FR 2146390 A1 19730302 FR 7226049 A 19720719 La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation de sulfinamides en général et plus particulièrement de nouveaux dérivés d'acide sulfinamido-6 pénicillanique et sulfinamido-7 cephalosporarique, les composés de ce type utiles comme agents thérapeutiques et des compositions pharmaceutiques les contenant. L'invention a pour objet un nouveau procédé de préparation de sulfinamides de formule générale dans laquelle R représente un radical hydrocarboné éventuellement substitué, par exemple un groupe alkyle contenant 10 atomes de carbone au plus et de préférence 6 atomes de carbone au plus (tel que méthyle, éthyle, isopropyle ou hexyle), un groupe aryle (par exemple phényle ou naphtyle), un groupe aryl (alkyle inférieur) (par exemple benzyle ou benzhydryle), ou un groupe cycloalkyle de préférence en C5-C8 pouvant étre mono- ou bicyclique, ou un groupe alkényle contenant au plus 10 atomes de carbone, le substituant ou les substituants éventuellement présents dans le radical hydrocarboné étant en général des substituants compatibles avec la préparation d'acides sulfiniques R-S02H et, plus particulièrement, des substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes alkyle inférieurs, alkoxy inférieurs; aryle, aryl(alkyle inférieur), aryloxy (par exemple phénoxy), cyano, nitro, amino disubstitués (par exemple di(alkyl inférieur)amino ou diarylamino), alkylcarbonylamino, alkoxycarbonylamino, arylcarbonylamino, araîkylcarbonylamino, aralkoxycarbonylamino, carbamyle, carbamoyle, alkoxycarbonyle, aryloxycarbonyle ou carbonyloxy substitués ou R représente un groupe hétérocyclique éventuellement substitué (tel que thiényle, isoxazolyle et analogues) et R représente un radical hydrocarboné éventuellement substitué, tel que les groupes mentionnés ci-avant pour la définition de R, les substituants éventuels du radical hydrocarboné R étant choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes alkyle inférieurs, alkoxy inférieurs, aryle, aryl(alkyle inférieur), cyano, carboxy protégés et hydroxy protégés (par exemple alcanoyloxy inférieurs, aroyloxy ou (alkyl inférieur)siloxy), ou R représente un noyau hétérocyclique contenant comme hétéroatome(s) des atomes d'oxygène, d'azote et/ou de soufre (et contenant de préférence 3 à 10 atomes dans le cycle(s)) relié au groupe amino secondaire -NH- de la formule I par un atome de carbone, à l'exclusion des noyaux hétéro cycliques comportant un atome d'hydrogène relié à un atome d'azote du cycle, ce noyau hétérocyclique portant éventuellement un ou plusieurs substituants non réactifs vis-à-vis des groupes isocyanato, tels que des groupes alkyle inférieurs,carboxy protégés ou hydroxy protégés à la condition que les différents isocyanates puissent être préparés par réaction des amines correspondantes et de phosgène. De préférence, le noyau hétérocyclique correspondant au groupe R est un groupe pénicillanyle-6 ou céphalosporanyle-7 de formules générales dans lesquelles X représente un groupe imido (par exemple saccharyle, succinimido ou phtalimido) ou un groupe -OE dans lequel E représente un atome d'hydro- gène ou un groupe protecteur, tel qu'un groupe alkyle inférieur, aryle ou aryl(alkyle inférieur) ou, de préférence, un groupe pouvant oestre facilement éliminé et remplacé par un atome d'hydrogène pour donner un groupe hydroxy libre (par exemple un groupe tri(alkyl inférieur)silyle, de préférence triméthylsilyle, ou un groupe benzyle, benzhydryle, trichloro-2,2,2 éthyle, phénacyle ou phénacyle'halogéné) et Y représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcanoyloxy inférieur, de préférence acétoxy, ou aroyloxy. Le terme "inférieur" appliqué ici aux groupes alkyle, alkoxy et alcanoyloxy concerne des groupes ne contenant pas plus de 6 atomes de carbone. L'invention concerne plus particulièrement la préparation des sulfinamides de formule générale I dans laquelle R représente un groupe alkyle, aralkyle éventuellement substitué sur la fraction alkyle par un groupe carboxy protégé (de préférence benzyle), ou un groupe phényle ou naphtyle éventuellement substitué. par un groupe alkyle inférieur, un groupe alkoxy inférieur (par exemple p-tolyle ou éthoxy-2 naphtyle) ou un groupe carbonamido (p-acéta mido-phenyle) ou un groupe cycloalkyle (de préférence cyclohexyle), et plus particulièrement des sulfinamides dans lesquels R représente un radical hétérocyclique de formule II ou III, alkénylallyle), phényle, naphtyle, cycloalkyls(cyclohexyle), alkyle inférieur ou aralkyle(benzyle) éventuellemc substitué par des atomes d'halogène ou des groupes alkyle inférieurs ou car en des positions telles que les amines correspondantes puissent être trans- mées en isocyanates appropriés.Naturellement, l'invention concerne également la préparation des sulfinamides de formule générale I, dans laquelle les radicaux protégeant les groupes carboxy ou hydroxy présents dans les groupes R et/ou R ont été éliminés par des procédés connus pour donner les groupes carboxy ou hydroxy libres. Selon l'invention, on prépare les sulfinamides de formule générale I par un procédé selon lequel on fait réagir un acide sulfinique de formule R-S02H IV dans laquelle R est tel que défini ci-dessus, avec un isocyanate de formule O=C=N- R V dans laquelle R est tel que défini ci-dessus, dans un milieu liquide organique inerte, dans des conditions anhydres et, de préférence, en présence d'un catalyseur. Les sulfinamides ainsi obtenus peuvent avoir différentes configurations isomères; en fonction des radicaux R et R , il est possible d'obtenir les isomères trans et cis de formules générales dans lesquelles R et R sont tels que définis ci-dessus, ces isomères pouvant être en équilibre en solution. On peut dans certains cas séparer les isomères par des procédés connus. Pour des combinaisons appropriées des groupes R et R on peut représenter de façon mieux appropriée la configuration isomère par la formule L'invention concerne la préparation de toutes les formes isomères des sulfinamides et leurs mélanges à l'équilibre. Comme milieux liquides organiques inertes, on peut utilisez par exemple, le dichlorométhane, le toluène, le benzonitrile, le benzoate de méthyle, le tétrahydrofuranne ou leurs mélanges. La réaction entre l'acide sulfinique et l'isocyanate est avantageusement mise en oeuvre à basses températures : en général des tempéra tures de réaction comprises entre 0 et 100C suffisent pour obtenir des rendements en sulfinamides satisfaisants, le temps de réaction étant de quelques heures dans des conditions appropriées, par exemple en présence d'un catalyseur approprié Lorsque l'on utilise des acides sulfiniques sensibles qui peuvent subir un réarrangement au cours de la réaction et donner des composés beaucoup moins réactifs vis-à-vis des isocyanates, il est préférable d'utiliser un excès de 10 à 20% d'acide sulfinique.Sinon, lorsque l'on utilise des acides sulfiniques stables, par exemple des acides sulfiniques aromatiques stables, à l'état pur, on peut utiliser des quantités équimolaires d'acide sulfinique et d'isocyanate. Lorsque l'on fait réagir des acides sulfiniques aliphatiques ou aryl(alkyliques inférieurs), on doit éviter d'utiliser des échantillons ayant déjà subi un vieillissement car ceux-ci peuvent contenir les acides sulfoniques correspondants, ce qui provoquerait la formation de sulfonamides indésirés, selon une réaction vraisemblablement analogue. En raison de la sensibilité de la plupart des acides sulfiniques à l'oxygène atmosphérique, il est préférable de mettre en oeuvre la réaction sous atmosphère gazeuse inerte, par exemple sous azote. Des catalyseurs appropriés pouvant être utilisés dans le procédé selon l'invention sont les composés hétérocycliques azotés appartenant à l'un des trois groupes suivants a) composés de formule générale dans laquelle Z représente un ou plusieurs (de préférence pas plus de deux) groupes ayant tendance à repousser les électrons, par exemple des groupes alkoxy inférieurs, aryloxy, aryl(alkoxy inférieur), silyloxy, di(alkyl inférieur)amino, silyl(alkyl inférieur)amino ou disilylamino, différents des dérivés de pyridine portant des groupes repoussant les électrons en positions 2 et 6 à la fois, et leurs N-oxydes.De préférence, le noyau pyridine possède un groupe repoussant les électrons en position 4, par exemple un groupe méthoxy, phénoxy, benzyloxy ou diméthylamino. A titre d'exemplesde ces catalyseurs du type pyridine appropriés, on peut citer la méthoxy-4 pyridine et la diméthylamino-4 pyridine ainsi que leurs N-oxydes; b) les composés de formules générales dans lesquelles Z1 représente dans la formule X un atome dthydrogène ou un substituant en position 4 et/ou 5 choisi parmi les atomes d'halogène et les groupes alkyle inférieurs, alkényle inférieurs (par exemple vinyle ou allyle), alkoxy inférieurs, aryle (par exemple phényle), aryîoxy > aryl(alkoxy inférieur), silyloxy, di(alkyl inférieur)amino, silyl(alkyl inférieur)amino et disilylamino, et Z2 représente dans frmuesXetXt un groupe hydrocarboné aliphatique, par exemple un groupe alkyle inférieur ou alkényle inférieur, ou un groupe alkoxy, silyle (de préférence triméthylsilyle), cycloalkyle, aryle ou aryl-aliphatique, par exemple benzyle ou styryle, et Z3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe aîkyle inférieur, et A représente dans la formule XI le reste d'un cycle hydrocarboné, de préférence