FR 2139714 A1 19730112 FR 7119771 A 19710601 La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de l'hydroxy-5 indole5 leur application en thérapeutique et leur procédé de préparation. On connaît déjà un certain nombre d'hydroxy-5 indoles qui ont été synthétisés en vue de préparer des composés voisins de la sérotonine. C'est ainsi que Marc JULIA et Jean-Yves LALLEMAND ont décrit, dans la revue Comptes rendus de l'Académie des Sciences de Paris tome 267 - série C - 1506 - 1508, divers hydroxy-5 indoles parmi lesquels le composé de formule sans toutefois faire mention des propriétés manifestées par ledit composé. La demanderesse stest également attachée à la préparation d'hydroxy-5 indoles qui diffèrent des composés antérieurement connus par la nature de la chaîne substituant en 3 le noyau indole. Plus précisément, les nouveaux composés selon l'invention répondent à la formule dans laquelle R représente - soit un groupe éthoxy - soit un groupe alkylamino dans lequel le radical alkyle comprend de 1 à 3 atomes de carbone - soit un noyau hétérocyclique azoté choisi parmi les suivants : morpholino, et pyrrolidino. Le procédé selon l'invention consiste, dans un premier temps, à opérer une réaction d'aminométhylation (réaction de Mannich) sur le benzyloxy-5 éthoxycarbonyl-2 indole de formule en présence de formol et d'une pipérazine monosubstituée de formule dans laquelle R a la même signification que dans la formule (I), puis, dans un deuxième temps, à débenzyler la base de Mannich ainsi obtenue de formule par action de l'hydrogène sous une légère pression. La préparation suivante est donnée à titre d'exemple pour illustrer l'invention. Exemple. Ethoxycarbonyl-2 pyrrolidinocarbonylméthyl)4î pipérazino-l '] méthyl-3 hydroxy-5 indole. Numéro de code : 7123 ler stade : Préparation de ltéthoxycarbonyl-2 (pyrrolidinocarbonylméthyl) 4' pipérazino-10 méthyl-3 benzyloxy-5 indole. Dans 150 ml de méthanol, on dissout 16 g de chlorhydrate de pyrrolidinocarbonylméthyl-l pipérazine, puis on introduit 0,09 mole de trioxyméthylène et 15 g d'éthoxycarbonyl-2 benzyloxy-5 indole. On porte à reflux pendant 2 heures. Après refroidissement, on essore le précipité de chlorhydrate formé. Ce chlorhydrate est repris par 500 ml d'eau et alcalinisé par du carbonate de sodium ; la base libérée est extraite ad chloroforme. Après évaporation, on obtient un produit brut qui est recristallisé dans l'acétone. Point de fusion : 1640C Rendement : 64 % 2ème stade : Préparation de l'éthoxycarbonyl-2 [ (pyrrolidinocarbonylméthyl)4' pipérazinollJ méthyl-3 hydroxy-5 indole 54 g de la base de Mannich obtenue au ler stade sont dissous dans 700 ml d'alcool absolu.0n ajoute 8 g de palladium sur charbon à 10 %, et on chauffe à 500 C sous agitation et sous une pression de 2 kg d'hydrogène. Après 3 heures de réaction, on filtre la solution que l'on évapore, puis on cristallise le produit obtenu dans l'alcool absolu. Point de fusion : 1380C Rendement : 63 % Formule brute C29H30N404 Analyse élémentaire : C H N Calculé % : 63,75 7,30 13,52 Trouvé % : 63,67 7,31 13,68 Les composés répertoriés dans le tableau I suivant ont été préparés selon le même mode opératoire. TABLEAU I o Numéro Formule Masse Point de 4 de R brute molaire fusion code en vo S 7126 -0C2H5 C20H27N05 389,44 162C 63 o 61,68 6,99 10,79 61,69 7,04 10,80 O H H o c c H 402,48 1950 60 62,66 7,51 13,92 62,54 7,58 14,10 CH T! q) N ~ KCH/ 3 CH3 ar r S S S a n o m z No vo No t 5 JJ O C) O O O a H o N n .,4 U] wo oX o D C H X 4 4 4 au S n (q sd o CS O oz oo O CN ::S n 4 vJ H N o o E JJ o cs o S CQ CS CS N.D U O U o 0 CJ q) u) rs E r cs cS 4 5 o o r o N Les composés de formule (I) ont été étudiés chez l'animal de laboratoire et ont montré des propriétés analgésiques, hypotensives et analeptiques respiratoires. 