FR 2126134 A1 19721006 FR 7106735 A 19710226 la présente invention concerne un produit cytostatique pour le traitement du cancer et de la leucémie. On sait que le corps humain contient environ 25 gr de magnésium au total. Le sang renferme 35 mg de magnésium par litre, dont 25 mg dans le plasma. La teneur en magnésium s'abaisse avec l'état pathologique et est des plus basse chez les cancéreux et leucémiques, tant dans le corps que dans le sang et plasma. L'homme âgé a moins de magnésium dans le cerveau et les testicules que lthomme jeune. la teneur en magnésium des divers organes de l'homme en mg par kg de poids est la suivante : Muscle 215 mg par kg - Coeur 174 mg par kg - Cerveau 140 mg par kg Poumon 74 mg par kg - Poie 175 mg par kg - Rate 142 mg par kg Rein 207 mg par kg - èstioie 95 mg par kg - Os 1000 mg par kg. On considère que parmi les transporteurs de protons dans la synthèse du DPN (diphosphopyridine nucleotide), il en est trois très importants et en relation directe avec le magnésium, dont le coenzyme A (Co A), dont les formes réduites sont représentées par les formules suivantes : DPSH2 , TPNH2 , CoASH. la synthèse du DPN s'effectuant à partir du mononucléotide de la nicotinamide (iDiN) ne se fait qu'en présence d'un enzyme nécessitant le magnésium ou le manganèse.Dans la synthèse des acides ribonucléiques, de ces systèmes polyenzymatiques, le magnésium joue un rtle essentiel soit au point de vue énergétique, soit pour la transmission des caractères héréditaires et ceci dSune façon directe. les cellules dont sont constitués les êtres vivants sont, du point de vue cytologique et biochimique, divisables en deux parties : le noyau et le cytoplasme (contenant diverses inclusions de mitochondries). Le noyau de ces cellules renferme des filaments chromatiques constitués d'acides desoxiribonucléiques. Ce sont ces filaments chromatiques qui, lors de la division cellulaire, se condensent en chromosomes porteurs de gènes.La DNA est à la base de la synthèse des protéines, y compris les enzymes; c'est exprimer toute leur importance, non seulement pour la vie elle-même, mais aussi pour la reproduction de ses formes, et dans le cas des cellules atypiques (cancers, leucémies). Comme précisé, toutes les cellules des organes de l'homme jeune contiennent beaucoup plus de magnésium que celles de I'hommeâgé. Le magnésium dans les cellules des cancéreux et des leucémiques se trouve presque éliminé. Le rôle du magnésium comme source d'énergie ou comme agent essentiel dans la synthèse des éléments cellulaires est primordial. les phénomènes biochimiques sont communs à tous les êtres vivants dans les channes de dégradation et de synthèse des glucides. Pour ces synthèses, le magnésium intervient de façon nécessaire et non remplaçable.Les complexes riches en énergie utilisés dans la dégradation des os (sucres) sont des complexes phosphorylés, et les systèmes enzymatiques de ces mêmes chaînes, pour la majeure partie entre elles, nécessitent la présence de magnésium. le bi?- synthèses exigent de l'énergie qui peut leur être donnée par les r actions de dégradation qui, en fournissent l'ATP et l'D (adénosi- ne diphosphate) interviennent comme echangeurs, la action ADP + p = ATP exige de l'énergie, s'effectuant par couplage avec tuie oxydation, suivant un transport électronique.L'ATP ainsi formé va pouvoir être utilisé comme source d'énergie secondaire et à un autre moment ou ailleurs dans la cellule. La synthèse de l'ATP à partir de l'ADP et d'acide phosphorique ne peut s'effectuer qu'en présence de magnésium (démonstration faite par Mazelis et Stumpf en 1959). Ces observations ont conduit à la mise au point du produit cytostatique selon l'invention Ce produit est caractérisé en ce qu'il comprend de la N-N-bis ( ss -chloroéthyle)-N'-O--propylène phosphoramide et au moins un dérivé inorganique du magnésium. Les formules ci-dessous illustrent à titre d'exemple le produit cytostatique selon l'invention. Exemple 1 - Produit cytostatique pour administration buccale Sulfate de magnésium (5O4Mg,70H2) 10 cg Peroxyde de magnésium (Mg 02) 10 cg Chlorure de magnésium (Mg CL2.6H20) 10 cg Nitrate de magnésium (Mg (N03) 2.6H20) 10 cg Sulfate de manganèse (II) hydraté (Mn S04.H20) 10 mg Chlorure de manganèse (II) (Mn Cl2.4H20) 10 mg Gluconate de calcium 20 cg Acide L. ascorbique 10 cg N.N.-bis (Beta Chlorethyl)-N'-O-Propylène phosphoramide 100 mg Acide folique 2 cg Methionine 2 cg Desoxycorticostérone 2 mg Methylsulfate de 3-Dimethylcarbamoxylphényltriméthylammonium 2 mg p-Methylamino-éthanol l-phénol-tartarique 1 mg Exemple 2 - Produit cytostatique pour administration parentérale Sulfate de magnésium (S04Kg.70H2) 50 cg Peroxyde de magnésium (Mg 02) 50 cg Chlorure de magnésium (Mg CL2,6K 0) 50 cg 2 Nitrate de magnésium (Mg(N03)2.6H20) 50 cg Sulfate de manganèse (II) hydraté (Mn SO4.H2O) 100 mg Chlorure de manganèse (Il) (Mn Cl2.4H20) 100 mg Gluconate de calcium 1 gr Acide L. ascorbique 50 cg N.N. -bis (Beta Chloréthyl-N-O-Propylène phosphoramide 700 mg Acide folique 10 cg Méthionine 10 cg Désoxycorticostérone 10 mg Méthylsulfate de 3-Diméthylcarbamoxylphényltriméthylammonium 10 mg p-Méthylamino-éthanol l-phénol-tartarique 5 mg L'emploi dans ces formules cytostatiques de sels de magnésium et du N.N.