FR 2140663 A1 19730119 FR 7220949 A 19720609 La présente invention concerne des composés du type diphé- nylcyclohexylamine et des procédés de préparation de ces composés. Elle concerne également des préparations pharmaceutiques les contenant. Les principaux buts de l'invention sont - de fournir des composés possédant une activité antidépres sive et, en particulier, ayant une fréquence réduite d'effets secondaires et une plus forte activité - de fournir des procédés de traitement des états dépressifs; et - de préparer des compositions pharmaceutiques qui contiennent, en qualité d'ingrédient actif, un composé selon l'invention. On considère que les dépressions dépendent de changements dans les processus biochimiques du cerveau, processus qui contrôlent l'humeur. La nature de cette carence ou déficience biochimique est en grande partie inconnue mais, dans les états dépressifs, on constate de façon incontestable une diminution de l'ac- tivité des neurones monoaminergiques du cerveau. Les monoamines, à savoir la noradrénaline (NA), la dopamine (DA) et la 5-hydroxy tryptamine (5-HT), sont d'un grand intérêt à cet égard. On a pu démontrer que les NA, DA et 5-EU sont localisées dans trois types différents de neurones et peuvent fonctionner comme transmetteurs dans le système nerveux central. Les monoamines sont emmagasinées dans des structures spéciales, appelées granules, qui se trouvent dans des épanouissements des terminaisons fie nerfs, qu'on appelle parfois "varices". La varice est séparée du neurone moteur par un espace dénommé fissure ou fente synaptique. a conséquence de la stimulqtion du nerf, le transmetteur est libéré du granule pour pénétrer dans laSssure synaptique et atteint le récepteur du neurone moteur pour engendrer une impulsion nerveuse.Après la production de cette impulsion, les amines sont désactivées principalement par deux mécanismes: un mécanisme de réabsorption au niveau de la membrane cellulaire, et la transformation enzymatique par les catéchol-O-méthyltransférases pour former des métabolites méthylés. Il existe également une enzyme inactivante dans les varices, à savoir la mono amine-oxydase (MAO), entniagasinée dans la mitochondrie, cette en iyme désactivant les amines par voie intracellulaire. Quand on administre des inhibiteurs de MAO, une plus grande quantité du transmetteur devient disponible pour être libérés aur terminaisons nerveuses. Une autre façon d'augmenter les niveaux d'amines au récepteur est l'utilisation drantidépressifs tricycliques. On a démontré que les composés de ce type inhibent le mécanisme de réabsorption de NA et- 5-HT et on suppose que l'action antidépressive est en rapport avec l'inhibition de l'absorption de NA et 5-HT. L'effet clinique global des antidépressifs tricycliques, selon Kielholz (Deutsch Med. Tschr. 93, 1968), comprend trois facteurs principaux en proportlons variables 1. Activation psychomotrice ou rehaussement de l'effet moteur 2. Amélioration de l'humeur 3. Diminution de l'anxiété, On a proposé comme explication du rapport entre les effets cliniques et les modifications biochimiques dans les neurones adrénergiques, la théorie selon laquelle les neurones NA sont im pliqués. dans les activités psychomotrices et les neurones 5-HT sont impliqués dans l'amélioration de l'humeur.Le troisième facteur, c'est-à-dire la diminution de l'anxiété, peut être provoqué par le blocage des récepteurs de NA et DA, mais probablement pas par les récepteurs de 5-HU. Cependant, -il convient de signaler que ces théories sont beaucoup trop simplistes. Un composé fréquemment utilisé pour lutter contre les dépressions est l'imipranine, que l'on trouve dans le commerce sous la dénomination "Dofranil". Ce composé provoque: à la fois une amélioration de l'humeur et une activation psychomotrice, mais il présente plusieurs inconvénients. Il