FR 2155889 A1 19730525 FR 7136796 A 19711013 La présente invention concerne un nouveau dérivé de la vincamine. L'invention vise également, le procédé de fabrication et l'application en thérapeutique de ce dérivé. On connais la vincamine, alcaloide extrait de la petite pervenche. On sait également que la vincamine est un vasod-ilatateur mais qutil est peu utilisé en thérapeutique, en raison de sa faible activité. La présente invention a pour but de fournir un nouveau médicament, vasodilatateur particulièrement peu toxique susceptible dtagir efficacement et d'une manière spécifique sur le débit circulatoire et l'oxygénation cérébrale. Suivant l'invention, le dérivé de la vincamine est caractérisé en ce qutil est constitué par la théophylline propane sulfonate de vincamine. Ce nouveau dérivé de la vincamine répond & la formule suivante Cose le montre cette formule la molécule de théophylline propane sulfonate de vincamine résulte de l'association d'une molécule de vincamine et dtune molécule d'acide théophylline propane sulfonique. On connaît également la théophylline, ainsi que ses dérivées tels que l'acide théophylline propane sulfonique ; ces dérivés ont une action vasodilatatrice mais elle est sans effet notable sur la circulation cérébrale. Le nouveau dérivé de la vincamine se présente sous la forme d'un produit blanc, bien cristallisé, fondant à 20500. Le produit est stable et soluble dans l'eau, ainsi que dans les alcools méthyliques et éthyliques. L'invention comprend également l'application de la théophylline propane sulfonate de vincamine à la thérapeutique humaine, ce composé Butant un vasodilatateur des vaisseaux cérébraux particulièrement intéressant. On décrira ci-après les essais pharmacologiques effectués sur animàux. L'étude toxicologique effectuée sur des rats a montré que l'administration, par voie orale de théophylline propane sulfonate de vincamine ntest pas mortelle à la dose de 1 g/kg de poids d'animal. Chez la souris, la DL50 de toxicité est égale à 30 mg/kg de poids d'animal lorsque le produit est injecté par voie intraveineuse. Chez la souris, également, l'administration du produit selon l'invention par voie sous-cutanée à la dose de 300 mg/kg ntentraine aùcun effet notable de toxicité. Chez le lapin, la mort est constatée après injection du produit par voie intra-veineuse à la dose de 150 mg/kg de poids d'animal. L'étude pharmacologique a en outre montré que la théophylline propane sulfonate de vincamine n'avait aucune action sur le système nerveux central de la souris, même à la dose élevée de 300 mg/kg de poids d'animal, le produit étant administré par voie souscutanée. Ces résultats montrent, par conséquent, la faible toxicité du produit selon l'invention. A la dose de 300 mg/kg, -le produit étant également injecté, à des souris, par voie sous-cutanée, les résultats des essais portant sur l'étude du comportement, de l'activité, du test de la traction, de la toxicité de la strychnine, n'indiquent aucune modification notable relativement à des souris témoins non soumises aux essais. Seule apparaft une faible action hypothermisante : -2,80C à la dose de 300 mg/kg et -1,50C à la dose de 100 mg/kg. L'étude chez le rat de l'action spasmolytique, in vivQ, vis-à-vis de l'acétyl-choline et du chlorure de baryum a montré que cette action est faible, l'intestin isolé étant contracturé soit par l'acétyl-ch41ine, soit par le chlorure de baryum. L'action vasculaire également étudiée sur des rats est par contre, particulièrement intéressante : le produit est modérément hypotonseur par une double action qui est à la fois alpha bloquant et légèrement ganglioplégique. De plus, l'observation de la circulation cérébrale sur le lapin montre cette propriété remarquable que l'effet vasodilatateur Sur les vaisseaux cérébraux et plus spécialement sur les capillaires est mise en évidence à des doses comprises entre 10 et 20 mg de produit par kg d'animal, lorsque le produit est injecté par voie intra-veineuse. b la dose de 30 mg/kg injectée par voie