-bis (Beta Chloréthyl)-N-O-Propylènedyamide ester d'acide phosphorique est, dans son ensemble, une synthèse parfaite pour la thérapie des cancers et leucémies et une novation dans le domaine de la chimiothérapie et de la biochimie en tant que anticancers et simultanément antileucémiques. La synthèse du CoÀ nécessite la présence d'ATP comme source d'énergie de synthèse et exige la présence de magnésium. L'enzyme réalisant la synthèse de l'acide p ntothéni- que nécessite aussi du magnésium. il en est de même pour la synthèse d'autres transporteurs d'énergie tels que les flavines adénine-nucléotiques qui nécessitent la présence d'ATP, donc de magnésium. L'enzyme complète possède en des points de sa molécule une distribution électronique particulière où les électrons sont très labiles (électrons n) où les échanges électroniques se font entre les molécules réactives et de l'enzyme. Le rôle du coenzyme est de servir de pont électronique entre les régions privilégiées de l'enzyme ou de compléter une région privilégiée. Ainsi, l'adénosine triphosphatase a pour métal activateur le magnesium.Expérimentalement, le magnésium a pu être remplacé par le manganèse, d'où l'emploi du manganèse dans les formules ci-dessus, et inversement pour la 5-nucléotidase qui a pour substrat les 5' phosphoribose nucléotides où le calcium se substitue au magnésium. C'est pourquoi l'emploi simultané de calcium, manganèse, magnésium dans les formules cytostatiques ci-dessus est préconisé. il y a lieu de tenir compte de l'apparition de l'acé tonémie chez les cancéreux et les leucémiques. Par injection intraveineuse ou intramusculaire de chlorure de magnésium, le taux de glucose sanguin peut être ramené à la normale. La carence du magnésium provoque une chute de la teneur de cet élément dans les os de 11 ordre de 30* et des convulsions tétaniques.Les diarrhées accélèrent cette perte en magnésium et affectent également le taux de calcium et d'azote. D'où l'emploi dans les formules ci-dessus des différents sels de magnésium, ainsi que du sulfate de magnésium. Les causes d'augmentation du magnésium sérique sont les suivantes : 1) brûlures (30 mg)-2) états de choc (50 mg); 3) infections chroniques (30 mg) (Landsteiner et Pillemer 1954 travaux sur la properdine); 4) artério-sclérose et hypertension essentielle (32 mg); 5) néphrite et rétentions rénales (50 mg); 6) Hyperthyroidie (40 mg). Considérant les travaux de Zondek, les parathyroides contiennent 5,8 de magnésium. Dans le rachitisme, le taux de magnésium sanguin baisse et celui du magnésium osseux croit.Les causes de baisse du magnésium sérique sont les suivantes : 1) Grossesse (12 mg); 2) Rachitisme (15 et 20 mg); 3) Deshydratation par diarrhée (20 mg); 4) Syndrome tétanique (20 mg), etc. Tenant compte des symptomes de tétanie avec les effets de carence de magnésium, Flink signalait aux Etats Unis, en 1956, des convulsions et des secousses musculaires chez les sujets à faible teneur en magnésium. Les examens de Roselli et Donker en Belgique (1958-1959) portant sur 227 malades identifient les syndromes de l'affection démontrant que la cryptotétanie donne une activité myo-électrique typique, observée par Turpin et Lefevre en 1943, par Alajouanine en 1948 qui coSncide avec une hypomagnésie. Les sympt8mes fonctionnels assez vagues, sans bases organiques évidentes sont les suivants : a) oppression thoracique; b) oppression de poitrine accompagnée de dyspnée; c) crises d'angoisse non motivéee accompagnées de douleurs precordiales simulant les crises d'angine de poitrine; d) paresthésies périphériques de temps à autre périorales accompagnées de sensations de tension dans les muscles des extrémités et même des myalgies. Ces paresthésies éveillent le patient qui se sent opprimé et anxieux; e) boule hystérique avec sensation de constriction rétrosternale; f) crises neuropathiques; g) raideur musculaire généralisée, accompagnée de tremblement dans les muscles; h) insomnies, céphalées, vertiges et fatigue matinale; i) exceptionnellement des spasmes. Ces symptômes dérivent en grande partie d'une hyperexcitabilité périphérique et centrale.Les électromyogrammes sont typiques, tandis que les électrocardiogrammes restent normaux. Pour l'ensemble de ces malades, le taux sérique de magnésium le plus bas est de l'ordre de 12 mg, et en moyenne de 1'ordre de 18 - 20 mg. Cette hypomagnésémie, constatée par Roselli et Donker, faisait noter le rapport étroit de l'hypomagnésémie avec les fonctions génitales et thyroldiennes.Reprenant la question de la carence en magnésium, tenant compte des valeurs citées ci-dessus et du besoin de 240 mg de magnésium chez l'homme afin de maintenir un Dilan nul, alors que ses besoins journaliers sont de 600 mg de magnésium, considérant que l'alimentation d'un adulte contient difficilement 300 mg de magnésium au maximum, et le rapport entre les fonctions précises du magnésium et des diverses synthèses (ATP-CoA- etc) et le besoin des cellules en magnésium afin d1ayoir une