FR 2141579 A1 19730126 FR 7121994 A 19710617 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la (fluoro-4 phényl)-1 pipérazinyl-4 butanone-1, leurs sels d'addition à des acides organiques ou minéraux pharmaceutiquement acceptables, leur préparation et les médicaments qui en contiennent. Ces composés répondent à la formule générale dans laquelle R représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical aralcoyle renfermant de 7 à 9 atomes de carbone ou un radical phényle sans substituant ou portant un ou plusieurs halogènes ou restes alcoyles inférieurs ou alcoxy inférieurs. L'invention a également pour objet des procédés de préparation servant à l'obtention de ces produits. Ces nouveaux composés sont utilisables comme médicaments, en médecine humaine et vétérinaire, car ils agissent notamment sur le système nerveux central ou périphérique comme le démontrent les-expériences pharmacologiques qui seront décrites par la suite. Les dérivés de butanone de l'invention peuvent être préparés, en particulier, par synthèse puis hydrolyse des acétals correspondants ( schéma I) ou par réaction d'une (fluoro-4 phényle1 halogéno-4 butanone-1 avec la pipérazine requise (schéma II). (Voir schéma I ppage suivante) La condensation (i ) de l'acétal cyclique chloré et du dérivé mono-substitué de pipérazine est effectuée de préférence à la température du reflux d'un solvant apolaire, par exemple un hydrocarbure, tel que le toluène, et en présence d'une base tertiaire en tant qu'accepteur d'acide chlorhydrique. L'hydrolyse (2) est réalisée dans des conditions acides en particulier à l'aide d'acide chlorhydrique N au sein d'un solvant polaire, comme le benzène. Elle peut être faite sans isolement préalable de l'acétal obtenu par la réaction (i). Y représente un halogène, notamment le chlore ou le brome. La synthèse (3) est effectuée dans des conditions voisines de celles qui sont décrites pour la réaction (indu schéma I. Les pipérazines intermédiaires sont obtenues. par application de procédés connus, selon les réactions suivantes: Les exemples non limitatifs qui vont suivre feront aisément comprendre comment l'invention peut être réalisée. Les dérivés de l'invention sont la plupart du temps sous la forme de bases huileuses ; dans ce cas on prépare leurs dichlorhydrates que l'on isole par cristallisation. EXEMPLE 1 : (fluoro-4 phényl)-1 (hydroxy-2 isopropyloxy-3 propyl)-t pipérazinyl 3 - 4 butanone - 1 (R = i-C3H7 ; numéro de code 71-128 R & C > a) isopropyl-3 époxy-1,2 propane On charge dans un réacteur 96 g d'isopropanol et 1 ml de complexe du trifluorure de bore et de l'acide acétique. On introduit en 4 heures 98,5 g d'épichlorhydrine en maintenant la température à 50-550, On porte ensuite le mélange réactionnel pendant 1 heure à 600 et 1 heure à 700. Après refroidissement à 15-20 , on ajoute en 1 heure 187 ml d'une solution de soude à 300 g/litre tout en maintenant la température inférieure à 200. On poursuit l'agitation pendant 3 heures de plus.On lave avec 100 ml d'eau pour éliminer le chlorure de sodium. On distille la couche organique et l'on obtient ainsi 40 g du composé intermédiaire, eb. 740/85 mm. b) (hydroxy-2 isopropyloxy-3 propyl)-1 pipérazine A 233 g d'hexahydrate de pipérazine, dissous dans 150 ml d'éthanol, on ajoute progressivement 35 g du