FR 2125453 A1 19720929 FR 7204881 A 19720214 L'invention, due à Günter KAMKANN, Dr. Hans-Jorg SCHMIDT, Christa DITTRICH et Karl-Ludwig DECKER, a pour objet un procédé pour la fabrication de dérivés acylés de strophanthidol, en particulier de dérivés acylés de glucosides de strophanthidol qui ne sont acylés que dans la partie sucre, ou 3-acylstrophanthidols. Les glucosides de strophanthidols, acylés dans la partie sucre, se distinguent par un effet cardiotonique important associé à une bonne résorption orale. D'après le brevet autrichien n0 268 539, on connait déjà un procédé pour la fabrication d'helvéticosol, acylé uniquement dans la partie sucre. Selon ce brevet, on acyle lthelvéticoside et on réduit ensuite, au moyen de borohydrure de sodium, le groupe pe carbonyle en un groupe carbinol. Toutefois, ce mode opératoire fait diminuer quelquefois considérablement le rendement en dérivés acylés recherchés à groupe C19 -OH libre, par suite de la saponification des esters qui se produit simultanément à la réduction au moyen deiborohydrures alcalins (E. Schenker dans W. Foerst "Neuere Methoden der pràparativen organischen Chemie" volume IV, page 201). Suivant le brevet autrichien, on peut éviter cet inconvénient en effectuant la réduction en présence de pyridine, mais meme dans ce cas les rendements n'atteignent que 65 % au mieux. Le problème qui s'est posé était donc de mettre au point un procédé propre à éviter les inconvénients susindiqués et à permettre la fabrication, avec des rendements élevés, de dérivés acylés de strophanthidol à groupe C19 -OH libre. Le procédé conforme à l'invention pour la fabrication de dérivés acylés de strophanthidol, en particulier de glucosides acylés de strophanthidol ou de strophanthidol acylé en position 3, est caractérisé par le fait que, soit des glucosides de stro phanthidol, soit de la strophanthidine, sont mis à réagir avec du borohydrure de sodium pour former les 5,19-esters d'acide borique correspondants, ces esters étant isolés, puis acylés de façon connue, l'acide borique étant éliminé ensuite des dérivés acylés des 5,19-esters d'acide borique formés, par saponification sélective des liaisons de l'ester d'acide borique au moyen de solutions alcalines diluées en présence de di- ou de polyols. Selon une variante de l'invention, il est également posai ble d'effectuer la réduction au sein de solvants anhydres, de préférence dans de la pyridine et de mettre en oeuvre, directe ment dans la solution réductrice,l'acylation et la saponification des esters d'acide borique, sans isoler préalablement les 519-esters d'acide borique. Les esters d'acide borique du strophanthidol ou des glucosides de strophanthidol qui constituent les produits intermédiaires n'étaient pas connus jusqu'à présent. On sait que la réduction au moyen de borohydrure de sodium de cardénolides ou de glucosides de cardénolides renfermant des groupes carbonyle, qui est décrite pour la première fois par HUNGER et REICHSTEIN, passe par des composés intermédiaires renfermant du bore ; mais ces composés intermédiaires qui étaient présumés être des "esters d'acide borique" n'ont jamais été isolés, leur structure n'a jamais été démontrée et leur composition n'a pas été décrite. C'est uniquement dans le brevet RDA nO 59.283 qu'a été décrite, à l'occasion de la description du traitement de glucosides de strophanthidol réduits à l'aide de borohydrure de sodium, l'isolation de "complexes d'acide borique", le rapport moléculaire d'acide borique au glucoside de strophanthidol étant de 1:2 Il était donc inattendu que, sous certaines conditions de traitement bien définies, il soit possible d'isoler, à l'état pur, des esters d'acide borique stables qui contiennent l'acide borique et le glucoside de strophanthidol dans le rapport moléculaire de 1::1 et dans lesquels l'acide borique est estérifié simultanément avec les groupes C5 -OH et C19-OH du strophanthidol en formant un ester d'acide borique et de mono-1,3-diol du type On peut isoler ces esters d'acide borique avec un rendement pratiquement quantitatif, lorsque, une fois que la réduction à l'aide du borohydrure de sodium est terminée, on amène le pH du milieu de réduction par addition d'acides dilués à une valeur comprise entre 5 et 8 et que le solvant organique est évaporé sous vide en évitant des températures trop élevées. Lors de cette évaporation, les 5,19-esters de glucosides de strophanthidol et d'acide borique se séparent en partie à l'étant cristallin et en partie ils peuvent être isolés du résidu sec par extraction sélective avec des solvants organiques, comme par exemple l'acétone, le dioxanne, le tétrahydrofuranne ou