FR 2150853 A1 19730413 FR 7230249 A 19720824 La présente invention est relative à de nouveaux dérivés de pyrimidopyrimidine, qui ont une action diurétique efficace. La présente invention concerne également des intermédiaires de ces dérivés et concerne aussi un procédé de préparation de ces drivés de pyrimidopyrimidine et de leurs intermédiaires. De nombreux types de diurétiques ont été synthétisés, et certains ont été utilisés dans la pratique, des exemples types de ces derniers étant les dérivés de chlorothiazide, l'acétazo- lamide, la triamtérène, la trifrocine, le furosémide, etc... Cependant, les diurétiques connus ne sont pas très satis faisants en raison d'un ou plusieurs des inconvénients suivants : ils favorisent la sécrétion du potassium ainsi que du sodium, ils entraient des effets secondaires (par exemple augmentation du taux de glucose et du taux d'acide urique dans le sang), à la suite d'une adminitration à long terme, et ils présentent une activité diurétique assez faible et une toxicité assez élevée. La demanderesse a cherché un diurétique efficace qui ne soit pas accompagné de tels inconvénients. Par conséquent, la demanderesse a synthétisé de nouveaux dérivés de pyrimido(4,5-d)pyrimidine et a trouvé que ces composé sont utiles comme diurétiques efficaces et améliorés. La présente invention a été réalisée sur la base de cette découverte. airais la présente invention a pour objet - de nouveaux dérivés de pyrimido (4,5-d) pyrimidine utiles comme diurétiques efficaces et améliorés - des intermédiaires de ces nouveaux composés - un procédé de préparation de ces nouveaux composés et de leurs intermédiaires. Les dérivés de pyrimido(4,5-d)pyrimidine de la présente invention sont ceux représentés par la formule générale suivante dans laquelle R1, R2, R3 et R4 désignent respectivement un atome d'hydrogène ou des groupes alkyle intérieurs qui sont identiques ou différents. Dans la formule générale I, les groupes alkyle inférieurs représentés par les symboles R1. R2, R3 et R4 comprennent ceux ayant 1 à 3 atomes de carbone, par exemple les groupes méthyle, éthyle, n-propyle et isopropyle. Lorsqu'a la fois R1 et R2 ou à la fois R3 et R4 désignent en même temps des groupes alkyle inférieurs, ils se trouvent dans deux positions quelconques choisies parmi les positions 2, 3, 5 et 6 sur le noyau de morpholine. Des exemples de composés types représentés par la formule générale I sont donnés ci-dessous s (1) 2-phényl-5,7-dimorpholinopyrimido (4,5-d~-pyrimidine (2) 2-phényl~5S7-bis(2S3"diméthylmorpholino)pyrimido(4t5-d)- pyrimidine (3) 2-phényl-5,7-bis (2-méthylmorpholino) pyrimido (4,5-d) pyrimidine (4) 2-phényl-5,7-bis (2,6-diméthylmorpholino) pyrimido (4,5-d) pyrimidine (5) 2-phényl-5,7-bis (2-éthylmorpholino) pyrimido (4,5-d) pyrimidine (6) 2-phényl-5,7-bis (2,3-diéthylmorpholino) pyrimido (4,5-d) pyrimidine (7) 2-phényl-5-morpholine)-7-(2-méthylmorpholine) pyrimide- (4,5-d) pyrimidine (8) 2-phényl-5-(2-méthylmorpholine)-7-morpholinopyrimido (4,5-d) pyrimidine (9) 2-phényl-5-(2,6-diméthylmorpholine)-7-morpholinopyrimido (4, 5-d)-pyrimidine (10) 2-phényl-5-morpholine-7-(2,6-diméthylmorpholine) pyrimido (4, 5-d)pyrimidine (11) 2-phényl-5-(2-méthylmorpholine)-7-(2,6-diméthylmorpholine) pyrimido (4, 5-d)-pyrimidine (12) 2-phényl-5-( 2, 6-diméthylmorpholino )-7-( 2-méthylmorpholino) pyrimido (4,5-d) pyrimidine Les composés de formule générale I sont préparés par réaction d'un composé de formule générale II dans laquelle X est un halogène (chlore, brome, etc...) avec un composé de morpholine qui est choisi, selon le noyau de morpholine du composé I, parmi la morpholine, la morpholine monosubstituée par un groupe alkyle inférieur et la morpholine disubstituée par des groupes alkyle