H = 3,65 ; O = 10,55 trouvée : C = 57,70 ; H = 3,77 ; O = 10,45 c) Lcpipéridino-4-phén;yl-3-isochromanone On ajoute en agitant une solution de 0,6 g (2 mmoles) de 4-bromo-1-phényl-3-isochromanone dans 15 ml d'éther à une solution de 0,5 ml (4,7 mmoles) de pipéridine dans 15 ml d'éther. Après 5 minutes à 0 C on laisse la solution se réchauffer à la température ordinaire pendant 10 minutes. A ce moment on filtre le bromhydrate de pipéridine et on triture l'huile restante avec de l'éther en obtenant un produit qu'on recristallise dans le méthanol, p.f. 137-1380C. Analyse théorique pour C20H2102N C = 78,14 ; H = 6,89 ; N = 4,56 trouvée : C = 78,07 ; H = 7,16 ; N = 4,36 d) Alcool 2-pipéridino-2-(&alpha; hydroxybenzyl)-2-phényléthylique Dans un ballon à trois cols sec contenant 50 mg (1,3 mmole@) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 10 ml d'éther on ajoute 0,20 g (0,65 mole) de 4-pipéridino-1-phényl-3-isochromanone dissous dans 5 ml de tétrahydrofuranne. On chauffe le mélange à fe- flux pendant 90 minutes. On refroidit alors le mélange réactionnel à la température ordinaire et on le traite par 0,4 ml d'alcool isopropylique et 0,3 ml d'une solution de chlorure de sodium. On filtre le précipité solide et on le lave au tétrahydrofuranne.On concentre sous pression réduite le filtrat et les liquides de lavage combinés, on dissout dans l'éther on lave à l'eau et on sèche. On évapore le solvant sous vide pour obtenir le produit, p. f. 144-1450C. Analyse théorique pour C20H25N02: C = 77,13; H = 8,09 ; N = 4,50 trouvée : C = 77,55 ; H = 8,35 ; N = 4,65 e) 1-phényl-4-pipéridylisochromane Dans un ballon de 10 ml on introduit 85 mg (0,27 mmole) d'alcool 2-pipéridino-2-(ot -hydroxybenzyl)phényléthylique, 70 mg (0,37 mmole) d'acide p-toluènesulfonique et 3 ml de chloroforme. On chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant 3,5 heures puis on refroidit à la température ordinaire. On évapore le mélange réactionnel sous pression réduite pour obtenir un résidu huileux qu'on reprend dans l'éther, qu'on lave au bicarbonate de sodium dilué et à l'eau, puis qu'on évapore sous vide sous forme d'une huile incolore. On obtient le produit sous forme d'un oxalate, p.f. 195-1980C. Analyse théorique pour C22H250 N C = 68,91 ; fez = 6,57 ; O = 20,86 ; N = 3,65 trouvée : C = 69,36 ; H = 6,63 ; O = 20,41 ; N = 3,48 EXEMPLE 7 a) Alcool 2-bromo-( & -hydroxybenzyl)-2-phényléthtylique A 148 g (O,48 mole) de 4-bromo-1-phén;y1-3-isochromanone dfla 1,5 litre de tétrahydrofuranne sec placés dans un ballon à trois cols on ajoute à 0 C 2,5 litres de diborane 1N dans le tétrahydrofuranne. On réchauffe le mélange à la température ordinaire puis finalement on le chauffe à reflux pendant 3 jours. On ajoute de l'eau au milieu réactionnel refroidi pour décomposer l'excès de diborane et on évapore la majeure partie du tétrahydrofuranne. On rajoute 500 ml d'eau et on extrait le produit par deux portions de 800 ml d'éther, on lave, on sèche et on évapore en obtenant 103 g d'une huile jaune clair. Le produit est assez instable et on conduit le stade suivant sans tenter de le cristalliser. b) 4-bromo-1-phénylisochromane Dans un ballon de 100 ml on place 3,1 g d'alcool 2-bromo (d -hyaroxSbenzyl) phényléthylique brut, 50 ml de chloroforme et 0,5 g d'acide p-toluènesulfonique et on chauffe le mélange à reflux pendant 3 heures. Après évaporation du chloroforme, on dissout l'huile obtenue dans l'éther, on lave par du bicarbonate de sodium à 5 % et de l'eau, on sèche et on évapore sous vide en obtenant une huile brune qu'on utilise dans le stade suivant de la séquence réactionnelle sans la purifier. c) Chlorbydrate de cis-1-phényl-4-pipéridylisochromane A 5 g de 4-bromo-1-phényiisochromane dans 15 mld'alcool isopropylique on ajoute 30 ml (excès) de pipéridine. On chauffe cette solution au bain de vapeur pendant une heure jusqu'à ce que la chromatographie en couche mince montre que la réaction est achevée. On traite le mélange réactionnel pour former l'amine sous forme d'un solide huileux. On dissout le produit basique dans l'éther et on le cristallise dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole pour obtenir 2 g de la base libre sous forme cis, p.f. 125-1260C. Analyse théorique pour C20H23NO C = 81,87 ; H = 7,90 ; N = 4,77 ; O = 5,45 trouvée : C = 81,75 ; H = 7,70 ; N = 4,89 ; O = 5,90 On prépare le chlorhydrate dans l'éther, p.f. 215-2180C Analyse théorique pour C20H23NO,HCl : C = 72,82 ; H = 7,33 ; N = 4,25 ; Cl = 10,75 trouvée : C = 72,38 ; H = 7,45 ; N = 3,81 ; Cl = 11,51 Par cristallisation de la bqse libre sous forme cis on obtient le chlorhydrate sous forme trans, p.f. 240-2440C. EXEMPLE 8 Cis- et trans-4-(N*N-diméthylamino)-1-phénylisochromane On amine le 4-bromo-1-phénylisochromane pratiquement de la neme façon que dans l'exemple 7 (c) ci-dessus. A partir de 20 g (0,06 mole) du 4-bromo-1-phénylisochromane, on obtient une huile brun clair. Par chromatographie on obtient l'amine cis/trans pure qu'on soumet à une cristallisation dans l'éther de pétrole à la température ordinaire. La première récolte est constituée de l'isomère cis, p.f. 81-820C. Analyse théorique pour C17H19ON C = 80,57 ; H = 7,56 ; N = 5,53 trouvée : C = 80,42 ; H = 7,50 ; N = 5,51. La récolte suivante est constituée de l'isomère trans pur, p.f. 75 - 79 C. Analyse théorique pour C17H190N : C = 80,57 ; H = 7,56 ; N = 5,53 trouvée : C = 80,43 ; H = 