FR 2134169 A1 19721208 FR 7114534 A 19710423 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la quinoléine qui possèdent des proprietés physiologiqueS très intéressantes, notamment analgésiques et anti-inflammatoi- res. Il s'agit des composés répondant à la formule dans laquelle chacun des symboles R1 R2 et R3 désigne un alkyle inférieur, alinéaire ou ramifié, un cycloalkyle ayant 5 à 7 charnons ou un aryle avec ou sans substituant, chacun des symboles R1 et R2 pouvant en outre représenter un atome d'hydrogène, chacun des symboles R4, R5, R6 représente un hydrogène, un alkyle inférieur, un halogène ou un groupement analogue tel que le groupe trifluorométhyle, un groupe nitro, amino, acylamino (où l'acyle dérive d'un alkyle inférieur), hydroxy, acyloxy, alcoxy (le groupe alkyle étant un radical aliphatique inférieur linéaire ou ramifié), cycloalcoxy (5 à 7 chaînons) ou-tertio-amino alcool, les radicaux R4 et R5 d'une part, R5 et R6 d'autre part, pouvant éventuellement former le groupe méthylène dioxy, les trois symboles R4, R5 et R6 ne devant pas désigner tous trois un atome d'hydrogène. Pour préparer les nouveaux composés, on peut, selon l'invention, appliquer une synthèse du type de Friedländer en condensant un composé ortho-amino carbonylé (II), avec un composé ss-dicarbonylé (III). Dans ces formules, les radicaux R1 à R6 ont les significations indiquées plus haut. Pour l'opération, on peut mettre en 'contact le composé ortho-amino carbonylé (II) et le composé ss-dicarbonylé '(III) dans un diluant tel qu'un alcool aliphatique inférieur ou un hydrocarbure aromatique en présence d'un agent acide, en particulier l'acide chlorhydrique ou l'acide para-toluène sulfonique, et, pour le mieux, conduire la réaction à la température d'ébullition du-diluant. L'opération est terminée au bout de quelques heures. On évapore le solvant, on traite le résiduxavec de l'eau puis on libère le produit formé par addition d'une solution aqueuse alcaline telle qu'une solution de soude. Il précipite des cristaux que l'on essore et recristallise dans un solvant approprié. Les rendements sont généralement bons, voire excelents dans quelques cas. Une variante de ce procédé consiste à remplacer l'aminocétone (II) par un de ses dérivés N-acylé. Un tel dérivé peut constituer un stade intermédiaire de la préparation de l'amino- cétone (II) et son emploi permet d'éviter l'étape de la saponification. On conduit l'opération dans un diluant miscible à l'eau tel qu'un alcool aliphatique inférieur, en présence d'un agent acide, en petite quantité, en particulier acide chlorhydrique concentré, pour le mieux à la température d'ébullition du solvant. L'isolement du produit formé peut être effectué comme précédemment. Les composés obtenus dans la synthèse sont cristallisés et stables à la chaleur, ce qui permet de les distiller sous un bon vide. Les ortho-amino cétones(II) mises en oeuvre dans la réaction sont en général connues. Cependant, trois d'entre elles, où R5 =R6-R et où R4 est respectivement le radical butoxy, le radical cyclopentyloxy et le radical diéthylamino éthoxy, ne l'étaient pas. Elles ont été préparées à partir de l'hydroxy-5 nitro-2 