évolution normale, il est compréhensible que Delbet en 1915 cherchant à multiplier des phagocytes, en vue du lavage des plaies sceptiques, voit dans le chlorure de magnésium en solution à 1,21%, exalter in vitro et in vivo l'activité des globules blancs.Ce fut cette observation qui porta Delbet à faire une série d'études sur l'action de magnésium employé à des taux non pharmacologiques. Constatant que par ingestion quotidienne de faibles doses de magnésium il relève le tonus nerveux, fait disparaître des raideurs musculaires et le tremblement sénile, procure une sensation d'euphorie et d'énergie, etc, les observations de Delbet étaient déjà alors non seulement des plus intéressantes, mais ouvraient la voie vers la juste thérapie des cancers et des leucémies. Delbet utilisa pour la première fois les sels de magnésium associés ou non au bromure et à l'iodure, voyant avec ses collaborateurs que l'évolution des cancers greffés de la souris, était retardée. L'unique erreur de Delbet fut celle d'affirmer que le magnésium pouvait freiner les cancers déjà en évolution. Alors que les sels de magnésium ont la qualité de retarder seulement l'évolu- tion ultérieure des métastases.Si les sels de magnésium étaient alors employés et pouvaient retarder l'évolution momentanée des cancers, par contre, les sels de magnésium combinés selon les formules susmentionnées contenant de la ..-Bis (Beta chloréthyl)-N'-0-propylène phosphoramide qui est un-cytostatique de premier ordre, mais inefficace et toxique employé singulièrement, alors que dans la forme citée sa toxicité est diminuée de façon quasi au maximum, tandis que son efficacité reste totale, constituent effectivement une inrio- vation dans le traitement des cancers et des leucémies. Les observations de Durlach (1959-1960) ajoutant quatre vingt-sept observations cliniques de malades confirment le rôle dru magnésium comme un antispasmophile constitionnel idiopathique.Observations confirmées par H.P. Klotz. Il était clair que les sels de magnésium ne pouvaient à eux seuls enrayer des tumeurs malignes, mais étant donné que les mécanismes biochimiques ne donnent jamais des effets immédiats à la suite d'une thérapeutique magnésienne, il fallait alors l'accoupler avec la chimiothérapie, afin de permettre aux sels de magnésium de prouver leurs effets anticancéreux et antileucémiques. La notion de mesure en chimie (Lavoisier) est des plus importantes, d'où il était nécessaire d'employer des doses supportables seulement dans les cas de cancers et de leucémies. D'où le sulfate de magnésium est un antispasmodique dans le tétanos, employé sous forme dtampoules de 10 à 20 % sous forme dginjections sous-cutanées ou intramusculaires à 0 cm3, 6 par kg. il fallait avant tout éviter les doses trop élevées, afin d'éviter les conséquences cardiorespiratoires de l'ion Mg, ou le contrebalancer par un élément opposé, ou encore inclure dans la formule du gluconate de calcium (voir gluconate de calcium). Tenant compte que le sulfate de magnésium est employé dans l'oedème cérébral en injections intraveineuses en solution à 20 % dans du soluté glucosé isotonique, combiné aux autres éléments de la formule, il donne d'excellents résultats dans le traitement des tumeurs cérébrales. Les traitements d'attaque en ce cas doivent être dosés à 20 et 30 cm3 en injections intraveineuses lentes, ou d'entretien à 80 ou 100 cm3 en perfusions. Chlorure de magnésium : le chlorure de magnésium a été préconisé pour ses propriétés antinéoplasiques dont il aurait fait preuve, mais les travaux de Reding s'orientèrent sur le sulfate de magnésium con centré à 40 %, lequel en injection intramusculaire de la susdite solution entratnait des nécroses musculaires, d'ou aussi bien le chlorure de magnésium, que le sulfate de magnésium entratnaient des principes aoués de propriétés antinéoplasiques. il s'agissait d'isoler à l'état pur le facteur qui uéclenchait dans les sels de magnésium ces activités. antLumorales; c'est ce qui fut fait au cours de recherches complémentaires.On sait que le liquide céphalo-rachidien contient normalement 7 gr pour 1000 de chlorures et que ce taux s'abaisse à 5 gr environ dans la méningite tuberculeuse et à moins de 5 gr dans les tumeurs cérébrales, d'où il résulte que l'- emploi du chlorure de magnésium a été préconisé par le titulaire pour la première fois dans les traitements des tumeurs cérébrales et dans les traitements des tumeurs des voies urinaires. NITRATE DE MAGRSIUM : la combinaison de l'azote (nitrate) avec le magnésium a des avantages incontestables; considérant que les plantes, les animaux sont composés d'eau, de carbone, d'azote et de matières salines, la combinaoison magnésium azote permet à ce dernier d'être facilement assimilable par les cellules saines, tandis que les cellules malignes ne supportent aucune forme d'acide nitrique et ne tardent pas à régresser en présence des traitements à base d'ion nitrate, pour disparaître totalement. Il est aussi clair que ce sont les éléments dérivant des matières quaternaires (albumines) qui fournissent les éléments indispensables à la vie de l'individu.L'azote de