FR 2138229 A1 19730105 FR 7118231 A 19710519 La présente invention concerne de nouveaux sels de di-aralcoylamine portant des substituants, leur préparation et les médicaments qui en contiennent. Ces produits sont les sels d'addition des acides organiques, carboxyliques ou sulfoniques à la N-[(dihy- droxy-3,4 phényl)-2 hydroxy-2 éthyl], N-[méthyl-1 (méthylène dioxy-5, 4 phényl )-2 éthyÇ-amine, ou protokylol qui répondent à la formule générale dans laquelle n est égal à I ou à 2 et est le radical A-COO6 , Ar - (COO#)2 ou A" - SO. A, A' et A" étant des groupes aryliques, aralcoylique puriniques ou terpéniques ; en particulier ACOO# représente l'anion d'un acide arylique ou aralcoylique pouvant porter un ou plusieurs substituants hydroxyles ou méthoxy, l'anion de l'acide théo phylline-7-acétique ou celui de l'acide campho carboxylique-3, A'(COO#)2 représente l'anion d'un diacide arylique hydroxylé et A"-SO3# représente l'anion d'un acide benzène-sulfonique pouvant porter un substituant alcoyle de faible poids moléculaire, l'anion d'un acide naphtalène-sulfo nique pouvant porter un substituant aminé ou l'anion de l'acide camphosulfonique-10. Les acides organiques utilisés selon l'invention sont, par exemple, les acides théophylline-7-acétique campho-carboxylique-3 méthylène-bis -gallique diphényl-3, 3 propionique diphényl-2,2 acétique benzilique salicylique gentisique phényl-3 propionique C6H5 - CH2 C CH2 - COOH naphtionique triméthoxy-3,4,5 benzoïque camphosulfonique-10 p-toluène-sulfonique Les sels obtenus sont des médicaments bronchodilatateurs présentant un effet retard, utilisables chez l'homme et les animaux. On les prépare par application des méthodes connues d'obtention des sels d'amines, c'est-à-dire par réaction entre la base et l'acide dans des proportions stoechiométriques ou par échange d'acides, c'est-à-dire par réaction d'un sel d'addition simple de protokylol, notamment le chlorhydrate, avec l'un des sels métalliques des acides utilisés, en particulier un sel alcalin tel que le sel de sodium. Les exemples non limitatifs qui vont suivre feront bien comprendre comment l'invention peut être réalisde. EXEMPLE 1: Théophylline-7-acétate de protokylol (numéro de code 71-130 R & C). On verse goutte à goutte une solution aqueuse de 2,57 g (0,01 mole) d'acide théophylline-7-acétique, exactement neutralisé par de la soude, dans une solution de 3,67 g (0,01 mole) de chlorhydrate de protokylol dans 140 ml d'eau. On évapore le mélange et on reprend le solide résiduel par de lXthanQl . On filtre le chlorure de sodium insoluble et on concentre le filtrat sous vide Jusqu a totale siccité. Le sel est lavé avec de l'éther et de l'acétone, puis essoré, relavé avec de l'éther et séché. C'est un solide beige clair, contenant de l'eau. Son point de fusion instantané est de 1500. Le rendement est de 99 %. EXEMPLES 2 et 3 De façon tout à fait similaire à la précédente, on obtient le camphocarboxylate-3 de protokylol, f. 205 , rendement 90 %. (numéro de code : 71-131 R & C) et le gentisate de protokylol, f. 1080, rendement 100 % (numéro de code : 71-137 R & C). EXEMPLE 4 Diphényl-3,3 propionate de protokylol (numéro de code 71-133 R & C). On verse une solution aqueuse de 2,26 g (0,01 mole) d'acide diphényl-3,3 propionique exactement neutralisé par de la soude dans une solution de 3,67 g (o,oi mole) de chlorhydrate de protokylol dans 140 ml d'eau. il apparatt un sel blanc insoluble. Après refroidissement, on l'essore, on le lave à l'eau et on le sèche à froid dans un dessiccateur sous vide. Le sel fond à 162,5 - 1630. Le rendement