FR 2168947 A1 19730907 FR 7202753 A 19720127 La présente invention a pour objet des dérivés aminés cyclopropaniques de formule générale dans laquelle R1 et R2 représentent indépendamment l'un de l'autre un radical alcoyle ou aralcoyle ou forment ensemble et avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés un radical morpholino, un radical pipéridino ou un radical pipéridino substitué de formule dans laquelle Z1 représente un radical hydroxyle, un radical carbamoyle éventuellement mono- ou di-N-alcoylé, un radical acyle, un radical cyano et Z2 représente un radical pipéridino ou un radical phényle portant éventuellement un atome d'halogène ou un groupe trifluorométhyle, dans laquelle Y1 et Y2 représentant respectivement un radical phényle et un radical acyle ou bien forment ensemble et avec l1a- tome d'azote sur lequel ils sont fixés un radical oxo-2 benzimidazolinyle, R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle ou un radical aryle, portant éventuellement un ou plusieurs radicaux alcoyle, R4 représente un atome d'hydrogène, ou un radical acyle, R5 représente un radical alcoyle ou un radical aryle. Dans la définition ci-dessus les radicaux alcoyle sont à chaine droite ou ramifiée et ont avantageusement de 1 à 6 atomes de carbone. Comme radicaux aryle on envisage notamment des radicaux phényle. Les radicaux acyle sont avantageusement des radicaux de formule dans laquelle Z représente un radical alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical phényle qui porte éventuellement un ou plusieurs substituants choisis parmi les halogènes et le radical nitro. La présente invention a également pour objet les sels d'addition des composés de formule I avec des acides et notamment avec des acides halohydriques. Les composés selon l'invention constituent des intermédiaires de synthèse particulièrement intéressants et possèdent eux-memes des propriétés pharmacologiques appréciables. Pour préparer les composés de formule I on peut faire réagir une cétone de avec un dérivé métallique de R3 dans un solvant organique anhydre, puis hydrolyser le produit de réaction de façon à obtenir un alcool de formule et éventuellement estérifier cet alcool pour obtenir un composé de formule I dans laquelle R4 est un radical acyle, R1, R2, R3 et R5 ayant par ailleurs les significations données précédemment. On utilise avantageusement dans cette réaction, comme composés métalliques, des dérivés de métaux alcalins. Pour préparer les alcools de formule III dans laquelle R3 est un atome d'hydrogène on utilise avantageusement des hydrures complexes de métaux alcalins. L'hydrure double de lithium et d'aluminium (AlLiH4) en solution dans de l'éther anhydre et à température ambiante permet d'obtenir des rendements quantitatifs. Le borohydrure de potassium (BH4K), moins réactif donne de moins bons résultats. Pour préparer les alcools tertiaires de formule III c'està-dire ceux pour lesquels R3 n'est pas un atome d'hydrogène, on utilise avantageusement des organolithiens. La réaction peut etre effectuée dans de 11 éther anhydre à température ambiante, avec chauffage ultérieur sous un léger reflux. Pour préparer les esters de formule I c'est-à-dire les composés pour lesquels R est un radical acyle, on peut faire réagir un alcool de formule III avec un chlorure acyle. On effectue avantageusement cette réaction dans du diméthoxy-1,2 éthane (D.M.E.) Les cétones de formule II utilisées comme produits de départ peuvent strie obtenues à partir d'un -amino -cétophosphonate de par action dans un solvant anhydre tel que le diméthoxy-1,2 éthane d'hydrure de sodium pour obtenir un carbanion de formule puis action sur ce carbanion d'un époxyde de formule et hydrolyse basique du composé formé, R1, R2 et R5 ayant les significations données précédemment. On effectue avantageusement le second stade de la réaction (action de époxyde (VI) sur le carbanion (V)) en autoclave à une température d'environ 110 C. La préparation des T amino t-cétophosphenatesde formule IV est décrite par G. Sturtz dans Bull. Soc. Chim., 1967, p. 13451353. Les exemples suivants illustrent l'invention A - Préparation des composés de départ (cétones de formule II) Le mode opératoire utilisé est le suivant 3 I Dans un tricol de 500 cm muni d'un agitateur, d'un thermo- mètre et d'une ampoule isobare isolée de l'atmosphère extérieure par une garde à chlorure de calcium (Caci2) > on place 0,1 mole d'hydrure de sodium (HNa) en suspension dans 80 cm3 de diméthoxy1,2 éthane