désintégration tissulaire s'élimine sous forme d'urée et accessoirement sous forme d'autres produits (ammoniaque, acide urique, créatinine, acide hippurique). l'azote du sang provient de deux grands groupes azotés : l'urée (13 cg par litre de sang) et 1'azote résiduel (11 cg par litre), soit au total 24 cg par litre de sang. D'où le titulaire pour la première fois préconisa l'emploi du nitrate de magnésium dans les traitements du cancer et de la leucémie. PEROXYDE DE NAGîSIUIVi : Tenant compte que les péroxydes sont des oxydants énergiques produisant de l'oxygène au contact de lgeau, l- emploi de la combinaison peroxyde-magnésium est préconisée pour la première fois dans les traitements des carcinomes intestinaux. Con- sidérant que la fonction des mitochondries comme support des enzymes respiratoires, la cytochrome-oxydase et les enzymes du cycle de Krebs, dont la fonction est de transférer de l'énergie par oxydation des diverses substances nutritives, réactions au cours desquelles sont édifiés les éléments de certaines chanes de biosynthèses (phospholipides, acides aminés, porphyrines, hemes). l'énergie produite sert principalement à la synthèse de l'adénosine triphosphate.Les mitochondries constituent un système multienzymes organisés (localisés selon une disposition fonctionnelle). Les enzymes du cycle de Krebs sont localisés dans la matrice, ceux de la phosphorylation oxydative à 1tintérieur des crêtes et ceux de la channe qui sert au transfert des électrons du substrat sur l'O2, dans la membrane, ce qui justifie l'emploi du péroxyde de magnésium dans les traitements des cancers et des leucémies. SULFATE DE MANGANESE et chlorure de manganèse : Le manganèse sous forme de chlorure, ou sulfate, joue un r81e essentiel dans les reproductions normales. Ainsi, il possède les qualités citées pour les sels de magnésium. Une déficience de manganèse est toujours significative d'une reproduction déficiente. Le manganèse a aussi un rôle essentiel dans le développement du squelette, ainsi que dans sa consolidation. Le manganèse joue le même rôle que les sels de magnésium dans les systèmes enzymatiques et particulièrement dans ceux qui contribuent au métabolisme des hydrates de carbone. L'organisme humain a besoin d'un apport journalier de 0.25 mg par kg de poids de manganèse. Le manganèse est complètement absent ou presque chez les cancéreux et leucémiques.Les sels de manganèse sont employés comme to nioue dans l'anémie et comme oxydant dans le diabète. Nous savons qu'en dehors des propriétés connues du manganèse, celui-ci active comme déjà dit des enzymes de 11 oxydation cellulaire, particulièrement ceux du cycle de Krebs. D'où il est clair qu'afin d'activer le r81e précisé pour les sels de magnésium du type métallo-enzymes (magnésiumphosphatases-kinases), il est utile d'ajouter à la formule du manganèse comme adjuvant des kinases, peptidases, arginases. D'où il est évident que ces métaux, si nous voulons les considérer comme tels, sont nécessaires à 'échelle moléculaire et comme cofacteur pour les enzymes et structures enzymatiques.Leur absence chez les cancéreux et les leucémiques en est une preuve suffisante. L'enzyme est actif, comme déjà amplement précisé, seulement sous la forme de métal-protéine (complexe) ayant Mg++ et I9ln++ l'énol formé sous forme de phosphoénol-pyruvique a un large h G hydrolyse, et c'est la phosphorilisation dérivative de l'énol formé de pyruvique qui peut être accouplée avec les systèmes ATP/ADP. D'où l'effet incontestable des sels de manganèse comme facteur anticancéreux et antileucémique. GLUCONATE DE CALCIUM : le gluconate de calcium, employé dans la médication calcique, est bien connu comme récalcifiant, déshydratant, acidifiant urinaire, hémostatique et anti-allergique. Parmi les substances minérales contenues dans le cytoplasme, la proportion de cations, notamment de I'ig++, est en étroit rapport avec le Ca++ dosé avec précision et détermine le volume du cytoplasme en agissant sur l'hydratation. les substances organiques du cytoplasme sont des protéines représentant 40 % de l'ensemble de la cellule. Les filaments de myosine ont une épaisseur de 110 Angstrom et renferment 400 molécules allongées de myosine.Celle-ci étant une protéine fibrillaire à structure hélicoSdale d'un PI de 600.000, a des propriétés enzymatiques activées par le Ca++ et inhibée par le Mg++, capables de dissocier l'ATP. Le magnésium étant toxique employé seul doit être équilibré par le calcium par antagonisme ionique. Le magnésium active les enzymes du métabolisme énergétique et la synthèse du DNA. l'emploi du calcium s'est donc avéré nécessaire soit comme antagoniste des sels de magnésium, soit pour le remplacement des pertes de calcium (urines-feces) que les cancéreux et les leucémiques subissent durant l'évolution des cellules cancéreuses. ACIDE L. ASCORBIQUE : L'acide ascorbique, connu communément comme vitamine C, existe dans les fruits et végétaux à réaction acide; c'est un antiscorbutique, un régulateur des phénomènes d'oxydoréduc- tion, employé avec succès dans le scorbut, maladie de Barlow, déficiences organiques, anémie, troubles