inférieurs. Les composés de formule générale II ci-dessus sont nouveaux et peuvent Outre utilisés comme intermédiaires pour la préparation de divers types de composés y compris les comosés objets de la présente invention. Les composés de formule générale II peuvent être préparés par halogénation d'un composé de formule III Le composé de formule III susmentionné est aussi nouveau et peut Otre utilisé comme intermédiaire pour la préparation de divers composés utiles y compris les composés de formule générale I objets de la présente invention. Le composa III peut Etre préparé en traitant un composé de formule IV avec une cétone de formule générale V dans laquelle R5 et R6 sont identiques ou différents et désignent un groupe amino, un atome d'halogène tel qu'un atome de chlore, de brome, d'iode, etc..., ou un groupe alcoxy inférieur tel qu'un groupe métboxy, éthoxy, n-propoxy, isopropoxy, etc... Les composés de formule générale III peuvent aussi Entre préparés en faisant réagir un composé de formule générale VI dans laquelle R7 et R8 sont des groupes alkyle inférieurs tels que les groupes méthyle, éthyle, etc..., avec de l'ammoniac pour produire un composé de formule VII puis en soumettant le composé VII à un réarrangement d'Hofmann. Les réactions intervenant dans les procédés susmentionnés sont décrites ci-dessous : Ce qui suit est une explication plus détaillée des opérations respectives. Dans l'opération A de l'invention, lorsqu'on désire obtenir le composé I dans lequel les deux radicaux morpholine sont identiques entre eux, on fait réagir sur un équivalent du composé II deux à dix équivalents, de préférence deux à cinq équivalents, dtun composé de morpholine. Cette réaction peut être effectuée, si on le désire, en présence d'un solvant usuel approprié (par exemple méthanol, éthanol, tétrahydrofurane, chloroforme, acétate d'éthyle, éther, benzène, etc...) dans la mesure où le solvant n'empoche pas la réaction, ou peut Outre effectuée en utilisant un large excès du composé de morpholine qui peut également jouer le rible de solvant.Cette réaction a lieu généralement à température ambiante, mais peut aussi outre effectuée en chauffant de manière à accélérer la réaction. Dans le dernier cas, la température est comprise entre la température ambiante et le point d'ébullition du solvant utilisé ou du composé de morpholine utilisé. Par exemple, lorsqu'on utilise un large excès du composé de morpholine, une température de réaction comprise entre 120 et 1500C est désirable, et lorsqu'on utilise un autre solvant, la réaction peut outre effectuée en chauffant à reflux. LOrsqu'en désire préparer le composé I dans lequel le radical morpholine en position 5 est différent de celui se trouvant en position 7, on fait réagir les composés de morpholine respectifs graduellement avec le composé II. Plus concrètement, on utilise d'abord environ un équivalent molaire d'un composé de morpholine, ce qui a pour effet d'introduire le radical morpholine correspondant en position 7, puis on fait réagir un équivalent molaire ou une quantité plus grande d'un autre composé de morpholine sur le produit résultant de manière à introduire le dernier radical morpholine en position 5. Les réactions respectives dans ces opérations peuvent Outre effectuées de la même façon que la réaction intervenant dans le cas où les deux radicaux morpholine sont identiques. Dans l'opération B, on fait réagir sur un équivalent du composé II deux à vingt équivalents, de préférence cinq à dix équivalents d'un agent d'halogénation. L'agent d'halogénation utilisé dans cette opération peut être l'un de ceux utilisés habi- tuellement, par exemple l'oxychlorure de phosphore, le penta chlorure de phosphore, le tribromure de