FR 2146915 A1 19730309 FR 7127212 A 19710726 On sait que le polysaccharide obtenu par fermentation d'un milieu nutritif à base de glucides, notamment de sucres, au moyen du micro-organisme identifié par "Xanthomas Campestris, souche NRRL B-1459", est une macromolécule formée par l'enchainement de molécules glucidiques monomères, à savoir le D-glucose, le D-mannose, et l'acide D-glucuronique, ce polysaccharide étant en outre partiellement acétylé et contenant de l'acide pyruvique fixé au glucose sous forme cétallique. On sait aussi que les fonctions carboxyliques de ce polysaccharide se pretent à l'obtention de sels métalliques. Les sels alcalins solubles dans l'eau correspondent à la forme usuelle de ce polysaccharide fabriqué et commercialisé sous le nom de "Gomme Xanthane" pour des usages industriels, notamment en tant que "épaississant, gélifiant ou agent de suspension. La présente invention a pour objet l'application nouvelle, comme excipient pharmaceutique et comme molécule bismuthée originale utilisable en thérapeutique digestive, des sels basiques de bismuth de la Gomme Xanthane, obtenus conformément aux procédés antérieurs et notamment à celui décrit dans la demande de brevet déposée par la S.A. MELLE-BEZONS le 26 Novembre 1970 sous le numéro d'enregistrement national 70 43 254. Les sels basiques de bismuth utilisés selon l'invention répondent à la formule générale R - COO - Bi(OH)2 dans laquelle R représente symboliquement le radical de la macromolécule du polysaccharide. Ces sels se présentent dans leur ensemble sous forme d'un solide, de couleur chyme, insoluble dans l'eau et les solvants organiques, mais susceptible de gonfler et de former un gel en phase aqueuse dans certaines conditions. Ainsi,les études de ces conditions ont conduit aux cons tatabions expérimentales suivantes Pour un sel basique de bismuth ayant une teneur en bismuth métal de 34 %, on a étudié successivement l'influence des ions, de la concentration en produit et de la température sur le phénomène de gélification 1 ) Influence des ions sur la gélification a- Electrolytes forts : Le produit utilisé selon l'invention ne gonfle à la concentration de 2% dans l'acide chlorhydrique et la soude que pour des concentrations de ceux-ci supérieures à N/10. D'autre part, en employant la méthode déjà décrite dans la Demande déposée par la Demanderesse le 27 Mai 1971 sous le numéro d'enregistrement national 71/19 199, pour mesurer l'effet tampon, il n'apparait pas que ce produit possède un pouvoir tampon très marqué.L'emploi de l'acide chlorhydrique ou de la soude comme agents gonflants pour des préparations pharmaceutiques contenant le sel basique de bismuth de la Gomme Xanthane n'est donc pas envisageable. b- Electrolytes faibles Les essais ont été effectués successivement avec l'acide citrique, le citrate monopotassique, le citrate tripotassique et le tartrate disodique. Les mesures ont été effectuées à 370C pour des concentrations en sel de bismuth de la gomme xanthane de 2 ou 3% comme indiqué dans le tableau, en faisant varier la concentration en électrolyte de 0,5 % à 10%. Nature de Concentra- Concentration en électrolyte l'électro- tion en lyte produit 10% 5% 2% 1% -0,5% Acide citri que 2% 16mn > 1h > 1h ) 1h Citrate monopotassique 2% 25mn 26mn 30mn 60mn > lh 30 s Citrate monopotassique 3% 4mn 4mn 4mn 9mn 30 s Citrate tripotassique 3% 7mn 8mn 1h > 2h > 2h Tartrate disodique 2% 5mn 6mn 8mn 9mn 30 s 30 s Conclusion : Les tartrates permettent une gélification plus rapide que les citrates à concentration égale de sel de bismuth de Gomme Xanthane. Le sel basique de bismuth de la Gomme Xanthane gonfle donc avec un temps de gélification acceptable dans les solutions de citratesou de tartrates. 