FR 2144535 A1 19730216 FR 7124301 A 19710702 NOUVEAUX DERIVES DE LA DIHYDRO-1,2 TRIMETHYL-2,2,4 QUINOLEINE ET APPLICATION COMME MEDICAMENTS La présente invention a plus particulièrement pour objet de nouveaux compo sués, dérivés de la dihydro-1,2 triméthyl-2,2,4 quinoléine, de formule générale dans laquelle le radical R1 représente un hydrogène, un radical alkyle compre nat de 1 & 4 atomes de carbone, un radical alcényle comprenant de 2 à 4 atomes de carbone, un radical alcynyle comprenant de 2 9 4 atomes es de carbone, un radical aryle diversement substitué ou un radical araîkyle diversement substitué ;; Qu laquelle R2 représente un hydrogène, un radical alkyle comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical aralkyle ou un radical acyle comprenant de 1 à 4 atomme de carbone. L'invention s'étend à l'application comme médicaments des composés thérapeutiquement actifs englobés dans la formule générale (I) et notamment les composés suivants 2 - la dihydro-1,2 mercapto-6 triméthyl-2,2,4 quinoléine - la dihydro-1,2 éthylthio-6 triméthyl-2,2,4 quinoléine - la benzylthio-6 dihydro-1,2 triméthyl-2,2,4 quinoléine Ces composés sont dotés de propriétés pharmacologiques intéressantes.Ils possèdent notaient des propriétés anti-inflammatoires et/ou analgésiques qui les rendent aptes & être utilisés pour le traitement des algies musculaires, articulaires ou nerveuses, affections rhumatismales, douleurs dentaires, zona, migraines et cc-e traitement complémentaire des états fébriles ou infectieux. lis sont utilisés soit par voie buccale, transcutanée, rectale, soit par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses. Ces produits peuvent se présenter sous forme de solutions ou de suspensions injectables, conditionnées en ampoules, en flacons à prises multiples, de com primés, de comprimés enrobés, de capsules, de sirops, de suppositoires et de pnszades. La posologie utile de ces composés s'échelonne entre 25 mg et 2 g par jour, chez l'adulte, en fonction de la voic d'administration. Leurs formes d'utilisa tion pharmaceutique telles que solutions ou suspensions injectables, comprimés, comprimés enrobés, sirops, suppositoires et pommades, sont prépareesselon les procédés usuels. Les exemples suivants illustrent l'invention, sans toutefois lui conférer aucun caractère limitatif. EXEMPLES Exemple 1 - Dihydro-1,2 éthylthio-6 triméthyl-2,2,4 quinoléine Dans un balafon de 500 ml, muni d'un agitateur, d'une ampoule à introduction dont l'extrémité arrive au fond du ballon et d'une tête de distillation, on place 90 g d'éthylthio-4 aniline et 600 mg diode. On introduit ensuite un mélange toluène-acétone 1-1, en maintenant la température à 190-195 pendant 4 heures. Le débit d'introduction est maintenu égal à celui de la distillation. Après évaporation du toluène et de l'acétone, on obtient 110 g d'une huile noire que l'on rectifie sous pression réduite. On obtient 3C g de produit de départ non transformé et 42 g d'une fraction dont le point d'ébullition est compris entre 135 et 1380 sous 1 mm de Hg. Une seconde rectification fournit 35 g de dihydro-1,2 éthylthio-6 triméthyl-2,2, 4 quinoléine (rendement : 25,5 ). Liquide légèrement jaune. Analyse : C % H % N % S % Calculé : 72,06 8,17 6,01 13,74 Trouvé : 71,73 8,26 5,71 14,04 A la connaissance du demandeur, ce produit n'est pas décrit dans la littérature. Exemple 2 - BenzYlthio-6 dibydro-1,2 triméthyl-2,2,4 quinoléine Dans un ballon de-50 ml à 2 tubulures muni d'une ampoule à introduction dont l'extrémité arrive au fond du ballon et d'une tête de distillation, on place 16 g de benzylthio-4 aniline et 4 gouttes de brome. On introduit ensuite un mélange toluène-acétone 1-1, en maintenant la température à 190-195 pendant 5 heures. Le débit d'introduction est maintenu égal à celui de la distillation. Après évaporation du toluène et de l'acétone, on obtient 19,4 g d'huile noire que l'on rectifie sous pression réduite. On obtient 6 g de produit de départ et 8,5 g d'une fraction dont le point d'ébullition est compris entre 170 et 185 Par purification chromatographique sur silice 'I Merci, on obtient 6,6 g d'huile jaune qui cristallise après que]ques jours. (Rendement : 30 %). Analyse : C % H % N % S % Calculé : 77,24 7,16 4,74 10,85 Trouvé : 77,50 7,23 4,42 11,49 k la connaissance du demandeur, ce produit n'est pas décrit dans la littérature. Etude pharmacologique des composés, objet de l'invention 1 Détermination de la toxicité aiguë et de la tolérance intra-veineuse La toxicité aiguë a été déterminée chez la souris après administration par voie buccale d'ur.e dose unique des produits à tester. COMPOSES DL50 V.B. Dihydro-1,2 éthylthio-6 triméthyl-2,2,4 quinoléine # 3 g / kg Benzylthio-6 dihydro-1,2 triméthyl-2,2,4 quinoléine > 4 g /kg Tolérance intra-veineurse Ces composés ont été très bien tolérés chez le lapin par voie intra-veineuse. A titre d'exemple, la dihydrc-1,2 éthylthio-6 triméthyl-2,2,4 quinoléine a été administrée jusqu'à une dose totale de 90 mg/kg sans entrainer de modification notable de la pression artérielle, de ia respiration et des réponses aux médiateurs chimiques, noradrénaline, isoprotérénol, acétylcholine. 