FR 2130503 A1 19721103 FR 7209844 A 19720321 La présente invention concerne un procédé pour la production des épimères en C15 de l'acide 20-éthyl-9&alpha;,11&alpha;,15-trihydroxy- 5-cis-13-trans-prostadiénoSque et de leurs esters qui ont d'intéressantes propriétés lutéolytiques, et en particulier elle concerne un tel procédé suivant lequel on sépare une paire d'épimères à un stade intermédiaire. La demande de brevet anglais n 131/70 de la Demanderesse décrit, entre autres, l'acide 20-éthyl-9a,lla,15-trihydroxy-5- cis-13-trans-prostadiénoïque et ses esters et mentionne aussi que les deux épimères qui diffèrent par la configuration du radical hydroxyle en channe latérale ont des propriétés biologiques différentes. Jusqu' présent, il n'était possible de séparer les- deux épimères du composé ci-dessus qu'à très petite échelle par chroma- tographie en couche mince préparative. La Demanderesse a découvert à présent le procédé faisant l'objet de l'invention qui convient pour la production des deux formes épimères sur une grande échelle.La présente invention est basée sur la découverte que le 2,3,3ass-tétrahydro-4ss-(3-hydroxydéc-1-trans-ényl)-2-oxo-5&alpha;- (p-phénylbenzoyloxy)cyclopenténo[b]furanne, qui est un intermédi a4re dans la production de l'acide 20-6thyl-9&alpha;,11&alpha;,15-trihydroxy- 5-cis-13-trans-prostadiénoïque, donne par cristallisation, un produit contenant environ 90 de l'épimère supposé être l'épimère S et qu'une simple chromatographie sùr colonne des liqueurs mères don- ne un supplément d'un produit contenant environ 9Qr de ce même épimère ces deux fractions combinées représentant environ 80% de la quantité théoriquement présente de cet épimère pur.Cet intermédiaire enrichi est facilement transformé en acide 20-éthyl-9a, 11&alpha;,15-trihydroxy-5-cis-13-trans-prostadiénoïque contenant environ 90% de l'épimère S dont l'épimère S pur peut etre facilement isolé par cristallisation. Aux fins de l'invention, on entend par "épimere S" un épimère ayant la mEme configuration que celui obtenu comme décrit ci-dessus par cristallisation du 2,3,3ass-tétrahydro-5&alpha;-hydroxy- 4 (3-hydro xy-déc-l -trans-enyl) -2-oxo -5a- (p-phényl benzoyloxy) cyclo penténo[b]furanne. Il convient de noter qu'on peut évidemment isoler l'intermédiaire enrichi en épimère R et qu'on peut le traiter de même pour obtenir de l'acide 20-éthyl-9&alpha;,11&alpha;,15-trihydroxy-5-cis-13- trans-prostadiénofque contenant environ 90% de cet épimère R. Tou tefois, l'épimère R n'est pas cristallin de sorte qu'il ne peut être isolé à l'état pur à partir de ce produit en contenant 90% que par chromatographie. En variante, on peut oxyder l'intcrmédiaire enrichi en l'isomere non recherché pour former la cétone correspondante qu'on réduit alors pour obtenir un mélange 50:50 d'al- cools R et S qu'on peut ensuite recycler. La présente invention a donc pour objet un procédé de production des épimères en C15 de l'acide $20-éthyl-9&alpha;,11&alpha;,15-tri- hydroxy-5-cis-13-trans-prostadiénoïque de formule ou de leurs esters formes avec un aikanol de 1 à 6 atomes de carbone, suivant lequel on cristallise un mélange des épimères du p-phénylbenzoate de formule : contenant 50% ou davantage de l'un des épimères pour obtenir un composé de formule II enrichi en cet épimère et en contenant au moins 7ss. On peut obtenir un supplément du composé de formule II enrichi en l'épimère recherché et en contenant au moins 75 par simple chromatographie sur colonne des liqueurs mères de la cristallisation. Pour la cristallisation, on utilise avantageusement