FR 2139628 A1 19730112 FR 7119415 A 19710528 La présente invention concerne de nouvelles pipérazino alcoyl-5 indans, leurs procédés de préparation et leurs applications. Elle est aussi rela- tive à l'obtention de produits intermédiaires dans la synthèse de certains de ces nouveaui Les compositions pharmaceutiques contenant corne principe actif une pipérazino alcoyl-5 indane sont efficaces en tant que tranquillisants, et à ce titre font partie de l'invention. Les nouvelles pipérazino alcoyl-5 indane sont représentées par la formule dans laquelle n est égal à O ou 1; m est un nombre entier de O à 3, m et n n'étant jamais nuls ansamble ; Ar est un radical pyridyle ou phényle éventuellement substitué par un halogène. Les composés de l'invention peuvent Stre aisesent obtenus par différentes méthodas. Selon une méthode de l'invention on obtient les pipérazino alcoyl5 indane de formule I en faisant réagir un composé de formule II dans laquelle n et i ont les mêmes significations que précédemment, X représente un groupe CH éventuellement estérifié réactivement, avec un composé pipérazinique de formule III dans laquelle Ar a la même signification que précédemment. Dans la définition de X, on entend par groupes OH estérifiés réactivenent ceui qui, dans la réaction avec une aime, peuvent être remplacés par un groupe amino en particulier les halogènes. Selon un mode préféré, les composés de formule I sont obtenus par réaction d'halogéne alooyl-5 indane ou de leurs analogues de formule II avec des pipérasines-1 substituées de formule III. Quand dans la formule générale n est égal à 1, on peut obtenir les composés de l'invention par déshydratation d'un composé de formule IV dans laquelle m et Ar ont les mimes significations que précédemment, à l'aide d'un réactif approprié tel qu'un halogénure de phosphore, en particulier le tribromure de phosphore. Quand dans la formule générale I : n = O, m est au moins égal à 2, on peut également obtenir les composés de l'invention par hydrogénation d'un composé à Insaturation éthylénique de formule dans laquelle p est un nombre entier de O à 1, Ar a la meme signification que pré- cédeement. Quand dans la formule générale I : n = O, on peut obtenir les composés de l'invention par réaction d'un composé de formule VI dans laquelle q est un nombre entier de O à 2, avec un réactif approprié tel que l'bydrazine. On peut également envisager l'obtention des nouvelles pipérazino alcoyl-5 indane selon d'autres procédés a) par réaction d'un composé de formule VII dans les formules desquels m, n, Ar et X ont les mêmes significations que précédemment, les deux substituants X pouvant aussi signifier ensemble un atome d'oxygène ; b) par réaction d'un composé de formule IX evec un composé aviné Ar - NH2, dans les formules desquels n, m, X et Ar ont les mes significations qu'en a. c) par réaction d'un composé de formule x avec un composé de formule X - CH2 - CH2 - I, n, m et I ayant les mimes significations que précédemment. Les composés de formules II et III sont connus ou peuvent titre préparés aicément de manière analogue aux composés connus. Les dérivés de formule II dans lesquels X désigne un radical hydroxy, tel l'(indanyl-5)-2 éthanol-l peuvent entre obtenus par réduction de l'acide correspondant, par exemple par l'hydrure de lithium et aluminium quand dans la même formule n X désigne un halogène, le dérivé halogéné peut être obtenu par action du chlorure de thionyle sur le dérivé hydroxylé correspondant. Les compositions thérapeutiques contenant comme