FR 2148363 A1 19730323 FR 7129318 A 19710811 L'invention a pour objet de nouveaux dérivés dhydrobenzo- pyraniques de formule générale I dans laquelle R représente : 1) soit un atome d'hydrogène 2) soit un groupement de formule générale : -(CR2R3)n - COOR1, dans laquelle : R2 et R3 peuvent être un atome d'hydrogène, ou un groupement méthyle, et n est égal à 1, 2 ou 3. R1 représente 1) soit un atome d'hydrogène : les acides ainsi formés pou vant être salifiés par des bases organiques telles que des amines secondaires ou des bases minérales (soude, po tasse...) 2) soit un radical allyle inférieur. R' représente : 1) soit un atome d'hydrogène, 2) soit unradical hydroxy ou alcoxy. Ru représente 1) soit un atome dthydrogène, 2) soit un radical alkyle. R"' représente 1) soit un radical aryle éventuellement substitué par exemple un groupement phényle de formule générale II dans laquelle R4, R5, R6, R7, et/ou R8 peuvent être iden tiques ou différents et représentent soit un atome dthy- drogène, soit un atome dthalogène, soit un radical alkyle inférieur, hydroxy, alcoxy, nitré; 2 substituants peuvent former un cycle à titre d'exemple R6 et R7 représentant un groupement méthylène dioxy. 2) soit un noyau pyridinique fixé en position 2, 3 ou 4 de ce noyau et ses sels avec des acides organiques ou miné raux tels que acides maléique, fumarique, acide chlorhy drique, etc... 3) soit un noyau furanique, soit un noyau thiophénique éven tuellement substitués. Z représente : soit un atome d'oxygène, soit un groupement de formule générale III dans lequel - X représente un atome d'oxygène, de soufre, ou un groupement aminé SE. - Y représente un radical aminé non substitué ou subs titué de formule NH - R9, dans lequel R9 représente un noyau phényle substitué ou non. - X et Y peuvent s'unir et former un hétérocycle par exemple un noyau imidazole qui peut être salifié avec des acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, l'acide iodhydrique, l'acide nitrique, etc... Les dérivés de l'invention sont utiles du point de vue pharmacologique du fait qu'ils possèdent de remarquables propriétés dans le domaine cardiovasculaire, en particulier des propriétés analeptiques, cardiaques, respiratoires, hypotensives. Ils présentent également, pour certains d'entre eux, des propriétés analgésiques, antibactériennes. Les dérivés de l'invention sont préparés à partir de phénylalkylcétones substituées ou non, telles que la dihydroxy-2,4 acétophénone, la dihydroxy-2,4 propiophénone. Leur procédé d'obtention sont de deux types selon que 10) R est un atome d' > adrogène - On fait réagir directement la dihydroxy-2,4 phényl alkylcétone (II) sur les aldéhydes correspondants, soit : a) Si R"' est un noyau phényle éventuellement substitué, un aldéhyde benzoïque, suivant le schéma ci-dessous b) si R"' est un noyau pyridinique, la pyridine -2 ou -3 ou 'I aldéhyde, selon un schéma réactionnel identique au précédent. c) si R"' est un noyau furanique ou thiophénique, les aldé hydes correspondant à ces ncyaux, selon un schéma réaction nel identique. - Lorsque Z est un groupement du type les dérivés de l'invention sont préparés à partir des composés précédemment obtenus, en faisant réagir un composé de formule générale 20) R représente un groupement de formule générale (CR2R3)n-COOR1 Une première étape permet d'obtenir un produit intermédiaire, suivant le schéma ci-dessous, à titre d'exemple qui peut outre donc l'hydroxy-3 acétyl-4 phénoxy acétate d'éthyle si Rw n H ou, l'hydroxy-3 propionyl-4 phénoxy acétate d'éthyle si R" = CH3. A partir de ce composé, suivant les différentes valeurs de R"' et Z, on opère ensuite comme il est indiqué dans le premier type de procédé. L'invention est décrite ci-dessous d'une manière plus détail lée à l'aide de quelques exemples de réalisation qui ne sont donnés qu'à titre d'exemples purement explicatifs, nullement limitatifs. EXEMPLE I F Hydroxy-7 (yridyl -4) -2 chromanone guanyihydrazone-4] dichlorhydrate. (Composé n 5) On met 15,2 g (0,1 mole) de