FR 2159176 A1 19730622 FR 7140137 A 19711109 L'invention est relative à un procédé de purification de la chloro-5 iodo-7 hydroxy-8 quinoléine ou Vioforme de formule qui est un solide qui se présente habituellement sous forme d'une poudre microcristalline hydrophobe de couleur brun clair à brun foncé, pratiquement inodore, ayant un point de fusion de 1720C avec décomposition (177-1780C en point de fusion instantané). Le Vioforme est sensible à la chaleur et ses solutions se colorent facilement à chaud. Il est utilisé en thérapeutique pour ses propriétés anti-infectieuses, notamment par applications locales. La purification du Vioforme par recristallisation dans un solvant pose de sérieux problèmes car il faut beaucoup de solvant et la dissolution à chaud décompose en partie le composé en conduisant à des produits qui sont toujours colorés. L'obtention d'un Vioforme de la qualité du Codex de la Pharmacopée Française nécessite une élimination totale de l'iode libre., la teneur en iodures devant par ailleurs être inférieure à 200 p.p.m. La recristallisation simple du produit dans un solvant ne permet pas d'obtenir un produit exempt d'iode et de coloration indésirable. On pourrait évidemment laver la solution de Vioforme dansun solvant avec, par exemple, une solution de thiosulfate, pour éliminer l'iode libre ou empâter le produit après cristallisation mais on constate que le produit ainsi obtenu libère à nouveau de l'iode au bout d'un certain temps, ce qui laisse à penser que le Vioforme contient encore des dérivés iodés labiles qui n'ont pas été détruits. On sait également d'après les travaux de A. Das et J.L.ukherJi, Journal of Organic Chemistry, 22 - 1111 - (1957), que lors de la fabrication du Vioforme par action de l'iodure de sodium et de l'- hypochlorite de soude sur la chlorohydroxy-quinoléine, il peut y avoir formation d'un produit d'addition entre le chlorure d'iode et la chlorohydroxy quinoléine servant de matière première. Ce produit d'addition se forme normalement et se réarrange ensuite en Vioforme mais, dans les conditions opératoires, ce réarrangement n'est pratiquement pas quantitatif. Les faibles quantités subsistantes peuvent alors~relâcher de l'iode qui ne peut se fixer sur la position 6 du noyau aromatique lorsque le produit n'est pas dans les conditions requises, en particulier lorsqu'il est cristaXlisé. L'invention se propose de fournir un procédé de purification du Vioforme ne présentant pas les inconvénients des procédés connus et conduisant à un produit de haute pureté. Le procédé de l'invention est caractérisé en ce qu'on soumet la chloro-5 iodo-7 hydroxy-8 quinoléine à purifier, dans des conditions réductrices, à l'action de l'eau oxygénée. Suivant une autre caractéristique de l'invention, on réalise lesdites conditions réductrices en faisant agir l'eau oxygénée en présence d'acide acétique ou d'acide formique. On préfère utiliser l'acide acétique. Suivant encore une autre caractéristique de l'invention, on fait agir l'eau oxygénée en une quantité correspondant à 0,1 à 1 mole d'O2 labile par mole de chloro-5 iodo-7 hydroxy-8 quinoléine. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaitront au cours de la description qui va suivre. Le procédé de purification du Vioforme consiste a soumettre celui-ci, dans des conditions réductrices, à l'action de l'eau oxygénée. On sait que l'eau oxygénée, oxydant bien connu, peut dans certains cas agir comme réducteur (cf. Charlot - Méthodes Modernes de Chimie Analytique). C'est cette propriété qui est mise à profit dans la présente invention. Pour amener l'eau oxygénée dans les conditions réductrices nécessaires, on fait agir celle-ci sur le Vioforme à purifier en présence d'un acide organique agissant comme oxydant plus puissant, tel que l'acide acétique ou l'acide formique, l'acide acétique étant préféré. On utilise avantageusement l'eau oxygénée et l'acide organique, notamment l'acide acétique, en solution aqueuse diluée, le Vioforme étant de son côté mis en oeuvre sous la forme d'une solution dans un solvant organique approprié, tel que le diméthylformamide, le dichloréthane, etc. Le Vioforme est dissous par chauffage dans le solvant et le mélange eau oxygénée-acide est ajouté à cette solution chaude, en agitant. Le Vioforme purifié cristallise du iilieu liquide. On peut aussi ajouter l'eau oxygénée et l'acide a une solution de Vioforme dont la température a été ralsenée au voisinage de la température ambiante (250C par exemple). Une fois la réaction terminée, on lave le Çioforme purifié qui a cristallisé avec un solvant organique, de préférence le même solvant qui a servi à solubiliser le Vioforme en vue de la réaction précitée. On peut compléter ce lavage par un autre lavage à lacé- tone si on le désire. On a découvert que le diméthylformamide constitue un excellent solvant de recristallisation du Vioforme; ce dernier est soluble dans le diméthylformamide à raison de 5/1 en volume à 600C. Avant de souinettre la solution de Vioforme à l'action de l'eau oxygénée, on peut, si on le désire, traiter cette solution avec un agent décolorant, par exemple du noir de carbone décolorant. Les quantités respectives d'eau oxygénée et d'acide acétique peuvent varier assez largement. On utilise avantageusement l'eau oxygénée en une quantité correspondant a 0,1 à 1 mole d'O2 labile par mole de Vioforme, et mieux, comprise entre 0,25 à 0,5 mole d' 2 par mole de Vioforme. La quantité d'acide acétique sera avantageusement comprise entre 1 à 3 moles pour une mole de Vioforme. Le Vioforme purifié, cristallisé et lavé est ensuite séché jusqu'à poids constant. il présente un très haut degré de pureté lui permettant de satisfaire aux exigences du Codex de la Pharmacopée Française. Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de l'invention. EXEMPLE 1. Dans un ballon de 5000 cm3, on introduit Vioforme brut 600 g Diméthylformamide (D ) 3000 cm3 On porte à 700C jusqu'à complète dissolution et on filtre à chaud, si besoin est, pour éliminer les impuretés insolubles. On refroidit à 250C et on constate un début de cristallisation; on ajoute alors en une demi-heure, sous forte agitation, le mélange suivant Eau oxygénée à 110 volumes 120 cm3 Eau distillée 480 cm3 Acide acétique 60 cm3 La température s'élève légèrement. On laisse une heure en contact; on filtre et on empâte le gâteau de filtre avec 200 cm3 de diméthylformamide, puis avec 500 cm3 d'acétone On lave ensuite avec 250 cm3 d'acétone. On sèche à l'étuve à 600C jusqu'à poids constant.On obtient ainsi 540 g de Vioforme purifié conforme aux normes du Codex, présentant les caractéristiques suivantes - Caractères organoleptiques : poudre blanc crème à odeur forte - Identité : positive - Spectre ultra-violet (dans l'acide chlorhydrique 3 N) : maximum à 262 m/u - E 1 'cm (dans l'acide chlo rhydrique 3 N) : 928 à 262 m/u - Point de fusion (instantané): 1800C - Perte à la dessiccation : nulle - Solubilités : satisfaisantes - Cendres sulfuriques : nulles - Dosage de l'iode : 41,50 g p. cent g - Dosage du chlore : 11,35 g p. cent g - Recherche de l'iode libre : négative - Recherche des iodures : inférieur à 200 p.p.m. - Recherche des chlorures : inférieur à 20 p.p.m. - Recherche des sulfates : inférieur à 200 p.p.m. EXEMPLE 2. Dans un ballon de 10 litres, on place Vioforme brut 600 g DMF 4800 