FR 2137745 A1 19721229 FR 7216753 A 19720510 10 72 16753 1 2137745 la présente inventione3t relative à des 6-alcanamidophé-nyl-4,5-dihydro-3-pyridazinones substituées dans le reste acyle de formule générale 1 : ' r _ x - ch - CONH—^ H aux sels de ces composés et à un procédé de préparation de ces composés. Dans la formule 1, R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, et X représente a) un groupe alkylamine, b ) un groupe arylamine, c) un groupe dialkylamine, d) un groupe aryl-alkyl-amine, ou e) un groupe trialkylammonium et un anion univalent. Les radicaux alkyle contenus dans les groupes a) à e) peuvent contenir des doubles liaisons ou des triples liaisons. Ces 2q radicaux saturés ou non saturés peuvent aussi être substitués par des atomes d'halogène ou des groupes hydroxyle, alcoxyle, alky lamine, dialkylamine, carboxyle, carbalcoxyle ou phényle. Deux des radicaux alkyle portés par le même atome d'azote peuvent se rejoindre (éventuellement par l'intermédiaire d'un deuxième hété-25 roatome) pour former avec l'atome d'azote un noyau hétérocyclique tel que celui de la pyrrolidine, de la pipéridine, de la pipérazine, de la N-méthylpipérazine, de la morpholine ou de la perhydroazépine, éventuellement substitué par un ou plusieurs des substituants ci-dessus. Les radicaux phényle contenu dans les groupes a) à e) 50 peuvent être substitués par des atomes d'halogène ou des groupes alkyle, trifluorométhyle, hydroxyle, alcoxyle, aminé, alkylamine, dialky.lamine, carboxyle ou carbalcoxyle en ortho, meta ou para. Les radicaux alkyle contenus dans les groupes X peuvent aussi être des radicaux cycloalkyle, en particulier en con- 35 tenant éventuellement des groupes endoalkylène. R représente de préférence un atome d'hydrogène, R peut aussi représenter un radical alkyle en Pr®-^®rence en 72 16753 2 2137745 C^-C^', en particulier un radical méthyle ou éthyle. Les radicaux alkyle contenus dans les groupes X sont de préférence en C^-Cg. S'ils sont substitués par un radical phényle, ils sont de préférence en C^-C^. Si le radical phényle est substitué, les substituants préférés.sont des atomes de fluor, 1 à 2 groupes méthyle ou des groupes trifluorométhyle. Parmi les substituants préférés de groupes X alkylamines figurent aussi à la place du radical phényle les substituants contenant de l'oxygène, en particulier les groupes hydroxyle. Les composés nouveaux de l'invention peuvent être obtenus en faisant réagir des composés de formule 2 R Cl - CH - COÏÏH—V° (2) où E a la signification ci-dessus, sur des aminés de formule 3 : X' (3) où X' = XH, X ayant la signification ci-dessus, ou bien X' représente une trialkylamine. Pour préparer les composés de formule 2, on peut faire réagir des composés de formule 4 sur des composés de formule 5 pour obtenir des composés de formule 6 : H2ÏH^^- C°CH2CH2COOH (4) Hal / - M R-CH-C0C1 (5) Hal R-CH-Cora-^"^— COCH2CH2>cooh (6 ) et cycliser les composés de formule 6 en composés de formule 2 par réaction sur l'hydrazine. On peut aussi préparer les composés de formule 2 en faisant réagir des composés de formule 8 : 72 16753 2137745 (8) sur un chlorure d'acide halogène de formule 5 : Hal I R-CH-C0C1 (5) où R a la signification ci-dessus. On obtient les composés de formule 8 en faisant réagir 10 sur l'hydrazine un composé de formule 9 : R' Y\- C0-CH?