FR 2162282 A1 19730720 FR 7144145 A 19711209 La présente invention est relative d des produits nouveaux, apparentés å la vincamine. La vincamine est utilisée comme médicament vasodilatateur cérébral et plusieurs dérivés de la vincamine et composés de formule voisine ont été décrits comme possédant des propriétés pharmacologiques que l'on peut rapprocher de l'activité de la vincamine. Un but de la présente invention est de procurer des produits nouveaux qui, tout en étant doués d'activité vincaminique, fassent preuve d'une toxicité réduite. Ces produits se caractérisent en ce qu'ils sont des N-oxydes présentant la structure partiel -y compris celle dans laquelle l'atome de carbone 14 est uni par une double liaison à l'atome de carbone 15. Il s'agit plus spécialement des N-oxydes de la vincamine et de lapo- vincamine répondant aux formules respectives L'invention comprend aussi un procédé de préparation des N-oxydes définis ci-dessus ; la caractéristique de ce procédé est que, partant du composé correspondant non oxydé dans la position 4, on le soumet à chaud à l'action d'eau oxygénée concentrée. L'eau oxygénée peut être, en particulier, à 110 volumes, c'est-à-dire être une solution aqueuse à 33 % en poids de H202. La réaction est, de préférence, conduite dans un solvant de la matière première ; ainsi, dans le cas de la vincamine ou de l'apovincamine, on part,avec avantage, d'une solution méthanolique du composé considéré, on i'additionne d'eau oxygénée et on maintient le tout au bain-marie bouillant, en suivant le progrès de la transformation en oxyde par chromatographie, jusqu'à ce que cette transformation ait atteint le degré désiré. En fait, on peut parvenir à une transformation quasi totale. Les exemples suivants, non limitatifs, illustrent l'invention. EXEMPLE 1. On dissout de la vincamine (15 g) dans la quantité suffisante de méthanol (2 litres). La solution est additionnée d'eau oxygénée à 110 volumes (150 ml). Elle est ensuite chauffée à la température du bain-marie et à reflux pendant environ 2 heures : on suit la transformation de la vincamine en N-oxyde de vincamine par chromatographie sur plaque de "Kieselgel H" (solvant de migration : chloroforme 4, acétate d'éthyle 1, méthanol 0,5). Après transformation complète, on laisse refroidir la solution, on décompose l'excès d'eau oxygénée par du bi-oxyde de manganèse, on filtre la solution sur de la terre d'infusoires ou "célite", on évapore le méthanol sous vide et on extrait par le chloroforme. On sèche sur du sulfate de sodium et on évapore le chloroforme. Le Noxyde de vincamine ainsi obtenu avec un rendement quantitatif est cristallisé dans l'acétone.Il fond à 280". Son pouvoir rotatoire est de + 5,4 t 50 dans le méthanol et de - 2 t 50 dans le chloroforme. Par réduction au moyen de fer dans de l'acide acétique, le N-oxyde de vincamine régénère la vincamine de départ. Le spectre du N-oxyde de vincamine dans l'infra-rouge présente notamment une bande à 1750 cm-l caractéristique du carbonyle du groupement ester, une forte absorption à 3450 cm-l correspondant au groupement OH ainsi qu'une faible bande à 960 cm-l correspondant au N-oxyde. Le spectre du N-oxyde dans l'ultra-violet est semblable à celui de la vincamine, ce qui signifie que l'azote indolique reste inchangé et que l'oxyda- tion s'est faite sur l'atome d'azote occupant la position 4. EXEMPLE 2. On dissout de l'apovincamine (15 g) dans la quantité suffisante de méthanol (2 litres). La solution est additionnée d'eau oxygénée à 110 volumes (150 ml). Elle est ensuite chauffée à la température du bain-marie au reflux pendant environ 2 à 3 heures : de la même façon que dans l'exemple 1 (par chromatographie sur plaque au moyen du même solvant de migration), on suit la transformation de l'apovincamine en N-oxyde. Après transformation complète, on laisse refroidir la solution, on décompose l'excès d'eau oxygénée par du bi-oxyde de manganèse, on filtre la solution sur de la terre d'infusoires