FR 2152345 A1 19730427 FR 7132088 A 19710906 La présente invention, à la réalisation de laquelle ont parti cippe MM. Pierre Henni DERIBLE et Laurent TALIANI, a pour objet de nouveaux dérivés de l'acide glycolique ainsi que leurs sels métalliques, leurs sels d'addition avec les bases azotées et leurs esters avec les alcools renfermant au plus 4 atomes de carbone, lesdits dérivés étant caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale s dans laquelle R1 représente un radical alkyl renfermant au plus 3 atomes de carbone, ou un radical thiényl-2, ou un radical thiényl-2 substitué par un atome de chlore, ou un radical phényl, ou un radical phényl substitué soit par un ou deux atomes de fluor, de chlore ou de brome, soit par un radical aIkoxy ou alkylthio, lesdits radicaux renfermant au plus 3 atomes de carbone, N représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyl renfermant au plus 3 atomes de carbone, ou un radical phényl, ou un radical phényl substitué Boit par un atome de fluor, de chlore ou de brome, soit par un radical alkoxy renfermant au plus 3 atomes de carbone, soit par un radical alkylthio renfermant au plus 3 atomes de carbone et B représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyl renfermant au plus 3 atomes de carbone. L'invention a également pour objet le procédé de préparation des dérivés de formule générale (1), procédé caractérisé en ce que l'on fait agir un produit de formule dans laquelle R1 et N ont la signification indiquée ci-dessus, avec un produit de formule dans laquelle Z représente un radical allyl renfermant au plus 4 atomes de carbone, ledit produit de formule (3) ayant été préala- blement érodé, puis que l'on hydrolyse à l'aide d'un hydroxyde alcalin le produit de formule dans laquelle R1, R2, R3 et Z ont la signification déjà indiquée ainsi obtenu. L'invention a aussi pour objet le procédé de préparation des sels métalliques et des sels d'addition avec les bases azotées des dérivés de formule (1), procédé caractérisé en ce que l'on fait agir sur lesdits dérivés de formule (1) les bases minérales ou les bases azotées correspondantes. L'invention a également pour objet le procédé de préparation des esters avec les alcools renfermant au plus 4 atomes de carbone, des dérivés de formule (1), procédé caractérisé en ce que l'on fait agir sur lesdits dérivés un alcool renfermant au plus 4 atomes de carbone en présence d'un catalyseur acide. Egalement selon l'invention, les esters des dérivés de formule (1) peuvent être obtenus en isolant, lors de la préparation des dérivés de formule (1), lesdits esters de formule (4) décrits ci-dessus. L'invention a de plus pour objet l'application à titre de médicaments, notamment de médicaments analgésiques, anti-inflammatoires et anti-pyrétiques, des dérivés de formule (1), de leurs sels métalliques, de leurs sels d'addition avec les bases azotées, ainsi que de leurs esters avec les alcools renfermant au plus 4 atomes de carbone, pharmaceutiquement acceptables. l'invention a enfin pour objet les compositions pharmaceutiques qui renferment au moins un dérivé précité à titre de principe actif. Dans la mise en oeuvre du procédé de préparation des dérivés de formule (1), on opère de préférence comme suit a) on sode par de l'éthylate de sodium ou par de hydrure de sodium le produit de formule (3), b) on maintient de trois à quarante-huit heures, à une température comprise entre 300C et la température d'ébullition, le mélange du produit de formule (2) et du produit de formule (3) préalablement sodé, au sein d'un solvant organique tel le diméthylformamide ou le toluène, c) on hydrolyse le produit de formule (4) obtenu à l'aide d'hydroxyde de sodium pour obtenir le produit de formule (t). On peut svantageusement préparer les sels des dérivés de formule (1) en faisant réagir en proportions sensiblement stoéchiométriques une base minérale ou une base azotée avec ledit dérivé de formule (1), en opérant en présence d'eau ou d'un alcool aliphatique de bas poids moléculaire. On peut avantageusement préparer les esters des dérivés de formule (1) en faisant réagir le dérivé de formule (1) avec un alcool, dans un solvant organique qui peut être constitué par l'alcool lui même, en utilisant comme catalyseur acide l'acide sulfurique ou l'acide chlorhydrique et en opérant à une température comprise entre la température ambiante et la température d'ébullition du mélange réactionnel. Les produits de formule (1), leurs sels et leurs esters constituent des substances très utiles à titre de médicaments, notamment en raison de leurs très intéressantes propriétés analgésiques, anti-inflammatoires et anti-pyrétiques. Leur étude pharmacologique a permis de mettre en évidence leur grande activité et leur grand intérêt. On a expérimenté plus particulièrement les corps figurant dans le tableau 1 oi-dessous; Tableau (1) N de référence des R1 produits étudiés l R2 R3 2127-20 C1-4 C6H4 H H " -29 CH30-4 C6H4 H H " -35 C6H5 H H " -36 CH3 C6H5 H " -38 C4H3S H H " -41 BR-4 C6H4 H H "-42 F-4 C H H H 6H4 n -45 Cl-2 06114 H H " -46 C6H5 Cl-4 C6H4 H 2127-48 Cl-4 C6H4 CH3 H " -49 CH3 Cl-4 C6H4 H " -50 Cl-4 C6H4 C6H5 H " -52 Cl-3 C6H4 H H " -53 Cl-4 C6H4 H CH3 " -57 CH3S-4 C6H4 H H " -59 CH3O-4 C6H4 CH3O-4 C6H4 H " -62 Cl2-2,4 C6H3 H H " -63 Cl-5 C4H2S H H n ~65 C6E5 C6H5 H " -66 CH3O-4 C6H4 C6H5 H " -67 CH3O-4 C6H4 Cl-4 C6H4 H " -68 C2H5O-4 C6H4 C2H5O-4 C6H4 H " -69 CH3O-2 C6H4 CH3O-2 C6H4 H " -70 CH3S-4 C6H4 CH3S-4 C6H4 H " -71 CH3O-3 C6H4 CH3O-3 C6H4 H lies résultats pharmacologiques obtenus avec les produits désignés ci-dessus sont exposés ci-après 1) l'activité anti-inflammatoire a été évaluée vis-à-vis de l'abcès à la carragénine selon la technique de BENITZ et HALL (Arch. inter. pharmacodyn. Thérap. 1963, 144, 185) avec le protocole suivant : Des rats mâles de 160 g environ ont été répartis en lots de 5 animaux. Tous les animaux ont reçu par voie sous-cutanée dans la région dorso-lombaire 0,5 ml d'une solution de carragénine à 2 % dans le soluté physiologique. les composés à étudier ont été administrés par voie orale g en suspension dans une solution de gomme arabique à 5 %, un groupe témoin recevant le véhicule seul. La dose totale administrée a été de 200 mg/Kg ; elle a été scindée en deux demi-doses ingérées l'une le matin en même temps que l'injection de carragénine, l'autre l'après-midi environ six heures plus tard, le volume étant à chaque fois de 0,5 ml/100 g de poids corporel. Vingt-quatre heures après l'injection de carragénine, les animaux ont été sacrifiés par inhalation de chloroforme, puis la peau de la région dorsale a été retournée et l'abcès formé prélevé. L'exsudat et la substance gélatineuse isolés ont été immédiatement pesés. L'activité des composés se traduit par le pourcentage d'in-hibition du poids moyen des abcès prélevés chez les animaux traités par rapport à celui des abcès prélevés chez les animaux témoins. Les résultats figurent dans le tableau 2 ci-dessous t Tableau 2 N de référence Pourcentage N de référence Pourcentage des produits d'inhibition des produits d'inhibition étudiés de l'abcès à fl étudiés de l'abcès à la carragénine la carragénine 2127-20 59 2127-59 