FR 2138235 A1 19730105 FR 7118267 A 19710519 La présente invention concerne un groupe d'esters d'aminoalkyle de l'acide adamantane dicarboxylique-1,3 et de l'acide adamantanediacétique-1,3. En particulier, l'invention concerne un groupe de composés répondant à la formule générale dans laquelle n est égal à O ou à 1, X représente un atome d'oxygène ou de soufre, Alk représente un radical alkylène en C2-C6 comportant au moins 2 atomes de carbone séparant l'atome X et l'atome d'azote etqçRRl représente un radical pyrrolidinyl -1 pipéridino, morpholino, méthyl-4 pipérazinyl-l ou un radical dialkylamino dans lequel les groupes alkyle contiennent 1 à 6 atomes de carbone3 et leurs sels d'addition d'acide et leurs halogénures d'alkylammonium quaternaires. Les radicaux alkylène mentionnés ci-dessus peuvent être illustrés par des radicaux tels qu'éthylène, propylène, triméthylène, tétraméthylène, néopentylène et hexaméthylène. Les radicaux alkyle peuvent être illustrés par les radicaux tels que méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, et les groupes isomères à channe ramifiée. Les bases organiques selon l'invention forment des sels pharmaceutiquement acceptables avec divers acides forts minéraux dt organiques, tels que les acides sulfurique3 phosphorique, chlorhydrique, broXhydrique, iodbydrique, sulfamique, citrique, lactique, maléique, malique, succinique, tartatrique, cinnamique, acétique, benzoïque3 gluconique, ascorbique, et les acides apparentés. Elles forment également des sels d'ammonium quaternaires avec divers esters organiques d'acides halohydriques. Parmi ces esters, on peut citer le chlorure et le bromure de méthyle, le chlorure d'éthyle, le chlorure de propyle, le chlorure de butyle, le chlorure d'isobutyle et d'autres halogénures d'alkyle jusqu'en 6. On peut préparer avantageusement les composés de formule I à partir des halogénures d'acide correspondants de formule générale dans laquelle n est tel que défini ci-dessus et Hal est un atome de chlore ou de brome, par réaction avec un composé de formule HX-Alk-NRR' dans laquelle X, Alk et-NRR' sont tels que définis ci-dessus. Les solvants appropriés à utiliser dans cette réaction comprennent le toluène, le benzène et la pyridine. Le temps3 la température et la pression varient selon les réactifs particuliers mis en jeu. On peut également préparer les esters de formule I à partir des acides libres correspondants de formule générale dans laquelle n est tel que défini ci-dessus, par réaction avec un composé de formule générale Hal-Alk-NRR' dans laquelle Alk; Hal etNRR' sont tels que définis ci-dessus, en présence d'un alcanol jusqu'en C5. Un solvant préféré est le propanol. Cette réaction s'effectue à température élevée, le plus avantageusement à la température de reflux de l'alcanol particulier utilisé. Le temps et la pression ne sont pas des facteurs critiques dans la mise en oeuvre de cette réaction. Un autre moyen pour préparer les esters de formule I consiste à faire réagir un halogénure d'acide de formule II avec un chloroalcanol de formule générale HO-Alk-Cl dans laquelle Alk est tel que défini ci-dessus, pour produire un halogénure de formule générale dans laquelle n et Alk sont tels que définis ci-dessus. On fait ensuite réagir le composé résultant de formule IV avec une amine secondaire de formule HN1UL' dans laqwelle NRR' est tel que défini ci-dessus. Les solvants appropriés à utiliser dans le premier stade de cette réaction, à savoir la formation des composés de formule IV comprennent les solvants organiques tels que toluene, benzène et pyridine. Le temps, la température, et le pression varient selon les réactifs particuliers mis en jeu.On peut effectuer la seconde étape de la réaction ci-dessus en présence d'un solvant organique approprié tel que le benzène, de préférence à température élevée et, si on le désire, en présence de d'iodure de potassium. Les composés selon l'invention ont une activité antibiotique utile contre un certain nombre d'organismes. Ils inhibent ainsi la croissance de moisissures telles que Trichophyton mentagrophytes et Candida albicans et d' algues telles que Chlorella vulgaris. On peut doncoombiner les composés de l'invention avec divers excipients et adjuvants connus sous forme de poudres, solutions, suspensions, onguents et pulvérisations pour obtenir des compositions utiles pour la désinfection. Les composés de l'invention sont en