FR 2141697 A1 19730126 FR 7219096 A 19720529 La présente invention concerne une nouvelle famille de composés chimiques dont les membres se distinguent par leur action psychotrope et notamment anti-dépressive. Cette famille est celle des aminoalkylamino-3-alkyl-4 aryl-6 pyridazines, de formule générale (I) dans laquelle R = hydrogène ou alkyle inférieur a 1-3C, notamment le reste méthyle Ar w un reste aromatique tel que phényle, phényle substitué ou naphtyle n = 2 ou 3 Y et Z représentent chacun un groupe alkyle inférieur à 1-3 C, pouvant représenter un radical hétérocyclique tel que morpholino, piperidino, pyrrolidino, etc.;; On a réuni au Tableau I ci-après les caractéristiques dtun certain nombre de composés de cette famille TABLEAU I Z Composé R Ar # N Sel F( C) n Y 1240 1 CH3 C6H5 2 N#O Dichlorhydrate 182 1241 2 CH3 C6H5 3 N#O Dichlorhydrate 196 1242 3 CH3 naphtyl 2 N#O Dichlorhydrate 215 C2H5 1243 4 CH3 C6H5 2 N Dichlorhydrate 96 C2H5 CH3 1244 5 CH3 C6H5 2 N Tartrate 168 CH3 1245 6 H C6H5 2 N#O Dichlorhydrate 232 1246 7 CH3 p-CH3O-C6H4 2 N#O Dichlorhydrate 225 1247 8 C2H5 C6H5 2 N#O Dichlorhydrate, 172 H2O L'invention vise également un procédé pour la préparation de ces composés, par réaction d'une chloropyridazine sur une amine, selon le schéma de principe dans lequel Ar, R, n, Y et Z ont les significations précédentes. Selon une caratéristique subsidiaire, la réaction est de préférence effectuée au sein d'un solvant tel que le butanol, à la température d'ébullition de ce dernier et en présence de petites quantités de cuivre métallique qui sert de catalyseur. On illustre par les exemples suivants le processus selon l'invention, appliqué aux huit composés énumérés au tableau I. EXEMPLE I Synthèse du dichlorhydrate ae la morpholinoéthyl-3-méthyl-4-phényl-6-pyridazine (Compose nO 1). a) Formation de la base libre Chauffer à reflux pendant 12 heures un mélange de 0,1 mole (20,4g) de chloro-3-méthyl-4-phényl-6-pyridazine, de 0,2 mole (26,2g) de N-(2-aminoéthyl)-morpholine dans 100 ml de n-butanol et en présence d'une pincée de poudre de cuivre. Après ce temps, verser la solution chaude dans 250 ml d'eau froide. Filtrer la solution obtenue sur verre fritté, laver le précipité à l'éther. Mettre le filtrat et l'éther de lavage dans une ampoule à décanter. Extraire à l'éther (2x150ml). Extraire ensuite la phase éthérée par H2S04 N (environ 250 ml). La solution acide est alors alcalinisée par une solution à 10% de carbonate de sodium. Laisser cristalliser pendant une nuit. En filtrant la solution, on recueille de fines aiguilles beiges que l'on recristallise dans l'isopropanol. Le rendement est de 15g, soit 53%. b) Formation du chlorhydrate Dissoudre la base obtenue dans un minimum d'acétone anhydre. Ajouter le double de volume d'éther anhydre et faire passer un courant d'HCl gazeux. La recristallisation du chlorhydrate se fait dans l'alcool absolu. Le rendement après recristallisation est de 17g, soit 90%. EXEMPLE 2 Synthèse du dichlorhydrate de la morpholinopropylamino-3-méthyl 4-phényl-6'pyridazine (Composé nO 2). Opérer comme pour l'exemple 1, au départ de 20,4 g (0,1 mole) de chloro-3-méthyl-4-phényl-6-pyridazine et de 28,9 -g (0,2 mole) de N-(3-aminopropyl)-morpholine, on obtient 15g de base sous forme de fines aiguilles beiges, soit 40% de produit.Rendement en chlorhydrate : 16g, soit 86%. EXEMPLE 3 Synthèse du dichlorhydrate de la (morpholinoéthylamino-3) méthyl4(2'-naphtyl)-6-pyridazine (Composé nO 3). Opérer comme pour l'exemple 1, au départ de 25,4g (0,1 mole) de chloro-3-méthyl-4~naphtyl-6-pyridazine et de 26,2g (0,2 mole) de N-(2-aminoethyl)-morpholine, on obtient 14g de base, sous forme d'aiguilles soit un rendement de 40%. Rendement en chlorhydrate : 8g, soit 48%. EXEMPLE 4 Synthèse du dichlorhydrate de la (bêta-diéthylaminoéthylamino)- 3-méthyl-4-phényl-6-pyridazine (Composé nO 4). Opérer comme pour l'exemple 1, au départ de 22,5 g (0,11 mole) de chloro-3-méthyl-4-phényl-6-pyridazine et de 25,6 g (0,22 mole) de diéthylamino8thylamine, on obtient 14g de base liquide, soit 45% du rendement. Rendement en chlorhydrate : 13g, soit 