~CHp-C0-R" (9) 15 où R' = HHg, ou un groupe transformable en NHg» rePrésente un groupe hydroxyle ou alcoxyle, et en transformant R1 eç R. En partant des composés 6, il existe une autre voie pour ; préparer les dihydropyridazinones substituées de l'invention : on 20 fait réagir' le composé 6 sur une aminé de formule 3 pour obtenir un composé 7, qu'on cyclise par réaction sur l'hydrazine pour • obtenir le composé 1 correspondant. 25 30 35 .X R-GH-COÎÏH-/"^— COOHgCHgOOOH H^Nr, (7) x X Hal R-CHC01ŒK / (2) 4 2137745 72 16753 Dans cette variante, il n'est pas nécessaire^d'isoler le composé 7 : après remplacement de l'atome de chlore du composé 6 par un groupe aminé, on ajoute directement la quantité' d'hydrazine nécessaire à la cyclisation en dihydropyridazinone. 5 La réaction des'composés 2 sur les composés 3 se fait en présence d'un capteur d'hydracide. On a avantagé à opérer en présence d'un solvant organique entre 50°C et 15Ô°C. On peut employer comme capteur d'hydracide une base minérale ou une aminé tertiaire, mais on peut aussi employer un excès d'au moins 100$ 10 de l'aminé de formule 3, qui peut également servir de solvant. Les composés de formule 2 peuvent être utilisés sous forme de chlorhydrate. Dans ce cas, il faut employer au moins un équivalent supplémentaire de capteur d'hydracide. La réaction des composés 6 sur les composés 3 se fait en 15 présence d'un capteur d'hydracide. On a avantage à opérer en présence d'un solvant, de préférence dans l'eâu ou dans un alcool inférieur tel que le méthanol, l'éthanol, l'alcool: propylique, l'alcool isopropylique ou l'alcool butylique, entre 50°C et 150°C. On peut employer comme capteur d'hydracide une base minérale ou une 20 aminé tertiaire. On peut aussi employer un excès d'au moins 100$ de 1*aminé de formule 3, qui peut également servir de solvant. On ajoute de l'hydrazine au mélange réactionnel sans isoler le composé 7, et on cyclise ce composé en dihydropyridazinone par chauffage à reflux. 25 On peut éventuellement transformer de façon connue en soi les composés de formule 1 en sels d'acide^minéraux ou organiques physiologiquement supportables, qui ont l'avantage d'être plus so-lubles. Parmi les acides utilisables figurent l'acide chlorhydri-que, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide acétique, 30 l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide maléique, -1'acide fumarique, l'acide malique. Les composés de l'invention ont des propriétés pharmaceutiques intéressantes, en particulier comme hypotenseurs sanguins, dilatateurs des coronaires et anti-inflammatoires. 35 Parmi les composés agissant sur le coeur et la circula tion, on préfère ceux dans.la formule desquels R représente un atome d'hydrogène et X un groupe alkylamine, aralkylamine ou dialkyl- . aminé. 72 16753 5 2137745 Parmi les composés alkylaminés utilisables figurent surtout ceux qui contiennent des radicaux alkyle linéaires ou ramifiés, saturés ou non saturés en ou des radicaux cycloalkyle en C^-C^. Les radicaux alkyle peuvent être substitués par exemple 5 par des groupes phényle, hydroxyle ou dialkylamine. Parmi les groupes alkylamine préférés figurent les groupes propylamine, isobutylamine, phénéthylamine, ainsi que les groupes éthylamine, isopropylamine, propénylamine, eyclohexylamine, 2-hydroxyéthylamine, benzylamine. 