FR 2132582 A1 19721124 FR 7112761 A 19710409 La présente invention est relative à de nouveaux dérivés de la thio-6 amino-8-théophylline, à un procédé pour les préparer et à leurs applications en médecine humaine et vétérinaire. I1 est bien connu que la théophylline possède diverses propriétés pharmaceutiques et thérapeutiques dont les principales sont stimulomotrice, coronarodilatatrice, diurétique, spasmolytique et bronchodilatatrice. En outre et de façon extrêmement mode, la théophylline a une activité anti-inflammatoire. La Demanderesse a entrepris la synthèse de nouveaux dérivés de la théophylline dans le but d'obtenir des corps qui possèdent, de façon sélective, principalement une ou plusieurs propriétés énoncées ci-dessus, ce qui permet des applications thérapeutiques dans des conditions améliorées à la fois d'efficacité, d'innocuité et de minimisation d'effets secondaires. En outre, on a cherché à obtenir d'autres propriétés, notamment antalgiques et antitussives. Les nouveaux composés de l'invention répondent à a formule générale dans laquelle R et R', qui peuvent être identiques ou différents, représentent, pris isolément, lthydrogène, un groupe alcoyle, un groupe allyle, un groupe hydroxy-alcoyle, un groupe acyloxyalcoyle, un groupe alcoxy-alcoyle, un groupe phénoxy-alcoyle, un groupe benzyle, un groupe benzyle substitué sur le noyau phényle par au moins un halogène, un groupe alcoyle ou un groupe alcoxy, un groupe phénéthyle, un groupe méthylène-D,4-dioxy benzyle ou un groupe 2-furfuryle, ou bien R et R' forment ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés un groupe 4-benzyl-pipéridyle, ou bien l'un des symboles R et R" représente une chaîne polyméthylène reliant l'azote aminique en position 8 à l'azote nucléaire en position 7 du reste théophylline, L'invention comprend aussi les sels, notamment d'addition avec des acides des composés de formule I. Parmi les groupes et fragments alcoyle entrant dans la défini tion des symboles R et R', on citera particulièrement ceux qui ont de 1 à 6 atomes de carbone. L'invention a encore pour objet un procédé de préparation des composés de formule I, caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé de l'arine-8 théophylline de formule dans laquelle R et R' ont les significations précitées,avec un agent de thiation. Un agent de thiation particulièrement approprié est le pentasulfure de phosphore. Les dérivés de formule (II) sont soit décrits dans les demandes de brevet en France N 70.43890 et 70.4389I déposées le 7 Dé cambre I970 par la Demanderesse, soit décrits dans la littérature antérieure, soit accessibles par la mise en oeuvre de procédés bien connus des spécialistes. Suivant une variante, pour la préparation des dérivés de formule (I) dans lesquels R et/ou R' représentent un groupe hydroxyalcoyle, on prépare d'abord les dérivés correspondants de formule (I! dans lesquels R et/ou R' représentent un groupe acyloxy-alcoyle et o hydrolyse ces derniers pour obtenir les dérivés cherchés. T'hydrolyse des esters est généralement effectuée en milieu alcalin. Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de l'invention. Exemple I On chauffe au reflux pendant I2 heures, 4 g de diéthylamino-8 théophylline et 8 g de pentasulfure de phosphore dans 200 ml de pyridine anhydre. Après refroidissement, le solvant est évaporé sous vide et le résidu est dissous dans 200 ml d'eau à l'ébullition. Après filtration, la solution refroidie laisse précipiter 3,9 g (Rdt. 90 %) de thio-6 diéthylamino-8 théophylline (composé 3 du Tableau I). On le purifie par recristallisation dans l'éthanol. F. inst. 208-2I0 . Exemple II On chauffe au reflux 5 g de [N-éthyl éthoxy-2 éthylamino]-8 théophylline et 8 g de pentasulfure de phosphore dans 200 ml de pyridine anhydre. La fin de la réaction est déterminée aux U.V. par la disparition à 300 nm de la bande caractéristique des amino8 théophyllines. Le solvant est évaporé sous vide et l'huile rsi- duelle est chauffée avec I50 ml à'eau atin d'hydrolyser l'excès de pentasulfure de phospbore. Après refroidissement, on extrait au chloroforme. La phase organique évaporée donne 3,7 g (Rdt. 70 %) de thio-6 [N-éthyl éthoxy-2 éthylamino]-8 théophylline (composé 9 du Tableau I). On le purifie par recristallisation dans un mélange hydro-alcoolique. F. inst. 65 . Par un mode opératoire analogue à celui des exemples I et II, on a préparé les composés 1 à 75 figurant au Tableau I ci-après. TABLEAU I N du Solvant de spectre U.V. composé R R' recristallisation P.F. # max. nm (#) 1 CH3 CH3 Et(OH) 246 267 (1,24.104), 369 (2,46.104) 2 CH3 CH2-CH2-CH3 Et(OH) 168 270 (1,18.104), 370 (2,82.104) 3 CH2-CH3 CH2-CH3 Et(OH) 208-210 268 (1,04.104), 370 (2,11.104) 4 CH2-CH3 CH2-CH=CH2 Et(OH) 164 267 (9,90.10 ), 371 (1,66.104) 5 CH3 CH2-C6H5 Et(OH)/H2O 211 270 (1,37.104), 370 (3,20.104) 6 CH2-C6H5 CH2-C6H5 Et(OH) 202 268 (1,17.104), 371 (2,77.104) 7 CH3 CH2-CH2-O-CH3 Et(OH) 155 268 (1,07.104), 369 (2,01.104) 8 CH3 CH2-CH2-O-CH2-CH3 Et(OH) 140 257 (1,28.104), 369 (1,83.104) 9 CH2-CH3 CH2-CH2-O-CH2-CH3 Et(OH)/H2O 65 268 (1,07.104), 369 (2,20.104) 10 CH2-CH3 CH2-CH2-CH2-O-CH3 Et(OH)/H2O 136 268 (1,16.104), 369 (2,33.104) 11 CH2-C6H5 CH2-CH2-O-CH3 Et(OH)/H2O 80-90 267 (1,13.104), 369 (2,58.104) 12 CH2-C6H5 CH2-CH2-CH2-O-CH3 Et(OH)/H2O 130-131 268 (1,00.104), 370 (2,73.104) 13 CH2-CH2-O-CH3 CH2-CH2-O-CH3 Et(OH) 136 270 (1,14.104), 370 (2,50.104) 14 CH2-CH2-O-CH3 CH2-CH2-O-CH2-CH3 Et(OH)/H2 132-134 270 (1,24.104), 370 (3,06.104) 15 CH2-CH2-O-CH3 CH2-CH2-CH2-O-CH3 Et(OH)/H2O 120-122 270 (1,28.104), 370 (3,10.104) 16 CH2-CH2-O-CH3 CH2-CH2-CH2-O-CH2-CH3 Et(OH)/H2O 74 266 (1,21.104), 367 (2,34.104) 17 CH2-CH2-O-CH2-CH3 CH2-CH2-O-CH2-CH3 Me(OH) 120 268 (1,19.104), 370 (2,50.104) 18 CH2-CH2-O-CH2-CH3 CH2-CH2-CH2-O-CH3 Et(OH)/H2O 84 270 (1,02.104), 370 (2,62.104) 19 CH2-CH2-O-C6H5 