FR 2135270 A1 19721215 FR 7215747 A 19720503 La présente invention concerne des composés nouveaux, ainsi que des procédés et des composés intermédiaires permettant de les obtenir. Les divers aspects de la présente inventior ont trait, en particulier, à de nouveaux composés analogues à certaines des prostaglandines connues, par exemple la prostaglan- dine E1 (PGE1), la prostaglandine E2 (PGE2), la prostaglandine E3 (PGE3), la prostaglandine F1 (PGF1alpha et PGF1bêta), la prostaglandine F2 (PGF2alpha et PGF2bêta), la prostaglandine F3 (PGF3alpha et PGF3bêta), la prostaglandine A1 (PGA1), la prostaglandine A2 (PGA2), la prostaglandine A3 (PGA3), la prostaglandine B1 (PGB1), la prostaglandine B2 (PGB2) et la prostaglandine B3 (PGB3), et les dérivés dihydro de PGE1, PGF1alpha, PGF1bêta, PGA1 et PGB1, des procédés nouveaux de production de ces nouveaux composés analogues aux prostaglandi- -nes, et de nouveaux composés chimiques intermédiaires intéres- sants à utiliser dans ces procédés nouveaux. Chacune des prostaglandines connues mentionnées cidessus est un dérivé d'acide prostanoïque, qui répond à la formule suivante, dont on a indiqué la numérotation des atones Dans la nomenclature chimique, l'acide prostanoique a été appelé acide 7-[(2bêta-octyl)-cyclopent-1alpha-yl]- heptarloSque. la prostaglandine PGE1 répond à la formule suivante La prostaglandine PGF1alpha répond à la formule suivante : La prostaglandine PGF1bêta répond à la formule suivante : La prostaglandine PGAl répond à la formule suivante La prostaglandine PGB1 répond à la formule suivante Chacune des prostaglandines PGE2, PGF2alpha, PGF2bêta, PGA2 et PGB2 connues a la même formule que celle qui est indiquée pour le composé PG1 correspondant, excepte que dans chacune dtelles;; les atomes de carbone C-5 et C-6 sont attachés par une double liaison carbone-à-carbone, à configuration cis Par exemple,la prostaglandine PGE2 répond à la formule suivante Chacune des prostaglandines PGE3 et PGF3alpha connues a la môme formule que celle qui a été représentée pour le composé PG2 correspondant, excepté que dans chacune telles, les atomes de carbone C-17 et C-18 sont attachés par une double liaison carbone-à-carbone à configuration cis.Par exemple, la prostaglandine PGE3 répond à la formule suivante Chaque dérivé 13,14-dihydro de PGE1, PGF1alpha' PGF1bêta' PGA1 et PGB1 a la même formule que celle qui a été représentée pour le composé PG1 correspondant, excepté que dans chacune telles, les at@mes de carbone C-13 et C-14 sont attachés par une simple liaison carbone-à-carbone. Par exemple, le composé dihydro-PGE1 répond à 1 formule suivante Les formules des prostaglandines mentionnées cidessus présentent, chacune, plusieurs centres d'asymétrie. Chaque formule représente la forme optiquement active particulière de la rostaglandine extraite de certains tissus de mammifères, par exemple les glandes vésiculaires de mouton, le poumon de porc et le plasma céminal humain, ou par réduction ou déshydratation d'une prostaglandine ainsi obtenue. Voir, par exemple Bergstrom et Collaborateurs, "Pharmacol. Rev." 20, 1 (1968), et les références bibliographiques qui y sont citées, l'image spéculaire de chaque formule rPpré- sente une molécule de l'énantiomorphe de cette prostaglandine. La forme racémique de la prostaglandine consiste en nombres égaux de deux types de molécules, l'un étant représenté par lrune des formules données ci-dessus et l'autre étant représenté par l'image spéculaire de cette formule. Ainsi, les deux formules sont nécessaires pour- définir une prostaglandine racémique. La stéréochimie des prostaglandines est décrite dans "Nature" 212, 38 (1966).Par commodité dans ce qui suit, les termes "PGF1", "PGF1alpha", etc., désigneront la forme optiquement active de la prostaglandine ayant la même configuration absolue que PGEl,extraite de tissus de mammifères. Lors- qu'on fera allusion à la forme racémique de l'une ou l'autre de ces prostaglandines, on fera suivre le nom de la prostaglandine du terme "racémique", par exemple "PGE1 racémique" ou "PGF1alpha racémique", etc. Dans les formules indiquées ci-dessus, tout comme dans les formules indiquées ci-après, des liaisons en traits interrompus aboutissant au noyau de cyclopentane indiquent des subs tituants en configuration alpha, c'est-à-dire an-dessous du plan du noyau de cyclopentane. Des liaisons en trait plein accentué aboutissant au noyau de cyclopentane indiquent des subs- tituants en configuration bêta, c'est-à-dire au-dessus du plan du noyau de cyclopentane. Chacun des nouveaux composés analogues à l'acide pros tannique de la présente invention est couvert par la formule suivante ou par la combinaison de cette formule et de son image spéculaire dans laquelle D désigne l'un des quatre radicaux carbocycliques dans lesquels E désigne un groupement -CH2CH2- ou trans CH=CH- ;R1 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1à C8 ou un cation acceptable du point de vue pharmacologique, et R2 est un groupe alkyle en C1à C5, V désigne l'un des groupements -(CH2)5- et cis-CH=CH-(CH2)3-, à condition que E ne représente un groupement -CH2CH2- que lorsque V est un groupement (OH2)5- ; W est un radin 1-pentyle ou cis-1-pent-2-ényle, condition que W ne soit un radical cis-1-pent-2-ényle que lorsque E est un groupement trans CH=CH- et V est un groupement -CH=CH-(CH2)3- ; et le signes dési.gne la fixation du groupe hydroxyle au noyau de cyclopentane en configuration alpha ou bêta. La formule I, qui a été reproduite par commodité sous une fonde généralisée, représente des composés du type PGE, dans lesquels D désigne un radical des composés du type PGFalpha, dans lesquels D désigne un radical des composés du type PGFbêta, dans lesquels D désigne un radical des composés du type PGA, dans lesquels D représente un radical et des composés du type PGB, dans lesquels D désigne un radical La formule I représente des composé3 du type PG1 lorsque E est un radical/trans-CH=CH-, V est un radical -(CH2)5- et W est un radical 1-pentyle ; des composés du type PG2 lorsque E est un radical trans-CH=CH-, V est un radical cis-CH=CH-(CH2)3et W est un radical 1-pentyle ; des composés du type PG3 lorsque E est un radical trans-CH=CH-, V est un radical cis-CE=CH-(CH2)3- et W est un radical 1-pent-2-éryle ; et des composés du type 13,14-dihydro-PG1 lorsque E est un radical -CH2CH2-, V est un radical -(OH2)5- et W est un radical 1pentyle. Dans la formule I, la configuration du groupe alkoxy (-OR2) sur l'atome de carbone C-15 est en alpha, comme l'est également le groupe hydroxy des prostaglandines connues indiquées ci-dessus. les formules (II-XVII) suivantes représentent les nouveaux composés analogues aux prostaglandines, du type éther 15-alkylique de l'invention, dans lesquels R1 et R2 ont les définitions données ci-dessus : Chacun des nouveaux composés analogues à l'acide prostanoïque de la présente invention porte un groupe alkoxy en position C-15, c'est-à-dire la position normalement occupée par le groupe hydroxyle en channe latérale des prostaglandines naturelles.Ainsi, ces nouveaux composés analogues à ltacide prostanoique sont convenablement nommés éthers 15-alkyliques des prostaglandines, par exemple-"éther 15-méthylique de PGE1", etc, En ce qui concerne les formules -I-XVII, des exemples de groupes alkyle en C1 à C5 comprennent les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle et pentyle, et leurs formes isomères. Des exemples de groupes alkyle èn C1 à- C8 comprennent les groupes alkyle en Ci à C5 mentionnés ci-dessus, et, en outre, les groupes hexyle, heptyle et octyle, et leurs formes isomères. Tout comme les prostaglandines naturelles décrites ci-dessus, ces nouveaux éthers 15-alkyliques de prostaglandines présentent plusieurs centres d'asymétrie, Comme-dans le cas des formules représentant les prostaglandines, les formules I à XVII représentent des composés optiquement actifs analogues à l'acide prostanoique, ayant la môme configuration absolue que PGE1 extraite de tissus de mammifères les nouveaux dérivés d'acide prostanolque de la présente invention comprennent aussi les composés racémiques correspondants. Par exemple, la formule II et son image spéculaire sont nécessal7-es en combinaison pour définir les composés PGE1 racémiques.Par commodité dans ce qui suit, lorsque le terme "racémique" suivra le nom de l'un des nouveaux dérivés d'acide prostanoïque de la prsente invention, ce sera pour ddsigner un composé racémique représenté par la combinaison de la formule appropriée (l'une des formules I à XVII) e-t de l'image spéculaire de cette forr le. lorsque le terme "racémique" ne suit pas le nom du composé, il s'agit alors du compo se optiquement actif qui n'est représenté que par la formule appropriée (l'une des formule I à XVII) et qui a la même configuration absolue que PGE1 extraite de tissus d'animaux. les prostaglandines PGE1, PGE2, PGE3 et dihydro-PGE1 et les composés PGFalpha' PGFbêta, PGA et PGB correspondants, et leurs esters et leurs sels acceptables du point de vue pharmaco- logique, ont à un très haut degré la faculté de provoquer diverses réponses biologiques0 Pour cette raison, ces composés sont intéressants à utiliser à des fins pharmacologiques. Voir, par exemple, Bergstrom et Collaborateurs, "Pharmacol. Rev.", 20. 1 (1968), et les références bibliographiques qui y sont citées.Quelques-unes de ces réponses biologiques comprennent l'abaissement systémique de la pression artérielle dins- le cas des composés PGE et PGFbêta, mesurée ée par exemple chez des rats anesthésiés (sel de sodium du pentobarbital) traités au pentolinium, avec des cannules en place dans l'aorte et dans le coeur droit ; l'activité vasomotrice, mesurée de la mêne façon, pour les composés PGFalpha ; la stimulation de la musculature lisse, con:me indiqué, par exemple, par des essais effectués sur des bandes découpées dans l'iléum du cobaye, le duodénum du lapin et le colon de la gerbille ; l'activation de certains stimulants des muscles lisses, l'activité antilipolytique mise en évidence par l'antagonisme de la mobilisation des acides gras libres provoquée par l'épinéphrine ou l'inhibition de la libération spontanée du glycérol de tampons adipeux isolés du rat ; ; l'inhi- bition de la sécrétion gastrique dans le cas des composés PGE et PGA, corrune mis en évidence cher des chiens dont la sécrétion est stimulée par infusion d'une substance nutritive ou d'his tapinez l'activité exercée sur le syst8me nerveux cen-tral, la réduction de l'adhérence des plaquettes sanguines, en l'occurrence leur adhérence au verre, et l'inhibition de l'agglutination des plaquettes sanguines et de la formation d'un thrombus sous l'effet de divers stimuli physiques, par exem- ple une lésion artérielle, et de divers stimuli biochimiques, par exemple ADP, ATP, sérotonine, thrombine et collagène, et dans le cas des composés PGE et Nb, la stimulation de la prolifération épidermique et de la kératinisation, démontrée par application, en culture, à un embryon de poulet et à des segments d'épiderme prélevés sur le rat. Du fait de ces réponses biologiques, ces prostaglarl- dines cornues sont intéressantes pour étudier, prévenir, combattre ou soulager une grande variété de maladies et d'états physiologiques cnez des oiseaux et des mammifères, tels que des êtres iiumains, des animaux domestiques utiles, des ani maux d'agrément et des spécimens zoologiques, par exemple chez les animaux de laboratoire tels que les souris, les rats, les lapins et les singes. Par exemple, ces composés, et notamment les composés PGE, sont intéressants chez les mammifères, tels que les êtres humains, comme agents de décongestion nasale. A cette fin, les composés sont u-tilisés dans une gamme de doses d'environ 10 g à environ 10 mg par ml d1un véhicule liquide acceptable du point de vue pharmacologique ou comme pulvérisation en aérosol, dans les deux cas, pour l'application locale. les composés NE et 2GA sont intéressants chez les mammifères tels que les êtres humains et certains animaux utiles, par exemple les chiens et les porcs, pour réduire et combattre l'hypersécrétion gastrique, en réduisant ainsi ou en évitant la formation d'un ulcère gastro-intestinal, et en accélérant la guérison de ces ulcères déjà présents dans les voies gastro-intestinales.A cette fin, les com- posés sont injectés ou infusés par voie intraveineuse, souscutanée ou intramusculaire dans une gamme de doses d1 infusion d'environ 0,1 à environ 500 ug Far kg de poids corporel par minute, ou à une dose journalière totale, par injection ou infusion, comprise dans la gamme d'environ 0,1 à environ 20 mg par kg de poids corporel par jour, la dose exacte dépendant de l'âge, du poids et de l'état du patient ou de l'animal, ainsi que de la fréquence et de la voie d'administration. Les composés des types PGE, PGFalpha et PGFbêta sont intéressants chaque fois que l'on désire inhiber la mutilation des plaquettes, pour réduire le caractère adhésif de ces dernières, et pour supprimer ou prévenir la formation de thrombi chez des mammifères, tels que les êtres humains, les lapins et les rats.Par exemple, ces composés sont intéressants à utiliser dans le traitement et la prophylaxie de l'infarctus du myocarde, pour traiter et prévenir la thrombose post-opera- toire, pour favoriser l'inobstruction de greffes vasculaires à la suite d'une intervention chirurgicale, et pour traiter des états tels que l'athérosclérose, l'artériosclérose, les anomalies de la coagulation sanguine dues à la lipémie, et d'autres états cliniques dont l'étiologie de base est associée avec un déséquilibre des lipides ou une hyperlipidémie. Pour ces raisons, ces composés sont administrés de façon systémique, par exemple par voi.e intraveineuse, sous-cutanée, intramusculaire, et sous la forme d'implants stériles, en vue d'une action prolongée. Pour obtenir une réponse rapide, notamment en cas d'urgence, on préfère la voie intraveineuse d'administration.On utilise des doses comprises dans la gamme d'environ 0,005 à environ 20 mg par kg de poids corporel par jour, la dose exacte dépendant de l'âge, du poids et de Itétat du patient- ou de l'animal, ainsi que de la fréquence et de la voie d'administration. les composés des types NE, PFalpha et PGFbêta sont particulièrement intéressants à utiliser comme additif pour le sang, les produits hématologiques, les substituts du sang et d'autres liquides que l'on utilise dans la circulation extracorporelle artificielle et 1a perfusion de portions détachées. du corps, par exemple des membres et des organes, qu'ils soient solidaires du corps d'origine, détachés et en cours de conservation ou préparés en vue d'une transplantation, ou solidaires d'un corps nouveau, Pendant ces circulations et ces perfu siens, les plaquettes agglutinées tendent à obstruer les vaisseaux sanguins et des portions de l'appareil circulatoire. Cette obstruction est évitée par la présence de ces composés. A cette fin, le composé est ajouté progressivement ou en une seule portion ou en portions rultiples au sang en circulation, au sang de l'animal donneur, à la portion du corps en perfu- sinon, solidaire ou non solidaire du corps, au récepteur, ou à deux de ces possibilités ou à leur totalité, à une dose totale en régime constant environ 0,001 -à 10 mg par-litre de li.quide en circulation Il est particulièrement intéressant d'utiliser ces composés chez des animaux de laboratoire tels que les chats, les chiens, les lapin" les singes et les rats, de manière à mettre au point de nouveaux procédés et des techniques nouvelles de transplantation d'organes et de membres. Les composés du type PGE ont à un très haut degré la faculté de stimuler la musculature lisse, et ils ont également un grand pouvoir d'activation d'autres stimulants connus de la musculature lisse, par exemple les agents oxytociques tels que l'oxytocine, et les divers alcaloïdes de ltergot, y compris leurs dérivés et les composés analogues Ainsi, la prostaglandine PGE2, par exemple, est intéressante à utiliser à la place de quantités inférieures à la normale de ces stimulants connues de la musculature lisse, ou en association avec ces quantités, par exemple pour soulager les symptômes de l'iléus paralytique ou pour combattre ou prévenir l'écoule- ment utérin atonique après l'avortement ou la délivrance, pour aider à l'expulsion du placenta et pendant le puerpérium. A cette dernière fin, le composé PGE est administré par infusion intraveineuse, immédiatement après l'avortement ou la délivrance, à une dose comprise dans la garme d'environ 0,01 à environ 50 g par kg de poids corporel par minute, jusqu'à ce que lt;èf- fet désiré ait été obtenu.Des doses sent ensuite administrées par injection ou infusion intraveineuse, sous-cutanée ou intramusculaire, pendant le puerpérlun, dans la gammeide 0,01 à 2 mg par kg de poids corporel par jour, la dose exacte dépendant de l'age, du poids et de l'état du patient ou de l'animal.