FR 2134218 A1 19721208 FR 7115024 A 19710427 La présente invention concerne de nouveaux dérivés aminocétoniques du phlorogulcinol. Ces dérives sont utiles en thérapeutique0 Les nouveaux composés conformes à l'invention sont caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi 12 ensemble constitué par a) les dérivés de formule générale dans laquelle R1, R2, R3, identiques ou différents, représentent chacun lgatom-e d'hydrogène ou un groupe alkyle de préférence en C1 -C5;; R4 et R5 identiques ou différents représentent chacun l'atome dihydrogène ou un groupe alkyle de préférènce en C1-C5, R4 et R5 considérés ensemble étant susceptibles de former avec lVatome d'azote auquel ils sont liés un groupe hétérocyclique de 5 à 7 sommets pouvant contenir un second hétéroatome choisi notamment parmi les atomes de soufres d'azote et d'oxygène, et pouvant présenter des substitutions alkyle, aryle, amino, aminoalkyle, hydroxyle, hydroxyalkyle, anilidé, et amidoalkyle N-substitués; et, n est un nombre entier ayant pour valeur 1, 2, 3 ou 4; et, b) les sels d'addition d'acides des composés de formule I. Le procédé de préparation des composés de formule I selon la réaction de Houben-Hoesch à partir du phloroglucinol ou d2un de ses éthers, et d'un nitrile convenablement substitue, est caractérisé en ce que a) on condense un butyronitrile aminé de formule où n, R4 et R5 sont définis commet ci-dessus, avec un composé choisi parmi l'ensemble constitué par le phloroglucinol et ses éthers R1, R2 et R3 sont définis comme ci-dessus, dans un solvant anhydre en présence d'un courant gazeux d'HCl, à une température comprise entre TOC et la température d'ébullition du solvant, et b) hydrolyse le chlorhydrate de cetimine ainsi obtenu Selon une caractéristique de lvinvention la préparation des composés de formule I et de leurs sels d'addition d'acide, peut être effectuée en remplaçant la réaction du nitrile II sur III par la condensation d'un chloronitrile V sur III puis celle de l'amine VII sur la chlorocétone ainsi obtenue. Comme on pourra le constater avec les schémas réactionnels suivants9 , la variante B est équivalente à la synthèse A: puisque l'action de NC(CH2)NR4R5 selon la synthèse "A" est remplacée dans la variante "B" par celle successive des réactifs NC(CH2)nCl et HN(R4R5) qui lui est correspondante. Si on fait appel à la variante B, il est plutôt préférable dvhydrolyser le chlorhydrate de cétimine obtenu dans les mêmes conditions que celles décrites à l'alinéa a) de la synthèse A, afin de préparer le composé VI, avant de condenser l'amine VII. La réaction avec lamine VII est effectuée à une température comprise entre 59C et la température d'ébullition du solvant utilisé.Lorsque ledit soivant est le diméthylformamide la réaction de condensation de VII s'effectue entre 20 et 80 C pen dans 2 à 20 heures La variante B est plus pratique à utiliser que la synthèse A quand on veut préparer un composé I dans lequel l'hététocycle NR4R5 présente des substitutions susceptibles de soit réagir avec III soit dVêtre détruite lors de l'élaboration du nitrile IIo Selon une autre caractéristique du procédé selon l'inven- tion, les réactions des nitriles II et V avec III s'effectuent dans un solvant anhydre inerte tel que les nitro- et chlorobenzènesO Les hétérocycles NR4R5 mononucléaires peuvent comporter les substitutions suivantes : groupes alkyle linéaires ou ramifiés, phényle, phényle mono- ou polysubstitués