est anticholinergque et provoque des symptômes anticholinergiques tels que l'asialie, des tremblements, une tachycardie et la transpiration. A des doses plus fortes, ce produit peut provoquer des arythmies cardiaques et, aux doses normales, il peut provoquer des réactions toxiques chez des personnes sujettes à des défaillances du coeur. En outre, un autre incon dénient du traitement à l'imipramine est l'apparition très tardive de l'action antidépressive, le premier effet n'apparaissant qu'au bout de trois semaines de traitement. Selon la présente invention, on peut surmonter ces inconvénients en utilisant un composé, ou sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé, répondant à la formule générale dans laquelle A représente -CH2CH2- - ou -CH=CH-, et R1 et R2, qui peuvent être les mêmes ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. On obtientuneactivité particulièrement efficace si l'on utilise unisomère optiquement pur d'un composé de formule générale: dans laquelle R1 et R2, qui peuvent être les memes ou différents, représentent chacun un atome d hydrogène ouun groupe méthyle le,ou bien une pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé. Le composé selon l'invention qu'on préfère tout particulièrement répond à la formule et on préfère encore plus l'isomère dextrogyre de ce composé, c'est-à-dire la (+)-4,4-diphénylcyclohex-2-énylamine. Les composés de formule I peuvent être préparés par des procédés connus (voir brevet britannique NO 1.051.280). La résolution des composés de formule I peut se faire par des procédés bien connus, par exemple en utilisant des acides optiquement actifs, tels que l'acide tartrique, l'acide campho-10sulfonique, l'acide dibenzoyl-tartrique et similaires. On peut utiliser aussi bien des acides organiques que des acides minéraux pour préparer des sels non toxiques, pharmaceutiquement acceptables, d'addition d'un acide à un composé selon l'invention. Les acides représentatifs sont les acides sulfurique, nitrique, phosphorique, chlorhydrique, citrique, acétique, lactique, tartrique, éthane-disulfonique, sulfamique, succinique, cyclohexylsulfamique, fumarique, maléique et benzoïque. Les sels sont faciles à préparer par des procédés connus. Dans la pratique médicale, on administre normalement les composés selon l'invention par voie orale ou par injection, sous forme de préparations pharmaceutiques contenant l'ingrédient actif sous la forme d'une base libre ou d'un sel d'addition avec un acide, non toxique et pharmaceutiquement acceptable, par exemple le chlorhydrate, le lactate, l'acétate, le sulfamate, etc., en combinaison avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. En conséquence, les différentes expressions concernant les composés nouveaux qui font l'objet de l'invention, que ce soit dans un ses général ou spécifique, englobent à la fois les bases aminées libres et les sels d'addition avec des acides de ces bases libres, sauf si le contexte dans lequel ces expressions sont utilisées, notamment dans les exemples concrets, est incompatible avec ce concept général. Le véhicule peut être un diluant solide, semisolide, ou liquide, ou une capsule. Des compositions pharmaceutiques de ce genre constituent un autre aspect de l'invention. Habituellement, la substance active représente environ 0,1 à 95% en poids de la composition et, plus particulièrement, 0,5 à 20 % en poids pour les compositions injectables et 2 à 50 % en poids pour les compositions destinées à l'administration par voie orale. Pour produire des compositions pharmaceutiques contenant le composé selon l'invention sous forme de doses unitaires pour administration paytoie orale, on peut mélanger le composé choisi avec un véhicule solide finement granulé, comme le lactose, le saccharose, le sorbitol, le mannitol, les amidons (amidon de pom- me de terre, amidon