FR 2156458 A1 19730601 FR 7137712 A 19711020 La présente invention a trait à une nouvelle composition antimicrobienne à large spectre comprenant d'une part au moins un 2-halogénobenzylphénol substitué en position 4, et, d'autre part, au moins un composé choisi parmi l'ensemble constitué par le Nibiol et le Rufol. On sait que le Nibiol ou 5-nitro-8-hydroxyquinoléine est actif sur les germes Gram . On sait également que le Rufol ou 2-sulfanilamido-5-méthyl1,3,4 thiadiazole, de formule développée a été préconisé comme agent antimicrobien pour le traitement des maladies infectieuses génito-urinalres. L'association Rufol-Nibiol assure dans la plupart des cas un traitement efficace des infections génito-urinaires. On a pu constater que les échecs des thérapeutiques avec, lue Rufol, le Nibiol et leurs associations correspondaient toujours à des infections urinaires mixtes dans lesquelles prédominaient les germes Gram+. Or les publications récentes signalent la fréquence des infections mixtes, ces dernières posant, de plus en plus, le problème des pyuries "aseptiques" contre lesquelles les médications usuelles sont peu actives. Aussi pour remédier à ces inconvénients on a envisagé d'associer le Rufol et/ou le Nibiol à une substance connue conne active vis-b-vis des germes Gram+ à savoir un 2-halogénobenzyl-4-alkylphénol. On a trouvé de façon surprenante que l'association d'un 2-halogéno benzylphénol de formule générale dans laquelle X représente un atome de fluor, de chlore ou de brome, Y représente un atome d'hydrogene, de fluor, de chlore ou de brome, R représente l'atome dthydrogène, un atome d'halogène, le groupe N02 ou le groupe et Z un groupe alkyle ramifié, ayant au moins trois atomes de carbone, ou un groupe cycloalkyle notamment cyclopentyle ou cyclohexyle avec le Rufol ou avec le Nibiol avantune action synergique c'est-à-dire supérieure à la somme des actions des divers ingrédients. Selon l'invention, on propose une composition thérapeutique utile notamment pour le traitement des infections génito-urinaires caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable, d'une part au moins un 2-halogénobenzylphénol de formule I et, d'autre part au moins un composé choisi parmi l'ensemble constitué par le Rufol et le Nibiol. Les composés de formule I ont été décrits dans le brevet français nO 1 602 455. De préférence lorsque Y représente un atome de fluor, de chlore, ou de brome, ledit atome est fixé en position 2 ou 3. Les groupes Z ramifiés qui conviennent sont notamment les groupes isopropyle, tert.-butyle, sec.-butyle, tert.pentyle et 1,1,3,3-tétraméthylbutyle. Parmi les composés de formule I qui conviennent au but de l'invention, les meilleurs résultats ont été obtenus avec les compositions renfermant les composés suivants - 2-(2,4-dichlorobenzyl)-4-tert. -butylphénol, - 2-(4-chlorobenzyl)-4-isopropylphénol, - 2-(3,4-dichlorobenzyl)-4-sec.-butylphéno , - 2-(2,4-dichlorobenzyl)-4-(1,1,3,3-tétraméthylbutyl)-phénol, - 2 - 2-(3 ,4-dichlorobenzyl)-4-tert. -pentylphénol. Selon une caractéristique de l'invention, la composition antimicrobienne que l'on se propose d'administrer renferme 5 à 60% en poids d'au moins un phénol de formule I, 5 à 60% en poids de Rufol et/ou Nibiol, et 90 à 10% d'excipient, en d'autres termes la masse totale des ingrédients actifs ne dépasse pas 90% du poids de la composition. Selon une autre caractéristique, la composition antimicrobienne selon l'invention renferme trois ingrédients actifs : Nibiol, Rufol et un composé de formule I, ces trois ingrédients actifs étant de préférence associés de telle façon que l'on ait 2 parties en poids d'un composé de formule I pour 1 partie en poids de Nibiol et l partie en poids de Rufol. Le terme excipient ati un sens très large puisqu'il englobe d'une part les substances inertes qui sont galéniquement associées aux principes actifs et d'autre part l'enveloppe des gélules lorsque le contenu desdites gélules n'est constitué que par les ingrédients actifs. L'association selon l'invention peut etre administrée par voie orale, rectale ou parentérale. Par voie orale conviennent notamment les