FR 2146117 A1 19730302 FR 7126326 A 19710719 La présente invention concerne de nouveaux amino-esters et des aminoamides, dérivés d'acides (thénoyl-2t)-3-propioniques répondant à la formule générale : dans laquelle R1, R2, R3 sont le plus souvent I'hydrogène, mais peuvent aussi éventuellement reupréçthnOter un radical alcoyle ou un halogène ; R4 est le radical méthoy/ou un reste amine secondaire, avantageusement la morpholine R5 et R6 sont des radicaux alcoyles ; X est un atome d'halogène, avantageusement le chlore. Ces composés présentent une activité antibactérienne importante, plus particulièrement marquée vis-à-vis des germes Gram + ; cette activité qui s'accompagne d'une très faible toxicité est susceptible de conduire à des applications thérapeutiques dans le traitement des maladies infectieuses et dans la prévention et le traitement des infections post-chirurgicales. Ces composés sont utilisables en médecine humaine ou vétérinaire et ils peuvent être administrés par voie orale, parentérale ou locale. L'invention vise également les compositions pharmaceutiques renfermant au moins, comme substance active, un des produits visés ci-dessus. Les amino-esters peuvent être obtenus par un procédé comportant quatre étapes et qui consiste en une aminoalcoylation d'acétyl-2 thiophènes à l'aide d'acétals de l'acide glyoxylique (H. GROSS, J. GLOEDE et J. FREIBERG - Liebigs Ann. Chem., 1967, t. 702, p. 68-74 et J. GLOEDE, J. FREIBERG, W. BURGER, G. OLLMANN et H. GROSS - Arch. Pharm., 1969, T. 302, p. 354-361). La préparation comporte quatre étapes - action ménagée de P^% sur le diméthoxyacétate de méthyle conduisant au dérivé monochloré de cet ester - substitution de l'atome de chlore par une amine telle que la morpholine ; - formation sous l'action du chlorure de thionyle, d'un sel d'ammonium qua ternaire stabilisé par résonance - addition nucléophile d'un acétylthiophène au cation ammonium quaternaire. Le schéma réactionnel est le suivant : Les amino-amides peuvent être obtenus en trois retapes à partir de l'ester méthylique de l'acide dichloracétique - action de l'amine secondaire en excès conduisant à un N,N-acétal-amide - formation du sel d'ammonium quaternaire correspondant par départ d'une molécule d'amine sous l'action du chlorure de thionyle - attaque nucléophile par un acétylthiophène. Les deux dernières étapes peuvent se dérouler successivement sans qu'il soit nécessaire d'isoler le sel d'ammonium quaternaire du milieu réactionnel. Le schéma réactionnel est le suivant L'invention sera mieux comprise à la lecture des exemples non limitatifs suivants. Ces exemples illustrent la préparation des amino-esters et des aminoamides de l'invention, ainsi que de composés intermédiaires, et ils mettent en évidence l'activité antibactérienne et la faible toxicité des composés de l'invention. EXEMPLE 1 ChXoro-2-méthoxF-2 acétate de méthyle. A 104 g (0,5 mole) de pentachlorure de phosphore, on ajoute lentement sous agitation 67 g (0,5 mole) de diméthoxy-acétate de méthyle fraîchement distillé. La réaction est exothermique. On porte ensuite à reflux pendant 30 minutes puis on distille sous pression réduite. On recueille 62 g de liquide incolore et lacrymogène. Rdt. = 90%. P.E. = 80-820C nid5 = 1,4320 30 Litt. (H. Gross et J. Freiberg, Chem. Ber., 1966, t. 99, p. 3260-3267) P.E. = 60-610C n22 = 1,4327 10 D EXEMPLE 2 (N morpholino)-2 méthoxy-2 acétate de méthyle. A une solution refroidie et agitée de 76 g (0,88 mole) de morpholine dans 400 cm3 d'éther de pétrole, on ajoute peu à peu une solution de 55 g (O,4 mole) de chloro-2 méthoxy-2 acétate de méthyle dans 80 cm3 d'éther anhydre. L'agitation est ensuite poursuivie une heure à la température ambiante. On sépare par filtration le chlorhydrate de morpholine. Le filtrat lavé à deux reprises avec une solution étendue de carbonate disodique est évaporé sous vide. On recueille ainsi 42 g d'une huile d'indice nD23 = 1,4564 ; Rdt. = 55%. (Litt. Gloede et coll., Arch. Pharm., 1969, t. 302, p. 354-361). nD23 = 1,4562. EXEMPLE 3 (N-morpholino)-2 (thénoyl 2')-3 propionate de méthyle (A). A une solution refroidie de 19 g (0,1 mole) de (N morpholino)-2 méthoxy-2 acétate de méthyle dans 300 cm d'éther anhydre, on ajoute goutte à goutte 14,3 g (0,12 mole) de chlorure de thionyle. Le sel d'ammonium se sépare peu à peu. On le recueille à labri de l'humidité, on le lave à éther anhydre et on le met immédiatement à dissoudre dans 400 à 500 cm3 de chlorure de méthylène. A cette solution, on ajoute 0,1 mole d'aeétylthiophène et on chauffe le mélange à reflux pendant 1 à 3 heures. La solution est concentrée puis abandonnée : l'aminoester cristallise par refroidissement. On le re-cristallise--dans l'méthanol Pf = 1800C Rdt. = 66% Analyse pour C13H18O4NSCl P M = 3t935 C % Calo. 48,7 H % Calc. 5,64 N % Calc. 4,37 Tr. 48,9 Tr. 5,72 Tr. 4,23 Cl % Calc. 11,07 Tr. 11,04 EXEMPLE 4 Morpholine de 11 acide di(N morpholino)2,2 acétique. On chauffe à 100 C pendant 90 minutes et en agitant un mélange de 28,6 g (0,2 mole) de dichloracétate de méthyle et de 87 g (1 mole) de morpholine. Après refroidissement, on sépare par filtration le chlorhydrate de morpholine formé, on le lare à l'aide de tétrahydrofuranne qui est joint au filtrat. Par évaporation du solvant, on obtient 43 g d'un solide qu'on recristallise dans le toluène. Rdt. = Pf = 125-126 C Litt. (Gloede et coll., Arch. Pharm., 1969, t. 302, p. 354-361). Pf = 120-122 C. EXEMPLE 5 Morpholide de l'acide (N morpholino)-2 thénoyl-2')-3 propionique (B) A une solution de 30 g (0,1 mole) du N-N acétal préparé selon l'exemple 4, dans 400 cm3 de chlorure de méthylène anhydre, on ajoute goutte à goutte et en refroidissant 14,3 g (0,12 mole) de chlorure de thionyle. Après 30 minutes, on ajoute au mélange réactionnel 0,1 mole d'acétylthiophène et on chauffe à reflux 30 à 60 minutes. On concentre ; l'addition d'éther facilite la cristallisation. On filtre et on recristallise dans l'éthanol. Pf = 1900C Rdt. = Analyse pour C16H2304N2SCl P M = 374,5 C % Calc. 51,2 H % Calc. 6,39 N % Calc. 7,46 Tr. 51,4 Tr. 6,26 Tr. 7,33 Cl % Calc. 9,145 Tr. 9,38 EXEFlPLE 6 Activité antibactérienne. On recherche l'activité antibactérienne par la technique des dilutions sériées, en milieu solide, vis-à-vis d'une série de souches bactériennes. On obtient ainsi, pour chaque germe donné, après incubation de 24 heures à 370C, la concentration minimale inhibitrice. Pour toute molécule qui se montre active à une concentration inférieure à 1 000 mcg/cm3, on procède à un triage approfondi sur des séries de boltes de Pétri réalisant les titres suivants 1 000, 750, 500, 250, 100, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, et 10 mcg/cm3. Pour les concentrations inférieures, on pratique une nouvelle série de dilutions et d'essais. On obtient les concentrations minimales inhibitrices suivantes (CMI). CMI (mcg/cm ) Souches bactériennes. A (ex. 3) B (ex. 5) Staphylococcus Oxford 8 20 Streptococcus foecalis 9 20 Bacillus subtilis 10 30 Eberthella typhosa 20 100 Escherichia Coli 30 100 Proteus vulgaris 20 100 Elebsiella pneumoniae 30 500 Pseudomonas aeruginosa 500 1 000 EXEMPLE 7 Toxicité. On détermine la dose léthale 50 par voie intra-péritonéale chez la souris, souche OF1, selon la méthode de Karber et Behrens (B. Behrens et G. Karber, Arch. f. Exp. Path. Pharm., 1935, t. 177, p. 379). A (ex. 3) B (ex. 5) DL 50 (en mg/kg de poids) 826 835 Ces substances peuvent donc être considérées comme peu toxiques. Bien entendu, l'invention n'est pas limitée aux exemples donnés ci-dessus, elle est susceptible de nombreuses autres variantes, accessibles à l'homme de l'art, suivant les applications envisagées et sans que l'on s'écarte pour cela de l'esprit de l'invention. REVEND ICÂT IONS 1.- Nouveaux composés dérivés de thénoyl-amines, caractérisés en ce qu'ils présentent la formule générale dans laquelle R1, R2, R3 sont l'hydrogène, un reste alcoyle ou un halogène, R4 est un radical méthoiy ou éthoxy ou un reste amine secondaire, R5 et R6 sont des radicaux alcoyles, et X est un atoie d'halogène. 2.- Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que R4 représente un radical morpholine. 3.- Composés suivant la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce que x représente un atome de chlore. 4.- Compositions pharmaceutiques à activité antibactérienne, caractérisées en ce qu'elles sont constituées, au moins en partie par un moins un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3. 5.- Procédé de préparation des composés suivant la revendication l dans lesquels R4 représente un groupe méthoxy ou éthoxy, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir le pentachlorure de phosphore sur le diméthoxy acétate ou diéthoxy acétate de méthyle afin de former le dérivé monochloré de cet ester, à faire réagir sur ledit ester chloré une amine secondaire, à soumettre l'amino-e8ter obtenu à l'action du chlorure de thionyle pour former le chlorure d'ammonium quaternaire correspondant puis à effectuer l'addition nucléophile d'un acétylthiophène sur ledit chlorure d'ammonium quaternaire, et à recueillir l'amino-ester de l'acide thénoyl-3propionique formé. 6.- Procédé de préparation des composés suivant la revendication l ou 2, dans lesquels R4 représente un reste amine secondaire, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir une amine secondaire en excès sur l'ester méthylique de l'acide dichloracétique pour former un N,N-acétal-amide, à traiter ledit N,N-acétal-amide avec du chlorure de thionule pour former le chlorure d'ammonium quaternaire correspondant puis à faire réagir ledit chlorure avec un acétylthiophène et à recueillir l'amino-amide de l'acide thénoyl-3-propionique formé.