FR 2153170 A1 19730504 FR 7134126 A 19710922 La présente invention, à la réalisation de laquelle MmwI. NEDELEC Lucien, GUILLAUME Jacques et ALLAIS André ont participé, a pour objet de nouvelles thiénobenzazépines. Elle a plus particulièrement pour objet des thiénobenzazépines substituées en position 9 par une chaîne aminoalcoyle. Elle se rapporte spécifiquement aux 4-alcoyl 9-alcoyl aminoalcoyl [4H] thiéno [3.2-b] [f] benzazépines de formule dans laquelle R représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, du chlore ou du brome ; R1 et R2, identiques ou différents, représentent de l'hydrogène, un atome d'halogène, un alcoxyle inférieur dont le radical alcoyle peut être substitué, un alcoylthio inférieur, un alcoyle inférieur, un radical trifluorométhyle, un radical sulfonamide substitué ou non substitué, un radical dialcoylamino ou acylamino ; R5 représente un radical alcoyle inférieur éventuellement substitué par un phényle ; R3 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ;R4 représente un radical alcoyle inférieur ou R3 e t R4 forment avec l'atome d'azote adjacent un hétérocycle comportant 3 à 7 charnons pouvant comporter d'autres hétéroatomes ; n représente un nombre entier pouvant varier de 1 à 4 ; X représente de l'hydrogène ou forme avec Y une double liaison carbone - carbone ; Y représente de l'hydrogène ou forme avec Z l'oxygène d'une fonction cétone ou forme avec x une double liaison carbone - carbone ; Z représente de l'hydrogène, un alcoyle inférieur, un hydroxyle ou forme avec Y l'oxygène d'une fonction cétone ainsi que leurs sels d'addition avec un acide mineral ou organique. Dans cette formule le terme alcoyle inférieur désigne une chaîne alcoylée comportant de 1 à 5 atomes de carbone comme par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, terbutyle ou isopentyle, les termes alcoxyle inférieur comportent un groupement alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe amino, alcoylamino, hydroxy, halogéno ou polyhalogéno. le radical sulfonamide peut être le radical sulfonamide non substitué ou substitué par un ou deux radicaux alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone. le radical acyle désigne le reste d'un acide organique carboxylique ayant de 1 à 6 atomes de carbone. Parmi les sels d'addition on peut citer notamment les halohydrates comme le chlorhydrate ou le bromhydrate, les sulfates, le nitrate les phosphates comme sels d'addition avec un acide minéral eo/le formiate, l'acétate, le benzoate, le maléate, le fumarate, le tartrate, le pyruvate, le benzilate, l'oxalate ou le glyoxylate comme sels d'addition avec un acide organique. Parmi les composés de l'invention on citera de préférence dans laquelle la définition des substituants demeure inchangée et leurs sels d'addition avec un acide minéral ou organique et notamment la 4-méthyl 9-(ss-diméthylaminoéthyl) 9,10-dihydro [4H] thiéno E3-,2-Jb fJ benzazépine 10-one et ses sels d'addition. b) les composés de formule générale dans laquelle la définition des substituants demeure inchangée et le trait ondulé indique un isomère cis ou trans de l'hydroxyle par rapport à l'alcoyle adjacent et leurs sels d'addition avec un acide minéral ou organique et notamment la 4-méthyl 9-(ss-diméthylaminoéthyl) 9,10-dihydro [4H] thiéno 23,2- Ifi benzazépine 10-ol et ses sels. dans laquelle la définition des substituants demeure inchangée ainsi que leurs sels d'addition avec un acide minéral ou organique et notamment 1) la 4-méthyl 9-(s-diméthylaminoéthyl) r4H thiéno ,2-bS [f] benzazépine et son chlorhydrate, 2) la 4-méthyl 9-((3-méthylaminoéthyl) [4H] thiéno [3,2-b] Ef benzazépine et son fumarate acide. dans laquelle la définition des substituants demeure inchangée ainsi que leurs sels addition avec un acide minéral ou organique et notamment la 4-méthyl 9-((3-diméthylaminoéthyl) 9,10-dihydro F4HJ thiéno [3,2-b] Tfi benzazépine et son fumarate acide. Ces composés possèdent des propriétés pharmacologiques très intéressantes. Ils sont doués de propriétes anti-dépressives marquées. Ils peuvent de ce fait trouver leur emploi en thérapeutique. L'invention s'étend à l'application comme médicaments, des composés de l'invention, notamment comme médicaments anti-dépresseurs. A cet effet les composés de l'invention seront présentés sous forme de compositions pharmaceutiques en association avec un excipient inerte adapté pour l'administration par voie buccale, parentérale ou rectale. Ils peuvent autre utilisés sous forme de comprimés, comprimés enrobés, de solutions ou suspensions injectables, de capsules, de gélules ou de suppositoires. Les formes pharmaceutiques sont préparées selon les méthodes usuelles de la pharmacotechnie. La posologie utile des composés de l'invention s'échelonne entre 25 mg et 250 mg par jour,à raison d'une à trois prises par jour. La posologie dépend évidemment de la voie d'administration, de la sensibilité du patient et de 11 indication thérapeutique. Elle variera également en fonction de l'age du patient. L'invention concerne un