FR 2148430 A1 19730323 FR 7226536 A 19720724 La présente invention est relative à de nouveaux dérivés d'oxadiazole présentant d'intéressantes propriétés pharmacologiques, à un procédé pour les préparer et à une composition thérapeutique les contenant à titre d'ingrédient actif. Les nouveaux dérivés de l'invention répondent à la fnrmUf F? dans laquelle A et B, qui peuvent etre identiques ou différents, représentent chacun un groupe alcoylène linéaire ou ramifié ; R1, R2, R3 et R4 qui peuvent être identiques ou différents, représertent chacun un groupe alcoyle linéaire ou ramifié ou bien R1 et R22 ou R3 et R4, forment ensenble avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés, un hétérocycle à cinq ou six chaînons éventuellement substitué par au moins un groupe alcoyle et pouvant éventuellement contenir un autre hétéro-atome ; et R5, R6, R7, R8 et Rg, qui peuvent entre identiques ou différents sont choisis parmi l'hydrogène, les halogènes et les groupes alcoyle, alcoxy, monohaloalcoyle et polyhaloalcoyle, ou bien considérés deux à deux forment un pont alcoylène-dioxy; à condition que R5, R6, R7, R8 et Rg ne représentent pas tous un hydrogene--lorsque simultanément A et B sont des groupes éthylène et R1, R2, R3 et R4 sont des groupes éthyle. Dans la formule (I) précitée, les groupes et fragments alcoyle et les groupes alcoxy peuvent contenir par exemple de 1 à 6 atomes de carbone. Parmi les hétérocycliques pouvant être formés avec R1 et R2 et/ou R3 et R4, on citera en particulier les groupes piperidino, pyrrolidino et morpholino éventuel'ement substitués par un ou plusieurs groupes alcoyle, notamment de 1 à 6 C. Les groupes alcoylène de A et B peuvent contenir notamment de 2 à 6 atomes de carbone. L'invention comprend également les sels d'addition formés avec les dérivés de formule (I) et les acides minéraux et organiques. L'invention a encore pour objet un procédé de préparation des dérivés de formule (I) et leurs sels précités qui con siste à remplacer successivement les deux atomes d'hydrogène du groupement 5 -amino d'un composé de formule dans laquelle R5, R6, R7, R8 et R9 ont les significations précitées, par les deux chaînes où A, B, R1, R2, R3 et R4 ont les significations précitées. Ce remplacement peut être effectué en formant d'abord un dérivé métallique, notamment de métal alcalin, du composé de formule (II) par réaction avec un agent de métallation tel que l'hydrure de sodium, l'amidure de sodium, etc.., et en faisant ensuite réagir le dérivé obtenu avec un composé de formule dans lesquelles X et Y qui peuvent être identiques ou différents, représentent un atome ou groupement réagissant avec l'atome de métal du dérivé précité. On obtient ainsi un dérivé de formule et un dérivé de formule XI':-e ou YMe dans lesquelles Me représente l'atome de métal précité. On recommence ensuite la même série de réactions avec l'agent de métallation et les composés sur les dérivés de formule (III) et (IV) respectivement obtenant ainsi le dérivé de formule (I). X et Y peuvent représenter notamment un atome dthalo- gène ou un groupe méthane sulfonate, paratoluène sulfonate, etc.. Les réactions peuvent être effectuées en milieu hétérogène dans des solvants aromatiques (tar exemple benzène, toluène, etc..) et en milieu homogène dans des mélanges solvants aromatiques (benzène, toluène, etc...)-diméthyl form.amide. Le procédé de préparation des composés de formule (II) est décrit notamment dans le brevet des E.U.A. n 3.338.8'9 du Demandeur ainsi d'ailleurs que la préparation de certains composés de formule (III) ou (IV). Les sels d'addition avec des acides des dérivés de formule (I) peuvent être obtenus par des procédés classiques bien connus des spécialistes. Les exemples non limitatifs ci-après illustrent le procédé de préparation des composésde l'invention. EXED2LE 1 (Diéthylaminoéthyl - dibutylaminoéthyl)amino-5 phényl3 oxadiazole-1,2,4(dichlorhydrate), dérivé LA 1205 ; A=B=CH2- CH2 ; R1= R2=éthyle ; R3=R4 = butyle ; R5 = R6 = R7 =R8 =R9 = 7. Dans un réacteur de 1 litre, on charge 130 g de (diéthylaminoéthylamino)-5 phényl-3 oxadiazole-1,2,4(préparé comme décrit