FR 2167355 A1 19730824 FR 7201135 A 19720113 La prsente invention concerne des dérivés k substituant basique de phényl-4 pipéridine-dione-2,6, lueurs sels d'addition aux acides minéraux et organiques pharmaceutiquement acceptables, ainsi que la préparation de ces composés et les médicaments qui en contiennent. Les composes répondent à la formule I dans laquelle R, R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle de faible masse moléculaire, en particulier le radical méthyle, ou R2 conjointement avec R3, peut représenter une chatne alcoylène renfermant 3 ou 4 atomes de carbone et, dans ce cas, R4 est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle de faible masse moléculaire conte nant 1 à 3 atomes de carbone, ou R3 quand R2 est un atome d'hydrogène ou un radical 2 alcoyle, peut être un radical alcoyle de faible masse moléculaire, par exemple un groupe méthyle ou bien et alors R4 est un atoMe d'hydrogène, représente un hétérocycle saturé à 6 charnons, pouvant renferment un autre hétero-atome, et por tant en position 4 un substituant alcoylique ou hydroxyalcoylique renfermant 1 à 3 atomes de carbone. Les composés de l'invention sont plus particulièrement la (méthyl-amino-3 propyl)-1 phényl-4 pipéridine dione-2,6, la gméthyl-1 pipéridinyl-2)-2 éthyÇ-1 phényl-4 pipéridinedione-2,6, la {(méthyl-4 pipérazino)-3 propyÇ-1 phényl-4 pipéridine-dione-2, 6, g(hydroxyéthyl-4 pipérazino)-3 propyÇ-î phényl-4 pipéridine dione-2,6 et la gméthyl-4 pipérazino)-3 méthyl-2 propyjl-1 phényl-4 pipéridine-dione-2,6. Les composés selon l'invention sont utilisables en thérapeutique humaine et vétérinaire comme médicaments du système nerveux central, notamment comme anti-dépresseurs. Ils peuvent entre préparés par des applications de méthodes de synthèse connues, comportant diverses variantes et particulièrement illustrées par les schémas non limitatifs suivants : Méthode A : X représente un halogène, le brome ou le chlore par exemple. Une variante possible, lorsque R3 représente un alcoyle et R4 un atome d'hydrogène est de faire réagir non pas H2 NRh mais et de débenzyler par la suite l'intermédiaire obtenu. La condensation s'effectue à chaud sans solvant ou au sein d'un solvant non polaire, tel que l'acétone ou le benzène. Méthode B On opère avantageusement à chaud en milieu alcalin, ou après transformation préalable de la phényl-4 pipéridine-dione-2,6 en son sel sodique et au sein d'un solvant non polaire tel que le diméthyl formamide. Méthode C La réaction s'effectue, toujours à chaud, sans solvant ou dans un solvant à très haut point d'ébullition. Les exemples non limitatifs qui vont suivre feront aisément comprendre comment l'invention peut entre réalisée. EXEMPLE 1: (MXthyl-amino-3 propyl ) -1 phényl-4 pipéridine-dione 2,6 et son chlorhydrate = R1 = R2 = R4 = H , R3 = CHÇ (Numéro de code 71-268 R & C) A 9,7 g (0,08 mole) de N-méthyl-benzylamine dans 150 ml d'acétone, on ajoute 12,4 g (0,04 mole) de bromo-3 propyl)-1 phényl-4 pipéridine-dione-2,6 et un cristal d'iodure de potassium. On évapore ensuite l'acétone et on chauffe les réactifs pendant une heure et demie à 80 , tout en agitant. Après refroidissement, on traite par 350 ml de benzène anhydre et on filtre le précipité de bromhydrate de N-méthyl benzylamine. On évapore le filtrat à siccité et on reprend le résidu dans de l'éther. Après filtration d'un léger insoluble, on évapore