FR 2165796 A1 19730810 FR 7147785 A 19711231 La présente invention concerne des dérivés N-substitués de l'amino-2-imidazoline, ainsi que leurs sels d'addition aun acides minéraux et organiques pharmaceutiquement acceptables, leur préparation et les médicaments qui renferment ces ccm osés. es produits de l'invention répondent à la formule générale I dans laqnelle le symbole représente un radical hétérocyclique saturé à 6 chaRnons pouvant comporter un autre hétéroatome et portant un substituant aralcoylique sur le noyau, en particulier un radical benzyle ou benzhydryle. A la formule I correspondent plus particulièrement la 2(benzyl-4 pipéridino)-3 propylamino - 2 imidazoline et la benzhydryl)-4 pipérazino)-3 propylamino -2 imidazoline. Les nouveaux composés sont utilisables en médecine humaine et vétérinaire, notamment comme spasmolytiques, hypotenseurs et/ou bronchodilatateurs. Selon ltinvention, on peut préparer les dérivés dtimi- dazoline par application de méthodes de synthèse connues pour les amino-2 imidazolines et en particulier suivant le schéma réactionnel suivant composé I La réduction du nitrile en amine peut titre effectuée de façon catalytique, sur du nickel de Raney en présence d'ammoniac par exemple, ou chimique, par exemple à l'aide d'hydrure de lithium et d'aluminium. La transformation de 1 amine intermédiaire en dérivé de l'amino-2 imidazoline est tout à fait classique ; on opère en général à l'ébullition au sein d'un solvant polaire tel qu'un alcool. Les exemples suivants non limitatifs feront aisément comprendre comment l'invention peut être réalisée. EXEMPLE 1 Benzyl-4 pipéridino)-3 propyîaxnino5 - 2 imidazoline et son maléate acide 0 R N = C6115 - CH2 0 L (numéro de code 70-163 R & C) Le(benzyl-4 pipéridino)-3 propionitrile de départ est préparé avec un rendement de 94 %, selon la méthode de Corse, Bryan et Shonle (J.A.C.S. 1946, 68, 1911) par action de benzyl-4-pipéridine sur l'acrylonitrile. Eb. 132-1400/0,02 mm. On utilise le produit brut pour la réaction ultérieure. Ce nitrile est réduit de la façon suivante Dans un ballon de 500 ml muni d'un agitateur, d'un réfrigérant, d'un thermomètre, d'une ampoule à brome et d'un tube d'arrivée d'azote, on met en suspension 5,9 g d'hydrure de lithium et d'aluminium (excès de 50 %) dans 147 ml d'éther anhydre. On refroidit à +20 et ajoute goutte à goutte, en 20 minutes environ, en agitant et sous azote, une solution de 21,6 g (0,094 mole) du nitrile dans 65 ml d'éther, tout en maintenant la température entre +2 et +50 à l'aide d'un bain glace-sel.Quand l'addition est terminée, on laisse remonter la température en poursuivant l'agitation. Puis on refroidit de nouveau et on ajoute goutte à goutte 30 ml d'eau.On essore le précipite d'aluminate, on le lave deux fois avec 100 ml d'éther. Les filtrats sont réunis, on évapore le solvant sous pression réduite et on fractionne le résidu huileux. On recueille 14,7 g de l'amine, sous forme d'une huile incolore. Eb. 120-1300/ mm. mm. Le rendement est de 68 %. Pour obtenir le produit final, on porte au reflux pendant 2 h un mélange de 14,7 g (0,0635 mole) de l'amine précédente, de 15,5 g (0,0635 mole) d'iodhydrate de méthylthio-2 imidazoline et 16 ml de méthanol. On évapore à siccité sous pression réduite et l'on obtient 20 g de gomme colorée en rose. La chromatographie sur couche mince révèle la présence d'un faible reste d'amine de départ. On dissout la gomme dans 250 ml de chloroforme en