principe actif une nouvelle pipérazino alcoyl-5 indane de l'invention sont efficaces en tant que tranquillisants à des doses comprises entre 5 et 200 mg par dose unitaire, la posologie pouvant être réglée pour obtenir la réponse thérapeutique optimale. Il est donné ci-après des exemples de préparations de composés de la présente invention, ainsi que des essais pharmacologiques et cliniques et des exemples de formulations pharnaceutiques qui illustrent l'invention à titre non limitatif. EXEMPLE I (Indanyl-5) phényl-1 pipérazinyl-4 méthane C20H24N2 N = 292,41 Dans un réacteur de 250 ml avec agitation, réfrigérant, ampoule à brome, on place : 10,7 g (mole/16,7 + 10 %) de N phényl pipérazine, dans 40 ml d'alcool isoamylique, 8,8 g (mole + 10 %) de carbonate de potassium et 10 g (mole/16,7 ) de chlorométhyl-5 indane, chauffe à reflux 20 heures, la réaction terminée, on reprend par de l'eau et extrait à l'éther, on sèche l'extrait éthéré sur sulfate de sodium. Après filtration et distillation du solvant, on obtient un résidu que l'on distille : 10,4 g huile, E0,4 = 167 - 1700C, n24D = 1,597 Le bichlorhydrate est purifié par une recristallisation dans un mélange acétate d'éthyle-éthanol.Poudre blanche hygroscopique. F = 199-2010C (tube capillaire). Indice d'acidité : calculé = 307 trouvé = 320 Spectre infra-rouge NH+ : bande large vers 2.300 cm-1 -1 1H aromatique : 880 cm -1 2H aromatiques adjacents 820 cm -1 on aromatiques adjacents 765 em et 695 cm Analyse nondérale C% H% N% Cl% calculé 65,75 7,17 7,67 19,41 Trouvé 65,65 7,08 7,55 19,27 EXEMPLE 2 (Indanyl-5) (para chlorophényl-1 nipérazinyl-4) méthane C20H23ClN2 M = 326,86 Suivant l'exemple 1 à partir de : 6,5 g (mole/30) de chlorophényl pipérazine, dans 25 mi d'alcool isoamylique, 4,6 g (mole/30) de carbonate de potassium et 5 g (0,03 mole) de chlorométhyl-5 indane, chauffés à reflux 20 H, on obtient 5,6 g de solide purifié par une recristallisation dans l'éthanol F = 87 - 88 C. Spectre infra-rouge 1 H sur le phényl : 875 cm-1 2 H adjacents sur le phényl : 810 cm-1 (très forte) Le bichlorhydrate est purifié par une recristallisation dans un mélange éthanol-acétone. Produit cotonneux blanc. F = 220-221 C. Indice d'acidité Calculé : 280 Trouvé : 275 C % H % N % Cl% Calcul 60,09 6,30 7,01 26,61 Trouvé 59,96 6,17 6,97 26,54 EXEMPLE 3 (Indanyl-5) (para fluoro phényl-1 pipérazinyl-4) méthane C20H23N2F N = 310,40 Suivant l'exemple 1 à partir de : 8,33 g (0,05 mole) de chlorométhyl-5 indane, 7,6 g (0,05 mole + 10 ) de carbonate de potassium, 40 ml d'alcool isoamylique et 10 g (0,05 mole + 10 9 de para fluoro phényl-1 pipérazine, chauffés à reflux 20 heures, on obtient 10,7 g d'huile. E0,35 = 168 C qui se solidifie et qui recristallisée dans l'hexane fond à 66-68 C. Le bichlorhydrate fond à 193-195 C (tube capillaire). Poudre légèrement hygroscopique. Indice d'acidité : Calculé : 292 Trouvé : 280 Speçtre infra-rouge : NH+ : bande large 7 3.340 cm- 2 H aromatiques adjacents 830 cm- Analyse pondérale : C% H% N% Cl% F Calculé 62,68 6,58 7,31 18,50 4,96 Trouvé 62,76 6,45 7,38 18,40 4,77 EXEMPLE 4 (Indanyl-5) [(pyridyl-2)-1 pipérazinyl-4] méthane C19H23N3 N = 293,39 Suivant l'exemple l, à partir de : 8,33 g(0,05 mole) de chloro méthyl-5 indane, 7,60 g (0,05 noie + 10 %) de carbonate de potassium dans 40 ml d'alcool isoamylique, et 9 g (0,05 mole + 10 %) de (pyridyl-2)-1 pipérazine, chauffés à re flux 20 heures, on obtient 10,4 g d'huile.E0,35-0,45= 170-180 C, n23D= 1 5815 Spectre Infre-rouge : 4 H aromatiques adjacents 770 cm- Le