FR 2155920 A1 19730525 FR 7137086 A 19711015 La présente invention concerne des méthodes de conditionneme- nt permettant de stabiliser des produits organophosphorés ainsi que des compositions de tels produits. les produits organophosphorés actifs possèdent la formule générale: dans laquelle Rlet R2 représentent des hydrogènes, des groupes alcoyles ou alcoxy comprenant de 1 à 8 atomes de carbone ou des groupes amino ou mono ou dialcoylamino inférieurs avec dans ce dernier cas des groupes alcoyles identiques ounnon, Y représente un reste pyridyl substitué par 1 à 4 atomes d'halogène identiques ou non ou par des groupes halogènes et un groupe méthyle, et Z représente un oxygène ou un soufre. A titre d'exemples sans caractère limitatif on peut mentionner les composés suivants 0-méthyl 0-3,5,6-trichloro-2-pyridyl sec. butyl-phosphoramidothio ate 0-éthyl 0-3,5,6-trichloro-2-pyridyl éthylphosphoramidothioate 0-isopropyl 0-3,5,6-trichloro-2-pyridyl phosphoramidothi oate 0-butyl 0-3,5,6-trichloro-2-pyridyl méthylphosphoramidothioate 0-isopropyl 0-3,5-dichloro-2-pyridyl méthylphosphoramidothioate 0-sec.butyl 0-3,5-dichloro-2-pyridyl méthylphosphorami dothi oate 0-méthyl 0-2,3,5-trichloro-4-pyr,dyl isopropylphosphoramidothiKte Diéthyl 3,5-dichloro-2-pyridyl phosphate 0, 0-di éthyl 0-3,5-dibromo-6-chloro-2-pyridyl phosphorothioate 0-isobutyl 0-3, 5-dichloro-2-pyr dyl méthylphosphoramidothioate 0,0-diéthyl 0-3,5,6-trichloro-2-pyridyl phosphorothioate 0-isopropyl 0-3,5-dichloro-2-pyridyl isopropylphosphoramidothioate 0-méthyl 0-3,5,6-tri chloro-2-pyr dyl i sopropylphosphoramidothioate 0-methyl 0-5-chloro-2-pyr dyl 5 sopropylphosphoramidothioate O-méthyl O-3,5-dibromo-2-pyridyl i sopropylphosphoramidothi oate 0-méthyl 0-2-chlor o-3 -pyr dyl is opr opylphosphoramid othi oat e O,0-diéthyl O-2,3,5-trichloro-4-pyridyl phosphorothioate 0,0-diéthyl 0-3,5-dibromo-2-pyridvlphosphorothioate O, 0-diéthyl 0-2-chloro-3-pyridyl phosphorothi oate O, 0-diéthyl 0-3,5-dichloro-2-pyridyl phosphorothioate 0-méthyl O-3,5-dichloro-2-pyridyl isopropylphosphoramidothioate 0-butyl O-3,5-dichloro-2-pyridyl méthylphosphoramidothioate O-méthyl 0-3s5s6-trichloro-2-pyridyl methylphosphoramidothioate O-méthyl O-s,5,6-trichloro-2-pyridyl éthylphosphoramidothioate O-isopropyl 0-3,5,6-trichloro-2-pyridyl methylphosphoramidothioate 0-méthyl O-3,5,6-trichloro-2-pyridyl propylptiosphoramidothioate Méthyl 3,5,6-trichloro-2-pyridyl isoprppylphosphoramidate 0-méthyl 0-2-bromo-3-pyridyl isopropylphosphoramidothioate O-isobutyl 0-3,5,6- tri chlc r o-2-pyr i dyl methylphosphoramidothioate 0,0-diéthyl O-3,4,5,6-tetrachloro-2-pyridyl phosphorothioate O-méthyl 0-3,5 ,6-trichloro-2-pyridyl dimethylphosphoramidothioate O, 0-diethyl O-3,5-dichloro-4-pyridyl phosphorothioate 0,0-diethyl 0-2-bromo-3-pyridyl phosphorothioate 0,0-diméthyl O-3,5,6-trichloro-2-pyridylphosphorothioate 0,0-diethyl 0-o-chloro-2-pyridyl phosphorothioate Méthyl 3,5-dichloro-2-pyridyl isopropylphosphoraoiidate 0-méthyl O-3,5-dibromo-2-pyridyl tnethyiphosphoratnidothioate 0-éthyR O-3,5-dibromo-2-pyridyl méthylphosphoramidothioate 0-éthyl 0-3,5-dichloro-2-pyridyl methylphosphoramidothioate 0-méthyl O-3,5-dichioro-2-pyridyl méthylphosphoramidothioate O-méthyl O-3,5-dichloro-2-pyridyl éthylphosphoramidothioate 0-éthyl 0-3,5-dichloro-2-pyridyl éthylphosphoramidothioate O, 0-diéthyl 0-3,5-dichloro-4-pyridyl phosphorothioate 0-isopropyl O-3,5-dibromo-2-pyridyl methylphosphoramidothioate Diéthyl 2,3,5-trichloro-4-pyridyl phosphate O,O-diéthyl 0-2,6-dibromo-3-pyridyl phosphorsthioate 0,0-diethyl O-3,5-dibromo-4-pyridyl phosphorothioate 0-propyl O-3,5-dichloro-2-pyridyl méthylphosphoramidothioate 3,5,6-trichloro-2-pyridyl N,N'-dimethylphosphorodiamidate O-propyl 0-3,5-dichloro-2-pyridyl propylphosphoramidothioate 0-méthyl 0-6-chloro-2-pyridyl isopropylphosphoramidothioate 0,0-diéthyl 0-2,3,6-trichloro-4-pyridyl phosphorothioate 0,0-diéthyl O-3,4,6-trichloro-2-pyridylphosphorothioate O-méthyl O-2, ,-trich1oro-4-pyridy1 isopropylphosphoramidothioate 0-méthyl 0-3,4,6-trichloro-2-pyridyl isopropylphosphoramidothioate 0,0-diethyl 0-4,6-dichloro-2-pyridyl phssphorothioate O-méthyl 0-4,6-dichloro-2-pyridyl isopropylphosphoramidothioate 0,0-diéthyl O-5,6-dichloro-2-pyridyl phosphorothioate 0-propyl 0-5,6-dichloro-2-pyridyl méthylphosphoramidothioate Propyl 3,5,6-trichloro-2-pyridyl methylphosphoramidate 0-propyl 0-3,6-dichioro-2-pyridyl méthylphosphoramidothioate 0-propyl 0-5-chloro-3-pyridyl méthylphosphoramidothioate O-méthyl 0-5-chloro-3-pyridyl isopropylphosphoramidothioate O,O-diéthyl 0-5-chloro-3-pyridyl phosphorothioate O-méthyl 0-^,4,5,o-tetrachloro-2-pyridyl isopropylphosphoramido- thioate O,O-diéthyl O-2,4,6-tribromo-3-pyridylphosphorothioate Diéthyl 3,5,6-trichloro-2-pyridyl phosphate 0,O-diméthyl O-2,4,5-trichloro-6méthyl-2pyridyl phosphate 0,O-diéthyl 0-3,4,5-trichloro-6-méthyl-2-pyridyl phosphate O,O-diméthyl 0-3,4,5-trichloro-6-methyl-2-pyridyl phosphorothioate O,O-diéthyl 0-34,5-trichloro-6-méthyl-2-pyridyl phosphorothioate O,O-diméthyl 0-3,5,6-trichloro-4-méthyl-2-pyridyl phosphate O,O-diéthyl 0-3,5,6-trichloro-4-méthyl-2-pyridyl phosphate OtO-diméthylO-3,5,6-trichloro-4-méthyl-2-pyridyl phosphorothioate O,O-diéthyl 0-3,5,6-trichloro-4-méthyl-2-pyridyl phosphorothioate Diméthyl 0-3,4,5-trichloro-- méthyl-2-pyridyl phosphate Diméthyl O-3,4,5-trichioro-6- méthyl-2-pyridyl phosphorothioate Diméthyl Q-3,5,6-trichloro-4-méthyl-2-pyridyl phosphate Diméthyl 0-3,5,6-trichloro-4-méthyl-2-pyridyl phosphorothioate Diéthyl 0-3,4,5-trichloro-6-méthyl-2-pyridyl phosphate Diéthyl O-3,4,5-trichloro-6-méthyl-2-pyridyl phosphorothioate Diéthyl O-3,5,6-trichloro-4-methyl-2-pyridyl phosphate