FR 2142804 A1 19730202 FR 7123251 A 19710625 La présente invention concerne des nouveaux composés de valeur actifs du point de vue thérapeutique appartenant à la classe des anilides substitués et des compositions les contenant et des procédés d'utilisation de tels composes actifs du point de vue thérapeutique. Les nouveaux anilides substitués de cette invention sont ceux ayant la formule structurelle I et les sels acceptables du point de vue pharmaceutique des composés de cette formule I capables de former un sel, dane laquelle R représente un cyclopropyl, cyclobutyl ou un groupe alkyl inférieur contenant au moins un atome de carbone secondaire ou tertiaire;; R' représente l'hydrogène ou un groupe alkyl inférieur, et Y représente brome, iode, nitro, carboxy (qui peut être estérifié avec un alkanol inférieur), hydroxy, alkoxy inférieur, alkanoyl inférieur, alkanoylozy inférieur, polyfluoro-alkoxy inférieur, trifluorométhylthio, trifluorométhylsulfoxy, trifluorométhylsulfonyl ou polyfluoro-alkyl inférieur autre que le trifluorométhyl et X représente un nitro, l'iode, un trifluorométhyl ou le brome (X et Y n'étant pas tous deux le brome); ou Y représente un trifluorométhyl et X représente l'iode, le brome, ou quand R contient 6 à 8 atomes de carbone dont au moins 2 sont des secondaires ou des tertiaires, alors, 1 peut aussi représenter un nitro. Le terme "groupe alkyl inférieur contenant au moins un atome de carbone secondaire ou tertiaire" utilisé dans la défini tion de R comprend do préférence n'importe quel groupe alkyl de ce type ayant jusqu'à 8 atomes de carbone. Les groupes alkyl préférés sont ceux ayant jusqu'à 5 atomes de carbone. Comme utilisé ici pour la définition de R', le terme "alkyl inférieur", comprend des groupes alkyl ayant jusqu'à 6 atomes de carbone et de préférence ayant jusqu'à 4 atomes de carbone. Le terme "inférieur" utilisé dans les définitions autres que celles de R et R' est utilisé pour des groupes ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, cependant les groupes ayant jusqu'à 3 atomes de carbone sont préférés. Ces anilides substitués peuvent être préparés par des procédés standards. Les carboxanilides substitués sont le plus aisément prépa rés à partir de l'aniline correspondante et d'un dérivé réactif de l'acide RCOOH. Le dérivé réactif de l'acide est de préférence un anhydride, plus particulièrement l'anhydride symétrique, ou un cétone, ou un halogénure, spécialement le chlorure, ou un ester, de préférence un alkyl inférieur, par exemple un éthyl ester. La réaction est de préférence effectuée en chauffant les réactifs en présence d'un accepteur d'acide. Les réactifs sont de préférenca chauffés dans un solvant à des températures élevées jusqu'à environ la température de reflux du mélange réactionnel. Des sol- vants préférés comprennent les hydrocarbones aromatiques, les éthers et les amines organiques tertiaires comme le benzène, xylène, diéthyléther, pyridine et triéthylamine. Les accepteurs d'acide préférés comprennent les amines organiques tertiaires et les sls basiques inorganiques comme la triéthylamine, la pyridine et les sels de métaux alcalins d'acides faibles, par exemple les carbonates de sodium et de potassium.Si on le désire, une amine organique tertiaire comme la pyridine ou la triéthylamine peut servir à la fois comme solvant et accepteur d'acide. I1 est aussi possible d'utiliser un excès d'aniline comme accepteur d'acide. La réaction de condensation s'effectuée rapidement et après son achèvement, le mélange réactionnel est mis en oeuvre par des procédés standards : par exemple, le mélange réactionnel est mélangé avec un acide minéral dilué et refroidi; le produit désiré est ensuite extrait du mélange aqueux avec un solvant immiscible à l'eau, comme le diéthyl éther, ensuite, après lavages convenables avec de l'eau, le produit est isolé par évaporation du solvant, et puis purifié par des techniques usuelles comme la recristallisation. Une application préférée de la réaction précédente peut être résumée par la représentation schématique suivante R' R' O Y ---H chauffer avec YIN~ COR I JaJ + halogénure-C-R un accepteur d'acide et un I II O solvant dans laquelle I, Y, R' et R sont comme définis antérieurement; l'halogénure d'acide est de préférence le chlorure d'acide. Une autre possibilité acore est de former les carboxanilides de formule I par un procédé convenable choisi parmi les réactions connues suivantes pour la préparation des amides : a) Pyrolyse d'un sel dérivé d'une amine de formule II et d'un acide RCOOH, ce par quoi l'anion du sel sert comme agent d'a cylation. Cette méthode n'est pas recomnandée pour la prépa ration des composés dans lesquels Y est un groupe alkanoyloxy inférieur ou un groupe carbalkoxy. b) Condensation d'aniline substituée de formule Il avec un halo- génure d'acyloxyphosphonium tri-substitué, de préférence le chlorure ou le bromure de triphénylacyloxyphosphoniumj L'ha logénure d'acyloxyphosphonium peut etre préparé indépendamment et ensuite condensé avec l'aniline, ou to-us les réactifs peu vent autre condensés ensemble en une étape, avec l'halogénure d'acyloxyphosphonium comme intermédiaire. Des exemples de ces réactions sont les suivants dans lesquelles R, x et Y sont comme définis ci-dessus. c) Réaction de l'aniline substituée de formule dans laquelle Y et X sont comme définis ci-dessus, avec un orthoester de formule R - C (OR')3 dans laquelle R et R' sont comme définis ci-dessus (R' n'étant pas l'hydrogène). Quand on fait réagir l'aniline avec l'ester en ab sence d'un catalyseur acide, le N-arylimidate correspondant de formule dans laquelle Y, I, R' et R sont comme définis ci-dessus, est formé. Ce dernier peut être transfermé en l'anilide substitué dé siré de formule I, en présence d'un catalyseur acide, de chaleur et d'un exces de l'orthoester ci-dessus.Il est aussi possible de préparer les anilides de formule T par un procédé en une étape, en utilisant l'aniline substituée et l'erthoester en présence de chaleur et d'un catalyseur acide, ce par quoi il y a formation probable de l'åmzdate intermédiaire. Le schéma de la réaction est le suivant R' O Y2 Y 9 + RC(OR')3 H30+ N-O-R chaleur X d) Réaction d'un imidohalogénure de formule dans laquelle Y, X et R ont la même signification que ci-dessus et hal représente un halogène, en présence d'un catalyseur alcalin, par exemple des hydroxydes de métaux alcalins dilués. De cette manière, on peut préparer un anilide substitué de formule I, dans laquelle R' représente l'hydrogène. e) Réarrangement de Beckmann d'un oxime ou d'un dérivé O-acyl de celui-ci ou des hydrazones correspondants ou