CH2-CH2-O-CO-CH3 Et(OH) 182 268 (8,70.10 ), 365 (4,00.104) 20 CH2-CH2-O-C6H5 CH2-CH2-O-CH3 Et(OH) 142-144 268 (1,13.10 ), 366 (4,30.104) TABLEAU I (Suite) N du Solvant de spectre U.V. composé R R' recristallisation P.F. # max. nm (#) 21 H CH2-CH2-O-CO-CH3 Et(OH) 216 268 (1,10.104), 367 (2,43.104) 22 CH3 CH2-CH2-O-CO-CH3 Et(OH) 179 270 (1,24.104), 370 (2,55.104) 23 CH2-CH3 CH2-CH2-O-CO-CH3 Et(OH) 168 267 (1,04.104), 369 (2,10.104) 24 CH2-CH3 CH2-CH2-CH2-O-CO-CH3 Et(OH)/H2O 72 268 (1,01.104), 370 (2,27.104) 25 CH2-CH2-O-CO-CH3 CH2-CH2-O-CO-CH3 Et(OH) 132-134 270 (1,04.104), 370 (2,31.104) 26 CH2-CH2-O-CH3 CH2-CH2-O-CO-CH3 Et(OH)/H2O 135 267 (9,60.10 ), 368 (2,59.104) 27 CH2-CH2-O-CH2-CH3 CH2-CH2-O-CO-CH3 Me(OH) 140 268 (1,23,104), 369 (2,93.104) 28 CH2-C6H5 CH2-CH2-O-CO-CH3 Et(OH)/H2O 152 268 (1,00.104), 369 (2,09.104) 29 CH2-C6H5 CH2-CH2-CH2-O-CO-CH3 Et(OH)/H2O 118 268 (1,15.104), 370 (2,60.104) 30 CH2-CH2-O-CH2-CH3 CH2-P C6H4-CH3 Et-(OH) 122 270 (1,31.104), 371 (2,44.104) 31 CH2-CH2-O-CO-CH3 CH2-o C6H4-OCH3 Et(OH) 133 270 (1,40.104), 370 (2,73.104) 32 CH2-CH2-CH2-O-CO-CH3 CH2-o C6H4-OCH3 Et(OH)/H2O 95 270 (1,26.104), 370 (3,12.104) 33 CH2-CH2-O-CH3 CH2-o C6H4-OCH3 Et(OH) 162-164 270 (1,35.104), 370 (2,95.104) 34 CH2-CH2-O-CH2-CH3 CH2-o C6H4-OCH3 Et(OH)/H2O 82 271 (1,44.104), 371 (3,02.104) 35 CH2-CH2-CH2-O-CH3 CH2-o C6H4-OCH3 Et(OH)/H2O 86 270 (1,61.104), 370 (3,22.104) TABLEAU I (Suite) N du Solvant de spectre U.V. composé R R' recristallisation P.F. # max. nm (#) 36 CH2-CH2-O-CO-CH3 CH2-m C6H4-OCH3 Me(OH) 136-138 270 (1,40.104), 370 (2,80.104) 37 CH2-CH2-O-CH3 CH2-m C6H4-OCH3 Me(OH) 136-138 270 (1,30.104), 370 (1,95.104) 38 CH2-CH2-O-CH2-CH3 CH2-m C6H4-OCH3 Et(OH)/H2O 126 272 (1,45.104), 372 (2,88.104) 39 CH2-CH2-O-CO-CH3 CH2-p C6H4-OCH3 Et(OH)/H2O 124-126 270 (1,34.104), 371 (3,02.104) 40 CH2-CH2-O-CH3 CH2-P C6H4-OCH3 Et(OH) 148 270 (1,40.104), 370 (2,96.104) 41 CH2-CH2-O-CH2-CH3 CH2-p C6H4-OCH3 Et(OH) 158 270 (1,41.104), 370 (2,56.104) 42 CH2-CH2-CH2-O-CH3 CH2-P C6H4-OCH3 Et(OH) 160 270 (1,41.104), 370 (3,38.104) 43 CH2-CH2-O-CH3 CH2-P C6H4-O-CH2-CH3 Et(OH) 172 268 (1,05.104), 368 (3,96.104) 44 CH2-CH2-O-CH3 CH2-2,3 C6H3(OCH3)2 Et(OH) 174-176 271 (1,52.104), 371 (3,11.104) 45 CH2-CH2-O-CH2-CH3 CH2-2,3 C6H3(OCH3)2 Et(OH) 140-142 267 (2,06.104), 370 (3,39.104) 46 CH2-CH2-O-CH3 CH2-2,4 C6H3(OCH3)2 Me(OH) 166 267 (1,86.104), 370 (3,16.104) 47 CH2-CH2-O-CH2-CH3 CH2-2,4 C6H3(OCH3)2 Me(OH) 154 270 (1,87.104), 370 (2,96.104) 48 CH2-CH2-CH2-O-CH3 CH2-2,4 C6H5(OCH3)2 Et(OH)/H2O 124-126 272 (1,49.104), 371 (2,95.104) 162 49 CH2-CH2-O-CO-CH3 CH2-2,5 C6H3(OCH3)2 Et(OH)/H2O puis 271 (1,20.104), 371 (2,40.104) 178 50 CH2-CH2-O-CH3 CH2-2,5 C6H3(OCH3)2 Et(OH) 160 270 (1,39.104), 370 (2,92.104) 51 CH2-CH2-O-CH2-CH3 CH2-2,5 C6H3(OCH3)2 Et(OH)/H2O 124-126 271 (1,33.104), 371 (2,70.104) 52 CH2-CH2-CH2-O-CH3 CH2-2,5 C6H3(OCH3)2 Et(OH)/H2O 136 270 (1,37.104), 370 (3,25.104) TABLEAU I (suite) N