bichlorhydrate fond à 205-20B C (tube capillaire). Solide blanc. Indice d'acidité s Calculé : 306 Trouvé : 299 Spectre infra-rouge : NH+ 2.700 - 2.600 cm- 4 H aromatiques adjacents 770 cm- Analyse pondérale Cl% Calculé 62,30 6,88 11,47 19,36 Trouvé 62,10 6,97 11,62 19,14 EXEMPLE 5 (Indanyl-5)-1 [phényl-1 pipérazinyl-4] -3 propène-1 C22H26N2 M = 318,45 Dans un réacteur d'un litre avec agitation, réfrigérant ampoule à brome et thermomètre, on place : 13 g (0,05 mole) de tribromure de phosphore dans 50 mi de chloroforme sec, on introduit goutte à goutte de : 15 g(0,045 mole) d'(indanyl- 5)-1 N phényl pipérazino-3 propanol-1. On chauffe à reflux jusqu'au départ complet de l'acide bromhydrique.On distille le chloroforme sous vide, reprend le résidu par de l'éthanol sec et filtre la solution sur le produit désigné commercialement sous la marque "Supercel". On précipite le bromhydrate par addition d'éther, essore le précipité formé, sèche. Après recristallisation dans l'éthanol, on obtient un solide de blanc. F = 181 - 1820C (tube capillaire). Indice d'acidité : Calculé : 140 Trouvé : 137 Spectre infra-rouge NH+ 2 680 - 2 600 - 2 460 cm- C = C 1 650 cm- C = C aromatique 1 600 - 1 500 cm CH = CH trans 970 cm- -1 2 H aromatiques adjacents 810 cm 5 H aromatiques adjacents 750 et 685 cm Spectre R M N : massif correspondant à 10 protons aromatiques et éthyléniques vers 7 ppm. Analyse pondérale Br% Calculé 66,16 6,82 7,02 20,01 Trouvé 66,30 6,91 7,12 20,19 EXEMPLE 6 (Indanyl-5)-1 (phényl-1 pipérazinyl-4)-2 éthylène C21H24N2 M = 304,42 Suivant l'exemple 5 à partir de : 6,3 g (0,024 mole) de tribromure de phosphore, dans 40 ml de chloroforee et 7 g (0,024 mole) d'(indanyl-5)-1 N phényl pipérazino-2 éthanol-1, le produit obtenu est un monobromhydrate qui fond à 210-212 C (tube capillaire). Indice d'acidité Calculé : 145 Trouvé : 136 Spectre infra-rouge : NH+ 2 650 - 2 580 et 2 460 cm-1 2 H aromatiques adjacents 830 cm-1 5 H aromatiques adjacents 720 et 695 cm-1 Analyse pondérale C % H % N % Br % Calculs 65,47 6,54 7,27 20,74 Trouvé 65,32 6,69 7,43 20,60 EXEMPLE 7 (Indanyl-5)-1 (para fluoro phényl-1 pipérazinyl-4)-3 propène-1 C22H25FN2 M = 336,44 Suivant l'exemple 5 à partir de : 12 g de tribromure de phosphore dans 150 il de chloroforme et 14 g (0,04 mole)d'(indanyl-5)-1 N (para fluoro phényl) pipérazino-3 propanol-1, an obtient 14,8 g de monobromhydrate. F = 196-197 C (tube capillaire). Ecailles blanches. Indice d'acidité : Calculé : 134,5 Trouvé : 135 Spectre infra-rouge 2 NE 2 670 - 2 590 - 2 460 cm -1 CE = CE 1 650 cm 2 H aromatiques adjacents 820 cm-1 Analyse pondérale C % H % N % Br % F % Calculé 63,32 6,28 6,71 19,15 4,55 63,40 6,07 6,81 19,30 4,74 EXE 8 (Indanyl-5)-1 (ortho fluoro phényl-1 pipérazinyl-4)-3 propène-1 C22H25B2 M = 336,44 Suivant l'exemple 5 à partir de : 28 g (0,1 mole) de tribromure de phosphore dans 400 ml chloroforme et 32,6 g (0,09 mole) d'(indanyl-5)-1 N (ortie fluoro phényl) pipérazino-3 propanol-1, on obtient un monobromhydrate qui cristallise sous forme de paillettes blanches dans un mélange acétate d 'éthyle-éthanol. F = 186 - 1870C (tube capillaire). Indice d'acidité : Calculé : 134 Trouvé : 132 Spectre infra-rouge : NH+ 2 680 - 2 590 - 2 460 cm- 2 H aromatiques adjacents 810 cm- -1 4 H aromatiques adjacents 740 cm Analyse pondérale Br % Calculé 63,32 6,28 6,71 19,15 4,55 Trouvé 63,20 6,08 6,57 19,28 4,69 EXEMPLE 9 (Indanyl-5)-1 (phényl-1 pipérazinyl-4)-3 propane C22H28N2 M = 320,46 Dans un autoclave de 500 ml, on place 15 g (0,037 mole) de bromhydrate