un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole, un mélange d'éther de pétrole et de benzène ou du méthanol comme solvant et il peut être désirable d'exécuter jusqu'à trois cristallisations successives.Un solvant préféré pour la cristallisation est un mélange d'acétate d'éthyle et d'ét2tler de pétrole (intervclle d'ébullition 60-80 C) contenant 3 a 5 fois autant d'éther de pétrole que d'acétate d'éthyle. Pour la simple chromatographie sur colonne, on utilise avantageusement du gel de silice et, comme éluant, un mélange d'acétate d'éthyle et de dichlorure de méthylène (dans le rapport en volume de 1:9). Dans ufl procédé typique, on cristallise 9,5 g d'un mélan- ge de quantités égales des épimères du p-phénylbenzoate à trois reprises dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole (intervalle d'ébullition 60-800C), on soumet la liqueur mère àune chromatographie sur 300 g de gel de silice en éluant la fraction riche en épimère S au moyen d'un mélange d'acétate d'éthyle et de chlorure de méthylène (1:9) (2 litres) et la fraction riche en epi- mère R résiduelle au moyen d'acétate d'éthyle (500 ml). L'invention a égalenent pour objet un composé de formule II qui comprend au moins 75,% de l'un des épimères. Un composé de formule Il enrichi contenant au moins 75% de l'un de ses épimères, par exemple de l'épimère S (III), peut autre converti en épimère S en C15pur de l'acide 20-éthyl-9c4,lla, 15-trihydroxy-5-cis-13-trans-prostadiénoïque par hydrolyse du pphénylbenzoate donnant le diol de formule IV qui est converti en éther bis(tétrahydropyrannylique) de formule V. Le cycle de lactone du composé de formule V est alors réduit par l'hydrure de diisobutylaluminium pour donner le lactol de formule VI qui est mis à réagir avec le bromure de(4-carboxybutyl)triphénylphosphonium pour former l'acide de formule VII. Finalement, l'élimination des deux radicaux tétrahydropyrannyle protecteurs donné 1 'acide .20 -éthyl - 9&alpha;,11&alpha;,15-trihydroxy-5-cis-13-trans-prostadiénoïque contenant au moins 75% de l'épimère S qui, par simple cristallisation, donne un produit contenant environ 99,5 % de l'épimère S, comme le montre la chromatographie en couche mince. Ce procédé peut être représenté par le schéma ci-après: THP représentant le radical tétrahydropyranne-2-yle. L'invention a également pour objet un procédé de production d'un composé de formule II ci-dessus contenant au moins 75,o de l'un de ses épimères, suivant lequel on cristallise un mélange des épimères du p-phénylbenzoate de formule II contenant 50,o ou davantage de cet épimère et éventuellement on soumet ensuite les liqueurs mères à une chromatographie sur colonne. La cristallisation et la chromatographie sont exécutées avantageusement comme décrit ci-dessus. L'invention a, par ailleurs, pour objet un mélange de parties égales des épimères du 2,3,3ass-tétrahydro-4ss-(3-hydro- xy-déc-1-trans-ényl)-2-oxo-5&alpha;-(p-phénylbenzoyloxy)cyclopenténo[b]- furanne de formule II ci-dessus. Le mélange ci-dessus de parties égales des épimères peut être obtenu à partir du 5&alpha;-hydroxy-6ss-iodo-4ss-méthoxyméthyl-2-oxo- 2,3,3ass-tétrahydrocyclopenténo[b]furanne de formule IX par réaction de ce composé avec le chlorure de p-phénylbenzoyle pour donner l'ester iodé de formule X qui est désiodé pour former le composé de formule XI par réaction avec l'hydrure de tri-n-butylétain. L'ester désiodé de formule XI est déméthylé au moyen de tribromure de bore pour donner l'alcool de formule XII qui est oxydé en aldéhyde de formule XIII par traitement