dihydroxy-2,4 acétophénone et 10,7 g (0,1 mole) de pyridine-4 aldéhyde en suspension dans 200 ml d'acide chlorhydriquqiu demi et on chauffe à reflux pendant 6 heures. On ajoute 100 ml d'acide chlorhydrique concentré, et poursuit le reflux pendant 12 heures, puis on laisse refroi dir On concentre sous vide jusqu'à siccité et reprend le résidu par 100 mi d'alcool. Après élimination de l'alcool par distillation sous vide, on recueille 27,2 g de chlorhydrate d'hydroxy-7 (pyridyl-4)-2 chromanone sous forme d'une poudre rouge carmin. On met 14 g (0,055 mole) de ce produit en solution dans 100 ml d'éthanol absolu. On ajoute 6,8 g (0,05 mole) de carbonate d'amino guanidine, puis 5 ml (0,05 mole) d'acide chlorhydrique concentré et porte 24 heures à reflux. On élimine l'alcool sous vide et reprend par de l'éther anhydre. Le rendement = 90 %. EXEMPLE II [Diméthoxy-3', 4' hydroxy-7 flavanone (phényl-4 semicarbazone)-4] chlorhydrate (Composé nO 4) La préparation de ce dérivé se fait en deux étapes. 10) Hydroxy-7 diméthoxy-3',4' flavanone On chauffe pendant 6 heures à reflux une suspension de 15,2 g (0,1 mole) de dihydroxy-2,4 acétophénone et 16,6 g (0,1 mole) de diméthoxy-3,4 benzaldéhyde dans 150 mi d'acide chlorhydrique au demi. On ajoute 100 ml d'acide chlorhydrique concentré, et poursuit le reflux pendant 12 heures. Après refroidissement, on filtre le précipité et lave à l'eau jusqu'à pH neutre. Le rendement = 97 %. Ce produit intermédiaire permet la préparation du dérivé de l'invention dans une deuxième étape 20) On chauffe 15,3 g (0,055 mole) d'hydroxy-7 diméthoxy-3', 4' flavanone et 9,4 g (0,05 mole) de phényl-4 semi-carbazide pendant 6 heures à reflux dans 100 ml d'éthanol absolu en prépence de quelques gouttes d'acide chlorhydrique concentré. On élimine l'alcool sous pression réduite, et reprend par 100 ml de benzène. On fait passer un courant d'acide chlorhydrique gazeux dans la suspension pendant quelques minutes, filtre et lave à l'éther. Le rendement = 84 Selon le mode opératoire décrit dans l'exemple II, on prépare le dérivé suivant Dihydroxy-4', 7 flavanone (phényl-4 semicarbazone)-4 (composé n 6) En préparant dans la première étape la dihydroxy-4', 7 flavanone. EXEMPLE III Acide (méthyl-4 flavanonyl-7) oxyacétique (composé n 17) La préparation de ce composé se fait en deux étapes. 1) Hydroyy-3 acétyl 4 Dhénoxyacétate a éthyle s une solution de 15,2 g (0,1 mole) de dihydroxy-2,4 acétophénone dans 150 ml d'acétone, on ajoute 22 g (0,16 mole) de carbonate de potassium et 16,7 g (0,1 mole) de bromacétate d'é- thyle. On porte 12 heures à reflux, puis évapore l'acétone sous vide et on lave abondamment à l'eau le résidu. Le rendement - 90 %. On prépare de la même façon l'hydroxy-3 propionyl-4 phénoxyacétate d'éthyle. Ce produit intermédiaire permet l'obtention du composé n 18 dans une deuxième étape : 2 ) On met 23,8 g (0,1 mole) d'hydroxy-3 acétyl-4 phénoxyacétate d'éthyle et 12 g de para méthylbenzaldéhyde en suspension dans 200 ml d'acide chlorhydrique au demi et on porte à reflux pendant 6 heures. On ajoute 100 mi d'acide chlorhydrique concentré et poursuit le reflux pendant 12 heures. On filtre et lave abondamment à l'eau jusqu'à pH neutre. Le rendement - 93 %. L'hydroxy-) acétyl-4 phénoxyacétate d'éthyle et l'hydroxy-3 propionyl-4 phénoxyacétate d'éthyle sont des produits intermédiaires dans la préparation de nombreux autres dérivés de l'in vention indiqués ci-dessous. On prépare ainsi, selon le mode opératoire décrit dans exemple III les composés suivants a) Acide (méthyl-3 fluoro-4' flavanonyl-7) oxyacétique (Composé n 7) En faisant réagir l'hydroxy-3 propionyl-4 phénoxyacétate d'éthyle avec le para fluoro benzaldéhyde. b) Acided (méthyl-3 dichloro-2', 6' flavanconyl-7) oxyacétique (Composé n 8) En utilisant le dichloro-2, 6 benzaldéhyde. c) Acide (méthyl-3 chloro-4' flavanonyl-7) oxyacétique (Composé n 9) En utilisant le parachlorobenzaldéhyde. d) Acide (méthyl-3 trihydroxy-2', 4', 6' flavanenyl-7) oxy acétique (Composé n 10) En