FR 2142724 A1 19730202 FR 7122989 A 19710624 La présente invention concerne les nouveaux Icools tertiaires dérivés du papavçrinol, leurs sels et leurs iodométhylates répondant à la for ule générale l annexée, dans laquelle - représente un groupement $di@éthylamino, diéthylamino, N-@orpholino, N-pipéridino, N-pyrrolidino ; la papavéraldylamine répondent à la for ule lI et ses dérivés répondant à la formule générale ilI annexée dans laquelle A représente les restes benzyla ino et fo phényléthylamino, les carbamates (formule générale III, Y) pour lesquels Y représente un groupement (R correspond ici aux groupe emts @thyle, éthyle, isepropyle, butyle, isobutyle, benzyle) et les a ides (formule gémérale III, V) dans lesquels V représente un groupement (R' c rrespondant aux restes benzoïque, butyrique, di@éthyl-2,2 valérianique, diph@yl-2,2 acétique, éthyl-2 butyrique, phényl-2 butyrique, nicati@ique, phénylacétique, pivalique et @htalique). Pour préparer les produits régendint à la formule générale I d'une part, on transforme la p@pavérime en papa véraldi@e par oxydation séléniée, d'autre part, on prép@re les Y chloropropyl ines substitules. Par action des Y chloro propylî ines, après leurs transfor tion en halog@@ure d' lcoyl agnésium, sur la papavéraldine, en milieu tétrahydrofurannique et destruction du produit d'addition par le chloru- re d'ammonium en milieu a @oniacal, on obtient par extraction et eristallisation, les bases à fenetion ale@@lique tertiaire. Pour obterir la p@p véraldyla ire, on tr-nsfor e la paprvér@ldine en son oxi e. Celle-ci est réd@ile c@@e d'erit ci-dess@@s @ oyer de l'hydr gène e présence du estalyseur. Pour rép @er es a@ines second ires r@@ @@nt à la for @le gé@éra@e III nexée où à roprése@te les restes be zyl et héylétiyl, la ap@véreldyla @@e est tr@itée par les halogénures d'ryl-alkyles correspordants. Pour synthétiser les carbamates répondant à la formule générale III,Y o Y représente n reste O=C-OR, la papavéraldylamine est traitée par les chloroformiates de méthyle, d'éthyle, d'isopropyle, de n-butyle, d'isobutyle et de benzyle. Por protéger les amides correspondant à la formu- le générale III,V dans laquelle V représente un reste O=C-R, la papavéraldylamine est traitée par les chlorures des acides benzoïque, n-butyrique, diméthyl-2,2 valérianique, diphényl 2,2 acétique, étlyl-2 butyrique, phényl-2 brtyrique, nicotinique, phénylacétique, pivalique et phtalique. Les nouveaux produits préparés selon les présents procédés possèdent d'intéressantes propriétés pharmacodynami- ques qui les rendent avantageux comme médicaments. Ils peuven@ être utilisés comme anti-spasmodiques, hypotenseurs, psycholoptiques (hyptoniques, tranquillisants et neuroleptiques) analgésiques et anticonvulsivants. Quelques exemples de composés suivant l'inventio dans lesquels les points de fusion indiques ne sont pas corrigés sont donnés à titre illustratif et non limitatif. Exemple - 1 - #&alpha;-hydroxy &alpha;-(diméthylamino-1 n-propyl-2) diméthoxy-3,4 benzyl#-1 diméthoxy-6,7 isoquino léine. (Formule I) A une suspension de 10,4g