7,56 ; N = 5,58 On transforme les deux isomères en leurs fumarates destinés aux essais de présélection : trans - p.f. 164-1680C cis - p.f. 161-1620C EXEMPLE 9 Fumarate acide de cis- et trans-4-métliylamino-1-phénylisochromane On chauffe dans un tube de verre scellé placé dans un bain de vapeur pendant 2 heures une solution de 15 g (0,046 mole) de 4-bromo-1-phénylisochromane dans 40 ml d'alcool isopropylique et 100 ml de monométhylamine.On purifie la base brute obtenue par chromatographie sur une colonne d'acide silicique et de célite avec comme révélateur un mélange de chloroforme à 5 % de méthanol (on obtient un mélange à 31 % de la forme trans et 69 % de la forme cis). On transforme la base libre huileuse en fumarate acide dans 150 ml de méthanol et on laisse cristalliser à la température ordinaire. La première récolte d'aiguilles fines est constituée de l'isomère trans (p.f. 223-2250C) Analyse théorique pour C16H170N,C4H404 C = 67,59 ; H = 5,96 ; N = 3,94 trouvée : C = 67,14 ; H = 5,51 ; N = 3,79. L'évaporation du solvant à environ 80 ml fournit une seconde récolte d'aiguilles constituées de l'isomère cis pur (p.f.167 170 C). Analyse théorique pour C16H170N7C4H404: C = 67,59 ; H = 5,96 ; N = 3,94 trouvée : C = 67,63 ; H = 6,01 ; N = 4,02 EXEMPLE 10 a) 4-bromo-1 -phénylisochromane On sature avec du gaz bromhydrique et on laisse reposer à la température ordinaire pendant 4 heures une solution de 12 g d'alcool 2-bromo-2-(-hydroxybenzyl) phényléthylique brut obtenu comme décrit dans l'exemple 7 (a) ci-dessus dans 100 ml de chloroforme. Par chromatographie sur acide silicique et sélite on obtient 10,2 g (89 %) d'une huile incolore. b) 4-cyano-1 -phénylisochromane A une suspension de 25 g (0,5 mole) de cyanure de potassium en poudre sèche dans 200 ml de diméthylsulfoxyde anhydre, on ajoute 50 g (0,15 mole) de 4-bromo-1-phénylisochromane. Après 90 minutes d'agitation à 70 C on extrait la fraction neutre par l'éther après avoir ajouté de l'eau pour former 1000 ml d'une solution aqueuse diluée. On lave l'extrait éthéré par l'acide chlorhydrique dilué et l'eau et on évapore en obtenant 36,6 g d'une huile brune constituée d'un mélange de deux isomères ayant des points de fusion différents. On récupère dans l'huile par cristallisation dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole, l'isomère ayant le point de fusion le plus élevé (31 %), p.f. 13-1560C. Analyse théorique pour C16H130H C = 81,68 ; H = 5,57 ; N = 5,95 trouvée : C = 81,63 ; H = 5,72 ; N = 5,53 c) Cis-4-aminométhyl-1 -phénylisochromane A une solution de 112 g (0,046 mole) de l'isomère du 4-cysno- 1-phénylisochromane ayant le point de fusion le plus élevé dissous dans 130 ml de tétrahydrofuranne à OOC, on ajoute 130 ml de diborane IN dans le tétrahydrofuranne. Après 60 minutes d'agitation à OOC et 60 minutes à la température ordinaire, on obtient la fraction aminée en traitant le mélange réactionnel par 3 mi d'acide chlorhydrique 6N puis on chauffe à reflux pendant 60 minutes et on évapore le tétrahydrofuranne sous vide.On alcalinise le résidu aqueux par de l'hydroxyde de sodium 6N puis on extrait par l'éther. On lave l'extrait éthéré trois fois à l'eau et on extrait le produit basique de l'éther avec de l'acide chlorhydrique 1N. Le traitement final donne 9,9 g de produit solide qui après recristallisation dans un mélange de tétrahydrofuranne et d'éther donne 7,7 g d'aiguilles fines incolores p.f. 107-1090C. Analyse théorique pour C16H17ON C = 80,30 ; H = 7,16 ; N = 5,85 trouvée : C = 79,81 ; H = 6,99 ; N = 5,98 EXEMPLE Il a) Cis-4-(N-méthylaminométhyl)-1-phénylisochromane Comme décrit ions l'exemple 3, on transforme tout d'abord 4,5 g (0,01S mole) de cis-4-aminométhyl-1-phénylisochromane ayant le point de fusion le plus élevé, et préparé comme décrit dans l'exemple -6, en 4,4 g (74,6 %) de 4-(N-carbéthoxyaminométhyl)-1- phénylisochromane intermédiaire, p.f. 65-670C. Analyse théorique pour C19H21N03: C = 73,29 ; H = 6,80 ; N = 4,50 trouvée : C = 72,61 ; H = 6,65 ; N = 4,45 On réduit ensuite cet intermédiaire en utilisant le diborane dans le tétrahydrofuranne et on obtient l'isomère correspondant du 4-aminométhyl-1-phénylisochromane sous forme de son chlorhydrate, p.f. 248-25O0C. Analyse théorique pour C17H19NO,HCl : C = 70,45 ; H = 6,96 ; N = 4, d3 ; Cl = 12,24 trouvée : C = 70,42 ; H = 6,62 ; N = 4,72 ; Cl = 12,10 b) Trans-4-(N-methylaminométhyl )-1-phénylisochromane Comme décrit dans l'exemple 2, on transforme 1,0 g (0,004 mole) de trans-4-aminométhyl-1-phénylisochromane ayant le point de fusion le plus bas en 4-(N-carbéthoxyaminométhyl)-1-phényl- isochromane intermédiaire p. f. 130-132 C. Analyse théorique pour C17H19NO3 : C = 73,29 ; H = 6,80 ; N = 4,50 trouvée : C = 73,30 ; H = 6,65 ; N = 4,44 On réduit ensuite cet intermédiaire comme dans la deuxième partie de l'exemple 11 (a) et on obtient l'isomère du 4-aminométhyl-1-phénylisochromane correspondant sous forme de son chlorhydrate, p.f. 212-2150C. Analyse théorique pour C119NO,RCl C = 70,45 ; H = 6,96 ; N = 4,83 ; Cl = 12,24 trouvée : C = 70,6B ; H = 7,05 ; N = 4,72 ; Cl = 12,42 EXEMPLE 12 a) 4-(N,N-diméthylaminométhyl)-1-phénylisochromane Comme décrit dans l'exemple 3 (a) on méthyle 3,7 g (0,0155 mole) de cis-4-aminométhyl-1-phénylisochromane ayant le point de fusion le plus élevé en obtenant le 4-(N,Ndiméthylaminométhyl) 1-phinylisochromane sous forme de son chiorbydrate, p.f. 