FR 2157857 A1 19730608 FR 7236320 A 19721013 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la triméthylhydroquinone, leur préparation et leurs utilisations thérapeutiques. tes composés de l'invention sont ceux qui répondent à la formule I dans laquelle R représente un atome-d'hydrogène ou un groupe acyle, R2 et R3, identiques ou différents, représentent chacun un groupe alkyle droit ou ramifié en C1 -C6 ou un groupe cycloalkyle en C3-C6, ou bien forment ensemble et avec l'atome d'azote un ycle hétérogène, et leurs sels formés par addition avec des acides. les groupes acyle représentés par R1 sont de préférence ceux qui dérivent d'acides gras inférieurs et en particulier le groupe acétyle. tes symboles R2 et R3 représentent par exemple des groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle; butyle, isobutyle, pentyle, hexyle, cyclohexyle, éventuellement substitués par des groupes hydroxy.Lorsque R2 et R3 forment ensemble et avec l'atome d'azote un noyau hétérocycle, celui-ci peut être représenté par la formule dans laquelle F. et R représentent de préférence chacun une chaîne à bleus carborne et X est de préférence un groupe méthylène éventuellement substitué ou un groupe éthylène, un atome d'oxy gene ou un groupe peut représenter l'hydrogene, un groupe alkyle, benzyle ou un substituant identique à celui fixé sur l'autre atone d'azote ; dans ce dernier cas, on a donc un composé bis-[1-(2,3,5-triméthyl-4-hydroxy-phénoxy) -2-hydroxypropylé] ou un composé bis- [1-(2,3,5-triméthyl-4-acyloxy-phénoxy)-2-hydroxy-propylé]. lies cor osés les plus appréciés sont ceux dans lesquels R2 et - fixés sur l'atome d'azote portent le squelette c' est: à- dire représentent par exemple un groupe cyclopentyle, cyclohexyle ou plus spécialement isopropyle. D'autres composés appréciés portent le reste de formule II. En dehors des groupes aliphatiques, R1 peut également représenter un groupe benzoyle. On trouvera, ci-après, ainsi que dans les exemples qui suivent, des exemples de composés particuliers de -l'invention. Parmi les composés de formule I qu'on apprécie particulièrement, on citera ceux dans lesquels R2 et R3 forment avec l'atome d'azote qui les relie un cycle hétérogène pentagonal à heptagonal, lequel peut encore contenir un autre hétéroatome, de préférence l'azote. On citera en particulier les composés de formule I portant des restes pyrrolidino, pipéridino, hexaméthylène imino et pipérazine. L'hydrogène fixé sur l'atome d'azote en position 4 du cycle pipérazine peut être remplacé par exemple par un groups méthyle, bêta-hydroxyéthyle, p-méthoxyphényle ou benzyle. les composés de l'invention peuvent être préparés par réactif d'un composé de formule III dans laquelle R1 a la signification indiquée ci-dessus et Y représente le groupe (Z = Gl, Br), avec une amine de laquelle R2 et R3 ont les significations indiques ci-dessus. la réaction peut être effectuée à température ambiante ou accélérée ou achevée avec apport de chaleur, par exemple par chauffage à une température de 60 à 1200C, de préférence de 70 à 1000C. On peut opérer sous pression atmosphérique ou supérieure à l'atmosphère, par exemple par chauffage dans un récipient clos.On peut également opérer dans un diluant ou solvant inerte dans les conditions observées, par exemple le méthanol, l'éthanol, le n-propanol, ou dans un excès de l'amine qui sert alors de diluant ou solvant. Les composés de formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène peuvent également être obtenus par hydrolyse-des composés de formule I dans laquelle R1 représente un groupe acyle, par exemple à l'aide d'acides minéraux aqueux ou de solutions aqueuses, hydroalcooliques ou alcooliques d'hydroxydes alcalins ou alcalino-terreux. Lorsqu'on fait réagir un composé de formule III avec la pipérazine, les deux atomes d'azote de cette amine peuvent réagir et on parvient alors aux composés de formule IV tes composés de formule I peuvent également être préparés par scission d'un groupe