FR 2134047 A1 19721201 FR 7214318 A 19720421 72 14318 1 2134047 la présente invention concerne de nouveaux 3-phé-nyl-5-|2-[2-(1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinolinyl)éthyl]j-1,2,3-oxadiazoles, de formule générale : ch2cïï2-k h' (ï) R .HC1 (dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe 5 méthoxy, R1 représente un atone d'hydrogène, un-groupe méthyle, éthyle ou propyle et R" désigne un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle), ces composés étant doués d'activité biologique intéressante. L'activité contre la toux de certains dérivés de 10 1,2,4-oxadiazole, en particulier du 3-phényl-5-(2-diéthyl-amino)éthy1-1,2,4-oxadiazole, est connue depuis longtemps [voir B. Silvestrini et C. Pozzatti, "Brit. J. Pharmacol." 16. 209-217 (1961)}. On a découvert le fait surprenant que les composés conformes à la présente invention, doués 15 de propriétés contre la toux (outre leurs propriétés analgésiques - anti-inflammatoires, anti-spasmodiques et an.esthésiques locales),/êoins égales et dans certains/supérieures à celles du 3-phéity1-5-(2-diéthylamino)éthy1-1,2,4-oxadiazole, se caractérisent par une toxicité nettement inférieure. 20 En d'autres termes, les composés conformes à l'invention ont, par rapport à ceux qui sont déjà connus, un indice thérapeutique nettement plus favorable. Conformément à l'invention, on obtient les produits de formule générale (I)/âu moyen d'un procédé 25 connu qui consiste à faire réagir la benzamidoxime de |3-chloropropionyle (II) avec la tétrahydroisoquinoléine (III) correspondante, les radicaux R, R' et R" ayant les définitions 72 14318 2134047 données ci-dessus, en présence d'un accepteur d'acide chlorhy- drique, qui peut être, ou bien un excès molaire de la tétra- hydroisoquinoléine (III), ou bien le carbonate!de'potassium anhydre ou la pyridine. . qui L'élimination de l'eau/se forme au cours de la réaction, par distillation azéotropiquej permet d'accroître les rendements de la réaction : V\ / (II) nococh2ch2ci m. (m) -g. N—0 RH ^ // H2CH2-W Comme on l'a indiqué, les composés de la présente invention sont doués, comme l'indique l'examen 10 pharmacologique, de propriétés intéressantes contre la toux, à côté de propriétés analgésiques-anti-inflammatoires, anti-spasmodiques et anesthésiques locales. On a effectué l'étude pharmacologique et toxicolo-gique des composés de la présente invention en utilisant 15 comme substance active témoin le 3-phényl-5-(2-diéthylamino)-éthyl-1,2,4-oxadiazole (oxolamine) mentionné ci-dessus. Les résultats de cette étude expérimentale sont donnés sur le tableau I. Les modes opératoires qui ont été utilisés sont 20 les suivants : 72 14318 3 2134047 1) Stimulation électrique de la trachée du cobaye - R. Cheimat, H. Kornowaki, A. Joudet, "Anrt. Pharm. Française", 24, 181 (1966) ; 2) Ammoniac en aérosol (cobaye) - 5 B. Silvestrini, G. Maffii, "Il Earmaco" Ed. Se. 11,440(1959); 3) Stimulation électrique du nerf laryngien supérieur (chat), A. David, I1. ieith-Ross, D.K. Yallance-"J. Pharmacol." £, 466 (1957). 10 l'administration par voie orale des composés de la présente invention à des doses quotidiennes comprises entre 150 et 800 mg s'est révélée utile pour le traitement clinique de la toux et ces composés ont été très bien tolérés, même pendant de longues périodes de temps. TABLEAU I Activité anti-tussive et toxicité des composée de formule (I) j ~y N—0 R" ■R R .HC1 (I) R' "*«*4 ro OJ œ Numéro du composé R R« R" DL 50 (mg/kg) SOURIS RATS Voie orale Voie intra-péritonéale Voie orale Voie intra-péritonéale 1 H H H • > 800 > 800 > 2 C00 800 2 H CH3 H 2 132 517 >3 800 1 122 3 H H 5 959 500 >7 ooo >1 000 4 H C3H7 H > 1 400 834 >1 000 430 5 H' : 1 H CH 800 534 >2 000 600 6 OCH, , ' 5 OQH„ 3 H H 1 445, 238 