au moyen de trifluoroacétate de pyridinium et de dicyclohexylcarbodiimide, puis au moyen d'acide oxalique.L'aldéhyde de formule XIII est alors mis à réagir avec le 2-oxononylphosphonate de diméthyle pour former la cétone non saturée de formule XIV qui, à son tour, est réduite par le borohydrure de zinc pour donner le mélange des épimères de formule 11. Ce processus peut Aetre représenté par le schéma ci-après: représentant le radical p-phénvîbenzoyle. L'invention est illustrée par les exemples ci-après. EXEMPLE 1. A une solution de 2,3,3ass,6ass-tétrahydro-2-oxo-4ss-(3-oxo- dec-1-trans-ényl)-5&alpha;-(p-phénylbenzoyloxy)cyclopenténo[b]-furan ne de formule XIV (9,5 g) dans du 1,2-diméthoxyéthane anhydre (200 ml) à OOC, on ajoute 29,8 ml d'une solution 0,45M de borohydure de zinc dans du 1,2-diméthoxyéthane. On agite le mélange à la température ambiante pendant 2 heures, puis on y ajoute une solution saturée d'hydrogénotartrate de sodium jusqu'à fin de l'ef- fervescence. On ajoute de l'acétate d'éthyle (1 litre), on sépare la phase organique quton lave avec un mélange (1:1) de saumure saturée et d'eau, puis qu'on sèche.On évapore les solvants pour obtenir un mélange de composés de formule II constitué par des parties égales des épimères R et S du 2,3,3ass,6ass-tétrahydro-4ss-(3- hydroxydéc-1-trans-ényl)-2-oxo-5&alpha;-(p-phénylbenzoyloxy)cyclopenténo- [b]furanne qui donne, par chromatographie en couche mince sur gel de silice avec élution au moyen d'un mélange 1:1 d'acétate d'éthyle et de benzène, des Rf de 0,4 et de 0,5. Le 2,3,3ass,6ass-tétrahydro-2-oxo-4ss-(3-oxodéc-1-trans-ényl) 5&alpha;-(p-phénylbenzoyloxy)cyclopenténo[b]furanne de départ peut etre obtenu comme suit. A une solution de chlorure de p-phénylbenzoyle (74,3 g) dans de la pyridine anhydre (220 ml) à 500C, on ajoute du 5a-hydroxy-6ss-iodo-4ss-méthoxyméthyl-2-oxo-2,3,3ass,6ass-tétrahydrocyclopenténo[b]furanne de formule IX (100,8 g). On agite le mélange pendant 2 heures, puis on le verse dans un mélange d'acétate d'éthyle (1200 ml) et d'acide chlorhydrique 2N (560 ml). On lave la phase organique avec de l'acide chlorhydrique 2N et avec de la saumure, puis on la sèche. Après évaporation de l'acétate d'éthyle, on recristallise le résidu dans un mélange d'éther de pétrole et de benzène (2:3) pour obtenir le phénylbenzoate du composé de formule X, P.F. 133-136 C. A une solution du phénylbenzoate du composé iodé (86,5 g) dans le benzène (250 ml), on ajoute une solution d'hydrure de trin-butylétain (66,3 g) dans le benzène (250 ml), puis une solution '&alpha;,&alpha;'-azobisisobutyronitrile (0,48? g) dans le benzène (30 ml) et on agite le mélange à la température ambiante pendant 10 minutes. On évapore le solvant, on triture le résidu avec du pentane pour obtenir l'éther méthylique du phénylbenzoate de formule Xi sous forme d'un solide blanc fondant à 99-100 C. A une solution de l'éther méthylique (402 g) dans le chlorure de méthylène (800 ml) à -780C, on ajoute en atmosphère d'argon une solution de tribromure de bore (65 mi) dans le chlorure de méthylène (120 ml) à une vitesse telle que ia température soit maintenue eh dessous de -600C. Au terme de l'addi- tion, on laisse le mélange se réchauffer Jusqu'à 0 C et on l'agite pendant 2 heures 30 minutes.On y ajoute prudemment de l'éther (250 ml) et on verse la solution dans une solution saturée de bicarbonate de sodium glace et vivement agitée (600 ml). On sépare la phase organique et on extrait la phase aqueuse à nouveau au chloroforme (3 x 300 ml). On sèche les extraits organiques sur du