outre utiles corne agents antiviraux : ils inhibent, par exemple, la croissance de virus tels que le type A (souche 575), le type A (souche NWS), le type A (souche Plu4), le type A2 (souche GL/C247/68 variante de Hong Kong), le type A2/ Corr-Milwaukee/69 (variante de Hong Kong), le type B/MB, le type B/Lee et le type B/GL/Massachusetts. L'inhibition de la croissance du virus type A (souche 575 est miseen évidence par l'essai suivant. On prépare par paires, les cultures de cellules de reins de singes Rhésus primaire maintenues dans des fioles en matière plastique de 25 ml contenant chacune le composé à essayer à des concentrations de 625X, 125X, 25X, 5 11 ou.lY par ml. On inocule ces fioles et des paires identiques de fioles ne contenant pas le composé à essayer, chacune avec une dose de virus d'influenza type A (souche 575) qui s'est révélée précédemment produire le maximum dthémadsotption et le minimum d'effets cytopathogènes après une incubation de 24 h. Lorsque les cultures contiennent le composé essayé, on ajoute le virus 1 h après l'addition du composé à la culture. Après 24 h d'incubation des cultures, on sépare les liqueurs surnageantes et on ajoute à chaque fiole 3,0 ml et une suspension à 0,4 % d'érythrocytes de cobaye. On incube ensuite les fioles à 4"C en position horizontale pendant 30 mon. On bascule les fioles toutes les 10 mn pendant la période d'incubation. Après cette incubation, on décante la suspension de cellules rouges de chaque fiole, on lave les fioles deux fois avec 3,0 ml de solution tampon ou phosphate (pH 7,4) pour séparer les cellules rouges non adsorbées, et on ajoute ensuite 3,0 ml d'eau distillée pour lyser les celules adsorbées. On incube ensuite à nouveau les fioles à 37"C pendant 30 mn enposition horizontale en retournant les fioles toutes les 10 mn.Après cette incubation, on combine le liquide contenu dan≈chaque paire de fioles pour former une unité d'essai et on les place à la température ambiante pendant 15 à 30 mn pour laisser déposer les débris de cellules On utilise simultanément une paire de fioles témoins identiques aux fioles ci-dessus, sauf qu'elles ne contiennent pas le composé d'essai et que l'on n'inocule pas le virus. On détermine ensuite la densité optique des solutions d'hémoglobine résultantes de chaque unité d'essai dans un spectrophotomètre de Beckman à environ 415 m/u. On considère un composé essayé comme actif si, à l'une des teneurs essayées, il réduit la densité optique d'au moins 50 % par rapport au témoin avec virus. Dans le mode opératoire ci-dessus, la demanderesse a constaté que le (dicitrate d'adamantane-1,3 (diacétate de bis(diéthylamino-3 propre) hémthydraté, le dicitrate d'a d amantane dicarboxylate-1,3 de bis(diméthylamino-6 hexyle) hémihydraté et l'adamantanediacétate-1,3 de bisl (éthl-4 pipérazinyl-l)-3 propyle 7 inhibent chacun la croissance du virus à une concentration de 25 /ml ou moins. Le dichlorhydrate d'adamantanedicarboxylate-1,3 de bis(diéthylamino-3 propyle) présente une activité antivirale particulièrement bonne avec une faible toxicité. Les composés de l'invention ont des applications thérapeutiques intéressantes, en particulier comme agentsantiviraux contre le myxovirus et le paramyxovirus chez l'homme et les animaux. On peut ainsi les utiliser utilement dans le traitement de l'influenza, de la parainfluenza, de la maladie de Newcastle, des oreillons, de la rougeole, du syncytiome de l'appareil respiratoire, de la maladie des chiens, de la peste bovine et de la rage. On peut préparer les composés de l'invention sous les formes appropriées pour l'utilisation médicinale par divers procédés connus. Les formes pharmaceutiques que l'on peut utiliser comprennent les ampoules, comprimés, capsules, solutions et suspensions, les aérosols ainsi que d'autres formes couramment utilisées pour l'administration par voie orale, nasale, locale ou parentérale. On peut préparer les médicaments en utilisant l'un des composés de l'invention et des excipients couramment utilisés dans la préparation de formes pharmaceutiques. Les excipients appropriés comprennent les capsules de gélatine, les sucres tels que saccharose ou sorbitol, les amidons tels que l'amidon de mais ou de pomme de terre, les dérivés de cellulose tels que carboxyméthylcellulose de sodium, éthylcellulose ou méthylcellulpse, la gélatine, le talc, les phosphates de calcium tels que le phosphate dicalcique, le