de la calcification osseuse et syndromes hémorragipares. Considérant que les cancéreux et les leucémiques présentent souvent les troubles cités ci-dessus, et que généralement les cancéreux et les leucémiques présentent tous les troubles de la maladie de Barlow, l'emploi de l'acide ascorbique s'impose dans les traitements des cancers et des leucémies, car la vitamine C assure l'intégrité des capillaires et du sang; elle fait baisser la tension, diminue le sucre dans le~sang, excite les fonctions de l'ovaire et de la surrénale, stimule la résistance de l'organisme. N.N. - BIS (BETA CHLORETHYL) N'-O-PROPYLENE DIAMIDE ESTER D'ACIDE PHOSPHORIQUE, où N-N-bis(beta-chloréthyl) N'-O-Propylène phosphora mide (cyclophosphamide) est une moutarde azotée à action cytostatique employée dans les traitements de certaines affections malignes (lymphoblastosarcomes, syndrome de Brill-Symmers, maladie de Hodgkin, myélomes multiples, cancers épithéliaux). Employé à lui seul, ce traitement malgré sa toxicité modérée, présente des hypoplasies hématopoitiques et des alopécies réversibles. Aussi efficace par voie intraveineuse que par voie buccale, en cures prolongées à la dose de'1 à 3 mg par kg et par jour, son administration requière une surveillance hématologique régulière.A des doses élevées, des céphalées et des vomissements apparaissent, imposant 1'emploi d'analgésiques ou d'antiémétiques créant ainsi des effets encore plus graves, et dans les cas de leucopénies,des transfusions de sang s'imposent, comme l'emploi des corticostéroides. Tout en employant un cyclophosphamide, par le balancement judicieux des éléments cités dans les formules précitées, on évite les effets secondaires des cyclophosphamides, en les rendant plus efficaces comme cytostatiques, st en diminuant au maximum leurs toxicités, ce qui permet aux cyclophosphamides d'agir avec beaucoup plus d'efficacité comme cytostatiques immédiats et en même temps au magnésium, manganèse, au calcium, à l'acide ascorbique, ainsi qu'à l'acide folique, méthionine, à la désoxycorticosterone (cette dernière pour empêcher les effets leucopéniques des cyclophosphamides) au méthylsulfate de 3-dyméthylcarbamoxylphényltriméthylammonium, et au p-méthylamino-éthanol l-phénol-tartatique d'agir en faveur des cellules saines, des organes, et d'enrayer définitivement les cellules malignes par 11 action simultanée ét combinée.Il est clair que dans les traitements des patients masculins, l'emploi de la folliculine s'impose afin de porter à l'état "gel" les cellules malignes, lesquelles se présentent généralement à ltétat "sol", et l'emploi du testostérone pour les traitements des patients féminins. Revenant à l'emploi des cyclophosphamides, nous devons teniroempte que les cyclophosphamides sont des moutardes azotées dérivant de l'Ypérite. Nous savons que l'Ypérite est un gaz de combat vésicant provoquant des accidents caustiques de la peau et des muqueuses; certains dérivés de l'Ypérite ont des propriétés toxiques pour les cellules en voie de division. On utilise cette propriété dans le traitement des leucémies et de certains processus cancéreux en par ticulier ganglionnaires, avec plus ou moins de succès. Ces dérivés de l'Ypérite, ou dans lesquels -l'azote est substitué au soufre, possèdent dans leurs structures chimiques un groupement beta-chloroéthylamine.Ces agents alcoylants affectent ainsi la synthèse de l' ADN (acide désoxyribonucléique) et sont utillsés comme antimitotiques ou comme immuno-dépresseurs. Toutefois, considérant que ces dérivés de l'Ypérite affectaient la synthèse de l'ADN. il était clair que sans les combinaisons des formules ci-dessus, non seulement ces dérivés étaient peu efficaces, mais aussi avaient une certaine toxicité. Stant donné le rapport étroit entre les cancers, les leucémies et les ADN, considérant le rapport entre les sels de magnésium, man- ganèse, calcium, l'emploi as moutardes azotées ne peut être vraiment efficace que sous la forme des f formules susdites. Il y a lieu de rappeler que l'évolution d'un individu, comme de ses cellules suivant un schéma inéluctable, toujours identique de génération en génération, ne s'aurait s'accommoder de matériaux hétéroclites, et encore moins de traitements hété@@clites. Les acides désoxyribonucléiques selon un mécanisme qui ne laisse à l'erreur qu'- une chance infime, en assure la duplication, commandant l'évolution de l'oeuf, aussi bien que la simple croissance des cellules et leurs innombrables réactions liées à leur activité. D'où nous cosidére- rons qu'il y a lieu d'allier les progrès de la chimie biologique avec les succès des théories de l'hérédité et de tenir en considération que : 1) Chaque cellule se divise en rôles précis : chromosomes-mitochondries-chloroplastes-rioosomes.D'où le rôle des sels de magnésium, de manganèse apparaissent encore plus précis, même au sein des DA. Il et résulte que es traitements à base ae moutardes azotées ou autres ne pouvaient donner des résultats efficaces qu'à travers une formule précise. Si nous considérons le métabolisme des amino acides et protéines, nous comprendrons mieux ce qui suit : 2) Que les albosomes sont des protéines (nucléoprotéines) consistant au 60 % de RNA et 40 % de protéines, et que ceux-ci peuvent être obtenus seulement en présence de magnésium (ions). 