FR 2141968 A1 19730126 FR 7221610 A 19720615 La présente invention concerne des esters oxyméthyliques de placide 6-(&alpha;-aminophénylacétamido)pénicillanique, de l'acide 7-(&alpha;-aminophénylacétamido)céphalosporanique ou de l'acide 7-(a-aminophénylacétamido)désacétoxycéphalosporanique répondant a la formule générale dans laquelle A représente dans lesquelles R représente un atome d'hydrogène ou un groupement acétoxy et Y représente R2 ou R2 représentant un groupement alcoyle inférieur, un groupement cycloalcoyle, un groupement phényle, un groupement benzyle ou un groupement alcanoyloxyéthyle inférieur et R3 représentant un groupement alcoyle inférieur, un groupement cycloalcoyle, un groupement phényle ou un groupement benzyle et leurs sels d'addition avec des acides. Ces composés, lorsqu'ils sont adrninistrés par voie orale, sont facilement absorbés et manifestent une activité antibactérienne dans le corps par scission de leurs liaisons esters. Quoique l'acide 6-(&alpha;-aminophénylacétamido)pénicillanique (on rappellera ultérieurement cet acide "ampicilline" qui est le nom couramment utilisé) soit bien connu en tant que pénicilline semi-syn thé tique susceptible d'ê-tre administrée par voie orale, son degré d'absorption par administration orale n'est pas nécessairement satisfaisant et on a cherche â augmenter la quantité absorbée par administration orale0 A cette fin, on a mis au point un ester acyloxyméthylique de l'ampicilline en particulier, l' ester pivaloyloxyméthylique (on appellera ultérieurement cet ester "pivampicilline" qui est le nom géneralement utilisé) (brevet belge N 721.525 et J.-Med. Chem. 13, 607-612 (1970)) mais ce composé n'a pas encore e' te commercialisé en tant que médicament en raison de ses effets nuisibles tels que des effets secondaires nocifs. D'autre part, on a mis au point les esters acyloxyméthyliques de l'acide 7-(&alpha;-aminophénylacétamido)céphalosporanique (on appellera ultérieurement cet acide "céphaloglycine") et de l'acide 7-(a-aminophénylacétamido)désacétoxycéphalosporanique (on appellera ultérieurement cet acide "céphalexine") en tant que dérivés facilement absorbables de ceux-ci (brevets allemands publiés N 1.904.585 et N 1.951.012). On a étudié des dérivés diacides dont les propriétés sont supérieures â celles des composés connus et on a constaté que les nouveaux esters oxyméthyliques de l'ampicilline, céphaloglycine ou céphalexine répondant à la formule générale (V) lorsqu'ils sont administrés par voie orale, sont facilement absorbés et que leur liaison ester est scindée par voie enzymatique dans le sang et que l'ester est transformé en ampicilline, céphaloglycine ou céphalexine avec manifestation d'une activite antibactérienne.Dans le mémoire descriptif du brevet des Etats-Unis N 3.250.679 se rapportant à des derivés facilement absorbables de la benzylpénicilline, il est indiqué que la concentration de lester méthoxyméthylique (l'un des esters alcoxyméthylique) de la benzylpénicilline est très inférieure dans le sang à celle de l'ester acétoxyméthylique (l'un des esters acyloxyméthylique) de celle-ci. Ainsi, il est tout-å-fait surprenant à cet égard, que les esters oxyméthyliques de la présente invention représentés par la formule générale (V) permettent d'obtenir une excellente concentration dans le sang lorsqu'on les administre par voie orale par comparaison avec lt ester pivaloyloxyméthylique (l'un des esters acyloxyméthyliques). On peut préparer le composé de la présente invention répondant à la formule générale (V) en utilisant l'ester oxyméthylique répondant à la formule générale C avec l'halogénure oxyméthylique répondant à la formule x - CH2O - Y (I) dans laquelle X représente un atome d'halogène et Y est tel que défini ci-dessus. En ce qui concerne le composé de formule (I) dans lequel Y représente R2 et R2 représente un groupement alcoyle inférieur, par exemple le chlorure de méthoxyméthyle (CH30CH2Cl), on peut l'obtenir en faisant réagir du formaldéhyde avec du méthanol en présence d'acide chlorhydrique (Beilstein I, 580 et Bull. soc. chim. France, (3), 11, 1.096). D'autre part, on peut préparer le composé de formule (I) dans lequel Y représente R2 et R2 représente un groupement alcanoyloxyéthyle inférieur, par exemple le chlorure d'acétoxyethoxymethyle en faisant réagir le 1,3-dioxolane et du chlorure d'acétyle (Chemical Ahstracte, 54, 504a (1960) et Zhur. Obshchei Khim., 29, 503-507 (1957)). D'autre part, on peut préparer le composé de formule (I) dans lequel Y représente et R 3 représente un groupement alcoyle inférieur, par exemple le chlorure de méthoxycarbonyloxy O méthyle (ClCH20C-CCH3) en faisant réagir du carbonate de diméthyle et du chlore sous irradiation de lumière (Beilstein III, Erg. I, 4). Des exemples généraux de préparation des composés de la présente invention sont illustrés ci-après. (A). On peut préparer lester oxyméthylique de l'ampicil line ou de la céphaloglycine répondant à la formule générale suivante t dans laquelle Y est tel que défini ci-dessus, suivant les procédés décrits dans le mémoire descriptif du brevet allemand publié NO 2.029.195 en utilisant l'ester oxyméthylique de la pénicilline ou de la céphalosporine répondant à la formule (II) en tant que matériau de départ. Plus particulièrement, on fait réagir ltester oxyméthylique de la pénicilline ou de la céphalosporine de formule (II) avec un halogénure de phosphore dans un solvant inerte en présence d'une amine tertiaire. A titre d'exemples de solvants inertes utilisés dans la réaction ci-dessus, on peut citer, le toluène, le chloroforme, le dichlorométhane, le dichloréthane, le trichloréthylène, etc. A titre d'exemples de l'amine tertiaire, on peut citer la pyridine, la N,N-diméthylaniline, la triéthylamine, etc., mais on préfère utiliser une amine aromatique telle que la N,N-diméthylamine. En tant qu'halogénure de phosphore, on peut citer à titre illustratif le pentachlorure de phosphore, le pentabromure de phosphore, etc. mais on préfère tout particulièrement utiliser le pentachlorure de phosphore. Par exemple, lorsqu'on utilise le pentachlorure de phosphore, on effectue la réaction avec refroidissement, de préférence à une température comprise entre 0 et -300C. La quantité d'amine tertiaire ajoutée est comprise de préférence entre 3 et 5 moles par mole de pentachlorure de phosphore. La quantité dthalogénure de phosphore utilisée dans la réaction est, de préférence, en léger excès par rapport à la quantité du matériau de départ. On fait réagir ltiminohalogénure de formule (III) telle que représentée ci-dessous, ainsi préparé par la réaction, avec un alcool inférieur sans isolement du mélange réactionnel, ce qui donne un composé iminoéther répondant à la formule (IV) représentée ci-dessous. Comme alcool inférieur, on peut citer à titre illustratif des alcools aliphatiques inférieurs tels que le méthanol, l1éthanol, le propanol etc.. I1 est préférable d'utiliser un excès de l'alcool inférieur par rapport au matériau de départ. On effectue de préférence la réaction à des températures sensiblement éga- les à celles utilisées dans la réaction conduisant au composé iminohalogénure. On fait ensuite réagir l'iminoéther avec de la phénylglycine ou un dérivé réactif de celle-ci. A