FR 2142809 A1 19730202 FR 7123262 A 19710625 La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de l'iodure de méthylène-2 pyrrolidinium, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. Les nouveaux dérivés selon l'invention répondent à la formule générale dans laquelle R1 et R2 représentent des groupes alkyle inférieurs comprenant de 1 à 4 atomes de carbone ou, avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un noyau hétérocyclique choisi parmi les suivants : morpholino, pyrrolidino et pipéridino. Le procédé selon l'invention consiste à provoquer la cyclisation d'un amino-z methyl-3 pentyn-l-ol-3 de formule dans laquelle R1 et R2 ont la même signification que dans la formule (I), en mettant ce composé en solution aqueuse, puis à neutraliser ladite solution par l'acide iodhydrique. Le composé de formule (II) est préparé en faisant réagir sur l'acétone, en présence de formol, une amine secondaire de formule dans laquelle R1 et R2 ont la même signification que dans la formule (I), puis à éthynyler la base de Mannich ainsi obtenue de formule dans laquelle R1 et R2 ont la meme signification que dans la formule (I), par action d'un acétylure alcalin dans l'ammoniac liquide. Le m@de d'obtention des compsés de formule (II) est class@@@@ et n besoin d'être décrite plus en détail. La préparation sui@ante est donnée à titre d'exemple pour illmstrer @@invention. Exemple : @@dure d'hydroxy-3 méthyl-3 méthylène-2 N-diéthyl pyrrolidinium @@@@@@ de r-n code : 172 @@@@ un réacteur de 1 litre, on introduit 300 ml d'eau, pn@@ 16,9 g de N-(diéthy@)amino-5 méthyl-3 pentyn-1-ol-3. Le mélange est ensuite agité jusqu'à @@ que @@ phase organique surnageante ait disparu. La phase aqueuse est alors lavée à 1 @ther, puis neutralisée en présence d'un indicateur externe par addition @@gressive d'une solution d'acide iodhydrique à 66 %. @a s@@@@ion aqueuse ainsi obtenue est alors amenée à sec au bai@-marie et le @és@du solide @@@ @ecristallisé dans l'acétone. @@@@@ de @@sion : 207 C Pendement : 69 % Formule @rute : C9H20I N @ Analyse élémentaire : C H I @ Calculé % : 40,47 6,54 41,85 4,84 Trouvé % : 40,52 6,71 42,20 4,63 Les composés répertoriés dans le tableau I suivant ont été préparés selon le même mode opératoire. TABLEAU I Numéro R1 Formule Masse Point Rende- Analyse élémentaire de -N brute molaire de ment Calculé Trouvé code R2 fusion C H N C H N CH3 204 -N C8H16I N O 269,12 135 C 65 % 35,65 5,99 5,20 35,48 6,08 5,22 CH3 205 -N # C11H20I N O 309,18 180 C 62 % 42,73 6,52 4,53 42,50 6,60 4,45 206 -N # C10H18I N O 295,16 180 C 20 % 40,69 6,14 4,75 40,48 6,00 4,80 208 -N # C10H18I N O2 311,16 213 C 61 % 38,60 5,83 4,50 38,73 5,95 4,40 Les composés de formule (I) ont été étudiés chez l'animal de laboratoire et ont montré des propriétés vasodilatatrices, hypotensives et analgésiques. 10) Propriétés vasodilatatrices Les composés de formule (I) sont capables d'augmenter le débit des vaisseaux coronaires du coeur isolé de cobaye lorsqu'ils sont ajoutés au liquide de perfusion de cet organe. @insi, à la copcentration de 2,5 g/ml, les composés n 204, 205, 206 et 208 augmentent le débit des vaisseaux coronaires respectivement de 50 %, 40 %, 55 % et 90 7. ) Propriétés hypotensives Administrés par voie intraveineuse chez le rat anesthésié, les composés ce formule (I) provoquent un abaissement de la pression artérielle. résultats obtenus avec un certain nombre de ces. composés sont exposés dans le tableau II suivant TABLEAU II Numé@@ de @@@@ @@se Réduction de la pression artérielle du composé testé administrée intensité durée 172 @ mg/kg/IV 50 % > 45 mn 205 1 mg/kg/IV 50 % 50 mn 206 2 mg/kg/IV 30 % 30 mn 208 2 mg/kg/IV 30 % 50 mn 3 ) Propriétés analgésiques Les composés de formule (I), administrés par voie orale chez la souris sont arables d réd ire le e nombre de, étirements douloureux consécutifs à l'injection intrapéritoneala d'acide acétique. A titre d'exemple, à la dose de 100 mg/kg/PO, le composé n 205 reduit le nombre d'étirements douloureux de 45 %, tandis qu'à cette même dose, le composé n 208 le réduit de 40 %. nomme il ressort des résultats exposés ci-dessus et de ceux répertoriés dans le tableau III euivant l'écart entre les doses pharmacologiquement actives et le doses léthales est suffisamment grand pour permettre l'utilisation en thérapeutique des composés de formule (I). TABLEAU III Numéro de code Dose Pourcentage de mortalité du composé testé administrée (souris) 172 2000 mg/kg/PO 0 % 204 1625 mg/kg/PO # 50 % 205 2000 mg/kg/PO # 50 % 208 1900 mg/kg/PO # 50 % Les composés de formule (I) sont indiqués dans le traitement des insuffisances circulatoires, des hypertensions et des douleurs d'origines diverses. Ils seront administrés par voie orale sous forme de comprimés, dragées ou gélules contenant 50 à 300 mg de principe actif (3 à 5 par jour) et sous forme de gouttes dosées de 0 > 1 à 2 Z (20 gouttes 3 fois par jour), par voie rectale sous forme de suppositoires contenant 50 à 200 mg de principe actif (1 à 2 par jour) et par voie parentérale sous forme d'ampoules injectables contenant 10 à 150 mg de principe actif (1 à 2 par jour). REVENDICATIONS 1- A titre de produits industriels nouveaux, les dérivés de l'iodure de méthylène-2 pyrrolidinium de formule dans laquelle R1 et R2 représentent des groupes alkyle inférieurs comprenant de 1 à 4 atomes de carbone ou, avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un noyau hétérocyclique choisi parmi les suivants : morpholino, pyrrolidino et pipérid no. 2- A titre de produits industriels nouveaux, les dérivés selon la revendication 1 dans lesquels l'un au moins des radicaux R1 ou R2 est un groupe méthyle ou éthyle. 3- A titre de médicaments plus particulièrement utilisables dans le traitement des insuffisances circulatoires, des hypertensions et des douleurs d'origines diverses, les dérivés selon la revendication 1 ou 2. 4- Procédé de préparation des dérivés selon la revendication 1 qui consiste à provoquer la cyclisation d'un amino-5 méthyl-3 pentyn-l-ol-3 de formule dans laquelle R1 et R2 ont la même signification que dans la formule (I), en mettant ce composé en solution aqueuse, puis à neutraliser ladite solution par l'acide iodhydrique.