FR 2137721 A1 19721229 FR 7216704 A 19720510 72 16704 1 2137721 La présente invention concerne des 2-aryl-3-alkylamino-l-butanols, leur préparation et leurs utilisations thérapeutiques. Les composés selon 11 invention sont ceux qui répondent à la formule générale : 5 ch„oh l 2 Aryl -CH [ ^H-NH-R I CH 10 dans laquelle'R représente un radical alkyle, et leurs sels acceptables pour l'usage pharmaceutique. Ces composés sont des liquides ou des substances solides cristallines possédant deux centres d'asymétrie, de sorte qu'on peut les obtenir sous leurs formes diastéréoisomères, à l'état de mélanges racénriques ou à l'état de composés possédant une activité optique. 15 On a constaté que les composés selon l'invention présentaient une haute activité sur les (3-récepteurs. Plus particulièrement, ce sont des agents (3-hloquants qui peuvent donc Être utilisés pour le traitement des troubles cardiaques comme l'angine de poitrine et les arythmies cardiaques. Leur activité s'accompagne d'une faible toxicité. 20 L'expression "alkyle", telle qu'elle est utilisée dans la présente demande, s'applique à des radicaux aliphatiques de 1 à 6 atomes de .carbone. L'expression "aryle" s'applique à des radicaux phényle éventuellement substitués, naphtyle éventuellement substitués, les substituants consistant en général en halogènes, en radicaux alkyle inférieurs, alkoxy inférieurs, 25 méthylènedioxy, halogénoalkyle inférieurs, nitro, cyano, carbamyle, acylamino, alkyIsulfonamidoinférieurs > halogéno-(alkyle inférieur)-sulfonamido. On apprécie plus particulièrement les composés de formule I, dans laquelle le symbole "aryle" représente un radical phényle non substitué, mono- ou di-chlorosubstitué, mono- ou di-méthoxy substitué, nitrophényle, 30 aminophényle, méthanesulfonamidophényle ou naphtyle, et R représente un groupe isopropyle. Un procédé général de préparation des composés selon l'invention consiste à faire réagir des 2-aryl-3-aminobutyrates avec des aldéhydes ou cétones aliphatiques, ce qui donne des bases de Schiff qu'on hydrogène; 35 cette dernière opération donne les 3-alkylamino-l-butanols correspondants. 72 16704 2137721 Les agents hydrogênants convenant pour le groupe ester carboxylique et la double liaison du radical imino sont choisis dans le groupe formé par les hydrures de métaux mélangés; l'hydrure de lithium et d'aluminium en particulier a donné de bons résultats. 5 Les 3-aminobutyrates utilisés comme produits de départ peuvent être obtenus comme décrit dans la demande de brevet intitulée !fc.rylaminobutanols, leur préparation et leurs utilisations thérapeutiques J déposée le même jour sous le n° au nom de la demanderesse. Comme ces produits intermédiaires peuvent être isolés sous leurs formes diastéréoisomères racémiques 10 et à l'état de composants isomères optiques, on peut donc également préparer tous les isomères optiques possibles des alkylaminobutanols de formule I. Dans certains cas, les diastéréoisomères ne sont séparés que dans les derniers stades opératoires,- lorsque les butyràtes ont été convertis en alkylaminobutanols. Les techniques de séparation utilisables sont toutes les techniques 15 ; usuelles connues et par exemple la cristallisation fractionnée et la chromato-graphie sur colonne. Les deux formes diastéréoisomères sont appelées, selon l'habitude, formes a et P, la forme a étant celle qui dérive des érythro-3-«minobutyratés et la forme § celle qui dérive des