- les composés des types PGE et PGFb8ta sont intéressants à utiliser comme agents hypotensifs pour réduire la pression sanguine chez les mammifères, par exemple les êtres humains0 A cette fin, les composés sont administrés par infusion intraveineuse à la dose d'environ 0,01 à environ 50 g par kg de poids corporel, par minute, ou en une seule dose ou en doses multi ples. d'un total d'environ 25 à 500 g par kg de poids corporel par jour0 les composés des types PGE, PGFalpha et PGFbc,ta sont intéressants à utiliser à la place'de ltoxytocine pour provoquer le travail chez des femelles gravides d'animaux, tels que des êtres hurnains, des vaches, des moutons et des porcs, à terme ou près du terme, ou chez des animaux gravides dont la mort intro-utérine du foetus se situe environ 20 semaines avant le terme. A cette fin, le composé est infusé par voie intraveineuve à une dose de 0,01 à 50 g par kg de poids corporel par minute, jusqu'à la fin ou près de la fin du second stade du travail, c'est-à-dire l'expulsion du foetus.Ces composés sont particulièrement intéressants à utiliser lorsque la femelle a dépasse le ter d'une ou plusieurs semaines, sans que le travail naturel ait été déclenché, ou bien 12 à 60 heures après que les membranes ont été roepues, sans que le travail naturel ait commence. Les composés des types PGE, PGFalpha et PGFbêta sont intéressants à utiliser pour le contrôle du cycle de reproduc- tion che des femelles d'animaux en phase d'ovulation, par exemple des êtres humains et d'autres animaux. A cette fin, la prostaglandine PGF2alpha par exemple, est administrée de façon systémique à un taux de dose compris dans la gamme de 0,01 à environ 20 mg par kg de poids corporel, avantageusement pendant un intervalle de temps qui débute à peu près au. moment de l'ovulation et qui sc termine à peu près au moment des menstrues ou juste avant.En outre, l'expulsion d'un embryon ou d'un foetus est obtenue par l'administration analogue du composé pendant le premier tiers de la période normale de gestation d'un mammifère. Comme indiqué ci-dessus, les composés du type PGE sont de puissants antagonistes de la mobilisation des acides gras libres sous l'effet de l'épinéphrine. Pour cette raison, ces composés sont intéressants à utiliser en médecine expérimer- tale porr des études in vitro et in vivo sur des mammifères tels que des êtres humains, des lapins et des rats, en vue de la compréhension, de la prophylaxie, du soulagement des symptômes et de la guérison de maladies impliquant une mobilisation anormale des livides et des taux élevés d'acides gras libres, par exemple le diabète sucré, des maladies vascul.aires et lthyper- thyroïdie. les composés du type NA, leurs dérivés et leurs sels augmentent l'afflux de sang aux reins des mammifères et augmentent donc le volume et la teneur en électrolytes de l'urine. Pour cette raison, les composés du type PGA sont intéressants à utiliser pour traiter des troubles de la fonction rénale, notamment en cas d'altération sérieuse de l'irrigation des reins, par exemple le syndrome hépato-rénal et le rejet précode d'un rein transplanté. Dans les cas d'hypersécrétion ou de sécrétion anormale de ADII (hormone antI-diurétique ou vasopressine) l'effet diurétique de ces coenposes est encore plus grand.Dans les états anéphrétiques, l'action de vasopressine des ces composés est particulièrement intéressante Par exemple, les composés du type PGA sont intéressants à utiliser pous soulager et rétablir des cas d'oedème qui résultent, par exemple, de brûlures éten- dues en surface, et dans le traitement de choc.Pour ces raisons, les composés du type PGA sont de préférer.ce administrés, tout d'abord,par injection intraveir:euse à une dose comprise dans la gamme de îOà 1000 g par kg de poids corporel ou par infusion intraveineuse à une dose comprise dans la gamme de 0,1 à 20 g par kg de poids corporel par minute jusqu'à ce que l'effet désiré ait été obtenu, Des doses subséquentes sont utilisées par injection ou infusion intraveineuse, intramXus- culaire ou sous-cutanée, dans la gamme de 0,05 à 2 milligranmes par kilogramme de poids corporel par jour. les composés des types PGE et PGB favorisent et accé lèvent la croissance des cellules épidermiques et de la kéra tine chez les animaux, tels que les êtres humains, entre autres. Pour cette raison, ces composes sent intéressants pour favoriser et accélérer la guérison de de lésions de la peati dues-, par exemple, à des brûlures, des blessures ou des effets d'abra sien, et après une intervention chirurgicale. Ces composés sont également intéressants à utiliser pour favoriser et accélérer l'adhérence et la croissance de greffes autoplastiques, notamment de greffes petites et profondes (Davis), qui sont destinées à recouvrir des aires privées de peau, par croissance subséquente vers l'extérieur plutôt que par recouvrement initial, et pour retarder le rejet de greffes homoplastiques. A de telles fins, ces composés sont de préférence administrés localement sur le site ou près du site désiré de croissance cellulaire et de formation de la kératine, avantageusement sous la forme d1un liquide en aérosol o;i d'une poudre pulvérisable micronisée, par exemple sous la forme d'une solution aqueuse isotonique dans le cas de pansements humides, ou sous la forme d'une lotier, d'une crème ou drune pommade en association avec les diluants usuels acceptables du point de vue pharmaceutique.Dans certaines circonstances, par exemple lorsqu'il y a une perte importante de liquide comme cela arrive en cas de brûlures étendues ou de perte de peau dues à d'autres causes, l'administration systémique est avantageuse, par exemple par injection ou infusion intraveineuse, séparément ou en combinaison avec les infusions usuelles de sang, de plasma ou de leurs substituts. On peut aussi procéder par voie sous-cutanée ou intramusculaire, près du site, par voie orale, sublinguale, buccale, rectale ou vaginale. La dose exacte dépend de facteurs tels que la voie dtadministration et l'âge, le poids et l'état du sujet.Par exemple, un pansement humide pour l'application locale à des brulures du second et/ou du troisième degré couvrant une surface de peau de 5 à 25 cm2, impliquerait avantageusement l'utilisation d'une solution aqueuse isotonique contenant-un à 500 g/ml du composé PGB ou plusieurs fois cette concentration du composé NE. En particulier, pour l'application locale, ces prostaglandines sont intéressantes à utiliser en- association avec les antibiotiques tels que la gentamycine, la néomycine, la polymyxine B, la bacitracine, la spectinomycine et ltoxytétra- cycline, avec d'autres agents antibactériens telakue le chlorhydrate de mafénide, la sulfadiazine, le chlorure de furazolium et la nitrofurazone, et avec des astéroïdes corticoides,-par exemple l'hydrocortisonc, la prednisolone, la méthylprednisolone et la fluprednisolone, chacun de ces composés étant utilisé dans la combinaison à la concentration usuelle, qui convient lorsqu'on l'utilise seul les nouveaux composés des types PGE de formules II à V, les nouveaux composés des types PGFalpha et PGFbêta de formules VI à IX, les nouveaux composés du type PGA de formules X à XIII ees nouveaux composés du type PGB de formules XIV à XVII, provoquent tous les réponse-s biologiques indiquées-cidessus pour les composés des types NE, PGFalpha' PGFbêta, PGA et, respectivement, PGE, et chacun de-ces nouveaux composés est donc intéressant à utiliser aux fins correspondantes indiquées on ci-dessus, et /l'utilise auxdites fins de la manière docrite dans ce qui précède. Les composés connus des types PGE, PGFalpha' PGFbêta, NA et PGB ont tous la faculté de provoquer des réponses biologiques multiples, me-me à de faibles doses. Par exemple, les composés PGE1 et PGE2 sont capables, à un très haut degré, de provoquer une vasodépression et une stimulation de la.musculature lisse, et ce sont aussi de puissants agents antilliiolytiques. En outre, pour de nombreuses applications, ces prostaglandine-s connues ont une trop courte durée d'activité biologique. En contraste frappant avec cette particularite, les nouveaux dérivés analogues- aux -prostaglandines, de formules II à XVII, sont sensiblement plus spécifiques en ce qui concerne leur aptitude a' provoquer des réponses biologiques comme en provoquent les prostaglandines, et leur activité biologique a une durée bien plus longue.Par-conséquent, chacun des ces nouveaux composés analogues aux prostaglandines est plus intéressant, dans une mesure surprenante et inattendue, que ltune des prostaglandince corres- pondantes connues mentionnées ci-dessus pour au moins l'une des applications ph'armacologiques indiquées dans ce qui précède pour cette prostaglandine, parce que son,spectre d'activité biologique n'est pas le même et parce qu'il est plus étroit que celui des pro-staglandines connues, et, par.conséquent, son activité est plus spécifiqùe et il provoque des: effets secondaire% indésirables moins prononcés et- nicins nombreux que ceux des prostaglandines connues.De plus, par suite de son activité prolongée, le nouveau composé analogue aux prostaglandines peut être utilisé fréquemment à des doses moins nombreuses et plus faibles, pour obtenir le résultat désiré. Un autre avantage des nouveaux composés de ltinvention, comparativement aux prostaglandines connues, .réside dans le fait que ces nouveaux composés sont administrés de façon efficace par voie orale, sublinguale, intravaginale, buccale ou.rectale, outre les voies classiques d'administration par injectIon ou infusion IntraveIneuse , Intramusculaire- ou sous-cutanée, indiquées cidessus, pour les applications des prostaglandines connues..Ces qualités sont avantAgeuseS parce qu'elles facilitent le -main- tien de taux uniformes de ces composé-s dans le corps, avec des doses moins nombreuses, de plus courte durée d'action ou en quan tité plusfaible, et elles permettent l'auto-administration par le patient. les éthers 15-alkyliques des composés des types PGE, PGFalpha, PGFbêta, PGA et PGB répondant aux formules II à XVII données ci-dessus sont utilisés aux fins indiquées dans ce qui précède sous la forme acide libre, la forme ester ou la forme d'un sel acceptable du point de vue pi-armacologique. Lorsqu'on utilise la forme ester, l'ester est l'un quelconque de ceux qui répondent à la définition de R1 donnée ci-dessus. Toutefois, on préfère que l'ester soit un este alkylique en Cl à C4. Parmi les esters alkyliques, on préfère particulièrement les esters méthylique et éthylique, pour l'absorption optimale du composé par le corps ou l'organisme de l'animal expérimental. les sels acceptables du point de vue pharmacologique des empesés de formules II à XVII intéressants à utiliser aux fins indiquées ci-dessus sont les sels formés avec des cations métalliques acceptables du point de vue pharmacologique, le ca-tion ammonium, des cations amine ou des cations ammonium quaternaire. les cations métalliques que l'on préfère particulièrement sont ceux qui dériven-t des mentaux alcalins, par exemple lithium, sodium et potassium, et des métaux alcalino-terreux, par exemple magnésium et calcium, bien que les formes cationiques d'autres métaux tels que l'aluminium, le zinc et le fer, entrent dans le cadre de la présente invention. les cations amine acceptables du point de vue pharmacologique sont ceux qui dérivent d'amines primaires, secondaires ou tertiaires-. Des exemples d'amines convenables comprennent la méthylamine, la diméthylamine, la triméthylamine, l'éthylamine, la dibutylamine, la trilsopropylamine , la N-méthylhexylamine, la décylamine, la dodécylamine, l'allylamine, la cortylamine, la cyclopentylamine, la dicyclohexylamine, la benzylamine, la dibenzylamine, l'alpha-phényléthylamine, la bêta-phényléthylamine, l'éthylènediamine, la diéthylènetriamine, et des amines aliphatiques, cycloaliphatiques et araliphatiques analogues contenant jusqutà environ 18 atomes de carbone, de mEme que des amines hétérocycliques -telles que la pipéridine, la morpholi-ne, la pyrrolidine, la pipérazine, et leurs dérivés alkyliques inférieurs, par exemple la 1 méthyl-pipéridine, la 4-éthylmorpholine, la 1-isopropylpyrrolidine, la 2-méthylpyrrolidine, la 1 ,4-diméthyl- pipérazine, la 2-méthylpipéridine, etc., ainsi que des amines contenant des groupes de solubilisation dans l'eau ou des groupes hydrophiles, par exemple les mono-, di- et triéthanolamines, l'éthyl-diéthanolamine, la N-bulyléthanolan'ine, le 2-amino-1 - butanol, le 2-amino-2-éthyl-1,3-propanediol, le 2-amino-2méthyl-1-propanol, le tris(hydroxyméthyl)aminométhane, la Nphényléthanolamine, la N-(p-tertioamylphényl)diéthanolamine, la galactamine, la IT-méthylglucamine, la T-méthylglucosamine, l'éphédrine, la phényléphrine, l'épinéphrine, la procaine, etc. Des exemples convenables de cations ammonium quaternaire acceptables du point de vue pharmacologique comprennent les cations tétraméthylammonium, tétraéthylammonium, benzyltriméthylammonium, phényltriéthylammonium, etc. Comme indiqué ci-dessus, les composés de formule II à XVII sont administrés de diverses façons, à différentes fins; par exemple, par voie intraveineuse, intramusculaire, souscutanée, orale, intravaginale, rectale, buccale, sublinguale, topique et sous la forme d'implants stériles en vue d'une ac-tion prolongée. Pour l'injection ou l'infusion intraveineuse, on préfère utiliser des solutions aqueuses isotoniques stériles. A cette fin, il est préférable, par suite de la plus grande solubilité dans 11 eau, que R1 du composé de formules à XVII soit un atome d'hydrogène ou un cation acceptable du point de vue pharmacologique. Pour l'injection sous-cutanée ou intramusculaire, on utilise des solutions ou suspensions stériles de la forme acide, sel ou ester dans des milieux aqueux ou non aqueux. On u-tilise des comprimés, des capsules et des préparations liquides telles que des sirops, des élixirs et de simples solutions, avec les véhicules pharmaceutiques usuels, pour l'administration orale ou sublinguale. Pour l'administration rectale ou vaginale, on utilise des suppositoires ou des ovules préparés de la matière connue en pratique. Pour l'implantation dans des tissus, on utilise un comprimé ou une capsule de caoutchouc silicosé stérile ou un autre objet contenant la substance ou imprégnée avec cette dernière. Les éthers 15-alkyliques du type de prostaglandines répondant aux formules I à XVII sont produits par les réactions et les modes opératoires décrits et illustrés ci-après. SCHEMA A SCHEMA B Comme le montrent les schémas A et B, les éthers 15-alkyliques de PGE2 de formule XXXI sont obtenus à partir d'éthers alkyliques intermédiaires de formule XXVI. Sur ces schémas, et d'un bout à 11 autre du présent mémoire, R2 désigne un groupe alkyle en C1 à C5, les formes de groupes alkyle auxquelles on attribue la plus grande préférence étant les groupes méthyle et éthyle. Les composés inter- médiaires de formule XXVI sont préparés par les opérations successives illustrées sur le schéma A, en utilisant des composés intermédiaires XIX à XXV, dans lesquels R3 est un groupe benzoyle ou acétyle. Généralement, pour faciliter la purification et pour des raisons d'ordre économique, de même que pour accroStre les rendements, on préfère le groupe benzoyle. Sur les schémas A et B, de même que sur les schémas donnés plus loin, les formules données représentent des composés optiquement actifs.La mme succession d'opérations est applicable aux composés racémiques formés par les composés optiquement actifs tels que représentés et leurs images spéculaires, ce qui donne les composés intermédiaires racémiques et, par conséquent, les produits PG racémiques. La préparation d'un lactone-diol bicyclique in-termé- diaire de formule a déjà été décrite par E.J. Corey et Collaborateurs dans "J. Am. Chem. Soc." 91, 5675 (1969), et elle a été décrite ultérieurement pour une forme optiquement active par E.J. Corey et Collaborateurs dans "J. Am. Chem. Soc." 92, 397 (1970). La transformatin de ce composé intermédiaire en PGE2 et PGF2alpha, sous la forme racémique ou sous la forme optiquement active, a étc décrite dans ces publications. la transfrmation en PGE3 et PGF3alpha a été décrite par Corey et Collaborateurs, dans "J. Am. Chem. Soc." 93, 1490 (1971). L'iodol.