10 Parmi les composés dialkylaminés utilisables figurent sur tout ceux qui contiennent des radicaux alkyle linéaires ou ramifiés, saturés ou non saturés en C^-Cg, et ceux qui dérivent d'aminés secondaires cycliques en C^-C^. Parmi les groupes dialkylamine préférés figurent les grou-15 pes diméthylamine, diéthylamine, méthylpropargyl-méthylamine, per-hydro-azépinyle, morpholine, H-méthylpipérazino. Les composés dans lesquels R est un groupe méthyle ont avant tout une activité anti-inflammatoire à côté d'une action sur le coeur et la circulation du sang. Pour ces composés, X est de 20 préférence un groupe hexaméthylèneimino, diméthylamirto ou N-méthylpipérazino. Les exemples A à D ci-après décrivent la préparation de composés de départ de formule 2 et de formule 6; les autres exemples décrivent la préparation de composés de formule 1. 25 Exemple A 6-parachloracétamidophényl-4,5-dihydro-3-pyridazinone. On chauffe à reflux pendant deux heures 94,5 g (0,5 mole) de 6-paraaminophényl-4,5-dihydro-3-pyridazinone avec 56,5 g (0,5 mole) de chlorure de chloracétyle et 500 ml de benzène anhydre. On 30 essore à 10°C, on lave au benzène et on sèche à 100°C sous vide. Le composé obtenu est le chlorhydrate, qui se décompose par lavage à l'eau en acide chlorhydrique et base libre. Rendement en chlorhydrate : 147 g (97$). La base libre recristallisée dans un mélange d'eau et de 35 diméthylformamide fond à 233°C. Exemple B 6-para- ( 2-chloropropionamido) phényl-4 72 16753 2137745 On chauffe à reflux pendant deux heures 47,25 g (0,25 mole) de 6-paraaminophényl-4,5-dihydro-3-pyridazinone avec 35,6g (0,28 mole) de chlorure de 2-chloropropionyle et 250 ml de benzène anhydre. On essore, on lave au benzène, puis à l'eau, et on sèche 5 à 100°C sous vide. Rendement : 64,8 g (93$). 3? = 243°-244°C (après recristallisation dans l'alcool propylique). Exemple C. 10 6-parachloracétamidophényl-4.5-dihydro-3-"Pvridazinone. On chauffe à reflux pendant deux heures 27,0 g (0,1 mole) d'acide 3-parachloracétobenzoyl-propionique avec 5,5 g (0,11 mole) d'hydrate d'hydrazine dans 30 ml d'alcool propylique. On essore, on lave et on sèche à 80°C sous. vide. 15 Rendement : 25,0 g (96$). Exemple D. Acide 3-parachloracétamidobenzoyl-propionique. Oh chauffe à reflux pendant deux heures 96,5 g (0,5 mole) d'acide 3-paraaminobenzoyl-propionique avec 62,2 g (0,55 mole) de 20 chlorure de chloracétyle dans un litre de benzène anhydre. On essore, on lave au benzène et on sèche à 80°C sous vide. Rendement : 130 g (96$). E = 183°-184°5C. Exemple 1 6-para(propylaminoacétamido)phényl-4i5-dihydro-3-pyridazinone. 25 On chauffe à reflux pendant deux heures 26,55 g (0,1 mo le) de 6-parachloracétamidophényl-4,5-dihydro-3-pyridazinone avec 29,5 g (0,5 mole) de propylamine et 150 ml d'éthanol. On essore à 0°C, on lave à l'éthanol froid et on sèche à 70°C sous vide. Rendement : 20,5 g (71$). E = 153°-155°C (après recris-30 tallisation dans l'éthanol). EXEMPLE 2 6-para(3-trifluoromsthylphénylaminoacétamido)phényl-4.5-dihydro-3-pyridazinone. On chauffe à reflux pendant vingt heures 18,55 g (0,07 mo-35 le) de 6-parachloracétaiaidophényl-4,5-dihydro-3-pyridazinone avec 33,8 g (0,21 mole) de meta-trifluorométhyl-aniline et 150 ml d'alcool propylique, On essore à 0°C, on lave à l'éthanol froid et on sèche à 100°C scus vide. x 72 16753 7 2137745 Rendement : 18,4 g (67$). F = 172°-174°C (après recristallisation dans l'éthanol). EXEMPLE 5.