FR 2154326 A1 19730511 FR 7135152 A 19710930 La présente invention a pour objet les acides (chloro-quinoléino-4') amino-2 nicotiniques et leurs esters, c' est-à-dire les composés de formule générale (I) dans laquelle R représente soit un atome d'hydrogène, soit un reste alcoyle à chaîne droite ou ramifiée renfermant 1 à 6 atomes de carbone pouvant comporter un ou plusieurs groupements hydroxyle; C1 est fixé soit en position 7' soit en position 8'. Font également partie de l'invention 1/ les sels que forment les composés (I) avec tous acides pharmaceutiquement acceptables minéraux (acides chlorhydrique, sulfurique etc) ou orgaques (acides acétique, tartrique citrique, etc); 2/ les sels que forment les composés (I) pour lesquels R = H avec toutes bases pharmaceutiquement acceptables soit minérales (soude, potasse, etc), soit organiques (diéthanolamine diéthylamine, pyridoxine, glucosamine Nméthyl pipérazine, N-(chloro-3 phényl) pipérazine. .L'invention comprend également un procédé de préparation des composés (I) selon lequel on fait réagir un dérivé de l'acide nicotinique de formule générale (II) dans laquelle R a la même signification que dans la formule générale (I) soit avec la dichloro-4,7 quinoléine soit avec la dichloro-4,8 quinoléine ai sein de l'eau chlorhydrique. La réaction s'effectue à la température du reflux de l'eau, sa durée est de quelques heures de préférence deux heures. Les composés (I) préparés selon la technique ci-dessus sont en général des substances cristallisées insolubles dans l'eau. On prépare les sels des composés (I) par les méthodes générales connues. L'invention comprend enfin les applications industrielles des composés (I) et plus particulièrement leur emploi comme médicaments. Les composés (I) possèdent en effet des propriétés pharmacologiques qui justifient leur utilisation en thérapeutique humaine et vétérinaire. Ils exercent chez l'animal d'expérience des effets anti-inflammatoires et analgésiques puissants, très supérieurs à ceux de l'acide acétyl salicylique. A titre d'exemple, on a indiqué ci-après les résultats de quelques essais effectués au moyen du (chloro-7" quinoléino-4") amino-2' nicotinate de dihydroxy-2,3 propyle, désigné ci-après par "composé A". 1/- ACTIVITE ANTI-INFLAAAAT0IRE. a) Test de l'oedème de la parte provoquée par la carragénine chez le Rat. La technique utilisée est celle décrite par C.A. Winter dans "Non Steroidal Anti-inflammatory Drugs, International Congress Series 81", Excerpta Medica Foundation 1965, p. 180-202. On a pris comme composé de référence l'acide acétyl salicylique, désigné ci-après par "composé T". Les résultats, observés 3 heures après l'injection de la carragénine,sont rassemblés dans le tableau ci-après. dose : pourcentage d'inhibition de l'oedème après admi (mg/kg) : nistration des composés (voie orale) A T 3 3 27 : 0 9 9 43 : O 27 : 58 : O 54 68 26 b)= Test de l'érythème aux rayons U.V. La technique est celle décrite par Wilhelmi (Schweiz. med. Wschr., 1949, 79, p. 577) modifiée par S.S. Adams (The Journal of Pharmacy and Pharmacology, 1960, 12, p. 251-252). Les observations sont faites 2 heures après irradiation par les rayons U.V. Les résultats sont rassemblés dans le tableau suivant. dose : pourcentage d'inhibition de l'érythème après (mgjkg) : administration par voie orale des composés (mg/kg) A . T 25 38 : 19 50 70 : 36 2/- ACTIVITE ANALGESIQUE. a)= Writhing test chez la Souris (L.O. Hendershot et J. Forsaith J. Pharmacol. exp. Ther. ~1~59 125,~p. 237. On a déterminé par cette méthode la dose efficace 50 pour cent (DE 50) c'est-à-dire la dose qui réduit de 50 pour cent le nombre des contorsions douloureuses des animaux. Résultats : . Composé A ............ .. DE 50 = 20 mg/kg Composé T ............ DE 50 = 210 mg/kg Acide flufénamique ... DE 50 = 175 mg/kg b)= Test de Randaîl et Selitto (Arch. int. Pharm., 1957, 111. p.409-418). Les observations sont effectuées 4,5 heures après l'administration de levure de bière et les résultats sont rassemblés dans le tableau ci-dessous. dose pourcentage d'élévation du seuil de la douleur, (mg/kg) : par rapport à un lot témoin, provoqué par les comp. A . T : 10 35 25 67 10 50 - 40 75 98 100 - 42 100 42 3/- TOXICITE INDEX THERAPEUTIQUE ET TOLERANCE GASTRIQUE. Les composés de l'invention sont remarquables par leur faible toxicité. A titre d'exemple, il est précisé que la DL 50 du composé A, administré per os chez la Souris, est 2,65 g/kg alors que la DL 50 de l'acide acétyl salicylique déterminée dans les mêmes conditions est 1,59 g/kg. L'index thérapeutique des composés de l'invention est donc beaucoup plus favorable que celui de l'acide acétyl salicylique. En outre chez le Rat. la tolérance de la muqueuse gastrique vis-à-vis des composés de l'invention est bonne, contrairement à ce qu il est courant d'observer dans le cas de l'acide acétyl salicylique. Par exemple, ce dernier, administré per os au Rat à la dose de 50 mg pour 100 g de Rat, provoque régulièrement dans un délai de 2 heures, de nombreuses traînées hémorragiques, alors