FR 2154510 A1 19730511 FR 7232624 A 19720914 La présente invention se rapporte à de nouveauz dérivés esters de D-thréo-l-phényl substitué en para-2-dichloroacétamido propane-l,3-diols, à leur production et à leur utilisation. Ces dérivés esters de D-thréo-l-phényl substitué en para 2-dichloroacétamidopropane-l,3-diols peuvent être représentés par la formule dans laquelle R1 est un radical a-haloalcyle ou un radical phényle substitué ou non substitué, R2 est un radical a-haloalkyle ou un radical phényle substitué ou non substitué mais différent de R1, et R3 est le radical nitro ou méthylsulfonyle, et ces produits comprennent particulièrement les dérivés esters du D-thréo-l-p-nitro phényl-2-dichloroacétamidopropane-l, 3-diol (c'est-à-dire le chlor amphénicol) et du D-thréo-l-p-méthylsulfonyl-2-dichloroacétamidopropane-1,3-diol (ctest-à-dire le thiamphénicol). Dans les symboles indiqués ci-dessus, la partie alkyle indique des radicaux ayant 1 à 8 atomes de carbone (par exemple le radical méthyle, éthyle, propyle, butyle, hexyle, octyle). Le ou les substituants qui peuvent être présents sur le groupe phényle sont des radicaux alkyles ayant 1 à 5 atomes de carbone (par exemple le radical méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle), alcoxy ayant 1 à 5 atomes de carbone (par exemple le radical méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy), -un halogène, le groupe nitro, etc.... Le terme "halogène" comprend les quatre atomes d'halogène, ctest-à- dire, le chlore, le brome, l'iode et le fluor. Le chloramphénicol et le thiamphénicol sont des agents antimicrobiens bien connus, efficaces contre un grand nombre de microorganismes. Cependant, l'augmentation de la résistance des microorganismes par suite de l'administration continue de ces agents est devenue récemment un sérieux problème dans l'utilisatlon pratique. En outre, le goqt amer de ces agents antimicrobiens donne souvent des ennuis, spécialement dans le domaine de la pédiatrie, puisqu'ils sont d'ordinaire administrés per os par suite de leur mauvaise solubilité dans l'eau. Pour améliorer ces inconvénients, on a proposé l'acylation du chloramphénicol et du thiamphénicol sur le ou les groupes hydroxyles. Cependant, dans de nombreux cas, l'activité antimicrobienne du chloramphénicol et du thiamphénicol est grandement abais sée par cette acylation. De plus, on suppose que les esters de chloramphénico1 et de thiamphénicol disponibles dans le commerce, tels que le palmitate de chloramphénicol et le glycinate de thiam phénicol,se diomposent respectivement en chloramphénicol et en thiamphénicol par l'action d'enzymes dans les organismes vivants pour présenter leur activité. Par suite d'études importantes, la demanderesse a maintenant trouvé que les composés [IJ exerçaient une activité antimicrobienne prédominante même in vivo contre des microorganismes résistant au chloramphénicol ou au thiamphénicol. La demanderesse a également trouvé que ces produits n'avaient pas de goût amer. La demanderesse a en outre trouvé que l'administration simultanée de ces produits avec du chloramphénicol ou du thiamphénicol produit un effet synergique dans l'activité antimicrobienne contre dé nombreux microorganismes. Les résultats expérimentaux concernant l'activité antimicrobienne des composés [IJ vis-à-vis du Staphylococcus aureus et du Proteus mirabilis, qui ont acquis une résistance vis-à-vis du chloramphénicol, sont présentés dans le tableau, d'où il apparat que ces composés présentent une activité antimicrobienne prédominante de par leur seule utilisation, et qu'on obtient une activité synergique remarquable par utilisation combinée avec du chloramphénicol. TABLEAU Concentration dtinhibition