FR 2143583 A1 19730209 FR 7123886 A 19710630 La présente invontion à la réalisation de laquelle ont participé M@. BUCOURT Robert et PIERDET André a pour objet de nouveaux pre@nadiènes 17-substituéos. L'invention a plus préeisément pour objet les 1@,19-dinor pregne 4,9-diènes, de formule générale, @ : dans laquelle R' représente un radical alcoyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone et R représente un radical alcoyle inférieur comportant de 2 à 4 atomes de cerbone. L'invention s'étend à l'application, comme médicaments des composés thérapeuti@@omont actifs englobés dars la formule générale, I, et notamment les co@posés suivants : - le 3,20-dioxo 17&alpha;-éthyl 19-nor pregna-4,9-diène - le 3,20-dioxo 17&alpha;-propyl 19-nor pregne-4,9-diène On a déjà décrit dans le Brevet Spécial de Médicament 5046 M les propriétés endocrinologiques intéressantes d'un composé chimiquement voisin, le 3,20-dioxo 17&alpha;-méthyl 19-nor pregna-4,9diène.Comme le 5,20-dioxo 17&alpha;-méthyl 19-nor pregna-4,9-diène, les composés de l'ivention possèdent une activité progestomimétique très importantc, Ils s'on différencient néanmoins en ce qu'ils ce sont de plus avérés doués de propriétés anti-gonaldotrophique, anti-cstrogène et anti-androgène. Les propriétés physiologique des composés de l'invention pormettent de les utiliser pour le tratiement de l'ad@neme prostatique, de l'hyperandrogénie, de l'acné de l'hirsutisme et des manifestations de l'hyperestrogénie. Ils peuvent en outre trouver leur emploi dans le traitement des stérilités, des dysnénorrhées, des dystrophies ovariennes. Les composés de formule générale, @, sont utilisés per voie buccale, perlinguele, transeu@@@ée, reetale, Ils pouvent se p@@@sonter sous forme de solutions ou de suspensions injectables, conditionnés en ampoules, en flacons à prises multiples, d'implants, de comprimés, de comprimés errobés, de comprimés sublinguaux, de capsules et de suppositoires. La posologie utile s'échelonne entre 0,2 mg et 20 mg par jour chez l'adulte, en fonction de l'indication thérapeutique et de la voie d'administration. lies formes pharmaceutiques telles que solutions ou suspensions injectables, implants, comprimés, comprimés enrobés, comprimés sublinguaux, capsules et suppositoires, sont préparées selon les procédés usuels. L'invention concerne également un procédé de préparation des composés, I, illustré par le schéma annexé et caractérisé essentiellement en ce que i 'on fait réagir le lithium dans l'ammoniac liquide puis un halogénure d'alcoyle inférieur Hal-R dans lequel Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode et R un radical alcoyle inférieur comportant de 2 à 4 atomes de carbone sur un 3-méthoxy 13ss-R' 17a-acétyl 17ss-acétoxy gona-1,3,5(10)-triène, II, pour obtenir le 3-méthoxy 13ss-R' 17a-R 18,19-dinor 20-oxo pregna-1, 3,5(10)-triène, III, soumet ce composé à une réaction de Birch, par action d'un métal alcalin dans l'ammoniac liquide en présence d'un alcanol, hydrolyse le 3-méthoxy 13ss-R' 17a-R 18,19-dinor 20#-hydroxy pregna-2,5(10)-diène, IV, résultant, par action d'un acide organique pour obtenir le 3-oxo 13ss-R' 17a-R 18,19-dinor 20#-hydroxy pregna5(10)-ène, V, sur lequel on fait réagir un réactif oxydant puis en bromant et débromhydratant par action du brome dans la pyridine, le 3,20-dioxo 13ss-R' 17a-R 18,19-dinor pregna-5(10)-ène, VI, formé, introduit une double liaison supplémentaire pour obtenir le 3,20dioxo 13ss-R' 17a-R 18,19-dinor pregna-4,9-diène, I, désiré. La