FR 2160730 A1 19730706 FR 7142063 A 19711124 La présente invention concerne des composés hétéro-tricycliques,dérivés de l'isoquinoléine, les médicaments constitués par ces dérivés et leur procédé de fabrication. On connaît des composés tricycliques dérivés de ltisoquinoléine, notamment les dérivés de l'oxo 2 diméthoxy 9,10 hexahydro-1,2,3,4,6,7 11 bH benzo (a) quinolizine. Ces dérivés ntont aucune application thérapeutique connue et l'expssrience a montré que ces composés n'ont aucune action pharmacologique. La présente invention a pour but de fournir un nouveau médicament, particulièrement indiqué pour les affections justiciables d'un antispasmodique ou d'un neuroleptique, renfermant en tant que substance active un composé hétérotricyclique, dérivé de l'isoquinoléine. Suivant l'invention le dérivé de l'isoquinoléine est caractérisé en ce qutil répond à l'une des deux formules isomères suivantes où X représente un atome dtoxygène ou deux atomes dthydrogène et R un atome d'hydrogène ou un radical alkyle. Ces dérivés se distinguent, essentiellement, des dérivés tricycliques de l'isoquinoléine, connus, en ce qu'ils comprennent un cycle à 7 atomes. On peut supposer, sans que l'invention soit liée à cette explication, que cet élément distinctif confère, aux dérivés selon l'invention, les propriétés pharmacologiques, surprenantes, décrites plus loin. L'invention concerne plus particulièrement les oxo-3 ou 2 trihydro 1,4,5 12 bH diazépino (2,6) ou (3,6) r 1,2 2H ou 3H dihydro 7,8 diméthoxy-10,11 isoquinoléines ainsi que les tétrahydro-1,3,4,5 ou 1,2,4,5 12 bH diazépino (2,6) ou (3,6) [1,2a] 2H ou 3H dihydro 7,8 diméthoxy-10,11 isoquinoléines substituées ou non en 1 ou 4 par un radical alkyle. Les dérivés conformes à l'invention sont avantageusement associés à un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable et rendant les sels ainsi obtenus, solubles dans l'eau. Le tableau I suivant donne les constantes physiques de quelques dérivés de l'invention, ces dérivés étant spécifiés à titre illustratif et non limitatif. TABLEAU I Compo-Radical R X et Acide Formule Poids Point de sé et posi-asso- fusion n position tion cié brute moléculaire C la H(1) 0(3) - C15H2003N2 276,33 162,5-1630C lb H(4) 0(2) - n n n 2a H(1) 2H(3) 2HCl C15H24O2N2Cl2 335,27 194 - 2020C 2b H(4) 2H(2) 2HC1 n n n 3 CH3(1) O(3) - C16H22O3N2 290,35 158-160 C 4 CH3(1) 2H(3) 2HCl C16H26O2N2Cl2 349,30 168-173 C 5 CH3(4) 0(2) - C16H2203N2 290,35 194-195 C 6 CH3(4) 2H(2) 2HCl C16H26O2N2Cl2 349,30 176-183 C 7 Isobutyl(4) O(2) HCl C19H29O3N2Cl 367,83 176-178 C 8 isobutyl(4) 2H(2) 2HC1 C19H32O2N2Cl2 391,38 199-2030C Les points de fusion ont été pris au microscope à platine chauffante. Les dichlorhydrates 2a, 2b, 4, 6, 8 sont solubles dans l'eau et les dérivés la, lb, 3,5 dans l'éthanol et le chloroforme. Ces derniers dérivés donnent des monochlorhydrates solubles dans l'eau. L'invention comprend également l'application des dérivés précités à la thérapeutique humaine et vétérinaire. L'expérience a en effet montré que les dérivés conformes à l'invention présentent des propriétés pharmacologiques, particulièrement intéressantes et peuvent être classés soit parmi les substances à activité spasmolytique, soit parmi les neuroleptiques. Suivant une forme d'exécution préférée de l'invention, le médicament à action antispasmodique est caractérisé en ce qu1il renferme en tant que substance active, le dichlorhydrate de l'isobutyl 4 bêta tétrahydro 