minima ( g/ml) (1) Composé expérimental (3) 1 Staphylococcus Proteus aureus I mirabilis Chloramphénicol (CP) 100 100 Composé n 1 seul 3,13 2200 Composé n 1 + CP (2) 1,56 50 Composé n 2 seul 25 > 200 Composé n 2 + CP (2) 1,56 50 Composé n 3 seul 25 > 200 Composé n 3 + CP (2) 12,5 50 Composé n 4 seul 12,5 > 200 Composé nQ 4 + CP (2) 1,56 50 NOTE : La détermination a été faite selon le procédé de dilu- tion de bouillon en utilisant un bouillon de Trypticase soja et en cultivant à 370C pendant 24 heures. (2) Le rapport de mélange est 1 : 1 en poids, et la concen tration d'inhibition minima indique celle de chaque com posant. (3) Les composés nO 1 à 4 ont les structures chimiques sui vantes qui sont toutes comprises dans la formule [I] : Composé nO Structure chimique 1 - NHCOCHC12 NO2 02N v CH-CH-CH20CO OCO-CH-CH2CH3 N 2 Br NHCOCHC12 2 02N > CH-CH-CH20CO-CH-CH2CH3 I 4 02 OCO \ T02 3 - tlHCOCHC12 CH S 0 CH-CH-CH20CO-CH-CH2CH3 32 Br 0C0 NO2 OCO N02 4 NHCOCHC72 02N CH-C-CH20C0-CH2Cl OCO-CH-CH2CH3 Br Selon la présente invention, le composé [I] est produiten acylant un D-thréo-l-phényl substitué en para-2-dichloroacéta midopropane-l,3-diol ayant la formule où R3 est tel que défini ci-dessus, avec un acide carboxylique de formule R1COOH (A) où R1 est tel que défini ci-dessus, et puis en acylant le produit 03-acylé résultant de la formule où R1 et R3 sont chacun tels que définis ci-dessus, avec un acide carboxylique de formule R2COOH (B) où R2 est tel que défini ci-dessus. Dans les réactions d'acylation de la présente invention, les agents d'acylation (A) et (B) peuvent être utilisés comme tels ou sous la forme de leurs dérivés réactifs tels que des halogénures d'acides, des anhydrides d'acides et des anhydrides d'acides mixtes. L'utilisation des halogénures d'acides est celle qu'on préfère. La première acylation et la seconde acylation peuvent ê tre réalisées sensiblement de la même manière, en utilisant un agent d'acylation différent dans chaque étape. Les réactions d'acylation sont d'ordinaire effectuées dans un solvant inerte tel qu'un éther cyclique (par exemple le dioxane, le tétrahydrofurane), un hydrocarbure halogéné (par exemple le chloroforme, le dichloréthane) ou une formamide alkylée (par exemple la diméthylformamide). La présence d'une substance basique telle qu'un hydroxyde alcalin, urealkyl(inférieur)amine ou une base du genre de la pyridine comme accepteur d'acide halogénhydrique peut fournir un meilleur résultat lorsque l'agent d'acylation est employé sous la forme d'un halogénure d'acide. La température de réaction est modifiée selon les genres d'agent d'acylation et de solvant inerte et peut être d'ordinaire de OOC jusqu'à la température d'ébullition du solvant inerte utilisé. On n'exige pas nécessairement que le composé [III] obtenu par la première acylation soit isolé et le mélange réactionnel peut être comme tel soumis à la seconde acylation pour donner le composé [I]. La récupération du composé [I] à partir du mélange réactionnel dans la seconde acylation peut être réalisée par un mode opératoire de séparation classique en soi. Par exemple, le mélange réactionnel est dilué avec de l'eau et puis soumis à une filtration ou à une extraction avec un solvant organique pour obtenir le composé recherché [li. Si cela est nécessaire, le mélange réactionnel peut être concentré avant la dilution avec de l'eau afin de faciliter le traitement. Comme on l'a indiqué ci-dessus, les composés [I] sont utiles comme agents antimicrobiens pour contrôler des maladies infectieuses chez les animaux et les êtres humains. Dans l'utilisation pratique, ils peuvent être administrés oralement à des patients sous les formes de préparation classique, telles