242-247 C. Analyse théorique pour C18E21NO,HCl C = 71,15 ; H = 7,30 ; N = 4,61 ; Cl = 11,67 trouvée : C = 71,47 ; H = 7,32 ; N = 4,54 ; Cl = 11,00 b) 4-(N,N-diméthylaminométhyl)-1-phénylisochromane Comme dans l'exemple 3 (a) on transforme le trans-4-amino méthyl-1-phénylisochromane ayant le point de fusion le plus bas en l'isomère de 4-(N,N-diméthylaminométhyl)-1-phénylisochromane correspondant sous forme de son chlorhydrate, p.f. 275-2760C. Analyse théorique pour C18H21NO,HCl C = 71,15 ; H = 7,30 ; N = 4,61 ; Cl = 11,67 trouvée : C = 70,75 ; R = 7,53 ; N = 4,49 ; Cl = 12,11 EXEMPLE 13 Cis et trans-4-(N-méthylamino)-1-phénylisochromane On chauffe dans un tube de verre scellé placé dans un bain de vapeur pendant 2 heurtes, une solution de 15 g (0,046 mole) de 4-bromo-1-phénylisochromane obtenu comme décrit dans l'exemple 4 (c) dans 40 ml d'isopropanol,et 100 ml de monométhylamine.On purifie la base brute obtenue (9,6 g) par chromatographie sur colonne d'acide silicique et de élite avec comme révélateur un mélange de chloroforme à 5 % de méthanol en obtenant 8,8 g d'une huile constituée d'un mélange de deux isomères ayant des points de fusion différents. On dédouble le mélange par cristallisation fractionnée pour obtenir le cis-4-(N-méthylamino)-1-phénylisochro- mane ayant le point de fusion le plus élevé sous forme de son Su- marate, p.f. 223-225 C. Analyse théorique pour C16H170N,C4H40 C = 67,59 ; R = 5,96 ; N = 3,94 trouvée : C = 67,14 ; H = 5,51 ; N = 3,79 On obtient le trans-4-(N-méthylamino)-1-phénylisochromane ayant le point de fusion le plus bas sous forme de son fumarate, p.f. 167-1700C. Analyse théorique pour C16H17NO,C4H4O4 : c = 67,59 ; R = 5,96 ; N = 3,94 trouvée : C = 67,63 ; R = 6,01 ; N = 4,02 EXEMPLE 14 4-(N,N-diméthylamino)-1-phénylisochromane En reprenant pratiquement le même procédé d'amination que dans l'exemple 7 on obtient à partir de 20 g (0,06 mole) de 4bromo-1-phénylisochromane et de diméthylamine 14 g (91 %) d'une huile brun clair. Après chromatographie la cristallisation fractionnée donne 2,9 g de cis-4-(N,N-diméthylamino)-1-phénylisochro- mane ayant le point de fusion le plus élevé, p.f. 81-82 C. Analyse théorique pour C117119NO C = 80,57 ; R = 7,56 i N = 5,53 trouvée : C = 80,42 . R = 7,50 ; N = 5,51 On obtient le trans-4-(N,N-diméthylamino)-1-phénylisochroma- ne ayant le point de fusion le plus bas avec un rendement de 2,7 g. Analyse théorique pour C17H19NO C = 80,57 ; H = 7,56 ; N = 5,68 trouvée : C = 80,43 ; R = 7,56 ; N = 5,68. EXEMPLE 1 a) Alcool 2-(chlorométhyl)phénéthylique A 84 ml (0,25 mole, solution 3M) de bromure de magnésium phényle en solution éthérée on ajoute en agitant 30 ml de pdioxanne. On ajoute lentement au mélange pâteux obtenu, une solution de 47 g (0,5 mole) d'épichlorhydrine dans 45 ml d'éther éthylique anhydre pour maintenir un reflux modéré. On conduit la réaction sous atmosphère d'azote en utilisant un bain glacé pour contrôler l'importance du reflux. Après 18 heures de reflux, on décompose le complexe réactionnel en ajoutant 170 ml d'acide sulfurique 3N. On lave successivement la couche organique à l'eau, au carbonate de sodium en solution aqueuse diluée et à l'eau, on sèche sur surface de magnésium anhydre et on chasse le solvant sous vide.On obtient le produit par distillation p.e. 86-1300C/ 3,1-3,4 mmHg. b) 3-ch7orométhyl-1-Rhénylisochromane On sature avec du gaz chlorhydrique (ce qui élève la température à 40 C) un mélange de S7,05 g (0,1 mole) d'alcool 1-chîrro- méthyl-phénéthylique, 21,2 g (0,2 mole) de benzaldéhyde et 94 g de chlorure de zinc anhydre. On poursuit le barbotage avec agitation pendant 5 heures en chauffant au bain d'huile à 60-650G. On verse le mélange réactionnel refroidi dans 250 ml d'eau glacée et on extrait par 2 portions d'éther éthylique. On lave les extraits combinés avec une solution aqueuse diluée de carbonate de sodium puis avec de l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on chasse le solvant sous vide. Par distillation on obtient le produit p.e. 175-1810C/2,3 mmHg, qui cristallise par refroidissement. c) Chlorhydrate de cis-3-méthylamino-1-phénylisochromane On charge une bombe d'acier de 4,0 g (0,0154 mole) de cis3-chlorométhyl-1-phénylisochromane, 20 ml d'ammoniac liquide et 25 ml d'éthanol absolu. On chauffe alors le mélange à 1000C pendant une heure. Le mélange réactionnel précipite sous forme d'une huile qu'on reprend dans une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de sodium et qu'on extrait à l'éther. On lave l'extrait organique à l'eau on le sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on y fait barboter du gaz chlorhydrique pour obtenir le produit désiré. EXEMPLE 16 a) Q-chloro-2-méthvvl-1,2-époxybutane On chauffe du chlorure de méthallyle avec un excès d'acide peracétique et d'acétate de sodium dans l'acide acétique à 400C pendant 2 heures. On obtient le produit par extraction à l'éther de pétrole avec un rendement pratiquement quantitatif comme le montre la chromatographie gazeuse. b) 1-chloro-2-méthyl-3-phényl-2-propanol On ajoute du 3-chloro-2-méthyl-1,2-époxybutane à une quantité équimoléculaire de bromure de magnésium-phényle dans un mélange de dioxanne et d'éther. Après 3 heures à 0-250C on traite le mélange par un excès d'acide sulfurique 3N, on lave à l'eau, on sèche la couche organique puis on l'évapore sous vide en obtenant une huile qui après distillation