contenant 4 atomes de carbone et pouvant posséder des liaisons insaturées (C=C), Z4 représente un ou plusieurs groupes ou atomes correspondant à la définition de Z1 dans la formule X et peut en outre représenter un groupe nitro, ainsi que les N-oxydes des composés de formules X et XI. Lorsque Z1 ou Z2 représente un groupe aryle ou un radical contenant une fraction aryle, ce groupe aryle peut être substitué,par exemple, par un groupe alkoxy (tel que méthoxy). Le terme "silyle" utilisé ci-dessus dans les définitions des symboles Z, Z1, Z2 et Z4 correspond à des groupes tri(aIkyl)silyle. On notera que les composés de formule XI comprennent les benzimidazoles lorsque A représente un reste dérivé d'un cycle benzénique. A titre d'exemples de catalyseurs correspondant aux formules X et XI ci-dessus, on peut citer les composés suivants : diméthyl-1,2 imidazole, méthyl-1 imidazole, benzyl-l imidazole, vinyl-l imidazole, vinyl-l méthyl-2 imidazole, chloro5 méthyl-l imidazole, phényl-l méthyl-2 imidazole, méthyl-l benzimidazole, isopropyl-l benzimidazole, benzyl-l benzimidazole, méthoxy-5 phényl-l benzimidazole et nitro-5 (ou -6) méthyl-l benzimidazole; et c) les composés de formule générale dans laquelle Z2 a la même signification que donnée ci-dessus pour la formule X, ou leurs N-oxydes. Comme exemple de catalyseur de formule XII, on peut citer 1' imidazoil 2-a/pyridine. On notera que les catalyseurs mentionnés ci-dessus peuvent être utilisés en quantités variables en fonction des quantités de réactifs pour l'obtention de rendements intéressants, et également sous forme de mélanges appropriés. Pour obtenir des rendements satisfaisants en sulfinamides de formule générale I, ainsi que des vitesses réactionnelles élevées, on a trouvé qu t il était préférable d'utiliser les catalyseurs en quantités approximativement 0,1-1,2 équimolaires (de préférence au moins 0,5 équimolaire) par rapport à la quantité d'isocyanate utilisée; par exemple, lorsque l'on utilise le méthyl-l imidazole comme catalyseur, on obtient de bons résultats avec des quantités 0,5-1,2 équimolaires.Dans le cas d'acides sulfïniques difficilement solubles, on peut mEme utiliser des catalyseurs liquides appropriés comme cosolvants pour dissoudre les acides sulfiniques. Lorsque l'on utilise ces catalyseurs, on obtient dés endements en sulfinamides de formule générale I compris entre 40et 95%, alors que des réactions se faisant en l'absence de catalyseurs donnent des rendements bien inférieurs. On notera que, en théorie et en pratique, la réaction entre un acide sulfinique et un isocyanate peut se réaliser de deux façons, comme le montrent les schémas réactionnels ci-dessous dans lesquels R et R sont tels que définis ci-dessus. Le processus réactionnel B donnant des anhydrides d'acides sulfiniques et des urées indésirés peut etre évité dans une large mesure lorsque l'on met en oeuvre la réaction en présence des catalyseurs mentionnés ci-dessus. Comme on l'a mentionné plus haut, les sulfinamides de formule générale I obtenus par le procédé selon l'invention peuvent être traités par des procédés connus permettant d'éliminer les radicaux protégeant les groupes carboxy ou hydroxy présents dans les groupes R et/ou R . Ainsi, par exemple, lorsque le groupe protecteur est un groupe silyle, on peut éliminer ce groupe par hydrolyse, ou s'il s'agit d'un groupe phénacyle pouvant être halogéné, on peut éliminer ensuite ce groupe du produit par une réaction de substitution avec des agents nucléophiles ou basiques; lorsque le groupe protecteur est un groupe benzyle ou benzhydryle, on peut l'éliminer ultérieurement par hydrogénation et lorsqu'il s'agit d'un groupe trichloro-2,2,2 éthyle, ce groupe protecteur peut être éliminé par un agent réducteur, tel qu'un système zinc/acide acétique, zinc/acide formique ou zinc/alcool inférieur. Après élimination du groupe protecteur d'un groupe carboxy, on peut transformer. les sulfinamides, par des procédés connus, en sels et, par exemple en sels de métaux alcalins, de métaux alcalino-terreux et d'amines, ou en esters. Parmi les produits préférés selon l'invention, on peut citer les nouveaux dérivés d'acide sulfinamido-6 pénicillanique et sulfinamido-7 céphalosporanique de formule générale I, dans laquelle R représente un radical de formule II ou III, X et Y ont a signification donnée ci-dessus ou X représente un groupe hydroxy libre, ainsi que les sels et esters de ces dérivés. Ces nouveaux composés, par exemple les acides benzylsulfinamido-6 pénicillanique, cyclohexylsulfinamido-6 pénicillanique, p-tolylsulfinamido-6 pénicillanique, (éthoxy-2 naphtyl)sulfi namido 6 pénicillanique, benzylsulfinamido-7 céphalosporanique et benzylsulfinamido-7 désacétoxycéphalosporanique, ainsi que leurs sels et esters, font partiè de l'invention. Les dérivés d'acide sulfinamido-6 pénicillanique et sulfinamido-7 céphalosporanique présentent un phénomène d'isomérie cis - tras, comme on l'a mentionné ci-dessus (voir formules VI et VII); on peut séparer ces isomères selon des procédés connus. On doit noter que cette isomérie n'a pas été jusqu a présent décrite pour des sulfinamides plus simples et connus, et on n'a également encore jamais parlé de la tautomérie possible des sulfinamides, comme on le montre dans la formule VIII ci-dessus. La possibilité d'isomérie et de tautomérie des sulfinamides de formule générale I peut se déduire d'informations provenant des spectres RPM et IR et deschromatographiessur couche mince, qui donnent des caractéristiques différentes pour les divers isomères. Les nouveaux dérivés d'acide sulfinamido-6 pénicillanique et sulfinamido-7 céphalosporanique que lton obtient selon le procédé de l'invention ont des propriétés antibactériennes, en particulier contre les microorganismes Gram-positifs, par exemple Staphylococcus aureus, qui permettent d'utiliser ces dérivés comme médicaments en médecine humaine et vétérinaire et comme additifs dans des aliments pour animaux. On peut également utiliser ces nouveaux dérivés comme intermédiaires pour la préparation de sulfoxydes d'acide amino-6 pénicillanique ou amino-7 céphalosporanique par une réaction en une tape dans laquelle le groupe sulfinyle est éliminé et l'atome de soufre de l'hétérocycle est oxydé.Par exemple, on peut obtenir l'hydrogénosulfate du sulfoxyde amino-6 pénicillanique à partir de certains acides sulfinamido-6 pénicillaniques par oxydation à l'aide d'acide périodique à un pH de 4,5 et acidification du produit de réaction par de l'acide sulfurique aqueux jusqu'à pH 3. On donne dans ce qui suit d'autres exemples des diverses utilisations possibles des composés de formule I Dans Chim. Ther. 3, 266-269 (1968) /C.A. 70,11277S~/, on décrit des N-halogénoalkylsulfinamides et leur réaction avec des thiols. Les sulfinamides oxydentles thiols en disulfures et sont très réactifs vis-à-vis du groupe thiol. Ce type de composés peut être intéressant comme nouveau médicament antiradiation et pour déterminer le mécanisme grâce auquel les thiols protègent des radiations. Dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n" 3.498.792, on décrit des agents antivoile répondant à la formule générale dans laquelle Ra représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe méthyle et Rb et Rc représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, aryle ou arylalkyle et, pris ensemble, forment un hétérocycle. On décrit, par exemple, l'utilisation du p-toluènesulfinamide. Dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 2.955.980, on décrit des sulfinamides de formule dans laquelle R f représente un groupe aralkyle, alkaryle, aryle ou alkyle en C1-C16, Rd représente un atome d'hydrogène ou ur alkyle en C1-C10 ou le radical alkyle groupe -ss-Rf et en C1-C10 et Re représente un radical d e dans laquelle R et R peuvent former alkyle en C1-C10 ou le groupe -S-R-, et dans laquelle R- st R- peuvent former avec l'atome d'azote un hétérocycle, auquel cas Re et Rd, pris ensemble, représentent un groupe choisi parmi les groupes -CH2- CH2- CH2- CH2- CH2-, CH2-CH2-OCH2-CH -, ou -CH2-CH2-S-CH2-CH2-.On prépare ces composés par réaction d'halogénures de tertio-alkylsulfényle avec des amines secondaires et oxydation ultérieure par H202; ces composés sont utilisés comme agents repoussant les oiseaux. Dans le brevet français n 1.068.348, on décrit des sulfinamides de formule générale dans laquelle Ri représente un groupe aliphatique, isocyclique ou hétérocyclique et R8 et Rh représentent chacun un atome d'hydrogène ou, pris ensemble, représentent des groupes organiques susceptibles de former un cycle avec l'atome d'azote. An peut utiliser ces composés comme activateurs pour les caoutchoucs naturels ou synthétiques. On mentionne plus particulièrement les composés suivants : N,N-diméthyl-p-tolysulfinamide, N,N-diéthyl-, N,N-dibutyl-N-phényl- et N-pipéridyl-p-tolylsulfinamide. On sait d'après Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemise, 4ème édition (1958), volume 13, page 238 et suivantes, que l'on peut utiliser des arylalkylsulfinamides (en particulier des benzylsulfinamides) comme intermédiaires pour la préparation de diverses oléfines. Les acides sulfiniques de formule lv et les isocyanates simples de formule V utilisés comme produits de départ selon l'invention peuvent être préparés par des procédés connus. Les isocyanates de départ de formule V, dans laquelle R1 représente un groupe pénicillanyle-6 ou céphalosporanyle-7 de