FR 2128285 A1 19721020 FR 7146769 A 19711227 La présente invention concerne un procédé de préparation de nouveaux dérivés imidazoliques à effet pharmacologique de la formule générale I (voir la feuille de formules) dans laquelle R1 et R3 signifient un groupe alcoyle, alcényle, cycloalcoyle, alcoyle ou aryle éventuellement substitué et R et ru signifient un atome d'hydrogène, un reste alcoyle, alcényle, cycloalcoyle, aralcoyle ou aryle éventuellement substitué I1 est connu que l'éther de l'(hydroxy-4-phényl)-4-(5)- imidazole et ses dérivés peut être préparé de manière différente.C'est ainsi que Iton obtient par échauffement au bainmarie du chlorhydrate de &alpha;-amino-diméthoxy-4,5-méthyl-2-acéto- phénone avec du sulfocyanure de potassium le mercapto-2-(dimé- thoxy-4,5-méthylphényl-2)-4(5)-imidazole qui se transforme, lors d'un traitement avec de l'acide azotique dilué ou avec une solution de nitrite d'éthyle ou avec de l'acide chloroplatinique, en (diméthoxy-4,5-méthylphényl-2)-4(5)-imidazole. La diméthoxy-4,4'-benzoine réagit avec de la thiourée en solution alcoolique, sous pression et à 2100 jusqu'à 2250, en formant du mercapto-2-di-(méthoxy-4-phényl)-4,5-imidazole.Lorsqu'on utilise au lieu de la thiourée l'urée, il se produit 1' hydroxy2-imidazole correspondant ou l'imidazolinone-(2 > tautomêre. Les (alcoxy-4-phényl)-4(5)-imidazole. peuvent être préparés de manière à faire réagir des cétols ou acétates de cétol avec de l'acétate de cuivre, avec de l'ammoniaque concentrée et avec des aldéhydes en solution méthylique. La réaction de 4-halogène- méthoxy-4-acétophénone avec de la formamide conduit au (méthoxy 4-phénytF4(5)-imidazole qui, comme parahématine, présente avec 1' hémine un effet de peroxydase et de catalase. Les méthyl-1ou éthyl-1-di-(méthoxy-4-phényl)-4,5-imidazoles à effet analgésique sont obtenus de façon à faire réagir le di-(méthoxy-4phényl)-4,6-imidazole avec de l'iodure de méthyle ou d'éthyle. Ces réactions ne se prêtent à la préparation de composés de la formule générale I qu'en partie, parce qu'il se produit ou bien des composés non substitués en 1 ou bien des mercapto2-imidazoles dont la désulfuration réclame des dépenses additionnelles. De même, partiellement, les rendements sont faibles et les réactions sont de longue durée ou exigent des teméra- tures élevées. D'autres effets pharmacologiques des imidazoles obtenus n'ont pas été jusqu'à présent décrits. L'invention se propose de créer un procédé de préparation de nouveaux dérivés imidazoliques qui est simple et économiquement favorable. Le problème posé consiste en la préparation de nouveaux dérivés imidazoliques à effet pharmacologique. On a trouvé que les composés de la formule générale I dans laquelle les restes R1, R2, R3 et R4 ont les significations mentionnées ci-dessus montrent des propriétés pharmacologiques importantes, notamment un bon effet hypotensif, un effet inhibiteur sur mx--aminoxyda8e et une efficacité anticonvulsive, antiphlogistique, cholérétique et antivirotique. Conformément à l'invention, on obtient les composés de la formule générale I de manière à faire réagir, dans un milieu basique et, le cas échéant, en présence de diluants, des dérivés imidazoliques de la formule générale II (voir la feuille de formules) dans laquelle R1, R et R ont les significations déjà mentionnées ou leurs sels d'addition d'acide, avec des composés de la formule générale III (voir la feuille de formules) dans laquelle R3 a les significations mentionnées ci-dessus et X représente un