fractionnée donne une huile incolore p.e. 110-115 C/2,0 mm Hg. c) 3-chlorométhyl-3-méthyl-1-phénylisochromane On condense le 2-chloro-2-méthyl-2-phényl-2-propanol avec du benzaldéhyde comme décrit dans l'exemple 15 (b) pour obtenir une huile qui par distillation ou chromatographie sur colonne donne 50 % de produit cristallin, p.f. 83-84,50C, constitué de l'isomère cis pur. d) Xumarate de cis-3-aminométhyl-3-méthyl-1-phényl-3-isochromane On chauffe du 3-chlorométhyl-3-méthyl-1-phénylisochromane dans une bombe avec de l'ammoniac dans l'éthanol pendant 5 jours à 250 C. On traite la base libre huileuse obtenue par de l'acide fumarique dans l'éther éthylique pour obtenir après recristallisation dans l'acétone et l'étherl'isomère cis cristallisé pur, p. f. 141-143 C. Analyse théorique pour C21H23N05 (P : 369,42) C = 68,28 ; H = 6,27 ; N = 3,79 trouvée : C = 68,46 ; H = 6,63 ; N = 3,90 En reprenant pratiquement le meme mode opératoire que celui des exemples 15 (a) et 16 on obtient les intermédiaires et produits finals suivants. EXEMPLE 17 a) 3-chlorométhyl-6-fluoro-1-phénylisochromane p.f. 88 - 9100 b) Chlorhydrate de 3-aminométhyl-6-fluoro-1-phénylisochromane p.f. 208-21G C. Analyse théorique pour C16H17NOClF C = 65,42 ; H = 5,83 ; N = 4,77 trouvée : C = 65M21 ; H = 5,71 ; N = 4,76 EXEMPLE 18 Chlorhydrate de cis-3-(1-pipéridylméthyl)-1-phénylisocbromane, p.f. 226,5-2280C. EX22iPIE 19 Chlorhydrate de cis-1-phényl-3-(1-pyrrolidylméthyl)isochromane p.f. 217-219 C. EXEMPLE 20 Chlorhydrate de 3-(N-isopropylaminométhyl)-1-phénylisochromane p.f. 215217oC EXEMPLE 21 Chlorhydrate de 3-(N-(n-propyl)aminométhyl]-1-phénylisochromane p.f. 145-1470C. ErWi,E 22 Chlorhydrate de cis-3-(N-isobutylaminométhyl)-1-phénylisochromane p.f. 14200. EXEMPTE 23 a) Cis-3-chlorométhyl-1-phénylchromane On mélange 501 g (2,94 moles) d'alcool 1-(chlorométhyl)-2 phénéthylique, 624 g (5,88 moles) de benzaldéhyde et 136 g de chlorure de zinc anhydre puis on sature avec du gaz chlorhydrique en agitant. On fait barboter le gaz dans le mélange pendant 6 heures en chauffant à 60-650C. On verse le mélange réactionnel dans 2 litres d'eau glacée, on extrait le produit huileux dans l'éther, on le lave à l'eau, au carbonate de sodium dilué, à l'eau puis on le sèche sur sulfate de magnésium. On élimine l1ex- cès d'éther et on chasse le benzaldéhyde par distillation sous vide. On dissout le résidu dans 1,7 l d'hexane et on refroidit pendant une nuit.On dissout le précipité foncé obtenu dans du chlorure de méthylène et on décolore avec du charbon décolorant. Par élimination du chlorure de méthylène, on obtient une huile qui se solidifie par refroidissement. On lave le produit solide à l'éther de pétrole (30-6O0C) en obtenant un produit constitué de 91 % de l'isomère cis et de 9 % de l'isomère trans. On dissout le produit dans le benzène et on le fait passer sur une colonne garnie de 1 500 g de silicate de magnésium en poudre. Par élimination du benzène on obtient 180 g de produit constitué à 100 % de l'isomère cis. b) Chlorhydrate de cis-3-aminométhyl-1-phénylisochromane P.f. 211-214 C. EXEMPLE 24 a) Chlorhydrate de cis-3-(aminoéthyl)-1-phénylisochromane p.f. 229-236 C. b) Chlorhydrate de trans-3-(aminoéthyl)-1-phénylisochromane P.f. 22-2360C. EXEMPLE 25 a) Acide cis-/trans-1-phénylisochromane-3-carboxylique On chauffe et on agite à 500C un mélange de deux moles de benzaldéhyde, une mole d'acide 2-phényllactique et 0,3 mole de chlorure de zinc et on traite par du gaz chlorhydrique pendant 5 heures. On dissout le mélange dans l'éther éthylique puis on extrait le produit par l'hydroxyde de sodium dilué et on précipite en le versant dans de l'ace chlorhydrique dilué froid pour obtenir des prismes cristallins, p.f. 141-1440C constitués d'un mélange 50/50 des isomères cis et trans. Un échantillon recristallisé dans l'éthanol à 80 % a un p.f. de 144-14s C. Analyse théorique pour C14H1405 (254,27) C = 75,57 ; R = 5,55 trouvée : C = 75,69 ; H = 5,67 Le mélange 50/50 des isomères de l'acide cristallisé donne par recristallisation lente dans l'acétone l'isomère trans pur à 90 % sous forme de tables, p.f. 174-1780C. L'huile résiduelle donne par recristallisation dans un mélange d'isopropanol et d'eau l'isomère cis pur à 95 O/o SOUS forme d'aiguilles, p.f. 162-1640C. b) Cis/trans-3-carboxamido-1-phénylisochromane On traite l'acide cis/trans avec un excès de chlorure de thionyle dans du chlorure de méthylène à reflux, on évapore le solvant et on dissout le chlorure d'acide résiduel dans 11 éther diéthylique et on refroidit à OOC. On ajoute lentement un excès d'hydroxyde d'ammonium concentré et on agite la suspension à 0 C pendant 15 minutes. On filtre le précipité blanc et on le lave avec de l'eau et de l'éther, p.f. 143-2050C. La recristallisation dans le méthqnol donne des tables incolores ayant deux points de fusion précis : 196-1970C et 202-205 C, constituées selon le spectre de résonance magnétique protonique d'un mélange 50/50 d'isomères cis et trans. Analyse théorique pour C16H15N02 (253,50) C = 75,87 ; H = 5,97 ; N = 5,53 trouvée : C = 75,52 ; R = 6,10 ; N = 5,98 c) CisZtrans-3-cyano-1-Phén isochromane On chauffe le mélange d'amides isomères avec une quantité équimoléculaire de chlorure de p-toluènesulfonyle dans la pyridine pendant 4,5 heures à 110-12O0C. On traite en extrayant par 1' éther éthylique et on évapore en obtenant 92 % de produit cristallisé