-ctone de -formule XVIII du schéma A est un composé connu (voir Corey et Collaborateurs, ci-dessus). On peut l'obtenir sous la forme racémique ou la forme optiquement active (dextrogyre ou lévogyre). Pour les produits racémiques, on utilise la forme racémique. Pour les prostaglandines de configuration naturelle, on utilise la fqrme lévogyre (-). le composé de formule XIX porte un radical R3O- en position 4, R3 ayant la définition donnée ci-dessus. Lorsqu'on prépare le composé de formule XIX en remplaçant l'atome d'hydrogène du groupe hydroxyle en position 4 par le groupe acyle R3, on utilise des procédés connus en pratique. Ainsi, si R3 est le radical benzoyle, on fait réagir l'acide benzoïque avec le composé de formule XVIII en présence itun agent déshydratant, par exemple l'acide sulfurique, le chlorure de zinc ou le- chlorure de phosphoryle, ou bien on utilise l'anhy- dride benzoïque. Toutefois, on préfère faire réagir un halogénure d'acyle, par exemple le chlorure de benzoyle ou d'acétyle, avec le composé de formule XVIII, en présence d1un accepteur de gaz chlorhydrique, par exemple une amine tertiaire telle que la pyridine, la triéthyl- amine, etc. La réaction est conduite dans diverses conditions, en utilisant des modes opératoires généralement connus en pratique. En général, on utilise des conditions douces, par exemple une température de 20 à-609C,,, la mise en contact des corps réactionnels dans un milieu liquide, par exemple un excès de pyridine ou un solvant inerte tel que le benzène, le toluène ou le chloroforme. L'agent d'acylation est utilisé soit en quantité stoechiométrique, soit en excès. On élimine ensuite l'iode,du composé de formule XIX, pour former le composé XX, en utilisant un corps réactionnelqui ne réagit pas avec le noyau de lactone ou le radical OR3, par exemple de la poudre de zinc, de l'hydrure de sodium, de l'hydrazine et du palladium, de l'hydrogène et du nickel de Raney ou-du platine, etc. On préfère particulièrement lthydrure de tributylétain dans le benzène, à environ 25 C, en présence de 2,2'-azolbis-(2-méthylpropionitrile) utilisé comme amorceur. le composé de formule XXI est obtenu par déméthylation du composé XX avec un corps réactionnel qu.i ntattaque pas le radical OR3, par exemple le tribromure ou le trichlorure de bore. La réaction est conduite de préférence dans un solvant inerte, à environ 0-5 C. le composé de formule XXII est obtenu par oxydation du groupe -CH2OH du composé XXI en groupe -CHO, en évitant la décomposition du noyau de lactone. Il est intéressant d'utiliser à cette fin le mélange sulfochromique, le réactif de Jones, le tétracétate de plomb, etc. On préfère particulièrement le réactif de Collins (pyridine-CrO), utilisé à O-100C. le composé de formule XXIII est obtenu par alkylation de Wittig du compose de formule XXII, en utilisant le dérivé sodio du 2-oxo-heptylphosphonate diméthylique. On obtient la trans-énone-lactone par réaction stéréospécifique (voir D.H. Wadsworth et Collaborateurs, 'J. Org. Chem." Volume 30, page 680 (1965)). le composé de formule XXIV est obtenu par réduction du composé de formule XXIII, ce qui donne un mélange des isomères alpha et bêta. Pour cette réduction, on utilise l'un quelconque des agents réducteurs du groupe carbonyle cétonique, qui ne réduisent pas les groupes ester ou acide ou les doubles liaisons carbone-à-carbone, dans les cas où cette réduction serait indésirable.Des exemples de ces agents comprennent les borohydrures métalliques, notamment les borohydrures de sodium, potassium et zinc, 17hydrure de lithium-(tritertiobutoxy)-aluminium, les trialkoxyborohydrures métalliques, par exemple le triméthoxy borphydrure de sodium, le borohydrure de lithium, l'hydrure de diisobutylaluminium, et lorsque la réduction de la double liaison carbone-à-carbone ne constitue pas un problème, les boranes, par exemple le disiamylborane. Pour la production de dérivés analogues du type PG à configuration naturelle, on sépare la forme alpha désirée du composé de formule XXIV, de l'isem'cre 'bêta, par chromatographie sur gel de silice. On prépare le composé de formule XXV par alkylation du groupe hydroxy en chaîne latérale du composé de formule XXIV, de manière à remplacer le groupe hydroxy par le radical -OR2. A cette fin, on peut utiliser des diazoalcanes, de préférence en présence d'un acide de Lewis, par exemple, le complexe d'éther et de trifluorure de bore, le chlorure d'aluminium, ou l'acide fluoborique.Lorsque R2 est un groupe méthyle, on utilise le diazométhane. Voir Peser et Collaborateurs, "Reagents for Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Inc., NY. (1967), psge 191. On forme d'autres groupes -OR2 en utilisant le diazoalcane correspondant.Par exemple, le diazoéthane et le diazobutane donnent respectivement -OC2H5 et -OC4H9. On conduit la réaction en mélangeant une solution du diazoalcane dans un solvant inerte convenable, de préférence l'éther éthylique, avec le composé de formule XXIV. Cénéralement, la réaction a lieu à environ 250C. lies diazoalcanes sont connus en pratique ou peuvent être préparés par des procédés connus. Voir, par exemple "Organic Reactions", John Wiley and Sons, Inc., N.Y., Vol. 8, pages 389-394 (1954). Un autre procédé dtalkylation du groupe hydroxy en chaîne latérale consiste à faire réagir un alcool en présence du complexe d'éther et de trifluorure de bore. Ainsi, le méthanol et le complexe d'éther et de trifluorure de bore donnent l'éther méthylique, dans lequel R2 est; un groupe méthyle. la réaction est conduite à environ 250C et elle est avantageusement suivie d'une chromatographie en couche mince. Un autre procédé dlalkylation du groupe hydroxy en chaîne latérale consiste à faire réagir un halogénure d'alkyle, par exemple lXiodure de méthyle, en présence d'un oxyde ou d'un hydroxyde de métal, par exemple l'oxyde de baryum, l'oxyde d'argent ou l'hydroxyde de baryum. Un solvant inerte peut être avantageux à utiliser, par exemple le benzène ou le diméthylformamide. les corps réactionnels sont de préférence agités ensemble et maintenus à des températures de 25 à 750C. Un autre procédé consiste à transformer tout d'abord le groupe hydroxy en groe mésyloxy (c'est-à-dire méthanesulfonate) ou tosyloxy (c'est-à-dire toluènesulfonate), puis à transformer le groupe mésyloxy ou tosyloxy en radical -OR2 par réaction avec un alcoolate métallique, par exemple le tertiobutylate de potassium. le mésylate ou le tosylate est préparé par réaction du composé intermédiaire de formule XXIV avec le chlorure de méthanesulfonyle ou le chlorure de toluènesulfonyle dans la pyridine. Ensuite, le mésylate ou le tosylate est mélangé avec l'alcoolate de potassium ou de sodium approprié dans la pyridine, la réaction progressant uniformément à environ 25 C. Une quantité équivalente de ltalcoolate sur la base du mésylate est préférable, pour éviter les réactions secondaires. De cette manière, on prépare le composé intermédiaire de formule XXV, dans laquelle R2 est un groupe alkyle normal, secondaire ou tertiaire en G1 à C5. le procédé est particulièrement intéressant à utiliser pour des substitutions de lthydrogène par des groupes alkyle tertiaires, par exemple lorsque R2 est un groupe tertiobutyle ou tertiopentyle. le composé de formule XXVI est ensuite obtenu par déacylation du composé XXV avec un carbonate de métal alcalin, par exemple le carbonate de potassium, dans le méthanol, à environ 25 C. le procédé de production d'un composé de formule (dans laquelle R2 a la définition donnée ci-dessus) consiste donc à partir dun composé de formule (dans laquelle R3 a la définition donnée ci-dessus), à remplacer le groupe hydroxy par le radical -OR2, puis à remplacer le radical -OR3 par un groupe hydroxy. les transformations des composés de formule XXVI en composés du type PGE2 de formule XXXI sont illustrées sur-le schéma B. les produits de formule XXXI entrent dans le cadre de la formule III. Dans l'étape a, l'éther de tétrahydropyrannyle XXVII est obtenu en remplaçant le groupe hydroxyle du noyau par un groupe tétrahydropyrarinylor. Pour ce faire, on fait réagir le composé de formule XXVI avec le dihydropyranne dans un solvant inerte tel que le dichlorométhane, en présence d'un agent acide de condensation tel que l'acide para-toluènesulfonique. le dihydropyranne est utilisé en excès, de préférence de quatre à dix fois la quantité théorique. La réaction est normalement terminée en 15 à 30 minutes, à 20-30 C. Dans l'étape b-, on obtient le lactol XXVIII par ré duction.du groupe oxo de la lactone de formule XXVII, sans réduction du groupe 13, 14-éthylénique. A cette fin, on préfère utiliser l'hydrure de diisobutylaluminium. la reduction est de préférence effectuée entre -60 et ,-'700C. Dans l'étape c, le composé de-Yormule XXIX est obtenu par une alkylation de Wittig, en utilisant un réactif de Wittig dérivé du bromure de 4-carboxybutyltriphénylphosphonium, et de sodio-diméthylsulfinyl-carbanide. Le réactif de Wittigest préparé à partir d'un composé Hal-(CH2)4-COOH intermédiaire dans lequel Hal est un radical chloro ou bromo, par des procédés connus en pratique. Voir, par exemple, Fieser et Collaborateurs, loc. cit. , pages 1238-1242. La réaction avec le lactel de formule XXVIII a lieu aisément à environ 25 C. Ce composé de formule XXIX sert de composé intermédiaire pour la préparation des produits du type PGE2 ou du type PGF2alpha, correspondant respectivement aiix schémas B et C. Pour préparer les compocés du type PGE2 de formule XXXI (III), on oxyde l'éther de tétrahydropyrannyle de formule XXIX dans la position 9-hydroxy, de préférence avec le réactif de Jones, pour former le composé 9-oxo (étape d). Finalement, dans l'étape e, on remplace les groupes tétrahydro- pyrannyle avec de l'hydrogène par hydrolyse. par exemple avec une solution méthanolique de gaz chlorhydrique ou avec un mélange acide acétique/eau/tétrahydrofuranne à 40-55 C, de manière à éviter la formation de composés du type PGA2 comme sousproduits. L'invention concerne par conséquent un procédé de production d'un composé du type PGE2 de formule (dans laquelle R2 répond à la définition donnée ci-dessus), procédé qui consiste à partir d'un ,corps réactionnel de formule et à le soumettre successivement aux étapes suivantes a) remplacement du groupe hydroxyle libre du noyau par un groupe tétrahydropyrannyloxy b) réduction du groupe oxo de la lactone en groupe hydroxy c) alkylation de Mittig avec un composé de formule Hal-(CH2)4-COOH, dans laquelle Hal est un radical bromo ou chloro d,) oxydation du groupe 9-hydroxy en groupe oxo et e) transformation du groupe tétrahydropyrannyloxy en groupe hydroxy. De même, le produit racémique constitué par le composé de formule XXXI et son image spéculaire est- produit à partir d'un corps réactionnel racémique constitué par le composé de formule XXVI et son image spéculaire. SCHEMA C le schéma C représente les transformations des composés de formule XXVI en composés du -type PGF2alpha de formule XXXII, entrant dans le cadre de la formule VII, lorsque le signe # représente la configuration alpha. La matière première de formule XXVI est transformée en composé intermédiaire de formule XXIX par les étapes décrites ci-dessus et illustrées sur le schéma B (étapes a à c). le groupe tétrahydropyrannyloxy du composé de formule XXIX est ensuite remplacé par un groupe hydroxy, par hydrolyse, par exemple avec une solution méthanolique de gaz chlorhydrique ou avec un mélange d'acide acétique, d'eau et de tétrahydrofuranne à 40-550C, pour donner les produits de formule XXXII. L'invention concerne donc un procédé de production d'un composé du type PGF2alpha de formule ; (dans laquelle R2 a.la définition donnée ci-dessus), procédé qui consiste à partir d'un corps réactionnel de formule ct à le soumettre successivement aux étapes suivantes a) remplacement du groupe hydroxyle du noyau par un groupe tétrahydropyrannyloxy b) réduction du groupe oxo de la lactone cn groupe hydroxy c) alkylation de Wittig avec un composé dc formule Hal-(CH2)4-COOH, dans laquellc Hal est un radical bromo ou chloro ; et d) transformation du groupe tétrahydropyrannyloxy en groupe hydroxy. De môme, le produit racémique constitué par le composé de formule XXXII et son image spéculaire est formé à partir d'un corps réactionnel racémique constitué par le composé de formule XXVI et son image spéculaire. SCHEMA D le schéma D illustre un procédé général de préparation d'éthers 15-alkyliques d'esters alkyliques' de formule XXXIV et, à partir de ces composés, d'éthers 15-alkyliques d'acides libres de formule XXXV intéressants sous leur forme propre ou pour la préparation d'esters ou de sels. les composés réactionnels répondant à la formule XXXIII du schéma D sont les acides libres et les esters alkyliques des composés PG1 de PGE, PGFalpha, PGFbêta, PGA ET PGB, et aussi les composés PG2, PG3 et 13, 14-dihydro-PG1 correspondants. Dans la formule générale XXXIII, les symboles D, E, V et W ont les définitions données ci-dessus, et R4 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 -à C8. les corps réactionnels initiaux, optiquement actif s, de formule XXXIII sur le schéma D sont connus en pratique ou sont préparés au-moyen de procédés connus. Voir, par exemple, Bergstrom et Collaborateurs, "Pharmacol. Rev."20, 1 (1968) ; brevet des Etats-Unis d'Amérique N 3 069 322 ; brevet britannique N 1 040 544 ; Corey et Collaborateurs, "J. km. Chem.Soc." 92,.397 (1-970), 92, 2586 (1970) et 93, 1490 (1971). Les corps réactionnels racémiques initiaux de formule XXXIII sur le schémas sont connus en pratique ou sont préparés par des procédés connus.. Voir, par exemple Just et Collaborateurs, "J. Am. Chem. Soc." 91, 5364 (1969), Corey et Collaborateurs, "J. Am. Chem. Soc." 90, 3245 (1968) et 91, 5675 (1969), Schneider et Collaborateurs, "Chem. Commun." (Grande-Bretagne), 304 (1969), et Axen et Collaborateurs, "Chem. Commun". (Grande -Bretagne) 602 (1970). Dans l'étape f du schéma D, les divers composés PGE et PGF répondant à la formule XXXIII et à son image spéculaire sont soumis à une mono-alkylation, en sorte que les groupes hydroxyle sur l'atome de carbone C-15 sont transformés en groupes éther alkylique sur ce mEme atome de carbone, dans le cadre de l'invention, c'est-à-dire des radicaux -OR2, dont R2 a la définition donnée ci-dessus.A cette fin, il est intéressant d'utiliser les procédés décrits ci-dessus pour alkyler les composés de formule XXIV en vue de remplacer -OH par -OR2. Ainsi, on utilise (t), des diazoalcanes, par exemple le diazométhane, (2) des halogénures alkyliques, par exemple l'iodure de méthyle, le chorure d'éthyle, etc., avec l'oxyde d'argent, ou (3) des alcoolates métalliques.Les conditions sont généralement les mêmes que celles qu'on utilise pour former le radical -OR2 des composés de formule XXV du schéma A décrit ci-dessus, excepté que les réactions sont réglées de manière à minimiser la formation d'impuretés et de sous-produits. la durée de la réaction, pour diverses conditions réactionnelles, par exemple la température,la concentration, ltagitation, la présence de catalyseurs, etc., est déteiminée pour l'éther C-15alkylique, en suivant simpliement le cours de la réaction par chromatographie en couche mince et en observant la production de ce C-15-éther comparativement à la formation de sous-produits et d'impuretés indésirables. les composés PGA et PGB monohydroxyliques ne sont pas aussi susceptibles de donner des sous-produits. les éthers 15-alkyliques désirés sont séparés des impuretés du mélange réactionnel et de la matière première n'ayant pas réagi, par des procédés connus en pratique, par exemple par chromatographie sur gel de silice, à savoir en couche mince et sur colonne, et par des procédés de dis tribution à contre-courant. Voir Ramwell et Daniels, "Chromatography of the Prostaglandins", in "Lipid Chromatographic Analysis", volume 2, G.V. Marinetti, ed., Marcel Dekker, Inc., N.Y., 1969. Généralement, les groupes carboxyliques libres des corps réactionnels de formule XXXIII (dans laquelle R4 est un atome d'hydrogène), sont également estérifiés dans ce procédé, en sorte que les esters alkyliques correspondants sont produits de préférence à ltacide libre. Dans la formule XXXIV, Rg est un groupe nîkyle en C1 à C8. Dans l'étape g, les éthers aikyliques d'acides libres de formule XXXV sont formés à partir des esters cie formule XXJiV par diffe- rents procédés.En ce qui concerne les composés PGF et PGB, on peut procéder à une caponification, par exemple avec l'hydroxyde de sodium ou de potassium, ex utilisant des modes opératoires connus en pratique. Pour les composés PGE et NA, qui sont sensibles aux conditions normalement alcalines utilisées pour la saponification, dtautres procédés connus en pratique pour la transformation d'esters en acides, sont requis. On préfère particulièrement l'hydrolyse enzymatique, décrite de façon-'plus détaillée dans ce qui suit. L'invention concerne, par conséquent, un procédé de production d'un composé de formule : (dans laquelle D, E, R2, R5, V et W ont les définitions données ci-dessus), procédé qui consiste à partir d'un corps réactionnel de formule (dans laquelle D , E., R4,- V et W ont les définitions données ci-dessus), à remplacer le groupe hydroxy en channe latérale par le radical -OR2 (dans lequel R2 3 la définition donnée ci-dessus), et à séparer du mélange réactionnel l'éther alkylique obtenu comme produit. De même, le produit racémique constitué par le composé de formule XXXIV et son image spéculaire, est produit à partir d'un corps réactionnel racémique constitué par le composé de formule XXXIII et son image spéculaire. En plus des procédés décrits ci-dessus, le schéma E illustre d'autres procédés intéressants. SCHEMA E Les divers composés des types PGFalpha et PGFbêta répondant aux formules VI à IX (XXXVII sur le schéma. E) sont préparés par réduction du groupe carbonyle des composés correspondants des types NE (XXXVI, schéma E). Par exemple, la réduction du groupe carbonyle de l'éther 15-méthylique de PGE2 donne un mélange d'éther 15-méthylique de PGF2alpha; et d'éther 15-méthylique de PGF2bêta. Ces réductions du groupe carbonyle du noyau sont effectuées au moyen de procédés connus en pratique pour la réduction de groupes. carbonyle du noyau de dérivés connus d'acide prostanoïque. Voir, par exemple, BErgstrom et Collaborateurs, "Arkiv Kemi" 19, 563 (1963), "Acta. Chem. Scand." 