1,2,4,5 12bH diazépino (3,6) [1,2a] 3H dihydro-7,8 diméthoxy-10,11 isoquinoléine. Ce dérivé, correspondant au produit n 8 du tableau, est utilisé de préférence sous la forme de chlorhydrate, pour sa solubilité dans l'eau ce qui facilite son conditionnement en vue de son utilisation en thérapeutique. Ce dérivé est, de plus, l'un des antispasmodiques les plus actifs des dérivés conformes à l'invention. Suivant une autre forme d'exécution préférée de l'invention, le médicament à action neuroleptique est caractérisé en ce qutil renferme en tant que substance active, le monochlorhydrate de l'oxo-2 isobutyl 4 béta trihydro-1,4,5 12bH diazépino(3,6) Cl,2aj 3H dihydro-7,8 diméthoxy-l0, 11 isoquinoléine. Ce dérivé, correspondant au produit n 7 du tableau s'est révélé comme étant un neuroleptique particulièrement actif. Le tableau II suivant établit une comparaison entre les propriétés pharmacologiques des dérivés n 7 et n 8. TABLEAU II Essais pharmaco- Résultats obtenus logiques sur le dérivé n 8 sur le dérivé n 7 DL50 sur 4 souris 60 mg/kg 250 mg/kg Baisse d'activité > 12 mg/kg 3 mg/kg motrice de la (action fugace) (action longue souris DE50 durée) DE50 hypothermisante chez la souris > 12 mg/kg 50 mg/kg (baisse de 1 C) Action anti- amphétamine DE50 25 mg/kg Catalepsie spon tanée DE50 - 25 mg/kg Potentialisation barbituriques DE50 12 mg/kg 3 mg/kg Action spasmolytique acétylcholine 1 g/ml in vivo, vis-à-vis bradykinine @ g/ml - sérotonine 2 g/ml Cl2Ba 7 g/ml Action analgésique :: -Test de Siegmund DE50 - 12 mg/kg -Test de Sivadjian (lère dose active) - 3 mg/kg Action cardiovascu- Bradycardie 10 % Bradycardie 5 % laire chez le chat Hypotension 20 % Hypotension 10 % (dose active) 6 mg/kg 25mg/kg (mais action fugace) Comme le montrent ces résultats, le dérivé nO 8 se révèle être un antispasmodique à action à la fois atropinique et papavérinique. Cette activité antispasmodique s'accompagne d'une action psychotrope secondaire, de nature tranquillisante, pouvant être intéressante dans certaines indications : syndromes ou algies des cancéreux notamment. Le dérivé nO 7 n'a de 11 activité antispasmodique du dérivé nO 8, qutune action discrète et fugace sur le système vasculaire, qui en tant que telle ntest pas utilisable thérapeutiquement. Par contre, comme le montrent les résultats des tests de Siegmund et de Sivadjian , le dérivé nO 7 possède, à des doses comprises entre le l/e0ème et le 1/40sème de la DL50 de toxicité, une activité analgésique intéressante, n'existant pas pour le dérivé nO 8 Toutefois, la propriété pharmacologique la plus importante de ce dérivé nO 7 est son activité psychotrope. En effet, les résultats des essais effectués permettent de classer ce dérivé parmi les neuroleptiques les plus intéressants. Les rapports entre les doses influençant le comportement et la DL50, et entre les doses provoquant l'apparition de catalepsie et la DL50, sont respectivement égaux à environ î/eo et 1/10.Ces rapports sont particulièrement intéressants sachant que dans le cas d'un neuroleptique tel que l'halopéridol, le rapport entre la dose active et la DL50 est égal à 1/40, les manifestations de catalepsie apparaissant dès que l'on atteint les doses actives. Cet dventail très ouvert entre les doses sédatives, les doses entraînant des effets secondaires gênants et surtout les doses de toxicité aiguë, confère à ce dérivé une grande souplesse d'emploi en tant qutagent thérapeutique. Essais cliniques ler cas Le dérivé n 8 a été administré chez une jeune fille âgée de îe ans à l'occasion d'un syndrome douloureux prémenstruel. Les douleurs utérines ont très rapidement cessé après la prise, per os, de 1 mg de substance active. Cette dose a été répétée, six heures, plus tard, devant la réapparition des douleurs. Une troisième prise, n'a pas été nécessaire. 