FR 2128593 A1 19721020 FR 7207489 A 19720303 La présente invention concerne de nouvelles préparations pharmaceutiques, convenant notamment au traitement des états d'anxiété et de tension qui accompagnent le syndrâme de la ménopause, ainsi que les phénomènes climactériques de déficience et les douleurs climactériques. On a trouvé que de tels troubles pouvaient avantageusement être traités par l'administration d'une préparation pharmaceutique contenant, en association, un oestrogène à action centrale marquée et périphérique dissociée, et un 9-(aminométhyl)- 9,1O-dihydro-9 , lO-éthano- ou -éthéno-anUhracène. Les-états d'anxiété et de tension apparaissent fré- quemment en même temps que le syndrôme de la ménopause et en même temps que des phénomènes climactériques de déficience et des douleurs climactériques. Pour le traitement de tels troubles le tranquillisant du type 9-(aminométhyl)-9,1O-dihydro-9,1O-éthano- ou -éthéno-anthracène provoque une action de suppression de l'anxiété et de la tension par action sur les structures subcorticales et sur le système des fibres gamma, tandis que l'oestrogène précité agit dans le sens d'une substitution de la déficience en oestrogène qui se produit dans le syndrôme de la ménopause.Le composant oestrogène controle ce qu'on appelle les symptômes végétatifs, comme les bouffées de chaleur, l'émission de sueur, les paresthésies, la fatigue, entre autres. Les oestrogènes sont acceptables cliniquement dans ce syndrôme s'il y a une dissociation des différentes actions propres. Il faut exiger d'un oestrogène pour le traitement des douleurs climactériques une activité antogonadotropicue centrale marquée ainsi qu'une action sélective périphérique sur l'épithélium vaginal avec un effet nul ou diminué le plus possible sur l'endométrium. L'association selon l'invention élargit le domaine d'application par rapport aux substances actives individuelles en ce sens qu'on peut venir a out aussi bien des états d'anxiété et de tension que des phénomènes climactériques de déficience du complexe de symptômes. Des oestroeènes appropriés sont,à côté de ce qu'on appelle les paires d'oestro ènes comme on peut les extraire de l'urine de jument, en particulier des stéroïdes à action oestrogène ayant un groupe 7a-méthyle, comme en premier lieu le 7a- méthyl-oestradiol, la 7a-méthyl-oestrone, le 7a-méthyl-3,16a,17a- trihydroxy-#1,3,5,(10)-oestratriène, le 7&alpha;-méthyl-3,16&alpha;-17ss- trihydroxy-#1,3,5(10)-oestratriène, le 7&alpha;-méthyl-3,16ss, 17ss- trihydroxy-#1,@,#(10)-oestratriène et le 7a-méthyl-3,16p,17a trihydroxy-#1,3,5(10) -osstratriène. Les 9-(aminométhyl)-9,10-dihydro-9,10-éthano- ou éthéno-anthracène utilisés comme tranquillisants sont d'abord ceux de formule dans laquelle R est un groupe amino, en particulier un groupe o mono- ou di-alcoylamino inférieur, comme le groupe diméthylamino, diéthylamino monoéthylamino ou, en particulier, monomêthylamino, R1 et R2 représentent des radicaux alcoyle inférieurs, en particulier méthyle, des radicaux alcoxy inférieurs, en particulier méthoxy, des groupes hydroxyle, des atomes d'halogène, en particulier du chlore, des groupes trifluorométhyle, des groupes nitro, des groupes amino ou des atomes d'hydrogène, R2 étant de préfé- rence. hydrogène et R1 étant en position 3 ou de préférence 2, R' est du chlore, un groupe méthyle ou de