FR 2161007 A1 19730706 FR 7241668 A 19721123 La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation d'une classe de pipéridines substituées, ayant cetains substituants 4,4-diarylbutyle en position 1. Ces pipéridines substituées peuvent être utilisées seules ou en combinaison avec d'autres agents psychotropes thérapeutiquement actifs et, en conséquence, elles constituent des agents intéressants comme dépresseurs du système nerveux central ; ces substances, ainsi que les agents thérapeutiques les contenant ou constitués par lesdites substances elles-mêmes constituent d'autres objets de la présente invention, si elles ont été obtenues par ledit procédé. Bes 1-6,4-diarybutyl)pipéridines substituées en position 4, préparées par le procédé de la présente invention, peuvent être représentées par la formule structurale suivante où Z est et où R1 est l'hydrogène, R est l'hydrogène ou le radical méthyle, Ar est un radical halogénophényle, de préférence un radical fluorophényle, Ar2 est le radical phényle ou un radical halogénophényle, de préférence un radical fluorophényle, et Ar3 est choisi parmi les radicaux phényle, alcoylphényle inférieurs, trifluorométhylphényle, halogénophényle, dihalogénophényle, alcoyl-halogénophényle inférieurs ou trifluorométhylhalogénophényle. L'invention s1 détend aussi aux sels d'addition d'acide pharmacologiquement actifs des composés (I). Parmi les espèces préférées on peut citer celles où Ar1 et Ar2 sont chacunes un radical fluorophényle. D'autres espèces préférées sont cellesoù Z est en raison de la durée particulièrement longue de leur activité neuroleptique et/ou Ar1 et Ar2 sont chacun le radical p-flurophényle, R est l'hydrogène et Ar3 est choisi parmi les radicaux trifluorométhylphényle, dihalogénophényle , de préférence un radical dichlorophényle, et trifluorométhyl-halogénophényle, de préférence le radical trifluorométhyl-chlorophényle. Dans la présente description l'expression "alcoyle inférieur" désigne une chaîne droite ou ramifiée d'hydrocarbures saturés ayant 1 à 5 atomes de carbone tels que par exemple le radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, pentyle ou analogues ; l'expression "halogéno" se rapporte à des halogènes de poids atomiques inférieurs à 127, c'est-à-dire le fluore, le brome, le chlore ou l'iode. Bes composés de la présente invention peuvent être préparés en soumettant un composé de formule a une réduction afin de donner les composés de formule Des processus préférés pour effectuer cette réduction consistent à faire réagir le composé II avec un hydrure de lithium-aluminium dans un solvant approprié tel que le tétrahydrofurane ou à faire réagir le composé II avec un mélange borohydrure de sodium - chlorure d'aluminium dans un solvant approprié tel que le diglyméther. Un autre agent de réduction approprié est B2H6. Des exemples de procédés pour la préparation des intermédiaires utilisés dans le présent procédé sont illustrés par les diagrammes synoptiques I et II ci-après. ta réaction de condensation entre les composés XIII ou IX d'une part et le composé H - Z d'autre part, de préférence dans des conditions de reflux, est effectuée dans un solvant organique approprié tel le tétrahydrofurane. Puisque pendant la condensation un équivalent d'acide est libéré, il est souhaitable d'utiliser une quantité appropriée d'une base convenable afin qu'elle se combine avec l'acide libéré. Diagramme I Diagramme II Les bases organiques de formule (I) peuvent être transformées en les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables correspondants par réaction avec un acide inorganique approprié tel que par exemple l'acide chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, sulfurique ou analogue, ou avec un acide organique approprié tel que par exemple l'acide acétique, propionique, glycolique, lactique, oxalique, malonique, tartrique, citrique, sulfamique, ascorbique ou analogue. Aleur