produit précédent, tout en maintenant la température inférieure à 350 Le mélange est ensuite porté 3 heures au reflux. L'éthanol et l'excès de pipérazine sont éliminés sous pression réduite. On distille le produit dont on obtient 39 g. Eb. 103 105 /0,5 mm. c) dichlorhydrate de la (fluoro-4 phényl)-1 E (hydroxy-2 iso propyloxy-3 propyl )-i pipérazinyl-4] -4 butanone-1 On charge dans un réacteur 45 g d'(éthylène-dioxv)-1,1 (fluoro-4 phényl)-1 chloro-4 butane, 33,8 g d'(hydroxy-2 iso propyloxy-3 propyl)-i pipérazine, 18,6 g de triéthylamine, 100 ml de toluène et 1 cristal dtiodure de potassium et on porte le mélange à reflux. Après 42 h, la conversion est de 84 % et on termine la réaction en maintenant encore le chauffage pendant 10 heures. On filtre le chlorhydrate de triéthylamine. On lave la solution toluènique avec de l'eau, on la décolore sur de l'acti- carbone 50-S et on la concentre sous pression réduite.On agite le résidu obtenu pendant 1 heure à la température ambiante avec 335 ml d'aeide chlorhydrique N, en présence de 200 ml de benzène, de manière à hydrolyser ltacétal acyclique, sans l'isoler. On forme ainsi le dichlorhydrate de l'amine qui est soluble dans l'eau. On décante la phase aqueuse, on la décolore sur du charbon actif et on l'alcalinise avec de la soude. L'a mine libérée est extraite avec 200 ml de benzène. On lave la so lution benzénique avec de l'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium et on concentre. Le résidu huileux, que l'on n'a pas pu cristalliser dans les solvants usuels,est remis en solution dans du benzène et salifié par barbotage d'acide chlorhydrique gazeux. Le précipité floconneux est filtré puis lavé avec du benzène. On le triture avec de l'acétone, on filtre et on sèche à l'étuve à 50 sous vide. On obtient ainsi 40 g du dichlorhy drate de la cétone désirée, f. 200 . EXEMPLE 2 : (f luoro-4 phényi > 1 [(hydroxy-2 phénoxy-3 propyl)-1 pipérazinyl-4] -4 butanone-1 (R = C6H5 > numéro de code 71-157 R & C) a) phénoxy-) époxy-1,2 propane On charge dans un réacteur 56,5 g de phénol et 29 g de soude dissous dans 600 ml d'eau. On ajoute à ce mélange 83 g d'épichlorhydrine tout en maintenant la température inférieure à 20 . On agite alors le mélange pendant 20 h à la température am biante. On extrait le produit avec du chloroforme. Par fractionnc ment, on obtient l'intermédiaire (56,5 g), eb. 120-125 /15mm. b) (hydroxy-2 phénoxy-3 propyl)-1 pipérazine Dans des conditions similaires à celles qui ont été décrites dans l'exemple 1b, pour le composé correspondant, on ob tient le produit. eb. 163-7 /0-,1 mm. c) dichlorhydrate de la (fluoro-4 phényl)-t [ (hydroxy-2 phénoxy-3 propyl)-1 pipérazinyl-4]-4 butanone-1 On opère dans des conditions très voisines de celles qui sont rapportées dans l'exemple îc. Le dichlorhydrate du produit voulu fond à 205'. Le tableau I rassemble un certain nombre des composés de la série avec leurs numéros de code, leurs points de fusion et les résultats de leurs analyses. TABLEAU I Numéro de Pt de fusion Chlore ionisé Dosage code R (base ou sel) R & Oc 71-162 CH3 dichlorhydrate 1900 98,0 98,2 71-127 C2H5 't 194" 99 > 2 99,6 71-128 3 7 2000 99,5 100 71-158 n-C4Hg " 195 97 > 2 99,2 70-275 i-C5H11 " 2230 99,5 98 71-163 -CH2-C6H5 ri 200" 99J3 100,2 71 -129 -CH2-CH2Q6H5 187" 99,1 99,7 71-157 C6H5 tt 