16, 969 (1962) et. Brevet britannique N 1 097 533. On utilise tout agent réducteur qui ne réagit pas avec des doubles liaisons carbone-à-carbone ou des groupes ester. tes réactifs préférés sont l'hydrure de lithium-(tritertiobutoxy)-aluminium, les borohydrures métalliques, notamment les borohydrures de sodium, potassium et zinc ,'et les, trialkoxyborohydrures métalliques, par exemple le triméthoxyborohydrure de sodium. On sépare les mélanges des produits de réduction alpha-et bêta-hydroxy, en isomères alpha, et bêta individuels,, par des procédés connus en pratique pour la. séparation ,de paires analogues de dérivés ispmères connus d'acide prostanoïque. Voir, par-exemple-, Bergstrom et Collaborateurs, loc. cit. Granstrom et Collaborateurs, "J. Biol. Chem.', 240, 457 (1965), et Green et. Collaborateurs- "J. Lipid Research" 5, 117 (1964). Les procédés de séparation que l'on préfère particulièrement comprennent les procédés de chromatographie de partage, à phase normale 'et à' phase inversée, la chromatographie préparative en couche,mince et les procédés de distribution à contre-courant. tes divers composés du type NA répondant aux formules X à XIII (XXVIII, schéma E) sont préparés par déshydratation acide des composés correspondants du type NE. Par exemple, la déshydratation acide de l'éther 15-éthylique de PGE2 donne éther 15-éthylique de PGA. Ces déshydratations acides scnt conduites par des procédés connus en pratique pour les déshydratations acides de dérivés connus d'acide prostanoïque. Voir, par exemple, Pike e-t Collaborateurs, "Proc. Nobel Symposium Il", Stockholm (1 966), Interscience Publishers, New York, pages 162-163 (1967) ; voir également le brevet britannique N 1 097 533 précité. Pour cette déshydratation acide, on préfère utiliser des acides alcanoïques en C2 à C6, notamment l'acide acétique.Des solutions aqueuses diluées d'acides minéraux tels que acide chlorhydrique, notamment en présence d'un diluant solubilisant tel que le tétrahydrofuranne, sont également intéressantes à utiliser comme réactifs pour cette déshydratation acide, bien que ces réactifs puissent provoquer une hydrolyse partielle d'un ester réactionnel. les divers composes du type NB répondant aux formules XIV å kUlII (XXXIX, schéma E), sont préparés par déshydratation basique des composés correspondants du type PGE ou par contact des composés correspondants au type PGA avec une base.Par exemple, l'éther 15-méthylique de PGE1 et éther 15-méthylique de PGA1 donnent l'éther 15-methyliquege PG:B1 par traitement avec une base. les déshydratations basiques et les migrations des doubles liaisons sont effectuées par des procédés connus en pratique pour des réactions analogues de dérivés connus d'acide prostanoïque. Voir, par exemple, Borgstrom et Collaborateurs, t'Jv Biol. Chem.11 238, 3555 (1963). La base consiste en toute base dont la solution aqueuse a un pH supérieur à 10. les bases préférées sont les hydroxydes de métaux alcalins.Un mélange d'eau et d'une quantité suffisante d'un alcanol miscible à l'eau pour donner un mélange réactionnel homogène convient comme milieu de réaction. le composé du type PGE ou du type PGA est maintenu dans ce milieu réactionnel jusqu'à ce qu'il ne se forme plus de composé du type NB, comme indiqué par l'absorption caractéristique de la lumière ultraviolette près de 278 mu pour le composé du type PGB. Sur le schéma E les divers symboles E, R2, Rq, V, W et le signe ~ ont les définitions données ci-dessus. les étapes réactionnelles représentées pour les composés sur le schéma E s'appliquent également aux composés racémiques constitués par les composés optiquement actifs représentés et leurs images spéculaires, ce qui donne les produits racémiques PGF, PGA et PGB. SCHEMA F Le schéma F illustre des procédés préférés de transformation de composés PGE en composés PGF, et notamment en composés PGFalpha. Sur ce schéma, les formules XXXVI à XIII représentent des composés optiquement actifs et les symboles E, R2, R4, V, W et le signe N ont les définitions données ci-dessus ; R6 désigne mi groupe alkyle en 01 à C8, ou un groupe (A)3-Si- dans lequel A est un groupe alkyle en C1 à C4, phényle, phényle substitué avec un ou deux radicaux fluoro, chloro ou alkyle en C1 à C4, ou aralkyle en C7 à C12 et R7 est un atome d'hydrogène ou un groupe (A)3-Si- comme défini ci-dessus.La même séquence d'opérations est applicable aux composés racémiques constitués par les composés optiquement actifs, comme représenté,et leurs images spéculaires. les divers éthers 15-alkyliques du type PGF répondant à la formule XIII sont préparés par réduction du groupe carbonyle d'éthers 15-alkyliques du type NE de formule XXXVI ou de leurs esters alkyliques Bien aue les composés de formule XXXVI, leurs composés racémiques et leurs images spéculaires puissent être réduits directement en composes correspondants de formule XXXVII, il peut ê,tre préférable pour un rapport élevé des composés du type PGFalpha par rapport aux composés PGFbêta formés en même temps, de transformer les groupes 11-hydroxy en radicaux (A)3-Si-O- s comme défini ci-dessus, par silyla- tion avant l'étape-de réduction. les' divers symboles A du radical -Si-(A)3 sont identiques ou différents.Par exemple, -Si- (A)3 peut etre un radical triméthylsilyle, diméthylphényl- silyle ou méthylphénylbenzylsilyle. Comme ltindique 'le schéma F, les composés de formule XI et XLI peuvent être (1) des esters, c'est-à-dire que lorsque R4 du composé de formule XXXVI est un groupe alkyle, R6 est aussi un groupe alkyle ; (2)'des acides, dérivés de composés sous la forme acide de formule XXXVI, sans silylation, R6 étant; un atome d'hydrogène ; ou bien (3) des composés sil R6 étant le radical (A)3-Si- défini ci-dessus. Si, comme on le préfère, les composés de formule XXXVI sont soumis à une silylation avant la réduction, R7 est un radical (A)3-Si- ; s'ils ne sont pas silylés, R7 est un atome d'hydrogène. Ta silylation est effectuée par des procédés connus en pratique. Voir par exemple Pierce, "Silylation of- Organie Compounds", Pierce Chemical Co., Rockford, Ill. (1968). On utilise une quantité suffisante d'agent de silylation pour transformer-les groupes 11-hydroxy en radicaux (A)3-Si-O. En ce qui concerne les agents de silylation contus en pratique, voir par exemple Post, "Silicones and Other Organic Silicon Compounds", Reinhold Publishing Corp., ITew York, N.Y. (1949). Lorsqu'on utilise les composés sous la forme acide, de formule XXXVI, un excès d'agent de silylation et un trai- te ment prolongé -transforment également le groupe -COOH en groupe -COO-Si-(A)3. Le groupe -COOH des corps réactionnels de formule XXXVI peut ou non être estérifié en groupe -COO-Si-(A)3. On se refère de nouveau au schéma F (étape i) pour indiquer que dans le procédé préféré, les composés intermédiaires mono- ou di-silylés du type PGE de formule XI sont réduits en composés silylés correspondants du type NF de: formule XLI. Ces réductions des-groupes carbonyle du noyau spnt effectuées par des procédés connus en pratique, comme décrit à propos du schéma E. Après la réduction, les composés intermédiaires silylés du type- PGF de formule XII sont hydrolysés, dans l'étape j, en composés correspondants de formule XXXVII, dans laquelle les groupes silyle R6 et F7 sont remplacés par de l'hydrogène. Ces hydrolysas sont conduites d'après des procédés antérieurs connus comme étant intéressants pour trans- former des éthers silyliques et des. esters silyliques en alcools et, respectivement, acides carboxyliques. Voir par exemple Pierce, loc. cit., notamment page 447. Un mélange d'eau et d'une quantité suffisante d'un diluant organique miscible à l'eau pour former un mélange homogène destiné à la réaction d'hydrolyse constitue un milieu réactionnel convenable. addition d'une quantité catalytique d'un acide organique ou minéral active l'hydrolyse. La période de temps requise pour l'hydrolyse est déterminée en partie par la température d'hydrolyse. Avec un mélange d'eau et de méthanol maintenu à 25 C, plusieurs heures sont habituellement suffisantes pour l'hydrolyse. A O0C, plusieurs jours sonthabituel- lement nécessaires. tes mélanges de produits de réduction alpha- et bêta- hydroxyliques du type PGF sont séparés en isomères alpha et bêta individuels de formule XXXVII par des procédés connus en pratique. Enfin, dans l'étape k du schéma F, les-esters du type PGF de formule XXXVII sont hydrolysés ou saponifiés en acides de formule XIII par des procédés usuels connus, comme décrit ci-dessus. tes acides du type NF constituent un moyen de préparation des acides NE tes acides libres des éthers 15-alkyliques du type PGE sont obtenus par oxydation des acides libres d'éthers 15-alkyliques de type PGF correspondants. Des réactifs d'oxydation intéressants à utiliser dans cette transformation sont connus' en pratique. Le réactif de Jones, c'est-à-dire l'acide chro mique acidifié, constitue un réactif particulièrement intéres- sant à utiliser à cette fin (voir "J. Chem. Soc." 39 (1946)). t'acétone constitue un diluant convenable pour cette opération. On utilise un léger excès du-réactif d'oxydation par rapport à la quantité nécessaire pour oxyder l'un des groupes hydroxy- liques secondaires du corps réactionnel PGF. On doit utiliser des températures de réaction s'abaissant au moins à environ 0 C. tes températures réactionnelles préférées se situent dans la gamme de -10 à -50 C. L'oxydation a lieu rapidement et elle est habituellement terminée en 5 à 20 minutes environ t'oxydant en excès est détruit, par exemple, par addition d'un alcanol inférieur, avantageusement l'isopropanol, et l'éther 15-alkylique du type PGE obtenu comme produit est isolé par des procédés classiques. Des exemples d'autres réactifs d'oxydation iritéres- sants à utiliser pour cette- transformation comprennent le carbonate d'argent fixé sur la "Celite" ("(hem. Commun." 1102 (1969)), des mélanges de trioxyde de chrome e-t de pyridine ("Tetrahedron Letters" 3363 (1968), "J. Am. Chem. Soc." 75, 422 (1953), et "Tetrahedron", 18, 1351 (1962)), des mélanges d'anhydride sulfurique dans la pyridine et le diméthylsulfoxyde ("J. Am. Chem. Soc." 89, 5505 (1967)), et des mélanges de dicyclohexylcarbodiimide et de diméthylsulfoxyde ("J. Am. Chem. Soc." 8? , 5661 (1965)). tes divers éthers 15-alkyliques des types 13,14dihdyro-PGE1, -PGF1alpha' -PGF1bêta, -PGA1 et -PGB1 répondant aux formules V, IX, XIII et XVII, sont préparés par réduction de double liaison carbone-à-carbone du composé du type PGE1, PGF1alpha, PGF1bêta, $PGA1 ou PGB1 correspondant, contenant une double liaison trans-13,14 dans la channe latérale portant le groupe hydroxylique. Une double liaison cis ou trans peut aussi être présente dans la ckaSne latérale à terminaison carboxylique du corps réactionnel insaturé, comme dans les composés du type PG2, et elle est réduite en même temps en -CH2-CH2-. De même, une double liaison en 17, 18 des composés du type PG3 est réduite en radical -CH2CII2-. Ces réductions sont conduites par réaction des éthers 15-alkyliques insaturés des types PGE, PGFalpha, PGFbêta, PGA et PGB, avec un diimide, en suivant le mode opératoire général décrit par van Tamelen et Collaborateurs, dans "J. Am. Chem. Soc." 83, 3725 (1961). Voir également Fieser et Collaborateurs, -"Topics in Organic Chemistry", Reinhold Publishing Corp., New York, pages 432-434 (1963) et les réferences bibliographi ques citées dans cet article. te corps réactionnel acide ou ester insaturé est mélangé avec un sel d'acide azodiformique, de préférence un sel de métal alcalin tel que le sel disodique ou dipotassique, en présence d'un diluant inerte, de préférence un alcanol inférieur tel que le méthanol ou l'éthanol, et de préférence en l'absence de quantités importantes d'eau. On utilise au moins un équivalent moléculaire du sel d'acide azodiformique pour chaque équivalent de liaison multiple du corps réactionnel insaturé. La suspension résultante est ensuite agitée, de préférence à l'abri de l'oxygène, et le mélange est acidifié, avantageusement, avec un acide carboxylique tel que l'acide acétique. torsqu:on utilise un corps réactionnel dans lequel R1 désigne un atome d'hdyrogène, le corps réactionnel carboxylique sert également à acidifier une quantité équivalente du sel d'acide azodiformique. Il convient habituellement d'utiliser une température réactionnelle comprise dans la gamme d'environ 10 à environ 40 C. Bans cette gamme de températures,la réaction est habituellement terminée en moins de 24 heures. le produit dihydro désiré est ensuite isolé par des procédés classiques, par exemple par évaporation du diluant, puis séparation des matières minérales par extraction au solvant. Dans le cas des corps réactionnels insaturés des types PGE, PGFalpha et PGFbêta, les réductions en composés correspondants des types 13, 14-dihydro-PGE1, dihdro-PGF1alpha et dihydro-PGF1bêta sont également effectuées par hydrogénation ca talytique. On préfère utiliser à cette fin des catalyseurs au palladium, fixés notamment sur un support de carbone. Il est aussi préférable que l'hydrogénation soit conduite en présence d'un diluant liquide inerte, par exemple le méthanol l'éthanol, le dixoanne, l'acétate d'éthyle, etc.On préfère utiliser des pressions d'hydrogénation approximativement comprises entre la pression atmosphérique et 3,5 bars et des températures-dthyd-rogénation allant, d'environ 10 à environ 100 C. le produit 13,14-dihydro résultant est isolé du mélange réactionnel d'hydrogénation par des procédés classiques, par exemple par séparation du catalyseur par filtration ou centrifugation suivie d'une évaporation du solvant. les réductions au diimide et les hydrogénations catalytiques pour produire les divers composés nouveaux 1-3,14- dihydro de formules V, IX, XIII et XVII de l'invention à partir des composés co-rrespondants des types PGB, P,GF, PGFbêta, PGA et; PGB des séries PG1 PG2 et N3 sont illustrées sur le schéma G, sur lequel D ,R2, R4, V et W ont les définitions données ci-dessus. SCHEMA G les formes acide libre des composés des types de formules II à V sont préparées à partir de leurs esters alkyliques par hydrolyse enzymatique de la façon suivante. Ce procédé consiste à soumettre leurs esters alkyliques à un système enzymatique comprenant une acylase d d'un micro organisme du subphylum 2 du Phylum III, et à isoler ensuite l'acide. On préfère particulièrement utiliser à cette fin desspèces des ordres des Mucorales, des BIypocréales, des Monilales et des Actinomycétales.De même, il est particulièrement préférable d'utiliser à cette fin des espèces des familles des Kucoraceae, des Cunninghamellaceae, des iTectreaceae, des Moniliaccac, des Dematiaceae, des Tuberculariaceae, des Actinomycetaceae et des Streptomycetaceae. Il est parti culièrement préférable d'utiliser à cette fin des espèces des genres Absidia, Circinella, Gongronella, Rhizopus, Cunninghamella, Calonectria, Aspergillus, Penicillium, Sporotrichum, Cladosporium, Fusarium, Nocardia et Streptomyces. Des exemples de micro-orgaltismes entrant dans le cadre de ces ordres, familles et genres préférés,, sont énumérés dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 3 290 226. Cette hydrolyse enzymatique d'un ester est conduite par agitation par secousses de l'ester alkylique d'éther 15-alkylique du type NE en suspension aqueuse avec l'enzyme contenu dans une culture de l'un des micro-organismes mentionnés cidessus, jusqu'à ce que l'ester soit hydrolysé. Une température réactionnelle comprise dans la gamme de 20 à 30 C est habituellement satisfaisante. Une durée de réaction d'une à vingt heures est ordinairement suffisante pour obtenir l'hydrolyse désirée. Il est habituellement désirable de maintenir le mélange réactionnel à l'abri de l'air, par exemple sous atmosphère d'argon ou d'azote. L'enzyme est obtenu en -récoltart des cellules de la culture, puis en lavant les cellules et les remettant en suspension dans de l'eau, et en les désintégrant ensuite, par exemple par agitation avec des perles de verre ou par des vibrations sonores ou ultra-sonores. Le mélange aqueux de désintégration est utilisé sous sa forme entière comme source de l'enzyme. A titre de variante, et de préférence, on sépare toutefois les débris cellulaires par centrifgation ou filtration et on utilise la liqueur surnageante ou le filtrat aqueux. Dans quelques cas, il est avantageux de faire proliférer la culture de micro-organismes en présence d'un ester alkylique d'un acide aliphatique, cet acide contenant 10 à 20 atomes de carbone, et le groupe alkyle contenant 1 à 8 atomes de carbone, ou d'ajouter cet ester à la culture et de laisser reposer cette dernière, sans autre développement, pendant une à vingt-quatre heures avant de récolter les cellules. Ceci permet parfois d'ac croftre l'efficacité de l'enzyme produit pour transformer l'ester de formule IV en acide libre. L'oléate méthylique est un exemple d'un ester alkylique intéressant à utiliser à cette fin. Cette hydrolyse enzymatique est également applicable aux esters alkyliques des éthers 15-alkyliques des types PGF, PGA et PGB. Lorsqu'on a préparé la forme acide d'un éther 15-alky- lique du type PG et que l'on désire un ester alkylique, on effectue avantageusement l'estérification par interaction de avec ltacide/le diazohydrocarbure approprié. Par exemple, lorsqu'on utilise le diazométhane, on a recours aux esters méthyliques. L'utilisation