titre d'exemples de dérivés réactifs de la phénylglycine, on peut citer l'halogénure d' acide, l'anhydride d'acide, l'anhydride d'acide mixte, etc.. Parmi ces derniers, on préfère tout particulièrement le chlorhydrate de chlorure de phénylglycyle. Lorsqu'on utilise le chlorhydrate de chlorure de phénylglycyle comme drivé réactif, il est préférable d'ajouter le chlorhydrate à une solution renfermant le composé iminoéther de formule (IV) sous une quantité en excès par rapport à l'iminoéther et de refroidir le mélange réactionnel à des températures sensiblement égales à celles utilisées au stade précédent. En outre, pour que la réaction s'effectue de façon régulière, il est préférable d'ajouter une amine tertiaire telle que la N,N-diméthylaniline au mélange réactionnel. Finalement, on traite le composé d'addition obtenu dans la réaction précédente avec de l'eau ou un alcool. Lorsque l'on traite le mélange réactionnel avec de l'eau, le produit recherché peut être isolé du mélange réactionnel au cours du même traitement. Pour la mise en oeuvre du traitement à l'eau, on ajoute d'abord une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium au mélange réactionnel obtenu au stade de réaction précédent et laisse le mélange au repos ce qui conduit à la formation d'une couche aqueuse et d'une couche de solvant organique. On sépare la couche de solvant organique, la sèche et la concentre sous pression réduite, ce qui donne un résidu huileux, que lon dissout ensuite dans de l'eau. On lave la solution aqueuse ainsi obtenue avec un ester d' alcoyle inférieur de l'acide acétique, de la méthylisobutylcétone, etc. et la soumet à une opération de relargage à l'aide de chlorure de sodium.On épuise le produit huileux ainsi formé avec un solvant convenable tel que l'acétate d'éthyle, le dichlorométhane et analogue et soumet ensuite les extraits à un traitement usuel tel que la concentration et la recristallisation, ce qui donne le chlorhydrate du produit recherché répondant à la formule (V') ou (V") sous forme de cristaux. En outre, le traitement des extraits ci-dessus par une solution aqueuse d'un produit faiblement basique tel que le bicarbonate de sodium suivi de la concentration ou recristallisation permet d'obtenir le produit recherché, à savoir 1' ester oxyméthylique de l'ampicilline répondant à la formule (V') ou l'ester oxyméthylique de la céphaloglycine répondant à la formule (V"), à l'état libre.On peut transformer le produit recherché â l'état libre ainsi obtenu en son sel d'un autre acide organique ou minéral, si cela est nécessaire. (B). On obtient l'ester oxyméthylique de la céphalexine répondant a la formule (V"') dans laquelle Y est tel que défini ci-dessus, en faisant réagir l'ester oxyméthylique de la pénicilline naturelle de formule (II) et de l'acide perbenzoSque ou de l'acide performique suivant le procédé usuel, par exemple, suivant le procédé décrit dans le mémoire descriptif du brevet des rtats-unis N 3.275.626 en vue de former un composé S-oxydé répondant à la formule (II') représentée c;;-dessous, en chauffant le composé S-oxydé en présence d'un acide minéral ou d'un acide organique tel que l'acide phosphorique, Il acide sulfurique, l'acide phényldihydrogénophosphorique, l'acide p-toluènesulfonique, etc. et une base faible telle que la pyridine, la quinoléine, le benzimidazole, etc., en vue d'élargir le noyau du composé, et en soumettant ensuite l'ester oxyméthylique de 1' acide 7-acylaminodésacétoxycéphalosporanique de formule (II') représentée ci-dessous ainsi formé aux mêmes procédés de réaction que ceux utilisés dans le procédé (A). (C). On peut également obtenir le composé de la présente invention répondant à la formule (V) en faisant réagir Acide 6-aminopénicillanique, l'acide 7-aminocéphalosporanique ou l' acide 7-aminodésacétoxycéphalosporanique préparés de la façon usuelle avec l'halogénure d'oxyméthyle de formule (I) telle que représentée ci-dessus en vue de former un ester oxyméthylique de l'acide et en acylant l'ester oxyméthylique de la façon usuelle à l'aide d'un dérivé réactif de la phénylglycine tel que le chlorhydrate de chlorure de phénylglycyle. A titre d'exemple- illustratif du procédé de préparation des composés de la présente invention, on peut présenter le schéma de réaction suivant i O CH2CONH CH3 CH3 COOH X-CH2-O-Y (I) es H2C ON H%$Saï 3 COOCH2-O-Y N Oxydation N L O PX5 C CH2CONH COOCII,-O-Y (Il') t H chauffage x e.SCH2-C=NgaCH3 COOCHz-O-Y 1 ROH (R: groupe alcoyle inférieur) CH CONH CH3 XI 1 COOCHZ-O-Y COOCHz~o~y I (II") PX5 72 21610 l 1 2141968 I SCH3 CH2-=N O É?oeH 2-O-Y (1V) 1) Chlorhydrate de chlorure de phénylglycyle 2) eau ou alcool x CH2-g-N CH COOCH2 -O-Y (III') ROH (R: Groupe alcoyle inférieur) I NH2 go .COOCH,-O-Y 2 (Vt) CH3 O CH2-C=N tX C OOCH2 -O -Y (1V') 1)chlorhydrate de chlorure de phénylglycyle 2) eau ou alcool CONH oJ CH, 2 0 N t CH3 2 0CH$-Y COOCH2-0-Y (V"') Le groupement Y de la formule aénérale représentant le composé de lá présente invention représente R2 ou et les exemples de R2 comprennent un groupement alcoyle inférieur, un groupement cycloalcoyle, un groupement phényle, un groupement ben zvlo et un groupement al canovl-inférieur -oxyé thyle et le groupement comprend un groupement alcoxy-inférieur-carbonyle, un groupement cycloalcoyloxycarbonyle, un groupement phénoxycarbonyle et un groupement benzyloxycarbonyle. A titre d'exemples du groupement alcoyle inférieur, on peut citer le groupement éthyle, le groupement méthyle, le groupement propyle, le groupement isopropyle, le groupement n-butyle, le groupement isobutyle, le groupement tert-butyle, le groupement hexyle, le groupement octale et les groupements analogues. A titre d'exemples du groupement cycloalcoyle, on peut citer le groupement cyclopentyle, le groupement cyclohexyle, le groupement cyclo-octyle et les groupements analogues. En outre, à titre d'exemples du groupement alconoyl-inférieur-oxyéthyle, on peut citer le groupement acétoxyéthyle, le groupement butyryloxyéthyle, le groupement heptanoyloxyéthyle et les groupements analogues.A titre d'exemples du groupement alcoxy-inférieur-carbonyle , on peut citer le groupement éthoxycarbonyle, le groupement butoxycarbonyle, le groupement pentyloxycarbonyle, le groupement hexyloxycarbonyle et les groupements analogues. En outre, à titre dtexemples du groupement cycloalcoyloxycarbonyle, on peut citer le groupement cyclobenzyloxycarbonyle, le groupement cyclohexyloxycarbonyle, le groupement cyclooctyloxycarhonyle et les groupements analogues. En pratique, les composés de la présente invention répondant à la formule (V) comprennent l'ester oxyméthylique de l'acide fi-( -aminophénylacétamido)pénicillanique (ampicilline), l'ester oxyméthylique de l'acide 7-(a-aminophénylacétamido)céphalosporani- que (céphaloglycine) et l'ester oxyméthylique de l'acide 7-(aaminophénylacétamido)désacétoxycéphalosporanique (céphalexine). A titre d'exemples illustratifs de ceux-ci, on peut citer les esters suivants ester éthoxyméthylique ester isopropoxyméthylique ester phénoxyméthylique ester benzyloxyméthylique ester cyclohexyloxyméthylique ester méthoxyearbonyloxyméthylique ester isopropoxycarhonyloxyméthylique ester tert-butoxycarbonyloxymethylique ester phénoxycarbonyloxymé