procédé d'obtention des composés de formule générale : dans laquelle les substituants R, R1, R2, R3, R4, R5 et n sont définis comme précédemment ainsi que de leurs sels, procédé caractérisé en ce que l'on soumet une 4-alcoyl 9,10-dihydro [4H] thiéno E3, 2-b] ffJ benzazépine 10-one de formule générale dans laquelle les substituants R, R1, R2 et R5 sont définis comme précédemment, à l'action d'un halogénure de dialcoylaminoalcoyle de formule dans laquelle Hal représente un halogène autre que le fluor, les substituants R3 et R4 possèdent les significations fournies antérieurement, R3 toutefois n'étant pas de l'hydrogène et n représente le chiffre 1, 2, 3 ou 4,en présence d'un agent basique pour obtenir une 4-alcoyl 9-dialcoylaminoalcoyl 9,10-dihydro ï4Hj thiéno / dans laquelle la définition des substituants demeure inchangée , R3 toutefois n'étant pas de l'hydrogène, que l'on peut le cas échéant salifier par addition d'un acide minéral ou organique ou, si l'on désire obtenir un produit de formule V dans laquelle R3 représente de l'hydrogène, désalcoyler par réaction avec un halogénoformiate d'alcoyle suivie par une hydrolyse en milieu alcalin et éventuellement d'une salification. Dans une mise en oeuvre préférentielle de ce procédé, on utilise comme agent basique un hydrure de métal alcalin, un amidure de métal alcalin, un alcoolate de métal alcalin ou encore le dimsyl -sodium. On pourra citer comme agents préférés l'hydrure de sodium, l'éthylate de sodium, le méthylate de sodium ou le terbutylate de potassium. La condensation s'effectue dans un solvant oomme le tétrahydrofuran ou le benzène en présence éventuellement de diméthylformamide ou d'hexaméthylphosphotriamide. L'invention concerne également un procédé d'obtention des dans laquelle la signification des substituants demeure inchangée et le trait ondulé indique un isomère cis ou trans de l'hydroxyle par rapport à l'alcoyle adjacent,ainsi que de leurs sels, procédé caractérisé en ce que l'on soumet une 4-alcoylidialcoylaminoalcoyl 9,10-dihydro [4H] thiéno [3,2-b] [f]benzazépine 10-one de formule dans laquelle la définition des substituants demeure inchangée, à l'action d'un agent réducteur pour obtenir le 4-alcoyl 9-dialcoylaminoalcoyl 9,10-dihydro rH thiéno E3,2-bj fj benzazépine 10-ol désiré que l'on peut salifier par addition d'un acide organique. De préférence l'agent de réduction est un hydrure mixte de métal alcalin comme un borohydrure de métal alcalin, un aluminohydrure de métal alcalin, un triméthoxy borohydrure de métal alcalin, un triterbutoxy aluminohydrure de métal alcalin, un métal amalgamé ou le cyclohexanol en présence d'isopropylate d'aluminium. L'invention concerne encore un procédé d'obtention des 4-alcoyl 9-alcoylaminoalcoyl 9,10-dihydro [4H] thiéno [3,2-b] [f]benzazépines de formule générale dans laquelle la définition des substituants demeure inchangée, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides, procédé caractérisé en ce que l'on soumet une 4-alcoyl 9-alcoylaminoalcoyl 9,10-dihydro [4H] thiéno [3,2-b] [f] benzazépine 10-one de formule dans laquelle les substituantsd n, R, R1, R2, R3, R4 et R5 sont définis comme précédemment,à l'action d'un agent de réduction énergique et obtient la 4-alcoyl 9-alcoylaminoalcoyl 9,10-dihydro [4H] thiéno [3, 2-b] /i benzazépine de formule générale VII que l'on peut si désiré salifier par action d'un acide minéral ou organique. ou bien désalcoyler par action d'un halogénoformiate d'alcoyle suivie d'hydrolyse en milieu alcalin et éventuellement de salification par addition d'un acide minéral ou organique. Ce procédé est également défini par les modes d'exécution qui consistent à employer comme agent de réduction énergique un hydrure mixte de métal alcalin comme un aluminohydrure alcalin, en présence d'un halogénure d'aluminium comme par exemple le chlorure ou le bromure. l'invention concerne aussi un procédé d'obtention des composés de formule généz dans laquelle la signification des substituants demeure inchangée, ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on soumet un 4-alcoyl 9-alcoylaminoalcoyl 9,10-dihydro r4Hs thiéno P ,2-bS [f] benzazépine 10-ol de formule générale dans laquelle la définition des substituants demeure inchangée et le trait ondulé indique un isomère cis ou trans de l'hydroxyle par rapport à l'alcoyle adjacent, à l'action d'un agent acide pour obtenir la 4-alcoyl 9-alcoylaminoalcoyl [4H] thiéno g3,2-bS DfJ benzazépine cherchée, que l'on peut, si désiré, salifier par action d'un acide minéral ou organique ou bien désalcoyler par action d'un halogénoformiate d'alcoyle suivie d'hydrolyse en milieu alcalin et éventuellement de salification par addition d'un acide minéral ou organique. Ce procédé est secondairement caractérisé par le fait que l'agent acide est un acide minéral fort comme l'acide chlorhydrique, l'acide sulf ique, l'acide phosphorique ou l'acide perchlorique ou un organique fort comme un acide alcoylsulfonique tel l'acide méthanesulfonique ou l'acide éthanesulfonique ou un acide arylsulfonique