- Chlorure de para-triméthylammonioacétamidophén.yl-4.6-dihydro-3-5 pyridazinone. (ta chauffe à reflux pendant deux heures 18,1 g (0,06 mole) de chlorhydrate de 6-parachloracétamidophényl-4,5-dihydro-3-pyridazinone avec 44,25 g (0,3 mole) de solution aqueuse de trimé-thylamine à 40$ et 100 ml d'éthanol. On essore à 0°C, on lave à 10 l'éthanol froid et on gèche à 70°C sous vide. Rendement : 17,9$ (92$) P = 277°C (après recristallisation dans un mélange d'eau et d'éthanol). Exemple 4 15 6-para-perhydroazépinopropionamidophényl-4-, 5-dihydro-5-pyridazinone On chauffe à reflux pendant quinze heures 11,2 g (0,04 mole} de 6-para(2-chloropropionamide)phényl-4,5-dihydro-3-pyridazi-■* - none avec 2Ï,8 g (0,22 mole) de perhydroazépine et 110 ml d'éthanol. j On essore, on lave à l'éthanol froid et on sèche à 100°C sous vide. 20, Rendement : 11 g (80$). F = 168°-171°C (après recristal lisation dans l'acétate d'éthyle). Exemple 5 6-para-isopropylaminoacétamidophényl-4,5-dihydro-5-pyridazinone. Cta. chauffe à reflux pendant deux heures 5,4 g (0,02 mole) 25 ' d'acide 3-paï"achloracétamidobenzoyl-propionique avec 4,7 g (0,08 mole) d'isopropylamine dans 50 ml d'eau. On ajoute 1,1 g (0,022 mole) d'hydrate d'hydrazine et on chauffe à reflux pendant six heures. On essore, on lave à l'eau et oh s?che à 80°C sous vide. Rendement : 4,2 g (74$). F = 154°-157°C. 30 Exemple 6 6-para-butylaminoacétamidophényl-4,5-dihydro-3-pyridazinone » On chauffe à reflux pendant deux heures 5,4 g (0,02 mole) d'acide 3-parachloracétamiâobenzoyl-propiônique avec 5,8 g (0,08 mole) de butylamine dans 50 ml d'eau. On ajoute 1,1 g (0,022 mole) 35 d'hydrate d'hydrazine et on chauffe à reflux pendant six heures. - On essore, on lave à l'eau et on sèche à 80°C sous vide. Rendement : 4,9 g (81$). F = 136°-138°C. 72 16753 8 2137745 Exemple 7 6-para-morpholinoacétamidophényl-4, 5-dihydro-5-T>yridazinone. S On chauffe à reflux pendant deux heures 5,4 g (0,02 mole) d'acide 3-(parachloracétamidobenzoyl)propionique avec 6,9 g (0,08 5 mole) de morpholine dans 50 ml d'eau. On ajoute 1,1 g (0,022 mole) d'hydrate d'hydrazine et on chauffe à reflux pendant 6 héures. On essore, on lave à l'eau et on sèche à 80°C sous vide. Rendement : 6,2 g (98%). 3? = 187°-189°C. Exemple 8.- 10 6-para-diniéthylaminoacétamidophényl-4.5-dihydro-3-pyridazinone. On chauffe à reflux pendant deux heures 5,4 g (0,02 mole) d'acide 3-parachloracétamidobenzoyl-propionique avec 9 g (0,08 mole) de solution de diméthylamine à 40$ dans 50 ml d'eau. On ajoute 1,1 g (0,022 mole) d'hydrate d'hydrazine et on chauffe à reflux 15 pendant six heures. On essore, on lave à l'eau et on sèche à 80°C sous vide. Rendement : 3,7 g (67f°) ■ F = 206°-208°C. Lès dihydropyridazinones décrites dans le tableau qui suit (exemples 9 à 32) s'obtiennent soit comme dans les exemples 1 20 à 4, soit comme dans les exemples 5 à 8. 72 16753 21377A5 r x-Ah-conh Exemple x R Rendement, * F, °0 9 CH^CHJSH-3 2 H 80 Chlorhydrate 279 - 281 (Recrist.eau-éthanol) 10 (ce^JgCH-BH- H 70 168-171(Recrist.