thylique ester cyclohexyloxycarbonyloxyméthylique ester butoxycarbonyloxyméthylique ester benzyloxycarbonyloxyméthylique ester isobutyryloxyéthoxyméthylique ester acétoxyéthoxyméthylique ester propionyloxyéthoxyméthylique ester pivaroyloxyéthoxyméthylique ester benzoyloxyéthoxyméthylique ester tert-butoxyméthylique ester cyclo-octylcarbonyloxyéthoxyméthylique. On peut obtenir les composés de la présente invention sous forme de sels d'un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique ou les sels d'un acide organique tel que lt acide tartrique ou l'acide succinique. Afin d'illustrer les excellentes propriétés des composés de la présente invention, on a recherché leur concentration dans le sang à la suite d'une administration orale et comparé les résultats avec ceux de l'ampicilline et de la pivampicilline connues. Les expériences ainsi que les résultats sont donnés ci après 1. Mode opératoire expérimental On administre séparément l'ampicilline trihydratée, le chlorhydrate de pivampicilline monohydraté et les produits faisant ltobjet de la présente invention par voie orale à des rats (mâles, chaque groupe étant constitué par 5 rats) la quantité de chacun de ces produits correspondant à 20 mg/kg en tant qu'ampicilline. Après 2,5 heures, on prélève le sang et mesure dans chaque cas la concentration d'ampicilline dans le plasma sanguin. Les résultats sont donnés dans le Tableau I ci-après. TABLEAU I Produit administré Concentration d'ampi- Exemple cilline dans le plas- N ma sanguin (&gamma;/ml) Ampicilline trihydratée (témoin) 1,00 - Chlorhydrate do pivampicilline 3,80 monohydraté (témoin) Chlorhydrate de l'ester phénoxy- 5,09 3 méthylique de l'ampicilline Chlorhydrate de l'ester isopropyloxycarbonylméthylique de 5,26 7 1 'ampicilline Chlorhydrate de l'ester tertbutyloxycarbonyloxyméthylique 9,42 8 de l'ampicilline Chlorhydrate de l'ester phénoxycarbonyloxyméthylique de 5,16 9 1 'ampicilline Chlorhydrato de l'ester (2propionyloxyéthoxy)méthylique 6,67 18 de l'ampicilline Chlorhydrate de l'ester (2pivaroyloxyéthoxy)méthylique 4,54 19 de l'ampicilline Chlorhydrate de l'ester(2 isobutyryloxyéthoxy)méthylique 7,01 16 de l'ampicilline. D'autre part, on a mesuré la vitesse de formation de la céphalexine dans le plasma sanguin en présence des composés de la présente invention et comparé les résultats avec ceux obtenus en utilisant l'ester connu pivaroyloxyméthylique de la céphalexine. Le mode opératoire expérimental ainsi que les résultats sont donnés ci-dessous. 2. Mode opératoire expérimental On prépare des solutions de plasma du rat renfermant chacune de la céphalexine ou le composé de la présente invention sous une quantité de 10 g/ml ou 2,5 pg/ml en tant que céphalexine et après incubation pendant 30 minutes à 37 C, on superpose les solutions de plasma sur un milieu de culture renfermant le Streptococcus hémolyticus Cool. Après avoir effectué une prédiffusion pendant 2 heures à 40C, on effectue l'incubation pendant 6 heures à 37 C et mesure la longueur des zones d'inhibition obtenues. On mesure ensuite le taux d'activité antibactérienne (e) suivant le procédé décrit dans Jour. Penicillin, 1, 100 (1947), la valeur de e indiquant le pourcentage d'hydrolyse Les résultats sont consignés au Tableau II. H H Dans la formule ci-dessus, SH et SL représentent la longueur de la zone d'inhibition lorsqu'on utilise des solutions de plasma renfermant respectivement 10 Fg/ml et 2,5 Fg/ml de céphalexine; UH et UL représentent la longueur de la zone d'inhibition lorsqu' on utilise des solutions de plasma renfermant respectivement 10 gel et 2,5 pg/ml (en tant que céphalexine) des composés de la présente invention; et A représente le rapport des concentrations des deux types de solution de plasma renfermant la céphalexine ou le composé de la présente invention, å savoir 10/2,5 = 4. TABLEAU II Produit administré Pourcentage d'hy- Exemple drolyse (100 x #) N Chlorhydrate de l'ester pivaroyloxyméthylique de la céphalexine (témoin) 81,6 Chlorhydrate de l'ester méthoxycarbonyl- oxyméthylique de la céphalexine 88,0 21 Chlorhydrate de l'ester éthoxycarbonyloxyméthylique de la céphalexine 100,0 26 Chlorhydrate de l'ester isoproDyloxycarbonyloxyméthylique de la céphalexine 91,6 22 Chlorhydrate de l'ester tert-butyloxycarbonyloxyméthylique de la céphalexine 89,5 23 Chlorhydrate de l'ester -cyclohexylexy- carbonyloxyméthylique de la céphalexine 100,0 25 Chlorhydrate de l'ester phénoxycarbonyl- oxyméthylique de la céphalexine. 90;0 24 On décrira ci-après des exemples préfentiels de mise en oeuvre de l'invention. EXEMPLE 1: a) On met en suspension 7,85 g du sel potassique de la benzylpénicilline dans 30 ml de diméthylformamide et après addition de 2,0 9 d'éther éthylchlorométhylique à la suspension, on brasse le mélange pendant 16 heures à la température ambiante. On mélange ensuite le mélange réactionnel avec 50 ml d'acétate d'éthyle et après lavage du mélange avec cinq portions de 50 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sépare la couche d'acé- tate d'éthyle formée et la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. On chasse le solvant par distillation sous pression réduite à basse température, ce qui donne 6,05 g de Itester éthoxyméthylique de la benzylpénicilline sous forme huileuse. Le rendement en prodiiit est de 73,1%. On purifie le produit par chromatographie (gel de silice, développé par un mélange acétate d'éthyle-benzène sous un rapport volumique de 1 : 3) et cristallise le produit huileux obtenu à partir de ;L'éther, ce qui donne 5,5 g de cristaux fins blancs du produit ayant un point de fusion de 840C. b) On dissout 5,0 g de l'ester éthoxyméthylique de la benzylpénicilline dans 50 ml de dichlorométhane et après addition de 5,35 ml de N,N-diméthylaniline à la solution, on refroidit le mélange à -250C. On ajoute ensuite 2,95 g de pentachlorure de phosphore au mélange et brasse le mélange ainsi obtenu pendant 1,5 heure à une température de -250C #5 C. On ajoute ensuite goutte à goutte 50 ml de méthanol au mélange à la même température que cidessus et brasse le mélange pendant encore deux heures, ce qui permet d'obtenir une solution renfermant l'iminoéther ainsi formé. On mélange la solution de l'iminoéther obtenue ci-dessus avec 8,9 ml de N,N-diméthylaniline et ajoute ensuite par petites portions 3,2 g de chlorhydrate de chlorure de D(-)-&alpha;-phénylglycyle au mélange en une heure tout en brassant à -250C +50C. Après brassage du mélange pendant deux heures à la même température, on mé- lange le produit réactionnel avec 50 ml dtune solution aqueuse froide et saturée de chlorure de sodium et secoue suffisamment le mélange ainsi obtenu à une température comprise entre -50C et OOC. On abandonne ensuite le mélange au repos et sépare la couche de dichlorométhane ainsi formée, la lave avec 30 ml dune solution d' acide chlorhydrique 0,5N saturée en chlorure de sodium et ensuite avec 30 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de- sodium, sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et concentre ensuite sous pression réduite à basse température, ce qui donne un résidu huileux. On lave le résidu avec de l'éther par brassage du mélange et sépare le produit collant insoluble par décantation. On dissout