protecteur facile à éliminer à partir des composés de formule V dans laquelle Sch représente un groupe facile à séparer par hydrolyse, par exemple un groupe acyle ou acétal. Les nouveaux dérivés de la triméthylhydroquinone possèdent un atome de carbone asymétrique dans la chaîne propylène et sont obtenus à l'état de racémiques qu'on peut résoudre en isomères optiques par des techniques connues, par exemple par formation d'un sel avec un acide auxiliaire possédant une activité optique comme l'acide dibenzoyltartrique, l'acide ditoluyltartrique, l'acide campho-1 0-sulfonique ou l'acide 3-bromo-campho-8-sulfonique. Les-compoés de l'invention peuvent être transformés en leurs sels d'acides acceptables pour l'usage pharmaceutique par des techniques usuelles. Ces acides sont par exemple les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, acétique, oxalique, maléique, lactique ou tartrique. tes composés de l'invention et leurs sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique ont manifesté des propriétés pharmacologiques intéressantes dans des essais effectués sur des animaux de laboratoire. Ils exercent en particulier des effets anti-arythmique, bêta-sympathicolytique, spasmolytique et hypotenseur et peuvent donc être utilisés par exemple dans le traitement de la prophylaxie des arythmies cardiaques et des maladies des vaisseaux coronaires cardiaques en médecine humaine. Ainsi par exemple, le chlorhydrate de 1-diisopropylamino-3 (2,3,5-triméthyl-4-acétoxy-phénoxy)-propane-2-ol est très supérieur à des composés connus présentant une structure voisine comme ltoxalate de 1 -(2,3,5-triméthyl-4-acétoxy-phénoxy)-3-iso- propylamino-propane-2-ol (brevet de la R.D.A. NO 65.084) ou à d'autres agents anti-arythmiques comme le Procainamid ou le Verapamil. les dérivés pipéridinés et pipérazinés se distinguent également par leur activité. La dose individuelle des composés de l'invention se situe. entre 0,5 et 300 mg, de préférence entre 1 et 200 mg par voie orale ou 0,1 et 10 mg par voie parentérale. les composés de l'invention et leurs sels formés par addition avec des acides peuvent être mis sous les formes d'administration usuelles telles que des solutions, des émulsions, des comprimés, des dragées ou des formes de dépôts de manière connue en soi à l'aide de produits auxiliaires, véhicules, désagrégeants, liants, produits de revêtement ou lubrifiants, produits aromatisants, édulcorants, produits destinés à l'obtention d'un effet de dépôt ou tiers-solvant, usuels en pharmacie galénique. Ils peuvent également être combines avec d'autres substances à activité pharmacologique telles que des sédatifs, des tranquillisants, des analgésiques, des dilatateurs coronaires ou des anti-hypertenseurs. Dans le tableau ci-après, on a identifié quelques composés particuliers de formule I par la signification des substituants R1 2 + Hi R2 + H H H -(CH2 )6 H -(CL))2'N-(CH2)2 1 4cl2 )2-N- (CH2 )2 -CciH3 -COCH 22 -COCH ~ (CH2 )2- ,N-(CI2)2 ) CH2 c'oH .codi (c1)2-N, (CH2)2 -À tes exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Dans ces exemples, les indications de parties et de % s'entendent en poids, sauf indication contraire. Exemple 1 On chauffe deux heures au reflux 5 g de 1-(2,3,5-triméthyl- 4-acétoxy-phénoxy) -2, 3-époxy-propane, 3 g de N-méthyléthanolamine et 50 ml d'éthanol. L'huile obtenue en résidu après distillation des constituants volatils sous vide est reprise dans l'acide chlorhydrique dilué. La solution chlorhydrique est lavée à l'éther, alcalinisée par une lessive de soude caustique diluée et agitée avec de l'éther.Dans l'extrait éthéré lavé à l'eau et séché sur sulfate de sodium, on envoie à 1000 de l'HOl gazeux sec ; il pré- cipite 5 g de chlorhydrate de 1-(méthyl-2-hydroxyéthylamino)-3 (2,3 ,5-triméthyl-4-acétoxy-phénoxy)-propane-2-ol fondant à 97 1030C. Après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, le produit fond à 107-111 C. Exemple 2 On chauffe au reflux pendant 2h, 5 g de 