FR 2143664 A1 19730209 FR 7215938 A 19720504 La présente invention est relative à de nouveaux esters de l'acide nitrique des 21-alcools appartenant à la série du pregnane ainsi qu'à un procédé de préparation de ces composés. Les nouveaux composés selon la présente invention répondent à la formule générale dans laquelle C1 @ C2 représente une liaison simple ou double C9 - C11 représente un groupe de form@le C16-C17 représente un group de formule Hal représente un atome d'halogène, R1 représente un groupe &alpha;- ou ss-hydroxy, éventuellement converti en l'un de ses dérivés ester, R2 représente un atcme d'hydrogène ou un groupe &alpha;- ou ss-hydroxyle, évantuellement converti en l'un de ses dérivés ester, R3 représente un groupe &alpha;;-hydroxyle, éventuellement couverti en l un de ses dérivés ester) et R4 et R5, identiques cu différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C-C4 ou un groupe phényle ou aralkyleg éventuellement substitué sur lé noyau. Les esters de l'acide nitrique de stéroides déjà connus peuvent être facilement préparés et isolés grâce à leur stabilité, ils peuvent etre utilisés avantageusement pour masquer les groupes hydroxyles (C. Djerassi : Steroid Reactions, pages 75 à 76/1963). Comme conséquence de cette propriété avantageuseS les esters de l'acide nitrique peuvent être utilisés pour la préparation de composés stéroïdes utilisables en thérapeutiep d'autant plus qu'ils possèdent eux-mêmes des propriétés pharmacologiques appréciables. Les nouveaux composés de formule générale (I) peuvent être préparés ccmme suit : a) un 21-alcool de formule gémérale (II) dans laquelle les substituants ont la même signification que précédemment, est converti, d'une manière connue, en un ester de l'acide nitrique correspondant, ou b) les 21-esters de l'acide nitrique appartenant à la série pregnane et ayant la formule générale (I), dans laquelle les substituants ont ia même signification que précédemment, sont convertis en dPaiLltres dérivés de formule générale (I), et si on le désire, les esters de l'acide nitrique sont isolés selon des procédés connus en soi. Selon le procédé a), les 21-esters de l'acide nitrique sont préparés, par exemple par estérification d'un 21-alcool de formule générale (II) avec un mélange d'acide nitrique con centre et d'anhydride acétique en présence dsun solvant inerte. On opère en ajoutant la solution du stéroïde à un mélange refroidi d'acide nitrique et d'anhydride acétique. Après la fin de l'esté- rification, o agite le mélange avec de l'eau9 on lave la phase organique jusqu'à neutralité et on élimine le solvant. On purifie tester de l'acide nitrique restant en le traitant avec un solvant et/ou par des procédés de recristallisation. Dans ce procédé9 les solvant les plus appropriés sont les hydrocarbures halogénés.La température de réaction les quantités de réactifs ainsi que le rapport acide nitrique anhydride acétique @@@ @@ @ @la@ge dépen- dent de la nature du 21 alcool utilisé comme subs@ance de départ, mais l'acide nitrique et l'anhydride acétique son; avantageusement utilisés en excès par rapport aux quantités stoéchiometriques. La réaction est généralement effectuee à une température d'environ 0 C. On peut facilement suivre le cours de la réaction par chromatographie sur couche mince et de ce fait la fin de la réaction peut facilement être déterminée Les 21 esters de acide nitrique ainsi obtenus sont des substances colorées, jaune clair ou verdâtres. On les obtient sous forme d'un produit brut avec un rendement de 85 à 95%. Selon la chromatographie sur couche minces les produits sont bien définis et leur degré de pureté est généralement supérieur à 90% comme