suffisamment pur pour etre utilisé dans le stade suivant. Un échantillon recristallisé dans un mélange d'éther éthylique et d'éther de pétrole donne des prismes incolores, p.f. 98-1040C. Analyse théorique pour C16H13NO (235,28) C = 81,68 ; H = 5,57 ; N = 5,95 trouvée : C = 81,45 ; H = 5,58 ; N = 5,67 d) Chlorhydrate de cis/trans-5-2-(2-imidazolinyl)-I phényliso chromane On chauffe le nitrile avec 0,5 mole d'éthylènediamine et 0,5 mole de chlorhydrate d'éthylènediamine à 200 C pendant 1,5 heure. En extrayant le produit basique on obtient la base libre cristalli- sée (constituée d'un mélange 50:50 isomères cis et trans). On transforme quantitativement la base libre en chlorhydrate; un échantillon recristallisé dans l'méthanol et l'éther a un point de fusion de 248-2500C, Analyse théorique pour C18H18N02HC1 (314,82) C = 68,67 ; H = 6,08 ; N = 8,90 trouvée : C = 68,56 ; H = 6,39 ; N = 8,41 e) Chlorhydrate de cis-3-[2-(2-imidazolinyl)]-1-phénylisochromane On obtient l'isomère cis à 95 % de pureté par cristallisation fractionnée du chlorhydrate de composé cis/trans dans l'étha- nol et l'éther sous forme de tables, p.f. 251-253 C. f) Chlorhydrate de cis/trans 1-Phényl-3-isochromanecarboxamidine (dans le rapport 4/1) On agite le nitrile avec une quantité équimoléculaire de méthylate de sodium dans le méthanol anhydre pendant 48 heures à 250C, on ajoute un léger excès de chlorure d'ammonium, on agite pendant encore 3 heures puis on évapore les solvants pour obtenir le chlorhydrate brut. On lave le produit avec de l'eau et on le recristallise dans un mélange d'éthanol et de chloroforme en obtenant des prismes incolores, p.f. 256-2580C (le produit est constitué d'un mélange 80/20 d'isomères cis et trans). Analyse théorique pour C16H16N2O,HCl (288,78) C = 66,55 ; H = 5,93 ; N = 9,70 trouvée : C = 66,31 ; H = 5,91 ; N = 9,66. EXEMPLE 26 a) 1-chloro-3-(4-fluorophényl)-2-propanol On prépare cet intermédiaire selon le procécé décrit dans l'exemple 15 (a), p.e. 91-123 C/325-800 microns Hg. b) Cis -3-chlorométhyl-7-fluoro-1-phénylisochromane On prépare cet intermédiaire selon le procédé de l'exemple 15 (b). L'isolement par distillation fractionnée donne le produit désiré, p.e. 190-210 C/200-300 microns Hg, constitué à plus de 95 % d'isomère cis selon l'analyse en résonance magnétique nucléaire. c) Chlorhydrate de cis-7-fluoro-3-aminométhyl-1-phénylisochromane On introduit dans un autoclave de 8 litres 350 g (126 moles) de cis-3-chlorométhyl-7-fluoro-1-phénylisochromane, 1 400 ml d'ammoniac anhydre liquide et 3,2 litres d'éthanol absolu. On agite ensuite le mélange à 1500C pendant 16 heures. On évapore le mé laage réactionnel sous vide en obtenant une huile qu'on reprend dans une solution aquduse à 10 % d'hydroxyde de sodium et qu'on extrait par l'éther éthylique. On lave l'extrait éthéré à l'eau, on le sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on le traite par du gaz chlorhydrique pour obtenir le produit. On recristallise le produit dans un mélange VI d'éthanol et d'éther éthylique P.f. 227,5-2280C. d) Trans-3-chlorométhyl-7-fluoro-1-phénylisochromane On sépare cet intermédiaire par cristallisation fractionnée dans l'hexane de ltìssomère cis ayant un point d'ébullition inférieur, le point de fusion est de 83-840C. L'analyse par résonance magnétique nucléaire confirme la structure trans. e) Chlorhydrate de trans-7-fluoro-3-aminométhyl-1-phénylisochro- mane On prépare ce composé à partir dé l'intermédiaire obtenu en d) selon le procédé de (c) p.f. 194-1950C. L'analyse élémentaire et l'analyse par résonance magnétique nuLdaire confirment la structure. Analyse théorique pour C16H16FNO,HCl C = 65,4 ; H = 5,83 trouvée : C = 65,4 ; H = 5,96 On prépare les composés de l'invention suivants selon les procédés précédemment décrits. TABLEAU II Ex Point de Procédé No Composé fusion de (en C) l'exemple 27 Chlorhydrate de 3-aminométhyl-1-(4- 213-218 15 méthylphényl) isochromane 28 Chlorhydrate de 3-aminométhyl-1-(2- 214-219 15 méthylphényl) isochromane 29 3-aminométhyl-1-(4-chlorophényl)isochro- 215-220 1 mane 30 Chlorhydrate de cis/trans-3-(N,N-dimé- 203-206 3 thylamino-méthyl)-1-(4-chlorophényl) isochromane (70/30) 31 Chlorhydrate de 3-aminométhyl-1-(2 222-225 15 a'hlorophényl)isochromane 32 Chlorhydrate de cis-3-aminométhyl-1-(44 243~244 15 fluoro-phényl)isochromane 33 Chlorhydrate de cis-3-(N, N-diméthylamin 265-265 3 méthyl)-1-(4-chlorophényl)isochromane 34 Chlorhydrate de-trans-3-(N,N-diméthyla- 181-184 3 mino-méthyl)-1 -(4-chlorophényl )isochro- mane 35 Dichlorhydrate de 3-aminométhyl-1-(4- amino-phényl)isochromane hémihydraté 220(d) 15 36 Dichlorhydrate de amihométhyl-1-j4- (N,N-diméthylamino)phényl]isochromane dihydraté 175-180(d) 15 37 Chlorhydrate de 3-amiométhyl-7-méthyl- 1-phényl-isochromane 210-212 15 38 Chlorhydrate de 3-aminométhyl-6-hydroxy- 1-phényl isochromane 231-234 2 39 Chlorhydrate de cis/trans-3-aminométhyl- 7-chloro-1-phénylisochromane (40/60) 197-198 1 40 Chlorhydrate de 3-aminométhyl-6-chloro- 1-phényl-isochromane 230-232(d) 15 41 Chlorhydrate de 3-N-(2-hydroxyéthyl)- amino-méthyl-1-phenylisochromane 183-184 15 42 3-(2-aminoéthyl)-1-phenylisochromane 232,5-235 15 43 Oxalate de 3-(1-aminoéthyl)-1-phényl isochromane hydraté 170-173 15 44 Trans-3-(1-aminoéthyl)-1-phénylisochro- mane 229-236 15 45 Chlorhydrate de cis-3-(1-aminoéthyl)-1- phényl-isochromane. 