utilisant le trihydroxy-2, 4, 6 benzaldéhyde. e) Acide (méthyl-3 hydroxy-4' flavanonyl-7) oxyacétique (Composé n 11)d En utilisant le parahydroxybenzaldéhyde. f) Acide (méthyl-3 hydroxy-2' flavanonyl-7) okyacétique (Composé no 12) En utilisant l'orthohydroxybenzaldéhyde. g) Acide (méthyl-3 diméthoxy-3', 4' flavanovl-7) oxyacétique (composé n 13) En utilisant le diméthoxy-3, 4 benzaldéhyde. b) Acide (méthyl-3 flavanonyl-7) oxyacétique (Composé n 14) En utilisant le benzaldéhyde. i) Acide (méthyl-3 nitro-3' flavanonyl-7) oxyacétique (Composé no 15) En utilisant le métanitrobenzaldéhyde. j) Acide (dihydroxy-2' 4' flavanonyl-7) oxyacétique (Composé n 16) En faisant réagir l'hydroxy-3 acéthyl-4 phénoxy acétate d'éthyle avec le dihydroxy-2,4 benzaldéhyde. EXEMPLE IV Chlorhydrate de l'acide [(pyridyl-3)-2 méthyl-3 chromanone yl-7] oxyacétique (Composé n 19) On fait réagir l'hydroxy-3 propionyl-4 phénoxyacétate d'éthyle avec le pyridine-3 aldéhyde. On prépare de la même façon les composés suivants a) Chlorhydrate del'acide [(pyridyl-4)-2 méthyl-3 chromanone-Yl-7] oxyacétique (Composé n 20) En utilisant le pyridine-4 aldéhyde. b) Chlorhydrate de l'acide [(pyridyl-4)-2 chromanone-Yl-7] oxyacétiqued (Composé n 21) En utilisant l'hydroxy-3 acétyl-4 phénoxyacétate d'éthyle. EXEMPLE V (Chloro-2' flavanonyl-7) oxyacétate d'éthyle (Composé n 25) Â une solution de 23,8 g (0,1 mole) d'hydroxy-3 acétyl-4 phénoxyacétate d'éthyle dans 150 ml d'alcool éthylique absolu, m ajoute 14 g (0,1 mole) d'ortho-chloro-benzaldéhyde et 30 ml d'acide sulfurique concentré. On porte à reflux pendant 24 heures. On élimine l'alcool sous vide et reprend par de l'acétate d'éthyle. Après neutralisation de la solution par de l'eau bicarbonatée, on décante, lave la phase organique à l'eau déminé oralisée et sèche sur sulfate de sodium. On évapore l'acétate d'éthyle sous vide. Le rendement - 84 On prépare selon le même mode opératoire les composés suivantes a) (Méthyl-3 diméthoxy-3', 4' flavanonyl-7) oxyacétate d'éthyle (Composé n 24) En faisant réagir l'hydroxy-3 propionyl-4 phénoxyacétate d'éthyle avec le diméthoxy-3,4 benzaldéhyde. b) (Chloro-3' flavanonyl-7) oxyacétate d'éthyle (Composé n 26) En faisant réagir lthydroxy-3 acétyl-4 phénoxyacétate d'éthyle avec le chloro-3 benzaldéhyde. c) (Dichloro-2'. 6' flavanonyl-7) oxvacétate d'éthyle (Composé n 27) En utilisant le dichloro-2, 6 benzaldéhyde. d) (Nitro-3' flavanonyl-7) oxyacétate d'éthyle (Composé n 28) En utilisant le nitro-3 benzaldéhyde. e) (triméthoxy-2', 4' 6'flavanonyl-7) oxyacétate d'éthyle (Composé n 29) En utilisant le triméthoxy-2, 4, 6-benzaldéhyde. f) (Dichloro-2', 4' flavanonyl-7) oxyacétate d'éthyle (Composé n 30) En utilisant le dichloro-2, 4-benzaldéhyde. g) (Triméthoxy-2', 4', 5' flavanonyl-7) oxyacétate d'éthyle (Composé n 31) En utilisant le triméthoxy-2, 4, 5 benzaldéhyde. h) (Hydroxy-4 flavanonyl-7) oxyacétate d'éthyle (Composé n 32) En utilisant le parabydroxy benzaldéhyde. i) (Trihydroxy-2'. 4'. 5' flavanonyl-7) oxyacétate d'éthyle (Composé n 33) En utilisant le trihydroxy-2, 4, 5 benzaldéhyde. j) (Diméthoxy-3', 4' flavanonyl-7) oxyacétate d'éthyle (Composé n 34) En utilisant le diméthoxy-3, 4 benzaldéhyde. k) (Méthoxy-4' flavanonyl-7) oxyacétate d'éthyle (Composé n 35) En utilisant le paraméthoxy benzaldéhyde. 1) (Méthylènedioxy-3', 4' flavanonyl-7) oxyacétate d'éthyle (Composé n 36) En utilisant le méthylènedioxy-3, 4 benzaldéhyde. m) (Fluoro-4' flavanonyl-7) oxyacétate d'éthyle (Composé n 37) En utilisant le parafluoro benzaldéhyde. n) (Chloro-4' flavanonyl-7) oxyacétate d'éthyle (Composé n 38) En utilisant le parachloro benzaldéhyde. o) (Dichloro-2', 4' méthyl-3 flavanonyl-7) oxyacétate d'éthyle (Composé n 39) En faisant réagir l'hydroxy-3 propionyl-4 phénoxyacétate d'éthyle avec le dichloro-2, 4 benzaldéhyde. P) (Triméthoxy-2' 4', 6' méthyl-3 flavanonyl-7) oxyacétate d'éthyle (Composé n 40) En utilisant le triméthoxy-2, 4 6 benzaldéhyde. q) (Nitro-3' méthyl-3 flavanonyl-7) oxyacétate d'éthyled (Composé n 41) En utilisant le nitro-3 benzaldéhyde. r) $(Hydroxy-2' méthoxy-3' méthyl-3 flavanonyl-7) oxyacétate d'éthyle (Composé n 42) En utilisant l'hydroxy-2 méthoxy-3 benzaldéhyde. 