l'éther. On traite l'huile résiduelle par du charbon actif au sein de l'acétone à ébullition. On essore à chaud, on laisse refroidir la solution et on lui ajoute un excès d'acide chlorhydrique en solution dans de l'éther. Le chlorhydrate de ZrN-ben- zyl, N-méthyl-amino) -3 propyÇ-i phényl-4 pipéridine-dione-2, 6 intermédiaire précipite sous la forme d'une huile. On évapore à siccité, on triture le résidu dans 150 mi de benzène et on concentre sous pression réduite. On obtient ainsi 11,4 g de chlorhydrate (rdt 74 %), toujours huileux et que l'on a utilisé sans autre purification. On hydrogène pendant deux heures et demie à 60 les 11,4 g du produit précédent, en solution dans 150 ml de méthanol, sous une pression de 50 kg/cm2, en présence de 2,5 g de charbon palladié. Après refroidissement, on filtre le catalyseur et le lave avec du méthanol, on évapore le filtrat et on recristallise par 2 fois le résidu dans de l'éthanol. Après lavage à l'acétone et séchage à l'étuve, on obtient 6,4 g du chlorhydrate de 71-268 R & C, soit un rendement de 73,3 %. Le produit fond à 1900. Sa solubilité dans l'eau est supérieure à 10 %, le pH de la solution saturée étant de 5,7. Analyse chlt > reionisé calculé % 12,0 trouvé % 12,2 EXEMPLE 2 9 ydroxy-éthyl-4 pipérazino)-3 propyl7-l phényl-4 pipéridine-dione-2,6 et son chlorhydrate. (Numéro de code 71-217 R & C) A 10,4 g (o,o8 mole) d'hydroxyéthyl-1 pipérazine dans 150 ml de benzène anhydre, on ajoute un cristal d'iodure de potassium et, en agitant, 12,4 g (0,04 mole) de(cromo-3 propyl)-1 phényl-4 pipéridine-dione-2,6 dans 150 ml du même solvant. Sans cesser l'agitation, on chauffe pendant deux heures sous reflux. On filtre ensuite à chaud, le bromhydrate dhydroxy- éthyl-1 pipérazine et on évapore le filtrat à siccité sous pression réduite. On obtient la base voulue qu'on filtre sur verre fritté par entraSnement à l'éther, on lave avec le mme solvant, on essore totalement et on sèche à l'étuve. On obtient 12,5 g de produit, soit un rendement de 87 %. Le point de fusion est de 1300. Analyse Dosage de la base Equivalent calculé 179,5 trouvé 180,5 On divise la quantité de base obtenue en 2 parties égales. A l'une, on ajoute, en solution éthanolique, un excès d'acide chlorhydrique dissous dans l'éther et on évapore à siccité, sous pression réduite, en éliminant l'excès d'acide par addition de benzène. A ce précipité de dihlorhydrate, on ajoute l'autre moitié de la base en solution dans l'éthanol. On chauffe pour obtenir une dissolution totale, on concentre sous vide Jusquà un volume d'environ 75 ml et on ajoute un excès d'éther. Le monochlorhydrate cristallise ; on essore sur verre fritté et on le sèche à l'étuve puis on le recristallise dans un mélange d'alcool, d'acétone et d'éther. Le sel fond à 1780. Sa solubilité dans l'eau est supérieure à 10 %, le pH de la solution saturée étant de 5,7. Analyse chlore ionisé ' calculé % 9,0 trouvé % 9,1 EXEMPLE 3 r(Méthyl-1 pipéridinyl-2)-2 éthy g -1 phényl-4 Pipéridine-dione-2,6 et son chlorhydrate. ou R2 R3 = (CH2)4 et R4 3 CH3] (Numéro de code 71-258 R & n) A une suspension, agitée à 70 - 80 , de 6,34 g (0,03 mole) du sel sodique de phényl-4 pipéridine-dione 2,6 dans 200 mi de diméthyl-formamide anhydre, on ajoute goutte à goutte 4,85 g (0,03 mole) de méthyl-1 (chloro-éthyl)-2 pipéridine en solution dans.50 ml du même solvant. On poursuit le chauffage pendant 4 