similaire du diazoéthane, du diazobutane et du 1-diazo-2-éthylhexane, par exemple, donne respectivement les esters éthylique, butylique et 2-éthylhexylique. I,'estériî:ication avec des diazohydrocarbures est conduite par mélange d'une solution du diazohydrocarbure dans un solvant inerte convenable, de préférence 11 éther éthylique, avec le corps réactionnel acide, avantageusement dans le même diluant inerte ou dans un diluant différent. Lorsque la réaction d'estérification est terminée, le solvant est chassé par évaporation et l'ester est purifié le cas échéant par des procédés classiques, de préférence par chromatographie.Il est préférable que le contact des corps réactionnels acides avec le diazohydrocarbure ne dure pas plus que cela n'est nécessaire pour effectuer ltestérification désirée, de préférence environ une à dix minutes, pour éviter des modifications moléculaires indésirables. tes diazohydrocarbures sont connus en pratique ou peuvent- être-préparés par des procédés connus, Voir, par exemple, "Organic Reactions", John wiley & Sons, Inc., New York., volume 8, pages 389-394 (1954). Les formes finales des éthers 1 15-alkyliques du type PG de formules II à XVII préparés au moyen des procédés de l'invention, sous la forme acide libre, sont transformées en sels acceptables du point de vue pharmacologique par neutralisation avec des quantités appropriées de la base minéraÏe ou organique correspondan-te, dont des exemples correspondent aux cations et aux amines énumérés précédemment.Ces transformations sont conduites au moyen de divers modes opératoires connus en pratique comme étant généralement intéressants à utiliser pour préparer des sels minéraux, c'est-à-dire des sels de métaux ou d'ammonium, des sels d'addition d'amines et d'acides, et des sels d'ammonium quaternaire. Le choix du mode opératoire dépend en partie des caractéristiques de solubilité du sel particulier que l'on désire préparer. Dans le cas des sels minéraux, il convient- ha'oituellement de dissoudre l'acide d'éther 15 allylique du type N dams de l'eau contenant la quantité stoechiométrique d'un hydroxyde, d'un carbonate ou d'un bicarbonate correspondant au sel minéral désiré.Par exemple, l'utilisation d'hydroxyde de sodium, de carbonate de sodium ode bicarbonate de sodium donne une solution des sels de sodium. L'évaporation de l'eau ou l'addition d'un solvant miscible' à l'eau de polarité moyenne, par exemple un alcanol inférieur où une alcanone inférieure, donne le sel minéral solide, si l'on désire cette forme. Pour produire un sel d'amine, on dissout l'acide dutype PG dans un solvant convenable, de polarité modérée ou faible. Des exemples de solvants de polarité'modérée, comprennent méthanol, l'acétone et l'acétate éthylique. Des exemples de solvants de faible polarité comprennent l'éther éthylique et le benzène. On ajoute ensuite à cette solution une quantité au moins stoechiométrique de l'amine correspondant au cation désiré. Si le sel résultant ne précipite pas, on l'obtient, habituellement, sous la forme solide par addition d'un diluant miscible de faible polarité ou par évaporation. Si l'amine est relativement volatile, tout excès peut être aisément éliminé par évaporation. Il est préférable d"utiliser des quantités stoechiométriques dës amines moins volati-les. Des sels dont le cation est un ammonium quaternaire sont produits par mélange de l'acide PG avec la quantité stoechiométrique de l'hydroxyde d'ammonium quaternaire corl-espondant, en solution aqueuse, le mélange étant suivi de l'évaporation de l'eau. t'invention est illustrée par les exemples pratiques et les exemples de préparation donnés ci-après. Toutes les températures sont données en degrés centigrades. tes spectres d'absorption infrarouge ont été enregis- trucs sur un spectrophotomètre infrarouge Perkin-Elmer, modèle 421. Sauf indications 'contraires, on a utilisé des échantillons non dilués. tes spectres de résonance magnétique nucléaire ont été enregistrés sur un spectrophotomètre Varian A-60, sur des solutions dans le deutérochloroforme, en utilisant le tétraméthylsilane comme étalon in-terne. tes spectres de masse ont été enregistrés sur un spectromètre de masse-Atlas CH-4 avec une source TO-4 (tension d'ionisation de 70 eV). tes spectres ultraviolets ont été enregistrés sur un spectrophotomètre Cary, modèle 15. Dans la chromatographie en couche mince, on a utilisé le système de solvants suivant A IX Acétate étiiylique-acide acétique-2,2,4-trimé thylpentane-eau (90:20:50:100) Voir M. Hamberg et B. Saínuelsson, "J. Biol. Chem." 241, 257 (1966). Le terme "saumure" utilisé dans le présent mémoire dési;ne-une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Préparation 1 Gamma-lactone d'acide 3alpha-benzoyloxy-5-alpha hydroxy-4-iodo-2bêta-méthoxyméthylcyclopentane-acétique (formule XIX R3 est un groupe benzoyle) On renvoie au schéma A. On ajoute 30,4 ml de chlorure de benzoyle à un mélange de 75 g de (-)-iodolactone lévqgyre de formule XVIII (E. J. Corey et Collaborateurs, "J. km. Chem. Soc.", volume 92, page 397 (1970)), dans 135 ml de pyridine anhydre sous atmosphère d'azote, en refroidissant pour maintenir la température à environ 20-400C. On con-tinue d'agite pendant 30 minutes. On ajoute environ 250 ml de toluène et on concentre le mélange sous pression réduite. On dissout le résidu dans uil litre d'acétate éthylique, on lave la solution avec de l'acide sulfurique à 10 , de la saumure, une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, et de la saumure. On déshydrate la solution dans l'acétate éthylique sur du sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite pour obtenir 95 g d'une huile.Par cristallisation de l'huile, on obtient le composé indiqué dans le titre, fondant à 84-860C ; [&alpha;]D = +70 (CHCl3) ; absorptions dans le spectre infrarouge à 1768, 1722, 1600, 1570, 1490, 1275, 1265, 1180, 1125, 1090, 1060, 1030 et 710 cm ; maximums dans le spectre de résonance magnétique nucléaire à 2,1-3,45, 3,3, 3,58, '4,38, 5,12, 5,51, 7,18-7,58 et 7,83-8,05 6. En suivant le mode opératoire de la préparation 1, on transforme l'iodolaotone optiquement active de formule XVIII en un composé de formule XIX en utilisant le chlorure d'acétyle à la place du chlorure de benzoyle et on obtient le composé intermédiaire correspondant dans lequel F3 est un groupe aoc- tyle. En suivant les modes opératoires de la préparation 1, mais en remplaçant l'iodolactone optîquement active de formule XVIII par le composé racémique de cette formule et son image spéculaire, et en utilisant le chlorure de benzoyle et le chlorure d'acétyle, on obtient le composé racémique correspondant de formule XIX. Préparation 2 gamma-lactone d'aicde 3alpha-benzoyloxy-5alpha hydroxy-2bêta-méthoxy-méthylcyclopentane-acétique (formule XX : R3 est un radical benzoyle) On renvoie au schéma A. On ajoute environ 60 mg de 2,2'-azobis(2-méthyl propionitrile) à une solution de 60 g du composé benzoxy optiquement actif de formule XIX (préparation 1) dans 240 ml de benzène anhydre. On refroidit le mélange à 150C et on y ajoute une solution de 75 g d'hydrure de tributylétain dans 600 ml éther, en agitant à une vitesse suffisante pour maintenir la réaction continue à environ 250C. Lorsque la réaction est terminée, comme indiqué par chromatographie en couche mince, on concentre le mélange sous pression réduite pour obtenir une huile. On mélange l'huile avec 600 ml de "Skellysolve Bn (hexanes isomères) et 600 ml d'eau et on agite le mélange pendant 30 minutes. On sépare la phase aqueuse contenant le produit, puis on y ajoute 450 ml d'acétate éthylique et une quantité suffisante de chlorure de sodium solide pour saturer la phase aqueuse. On sépare la phase d'acétate éthylique, contenant à présent le produit, on la déshydrate sur du sulfate de magnésium et on la concentre sous pression réduite pour obtenir 39 g du composé indiqué dans le titre, sous la forme d'une huile. L'analyse d'un échantillon donne les résultats suivants [a = 99 (0H013) ; absorptions dans le spectre infrarouge à 1775, 1715, 1600, 1585, 1490, 1315, 1275, 1180, 1110, 1070, 1055, -1 1025 et 715 cm ; maximums dans le spectre de résonance magné- tique nucléaire à 2,15-3,0, 3,25, 3,34, 4,84-5,17, 5,17-5,4, 7,1-7,5 et 7,8-8,05 8 ; maximums dans le spectre de mas-se à 290, 168, 105 et 77. En suivant les modes opératoires de la préparation 2, on transforme chacun des composés optiquement actifs de formule XIX ou de leurs composés racémiques indiqué à la suite de la préparation 1 en composé optiquement actif correspondant de formule XX ou en son composé racémique. Préparation 3 Gamma-lactone d'acide 3alpha-benzoyloxy 5alpha-hydroxy-2bêta-hydroxyméthylcyclopentane acétique (formule XXI : R3 est un radical benzoyle) On renvoie au schéma A. On ajoute goutte à goutte une solution de 24,8 ml de tribromure de bore dans 320 ml de dichlorométhane, sous agitation énergique, en 50 minutes à 0-5 C, à une solution froide (0-50C) de lactone XX (préparation 2, 20 g) dans 320 ml de dichlorométhane, sous atmosphère d'azo-tee On continue d'agiter et de refroidir pendant une heure.Lorsque la réaction est terminée, comme indiqué par chromatographie en couche mince, on ajoute avec précaution une solution de 78 g de carbonate de sodium monohydraté dans 200 ml d'eau. On agite le mélange à 0-5 C pendant 10-15 minutes, on le sature de chlorure de sodium, et on sépare la phase d'acétate éthylique. j'autres produits d'extraction à l'acétate éthylique de la phase aqueuse sont rassemblés avec la solution principale dans l'acétate éthylique. lies solutions rassemblées sont rincées à la saumure, déshydratées sur du sulfate de sodium et concentrées sous-pression réduite pour donner 18,1 g du composé indiqué dans le titre, sous la-foime d'une huile.Un échantillon analytique fond à 116-118 C ; [&alpha;]D = -80 (CHCl3) ; absorptions dans le spectre infrarouge à 3460, 173,5, 1708, 1600, 1580, 1490, 1325, 4315, 1280, 1205, 1115, 1090, 1070, 1035, 1025, 730 et 720 ; maximums dans le spectre de résonance magnétique nucléaire à 2,1-3,0, 3,58, 4,83-5,12, 5,2-5,45, 7,15-7,55 et 7,8-8,0 # En suivant les modes opératoires de la préparation 3, on transforme chacun des composés optique ment actifs de formule de XX ou/leurs composés racémiques indiqués' à la suite de la pré- palpation 2 en composé hydroxyméthylique correspoiidant, optiquement actif, de formule XXI ou en son racémate. Préparation 4 Gamma-lactone de l'acide 3alpha-benzoyloxy-2bêta- carboxaldéhyde-5alpha-hydroxycyclopentane-acétique (formule EX : R3 est un radical benzoyle) On renvoie au schéma A. On ajoute sous agitation énergique à un mélange de 150 ml de dichlorométhane anhydre et de 28 g de réactif de Collins (J. C. Collins et Collaborateurs, "Tetrahedron Lett." 3363 (1968)), à environ 10 C sous atmosphère d'azote, une solution froide (10 C) de l'hydroxymêthyl-lactone optiquement active XXI (préparation 3, 5,0 ) dans 150 ml de dichlorométhane. Après avoir agité pendant encore 5 minutes, on ajoute environ 100 ml de benzène anhydre, on filtre le mélange et on concentre la solution sous pression réduite. On ajusté Te volume à environ 150 ml avec du benzène. On utilise directemént la solution du composé de formule XXII indiqué dans Se titre. Dans un essai analogue, on obtient par concentration de la solution benzénique sous pression réduite une huile qui, par trituration à l'éther, donne des cristaux du composé optiquement actif de formule XXII, fondant à 1150C (en se décomposant); ce composé présente les maximums dans le spectre de résonance magnétique nucléaire à 1,8-3,7, 4,9-5,2, 5,545,77, 7,2-7,6, 7,7-8,0 et 9,8 6 . En suivant les modes opératoires de la'préparation 4, on transforme chacun'des composés hydroxyméthyliques optique indiques ment actifs de formule XXI ou de leurs composés racémiques à la suite de la préparation 3 en aldéhyde optiquement actif correspondant, de formule XXII, ou en son racémate dans lequel R3 est un groupe benzoyle ou acétyle. Préparation 5 Gamma-lactone de l'acide 3alpha-benzoyloxy-5alpha hydroxy-2bêt a- (3-oxo-trans-4 o ctényl)-- 1 alpha-cycle- pentane-acétique (formule XXIII- : R3 est un radical benzoyle. On renvoie au schéma A. On ajoute sous agitation une solution de 2-oxo-heptyl phosphonate diméthylique (Corey et Collaborateurs, "Journal of the American Chemical Socioty", 90, 3247 (1968)), dans36 ml de tétrahydrofuranne à une suspension froide (50C) d'-hydrure de sodium (55 %, 162 g) dans 180 ml de tétrahydrofuranne. Ensuite, on agite le mélange réactionnel à environ 25' C pendant 2,5 heures et on le refroidit à -10 C. On ajoute au mélange une solution benzénique d'aldéhyde optiquement actif XXII (préparation 4, 108 ml). Au bout de 1,5 heure, on ajoute 1,8 ml d'acide acétique et on distille le tétrahydrofuranne sous vide.On dissout le résidu dans de l'acétate éthylique et on lave la solution avec de la saumure, on la déshydrate sur du sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. Par' chromatog-raphie sur gel de silice en utilisant 25-30 % d'acétate éthylique dans le "Skellysolve B" (hexanes isomères) pour 12élution, on ob-tient le composé de formule XXIII indiqué dans le titre. En suivant les modes opératoires de la préparation 5, mais en remplaçant ltaldéhyde XXII par chacun des aldéhydes optiquement actifs de formule XXII ou par leurs racémates décrits à la suite de la préparation 4, on obtient les composés correspondants de formule XXIII, dans laquelle R, correspond au radical R3 de l'aldéhye de formule XXII. les aldéhydes racémiques de formule XXII donnent chacun un racémate correspon dant de formule XXIII. Préparation 6 Gamma-lactone d'acide 3alpha-benzoyloxy-5alpha-hydroxy 2bêta-(3alpha-hdyroxy-trans-1-octényl)-1alpha cyclopentane-acétique (formule XXIV : F3 est un ra dical benzoyle et le signe N désigne la configura tion alpha). On renvoie au schéma A. On ajoute une solution contenant la cétone XXIII (préparation 5, 2,75 g) dans 14 ml de 1,2-diméthoxyéthane à un mélange de borohydrure de zinc préparé à partir de chlorure de zinc anhydre (4,94 g) dans 1,12 gde borohydrure de sodium, dans 48 ml de 1,2-diméthoxyéthane anhydre, sous agitation et en refroidissant à -10 C. On continue d'agiter pendant deux heures à 0 C et on ajoute avec prdcaution 7,8 ml d'eau, puis 52 ml d'acétate éthylique. On filtre le mélange et on sépare le filtrat. On lave la solution dans l'acétate éthylique avec de la saumure, on la déshydrate sur du sulfate de sodinm et on la concentre sous pression réduite pour obtenir un mélange des isomères alpha et bêta correspondants de formule XXIV. On soumet les composés à une chromatographie sur une culonne de gel de silice, en effectuant l'éliition avec de l'acétate éthylique pour séparer les isomères alaph (moins polaire) et bêta des composés de formule XXIV indiqués dans le titre. En suivant les modes opératoires de la préparation 6, on transforme les cétones optiquement actives de formule XXIII ou leurs mélanges racémiques décrits à la suite de la préparation 5, dans lesquels R3 est un groupe benzoyle ou acétyle, en composés hydroxyliques optiquement actifs correspondants de formule XXIV ou en leurs racémates. Exemple 1 Gamma-lact one de l'acide 3alpha-benzoyloxy-5alpha- hydroxy-2bê t a- (3 alpha-mé thoxy-t rans- 1-oct ényl) - alpha cyclopentane-acétique(formule XXV : R2 est un radical méthyle et R est un radical benzoyle). 