du Solvant de spectre U.V. composé R R' recristallisation P.F. # max. nm (#) 53 CH2-CH2-CH2-O-CH2-CH3 CH2-2,5 C6H3(OCH3)2 Et(OH)/H2O 134 270 (1,50.104), 370 (2,93.104) 54 CH2-CH2-O-CO-CH3 CH2-3,4 C6H3(OCH3)2 Et(OH)/H2O 100 270 (1,26.104), 371 (2,52.104) 55 CH2-CH2-CH2-O-CO-CH3 CH2-3,4 C6H3(OCH3)2 Et(OH)/H2O 100 271 (1,18.104), 371 (2,32.104) 56 CH2-CH3 CH2-3,4 C6H3(OCH3)2 Et(OH) 197 271 (1,42.104), 371 (2,47.104) 57 CH2-C6H5 CH2-3,4 C6H3(OCH3)2 Et(OH) 187 270 (1,35.104), 371 (2,47.104) 58 CH2-CH2-C6H5 CH2-3,4 C6H3(OCH3)2 Et(OH)/H2O 144 272 (1,65.104), 373 (3,42.104) 59 CH2-# CH2-3,4 C6H3(OCH3)2 Et(OH) 160 272 (1,22.104), 370 (2,15.104) 60 CH2-CH2-O-CH3 CH2-3,4 C6H3(OCH3)2 Et(OH)/H2O 156 270 (1,40.104), 371 (2,64.104) 61 CH2-CH2-O-CH2-CH3 CH2-3,4 C6H3(OCH3)2 Et(OH)/H2O 90-92 270 (1,61.104), 370 (2,97.104) 62 CH2-CH2-CH2-O-CH3 CH2-3,4 C6H3(OCH3)2 Et(OH)/H2O 142 272 (1,49.104), 372 (2,71.104) 63 CH2-CH2-CH2-O-CH2-CH3 CH2-3,4 C6H3(OCH3)2 Et(OH)/Et2O 128-130 272 (1,22.104), 372 (2,58.104) 64 CH2-CH2-O-CH3 CH2-3,5 C6H3(OCH3)2 Et(OH)/H2O 90-92 270 (1,28.104), 370 (2,74.104) 65 CH2-CH3 CH2-3,4,5 C6H2(OCH3)3 Et(OH) 202-204 270 (1,17.104), 370 (2,81.104) 138 66 CH2-CH2-O-CH3 CH2-3,4,5 C6H2(OCH3)3 Et(OH)/H2O puis 270 (1,01.104), 370 (2,69.104) 150 TABLEAU I (suite) N du Solvant de spectre U.V. composé R R' recristal- P.F. # max. nm (#) lisation -Br 67 CH2-CH2-O-CH3 CH2-#-OCH3 Me(OH) 102-104 268(9,30.104), 367(3,00.104) -O 68 CH2-CH2-O-CH3 CH2-#-O# Et(OH) 162 272(1,29.104), 371(2,56.104) -O 69 CH2-CH2-O-CH2-CH3 CH2-#-O# Et(OH) 146 270(1,34.104), 370(2,56.104) -O 70 CH2-CH2-CH2-O-CH3 CH2-#-O# Et(OH) 142-144 270(1,55.104), 370(3,10.104) 71 CH3 CH2-CH2-N7 Et(OH) 261 262(8,17.104), 369(1,50.104) 72 CH2-C6H5 CH2-CH2-N7 Et(OH) 236-238 242(1,26.104), 270(1,05.104), 374(2,16.104) 178 73 CH2C6H5 CH2-CH2-CH2-N7 Et(OH) puis 273(8,99.10 ), 303(7,60.104), 373(2,05.104) 188 74 CH3 C(CH3)=CH-N7 Et(OH) 245 342(2,35.104) R + R' 75 #-CH2-C6H5 Et(OH) 206 254(1,32.104), 370(1,75.104) Exemple III a) On chauffe au reflux durant 15 heures 10 g de FN-benzyl aeétyl- oxyéthylamino]-8 théophylline et I2 g de pentasulfure de phosphore dans 400 ml de pyridine. Après refroidissement, la pyridine est éliminée et l'huile résiduaire chauffée avec 150 ml d'eau afin d'hydrolyser l'excès de pentasulfure de phosphore.La solution aqueuse est décantée et lthuile recristallisée dans un mélange hydro-alcoolique. Après filtration, on recueille 8,5 g (Rdt. 79 %) du thio acétate(28)F. inst. I520. b) Une solution de 5 g de thio-6 AN-benzyl acétyloxyéthylamino7-8 théophylline dans I50 ml d'ammoniaque à 28 % est portée au reflux pendant 8 heures. Après évaporation du solvant, le solide jaune est purifié par recristallisation dans un mélange hydro-alcoolique. On obtient 3,7 g (Rdt. 84 %) du thio-alcool(83).F. inst. 170-172 , Suivant le mode opératoire de l'Exemple III, on a préparé les dérivés 76 à 92 figurant au Tableau II