à l'exemple 1 du brevet des E.U.A. n 3.338.899) et 400ml de benzène anhydre. On porte à 7O0C et on charge petit à petit 19,5 g d'amidure de sodium en suspension dans 50 ml de benzène anhydre. Le dégagement d'ammoniac est violent. Le dérivé sodé du (diéthylamino éthylamino)-5 phényl-3 oxadiazole-1,2,4 précipite. On maintient le reflux une heure après la fin de l'addition. Le précipité (108g) est filtré, lavé au benzène anhydre et séché sous vide. Dans un réacteur de 1 litre, on charge 56,4 g de ce dérivé sodé et 250 ml de benzène anhydre. On porte au reflux et on verse en une heure 38,3 g de dibutylaminochloréthane ; le reflux est maintenu pendant 4 heures. Le résidu insoluble est éliminé par filtration et le filtrat est concentré à sec au bainmarie sous vide. On obtient 80 g d'une huile jaune clair. Cette huile est dissoute dans 250 ml d'isoprop?rnol et on y ajoute de l'isopropanol chlorhydrique sans refroidir jusqu'à pH = 1. Le chlorhydrate brut cristallise par refroidissement. On le recristallise dans l'acétonitrile et on obtient 69 g du chlorhydrate désiré. Fusion au tube capillaire : 206 - 207 C. Rdt = 70 %. EXEMPLE 2 (Diéthylaminoéthyl - pipéridinoéthyl)-amino-5 phényl-3 oxadiazole-1,2,4 (Dichlorhydrate), l dérivé LA 1241 ; A = B = -CR2-CH2 ; R1 = R2 = éthyle ; R3 + R4 = pipéridino ; R5 = R6 = R7 = R8 = Rg = E 7. On l'obtient par un mode-opératoire analogue à celui de l'exemple 1 en condensant du pipéridinochloréthane sur le dérivé sodé du (diéthylaminoéthylamino)-5 phényl-3 oxadiazole-1,2,4. Fusion au tube capillaire : 210 - 21200. Rdt. : 62%. EXEMPLE 3 (Diéthylaminoéthyl-diméthylaminopropyl)-amino-5 phényl -3 oxadiazole-1,2,4 (Dichlorhydrate). [Dérivé LA 1262 ; A = CH2 -CH2 ; B = -CH2-CH2-CH2- ; R1 = R2 = éthyle ; R3 = R4 = méthyle R5 = R6 = R7 = R8 9 R9 = H] On l'obtient en condensant du diméthylamino-1 chloro-3 propane sur le dérivé sodé du (diéthylaminoéthylamino)-5 phényl-3 oxadiazole -1,2,4 par un mode opératoire analogue à celui de exemple 1. Fusion au tube capillaire : 187 - 18900. EXEMPLE 4 (Dibutylaminoéthyl - dibutylaminoéthyl) -amino-5 phényl3 oxadiazole-1,2,4 (dichlorhydrate) Dérivé LA 1261 ; A = B = CH2 CH2 ; R1 = R2 = R3 = R4 = butyle ; R5 = R6 = R7 = R8 = Rg = H]. Dans un réacteur, on charte 30 g de (dibutylaminoéthyl -amino)-5 phényl-3 oxadiazole-1,2,4 (préparé par le procédé du brevet des E.U.A. n 3.338.899 précité), 65 ml de benzène anhydre et 100 ml de diméthylformamide. On introduit 4,3 g d'hydrure de sodium à 50';0 en suspension dans 40 ml de benzène. On agite 30 minutes à 250C, puis on charge 20 g de dibutylaminochloréthane en solution dans 30 ml de mélange benzène-diméthylformamide (1-1). On porte le mélange au reflux. il se forme un précipité qui est éliminé après 4 heures de reflux. Le filtrat est amendé à sec au bain-marie ; on obtient 4E,5 g d'1lne huile brune. Cette huile est reprise par son volume d'isopropanol et amenée à pH = 1 à lTaide d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'isopropanol. Le chlorhydrate brut précipite. il est essoré, lavé et recristallisé dans l'acétonitrile et on obtient 35 g du produit cherché. Fusion au tube capillaire : 202 - 2040C. Rdt. = 70%. EXEMPLE 5 (Dibutylaminoéthyl - pipéridinoéthyl)-amino-5 p. fluorophényl-3 oxadiazole-1,2,4 (dichlorhydrate) r Dérivé LA 1263 A = B = CH2-CH2- ; R1 = R2 = butyle ; R3 + R4 = pipéridino ; R7 = F ; R5 =R6 = R8 = Rg = H]. On l'obtient par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 1 en condensant du pipéridino chloréthane sur le dérivé sodé du (dibutylaminoéthylamino)-5 p.fluorophényl-3 oxadiazole-1,2,4. Fusion au tube capillaire : 217 - 218 C. EXEMPLE 6 (Diéthylaminoéthyl - dibutylaminoéthyl) -amino-5 p. méthylphényl-3 oxadiazole-1,2,4(dichlorhydrate). Dérivé LA 1264 ; A = B = -CH2-CII2- ; R1 = R2 = éthyle ; R3 = R4 = butyle R7 = CH3 ; R5 = R6 = R8 9 R9 ~ 7. On l'obtient par un mode opératoire identique à celui de l'exemple 1 en condensant du dibutylaminochloréthane sur le dérivé sodé du (diethylaminoéthylamino) -5 p. méthylphényl -3 oxadiazole-1,2,4. Fusion au tube capillaire = 2120C. On donnera maintenant à titre illustratif quelques résultats d'une étude pharmacologique, toxicologique et clinique effectuée sur des dérivés de l'invention. I - Etude pharmacologique 1.