réaction du lithium dans l'ammoniac liquide sur le 3méthoxy 13ss-R' 17a-acétyl 17ss-acétoxy gona-1,3,5(10)-triène, II, est effectuée au sein d'un solvant organique tel qu'un éther, comme l'éther éthylique ou le tétrahydrofuran. le métal alcalin utilisé pour effectuer la réaction de Birch est le lithium, le sodium ou le potassium et l'alcanol utilisé dans cette réaction est un alcool inférieur tel que le méthanol ou méthanol. L'acide organique utilisé pour hydrolyser l'éther énolique en position 3 du 3-méthoxy 13ss-R' 17a-R 18,19-dinor 20#-hydroxy pregna-2,5(10)-diène, IV, est notamment l'acide acétique, l'acide citrique, l'acide tartrique ou l'acide oxalique. En présence d'eau cette hydrolyse peut être effectuée au sein d'un solvant organique tel qu'un alcool, comme le méthanol ou méthanol, d'une cétone, tefleque l'acétone, d'un hydrocarbure tel que le benzène ou le toluène. Le réactif oxydant permettant de transformer le 3-oxo 13ss-R' 17&alpha;-R 18,19-dinor 20 #-hydroxy pregna-5(10)-ène, V, en 3,20-dioxo 17&alpha;-R 19-nor pregna-5(10)-ène est notamment l'anhydride chromique, le carbonate d'argent, le N-bromoacétamide, le N-bromosuccininide, l'acide nitrique, le permanganate de potassiam. On pout employer selon la méthode d'Oppenauer me cétone ou un aldéhyde ou une quinone tel que cyclohexanone, benzoquinone, anisaldéhyde en présence d'un catalyseur tel au'un alcoolate d'aluminium inférieur, l'acétate de plomb, l'acétate de cuivre. La bromuration puis la débromhydratation du 3,20-dioxo 13ss-R' 17 -R 18,19-dinor pregna-5(10)-ène est effectue par le brome dans la pyridine. Les intermédiaires nouveaux obtenus au cours du procédé précédemment décrit font évidemment partie de l'invention Ce sont - les 3-méthoxy 13ss-R' 17&alpha;-$ 18,19-dinor 20-oxo pregna-1,3,5(10)triènes, de formule générale, III : ; R' ( III 01130 À;À.2 (Iii) et notamment le 3-méthoxy 17&alpha;-éthyl 19-nor 20-oxo pregna-1,3,5(10)triène et le 3-méthoxy 17&alpha;-n-propyl 19-nor 20-oxo pregna-1,3,5(10)triène - les 3-méthoxy 13ss-R' 17&alpha;-R 18,19-dinor 20 #-hydroxy pregna-2,5(10)diène de formule générale. IV et notamment le 3-méthoxy 17&alpha; ;-éthyl 19-nor 20#-hydroxy pregna-2,5 (10)-diène et le 3-m@thoxy 17&alpha;-n-propyl 19-nor 20#-hydroxy pregne2,5(10)-diène ; - les composés de formule générale : dans laquelle Z représente un atome d'oxygène ou un groupement et notamment le 3,20-dioxo 17&alpha;-éthyl 19-nor pregna-5(10)-ène, le 3,20-dioxo 17a-n-propyl 19-nor pregna-5(10)-ène, le 3-oxo 17a-éthyl 19-nor 20#-hydroxy pregna-5(10)-ène et le 3-oxo 17&alpha;-n-propyl 19-nor 20#-hydroxy pregna-5(10)-ène. Les 3-méthoxy 17&alpha;-acétyl 17ss-acétoxy 13ss-R' gona-1,3,5(10)triènes peuvent être obtenus selon le procédé décrit dans la demande de brevet français intitulée "Dérivés stéroïdes 20-hydroxylés et procédé de préparation" déposée au nom de la demanderesse le 3 mars 1970 (n 70/07 550) ou au départ de matières premières décrites dans la demande hollandaise 66/07 588. Les exemples suivants illustrent l'invention sans lui apporter, toutefois, aucun caractère limitatif. Exemple n 1 : 3,20-dioxo 17&alpha;-éthyl 19-nor pregna-4,9-diène Stade A : 3-méthoxy 17&alpha;-éthyl 19-nor 20-oxo pregna-1,3,5(10)-triène On introduit 560 mg de lithium dans 150 cm3 d'ammoniac liquide refroidi à -60 C et agite pendant quinze minutes ; on ajoute 150 cm3 de tétrahydrofuran, puis 10 g de 3-méthoxy 17&alpha;-acéthyl 17ss-acétoxy estra-1,3,5(10)-triène (obtenu selon le procédé décrit dans la demande de