ci-dessous: TABLEAU II N du Solvant de spectre U.V. composé R R' recristallisation P.F. # max. nm (#) 76 H CH2-CH2OH Et(OH) 310-312 266 (9,20.103), 365 (1,52.104) 77 CH3 CH2-CH2OH Et(OH) 260 260 (1,16.104), 372 (1,69.104) 78 CH2-CH3 CH2-CH2OH Et(OH) 205 268 (1,38.104), 370 (2,42.104) 79 CH2-CH3 CH2-CH2-CH2OH Et(OH) 180 268 (1,03.104), 370 (2,23.104) 80 CH2-CH2OH CH2-CH2OH Et(OH) 188 270 (1,19.104), 370 (2,84.104) 81 CH2-CH2-O-CH3 CH2-CH2OH Et(OH) 138 267 (1,05.104), 369 (1,89.104) 82 CH2-CH2-O-CH2-CH3 CH2-CH2OH Me(OH) 116 268 (1,39.104), 370 (3,19.104) 83 CH2-C6H5 CH2-CH2OH Et(OH) 170-172 268 (1,00.104), 369 (2,09.104) 84 CH2-C6H5 CH2-CH2-CH2OH Et(OH) 162 268 (1,31.104), 370 (2,54.104) 85 CH2-CH2OH CH2-o C6H4-OCH3 Et(OH) 194 270 (1,54.104), 370 (1,93.104) 86 CH2-CH2-CH2OH CH2-o C6H4-OCH3 Et(OH) 172-173 272 (1,52.104), 372 (2,72.104) 87 CH2-CH2OH CH2-m C6H4-OCH3 Me(OH) 128-130 272 (1,49.104), 370 (3,10.104) 88 CH2-CH2OH CH2-p C6H4-OCH3 Et(OH) 188 270 (1,33.104), 370 (3,04.104) 89 CH2-CH2OH CH2-2,5 C6H3(OCH3)2 Et(OH) 120 271 (1,27.104), 370 (2,58.104) 90 CH2-CH2OH CH2-3,4 C6H3(OCH3)2 Et(OH) 130-132 270 (1,51.104), 370 (2,29.104) 91 CH2-CH2-CH2OH CH2-3,4 C6H3(OCH3)2 Et(OH) 135 271 (1,20.104), 372 (1,95.104) 92 CH2-CH2OH CH2-CH2-O-C6H5 Et(OH) 162 267 (1,17.104), 367 (4,45.104) On a effectué sur les composés de l'invention les essais pharmacologiques suivants (a) Toxicité aiguë chez la souris par voie sous-cutanée: détermination de la mortalité à la suite de l'administration unique de doses croissantes (DL50). (b) Activités stimulo-ou dépresso-motrices recherchées chez la souris par voie sous-cutanée avec une technique activométrique (activomètre à faisceaux lumineux). On a déterminé les doses qui accroissent ou qui diminuent le nombre de passages de 50 % par rapport à des témoins étudiés de façon concomitante. (c) Activité anti-inflammatoire: la technique utilisée est celle de l'oedème à la carragénine chez le rat (voie orale) et lton a recherché, par interpolation, la dose inhibant cet oedème de 50 %. (d) Activité antalgique, test de la torsion chez la souris par voie sous-cutanée (administration intrapéritonéale d'acide acétique). Dans les essais (b), (c) et (d), les résultats sont exprimés en DA50. (e) Activité coronarodilatatrice: technique du coeur isolé de lapin. (f) Activité diurétique: recherchée chez le rat avec doses croissantes de produit par voie sous-cutanee. (g) Activités anti-histaminique et anti-acétylcholinique sur la trachée isolée de cobaye. (h) Activités anti-bronchospasmiques chez le cobaye in vivo (voie intraveineuse), le bronchospasme étant provoqué par l'histamine. Les activités correspondant aux essais (e), (f), (g) et (h) sont estimées par rapport à la théophylline, l'activité de celle-ci étant fixée égale à I00. (i) Activité spasmolytique: vis-à-vis des contractions provoquées par le chlorure de baryum sur le duodénum de rat. (j) Activité antitussive