205 95,4 97 71-159 QC1 base 1220 99,6 total) 100,4 71-164 dichlorhydrate 195a 100,0 98,3 OCH3 Les produits de l'invention ont été soumis, sous la forme de leurs dichlorhydrates à 11 exception du composé 71-159 qui est utilisé sous la forme de base, à une série d'essais pharmacologiques qui ont permis de mettre en évidence leurs propriétés pharmacologiques, intéressant en particulier le système nerveux central. TOXICITE AIGUE Les essais ont porté sur des souris SWiss des deux sexes provenant d'un meAme élevage et de poids variant entre 18 et 22 g. La mortalité a été notée au bout de 48 h et les doses létales 50 % ont été calculées selon la méthode de Miller et Tainter (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1944, 57,261). Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau II. TABLEAU II Produit DL 50 % (mg/kg) DL 50 % (mg/kg) n de code R & C voie ip voie orale 70-275 55 300 71-127 300 1200 71-128 220 800 71-129 55 200 71-157 150 4 à 500 71-158 90 300 71-159 360 4 à 500 71-162 300 775 7t-163 150 600 71-164 75 450 EFFETS SUR LE SYSTEME NERVEUX CENTRAL - Activité ptotique Selon Rubin et coll. (J. Pharmacol. Exp. Therap. 1957, 120, 125) > on injecte par voie intrapéritonéale à des groupes de 10 souris, des doses égales à des fractions de la DL 50 des produits étudiés. Les témoins reçoivent de l'eau distillée. Le degré de ptose est noté sur chaque oeil, chez tous les animaux, toutes les demi,heures pendant 3 heures, selon une échelle allant de O (oeil totalement ouvert) à 4 (oeil ktale- ment fermé). La note maximale pour 10 animaux est donc de 80. Les résultats sont présentés dans le tableau III. TABLEAU III n de code Dose ip Fraction Note au bout de de R & C (mg/kg) DL 50 30 mn 1 h îh3Omn 2 h 2h30mn 3 h 70-275 10 1/5 40 24 17 6 7 - 71-127 15 1/20 32 45 30 26 24 16 71-128 22 1/10 34 38 40 26 24 12 71-129 5,5 1/10 30 24 18 12 8 4 71-157 15 1/10 43 50 53 47 29 17 71-158 9 1/10 30 23 19 i1 12 7 71-159 36 1/10 51 53 68 61 63 67 71-162 30 1/10 48 53 55 58 59 62 71-163 15 1/10 43 40 25 19 13 10 71-164 7,5 1/10 35 32 29 15 12 8 20 - Antagonisme à l'égard des activités stéréotypées induites par l'amphétamine chez le rat. L'amphétamine provoque chez le rat un syndrome d'hyperexcitabilité du système nerveux central, caractérisé, entre autres, par l'apparition d'un mouvement stéréotypé buccolinguo-masticateur. On a utilisé la technique de Janssen (Arzneim. Forsch. 1961,11,932 r 1965, 15,104) pour rechercher si, en tant que neuroleptiques, les nouveaux composés étaient susceptibles de s'opposer à ces effets caractéristiques de l'amphétamine. Les produits étudiés étaient administrés à des rats Wistar mâlesssrépar- tis par groupes de 5 et logés en cage individuelle. Les témoins ne recevaient que le composé excitant. L'échelle des notes utilisées a été celle de Halliwell (Brit. J. Pharmacol. 1964,23,330) qui va de O (rat endormi) à 6 (syndrome totalement visibr)e; les nombres étant additionnés pour chaque lot, la note maximale est donc de 30. On observe les animaux toutes les demi-heures pendant 4 heures 1/2. Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau IV. TABLEAU IV n de code Dose ip Fraction R & C mg/kg de DL 50 note au bout de 30 mn 1 h 1 h30 2h 2h30 3h 3h30 4h 4h30 70-275 25 1/5 16 17 19 16 15 21 19 20 19 71-127 15 1/20 3 5 5 8 7 5 5 1 5 71-128 22 1/10 5 5 5 5 5 5 5 5 5 71-129 5,5 1/10 15 19 13 13 7 7 7 7 5 71-157 7,5 1/20 7 7 11 7 5 7 7 7 5 71-158 10 1/10 5 5 9 11 9 15 19 11 9 71-159 37 1/10 8 12 11 10 6 6 17 12 13 71-162 30 1/10 5 5 5 6 6 3 3 4 4 71-163 15 1/10 9 7 12 16 15 13 9 13 9 17-164 7,5 1/10 6 14 15 15 15 15 13 15 13 témoins 10 mg/kg - 24 28 28 27 25 21 15 11 8 amphétamine (i.v.) 30 - Essais d'incapacité motrice. a) Epreuve de la traction (méthode de Boissier, Thérapie, 1960, 15, 1170) b) Epreuve de la cheminée (technique de Boissier, Ned. Exp.1960, 3,81) c) Epreuve de la tige tournante (protocole de Dunham. J. Am. Pharm. Assoc. 1957, 46,28) Les résultats sont rapportés dans le tableau V. Ils expriment les pourcentages d'animaux qui ne sont pas frappés d'incapacité motrice 30 et 90 minutes après l'administration par voie i.p. des produits étudiés. TABLEAU V n de Dose Fraction Cheminée Traction Tige tournante code ip de R & C (mg/kg) DL 50 30mm 90mm 30 mn 90mn 30mn 90mm 70-275 14 1/5 50%$% 50 % 8 % 70 % 60 % 100 % 71-127 7,5 1/40 80 % 60 % 80 % 71-128 22 1/10 o % 0 % O % 71-129 5 1/10 40 % 40 % 80 % 71-157 15 1/10 0% 0% 0% 30% 0% 20% 71-=158 9 1/10 10% 50% 30% 90% 10% 90% 71-159 36 1/10 o % o % o % 0 % o % o % Témoins - - 100 % 100 % 100 % 100 % 100 % 100 % 71-162 5 1/60 80 % 40 % 100 % 100 % 100 % 100 % 71-163 15 1/10 0% 20% 50% 50% 50% 80% 671-164 7,5 1/10 o % 30 % 90 % 80 % 100 % 80 % 40 - Renforcement de la narcose barbiturique. On a recherché, sur des souris de souche Swiss, de 18 à 22 g, réparties en lots de 10, les modifications de la durée de la narcose barbiturique consécutive à l'administration des produits essayés, selon la méthode de Boissier (Actuel. Pharmacol. 1959. 12.1). Les composés ont été injectés par voie intrapérito néale, 30 minutes avant 75 mg/kg d'hexobarbital sodique administré par la meme voie, Les témoins ont reçu une suspension de méthyl-cellulose au lieu des substances étudiées. Les résultats sont exprimés en pourcentage de variation du temps de sommeil moyen par rapport à ceux des animaux témoins. Ils figurent dans le tableau VI. TABLEAU VI Numéro de Dose ip (mg/kg) Fraction de % d'augmentation de la code DL 50 durée du sommeil R & 70-275 il 1/5 + 128 71-127 30 1/10 + 258 71-128 22 i/io + 178 71 -129 5 1/10 + 62 71-157 15 1/10 + 72 71-158 9 1/10 + 100 71 -159 36 î/io + 137 71-162 30 1/10 + 133 71-163 15 1/10 + 137 71-164 7,5 1/10 + 71 5 - Réactions conditionnelles d'évitement. On a utilisé une modification de la méthode préconisée par Battig et Grandjean (J.Physiol. (Paris) 1957, 49,41) en employant une cage à conditionnement de Warner (J. Gen.Psychol.1932, 41.57) et un programmateur enregistreur automatisés dans l'appareil d'Ugo Basile. Après avoir vérifié la stabilité du comportement acquis par des rats Wistar mâles de 200 à 250 g, on a observé les animaux par.intervalles, pendant 5 heures, après l'administration du produit neuroleptique. Lors de chaque série de mesures, on détermine le pourcentage de réponses conditionnées au stimulus sonore et on note le temps de latence indiqué par le compteur totalisateur Les résultats sont rassemblés dans le tableau VII. TABLEAU VII Produit Latence moyenne n de code Temps en 1/12 de s % moyen de réponses R & C conditionnées et dose 70-275 0 h 225 90 1 h 352 30 30 mg/kg 2 h 293 40 voie 3 h 300 70 orale 4 h 245 