FR 2160382 A1 19730629 FR 7237471 A 19721023 La présente invention concerne un procédé de préparation de dérivés tétra - N - alcoylés des urées bicycliques,et a aussi pour objets des nouveaux dérivés tétra - N - alcoylés des urées bicycliques, et les applications de la tétraméthyl - 2,4,6,8 tétra-aza - 2,4,6,8 - bicyclo - fl3,3,O -octanedione - 3,7. tes dérivés tétra - N - alcoylés des urées bicycliques de formule générale R'N R' O =(RR)n= O R' N N R' (où n = O ou 1 ; R et R' représentent l'hydrogène, des alcoyles inférieurs identiques ou différents) sont des composés pharmacologiquement actifs exerçant un effet neuroleptique prononcé et trouvent des applications en médecine humaine. On connait déjà des procédés de préparation d'un dérivé tétra - N - alcoylé de l'urée bicyclique, qui est la tétraméthyl 2,4,6,8 - tétra-aza - 2,4,6,8 - bicyclo - 5,3, - octanedione 3,7. Un de ces procédés consiste à alcoyler avec du sulfate de diméthyle la tétra-aza - 2,4,6,8 - bicyclo fl513,03 - octanedione 3,7 dans un milieu alcalin en ébullition, avec extraction ultérieure, au benzène, du produit obtenu et recristallisation de celui-ci au sein de dioxanne. te rendement en produit final est de 20% en masse, en calculant en produit brut. Un deuxième procédé de préparation de la tétraméthyl - 2,4,6, 8 - tétra-aza - 2,4,6,8 - bicyclo - ,3,O - octanedione - 3,7 consiste à condenser la diméthyl - N, N' - urée sur le glyoxal dans un milieu aqueux en présence d'acide chlorhydrique, avec isolement ultérieur du produit désiré. te rendement en produit final brut est d'environ 1 en masse. tes inconvénients desdits procédés résident dans leur bas rendement en produit désiré, dans l'impossibilité d'appliquer les techniques indiquées à la préparation d'autres dérivés tétra N - alcoylés des urées bicycliques, ainsi que dans l'impossibilité de mettre en oeuvre ces procédés à l'échelle industrielle. ta présente invention a pour but de supprimer les inconvénients précités. Pour atteindre cet objectif, l'invention vise, en modifiant le processus technologique, à augmenter le rendement en produits désirés et à mettre au point un procédé qui se prêterait à l'industrialisation. te problème ainsi posé a été résolu en ce que dans un procédé de préparation de dérivés tétra - N - alcoylés des urées bicycliques de formule générale R'N N R' O = (R R)n = O R'N N R' où n = O ou 1, R et R' sont des atomes d'hydrogène, des alcoyles inférieurs identiques ou différents, selon l'invention les urées bicycliques non substituées sur les atomes d'azote sont alcoylées avec des halogénures d'alcoyle au sein d'ammoniac liquide sous réaction d'un amide de métal alcalin. I1 est préférable d'utiliser en tant qu'halogénure d'alcoyle un iodure d'alcoyle. I1 est avantageux d'utiliser en tant qu'amide de métal alcalin l'amide de sodium. I1 est préférable d'effectuer la réaction en présence d'halogénures de métaux alcalins, tels que le chlorure de sodium ou l'iodure de sodium. te procédé est mis en oeuvre de la manière suivante. A une suspension d'une urée bicyclique non substituée sur les atomes d'azote et d'une amide de métal alcalin au sein d'amao- niac liquide on ajoute, sous agitation et avec refroidissement jusqu'à -50 à-60 O, un halogénure d'alcoyle, constitué, de préférence, par un iodure d'alcoyle. On: maintient le mélange dans ces conditions pendant 40 à 60 mn. En vue d'accélérer la réaction, il est avantageux d'ajouter des halogénures de métaux alcalins, par exemple du chlorure de sodium ou de l'iodure de sodium. Cela fait, on concentre le mélange réactionnel par évaporation jusqu'à l'élimination complète de l'ammoniac liquide. On ajoute de l'eau au résidu et on extrait à plusieurs reprises avec un solvant organique. On chasse le solvant par distillation et on isole le produit désiré. Le rendement en