formules générales II ou III peuvent être obtenus par réaction du phosgène avec des dérivés d'acide amino-6 pénicillanique ou amino-7 céphalosporanique de formules générales dans lesquelles X et Y sont tels que définis ci-dessus et W représente un atome d'hydrogène ou un groupe tel que le groupe W-NH- soit facilement transformé en groupe isocyanato par réaction avec le phosgène, dans un solvant organique anhydre inerte, pour transformer le groupe amino ou amino substitué en groupe isocyanato sans modifier le noyau bicyclique. De préférence, le groupe W est un groupe tri(alkyl inférieur)silyle, par exemple triméthylsilyle. Lorsque W est un groupe pouvant être facilement éliminé, la réaction de ces composés avec le phosgène se déroule de façon plus régulière que lorsque W représente un atome d'hydrogène, les conditions réactionnelles étant les mimes. Comme solvant organique, on préfère utiliser le toluène ou le dichlorométhane, ou leurs mélanges. Pour faciliter la réaction, on peut ajouter au mélange réactionnel une base organique pour fixer le chlorure dthydrogène formé; on peut utiliser avantageusement dans ce but des amines tertiaires, telles que la triéthylamine et la N-éthyl-pipéridine. La réaction des composés de formules XIII et Xlv avec le phosgène peut; être mise en oeuvre à très basses températures; on utilise avantageusement des températures inférieures ou égales à -20 C et, de préférence, inférieures ou égales à -40 C. On évite ainsi totalement, ou pratique menttntalement, la destruction du noyau bicyclique. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. EXEMPLE 1 Réaction d'isocyanate de phényle ou d'éthyle avec de l'acide benzyl- ou p-tolylsulfinique; On realise tous les essais en utilisant 1 millimole de l'isocyanate, 1 millimole d'acide sulfinique et 0,5 millimole de méthyl-1 imidazole en solution dans 10 ml de dichlorométhane et on met en oeuvre les réactions sous azote sec. On utilise des acides sulfiniques que l'on a récemment préparés par libération à partir de leurs sels purs plus stables. On utilise des isocyanates fraîchement distillés. On ajuste les températures de réaction de façon à avoir un temps de réaction de 2 à 5 h. Dans le cas où on utilise l'isocyanate de phényle plus réactif, il suffit,pour achever la réaction,de laisser réagir pendant environ 2 h en agitant à 3"C, alors que les réactions avec l'isocyanate d'éthyle nécessitent environ 5 h à 10 C environ. Après achèvement de la réaction, on ajoute au mélange réactionnel une petite quantité d'un mélange acétone-eau et un excès de tétrachlorure de carbone, puis on élimine le mélange de solvants par évaporation contrdlée à basse température sous pression réduite. On revient à la pression normale par introduction d'azote.Pour éliminer l'acétone et le dichlorométhane résiduels, on ajoute une quantité supplémentaire de tétrachlorure de carbone et on évapore ensuite comme précédemment. On fait un spectre RPM des résidus en solution dans de l'hexadeutériodiméthylsulfoxyde pour doser les produits de réaction et calculer le rendement en sulfinamide (avec une erreur de 5% environ). Tous les essais sont réalisés deux fois. On rassemble les résultats dans le tableau I ci-après. Des essais réalisés sur une plus grande échelle ont donné quatre sulfinamides avec des rendements semblables à ceux indiqués dans le tableau I ci-après. Dans ce cas, on élimine le méthyl-l imidazole du mélange réactionnel par extraction à deux reprises à l'aide d'un acide minéral dilué (pH 3). On extrait alors deux fois à l'éther diéthylique les couches aqueuses réunies. On réunit les couches organiques, on les filtre éventuellement (par exemple dans le cas où il s'est formée une urée solide) et on lave deux fois à l'eau glacée. On sèche sur sulfate de magnésium anhydre la solution de sulfinamide ainsi obtenue, ne contenant pratiquement pas d'urée, on la filtre et on l'évapore à sec. On recristallise le résidu, habituellement dans le benzène. On identifie les quatre sulfinamides cristallins obtenus par leurs spectres RPM et IR.Comme les sulfinamides sont légèrement hygroscopiques et ont tendance a se décomposer à la chaleur, on détermine leurs points de fusion approchés par des techniques de chauffage rapide. Points de fusion (OC) Trouvé Théorique (littérature) 1) C6H5-NH-SO-CH2C6H5 142-145 144-145 2) C6H5-NH-S0-C6H4-p-CH3 135-139 137-138 3) C,H5-NH-SO-CH2CoH5 58-63 t 4) C2H5-NH-SO-C6H4-p-CH3 21-33 * * Un spectre de RPM du composé (3) en solution dans de l'hexadeutério- diméthylsulfoxyde, pris à +35"C, montre que le composé (3) existe dans la solution sous la forme sulfinamido uniquement. * Le spectre RPM du produit (4) en solution dans l'hexadeutériodiméthyl sulfoxyde, pris à +35tu, montre la présence de deux composés. Un seul de ces composés est le sulfinamide vrai présentant une absorption NH à la position usuelle. L'autre composé présente une absorption pour une valeur de champ nettement inférieure, et on constate un échange par addition d'une faible quantité de D20, alors que le vrai signal NH ne donne pas lieu à cet échange. D'après les résultats, il est possible d'attribuer le signal du second isomère à un groupe OH, ce qui montre la structure tautomère du second composé. Le domaine de points de fusion relativement large peut également s'expliquer par la présence du sulfonamide et de la S-hydroxy-thio-imine en mélange. EXEMPLE 2 Préparation de l'acide benzylsulfinamido-6 pénicillanique. On prépare une solution de 11 g (70 millimoles) d'acide benzylsulfinique fraîchement préparé dans 75 ml de dichlorométhane dans un récipient tricol de 250 ml muni d'un thermomètre, d'un tube d'introduction par lequel on introduit en continu de l'azote et d'un tube de sortie relié à une pipette Pasteur plongeant dans un tube à essai contenant de l'eau barytée. Après avoir refroidi la solution à 50C environ, en l'agitant à l'aide d'un agitateur magnétique, on introduit 2,7 ml (environ 35 millimoles) de méthyl-l imidazole, ce qui provoque une augmentation temporaire de la température jusqu'à 100C environ. On refroidit à nouveau cette solution à 5"C, et on lui ajoute goutte à goutte une solution de 20 g (63 millimoles) d'isocyanato-6 pénicillanate de triméthylsilyle dans 80 ml de dichlorométhane, en ajustant la vitesse d'introduction de façon que la température de réaction reste comprise entre 5 et 70C. Cette addition provoque un dégagement immédiat et violent de dioxyde de carbone.Ni l'odeur, ni la mesure du pH de l'eau pure à travers laquelle le mélange azote-dioxyde de carbone passe temporairement, ni l'essai à l'iodate de potassium-amidon sur papier, ne permettent de déceler une quantité importante de dioxyde de soufre dans le courant gazeux de sortie. Le dégagement de dioxyde de carbone subsiste au bout de 2 h environ d'agitation du mélange réactionnel à 5"C, après achèvement de l'addition de la solution d'isocyanate. Entre temps, la solution limpide initialement s'est transformée en une suspension blanche. En réalisant une chromatographie sur couche mince sur une petite fraction de la suspension en solution dans un mélange acétone-eau, on trouve que l'isocyanate s'est transformé en dérivé du titre à 90% environ.On ajoute au mélange réactionnel agité 100 ml d'acétone glacée contenant environ 1,2 ml d'eau à OOC, ce qui provoque l'hydrolyse du benzylsulfinamido-6 pénicillanate de triméthylsilyle précipité en acide pénicillanique. Une partie de la pénicilline précipite avec la quantité de méthyl-l imidazole présente pour donner un produit cristallin blanc que l'on sépare par filtration à la trompe, que l'on lave à l'acétone et que l'on sèche sous vide jusqu'à obtention d'un poids constant. On obtient un rendement de 48% (13,64 g). A partir de cette quantité, on peut calculer que presque 90% de la quantité présente, insuffisante, de la base a été utilisée pour former le sel de méthyl-l imidazole. Le filtrat qui n'a pas été traité contient encore des quantités très importantes de la pénicilline désirée. On étudie la structure supposée du produit par son spectre infrarouge et de RPM. Selon les résultats de chromatographie sur couche mince et de RPM, on constate que le produit isolé est presque pur; Le spectre RPM pris sur une solution du sel dans de l'hexadeutérodisAthylsulfoxyde montre que le composé est principalement, ou exclusivement,présent sous forme de sulfinamido-pénicilline. Pour obtenir une analyse du composé comme on l'a mentionné ci-dessus, on dissout 1 partie du sel de méthyl-l imidazole dans l'eau et on ajuste le pH à 7. On ajoute à la solution dans l'eau un mélange de 2 parties d'éther diéthylique et de 1 partie d'acétate d'éthyle, en acidifiant le mélange agité à pH 3,5 à l'aide d'acide chlorhydrique dilué. On sépare les couches aussi rapidement que possible. On laisse reposer sur la table le flacon contenant la couche organique. En quelques minutes, il se sépare un produit cristallin das la solution. On recueille les cristaux par filtration, on les lave à l'éther diéthylique et on les sèche sous vide jusqu'à obtention d'un poids constant. D'après I'analyse.