est de 85 %. EXEMPLES 5 et 6 De façon tout à fait similaire à ce qui a été décrit dans l'exemple 4, on obtint : le diphényl-2,2 acétate de protokylol, f. 138-140 , rendement 96 ffi (numéro de code 71-134 R & C) et le benzilate de protokylol, f. 1300, rendement 88 % (numéro de code 71-135 R & C). EXEMPLE 7 Salicylate de protokylol (numéro de code 71-136 R & C). A une solution de 3,67 g (0,01 mole) de chlorhydrate de protokylol, dans 140 ml d'eau, on ajoute goutte à goutte une solution aqueuse de 1,38 g (0,01 mole) d'acide salicylique exactement neutralisé par de la soude. il précipite un produit huileux sur les parois du ballon. On évapore l'eau à siccité et on reprend l'huile par de l'acétate d'éthyle et un peu d'eau et on décante, lave et sèche la couche organique. Après évaporation du solvant, il reste un solide blanc que lton réduit en poudre et sèche à froid sous pression réduite. Le sel fond à 950, le rendement est de 83 %. EXEMPLE 8 Phényl-3 propionate de protokylol (numéro de code 71-170 R & C). On prépare une solution de 1,5 g (0,01 mole) d'acide phényl-3 propionique dans un mélange de méthanol et d'éthanol et on la neutralise par 20 ml d'éthylate de sodium 0,5 N. On verse ensuite goutte à goutte le liquide obtenu dans une solution de 3,67 g (0,01 mole) de chlorhydrate de protokylol dans le même mélange de solvants. Quand on a terminé l'addition, on évapore à siccité la solution limpide obtenue. On dissout le résidu solide dans de l'éthanol pur ; on essore le NaCl insoluble et le filtrat est concentré et lyophilisé. On reprend la Poudre restante par de l'éther, on essore et on sèche. Le sel fond à 1620, le rendement est de 100 . EXEMPLES 9 à 11 De façon similaire à ce qui a été décrit dans l'exemple 8, on obtient : letriméthoxy-3,4,5 benzoate de protokylol, f. 1170, rendement 95 % (numéro de code 71-181 R & C), le camphosulfonate-10 de protokylol, f. Il Oc, rendement 100 25 (numéro de code 71-182 R & C), le p-toluène-sulfonate de protokylol, f. 1100, rendement 92 ffi (numéro de code 71-183 R & C). EXEMPLE 12 Méthylène-bis-gallate de di-protokylol (n = 2) (numéro de code 71-132 R & C). On verse goutte à goutte une solution de 3,67 g (0,01 mole) de chlorhydrate de protokylol dans 140 ml d'eau dans une solution de 1,76 g (0,005 mole) d'acide méthylènebis-gallique exactement neutralisé par 10 ml de soude N. Il apparatt aussitôt un fin solide rose. On laisse une nuit dans un réfrigérateur, puis on essore, on lave à l'eau et à l'éther et on sèche finalement à froid sous vide. Le sel fond à 149 , le rendement est de 77 %. EXEMPLE 13 Naphtionate de protokylol (numéro de code 71-138 R & C). On introduit une solution aqueuse de 3,17 g (0,01 mole) de naphtionate de sodium dans une solution de 3,67 g (0,01 mole) de chlorhydrate de protokylol dans 140 ml d'eau. Une huile se forme et se colle sur les parois du ballon. On décante la phase aqueuse et on reprend lthuile par de l'acétone. L'extrait est ensuite évaporé jusqu'à siccité, ce qui laisse un solide blanc-crème. On le lave avec de l'éther, on essore, on le relave avec le même solvant et on le sèche dans un dessiccateur à vide. Le sel fond à 150 , le rendement est de 64 %. Pour tous les produits qui précèdent, les points de fusion indiqués sont les points de fusion instantanés. Les sels se décomposent à température inférieure par chauffage lent. Les solubilités dans l'eau sont faibles. Le plus soluble est le théophylline-acétate de protokylol (3 i ). Les composés 71-131 R & C, 71-135 R & C, 71-136 R & C et 71-137 R & C possèdent une solubilité comprise entre 