produit final brut s'élève à 85% en masse, celui en produit final purifié atteint 75% en masse. Le procédé faisant l'objet de l'invention permet d'augmenter le rendement en produit désiré, ainsi que-de mettre en oeuvre le procédé à l'échelle industrielle. Par le procédé de l'invention on obtient également de nouveaux dérivés tétra - N - alcoylés des urées bicycliques, de formule générale R'N N R' O = (RR)n= O R'N N ------N R' dans laquelle, si n = O, R' est un alcoyle inférieur en C2 à C4 si n = 1, R et R' sont des atomes d'hydrogène ou des alcoyles inférieurs. Lesdits composés nouveaux se présentent sous forme de corps cristallins incolores, facilement solubles dans l'eau, l'alcool, le chlorure de méthylène. Les composés en question manifestent une activité neuroleptique marquée. Le plus actif parmi les dérivés tétra - N - alcoylés des urées bicycliques est la tétraméthyl - 2,4,6,8 - tétra-aza 2,4,6,8 - bicyclo - 3,3,0 - octanedione - 3,7 qui, selon l'invention, est utilisé en tant que principe actif d'un produit médicamenteux pour le traitement des maladies psychiques. Le produit médicamenteux mentionné est employé en cas d'hallucinose verbale stable avec des oscillations effectives modérées et sans excitation psychomotrice considérable, ainsi qu'en cas de maladies psychiques avec prédominance de trubles effectifs, y compris les états hypomaniaques en cas de psychose maniaco-dépressive et de forme circulaire de la schizophrénie, les états d'angoisse en cas de dépression régressive, psychoses dues à la pathologie des vaisseaux de l'encéphale et d'autres lésions structurales du cerveau, de dépression endogène accompagnée de phénomène d'obsession et paranoiaques. En ce qui concerne le degré d'effet sédatif, le produit en question exerce une action plus faible que les tranquillisants puissants communément utilisés (Aminazine, Tisercine, Halopéridol, Tropacine, etc.), mais plus forte que les tranquillisants faibles (Elénium, Séduxène, Méprobamate, etc.). Le produit médicamenteux proposé manifeste une faible toxicité : la DL100 pour les souris blanches est de 5500mg/kg la Dt50 est de 3800 mg/kg et la DMS (dose maximale supportable) est de 3000 mg/kg. Au cours des essais, le produit a ralenti de 8 fois les réactions d'exploration des souris blanches en cas d'introduction de 1/2 DM8 deux heures avant le commencement de l'expérience, tandis qu'en dose de 1/5 DMS il a augmenté de 9 fois la durée du sommeil provoquée par l'hydrate de chloral. Le produit médicamenteux a été essayé en clinique sur 14 sujets. Il a été administré comme tranquillisant dans les cas de maladies psychiques se manifestant essentiellement par des excitations psychomotrices, des troubles affectifs, des phénomènes d'obsession et du synCrome de l'allucinose verbale. On a soumis au traitement les malades souffrant des maladies suivantes : schizophrénie - 3 sujets, dépression régressive 2 sujets ; psychose maniaco-dépressive - 4 sujets ; lésion structurale de l'encéphale avec syndrome de l'hallucinose verbale - 3 sujets ; psychose épileptique - 1 sujet-, psychose athérosclérotique avec syndrome d'angoisse et de dépression 1 sujet. Le produit a été administré par voie pdrorale 3 fois par jour en doses de 0,3 à 1, 0 g, ou par voie intra-musculaire sous la forme d'une solution à 10%, en doses de 3 à 6 ml 2 ou 3 fois par jour. te traitement a duré de 10 jours à un mois et demi. On a administré le produit à 2 sujets dans un état de forte excitation psychomotrice, par voie intra-veineuse sous la forme d'une solution à 10%, en doses de 7 à 6 ml 2 ou 3 fois par jour pendant plusieurs jours, après quoi on a procédé à l'injection intramusculaire du produit.Tout au long du traitement on a effectué, chez tous les malades, des examens systématiques de l'urine et du sang, on a mesuré trois fois par