d'(indanyl-5)-1(phényl-1 pipérazinyl-4)-3 pro pène-1 dans 440 mi d'éthanol et 2 g dé palladium sur charbon à 10 %. On réduit sous la pression de la bouteille d'hydrogène qui est de 120 kg; la quantité théorique est absorbée à la température ordinaire.On filtre, distille l'éthanol, reprend le solide obtenu par de l'eau sodée et extrait au chloroforme. On sèche sur sulfate de sodium, filtre, distille le chloroforme. Le résidu solide est recristallisé dans l'hexane. F = 89-900C(tube capillaire). Spectre infra-rouge 2 H aromatiques adjacents 810 cm 5 H aromatiques adjacents 745 cm- et 680 cm- Le bichlorhydrate fond à 194-1950C (platine chauffante). Indice acidité Calculé : 286 Trouvé : 285 Spectre infra-rouge : NH+ bande large vers 2 350 cm- 1 H aromatique 880 cm- 2 H aromatiques adjacents 810 cm- 5 H aromatiques adjacents 760 cm et 690 cm Analyse pondérale : C % H % N % Cl % Calculé 67,17 7,69 7,12 18,03 ïrouvé 67,38 7,44 7,28 18,00 Remarque : Le réduction peut être effectuée par action du sodium dans l'éthanol. Le produit solide obtenu fond à 89,5 - 90,5 C et son spectre infra-rouge est identique à celui du produit précédement préparé. EXEMPLE 10 (Indanyl-5)-1 (para fluoro phényl-1 pipérazinyl-4)-3 propane C22H27FN2 N = 338,46 Suivant l'exemple 9 on soumet à une hydrogénation, 8 g (0,02 mole) de bromhydrate d'(indanyl-5)-1 $para (fluoro phényl-1 popérazinyl-4)-3 propène-1 dans 200 ml d'éthanol en présence de 2 g de palladium sur charbon à 10 %. Après distillation du solvant d'extraction, on obtient une huile que l'on transforme en bicmlo- rhydrate. F = 193-1970C(tube capillaire). Indice d'acidité : Calculé : 272,5 Trouvé : 271 Spectre infre-rouge : - NH+ 2 300 cm- - 2 H aromatiques adjacents 840 cm- et 820 cm- Analyse pondérale C % H % N % Cl % F % Calculé 64,24 7,11 6,81 17,24 4,62 Trouvé 64,07 6,98 6,71 17,30 4,77 11 (Indanyl-5)-1 (ortho fluoro phényl-1 pipérazinyl-4)-3 propane C22H27FN2 M = 338,46 Suivant exemple 9 on hydrogène 30 g (0,07 mole) de bromhydrate d'(indanyl-5)-1 (orthofluorophényl-1 pipérazinyl-4)-3 propène-1, dans 870 ml d'éthanol, en présence de 6 g de palladium sur charbon à 10 %. Après distillation du solvant d'extraction, on obtient une huile que l'on transforme en bichlortgdrate. F = 187-1890C(tube capillaire). Indice d'acidité : Calculé : 272 Trouvé : 258 Spectre infra-iouge : NH+ 2 340 cm- 2 H aromatiques adjacents 820 cm- 4 H aromatiques adjacents 775 cm Analyse pondérale : C % H % N % Cl % Calculé 64,24 7,11 6,81 17,24 4,62 Trouvé 64,10 7,13 6,66 17,09 4,48 EXEMPLE12 (Indsnyl-5 )-2 éthanol-1 C11H14O N = 162,22 Dans un réacteur d'un litre avec agitation, réfrigérant et ampoule à brome, on place : 7,2 g (0,2 mole) d'hydrure de lithium et aluminium en suspension dans 250 mi d'éther anhydre, on introduit goutte à goutte 17,6 g(0,1 mole) d'acide indanyl-5 acétique en solution dans 200 mi d'éther anhydre, on chauffe à reflux 4 heures. On refroidit, additionne d'eau puis d'acide sulfurique dilué, extrait à l'éther. On sèche sur sulfate de sodium, filtre; distille le solvant.On obtient une huile incolore qui distille. E0,3 - 0,4 = 79-800C - Rendement 72,5%- n22D= 1,5521 Remarque : En partant de l'indany1-5 acétate de méthyle, les rendements sont légè- rement supérieurs ;86 % avec une quantité équimoléculaire d'hydrure de lithium et d'aluminium. Spectre infra-rouge -1 OH 3 340 cm -1 1 H aromatique 870 cm 2 H aromatiques adjacents 820 cm Analyse pondérale : C % H % Calculé 81,45 8,70 Trouvé 8t,39 8,67 EXEMPLE 13 (Indanyl-5)-1 chloro-2 éthane : C11H13Cl