par des restes alkyle inférieurs en C1 C5, hydroxyle, hydroxyalkyle, amino, amino N-mono- ou disubstitués par des restes alkyle inférieurs en C1=C5, aminoalkyle, monoalkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, amidoalkyle, amidoalkyle N-alkylés, N-phénylamidoa lkyle, N-aryl- amidoalkyleO Par groupe alkyle, on entend des channes hydrocarbonées linéaire ou ramifiée.De préférence lesdits groupes alkyle contiennent de 1 à 5 atomes de carbone, Parmi 19ensemble des substituants portés par le cycle NRWR5, les groupes préférés sont : -CH2CH2OH, -CH2CH2N(C2H5)2 et Parmi les groupes NR4R5 hétérocycliques qui conviennent, on peut mentionner notamment les groupes pyrrolidino, pyrazolidinyle, pipéridino, méthyl-4 pipéridino, pipérazino, mdthyl-4 pipérazino, ss-hydroxyéthyl-4 pipérazino, (diéthylamino-2 éthyl)-4 pipérazino, [(N-diméthyl-2,6 phényl)acétamido]-4 pipérazino, morpholino, diméthyl-3,5 morpholino, thiomorpholino, diméthyl-3,5 thiomorpholino, azépino, imldazolidinyleO Pour préparer un composé I dans lequel on applique de préférence la préparer un composé I dans leauel il est plutôt préférable de condenser l'W'chlorodiméthyl-2,6 acétanilide sur un composé de formule I. dans lequel Les sels d'addiction d'acides qui conviennent sont ceux obtenus en particulier à partir d'acides minéraux, notamment les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, sulfurique, phosphorique et à partir d'acides Organiques tels que les acides oxalique, fumarique, maléfique, malique, citrique, ascorbique, cyclohexylsulfamique, benzoïque, glutamique et aspartique. Les compositions thérapeutiques qui ont été expérimentées chez l'homme renferment en association avec un véhicule physiologiquement acceptable au moins un composé selon la formule I ou l'un de ses sels d'addition d'acide, comme ingrédient actif0 Ces compositions thérapeutiques renferment au plus 90% en poids d'ingrédient actif, ledit ingrédient actif étant associé avec les excipients usuels, à savoir : les solutés isotoniques pour-injection ou perfusion, le talc, le stéarate de magnésium, (lubrifiant) les sucres, lactose5 glucose pour la préparation de comprimés et, de dragées ainsi que des capsules et gélules; conviennent egalement les excipients galéniques utilises pour la fabricatiqn des suppositoires De pr6férence les préparations à usages oraux renferment une dese de 0,01 g à 0,05 g de principe actif qui est administrée au patient 3 à 5 fois par jour, pendant la période de traitement, Les composés de formule I et leurs sels d'addition diacides non toxiques se sont révelés intéressantsen thérapeutique en tant qu'agents vasodilatateurs et/ou antispasmodiques. Bien entendu l'homme de l'art est à même d'élaborer des synthèses analogues à celles préconisées dans la présente inven tion, par des essais simples, sans sortir du cadre du présent procédé. D'autres amantages et caractéristiques de l'invention seront mieux compris à la lecture de la description qui. va suivre d'exemples nullement limitatifs qui sont donnés à titre d'illus- tration. EXEMPLE i Chlorhydrate de (triméthoxy-2,4,6 phényl) (pyrrolidino-3 propyl) Dans un tricol de 500 ml avec agitation, barboteur à acide chlorhydrique et réfrigérant, introduire 33,6 g (0,2 mole) de triméthoxy-1,3,5 benzène et 100 ml de chlorobenzène. Agiter pour dissoudre et ajouter 27,7 g de pyrrolidino-4 butyronitrile0 Refroidir vers 15-200C et faire barboter de l'acide chlorhydrique