phosphore, etc... L'agent d'halogénation peut être utilisé sous forme d'une combinaison appropriée.Cette réaction peut être effectuée, si on le désire, en présence d'un solvant usuel approprié (par exemple la pyridine, le diméthylaulfoxyde, le N,N-diméthylformamide, le benzène, etc...) dans la mesure où le solvant n'empoche pas la réaction, ou peut être aussi effectuée en utilisant un large excès de l'agent d'halo- génation qui peut aussi jouer le rôle de solvant. La réaction a lieu généralement à température ambiante, mais peut avoir lieu par chauffage à reflux de manière è accélérer la réaction. Dans l'opération E, la cétone ou l'aldéhyde V sont utilisés en une qusntité allant de cinq à vingt équivalents, de préférence cinq à dix équivalents, pour un équivalent du composé IV. Lorsque R5 et R6 dans le composé V désignent NH2, la réaction a lieu en chauffant en l'absence de solvant, la température de chauffage étant de préférence comprise entre 130 et 250 C. Lorsque R5 et R6 dans le composé V sont des groupes alcoxy inférieurs, l'emploi d'un solvant est désirable. Le solvant peut Outre par exemple un alcool ou le N,N-diméthylformamide.La réaction peut avoir lieu même à température ambiante, mais peut être effectuée en chauffant de préférence à 80-1500C. U6e base peut être utilisée de manière à accélérer la réaction, si on le désire. Comme base, on peut utiliser par exemple les hydroxydes alcalins (par- exemple l'hydro- xyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, etc...), les alcoxydes de métaux alcalins (par exemple méthoxyde de sodium, méthoxyde de potassium, éthoxyde de sodium, éthoxyde de potassium, propoxyde de sodium, propoxyde de potassium, etc...) et des composés similaires. L'opération C a lieu en faisant réagir dix à cent équivalents, de préférence dix à cinquante équivalents d'ammoniac, sur un équivalent du composé VI. Dans cette opération, un solvant usuel peut être utilisé si on le désire, dans la mesure où le solvant n'empêche pas la réaction et on peut utiliser comme solvant, par exemple un alcool (alcool méthylique, alcool éthylique, alcool propylique, etc...), un éther, le tétracydrofurane, le dioxane, le benzène, etc... Cette réaction a lieu généralement à température ambiante ou peut être effectuée en refroidissant à la glace de manière å permettre N la réaction d'avoir lieu lentement. Dans le dernier cast la température est comprise entre -10 C et 50 C, de préférance entre 0 C et 10 C. L"opération D est un réarrangement d'Hofmonnusuel. A savoir, on fait réagir du brome sur le composé VII en présence d'une base. Le brome est utilisé en une quantité de un à trois équivalents, de préférence un à deux équivalents, pour un équivalent du composé VII et la base est utilisée en une quantité de cinq à quinze équivalents de préférence cinq à dix équivalents, pour un équivalents du composé VII. Comme base, on utilise de préférence un hydroxyde alcalin (par exemple hydroxyde de sodium, hydroxyde de potassium, etc...) et des composés similaires, Cette réaction a lieu généralement à température ambiante, ou peut Outre effectuée en refroidissant à la glace de manière à permettre è la réaction d'avoir lieu lentement. Dans le dernier cas, la température est comprise entre -50C et 10 C, de préférence entre 0 C et 5 C.En outreS de manière à terminer la réaction facilement, le système peut être chauffé à 50-100 C, de préférence à 5O-800C si on le désire. Lorsque le composé I objet de linvention est préparé par l'intermédiaire des opérations C, D, B et A, un isomère de formule générale I-1 est également produit en raison de la formation des isomères correspondants III-1 et II-1 dans les opérations D et B respectivement. Ce produit secondaire 1-1 peut cependant être éliminé du mélange réactionnel par une technique de séparation usuelle, (par exemple cristallisation fractionnée, chromatographie sur colonne, etc...). Le composé I obtenu par le procédé mentionné ci-dessus est isolé et purifié d'une manière usuelle, par exemple par extraction, recristallisation, chromatographie sur colonne, etc... Les composés de formule générale I objets de l'invention ont une action diurétique efficace. De manière plus détaillée, les composés de l'invention ont les propriétés suivantes. 