brevet français intitulée "Dérivés stérides 20-hydroxylés et procédé de préparation" (ng 70/07 550 déposée le 3 mars 1970) on maintient l'agitation pendant trois heures, ajoute 52 cm3 d'iodure d'éthyle et continue l'agitation pendant une heure trente minutes à -63 C ; on évapore l'ammoniac, extrait à l'éther, lave les phases organiques à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage, sèche sur sulfate de sodium et évapore à sec sous vide ; on dissout le résidu dans 150 cn3 de méthanol au reflux, refroidit, glace pendant trente minutes, essore, lave le précipité au méthanol glacé et sèche à 60 C ; on obtient 6,95 g de 3-méthoxy 17&alpha;-éthyl 19-nor 20-oxo pregna-1,3,5(10)-triène, sous forme d'un produit solide incolore soluble dans l'éther, peu soluble dans le méthanol et l'éthanol, insoluble dans liteau, fondant à 141 C (rendement : 75,5). Analyse : C23H3202 = 340,49 Calculé : C * 81,13 H % 9,47 Trouve : 81,1 9,5 Spectre I.R. chloroforme Absence d'acétate. Présence de cétone non conjuguée à 1693cm-1 et d'aromatique. Stade B : 3-méthoxy 17&alpha;-éthyl 19-nor 20#-hydroxy pregna-2,5(10)- diène A 115 cm3 d'ammoniac liquide refroidi à -40 C on ajoute une solution de 6,95 g de 3-méthoxy 17a-4thyl 19-nor 20-oxo pregna-1,3, 5(10)-triène dans 90 cm3 de tétrahydrofuran puis 3,5 cm3 méthanol et enfin 735 mg de lithium et agite pendant quinze minutes à -40 C on ajoute à nouveau 3,5 cm3 d'méthanol puis 735 mg de lithium et continue l'agitation pendant quinze minutes à la même température on ajoute 10,5 cm3 d'éthanol, puis 735 mg de lithium, maintient l'agitation pendant quinze minutes et distille l'ammoniac ; on extrait à l'éther, lave les phases organiques à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage, sèche sur sulfate de sodium et évapore à sec sous vide ; on obtient 7,2 g de 3-méthoxy 17&alpha;-éthyl 19-nor 20-hydroxy pregna-2,5(10)-diène, que l'on utilise tel quel dans le stade suivant. Stade C : 3-oxo 17 I 9-nor 20#-hydroxy pregna-5(10)-ène On dissout 7,2 g de 3-méthoxy 17a-éthyl 19-nor 20-hydroxy pregna-2,5(10)-diène dans 10,5 cm3 d'acétone, ajoute 105 cm3 d'acide acétique à 75 % et laisse en contact pendant deux heures à température ambiante ; on verse le mélange réactionnel dans l'eau, amène à pH = 8 - 9 par addition de carbonate de sodium, extrait à l'éther, lave les phases organiques à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage, sèche sur sulfate de sodium et évapore à sec sous vide ; on obtient 6,97 g de 3-oxo 17a-éthyl 19-nor 20t-hydro y pregna-5(10)-bne que l'on utilise tel quel dans le stade suivant. Stade D : 3,20-dioxo 17&alpha;-éthyl 19-nor pregna-5(10)-ène On dissout 6,97 g de 3-oxo I7a-éthyl 19-nor 20-hydroxy pregna5(10)-ène dans 210 cm3 d'acetone, en atmosphère inerte, refroidit la solution à -12 C et ajoute 6,9 cm3 de réactif chromique constitué par Anhydride chromique ......................... 270 g Acide sulfurique ............................ 230 cm3 Eau ...................................q.s.p. 1 000 cm3 On agite le mélange réactionnel pendant une heure à -12 C, verse dans l'eau, extrait au benzène, lave les phases organiques à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage, sèche sur sulfate de sodium et évapore à sec sous vide ; on obtient 6,75 g de 3,20-dioxo 17&alpha;-éthyl 19-nor pregna-5(10)-ène que l'on utilise tel quel dans le stade suivant. Stade E : 3,20-dioxo 17&alpha;-éthyl 19-nor pregna-4,9-diène On dissout 6,75 g de 3,20-dioxo 17a-éthyl 19-nor pregna-5(10)ène dans 70 cm3 de