3 On renvoie au schéma A, qui représente les formules des composés XVIII à XXVI. On agite et on chauffe au reflux pendant 68 heures un mélange du composé alpha-hydroxylique de formule XXIV (préparation 6, 2,0 g), de 4,0 g d'oxyde a'arguent et de 50 ml d'iodure méthylique. On refroidit le mélange et on le filtre, et on concentre le filtrat pour obtenir 2,0 g dtune huile. Par séparation par chromatographie sur gel de silice, élution avec 35 % d'acétate éthylique dans le "Skellysolve B" et rassemblement des fractions contenant le produit exempt de matières premières et d'impuretés, comme indiqué par chro matographie en couche mince, on obtient le composé de formule XXV indiqué dans le titre sous la forme d'une huile jaune (1,16 g).Absorption- infrarouge à 1775, 1720, 1600, 1585, 1490, 1315, 1275, 1175, 1115, 1100, 4070, 1050, 1025, 970 et 715 cm maximums dans le spectre de résonance magnétique nucléaire à 0,8 (large), 1,4 (large), 1,9 (large), 2,3 (large), 2,7 (large), 3,15 (singulet), 5,1 (large), 5,4-5,6 (triplet), 7,5 (large) et 7,8-8,0 (multiplet) 6 . En suivant les modes opératoires de exemple 1, mais en remplaçant l'iodure de méthyle utilisé dans cet exemple par d'autres halogénures alkyliques, on obtient les éthers alkyliques correspondants de formule XXV. Ainsi, avec le bromure de méthyle, le chlorure d'éthyle, l'iodure d'isopropyle, le bromure de butyle ou l'iodure de pentyle, on obtient le composé XXV, dans lequel R2 est un groupe méthyle, éthyle, isopropyle, n-butyle ou n-pentyle. En suivant les modes opératoires de l'exemple 1 et en utilisant l'iodure méthylique ou les halogénures alkyliques indiqués dans le paragraphe précédent, on transforme chacun des composés hydroxyliques optiquemen-t actifs ou racémiques de formule XXIV indiqués après la préparation 6, dans lesquels R3 est un groupe benzoyle ou acétyle, en composé éther alkylique optiquement actif correspondant de formule XXV, ou en son racémate constitué par ce composé et son image spéculaire. Exemple lA Gamma-lactoie d'acide 3alpha-benzoyloxy-2bêta- alpha tertiobutoxy-trans-1-octényl)-1alpha-cyclopentane acétique (formule XXV : R2 est-un radical tertiobutyle et R3 est un radical benzoyle). On renvoie au schéma A. On ajoute lentement sous agitation 4 ml de chlorure de méthanesulfonyle en 15 minutes à un'mélange de 2,0'g du composé alpha-hydroxylique de formule- XXIV, à savoir la gamma-lactone d'acide 3alpha-benzoyloxy-5alpha-hydroxy-2bêta (3alpha-hyroxy-trans-1-octényl)-1lapha-cyclopentane-acétique (préparation 6) dans 25 ml de pyridine, sous atmosphère d'azote à OOC. Ensuite, on agite le mélange à 0 C pendant 2,5 heures, puis on le refroidit à -15 C et on l'additionne de 10 ml d'eau et de glace. Au bout d'environ 5 minutes, on verse le mélange dans 250 ml d'eau et de glace. On ajoute un mélange froid de dichlorométhane et d'éther à 1:3 (100 ml), puis 150 ml d'acide chlorhydrique 3N froid.On sépare la phase organique, on la lave avec de l'acide sulfurique à 2 ,-' de lteau, une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et de la saumure, puis on la déshydrate sur du sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite pour obtenir le composé intermédiaire 3alpha-mésyloxy. On ajoute à un mélange de 2,2 g du composé intermédiaire indiqué ci-dessus et de 20 ml de pyridine, un mélange de 0,55 g de tertiobutylate de potassium et de 10 ml de benzène et on agite le mélange résultant pendant plusieurs heures à environ 250C sous atmosphère d'azote. Ensuite, on verse le mélange avec précaution dans 100 ml dteau et on le neutralise avec de l'acide chlorhydrique 31:1 froid.On extrait le mélange avec du benzène et on rassemble les extraits benzéniques. on les lave à l'eau et avec de la saumure, on les déshydrate sur du sulfate anhydre de sodium et on les- concentre. On sépare le résidu par chromatographie sur gel de silice en procédant à l'élution avec un mélange de 35 % d'acétate éthylique et de "Skellysolve But et en rassemblant les fractions qui contiennent, comme l'indique la chromatographie en couche mince, le produit exempt de matière première et d'impuretés pour obtenir le composé de formule XXV indiqué dans le titre. En suivait les modes opératoires de l 'exemple 1A mais en remplaçant le tertiobutylate de potassium par l'éthylate de sodium, l'isopropylate de potassium ou le tertiopentylate de sodium et en utilisant la forme benzoyle ou acétyle du composé de formule XXIV, on obtient le composé correspondant de formule XXV, dans laquelle R2 est un groupe éthyle, isopropyle ou tertiopentyle et R3 est- un radical benzoyle ou acétyle. Exemple 2 Gamma-lactone d'acide 3alpha-5alpha-dihydroxy-2bêta (3alpha-méthoxy-trans-1, -oct ényl) - 1 alpha-cyc lopent ane- acétique (formule XXVI : R2 est un radical méthyle). On renvoie au schéma A. On agite pendant une heure, à l'abri de l'humidité, un mélange/1,91 g du composé benzoyloxy de formule XXV et de 0,684 g de carbonate anhydre de potassium, dans 25 ml de méthanol anhydre. On ajoute 25 ml de chloroforme et on filtre le mélange. On concentre le filtrat pour obtenir une huile quton reprend dans 50 ml de chloroforme. On lave la solution avec de la saumure, on la déshydrate sur du sulfate de magnésium et on la concentre pour obtenir une huile. Par séparation par chromatographie sur gel de silice, en effectuant l'élut ion avec un mélange de 40 % d'acétate éthylique et de "Skellysolve B" et en rassemblant les fractions qui contiennent, comme le montre la chromatographie en couche mince, le produit exempt de matière première et d'impuretés, on obtient 1,0 g du composé de formule XXVI indiqué dans le titre sous la forme d'une huile jaune pâle. Maximums du spectre de masse à 250, 211, 193 et 179 ; absorption dans le spectre infrarouge à 3420, 1765, 1175, 10o, 1035, 975 et 905 cm' ; maximums dans le spectre de résonance magnétique nucléaire à 0,8-1,1 (multiplet), 1,4 (large), 1,9-2,4 (multiplet), 3,3, (singulet), 4,1 (multiplet), 5,1 (multiplet) et 5,5 (multiplet) 5. Par recristallisation d'un échantillon dans un mélange d'éther et de "Skellysolve B", on obtient des aiguilles fondant à 57, 5-600C. En suivant le mode opératoire de exemple 2, on transforme chacun des éthers alkyliques de formule XXV décrits à la suite des exemples 1 et 1A, en éther alkylique optiquement actif correspondant de formule XXVI ou en son racémate constitué par ce composé et son image spéculaire. Par exemple, les composés de formule XXV dans laquelle R2 est un groupe éthyle, isopropyle, butyle, tertiobutyle, n-pentyle ou tertiopentyle, donnent les composés correspondants de formule XXVI, dans laquelle R2 est un groupe éthyle, isopropyle, n-butyle, tertiobutyle, n-pentyle ou tertiopentyle. Exemple 3 7 Ether 15-méthylique de PGE2 (formule III : R1 est un atome d'hydrogène et R2 est un groupe méthyle). On renvoie au schéma B, illustrant les étapes (a) à (e), et aux formules des composés XXVI à XXXI dans lesquelles R2 est un groupe méthyle. (a) On prépare éther de tétrahydropyrannyle de la façon suivante: : on agite pendant 30 minutes un mélange de 2,35 g de gamma-lactone d'acide 3alpha-5alpha-dikydroxy- 2bêta-(3alpha-méthoxy-trans-1-octényl)-1alpha-cyclopentaneacétique de formule XXVI, 3,5 g de dihydropyranne et environ 0,01 g d'acide p-toluènesulfonique dans 150 ml de dichloro méthane. On lave le mélange deux fois avec une solution à 10 % de carbonate de sodium, et de la saumure, et on le déshy- drtc sur du sulfate de magnésium.Par concentration sos pression réduite, on obtient l'éther tétrahydropyrannyloxy de formule XXVII (3,26 g), exempt de matière première, comme l'indique la chromatographie en couche mince. (b) On prépare le lactol de formule XXVIII de la façon suivante : on ajoute sous agitation, à l'abri d'un verre sous atmosphère d'azote, à une solution de l'éther de tétrahydropyrannyloxy indiqué ci-dessus dans 150 ml de toluène anhydre, une solution (105 ml) d'hydrure de diisobutylaluminium (à 10 % dans le toluène) en 35 minutes environ, à une tempéra ture d'environ -60 C. On continue d'agiter pendant 30 minutes en refroidissant. On enlève le bain de refroidissement et on ajoute goutte à goutte en 20 minutes un mélange de 48 ml de tétrahy drofuranne et de 29 ml d'eau. On filtre le mélange et on lave le filtrat avec de la saumure, puis on le déshydrate sur du sulfate de magnésium.Par concentration sous pression réduite, on obtient le lactol de formule XXVIII sous la forme d'une huile jaune (3,11 g) exempt de lactone comme indiqué par chromatographie en couche mince. (c) On obtient le composé de formule XXIX avec un réactif de Wittig préparé de la façon suivante : on ajoute 7,36 g de bromure de 4-carboxybutyltriphénylphosphonium obtenu à partir de Hal-(CH2)4-COOH (Hal désignant un radical bromo ou chloro) par des procédés connus en pratique, à une solution de sodio-diméthylsulfinylcarbanide préparée à partir d'hydrure de sodium (57 o/o, 1,4 g) et de 30 ml de diméthylsulfoxyde, et on agite le mélange pendant 20 minutes à environ 360C. On ajoute goutte à goutte à ce réactif le lactol de formule XXVII'I de l'étape (b) (3,11 g) dans 25m2 de dimethyl- sulfoxyde. On agite le mélange environ 250C pendant 3,5 heures, puis on le dilue avec environ 30 ml de benzène. On ajoute goutte à goutteydne solution de 5,96 g de sulfate acide de potassium dans 57 ml d'eau, en refroidissant et en agitant. On dilue le mélange avec 200 ml d'eau et 100 ml de benzène, on sépare les phases et on lave la phase organique avec de l'eau, puis on la déshydrate sur du sulfate de magné- sium. Par concentration sous pression réduite, on obtient une huile quton agite avec de L'éther pour séparer encore un peu de sous-produits solides.Par évaporation de l'éther, on obtient une huile qu'on sépare par chroma-tographie sur gel de silice, en effectuant l'élution avec 40 ss d'acétate éthylique dans le t'Skellysolve B", et on rassemble les fractions exemptes de matière première et d'impuretés comme indiqué par chroma tographie en couche mince. On obtient 2,07 g du composé de formule XXIX sous la forme d'une huile jaune. (d) On oxyde le composé de formule XXIX en composé 9-oxo de formule XXX, de la façon suivante : on ajoute goutte à goutte à une solution de la forme éther 15-méthyliaue de l'éther de 11-tétrahydropyrannyloxy de l'étape (c) (0,887 g) dans 20 ml d'acétone à -20 C, 1,0 ml de réactif de Jones (2,1 g d'anhydri- de chromique, 6 ml d'eau et 1,7 ml d'acide sulfurique concentré). Après agitation pendant 15 minutes, on ajoute 1 ml de 2-propanol en continuant d'agiter. On verse le mélange dans 100 ml d'eau et on l'extrait au dichlorométhane. On lave les extraits organiques avec de la saumure, on les sèche sur du sulfate de magnésium et on les concentre sous pression réduite pour obtenir le composé de formule XXX. (e) On hydrolyse l'éther de 11-tétrahydropyrannyloxy de formule XXX en éther 15-méthylique de PGE2 de formule XXXI, de la façon suivante : on dissout le produit de l'étape (d) dans un mélange de 20 ml d'acide acétique, 10 ml d'eau et 3 ml de tétrahydrofuranne, et on laisse reposer la solution à environ 400C pendant trois 'heures. On aboute un supplément de 50 ml d'eau et on congèle le mélange, puis on le lyophilise sous pression réduite Après séparation de l'huile résiduelle par chromatographie sur gel de silice, élution avec un mélange à 40 % d'acétate éthylique et de "Skellysolve B" et rassomblement des fractions exemptes de matière première et d'impuretés, comme indiqué par chromatographie en couche mince, on obtient le composé de formule III, indiqué dans le titre, sous la forme d'une huile de couleur tan en quantité de 0,4 g. Maximums dans le spectre de masse à 348, 334, 330, 316, 298 et 277 ; absorptions dans le spectre infrarouge à 3420, 3300-3100, 2650, 1735, 1710, 1285, 1240, 1155, 1085, 1075 et 970 cm ; maximums dans le spectre de résonance ma gnétique nucléaire à 0,8-1,1 (multiplet), 1,4 (large), 2,3 (large), 3,3,(singulet), 3,4-3,6 (multiplet), 4,0-4,2 (multiplet) et 5,5 (large) # En suivant les modes opératoires de l'exemple 3, on transforme chacun des éthers alkyliques optiquement actifs de formule XXVI ou de leurs composés racémiques indiqués à la suite de ltexemple 2 en composé intermédiaire correspondant de formule XXIX puis en éther 15-alkylique de PGE2 de formule XXXI. Par exemple, le composé optiquement actif de formule XXVI (dans laquelle 5 est un groupe isopropyle), donne l'éther de 1 15-isopropyle de PGE2 ; l:e racémate du composé de formule XXVI, dans laquelle R2 est un groupe butyle, donne éther 15-butylique racémique de PGE2. Dc meme, on prépare d'autres composés intermédiaires de formule XXIX et d'autres produits du type PGE2 de formule III, dans laquelle R1 désigne l'hdyrogène et PK2 est un groupe alkyle en C1 à C5, par exemple les éthers 15-éthylique,et 15-pentylique de PGE2. Exemple 4 Ether 15-méthylique de PGF2alpha (formule VII : R1 est un atome d'hydrogène, R2 est un groupe méthyle et le signe ~ désigne la configuration alpha). On renvoie au schéma C, où R2 est un groupe méthyle. L'éther de tétrahydropyrannyloxy intermédiaire de formule XXIX est hydrolysé de la façon suivante. On maintient à environ 38 C pendant 4,5 heures un mélange de l'éther de tétrahydropyrannyloxy (exemple 3, étape c, 2,07 g), 40 ml d'acide acétique, 20 ml d'eau et 6 ml de tétrahydrofuranne. On ajoute un supplément de 100 ml d'eau et on congèle le mélange puis on le lyophilise sous pression réduite. Par séparation du mélange résiduel dthuile et de matières solides par chromatographie sur gel de silice, élution avec un mélange à 40 , d'acétate éthylique et de "Skellysolve B" et rassemblement des fractions exemptes de matières premières et d'impuretés, comme indiqué par chromatographie en couche mince, on obtient le composé de formule VII indiqué dans le titre, en quantités de 1,2 g.Par cristallisation dans un mélange d'éther et de "Skellysolve B", on obtient des cristaux fondant à 52-550C. Maximums dans le spectre de masse à 353, 350, 336, 318, 300, 264, et 261 ; absorptions dans le spectre infrarouge à 3420, 2950, 2720, 2660, 1715, 1680, 1330, 1270, 1205, 1130, 1075, 980 et 925 cm- ; maximums dans le spectre de résonance magnétique nucléaire à 0,8-1,1 (multiplet), 1,5 (large), 2,2 (large), 3,3 (singulet), 4,0-4,3 (multiplet) et 5,5 (large) ô En suivant les modes opératoires de l'exemple 4, mais en remplaçant le composé intermédiaire de formule XXIX par les composés intermédiaires de fo-mule CXL décrits à la suite de l'exemple 3, on obtient les éthers allyliques correspondants de PGF2alpha, optiquement actifs, de formule VII (XXXII), par exemple l'éther 15-isopropylique de PGF2alpha; l'éther 15-butylique racémique de PGF2alpha ; l'éther 15méthylique de PGF2alpha ; etc., R2 étant dans le cadre de la définition donnée ci-dessus. Rxemnle 5 Ether 15-méthylique de l'ester méthylique de PGE1 (formule Il R1 et R2 sont des radicaux méthyle). On renvoie au schéma D, dans lequel D représente : E est un groupe -CH=CII-, R2 et R5 sont des groupes méthyle, R4 est un atome dthydrogène, V est un groupe -(CH2)5- et W est un groupe 1-pentyle. On agite et on chauffe au reflux pendant deux jours un mélange de 0,25 g de PGE1, 1,2 g d'oxyde d'argent et 50 ml dliodure de méthyle. On refroidit le mélange et on le filtre, puis on concentre le filtrat. On sépare le résidu par chromatographie sur gel de silice, en procédant à l'élution avec un mélange de 10 % d'acétone et de dichlorométhane.Tes fractions qui contiennent l'éther 15-méthylique exempt de matières premières et d'impuretés, comme indiqué par chromatographie en couche mince, sont rassemblées et concentrées en donnant le composé de formule II (XXXIV) indiqué dans le titre. T'éther 15-méthylique de l'ester méthylique de PGE1 présente des maximums dans le spectre de masse à 364, 332, 301, 300 et 293. En suivant le mode opératoire de l'exemple 5, mais en remplaçant le composé POF1 par PGE3 ou 13,14-dihydro-PGE1, on obtient les éthers 15-méthyliques d'esters méthyliques correspondants de PGE3 et de 13, 14-dihydro-PGE1. De même, en suivant le mode opératoire de l'exemple 5, mais en remplaçant PGE1 par PGE2 racémique, PGE3 racémique ou 13, 14-dihydro-PGE1 racémique, on obtient les éthers 15-méthyliques d'esters méthyliques correspondants dc ces composés racémiques de PGB. De m8me,en suivant le mode opératoire de l'exemple 5, mais en remplaçant l'iodure de méthyle de cet exemple par d'autres iodures alkyîiques et en utilisant l'un ou l'autre des composés NE1, NE2, PGE3 ct 13,14-dihydro-PGE1, on obtient les éthers 15-alkyliques d'esters alkyliques du type PGE correspondants, de formule XXXIV. De meme, en suivant le mode opératoire de l'exemple 5, mais en remplaçant PGE1 par PGF1alpha, PGF1bêta, PGF2alpha, PGF2bêta, PGF3alpha, PGF3bêta, 13,14-dihydro-PGF1alpha ou 13,14-dihydro-PGF1bêta, ou leurs racémates, on obtient les éthers 15-méthyliques d'esters méthyliques correspondants du type PGF dans le cadre de la formule XXXIV et leurs racémates. Exemple SA Ether 15-méthylique d'ester méthylique de PGE2 (formule III : R1 et R2 sont des groupes méthyle) On renvoie au schéma 1), dans lequel D désigne : E est un groupe -CH=CH-, R2 et R5 sont des radicaux méthyle, R4 est un atome d'hydrogène, V est un groupe -CH=CH-(CH2)3- et W est un radical 1-pentyle. On traite une solution de 1,6 g de PGE2 dans 150 ml de dichlorométhane, à environ 25 C, avec une solution dans l'éther de diazométhane contenant 0,5 ml de complexe d'éther et de trifluorure de bore (voir Fieser et Collaborateurs, "Reagents for Organic Synthesis", page 192, John Wiley & Sons, Inc., New York, N.Y. (1967)), jusqu'à ce que la couleur jaune brillant du diazométhane persiste pendant 10 minutes. On détruit l'excès de diazométhane avec quelques gouttes d'acide acétique et on chasse le solvant sous pression réduite. On sépare le résidu en ces composants par chromatographie sur gel de silice. Les fractions contenant le composé indiqué dans le titre, exempter d'ester méthylique du composé de départ et de sous-produits comme indiqué par la chromatographie en couche mince, sont rassemblées en donnant le composé de formule III (XXXIV) indiqué dans le titre, En suivant les modes opératoires de exemple 5A, mais en remplaçant le composé PGE2 de cet exemple par PGE1, E3 ou 13,14- dihdyro-PGE1, on obtient les éthers 15-méthyliques d'esters méthyliques correspondants de PGE1, PGE3 ou 13,14-dihydro-PGE1. De même, en suivant les modes opératoires de l'exemple SA, mais en remplaçant le diazométhane de cet exemple par d'autres diazoalcanes, on obtient les éthers 15-alkyliques d'esters alkyliques de type PGE correspondants, de formule XXXIV. Ainsi, avec le diazoéthane, le diazopropane ou le diazobutane et PGE1, on obtient les produits correspondants de formule III (XXXIV) : éther 15-éthylique d'ester éthylique de PGE éther 15-propylique d'ester propylique de PGB1 ; et éther 1 5-butylique d'ester butylique de PGE1. En partant de l'ester méthylique de PGE1, on obtient l'éther 15-éthylique d'ester méthylique de PGF , l'éther 1 5-propylique d'ester méthylique de PGE1 ; et l'éther 15-butylique d'ester méthylique de PGE1. Exemple 5B Ether 15-méthylique de l'ester méthylique de PGF2alpha (formule