sulfate de sodium, le sulfate de calcium, le polyvinylpyrrolidone, l'essence d'acacia, l'alcool polyvinylique, l'acide stéarique, lesstéaratesalcalinoterreux tels que le stéarate de magnésium, les huiles végétales telles qu'huile d'arachide, l'bile de coton, l'huile de sésame, l'huile d'olive, l'huile de mais ou huile de théobrome, la gélose, l'acide alginique, l'alcool benzylique, la solution isotonique, les solutions tampors au phosphate, l'eau, ainsi que d'autres charges, liants, désagrégeants, lubrifiants, et bases compatibles non toxiques couramment utilisés dans les formulations pharmaceutiques. On note ci-après à titre d'illustration un exemple de préparation de comprimés. Comprimés à 100 mg On mélange vigoureusement 26,8 kg d'amidon de mais, 4,02 kg de polyvinylpyrrolidone, 21,0 kg de dichlorhydrate d'adamantane-dicarboxylate-1,3 de bis(diéthylamino-3 propyle)et 83,5 kg de sulfate de calcium, on broie ensuite sur des tamis et on mélange ensuite à nouveau et on humecte avec environ 22,7 1 d'eau. On mélange à nouveau le mélange humide et on le broie puis on le sèche. On broie le mélange séché, ensuite on le mélange vigoureusement avec 643 g de stéarate de magnésium, on le dose et on le presse en comprimés de taille appropriée. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. Dans ces exemples, les quantités en poids sont données en grammes et les quantités en volume en millilitres. EXEMPLE 1 A une solution agitée au reflux de 4,0 g d'acide adamantanedicarboxylique-1,3 dans 70 ml de propanol-2 anhydre, on ajoute o,0 g de chlorure de diéthylamino-3 propyle. On chauffe le mélange résultant au reflux pendant 4 h et ensuite on distille sous pression réduite pour éliminer le propanol-2. On dissout ensuite le résidu résultant dans l'eau distillée, on le traite par le charbon décolorant, et on filtre pus on alcalinise le filtrat avec une solution à 10 % d'hydroxyde de sodium. On extrait ensuite la solution alcaline par l'éther éthylique anhydre et on sèche l'extrait éthéré sur sifate de sodium anhydre.Par distillation sous pression réduite, on sépare d'abord l'éther puis on obtient l'adamantanedicarboxylate-1,3 de bis(diéthylamino-3 propyle) sous forme d'un liquide jaune pale, bouillant à environ 216-2260C sous 0,6 mmHg. EXEMPLE 2 A une solution de 1,8 g d'adamantanedicarboxylate-1,3 de bis(diéthylamino-3 propyle) dans 50 ml d'acétone anhydre, on ajoute 2 ml de propanol-2 contenant 0,5 g d'acide chlorhydrique. On dilue ensuite le mélange résultant par l'éther éthylique anhydre jusqu'à ce qu'il ne se forme plus de précipité. On filtre le précipité blanc résultant qui est hygroscopique, et on le transvase immédiatement dans une fiole contenant de l'acétone. (h agite la suspension acétortque et on la chauffe au reflux puis on filtre. On sèche ensuite le solide sous pression réduite pour obtenir le dichlorhydrate d'adamantanedicarboxylate-1,3 de bis(diéthylamino-3 propyle, F environ 150-1550C.L'addition de 5 mg de ce composé & une plaque de gélose inoculée avec Candida albicans inhibe la croissance de cet organisme. EXEMPLE 3 On laisse reposer à la température ambiante en récipient fermé une solution de 1,0 g d'adamantanedicarboxylate-1,3 de bis(diéthylamino-3 propyle), 1,9 g de bromure d'éthyle et 10 ml de butanone-2. I1 se forme un précipité cristallisé blanc. On le sépare par filtration, on le lave à la butanone-2 puis on le sèche sous pression réduite pour obtenir le dibromure d'adamantanedicarboxylate-1,3 de bis(triéthylammonio-3 propyle), F environ 187-207 C. EXEMPLE 4 On répète le procédé de l'exemple 1 en utilisant 2,2 g d'acide adamantanedicarboxylique-1,3, 60 ml de propanol-2 anhydre et 3,0 g de chlorure de diéthylamino-2 éthyle. On recueille l'adamantane dicarboxylate-1,3 de .bis(diéthylamino-2 éthyle) sous forme d'un liquide jaune pale bouillant à environ 228-236 C sous 2,5 mmHg. A une solution de 0,7 g d'adamantanedicarboxylate-1,3 de bis(diéthylamino-2 éthyle) dans 250 ml d'éther éthylique anhydride, on ajoute 1,0 ml d'une solution dans le propanol-2 contenant 0,23 g d'acide chlorhydrique. Il se forme une gomme que l'on sépare et on lave par addition d'éther éthylique anhydre et décantation. On laisse ensuite reposer le produit pour obtenir le dichlorhydrate d'adamantanedicarboxylate-l,3 de bis(diéthylamino-2 éthyle) sous forme d'un solide blanc fondant à environ 162-168"C. EXEMPLE 5 On fait réagir selon le procédé décrit à l'exemple 1 le chlorure de diméthylamino-2 éthyle, la (chloro-2 éthyl ?