FR 2137712 A1 19721229 FR 7216685 A 19720510 La présente invention se rapporte à de nouveaux dérives du cyclopentane et en particulier à de tels dérivés du cyclopentane qui sont analogues des composés naturels connus sous les nos de prostaglandineF2a et prostaglandine E2, c'est-à-dire qu'ils présentent un spectre de propriétés pharmacologiques semblables et sont utiles aux mêmes fins. L'efficacité relative des nouveaux composés en ce qui concerne leurs propriétés pharmacologiques est cependant différente de celle des prostaglandines naturelles cidessus et en particulier les nouveaux composés sont plus puissants comme agents lutéolytiques que les prostaglandines naturelles correspondantes.En d'autres termes, les analogues de la prostaglandine F2a de l'invention sont plus puissants que la prostaglandine F2a naturelle et les analogues de la prostaglandine E2 de l'invention sont plus puissants que la prostaglandine E2 naturelle. Les nouveaux composés sont de même des stimulants plus puissants du muscle lisse utérin que les prostaglandines F2@ et E2 naturelles correspondantes, les analogues de la prostaglandine E2 de l'invention étant particulièrement intéressants à cette fin. Les nouveaux composés de lainvention conviennent donc comme agents antifécondants, pour interrompre l'état de gravidité ou régler le cycle d'oestrus, comme agents hypotenseurs et pour le soulagement des bronchospasmes. De plus, les nouveaux compo sés de l'invention sont utilement ajoutés au sperme destiné l'insémination artificielle des animaux domestiques, le taux d'insémination utile étant ainsi accru, spécialement chez le porc. Les dérivés du cyclopentane de l'invention peuvent etre définis comme étant des dérivés de l'acide nrostanolaue de formule ci-dessous, la numérotation étant celle indiquée: La présente invention a donc pour objet un dérivé de l'ac- de prostanoïque de formule où R1 représente un radical hydroxyméthyle ou carboxyle,un radical alkoxycarbonyle comptant jusqu'à il atomes de carbone ou un radical alkoxycarbonyle de 2 ou 3 atomes de carbone portant un radical ss- ou Y-diakylamino, dont chaque radical alkyle compte 1 à 4 atomes de carbone, ou bien un radical ss- ou gamma-pyrrolidino, pipéridino ou morpholine, R2 représente le radical hydroxyle ou un radical alcanoyloxy de 1 à 4 atomes de carbone et R représente l'ato me d'hydrogène, ou bien R et R forment ensemble un radical oxo, A représente le radical éthylène ou vinylêne, X représente un radical alkylène de 1 à 3 atomes de carbone non substitué ou portant un ou deux radicaux alkyle,chacun de i à 3 atomes de carbone, Y représente l'atome d'oxygène ou de soufre ou bien un radical sulfinyle (-SO-) ou un radical alkylimino (-Nalkyl-) comptant jusqu'à 4 atc- mes de carbone et R représente un radical aryle, benzyle ou furfuryle non substitué ou bien portant des atomes d'halogène ou des radicaux hydroxyle, des radicaux nitro ou phényle,des radicaux alkyle, alkényle, halogénalkyle, alkoxy, alkényloxy ou acylamino de 1 à 4 atomes de carbone ou des radical dialkylamino dont chaque radical alkyle compte 1 à 3 atomes de carbone, ce dérivé de l'acide prostanoique portant éventuellement un adical alkyle comptant Jusqu'à 4 atomes de carbone sur l'atome de carbone 2, 3 ou 4, ainsi que, au cas où dans la formule ci-dessus R représente un radical carboxyle, ses sels pharmaceutiquement acceptables. Une signification appropriée pour R@ représentant un radical alkoxycarbonyle comptant jusqu'à ll atomes de carbone est, par exemple, le radical méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, n-butoxycarbonyle ou n-décyloxycarbonyle. Une signification appropriée pour R2 représentant un radical alcanoyloxy de 1 à 4 atomes de carbone est, par exemple, le radical acétoxy ou propionyloxy. Une signification appropriée pour X représentant un radical alkylène de 1 à 3 atomes de carbone et portant éventuellement un ou deux. radicaux alkyle chacun de 1 à 3 atomes de carbone est, par exemple, un radical méthylène, éthylène ou triméthyl portant 0, 1 ou 2 radicaux méthyle, comme il en est des radicaux méthylène, éthylidène, isopropylidène et triméthylène. Une sIgnification appropriée pour Y représentant un radical alkylimino comptant jusqu'à 4 atomes de carbone est, par exen- ple, le radical méthylimino Une signification appropriée pour A est le radical transvinylène. Une signification appropriée pour R4 représentant un radical aryle éventuellement substitué est, par exemple, un radical phényle ou naphtyle éventuellement substitué. Des atomes d'halogène convenables comme substituants 4 pour Ri sont, par exemple, les atomes de chlore, de brome ou de fluor. Des radicaux alkyle, alkoxy, alkényle ou alkényloxy appropriés comme substituants,comptant 1 à 4 atomes de carbone,pour sont, par exemple, les radicaux méthyle, t-butyle, allyle, métho xy ou allyloxy. Des radicaux halogénoalkyle appropriés comme sub stituants,comptant l à 4 atomes de carbone,pour R4 sont, par exemple, les radicaux chloroalkyle ou fluoroalkyle tels que le radical trifluorométhyle.Des radicaux dialkylanino appropriés dont chaque radical alkyle compte 1 à 3 atomes de carbone convenant comme substituants pour R sont, par exemple, les radicaux dialkylamino dont les deux radicaux alkyle sont identiques, comme il en est du radical diméthylamino. Des radicaux aryle substitués appropriés sont, par exemple, les radicaux chlorophényle, chloronaphtyle, bromophényle, fluorophényle, tolyle, xylyle, méthylnaphtyle, t-butylphényle, méthylchlorophényle, trifluorométhylphényle, hydroxyphényle, méthoxyphényle, méthoxynaphtyle, biphénylyle, diméthylaminophényle et tétrahydronaphtyle. Des radicaux aryle préférés sont ceux contenant au maximum deux substituants tels que défini ci-dessus. Des significations particulièrement appropriées pour R4 sont done les radicaux phényle, benzyle5 furfuryle, l-naphtyle, 2-naphtyle, 2-, 3- ou 4-chlorophényle, i-bromophényle, 2-, 3- ou 4-fluorophényle, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-dichlorophényle, 2-, 3- ou 4-tolyle, 2,3-, 3 > 4- ou 3,5-xylyle, i-t-butylphényle, 3-allylphenyle, 3-trifluorométhylphényle, 4-hydroxyphényle, 2-, 3- ou 4-méthoxphényle, 4-biphénylyle, 3-diméthylaminophényle, 2-chloro-4-méthylphényle, 1-chloro-2-naphtyle, 4-chloro-2-naphtyle, 6-méthylphényle, 6-méthoxy-2-naphtyle et 5,6,7,8-tétrahydro-2-naphtyle, Une signification appropriée pour le radical alkyle comme tant jusqwàle atomes de carbone que peut porter l'atome de carbone en position 2, 3 ou 4 est, par exemple, le radical méthyle. Des exemples de sels d'addition de bases sont les sels d'ammonium, d'alkylammonium comptant 1 à 4 radicaux allyle chacun de 1 à 6 atomes de carbone, d'alcanolammonlum comptant 1 à 3 radicaux 2-hydroxyéthyle et de métaux alcalins, comme il en est des sels de triéthylammonium, d'éthanolammonium, de diéthanolammonium, de sodium et de potassium. I1 convient de noter que les composés de formule I contiennent au moins 5 atomes de carbone asymétriques, à savoir les atomes de carboneenpositions 8, 9, 11, 12 et 15, les configurations de quatre d'entre eux, à savoir des atomes en positions 8, 9, îl et 12 étant indiquées à la formule I, et que les atomes de carbone en positions 2, 3 et 4 peuvent également être asymétriques, de sorte qu'il est évident que ces composés peuvent exister sous au moins deux formes optiquement actives.Il convient de noter que les propriétés utiles du racémique peuvent se retrouver dans différentes mesures dans les isomères optiques et que la présente invention se rapporte au racémique des composés de formule I, de même qu'à toute forme optiquement active présentant les propriétés utiles ci-dessus, ces formes optiquement actives étant obtenues de la manière habituelle et leurs propriétés biologiques respectives étant déterminées de façon classique. I1 convient également de noter que la définition ci-dessus comprend les deux épimères au niveau de l'atome de carbone en