Diéthyl- O-3,5,6-trichloro-4-méthyl-2-pyridyl phosphorothioate O,O-diméthyl O-3,6-dichloro-4-méthyl-2-pyridyl phosphate OtO-diméthyl O-3,6-dichloro-4-méthyl-2-pyridyl phospborothioate O,O-diméthyl 0-3,5-dichloro-6-méthyl-2-pyridyl phosphate O,O-diméthyl 0-3,5-dichloro-6-méthyl-2-pyridyl phosphorothioate O-méthyl O-3,4,5-trichloro-6- méthyl-2-pyridyl éthylphosphoramidothioate O-méthyl O-3,4,5-trichloro-6-méthyl-2-pyridyl méthylphosphoramidothioate O-méthyl O-3,4,5-trichloro-6-méthyl-2-pyridyl méthylphosphoramidate O-éthyl O-3,5,6-trichloro-4-méthyl-2-pyridyl methylphosphoramidate O-éthyl 0-3,5,6-trichloro-4-méthyl-2-pyridyl éthylphosphoramidate O-éthyl 0-3,5,6-trichloro-4-méthl-2-pyridyl methylphosphoramido thioate Méthyl 0-3,4,5-trichloro-4-méthyl-2-pyridyl méthylphosphoramido thioate Méthyl O-3,5,6-trichloro-4-méthyl-2-pyridyl méthylphosphoramido thioate Les propriétés des composés organophosphorés de ce type en font des produits répulsifs et pesticides à usages menager,industriel, et agricole très variés. Dans le ménage et dans le secteur de l'hygiène ils peuvent être employés pour détruire les nombruux insectes et parasites venants ou nuisibles comme les mouches, les moucherons, les moustiques, les guêpes, les frelons, les poux, les puces, les cafards, les fourmis, les poissons d'argent, les mites, et en géneral les hôtes indesirables de nos maisons. Ils sont employés dans la protection des produits industriels pouvant être attaqués par des insectes, des vers, des bactéries, des champignons, comme les textiles, les bois, les charpentes, les peintures à l'huile ou au latex, les adhésifs, les savons, les polymères, les eaux. Dans l'agriculture, ces composés sont extrêmement efficaces pour protéger les plantes des parasites attaquant les racines et les parties extérieures, par exemple, les pucerons des feuilles (Aphidae), les cochenilles (Coceinae), les punaises, les chenilles de papillons (Lepidoptera), les coléoptères (Coleoptera), les blattes, les vers blancs des racines, les orthoptères, les hymeno ptères,les diptères, les acariens. On peut aussi les appliquer à des semences pour les protéger des insectes et des parasites. Ces produits organophosphorés sont également employés pour combattre et/ou prévenir l'helminthiase maladie causée par la presence dans les organismes vivants et en particulier dans le tractus gastro-intestinal de vers parasites appartenant aux plathelmintes comprenant les plathelmintes cestodes dont notamment les taeniidae et les anophocephalidae, les plathelmintes trematodes dont notamment les echinostomatidae, et aux némathelmintes dont notamment les strongyloididae, les trichuridae, les trichinellidae, les strongylidae, les ancylostomidae, les trichostrongylidae, les trichonematidae, les oxyuridae, les ascaridae et les spiruridae. Cette maladie très répandue affecte sérieusement l'homme et les animaux domestiques : bétail, moutons, chèvres, porcs, chiens, animaux de basse-cour. Le sujet souffre pratiquement et inévitable ment de malnutrition, d'anémie et de faiblesse genérale. En plus de ces symptômes qui engendrent la nécessité d'augmenter la dose de nourriture du malade, l'helminthiase peut entraîner de graves inflammations intestinales donnant lieu à des hémorrhagies et dans des cas plus avancés peut conduire à la prostration et même à la mort. Il est donc évident d'après ce qui précéde que l'helminthia- se est une maladie très grave tant en ce qui concerne la santé publique qu'en ce qui concerne lee dégats économiques causes par l'infection des animaux domestiques. Les composés organophosphorés définis plus haut presentent l'inconvénient sérieux d'entre instables à des pH superieurs à 8 et inférieurs à 6, ce qui limite de façon très importante leur efficacité dans leurs diverses applications . Ainsi en ce qui concerne leur action antihelmintique, on sait que les cellules bordantes des glandes gastriques secrètent de l'acide chlornydrique qui maintient dans l'estomac un pif egal à 2 necessaire pour favoriser l'action des enzymes, par ailleurs dans l'intestin au contraire la bile maintient un milieu alcalin de pH 8 à 10 qui per met au suc pancréatique d'achever la digestion des protides et des sucres.C'est pourquoi il est apparu necessaire de stabiliser les produits du type pyridylphosphates ou pyridylphosphorothioates afin de permettre leur action antihelmintique à des pli inférieurs à 6 ou supérieurs à 8. Dans la présente invention une telle stabilisation est obtenue par enrobage des dits composés ou de melanes de tels composés ou de compositions comprenant les dits composes et d'autres pesticides avec des produits protecteurs resistant aux conditions acides ou alcalines. Les produits d'enrobage utilisés dans la presente invention sont à base de résines de polymères acryliques et methacryliques de poids moléculaires élevés compris entre 5.104 et 2.l0, qui créent des pellicules sur les composés organophosphores assurant ainsi la protection de ces derniers vis-à-vis des agents exterieurus. Sur le plag toxicologique le jugement que l'on peut porter vie-à-vis de ces produits inertes de poids molecuiEre elevé est particulièrement favorable. En effet ils quittent l'organisme sans avoir été résorbés ne séjournant que transitoirement dans le tractus gastro-intestinal et ne participant pas au metabolisme proprement dit. L'inocuité sur le plan toxicologique de l'emploi en galénique de ces vernis entériques a éte confirmé par des essais effectués chez l'animal d'experience. Quatre types de vernis entériques sont employés dans la présente invention pour enrober les composés organophosphores précédearment définie. Le premier type de vernis enterique,soluble en solution acide, est un