pyridine, refroidit la solution à 0 C, ajoute 27 cm3 de solution méthanolique de brome titrant 14,3 g pour 100cm3, agite pendant trente minutes à 0 C, et laisse en contact pendant une nuit à température ambiante ; on verse le mélange réactionnel dans un mélange eau-glace, amène à pH = 1 par addition de 65 cm3 d'acide chlorhydrique, extrait au chlorure de méthylène, lave les phases organiques à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, traite au noir, essore et évapore à sec sous vide ; on chromatographie le résidu sur silice et élue au mélange acétate d'éthyle-benzène (3-7); après évaporation du solvant, on dissout le résidu dans 50 cm3 de chlorure de méthylène, distille le chlorure de méthylène enle remplaçant par de l'éther isopropylique pour obtenir un volume final de 35 cm3, ramène à la température ambiante, essore,lave le précipité à l'éther isopropylique et sèche ; on obtient 2,84 g de 3,20-dioxo 17&alpha;-éthyl 19-nor pregna-4,9-diène, sous forme d'un produit solide incolore soluble dans l'éthanol et le chloroforme, insoluble dans lteau, fondant à 138 C; son pouvoir rotatoire est 20 = -283 + 4 (c = 0,7 o, éthanol). Analyse : C22H30O2 = 326,46 Calculé : C % 80,93 H % 9,26 Trouvé : 80,7 9,1 Spectre U.V. éthanol Max. à 303 - 304 lin #= 21 100 Spectre I.R. chloroforme Prsence de quinone et de cétone non conjugue. Exemole n 2 : 3,20-dioxo 17&alpha;-n-propyl 19-nor pregna-4,9-diène Stade A : 3-méthoxy 17&alpha;-n-propyl 19-nor 20-oxo pregna-1,3,5(10)triène On refroidit 75 cm3 d'ammoniac liquide à -60 C, ajoute 270 mg de lithium et agite pendant quinze minutes à cette température ; on ajoute 75 cm3 de tétrahydrofuren puis 5 g de 3-méthoxy 17&alpha;-acétyl 17ss-acétoxy estra-1,3,5(10)-triène et agite pendant trois heures à -60 C ; on ajoute 31 cm3 d'iodure de propyle, agite pendant une heure trente minutes à -60oC et distille l'ammoniac ; on extrait à l'éthoer, lave les phases organiques à l'eau jusqu's neutralité des eaux de lavage, sèche sur sulfate de sodium et évapore à sec sous vide ; on chromatographie le résidu sur silice et élue au mélange éther-éther de pétrole (1-9) ; après évaporation du solvant, on dissout le résidu dans 40 cm3 de méthanol au reflux, ramène la solution à température ambiante, glace pendant deux heures, essore, lave le précipité au méthanol glacé et sèche à 50 C ; on obtient 1,9 g de 3-méthoxy 17a-n-propyl 19-nor 20-oxo pregna-1,3,5(10)-triène Pour l'analyse, on chromatographie 0,724 g du résidu sur silice et élue au mélange acétate d'é.hyle-benzène (1-99) ; après évapo- ration du solvant, on dissout le résidu dans le méthanol au reflux, ramène la solution à 20 C, essore, lave le précipité au méthanol et sèche; on obtient 0,613 g du composé pur sous orme de cristaux incolores, solubles dans l'éther et l'acétate d'thyle,insolubles dans l'eau, fondant à 1:2,5 C puis 118,5 C ; son pouvoir rotatoire est /&alpha;/D20 = +61 # 2,5 (c = 0,5 %, chloroforme). Analyse : C24H3482 = 354,51 Calculé : C G 81,31 H G 9,57 Trouvé : 21,3 9,7 Spectre I.R. chloroforme Absence d'acétate. Présence de cétone non conjuguée à 1696cm-1, d'aromatique et de -C-O-C-. Spectre U.V. éthanol + 1 cm3 CIICl3 Max. à 278 nm E = 2 050 Max. à 286 nm # = 1 950 Stade B : 3-méthoxy 17&alpha;-n-propyl 19-nor 20#-hydroxy pregna-2,5(10)diène En opérant comme dans le stade 3 de l'exemple no 1, au départ de 6,6 g de 3-méthoxy 17&alpha;-n-propyl 19-nor 20-oxo pregna-1,3,5(10)triène, on obtient 6,88 g de 3-méthoxy 17&alpha;-n-propyl 19-nor 20#- hydroxy