thréo-3-aminobutyrates. Lorsque la configuration stérique des aminobutyrates de départ n'a pas été 20 établie, on assigne aux Tsutanols isomères finals la forme a ou P selon le déplacement chimique de résonance magnétique nucléaire, exprimé en. unités dû aux atomës d'hydrogène du groupe méthyle du C4. L'isomère pour lequel le déplacement chimique présente la valeur la plus forte est considéré comme la forme a. • 25 On peut modifier la partie arylique des composés selon l'invention par introduction de substituants tels que des groupes nitro, amino et alkyl-sulfonamido. En particulier, lorsque dans les composés de formule I le symbole "Aryl" représente un radical phényle, on peut acyler les fonctions alkylamino et alcool primaire puis transformer le 2-phényl-3-alkylamino-l-butanol de 30 départ par traitement à l'acide nitrique concentré en le dérivé diacylé du 2-(p-nitrophényl)-3-alkylamino-l-butanol. Ce composé peut être désacylé par hydrolyse acide ou utilisé tel quel dans d'autres transformations chimiques du groupe nitro. Ainsi par exemple, l'hydrogénation çatalytique conduit au dérivé p-aminophénylé correspondant qui peut lui-mÊ-me être converti exi le composé 35 analogue p-alkylsulfonamidé par traitement à l'aide d'un chlorosulfonylalkané approprié. Une hydrolyse acide sélective permet de désacyler les fonctions alcools et alkylamino, et l'on obtient le 2-(p-alkylsulfonamido)-3-alkylamino-l-butanol. Dans un mode opératoire préféré pour réaliser la réaction de" conden 72 16704 3 2137721 10 15 20 25 30 35 sation entre des aldéhydes ou cétones aliphatiques et les 3-aminobutyrates, on porte au reflux l'un de ces derniers composés avec un grand excès d'un aldéhyde ou d'une eétone aliphatique pendant plusieurs heures en présence de tamis moléculaires tels que des silicates d'aluminium et de sodium qui servent à éliminer l'eau formée en cours de réaction. Le produit final est recueilli facilement par filtration des tarais moléculaires et évaporation du filtrat sous vide. Le produit brut est en général utilisé tel quel dans l'opération d'hydrogénation. A cet effet, et selon un mode opératoire approprié, on ajoute un équivalent de la base de Schiff en solution dans un solvant organique inerte à une solution de plus de 2 équivalents d'hydrure de lithium et d'aluminium dans un solvant organique inerte et on porte au reflux pendant plusieurs heures. En général, pour accélérer la réaction, il est recommandé d'utiliser un très grand excès d^hydrure de métaux mélangés. L'isolement des 3-alkylamino-l-butanols obtenus ne présente pas de difficulté particulière : on peut procéder à des distillations fractionnées sous vide ou à des cristallisations dans des solvants organiques appropriés tels que des alkanols inférieurs, des éthers dialkyliques, des esters ou leurs mélanges. Comme on l'a déjà indiqué ci-dessus, les composés selon l'invention présentent une activité ^-bloquante marquée. Des expériences représentatives sur des rats anesthésiés et sur des chiens conscientB ont fait apparaître des valeurs de DE^Q (il s'agit de la quantité de médicament nécessaire pour atteindre un effet de 50% dans l'antagonisme à une tachycardie et à une réponse de pression induite par 1'isopropylnoradrénaline) situées entre 0,1 et 3 mg/kg environ, par voie intraveineuse. Les valeurs de DL^0 sont en général supérieures à 300 mg/kg per os et 160 mg/kg par voie intraparentérale. On donne ci-après une liste de valeurs de et de de certains composés selon l'invention qui mettent en évidence de manière plus détaillée l'activité biologique de ces composés. Composé de l'exemple n° DE^q dans l'antagonisme à ^50 l'effet inôtropique l'effet hypotenseur mg/kg J4..