heures à 70 - 80, en agitant, et on abandonne une nuit au repos. On évapore ensuite à siccité sous pression réduite, on reprend le résidu dans de l'acétone, on filtre le précipité de chlorure de sodium et on décolore le filtrat à 500 par du charbon végétal.Après filtration, on évapore à siccité et le produit obtenu est recristallisé dans de l'heptane. On obtient ainsi, en 2 jets successifs, 7,4 g de la base voulue, soit un rendement de 78 %. Le produit fond à 1180. On le transforme en son chlorhydrate avec de l'acide chlorhydiique au sein de l'éther. Après recristallisation dans de l'acétone, le sel fond à 1480. Sa solubilité dans l'eau est supérieure à 10 %, le pH de la solution saturée étant de 5,9. Analyse chlore ionisé calculé % 10,12 trouvé % 10,10 EXEMPLE 4 /rMéthyl-4 pipérazino)-3 propyl7-1 phényl-4 pipéridine dione-2,6 et son chlorhydrate (Numéro de code 71-191 R & C) On chauffe lentement, en agitant, jusqu'à 2250, un mélange de 6,3 g (0,33 mole) d'anhydride p-phényl-glutarique et de 5,3 g (o, 33 mole) de méthyl-1 (amino-3 propyl)-4 pipérazine et l'on agite les produits pendant 10 minutes à cette tempé- rature. Après refroidissement, le résidu est extrait, en plusieurs portions, avec 1 litre d'éther. La majeure partie du produit se dissout. On filtre et on évapore à siccité. On redissout le résidu dans de l'acétone et on décolore par du charbon actif à ébullition.On filtre, on concentre sous pression réduite jusqu'à un volume de 150 ml environ, on refroidit et on ajoute le mme volume d'éther de pétrole. La base recherchée cristallise ; on la filtre, on la lave avec de éther de pétrole, on l'essore et on la sèche à l'étuve. On obtient 7,8 g de composé, soit un rendement de 71 %. Le produit fond à 1030. Analyse Dosage de la base Equivalent calculé 165 trouvé 167 On prépare le monochlorhydrate de la base selen une méthode similaire à celle qui est décrite dans 1'exemple 2. Le sel fond à 1700. Sa solubilité dans l'eau est supérieure à 10 %, le pH de la solution saturée étant de 5,7. Analyse Chlore ionisé calculé % 9,71 trouvé % 9,79 EXEMPLE 5 g Méthyl-4 pipérazino)-) méthyl-2 propyJî-i phényl-4 pipéridine-dione-2,6 et son chlorhydrate (Numéro de code 71-282 R & C) A 7,6 g de méthyl-1 (amino-3 méthyl-2 propyl)-4 pipérazine on ajoute 7,6 g (0,04 mole) d'anhydride 0-phényl-glutarique et l'on chauffe les produits, en agitant, jusqu'à 140 . Puis, sous le vide de la trompe à eau, on poursuit le chauffage jusque 2600, sans cesser l'agitation. Après 20 minutes à cette température, on laisse refroidir. On dissout le résidu dans de l'éther. On filtre et on évapore le filtrat à siccité et on obtient la base sous forme huileuse. On la décolore par du charbon actif à la température d'ébullition de l'éther de pétrole et on la transforme aussitôt en son chlorhydrate de façon similaire à ce qui a été décrit dans l'exemple 2. On obtient un rendement de 65 % en sel qui fond à 1750. Sa solubilité dans l'eau est supérieure à 10 %, le pH de la solution saturée étant de 6,1. Le produit est hygroscopique. Analyse Chlore ionisé calculé % 9,35 trouvé % 9,29 Les produits de l'invention ont été soumis à une série d'examens pharmacologiques qui ont mis en évidenoe leurs propriétés à l'égard du système nerveux central. Ils ont été utilises sous la forme de leurs chlorhydrates, les résultats obtenus étant exprimés en poids de sel. Toxicité aigus Les essais