-1 piperidine, la (chloro-2 éthyl)-l pyrrolidine, la (chloro-2 éthyl)-4 morpholine et la (chloro-2 éthyl)-l méthyl-4 pipérazine chaque fois avec l'acide sdamantanedicarboxylique-1,3 pour obtenir l'adamantanedicarboxylate-1,3 de bis(diméthylamino-2 éthyle), l'adamantanedicarboxylate-1,3 de bistpipéri- dino-2 éthyle), l'adamantanecarboxylate-1,3 de bis(pyrrolidinyl-l)-2 éthyle, l'adamantanedicarboxylate-1,3 debis(morpholino-2 éthyle), et 1 Samantane- dicarboxylate-1,3 de bis/-(méthyl-4 pipérazinyl-l)-2 éthyle 7 EXEMPLE 6 On répète le procédé de l'exemple 1 en utilisant 6,0 g d'acide adamantanediacétique-1,3, 100 ml de propanol-2 anhydre et 7,5 g de chlorure de diéthylamino-3 propyle. On obtient l'adamantanediacétate-1,3 de bis(diéthylamino-3 propyle) sous forme d'un liquide jaune bouillant à environ 260-2700C sous 1,5 mmHg. A une solution de 0,8 g d'acide citrique anhydride dans 6 ml d'éthanol absolu, on ajoute 1,0 g de l'amine obtenue ci-dessus. On agite le mélange et on chauffe au reflux au bain de vapeur puis on laisse refroidir. On ajoute ensuite 30 ml d'éther éthylique anhydre à la solution et il précipite un solide collant blanc qui se solidifie lorsque l'on ajoute deux gouttes d'eau au mélange en agitant. On sépare le solide par filtration, on le lave à l'éther éthylique anhydre et on le sèche à l'étuve pour obtenir le dicitrate d'adamantanediacétate-1,3 de bis(diéthylamino-3 propyle) hémihydraté, fondant à environ 83-870C.. EXLE 7 On chauffe au reflux un mélange de 6,0 g d'acide adamantane dicarboxylique-1,3 et 30 ml de chlorure de thionyle au bain de vapeur pendant 5 h. On sépare le chlorure de thionyle n'ayant pas réagi par distillation du mélange au bain de vapeur sous pression réduite. 0n ajoute au résidu du benzène séché par voie azéotropique et on termine la distillation pour séparer les dernières traces de chlorure de thionyle. Ensuite, on dissout le chlorure d'adamantanedicarbonyle-1,3 résiduel dans 30 ml de benzène séché par voie azéotropique et on l'ajoute en courant constant en agitant à une solution de 7,8 g de diméthylamino-6 hexanol dans 30 ml de benzène séché azéotropiquement. On agite ce mélange et on chauffe au reflux pendant 2 h.On laisse ensuite reposer pendant 16 h avant de séparer le benzène par distillation sous vide au bain de vapeur. On dissout le résidu dans 200 ml d'eau distillée et on extrait deux fois par l'éther éthylique anhydre. On filtre ensuite la couche aqueuse sur de la terre de diatomées et on ajoute du carbonate de potassium au filtrataqueux jusqu a ce qu'il ne sépare plus d'huile. On extrait l'huile par l'éther éthylique anhydre et on sèche l'extrait éthéré sur sulfate de sodium anhydre et on le traite par le noir décolorant. Par distillation de la solution, on sépare d'abord l'éther puis on obtient l'adamantanedicarboxylate1,3 de bis(diméthylamino-6 hexyle)3 bouillant à environ 230-2400C sous 0,2 mmHg. A une solution de 1,5 g d'acide citrique anhydre dans 30 ml d'éthanol absolu, on ajoute en agitant 1,9 g de l'ester obtenu ci-dessus. On chauffe d'abord le mélange au reflux puis on le laisse refroidir. I1 se sépare une couche liquide inférieure qui se solidifie par addition de trois gouttes d'eau avec agitation vigoureuse et refroidissement. On broie le solide blanc et on filtre avant de le broyer à nouveau dans l'éther éthylique, on filtre et on sèche pour obtenir le dicitrate d'adamantanedicarboxylate-1,3 de bis(diméthylamino-6 hexyle) hémihydraté, fondant à environ 98-103 C. EXEMPLE 8 On prépare le chlorure didamantanedicarbonyl-1,3 à partir de 6,0 g d'acide adamantanedicarboxylique-1,3 et 30 ml de chlorure de thionyle en suivant le procédé décrit à l'exemple 7. On dissout le chlorure d'acide ainsi obtenu dans 40 ml de benzène séché azéotropiquement et on l'ajoute en courant constant en agitant à une solution de 8,5 g de (méthyl-4 pipérazinyl-l)-3 propanol dans 40 ml de benzène séché azéotropiquement. On chauffe au reflux le mélange résultant au ba-in de vapeur pendant 2 h et on laisse refroidir à la température ambiante. On dissout ensuite dans 200 ml d'eau, on sature par le carbonate de potassium et on dilue avec 100 ml de benzène. On sépare la couche benzénique, y compris une phase inférieure huileuse foncée, et on sèche sur sulfate de sodium anhydre puis on filtre. On sépare le benzène sous pression réduite et on distille