tour, les sels de formule (I) peuvent être transformés en la base correspondante par traitement classique au moyen d'un alcali approprié. Plusieurs des 4-aryl-4-hydropipéridines de formule sont déjà connues par la littérature ( voir brevet américain NO 3.438.991 ). En général elles peuvent être préparées par condensation d'une 1-(alcoxy inférieur) carbonyl -4pipéridone (X),de préférence où le groupe alcoxy inférieur est un méthoxy ou éthoxy, avec un halogénure de phénylmagnésium (XI) approprié dans les conditions de Grignard. Le groupeprotecteur dans la position -1 de la 1-(alcoxy inférieur) carbonyl-4-Ar3-4-hydroxypipédine (XII) ainsi obtenue est ensuite enlevée par chauffage du composé (XII) avec un alcali approprié, par exemple l'hyiroxy de potassium pour donner le composé de départ souhaité (XIII). La réaction de condensation précitée peut être illustrée par le schéma réactionnel suivant : Selon un autre mode de réalisation, on peut condenser la 1-benzyl-4-pipéridone avec le composé (XI) à la suite de quoi la 1-benzyl-4-Ar3-4-hydroxypipéridine ainsi obtenue est débenzylée, par exemple par hydrogénation sur un catalyseur au palladium supporté par du charbon, pour donner le composé de départ souhaité (XIII). Le composé intermédiaire HZ où Z représente peut etre préparé par exemple en débenzylant le composé correspondant portant un substituant benzyle en position 1. Bes pipéridines (I) préparées par le procédé de la présente invention et les sels d'addision d'acide thérapeutiquement actifs de celles-ci ont des propriétés pharmacologiques et pharmaceutiques utiles et sont la source d'applications en raison de leur activité dépressive sur le système nerveux central. Plus particulièrement, ces composés sont de puissants agents neuroleptiques ayant en général une activité similaire à celle de l'agent neuroleptique bien connu qu'est le 1-[#-(4-fluorobenzoyl)propyl]-4-(4-chlorophényl)- pipéridine-4-ol, généralement connu sous le nom vulgaire de "halopéridol". Bes médicaments neuroleptiques sont connus comme bloquant ou inhibant les vomissements induits par l'apomorphine chez les chiens. Dans l'essai d'antiapomorphine lavoir "méthode 1" dans Janssen, P.A.J. et al., Arzneim.-Forsch., 15 1966 (1965), le composé à essayer est donné par voie orale, cette administration est suivie à différents intervalles de temps, par l'administration de la dose standardd'apomorphine (0,51 mg/kg V iesous-cutanée) qui induira le vomissement chez les chiens non traités. L'activité anti-apomorphine des composés de l'invention est obtenue aussi bien pour les composés (I) que pour leurs sels, à des doses orales supérieures à environ 0,01 mg/kg de poids du corps. La valeur ED50 (en mg/kg) représente la dose orale du composé essayé qui protège du vomissement 50% des animaux.La durée particulièrement longue de l'activité pour les composés que lion préfère le plus et qui ont été décrits plus haut par comparaison à celle de l'halopéridol est démontrée par les résultats numériques suivants Activité antagosniste de celle de l'aomorphine chez les chiens Valeurs d'ED50 en mg/kg (voie orale) Durée après administra tion orale :Composé A :Composé B :Composé C :halopéridol 12 heures : 0,08 : 0,02 : 0,030 : 0,06 1 jour : 0,095 : 0,025 : 0,030 : 0,16 2 jours : 0,12 : 0,055 : 0,037 : 0,60 3 jours : 0,16 : 0,095 : 0,045 : > 1,25 4 jours : 0,20 : 0,13 : 0,056 :)1,25 5 jours : 0,26 : 0,16 : 0,065 : 6 jours : > 0,30 : > 0,20 : 0,076 : 7 jours: > 0,30 : > 0,20 : > 0,090 : A = 1-[4,4-di-(4-fluorophényl)-butyl]-4-hydroxy-4-(3,4 dichlorophényl)pipéridine B-1-[4,4-bis(P-fluorophényl)butyl]-4-(&alpha;,&alpha;,&alpha;-trifluoro- m-tolyl)-4-pipéridinol C = 4-(4-chloro-&alpha;,&alpha;-&alpha;-trifluoro-m-tolyl)-1-[4,4-bis(#- fluorophényl)butyl]-4-pipéridinol. En raison des atomes de carbone asymétriques disponibles qui sont présents dans les composés (I), il est évident que l'existance desdits composés