FR 2145424 A1 19730223 FR 7125859 A 19710715 La présente invention a pour objet l'acide (trifluorométhylthio-3'anilino2 nicotinique et ses esters, c'est-à-dire les composés de formule générale (I) dans laquelle R représente, soit un atome d'hydrogène, soit un reste alcoyle à chaîne droite ou ramifiée, contenant un à six atomes de carbone. Font également partie de l'invention 1/ les sels que les composés (I) forment avec tous acides pharmaceutiquement acceptables, minéraux (acides chlorhydrique, sulfurique, etc...) ou organiques (acides acétique, tartrique, citrique, etc...) J2 les sels que forme le composé (I) pour lequel R = H avec toutes bases pharmaceutiquement acceptables, soit minérales (soude, potasse, etc...), soit organiques (diéthanolamine, diéthylamine, pyridoxine, glucosamine, N-méthyl pipérazine; N-(chloro-3 phényl)pipérazine). L'invention comprend également un procédé de préparation des composés (I) selon lequel on fait réagir au sein d'un hydrocarbure aromatique, tel le xylène, la m-trifluorométhylthio-aniline avec un dérivé halogéné de formule générale (il) dans laquelle R a la même signification que dans la formule générale (I) et X représente soit un atome de brome, soit un atome de chlore. La réaction s'effectue à la température de reflux du solvant, qu'on maintient jusqu'à dissolution complète des matières de départ, c'est-à-dire pendant environ 3 à 5 heures. Une variante du procédé selon l'invention permet d'obtenir le composé de formule générale (I) dans lequel R = H : elle consiste à préparer un composé de formule générale (I) dans lequel R est un reste alcoyle, puis à l'hydrolyser par un agent alcalin ou acide. La réaction de déplacement nucléophile décrite ci-dessus pour la préparation des composés (I) peut être réalisée au moyen des matières de départ autres que celles indiquées mais se comportant de manière équivalente. Par exemple, au lieu d'utiliser un dérivé halogéné (II), on peut employer un acide nicotinique (ou un ester correspondant) porteur en position 2 d'un substituant alcoxy, alcoylthio, alcoylsulfonyle, nitro ou de tout autre substituant à effet équivalent. Dans tous ces cas, on se place dans les mêmes conditions de réaction que dans la réaction de déplacement nucléophile selon le procédé. Les composés (I) préparés selon les techniques ci-dessus sont en général des substances cristallisées, insolubles dans l'eau. On prépare les sels des composés (I) par les méthodes générales connues. L'invention comprend enfin les applications industrielles des composés (I) et plus particulièrement leur emploi comme médicaments. Les composés (I) possèdent en effet des propriétés pharmacologiques qui les rendent précieux pour la thérapeutique. Nous donnons ci-après, à titre d'exemple, les résultats de quelques essais effectués au moyen de l'acide (trifluorométhylthio-3' anilino)-2 nicotinique, composé préféré de l'invention, désigné ci-après par "composé A". 1/- Activité anti-inflammatoire. a)- Test de l'oedème de la patte du Rat provoqué par la carragénine. La technique utilisée est celle décrite par C.A. Winter dans "Non steroidal anti-inflammatory Drugs, International Congress Series 81", Excerpta Medica Foundation 1965, p. 190-202. On a pris comme composé de référence l'acide (trifluorométhyl-3' anilino)-2 nicotinique (ou acide niflumique) désigné ci-après par "composé N". Les résultats sont réunis dans le tableau ci-après. dese temps après pourcentage d'inhibition de l'odème (mg/kg) injcation de la après administration par voie orale carragénine du composé (h) A N 9 3 33 18 5 32 18 27 3 58 44 5 49 36 81 3 65 56 5 48 37 Ainsi, le composé A est constamment plus actif que le composé N. La différence d'activité, très importante à la petite dose de 9 