FR 2125215 A1 19720929 FR 7105745 A 19710219 La pro sente invention à la realisation de laquelle a participé Monsieur Raymond GIRAUDON concerne, en tant que médicaments, les phénylthiocarbamates de formule générale : et les conpositions thérapeutiques qui les contiennent. Dans la formule générale (I), R er R', identiques ou différents, représentent un radical alcoyle contenant 1 a' 4 atones de carbone, X1 et Y1, identiques ou différents, représentent un atone d'oxygène ou de soufre et X2 et Y2, identiques ou différents, représentent un atone d'oxyène ou de soufre, l'un au noins étant un atone de soufre. Selon l'invention, les produits dc fornule générale (I) peuvent être préparés a) par action d'u: produit de formule générale Hal - CX2Y2R' (II) dans laquelle Hal représente un atone d'halogène, de préférence un atone de chlore, et R', X2 et Y2 sont définis comme précédemment, sur un dérivé de l'o-phénylènediamine de formule générale : dans laquelle R, Xi et Y1 sont définis conne précédemment. La réaction s'effectue dans un solvant organique basique tel que la pyridine å une température conprise entre 20 et 100 C. b) par action d'un isothiocyanate de formule générale : S = C = H - CX1Y1R (IV) dans laquelle R, X1 et Y1 sont de finis conne précédemment, sur un dérivé de l'o-phénylènediamine de formule générale dans laquelle R', X2 et Y2 sont définis conne précédemment. La réaction s'effectue généralement dans un solvant organique inerte tel que l'acétone ou le benzine à une température comprise entre 0 et 50 C. c) par action d'un produit de formule générale H2fl - CX1Y1R (IV) dans laquelle R, X1 et Y1 sont définis comme précédemment, sur un isothiocyanate de formule générale dans laquelle R', X2 et Y2 sont définis comme précédemment. Les produits de formule générale (III) peuvent être obtenus par action d'un équivalent d'un isothiocyanate de formule générale (IV), éventuellement préparé in situ, sur l'o-phénylènediamine. Les produits de formule générale (IV) peuvent être obtenus par action d'un produit de formule générale : Hal - CX1Y1R (vrai) dans laquelle Hal représente un atone d'halogène, de préférence un atone de chlore, et R, X1 et Y1 sont définis comme précédemment, sur un thiocyanate alcalin. Les produits de formule générale (V) peuvent être obtenus par action d'un produit de formule générale (II) sur l'o-nitroaniline suivie de la réduction du radical nitro en radical amino selon les méthodes connues. Dans le cas où X2 et Y2 représentent chacun un atone de soufre, les produits de formule générale (V) peuvent être obtenus par action d'un ester réactif de formule générale Y - R' dans laquelle R' est défini cornue précédemment et Y représente un reste d'ester réactif tel qu'un atone d'halogène sur 1'(amino-2 phényl) dithiocarbamate d'ammonium. Les produits de formule générale (VII) peuvent autre obtenus par action du thiophosgène sur un produit de fornule générale (V). Les produits de formule générale (I) présentent des propriétés anthelminthiques intéressantes. In vitro, ils se sont montrés particulièrement actifs sur les larves de strongles digestifs du cheval à des concentrations conprises entre 10 et 10 . In vivo,ils se sont montrés actifs sur Haemonchus contortus, Trichostrongylus axei et Trichostrongylus colubriformis à des doses de 15 mg/kg par voie orale chez l'agneau. Les exemples suivant s, donnés à titre non limitatif, montrent cor.unent l'inventioX peut entre nise en pratique. Exemple 1 . une solution de 15,7 0 de (méthoxycarbonyl-3 thiouréido)-2 aniline dans 100 cm3 de pyridine anhydre, on ajoute en 4 ninutes 9,3 g de chlorothionocarbonate d'éthyle. La température du milieu réactionnel s'élève de 22 à 390C. On abandonne ensuite le mélange pendant 3 heures à une tempé- rature voisine de 20 C. On verse ensuite le mélange réactionnel dans 1 litre d'eau. L'huile qui décante est extraite par 2 fois 200 cm3 de chlorure de méthylène. La solution organique est lave successivec'ent par 200 cm3 d'eau puis par 2 fois 300 cn3 d'acide chlorhydrique 3 N et 200 cn3 d'eau.Après séchage, traitement au noir décolorant et filtration, la solution est évaporée sous pression réduite. Le résidu cristallisé (20 g) fondant vers 1600C est recristallisé dans l'éthanol ; on obtient ainsi 9,3 g d'(éthoxythiocarbonylamino-2 phényl)-1 méthoxycarbonyl-3 thiourée fondant à 172 C. 43,5 g de (méthoxycarbonyl-3 thiouréide)-2 aniline (P.F. = 177 C) peuvent être préparés par action de 52 g d'o-phénylènediamine sur le produit de la réaction de 47 S de chloroformiate de méthyle sur 50 z de thiocyanate