gazeux pendant 4 heures0 Refroidir vers 50C et ajouter 200 cm3 d'eau@ Agiter, Décanter la couche aqueuse, Laver à nouveau avec 150 cm dVeauO Rassembler les couches aqueuses. Chasser les traces de chlorobenzène en distillant 150 cm d'eau et porter au reflux pendant une heure0 Refrcidir et alcaliniser par 60 ml de lessive de soude 360 Baumé, Extraire par 2 fois 100 ml dvétherO Laver l'éther par 100 ml d'eau. Sécher l'éther sur sulfate de sodium et couler lentement à l'ébullition 50 ml d'éther chlorhydrique 5 N. Refroidir dans de la glace. Filtrer, laver à l'éther et sécher à l'étuve sous vide, On obtient 33,6 g de produit brut, Recristalliser dans 200 ml d'isopropanol en présence de noir 3 SA. Filtrer. Laver, sécher à l'étuve sous vide. On obtient 26,9 g d'une poudre blanche, cristalline, soluble dans l'eau. Rendement : 39,2% F. inst. : 192-193 C. EXEMPLE 2 Chlorhydrate de (triméthoxy-2,4,6 phényl) (N,N-diéthylamino-2 éthyl) cétone Formule brute ,C16 H25 NO4 M = 295 Chlorhydrate C16H26ClNO4 M = 331,5 Schéma de synthèse totale a) préparation du nitrile NC-CH2CH2N(C2H5) cf. J. Am. Chem. Soc. 67 (1945) 1472 J Al Chem. SocO 70. 4020. 4620. (1948) A 0,178 mole (11,6 g) de K-C - N dans 40 cm3 d'eau on ajoute goutte à goutte sous agitation 0,160 mole (21,7 g) de chloro-1 diéthylamino-2 éthane en solution dans 85 cm d'éthanol pur. On porte à reflux 20 heures0 On filtre la solution refroidie On lave le précipité à l'éther. On ajoute à la solution éthérée K CO jusqu'à pH 9. On filtre, On évapore l'éther et l'éthanol. On reprend à l'éther et on sèche une nuit cette solution sur sulfate de sodium0 On filtre, On évapore l'éther. On distille le résidu sous vide, On obtient 8,26 g de produit, Rendement : 48%. Le spectre I R indique l'apparition d'une bande N = C à 2240 cm- et la disparition des bandes C - Cl entre 660 et 760cm-. b) Condensation du nitrile sur le trim6thoxybenzène. Dans un balion tricol de 100 cm , on introduit 70 cm de chlorobenzène. On en distille 20 cm pour éliminer les traces d'eau. On refroidit dans un bain de glace et on ajoute 11,8 g de triméthoxybenzène, ,26 g de diéthylamino propionitrile et on fait barboter HCl gazeux pendant 6h 40. Il se forme au début du barbo- tage un precipité gélatineux qui se redissout après 1 heure0 Toujours en refroidissant par un bain de glace, on ajoute 65 cm d'eau. On décante l'émulsion. On lave le chlorobenzène avec 30 cm d'eau.On distille 30 cm de la phase aqueuse pour supprimer ie chlorobenzène et on porte la solution à ébullition 1 heure0 En refroidissant, un précipité noir apparaît que l'on filtre0 On verse pour libérer la base 40 cm de soude jusqu'à pH 110 On extrait la base par 2 x 40 cm d'éther. On sèche sur Na2SO4 la phase éthérée une nuit. On filtre. Au reflux sous agitation on verse, dans la solution éthéree, 65 cm3 d'éther chlorhydrique (environ 1,1 N). On refroidit au bain de glace et il précipite une pâte rose-orange que l'on reprend par 50 cm) dVisopropanol + 200 cm3 d'éther. On obtient des cristaux roses. On recristallise dans un mélange de 50 cm3 d'acétate d'éthyle et 10 cm d'isopropanol avec du noir (2 g). On obtient 6,4 g, de produit cristallisé soluble dans l'eau Rendement = 32% Point de fusion - 134-135 C IR = conforme % Cl = 11,05 % Cl théorique = 10,70 Pureté = 97% EXEMPLE 3 Chlorhydrate de (triméthoxy-2,4,6 phényl) (diéthylamino-4 butyl) cétone. a) w-chloro-valéronitrile. Dans un erlenmeyer de 1000 ml avec