jour la fréquence du pouls, la pression artérielle et la température du corps. On a constaté une amélioration de l'état général dès les - premiers jours du traitement. Chez les malades présentant un syndrome hypomaniaque on a observé une égalisation de l'humeur, un abaissement de l'activité motrice, leur comportement est devenu plus ordonné et organisé. Sur les malades présentant un syndrome d'angoisse dépressive, l'action du produit s'est traduite par une atténuation, puis par une disparition de l'angoisse, de l'agitation, des craintes indéterminées. Lorsque les phénomènes d'allucinose verbale prédominaient dans l'évolution clinique de la maladie, on a observé d'abord un effet tranquillisant ( le malade devenait moins inquiet, moins angoissé), puis les hallucinations s'affaiblissant jusqu'à disparition totale. Chez les malades en état d'excitation catatonique, maniaque et épileptique, on n'a pas observé d'effet thérapeutique. Un examen somatique des malades au cours du traitement a montré un abaissement de la température du corps de 1 à 1,50C pendant les premiers jours de traitement. Chez certains malades on a enregistré un abaissement peu important et instable de la pression artérielle. On n'a constaté aucune modification des compositions du sang et de 1' urine. Selon l'invention, le produit médicamenteux contient le principe actif en association avec un solvant pharmaceutique ou une matière de charge pour comprimés. En tant que solvant il est préférable d'utiliser de l'eau distillée. la teneur de la solution en principe actif est égale à 10% en masse. En tant que matière de charge pharmaceutique pour la prépara tion de comprimés on utilise de l'amidon ou de la poudre de sucre. La quantité de principe actif dans les comprimés peut être avantageusement comprise entre 0,25 et 0,5 g. Le produit médicamenteux proposé peut être administré sous forme de poudre, de comprimés, ou bien injecté par voie intramusculaire ou intra-veineuse. te produit est administré 2 ou 3 fois par jour en doses de 1,0 à 1,5 g. S'il s'agit d'une introduction parentérale les injections du produit ne sont pas douloureuses et ne provoquent aucune réaction inflamatoire locale. tes solutions aqueuses du produit de l'invention sont stables à la stérilisation. te produit ne manifeste pas de propriétés cumulatives, ne provoque pas de lésions morphologiques des viscères, est complètement évacué de l'organisme en 24 heures. Il ne provoque aucun phénomène secondaire. La présente invention sera mieux comprise à l'aide des exemples non limitatifs suivants de mise en oeuvre du procédé de préparation de dérivés tétra - N - alcoylés des urées bicycliques. Exemple 1. - A une suspension de 42, 6 g (O, 3 mole) de tétraaza - 2,4,6,8 - bicyclo - 3,3,0 - octanedione - 3,7 (glycoluryle), 17,5 g (0,3 mole) de chlorure de sodium, 46,8 g ( 1,2 mole) d'amide de sodium dans 1000 ml d'ammoniac liquide on ajoute pendant 1 h, sous agitation et avec refroidissement jusqu'à moins 50 à 600C, une solution de 268,6 g ( 112,8 ml - 1,87 mole) d'iodure de méthyle (fraichement distillé) dans 120 ml d'éther anhydre, après quoi on maintient le mélange à cette même température pendant 40 mn, on ajoute 20 g de chlorure d'ammonium et on concentre par évaporation jusqu'à lldimination complète de l'ammoniac liquide.On ajoute au résidu 25 ml d'eau et on extrait à plusieurs reprises ( 10 fois 200 ml) avec du chlorure de méthylène ; on chasse le solvant par évaporation et on obtient 50 g ( 80% en masse ) de tétraméthyl 2,4,6,8 - tétra-aza - 2,4,6,8 - bicyclo [3,3,0] - octanedione 3,7. Le rendement en produit pur est de 30 g ( 50 en masse), F température de fusion = 2280C ( éthanol obsolu). D'après les données de la littérature, F = 225- 2270C. La prise d'essai mixte, avec la tétraméthyl - 2,4,6,8 - tétra-aza - 2,4,6,8 - bicyclo L3,3,0 - octanedione - 7,7 obtenue par le procédé connu, ne donne pas de dépression du point de fusion. Exemple 2. - A une suspension de 42,6 g (0,3 mole) de tétra-aza - 2,4,6,8 - bicyclo - t3,3,0] - octanedione - 3,7 dans 1000 mol d'ammoniac liquide, à une température de moins 50 à 600C, on ajoute par petites portions 23,5 g (0,6 mole) d'amide de sodium, puis on ajoute goutte à goutte une solution de 85,0 g ( 38,0 ml - 0,6 mole) d'iodure de méthyle dans 60 ml d'éther éthylique. Au bout de 30 mn après l'addition de l'iodure de méthyle on ajoute 23,5 g (0,6 mole) d'amide de sodium, puis une solution de 183,6 g (74,8 ml - 1,27 mole) d'iodure de méthyle dans 60 ml d'éther. Comme au premier stade, à l'issue de l'addition on maintient le mélange pendant 40 mn.Ensuite on effectue l'opération d'isolement comme décrit dans l'exemple 1. te rendement en tétraméthyl - 2,4,6,8 - tétra-aza - 2,4,6,8 - bicyclo [3,3,0] - octanedione - 3,7 brute est de 50 g ( 80% en masse), le rendement en produit final épuré est de 30 g ( 50 en masse), F = 2280C (alcool). Exemple 3. - A partir de 14,2 g ( 0,1 mole) de tétra-aza 2,4,6,8 - bicyclo - L3,3,0] - octanedione - 3,7, suivant une technique analogue à celle décrite dans l'exemple 1, avec mise en oeuvre de 15 g ( 0,1 mole) d'iodure de sodium, on a obtenu 6,7 g ( 24% en masse) de tétrabéthyl - 2,4,6,8 - tétra-aza 2,4,6,8 - bicyclo - F,3,OJ - octanedione 3,7. te rendement en produit pur est de 3,4 g ( 12% en masse). F = 107-1090C ( cyclohexane), Rf = 0,46 ( adsorbant - gel de silice, solvant - mélange chloroforme : alcool = 40/1, révélation aux vapeurs d'iode). Trouvé so : C 56,67 ; H 8,72 ; N 22,03. C12 H22 N4 02 Calculé % : C 56,53 ; H 8,84 ; N 22,37. Spectre IR : 2970, 2925, 2875, 1718, 1702, 1685, 1675, 1475, 1455, 1450, 1380, 1350, 1330, 1250, 1210, 1200, 1060, 925, 815, 790, 770, 750, 580 cm Obtenu dans le tétrachlorure de carbone (étalon : hexaméthyldisiloxanne), le spectre RMP ( résonnance magnétique protonique) du produit correspond à la structure et renferme un triplet (S = 1,15 p.p.m., J = 7,5 Hz); quatre quadruplets (5 = 2,93 ; 3,17 3,36 ; 3,61 ; p.p.m., J = 7,5 Hz) et un singlet (S = 5,05 p.p.m.) rapport des intensités : 6:1:1 ;1 :1:1. Exemple 4.- A partir de 15,6 g ( 0,01 mole) de tétra-aza 2,4,6,8 - bicyclo - F3,3,1] - nonanedione - 3,7, F = 305-3060C ( avec décomposition), suivant une technique analogue à celle décrite dans l'exemple 1, on a obtenu 16,9 g ( 80%, en masse,du rendement théorique) de tétraméthyl - 2,4,6,8 - tétra-aza - 2,4,6,8 - bicyclo - [3, 3,1] - nonanedione - 3,7. te rendement en produit pur est de 13,6 g (64% en masse), F = 319-3200C (avec décomposition, dans l'alcool amylique). R f = 0,72 (adsorbant - gel de silice, solvant - mélange alcool : solution d'ammoniaque à 25% = 7:1, révélation aux vapeurs d'iode).Le produit final est facilement soluble dans le chloroforme, le chlorure de méthylène, l'eau ; il est insoluble dans le benzène, l'éther, l'hexane. Trouvé % : C 50,85; H 7,62 ; N 26,59 ; C9 H16 N4 02 Calculé % : C 50,93 ; H 7,60 ; N 26,40. Spectre IR : 2975, 2950, 2900, 2850, 1650, 1630, 1620, 1560, 1505, 1490, 1440, 1415, 1410, 1390, 1345, 1275, 1250, 1230, 1195, 1125, 1070, 1050, 980, 905, 765, 735, 680, 650, 618, 565, 510,455 415 cm Obtenu dans le chloroforme ( étalon : hexaméthyldisiloxanne), le spectre RMP du produit correspond à lasbuctureet renferme un singlet (6 = 3,2 p.p.m.), deux triplets (# = 4,58 p.p.m. et 5 = 2,30 p.p. m.; J = 3 Hz) ; rapport des intensités 6:1:1. Exemple 5.- A partir de 18,4 g (0,1 mole) de diméthyl - 9,9 tétra-aza - 2,4,6,8 - bicyclo - [3,3,1 - nonanedione - 3,7, F = 3600C, suivant une technique analogue à celle décrite dans l'exemple 1, on a obtenu 20,6 g (86%,en masse, du rendement théorique d'hexaméthyl - 2,4,6,8,9,9 - tétra-aza - 2,4,6,8 bicyclo - L3,3,1] - nonanedione - 3,7. te rendement en produit pur est de 17,6 g (73 en masse). F = 285-2870C (mélange acétoneéthanol). Rf = 0,67 (adsorbant - gel de silice, solvant - alcool, révélation aux vapeurs d'iode). Trouvé % : C 55,12 ; H 8,55 ; N 23,30 ; C11 H20 N4 O2. 