FR 2125152 A1 19720929 FR 7104985 A 19710215 La présente invention, à la réalisation delaquelle ont participé le docteur Jacques Robert BOISSIER et Monsieur Roger RATOUIS, a pour objet de nouveaux esters de sulfures cycliques condensés, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale : dans laquelle n est un nombre entier égal à 2, 3 ou 4, et R représente un radical alcoyle linéaire ou ramifié, comprenant au plus 16 atomes de carbone et éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements hydroxy (-OH). L'invention a également pour objet le procédé de préparation des esters répondant à la formule (1) ci-dessus, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir sur un sulfure cyclique conden- sé de formule dans laquelle n est n nombre entier égal à 2, 3 ou 4, un alcool en présence d'un catalyseur acide et que soit on sépare l'ester formé, soit on fait réagir le dit ester avec un alcool susceptible de produire avec lui une réaction de transestérification et que l'on sépare le nouvel ester obtenu. Dans ce procédé, l'alcool mis en réaction avec le produit de formule (2) est généralement un alcool de formule R-OH dans laquelle R ne porte pas de groupements hydroxy. L'ester de formule(1) utilisé pour La transestérification est de préférence un ester d'alcool volatil (méthylique ou éthylique).L'alcool utilisé pour la transestérification est généralement un alcool de formule R-OH, R co@porant un ou plusieurs groupements hydroxy ; la transestérification est réalisée en bloquant d'abord, par des moyens connus, toutes le fonction alcool de ce polyalcool sauf une, en faisant ensuite réagir le ilonoalcool résultant sur l'ester de formule (1), enfin en libérant @ le ponctions alcool bloquées. L'invention a de plus pour objet, à titre de médicaments et notamment de @édicaments analgésiques, antiinflammatoires et antipyrétiques, les produits de formule (10 pharmaceutiquement acceptables, ainsi que les compositions pharmaceutiques qui les renferment à titre de principe actif. Dans un mode préférentiel de mise en oeuvre du procédé de préparation des esters de formule (1), on utilise comme catalyseur acide l'acide chlorhydrique et on opère à une température comprise entre la température ambiante et la température d'ébullition du mélange réactionnel, dans un solvant organique qui peut éventuellement être constitué par l'alcool lui-même. On peut ensuite soit isoler, par des moyens usuels tels la distillation, l'ester formé, soit faire agir cet ester avec un alcool susceptible de donner avec lui une réaction de transestérification. On opère alors de préférence à la température d'ébullition du mélange réactionnel, en pré- sence d'un catalyseur basique tel le sodium , l'amidure de sodium ou l'isopropylate d'aluminium, et au sein d'un solvant inerte tel le toluène. En appliquant le procédé ci-dessus décrit, on a pu par exem- ple obtenir l'ester monoglycérique du composé de formule (2) en préparant d'abord l'ester méthylique du composé de formule (2), puis en faisant réagir ce dernier avec l'acétonide du glycérol, et en hydrolysant enfin l'acétonide de l'ester formé, à l'aide d'un acide minéral fort comme l'acide chlorhydrique0 les esters de sulfures cycliques condensés de formule (1) sont des substances très utiles en thérapeutique humaine, notamment en raison de leurs remarquables propriétés analgésiques, antiinflammatoires et antipyrétiques.Ils possèdent par ailleurs une faible toxicité, On a étudié plus particulièrement l'activité du thiochromannyl-6 acétate d'éthyle (dénommé dans ce qui suit 2117-15) et du thiochromannyl-6 acétate de dihydroxy-2,3 propyle (dénommé dans ce qui suit 2117-16). le détail opératoire est indiqué ci-dessous et les résultats récapitulés dans le tableau ci-après. 