20) Influence de la concentration en sel basique de bismuth de la Gomme Xanthane a- Mesures Les mesures sont faites à 370C, en employant comme solution de gélification le citrate monopotassique à 5% dans l'eau. Concentration Temps de gélification en produit 10% 30 Secondes 5% 30 Secondes 4% 1 mn 30 3% 5 mn 2% 40 mn 1% \1 heure b) Conclusion : La concentration doit être égale ou supérieure à 2% pour obtenir un gel d'une manière assez rapide. 30)Influence de la température sur le temps de gélification a- Mesures : Les mesures sont faites avec une concentration de 3% en sel de bismuth et de 5% en citrate monoptassique. Température Temps de gélification 740C 2 minutes aOOC 3 minutes 500C 4 minutes 409C 5 minutes 300C 5 minutes 170C 6 minutes b- Conclusion : Le temps de gélification diminue quand la température augmente, mais l'influence de cette température n'est pas grande. Compte tenu de ces observations, il apparait que le sel basique de bismuth de la gomme Xanthane peut trouver un vaste domaine d'applications dans la réalisation de pansements internes et externes, sous forme de poudres, de gels, d'onguents et de crèmes. I1 peut également être utilisé comme excipient, support pour d'autres principes actifs, ou base de médicaments retard. Son pouvoir d'absorption et de fixation de substances et sécrétions variées peut être utilisé notamment pour le nettoyage des plaies et autres lésions cutanées et pour le maintien de surfaces propres. Au surplus, ce produit peut être exploité en tant que nou velle molécule organique bismuthée, d'autant plus qu'il est possible de préparer des gels contenant jusqu'à 20% de ce produit. A titre d'exemple, on donne ci-après les résultats d'études comparatives du pouvoir couvrant du sel basique de bismuth de la gomme Xanthane et d'un produit analogue, le pectinate de bismuth, qui est décrit par exemple dans le brevet belge n0 623 354. Des rats Wistar S.P.F. mâles, pesant 180 + 20 grammes sont à jeûn depuis 24 heures lorsqu'ils reçoivent 2 cm3 de la suspension à étuder, par voie orale. La moitié des animaux sera sacrifiée 4 heures après ce gavage, et les animaux survivants, 2 heures plus tard. Les estomacs prélevés sont ouverts par la petite courbure, rincés par agitation légère dans un soluté isotonique de NaCl et une cotation de leur aspect macroscopique estétablie selon le barème suivant: - aucun dépôt blanc ..... cotation O - léger dépôt épars ..... Cotation 0,5 - dépôt net sur une petite sur face .... Cotation 1 - dépôt net sur une surface importante .... Cotation 1,5 - dépôt net recouvrant toute la partie glandulaire ... Cotation 2 Les rats sont répartis en deux lots Lot A : a reçu à 2ml d'un gel à 2% de sel de bismuth de gomme Xanthane soit 13,2mg de Bi. Le lot B a reçu 2ml d'une suspension à 10% de pectinate de Bi soit 25 mg Bi. Lot Cotation moyenne 4 heures après 6 heures après ingestion ingestion 0,6 0,2 0,5 0,3 Ces résultats montrent qu'on obtient un pouvoir couvrant au niveau de la muqueuse gastrique comparable pour les lots A et B. Mais il est remarquable de constater que ces résultats sont obtenus pour des doses administrées correspondant à des teneurs en bismuth différentes : comparativement au sel de bismuth de gomme Xanthane, le pectinate de bismuth necessite l'utilisation de quantités de bismuth environ deux fois supérieures. REVENDICATIONS 1 - Nouveaux composés chimiques, caractérisés en ce qu'ils consistent en les sels basiques de bismuth de la "Gomme Xanthane1, répondant à la formule R - COO - Bi (OH)2 dans laquelle R désigne le radical de polysaccharide résultant de la fermentation du Xanthomas Campestris et connu sous le nom de " Gomme Xanthane". 2 - Application des composés selon 1, comme excipients et véhicules non toxiques pour des médicaments à action antiacides et antiseptiques, notamment pour des compositions à action retardée ou prolongée. 3 - Application selon 2, caractérisée en ce que le composé selon 1 est utilisé sous forme de poudre ou de granulé. 4 - Application selon 2, caractérisée en ce que le composé selon 1 est utilisé sous forme de gel. 5 - Application des composés selon 1 comme molécule bismuthée en thérapeutique digestive.