on le détermine par des mesures analytiques. Le procédé ci-dessus peut également être appliqué pour la préparation de di- tri- et tétra-esters de l'acide nitrique. Si l'on part, par exemple, de composés de départ de formule générale (II) dans lesquelles C9-C11 est un groupe -C9-C11 -OH et/ou -C16-C17 est un groupe -C16-C17-OH, on obtient selon la réaction d'estérification susindiquée les di- et/ou tri-nitrates correspondants. En partant de la pregna-1,4-diène-11ss, 17&alpha;,21-triol-3,20-dione, on obtient par exemple le 11,17,21-trinitrate correspondant. Selon le procédé b) les 21-esters de l'acide nitrique de formule générale (I) sont convertis en d'autres composés de formule générale (I) selon les procédés et des réactions connus en soi. On peut faire réagir les composés de formule générale (I) contenant une double liaison entre les atomes de carbone 9 et 11 c'est-à-dire les composés de formule générale (I) dans laquelle C9-C11 est le groupe > C9=C11 avec la 1,3-dibromo-5,5-diméthyl- hydantoIne pour donner les dérivés 9a-bromo-ll-hydroxy correspondants (c'est-à-dire des composés de formule générale 1) dans laquelle C9-C11 est le groupe La bromhydrine ainsi obtenue peut être convertie en un époxyde correspondante (c'-est- 8-dire en des composEs de formule générale (I), dans laquelle C9-C11 est le groupe par enlèvement de bromure d'hydrogène ne d'une manière connue. Ces dérivés époxydes sont d'importantes substances inter médiaires dans la préparation de composés contenant du fluor très utilisées en thérapeutie. Des recherches pharmacologiques ont permis de montrer que les nouveaux 21-esters nitriques de formule générale (I) pos sèdent des effets anti-inflammatoires, anti-allergiques et cardiotropiques. Certains des dérivés peuvent également être utilisés comme agents vasodilatateurs La présente invention est illustrée par des exemples non limitatifs ci-après. EXEMPLE 1 Dans 15,7 mi (23,59 g; 0n36 mole) d'acide nitrique concentré poids spécifique d'au moins 1,50) on ajoute, goutte à goutte, 56,50 ml (61,26 g; 0,6 mole) d'anhydride acétique, tout en agitant et en refroidissant extérieurement à -10 C.On maintient la température à -10 C et on ajoute 23,59 g (0,06 mole) de 16&alpha;, 17&alpha;,21-trihydroxy-pregna-1,4,9(11)-triène-3,20-dion-16,17 acétonide dissous dans 354 ml de chloroforme0 Le mélange réactionnel est encore agité à cette température pendant 30 minutes puis on le secoue avec 1500 ml d'eau glacée, Après séparation des phases, on extrait la phase aqueuse deux fois avec du chloroforme, on combine les solutions chloroformiques, on les lave jusqu'à neutralité9 on les sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on les évapore jusqu'à siecité sous pression réduite On obtient de cette manière 25,40 g du 16&alpha;,17&alpha; ;,21-trihydroxy-pregna-1,4,9(11)- triène-3,20-dion-16,17-acétonide-21-nitrate sous forme de cristaux jaune pâle. L'étude du chromatogramme sur couche mince, révèle un produit homogène Point de fusion : 163-169 C (avec décomposition). Rendement : 95,5%. Le produit recristallisé dans un mélange constitué dtal- coo méthylique et d'acétone dans le rapport 8 : 2 fond à 168 C avec décomposition E1% 1cm = 385 (238-239 m ; EtOH) 1em formule brute C24H29O7N (443,48) Analyse élémentaire Calculé % :O 25,25 Trouvé % o 0 24,90 Maxima d'absorption caractéristiques : 5,80; 6,01; 6,08; 6,17; 6,25; 7,80; 9,30; 9,57; 11,80 , EXEMPLE 2 A 5,05 mi (7,57 g , 0912 mole) d'acide nitrique concentré (poids spécifique d'au moins 1,50) on ajoute, goutte à goutte, tout en agitant et en refroidissant extérieurement à -10 C, 18,9 ml (20,42 g; 0,20 mole) d'anhydride acétique et ensuite 8,69 g (0,02 mole) de 