10) Les composés de formule générale I de l'invention ont une action diurétique efficace et intense. 20) Ils présentent une toxicité extrtmement faible. 30) Ils provoquent la sécréation urinaire d'une grande quantité d'ion sodium, mais provoquent. la sécrétion urinaire d'une quantité relativement faible dation potassium qui est un élément essentiel au corps humain. Ainsi, le taux de sécrétion urinaire Na+/K+est relativement élevé pour les composés de l'invention. 40) Les composés de l'invention peuvent provoquer une réponse diurétique supplémentaire notable chez l'animal subissant une diurèse maximale avec les diurétiques connus. Ce fait suggère que le mécanisme de l'action diurétique des composés de l'invention est différent de celui des diurétiques connus. Ainsi, la combinaison des composés de l'invention avec d'autres diurétiques connus peut produire un effet diurétique très amélioré. Par conséquent, les composés de formule I de la présente invention peuvent être utilisés comme diurétiques et sont administrés à cet effet tels quels ou sous forme d'une composition pharmaceutiquement acceptable en mélange avec un excipient ou adjuvant approprié et usuel. La composition pharmaceutique peut prendre la forme de comprimés, granulés, poudre, capsules, injections et peut être administrée oralement et parentéralement. Les doses quotidiennes usuelles des composés sont comprises entre environ 50 et 300 mg par homme adulte pour l'administration orale ou par injection (par exemple intraveineuse). La présente invention sera mieux comprise è laide des exemples suivants dans lesquels les parties stentendent en poids sauf mention contraire et la relation entre "parties" et "parties en volume' correspond à celle entre grammes eut millilitres. EXEMPLE 1 Un mélange de 2,1 parties de 2 phényl-4-amino-pyrimidine--5- carboxyamide et 6,0 parties d'urée est nhauffé à 200 C pendant une heure, puis à 2400C pendant 4 heures. On refroidit le produit résultant à température ambiante et on le dissout dans 200 parties en volume d'une solution aqueuse à 5 % d'hydroxyde de sodium. On élimine les insolubles par filtration, on traite le filtrat au charbon activé et on l'acidifie avec de l'acide acétique. On récupère les cristaux jaune pâle résultants par filtration et on les sèche. Ce mode opératoire donne 1,7 partie (rendement z 66,0 %0) de 2-phényl-5,7-dihydroxypyrimdo (4,5-d)-pyrimidine fondant à une température non inférieure à 300 oC. Analyse élémentaire pour C12H8N402.H20 Calculé : C 55,81 H 3,90 N 21,70 % Trouvé : C 56,23 H 3,61 N 22,03 % On chauffe un mélange de 5,5 parties de 2-phényl-5,7-dihydro- xypyrimido(45-d)pyrimidine, 110 parties en volume d'oxychlorure de phosphore et 27,5 parties de pentachlorure de phosphore à 130 140 OC pendant 2 heures et demie pour permettre à la réaction d'avoir lieu. On sépare 1'oxychlorure de phosphore en excès par distillation sous pression réduite, et on verse le résidu dans 300 parties en volume d'eau glacée. On ajuste la solution à pH 7,5 par addition de bicarbonate de sodium, et on récupère les cristaux résultants par filtration, on les sèche et on les extrait avec 200 parties en volume de chloroforme. On traite l'extrait au charbon activé, et on élimine le