émentaire, l'acide beilzylsulfinamido- 6 pénicillanique chromatographiquement pur a pris environ 0,5 mole d'eau au cours de la cristallisation. Analyse élémentaire : Calculé pour C15H18N2S2O4 Calculé pour C15H18N2S2O4,1/2 H20 Trouvé C : 50,83% C : 49,57% C : 49,41% H : 5,12% H : 5,27% H : 5,45% N : 7,90% N : 7,71% N : 7,63% S : 18,10% S : 17,65% S : 17,41% O : 18,05% 0 : 19,80% Q : 20,10% Valeurs obtenues par calcul des rapports C/N C/S et S/N C/N C/S N/S Calculé : 6,434 2,808 2,279 Trouvé : 6,476 2,838 2,282 Analyse partielle du spectre IR de l'acide benzylsulfinamido-6 pénicillanique (disque de KBr, valeurs données en cm ) : environ 3550 ) OH (carboxy) environ 2550 ) environ 3230 NH (probablement) 3069 ) 3035) -C-n (aromatique) 1792 C=0 p-lactame (très fort) 1758 C=0 p-lactame ? (fort) 1732 C=0 (probablement carboxy, très fort) 1715 C=0 (peut-être carboxy, fort) environ 1640 NH, déformation (?) ou absorption due à l'eau de cristallisation (moyen) 1600 ) 1494 ) C=C aromatique 1452 ) 1070 S=O (très fort) 1025 (moyen) 905 peut-être S-N (moyen) 693 spectre de substitution aromatique Analsse-du spectre RPM du produit en solution dans D avec addition de la quantité nécessaire de bicarbonate de sodium (60 Mc valeurs de 8 en ppm, étalon interne diméthyl-2,2 silapentanesulfonate-5) C3-CH3 1,50 et 1,56 (6 protons) C2-Het u-CH2 4,24 (centre de la raie C2-H (étroite) et de la raie &alpha;-CH2 pratiquement superposée, signaux légèrement élargis; 3 protons) C5-H et C6-H 5,19, 5,26, 5,35 et 5,59 (quadruplet AB régulier, + J=3,9 - 0,2 cps, 2 protons) C6H5 environ 7,45 (5 protons) En raison de la solubilité médiocre, on ne peut obtenir comme à l'ordinaire les spectres des solutions dans le chloroforme, l'acétone ou le diméthylsulfoxyde.Le spectre du sel de méthyl-l imidazole de la penicilline présente un doublet d'absorption N-H et un quadruplet d'absorption C6-H d'intensité correspondant environ à 1 proton, ce qui montre l'absence pratiquement totale de la forme tautomère S-hydroxy-thio-imino. EXEMPLE 3 Préparation de l'acide benzylsulfinamido-7 céphalosporanique Selon un procédé analogue à celui de l'exemple 2, on traite une solution de 6,50 millimoles d'isocyanato-7 céphalosporanate de triméthylsilyle dans 18 ml de toluène avec une suspension de 1,1 g (7,05 millimoles) d'acide benzylsulfinique et 0,65 ml (environ 8,2 millimoles) de méthyl-l imidazole dans 10 ml de dichlorométhane anhydre, à 8"C environ. La réaction est achevée en 30 mn environ. On ajoute au mélange réactionnel, qui se présente sous forme d'une suspension, une quantité approximativement équivalente de méthanol pour réaliser une hydrolyse dans des conditions ménagées de l'ester de silyle.D'après une chromatographie sur couche mince, on peut dire que l'isocyanate s'est transformé en un produit principal et en quantités relativement très faibles de N,N'-di-pénicillanyl-urée et/ou de p=dits de décomposition. On transfère le contenu du récipient dans de l'eau glacée, on ajuste le pH à 6,8 et on sépare les couches. On extrait la couche aqueuse trois fois avec des fractions de 30 ml d'éther diéthylique et on acidifie ensuite jusqu'à pH 3,5. On extrait à plusieurs reprises avec un mélange 2:1 d'éther diéthylique et d'acétate d'éthyle pour éliminer partiellement la céphalosporine de la couche aqueuse. On réunit les couches d'éther diéthylique-acétate d'éthyle, on lave trois fois avec une petite quantité d'eau glacée, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre, on filtre et on évapore enfin à sec.Le solide amorphe incolore ainsi obtenu, pesant 600 mg, ne présente qu'une tache sur des chromatogrammes sur couche mince préparés à température ambiante, et, d'après son spectre RPM, n'est souillé que d'une faible quantité d'éther diéthylique résiduel. Analyse du spectre RPM d'une solution du produit final dans D20 en présence de la quantité nécessaire de bicarbonate de sodium (60 Mc valeurs de 6 en ppm étalon interne : diméthyl-2,2 silapentanesulfonate-5) CO-CH3 2,1 (signal étroit, 3 protons) 2 3,0 # 3,7 (quadruplet(s?)-AB déformé, J important; environ 2 protons) o'-CH2 4,2 et 4,25 (deux signaux légèrement élargis dans un rapport 1::1 environ, vraisemblablement des singulets; environ 2 protons) H2O, OH et NH environ 4,7 C6-H et C7-H (I) 5,31, 5,23, 4,93 et ... (quadruplet-AB, J 4,5 cps, dernier signal masqué par O-CH2) C6-H et C7-H (II) 5,45, 5,37, 5,07 et 4,99 (quadruplet-AB, J#4,5 cps) O-CH2 environ 4,80 et 4,85 (absorption centrales d'un quadru plet-AB légèrement élargi, raies extérieures faibles) C H environ 7,4 (5 protons) Analyse partielle du soectre IR du produit final (disque de KBr. valeurs en -l cm environ 2900#3600 zone d'absorption large, peu précise, composée entre autres de COOH, NH et peut-être S-OH environ 2580 OH (carboxy) 1775 C=0 ss-lactame (sommet d'une absorption très intense et quelque peu large) environ 1720 ) 1740, epaulement) C=O (carboxy et ester; absorption très intense) 1635 probablement déformation de NH ou moins probablement C=C (pic relativement accentué, intensité moyenne) 1493 C=C aromatique 1375 CH3,acétate 1225 C-O-C, acétate 1060 S=O (intensité moyenne) 1025 (absorption intense un peu élargie) environ 880 peut-être S-N (intensité moyenne) 768 ) 693 ) spectre de substitution aromatique EXEMPLE 4 Préparation d'acide benzylsulfinamido-7 désacétoxycéphalosporanique En utilisant les mêmes conditions réactionnelles que dans les exemples 2 et 3, on traite une solution de 4,64 millimoles d'isocyanato-7 désacétoxycéphalosporanate de triméthylsilyle dans 10 ml de toluène avec une suspension de 0,8 g (5,13 millimoles) d'acide benzylsulfinique et 0,4 ml (environ 5,0 millimoles) de.méthyl-l imidazole dans 5 ml de dichlorométhane anhydre. En maintenant la température de réaction entre 5 et 100C, cette réaction est achevée en 1 h. Par un procédé d'isolement analogue à celui donné dans l'exemple 3, on obtient un extrait qui, à température ambiante, d'après sa chromatographie sur couche mince, contient un composé ne comportant qu'un atome de soufre. Par évaporation sous vide, on obtient 570 mg d'un solide incolore amorphe.Selon le spectre de RPM, le produit final n'est contaminé que par des quantités relativement faibles d'acétate d'éthyle et d'éther diéthylique résiduels. Analvse du spectre RPM du produit final en solution dans D2O contenant la quantité nécessaire d'hydrogénocarbonate de sodium (60 Mc, valeurs de # en ppm, étalon interne diméthyl-2,2 silapentanesulfonate-5) C=C-CH3 1,93 (signal net, 3 protons) S-CH 2,93, 3,23# 3,37 et 3,68 (quadruplet-AB, J#18,5 cps, 2 2 protons) 6-CB2 4,22 et 4,26 (deux signaux nets, vraisemblablement des singulets, 2 protons) H20, OH et NH environ 4,7 C -H et C7-H (I) 4,83, 4,91, 5,16 et 5,24 (quadruplet-AB, J#4,7 cps)2protons C66-H et C7-H (II) 4,98, 5,05, 5,31 et 5,38 (quadruplet-AB, J#4,5 cps) rapport (I):(II) environ 5: :3 C6H5 environ 7,4 (5 protons) Analyse partielle du spectre IR du produit final (disque de KBr, valeurs en -1 cm z ) environ 3400- > 3600 ) OH (carboxy) - 2575 ) 3240 NH (relativement net, intensité moyenne) 1750 > 1780 C=O, ss-lactame(s?), absorption très intense et un peu large 1720 C=O (carboxy5 absorption intense) 1640 probablement déformation de NH ou moins probablement C=C (intensité moyenne) 1070 S=O (intensité moyenne) 1045 S=0 ou ? (absorption intense) 880 peut-être S-N (intensité moyenne) 770 ) 695 ) spectre de substitution aromatique EXEMPLE 5 Préparation de l'acide cyclohexylsulfinamido-6 pénicillanique En opérant pratiquement comme il est décrit dans les exemples précédents, on fait réagir dans 100 ml de dichlorométhane anhydre 6,28 g (20 millimoles) dtisocyanato-6 pénicillanate de triméthylsilyle, 3,5 g (23,6 millimoles) d'un échantillon quelque peu vieilli d'acide cyclohexylsulfinique (contenant vraisemblablement un peu d'acide cyclohexylsulfonique) et 1,8 ml (environ 22 millimoles) de méthyl-l imidazole. La réaction mise en oeuvre à 50C nécessite environ 4 h pour être achevée. Après addition de 20 ml d'acétone froide contenant une petite fraction d'eau, on prépare un chromatogramme sur couche mince5 et -on constate que le mélange réactionnel contient un composant principal, un sous-produit et des quantités relativement faibles de N,N'-dipénicillanyl-urée et de produit(s) de décomposition.On verse le contenu du récipient dans de l'eau glacée, on ajuste le pH à 6,8 et on sépare les couches. On extrait la couche aqueuse deux fois à l'éther diéthylique puis on acidifie à pH 3,8. Les deux composés intéressants sont extraits simultanément mais incomplètement å l'aide d'éther diéthylique, car ii s'est révélé difficile de les obtenir séparément par. extraction fractionnée à différents pH. Les extraits réunis (à pH 3,8) sont lavés deux fois à l'eau glacée, séchés sur sulfate de magnésium anhydre, filtrés et évaporés à sec. Le solide obtenu pèse 2 g. On soumet un échantillon de 1 g à une chromatographie sur colonne à 0 C (silice, éther diéthylique et acide formique à 0,02-0,5%). Le sousproduit, 178 mg, est élué en premier et récupéré presque quantitativement à l'état pur.On peut éluer le produit principal en augmentant progressivement la teneur en acide formique de 0,02% à 0,5%. On peut récupérer 200 mg de substance pure. Par étude des spectres IR et RPM, on peut déterminer la structure du sous-produit. I1 s'agit d'acide cyclohexylsulfonamido-6 pénicillanique, ce qui montre vraisemblablement que l'échantillon vieilli d'acide sulfinique contient un peu d'acide cyclohexylsulfonique. Le produit principal de la réaction est l'acide cyclohexylsulfinamido-6 pénicillanique. Analyse du spectre RPM de l'acide cyclohexylsulfinamido-6 péncillanique en solution dans CDCl3 (60 Mc, valeurs des en ppm, étalon interne tétraméthylsilane) C -CH 1,60 et 1,67 ) environ 16 protons cy3cloh3exyle