- (souri») positif 13(isomère a) 13(isomère P) 2 6 11(isomère P) 14(isomère «) 8 0,5 (chien) 1,2 (chien) 1 (rat) 0,5 (rat) 5 (rat) 2 (rat) 0,2 (rat) 0,5 1,2 Krat) 0,5 (rat) 10 (rat) 2 (rat) 0,1 (rat) > 500 > 500 > 500 >500 >500 >"500 308 72 16704 4 2137721 Les composés de l'invention peuvent également être administrés avantageusement par voie buccale. A cet effet, on les met sous des formes pharmaceutiques appropriées telles que, par exemple, des comprimés ou des capsules. La dose unitaire peut contenir les excipients usuels comme l'amidon, des gommes, 5 des acides gras, des sucres et d'autres véhicules pharmaceutiques. La posologie est de 0,5 à 5 mg/kg environ par jour, administrés de préférence en plusieurs doses. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter; dans ces exemples, les indications de parties et de % s'entendent 10 en poids sauf mention contraire. EXEMPLE 1 fi-2-phényl-3-isopropy1amino-1-butanol On porte au reflux, pendant 15 à 17 heures, 83 g de thréo-2-phényl-15 aminobutyrate d'éthyle dans 700 ml d'acétone anhydre en présence de 90 g de tamis moléculaires (aluminosilicate de sodium B.D.H. de type 4 A). Après filtration et lavage des tamis moléculaires, on évapore la solution sous vide. Le composé brut est redissous dans 2,2 1 d'éther éthylique anhydre; on maintient à une température d'environ 0 à 5°C et on ajoute goutte à goutte, sous agitation, 20 à une suspension de 44 g de LiAlH^ dans 1800 ml d'éther éthylique anhydre. Après reflux pendant 8 à 10 heures et refroidissement à -10°C, on ajoute 100 ml d'éthanol puis 250 ml d'eau. On filtre le précipité minéral et on sèche le filtrat sur sulfate de sodium. On évapore le solvant et on distille le résidu sous vide. Rendement : 68 g de produit bouillant à 118°C/0,4 mm Hg. 25 EXEMPLES 2 à 9 On suit le mode opératoire de l'exemple 1 en choisissant le 2-aryl-3-aminobutyrate correspondant, lui-nème préparé comme décrit dans la demande H de brevet intitulée Arylaminobutanols, leur préparation et leurs utilisations 30 thérapeutiques" déposée le même jour sous le n° au nom de la demanderesse, précitée. On obtient les composés suivants : CH„0H l 35 Aryl-CH- CH-NH-R f I - ' • Exemple n° "Aryl" 0 ^ ch3° ch3o 7 W CH3° CH3°~\\ // cs Cl cl. Cl- // NS isomère P.Eb. "C/nmHg ou P.F. "C/mtnHg Solvant "VI IV> a 120/0,2 t*. ON O •F* a 100-102 éther isoprppylique a + P 130/0,2 ui P 150-151 isopropanol (maléate) (+)p 133-137 - isopropanol (maléate) ro h* vj ro P.Eb. °C/mraHg ou P.F. "C/inmHg Solvant ro ON O 4> 137-140 (maléate) isopropanol 186-188 (chlorhydrate) isopropanol 140/0,2 ro i—* -VI ro 72 16704 7 2137721 EXEMPLE 10 Séparation des Isomères optiques du thréo-2-(3,4-dichlorophényl)-3-amino-butyrate d'éthyle. (+)-thréo-2-(3,4-dichlorophényl)~3-aminobutyrate d'éthyle (-)-thréo-2-(3,4-dichlorophényl)-3-aminobutyrate d'éthyle Les composés mentionnés ci-dessus qu'on utilise comme produits de départ de la préparation des composés des exemples 6 et 7 sont eux-mêmes obtenus.par le mode opératoire suivant : A une solution de 12,4 g de thréo-2-(3,4-dichlorophényl)-3-aminobu- tyrate d'éthyle dans 200 ml d'éthanol, on ajoute 17,25 g de monohydrate de l'acide (-)-dibenzoyltartrique dans 30 ml d'éthanol. Après