atome d'halogène, de préférence un atome de brome, ou le reste d'un ester sulfurique.Lorsque dans les composés de la formule générale III dans laquelle R3 a les significations déjà mentionnées, X représente un atome d'halogène de préférence un atome de brome, la réaction est réalisée, de préférence, dans une solution éthanolique d'éthylate de sodium. Lorsque dans les composés de la formule générale III dans laquelle R3 a les significations mentionnées ci-dessus, X représente le reste d'un ester sulfurique, la réaction est réalisée, de préférence, dans une lessive de sodium diluée. Lorsque dans les composés de la formule générale III dans laquelle R3 a les significations déjà mentionnées, X représente un atome de chlore ou de brome, il est parfois avantageux de réaliser la transformation des composés de la formule générale II en dérivés imidazoliques de la formule générale I en additionnant des quantités catalytiques d'un sel d ' iode. Le traitement du mélange réactionnel peut entre effectué suivant les procédés connus. L'invention concerne également la préparation des sels de dérivés d'imidazole de la formule générale I avec des acides inorganiques ou organiques. Pour préparer les sels, il n'est pas nécessaire d'isoler la base imidazolique. Les exemples qui vont suivre expliquent l'invention en détail, sans la limiter. Les températures sont indiquées en degrés centésimaux. EXEMPLE 1 On introduit 44,8 g (0,207 moles) de butyl-1-(hydroxy-4- phényl)4-imidazole dans 200 cm3 de lessive de sodium diluée et, en agitant énergiquement, on ajoute en l'espace de trente minutes par portions 26,9 cm3 (0,207 moles) de sulfate de diéthyle durant 1' addition la température ne devant pas dépasser 40 . Ensuite, la matière est échauffée dans un bain-marie et refroidie ; le butyl-?-(éthyxolc-phényl)4-imidazole (B 326) précipité est séparé par essorage, désalcalinisé par lavage avec de l'eau glacée et purifié par recristallisation dans l'éthanol/eau en utilisant du charbon actif. Rendement : 40,5 g (8012 % de la théorie) point de fusion 103 à 104,50 C15H20N2O (244,3) calculé C 73,73 H 8,25 N 11,47 trouvé C 73,40 H 8,22 N 11,26 Chlorhydrate de butyl-1-(éthyoxy-4-phényl)-4-imidazole C15H20N2O.HCl (280,8) point de fusion 1340 à 1360 (éthanol/ éther) calculé C 64,16 H 7,54 C1 12,63 trouvé C 64,20 E 7,40 C1 12,53 EXEMPLE 2 On introduit 4,32 g (0,02 mole ) de butyl-1-(hydroxy-4phényl)4-imidazole dans une solution éthylatée préparée de 0,55 g (0,024 atome-gramme ) de sodium et de 40 cm3 d'éthanol absolu, on chauffe la matière à 40 et l'additionne de 4,83 g (0,025 mole ) de n-bromure d'octyle. Ensuite, on agite la matière en reniant encore pendant quatre vingt dix minutes à la mSie température, on la chauffe au reflux pendant encore cinq heures on sépare le précipité par essorrage à chaud et lave avec de l'éthanol absolu chaud. Lorsqu'on additionne les filtrats éthanoliques réunis d'eau, le butyl-1-(octoxy-4-phényl)-4 imidazole (B 453) précipite et est séparé par essorage, désalcalinisé par lavage avec de l'eau glacée et purifié par recristallisation dans de la benzine en utilisant du charbon actif. Rendement : 5,6 g (85,2 % de la théorie) point de fusion 650 à 670 C21H32N20 (328,5) calculé : C 76,78. H 9,82 N 8,53 trouvé : C 76,95 H 9,60 N 8,74 Tartrate de butyl-1-(octoxy-4-phényl)4-imidazole C21H32N2O.O4H6O6 (478,6) point de fusion : 82,50 à 840(éthanol) calculé : C 62,74 H 8,00 N 5,85 trouvé : C 63,05 H 7,96 N 6,12 EXEMPLE 3 On introduit 105,3 g (0,5 mole) de chlorhydrate de