capsules, de préférence les capsules molles, les comprimés, les dragées, les cachets, les sirops, les solutions et suspensions notamment dans le polyétbylène ou dans l'huile. Les suspensions aqueuses pour administration orale peuvent astre préparées en dispersant les ingrédients actifs finement divisés dans l'eau avec une substance visqueuse telle que gommes et résines naturelles au synthétiques, par exemple la gomme arabique, des résines échangeuses d'ions : méthylcellulose ou carboxyméthylcellulose sodique. D'autres avantages et caractéristiques de l'invention seront mieux compris à la lecture de la description qui va suivre d'exemples de composition Exemple 1 Capsule Rufol 50 mg Nibiol 50 mg 2-(2,4-dichlorobenzyl)-4-tert.- butylphénol 100 mg Huile d'arachide 300 mg L'enveloppe de poids moyen 250 mg est constituée par de la gélatine, de la glycérine, de l'eau distillée, du sorbate de potassium, de la tartrazines du bleu de solanthrène, du bioxyde de titane et de coccine nouvelle. Exemple 2 Capsule forte Rufol 100 mg Nibiol 100 mg 2-(2,4-dichlorobenzyl)-4-tert. butylphénol 200 mg Huile 100 mg Exemple 3 Gélules a) Gélule dosée à 100 mg de principes actifs Rufol 25 mg Nibiol 25 mg 2-(2,4-dichlorobenzyl)-4-tert. buty lphéno 1 50 mg b) Gélule dosée à 250 mg de principes actifs Rufol 62,5 mg Nibiol 62,5 mg 2-(2,4-dichlorobenzyl)-4-tert.- butylphénol 125 mg Exemple 4 Suppositoire Rufol 100 mg Nibiol 100 mg 2-(2,4-dichlorobenzyl)-4-tert. butyphénol 200 mg Beurre de cacao et lanoline q.s. pour un suppositoire de 2 g. On a consigné dans le tableau I les indications relatives à la posologie. TABLEAU I Forme galénique Prise quotidienne Durée du traitement Capsule selon ltexeiltle I 4 à 8 capsules 5 à 10 jours Gélule selon l'exemple 3a 8 à 16 gélules 5 à 10 jours Suppositoire selon l'exemple 4 1 à 2 suppositoires 5 jours On a procédé à la détermination de l'activité antimicrobienne in vivo et on a pu ainsi vérifier la synergie d'action.Les essais ont été effectués par la méthode des dilutions dans un bouillon de culture de formule suivante Peptone bactériologique exempte d'indol 40 % en poids Chlorure de sodium 5% en poids Glucose 2 % en poids pH 7 - 7,2 On détermine d'abord la concentration minimale inhibitrice de 2-halogénobenzyl-4 alkylphénol, du Rufol et du Nibiol. On réalise ensuite oue série de tubes contenant des dilutions décroissantes du mélange d'un produit de formule I et de Rufol ou de Nibiol au-delà des valeurs trouvées pour les pr duits seuls et ceci dans des proportions variables d'ingrédients actifs dans ledit mélange. Les tubes sont lus après 24 heures d'incubation. On détermine ainsi pour un rapport de concentration donné le quantités minimales de chacun des produits nécessaires à assurer l'inhibition de la culture microbienne dans les conditions ci-dessus. Les résultats ont été consignés dans les tableaux donnés ci-apres, où le signe "moins" indique l'inhibition et le signe "plus" l'abscence d'inncei tion. Les tableaux II, III , IV, V et VI ont trait à la souche n 548 (Escherichia Coli) du catalogue du Centre International de Distribution de 5@ ches et d'Informations sur les Types Microbiens de Lausanne et les tableaux VII. VIII, Ix, X et XI au Staphylocoque Londres. TABLEAU II Concentrations inhibitrices vis-à-vis de l'Escherichia coli 548 2-(2,4-dichlorobenzyl)-4-tert.butylphénol 1/10.000 1/20.000 1/30.000 1/40.000 1/50.000 1/5.000 - - - - 1/6.000 - - - - 1/8.000 - - - - 1/10.000 - - - - # 1/20.000 - - + + + 1/30.000 - + + + + O t + + + + TABLEAU III Concentrationi inhibitrices vis-à-vis de l'Escherichia coli 548 2 -(4-chlorobenzyl)-4-isopropylphénol 1/10.000 1/20.000 1/30.000 1/40.000 1/50.000 O 1/5.000 - - - - - 1/6.000 - - - - - # 1/8.000 - - - - - + 1/10.000 - - - + + + 0. - + + + + + TABLEAU IV Concentrations inhibitrices vis-à-vis de l'Escherichia coli 548 2-(2,4-dichlorobenzyl)-4-tèrt.