de mais ou amylopectine), des dérivés cellulosiques ou une gélatine et un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium, le stéarate de calcium, une cire de polyéthylène-glycci, etc, et ensuite comprimer le mélange pour former des comprimés médicaux. Si l'on désire des comprimés enrobés, on peut enrober les noyaux ainsi préparés avec une solution concentrée d'un sucre pouvant contenir, par exemple, de la gomme arabique, de la gélatine, du talc, du bioxyde de titane, etc.A titre de variante, on peut enrober le comprimé d'une laque ou vernis dissous dans un solvant organique facilement volatil ou un mélange de tels solvants. On peut incorporer des colorants dans les enrobages, pour faciliter la distinction entre les comprimés contenant des substancea actives différentes ou des doses différentes de composé actif. Pour préparer des capsules en gélatine molle (capsules fermées en forme de perle) comprenant de la gélatine et, par exemple, du glycérol ou autres capsules fermées d'un type analogue, on peut mélanger la substance active avec une huile végétale. Des capsules en gélatine dure peuvent contenir des granulés de la substance active en combinaison avec un véhicule solide finement gra nulé, comme le-lactose, le saccharose, le sorbitol, le mannitol, les amidons (amidon de pomme de terre, amidon de mais ou amylopectine), des dérivés cellulosiques ou de la gélatine. Des préparations liquides pour administration par voie orale peuvent être sous forme de sirops ou de suspensions, par exemple de solutions contenant environ 0,2 à 20 zen poids de l'ingrédient actif, le complément étant un sucre et un mélange d'éthanol, d'eau, 4eglycérol et de propylène-glycol. Une telle préparation liquide peut éventuellement contenir des colorants, desaromati- sants, de la saccharine et aussi de la carboxyméthylcellulose comme agent épaississant. On peut préparer des solutions parentérales injectables dans une- solution aqueuse d'un sel pharmaceutiquement acceptable et hydrosoluble de la substance active, de préférence à la concentration d'environ 0,5 à 10 r en poids. La solution peut également contenir des stabilisants et/ou des agents-tampons et peut être conditionnée en ampoules de contenances variées. Pour un traitement thérapeutique, les doses journalières appropriées des composés selon l'invention sont de 5 à 500 mg (de préférence de 50 à 250 mg) pour administration par voie orale et de 1 à 100 mg (de préférence de 10 à 50 mg) pour administration par voie parentérale. Les exemples suivants, dans lesquels toutes les proportions sont en poids sauf stipulation contraire, servent à illustrer l'inr vention sans aucunement en limiter la portée. EXEMPLE 1 Résolution de- 4,4-diphénylcyclohex-2-énylamine (CPG 166) On dissout 108 g (0,43 mole) de 4,4-diphénylcyclohex-2énylamine racémique dans 1 litre d'éthanol, on chauffe à 600C et on ajoute avec agitation une solution de 33,5 g (0,22 mole) d'acide tartrique (-) dans 400 ml d'eau. Après agitation pendant 90 minutes à la température ambiante, on recueille les cristaux précipités. La recristallisation dans 4,5 litres d'une solution aqueuse à 71 % d'éthanol permet d'obtenir 82 g de tartrate. On effectue huit cristallisations supplémentaires dans de l'éthanol à 75 % et on obtient 23,5 g de tartrate; P.F. 230-234 C. A partir de ce sel, on isole 17,5 g de l'amine destrogyre (&alpha;)n20=466 (C=0,5 dans CHCl3).On prépare le chlorhydrate de cette amine avec de l'acide chlorhydrique éthéré et on recristallise dans du 2-propanol pour obtenir 15,5 g de cristaux incolores; P.F. 208 211 C, ( EXEMPLE 2 Préparation de comprimés a) Chaque comprimé contient (+)-4,4-diphénylcyclohex-2-énylamine-HCl 10 mg Lactose 60 mg Amidon 29 mg Stéarate de magnésium 1 mg On mélange les poudres et on les comprime directement, pour former des comprimés ayant 6 mm de