position 15 et que dans toutes les formules indiquées ci-après dans le présent mémoire, la stéréochimie au niveau des atomes de carbone en positions 8, 9, 1l et 12 est celle indiquée à la formule I. Les deux épimères au niveau de l'atome de carbone en position 15 des composés de l'invention présentent des propriétés pharmacologiques avantageuses, mais l'épimère qui est le plus polaire lors de la chromatographie en couche mince est le plus actif, par exemple dans l'essai lutéolytique , et les épimères les plus polaires au niveau de l'atome de carbone en position 15 sont donc préférés. Des dérivés du cyclopentane de l'invention préférés en raison de leur haute activité lutéolytique ou de leur grand pouvoir de stimulation du muscle lisse sont ceux dans la formule des quels R4 représente un radical chlorophényle, fluorophényle, trifluorométhylphényle ou naphtyle non substitué et spécialement les composés dans la formule desquels R1 représente le radical carboxyle, méthoxycarbonyle ou hydroxyméthyle et en particulier les composés dans la formule desquels R4 représente le radical 3- ou 4-chlorophényle, 2- ou 4-fluorophényle, 3-trifluorométhylphényle ou naphtyle non substitué.Un sous-groupe particulièrement préféré comprend les composés dans la formule desquels R1 représente le radical carboxyle, méthoxycarbonyle ou hydroxyméthyle, R2 représente le radical hydroxyle et R3 représente l'atome d'hydrogène, ou bien R2 et R3 forment ensemble le radical oxo, A représente le radical vinylène, X représente le radical méthylène ou isopropylidène, Y représente l'atome d'oxygène et R4 représente le radi- cal 3- ou 4-chlorophényle, 2- ou 4-fluorophényle, 3-trifluoromé thylphényle ou 2-naphtyle, portant éventuellement un radical méthyle sur l'atome de carbone en position 2. Des composés particulièrement préférés de l'invention sont l'acide 16-(4-fluorophénoxy)-9alpha-11alpha, 15-trihydroxy-17,18,19 20-tétranor-5-cis-13-trans -prostadifinofipue, le 16- (4-fluorophénoxy)- 9alpha 11alpha, 15-trihydroxy-17,18,19,20-tétranor-5-cis-13-trans-prostadiénoate.de méthyle, l'acide 16-(2-fluorophénoxy)-9alpha,11alpha15-tri- hydroxy-17,18,19,20-tétranor-5-cis-13-trans-prostadiénoique, l'acide 16-(4-chlorophénoxy)-9alph,11alpha-15-trihydroxy-17,18,19,20tétranor-5-cis-13-trans-prostadiénoique, le 16-(4-chlorophénoxy)9alpha,11alpha,15-trihydroxy-17,18,19,20-tétranor-5-cis-13-trans-prostadiénoate de méthyle, le 16-(4-chlorophényl)-9alpha,11alpha,15-trihydroxy- 17,18,19,20-tétranor-5-cis-13-trans-prostadiénol, l'acide 16-(3chlorophénoxy)-9alpha,15-trihydroxy-17,18,1920--tétranor-5-cis13-trans-prostadiénoique, le 16-(3-chlorophénoxy)-9alpha,11alpha,15-trihydroxy-17,18,19,20-tétranor-5-cis-13-trans-prostadiénoate de méthyle, le l6-(3-chlorophénoxy)-9cc, Iln, 15-trihydroxy-2-méthyl-17 18,19,20-tétranor-5-cis-13-trans-prostadiénol, l'acide 9alpha,alpha-15 trihydroxy-16-(3-trifluorométhylphénoxy)-17,18,19,20-tétranor-5cis-13-trans-prostadiénoique, l'acide 9alpha,11alpha,15-trihydroxy-16 (2-naphtyloxy)-17,18,19,20-tétranor-5-cis-13-trans-prostadiénolque, l'acide 16-(4-chlorophénoxy)-9alpha,11alpha, l5-trihydroy-16,16-di- méthyl-17,18,19,20-tétranor-5-cis-13-trans-prostadienoSque et l'acide 16-(4-chlorophénoxy0-11alpha,15-dihydroxy-9-oxo-17,18,19,20tétranor-5-cis-13-trans-prostadiénoique. Les dérivés du cyclopentane de l'invention peuvent entre obtenus de la manière classique pour la préparation de aomposés che miquement analogues. Ainsi, il est possible d'appliquer les procédés ci-après pour obtenir les dérivés du cyclopentane de formule I, ces procédés entrant également dans le cadre de l'invention (a) pour obtenir les composés dans la formule desquels R1 représente le radical carboxyle, on hydrolyse un composé de formule ou A, X, Y, R2, R3 et R4-ont les significations qui leur ont été données ci-dessus et chacun des symboles R5 et R6 représente un radical tétrahydropyranne-2-yloxy ou un radical acyloxy de 1 à 6 atomes de carbone, ou un de ses anhydrides mixtes, après quoi, si on désire obtenir uun sel, on fait réagir le produit avec une base, ou (b) pour préparer les composés dans la formule desquels R1 représente un radical alkoxycarbonyle de 1 à 11 atomes de carbone, on fait réagir un acide de formule où A, X, Y, R2, R3 et Ri ont les significations qui leur ont été données plus haut, avec un diazoalcant de formule R7.N2, où R7 représente un radical alkyle de 1 à 11 atomes de carbone, ou bien (c) pour obtenir les composés dans la formule desquels R1 représente un radical alkoxycarbonyle de 1 à 11 atomes de carbone, on fait réagir un sel, par exemple un sel d'argent, d'un acide de formule II avec un halogénure d'alkyle comptant 1 à 1' atomes de carbone, par exemple m iodure d'alkyle, ou encore (d) pour obtenir les composes dans la formule desquels R1 représente le radical hydroxyméthyle et Y représente l'atome d'oxygène ou de soufre ou un radical alkylimino, on réduit un ester de formule T, où R1 représente le radical alkoxycarbonyle, par exemple de 1 à 11 atomes de carbone, par exemple au moyen d'un hydrure métallique complexe tel que l'hydrure de îithium-alumi- nium, ou bien encore (e) pour obtenir les composés dans la formule desquels Y représente le radical sulfinyle, on oxyde un composé à fonction thio de formule où R1, R2, R3, R4, A et X ont les significations qui leur ont été données ci-dessus, par exemple avec du periodate de sodium. Un anhydride mixte convenable est celui formé avec un acide alcanoique inférieur tel qu'un acide comptant jusqu'à 8 atomes de carbone, par exemple l'acide acétique L'hydrolyse pour le procédé (a) peut être exécutée en milieu acide ou basique, par exemple dans de l'acide acétique aqueux ou dans une solution aqueuse ou alcoolique d'un carbonate de métal alcalin tel que le carbonate de potassium dans du méthanol, et peut être exécutée à la température ambiante ou à une température pouvant atteindre 600C. Ac = Acyl Mc = Méthyl Le composé de départ de formule II, où A représente le radical vinylène et X représente l'atome d'oxygène ou de soufre, peut être obtenu par réaction de l'aldéhyde connu de formule IV, (ou Ac = acétyle ou p-phénylbenzoyle) avec un phosphonate de formule (CH3O)2P4O. CH.CO.X.Y.R4 (de formule V, qui est obtenu à partir de méthylphosphonate de diméthyle et d'un ester de formule R4.Y.X.COO alkyle, en présence de butyl-lithium) ou avec un phosphorane de formule (C6H5)3 P:CH.CO.X.Y.R4 (obtenu 7 partir de triphénylphosphine et d'un composé de formule R4.Y.X.COCH2I) donnant une cétone non saturée de formule VI.La cétone VI est réduite au moyen de borohydrure de zinc en l'alcool non saturé correspondant de formule VII et le radical acyle protecteur est alors élimine au moyen de carbonate de potassium dans du méthanol pour donner le diode formule VIII. Le diol de formule VIII est protégé par formation d'éthers tétrahydropyrannyliques, puis le cycle de lactone est réduit au moyen d'hydrure de diisobutyl-aluminium donnant le lactol de formule X ou, en variante, le diol de formule VIII est réduit au moyen d'hydrure de diisobutyl-aluminium donnant un triol qui peut être acylé et hydrolysé sélectivement pour donner le lactol-bis-ester (de formule Y., où R5 et R6 phosphonium sont des radicaux acyloxy).Le lactol de formule X est alors mis a' réagir avec l'anion ylure de éthylène issu du bromure de (4-carboxy- butyl)triphénylphosphonlum et d'une base forte, pour donner un acide carboxylique de formule II. Le composé de départ de formule TT où h représente le radical palladié et Y représente l'atone d'oxygène ou de soufre, peut être obtenu par hydrogénation d'une cétone non saturée de formule VI en présence de charbon 5% à opérations comme catalyseur, ou bien au moyen de borure de nickel donnant ur.e cétone saturée de formule XI, et par répétition des ci-dessus à partir de la cétone saturée de formule XI plutôt que de la cétone non saturée de formule Le composé de départ de formule Il où R2 représente un radical