tel l'acide benzènesulfonique, l'acide paratoluènesulfonique ou un acide naphtalènesulfonique ou un acide de Lexis comme le chlorure de zinc ou l'anhydride phosphorique. L'invention s'étend en outre à l'obtention des 4-alcoyl 9,10dihydro È4HÇ thiéno [3,2-b] fj benzazépine 10-ones de formule générale : dans laquelle les substituants R, R1, R2 et R5 gardent les significations fournies précédemment, selon un procédé caractérisé en ce que l'on soumet un 10-cétal 9,10-dihydro [4H] thiéno [3,2-b] [f] benzazépine de formule générale :: dans laquelle R, R1 et R2 sont définis comme précédemment et Z' et Z" représentent un radical alcoyloxy inférieur, alcoylthio inférieur ou forment ensemble un groupe alcoylènedioxy, alcoylènedithio ou thioalcoylèneoxy, à l'action d'un halogénure d'alcoyle de formule Hal-R5 dans laquelle Hal représente du chlore, du brome ou de l'iode et R5 représente un radical alcoyle inférieur éventuellement substitué par un phényle, en présence d'un agent basique pour former une 4-alcoyl 10-cétal 9,10-dihydro E4HJ thiéno [3,2-b] [f] benzazépine de formule générale dans laquelle la définition des substituants demeure inchangée, que l'on hydrolyse en milieu acide pour obtenir la 4-alcoyl 9,10dihydro [4H] thiéno 9,2-bS DfS benzazépine 10-one désirée. Ce procédé est également défini par les modes d'exécution suivants - l'hydrolyse est effectuée au moyen d'un acide minéral aqueux ou d'un mélange d'acides minéraux, - l'hydrolyse est effectuée par échange de fonction avec un dérivé carbonylé en présence d'un acide minéral. L'invention s'étend enfin, à titre de composés industriels nouveaux obtenus au cours des synthèses, aux 4-alcoyl 10-cétal 9,10-dihydro 4Hç thiéno [3,2-b] Èfj benzazépines de formule générale dans laquelle les substituants R, R1, R2, R5, Z' et Z" gardent les significations fournies précédemment et en particulier à la 4-méthyl 10,10-éthylènedioxy 9,10-dihydro ÇHj thiéno [3,2-b] ZfS benzazépine ainsi qu'aux 4-alcoyl 9,10-dihydro F4Hj thiéno [3,2-b] ifi benzazépine 10-ones de formule générale dans laquelle la définition des substituants R, R1, R2 et R5 demeure identique à celle mentionnée ci-dessus et notamment à la 4-méthyl 9,10-dihydro [4H] thiéno [3,2-b] [f] benzazépine 10-one. les exemples suivants et les schémas annexés illustrent l'invention sans toutefois la limiter. les composés de départ sont obtenus pour autant que R représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur selon le procédé décrit dans la demande de brevet déposée le 1.3.1971 au nom de la Société demanderesse sousle numéro 71 06916 et intitulée "Nouveaux composés tricycliques et leur procédé d'obtention". Lorsque R représente du chlore ou du brome les composés de départ peuvent être obtenus en soumettant une 9,10-dihydro E4Hi thiéno E,2-jb [f] benzazépine 10-one pour laquelle R représente de l'hydrogène à l'action d'un agent de bromation ou de chloration comme un bromoimide, un bromoamide ou un chloroimide. Exemple 1 : 4-méthyl 9-(ss-diméthylaminoéthyl) 9,10-dihydro [4H] thiéno [3,2-b] [f] benzazépine 10-one Stade A : 4-méthyl 10,10-éthylènedioxy 9,10-dihydro [4H] thiéno [3,2-b] [f] benzazépine On introduit 2,2 g d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile de vaseline dans 40 cm3 de tétrahydrofuran, ajoute 10 g de 10,10éthylènedioxy 9,10-dihydro [4H] thiéno [3,2-b] [f] benzazépine et agite pendant une heure à température ambiante ; on chauffe le mélange réactionnel pendant une heure à 430 C, ramène à la température ambiante, ajoute 2,8 cm3 d'iodure de méthyle et chauffe à 400C pendant deux heures ; on refroidit, verse sur de la glace, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau les phases organiques, sèche sur sulfate de magnésium et distille à sec sous vide ; on obtient 11 g de 4-méthyl 10,10-éthylènedioxy 9,10-dihydro [4H] thiéno [f] benzazépine que l'on utilisetelle quelle dans le stade suivant. Pour l'analyse, on recristallise le produit dans l'éthanol le composé se présente sous forme de cristaux jaune pale, solubles dans les solvants chlorés et le méthanol, peu solubles dans méthanol, insolubles dans. l'eau et l'éther, fondant à 1250C. Spectre I.R. - Chloroforme Absence de NU. Présence de C=C + aromatique à 1 602, 1 587, 1 543 et 1 490 cm-1 et de métal. Spectre U.V. - Ethanol Mà à 250 nm # = 9 250 Max. à 299 nm # = 7 200 Stade B : 4-méthyl 9,10-dihydro [4H] thiéno [3,2-b] [f] benzazépine 10-one On dissout 11 g de 4-méthyl 10,10-éthylènedioxy 9,10-dihydro [4H] thiéno [3,2-b] [f] benzazépine dans 100 cm3 d'éthanol et 10 cm3 d'acide chlorhydrique concentré et agite pendant quinze minutes à température ambiante ; on verse dans un mélange eau-glace, extrait au chlorure de méthylène, lave les phases organiques à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium et distille à sec sous vide ; on dissout le résidu dans 100 cm3 d'éthanol, filtre, concentre à demi volume, glace pendant deux heures, essore, lave le précipité à l'éthanol et sèche à 600C sous vide ; on obtient 8,34 g de 4-méthyl 9,10-dihydro [4H] thiéno [3,2-b] [f] benzépine 10-one que l'on utilisetelle quelle dans le stade suivant. Pour l'analyse, on recristallise le produit dans l'acétate d'éthyle ; le composé se présente sous forme de cristaux jaune pile, solubles dans les alcools et les solvants chlorés, insolubles dans l'eau et l'éther, fondant à 1480C. Analyse : C13H110NS = 229,30 Calculé : C% 68,10 H% 4,83 N% 6,11 S% 13,98 Trouvé : 68,10 4,7 6,2 14,1 Spectre I.R. - Chloroforme Absorption complexe à 1 640 et 1 630 cm-1. Spectre U.V. - Ethanol Max. à 249 nm # = 13 800 Max. à 277 nm e = 7 400 Mai.. à 361-362 nm g = tO 000 Stade C : 4-méthyl 9-(ss-diméthylaminoéthyl) 9,10-dihydro [4H] thiéno [3,2-b] [f] benzazépine 10-one On chauffe pendant cinq heures à 550C un mélange de 9,8 g de 4-méthyl 9,10-dihydro [4H] thiéno [3,2-b] [f] benzazépine 10-one, 150 cm3 de tétrahydrofuran, 50 cm3 d'hexaméthylphosphorotriamide, 7 g de terbutylate de potassium et 20 cm3 de chlorure de ss-diméthyl- aminoéthyle ; on refroidit, verse dans un mélange eau-glace, extrait à l'acétate d'éthyle, lave les phases organiques à l'eau, extrait la fraction aminée à l'acide chlorhydrique 2N, lave les phases acides réunies à l'acétate d'éthyle, alcalinise par addition de lessive de soude et extrait à l'éther ; on lave les phases éthérées à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium et distille à sec sous vide ; on chromatographie le résidu sur gel de silice, élue au mélange chloroforme-acétone-triéthylamine (60-30-10) et distille l'éluant on dissout le résidu dans 100 cm3 d'éther, filtre, concentre à demi volume, amorce la cristallisation, glace pendant une heure, essore, lave le précipité à l'éther et sèche ; on obtient 3,9 g de 4-méthyl 9-(a-diméthylaminoéthyl) 9,10-dihydro t4HÇ thiéno [3,2-b] Éfi benzazépine 10-one sous forme de cristaux incolores, solubles dans les alcools et les solvants chlorés, peu solubles dans l'éther, insolubles dans liteau, fondant à 1060C. Pour l'analyse, on recristallise le produit dans l'éther ; le point de fusion demeure inchangé. Analyse : C17H200N2S = 300,43 Calculé : 0% 67,97 0% 6,71 Nu 9,32 S% 10,67 Trouvé : 67,8 6,9 9,3 10,6 Spectre I.R. - Chloroforme Présence de cétone conjuguée, de -N#CH3 et d'aromatique. CH3 Spectre U.V. - Ethanol Mai. à 249 nm e = 12 850 Mas. à 275 nm e = 7 800 Mas. à 356 nm e = 9 400 Exemple 2 : 4-méthyl 9-(8-diméthylaminoéthyl) 9.10-dihydro /H7 thiéno [3,2-b] [f] benzazépine et son fumarate On dissout sous agitation 2,5 g de 4-méthyl 9-(ss-diméthylamino- éthyl) 9,10-dihydro t4Hj thiéno [3,2-b] [f] benzazépine 10-one (obtenuedans l'exemple 1) dans 100 cm3 de tétrahydrofuran, refroidit à OOC, ajoute 2,5 g d'hydrure de lithium-aluminium, puis 2,5 g de chlorure d'aluminium et agite pendant une heure à 0 C ; on ramène à la température ambiante et agite pendant deux heures ; on refroidit, détruit l'excès d'hydrure de lithium aluminium par addition d'isopropanol, ajoute 100 cm3 de soude 2N, filtre l'insoluble et lave le filtre à l'eau puis au chlorure de méthylène ; on extrait le filtrat au chlorure de méthylène, lave les phases organiques réunies à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium et distille à sec sous vide; on chromatographie sur gel. de silice le résidu auquel on a joint celui obtenu dans un autre essai à partir de 500 mg de produit de départ, élue au mélange cyclohexane-chloroforme-triéthylamine (60-30-10) et distille à sec l'éluant ; on obtient 2,85 g de 4-méthyl 9-(ss-diméthylaminoéthyl) 9,10-dihydro [4H] thiéno [3,2-b] DfS benzazépine. On dissout les 2,85 g de base dans 20 cm3 de méthanol, ajoute 1,1 g d'acide fumarique, agite jusqu'à dissolution totale et évapore le méthanol en le remplaçant par de l'acétate d'éthyle jusqu'à apparition d'un léger trouble ; on amorce la cristallisation, essore, lave le précipité à l'acétate d'éthyle et sèche sous vide on obtient 2,48 g de fumarate de 4-méthyl 9-(ss-diméthylaminoéthyl) 9,10-dihydro [4H] thiéno [3,2-b] [f] benzazépine. Par concentration des liqueurs mères, on obtient un deuxième jet de 840 mg de produit, soit un rendement total de 83 %. Le composé se présente sous forme d'un produit solide beige, soluble dans l'eau et le méthanol, peu soluble dans l'acétate d'éthyle, fondant à 140 C. Analyse s C21H26O4N2S = 402,52 Calculé : 0% 62,66 H% 6,51 N% 6,96 S% 7,97 Trouvé : 62,8 6,2 6,9 8,0 Spectre U.V. - Ethanol Max. à 268 nm E 1 % 1 cm = 192 soit # = 7 700 Max. à 299 nm E 1 % 1 cm = 149 soit # = 6 000 Spectre I.R. - Chloroforme Présence de carbonyle à 1 702 cm-1 et de C=C + COO + aromatique à 1 634, 1 595, I 586 et 1 533 cm-i Example 3 : 4-méthyl 9-(ss-diméthylaminoéthyl) 9,10-dihydro [4H thiéno [3,2-b] [f] benzazépine 10-ol On dissout 3,5 g de 4-méthyl 9-(ss-diméthylaminoéthyl) 9,10- dihydro [4H] thiéno [3,2-b] [f] benzazépine 10-one (obtenuedans le stade C de l'exemple 1) dans 140 cm3 de tétrahydrofuran sous agitation, ajoute 350 mg d'hydrure de lithium et d'aluminium en maintenant la température à 20 C, 250C et agite pendant trois heures à cette température. On refroidit, détruit