le résidu pour obtenir l'adamantanedicarboxylate-1,3 de bis/-méthyl-4 prpérazinyl-l)-3 propyle/, sous forme d'un sirop visqueux jaune pale bouillant à environ 246-25O0C sous 0,05 mmHg. En remplaçant le (méthyl-4 pipérazinyl-l)-3 propanol par une quantité équivalente de diéthylamino-3 propanol et en opérant comme décrit ci-dessus, on obtient après purification convenable l'adamantanedicarboxylate-1,3 de bis(diéthylamino-3 propyle) identique au produit de l'exemple 1. EXEMPLE 9 On prépare le chlorure d'adamantanediacétyl-1,3 à partir de 7,0 g d'acide adamantanedîacétique-l,3 et 40 ml de chlorure de thionyle en suivant le procédé de préparation du chlorure d'acide décrit à l'exemple 7. On dissout le chlorure d'acide obtenu dans 40 ml de benzène séché par voie azéotropique et on l'ajoute rapidement à une solution de 10 g de diéthylamino-6 hexanol dans 40 ml de benzène séché par voie azéotropique. On chauffe le mélange au reflux pendant 4 h et on sépare le benzène par distillation au bain de vapeur sous pression réduite. On dissout le résidu résultant dans 200 ml d'eau et on extrait la solution aqueuse deux fois par l'éther éthylique anhydre puis on alcalinise par le carbonate de potassium. On extrait le mélange résultant par l'éther anhydre et on sèche l'extrait éthéré sur sulfate de sodium anhydre puis on traite par le charbon décolorant. On évapore le solvant de la solution éthérée et on distille ensuite le résidu pour obtenir l'adamantanediacétate1,3 de bis(diéthylamino-6 hexyle) bouillant à environ 260-2800C sous 0,5 tmnHg. EXEMPLE 10 On transforme 7,6 g d'acide adamantanediacétique-1,3 en chlorure d'acide et on fait réagir avec 9,5 g de (méthyl-4 pipérazinyl-l)-3 propanol selon le procédé décrit à l'exemple 8. On chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant 4 h puis on laisse reposer pendant 16 h pendant lesquelles il se sépare une couche semi-solide On décante le benzène et on dissout la substance restante dans l'eau et on traite par le carbonate de potassium. On agite vigoureusement la substance huileuse résultante avec l'acétate d'éthyle et on sépare du mélange la couche d'acétate d'éthyle et une couche organique visqueuse inférieure, on les combine et on sèche sur sulfate de sodium anhydre.On concentre l'extrait séché. sous pression réduite et ondistille le résidu pour obtenir l'adamantanediacétate-1,3 de bis/-(méthyl-4 pipérazinyl-lj-3 propyle / bouillant à environ 255-2650C sous 0,1 mm Hg. A une solution de 1,0 g de l'aminoester ci-dessus et 80 ml d'acétone, on ajoute en agitant 2,0 ml d'une solution d'acide chlorhydrique anhydre dans le propanol-2 contenant 0,26 g d'acide chlorhydrique par ml. I1 se forme un précipité gélatineux que l'on sépare par filtration et on lave par mise en suspension dans 50 ml d'acétone. On sèche ensuite le solide dans un courant d'azote pour obtenir le tétrachlorhydrate d'adamantane diacétate-1,3 de bis/ (méthyl-4 pipérazinyl-l)-3 propyle hydraté, fondant à 248-253"C. EXEMPLE 11 On prépare le chlorure d'adamantanedicarbonyl-1,3 à partir de 7,8 g d'acide adamantanedicarboxylique-1,3 en suivant Te procédé décrit à exemple 7. On dissout le chlorure d'acide résultant dans 75 ml de pyridine anhydre et on ajoute à cette solution en une fois en agitant à la température ambiante une suspension de 13,6 g de chlorhydrate de diméthylamino-2 éthanethiol dans 75 ml de pyridine anhydre. On agite le mélange et on chauffe au bian de vapeur pendant 1 h puis au reflux pendant 2 h. On filtre à chaud et on laisse refroidir à la température ambiante. On filtre le mélange résultant et on laisse reposer le filtrat pendant 16 h. I1 se forme un gel que l'on sépare par filtration en utilisant une plaque en caoutchzc,on lave deux fois l'acétone et on sèche à l'étuve. On prépare une solution de 1,0 g de cette substance et 20 ml d'eau distillée et on ajoute une solution de 1,0 g d'hydroxyde de sodium dans 10 ml d'eau distillée. Il se forme une émulsion que l'on extrait avec 60 ml d'éther éthylique anhydre et on lave l'extrait éthéré avec trois fois 20 ml d'eau distillée. On sèche la solution éthérée sur sulfate de sodium anhydre et on évapore l'éther dans un courant d'azote sec. On dissout le résidu dans 20 ml de propanol-2 anhydre et on filtre pour séparer une faible quantité de solide. On mélange ensuite le filtrat avec 1,0 ml d'une solution dans le propanol-2 contenant 0,26 g d'acide chlorhydrique par ml. On