50 -38 21 " -62 23 -41 39 " -63 31 -42 32 " -65 45 fi -45 27 fi -66 49 " -46 27 " -67 53 fi -49 26 fi -68 23 ' -50 45 fi -70 39 " -53 40 " -71 23 2) L'activité anti-inflammatoire a été également recherchée vis-à- vis de l'oedème à la carragénine suivant la technique de TINTER et Coll. (Proc. Soc. exp. Biol. Med. 1962, 111, 544). les composés ont été administrés par voie orale, en suspension dans une solution de gomme arabique à 5 %, à la dose de 200 mg/Kg à des lots de 5 rats mâles d'environ 150 g. Le volume ingéré est de 0,5 ml/100 g de poids corporel.Une heure après le gavage, on a mesuré l'épaisseur de la patte postérieure droite puis on a injecté dans le coussinet plantaire 0,05 ml d'une solution de carragénine à 1 % dans le soluté physiologique. Trois heures plus tard, on a mesuré à nouveau l'épaisseur de la patte traitée. La différence entre les deux mesures traduit l'importance de l'oedème provoqué par la carragénine. Les mesures parallèlement effectuées chez les animaux témoins, ayant reçu uniquement le véhicule d'administration des produits testés et l'injection de carragénine, ont permis d'évaluer le pourcentage dtinhibition de l'oedème moyen observé chez les animaux traités. lies résultats figurent dans le tableau 3 ci-dessous Tableau 3 N de référence Pourcentage N de référence Pourcentage des produits d'inhitition des produits d'inhibition étudiés de ltoedème -d étudiés de ltoelime la carragénine la carragénine 2127-20 56 2127-50 59 n -35 27 n 59 49 n -41 27 n -62 37 -42 25 " -65 30 n 5 21 n -66 30 n -46 60 n -67 43 n -48 20 n -68 40 n -49 48 n -69 23 3) L'activité anti-inflammatoire a également été recherchée visà vis de l'érythème provoqué par un rayonnement ultraviolet, suivant la technique de WINDER et Coll. Aroh. int. pharmacodyn. 1958, 116, 261). La veille de l'essai, la région dorsale de cobayes albinos Rartley d'environ 300 g a été tondue et épilée par application d'une crème dépilatoire. Àu temps zéro, les composés ont été administrés en gélules, par voie orale, à la dose de 100 mglKg. Une heure après, les animaux ont été irradiés pendant 80 secondes par une lampe à U.V. dans les conditions suivantes : la source de rayonnement se trouvait à environ 3 cm d'un cache métallique percé de 4 orifices circulaires de 5 mm de diamètre qui était appliqué directement sur la peau épilée du cobaye. (Ce dispositif permet d'obtenir 4 spots érythémateux). Quatre heures après l'irradiation, un score de O - 0,5 ou 1 a été attribué à chaque spot selon l'intensité de la réaction par rapport à celle observée chez les témcins. (On considère qu'un animal est protégé si le total des scores qui lui sont attribués est # 2). Les résultats obtenus ont montré une protection totale des cobayes traités par le 2127-20, le 2127-66 et le 2127-68. 4) lie pouvoir analgésique a été recherché chez la souris au moyen du test à la phénylbenzoquinone suivant la technique de SIEGMUND et Coll. (Proc. Soc. Exper. Biol. Med. 1957, 95, 729). La protection entraînée par l'administration des produits étudiés a été évaluée en pourcentage selon la formule suivante t Nombre d'étirements des animaux traités % de protection = 100 [1--------------------------------------- Nombre d'étriemonts des animaux témoins lies résultats obtenus figurent dans le tableau 4 ci-dessous Tableau 4 Pourcentage Pourcentage N de référence de protection N de référence de proteotio des produits vis-à-vis de des produits vis-à-vis de étudiés la phényl- étudiés la phényl benzoquinone benzoquinone dose adminis- dose adminis- trée 12,5 mgl trée 12,5 mg/ Kg per os Kg per os 2127-35 53 2127-59 96 " -36 92 n -62 32 -41 12 " -63 63 u -42 32 'I -65 79 " -45 61 t -66 74 n -46 90 n -67 90 n -49 80 n -68 93 " -50 95 n -69 50 u " -52 52 '1 -70 81 " -53 78 " -71 31 5) Le pouvoir analgésique a également été recherché chez la souris au moyen du test de EDDY. lies résultats obtenus ont montré qu'à la dose de 200 mg/Kg per os, certains produits augmentaient de manière très importante le temps normal de réaction à la douleur, Les résultats obtenus figurent dans le tableau 5 ci-aprbs Tableau 5 N de référence des Pourcentage d'augmentation du temps produits étudiés normal de réaction à la douleur 2127-29 23 " -42 28 " -50 29 " -57 36 " ~62 76 -63 46 n -69 24 " -70 29 6) Le pouvoir antipyrétique a été mis en évidence en évaluant chez le rat l'antagonisme des produits vis-à-vis de la pyrexie provoquée par l'injection sous-cutanée d'une suspension de levure de bière (1 ml/100 g de poids corporel d'une suspension de levure de bière à 15 % dans une solution aqueuse de gomme adragante à 1 %). lies composés étudiés ont été administrés par voie orale à la dose de 200 mg/Eg trois heures après 1'injection de levure de bière.Le pourcentage d'inhibition de l'hypertermie expérimentale a été exprimé comme suit : % d'inhibition = 100 #1 - ## ####### ####### # # étant la moyenne de la variation algébrique horaire de température rectale individuelle par rapport à la température rectale initiale, les températures étant suivies d'heure en heure pendant les sept heures que dure l'essai. lies pourcentages d'inhibition de la pyrexie figurent dans le tableau 6 ci-après Tableau 6 N de référence Pourcentage N de référence Pourcentage des produits d'inhibition des produits d'inhibition étudiés de la pyrexie étudiés de la pyrexie 2127-20 47 2127-50 25 n -29 32 n -52 21 n -38 22 n -59 55 n -41 31 " -67 31 " -42 25 " -68 25 " -46 36 Les doses létales 50 des produits testés, évaluées par voie orale chez la souris, ont été trouvées s supérieures ou égales à 1600 mg/Kg pour les produits 2127-20, -29, -35, -36, -41, -42, -50, -62, comprises entre 800 et 1600 mg/Kg pour les produits 2127-38, -45, -46, -48, -49, -52, -53, -57, -63, -65, -69, -70, -71, comprises entre 400 et 800 mg/Kg pour les produits 2127-59, -66, -67 et -68. En raison de leurs remarquables propriétés pharmacologiques, les produits de formule (1) ainsi que leurs sels métalliques et leurs sels d'addition avec les bases azotées pharmaceutiquement acceptables et leurs esters avec les alcools renfermant au plus 4 atomes de carbone , pharmaceutiquement acceptables, constituent selon l'invention des médicaments très utiles en thérapeutique humaine, notamment dans le traitement des rhumatismes aigüs et chroniques, des algies diverses, des affections fébriles. La dose usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut être par exemple de 100 mg à 1 g par jour par voie orale chez l'homme. Les sels métalliques peuvent être par exemple les sels de métaux alcalins, tel le sodium, le potassium ou le lithium, de métaux alcalino-terreux, tel le calcium ou le magnésium, ou de métaux tel l'aluminium. lies sels de bases azotées peuvent entre par exemple les sels d'ammonium ou les sels d'amines. lies esters peuvent être par exemple les esters avec l'éthanol, le propanol ou le butanol. L'invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant, à titre de principe actif, les dérivés de l'acide glycolique de formule (1) et/ou leurs sels, et/ou leurs esters pharmaceutiquement acceptables. Ces compositions sont réalisées de façon a pouvoir être administrées par les voies digestive, parentérale ou locale. Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles.Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. Certains composés, nécessaires a la préparation des produits selon l'invention n'ont pas encore été décrits, å la connaissance de la demanderesse. L'invention s'étend également 9 ces composés nouveaux et notamment aux produits de formule 2 suivants: le chloro-2 P-chlzxs phényl-4 phényl-5 thiazole, le chloro-2 p-méthylthiophényl-4 thiazol, le chloro-2 bis (p-méthoxyphényl)-4,5 thiazole, le chloro-2 (dichloro-2,4 phényl)-4 thiazole, le chloro-2 (chloro-5 thiényl-2) -4 thiazole, le chloro-2 p-méthoxyphényl-4 phényl-5 thiazole, le chloro-2 p-chlorophényl-5 p-méthoxyphényl-4 thiazole, le chloro-2Ms (p-éthoxyphényl)-4,5 thiazole, le chloro-2 bis (to-méthogyphényl)-4,5 thiazole, le chloro-2 bis (p-méthylthiophényl)-4,5 thiazole, le chloro-2 bis (m-méthoxyphényl)-4,5 thiazole. Les produits de formule 2, lorsqu'ils ne sont pas connus, peuvent être préparés comme suit On fait agir sur un produit de formule dans laquelle R1 et R2 ont la signification déja indiquée et Hal représente un atome de chlore ou de brome -soit un thiocyanate alcalin pour former un produit de formule produit que l'on traite ensuite par l'acide chlorhydrique gaze anhydre pour obtenir un produit de formule 2 - soit du thiocarbomate d'éthyle pour obtenir un produit de formule produit que l'on fait agir avec de l'oxychlorure de phosphore pour obtenir un produit de formule 2. lies produits de formule 5 dans laquelle R1 et R2 ont la signification déjà indiquée et Hal représente un atome de chlore peuvent outre préparés en faisant agir du chlorure de thionyle sur un produit de formule dans laquelle R1 et R2 ont la signification déjà indiquée. Selon une variante du procédé que l'on vient de décrire, on peut également traiter un produit de formule 6, par de l'acide sulfurique pour obtenir un produit de formule 7, que l'on traite alors par l'oxychlorure de phosphore pour obtenir un produit de formule 2. il est donné ci-après au cours des exemples, une illustration de telles préparations. il va être donné maintenant, à titre non limitatif des exemples de mise en oeuvre de l'invention. Exemple 1 : acide /(n-chlorophénvl-4 phényl-5 thiazolyl)-2 o acétique : A) Acide /(p-chlorophényl-4 phényl-5 thiazolyl)-2 oxy/ acétique Dans un ballon tricol de 500 ml on place 16,8 g (0,157 mole) de glycolate d'éthyle en solution dans 150 ml de diméthylformamide. On ajoute par petites fraction 7,5 g (0,157 mole) d'une suspension à 50 % dthydrure de sodium dans de l'huile de paraffine et on agite pendant deux heures. On ajoute 24 g (0,079 mole) de chloro-2-p-chlam phényl-4 phényl-5 thiazole en solution dans 50 ml de diméthylformamide et on agite pendant diz-sept heures.On élimine sous pression réduite le diméthylformamide, on reprend le résidu par 300 ml d'eau et 300 ml d'éther, on décante, on extrait la phaseaqueuse deux fois 300 ml d'éther. On sèche la solution éthérée sur sulfate de sodium, on concentre et on obtient 25 g d'une huile qu'on dissout dans 100ml d'éthanol. On ajoute une solution de 2,7 g d'hydroxyde de sodium dans 100 ml d'eau. On porte le mélange à l'ébullition au reflux et on éli- mine aussitôt l'éthanol sous pression réduite. On ajoute 300 mi d'eau, on lave la solution aqueuse plusieurs fois avec de l'éther. On acidifie la solution aqueuse avec de l'acide chlorhydrique et on extrait trois fois avec 200 ml d'éther.On sèche sur sulfate de sodium? on concentre, on obtient 14 g d'une huile qui se solidifie et que lton fait recristalliser dans le mélange de 200 ml de cyclohexane et de 10 ml de toluène. On obtient 9 g (33 %) d'acide (p-chlorophényl-4 phényl-5 thiazolyl)-2 oxy/acétique. F = 119 C-120 C. Analyse : C17H12Cl NO3 S Calculé : 0% 59,0 11% 3,5 N% 4,1 Trouvé : 59,0 3,8 4,0 B) Préparation du chloro-2 p-chlorophényl-4 phényl-5 thiazole a) phényl-2 thiocyanato-2 p-chloroacétophénone. Dans un ballon tricol de trois litres on place 26 g (0,084 mole) de bromo-2 phényl-2 p-chloroacétophénone, 8,1 g (0,084 mole) de thiocyanate de potassium et 1,5 litre d'éthanol. On laisse agiter la suspension pendant quatre heures, on verse la suspension dans deux litres d'eau, on essore le précipité, on le recristallise dans 500ml d'éthanol et on obtient 15,7 g (65 %) de phényl 2thiocyanato-2 p-chloroacétophénone. F = 104 C-105 C. Analyse : C15H10ClNOS Calculé : 0% 62,6 HP 3,5 N% 4,9 trouvé : 62,5 3,7 4,8 b) chloro-2 p-chlorophényl-4 phényl-5 thiazole. On dissout 67 g (0,232 mole) de phényl-2 thiocyanato-2 p-chloro- acétophénone dans 1,5 1 d'éther anhydre et on fait passer un courent d'acide chlorhydrique gazeux anhydre pendant dix heures. On essore le précipité formé, que l'on reprend alors par 500 ml d'eau, on alea- linise avec une solution d'hydroxyde de sodium, on extrait la solution basique à l'éther, on sèche sur sulfate de sodium, onconcentre et on distille. On obtient 66 g (94 %) de chloro-2 p-chlorophényl-4 phényl-5 thiazole. F - 600C Analyse : C15H9Cl2NS Calculé : C% 58,8 H% 3,0 Cl% 23,2 N% 4,6 Trouvé : 58,9 2,8 23,0 4,4 Exemple 2 : Acide [(o-chlorophényl-4 thiazolyl)-2 oxy]acétique A) Acide [o-chlorophényl-4 thiazolyl)-2 oxy]acétique En opérant comme indiqué au paragraphe A de l'exemple 1, mais en utilisant 26 g (0,113 mole) de chloro-2 -chlorophényl-4 thiazole en solution dans le diméthylrxmamide et en agitant pendant dix-sept heures à 400C, on obtient, après recristallisation dans le mélange de 200 mi de cyclohexane et de 10 ml de toluène, 8,5 g (28 %) d'acide [(o-chlorophényl-4 thiazolyl)-2 oxy]acétique. F = 102 C-103 C. Analyse : C11H8ClNO3S Calculé : C% 4i,0 E% 3,0 N% 5,2 Trouvé : 49,1 3,1 5,2 B) La chloro-2 o-chlorophényl-4 thiazole a été dégrit dans la demande française déposée par la demanderesse à l'institut national de la propriété industrielle à Paris le 22.7.1971 sous le n 71-26844 pour "Dérivés de l'acide thioglycolique,leurs sels et leurs esters, procédé de préparation et application à titre de médicaments". Exemple 3 : Acide [(p-chlorophényl-5 phényl-4 thiazolyl)-2 oxy] acétique A) Acide [(p-chlorophényl-5 phényl-4 thiazolyl)-2 oxy]acétique En opérant comme indiqué au paragraphe A de l'exemple 1, mais en utilisant 30,6 g (0,10 mole) de chloro-2 p-chlorophényl-5 phényl-4 thiazole en solution dans le diméthylformamide et en chauffant pendant dix-huit heures à 300C, on obtient après recristallisation dans le toluène 9,1 g (26 %) d'acide f(p-chlorophényl-5 phényl-4 thiazolyl) -2 oxy]acétique. F = 157 C-159 C. Analyse : C17H12ClNO3S Calculé : 0% 59,0 H% 3,5 N% 4,t Trouvé : 59,3 3,7 4,0 B)Le chloro-2 p-chlorophényl-5 phényl-4 thiazole à été décrit dans la demande française déposée par la demanderesse à l'institut national de la propriété industrielle à Paris le 29.7.1971 sous le n 71-27814 pour "Dérivés de l'acide thioglycolique, leurs sels et leurs esters, procédé de préparation et application à titre de médicaments. acétique : A) Acide [(p-chlorophényl-5 méthyl-4 thiazolyl)-2 oxy]acétique En opérant comme indiqué au paragraphe A de l'exemple 1, mais en utilisant 24,4 g (0,10 mole) de chloro-2 p-chlorophényl-5 méthyl -4 thiazole en solution dans le diméthylformamide