9&alpha;-fluoro-11ss,16&alpha;17&alpha;,21-tétrahydroxy-pregna-1,4-diène- 3.20-dion-16,17-acétonide, mis en suspension dans 87 ml de chloroforme. Le stéroïde se dissout dans le mélange réactionnel en l'espace 1 à 2 minutes.On agite le mélange réactionnel à une température de -100C pendant 30 minutes et on le verse sur 250 ml d'eau glacée. On extrait 3 fois la phase aqueuse acec chaque fois 90 ml de chloroforme. On combine ensuite les solutions chioroformiques et on les traite comme dans l'exemple 1. On obtient 9,06 g de l'ester du 9&alpha;-fluoro-11ss,16&alpha;,17&alpha;,21-tétrahydroxy-pregna-1,4-diène- 3,20-dion-16,17-acétonide-21-nitrate sous forme de cristaux blanc jaune. Le chromatogramme sur couche mince révèle un produit homogène. Point de fusion : 203-214 C (avec décomposition). Rendement : 94,5%, Le point de décomposition du produit cristallin blanc obtenu, atteint 210 C après plusieurs recristallisation dans l'acétone. E1% 1cm = 346 (238-239m ; EtOH) Formule brute : C24H30O8FN (479,51) Analyse élémentaire Calculé e F 3,96 Trouvé % : F 3,84 Maxima d'absorption caractéristiques : 3,00; 5,80, 6,00; 6,06; 6,17; 6,25; 7,82; 9,27; 9,46; 11,80 EXEMPLE 3 Dans 2,52 ml (3,78 g ; 0,08 mole) d'acide nitrique concentré on ajoute, goutte à goutte, à l00C, 9,44 ml (10,21 g; 0,10 mole) d'anhydride acétique et 6,93 g (0,02 mole) de 17&alpha;,21-dihydro- xy-pregn-4-ène-3,20-dione mis en suspension dans 70 ml de chloroforme. On agite le melange réactionnel à -10 C pendant 10 minutes et ensuite on le verse dans 250 ml d'eau glacée.On extrait la phase aqueuse deux fois avec 70 ml de chloroforme. On combine les solutions chloroformiques et on les traite comme décrit dans l'exemple 1. On obtient 10,80 g de 17a,21-dihydroxy-pregn-4-Bne- 3,20-dione-21-nitrate. Point de fusion 154-159 C (avec décomposition). Rendement 0 86,8%. Le produit, après plusieurs recristallisations dans l'alcool méthylique, présente un chromatogramme sur couche mince homogène avec un point de décomposition de 159 C. E1% 1cm = 448 (240-241 m ; EtOH) formule brute : C21H29O6H (391,45) Analyse élémentaire Calculé % O 0 24,52 Trouvé % : 0 24,38 Maxima d'absorption caractéristiques 0 2,98, 5,81; 6,08; 6,22; 7,80; 11,75 . EXEMPLE 4 On fait réagir comme dans l'exemple 3, 8,4 ml (12,6 g; 0,20 mole) d'acide nitrique concentré avec 31,4 ml (34,00 g; 0,33 mole) d'anhydride acétique et 6,93 g (0,02 mole) de 17a,21dihydroxy-pregn-4ène-3,20-dione et on agite encore le mélange réactionnel pendant 2 heures à OOC, On procède ensuite comme décrit dans l'exemple 3. On obtientient 7,12 g de 17&alpha;,21-dihydroxy- pregn-4-ène-3,20-dion-17,21-dinitrate. Le produit est, selon la chromatographie sur couche mince, homogène0 Point de fusion 127-140 C (avec décomposition) rendement : 81,5%. Le point de décomposition atteint 141 C. après recristallisation du produit brut dans un mélange constitué d'alcool méthylique et d'éther dans le rapport 1:1 et après une dernière recristallisation dans l'alcool méthylique. E1% 1cm : 416 (239-240 m , EtOH) Formule brute : C21H28O8N2 ( 436,45) Analyse élémentaire Calculé % o 0 29,33 Trouvé % g 0 29,21 Maxima d'absorption caractéristiques 0 5968S 5,90; 6,01; 7,69; 7,75; 11,82 . EXEMPLE 5 On fait réagir 7,21 g (0,02 mole) de l6a-méthyl-17a,21- dihydroxy-pregn-4-ène-3,20-dion dissous dans 144 ml de chloro forme comme decrit dans l'exemple 2. Après traitement du mélange on obtient le 16&alpha;-méthyl-17&alpha;,21-dihydroxy-pregn-4-ène-3,20-dion- 21-nitrate sous forme d'un produit cristallin presque blanc. Le produit pesant 7s45 g se @rouve, sur le chromatogramme en couche mince, être uniforme. Point de fusion 146~159 C (avec décomposition). Rendement