acétophénone, composé lui-meme décrit dans la littérature, par deux réactions successives, à savoir, l'éthérification de l'hy- droxyle phénolique puis la réduction du groupe nitro en groupe amino.Cette synthAse est résumée dans le schéma ci-dessous Pour éthérifier l'hydroxy-5 nitro-2 acétophénone, on la traite avec du chlorure ou du bromure d'alkyle en léger excès dans le diméthylformamide en présence de carbonate de potassium en excès, à la température ambiante et avec agitation pendant 48 heures. On verse dans l'eau, on essore les cristaux ou on extrait l'huile qui se sépare, on la distille et on la cristallise éventuellement. Le tableau suivant indique les points d'ébullition ou de fusion des trois o-nitro cétones intermédiaires. ICBBLEAU I R4 Et = 150-160 /0,3 mm R4 /CO-CH3 ffi Bb = 1900/0,5 mm 7 F = 410 (éther t (H5C2)2N-CE2-CE2-0- isopropylique + he NO2 N02 n-C4 N -0- xane) Pour hydrogéner le groupe nitro en groupe amino, on opère à la pression atmosphérique en solution dans l'acétate d'éthyle en présence de charbon palladié à 5 k. Après séparation du catalyseur, on évapore le solvant et on cristallise ou on distille le résidu de l'évaporation. Bes rendements pour chacune de ces deux réactions sont excellents. Le tableau suivant indique les points de fusion et d'ébullition des trois o-amino cétones. T A B L E A U II RLC == R4 CO - CH3:JM Pc = 48-490 (éther de pétrole) (E5C2)2N-C ~C -0- Eb = 1800/0,5 mm : NH2 : n C4H9-0 FK = Ç0 (Ether i80 propylique + hexane) (pour les points de fusion, c = tube capillaire ; K ~ banc de Kofler). Quant aux composés -dicarbonylés utilisés dans les exemples : acétyl acétaldéhyde, acétyl acétone, heptane dione3,5, benzoyl acétone, dibenzoyl méthane, ils sont tous connus. Les exemples suivants, non limitatifs, illustrent 1 'invention. EXEMPLE 1 : Àcétyl-3 méthoxy-6 diméthyl-2 ,4 quinoléine (4985 C3) et son oxime. (a) On chauffe le mélange suivant à reflux pendant 4 heures : - 198 g (1,2 mole) d'amino-2-méthoxy-5 acétophénone, - 145 g (1,45 mole) d'acétyl acétone, - 2 litres d'éthanol chlorhydrique (2N). L'opération terminée, on concentre sous vide et on reprend avec de l'eau. Par addition de soude on rend alcaline la solution ainsi formée et on extrait la base libérée avec de l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec de l'eau puis on sèche la phase organique sur du sulfate de sodium. Enfin, on concentre sous vide jusqu a siccité. On cristallise le résidu dans du méthanol. On recueille 209 g de produit fondant à 128-129 (bloc de Eofler). On concentre les liqueurs mères de la cristallisation Jusqu'à siccité et on distille le résidu en cornue à 220-2300 sous un vide de 0,1 mm. Par cristallisation du produit distillé dans le méthanol, on obtient encore 39 g de cristaux de meme point de fusion (FE = 128-129 ) que les précédents. Le rendement total est de 90 %. (b) On chauffe à reflux dans un ballon muni d'un séparateur d'eau, 16,5 g (0,1 mole) d'amino-2 méthoxy-5 acétophénone, 2 g (0,12 mole)d'acétyl acétone et 2 g d'acide paratoluène sulfonique dans 100 ml de toluène. L'opération est terminée lorsque la quantité calculée d'eau a été recueillie. On refroidit la solution, on la lave