FR 2146161 A1 19730302 FR 7126844 A 19710722 La présente invention, à la réalisation de laquelle ont participé MM. DERIBLE Pierre-Henri et TALLANI Laurent a pour objet de nouveaux dérivés de l'acide thioglycolique, ainsi que leurs sels métalliques, leurs sels d'addition avec les bases azotées et leurs esters avec les alcools renfermant au plus 4 atomes de carbone, les dits dérivés étant caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale, I dans laquelle R1 représente un radical thiényl-2, ou bien un radiant thiényl-2 substitué par un atome de chlore ou bien un radical phényl substitué soit par un ou deux atomes de fluor, de chlore ou de brome, soit par un radical alkoxy ou alkylthio, lesdits radi caput alkoxy et alkylthio renfermant au plus 3 atomes de carbone, R2 représente de lthydrogène ou bien un radical phényl ou bien un radical phényl substitué soit par un atome de fluor, de chlore, ou de brome, soit par un radical alkoxy renfermant au plus 3 atomes de carbone, R3 représente de l'hydrogène ou bien un radical aikyl renfermant au plus 3 atomes de carbone. L'invention a également pour objet le procédé.de préparation des dérivés de formule générale, I, procédé caractérisé en ce que l'on fait agir un produit de formule, II dans laquelle R1 et R2 ont la signification indiquée ci-dessus et A représente un atome de chlore ou un radical -SH, avec un produit de formule, III dans laquelle R3 a la signification indiquée ci-dessus, Z représente un radical alkyl renfermant au plus 4 atomes de carbone et B représente un radical -SH ou un atome de chlore ou de brome, B étant un radical -SH quand A est un atome de chlore et étant un atome de chlore ou de brome quand A est un radical -SK, le produit dans lequel A ou B représente un radical -SII ayant été préalablement sodé, puis que l'on hydrolyse à l'aide d'un hydroxyde alcalin le produit de formule, IV dans lequel. Z1 R2, R3 et Z ont la signification déjà indiquée, ainsi obtenu. L'invention a aussi pour objet le procédé de préparation des sels métalliques et des sels d'addition avec les bases azotées des dérivés de formule, I, procédé caractérisé en ce que l'on fait agir sur lesdits dérivés de formule, I, les bases minérales ou les bases azotées correspondantes. L'invention a également pour objet le procédé de préparation des esters avec les alcools renfermant au plus 4 atomes de carbone des dérivés de formule, I, procédé caractérisé en ce que l'on fait agir sur lesdits dérivés un alcool renfermant au plus 4 atomes de carbone en présence d'un catalyseur acide. .3,galement selon l'invention, les esters des dérivés de formule, I, peuvent être obtenus en isolant, lors de la préparation des dérivés de formule, I, lesdits esters de formule, IV, aécrits ci-dessus. L'invention a de plus pour objet l'application à titre ae médicaments et notamment de médicaments analgésiques, antiinflammatoires et antipyrétiques, des dérivés de formule, I, de leurs sels métalliques, de leurs sels d'addition avec les bases azotées et de leurs esters, avec les alcools renfermant au plus 4 atomes de carbone, nharmaceutiquement acceptables. L'invention a enfin pour objet les compositions pharmaceutisues qui renferment au moins un dérivé précité à titre de principe actif. Dans la mise en oeuvre du procédé de préparation des dérivés de formule, I, on opère de préférence comme suit a) au début de l'opération, on sode par de l'éthylate de sodium ou par de l'hydrure de sodium ,celui des 2 produits,II où III,. dans lequel A ou B représente un radical -SH ; b) lorsque l'on met en oeuvre un produit de formule, III, dans laquelle B représente un radical -SH, on porte à l'@bullition, au reflux le @@lange in produit de formule, II, et du produit de formule, III, préalablement sod@, puis on maintient cette ébulli tion de trois à @uaronte-huit heures; c) lors@ue l'on met en oeuvre un produit de formule, II, dans laquelle A représente un ra@ical -@H, on perte à l'@bullition au reflux le mélange du produit le fommule, III, et lu produit de formule, II, préalablement @@@@, puis on maintient cette @bulli- tion de une à six heures ; d) on hydrolyse le produit de formule, IV, à l'aide d'hydroxyde de sodium pour obtenir le produit de formule, I. On peut avantageusement préparer les sels des dérivés de formule, I, en faisant réagir on pr@epertions sensiblement stoechiométriques les ba@es @inérales ou azotées avec lesdits dérivés de formule, I, on opérant en présence d'eau ou d'un alcool aliphatique de bas poids moléculaire. On peut avantageusement préparer les esters des dérivés de formule, I, on faisant réagir les dérivés de formule, I, avec les alcools, dans des solvants organiques qui peuvent être constitués par les alcools eux-mêmes ; on utilise comme catalyseur acide, l'acide sulfurique ou l'acide chlorhydrique et on opère à une température comprise catre la tenp@rature ambiante et la tempéreture l'@bullition du mélange réactionnel. les produits de formule, I, leurs sels et leurs esters constituent des substances très utiles à titre de médicaments, @ notamment en raison de leurs très intéressantes propriétés analgésiques, anti-inflammatoires et antipyrétiques. Leur @tude pharmacologique a permis de mettre en évidence leur grande activit et leur grand intérêt. On a expériment plus particulièrement les corps figurant dans le tableau @@ 1 ci-dessous Tableau 1 N de référenoe des R R R produits étudiés 2127-21 01-4 C6H4 H H -31 CH3O-4 C6H4 H H " -37 3r-4 C6H4 H H -40 F-4 C6H4 H H -43 Cl-2 C6H4 H H " -44 C4X3S H H -51 Cl-3 C 6H4 H H -54 CH30-4 C6H4 CH30-4 C6H4 H : -55 $Cl-5 C4H2S H H -56 CH3S-4 C6H4 H H -58 Cl-4 C6H4 C6H5 H " -60 Cl-4 C6H4 H CH3 " -61 Cl2,2,4 C6H3 H H " -64 CH3O-4 C6H4 Ch3O-4 C6H4 CH3 Les résultats pharmacologiques obtenus avec les produits désignés ci-dessus sont exposés ci-après 1) l'activité anti-inflammatoire a été évaluée vis-à-vis de l'abcès à la carragénine selon la technique de Benitz et HALL (Arch. inter. pharmacody,. Thérap. 