sulfate de magnésium et on les évapore pour obtenir l'alcool de formule XII fondant à 143-145 C. A une solution de l'alcool phénylbenzoïque (42 g) dans un mélange de diméthylsulfoxyde (180 ml) et de benzène (180 ml), on ajoute du dicyclohexylcarbodiimide (49,6 g) et du trifluoroacéta te de pyridinium (11,6 g). On agite le mélange à la température ambiante pendant 2 heures, puis on y ajoute de l'acide oxalique (30,4 g) dans l'acétate d'éthyle (800 ml). On sépare les solides par filtration et on lave le filtrat avec un mélange 1:1 de saumure et d'eau. On sèche la solution organique sur du sulfate de magnésium et on évapore les solvants pour obtenir l'aldéhyde de formule XIII qu'on utilise sans autre purification. On ajoute du n-butyllithium (150 nil d'une solution 1M dans l > hexane) à une solution de méthylphosphonate de diméthyle (18,6 g) dans du tétrahydrofuranne anhydre à -78 C en atmosphère d'azote. Après 10 minutes, on y ajoute, goutte à goutte, une solution d'octanoate d'éthyle (12,9 g) dans le tétrahydrofuranne anhydre (20 ml) et on agite le mélange pendant 4 heures à -780C. On neutralise le mélange de réaction à l'acide acétique et on chasse les solvants sous pression réduite. On agite le résidu avec un mélange d'éther (100 ml) et d'eau (20 ml) et on sépare la phase organique qu'on lave avec de la saumure. On sèche la solution, on évapore les solvants et on distille le résidu dans un appareil de distillation à boule à une température du four de 2150C et sous une pression de 0,1 mm de mercure pour obtenir le 2-oxononylphosphonate de diméthyle. On fait réagir une solution de 2-oxononylphosphonate de diméthyle (9,8 g) dans le 1,2-diméthoxyéthane anhydre (100 ml) à -780C avec du n-butyllithium 27,5 ml d'une solution 1,2Lt 2M dans l'hexane) et on agite le mélange pendant 15 minutes. On ajoute à ce mélange une solution de l'aldéhyde de formule XIII (10,4 g) dans le 1,2-diméthoxyéthane (50 ml) et, après 1 heure, on neutralise le mélange de réaction avec de l'acide acétique glacial et on chasse tous les solvants par évaporation sous pression réduite en maintenant la température en dessous de 350C. On soumet le résidu à une chromatographie sur silice en 1'éluant avec du chlorure de méthylène pour obtenir le composé de départ recherché de formule XIV sous forme d'une huile limpide / Rf = 0,5 (avec un mélange d'acétate d'éthyle et de benzène l:3)J. EXEMPLE 2. On soumet le produit de l'exemple 1 à trois reprises à une cristallisation fractionnée dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole (interiralle d'ébullition 60-800C) pour obtenir le 2,3,3ass,6ass-tétrahydro-4ss-(3-hydroxydéc-1-trans-ényl) 2-oXo-5a-(p-phénylbenzoyloxy)cyclopenténorb~/furanne contenant environ 905 de L'épimère S. On adsorbe les liqueurs mère sur une colonne de gel de silice (300 g) qu'on élue avec environ 2 litres d'un mélange d'acétate d'éthyle et de chlorure de méthy- lène (1:9 en volume). Par évaporation des solvants de l'éluat, on obtient une nouvelle quantité de l'hydroxydécényl-cyclopenténo[b furanne contenant environ 90, de l'épimère S.Les deux fractions contenant environ 90% de l'épimère S sont combinées et utilisées pour la synthèse de l'épimère S de l'acide 20-éthyl-9&alpha;,11&alpha;,15-tri- hydroxy-5-cis-13-trans-prostadiénoïque sans autre purification. EXEMPLE 3. On agite vivement pendant 1 heure 39 minutes l'alcool non saturé obtenu à l'exemple 2 (2,97 g) en présence de carbonate de potassium anhydre finement pulvérulent (875 mg) dans le méthanol (30 ml). On y ajoute de l'acide chlorhydrique 1lT (12,5 