alcanoyloxy, peut être obtenu à partir du composé corres pondant dans la formule duquel R représente un radical hydroxyl par acylation au moyen d'un anhydride d'acide dans de la pyridin donnant un composé à fonction ester en position 9 et à fonction anhydride mixte en position 1. Le composé de départ de formule I, II ou III, où R2 et R3 forment ensemble un radical oxo, peut être obtenu à partir du composé de départ correspondant de formule II, où R- représente e radical hydroxyle et R3 représente l'atome d'hydrogène,par oxyda- tion au moyen du réactif de Jones (acide chromique dans l'acétone) puis, suivant les nécessités, par hydrolyse des radicaux tétrahydropyrannyle protecteurs et estérification du radical acide carboxylique. I1 convient évidemment de noter qu'il est possible d'obtenir un composé optiquement actif de l'invention, soit par résolution du racémique correspondant, soit par exécution de la succession de réactions ci-dessus à partir d'un intermédiaire optiquement actif, par exemple d'un aldéhyde de formule IV optiquement actif (formule où Ac = acétyle ou p-phénylbenzoyle). Comme on l'a déja indiqué, les. composés de l'invention ont un spectre de propriétés pharmacologiques qui diffère de celui des prostaglandines F2 et En naturelles. Ainsi, l'acide 16-(4-fluorophéoxy)-9alpha,11alpha,15-thihydroxy-17,18,19,20-tétranor-5 cis-13-trans-prostadiénoique est environ 200 fois aussi actif que la prostaglandine F2a lors -d'un essai lutéolytique chez le hamster (administration par voie orale) et environ 10 fois aussi actif comme stimulant du musele lisse que la prostaglandine F2a. Comme on l'a également indiqué plus haut, les composés de l'invention sont utiles, par exemple, pour induire le travail lors de l'accouchement et, à cette fin, sont utilisés de la maniè- re connue pour les prostaglandines 1 et E2 naturelles, c'est-à- dire par administration d'une solution sensiblement aqueuse stérile contenant 0,01 à 10/ug/ml et de préférence 0,01 à 1/ug/ml d'agent actif, par perfusion intraveineuse jusqu'à début du tra- vail. A cette fin, les composés de l'invention peuvent être uti- lisés an mélange ou parallèloment avec un stimulant utérin, par exemple l'oxytocine, de la manièrc habituelle pour la prostaglan- dine F2a. Pour imposer le cycle d'oestrus chez les animaun, on peut utiliser les composés de l'invention en association ou paralltle- ment avec une gonadotrophine, par exemple de la gonadotrophine alpha sérum de jument gravide (GsJG) ou de la gonadotrophine chorioni- que humaine (GCH),pour accélérer le début du cycle suivant. Ainsi, suivant un autre aspect, l'invention a pour objet une composition à usage pharmaceutique ou vétérinaire comprenant un dérivé d'acide prostanoïque de l'invention en associatIon avec un véhicule ou diluant acceptable du point de vue pharmaceutique ou vétérinaire. Les compositions peuvent se présenter sous toute forme convenant pour l'administration par voie orale, par exemple sous forme de comprimés ou de capsules, sous une forme convenant pour l'inhalation, par exemple un aérosol,ou d'une solution à pulvériser, sous une forme convenant pour l'administration par voie parentérale, par exemple sous forme de solutions ou suspensions aqueuses ou huileuses stériles à injecter ou sous forme de suppositoires, par exemple à usage anal ou vaginal. Comme on l'a déjà indiqué, pour induire le travail lors de l'accouchement, les compositions préférées de l'invention se présentent sous forme de solutions sensiblement aqueuses stériles à injecter. Les compositions de l'invention peuvent être obtenues de la manière habituelle et peuvent comprendre des excipients classiques. L'invention est illustrée sans être limitée par les exemples suivants. EXEMPLE 1. - On agite à 50 C pendant 4 heures, une solution de 120 mg d'acide 9 -hydroxy-16-phénoxy-11 ,15-bis(tétrahydropyranne-2-yl- oxzr)-1718sl92o-tétranor-5-cis-13-trans-prostadiénolque dans 1,5 ml d'un mélange 2:1 d'acide acétique et d'eau. On évapore les solvants et on dissout le résidu dans 2 ml d'une solution aqueuse diluée de bicarbonate de sodium, puis on extrait la solution avec 2 x 3 ml d'acétate d'éthyle et on élimine les extraits. On acidifie la solution aqueuse jusqu'à pli 3 - 4 au moyen d'acide oxalique aqueux 2N, puis 0@ extrait la solution acidifiée avec 4 x 5 ml d'acétate d'éthyle. On lave les extraits dans l'acétate d'éthyle au moyen d'un mélange 1=1 de saumure saturée et d'eau, puis on les seche.Après évaporation de l'acétate d'éthyle, on obtient un résidu qui consiste en un mélange des épimères au niveau de l'atome de carbone en position 15 de l'acide 9alpha,11alpah,15- trihydroxy-16-phénoxy-17,18,19,20-tétranor-5-cis-13-trans-prosta diénoïque. Par chromatographie en couchc mince sur des plaques de gel de silice vendues par la société -:erck de Darmstadt, au moyen d'un mélange 20:10:1 de benzène, de dioxanne et d'acide ac- tique comme éluant, on sépare les épimères au niveau dc l'atome de carbone en position 15, qui présentent respectivement des Rf de 0,3 et de 0,4.Dans le présent noire, les Rf indiqués sont me- surés sur des plaques de gel de silIce vendues par la société erck de Darmstadt et les taches sont décelées soit par fluorescence, soit par pulvérisation d'une solution de nitrate cérique et ammonique dans de l'acide sulfurique. Le spectre de résonance magnétique nucléaire de chaque isomère dans l'acétone deutérée présente les bandes caractéristiques ci-après (valeurs de 6 ) 5,6 à 6,1, multiplet large, 5 protons aromatiques, 4,2 à 4,8, multiplets larges, 4 protons oléfiniques, 2,9 à 3,8, multiplets larges, 3H, H-C-O et 4 protons échangeables. Le bis-éther tétrahydropyrannylique de départ peut être obtenu de la manière suivante. On ajoute 69 ml d'une solution 1,2 M de n-butyl-lithium dans de l'hexane à une solution de 10,3 g de méthylphosphonate de diméthyle dans du tétrahydrofuranne sec,à -780C en atmosphère d'azote. Après 10 minutes, on ajoute goutte à goutte une solution de 4,1 g de chlorure de phènylacétyle dans 20 ml de tétrahydrofuranne sec et on agite le mélange pendant 4 heures à -780C. On neutralise le mélange de réaction avec de l'acide acé- tique, puis on en chasse les solvants sous pression réduite. On agite le résidu en présence d'un mélange de 100 ml d'éther et de 20 ml d'eau, puis on sépare la phase organique, qu'on lave avec de la saumure.On sèche la solution, on en évapore les solvants et on distille le résidu dans un appareil de distillation à bulbe pour une température du bouilleur de 160 C sous une pression de 0,1 mm pour obtenir le 2-oxo-3-phénoxypropylphosphonate de diméthyle. A une solution de 1,01 g de 2-oxo-3-phénoxypropyîphospho- nate de diméthyle dans 2C ml de 1,2-diméthoxyéthane sec à -780C, on ajoute 2,75 ml d'une solution 1,2i4 de n-butyl-lithium dans de l'hexane et on agite le mélange pendant 15 minutes. A ce mélange, on ajoute une solution de 1,95 g de 4ss-formyl-2,3alphass, 6alphass-tétra- hydro-2-oxo-5alpha-(p-phénylbenzoyloxy) cyclopenténo[b]furanne dans 10 ml de 1,2-dimé-thoxyéthane et, après 1 heure, on neutralise le mélange de réaction avec de l'acide acétique glacial et on en chasse tous les solvants par évaporation sous pression réduIte à moins de 35 c.On soumet le résidu à une chromatographie sur le produit vendu sous le nom de Florisil à l'aide de soluiions d'acétate d'éthyle dans du chlorure de méthylène comme éluants, pour obtenir 13 cétone saturée sous forme d'un solide blanc (Rf = 0,6, mélange 1:1 d'acétate d'éthyle et de benzène). A une solution ae 50C mg de la cétone non saturée dans 20 ml de 1,2-diméthoxyéthane sec à 0 C, on ajoute 1,5 ml d'une sloution 0,05M de borohydrure de zine dans dans du 1,2-diméthoxyéthane. On agite le mélange à la température ambiante pendant 30 minutes, puis on y ajoute une solution saturée d'hydrogénotartrate de sodium jusqu'à fin de l'effervescence. On ajoute alors 100 ml d'acétate d'éthyle, on sépare la phase organique, on la lave avec