des semi-carbazones de formules dans lesquelles R, x et Y sont comme définis ci-dessus, et Rit est l'hydrogène ou un groupe acyl, par exemple un acétyl, mésyl, ou tosyl, et R20 représente un radical hydrocarboné ou le groupe -CO-NH2 . Ce procédé donne des carboxanilides de formule I dans laquelle R' est l'hydrogène.Les oximes ou les dérivés O-acyl peu vent etre obtenus en faisant réagir la cétone correspondante avec l'hydroxylamine ou son dérivé O-acyl f) Réaction entre une cétone de formule dans laquelle R, X et Y sont comme définis ci-dessus, et une quantité substantiellement équimolaire d'un acide hydrazoique en présence d'un acide fort, et isolément du produit désiré de formule I. (l'amide isomère de formule dans laquelle X, Y et R sont comme définis ci-dessus, est un sousproduit probable de cette réaction.) Ce procédé donne des carboxanilides de formule I dans laquelle R' est l'hydrogène. Ce procédé n'est pas recommandé pour la préparation des composés dans lesquels Y est un groupe carbalkoxy inférieur. g) Réaction type de Polonovski entre un oxyde de diméthvlaniline de formule dans laquelle x et Y sont comme définis ci-dessus et R' est un alkyl inférieur, et un dérivé réactif de ROOOX, de préférence l'anhydride ou le chlorure. Ce procédé donne des carboxanilides de formule I dans laquelle R' est un alkyl inférieur. h) Acylation reductrice d'un dérivé de nitrobenzène de formule lIA dans laquelle x et Y sont comme définis ci-dessus (excepté nitro), au moyen de RCOOH ou d'un dérivé réactif de celui-ci, par exemple l'anhydride, en présence d'un métal réducteur, par exemple le zinc. Ce procédé donne des carboxanilides de formule I dans laquelle R1 est l'hydrogène. i) Oxydation d'un composé de l'une des formules suivantes dans lesquelles Y, R et R' sont comme définis ci-dessus, Q représente NH2, -NHOH ou -NO, et Y' représente CF3S. Quand Q est converti en NO21 l'oxydation est de préférence effectuée au moyen d'un peroxyde, par exemple le peroxyde d'hydrogène ou l'acide per eulfurique, bien que l'on puisse utiliser d'autres agents d'oxydation comme les permanganates et l'acide nitrique quand Q est -NO. Ce procédé donne des carboxanilides de formule I dans laquelle x ou Y est un nitro. Quand Y' est converti en Y, Y étant le groupe CF3SO, l'oxydation peut être avantageusement effectuée en utilisant des agents d'oxydation comme l'acide chromique, l'acide nitrique, le peroxyde d'hydrogène, les peracides organiques, etc. Des exemples de tels peracides sont l'acide m-chloroperbenzoique, l'acide peracétique, l'acide monoperphtalique, etc. En général, l'acide m chloroperbenzoique est préféré à cause de la facilité avec Zquelle l'oxydation peut être arrêtée à l'étape de sulfoxyde quand ce réactif est utilisé. La réaction précédente est décrite par la représentation schématique suivante R' O R' O CF3S N - C - R OF3SO N -C - R acide m-chloroperbenzoïque > X dans laquelle , R et R' sont comme définis antérieurement. j) Réd@@tion d'un anilide de formule dans laquelle X, Y t @t Pst sont comme définis ci-dessus, et R''' représor un @@'@@@l différent du R désiré, en ce qu'il contient une @o@'l @@ @@ per exemple un groupe isopropényl, de préféren. ce avec de l'@yérs@@ue @@ un catalyseur, par exemple le palladium, cepondant K @@ @ @e doivent pas être un nitro. k) Réaction d'échange d'amide dans laquelle on fait réagir-un anilide, dont la partie aoyl diffère du groupe -CO-R désiré, avec l'acide approprié ROOOH, sous des conditions favorisant la forma t@on de l'anilide -R-CO substitué correspondant, par exemple en soumettant à reflux avec un large excès de RCOOH, ou sous des conditions de réaction indiquées pour enlever la partie acide de l'anilide de dépa@t hors du mélange réactionnel: par e sle : RR' R' O G N-C I HOCOR HOAc dans lesquelles X, Y, E t R1 sont comme définis ci-dessus, et Ac est un groupe acyl différent du groupe -CO-R désiré.L'anilide de départ peut très choisi pour donner un acide AcOH qui est enlevé du mélange réactionnel et ainsi favorise la formation de l'a ni@@de és@@@, Un acide volatil Ac@h (comme un acide acétique ou formique) peut être enlevé par distillation du mélange réactionnel; quand l'anilide de départ est un uréthane, l'acide AcOH, étant instable, se décompose et est ainsi enlevé. Quand Y est un hydroxy ou un alkanoyloxy inférieur, des post-traitements comme l'hydrolisation et la ré-estérification peuvent être nécessaires. 1) Aikylation d'un isocyanate de formule : ou d'un halogénure de carbamyle de formule R' O il Y - S - Halogène N - C - Halogène dans lesquelles I, Y et R' sont comme définis ci-dessus, avec un composé organo-métallique R-M, dans lequel R est comme défini cidessus, et M est la partie contenant le métal, de préférence un Mg-halogène. L'isocyanate donne des carboxanilides de formule I dans laquelle R' est l'hydrogène. Ce procédé n'est pas recommandé pour la préparation des composés dans lesquels x est un nitro ou dans lesquels Y est un hydroxy, un carboxy, un nitro ou un alkanoyl inférieur. m) Isomérisation d'un N-halo-anilide de formule : dans laquelle Y et R sont comme définis ci-dessus, et I' est le brome, en chauffant (par exemple à 100 C - 3000G) ou par photolyse, ce qui provoque la migration de l'atome de l'halogène X' en position 4 (réarrangement type Corton). Ce procédé donne des carboxanilides de formule I dans laquelle R' est l'hydrogène et X le brome. son outre, le N-halo-anilide peut être chauffé en présence de HBr pour fournir Br en position 4. Dans ce cas, I' ne doit pas etre nécessairement le brome, il peut aussi être un autre atome d'halogène, par exemple le chlore. n) Remplacement d'un atome de halogène activé dans un halobenzène convenablement substitué par le groupe amido -NR'-CO-R, par réaction de l'halobenzène avec un amide NHR'-CO-R en présence d'une base forte, par exemple hydrure de sodium ou sodamide, et d'un solvant inerte, par exemple le diméthylformamide ou le diméthyl sulfoxyde : , O 1 If Halogène Rr o - C - R R' 0 I I' +N16,R -7 dans laquelle Y, R' et R sont comme définis ci-dessus, et X est un groupe nitro. Y est de préférence un groupe trifluorométhyl et l'atome de halogène est de préférence le chlore, le brome ou le fluor. o) Elimination d'un substituant Z hors de l'anneau benzène d'un composé de formule dans laquelle X, Y, R' et R sont comme définis précédemment. Z ast de préférence un groupe -NH2, qui est éliminé par diazotisation et réduction sous conditions standards. La réduction peut être effectuée, par exemple, avec de l'alcool, un acide hypophosphoreux ou un formaldéhyde, ce dernier sous conditions alcalines. p) Introduction d'un substituant X dans