1 480. : 284 7 CH„ 3 H 1 1 36 500 1 310 400 OXOLAMINE 409 200 600 171 TABLBAÏÏ I (suite) Numéro du composé Activité anti-tussivè dD,X. 50' (mg/kg) Stimulation de la trachée du cobaye Aérosol ammoniacal (cobaye ) Stimulation du nerf laryngien (chat) Voie intraveineuse Voie intra-' péritonéale Voie orale Voie intraveineuse . Voie intra-' duodénale 1 1,585 2-4 4 ; • 5,20 4,96 2 0,195 2 2-3 6,025 8 3 0,370 2 2 5,122 8 4 0,832 2 2-3 5,240 5,812 5 0,830 0,500 '• • 1 4,25 8 ■ 6 0.120 1,548 0,500 3,311 8 7 0,280 0,125 2-3 1,205 0,725 OXOLAMINE 1 ,820 1,5 2-3 2,880 3,635 K> CO 00 ui K> U) x> o -C* 72 14318 6 2134047 Exemple 1 (Procédé A) Chlorhydrate de 3-phényl-5-|2-[2-(1-méthyl-6,7-diméthoxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinolinyl) ëthyl] jj-1 ,2 ,.4-oxadiazole. On charge, dans un ballon équipé d'un agitateur, 5 d'un séparateur d'eau et d'un réfrigérant à reflux, 22,6 g (0,1 mole) de P-chloro-propionyl-benzamidoxime, 41,4 g (0,2 mole) de 1-méthyl-6,7-diméthoxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquino-léine et 250 ml de benzène. On fait bouillir au reflux jusqu'à ce que le séparateur 10 ait recueilli la quantité d'eau prévue, ce qui requiert environ trois heures. On refroidit, on sépare par filtration le chlorhydrate de 1-méthyl-6,7-diméthoxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine, puis on lave plusieurs fois avec de l'eau la solution 15 benzénique et on l'évaporé à sec sous vide. On reprend le résidu avec environ 100 ml d'éthanol absolu/^on fait barboter dans la solution éthanolique du gaz chlorhydrique anhydre jusqu'à un pH nettement acide. On filtre le chlorhydrate formé et on le cristallise dans de l'éthanol absolu, dont on 20 utilise 6 ml par gramme de chlorhydrate. On obtient 55 g (84 i°) de chlorhydrate de 3-phényl-5-|2-[2-(1 -méthyl-6,7-diméthoxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinolinyl)-éthyl]j-t,2,4-oxadiazole fondant à 181-184°C, dont les caractéristiques analytiques sont indiquées sur le tableau II. 25 En suivant le même mode opératoire, on peut préparer tous les composés énumérés sur le tableau II. Exemple 2 (Procédé B) Chlorhydrate de 3-phényl-5-|2-[2-(1,2,3,4-tétrahydroisoquinolinyl )-éthyl ]j-1,2,4-oxadiazole. 30 On charge dans un ballon équipé d'un agitateur, d'un séparateur d'eau et d'un réfrigérant à reflux, 22,6 g (0,1 mole) de bêta-chloropropionylbenzamidoxime, 13,3 g (0,1 mole) de 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine, 13,8 g (0,1 mole) de carbonate de potassium et 250 ml de benzène. 35 On fait bouillir au reflux pendant 3 heures, puis on refroidit, on introduit 200 ml d'eau, on agite énergiquement, on sépare la phase benzénique, on la déshydrate avec du carbonate 72 14318 2134047 de potassium et on y fait ensuite barboter du gaz chlorhydrique anhydre. Après filtration du chlorhydrate brut et cristallisation dans l'éthanol, on obtient 8,8 g (52 %) de chlorhydrate 5 de 3-phényl-5-^2-[2-(1,2,3,4-tétrahydroisoquinolinyl)-éthyl]j-1 ,2,4-oxadiazole, fondant à 207°. En suivant le mode opérâtoirRécrit dans l'exemple 2, on obtient tous les composés énumérés sur le tableau II. Exemple 5 (Procédé O) . 10 Chlorhydrate de 3-phény1-5-j2-[2-(1-méthy1-1,2,3,4-tétrahydroisoquinolinyl }-éthyl]j-1 ,2,4-oxadiazole. On charge dans un ballon équipé d'un agitateur, d'un séparateur d'eau et d'un réfrigérant à reflux, 22,6 g (0,1 mole) de bêta-chloropropionyTbenzamidoxime, 15 14,7 g (0,1 mole) de 1-méthy1-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine, 7,9 g (0,1 mole) de pyridine et 250 .ml de benzène. On agite pendant 24 heures à la température ambiante, puis on chauffe au reflux jusqu'à ce qu'on ait éliminé-la quantité d'eau prévue. On introduit 20Q&1 d'eau, on agite énergiquement, 20 on