avec une solution diluée de soude puis avec de l'eau. On sèche sur du sulfate de sodium, on concentre Jusqu a siccité ét on cristallise le résidu dans du méthanol~. On recueille 20,5 g (90 %) de produit fondant à 128-129 (bloc de Kofler). (c) On chauffe à reflux pendant 4 heures, 4,42 g (0,02 mole) de propionylamino-2 méthoxy-5 acétophénone (composé de point de fusion 820, après cristallisation dans l'éther isopropylique) ét 2,4 g (0,024 mole) d'acétyl acétone dans 31 ml d'éthanol additionné de 4 ml d'acide chlorhydrique (10 N). L'opération terminée, on évapore åusqu'à-siccité et on traite le résidu avec de l'eau. On alcalinise la solution aqueuse avec de l'ammoniaque et on ajoute une petite quantité d'éther isopropylique qui favorise la cristallisation.-On essore les cristaux, on les lave avec un peu d'eau et d'éther isopropylique (4,2 g), FK = 128-1290 ; rendement : 91 %. (d) On prépare l'oxime de 4985 CB en chauffant le produit à reflux dans la pyridine avec un léger excès de chlorhydrate d'hydroxylamine pendant 72 heures. Après cristallisation dans l'éthanol, le point de fusion instantané- est de 228. EXEMPLES 2à 32 En opérant comme dans l'exemple ta ou lb, à partir de réactifs Il et III pour lesquels les significations de R1 à R6 apparaissent dans le tableau III qui suit ou en opérant comme dans l'exemple îc, à partir des réactifs II N-acylés et des réactifs III, on obtient les composés présentant les points de fusion indiqués dans ce tableau (voir tableau III page suivante) T A B L E A U III COMPOSES DE FORMULE I Point de fusion mesuré au tube capillaire : Fc Point de fusion mesuré au banc de Kofler :Fk Sxem- N CB F R R f R R3 ' R4 I R, Point dé fusions le N0 5 2 3 O 4 D l n Solvant de cristallisa tion 2 5124 CH3 CH3 | H oeH3 ss H H Fg-73 (éther isopropy t I | I . t " " F t730 (éther Ikiue > 3 5200 [ H CH3 CH3 oeH3 H H pr%pyli'que) 4 5076. CH3 CH3 H oeH oeH H F =148n (acétate 3 3 3 déthyle) 4929 CH3 CH3 CH3 Cl H H Fic=766 (éther isopro 3) 6 5203 ! CH3 CR3 F H H. F =64 (éther i': > propylique) 7 4 CR3 CH3 CH3 oCH3 H H Fil 290 (éthanol à 56%) 8 5191 | CH3 CH3 CH3 H oCH3 H Fn92O (éther i I isopropylique) 9 X 5174 j CH3 CH3 CH3 H H OCR3 F (acétate éthyle) O 5166 CH3 CH3 CH3 OH H H Foc=2450 (éthanol) I 3 CH3 CH3 G T CH3 H H FC-113 (éther) 2 5164 CH3 CH3 CH3 CC2H5 H (acétate dWéthyle) 3 5165 CH3 CH3 CH3 oe4H H N FK=63O (éther de 9 petrole) 4 5168 CH3 CH3 CH3 H H F =600 (éther de ptrole) 5202 CH, H p142 in H Fcn74O (éther CH3 petrol e) 7 73 CH3 CH3 1 NO2 1 H FC=132' (méthanol) T A B L E A U III (suite et fin) xem- t NO CB R R2 R3 I R : R R6 Point de fusions le Ne . 1 t 3 1 4 5 Solvant de cristal lisation 18 5082 / CH3 CH3 CH3 NH2 H H FC=113 (benzene) is i 506 1M- '" " 19 5096 CH3 CH3 CH3 NH3 CH3 H F n 1880 acétate i l. O ~ ~ d méthyle3 20 m 3 3 J'ZHg I CH3 H 1CR3 H I3 H Fc=99 (éther) 21 1 5181 CH3 , CH3 CH3 H S -QH H H =2470 méthanol CH CH ::-C-CH c I 22 soeo CH3 CH3 CH3 OCH3 OCH3 H F ni 73' > (acétate dçéthyle) 23 5201 CH3 CH3 CH3 O ~ CH2 - O H FC--124 (benzène3 24 5097 CH3 CH3 CH3 1ICI3 oCH3 OCH3 F =1410 éther ~ | ~ } i opropylique) 25 4927 CH3 CH3 C2H5 t.Cl H Cl H F~=74 (éther de i i petrole) petrole 2 4930 CR3 CH nC3H7 