le produit collant dans 50 ml d'eau sous brassage et après lavage de la solution avec 30 ml éther, on ajoute à la solution une faible quantité de charbon activé et on filtre.On superpose 30 ml d'acétate d'éthyle sur le filtrat et tout en brassant le mélange, on y ajoute du chlorure de sodium afin de saturer la solution. On abandonne ensuite le mélange au repos afin de former une couche aqueuse et une couche d'acétate d'éthyle, sépare la couche d'acétate d'éthyle et épuise la couche aqueuse avec deux portions de 20 ml d'acétate d'éthyle, On réunit les extraits avec la couche d'acétate d'éthyle, lave le mélange avec 31 ml d'une solution aqueuse froide et saturée de chlorure de sodium, sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et concentre ensuite sous pression réduite à basse température.On ajoute de l'éther au résidu afin de former des cristaux que lton recueille par filtration, lave avec de éther de pétrole et sèche, ce qui donne 3,4 g du chlorhydrate de l'ester éthoxyméthylique de l'ampicilline sous forme d'une poudre blanche. Le rendement en produit est de 60,1% et les cristaux se décomposent progressivement à partir de 950C. Analyse élémentaire pour C1gH26N305SCl : C(%) H(%) N(%) Cl(%) Calculée : 51,40 5,90 9,46 7,99 Trouvée : 50,97 6,24 9,17 8,05 Les spectres d'absorption infrarouge et de résonance magnétique nucléaire du produit coïncident avec ceux correspondant à la structure. Vc=o : 1.780 - 1.750 cl~1 (ss-lactame, ester) 1.685 cm 1 (amide). EXEMPLE 2: a) On met en suspension 11,2 g du sel potassique de la benzylpénicilline dans 50 ml de diméthylformamide et après addition de 3,7 g d'éther chlorométhylisopropylique à la suspension, on brasse le mélange pendant 24 heures à la température ambiante. On mélange le mélange réactionnel avec 80 ml d'acétate dtéthyle et après lavage du mélange avec cinq portions de 50 ml d'une solution aqueuse roide et saturée de chlorure de sodium, on l'abandonne, ce qui donne lieu à la formation d'une couche d'acétate d'éthyle et d'une couche aqueuse. On sépare la couche d' acétate d'éthyle, la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et chasse le solvant de la solution d'acétate d'éthyle par distillation sous pression réduite à basse température, ce qui donne 9,3 g de l'ester isopropoxyméthylique de la benzylpénicilline sous forme huileuse avec un rendement de 76,1%. On purifie le produit par chromatographie (gel de silice, développé par un mélange acétate d'éthyle-benzène sous un rapport volumique de 1 : 3) et cristallise le produit huileux ainsi obtenu à partir de l'éther, ce qui donne des cristaux fins blancs. #C=O : 1.790 cm-1 (ss-lactame), 1.740 cm-1 (ester) 1.690 cm-1 (amide). b) On dissout 4, 1 g de l'ester isopropoxyméthylique de la benzylpénicilline dans 50 ml de dichlorométhane et après addition de 4,12 ml de N,N-diméthylaniline, on refroidit le mélange à -250C. On ajoute ensuite 2,3 g de pentachlorure de phosphore, brasse le mélange ainsi obtenu pendant 1,5 heure à une température de -250C +50C. On ajoute ensuite goutte à goutte 40 ml de méthanol au mélange, à la meme température que ci-dessus, après quoi on brasse pendant 2 heures, ce qui donne une solution de l'iminoéther ainsi formé. On ajoute 6,86 ml de N,N-diméthylaniline à la solution de l'iminoéther, et ajoute ensuite 2,5 g de chlorhydrate de chlorure de D(-)-&alpha;-phénylglycyle au mélange par petites portions sous brassage à -250C #5 C en une durée d'une heure. On brasse ensuite le mélange pendant 2 heures supplémentaires à la même température après quoi on mélange le mélange réactionnel avec 50 ml d'une solution aqueuse froide et saturée de chlorure de sodium et secoue suffisamment à une température comprise entre -50C et OOC. On traite ensuite le mélange réactionnel comme à l'Exemple 1 b), ce qui donne 3,1 g (rendement 67,1%) du chlorhydrate de l'ester isopropoxyméthylique de l'ampicilline sous forme d'une poudre blanche.Le produit se décompose progressivement à partir de 1030C. Analyse élémentaire pour C20H28N305SCl C(%) H(%) N(%) Cl(%) Calculée : 52,45 6,16 9,18 7,74 Trouvée : 52,19 6,36 9,01 7,51 Les spectres d'absorption infrarouge et de résonance magnétique nucléaire du produit correspondent à ceux de la structure. #C=O : 1.780-1.750 cm-1 (ss-lactame, ester) , 1.682 cm (amide). EXEMPLE 3: a) On met en suspension 11,2 g du sel potassique de la benzylpénicilline dans 50 ml de diméthylformamide et ajoute ensuite 4w3 g de chlorure de phénoxyméthyle à la suspension sous bras saae et avec refroidissement à la glace, après quoi on brasse le mélange pendant 16 heures à la température ambiante. On mélange le mélange réactionnel avec 80 ml d'acétate dt éthyle et lave le mélange avec cinq portions de 50 ml d'une solution aqueuse froide et saturée de chlorure de sodium, après quoi on laisse le mélange au repos ce qui donne lieu à la formation d' une couche d'acétate d'éthyle et d'une couche aqueuse.' On sépare ensuite la couche d'acétate d'éthyle et la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. On chasse le solvant par distillation sous pression réduite à basse température, ce qui donne un produit huileux. On purifie le produit huileux par chromatographie (gel de silice, dévelonpé par un mélange acétate d'éthyle-benzène sous un rapport volumique de 1 : 9), ce qui donne 8,5 g dtester phénoxyméthylique de la benzylpénicilline avec un rendement de 64,2%. Spectre de résonance magnétique nucléaire (solution de CDCl3) : 6 : 1,31 (3H, singulet), 1,38 (3H, singulet), 3,51 (2H, singulet), 4,37 (1H, singulet), 5,3-5,75 (4H, 8-lactame, Spectre d'absorption infrarouge # C=O : 1.790-1.760 cm- (ss-lactame, ester) , 1.660 cm-1 (amide). b) On dissout 4,4 g dtester phénoxyméthylique de la benzylpénicilline dans 50 ml de dichloréthane et après addition de 4,12 ml de -N,N-diméthylaniline à la solution, on refroidit le mélange à -250C. On ajoute ensuite 2,39 de pentachlorure de phosphore à la solution et brasse le mélange pendant 1,5 heure à -250C #5 C. Après addition supplémentaire, goutte à goutte, de 40 ml de méthanol à la même température, on brasse le mélange pendant 2 heures, ce qui donne une solution renfermant l'iminoéther ainsi formé. On mélange la solution de l'iminoéther avec 6,86 ml de N,N-diméthylaniline et ajoute, par petites portions, 2,5 g de chlorhydrate de chlorure de D(-)-a-phénylglycyle au mélange sous brassage à -250C #5 C, en une durée d'une heure. On brasse ensuite le mélange pendant encore 2 heures à la même température que cidessus et mélange le mélange réactionnel avec 50 ml d'une solution aqueuse froide et saturée de chlorure de sodium et secoue suffisamment le mélange n une température comprise entre -50C et OOC. On laisse le mélange au repos afin de permettre la formation d'une couche de dichloréthane et d'une couche aqueuse.On sépare la couche de dichloréthane, la lave avec 30 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 0,5N saturée de chlorure de sodium et ensuite avec 30 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, après quoi on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et concentre sous pression réduite à basse température ce qui donne un résidu huileux. On mélange le résidu avec de l'éther après quoi on brasse et recueille par filtration