et en chauffant pendant dix-sept heures à 30 C, on obtient après recristallisation dans le toluène 2,8 g (10 %) d'acide [(p-chlorophényl-5 méthyl-4 thiazolyl)-2 oxy]acétique. F = 126 C-127 C. Analyse : C12H10ClNO3S Calculé : C% 50,8 H% 3,6 N% 4,9 Trouvé : 51,2 3,8 4,8 B) Le chloro-2 p-chlorophényl-5 méthyl-4 thiazole à été décrit dans la demande française déposéeà l'institut national de la propriété industrielle sous le n 71-27814. Exemple 5 : Acide [(m-chlorophényl-4 thiazolyl)-2 oxyJacétique A) Acide [(m-chlorophényl-4 thiazolyl)-2 oxy]acétique En opérant comme indiqué au paragraphe À de l'exemple 1, mais en utilisant 28,5 g (0,12 mole) de chloro-2 m-chlorophényl-4 tidazole en solution dans le diméthylformamide, et en chauffant pendant vingt heures à 300C, on obtient après recristallisation dans le toluène 4,2 g (13 %) d'acide (m-chlorophényl-4 thiazolyl)-2 oxy]acétique. F = 125 C-126 C. Analyse : C11H8ClNO3S Calculé : o% 49,0 R% 3,0 N% 5,2 Trouvé : 49,2 3,1 5,0 13) Le chloro-2 m-chlorophényl-4 thiazole a été décrit dans la demande française déposée par la demanderesse à l'institut national de fa propriété industrielle à Paris le 22.7.1971 sous le n 71-26844 acétique : A) Acide [(p-méthoxyphényl-4 phényl-5 thiazolyl)-2 oxy]acétique En opérant comme indiqué au paragraphe A de l'exemple 1, mais en utilisant 30 g (0,10 mole) de chloro-2 p-méthpxyphényl-4 phényl -5 thiazole en solution dans le diméthylformamide, et en chauffant à 300C pendant vingt heures, on obtient 5,3 g (16 %) d'acide [(p- méthoxyphényl-4 phényl-5 thiazolyl)-2 oxy]acétique. F = 107 C-109 C. Analyse : C18H15NO4S Calculé : C% 63,3 r 4,4 N% 4,1 Trouvé : 63,5 4,4 4,0 B) Préparation du chloro-2 p-méthoxyphényl-4 phényl-5 thiazole On porte à 100 C pendant trois heures le mélange de 49 g (0,173 w)de p-méthoxyphényl-4 phényl-5 thiazoline-4 one-2 et de 300 ml d'oxychlorure de phosphore. On élimine l'oxychlorure de phosphore en excès par distillation sous pression réduite et on verse le ré sidu dans deux litres d'eau. On extrait la solution aqueuse deux fois avec 300 mi d'éther, on lave avec une solution d'hydroxyde de sodium puis avec de l'eau et on concentre. On obtient 47 g (90 %) de chloro-2 p-méthoxyphényl-4 phényl-5 thiazole. F = 98 C-99 C. Analyse : C16H12ClNOS Calculé : 0% 63,7 H% 4,0 Cl% 11,8 Trouvé : 63,8 4,0 11,9 oxy]acétique : A) Acide [(p-chlorophényl-5 p-méthoxyphényl-4 thiazolyl)-2 oxy] acétique En opérant comme indiqué au paragraphe A de l'exemple 1, mais en utilisant 39 g (0,t16 mole) de chloro-2 p-chlorophényl-5 p-n phényl-4 thiazole en solution dans le diméthylformamide et en chauf- fant b 30 C pendant vingt heures, on obtient 5,4 g (12 %) d'acide (p-chlorophényl-5 p-méthoxyphényl-4 thiazolyl)-2 oxyïacétique. F = 153 C-154 C. Analyse : C18H14ClNO4S Calculé : C% 57,5 H% 3,8 N% 3,7 Trouvé : 57,4 3,9 3,8 B) Préparation du chloro-2 p-chlorophényl-5 p-méthoxyphényl-4 thiazole a) p-chlorophényl-5 p-méthoxyphényl-4 thiazoline-4 one-2. On agite A froid pendant deux heures le mélange de 61 g (0,182 mole) de bromo-2 p-chlorophényl-2 p-méthoxyacétophénone, de 19,2 g (0,182 mole) de thiocarbamate déthyle et de 500 ml d'éthanol. On porte le mélange à l'ébullition au reflux pendant une heure, on ajou- te 19,2 g (0,182 mole) de thiocarbamate d'éthyle et l'on maintient l'ébullition au reflux pendant quatre heures. On laisse refroidir et l'on essore le précipité formé. On obtient 47 g (80 %) de p-chlc phényl-5 p-méthoxyphényl-4 thiazoline-4 one-2. F = 196 OC après recristallisation dans l'acide acétique. Analyse : C16H12ClNO2S Calculé : C% 60,5 H% 3,8 N% 4,4 Trouvé 60,2 3,9 4,3 b) chloro-2 p-chlorophényl-5 p-méthoxyphényl-4 thiazole On porte à 100 C pendant trois heures le mélange de 46 g (0,145 mole) p-chlorophényl-5 p-méthoxyphényl-4 thiazoline-4 one-2 et de 250 ml d'oxychlorure de phosphore. On élimine l'oxychlorure de phosphore en excès par distillation sous pression réduite et on verse le résidu dans deux litres d'eau. On extrait la solution aqueuse deux fois avec 300 ml d'éther, on lave avec une solution d'hydroxyde de sodium et à l'eau et on concèntre. On obtient 40 g (84 %) de chlo@@ -2 p-chlorophényl-5 p-méthoxyphényl-4 thiazole. F = 123 C-124 C. Analyse : C16H11Cl2NOS Calculé : C% 57,1 H% 3,3 Cl% 21,t Trouvé : 56,9 3,4 21,1 Exemple 8 : Acide [@bis (p-éthoxyphényl)-4,5 thiazolyl7-2 o acétique A) Acide [[bis (p-éthoxyphényl)-4,5 thiazolyl]-2 oxy] acétique En opérant comme indiqué au paragraphe À de l'exemple 1, mais en utilisant 22,3 g (0,062 mole) de chloro-2 bis (p-éthoxyphényl) -4,5 thiazole en solution dans le diméthylformamide, on obtient 7,7g (31 %) d'acide bis (p-6thoxyphényl)-4,5 thiazolyl]-2 oxyjacétique F = 124 C-125 C Analyse : C21H21NO5S Calculé : C% 63,1 H% 5,3 N% 3,5 Trouvé : 63,3 5,3 3,4 B) Préparation du chloro-2 bis (p-éthoxyphényl)-4,5 thiazole a) bis (p-4thoxyphényl)-4,5 thiazoline-4 one-2 En opérant comme indiqué au paragraphe B,a) de l'exemple 7 mais en utilisant 50 g (0,14 mole) de bromo-2 p-éthoxyphényl-2 p-éthoxyacétophénone, on obtient 26 g (55 %) de bis (p-éthoxyphényl)-4,5 thiazoline-4 one-2. F n 188 C-189 C. Analyse : C19H19NO3S Calculé : 0% 66,8 H% 5,6 R% 4,1 Trouvé : 66,9 5,7 4,0 b) chloro-2 bis (p-éthoxyphényl)-4,5 thiazole. En opérant comme indiqué au paragraphe B,b) de l'exemple 7, mais en utilisant 26 g (0,075 mole) de bis (p-éthoxyphényl)-4,5 thiazoline -4 one-2, on obtient 23 g (84 %) de chloro-2 bis (p-éthoxyphényl-4,5 thiazole. F = 70 C Analyse : C19H18ClNO2S Calculé : Cl% 9,9 Trouvé : 10,0 Exemple 9 : Acide [[bis (o-méthoxyphényl)-4,5 thiazolyl]-2 oxy] acétique : A) Acide [[bis (o-méthoxyphényl)-4,5 thiazolyl]-2 oxy] acétique En opérant comme indiqué au paragraphe À de l'exemple 1, mais en utilisant 31 g (0,09 mole) de chloro-2 bis (o-méthoxyphényl)-4,5 thiazole en solution dans le diméthylformamide, et en chauffant C 300C pendant vingt heures, on obtient 10 g(29 %)d'acide [[bis(o- méthoxyphényl)-4,5 thiazolyl]-2 oxy] acétique. F = 86 C-90 C. Analyse : C19H17NO5S Calculé t 0% 61,4 H% 4,6 N% 3,8 Trouvé : 6i,2 4,9 3,7 B) Préparation du chloro-2 bis (o-méthoxyphényl)-4,5 thiazole a) bis (o-méthoxyphényl)-4,5 thiazoline-4 one-2 On porte b l'ébullition au reflux pendant dix-sept heures dans 220 ml de dioxanne, 60g (0,21 mole) de chloro-2 o-méthoxyphdnyl-2 o-méthoxyacétophénone et 44 g (0,42 mole) de thiocarbamate d'éthyle. On élimine le dioxannesauspression réduite et on obtient 31 g (48%) de bis (o-méthoxyphényl)-4,5 thiozaline-4 one-2. F = 15900. Analyse : C17H15NO3S Calculé: 0% 65,2 H% 4,8 N% 4,5 Trouvé t 65,3 5,0 4,4 b) chloro-2 bis(o-méthoxyphényl)-4,5 thiazole En opérant comme indiqué au paragraphe B,b)de l'exemple 7, mais en utilisant 31 g (0,10 mole) de bis (o-méthoxyphényl)-4,5 thiazoline. -4@@e-2, on obtient 31g (93%) de chloro-2bis(o-méthoxyphényl)-4,5 thiazole, M=108C. Analyse : C17H14ClNO2S Calculé t 0% 61,5 H% 4,3 01% 10,7 Trouvé : 61,3 4,4 10,4 Exemple 10 : Acide [[bis (p-méthylthiophényl)-4,5 thiazolyl]-2 oxy] acétique : A) Acide [[bis (p-méthylthiophényl)-4,5 thiazolyl]-2 oxy] acétique En opérant comme indiqué au paragraphe A de l'exemple 1, mais en utilisant 50 g (0,14 mole) de chloro-2 bis (p-méthylthiophényl) -4,5 