FR 2128071 A1 19721020 FR 7107287 A 19710303 La présente invention, à la réalisation de laquelle a participé Monsieur Serge TCHELITCHEFF, concerne de nouveaux dérivés du thiazole de fornule générale leur préparation et les compositions médicinales qui les contiennent. Dans la formule générale (I), R représente un radical alcoyloxy ou alcoylthio dont la partie alcoyle qui contient 1 a 6 atomes de carbone-peut être éventuellement substituee par un radical hydroxy ou un radical dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient i à 4 atomes de carbone, un radical benzyloxy, benzylthio, (pyridyl-2) méthoxy ou (pyridyl-2) méthylthio, ou un radical -NR1R2 dans lequel les symboles R1 et R2, identiques ou differents, représentent un radical alcoyle contenant 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical hydroxy ou un radical dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, ou forment ensemble avec ltatome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle à 5 ou 6 chatnons contenant éventuellement un second hétéroatome choisi parmi l'oxygène, le soufre et l'azote et eventuellement substitue par un radical alcoyle, et A représente un radical divalent qui répond à l'une des formules suivantes -(CH2)n - dans lqquelle n est un nombre entier compris entre 2 et 4 inclusivement, -(CH)R3)- CH(R4)- dans laquelle R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, hydroxyméthyle ou alcoxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, l'un au moins des symboles R3 et R4 n'ayant pas la signification atome d'hydrogène, -CH2-CROH-CH2- , -CH2-CO-CH2-, -CH2-CH=N- ou -CH2-N(R5)-CH2- dans laquelle R5 représente un radical alcoyle contenait 1 à 6 atomes de carbone éventuel- lèsent substitue par un radical hydroxy ou un radical dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, un radical benzyle ou (pyridyl-2) méthyle. La présente invention concerne également les formes racémiques et les formes optiquement actives des produits de formule générale (I) qui présentent un ou plusieurs centres asymétriques. Selon l'invention, les produits de formule générale (I) peuvent être obtenus par action d'un produit de formule générale dans laquelle. R.et A sont définis comme precédenxnent, sur un dérivé du nitro-5 thiazole de formule générale dans laquelle X représente un reste d'ester réactif tel qu'un atome d'halogène. Généralement, la reaction s'effectue dans un solvant organique tel qu'un éther comme le tétrahydrofuranne, un alcool comme le méthanol ou un hydrocarbure aromatique comme le benzène à une temperature comprise entre 150C et la température d'ébullition du melange réactionnel. Les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent être even tuellement purifiés par des méthodes physiques tclles que la distillation, la cristallisation ou la chromatographie. Les nouveaux produits de formule générale (I) présentent des propriétés thérapeutiques particulièrement intéressantes : ils se sont montrés actifs comme antibilharziens, antitrichomonas, antiamibiens et antimicrobiens. Vis-à-vis dc la bilharziose expérimentale de la souris due à Schistosoma mansoni, la dose curative 50 % (DC50) dose qui, administrée chaque jour pendant 5 jours, tue tous les shistosomes chez la moitié des souris en 14 à 20 jours, est comprise entre 100 et 250 mg/kg par jour par voie orale. Sur l'abcès sous-cutanée de la souris dû à Trichomonas vaginalis, la DC50 est comprise entre 10 et 100 mg/l;g par Jour pendant 5 jours. In vitro, la concentration minimale inhibitrice par la méthode des dilutions sur Entamooba histolytica est voisine de 3 g/cm3. L'activité antimicrobienne in vitro se manifeste surtout sur les germes anaérobies et plus particulièrement sur Welchia perfringens , Clostridium sporogenes et Treponema reiteri. Les compositions médicinales contenant les dérivés de formule (I) à l'état pur ou en présence d'un diluant ou d'un enrobage constituent un autre objet de la présente invention; Ces compositions sont de préférence utilisées par voie orale. Comme compositions solides pour administration orale pouvent être utilisés des comprimés, des pilules; des poudres ou des granules. Dans ces compositions le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops et des éLixirs contenant des diluants inertes tels que lleau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre-des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, edulcorants ou aromatisants. En médecin-e humaine, les produits selon t'invention peuvent être