FR 2128332 A1 19721020 FR 7205186 A 19720216 72 05186 1 2128332 L'invention concerne des aminocétones phénoliques efficaces du point de vue pharmacologique, présentant en particulier une activité antioedémateuse, et ayant pour formule générale I 5 x _ ° f3 _ Si)-"0- c*, " ? " ? " cV R CH^ ' f 10 et leurs sels formés avec des acides physiologiquement acceptables, formule dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ayant de un à trois atomes de carbone et X un ou deux groupes hydroxyle en position méta et/ou para. 15 L'invention concerne en outre un procédé pour l'obtention de composés de formule générale I, dans laquelle R et X possèdent la signification ci-dessus, caractérisé en ce que des composés de formule générale II 0 20 C - - Hal II dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et Y représente 25 un ou deux groupes hydroxyle fixés en position méta et/ou para ou des groupes convertibles en des groupes hydroxyle, sont condensés de façon connue avec des composés de formule générale III CHj 30 R-NH- C - CHg -4 /> III CH5 ■Ç) où R possède la signification ci-dessus, sont éventuellement sapo-35 nifiés ou hydrogénés et, le cas échéant, transformés en les sels correspondants. La condensation s'effectue de préférence à chaud, en présence de solvants. Des solvants inertes comme le benzène, le toluène ou le xylène, ainsi qu^&es solvants polaires comme les alcools infé-40 rieurs, ont fait leurs preuves dans le cas présent. Il convient de 72 05186 2 2128332 réaliser la condensation en présence de substances basiques en tant qu'accepteurs de protons, par exemple en présence de carbonates alcalins ou d'aminés organiques. L'utilisation d'un excès de l'amine à condenser de formule générale III s'est révélée particulièrement 5 avantageuse quant aux groupes convertibles en groupes hydroxyle, il s'agit ici en particulier de groupes acyloxy, principalement de groupes acétoxy. D'autres dérivés protecteurs du groupe hydroxyle, par exemple un groupe carbamoyloxy ou benzyloxy, peuvent également être présents. Ce dernier doit être déshydrogéné une fois la con-1q densation terminée. Compte tenu du fait que le groupe cétonique peut également être amené à intervenir au cours de l'hydrogénation, l'utilisation du groupe benzyle comme groupe protecteur du groupe hydroxyle est moins avantageuse. Les composés selon l'invention présentent une forte activité içj antioedémateuse. En ce qui concerne l'oedème provoqué sur la patte d'un rat par le kaolin, on a noté, après une ingestion orale de 2,5 à 25 mg par kilogramme de poids du corps, un effet antioedéma-teux prononcé qui surpassait l'efficacité d'une substance comparative à activité antiphlogistique connue, à savoir la 4-butyl-l,2 20 diphénylpyrazolidine-3,5-dione. Pour d'autres formes d'oedème provoquées expérimentalement chez les animaux par 1'ovalbumine, la carraghénine ou la formaii-ne, on observe, à la dose indiquée, une action fortement antioedé-mateuse des composés selon l'invention, action qui est particuliè-25 rement prononcée dans le eas de l'oedème provoqué par l'ovalbumine. L'action antioedémateuse repose vraisemblablement sur la stimulation des récepteurs adrénergiques, puisque l'effet est supprimé par des doses équimolaires d'une substance connue bloquant les récepteurs /$ , à savoir le 1-isopropylamino-3-(1-naphtyloxy)-20 propane-2-ol. Le mécanisme direct de l'inhibition de l'oedème par suite de la stimulation des récepteurs n'est pas connu; il semble agir par l'intermédiaire d'une tonification des veines. Les effets secondaires sur le coeur et la circulation périphérique propres aux substances à effetadrénergique sont minimes, 35 en particulier avec le composé selon l'invention suivant : la 3'-hydroxy -2 - [_ N-O -phényl -2 -mé thylpropane -2 -y 1 ) -N -méthy 1 -amino_7 a -cétophénone. Dans ce cas, on n'observe pas d'effet positif, .ni d'action importante sur l'accroissement de la fréquence, au cours d'essais menés sur des chiens.anesthésiés, après application intra-40 veineuse de 1 mg/kg. Mis à part un léger accroissement de la près- 72 05186 3 2128332 sion sanguine systolique, la circulation périphérique demeure inaltérée. Sur le coeur de cobaye isolé selon Langendorff, on n'observe d'effet mesurable sur la