ont porté sur des souris des 2 sexes, de souche Swiss, d'un poids compris entre 18 et 22 g ; les doses létales 50 % ont été calculées selon la méthode de Miller et tinter (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1944, 57, 261). Les résultats sont rassemblés dans le tableau I TABLEAU I Produit R & C DL 50 (mg/kg) Voie ip . Voie orale 71-191 150 : 71-217 600 71-258 150 : 71-268 360 : 71-282 75 : 220 Effets sur le système nerveux central 1) Renforcement de l'hypnose provoquée par les barbituriques. On a opéré selon le protocole de Boissier (Actual. Pharmacol. 1959,12,1), sur des souris traitées par 75 mg/kg d'hexobarbitel sodique par voie ip et on a recherché le prolongement du temps de sommeil provoqué par 1'administration des produits étudiés par la même voie 30 minutes avant le barbiturique. Les résultats sont présentés dans le tableau II. en comparaison de l'effet du glutéthimide utilisé comme substance de référence. On voit que les produits de l'invention ont un effet hypnotique très réduit ne présentant aucun caractère sigrificatif. T A B L E A U II :Produit R & C : Dose : % d'augmentation (mg/kg) du temps de sommeil voie ip 71-191 30 15 71-217 : 120 55 71-258 30 0 71-268 72 ' 64 71-282 . 7,5 88 Glutéthmide 20 106 2) Renforcement des réactions dues à l'amphétamine. Selon la technique de Janssen (Arzneim. Forsch. 1961, 11,932 et 1965 > 15, 104), chez le rat, on a observé l'effet exercé par les produits étudiés sur les réactions stéréotypées provoquées par une administration d'amphétamine. Les 71-268 et 71-282 R & C en particulier, renforcent très nettement l'action de l'excitant, comme le montrent les résultats rapportés dans le tableau III en comparaison de ceux obtenus avec l'imipramine. T A B L E A U III :Produit R & C : dose : Pourcentage de modi (mg/kg) fication des réactions voie ip :71-191 : 15 + 7 % :71-217 : 40 : - 9 % :71-258 : 10 : 0 :71-268 : 36 + 38 % :71-282 : 7,5 : + 89 % :Imipramine : 10 : + 55 % 3) Antagonisme vis-à-vis de la réserpine chez la souris On a opéré selon deux techniques, toutes deux décrites par Halliwell et Quinton (Brit. Pharmacol. 1965,23,330). a) Antagonisme de l'hypothermie provoquée par la réserpine. Les résultats sont rassemblés dans le tableau IV. b) Antagonisme contre la ptose due à la réserpine. Les résultats sont présentés dans le tableau V. Dans les deux séries d'essais, on a choisi l'imipramine comme substance de référence. T A B L E A U IV Produit R & C : Dose (mg/kg) Différence de pour voie ip : centage d'hypothermie , par rapport aux tS- moins 71-191 15 - 2 % 71-217 30 % 71-258 15 - 2 % 71-268 36 + 8 % 71-282 . 7,5 : + 8 Imipramine 15 + 4 % TABLEAU V Produit R & C : dose (mg/kg) : Différence de pour voie ip : centage de ptose par rapport aux témoins 71-191 15 . + 18 % 71-217 30 - 4 % 71-258 . 15 . + 14 % :71-268 36 - 52 % 71-282 7,5 - 66 % Imipramine 15 . - 44 % Les résultats qui précèdent montrent que les produits selon l'invention, surtout les 71-268 et 71-282 R & C sont des antidépressifs non hypnogènes utilisables, en thérapeutique humaine et vétérinaire, dans le domaine psychiatrique pour le traitement des dépressions primaires ou secondaires, qu'elles soient endogènes ou psychogènes, pour le traitement des névroses obsessionnelles, des psychoses maniaco-dépressives et aussi pour le soulagement des algies rebelles. Des formes à faible posologie peuvent entre utilisées en pédiatrie et gériatrie. La voie d'administration sera orale, rectale ou intramusculaire. Par voie orale, la dose par unité de prise sera de 5 à 50 mg, la dose quotidienne maximale étant de 500 mg ; par voie rectale, ces quantités seront respectivement de 10 à 50 et de 500 mg et par voie parentérale de 5 à 50 et de 250 mg. Dans les exemples suivants sont indiquées des formes pharmaceutiques possibles. Comprimés dragéifiés. 