utilisés pour lutter contre la bilharziose due à Shistosoma mansoni ou à Hematobium japonicum à des doses journelières comprises entre 10 et 50 mg/lXg par voie orale. Ces doses peuvent être renouvelees à intervalles réguliers de plusieurs jours ou plusieurs semaines pour aboutir à une mination complète du parasite. D'une façon générale, le mcdecin determinera ia posologie qu'il cstime la plus appropriés en fonction de l'agc,du poids, du degré d'infestation et de tous autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut etre mise en pratique. Exemple 1 On chauffe pendant 3 heures au reflux un mélange de 43 g de méthylthio-2 #2-imidazoline et de 39 g de bromo-2 nitro-5 thiazole dans 1500 cm3 -de benzène. Après refroidissement, le précipité de bromhydrate de méthyithio-2 #2-imidazoline est séparé par filtration. La solution benzénique est concentrée à sec sous pression réduite (25 mm de mercure) et le. résidu est repris par 750 cm3 d'acétone anhydre. Le précipité obtenu est séparé par filtration puis recristallisé dans 400 cm3 de n-butanol. On obtient ainsi 14,3 g de (méthylthio-2 #2-imidazolinyl-1)-2 nitro-5 thiazole fondant à 190 C. Exemple 2 A une solution. de 43 g de méthylthio-2 #2-imidazoline dans 250 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, on ajout-e en 10-minutes, en- maintenant la température inférieurc à -250C, une solution de 39 @ de bromo-2 nitro-5 thiazole dans 250 cm3 de tétrahydrofuranne. Lorsque le mélange réactionnel ne s'échauffe plus spontanément, on poursuit l'agitation pendant 15 heures à une température voisine de 20 C. Le précipité forme est séparé par filtration. Ce précipité, qui est un mélange de bromhydrate de méthylthio-2 #2-imidazoline et de (méthylthio-2 #2-imidazolinyl-1)-2 nitro-5 thiazole, est repris par 250 cm3 d'eau. Le produit précipité est séparé par filtration. On obtient ainsi 10 g de (méthylthio-2 #2-imidazolinyl-1)-2 nitro-5 thiazole fondant à 190 C. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (25 mm de mercure) et le résidu (42 g) est repris par 250 cm3 de méthanol. Le précipité apparu est séparé par filtration. On obtient ainsi 10 g g de (méthylthio-2 #2-imidezolinyl-1)-2 nitro-5 thiazole fondant à 190 C. Par recristallisation dans 550 cm3 de n-butanol des 20 g de produit ainsi -obtenus, on obtient 16,3 g de (méthylthio-2 #2-imidazolinyl-1)-2 nitro-5 thiazole pur. Exemple 3 A une solution de 2,3 g de méthylthio-2 L2-imidazoline dans 25 de méthanol, on ajoute, en une seule fois, 2,1 g de bromo-2 nitro-5 thiazole puis chauffe pendant 1 heure au reflux. Après refroidissement, le précipité Obtenu est séparé par filtration, On obtient ainsi 1,2 g de (méthylthio-2 #2-imidazolinyl-1)-2 nitro-5 thiazole fondant à 190 C. Exemple 4 En opérant comme dans l'exemple 2 mais en remplaçant la mAthyl- thio-2 #2-imidazoline par 48,4 g d'éthylthio-2 L2-imidazolino, on obtient 19 g d'(éthylthio-2 #2-imidazolinyl-1)-2 nitro-5 thiazole fondant à 1600C après recristallisation dans le n-butanoî. Exemple 5 En opérant comme dans l'exemple 2 mais en remplaçant la methyl thio-2 #2-imidazoline par 69,2 g d'hexylthio-2 #2-imidazoline, on obtient 11,6 g d'(hexylthio-2 #2-imidazolinyl-1)-2 nitro-5 thiazole fondant à 1000C après recristallisation dans le méthanol. Exemple 6 En opérant comme dans l'exemple 2 mais en remplaçant la méthylthio-2 #2-imidazoline par 154 g de benzylthio-2 L2-imidazoline que I 'on fait-réagir sur 84 g de bromo-2 nitro-5 thiazole, on obtient 63,7 g de (benzylthio-2 #2-imidazolinyl-1)-2 nitro-5 thiazole fondant à 1600C après recristallisation dans le butanol. Exemple 7 On chauffe pendant 2 heures au reflux une solution de 3,85 g de bromo-2 nitro-5 thiazole et de 7,7 g de (pyridyl-2) méthylthio-2 #2-imi- dazoline dans 125 cm3 de benzène. Après refroidissement le précipité apparu est séparé par filtration. La solution benzénique est concentrée à sec sous pression réduite (25 noei de mercure). Le résidu solide brun (5,5 g) est repris par 50 cm3 de méthanol. Le produit solide est séparé par filtration puis recristallisé dans 50 cm3 de butanol. On obtient ainsi 1,8 g de (pyridyl-2) méthylthio-2 #2-imidazolinyl-2 nitro-5 thiazole fondant à 151 C. La (pyridyl-2) methylthio-2 #2-imidazoline, utilisez comme produit de départ, peut âtre préparée de la façon suivante ; On chauffe au reflux, pendant 40 minutes, 30 g de chlorométhyl-2 pyridine et 24 g d'éthylènethiourée. Après recristallisation du solide obtenu dans l'isopropanol, on obtient le chlorhydrate de (pyridyl-2) méthylthio-2 #2-imidazoline fondant à 182 C. On traite 9,6 g de ce chlorhydrate en suspension dans 50 cm3 de chloroforme par 4 cm3 de soude 10 N. La couche chloroformique décantée est évaporée à sec sous pression réduite. On obtient ainsi la (pyridyl-2) méthylthio-2 #2-imidazolino sous forme d'un solide blanc fondant à 89 C. Exemple 8 A une suspension de 2,3 g de diméthylamino-2 /-\2-imidazoline dans 30 cm3 de benzène, on ajoute, à 250C, une solution de 2,1 g de bromo-2 nitro-5 thiazole dans 20 cm3 de benzène. Auprès 18 heures d'agitation, le précipité apparu est sépare par filtration. La solution benzénique est evaporée sous pression réduite (25 mm de mercure). On obtient 1,8 g d'une huile qui se prend en masse. Après recristallisation dans l'oxyde driso- propyle, on obtient 0,8 g de (diméthylamino-2 #2-imidazolinyl-1)-2 nitro-5 thiazole fondant à 980C. La diméthylamino-2 #2-imidazoline, utilisée comme produit de départ, peut être préparée de la façon suivante On chauffe pendant 2 heures à reflux une solution de 73,2 g d'iodhydrate de méthylmercapto-2 #2-imidazoline et 31,5 g de dimethylamine dans 375 cm3 de méthanol. Après évaporation du méthanol sous pression réduite (25 mm de mercure), on obtient 110 g d'un solide blanc qui, apres recristallisation dans 150 cm3 d'isop@opanol, fournit 66,2 o d'iodhydrate de diméthylamino-2 # 2-imidazoline fondant à 180 C. On traite 4,8 g de iodhydrate de diméthylamino-2 #2-imidazoline dans 10 cm3 de méthanol par 10 cm3 d'une solution méthanolique de méthylate de sodium 2 fl. Après évaporation du méthanol sous pression réduite (25 mm de mercure), le résidu est repris par 40 cm3 de chlorure de méthylène. Après évaporation du chlorure de méthylène, on obtient 1,7 g de dimethylamino-2 #2-imidazoline sous forme d'un solide blanc fondant à 161 C. Exemple 9 En opérant comme dans l'exemple 1, mais à partir de 2,9 g de méthylthio-2 tétrahydro-3,4,5,6 pyrimidine et de 3,2 g de bromo-2 nitro-5 thiazole dans 100 cm3 de benzène, on obtient 1,8 g de méthylthio-2 (nitro-5 thiazolyl-2)-3 tétrahydro-3,4,5,6 pyrimidine qui, après recristallisation dans le cyclohexane, est un solide jaune fondant à 1110C. Exemple 10 On prépare selon la technique habituelle des comprimes doses à 500 mg de matière active et ayant la composition suivante : - (méthylthio-2 #2-imidazolinyl-1)-2 nitro-5 thiazole .... 500 mg - amidon de blé .... 150 mg - silice colloïdale .... 40 mg - stéarate de magnésium .... 10 mg R E V E N D I C A T I O N S 1 - Un nouveau dérivé du thiazole caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale : dans laquelle R représente un radical alcoxy ou alcoylthio dont la partie alcoyle, qui contient 1 à 6 atomes de carbone, petit être éventuellement substituee par un radical hydroxy ou dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, un radical benzylosy benzylthio, (pyridyl-2) methoxy ou (pyridyl-2) méthylthio ou un radical -N R R dans lequel les symboles R1 et K2, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle contenant 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical hydroxy ou un radical dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons contenant éventuellement un second hétéroatome choisi parmi l'oxygène, le soufre ou l'azote et éventuellement subs titué par un radical alcoyle, et A représente un radical divalent qui répond à l'une des formules suivantes:: -(CH2)n- dans laquelle n représente un nombre entier comprie entre 2 et 4 inclusivement, -CH(R3)-CH(R4)- dans laquelle R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, hydroxyméthyle ou alcoxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, l'un au moins des symboles R3 et R4 n'ayant pas la signification atome d'hydrogène, -CH2-CHOH-CH2- , -CH2-CO-CH2-, -CH2-CH=N- ou -CH2-N(R5)-CH2- dans laquelle R5 représente un radical alcoyle contenant 1 à 6 atomes de carbone et éventuellement substitué par un radical hydroxy ou dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient I à 4 atomes de carbone, un radical benzyle ou (pyridyl-2) méthyle. 2 - Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication l caracté- risé en ce que l'on fait agir un produit de formule genérale dans laquelle R et A sont définis comme dans la revendication 1 sur un dérivé du nitro-5 thiazole de formule générale dans laquelle X représente un reste d'ester réactif tel qu'un atome d'halogène. 3 - Composition médicinale caractérisée en ce qu'elle conticnt comme produit actif au moins ltun des produis selon la revendication 1.