chauffage à 45°C " pendant 15 nn, on laisse la solution reposer pendant une nuit et on sépare le précipité par filtration. Une recristallisation dans l'éthanol donne 13 g du dibenzoyltartrate du (-)-thréo-2-(3,4-dichlorophényl)-3-aminobutyrate d'éthyle 20 fondant à 188-189°C; ]_ «_/£ : -103,5 (c = 0,987 % dans le méthanol). La base libre est obtenue par traitement à l'hydroxyde de sodium — —20 dilué et extraction à l'éther éthylique; ]_ a_/p : -35,5 (c = 0,987% dans le méthanol). L'autre isomère optique, le thréo-(+)-2-(3,4-dichlorophényl)-3- aminobutyrate d'éthyle est obtenu par évaporation des liqueurs-mères de la première cristallisation des dibenzoyltartrates, recristallisation du résidu dans l'éthanol et libération de la base de la manière usuelle; — —20- J_ : + 34,8 (c = 0,949 dans le méthanol). EXEMPLE 11 Acétate de l'g-2-phényl-3-(N-acétyl-isopropylamino)-l-butanol Acétate du p-2-phényl-3-(N-acétyl-isopropylamino)-l~butanol On porte au reflux 5 g de P-2-phényl-3-isopropylamino-l-butanol avec un excès (150 ml) d'anhydride acétique. Après élimination de l'excès d'anhydride acétique sous vide, on reprend le résidu à l'eau et on l'extrait à l'éther. On év4»ore le solvant; on obtient l'acétate de ^-2-phényl-3-(N-acétyl-isopropylamino)-l-butanol bouillant à 135-136°C/0,2 mm Hg. L'acétate de l'ce-2-phényl-3-(N-acétyl-isopropylamino)-l-butanol est obtenu par un mode opératoire identique mais en partant de 1 'a-2-phényl-3-isopropylamino-l-butanol. Il bout à 140°C/0,2 mm Hg. 72 16704 8 2137721 EXEMPLE 12 Chlorhydrate de 1'a-2-(p-nitrophényl)-3-isopropylamino-l-butanol Chlorhydrate du P-2-(p-nitrophényl)-3-isopropylamino-l-butanol On ajoute goutte à goutte, 64,7 g d'acétate de P-2-phényl-3-(N-acétyl-5 isopropylami.no)-1-butanol à 750 ml d'acide nitrique concentré à une température de -40°C environ. On maintient sous agitation pendant 40 mn, puis on coule sur glace. Après neutralisation par du bicarbonate de sodium solide et extraction par l'éther éthylique, on sèche la couche organique sur sulfate de sodium et on l'évaporé. On porte le résidu au reflux pendant 5 heures avec 10 700 ml d'HÇl à 20 % et on lave la solution refroidie à l'éther éthylique. On évapore la couche aqueuse sous vide et on redissout le résidu dans 200 ml d'acétone. Après concentration de la solution à volume final d'environ 50 ml, on recueille 38 g du chlorhydrate de P-2-(p-nitrophényl)-3-isopropylamino-l-butanol par filtration. Le produit fond à 215°C. 15 Par un mode opératoire identique, on obtient le chlorhydrate d'a^-Cp-nitrophényD-S-isopropylamino-l-butanol à partir de l'acétate d'a-2-phényl-3-(N-acétyl-isopropylamino)-1-butanol. Le produit fond à 164-167°C. EXEMPLE 13 20 Chlorhydrate de 1'a-2-(p-méthylsulfamidophényl)-3-isopropylamino-l-butanol Chlorhydrate du P-2-(p-méthylsulfamidophényl)-3-isopropylamino-l-butanol On peut utiliser les composés diacétylés bruts obtenus comme décrit dans la première partie de 1'exemple 12 ou préparer le dérivé diacétylé de départ par le mode opératoire suivant : 25 On traite 37 g de chlorhydrate de P-2-(p-nitrophényl)-3-isopropylamino- 1-butanol par un excès de bicarbonate de sodium en suspension dans l'eau. La base libre recueillie par extraction à l'éther éthylique et évaporation du solvant est chauffée avec un excès d'anhydride acétique (220 ml) au bain-marie en présence d'une quantité catalytique de pyridine. Le dérivé diacétylé du 30 béta-2-(p-nitrophényl)-3-isopropylamino-l-butanol