que des tablettes ou des comprimés, des capsules et du sirop. Leur dc e est modifiée selon le genre d'ingrédient actif, les symptômes du patient, etc.... Cependant, en général, l'administration toutes les 4 à 6 heures suivant une dose de 2 à 6 g par jour convient bien à un adulte humain. Le composé [I peut être utilisé seul mais, d'ordinaire, il est employé en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques pour constituer des compositions pharmaceutiques. Si cela est nécessaire, ces compositions peuvent comprendre du ehloramphénicol ou du thiamphénicol, ainsi que n'importe quel autre produit pharmaceutique compatible en plus du composé [I]. Lorsque du chloramphénicol ou du thiamphénicol est incorporé, sa quantité peut aller de 10 à 90 ffi en poids par rapport à la quantité du composé [I]. Des exemples de réalisation pratiques et actuellement préférés de la présente invention sont indiqués à titre d'illustration par les exemples suivants. EXEMPLE 1 Du chloramphénicol (16,16 g) est dissous dans un mélange de diméthylformamide (80 ml) et de pyridine (4,78 g) avec agitation et on y ajoute, entre 10 et l50C, du chlorure de 3,5-dinitrobenzoyle (12,7 g). Le mélange résultant est agité à la température ambiante toute la nuit et puis déversé dans de liteau et de la glace. Le mélange est extrait à l'acétate d'éthyle et la couche organique est lavée avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et de l'eau, tour à tour, et séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. Après enlèvement du sulfate de magnésium par filtration, le filtrat est concentré sous pression réduite pour donner des cristaux bruts (30 g), qui sont recristallisés dans l'acétate d'éthyle pour obtenir de l'03-3,5-dinitrobenzoate de chloramphénicol dont le point de fusion est 159-1610C. L'03-3,5-dinitrobenzoate de chloramphénicol (5,17 g) est dissous dans un mélange de diméthylformamide (25 ml) et de pyridine (1,5 ml), et on y ajoute goutte à goutte, entre 15 et 200C, du bromure d'a-bromo-n-butyryle (2,76 g). Le mélange résultant est mis i réagir entre 25 et 300C pendant 3 heures et puis déversé dans un mélange de glace et d'eau. Le mélange est extrait à l'acétate d'éthyle et la couche organique est séchée et concentrée sous pression réduite pour donner des cristaux bruts (6,2 g), qui sont recristallisés dans un mélange de chloroforme et d'acétate d'éthyle pour obtenir de 1'03-3,5-dinitrobenzoate 01-a-bromo-n-butyrate de chloramphénicol dont le point de fusion est 173 - 175 C. EXEMPLE 2 Du chloramphénicol (6,46 g) est dissous dans un mélange de diméthylformamide (40 ml) et de pyridine (5 g), et on y ajoute, entre 10 et 150C, du dichlorure de 3,5-dinitrobenzoyle (4,62 g). Le mélange résultant est mis à réagir entre 30 et 400C pendant 3 heures. Ensuite, on y ajoute goutte à goutte, entre 15 et 200 C, du bromure d'a-bromo-n-butyryle (5,5 g) et la réaction est poursuivie entre 30 et 400Cpendant encore 3 heures. Le mélange réactionnel est déversé dans un mélange de glace et d'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. La couche organique est traitée d'une manière classique en soi pour fournir des cristaux bruts (11,8 g), qui sont recristallisés dans un mélange de chloroforme et d'acétate d' éthyle pour obtenir de 1'03-3,5-dinitrobenzoate 01-a-bromo-n-buty- rate de chloramphénicol dont le point-de fusion est 173 - 175 C. EXEMPLE 3 Du chloramphénicol (6,46 g) est mis à réagir avec du bromore d'a-bromo-n-butyryle (4,7 g) dans un mélange de diméthylformamide et de pyridine en refroidissant par de la glace. Le mélange réactionnel est traité dfune manière classique en soi pour donner de 1'03- -bromo-n-butyrate de chloramphénicol (6,52 g) dont le point