un composé de formule plus particulièrement quand x est le brome, l'iode ou de préfé rence un nitro, par des procédés standards de halogénation ou de nitration. Dans ces exemples, dans lesquels le substituant Y désiré (c'est-à-dire le substituant en position méta par apport au groupe anilide) du produit fini est un groupe polyfluore alkyl inférieur autre que le groupe alkyl inférieur perfluort, come le di fluorométhyl ou le &alpha; - - &alpha; -difluoroéthyl, l'anilide de départ por- tant un tel substituant peut être préparé en chauffant, par exemple du m-nitrobenzaldéhyde ou de la m-nitroacétophénone avec du tétrafluorure de soufre sous pression réduite pour former le composé difluorométhyl correspondant, puis par hydrogénation du groupe nitro, ce qui donne l'aniline m-substitués, qui est ensuite acylée comme décrit ci-dessus. Les réactions précédentes peuvent être expliquées par la représentation schématique suivante 0 H - Ài;N02 + SF4 ~~~~~~~ CHEF, NO2 Pa/c H3 R' O 12 v CRF2 N-C -R CRU2 y NR2 ----R-C -haJ, dans laquelle R est comme défini auparavant et R' est l'hydrogène. q) Remplacement du groupe -NH2 d'un composé de l'une des formules suivantes : R O R' O Iti 1 il R2N1N-C-R ou H2NYÉF N-C -R I ou H2N w par Y ou X respectivement, quand le groupe remplaçant le groupe -NH2 est un atome d halogène, par des procédés standards (com venant la diazotisation et le remplacement du groupe diazonium moyen d'une réaction de Sandmeyer, pour introduire le chlore le le brome, ou en utilisant un iodure de métal soluble, comme l'@odure de potassium pour introduire l'iode). Ce procédé n'est pas recommandé pour la préparation des composés dans lesquels Y est un hydroxyl. es composés de formule I obtenus par n'importe quel pro cédé @@@ @pri@ décrit ci-dessus, peuvent être soumis à un ou plusieurs des post-traitements suivants i) Enlèvement d'un groupe protecteur hors d'un composé de formule dans laquelle X, Y et R sont comme définis ci-dessus. Le groupe protecteur Pg s de préférence un groupe qui peut être enlevé par hydrogénolyse par exemple un groupe benzyl ou carbobenzoxy, ou par hydrolyse, par exemple le groupe t-butyl carbonyloxy. Ce procédé donne des carboxanilides de formule I dans laquelle R' est un atome d'hydrogène. Le produit de l'hydrolyse peut exiger une réestérification. ii) N-alkylation d'un composé de formule I, dans laquelle R' représente l'hydrogène. La réaction d'alkylation est de préférence effectuée en faisant réagir l'aniline avec un composé contenant le groupe alkyl et une partie réactive, de préférence un groupe ester organique ou inorganique. iii) Formation d'un sel pharmaceutiquement acceptable des composés de frr!nîiie I capables de former un sel. La préparation des composés de formule I est illustrée par les exemples spécifiques suivants, Exemple 1. N-(isopropylcarbonyl)-4-bromo-3-trifluorométhylaniline. À une solution soumise à agitation et refroidie de 15,0 g de 4-bromo-3-trifluorométhylaniline dans 75 ml de pyridine anhydre, on ajoute 6,8 g de chlorure d'isobutyryle et on chauffe le mélange résultant à 700C pendant 2 heures. On laisse le mélange réactionnel se refroidir jusqu'à température ambiante et ensuite on verse le mélange dans 600 ml d'eau glacée, on filtre et sèche le précipité qui est recristallisé à partir d'un mélange 1:1 éther de pé- pétrole:chlorure de méthylène pour obtenir le produit de cet exemple. P.f. 126,5 C - 1280C. Exemple 2. 4-nitro-3-bromo-isobutyranilide. Méthode A. On soumet à reflux un mélange de 13,1 g de triphényl- phosphine, de 50 ml de tétrachlorure de carbone et de 150 ml de tétrahydrofuranne pendant 30 minutes. On refroidit à 50C, ajoute 6,0 g d'acide isobutyrique et laisse le mélange au repos à 50C pendant 10 minutes. On y ajoute 10,3 g de 4-nitro-3-bromoaniline et 6,7 g de diisopropyléthylamine et on soumet à reflux durant 2 heures. On refroidit jusqu'à température ambiante, filtre l'hy- drochlorure de diisopropyléthylamine, enlève le solvant, lave convenablement avec du benzène pour enlever l'oxyde de triphénylphosphine et on recristallise le produit de cet exemple à partir de benzène. Méthode B. On soumet à reflux un mélange de 13,1 g de triphénylphosphine, de 20,0 g de bromotrichlorométhane, de 5,8 g d'acide isobutyrique, de 10,3 g de 4-nitro-3-bromoanilîne et 6,7 g de diisopro pyléthylamine dans 150 ml de tétrahydrofuranne, pendant 3 heures. Comme dans la méthode A, on obtient le produit de cet exemple. Exemple 3. N-éthyl-4-nitro-3-bromoisobutyranilide. On chauffe lentement jusqu'à une température de 1750C 1800C, un mélange de 103 g de 4-nitro-3-bromoaniline, de 142 g de triéthyl-orthoisobutyrate et de 2,0 g (0,02 mole) d'acide sulfurique concentré. Durant cette période (environ une heure), on distille les produits volatils formés à travers une colonne de 30 cm garnie d'hélices en verre. On chauffe durant 30 autres minutes à 175 - 180 C. On enlève sous vide l'excès de triéthylorthoisobutyrate, on refroidit le résidu jusqu'à température ambiante, ajoute de l'eau glacée et on obtient le produit de cet exemple qui peut être recristallisé à partir de tétrachlorure de carbone. Exemple 4. Ethyl-N- (4-nitro-3-bromophényl )-isobutyrimidate. On chauffe à environ 1500C pendant 1,5 heure, un mélange de 103 g de 4-nitro-3-bromoaniline et de 95 g de triéthylorthoisobutyrate et ensuite on élève la température jusqu'à 1600C en distillant les produits volatils et en laissant le produit brut de cette réaction dans le réacteur. N-éthyl-4-nitro-3-bromoisobutyranilide. On chauffe du éthyl-N- (4-nitro-3-bromophényl )-isobutyrimi- date de l'exemple ci-dessus avec 47 g de triéthylisobutyrate et 2,0 g d'acide sulfurique concentré, durant 1,5 heure à environ 175 O, en enlevant les produits volatils formés. On enlève sous vide l'excès de triéthylisobutyrate, refroidit jusqu'à température ambiante, ajoute de l'eau glacée et on obtient le produit de cet exemple. Exemple 5. 4-nitro-3-bromo-butyranilide. On mélange 20,6 g de 4-nitro-3-bromoaniline avec 10,0 g d'acide isobutyrique et on chauffe le mélange pour former le 4nitro-3-bromoanilinium isobutyrate. On prolonge le chauffage du mélange à 17500 pendant environ 27 heures pour convertir l'intermédiaire en le produit de cet exemple; puis, on cristallise le produit à partir de benzène. Exemple 6. 4-bromo-3-trifluorométhylisobutyranilide. On chauffe à 130 - 1400C pendant 10 minutes, 10 g de 4bromo-3-trifluorométhylisobutyrophénone oxime dans 300 g d'acide polyphosphorîque. On verse dans de l'eau glacée et on obtient le produit de cet exemple. Exemple 7. 