de magnésium dans du tétrahydrofuranne, on ajoute 0,8 cm3 de bromure d'éthyle puis 43,42 g de diméthlamino-1 chloro-3 propane en solution tétrahydrofurannique. Après transformation du magnésium, la soluti@ obtenue est ajoutée, goutte à goutte, à une suspension de 118a de papavéraldine dans du tétrahydrofuranne. La température est maintenue vers 10 C. Après addition, l'agitation est maintenue pendant des temps variant de 24 à 48 heures.La suspension est reprise par une solution de 150 cm3 d'ammoniaque et de 75g de chlorure d'ammonium dans 150 cn3 d'eau On essore la papa- véraldine non tra@sformée. La phase tétrahydrofurannique est décantée et les ea-x-mères soumises à l'extraction étérée. Les s olut ions tétrahydrofurannique et éthérée sont s éc-ées, filtrées, évaporées sous vide. Le résidu est repris par 50cm3 d'éther anhydre. L'alcool tertiaire cristallise. Par recristallisation dans le xylène ou l'alcool dilué : cristaux blancs, F = 104-1060C. Iodométhylate 2,2- d'alcool tertiaire précédent sont dissous dans le minimum d'acétone, on ajoute 0,9y d'lodure de méthyle, on abandonne à la température ambiante. Après évaporation sous vide de l'acétone, le réside est recristallisé dans l'alcool absolu. L'iodométhylate cristallise avec nue molécle d'alcool. Cristaux blancs, F = 127-1300C. Excmple - 2 - Préparation de l'#&alpha;-@ydroxy-&alpha;-(diéthylamino-1 n-propyl-3) diméthoxy-3,4 benzyl#-1 diméthoxy-6,7 isoquinoléine. (Formule I) 49,8g de diéthylamino-1 chloro-3 propane, 9,7g de magnésium, 0,8 cm3 de bromure d'éthyle et 117g de papavéraldine sont traités comme décrit dans l'exemple 1. Par recristallisation dans l'acétone, on obtient avec un rendement de 50, l'alcool amine tertiaire ni cristallise avec une molécule d'acétone. Cristaux blancs F = 93-940C. Iodométhylate Préparé comme décrit dans l'exemple 1 à partir de 3,5g d'alcool tertiaire et 1,25g d'iodure de méthyle. Cristaux blancs (avec une molécle d'alcool). F = 115-116 Exemple -3- Préparation de l'#&alpha;-hydroxy&alpha;-(N-morpholino-1 n-propyl-3) diméthoxy-3,4 benzyl#-1 diméthoxy 3,4 benzyl -1 diméthoxy-6,7 isoquinoléine. 57g de N-morpholino-l chloro-3 propane, 10,2g de magnésium, 0,6 cm3 de bromure d'éthyle et 122,8g de papavéraldine sont traités comme décrit dans l'exemple 1. Par recristallisation dans l'alcool dilué, on obtient des eristaux blancs. F = 129-1300C. Iodométhylate Préparé comme décrit dans l'exemple 1 à artir de 3,62g d'alcool tertlaire ci-dessas et 1,25g d'iodure de méthyle. Cristaux blancs (Avec une molécvle d'alcool) F - 144-145 C Exemple - 4 - Préparation de 1' #&alpha;-Pydroxy &alpha;-(N-pipéridino-1 n-propyl-3) diméthoxy-3,4 benzyl# -1 dimét oxy- 6,7 isoquinoléine. 33, 24g de N-pipéridino-1 chloro-3 propane, 5g de magnésium, 0,6g de bromure d'éthyle et 73,7g de papavéraldine sont traités comme décrit dans l'exemple 1. Par recristallisa tion dans le xylène, dans l'alcool ou dans l'alcool dilué, on obtient des cristaux blancs. F = 154-1550C. Iodométhylate Préparé comme décrit dans l'exemple 1, à partir de 2,4 -'alcool tertieire précédent et 0,72g d'iodure de méthyle. Cristal blancs (avec une molécule d'alcool), F @ 1580C. Exemple - 5 - Préparation de l'#&alpha;-hydroxy&alpha; -(N-pyrrolidino-1 -propyl-3) diméthoxy-3,4 benzyl#-1 diméthoxy 6,7 isoquinoléine. 