1963, 144, 185) avec le protocole suivant Des rats mâles de 160 g environ ont été répartis en lots de 5 animaux. Tous les animaux ont reçu par voie sous-cutanée dans la région dorso-lombaire 0,5 ml d'une solution de carragénine à 2 % dans le soluté physiologique. Les composés à. étudier ont été administrés par voie orale, en suspension dans une solution de gomme arabique à 5 5, un groupe témoin recevant le véhicule seul. La dose totale administrée a été de 200 mg/kg ; elle a été scindée en deux demi-doses ingérées l'une le matin en même temps que l'injection de carragénine, l'autre l'après-midi environ six heures plus tard, le volume étant à chaque fois de 0,5 ml/100 g de poids corporel. Vingt-quatre heures après l'injection de carragénine, les animaux ont été sacrifiés par inhalation de chloroforme. Puis la peau de la région dorsale a été retournée et l'abcès formé prélevé. L'exsudat et la substance gélatineuse isolés ont été immédiatement pesés. L'activité des composés se traduit par le pourcentage dtin- hibition du poids moyen des abcès prélevés chez les animaux traités par rapport à celui des abcès prélevés chez les animaux témoins. les résultats figurent dans le tableau 2 ci-dessous Tableau 2 Pourcentage o de référence Pourcentage N de référence Pourcentage étudiés de l'abcèe à la des étudiés de l'abcès à la 6tudiés carragénie étudiés carragénine 2127,-21 48 2127-54 48 n -37 29 n -55 54 n -40 35 " -58 48 n -43 40 " -60 31 " -44 15 n -61 26 n - 51 34 " -64 48 2) L'activité anti-inflammatoire à été également recherchée vis-àvis de l'oedème à la carragénine suivant la technique de WINTER et coll. (Proc. Soc. exp. Biol. Med. 1962, 111, 544). Les composés ont été administrés par voie orale, en suspension dans une solution de gomme arabique à 5 %, à la dose de 200 mg/kg, à des lots de 5 rats mâles d'environ 150 g. Le volume ingéré est de 0,5 ml/100 g de poids corporel. Une heure après le gavage, on a mesuré l'épaisseur de la patte postérieure droite puis on a injecté dans le coussinet plantaire 0,05 ml d'une solution de carragénine à 1 fo dans le soluté physiologique. Trois heures plus tard, on a mesuré à nouveau l'épaisseur de la patte traitée.La différence entre les deux mesures traduit l'importance de l'oedème provoqué par la carragénine. Les mesures rarallèlement effectuées chez les animaux témoins ayant reçu uniquement le véhicule d'administration des produits testés et l'injection de carragénine ont permis d'évaluer le traités. Les résultats figurent dans le tableau 3 ci-dessous Tableau 3 des produits d'inhibition d'inhibition étudiés de l'oedème à des produits de l'oedème à la carragénine étudiés la carragénine 2127-21 47 2127-55 32 -37 17 n -56 26 " -40 16 " -58 16 -44 10 " -60 51 -51 65 " -61 44 -54 30 t -64 26 3) L'activité anti-inflammatoire a également été recherchée vis-àvis de l'érythème provoqué par un rayonnement ultraviolet, suivant la technique de WINDER et Coll. (Arch. int. pharmacodyn. 1958, 116, 261). La veille de l'essai, la région dorsale de cobayes albinos Hartley d'environ 700 g a été tondue et épilée par application d'une crème dépilatoire. Au temps zéro, les composés ont eté administrés en gélules, par voie orale, à la dose de 100 mg/kg. Une heure après, les animaux ont été irradiés pendant quatre-vingts secondes par une lampe à U.V. dans les conditions suivantes : la source de rayonnement se trouvait à environ 3 cn d'un cache métallique percé de 4 orifices circulaires de 5 mm de diamètre qui était appliqué directement sur la peau épilée du cobaye. (Ce dispositif permet d'obtenir 4 spots érythémateux). Quatre heures après l'irradiation, un score de G - 0,5 ou 1 a été attribué à chaque spot selon l'intensité de la réaction par rapport à celle observée chez les témoins. (On considère qu'un animal est protégé si le total des scores qui lui sont attribués est Les résultats obtenus ont montré une protection totale des cobayes traités par le 2127-21, le 2127-37-et le 2127-64. 4) Le pouvoir analgésique a été recherché chez la souris au moyen du test à la phénylbenzoquinone suivant la technique de SIEGMUND et Coll. (Proc. Soc. Exper. Biol. Med. 1957, 95, 729). La protection entraidée par l'administration des produits étudiés a été évaluée en pourcentage selon la formule suivante Nombre d'étirement des animaux traités % de protection = 100[ 1 - -------------------------------------- ] Nombre d'étirement des animaux témoins Les résultats obtenus figurent dans le tableau 4 ci-dessous Tableau 4 N de référence es produite étudiés %de protection aux doses de :: 50 mg/kg 12,5 mg/kg, 2127-21 26 37 n -37 52 48 -40 49 23 -43 57 21 n -44 71 33 n -51 96 92 n -54 100 100 n -55 79 86 -56 94 92 n -58 96 92 n -60 94 39 " -64 100 100 5) Le pouvoir analgésique a également été reeherché chez la souris au moyen du test de EDDY. Les résultats obtenus ont montré qu'à la dose de 200 mg/kg per os certains composés augmentaient de manière très importante le temps normal de réaction à la douleur. Les résultats obtenus figurent dans le tableau 5 ci-dessous. Tableau 5 Ns de référence Pourcentage d'augmentation du temps les produits étudiés normal de réaction à la douleur 2127-54 100 ,o " -55 31% n -60 98 : " -61 85 * " -64 77% 6) Le pouvoir antipyrétique a été mis en évidence en évaluant chez le rat l'antagonisme des produits vis-à-vis de la pyrexie provoquée par l'injection sous-cutanée d'une suspension de levure de bière (1 ml/100 g de poids corporel d'une suspension de levure de bière à 15 % dans une solution aqueuse de gomme adragante à 1 fo). Les composés étudiés ont été administrés par voie orale à la dose de 200 mg/kg trois heures après l'injection de levure de bière.Le pourcentage dtinhibition de l'hypertermie expérimentale a été exprimé comme suit : ## animaux traités % d'inhibition = 100 [1 - ----------------------] ## animaux témoins étant la moyenne de la variation algébrique horaire de température rectale individuelle par rapport à la température rectale initiale, les températures étant suivies d'heure en heure pendant les sept heures que dure l'essai. Les