1-(2,3,5-triméthyl4-acétoxy-phénoxy)-2,3-époxy-propane, 4,6 g de diéthanolamine et 50 ml d'éthanol. On concentre sous vide à une température de bain de 1200C, on reprend l'huile résiduelle dans le mélange étherbenzène et on lave à l'eau. ta phase organique est séchée sur sulfate de sodium et concentrée. On dissout le résidu dans l'éther et on injecte de l'HCl gazeux dans la solution éthérée en refroidissant à la glace. Il précipite 4,7 g du chlorhydrate de 1-(di 2-hydroxyéthylamino) -3-( 2,3, 5-triméthyl-4-acétoxy-phénoxy) -propane- 2-ol fondant à 135-136 C (après recristallisation dans le mélange méthanol-éther). Exemple 3 On chauffe pendant 3 h au reflux une solution de 5 g de 1 (2,3,5-triméthyl-4-acétoxy-phénoxy)-2,3-époxy-propane et 8 g de morpholine dans 50 ml d'éthanol. Après distillation sous vide des constituants volatils, on obtient en résidu 8 g d'une huile qu'on redissout dans l'acide chlorhydrique dilué. On lave la solution chlorhydrique à l'éther, on alcalinise par une lessive de soude caustique diluée ; il se sépare une huile qu'on reprend à l'éther. L'évappration de l'extrait éthéré donne 6,4 g de 1-morpholino-3- (2,3,5-triméthyl-4-acétoxy-phénoxy)-propane-2-ol brut qui fond à 125-1260C après recristallisation dans l'éthanol. lie point de fusion du chlorhydrate est de 212-2130C. Exemple 4 On dissout 30 g de 1-(2,3,5-triméthyl-4-acétoxy-phénoxy)-2,3- époxy-propane dans 600 ml d'éthanol saturé par la diméthylamine et on chauffe 4 h à 700C en continuant d'injecter de la diméthylamine. On évapore ensuite sous vide. On obtient 35 g de 1-diméthyl amino-3-(2 ,3,5-triméthyl-4-acétoxy-phénoxy)-propane-2-ol brut qui fond à 90-910C après recristallisation dans l'acétate d'éthyle. Le point de fusion du chlorhydrate est de 127-1280C. Exemple 5 On chauffe 3 h au reflux un mélange de 3 g de 1-(2,3,5 triméthyl-4-acétoxy-phénoxy)-2,3-époxy-propane, 1,8 g de diéthylamine et 50 ml d'éthanol. L'huile obtenue en résidu après distillation des constituants volatils est redissoute dans 30 ml d'HCl N; la solution chlorhydrique est lavée à l'éther, alcalinisée par l'ammonisque et extraite au chloroforme. L'huile obtenue en résidu après distillation du chloroforme est reprise dans le chlorure de méthylène ; dans la solution obtenue, on injecte de l'HCl gazeux. La concentration donne 3,2 g de chlorhydrate du 1-diéthylamino-3-(2,3,5-triméthyl-4-acétoxy-phénoxy)propane-2-ol fondant à 99-101oC après recristallisation dans le mélange acétate d'éthyle/ éthanol. Exemple 6 On chauffe 3 h à 700C, 6 g de 1-(2,3,5-triméthyl-4-acétoxy phénoxy)-2,3-époxy-propane, 9,4 ml de pyridine et 25 ml d'éthanol. Après distillation des constituants volatils sous vide, on redissout l'huile résiduelle dans 50 ml d'HCl N et on lave à l'éther. On alcalinise la solution chlorhydrique par l'ammoniaque et on extrait par le benzène. On lave l'extrait benzénique à l'eau, on le sèche sur sulfate de sodium et on le concentre. On obtient 7,7 g de 1-pipéridino-3-(2,3,5-triméthyl-4-acétoxy-phénoxy)-propane-2-ol fondant à 96,5-97,50C après recristallisation dans le cyclohexane. Le chlorhydrate fond à 160-161 ,50C. Exemple 7 On chauffe au bouillon pendant 3 h, 2 g de 1-(2,3,5-trime- thyl-4-acétoxy-phénoxy)-2,3-époxy-propane et 0,81 g de di-n-propylamine dans 50 ml d'éthanol. On chasse ensuite le solvant sous vide, on reprend l'huile résiduelle dans 25 ml d'HCl 2 N, on lave à l'éther, on ajoute un excès de soude diluée et on extrait au chloroforme. On lave les extraits chloroforiques à liteau, on sèche et on concentre. On redissout le résidu (2,7 g) dans 10 ml d'éthanol et on ajoute à chaud O,69 g d'acide oxalique. Au refroidissement, il cristallise 2,1 g de bioxalate du 1-di-n-propylamino 3-(2,3,5-triméthyl-4-acc-toxy-phénoxy)-propane-2-ol fondant à 159 160 C. Après recristallisation dans l'éthanol, le produit pur fond à 163-164 C. Exemple 8 On chauffe 3 h au reflux un mélange de 5 g de 1-(2,3,5 triméthyl-4-acétoxy-phénoxy)-2,3-époxy-propane, 6 g de diisopropylamine et 50 ml d'éthanol. On