10 - L'activité analgésique des composés a été recherchée chez la souris a) Selon le test d'EDDP modifié (BOISSIER a colt. Anesth. & Analgésie, 1956, 13, 569). On a administré par voie orale les composés etudiés à la dose de 200 mg/kg en suspension dans une so lution de gomme arabique à 10 %. Trente minutes-après, on a placé les animaux sur une surface maintenue à une température constante de 640 C et on a noté alors le temps écoulé jusqu'à l'extériorisation d'une réaction à la douleur (léchage des pattes antérieures). L'activité des composés est traduite par le pourcentage d'augmentation du temps de réaction à la douleur. On a établi ce pourcentage en évaluant la différence entre le temps moyen de réaction chez les animaux traités et chez les animaux témoins et en rapportant cette différence au temps moyen de réaction chez les animaux témoins. b) au moyen du test à la phénylbenzoquinone suivant la technique @e SIEG@@@ @ Coll. (Proc. Soc. Exper. Biol. N.Y. 1957, 95, 729). On a administré les composés ét@diés, par voie orale, à des doses variables de 12,5 mg/kg, 50 mg/kg, 200 mg/kg et 800 mg/kg à des lots de 3 @@ris. Quinze minutes après, les animaux ont reçu par voie intrapéritonéale 0,25 ml d'une solution de phénylbenzoquinone dosée à 20 mg pour 100 ml. Ou @ alors dénombré pour chaQue lot les mouvements d'étirement exécutés par les anifllaux entre la 5ème et la 10ème minute après l'injection intrapéritonéale. La protection entraînée par l'administration des composés étudies a été évaluée en @ourcentage selon la formule suivante nombre l'étirements chez les animaux traités % protection=100# 1 - # nombre d'étirements chez les animaux témoins 2 - L'activité antiinflammatoire des composés a été évaluée vis-à-vis de l'abcès à la carragénine selon une variante de la technique de BENITZ & HALB (Arch. Inter. Pharmacodyn. & Therap. 1963, 144, 185-195) avec le protocole expérimental décrit ci-après: Des rats de 50 g environ ont été répartis eh lots de 5 animaux. Le premier joui, les animaux ont reçu par voie orale, soit le composé examiné à la dose de 200 mg/kg en suspension dans une solu tion 4e gomme arabique à 10 %, soit ce véhicule seul. La dose quo tidienne administrée a été scindée en 2 demi-doses ingérées l'une le matin, l'autre au cours de l'après-midi à 6 heures d'intervalle, le volume, à claque gavage, étant de 0,25 ml/100 g de poids corporel. le second jour, ce même traitement a été renouvelé, et immé- diatement après le premier gavage tous les animaux ont reçu, par voie s@@s-cutanée, dans la région dorso-lombaire 0,5 ml d'une solution de carragénine à 2 % dans le soluté physiologique. Le troisiéme jour, 24 heures après l'injection de carragénine, les animaux ont été sacrifiés par inhal@tion de chloroforme. Puis la peau du dos a aL té re reto@rnée et abcès formé a été prélevé. L'exudat et la substance gélatineuse isolés ont immédiatement été pesés. L'activité des composés est traduite par le pourcentage d'inhibition des abcès. On a établi ce pourcentage en évaluant la différence entre le poids des abcès prélevés chez les animaux témoins et chez les animaux traités et en rapportant cette différence au poids des abcès chez les animaux témoins. 30 - le pouvoir antipyrétique des composés a été mis en évidence en évaluant leur action chez le rat de 250 g à 300 g à l'encontre de la pyréxie provoquée par l'injection sous-cutanée d'une suspension de levure de boulangerie (1 ml/100 g de poids d'animal, d'une suspension à 12 % de levure dans une solution de gomme arabique à 10 %). les composés ont été administrés par voie orale à la dose de 200 mg/kg. Les températures rectales ont été mesurées toutes les heures pendant 6 heures. Le pourcentage d'inhibition de l'hyperthermie expérimentale a été exprimé comme suit L d animaux = 100 0 A traités d'inhibition = 1001 - ~Lanimaux témoins LE étant la variation algébrique horaire de température évaluée par rapport à la température initiale. T A B L E A U Test d'Eddy . Phénylbenzoquinone: . :% d'élévation: % de protection