61,3g de N-pyrrolidino-1 chloro-3 propane, 12g de magnésium, 0,8 cm3 de bromure d'éthyle et 146,5g de papavéraldine sont traités comme décrit dans l'exemple 1. Par recristallisation dans la butanone-2, produit blanc. F = 109-1100C. Iodométhylate Préparé co---me décrit dans l'exemple 1, à partir de 1,64g d'alcool tertiaire et 0,65g d'iodure de méthyle. Cristaux blancs (avec une molécule d'alcool), F = 135-136 . Exemple - 6 - Préparation de la papavéraldylamine#&alpha;-amino (diméthoxy-3,4 benzyl)# - 1 diméthoxy-6,7 iso quinoléine. Dans un autoclave à hydrogénation de 1 litre, on introduit 25g de papavéraldinoxime, 700 cm3 de méthanol, lOg de nickel, o de cobalt préparé selon Raney. La réduction est réalisée à une température comprise entre 85 et 1000C sous une pression initiale d'hydrogène qui peut varier de 30 à 150 g/cm2 pendant 3 à 5 heures. Après refreidissement, filtration, évaporation sous vide du solvant, le résidu est repris par Ce l'acétate d'éthyle. Recristallisation dans l'acétate d'éthyle ou 1' éthanol. Cristaux blancs, F = 165-167 OC. La réduction a été réalisée aussi dans l'éthanol, l'isopropanol, le dioxanne. Exemple - 7 - Préparation de la N-benzh 1-papavéraldylamine- #&alpha;-benzylamino diméthoxy-3,4 benzyl#-1 diméthoxy 6,7 isoquinoléine. Dans un ballon, on mélange 10,65g du dérivé précédent, 4,77g de carbonate de sodium et 3,8g de chlorure de eu.-'-- le dans 100 cm3 de dioxan.e Après chauffage à reflux de 12 heures, on filtre. Le filtrat est évaporé à sec et le résidu recristallise dans l'acétate d'éthyle. Cristaux blancs, F = 126-1270C. Exemple - 8 - Préparation de la N-phényléthyl-papavéraldylamine -#&alpha;-(phényl-2 éthylamino-1) diméthoxy-3,4 benzyl# -1 diméthoxy-6,7 isoquinoléine. Dans un ballon, on mélange 10,65g de papavéraldylamine, 4,77g de carbonate de sodium et 5,55S de hényl-2 bromo-2 éthane. Après chauffage à reflux pendant 12 heures, on filtre. Le filtrat est évaporé à sec. Le résidu est recristallisé dans le cyclohexane. Cristaux blancs, F = 1140C. Exemple - 9 - Prépartion de l'#&alpha;-carbamoyloxyméthyl (di méthoxy-3,4 benzyl)-N#-1 diméthoxy-6,7 isoquino léine. Dans unefiole, on introduit 2g de papavéraldylamine, 150 cm3 d'éther anhydre, 0,565g de chlorocarbonate de méthyle et 1 cm3 de triéthylamine. Après trois semaines d'agitation à la température ordinaire, on essore le précipité constitué du chlorhydrate de triéthylamine et de l'uréthanne. On lave le précipité avec un peu d'eau. Le résidu est recristallisé deux fois dans l'alcool absolu. Cristaux blancs. F = 155-1560C. Exemple - 10 - Préparation de l'#&alpha;-carbamoyloxyéthyl (di méthoxy-3,4 benzyl)-N# -1 diméthoxy-6,7 isoqui noléine. 2g de papavéraldylamine, 0,95g de chlorocarbonate d'éthyle et 1 cm3 de triéthylamiue sont traités comme décrit dans l'exemple 9. Cristaux blancs. F = 158-1590C. Exemple - 11 - Préparation Ce l'#&alpha;-carbamoyloxyisopropyl (di méthoxy-3,4 benzyl)-N#-1 diméthoxy-6,7 isoqui noléine. 