de fusion est 101 - 1030C (recristallisé dans le benzène). L'03-a-bromo-n-butyrate de chloramphénicol (4,72 g) est mis à réagir avec du chlorure de 3,5-dinitrobenzoyle (2,54 g) entre 40 et 500C, pendant 2 heures, dans un mélange de diméthylformamide et de pyridine. Le mélange réactionnel est traité d'une manière classique en soi pour donner de lV03-a-bromo-n-butyrate o 3,5-dinitrobenzoate de chloramphénicol (4,8 g) dont le point de fusion est 141 - 143"C (recristallisé dans le chloroforme). EXEMPLE 4 Du thiamphénicol (17,8 g) est mis à réagir avec du bromure d'a-bromo-n-butyryle (12,7 g) dans de la diméthylformamide en présence de pyridine, en refroidissant par de la glace. Le mélange réactionnel est traité d'une manière classique en soi pour donner des cristaux bruts qui sont recristallisés dans l'acétate 'ét- le pour obtenir de l'O-a-bromo-n-butyrate de thiamphénicol (22,4 g) dont le point de fusion est 127 - 128"C. Le monoester (5,05 g) est mis à réagir avec du chlorure de 3,5-dinitrobenzoyle (2,54 g) comme dans l'exemple 3 et le mélange réactionnel est traité d'une manière classique en soi pour donner de 1'03- -bromo-n-butyrate 01-3,5-dinitrobenzoate de thiamphénicol (4,63 g) dont le point de fusion est 176 - 17800 (recristallisé dans l'acétate a'éthyle). EXEMPLE 5 Du chloramphénicol (8,08 g) est dissous dans un mélange de dioxane (20 ml) et de pyridine (2,2 g > et on y ajoute goutte à goutte, entre 10 et 15 C, du chlorure de chloracétyle (3,1 g). Le mélange résultant est agité entre 30 et 3500 pendant 9 heures et puis concentré sous ,pression réduite. L'huile résiduelle est mise en suspension dans un mélange de glace et d'eau et extraite à l'acétate d'éthyle. L'extrait est traité d'une manière classique en soi pour donner des cristaux bruts qui snt recristallisés dans le chloroforme pour obtenir de 1'03-chloroacétate de chloramphénicol (7,8 g) dont le point de fusion est 104 - 1070C. L'03-chloroacétate de chloramphénicol (4,0 g) est mis à réagir avec du bromure d'a-bromo-n-butyryle (2,53 g) entre 40 et 450C dans la diméthylformamide en présence de pyridine et le mélange réactionnel est traité d'une manière classique en soi pour donner des cristaux bruts qui sont recristallisés dans le benzène pour obtenir de l'03-chloroacétate O1-a-bromo-n-butyrate de chloramphénicol (4,8 g) dont le point de fusion est 105 - 1080C. EXEMPLE 5 Un mélange d'acide monochloracétique (3,o gy, de chloroforme (50 ml) et de triéthylamine (2,1 g) est agité en refroidissant par de la glace, et on y ajoute goutte à goutte du chloroformiate d'éthyle (4,4 g) en refroidIssant par de la glace. Après que le mélange a été agité pendant 1 heure, on ajoute du chloramphéni col (6,46 g), et l'agitation est poursuivie à la température ambiante toute la nuit. Dans le mélange réactionnel, on ajoute goutte à goutte une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, et le mélange est agité pendant 30 minutes. La couche organique est lavée à l'eau, séchée et concentrée sous pression réduite pour donner de l'03-chloroacétate de chloramphénicol (4,9 g). Un mélange d'acide a-bromo-n-butyrique (3,3 g), de chlo roforme (30 ml) et de triéthylamine (1,52 g) est agité en refroidissant par de la glace, et on y ajoute goutte à goutte du chloroformiate d'éthyle (2,2 g). Après que le mélange résultant a été agité pendant 1 heure, on y ajoute de 1'03-chloroacétate de chloramphénicol (4,0 g). L'agitation est poursuivie encore pendant 4 heures en refroidissant par de la glace et puis à la température ambiante toute la nuit. Le mélange réactionnel est traité d'une manière classique en soi pour donner de l'03-chloroacétate Ol--bro- mo-n-butyrate de chloramphénicol (2, g) dont le point de