4 Calculé % : C 54,98 ; H 8,39 ; N 23,32. Spectre IR : 2970, 2925, 2900, 2875, 1680, 1670, 1660, 1650, 1630, 1620, 1540, 1520, 1505, 1490, 1180, 1418, 1395, 1370, 1280, 1225, 1190, 1160, 1120, 1030, 960, 940, 910, 820, 800, 755, 565, 535, 490, 450, 420 cm Obtenu dans le deutérochloroforme ( étalon : hexaméthyldisiloxanne), le spectre RMP du produit correspond à la structure et renferme trois singlets (S = 1,18 ; 3,07 ; 3,94 p.p.m.) rapport des intensités : 3:6:1. Bien entendu, l'invention n'est nullement limitée aux modes de réalisation décrits et représentés qui n'ont été donnés qu'à titre d'exemple. En particulier, elle comprend tous les moyens constituant des équivalents techniques des moyens décrits ainsi que leurs combinaisons, si celles-ci sont exécutées suivant son esprit et misesen oeuvre dans le cadre des revendications qui suivent. REVENDICATIONS 1 . Un procédé de préparation de dérivés tétra -N- alcoylés des urées bicycliques, de formule générale RsN NRt 0 = (R # R) n = 0 R'N NR' où n = O ou 1 ; R et R' sont des atomes d'hydrogène, des alcoyles inférieurs identiques ou différents, ledit procédé étant caractérisé en ce que les urées bicycliques non substituées sur les atomes d'azote sont alcoylées par des halogénures d'alcoyle au sein d'ammoniac liquide sous l'action d'un amide de métal alcalin, avec isolement ultérieur du produit désiré. 20. Un procédé selon la revendication 1 , caractérisé en ce qu'-en tant qu'halogénure d'alcoyle on utilise un iodure d'alcoyle. 30. Un procédé selon l'une des revendications 10 et 20, caractérisé en ce qu'en tant qu'amide de métal alcalin on utilise l'amide de sodium. 40. Un procédé selon l'une des revendications 10 à 30, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction en présence d'halogénures de métaux alcalins. 50. Un procédé selon l'une des revendications 10 à 40, caractérisé en ce qu'en tant qu'halogénures de métaux alcalins on utilise le chlorure de sodium ou l'iodure de sodium. 60. tes dérivés tétra -N- alcoylés des urées bicycliques, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale R'N KR' 0 = (R # R) n = 0 R R'N NF' dans laquelle si n = O, R' est un alcoyle inférieur en C2 à C4, et si n = 1, R et R' sont des atomes d'hydrogène ou des alcoyles inférieurs. 70. Les dérivés tétra -N- alcoylés des urées bicycliques, caractérisés en ce qu'ils sont obtenus par le procédé suivant l'une des revendications 10 à 50. 80. Un produit médicamenteux pour le traitement des maladies psychiques, caractérisé en ce qu'il contient, en tant que principe actif, la tétraméthyl -2,4,6,8- tétra - aza 2,4,6,8 - bicyclo - 6,3,0g - octanedione - 3,7 faisant l'objet de l'une des revendications 10à 60. 90. Un produit médicamenteux selon la revendication 80, caractérisé en ce qu'il contient ledit principe actif en association avec un solvant pharmaceutique ou une matière de charge pour la préparation de comprimés. 100. Un produit médicamenteux selon la revendication 90, caractérisé en ce qu'en tant que solvant il contient de l'eau distillée. 110. Un produit médicamenteux selon l'une des revendications 90 et 100, caractérisé en ce qu'il contient le principe actif à raison de 10% en masse. 120. Un produit médicamenteux selon la revendication 90, caractérisé en ce qu'il contient, en tant que matière de charge pharmaceutique pour comprimés, de l'amidon ou de la poudre de sucre. 130. Un produit médicamenteux selon l'une des revendications cl et 120, caractérisé en ce qu'il contient le principe actif en quantités de 0,25 à 0,5 g par comprimé.