anhydre (DME) (fraîchement distillée sur HNa). L'hydrure de sodium utilisé, étant en dispersion à 50 X dans de l'huile, est débarrassé auparavant de son huile par des lavages successifs au moyen de tétrahydrofuranne (THF) anhydre. Sous agitation et en maintenant la température aux environs de 25"C par un bain d'eau froide, est ajoutée 0,1 mole de di alcoylamino-3 oxo-2 phosphonate de diéthyle, diluée dans son volume de diméthoxy-1,2 éthane anhydre. On observe, à l'aide d'un bulleur, un fort dégagement gazeux d'hydrogène. Le milieu réactionnel devient plus ou moins piteux et plus ou moins coloré en brun selon le phosphonate utilisé. L'addition terminée, on abandonne sous agitation durant 3 heures à température ambiante. On ajoute alors 0,3 mole d'époxyde fraichement distillé et on transvase le tout dans un autoclave. On porte la témpérature à llO"C et on la maintient durant 21 heures. Au milieu réactionnel, revenu à température ambiante, sont ajoutés 50 g de glace pilée. On agite à nouveau durant 1 heure afin de dissoudre le précipité de phosphate de sodium formé au cours de la réaction. On procède alors à une extraction par l'éther et les solvants d'extraction, séchés sur du sulfate de sodium (Na2SO4) sec, sont chassés sous le vide de la trompe. Le résidu, le plus souvent marron foncé, est alors distillé. Le tableau I suivant donne les caractéristiques physiques des composés ainsi préparés ainsi que les rendements obtenus. T A B L E A U I Nos Produits obtenus Eblmm ~ | nto | Rdt; IA-CH3011cH2-NCÇH3)2 800/18 1,4453/210 47 11 1, 2A CH3 V -CH2 NCC2R5)2 910/11 1,4478/230 54 'n 3A ,CH3 v C-CHZ-N \~~/ 880-900/0,3 I,4777/220 40 TT II 4A CH3CgCH2N 92 / 1,4759/210 65 CH-TU SA C2HsC.0CH2NCCH3)2 880-900/,8 1,4372/2I40 6A C2H5C10CH2N(C2H5)2 g801000/13 14536/900 30 II 7A 25c101cH2 'n 0,03 1,4697/21, 48 C2H57-0 8A V 82 /0 05 820! 1,4783/20, 50 0,05 '" '0,05 9A C6H5 V C-CH2 NtCH3)2 860-88/0,05 1,5232/18. 40 0 10A C6H5 v C-CH2-N(C2H5)2 1300/0,05 1,5028/1go 25 U5 V II ''V '0,05 19" 1tA V 0 145 /o 03 1,5380/16 50 11A CgHCH,'13 -1 '0,03 12A C6H5 V -C-CH2 O 65 B - Préparation des composés selon l'invention B-l Préparation des alcools secondaires (R3 et R4 sont des atomes d'hydrogène) Le mode opératoire utilisé est le suivant 3 Dans un tricol de 250 cm muni d'un agitateur, d'un ther- momètre et d'une ampoule isobare isolée de l'atmosphère extérieure par une garde à chlorure de calcium, on place 0,05 mole d ' hydrure double d'aluminium et de lithium (AlLiH4) en suspension dans 100 cm3 d'éther anhydre. Sous agitation, on ajoute, goutte à goutte, 0,1 mole de L'addition terminée, on abandonne, sous agitation, durant 2 h. Puis on hydrolyse par le minimum d'eau (ou50 cm3) de manière à obtenir un précipité grisatre collant aux parois du tricol. On maintient ainsi l'agitation pendant lh. environ. On décante la solution éthérée, lave deux à trois fois le précipité par de l'éther anhydre. Les fractions éthérées réunies sont séchées sur sulfate de sodium (Na2S04). On chasse le solvant sous vide de la trompe. Le résidu huileux est ensuite distillé. Le tableau II suivant donne les caractéristiques physiques des composés ainsi prepares ainsi que les rendements obtenus. T A B L E A U II N' Produits -1- Eb/ t rmn ng Z Rdt 1 CH3 v CH-CH2 N(CH3)2 73 -74 /15 1,4437/21o quanti 15 > 21 tatif OH 2 C2H57CH-CH2-N(CK ) 70"/15 1 > 4478/200 OH OH 3 C6H5V CH-CH2-N(CH3)2 0,05 1 > 5249/170 OH 4 CH3H-CH2-N(c2H5)2 89"-90"/10 1,4872/210 I' OH 5 CH /-H'CH2-N(C2H5)2 58-60 / 1,4416/220 OH OH 6 C6H5 V cH,,CH-CH2-N(C2H5)2 1100-1120/0,03 1,5108/22 .. OH 0,03 I' 7 CH v CH-CH -N O 74 -75 /0 03 I,4757/l80 .. OH 8 C2H5v CH-CH2-N U 93"-95"/0 05 1,4695/210 OH 9 C6HsvC1HcH2N3 > F % 260 OH 10 CH1\I 630/0,03 1,4620/1 OH ll C2H5v 8501o,o5 1,4751/lgo Il C2H CH-CH - OH 12 0E 13801400/0,05 1 > 5358/150 OH B-2 Préparation des alcools tertiaires (R3 est un radical alcoyle ou aryle et R4 un atome d'hydrogène). Le mode opératoire utilisé est le suivant 3 Dans un tricol de 100 cm cm3, muni d'un agitateur magnétique, d'une ampoule isobare, d'un thermomètre, et d'un réfrigérant ascendant isolé de l'atmosphère extérieure par une garde à CaC12, on place, sous azote, 0,03 mole d'une solution éthérée d'o(-aminocétone o('-cyclopropanique. On y additionne, goutte à goutte, 0,1 mole d'une solution d'organolithien. On constate une élévation de température. L'addition achevée, on porte pendant 1 h. à 3 h. sous reflux. Après les traitements habituels, on récupère l'alcool tertiaire souhaité. Le tableau