2ème cas Le dérivé n 7 a été administré à la dose de 6 mg par jour pendant 10 jours, chez un malade présentant un état d'agitation très important et des douleurs diffuses en rapport avec une carcinome abdominale. Le produit a été administré en 3 prises quotidiennes de 2 mg et il a permis de faire cesser l?agitation du malade et de rendre les douleurs supportables. Ces essais confirment la valeur des produits visés par l'invention en tant que médicaments. Indications Les dérivés,et notamment le dérivé n 8, sont particulièrement indiqués pour l'utilisation en thérapeutique humaine, comme antispasmodiques pour le traitement dans les sphères digestives, génitourinaires et vasculaires, en particulier des coliques hépatiques, des ulcères gastriques, des coliques néphrétiques, des règles douloureuses, des douleurs utérines, etc. Les dérivés, et notamment le dérivé n 7, sont indiqués pour leur utilisation, comme psychotropes dans tous les troubles psychiques nécessitant le recours à un neuroleptique et pour le traitement des syndromes douloureux retentissant sur le psychisme, notamment les agitations psychomotrices, les psychoses aiguës, les syndromes hallucinatoires, les délires chroniques, les douleurs des néophasies, les troubles névrotiques, les inquiétudes, les troubles fonctionnels gastro-intestinaux et hépatobiliaires, les cystalgies, les vomissements, etc. Formes pharmaceutiques Les médicaments conformes à l'invention peuvent, avantageusement, être présentés en ampoules injectables, en gélules ou en comprimés. Les exemples cideAssous, donnent à titre indicatif et non limitatif, des exemples de formulation renfermant en tant que principes actifs les dérivés n 7 ou t. Exemple de formulation de comprimé - Dérivé n 7 ou 8 : 1 mg - Amidon de blé : 10 mg - Talc : 100 mg - Polyvinylpyrrolidone : 1 mg Exemple de formulation de gélule - Dérivé n 7 ou 8 : 1 mg - Talc : 100 mg Exemples de formulation d'ampoules injectables ( - Dérivé n 8 : 0,5 %. 1 ( - Sérum physiologique : 1 ml Dérivé n0 7 5 %. 2 ( ( - Sérum physiologique : 1 ml ( - Dérivé n0 7 ou 8 : 2 %. 3 ( - Conservateur : 1 %. (- Eau Posologie La posologie journalière limite est 6 mg de dérivé n 8 et de 25 mg de n 7. Celle-ci est de préférence comprise entre 0,5 et 5 mg pour le dérivé n 8 et entre 1 et 10 mg pour le dérivé n 7. Procédé de fabrication Ltinvention vise, d'autre part, le procédé de préparation des dérivés de 1'isoquinoléine du genre spécifié. Selon une version préférée, ce procédé de préparation est caractérisé en ce que Iton effectue une réaction de Schmidt sur le dérivé répondant à une des formules isomères suivantes où R représente un atome dthydrogène ou un radical alkyle. Ces oxo-2 diméthoxy-9,10 hexahydro-1,2,3,4,6,7 11 bH benzo(a) quinolizines sont connus et leur préparation a déjà été décrite dans la littérature. Selon une autre version préférée, le procédé de préparation des dérivés conformes à l'invention est caractérisé en ce qu'on effectue une transposition de Beckman sur le dérivé répondant à l'une des formules isomères suivantes où R représente un atome dthydrogène ou un radical alkyle. Ces