réfrigérant et ampoule à brome on charge 74,1 g de KCN (1,14 mole) et 100 ml d'eau; on chauffe jusqu'à totale dissolution du cyanure de potassium. On ajoute alors 100 ml dVéthanolO On verse assez rapidement par l'ampoule de coulée 171,5 g (1 mole) de chlorobromobutane en solution dans 100 mi d'éthanol. On porte à reflux pendant 22 heures, on obtient une solution jaune et il stest formé un abondant précipité (KBr). On filtre0 On évapore l'eau et l'alcool0 On distille sous vide l'huile résiduelle. Poids = 53,22 g Rendement = 45,2% b) Diéthylamino-5 valéronitrile NC-(CH2)4N(C2H5)2 Dans un erlenmeyer de 1000 ml avec réfrigérant, agitateur magnétique, ampoule de coulée, on charge - 200 ml d'acétone - 24,1 g de diéthylamine (0,33 mole) - 42 g d'iodure de sodium (0,28 mole). On chauffe à reflux jusqu'à dissolution de NaI. On verse, goutte à goutte, par ampoule de coulée 32,9 g de chloro-5 valéronitrile (0,28 mole). On porte au reflux pendant 15 heures. Il se forme un précigi@é blan@ abondant. On refroidit. On évapore l'acétone. On reprend pal iOO ml d'eau + 60 nil de lessive de soude (pH 11). On @@t@ent @@e hulle rouge qu'on extrait avec 100 ml d'éther. Apres avei@ lavé @@ phase aqueuse par 100 ml d'éther, les phases éthérées sont -assemblées. On évapore l'éther. On distille le résidu sous vide, On obtient 29,78 g de diéthylamino-5 véléronitrile. Rendement = 69%. c) Condensation du nitrile sur le triméthoxy-1,3,5 benzène. Par la réa@t@@ de Houben Hcesch avec 33,6 g (0,2 mole) de trimetno@@cen@ène, @@@ g (0,19 mole) de diéthylamino-5 @@éronit@@e dans 1@0 ml de chl@@@benzène, puis recristallisation du produnt brut obtenu dans le melange de 80 ml d'isopropanol et 240 ml d'a@étate d'éthyle, on recueille 2@, 71 g de chlerhydrate de (triméthoxy-2,4,6 phényl) (diéthylamino-4 butyl) cétone soluble dans l'eau. Rendement 36,1% Spectre IR conforme % Cl identique à celui de la théorie F = 156 C EXEMPLE 4 Dichlorhydrate de [triméthoxy-2,4,6 phényl] [(ss-hydroxyéthyl-4 pipérazino)méthyl] cétone a) (Triméthoxy-2,4,6) w-chloroacétophénone. Dans un réacteur contenant 750 cm3 de chlorobenzène anhydre 1 mole de triméthoxybenzène et 1 mole de chloroacétonitrile on fait circuler un courant de HCl gazeux jusquvà saturation0 On filtre le chlorhydrate de cétimine obtenu, puis soumet ledit chlorhydrate à une hydrolyse avec 1 litre d'eau à ltébullition pendant 1 heures On refroidit et filtre le précipité de (triméthoxy-2,4,6) w-chloroacétophénone. On sèche sous pression réduite avec P2O5. F = 92 C Rendement 74 % b) Dichlorhydrate de [triméthoxy-2,4,6 phényl] [(ss-hydroxyéthyl-4 pipérazino)méthyl] cétone. On agite a 20 C pendant 15 heures et à 80 C pendant 1 heure 30 mn un mélange, de 0,11 mole de (triméthoxy-2,4,6) w-chloro- acétophénone, 0,10 mole de (N-hydroxy-2 éthyl)pipérazine, 0,11 mole -de K2 CO3 sec, dans' 60 ml-de DMF anhydre. On filtre la solution refroidie. On lave le précipité avec du DMF. On ajoute 100 ml d'éther et on verse 40 ml dtéther-HCl 5 N0 Il se, forme une huile. On décante le DMF et on reprend cette huile par 80 cm d'éther. On obtient un précipité. Recristalli sation dans 550 ml d'éthanol absolu. On obtient 2S,03 g- de produit soluble dans l'eau Rendement $68,19 % Point de fusion 1460C. EXEMPLE 5 Trichlorhydrate de [triméthoxy-2,4,6 phényl] [(diéthylamino-2 éthyl-4) pipérazinométhyl] cétone a) Diéthylamino-2 éthylpipérazine. On verse, goutte à goutte, 12,51 g (0,0923 mole) de chloro-1 