0,05 et 1 % ; et les 71-132 R & C, 71-133 R & C, 71-134 R & C, 71-138 R & C, 71-170 R & > 71-181 R & C, 71-182 R & C et 71-183 R & C, ont une solubilité dans l'eau de l'ordre de 10 4 %. Les analyses de tous les sels ont révélé la pureté des composés. Les divers produits de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques qui ont révélé leurs propriétés bronchodilatatrices prolongées. Toxicité aiguë. On a opéré sur des souris Swiss des deux sexes, d'un poids variant entre 20 et 24 g. La dose létale 50 a été calculée selon la méthode de Miller et Tainter (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1944, 57 2-61). Les résultats sont rassemblés dans le tableau I. TABLEAU I vole Numéro de code R & C DL50 i.p. (mg/kg) 71 -130 350 71-131 600 71-132 600 71-133 600 71-134 1200 71-135 1200 71-136 400 71-137 182 71-138 110 71-170 600 71 -1 81 440 71-182 440 71-183 600 Observations préliminaires ou Screening. Aux doses subtoxiques, on a observé un certain nombre de phénomènes qui sont présentés dans le tableau II. (voir tableau Il pages suivantes) T A B L E A U II N de code Doses - voie i. p. (mg/kg) R & C 12,5 25 50 100 200 400 800 71-130 rien à diminution du même effet même effet signeler tonus et de qu'à 100 mg qu'à 200 mg l'activité + ptose et + mydriase musculaires difficultés respiratoires 71-131 myosis même effet même effet même effet persistant qu'à 50 mg qu'à 100 mg qu'à 200 mg + diminu- + augmenta- + diminution tion de tion du du tonus mus l'activit\CFe rythme res- culaire musculaire piratoire 71-132 myosis per- myosis anal- même effet même effet sistant gésie qu'à 100 mg qu'à 200 mg + ptose augmentation du rythme respiratoire 71-133 rien à diminution même effet signaler de l'acti- qu'à 100 mg vité mus- + ptose et culaire difficultés respiratoires 71-134 rien à diminution même effet signaler de l'activité qu'à 100 mg musculaire, légère anal gésie, augmen tation du rythme respiratoire T A B L E A U II N de Doses - voie i. p. (mg/kg) code R & C 12,5 25 50 100 200 400 800 71-135 rien à si- diminution de même effet même effet gnaler l'aotivité qu'à 200 mg qu'à musculaire, 400 mg douleur, anal- + myosis gésie, lé gère augmen tation du rythme res piratoire 71-136 rien à légère diminution du même effet même effet même effet signaler analgésie tonus et de qu'à 50 mg qu'à 100 mg qu'à 200 mg l'activité + ptose + convulsions 1 mort sur musculaire, 1 mort sur 3 3 animaux mydriase, animaux augmentatin du rythme res piratoire 71-137 diminution diminu- même effet même effet même effet de l'acti- tion du qu'à 25 mg qu'à 50 mg qu'à 100 mg vité mus- tionus et + convul culaire, de l'ac- sions ptose, aug- tivité mentation du musculaire, rythme res- augmenta piratoire tion du rythme respiratoire T A B L E A U II N de Doses - voie i. p. (mg/kg) code R & C 12,5 25 50 100 200 400 800 71-138 rien à diminution du convulsions, 3 morts sur signaler tonus et de ptose, 1 mort 3 animaux l'activité sur 3 animaux musculaires, 1 mort sur 3 animaux 71-170 rien à douleur, même effet quà même effetqu'à même effet 1 mort sur signaler diminution 25 mg + di- 50 mg + aug- qu'à 100 mg 3 animaux de l'acti- minution du mentatin du vité mus- tonus mus- rythme res culaire, culaire piratoire analgésie ptose 71-181 rien à analgésie diminution même effet même effet même effet signaler du tonus qu'à 50 mg + qu'à 100 mg qu'à 200 mg musculaire ptose et ac- + convulsions + 1 mort /3 tivation res- 1 mort /3 ani- animaux piratoire maux T A B L E A U II (suite et fin) N de Doses - voie i. p. (mg/kg) code R & C 12,5 25 50 100 200 400 800 71-182 rien à diminution même effet même effet même effet même effet signaler du tonus qu'à 25 mg qu'à 50 mg qu'à 100 mg qu'à 200 mg musculaire + ptose et + convul- 1 mort /3 activation sions animaux respiratoire 71-183 rien à myosis même effet même effet même effet signaler qu'à 50 mg qu'à 100 mg qu'à 200 mg +diminution + augmen- + 1 mort /3 du tonus tation du animaux musculaire rythme respira toire Activité bronchodilatatrice. a) NSthode de Konzett (Arch. exp. Pathol . Pharmakol. 