l'excès d'hydrure de lithium et d'aluminium par addition de quelques gouttes d'isopropanol, filtre l'alumine et distille à sec sous vide ; on obtient 3,5 g de 4-méthyl 9(ss-diméthyloaminoéthyl) 9,10-dihydro [4H] thiéno [3,2-b] [f] benzazépine 10-ol. Spectre I.R. - Chloroforme Absence de cétone. Présence de OH associé. Exemple 4 : 4-méthyl 9-(ss-diméthylaminoéthyl) [4H] thiéno [3,2-b [f] benzazépine On dissout sous agitation 3,5 g de 4-méthyl 9-(ss-diméthylamino- éthyl) 9,10-dihydro [4H] thiéno [3,2-b] [f] benzazépine 10-ol (obtenu à l'exemple 3) dans 70 cm3 d'acétone, refroidit la solution, ajoute 7 cm3 d'acide chlorhydrique concentré et agite pendant trente minutes à température ambiante. Oh a.joute à cette solution de chlorhydrate un mélange eau-glace puis alcalinise par addition d'ammoniaque à 220Bé.On extrait à l'acétate d'éthyle, lave les phases organiques à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium et distille à sec sous vide ; on chromatographie le résidu sur gel de silice, élue au mélange chloroforme-acét-e-triéthylamine (60-30-10) et obtient après évaporation de l'éluant, 3,175 g de produit brut . On dissout 4,9 g de produit brut dans 30 cm3 de pentane à chaud, filtre, laisse cristalliser, essore, lave le précipité au pentane glacé et sèche ; on obtient 4,405 g de 4-méthyl 9-(ss-diméthylaminoéthyl) [4H] thiéno [3,2-b] [f] benzazépine sous forme de cristaux jaunes solubles dans les solvants chlorés, les alcools et 11 éther, insolubles dans l'eau, fondant à 770C. Analyse : C17H20N2S = 284,43 Calculé : C% 71,79 H% 7,09 N% 11,27 S% 9,85 Trouvé : 71,6 6,9 11,0 9,7 Spectre I.R. - Chloroforme Absence de OH. présence de de C=C et d'aromatique. Spectre U.V. - Ethanol MAX. à 213 nm E 1 % 1 cm = 611 soit # = 17 500 Max. à 235 nm E 1 % 1 cm = 430 Max. à 263 nm E 1 % 1 cm = 691 soit # = 19 500 Max. à 356 nm E 1 % 1 cm = 68 Exemple 5 : 4-méthyl 9-(3- méthvlaminoéthyl) /H7 thiéno [3,2-b] [f] benzazépine et son fumarate 1) Réaction avec le chloroformiate d'éthyle On mélange 2,5 g de 4-méthyl 9-(3-diméthylaminoéthyl) [4H] thiéno ,2-b7 rfl benzazépine (obtenueà l'exemple 4) avec 25 cm3 de benzène, ajoute 2,5 cm3 de chloroformiate d'éthyle et chauffe au reflux pendant cinq heures ; on refroidit, verse dans un mélange eau-glace, décante la phase organique, la lave avec de l'acide chlorhydrique 2N, puis à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium et distille à sec sous vide ; on obtient 2,15 g de 4-méthyl 9-[ss-(N. éthoxycarbonyl N-méthylamino) éthyl] [4H] thiéno [3,2-b] [f] benzazépine. 2) Saponification On chauffe au reflux pendant vingt-quatre heures les 2,15 g du produit obtenu ci-dessus avec 21,5 cm3 de n-butanol et 2,15 g de potasse en pastilles ; on refroidit, ajoute un mélange d'eau et de glace, extrait à l'éther et lave les phases organiques à l'eau ; on extrait la fraction aminée avec de l'acide chlorhydrique 2N, alcalinise par addition d'ammoniaque, extrait à l'éther, lave les phases éthérées à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium et distille à sec sous vide ; on obtient 1,2 g de 4-méthyl 9-(ss-méthylamino- éthyl) [4H] thiéno [3,2-b] [f] benzazépine. On dissout dans l'éther les 1,2 g du produit obtenu ci-dessus auquel on joint celui obtenu dans un autre essai à partir de 1,8 g du produit de départ, filtre, traite au noir, filtre et distille à sec sous vide ; on chromatographie le résidu sur gel de silice, élue au mélange chloroforme-acétone-triéthylamine (60-30-10) et distille à sec sous vide ; on obtient 1,94 g de 4-méthyl 9-(ss- méthylaminoéthyl) [4H} thiéno [3,2-b] [f] benzazépine pure. 3) Préparation du fumarate On dissout les 1,94 g de base obtenueci-dessus dans 5 cm3 de methanol, ajoute 750 mg d'acide fumarique et agite ; on filtre, concentre la solution à froid sous courant d'azote, glace pendant une heure, essore, lave le précipité à l'isopropanol, puis à l'éther et sèche sous vide ; on obtient 1,9 g de fumarate de 4-méthyl 9-(ss-méthylaminoéthyl) [4H] thiéno [3,2-b] [f] benzazépine sous forme d'un produit solide jaune, soluble dans l'eau, méthanol et le méthanol, peu soluble dans le chloroforme, fondant à 158 C. Analyse : C20H22O4N2 = 386,48 Calculé : 0% 62,16 H% 5,74 N% 7,25 %0 8,29 Trouvé : 62,0 6,0 6,9 7,9 Spectre U.V. - Ethanol Max. à 211,5 nm E 1 % 1 cm = 714 soit # = 27 600 Max. à 261,5 nm E 1 % 1 cm = 468 soit # = 18 100 Max. à 352,5 nm E 1 % 1 cm = 51 Spectre I.R. - Nujol Présence de carbonyle à 1 705 et 1 678 cm-1. de C=C, NH à 1 621, 1 573 et 1 534 cm-1 et de OH, NH associé. Etude pharmacologique des composés. objet de l'invention 1) Activité antidépressive L'activité antidépressive est déterminée par l'antagonisme qu'exercentles composés vis-à-vis de l'effet dépresseur de la réserpine. Cet effet est mesuré par le test de la ptose des paupières codifié par RUBIN J. Pharm. Exp. Ther., 1957, 120, 125. Le test de la ptôse des paupières est utilisé pour permettre une évaluation quantitative de l'état de l'animal, mais l'antagonisme s'exerce également sur tous les symptômes