sous la forme de leurs isomères stéréochimiques (énantiomorphes) est possible. Si on le désire, la résolution et l'isolement ou la production dune forme particulière peut être effectuée par application des principes généraux bien connus dans la technique. La préparation desdits énantiomorphes est naturellement incluse dans le domaine de la présente invention. EXEMPLES DE PREPARATION DES INTERMEDIAIRES A.1. Préparation de l'acide 4-(p-fluorophényl)-4- hydroxybutyrique, g -lactone. A un mélange, soumis à l'agitation, de 195 parties d'acide 5-(p-fluorobenzoyl)propionique et de 40 parties d'hydroxyde de sodium dans 500 parties d'eau, on ajoute par portions 20 parties de borohydrure de sodium, à la température ambiante. Lorsque cette addition est termiée, on poursuit l'agitation pendant toute une nuit. On ajoute ensuite une solution d'acide chlorhydrique et l'on extrait le produit au moyen de chloroforme. L'extrait est séché, filtré et soumis à évaporation. te résidu est distillé, ce donne l'acide 4-(p-fluorophényl)-4-hydroxybutyrique, r-lactone, dont le point d'ébullition est de 1300C sous une pression de 0,05 mm de Hg. A.2. Préparation du chlorure de 4,4-bis(-fluorophényl) butyryle. On agite et on soumet au reflux pendant 15 minutes, un mélange de 27,6 parties d'acide 4,4-bis(2-fluorophényl) butyrique, de 48 parties de chlorure de thionyle et de 120 parties d'éther diisopropylique. On soumet le mélange réactionnel à évaporation, ce qui donne le chlorure de 4,4-bis(p-fluorophényl) butyryle sous la forme d'un résidu huileux. A. 3. Préparation de ltacide 3,4-bis(p-fluorophényl)butyrique. Première méthode On hydrogène sous la pression normale et à la température ambiante, un mélange de 6 parties d'acide 4,4-bis(p-fluorophényl)- 3-butènoïque et de 1,5 parties d'un catalyseur au palladium supporté par du charbon, à 10110, dans 80 parties de méthanol. Lorsque la quantité calculée d'hydrogène a été prélevée, on arrete l'hydrogénation. te catalyseur est séparé par filtration et le filtrat est soumis à évaporation. Le résidu huileux est cristallisé dans le cyclohexane (bouillant) et recristallisé une fois de plus dans le même solvant, ce qui donne l'acide 4,4-bis(-fluorophényl)butyrique, qui fond à 66,40C. A. 4. Préparation de l'acide 4,4-bis(p-fluorophényl)butyrique. Seconde méthode A un mélange sous agitation et refroidi de 56 parties d'acide 4-(E-fluorophényl)-4-hydroxybutyrique, ( -lactone, dans 320 parties de fluorobenzène, on ajoute par portions 44 parties de chlorure d'aluminium à une température comprise entre 0 et 100C . Lorsque cette addition est terminée, on verse l'ensemble sur un mélange de glace broyée et d'acide chlorhydrique. Le produit est extrait au moyen de chloroforme. L'extrait est séché, filtré et sousmis à évaporation. Le résidu est cristallisé dans le p-hexane. Le produit brut est séparé par filtration et mis en suspension dans l'eau. Cette suspension est alcalinisée/avec de l'ammoniac et le produit obtenu est extrait par l'ét + La phase aqueuse est acidifiée au moyen d'une solution d'acide chlorhydrique. Après extraction par l'éther, on sèche, on filtre et on soumet à évaporation. Le réside est cristallisé dans le p-hexane, ce qui donne l'cide 4,4-bis (p-fluorophényl)butyrique, qui fond à 620C. A.5. Préparation du 4-(p-chlorophényl)-1-[4,4-bis (2rfluorophényl)butyryX -4-pipéridinol. On soumet à l'agitation pendant quelques minutes, puis à l'évaporation, un mélange de 5 parties de chlorure de 4,4-bis(p-fluorophényl)butyryle, de 4,2 parties de 4-(p- chlorophényl)-4-pipéridinol,de 3 parties de triéthylamine et de 150 parties de tétrahydrofurane. Le résidu est agité successivement avec de l'eau et avec une solution d'acide chlorhydrique, à la suite de quoi le produit est extrait par l'éther diisopropylique. L'extrait est séché et soumis à évaporation. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne, en utilisant un mange de chloroforme et de 5% de méthanol. tes fractions pures sont recueillies et le solvant évaporé. te résidu est cristallisé dans l'éther diisopropylique, ce qui donne le 4-(p-chlorpophényl)-1-[4,4- bis(p-fluorophényl)butyryl]-4-pipéridinol, qui fond à 130,6 0C. A.6. Préparation du 1-[4,4-bis(p-fluorophényl)buthyryl] 4-(&alpha;,&alpha;,&alpha;-trifluoro-m-tolyl)-4-pipéridinol. A une solution maintenue sous agitation et chaude de 5,6 parties de chlorhydrate de 4-(&alpha;,&alpha;,&alpha;-trifluoro-m-tolyl)- 4-pipéridinol dans 120 parties de tétrahydrofurane, on ajoute successivement 5 parties de triéthylamine et tout de suite après une solution de 5,8 parties de chlorure de 4,4-bis(-fluorophényl)butyry1 dans 15 parties de tétrahydrofurane. Lorsque cette addition est terminée, on poursuit l'agitation pendant 15 minutes. Le mélange réactionnel est soumis à une évaporation. Le résidu est agité vigoureusement dans l'eau et l'on ajoute de l'acide chlorhydrique jusqu'à réaction acide. Le produit est A.7. Préparation du 4-(4-chloro-&alpha;,&alpha;,&alpha;-trifluoro-m-tolyl)-1- [4,4-bis(p-fluorophényl)butyryl]-4-pipéridinol. A une solution agitée et chaude de 6,3 parties de chlorhydrate de 4- ( 4-chloro-oC , ,-trifluoro-m- tolyl)-4- pipéridinol dans 120 parties de tétrahydrofuranewon ajoute successivement 5 parties de triéthylamine et immédiatement après une solution de 5,8 parties de chlorure de 4,4-bis(p- fluorophényl)butyryle dans 15 parties de tétrahydrofurane. Lorsque cette addition est terminée, on poursuit l'agitation pendant 15 minutes. On soumet le mélange réactionnel à évaporation. te résidu est agité vigoureusement dans l'eau et le produit est extrait avec la 4-méthyl-2-pentanone. Il est séché, filtré et évaporé. Le résidu est purifié par chromatographie dans une colonne, enutilisant un mélange de chloroforme et de 5% de méthanol. tes fractions pures sont recueillies et le solvant est évaporé. Le résidu est cristallisé dans l'éther diisopropylique, ce qui donne le 4-(4-chloro-&alpha;,&alpha;,&alpha;-trifluoro-m-tolyl)-1-[4,4-bis(p-fluorophényl) butyryl]-4-pipéridino fond à 138,4-142,2 C. // A. 8. Préparation de 1-{1-[4,4-bis(p-fulorophényl)butyryl 4-pipéridyl}-2-benzimidazolinone. On dissout 4,3 parties de 1-(4-pipéridyl)-2-benzimidazolinone dans 150 parties de tétrahydrofurane tout en chauffant. On ajoute ensuite successivement 3 parties de triéthylamine et 5 parties de chlorure de 4,4-bis(p-fluorophényl)butyryle. L'ensemble est évaporé et le résidu solide est lavé successivement avec de l'eau et avec une solution d'acide chlorhydrique. Le] produit est séparé par filtration et cristallisé deux fois : d'abord dans un mélange de tétrahydrofurane et de chloroforme et ensuite dans un mélangde de diméthylformamide et d'éthanol, ce qui donne la 1-1-r4,4-bis(p-fluorophényl) butyryl]-4-pipéridyl}-2-benzimidazolinone. Les exemples suivants sont donnés pour illustrer la présente invention. Sauf indication contraire, toutes les parties indiquées sont des parties pondérales. EXEMPLE I Â un mélange sous agitation de 1,65 parties de borohydrure de sodium-chlorure d'aluminium dans 60 patines diglyméther, on ajoute par portions une solution de 4,89 parties de 1-Ct-Tp,4-bis(E-fluorophényl)butyrY: -4-pipéridyl-2- benzimidazolinone/dans 50 parties de diglyméther et l'on agite l'ensemble pendant une heure à la température ambiante, puis pendant trois heures à reflux. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi en dessous de 150C et l'on ajoute alors 70 parties d'une solution d'hydroxyde de sodium à 20%. La substance inorganique est séparée par filtration. La phase organique est séparée du filtrat, séchée, filtrée, et soumise à évaporation. Le résidu est trituré dans l'éther diisopropylique, filtré et cristallisé deux fois : tout d'abord dans un mélange de 120 parties d'acétone et de 80 parties de 4-méthyl-2-pentanone et ensuite dans 80 parties d'acétone, ce qui donne la 1-{1-[4,4-bis(p-fluorophényl)butyryl]- 4pipérisyl}-2-benzimidazo qui fond à 217-219 OC. EXEMPLE II A un mélange maintenu en agitation et constitué de 0,8 partie d'hydrure de lithium-aluminium dans 60 parties de tétrahydrofurane, on ajoute par portions une solution de 4,7 parties de 4-(p-chlorophényl)-1-[4,4-bis(p-fluorophényl) butyl]-4-pipéridinol dans 50 parties de tétrahydrofurane et l'on agite l'ensemble pendant une heure à la température ambiante, puis pendant trois heures à reflux. On refroidit le mélange récationnel à 150C et le décompose par additions successives de 0,9 partie d'eau, 0,7 partie d'une solution à 20% d'hydroxyde de sodium et trois parties d'eau. L'ensemble est filtré et le gateau de filtration est lavé deux fois avec de l'éther. tes couches organiques réunies sont séchées, filtrées et évaporées. Le résidu est transformé en le chlorhydrate dans le méthanol et l'éther. Le sel brut est séparé par filtration et cristallisé dans un mélange de 16 parties de 2-propanol et de 20 parties d'eau, ce qui donne, après séchage, le chlorhydrate de 4-(-chlorophényl)-1-(4, 4-bis (-fluorophényl)butyl3 -4- pipéridinol, qui fond à 151 OC. EXEMPtE III Les composés suivants sont préparés en mettant en oeuvre des étapes identiques à celles décrites dans l'exemple II, en utilisant le composé 1-butyryl substitué correspondant (a) 4-(4-chloro-&alpha;,&alpha;,&alpha;-trifluoro-m-toly)1-[4,4- bis(p-fluorophyényl)butyl]-4-pipéridinol. (b) chlorhydrate de 1-[4,4-bis(p-fluorophényl)butyl]- 4-(d,g, -trifluoro-m-tolyl)-4-pipéridinol. Bien entendu, la présente invention n'est nullement limitée aux exemples décrits qui n'ont été donnés qu'à titre d'exemple. En particulier, elle comprend tous les équivalents techniques des moyens décrits ainsi que leurs combinaisons, si celles-ci sont exécutées selon l'esprit de l'invention et mises en oeuvre dans le cadre des revendications qui suivent. REVEND I CATI0N3 1.- Procédé de préparation d'un composé de formule où Z est et où R1 est l'hydrogène; R est l'hydrogène ou le radical méthyle Ar1 est un radical halogénophényle ; Ar2 est un radical phényle ou halogénophényle ; et Ar3 est un radical phényle alcoylphényle inférieur, trifluorométhylphényle, halogénophényle, dihalogénophényle, (alcoyle inférieur)-halogénophényle ou trifluorométhylhalogénophényle, caractérisé en ce qu'il consiste à réduire un composé de formule où Z, Arî et Ar2 ont les significations précitées. 2.- Procédé de préparation de la 1-t 4,4-bis(p- fluorophényl)buty]-4-pipéridyl}-2-benzimidazolinone, caractérisé en ce qu'il consiste à réduire la 1-ll-C4,4-bis(p-fluorophényl) butyryl]-4-pipéridyl -2-benzimidazolinone par le borohydrure de sodium. 3.- Procédé de préparation du 4-(p-chlorophényl)1- [4,4-bis(p-fluorophényl)butyl]-4-pipéridinol, caractérisé en ce qu'il consiste à réduire le 4-(p-chlorophényl)1-[4,4-bis (E-fluorophényl )butyryil -4-pipéridinol par l'hydrure de lithium-aluminium. 4.- Procédé de préparation du 4-(4-chloro-&alpha;,&alpha;,&alpha;-trifluoro- m-tolyl)-1-[4,4-bis(p-fluorophényl)butyl]-4-pipéridinol, caractérisé en ce qu'il consiste à réduire le 4-(#-chloro-&alpha;,&alpha;,&alpha;-trifluoro-m-tolyl.)-1[4,4-bis(p-fluorophényl) butyryl-4-pipéridinol, par l'hydrure de lithium-aluminium. 5.- Procédé de préparation du 1-4,4-bis(-fluorophényl) butyl]-4-&alpha;,&alpha;,&alpha;-trifluoro-m-tolyl)-4-pipéridinol, caractérisé en ce qu'il consiste à réduire le l-14,4-bis(E-fluorophényl) butyryl]-4-(&alpha;,&alpha;,&alpha;-trifluoro-m-tolyl)-4-pipéridinol par l'hydrure de lithium-aluminium. 6.- Composés, caractérisés en ce qu'ils sont obtenus par un procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5. 8.- Médicament utiles notamment comme dépresseurs du système nerveux central, caractérisés en ce qu'ils contiennent ou en ce qu'ils sont constitués par au moins un composé obtenu par le procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5.