éthanol) CH- 11 ' C0Hc-CH-NH-2 ? h 80 151-152(Recrist.éthanol) 12 h 94 183-184(Recrist.éthanol) 13 CH2=CHCH2NH- H 60 132-135(Recrist.éthanol) CH„ i 5 14 HCSC-CH-NH- h 67 173-176(Recrist.éthanol) 15 hoch2ch2kh- H 73 174-177(Re crist. eau) 16 (CH3)2N(CH2)3NH h 58 Chlorhydrate 242-244 (Recrist.méthanol) 17 h 77 156-157 (Recrist. éthanol) 18 ' ^)-GH2CH2m" H 91 139-146(Recrist.méthanol) 19 -m- H 81 180-182(Recrist.éthanol) 72 16753 10 2137745 R i X-CH-COHH- . • Exemple X E. Rendement/ 1" E, °C 10 CHj 20 ~ 01% H 75 218-219(Re crist. méthanol) 15 21 (CHjJgN- H 82 203-204(Recrist. éthanol) 22 (C2H5)2N- H 89 . 212-213(Re crist.acétat: d ' éthyle) 20 CH,CH_ 23 _ f 3 ^ HO-C-OH-IT H 65 196-199(Recrist. éthanol) 24 Qr-' H 80 196-197-( Recrist. éthanol) 25 25 0ET - H 96 198-199(Re crist. éthanol) 26 OH^N^N- H 86 243-247(Recrist. éthanol 30 27 C> H 81 201-203 (Recrist. acétate d'éthyle) 1 ïÈP o oo CM CH, 3 .55 . 17 9-182(Re crist. éthanol) 35 29 CH^NQN- 01% 89 235-237(Recrist. éthanol) 72 16753 u 2137745 5 Exemple X R Rendement F , °C 01% 30 01%0^-Br- H 92 211-212(Recrist. aie.propylique 10 ®/CH3 " cV «' H 95 261-262(Recrist. éthanol) 15 » H 70 240(Recrist. méthanol) 20 25 35 72 16753 2 2137745 - REVENDICATIONS - 1.- 6-alcanaminophényl-4,5-dihydro~3-pyridazinones de formule . R • ' ■ . X - CH ~ CONH - où R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur et où X représente un groupe alkylamine, un groupe arylamine, un groupe dialkylamine, un groupe aryl-alkylamine ou un groupe trialkylammonium et un cation univalent, et sels de ces composés. 2.- Dihydropyridazinones conformes à la revendication. 1, où R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en °1~C8* 15 3.- Dihydropyridazinones conformes à l'une des reven dications 1 ou 2, où X représente un groupe aminé aliphatique à ra-! dical aliphatique en C^-Cg éventuellement substitué. 1 4«- Dihydropyridazinones conformes à l'une quelconque des revendications 1, 2 ou 3, où X est substitué par un seul radi-20 cal aliphatique en C-^-Cg. 5.- Dihydropyridazinones conformes à l'une des revendications 1 ou 2, où X représente un groupe aminé cycloaliphatique à radical cycloaliphatique en C^-C^, éventuellement substitué. 6.- Dihydropyridazinones conformes à l'une des reven-25 dications 1 ou 2, où X représente un radical hétérocyclique azoté à 5-7 chaînons éventuellement substitué. 7.- Médicaments contenant comme constituant actif un composé conforme à l'une quelconque des revendications 1 à 6. 8.- Procédé de préparation des composés définis par 30 la revendication 1, caractérisé par la réaction de façon connue en soi d'une dihydropyridazinone de formule 72 16753 2137745 où R a la signification ci-dessus, sur une aminé de formule XH, ou ï a la signification ci-dessus, ou sur une trialkylamine. 9.- Procédé de préparation des composés définis par la revendication 1, caractérisé par la réaction de façon connue en 5 soi d'un composé de formule Hal R - CH - C0KH-{^\-C0CH2CH2C00II 10 où R a la signification ci-dessus et où Hal représente un atome d'halogène, sur une aminé de formule XH, où X a la signification ci-dessus, ou sur une trialkylamine, suivie de la réaction du produit intermédiaire ainsi obtenu sur l'hydrazine, avec cyclisation.