2. Etude de l'activité anti-inflammatoire L'activité anti-inflammatoire a été déterninee sur l'oedème inflammatoire provoqué chez le rat par différents agents phlogistiques selon la technique décrite par Winter et Coll. (Proc. Soc. Exp. Bio. 111, 544,1962). Les corps à tester sont administrés par voie buccale au temps û sous-forme de suspension dans l'eau gommée. Le processus inflammatoire est déclenché une heure plus tard par injection sous-aponévrotique plantaire de l'agent irritant. L'évolution de l'oedème est suivie au pléthysmoffraphe à mercure pendant les 4 heures suivantes. L'effet anti-inflammatoire est exprimé en pourcentage de protection par rapport aux témoins. Agent Dose en Pourcentage COMPOSES inflammatoire mg/kg V.B. de protection Dihydro-1,2 éthylthio-6 triméthyl-2,2,4 quinoléine Garragénine 50 40 100 55 Benzylthio-6 dibydro-1,2 - 50 5 triméthyl-2,2,4 quinoléine 100 10 Dihvdre-1,2 éthylthio-6 Dextran 1(t 33 triméthyl-2,2,4 quinoléine @@@@@@ 100 50 Benzy@@io-6 dihydro-1,2 triméthyl-2,3,4 qui@@léine - 100 17 3 Etude de l'activité an lgésique 1/ Test à l'acide acitique Ce test est pratiqué suivant la techpiape décrite par Koster et Coll. (Fed. Proc. 18, 4t2, 1959). Il consiste à provoouer chez la seuris, par injection in@@@péritonéale d'un agent irritant, en l'occurrence l'acide acétique, un syndrome douloureux diffus, caractérisé par de nombreux étirements. Les étirements sont comptés pendant 30 minutes à partir de l'injection irritante. Les produits à tester ont été administrés par voie buccale 30 minutes auparavant. L'effet analgésique est exprimé en pourcentage de protection par rapport à des animaux témoins qui reçoivent seulement ltinjection irritante. Doses en Pourcentage COMPOSES mg/kg V.B. de protection Dihydro-1,2 éthylthio-6 triméthyl-2,2,4 20 35 quinoléine 50 83 100 88 200 91 Benzylthio-6 dihydro-1,2 triméthvl-2,2,4 50 33 quinoléine 100 42 200 60 2/ Test de la plaque chauffante Le test est pratiqué suivant la technique d'Eddy et Leimbach (J.P.E.T., 1968, 164(2) 371) Le test consiste à mesurer la variation du dé-lai dtapparition des signes douloureux chez des souris placées sur une plaque de cuivre portée à une température de 56 . Les produits à tester étant administrés par voie I.P., les résultats sont exprimés en pourcentage d'augmentation du délai d'apparition des signes douloureux par rapport à des animaux témoins n'ayant reçu aucun traitement. Pourcentage COMPOSES Doses en d'augmentation mg/kg du délai Dihydro-1,2 éthylthio-6 triméthyl-2,2,4 50 89 quinoléine 100 142 200 137 Benzylthio-6 dihydro-1,2 triméthyl-2,2,4 50 53 quinoléine 100 85 Il va de soi que l'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques comportant au moins un des composés thérapeutiquement actifs englobés dans la formule générale (I) additionné éventuellement dtun ou plusieurs autres principes actifs d'activité similaire. REVENDICATIONS 1-) Les nouveaux dérivés de la dihydro-1,2 triméthyl-2,2,4 auinoléine de formule générale (I) : dans laquelle le radical R1 représente un hydrogène, un radical alkyle comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alcényle comprenant de 2 à 4 atomes de carbone, un radical alcynyle comprenant de 2 à 4 atomes de carbone, un radical aryle diversement substitué ou un radical aralkyle diversement substitué ; dans laquelle R2 représente un hydrogène, un radical alkyle comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical aralkyle ou un radical acyle comprenant de t à 4 atomes de carbone. 2 ) En particulier suivant 1 ) : - la dihydro-1,2 mercapto-6 triméthyl-2,2,4 quinoléine - la dihydro-1,2 éthylthio-6 triméthyl-2,2,4 quinoléine - la ben yltbio-6 dihydro-1,2 triméthyl-2,2,4 quinoléine 3 ) Â titre de médicaments les composés thérapeutiquement actifs de formule générale (I) et plus particulièrement les composés selon 2 ). 4 ) Les compositions phannaceutiques comportant au moins un des composés selon 3 ) et un ou plusieurs autres principes actifs- d'activité similaire et/ou complémentaire.