8) (Diméthyl-4', 3 flavanonyl-7) oxyacétate d'éthyle (Composé n 43) En utilisant le méthyl-4 benzaldéhyde. t) (Méthylène dioxy-3', 4' méthyl-3 flavanonyl-7) oxyacétate d'éthyle (Composé n 44) En utilisant le méthylènedioxy-3, 4 benzaldéhyde. u) (Hydroxy-2' dichloro-3', 5'méthyl-3 flavanonyl-7) oxyacétate d'éthyle Composé n 45) En utilisant (l'hydroxy-2 dic hloro-3, 5) benzaldéhyde. EXEMPLE VI (Dichloro-2', 6' éthoxycarbonylméthoxy-7 flavanone guenyl hydrazone-4) chlorhydrate (Composé n 47) On met 35,7 g (0,11 mole) de (dichloro-2', 6' flavanonyl-7) oxyacétate d'éthyle et 13,6 g (0,1 mole) de carbonate d'amino guanidine en suspension dans 200 ml d'éthanol absolu. On ajoute 10 ml (0,1 mole) d'acide chlorhydrique concentré et on porte 24 heures à reflux. On élimine l'alcool sous vide et lave à l'éther. Le rendement = 92 %. On prépare selon le même mode opératoire les composés suivants a) (Nitro-3' éthoxycarbonylméthoxy-7 flavanone guanyl hydrazone-4) chlorhydrate (Composé n 46) En utilisant le (nitro-3' flavanonyl-7) oxyacétate d'éthyle. h) (Chloro-4' éthoxyacarbonylméthoxy-7 flavanone guanylhydrazone-4) chlorhydrate (Composé n 48) En utilisant le (chloro-4' flavanonyl-7) oxyacétate d'éthyle. c) (Triméthoxy-2', 4', 61 éthoxycarbonylmétlioxy-7 flavanone guanylhydrazone-4) chlorhydrate (Composé n 49) En utilisant le (triméthoxy-2', 4', 6' flavanonyl-7) oxyacétate d'éthyle. EXEMPLE VII Dichlorhydrate de l'acide [(pyridyl-4)-2 flavanone guanylhydrazone-Yl-7] oxyacétique (Composé n 22) On obtient ce composé en faisant réagir le composé n 21 selon l'exemple I avec le carbonate d'aminoguanidine. On prépare de la mEme façon Le nitrate de l'acide (chloro-4' méthyl-3 flavanone guanyl hydrazone-4 Yl-7) oxyacétique (Composé n 23) En utilisant le nitrate d'amino guanidine en milieu nitrique, et non pas chlorhydrique, et le composé n 9. EXEMPLE VIII (Diméthoxy-3', 4' hydroxy-7 flavanone (N-imidazolinyl-2 hydrazoned)-4] iodhydrate (Composé n 3) On chauffe à reflux 30 g (0,1 mole) de diméthoxy-3', 4t hydroxy-7 flavanone et 22,8 g (0,1 mole) de iodhydrate d'hydrazino imidazoline, pendant 20 heures dans 200 ml d'alcool absolu. Après élimination de l'alcool sous vide, on reprend par 200 ml de benzène chaud et filtre le précipité. Le rendement = 85 %. En utilisant le chlorhydrate d'hydrazine imidazoline, on obtient les dérivés correspondants sous forme de chlorhydrate. EXEMPLE IX Dihydroxy-7, 4' flavanone thiosemicarbazone-4 chlorhydrate (Composé n 1) On chauffe à reflux 25,6 g (0,1 mole) de dihydroxy-4', 7 flavanone et 9,1 g (0,1 mole) de thiosemicarbazide pendant 6 heures, dans 150 ml d'éthanol absolu en présence de quelques gouttes d'acide chlorhydrique concentré. On élimine l'alcool sous vide, reprend par 100 ml de benzène et fait passer un courant d'acide chlorhydrique gazeux dans la suspension, On filtre et lave à l'éther. Le rendement = 87%. On prépare de la même façon (Furyl-2)2-hydroxy-7 chromanone thiosemicarbazone-4, chlorhydrate. (Composé n 2) a partir de la furyl-2 hydroxy-7 chromanone. EXEMPLE X (Méthyl-3 chloro-4' flavanonyl-7) oxyacétate de diéthylamine (Composé n 18) On met 33,2 g (0,1 mole) d'acide (méthyl-3 chloro-4' flavanonyl-7) oxyacetique en suspension dans 200 ml d'éthanol absolu. On ajoute 8 g (O,11 mole) de diéthylamine et porte à reflux jusqu'd dissolution (1/2 heure environ). Après filtration à chaud de la solution obtenue, on élimine l'alcool sous vide et reprend par de l'éther anhydre. Le rendement = 50%. TABLEAU I Produit Analyse élémentaire n R Z R' R" R" ' F C Calculé Trouvé C % H % N % C % H % N % 1 H N-NH-C# ,HCl H H -#-OH 200 50,10 4,75 10,92 50,95 4,66 10,44 2 H N-NH-C# , HCl H H # > 300 46,99 4,51 11,75 46,57 4,69 12,40 3 H N-NH# ,IH H H #-OCH3 136 45,50 4,78 10,58 45,91 5,03 10,42 4 H N-NH-CO-NH# H H #-OCH3 236 61,45 5,82 8,96 61,40 5,99 