ou "célite", on évapore le méthanol sous vide et on extrait par le chloroforme. On sèche sur du sulfate de sodium et on évapore le chloroforme.Le pouvoir rotatoire du N-oxyde d'apovincamine est de + 77 t 50 dans le méthanol et de + 126 t 50 dans le chlo- roforme. Par réduction au moyen de fer dans de l'acide acétique, le N-oxyde d'apovincamine régénère l'apovincamine de départ. Le spectre du N-oxyde d'apovincamine dans l'infra-rouge présente notamment une bande à 1740 cm-l caractéristique du carbonyle conjugué du groupement ester, une bande d'insaturation à 1640 cm-l et une faible bande à 950-960 cm-l correspondant au N-oxyde. Le spectre dans l'ultra-violet, identique à celui de l'apovincamine, conduit à la même conclusion que dans l'exemple 1. L'expérimentation pharmacologique a permis d'établir que le N-oxyde de vincamine (LDP 1) ci-après et le N-oxyde d'apovincamine (LDP 2) exerçaient le même effet vasodilatateur cérébral que la vincamine chez le Chien, sauf en ce qui concerne la durée de cette action, qui est plus longue dans le cas des composés de l'invention. Des essais comparatifs de l'action de la vincamine et des composés LDP 1 et LDP 2 ont été pratiqués chez le Lapin anesthésié à la chloralose. Les substances ont été administrées par voie intracarotidienne sous un volume constant de 3 à 3,68 ml, perfusé en 45 à 60 secondes. Pour chaque substance étudiée, une gamme de doses allant de 0,5 à 16 mg, et selon une raison de 2, a été administrée chez au moins trois animaux. Ces essais ont montré que les composés LDP 1 et LDP 2 provoquent une élévation de la pression veineuse cérébrale égale en intensité à celle engendrée par la vincamine mais deux à trois fois plus durable. En outre, aux doses utilisées, les composés LDP 1 et LDP 2 ne produisent pas comme la vincamine un effet hypotenseur important. Enfin, les composés de l'invention sont moins toxiques que la vincamine chez la Souris (animaux de race Swiss d'environ 20 g, ayant reçu les N-oxydes par voie intraveineuse dans la veine caudale, sous forme de solution dans du propylène glycol additionné de quatre fois son volume d'eau distillée), la dose léthale 50 pour cent (DL 50), déterminée par la méthode des probits, a été de 240 mg/kg pour le N-oxyde de vincamine et de 180 mg/kg pour le N-oxyde d'apovincamine; les toxicités sont donc respectivement trois et deux fois moindres que celle de la vincamine. Les nouveaux composés, appliqués en thérapeutique humaine et en thérapeutique vétérinaire, permettent le traitement des affections cérébro-vasculaires Ils peuvent, à cet effet, titre présentés en vue de l'administration orale ou de l'administration parentérale. REVENDICATIONS 1/- Un N-oxyde qui présente la structure partielle y compris celle dans laquelle l'atome de carbone 14 est uni par une double liaison à l'atome de carbone 15. 2/- Le N-oxyde de vincamine qui répond à la formule ai- Le N-oxyde d'apovincamine qui répond à la formule 4/- Un procédé de préparation d'un des oxydes définis dans les revendications 1/ à 3/, procédé caractérisé en ce que, partant du composé correspondant non oxydé dans la position 4, on le soumet à chaud à l'action d'eau oxygénée concentrée 5/- Un procédé selon la revendication 4/, caractérisé en ce que l'eau oxygénée est à 110 volumes. o- Un procédé de préparation, selon la revendication 4/, d'un des oxydes des revendications 2/ et 3/, caractérisé en ce qu'on part d'une solution méthanolique du composé vincaminique, on l'additionne d'eau oxygénée concentrée et on maintient le tout au bain-marie bouillant, en suivant le progrès de la transformat ion en oxyde par chromatographie, jusqu'a ce que cette transformation ait atteint le degré désiré. 7/- Un médicament qui contient un N-oxyde tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1/ à 3/ 8/- Une composition pharmaceutique contenant un composé de l'invention en association avec tout autre médicament pharmaceutiquement et thérapeutiquement compatible.