III suivant donne les caractéristiques physiques des composés ainsi préparés ainsi que les rendements obtenus. T A B L E A U III tO Alcools obtenus Eb/ Rdt C2H5Cj V -CH2-NCcH3)2 108 -110 / 1,4508/18o 80 C4H9 CE3 V (OH CH CH3C1(oH)-CH2-N 89 90 / 1,4672/l8 85 C4H9 C2HcOH)cH2-N 130 -132 /0 05 1,5028/200 85 . . . C2H5C1(OH)cH2-N ~ 12501o,os 1.4657/21o 82 C4H9 ~~~ B-3 Préparation des esters (R4 est un radical acyle). Le mode opératoire utilisé est le suivant Les esters sont obtenus sous forme de chlorhydrates par addition, en quantités équimoléculaires, d'alcool cyclopropanique et du chlorure d'acide correspondant, le diméthoxy-l > 2 éthane anhydre servant de solvant. La réaction exothermique s'accompagne parfois de la précipitation du chlorhydrate de l'ester. Souvent cette précipitation demande plusieurs heures voire une journée, avant d'apparaître. Les rendements sont quantitatifs. Les esters sont hygroscopiques et nécessitent une manipulation rapide au cours des opérations de recristallisation. Le diméthoxy-1,2 éthane anhydre est utilisé comme solvant de recristallisation de ces produits. Ces esters peuvent etre libérés de leur chlorhydrate. On opère alors par lavage au moyen d'une solution aqueuse de soude à 20 X, ramenant le pH à 9. On poursuit par une extraction à l'éther. Après séchage sur du sulfate de sodium, élimination du solvant, on distille sous vide. Les caractéristiques physiques des composés ainsi préparés sont rassemblées dans le tableau IV suivant T A B L E A U IV r .~ ~ ~ ~ ~~ ~ ~ ~ w Esters obtenus Point 9e fusion Observations 19 T 21 CH3jiCH-CH2-N CCH3) 2 Eb15 87-80 b '',4349 VI 20 c2H5C1H-CH2-NCCH3)2,HCl 1420 o-co-C6H5 21 c H -r CH-CK-NCelI3) 2,HCI 2100-2120 0-CO-c6H4-N02 t) 22 CH3V CH-CH2-ND, HCl IIC1 I719-172" 0-CO-C6E4- F fp > 23 C2HSCjrCH-CH2N3, HCl 167 -168 O-CO-C5H4-N02 (P) 24 CH3V CH-CH2- U Ebo o5=108 -110 nD = 1,4948 .-s O-COc6H4-F (p) 25 C2H5 V CH-CH2- , , HCl 1960 O-CO- C6H5 26 C6H5CH-CH2-N se décompose I V ) I à la distilla O-CO- C6H4-N02 (P) . ~ ~. tion REVENDICATIONS 1. Composés de formule générale dans laquelle R1 et R2 représentent indépendamment l'un de l'autre un radical alcoyle ou aralcoyle ou forment ensemble et avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés un radical morpholino, un radical pipéridino ou un radical pipéridino substitué de formule dans laquelle Z1 représente un radical hydroxyle, un radical carbamoyle éventuellement mono- ou di-N-alcoylé, un radical acyle, un radical cyano, et Z2 représente un radical pipéridino ou un radical phényle portant éventuellement un atome d'halogène ou un groupe trifluorométhyle, ou de formule dans laquelle Y1 et Y2 représentent respectivement un radical phényle et un radical acyle ou bien forment ensemble et avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés un radical oxo-2 benzimidazolinyle R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle ou un radical aryle portant éventuellement un ou plusieurs radicaux alcoyle, R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle, R5 représente un radical alcoyle ou aryle et leurs sels d'addition avec des acides. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que les radicaux alcoyle ont de 1 à 6 atomes de carbone. 3. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que les radicaux aryle sont des radicaux phényle. 4. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que les radicaux acyle ont pour formule dans laquelle Z représente un radical alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical phényle qui porte éventuellement un ou plusieurs substituants choisis parmi les halogènes et le radical nitro. 5. Procédé de préparation de composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir une cétone de formule avec un dérivé métallique de R3 > dans un solvant organique anhydre, puis on hydrolyse le produit de réaction de façon à obtenir un composé de formule et éventuellement on estérifie cet alcool, pour obtenir un composé de formule I dans laquelle R4 est un radical acyle, R1, R2, R3 et R5 ayant par ailleurs les significations données à la revendication 1. 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'on utilise comme composé métallique un dérivé d'un métal alcalin et notamment un dérivé du lithium. 7. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'on effectue l'estérification éventuelle à l'aide d'un chlorure d'acyle. 8. Composés de formule générale dans laquelle R1, R2 et R5 ont les significations données à la revendication 1.