mg/kg, démontre de façon très significative la plus grande activité anti-inflammatoire de A.La différence d'activité entre A et N est moins importante aux doses fortes parce que, dans le test utilisé, l'effet anti-inflammatoire "plafonne" en général aux environs de 55 - 65 pour cent et n'augmente pratiquement plus lorsque la dose administrée continue à croitre. b)- Test de l'érythème aux rayons U.V. La technique est celle décrite par Wilhelmi (Schweiz. med. Wschr., 1949, 79, 577) modifiée par S.S. Adams (The Journal of Pharmacy and Pharmacology, 1960, 12, p. 251-252). Les composés sont administrés à la dose de 27 mg/kg (voie orale). Les résultats sont rassemblés dans le tableau suivant. temps après pourcentage d'inhibition de l'érythème près irradiation par les administration des composés rayons U.V. (b) A N 2 77 61,5 18 50 21,5 21- Activité analgésique. a)- Writhing test (L.O. Hendershot et J. Forsaith, J. Pharmacol. Exp. Ther. 1959, 125, p. 237) chez la Souris. Les composés sont administrés per os à la dose de 75 mg/kg. Les résultats figurent dans le tableau ci-après. composés pourcentage d'inhibition des contorsions provoquées par La phényl-2 benzoquinone-1,4 -(lot témoin) 0 A 60 N 40 b)- Test de Randall et Selitto (L.O. Randall et J.J.Selitto, Arch. int. Pharm., 1957, 111, p. 409-418). Les composés sont administrés aux doses de 27 et 81 mg/kg par voie orale. Les résultats sont rassemblés dans le tableau ci-dessous. Comme dans le test de l'oedème de la patte du Rat provoqué par la carragénine, la différence d'activité entre le composé A et le composé N est beaucoup plus grande à faible dose qu'à forte dose, en raison du plafonnement de l'effet. temps après pourcentage d'él6vation du seuil de la dose l'injection de douleur, provoqué par les compsés (mg/kg) levure de bière (par rapport à un lot témoin) (h) A N 1,5 114 58 27 3 192 94 4,5 148 74 1,5 174 147 81 3 200 168 4,5 230 150 3/- Activité antipyrétique. On provoque une hyperthermie chez le Rat par injection sous-cutanée de levure de bière. Lorsque la température rectale est supérieure à 3805, on administre les composés A et N par voie orale à la dose de 150 mg/kg et on enregistre la température rectale 1, 2, 3, 4, 5, 6 et 7 heures après. Le détail des résultats figure ci-dessous. après temp6rature moyenne après l'administra composés levure de tion des composés bière 1h 2h 3h 4h 5h 6h 7h - (témoin) 38 6 38 7 38 8 38 8 39 38 9 38 9 38 8 A 38 6 37 7 37 2 37 4 37 3 37 4 37 2 37 3 N 38 5 38 37 9 37 5 37 4 37 5 37 5 37 5 L'activité antipyrétique de A est tout au long de l'expérience supérieure à celle du composé N. 4/ - Index thérapeutique. Le composé A, administré per os chez la Souris, possède la même toxicité que le composé N. Les DL 50 de ces deux substances, qui sont respectivement égales à 465 (limites de confiance 95 % : 385 - 565) et à 500 (400 - 625), ne diffèrent pas statistiquement de façon significative. Mais, en raison de sa plus grande activité, le composé A possède un index thérapeutique plus favorable que le composé N. En thérapeutique, les composés (I) sont administrés de préférence soit par voie orale, soit par voie rectale. L'invention comprend par conséquent toutes compositions pharmaceutiques renfermant l'un des composés (I) comme principe actif en association avec tous excipients appropriés à leur administration par les voies orale et rectale. Ces compositions pharmaceutiques peuvent également contenir d'autres substances médicamenteuses avec lesquelles les composés (I) sont pharmaceutiquement et thérapeutiquement compatibles. Pour l'utilisation par voie orale, on utilise les formes pharmaceutiques appropriées à cette voie, c'est-à-dire les gélules, comprimés, dragées, etc.., la prise unitaire pouvant varier