- Effets sur la circulation cardiaoue et générale a) Sur le coeur isolé de lapin et de cobaye perfusé à travers l'aorte par voie rétrograde selon la technique de Langendorff, on observe avec les composés de l'in vention une au5mentation du débit coronaire puissante et particulièrement prolongée par rapport aux produits habituellement utilisés (papavérine). C'est ainsi que le LA 1205, perfusé aux concentrations de 1 et 10 t/ml pro voque une augmentation de débit pouvant s'élever respec tivement à 60 et 120%, alors qu'à ces concentrations, la papavérine se montre nettement moins active. Le LA 1261, aux concentrations de 1 i//ml et 10 g/ml, provoque une augmentation moyenne de débit de 100 5S et 190 %, persistant après l'arrêt de la perfusion pendant au moins 30 minutes. Les LA 1241 et 1262 présentent également une action coro narodilatrice très nette. Le LA 1205 s'oppose à l'action vaso-constrictive coro narine du Cl2Ba. Perfusé en me--e temps qu'une solution contracturante de Cl2Ba (à 100 V/ml), il antagonise partiellement à 1 #/ml, et inverse totalement à 10 #/ml le ralentissement du débit dû au Cl2Ba. Le LA 1261 et le LA 1262 présentent également cette propriété à des degrés divers. b) Injectés au lapin, par voie intrapéritonéale, à la dose de 5 à 80 mg/kg, les dérivés de l'invention ne provoquent pas de variation de la pression artérielle ni des mouve ments cardiaques. Par oncographie rénale, on peut obser ver une compensation splanchnique qui explique la stabi lité de la pression artérielle. c) Au contraire sur l'oreillette isolée de cobaye, L LA 1205, le LA 1241, le LA 1261 et le LA 1262, de l'# à 10 B//ml de bain, ne modifient pas les battements pont nés, ni l'accélération due à l'adrénaline et à l'isopré naline. d) Sur des préparations vasculaires isolées, train posté rieur de cobaye, l'action des composés de l'invention est nulle. Effet spasmodique. Ces produits s'opposent au spasme des muscles llsses. En particulier sur le duodénum de rat isolé, 1 i/par ml de LA 1205 s'oppose à la contraction produite par 50 par ml de chlorure de baryum, alors qu'il faut 3 # par ml de papavérine pour provoquer cette action. Dans les mêmes conditions, le LA 1241 et le LA 1262 sont également trois fois supérieurs à la papavérine, le LA 1261 présentant cette propriété à un degré moindre. L'ensemble de ces effets vasodilatateurs- coronariens avec compensation sp,lanc:.lnique et spasmolytique laisse présager l'influence favorable que ces dérivés exercent en clinique sur l'angine de poitrine. Action métabolique. Par la technique de J. Cahn et M. Hérold, (Symposium Technicon, Paris 10 au 13 mars 1970) on a étudié l'ac- tion métabolique du LA 1205 chez 6 chiens. La perfusion de LA 1205 à 5 me/kg par voie intraveineuse entraîne une augmentation de la consommation cérébrale en oxygène par minute, et du coefficient d'extraction cérébrale en oxy gène. Le rapport glucose/oxygène s'élève vers des valeurs sub normales. On constate aussi le rétablissement d'une production cé rébrale en lactate et le rétablissement d'un potentiel redox cérébral négatif. Par la même méthode et la même dose, le produit exerce généralement un effet vasodilatateur périphérique. L'activité du LA 1205 est donc vasodilatatrice périphé rique et métabolique, laissant présager de son intérêt dans les insuffisances~circulatoires cérébrales. 2. effet anesthésique local. il est manifeste et important pour tous les composés. a) La propriété anesthésique de contact est étudiée par la méthode de Regnier sur la cornée du lapin. C'est ainsi que le LA 1205, en application de 0,1 ml (en deux fois) de solution à 0,2 , provoque une anesthésie qui dure 2 à 3 fois plus longtemps que celle provoquée par la même quantité de solution à O,2% de butacaine. Dans les mêmes conditions, le LA 1261 à 0,5 cfo provoque une anesthésie supérieure à celle provoquée par la buta caine à 0,5 zp, durant deux fois plus longtemps. Le LA 1241 et le LA 1262 présentent dans les êes condi tions une activité sensiblerr.ent