VII : R1 et R2 sont des groupes méthyle et le signe ~ désigne la configuration alpha). On renvoie au schéma D sur lequel D désigne E est un groupe -CII-CH-, R2, R4 et R5 sont des groupes méthyle, V est un groupe -CH=CH-(CH2)C- et W est un radical 1-pentyle. On traite une solution de 1,0 g d'ester méthylique de PGF2alpha dans 20 ml de méthanol avec 0,25 ml de complexe d'éther du trifluorure de bore à environ 25 C et on laisse reposer la solution pendant une heure. On ajoute environ 10 ml d'eau et on concentre le mélange sous vide pour éliminer la majeure partie du méthanol.On extrait le résidu avec de l'acétate éthylique et, après avoir rassemblé les phases d'extraction à l'acétate éthylique, on les lave avec de la saumure, on les déshydrate sur du sulfate anhydre dc magnésium et on les concentre sous pression réduite. On reprend le résidu dans une petite quantité de dichlorométhane et on le sépare par chromatographie sur gel de silice, ce qui donne le composé de formule XII (XXXIV) indiqué dans le titre. En suivant le mode opératoire de l'exemple 5B, mais en remplaçant l'ester méthylique de PGF2alpha par les esters éthylique, propylique, isobutylique et heptylique de PGF2alpha, on obtient les esters éthylique, propylique, isobutylique et heptylique correspondants de PGF2alpha sous la forme de l'éther 15-méthylique. De même, en suivant le mode opératoire de l'exemple 5B, mais en remplaçant l'ester méthylique de POF2alpha par l'ester méthylique racémique de PGF2alpha, on obtient l'é-ther 15-méthylique de l'ester méthylique racémique de PGF2 lpha. De même, les esters éthylique, propylique, isobutylique et heptylique de PGF2alpha racémique donnent les esters correspondants de l'éther 15-méthylique de PGF2alpha racémique. De même, en suivant le mode opératoire de exemple 5B, mais-en remplaçant le méthanol de cet exemple par d'autres alcools tels que méthanol, le propanol, le butanol ou le pentanol, on obtient les éthers 15-alkyliques d'esters alkyliques de PGP2alpha correspondants, R2 désignant un groupe éthyle, propyle, butyle ou pentyle. Exemple 6 Ether méthylique d'ester méthylique de PGA2 (formule XI : R1 et R2 sont des groupes méthyle). On renvoie au schéma D sur lequel D désigne E est un radical -CH=CH-, R2 et R5 sont des groupes méthyle, R est un atome d'hydrogène, V représente -CH=CE-(CH ) - et 4 23 W est un groupe 1-pentyle. On agite et on chauffe au reflux pendant 17 heures un mélange de 0,237 g de PGA2, 0,41 g d'oxyde d'argent et 40 ml d'iodure de méthyle. On refroidit le mélange et on le filtre, puis on concentre le filtrat pour obtenir une huile jaune.Far séparation par chromatographie sur gel de silice, élution avec un mélange à 0,5-1,0 % de méthanol et de dichlorométhane, on obtient le composé de formule XI indiqué dans le titre, en quantité de 0,04 g, sous la forme d'une huile jaune. Maximums dans le spectre de masse à 331, 330, 291 et 250 ; max. dans méthanol = 217 (# = 9300) et 274 ( # = 1550) mll. En suivant le mode opératoire de l'exemple 6, on transforme les composés PUA1, PGA3 et dihydlo-PGA en composés correspondants de formule XI, par exemple l'éther méthylique de l'ester méthylique de PGA4, etc. Exemple 6A Ester méthylique d'éthe-r 15-(tertiobutylique) de PUA1 (formule X : R1 est un groupe méthyle et R2 est un groupe tertiobutyle). On ajoute lentement sous agitation 7 ml de chlorure de méthanesulfonyle, en 15 minutes, à une solution de 5,0 g d'ester méthylique de PGA1 dans 50 ml de pyridine à 0 C sous atmosphère d'azote. Ensuite, on agite le mélange à 0 C pendant 2,5 heures, puis on le refroidit à -150C et on le mélange avec 10 ml d'eau et de glace. Au bout d'environ 5 minutes, on verse le mélange dans 500 ml d'eau et de glace. On ajoute 200 ml de mélange froid de dicnlorométhane et d'éther à 1:1, puis 300 ml d'acide chlorhydrique 3M froid. On sépare la phase organique, on la lave avec de 1 l'acide sulfurique à 2 'f, de l'eau, une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et de la saumure, puis on la sèche sur du sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite pour obtenir le 15-mésylate. On ajoute à un mélange de 4,13 E de 15-mésylate et de 30 ml de pyridine, un mélange de 1,12 g de tertiobutylate de potassium et de 20 ml de benzène, et on agite le mélange résultant pendant plusieurs heures à environ 25 C sous at dans mosphère d'azote. Ensuite-, on verse le mélange avec précautions/ 200 ml d'eau et on le neutralise avec de l'acide chlorhydrique 3M froid. On extrait le mélange au benzène et on rassemble les extraits benzéniques, on les lave à l'eau et à la saumure, on les déshydrate sur du sulfate anhydre de sodium et on les concentre.On sépare le résidu par chromatographie sur gel de silice, en effectuant l'élution avec 50-100 % d'acétate éthylique-"Skellysolve B" et en rassemblant les fractions contenant l'éther 1 Salpha(tertiobutylique) désiré, comme indiqué par la chromatographie en couche mince, puis en concentrant sous pression réduite pour obtenir le ccmposé de formule X indiqué dans le titre. Exemple 7 Ether méthylique d'ester méthylique de PGB2 (formule XV Rt et R2 sont des groupes méthyle). On renvoie au schéma D sur lequel D désigne : E est un radical -CH=GH-, R2 et R5 sont des groupes méthyle, R4 est un atome d'hydrogène, V est un groupe -CH=CH-(CH2)3- et W est un groupe 1-pentyle. On agite une solution de 4,63 g de PGB2 avec 5 g d'oxyde d'argent, 20 ml d'iodure de méthyle et 300 ml de benzène et on chauffe la solution au reflux pendant 18 heures, l'eau étant retenue dans un séparateur. On filtre le mélange et on concentre le filtrat pour obtenir une huile de couleur jaune.Par séparation par chromatographie sur gel de silice, avec élution au moyen d'un mélange à 2 % d'acétone et de dichlorométhane, on obtient le composé de formule XV indiqué dans le titre, en quantité de C,3 g, sous la forme d'une huile brun-jaune. Absorption ultraviolette : #max., dans l'éthanol, égale 277 (# = 25 450) m . $Maximums dans le spectre de masse à 331, 330 et 291. En suivant le mode opératoire de l'exemple 7, on transforme PGB1, PGB3 et dihyd-ro-PGB1 en composés correspondants de formule XV, par exemple l'éther méthylique d'ester méthylique de PGB1, etc. Exemple 8 Ether 15-méthylique d'ester méthylique de PGF1alpha (formule VI : R1 et R2 désignent des groupes méthyle et le signe ~ désigne la configuration alpha) et éther 15-méthylique d'ester méthylique de PGF1bêta (formule VI : le signe ~ désigne la configuration bêta). On renvoie au schéma E sur lequel E désigne -CH=CH-, R2 et R4 sont des groupes méthyle, V est le groupe -(CH2)5-, W est un groupe 1-pentyle et le, signe N désigne la configuration alpha ou bêta. On ajoute une solution de 0,6 g de borohydrure de sodium dans 10 ml de méthanol à 0 C à une solution d'éther 15-méPthylique d'ester méthylique de NE1 (exemple 5, 1,5 g) dans 60 ml de méthanol, et on agite le mélange à 0 C pendant 70 minutes. On ajoute 10 ml d'acétone et on acidifie légèrement la solution avec de l'acide acétique dilué dans le méthanol. On concentre le mélange par évaporation sous pression réduite et on reprend le résidu dans du dichlorométhane.On lave la solution résultante avec de la saumure, on la sèche avec du sulfate de sodium et on 11 évapore sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur une colonne de gel de silice garnie à l'état humide, dans du méthanol à 8 % dans le dichlorométhane, et on rince avec 300 ml de dichlorométhane en éluant avec 2-10 de méthanol-dichlorométhane. Tes fractions qui contiennent l'éther 1 5-méthylique d'ester méthylique de PGF1alpha exempt de matière première e-t dtimpuretés, ccmme indiqué par chromatographie en couche mince, sont ras emblées et concentrées er donnant le composé du type NF laîpha de formule VI indiqué dans le titre.De même, les fractions qui contiennent l'éther 15-méthylique d'ester méthylique de PGF1bêta, comme indiqué par chromatographie en couche mince, sont rassemblées et concentrées en donnant le composé du type PGF1beta de formule VI indiqué dans le titre. En suivant les modes opératoires de l'exemple 8, on transforme chacun des éthers 15-alkyliques d'esters alkyliques de PGE1 indiqués dans les exemples 3, 5 et SA et à la suite de ces exemples, en composés optiquement actif e-t racémique; correspondants de PGFalpha et PGFbêta. Exemple 8A Ether 15-méthylique d'ester méthylique de PGy2alpha (formule VII : R1 et R2 sont des groupes méthyle et le signe rv désigne la configuration alpha) et éther 15-méthylique d'ester méthylique de PGF2bêta (formule VII : le signe S désigne la configura- tion bêta). On renvoie au schéma F, sur leqùel E désigne -CH=CH-, R2, R4 et R6 sont des groupes méthyle, R7 est un groupe (CH3)3-Si-, V est un groupe -CH=CH-(CH2)3-, W est un groupe 1-pentyle et le signe rv désigne la configuration, alpha ou bêta. On agite une s-olution d'éther 15-méthylique d'ester méthylique de PGE2 (exemple 1, 1 ,0 g) dans 20 ml de tétrahydrofuranne anhydre avec 3 ml d'hexaméthyldisilazane et 0,6 ml de triméthylchlorosilane pendant. 20, heures à environ 250C, à l'abri de l'humidité. On concentre le mélange souspression réduite, puis on Le reprend dans 50 ml de benzène anhydre et on le concentre de nouveau.On dissout le résidu dans 150 ml de méthanol froid et on traite la solution, sous agitation, avec une solution froide (-10 C) de 2,8 g de borohydrure de sodium dans 150 iril de méthanol, en maintenant la température au dessous d'environ 10 C. Après agitation pendant encore 10 minutes, on ajoute 5 ml d'acétone et une quantité suffisante d'acide acétique pour neutraliser le mélange. On concentre le mélange sous pression réduite à environ 75 ml. On ajoute environ 75 ml d'eau pour hydrolyser le groupe triméthylsilyle, puis on agite à environ 250C pendant trois heures. Lorsque le groupe triméthylsilyle a été éliminé, comme indiqué par chromatographie en couche mince, on concentre le mélange sous pression réduite pour éliminer la majeure partie du méthanol. On extrait la solution restante avec de l'acétate éthylique et on lave les phases rassemblées d'extraction à l'acétate éthylique avec de la saumure, on les déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium et on les concentre sous pression réduite. On reprend le résidu dans une quantité minimale de dichlorométhane, et on le soumet à une chromatographie sur gel de silice, en procédant à l'élution avec 50-100 % d'acétate éthylique "Skellysolve B" (hexanes isomères). Tes fractions qui contiennent le composé 9alpha-hydroxy indiqué dans le titre, exempt de composé de départ et de sous-produits, comme le montre la chromatographie en couche mince, sont rassemblées en donnant le composé du type PGF2alpha de formule VII indiqué dans le titre. Maximums dans le spectre de masse à 382, 364, 350, 346 et 332 absorptions dans le spectre infrarouge à 3410, 1735, 1660, 1435, 1365, 1315, 1240, 1215, 1195, 1170, 1090, et 970 cm ; maximums dans le spectre de résonance magnétique nucléaire à 5,42 (multiplet), 3,9 (multiplet), 3,64, 3,49, 3,21 et 0,9 (triplet) # De même, on rassemble les fractions qui contiennent l'éther 15-méthylique d'ester méthylique de PGF2bêta, comme indiqué parla chromatographie en couche mince, et on les concentre pour obtenir le composé du type PGF2bêta de formule VII indiqué dans le titre. En suivant les modes opératoires de l'exemple 8A,, mais en remplaçant l'éther 15-méthylique d'ester méthylique de PGE2 par l'éther 15-méthylique de PGE2 (exemple 3), on obtient l'éther 15-méthylique de PGF2alpha. De même, chacundes esters d'éther 15- méthylique de PGE2 décrit à la suite de l'exemple 3 donne l'ester correspondant de l'éther 15-méthy lique de PGF 2alpha Exemple 9 Ether méthylique de PGA1 (formule X : R1 est un atome d'hydrogène et R2 est un groupe méthyle) On renvoie au schéma , ; E désigne un groupe -CH=CH-, R2 est un groupe méthyle, R4 est un atome d'hydrogène, V est un groupe -(CH2) 5 et W est un groupe 1-pentyle. On chauffe sous atmosphère d'azote à 60 C pendant 18 heures, un mélange de 0,4 g d'éther 15-méthylique de PGE1, 9 ml diacide acétique cristallisable et 1 ml d'eau. On concentre le mélange sous pression réduite et on soumet le résidu à une chromatographie sur gel de silice, en effectuant l'élution avec 25-100% d'acétate éthylique-"Skellysolve B". Les fractions qui contiennent le produit désiré exempt de matière première et d'impuretés, comme indiqué par la chromatographie en couche mince, sont rassemblées et concentrées en donnant le composé du type PGA1 de formule X, indiqué dans le titre. En suivant les modes opératoires de l'exemple 9, on transforme chacun des composés du type PGE décrits à la suite des exemples 3, 5 et SA en éther alkylique du type PGA correspondant. Exemple 10 Ether méthylique de PGB (formule XIV : R1 est un atome d'hydrogène et R2 est un groupe méthyle) On renvoie au schéma E, sur lequel E désigne un groupc -CH=CH-, R2 est un radical méthyle, R4 est 7;m atome d'hydrogène, V est un radical -(CH2) )5- et W est un radical 1-pentyle. On maintient à environ 25 C pendant 10 heures, sous atmosphère d'azote, un mélange de 0,2 g d'éther 15-méthylique de PGE1, 10 g d'hydroxyde de potassium et 100 ml de solution aqueuse à 50 % d'éthanol. On refroidit ensuite le mélange à 10 C et on le neutralise par addition d'acide chlorhydrique 3N à 10 C.On extrait plusieurs fois la solution résultante avec de l'acétate éthylique et on lave les phases rassemblées d'extraction à l'acétate éthylique avec de l'eau et de la saumure, on les sèche et orties concentre pour obtenir le composé du type NB1 de formule XIV indiqué dans le titre. En suivant les modes opératoires de l'exemple 10, on transforme chacun des composés du type PGE décrits à la suite des exemples 3, 5 et 5A en éther alkylique de type PGB correspondant. Exemple 11 Ether 15-méthylique de 13,1 4-dillydre-PUE1 (formule V R1 est un atome d'hydrogène et 112 est un groupe méthyle) On renvoie au schéma G, sur lequel D désigne R2 est un groupe méthyle, R2 est un atome d'hydrogène, V est un groupe -(CH2)5- et W est un radical 1-pentyle. On agite par secousses, en présence d'hdyrogène sous pression d'environ 1 bar à 25 C, une solution de 100 mg d'éther 1 5-méthyliqie de PGE, dans 10 ml d'acétate éthylique, en présence de 5 % de palladium fixé sur du charbone (15 mg). Un équivalent d'hydrogène es-t: absorbé en 90 minutes environ. On arrête ensuite l'hydrogénation et on sépare le catalyseur par filtration. On évapore le filtrat et on chromatographie le résidu sur 25 g de gel de silice, en effectuant l'élution avec un gradient de 50-100 , d'acétate éthylique dans-le Skellysolve"B. Les fractions qui contiennent le produit désiré exempt de matière e première et de produits de déshydratation, comme indiqué par chromatographie en couche mince, sont rassemblées/et évaporées cil donnant le composé du type 13,14-dihydro- PGE1 de formule V indiqué dans-le titre. En suivant: le mode opératoire de l'exemple 11, on réduit l'ester éthylique de l'éther 15-méthylique de PGE1 en ester éthylique d'éther 1 5-méthylique de 13,14-dihydro- PGE1. Be même, en suivant le mode opératoire de l ' exemple 11, on réduit l'éther 15-méthylique de PGE2 et l'éther 15méthylique de PGB3 de l'exemple 11 en éther 15-méthylique de 13,14-dihydro-PGE1, en utilisant deux équivalents d'hydrogène pour la première réaction et trois équivalents d'hydrogène pour la seconde. De même, en suivant le mode opératoire de l ' exemple 11, on transforme l'ester éthylique et la forme acide libre des éthers 15-alkyliques de PGE de formules Il à IV en éthers 15-alkyliques de 13,14-dihydro-PGE1 correspondants, par hydrogénation catalytique, en utilisant des équivalents d'hydrogène appropriés au degré d'insaturation du corps réactionnel, c'est-à-dire un équivalent pour le type PUE4, deux équivalents pour le type PGE2 et trois équivalents pour le type PUB3. De même, en suivait le mode opératoire de l'exemple 11, on réduit l'éther 15-méthylique de PUFlaîpha de l'exemple 11 et son ester éthylique en éther 15-méthylique de 13,14-dihydro PGF1alpha et, respectivement en son es-ter éthylique. De meme, en suivant le mode opératoire de l'exemple 11 on transforme l'ester éthylique et la forme acide libre des éthers 15-alkyliques de PGE de formules VI à VIII en éthers 15-alkyliques de 13,14-dihydro-PGF1alpha ou PGF1bêta correspondants, par hydrogénation catalytique, en utilisant des équivalents d'hydrogène approprié au degré d' insaturation du corps réactionnel. Exemple 12 Ether méthylique de 13,14-dihydro-PGA1 (formule XIII: R1 est un atome d'hydrogène et R2 est un groupe méthyle). On renvoie au schéma G dans lequel D représente R2 est un groupe méthyle, R4 est un atome d'hydrogène, V est un radical - (CH2)5- et W est un radical 1-pentyle. On ajoute une suspension de 50 mg d'azodiformiate disodique dans %1 méthanol absolu à une solution sous agitation de 50 mg d'éther méthylique de PGA1 dans 10 ml d'éthanol absolu, sous atmosphère d'azote à 250C. On acidifie le mélange avec de- l'acide acétique cris-tallisable, puis on l'agite sous atmosphère d'azote à 25 C pendant 8 heures. On évapore le mélange résultant sous pression réduite et on agite le résidu avec un mélange d'éther diéthylique et d'eau (1:1). On sépare la phase d'éther diéthylique, on la sèche et on l'évapore pour