neuro-dépressifs de la réserpine : immobilité, adynamie, hypothermie, myosis ... La lecture est effectuée toutes les heures pendant six heures après l'inJection intra-péritonéale de 1 mg/kg de réserpine à des groupes de rats ayant reçu par voie intrapéritonéale une heure auparavant des doses variables des produits étudiés. La ptôse provoquée par l'injection de réserpine est atténuée par l'injection préalable des produits étudiés, d'autant plus que la dose est plus élevée. Les résultats sont exprimés en pourcentage de protection par rapport à celle des témoins. n'ayant reçu que la réserpine. % de protection Produits 1 mg 2 mg 5 mg 10 mg 20 mg /Kg /Kg /Kg 1Kg /g 4-méthyl 9-(p-diméthy amino éthyl) 9,10-dihydro [4H] thiéno [3,2-b] [f] benzazépine 16 11 18 52 58 10-one (Produit A) Fumarate de 4-méthyl 9-(ss diméthylaminoéthyl) 9,10- 0 8 62 37 70 dihydro [4H] thiéno [3,2-b] [f] benzazépine (Produit B) 4-méthyl 9-(ss-diméthylamino éthyl) [4H] thiéno [3,2-b] [f] 0 0 13 30 55 benzazépine (Produit C) Fumarate de 4-méthyl 9-(ss méthylaminoéthyl) [4H] thiéno 19 36 23 34 31 [3,2-b] [f] benzazépine (Produit D) On constate, d'après ces résultats que la dose qui réduit de 50 % la ptôse des paupières provoquée par la réserpine (DA50) est de 10 mg/Kg pour le produit A, de 4 mg/Kg pour le produit B, de 20 mg/Eg pour le produit C et supérieureà 20 mg/Kg pour le produit D. 4) Détermination de la toxicité aiguë la toxicité aiguë a été déterminée sur des souris de souche Swiss pesant 20 g environ auxquelles on administre par voie intrapéritonéale des doses croissantes du produit étudié. les animaux sont maintenus en observation pendant sept jours la dose léthale moyenne DL50 est calculée graphiquement selon la méthode de TAINTER et MILIER. Elle est de 50 mg/Kg pour le produit A et le produit C, de 75 mg/Kg pour le produit B et de 100mg/Kg pour le produit D. 2) Test anti-tétrabénazine : La tétrabénazine produit un effet dépresseur caractérisé par la pt8se des paupières et un certain état catatonique. L'adminis- tration préalable d'un anti-dépresseur, antagonise, empêche, retarde ou diminue ces symptômes. On utilise des groupes de rats femelles pesant de 100 à 110 g. On administre les produits à étudier en solution aqueuse, par voie intra-péritonéale, à différentes doses. Une heure après, on injecte 10 mg/Kg de tétrabénazine, également par voie intrapéritonéale. les animaux sont testés trente minutes, une heure, une heure trente minutes et deux heures après l'injection de tétrabénazine . Pour cela, on évalue, pour chaque animal, la ptôse passive des paupières et son état catatonique et on totalise les valeurs obtenues pour chaque groupe de rats au cours des quatre lectures. les résultats obtenus sont exprimés en pourcentage de protection. % de protection Produits Doses Ptôse Catatonie 1 mg/Kg 0 0 2 mg/Kg O 3 Produit A 5 mg/Kg O 3 10 mg/Kg 2 5 20 mg/Kg 51 O 0,5 mg/Kg 32 15 1 mg/Kg 36 21 Produit C 2 mgssKg 53 3 5 mg/Kg 57 3 10 mg/Kg 69 12 20 mg/Kg 76 11 1 mg/Kg 8 11 2 mg/Kg 3 8 Produit B 5 mg/Kg 3 48 10 mg/Kg 71 50 20 mg/Kg 66 64 1 mg/Kg 32 9 2 mg/Kg 15 3 Produit D 5 mg/Kg 30 O 10 mg/Kg O 20 20 mg/Kg 36 32 50 mg/Kg 69 32 Ces résultats montrent que la dose active 50 (De o) du produit C est de 2 mg/Kg vis-à-vis de la ptôse et supérieure à 20 mg/Kg vis-à-vis de la catatonie, celle du produit B est de 8 mg/Kg vis-à-vis de la ptôse et de 10 mg/Kg vis-à-vis de la catatonie, celle du produit A est de 20 mg/Kg vis-à-vis de la ptôse et celle du produit D est de 35 mg/Kg vis-à-vis de la ptose. 3) Test de potentialisation de là DOPA l'administration de DOPA g-,4-dihydroxyphényl) alanine racémiques à des souris prétraitées par la 1-isonicotinoyl 2-isopropylhydrazine, dix-huit heures avant le test, produit un certain nombre de symptômes : hypertonicité, agitation, cri, agressivité, salivation, exophtalmie. L'administration d'un anti-dépresseur une heure avant l'injection de DOPA potentialise l'intensité de ces effets. On administre à des souris mâles pesant de 18 à 22 g 50 mg/Kg de 1-isonicotinoyl 2-isopropylhydrazine par voie intrapéritonéale dix-huit heures avant le test, on injecte alors le produit à étudier en solution aqueuse, par voie intrapéritonéale, à doses croissantes une heure après, on injecte 100 mg/Kg de DOPA par voie intrapéritonéale ; puis on évalue les différents effets quinze et trente minutes après l'injection de DOPA ; chaque symptôme est évalué de O à 3 pour chaque animal et les différentes notations sont totalisées pour chaque dose. les totaux ainsi obtenus et rassemblés dans le tableau cidessous sont exprimés en pourcentage du total obtenu avec les animaux témoins. Doses Produit 2 mg 5 mg 10 mg 20 mg 50 mg /Kg /Kg /Kg /Kg /Kg Produit C 230 335 333 Produit D 131 274 325 Ces résultats montrent que les deux produits étudiés possèdent une importante activité potentialisatrice de la DOPA. RL'VE NDI CATI ONS 1. lies 4-alcoyl 9-alcoylaminoalcoyl /4H/ thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépines de forum dans laquelle R représente de l'-hydrogène, un