polymérisat cationique comportant des groupes substituants diméthylamino et des esters neutres de l'acide methacryliquv Les groupes amine tertiaire sont légèrement basiques et donnent naissance, en solution acide, à des sels. Les pellicules de vernie entérique de ce premier type se dissolvent dans le suc gastrique acide en l'espace de quelques minutes. La vitesse de dissolution des pellicules de vernis décroît lentement en direction de la zone de neutralité selon la courbe représentée dans la fig.I.En milieu neutre et alcalin, un gonflement du vernis se produit accompagné d'une perméabilité croissante de la pellicule à l'eau, de sorte que les principes actifs de faibles poids moléculaire sont dissous sous l'effet de la pénetration du liquide à l'interieur de l'en- veloppe de vernis et peuvent ainsi diffuser lentement vers texte rieur.En outre dans le cas de comprimés comportant des substances "ballast" susceptibles de se gonfler, la pellicule de vernis peut éclater par l'action de l'eau ayant pénetre dans ces comprimes, Le second type de vernis entérique légèrement soluble en milieu eu basique, et le troisieme type de vernis enterique difficile- ment soluble en milieu basique sont des polymérisats anioniques à base d'acide méthacrylique et d'esters de l'acide methacryliqx in faisant varier les conditions de melange entre les acides et les esters on obtient lors de la copolymérisation des produits qui sont plus ou moins solubles en milieu alcalin en donnant des sels. Les pellicules d'entérique legèrement solubles en milieu basique se dissolvent au dessus de pH 6, celles de l'entérique du troisième type se dissolvant au dessus de pH 7. Au dessous de ces valeurs de pH, elles sont insolubles et pratiquement imperméables à l'eau pendant plusieurs heures. Leur vitesse de dissolution en fonction des valeurs de pH est représentée dans la fig. I. En mélangeant les deux types de vernis, la solubili té des pellicules peut être fixée au niveau des valeurs inFer- médiaires. En augmentant la proportion du troisième type d'ente rique la limite de solubilite est progressivement portee de pif 6 à pH 7 . La fig.I montre les courbes de vitesse de dissolution pour quelques mélanges Le quatrième type de vernis entérique utilise dans la prese nte invention est une résine d'acrylate polyacrylique résistant à l'action des fluides gastriques et se dissolvant dans le suc intestinal.Ce vernis est radiopaque et par consequent adequat pour des études in vivo par des méthodes radiologiques. Tous les vernis entériques définis plus haut entrent dans la catégorie B de certaines législations sur les liquides com bustibles. Ces vernis entériques sont dissous dans des solvants orba- niques ou des mélanges de solvants organiques. Pour les trois premiers types de vernis entériques les solvants preferes sont des mélanges d'acétone et d'isopropanol ou l'isopropanol pur. Le solvant préféré pour le vernis enterique soluble en solution acide est composé d'environ 60jo d'isopropanol et d'environ 40; d'acetone. Les solvants préféres pour le vernis entérique legè rement soluble en milieu basique et le vernis enterique diffici le ment soluble en miLieu basique comprennent soit de l'isopro panol pur soit de l'isopropanol avec de l'acetone de preference dans le rapport 40/60, et comprennent de plus 1u25,ie d'ester d'acide phtalique comme plastifiant. le point d'inflammation de ces solutions se situe entre -170C et -150C, celui des solutions de vernis dans l'isopropanol etant de +80C. Le vernis enteri que du quatrième type est mis en solution de preference dans un solvant comprenant 7A,;; d'acétone et 30,ç' d'alcool. La dilution des solutions peut être effectuée au moyen d'aS cools (methanol,éthanol,propanol), de cetones, d'esters, et d'alcanes halogenés comme le chlorure de methylène, le chloroforme, l'acétate d'éthyle. Les hydrocarbures aromatiques et benzeniques peuvent également être employés mais en quantites moindres et en ajoutant toujours le diluant à la solution de vernis par petites quantites et en remuant soigneusement. On peut avoir recours à l'application fractionnee de vernis à la main en utilisant des cuillers spéciales ou des récipients similaires. Dans ce cas un saupoudrage à l'aide de talc ou de stéarate de magnésium facilite l'application en empêchant les comprimes de coller les uns aux autres, la pellicule de vernis devenant plus régulière et la resistance à l'action du suc gastrique étant ainsi accrue. Il est egalement facile de procéder à l'application manuelle d'enterique soluble en solution acide sans saupoudrage.Si entre les différentes applications de vernis on procède su saupoudrage de stéarate de magnesium, par exemple, la quantite de vernis à appliquer se situe autour de 1,5 mg/cm2 Même en cas d'application consecutive de plusieurs couches conse- cutives on pourra s'en tenir à ce chiffre Il est possible d'avoir aussi recours à des dispositifs mecaniques permettant le dosage et la répartition des vernis. A cet égard il convient de tenir compte de la stabilite des recipients et des tuyauteries vis-à-vis des solvants, de l'execution antidéflagrante des éléments électriques et, lors de l'emploi de de récipients fonctionnant sous pression, des mesures de securite qui s'y rapportent .On doit veiller à l'évacuation des vapeurs de solvants lorsque l'on procède à des applications repétees de quantités importantes de vernis. En cas d'utilisation de pistolets comportant un dispositif de pulvérisation à air comprime, notamment lorsque l'on désire enrober des comprimes graves , appliquer un vernis coloré ou isoler des comprimes fortement poreux, une application du vernis suivant un jet à plat reglable donne de bons résultats. La