cm3 DMF 4800 cm On chauffe à 600C pour obtenir une dissolution totale. On ajoute du noir de carbone décolorant (12 g) et on abandonne quinze minutes; puis on filtre à chaud pour éliminer les insolubles. A la solution chaude filtrée, à 700C, on ajoute alors doucement en une demi-heure et sous forte agitation, sans chauffer, le mélange: Eau oxygénée à 110 volumes 120 cm3 Eau distillée 480 cm3 Acide acétique 60 cm3 La température baisse doucement; on refroidit à 250C, on filtre le précipité, on l'empâte avec 200 cm3 de DAB puis avec 250 cm3 d'acétone. On lave ensuite deux fois avec 250 cm3 d'acétone. On sèche à poids constant en étuve ventilée à 600C. On obtient 520 g de Vioforme, qualité Codex. EXEMPLE 3. 3 Dans un ballon de 5000 cm3, on place Vioforme brut 300 g DMF 3000 cm3 On porte à 600C pour provoquer la dissolution et on ajoute à 60C le mélange Eau 300 cm3 Eau oxygénée à 110 volumes 100 cm3 Acide acétique 50 cm3 L'addition de ce mélange provoque une précipitation du produit. On maintient à 600C durant quinze minutes, on refroidit à 200C, on filtre, puis on lave le précipité avec DlrlF à iOOG 500 cm3 puis avec Acétone 500 cm3 On sèche à l'étuve à 600C à poids constant et on obtient 240 g de Vioforme, qualité Codex. EXEMPLE 4. Dans un ballon de 10 litres, on place Vioforme brut 300 g Dichloréthane 6000 cm3 On porte au reflux pour obtenir la dissolution du Vioforme. On traite alors sous forte agitation à 60-650C avec une solution contenant Eau distillée 240 cm3 Eau oxygénée à 110 volumes 60 cm3 Acide acétique 30 cm3 On maintient l'agitation durant une demi-heure à 60 C, puis on refroidit à 200C. On filtre le Vioforme cristallisé et on le lave avec 500 cm3 de dichloréthane. On sèche à 400C jusqu'à poids constant et on obtient 210 g de Vioforme de qualité Codex. - REVENDICATIONS. 1 - Procédé de purification de chloro-5 iodo-7 hydroxy-8 quinoléine caractérisé en ce qu'on soumet la chloro-5 iodo-7 hydroxy-8 quinoléine à purifier, dans des conditions réductrices, à l'action de l'eau oxygénée. 2 - Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on réalise lesdites conditions réductrices en faisant agir l'eau oxygénée en présence d'acide acétique ou d'acide formique. 3 - Procédé suivant la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'on fait agir l'eau oxygénée en une quantité correspondant à 0,1 à 1 mole d' 2 labile par mole de chloro-5 iodo-7 hydroxy-8 quino léine. 4 - Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce qu'on fait agir l'eau oxygénée en présence d'une quantité d'acide acétique comprise entre 1 et 3 moles de cet acide par mole de chloro-5 iodo-7 hydroxy-8 quinoléine. 5 - Procédé suivant l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce qu'on dissout la chloro-5 iodo-7 hydroxy-8 quinoléine dans un solvant organique et on fait agir l'eau oxygénée sur la solution obtenue. 6 - Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que le solvant est le diméthylformamide. 7 - Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que le solvant est le dichloréthane. 8 - Procédé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'on lave la chloro-5 iodo-7 hydroxy-8 quinoléine purifiée résultant du traitement à l'eau oxygénée avec au moins un solvant organique choisi parmi le diméthylformamide, le dichloréthane et l'acétone. 9 - Procédé suivant l'une quelconque des revendications 5 à 7, caractérisé en ce qu'on soumet la solution dans le solvant organique à l'action d'un agent décolorant avant la réaction avec l'eau oxygénée. 10 - De la chloro-5 iodo-7 hydroxy-8 quinoléine purifiée, lorsqu'elle est obtenue par un procédé suivant l'une quelconque des revendications précédentes.