3) Que la synthèse des protéines se fait encore en présence dc. Mg ++. 4) Que le métabolisme des amine acides se fait en présence de 5) Que le r81e joué par le Mn++ et le Mg++ est important dans 1'- activation des amino-acides. 6) ATP plus amino (aa) acide 7) d'où la combinaison selon les formules susmentionnées des mou- tardes azotées est inédite, en outre d'être plus efficace et d'une toxicité pratiquement nulle pour les traitements des cancers et des leucémies. ACIDE FOLIQUE : L'acide folique est un facteur de croissance de certains microbes, lactobacillus casei et streptoccus lactis, isolé du complexe vitaminique B. l'acide folique qui a une action spécifique sur la régénération et la maturation des hématies, jouit de propriétés anti-anémiques remarquables dans les anémies pernicieuses, macrocytaires, gravidiques, dans la sprue, pellagre, l'agranulocytose, la maladie coeliaque.L'acide folique employé seul sous forme d'injections intramusculaires, intraveineuses, n'a aucune action sur les anémies hypocromes, aplastiques et sur les leucémies myeloides, mais en combinaison avec les sels de magnésium et ae manganèse, ainsi qu'avec un cyclophosphamide, il se révèle un puissant cytostatique tant dans les cancers que dans les leucémies, à condition d'être administré en quantités correspondantes; l'acide folique peut être aussi administré per os. Les caractérisitques de l'acide folique (Vit B9.Vit Bc) sont celles des peptides résultant de l'union de l'acide p-aminobenzoique, de l'acide gultamique et d'une ptérine. Participant ainsi à la synthèse des acides nucléiques des érythroblastes.Reichard de l'Université de Uppsala a demontré que quatre protéine participaient dans la réduction du CDP en dCDP. la protéine venait isolée sous la forme de E.Coli, ou axes tissus ram- maires, tandis que la P dans le système ae réaction consiste en deux protéines requérant l'ATP et du Mg++ pour la pleine activation: deoxyribose PO3H2 + méthylène 5-10 FH = deoxyribose PO3H2 + acide dihydrofolique. Par cette voie, on réalise la synthèse des polynucléotides phosphorylase RNA, et à travers le processus dihydrofolique acide, plus la présence des cations de magnésium et de manganèse, on obtient le RNA polymerase, pour arriver par le même processus au DNA polymera se D'où la combinaison des formules susmentionnées qui sont non seulement cytostatiques, anticancéreuses et antileucémiques, mais permettent de modifier la structure des cellules malignes par les voies du métabolisme, avec transformation de cellule malignes Un cellules normales. METHIONINE : La méthionine est un acide aminé soufré (aminométhylthiobutyrique) indispensable à la vie. Sa carence entraîne des troubles de la nutrition (amaigrissement, anorexie), des troubles du foie et de l'anémie. La méthione a toujours donné d'excellents re sultuts dans les intoxications, cirrhoses hépatiques, anémies, purpura, brûlures, convalescences. Considérant en outre la méthionine sous sa forme : CH3-S-(CH2)2-CH(NH2)-COO H, nous constatons que la méthionine apporte à l'organisme les groupements "méthyles" indispensables à la synthèse phosphatidlque. Les protides étant absolument indispensables, leur utilité pour la synthèse des protéines du corps dépend de leur teneur en acides amines.Chez l'homme, les acides aminés comme la méthionine sant encore -=le rois absolument nécessaires. D'où l'emploi de la méthionine dans les formules précitées présente des effets incontestables dans le traitement des cancers et des leucémies, soit pour les avantages mêe de la méthionine, soit pour ses effets comme acide aminé combiné aux autres éléments présents. DESOXYCORTICOSTERONE : L'acétate de désoxycorticostérone est, comme nous le savons, l'hormone cortico-surrénale de synthèse employée dans l'insuffisance surrénale, la maladie d'Addison, l'hypo- tension, l'asthénie, les états de cnoc. ma cortico-surrénale qui dérive du mésoderme se divise en trois zones : réticulée, fasciculée et glomerulaire, et est formée de travées ae cellules chargées de granulations lipidiques (spongiocytes); elle renferme de la choline, du cholestérol, du carotène, de l'acide ascorbique, et elle est riche en soufre. La glande cortico-surrénale est indispensable à la vie, d'où l'emploi ae désoxycorticostérone, ou ces dérivés similaires comme l'aldostérone dans les formules précitées.Les signes de l'inflammation de la surénals s'observent dans le cours des mala- aies infectieuses, toxi-ir.fections aigues, grippes, diphtéries, typhoïdes, méningo-coccémies, états de choc, brûlures graves, intoxications diverses, empoisonnements alimentaires, intoxications par les gaz suffocants, l'éther et le chlorophorme, qui peuvent déclencher aussi des tumeurs cancéreuses et des leucémies, syphillis, tu berculoses qui peuvent dégénérer en cancers et leucémies, maladie brunzée d 'Aadison et, enfin, passer par toutes les formes des tu leurs et des leucémies. L'emploi du désoxycorticostérone dans