préférence de l'hydro- gène, R5 est un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle ou un groupe alcanoyloxy inférieur, par exemple actoy, R6 est un atome d'hydrogène, ou bien R5 et R6 forment ensemble un groupe oxo, R7 est un atome d'hydrogène ou bien R6 est un atome d'hydrogène et R5 et R7 forment ensemble une deuxième liaison. Dans ce groupe de composés on peut citer en particulier: le 9-(éthylaminométhyl)-12-hydroxJr-9,10-dihydro-9,10-éthano- anthracène, le 9-(diéthylaminométhyl)-12-hydroxy-9,10-dihydro 9,10-éthanoanthracène, le 9-(diméthylaminométhyl)-12-hydroxy 9,10-dihydro-9,10-éthanoanthracène, le 9-(diméthylaminométhyl)12-oxo-9,10-dihydro-9,10-éthanoanthracène, le 9-(diméthylaminométhyl)-12-acétoxy-9,10-dihydro-9,10-éthanoanthracène, le 9 (éthylaminométhyl)-12-oxo-9,10-dihydro-9,10-éthanoanthracène, le 9-(diéthylaminométhyl)-9,10-dihydro-9,10-éthanoanthracène, le 9-(diméthylaminométhyl)-9,10-dihydro-9,10-éthanoanthracène, le 9-(N-méthyl-éthylaminométhyl)-9,10-dihydro-9,10-éthanoanthracène, le 2-chloro-9-(méthylaminométhyl)-9,10-dihydro-9,10éthano-anthracène, le 1,5-dichloro-9-(diméthylaminométhyl)-9,10dihydro-9,10-éthanoanthracène, le 10-chloro-9-(éthylaminométhyl)9,10-dihydro-9,10-éthanoanthracène, le 10-chloro-9-(diéthylaminométhyl)-9,10-dihydro-9,10-éthanoanthracène, le 2-chloro-9-(diméthylaminométhyl)-9,10-dihydro-9,10-éthanoanthracène, le 2chloro-9-(diéthylaminométhyl)-9,10-dihydro-9,10-éthanoanthracène, le 10-chloro-9-(méthylaminométhyl)-9,10-dihydro-9,10-éthanoanthracène, le 10-chloro-5-(diméthylaminométh;;yl)-a,10-dihydro- 9,10-éthanoanthracène, le 2-hydroxy-9-(diméthylaminométhyl)-9,10dihydro-9,10-éthanoanthracène, le 2-hydroxy-9-(méthylaminométhyl)9,10-dihydro-9,10-éthanoanthracène, le 2-nitro-9-(méthylaminométhyl)-9,10-dihydro-9,10-éthancanthracène, le 2-amino-9-(méthylaminométhyl)-9,10-dihydro-9,10-éthanoanthracène, le 2-nitro-9 (diméthylaminométhyl)-9,10-dihydro-9,10-éthanoanthracène, le 2amino-9-(diméthylaminométhyl)-9,10-dihydro-9,10-éthanoanthracène, le 2-méthoxy-9-(diméthylaminométhyl)-9,10-dihydro-9,10-éthanoanthracène, le 2-méthoxy-9-(méthylaminométhyl)-9,10-dihydro9,10-éthanoanthracène, le 9-(diméthylaminométhyl)-9,10-dihydro 9, 10-éthénoarthracène. Sont particulièrement précieux dans ce groupe de composés, les composés de formules dans lesquelles R est un groupe méthyle ou un atome d'hydrogène x et tout particulièrement le 9-(méthylaminométhyl)-9,10-åihydro- 9,10-éthénoanthracène ainsi que surtout le 9-(méthylaminométhyl)- 9 ,10-dihydro-9 ,1-G-éthanoanthracène Les oestrogènes et tranquillisants cités peuvent, selon le nombre de leurs atomes de carbone asymétriques, exister sous forme de mélanges d'isomères, d'isomères purs (racémates) ou d'antipodes opticues. De préférence, on les emploie sous la forme des isomères ou d'antipodes les plus actifs ou les moins toxiques. les tranquillisants inaicués qui contiennent des groupes basiques peuvent en outre se trouver sous forme libre ou sous forme de leurs sels non toxiques. Comme sels, on peut citer en particulier les sels formés avec les acides organiques ou minéraux, par exemple les acides halogénhydriques, sulfuriques, phosphoriques, nitrique, perchlorique, les acides carboxyliques ou sulfoniques aliphatiques, alicycliques, aromatiques ou hétérocycliques comme les acides formique, acétique, propionique, sucre