thiazole en solution dans le diméthylformamide, on obtient tOg (18 %) d'acide [[bis(p-méthylthiophényl)-4,5 thiazolyl]-2 oxy] acétique . F = 134 C. Analyse : C19H17NO3S3 Calculé : C% 56,6 H% 4,2 N% 3,5 Trouvé : 56,5 4,2 3,4 B) Préparation du chloro-2 bis (p-méthylthiophényl)-4,5 thiazole a) bis(méthylthio)-4,4' benzoïne. On porte pendant deux heures à l'ébullition au reflux sous agitation 123,8 g (0,815 mole) de p-méthylthiobenzaldehyde, 26,5 g (0,407 mole) de cyanure de potassium dans 150 ml dléthanol et 150ml d'eau. On ajoute à nouveau 26,5 g (0,407 mole) de cyanure de potasstum et on poursuit l'ébullition au reflux pendant quatre heures. On es - sore le précipité formé et on le lave à l'eau et à l'éther. On obtient 86,6 g (70 %)de bis (méthylthio)-4,4' benzdne que l'on fait recristalliser dans l'éthanol. F - 1050C. Analyse : C16E1602S2 Calculé : 0% 63,1 E% 5,3 S% 21,1 Trouvé : 63,1 5,6 20,7 b) chloro-2 méthylthio-4' p-méthylthiophényl-2 acétophénone. Dans un ballon tricol de 500 ml on place sous agitation 86 g (0,284 mole) de bis (méthylthio)-4,4' benzoïneen suspension dans 150 ml de benzène. On ajoute en refroidissant au bain d'eau 50 g (0,42 mole) de chlorure de thionyle et on laisse agiter pendant une heure. On élimine le solvant sous pression réduite, on lave le produit solide obtenu dans 100 ml de méthanol et on l'essore. On ob5ant 81,3 g (89 %)de chloro-2 méthylthio-4'p-méthylthiophényl-2 acétophénone que l'on fait recristalliser dans l'isopropanol. F = 1220C. Analyse : C16H15ClOS2 Calculé : 0% 59,5 E% 4,7 Cl% 11,0 Trouvé : 59,7 4,9 10,9 c) bis (p-méthylthiophényl)-4,S thiazoline-4 one-2 On porte à l'ébullition au reflux pendant dix-sept heures dans 300 il de dioxanne, 81 g (0,25 mole) de chloro-2 méthylthio-4' p méthylthlophényl-2 acétophénone et 52,5 g (0,50 mole) dete d'éthyle. On élimine le dioxanne par distillation sous pression réduite et on obtient 51 g (60 %) de bis (p-méthylthiophényl)-4,5 thiazoline-4 one-2. F = 260 C (après recristallisation dans le butanol). Analyse : C17H15NOS3 Calculé : 0% 59,1 H% 4,4 N% 4,1 Trouvé: 59,2 4,6 3,9 d) chloro-2 bis (p-méthylthiophényl)-4,5 thiazole En opérant comme indiqué au paragraphe B,b)de l'exemple 7, mais en utilisant 51 g (0,15 mole) de bis (p-méthylthiophényl)-4,5 thiazoline-4 one-2, on obtient 52 g (96 %) de chloro-2 bis (p-méthyl- thioph6nyl)-4,5 thiazole. F = 152 C. Analyse : C17H14ClNS3 Calculé : 0% 56,1 H% 3,9 oî% 9,7 Trouvé : 56,6 4,0 9,3 Exemple 11 : Acide /[bis (m-méthoxyphényl)-4,5 thiazolyl]-2 oxy acétique: A) Acide /[bis(m-méthoxyphényl)-4,5 thiazolyl]-2 oxy/ acétique En opérant comme indiqué au paragraphe A de l'exemple 1, mais en utilisant 28 g (0,085 mole) de chloro-2 bis(m-méthoxyphényl)-4,5 thiazole, on obtient 3 g (10 %) d'acide [[bis(m-méthoxyphényl)-4,5 thiazolyl]-2 oxy] acétique. F = 90 C-91 C. Analyse : C19H17NO5S Calculé : C% 61,4 H% 4,6 N% 3,8 Trouvé : 61,4 4,7 3,7 B) Préparation du chloro-2 bis(m-méthoxyphényl)-4,5 thiazole a) chloro-2 méthoxy-3' m-méthoxyphényl-2 acétophénone. On agite pendant quinze heures le mélange de 30 g (0,350 mole) de pyridine, 64 g (0,235 mole) de bis (méthoxy)-3,3' benzène dans 200 ml de benzène et 29 g (0,47 mole) de chlorure de thionyle. On élimine le benzène par distillation sous pression réduite, on reprend le résidu dans 200 ml d'éther, on lave à l'eau puis au bicarbonate de sodium dilué et on concentre sec. On obtient 57 g (69 %) de chloro-2 méthoxy-3' m-méthoxyphényl-2 acétophénone sous forme d'une huile que l'on utilise sans purification dans le stade suivant. b) bis(m-méthoxyphényl)-4,5 thiazoline-4 one-2 On porte à l'ébullition au reflux pendant dix-sept heures dans 50 ml de dioxanne 13,5 g (0,0395 mole) de chloro-2 méthoxy-3' mméthoxyphényl-2 acétophénone et 8,2 g (0,0790 mole) de thiocarbamate d'éthyle. On élimine le dioxanne par distillation sous pression réduite et on obtient 6,8 g (72 %) de bis (m-méthoxyphényl)-4,5 thiazoline-4 one-2. F = 163 C-165 C (après recristallisation dans l'acide acétique). Analyse : C17H15NO3S Calculé : 0% 65,2 H% 4,8 N% 4,5 Trouvé : 65,4 5,1 4,3 c) chloro-2 bis (m-méthoxyphdnyl)-4,5 thiazole. En opérant comme indiqué au paragraphe B,b) de l'exemple 7 mais en utilisant 36 g (0,115 mole) de bis ( m-méthoxyphényl) -4,5 thiazoline-4 one-2, on obtient 29 g (74 %) de chloro-2 bis (mméthoxyphényl)-4,5 thiazole. F " 58 C-59 C. Analyse : 017H14ClN02S Calculé : 0% 61,5 H% 4,3 Cl% 10,7 Trouvé : 61,5 4,3 10,8 Exemple 12 : Acide (méthyl-4 Phényl-5 thiazolyl)-2 xoy]acétique : A) Acide [(méthyl-4 phényl-5 thiazolyl)-2 oxy]acétique a) (méthyl-4 phényl-5 thiazolyl)-2 oxyacétate d'éthyle Dans un ballon tricol de 250 mi on prépare de l'éthylate de sodium en ajoutant 3,15 g [0,137 at.g) de sodium à 40 ml d'éthanol absolu, on ajoute 14,3 g (0,137 mole) de glycolate d'éthyle, on cheuf- fe pendant dix minutes à l'ébullition au reflux et on élimine l'étanol. On reprend le résidu par 50 ml de diméthylformamide sous forte agitation, on ajoute 26 g (0,124 mole) de chloro-2 méthyl-4 phényl-5 thiazole en solution dans 70 ml de diméthylformamide et on chauffe à l'ébullition au reflux pendant trois heures. On élimine le solvant sous pression réduite, on ajoute 700 mi d'éther et on lave quatre fois avec 250 ml d'eau. On sèche la solution organique sur sulfate de sodium, on concentre et on obtient 27,9 g d'huile qui cristallise lentement. On recristallise un échantillon dans l'hexane. On obtient le (méthyl-4 phényl-5 thiazolyl)-2 oxyacétate d'éthyle. F = 76 C. Analyse : C H15N03S Calculé : 0% 60,7 H% 5,5 N% 5,1 Trouvé : 60,8 5,5 5,1 b) Acide [(méthyl-4 phényl-5 thiazolyl)-2 oxy]acétique Dans un ballon tricol de 500 ml on place 8,6 g (0,031 mole) de (méthyl-4 phényl-5 thiazolyl)-2 oxyacétate d'éthyle brut en solution dans 80 ml d'éthanol. On ajoute 1,24 g (0,031 mole) d'hydroxyde de sodium en solution dans 180 ml d'eau, on chauffe à 60 C-70 C pendant dix minutes et on élimine l'éthanol. On reprend par 400 ml d'eau, on lave trois fois l'éther et on acidifie la solution aqueuse avec de l'acide chlorhydrique.On essore l'acide qui a précipité et on le pu- rifie par passage au sel de sodium en utilisant la quantité stoohio- métrique de bicarbonate de sodium. On obtient 4,3 g de produit solide que l'on fait recristalliser dans 20 ml d'acétonitrile. On recueille 3,3 g (7 %) d'acide (méthyl-4 phényl-5 thiazolyl)-2 oxyjacétique. F = 176 C. Analyse : C12H11NO3S Cala t 0% 57,8 H% 4,5 N% 5,6 Trouvé z 57,8 4,6 5,6 B) Le chloro-2 méthyl-4 phényl-5 thiazole a été décrit dans la demande française déposée par la demanderesse h l'institut national de la propriété industriehe sous le n 71-27814 Exemple 13 : Acide [[(thiényl-2)-4 thiazolyl]-2 oxy]acétique A) Acide [[(thiényl-2)-4 thiazolyl]-2 oxy]acétique Dans un ballon tricol de 500 ml on prépare de l'éthyle de sodtum en ajoutant 3,8 g (0,167 at.g) de sodium h 50 ml d'éthanol absolu. On ajoute goutte h goutte 17,4 g (0,167 mole) de glycolate d'éthyle on porte pendant une demi-heure b l'ébullition au reflux et on élimine l'éthanol. On reprend le résidu par 50 ml de toluène anhydre, an ajoute 30,5 g (0,152 mole) de chloro-2 (thiényl-2)-4 thiazole et on porte à l'ébullition au reflux