pourcentages d'inhibition de la pyrexie figurent dans le tableau 6 ci-dessous: Tableau 6 N de référence pourcentage N de référence Pourcentage des produits d'inhibition des produits dtinhibition étudiés de la pyrexie étudiés de la pyrexie 2127-43 18 2127-58 22 " -44 10 " -60 22 -51 25 " -61 31 -54 55 " -64 55 -55 49 Les doses letales 50 des composés testés, évaluées par voie orale chez la souris, ont été trouvées supérieures ou égales à 1 600 mg/kg pour les composés 2127-21, -31, -56, -58, comprises entre 800 et 1 600 mg/kg pour les composés 2127-37, -40, -44, -51, -55, -60, -61, comprises entre 400 et 800 mg/kg pour le composé 2127-43, comprises entre 200 et 400 mg/kg pour les composés 2127-54 et -64 e En raison de leurs remarquables propriétés pharmacologiques, les produits de formule, I, ainsi que leurs sels métalliques, leurs sels d'addition avec les bases azotées pharmaceutiquement acceptables et leurs esters avec les alcools renfermant au plus 4 atomes de carbone pharmaceutiquement acceptables, constituent selon l'invention des médicaments très utiles en thérapeutique humaine, notamment dans le traitement des algies diverses, des rhumatismes aigus et chroniques, des affections fébriles.La dose usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut être par exemple de 100 mg à 1 g par jour par voie orale chez l'homme. Les sels métalliques peuvent etre par temple, les sels de métaux alcalins, tel le sodium, le potassium ou le lithium, de métaux alcalino-terreux, tel le calcium ou le magnésium, ou de métaux tel l'aluminium. Les sels de bases azotées peuvent être par exemple, les sels d'ammonium ou les sels d'amines. Les esters peuvent être par exemple les esters avec l'éthanol, le propanol ou le butanol. L'invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant à titre de principe actif les dérivés de l'acide thioglycolique de formule, I et/ou leurs sels et/ou leurs esters pharmaceutiquement acceptables. Ces compositions sont réalisées de façon à pouvoir être administrées par les voies diges tive;- parentérale ou locale. Elles peuvent litre solides ou liquides et se présenter sous les formes pharinaceutiaues couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles.Le ou les principes actifs peuvent y Qtre incorporés à des ex-c-ini-ents habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, amidon, le stéarate de magnésium, le.beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. Certains composés, nécessaires à la préparation des produits selon l'invention ntont pas encore été décrits, à la connaissance de la demanderesse. L'invention s'étend également à ces composés nouveaux et notamment aux produits de formule, II, suivantes : le chloro-2 p-fluorophényl-4 thiazole, le chloro-2 o-chlorophényl-4 thiazole,le chloro-2 (thiényl-2)-4 thiazole, le chloro-2 m-chlorophényl-4 thiazole, le bis-(p-méthoxyphényl)-4,5 mercapto-2 thiazole, le p-méthylthiophényl-4 mercapto-2 thiazole, le p-chlorophényl-4 mercapto-2 phényl-5 thiazole, le ichloro-2 ,4-bnyl) -4 mercapto-2 thiazole, ainsi que l'o-chlorophényl-4 thiazoline-4 one-2 nécessaire à la préparation de l'acide /(o-chylorophényl-4 thiazolyl)-2 thio/ acétique. Les produits de formule, II, lorsqu'ils ne sont pas connus, peuvent être préparés comme suit On fait agir sur un produit de formule dans laquelle R1 et R2 ont la signification déjà indiquée et Hal représente un atome de chlore ou de brome - soit du dithiocarbamate d'ammonium en suspension dans ltéthanol pour obtenir un produit de formule, II;; dans laquelle A représente un radical -SH, - soit un thiocyanate alcalin pour former un produit de formule produit que l'on traite ensuite par de l'acide chlorhydrique gazeux anhydre pour obtenir un produit de formule, II, dans laquelle A représente un atome de chlore, - soit enfin du thiocarbamate d'éthyle pour obtenir un produit de formule produit que l'on fait agir avec de l'oxychlorure de phosphore pour obtenir un produit de formule, II, dans laquelle A représente un atome de chlore. Selon une variante du procédé que l'on vient de décrire, on peut également traiter un produit de formule, VI, par de l'acide sulfurique pour obtenir un produit de formule, VII, que l'on traite alors par -de l'oxychlorure de phosphore pour obtenir le produit de formule, II, dans laquelle A représente un atome de chlore. Il est donné ci-après au cours des exemples, une illustration de telles préparations. Il va litre donné maintenant, à titre non limitatif, des exemples de mise en oeuvre de l'invention. Exemple n 1 : Acide / (o-chlorophényl-4 thiazolyl)-2 thio/acétique A : acide / (o-chlorophényl-4 thlazolyl)-2 thio/acétique Dans un ballon tricol de 500 ml on prépare de l'éthylate de sodium en ajoutant 2,7 g (0,117 at. g) de sodium à 50 ml d'éthanol absolu. On ajoute 14 g (0,117 mole) de mercapto-2 acétate d'éthyle, on porte une heure au reflux et on élimine l'éthanol . On reprend le résidu dans 50 ml de toluène anhydre ; on ajoute 27 g (0,117 mole) de chloro-2 o-chlorophényl-4 thiazole en solution dans 100 ml de toluène et on chauffe au reflux pendant vingt-quatre heures sous un courant d'azote. On ajoute 300 mi d'éther et on lave 2 fois avec 200 ml d'eau.On sèche la solution sur sulfate de sodium, on concentre et on obtient 28,7 g d'huile qu'on dissout dans 100 ml d'éthanol. On ajoute 3,7 g d'hydroxyde de sodium en solution dans 100 ml d'cau, on chauffe au reflux et on élimine l'éthanol aussitôt. On rajoute 300 mi d'eau et on lave à l'éther. On acidifie la solution aqueuse avec de l'acide chlorhydrique, on essore le précipité formé et on le fait recristalliser dans le toluène. On obtient 2 g (6 %) d'acide /(o-chlorophényl-4 thiazolyl) -2 thio/ acétique. F = 73-75 C. Analyse : C11H8CINO2S2 Calculé : C % 46,2 H % 2,8 N % 4,9 Trouvé : 46,5 3,1 ,-3 B : Préparation du chloro-2 o-chlorophényl-4 thiazole a) Chloro-2' thicoyanato-2 acétophénone Dans un ballon tricol de 2 litres on place 58 g (0,25 mole) de bromo-2 chloro-2' acétophénone, 24 g (0,25 mole) de thiocyanate de