3-bromo-4-nitroisobutyranilide. On soumet à agitation à 40 - 5000 un mélange de 27,2 g (0,10 mole) de 3-bromo-4-nitro-isobutyrophénone, da 150 ml de benzène et de 30 ml d'acide sulfurique concentré et on y ajoute lentement une solution d'acide hydrazoique à 5% (0, 5 mole) dans du benzène. Quand la réaction cesse, on verse la couche d'acide sulfurique dans de l'eau glacée, on neutralise avec de l'ammoniac et on obtient le produit de cet exemple, qui peut être recristallisé à partir de toluène. P.f. 144-146 C. Exemple 8. N-méthyl-4-nitro-3-bromoisobutyranilide. À 23,6 g d'oxyde de N,N-diméthyl-4-nitro-3-bromoaniline à -30 C on ajoute 250 ml d'anhydride isobutyrique refroidi avec de la glace et on soumet à agitation à -30 C pendant une heure et ensuite pendant 16 heures à 5 C. On enlève sous vide l'excès d'anhydride isobutyrique à 45 C et on hydrolyse l'anhydride restant avec 40 ml d'acide chlorhydrique chaud 1N. On extrait avec de l'éther, sèche sur du carbonate de potassium. On filtre et enlè- ve le solvant pour obtenir le produit de cet exemple qui peut être recristallisé à partir de tétrachlorure da carbone. Exemple 9. N-méthyl-4-nitro-3-bromoisobutyranilide. On ajoute 17,0 g de 4-nitro-3-bromoisobutyranilide à 4,4 g d'hydrure de sodium (55% dans da l'huile minérale) dans du diméthylformamide anhydre et on agite rapidement sous une atmosphère d'azote. On filtre à travers de la célite et on ajoute 14 g d'iodure de méthyle au filtrat. On verse dans de l'eau glacée et on filtre le produit de cet exemple. Exemple 10. 4-bromo-3-trifluorométhylisobutyranilide. On soumet à agitation à température ambiante jusqu'à ce que le mélange soit neutre par contrôle avec du papier indicateur, un mélange de 157,8 g (0,5 mole) de chlorure de N-(4-bromo-3-trifluo romdthylphényl)-isobutyrimidyle dans 1 litre de NaOH O,5N et ensuite on filtre le produit de cet exemple. Exemple 11. 3-bromo-4-ni troi sobutyranilide. On prépare une solution diazotante en ajoutant lentement 3@,3 g(O,54 mole) de nitrite de sodium à un mélange refroidi avec de la glace de 1 litre d'acide sulfurique concentré et de 0,5 li tr d'eau. A cette solution à -5 C, on ajoute 238 g (1,8 mole ) d'acide hypophosphoreux à 50 froid. Au mélange résultant soumis à agitation, on ajoute lentement une solution de 60,4 g (0,2 mole) de 5-amino-3-bromo-4-nitroisobutyranilide dans 1,85 litres d'acide acétic' tout en maintenant la température de -10 à -15 C. Après achèvement de l'addition, on agite pendant 3 heures à cette température et ensuite on laisse la température s'élever jusqu'à 5 C et on maintient cette température durant 36 heures.On verse le mélange dans de l'eau glacée et on obtient le produit de cet exemple. exemple 12. N-(isopropylo@bonyl)-4-nitro-3-(&alpha;,&alpha;-difluoroéthyl)-aniline. (a) 3-(&alpha;,&alpha;-difluoroéthyl)-nitrobenzène. On chauffe 200 g de m-nitroacétophénone et 520 g de tétrafluorure de soufre dans un autoclave à 1000C pendant 3 heures et à 150 C pendant 2 heures. On refroidit le mélange et on dissout la mixture dans d chloroforme. On lave la solution de chloroforme avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium. On enlève le solvant et on obtiant le produit de cette étape par distillation (p.e. 65-75 C/0,3 mm), On cristallise le distillat à partir d'éther de pétrole à ure température inférieure à 0 C pour obtenir le 3-(&alpha;.&alpha;-difluorséthyl)-nitrobenzène. (b) 3-(&alpha;,&alpha;-difluoroéthyl)-aniline. On dissout 12 g de 3-(&alpha;,&alpha;-difluoroéthyl)-nitrobenzène dans 2O ml d'éthanol est on ajoute 0,5 g de palladium à 5% sur du carbone. Pendant 16 heures, on soumet à hydrogénation avec agita tion s 7 atmosphères d'hydrogène. On filtre la suspension et enlève l'éthanol pour obtenir le produit à cette étape, sous forme d'un liquide. (c) 3-(&alpha;,&alpha;-difluoroéthyl)-isobutyranilide. On dissout 9,8 g de 3-(&alpha;,&alpha; -difluoroéthyl)-aniline dans 250 mi d'hexane et on ajoute 10,6 g d'anhydride isobutyrique. La solution est soumise à reflux pendant 16 heures et diluée avec 750 ml d'hexane. On laisse le produit se cristalliser et on le recueille par filtration. On lave avec de hexane froid pour enlever l'anhydride résiduel et on sèche sous vide à environ la température ambiante pour obtenir le produit de cet exemple. (d) N-(isopropylcarbonyl)-4-nitro-3-(&alpha;,&alpha;-difluoroéthyl)-aniline. On dissout 5,0 g de 3-(&alpha;,&alpha; -diSluoroét;hyl )-isobutyranili- de dans environ 40 ml d'acide sulfurique et on refroidit à environ 5 C. On ajoute goutte à goutte environ 2,1 g d'acide nitrique à 90% dans environ 5,0 ml d'acide sulfurique concentré. On laisse la réaction se poursuivre pendant 2 heures et on verse dans environ 500 ml d'eau glacée, en agitant. On recueille le produit par filtration, lave avec de l'eau jusqu à ce que le mélange soit exempt d'un excès d'acide et on obtient ainsi le produit de cet exemple. Bn substituant une quantité équivalente de m-nitro-benzal déhyde par du m-nitroacétophénone dans l'exemple précédent et en suivant substantiellement le mode opératoire de cet exemple, le difluorométhyl g ctest-d-dire la N-(isopropylcarbonyl)-4-nitro- 3-(difluorométhyl)-aniline dérivé] peut être obtenu. Exemple 13. N-(isopropylcarbonyl)-4-iodo-3-trifluorométhylaniline. A. N-(isoproPylcarbonyl)-4-amino-3-trifluoromdthylaniline. On soumet à hydrogénation, sous approximativement 3 atmosphères, un mélange de 8,3 g de N-(isopropylcarbonyl)-4-nitro-3- trifluorométhylaniline dans 100 ml d'éthanol contenant 0,5 g de palladium à 5% sur du charbon de bois. On filtre le mélange réactionnel et on distille le solvant, on obtient ainsi de la N-(iso- propyl-carbonyl)-4-amino-3-trifluoronéthylaniline; p.f. 114,5- 116 C. B. N-(isopropylcarbonyl)-4-iodo-3-trifluorométhylaniline. À une solution de 23,0 g de N-(isopropylcarbonyl)-4-amino- 3-trifluorométhylaniline dans 150 ml d t acide acétique glacial et 100 mi d'eau, tout en maintenant la température du mélange à 10200C, on ajoute lentement 17 mi d'acide sulfurique concentré. On refroidit le mélange résultant jusqu environ 0 C et on y ajoute lentement 8,5 g de nitrite de sodium dans 15 mi d'eau tout en maintenant la température de la réaction à environ 0 C durant 30 minu- tes. On y ajoute 50 g d'iodure de potassium dans 150 mi d'eau et on soumet le mélange résultant à agitation pendant I heure.On filtre le précipité, lave avec de l'eau et le dissout dans 200 mi d'éther et on enlève l'iode en lavant avec une solution de sulfite de sodium à 10%. On sèche la solution éthére'e,distille l'éther et on recristallise le résidu à partir de tétrachlorure de earhene pour obtenir le produit de cet exemple. P.f. 143-145 C. Exemple 14. 