diéthylamino-2 éthane dans une solution, maintenue à 60-70 C, de 23,9gde pipérazine anhydre (0,277 mole) dans 100 ml de dioxanne. Il se forme un précipité de chlorhydrate de pipérazine. On porte au reflux pendant 4 heures après fin d'intro- duction du dérivé chloré. On filtre, On évapore le dioxanneO On reprend par une solution diluée de soude, On extrait par le chlore forme, On sèche sur Na2SO4. On filtre et on évapore le chloroforme0 On reprend à l'éther et on précipite le produit sous forme de chlorhydrate à igaide d'éther chlorhydrique0 Le trichlorhydrate est recristallisé dans un mélange m6thanol + acétate d'éthyle, on obtient 20 g de produit Rendement 86 %0 b) Trichlorhydrate de [triméthoxy-2,4,6 phényl] [(diéthylamino-2 éthyl-4)pipérazinométhyl]cétone. 1t,26 g (0,0747 mole) de (triméthoxy-2,4,6) w-chloro acétophénone, 10,31 g (0,0679 mole) de K2CO3, et 0,0679 mole de diéthylamino 2 éthyl pipérazine dans 50 ml de diméthylformamide anhydre sont agités pendant 24 heures à la température ambiante (15 - 25 C). On filtre le précipité de KCl formé. On lave ce dernier avec le DMFo On précipite le trichlorhydrate à partir de sa base en solution dans le DMF au moyen d'une solution d'éther chlorhydrique On recristallise le produit dans un mélange méthanol acétate d'éthyle. On obtient 17 g de produit Rendement 43,3% Spectre IR conforme % Cl identique au pourcentage théorique Point de fusion 1700C0 EXEMPLE 6 Dichlorhydrate de (triméthoxy-2,4,6 phényl) (pipérazinométhyl) cétone On verse goutte à goutte dans une solution de 43 g (0,5 mole) de pipérazine anhydre dans 150 ml de dioxanne, une solution de 40,34 g (0,166 mole) de triméthoxy-2,4,6 chloro acêtophénone dans 150 ml de dioxanne. (La température étant maintenue à 60-70 C). On porte au reflux pendant 4 heures0 Il se forme un précipité de chlorhydrate de pipérazine que lYon filtre, On évapore le dioxanneO On reprend par le minimum de solution de soude diluée, On extrait au chloroforme. On évapore le chloroforme.On reprend à l'éther et on précipite le dichlorhydrate par l'éther chlorhydrique0 Par recristallisation dans le méthanol on obtient 35, 15 g de dichlorhydrate de (triméthoxy-2,4,6 phényl) (pipérazino méthyl) cétone. Rendement 57,6% Point de fusion : décomposition à 2000C. On a pu isoler la base, Point de fusion de la base = 69 C. EXEMPLE 6 bis En opérant comme indiqué à l'exemple 1, en remplaçant le pyrrolidino-4 butyronitrile par le pipérazino-4 acétonitrile, on obtient le dichlorhydrate de (triméthoxy-2,4,6 phényl)(pipérazinométhyl) cétone. EXEMPLE 7 Dichlorhydrate de [triméthoxy-2,4,6 phényl] [(N-diméthyl-2,6 phénylacétamido-4) pipérazinométhyl] cétone On agite à la température ambiante (15-25 C) pendant 24 heures un mélange de 23 g (O,078 mole) de (triméthoxy-2,4,6 phényl)(pipérazinométhyl) cetone, 17,78 g (0,09 mole) de diméthyl-2,6 w-chloroacétanilide et 12,42 g (0,09 mole) de K2CO3 dans 50 ml de DMFo On filtre, lave le précipité avec 20 ml de DMF, puis deux fois avec 20 ml d'éther à chaque fois. Un précipfté apparaît dans le filtrat. On verse 16 ml d'éther chlorhydrique 5N dans le filtrat final. On filtre à nouveau, lave trois fois avec 10 ml d'éther à chaque fois, sèche au dessiccateur, puis à l'étuve. La recrfstallisation dans un mélange de 115 ml @'éthanol et 120 ml d'acétate d'éthyle donne 8,55 g de produit Rendement 20,4% % Cl mesuré 12,9% % Cl theorique 13,4% Pureté 96,7% Spectre IR conforme Point de fusion