potassium et 1 litre d'éthanol. On laisse agiter la suspension pendant quatre heures. On verse la suspension dans 1,5 litre d'eau, on essore le précipité formé, on le fait recristalliser dans 150ml d'isopropanol. On obtient 35,4 g (69 %) de chloro-2' thiocyanato-2 acétophénone. F = 60 - 610 C. Analyse : C9H6CINOS Calculé : C % 51,1 H % 2,9 N % 6,6 Trouvé : 51,1 3,0 6,7 b) o-chlorophényl-4 thiazoline-4 one-2 On porte à l'ébullition au reflux pendant vingt-quatre heures 95 g (0,48 mole) de chloro-2' thiocyanato-2 acétophénone dans le mélange de 400 ml d'acide acétique, 45 ml d'eau et 11,5 ml d'acide sulfurique. On verse dans 1 litre d'eau, on essore le précipité,on le lave à l'eau et on le sèche. On obtient 79,5 g (84 %) d'o-chlorophényl-4 thiazolinc-4 ono-2. F = 182 - 183 C (après reoristallisation dans l'éthanol). Analyse : C9-H6CINOS Calculé : C % 51,1 H % 2,9 N % 6,6 Trouvé : 51,2 2,8 6,5 c) Chloro-2 o-chlorophényl-4 thiazole On porte à 100 C pendant trois heures le mélange de 78 g (0,37 mole) d'o-chlorophényl-4 thiazoline-4 one-2 et 650 ml d'oxychlorure de phosphore. On élimine l'oxychlorure de phosphore en excès par distillation sous pression réduite et on verse le résidu dans 2 litres d'eau. On extrait la solution aqueuse 2 fois avec 300 mi d'éther, on lave avec une solution d'hydroxyde de sodium et à l'eau et on concentre. On obtient 54 g (64 %) de chloro-2 o-chlorophényl-4 thiazole sous forme d'huile. Analyse : C9H5Cl2NS Calcule: : C % 47,0 H % 2,2 Cl do 30,8 U % 6,1 Trouvé : 46,9 2,0 31,0 6,0 Exemple no 2 : Acide /(m-chlorophényl-4 thiazolvl)-2 thio/acétique A : Acide /(m-chlorophényl-4 thiazolyl)-2 thio/acétique Dans un ballon tricol de 500 ml on place 11,7 g (0,244 mole) d'une dispersion à 50 % d'hydrure de sodium dans de l'huile de puraffine et 150 ml de dlméthylformamide. On ajoute goutte à goutte 29 g (0,244 mole) de mercapto-2 acétate d'ethyle et on agite pendant deux heures .On ajoute ensuite 28,5 g (0,122 mole) de chloro-2 mchlorophényl-4 thiazole en solution dans 50 ml de diméthylformamide et on agite pendant vingt heures. On élimine sous pression réduite le diméthylformamide, on reprend le résidu dans 300 ml d'eau et 300 ml d'éther, on décante, on extrait la phase aqueuse deux fois avec 300 mi d'éther. Cn sèche la solution éthérée sur sulfate de sodium, on concentre la solution recueillie et on obtient 31 g d'une huile qu'un dissout dans la solution de 100 ml d'éthanol et 100 mi d'eau contenant 4 g d'hydroxyde de sodium. On porte le mélange à l'ébullition au reflux et on élimine aussitôt l'éthanol sous pression réduite. On ajoute au contenu du ballon 300 ml d'eau on lave la solution aqueuse plusieurs fois avec de l'éther.On acidifie la solution aqueuse avec de l'acide chlorhydrique et on l'extrait 3 fois avec 200 mi d'éther. On sèche sur sulfate de sodium, on concentre, on obtient un produit solide que l'on fait recristalliser dans 100 mi de toluène. On obtient 7,5 g (22 %) d'acide /(m-chlorophényl-4 thiazulyl)-2-thio/ scétique. F = 109 110 C. Analyse : C11H8ClNO2S2 Calculé : C %. 46,2 H % 2,8 N % 4,9 Trouvé : 46,1 3,0 5,0 B : Préparation du chloro-2 m-chlorophényl-4 thiazole a) Chloro-3' thiocyanato-2 acétophénonc On porte à l'ébullition au reflux, pendant deux heures trente minutes, 155 g (0,655 mole) de bromo-2 chloro-3' acétophénone, o4 g (0,655 mole) de thiocyanate de potassium et 1,2 litre d'éthanol. On élimine ltethanol sous pression réduite, on reprend dans 800 ml d'éther et on élimine par essorage le précipité formé. On concentre la solution éthérée et on fait recristalliser le produit solide obtenu dans 500 ml d'éthanol. On obtient 96,5 g (70 %) de chloro-3' thiocyanato-2 acétophénone. F = 84 - 85 C. Anylyse : C9H6CINOS Calculé : C do 51,1 H % 2,9 N G 6,6 Trouvé : 51,0 2,8 b) Chloro-2 m-chlorophényl-1 thiazole On dissout 96,5 g (0,455 mole) de chioro-3' thiocyanato-2 acétophénone dans 2 litres d'éther et on fait passer un courant d'acide chlorhydrique gazeux sec pendant di. heures. On late la solution à l'eau puis à la soude diluée et à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre. On fait recristalliser le produit solide obtenu dans 200 ml d'êthanol et on obtient 84 g (80 %) de chloro-2 m-chlorophényd-4 thiazole. F = 68 C. analyse : C9H5Cl2NS Calculé : C % 47,0 H % 2,2 Cl % 30,8 N % 6,1 Trouvé : 47,1 2,1 30,9 6,0 Exemple n 3 : Acide /(p-fluorophényl-4 thiazolyl)-2 thio/acétique A : Acide /(p-fluorophényl-4 thiazolyl)-2 thio/acétique Dans un ballon tricol de 500 ml on prépare de l'éthylate de sodium en ajoutant 2,9 g (0,126 at. g) de sodium à 50 ml d'éthanol absolu.On ajoute au contenu du ballon 15,2 g (0,126 mole) de mercapto-2 acétate d'éthyle, on porte une heure à l'ébullition au reflux et on élimine l'o'thanol. On reprend le résidu dans 50 ml de toluène anhydre, on ajoute 27 g (0,126 mole) de chloro- p-fluoro- phényl-4 thiazole en solution dans 100 ml de toluène anhydre et on chauffe a" à l'ébullition au reflux pendant vingt-quatre heures sous courant d'azote. On ajoute 300 mi d'éther et on lave 2 fois avec 200 ml d'eau. On sèche la solution organique sur sulfate de sodium, on concentre et on obtient 31,2 g d'huile qu'on reprend dans 100 ml d'éthanol.On ajoute 4,2 g (0,105 mole) d'hydroxyde de sodium en solution dans 100 ml d'eau, on chauffe jusqu'à reflux et on élimine aussitôt l'éthanol. On ajoute 300 ml d'eau et on lave à l'éther. On acidifie la solution aqueuse avec de l'acide chlorhydrique, on essore l'acide qui a précipité, on le purifie en formant le sel de sodium à l'aide de la quantité stoechiométrique de bicarbonate de sodium puis on reprécipite l'acide recherché à l'aide d'acide chlorhydrique. On obtient 14,8 g d'un produit solide qu'on fait recristalliser dans 130 mi de toluène. On recueille 13 g (38 %) d'acide /(p-fluorophényl-4 thiazolyl)-2 thio/ acétique. F = 117 119 C. Analvse : C11H8FNO2S2 Calculé : C % 49,1 H G 3,0 N do 5,2 Trouvé : 49,3 3,0 5,3 B : Préparation du chloro-2 p-fluorophényl-4 thiazole a) Thiocyanato-2 p-fluoroacétophénone Dans