FR 2162245 A1 19730720 FR 7143711 A 19711206 te traitement actuel de choix de la maladie de Parkinson, basé sur la constatation d'une déficience de dopamine dans les noyaux gris et les corps striés cérébraux, consiste en l'adminis- tration d'un précurseur de la dopamine, la B-3,4-dihydroxyphényl- alanine ou Dopa, capable de traverser la barrière hématoencéphalique, ce que la dopamine est incapable de faire. Cette administration doit avoir lieu à fortes doses, 5 à 8 g par jour, sans quoi les malades ne peuvent présenter d'améliorations (Cotzias G.C. et Coll. -New England J. Med. 1967, 276, p. 374). En effet, il a été démontré que pour 1 g de médicament qui franchit la barrière intestinale, 2% en poids seulement parviennent au cerveau (lsédecine mondiale - 11 mai 1971, p. 42-45), une forte partie étant métabolisée, plus particulièrement par les dopa-décarboxylases périphériques. On a donc été amené à rechercher des inhibiteurs des dopa-décarboxylases périphériques, laissant intacte la dopa décarboxylase cérébrale indispensable pour la transformation de la dopa en dopamine. Or, jusqu a présent, ces inhibiteurs présentent une toxicité qui les a fait écarter de l'utilisation thérapeutique courante. La présente invention est la conséquence de cette observation que 20% des malades ne répondent pas au traitement, meme à doses fortes (Martin (E.W.) - J. Am. Med. Ass. 1971, 216, p.19791983); chez ces malades les effets secondaires habituels du traitement (nausées, vomissements, malaises gastro-intestinaux etc...) n'apparaissent pas, traduisant ainsi une absorption faible ou nulle du médicament (Rivera-Calimlim (L.) Brit. Med. J., 1970, 4, p. 93 ; Mones (R.J.) J. Am. Med. Ass. 1971, 217, p. 1245) dans le tube digestif. La présente invention a pour but d'accroitre l'efficacité de la L-dopa et, partant, de réduire les doses thérapeutiquement actives et d'atténuer en conséquence les effets secoildaires. te résultat recherché est atteint avec une forme pharmaceutique nouvelle du médicament telle que l'absorption gastro-intestinale soit considérablement améliorée. Cette forme pharmaceutique est la forme micronisée (ou micropulvérisée). Il est bien connu que la plupart des médicaments ne sont absorbés qu'après être passés en solution aqueuse. Lorsque des médicaments sont peu solubles dans l'eau (par exemple 1 pour mille en poids), leur vitesse de dissolution est ralentie à un tel point que leur effet thérapeutique risque de ne plus apparaitre ou de n'apparaître que faiblement. La micronisation de tels produits accroît alors considérablement leur vitesse de dissolution et leur effet chimique (Fincher (J.H.) J. Pharm. Sc. 1968, 57, p. 1825'; Balatre (M.) Pharm. Hosp. Fr. 19,71, 5, P. 7). ta micronisation est un broyage particulièrement fin des solides, conduisant à des particules de taille en général inférieure à 5 . Ce broyage peut être réalisé soit à sec, soit par voie humide. 1. Broyage à sec :'te produit à pulvériser est entraîne par un violent courant gazeux dans un circuit où sont agencées des causes de turbulence aussi nombreuses que possible : rotor à pales, chicanes, etc... tes percussions du produit sur les parois qu'il rencontre aussi bien que les phénomènes alternés de compression ex décompression, accompagnés ou non de phénomènes vibratoires, produisent un éclatement des particules. Un dispositif de recyclage permet en général aux particules insuffisamment broyées d'etre réintroduites dans le cycle. 2.