M = 180,67 Dans un réacteur de 500 ml avec agitation, réfrigérant et ampoule à broie, on place : 40,5 g (0,25 mole) d'(indanyl-5)-2 éthanol-1 dans 140 ml de benzène sec et 20 g (0,25 mole) de pyridine, on tiédit vers 40 C, additionne goutte à goutte de 30,1 g (0,25 mole) de chlorure de thionyle. On chauffe à reflux 3 heures. après refroidissement, on filtre le chlorhydrate de pyridine formé, lave la solution benzénique à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et distille le solvant.On obtient une huile jaune clair qui distille. E0,45 = 75 C n22D = 1,5510 Spectre infra-rouge : - absence bande OH - 1 H aromatique 870 cm- - 2 H aromatiques adjacents 820 cm- Analyse pondérale Cl% Calculé 73,13 7,25 19,63 Trouvé 73,10 7,05 19,49 EXEMPLE 14 (Indanyl-5)-1 (phényl-1 pipérazinyl-4)-2 éthane C21H26N2 M = 306,44 Deux procédés ont été utilisés pour préparer ce produit :A - Suivant l'exemple 1, à partir de : 9 g (0,05 mole) d'(indanyl-5)-1 chloro-2 éthane, 7,6 g (0,05 mole + 10 %) de carbonate de potassium anhydre dans 40 ml d'alcool isoamylique, et 9 g (0,05 mole + 10%) de N phényl pipérazine, chauffés à reflux 20 heures, on obtient 10,7 g d'un solide qui, après recristallisation dans l'hexane, fond à 91930C(tube capillaire). B- Dans un ballon tricol de 250 ml muni d'un thermomètre et d'un appareil de Dean et Stark, on place : 8,9 g (0,029 mole) d'(indanyl-5)-1 N phényl pipérazino-2 éthanone-1, 3,8 g (0,068 mole) de potasse, 5,8 g (0,116 mole) d'hydrate d'bydrazine dans 35 il de diéthylène glycol. Après chauffage à reflux pendant 1 heurs 30, puis élimination de l'eau avec chauffage vers 200-220 C durant 4 heures, on refroidit, reprend par de l'eau et extrait à l'éther, sèche sur sulfate, filtre, distille le solvant et obtient 3,4 g de solide. F = 91-930C. Spectre infra-rouge Absence bande CO 1 H aromatique 860 cm -1 2 H aromatiques adjacents go5 cm 5 H aromatiques adjacents 750 cm ' et 685 cm Le bichlorhydrate fond à 243-246 C (tube capillaire). Indice d'acidité : Calculé : 295 Trouvé : 238 Spectre infra-rouge : NH+ 2 540 cm- et 2 450 cm- 2 H aromatiques adjacents 820 cm- -1 -1 5 K aromatiques adjacents 760 cm et 695 cm Analyse pondérale C % H % N % Calculé 66,50 7,44 7,39 Trouvé 66,67 7,58 7,44 Le monochlorhydrate fond à 250-252oC. Indice d'acidité : Calculé : 163 Trouvé : 165 Spectre infra-rouge NH+ 2 670 - 2 540-- 2 460cm- -1 1 H aromatique 870 cm -1 2 H aromatiques adjacents 820 cm 5 H aromatiques adjacents 760 et 695 cm- EXEMPLE 15 (Indanyl-5)-1 (para fluoro phényl pipérazinyl-4)-2 éthane C21H25FN2 M = 324,43 Suivant exemple l à partir de : 9 g (0,05 mole) d'(indanyl-5)-1 chloro-2 éthane, 7,6 g (0,05 mole + 10 %) de carbonate de potassium anhydre dans 40 ml d'alcool isoamylique et 9 g (0,05 mole + 10 %) de para fluoro phényl pipérazine, chauffés à reflux pendant 20 heures, on obtient 11,6 g d'un solide qui, après recristallisation dans l'hexane, fond à 74-750C (tube capillaire). Spectre infra-rouge -1 2 H aromatiques adjacents 820 cm Calculé 77,75 7,77 8,64 5,86 Trouvé 77,75 7,86 8,76 6,00 Le bichlorhydrate fond à 259-260 C aiguilles hygroscopiques. Indice d'acidité : Calculé : 281 Trouvé : 233 Spectre Infra-rouge : NH+ : 2 640 cm- - 2 550 cm- et 2 400 cm- Analyse pondérale C % H % N % Cl % Calculé 63,47 6,85 7,05 17,85 4,78 Trouvé 63,68 6,96 7,17 17,65 4,79 16 (INdanyl-5)-1 (ortho fluoro phényl pipérazinyl-4)-2 éthane C21H25FN2 M = 324,43 Suivant l'exemple l, è partir de : 9 g (0,05 mole) d'(indanyl-5)-1 chloro-2 éthane, 7,6 g(0,055 mole) de carbonate de