un mélange 1:1 de saumure saturée et d'eau, puis on la sèche. On évapore les solvants pour obtenir un mélange des alcools non sa- turés épimères (R f = 0,3, mélange 1:1 d'acétate d'éthyle et de benzène). On agite vivement pendant 2 heures le mélange de 500 mg d'alcool non saturé épimbre en présence de 140 de carbonate de potassium anhydre en poudre fine dans 10 ml de méthanol. On ajoute alors 2,i ml d'acide chlorhydrique lit, puis 50 nl d'acétate d'éthyle. On sépare la phase orgamique, qu'on lave successivement avec une solution sature de bicarbonate de sodium et de la saumure saturée, après quoi on sèche la phase organique et on en évapore es solvants. On chromatographie le résidu sur 20 g de Florisil.Par élution au moyen d'éther, on élimine les sousproduits, cependant que par élution ultérieure à l'acétate d'éthyle, on obtient un mélange des diols épimères au niveau de 'a- tome de carbone en position 15 (Rf = 0,2, acétate d'éthyle). A une solution de 316 mg des diols épimères dans 3 ml de chlorure de méthylène en atmosphère d'azote, on a joute success-- vement 1,2 ml de 2,3-dihydropyranne redistillé et 0,1 ml d'une solution à 1 d'acide toluene-p-sulfonique anhydre dans du tétra- hydrofuranne. Après 10 minutes, on ajoute 3 gouttes de pyridine, puis 50 ml d'acétate d'éthyle. On lave suecessivement la solution avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et de la saumure saturée, puis on la sèche. Par évaporation des solyants, on obtiont un mélapge de bis-épher tétrahydropyrannyliques épimères sous forme d'une huile limpide (Rf = 0,6, acétate d'éthyle). A une solution de 4a mg dos bis-éther tétrahydronyran hyliques épimères dans 10 ml de toluène sec on atnosphère d'azei. à - 78 C, on ajoute 1 ml d'une solution 2,2H d'hydrure de dilsobutyl-aluminium dans du toluène. Après 15 minutes, on arrête la réaction par addition goutte à goutte de 3 il de méthanol, pus après encore 15 minutes à la température ambiante, on ajoute 25 d'un mélange 1:1 ce saumure saturée et d'eau et on extrait le mé lange avec 3 x 50 ml d'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec la saumure saturée, puis on le seche et on en évapore les solvants pour obtenir un lange des épimères du 2,3 3alphass, 6alphass-tétra- hydro-2-hydroxy-4ss0[4-phénoxy-3-(tétrahydropyanne-2-yloxy)-1trans-butényl]-5alpha-(tétrahydropyranne-2-yloxy)cyclopenténo[b]furanne (Rf = C,4, mélange 1::1 d'acétate d'éthyle et de benzène). On chauffe à 100 C sous vide pendant 1 heure, 1,11 g de bromure de (4-carboxybutyl)triphénylphosphonium en poudre fine. On établit dans le réacteur mis sous vide une atmosphère d'azote sec, puis on dissout le solide dans 5 n de diméthylsulfoxyde et on refroidit la solution à la tompérature ambiante, A cette solution, on ajoute goutte à goutte 2,35 ml d'une solution 2M de méthanesulfinylméthylsodium dans du diméthylsulfoxde, puis une solution de 400 mg du mélance des épimères du bis-éther tétrahydropyrannylique du eyclopentépe[b] furanpe dane un mélange de 10 ml de diméthylsulfoxyde et de 2 ml de benzène. On agite la solution pendant 3 heures, puis on en chasse le solvant par évaporation sous pression réduite à une température inférieure à 40 C.On agite le résidu en pr6sence de 10 ml d'eau et de 10 ml d'acétate d'éthyle, puis on sépare la phase aqueuse qu'on extrait avec 2 X 10 ml d'acétate d'éthyle et on rejette les extraits. On acldîfle la solution aqueuse jusqu'à un pH de 3 - 4 au moyen d'acide oxali- que aqueux 2H, puis on l'extrait avec 5 x 10 n d'un mélange de paries égales d'éther et d'éther de pétrole d'un intervalle d'ébullition de Lro à 60 C. On sépare la phase organique qu'on lave avec de la saumure saturée et qu'on sèche. Par évaporation des solvants, on obtient l'acide 9alpha-hydroxy-16-phénnoxy-@la-15-bis- (tétrahydropyranne-2-yloxy)-17,18,19,20-tétranor-5-cis-13-transprostadiénolque sous forme d'une huile limpide (Rf = 0,5, acétate d'éthyle). EXEMPLE 2. On répète les opérations de l'exomple 1 on prenant le phosphoate convenable pour obtenir les composés ci-après. On identifie les produits par spectrescopie de résonance magnétiaue nucléaire et on les caractérise soit par la valeur du R en chromatographie en couche mince, soit par mesure précise de la masse par spectrométrie de masse de l'ion moléculaire ou de 'ion (i; - méthyle), suivant la valeur la plus convenable,du dérivé tétra- (triméthylsuilylique), qui est obtenu par addition de bis-triméthyl- silyl-trifluoroacétamide contenant 1, de triméthylchlorosilane (vendu sous le nom de Regisil) aux composés dont il convient de mesurer la masse et par repos du mélange pendant 1 heure.Dans certains cas, le phosphonate ou la cétone non saturée intermédiai- re a été caractérisé, auquel cas les valeurs obtenues sont indiquées. Dans le tableau ci-après * pp = plus polaire, mp = moins polaire (lors de la chromatogra phie en couche mince sur gel de silice) a) produits synthétisés respectivement à partir des énols inter médiaires polaire et moins polaire b) Rf = 0,45 après deux essais de chromatographie en couche mince sur gel de silice à l'aide d'acide acétique à 5% dans l'acéta- te d'éthyle c) Rf = 0,50 après deux essais de chromatographie en couche mince sur gel de silice comme pour b). N R4 A X Isomère Spectre de masse Phosphonate Enone Point d'ébul- Point de Trouvé Calculé lition ( C/ fusion mm Hg) ( C) 1 phényle -CH:CH- -CH2- pp M+=678,3610 678,3625 178-185/0,05 155-158 mp M+=678 2 phényle -CH:CH- -CH(CH3)- pp M±CH3 = 677,3545 175/0,2 677,3540 mp M+=692 692 3 phényle -CH:CH- -C(CH3)2- mélange M+ -CH3 = 691,3703 130/0,1 691,3660 4 phényle -CH:CH- -(CH2)3- pp M+=706,3921 706,3938 166-168/0,1 120-122 mp M+=706 5 benzyle -CH::CH- -CH2- mélange M+=692,3753 692,3781 170/0,1 99-101 6 2-naphtyle -CH:CH- -CH2- pp M+=728,3744 728,3781 P.F. = 185-187 85-86 C 7 4-chlorophényle -CH:CH- -CH2- pp M±CH3= 697,3001 170-173/0,1 132-135 697,2948 mp M+=712 712 8 4-chlorophényle -CH2CH2- -CH2- pp(a) M+=714,3399 714,3391 170-173/0,1 132-135 mp(a) M+=714 9 3-chlorophényle -CH::CH- -CH2- pp M±CH3 = 697,3000 180/0,2 697,2297 mp M+=712 712 N R4 A X Isomère Spectre de masse Phosphonate Enone Point d'ébul- Point de Trouvé Calculé lition ( C/ fusion mm Hg) ( C) 10 2-chlorophényle -CH:CH- -CH2- pp M+=712,3216 712,3235 174-178/0,1 129-132 mp M+=712 11 2,4-dichloro- -CH:CH- -CH2- pp M±CH3= 731,2609 - 136-138 phényle 731,2599 12 4-bromophényle -CH:CH- -CH2- mélange M±CH3= 741,2497 - 741,2485 13 4-fluorophényle -CH::CH- -CH2- pp M+=696,3468 696,3529 - 162 mp M+=696 14 4-tolyle -CH:CH- -CH2- mélange M+=692,3738 692,3781 164/0,05 149 15 3-tolyle -CH:CH- -CH2- pp M+=692,3752 692,3781 180/0,5 140-141 mp M+=692 16 4-t-butyl- -CH:CH- -CH2- mélange M+=734,4213 734,4251 - phényle 17 3-trifluoro- -CH:CH- -CH2- pp M+=746,3467 746,3499 115-117 méthylphényle (b) mp c) 18 4-méthoxyphényle -CH:CH- -CH2- pp M+=708,3717 708,3731 - mp M+=708 19 2-méthoxyphényle -CH::CH- -CH2- pp M+=708,3710 708,3731 - mp M+=708 20 4-biphénylyle -CH:CH- -CH2- pp M+=754,3944 754,3938 P.F. = mp M+=754 63 - 64 C Pour obtenir les composés 8, dans la formule @@ @@@ @@@ présente le radical éthylène, on réduit la cétone non saturée intermédiaire en la cétone saturée de la manière suivante. On dissout dans 25 ml d'éthanol, 360 mg de l'épimère le plus polaire (épimère au niveau de l'atone de carbone en position 3 de la chaîne de butényle latérale) du 4alpha-)4-p-chlorophénoxy-3 hydroxybut-l-ényl 9 -2,3,3 -S, 60@@-tétrahydro-2-oxo-5alpha-(p-phénylben- zoyloxy)cyclopenténo[b]furanne et on ajoute cette solution à du borure de nickel préparé préalablement à partir de 620 mg d'acé- tate de nickel et de 2,5 ml d'une solution 1K de borchydrure de sodium.On agite le mélange en présence d'hydrogène pendant 3 heures, puis on le filtre et on évapore le filtrat à siccité pour obtenir le 4ss-(4-p-chlorophénoxy-3-hydroxybutyl)-2,3,alphass,6alphass-tétrahydro-2-oxo-5alpha-(p-phénylbenzoyloxy)cyclopenténo[b]furanne, dont le Rf est de 0,4 (acétate