sous agitation pendant quarante-huit heures. On ajoute 300 ml d'éther et on lave quatre fois avec 200 ml d'eau. On sèche la solution organique sur sulfate de sodium, on concentre et on obtient 26,2 g d'une huile qu'on dissout dans 100 ml d'éthanol. On ajoute 100 ml d'une solution normale d'hydroxyde de sodium.On porte å l'ébullition au reflux pendant une heure, on élimine l'éthanol et on ajoute 200 ml d'eau. On lave la solution trois fois avec 200 ml d'éther. On acidifie la solution aqueuse avec de l'acide chlorhydrique, on l'extrait trois fois avec 200 mi d'éther, on sèche sur sulfate de sodium, on concentre, on obtient 10,5 g de produit que l'on fait recristalliser dans 150 ml de toluène. On obtient 7,7 g (21 %) d'acide [(thiényl-2)-4 thiazolyl]-2 oxyacétique. F = 133 C-134 C Analyse : C9H7NO3S2 Calculé : 0% 44,8 H% 2,9 N% 5,8 Trouvé : 44,7 2,9 5,7 B) lie chloro-2 (thiényl-2)-4 thiazole a été décrit dans la demande française déposée par la demanderesse å l'institut national de la propriété industrielle à Paris le 22.7.1971 sous le n 71-26844 Exemple 14 : Acide [(p-chlorophényl-4 thiazolyl)-2 oxy]acétique En opérant comme indiqué au paragraphe A de l'exemple 13, mais en utilisant 137 g (0,06 mole) de chloro-2 p-chlorophényl-4 thiazole, on obtient 1,25 g (13 %) d'acide kp-chlorophényl-4 thiazolyl)-2 oxy] acétique.F - 1560C (après recristallisation dans le toluène) Analyse : C11H8ClNO3S Calculé : 0% 49,0 E% 3,0 N% 5,2 Trouvé : 49,3 3,1 5,1 Exemple 15 : Acide [(phényl-4 thiazolyl)-2 oxy]acétique En opérant comme indiqué au paragraphe À de l'exemple 13, mais en utilisant 30 g (0,154 mole) de chloro-2 phényl-4 thiazole, on obtient 9 g (25 %) d'acide (phényl-4 thiazolyl)-2 oxy7acétique. F = 129 C-130 C (après recristallisation dans le benzène) Analyse : C11H9NO3S Calculé : 0% 56,2 H% 3,9 N% 6,0 Trouvé : 56,3 3,9 6,1 Exemple 16 : Acide [(p-méthoxyphényl-4 thiazolyl)-2 oxy] acétique : A) (p-méthoxyphényl-4 thiazolyl)-2 oxyacétate d'éthyle Dans un ballon tricol de 500 ml on prépare de l'éthylate de sodium en ajoutant 3,2 g (0,144 at.g) de sodium 9 50 ml d'éthanol absolu. On ajoute 15 g (0,t44 mole) de glycolate d'éthyle, on porte pendant une demi-heure à l'ébullition au reflux et on éliminel'éthanol. On reprend le résidu par 50 ml de toluène anhydre, on ajoute 28 g (0,124 mole) de chloro-2 p-méthoxyphényl-4 thiazole en solution dans 80 ml de toluène anhydre et on porte à l'ébullition au reflux sous agitation pendant quarante-huit heures. On ajoute 250 mi d'éther et on lave trois fois avec 200 ml d'eau. On sèche la solution organique sur sulfate de sodium, on concentre et on obtient 26,2 g d'huile qui cristallise. On fait recristalliser 2 g dans 20 ml d'isopropanol et on obtient 0,8 g (29 %) de (p-méthoxyphényl-4 thiazolyl)-2 oxyacétate d'éthyle.F = 1210C-1220C. Analyse : C14H15NO4S Calculé : 0% 57,3 E% 5,2 N% 4,8 Trouvé : 57,3 5,3 4,8 B) Acide [(p-méthoxyphényl-4 thiazolyl)-2 oxy]acétique Dans un ballon tricol de 500 ml on place 24 g de (p-méthoxyphényl-4 thiazolyl)-2 oxyacétate d'éthyle brut en solution dans 75ml d'éthanol. On ajoute 13,1 g (0,33 mole) d'hydroxyde de sodium en solution dans 75 ml d'eau et on chauffe à l'ébullition au reflux pendant deux heures. On refroidit, on essore le précipité formé et on le lave avec 100 ml d'éthanol. On le dissout dans 1,3 L d'eau, on le lave deux fois avec 250 ml de chloroforme, puis on acidifie la solution aqueuse avec de l'acide chlorhydrique.On sépare par filtration le précipité formé, on le dissout dans 200 ml d'éther, on sèche la solution éthérée sur sulfate de sodium et on élimine l'éther. On obtient 9,8 g de produit que l'on fait recristalliser dans 50 ml d'isopropanol, on recueille 8 g (27 %) d'acide p-méthoxyphényl-4 thiazolyl)-2 oxy]acétique. F = 1620C-1630C. Analyse : C111N04S Calculé : 0% 54,3 H% 4,2 N% 5,3 Trouvé : 54,5 4,3 5,2 Exemple 17 : Acide[(p-fluorophényl-4 thiazolyl)-2 oxyjacétique A) Acide [(p-fluorophényl)-4 thiazolyl)-2 oxy]acétique Dans un ballon tricol de 500 ml on place 10,4 g (0,1 mole) de glycolate d'éthyle dans 150 ml de diméthylformamide, on ajoute en agitant 4,8 g (0,1 mole) d'une suspension a' 50 % d'hydrure de sodium dans l'huile de paraffine, par petites fractions en maintenant la température au-dessous de 300C et on prolonge l'agitation pendant une heure après la fin de l'addition. On ajoute 22,5 g (0,1 mole) de chloro-2 p-fluorophényl-4 thiazole en solution dans 50 ml de diméthyl- formamide.On refroidit légèrement au bain d'eau pour maintenir la température entre 250C et 300C et on continue l'agitation pendant dix-sept heures. On élimine le solvant sous pression réduite à une température inférieure à 500C, on ajoute 500 ml d'eau puis on extrait à l'éther. On lave la solution éthérée trois fois å l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on concentre et on obtient 22 g d'huile. On dissout cette huile dans 100 ml d'éthanol et on ajoute une solution de 3,14 g d'hydroxyde de sodium dans 100 ml d'eau. On porte le mélange à l'ébullition au reflux et on élimine l'éthanol aussitotsous pression réduite. On ajoute 300 ml d'eau, on élimine par essorage le précipité formé et on lave la solution basique à l'éther. On acidifie la solution aqueuse avec de l'acide chlorhydrique et on extrait trois fois avec 200 ml d'éther. On sèche la solution éthérée sur sulfatede sodium, on concentre, on obtient 8 g de produit solide que l'on fait recristalliser dans 50 ml de toluène. On recueille 6,9 g (27 %) d'acide[(p-fluorophényl-4 thiazolyl)-2 oxy]acétique. F = 141 C-143 C. Analyse : C11H8FNO3S Calculé : C% 52,2 H% 3,2 N% 5,5 Trouvé : 52,4 3,4 5,6 B) lie chloro-2 p-fluorophényl-4 thiazole a été décrit dans la demande française déposée par la demanderesse à l'institut national de la propriété industrielle à Paris le 22.7.1971 sous le n 71-26844. Exemple 18 : Acide [[(p-bromo phényl)-4 thiazolyl]-2 oxy]acétique En opérant comme indiqué au paragraphe A de l'exemple 17, mais en utilisant 22 g (0,08 mole) de chloro-2 p-bromo phényl-4 thiazole en solution dans le diméthylformamide et en chauffant à 500C pendant dix-sept heures, on obtient 1,8 g (15 %) d'acide [[(p-bromo phényl)-4 thiazolyl]-2 oxy]acétique.F = 160 C-161 C (après recristallisation dans le toluène) Analyse : C11H8BrNO3S Calculé : C% 42,1 H% 2,6 N% 4,5 Trouvé : 42,0 2,5 4,4 Exemple 19 : Acide [[p-chlorophényl-4 méthyl-5 thiazolyl]-2 oxy] acétique : En opérant comme au paragraphe A de l'exemple 17, mais en utilisant 24,4 g (0,10 mole) de chloro-2 p-chlorophényl-4 méthyl- tHn en solution dans le diméthylformamide et en chauffant à 300C pendant dix-sept heures, on obtient 5,6 g (20 %) d'acide[[p-chlorophényl-4 méthyl-5 thiazolyl]-2 acétique. F = 169 C-t70 C (après recristallisation dans le benzè Analyse : C12H10ClNO3S Calculé : C% 50,8 H% 3,6 N% 4,9 Trouvé : 50,8 3,7 5,0 Exemple 20 :Acide [(p-méthylthiophényl-4 thiazolyl)-2 oxy]acétique : A) Acide [(p-méthylthiophényl-4 thiazolyl)-2 oxy]acétique. En opérant comme indiqué au paragraphe A de l'exemple 17, mais en utilisant 37 g (0,154 mole) de chloro-2 p-méthylthiophényl-4 thiazole en solution dans le diméthylfermamide et en chauffant à 300C pendant vingt heures, on obtient 8,7g(20 %) d'acide f(p-méthyl- thiophényl-4 thiazolyl)-2 oxy]acétique. F = 153 C-154 C (après recristallisation dans le toluène) Analyse : C12H11NO3S2 Calculé : 0% 51,2 H% 3,9 N% 5,0 Trouvé : 51,t 3,9 4,9 B) Préparation du chloro-2 p-méthylthiophényl-4 thiazole a) p-méthylthiophényl-4 thiazoline-4 one-2 On porte lentement (en une heure trente) à l'ébullition au reflux le mélange de 24,4 g (0,1 mole) de bromo-2 p-méthylthioacétophénone et de 10,5 g (0,1 mole) de thiocarbamate d'éthyle dans 100ml d'éthanol.On prolonge l'ébullition au reflux pendant deux heures, on laisse refroidir lentement, on essore et on obtient 15,9 g (71 %) de p-méthylthiophényl-4 thiazoline-4 one-2. F = 217 C-218 C. Analyse : C10H9NOS2 Calculé : 0% 53,8 H% 4,1 N% 6,3 Trouvé : 53,7 4,0 6,3 b) chloro-2 p-méthylthiophényl-4 thiazole On porte trois heures à 100 OC 48 g (0,216 mole) de p-méthylthiophényl-4 thiazoline-4 one-2 en solution dans 230 ml d'oxychlonure de phosphore. On élimine l'oxychlorure de pho@phore par distillation sous pression ré- duite et on verse le résidu dans 1,5 L d'eau. On extrait la solution aqueuse 2fois avec 300 ml d'éther, on lave avec une solution d'hydroxyde de sodium et b l'eau, on concentre, on recristallise dans un mélange d'éthanol et d'isopropanol. On obtient 37 g (71 %) de chloro-2 p-méthylthiophényl-4 thiazole. F , 110 C-111 C. Analyse : C10H8ClNS2 Calculé : 0% 49,7 H% 3,3 Cl% 14,7 N% 5,8 Trouvé : 50,0 3,2 14,5 5,4 Exemple 21 : Acide [[bis(p-méthoxyphényl)-4,5 thiazolyl7-2 oT acétique A) Acide[[bis (p-méthoxyphényl)-4,5 thiazolyl]-2 oxy]acétique En opérant comme indiqué au paragraphe A de l'exemple 17, mais en utilisant 40 g (0,121 mole) de chloro-2 bis(p-méthoxyphényl)-4,5 thiazole en solution dans le diméthylformamide et en chauffant à 300C pendant vingt heures, on obtient 10,3g(23 %) d'acide bis (p-méthoxyphényl)-4,5 thiazolyl]-2 oxy]acétique.F = 121 C-122 C (après recristallisation dans le toluène) Analyse : C19R17N05S Calculé : C% 61,4 H% 4,6 N% 8,6 Trouvé : 61,4 4,6 8,7 B) Préparation du chloro-2 bis (p-méthoxyphényl)-4,5 thiazole On porte trois heures à 100 C 41 g (0,131 mole) de bis (pméthoxyphényl)-4,5 thiazoline-4 one-2 en solution dans 230 ml d'oxychlorure de phosphore. On élimine l'oxychlorure de phosphore par distillation sous pression réduite et on verse le résidu dans 1,5 L d'eau. On extrait la solution aqueuse deux fois avec 300 ml d'éther, on lave avec une solution d'hydroxyde de sodium et à l'eau, on concentre, on recristallise dans l'isopropanol. On obtient 41 g (95 %) de chloro-2 bis (p-méthoxyphényl)-4,5 thiazole.F - 970C (après recristallisation dans l'isopropanol) Analyse : C17H14ClNO2S Calculé : Cr 61,5 H% 4,3 Cl 10,7 N% 4,2 Trouvé : 61,7 4,1 10,8 4,0 Exemple 22 : Acide (dichloro-2.4 phényl)-4 thiazolylJ-2 oxy acétique :: A) Acide [[(dichloro-2,4 phényl)-4 thiazolyl]-2 oxy]acétique En opérant comme indiqué au paragraphe A de l'exemple 17, mais en utilisant 29 g (0,11 mole) de chloro-2 (dichloro-2,4 phényl)-4 thiazole en solution dans le diméthylformamide et en chauffant à 300C pendant vingt heures, on obtient 15 g (51 %) d'acide[[(dichloro -2,4 phényl)-4 thiazolylj-2 oxy7acétique. F = 155 C (après recristallisation dans le toluène). Analyse : C11H7Cl2NO3S Calculé : 0% 43,5 H% 2,3 N% 4,6 Trouvé : 43,7 2,4 4,7 B) Préparation du chloro-2 (dichloro-2,4 phényl)-4 thiazsole a) (dichloro-2,4 phényl)-4 thiazoline-4 one-2 En opérant comme indiqué au paragraphe B,a) de l'exemple 20, mais en utilisant 60 g (0,27 mole) de chloro-2 dichloro-2',4' acétophénone, on obtient 32 g (52 %) de (dichloro-2,4 phényl)-4 thiazoline-4 one-2. F r 2310C-2320C. Analyse : C9H5Cl2NOS Calculé : 0% 43,9 H% 2,1 N% 5,7 Trouvé : 43,9 2,1 5,6 b) chloro-2 (dichloro-2,4 phényl)-4 thiazole En opérant comme au paragraphe B,b) de l'exemple 20, mais en utilisant 32 g (0,l3 mole) de dichloro-2,4 phényl)-4 thiazoline-4 one-2, on obtient après recristallisation dans l'isopropanol 29 g (85 %) de chloro-2 (dichloro-2,4 phényl)-4 thiazole. F - 70 C-71 C. Analyse C9H4Cl3NS Calculé t 0% 40,9 H% 1,5 Cl% 40,2 N% 5,3 Trouvé 40,3 1,7 39,4 5,2 Exemple 23 : Acide [[ chloro-5 thiényl-2)-4 thiazolyl]-2 oxy]acétique A) Acide [[chloro-5 thiényl-2)-4 thiazolyl]-2 oxy]acétique En opérant comme indiqué au paragraphe A de l'exemple 17, mais en utilisant 23,6 g (0,10 mole) de chloro-2 (chloro-5 thiényl-2)-4 thiazole en solution dans le diméthylformamide et en chauffant à 30 C pendant vingt heures, on obtient 8 g (30 %) d'acide [[(chloro-5 thiényl-2)-4 thiazolyl]-2 oxy]acétique.F = 139 C-142 C (après recristallisation dans le toluène) Analyse : C9H6ClNO3S2 Calculé : o% 39,2 H% 2,2 N% 5,1 Trouvé : 39,2 2,2 5,0 B) préparation du chloro-2 (chloro-5 thiényl-2)-4 thiazole a) (chloro-5 thiényl-2)-4 thiazoline-4 one-2 En opérant comme indiqué au paragraphe B,a) de l'exemple 20, mais en utilisant 78 g (0,40 mole) de (chloro-5 thiényl)-2 chlorométhylcétone, on obtient 47 g (55 %) de (chloro-5 tiényl-2)-4 thiazoline-4 one-2. F = 1800C. Analyse : C 7H4ClNOS2 Calculé : 0% 38,6 E% 1,9 N% 6,4 Trouvé : 39,0 2,0 6,1 b) chloro-2 (chloro-5 thiényl-2)-4 thiazole En opérant comme indiqué au paragraphe X,b)de l'exemple 20,mais en utilisant 47 g (0,216 mole) de (chloro-5 thiényl-2)-4 thiazoline -4 one-2, on obtient après recristallisation dans l'heptane, 28 g (55 %) de chloro-2 (chloro-S thiényl-2)-4 thiazole.F = 950C Analyse : C7H3Cl2NS2 Calculé : o% 35,6 H 1,3 Cl 30,0 N% 5,9 Trouvé : 35,5 1,2 30,2 6,0 Exemple 24 : Acide [(diphényl-4,5 thiazole 2 oxv7acétique En opérant comme indiqué au paragraphe A de l'exemple 17, mais en utilisant 30 g (0,11 mole) de chloro-2 diphényl-4,5 thiazole en solution dans le diméthylformamide et en chauffant à 300C pendant vingt heures, on obtient 6,4 g(18 ) d'acide [(diphényl-4,5 thiazolyl) -2 oxy]acétique. F = 112 C-113 C (après recristallisation dans le cyclohexane). Analyse : C17H13NO3S Calculé : C% 65,6 H% 4,2 N% 4,5 Trouvé : 65,7 4,3 4,3 Exemple 25 : Acide [(p-chlorophényl-4 thiazolyl)-2 oxy]-2 propionique A) Acide [(p-chlorophényl-4 thiazolyl)-2 oxy]-2 propionique Dans un ballon tricol de 500 ml on place 23,6 g (0,2 mole) de lactate d'éthyle en solution dans 70 ml de diméthylformamide, on ajoute en agitant 9,6 g (0,2 mole) d'hydrure de sodium en suspension à 50 % dans l'huile de para-ffine, par petites fractions, en maintenant la température au-dessous de 30 C et on prolonge l'agitation pendant une heure après la fin de l'addition. On ajoute 23 g (o1 mole) de chloro-2 p-chlorophényl-4 thiazole en solution dans 70 ml de diméthylformamide.On refroidit légèrement au bain d'eau pour maintenir la température entre 250C et 300C et on continue l'agitation pendant vingt-huit heures. On élimine le solvant sous pression réduite à une température inférieure à 50 C, on ajoute 500 ml d'eau puis on extrait à l'éther. On lave la solution éthérée trois fois à l'eau. On sèche la solution éthérée sur sulfate de sodium, on concentre et on obtient 23,6 g d'huile. On dissout cette huile dans 125 ml d'éthanol, on ajoute une solution de 3,05 g (0,076 mole) d'hydroxyde de sodium dans 100 ml d'eau et on agite à température ambiante pendant six heures. On ajoute 800 mi d'eau, on lave quatre