égale à celle de la buta caine. b) La propriété anesthésique de conduction a été étudiée par les boutons intradermiques dans la région dorsale du cobaye (méthode de Moudhtar). C'est ainsi qu' après injection intradermique dorsale de 0,1 ml de LA 1205 à 0,2 % chez le cobaye, l'anesthésie ainsi provoquée dure deux fois plus longtemps que celle provoquée par 0,1 ml de lignocaïne à 0,2 . Dans les mêmes conditions, le LA 1262 à 0,25 ss donne une anesthésie au moins quatre fois plus durable que celle provoquée par la procaïne à concentration douole (0,1 ml à 0,5 V3). Le LA 1261 et le LA 1241 se révèlent également au moins aussi actifs que les anesthésiques de référence. Ces actions anesthésiques locales de contact et de con duction complètent heureusement l'action vasodilatatrice de ces composés dans le traitement de l'angine de poi trine. II - Etude toxicologique La toxicité de tous les dérivés de l'invention est fait ble, et il existe une marge importante entre les doses thérapeutiques et les doses nocives. La DL50, calculée par la méthode de Karber et Behrens, est donnée par les tableaux suivants, en mg/kg. Souris Voie Voie intra Produit péritonéale sous-cutanée buccale LA 1205 160 1500 500 LA 1241 85 500 200 LA 1261 300 > 1500 1500 LA 1262 650 650 Rats Produit Voie intra- sous-cutanée buccale péritonéale LA 1205 250 1100 Toxicité chronique Elle a été étudiée chez le jeune rat avec le LA 1205 pendant une période de 3 mois aux doses de 5 mg/kg, 50 mg/kg et 150 mg/kg par voie orale. Aucun effet n'a été noté sur la croissance, sur le poids des organes, sur la numération globulaire et la formule sanguine, sur l'azotémie. Les coupes histologiques du coeur, des poumons, de la rate, du foie, des surrénales, des glandes génitales, des reins, de l'estomac, d'un segment d'intestin'grêle et de gros intestin, de la thy roide, de la vessie et du pancréas ont montré l'intégri té de ces organes. il ressort des résultats de l'étude ci-desus que les dérivés de l'invention présentent des propriétés utilisables en thérapeutique ; les résultats de l'étude clinique rapportée cidessous confirment cette utilité. III - Etude clinique Les'LA 1205, LA 1241, LA 1261, LA 1262 ont été utilisés cliniquement dans le traitement de l'angine de poitrine et de l'insuffisance coronarienne en général. A titre d'exemple, le LA 1205, administré par voie buc cale en comprimés de 50 mg de produit actif à des doses variant de 2 à 4 comprimés par jour, s'est montré capa ble de faire disparaître les crises douloureuses chez des sujets porteurs d'angors sévères rebelles aux théra peutiques classiques-. Le LA 1205 a été adminic~stré-- ohez l'homme dans des insuf fisances vasculaires cérébrales. Les résultats obtenus dans les essais cliniques effectués sont en faveur de l'amélioration de la circulation cérébrale et d'une ac tion conjointe métabolique avec récupération de la mémoire, amélioration des désorientations tempéro-spa tiales, disparition des vertiges et céphalées, etc.. L'invention a donc encore pour but une composition thérapeutique, contenant à titre d'ingrédient actif, un dérivé de formule (I) précitée ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci et un véhicule ou excipient thérapeutiquement administrable. Pour les indications vasculaires et cardiaques, la composition peut être formulée pour l'administration par voie orale, rectale ou parentérale, l'ingrédient actif étant associé aux véhicules ou excipients pharmaceutiques usuels. C'est ainsi que, pour la voie buccale, la composition peut être formulée, par exemple, en comprimés, dragées, granulés, capsules, sirops et solutions buvables. il est intéressant de recouvrir les comprimés d'un revêtement, entérique ou non, pour éviter la sensation déplaisante que peut provoquer un anesthésique sur la muqueuse buccale, ou, si le revêteme:it est entérique, pour éviter tout risque d'altération du principe actif dans l'es- tomac. Pour l'administration par voie rectale, la composition peut être formulée en suppositoires avec les véhicules classiques, tels le beurre de cacao et ses substituts synthétiques. Pour la voie parentérale, elle peut être