fréquence cardiaque et le muscle cardiaque qu'à une dose très élevée. On ne note pas non plus, 5 avec le composé précité., d'autres effets^ adrénergiques, tels que par exemple une bronchodilatation chez le cobaye ou une relaxation utérine chez le rat. La toxicité des composés selon l'invention est faible. Avec le composé cité plus haut, les valeurs DL^Q, après administration 10 orale, s'élèvent à 213 mg/kg chez la souris et à 696 mg/kg chez le rat. Les substances peuvent être utilisées en médecine humaine comme substances thérapeutiques prometteuses pour des affections entraînant la formation d'oedèmes, notamment les oedèmes posto-15 pératoires, traumatiques on inflammatoires. Un autre objet de l'invention est par conséquent l'application des substances selon 1'invention dans des préparations galéniques destinées aux applications orale, intraveineuse, locale ou paren-térale contre des affections oedémateuses, en particulier à des do-20 ses unitaires de 5 à 30 mg. Pour l'application orale, on peut utiliser comme formes de préparation galénique des comprimés, des dragées, des capsules ou des préparations liquides. On donne ci-après à titre d'exemple, la composition d'un comprimé : 25 Principe actif 10,0 mg Lactose 42,0 mg Amidon de maïs 42,0 mg Polyvinylpyrrolidone 3*0 mg Acide silicique colloïdal 0,2 mg 30 Talc 2,5 mg Stéarate de magnésium 0,3 mg 100,0 mg Pour des injections intraveineuses, on peut utiliser des 35 solutions isotoniques, avec 5 mg de substance active par ml, sous forme d'ampoules. Des gelées, des solutions, des crèmes ou des pommades conviennent pour les applications locales. On donne ci-dessous, à titre d'exemple, la composition d'une crème : 72 05186 4 2128332 Principe actif 10,0 mg Stéarate de polyéthylène sorbitanne ro 0 w 0 mg Stéarate de sorbitanne 0 0 KN mg 5 Propylèneglycol 100,0 mg Alcool cétylique 100,0 mg Vaseline 150,0 mg p-hydroxybenzoate de méthyle 0,9 mg p-hydroxybenzoate de propyle 0,1 mg 10 Eau 589,0 mg L'invention est illustrée plus en détail par les exemples ci-après, qui ne la limitent aucunement. EXEMPLE 1 Chlorhydrate de 3 ' -hydroxy-2-|N- /~3-phényl-2-méthylpropyl-(2 )J 15 -N-méthylaminojacétophénone On a dissous 26 g de 31-acétoxy-2-bromoacétophénone dans 125 ml de toluène, on a ajouté sous agitation à 53°C, 32,6 g de N-/_ 3-phényl-2-méthylpropyl-(2)_7 -N-méthyl-aminé et on a chauffé pendant 30 minutes à 55 °C. A la solution refroidie on a ajouté 1 20 litre d'éther et on a séparé le précipité formé (le bromhydrate de 1'aminé de départJ par filtration. On a ensuite acidifié le filtrat avec de l'acide chlorhydrique éthéré et on a séparé le solvant du précipité par décantation. On a lavé ce dernier à l'éther, puis on l'a dissous dans du méthanol et on a chauffé à 60°C avec 25 150 ml d1isopropanol/acide chlorhydrique.Apres élimination du solvant, on a obtenu le résidu recristallisé dan^L1isopropanol et ensuite dans l'éthanol. On a recueilli 13,5g de chlorhydrate de 3'-hydroxy-2-| N-/_ 3-phényl-2-méthylpropyl-(.2)_7 mé thylamino j acé tophénone, avec un point de fusion de 196 à 198°C. 30 Pour C^Hg^NOg. HCl : calculé : C =68,30$; H = 7,25# > Cl - 10,60$ ; N = 4,19$ trouvé : C = 67,73$; H = 7,13$ ; Cl = 10,59$ ; N = 4,71$ EXEMPLE 2 Chlorhydrate de 3-hydroxy-2- /_ 3-phényl-2-méthylpropyl-(2 j-amino/ 35 acétophénone On a dissous 19,5 g de 3 *-acétoxy-2-bromoacétophénone dans 60 ml de benzène, et on a ajouté, goutte à goutte, 11,25g de 3-phényl-2-méthylpropyl-(2)-aminé. Après dix heures de chauffage à 40°C, on a refroidi la solution et on a ajouté 200 rai d'éther.- 72 05186 5 2128332 Comme précipité, il s'est séparé le bromiiydrate de l'anime de départ que l'on a filtré et lavé à l'éther. On a ensuite soumis les filtrats résultants à une évaporaticn, on a repris le résidu par de l'éther et on a ajusté M® 3 avec de l'acide chlorhydrique 5 éthéré. On a séparé le précipité obtenu par décantation, on a dissous dans le méthanol et on a saponifié pendant 1 heure à 6©°C aveq/Le mélange isopropanol/acide chlorhydrique. Après élimination du solvant sous vide et reeristallisation dans l'isqpropanol, on a obtenu 17,3 g de chlorhydrate de 31 -hydroxy-2-/ 5-phéiigrl-2-10 mé thylpropyl-(2 ) -amino_/acétophénane, qui fondait entreX96 et 198°C. Pour ^21N02- HC1 : calculé : C = 6y,5O0 ; H = 6,930 s Cl = li,O60î HT = 4,370 -trouvé : C = 67,010 ; H = 6,940 ; Cl = 11,(020; H = 4,69$. 