le diméthylformamide. On peut les faire recristalliser à partir de ces solvants par addition d'eau, éventuellement après évapo ration partielle du solvant organique, et les isoler ainsi sous une forme analytiquement pure. Les esters d'acide borique et de mono-1,3-diols fabriqués de cette façon se distinguent nettement des composés du type C19-carbinol exempts de bore, par certaines de leurs propriétés, telles que lv solubilité et le comportement au chauffage (point de fusion). On les caractérise par leurs valeurs de C et d'H, leur teneur en acide borique, leur spectre IR et leur pouvoir rota toire spécifique. On connais déjà, par la demande de brevet RFA publiée avant examen n" 1939173 des esters d'acide borique ou des esters substitués d'acide borique et de cardénolides, comportant des groupements 1,2- et 1,3-diol, et la possibilité de les utiliser en tant que "groupes de protection" dans des réactions d'acylation. L'estérification directe des diols avec l'acide borique libre sous les conditions d'estérification, décrite dans ce brevet, se distingue cependant fondamentalement du procédé de fabrication faisant l'objet de la présente invention. On effectue l'estérification des 5,19-esters de strophanthidol et d'acide borique, isolés selon l'invention, de façon connue à l'aide d'anhydrides ou de chlorures d'acides en présence d'amines tertiaires et, le cas échéant, après addition d'un diluant. Les composés estérifiés à l'acide borique mis en oeuvre ne subissant,sous les conditions dd l'acylation,ni saponiRrationFLbraEF acylation, il est nécessaire d'effectuer, dans le cas des esters d'acide borique acylés, une fois l'acyiation terminée, une saponification sélective avec coupure du maillon constitué par l'es- ter. On utilise à cet effet avantageusement la technique de saponification par des ions -OH en présence de diols ou de polyols, tels que le propanediol(1,2), la glycérine, le glucose, le fructose ou la mannite. Selon une variante du procédé conforme à l'invention, il n'est pas nécessaire d'isoler les esters d'acide borique. Au contraire, il est possible d'effectuer l'acylation au sein de la solution dans laquelle on a effectué la réduction, si celle-ci constitue un milieu anhydre, par addition de l'agent d'acylation immédiatement à la suite de l'action du borohydrure de sodium. Lorsqu'on effectue les réductions dans des solvants appropriés, tels qu'ils ont été déjà proposés d'une façon générale pour des réductions au borohydrure de sodium, comme par exemple dans de la pyridine, les glucosides de strophanthidol se présentent, ici également, sous forme de C5 l9-esters d'acide borique de sorte qu'on peut réaliser la réduction et l'acylation sous la forme d'une nréction dans un seul récipient" qui conduit directement aux glucosides de strophanthidol acylés dans la partie sucre. Les exemples suivants, non limitatifs, sont destinés à décrire l'invention avec plus de détails. EXEMPLE 1 A une solution de 1 g dthelvéticoside dans 40 ml de dioxanne à 80 %, on ajoute une solution de 0,14 g de borohydrure de sodium dans 10 ml de dioxanne à 80 %. On laisse reposer le mélange à la température ambiante durant quatre heures, puis on l'amène à un pH de 6,0 à l'aide d'acide sulfurique 1 N. On concentre la solution par évaporation sous vide à la température d'environ 30-C. Lors de cette opération, on maintient le pH à 6,0 par addition d'acide sulfurique 1 N. Après évaporation d'environ 35 à 45 ml de solvant, l'ester d'helvéticosol-5,19 et d'acide borique se sépare sous forme d'une masse cristalline. On la laisse reposer durant plusieurs heures, puis on l'essore et on lave le résidu d'abord avec de l'eau et ensuite avec de l'acétone. Rendement : 1,03 g = 95 X de la théorie. P.F. 340eC (avec décomposition). C29H43BO10.H2O M - 580,4 C H H3B03 calculé 60,01 % 7,81 X 10,65 X trouvé 60,04 % 7,80 X 10,55 % 60,22 X 7,83 % 10,35 % On fait bouillir à reflux 0,5 g de cet ester d'acide borique avec 5 mi d'anhydride acétique durant 30 minutes, puis on chasse par distillation l'excès d'anhydride acétique, on dissout le résidu dans 20 ml de méthanol, on ajoute 20 ml d'eau et ensuite, après addition de 500 mg de mannite, du NaOH 0,5 N jusqu'au virage de la phénol-phtaléine.Après extraction avec du chloroforme, séchage sur du sulfate de sodium et évaporation du chloroforme, on obtient un résidu de 0,53g de produit brut, qui fournit, après recristallisation dans un mélange méthanol/eau 0,46 g de 3',4'-diacétylhelvéticosol de P.F. 240-2430C. EXEMPLE 2 On dissout 1 g d'ester dthelvéticosol-5,19 et d'acide borique, fabriqué conformément à l'exemple 1, dans 5 ml de pyridine et on ajoute 1,8 ml d'anhydride