2g de papavéraldylamine, 0,7g de chlorocarbonate dtisopropyle et 1 cm3 de triéthylamine sont traités conne décrit pour l'exemple 9. Cristaux blance. F = 168 C. Exemple 12 - Préparation de l'#&alpha;-carbamoyloxyisobutyl (di méthoxy-3,4 benzyl)-N# -1 diméthoxy-6,7 isoqui noléine. 2g de papavéraldylamine, 0,8g de chlorocarbonate d'isobutyle et 1 cm3 de triétbylamine sont traités comme décrit dans l'exemple 9. Cristaux blancs. F = 130-1310C. Exemple - 13 - Préparation de 1 tt -carbamoyloxybutyl (di éthoxy-3,4 benzyl)-N#-1 diméthoxy-6,7 iso quinoléine. 3,55g de papavéraldylamine, 1,4g de chlorocarbonate de butyle et 1 cm3 de triéthylamine sont traités comme décrit pour l'exemple 9. Cristaux blancs, à partir de l'alcool à 950. F = 95-970C Exemple - 14 - Préparation de l'#&alpha;-carbamoyloxybenzyl (di méthoxy-3,4 benzyl)-N1 -1 diméthoxy-6,7 iso quinoléine. 2g de papavéraldylamine, 0,95g de chlorocarbonate de benzyle et 1 cm3 de triéthylamine sont traités comme décrit pour l'exemple 9. Cristaux blancs. F = 1340C. Exemple - 15 - Préparation de la N-benzoyl-papavéraîdylamine- #&alpha;-N-benzamido (diméthoxy-3,4 benzyl)# -1 di méthoxy-6,7 isoquinoléine. Dans une fiole, on introduit 2g de @apavéraldyla- mine, 70 cm3 d'éther anhydre, 0,8g de chlorure de benzoyle et 1 cm3 de triéthylamine anhydre. Après trois semaines d'agitationà la température ordinaire, on essore, lave le précipité par quelcues cm3 d'eau. Le résidu est recristallisé dans l'alcool dilué. Cristaux blancs. F = 183-1850C. Exemple - 16 - Préparation de la N-n butyryl-papavéraldyla- mine-#&alpha;-N-n butyramido (diméthoxy-3,4 benzyl -1 diméthoxy-6,7 isoquinoléine. 2 de papavéraldylamine, 0,6g de chlorure de butyryle et 1 cm3 de triéthylamine sont traités comme décrit pour l'exemple 15. Cristaux blancs. F = 158-1590C. Exemple -17 - Préparation de la N-diméthyl-2,2 valéryl papa- véraldylamine-#&alpha;-N-diméthyl-2,2 valéramido (diméthoxy-3 4 benzyl)# -1 diméthoxy-6,7 isoquioléine. 2g de papavéraldylamine, 0,9g de chlorure d'acide di-méthyl-2,2 valériani--ue et 1 cm3 de triéthylamine sont traités comme décrit pour l'exemple 15. Cristaux blancs. F = 136-137 C. Exemple - 18 - Préparatlo- de la N-diphénylacétyl-papavéral- dylamine-#&alpha;-N-diphénylacétamido (diméthoxy 3,4 benzyl)# -1 diméthoxy-6,7 isoquinoléine. 2g de papavéraldylamine, 1,3g de chlorure de diphénylacétyle et 1 cm3 de triéthylamine sont traités comme décrit pour l'cxemple 15. Cristaux blancs. F = 136-1370C. Exemple - 19 - Préparation de la N-éttyl-2 n-butyryl-papa véraldylamine-#&alpha;-N-éthyl-2 n-butyramido (di méthoxy-3,4 benzyl)# -1 dimétaoxy-6,7 iso quinoléine; 2g de papavéraldylamine, 1g de chlorare d'éthyle 2 butyryle et 1 cm3 de triéthylamine sont traités comme décrit pour l'exemple 15. Cristaux blancs. F = 184-1850C. Exemple - 20 - Préparation de la N-phényl-2 butyryl-papa- véraldylamine-#&alpha;-N-phényl-2 @@@utyra@ido (di méthoxy-3,4 benzyl)#-1 diméthyoxy-6,7 isoqui noléine. 