les formules précitées est fait sous la forme de glucoside hydrosoluble. METHYLSULFATE DE 3-DIMETHYLCARBAMOXYLPHENYL-TRIMETHYLAMKUNIUM, ou diméthylcarbamate du 3-hydroxy-phényl-triméthylammonium. $L'em plol de c proauit est indiqué pour les formes d'atonie intestinales lesquelles surviennent généralement ans toutes les k)'ra'es de cancers et de leucémies, dans les spasmes de l'uretère, dans lés iétentioens d 'urines, dans les distensions abdominales post-opératoires qui surviennent généralement lors des opérations des carcinemes intestinaux, etc., dans les myopathies et myasthénies.L'emploi dans les traitements des cancers et des leucémies du diméthylcartemente du 3-hydroxy-phényl-triméthylammonium se justifie pour les raisons suivantes : 1) Tout a'abora, comme un alcaloide de synthèse ayant une action stimulante sur le système nerveux régi par le nerf pneumogastrique. 2) L'emploi simultané du diméthylcarbamate du 3-hydroxy-phényltriméthylammonium, avec les éléments des formules précitées forme un puissant cytostatique, sans avoir les inconvénients des autres cytostatiques à base d'alcaloides. 3) L'emploi du diméthylcarbamate du 3-hydroxy-phényltriméthylammonium permet dans les formules précitées en combinaison aux autres éléments de former des dérivés alcalis-protéines agissant sur la synthèse des enzymes. Ainsi, on obtient un effet positif dans les traitements des cancers et des leucémies. P-METHYLAMINO-ETHANOL 1-PHENOL-TARTARIQUE il est employé dans les formules précitées comme cardiotonique, dans l'hypotonie, dans les intoxications, etc. Dans le traitement des cancers et des leucémies concernant les patients mâles, le traitement doit être suivi d'injections de folliculine. Nous avons préconisé l'emploi des oestrogènes de synthèse soit en injections séparées à 5 mg par jour et pendant quinze jours, afln d'opposer un antagonisme hormonal dans le traitement de cancers et des leucémies. L'injection des oestrogènes de synthèse doit être faite selon la gravité de la situation et à des dosages pouvant dépasser la dose de 5 mg par jour. Dans le traitement des cancers et des leucémies concernant les patients féminins, le traitement doit être suivi d'injections de testostérone. Nous avons préconisé l'emploi du propionate de testostérone à la dose de 25 mg par jour jusqu'à un total de 300 à 400 mg par cure, afin d'opposer un antagonisme hormonal dans le traitement des cancers et des leucémies. L'injection de testostérone doit être faite selon la gravité de la situation et à des dosages pouvant dépasser la dose des 25 mg par jour, ou voir mème en une seule injection de 250 mg dépôt, répétée deux ou trois fois en trois semaines. ETUDE COMPAPATIVE : Le problème a été surtout avant de mettre au point une formule cytostatique, celui de classer d'une manière claire et autant que possible précise les cancers et les leucémies. Il fallait savoir comprendre si les cancers et les leucémies devaient être classés comme dépendant de virus, ou des cellules. La plupart des maladies ont été quasi vaincues, soit par les antibiotiques, soit par les tuberculostatiques, l'anémie avec la vitamine B 12, et ainsi de suite ; l'unique problème était celui des cancers et des leucémies. Le papyrus médical d'Ebers 1500 avant JC, le papyrus chirurgical d'Edwin Smith 2500 avant JC, le papyrus de Leyde 1500 avant JC parlent des symptômes et du traitement du cancer.L'emploi @u feu, du couteau, boissons narcotiques sont préconisés, et la médecine arabe introduit avec Ibn-@i@@ l'emploi de l'@@senic. D'où mtre @'@@ploi @@ feu, du bistouri, @es alcaloides, le cancer resta un problème jusqu'à notre siècle. Xavier-François Bichat (1771-1@02) est le premier à baser la clinique sur l'étude des phénomènes biologiques. J. Muller (1801-185@) a démontré la constitution collulaire des tumeurs et R. Wirchow (1@21-1902) ré@uit cette définition à un adage célèore : "omnis cellula e cellula". D'où acceptant les principes de wirchow, de @@ @@@ller, il est clair que ces savants virent juste, et il s@@@ait parfaltement @@@@@@ de @'@@. tiner à l'ét@@e @'une forme virale laquelle @e@@éerait que @'inutil@@ déoats, sans apporter plus de lumière dans le proclème des cancers et des leucémies. Le cance@ est une maladie de la cellule.Considérant que la matière vivante est constituée de particules élémentaires, sorte de petites vésicules gorgées d'un liquide gélatineux ayant en elles les éléments minéraux en doses précises, qui permettent la vie. Tout changement porté à ces dosages provoque aussitôt une action inverse lors de la mytose, soit la division anarchique de ces cellules qui croissent, se multi- plient non plus dans un équilibre "gel", mais vers des formes "sol". D'où le tissu cancéreux une fois constitué évoluera sans que rien apparemment ne puisse plus l'arrêter, sauf un acte thérapeutique intervenant à temps. Observons ces actes thérapeutiques lesquels ont ignoré jusqu'à aujourd'hui le moyen de freiner ces cellules qui se détachent de la masse tumorale primitive pour envahir tout l'orga- nisme à travers les vaisseaux lymphatiques et à travers les vaisseaux sanguins.La faculté que possèdent