est recueilli par évaporation de l'anhydride acétique et redissous dans 1200 ml d'éthanol. On hydrogène cette solution à pression atmosphérique et température ambiante sur 15 g de charbon palladié comme catalyseur. La solution éthanolique est ensuite filtrée et évaporée à sec; le résidu est dissous dans une solution refroidie d'HCl à 2% 35 qu'on lave ensuite à l'éther éthylique. On alcalinise la couche aqueuse à pH 8-9 et on l'extrait par l'éther éthylique. La phase organique, après séchage sur sulfate de sodium, est évaporée sous vide. Le résidu est redissous dans 170 ml d'acétate d'éthyle; on ajoute à 0°C environ, 7,8 g de triéthylamine 7 2 16 704 , - 2137721 puis 9,5 g de chlorure de méthane sulfonyle. On maintient le mélange à 0°C pendant 30 nm, puis à température ambiante pendant 6 heures. On lave la solution à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évaporé à sec sous vide. On recristallise le résidu dans l'acétate d'éthyle. On obtient 5 25 g d'acétate du P-2-(p-méthylsulfonamidophényl)-3-(N-acétyl-isopropyl-aaino)-1-butanol fondant à 142-143°C. On porte au reflux 7,7 g de ce composé pendant 3 heures avec 64 ml d'HCl à 23%. Après évaporation de la solution, on recristallise le résidu dans l'éthanol; on obtient 5,2 g de chlorhydrate dd p-2-(p-méthylsul-10 fonamidophényl)-3-isopropylamino-1-butanol fondant à 90-95°C. L'isomère a obtenu par le mode opératoire décrit ci-dessus, subit une transformation physique au chauffage à 65-70°C environ et fond à 190-193°C. Ces composés sont fortement hygroscoliques. - 15 . ' EXEMPLE 14 ' • Dichlorhydrate de 1'g-2-(p-aminophényl)-3-iaopropylamind-l-butanol P-2-(p-aminophényl)-3-isopropylamino-1-butanol On hydrogène à presiion atmosphérique 11 g de P-2-(p-nitro-20 phényl)-3-isopropylamino-l-butanol dans 400 ml d'éthanol Bur 6 g de charbon palladié à 10 %. AprèB filtration et évaporation de la solution, on distille le résidu 2l 140°C/0,2 nm Hg. L'isomère a est obtenu par le même mode opératoire. Le dichlorhydrate, recristallisé dans le méthanol, fond à 230°C. 72 16704 10 -2137721 REVENDICATIONS 1. 2-aryl-3-alkylamino-l-butanols répondant à la formule : CH-OH I Aryl-CH 5 CH-NH-R 1 ch3 dans laquelle R représente un groupe alkyle, toutes leurs formes stéréo-isomères et optiquement actives possibles, et leurs sels d'acides acceptables 10 pour 1'usage pharmaceutique. 2. Procédé de préparation d'un 2-aryl-3-alkylamino-l-butanol répondant à la formule : CH-OH 1 AryJ-ÇH I CH-NH-R I ch3 dans laquelle R représente un groupe alkyle, de toutes ses formes stéréo-20 isomères et optiquement actives possibles et de ses sels d'acides acceptables pour l'usage pharmaceutique, le procédé se caractérisant en ce que l'on fait réagir un 3-aminobutyrate de formule COO-Alkyl ' 25 Aryl-ÇH ch-nh2 ch3 avec des aldéhydes ou des cétones aliphatiques, ce qui donne des bases de Schiff qu'on hydrogène par un excès d'un hydrure de métaux mélangés, après quoi, si on le désire, on introduit des substituants nitro, amino ou alkyl-sulfonamido dans le groupe aryle par des techniques connues en soi. 3. A titre de médicaments nouveaux, utiles notamment pour le 30 72 16704 2137721 traitement des désordres cardiaques, les composés selon la revendication 1, 4. Compositions thérapeutiques contenant, comme constituant actif, l'un au moins des composés selon la revendication 1. 5. Formes d'administration des compositions thérapeutiques selon la revendication 4.