- Broyage par voie humide : tes poudres à affiner sont soumises, en suspension dans un liquide, à un écrasement entre des disques tournant à grande vitesse de plus en plus près l'un de l'autre ou à des percussions multiples. La Demanderesse a réalisé avec la L-dopa des essais systématiques, à doses administrées égales et dans les conditions précisées après, pour déterminer la taille optImale des particules, ctest-à-dire conférant l'activité pharmacologique la meilleure. Il s'est avéré que les résultats pharmacologiques hautement significatifs sont en faveur des particules inférieures à 5/u, donc en faveur de la L-dopa micronisée. Ainsi donc, suivant la présente invention, on a appliqué pour la première fois le procédé de micronisation (ou micropulvérisation) à la L-dopa avec, co@@ résultat, l'augmentation -dans des proportions très importantes de son activité pharmacologique et de son efficacité thérapeutique, du fait que sa vitesse de dissolution se trouve considérablement accrue. Caractères physico-chimiques de la t-dopa micronisée Poudre blanche, impalpable, inodore, insipide. Dimensions des particules : inférieures à 5/u ; quelques particules comprises entre 5 et 10 e . La I-dopa micronisée présente les caractères analytiques de la L-dopa habituelle (dont les dimensions particulaires sont de 4b à 120/u) : spectre U.V., réactions colorées d'identification, pouvoir rotatoire, RF chromatographique. Vitesse de dissolution : 1 g de L-dopa est mis au contact de 200 ml de C11! N/50 à 20?C, sous agitation magnétique; on note le temps nécessaire pour une dissolution totale I-dopa micronisée : 4 minutes I-dopa ordinaire :15 minutes. On constate que la vitesse de dissolution de la L-dopa micronisée est trois à quatre fois supérieure à celle de la L- dopa ordinaire. Propriétés pharmacologiques Chez l'animal, l'accroissement de la vitesse de dissolution de la L-dopa a comme corollaire une absorption gastro-intestinale plus importante, se traduisant par une toxicité plus forte et par des taux de catécholamines cérébrales plus élevés. A - TOXICITE 2,5 g par kg de L-dopa micronisée sont administrés à 10 souris par voie orale (par sonde oesophagienne) comparativement à 2,5 g/kg de L-dopa ordinaire ; afin d'éviter la régurgitation, on administre en même temps 2 à 4 mg/kg de sulpiride. -On note à intervalles de temps réguliers le nombre de morts 1hv 2 h 3 h 3 hA 4 h 5 h Dopa ordinaire O O O O O O Dopa micronisée 1 2 3 4 5 7 Ainsi au bout de 5 heures toutes les souris sont vivantes avec la L-dopa ordinaire tandis que 7 sur 10 sont tuées par la I-dopa microniséeo t'augmentation de la mortalité à poids égal de substance administrée démontre bien que la L-dopa micronisée a été absorbée par l'organisme en quantité plus importante que la forme ordinaire. B - CONCENTRATION DES CATECHOLAMINES CEREBRALES 3 groupes de 6 souris reçoivent respectivement, par voie orale (par sonde oesophagienne): - le 1er groupe : 100 mg/kg de L-dopa ordinaire - le 2ème groupe: 100 mg/kg de L-dopa mieronisée - le Dème groupe: ne reçoit rien sert de témoin 7 minutes apres le gavage les souris sont décapitées et le cerveau immédiatement préevé pour desage - de la dopamine (selon Anton et Seyre) - de la noradrénline (selon Flemming et cell.) - de la 5-hydroxytryptmine (selon Flemming et cell.) Les résultats sont les suivants exprimés en microgrammes par gramme de cerveau. | | souris | souris traitées | | témoins | par L-dopa par L-dopa | ordinaire micronisée Dopamine 0,84 1,13 1,68 Noradrénaline 0,41 0,40 0,42 5-hydroxytryptamine: 0,67 0,66 0,75 l'es concentrations cérébrales en noradrénaline et 5hydroxytryptamine ne varient pas sensiblement En revanche, les taux de dopamine (métablite immédiat de la L-dopa et composé biologiquement déficient dans la maladie de Parkinson) sont augmentés; cet accroissement est de 34% avec la t-dopa ordinaire et de 100% avec la forme mioronisée; czest-à- dire que l'accroissement des concentrat-ons cérébrales en dopamine est 3 fois plus fort avec le produit mlcronise. Applications thérapeutiques Les résultats pharmacologiques obtenus avec 100 mg/kg de L-dopa micronisée, dose voisine de celle administrée quoti dienrlement aux Parkinsoniens, laissaient penser que l'bsorption plus rapide de la t-dopa micronlsée et l'augmentation des taux de dopamine qui en résultait se traduiraient chez l'homme atteint de la maladie de Parkinson par une efficacité plus grande tes exem ples suivants l'ont effectivement démontré 10)- H Eléonore, 54 ans, postière: Apparition à partir de 