pression utilisée doit demeurer constante être controlâble et se situe entre 0,5 et 2,0 atm. environ.Lorsque l'on ne dispose pas d'une installation distributrice d'air comprimé, on peut avoir recours comme source de gaz comprimé à des bouteilles de gaz comprimé ainsi qu'à de petits compresseurs du type de ctux livrés par les fabricants de pistolets à pulvérisatison On peut employer des appareils automatiques de pulverisat- ion et de dragéification , à condition de respecter les directives précitées, les temps de pulvérisation et les durees de pauses ainsi que les temps de séchage, déterminés en fonction des conditions particulières à chaque cas et adaptes éventuellement à une application croissante de vernis, devant quelque peu varier. Il est souvent necessaire en vue de la pulverisation de vernis de procéder à une dilution de la solution de ce dernier.En cas de formation de "toile d'araignée" ou d'un étalage défectueux de vernis, il conviendra d'utiliser les solvants d'une volatilite plus faible. A cet égard l'alcool isopropylique convient mieux que l'acétone. L'ajustement optimal du jet de pulvérisation sera déterminé en effectuant une pulvérisation sur une feuille de carton, par exemple, à la distance de laquelle on compte travailler, et en réglant un jet susceptible de s'ecouler encore, mais pas trop humide. On remarque que l'emploi d'un détendeur permet l'ajustement de la pression d'air en fonction de l'eloignement et dX la quantité de vernis.On recourt de référence à une pression de 0,5 à 1,0 atw.. Si la pellicule de vernis obtenue n'est pas hcmogehe ou Si des filaments apparaissent, c'est que l'on utilise trop d'air ou trop de vernis ou encore que la distance à laquelle on effectue la pulvérisation est trop grande. Si du vernis s'écoule hors de la zône pulvérisée, il convient de réduire la quantité de vernis utilisé ou d'au menter la distance à laquelle on effectue la pulvérisation. En recourant à un pro cédé par pulvérisation, en l'absence de poussière, les emprein tes figurant sur les comprimés sont préservées.Dans toute la mesure du possible, les vernis entériques devront être appliqués sur de noyaux de dragées arrondis. Il conviendra de protée ger la couche de vernis résistante au suc gastrique contre des altérations mécaniques d'origine externe, en renourant à l'application d'une couche de sucre supplémentaire . On parviendra à une liaison de bonne qualité entre la couche de vernis et la couche de sucre en ajoutant au sirop de gomme arabique, de la gélatine ou de l'éther de cellulose. On obtient une meilleure répartition du vernis et ainsi une pellicule plus régulière en utilisant des solutions diluées avec 0,5 z l partie de solvant. Ceci est également valable en cas d'application manuelledu vernis. Pour des couches isolées ("entérique la quantité néces- saire de vernis par application fractionnée se situe autour de 1 mg/cm2. Si l'on désire appliquer plusieurs couches on revient à 0,2 à 0;5 mg de vernis par cm2. -les formes vétérinaires de toute nature présentant une stabilité suffisante et qui ne possèdent pas de surface plane peuvent aussi être vernies par applications fractionnées de vernis dans une turbine à dragéifier. On peut pratiquementhtili- ser toutes les formes et grandeurs de turbines à dragéifier en vente dans le commerce. En ce qui concerne certains problèmes particuliers susceptibles de se poser lorsque les noyaux des extrudés ou grains de riz glissent trop les uns sur les autres et ne présentent qu'une mauvaise rotation, il est possible de munir les turbines de profils de polyéthylène (dans les turbines d'essai de petites dimensions en caoutchouc) ou d'utiliser un très long bras d'agitation. Des couches de vernis isolées peuvent être séchées dans la turbine à dragéifier, par insufflation d'air. Plus le séchage est de bonne qualité entre chaque appui cation, plus la quantité de vernis appliquée pourra être importa nte. L'emploi d'huile de ricin diminue quelque peu l'adhérence des composéss entre eux. Des couches de vernis plus importantes appliquées en plus eus temps, retiennent une certaine quantité de solvant. il est donc nécessaire en fin d'opération, avant de procéder à tout nouveau travail, de les laisser sécher en étend les formes vétérinaires sur des grilles de séchage pendait encore quelques heures. La toxicité de solvants tels que l'acétone et l'isopropanol est réduite, les concentrations maximales admissibles étant respectivement de 2,4 et 0,98 g/m3.Il est donc possible d'assurer sans difficultés une aération suffisante des lieux de travail. L'isopropanol a pour point ("ignition 4000C, l'acétone 5400 C. Ces deux produits sont donc relativement difficilement inflammables. Les appareillages électriques qui sont susceptibles d'entrer en contact avec des solutions devront donc être adaptés en conséquence. Lors d'opérations portant sur des quantités importantes de vernis, il est recommandé de pré voir un dispositif d'évacuation sur les turbines å dragéifier. Les limites inférieures concernant un risque d'explosion se si tuent vers 50 g par m3 pour les mélanges ("acétone et dtisopro- panol avec l'air. Si le dispositif d'aspiration permet l'évacua- tion de 10 m3/min, ceci est largement suffisant en vue d'aspirer sans danger, les vapeurs de solvant provenant des opérations réalisées à la vitesse habituelle d'application des vernis. Pour chaque cas particulier, on peut calculer facilement la puissance d'aspiration requise A partir des limites d'explosibilité ci dessus mentionnées. Lors de la dilution de solutions de vernis, il convient d'ajouter toujours le diluant par petites fractions et en remuant soigneusement le mélange.Les floculations trans i- toires se dissolvent