agitant avec une solution 2N d'hydroxyde de sodium, en excès de 30 d On décante on lave la phase organique avec une solution N de soude, puis avec de l'eau, on sèche sur Na2S04 et on évapore le solvant sous pression réduite.On dissout le résidu gommeux dans 250 ml d'acétone anhydre et on ajoute 149 ml d'une solution d'acide maléique à 10 % dans le même solvant. On laisse 3 J-ours au repos et l'on obtient 5,6 g de cristaux roses. On obtient une nouvelle fraction (4,25 g) du produit par addition d'éther au filtrat. Par recristallisations dans de l'éthanol, avec du noir animal, on obtient finalement 8,9 g du maléate acide de l'imidazoline voulue. F. 1350. Le sel est soluble dans l'eau à 10 ffi environ, le pH de la solution saturée étant de 5. Analyse - dosage de la base Equivalent théorique 266 trouvé 268 La base libre est une gomme sans point de fusion net. EXEMPLE 2 gBenzhydryl-4 pipérazino)-3 propylam - 2 imidazoline son iodhydrate, son carbonate et son tartrate (numéro de code 70-225 R & C) On prépare tout d'abord le bromure de benzhydryle selon la méthode de Shirley (Preparation of organic intermediates, p.136) avec un rendement de 91 %. F. environ 450. Par réaction avec de la pipérazine ce produit est transformé en benzhydryl-l pipérazine (F. 800) qui donne le (benzhydryl-4 pipérazino)-3 propionitrile selon une façon similaire à celle qui a été décrite dans l'exemple 1, le rendement étant quantitatif et le nitrile fondant à 1150. On réduit le nitrile en amine intermédiaire de la manière suivante On sature, à 0", avec de l'ammoniac, pendant 1/2 heure, un mélange de 60 g de nitrile dans 140 ml d'éthanol et de 60 ml de benzène et l'on hydrogène à 50-60 sous 100 atmosphères. On refroidit lorsque l'absorption est terminée, on essore le catalyseur, ongle lave 3 fois avec de l'éthanol et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 53 g d'huile qui cristallise. F: 70". La chromatographie en couche mince a montré la pureté du produit. Pour obtenir le composé final, on porte au reflux pendant 3 heures, sous azote, un mélange de 20 g (oxo65 mole) d'amine, de 15,8 g (0 > 065 mole) d'iodhydrate de méthylthio-2 imidazoline et 30 ml de méthanol. On évapore le méthanol sous pression réduite et on reprend le résidu par 50 ml d'acétone. I1 cristallise 19 g dtiodhydrate de l'imidazoline voulue ; par évaporation de l'acétone au tiers du volume primitif et addition de 50 ml d'éther2 on récupère encore 11 g de cristaux. Le rendement total est donc de 90 %. On libère la base par une solution 3N de soude (excès de 100 %) mais la base forme immédiatement,à l'air, un bicarbonate solide qui cristallise dans le benzène. F 1200 environ. Si on traite ce bicarbonate par une solution aqueuse d'acide tartrique, dans le rapport d'une molécule d'acide pour une de base, qu'on décolore la solution à ltébullition par du charbon actif, qu'on essore et évapore à siccité, puis qu'on triture le résidu avec de l'alcool, on obtient le tartrate. F.170". La base obtenue à partir de ce tartrate purifié, cristallise dans l'eau. Elle n'a pas de point de fusion net, mais devient gommeuse vers 75 . Analyse dosage de la base Equivalent théorique 159 trouvé 158 Les produits de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques qui ont mis en évidence une activité in téressante sur la musculature lisse, en particulier celle de l'intestin > des vaisseaux sanguins et des brcnches. Le composé 70-163 R et C a été utilisé sous la