hydroxyimino-2 diméthoxy-9,10, hexahydro -1,2-,3,4y617 11 bH benzo(a) quinolizines sont également connus, leur préparation s'effectue suivant des méthodes décrites dans la littérature. Ces deux réactions de Schmidt et de Beckman permettent toutes deux de préparer dans un premier stade, les dérivés oxo-3 ou 2 trihydro-1,4,5 12 bH diazépino (2,6) ou (3,6) El,2aJ 2H ou 3H dihydro-7,8 diméthoxy-l0,11 isoquinoléine. Dans un second stade du procédé, les dérivés tétrahydro1,3,4,5 ou 1,2,4,5 12 bH diazépino (2,6) ou (3,6) [1,2a] 2H ou 3H dihydro-7, diméthoxy-10,11 isoquinoléine, sont préparés par réduction des dérivés obtenus lors du premier stade, au moyen d'hydrure de lithium et d'aluminium. Les dérivés associés à un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable sont obtenus après addition de la quantité nécessaire dudit acide minéral ou organique, aux dérivés conforme à l'inventio, dissoue dans un solvant Les modes opératoires ci-après, donnés à titre d'exemples numériques, non limitatifs, illustrent le procédé conforme à 1 invention. EXEMPLE I. Préparation de l'oxo-2 méthyl-4 béta trthydro-1,4,5 12 bH diazépino (-3,6) [1,2a] 3H dihydro-7, diméthoxy-10,11 isoquinoléine (Dérivé n 5). Dans un ballon tricol de 1 litre, muni d'un agitateur mécanique, d'un thermomètre, d'une garde à chlorure de calcium et d'une ampoule à brome, on charge 200 cm3 de chlorure de mdthylène anhydre, 18 g (0,065 mole) d'oxo-2 m6thyl-3 bêta diméthoxy-9,10 hexahydro-1,2,3,4,6,7 11 bH benzo(a) isoquinolizine. Dans cette solution refroidie au bain de glace, on introduit goutte à goutte, en agitant, 55 cm3 d'acide sulfurique de densité égale à 1,83, la température étant maintenue à 150C au cours de l'addition. Puis, toujours en refroidissant, on ajoute par petites portions, en 45 minutes, 11 grammes d'azoture de sodium. Après 5 heures d'agitation à température ambiante on reprend par 500 cm3 d'eau en refroidissant au bain de glace et on alcalinise au carbonate de potassium jusqu'à pH 10. Après filtration du précipité minéral et décantation de la couche organique, on extrait encore deux fois la phase aqueuse au chlorure de méthylène et on sèche sur du sulfate de sodium anhydre les phases organiques réunies. Après évaporation à sec sous pression réduite, on obtient 16,6 grammes dtun solide blanc qui, recristallisé dans 350 cm3 de benzène donne 13,5 grammes de produit pur fondant à 194-1950. Les cristaux obtenus sont de couleur blanche, solubles dans le chloroforme et ltéthanol et leur spectre infra-rouge effectué avec du KBr présente des maximasd'absorption aux nombres d'onde suivant s : 3290, 3190, 3080, 2820, 2750, 1660 et 1610 cm-1. Les résultats de la microanalyse ont montré que la formule brute du dérivé obtenu est : C16H2203N2, 3/4 H20. EXEMPLE II. Préparation, par transposition de Beckman du mélange dtisomères oxo-2 trihydro-l,4,5 12bH diazépino (-3,6) Fl,2ai 3H dihydro-7,8 diméthoxy-10,11 isoquinoléine et de oxo-3 trihydro-1,4,5 12bH diazépino (-2,6) l,2aj 2H dihydro-7,8 diméthoxy-10,11 isoquinoléine (dérivés la + 1b) Dans un ballon tricol de 500 cm3, muni d'un agitateur mécanique et d'une ampoule à brome, on charge 6 grammes (0,02 mole) d'hydroxyimino-2 diméthoxy-9,10 hexahydro 1,2,3,4,6,7 llbH benzo[a] quinolizine et 200 cm3 d'acétone. A ce mélange, on ajoute 30 cm3 de soude à 10% sous agitation à température ambiante, puis 80 cm3 d'eau et enfin une solution de 6 g de paratoluène sulfochlorure dans 10 cm3 