70-268 R & C (chlorhydrate) 15 mg Excipient q.s.p. 1 comprimé de 50 mg. Suppositoires 70-2Ç2 R & C (chlorhydrate) 25 mg Excipient Immhausen q.s.p. 1 suppositoire adulte. Solution injectable 70-268 R & C (chlorhydrate) 20 mg Soluté isotonique tamponné q.s.p. 1 ampoule de 2 ml. REVENDICATIONS 1- Dérivés de phénvl-4 pipéridinedione-2,6 répondant à la formule dans laquelle R, R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle de faible masse moléculaire ou R2 conjointement avec R3, forme une channe alcoylène renfermant 3 ou 4 atomes de carbone et, dans ce cas, R4 est un atome dthydrogène ou un radical alcoyle de faible masse moléculaire, contenant de 1 à 3 atomes de carbone ou quand R2 est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, R3 peut être un radical alcoyle de faible masse moléculaire, et alors Rq représente un atome d'hydrogène, R3 ou bien - N représente un hétérocycle saturé à 6'charnons, X R4 pouvant renfermer un autre hétéroatome et portant en position 4 un substituant alcoylique ou hydroxy alcoxylique renfermant de i à 3 atomes de carbone. 2.- Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical alcoyle de faible masse moléculaire que peuvent représenter R, R1, R2 et R3 est le radical méthyle. 3 3.- Sels d'addition des composés selon la revendication 1 ou la revendication 2 aux acides organiques et minéraux pharmaceutiquement acceptables. 4.- Méthylamino-3 propyl)-t phényl-4 pipéridine- dione-2,6 et son chlorhydrate. 5.- /rméthyl-4 pipérazino)-3 méthyl-2 propyg-i phényl-4 pipéridine-dione-2,6 et son chlorhydrate 6.- gméthyl-1 pipéridinyl-2)-2 éthyÇ1 phényl-4 pipéridine-dione-2,6 et son chlorhydrate. 7.- [(méthyl pipérazino)-3 propyÇ-i phényl-4 pipéridine-dione 2,6 et son chlorhydrate. 8.- ghydroxyéthyl-4 pipérazino)-3 propyJl-î phényl-4 pipéridine-dione-2,6 et son chlorhydrate. 9.-Médicament renfermant comme principe actif l'un au moins des composés définis dans l'une quelconque des revendications 1 à 8. 10.- Procédé de préparation des composés spécifiés dans la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisé par le fait que l'on fait réagir une ( W -halogéno-alcoyl)-1 phényl-4 pipéridine-dione-2,6 répondant à la formule dans laquelle X représente un halogène,avec une amine secondaire de formule HN R3 R, R1, R2 > R3 et R4 ayant la signification R4 donnée dans la revendication 1. 11.- Procédé de préparation des composés spécifiés dans la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisé par le fait que l'on fait réagir la phényl-4 pipéridine-dione-2,6 avec une # -halogéno-alcoyl-amine de formule X, R, R1 > R2, R et R4 ayant les significations données dans 3 la revendication 10. 12.- Procédé de préparation des composés spécifiés dans la revendication 1, ou la revendication 2, caractérisé par le fait que l'on fait réagir l'anhydride P-phényl-glutarique avec une amine primaire de formule R, R1 > R2, R3 et R4 ayant les significations données dans la revendication 1.