instantané 198-200 C Décomposition à 155 C. EXEMPLE 8 Chlorhydrate de (triéthoxy-2,4,6 Phényllidiéthylamino-3 propyl) cétone. Dans un tricol de 500 ml avec agitation, barboteur à acide chlorhydrique et réfrigérant, introduire 3t,9 g (0,185 mole) de triéthoxy-1,3,5 benzène, 92 ml de nitrobenzène, 25,9 g (0,185 mole) de diêthylamino-4 butyronitrile et 55,5 g (0,416 mole) de chlorure d'aluminium. Refroidir vers 15-20 C et faire barboter l'acide chlorhydrique 6 heures0 Verser la solution dans 450 ml d'eau + glace, Décanter la couche aqueuse. Distiller 100 cm3 d'eau pour supprimer le nitrobenzène et porter au reflux 1 heure0 Refroidir et alcaliniser par 250 ml de lessive de soude Extraire par 3 fois 160 ml d'éther. Laver l'éther par 2 fois 120 ml d'eau. Sécher l'éther sur sulfate de sodiums A ébullition, couler 55 mi d'éther chlorhydrique 5 N. On obtient une pâte noire. On dissout dans l'acétone (100 ml) à chaud et on ajoute 400 ml d'éther goutte à goutte en agitant, On filtre, lave à l'éther et sèche à 12 étuve sous pression réduite0 On obtient 24,15 g de cristaux gris-violetO Recristalliser dans 120 ml d'acétate d'éthyle en présence de noire Filtrer, laver et sécher à l'étuve sous pression réduite. On obtiient 19,5 g de cristaux violets solubles dans l'eau. Rendement 27,5% F. inst. 112 C. EXEMPLE 9 Chlorhydrate de (triéthoxy-2,4,6 phényl) (pyrrolidino-3 propyl) cétone a) Préparation du triéthoxy benzène. Dans un ballon de 2 litres avec thermomètre, agitation et ampoule à brome on introduit 72 g de phloroglucinol sec, 26g g de K2C03 et 460 ml d9acétone anhydre0 On porte au reflux0 On verse goutte à goutte le sulfate de diéthyleO Après introduction de SO4 (C2H5)2, on porte au reflux 30 minutes. On obtient une pâte brune. On ajoute alors 250 ml d'un mélange constitué par 110 ml d'ammoniaque à 20% et 140 ml d9eauO Après distillation de l'acétone, on ajoute 1 litre dveauO On extrait par 1350 ml de chlorure de méthylène. On lave la totalité par 4 x 250 ml de soude 1N.On sèche sur Na2SO4, évapore le chlorure de méthylène et distille le triéthoxybenzène sous vide On obtient 56,22 g de triéthoxy-1,3,5 benzène Rendement 47,05 % Ebullition 1280/1,7 mm b) Dans une solution de 200 ml de'chlorobenzène comprenant 0,225 mole de triéthoxybenzène et 0,225 mole de pyrrolidino-4 butyronitrile, on fait barboter un courant d'HCL gazeux jusqutà saturation. I1 se forme un abondant précipité de chlorhydrate de cétimine que iton filtre. On hydrolyse ce dernier par 220 ml d'eau, à ébullition pendant 1 heure. En neutralisant par la lessive' de soude la solution aqueuse, on libère la base.Celle-ci est reprise par 200 ml d'éther et séchée sur Na2SO4. On précipite le chlorhydrate par 60 ml d'éther HCL 2,6 N. On recristallise le chlorhydrate dans 100 ml d'acétate d'éthyle + 70 ml d'alcool isopropylique. Le produit est soluble dans l'eau. On obtient 37,6 g de chlorhydrate de (triméthoxy-2,4,6 phényl) (N,N-diéthylamino-2 éthyl) cétone. Rendement 43,3 % Point de fusion 171 C. On a résumé ci-après les résultats des essais pharmacologiques et cliniques effectués avec les produits décrits ci-dessus. Le produit de l'exemple 1, le chlorhydrate de (triméthoxy 2,4,6 phényl)(pyrrolidino-3 propyl)cétone a donné les effets suivants chez l'animal. Toxicité aiguë Chez la souris par voie I.V., la DL50 est égale à 80 + 4,6 mg/kg. A cette dose administrée par voie I.V., , on a observé chez la souris une sédation, une hématurie, une