1 ) Propriétés analgésiques Les composés de formule (I) administrés par voie orale chez la souris sont capables de réduire le nombre des étirements douloureux consécutifs à l'injection intrapéritonéale d'acide acétique. A titre d'exemple, l'administration de 100 mg/kgjP0 des composés n 7123, 7125 ou 7147 réduit le nombre des étirements de 65 % tandis qu'à cette même dose, le composé n 7126 le réduit de 70 %. 2 ) Propriétés hypotensives Administrés par voie intraveineuse chez le rat anesthésié, les composés de formule (I) provoquent un abaissement de la pression artérielle. Les résultats obtenus avec certains de ces composés sont exposés dans le tableau II suivant TABLEAU II Numéro de code Dose administrée Réduction de la pression du composé testé artérielle intensité durée 7123 1 mg,/kg/IV ov 30 7. > 30 mn 7126 1 mg/kg/IV # 80 7. > 50 mn 7147 2 mg/kg/IV rJ 30 % > 30 mn 3 ) Propriétés analeptiques respiratoires Les composés de formule (I) administrés par voie intraveineuse au cobaye anesthésié sont capables de s'opposer à la dépression respiratoire provoquée par la morphine. Les résultats obtenus avec un certain nombre de ces composés sont exposés dans le tableau III suivant TABLEAU III Numéro de code Dose administrée Augmentation de la fréquence- du composé testé respiratoire intensité durée 7123 2,5- mg/kg/IV 45 % 3 mn 7125 2,5 mg/kg/IV 85 % 3 mn 7126 2 mg/kg/IV 95 % 3 mn Comme il ressort des résultats exprimés ci-dessus et de ceux qui sont répertoriés dans le tableau IV suivant, l'écart entre les doses pharmacologiquement actives et les doses léthales est suffisamment grand pour permettre l'utilisation des composés de formule (I) en thérapeutique. TABLEAU IV Numéro de code Dose administrée Pourcentage de mortalité du composé testé (souris) 7123 1500 mg/Kg/PO O 7125 1700 mg/kg/PO 50 7126 950 mg/kg/PO 50 7147 2500 mg/kg/PO 50 Les composés de formule (I) sont indiqués dans le traitement des douleurs, des hypertensions et des troubles respiratoires. Ils seront administrés par voie orale sous forme de eomprimés, dragées ou gélules contenant 75 à 300 mg de principe actif (3 à 5 par jour) et par voie rectale sous forme de suppositoires contenant 50 à 200 mg de principe actif (1 à 2 par jour). REVENDICATIONS 1- A titre de produits industriels nouveaux, les dérivés de l'hydroxy-5 indole de formule dans laquelle R représente - soit un groupe éthoxy - soit un groupe alkylamino dans lequel le radical alkyle comprend de 1 à 3 atomes de carbone - soit un noyau hétérocyclique azoté choisi parmi les suivants : morpholino, et pyrrolidino. 2- A titre de produit industriel nouveau, l'ethoxycarbonyl-2 r(isopropy- laminocarbonylméthyl)-4' pipérazino-l' méthyl-3 hydroxy-5 indole. 3- A titre de médicaments plus particulièrement utilisables dans le traitement des douleurs, des hypertensions et des troubles respiratoires, les dérivés selon la revendication 1 ou 2. 4- Procédé de préparation des dérivés selon la revendication 1, qui consiste, dans un premier temps, à opérer une réaction d'aminométhylation (réaction de Mannich) sur le benzyloxy-5 éthoxycarbonyl-2 indole de formule en présence de formol et d'une pipérazine monosubstituée de formule dans laquelle R a la même signification que dans la formule (I), puis, dans un deuxième temps, à débenzyler la base de Mannich ainsi obtenue de formule par action de l'hydrogène sous une légère pression.