chez le cobaye par voie orale: technique des aérosols à l'acide citrique. Dans ces deux derniers essais, les activités ont été évaludes, soit par rapport à celle de la papavérine (i), soit par rapport à celle de la codéine (j), toutes deux fixées égales à 100. Les composés de l'invention ont effectivement présenté les activités recherchées (coronarodilatatrice, diurétique, spasmolytique, bronchodilatatrice, anti-inflammatoire, antalgique et antitus sive) selon des spectres d'actions relatives variables suivant les substituants. A titre d'exemples non limitatifs, les résultats obtenus avec quelques-uns de ces composés sont illustrés dans le tableau III ci-après (les numéros des composés correspondent à ceux des tableaux I et II précédents). TABLEAU III Activité motrice Pouvoir dilatateur Trachée Bronche Uretère H A Théophylline 150 8,5 0 100 0 T H E O P H Y L I N E = 100 11 > 300 > 300 > 300 > 100 2000 0 0 0 - 30 18 300 300 200 - 160 - - 175 39 > 300 > 300 2000 0 100 - 0 0 41 - - - - - - 39 - 50 150 55 300 300 > 100 2000 - 285 - - 50 56 > 300 > 300 > 300 - 2000 0 100 100 75 25 78 > 300 > 300 > 300 - 2000 0 100 100 75 25 Dans le cas de la toxicité, de l'activité motrice, des effets anti-inflammatoires et antalgiques, la toxicité et les activités sont d'autant plus élevées que les valeurs indiquées (doses) sont plus faibles. C'est l'inverse pour les autres essais (coronarodilatatrice, spasmolytique, antitussive) pour lesquels les activités sont d'autant plus élevées que les valeurs indiquées sont plus grandes. Comme le montre le Tableau III, tous ces composés sont caractérisés par une faible toxicité, nettement inférieure à celle de la théophylline et par l'absence de pouvoir psychostimulant. Le composé I8 se distingue par une action spasmolytique préférentielle. Le ll et le 39 se distinguent par un pouvoir coronaro-dilatateur important. Le 78 est remarquable par la conjonction d'un pouvoir coronaro-dilatateur intense et d'activités anti-histaminique et anti-acétylcholytique. Le 56 possède un pouvoir coronaro-dilatateur intense et une importante activité anti-histaminique. Le 55 et surtout le 41 sont remarquables par leur activité anti-tussive. En conséquence, les composés de l'invention doués essentiellement d'une ou de plusieurs des propriétés suivantes: coronarodilatatrice, diurétique, spasmolytique, bronchodilatatrice, antiinflammatoire, antalgique et antitussive, sont indiqués en thérapeutique humaine et vétérinaire dans les divers domaines relevant de ces activités. L'invention a donc encore pour objet un médicament utilisable en médecine humaine et vétérinaire caractérisé en ce qutil contient, à titre de principe actif, un composé de formule (1) précitée ou un sel thérapeutiquement administrable de celui-ci. Le médicament de l'invention présente notamment (comme délia indiqué précédemment) des propriétés coronarodilatatrices, diurétiques, spasmolytiques