9,07 5 H N-NH-C ,2HCl H H # 220 44,10 5,22 17,25 43,49 5,19 17,35 6 H N-NH-CO-NH-# H H #-OH > 300 64,90 5,24 10,30 64,54 5,19 10,03 TABLEAU I (Suite) Produit Analyse élémentaire n R@ Z R' R" R"' F C Calculé Trouvé C % H % N % C % H % N % 7 CH2 - COOH O H CH3 #-F 101,5 62,10 4,92 63,09 4,89 8 CH2 - COOH O H CH3 # 97,5 54,20 4,03 54,87 3,96 9 CH2 - COOH O H CH3 #-Cl 95,1 59,30 4,69 59,48 4,67 10 CH2 - COOH O H CH3 #-OH 93,9 57,15 4,26 57,15 4,30 11 CH2 - COOH O H CH3 #-OH 149,3 62,40 5,22 62,95 4,95 12 CH2 - COOH O H CH3 # 143,1 62,40 5,22 62,84 5,20 TABLEAU I (suite) Produit Analyse élémentaire n R@ Z R' R" R" ' F C Calculé Trouvé C % H % N % C % H % N % 13 CH2 - COOH O H CH3 #-OCH3 98,9 61,50 5,67 62,17 5,60 14 CH2 - COOH O H CH3 # 89,8 65,50 5,40 65,75 5,21 15 CH2 - COOH O H CH3 # 133,4 57,51 4,56 3,73 57,54 4,46 3,47 16 CH2 - COOH O H H #-OH 58,60 4,63 58,21 4,55 17 CH2 - COOH O H H #-CH3 69,86 5,16 69,54 5,48 18 CH2 - COOH O H CH3 #-Cl 190 62,20 5,96 3,45 63,00 5,72 3,06 19 CH2 - COOH O H CH3 # 95 55,55 4,94 3,82 55,84 5,06 3,78 TABLEAU I (Suite) Produit Analyse élémentaire n R@ Z R' R" R"' F C Calculé Trouvé C % H % N % C % H % N % 20 CH2 - COOH O H CH3 # 80 55,55 4,94 3,82 54,98 5,13 3,67 21 CH2 - COOH O H H # 54,20 4,55 3,96 54,39 4,56 3,86 22 CH2 - COOH N-NH-C# ,2HCl H H # 44,10 5,01 15,12 43,93 5,14 15,46 23 CH2 - COOH N-NH-C#,HNO3 H CH3 #-Cl > 300 47,16 4,58 14,47 47,07 4,59 14,47 24 CH2 - COOC2H5 O H CH3 #-OCH3 68,9 65,99 6,04 66,09 5,88 25 CH2 - COOC2H5 O H H # 54 63,28 4,75 63,90 4,85 TABLEAU I (Suite) Produit Analyse élémentaire n R@ Z R' R" R"' F C Calculé Trouvé C % H % N % C % H % N % 26 CH2-COOC2H5 O H H # 63,28 4,75 63,07 4,62 27 CH2-COOC2H5 O H H # 57,74 4,08 57,10 4,58 28 CH2-COOC2H5 O H H # 62 61,45 5,22 3,75 61,75 5,45 3,60 29 CH2-COOC2H5 O H H # - OCH3 63,45 5,81 62,95 6,03 30 CH2-COOC2H5 O H H #-Cl 57,74 4,08 57,90 4,55 31 CH2-COOC2H5 O H H #-OCH3 63,45 5,81 62,90 5,61 TABLEAU I (suite) Produit Analyse élémentaire n R@ Z R' R" R"' F C Calculé Trouvé C % H % N % C % H % N % 32 CH2-COOC2H5 O H H #-OH 66,66 5,30 66,48 5,34 33 CH2-COOC2H5 O H H #-OH 58,18 5,45 58,30 5,15 34 CH2-COOC2H5 O H H #-OCH3 65,30 5,74 64,78 5,68 35 CH2-COOC2H5 O H H #-OCH3 61,15 5,92 63,87 6,29 36 CH2-COOC2H5 O H H # 50 64,87 4,89 64,74 4,90 37 CH2-COOC2H5 O H H #-F 66,23 4,89 66,88 4,88 TABLEAU I (Suite) Produit Analyse élémentaire N R@ Z R' R" R"' F C Calculé Trouvé C % H % N % C % H % N % 38 CH2-COOC2H5 O H H #-Cl 63,28 4,75 63,43 4,46 39 CH2-COOC2H5 O H CH3 #-Cl 58,69 4,47 58,96 4,49 40 CH2-COOC2H5 O H CH3 #-OCH3 64,18 6,09 64,40 5,84 41 CH2-COOC2H5 O H CH3 # 62,33 4,97 3,64 61,53 4,79 3,55 42 CH2-COOC2H5 O H CH3 # 65,28 5,74 65,13 6,35 43 CH2-COOC2H5 O H CH3 #-CH3 71,17 6,26 70,56 6,37 TABLEAU I (Suite) Produit Analyse élémentaire n R@ Z R' R" R"' F C Calculé Trouvé C % H % N % C % H % N % 44 CH2-COOC2H5 O H CH3 #-O 65,62 5,24 65,07 5,64 45 CH2-COOC2H5 O H CH3 # 58,79 4,44 58,93 4,21 46 CH2-COOC2H5 N-NH-C#,HCl H H # 51,78 4,78 15,10 51,08 4,71 15,18 47 CH2COOC2H5 N-NH-C#,HCl H H # 70 49,25 4,34 11,49 49,08 4,82 11,53 48 CH2-COOC2H5 N-NH-C#,HCl H H #-Cl 48,20 5,37 11,45 48,04 5,36 11,63 49 CH2-COOC2H5 N-NH-C#,HCl H H #-OCH3 52,66 5,94 10,62 52,61 6,06 10,50 EXEMPLE XI Mesure de l'activité cardiovasculaire On recherche l'action des composés de l'invention sur la respiration et le métabolisme généraléinsi que sur le coeur et la pression artérielle d'un chien chloralisé. Les figures 1 et 2 sont des diagrammes représentant les résultats de l'étude des propriétés cardiovasculaires du composé n 5 de l'invention, injecté à diverses concentrations. Sur la fig. 1 sont portées, de haut en bas, la pression intratrachéale (R), la pression fémorale récurrente (PF), la pression artérielle générale enregistrée & l'artère fémorale droite (PA) et la force contractile du coeur CC), d'un chien femelle de 10,5 K , anesthésié au chloralose. Le nerf vague de ce chien est intact. On pratique la respir-ation artificielle. La fig. 1 se décompose corme suit En I, t1 . injection dans la veine saphène de 1 mg/kg du composé no 5 En II : 20 minutes après t1. En III, #2 : injection dans la veine saphène de I mg/kg du composé n 5 50 minutes après t1. En IV, #3 : injection dans la veine saphène de 5 mg/kg du composé n 5 40 minutes après 4 En V : 20 minutes après t3- En VI : 42 minutes après #3. Sur la fig. 2 sont portées, de haut en bas, la force contractile du coeur (FCC), la pression fémorale récurrente (PF), la pression artérielle générale enregistrée à l'artère fémorale droite (PA) et la pression intratrachéale (R) d'un chien mâle de 15,6 K anesthésié au chloralose. On effectue une bivagotomie, la respiration artificielle et la dénervation des sinus carotidiens. La fig. 2 se décompose comme suit En I, t1 : injection dans la veine saphène de 1 mg/kg du composé n0 5 En II : 20 minutes après t1. En III, t2 : injection dans la veine saphène de 1 mg/kgd du composé n 5 40 minutes après #1. En IV, #3 : injection dans la veine saphène de 5 mg/kg du composé n 5 20 minutes après # @. En V s 20 minutes après # 23. 4 VI s 30 minutes après t3. En VII : 40 minutes après t 3. En VIII | 70 minutes après t En conclusion, le composé n 5 présente dès la dose de 1 mg/ kg par voie intra-veineuse a) une action analeptique respiratoire : il augmente le rythme ventilatoire, la consommation totale d'oxygène et la production totale de gaz carbonique. b) une action analeptique cardiaque; il augmente le débit cardiaque et la force contractile cardiaque. c) une action hypotensive modérée et de très longue durée. Ce composé a en outre l'avantage de présenter une toxicité particulièrement faible. Sa DL 0 est supérieure à 1200 mg/kg per os chez la souris. EXEMPLE Mesure de l'activité bYDotensive On recherche activité Les composés de l'invention sur la pression artérielle du rat anesthésié 8 l'éthylméthane. Le composé n 20 administré à la dose de 20 mg/kg par voie intra-veineuse provoque une hypotension notable. EXEMPLE XIII Mesure de l'activité analgésique On effectue la recherche de cette activité par le est de Siegmund s "Siegmund E ; Cadmus R, "A method for evaluating both non narcotic and narcotic analgesics". Proc. Soc. Exp. Biol. 1957, b, 95, 729-731". L'injection d'un agent irritant, la phénylbenzoquinone (en solution à 0,02 %) dans le péritoine de la souris, détermine des mouvements d'étirements ou de torsion (Writhing Syndrom) dont la fréquence est diminuée par l'administration préventive d1analgé- sique. Les substances sont administrées par voie orale 30 minutes avant l'injection d'agent irritant. On compte le nombre d'étirements entre la 5ème et la 10ème minute après l'injection de phénylbenzoquinone. On calcule le pourcentage d'animaux protégés. Une souris est considérée comme protégée si elle effectue moins de 5 étirements en 5 minutes. Produit Toxicité aigre Dose administrée % de protection N0 PO souris / par rapport aux DL 50 mgykg -- témoins 23 > 1200 300 70 27 > 1200 300 40 46 > 1200 200 50 Ces composés possèdent à forte dose une activité analgésique et présentent une faible toxicité. EXEMPLE XIV On recherche 11 action sur la vasoperméabilité sur le rat dont la région dorso-lombaire a été épilée, selon la technique de Lefebvre "Lefebvre R. et collez C.R. Soc. Biol. 1, 183-186, 1962". Le bieu trypan est injecté par voie intra-péritonéale à la concentration de 50 mg/kg. 3 heures après, on injecte par voie intradermique, dans la région dorsale de tous les animaux 0,1 ml de solution de chlorhydrate d'histamine, à 0,5 %, et on détermine le temps d1appari- tion de la coloration bleue au niveau de la papule. le composé n 5 et le produit de référence (Anthocyanosides de Vaccinium Myrtillus) sont administrés, à la dose de 15 mg/kg par voie intra-péritonéale, 24 heures et 90 minutes avant l'injection d'histamine. On détermine le temps moyen dtapparition du bleu au niveau de la papule. Les résultats obtenus montrent que le composé n 5 retarde de 60 % par rapport au lot témoin l'apparition de la coloration bleue. Cet effet est