un ballon tricol de 3 litres on place 133 g (0,613 mole) de bromo-2 p-fluoroacétophénone, 59,5 g (0,613 mole) de thiocyanate de potassium et 1,5 litre d'éthanol. On agite la suspension pendant quatre heures, on verse la suspension dans 2 litres d'eau, on essore le précipité formé, on le fait recristalliser dans 500 ml d'éthanol et on obtient 76,8 g (64 %) de thiocyanato-2 p-fluoro- acétophénone. F = 97 - 98 C. Analyse : C9H6FNOS Calculé : C % 55,4 H % 3,1 N % 7,2 Trouva : 55,5 3,0 7,2 b) Chloro-2 p-fluorophényl-4 thiazole On dissout 85,6 g (0,44 mole) de thiocyanato-2 p-fluoroacétophénone dans 1,5 litre d'éther anhydre et on fait passer un courant d'acide chlorhydrique gazeux anhydre pendant dix heures. On essore le précipité formé que l'on reprend dans 500 ml d'eau, on neutralise avec une solution d'hydroxyde de sodium, on extrait la solution basique à l'éther, on sèche sur sulfate de sodium, on concentre et on distille. On obtient 87,7 g (94 %) de chloro-2 p fluorophényl-4 thiazole.F = 82 - 830, Analyse : C9H5ClFNS Calculé : C % 50,6 H % 2,4 Cl % 16,6 N % 6,6 Trouvé : 50,8 2,3 16,7 6,8 Exemple n 4 : acide /(p-chlorophényl-4 thiazolyl)-2 thio/acétique En opérant comme à l'alinéa A de l'exemple no 3, mais en utilisant 13,7 g (0,06 mole) de chloro-2 p-chlorophényl-4 thiazole, on obtient 4,8 g (28 %) d'acide /(p-chlorophényl-4 thiazolyl)-2 thio/ acétique. F = 97 C (après recristallisation dans le toluène). Analyse : C11H8CINO2S2 Calculé : C % 46,2 H % 2,8 N p 4,9 Trouvé : 46,1 3,0 4,8 Exemple n 5 : acide /(p-méthoxyphényl-4 thiazolyl)-2 thio/acétique En opérant comme à l'alinéa A de l'exemple no 3, mais en utilisant 28 g (0,124 mole) de chloro-2 p-méthoxyphényl-4 thiazole en solution dans le toluène anhydre et en chauffant au reflux pendant vingt-six heures sous courant d'azote, on obtient 10,5 g (33 %) d'acide /(p-m6thoxypéhyl-4 thiazolyl)-2 thio/acétique. F = 135 C (après recristallisation dans l'éthanol). Analyse : C12H11NO3S2 Calculé : C % 51,2 H % 3,9 N % 5,0 Trouvé ; 51,0 3,9 5,0 Exemple n 6 : Acide /(p-bromophényl-4 thiazolyl)-2 thio/acétique En opérant comme à l'alinéa A de l'exemple no 3, ruais en utilisant 36 g (0,131 mole) de chloro-2 p-bromophényl-4 thiazole en solution dans le toluène anhydre et en chauffant au reflux pendant vingt-quatre heures sous courant d'azote, on obtient 5,2 g (12 fo) d'acide /(p-bronophényl-4 thiazolyl)-2 thio/seétique. F = 12C 121 C (après recristallisation dans un mélange dc benzène et de cyclohexane 50/50). Analyse : C11H8HrNO2S2 Calculé : C Jo 40,0 H % 2,4 N % 4,3 Trouvé : 40,3 2,5 4,2 Exemple n 7 : Acide [/(thiényl-2)-4 thiazolyl/-2 thio] acétique Stade A : Acide [/(thiényl-2)-4 thiazolyl/-2 thio] acétique En opérant comme à l'alinéa A de l'exemple n 3, mais en utilisant 30,5 g (0,152 mole) de chloro-2 (thiényl-2)-4 thiazole en solution dans le toluène anhydre et en chauffant à l'ébullition au reflux pendant vingt-quatre heures sous courant d'azote, on obtient 5 g (13 %) d'acide [/(thiényl-2)-4 thiazolyl/-2 thio[ acétique. F = 91 - 93QC (après recristallisation dans le toluène). Analyse : C9H7NO2S3 Calculé : C % 42,0 H % 2,7 N % 5,4 Trouvé : 42,2 2,9 5,3 B : Préparation du chloro-2 (thiényl-2)-4 thiazols On dissout 30 g (0,163 mole0 de thiocyanato acétyl-2 thiophène dans 1,5 litre d'éther anhydre et on fait passer un courant d'acide chlorhydrique gazeux anhydre pendant dix heures. On essore le précipité formé que l'on reprend dans 500 ml d'eau, on neutralise avec une solution d'hydroxyde de sodium, on extrait la solution basique à l'éther, on sèche sur sulfate de sodium, on concentre et on distille. On obtient 30 g (91 %) de chloro-2 (thiényl-2)-4 thiazole. F = 50 C. Analyse : C7H4CINS2 Calculé : C % 41,7 H % 2,0 Cl % 17,6 N % 7,0 Trouvé : 41,6 2,1 17,3 6,9 Exemple n 8 : Acide [/bis(p-méthoxyphényl)-4,5 thiazolyl/-2 thio] acétique A : Acide [/bis(p-méthoxyphényl)-4,5 thiazolyl/-2 thio] acétique Dans un ballon tricol de 500 ml. on prépare de l'6thylate de sodium en ajoutant 1,66 g (0,072 at. g) de sodium à 100 ml d'éthanol absolu et on ajoute par petites fractions 23,7 g (0,072 mole) de bis (p-méthoxyphényl)-4,5 mercapto-2 thiazole. Après homogénéisation on concentre à sec et on reprend dans 200 mi de toluène anhydre. On ajoute goutte à goutte 12 g (0,072 mole) de bromoacétate d'éthyle on chauffe pendant trois heures à l'ébullition au reflux sous agitation, on refroidit et on ajoute 200 mi d'éther. On lave 3 fois avec 100 mi d'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre. On obtient 31 g d'une huile qu'on dissout dans 100 ml d'éthanol, et on ajoute 2,9 g (0,072 mole) d'hydroxyde de sodium en solution dans 100 ml d'eau. On chauffe jusqu'à ébullition au reflux et on ajoute aussitat 500 ml d'eau, on lave 2 lois avec 200 ml d'éther, on acidifie la solution aqueuse par passage d'anhydrique sulfureux, on extrait le précipité for 3 lois avec 300 mi d'éther, on lave l'éther 2 fois avec 20Q ml peau, on sèche sur sulfate de sodium, on concentre et on fait recristalliser le produit solide obtenu dans 100 ml de toluène. On obtient 14,5 g (52 %) d'acide [/bis(p- méthoxyphényl)-4,5 thiazolyl/-2 thiol acétique.F = 138 - 140 C. Analyse : C19H17NO4S2 Calculé : C G 58,9 H p 4,4 N 50 3,6 Trouvé : 59,3 4,5 3,6 B : Mercapto-2 bis(p-méthoxyphényl)-4,5 thiazole On place dans un ballon tricol de 500 mi 14,7 g (0,134 mole) de dithiocarbamate d'ammonium en suspension dans 200 ml d'éthanol, on ajoute par petites fractions 45 g (0,134 mole) de bromo-2 m6thoxy-4' (p-méthoxyphényl)-2 acétophénone et on agite pendant une heure à 10 C. On ajoute 7,3 g (0,067 mole) de dithiocarbamate d'ammonium, on laisse revenir à température ambiante et reposer une nuit. On ajoute 1 litre d'eau, on essore le précipité formé que l'on lave à l'eau et que l'on reprend dans 100 ml d'hydroxyde de sodium 2 N et 500 mi d'eau.On lave la solution alcaline obtenue à l'éther, puis on acidifie avec 200 ml d'acide chlorhydrique N, et, on essore 23,9 g (54 $) de mercapto-2 bis(p-méthoxyphényl)-4,5 thiazole. F = 221 - 223 C (après recristallisation dans l'acétonitrile). Analyse : C17H15NO2S2 Calculé : C Ha 62,0 H % 4,6 S ç 19,5 Trouvé : 61,8 4,6 19,4 Exemple n 9 : Acide [/bis (p-méthoxyphényl)-4,5 thiazolyl/-2 thio] propionique A/ En opérant comme à l'alinéa de l'exemple no 8, mais en utilisant d'une part 27 g (0,082 mole) de mercapto-2 bis (p-méthoxyphényl)-4,5 thiazole (préparé comme il est indiqué à l'alinée B) de l'exemple no 8) et d'autre part 14,8 g (0,082 mole) de bromo-2 propionate d'éthyle, on obtient 23 g (73 %) d'acide [/bis (p-méthoxyphényl)-4,5 thiazolyl/-2 thiol -2 propionique. F = 119Q - 120 C (après recristallisation dans l'acétonitrile). Analyse : C20H19NO4S2 Calculé : C % 59,8 H % 4,8 N G 3,5 Trouve : 59,7 4,9 3,4 Exemple N 10 : Acide [(p-chlorophényl-4 phényl-5 thiazolyl)-2 thio acétique A : Acide [(p-chlorophényl-4 phényl-5 thiazolyl)-2 thio/ acétique Dans un ballon tricol ae 50G mi on prépare de l'éthylate de sodium en ajoutant 2 g (0,087 at. g) de sodium à 100 ml d'éthanol absolu, puis par fractions, on ajoute 26,5i g (0,087 mole) de pchlorophényl-4 mercapto-2 phényl-5 thiazole. Après homogénéisation on concentre à sec et on reprend dans 200 ml de toluène anhydre.On ajoute goutte à goutte 14,5 g (0,007 mole) de bromacétate d'éthyle, on chauffe pendant trois heures à l'ébullition au reflux, on refroidit et on ajoute 200 ml d'éther. On lave 3 fois avec 100 ml d'eau, on sèche sur sulfate de sodium, on concentre, on obtient 45g d'une huile qu'on dissout dans la solution de 100 ml d'éthanol, de 3,6 g d'hydroxyde de sodium et de 150 ml d'eau. On chauffe jusqu'à l'ébullition au reflux et on ajoute aussitôt 500 ml d'eau, on lave 2 fois avec 200 ml d'éther.On acidifie la solution aqueuse par passage d'anhydride sulfureux, on extrait le précipité formé 3 fois avec 200 ml d'éther, on lave l'éther 2 fois avec 200 mi d'eau, on sèche sur sulfate de sodium, on concentre et on obtient 20 g d'un produit solide que l'on fait recristalliser dans 100 mi d'acéto- nitrile. On recueille 12,5 g (40 %) d'acide /(0-chlorophényl-4 phényl-5 thiasolyl)-2 thio/ ac6tique. F = 131 - 133 C. Analyse : C17H12CINO2S2 Calculé : C % 56,4 H % 3,3 N % 3,9 Trouve : 56,2 3,4 4,0 B : p-chlorophényl-4 mercapto-2 phényl-5 thiazole On verso, dans un ballon tricol de 5 litres, 84 g (0,760 mole) de dithiocarbamate d'ammonium en suspension dans 1,4 litre d'éthanol et on ajoute, goutte à goutte à 5 C, une solution de 235 g (0,760 mole) de bromo-2 chloro-4' phényl-2 acétophénone dans 1,7 litre d'éthanol. On agite la suspension une heure à 5 C et on ajoute à nouveau 42 g (0,380 mole) de dithiocarbamate d'ammonium. On laisse revenir à température ambiante et on laisse au repos pendant une nuit. On porte le mélange à 1' ébullition au reflux pendant une heure, on refroidit et on essore le précipité formé.On le lave à l'eau, à l'alcool, on le sèche et on obtient 139 g (60 %) de p- chlorophényl-4 mercapto-2 phényl-5 thiazole. F = 232 C. Exemple n 11 : Acide /(p-m6thylthiophényl-4 thiazolyl)-2 thio acétique Stade A : /(p-méthylthiophényl-1 thiazolyl)-2 thio/ acétate d'éthyle Dans un ballon tricol de 500ml on prépare de l'éthylate de sodium en ajoutant 1,34 g (0,08 at. g) de sodium à 100 ml d'éthanol absolu, puis on ajoute par fractions 19 g (0,08 mole) de p-méthyl- thiophényl-4 mercapto-2 thiazole. Après homogénéisation on concerrtrc à sec et on reprend dans 200 ml de toluène anhydre.On ajoute goutte à goutte 13,3 g (0,08 mole) de bromacétate d'éthyle, on chauffe pendant trois heures à l'ébullition au reflux, on refroidit et on ajoute 200 ml d'éther On lave 3 lois avec 100 ml d'eau, on sèche sur du sulfate de sodium, on concentre et on obtient 24,8 g d'huile qui se solidifie. On fait recristalliser le produit dans 20 ml d'isopropanol, on obtient 1,2 g (58 %) de /(p-méthylthio phényl-4 thiazolyl)-2 thio/ acétate d'éthyle. F = 70 - 71 C. Analyse : C14H15NO2S3 Calculé : C % 51,7 H % 4,7 N % 4,3 Trouvé : 51,7 4,7 4,3 Stade B : / Acide /(p-méthylthiophényl-4 thiazolyl)-2 thio/ acétique Dans un ballon tricol de 500 ml on verse 22,8 g (0,07 mole) de /(p-méthylthiophc'nyl-4 thiazolyl)-2 thio/ acétate d'éthyle en solution dans 100 ml d'éthanol, on ajoute 2,8 g (0,07 mole) d'hydroxyde de sodium en solution dans 170 ml d'eau, on chauffe jusqu'à l'ébullition au reflux et on ajoute aussitôt 500 mi d'eau on lave 2 fois avec 200 ml d'éther, on acidifie la solution aqueuse par barbotage d'anhydride sulfureux, on extrait le précipité formé 3 fois avec 200 ml. d'éther, on lave l'éther 2 fois avec 200 mi d'eau, on sèche sur sulfate de sodium, on concentre et on obtient 18,4 g de produit que l'on fait recristalliser dans 200 ml de toluène. On obtient 16,4 g (67 %) d'acide /(p-méthylthiophényl-4 thiazole)-2 thio/ acétique. F = 120 - 121 C. Analyse : C12H11NO2S3 Calculé : C Ho 46, H % 3,7 N ç 4,7 Trouvé : 48,6 3,7 4,6 Exemple 12 : acide {[(chlore-5 thiényl-2)-4 thiazolyl]-2 thio}ac6tique En opérant comme indiqué dans l'exemple 11 mais en utilisant 16,5 g (0,0705 mole) de (chloro-5 thiényl-2)-4 mercapto-2 thiazole, on obtient 9 g (44 %) d'acide {[(Chloro-5 thiényl-2)-4 thiazoly$-2 thio{ acétique. F = 1130C-1140C (après recristallisation dans le toluène). Analyse : C9H6CINO2S3 Calculé : 0% 37,0 H% 2,1 N% 4,8 Trouvé : 37,2 2,1 4,8 Exemple 13 : Acide [(p-chlorophényl-4 thiazolvl)-2 thio7-2 propionique. En opérant comme indiqué dans l'exemple 11, mais en utilisant d'une part 18 g (0,079 mole) de p-chlorophényl-4 mercapto-2 thiazole et d'autre part 14,3 g (0,079 mole) de bromo-2 propionate d'éthyle, on obtient 13,8 g (59 %0) d'acide (p-chlorophényl-4 thiazolyl)-2 thioj-2 propionique. F = 1350C-1360C (après recristallisation dans le toluène). Analyse : C12h10CINO2S2 Calculé : C % 48,1 H % 3,4 N % 4,7 Trouvé : 48,3 3,4 4,6 Exemple 14 : Acide l(dichloro-24 Dhény1)-4 thiazolyl)-2 thio] acétique. A : Acide [((dichloro-2,4-phényl)-4 thiazolyl)-2 thio] acétique En opérant comme dans l'exemple 11, mais en utilisant 28,5 g (0,109 mole) de (dichloro-2,4-phényl)-4 mercapto-2 thiazole, on