FR 2132527 A1 19721124 FR 7112227 A 19710407 La présente invention a pour obJet de nouveaux composés acylaminés dérivés de l'indazole et leur application en thérapeutique. Le brevet français 4515 M déposé le 20 Mai 1965 a décrit des dérivés acétylaminés de l'indazole, entre autres des dérivés substitués par un groupe bensoyl-glycylamino. Ces composé sés possèdent des propriétés anti-inflammatoires et antirhumatismales. Le brevet français 7631 M du 13 Août 1968 a décrit des triméthoxybenzoylamino-indazoles. Ces dérivés possèdent une certaine activité cholérétique. Conformément à la présente invention, faite dans les services de la FRiNCAISE DES I-ETIERES COLORaNTES S.A., il a été trouvé que les composés acylaminés de formule dans laquelle X et Y représentent des atomes d'hydrogène ou de. chlore, suint susceptibles d'être utilisés comme médicaments spasmolytiques. Ils peuvent entre préparés par condensation en milieu solvant d'un chlorure de formule dans laquelle R représente un reste aliphatique avec un aminoindazole de formule dans laquelle X et Y ont les mêmes significations que ci-dessus et hydrolyse subséquente en milieu acide de lacarbonamide ainsi obtenue. La condensation est effectuée en présence d'un agent fixant les acides, tel quLune base tertiaire ou un carbonate d'un métal alcalin anhydre. On.opère de préférence à une température ne dépassant pas 50C environ. Les composés.de formule (Ì) sont solubles dans l'eau faiblement alcalinisée. Les exemples suivants, dans lesquels les parties indiquées s'entendent en poids sauf mention contraire, illustrent l'invention sans la limiter. Exemple 1. Dans un appareil muni d'un agitateur, d'un réfrigérant, d'won doseur et d'un thermomètre, on introduit 16,75 parties d'amino-5 chloro-3 indazole (PF : 2140C), 100 parties en volume de tétrahydrofuranne sec et 16 parties en volume de triéthylamine. On coule peu à peu sous agitation 60 parties en volume d'une solution chioroformique contenant 19,85 parties du chlorure de l'acIde acét-yloxy-2 benzoïque en maintenant la température de la solution vers 50C. On agite 3 heures à la température ambiante. La solution fflt laissée au repos pendant une nuit. Le chlorhydrate de triéthylamine est filtré et le filtrat évaporé à sec. Le résidu est extrait au moyen d'acetate d'éthyle, lavé avec une solution d'acide chlorhydrique, puis à l'eau. La solution organique est séchée sur sulfate de sodium et évaporée. On- obtient 26 parties dXe chloro-3 acétyloxy-2' benzoylamino-5 indazole Ce dernier est repris par 240 parties d'une solution d'hydroxyde de sodium à 8%. On chauffe jusqu'à 900C sous agitation pour obtenir la dissolution. On refroidit la solution et ajoute tOO parties diacide chlorhydrique à 18%. L'hydroxy-2' benzoylamino-5 chloro-3 indazole est filtré, lavé à l'eau jusqu'à neutralité et séché. Il recristallise dans un mélange d'eau et d'acétone. Il se présente sous la forme d'une poudre blanche amorphe. La forme hydratée (monohydrate) a un PF de 2280C. La forme anhydre obtenue par dessication à 1000 sous vide a un PF de 2400C. Le spectre infrarouge confirme la structure attendue, L'analyse élémentaire a donné les résultats suivants Calc. pour C14H10N302C1,H20 C% 54,99 H% 3,93 N 13,74 Cl% 11,62 Trouvé *. 55 13 4,0 13,64 11,58 Exemple 2 On opère comme à l'exemple 1, mais en remplaçant l'amino-5 chloro-3 indazole parla même quantité d'amino-6 chloro -3 indazole. On obtient l'hydroxy-2' benzoylamino-6 chloro-3 indazole qui, recristallisé dans un mélange de diméthylformamide et d'eau, fond à 285 C. Analyse Calculé pour C14H10N3O2Cl ... C70 58,43 H% 3,48 N5t 14,61 Trouvé ...................... 58,04 3,55 - 14,57 PROPRIETES TOXICOLOGIQUES Le salicylamino-5 chloro-3 indazole a été étudié à l'état de sel de sodium. C'est un produit peu toxique : administré par voie orale à des souris de race Swiss Albinos, ce composé s'est révélé atoxique à la dose de 900 mg par kg de pois d'animal. administré pa voie intraveineuse citez le même animal, sa dose léthale 50 se situe à 213 mg par kg. PROPRIETBS PHÂR1ACOLOGI QUES L'action pharmacologique du composé suivant l'invention a été étudiée en particulier au niveau de l'effet spasmolytique par la technique de R. MAGNUS (Arch. ges. Physiol., 102, 123, (1904). Cette méthode consiste à déterminer la concentration du produit étudié qui diminue de 50 0 le spasme de l'intestin isolé du lapin provoqué par l'acétylcholine à la concentration de 1,5 mg/litre. L'agent spasmolytique à étudier est ajouté au bain de solution de Tyrode, dans lequel est maintenu en survie le fragment de duodénum; il est ajouté 1 minute après l'agent spasmodique et y est laissé en contact 3 minutes avant le lavage. Cette technique permet d'apprécier l'action spasmolytique neurotrope d'un produit.Dans ces conditions la concentration efficace du composé selon l'invention, qui diminue de 50g le sp?sre intestinal, est de 5,4 mg par litre de solution. Le même test peut être utilisé en provoquant le spasme intestinal par le chlorure de baryum. Cet agent spasmodique provoque un spasme musculotrope et l'on peut ainsi évaluer l'action spasmolytique musculotrope d'une drogue. Le salicylamino-5 chloro-3 indazole agit également sur ce type de spasme: sa concentration efficace 50 est de 3,2 mgflitre. Lraction antihistaminique du produit a été étudiée sur l'iléon isolé de cobaye; le spasme est alors provoqué par l'addition d'histamine à la concentration de 5 mg/litre, au bain de solution de Tyrode. Le produit à étudier est ajouté une minute avant l'agent spasmogène et y est laissé pendant 3 minutes avant le lavage. Dans ces conditions la concentration efficace 50 du produit selon l'invention est de 5,4 mg par litre. De ces différentes expérimentations, on peut conclure que le salieylamino-5 chloro-3 indazole, produit peu toxique, possède d'intéressantes actions spasmolytiques tant neurotropes que musculotropes, et qu'il agit également sur le spasme provoqué par l'histamine. APPLICsTIONS EN THERAPEUTIQUE HUMAINE En thérapeutique humaine, le componé selon l'.inven- tion peut être utilisé avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable, soit sous forme de dragées, comprimés, cachets ou capsules de 1 à 10 cg, soit sous forme de suppositoires dosés de 1 à 10 cg, soit encore en ampoules injectables dosées de 4 à 20 cg. Les principales indications sont les spasmes d'origine digestive, biliaire, utérine et urinaire. RnVENDICATI0NS 10) Les composés de formule dans laquelle X et Y représentent des atomes d'hydrogène ou de chlore. 20) Procédé pour la préparation des composés définis sous 1 ) qui consiste à condenser en milieu solvant un chlorure de formule dans laquelle R représente un reste aliphatique avec une amine de formule : dans laquelle X et Y ont les mêmes significations que sous 1 ) et à soumettre la carbonamide ainsi obtenue à une hydrolyse acide. 30) L'application des composés de formule (I) en thérapeutique en particulier comme médicaments spasmolytiques.