méthyl-1-(hydroxy-4-phényl)4-imidazole dans une solution éthylatée préparée de 26,4 g (1,148 atome-gramme ) de sodium et de 500 cm3 d'méthanol absolu, on chauffe la matière à 400 et ajoute 75 g (0,547 mole ) de bromure d'isobutyle de mSne qu'une pointe d 'iodure de potassium.A la même température, la matiè- re est ensuite agitée en remuant pendant quatre vingt dix minutes, chauffée au reflux pendant encore cinq heures, le précipité est séparé par.essorage à chaud et lavé avec de l'éthanol absolu chaud. Lorsque les filtrats éthanoliques réunis sont additionnés d'eau, le méthyl-1-(isobutoxy-4-phényl)4-imidazole (B 337) précipite et est séparé par essorage, désalcalinisé par lavage avec de l'eau glacée et purifié par recristallisation dans de l'éthanol/eau en utilisant du charbon actif. Rendement : 38 g (33,0 % de la théorie) point de fusion 1270 à 1280 C14H18NaO (230,3) calculé : N 12,17 trouvé : N 12,56 chlorhydrate de méthyl-1-(isobutoxy-4-phényl)4-imidazole : C14H18N2O.HCl (266,8) point de fusion : 188,5 à 191 (éthanol/éther) Calculé : C 63,03 H 7,18 N 10,50 Cl 13,29 trouvé :C 63,30 H 7,21 N 10,71 Cl 13,27 Formules R - X (III) autres exemples Dési- R R R R4 Formule Prépa- Rapport gna- brute ration molaire tion (poids de analo- durée molécule gue à de réac gramme l'exemple tion B 320 méthyle H méthyle H C11H12N20 1 1:1,4 (188,2) 1h C11H12N2O.HCl (224,7) B 321 méthyle H éthyle H C12H14N20 1 1:1,2 (202,3) 1h C12H14N1O.HCl (238,7) B 332 méthyle H alcoyle H C13H14N2O 2 1:1,1 (214,3) 8h C13H14N2O.HCl (250,7) B 331 méthyle H propyle H C13H16N20 2 1:1,1 (216,3) 16h C13H16N2O.HCl (252,8) B 336 méthyle H isopro- H C13H16N20 2 1:1,1 pyle (216,3) 14h C13H16N2O.HCl (252,8) B 330 méthyle H butyle H C14H18N20 2 1:1,1 (230,3) 6h C14H18N2O.HCl (266,8) B 329 méthyle H isoamyle H C15H20N2O 2 1::1,1 (244,3) 2Oh C15H20N2O.HCl (280,8) B 333 méthyle H benzyle H C17H16N2O 2 1:1,1 (264,3) 5h C17H16N2O.HCl (300,8) Rendement Point de fusion A n a l y s e p.f. [ C] (@) purification C H N Cl dans 46,2 149 à 151 70,19 6,43 14,88 éthanol 205 à 207 58,80 5,83 12,47 15,78 éthanol 59,9 134 à 137 71,26 6,98 13,85 éthanol 71,28 7,23 13,75 - 222,5 à 224 60,37 6,33 11,74 14,85 éthanol 60,76 6,34 11,76 14,95 81,3 124 à 125 72,89 6,59 13,08 éthanol 72,87 6,64 13,18 - 190 à 191 62,27 6,03 11,18 14,14 éthanol 62,30 6,39 11,17 14,20 44,3 128 à 129 72,19 7,46 12,95 benzyne 72,47 7,32 13,12 - 189 à 190 61,77 6,78 11,08 14,03 éthanol 61,33 6,32 11,05 13,81 56,8 123 à 124,5 72,19 7,46 12,95 éthanol/eau 72,77 7,64 12,91 - 203 à 203,5 61,77 6,78 11,08 14,03 éthanol/eau 61,50 6,56 11,30 14,20 63,3 119 à 120 73,01 7,88 12,17 éthanol/eau 73,15 7,64 11,74 149 à 151 63,03 7,18 10,50 13,29 éthanol/éther 55,9 130 à 132 72,73 8,25 11,47 éthanol/eau 73,52 7,87 11,65 - 165 à 166 64,16 7,54 9,98 12,63 éthanol/éther 63,97 7,43 9,78 12,40 47,5 145 à 147 77,24 6,10 10,60 éthanol/eau 76,90 5,95 10,81 - 248,5 à 250 67,88 5,70 9,31 11,79 éthanol 67,91 5,92 9,41 11,52 partie à droite du tableau de la page 7 Dési- R1 R2 R3 R4 Formule Prépa- Rapport gna- brute ration molaire tion (poids de analo- durée de molécule gue à réaction gramme l'exemple B 325 butyle H 'éthyle H C14H18N2O 1 1:1,0 (230,3) 1 h C14H18N2O.C4H6O6 - (380,4) B 339 butyle H alcoyle H C16H20N20 2 1:1,3 (256,3) 4 h C16H20H.HCl - (292,8) B 338 butyle H propyle H C16H22N2O 2 1::1,3 (258,4) 5 h C16H22N2O.HCl - (294,8) B 340 butyle H butyle H C17H24N2O 2 1:1,3 (272,4) 5 h C17H24N2O.HCl - (308,9) B 342 butyle H isoamyle H C18H26N2O 2 1:1,3 (286,4) 5 h C18H26N2O.HCl - (322,9) B 