forme de son maléate acide, le composé 70-225 R et C sous celle de son tartrate et les résultats sont exprimés en poids de sels. Toxicité aiguë Les essais ont porté sur des souris des deux sexes de souche Swiss, d'un poids compris entre 18 et 22 g. Les doses létales 50 % ont été calculées selon Miller et Tainter (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1944, 57, 261) Les résultats sont rapportés dans le tableau I TABLEAU I Produit R & C DL 50 mg/kg voie i.p. voie i.v. voie orale 70-163 91 9 800 70-225 37 3,6 700 Activité spasmolytique sur la musculature lisse. 1" - Organes isolés. On a opéré selon la méthode classique de Magnus (PlUger's Arch. 1904, 102, 123). On a recherché la concentration inhibant de 50 % (DE 50) le spasme provoqué par divers spasmogènes, comparativement à l'effet exercé par diverses substances de référence. Les résultats sont rassemblés dansle tableau II. TABLEAU II Organe Spasmogène DE 50 ssg/ml 70-163 R & 70-225 Produit de R & référence nom et DE 50 duodénum chlorure de ba du rat ryum 2 0,2 papavérine 7,5 acétylcholine 15 0,3 atropine 0,01 iléon de histamine 3 - prométha cobaye zine 0 > 1 nicotine 0,3 hexamé thonium 2,5 2 - Jéjunum de lapin stimulé in situ. En opérant selon le protocole de Lévy et Apffel (Thérapie 1967, 22, 397), on a trouvé que la DE 50, par voie i.v., était de 2,5 mg/kg pour le 70-163 R & C > 1 mg/kg pour le 70-225 R & C et de 15 mg/kg pour la papavérine, produit de référence. Activité sur le système cardio-vasculaire. On a recherché cette activité sur des rats anesthésiés. Après dégagement de la carotide, on y introduit une canule et on enregistre la pression à l'aide du manomètre de Condon (Brit. J. Pharmacol. 1951, 6, 19). Le flux fémoral a, d'autre part, été étudié à l'aide de capteurs Statham,plac6s autour de l'artère, les variations de pression étant enregistrées sur un polygraphe Schwarzer. Les résultats sont présentés dans le tableau III. TABLEAU lIT 70-163 R & C 70-225 R & C Dose Effets Dose Effets 1 mg/kg Tachycardie moyenne, 500 Mg/kg Hypotension nette ét i.v. Hypotension, augmen- i.v. légèrement prolongée tation durable du flux fémoral 2 > 5mg/kg Effets semblables 1 mg/kg Effets semblables i.v. mais plus intenses i.v. et plus prolongés. L'adrénaline est inhibée. 5 mg/kg Augmentation très 2,5mg/kg Dose toxique i.v. importante et très i.v. prolongée du flux fémoral. L'adréna line est inversée. Activité bronchodilatatrice. 1" - Action sur le tonus des bronches de cobaye in situ. On a opéré selon la technique de Konzett et Ro-essler (Arch. exp. Pathol. Pharmakol. 1940, 195, 71), reprise par Halpern-- (Arch.int. Pharmacodyn. (1942, 68, 339) et Schoepdryver (Arch. Int. Pharmacody @. 1950, Ü2, 207). Les produits sont injectés par voie i.v., soit seuls, soit un peu avant l'administration, par la mAeme voie, de spasmogènes divers. Les résultats sont rassemblés dans le tableau IV. 20 - Action sur la dyspnée provoquée par aérosols chez le cobaye. On a soumis les animaux à des aérosols d'histamine à 0,2 % ou d'acétylcholine à 2 % et l'on a étudié le pourcentage d'aug- mentation du temps de résistance à lteffet nocif (dyspnée suivie de chute du cobaye). On a opéré selon la méthode d'Halpern (Arch. int. Pharmacodyn. 