formulée en ampoules ou flacons contenant une solution ou une suspension du principe actif dans des liquides stériles, par exemple des solutés aqueux isotoniques ou des huiles. Dans les formulations en doses unitaires de la composition, telles que comprimés, suppositoires, ou ampoules injectables par toute voie autre que la voie intraveineuse, le dérivé, ou son sel, constituant l'ingrédient actif, sera utilisé à des doses unitaires de 25 à 500 mg environ, d'une manière générale, encore qu'une gamme préférée de concentration soit de 25 à 250 mg environ. En ampoules destinées à la voie intraveineuse, la dose unitaire préférée sera de 1 à 25 mg. Une posologie journalière qui s'est avérée avantageuse est de 50 mg à 3 g de principe actif par voie buccale ou rectale, et de 1 mg à 100 mg par voie parentérale. Pour l'anesthésie locale, la composition est formulée en solutions ou dispersions propres à l'administration topique ou par infiltration. RrWE;DICAT IONS 1.- Dérivés oxadiazole de formule dans laquelle A et B, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un groupe alcoylène linéaire ou ramifié R1, R2, R3 et R4 qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un groupe alcoyle linéaire ou ramifié ou bien R1 et R2 ou R3 et R4, forgent ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés, un hétérocycle à cinq ou six chaînons éventuellement substitué par au moins un groupe alcoyle et pouvant éventuellement contenir un autre hétéro-atome ; et R5, R6, R7, R8 et Rg, qui peuvent être identiques ou différents sont choisis parmi l'hydrogène, les halogènes et les groupes alcoyle, alcoxy, monohaloalcoyle et polyhaloalcoyle, ou bien considérés deux à deux forment un pont alcoylène-dioxy ; à condition que R5, R6, Rj, R8 et Rg ne représentent pas tous un hydrogène lorsque simultanément A et B sont des groupes éthylène et R1, R2, R3 et R4 sont des groupes éthyle, Tt- leurs sels d'addition avec des acides. 2.- Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que les groupes et fragments alcoyle et les groupes alcoxy ont de 1 à 6 atomes de carbone. 3.- Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que les hétérocycles formés par R1 et R2 et/ou R3 et R4 sont choisis pari les groupes piperidino, pyrolidino et morpholino éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes alcoyle. 4.- Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que les groupes alcoylène ont de 2 à 6 atomes de carbone. 5.- Procédé de préparation de dérivés selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule dans laquelle R5, R6, R7, R8 et R9 ont les significations données à la revendication 1, avec un agent de métallation puis on fait réagir le dérivé obtenu avec un composé de formule dans lesquelles X et Y qui peuvent être identiques ou différents, représentent un atome ou groupement réagissant avec l'atome de métal du dérivé précité, et R1, R2, R3 et R4 ont les significations données à la revendication 1, obtenant ainsi un dérivé de et un dérivé de formule XIre ou YMe dans lesquelles Me représente l'atome de métal précité, puis on recommence la même série de réactions avec l'agent de métallation et les composés :: sur les dérivés de formule (III) et (IV) respectivement obtenant ainsi le dérivé de formule (I). 6.- Procédé selon la revendication 5, caractérisé en oe que X et Y représentent un atome d'halogène, un groupe méthane sulfonate ou paratoluène sulfonate. 7.- Procédé selon la revendication 5 ou la revendication 6, caractérisé en ce que les réactions sont effectuées dans des solvants aromatiques ou dans des me langes solvants aromati- ques - diméthyl formamide. 8.- Composition thérapeutique caractérisée en ce qu'elle contient à titre d'ingrédient actif un dérivé de formule I selon la revendication 1, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. 9.- Composition selon la revendication 8, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de doses unitaires contenant de 25 à 500 mg d'ingrédient actif. 10.- Composition selon la revendication 9, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de doses unitaires contenant de 25 à 250 mg d'ingrédient actif.