1964 de tremblements de repos, côté gauche, suivis par une hypertonie du même côté, d'akinésie, traités par. le Trihexyphénidyle, la Kémadrine, la Benzatropine, nécessitant en 1967 une intervention stéréotaxique; régression du tremblement et de l'akinésie gauche. Un an après, apparition de tremblements du côté droit imposant en 1968 une nouvelle intervention, sans régression complète. En 1969, aggravation malgré le Trihexyphénidyle. En juin 1970, traitement par la L-dopa à 4 g par jour. Amélioration nette mais la malade reste akinétique. En juin 1971, traitement par la L-dopa micronisée à 2,5 g par jour. t'akinésie disparaît et, malgré la réduction des doses,. l'amélioration clinique persiste. 2 )- JEG......... Guv. 44 ans Traité depuis l'age de 25 ans par le Trihexyphénidyle et la Profénamine pour tremblements de repos, puis par llAkinophyl pour une hypertonie du côté droit apparue en 1968. Septembre 1970 : hospitalisation et traitement par la Edopa ordinaire : aucune intolérance à forte dose mais non plus aucun résultat positif. En mai 1971, traitement par la L-dopa micronisée à 4 g par jour : tolérance excellente, amélior3tion spectaculaire de l'écriture. En contre-épreuve, remplacement de la L-dopa micronisée par la L-dopa ordinaire : aussitôt, réapparition des symptômes parkinsoniens et d'une dyskinésie bucco-linguale. Conclusion : Les deux exemples ci-dessus démontrent de façon péremptoire l'activité beaucoup plus grande de la L-dopa micronisée: dans le premier exemple,l'amélioration slinique n'a été totalement obtenue qu'avec cette forme, bien que les doses quotidiennes aient été réduites de moitié; dans le second cas, le malade ne réagissait nullement à la dopa ordinaire, était considérablement amélioré par le produit micronisé et cette améliora tion disparaissait si l'on revenait à la dopa ordinaire. Préparations charmaceutiq ues il importe que la L-dopa micronisée soit mise sous des formes galéniques qui respectent intégralement la granulométrie de la poudre de départ et oui évitent la formation au contact de solutions aqueuses d'agglomérats annhilant l'effet recher ché. Sous cette réserve impérative, les formes galéniques utilisables sont variées; on peut citer les suivantes, à titre d'exemples non limitatifs - poudre (dosée en sachets par exemple) - granulés - cachets - gélules - comprimés - suspensions liquides, etc... la remarque ci-dessus s applique particulièrement aux formes telles que les granulés ou les comprimés. Les excipients doivent être choisis de telle sorte que le délitage se produise dans le minimum de temps, avec dispersion complète du granulé ou du comprimé, sans réduire la vitesse de dissolution de la t- aopa. A titre d'exemple non limitatif, la formule suivante de comprimés répond à ces exigences i-dopa micronisée 0,50 g Cellulose microcristalline ........... 0,20 g Résine Amberlite XE-88 ................. 0,025 g Stéarate de magnésium ................. 0,025 g pour un comprimé. LA;mberlite ZE-88 (fournisseur Röhm & Haas) est du polyméthacrylate de potassium. Mélanger les poudres intimement 9 Comprimer à sec. le temps de délitage est Inférieur à une minute, morne après plusieurs mois de conservation à température ordinaire. R E V E N D I C A T I O N S 1.- L-dopa sous forme mioronisée (micropulvérisée) en particules d une taille inférieure à 5 microns et dont la vitesse de dissolution dans laide chlorhydrique N/50 à 20 C est trois à quatre fois supérieure à celle de la 1-dopa ordinaire en parti- cules de 40 à 120 microns. 2.- Formes galeniaues de la 1-dopa micronisée respectant la granulométrie du principe actif de départ et évitant la formation d agrégats au contact des solutions aqususes, ces formes étant notamment les suivantes poudre en sachets, cachets, gélules, granulés, comprimés, suspensions. 3. - Comprimés de L-dopa mioronisée renfermant chacun 0,50 g de L-dopa micronisée 9 0,20 g de cellulose microcristallines 0,025 g de polyméthanacrylate de potassium, 0,025 g de stéarate de magnésium