4-bromo-3-trifluorométhylisobutyranilide. A une solution soumise à agitation de 33 g de 2-bromo-5 nitrobenzotrifluorure dans 200 ml d'acide isobutyrique et 60 el d'anhydride sotutyrique, à 0 C, on ajoute, en petites portions, 22 g de poudre de zinc. On agite le mélange réactionnel pendant 1 heure à 0 U puis 3 heures à température ambiante et ensuite le chauffe jusqu'à environ 70 C pendant 15 à 30 minutes. On filtre la suspension, enlève la plus grande partie de l'acide et de l'anhydride sous vide, dissout le résidu dans de l'4ther,lave avec de l'hydroxyde de sodium, sèche sur du sulfate de magnésium, fil- tre, enlève le solvant et on obtient le produit de cet exemple Exemple 15. N-(isopropylcarbonyl)-4-nitro-3-(trifluorométhylsulfoxy)-aniline. On dissout à environ 20 C, 7,6 g de 4-nitro-3-trifluoro- méthylthio-isobutyranilide dans 80 ml de chloroforme. Tout en maintenant la température substantiellement constante, on ajoute 14,6 g d'acide m-chlorobenzoique à 85%, à la solution préparée antérieurement. On laisse la reaction se poursuivre durant 4 heures. Or lave le mélange réactionnel avec de l'hydroxyde de sodium à 10% et on sèche sur d sulfate de sodium. On évapore le solvant pour obtenir un produit solide. On recristallise le produit à par- tir de dichloro-méthane-hexane pour obtenir le composé de cet exemple. exemple 16. N-méthyl-4-nitro-3-bromoisobutyranilide. On ajoute 5,1 ml de peroxyde dthydrogène à 90%, à 40 ml d'acide trifluoroacétique. A cette solution, on ajoute en une portion, 13,3 g de 4-amino-N-méthyl-3-bromoisobutyranilide. On maintient la température du mélange réactionnel à environ 500C pendant une heure, on verse dans de l'eau glacée et on obtient le produit de cet exemple. exemple 17. 4-bromo-3-trifluorométhylisobutyranilide. On soumet à hydrogénation à 95 C et 28 kg/cm2 eff. 33,7 g (O,10 mole) de 4'-bromo-1-méthyl-3'-trifluorométhylacrylanilide dans 100 ml d'éthanol, contenant 0,01 g de morpholine et 0,3 g de platine à 5% sur un catalyseur au carbone. Après la fixation de 0,1 mole d'hydrogène, on filtre, enlève le solvant et on obtient le produit de cet exemple. Exemple 18. 4-bromo-3-trifluorométhylisobutyranilide. A 0,08 mole de bromure d'isopropyl magnésium dans 200 ml d'éther à -10 C, on ajoute 20,5 g de 4-bromo-3-trifluorométhylphénylisocyanate dans 50 ml d'éther, avec agitation. Après achèvement de l'addition, on soumet à agitation à 50 pendant une heure, on laisse la température du mélange s'élever jusqu'à température ambiante, verse dans de l'eau glacée, sèche la solution d'éther sur du sulfate de magnésium, filtre, enlève le solvant et on obtient le produit de cet exemple. Bxemple 19. 4-bromo-3-trifluorométhylisobutyranilide On chauffe sur un bain-marie pendant 30 minutes, un mélange de 14,7 g (0,05 mole) de N-chloro-3-trifluorométhylisobutyranilide dans 50 g de bromure d'hydrogène à 37% dans de l'acide acétique. On verse dans 250 ml d'eau glacée et on obtient le produit de cet exemple. Exemple 20. N-éthyl-4-nitro-3-bromoisobutyranilide. A un mélange soumis à agitation de 9,6 g d'hydrure de so dium (50% dans de l'huile minérale) dans 150 ml de diméthylsulfoxyde anhydre, dans une atmosphère d'azote, on ajoute 23,0 g de Néthylisobutyramide. Quand le dégagement d'hydrogène a cessé, on ajoute, goutte à goutte et en agitant, 22,6 g de 4-chloro-2-bromonitrobenzène. On soumet à agitation pendant 24 heures, verse dans i litre deau froide,extrait avec de l'éther, sèche sur du sulfate de magnésium, filtre et enlève le solvant. On isole le produit de cet exemple par chromatographie sur du silica gel et on le recristallise à partis de tétrachlorure de carbone. Exemple 21. 4-iodo-3-trifluorométhylisobutyranilide. On ajoute soigneusement et en agitant 22,8 g (0,05 mole) de N-(t-butcxycarbonyl )-4-iodo-3-trifluorométhylisobutyranilide à 50 g de bromure d ' hydrogène à 26% dans de l'acide acétique glacial et on soumet à agitation pendant 1 heure. On verse dans 250 ml d'eau glacée et n obtient le produit de cet exemple. Exemple 22. 4-bromo-3-trifluorométhylisobutyranilide. Dans un autoclave, en chauffe à 250 C pendant 8 heures, un mélange de 31,1 g (0,1 mole) de 4-bromo-3-trifluorométhyl-acéta- nilide et de 880 g (10 mole) d'acide isobutyrique. On enlève par distillation la plus grande partie des acides, on dissout le résidu avec de l'éther, lave avec une solution d'hydroxyde de sodium et on sèehe sur du sulfate de magnésium. On filtre et enlève le solvant pour obtenir le produit de cet exemple. les anilides de formule I sont généralement incolores et cristallins, ils ont des points de fusion modérés, et sont substantiellement insolubles. dans l'eau mais solubles dans les solvants organiques communs comme les hydrocarbones aromatiques, les hydrocarbones halogénés, etc. les composés de formule I exercent un effet anti-androgène quand ils sont administrés à des doses de l'ordre d'env 0,1mg à 0,50 mg par kg de poids de corps par jour et sont donc utiles pour traiter et soulager des conditions provoquées pâr androgène et dépendant d'androgène comme l'hypertrophie prostatique, le syndrome de Stein-Leventhal, l'hirsutisue idiopathique et l'acné. Chez les espèces affligées d'hypertrophie prostatique , la fréquence de condition de l'hypertrophie semble augmenter avec l'accroissement de l'age et ainsi, représente un sérieux problème (même parmi les vieux chiens de maison bien soignés). En général, la thérapie par hormone, par exemple l'administration de substances oestrogéniqués, n'est pas prouvée être un traitement particulièrement souhaitable, non seuiement à cause des effets secondaires indésirables dus aux proprietés inhérentes aux oestrogènes, mais aussi parce que de tels agents ne sont pas prouvés être pleinement efficaces pour apporter des soulagements et des guérisons tout à fait significatifs. L'*lation chirurgicale, quand meme efficace, n'est pas particulièrement souhaitable, non seulement parce qu'il faut s'attendre à un taux de mortalité de 2-3%, mais aussi parce que beaucoup de patients éprouvent des complications non mortelles comme l'épididymitis, la pneumonie, la pyelo-néphrite, la résection secondaire, etc. Par conséquent, le traitement par chimiothé- rapie de l'hypertrophie prostatique, avec absence simultanée d'effets secondaires induits par l'agent anti-androgène,- a été un but recherché depuis longtemps. Il a été déterminé par des modes opératoires standards pour essai en laboratoire, que les composés de la présente invention produisent des soulagements marqués dans des cas d'hyperplasia prostatique, les effets indésirables provoqués par l'administration d'oestrogènes ou les complications inhérentes à tout mode opératoire chirurgical