alors très rapidement. Les résidus d'enté riques solubles en milieu alcalin et présents dans la turbine à dragéifier et sur les apparue lus de fabrication 8eront dissous à l'aide d'une solution de soude et ceux d'entérique soluble en milieu acide en recourant à l'acide chlorhydrique ou à l'avide acétique dilués. il est également possible de supprimer facile ment par simple procédé mécanique les résidus de vernis ramollis b l'aide d'eau chaude. Il est possible d'incorporer des solutions de vernis dans des poudres en utilisant des machines mélangeuses et pétrisseuses Si l'on désire parvenir è une très forte proportion de vernis convient dans certains cas d'ajouter le vernis par fractions et dans l'intervalle d'éliminer totalement ou en partie le solvant. suivant le but que l'on se propose d'atteindre et suivant la proportion de vernis utilisée, le mélange sera réparti b l'état plastique(peu séché), grumeleux (presque sec), ou solide (parfaitement sec). Des exemples de préparation et de conditionnement de produits organophosphorés sont donnés ci-après dans le seul but d'illustrer l'invention et sans caractère limitatif. Exemple 1 : On prépare le 0,0 diméthyl 0-3,4,5-trichloro-6-méthyS -2-pyridyl phosphate en utilisant le mode opératoire suivant. On agite ensemble 0,1 mole de 6-méthyl-3,4,5-trichloro-2-pyridi- nol, 0,1 mole de triéthylamine et 300 cm3 de chloroforme pour obtenir le sel de triéthylamine du 3,4,5-trichloro-6-methyl-2 pyridinol. On ajoute 0,1 mole de 0,0 diméthylphosphorochlorure au mélange salin et on maintient le mélange à 60-65 C durant deux heures sous agitation. On laisse refroidir le mélange et on le lave avec de l'eau puis on elimine le milieu reactionnel du mélange lavé par évaporation sous pression réduite. Le produit obtenu associé à un support solide inerte chimiquement vis-à-vis de la composition et constitué d'une matière d'origine naturelle artificielle ou synthétique, minérale ou organique, est soumis à un enrobage avec les vernis entériques resistant aux acides et aux bases.Les quantités de vernis utilisées dependent de la surface des extrudés ou découpés à vernir et sont indiquees en g de solution de vernis par cm2 de surface. Le calcul de la quantité de solution de vernis nécessaire pour travailler 10 kg de formes médicamenteuses s'effectue suivant les formules extrudé ou X = (d.h + l/ d2).0.3q4 mg de vernis/cm2 découpé poids du noyau (mg) sphérique X = d2.0.314 mg de vernis /cm2 poids du noyau (mg) où d = diamètre en mm de l'antihelmintique h = hauteur de l'antihelmintique X = nombre de kg d'entérique pour 10 kg de forme vetérinaire. On donne dans le tableau I pour différentes dimensions de compri és des valeurs à partir desquelles et en tenant compte du poids des noyaux on obtient les quantites de vernis necessaires pour des opérations portant sur la quantite préferee de mazez de solution de vernis par cm2. Tableau I Noyau Hauteur du noyau ou diamètre dans le cas de noyaux sphériques (mm) (mm) 2 3 4 5 6 7 8 10 5 180 220 260 6 240 280 330 7 300 360 410 470 8 380 440 500 570 9 530 600 670 740 10 630 710 790 860 12 850 940 1~040 1130 1220 14 12201330 1440 1550 1660 Forme sphéri- 30 70 130 200 280 380 500 790 que Dans le cas de la quantité preférée de 25 mg/cm2 on applique la formule simplifiée suivante valeur indiquée oar le tableau = kg de solution de vernis poids du noyau (ng) pour 10 kg de noyaux A l'aide des valeurs indiquées par le tableau on calcule facileles quantités de vernis nécessaires pour les enrobages que l'on désire obtenir, étant donné que ces valeurs sont proportionnelles directement en mg/cm2 à la quantité de vernis appliquee. Pour une quantité de vernis appliquee de 25 m;/cmZ on mesure l'épaisseur de la pellicule de vernis entérique obtenue qui est égale à 30 microns environ. CEXce=Dle 2 : On prépare le O,O-diéthyl 0-3,4,5-trichloro-6-mé- thyl-2-pyridyl phosphate suivant le mode opératoire suivant. On agite ensemble 0,1 mole de 3,4,5-trichloro-6-méthyl-2-pyridi- nol et 0,1 mole de carbonate de sodium dans 150 cm3 de diméthy lfortnamide pendant une heure à la température ordinaire pour former le sel de sodium du pyridinol. On ajoute rapidement au mélange salin, tout en agitant, 0,1 mole de O,O-diethylphospho rochlorure. On chauffe le melange à environ 0-650C et on agite deux heures pour achever la réaction. Le melange reaction nel est ensuite filtré, puis on élimine le milieu du filtrat par distillation sous pression reduite et on disperse le resiau dans le benzène.On lave le melange benzenique avec de l'eau et on retire le benzène du produit lave par distillation sous pression réduite afin d'obtenir le O,O-diethyl 0-3,4,5-trichloro- 6-néthyl-2-pyridyl phosphate Le produit obtenu associé à un support solide inerte est enrobé avec un vernis entérique résistant au suc gastrique. On utilise des noyaux qui sont dejà extrudes ou decoupes et presentent de ce fait une forme arrondie. Un travail sur des noyaux bruts aux rebords anguleux nécessiterait le recours à une plus grande quantité de vernis, à plus dè plastifiant ou davantage de substance de saupoudrage. A partir du tableau I on calcule que pour couvrir 10 kg de noyaux de 6 mm de diamètre, 3,4 mm de hauteur et d'un poids de 0,15g, la quantité de vernis necessaire pour 25 mcm2 est de 2,00 kg. On dilue 1,0 kg d'enterique légèrement soluble en mili- eu basique et 1,0 kg d'entérique difficilement soluble en milieu basique avec 1,0 kg d'isopropanol. Sur les noyaux qui sont mis en rotation et qui doivent être à la temperature ambiante, on ajoute le vernis en 20 fractions (environ 150g par fraction) et l'on répartit le vernis soigneusement à la main.A l'aide d'untamis à main, les noyaux commençant à