ml) puis de acétate d'éthyle (300 ml). On sépare la phase organique qu'on lave successivement avec une solution saturée de blcar-- bonate de sodium et avec de la saumure saturée, après quoi on la sèche. Par évaporation du solvant, on obtient le diol de formu le IV sous forme d'une huile limpide / Rf = 0,2 (avec un mélange d'acétate d'éthyle et de benzène 1:1) 7. A une solution du diol (1.,86 g) dans le chlorure de méthylène (15 ml), on ajoute en atmosphère d'azote successivement du 2,3-dihydropyranne redistillé (5 ml) et une solution d'acide p-toluènsulfonique anhydre dans le tétrahydrofuranne(0,6 ml d'une solution à 1%). Après 10 minutes, on ajoute de la pyridine (10 gouttes), puis de l'acétate d'éthyle (300 ml). On lave la solution succes- sivement avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et avec de la saumure saturée, après quol on la sèche. Par évapora- tion des solvants, on obtient l'éther bis-tétrahydropyrannylique de formule V sous forne d'une huile limpide ERf = 0,7 (avec ua mélange d'acétate d'éthyle et de benzène 1:1)]. h une solution de l'éther bis-tétrahydropyrannylique (2,61 g) dans le toluène anhydre (60 ml). on ajoute en atmosphère d'azote à -78 C, 7 ml d'une solution contenant 2,4 mmoles/ml d'hydrure de diisobutylaluminium dans le toluène. Après 15 minutes, on interrompt la réaction par addition, goutte à goutte, de méthanol (10 ml) et après encore 15 minutes à la température ambiante, on y ajoute un mélange 1:1 de saumure saturée et d'eau (100 ml) et on extrait le mélange à l'acétate d'éthyle (3 x 100ml). On lave l'extrait avec de la saumure saturée, puis on le sèche et on évapore les solvants pour obtenir le 2,3,3ass,6ass-tétra- hydro-5&alpha;-(tétrahydropyranne-2-yloxy)-4ss-[3S-(tétrahydropyranne-2- yloxy)-dec-1-trans-ényl]-2-hydrocyclopenténo[b]furanne de formule VI, ÊRf = O,Ls (avec un mélange d'acétate d'éthyle et de benzène 1:1)]. On chauffe à 100 0C sous vide pendant 1 heure du bromure de (4-carboxybutyl)triphénylphosphonium finement pulvérulent (5,9 g). On évacue le récipient de réacticn et on y introduit de l'azote anhydre, a près quoi on dissout le solide dans le diméthyl- sulfoxyde (15 ml-) et on refroidit la solution jusqu'à la tepéra- ture ambiante. A cette solution, on ajoute goutte à goutte, 12,45 ml d'une solution 2M de méthanesulfinylméthyl sodium dans le diméthylsulfoxyde, puis une solution de l'éther bis-tétra- hydropyrannylique de cyclopenténo[b]furanne de formule VI. (2,5 g) dans un mélange de diméthylsulfoxyde, (50 ml) et de benzène (6 ml). On agite la solution pendant 2 heures et on chasse le solvant par évaporation sous pression réduite à une température inférieure à 40 Oc. On agite le résidu avec de l'eau (50 ml) et de l'acétate d'éthyle (20 ml), pus on sépare la phase aqueuse qu'on extrait à l'acétate d'éthyle (2 x 2C nil), en rejetant les extraits. On acidifie la solution aqueuse jusqu'à pH 3 à 4 avec de l'acide oxali- que aqueux 2N et on l'extrait avec un mélange de parties égales d'éther et d'éther de pétrole (intervalle d'ébullition 40-60 C) (5 x 50 ml). On sépare la phase organique qu'on lave avec de la saumure saturée et qu'on sèche.Par évaporation des solvants, on obtient l'éther bis(tétrahydropyrannylique) de formule VII sous forme d'une huile limpide [Rf = 0,5 (avec de l'acétate d'éthyle)]. On agite à 50 C pendant 4 heures, une solution de l'éther bis(tétrahydropyrannylique) de formule VII (1,7 g) dans 30 ml d'un mélange 2;1 d'acide acétique et d'eau. On évapore les solvants, on dissout le résidu dans une solution aqueuse diluée