comparable à celui obtenu par les anthocyanosides dans les mêmes conditions. EXEMPLE XV On fabrique des comprimés utilisables en thérapeutique humaine et présentant avantageusement la composition suivante : Pour 1 comprimé Composé n 5 0,100 g Kieselguhr 0,100 g Sucre 0,40 g Talc 0,015 g Amidon 0,015 g Stéarate de magnésium 0,005 g Les doses sont de 2 à 3 comprimés par jour. EXEMPLE XVI Des gélules administrables en thérapeutique humaine présentent avantageusement la composition suivante Pour une gélule Composé n 5 0,250 g Les doses sont de 1 à 2 gélules par jour. EXEMPLE XVII On utilise en thérapeutique humaine un soluté injectable présentant avantageusement la composition suivante : Composé n 5 10 mg Eau pour préparations injectables q.s.p. 1 ml Ces injections peuvent entre faites par voie intra-musculaire ou intra-veineuse. Bien entendu, l'invention n'est nullement limitée aux exemples décrits, elle est susceptible de nombreuses variantes accessibles à l'houe de l'art, suivant les applications envisagées et sans qu'on s'écarte pour cela du cadre de l'invention. REVENDICATION S l.- Nouveaux dérivés dihydrobenzopyraniques caractérisés en ce qu'ils ont la formule générale : dans laquelle R représente : 1) soit un atome d'hydrogène 2) soit un groupement de formule générale: -(CR2R3)n-COOR1, dans laquelle : R2 et R3 peuvent être un atome d'hydro gène, ou un groupement méthyle, et n est égal à 1, 2 ou 3. R1 représente 1) soit un atome d'hydrogène : les acides ainsi formés pou vant être salifiés par des bases organiques telles que des amines secondaires ou des bases minérales (soude, potasse...) 2) soit un radical alkyle inférieur. R' représente un atome d'hydrogène. R" représente : l) soit un atome d'hydrogène 2) soit un radical alkyle. R"' représente 1) soit un radical aryle éventuellement substitué par exemple un groupement phényle de formule générale II dans laquelle R4, R5, R6, R7, et/ou R8 peuvent être iden tiques ou différents et représentent soit un atome d'hy drogène, soit un atome d'halogène, soit un radical alkyle inférieur, hydroxy, alcoxy, nitré; deux substituants peuvent former un cycle à titre d'exemple R6 et R7 repré sentant un groupement méthylène dioxy. 2) soit un noyau pyridinique fixé en position 2, 3 ou 4 de ce noyau et ses sels avec des acides organiques ou miné raux tels que acides maléique, fumarique, acide chlorhy drique, etc... 3) soit un noyau furanique, soit un noyau thiophénique éven tuellement substitués. Z représente : soit un atome d'oxygène, soit un groupement de formule générale III : = N - 1iH - C - Y dans lequel X - x représente un atome d'oxygène, de soufre, ou un groupement aminé Nil. - Y représente un radical aminé non substitué ou subs titué de formule NE - R9, dans lequel R9 représente un noyau phényle substitué ou non. - x et Y peuvent s'unir et former un hétérocycle par exemple un noyau imidazole qui peut être salifié avec des acides minéraux tels que l'acide chlorhy drique, l'acide iodhydrique, l'acide nitrique etc... 2 - Composés suivant la revendication 1 et notamment [hydroxy-7 (pyridyl-4)-2 chromanone guanylhydrazone-4] dichlorhydrate, [dimAthoxy-3', 4' hydroxy-7 flavanone (phényl-4 ssemicarbazone)-4] chlorhydrate, dihydroxy-4', 7 flavanone (phényl-4 semicarbazone)-4, acide (méthyl-4' flavanonyl-7) oxyacétique, acide (méthyl-3 fluoro-4' flavanonyl-7) oxyacétique, acide (méthyl-3 dichloro-2', 6' flavanonyl-7) oxyacétique, acide (méthyi-3 chloro-4' flavanonyl-7) oxyacétique, acide (méthyl-3 trihydroxy-2t,4',6' flavanonyl-7) oxyacétique acide (méthyl-3 hydroxy-4' flavanonyl-7)oxyacétique acide (méthyl-3 hydroxy-2' flavanonyl-7) oxyacétique acide (méthyl-3 diméthoxy-3', 4' flavanonyl -7 )oxyacétique acide (méthyl-3 flavanonyl-7) oxyacétique, Acide (méthyl-3 nitro-3' flavanonyl-7) oxyacétique, acide (dihydroxy-2', 4' flavanonyl-7) oxyacétique, chlorhydrate de l'acide [(pyridyl-3)-2 méthyl-3 chromanone Y1-7] oxyacétique, chlorhydrate de l'acide [(pyridyl-4)-2 méthyl-3 chromanone-Yl-73 oxyacétique, chlorhydrate