cinique, glycolique, lactique, malique, tartrique, citrique, ascorbique, maléique, hydroxymaléique, ou pyruvioue;; les acides phénylacétique, benzoïque, p-aminobenzoique, anthranilique, phydroxybenzoïque, salicylique ou p-aminosalicylique, embonique, méthanesulfonique, éthanesulfonique, hydroxyéthanesulfonique, éthylènesulfonique; les acides halogênobenzênesulfonique, toluènesulfonique, naphtalènesulfonique ou sulfanilique; l'acide cyclohexylsulfamique, la méthionine, le tryptophane, la lysine ou l'arginine. L'invention concerne donc des préparations pharmaceutiques qui contiennent un oestrogène, en particulier un de ceux déjà cités, en association avec un 9-(aminométhyl)-9,1O-dihydro- 9,10-éthano- ou -éthénoanthracène, en particulier un de ceux déjà cités, ainsi que l'obtention de ces préparations, puis l'emploi de ces substances actives sous forme desdites préparations ou par application combinée ou séparée pour le traitement de la nervosité, de l'irritabilité, des troubles du sommeil, des états d'anxiété ou de tension, des bouffées de chaleur, des poussées de sueur, des étourdissements, des palpitations, des maux de tête exprimant des troubles neurovégétatifs et émotion nels chez des patientes en climacterium ou après une castration chirurgicale ou radiologique. On donne tout particulièrement la préférence aux préparations pharmaceuticues qui contiennent comme oestrogène un stéroïde à action oestrogène ayant un groupe 7-méthyle, en même temps qu'un tranquillisant de formule III et en particulier des formules IV et V et encore plus particulièrement le 9 (méthylaminométhyl)-9,10-dihydro-9,10-éthénoanthracène ou le 9-(méthylaminométhyl)-a,10-dihydro-9,10-éthanoanthracène. Un objet tout particulier de l'invention est constitué par les préparations pharmaceutioues qui contiennent le 7améthyl-oestradiol, la 7a-méthyl-oestrone, le 7&alpha;-méthyl-3,16&alpha;, 17&alpha;-trihydroxy-#1,3,5(10)-oestratriène, le 7&alpha;-méthyl-3,16&alpha;,17ss- trihydroxy-#1,3,5(10)-oestratriène, le 7&alpha;-méthyl-3,16ss, 17ss- trihydroxy-#1,3,5(10)-oestratriène, ou le 7&alpha;-méthyl-3,16ss, 17&alpha;- trihydroxy-#@@@@@@@@@@-oestratriène en même temps que le 9-(méthylaminométhyl)-9.10-dihydro-9,10-éthénoanthracène ou le 9 (méthylaminométhyl)~a,1C-dihydro-9,10-éthanoanteracène. En conséquence l'emploi de ces préparations préférence tielles ou l'emploi des constituants individuels dans une thérapie d'association constitue aussi un objet particulier de l'invention. Dans les nouvelles préparations, le rapport de l'oestrogène au tranquillisant du type éthéno- ou éthénoanthracène peut varier dans de larges limites. Le dosage des nouvelles préparations dépend naturellement de l'activité des oestrogènes et tranquillisants en cause et des besoins individuels de la patiente. Il peut, pour les composants oestrogènes, se trouver entre la moitié et le double de la dose unitaire et on emploie de préférence de la moitié àla dose simple. Par exemple, les préparations préférentielles citées précédemment peuvent contenir C,1 à 0,5 mg, en particulier 0,2 à 0,3 mg de 7-méthyl-oestrone, 0,1 à 0,5 mg, en particulier 0,1 à 0,2 in de 7a-m.