ajoute de l'éther éthylique anhydre et on sépare par filtration le précipité formé au moyen d'une plaque en caoutchouc et on sèche le solide à l'étuve pour obtenir le dichlorhydrate d'adamantaneditbocarboxylate-133 de SS' bis(diméthylamino-2 éthyle) fondant à environ 234-254"C, avec décomposition. EXEMPLE 12 On chauffe au reflux un mélange de 6,7 g d'acide adamantanedicarboxylique-l,3 et 40 ml de chlorure de thionyle au bain de vapeur pendant 5 h. On sépare le chlorure de thionyle n'ayant pas réagi par distillation du mélange au bain de vapeur sous pression réduite. On ajouteensuite au résidu du benzène séché par voie azéotropique et on poursuit la distillation pour séparer les dernières traces de chlorure de thionyle. On dissout ensuite le chlorure d'adamantanedicarbonyirl,3 résidai dans 50 ml de benzène séché azéotropiquement et on combine cette solution avec une solution de 11,2 g de (di-n-butylamino)-3 propanol dans 50 ml de benzène séché azéotropiquement. On chauffe le mélange au reflux au bain de vapeur pendant 30 mn et on laisse reposer pendant une nuit. On ajoute ensuite 250 ml d'eau et on agite vigoureusement le mélange. On sépare la phase aqueuse, on extrait la phase organique avec 100 ml d'eau et on combine l'extrait aqueux avec la phase aqueuse initiale.On extrait la solution combinée par l'éther éthylique, on alcalinise avec une solution à 20 % d'hydroxyde de sodium et on extrait l'huile qui se forme dans l'éther éthylique anhydre. On sèche l'extrait sur sulfate de sodium anhydre, on traite par le charbon activé, on filtre et on élimine l'éther au bain de vapeur. On distille le résidu sous vide pour obtenir l'adamantanedicarboxylate-1,3 de bis/-(di-n-butylamin0)-3 propyle 7 bouillant à 230-240"C sous 0,1 mig. EXEMPLE 13 En opérant comme à l'exemple 12, on prépare le chlorure d'adamantanedicarbonyE-1,3 en utilisant 6,9 g d'acide adamantanedicarboxy lique-1,3 et 40 ml de chlorure de thipnyle. On dissout le chlorure d'adamantanedicarbonyl-1,3 ainsi préparé dans 60 ml de benzène séché par voie azéotropique et on fait réagir avec 10,1 g de diéthylamino-3 diméthyl-2 propanol dans 60 ml de benzène séché azéotropiquement. On chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant 4 h au bain de vapeur et on sépare la phase benzénique supérieure de la phase organique sirupeuse inférieure par décantation. On dissout le sirop dans 200 ml d'eau et on lave à l'éther éthylique.On alcalinise la solution lavée au moyen d'une solution à 20 % d'hydroxyde de sodium et on extrait à l'éther éthylique anhydre l'huile qui se forme. On lave l'extrait éthéré par l'eau, on sépare, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on traite par le charbon décolorant. On élimine l'éther de l'extrait clarifié séché au bain de vapeur et on distille sous vide le résidu pour obtenir l'adamantanedicarboxylate-l,3 de bis(diéthylamino-3 diméthyl-2,2 propyle) bouillant à environ 218-235C sous 0,8 mmHg. En rempitçant le diéthylamino-2 diméthyl-2,2 propanol par 9,8 g de diisopropylamino-3 propanol et en répétant la réaction décrite dans leparagraphe précédent, on obtient après distillation sous vide l'adamantanedicarboxylate-l,3 de bis(diisopropylamino-3 propyle) sous forme d'un liquide visqueux bouillant à environ 208-2280C sous 0,5 mm Hg. De- manière semblable, en remplaçant l'acide adamantanedicarboxylique-1,3 et le diéthylamino-3 diméthyl-2,2 propanol par 6,0 g d'acide adamantanediacétique-1,3 et 7,5 g de (pyrrolidinyl-l)-3 diméthyl-2,2 propanol respectivement , et en répétant la réaction décrite dans le premier paragraphe du présent exemple, on obtient l'adamantanediacétate-1,3 de bis/ (pyrrolidinyl-l)-3 diméthyl-2,2 propyle7, liquide visqueux bouillant à environ 278-2940C sous 1,5 mmHg. De manière semblable, en utilisant 6,3 g d'acide adamantanediacétique-1,3 et 8,7 g de morpholino-3 diméthyl-2,2 propanol dans le procédé décrit au premier paragraphe du présent exemple, on obtient un adamantanediacetate-1,3 de bis(morpholino-3 diméthyl-2,2 propyle), liquide visqueux bouillant à environ 248-2520C sous 0,5 mmHg. EXEMPLE 14 En opérant comme décrit à l'exemple ;2, on prépare le chlorure d' adamantanedicarbonylel ,3 en utilisant 6,9 g d'acide adamantanedicarboxylique-1,3 et 40 ml de chlorure de thionyle. On dissout le chlorure d'adamantanedicarbonyle-1,3 ainsi préparé dans 60 ml de benzène séché par voie azéotropique et on fait réagir avec 6,2 g de diméthylamino-3 