C5H10 environ 0,9 > 2,4 ) cyclohexyle C1'-H environ 2,6 # 3,1 (1 proton) C2-H 4,45 (singulet légèrement élargi, 1 proton) N-H, vraisemblable- environ 4,95- > 5,35 (spectre non séparé, 2 protons) ment plutôt C vraisemblablement environ 5,55 ~ > 5,75 (doublet élargi, 1 proton) C5-H C02H environ 9,0 Essai d'analyse partielle du spectre IR de l'acide cyclohexylsulfinamido-6 pénicillanique (valeurs en cm ) : disque de KBr dans CHCl3 environ 2550 environ 3500 ) OH (carboxy) environ 2550 ) environ 3250 environ 3275 NH (faible mais large) 2933 2940 ) 2860 2865 ) CH2 (cyclohexyle) 1780 - 1782 C=0 13-lactame (très fort) - 1730 1725 C-O carboxy (fort) - 1550 environ 1530 peut-être déformation de NH environ 1070 1075 ) S=O sulfinyle (intensité moyenne) 1065 ) 880 , 880 peut-être S-N (relativement faible mais étroit) Analyse du spectre RPM de l'acide cyclohexylsulfonamido-6 pénicillanique en solution dans CDCl3 (60 Mc, valeurs de en ppm, étalon interne tétraméthyl- silane) C3-CH3 1,61 et 1,68 ) environ 16 protons cyclohexyle environ 0,9 # 2,5 ) cyclohexyle C1, -H environ 2,8 # 3,3 (1 proton) C2-H 4,51 C6-H 5,08, 5,15, 5,25 et 5,32 (J1#4,2 ces J2#10 cps; 1 proton) C5-H 5,58 et 5,65 (J1# 4,2 cps) ) 2 protons N-H # 5,65 et # 5,72 (J2#10 cps) ) CO2 environ 8,4 Analyse partielle du spectre IR de l'acide coclohexylsulfonamido-6 pénicillanique en solution dans le chloroforme (valeurs en cm-1) 3500 ) + 2650 ) OH (carboxy) 2550 ) # 3360 NH 2940) 2860) CH2 (cyclohexyle) 1783 C=O ss-lactame I720 C=0 carboxy 1323 ) SO sulfonamide 1140) SO2 EXEMPLE 6 Préparation d'un mélange d'acides p tolylsulfinamido-6 pénicillaniques:: On fait réagir à 5"C 6,28 g (20 millimoles) d'isocyanato-6 pénicillanate de triméthylsilyle, 3,12 g (20 millimoles) d'acide p-tolylsulfinique fraîchement préparé et 1,8 ml (environ 22 millimoles) de méthylimidazole dans 25 ml de dichlorométhane anhydre. La réaction est achevée en 45 mn.Après hydrolyse in situ de l'ester silylique par addition de 10 ml d'acétone contenant 1 ml d'eau, on réalise une chromatographie sur couche mince (silice, éther diéthylique-acide formique dans un rapport 98:2) du mélange réactionnel. I1 apparaît trois taches de composés soufrés, une petite tache au début correspondant à de la N,N'-di-pénicillanyl-urée et/ou à des produits de décomposition et deux grandes taches bien éluées de taille à peu près égale. On verse le contenu du récipient dans de l'eau glacée, on ajuste le pH à 6,8 et on sépare les couches. On extrait la couche aqueuse deux fois à l'éther diéthylique. On jette les couches organiques et on acidifie ensuite la couche aqueuse jusqu'd pH 4,0.On extrait simultanément, mais incomplètement, deux composés à l'aide d'éther diéthylique, car des essais antérieurs ont permis de constater qu'il était difficile d'obtenir ces composés séparément par extraction fractionnée à différents pH. On lave deux fois à l'eau glacée les trois extraits réunis, on les sèche sur sulfate de magnésium anhydre, on les filtre et on évapore à sec. Le solide résultant est une substance amorphe pesant 4,4 g et constituée seulement d'un mélange des deux composés désirés comme on peut le constater par chromatographie sur couche mince. On soumet 500 mg de ce produit à une chromatographie sur colonne de silice en utilisant comme éluant de éther diéthyliue contenant des quantités variables mais tres faibles d'acide formique.Le composant ayant la plus grande valeur de Rf par chromatographie sur couche mince est élué en premier à l'aide d'éther diéthylique ne contenant que 0,02% d'acide formique. Les fractions contenant ce composant seul sont réunies et évaporées sous vide à sec. Le solide résiduel est agité avec une faible quantité d'acétone anhydre, ce qui transforme ce solide en un produit cristallin. On sépare ce produit par filtration, on le lave à l'acétone anhydre et on le sèche jusqu'à obtention d'un poids constant. On obtient finalement 87 mg de produit pur. Comme ce produit est microbiologiquement moins actif, on le nomme arbitrairement composé (B). En augmentant progressivement la teneur en acide formique de l'éluant, on obtient un certain nombre de fractions dans lesquelles.l'autre produit, c'est-à-dire le composé (A), constitue le composant principal. Finalement, on obtient 200 mg d'un mélange de solides amorphes comprenant environ 85% du composé (A) et 15% du composé (B). Des essais microbiologiques réalisés sur le composé (B) pur et le mélange 85:15 de composés (A) et (B) montrent que l'activité in vitro vis-à-vis d'un certain nombre de bactéries est nettement meilleure pour le composé (A) par rapport au composé (B). En étudiant les spectres RPM et IR, on constate que les deux composés (A) et (B) sont en fait des acides p-tolyl-sulfinamido-pénicillaniques. Pour supprimer le doute pouvant encore subsister, on donne également l'analyse des spectres de l'acide p-tolyl-sulfonamido-6 pénicillanique obtenu à l'état pur par réaction d'amino-6 pénicillanate de triméthylsilyle avec le chlorure de p-tolylsulfonyle. D'après les données des spectres RPM, rassemblées dans le tableau II ci-après, il apparaît qu'en solution, (A) et (B) ont tendance à exister de façon prédominante ou même exclusivement sous forme de sulfinamides. Pour se faire une idée de l'existence possible de tautomères (Ai) en solution, on soumet un mélange des composés (A) et (B) à une méthylation par l'iodure de méthyle et le diazométhane dans différents solvants organiques.Cette méthylation ne s'effectue que sur le groupe carboxy. Comme les spectres des composés (A) et (B) présentent des différences, et parfois des différences importantes, dans les signaux d'absorption de pratiquement tous les protons ou groupes de protons, on a évidemment un certain nombre de différences lorsque le groupe sulfinamido a la configuration trans ou cis. Bien qu on ne donne pas de détails dans le tableau II ci-après, même les signaux C6H4 sont différents : le déplacement chimique entre les protons en ortho par rapport au groupe sulfinamido et ceux en ortho par rapport au groupe méthyle ne sont pas les memes pour les composés (A) et (B). Essai d'analvse partielle du Spectre IR des acides D-tolvlsulfinamido-6 pénicillaniques (b) et (B) et de l'acide p-tolylsulfonamido-pénicillanique (disques de KBr valeurs en cm ) 3100 > 3600 OH (carboxy) 3306 NH (fort, très net) zone d'absorption large # 2610) OH (carboxy) # 2460) 1785 C=0 p-lactame 1770 C=0 -lactame (très fort et net) # 1735 C=O (carboxy) 1725 C=O (carboxy) fort fort et net 1090 ? (moyen, net) 1090 ? (moyen, net) 1035 1070 S=O (moyen, large) 1055 S=O (fort) 1020 ? (faible) 1015 ? (faible) 890 ou 910 peut-être S-N (moyen) 910 peut-être S-N (moyen, net) 815 spectre de substitution 812 substitution aromatique aromatique 1335 S02 (fort) - 3260 NH (moyen, un peu large) 1160 SO2 (tres fort) 1090 ? (fort) 1790 C=0 p-lactame (très fort) 910 peut-être S-N (moyen) - 1740 C=0 (carboxy, fort, un 812 spectre de substitution peu large) aromatique Les trois spectres présentent une absorption nette à 1090 cm-1 environ qui, selon certains auteurs, n'est pas un pic d'absorption très caractéristique dans le spectre de nombreux composés possédant un groupe -l -SO-C-. I1 peut s'agir d'une bande C-S.La bande à 900 cm environ, que l'on suppose être une bande S-N, n'est également pas très caractéristique, car cette bande est habituellement présente dans les spectres des sulfonamides et des sulfinamides. Comme on pouvait le penser, le spectre du composé très pur et cristallin (B) est très net et appartient certainement à l'une des deux espèces. Le spectre du composé (A) est nettement moins précis, en particulier dans la région d'absorption S=O, ce qui n'est probablement pas da aux 15% du composé (B) également présents. Puisque, comme dans le spectre du composé (B) le pic à 1020 cm environ est au mieux un pic d'absorption faible, il semble que l'explication est que le composé (A) existe sous forme d'un mélange de monomère, dimère, etc. dans lequel le tautomère S-hydroxy-thioimine n'est pas compris.Le spectre du composé (A) en solution dans le chloroforme est pratiquement net et offre une seule bande à environ 890 (S-N) et une -l bande relativement étroite S=O à 1070 cm environ. EXEMPLE 7 Préparation d'un mélange d'acides (éthoxv-2 naphtvl)sulfinamido-6 péniciilQ niques On dissout dans 50 ml de dichlorométhane anhydre un mélange de 2,5 g (10,6 millimoles) d'acide éthoxy-2 naphtylsulfinyle fraîchement préparé et 0,45 ml (environ 5,5 millimoles) de méthyl-l imidazole. On refroidit cette solution à 50C, puis on introduit une solution de 3,14 g (10 millimoles) dtisocyanato-6 pénicillanate de triméthylsilyle dans 50 ml de dichloro- méthane. Au cours de l'addition qui dure environ 10 mn, on maintient la température à 50C. I1 faut encore environ 60 mn d'agitation à 50C pour que la réaction soit achevée.Un chromatogramme sur couche mince préparé après hydrolyse in situ de l'ester silylique à l'aide d'acétone contenant de l'eau révèle la présence des deux sulfinamido- pénicillines dans un rapport 1:4 environ. On traite le mélange réactionnel selon le procédé usuel. On extrait simultanément les deux composés intéressants à l'aide d'un mélange 2:1 d'éther diéthylique et d'acétate d'éthyle à un pH de 3,7 Par évaporation totale du solvant, on obtient un solide amorphe légèrement jaune. Rendement 4,25 g. Selon la chromatographie sur couche mince et le spectre RPM, le produit final est pratiquement pur