pregna-2,5(10)-diène que l'on utilise tel quel ans le stade suivant. Stade C : 3-oxo 17&alpha;-n-propyl 19-nor 20#-hydroxy pregna-5(10)-ène En opérant comme dans le stade C de l'exemple n 1, au départ de 6,88 g de 3-méthoxy 17&alpha;-n-propyl 19-nor 20#-hydroxy pregna-2,5(10)diène et de 102 cm3 d'acide acétique à 75 %, on obtient 6,6 g de 3-oxo 17&alpha;-n-propyl 19-nor 20#-hydroxy pregna-5(10)-ène, que l'on utilise tel quel dans le stade suivant. Stade D : 3,20-dioxo 17&alpha;-n-propyl 19-nor pregna-5(10)-ène .n opérant comme dans le stade D de l'exemple n 1, au départ de 6,6 g de 3-oxo 17a-n-propyl 19-nor 20#-hydroxy pregna-5(10)-ène et de 6,4 cm3 de réactif chromique, on obtient 6,37 g de 3,20-dioxo 17&alpha;-n-propyl 19-nor pregna-5(10)-ène. Pour l'analyse, on recristallise 120 mg du produit dans l'éther isopropylique par chaud et froid et obtient 54 mg du composé pur sous forme d'un produit solide jaune pâle, soluble dans le benzène et l'éther, insoluble dans l'eau, fondant à 142,5 C. Spectre I.R. chloroforme Absence de -OH Présence de cétones non conjuguées à 1716 et 1695cm-1 Stal E : 3,20-dioxo 17&alpha;-n-propyl 19-nor pregna-4,9-diène En orant comme dans le stade E de l'exemple n i, au départ de 6,25 g de 3,20-dioxo 17-n-propyl 19-nor Dregna-5(10)-ène et de 11,1 cm3 de solution mthanolique de brome titrant 31,5 g pour 100 cm3, on obtient 2,38 g de 3,20-dioxo 17&alpha;-n-propyl 19-nor pregna-4,9-diène. Pour l'analyse, on recrictallise les 2,38 g du produit dans l'éther isopropylique par chaud et froid et recueille 2,28 g du composé pur sous forme d'un produit solide incolore, soluble dans l'éthanol, insoluble dans l'cau, fondant à 119 C ; son pouvoir rotatoire est /&alpha;/D20 =-271 # 4 (c = 0,8 %, éthanol). Analyse : C23H32O2 = 340,49 Calculé : C % 81,13 H % 9,47 Trouve : 81,4 9,4 Spectre I.R. chloroforme : Présence de diénone et de cétone non conjugués. Spectre U.V. éthanol : lax à 303 nm # = 20 650 De la même manière au départ du 3-méthoxy 15ss-éthyl 17ss-acétoxy 17&alpha;-acétyl gona-1,3,5(10)-triène, il est possible d'obtenir le 3,20-dioxo 17&alpha;-éthyl ou 17&alpha;-propyl ou 17&alpha;-butyl 13ss-éthyl 18,19-dinor pregna-4,9-diène voulu. Exemple n 3 : Etude pharmacologique des composés. objet de l'invention 1) Détermination de l'activité progostomimétique : L'activité progestomimétique a été déterminée sur le test de Clauberg. Selon cc test, des lapines impubères sont préalablement sensibilisies par administration par voie sous-cutanée de benzoate d'estradiol pendant cinq jours à la dose quotidienne de 10 g. Elles sont ensuite traitées quotidiennement pendant cinq jours avec le médicament étudié. Les animaux sont sacrifies le 6ème jour et sur les coupes de l'utérus, la prolifération en dentelle de l'endomètre, caractéristique de l'action progestomimétique, est note en unités Mac Phail. Le 3,20-dioxo 17a-propyl 19-nor pregna-4,9-diène et le 3,20dioxo 17&alpha;-éthyl 19-nor pregna-4,9-diène ont été utilisés en solution dans l'huile de sésame additionnée de 5 % d'alcool benzylique. Dans les conditions de l'expérience, la dose active du 3,20dioxo 17a-propyl 19-nor pregna-4,9-diène est de 10 y et celle du 3,20-dioxo 17a-éthyl 19-nor pregna-4,9-diène de 20 y. 2) Détermination de l'activité antigonadotrophique : L'activité antigonadotrophique a été détermine chez le rat pubère pesant 200 g environ. Le 3,20-dioxo 17&alpha;-éthyl 19-nor pregna4,9-diène et le 3,20-dioxo 17a-propyl 19-nor pregna-4,9-diène, utilisés en solution dans l'huile de