74%. EXEMPLE 5 Synthèse du tartrate de la (bêta-diméthylaminoéthylamino)-3 methyl-4-phényl-6-pyridazine (Composé n0 5) Opérer comme pour l'exemple 1; au départ de 24,6g (0,12 mole) de chlore-3-méthyl-4-phényl-6-pyridazine et de 21,2 g(O,24 mole) de diméthylaminoéthylamine, on obtient 8g de base liquide, soit un rendement de 26%. Rendement en tartrate : 7g, soit 55%. EXEMPLE 6 Synthèse du dichlorhydrate de la (morpholinoéthylamino)-3-phényl- 6-pyridazine (Composé n 6). Opérer comme pour l'exemple 1; au départ de lOg (0,05 mole) de chloro-3-phenyl-6-pyridazine et de 13g (0,1 mole) de N(2-amino Fthyl)morpholine, on obtient 13,5g de base cristalline, soit 94%. Le rendement en chlorhydrate : 14g, soit 83%. EXEMPLE 7 Synthèse du dichlorhydrate de la (morpholinoéthylamino)-3 méthyl-4-méthyl-4-(p-méthoxy)-phényl-6 pyridazine Opérer comme pour l'exemple 1; au départ de 17,4 g (0,074 mole) de chloro-3-méthyl-4-(p-méthoxy)-phényl-6/pyridazine et de 19,8g (0,15 moles de N-(2-aminoéthyl)-morpholine : on obtient llg de base liquide, soit un rendement de 47%. Rendement en chlorhydrate : 6g, soit 43%. EXEMPLE 8 Synthèse du dichlorhydrate de la (moprholinoéthylaminoo)-3éthyl- 4-phényl-6-pyridazine (Composé n 8). Opérer comme pour l'exemple 1 : au départ de 21,8g (0,1 mole) de chloro-3-éthyl-4-phényl-6-pyridazine et de 26,2g (0,2 mole) de N(2-aminoéthylmorpholine), on obtient 15g de base, soit 48%... Rendément en chlorhydrate : 12g, soit 678. Les études expérimentales et cliniques faites sur ces composés ont conduit aux conclusions suivantes Si l'on prend à titre d'exemple le Composé nO 1, il apparait que, par rapport aux composés déja connus, et répondant à la formule dans laquelle les substituants ont les mêmes significations que pour la formule (I), -la nouvelle molécule selon l'invention se comporte métaboliquement de façon très différente des précédentes et son activité pharmacologique, est également très différente. Ainsi, sur la coupe de tissu elle augmente la consommation d'O2, mais elle diminue 1'utilisation du glucose et la formation du lactique L'addition de la drogue in vitro aux coupes provenant d'animaux prétraités accuse ces résultats. Bien plus, sur les hemogénats, meme la dépression de l'utilisation du glucose et de la formation du lactique disparait pour faire place a une augmentation. I1 s'agit donc la d'une activation métabolique globale dont le déclenchement pourrait siéger au niveau de la membrane cellulaire. Celle-ci se précise au cours de l'administration chronique. On constate en effet une diminution à la fois du glycogène et du glucose cérébraux.Cependant, la forte diminution d'activité de l'hexokinase semble montrer que c'est à partir du glycogène que se réalise l'alimentation des voies métaboliques. L'augmentation de l'activité de la G 6-P deshydrogénase suggère que la voie des pentoses en profite. La diminution de la formation du lactique, malgré l'activité de la LDH, indique que le pyruvate est entièrement utilisé par le cycle tricarboxylique. On peut en effet en trouver la confirmation en constatant que sans accroissement de l'activité ATPasique, on observe un accroissement important de la teneur en ATP, une diminution du phosphore inorganique accompagnant l'accroissement de la consommation d'o2. I1 s'agit donc d'élévation de l'activité des phosphorylations oxydatives. En administration aigue cependant, on note également une augmentation de la glycolyse. La stabilité de la teneur calcique du cerveau n'est peut être que l'indice d'un turnover accru du calcium. De même, de son absence d'action sur la monoamine-oxydase du foie et du cerveau, on peut conclure qu'il agit d'une action complexe d'excitation centrale pouvant aller jusqu'à la crise épileptique pour les doses élevées, avec stimulation du striatum, en particulier du noyau caudé: L'accroissement de l'excitabilité du Centre médian permet d'imaginer un accroissement des processus de focalisation et d'attention. Sur le système limbique l'action est celle d'un antinévrotique, non d'un antipsychotique : diminution de l'intensité de la durée des post-décharges. La diminution légère