Cl H H F =570 éther de 3 t i petrol léger) 27 4926 CH3 | Cl H Cl H F =124 cyclo-hexane 3 3 > 1 c 28 4605 CH3 CH3 O Cl H H F=î560 (méthanol) c 29 4928 CR3CR3 CH2-C6H5Cl H H FC=119 (éther) 3) c 30 4996 CR3C6H5 CH3 Cl H H F=211 (acétate } . e) 31 4993 C 6Hs C6H5;CH3 IC1 H H =1420 Jéther-iso I H H ICgHg; propylique) 32 5225 C5 C2H5 CH3 H |Fc=770 (éther iso propylique) Tous les produits consignés dans le tableau III ont donné des résultats d'analyses élémentaires en accord avec leurs formules. Les spectres U.V., I.R. et de R.X.N. sont en accord avec les structures. Les composés du tableau III ont fait l'objet d'une étude pharmacodynamique en particulier quant à leur activité analgésique, à leur activité anti-inflammatoire, à leur activité diurétique et à leur toxicité aiguë. I - TOXICITE AIGUE La toxicité aiguë des produits a été étudiée chez la souris, après administration parentérale et orale en solution dans de liteau distillée contenant 5 % de gomme arabique. Les animaux sont répartis au hasard en lots de dix à partir d'une population homogène. 10) Toxicité par voie parentérale. Les produits sont administrés par voie intrapéritonéale, à doses croissantes, chaque dose étant expérimentée sur un lot de dix souris. La mortalité des souris est observée pendant 48 heures. 20) Toxicité par voie orale. Les produits sont administrés par voie orale au moyen d'une sonde oesophagienne. La mortaLité des animaux est observée pendant 72 heures. Pour les produits les plus intéressants, le calcul de la dose létale 50 % est effectué par la méthode des probits de Miller et Tainter (Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, t944, Vol. 57, p. 261). Il - ACTIVITE ANANGESIQUE L'action analgésique des produits a été étudiée sur une douleur viscérale, au moyen de l'épreuve de Poster et Ander- son (Federation Proceedings, 1959, 18, 412). Sur des lots de 5 souris à Jeun, réparties par tirage au sort, on provoque une irritation péritonéale par inJection d'acide acétique dilué. L'animal réagit à la douleur par des étirements abdominaux avec extension des pattes arrière. L'effet anti-nociceptif des substances à l'étude, administrées per os trente minutes avant l'acide acétique, se manifeste par une diminution du nombre des étirements abdominaux comptés pendant deux périodes de cinq minutes. Pour chaque produit, on administre une série de doses et on effectue le calcul de la dose efficace 50 % par la méthode des probits pour les produits les plus actifs (dose qui diminue de moitié le nombre des étirements par rapport aux animaux témoins). III - ACTIVISTE hNTI-INFTAMMPlOIRE Le pouvoir anti-inflammatoire des produits a été recherché par différentes méthodes. 1 ) Action sur la prolifération du tissu de granulation. A) Granulome expérimental chez le rat. normal traité par voie orale.. On utilise l'épreuve de la boulette (en anglais "pellet") de coton de XERSHBERGER et CALHOUN (Endocrinology 1957, 60, 153) chez le rat mâle d'un poids moyen de 200 g. Chaque animal reçoit par voie sous-cutanée 4 boulettes de coton (2 côté dorsal, 2 côté ventral). Les rats sont ensuite répartis par tirage au sort en lots de 10. Le traitement est commencé le jour