fusion est 105 - 108 C. EXEMPLE 7 Dans une solution de chloramphénicol (9,7 g) dans un mélange de diméthylformamide (50 ml) et de pyridine (20 ml), on ajoute de l'anhydride 3,5-dinitrobenzoïque (14,6 gj et la réaction est effectuée entre 50 et 55 C. Le mélange réactionnel est déversé dans l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. La couche organique est la- vée avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et est concentrée sous pression réduite pour donner de l'03-3,5-dinitroben- zoate de chloramphénicol (11,5 g). Le monoester (5,2 g) est dissous dans un mélange de di mêthylformamide (20 ml) et de pyridine (10 ml), et on y ajoute de l'anhydride a-bromo-n-butyrique (4,8 g). La réaction est effectuée entre 80 et 850C et le mélange réactionnel est traité d'une manière classique en soi pour donner de 1'03-3,5-dinitrobenzoate 51 bromo-n-butyrate de chloramphénicol (4,1 g) dont le point de fusion est 173 - 175 C. La présente invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation qui viennent d'entre décrits, elle est au contraire susceptible de variantes et de modifications qu apparaitront à l'homme de l'art. REVENDICATIONS 1 - Composé, caractérisé en ce qu'il a la formule r dans laquelle R1 est un radical or-haloalkyle ou un radical phényle substitué ou non substitué, R2 est un radical -haloalkyle ou un radical phényle substitué ou non substitué mais différent de R1, et R3 est le radical nitro ou méthylsulfonyle. 2 - A titre de produits industriels nouveaux a) 1'03-3,5-dinitrobenzoate Ol-a-bromo-n-butyrate de chloramphéni col b) 1s03-a-bromo-n-butyrate 01-3,5-dinitrobenzoate de chloramphéni col c) 1'03-a-bromo-n-butyrate 01-3,5-dinitrobenzoate de thiamphénicol d) 1'03-chloroacétate 01-a-bromo-n-butyrate de chloramphénicol. 3 - Procédé de préparation de dérivés esters de D-thréol-phényl à substitution en para-2-dichloracétamidopropane-1, 3-diols, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé ayant la formule dans laquelle R3 est le radical nitro ou méthylsulfonyle, avec un acide carboxylique ayant la formule R1COOH dans laquelle R1 est un radical a-haloalkyle ou un radical phényle substitué ou non substitué, ou son dérivé réactif, et puis à faire réagir le produit 03-acylé résultant ayant la formule où R1 et R3 sont chacun tels que définis ci-dessus, avec un acide carboxylique ayant la formule R2COOH dans laquelle R2 est un radical or-haloalkyle ou un radical phényle substitué ou non substitué mais différent de R1, ou son dérivé rdac- tif, pour donner un composé ayant la formule où R,, N et R3 sont chacun tels que définis ci-dessus. 4 - Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'agent d'acylation est un halogénure d'acide. 5 - Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que la réaction est effectuée dans un solvant inerte. 6 - Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité efficace du composé selon la revendication 1 et un support pharmaceutiquement acceptable. 7 - Composition pharmaceutique selon la revendication 6, caractérisée en ce que du chloramphénicol ou du thiamphénicol est incorporé à un taux de 10 à 90 % en poids par rapport à la quantité de composé indiqué dans la revendication 1. 8 - Procédé de production d'une composition pharmaceutique pour le contre de microorganismes chez les animaux ou les ê- tres humains, caractérisé en ce qu'il consiste à mélanger le composé selon la revendication 1 avec un support pharmaceutiquement acceptable. 9 - A titre de produits industriels nouveaux, compositions pharmaceutiques obtenues selon la revendication 8. 10 - Utilisation du composé selon la revendication 1, caractérisée en ce que ce produit est employé comme agent antimicrobien.