FR 2166297 A1 19730817 FR 7200429 A 19720107 La présente invention concerne un dérivé de l'acide cin choninique ou acide quinoléine carboxylique-4, son procédé de pré paration et ses applications notamment en thérapeutique. Parmi les dérivés de l'acide cinchoninique > on connatt déjà l'acide phényl-2 cinchoninique ou Atophan, qui possède une activité antalgique et anti-inflammatoire. Toutefois, l'administration de ce composé pendant plusieurs mois provoque des ennuis gastriques. Au bout de six mois environ de traitement on constate une atteinte hépatique (stéatose hépatique) et une atteinte rénale. Cette toxicité chronique ne permet donc pas l'utilisation de ce composé comme médicament pendant des durées prolongées. L'invention remédie à cet inconvénient grâce à un nouveau dérivé de l'acide cinchoninique qui, tout en présentant une bonne activité antalgique, est atoxique. Ce nouveau dérivé est l'acide p-isopropyl phényl-2 quinoléine carboxylique-4 de formule L'acide p-isopropyl phényl-2 quinoléine carboxylique-4 peut être préparé par réaction de l'isatine sur la p-isopropyl acétophénone en milieu basique, de préférence au reflux en solution alcoolique, avec acidification subséquente du produit obtenu. Le schéma réactionnel est le suivant La p-isopropyl acétophénone peut être préparée par une réaction de type Friedel et Crafts à partir du cumène et du chlorure d'acétyle. L'exemple suivant illustre le procédé de préparation du composé selon la présente- invention. EXEMPLE a) On introduit dans un tricol muni d'un réfrigérant et d'une garde à CaC12 1 1. de tétrachlorure de carbone, 96 g de cumène, 63 g de chlorure d'acétyle et 160 g de chlorure d'aluminium. On laisse le mélange réactionnel au repos pendant une nuit, puis on achève la réaction en chauffant légèrement au bain tiède. On détruit le mélange réactionnel par addition de glace et de 150 ml d'acide chlorhydrique. On effectue une extraction à l'aide de chloroforme et on lave la solution chloroformique obtenue à l'aide d'une solution de soude (3 fois par 50 cm ) puis à l'eau (2 fois par 100 cm ). On sèche sur CaCl2 puis on chasse le chloroforme. On sépare la cétone obtenue par distillation sous la pression atmosphérique à 252-2540C puis sous 27 mm Hg à 158'C environ. On obtient 75 g de p-isopropyl acétophénone (rendement 58%) b) On introduit dans un ballon 5 g (0,03 mole) de p-isopropyl acétophénone, 6,85 g d'isatine et 4,53 g de potasse; on dilue avec de l'éthanol et on chauffe le mélange sous reflux pendant 48 heures. On reprend le mélange avec de l'eau en milieu très froid. On filtre. On extrait la cétone qui n'a pas réagi avec de 11 oxyde de diéthyle. On acidifie les eaux-mères par de l'acide acétique en milieu très froid. On sépare l'acide cinchoninique obtenu par filtration. On le recristallise dans de l'acide acétique puis dans de I'éthanol dilué. On obtient une poudre blanche, d'odeur légèrement alliacée, et peu soluble dans l'eau. Le point de fusion instantané du produit obtenu est de 170-1710C (mesuré au bloc Maquenne). Si l'on effectue la mesure à l'aide d'un appareil Kofler, avec un chauffage plus lent, on constate que le produit se décompose et le produit de décomposition ne fond qu'à 200-2020C. Les résultats d'essais toxicologiques et pharmacologiques mettent en évidence les propriétés très intéressantes de l'acide p-isopropylphényl-2 quinoléine carboxylique-4. a) Toxicité aiguë On a déterminé la DL50 chez la souris par voie intrapéritonéale : 850 + 87 mg/kg par voie sous-cutanée : 1940 + 74 mg/kg per os : > 2000 mg/kg b) Toxicité