206-213 15 46 Fumarate de cis-3-(N,N-diméthylamino méthyl)-6-méthoxy-1-phénylisochromane 167-I 68,5 3 TABLEAU II, (suite) Ex.Point de Procédé No Composé Pusion de ~ , (en C) l'exemple 47 Chlorhydrate de 3-(1-morpholinométhyl)- 1-phénylisochromane 243-244 48 Chlorhydrate de 3-[1-(4-méthylpipérazinyl) méthyl3-1-phénylisochromane 208 (d) 15 49 Chlorhydrate de 1-cis-3-aminométhyl-1- phényl-isochromane 229-230 3 Pouvoir rotatoire spécifique méthanol =65,5o 50 Chlorhydrate de d-cis-3-aminométhyl-1phényl-isochromane 229,5-230,5 3 Pouvoir rotatoire spécifique # &alpha;;D25 C # éthanol = +65X50 x On prépare ce composé à partir du composé de l'exemple 4 par réaction avec le bromure de bore dans le dichlorométhane Dédoublement par formation du sel avec l'acide dibenzoyl-d tartrique suivie de cristallisation fractionnée. EXEMPLE 51 3-(1-phénylisochromane)carboxylate d' éthyle , On chauffe à reflux une solution d'acide 3-(1-phénylisochro- mane)carboxylique dans le chlorure de méthylène avec un excès de chlorure de thionyle. On chasse par évaporation le solvant et l'excès de chlorure de thionyle puis on dissout le chlorure d'acide dans l'éther éthylique, on ajoute une trace d'acide sulfurique et un excès d'éthanol absolu et on chauffe le mélange à reflux pendant plusieurs heures. On évapore pour chasser le solvant et l'excès d'éthanol en obtenant le produit désiré. EXEMPLE S2 Chlorhydrate de 3-(éthyl formimino)-1-phéxylisochromane Dans une solution de 500 mg (4,25 mmoles) de 3-cyano-1-phényl isochromane dans 5 ml de chloroforme et 1 ml d'éthanol à 0 C, on fait barboter du gaz chlorhydrique pendant 30 minutes. On maintient la solution à -50C pendant environ 16 heures et on chasse les solvants par évaporation pour obtenir le produit solide. La spectroscopie infrarouge et l'analyse par résonance magnétique nucléaire confirment la structure. ExiPLE 53 a) Acide 1-tp-trifluorométhylphény 3-isochromanecarboxZliaue On traite un mélange de 13,3 g (0,08 mole) d'acide ! -phényllactique, 27,8 g (0,16 moleAde p-trifluorométhylbenzaldéhyde et 3 g de chlorure de zinc fraîchement préparé avec du gaz chlorhydrique pendant 5 heures. Le mélange épais forme lentement une solution (sans qu'il soit nécessaire de refroidir par l'extérieur) qu'on agite à la température ordinaire pendant une nuit ce qui solidifie le produit. On reprend le produit dans environ 200 ml d'éther éthylique et on extrait la solution éthérée par une solution aqueuse diluée d'hydroxyde de sodium.Après séparation, un solide se sépare de la solution alcaline et on doit ajouter une quantité suffisante dEau pour le redissoudre. On lave la solution basique avec plusieurs portions d'éther puis on l'acidifie par de l'acide chlorhydrique dilué et on l'extrait par plusieurs portions de chloroforme. On sèche les extraits chloroformiques come binés et on les concentre sous vide pour obtenir un solide blanc; rendement : 22,1g ; p.f. 204-20s C. On recristallise le produit dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole. Analyse théorique pour C113F3O3 C = 63,36 ; H = 4,07 trouvée : C = 63,45 ; H = 4,17 b) 1-(p-trifluorométhylphényl)-3-isochromanecarboxamide On chauffe au bain de vapeur un mélange de 13 g (0,04 mole) d'acide 1-(p-trifluorométhylphényl)-3-isochromanecarboxylique, 20 ml de chlorure de thionyle et 50 ml de benzène avec formation de mousse pendant 15 minutes jusqu'à ce qu'une solution limpide soit formée. Après refroidissement, on concentre la solution sous vide en obtenant un résidu solide qu'on pulvérise et qu'on ajoute à une solution agitée énergiquement constituée d'un excès d'hydroxyde d'ammonium concentré.Après agitation à la température ordinaire pendant 1 niait on filtre le mélange, on lave soigneusement le produit solide à l'eau et on le sèche sous vide à 550C pour obtenir 12,2 g de produit qu'on recristallise dans l'isopropanol, p.f. 234-2350C. Analyse théorique pour C17H14F3NO2 C = 63,55 ; H = 4,39 ; N = 4,36 trouvée : C = 63,76 ; H = 3,93 ; N = 4,30 c) Chlorhydrate de f-aminométhyl-1-(p-trifluorométhylPhégyl) isochromane A une solution froide agitée de 7 g (0,022 mole) de l-(p- trifluorométhylphényl)-3-isochromanecarboxamide dans 300 ml de tétrahydrofuranne on ajoute goutte à goutte une solution de 55 ml de diborane IM dans le tétrahydrofuranne. On chauffe à reflux cette solution pendant 10 heures, gnla refroidit, on la décompose par 140 ml d'acide chlorhydrique. On chasse sous vide le tétrahydrofuranne et on alcalinise la suspension acide par une solution d'hydroxyde de sodium diluée et on l'extrait par plusieurs portions d'éther éthylique.On sèche sous vide les extraits éthérés combinés en obtenant-une gomme. On reprend cette gomme dans 100 ml d'éther, on filtre et on traite par livide chlorhydrique concentré jusqu'à réaction acide au rouge Congo. On concentre ensuite la solution éthérée à faible volume et on cristallise en ajoutant de l'éther de pétrole; rendement 4,4 g, p.f. 175-1770C. Analyse théorique pour C17H1725N0Cl : C = 59,40 ; H = 4,98 ; N = 4,07 ; Cl = 10,31 trouvée : C = 59,27 ; H = 5,01 ; N = 3,96 ; Cl = 10,24 Bien entendu l'invention n'est nullement limitée aux exemples décrits et représentés, elle est susceptible de nombreuses variantes accessibles à l'homme de l'art selon les applications envisagées et sans qu'on s'écarte-pour cela de l'esprit de l'invention. REVEND ICAT IONS 1. Isochromane substitués, caractérisés en ce qu'ils ont pour formule dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, halogéno, alcoxy inférieur, hydroxy, trifluorométhyle, amino, N- alkyl inférieur-amino ou N,Ndialkyl inférieuramino; R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur;R2 et R3 représentent chacun un atome dbydrogène, un radical alkyle inférieur, alcoxy inférieur, hydroxy, halogéno ou trifluorométhyle et Q représente un radical fixé en position 3 ou 4 ayant pour structure dans laquelle R et R5 représentent séparément un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou hydroxyalkyle inférieur ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés un cycle azoté pentagonal ou hexagonal comportant de 3 à 5 atomes de carbone dans le cycle, dont un peut être remplacé par un atome d'oxygène; m est compris entre O et 4 et lorsque m est égal à 1 ou plus, la chaîne alkylène peut comporter un groupe méthyle substituant; ainsi que leurs sels résultant de l'addition d'acides et leurs sels d'ammonium quaternaire et dérivés oxo, eut â lorsqu'il est en position 3 peut également représenter -(CH2)m-Cl ou -(CE2)E-lT02 où m est un nombre entier compris entre 1 et 4; et lorsque R représente un atome d'hydrogène Q peut, lorsqu'il est en position 3, représenter également un radical -COOR ou des dérivés simples de celui-ci fixés au groupe carbonyle; et Q lorsqu'il est en position 4 peut représenter un radical bromo ou cyano lorsque les substituants en position 3 sont tous deux des atomes d'hydrogène. 2. Isochromanes substitués selon la revendication 1, caractérisés en ce que R représente un atome d'hydrogène ou un radical p-fluoro, R1 et R2 représentent un atome d'hydroGène, R3 reprósen- te un radical 7-fluorof Q est fixé en position 3 ou 4 et représente un radical amino, méthylamino ou diméthylamino; et leurs sels résultant de l'addition d'acides. 3. Nouveaux médicaments utiles notamment comme anorexigènes caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les isochromanes substitués selon l'une des revendications 1 ou 2. 4. Compositions thérapeutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent comma ingrédient actif au moins un des médicaments selon la revendication 3. 5. Formes pharmaceutiques d'administration des compositions selon la revendication 3, sous forme de comprimés, suspensions, solutions ou suppositoires caractérisées en ce que la dose d'administration est comprise entre environ 0,1 et 10 mg d'ingrédient actif par kg de poids corporel. 6. Procédé de préparation de composés de formule dans laquelle R represente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, halogéno, alcoxy inférieur, hydroxy, trifluorométhyle, amino, N-alkyl inférieur-amino ou N,N-dialkyl inférieur amino; R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, alcoxy inférieur, hydroxy, halogéno ou trifluorométhyle et Q représente un radical fixé en position 3 ou 4, de structure dans laquelle Rt et R) représentent séparément un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou hydroxyalkyle inférieur ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés un cycle pentagonal ou hexagonal azoté comportant de 3 à 5 atomes de carbone dans le c-;-le, dont un peut etre remplacé par un atome d'oxygène; m est compris entre O et 4 et lorsque m est égal à 1 ou plus la channe alkylène peut comporter un groupe méthyle substituant; et leurs sels résultant de l'addition d'acides, sels d'ammonium quaternaire et dérivés oxo, et Q lorsqu'il est en po sition 3 peut également représenter -(CH2)m-Cl ou OU mNO2 où m est un nombre entier de 1 à 4; et lorsque R1 représente un ato- me d'hydrogène Q peut lorsqu'il est en position 3 représenter également un radical -COOH ou ses dérivés simples fixés au groupe carbonyle; et Q lorsqu'il est en position 4 peut représenter un radical bromo ou cyano lorsque les substituants en position 3 représentent tous deux un atome d'hydrogène, caractérisé en ce qu'il consiste à préparer une 1-phényl-3-isochromanone, à réduire cette l-phényl--isochroanone pour former le 3-hydroxy-1-phénylisochromane correspondant de préférence en présence d'un solvant organique inerte à une température comprise dans la gamme d' envi- ron -50 à 6500 avec du diborane ou un hydrure métallique comme agent réducteur, à réaliser la nitroalkylation de ce v-hydroxy-1- phénylisochromane intermédiaire en présence d'une alkylamine inférieure tertiaire comme catalyseur dans un solvant organique inerte à la température de reflux du solvant pour former un 3nitro-alkyl inférieur-1-phénylisochromane et à réduire ce composé nitro par hydrogénation catalytique, éventuellement en présence d'un solvant organique inerte à une température pouvant atteindre 800C environ; ou en ce qu'il consiste à bromer une 1-phény1-3- isochromanone pour former la 4-bromo-l-phényl-3-isochromanone correspondante, à faire réagir le composé bromé avec du diborane en présence d'un solvant organique inerte à une température comprise entre environ 250C et la température de reflux du solvant pour former un alcool 2-bromo-o-( N. -hydroxy- -phényl-alkyl inférieur)-2-phénéthylique, à déshydrater et à cycliser l'alcool intermédiaire avec un acide en présence d'un solvant organique inerte non hydroxylique à une température comprise entre environ 250C et la température de reflux du solvant pour former un 4-bromo-1- phénylisochromane intermédiaire et à faire réagir cet intermédiaire avec l'ammoniac ou une amine primaire ou secondaire