1942, 68, 339). Les résultats sont présentés dans le tableau y. TABLEAU IV 70-163 R & 70-225 R & Dose i.v. Effets Dose i.v. Effets 250 pg/kg Bronchodilatation 200 g/kg Effet bronchodilata légère à teur réduit. Diminution de 1iC- 2 mg/kg Diminution des spasmes fet de l'histamine. dus à l'acétylcholine, la sérotonine et 500 Pg/kg Inhibition des ef- l'histamine. fets de l'hista mine. 1 mg/kg Bronchodilatation. Inhibition prolon gée des effets de l'histamine et de la sérotonine. 2,5mg/kg Id. L'effet dure 45 mn. (Voir tableau V page suivante) TABLEAU V 70-163 R & C 70-225 R & C Dose Voie Aérosol % d'aug- Dose Voie Aérosol % d'aug menta- mentation tion 18mg/kg i.p. hista- + 46 % 130m*g orale Acétyl- + 70 % mine choline 160mg/ ora- hista- + 411 % kg le mine 160 mg/ ora- acétyl- + 137 % kg le choline Les résultats qui precèdent montrent que les produits de l'invention sont utilisables en théi & eutique humaine et vétérinaire comme hypotenseurs pour le traitement d'hypertensions légères, comme bronchodilatateurs, et dans ce cas spécialement le composé 70-163 R & C > pour le traitement de l'asthme, de la bronchite chronique, des dyspnées, de l'anasarque, etc..., ou comme spasmolytiques, notamment le composé 70-225 R & C, pour le traitement des spasmes digestifs et viscéraux et des coliques infectieuses ou non, etc.. La voie d'administration sera orale, rectale ou parentérale (en particulier intramusculaire ou intraveineuse). Pour le composé 70-163 R & C > la dose par unité de prise par voie orale sera de 0,1 à 0,5 g, la dose maximale quotidienne étant de 2 g ; par voie rectale ces quantités seront, respectivement 0,1 à 1,0 g et 3 g et par voie parentérale 0,05 à 0,2 g et 0,2 g. Pour le composé 70-225 R & C, par voie orale la dose par unité de prise sera de 0,01 à 0,1 g, la dose maximale quoti ienne étant de 0,5 g par par voie rectale ces quantités seront, respectivement 0,02 à 0,2 g et 1 g et par voie parentérale 0,001 à 0,05 g et 0,2 g. Dans les exemples suivants sont données des formes pharmaceutiques possibles. Suppositoires. 70-163 R & C (maléate acide) 0,50 g excipient Immhausen q.s.p. 1 suppositoire adulte Ampoules injectables, voie I.V. (1 ampoule en cas d'urgence) 70-163 R & C (maléate acide) 0,05 g soluté isotonique q.s.p. 2 ml Comprimés 70-225 R & C (tartrate) 0,02 g excipient q.s.p. 1 çomprimé de 0,20 g REVENDICATIONS 1. - Dérivés N-substitués de 1'amine2 imidazoline répondant à la formule générale I dans laquelle représente un radical hétérocyclique saturé à 6 chaînons, pouvant comporter un autre hétéroatome et portant un substituant aralcoylique sur le noyau. 2. - Composés selon la revendication 1 caractérisés par le fait que le radical hétérocyclique est celui de la pipéridine ou de la pipérazine. 3. - Composés selon la revendication 1 caractérisés par le fait que l'aralcoyle est le radical benzyle ou benzhydryle. 4. - Sels d'addition des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 à des acides minéraux et organiques pharmaceutiquement acceptables. 5. - La (benzyl-4 pipéridino)-3 propylaminog -2 imidazoline et son maléate acide. 6. - La (benzhydryl-4 pipérazino)-) propylaminod - 2 imidazoline, son iodhydrate, son carbonate et son tartrate. 7. - Médicament renfermant comme principe actif l'un au moins des composés définis dans l'une quelconque des revendications 1 à 6. 8.- Procédé de préparation des composés définis dans l'une quelconque des revendications 1 à 6, procédé caractérisé en ce qu'on réduit un nitrile de formule ayant la signification donnée dans la revendication i, en amine correspondante et on transforme celle-ci en imidazoline de formule I par réaction avec de la méthyl-thio-2 imidazoline.