que. dans les mêmes conditions expérimentales les composés de l'invention ne provoquent qu'irrégulièrement une légère congestion de la muqueuse observée parfois chez les témoins non traités. En thérapeutique, les composés (I) sont administrés de préférence soit par voie orale, soit par voie rectale. L'invention comprend par conséquent toutes compositions pharmaceutiques renfermant l'un des composés (I) comme principe actif en association avec tous excipients appropriés à leur administration par les voies orale et rectale. Ces compositions pharmaceutiques peuvent également contenir d'autres substances médicamenteuses avec lesquelles les composés (I) sont pharmaceutiquement et thérapeutiquement compatibles. Pour l'utilisation par voie orale, on emploie les formes pharmaceutiques appropriées à cette voie, c'est-à-dire les gélules, comprimés, dragées, etc, la prise unitaire pouvant varier selon le composé (I) choisi entre 1 et 400 mg de principe actif et la dose quotidienne entre 1 et 2000 mg. Pour l'utilisaticn par voie rectale, on emploie des suppositoires renfermant chacun selon le composé (I) choisi, 1 à 500 mg de principe actif, la posologie quotidienne étant de deux à trois suppositoires. L'exemple suivant, non limitatif illustre la présente invention. EXEMPLE. Dans un ballon d'un litre à trois tubulures, muni d'un réfrigérant, d'un agitateur mécanique et d'un tube de barbotage, on introduit 108 g (0 4 mol/g) d'amino-2' nicotinate d'isopropylidène dioxy-2,3 propyle 79 g (0,4 mol/g) de dichloro-4,7 quinoléine, 75 ml d'acide chlorhydrique concentré et 600 ml d'eau. On chauffe ce mélange pendant deux heures à la température du reflux sous azote et en agitant. On filtre la solution à chaud, on abandonne le filtrat pendant quelques heures à la glacière et on essore le chlorhydrate formé. On le dissout dans un litre d'alcool méthylique à 50 pour cent, on porte la solution à la température du reflux et on ajoute 240 ml d'ammoniaque concentré. On glace la solution on essore le précipité. on le lave à l'eau et on le sèche dans le vide sur de l'anhydride phosphorique. On recueille ainsi 82 g (rendement = 55 %) de (chloro-7" quinoléino-4") amino-2' nicotinate de dihydroxy-2,3 propyle sous forme d'un composé cristallisé jaune pale insoluble dans l'eau peu soluble dans les solvants organiques usuels soluble dans les acides et les alcalis dilués aqueux. Analyse C18fl16N3O4C1 (373,5) Calc. /O C 57,84 H 4,31 N 11,24 C1 9,49 Tr. % 57,75 4,28 11,15 9,43 57,81 4,22 11,31 9,59. Le procédé décrit dans exemple ci-dessus mis en oeuvre au moyen d'une part des amino-2' nicotinates d'alcoyle dans lesquels le radical alcoyle a la signification de R dans la formule générale (I), d'autre part au moyen de la dichloro-4 7 quinoléine ou de la dichloro-4,8 quinoléine, permet de préparer tous les composés répondant à la formule (I). REVENDICATIONS La présente invention a pour objet 1/- Les acides (chloro-quinoléino-4') amino-2 nicotiniques et leurs esters c' est-a-dire les composés de formule générale (I) dans laquelle R représente soit un atome d'hydrogène soit un reste alcoyle à chaîne droite ou ramifiée renfermant 1 à 6 atomes de carbone pouvant comporter un ou plusieurs groupements hydroxyle; C1 est fixé soit en position 7', soit en position 8'. 2/- Les sels que forment les composés (I) avec tous acides pharmaceutiquement acceptables, minéraux (acides chlorhydrique sulfurique, etc) ou organiques (acides acétique, tartrique citrique etc). 3/- Les sels que forment les composés (I) pour lesquels R = H avec toutes bases pharmaceutiquement acceptables soit minérales (soude, potasse, etc), soit organiques (diéthanolamine, diéthylamine, pyridoxine, glucosamine, Nméthyl pipérazine. N-(chloro-3 phényl) pipérazine. 4/- Un procédé de préparation des composés (I). selon lequel on fait réagir un dérivé de l'acide nicotinique de formule générale (II) dans laquelle R a la même signification que dans la formule générale (I); soit avec la dichloro-4,7 quinoléine soit avec la dichloro-4,8 quinoléine au sein de liteau chlorhydrique. 5/- Un procédé suivant 4/ ci-dessus selon lequel la réaction s'effectue à la température du reflux de l'eau 6/- Un procédé suivant 4/ et 51 ci-dessus, selon lequel la durée de la réaction est de quelques heures, de préférence deux heures. 7/- Un procédé de préparation des sels visés en 2/ et 3/ ci-dessus par les méthodes générales connues de préparation de ces sels. 8/- L'utilisation des composés (I) comme médicaments anti-inflammatoires, analgésiques destinés notamment au traitement de divers syndromes rhumatologiques ou inflammatoires et de certaines algies. 9/- L'utilisation des composés (I) comme principes actifs de toutes compositions pharmaceutiques renfermant en outre tous excipients appropriés à leur mise en forme pharmaceutique en vue de leur administration de préférence par voie orale ou rectale, lesdites compositions pouvant également contenir d'autres substances médicamenteuses avec lesquelles les composés (I) sont pharmaceutiquement et thérapeutiquement compatibles.