chronique On a administré le composé à des rats pendant six mois, à des doses de 90 et 300 mg/kg/jour. Les examens biologiques des fonctions hépatiques et rénales et un examen anatomo-pathologique du tube digestif, du foie, du rein, du pancréas, des capsules surrénales et des gonades des rats ainsi traités n'ont mis en évidence aucun signe d'intoxication. c) Propriétés pharmacologiques Les propriétés pharmacologiques sont indiquées dans le tableau I suivant : TABLEAU I domaipe Appré étudié Sujet Effet Dose ciation Système nerveux central rat dépresseur 1/5 DL50 I.P. + potentialisateur 1/25 " " 0 de la narcose 1/5 DL50 I.P. + aux barbituriques 1/25 n 0 analgésique 1/5 DL50 S.C. ++ stimulus thermique 1/25 st5 n + stimulus chi- 1/5 " " +++ mique 1/25 " hypothermisant 1/5 DL50 I.P. + système ner- duodé- contracturant > veux autonome nome @@@@ isolé décontracturant > 10 r g de @@@@ @@@ @@@@ lapin système cardiovasculaire Coeur cardiotonique > 0,5 M g isolé vaso-construeteur 1/5 DL50 I.P. 0 de lapin Temps de cobaye diminution 1/5 DL50 I. P. + saignement Diurèse rat n 1/5 DL50 I.P. + 1/25 " O Cholérèse rat augmentation 1/5 DL50 I.P. 0 diminution TABLEAU I (Suite) Domaine Appré étudié Sujet Effet Dose ciation Action hypo glycémiante rat 1/5 DL50 I.P. 0 Action anti inflammatoire rat 1/5 DL50 I.P. ++ 1/25 " " + Action bacté riostatique 1% ++ vis à vis du 1%. 0 staphylocoque Appréciation: +++ = fort ++ = moyen + = faible 0 = nul I1 ressort de ce tableau que l'acide p-isopropylphényl-2 quinoléine carboxylique-4 possède une forte activité analgésique, une activité anti-inflammatoire moyenne et une faible activité comme dépresseur du système nerveux central et comme potentialisateur de la narcose aux bartituriques. Le produit possède en outre une action bactériostatique vis à vis du staphylocoque. L'activité antalgique du composé selon l'invention a été vérifiée en clinique humaine. L'expérimentation clinique a été effectuée de manière aveugle en utilisant dans les mêmes conditions le composé selon l'invention, sous forme de cachets contenant 200 mg de principe actif et un produit antalgique connu, le Viophan, qui contient comme principe actif de l'acide phényl-2 quinoléine carboxylique-4, en association avec les vitamines B, C et PP et également sous forme de cachets qui contiennent 400 mg de principe actif. Les deux produits ont une présentation identique et ne sont différenciés que par un index de couleur jaune ou noir sur les tubes confiés à l'expérimentateur. L'expérimentation clinique a porté sur des affections qui sont normalement traitées par des antalgiques purs non opiacés, à savoir des rhumatismes dégénératifs, des névrites ou des névralgies consécutives à des douleurs dues à un traumatisme. Un premier groupe de dix malades (groupe I) a été traité par le produit jaune pendant 5 jours à raison de 3 cachets par jour. Un deuxième groupe de dix malades (groupe II) a été traité par le produit noir également pendant 5 jours à raison de 3 cachets par jour. Les résultats cliniques ainsi que les tolérances cliniques et biologiques sont indiquées dans les tableaux II et III suivants qui correspondent respectivement aux groupes I et II. GROUPE N I TABLEAU II Produit jaune Produit RESULTAT jaune TOLERANCE TRAITEMENT OBS. SEXE AGE DIAGNOSTIC CLINIQUE Traitemt antérieur clinique biologique antérieur 1 F 81 Douleur M.I.G. après Aspirine > Très chute sans fracture vit. Bl Bon bonne 2 F 50 Polynévrite éthylique Aspirine Assez avec douleurs importantes vit. Bl bon = T. B. des membres inférieurs 3 F 71 Douleurs à type lombo