éthyl-3,16a,17a-trihydroxy- #1,3,5(10)-oestratriène ou 0,2 à 1,0 mg, en particulier 0,3 à 0,6 mg d'oestrogènes conjugues.Le dosage du tranquillisant peut se situer entre la demi et la double dose unitaire et on emploie de préférence de la moitié à la dose simple. Par exemple les préparations préférentielles cites précédemment peuvent contenir 5 à 20 mg, en particulier 5 à 10 mg de chlorhydrate de 9 (méthylaminométhyl)-9,10-dihydro-9,10-éthanoanthracène ou 5 à 20 ng, en particulier 5 à 10 mg de 9-(méthylaminométhyl)-9,10- dihydro-9,10-éthénoanthracène. Les nouvelles préparations pharmaceutiques sont particulièrement appropriées à l'administration par voie orale et peuvent contenir les supports habituels comme du sucre de lait, de l'amidon, de la gélatine, de l'acide silicique colloïdal, du stéarate de magnésium, du talc, de la polyvinylpyrrolidone et analogues. Elles peuvent aussi contenir d'autres substances thérapeutiquement actives. Elles sont présentées sous forme de comprimés, dragées ou capsules. On les obtiens de façon usuelle. Les oestrogènes et tranquillisants utilisés sont connus ou peuvent être préparés de façon en soi connue. L'invention est décrite dans les exemples qui suivent sans que le domaine en soit affecté d'aucune façon. Exemple 1 Des comprimés contenant 5 mg de 9-(méthylaminométhyl)9,10-dihydro-9,10-éthanoanthracène et 0,2 mg de 7&alpha;-méthyl- oestrogène peuvent par exemple être préparées avec la composition suivante D o-ition : 9-(méthylaminométhyl)-9,10-dihydro-9,10-éthanoanthracène 5,0 mg 7&alpha;-méthyl-oestrone 0,2 mg Sucre de lait 88,0 mg Amidon de blé 45,8 mg Acide silicique colloïdal 5,0 mg Talc 5,0 mg Stéarate de magnésium 1,0 m 150,0 mg Préparation Les deux substances actives sont mélangées avec le sucre de lait, l'acide silicique colloïdal et une partie de l'amidon et le mélange est passé à travers un tamis.Une autre partie de l'amidon est empâtée au bain-marie avec 5 fois son poids d'eau et le mélange des poudres est malaxé avec cette patte jus qu'à ce qu'il se forme une masse faiblement plastique. On fait passer la masse à travers un tamis et on sèche, puis le granulé sec est tamisé encore une fois. On mélange avec le reste d'amidon, le talc et le stéarate de magnésium et on forme des comprimés de 15C mg. Exemple 2 Des comprimés contenant 5 mg de 9-(méthylaminométhyl)- 9,10-dihydro-9,10-éthanoanthracène et 0,1 mg de 7&alpha;-méthyl-3,16&alpha;. 17&alpha;-trihydroxy-#1,3,5(10)-oestratriène peuvent être préparés par exemple avec la composition suivante Composition : 9-(méthylaminométhyl)-9,10-dihydrc- ,10-éthanoanthracène 5,0 mg 7&alpha;-méthyl-3,16&alpha;, 17&alpha;-trihydroxy-#1,3,5(10)-oestratriène 0,1 mg Sucre des lait 88,0 mg Amidon de blé 45,9 mg Acide silicique colloïdal 5,0 mg Talc 5,0 mg Stéarate de magnésium 1,0 m 150,0 mg Préparation Les deux substances actives sont mélangées avec le sucre de lait, l'acide silicique colloïdal et une partie de l'amidon et le mélange est passé à travers un tamis. Une autre partie de l'amidon est empâtée au b-ain-marie avec 5 fois son poids d'eau et le mélange des poudres est malaxé avec cette pâte jus qu a ce qu'il se forme une masse faiblement plastique. On fait passer la masse à travers un taris et on la sèche, puis le granulé est tamisé encore une fois. On ajoute alors le reste de l'amidon, le talc et le stéarate de magnésium et on forme des comprimés de 150 mg. Exemple 3 Des comprimés contenant 5 mg de 9-(méthylaminométhyl)9,10-dihydro-9,10-éthanoanthracène et G,5 mg d'oestrogènes conjugués (exprimés en sulfate