mais contient toutefois une faible quantité d'acétate d'éthyle résiduel, ce qui donne un rendement d'isolement de 90% environ. Le spectre RPM du produit final montre que l'isomérie entre les produits (A) et (B) est très semblable au cas traité dans l'exemple 6 précédent. L'analyse totale des spectres des deux isomères dans le spectre du mélange est difficile en raison de la complexité du spectre et en raison de l'excès de produit (B). Par méthylation quantitative du produit final par le diazométhane, on obtient un mélange des esters méthyliques dont le spectre RPM est plus facile à analyser. Ce spectre donne un rapport d'isomères approché de 2:7. Analyse partielle du spectre RPM du mélange d'esters méthyliques des acides (éthoxy-2 naphtyl)sulfinamido-6 pénicillaniques en solution dans CDC13 (60 Mc, valeurs de # en ppm étalon interne tétraméthylsilane) 1,48 et 1,62 signaux C -CH (cotncidence probable de (A) et (B)) 9 1,54 OCH2-CH3 (probablement centre triplets en coîncidence, (protons J = 7,0 cps) 3,72 C02-CH3 de (B) 3 (B)3 3,70 C02-CH3 de (A) 4,39 C2-H (coincidence de (A) et (B)) 4,30 0-CH2 de (B) (centre d'un quadruplet régulier, J=7,0 cps) 3 protons 4,27 O-CH2 de (A) (centre d'un quadruplet régulier, J=7,0 cps) 5,05, 5,11, 5,24, 5,31 C6-H de (B) (JAB=3,09 # 0,2 cps, J'=11,5 # 0,5 cps) # 2 environ 5,15# 5,4 C2-H de (A) (quadruplet partiellement masqué) + 5,45 et 5,42 C5-H de (A) (JAB = - 3,9 - 0,2 cps) pro 5,54 et 5,60 C5-H de (B) + tons environ 6,13 et 6,30 N-H de (A) (J'# 10 # 1 cps) # environ 1 proton 6,57 et 6,76 N-H de (B) (J'#11,5 # 0,5 cps) 7,1, 7,9 multiplet de protons aromatiques (environ 5 protons) environ 8,65 probablement C4,-H (signal du type doublet, 1 proton) EXEMPLE 8 Préparation du N-(naphtyl-l)-n-butyl-sulfinamide. On met en suspension dans de l'eau glacée du sel de bromure de magnésium de l'acide n-butylsulfinique. On ajoute de l'acide chlorhydrique et on extrait à l'éther diéthylique l'acide n-butylsulfinique libéré. On sèche cette solution d'acide sulfinique très hygroscopique sur des tamis moléculaires, on filtre et on évapore à sec sous vide. On dissout dans 50 ml de dichlorométhane anhydre 3,05 g (25 millimoles) de l'acide sulfinique liquide résiduel. On agite à nouveau cette solution avec des tamis moléculaires sous azote sec pendant 2 h. Après élimination des tamis moléculaires par filtration, on ajoute à la solution refroidie au préalable 2,36 g (25 millimoles) de N-vinylimidazole.On ajoute ensuite goutte à goutte, en 30 mn environ, une solution de 4,23 g (25 millimoles) d'isocyanate de naphtyle-l fraîchement distillé dans 15 ml de dichlorométhane anhydre. Pendant l'addition et pendant encore 3 h 1/2 d'agitation après cette addiction, on maintient la température réactionnelle àmarsde62GConmeil se forme une quantité relativement faible de précipité, on filtre le mélange réactionnel sur un entonnoir de Büchner. Le précipité contient un peu de dinaphtylurée et le produit désiré que l'on extrait au tétrahydrofuranne, solvant dans lequel l'urée est insoluble. On lave le filtrat deux fois à l'aide d'eau à pH 3 pour éliminer le vinylimidazole.On réunit les solutions du produit désiré dans le dichlorpméthane et le tétrahydrofuranne, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre, on filtre et on évapore sous vide. On agite l'huile résiduelle avec du benzène anhydre, ce qui provoque la solidification du produit. On recueille ce solide par filtration, on le lave au benzène froid et on le sèche sous vide jusqu'à obtention d'un poids constant. Rendement 2,69 g (55%). F. 123-1250C. EXEMPLE 9 Préparation du N-n-propyl-n-butyl-sulfinamide. On dissout dans 30 ml de dichlorométhane anhydre 2,68 g (22 millimoles) d'acide n-butylsulfinique fraîchement préparé comme il est décrit dans l'exemple 8. On refroidit la solution à moins de 50C, on introduit 0,94 ml (10 millimoles) de N-vinylimidazole, puis on ajoute goutte à goutte une solution de 1,7 g (20 millimoles) d'isocyanate de n-propyle du commerce dans 20 ml de dichlorométhane anhydre. Après avoir agité le mélange réactionnel pendant 11 h à 50C environ, on note une diminution importante du dégagement de dioxyde de carbone. Pour éliminer le catalyseur basique, on agite deux fois la solution limpide avec de l'eau glacée à pH 3. Selon les chromatogrammes sur couche mince, la solution dans le dichlorométhane ne contient qu'un seul composé. On sèche cette solution sur sulfate de magnésium anhydre, on filtre et on évapore totalement sous vide.L'huile résiduelle presque incolore pèse 2,89 g (rendement 87,5% par rapport à la quantité d'isocyanate utilisée). On confirme la structure du produit final par étude de ses spectres IR et RPM. La pureté de ce produit final est d'au moins 95%. Ce composé est hygroscopique. Le spectre IR (disque de NaCl) du produit final présente des -1 -l -l bandes à 925 cm (faible), 1040 cm (fort), 3200 cm (moyen) et 2880, 99'.0 -1 et 2965 cm (fort). Le spectre RPM d'une solution dans CDCî3 (60 Mc, valeurs de en ppm, étalon. interne tétraméthylsilane) présente quelques triplets irréguliers à 3,1 et 2,75, une zone d'absorption complexe entre 1,1 et 2,0, deux triplets en coincidence à 0,95 et une absorption à 4 environ, élargie et déplacée vers 'les valeurs supérieures de champ en présence d'une faible quantité d'eau. EXEMPLE 10 Préparation de N-(p-chlorophényl)-(p-acétamidophényl)-sulfinamide. On met en suspension 3,97 g (0,02 mole) d'acide p-acétamidophénylsulfinique du commerce dans 15 ml de N-vinylimidazole anhydre. Au bout de quelques minutes d'agitation à température ambiante, on obtient une solution limpide. On dilue cette solution avec 30 ml de dichlorométhane anhydre. On refroidit la solution limpide jusqu'à 50C, puis on introduit goutte à goutte, en 45 mn, une solution de 3,07 g (0,02 mole) d'isocyanate de p-chlorophényle dans 20 ml de dichlorométhane anhydre à 5 C. On note un dégagement rapide de dioxyde de carbone et la formation d'un précipité incolore. I1 suffit d'agiter encore pendant 90 mn à 5 C pour obtenir une conversion totale. On isole le précipité par filtration, on le lave à plusieurs reprises au dichlorométhane anhydre et on le sèche sous vide. Rendement 4,9 g (79%). Le solide obtenu fond à 168-172 C. On identifie le produit final par l'étude de ses spectres IR et RPM. -l + Spectre IR du produit final (disque de KBr, valeurs en cm ) : 3300, - 3265, + 3130 (intensités moyennes), 1670 (fort), 1605, 1592 (fort), 1548 (fort), 1490 (fort), 1089 (fort), 1054, 1068 (épaulement, fort), 890 (moyen). Spectre RPM d'une solution du produit final dans 1'hexadeutérodiméthylsulfo- xyde (60 Mc, valeurs de 8 en ppm, diméthyl-2,2 silapentanesulfonate-5) 10,15 (1 proton environ), 2,12 (3 protons), 9,35 (0,8 proton environ), 7,9 - > 7,5 (spectre de dédoublement AA' BB', 4 protons), 7,4# 7,0 (spectre de dédoublement AA' BB', 4 protons). EXEMPLE l1 Préparation du N-m-tolyl-(p-acétamidophényl)-sulfinamide. Comme il est décrit dans l'exemple 10, on fait réagir 0,02 mole d'acide p-acétamidophénylsulfinique avec 0,02 mole d'isocyanate de m-tolyle en utilisant comme solvant un mélange de N-vinylimidazole et de dichlorométhane. La réaction est achevée au bout de 3 h d'agitation à soc. I1 se forme un précipité à la fin de la réaction. On recueille ce précipité par filtration, on le lave au dichlorométhane froid et on le sèche sous vide. Rendement 3,25 g (56%) d'un solide incolore fondant à 136-1380C. On réunit le filtrat et les produits de lavage, on ajoute une petite quantité d'un mélange d'acétone et d'eau, puis on agite pendant quelques minutes à froid. On évapore la solution sous vide et on dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle. On mélange soigneusement la solution dans l'acétate d'éthyle avec de l'eau glacée, puis on ajoute de l'acide chlorhydrique dilué jusqu'à ce que le mélange ait atteint un pH de 3. On sépare les couches, on lave à nouveau la couche organique à l'aide d'eau glacée à pH 3, puis on lave deux fois à l'eau froide neutre. La solution dans l'acétate d'éthyle contient le produit désiré comme on peut le constater par chromatographie sur couche mince.On évapore cette solution sous vide, on triture plusieurs fois le résidu solide coloré à l'éther diéthylique jusqu'à ce qu'il soit pratiquement incolore. L'étude de la seconde fraction (850 mg) par chromatographie sur couche mince et spectrographie IR montre que ce produit n'est que légèrement moins pur que la fraction pure principale. Le rendement total de la réaction est par conséquent de 70% au moins. Spectre IR du N-m-tolyl-(p-acétamidophényl)sulfinamide (disque de KBr, valeurs en cm ) : 3300 (net, intensité moyenne), 3260 (net, intensité moyenne), + 3200 (large, intensité moyenne), 1675 (fort), 1605 (fort), 1591, 1538 (fort), 1080 (fort), 1050 (fort) et 930 (moyen). Spectre RPM du produit final en solution dans 1 'hexadeutérodiméthylsul foxyde (60 Mc, valeurs de S en ppm, étalon interne diméthyl-2,2 silapentanesulfonate5) : 10,2 (environ 0,8 proton), 2,27 (3 protons), 9,1 (environ 0,8 proton), 2,12 (3 protons), 7,9 > 7,5 (spectre de dédoublement AA' BB', 4 protons), et 7,3 ~ > 6,8 (4 protons). EXEMPLE 12 Préparation de N-cyclohexyl-(p-acétamidophényl)-sulfinamide. On dissout 4 g (0,02 mole) d'acide p-acétamidophénylsulfi- nique dans 15 ml de N-vinylimidazole anhydre. On dilue la solution avec 30 ml de dichlorométhane anhydre et on refroidit ensuite jusqu'à 5"C. On ajoute goutte à goutte, en 30 