1940, 195, 71) chez le cobaye tricolore pesant entre 500 et 700 g. On a recherché l'effet inhibiteur des divers composés vis-à-vis des bronchospasmes provoqués par l'injection intraveineuse de 4 g d'histamine, de 6 ug de sérotonine ou de 10 ug d'acétylcholine, pratiquée 5 à 10 minutes après l'administration du produit à essayer par voie intraduodénale ou intraveineuse. Les résultats sont rassemblés dans le tableau III. T A B L E A U III N de Dose voie Dose voie Effet sur le speame provoqué par code intraduc- intravei R & C dénale neuse l'acétylcoline l'histamine la sérotonine g/kg g/kg 71-130 0,50 inhibition inhibition inhibition 71-131 0,45 n n sans effet 71-132 # 50 diminution diminution diminution 71-133 40 forte dimi- forte dimi- forte dimi- nution nution nution 71-134 40 " feible dimi- " nution 71-134 80 n inhibition n 71-135 0,20 très forte diminution sans effet diminution 71-135 0,40 inhibition inhibition n 71-136 0f40 forte dimi- forte dimi- n nution nution 71-137 0,40 n n faible di minution 71-138 30 inhibition inhibition inhibition 71-140 0,40 n n n 71-181 0,40 forte dimi- forte dimi- sans effet nution nution 71-162 0,40 faible dimi- sans effet " nution 71-183 0,40 forte dimi " " nution b) Bronchospasme par aérosol chez le cobaye selon b protocole d'Halpern (Arch. Int. Pharmacodyn. 1942, 68, 339). On a opéré sur des animaux tricolores des deux sexes pesant 250 à 300 g. On a recherché le temps d'apparition des convulsions par bronchospasmes après inhalation d'un aérosol préparé à partir de la solution suivante s - chlorure d'histamine 0,20 g - chlorure d'acétylcholine 3,0 g - sulfate d'ésérine 0,002 g - glycérine 15,0 g - eau distillée 150 ml Chaque animal a été son propre témoin. A des intervalles de 2 ou 3 jours, on a injecté par voie i.p. aux cobayes, les produits étudiés en suspension dans une solution aqueuse colloïdale de méthylcellulose à 0,5 %. A des moments divers après ce traitement, on a soumis de nouveau les animaux à l'aérosol et déterminé le temps moyen d'apparition des convulsions. Les résultats sont donnés dans le tableau IV. T A B L E A U IV de de Dose code mg/kg Temps d'apparition des convulsions R & C voie sans trai- 30 mn après 2h après 4h après i. p. tement traitement traitement traitement 71-130 4 O mn 58s 10 mn 5 mn 28s 4 mn 19s 71-131 3 1 mn 9 mn 71-132 4 0 mn 49 s 9 mn 43 s 2 mn 49 s |71-133 3,5 o mn 48 s 6 mn 09 s 2 mn 03 s 71-134 3,5 1 mn 03 s 4 mn 50 s 3 mn 29 s 2 mn 33 s 71-135 3,3 O mn 50 s 7 mn 07 s 4 mn 53 s 6 mn 11 s 1-136 3,3 1 mn 04 s 8 mn 35 s 2 mn 53 4 mn 22 s 71-137 3,3 O mn 53 s 8 mn 36 s 4 mn 43 s 6 mn 01 s 71-138 3,5 O mn 49 s 7 mn 06 s 2 mn 19 s 3 mn 32 s 71-170 3,3 O mn 49 s # 7 mn 06 s 6 mn 50 s 1-181 3,3 O mn 50 s 10 mn O s 7 mn 05 s 1-182 3,3 O mn 42 s 7 mn 50 s # 4 mn 04 s #71-183 3,3 O mn 45 s t 6 mn 50 5 # 3 mn 50 s On voit donc que les produits selon llinven- tion possèdent tous un effet bronchodilatateur plus ou moins prononcé, s'exerçant longuement après leur administration. Le composé 71-135 R & C, très peu toxique et dont l'action immédiate et retard est importante à une faible