d'oestrone-sodium) peuvent être préparés par exemple avec la composition suivante Composition : 9-(méthylaminométhyl)-9,10-dihydro-9,10éthanoanthracène 5,0 mg OestroMènes conjugués (exprimés en sulfate d' oestrone-sodium) 0,5 mg Sucre de lait 88,0 mg Amidon de blé 45,5 mg Acide silicique colloïdal 5,0 mg Talc 5,0 mg Stéarate de magnésium 1,0 mg 150,0 mg Préparation Les substances actives sont mélangées avec le sucre de lait, l'acide silicique colloïdal et une partie de l'amidon et le mélange est passé à travers un tamis. Une autre partie de l'amidon est empâtée avec 5 fois son poids d'eau au bain-marie et le mélange des poudres est malaxé avec cette sate jusqu'à ce qu'il se forme une masse faiblement plastique. On fait passer la masse à travers un tamis et on la sèche, puis le granulé sec est tamisé encore une fois. On ajoute alors le reste de l'amidon, le talc et le stéarate de magnésium et le mélange est formé en comprimés de 150 mg. - REVENDICATIONS 1 - Composition pharmaceutique contenant un oestrogène à action centrale marquée et périphérique dissociée et un 9- (aminométhyl)-9,10-dihydro-9,10-éthano- ou -éthéno-anthrace'-ne ou un sel non toxique en même temps qu'un support pharmaceutique. 2 - Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient comme oestrogène ce qu'on appelle les paires d'oestrogènes ou des stéroïdes à action oestrogène ayant un groupe 7&alpha;-méthyle et comme 9-(aminométhyl) 9,10-dihydro-9,10éthano- ou -éthéno-anthracène un composé de formule dans laquelle R0 est un groupe amino, R1 et R2 représentent des radicaux alcoyle inférieurs, des -radicaux alcoxy inférieur, des groupes hydroxyle, des atomes d'halogène, des groupes trifluorométhyle, des groupes nitro, des groupes amino ou des atomes d'hydrogène, R' est du chlore, un groupe méthyle ou de l'hydrogène R est un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle ou un groupe alcanoyloxy inférieur, R6 est de l'hydrogène, ou bien R5 et R6 ensemble représentent un groupe oxo, P7 est un atome d'hydrogène, ou bien R6 est un atome d'hydrogène et R5 et R7 ensemble représentent une seconde liaison, ou un sel non toxique de ces composés. 3 - Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient comme oestrogène le 7a méthyl-oestradiol la 7a-méthyloestrone, le 7&alpha;-méthyl-3,16&alpha;, 17&alpha;- trihydroxy-#1,3,5(10)-oestratriène, le 7&alpha;-méthyl-3,16&alpha;,17ss- trihydroxy-#1,3,5(10)-oestratriène, le 7&alpha;-méthyl-3,16ss, 17ss- trihydroxy-#1,3,5(10)-oestratriène ou le 7&alpha;-méthyl-3,16ss,17&alpha;-tri- hydroxy-A1'3'5(10)-oestratriène et comme 9-aminométhyl-9,10dihydro-9,10-éthano- ou -éthénoanthracène l'un des produits suivants : le 9-(éthylaminométhyl)-12-hydroxy-9,10-dihydro-9,10 éthano-anthracène, le 9-(diéthylaminométhyl)-12-hydroxy-9,10dihydro-9,10-éthanoenthracène, le 9-(diméthylaminométhyl)-12hydroxy-9,10-dihydro-9,10-éthanoanthracène, le 9-(diméthylamino méthyl)-1c-oxo- ,10-dihydro ,10-éthanoanthracène, le 9-(diméthylaminométhyl)-12-acétoxy-9,10-dihydro-9,1-éthanoanthracène, le 9-(éthylaminométhyl)-12-oxo-9,10-dihydro-9,10-éthanoanthracène, le 9-(diéthylaminométhyl)-9,10-dihydro-9,1-éthanoanthracène, le 9-(diméthylaminométhyl)-9,10-dihydro-9,10-éthanoanthracène, le 9-(N-méthyl-éthylaminométhyl)-9,10-dihydro-9,10-éthanoanthracène, le 2-chloro-9-(néthylaminométhyl)-9,1C-dihynro-CJ,10-éthano- anthracène, le 