mn, une solution de 2,5 g (0,02 mole) d'isocyanate de cyclohexyle dans 20 ml de dichlorométhane, puis on ajoute 0,5 ml de N-méthylimidazole. La réaction est terminée au bout de 11 h d'agitation à 5 C et de 2 h supplémentaires d'agitation à température ambiante. On ajoute un mélange de 5 ml d'acétone et 0,5 ml d'eau, puis on évapore totalement sous vide. On dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle. Par chromatographie sur couche mince, on constate la présence du produit désiré.On lave la solution d'acétate d'éthyle à l'aide d'eau glacée à pH 3, puis on lave à plusieurs reprises à l'eau neutre. On concentre ensuite la solution sous vide à 30 ml environ et il précipite un solide incolore cristallin. On recueille les cristaux par filtration, on les lave à l'acétate d'éthyle froid et on les sèche jusqu'à obtention d'un poids constant. Ce produit se révèle être le composé désiré d'après ses spectres IR et RPM. Point de fusion 163-172 C. D'après ses spectres et les résultats de chromatographie sur couche mince (chloroforme/méthanol, 6:1), on constate que ce produit est pur. Rendement 1,3 g (23%). On purifie le filtrat par chromatographie sur colonne (silice, mélange chloroforme en excès/méthanol). Spectre IR du N-cyclohexyl-(p-acétamidophénylsulfinamide (disque de Kbr, valeurs en cm ) : 3310 (faible), 3250 (moyen), 3200 (fort), 3100, 3050, 2940, 2850, 1685 (fort), 1590 (fort), 1490 (moyen), 1535 (fort), 1086 (moyen) et 1038 (fort). Spectre RPM du N-cyclohexyl-(p-acétamidophényl)-sulfinamide en solution dans l'hexadeutérodiméthylsulfoxyde (60 Mc, valeurs de z en ppm, étalon interne diméthyl-2,2 silapentynesulfonate-5) : 10,15 (singulet, environ 0,9 proton), 6,4 (doublet net, J=7,5 cps, environ 0,8 proton), 7,85 # 7,45 (spectre de dédoublement AA' BB', 4 protons), environ 3,0 (centre d'un spectre de dédoublement étendu, 1 proton), 2,12 (3 protons), 2,0 2,00,8 (environ 10 protons). EXEMPLE 13 Préparation du N-allyl-p-tolylsulfinamide par réaction d'acide p-tolylsulfi- nique avec de l'isocyanate d'allyle en présence d'un certain nombre de catalyseurs. En présence de N-vinylimidazole. On On dissout 3,12 g (20 millimoles) d'acide p-tolylsulfinique dans 30 ml de dichlorométhane anhydre. On refroidit la solution jusqu'à 50C, puis on ajoute d'abord 0,94 ml (environ 10 millimoles) de N-vinylimidazole et ensuite une solution de 1,66 g (20 millimoles) d'isocyanate d'allyle dans 20 nil de dichlorométhane anhydre. On agite le mélange réactionnel sous atmosphère d'azote pendant 7 h à 50C. On verse la solution résultante dans de l'eau glacée. On acidifie le mélange soigneusement agité à pH 3,0. On sépare les couches et on lave la couche aqueuse acide au dichlorométhane. On réunit les couches organiques, on les sèche sur sulfate de magnésium anhydre, on filtre et on évapore totalement sous vide. On obtient une huile jaunâtre pesant 3,5 g. Par chromatographie sur colonne, on obtient le produit désiré sous forme d'une huile pesant 2,62 g (rendement 66,5%). -l Spectre IR du N-allyl-p-tolylsulfinamide (fenêtres en Nazi, valeurs en cm ): 3200, 1636, 1590-1490, 1085, 1060, 920, 815. Analyse du spectre RPM du produit final dans CDCî3 (60 Mc, valeurs de # en ppm, étalon interne tétraméthylsilane) 7,7 > 7,2 (spectre de dédoublement AA' BB', 4 protons) 6,25 > 5,6 (environ-l proton) ? spectre de dédoublement 6,4 > 5,0 (environ 2 protons) du groupe allyle environ 4,3 (large, spectre de dédoublement peu net, environ 1 proton) 4,0 3,1 (spectre de dédoublement étendu, le groupe CHo est un système AB géminal, 2 protons) 2,40 (singulet, 3 protons) Catalyseur Temps de réaction (h) Rendement (%) diméthyl-1,2 imidazole 6 76,7 N-vinyl méthyl-2 imidazole 7 76,6 N-méthyl phényl-2 imidazole 6 66,4 diméthylamino-4 pyridine 4,5 44,8 EXEMPLE 14 Préparation de N-allyl-(thiényl-2)-sulfinamide. Pour obtenir l'acide thiényl-2 sulfinique, on traite 4,2 g (50 millimoles) de thiophène en solution dans 50 ml d'éther anhydre par 50 millimoles de n-butyllithium en solution dans 25 ml d'hexane. On ajoute le butyllithium à température ambiante et sous atmosphère d'azote. On chauffe ensuite le mélange réactionnel au reflux pendant 1 h, puis on agite pendant encore 1 h à température ambiante. On refroidit alors le mélange réactionnel jusqu'à -50 C, puis on ajoute goutte à goutte 4 ml de dioxyde de soufre liquide, ce qui monte la température à -30 C environ. A cette température, on agite le mélange pendant 15 mn, puis on l'enlève du bain de refroidissement. Après que le mélange a atteint une température de 0 C environ, on isole le précipité formé par filtration, on le lave à l'éther diéthylique anhydre et on le sèche sous vide jusqu'à obtention d'un poids constant. On obtient ainsi 7,1 g de thiényl-2 sulfinate de lithium brut. En continuant à opérer sous atmosphère d'azote, on dissout le sel de lithium dans de l'eau. On lave cette solution deux fois à l'acétate d'éthyle à pH 7,3, puis on ajuste le pH à 1,2 par addition d'acide chlorhydrique dilué. En extrayant trois fois à pH 4,2 à l'aide d'acétate d'éthyle, on obtient une solution de l'acide sulfinique désiré que l'on sèche sur sulfate de magnésium anhydre.Par evaporation totale du solvant sous vide, on obtient 3,15 g d'acide thiényl-2 sulfinique cristallin légèrement brun. On refroidit jusqu'à environ 5"C une suspension de 2,37 g (16 millimoles) d'acide thiényl-2 sulfinique dans 20 ml de dichlorométhane anhydre. En opérant toujours sous atmosphère d'azote, on ajoute 810 mg (7,5 millimoles) de N-vinyl-méthyl-2 imidazole, ce qui donne une solution limpide. On ajoute ensuite goutte à goutte, en 30 mn et à 50C environ, une solution de 1,32 g (15 millimoles) d'isocyanate d'allyle dans 15 ml de dichlorométhane anhydre. On agite encore le mélange réactionnel pendant 4 h 1/2 à 5"C, puis on isole selon la méthode habituelle. On soumet le produit brut, obtenu sous forme d'une huile, à une chromatographie sur colonne (silice, chloroforme avec 0,2% de méthanol). Le produit final se présente sous forme d'un liquide légèrement coloré pesant 2,1 g (rendement 75%). Un chromatogramme sur couche mince du produit final ne présente qu'une-seule tache positive aux ultraviolets. Spectre IR du N-allyl thiényl-2 sulfinamide en solution dans le chloroforme -1 (concentration environ 10 mg/ml, valeurs en cm ) : 3350 (moyen), 1640 (moyen), 1405 (moyen), 1095 (fort), 1080 (très fort), 925 (moyen). T A B L E A U I Essai n Réactifs Produits de réaction (1) Rendement (%) en sulfinamide (2) par rapport à chaque réactif R'-N=C=O R-SO2H R'-N=C=O R-SO2H 1) C6H5-NCO C6H5CH2-SO2H C6H5NH-SO-CH2C6H5 + # 90 # 95 C6H5NH-CO-NHC6H5 + produits de décomposition de C6H5CH2-SO2H (pas d'acide benzylsulfinique) 2) C6H5-NCO p-CH3-C6H4- C6H5NH-SO-C6H4-p-CH3 + # 40 # 40 SO2H C6H5NH-CO-NHC6H5 + p-CH3-C6H4-SO2H 3) C6H5-NCO C6H5CH2-SO2H C2H5NH-SO-CH2C5H5 + # 67 # 90 C6H5NH-CO-NHC2H5 + C6H5CH2-SO2H + produits de décomposition de C6H5CH2SO2H 4) C2H5-NCO p-CH3-C6H4-SO2H C2H5NH-SO-C6H4-p-CH3 + # 90 # 90 C2H5NH-CO-NHC2H5 + p-CH3-C6H4-SO2 1) Comme le mélange réactionnel est soumis à une hydrolyse dans des conditions ménagées in situ, l'anhydride d'acide sulfinique est hydrolysé en totalité en acide sulfinique correspondant avant détermination du spectre de RPM. 2) Bien que les réactions soient mises en oeuvre sous atmosphère d'azote sec, dans les essais à blanc dans lesquelle on n'a pas utilisé d'isocynate, on peut contater que l'acide benzylsulfinique se décompose pertiellement pandant la réaction. Par conséquent, en augmentant simplement la quantité relative d'acide benzylsulfinique, on peut augmenter considérablemet le rendement final en sulfinamide par rapport à la quantité d'isocyanate. T A B L E A U II Composé Solvent C3-CH3 #-CH3 C2-H C3-H et C6-H &alpha;-H C6H4 OCH3 CH3-#-SO2-NH-PA D2O + 1,45, 1,54 2,37 4,23 5,23, 5,30, 5,32, 5,38 7,3 échange # 60 Mc NaHCO3 quadruplet AB, J'=1,6 # 0,2 cps 7,9 CH3-#-SO-NH-PA (A) D2O + 1,47, 1,63 2,40 4,22 4,95, 5,01, 5,05, 5,11 7,3 échange # 60 Mc NaHCO3 quadruplet AB, J'=3,9 # 0,2 cps 7,6 CH3-#-SO-NH-PA (B) D2O + 1,56, 1,67 2,41 4,26 4,75, 4,81, 5,50, 5,56 7,3 échange # 60 Mc NaHCO3 quadruplet AB, J'=3,9 # 0,2 cps 7,7 C5-H : 4,80, 4,87 CH3-#-SO-NH-PA (A) DMSO 1,43, 1,59 2,41 4,26 C6-H : 4,91, 4,98, 5,04, 5,11 7,67, 7,80 7,5 60 Mc J = 4,2 # 0,2, J'=8,0 # 0,2 cps J'# 8,0 C5-H:5,44, 5,50 CH3-#-SO-NH-PA (B) DMSO 1,50, 1,64 2,41 4,27 C6-H:4,49, 4,56, 4,66, 4,73 7,62, 7,79 7,35 60 Mc J=4,1 # 0,2, J'=10,5 # 0,6 cps J'# 10,5 7,7 ester méthalique de C5-H:5,24, 5,26 CH3-#-SO-NH-PA (I) 1,43, 1,59 2,40 4,36 C6-H: :4,97, 4,99, 5,02, 5,04 5,09, 5,14 3,7 J=4,0 # 0,2, J'=10,3 # 0,5 cps J'# 10,3 7,25 CDCl3 # (I) + (II) 220 Mc C5-H:5,48, 5,50 (II) 1,47, 1,64 2,41 4,38 C6-H:4,53, 4,55, 4,58, 4,60 5,43, 5,48 7,6 3,7 J=4,1 # 0,2, J'=10,7 # 0,5 cps J'# 10,7 Tous les déplacements chimiques (#) donnés en ppm sint calculés par rapport à l'étalon interne tétraméthylsilane dans le DMSO et CDCl3 ou par rapport au diméthyl-2,2 silapentanesulfonate-5 dans D2O. J est la constante de couplage mesurée entre C5-H et C6-H, tandis que la constante de couplage mesurée entre C6-H et NH. - REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de sulfinamides de formule générale dans laquelle R représente un radical hydrocarboné éventuellement substitué, tel qu'un groupe alkyle contenant 10 atomes de carbone au plus et, de préfé rence, 6 atomes de carbone au plus (par exemple méthyle, éthyle, isopropyle ou