chloroforme. Ce mode opératoire donne 5,0 parties (rendement g 79,0 %) de 20phénél-5,7-dichloropyrimide- (4,5-d)pyrimidine jaune pâles de point de fusion 200 - 201 C. Analyse élémentaire pour C12H6N4Cl2 Calculé : C 52F01 H 2,18 N 20,22 % Trouvé : C 52,20 H 2,33 N 20,51 % On chauffe à reflux un mélange de 0,8 partie de 2-phényl 5,7-dichloropyrimido (4,5-d)-pyrimidine et 4 parties en volume de morpholine à 140 C pendant 4 heures. On sépare la morpholine en excès par distillation sous pression réduite, et on ajoute au résidu 50 parties en volume d'eau. On récupère les cristaux jaune pâle résultants par filtration, on les sèche et on les fait recristalliser dans un mélange chloroforme-éthanol. Ce mode opératoire donne 0,55 partie (rendement 50,2 %) de 2-phényl-5,7dimorph9olinopyrimido (4,5-d) pyurimidine sous forme d'aiguilles jaune pdle fondant à 247-2490C. Analyse élémentaire pour C20H22N602 Calculé t C 64,39 H 5,82 N 22,23 % Trouvé t C 64,03 H 5,98 N 22,49 % EXEMPLE 2 On dissout 10,0 parties de 2-phényl-4,5-diéthoxycarbonyl- pyrimidine dans 400 parties en volume d'une solution à 7,5 % d'ammoniac dans l'éthanol dans un récipient, on ferme le récipient et on le laisse au repos pendant 3 jours à température ambiante, è la suite de quoi on obtient 6,9 parties de 2-phényl4,5-dicarbamoylpyrimidine (rendement 83,1 o), de point de fusion 254 - 2560C. Analyse élémentaire pour C12H10N402 Calculé s C 59,50 H 4,13 N 23,14 % Trouvé s C 59,70 H 4,09 N 23,25 r Dans 274 parties d'eau glacée, on dissout 29 parties dXhydro- xyde de potassium et on ajoute en outre à la solution 1690 parties de brome. On ajoute au mélange en une seule fois 11,9 parties de 2-phényl-4,5-dicarbamoylpyrimidine. Le mélange résultant est gardé dans une glacière toute la nuit et chauffé au bain marie pendant une heure.Le produit résultant est décoloré et acidifié avec de l'acide acétique, à la suite de quoi on obtient 10,9 parties d'un mélange de 2-phényl-5,6,7,8-tétrahydropyrimido (4,5-d) pyrimidine-5,7-dione et 2-phényl-5,6,7,8-tétrahydropyrimide (5,4-d) pyrimidine-6,8-dione sous forme de granulés incolores (rendement 93 %), de point de fusion non iniérieur à 3000C. Analyse élémentaire pour C12H8N402 Calculé s C 60,00 H 3,33 N 23,33 % Trouvé t C 60,10 H 3,26 N 23,32 % On chauffe à reflux pendant 4 heures un mélange de 1,0 partie de 2-phényl-5,6,7,8-tétrahydropyrimido (4,5-d) pyrimidine5,7-dione et 2-phényl-5,6,7,8-tétrahydropyrimido (5,4-d) pyrimidine6,8-dione, 20 parties en volume d'oxychlorure de phosphore et 5,0 parties de pentachlorure de phosphore. On sépare par distillation l'oxychlorure de phosphore en excès, on verse le résidu dans l'eau glacée et on l'extrait au chloroforme. On sépare le chloroforme par distillation et on fait recristalliser le résidu dans le n-hexane pour obtenir 0,84 partie d'un mélange de 2-phényl5,7-dichloropyrimido)4,5-d) pyrimidine et 2-phényl-6,8-dichloropyrimido (5,4-d) pyrimidine (rendement 75 %), de point de fusion 185-190 C. Analyse élémentaire pour C12El6Cl2N4 Calculé 2 C 51,99 H 2,16 N 20,27 C1 25,63 % Trouvé s C 51,86 H 2,37 N 19,37 C1 23,47 % On chauffe un mélange de 3,4 parties de 2-phényl-5,7-dichloro- pyrimido (4,5-d) purimidine et 2-phényl-6,8-dichloropyrimido (5,4-d) pyrimidine et 34 parties en volume de morpholine à 150 C pendant 3 heures. On sépare l'excès de morpholine par distillation, et on ajoute de l'eau au résidu.On récupère le précipité résultant par filtration et on le fait recristalliser dans l'éthanol pour obtenir 2,9 parties d'un mélange de 2-phényl-5,7-dimorpholinopyrimido (4,5-d) pyrimidine et 2-phényl-6,8-dimorphelinopyrimide (5,4-d) pyrimidine sous forme d'aiguilles jaunes de point de fusion 225-2300C (rendement 63 %). Analyse élémentaire pour C20H22N602 Calculé