diamètre. La substance active indiquée peut etre-remplacée par d'autres sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables, selon l'invention. b) (+)-4,4-diphenylcyclohex-2-énylamine 50 mg "Aerosil" (Bioxyde de silicium) 20 mg Lactose 100 mg Amidon 30 mg Stéarate de magnésium 2 mg On mélange le principe actif avec de l"'herosil", on nute ce mélange aux autres poudres et on prépare des comprimés ayant 10 mm de diamètre. La substance active indiquée peut être remplacée par d'autres sels d'addition avec des acides, pharmaceutiquement acceptables, selon l'invention. EXEMPLE 3 Préparation de capsules a) (+)-4,4-diphénylcyclohex-2-énylamine 20mg Huile d'arachide 60 mg On remplit avec cette solution des capsules de gélatine molle, chaque capsule contenant 20 mg de principe actif. La substance active indiquée peut être remplacée par d'autres sels pharmaceutiquement acceptables ,d'addition avec des acides, selon l'invention. b) (+)-4,4-diphénylcyclohex-2-énylamine 10 mg monooléate de polyoxyéthylène-sorbitanne 100 mg On prépare les capsules comme décrit ci-dessus. La substance active indiquée peut être remplacée par d'autres sels, pharmaceutiquement acceptables, d'addition avec des acides, selon 'iiwention. PROCEDES PHARMACOLOIQUES A. Essais biochimiqus 1. Inhibition de l'absorption de la 5-HT triturée in vitro et in vivo Ce procédé est décrit par Ross et Renyi dans European Jouaaal of Pharmacology 7 (1969), 270-277. Les médicaments antidépressifs tricycliques du type imipramine, administrés in vivo aux souris, diminuent l'absorption de la 3H-5i? in vitro. Les médicaments ont été administrés par voie intrapéritonéale une demi-heure avoet que les animaux soient sacrifiés, on a prélevé la cervelle intermédiaire, on l'a découpée en tranches et on a incubé dans un mélange comprenant, pour ioe mg de tranches de cervelle, 0,2 micromole de 3H-5-HT et 1 micromole de glucose dans 2 ml de tampon Krebs-Henseleit, pH 7,4. La durée de l'incubation a été de 5 minutes, avec 5 minutes de pré-incubation avant l'introduction de la 3H-5-HT. On a extrait la 3H-5-HT radio-active absorbée dans les tranches en utilisant de l'éthanol et on a déterminé la quantité par scintillation dans un liquide. La dose provoquant une diminution de 50 % de l'absorption active (DE50) a été déterminée graphiquement à partir des courbes de réponse aux doses. On définit l'absorption active comme étant la partie de l'absorption radioactive qui est inhibée par une forte concentration de oocaine. Chacune des doses a été administrée à au moins quatre animaux. 2. Inhibition de l'absorption de la noradrénaline triturée in vitro et in vivo Le procédé est décrit dans European Journal of Pharmacology 2 (1967), 181-186. On a sacrifié les animaux une demi-heure ou une heure après ltadministration des médicaments in vivo (i.p.). On a soumis des tranches de cortex à une pré-incubation de 5 minutes et on a ensuite incubé avec 0,1 micromole par ml de 3H- noradrénaline pendant 5 minutes de plus. te mélange d'incubation comprenait 0,2 micromole de 3H-NA et les tranches de cervelle dans 2 ml de tampon Krebs-Henseleit, pH 7,4. On a extrait avec de l'éthanol la 3H-NA radioactive absorbée dans les tranches et on a déterminé la quantité par scintillation dans un liquide. La dose provoquant une diminution de 50 % de l'absorption active (DE50) a été déterminée graphiquement à partir des courbes de réponse aux doses. Chacune des doses a été administrée à au moins quatre animaux. B. Essais pharmacologiques 1. Essai de potentialisation de la réponse à 5-HTP Ltinhibition de l'absorption de 5-HT potentialise les effets du 5-hydroxytrspJlophane (5-EXP) administrée, vraisemblablement en augmentant la quantité de 5-H? dans le récepteur. On administre les médicaments d'essais à trois souris une heure (ou bien 4 ou 24 heures) avant d'injecter par voie