hexyle), un groupe aryle (par exemple phényle, naphtyle), un groupe aryl-(alkyle inférieur) (par exemple benzyle ou benzhydryle), un groupe cycloalkyle (de préférence en C5-C8) pouvant être mono- ou bicyclique ou un groupe alkényle en C10 au plus, le ou les substituants éventuallement présents dans les radicaux hydrocarbonés étant en général ceux qui sont compatibles ayec la préparation d'acides sulfiniques R-SO2H et, plus particulièrement, les substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes alkyle inférieurs, alkoxy inférieurs, aryle, aryl(alkyle inférieur}, aryloxy (par exemple phénoxy), cyano, nitro, amino disubstitués (par exemple di(alkyl inférieur)amino ou diarylamino), alkylcarbonylamino, alkoxycarbonylamino, arylcarbonylamino, arylaîkylcarbonylamino, arylalkoxycarbonylamino, carbamyle, carbamoyle, alkoxycarbonyle, aryloxycarbonyle ou carbonyloxy substitué, ou R représente un groupe hétérocyclique éventuellement substitué (tel que thiényle, isoxazolyle ou analogues), et R représente un groupe hydrocarboné éventuellement substitué, tel qu'un groupe mentionné ci-dessus pour R, le ou les substituants éventuels du radical hydrocarboné R étant choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes alkyle inférieurs, alkoxy inférieurs, aryle, aryl(alkyle inférieur), cyano, carboxy protégés et hydroxy protégés (par exemple alcanoyloxy inférieur, aroyloxyeutri(alkyl inférieur)siloxy), ou R représente un noyauhétérocyclique contenant de l'oxygène, de l'azote et/ou du soufre comme hétéroatome(s) (contenant de préférence 3 à 10 atomes dans le cycle(s)) relié au groupe amino secondaire -NH- de la formule I ci-dessus par un atome de carbone, à l'exclusion des noyaux hétérocycliques comportant un atome dlhydrogène relié à un atome d'azote du cycle, le noyau hétérocyclique pouvant éventuellement porter un ou plusieurs substituants non réactifs visà-vis des groupes isocyanato, tels que les groupes alkyle inférieurs, carboxy protégés ou hydroxy protégés, à la condition que l'on puisse préparer les isocyanates respectifs par réaction de phosgène avec les amines correspondantes, caractérisé en ce qu'on fait réagir un acide sulfinique de formule R - S02H IV dans laquelle R est tel que défini ci-dessus,avec un isocyanate de formule O=C=N-R V dans laquelle R1 est tel que défini ci-dessus, dans ut milieu liquide organique inerte et dans des conditions anhydres, et on sépare ensuite éventuellement les isomères à partir des mélanges obtenus. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu on met en oeuvre la réaction en présence d'un catalyseur choisi parmi les composés de formule générale dans laquelle Z représente un ou plusieurs (de préférence pas plus de deux) groupes repoussant les électrons, par exemple des groupes alkoxy inférieurs, aryloxy, aryl(alkoxy inférieur), silyloxy, di(alkyl inférieur)amino, silyl (alkyl inférieur)amino ou disilylamino différents des dérivés de pyridine portant des groupes repoussant les électrons en position 2 et 6 à la fois, et les N-oxydes de ces composés. 3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu on met en oeuvre la réaction en présence d'un catalyseur choisi parmi les composés de formules générales dans lesquelles Z1 représente dans la formule X un atome d'hydrogène ou un substituant en position 4 et/ou 5 choisi parmi les groupes aîkyle inférieurs, alkényle inférieurs (par exemple vinyle ou allyle), alkoxy inférieurs, aryle (par exemple phényle), aryîoxy, aryl(alkoxy inférieur), silyloxy, di(alkyl inférieur)amino, silyl(alkyl inférieur)amino et disilylamino et les atomes d'halogène et Z2 représente dans les formules X et XI un groupe hydrocarboné aliphatique, par exemple un groupe alkyle inférieur ou alkényle inférieur, ou un groupe alkoxy inférieur, silyle (de préférence triméthylsilyle), cyclo aîkyle, aryle ou arylaliphatique, par exemple un groupe benzyle ou styryle, Z3 représente dans la formule X un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, A représente dans la formule XI le reste d'un cycle hydrocarboné contenant de préférence 4 atomes de carbone etpowant posséder des liaisons C=C insaturées, et Z4 représente un ou plusieurs groupes ou atomes correspondant à la définition de Z1 pour la formule X et peut en outre représenter un groupe nitro, et les N-oxydes des composés de formule X et XI, les groupes aryle ou les fractions aryle faisant partie de ces composés pouvant être substitués par un groupe alkoxy. 4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on met en oeuvre la réaction en présence d'un catalyseur choisi parmi les composés de formule générale dans laquelle Z2 a la signification donnée dans la revendication 3 et les N-oxydes de ces composés. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 à 4, caractérisé en ce qu'on met en oeuvre la réaction en présence d'un catalyseur choisi parmi la méthoxy-4 pyridine, la diméthylamino-4 pyridine, le N-oxyde de méthoxy-4 pyridine, le N-oxydedeladiméthylamino-4 pyridine, le diméthyl-1,2 imidazole, le méthyl-l imidazole, le benzyl-l imidazole, le vinyl-l imidazole, le vinyl-l méthyl-2 imidazole, le chloro-5 méthyl-l imidazole, le phényle méthyl-2 imidazole, le méthyl-l benzimidazole, l'isopropyl-l benzimidazole, le benzyl-l benzimidazole, le méthoxy-5 phényl-l benzimidazole, le nitro-5 (ou 6) méthyl-l benzimidazole, I'imidazoLT, 2-a7pyridine et leurs mélanges. 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'on utilise le catalyseur en quantité de 0,1 à 1,2 mole environ par mole d'isocyanate utilisé. 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'on met en oeuvre la réaction à une température comprise entre 0 et 100C. 8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce qu'on utilise l'acide sulfinique de départ en excès de O à 20%. 9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce qu'on met en oeuvre la réaction sous atmosphère gazeuse inerte. 10. Nouveaux composés, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale dans laquelle R et R1 sont tels que définis dans la revendication 1. 11. Composés selon la revendication 10, caractérisés en ce que R représente un groupe pénicillanyle ou céphalosporanyle de formules générales dans lesquelles X représente un groupe imido (par exemple saccharyle, succinimido ou phtalimido) ou un groupe -OE; dans lequel E représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur, tel qu'un groupe alkyle inférieur, aryle ou aryl(alkyle inférieur) ou de préférence un groupe pouvant etre facilement éliminé et remplacé par un atome d'hydrogène pour donner un groupe hydroxy libre (par exemple un groupe tri(alkyl inférieur)silyle et de préférence triméthylsilyle, benzyle, benzhydryle, trichloro-2,2,2 éthyle, phénacyle ou phénacyle halogéné) et Y représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcanoyloxy inférieur, de préférence acétoxy ou aroyloxy. 12. Composés selon la revendication 11, caractérisés en ce que R représente un groupe alkyle, un groupe arylalkyle (de préférence benzyle) éventuellement substitué sur la fraction alkyle par un groupe carboxy protégé, un groupe phényle ou naphtyle éventuellement substitué par un groupe aîkyle inférieur ou alkoxy inférieur (par exemple p-tolyle ou éthoxy-2 naphtyle) ou alkylcarbonylamino (par exemple p-acétamidophényle)- ou un groupe cycloalkyle (par exemple cyclohexyle). 13. Composés selon la revendication 12, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi les composés suivants : acide benzylsulfinamido-6 pénicil- lanique et ses sels, acide benzylsulfinamido-7 céphalosporanique et ses sels, acide benzylsulfinamido-7 désacétoxycéphalosporanique et ses sels, acide cyclohexylsulfinamido-6 pénicillanique et ses sels, acide p-tolylsulfinamido-6 pénicillanique et ses sels et acide (éthoxy-2 naphtyl)sulfinamido-6 pénicillanique et ses sels. 14. Composés selon la revendication 10, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi les composés suivants : N-phényl-benzylsulfinamide, N-phényl-p-tolylsulfinamide, N-éthyl-benzylsulfinamide, N-éthyl-p-tolysulfinamide, N-(naphtyl-l)-n-butylsulfinamide, N-n-propyl-n-butylsulfinamide, N (p-chlorophényl)-p-acétamidophénylsulfinamide, N-(m-tolyl)-p-acétamidophényl sulfinamide, N-cyclohexyl-p-acétamidophénylsulfinamide, N-allyl-p-tolylsulfinamide et N-allyl-(thiényl-2)-sulfinamide. 15. Composés de formule générale dans laquelle R et R sont tels que définis dans la revendication 1, caractérisés en ce mulon les prépare par un procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9. 16. Sulfinamides isomères, caractérisés en ce qu'ils répondent aux formules générales. dans lesquelles R et R1 sont tels que définis dans la revendication 1, sous leurs formes isomères ou sous forme de mélanges de ces formes isomères. 17. Sulfinamides isomères, caractérisés en ce qu'ils consistest en isomères des composés selon l'une quelconque des revendications 11 à 14, sous leurs formes isomères ou sous forme de mélanges de ces formes isomères. 18. Nouveaux médicaments utiles notamment comme agents antibactériens, caractérisés en ce qu'ils consistent en composés selon l'une quelconque des revendications 11 à 13. 19. Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent comme ingrédient actif au moins un médicament selon la revendication 18 en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable. 20. Formes pharmaceutiques appropriées à l'administration des compositions selon la revendication 19.