les cristaux blancs ainsi formés. On dissout les cristaux dans 50 ml d'eau et lave la solution aqueuse avec 30 ml d'éther. On ajoute ensuite une faible quantité de charbon activé à la solution avec quoi on filtre. On superpose sur le filtrat 30 ml d'acétate dléthyle et y ajoute ensuite du chlorure de sodium sous brassage afin de lten saturer. On sépare la couche d'acétate d'éthyle ainsi formée et épuise la couche aqueuse avec deux portions de 20 ml d'acétate dt éthyle. On réunit les extraits avec la couche d'acétate d'éthyle séparée ci-dessus et lave le mélange avec 30 ml d'une solution aqueuse froide et saturée de chlorure de sodium, sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et concentre sous pression réduite à basse température. On cristallise le résidu dans l'éther.On recueille par filtration les cristaux ainsi formés, les lave avec une faible quantité d'éther de pétrole et sèche, ce qui donne 3,259 du chlorhydrate de l'ester phénoxyméthylique de l'ampicilline sous forme d'une poudre blanche ayant un point de fusion de 134-1370C (décomposition). Le rendement en produit est de 66,1%. Analyse élémentaire pour C23H26N305SC1 C(=O) H(%) N(%) Cl(%) Calculée : ,56,14 5,33 8,54 7,21 Trouvée : 55,82 5,78 8,33 7,05 Les spectres d'absorption infrarouge et de résonance magnétique nucléaire coïncident avec deux de la structure. -1 C=O : 1.790 - 1.765 cm (p-lastameS ester) s 1.690 cm-1 (amide). EXEMPLE 4: a) On met en suspension 1,2 g du sel potassique de la benzylpénicilline dans 50 ml de diméthylformamide et ajoute 4,75 g d'éther chlorométhylbenzylique à la suspension, après quoi on brasse le mélange pendant 24 heures à la température ambiante. On mélange le mélange réactionnel avec 50 ml d'acétate d' éthyle et lave le mélange avec cinq portions de 50 ml d'une solution aqueuse froide et saturée de chlorure de sodium. On sèche la couche d'acétate dtéthyle ainsi formée sur du sulfate de magnésium anhydre. On chasse le solvant de la solution d'acétate d'éthyle par distillation sous pression réduite à basse température, ce qui donne 10,8 g de l'ester benzyloxyméthylique de la benzylpénicilline sous forme huileuse avec un rendement de 79,0%. b) On dissout 4,54 g de l'ester benzyloxyméthylique de la benzylpénicilline préparé ci--dessus dans 50 ml de dichlorométhane et ajoute 4,12 nil de N,N-diméthylaniline à la solution, après quoi on refroidit le mélange à -250C. On ajoute ensuite 2,3 g de pentachlorure de phosphore et brasse le mélange ainsi obtenu pendant encore 1,5 heure à -250C ±50C. On ajoute ensuite goutte à goutte, 40 ml de méthanol au mélange à la même température que ci-dessus et brasse le mélange pendant encore 2 heures, ce qui donne une solution renfermant l'iminoéther ainsi formé. On mélange la solution de l'iminoéther avec 8,9 ml de N,N-diméthylaniline et tout en brassant le mélange à -250C +50C, on y ajoute par petites portions 3,2 g de chlorhydrate de chlorure de D(-)- -phénylglycyle en une heure. On brasse ensuite le mélange pendant encore 2 heures à la même température que ci-dessus et mélange ensuite le mélange réactionnel ainsi obtenu avec 50 nil d' une solution froide aqueuse et saturée de chlorure de sodium puis secoue suffisamment à une température comprise entre -50C et 0 C. On suit le même mode opératoire qu'à l'Exemple 1, b), en utilisant le produit cidessus, ce qui donne 3,5 g du chlorhydrate dtester benzyloxyméthylique de l'ampicilline sous forme d'une poudre blanche ayant un point de fusion de 125-1300C (décomposition), avec un rendement de 69,3%. Analyse élémentaire pour C24H28N3 05SC1 : C(CO) H(%) N(%) Cl(%) Calculée : 56,97 5,58 8,30 7,01 Trouvée : 56,63 5,92 8,12 7,13 Les spectres d'absorption infrarouge et de résonance magnétique nucléaire du produit correspondent à ceux de la structure. #C=O : 1.790 - 1.735 cm-1 (ss-lactame, ester) 1.680 cm-1 (amide). EXEMPLE 5: a) On met en suspension 11,2 g du sel potassique de la benzylpénicilline dans 50 ml de diméthylformamide et y ajoute 4,5 g d'éther chlorométhylcyclohexylique, après quoi on brasse le mélange pendant 24 heures à la température ambiante. On mélange le mélange réactionnel ainsi obtenu avec 50 ml d'acétate d'éthyle et lave le mélange avec cinq portions de 50 ml d'une solution aqueuse froide et saturée de chlorure de sodium après quoi on sèche la couche d'acétate d'éthyle sur du sulfate de magnésium anhydre. On chasse le solvant de la solution d'acétate d'éthyle par distillation sous pression réduite à basse température, ce qui donne 10,2 g d'ester cyclohexyloxyméthylique de la benzylpénicilline sous forme d'une cire avec un rendement de 76,0. Spectre de résonance magnétique nucléaire (solution de CDCl3) : 6 s 1,33 (3H, singulet), 1,39 (3H, singulet), 3,58 (2H, singulet), 4,38 (1H, singulet), 4,55 (2H, singulet), 5,14 (2H, singulet), 5,37 - 5,7 (2, -lactame), 7,27 - 7,35 (10H, groupe ment phényle). b) On dissout 4,46 g de l'ester cyclohexyloxyméthylique de la benzylpénicilline préparé ci-dessus dans 50 ml de dichlorométhane et y ajoute 4,12 ml de N,N-diméthylaniline après quoi on refroidit le mélange à -250C. On ajoute ensuite 2,3 g de pentachlorure de phosphore et brasse le mélange ainsi obtenu pendant 1,5 heure à -250C +50C. On ajoute ensuite 40 ml de méthanol au mélange à la même température et brasse le mélange ainsi obtenu pendant encore 2 heures, ce qui donne une solution renfermant l'iminoéther formé. On mélange la solution de l'iminoéther avec 8,9 ml de N,N-diméthylaniline et tout en brassant le mélange à -250C +5 C, on y ajoute 3,2 g de chlorhydrate de chlorure de D(-)-a-phényi glycyle par petites portions en une heure. On brasse ensuite le mélange pendant encore 2 heures à la même température que ci-dessus. On mélange le mélange réactionnel avec 50 ml d'une solution aqueuse froide et saturée de chlorure de sodium et secoue suffisamment le mélange à une température comprise entre -50C et OOC. On suit le mdme mode opératoire qu'à l'Exemple 1, b) en utilisant le mélange ci-dessus, ce qui donne 3,1 g de chlorhydrate de l'ester cyclohexyloxyméthylique de l'ampicilline sous forme d' une poudre blanche ayant un point de fusion de 126-1350C (décomposition)avec un rendement de 62,3%. Analyse élémentaire pour C23H32N3O5SCl : C(%) H(%) N(%) Cl(%) Calculée : 55,47 6,48 8,44 7,12 Trouvée : 55,02 6,75 8,26 7,05 Les spectres d'absorption infrarouge et de résonance ma- gnétique nucléaire du produit coïncident avec ceux de la structure. =O : 1.790 - 1.750 cm-1 (ss-lactame, ester) -1 1.690 cm 1 (amide) EXEMPLE 6: a) On met en suspension 2,7 g du sel potassique de la benzylpénicilline et 226 mg d'iodure de sodium dans 20 ml de diméthylformamide et y ajoute 900 mg de chlorure de méthoxycarbonyl- oxyméthyle sous brassage à la température ambiante, après quoi on poursuit la réaction pendant 13 heures. On mélange ensuite le mé- lange réactionnel avec 50 ml d'acétate d'éthyle et lave le mélange avec de l'eau après quoi on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. On ajoute ensuit du charbon activé au mélange et filtre la solution. On concentre le filtrat ainsi obtenu sous pression réduite, ce qui donne 2,q g d'un produit huileux jaunâtre. On cristallise le produit huileux dans de l'éther et recueille les cristaux par filtration, ce