radical alcoyle inférieur, du chlore ou du brome, R1 et R2 identiques ou différents, représentent de l'hydrogène, un atome d'halogène, un alcoyle inférieur dont le radical alcoyle peut être substitué, un alcoylthio in inférieur, un alcoyle inférieur, un radical trifluorométhyle, un radical sulfonamide substitué ou non substitué, un radical dialcoylamino ou acylamino, R5 représente un radical alcoyle inférieur éventuellement substitué par un phényle, R3 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, R4 représente un radical alcoyle inférieur ou R3 et R4 forment avec l'atome d'azote adjacent un hétérocycle comportant 9 à 7 charnons pouvant comporter d'autrrshétéro- atomes, n représente un nombre entier pouvant varier de 1 à 4, X représente de l'hydrogène ou forme avec Y une double liaison carbonecarbone, Y représente de l'hydrogène ou forme avec Z 11 oxygène d'une fonction cétone, ou forme avec X une double liaison carbone-carbone, Z représente de l'hydrogène, un alcoyle inférieur, un hydroxyle ou forme avec Y l'oxygène d'une fonction cétone ainsi que leurs sels d'addition avec un acide minéral ou organique. 2. lies composés. selon la revendication 1.. de formule : dans laquelle R, R1, R2, R3, R4, R5 et n sont définis comme précédemment ainsi que leurs sels d'addition avec un acide minéral ou organique. 3. la 4-méthyl 9-(p-diméthylaminoéthyl) 9,10-dihydro /4H/ thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépine 10-one et ses sels d'addition avec les acides 4. Les composés selon la revendication 1. de formule générale dans laquelle les substituants R, R1, R2, R3, R4, R5 et n sont définis comme ci-dessus et le trait ondulé indique un isomère cis ou trans de lthydroxyle par rapport à l'alcoyle adjacent ainsi .que leurs sels d'addition avec un acide minéral ou organique. 5. Le 4-méthyl 9- ( -diméthylaminoéthyl 9,1 0-dihydro /4H/ thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépine 10-ol et ses sels. 6. les composés selon la revendication 1. de formule générale dans laquelle les significations de R, R1, R2, R3, R4, R5 et n demeurent inchangées ainsi que leurs sels d'addition avec un acide minéral ou organique 7. La 4-méthyl 9-(p-diméthylaminoéthyl /4H/ thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépine et son chlorhydrate. 8. La 4-méthyl 9-(p-méthylaminoéthyl)/4H/ thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépine et son fumarate acide. 9. Les composés, selon la revendication 1. de formule générale dans laquelle les substituants R, R1, R2, R3, R4, R5 et n gardent les significations antérieures ainsi que leurs sels d'addition avec un acide minéral ou organique. 10. La 4-méthyl 9-(ss-diméthylaminoéthyl) 9,10-dihydro [4H] thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépine et son fumarate acide. 11. L'application comme médicaments des composés thérapeutiquement actifs selon les revendications 1. à 10. 12. Les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un des composés selon la revendication 11.associé à un excipient pharmaceutique inerte. 13. Les compositions pharmaceutiques selon la revendication 12. présentées sous une forme adaptée à l'usage par voie buccale, parentérale ou rectale. 14. Un procédé de préparation des composés selon la revendication 2. de formule générale dans laquelle les substituants gardent leurs significations antérieures,ainsi que de leurs sels, procédé caractérisé en ce que l'on soumet une 4-alcoyl 9,10-dihydro /411/ thiéno /3,2-b/ /f/ benzodiazépine 1 0-one de formule générale : dans laquelle les substituants ont les valeurs déjà indiquées à l'action d'un halogénure de dialcoylaminoalcoyle de formule générale :: dans laquelle Hal représente un halogène de poids atomique supérieur à 19 et les autres substituants gardent les significations antérieures R3 toutefois n'étant pas de l'hydrogène, en présence d'un agent basique pour obtenir une 4-alcoyl 9-alcoylaminoalcoyle 9,10-dihydro /411/ thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépine 1 0-one de formule générale V, dans laquelle les substituants ont la signification déjà indiquée, R3 toutefois n'étant pas de l'hydrogène que l'on peut le cas échéant salifier par addition d'un acide minéral ou organique ou, si l'on désire obtenir un produit de formule V dans laquelle R3 est de l'hydrogène, désalcoyler par réaction avec un halogénoformiate alcoyle suivie par une hydrolyse en milieu alcalin et éventuellement d'une salification. 15. Un procédé selon la revendication 14., caractérisé en ce que l'agent basique est un hydrure, un amidure ou un alcoolate de métal alcalin. 