90 5 h 280 80 71-127 0 h 358 90 6 mg/kg 30 mn 1120 0 voie ip 1 h 980 20 1 h30 490 66 71-159 0 h 374 93 10 mg/ko 1 h 567 40 voie orale 2 h 578 27 3 h 485 60 4 h 451 67 71-162 0 h 317 93 6 mg/kg 1 h 741 33 voie orale 2 h 508 60 3 h 321 87 4h 317 93 60 - Activité analgésique. Cette activité a été recherchée de quatre manières. a) par l'effet antagoniste à l'égard du syndrome provoqué chez la souris par l'injection ip de phényl-2 benzoquinone-1,4 selon la technique de Siegmund (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1957, i; 729) modifiée par Brittain et coll. (Nature - Lond. 1963, 2gS 895) ; b) par l'essai de stimulation thermique de la queue de la souris d'après d'Amour et Smith (J. Pharmacol. Exp. Therap. 1941,72, 74) avec la modification de Carron et coll. (Thérapie, 1952, : 27). c) par a méthode de stimulation calorifique par contact sur plaque chaude utilisée chez la souris selon le protocole de Woolfe et Mac Donald (J. Pharmacol. Exp. Therap. 1944, 80. 300) modifié par Boissier (Anesth. et Analg.1956, t y 569) ; d) par l'épreuve de stimulation électrique de la pulpe dentaire des lapins selon la méthode de Laffargue. Thèse de doctorat de l'Université de Paris (Mention Pharmacie), soutenue le 10 Juin 1963 "contribution à 11 emploi de la stimulation électrique de la pulpe dentaire du lapin pour l'étude des analgésiques antipyrétiques. Les résultats sont rassemblés dans les tableaux VIII à XI. TABLEAU VIII = Essai à la phénylquinone N de code R & C Dose(mg/kg?0 Inhibition %/symdrome dou vole orale loureux 70-275 3 50 71-127 12,5 89 71-128 12,5 75 71-129 12,5 46 71-157 12,5 43 71-158 12,5 41 71-159 12,5 73 71-163 1225 79 71-164 12,5 44 TABLEAU IX Stimulation de la queue N de code Dose (mg/kg) Pourcentage d'augmentation du R & C voie orale temps de réaction par rapport à celui des témoins au bout de 30 mn 60 mn 70-275 25 + 70 5S + 80 X TABLEAU X Plaque chauffante N de code Dose (mg/kg) augmentation (%) du temps de rénotion après R & C voie orale 30 mn 60 mn 70-275 10 50 60 71-127 15 88 85 71-128 30 104 39 71-129 30 191 52 71-157 50 31 30 71-158 50 73 71 71-159 50 29 35 71-162 50 33 9 71-163 75 129 61 71-164 50 45 o TABLEAU XI Dent du lapin N de code Dose (mg/kg) R 8 C voie rectale augmentation (%) seuil stimulation après 15 30 45 1h 1hl5 1h80 1h45 2h 2h15-2h30 mn mn 70275 40 25 50 50 75 62 50 50 37,5 25 0 Les résultats qui précèdent démontrent que, pharmacologiquement actifs et peu toxiques, les produits étudiés peuvent être utilisés en thérapeutique humaine ou vétérinaire.Ils sont neuroleptiques et/ou analgésiques et sont utilisables soit dans l'asthénie d'origine psychique, les troubles névrotiques réactionnels, les troubles psychiques et psychosomatiques, les psychoses aiguës, les déséquilibres neuro-végétatifs, l'angoisse, les états d'agitation psychomotrice etc.. soit dans tous les états douloureux tels que céphalées, douleurs dentaires, douleurs de la menstruation, douleurs des cancéreux et syndromes rhumatismaux. L'administration peut être faite par voie buccale, rectale ou parentérale. Par voie orale, la posologie quotidienne maximale sera de l à 50 mg/jour. Le produit actif sera présenté sous la forme de comprimés, dragées, gélules, solutions buvables, etc... associé aux excipients pharmaceutiques usuels. La dose par unité de prise