qui donne 2,8 g de cristaux prismatiques blancs d' ester méthoxycarbonyloxyméthylique de la benzylpénicilline ayant un point de fusion de 99-100 C. Analyse élémentaire pour C19H22N207S C(M) H(g) N(ro) S(%) Calculée : 54,02 5,25 6,63 7,59 Trouvée : 54,15 5,02 6,51 7,38 b) On dissout 1 g de l'ester méthoxyearbonyloxyméthylique de la benzylpénicilline préparé ci-dessus et 945 mg de N,N-diméthylaniline dans 10 ml de dichloréthane et refroidit la solution à une température inférieure à -300C. On ajoute ensuite 545 mg de pentachlorure de phosphore à la solution sous brassage et brasse le mélange pendant encore 3 heures à -250C +50C. On ajoute ensuite 7,5 ml de méthanol, goutte à goutte, à la solution à la même température que ci-dessus et brasse le mélange pendant encore 1 heure et 45 minutes, ce qui donne une solution de l'iminoéther formé. On mélange la solution de l'iminoéther avec 1,72 g de N,N-diméthylaniline et tout en brassant le mélange à -200C, on ajoute 585 mg de chlorhydrate de chlorure de D(-)-aphénylglycyle par petites portions au mélange. On brasse ensuite le mélange obtenu pendant 2 heures à la même température que cidessus et lave le mélange réactionnel ainsi obtenu avec 20 ml d' une solution aqueuse froide et saturée de chlorure de sodium et concentre ensuite sous pression réduite.On dissout le résidu ainsi obtenu dans 50 ml d'eau et lave la solution avec de éther. On sépare la couche aqueuse ainsi formée et la mélange avec du chlorure de sodium après quoi on brasse afin de saturer la solution, ce qui donne lieu à la formation d'un produit huileux. On épuise le produit huileux par trois portions.de 20 ml de dichloréthane et réunit tous les extraits. On lave la solution dans le dichloréthane par plusieurs portions de 30 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et concentre sous pression réduite.On mélange le résidu ainsi obtenu avec 15 ml d'éther anhydre, ce qui donne lieu à la formation de cristaux que l'on recueille par filtration, ce qui donne 400 mg du chlorhydrate de l'ester méthoxycarbonyloxyméthylique de l'ampicilline sous forme d'une poudre blanche ayant un point de fusion de 1530C (décomposition). 20 = + 176,3 (C = 1, méthanol). Analyse élémentaire pour C19H24N307SCI t Calculée : N 8,87% Trouvée : N 8,653 EXEMPLE 7: a) On met en suspension 11,7 g du sel potassique de la benzylpénicilline et 1,1 g d'iodure de sodium dans 20 ml de diméthylformamide et, tout en brassant le mélange à la température ambiante, on y ajoute 4,8 g de chlorure d'isopropylycarbonyloxy- méthyle et poursuit la réaction pendant 65 heures à'la température ambiante. On traite ensuite le.mélange réactionnel obtenu de la même manière qu'a l'Exemple 6 a), ce qui donne 9,9 g d'aiguilles blanches de l'ester isopropyloxycarbonyloxyméthylique de la benzylpénicilline.Le point de fusion du produit est de 97-980C. Analyse élémentaire pour C21H26N207S : C(%) H(%) N(%) Calculée : 55,99 5,82 6,22 Trouvée : 55,72 5,98 6,01 b) On dissout 1 g de lester isopropyloxycarbonyloxyméthylique de la benzylpénicilline et 885 mg de N,N-diméthylaniline dans 10 ml de dichloréthane et refroidit la solution à une température inférieure à -300C. On ajoute ensuite 555 mg de pentachlorure de phosphore à la solution sous brassage et brasse le mélange pendant encore 3 heures à -250C +5 C. On ajoute 7,5 ml de méthanol, goutte à goutte, au mélange à la même température que ci-dessus et brasse le mélange réactionnel pendant encore 1 heure et 45 minutes, ce qui donne une solution de l'iminoéther ainsi formé.On mélange la solution de l'iminoéther avec 1,6 g de N,N-diméthylaniline et tout en brassant le mélange à -200C, on y ajoute par petites portions 545 mg de chlorhydrate de chlorure de D(-)--phénylglycyle. On brasse ensuite le mélange pendant 2 heures et traite le produit réactionnel comme à l'Exemple 6 b), ce qui donne 72Omg du chlorhydrate de l'ester isopropyloxycarbonyloxyméthylique de 1' ampicilline sous forme d'une poudre blanche ayant un point de fusion de 1400C (décomposition). H D20 = + 180,1 (C = 1, méthanol) Analyse élémentaire pour C21H28N3O7SCl : Calculée : N 8,37S Trouvée 2 N 8,05% EXEMPLE 8: a) On met en suspension 19,8 g du sel potassique de la benzylpénicilline et 2 g d'iodure de sodium dans 40 ml de diméthyl formamide et ajoute ensuite 8,8 g de chlorure de tert-butyloxycarbonyloxyméthyle à la suspension sous brassage à la température ambiante, après quoi on poursuit la réaction pendant 47 heures à la température ambiante. On traite ensuite le produit de la réaction ainsi préparé comme dans l'Exemple 6, a), ce qui donne 12,6 g de l'ester tert-butyloxycarbonyloxyméthylique de la benzylpénicilline sous forme huileuse. Spectre de résonance magnétique nucléaire (solution de CDC13) : 6 : 1,25 et 1,47 (1,5H), 3,61 (2H,S), 4,39 (1H, S), 5,40-5,83 (4H, ss-lactame et -O-CH2-O-C-), 7,30 (5H). O b) On dissout 3 g de l'ester tert-butyloxycarbonyloxyméthylique de la benzylpénicilline et 2,58 g de N,N-diméthylaniline dans 30 ml de dichloréthane et refroidit la solution à unr température inférieure à -3O0C. On ajoute ensuite 1,62 g de pentachlorure de phosphore à la solution sous brassage et brasse le mélange pendant encore 3 heures à -25 C +5 C. On ajoute ensuite goutte à goutte 20 ml de méthanol au mélange à la mime température que cidessus et brasse le mélange ainsi obtenu pendant encore 1 heure et 45 minutes, ce qui donne une solution de l'iminoéther ainsi formé. On mélange la solution de ltiminoéther avec 4,7 g de N,N-dimethyl- aniline et tout en brassant le mélange à -200C, on y ajoute par petites portions 1,6 g de chlorbydrate de chlorure de D(-)-&alpha; phénylglycyle. On brasse ensuite le mélange pendant 2 heures et traite le mélange réactionnel ainsi obtenu comme à l'Exemple 6, o), ce qui donne 1,3 o du chlorhydrate d'ester tert-butyloxycarbonyloxy méthylique de l'ampicilline sous forme d'une poudre cristalline blanche ayant un point de fusion de 149 C (décomposition). [&alpha;]D20 = + 181,5 (C = 1, méthanol) Analyse élémentaire pour C22H30N307SC1 Calculée : N 8,14% Trouvée : N 7,87% EXEMPLE 9: a) On met en suspension 12,7 g du sel potassique de la benzylpénicilline et 1,2 g d'iodure de sodium dans 20 ml de diméthylformamide et ajoute 6,3 g de chlorure de phénoxycarbonyl oxyméthyle à la suspension sous brassage à la température ambiante, après quoi on poursuit la réaction pendant 45 heures à la température ambiante. On traite ensuite le mélange réactionnel ainsi préparé comme à l'Exemple 6, a), ce qui donne 12 g d'ester phénoxycarbonyloxyméthylique de la benzylpénicilline sous forme huileuse. Spectre de résonance magnétique nucléaire (solution de CDCl3) : ô : 1,47 (6H, S) ; 3,60 (2H, S) ; 4,43 (lH,S) 5,45-5,95 (4H, ss-lactame et -O-CH2-O-C-); 7,30 (@OH) O h) On dissout 3,0 g de l'ester phénoxycarbonyloxyméthylique de la benzylpénicilline préparé ci-dessus et 2,48 g de N,N-diméthylaniline dans 30 ml de dichloréthane et refroidit la solution à une température inférieure à -3O0C. On ajoute ensuite 1,55 g de ponta chlorure de phosphore à la solution sous brassage et brasse le mélange ainsi obtenu pendant encore 3 heures à -250C t50C. On y ajoute goutte à goutte 20 ml de méthanol à la même température et brasse le mélange pendant encore 1 heure