d'éthyle à 50% dans le toluène). On utilise alors la cétone saturée résultante au lieu de la cétone non saturée dans la suite des opérations décrites à l'exemple i. EXELPLE 3. A une solution de 15 mg de l'épinière le plus polaire au niveau de l'atome de carbone en position 15 de l'acide ió-(4- chlorophénoxy)-9alpha,11alpha,15-trihydrony-17,18,19,20-tétranor-5-cis-13trans-prostadiénoique dans 1 ml de méthanol à O C, on ajoute un excès d'une solution de diazométhane dans de l'éther. après 10 minutes, on évapore les solvants Dur obtenir un épimère un que au niveau de l'atome de carbone en position 15 du 16-(4-chloro- phénoxy)-9alpha,11alpha,15-trihydroxy-17,18,19,20-tétranor-5-cis-13-transprostadiénoate de méthyle sous forme d'une huile limpide, dont le Rf est de 0,3 (acétate d'éthyle). Le spectre de résonance magné- tique nucléaire présente les pies caractéristiques ci-après (valeurs de 6) 6,8 à 7,2, 4 protons aromatiques, 5,3 à 5,7, 4 protons oléfiniques, 3,6 C0OC3 EXEMPLN 4. On répète les opérations de l'exemple 1 en partant du phosphonate convenable ou d'un phosphorane équivalent de formule P4CH2.CO.CH:P(C6H5)3 pour obtenir les composés ci-après. On ldentifie les produits par le spectre de résonance magnétique nucléaire et on les caractérise soit par le Rf en chromatographie en couche mince, soit par mesure précise de leur masse par spectroméorie de nasse de l'ion moléculaire du dérivé tot3.e.-.ent protégé convie nable (triméthylsilyie) obtenu par addition de bis-triméthylsily trifluoroacétamide contenant 1% de triméthylchlorosilane (vendu sous le non de Regisii) au composé dont il convient de mesurer masse et en laissant reposer le mélange pondant 1 heure. Dans certains cas, on caractérise le phosphonate ou la cétone intermé- diaire non saturée, auquel cas les résultats sont indiqués dans e tableau. Dans le tableau ci-après : (a) pp = plus polaire, mp = moins polaire (b) ces composés sont SynthétiSéS à partir de phosphoranes et non de phosphonates, eux-mêmes obtenus comme décrit ci-après. (c) Rf = 0,5 (acétate d'éthyle à 50 dans le toluène) (d) Rf = 0,2 (acétate d'éthyle a 40% dans le chlorure de mé thylène) (e) Rf = 0,4 (acide acétique à 5% dans l'acétate d'éthyle) (f) Rf = 0,3 (acétate d'éthyle à 5c,f dans le chloroforme) (g) Rf = 0,23 (acétate d'éthyle à 50 dans le chloroforme) (h) Rf = 0,3 (acétate d'éthyle à 50 dans le dichlorure de méthylène) (i) Rf = 0,4 (méthanol à 10% dans l'acétate d'éthyle) (j) Rf = 0,8 (acétate d'éthyle à 50 dans le toluène) (k) Rf = 0,6 (acétate d'éthyle à 50% dans le toluène) (1) Rf = 0,4 (acétate d'éthyle à 50% dans le dichlorure de méthylène) (m) Rf = 0,25 (acide acétique à 3% dans l'acétate d'éthyle) (n) Rf = 0,30 (acide acétique à 3, dans l'acétate d'éthyle) (m) et (n) : ces épimères sont caractérisés par le spectre de résonance magnétique dont les 6 sont les suivants 6,8 (1H, aromatique), 6,6 (2H, aromatiques), 5,4 (2H, oléfiniques) et 5,7 (2H, oléfiniques) N R4 X Y Autres Isomère Spectre de masse Phosphonate Enone substi- a Point d'ébul- Point de tuants Trouvé Calculé lition ( C/ fusion de mm Hg) ( C) l'acide prostanoïque 21 phényle -CH2- -N(CH3)- - pp M+=691,3994 691,3940 (b) 145-150 mp 691 22 4-chlorophényle -C(CH3)2- -O- - pp M-CH3+= 725,3313 150/0,05 @) 725,3302 mp 23 4-chlorophényle -CH2- -S- - pp M+=728,2977 728,3006 (b) 135-138 mp 24 3-fluorophényle -CH2- -O- - pp M+=696,3496 696,3531 (d) 138-139 mp 696 25 2-fluorophényle -CH2- -O- - pp M+=696,3510 696,3531 (e) 144 mp 696 26 3,4-dichloro- -CH2- -O- - pp M+=746,2791 746,2844 (f) 1@@-1@@ phényle mp 746 27 2,5-dichloro- -CH2- -O- - pp M+=746,2799 746,2844 (g) 187-190 phényle mp 746 28 2-tolyle -CH2- -O- - pp M+=692,3813 692,3781 154-160/0,05 1@5-167 mp 692 29 2,3-xylyle -CH2- -O- - pp M+=706,3971 706,3935 180/0,@@ @@@ mp 706 N R4 X Y Autres Isomère Spectre de masse Phosphonate Enone substi- a Point d'ébul- Point de tuants Trouvé Calculé lition ( C/ fusion de mm Hg) ( C) l'acide prostanoïque 30 3,5-xylyle -CH2- -O- - pp M+=706,3922 706,3935 - 140-142 mp 706 31 2-chloro-4- -CH2- -O- - pp M+=726 726 - 113-115 méthylphényle mp 726 32 3-diméthyl- -CH2- -O- - pp M+=721,4020 721,4047 (b) 138-145 aminophényle mp 721 33 1-naphtyle -CH2- -O- - pp M+=728,3830 728,3781 (h) 185-187 mp 728 34 4-chloro-1- -CH2- -O- - pp M+=762,3356 762,3388 (i) (j) naphtyle mp 762 35 2-naphtyle -CH2- -O- 2-CH3 pp M+=742,3946 742,3937 P.F. 85-86 C 185-187 mp 742 36 6-méthyl-2- -CH2- -O- - pp M+=742,3902 742,3937 P.F. 71-72 C 153 naphtyle mp 742 37 6-méthoxy-2- -CH2- -O- - pp M+=758,3910 758,3887 P.F. 58-59 C 195 naphtyle mp 758 38 3-chlorophényle -CH2- -O- 2-CH3 pp M+=726,3346 726,3391 180/0,2 (k) mp 726 N R4 X Y Autres Isomère Spectre de masse Phosphonate Enone substi- a Point d'ébul- Point de tuants Trouvé Calculé lition ( C/ fusion de mm Hg) ( C l'acide prostanoïque 39 2,3-dichloro- -CH2- -O- - pp M±CH3 731,2609 175/0,03 153-155 phényle 731,2644 mp M±CH3=731 40 2,6-dichloro- -CH2- -O- - pp M+=746,2844 746,2844 P.F. 89 - 90 140-142 phényle mp 746 41 3,5-dichloro- -CH2- -O- - pp M+=746,2829 746,2844 P.F. 80 - 82 138-139 phényle mp 746 42 4-chloro-3- -CH2- -O- - pp M+=726,3397 726,3391 - 143 méthylphényle mp 726 43 3-méthoxy- -CH2- -O- - pp M+=708,3745 708,3730 (1) 129-130 phényle mp 708 44 1-chloro-2- -CH2- -O- - mélange M+=762,3402 762,3391 P.F. 61 - 62 195 naphtyle 45 5,6,7,8-tétra- -CH2- -O- - pp (m) hydro-2naphtyle mp (n) On peut obtenir un phosphorane en remplacoment d'un phosphonate pour la préparation d'un dérivé de cyclopentant de l'invention de la manière décrite ci-après pour ; aminophénoxy)-acétonylidène]-triphénylphosphorane. On ajoute 3,85 ml d'une solution 1,3M dc n-butyl-lithium dans de l'hexane à une solution de 685 rng de 3-diméthylaminophé- nol dans 20 ml de diméthoxyéthane à -700C en atmosphère azote. On laisse se réchauffer la solution jusqu'à la temnérature ambiante, puis only ajoute une solution de 2,22 g de 3-iodoacétonylidène- triphénylphosphorane dans 100 ml de benzene et on chauffe le mélange au reflux pendant 2 heures. On dilue alors le mélange avec 100 ml de toluène, on le lave avec 2 x 50 ml d'eau et on le sèche, puis on en évapore les solvants et on triture le résidu en pré- sence d'éther pour obtenir le [3-(3-diméthylaminophénoxy)acétonyli dène/triphénylphosphorane, fondant à 110 - 115 C. On prépare de même les phosphoranes analogues à radicaux N-méthylanilino (gomme) et 4-chlorophénylthio (fondant à 158 1650C). EXEMPLE S.- On répète les opérations de l'exemple 3 en prenant lté- pimère le plus polaire au niveau de l'atome de carbone en posait on 15 convenable en remplacement de l'épimère le plus polaire au niveau de l'atome de carbone en position 15 de l'acide 16-(4-chlorophéno- XY)-9alpha,11alpha,15-trihydroxy-17,18,19,20-tétranor-5-cis-13-trans-prostadiénoïque, pour obtenir les esters méthyliques ci-après sous forme d'épimères uniques au niveau de l'atome de carbone en position 15. (a) le 16-(4-fluorophénoxy)-9alpha,11alpha,15-trihdroxy-17,18,19,20tétranor-5-cis-13-trans-prostadiénoate de méthyle, Rf = 0,3 (méthanol à 5% dans le toluène); 8 = 6,8 - 7,2 (aromatiques), 5,3 - 5,7 (4 protons oléfiniques), 3,6 (ester méthylique); (b) 9alpha,11alpha,15-trihydroxy-16-(2-naphtyloxy)-17,18,19,20-tétranor-5-cis-13-trans-prostadiénoate de méthyle, M+ =670,3542 (valeur calculée 670,3541); (c) 9alpha,11alpha,15-trihydroxy-2-méthyl-16-(6-méthyl-2-naphtyoxy)-17,18,1920-tétranor-5-cis-13-trans-prostadiénoate de méthyle, M+=684,3678 (valeur calculée 684,3697); (d) 9a,11a, 15-trihydroxy-16-(6-méthyl-2-naphytyloxy)-17,181920-tétranor-5-cis-13-trans-prostadiénoate de méthyle, M+=684, 3739 (valeur calculée 684,3698);; (e) 9alpha,11alpha,15-trihydroxy-16-(5-méthoxy-2-naphtyloxy)-17,1819,20-tétranor-5-cis-13-trans-prostadiénoate de méthyle, M'= 700,3681 (valeur calculée 700,3647); (f) 16-(3-chlorophénoxy)-9alpha,11alpha,15-trihydroxy-17,18,19,20téranor-5-cis-13-trans-prostadiénoate de méthyle , Rf = 0,3 (acétate d'éthyle), 14+=654,2973 (valeur calculée 654,2995); (g) 9alpha,11alpha,15-trihydroxy-2-méthyl-16-(3-chlorophénoxy)-17,1819,20-tétranor-5-cis-13-trans-prostadiénoate de méthyle, Rf = 0,4 (acétate d'éthyle), M+=668,3133 (valeur calculée 668,3151). EXEMPLE 6. A 20 mg de l'épimère le plus polaire au-niveau de l'atome de carbone en position 15 de l'acide 16-(4-chlorophénoxy)-qa,lla- 15-trihydroxy-17,18,1920-tétranor-5-cis-13-trans-prostadiénoïque, on ajoute un excès d'une solution aqueuse diluée d'ammoniaque pour former le sel d'ammonium. On évapore l'ammoniac en excès sous pression réduite et on ajoute au résidu la quantité stoechiométrique de nitrate d'argent pour former le sel d'argent. On sépare le sel d'argent par filtration, on le sèche et on le dissout dans 0,5 ml d'iodure de n-butyle, puis on agite la solution à la température ambiante pendant 1 heure.On extrait la solution d'acétate d'éthyle, on évapore l'extrait dans l'acétate d'éthyle à siccité et on chromatographie le résidu sur 1 g de Florisil au moyen d'acétate d'éthyle à 50% dans le toluène comme éluant pour obtenir le 16-(4-chlorophényl)-9alpha,11alpha,15-trihydroxy-17,18,19,20tétranor-5-cis-13-trans-prostadiénoate de n-butyle, M+=696,3427 (valeur calculée 696,3464), Rf = 0,4 (acétate d'éthyle). De même, mais en prenant de l'iodure d'éthyle au lieu d'iodure de n-butyle, on obtient le 16-(4-chlorophényl)-9a, lln:, 15- trihydroxy-17,18,19,20-tétranor-5-cis-13-trans-prostadiénOaie d'éthyle, M+=668,3086 (valeur calculée 668,3151). EXEMPLE 7. On agite à 470C en atmosphère d'azote pendant 4 heures une solution de 73 mg de l'anhydride mixte d'acide acétique et de l'épimère le plus polaire au niveau de l'atome de carbone en position 15 de l'acide 9alpha-acétoxy-16-(4-chlorophénoxy)-11alpha,16-bis- (tétrahydropyranne-2-yloxy)-17,18,19,20-tétranor-5-cis-13-trans- prostadiénolque dans 2 ml d'un mélange 2:1 d'acide acétique et d'eau. On évapore les solvants, on dissout le résidu dans 2 ml d'une solution aqueuse diluée de bicarbonate de sodium, puis on extrait la solution avec 3 x 2 ml d'acétate d'éthyle.On rejette les extraits, on acidifie la solution aqueuse à pIT 3 - 4 au moyon d'acide oxalique aqueux 20T, puis on extrait la solution acidifie avec 4 x 5 ml d'acétate d'éthyle. On lave les extraits à l'acétate d'éthyle au moyen d'ton mélange 1:1 de saumure saturée et d'eau, puis on les sèche.Après évaporation de l'acétate d'éthyle, on purifie le résidu par chronatographie en couche mince sur gel de silice au moyen d'acide acétique à 3g dans l'acétate d'é- thyle pour obtenir l'épimere le plus polaire au niveau de l'atome de carbone en position 15 de l'acide 9alpha-acétoxy-16-(4-chlorophé- noxy)-11alpha,15-dihydroxy-17,18,19,20-tétranor-5-cis-13-trans-prosta diénoique, M+=682,2942 (valeur calculée 682,2944). On peut obtenir le bis-éther tétrahydropyrannylique de départ de la manière suivante. On conserve à la température ambiante pendant 16 heures une solution de 70 mg de l'épimère le plus polaire au niveau de l'atome de carbone en position 15 de l'acide 9alpha-hydroxy-16-(4- chlorophénoxy)-11alpha,15-bis(tétrahydropyranne-2-yloxy)-17,,18,19,20tétranor-5-cis-13-trans-prostadiénoïque dans 0,15 ml d'un mélange 2:1 de pyridine et d'anhydride acétique. On évapore les constituants volatils et on ajoute au résidu 10 ml de cyclohexane qu'on chasse par ébullition, le tout à trois reprises, pour obtenir l'anhydride mixte de l'acide acétique et de l'acide 9a-acétoxy16-(4-chlorophénoxy)-11alpha,15-bis(tétrahydropyranne-2-yloxy)-17,1819,20-tétranor-5-cis-13-trans-prostadiénoique sous forme huile jaune; # max (CHCl3) 1720 et 1810 cm-. EXEMPLE 8. A une solution de 12 mg d'acide 9a-acétosSy-16-(4-chloro- phénoxy)-11alpha,15-dihydroxy-17,18,19,20-tétranor-5-cis-13--trans prostadiénoique dans 1 ml de méthanol à OOC, on ajoute un excès d'une solution de diazométhane dans l'éther. Après 10 minutes, on évapore les solvants, on dissout le résidu dans l'éther et on ajoute à la solution 50 mg d'hydrure de lithium-aluminium. On agite le mélange à la température ambiante pendant 1 heure, on détruit l'hydrure en excès par addition de 1 nil d'eau et on extrait le mé].ange à l'acétate d'éthyle pour obtenir le 16-(4-chlorophé- noxy)-alpha,11alpha,15-trihydroxy-17,18,19,20-tétranor-5-cis-13-trans prostadiénol, 11 =698,32+39 (valeur calculée 698,3441), Rf = 0,2 (acétate d'éthyle). On obtient de même le 16-(3-chlorophénoxy)-9alpha,11alpha,15trihydroxy-2-méthyl-17,18,19,20-tétranor-5-cis-13-trans-prosta diénol, Rf = 0,15 (acétate d'échyle), R+ = 712,3575 (@aitur ca'@@- lée 712, 3597) et le 9alpha,11alpah,15-trihydroxy-16-(6-méthyl-@naphtyl oxy)-17,18,19,20-tétranor-5-cis-13-trans-prostadiénol, Rf = 0,2 (acétate d'éthyle). EXEMPLE 9. On répète les opérations de l'exemple I en prenant le phosphonate convenable pour obtenir (a) l'acide 9alpha,11alpha,15-trihydroxy-16-(4-hydroxyphénoxy)-17,1819,20-tétranor-5-cis-13-trans-prostadiénoique, Rf = 0,2 et 0,3 (acide acétique à 3% dans l'acétate d'éthyle); spectre de résonance magnétique nucléaire : 6= 6,82 (4H, aromatiques), 5,3 - 5,7 (4H, oléfiniques), 3,98 - 5,1 (10 H, $#CH.0- et protons échangeables); phosphonate, Rf = 0,2 (méthanol à 10 dans l'acétate d'éthyle); énone fondant à 135 - 1400C; (b) l'acide 16-furfuryl-9alpha,11alpha,15-trihydroxy-17,18,19,20tétranor-5-cis-13-trans-prostadiénoïque, Rf = 0,5 (acide acétique à 3% dans l'acétate d'éthyle); spectre de résonance magnétique nucléaire : 6= 7,5 (1H) et 6,3 (2H, protons du furyle), 5,1-5,6 (4H, oléfiniques); phosphonate, point d'ébullition : 200 C/0,2 mm de mercure, énone fondant à 92 - 93 0C; (c) l'acide 16-(3-allylphénoxy)-9alpha,11alpha,15-trihydroxy-17,1819,20-tétranor-5-cis-13-trans-prostadiénoique, M+=718,3892 (valeur calculée 718,3938); phosphonate, Rf = 0,32 (acétate d'éthyle); énone fondant à 110 - 112 C. EXEMPLE 10. On répète les opérations de l'exemple 1 en prenant un dérivé d'acide 9-oxoprostanolque plutôt qu'un dérivé d'acide 9a-hy droxyprostanoïque pour obtenir les composés ci-après. Pour rele- ver le spectre de masse, on convertit d'abord les acIdes en esters méthyliques au moyen de diazométhane, on protège le radical 9-oxo par conversion en méthoxime au moyen de méthoxylamine et, lorsque c'est indiqué, on protège également les radicaux hydroxyle en positions 11 et 15 sous forme de dérivés triméthylsilylés. On relève les spectres de résonance magnétique nucléaire dans l'acétone deutérée. Au tableau : # = = pp = plus polaire. N R4 X Y Isomère Caractérisation @ Rf = 0,2 (mélange 1:2:2 d'acétone, de cyclohexane et 46 phényle -CH2- -O- mélange d'acétate d'éthyle) R.M.N. : # 6,98-7,28 (5H, aromatiques), 5,48 (2H, cisoléfine), 5,78 (2H, trans-oléfine), 3,5-4,5 (5H, #CH.O- et -COOH) 47 phényle -CH(CH3)- -O- mélange M+=589,3267 [calculé 589,3255 pour l'ester méthylique du 9-méthoxime du dérivéll,15-di (triméthylsilylé)] Rf = 0,4 (acide acétique à 3% dans l'acétate d'éthyle) 48 phényle -(CH2)3- -O- mélange Rf = 0,3 (acide acétique à 3% dans l'acétate d'éthyle) 49 1-naphtyle -CH2- -O- mélange Rf = 0,4 (acide acétique à 3% dans l'acétate d'éthyle) R.M.N. : protons aromatiques aux #8,3-8,5 (1H), 7,7-7,9 (1H), 7,2-7,5 (4H) et 6,8-7,08 (1H) 50 2-naphtyle -CH2- -O- mélange Rf = 0,3 (acide acétique à 3% dans l'acétate d'éthyle) R.M.N. : protons aromatiques aux # = 7,7-7,8 (3H) et 7,1-7,5 (4H) 51 4-chlorophényle -CH2- -O- pp M+=609,2633 [valeur calculée 609,2709 pour l'ester méthylique de la 9-méthoxime du dérivé 11,15-di(triméthylsilylé) Rf = 0,4 (acide acétique à 3% dans l'acétate d'éthyle) 52 4-chlorophényle -CH2- -S- mélange Rf = 0,5 (acide acétique à 3% dans l'acétate d'éthyle) R.M.N. : protons aromatiques à # = 7,3 (4H) 53 3-chlorophényle -CH2- -O- pp Rf = 0,3 (acide acétique à 3% dans l'acétate d'éthyle) R.M.N. : protons aromatiques aux # = 7,15 (1H) et 6,9 (3H) 54 2-chlorophényle -CH2- -O- mélange Rf = 0,4 (acide acétique à 3% dans l'acétate d'éthyle) N R4 X Y Isomère Caractérisation @ 55 4-chlorophényle -C(CH3)2 -O- mélange Rf = 0,5 (acide acétique à 3% dans l'acétate d'éthyle) R.M.N. : protons aromatiques aux # = 7,28 (2H), 7,19 (2H) et protons de radicaux méthyle aux # 1,25 et 1,30 (6H) 56 4-bromophényle -CH2- -O- mélange M+=509,1417 (valeur calculée 509,1413 pour l'ester méthylique de la 9-méthoxime) 57 4-fluorophényle -CH2- -O- mélange Rf = 0,3 (acide acétique à 3% dans l'acétate d'éthyle) R.M.N. : protons aromatiques aux # = 6,91 (2H) et 7,08 (2H) 58 3-fluorophényle -CH2- -O- mélange Rf = 0,3 (acide acétique à 2% dans l'acétate d'éthyle R.M.N. : protons aromatiques aux # 7,25 (1H) et 6,65 (3H) 59 2-fluorophényle -CH2- -O- mélange Rf = 0,4 (acide acétique à 5% dans l'acétate d'éthyle) R.M.N. : protons aromatiques à # 7,05 (4H) 60 2,4-dichloro- -CH2- -O- mélange Rf = 0,4 (acide acétique à 0,25% dans l'acétate phényle d'éthyle) R.M.N. : protons aromatiques aux # 7,12 (1H), 7,3 (1H) et 7,41 (1H) 61 2,5-dichloro- -CH2- -O- mélange Rf = 0,34 (acide acétique à 3% dans l'acétate d'éthyle) phényle R.M.N. : protons aromatiques aux # = 7,3 (1H), 7,15 (1H) et 6,9 (1H) 62 3,5-dichloro- -CH2- -O- mélange Rf = 0,34 (acide acétique à 3% dans l'acétate d'éthyle) phényle R.M.N. : protons aromatiques à # = 6,9 (3H) 63 4-tolyle -CH2- -O- mélange Rf = 0,2 (mélange 2:2:1 de cyclohexane, d'acétate d'éthyle et d'acétone) R.M.N. : protons aromatiques aux # = 6,7 (2H) et 7,1 (2H) et protons méthyliques à # = 2,28 (3H) N R4 X Y Isomère Caractérisation @ 64 3-tolyle -CH2- -O- mélange Rf = 0,5 (acide acétique à 3% dans l'acétate d'éthyle) R.M.N. : protons aromatiques aux # = 7,05 (1H) et 6,73 (3H) et protons méthyliques à # = 2,28 (3H) 65 2-tolyle -CH2- -O- mélange M+=589,3284 [valeur calculée 589,3254 pour l'ester méthylique de la méthoxime du dérivé di(triméthylsilylé)] Rf = 0,35 (acide acétique à 3% dans l'acétate d'éthyle) 66 3,5-xylyle -CH2- -O- mélange Rf = 0,2 (mélange 4:1:2 de cyclohexane d'acétone et d'acétate d'éthyle) R.M.N. : protons aromatiques à # = 6,5 (3H) et protons méthyliques à 2,28 (6H) 67 4-chloro-3méthylphényle -CH2- -O- mélange Rf = 0,5 (acide acétique à 5% dans l'acétate d'éthyle) R.M.N. : protons aromatiques aux # = 7,2 (1H) et 6,85 (2H) et protons méthyliques à 2,3 (3H) 68 2-chloro-4- -CH2- -O- mélange Rf = 0,4 (mélange 4:2:1 de cyclohexane, d'acétate méthylphényle d'éthyle et d'acétone) R.M.N. : protons aromatiques aux # = 7,18 (1H) et 6,80 (2H) et protons méthyliques à # = 2,2 (3H) 69 3-trifluoro- -CH2- -O- pp Rf = 0,5 (acide acétique à 5% dans l'acétate d'éthyle) méthylphényle R.M.N. : protons aromatiques aux # = 7,5 (1H) et 7,25 (3H) 70 4-méthoxy- -CH2- -O- mélange Rf = 0,6 (acide acétique à 3% dans l'acétate d'éthyle) phényle 71 2-méthoxy- -CH2- -O- mélange Rf = 0,65 et 0,7 (acide acétique à 3% dans l'acétate phényle d'éthyle) 72 4-chloro-1- -CH2- -O- mélange Rf = 0,4 (acide acétique à 3% dans l'acétate d'éthyle) naphtyle R.M.N. : protons aromatiques aux # = 8,4 (1H), 8,15 (1H), 7,6 (3H) et 7,08 (1H) On peut obtenir les dérivés d'acide 9-oxoprostanolque de départ par oxydation du composé 9a-hydroxylé correspondant, comme décrit à titre d'exemple ci-après à propos de l'acide 9-oe:o- 16-phénoxy-11alpha,15-bis(tétrahydropyranne-2-yloxy)-17,18,19,20-tétranor-5-cis-13-trans-prostadiénoique. A une solution de 270 mg d d'acide 9alpha-hydroxy-16-phénoxy- 11alpha,15-bis-(tétrahydropyranne-2-yloxy)-17,18,19,20,-tétranor-5 cis-13-trans-prostadiéno-ique dans 5 ml d'acétone à -100C, on ajoute 0,163 ml de réactif de Jones (acide chromique dans l'acétone). Après 15 minutes, on ajoute 1 goutte d'Xisopropanol, puis 20 ml d'acétate d'éthyle. On lave la solution avec un mélange 1:1 de saumure saturée et dsseau, puis on la sèche. Par évaporation des solvants et chromatographie du résidu sur silice au moyen d'un mélange 1:1 d'éther et d'éther de pétrole d'un intervalle d'ébullition de 40 à 60 C comme éluant , on obtient le bis éthyle 9-oxo (tétrahydropyrannylique) dont le Rf est de 0,2 (acétate d'éthyle à 50% dans le toluène). EXEMPLE 11. On répète les opérations de l'exemple 3 en prenant l'acide 11alpha,15-dihydroxy-16-(2-naphtyloxy)-9-oxo-17,18,19,20-tétranor-5-cis-13-trans-prostadiénoique en remplacement de l'acide 16-(4-chlorophénoxy)-9alpha,11alpha,15-trihydroxy-17,18,19,20-tétranor 5-cis-13-trans-prostadiénolque pour obtenir le 11alpha,15-dihydroxy- 16-(2-naphtyloxy)-9-oxo-17,18,19,20-tétranor-5-cis-13-trans-prostadiénoate de méthyle dont le Rf est de 0,3 (acétate d'éthyle). EXELE 12. A une solution de 12 mg d'acide 16-(4-chlorophénylthio)- 9alpha,11alpha,15-trihydroxy-17,18,19,20-tétranor-5-cis-13-trans-prosta diénotque dans 0,5 ml de méthanol à OOC, on ajoute une solution de 5 mg de periodate de sodium dans 0,5 ml d'eau. Après 18 heures, on évapore les solvants et on extrait le résidu à l'acétone pour obtenir l'acide 16-(4-chlorophénylsulfinyl)9alpha,11alpha,15-tri- hydroxy-17,18,19,20-téranor-5-cis-13-trans-prostadiénoique; M+ = 744,2918 (valeur calculée 744,2956), Rf = 0,2 (acide acétique à 3% dans l'acétate d'éthyle). EXEMPLE 13. Acide 16-(4-fluorophénoxy)-9alpha,11alpha,15- % poids/volune trlhydroxy-17,18,19,20-tétranor-5 cis-l3-trans-prostadiénolque 0,003 Phosphate de sodium 2,90 % poids/volude Hydrogénophosphate de sodium 0,30 Eau pour injection, pour faire 100 On dissout le phosphate de sodium dans environ 80, de l'eau, puis on dissout le dérivé d'acide prostadiénoique et ensuite l'hydrogénophosphate de sodium. On porte alors le volume de la solution à 100% à l'aide d'eau pour injection et on amène le pH à 6,7 - 7,7. On filtre la solution pour éliminer les particules, on stérilise le filtrat par filtration et on introduit le filtrat résultant dans des ampoules en verre neutre stérilisées au préalable dans des conditions aseptiques.Immédiatement avant l'utilisation, on dilue le contenu de l'ampoule dans du chlorure de sodium de la Pharmacopée britannique en vue de l'administration par perfusion intraveineuse. Le dérivé d'acide prostadiénoïque peut évidemment être remplacé par une quantité équivalente d'un autre dérivé d'acide prostanoïque de l'invention. R E V E N D I C A T I O N S 1. - Dérivé de l'acide prostanoïque de formule: où R1 représente un radical hydroxyméthyle ou carboxyle, un radi- cal alkoxycarbonyle comptant jusqu'à 11 atomes de carbone ou un radical alkoxycarbonyle de 2 ou 3 atomes de carbone portant un radical P- ou gamma-dialkylamino dont chaque radical alkyle compte 1 à 3 atomes de carbone, ou bien un radical ss- ou gamma -pyrrolidino, pipéridino ou morphe lino, R2 représente le radical hydroxyle ou un radical alcanoyloxy de 1 à 4 atomes de carbone et R3 représente l'atome d'hydrogène, ou bien R2 et R forment ensemble un radical oxo, A représente le radical éthylène ou vinylène, X représente un radical alkylène de 1 à 3 atomes de carbone portant éventuellement un ou deux radicaux alkyle, chacun de 1 à 3 atomes de carbone, Y représente l'ato- me d'oxygène ou de soufre ou bir; un radical sulfinyle (-SO-) ou alkylimino (-Nalkyle) comptant juqu'à 4 atomes de carbone et R4 représente un radical aryle, benzyle ou furfuryle non substitué ou portant des atomes d'halogène cu les radicaux hydroxyle, nitro ou phényle, ou bien radicaux alkyle, alhényle, halogénoalkyle, alkoxy, alkényloxy ou acylanino de 1 à 4 atomes de carbone, cu encore des radicaux dialkylamino dont chaque radical allyle compte 1 à 3 atomes de carbone, le composé pouvant éventuellement porter un radical alkyle comptant jusqu'à 4 atones de carbone sur l'atome de carbone en position 2, 3 ou 4, ainsi que,au as où as na forme ci-dessus 21 représente le radical carboxyle, ses sels phar- maceutiquement acceptables. 2 - Dérivé de l'acide prostanoîque suivant ID revendiestion 1 dans la formule duquel R4 représente un radical chlorophényle, chloronaphtyle, bromopphényle, fluorophényle, tolyle, xylyle, méthylnaphtyle, t-butylphényle, méthylchlorophényle, trifluorométhylphényle, hydroxyphényle, méthoxyphényle, méthoxynaphtyle, biphénylyle, diméthylaminophényle ou tétrahydronaphtyle. 