FR 2128621 A1 19721020 FR 7207560 A 19720303 Des extraits épurés de marrons d'inde sont utilisés en médecine, entre autres, sous forme de solutions aqueuses à des fins d'injection. Ces solutions versées dans des ampoules sont relativement stables et peuvent être stockées à température ambiante. Etant donné que l'on a constaté que l'une des substances actives présentes dans. les extraits de marrons d'Inde est la &alpha;-aescine, il a été tenté d'isoler sous sa forme pure la -aescine à action hémolytique et d'utiliser cette substance active ensuite sous forme de solution aqueuse pour des injections. Â cet égard, il s'est cependant avéré que des solutions aqueuses de &alpha;;-aescine deviennent instables en cours de stockage et prennent un aspect trouble par suite d'une précipitation de la substance active ou de ses produits de décomposition par hydrolyse. Par suite de la présence d'autres substances de composition analogue dans les extraits de marrons d'inde, la &gamma;-aescine difficilement soluble est apparemment plus table dans les extraits et ne tend pas à précipiter à partir de solutions aqueuses d'extraits.En réglant le pH à environ 4 à 5,5, on peut certes faire reculer l'hydrolyse de & aescine qui consiste en particulier en une séparation du groupement acétyle, mais il se produit dans les solutions tamponnées cependant une formation de micelles de la a-aescine de sorte que, au bout d'un certain temps, il se produit des précipitations et l'action hémolytique se trouve réduite. Suivant une proposition antérieure, des dérivés de la théophylline ou de la théobromine solubles dans l'eau ont été ajoutés aux solutions aqueuses de -aescine afin de les stabiliser et d'empêcher la formation de micelles. En particulier, la dihydroxypropylthéophylline ainsi que la dihydroxypropylthéo- bromine, la théophyllinesalicylate de sodium, l'éthylthéophylline et l'éthylthéobromine sont des stabilisants efficaces pour de telles solutions de&alpha;-aescine destinées à des fins d'injection. Ces substances ont toutefois pour inconvénient de présenter elles-memes des effets pharmacologiques propres de sorte que la présence de Ces additifs à base de théophylline ou de théobro r 1 ' mi te les application3 thérapeutiques des solutions stabilisées de @-aescine à injecter. 13 se posait donc toujours le problème de trouver un stabilisant limitant la formation de micelles dans les solution; aqueuses et qui, aux concentrations nécessaires à la stabilisation, ne présente lui-même pas d'effets physiologiques importants. Qr, il s'est avéré de manière surprenante que même des concentrations relativement faibles de composés alcooliques, à savoir ltéthanol ou le propylèneglycol, présentent une excellente action stabilisante et qu'à cet égard il suffit d'utiliser des concentrations qui, lors de l'injection intraveineuse, ne laissent pas apparaître des effets propres sur le plan physiologique. En conséquence, suivant la présente invention, la solution stable de &alpha;-aescine à injecter, qui présente un pH compris entre 4 et 5,5, contient de 5 à 15 % d'éthanol et/ou de 5 à 15 % de propylèneglycol. Blême au bout de 600 jours de stockage à 250 C, des solutions stabilisées suivant l'invention on nta pu constater aucune diminution de l'action hémolytique. Dans le cas d'un stockage de même durée à 370 C, la diminution de l'action hémolytique d'une solution à 0,1 % de &alpha;-aescine n'était que de 20 ;io. Il est certes connu que l'éthanol, aussi bien que le propylèneglycol est, pour de nombreux composés, un meilleur solvant que l'eau et que, par conséquent, bien des composés difficilement solubles peuvent être dissous dans l'alcool ou dans des solutions aqueuses à pourcentage élevé d'éthanol. Il en est de même pour le propylèneglycol qui, notamment sous la forme de 1,2-propylèneglycol, est toléré, à de fortes concentrations, par le corps.Ce fait n'a cependant pas permis de conclure que l'addition de 5 % seulement d'éthanol ou de propylèneglycol permet déjà d'obtenir une stabilisation nette de la solution de -aescine. Etant donné que la &alpha;-aescine est d'elle-même facilement soluble dans l'eau aux concentrations utilisées à des fins d'injections, le problème posé ici ne consiste pas à faciliter la dissolution de &alpha;-aescine comme cela est le cas pour d'autres substances difficilement solubles et qui peuvent être mises en solution en utilisant de l'alcool concentré ou des mélanges aqueux à pourcentage élevé de propylèneglycol, mais à obtenir une stabilisation sûre. Il est également surprenant que la présence de faibles quantités d'éthanol et de propylène dans les solutions à injecter freine la décomposition par hydrolyse de la -aescine de sorte que non seulement on etp3che la précipitation mais on obtient en même teDa une stabilisation réelle qui a pour effet que même presque encore au bout de deux ans les solutions de oe -aescine conservent leur action hémolytique initiale. Le tableau suivant montre les résultats d'essais au cours desquels la diminution de l'action de solutions de &alpha;aescine à 0,1 % a été mesurée pour un pH de 4,8. Les solutions ont été obtenues en dissolvant ou mélangeant la -aescine et le stabilisant à la concentration indiquée dans une solution tampon à 0,03 % d'acétate de sodium. Ces solutions ont été ensuite chaque fois versées dans des ampoules et soumises à un court traitement thermique à 1000 C en vue de leur stérilisation pour être stockées ensuite, après refroidissement,-aux températures indiquées. Les pourcentages indiqués dans le tableau concernent l'activité hémolytique déterminée pour les solutions de o-aescine par rapport à leur action initiale. Le tableau ci-après montre que la solution à 0,1 % de -aescine stockée à 250 C a perdu au bout de 150 jours les 3/4 de son activité. Au bout de la même durée de stockage à 370 C, l'activité résiduelle n'était plus que de 17 %. En cas de stockage de la solution à 600 C, elle se caractérisait au bout de 32 jours par un trouble et une précipitation non négligeables. Par contre, tous les essais effectués avec-de l'éthanol ou du propylèneglycol ont mis en évidence une stabilisation nette. Des résultats aussi bons ont été obtenus en utilisant un mélange de propylèneglycol et d'éthanol. T A B L E A U Stabilité de solutions à 0,1 % de &alpha;-aescine, pH 4,8 (tampon acétate) Additif Jours 25 C 37 C 60 C Sans additif 19 77 % 32 +++ 35 95 % : 51 : 84 % : 27 % : 150 : 25 % : 17 % " : 15 % de pro- : : : pylèneglycol (1,2) 42 101 % 105 % 89 % 5 % d'étha- 60 87 % : nol : 90 : 79 % 140 100 % 100 % 68 % 450 96 % 83 % 39 % : 600 : 100 % : 80 % : 39 % 5 % d'étha- 60 77 % nol 90 80 % 5 % de 1,2 propylène- 60 94 % glycol 90 81 % 10 % de 1,2 propylène glycol 27 100 % 106 % 93 % 200 94 % 85 % 46 % 15 % de 1,2 propylène glycol 27 98 % 104 % 93 % 200 94 % 83 % 44 % 10 % de 1,3 propylène glycol 27 : 105 % : 103 % : 100 % 200 94 % 83 % trouble 15 % de 1,3 propylène glycol 27 97 % 98 % 93 % 200 100 % 93 % 49 % +++ - précipitation nette REVENDICATION 1 - Solution aqueuse stabilisée de -aescine présentant un pH compris entre 4,0 et 5,5 et destinée à des fins d'injec- tion, caractérisée en ce qu'elle contient de 5 à 15 % d'éthanol et/ou de 5 à 15 , de propylèneglycol.