chasse ensuite les constituants volatils sous vide. On reprend l'huile résiduelle dans de l'acide chlorhydrique dilué, on lave la solution chlorhydrique à l'éther, on alcalinise par de la soude diluée et on extrait à -l'éther. La concentration de l'extrait éthéré et la recristallisation du produit brut dans ltéther de pétrole donnent 3,8 g de 1-diisopropyl amino-3-( 2,3, 5-triméthyl-4-acétoxy-phénoxy)-propane-2-ol fondant à 79-80,50C. le chlorhydrate fond à 171-1720C. Exemple 9 On chauffe 4 h au reflux 2 g de 1-(2,3,5-triméthyl-4-acétoxy- phénoxy)-2,3-époxy-propane et 0,9 g de N-méthyl-cyclohexylamine dans 50 ml d'éthanol. Après évaporation du solvant, on ajoute à l'huile résiduelle 50 ml d'acide chlorhydrique 2N, on lave la solution chlorhydrique par l'éther, on alcalinIse par la soude caustique 2N et on extrait au chloroforme. La concentration de 11 extrait chloroformique donne 2,2 g de 1-N-méthylcyclohexylamino 3-(2 , 3, 5-triméthyl-4-acétoxy-phénoxy)-propane-2-ol brut qui fond à 69-7O0C après recristallisation dans l'éthanol aqueux. Exemple 10 On chauffe 4 h au reflux 2 g de 1-(2,3,5-triméthyl-4-acé- toxy-phénoxy)-2,5-époxy-propane et 1,05 g de diisobutylamine dans 50 ml d'éthanol. En terminant comme décrit dans l'exemple 9, on obtient 1,85 g de 1-diisobutylamino-3-(2,3,5-triméthyl-4-acétoxy- phénoxy)-propane-2-ol qu'on dissout dans 10 ml d'éthanol ; on ajoute à chaud 0,44 g d'acide oxalique. Au refroidissement, il cristallise 1,65 g de bioxalate fondant à 133-134 C après recristallisation dans l'éthanol. Exemple Il On chauffe pendant 4 h au reflux un mélange de 4 g de 1 (2,3,5-triméthyl-4-acétoxy-phénoxy)-2,3-époxy-propane, 0,69 g de pipérazine et 60 ml d'éthanol ; on concentre et on recristallise le résidu dans;l'éthanol. On obtient 2,6 g de 1,4-bis-/ 1-(2,3,5-- triméthyl-4-acétoxy-phénoxy)-2-hydroxypropyl 7-ppérazine à 131-133 C. le monochlorhydrate fond à 201-2020C. Exemple 12 On chauffe 4 h au reflux 2 g de 1-t2,3,5-trinéthyl-4-acéto- xy-phénoxy)-2,3-époxy-propane et 1,4 g de N-benzyl-pipérazine dans 60 ml d'éthanol. On élimine ensuite les fractions volatiles sous vide. L'huile résiduelle est reprise dans l'acide chlorhydrique dilué chaud ; la solution chlorhydrique est extraite à l'éther après refroidissement ; il apparaît un précipité dans la phase aqueuse. La suspension aqueuse est alcalinisée par de la soude diluée et extraite au chloroforme. On lave l'extrait chloroformique à l'eau et on sèche sur sulfate de sodium ; on le concentre ; la recristallisation du résidu dans le cyclohexane donne 1,2 g de l-/--('-benzyl-pipérazino)- 7-3-(2,3,5-triméthyl-4hydroxy-phénoxy)-propane-2-ol fondant à 113-113,50C. Exemple 13 On fait bouillir au reflux pendant une heure en atmosphère d'azote 4 g de 1 -morpholino-3- (2,3, 5-triméthyl-4-acétoxy-phénoxy)- propane-2-ol dans 25 ml de potasse caustique méthanolique N. le résidu obtenu après distillation du méthanol est repris dans 40 ml d'eau. Dans cette -solution aqueuse, on envoie pendant !30 mn de l'anhydride carbonique. l'huile qui précipite est redissoute dans la soude caustique 2N ; on lave la solution alcaline à l'éther, on la neutralise par HC1 dilué et on extrait au chloroforme. On sèche l'extrait chloroformique sur sulfate de sodium et on le concentre. On obtient en résidu 1,9 g de 1-morpholino-3-(2,3,5triméthyl-4-hydroxyphénoxy)-propane-2-ol fondant à 89,5-90,5 C après recristallisation dans le benzèiie. Exemple 14 On chauffe au reflux pendant 3 h en atmosphère d'azote un mélange de 2 g de 1-diisopropylamino-3-(2,3,5-trtrnéthyl-4-acéto- xy-phénoxy)-propane-2-ol et 20 ml d'acide sulfurique à 33 %. le précipite obtenu est filtré, redispersé dans l'eau et la dispersion alcalinisée par de la soude diluée. La phase alcaline est extraite à l'éther ; on lave l'extrait éthéré jusqu'à neutralité, on le sèche sur sulfate de sodium et on le concentre. On obtient 1,6 g de 1 diis'opropylamino-3-( 2,3, 5-triméthyl-4-hydroxy-phénoxy)- propane-2-ol fondant à 90,5-91 ,50C après