même de l'implantation, par voie orale. Il est poursuivi pendant cinq jours consécutifs. Le lendemain du dernier traitement, les rats sont sacrifiés : les granulomes sont prélevés, séchés pendant 48 heures puis pesés. On compare alors le poids des granulomes des animaux traités et des animaux témoins par le calcul du coefficient "t" de Student (Statistical tables for biological, agricultural and medical research. Editeur : S.R. Fisher, Oliver and Boyd année 1957). Les résultats sont exprimés en pourcentage de variation du poids des granulomes des rats traites par rapport au poids des granulomes des rats témoins. B) Granulome expérimental chez le rat normal traité localement. Pour étudier l'action anti-inflammatoire topique éventuelle de certains de ces produits, on exécute l'épreuve précédente chez le rat normal mais en imprégnant les boulettes de coton avec le produit à étudier. Pour l'imprégnation, on met le produit en solution dans un solvant organique, on imbibe la boulette avec 0,04 ml de solution contenant 1 mg de produit et on fait évaporer le solvant. Chaque rat reçoit deux boulettes imprégnées de produit et deux boulettes imprégnés du solvant seul. Six jours plus tard, les animaux sont sacrifiés. On prélève les granulomes imprégnés de produit et les granulomes témoins, on les sèche et on les pèse. Enfin, on effectue une analyse statistique des résultats par le calcul du "t" de Student. Tous les produits ont été expérimentés à. la-dose de 1 mg/boulette et les résultats ont été exprimés comme précédemment, c'est-à-dire en pourcentage. de variation du poids des granulomes imprégnés par rapport au poids des granulomes témoins. 2 ) Action sur les phénomènes d'oedème. A) Oedème de la patte postérieure du rat par la carragénine. On emploie la technique de WINTER et Coll. (Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, 1962, 111, 544) qui consiste à injecter dans la région plantaire de la patte postérieure droite du rat 0,05 ml d'une suspension à 1 % de carragénine. On mesure le volume de a patte à l'aide d'un piéthysmo graphe. Les produits sont administrés par voie orale pendant 5 Jours consécutifs et on provoque l'oedème de la patte le 5ème jour, une heure après la dernière administration. Le volume de la patte est mesuré avant l'inåection de carragénine, puis 3 heures et enfi n 24 hetires apres l'administration. Dans le lot témoin et dans le lot traité, on détermine la différence de volume de la patte avant et après l'injection de carragénine. On calcule le pourcentage de variation de volume des pattes des animaux traités par rapport à celui des animaux témoins. Le ppurcentage est négatif si le volume est plus faible il est positif dans le cas contraire. B) Abcès à la carragénine sur 24 heures. Chez le rat mâle, on mesure l'oedème local inflammatoire provoqué par une injectin sous-cutanée de 0,5 ml d'une suspension à 2 % de carragénine. L'abcès ainsi formé contient un exsudat important au bout de 24 heures. Il est suffisamment indivualisé pour être prélevé et pesé aussitôt. Les produits sont administrés par voie orale en 2 fois aussit8t après l'injection de carragenine, puis 6 heures après. Les lots de rats (mâles de 14G + 10 g) sont sacrifiés 24 heures après l'injection et les abscès sont pesés. Tous les produits ont été expérimentés à la dose totale de 100 mg/kg. Les résultats sont exprimés en pour-cent de variation du poids des abcès des rats traités par rapport au poids des abcès d'un lot de rats témoins te calcul u coefficient de Student est également effectué. Les résultats des épreuves pharmacodynamiques préc6- dentes sont rassemblés dans le tableau IV T A B L E A U IV # Résultats statistiquement significatifs xemple Produit Toxicité aiguë Activité analgésique N N CB souris Dose efficace Dose létale 50 50 p. 100 (mg/kg) (mg/kg) Voie Voie I.P. orale 2 5124 > 200 > 200 > 50 3 5200 50 4 5076 > 200 > 200 50 5 4929 105+9 196+30 5,6 6 5203 130 275 6,25 7 4985 406#60 658#65 6 8 5191 500 > 750 50 9 5174 > 600 > 750 entre 25 et 50 10 5166 > 200 > 200 > 50 11 5167 > 500 > 500 50 12 5164 > 500 > 500 25 13 5165 > 500 > 500 25 14 5168 > 500 > 500 50 15 5202 100 à 200 > 200 > 50 16 5142 > 200 > 200 25 17 5073 > 200 > 200 7,75 18 5082 > 200 > 200 50 19 5096 > 200 > 200 > 50 T À B L E A U IV (suite) emple Produit Toxicité aiguë Activité analgésique N N CB souris Dose efficace Dose létale 50 50 p. 100 (mg/kg) (mg/kg) orale Voie Voie I.P. 20 5175 entre 250 > 500 entre 12,5 et 25 et 500 21 5181 > 400 > 400 50 22 5000 > 200 > 300 17 23 5201 12,5 T A B L E A U IV (suite) Exem- Activité anti-inflammatoire Granulome Abcès car ple N Dose admi- p. 100 Variation Voie locale ragénine nistrée par rapport témoins p. 100 p. 100 va PO variation riation mg/kg/j/5j Granulo- Oedème patte 1 mg/bou- témoins me carragénine lette 100 mg/kg 3h 24 h 2 50 +1 +2,8 +6,6 + 10,8 3 50 +4,6 +22,5 -4,3 -1,1 4 100 -31,4x -19,1 -2,3 +22 5 50 -18,1x -10 -10 -9,2 - 32,5x 6 50 -27x -30,7x -4,6 -14,3x - 6,5 7 50 -28,3x -42x -4,7 -15,2x -22,7x 8 50 -0,9 -25,2x -32,1x -2,7 -12,6 9 50 -6,1 -4,2 +3,2 +6,8 -8 10 50 +0,6 -30,3x -15,5x +5 11 50 -6,2 -20,9x -8,8 +2 -8,2 12 50 -0,4 -6,3 +1,3 +1,3 +3,2 13 50 +2,8 -18,7x +6,1 -0,4 -9,8 14 50 +2,4 +19,9 +13,4 +12,1 15 50 +2,9 +1,8 -8,2 -15,3x T A B L E A U IV (suite) Exem- Activité anti-inflammatoire Granulome Abcès car ple N Dose admi- p. 100 Variation Voie locale ragénine nistrée par rapport témoins p. 100 p. 100 va PO variation riation mg/kg/j/5j Granulo- Oedème patte 1 mg/bou- témoins me carragénine lette 100 mg/kg 3 h 24 h 16 50 -9,7# -3,6 +23,6 +9,1 -22,2# 17 100 -22,3# -18,5# +3,8 -2,7 -8,3 18 100 -13,8# -10,5 +13,3 -4 -27# 19 50 -23,6# -16 +24 -1 -29,4# 20 50 -10,3# -4,6 -6,6 +2,3 -21,1# 21 50 -10,2# -2 -3,8 +5,3 22 25 -15,9# -1,9 +31 -3 -20# 23 50 -4,8 +2,1 -16 +15 -18,3# T A B L E A U IV (suite) xem- Produit Toxicité aiguë Activité analgésique le N N CB souris Dose efficace Dose létale 50 50 p. 100 (mg/kg) (mg/kg) Voie Voie I.P. orale 24 5097 > 200 > 200 25 4927 103#15 158,5#25 19,8 26 4930 entre 25 et 50 27 4926 > 50 28 4605 > 50 29 4928 > 50 30 4996 > 50 31 4993 > 50 32 5225 > 400 > 400 50 T A B L E A U IV (Suite et fin) Exem- Activité anti-inflammatoire Granulome Abcès ple Dose admi- p. 100 Variation Voie lo- carragénine N nistrée par rapport témoins cale p. PO Granulome Oedème patt p.100 100 varia mg/kg/j/5j carragénine