sésame additionnée d.e 5 % d'alcool benzylioue, ont été administrés par voie sous-cutance sous un volume de 0,2 cm3 à raison de 12 traitements sv.r quatorze jours, aux doses quotidiennes de 50 et 200 y pour la 3,20-dico 17a-propyl 19-nor prebna-4,9-diène ct de 200 r et 2 rag pour le 3,20-dioxo 17&alpha; ;- éthyl 19-nor pregna-4,9-diène. Le quinzième jour, les rats ont été sacrifis par saignée carotidienne et les vésicules séminales, la prostate, les testicules ct les surrénales ont été prélevés et pesés. Les rtsultats obtenus ont réunis dans les tableaux suivants a) 3,20-dioxo 17&alpha;-propyl 19-nor pregna-4,9-diène Vésioules Doses Testioules Prostate Surrénales Lots séminales quotidiennes mg mg mg mg Témoins 0 2 900 761,6 462,6 42,6 50 &gamma; 3 000 759,4 420,8(-9%) 38,7 Traités 200 &gamma; 2 800 449,2(-41%) 341,8(-25%) 39,9 b) 3,20-dioxo 17-éthyl 19-nor pregna-4,9-diène Vésioules Doses Testioules Prostate Surrénales Lots séminales quotidiennes mg mg mg mg Témoins O 2 704 450,9 246,9 37,7 Traités 200 y 2 630 457,0 265 40,9 2 mg 2 446 169,0(-63%) 121(-5%) 39,5 Ces résultats montrent que les 2 produits étudiés possèdent une importante activité antigonadotrophique et plus particulièrement le 3,20-dioxo 17cc-propyl 19-nor pregna-4,9-diène, sans provoquer d'aplasie surrênalienne. 3) Recherche de l'activité antiestrogene L'activité antiestrogène du 3,20-dioxo 17&alpha;-propyl 19-nor pregna-4,9-diène et du 3,20-dioxo 17a-éthyl 19-nor pregna-4,9-diène, a été recherchée sur la souris impubère selon une technique ins pirée du test dc RUBIS, Endo. 1951, 49, 429 et voisine de celle de DORFMAN (et Coll. (Methode in Hormone Research, Dorfman, 1962, vol. Il, 118). L'estrogène utilisé est l'estradiol. lies souris âgées de 19 à 21 jours reçoivent, en injection sous-cutanée quotidienne, pendant trois jours, soit l'estradiol seul, soit le produit étudié seul, soit l'estradiol et le produit étudié. Dans ce dernier cas, les deux stéroïdes sont injectés en des points différents. Les souris sont sacrifiées la quatrième jour et leur utérus est prélevé et pesé. Stestradiol, en solution dans l'huile de sésame additionnée de 5 % d'alcool benzylique, a té administré à la dose totale de C,27 &gamma;, chaque injection étant pratiquée sous un volume de 0,1 cm3/souris. Le 3,20-dioxo 17&alpha;-propyl 19-nor pregna-4,9-diène a été utilisé en solution dans l'huile de s(same additionnçe de 5% d'alcool benzylique et administre aux doses totales de 1,1 - 3,3 et 10 y les injections étant pratiquées sous un volume de 0,1 cm3/souris. Le tableau suivant réunit les résultats obtenus : Lots Doses Moyenne du poids des utérus mg Témoins 0 16,6 Estradiol 0,27 y 60,2 Produit étudié 1,1 y 14,3 Produit étudié 1,1 T 56,5 + estradiol + 0,27 y Produit étudié 3,3 y 13,1 Produit étudié 3,3 &gamma; 42,6(-29 %) + estradiol + 0,27 &gamma; Produit étudié 10 &gamma; 17,7 Produit étudié 10 y + estradiol + 0,27 &gamma; 31,1 (@40 %) Le 3,20-dioxo 17&alpha;-éthyl 19-nor pregna-4,9-diène, administré dans les mêmes conditions opératoires aux doses totales de 10, 9C et 810 y dans un 1er essai et de 3, 10, 30 et 90 y dans un 2ème essai, a fourni les rsultats suivants Moyenne des poids des utérus Lots @oses mg Témoins 0 10,1 Estradiol 0,27 &gamma; 55,5 Produit étudié 10 &gamma; 9,9 Produit étudié 10 &gamma; 29,8 (-46 %) +estradiol + 0,27 &gamma; Produit étudié 90 &gamma; 11,2 Produit étudié 90 &gamma; 22,4 (-60 %) +estradiol + 0,27 &gamma; Produit étudié 810 &gamma; 14,1 Produit étudié 810 &gamma; 23,5 (-58 %) +estradiol + 0,27 &gamma; Moyenne des poids des utérus Lots Doses mg Témoins 0 9,9 Estradiol 0,27 &gamma; 53,7 Produit étudié 3 &gamma; 9,1 Produit étudié 3 &gamma; + estradiol +0,27 &gamma; 36,7 (-35 %) Produit étudié 10 &gamma; 10,2 Produit étudié 10 &gamma; 27,5 (-49 %) + estradiol +0,27 &gamma; Produit étudié 30 &gamma; 11,8 Produit étudié 30 &gamma; 24,0 (-55 %) + estradiol +0,27 &gamma; Produit étudié 90 &gamma; 11,9 Produit étudié 90 &gamma; 20,6 (-61 %) + estradiol +0,27 &gamma; On constate d'après ces résultats que les 2 produits étudiés possèdent une importante activité antiestrogène dès la dose de 3 y vis-à-vis de 0,27 y d'estradiol. 4) Activité antiandrogène hexogène L'activité antiandrogène exogène a été détermine vis-a-vis du propionate de testostérone chez le rat mâle castré, selon la méthode de LERNER décrite par DORFMAN dans "Methods in Hormones Research", II, page 320. On castre de jeunes rats mâles de quatre semaines environ. le traitement commence le lendemain de la castration et dure sept jours. Le huitième jour, les animaux sont sacrifiés et on prélève les organes suivants : prostate, vésicules séminales et levator ani. On administre les produits étudiés à la dose de 1 mg par rat et par jour, par voie sous-cutanée, en solution dans l'huile de sésame additionnée de 5 % d'alcool benzylique. Le propionate de testostérone est administré à la dose de 50 y par rat et par jour, par voie sous-cutanée.On constitue les groupes de rats suivants a) un groupe témoin qui reçoit le solvant b) un groupe de rats auquel on administre 50 y de propionate de testostérone, par voie sous-cutanée c) un groupe de rats auquel on administre 1 mg du produit étudié, par voie sous-cutanée d) un groupe de rats nui reçoit 1 mg du produit étudié, par voie sous-cutanée et 50 y de propionate de testostérone par voie souscutanée. Les tableaux suivants résument les rsultats obtenus. a) 3,20-dioxo 17a-propyl 19-nor pregna-4,9-diène Doses Levator Vésicules Prostate Lots quotidiennes ani fralis séminales mg mg mg Témoins 0 21,1 8,3 10,0 Propionate de 50 y 55,5 71,8 88,1 testostérone @@ @ @@,@ @@,@ Produit étudié 1 mg 36,1 11,0 13 Produit étudié 1 mg + propionate de 48, (-13%) 47,0(-35%) 63,1(-28%) + propionate de 48,@(-13%) 47,0(-35%) 63,1(-28%) testostérone + 50 &gamma; b) 3,20-dioxo 17a-éthyl 19-nor pregna-4,9-diène Doses Levator Vésicules Prostate Lots quotidiennes ani frais séminales mg mg mg Témoins 0 27,0 7,6 11,1 Propionate de 50 &gamma; 53,4 79,1 92,4 testostérone Produit étudié 1 mg 34,5 8,1 13,0 Produit étudié 1 mg + Propionate de + 50 &gamma; 43,0(-19%) 48,3(-38%) 74,1(-19%) testostérone Ces résultats montrent que les 2 produits @tudiés @ossèdent une importante activité antiandrogène exogène, à la dose de 1 n@ vis-à-vis de 50 &gamma; de propionate de testostérone et que, administrés seuls à la môme dose, ils ne manifostent pas d'offet androgène. R E V E N D I C A T I O N S 1. Les oregnadiènes 17-Substitués de formule générale, I I dans laquelle ' représente un radical alcoyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone et R représente un radical alcoyle inférieur comportant de 2 à 4 atomes de carbone. 2. Le 3,20-dioxo 17&alpha;-éthyl 19-nor pregna-4,9-diène. 3. le 3,20-dioxo i7a-n-propyl 19-nor prgne-4,9-diène. 4. Le 3,20-dioxo 17&alpha;-éthyl 13ss-éthyl 18,19-dinor pregna-4,9-dièns. 5. Le 3,20-dioxo 17&alpha;-n-propyl 13ss-éthyl 18,19-dinor pregna-4,9diène. 6. Le 3,20-dioxo 17&alpha;-butyl 13ss-éthyl 18,19-dinor pregna-4,9-diène. la revendication. 