1,5-dichloro-5-(diméthylam.inométhyl)-9,10-dihydro- 9,10-éthanoanthracène, le 10-chloro-9-(éthylaminométhyl)-9,10dihydro-9,10-éthanoanthracène, le 10-chloro-9-(diéthylaminométhyl)-9,10-dihydro-9,10-éthancanthracène, le 2-chloro-9-(di méthylaminométhyl)-C,10-dihyarc-Os10-éthanoanthracènes le 2chloro-9-(diéthylaminométhyl)-9,10-dihydro-9,10-éthanoanthracène, le 10-chlorow9-(méthylaminométhyl)-9,1C-dihydro-9,10-éthano- anthracène, le 10-chloro-9-(diméthylaminométhyl)-9,10-dihydro9,10-éthanoanthracène, le 2-hydroxy-9-(diméthylaminométhyl)-9,10dihydro-9,10-éthanoanthracène, le 2-hydroxy-9-(méthylaminométhyl)9,10-dihydro-9,10-éthanoanthracène, le 2-nitro-9-(méthylaminométhyl)-9,10-dihydro-9,10-érthanoanthracène, le 2-amino-9-(méthylaminométhyl)-9,10-dihydro-9,10-éthanoanthracène, le 2-nitro-9 (diméthylaminométhyl)-9,10-dihydro-9,10-éthanoanthracène, le 2amino-9-(diméthylaminométhyl)-9,10-dihydro-9,10-éthanoanthracène; le 2-méthoxy-9-(diméthylaminométhyl)-9,10-dihydro-9,10-éthanoanthracène, le 2-méthoxy-9-(methylaminométhyl)-9,1Q-dihydro-9,10- éthanoanthracène ou le 9-(diméthylaminométhyl)-9,10-dihydro-9,10- éthénoanthracêne ou un de leurs sels non toxiques. 4 - Composition pharmaceuticue selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient le 7-mèthyl-oestradiol, la 7a-méthyl-oestrone, le 7&alpha;-méthyl-3,16&alpha;17&alpha;-trihydroxy- #1,3,5(10)-oestratriène, le 7&alpha;-méthyl-3,16&alpha;,17ss-trihydroxy- #1,3,5(10)-oestratriène, le 7&alpha;-méthyl-3,16ss,17ss-trihydroxy- A1,3,510-oestratriène ou le 7&alpha;-méthyl-3,16ss,17&alpha;-trihydroxy- #1,3,5(10)-oestratriène et un composé de formule dans laquelle Rx est un groupe méthyle ou un atome d'hydrogène, ou un de ses sels non toxiques. 5 - Composition pharmacsutique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient la 7a-méthyloestrone, le 7&alpha;-méthyl-3,16&alpha;,17&alpha;-trihydroxy-#1,3,5(10)-oestratriène ou des oestrogènes conjuzués et le 9-(méthylaminométhyl)-9,10-dihydro9,10-éthanoanthracène ou un de ses sels non toxiques. 6 - Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce qu'elle contient de la moitié au double de la dose unitaire de l'oestrogène et de la moitié au double de la dose unitaire du 9-(aminométhyl)-9,10-dihydro- 9,10-éthano- ou éthéno-anthracène-ou d'un de ses sels non toxiques. 7 - Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce qu'elle contient de la moitié à la totalité de la dose unitaire de l'oestrogène et de la moitié à la totalité de la dose unitaire du 9-(aminométhyl)- 9,10-dihydro-9,10-éthano- ou -éthéno-anthracène ou d'un de ses sels non toxiques. 8 - Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisée en ce qu'elle contient 0,1 à 0,5 mg de 7a-mtryloestrcne et 5 à 20 mg de chlorhydrate de 9 (méthylaminométhyl)-9,10-dihydro-9,10-éthanoanthracène. 9 - Composition pharmaceutique selon l'une des reven dictions 1 à 7, caractérisée en ce qu'elle contient 0,1 à 0,5 mg de 7&alpha;-méthyl-3,16&alpha;,17&alpha;-trihydroxy-#1,3,5(10)-oestratriène et 5 à 20 mg de chlorhydrate de 9-(méthylaminométhyl)-9,10- dihydro-9,10-éthano-anthracène. 10 - Composition phrmaceutique selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisée en ce qu'elle contient 0,2 à 1,0 mg d'oestrogènes conjugués et 5 à 20 mg de chlorhydrate de 9-(méthylaminométhyl)-9,10-dihydro-9,10-éthano-anthracène.