variation tion té 3 h 24 h 1 mg bou- moins lette 100 mg/kg 24 50 -15,1x +2,3 +13,8 -4 -11 25 50 -4,8 +16,8 +7,2 +0,5 26 100 +1 -11,6 +18,4 27 100 -5,3 +17,3 +18,1 28 250 -19x -59,7x -56,9x +1,1 29 100 -17x -8,2 +19,8 -3 -6,2 30 100 -0,5 +12,7 -5,7 31 100 +11,5 +18 -5 32 50 -3,4 +1,7 -6,6 -1,6 +0,7 Parmi les produits étudiés, trois d'entre eux se révèlent particulièrement actifs : 4985 CB (exemple 7), 5203 CB (exemple 6) et 4929 CB (exemple 5). Pour les deux premiers, le rapport de la toxicité à l'activité semble particulièrement favorable. IV - ÀCTIVITE DIURETIQUE On utilise la méthode suivante Des rats mâles d'un poids moyen de 250 à 300 g sont mis à la diète hydrique 24 heures avant l'expérience. La veille au soir, l'eau de boisson est supprimée. Le matin de l'expérience, les rats sont répartis en lots de 8 par dose et par produit à expérimenter, avec toujours un lot de rats témoins. Les rats reçoivent alors, par voie orale, 5 ml d'eau ordinaire pour 100 g de poids vif. Le produit à expérimenter est administré par voie orale à raison de 50 mg par kg dans liteau de gavage. Aussitôt après le traitement, les rats sont disposés par paire dans les cages à métabolisme. On recueille et on mesure les volumes urinaires excrétés pendant 5 heures. Pendant toute la durée de l'expérience, les rats ne reçoivent ni aliment, ni boisson. Dans les échantillons d'urine recueillis, on dose les ions Na et K+ (exprimés en micro-équivalents) au moyen du spectrophotomètre à flamme. Pour un produit donné, les résultats sont exprimés en pourcentage par rapport aux animaux témoins, aussi bien pour le volume urinaire que pour la concentration en ions. Les résultats sont rassemblés dans le tableau V donné ci-après et qui montre que les produits les plus intéressants sur l'élimination du sodium sont, par ordre d'activité décroissante : 4985 (exemple 7), 5201 (exemple 23), 5073 (exemple 17) et 5191 (exemple 8). (voir tableau page suivante) T A B L E A U V xemple Produit Variation Pourcentage variation de la N N CB Volume concentration en ions urine (en p. 100 Na+ K+ des témoins) 2 5124 + 33,1 - 9 + 12,2 3 5200 - 24,1 + 82,3 + 15,0 5 4929 + 24,4 + 76,1 + 85,1 6 5203 + 20,2 + 166,9 + 263 7 4985 + 22,1 + 405 + 263 8 5t91 + 14.8 + 227,2 + 9 5174 + 11,2 + 191,6 + 98,1 10 5166 + 34,2 + 14,4 - 4,4 11 5167 + 1 - 20,5 - 18,9 12 5164 + 11 - 19,6 + 12,5 13 5165 + 38,7 + 17,3 + 32,5 14 5168 + 7 - 33 - 28,3 15 5202 + 8 + 13,1 + 16 5142 + 51 + 235,1 + 308 17 5073 + 43,8 + 274 + 171,8 18 5082 + 32 + 45,6 + 147,5 19 5096 + 23,3 + 30,2 + 73,3 20 5175 + 18,9 + 103,6 + 91,5 21 5181 + 12,8 + 39,8 + 49,8 22 5000 + 30 + 73,1 + 156,2 23 5201 - 15,1 + 325,3 + 147,3 24 5097 + 31 + 23,3 + 172,5 29 4928 + 15 + 5,2 + 34,4 30 4996 + 4,7 - 21,6 + 19 31 4993 - 5,2 + 52,6 + 5,6 32 5225 + 30,7 - 1,5 + 6,1 Les nouveaux dérivés-de quinoléine, plus spécialement les composés 4985 CB, 5203 CB et 4929 CB sont utilisables comme analgésiques et anti-inflammatoires chez l'homme et les animaux1 Ils peuvent être présentés en vue de l'administra- tion par voie orale, injectable, rectale ou cutanée. La dose de principe actif, par unité de prise, est, de préférence, de 10 à 200 mg. Exemples de compositions pharmaceutiques Comprimé : a.