en présence d'un solvant organique inerte à une température pouvant atteindre la température de reflux du solvant pour former un produit de l'invention ou à faire réagir la 4-bromo-1-phényl-3-isochromanone avec de l'ammoniac ou une amine primaire ou secondaire en présence d'un solvant organique inerte à une température d'environ 250C, à faire réagir le 4-amino-, 4-alkyl inferieur-amino- ou dialkyl inférieur-amino- ou 4-hétérocyclique amino-1-phényl-3-isochromane dans un solvant organique inerte avec un hydrure réducteur pour former un alcool 1-amino ou 2-(base hétérocyclique)-o-(g -hydroxy- benzyl)-2-phénéthylique et à déshydrater et à cycliser l'alcool intermédiaire pour former le produit final en le traitant avec un acide en présence d'un solvant organique inerte non hydroxylique à une température comprise entre environ 250C et la température de reflux du solvant; ou en ce qu il consiste à transformer un acide 1-phényl-3-isochromanecarboxylique en chlorure ou bromure d'acide carboxylique correspondant, à faire réagir l'halogénure ainsi formé avec l'ammoniac, une amine primaire ou secondaire comportant de 1 à 12 atomes de carbone pour former l'amide carboxylique correspondant et à réduire le groupe carbonyle de l'amide. 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un époxy-s -chloro-alcane inférieur avec un réactif de Grignard phénylique, de préférence en présence d'un solvant organique inerte à une température comprise dans la gamme de O à 1000cour former un alcool c-(i-chloro-alkyl inférieur) -2-phénéthylique et à traiter cet alcool 2-phénéthylique substitué avec un benzaldéhyde en présence de gaz chlorhydrique et d'un acide de Lewis comme catalyseur, à une température comprise dans la gamme d'environ O à 100 C pour former le 3-( -chloro-alkyl inférieur)-1-phénylisochromane; et à faire réagir le 3-(G)-chloro- alkyl inférieur)-1-phénylisochromane avec de l'ammoniac ou une amine primaire ou secondaire comportant de 1 à 12 atomes de carbone en solution dans un solvant organique inerte à une température comprise dans la gamme d'environ 50 à 2000C pour former un 3amino-alkyl inférieur-I -phénylisochromane. 8. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un chlorure ou un bromure d'acide 1-phényl 3-isOchromanecarboxylique en solution dans un solvant inerte à une température comprise dans la gamme d'environ 25 à 1000C avec un composé basique azoté de formule dans laquelle R et R représentent séparément un atome d'hydrogène un radical alkyle inférieur ou hydroxyalkyle inférieur ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés un cycle azoté saturé pentagonal ou hexagonal comportant de 3 à 5 atomes de carbone dans le cycle dont l'un peut etre remplacé par un atome d'oxygène, pour former l'amide carboxylique correspondant puis à réduire le groupe carbonyle de l'amide. 9. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce quAl consiste . faire réagir un 3-(cz-chloro-alkyl inférieur)-1-phénylisochromane avec un composé de formule 4 dans laquelle R3 et R représentent séparément un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou hydroxyallryle inférieur ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés un cycle azoté pentagonal ou hexagonal comportant de 3 à 5 atomes de carbone dans le cycle dont un peut entre remplacé par un atome d'oxygène pour former un 3-aminométhyl-1-phénylisochromane. 10. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'il consiste à traiter un chlorure ou un bromure d'acide 1-phényl-v- isochromanecarboxylique en solution dans un solvant inerte à une température comprise dans la gamme d'environ 25 à 1000C avec de l'ammoniac ou une amine primaire ou secondaire comportant de 1 à 12 atomes de carbone pour former un 3-aminométhyl-1-phényliso- chromane. 11. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'il consiste à bromer une 1-phényl-3-isochromanone pour former la 4-hbomo-1-phényl-3-isochromanone correspondante, à faire réagir le composé bromé avec le diborane en présence d'un solvant inerte à une température comprise entre environ 2500 et la température de reflux du solvant pour former un alcool 2-bromo-o-(s - hydroxy- -phényl-alkyl inférieur)-2-phénéthylique, à déshydrater et à cycliser l'alcool intermédiaire avec un acide en présence d'un solvant organique inerte non hydroxylique à une température comprise entre 250C et la température de reflux du solvant pour former un 4-bromo-1-phénylisochromane intermédiaire et à faire réagir cet interméviaire avec l'ammoniac ou une amine primaire ou secondaire en présence d'un solvant inerte à une température pouvant atteindre la température de reflux du solvant pour former un produit de l'invention ou à faire réagir la 4-bromo-1-phényl3-isochromanone avec l'ammoniac ou une amine primaire ou secondaire en présence d'un solvant organique inerte à une température d'environ 250C, à faire réagir le 4-amino-, le 4-alkyl inférieuramino- ou dialkyl inférieur-amino- ou 4-hétérocyclique amino-1phényl-3-isochromane dans un solvant organique inerte avec un hydrure réducteur pour former un alcool 1-amino- ou 2-(base hé térocyclique)-o-( -hydroxybenzyl)-2-phénéthylique et à déshydrater et à cycliser l'alcool intermédiaire pour former le produit final en le traitant avec un acide en présence d'un solvant organique inerte non hydroxylique à une température comprise entre 250C et la température de reflux du solvant.