3. - Dérivé de l'acide prostaroique suivant la revendiestion 1 dans la formule duquel R4 représente le radical phényle, bnesyle, furfuryle, 1-naphtyle, 2-naphtyle, 2-, 3- ou 4-chlorophényle, 4-bromophényle, 2-, 3- ou 4-@uerophényle, 2,3-, 2,4- 3,5-, @,6-. 3,4- ou 3.5-dichlorophényle, 2-, 3- ou 4-solyle, 2,3,4- ou 3,5-xylyle, 4-t-butylphényle, 3-ellylphényle, 3-trifluorométhylphényle, 4-hydroxyphényle, 2-, 3- ou 4-méthoxyphényle, 4-biphénylyle, 3-diméthy aminophényle, 2-chloro-4-méthylphényle, 4-chloro-3-méthy-phényle,1-chloro-2-naphtyle, 4-chloro-2-naphtyle, 6-méthyl-2-naphtyle, 6-méthoxy-2-naphtyle ou 5,6,7,8-tétrahydro2-naphtyle. 4. - Dérivé de l'acide prostanoïque de formule I suivant la revendication 1, où R- représente le radical carboxyle ou un radical alkoxycarbonyle de 1 à 6 atomes de carbone ou bien un radical alkoxycarbonyle de 2 ou 3 atomes de carbone portant un radical e- ou gamma-dialkylamino dont chaque radical alkyle compte à à atome de carbone, ou bien un radical ss- ou -gamma -pyrrolidino, pipéridino ou morpholino, R- représente le radical hydroxyle ou un radica alcanoyloxy de 1 à 4 atomes de carbone et R3 représente l'atome d'hydrogène ou bien R2 et R3 forment ensemble un radical oxo, À représente le radIcal éthylène ou vinylène, X représente un radical alkylène de I à 3 atomes de carbone portant éventuellement un ou deux radicaux alkyle chacun de - à 3 atomes de carbone et R4 représente un radical aryle non substitué ou bien portant des atomes d'halogène ou des radicaut mitro ou des radicaux alkyle, alkoxy ou acylamino de I à 3 atomes de carbone, ou bien des radicaux. di alky.amino dont chaque radical a-.--- e compte 1 à 3 atomes de carbone et, si dans la formule e R représente le radical carboxyle, ses sels pharmaceutiquement acceptables. 5.- Dérivé de l'acide prostanoique de formule T suivant la revendication 1, où R représente le radical hydroxyméthyle ou carboxyle ou un radical alkoxycarbonyle comptant jusqu'à 7 atomes de carbone ou bien un radical alkoxycarboyle de 2- ou 3 atones de carbone portant un radical ss- ou gamma - dialkylamino dont chaque radical alkyle compte ' à 4 atomes de carbone ou 12 Radical 2-- ou gamma-pyr- rolidino, pipéridino ou morpholino, R représente le radical hy droxyle ou un radical alcanoyloxy de 1 à 4 atomes de carbone et R représente l'atome d'hydrogène, ou bien R et R forment ensembleun radical oxo, A représente le radical éthylène ou vinylène, X représente un radical alkylène de 1 à 3 atomes de carbone por- tant éventuellement @@ ou deux radicaux alkyle chacun de 1 à 3 atomes de carbone et 4 représente un radical aryle ou benzyle non substitué ou bien portant des atomes d'halogène ou des radi- caux nitro ou phényle, des radical; alkyle, halogénoalkyle, @lkoxy ou acylamino de 1 à 4 atomes de carbone ou bien ces radicaux di amino dont chaque radIcal alkyle compte 1 à 3 atomes de carbone et, si dans la formule R1 représente le radical carboxyle, ses sels pharmaceutiquement acceptables. 6. - Dérivé de l'acide prostanoïque suivant l'une quelcorque des revendications 1, 4 et 5 dans la formule duquel 2,L représente le radIcal carboxyle, méthoxycarbonyle ou hydroxyméthyle et représente un radical chlorophényle, fluorophényle, trifluorométhyl - phényle ou naphtyle non substitué. 7.- Dérivé de l'acide prostanoïque suivant la revendication 6, dans la formule duquel R4 représente le radical 3- ou 4-chlorophényle, 2- ou 4-fluorophényle, 3-trifluorométhylphényle ou 2-naphtyle. 8.- Dérivé de l'acide prostanolque de formule I suivant la revendication 1, où R1 représente le radical carboxyle, méthoxycarbonyle ou hydroxyméthyle, R représente le radical hydroxyle et R représente l'atome d'hydrogène, ou bien R et R forment ensemble un radical oxo, A représente le radical vinylène, X représente le radical méthylène ou Isopropylidène, Y représente l'atome d'oxygène et R4 représente le radical 3- ou 4-chlorophényle, 2ou W-fluorophényle, 3-tri fluoromé tyIphényle ou 2-naphtyle, ce dérivé pouvant porter éventuellement un radical méthyle sur l'atome de carbone en position 2. 9. - L'acide 16-(4-fluorophénoxy)-9alpha,11alpha,15-trihydroxy17,18,19,20-tétranor-5-cis-13-trans-prostadiénoique, le 16-(4fluorophénoxy)-9alpha,11alpha,15-trihydroxy-17,18,19,20-tétranor-5-cis13-trans-prostadiénoate de méthyle, l'acide '6-(2-fluorophénoxy)- 9alpah,11alpha,15-trihydroxy-17,18,19,20-tétranor-5-cis-13-trans-prostadiénoique, l'acide 16-(4-chlorophénoxy)-9alpha,11alpha,15-trihydroxy-1718,1920-tétranor-5-cis-13-trans-prostadiéhoique, le 16-(4-chlorophénoxy)-9alpha,11alpha,15-trihydroxy-17,18,19,20-tétranor-5-13-trans prostadiénoate de méthyle, l'acide 16-(3-chlorophénoxy)-9alpha,11alpha,15- trihydroxy-17,18,19,20-téranor-5-cis-13-trans-prostadiénoique, le 16-(3-chlorophénoxy)-9alpha,11alpha,15-trihydroxy-17,18,19,20-tétranor5-cis-13-trans-prostadiénoate de méthyle, l'acide 9alpha,11alpha,15-tri- hydroxy-16-(2-naphtyloy)-17,18,19,20-tétrsnor-5-cis-13-transprostadiénolque, l'acide 16-(4-chlorophénoxy)-9alpha,11alpha,15-trihydroxy-16,16-diméthyl-17,18,19,20-tétraor-5-cis-13-trans-prostadiénoique, le 16-(4-chlorophényl)-9alpha,11alpha,15-trihydroxy-17,18,19,20 tétranor-9-cis-13-trans-prostadiénol, l'aoide 9alpha,11alpha,15-trihydroxy-16-(3-trifluorométhylphénoxy)-17,18,19,20-tétranor-5-cis-13 trans-prostadiépoique, le 16-(3-chlorophéhoxy)-9alpha,11alpha,15-trihydroxy-2-méthyl-17,18,19,20-téranor-5-cis-13-trans-prostadisnol et l'acide 16-(4-chlorophénoxy)-11alpha,15-dihydroxy-9-oxo-17,18,1920-tétranor-5-cis-13-trans-prostadinoique. 10.- Composé suivant l'une quelconque des revendIcatIons précédentes, caractérisé en ce qu'il s'agit de l'épimère le pl.us polaire au niveau de l'atome de carbone en position 15,comme le montre la chromatographie en couche mince. 11.- Composé suivant l'une quelconque des revendications préoédon- tes, caractérisé en ce qu'il se trouve sous fore de racémique ou sous une forme o[tiquement active et efficace du point de vue lutéolytique. 12.- Procédé pour produire un dérivé de l'acide prostadiénol- que suivant la revendication 1, caractérisé en ce que (a) pour obtenir un composé dans la formule duquel R1 représente le radical carboxyle, on hydrolyse un composé de for mule où A, X, Y > R2, R3 et Ri ont les significati.ons qui leur ont été données ci-dessus et chacun des symboles R5 et R6 représente un radical téahydrophyranbe-2-yloxy ou un radical acyloxy de 1 à 6 atomes de carbone, ou un de ses anhydrides mixtes, après quol, si on désire obtenir un sel, on fait réagir le produit avec une base, ou (b) pour préparer un composé dans la formule duquel R1 représente un radical alkoxycarbonyle de 1 à 11 atones de carbone, on fait réagir un acide de formule ., X, v, R2, R3 et R@ ont les significations qui leur ont donnes plus haut avec un diazoalcane de formule R'. N2, où R représente un radical alkyle de 1 à 11 atomes de carbone, ou bien (c) pour obtenir un composé dans la formule duquel 1 représen- te un radical alkoxycarbonyle de 1 à 11 atones de carbone, on fait réagir un sel d'un acide de formule II avec un halogénure d'alkyle comptant 1 à Il atomes de carbone, ou encore (d) pour obtenir un composé dans la formule duquel R1 représente le radical hydroxyméthyle et Y représente l'atome d'oxygène ou de soufre ou un radical alkylimino, on réduit un ester de formule I, où R1 représente le radical alkoxycarbonyle, comptant 1 à 11 atomes de carbone, ou bien encore (e) pour obtenir un composé dans la formule duquel Y représente le radical sulfinyle, on oxyde un composé à fonction thio de formule où R1, R2, R3, R4, A et X ont les significations qui leur ont été données à la revendication 1. 13. - Composition pharmaceutique ou vétérinaire, caractérisée en ce qu'elle comprend un dérive de l'acide prostanoîque suivant la revendication 1- en association avec un véhicule ou diluant acceptable du point de vue pharmaceutique ou vétérinaire.