de l'excitabilité de la formation réticulaire associée permet d'envisager des propriétés tranquilisantes et anxiolytique. La dépression fonctionnelle spontanée du noyau caudé permet d'envisager son rôle dans le traitement de syndromes extra-pyramidaux puisque la drogue semble agir de façon analogue à la L-dopa, c'est-a-dire de façon inhibitrice, tout en abaissant le seuil d'excitabilité. L'inhibition de l'hypothalamus antérieur opposée à la stimulation de l'hypothalamus postérieur sous l'action de la drogue,mérite que son étude sur l'équilibre endocrinien soit faite. Plus intéressante est la constatation d'une reponse hypertensive accrue à la stimulation directe de l'hypothalamus postérieur absente à la suite de la stimulation sciatique, ce qui laisse supposer une dépression pharmacologique des voies multisynapti- ques unissant l'hypothalamus postérieur aux récepteurs périphériques. Ces résultats sont également en faveur d'une activité analgésique importante qui vient confirmer l'élévation des réactions centrales et comportementales à la stimulation du sciatique. En conclusion, le compose nO 1, et plus particulièrement ceux de la famille définie par la formule (I), se présentent ainsi comme des antidépresseurs d'un type nouveau. On peut résumer de la manière suivante les particularités de cette nouvelle molécule 10) Elle ne semble pas intervenir directement, comme le font les autres antidépresseurs, sur le métabolisme des catécholamines. Elle n'est pas inhibitrice de la MAO en particulier. 20) Elle se présente aussi comme un antinévrotique, dépresseur du système limbique et de l'excitation de la formation réticulaire à partir des récepteurs périphériques. 30) Elle pourrait au contraire faciliter l'attention, du fait d'une action stimulante sur les noyaux intralaminaires du thalamus. 40) Son action activatrice centrale parait aussi en rapport avec ses propriétés d'inhibition de l'hypothalamus antérieur et d'excitation de l'hypothalamus postérieur. Cet aspect neurophysiologique concorde avec ses mécanismes d'activité biologiques. 1g) C'est un activateur des métabolismes oxydatifs non découplant (accroissement de la synthèse d'ATP et diminution du phosphore inorganique, accroissement de la consommation d'O2). 20) Mais cette action parait être secondaire à une action membranaire du type de celle de 1 'ouabaine qui pourrait être une inhibition de la Na+K+AtPase (travaux en cours) agissant sur le métabolisme par l'intermédiaire des échanges ioniques transmembranaires et une activation secondaire de la pompe à Na+ 30) La synthèse protéique cérébrale accrue constatée sous son action parait être un phénomène fondamental.On peut penser qu'elle est secondaire à l'activité métabolique accrue.Elle est, on le sait, indispensable à la mémoire à long terme qui pourrait être ainsi améliorée, ainsi que l'apprentissage; 40) Enfin, le peu d'action antagoniste à l'égard de l'action sur l'activité fonctionnelle d'organes isolés dwsubstances médiatrices (catécholamines, effet muscarinique de l'acétylcholine) laisse supposer une inactivité à l'égard des mêmes neuromodulateurs au niveau des centres. Par contre, cette molécule présente sur l'organe isolé (iléon du lapin) des actions antinicotiniques et antiamphétaminiques ce qui permet sans doute d'éluminer une activité amphétaminelike centrale à l'origine de son action antidépressive.Par ailleurs, la molécule montre des activités antihistaminiques et antisérotonine périphériques qui, si elles se retrouvent au niveau des centres, pourraient aider à l'interprétation de son action neuropsychopharmacologique. Les commentaires précédents qui visent à identifier les singularités des produits selon l'invention, comparativement aux médicaments anti-dépressifs antérieurs, seront illustrés par le groupe de tableaux ci-après, dans lesquels sont groupés l'ensemble des resultats d'une étude clinique visant toute une série d'états dépressifs, à savoir les états dépressifs symptomatiques des psychasténies, des névroses d'angoisse, des névroses obscessionnelles, des psychoses paranolaques, des Schizophrénies, des maladies