propionique. On laisse reposer la solution durant deux jours à la température ambiante, puis on l'évapore sous vide, on reprend le résidu dans 5 ml de méthanol, on ajoute 0,5 g de mannite et ensuite du NaOH , 0,1 N jusqu'au virage de la phénophtaléine. Par dilution avec de l'eau, on obtient 1,1 g de produit brut = 98,5 %, qui fournit, après recristallisation dans un mélange méthanol/eau, 0,88 g de 3',4'dipropionylhelvéticosol de P.F. 142-1430C. EXEMPLE 3 On dissout et on secoue à la température ambiante durant 15 heures 1,16 g d'ester d'helvéticosol-5,19 et d'acide borique dans un mélange de 5,0 mi de pyridine et de 2,19 g de chlorure d'acide laurique. On élimine ensuite, par essorage, les sels de pyridinium non dissous, on lave avec quelques millilitres de benzène et on précipite dans le filtrat le dérivé laurique au moyen d'éther de pétrole. On effectue la suite du traitement , destiné à l'élimination de l'acide borique, conformément à l'exemple 2 et on obtient 1,52 g de substance brute. Par chromatographie sur du silicagel avec du chlorure de méthylène/méthanol = 98:2, on abtient, après recristallisation dans un mélange benzène/éther de pétrole, 0,94 g de 3',4B-dilauroylhelvéticosol de P.Fo 89-900C. EXEMPLE 4 A une solution de 0,5 g d'helvéticoside dans 0,5 ml de pyridine, on ajoute une solution de 0,15 g de borohydrure de sodium dans 15 ml de pyridine. On laisse reposer le mélange à la température ambiante durant 20 heures, puis on ajoute 2,0 ml d'anhydride propionique et on laisse reposer encore durant 3 jours. On ajoute ensuite au mélange réactionnel 1 g de mannite, puis du NaOH 1 N jusqu'au virage de la phénolphtaléine. On extrait avec un mélange chloroforme/isopropanol = 3/1, on évapore l'extrait jusqu'à siccité et on recristallise le résidu dans un mélange méthanol/eau. On obtient ainsi 0,42 g de 3',4'-dipropionylhelvéticosol. Dans les tableaux suivants 1 et 2, on indique d'autres exemples illustrant l'invention. TABLEAU 1 Esters de glucosides de strophanthidol-5,19 et d'acide borique conformément à l'exemple 1 . Ren- C % H % H3BO3 % Substance Formule M F dement en % calculé trouvé calculé trouvé calculé trouvé Ester de C23H33BO7 432,3 > 340 88 63,89 63,89 7,69 7,78 14,30 13,3 strophanthidol- (avec 63,66 7,80 13,4 5,19 et d'acide décompoborique sition) Ester de cyma- C30H45BO10 594,5 > 350 91 60,61 60,74 7,97 8,07 10,40 9,8 rol-5,19 et (avec 60,81 8,33 9,3 d'acide borique décomposition) Ester de conval- 596,5 > 350 87 58,39 58,14 7,94 7,95 10,37 9,8 latoxol-5,19 et C29H45BO11 (avec 57,91 7,74 9,7 d'acide borique décompo .H2O sition) TABLEAU 2 Glucosides de strophanthidol acylés dans la partie sucre Conformé P.F. ment à l'exemple 4'-monoacétylcymarol 170-174 2 3-monoacétylstrophanthidol 2 2',3',4'-tricétylconvallatoxol 181-203 2 3',4'-dibutyrylhelvéticosol 111-114 2 3',4'-dicapronoylhelvéticosol 150-154 3 3' ,4'-dipalmitoylhelvéticosol 81-83 3 Comme il va de soi et comme il résulte d'ailleurs déjà de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes d'application et de réalisation qui ont été plus spécialement envisagés ; elle en embrasse, au contraire, toutes les variantes REVENDICATIONS 1. Procédé de fabrication de glucosides de strophanthidol acylés ou de strophanthidol acylé en position 3 par mise en oeuvre de borohydrure de sodium comre agent réducteur et d'agents d'acylation usuels, caractérisé par le fait qu'on fait réagir des glucosides de strophantfridine ou de la strophanthidine avec du borohydrure de sodium, qu'on isole les 5,19-esters d'acide borique formés, qu'on les acyle de façon en soi connue et qu'on élimine l'acide borique des dérivés acylés des 5,19-esters d'acide borique formés en saponifiant sélectivement les liaisons de l'ester d'acide borique au moyen de solutions alcalines diluées en présence de di- ou de polyols. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'une fois la réduction terminée, on amène la solution dans laquelle on a effectué la réduction à un pH compris entre 3 et 9 et qu'on isole le 5,19-ester d'acide borique par évaporation du solvant. 3. Procédé selon la revendication 3, caractérisé par le fait que le pH est amené à un pH compris entre 5 et 7 4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on effectue la réduction dans des solvants anhydres et que, sans séparer préalablement les 5,19-esters d'acide borique, on effectue directement, de façon en soi connue, l'acylation puis, en présence de di- ou de polyols, la saponification, au sein de la solution dans laquelle on a effectué la réduction. 5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé par le fait que le solvant anhydre est la pyridine