d'acétone.Après agitation pendant 30 minutes à température ambiante, on évapore l'acétone sous pression réduite et la solution aqueuse résiduelle est extraite au chlorure de méthylène. La solution organique séchée sur sulfate de sodium anhydre est évaporée à sec. Le résidu d'évaporation, recristallisé dans l'éthanol absolu donne 3,2 grammes du mélange d'isomères pur, fondant à 162,5-163 C. Les cristaux obtenus sont de couleur blanche, solubles dans le chloroforme et l'éthanol. Le spectre infrarouge, dans le Nujol donne les pics suivants 3280, 3180, 3040, 2800, 2750, 1655, 1610 cm- La microanalyse attribue à ces isomères la formule brute suivante : C15H2003N2, HO. EXEMPLE III. Préparation du dichlorhydrate de méthyl-; béta tétrahydro1,2,4,5 12 bH diazépino (-3,6) Fl,2ai3H dihydro-7,8 diméthoxy10,11 isoquinoléine (Dérivé n 6). Dans un appareil de Soxhlet d'un litre, on charge 2,5 g d'hydrure de lithium et aluminium dans 350 cm3 de tétrahydrofurane anhydre. Dans la cartouche du Soxhlet, on place 5 grammes (0,017 mole) d'oxo-2 méthyl-4 béta trihydro-1,4,5 12bH diazépino (3,6) [1,2a] dihydro-7,8 diméthoxy-10,11 isoquinoléine. Au bout de 5 heures d'ébullition, le milieu réactionnel est refroidi au bain de glace et l'hydrure de lithium et aluminium restant est détruit par additions successives de 15 cm3 d'méthanol à 950 , 20 cm3 d'eau et 5 cm3 de lessive de soude. Après filtration, la solution est évaporée à sec. On reprend la base ainsi obtenue dans 50 cm3 d'éthanol et on y ajoute goutte à goutte 18 cm3 d'une solution 2N d'acide chlorhydrique. Après évaporation des solvants, sous pression réduite, le résidu cristallin est séché sous vide et recristallisé dans l'alcool absolu. On obtient 4,5 grammes de dichlorhydrate, fondant à 176-1830C. Les cristaux blancs obtenus sont solubles dans l'eau, le spectre infra-rouge dans le KBr présente les pics suivants 3360, 3170, 1610 cm1 La microanalyse attribue à ce composé la formule brute suivante : C16H26O2N2Cl2, C2H5OH, 1/2 H2O. On donne encore à titre d'exemples, les modes opératoires simplifiés suivants EXEMPLE IV.- Préparation du mélange d'isomères (la + lb) selon la réaction de Schmidt. A partir de 2 g d'oxo-2 diméthoxy-9,10 hexahydro-1,2,3,4, 6,7 llbH benzoquinolizine en solution dans 25 cm3 de CH2Cl2, de 1,28 g de NaN3 et de 6,4 cm3 de H2SO concentré, on obtient 1,5 g de dérivé (la + lb). EXEMPLE V. Préparation du mélange d'isomères (2a + 2b) A partir de 1 g de dérivé (la + lb) et 1 g d'AlLi H4 dans 100 cm3 de tétrahydrofurane anhydre, on obtient 0,7 g de dichlorhydrate de (2a + 2b). Les cristaux obtenus sont solubles dans l'eau, le spectre infrarouge dans le KBr, présente les pics suivants 3420, 1610 cm1. La microanalyse attribue à ce composé la formule brute suivante : C15H24O2N2C12, 1/2 H2O EXEMPLE VI.- Préparation du dérivé 3 A partir de 11 g de méthyl-l alpha oxo-2 diméthoxy-9,10 hexahydro-1,2,3,4,6,7 11bH benzo(a) quinolizine en solution dans 125 cm3 de CH2Cl2, de 6,7 de NaN3 dans 35 cm3, de H2S04 concentré, on obtient 5,8 g de 3. Les cristaux obtenus sont solubles dans le chloroforme et l'éthanol. Les maximums d'absorption en infra-rouge dans le KBr se situent à : 3280, 3200, 3060, 2810, 2770, 2750, 1690 et 1610 cm- La microanalyse attribue à ce dérivé la formule brute suivante : C16H22O3N2, H20. EXEMPLE VII. Préparation du dérivé 4 A partir de 5 g de dérivé 3 et 2,5 g d'AlLiH@ dans 350 cm3 de tétrahydrofurane anhydre, on obtient 4,4 g de dichlorhydrate