étant réduits ou éliminés d'une manière significative. Habituellement, suivant la sévérité de l'état, on obtient une réponse thérapeutique satisfaisante chez des espèces mammifères ayant un poids de corps adulte d'approximativement 70 kgs quand on administre à chaque mammifère en particulier, des doses unitaires de 1 à 4 des formulations pharmaceutiques décrites précédemment. Ainsi, une dose souhaitable pour un mammifère de 70 kgs est dans la gamme d'environ 25 mg à 100 mg par jour des ingrédients actifs préférés. Une autre caractéristique de la présente invention tompren5 de nouvelles compositions pharmaceutiques contenant, comme ingrédient actif, un composé de formule I précédemment défini, ainsi qu'un porteur ou un excipient pharmaceutique. Dans les compositions suivant cette invention, il esiJ vent souhaitable que i) la composition soit sous forme de dose unitaire ou que ii) la composition soit sous forme d'un stock alimei'cir vu d'un complément alimentaire pour animal; ou que iii) le porteur comprenne un liquide injectable, stéril@ @ exempt de pyrogène, ou que iv) le porteur comprenne au moins un ingrédient choisi pa@ l'éthanol, l'alcool benzylique, le glycérol, des ag@@@ préservation, l'amidon, le lactose, le stéarate de ma- sium, et des agents colorant, aromatisant, édule@@@@ Les propriétés anti-androgène des composés de f@@mml peuvent être utilisées suivant une variété de méthodes 'n.' vétérinaire.Ainsi, ces composés peuvent être utilisés @@mm 5 chimiques de castration; la castration chimique effectuée IlS ministration de ces composés est utile pour réduire l'odeur l'androgene normalement associée à la viande des espèces animales ' mâles, pour contrôler la vermine, pour controler et/ou éliminer la naissance des mâles, et pour réduire les tendances agressives des espèces animales mâles; ces actions étant évidemment détermie nées largement par la durée de l'administration de l'agent anti- androgène de formule I durant la vie de l'animal. Il est connu depuis longtemps que les mâles de différentes espèces animales ne sont pas particulièrement souhaitables en tant qu'animaux producteurs de viande. Il est aussi connu que les animaux mâles croissant à une vitesse plus grande, habituellement pèsent plus et produisent une carcasse plus maigre que les femel les correspondantes. Une tentative pour convertir le mâle en une source de viande plus adéquate du point de vue commercial, a été la castration chirurgicales Cependant, ce procédé n'a pas été tout à fait satisfaisant parce qu'il implique un mode opératoire né cessitant du temps et apporte souvent des problèmes post-opératoires comme des infections. D'une manière tout à fait inattendue, il a été trouvé que sous administration d'une quantité thérapeutiquement efficace des composés de cette invention (suivant la façon décrite ci-dessus), les caractéristiques indésirables de formation de la chair mentionnées précédemment sont significativement réduites ou mEme éliminées, et ainsi, une espèce animale plus valable est disponible pour utilisation commerciale. En plus de ces caractéristiques de croissance améliorée, on a aussi trouvé que ces espèces animales miles chimiquement castrées sont substantiellement exemptes de l'odeur désagréable habituellement associée à de tels animaux. Cette odeur désagréable est particulièrement évidente chez le porc dans lequel la viande des mâles, à la cuisson, émet "l'odeur de verrat" bien connue et tout à fait répugnante, rendant la viande désagrdable au goût. La viande provenant de l'animal chimiquement castré n'est pas aussi infectée, et à vrai dire, elle est tout à fait agréable au goût. Cette découverte est d'une grande importance du point de vue économique du fait que les viandes auparavant impropres commercialement étaient une grande valeur économique allant au rebut.Bien que l'application de cette découverte soit particulièrement adéquate pour le traitement des porcst elle peut aussi être utilisée pour traiter d'autres espèces animales comme les bestiaux, les chevaux, les moutons, les boeufs, les porcs, les chèvres, etc. Xn effet, les composés de cette invention peuvent aussi être utilisés pour castration chimique provoquant l'effet demandé chez les espèces avicoles telles que les canards, les oies, les coqs, les dindes, etc.; évidemment, une telle application ayant seulement lieu durant le développement des caractéristiques sexuelles secondaires. Dans une autre de leurs applications dans l'art vétérinaire, ces anti-androgènes, quand ils sont employés comme agents chimiques de castration, ont pour effet de réduire les tendances ag rassives mrmalement associées aux espèces animales mâles Cet aspect est particulièrement utile pour le traitement d'espèces zoo logiques de valeur comme les lions, les tigres et les éléphants. Comme agents chimiques de castration, ces composés sont aussi utiles comme agents de contrôle de la vermine quand ils ont pour effet de faire décroître la population des espèces indésira s es en stérilisant les mâles. Je procédé de castration chimique mentionné ci-dessus, peut ---r effectué de deux facons suivant l'invention; chez les mammiferes, l'effet désiré peut être obtenu en administrant une quantité thér peutiquement efficace d'un composé de formule I à la femelle @@ @le @leine peu de temps avant et/ou durant la période de form@@@@@ @é@i@ale du foetus. Le résultat de cette administration est q@@@@@ per @ée preduite sera exempte de mâles et consistera u- niquement en f@melles et hermaphrodites.Des composés de formule I adminis@rés à des rates pleines, durant la période du 16ème au 19ème jour de gestation, une période durant laquelle l'appareil génital d- fo@@@@ - développe, ce par quoi il y a production d'une porté@ ant seulement des femelles et des hermaphrodites. La durée de @@tati@. durant laquelle l'appareil génital du foetus se déval@ppe @@. @ennue pour beaucoup d'espèces animales, et, quand une telle information n1 est pas disponible dans la littérature, cette péricde peut etre déterminée par des procédés bien connus par la pratique. Le second precédé de castration chimique de l'espèce animale comprend l'administration d'une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de formule I à une espèce animale mâle peu de temps avant et/ou durant le développement de ses caracté ristiques sexuelles secondaires de manière a provoquer un effet anti-androgène durant et après cette période. L'animal ainsi traité sera généralement approprié pour utilisation em tant que source commerciale de @iande. Les autres manifsstations de castration chimique sont aussi visibles chez des animaux. Ll est vrai que la