454 butyle H hexyle H C19H28N2O 2 1:1,3 (300,4) 5 h C19H28N2O.C4H6O6 - (450,5) B 341 butyle H benzyle H C20H22N20 2 1:1,3 (306,4) 5 h C20H22N2O.HCl - (342,9) B 347 butyle H 4-nitro- H C20H21N3O3 2 1::1,0 benzyle (351,4) 8 h Rendement p.f. @ [ C 7 A n aly s e (%) purification C H N Cl dans 41,3 74 à 75 73,01 7,88 12,17 benzine 73,08 7,86 12,44 - 131 à 132,5 56,83 6,36 7,37 éthanol 57,26 6,29 7,04 72,8 61,5 à 64,5 74,96 7,86 10,93 benzine 75,15 7,59 10,78 - 138 à 142 65,63 7,23 9,57 12,11 éthanol/éther 65,70 7,47 8,90 12,22 72,3 82,5 à 84 74,38 8,58 10,84 benzine 74,86 8,26 10,30 - 151 à 154 65,18 7,86 9,50 12,03 éthanol/éther 64,77 7,68 9,46 12,14 37,9 77 à 78 74,96 8,88 10,29 éthanol/eau 75,34 9,14 10,26 - 152 à 155 9,07 11,48 acétone/éther 8,68 11,87 65,6 61,5 à 64,5 75,48 9,15 9,78 benzine 75,19 9,28 10,03 160 à 165,5 66,95 8,43 8,68 10,98 éthanol/éther 67,28 8,66 8,97 10,98 70,0 61,5 à 63 75,96 9,39 9,33 benzine 75,68 9,34 9,41 - à 85 61,31 7,61 6,22 éthanol 60,78 7,57 6,58 80,5 84,5 à 86,5 78,39 7,24 9,14 éthanol/eau 78,72 7,04 9,17 - 174 à 175 10,34 isopropanol/éther 10,29 62,7 139,5 à 141 68,36 6,02 11,96 éthanol 68,08 6,17 11,84 partie à droite du tableau de la page 9 REVEND I OATI0N 1 - Procédé de préparation de nouveaux dérivés imidazoliques à effet pharmacologique de la formule générale I (voir la feuille de formules) dans laquelle R1 et R3 signifient un groupe alcoyle, alcényle, cycloalcoyle, aralcoyle ou aryle éventuellement substitué et R et R4 signifient un atome d'hydrogène, un reste alcoyle, alcényle, cycloalcoyle, aralcoyle ou aryle éventuellement aubstitué , de même que, le cas échéant, de leurs sels, caractérisé en ce que l'on fait réagir, dans un milieu basique et éventuellement en présence de diluants, des composés de la formule générale II (voir la feuille de formules) dans laquelle R1, R2 et R ont les significations déjà mentionnées, ou leurs sels d'addition d'acide, avec des composés de la formule générale III (voir la feuille de formules) dans laquelle R3 a les significations mentionnées ci-dessus et X représente un atome d'hydrogène, de préférence un atome de brome, ou pour le reste d'un ester sulfurique et que, le cas échéant, on transforme les produits réactionnels obtenus en sels d'addition. 2 - Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que les substituants R1 à R dans la formule générale I comportent comme substituants additionnels simples ou multiples, de préférence, un halogène, le groupe nitro ou alcoxy, un reste de carbure d'hydrogène ou hétérocyclique ou, le cas échéant, qu'ils sont supplémentairement condensés en noyaux benzéniques. 3 - Procédé suivant l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'aux cas où dans la formule générale III R3 a les significations déjà mentionnées et X représente pour un atome d'halogène, de préférence un atome de brome, la réaction est réalisée, de préférence, dans une solution éthanolique d'éthylate de sodium. 4 - Procédé suivant l'une des revendications 1 et 2, ca ractérisé en ce qu'aux cas où dans la formule générale III R3 a les significations mentionnées ci-dessus et X représente le reste d'un ester sulfurique, la réaction est réalisée, de préférence, dans une lessive de sodium diluée. 5 - Procédé suivant l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'aux cas oì dans la formule générale III R3 a les significations déjà mentionnées et X représente un atome de chlore ou de brome, la réaction est réalisée en ajoutant des quantités catalytiques d'un sel d ' iode.