vasodilatation et une hypothermie (faible 0,7 C). Les animaux recevant une dose de 40 mg/kg par voie I.M. ne présentaient aucun symptôme. Propriétés vasodilatatrices périphériques Injecté directement dans l'artère fémorale, le produit augmente le débit fémoral à partir de 1 mg/animal. Injecté à 3 chiens par voie intraveineuse, à la dose de 8 mg/kg (1/10ème de la DL50 I.V. chez la souris), le produit augmente, dans 4 essais sur 5, le débit arériel fémoral. Par administration unique de 20 mg/kg à 4 chiens par voie intraduodénale, on constate que tous les animaux montrent une augmentation du débit fémoral. Cette augmentation se manifeste rapidement et dure environ I heure. Etude des propriétés vasodilatatrices cérébrales Injecté dans la carotide interne, le produit augmente modérement le débit carotidien à partir de i mg/animal. Les résultats relatifs au produit de l'exemple 1 ont été comparEs à ceux de lsacétylcholine (cf tableau I). T A B L E A U Produit Dose P.A. # % Acétylcholine 10 g 0 + 150 20 pg O + 175 10 mg O + 33 Produit de . + 33 l'exemple 1 5 mg O 1 mg 0 + 29 Dans le tableau I et les tableaux suivants les différences exprimées en pourcentage #% sont exprimées par rapport à l'animal en expérimentation qui sert de témoin à lui-même : on enregistre la normale puis on injecte le produit et on donne ainsi pour différence relative le #% Cette méthode est rendue nécessaire compte tenu des divers paramètres pris en valeur absolue chez des animaux différents, aussi sélectionnés qu'ils soient. Dans le tableau I et ceux qui suivent la pression artérielle, lue P.A., correspond à la différence entre la pression artérielle normale de l'animal en expérimentation avant l'injection du produit et celle observée après l'injection. Injecté par voie intraveineuse à la dose de 8 mg/kg (1/10ème D0 I.V. chez la souris), le produit augmente le débit carotidien ou le débit de l'artère cérébrale dans deux essais sur 3 pendant 10 mn. Le chlorhydrate de (triméthoxy-2,4,6 phénylY ( diéthyl- amino-2 éthyl) cétone, (Ex 2b), a une DL 50 Mez la souris par voie intraveineuse de 70 mg/kg. Ce produit ne présente pas d'effet vasodilatateur périphérique chez le chien aux doses allant jusque 7,5 mg/kg en perfusion pendant 45 mna En revanche, il est doué de propriétés antispasmodiques sur les organes isolés à action musculaire; sur l'lintestin du chien in situ à des doses de 3 à 5 mg par voie intraveineuse, il bloque les spasmes provoqués par le chlorure dè baryum. Le chlorhydrate de (triméthoxy-2,4,6 phényl)(diéthylamino-4 butyl)cétone, produit de l'exemple 3c, a une DL50 de L6 mg/kg par voie intraveineuse chez la souris. Il n1 est pas vasodilatateur, mais il est un antispasmodique à action musculaire in vitro et in vivo. Le dichlorhydrate de (triméthoxy-2,4,6 phényl) [(ss-hydroxyéthyl-4 pipérazino)méthyl] cétone, de produit de l'exemple 4ç présente une DL50 de 190 mg/kg par voie intraveineuse chez la souris. Il présente une action vasodilatatrice périphérique sur le débit de l'artère fémoraleaprès injection de 5 mg/kg par voie intraveineuse chez le chien, perfusé en 5 minutes. Le produit de l'exemple 8, le chlorhydrate de (triéthoxy-2,4,6 phényl)(diéthylamino-3 propyl)cétone, a une DL50 par voie intraveineuse chez la souris de 35 mg/kg. Il a été administré à 6 chiens, 5 fois par voie I.V. aux doses de 3 mg/kg (3 essais) et de 5 mg/kg (2 essais), une fois par voie I.D. à la dose de 10 mg/kg. Les résultats