7. Procédé de préparation des composés selon 1., caractérisé essentiellement en ce que l'on fait réagir le lithium dans l'ammoniao liquide puis un halogénure d'alcoyle inférieur Hal-R dans lequel Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode et R un radical alcoyle inférieur comportant de 2 à 4 atomes de carbone sur un 3-méthoxy 13ss-R' 17&alpha;-acétyl 17ss-acétoxy gona-1,3,5, (10)-triène, -Il, pour obtenir le 3-méthoxy 13ss-R' 17-R 18,19-dinor 20-oeo pregna-1,3,5(10) triène, III, soumet ce composé à une réaction de Birch, par action d'un métal alcalin dans l'ammoniac liauide en présence d'un alcanol, hydrolyse le 3-méthoxy 136-R' 17&alpha;;-R 18,19-dinor 20#-hydroxy pregna-2,5(10)-diène, IV, résultant par action d'un acide organique pour obtenir le 3-oxo 13ss-R' 17a:-R 18,19-dinor 20#-hydroxy pregna-5(10)-ène, V, sur lequel on fait réagir un réactif oxydant puis en bromant et débromhydratant par action du brome dans la pyridine le 3,20-dioxo 13ss-R' 17a.-R 18,19- dinor pregna-5(10)-ène, VI, formé introduit une double liaison supplémentaire pour obtenir le 3,20-dioxo 13ss-R' 17&alpha;-R 18,19-dinor pregna-4,9-diène, I, désiré. 8. Procédé de préparation des composés, I, caractérisé en ce que l'on fait réagir le lithium dans l'ammoniac liquide puis un iodure d'alcoyle inférieur IR dans lequel R représente un radical alcoyle inférieur comportant de 2 à 4 atomes de carbone sur un 3-méthoxy 13ss-R' 17&alpha;-acéthy 17ss-acétoxy gone-1,3,5(10)-triène pour obtenir le 3-méthoxy 13ss-R' 17&alpha;-R 18,19-dinor 20-oxo pregne-1,3,5(10)-triène, soumet ce composé à une réaction de Biroh, par action du lithium dane l'ammoniac liquide en présence d'éthanol, hydrolyse le 3méthoxy 13ss-R' 17&alpha;-R 18,19-dinor 20#-hydroxy pregna-2,5(10)-diène résultant par action de l'acide acétique au sein de l'acétone pour obtenir le 3-oxo 13ss-R' 17&alpha;;-$ 18,19-dinor 20#-hydroxy pregna-5(10)ène sur lequel on fait réagir l'anhydride chromique en milieu acéonique, puis en bromant et débromhydratant par action du brome dans la pyridine le 3,20-dioxo 17&alpha;-R 19-nor pregna-5(10)-ène formé, introduit une double liaison supplémentaire pour obtenir le 3,20dioxo 17-R 19-nor pregna-4,9-diène désiré. 9) A titre de médicaments les composés thérapeutiquement actifs selon l'une quelconque des revendications 1 à 6. 10) les compositions pharmaceutiques contenant un au moins des composés selon la revendication 9) et un excipient pharmaceutique inerte. 11) Une compostion selon la revendiostion 10), présentée sous une forme adaptée pour l'usage par voie buccale, parentérale, rectale ou perlinguale. 12) -les 3-méthoxy 13ss-R' 17&alpha;-R 18,19-dinor 20-oxo pregna-1,3,5 (10)-triènes de formule générale III : o Y;"' CH30, 3 et notamment le 3-méthoxy 17&alpha;-éthyl 19-nor 20-oxo pregna-1,3,5(10)-triène et le 3-méthoxy 17a-n-propyl 19-nor 20-oxo pregna-1,3,5(10)-triène; - les 3-méthoxy 13ss-R' 17-R 18,19-dinor 20#-hydroxy pregns-2,5 (10)-diènes de formule générale IV: OH Ci-;ra -CH+5 I R CHDO > et notamment le 3-méthoxy 17-éthyl 19-nor 208 -hydroxy pregna-2,5 (10)-diène et le 3-méthoxy 17-n-propyl 19-nor 20 #-hydroxy prena- 2,5 (10)-diène - les composés de formule générale dans laquelle Z représente un atome d'oxygène ou un groupement et notamment le 3,20-dioxo 17&alpha;-éthyl 19-nor pregna-5(10)-ène, le 3,20-dioxo 17&alpha;-n-propyl 19-nor pregna-5(10)-ene, le 3-oxo 17a-éthyl 19-nor 20#-hydroxy pregna-5(10)-ène et le 3-oxo 17a-n-propyl 19-nor 20#-hydroxy pregna-5(10)-ène.