plupart des classes des composés conviennent pour atteindre n'importe quel but, mais certains membres de cette al@sse ont été @econnus être plus appropriés que d'autres. Dans le présente invention, on a trouvé que les composés préféré sont @@ particulder les composés de formule I dans laquelle R' est l'hydr@@@@@, et R représente un is@propyl ou un cyclopropyl; dans @@ pro@@ p@@@@@@@ èrement préféls @@ ces composés, X est un groupe m@tre @@ at@me @@ipde ou de br@@s et Y est un trifluorométhyl, ur difluoreméthyl ou un groupe nitro ou @@ atome de brome.Des composés particulièrement préférés en raison de leurs effets antiandrogène favorables, comprennent le 3-bromo-4-nitro-isobutyranilide, le 3-trifluorométhyl-4-iodo-isobutyranilide, le 3-trifluorométhyl-4-bromo-isobutyranilide, le 3-difluorométhyl-4-nitro-isobutyranilide, le 3 ,4-dinitroisobutyranilide, la N-(cyclopropylcarbonyl)-4-iodo-3-trifluorométhylaniline, et la N-(cyclopropylcarbonyl)-4-bromo-3-trifluorométhylaniline. Certains anilides sont connues pour exercer des effets secondaires indésirables dans leur utilisation comme agents de chimio- thérapie : par exemple, à certaines doses, certains anilides peu- vent causer la formation de méthémoglobine et la sulfhémoglob nemie et des essais appropriés en laboratoire sont aisément réalisables dans la pratique pour déterminer la dose à laquelle ces effets secondaires indésirables peuvent se manifester (Goodman et Gilman, "The Pharmacological Basis of Thérapeutics", pages 311-316, 2ème édition, i955, McMillan Company).Il a été découvert que les effets secondaires indésirables des composés de formule I ci-dessus, n'apparaissent généralement pas à la dose efficace de la gamme dans laquelle les composés exercent leurs effets anti-androgène bénéfiques et ainsi, ces composés sont très utiles pour atteindre les buts décrits ici. Des modes opératoires standards en laboratoire peuvent être utilisés pour déterminer la gamme des doses à laquelle les effets secondaires indésirables commenceront à apparaftre. En général, les effets secondaires indésirables, s'ils sont causés par les composés appropriés de cette invention, sont remarqués à des doses bien supérieures à 50 mg/kg de poids du corps. Cependant, il y a généralement une différence suffisante entre la dose thérapeutique et la dose provoquant des manifestations toxiques, et par conséquent, les composés de cette invention possèdent un indice thérapeutique convenable. Les anilides substitués de formule I ci-dessus, provoquent un effet anti-androgène à une dose journalière de l'ordre d'environ 0,1 à environ 50 m vkg, selon la taille de l-animal et le composé particulier sdministré. Les anilides substitués de formule I ci-dessus, peuvent être administrés par voie orale, parentérale ou rectale. Ils se ront normalement administrés sous formes de compositions pharmaccutiques comprenant l'ingrédient actif avec un porteur ou un excipient pharmaceutique. Les compositions pour administration pour l'homme sont de préférence formulées en dosage unitaire, par exemple ta blette, capsules, dragées, suppositoires, ou solutions ou suspensions injectables dans des ampoules.Cependant, elles peuvent aus- si etre formulées comme préparations à mesurer par ltutilisateul immédiatement avant l'emploi, par exemple comme suspensions7 s-- rops, ou élixirs qui ont pour avantage de pouvoir être connu ment aromatisés au moyen d'une grande variété d'aromes synthé~^ ques et naturels. Des porteurs solides préférés spécialement pour utilisati@ dans les dosages unitaires solides pour administration par voie orale comprennent, par exemple, des liants comme I'amidon, le lactose et d'autres sucres, gélatines, gommes, polyéthylène glycol et lubrifiants comme le talc et le stéarate de magnésium. Des pc- teurs préférés pour utilisation dans des compositions liquides pour administration par voie orale comprennent de l'eau et/ou une huile oralement acceptable avec au moins un ingrédient choisi pa@- mi éthanol, benzylalcool, glycérol, agents de préservation comme le méthyl et les éthyl esters d'acide p-hydroxybenzoique, et des agents tampon, de liaison, de suspension, de stabilisation, mouil lant, émulsifiant, colorant et aromatisant.Des porteurs préféré pour utilisation dans des préparations liquides pour injections comprennent de l'eau stérile exempte de pyrogène, si on le désire avec au moins un autre ingrédient choisi parmi des agents tampon, des agents conçus pour ajuster la pression osmotique, des agents de suspension, de préservation, etc. Il est habituellement préférable d'administrer les composés de formule I ci-dessus, par voie orale; cependant l'administration par voie parentérale est souvent très satisfaisante. les compositions pour administration à des animaux produc teurs de viande comprendront normalement l'ingrédient actif avec un stock alimentaire ou un supplément alimentaire pour animal comme porteur. Pour certains buts, des dosages unitaires pour administration par voie orale ou parentérale peuvent te elle souhaita- bles, spécialement pour le traitement des animaux @@mestiques comme pour las chiens et les chats. Les dosages unitaires contiennent normalement de 1 à 100 mg d'ingrédient actif, de préférence de 5 à 25 mg. Des applications représentatives des formulations contenant les compositions de cette invention sont les suivantes : il est bien entendu que, au lieu de l'ingrédient actif cité, on peut utiliser un poids équivalent d'un autre anilide substitué de formule I Exemple A. Formulations en tablettes. Formule A (5 mg) Milligrammes par tablette N-(isopropylcarbonyl)-4-nitro-3-bromoaniline 5,0 amidon, qualité alimentaire 5,0 Lactose U.S.P. (séché par atomisation) 89,5 Stéarate de magnésium, U.S.P. 0,5 100,0 Formule B (25 mg) Milligrammes Par tablette N-(isopropylcarbonyl)-4-nitro-3-bromoaniline 25,0 amidon, qualité alimentaire 10,0 Lactose, U.S.P. (séché par atomisation) 164,0 Stéarate de magnésium, U.S.P. 1,0 200,0 On fait passer la N-(isopropylcarhonyl)-4-nitro-3-bromo- aniline à travers un moulin tournant à grande vitesse équipé d'un tamis de 100 à 150 mesh. On mélange la IT-(isopropylcarbony5)-4- nitro-3-bromoaniline moulue avec de l'amidon dans un mélangeur convenable. On ajoute au mélange un poids égal de lactose séché par vaporisation et on mélange jusqu'à uniformité. On combine le mélange résultant avec le reste du lactose séché par vaporisation et on mélange jusqu'à obtention d'un mélan ge uniforme. On mélange le stéarate de magnésium avec une part de - mélange jusqu'à cbtention d'un mélange uniforme. On comprime @ squ'au poids désiré (100,0 mg pour tablette de 5 mg et 200,0 mg pour