et 45 minutes, ce qui donne une solution de l'iminoéther ainsi formé. On mélange la solution de l'iminoéther avec 4,5 g de N,M-diméthylaniline et tout en brassant le mélange à -200C, on y ajoute 1,54 g de chlorhydrate de chlorure de D(-)-&alpha;-phénylglycyle par petites portions. En traitant ensuite le mélange comme à l'Exemple 6, b), on obtient 1,2 g d'une poudre cristalline blanche du chlorhydrate d'ester phénoxycarbonyloxyméthylique de l'ampicilline ayant un point de fusion de 143-1450C (décomposition). [&alpha;]D20 = + 158,0 (C = 1, méthanol) Analyse élémentaire pour C24H26N307SCl s Calculée : N 7,84 Trouvée : N 7,62% EXEMPLE 10: a) On met en suspension 17,2 g du sel sodique de la benzylpénicilline et 2,3 g de carbonate de potassium anhydre dans 100 ml de diméthylformamide et refroidit la suspension à 100C, après quoi on ajoute 11,2 g de bromure d' -méthoxyearbonyloxy- benzyle goutte à goutte à la suspension. On brasse ensuite le mélange pendant 30 minutes à 100C et pendant encore 1 heure à la température ambiante. On disperse le mélange réactionnel obtenu dans 300 ml d'eau et l'épuise par trois portions de 100 ml d'acétate d'éthyle.On lave le mélange des extraits d'acétate d'éthyle avec de l'eau, sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et chasse ensuite l'acétate d'éthyle par distillation sous pression réduite, ce qui donne un résidu huileux. On lave le résidu avec de l'éther et le purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice (développé par un mélange benzène-acétate d'éthyle avec un rapport volumique de 10 : 1) , ce qui donne 12,0 g de l'ester a-méthoxycarbonyloxybenzylique de la benzylpénicilline. Analyse élémentaire pour C25H26N2O7S : C(%) H(%) N(%) Calculée : 60,23 5,26 5,62 Trouvée : 59,96 5,38 5,51 b) On dissout 5,0 g de l'ester a-méthoxycarbonyloxybenzylique de la benzylpénicilline dans 50 ml de dichlorométhane anhydre et refroidit la solution à -200C.On ajoute ensuite 3,6 ml de diméthylaniline et 2,3 g de pentachlorure de phosphore à la solution et brasse le mélange pcndant 2 heures à une température comprise entre -10 C et -200C. On refroidit le mélange à une température inférieure à -200C, et y ajoute goutte à goutte 30 ml de méthanol, après quoi on brasse le mélange ainsi obtenu pendant encore 1 heure à une température comprise entre -100C et -200C, ce qui donne une solution de l'iminoéther formé.On mélange la solution de l'iminoéther avec 6,4 ml de diméthylaniline et 2,5 g de chlorhydrate de chlorure de D(-)-cx-phénylglycyle après quoi on brasse le mélange pendant 1 heure à une température comprise entre -100C et -200C. On traite le mélange réactionnel ainsi obtenu comme à l'Exemple 6, b), ce qui donne 3,4 g du chlorhydrate de l'ester &alpha;-méthoxycarbonyloxybenzylique de l'ampicilline sous forme d'une poudre blanche. 20 [&alpha;]D = + 151,0 (C = 1, méthanol) Analyse élémentaire pour C25H28N3O7SCl : C(%) H(%) N(%) Calculée t 54w59 5,13 7,64 Trouvée : 54,42 5,06 7,79 EXEMPLE 11: a) On met en suspension 10 g du sel potassique de la benzylpénicilline et 1 g d'iodure de sodium dans 20 ml de diméthylformamide et ajoute à la suspension 5,2 g de chlorure de cyclohexyloxycarbonyloxyméthyle, après quoi on brasse le mélange pendant 10 heures à la température ambiante.On mélange le mélange réactionnel jaunâtre avec 70 ml d'acétate méthyle, lave le mélange avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et ensuite avec de l'eau, après quoi on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. On ajoute ensuite du charbon activé au mélange réactionnel après quoi on filtre et concentre le filtrat sous pression réduite, ce qui donne 12 g d'un produit huileux. On cristallise le produit huileux dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole, ce qui donne 11 g de cristaux d'ester cyclohexyloxvearbonyloxyméthylique de la benzylpénicilline ayant un point de fusion de 940C. Les spectres d'absorption infrarouge et de résonance magnétique nucléaire du produit correspondent à ceux de sa structure. Analyse élémentaire pour C24H30N2O7S : C((oo) H() N(ro) Calculée : 58,76 6,16 5,71 Trouvée : 58,53 6,33 5,65 b) On dissout 2,7 g de l'ester cyclohexyloxycarbonyloxy méthylique de la benzylpénicilline préparé ci-dessus dans 30 ml de dichloréthane et ajoute ensuite 2,2 g de diméthylaniline et ensuite 1,27 g de pentachlorure de phosphore à la solution, à une température inférieure à -200C, après gloi on brasse le mélange pendant 2 heures à une température comprise entre -200C.et -300C. On ajoute ensuite, goutte à goutte, 17,5 ml de méthanol à la même température que ci-dessus et brasse ensuite le mélange pendant encore 2 heures, ce qui donne une solution de ltiminoéther ainsi formé . On mélange la solution de l'iminoéther avec 3,65 g de diméthylaniline et 1,37 g de chlorhydrate de chlorure de D(-)-- phénylglycyle à une température inférieure à -200C et brasse le mélange ainsi obtenu pendant 2 heures'à la même température. On mélange le mélange réactionnel ainsi obtenu avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et secoue le mélange énergiquement. On laisse ensuite le mélange au repos, ce qui donne lieu à la formation d'une couche de solvant organique et d'une couche aqueuse.On sépare la couche de solvant organique et chasse le solvant par distillation sous pression réduite. On dissout le résidu ainsi obtenu dans de liteau, lave la solution avec de l'acétate d'éthyle et de l'éther et la sature ensuite par du chlorure de sodium. On épuise le produit huileux formé dans ce cas par du dichlorométhane. On lave ;'extrait de dichlorométhane avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et chasse ensuite le solvant par distillation sous pression réduite. On ajoute de l'éther anhydre au résidu, ce qui donne lieu à la formation d'une poudre blanche que l'on recueille par filtration pour donner 1,6 g du chlorhydrate de 1' ester cyclohexyloxycarbonyloxyméthylique de l'ampicilline. [&alpha;]D20 = + 141,9 (C = 1, méthanol) Analyse élémentaire pour C24H32N3O7SCl Calculée : N 7,75 Trouvée s N 7,51S EXEMPLES 12-15: On prépare les composés suivants de la présente invention figurant dans le Tableau III suivant les mêmes modes opératoires que ci-dessus. TABLEAU III Exemple R3 dans la for- [&alpha;]D20 (C=l, Rende- Analyse élémentaire N mule ci-dessus ment (%) Calculée Trouvée méthanol) N(%) N(%) 12 -C2H5 + 142,2 75 8,6 8,38 13 -CH2CIi2CH3 + 142,4 69 8,37 8,25 14 -CH2CH2CH2CH3 + 102,8 57 8,14 7,80 + 129 45 7,64 7,36 EXEMPLE 16 : a) On ajoute, goutte à goutte, 14,4 g d chlorure d' isobutyryle à 10 g de 1,3-dioxolane à une température inférieure à 70 C sous brassage et brasse ensuite le mélange pendant une heure à 70-80 C. Après refroidissement, on ajoute 50 ml éther au mélange réactionnel et verse le mélange dans une solution aqueuse à 5r0 de bicarbonate de sodium renfermant environ 50 g de glace, après quoi on secoue suffisamment. On laisse ensuite le mélange au repos, ce qui donne lieu à la formation d'une couche d'éther et d'une couche aqueuse. On sépare la couche d'éther, la lave deux fois avec de l' eau, la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et chasse le solvant par distillation sous pression réduite à basse température, ce qui donne 22,4 g de l'ester 