sera de 1 à 5 mg. Par voie rectale, la posologie quotidienne sera de 1 à 100 mg/jour et le suppositoire pour adulte renfermera de 1 à 10 m: de substance active. Par voie parentérale, on utilisera des ampoules de 1 à 5 ml de soluté injectable renfermant l à 10 ss de produit actif. La dose quotidienne maximale sera de 50 mg. REVENDICATIONS 10 - Dérivés de la (fluoro-4 phényl)-l pipérazinyl-4 butanone-l répondant à la formule générale dans laquelle R représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical alcoyle renfermant de 7 à 9 atomes de carbone ou un radical phényle sans substituant ou portant un ou plusieurs halogènes ou restes alcoyles inférieurs ou alcoxy inférieurs, ainsi que leurs sels d'addition à des acides organiques ou minéraux pharmaceutiquement acceptables. 20 - Composés selon la revendication l dans lesquels R est un radical méthyle, éthyle, isopropyle, butyle ou pentyle et leurs dichlorhydrates. 3" - Composés selon la revendication l dans lesquels R est un radical benzyle ou phénéthyle et leurs dichlorhydrates. 40 - Composés selon la revendication l dans lesquels R est un radical phényle ou .méthoxy-phényle et leurs dichlorhydrates. 50 - Composé selon la revendication l dans lequel R est un radical chlorophényle. 60 - Médicament renfermant comme substance active l'un au moins des composés définis dans l'une quelconque des revendications l à 5, associé aux excipients usuels pour l'administration orale, endorectale ou parentérale. 70 - Procédé de préparation des composés selon la revendication l , procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir le [(chloro-4 (éthylène-dioxy)-l,l (fluoro-4 phényl)-l] butane avec une pipérazine monosubstituée répondant à la formule dans laquelle R a la signification donnée dans la revendication l, puis on hydrolyse l'acétai cyclique obtenu pour rendre la fonction cétonique libre. 8" - Procédé selon la revendication 7, caractérisé par le fait que la réaction entre le Echloro-4(éthylène-dioxy)-l,l (fluoro-4 phényl)-l] -butane et la pipérazine mono-substituée est effectuée à la température de reflux d'un solvant apolaire, en présence d'une base tertiaire acceptrice d'acide chlorhy- drique. 9" - Procédé selon la revendication 8, caractérisé par le fait que le solvant est le toluène. 100 - Procédé selon la revendication 7, caractérisé par le fait que l'hydrolyse de l'acétal cyclique est réalisée dans des conditions acides. 110 - Procédé selon la revendication 1G, caractérisé par le fait qu'on hydrolyse avec de l'acide chlorhydrique au sein d'un solvant apolaire. 120 - Procédé selon la revendication il, caractérisé par le fait que le solvant est le benzène. 13 - Procédé selon la revendication 7, caractérisé par le fait que l'on prépare l'acétal cyclique puis on l'hydro- lyse sans l'isoler. 140 - Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir une (fluoro-4 phényl)-l halogéno-4 butanone-l avec une pipérazine mono-substituée répondant à la formule dans laquelle R a la signification donnée dans la revendication 15 - Procédé de préparation selon la revendication 7 et la revendication 14, caractérisé par le fait que la pipe razine mono-substituée intermédiaire est obtenue par réaction d'un alcool ou phénol R - OH avec une épihalohydrine, puis condensation de l'éther obtenu avec la pipérazine.