obtient 22,4 g (70 %) d'acide [((dichloro-2,4 phényl)-4 thiazolyl)2 thiol acétique. F = 1180C-1190C (après cristallisation dans le toluène) Analyse : C11H7Cl2NO2S2 Calculé : C % 41,3 H % 2,2 N % 4,4 Trouvé : 41,5 2,2 4,3 B : (Dichloro-2,4 phény])-4 mercapto-2 tiazole En opérant comme au paragraphe B) de l'exemple 10, mais en utilisant 44,6 g (0,20 mole) de chloro-2 (dichloro-2,4 acétophénone), on obtient 15,7 g (33 %) de (dichloro-2,4 phényl)-4 mercapto-2 thiazole. F = 200 C-202 C Analyse : C9H5ClNS2 Calculé : C % 41,2 H % 1,9 S % 24,5 Trouvé : 41,3 1,9 24,2 Exemple 15 : acide /(p-chlorophényl-4 phényl-5 thiazolvl)-2 thio/ acétique. Dans un ballon tricol de 3 litres, on place 22 g (0,458 mole) d'une dispersion à 50 % d'hydrure de sodium dans de l'huile de paraifine, dans 400 ml de diméthylformamide. On ajoute ê O C , une solution de 139 g (0,458 mole) de p-chlorophényl-4 mercapto-2 phényl-5 thiazole dans 1300 ml de diméthylformamide. On agite la suspension pendant trente minutes et on ajoute, à OOC, une solution de 76 g (0,458 mole) de bromacétate d'éthyle dans 100 ml de diméthylformamide. On agite pendant deux heures à la température ambiante et on verse la solution dans 3 1 d'eau glacée. On essore le précipité formé, on le lave à l'eau et on le sèche.On obtient 162 g d'un produit solide qu'on dissout dans 1 1 d'éthanol; on ajoute 420 ml d'une solution normale d'hydroxyde de sodium et on porte l'ensemble à l'ébullition au reflux pendant vingt-cinq minutes. On refroidit et verse la solution dans 4,5 1 d'eau. On lave la solution obtenue 2 fois avec 500 ml d'éther et on acidifie laschution aqueuse au moyen d'anhydride sulfureux. On essore le précipité formé, on le dissout à chaud dans 3 1 d'eau contenant 38 g de bicarbonate de sodium et on filtre la solution chaude. On acidifie la solution alcaline au moyen d'anhydride sulfureux, on essore le précipité formé, on le lave à l'eau et on le sèche. On obtient 90 g (60 %) d'acide /(p-chlorophényl-4 phényl-5 thiazolyl) -2 thio/ acétique. F - 1330C (après recristallisation dans le toluène) Analyse : C17H12CINO2S2 Calculé : C % 56,4 H % 3,3 Cl % 9,8 S % 17,7 Trouvé : 56,4 3,5 9,8 17,7 Exemple 16 : /(p-chlorophényl-4 phényl-5 thiazolyl)-2 thio/ acétate d'éthyle. On porte à l'ébullition au reflux pendant six heures un mélange de 3,61 g (0,01 mole) d'acide /(p-chlorophényl-4 phényl-5 thiazolyl) -2 thio/ acétique (préparé selon le procédé décrit à l'exemple 10 ou à l'exemple 15), de 5 gouttes d'acide sulfurique concentré et de 40 ml d'éthanol. On élimine le solvant sous pression réduite et on reprend le résidu dans l'éther. On lave la phase organique à l'aide d'une solution diluée froide d'hydroxyde de sodium et à l'aide d'eau jusqu'≈neutralité. On concentre à sec et l'on recristallise les 3,5 g de produit dans 30 ml d'alcool isopropylique. On obtient 3 g (77 %) de /(p-chlorophényl-4 thiazolyl)-2 thio/ acétate d'dthyle. F w 900C. Analyse : Cj9H15ClNO2S2 Calculé : C % 58,5 H % 4,1 N % 3,6 Trouvé : 58,6 4,3 3,5 Exemple 17 : [(p-chlorophényl-4 phényl-5 thiazolyl)-2 thio/ acétate de sodium. On ajoute 7,2 g (0,02 mole) d'acide /(p-chlorophényl-4 phényl5 thiazolyl)-2 thio/ acétique (préparé selon le procédé décrit à l'exemple 10 ou à l'exemple 15), à une solution.de 1,68 g (0,02 mole) de bicarbonate de sodium dans 100 ml d'eau. On porte le mélange à 600C pendant une heure, on filtre la solution chaude et on refroidit. On essore le produit qui cristallise et on le sèche sous vide en présence d'anhydride phosphorique. On obtient 6,5 g (85 %) de /(p-chlorophényl-4 phényl-5 thiazolyl)-2 thio/ acétate de sodium. F = 2600C-2650C. Analyse : C1 17H11CINNaO2S2 Calculé : C % 53,2 H % 2,9 Cl % 9,2 S % 16,7 Trouvé : 53,1 3,0 9,2 16,6 Exemple 18 On a préparé des comprimés répondant à la formule - Acide /(p-chlorophényl-4 thiazolyl)-2 thio/ acétique ..... 200 mg - Excipient ......... q.s. pour un comprimé (Détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). Exemple 19 On a préparé des comprimés répondant à la formule - Acide /(m-chlorophényl-4 thiaznlyl)-2 thio/ acétique ..... 200 mg - Exeipient ........ q.s. pour un comprimé ( Détailde de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). Exemple 20 On a préparé des comprimés répondant à la formule - Acide #/bis(p-méthoxyphényl)-4,5-thiazolyl/-2 thio# cétique 200 mg - Exeipient ........... q.s. pour un comprimé (Détail de l'excipient:lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). Exemple 21 On a préparé des comprimés répondant à la formule - Acide #/(chloro-5 thiényl-2)-4 thiazolyl/-2 thio3 acétique : 200mg - Excipient ........... q.s. pour un comprimé (Détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium) . Exemple 22 On a préparé des comprimés répondant à la formule - Acide /(p-chlorophényl-4 phényl-5 thiazolyl)-2 thio/ acétique 200 mg - Excipient q.s. pour un comprimé (Détail de l1excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). Exemple 23 On a préparé des comprimés répondant à la formule - Acide /(p-chlorophényl-4 thiazolyl)-2 thio/-2 propionique : 200 mg - Excipient ........... q.s. pour un comprimé (Détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). Exemple 24 On a préparé une pommade répondant à la formule - Acide /(m-chlorophényl-4 thiazolyl)-2 thio/ acétique ......... 2 g - Excipient ....... q.s. pour 100 g Exemple 25 On a préparé une pommade répondant à la formule - Acide 2/(chloro-5 thiényl-2)-4 thiazolyl/-2 thio acétique : 2 g - Excipient ........... q.s. pour 100 g REVENDICATIONS 1. Dérivés de l'acide thioglycolique ainsi que leurs sels métalliques, leurs sels d'addition aves les bases azotées et leurs esters avec les alcools renfermant au plus 4 atomes de carbone, lesdits dérivés étant caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale dans laquelle R1 représente un radical thiényl-2 ou bien un radical thiényl-2 substitué par un atome de chlore ou bien un radical phényl substitué soit par un ou deux atomes de fluor, de chlore ou de brome, soit par un radical alkoxy ou alkylthio, lesdits radicaux alkoxy et alkylthio renfermant au plus 3 atomes de carbone, R2 représente de l'hydrogène ou bien un radical phényl ou bien un radical phényl substitué soit par un atome de fluor, de chlore ou de brome, soit par un radical alkoxy renfermant au plus 3 atomes de carbone, R3 représente de l'hydrogène ou bien un radical alkyl renfermant au plus 3 atomes de carbone. 