- 4985 CB sous forme de chlorhydrate : 579, 5 mg (correspondant à 0,5 g de base) Cellulose micro-cristalline vendue sous le nom de "Avicel PH" 65,5 mg Stéarate de magnésium : 5 mg b.- 4985 CB sous forme de base : 50 mg Gomme arabique : 5 mg Sucre glace à l'amidon : 50 mg Lactose : 60 mg Amidon de riz 30 mg Stéarate de magnésium : 5 mg Ces comprimés sont ensuite enrobés de la manière usuelle. Ln posologie par voie orale est, de préférence, de 20 mg à 2 g par 24 heures. REVENDICATIONS 1.- Les dérivés de quinoléine répondant à la formule dans laquelle chacun des symboles R1, R2 et R3 désigne un alkyle inférieur linéaire ou ramifié, un cycloalkyle ayant 5 à 7 chat nons ou un aryle avec ou sans substituant, chacun des symboles R1 et b pouvant en outre représenter un atome d'hydrogène, chacun des symboles R4, R5, R6 représente un hydrogène, un alkyle inférieur, un halogène ou un groupement analogue tel que le groupe trifluorométhyle, un groupe nitro, amino, acylamino (où l'acyle dérive d'un aIkyle inférieur?, hydroxy, acyloxy, alcoxy (le groupe alkyle étant un radical aliphatique in férieur linéaire ou ramifié), cyclo-alcoxy (5 à 7 charnons) ou tertio-amino alcoxy, les radicaux R4 et R5 d'une part, R5 et R6 d'autre part, pouvant éventuellement former le groupe méthylène dioxy, les trois symboles R4, R5 et R6 ne devant pas désigner tous trois un atome d'hydrogène. 2.- Les dérivés de quinoléine selon la revendication 1, qui se caractérisent par le fait que chacun des symboles désigne un représentant de la classe identifiée ci-dessous symbole classe R1 H, CH3, C5 et R2 CH3, 02115 et D R3 CH3, 02115, n-C 7s 0 O et CH2 symbole classe R6 H et OCH3, R4 H, OCH3, Cl, F, OH, COOCH3, 0C2H5, OC4H9, O-CH2-CH2-N(C2H5)2, N 2 1ssH2 et NH- COCH3, R5 H, OCH3, COCH3 et C(CH3)=NOH, ou 24 et 5 ensemble le groupe O-CH2-O. 5 3.- L'acétyl-3 méthoxy-6 diméthyl-2,4 quinoléine. 4.- L'acétyl-3 fluoro-6 diméthyl-2,4 quinoléine. 5.- L'acétyl-3 chloro-6 diméthyl-2.4 quinoléine. 6.- Un procédé de préparation des dérivés de quinoléine définis dans la revendication 1, procédé caractérisé par le fait quton condense en milieu acide un composé orthoamino carbonylé répondant à la formule avec un composé ss-dicarbonylé répondant à la formule les symboles R1 à R ayant les significations indiquées dans la revendication 1. 7.- Un procédé selon la revendication 6, dans lequel on effectue la réaction dans un diluant tel qu'un alcool aliphatique inférieur, en particulier l'éthanol, ou un hydrocarbure aromatique, en particulier le toluène, de préfé rence à la température d'ébullition de ce diluant. 8.- Un procédé selon la revendication 6 ou la revendication 7, dans lequel le mélange en réaction contient un acide tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide para-toluènesulfonique. 9.- Un procédé selon l'une quelconque des revendications 6 à 8, dans lequel on met en oeuvre l'amino cétone sous la forme d'un de ses dérivés N-acylés. 10.- Les médicaments qui contiennent au moins un des composés revendiqués dans l'une quelconque des revendications 1 à 5 et qui sont destinés à la médecine humaine ou à la médecine vétérinaire.