en :% d'inhi-:% d'inhi-: :Produits du temps de 1u fonction des doses :bition du:bition de: réaction à la en mg/kg poids de l'hyper douleur l'abcès thermie 800 200 50 12,5 : 2117-15 : 95 :100 : 83 : 83 : 81 : 29 : 41 : 2117-16 : 21 : 68 : 69 : 64 : 57 : 23 : O On a enfin observé que les composés étaient peu toxiques puisque leurs doses létales 50 (DL 50) chez la souris par voie orale étaient égales ou supérieures à 2 g/kg. En raison de leurs très intéressantes activités pharmacologiques, les nouveaux esters de sulfures cycliques condensés de formule (1), pharmaceutiquement acceptables, constituent selon l'invention des médicaments très utiles, notamment dans le traitement des algies diverses , des rhumatismes aigus et chroniques, des affections fébriles. La dose usuelle, variable selon le sujet traité, l'affection en cause et la voie d'administration peut être par exemple de 0,1 g à 2 g par jour par voie orale chez l'homme. l'invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant à titre de principe actif au moins l'un des esters de sulfures cycliques condensés de formule (1) pharmaceuti quement acceptables. Ces compositions sont réalisées de façon à pouvoir être administrées par les voies digestive, parentérale ou locale.Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous le: formes harmaceutiques couramment utilisées en médecine @ ine, comme par exemple les comprime's, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels ; elles sont préparées selon les mé thode@ usuelles. le o les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. Les produits de formule (2) peuvent être préparés comme il est indiqué dans le demande de brevet d'invention française , deposée le 10 Février 1O70, sous le no 70 04619, par la société Industrielle pour la Fabrication des Antibiotiques (S.I.F.A.), 3, Avenue du Général de Gaulle - 92 PUTEAUX, pour : "Sulfures cycliques condensés et leurs sels, procédé de préparation et application à titre de médicaments". Il va titre donné maintenant, à titre non limitatif, des exemples de mise en oeuvre de l'invention. EXEMPLE t - Thiochromannyl-6 acétate de méthyle On dissout 29,5 g (0,142 mole) d'acide thiochromanne-6 acétique dans 300 ml de méthanol, On chauffe la solution obtenue à l'ébullition au reflux pendant 5 h tout en y faisant passer un courant d'acide chlorhydrique gazeux. On élimine ensuite le méthanol sous vide et on reprend le résidu avec de l'éther. On lave la solution éthérée avec de l'eau puis avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 5 %. On sèche la solution éthérée, on élimine l'éther, on distille le résidu et on obtient 24 g (71 %) de thiochromannyl-6 acétate de @éthyle sous forme d'un liquide incolore. Eb0,01 = 135 - 140 C ; nD20 = 1,583 Analyse : C12 H14 02 S C H Calculé % 64,9 6,4 Trouvé ss 64,7 6,4 EXEMPLE 2 - Thiochromannyl-6 acétate d'éthyle En opérant comme dans l'exemple 1, mais en utilisant 300 ml d'éthanol absolu, on obtient 23,5 g (70 ) de thiochromannyl-6 acétate d'éthyle sous forme d'un liquide incolore. Eb0,05 = 210 - 212 C ; nD20 = 1,571 Analyse : C13 H16 2 S C H S Calculé % 66,1 6,8 13,6 Trouvé % 66,1 6,9 13,5 EXEMPLE 3 3 - Thiochromannyl-6 acétate de dihydroxy-2,3 propyle a) Thiochromannyl-6 acétate d' isopropylidènedioxy-2 ,3 propyle Dans un ballon équipé d'une colonne à remplissage surmontée d'une tête à reflux total, on place 20 g de thioclïromannyl-6 acétate de méthyle, préparé selon le procédé décrit dans l'exemple 1, 71 g d'isopropylidène-2,3 propanol-1, 200 ml de toluène anhydre et 0,7 g d'amidure de Sodium. On chauffe à l'ébullition au reflux ; on laisse distiller jusqu'à ce que la température, qui se fixe d'abord à 630 C en tête de distillation, atteigne 1100 C.On continue à chauffer à reflux le ballon pendant 5 h. Après refroidissement on verse le contenu du ballon dans liteau, on décante la couche organique et on extrait la