15 EXEMPTE 3 Chl orhydrate de 4 * -hydroxy-2 -/~3 -phényl-2-ffléthylpropiyl- (2 ) -aminc/ acétophénone On a dissous 45,5 g de % * -hydro^-2-ëhloroacétophéncaae et 40 g de carbonate de potassium dans 400 ml d'isopropanol, on a ajouté 20 39g de 3-Phényl-2 -méthylpropyl- (2 ) -aminé et on a chauffé à éaul-lifcion pendant 4 heures. Après séparation du précipité et évapora-tion du solvant sous vide, on a extrait le résidu par de l*éther et ensuite par le mélange acétate d'éthyle/eaug On a séché la pba-se d'acétate d'éthyle sur sulfate de sodiura^bn y a ensuite ajouté 25 de l'acide chlorhydrique éthéré. Après séparation du solvant, on a recristallisé le précipité obtenu dans un mélange isopropanol/ éther. On a recueilli 34g de chioraydraiEe de 48-îsydrosy^-/~3~ phényl-2-méthyl;prQpyl-(2 ) acétophénone avec un point de fusion de 195 à 197°C. 30 Pour C18B21N02"HCL : calculé C = 67,500 ;H = 6,85# ; Cl = 11,100 5 M = 4,3^ trouvé C = 67,1î¥ jH = 7,100 ; Cl = 10,900 ; I = 4,150. EXEMPLE 4 Chlorhydrate de 4-hydro:xy-g-|lff- /3-^éi[wl-2-gétliylproiyl-C2)_/ 35 -N -métlylaatotjjaeétopihénone On a dissous 14g de 4*-hydroxy-2-chloroacëtophénone et 27g de N -{j~5 -piiényl-2 -méthylpropyl- (2 )_7 -if-méthylamlne dans 150 ml d'i-sopropanol et on a chauffé à ébullition pendant 4 heures, à l'abri de l'humidité. Après élimination du solvant sous vide, on a 72 05186 6 2128332 ajouté au résidu une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et on a extrait par de l'acétate d'éthyle. On a séché la phase organique sur sulfate de sodium, on a séparé le solvant par distillation et on a délayé le résidu huileux dans de l'éther.On a dissous 5 le résidu insoluble dans l'éther dans de l'acétate d'éthyle, on a purifié par addition de charbon actif et on a concentré la solution filtrée par évaporation. On a dissous le résidu dans du méthanol et on a additionné d'acide chloihydrique éthéré. On a ensuite séparé le solvant par distillation et on a soumis le produit résul-10 tant à une recristallisation fractionnée ifans l'isopropanol. On a obtenu deux fractions de chlorhydrate de 4 ' -hydroxy-2 5 -phényl -2 -méthylpropyl- (2 ) noé thylaiaino_7acétophénone . Fraction 1 : 4,2 g avec un point de fusion de 188 à 190°C. Pour . HC1 : 15 Calculé : C = 68,90$ ; H = 7,25$ ; Cl = 10,60$ ; H = 4,19$ Trouvé : C = 68,15$ i H = 7,25$ 5 Cl = 10,55$ ; N = 4,34$. Fraction 2 : 3*5 g avec lia point de fusion de 197 à. 199°C-Pour C19H2yî02. BEI : Calculé : C = 68,90$ ; H = 7,25$ ; Cl = 10,60$ ; H = 4,19$ 20 Trouvé : C = 68,46$ 5 H = 7,12$ ; Cl = 10,68!$ 5 H = 3,94$. Les deux fractions présentaient des spectres identiques dans 1'infra-rouge. 72 05186 7 2128332 REVENDICATIONS 1". Arainocétones phénoliques efficaces du point de vue phar-macologique, présentant en particulier une activité antioedémateuse, caractérisées en ce qu'elles ont pour formule générale : 5 X _ y 0 7^ \— C - CHp - N - C - CHp / 2 B iH, 3 10 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ayant de un à trois atomes de carbone et X un ou deux groupes hydroxyle en position méta et/ou para et leurs sels formés avec des acides physiologiquement acceptables. 2. Procédé pour l'obtention de composés de formule générale 15 I, selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on condense des composés de formule générale II 20 ^ C-CH2-Hal II dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et Y représente un ou deux groupes hydroxyle fixés en position méta et/ou para ou des groupes convertibles en des groupes hydroxyle, de façon connue avec des composés de formule générale III 25 r _ m - c - ch0_/v \ ni 30 où R possède la signification ci-dessus, on saponifie ou on hydrogène éventuellement et, le cas échéant, on transforme en les sels correspondants 3. Préparations efficaces du point de vue pharmacologique, 25 douées en particulier d'une activité antioedémateuse, caractérisées en ce qu'elles renferment des composés de formule générale 1 selon la revendication 1, sous forme de leurs sels avec des acides physiologiquement acceptables dans des préparations galéniques pour applications orale, intraveineuse, locale ou parentérale.