2. Dérivé de l'acide thioglycolique ainsi que ses sels métalliques, ses sels d'addition avec les bases azotées et ses esters avec les alcools renfermant au plus 4 atomes de carbone, caractérisé en ce qu'il est constituée par l'acide /(p-chlorophényl-4 thiazolyl)-2 thio/ acétique. 3. Dérivé de l'acide thioglycolique ainsi que ses sels métalliques, ses sels d'addition avec les bases azotées et ses esters avec les alcools renfermant au plus 4 atomes de carbone, caractérisé en ce qu'il est constitué par l'acide /(m-chlorophényl-4 thiazolyl)-2 thio/ acétique. 4. Dérivé de l'acide thioglycolique ainsi que ses sels métalliques, ses sels d'addition avec les bases azotées et ses esters avec les alcools renfermant au plus 4 atomes de carbone, caractérisé en ce qu'il est constitué Zr l'acide 1/bis-(p-méthoxyphényl)-4,5-thiazolyl/- 2-thiog acétique. 5. Dérivé de l'acide thioglycolique ainsi que ses sels métalliques, ses sels d'addition avec les bases azotées et ses esters avec les alcools renfermant au plus 4 atomes de carbone, caractérisé en ce qu'il est constitué par l'acide i/(chloro-5 thiényl-2)-4 thiazolyl/ -2 thio 3 acétique. 6. Dérivé de l'acide thioglycolique ainsi que ses sels métalliques, ses sels d'addition avec les bases azotées et ses esters avec les alcools renfermant au plus 4 atomes de carbone, caractérisé en ce qu'il est constitué par l'acide /(p-chlorophényl-4 phényl-5 thiazo7yl) -2 thio/ acétique. 7. Dérivé de l'acide thioglycolique ainsi que ses sels métalliques, ses sels d'addition avec les bases azotées et ses esters avec les alcools renfermant au plus 4 atomes de carbone, caractérisé en ce qu'il est constitué par l'acide /(p-chlorophényl-4 thiazolyl)-2 thio/ -2 propionique. 8. Procédé de préparation des dérivés définis par la formule I de la revendication 1., caractérisé en ce que l'on fait agir un produit de formule dans laquelle R1 et R2 ont la signification indiquée a la revendication 1. et A représente un atome de chlore ou un radical-SH, avec un produit de formule dans laquelle R3 a la signification indiquée à la revendication 1., Z représente un radical alkyl renfermant au plus 4 atomes de carbone et B représente un radical -SH ou un atome de chlore ou de brome, B étant un radical -SH quand A est un atome de chlore et étant un atome de chlore ou de brome quand A est un radical -SH, le produit dans lequel A ou B représente un radical -SH ayant été préalablement sodé, puis que l'on hydrolyse à l'aide d'un hydroxyde alcalin, le produit de formule dans lequel R1, R2, R3 et Z ont la signification déjà indiquée. 9. Procédé selon la revendication 8., caractérisé en ce que l'on sode le produit de formule II ou III, qui porte un radical -SH par de l'éthylate de sodium ou par de l'hydrure de sodium. 10. Procédé selon les revendications 8 et 9, caractérisé en ce que l'on maintient à l'ébullition au reflux de trois à quarante-huit heures, le mélange du dérivé sodé du produit de formule III, dans laquelle B représente un radical -SH et du produit de formule II, dans laquelle A représente un atome de chlore. 11. Procédé selon les revendications 8 et 9, caractérisé en ce que l'on maintient à l'ébullition au reflux de une à six heures le mélange du dérivé sodé du produit de formule II dans laquelle A représente un radical -SH et du produit de formule III, dans laquelle B représente un atome de chlore ou de brome. 2. Procédé de préparation des sels métalliques et des sels d'addition avec les bases azotées des dérivés définis par la formule I de la revendication 1., caractérisé en ce que l'on fait agir sur lesdits dérivés de formule I, les bases minérales ou les bases azotées correspondantes. 13. Procédé de préparation des esters avec les alcools renfermant au plus 4 atomes de carbone des dérivés définis par la formule I de la revendication 1., caractérisé en que l'on fait agir sur lesdits dérivés un alcool renfermant au plus 4 atomes de carbone en présence d'un catalyseur acide. 14. Procédé de préparation d'esters des dérivés définis par la for muleI de la revendication 1., qui consiste à préparer le produit de formule IV selon le procédé décrit dans la revendication 8, et est caractérisé en ce que l'on isole ledit produit de formule IV alors formé. 15. Médicaments et notamment médicaments analgésiques, anti-inflammatoires et antipyrétiques, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les dérivés répondant à la formule I de la revendication 1. ou par les sels métalliques, les sels d'addition avec les bases azotées ou les esters avec.les alcools renfermant au plus 4 atomes de carbone, pharmaceut-iquement acceptables, desdits dérivés de formule I. 16. Médicaments et notamment médicament analgésiques, anti-inflammatoires et antipyrétiques, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les dérivés de l'acide thioglycolique définis aux revendications 2 à 7 ou par leurs sels métalliques, leurs sels d'addition avec les bases azotées ou leurs esters avec les alcools renfermant au plus 4 atomes de carbone, pharmaceutiquement acceptables. t7. Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment à titre de principe actif l'un au moins des médicaments tels que définis dans les revendications 15 et 16. 18. En tant que composés nouveaux : le chloro-2 p-fluorophényl-4 thiazole, le chloro-2 o-chlorophényl-4 thiasole, le chloro-2 (thiényl-2)-4 thiazole, le chloro-2 m-chlorophényl-4 thiazole, le bis(p-méthoxgphényl)-4,5-mercapto-2 thiazole, le p-méthylthiophényl4 mercapto-2 thiazcle, le p-chlorophényl-4 mercapto-2 phényl-5 thiazole, le (dichloro-2,4-phényl)-4 mercapto-2 thiazole, - l'o-chlorophényl-4 thiazoline-4 one-2.