les cellules cancéreuses de se développer dans tout l'organisme explique la modification ae l'équilibre biologique chez les cancéreux et les leucémiques; c'est ainsi que l'on verra se développer au sein du tissu cérébral, dans les organes vitaux de l'organisme, une tumeur ou des tumeurs métas- tactiques reproduisant tous les caractères d'une tumeur primitive de l'utérus, etc. il en résulte un lien étroit existant entre les cancers et les leucémies, et les mutations des cellules normales en cellules atypiques, les gènes étant des molécules très volumineuses composées d'un acide organique (carbone-hydrogène-oxygène), l'acide desoxyribonucléique .ADN(ou DNA). tes tissus vivants se composant en grande partie de trois types ae corps chimiques organiques ; 1) les prJtéines, qui sont la juxtaposition d'un grand nombre d'aciaes ami- nes toujours structurés selon le même schéma moléculaire. Les glucI- des. Les lipides.Toutes les molécules d'ADN présentes aans tous les noyaux des cellules d'un être humain sont Identiques. Il y a Far contre des différences ae détails d'un individu à l'autre. Au cours des phénomènes qui précèdent la aivision cellulaire, la cellule élabore en son noyau de nouvelles molécules d'ADN qui se forment par apposition. Tandis que la cellule cancéreuse est un élaporation de la même cellule, de nouvelle molécules en opposition.Le precessus fondamental qui rend la division cellulaire anarchique résolte, étant donné la locaiisation ae cette mitose au niveau de l'ADN , d'un défaut et d'un rejet des éléments minéraux du noyau de la cellule s'orientant vers une forme opposée à l'enchaînement coordonné des cellule s pour une orientation ae division et de multiplication dans une synthèse contraire des protéines, pour passer vers une synthèse de solidification où le cholestérol joue son rôle essentiel.Son rô- le est indiscutable tant dans les états cancéreux et leucémiques que aans la tuberculose, l'anémie, la pleurite et l'artério-sclérose. il en résulte sous l'effet de certaines radiations son' le cholestérol la dégradation de certains éléments sous forte cancérigène et leucémique D'où la # - 5 cholesténone (I) et le péroxyde (II) sont capables d'indure des sarcomes. st de fait, le 3-4-benzopyrène s'avère plus cancérigène quand il srt asocié au cholestérol. L'injection de cholestérol dans une tu meur accélère la croissance. Le cholestérol dissous dans l'huile accélère les épithéliomes produits par le benzopyrène. Par conséquent, l'opposition des sels de magnésium et de manganèse associés dans les formules précitées constitue l'unique solution pour les traitements des cancers et des leucémies. En effet, le produit cytostatique selon ces formules comprend ae la N.N. - Bis (Beta chloréthyl) - N'-O-Propylène phosphoramide et au moins un dérivé inorganique au magnésium activant l'action cytostatique de la N.N.-Bis(Beta chloréthyl)-N'-O-Propylène phosphoramide, opérant surtout une action rapide cytostatique sur les cellules ma lignes, renforçant la défense des cellules saines, ainsi que stimu- lant l'organisme a une défense générale dans les cas de métastases générales, comme largement détaille dans le présent rapport. On évite ainsi les formes d'hypoplasie hématopoiétiques, alopécies, etc. bien entendu diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art à la composition des produits qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs, sans sortir du cadre de l'invention. Xevendications 1. Produit cytostatique, caractérisé en ce qugil comprend de la N.N.-bis(Beta chloréthyì)-Nt-O-propylène phosphoramide et au moins un dérivé inorganique du magnésium. 2. Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce qutil comprend du péroxyde de magnésium. 3. Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il ccm prend du sulfate de magnésium. 4. Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comme prend du chlorure de magnésium. 5. Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce qutil come prend du nitrate de magnésium. 6. Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend encore un dérivé inorganique du manganèse. 7. Produit selon les revendications 1 et 6, caractérisé en ce quTil comprend du chlorure de manganèse. Produit selon les revendications 1 et 6, caractérisé en ce qu'il comprend du sulfate de manganèse. 9. Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend encore un dérivé organique du calcium. 1C. Produit selon les revendications 1 et 9, caractérisé en ce qu'il comprend du gluconate de calcium. 11. Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend encore de l'acide ascorbique. 12. Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend encore de l'acide folique. 13. Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend encore de la méthionine. 14. Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend encore de la désoxycorticostérone. 15. Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend encore Q u au thylsulfate de 3-diméthylcarbamoxylphényletrimé- thylammonium. 16. Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend encore du p-méthylaminoéthanol 1-phénol-tartarique.