phase aqueuse avec du benzène. On réunit la couche organique obtenue par décantation avec la phase organique résultant de ltextrac- tion avec le benzène. Dans le mélange obtenu, on élimine les solvants par concentration sous vide. On distille le résidu et on obtient 21 g (72 %) de thiochromannyl-6 acétate d'isopropylidène- dioxy-2,3 propyle. Eb0,05 = 1800 C ; nD20=î,S48 - Analyse : C17 H22 O4 S C H S Calculé % 63,3 6,9 10,0 Trouvé % 63,1 7,0 9,8 b) Thiochromannyl-6 acétate de dihydroxy-2,3 propyle. On disscut 21 g de thiochromannyl-6 acétate d'isopropyli- dènedioxy-2.3 propyle dans Te mélange de 27 ml d'acide chlorliydri que 6 v et de 65 mi de tétrahydrofuranne. On agite pendant i h à température ordirsire puis on élimine le tétrahydrofuranne par concentration sous vide. On extrait le résidu avec du chlorure de méthylène. On lave la phase organique avec une solution de bicarbonate de sodium, on la sèche et on la concentre à sec sous vide. On obtient 12,5 g (68 ) de thiochromannyl-6 acétate de dihydroxy-2,3 propyle sous forme d'une huile incolore. nD22 = 1,5865 - Analyse : C14 H18 O4 S C H S Calculé % 59,6 6,4 11,4 Trouvé % 59,4 6,3 11,2 EXEMPLE 4 On a préparé un médicament répondant à la composition suivante - Thiochromannyl-6 acétate d'éthyle .............. 200 mg - Excipient q.s. pour ............................. une capsule EXEMPLE 5 On a préparé un médicament répondant à la composition suivante - Thiochromannyl-6 acétate de dihydroxy-2,3 propyle 200 mg - Excipient q.s. pour .............................. une capsule R E V E N D I C A T I O N S 1. Esters de sulfures cycliques condensés caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale dans laquelle n est un nombre entier égal à 2, 3 ou 4, et R représente un radical alcoyle linéaire ou ramifié, comprenant au plus 16 atomes de carbone et éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements hydroxy (-OH). 2. Esters de sulfures cycliques condensés selon la revendication 1, caractérisés en ce que n est égal à 3. 3. Esters de sulfures cycliques condensés selon la revendica- tion 1, caractérisés en ce que n est égal à 3 et que R représente un radical éthyle ou dihydroxy-2,3 propyle. 4. Procédé de préparation des esters définis dans la revendi catton 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir sur un sulfure cyclique condensé de formule : dans laquelle n est un nombre entier égal à 2, 3 ou 4, un alcool en présence d'un catalyseur acide et que soit on sépare l'ester formé, soit on fait réagir le dit ester avec un alcool susceptible de pro duire avec lui une réaction de transestérification et que l'on sépare le nouvel ester obtenu. 5. Procédé de préparation selon la revendication 4, earactéri- sé en ce que le catalyseur acide est l'acide chlorhydrique et que I'on opère à la température d'ébullition du mélange réactionnel. 6. Procédé de prépattion selon la revendication 4, caractérisé en ce que la réaction de transestérifieation est effectuée en présence d'un catalyseur basique tel le sodium @ l'amidure de sodium ou l'isopropylate a'aluminium. 7. Médicaments et notamment médicaments analgésiques, antiinflammatoires et antipyrétiques, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les produits de formule (1) de la revendication 1, pharmaceutiquement aoceptables. 8. Médicaments et notamment médicaments analgésiques, antiin flammatoires et antipyrétiques, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les produits définis dans la revendication 2, pharmaceutiquement acceptables. 9. Médicaments et notamment médicaments analgésiques, antiin flammatoires et antipyrétiques, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les produits définis dans la revendication 3. 10o Compositions pharmaceutiques caractérises en ce qu'elfes renferment, à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments tels que définis dans les revendications 7 à 9.