g 92%. Après plusieurs recristallisations dans le méthanol, le produit obtenu fond à 156 C avec décomposition. E1% 1cm = 432 (420 m , EtOH) Formule brute C22H3106N ( 405148) Analyse élémentaire Calculé % O 0 23,68 Trouvé % 0 23,87 Maxima d'absorption caractéristiques : 2,98; 5,80; 6,01; 6,20; 7,80; 11,70 . EXEMPLE 6 On fait réagir une suspension de 7,17 g (0,02 mole) de 9ss,11ss-époxyde-17&alpha;,21-dihydroxy-pregna-1,4-diène-3,20-dione dans 92 ml de chloroformes comme indiqué dans l'exemple 2. On obtient 7,84 g de 9ss,11ss-époxyde-17&alpha;,21-dihydroxy-pregna-1,4-diène-3,20- dion-21-nitrate sous forme de cristaux huileux blanc Jaunâtre. Rendement : 95,8% On triture le produit brut avec 16 ml d'éther et on obtient 6,42 g d'un produits sous forme de cristaux blancs fondant à 148-1600C (avec décomposition) Après plusieurs recristallisa tions dans le méthanol on obtient un produit se décomposant à 1650C. Ce produit est uniforme sur le chromatogramme en couche mince. E1% 1cm = 408 (248-249 m , EtOH) Analyse élémentaire : Formule brute O C21H2507N (403S42) Analyse élémentaire Calculé % e 0 27,76 Trouvé % Q 0 27s67 Maxima d'absorption caractéristiques : 3,20; 5,80; 6,01; 6,11; 6,25; 7,80; 11,22; 11,68 . EXEMPLE ï On fait réagir comme décrit dans l'exemple 2, une solution de 8,29 g (0,02 mole) de 9ss,11ss-époxyde-16&alpha;,17&alpha;,21-trihydroxy pregna-1,4-diène-3,20-dion-16,17-acétonide dans 166 ml de chloroforme avec de l'acide nitrique et de l'anhydride acétique. On agite le mélange réactionnel à OOC pendant 1 heure après quoi, on continue selon les données de lsexemple 2. On obtient 9,02 g de 9ss,11ss-épo- xyde-16&alpha;,17&alpha;,21-trihydroxy-pregna-1,4-diène-3,20-dion-16,17-acéto- nide-21-nitrate sous forme de cristaux jaune pale. Le chromatogramme sur couche mince révèle un produit uniforme. Point de fusion 145-152 C (avec décomposition). Rendement : 98,1%. Après plusieurs recristallisations dans le méthanol, on obtient un produit fondant à 154 C avec décomposition. E1% 1cm = 357 (247-248 m ; EtOH) Formule brute o C24H2908N ( 459,48) Calculé % : 0 27,86 Trouve % 0 27,60 Maxima d'absorption caractéristiques : 5,78; 5,99; 6,06; 6,13; 6,23; 7,78; 9,27; 9,62; 11,70 . EXEMPLE 8 On fait réagir selon l'exemple 2 l'acide nitrique et l'anhydride acétique dans les quantités indiquées dans l'exemple 4, à -10 C, pendant 15 minutes, avec une suspension de 7217 g (0,02 mole) de 16&alpha;,17&alpha;,21-trihydroxy-pregna-1,4,9-(11)-triène-3,20-dione et on traite le mélange réactionnel de la meme manière que dans l'exemple 2. On obtient 8,32 g de 16&alpha;,17&alpha;,21-trihydroxy-pregna- 1,4,9(11)-triène-3,20-dion-16,21-dinitrate sous forme de cristaux blanc jaunâtre. Le chromatogramme sur couche mince révèle un produit homogène qui contient une quantité inférieure à 0,1% de diol comme impureté. Point de fusion e 172-1820C (avec décomposition). Rendement : 92.8%. Après plusieurs recristallisations dans l'acétone on obtient un produit fondant à 1740C avec décomposition. E1% 1cm = 385 (237 - 238 m ; EtOH) Formule brute : C21H24O9N2 (448,42) Analyse élémentaire Calculé % g 0 32,11 Trouve O g 0 31,96 Maxima d'absorption caractéristiques 2,12; 5s77; 6,01; 6,08; 6,12; 6,20; 7,22; 7,80; 8,75; 9,60; 11,62; 14,25 . EXEMPLE 9 On dissout 11,0 g (0,025 mole) de 16&alpha;,17&alpha;,21-trihydroxy- pregna-1,4,9(11)-triène-3,20-dion-16,17-acétonide-21-nitrate, préparé comme décrit dans l'exemple 1 dans 220 ml de tétrahydrofuranne A cette solution on ajoute à température ambiante, 13,5 ml (0,75 moe) d'eau, 4,5 ml (0,375 mole) d'une solution aqueuse d'acide prchlorique à 60% et 5,38 g (0,019 mole) de 1,3-dibromo5,5-diméthylhydantoïne. On