propanol dans 60 ml de benzène séché azéotropiquement. Après séchage au reflux du mélange réactionnel pendant 3 h au bain de vapeur et refroidissement, il précipité un solide cristallisé blanc.On sépare le solide par filtratinn, on sèche à:ltétuve et on recristallise dans le propanol-2 anhydre pour obtenir le dichlorhydrate d'adamantanedicarboxylate-1,3 de bis(diméthylamino-3 propyie) fondant à environ 155-1650C. EXEMPLE 15 En opérant comme décrit à l'exemple 12, on prépare le chlorure d'adamantanediacétyle-1,3 en utilisant 4,8 g d'acide:adamantanediacétique-1,3 et 40 ml de chlorure de thionyle. On dissout le chlorure d'adamantanediacéty ol,3 ainsi préparé dans 60 ml de benzène séché par voie azéotropique et on fait réagir avec 6,0 g de (méthyl-4 pipérazinyl-l)-2 éthanethiol dans 60 ml de benzène séché azéotropiquement. On laisse reposer le mélange réactionnel pendant 30 mn. On traite ensuite la gomme résultante comme décrit dans le premier paragraphe de l'exemple 13 et on purifie le résidu résultant par chromatographie sur colonne.Le composé purifié est l'adamantanedithioacétate-1,3 de SS' bisi (méthyl-4 pipérazinyl-l)-2 éthyl 7, caractérisé par ses maxima d'absorption dans l'infrarouge,en solution dans le chloroforme: : 3,41 /u, 3,56 /u, 5,90 /u, 6,83 /u, 6,89 /u, 7,78 /u et 9,88 lu. EXEMPLE 16 On dissout le chlorure dZadamantanedicarbonyl-1,3 préparé comme décrit à l'exemple 7 dans 30 ml de benzène séché par voie azéotropique et on ajoute en courant continu en agitant à une solution de 4,4 g de chloro-3 propanol dans 30 ml de benzène séché par voie azOotropique, On chauffe le mélange résultant au reflux au bain de vapeur pendaht 2 h et on laisse refroidir à la température ambiante. On lave ensuite le mélange à l'eau, on le sèche et on distilll pour obtenir l'adamantanedicarboxylate-1,3 de bis(chloro-3 propyle). On fait réagir ce composé avec 2,3 g de diéthylamine en chauffant dans le benzène et, après purification appropriée, on obtient l'adamantanedicarboxylate-1,3 de bis(diéthylamino-3 propyle) identique au produit de l'exemple 1. REVENDICATIONS 1. Nouveaux esters d'acide adamantanedicarboyxlique-l,3, caractérisés en c qu'ils répondent à la formule générale dans laquelle n est égal à O ou à 1 ; X représente un atome d'oxygène ou de soufre, Alk représente un radical alkylène en C -C contenant au moins deux atomes de carbone entre les atomes auxquels il est lié et-NRR' représente un groupe pyrrolidinylel, pipéridino, morpholino, méthyl-4 pipérazinyl-l ou un groupe dialkylamino contenant des groupes alkyle en C1-C6. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale O Ccs > (CTd2) -C-O-Alk-N-(alkyl)2 O (CH ) -C-O-Alk-N-(alkyl) 2n 2 dans laquelle les radicaux alkyle contiennent 1 à 6 atomes de carbone n est égal à O ou à 1 et Alk est un radical alkylène en C2- C6 comportant au moins deux atomes de carbone entre les atomes auxquels il est lié. 3. Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'adamantanedicarboxylate-1,3 de bis(diéthylamino-3 propyle) le dichlorhydrate d'adamantanedicarboxylate-1,3 de bis(diéthylamino-3 propyle), l'adamantanedicarboxylate-1,3 de bis(diéthylamino-2 éthyle), 1'adamantanedicarboxylate-1,3 de bis(diméthylamino-6 hexyle) 1-'adamantanediacétate-1,3 de bis(diéthylamino-6 hexyle), l'adamantanediacétate-1,3 de bis/-(m8thyl-4 pipérazinyl-l)-3 propyle 7, l'adamantanedicarboxylate-1,3 de bis(diéthylamino-3 diméthyl-2,2 propyle) et l'adamantanediacétate-1,3 de bisl (pyrrolidinyl-l)-3 diméthyl-2,2 propyle 7. 4. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en adamanta ne di thioacétate-l,3 de S,S' bis/ (méthyl-4 pipérazinyl-l > - 2 éthyle /. 5. Procédé de préparation des composés de formule générale dans laquelle n, X, Alk et=NRR' sont tels que définis ci-dessus, caractérisé en ce qu'ils consistent à mettre en contact un composé de formule générale dans laquelle n est tel que défini ci-dessus et Hal est un atome de chlore ou de brome avec un composé de formule HX-Alk-NRR' dans laquelle X, Alk et -NRR' sont tels que sEEinis ci-dessus, pour obtenir le composé correspondant de formule I. 6. Procédé de préparation des composés de formule générale I dans laquelle X est un atome d'oxygène, Alk et"NBR' sont tels que définis ci-dessus, caractérisé en ce que l'on met en contact un composé de formule générale dans laquelle n est tel que défini ci-dessus avec un composé de formule Hal-Alk-NRR' dans laquelle Hal, Alk et"NRR' sont tels que définis ci-dessus en présence d'un alcanol. 