intra-veineuse du dl-5-HTP à raison de 90 mg/kg. te 5-HTP seul ne provoque qu'un faible syndrome de comportement mais, chez les souris ayant subi le traitement préalable, on constate un syndrome caractéristique de comportement qui apparaît en moins de 5 minutes: tremblement, lordose, abduction des pattes de derrière, soubresauts de la t8te. On mesure quantitativement ces petits mouvements dans un casson de contrôle d'activité, du type Animex, qui permet de faire la distinction entre les petits mouvements et les grands mouvements. On mesure l'activité pendant 20 minutes et uniquement chez les animaux ayant un syndrome entièrement évolué. Chaque groupe comprend trois animaux et on effectue l'essai au moins sur quatre groupes à raison de 25 mg/g (i.p.). On utilise comme référence des groupes témoins qui reçoivent le produit "Tofranil", du fait que l'imipramine potentialise constamment le dl-5-HTP. 2. Essai de potentialisation de la réponse à la Dopa L'inhibition de l'oxydase monoaminée conjointement avec le blocage de l'absorption de NA potentialise les effets de la I- Dopa administrée. Cet essai est décrit par G.M. Everett (Antidepressant Drugs, ed. S. Carattini, 1966). Les souris par groupe de trois sont prétraitéesavec de la "Pargyline" à raison de 40 mg/kg (p.o.) environ 10 à 16 heures avant l'essai. On administre les médicaments d'essai par voie i.p. une heure ou quatre heures avant la I I-Dopa (100 mg/kg i.p.). On observe les souris pendant une heure après l'administration de la I-Dopa. Ce produit provoque un syndrome caractéristique auquel on attribue une note comme suit 1. érection du système pileux, légère salivation, légère augmentation de l'activité motrice. 2. Erection du système pileux, salivation, accroissement marqué de l'activité motrice et irritabilité. 3. Erection du système pileux, salivation abondante, irri tabilité et réactivité marquées, les animaux sautent, crient et se battent. Les groupes témoins reçoivent de llAmitriptyline (20 mg/kg i.p., 4 heures avant la I-Dopa) et une solution saline (1 heure avant la I-Dopa). L'amitriptyline entraîne toujours la note 3 à cette dose, alors qu'avec la solution saline, la note est 1. Les médicaments d'essai sont tous administrés à raison de 10 mg/kg. i wp Activité motrice chez ls souris L'activité exploratrice des souris a été enregistrée dans une cage locomotrice dans laquelle les mouvements ont été comptés chaque fois que les animaux traversaient des circuits associés à un courant électrique dans la plaque de base. On a enregistré l'activité pendant 10 minutes, une heure après l'àdministration du médicament. Chaque animal a subi ces essaisindividuellement. On a utilisé des groupes de six souris et chaque souris n'a servi qu'une fois. On a expriné cette activité en pourcent de l'activité sur les animaux des groupes-témoins, qu'on a déterminée parallèlement. Toxicité aiguë, comportement et effet anticholinergique (mydriase) chez les souris On a administré les composés par voie intraveineuse à trois souris. La DL50 est la dose qui tue 50 % des animaux en 24 heures. On a enregistré les paralysies temporaires, la démarche, la sédation et la force d'accrochage. La dilatation de la pupille (mydriase) qui révèle une action anticholinergique périphérique a été mesurée sous lumière verte. Ces données sont exprimées en pour de la valeur témoin 10 minutes après l'injection. DP200 est la dose qui dilate la pupille de 200 %. Arythmie provoquée par les médicaments chez les rats: modi fications de l'électrocardiogramme et DL50 On a injecté par voie intraveineuse à des rats les médicaments et des composés témoins appropriés. On a augmenté progressivement les doses. La première dose provoquant des modifications de l'ECG d'un type quelconque a été inscrite, puis on a augmenté les doses jusqu'à la dose létale. Estimation des résultats