coller, on saupoudre sur la paroi de la turbine à dragéifier autant de stearate de magnésium que celà est nécessaire afin que les noyaux n'adhérent pas a celle-ci. En revanche on ne saupoudre que peu de stearate de magnésium sur les noyaux en train de sécher. - Avant que Le vernis soit complètement sec, on sépare les noyaux en les repartissant à la main Pour chaque charge on peut utiliser environ 40 à 50 g de stéarate de magnésium destiné à être saupoudré. On insuffle de l'air chaud jusqu là ce que les noyaux reviennent à la température ambiante. Ce processus est répété autant de fois que necessaire. Les formes vétérinaires sont stables au moins deux heures dans le suc gastrique artificiel et se desagregent ou se ramollissent au plus tard au bout de 60 minutes dans le suc intestinal. Afin de vérifier si l'on a obtenu une pellicule d'enrobage i:npeccable, on ajoute aux sucs digestifs une à deux gouttes d'une solution aqueuse à 0,5 ErewDle 3: On prépare le O-méthyl O-3,5,6-trichloro-4-méthyl-2- pyridyléthylphosphoramidothioate suivant le mode operatoire suivant. On agite ensemble 0,1 mole de 3,5,6-trichloro-4-méthyl-2-py- ridinol, 0,1 mole de carbonate de sodium anhydre et 150 cm3 de diméthylformamide pendant une demi-heure à la temperature ordinaire pour former le sel de sodium du ,5,6-trichloro-4-methyl-2- pyridinol. On ajoute rapidement au melange salin, tout en agitant, 0,1 mole de O-rnéthyléthylphosphoramidochlorothioate. On chauffe le mélange à 60-650C sous agitation durant deux heures pour achever la reaction . Le mélange reactionnel est ensuite filtre, puis on élimine le milieu du filtrat par distillation sous pression réduite et on disperse le residu dans le benzène. On lave le mélange benzénique à l'eau et on retire le benzène du produit lavé par distillation sous pression réduite. Le produit obtenu est associe à un support solide inerte et enrobé avec le vernis entérique soluble dans le suc gastrique, dans des conditions analogues à celles décrites dans l'exemple2 Afin de vérifier les propriétés de solubilite des pellicules d'enrobage de 20 à 30 microns on utilise du suc gastrique artificiel et de la salive artificielle(solution tampon diluée d'un pH environ de 8) Les pellicules se dissolvent dans le suc gastrique en l'espace de 15 minutes et demeurent intactes dans la salive. Exemple 4 : On prépare du O,O-diméthyl 3,5,6-trichloro-2-pyridyl- phosphate 8 partir du 3,5,6-trichloro-2-pyridinol et du O,O-di méthylphosphorochlorure suivant un mode opératoire analogue à ceux des exemples 2 et 3. Le produit obtenu associé à un support solide inerte est d'abord enrobé avec une couche témoin pro venant d'une solution d'amaranthe à lO 3, puis avec un nombre variable de couches de vernis entérique du quatrième type 901u- ble dans le suc intestinal. On mesure la solubilisation des pellicules dans le suc intestinal artificiel et la résistance au suc gastrique artificiel. Les résultats sont reportés au tableau Il. Tableau II Nombre de couches Résistance au suc Hésistance au suc gastrique artificiel intestinal artifi (minutes) ciel (minutes) 2 37 36 4 43 46 6 49 65 8 64 73 10 145 82 12 171 84 14 180 102 On constate qu'à partir de 10 couches la résistance au suc gastrique artificiel et au suc intestinal artificiel sont satisfaisantes. Exemple 5: On prépare le O,O-diméthyl 0-3,6-dichloro"4-méthyl- 2-pyridyl phosphorothioate à partir du mode opératoire suivant. On mélange en agitant 0,1 mole de 3,6-diohloro-4-méthyl-2-pyri- dinol, 0,1 mole de carbonate de sodium et 150 cm3 de diméthyl formamide pendant une demi-heure à la température ordinaire pour former le sel de sodium du 3,6-dichloro-4-!néthyl-2-pyri- dinol.On ajoute rapidement au mélange salin maintenu sous agitation 0,1 mole de O,O-di.méthylphosphorochlorure. Cn chauffe le mélange ffi 60-65 C pendant deux heures en agitant pour ache ver la réaction. le mélange réactionnel est ensuite filtré, pu- is on élimine le milieu du filtrat par distillation sous pression réduite et on disperse le résidu dans le benzène. On lave le mélange benzénique à l'eau at on retire le benzène du produit lavé par distillation sous pression réduite. Le produit obtenu associé à un support solide inerte est enrobé d'une couche prctectr;ce simple de vernis entérique. La réalisation de couches simples protectrices est essentiellement le résultat d'un processus analogue à celui qui a été décrit plus haut avec les couches de vernis résistantes au suc gastrique , le travail et le temps indispensables à cette opération étant toutefois considérablement plus réduits, étant donné que la quantité de vernis à appliquer est inférieure et que lton-a affaire à un nombre bien plus faible de couches isolées. D'une manière générale cn n'a pas recours au saupoudrage dans ce cas, notamment Si i'on utilise du vernis soluble en solution acide. Afin d'éviter des déchets par frottement, lors du travail de comprimés avec des machines remplisseuses, on procède à l'ap application d'une couche protectrice d'entérique de 2 mg/cm2 environ. On parvient à réaliser un enrobage impérmdiable à raison de 4 à 8 mg/cm. A cet égard, il est important que les pousse ères et les déchetsdus aux frottements ne soient pas entratssfis dans les couches supérieures du vernis. On procède donc à un dépoussiérage dès l'application des premières fractions de vernis. Une protection contre les agents atmosphériques est obtenue avec un enrobage d'entérique de 4 à 8 mg/cm notamment d'entérique soluble en milieu acide. L'humidité de l'air est efficacement combattue par une pellicule d'entérique légèrement soluble en solution basique. Les compositions de produits organophosphorés ainsi. traitées avec des couches protectrices si uples