selon le composé (I) choisi entre 50 et 500 mg de principe actif et la dose quotidienne entre 200 et 2000 mg. Pour l'utilisation par voie rectale, on utilise des suppositoires renfermant chacun, selon le composé (I) choisi, 100 à 500 mg de principe actif, la posologie quotidienne étant de deux à trois suppositoires. L'exemple suivant, non limitatif, illustre la présente invention. Acide (trifluorométhlthio-3' anilino)-2 nicotinique Dans un ballon de 100 ml à deux tubulures, muni d'un agitateur mécanique et d'un réfrigérant à reflux surmonté d'une garde à chlorure de calcium, on mélange 6,3 g (0,04 mol/ g) diacide chloro-2 nicotinique et 7,7 g (0,04 mol/g) de m-trifluorométhylthioaniline dans 40 ml de xylène. On chauffe ce mélange à la température du reflux du xylène pendant trois heures (dissolution complète des matières premières), on le refroidit, on essore le composé précipité, on le lave successivement au xylène, puis à l'éther de pétrole, et on le sèche-sous vide. On recueille ainsi 10,2 g (rendement = 81 %} d'acide (trifluorométhylthio-3' anilino)-2 nicotinique, qui, recristallisé dans l'alcool méthylique, se présente sous forme d'un composé cristallisé jaune clair, insoluble dans l'eau, soluble dans le bicarbonate de sodium, qui fond à 173-1750. Analyse C13H9F3N202S (314) Calc. % C 49,68 H 2,87 N 8,92 F 18,15 Tr. % 49,47 3,00 8.39 18,38 4g,51 2,98 8,40 18,32 REVENDICATIONS La présente invention a pour objet 1/ - l'acide (trifluorométhylthio-3' anilino)-2 nicotinique et ses esters, c'est-à-dire les composés de formule générale (I) dans laquelle R représente, soit un atome d'hydrogène, soit un reste alcoyle à chaine droite ou ramifiée, contenant un à six atomes de carbone; 2/ - les sels que les composés (I) forment avec tous acides pharmaceutiquement acceptables, minéraux (acides chlorhydrique, sulfurique, etc...) ou organiques (acides acétique, tartrique, citrique, etc...); 3/ - les sels que forme le composé (I) pour lequel R = H avec toutes bases pharmaceutiquement acceptables, soit minérales (soude, potasse, etc...), soit organiques (diéthanolamine, diéthylamine, pyridoxine, glucosamine, N-méthylpipérazine, N-(chloro-3 phényl)pipérazine); 4/ - un procédé de préparation des composés (I), selon lequel on fait réagir au sein d'un hydrocarbure aromatique, tel le xylène, la m-trifluorométhyl thio-aniline avec un dérivé de formule générale (II) dans laquelle R a la même signification que dans la formule générale (I) et X représente un atome de chlore ou de brome; 5/ - un procédé selon 4/ ci-dessus, dans lequel la réaction s'effectue à la température du reflux du solvant maintenue pendant 3 à 5 heures; 6/ - une variante du procédé selon 4/ et 5/, utilisable pour préparer le composé (I) dans lequel R = H et selon laquelle on hydrolyse en milieu alcalin ou acide un composé (I) dans lequel R est un reste alcoyle préparé selon 4/ et 5/ ci=dessus; 7/ - une variante des procédés 41, 5/ et 6/ ci-dessus, selon laquelle on utilise un composé (II) dans lequel X représente un groupement alcoxy ou alcoylthio, ou alcoylsulfonyle, ou nitro, ou tout autre substituant à effet équivalent à celui d'un atome de chlore ou de brome; 8/ - l'utilisation des composés (I) comme médicaments anti-inflammatoires destinés notamment au traitement de divers syndromes rhumatologiques; 9/ - l'utilisation des composés (I) comme principes actifs de toutes compositions pharmaceutiques renfermant en outre tous excipients appropriés à leur mise en forme pharmaceutique en vue de leur administration de préférence par voie orale ou rectale, lesdites compositions pouvant également contenir d'autres substances médicamenteuses avec lesquelles les composés (I) sont pharmaceutiquement et thérapeutiquement compatibles.