consignés dans le tableau II ci-après montrent que le produit de l'exemple 8 exerce un effet vasodilatateur périphérique, sans effet secondaire sur la fréquence cardiaque. # @@- 15 + 13 Le produit de l'exemple 9b, le chlorhydrate de (triéthoxy-2,4,6 phényl)(pyrrolidino-3 propyl)cétone, a une DL50 de 60 mg/kg par voie I.V. chez la souris, et s'avère etre un agent vasodilatateur comme le montrent les résultats des expériences effectuées chez le chien qui ont été consignés dans le tableau III ci-après. L2effet dilatateur fémoral ou cérébral atteint son maximum 2 mn après le début de la perfusion puis diminue pour disparaitre après arrêt de la perfusion dans un laps de temps nettement supérieur à 5 mn. T A B L E A U II Mode Pression arté- Fréquence cardiaque Débit de l'ar- Débit de l'artère Dose d'admi- rielle tère fémorale cérébrale mg/kg nistra- Valeur # % Valeur # % Valeur # % Résis- Valeur # % par Résistion témoin par rap- témoin par rapport témoin par rap- tance témoin rapport tance mm Hg port au batt/mn au témoin ml/mn port au % ml/mn au témoin % témoin témoin (mn) (mn) 3 I.V. 160 -9 200 + 13 46 +36(2') -33 - - 3 I.V. 150 +20 150 + 6 52 +46(25') -27 - - perf. 3 I.V. 135 -25 140 - 7 36 -8(2') -19 - - 5 I.V. 160 0 180 0 65 +70(10') -40 15 +40 -24 (3+2) (10') 5 I.V. 160 +12 190 + 13 25 +140 -53 20 +50 -37 (3+2) (5') (5') 10 I.D. 200 -10 230 - 15 60 +25(5') -20 12 +27(15') -20 T A B L E A U III Dose Mode d'admi- P.A. Débit de l'artère Débit de l'artère mg/kg nistration fémorale cérébrale Valeur # % Durée Valeur # % Durée ml/mn max. en mn ml/mn max. en mn 5 Perf. IV 0 40 +100 > 5mn 12 + 33 > 5 mn en 5 mn 6 Perf. IV 0 40 +200 > 5mn 20 +125 > 5 mn en 6 mn 12 Perf. IV 0 30 +133 > 5mn 20 + 75 > 5 mn en 12 mn R E V E N D I C A T I O N S 1. Nouveaux dérivés amincacétoniques du phloroglucinol choisi parmi l'ensemble constitué par les (triméthoxy-2,4,6 phényl) (pyrrolidino-3 propyl) cétone, (triméthoxy-2,4,6 phényl) (diéthylamino-4 butyl) cétone, [triméthoxy-2,4,6 phényl] [ss-hydroxyéthyl-4 pipérazino) méthyl] cétone, [triméthoxy-2,4,6 phényl] pdiéthylamino-2 éthyl-4) pipérazinométhyl] cétone, (triméthoxy-2,4,6 phényl) (pipérazinométhyl) cétone, [triméthoxy-2,4,6 phényl] [(N-diméthyl-2,6 phénylacétamido-4) pipérazinométhyl] cétone, (triéthoxy-2,4,6 phényl) (diéthylamino-3 propyl) cétone et (triéthoxy-2,4,6 phényl) (pyrrolidino-3 propyl) cétone et leurs sels d'addition d'acides. 2. Chlohydrate de (triméthoxy-2,4,6 phényl)(pyrrolidino-3 propyl) cétone. 3. Chlorhydrate de (triméthoxy-2,4,6 phényl) (diéthyl- amino-4 butyl)cétone. 4. Dichlorhydrate de [triméthoxy-2,4,6 phényl] [(ss-hydroxyéthyl-4 pipérazino) méthyl] cétone. 5. Trichlorhydrate de [triméthoxy-2,4,6 phényl] g (diéthylamino-2 éthyl-4) pipérazinométhyl] cétone. 6. Dichlorhydrate de (triméthoxy-2,4,6 phényl) (pipé- razinométhyl)cétone. 7. Dichlorhydrate de triméthoxy-2,4,6 phényl7 [(N-diméthyl-2,6 phényl-acétamido-4)pipérazinométhyl]cétone. 8. Chlorhydrate de (triéthoxy-2,4,6 phényl) (diéthylamino-3 propyl)cétone. 9. Chlorhydrate de (triéthoxy-2,4,6 phényl) (pyrrolidino-3 propyl)cétone. 10. Composition thérapeutique renfermant en association avec un véhicule physiologiquement acceptable au moins un composé selon la revendication 1 ou ltun de ses sels d'addition d'acides non toxiques, comme principe actif, la proportion dudit ingrédient actif étant au plus égale à 90% en poids par rapport au poids de la compositionthérapeutique.