psychosomatiques survenant dans les periodes de fatigue et de surmenage, et les psychoses hypocondriaques. Dans ces tableaux, la-posologie est exprimée en nombre de comprimés dosés à 50 mg administrés par jour. Le premier tableau énumère les résultats obtenus sur des sujets ambulatoires et le second tableau- énumère -les résultats obtenus sur des sujets hospitalisés. Le regroupement de ltensemble de ces résultats fait ressortir 12 résultats très positifs" et 8 résultats "positifs" sur 24 sujets. SUJETS AMBULATOIRES SEXE POSOL. DUREE CATEGORIES NOSOGRAPHIQUES RESULTATS MOYENNE 6. M.M. 30 ans F 2 10 Etat dépressif-surmenage +++ anxiété 7. N.G. 32 ans F 2 8 Fatigue-Hypocondrie Structure @@@sessionnelle +++ 8. J.O. 48 ans H 1 6 Etat fatigue surmenage + 9. BG 45 ans F 1 10 Psychasthénie structure +++ obsessionnelle 2ème essai 2 21 +++ 10. H.O. 49 ans F 1/2 6 Etat dépressif réactionnel + 11. Y.O. 14 ans F 1/2 10 Fatigabilité scolaire ++ 12. N.O. 10 ans F 1/4 1 Aucun trouble 0 13. G.M. 37 ans F 1/2 10 Aucun trouble ++ TABLEAU (Suite) SUJETS AMBULATOIRES SEXE POSOL. DUREE CATEGORIES NOSOGRAPHIQUES RESULTATS MOYENNE 14. P.M. 30 ans M 1 10 Aucun trouble +++ 15. F.G. 43 ans M 1 2 Etat fatigue réactionnelle 0 16. E.D. 47 ans M 2 15 Etat dépressif antécédent infarctus - anxiete +++ 17.CH. 25 ans M 3 10 Surmenage période examens structure psychasthénique +++ 18. P.F. 45 ans H 2 10 Etat dépressif secondaire troubles psychosomatiques +++ et toxicomanie tabagique 19. J.N. 26 ans F 2 6 Nevrose hystérique + 20. R.P. 33 ans H 1 10 Etat dépressif réactionnel agitation anxieuse anorexie +++ 21. H.R. 38 ans H 1 10 Aucun trouble ++ TABLEAU (Suite) SUJETS HOSPITALISES SEXE POSOL. DUREE CATEGORIE NOSOGRAPHIQUE RESULTATS MOYENNE 1. E.P. 38 ans M 3 30 Psychasthénie +++ 2. PC. 25 ans M 2 8 Psychopathie déclanchée par stupéfiants 0 3. F.M. 26 ans F 2 20 Psychonévrose type "border-line" +++ 4 A.B. 31 ans F 2 8 Schizophrénie paranoïde + 5. L.H. 32 ans F 2 15 Psycho-névrose obsessionnelle ++ 22. M.P. 52 ans M 3 2 Etat mélancolique 0 23. D.R. 41 ans M 2 15 Psychose paranoïaque ++ 24.L.P. 59 ans F 2 10 Etat dépressif d'involution athérosclérose cérébrale +++ Enfin, le tableau ci-après réunit le-s résultats symptomati- ques résultant d-' une expérimentation clinique portant sur plus de cent sujets. TABLEAU DES RESULTATS SYMPTOMATIQUES (1) -Nbre de cas Augmentation du rendement intellectuel et meilleure disponibilité au travail 16 Eclaircissement et meilleure organisation de la pensée et de l'idéation ............ 15 Amélioration de la mémoire .............. 12 Réveil de l'energie-disparition fatigue .. 17 Amélioration de l'activité sexuelle ..... 6 Disparition troubles psychosomatiques . . 10 Cédation de l'angoisse et de ltanxiété z 11 Amélioration troubles du sommeil ........ 4 Amélioration des relations avec autrui .. 13 (1) Il n'est pas tenu compte-de la nomemclature nosographique classique mais seulement des expressions verbales des sujets ayant subi l'expérimentation. REVENDICATIONS I - Nouveaux composés chimiques à action psychotrope et notamment anti-dépressive, caractérisés en ce qu'ils constituent une famille d'amino-alkylamino-3 alkyl-4 aryl-6 pyridazines de formule générale dans laquelle R = hydrogène ou alkyle inférieur à 1-3 C, notamment le reste méthyle Ar + un reste aromatique tel que phényle, phényle substitué ou naphtyle n = 2 ou 3 Y et Z représentent chacun un groupe alkyle inférieur à 1-3 C, pouvant représenter un radical hétérocyclique tel que morpholino, pipéridino, pyrrolidinor etc.. 2 - Composés selon revendication 1, caractérisés en ce qu'ils sont réunis au tableau I de la spécification. 3 - Procédé pour la préparation des composés selon revendications 1 et 2, par réaction d'une chloropyridazine sur une amine, selon le schéma de principe dans lequel Ar, R, N , Y et Z ont les significations précédentes. 4 - Procédé selon revendication 3, caractérisé en ce que la réaction est de préférence effectuée au sein d'un solvant tel que le butanol, à la température d'ébullition de ce dernier et en présence de petites quantités de cuivre métallique qui sert de catalyseur.