16. Un procédé selon la revendication 14., caractérisée en ce que lthalogénure de dialcoylaminoalcoyle est un chlorure ou un bromure de dialcoylaminoalcoyle q 17. Un procédé d'obtention des 4-alcoyl 9-alcoylaminoalcoyle 9,10dihydro /4H/ thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépine 10-ols selon la dans laquelle les substituants possèdent les significations antérieures et le trait ondulé indique une isomèrie cis ou trans de l'hydroxyle par rapport à l'alcoyle adjacent, ainsi que des sels desdits produits de formule VI, caractérisé en ce que l'on soumet une 4-alcoyl 9-alcoylaminoalcoyl 9,1 0-dihydro /4$ thiéno /3,2-b/ [f] benzazépine 10-one de formule générale :: dans laquelle la définition des substituants demeure inchangée à l'action d'un agent réducteur pour obtenir le 4-alcoyl 9-alcoylaminoalcoyl 9,10-dihydro /4H/ thiéno /3,2-b//fl benzazépine 10-ol que l'on peut, si désiré, salifier par addition d'un acide organique. 18. Un procédé selon la revendication 17. caractérisé en ce que l'agent réducteur est un hydrure mixte de métal alcalin. 19. Un procede d'obtention des 4-alcoyl 9-alcoylaminoalcoyl 9,10 dihydro [4H] thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépines selon la revendication 9. de formule générale dans laquelle la signification des substituants R, R1, R2, R3, R4, R5 et n demeure inchangée, ainsi que de leurs sels, procédé caractérisé en ce que l'on soumet une 4-alcoyl 9-alcoylaminoalcoyle 9,10- dihydro /4t thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépine 10-one de formule générale dans laquelle la signification des substituants demeure inchangée à l'action d'un agent de réduction énergique pour obtenir la 4-alcoyl 9-alcoylaminoalcoyl 9,10-dihydro /4H/ thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépine recherchée que l'on peut, si désiré, salifier par action d'un acide minéral ou organique ou bien désalcoyler par action d'un halogénoformiate d' alcoyle puis hydrolyse en milieu alcalin et éventuellement salification par addition d'un acide minéral ou organique. 20. Un procédé selon la revendication 19., caractérisé en ce que l'agent de réduction énergique est un hydrure mixte de métal alcalin en présence d'un halogénure d'aluminium. 21. Un procédé d'obtention des 4-alcoyl 9-dialcoylaminoalcoyl /4H/ thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépines selon la revendication 6. de formule générale dans laquelle la signification des substituants R, R1, R2, R3, R4, R5 et n demeure inchangée ainsi que de leurs sels, procédé caractérisé en ce que l'on soumet un 4-alcoyl 9-dialcoyl aminoalcoyl 9,10-dihydro /4H/ thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépine 10-ol de formule générale dans laquelle la définition des substituants reste la même que celle définie ci-dessus et le trait ondulé uneisomèriecis ou trans de l'hydroxyle par rapport à l'alcoyle adjacent,à l'action d'un agent acide pour obtenir la 4-alcoyl 9-dialcoylaminoalcoyl /4H/ thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépine cherchéeque lton peut si désiré salifier par action d'un acide minéral ou organique ou bien désalcoyler par action d'un halogénoformiate d'alcoyle suivie d'hydrolyse alcaline et éventuellement salification par addition d'un acide minéral ou organique. 22. Un procédé selon la revendication 21. caractérisé en ce que l'agent acide est un acide minéral ou organique fortou un acide de Lexis. 23. Un procédé d'obtention des 4-alcoyl 9,10-dihydro /4H/ thiéno /3,2-b/ /f/ benzodiazépine 1O-ones de formule générale dans laquelle les substituants R, R1, R2 et R5 sont définis comme ci-dessus, caractérisé en ce que l'on soumet unelO-cétal 9,10- dihydro /4H/ thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépine de formule générale dans laquelle R, R1 et R2 gardent les significations antérieures et Z' et Zn représentent un radical alcoxy inférieur alcoyl thio inférieur ou forment ensemble un groupe alcoylènedioxy, alcoylènedithio ou thioalcoylène oxy à 1' action d' un halogénure d'alcoyle de formule Hal-R5 dans laquelle Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode et R5 représente un radical alcoyle inférieur éventuellement substitué par un phényle en présence d'un agent basique pour former une4-alcoyl 10-cétal 9,10-dihydro /4H/ thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépine de formule générale dans laquelle la définition des substituants demeure inchangée, que lton hydrolyse en milieu acide pour obtenir la 4-alcoyl 9,10dihydro /4E/ thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépine 10-one désirée IV. 24. Un procédé selon la revendition 23., caractérisé en ce que l'hydrolyse est effectuée au moyen d'un acide minéral aqueux ou d'un mélange d'acides minéraux ou par échange de fonctions avec un dérivé carbonylé en présence d'un acide minéral. 25. A titre de composés industriels nouveaux les 4-alcoyl 10-cétal 9,10-dihydro /4E/ thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépines de formule générale: dans laquelle la définition des substituants demeure la meme que ci-dessus et notamment la 4-méthyl 10,10-éthylènedioxy 9,10-dihydro /4H/ thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépine. 26. les 4-alcoyl 9,10-dihydro /4H/ thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépine 10-ones de formule générale dans laquelle la définition des substituants R, R1, R2 et R5 reste inchangée. 27. Ia 4-méthyl 9,10-dihydro /4H/ thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépine 10-one.