potassium anhydre, dans 40 ml d'alcool isoamylique et 10 g (0,055 mole) d'ortho fluoro phényl pipérazine, chauffés à reflux 20 heures, on obtient 8,9 g de solide qui, après recristallisation dans l'hexane, fond à 69-700c (tube capillaire). Spectre infra-rouge 1 H aromatique 870 cm- 2 H aromatiques adjacents 810 cm- 4 H aromatiques adjacents 745 cm- Le chorhydrate fond à 247-249 C (tube capillaire). Indice d'acidité : Calculé : 154 Trouvé : 156 Spectre Infra-rouge : NH 2 680 - 2 540 - 2 450 cm -1 1 H aromatique 870 cm -1 2 H aroiatiques adjacents 810 cm 4 H aromatiques adjacents 760 cm Analyse pondérale C % H % N % Cl% F % Calculé 69,89 7,26 7,77 9,82 5,26 Trouvé 69,97 7,45 7,75 9,92 5,21 Résultats d'essais pharmacologiques et cliniques. Dans la série décrite, les activités sédatives sont particulièrement nettes ; à titre d'exemple, voici les résultats expérimentaux et cliniques observes avec les composés de l'exemple 15. À titre non limitatif il est donné, tout d'abord, des exemples de compositions pharmaceutiques contenant un des principes actifs de ltinvention et un support ou diluant pharmacautique solide ou liquide, pbysioiogiquement acceptable, sous forme de comprimé,gouttes, ampoules injectables et suppositoires et analogues. Comprimé Principe actif 25 mg lactose 100 mg acide alginique 20 mg amidon sec 50 mg stéarate de magnésium 5 mg pour un comprimé sécable de 200 mg Solution injectable Principe actif 20 mg éthanol 0,5 mi eau purifiée pour préparations injectables q.s.p 5 ml Suppositoire Principe actif 100 mg mélange eutectique d'esters d'acides gras q.s.p. 3 g Gouttes Principe actif 2 g excipient hydro-alcoolique q.s.p. 100 ml À - Résultats pharmacologiques Les essais sont conduits sur diverses espèces : souris, rat, chien. a) sur la souris La toxicité peut titre définie en Dose léthale 50 de la façon suivante - DL 50 PO > 3 200 mg/kg - DL 50 IV 50 mg/kg Les effets psycholeptiques, tranquillisants, voire neuroleptiques sont définis par la Dose Efficace 50 (DE 50) du composé dans divers tests DE 50 mg/kg PO DE 50 mg/kg PO N 15 étalon : Test de la eh n'née selon Boissier et Coll 5 Chlordiazépoxide 25 [Med. Exp. 1960,3,81-84] Test de l'Evasion selon Boissier et Coll 2,3 : Chlorpromazine : 4,1 [Thérapie 1965,20,895-905] s To@icité de groupe à l'amphétamine(rech. de 0,6 Chlorpromazine : 0,9 la dose signif. diminuant cette toxicité de 50 % b) sur le rat TESTS REFERENCES DE 50 mg/kg PO DE 50 mg/kg PO : : N 15 : étalon Open field Selon Janssea et Coll. [Psychopharmacologie 0,65 Thiopropérazine 6,6 1960-1-389,392] Catalepsie (dose provoquant la ca- : 30 : Lévomépromazine : 50 : talepsie de 50 % des animaux d'un lot t c) sur le chien Recherche de la dose minima antiémétique (après 0,1 mg/kg d'apomorphine en SC). . 15 mg/kg pour N 15 . 10 mg/kg pour la chlorpromazine . dose sup. à 50 mg/kg pour le chlordiazépoxide. Recherche de de la dose inhibant de 50 % l'hypertension provoquée par injection intra-veineuse d'adrénaline chez le chien endormi (recherche de l'effet sympatholytique). . 0,5 mg/kg pour N 15 . 