intra-veineuse la dilatation des vaisseaux petits et moyens est maximum au bout de trois minutes et persiste pendant huit minutes. Ce résultat est upQrleur la durée d'action de la vincamine. Cette remarquable propriété qui entraine une meilleure oxygénation et l'amélioration éventuelle de perturbations métaboliques destine particulièrement le produit selon ltinven- tion & la thérapeutique humaine, notamment pour le traitement des artFrio-scléroses cérébrales, de la diminution des capacités intellectuelles dues à l'åge, des conséquences de l'insuffisance cérébrale. On donne ci-après, un exemple de cas clinique Un patient de 53 ans, présentant depuis ll ans des troubles importants du métabolisme lipidique, ntayant pu régresser avec les thérapeutiques connues et le régime. Une artériosclérose cérébrale s'est développée avec apparition de troubles importants de la mémoire et de l'idéation. Après administration du produit par voie intra-veineuse (90 mg par jour pendant 20 jours), on a noté une amélioration spectaculaire du comportement intellectuel. Cette amélioration persiste avec un traitement oral d'entretien à la dose de 200 mg par jour administrée un jour sur deux pendant huit mois. Le médicament conforme à l'invention est avantageusement présenté en gélules dosées à un poids de substance active compris entre 50 et 200 mg, pouvant être prise à raison de 2 à 4 par jour. Le médicament peut également se présenter sous forme d'ampoules injectables dosées à un poids de substance active compris entre 30 et 60 mg, pouvant être administréesuneà deux fois par jour. également suivant l'invention, le procédé de préparation de la théophylline propane sulfonate de vincamine est caractérisé en ce quton dissout un mélange d'acide théophylline propane sulfonique et de vincamine dans un solvant organique et en ce quton concentre cette solution en vue de la cristallisation. Selon une version préférée de l'invention, on concentre sous vide la solution contenant l'acide théophylline propane sulfonique et la vincamine. On donne ci-après, un exemple, non limitatif, illustrant le procédé de préparation selon l'invention. A 29 g de vincamine dissous dans 3,5 1 d'alcool méthylique chauffé à 600C, on ajoute 24,75 g d'acide théophylline propane sulfonique. On agite et on maintient à cette température jusqu'à dissolution complète de l'acide théophylline propane sulfonique, puis on concentre la solution, sous vide jusqu'à réduction du volume à 1,7 1. On refroidit la solution ainsi concentrée et on y ajoute lentement, sous agitation, de l'éther isopropylique jusqu'à amorçage de la cristallisation. On laisse la cristallisation se poursuivre pendant une nuit en maintenant la solution à OOC. On essore les cristaux, on les lave à l'éther isopropylique puis on les sèche sous vide. On obtient 40 g de cristaux de théophylline propane sulfonate de vincamine, fondant à une température comprise entre 204 et 206 C. REVEND ICAT IONS 1. Dérivé de la vincamine, caractérisé en ce qu'il est constitué par la théophylline propane sulfonate de vincamine. 2. Xédicament, vasodilatateur des vaisseaux cérébraux, caractérisé en ce qu'il comprend à titre de substance active, un dérivé conforme à la revendication 1. 3. Médicament conforme à la revendication 2, caractérisé en ce qu'il est dosé, pour l'usage au poids médicinal à un poids de substance active compris entre 30 et 800 mg. 4. Médicament conforme à la revendication 2, caractérisé on ce outil est présenté en ampoules injectables. 5. M*dicament conforme à la revendication 2, caractérisé en ce qu'il est présenté en gélules. 6. Procédé de fabrication du dérivé conforme à la revendication 1, caractérisé en ce qu'on dissout dans un solvant organique, un mélange dtacide théophylline propane sulfonique et de vincamine, et en ce qu'on concentre la solution obtenue en vue de la cristallisation. 7. Procédé de fabrication conforme à la revendication 6, caractérisé en ce qu'on concentre sous vide, la solution d'acide théophylline propane sulfonique et de vincamine.