sépare la phase benzénique, on la déshydrate sur du carbonate de potassium, puis on y fait barboter du gaz chlorhydrique anhydre. Après filtration du chlorhydrate brut et cristallisation dans l'éthanol, on obtient 24,9 g (70 fo) de chlorhydrate de 3-phényl-5-^2-E2-(t-méthy 1-1,2,3,4-25 tétrahydroisoquinolinyl)-éthyl]j-1,2,4-oxadiazole fondant à "178°. En suivant le mode opératoire du procédé C, on obtient tous les composés énumérés sur le tableau II. TABLEAU II N—rû OU CH2CH2-K (I) R .HC1 ■^1 K3 4=. eu co Numéro du composé R R« R" Formule brute Poids moléculaire Rendement. jo Procédés ABC Point de fusion 1 2 3 4 5 6 7 H H H H H QCH, OCïï' H ch3 °2H5 c3H7 H H-' ' CEL . H H H H CH, H " H 9F3O.hci C2oh2IF3°.hci C^H^N 0.HC1 C22H25N30-HC1 C20H21N30,H01 CgiHg^N^O^.HCl °22H25 N3°3*HC1 341 ,8 355,7 369.7 383.8 355.7 401.8 415.9 61 73 71 68 67 81 .84 52 69 70 65 62 80 76 58 70 62 55 60 75 75 207 178 156 '140 175 196" 184 co M tv 45» O TABLEAU II (suite) K> Numéro du C % H % N % .45» composé , :—111 •" ■ —"""— 1111111 111 1 ■ 1 ■»"■,. n. ■ oj - 00 Calculé Trouvé Calculé Trouvé Calculé Trouvé 1 66,76 66,84 5,60 5,61 12,29 12,18 2 67,53 67,19 5,95 5,91 11,81 11,77 3 68,22 67,98 6,24 6,19 11,37 11,31 4 68,84 68,65 6,56 6,56 10,95 10,90 5 67,53 67,42 5,95" 5,90 11,81 11,84 6 . , 62,77 62,56 5,77 5,72 10,46 10,37 7 63,53 ' 63,55 5,27 5,28 10,10 10,03 KJ CaJ O 72 14313 10 2134047 REVENDICATIONS 1. Nouveaux 3-phényl-5-(2-[2-(1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinolinyl) éthyl]j-1,2,4-oxadiazoles, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule générale : 5 (dans laquelle R représente l'hydrogène ou un groupe méthoxy, R' représente l'hydrogène, ion groupe méthyle, éthyle ou n-propyle et R" représente l'hydrogène ou un groupe méthyle), ces composés se présentant également sous la forme de leurs sels non toxiques d'acides organiques ou 10 minéraux. t 2. Le 3-phényl-5-|2-[2-(1,2,3,4-tétrahydroisoquinolinyl) -éthyl]^-1 ,2,4-oxadiazole, le 3-phényl-5-/2-[2-(1-méthyl- ' i ) ^ 1,2,3,4-tétrahydroisoquinolinyl)-éthyl]^-1 ,2,4-oxadiazole, le 3-phényl-5-|2-[2-(1-éthyl-1,2,3,4-tétrahydroisoquinolinyl)-15 éthyl]j-1,2,4-oxadiazole, le 3-phényl-5-j2~[2-(1-n-propyl-t,2,3,4-tétrahydroisoquinolinyl)-éthyl]^-1,2,4-oxadiazole, le 3-phényl-5-|2-[2-(3-méthyl-1,2,3,4-tétrahydroisoquino-linyl)-éthyl]j-1,2,4-oxadiazole, le 3-phényl»-5-|2-[2-(6,7-diméthoxy-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinolinyl)-éthyl]j-1 ,2r4-20 oxadiazole et le 3-phény1-5-|2-[2-(1-méthyl-6,7-diméthoxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinolinyl)-éthyl]j-1,2,4-oxadiazole, et leurs sels non toxiques d'acides organiques ou minéraux. 3. Procédé de préparation de 3-phény1-5-^2—12—(1,2,3,4-tétrahydroisoquinolinyl)-éthyl]j-1,2,4-oxadiazoles suivant 25 la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on fait réagir la bêta-chloropropionylbenzamidoxime (II) avec une tétrahydroisoquinoléine (III) de formule : 72 14318 11 2134047 ï 1/ -R (III) 10 15 (dans laquelle R représente l'hydrogène ou un groupe méthoxy, R' représente l'hydrogène, un groupe méthyle, éthyle ou n-propyle et R" représente l'hydrogène ou un groupe méthyle) en présence d'un accepteur d'acide chlorhydrique, et on élimine l'eau formée au cours de la réaction, par distillation azéotropique avec du benzène. 4. Procédé suivant la revendication 3,. caractérisé par le fait que l'accepteur d'acide chlorhydrique consiste en un excès molaire du corps réactionnel III ou en carbonate anhydre de potassium ou en pyridine. 5. Composition destinée au traitement clinique de la toux et d'autres affections des voies respiratoires, caractérisée par le fait qu'elle contient comme ingrédients actifs l'un des composés suivant l'une des revendications 1 et 2.