du dérivé 4. Les cristaux de ce dérivé sont solubles dans l'eau. Le spectre infra-rouge dans le C C14 présente les pics suivants 3630, 2830, 2770 et 1610 cm-. La microanalyse donne à ce dérivé la formule brute suivante : C16H2602N2C12, 1/2 H2). EXEMPLE VIII. Préparation du dérivé 7 A partir de 13 g d'oxo-2 isobutyl-3 béta diméthoxy-9,10 hezahydro-1,2,3,4,6,7 11bH benzo(a) quinolizine en solution dans 150 cm3 de CH2C12 sec, de 2,4 g de NaN3 et de 42 cm3 d'H2S04 concentré, on a obtenu 10,45 g de cristaux. Les cristaux blancs, sont solubles dans le chloroforme et î1éthanol. Le spectre infra-rouge dans le KBr présente des absorptions aux nombres d'onde suivants 3290, 3200, 3080, 2810, 2760, 1670 et 1610 cm1 La microanalyse attribue à ce composé la formule brute suivante : C19H28O3N2. A 3 g de ces cristaux en suspension dans 20 cm3 d'éthanol absolu, on ajoute 5,2 cm3 d'une solution 2N diacide chlorhydrique. La solution obtenue est évaporée sous pression réduite et le solide résiduel recristallisé dans l'éthanol, donne 3 g de monochlorhydrate (dérivé 7). EXEMPLE It.- Préparation du dérivé 8 A partir de 9 g de dérivé 7 avec 4,5 g d'AlLiH4 dans 350 cm3 de tétrahydrofurane anhydre, on a obtenu 7,35 g de dichlorhydrate de 8. Les cristaux blancs, sont solubles dans l'eau. Le spectre infra-rouge dans le KBr présente les pics suivants 3650, 3430 et 1610 cm-1. La microanalyse attribue à ce composé la formule brute suivante : C19H32O2N2Cl2. REVENDICATIONS lo Dérivé de l'isoquinoléine, caractérisé en ce qu'il répond à l'une des formules isomères suivantes où R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle. 2. Dérivé conforme à la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par le tétrahydro-1,3,4,5 12bH diazépino (2,6) '1,2a] 2 H dihydro-7,8 diméthoxy-10,11 isoquinoléine. 3. Dérivé conforme à la revendication 2, caractérisé en ce qu'il est substitué en 1 par un radical alkyle. 4. Dérivé conforme à la revendication i, caractérisé en ce qu'il est constitué par le tétrahydro-1,2,4,5, 12bH diazépino (3,6) [1,2a] 3H dihydro-7, 8 diméthoxy-i 0,11 isoquinoléine. 5. Dérivé conforme a' la revendication 4, caractérisé en ce qu'il est substitué en 4, par un radical alkyle. 6. Dérivé conforme à la revendication 5, caractérisé en ce qu'il est substitué en 4, par un radical isobutyle. 70 Médicament antispasmodique, caractérisé en ce qu'il renferme en tant que substance active un dérivé conforme à l'une des revendications 1 à 6. 8. Médicament antispasmodique conforme à la revendication 7, caractérisé en ce quril renferme en tant que substance active un dérivé conforme à la revendication 6 associé à une molécule d'acide chlorhydrique0 9. Médicament conforme à la revendication 8, caractérisé en ce qu'il est dosé, pour ltusage au poids médicinal, à un poids de substance active compris entre 0,5 et 5 mg. 10. Procédé de préparation du dérivé conforme à l'une des revendications 1 à 6,caractérisé en ce que l'on mélange de l'hydroxyimino-2 diméthoxy-9,10 hexahydro-1,2,3,4,6,7 11bH benzo (a) quinolizine substituée ou non en 1 ou 3 par un radical alkyle, dans de l'acétone, on y ajoute une solution de soude et du paratoluène sulfochlorure, on sépare l'acétone en fin de réaction et on extrait la phase organique de la solution aqueuse résiduelle qui est ensuite évaporée à sec puis laissée à cristalliser dans un solvant organique et en ce que l'on réduit, au moyen d'hydrure de lithium et d'aluminium, le produit obtenu.