posologie, présente un intérêt particulier dans la série. Les composés étudiés, d'après les essais qui précèdent, peuvent être utilisés en thérapeutique humaine et vétérinaire, comme bronchodilatateurs à action prolongée dans les troubles de la respiration des voies aériennes supérieures tels que la bronchite, chronique en particulier, l'asthme, ltemphysème etc.. On les administrera par voie orale ou endorectale ou par aérosol. Par voie buccale, la dose par unité de prise sera de 0,5 à 10 mg sous la forme de comprimés, gélules, capsules, cachets, dragées etc.. La posologie quotidienne maximale sera de 2 à 50 mg selon les produits. Par voie rectale, la dose unitaire par suppositoire pour adultes sera de I à 20 mg, la posologie quotidienne maximale étant alors de 100 mg pour les composés les moins actifs. REVENDICATIONS 1.- Sels d'addition d'acides organiques carboxyliques et sulfoniques à la N-L (dihydroxy-3, 4 phényl)-2 hydroxy-2 éthyl], N-Cméthyi-l(méthylénedioxy-3,4 phényl)-2 éthyJi-amine ou protokylol, qui répondent à la formule générale dans laquelle n est kgal à 1 ou à 2 et est un radical A-COO#, A'(COO#)2 ou A"-SO3#, dans lequel ACOO# représente l'anion d'un acide arylique ou aral coylique pouvant porter un ou plusieurs substi tuants hydroxyles ou méthoxy, l'anion de l'a cide théophylline-7 acétique ou celui de l'a cide camphocarboxylique-3, A'(COO#)2 représente l'anion d'un diacide arylique hydroxylé et A"-SO3# représente l'anion d'un acide benzène-sul fonique pouvant porter un substituant alcoyle de faible poids moléculaire, l'anion d'un aci de naphtalène-sulfonique pouvant porter un substituant aminé ou l'anion de l'acide campho sulfonique-I O. 2.- Sels selon la revendication 1, caractérisés par le fait que les acides organiques sont les acides théophylline-7acétique, camphocarboxylique-3, méthylène-bis-gallique, diphényl-3,3 propionique, diphényl-2,2 acétique, benzilique, salicylique, gentisique, phényl-3 propionique, naphtionique, triméthoxy-3,4,5 benzoïque, camphosulfonique-1 0 et p-toluène-sulfonique. 3.- Le benzilate de protokylol. 4.- Le salicylate, le gentisate et le triméthoxy3,4,5 benzoate de protokylol. 5.- Le phényl-3-propionate, le diphényl-3,3 propionate et le diphényl-2,2 acétate de protokylol. 6.- Le théophylline-7-acétate de protokylol. 7. - Le camphocarboxylate-3 et le camphosulfonate-10 de protokylol. 8.- Le méthylène-bis-gallate de di-protokylol. 9.- Le naphtionate de protokylol. 10.- Le p-toluène-sulfonate de protokylol. 11,- Médicament caractérisé par le fait qu'il renferme comme principe actif l'un au moins des produits spécifiés dans l'une quelconque des revendications 1 à 10 en association avec un excipient usuel pour l'administration par voie orale ou endorectale ou par aérosols. 12.- Procédé de préparation d'un sel d'addition tel que spécifié dans l'une quelconque des revendications 1 à 10, procédé caractérisé par le fait que l'on fait réagir l'amine et l'acide en proportions stoechiométriques. 13.- Procédé de préparation d'un sel d'addition tel que spécifié dans l'une quelconque des revendications 1 à 10, procédé caractérisé par le fait que l'on opère par échange d'acide entre un sel d'addition du protokylol et un sel métallique d'acide organique. 14.- Procédé selon la revendication 13, caractérisé par le fait que le sel d'addition du protokylol est le chlorhydrate. 15.- Procédé selon la revendication 13 caractérisé par le fait que le sel d'acide est le sel de sodium. 16.- Procédé selon la revendication 15 caractérisé par le fait que le sel de sodium est préparé de façon extemporanée.