de l'acide [(pyridyl-4)-2 chromanone-Yl-73 oxyacé- tique, (chloro-2' flavanonyl-7) oxyacétate d'éthyle, (méthyl-3 diméthoxy-3', 4' flavanonyl-7) oxyacétate d'éthyle, (chloro-3' flavanonyl-7) oxyacétate d'éthyle, (dichloro-2', 6' flavanonyl-7) oxyacétate d'éthyle, (nitro-3' flavanonyl-7) oxyacétate d'éthyle, (triméthoxy-2',4',6' flavanonyl-7) oxyacétate d'éthyle, (dichloro-2',4' flavanonyl-7) oxyacétate d'éthyle, (triméthoxy-2',4',5'flavanonyl-7) oxyacétate d'éthyle, (hydroxy-41 flavanonyl-7) oxyacétate d'éthyle, (trihydroxy-2',4',5' flavanonyl-7) oxyacétate d'éthyle, (Diméthoxy-3',4' flavanonyl-7) oxyacétate d'éthyle, (méthoxy-4' flavanonyl-7) oxyacétate d'éthyle, (méthylènedioxy-3' ,4' flavanonyl-7) oxyacétate d'éthyle, (fluoro-4' flavanonyl-7) oxyacétate d'éthyle, (chloro-4' flavanonyl-7) oxyacétate d'éthyle, (dichloro-21,4' méthyl-3 flavanonyl-7) oxyacétate d'éthyle, (Trimédthoxy-2',4',6' méthyl-3 flavanonyl-7) oxyacétate d'éthyle, (Nitro-3' méthyl-3 flavanonyl-7) oxyacétate d'éthyle, (hydroxy-21 méthoxy-3' méthyl-3 flavanonyl-7) oxyacétate d'éthyle, (diméthyl-4', 3 flavanonyl-7) oxyacétate éthyle, (méthylène dioxy-3', 45 méthyl-3 flavanonyl-7) oxyacétate d1é- thyle, (hydroxy-2' dichloro-3', 5'méthyl-3 flavanonyl-7) oxyacétate d'éthyle, (dichloro-2', 6' éthoxycarbonylméthoxy-7 flavanone guanyl hydrazone-4) chlorhydrate, (nitro-3' éthoxycarbonylméthoxy-7 flavanone guanyl hydrazone-4) chlorhydrate, (chloro4' éthoxyearbonylméthoxy-7 flavanone guaaylhydrazone-4) chlorhydrate, (triméthoxy-2', 4' , 6' éthoxycarbonylméthoxy-7 flavanone guanyl hydrazone-4 chlorhydrate, dichlorhydrate de l'acide (pyridyl-4)-2 flavanone guanylhydrazone Yl-7i oxyacétique, nitrate de l'acide (chloro-4' méthyl-3 flavanone guanylhydrazone4 Y1-7) oxyacétique, [diméthoxy-3',4' hydroxy-7 flavanone (N-imidazolinyl-2 hydrazone) -4]iodhydrate, dihydroxy-7,4' flavanone thiosemicarbazone-4 chlorhydrate, furyl-2 hydroxy-7 chromanone thiosemicarbazone-4, chlorhydrate, (méthyl-3 chloro-4' flavanonyl-7) oxyacétate de diéthylamine. 3.- Procédé de préparation des composés de formule I od R est un atome d'hydrogène, caractérisé en ce que l'on fait réagir directement la dihydroxy-2,4 phénylalkylcetone de formule sur les aldéhydes dont la structure correspond à R"', tel que défini dans la revendication 1. 4.- Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que l'on fait réagir la dihydroxy-2,4 phénylalkylcétone (II) sur un aldéhyde benzoïque pour obtenir un composé (I) où R"' est un noyau phényle éventuellement substitué. 5.- Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que l'on fait réagir la dihydroxy-2,4 phénylalkylcétone (II) sur la pyridine -2 ou -3 ou -4 aldéhyde pour obtenir un composé (I) où R"' est un noyau pyridinique. 6.- Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que l'on fait réagir la dihydroxy-2,4 phénylalkylcétone (II) sur un aldéhyde furanique ou thiophénique pour obtenir un composé (I) où R"' est un noyau furanique ou thiophénique. 7.- Procédé de préparation des composés de formule I où R est l'hydrogène et Z est un groupement où X et Y sont tels que définis dans la revendication 1, caractérisé en ce que l'on traite les produits de réaction de la dihydroxy-2,4 phénylalkylcétone (II) avec les aldéhydes, tels qu'obtenus selon le procédé des revendications 3 à 6, par un composé de formule générale NH2 - NH - C - Y X 8 - Procédé de préparation des composés de formule I où R représente un groupement (CR2R3)n - COOR1 caractérisé en ce que l'on fait réagir la dihydroxy-2,4 phénylalkylcétone (II) sur un halogénure du type C2H5 - COO - CH2Br, pour obtenir le composé intermédiaire et que l'on traite ledit composé intermédiaire selon les procédés des revendications 4 à 7, suivant les valeurs de R"l et Z dans la formule générale I des composés obtenus. 9 - Médicaments à activité analeptique cardiaque, analeptique respiratoire et hypotensive, caractérisés en ce qu'ils renferment au moins un composé actif suivant l'une des revendications 1 ou 2.