peuvent être préservées et stockées sans pertes. Pour un pH 5,0 les pellicules de vernis solubles en milieu acide se dissolvent si rapidement que des dragées présentant un enrobage de vernis d'environ 8 mg d'entérique soluble en milieu acide se désagrègent -énéralement en l'espace de 30 à 60 minutes. En milieu neutre et alcalin un gonflement du vernis se produit eelui-ci s'accompagnant d'une perméabilité croissante de la pellicule à l'eau, de sorte que les principes actifs de faible poids moléculaire sont dissous sous l'effet de la pénétration du liquide à l'intérieur de l'enveloppe de vernis et diffusent lentement vers l'extérieur.L'introduction dans les comprimés de substances "ballast" susceptibles de gonfler permet aussi de faire éclater lapellicule de vernis par action de l'eau ayant pénétré. Exempte 6 :~On prépare le diéthyl O3,4,5-trichloro-o-methyl-2- pyridylphosphate en utilisant le mode opératoire suivant. On mélange ensemble avec agitation 0,1 mole ae 3,4,S-trichloro- -6-méthyl-2-pyridinol, 0,1 mole de triéthylamine et 300 cm3 de chloroforme afin d'obtenir le sel de triéthylamine du 3,4,5-tri ehloro-6-méthyl-2-pyridinol. On ajoute rapidement au mélange sa lin 0,1 mole de diéthylphosphorochlorure. On continue à agiter et on maintient la température pendant deux heures à (r;0-650C pour achever la réaction. On laisse refroiair le melange, on le lave avec de l'eau, puis on elimine le milieu de reaction du mélange lavé,par évaporation sous pression reduite. Le produit obtenu est associe à un support solide inerte et enrobé d'une couche de vernis coloré servant de protection pour empêcher la dégradation du produit par les radiations lumineuses ou par les U.V. Les pigments de couleur qui entrent en ligne de compte sont les suivants: oxyde de titane, oxyde ferrique (brun,jaune,rouge), poudre d'aluminium. On emploie aussi les vernis à base de colo rants organiques melangés à de l'oxyde de titane pour presenter un pouvoir couvrant le plus élevé possible. La proportion de pigment est égale ou double de la proportion de vernis sous forme de substance solide. Pour obtenir une bonne suspension des pigments, on se sert de broyeurs à boulets ou de moulins à couleurs. On obtient une meilleure répartition du vernis sur les comprimés en recouvrant à l'application par pulverisation. Les propriétés de solubilité du vernis entérique peuvent être modifiées par l'adjonction d'auxiliaires de vernissage entrant dans les formules des colorants.C'est pourquoi on uti lise de préférence le vernis entérique soluble en milieu acide. L'opération est facilitée par l'addition d'une certaine quantité de cire. L'exemple suivant concerne une formule dans le cadre d'une application de vernis par pulverisation : Entérique soluble en milieu acide 20,0 parties Cire 5/6000 0,5 parties Oxyde de titane 2,0 Pigment coloré 1,5 Talc 5,0 " Alcool isopropylique 70,0 Eau 1,0 quantite d'entérique nécessaire pour une application: environ 8 mg/cm2. Exemle 7 : On prépare le 0 méthyl 0-5-bromo-ó-methyl-2-pyridyl- isopropylphosphoramidate en employant un mode pperatoire ana logue à ceux des exemples précédents. Le produit obtenu associé à un support solide inerte eçt reduit à l'état de poudre à laquelle on incorpore du vernis. Pot ur des poudres de differents grains on utilise des quantites de vernis variables. Plus on incorpore de vernis, plus les granulés sont durs. Des résultats satisfaisants sont obtenus avec une proportion de 5 à 2 . En cas d'imprégnation humide insuffisante on recourt à une dilution du vernis. Exemple 8: On prepare le diéthyl 0-3,5-dichloro-o-methyl-2-pyridylphosphorothioate en utilisant un mode opératoire analogue à ceux des exemples précédents. Le produit obtenu associé à un support solide inerte est est enrobe de vernis pour donner des dragées à deux phases comportant une libération de principes actifs dans l'estomac et l'intestin La fraction de la dose destinée à être libéree dans l'intestin est incorporée dans le noyau de dragee. Ce dernier est protége par une pellicule resitant à l'action du suc gastrique (25 mg/cm2) (entérique légèrement ou difficilement soluble en milieu basique). La seconde dose destinee à être libérer dans l'estomac se trouve dans l'enrobage extErne de la dragee qui peut encore être vernie avec de l'entérique soluble en milieu acide ou non. KDI CATI ONS 1 Compositions chimiques caractérisées par le fait qu'elles comprennent un ou plusieurs composés organophosphores contenant un noyau pyridyl et de formule générale dans laquelle R1 et R2 représentent des hydrogènes, des groupes alcoyles ou alcoxy comprenant de 1 à 8 atomes de carbone, ou des groupes amino, mono ou dialcoylamine inférieurs avec dans ce dernier cas des groupes alcoyles identiques ou non, Y représente un reste pyridyl substitue par 1 à 4 atomes d'halogène identiques ou non ou par des groupes halogène et un groupe methyle, et o. représente un oxygène ou un soufre, un support sensiblement anhydre, inerte chimiquement vis-à-vis des composés organophosphores et constitué par une poudre en provenance du sol, plus specialement du talc, du kaolin, de l'argile, un materiau poreux ou fibreux comme une fibre de cellulose chargee ou non, pure ou non, un feutre de laine, une plaque de plâtre, une ligne cellulose, un textile naturei, artificiel, ou synthétique, de la porcelaine, un polymère poreux ou expansé non soluble dans les autres constitu ants de la composition comme du chlorure de polyvinyle, et un ou plusieurs enrobages résistantS aux pH inférieurs à 6 ou supérieurs à 8 et constitués pour l'enrobage soluble en milieu acide par un polymérisat cationique à base de dimethylamino-méthacrylate et d'autres esters neutres de l'acide methacrylique et pour l'enrobage légèrement ou difficilement solubles en milieu basique par des polymerisats anioniques à base d'acide méthacrylique et ou de résines d'acrylate polyacrylique. 