2g de papavéraldylamine, 1 de chlorure de phényl-2 n-butyryle et 1 cm3 de triéthylamine sent traités comme décrit dans l'exemple 15. Cristaux flancs. F = 194-1990C. Exemple - 21 - Préparation de la N-nieotinoyl-papavéraldvla- mine-#&alpha;-N-nicotinamido (diméthoxy-3,4 benzyl)# -1 diméthoxy-6,7 isoquinoléine. 2g de papavéraldyla ine, 0,8g de chlorure de nicn tinoyle et 1 cm3 de t@iéthylamine rai traités comme décrit pour l'exemple 15. Crista@x bl@@es. F = 171-172 C. Exemple - 22 - Préparation de la N-p@énylacét@l-papavéraldy- lamine-#&alpha;-N-phéxylacétamide (dimétpoxy-3,4 kenzyl)# -1 diméthoxy-6,7 iso@@inoléine. 2g de papavérale la ine, 0,85g de c@lorure de phénylacét-le et 1 cm3 de triéthylamine ont traités cemme décrit pour l'exemple 15. Cristaux blancs. F = 190-1920C. ExemDle - 23 - Préparation de la N-pivaloyl-papavéraldylamine- #&alpha;-N-pivalyla ido (dimét@@oxy-3,4 ben diméthoxy-6,7 isoquinoléine. 2 de papavéraldylamine, 0,7g Ce chlorure de pivaloyle et 1 cm3 de triéthylamine sont traités comme décrit pour l'exemple 15. Cristaux blancs. F = 184-1860C. Exemple - 24 - Préparation de la N-phtaloyl-papavéraldylaa:ine #&alpha;-N-phtalimido (diméthoxy-3,4 benzyl)#-1 dimétiioxy-6,7 isoquinoléine. 29 de papavéraldylarrine en solution dioxannic-ue sont traités à ébullition à reflux pendant trois heures par 0,82g d'anhydride phtalicue. Par évaporation du solvant et plusieurs cristallisations du résidu dans l'alcool absolu, on obtient la phtalimide. Cristaux blancs. F = 209-210 C. REVENDICATIONS 1. Nouveaux dérivés de la papavérine caractérisés en ce qu'ils concernent de nouveaux alcools tertiaires dérivés du papavérinol et de la papavéraldylamine et ses dérivés. 2. Les dérivés du papavérinol suivant la revend i- cation 1 de formule générale I dans laquelle Z représenten un groupement diméthylamino, diéthyl amino, N-morpholino, N-pipéridino, N-pyrrolidino. 3. La papavéraldylamine de formule générale II 4. Les dérivé de la papavéraldylamin@ de formule générale III dans laquelle X représente le benzylamino ou le, -phényléthyl- amino ; Y représente les carbamates R correspondant aux groupements méthyle, éthyle, isopropyle, butyle, isobutyle, benzyle) ; V représente le amides R' correspondant aux restes des acides benzolqle, butyrique, diméthyl-2,2 valérianique, diphényl-2,2 acétique, éthyl-2 butyrique, phényl-2 butyrique, nicotinique, phénylacétique, pivalique et phtalique). 5. La toxicité de ces produits a été étudiée. Elle s'est révélée inférieure à celle de la papavérine. Leurs activités pharmacodynamiques se sont avérées égales ou supérieures à celles de la papavérine pour les tests classiques : action anti-spasmodique sur les organes controlés par le système nerveux autonome actions hypotensives, psycholeptiques (hypnotiques, tranquillisan- tes et neuroleptiques) analgésiques et anticonvulsivantes. Ces expérimentations ont été réalisées sur plusieurs types d'animaux et en nombre suffisant pour être en mesure d'en confirmer les résultats. Ces propriétés nous autorisent à revendiquer les qualités thérapeutiques courantes des produits décrits en 2, 3 et à titre de médicaments.