s C 63,49 H 5,82 N 22,23 % Trouvé : C 63,51 H 5,70 N 21,79 % On soumet 1,0 partie d'un mélange de 2-phényl-5,7-dimorpho- linopyrimido (4,5-d) pyrimidine et 2-phényl-6,8-dimorpholinopyrimido (5,4-d) pyrimidine à une chromatographie sur colonne en utilisant 100 parties de gel de silice et un solvant mixte constitué de 1 partie d'acétone et 4 parties de benzène comme éluant, à la suite de quoi on élue dtabord la 2-phényl-6,8ldimorpholinopyrimis- (5,4-d)pyrimidine de point de fusion 210-2120C (rendement 0,4 partie). Analysé élémentaire pour C20H22N602 Calculé s C 63,49 H 5,82 N 22,23 % Trouvé t C 63,57 H 5,89 N 22,49 % On élue ensuite la 2-phényl-5,7-dimorpholinopyrimido (4,5-d) pyrimidine de point de fusion 247-2490C (rendement 0,45 partie). Analyse élémentaire pour C20H22N602 Calculé i C 63,49 H 5,82 N 22,23 % Trouvé : C 63,59 H 5,98 N 22,49 % EXEMPLE 3 On chauffe un mélange de 3,0 parties de 2-phényl-5,7-dichle ropyrimido(4,5-d)pyrimidine et 15 parties de 2-méthylmorpholine à 1300C pendant 8 heures. On verse le produit résultant dans de l'eau, on récupère le précipité résultant par filtration et on le lave à l1éthanol, à la suite de quoi on obtient la 2-phényl- 5,7-bis (2-méthylmorpholine) pyrimido (4,5-d) pyrimidine de point de fusion 189-192 C (rendement 1,1 partie (25,6 %). Analyse élémentaire pour C22H24N602 Calculé t C 65,33 H 5,98 N 20,78 % Trouvé t C 63,83 H 6,23 N 20,70 r. - REVENDICATIONS - 1.- Composé caractérisé par le fait qu'il est de formule générale dans laquelle R1, R2, R3 et R4 qui peuvent Outre identiques ou différents, désignent respectivement un atome dthydrogène ou un groupe alkyle inférieur, 2.- Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il est la 2phényl-5,7-dimorpholinopyrimido (4,5-d) pyri midine. 3. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il est la 2-phényl-5,7-bis (2-méthylmorpholine) pyrimido (4,5-d)pyrimidine 4. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il est la 2-phényl-5,7-bis (2,6-diméthylmorpholine) pyri- mido (4,5-d)-pyrimidine. 5.- Composé caractérisé par le fait qu'il est de formule générale dans laquelle X est un atome d'halogène. 6.- Composé selon la revendication 5, caractérisé par le fait que x est du chlore. 7.- Procédé de préparation d'un composé de formule générale dans laquelle B1 B2 R3 et R4 sont identiques ou différents et désignent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, caractérisé par le fait qu'il consiste k faire réagir un composé de formule générale dans laquelle x est un atome dhalogène, avec un composé de morpholine correspondant au noyau de morpholine dans la formule générale I. 8.- Procédé de préparation d'un composé de formule générale dans laquelle Rl, R2, R3 et R4 sont identiques ou différents et désignent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, caractérisé par le fait qu'il consiste t a) à faire réagir un composé de formule avec un agent dthalogénation pour obtenir un composé de formule générale dans laquelle X est un atome halogène et b) à faire réagir le composé II avec un composé de morpholine correspondant au noyau de morpholine dans la formule I. 9.- Procédé selon la revendication 8 caractérisé par le fait qu'on prépare le composé III en faisant réagir un composé de formule avec un composé de formule générale dans laquelle R5 et R6 sont identiques ou différents et désignent un groupe minot un atome d'halogène ou un groupe alcoxy inférieur. 10.- Procédé selon la revendication 8, caractérisé par le fait qu'on prépare le composé III en faisant réagir un composé de formule générale dans laquelle R7 et R8 désignent un groupe alkyle inférieur, avec de l'ammoniac pour obtenir un composé de formule et en soumettant le composé VII à un réarrangement d'Hofmann.