sciatique post-traumatique O Moyen - T. B. 4 F 84 Coxarthrose ancienne à Aspirine prédominance dt, en vit. Bl Nul T. B. B poussée évolutive Glifanan 5 F 82 Douleurs arthrosiques diffuses et lombaires Aspirine Bon > T. B. B 6 F 80 Périarthrite scapulo- Aspirine hymérale droite Bl corti- Bon = T. B. B coïdes 7 F 70 Douleurs arthrosiques Aspirine des M.I. prédominantes vit. Bl Nul T. B. aux genoux 8 F 80 Coxarthrose G. ancienne Aspirine Assez bon > T. B. B 9 F. 72 Polynévrite alcoolique avec douleurs nocturnes Vit. Bl Bon > T.B. B des M.I. Aspirine 10 F 82 Rhumatisme dégénératif avec atteinte prédomi- Aspirine Nul T.B. B nante aux extrémités vit. Bl GROUPE N II TABLEAU III Produit noir Produit RESULTAT TOLERANCE TRAITEMENT noir OBS. SEXE AGE DIAGNOSTIC ANTERIEUR CLINIQUE Traitemt antéieur clinique biologique antérieur 11 F 71 Polynévrite éthylique avec douleurs et Aspirine Très Bonne amyotrophies vit. Bl Moyen 12 F 83 Douleurs diffuses après traumatisme sans fracture O Nul - T. B. 13 F 94 Lombalgies diffuses Aspirine Nauanoiennes vit. Bl Moyen = sées B 14 F 83 Coxarthrose bilatérale Aspirine vit. Bl Nul T. B. B 15 F 71 Arthrose diffuse prédo Aspirine minante aux membres Moyen = T. B. B Clifanan inférieurs 16 F 93 Douleurs post-traumatiques poignet gauche O Bon - T. B. B 17 F 74 Douleurs post-traumatiques O 18 F 60 Polynévrite éthylique Aspirine ancienne vit. Bon > T. B. B Glifanan 19 F 80 Lombalgies par lombar- Aspirine throse et coxarthrose vit. Bl Moyen = Diar- B gauche rhée 20 F 64 Polynévrite éthylique à Aspirine forme algique et amyo- Nau vit. Bl Nul sées B trophique Après ces essais clirliques, l'ouverture du code permet de savoir que le produit jaune est le produit selon l'invention et que le produit noir est le Viophan. I1 ressort de la comparaison des tableaux II et III que le produit selon l'invention donne des résultats cliniques légèrement supérieurs à ceux obtenus avec le Viophan, mais surtout que la tolérance clinique du produit selon l'invention a toujours été bonne alors que 18 tolérance clinique du Viophan a été mauvaise dans trois cas sur dix. On remarquera aussi que des traitements de 5 jours s'avèrent insuffisants dans un certain nombre de cas. Des essais cliniques prolongés ont montré l'efficacité de l'acide p-isopropyl phényl-2 quinoléine carboxylique-4 à des doses de 5 à 15 mg/kg/jour dans le cas de douleurs névralgiques, rhumatismales et post-traumatiques. La surveillance biologique a montré l'absence d'anomalies sanguines, hépatiques, rénales et de troubles gastroduodénaux de type ulcéreux. Dans les indications mentionnées ci-dessus l'acide p-isopropyl-2 quinoléine carboxylique-4 est notamment administrable par voie orale (sous forme de capsules par exemple) et par voie rectale. REVENDICATIONS 1. L'acide p-isopropyl phényl-2 quinoléine carboxylique-4. 2. Procédé de préparation de l'acide p-isopropyl phényl-2 quinoléine carboxylique-4,caractérisé en ce que l'on fait réagir l'satine sur la p-isopropyl acétophénone en milieu basique, avec acidification subséquente du produit obtenu. 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction aw reflux en solution alcoolique. 4. Un médicament ayant notamment une activité analgésique, caractérisé en ce qu'il comprend, à titre de principe actif, un composé selon la revendication 1. 5. Un médicament selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'il est formulé pour l'administration par voie orale. 6. Un médicament selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'il est formulé pour l'administration par voie rectale.