agite la solution à l'abri de la lumière à 20-25 C pendant i heure et ensuite, tout en agitant, on la verse dans une solution de 2,7 g d'hydrogénosulfite de sodium dans 1100 ml d'eau.On agite la suspension pendant une demi-heure et ensuite on sépare par filtration le produit que l'on lave à l'eau jusqu'à @eutralité. On obtient de cette manière 13,30 g de 9&alpha;-bromo-11ss,16&alpha;,17&alpha;,21-tétrahdroxy-pregna-1,4-diène-3,20- dion@16,17-acétonide-21-nitrate brun jaunâtre. Teneur en bromhydrine o 101,0%. Point de fusion : 206-2140C (avec décomposition). Rendement : 98,5%. Le produit recristallisé dans un mélange de tétrahydrofuranne et de diisopropyléther fond avec décomposition à 202 C. E1% 1cm = 275 (241-242 m ; EtOH) Formule brute C24H3008BrN (540,42) Analyse élémentaire Calculé % : Br 14,79 Trouvé % : Br 14,90 Maxima d'absorption caractéristiques ; 2,93; 5,80; 6,00; 6,09; 6,15; 6,22; 7,80; 9,55, 11,70 EXEMPLE 10 On fait réagir 9,91 g (0,02 mole) de 9&alpha;-bromo-11ss,16&alpha;, 17&alpha;-21-tétrahydroxy-pregna-1,4-diène-3,20-dion-16,17-acétonide dissous dans 100 ml de chloroforme, comme décrit dans l'exemple 2. On obtient 8927 g de 9&alpha;-bromo-11ss,16&alpha;,17&alpha;,21-tétrahydroxy- pregna-1,4-diène-3,20-dion-16,17-acétonide-21-nitrate. La Teneur en bromhydrine du produit cristallin Jaune atteint 101,7% Point de fusion 201-2040C. Rendement : 76,5%. On fait recristalliser le produit dans un mélange constitué de tétrahydrofuranne et de diisopropyléther dans le rapport 11. Selon les spectres W et IR et le chromatogramme sur couche mince, ce composé est identique au produit préparé comme décrit dans l'exemple 9. Point de décomposition 202 C. REVENDICATIONS 1. Nouveaux 21-esters de acide nitrique de formule générale (I) dans laquelle C1-C2 représente une simple ou une double liaison C9-C11 représente un groupe de formule C16-C17 représente un groupe de formule Hal représente @n atome d'halogène R1 est- un groupe &alpha;- ou ss-hydroxyle pouvant être converti en l1un de ses dérivés ester, R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe a ou ss-méthyle, ou un groupe a ou ss ss-hydroxyle pouvant être converti en l'un de ses dérives ester, représente un groupe &alpha;;-hydroxyle pouvant etre converti en l'un de ses dérivés ester, et R4 et R5, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène un groupe alkyle ayant Z à 4 atomes de carbone ou bien un groupe phényle cu aralkyle pouvant être substitué dans le noyau. 2. Prccédé de préparation des nouveaux 21-esters de l'acide nitrique appartenant à la série du pregnane de formule générale (I) selon ia revendication 1, caractérise par le fait que l'on convert@ en leur ester de l'acide nitrique les 21 alcools appartenant à la série du pregnane et ayant la formule générale dans laquelle C1-C2, C9-C11, C16-C17, Hal, R1, R2, R3, R4 et R5 ont la même signification que dans la revendication 1, ou bien que l'on convertit les 21 esters de l'acide nitrique appartenant à la série du pregnane et ayant la formule générale (I) en d'autres composés de formule générale (I), et que l'on isole éventuellement les esters de l'acide nitrique. 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé par le fait que l'on fait réagir les 21-alcools de formule générale (II) appartenant à la série du pregnane avec un mélange d'acide nitrique concentré et d'anhydride acétique. 4 Procédé selon ia revendication 2, caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir un composé de formule générale (I), dans laquelle C9-C11 est un groupe # C9 = C11# et les autres substituants ont la même signification que dans la revendication 1, avec une 1,3-dibromo-5,5-diméthylhydantoïne.