de bicarbcnate de sodium (20 ml), on extrait la solution avec de l'acétate d'éthyle (3 x 10 nil) et on rejette les extraits. On acidifie la solution aqueuse jusqu'a pli 3 à 4 avec de l'acide oxalique aqueux 2N et on extrait la solution acidifiée avec de l'acétate d'éthyle (4 x 20 ml). On lave les extraits dans l'acétate d'éthyle avec un mélange 1:1 de saumure saturée et d'eau, puis on les sèche. Après évaporation de l'acétate d'éthyle, le résidu consiste en acide 20-ethyl-9&alpha;,11&alpha;,15-trihydroxy-5-cis-13-trans-prostadiénoï- que contenant environ 90o de l'épimère S. Par recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient un produit qui contient au moins 99,5% d'épimère S fondant a 95-98 C [Rf = 0,4 (dans un melange 20:10:1 de benzène, de dioxanne et d'acide acétique)~7. (Les valeurs de Rf données dans cet exemple sont obtenues sur des plaques de gel de silice vendues par la Société Merk de Darmstadt et les taches sont observées soit par fluorescence, soit par pulvérisation des plaques avec une solution de nitrate cérique et ammonique dans de l'acide sulfurique). Les spectres de résonance magnétique nucléaire dans l'acétone deuterée présentent les bandes caractéristiques ci-après (valeurs de 6 5,1 à 5,7, multiplet large, 4 protons oléfiniques et 4 protons échangeables. 3,5 à 4,2, multiplets larges, 3H, H-C-O. 0,9 triplet, 3H, radical éthyle. R E V E N D I C A T I O N S 1.- Procédé de production des épimères en C15 de l'acide 20-éthyl-9&alpha;,11&alpha;,15-trihydroxy-5-cis-13-trans-prostadiénoïque de formule : ou de leurs esters avec un alkanol de 1 à 6 atomes de carbone, caractérisé en ce qu'on cristallise un mélange des épinières du pphénylbenzoate de formule contenant 50% ou davantage de l'un des épimères pour obtenir un composé de formule Il enrichi en cet épimère et contenant au moins 75% de cet épinière. 2.- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le solvant de cristallisation est un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole, un mélange d'éther de pétrole et de benzène ou le méthanol. 3.- Procédé suivant l'une quelconque des reverldications 1 et 2, caractérisé en ce qu'on soumet en outre les liqueurs mères de la cristallisation à une simple chromatographie sur colonne. 4.- Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce qu'on effectue la chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et de chlorure de méthylène. 5.- Composé de formule II suivant la revendication 1 caractérisé en ce qu'il comprend au moins 75% de l'un des épimères. 6.- Procédé de production du composé de formule II suivant la revendication 5, caractérisé en ce qu'on cristallise un mélange des épimères du p-phénylbenzoate de formule II contenant 50% ou davantage de cet épinière. 7.- Procédé suivant la revendication 6, caractérisé en ce que le solvant de cristallisation est un mélange d'acétate d'é- thyle et d'éther de pétrole, un mélange d'éther de pétrole et de benzène ou le méthanol. 8.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 6 et 7, caractérisé en ce qu'on soumet, en outre, la liqueur mère de la cristallisation à une simple chromatographie sur colonne. 9.- Procédé suivant la revendication 8, caractérisé en ce qu'on effectue la chromatographie au moyen de gel de silice en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et de dichlorure de méthylène. 10.- Mélange de parties égales des épimères du 2,3,3ass, 6ass-tétrahydro-4ss-(3-hydroxydec-1-trans-ényl]-2-oxo-5&alpha;-(p-phényl- benzoyloxy)cyclopenténo[b]furanne de formule II suivant la revendication 1.