0,5 mg/kg pour la lévomépromazine En conclusion, la molécule originale citée en exemple a bien les caractéres para macologiques d'un neuroleptique sédatif. B - Résultats cliniques Les résultats cliniques confirmant ces données. Par exemple - Madame C... Jeanne - 30 ans. Malade présentant des tics, une paramimie traitée norrralement avec la thiopropérazine. On laisse une période de sevrage de quelques jours, suivie d'un traitement avec le N 15. La rééquilibration de la ma Inde est facilement obtenue et maintenue avec une posologie journalière de 150 mg. Le produit est bien supporté. Il n'épuise pas ses effet. - Monsieur D... Alexandre - 45 ans. Schizophrénie évoluant sur un terrain de psychose ancienne. Le traitement est institué avec 200 mg par jour de N015. On note en quatre jours, une grande amélioration. L'effet stimulent du traitement est évident. Le contact avec le malade est devenu très facile. Le produit a un effet supérieur aux médications précédemment prescrites. - Nademoiselle E... Eliane - 24 ans . Schizophrénie. Le traitement est institué pendant 1 mois à 150 mg par jour. L'agressivité est considérablement réduite ; le délire a presque disparu. Le contact devient très facile. Le produit est très bien toléré. REVEMDICATIONS 1. Pipéraxion alcoyl-5 indane caractérisée dans laquelle n est égal à 0 ou 1 ; m est un nombre entier de 0 à 3 ; m et n n'étant jammais nuls emsammble ; Ar est un radical pyridyle ou phényle éventuellement substitué. 2. Pipéraxino alcoyl-5 indane selon la revendication l, caractérisé en ce que le radical phényle est substitué par un halogène. 3. Procédé de préparation des pipérazino alcoyl-5 indane selon une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de dans laquelle n et m ont les mêmes significations que précédemment, X représente un groupe OH évemtuellement estérifié réactivement, tel un halogène avec un composé pipérazinique de formule fication que précédamment dans laquelle Ar a la même signi 4. Procédé de préparation des pipérazino alcoyl-5 indane selon une quelconque des revendications 1 ou 2, quand n est égal à l, caractérisé en ce qu'on déchydrate un composé de formule dans laquelle m et Ar ont les mêmes significations que précédamment, de préférence à l'aide d'un halogénure de phosphore. 5. Procédé de préparation des pipérazino alcoyl-5 indane selon une quelconque des revendications 1 ou 2, quand n = O et i est su moins éga1 à 2, carac- térisé an ce qu'on hydrogène un composé de formule dans laquelle p = O ou 1, Ar a la même signification que précédemment. 6. Procédé de préparation des pipérazino alcoyl-5 indane selon une quelconque des revendications 1 ou 2, quand n = 0, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule dans laquelle q est un nombre entier de O à 2, avec l'hydrogène. 7. Composition pharmaceutique efficace en tant que tranquillisant caractérisée en ce qu'elle contient comme principe actif entre 5 et 200 mg dune pipérazinc alcoyl-5 indane de formule dans laquelle n est égal a' O ou 1 ; m est un nombre entier de O a 3; m et n n'étant jaiais nuls ensemble ; Ar est un radical pyridyle ou phényle éventuellement substi- tué, et un support ou diluant pharmaceutique solide ou liquide physiologiquement acceptable. 8. composition pharmaceutique selon la revendication 7, sous forme de comprimé, caractérisée par la formule Principe actif 25 mg lactose 100 sg acide alginique 20mg amidon sec 50 mg stéarate de magnésium 5 mg 9. Composition pharmaceutique selon la revendication 7, sous forme de solution injectable, caractérisée par la formule principe actif 20 mg éthanol 0,5 mi eau purifiée pour préparation injectable q.s.p. 5 ml 10. Composition pharmaceutique selon la revendication 7 sous forme de suppositoire, caractérisée par la formule Principe actif 100 mg mélange eutectique d'esters d'acide gras q.s.p. 3 g 11. Composition pharmaceutique selon la revendication 7, sous forme de gouttes, caractérisée par la formule Principe actif 2 g excipient hydroalcoolique q.s.p 100 ml