recristallisation dans le n-hexane. l'oxalate fond à 186-187 C (décomposition). Exemple 15 On fait bouillir au reflux pendant 4 h une solution de 10 g de 1-(2,3,5-triméthyl-4-acétoxy-phénoxy)-2,3-époxy-propane et 3,96 g dthexaméthylène imine dans 150 ml d'éthanol. On chasse ensuite l'éthanol, on reprend le résidu dans 50 ml d'HCl 2N, on lave la phase chlorhydrique à l'éther, on alcalinise par 60 ml de soude caustique 2N et on extrait à l'éther. On lave l'extrait éthéré à l'eau jusqu'à neutralité, on le sèche sur sulfate de sodium et on le concentre. On obtient en résidu 10,3 g d'une huile qu'on dissout à chaud dans 25 ml d'éthanol ; on ajoute 2,7 g d'acide oxalique. Au refroidissement, il cristallise 5,4 g,de 1' oxalate du 1 -hexaméthylène imino-3-(2,3,5-triméthyl-4-acétoxy- phénoxy)-propane-2-ol fondant à 158-1600C (décomposition). le produit pur fond à 160-161,50C après recristallisation dans l'éthanol. REVENDICATIONS 1.- Dérivés de la triméthylhydroquinone répondant à l'état de bases libres à la formule dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe acyle, R2 et R3, identiques ou différents, représentent chacun un groupe alkyle droit ou ramifié en C1 -C6 ou un groupe cycloalkyle en C3-C6, ou bien forment ensemble et avec l'atome d'azote un cycle hétérogène. 2.- Dérivés de la triméthylhydroquinone répondant à la formule de la revendication 1, dans laquelle R1 est un reste acyle en C1 -C3, R2 et R3, identiques ou différents, représentent chacun un groupe cyclopentyle, cyclohexyle ou isopropyle, ou forment ensemble etavec l'atome d'azote qui les relie, un cycle hétérogène pentagonal à heptagonal. 3.- Sels des composés selon la revendication 1, formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique. 4.- Procédé de préparation de dérivés de la triméthylhydroquinone répondant à l'état de bases libres à la formule dans laquelle R représente un atome d'hydrogène tu un groupe acyle ; R2 et R3, identiques ou différents, représentent chacun un groupe alkyle droit ou ramifié en C1 -C6 ou un groupe cycloalkyle en C3-C6, ou bien forment ensemble et avec l'atome d'azote un cycle héterogène, le procédé se caractérisant en ce que l'on fait réagir un composé de formule dans laquelle R1 a signification indiquée ci-dessus, et Y représente le groupe ou le groupe (z = Cl, Br), ou un mélange de tels composés dans lesquels Y a les deux significations indiquées ci-dessus. avec une amine de formule dans laquelle R2 et R3 ont la signification indiquée ci-dessus,avec formation du groupe l-N-2-hydroxypropyle-(3), après quoi, si on le désire, et éventuellement après une désacylation, le dérivé de triméthylhydroquinone obtenu est transformé en sel d'addition correspondant par traitement avec un acide. 5.- Second procédé de préparation des dérivés de triméthylhydroquinone spécifies dans la revendication précédente, le procédé se caractérisant en ce que l'on fait réagir la pipérazine, par les deux atomes d'azote, avec un composé de formule dans laquelle R et Y ont la signification indiquée dans la revendication 4. 6.- Troisième procédé de préparation des dérivés de triméthylhydroquinone spécifiés dans la revendication 4, le procédé se caractérisant en ce que, dans un composé de formule inslaquelle R1, R2 et R3 ont les significations indiquées dans la revendication 4, et Sch représente un groupe protecteur facile à séparer par hydrolyse, on scinde ce dernier avec formation du groupe hydroxyle. 7.- A titre de médicaments nouveaux, utiles notamment en raison de leur activité anti-arythmique, bêta-sympathicolytique, spasmolytique et de leurs effets hypotenseurs. les composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3. 8.- Compositions thérapeutiques contenant comme constituant actif un au moins des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à Ci, éventuellement en association avec d'autres substances thérapeutiqueraent actives. 9.- Formes d'administration des compositions thérapeutiques selon la revendication 8.