obtenir le composé du type 13,14-dihydro-PGA1 de formule XIII, indiqué dans le titre. En suivant le mode opératoire de exemple 12, on réduit l'éther méthylique de l'ester de méthyle de PGA1 en éther méthylique d'ester méthylique de 13,14-dihydro NA. De même, en suivant le mode opératoire de l'exemple 12, on réduit l'éther méthylique de PGA2 et l'éther méthylique de PGA3 en éther méthylique de 13,14-dihydro-PGA1 en utilisant des quantités d'azodiformiate disodique réactionnel appropriées au degré d'insaturation du coips réactionnel. De même, en suivant le mode opératoire de 1'exemple 12, on transforme l'ester méthylique et la forme acide libre des éthers 15-alkyliques des composés du type PGE de formules II à IV, des composés PGF de formules VI à VIII, des composé PGA de formules à XII et des composés PGB de formules XIV à XVI en éthers 15-alkyliques de type 13,14-dihydro-PGE1, PGF1, NA1 ou PGB1 correspondants, par réduction au diimide, en utilisant des quantités d'azodiformiate disodique réactionnel appropriées au degré d'insaturation de l'éther 15-alkylique réactionnel de type PGE, PGF, PGA ou PGB Exemple 13 Ether 15-méthylique de PGF2alpha (formule VII R1 est un atome d'hydrogène, R2 est un groupe méthyle et le signe ~ désigne la configuration alpha). On renvoie au schéma D, étape g, dans lequel D représente E est un groupe -CH=CH-, R2 et R5 sont des radicaux méthyle, V est un radical -CH=CH-(CH2)3- et W est un groupe 1-pentyle. On refroidit à 5 C une solution de 0,15 g d'éther 15-méthylique d'ester méthylique de PGF2alpha (exemple 5B) dans mi mélange de 4,5 ml de méthanol et de 1,5 ml d'eau et on ajoute 0,6 ml de solution aqueuse à 45 ss d'hydroxyde de potassium. On laisse reposer le mélange pendant 3,5 heures à environ 250C, puis on le dilue avec 75 ml d'eau et on l'extrait avec de l'acétate. éthylique pour éliminer toute substance neutre. On acidifie la phase aqueuse avec de l'acide chlorhydrique dilué et on 12extrait plusieurs fois avec de l'acétate éthylique. On lave à l'eau et à la saumure les phases rassemblées d'extraction à l'acétate éthylique, on les sèche sur du sulfate de sodium et on les évapore pour obtenir le composé de formule VII indiqué dans le titre. Maximums dans le spectre de masse à 353, 350, 336, 318, 300, 264 et 261 ; absorptions dans le spectre in frarouge à 3420, 2950, 2720, 2660, 1715, 1680, 1330, 1270, 1205, 1130, 1G75, 980 et 925 cm-. En suivant le mode opératoire de l'exemple 13, on saponifie chacun des esters de l'éther 15-méthylique de PGF2alpha décrits à la suite de l'exemple 5B, de même que chacun des esters de l'éther 15-méthylique de PGF2alpha racémique, pour obtenir l'éther 15-méthylique de PGF2alpha correspondant ou l'acide libre d'éther 15-méthylique de PGF2alpha racémique. De même, on saponifie les esters des éthers 15-méthyliques de PGF2bêta et PGF2bêta racémique en acides libres correspondants. Exemple 14 éther 15-méthylique de PGE2 (formule III : R1 est un atome d'hydrogène, et R2 est un groupe méthyle). On refroidit à -10 C une solution de 0,1 g d'éther 15-méthylique de PGF2alpha dans 40 ml d'acétone. On ajoute à cette solution 110 m de la quantité théorique de réactif de Jones (dans les proportions de 21 g d'anhydride chromique, 60 ml d'eau et 17 ml d'acide sulfurique concentré), préalable ment refroidi à OOC, sous agitation énergique. Au bout d'environ 10 minutes, on ajoute I ml d'isopropanol au mélange réactionnel froid. Au bout de 5 minutes, on filtre le mélange et on concentre le filtrat sous pression réduite. On mélange le résidu avec 5 ml de saumure e-t on extrait le mélange plusieurs fois avec à de l'acétate éthylique. On lave/la saumure les phases ras3em- blées d'extraction à l'acétate éthylique, on les sèche sar du sulfate anhydre de sodium et on les concentre sous pression réduite. On soumet le résidu à une chromatographie sur rCl de silice, en effectuant l'élution avec 50-100 , d'acétate éthylique-"skellysolve B". Les fractions qui contiennent le produit désiré, comme indiqué par chromatographie en couche mince, sont rassemblées et concentrées pour donner le composé de formule III du titre. Maximums dans le spectre de masse à 348, 334, 330, 316, 298 et 277 ; absorptions dans le spectre infrarouge à 3420, 3200 (large), 2650, 1735, 1710, 1285, 1240, 1155, 1085, 1075 et 970 cm-. En suivant le mode opératoire de l'exemple 14, mais en remplaçant l'éther 15-méthylique de PGF2alpha par l'éther 15-méthylique de PGF2alpha racémique, o obtient l'éther 15méthylique de PGE2 racémique. Exemple 15 Ether 15-méthylique de PGE1, forme acidelibr, obtenu par hydrolyse enzymatique. (Formule II : R1 est mi atome d'hydrogène et R2 est un groupe méthyle). A. Préparation de l'enzyme. On prépare un milieu composé de 2 % d'extrait soluble de mais (mélange de parties égales de cérélose et de glu- cose) dens l'eau de ville. On ajuste le pH à 4,5 par addition d'acide chlorhydrique et on ajoute 1 ' d'oléate méthylique. On inocule quatre fioles de 500 ml contenant chacune 100 ml du milien indiqué ci-dessus avec Cladosporium resinae (C1-11, ATCC 11274) et on les agite sur une secoueuse mécanique à la température ambiante (environ 28 C) pendant quatre jours. On introduit ensuite la culture dans des tubes de centrifugeuse de 40, ml et on les centrifuge à environ 2000 tr/mn dans une centrifugeuse à usage clinique. On verse le liquide des tubes de centrifugeuse par décantation et on lave à l'eau froide les cellules recueillies. Tes ccllules levées provenant de deux tube de centrifugeuses sont mises en suspens ion dans 50 ml de tampon su phosphate 0,05 M glacé (pH 7,0) et on les dispose dans une petite coupelle de mélangeur Waring refroidie à la glace. On ajoute des perles de verre et on brasse les cellules en suspension dans un mélangeur pendant 15 minutes.La suspension résultante de cellules rempues est centrigugée dans une centrifugeuse à usage clinique à environ 2000 tr/mn pendant 15 mn à la température ambiante, puis on recueille la liqueur surnageante. Cette liqueur surnageante contient l'acylase de Cladosporium resinae et on l'utilise directement pour l'hydrolyse d'exters alkyliques, ou bien on la conserve, de préférence à l'état congelé, jusqu'au moment de l'utilisation 3. Hydrolyse sous l'action de l'estérase. On agite par secousses à la température ambiante sous atmosphère d'azote pendant environ 19 heures, 10 ml de la liqueur surnageante contenant l'amylase de Cladosporium resinae préparée comme indiqué dans la partie A de cet exemple, et 50 mg d'ester méthylique de l'éther 15-méthylique de PGE1, puis on ajoute 70 ml d'acétone et on filtre le mélange pour obtenir un filtrat et un résidu insoluble. On évapore le filtrat sous pression réduite.On soumet le résidu à une chromatographie sur gel de silice en effectuant l'élution avec 50-100 % d'acétate éthylique-"Skellysolve B", en rassemblant les fractions contenant le produit exempt de matière première et d'impuretés comme indiqué par la chromatographie en couche mince, et en de concentrant pour obtenir le produit acide libre /formule Il. En suivant le mode opératoire de exemple 15, on effectue l'hydrolyse enzymatique de chacun des esters méthylique, éthylique et autres esters alkyliques définis ci-dessus dauls les exemples 3, 5, SA, 5B, 6, 6A, 7, 8, 8A, 9, 10, 11 et 12 et après ces exemples, en acide libre d'éther 15-alkylique du type PU -correspondant-. Exemple 16 Ester méthylique d'éther méthylique de PUA1 (Formule XIII: R1 et R2 désignent des groupes méthyle). On ajoute une solution de dizométhane (excès d'environ 50 %) dans 25 ml d'éther diéthylique à une solution de 50 mg de 15-méthyl-PGA1, (exemple 9) dans 25 ml d'un mélange de méthanol et d'éther éthylique (1:1). On laisse reposer le mélange à 250C pendant cinq minutes, puis on l'évapore pour obtenir le composé de formule XIII indiqué dans le titre. En suivant le mode opératoire de l'exemple 16, on transforme chacun des autres acides libres d'éthers 15-alkyliques des types PUE, PCF, PGA et PGB définis cidessus, en ester méthylique co~respondant . De même, en suivant le mode otit:oire de l'exemple 16, mais en utilisant à la place du diazométhane, le diazoéthane, le diazobutane, le 1-diazo-2-éthylhexane et le diazocyclohexane, on obtient les esters éthylique, bu-ylique, 2-éthyl- hexylique et cyclohexylique correspondants de l'éther méthylique de PGA1. De la même manière, on transforme chacun des autres acides libres d'esters 15-alkyliques des types PGE, PGF, PGA et PGB définis ci-dessus, en esters éthylique, butylique, 2éthylhexylique et cyclohexylique correspondants. Exemple 17 Sel de sodium de l'éther 15-méthylique de PGE2 (formule III : R1 est un atome de sodium et R2 est un groupe méthyle0. On refroidit à 5 C une solution de 100 mg d'éther 15-méthylique de PGE2 (exemple 3) dans 50 ml d'un mélange d'eau et d'éthanol à 1:1 et on la neutralise avec une quantité équivalente de solution aqueuse 0,1 N d'hydroxyde de sodium. On évapore la solution neutre pour obtenir le composé indiqué dans le titre. En suivant le mode opératoire de l'exemple 17, mais en utilisant l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de calcium, l'hydroxyde de tétraméthylammonium ou l'hydroxyde de benzyltriméthylammonium à la place de l'hydroxyde de sodium, on obtient les sels correspondants de l'éther I-S-méthylique de PGE2. De même, en suivant le mode opératoire de exemple 17, on transforme chacun des acides d'éthers 15-alkyliques des types PGE2, PGF2, PGA2et PGB2 définis ci-dessus en sels de sodium, de potassium, de calcium, de tétraméthylammonium et de benzyltriméthylammonium. Dans les exemples donnés ci-dessus, tels que les exemples 5 à 10, lorsqu'on mentionne que 3 désigne un groupe -CH=CH-, ceci veut dire que E est un groupe trans CH=CH- dans le cadre de la définition de E donnée dans le présent mémoire. 3e même, lorsqu'on indique que V désigne un groupe -CH=CH-(CH2)3-, ceci vo-ut dire que V est un groupe cie-CH=CH-(CH3)3-, dans le cade de la définition de V donnée dans le par 9 mémoire. REVENDICATIONS 1. Nouveaux composés optiquement actifs, caractérisés par le fait qu' ils répondent à la formule (et se présentent également sous la forme d'un composé racémique dc cette formule et de son image spéculaire), formule dans laquelle D représente l'un des quatre radicaux carbocycliques : dans lesquels E es-t un groupe -CH2CII2- ou trans-CH=CH- ; R1 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 à C8, ou un cation acceptable du point de vue pharmacologique, et R2 est un groupe alkyle en C1 à C5 ; V représente un groupement -(CH2)5- ou un groupement cis-CH=CH-(CH2)3-, à condition que E ne représente un groupement -CH2CH2- que lorsque V représente -(CH2)5- ;W est un radical 1-pentyle ou cis-1-pent-2-ényle à condition que W ne représente un radical cis-1-pent-2-ényle que lorsque E est un radical trans-CH=CH- et V est un radical -CH=CH-(CH2)3- ; et le signe N désigne la fixation du groupe hydroxyle au noyau de cyclopentane en corlfiguration alpha ou bêta. 2. L'éther 15-méthylique de PGE1 ; l'ester méthylique de l'éther 15-méthylique de PGE1 ; l'éther 15-méthylique de PGF1alpha ; l'éther 15-méthylique de PGF1bêta; l'éther 15méthylique de PGF2b8ta ; l'éther 15-méthylique de PGA1 l'ester méthylique de l'éther 15-méthylique de PGA1 ; l'éther 15-méthylique de PGA2 ; l'ester méthylique de l'éther 15-méthylique de PGA2 ; l'éther 15-méthylique de PGB1 ; l'ester méthylique de l'éther 15-méthylique de PGB1 ; l'éther 15-méthylique de PGB2 et l'ester méthylique de l'éther 15-méthylique de PGB2. 3. Composé optiquement actif, utile dans la fabrica- tion des composés selon les revendications 1 et 2, caractérisé par le fait qu' il répond à la formule (ou un composé racmique de cette formule et son image spéculaire), formule dans laquelle R2 est un groupe alkyle en C àC5, par exemple méthyle, et R8 est un atome d'hydrogène, un groupe tétrahydropyrannyle, benzoyle ou acétyle. 4. Procédé de production d'un composé optiquement actif de formule (ou d'un composé racemique de cette formule et de son image spéculaire) formule dans laquelle R2 est un groupe alkyle en C1 à C5 , caractérisé par le fait qu'il consiste à partir d'un corps réactionnel optiquement actif de formule ou d'un corps réactionnel racémique de cette formule et de son image spéculaire) (formule dans laquelle R2 a la définition donnée ci-dessus) et à soumettre ce corps réactionnel successivement aux réactions suivantes a) remplacemcnt du groupe hydroxyle libre du noyau par un groupe tétrahydropyrannyloxy b) réduction du groupe oxo de la lactone en groupe hydroxy c) alkylation de Wittig avec un composé de formule Ilal-(CH2)4-COOH dans laquelle Hal est un radical bromo ou chloro d) oxydation du groupe 9-hydrexy en groupe oxo ; et e) transformation du groupe tétrahydropyrannyloxy en groupe hydroxy. 5. Procédé suivant la revendication 4 pour la production d'un composé optiquement actif de formule (ou d'un composé racémique de cette formule et de son image spéculaire) (formule dans laquelle R2 est un groupe alkyle en C1 à C5), caractérisé par le fait qu'il consiste à partir d'un corps réactionnel optiquement actif de formule ou d'un corps réactionnel racémique de cette formule et de son image spéculaire (foriiule dans laquelle R2 a la définition donnée ci-dessus), et à soumettre ce corps réactionnel successivement aux réactions suivantes a) remplacement du groupe hydroxyle du noyau par un groupe t;;t tsallydro pyrnnnyloxy b) réduction du groupe oxo de la lactone er groupe hydroxy c) alkylation de Wittig avec un composé de formule ital-(CH2)4-COOH dans laquelle Hal est un radical bromo ou chloro et d) transformation du groupe tétrahydroxyrannyloxy en groupe hydroxy. 6. Procédé de préparation de composés optiquement actifs suivant la revendication 3, de formule ou d'un composé racémique de cette formule et de son image spéculaire (formule dans laquelle R2 est un groupe alkyle en C1 à C5), caractérisé par le fait qu'il consiste à partir d'un composé optiquement actif de formule ou d'un composé racémique de cette formule et de son image spé- culaire (formule dans laquelle R est un radical benzoyle ou acétyle), à remplacer le groupe hydroxy par le radical -OR2 (dans lequel R2 est un groupe alkyle en C1 à C ) puis à remplacer le radical -OR3 par un radical hydroxy. 7. Procédé de production d'un composé optiquement actif suivant la revendication 1, de formule (ou d'un composé racémique de cette formule et de son image spéculaire) (formule dans laquelle D désigne l'un des quatre radicaux carbocycliques dans lesquels E est un groupement -CH2CH2- ou trans-CH=CH R2 est un groupe alkyle on C1 à C5 ; et R5 est un groupe alkyle en C1 à C8 ;V désigne un groupement -(CH2)5- ou cis-CH=CH-(CH2)3à condition que E ne soit un groupement -CH2-CH2- que lorsque V est un groupement -(CH2)5- ; W est un radical 1-pentyle ou cis-1-pent-2-ényle à condition que W ne soit: un radical cis-1pent-2-ényle que lorsque E est un radical trans-CH=CH- et V est un radical -CH=CH-(CH2)3- ;; et le signe N désigne la fixation du groupe hydroxyle au noyau de cyclopentane en configuration alpha ou bêta), procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à partir d'un corps réactionnel optiquement actif de formule ou d'un corps réactionnel racémique de cette formule et de son image spéculaire (formule dans laquelle D, E, V, W et le signe N ont les définitions données ci-dessus et R est un 4 atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 à C8), à remplacer le groupe hydroxy en chaîne latérale par le radical -OR2 dans lequel R2 est un groupe alkyle en C1 à C5, pis à séparer l'éther alkylique produit du mélange réactionnel. 8. Procédé de pration d'un composé optiquement actif suivant la revendication 1, de formule ou d-'un composé racémique de cette formule et de son image spéculaire (formule dans laquelle E est un troupe -CH2CH2- ou trans-CH=CH- ; R2 est un groupe alltyle en C1 à C5 ; et R4 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci à C8 V est un groupe -(CH2)5- ou cis-CH=CH-(CH2)3- à condition que E ne soit un groupement -CH2CH2- que lorsque V représente W est un radical 1-pentyle ou cis-1-pent-2-ényle à condition que W ne soit un radical cis-1-pent-2-ényle que lorsque E est un radical trans-CH=CH- et V est un radical -CH=CH-(CH2)3- et le signe N désigne la fixation du groupe hydroxyle au noyau de cyclopentane en configuration alpha ou bêta), procédé caractérisé par le fait qu1il consiste à partir d'un corps réactionnel optiquement actif de formule ou d'un corps réactionnel racémique de cette formule et de son image spéculaire (formule dans laquelle R6 est un groupe aikyle en C1 à C8 ou un groupe (A)5-Si- dans lequel A est un groupe alkyle en C1 à C4, phényle, phényle substitué par 1 ou 2 radicaux fluoro, chloro ou groupes alkyle en C1 à C4, ou un groupe araîkyle er C7 à C12 et R7 est un atome d'hydrogène ou un groupe (A) 3-Si- comme défini ci-dessus, et E, R2, V et W ont les définitions données ci-dessus), et à soumettre ce corps réactionnel (1) à une réduction du groupe carbonyle du noyau avec un agent réducteur qui laisse intacts les radicaux ester ou éthyléniques, (2) à remplacer Ifs groupes silyle trisubstitués par de l'hydrogène et (3) à séparer du mélange réactionnel le produit 9-alpha-hydroxy.