7. Procédé de préparation des composés de formule générale I dans laquelle X est un atome d'oxygène, Alk et-NRR' sont tels que définis ci-dessus, caractérisé en ce que l'on met en contact un composé de formule générale II ci-dessus avec un chloroalcanol de formule générale HO-Alk-Cl dans laquelle Alk est tel que défini ci-dessus, puis on met en contact l'halogénure résultant de formule générale dans laquelle n et Alk sont tels que définis ci-dessus > avec une amine secondaire de formule générale HNRRv dans laquelle NRR' est tel que défini ci-dessus. 8. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que Hal est un atome de chlore. 9. Procédé-selon la revendication 6, caractérisé en ce que Hal est un atome de chlore et 1'alcanol est le propanol-2. 10. Procédé pour la préparation de l'adamantanedicarboxylate-1,3 de bis (diéthylamino-3 propyle), caractérisé en ce que l'on fait réagir l'acide adamantanedicarboxylique-1,3 avec le chlorure de dLéthylamino-3 propyle en présence de propanol-2. 11. Procédé pour la préparation de l'adamantanedicarboxylate-1,3 de bis(diéthylamino-3 propyle caractérisé en ce que l'on fait réagir le chlorure d'adamantanedicarbonyle-1,3 avec le diéthylamino-3 propanol. 12. Procédé pour la préparation de l'adamantanedicarboxylate-1,3 de bis(diéthylamino-3 propyle, caractérisé en ce que l'on fait réagir le chlorure d'adamantanedicarbonyle-1,3 avec le chloro-3 propanol" puis on met en contact l'adamantanedicarboxylate-1,3 de bis(chloro-3 propyle résultant avec la diéthylamine. 13. Procédé pour la préparation de lradamantanedicarboxylate-1,3 de bis(diéthylamino-2 éthyle), caractérisé en ce que l'on fait réagir l'acide adamantanedicarboxylique-1,3 avec le chlorure de diéthylamino-2 éthyle en présence de propanol-2. 14. Procédé pour la préparation de l'adamantanedicarboxylate-1,3 de bis(diméthylamino-6 hexyleJ, caractérisé en ce que l'on fait réagir le chlorure d'adamantanedicarbonyle-1,3 avec le didiméthylamino-6 hexanol. 15. Procédé pour la préparation de l'adamantanediacétate-1,3 de bis(diéthylamino-6 hexyle), caractérisé en ce que l'on fait réagir le chlorure d'adamantanediacétyle-1,3 avec le diéthylamino-6 hexanol. 16. Procédé pour la préparatinn de l'adamantanediacétate- 1,3 de bis/(uéthy1-4 pipérazinyle-1)-3 propyle 7 caractérisé en ce que l'on met en contact le chlorure d'adamantanediacétybl,3 avec le (méthyl-4 pipérazinyl-1)-3 propanol. 17. Procédé pour la préparation de 1'adamantanedicarboxylate-1,3 de bis(diéthylamino-3 diméthyl-2,2 propyle), caractérisé en ce que l'on met en contact le chlorure d'adamantanedicarbonyle-1,3 avec le diéthylamino-3 dimFthyl-2,2 propanol. 18. Procédé pour la préparation de l'adamantanediacétate-1,3 de bis 1 (pyrrolidinyl-l)-3 diméthyl-2,2 propyle 7 caractérisé en ce que l'on met en contact le chlorure d'adamantanediacétyle-1,3 avec le (pyrrolidinyl-1)-3 diméthyl-2,2 propanol. 19. Procédé de préparation de 1'adamantanedithioacétate-1,3 de S,S' bis! (méthyl-4 pipérazinyî-1)-2 éthyle] caractérisé en ce que l'on met en contact le chlorure d'adamantanediacétyle-1,3 avec le (méthyl-4 pipérazinyl-l)2 éthanethiol. 20. Nouveaux médicaments utiles en médecine humaine et vétérinaire, caractérisé en ce qu'ils consistent en composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 et leurs sels d'addition d'acide et leurs halogénures d'alkylammonium quaternaires pharmaceutiquement acceptables. 21. Compositions pharmaceutiques caractériSen ce qu'elles contiennent comme ingrédients actifs l'un au moins des médicaments selon la revendication 20. 22. Compositions vétérinaires caractérisées en ce qu'elles contiennent comme ingrédents actifs l'un au moins des médicaments selon la revendication 20. 23. Formes pharmaceutiques appropriées pour l'administration des compositions selon la revendication 21 ou 22, caractérisées en ce qu'elles consistent notamment en ampoules, comprimés, capsules, solutions, suspensions, aérosols et autres formes appropriées pour l'administration par voie orale, nasale, locale ou parentérale. 24. Composition selon la revendication 21 ou 22, caractérisée en ce qutelle contient l'adamantanedicarboxylate-1,3 de bis(éthylamino-3 propyle). 25. Composition selon la revendication 21 ou 22, caractérisée en ce qu'elle contient le dichlorhydrate d'adamantanedicarboxylate-1,3 de bis(diéthylamino-3 propyle).