obtenus dans les essais pharmacologiques Les résultats sont résumés dans le tableau ci-après. Les composés selon l'invention bloquent à la fois l'absorp et tion de la noradrénaline/elle de la 5-hydroxybryptamine dans les tranches de cervelle in vitro et in vivo. Le CPG 166 est à peu près aussi efficace que l'imipramine pour bloquer l'absorption de la 5-HT et de la NA in vivo une demi-heure après l'injection, mais le CPG 166 bloque la membrane-pompe beaucoup plus longtemps que l'imipramine. Le CPG-166 présente également des effets anticholinergiques plus faibles et provoque des changements d'ECG et la mort à des doses plus fortes que l'imipramine.Un antipode optique du CPG-166, à savoir le CP1G6H, est légèrement plus efficace que le racémate pour bloquer l'absorption de la 5 HT et constitue un inhibiteur plus sélectif de l'absorption de la 5-HT que le CPG-166, étant donné que ses effets sur l'absorption de la NA sont plus faibles; le CPG-166H présente également une action plus prolongée sur l'absorption que celle de l'imipramine. Le CPG-166 V, l'autre antipode, ne possède que des effets fonctionnels très La toxicité intraveineuse des composés est à peu près comparable à celle de ltimipramine et ils ont des effets anticholi rergiques périphériques plus faibles. Ces résultats indiquent qu'on peut aboutir à un effet sélec- tif sur l'inhibition de l'absorption et différencier l'inhibition de l'absorption des effets secondaires indésirables, et en même temps on peut trouver des innibiteurs puissants de l'absorption des amines biogènes par le cerveau. Inhibition (50%) d'absorptbn 5-HPT3) L-DOPA4) Activi-Mydri- Toxici- DL50 changem. Substance in vitro in vioivo potentio-potentia-té mori-ase té igüe ECG 5-HT1) NA2) 5-HT1) NA2) lisation lisation ce DI DP @@ DI50 i.v. i.v. 25 mg/kg 10 mg/kg mg/kg mg/kg rat rat i.p. i.p. i.p. i.p. i.v. /ml mk/kg i.p. 1h 4h 1h 4h CPG 166H 5) (racémique) 0,1 0,13 20 8 25 25 3 3 > 50 > 25 25 11 6 CPG 166H 25 50 > 20 22 CPG 166V forme (-) 30 50 14 23 Imipramine 0,1 0,06 24 6 25 0 2 1 45 13 28 1) 5--TH = 5-hydroxytryptamine 10-7 M 2) NA = dl-noradrénaline 10-7M 3) 5-HTP = 1-5-hydroxytryptophane 4) T-DOPA = 1-3,4-dihydroxyphényl-alanine 5) après 4 heures 0) = sans effet REVENDICATIONS 1. Composé, caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale dans laquelle R1 et R2, qui peuvent être les memes ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, et des sels pharmaceutiquement acceptables d'un tel composé, sous une forme optiquement pure. 2. (+)-4,4-diphénylcyclohex-2-énylamine et ses sels pharmaceutiquement acceptables. 3. Procédé pour l'obtention d'une substance selon la revendication n ayant une action antidépressive, une fréquence réduite d'effets secondaires et une plus grande efficacité, caractérisé en ce qu'à partir d'un mélange racémique d'un composé de formule générale dans laquelle R1 et R2, qui peuvent être les mêmes ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, et des sels pharmaceutiquement acceptables de celui-ci, on élimine l'isomère optique indésirable par un mode opératoire connu. 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'on élimine l'isomère lévogyre de la 4,4-diphénylcyclohex-2-énylamine. 5. Composition antidépressive, caractérisée en ce que l'ingrédient actif est un composé de formule générale dans laquelle A est -CH20H2- ou -CH=CH- et R1 et R2, qui peuvent gtre les mêmes ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé. 6. Composition selon la revendication 5, caractérisée en ce que l'ingrédient actif est un isomère optiquement pur d'un composé de formule ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé. 7. Composition selon la revendication 6, caractérisée en ce que l'isomère optiquement pur est la (+)-4,4-diphénylcyclohex2-énylamine ou un sel pharmaceutiquement acceptable de cette dernière.