-butylphénol 1/10.000 1/20.000 1/30.000 @ 1/40.000 1/50.000 O 1/100.000 - - - - - 1/200.000 - - - + + t 1/300.000 ~ - + t + + ol 1/400.000 - # + + + + + + bi 1/600.000 - + + + + + Ni 1/800.000 - + + + + + 0 - + + + + + TABLEAU V Concentrations inhibitrices vis-à-vis de l'Escherichis coli 548 2(-4-chlorobenzyl)-4-isopropylphénol 1/10.000 1/20.000 1/30.000 1/40.000 1/50.000 0 1/100.000 - - - - - - 1/200.000 - - - # # o Nibi 1/300.000 - - + + + + 1/400.000 - # + + + + 0 - + + + + + TABLEAU VI Concentrations inhibitrices vis-à-vis de l'Escheriachia coli 548 2-(3,4-dichlorobenzyl)-4-sec-butylphénol 1/10.000 1/20.000 1/30.000 1/40.000 O 1/100.000 - - - - - 1/200.000 - - - t + 1/300.000 - - # + + 1/400.000 - - + @ + + 1/600.000 - # + + + o - + + + + TABLEAU VII Concentrations inhibitrices vis-à-vis du Staphylocoque Londres 2-(2,4-dichlorobenzyl)-4-tert. -butylphénol 1/800.000 1/1.000.000 1/2.000.000 1/3.000.000 1/4.000.000 0 1/5.000 - - - - - 1/6.000 - - - - - # 1/8.000 - - - - + + 1/10.000 - - - - + + o NUI 1/20.000 - - - + + + 1/30.000 - - # + + + 0 - + + + + + TABLEAU VIII Concentrations inhibitrices vis-à-vis du Staphylocoque Londres 2-(4-chlorobenzyl)-4-isopropylphénol 1/800.000 1/1.000.000 1/2.000.000 1/3.000.000 0 1/5.000 - - - - 1/6.000 - - - - # 1/8.000 - - - - + 1/10.000 - - - + + 1/20.000 - - + + + 1/30.000 - - + + + 0 - + + + + TABLEAU IX Concentrations inhibitrices vis-à-vis du Staphylocoque Londres 2-(2,4-dichlorobenzyl)-4-tert. -butylphénol 1/800.000 1/1.000.000 1/2.000.000 1/3.000.000 0 1/100.000 - - - - 1/200.000 - - - - + 1/300.000 - - - + + 1/400.000 - - # + + 1/600.000 - + + + + 1/800.000 - t + + + O - + + + + TABLEAU X Concentrations inhibitrices vis-à-vis du Staphylocoque Londres 2-(4-chlorobenzyl)-4-isopropylphénol 1/800.000 1/1.000.000 1/2.000.000 1/3.000.000 O 1/100.000 - - - - 1/200.000 - - - - # 1/300.000 - - + + + 1/400.000 - + + + + TABLEAU XI Concentrations inhibitrices vis-à-vis du Staphylocoque Londres 2-(3,4-dichlorobenzyl)-4-sec-butylphénol 1/1.000.000 1/2.000.000 1/3.000.000 1/4.000.000 1/5.000.000 0 1/100.000 - - - - - 1/200.000 - - - - + t 1/300.000 - - - # # + o 1/400.000 - - + + + + 1/600.000 - - + + + + 1/800.000 - + + + + + O - + + + + + Des essais cliniques portant sur 170 patients (158 adultes et 12 enfants de 1 à 15 ans) effectués avec les capsules selon l'exemple 1 ont donné les résultats suivants très bons 85 bons 45 moyens et médiocres 40 Les fonctions rénales ont été étudiées chez les 170 patients, aucun incident n'a été observé meme chez les malades présentant une insiffisance rénale. REVENDICATIONS 1. Composition antimicrobienne caractérisée en ce qu'elle renferme en association avec un véhicule physiologiquement acceptable a) au moins un 2-halogénobenzylphénol substitué en position4 de formule générale dans laquelle X représente un atome de fluor, de chlore ou de brome, Y représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, R représente l'atome d'hydrogène, un atome d'halogène, le groupe NO2 ou le groupe et Z un groupe alkyle ramifié ayant au moins trois atomes de carbone, ou un groupe cycloalkyle, notamment cyclopentyle ou cyclohexyle et b) au moins un composé choisi parmi l'ensemble constitué par le 2eulfanilamido-5-méthyl-1,3,4-thiadlazole et la 5-nitro-8-hydroxyquinoléine. 2. - Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle renferme 5 à 60% en poids d'un composé au moins de formule I, 5 à 60% en pdds de 2-sulfanilamido-5-méthyl-1,3,4-thiadiazole et/ou 5-nitro-8-hydroxyquinoléine, et 90 à 10% en poids d'un véhicule physiologiquement acceptable. 3. Compsotion selon la revendication 2 caractérisée en ce qu'elle renferme 2 parties en poids de 2-(2,4-dichlorobenzyl)-4-tert.-butylphénol, 1 partie en poids de 5 nitro-8-hydroxyquinoléine et 1 partie en poids de 2-sulfanilamido- 5-méthyl-1,3,4-thiadiazole. 4. Composition selon la revendication 2 caractérisée en ce qu'elle renferme 2 parties en poids d'un composé choisi parmi l'ensemble constitué par les - 2-(2,4-dichlorobenzyl)-4-tert. -butylphénol, - 2-(4-chlorobenzyl)-4-isopropylphénol, - 2-(3,4-dichlorobenzyl)-4-sec-butylphénol, - 2-(2,4-dichlorobenzyl)-4-(l,l,3,3-tétraméthylbutyl)-phénol, - 2-(2,4-dichlorobenzyl)-4-tert. -pentylphénol, et - 243,4-dichlorobenzyl)-4-tert.-pentylphénol, une partie en poids de 5-nitro-8-hydroxyquinoléine et 1 partie en poids de 2-sulfanilamido-5-méthyl-1,3,4-thiadiazole.