fois à l'éther la solution aqueuse que l'on acidifie avec de l'acide chlorhydrique. On essore l'acide qui a précipité et onle purifie en formant le sel de sodium à l'aide de la quantité stoechiométrique de bicarbonate de sodium et en reprécipitant l'acide à l'aide d'acide chlorhydrique. On obtient 11,5 g de produit que l'on fait recristal- liser dans 160 ml de toluène en traitant au noir animal. On recueille 6,45 g (23 %) d'acide (p-chlorophényl-4 thiazolyl)-2 oxy]-2 propionique. F = 146 C-147 C Analyse : C12H10ClNO3S Calculé : 0% 50,8 H% 3,6 N% 4,9 Trouvé s 51,1 3,7 4,9 Exemple 26 On a préparé des comprimés répondant å la formule - Acide [(p-chlorophényl-4 thiazolyl)-2 oxy]acétique...........200mg - Exipient q.s. pour un comprimé. (Détail de l'excipient : lactose, amidon, talc,stéarate de magnésium). Exemple 27 On a préparé des comprimés répondant à la formule - Acide [(p-chlorophényl-5 phényl-4 thiazolyl)-2 oxy]acétique..200mg - Excipient q.s. pour un comprimé. (Detail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium) Exemple 28 On a préparé des comprimés répondant à la formule - Acide [(p-chlorophényl-4 phényl-5 thiazolyl) 2 2 oxyiacétique 200mg - Excipient q.s. pour un comprimé. (Détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). Exemple 29 On a préparé des comprimés répondant à la formule - Acide bis (p-méthoxyphényl)-4,5 thiazolyl,-2 oxy]acétique..200mg - Excipient q.e. pour un comprimé. (Détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate demagrésium). Exemple 30 On a préparé des comprimés répondant à la formule -Acide[[(dichloro-2,4 phényl)-4 thiazolyl]-2 oxyjacétique 200mg - Excipient q.s. pour un comprimé. (Détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). Exemple 31 On a préparé des comprimés répondant à la formule. - Acide [(p-chlorophényl-5 p-méthoxyphényl-4 thiazolyl)-2 oxy]acétique..............................................200mg - Excipient q.s. pour un comprimé. (Détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate demagnésium) Exemple 32 On a préparé des suppositoires répondant à la formule - Acide##[bis (p-méthoxyphényl)-4,S thiazolylJ-2 oxyjacétique ......................................... 200 mg - Excipient q.s. pour un suppositoire. Exemple 33 On a préparé une pommade répondant à la formule - Acide##[bis (p-méthoxyphényl)-4,5 thiazolyl]-2 oxÇacétique ......................................... 2 g - Excipient q.s. pour ..................................... 100 g R E V E N D I C A T I O N S le Dérivés de l'acide glycolique ainsi que leurs sels métalliques, leurs sels d'addition avec les bases azotées et leurs esters avec les alcools renfermant au plus quatre atomes de carbone, lesdits dérivés étant caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générans dans laquelle R1 représente un radical alkyl renfermant au plus trois atomes de carbone, ou un radical thiényl-2, ou un radical thiényl-2 substitué par un atome de chlore g ou un radical phényl, ou un radical phényl substitué soit par un ou deux atomes de fluor, de chlore ou de brome, soit par un radical alkoxy ou alkylthio, lesdits radicaux renfermant au plus trois atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyl renfermant au plus trois atomes de carbone, ou un radical phényl, ou un radical phényl substitué soit par un atome de fluor, de chlore ou de brome, soit par un radical alkoxy renfermant au plus trois atomes de carbone, soit par unradical alkylthio renfermant au plus trois atomes de carbone et R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyl refermant au plus trois atomes de carbone. 2. L'acide (p-chlorophényl-4 thiazolyl)-2 oxy]acétique. 3. L'acide (p-chlorophényl-5 phényl-4 thiazolyl)-2 oxy7acétique. 4. L'acide (p-chlorophényl-4 phényl-5 thiazolyl)-2 oxyjacétique. 5. L'acide Ibis (p-méthoxyphényl)-4,5 thiazolyl]-2 oxJyacétique. 6. L'acidet dichloro-2,4 phényl)-4 thiazolyll-2 oxgj7acétique. 7. L'acide [(p-chlorophényl-5 p-méthoxyphényl-4 thiazolyl)-2 oxy]acétique 8. Procédé de préparation des dérivés définis par la formule (1) de la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait agirunproduit de formule dans laquelle R1 et R2 ont la signification déjà indiquée, avec un produit de formule dans laquelle R3 a la signification déjà indiquée et Z représente un radical alkyl renfermant au plus quatre atomes de carbone, ledit produit de formule (3) ayant été préalablement sodé, puis que l'on hydrolyse à l'aide d'un hydroxyde alcalin le produit de formule dans laquelle R1, R2, R et Z ont la signification déjà indiquée, 3 ainsi obtenu. 9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que l'on sode le produit de formule (3) par de l'éthylate de sodium ou par de l'hydrure de sodium. 10. Procédé de préparation des sels métalliques et des sels d'addition avec les bases azotées des dérivés définis par la formule (1) de la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait agir sur lesdits dérivés de formule (1) les bases minérales ou les bases azotées correspondantes. 11. Procédé de préparation des esters avec les alcools renfermant au plus quatre atomes de carbone des dérivés définis par la formule (1) de la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait agir sur les dits dérivés un alcool renfermant au plus quatre atomes de carbone, en présence dlun catalyseur acide. 12. Procédé de préparation d'esters des dérivés définis par la formule (1) de la revendication 1, qui consiste à préparer le produit de formule (4) selon le procédé décrit dans la revendication 8, et est caractérisé en ce que l'on isole ledit produit de formule (4) alors formé. 13. Médicaments et notamment médicaments analgésiques, anti-inflammatoires et antipyrétiques, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les dérivés répondant à la formule (1) de la revendication 1, ou par leurs sels métalliques, leurs sels d'addition avec les bases azotées ou leurs esters avec les alcools renfermant au plus quatre atomes de carbone, pharmaceutiquement acceptables. 14. Médicaments et notamment médicaments analgésiques, anti-inflammatoires et antipyrétiques, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les dérivés de l'acide glycolique définis aux revendicaticos 2 à 7 ou par leurs sels métalliques, leurs sels d'addition avec les bases azotées ou leurs esters avec les alcools renfermant au plus quatre atomes de carbone, pharmaceutiquement acceptables. t5. Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment à titre de principe actif l'un au moins des médicaments tels que définis dans les revendications 13 et 14. 16. En tant que composés nouveaux, les chloro-2 thiazoles substitués suivants île chloro-2 p-chlorophényl-4 phényl-5 thiazole, le chloro-2 p-méthylthiophényl-4 thiazole, le chloro-2 bis (p-méthoxy phényl)-4,5 thiazole, le chloro-2 (dichloro-2,4 phényl)-4 thiazole, le chloro-2 (chloro-5 thiényl-2)-4 thiazole, le chloro-2 p-méthoxyphényl-4 phényl-5 thiazole,le chloro-2 p-chlorophényl-5 p-méthoxyphényl-4 thiazole, le chloro-2 bis (p-éthoxyphényl)-4,5 thiazole,le chloro-2 bis (o-méthoxyphényl)-4, 5 thiazole, le chloro-2 bis (p méthylthiophényl)-4,S thiazole, le chloro-2 bis (m-méthpxyphényl) -4,5 thiazole.