2. Compositions chimiques selon la revendication 1 dans lesquelles le composé organophosphore est le O,O-dimethyl 0-,5, 6-trichloro-2-pyridyl phosphate. 3. Compositions chimiques selon les revendications 1 et 2 résistantes aux agents atmosphériques et aux frottements et caractérisées par le fait qu'elles comprennent de 4 à 8 mg/cmJ d'enrobage constitué par un vernis soluble en milieu acide. 4. Compositions chimiques selon les revendications 1 et X résistantes aux agents acides et solubles en milieu basique, Ca- ractérisées par le fait qu'elles comprennent de 4 à 8 mg/cm2 d'enrobage constitué par un vernis insoluble en milieu acide et légèrement ou difficilement soluble milieu basique. 5. Compositions chimiques selon les revendications 1 et 2 résistantes à l'action de la lumière et caracterisées par le faw it qu'elles comprennent environ 8 :Wcm2 d'enrobage constitue par un vernis soluble en milieu acide; des pigments colores ou des colorants organiques et de l'oxyde de titane. 6. Compositions chimiques selon les revendications l et 2 utilisées dans des peintures, vernis, laques, colles, additifs aux aliments composés, bombes aerosols, plaquettes, colliers, médaillons de petits animaux et tous autres substrats sirnilairffl ayant un usage industriel et agricole, décoratif et pratique. 7. Compositions chimiques suivant les revendications 1 et 2 solubles en milieu fortement acide caractérisées par le fait qu elles comprennent environ 25 mg/cm2 d'enrobage constitue par un vernis soluble en milieu acide. 8. Compositions chimiques suivant les revendications 1 et 2 résistantes en milieu fortement acide et solubles en milieu basique caractérisées par le fait qu'elles comprennent environ 25 mg/cm2 d'enrobage constitué par un vernis legèrement ou difficilement soluble en milieu basique. 9. onpositions chimiques suivant les revendications 1 et 2 comportant une libération de principes actifs en milieu acide et une libération de principes actifs en milieu basique caracterisées par le fait qu'elles comprennent une dose de compose organophosphoré protegée par une pellicule d'enrobage légèrément ou difficilement soluble en milieu basique d'environ 25 mg/cmss et une seconde dose de composé organophosphore dans l'enrobage externe comprenant ou non un vernis soluble en milieu acide. 10. Procédé pour stabiliser un compose organophosphore suivant la formule définie dans les revendications 1 et 2 et consis tant à ajouter à celui-ci un support et un enrobage définis dans la revendication 1. 11. Suivant la revendication 1 et à titre de produits industriels nouveaux des composes pyridylphosphorés ou pyridylthiophosphorés répondant è la formule dans laquelle R1 et R2 représentent des hydrogènes, des groupes alcoyles ou alcoxy comprenant de 1 à 8 atomes de carbone ou des groupes amino mono ou dialcoylamino inférieurs avec dans ce dernier cas des groupes alcoyles identiques ou non, Y représente un reste pyridyl substitué par un groupe méthyle et par 1 à 3 atomes d'halogène identiques ou non et Z représente un oxygène ou un soufre. 12. Procédé de preparation de produits industriels nouveaux d'après la revendication 1 et definis dans la revendication 11 caractérise par le fait qu'on fait réagir un compose de formule dans laquelle R1,R2,et Z ont la signification indiquée ci-des sus, sur un sel de metal alcalin ou d'amine tertiaire du méthyl- halopyridinol au sein d'un liquide organique inerte à une température comprise entre 0 et 100 C. 13. Procédé de préparation de produits industriels nouveaux d'après la revendication 1 et définis dans la revendication 11 caractérisé par le fait qu'on fait réagir des alcoylphosphorodichlorures ou phosphorodichlorothioates sur un sel de mental alcalin ou d'amine tertiaire d'un méthylhalopyridinol à une température comprise entre -500C et 250C et qu'on fait reagir le produit intermédiaire obtenu avec l'ammoniaque ou une alcoylamine inférieure à une température comprise entre -100C et boom, toutes ces réactions etant effectuées au sein d'un liquide organique inerte. 14. Procédé de preparation de produits industriels nouveaux d'après la revendication l et définis dans la revendication 11 caractérisé par le fait qu'on fait reagir l'oxychlorure de phosphore ou le thiochlorure de phosphore sur un sel de mental alcalin ou d'amine tertiaire d'un methylhaiopyridinol et qu'on fait reagir ensuite le produit intermédiaire obtenu sur un alcoolate d'un métal alcalin ou sur l''ammoniaque ou sur une alcoylamine inférieure ou encore successivement sur deux des reactis précités à des te mpératures respectives cornprases entre -50 C et 800C pour la première réaction et -100C et 600C pour la seconde réaction. 15. Compositions suivant la revendication 1 caractérise par le fait qu'on peut employer les dits composés répondant à la formule générale de la revendication 1 et a l'une quelconque des revendications 12-15 et surtout l'utilisation du O,O-diméthyl O-3,5,6-trichloro-2-pyridylphosphate comme avents à usages pesticides et antihelmintiaues. 16.- Compositions suivant la revendication 1 caractérisées nar le fait qu'on neut employer les dits composés répondant à la formule générale de la revendication l et à lune quelconque des revendications 12-15 et surtout l'utilisation du O,O-diméthvl O-3,5,6-trichloro-2-pyridylphosphate comme agents a usaqes autres aue pesticides et antihelrXtintlques. 17.- Compositions suivant la revendication 1 et llune auelconque des revendications 2 a 15 et utilisées comme pesti cides et antihelmintiques.