de potassium dans 250 cm3 d'acétone à une température voisine de -10 C. Le chlorothionocarbonate d'éthyle (P.E.60 = 63-68 C) peut être préparé selon le procédé décrit par D. HARTIN et W. LUCKE, Ber. 98, 2059 (1965). Exemple 2 En opérant comme dans l'exemple 1, à partir de matières premières convenables, on prépare l'(éthoxythiocarbonylamino-2 phényl)-1 éthoxycarbonyl-3 thiourée fondant à 166 C. Exemple 3 A une solution de 12,1 g de thiocyanate de potassiun dans 150 cn3 d'acétone, on ajoute en 2 linutes et en agitant,11,3 G de chloroformiate de méthyle. On chauffe ensuite à 40 C pendant 1/2 heure. On refroidit ensuite la suspension obtenue à 5 C et ajoute en une seule fois 15,8 g d'amino-2 phényl)dithiocarbamate de méthyle. On refroidit extérieurement de manière à contrôler la réaction exothermique initiale puis agite pendant 15 heures à une température voisine de 20 C. On dilue ensuite le mélange réactionnel par 200 cm3 d'eau.Le précipité cristallise obtenu est séparé par filtration, lavé successivement par 2 fois 50 cm3 d'eau, 2 fois 20 cn3 d'éthanol ct 2 fois 40 cn3 d'éther de pétrole (P.t. = 60-80 C), Après séchage sous pression réduite, on obtient 19 g de (méthylthiothiocarbonylamino-2 phényl)-1 néthoxycarbonyl-3 thiourée fondant à 166 C. L'(amino-2 phényl) dithiocarbamate de méthyle servant de matière première de départ peut être préparé de la manière suivante Dans une solution de 141 g d'(amino-2 phényl)dithiocarbamate d'ammonium dans 1050 cm3 d'eau, on ajoute 99,4 g d'iodure de méthyle en maintenant la teapérature à 20 C environ. On agite encore une heure après la fin de la réaction exothermique. Le précipité obtenu est séparé par filtration puis est recristallisé humide dans l'éthanol. On obtient ainsi 125 g d'(amiino-2 phényl)dithiocarbamate de méthyle fondant à 114 C. L'(amino-2 phényl)dithiocarbamate d'ammonium fondant vers 140 C peut être préparé selon LUSANITCH,Ber. 40, 2973 (1907). Exemples 4 à 9 En opérant conne dans l'exemple 3 et à partir de matières premières convenables, on prépare les produits suivants : Example R R' X1 Y1 X2 Y2 P.F.( C) 4 CH3 C2H5 0 0 S S 128 5 CH3 C3H7 0 0 S S 100 6 CH3 CH3 O O # S O 162(déc.) 7 C3H7 CH3 0 0 S S 142 8 CH3 CH3 0 0 0 S 190 9 CH3 CH3 0 S S S 163 I I Les compositions anthelminthiques contenant les produits selon la présente invention à ltétat pur ou en présence d'un diluant ou d'un enrobage constituent un autre objet de la présente invention. Ces compositions sont de préférence utilises par voie orale. Conne conpositions solides pour administration orale peuvent Aetre utilisés des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium. Conne conpositions liquides pour administration orale peuvent etre utilises des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants. En thérapeutique vétérinaire, les produits selon l'invention peuvent être utilisés pour le traitement des helnintniases à nématodes des bovins, ovins, caprins et des animeaux domestiques en général, à des doses uniques comprises entre 25 et 100 mg/kg par voie orale En thérapeutique humaine, les produits selon l'invention peuvent être utilisés à des doses comprises entre 10 et 50 mg/kg par voie orale. Ces doses peuvent etre renouvelées à intervalles réguliers de plusieurs jours ou plusieurs semaines pour aboutir à une élimination-définitive du parasite. D'une façon générale, le médecin ou le vétérinaire déterminera la posologie qu1il estine la plus approprie en fonction de l'espèce considérée ainsi que de l'âge, du poids, du degré d'infestation et de tous autres facteurs propres au sujet à traiter. L'exemple suivant illustre une composition selon l'invention. Exemple A On prépare selon la technique habituelle des comprimes ayant la composition suivante : - (méthylthiothiocarbonylamino-2 phényl)-1 méthoxycarbonyl-3 thiourée ... 0,500 g - amidon de blé rlr 0,150 t - silice colloïdale ... 0,040 g - stéarate de magnésium ... 0,010 g R E V E N D I C A T I O N S 1. En tant que médicament un phénylthiocarbamate caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale : dans laquelle R et R', identiques ou différents, représentent un radical alcoyle contenant 1 à 4 atones de carbone, X1 et Y1, identiques ou différents, représentent un atone d'oxygène ou de soufre et X2 et Y2, identiques ou différents, représentent un atom d'oxygène ou de soufre, l'un au moins étant un atone de soufre. 2. Une composition anthelminthique à application humaine ou vétérinaire caractérisé en cc qu'elle contient conne produit actif au moins un produit selon la revendication 1.