bronchodilatatrices, anti-inflammatoires, antalgiques et antitussives, avec des spectres d'activités relatives variables suivant les substituants présents. Il est administrable en particulier par voie orale, parentérale nu rectale, le principe actif étant associé aux véhicules ou excipients appropriés à ces formes pharmaceutiques. On peut l'administrer, par exemple, sous la forme de comprimés et de gélules dosés à 20, 50 et 100 mg de principe actif, de suppositoires dosés à 20, 50 et I00 mg, de sirop et suspension contenant de 2 à 5 % et d'ampoules injectables contenant de 2 à 5 % en poids de principe actif. REVENDICATIONS l - Des dérivés de 1' amino-8 théophylline répondant à la formule générale: dans laquelle R et R', qui peuvent être identiques ou différents, représentent, pris isolément, l'hydrogène, un groupe alcoyle, un groupe allyle, un groupe hydroxy-alcoyle, un groupe acyloxyalcoyle, un groupe alcoxy-alcoyle, un groupe phénoxy-alcoyle, un groupe benzyle, un groupe benzyle substitué sur le noyau phényle par au moins un halogène, un groupe alcoyle ou un groupe alcoxs. un groupe phénéthyle, un groupe méthylène-3,4-dioxy benzyle ou un groupe 2-furfuryle, ou bien R et R' forment ensemble - et avec l'atome auquel ils sont fixés un groupe 4-benzyl-pipéridyle, ou bien l'un des symboles R et R' représente une chaîne polyméthylène reliant l'azote aminioue en position 8 à l'azote nucléaire en position 7 du reste théophylline. 2 - Des dérivés suivant la revendication 1 dans lesquels les groupes et fragments alcoyle de R -et -R' ont de l à 6 atomes de carbone. 3 - Un procédé de préparation des dérivés suivant la revendication l ou 2, caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé de l'amino-8 théophylline de formule dans laquelle R et R' ont les significations précitées, avec un agent de thiation. 4 - Un procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que l'agent de thiation est le pentasulfure de phosphore. 5 - Un procédé suivant la revendication 3 ou 4, caractérisé en ce que, pour préparer les dérivés de formule (î) dans lesquels R et/ou R' représentent un groupe hydroxy-alcoyle, on prépare d'abord les dérivés correspondants de formule (I) dans lesquels R et/ou R' représentent un groupe acyloxy-alcoyle et on hydrolyse ensuite ces derniers pour obtenir les dérivés désirés. 6 - Un procédé suivant la revendication 5 caractérisé en ce que l'hydrolyse est effectuée en milieu alcalin. 7 - Un médicament présentant notamment des propriétés coronarodilatatrices, diurétiques, spasmolytiques , bronchodilatatrices, anti-inflammatoires, antalgiques et antitussives, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de l'amino8 théophylline, tel que défini à la revendication 1 ou 2, ou un sel thérapeutiquement administrable de celui-ci. 8 - Un médicament suivant la revendication 7 caractérisé en ce qu'il est présenté pour l'administration orale, parentérale ou rectale.