tablette de 25 mg). Exemple B. Formula@ion en capsule. Formule Milligrammes par capsul N-(is@@@@yle rbonyl)-4-nitro-3-bromoaniline 5,0 Lactose, U.S.P. (séché par atomisatio 292,0 Stéarat@ de magnésium, U.S.P. 3,0 300,0 On mêle leU ingredients jusqu'à obtention d'un mélange uniforme. @@@@ @@@ place dans des capsules de gélatione solides. Exemple C. Suspension parentérale. Dormule A (5 mg) Milligrammes par millilitre N-(isopropylcarbonyl)-3,4-dinitroaniline 5,00 Méthyl cellulose 15 cps U.S.P. 0,05 Citrate de sodium hydrate 6,00 Alcool Lenzyliqae, N.F. 9900 éthyl p-hydroxybenzoate, U.S.P. 1,80 Propyl p-hydroxybenzoate, U.S.P. 0,20 Eau pour injection, U.S.P. q.s. ad. 1,00 Formule 3 {95 mg) Milligrammes par millilitre N-(isopropylcarbonyl)-3,4-dinitroaniline 25,00 Méthyl @ollulose 15 ops.U.S.P. 0,25 Citrate de sodium, dihydrats 30,00 Alcool benzylique, HF 9,00 Méthyl @-hydroxybenzoate, U.S.P. 1,80 Propyl @-hydroxybenzoate, U.S.P. 0,20 Eau pour injection, U.S.P. q.s. ad. 1,00 lace 45 litres d'eau pour injection dans un réservoir en acie@ inoxydable adéquat et on chauffe à 85 - 90 C. Avec agitation vigoureuse, on disperse lentement la méthyl cellulose dans de l'eau chaude (500 g pour la formule A et 2500 g pour la formule B). On soumet à agitation jusqu'à ce que la méthyl cellulose soit convenablement dispersée et mouillée. On ajoute approximativement 30 litres d'eau froide pour injection (0 - 5 C). On refroidit la totalité du mélange jusqu'a 6. On aissout le citrate de sodium (600 g pour la formule A et 3000 g pour la formule s) dans suffisamment d'eau pour injection de façon à obtenir 5 litres de solution. Len- tement et avec agitation, on ajoute cette solution a a solution de méthyl cellulose refroidie. On dissout les p-hydroxybenzoates (180 g de méthyl ester et 20 g de propyl ester) dans 900 g d'alcool benzylique qui a été chauffé à 30 C. On verse cette solution dans la solution de méthyl cellulose refroidie.Avec de l'eau pour injection, on porte la solution résultante jusqu'à 90 litres et on agite pour uniformiser. Dans ane atmosphère stérile, on passe tout le mélange à travers un filtre stérile. On transfère sous aseptie environ 3,5 litres de la solution stérile de méthyl cellulose dans un réservoir séparé et on garde le restant du mélange dans un mélangeur stérile en acier inoxydable. On malaxe la N (isopropylcarbonyl)-3,4-dinitroaniline dans un moulin pour collolde stérile avec environ 2 litres de la solution de méthyl cellulose séparée et on ajoute la mixture à la solution dans le mélangeur. On rince le réservoir et le moulin ayant contenu la mixture avec 2 litres d'eau pour injection et on ajoute cette eau de rinçage dans la mélangeur. Avec de l'eau pour injection, on ajuste le volume dans le mélangeur jusqu'à 100 litres et on soumet à agitation jusqu'à obtention d'un mélange uniforme. Le mélange total fournit 100 litres de suspension stérile ayant les proportions de la formule A ou de la formule B. Bien entendu, diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemple(s) non limitatif(s) sans sortir du cadre de l'invention. REVENDICATIONS 1) Nouvelles compositions pharmaceutiques caracté@ sées en ce qu'elles comprennent : a) - comme composant actif, un composé de ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un de ces e de formule I susc--eptible de former des sels, dans laquel@ formule R représente un groupe cyclopropyle, cycloht un groupe alcoyle inférieur contenant au moins un ateme de @ bone secondaire ou tertiaire ; R' représente un atome d'hy gène ou un groupe alcoyle inférieur ; B représente ur att: soufre ou doxygene ;Y représente un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe alcoyle inférieur, nitre carbone (qui peut être estérifié par un alcanol inférieur), hydroxy, alcozy inférieur, alcanoyloxy inférieur, polyfluoro-alcoxy inférieur, polyfluoro-alcoyle inférieur, trifluorométhylthio, trifluorem thylsulfoxy, trifluorométhylsulfonyle ou alcanoyle inférieur x représente un groupe nitro, trifluorométhyle, un atome de chlore, de brome ou d'iode, à l'exception des composés dans lesquels s B représente ltoxy gène, R et 2' sont tels que définis ci-dessus, Y représente un atome de brome, d'iode, un groupe nitro, carboxy (qui peut être estérifié par un aloanol inférieur), hydroxy, alcoxy in- férieur, alcanoyle inférieur, alcanoyloxy inférieur, polyfl@@- ro-alcoxy inférieur, trifluorométhylthie, trifluorométhyl sulfoxg, trifluorométhylsulfonyle ou polyfluoro-alcoyle inférieur autre que le groupe trifluorométhyle, et I représente un atome d'iode, de brome, un groupe nitro ou trifluorométhyle (I et Y n'étant pas tous deux ensemble le brome), ou bien Y représente un groupe trifluorométhyle et I représente un atome diode de brome ou lorsque R contient de 6 à 8 atomes de carbone dont deux au moins sont secondaires ou tertiaires, x peut alors représenter aussi un groupe nitro ; et b) un véhicule ou un excipient pharmaceutique appro prié. 2) Compositions selon la revendication 1, caractérisés, on ce que, dans le composant actif, B représente un atome d'oxygène et R' un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. 3) Compositions selon la revendication 1 ou caractérisées on ce que dans le conposant actif x représente un groupe nitro ou trifluorométhyle. 4) Compositions selon l'une des revendications i à 3, caractérisées en ce que, dans le composant actif, Y représente un atome d'hydrogène, de chlore ou un groupe trifluorométhyle. 5) Compositions selon l'une des revendications 1 à 4 caractérisées en ce que, dans le composant actif, R représente le groupe isopropyle. 6) Compositions selon la revendication 5, caractérisées en ce que le composant actif est la N-(isopropylcarbonyl)-4- nitro-3-trifluorométhyl-aniline. 7) Compositions selon la revendication 4, caractérisées on ce que le composant actif est le 4-nitro-3-triSluoro- méthyl-isovaler-anilide. 8) Compositions selon la revendication 4, caractérisées en ce que le composant actif est au moins l'un des composés du groupe constitué par le 4-nitro-3-trifluorométhyl-2', 3'-diméthylbutyranilide, le 4-nitro-3-trifluorométhyl-2'-éthylbutyranilide, la N-(cyclopropylcarbonyl)-4-nitro-3-trifluorométhyl-aniline ou la N-(cyclopropylcarbonyl)-4-nitro-aniline. 9) Compositions selon la revendication 5, caractérisées en ce que le composant actif est la N-méthyl-4-nitro-3- trifluorométhyl-isobutyranilide. 10) Compositions selon la revendication 5, caractérisées en ce que le composant actif est au moins laun des composés du groupe constitué par le 3,4-di-trifluorométhyl-isobu- tyranilide, le 4-nitro-isobutyranilide ou le 3-chloro-4-nitro- isobutrranilide0