2-(chlorométhoxy)-éthylique de l'acide isobutyrique sous forme d'une huile incolore avec un rendement de 98,4X. b) On met en suspension 11,2 g du sel potassique de la benzylpénicilline dans 50 ml de diméthylformamide et y ajoute ensuite 4 g de bicarbonate de potassium et 7,2 g de l'ester 2-(chlorométhoxy)-éthylique de l'acide isobutyrique, après quoi on brasse le mélange pendant 16 heures à la température ambiante. On disperse le mélange réactionnel ainsi obtenu dans environ 100 ml d'eau glacée et l'épuise par trois portions de 50 ml d'acétate d' éthyle. On réunit les extraits d'acétate d'éthyle et lave le mélange successivement avec 50 ml d'une solution aquese de bicarbonate de sodium à 5% et ensuite avec 50 ml d'eau, le sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et le concentre sous pression réduite à basse température.On lave ensuite le résidu avec une faible quantité dt éther de pétrole et le sèche sous pression réduite, ce qui donne 11,5 g de l'ester (2-isobutyryloxyéthoxy)-méthylique de la benzylpénicilline sous une forme collante jaune clair avec un rendement de 79,9%. Spectre d'absorption infrarouge VC=O s 1.780 cm"1 (ss-lactame), 1.740 cm-@ (ester) 1.670 cm-1 (amide). c) On dissout 4,8 g de l'ester (2-isobutyryloxyéthoxy)- méthylique de la benzylpénicilline dans 50 ml de dichlorométhane et y ajoute 4,12 ml de N,N-diméthylaniline, après quoi on refroidit le mélange à -250C. On ajoute ensuite 2,3 g de pentachlorure de phosphore et brasse le mélange ainsi obtenu pendant 1,5 heure à -250C t50C. On ajoute ensuite 40 ml de méthanol, goutte à goutte, au mélange, à la même température que ci-dessus et brasse le mélange pendant encore 2,5 heures, ce qui donne une solution de ltimino- éther formé. On mélange la solution de l'iminoéther avec 6,86 ml de N,N-diméthylaniline et tout en brassant le mélange à -250C +5 C, on y ajoute 2,5 g de chlorhydrate de chlorure de D(-)-a-phénylglycyle par petites portions en une durée d'une heure. On brasse ensuite pendant encore deux heures à la meme température que cidessus et laisse le système au repos pendant 16 heures à une tempé rature comprise entre -200C et -250C. On mélange le mélange reactionnel avec 50 ml d'une solution aqueuse froide et saturée de chlorure de sodium et secoue suffisamment le mélange à une température inférieure à OOC. On laisse le mélange au repos, ce qui donne lieu A la formation d'une couche de dichlorométhane et d'une couche aqueuse. On sépare la couche de dichlorométhanc ainsi formée, la lave avec deux portions de 30 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, la sèche sur du sulfate de sodium anhydre et concentre sous pression réduite à basse température, ce qui donne un résidu huileux. On lave le résidu avec environ 50 ml d'éther sous brassage et recueille les matières solides insolubles. On dissout les matières solides ainsi recueillies dans environ 50 ml d' eau.On sépare par filtration une petite quantité de matières insolubles restant dans la solution après y avoir ajouté de la perlite (fabriquée par la Toko Perlite K.K.) On lave le filtrat avec 20 ml d'acétate d'éthyle et le sature par du chlorure de sodium, ce qui donne lieu à la formation d'une matière huileuse blanche que lton épuise ensuite par trois portions de 20 ml de dichlorométhane. On réunit les extraits de dichlorométhane et lave le mélange avec trois portions de 20 ml dt une solution aqueuse froide et saturée de chlorure de sodium, sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et concentre sous pression réduite à basse température. On mélange le résidu ainsi formé avec de l'éther après quoi on brasse, ce qui donne lieu à la formation de cristaux.On recueille les cristaux par filtration, les lave avec une faible quantité dtéther et ensuite avec une faible quantité d'éther de pétrole, après quoi on les sèche, ce qui donne 3,4 g de chlorhydrate de lester (2-isobutyryloxyéthoxy)-méthylique de l'ampicilline sous forme d'une poudre blanche ayant un pointde fusion de 107-1120C, avec un rendement de 64,0%. Spectre d'absorption infrarouge : #C=O : 1.780-1.730 cm-1 large (ss-lactame, ester) -1 1.680 cm (amide) Analyse élémentaire pour C23H32N307SC1 C(%) H(%) N(%) Cl(%) Calculée s 52,12 6,09 7,93 6,69 Trouvée t 51,75 6,44 7,67 6,51 EXEMPLES 17-20 : On prépare également les composés de la présente invention représentés par la formule suivante et figurant dans le Tableau IV en suivant à peu près le même mode opératoire que celui décrit à 'l'Exemple 16. TABLEAU IV Analyse élémentaire Exemple R4 dans la formule Point de fusion Calculée Trouvée N ci-dessus ( C) C(%) H(%) N(%) Cl(%) C(%) H(%) N(%) Cl(%) 17 -CH3 106 - 110 50,25 5,62 8,37 7,06 49,78 6,02 8,05 7,00 18 -CH2CH3 105 - 110 51,21 5,86 8,14 6,87 50,91 6,16 8,11 6,42 104 - 108 52,98 6,30 7,72 6,52 52,66 6,59 7,43 6,33 102 - 108 55,36 5,36 7,45 6,29 54,80 5,84 7,37 6,25 EXEMPLE 21: a)-1. On met en suspension 2,7 g du sel potassique de la benzylpénicilline et 226 mg d'iodure de sodium dans 20 ml de diméthylformamide et y ajoute 900 mg de chlorure de méthoxycarbonyl oxyméthyle sous brassage à la température ambiante, après quoi on poursuit la réaction pendant 13 heures à la température ambiante. On mélange le mélange réactionnel avec 50 ml acétate dt éthyle et lave le mélange avec de l'eau, après quoi on sèche'sur du sulfate de magnésium anhydre. On ajoute du charbon activé au mélange réactionnel et filtre le mélange. On concentre le filtrat ainsi obtenu sous pression réduite, ce qui permet soutenir 2,8 g d'une matière huileuse jaunatre. On cristallise la matière huileuse dans de l'éther et recueille les cristaux par filtration, ce qui donne 2,5 g de cristaux prismatiques blancs de Zester méthoxycarbonyloxyméthylique de la benzylpénicilline ayant un point de fusion de 99-100 C. Analyse élémentaire pour C19H22N2O7S : C(ro) H(%) N(%) S(%) Calculée : 54,02 5,25 6,63 7,59 Trouvée : 54,15 5,02 6,51 7,38 a)-2. On dissout 4,5 g de l'ester méthoxycarbonyloxyméthylique de la benzylpénicilline préparé ci-dessus dans 30 mi de chloroforme, après quoi on ajoute graduellement à la solution une solution chioroformique renfermant 1,47 g d'acide perbenzoïque tout en brassant le mélange avec refroidissement à la glace. Après achèvement de la réaction, on lave le mélange réactionnel avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et ensuite avec de l'eau, sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et chasse ensuite le solvant par distillation sous pression réduite. On ajoute de l'éther au résidu ainsi obtenu, ce qui donne lieu à la formation de cristaux que l'on recueille par filtration, ce qui donne 4,25 g de cristaux blancs de l'ester méthoxycarbonyloxyméthylique du benzylpénicilline-sulfoxyde ayant un point de fusion de 105-1070C. Les spectres d'absorption infrarouge et de résonance magnétique nucléaire du produit correspondent à ceux de sa structure. a)-3. On ajoute 1 g de l'ester méthoxycarbonylméthylique du benzylpénicil line-sul foxy de préparé ci-dessus, 12,64 mg de pyridine et 27,9 mg d'acide phényl-dihydrogénophosphorique à 5 ml de dioxanne, après quoi on chauffe le mélange au reflux pendant 8 heures dans un bain d'huile. On distille le mélange réactionnel rougeâtre sous pression réduite afin de chasser le solvant et dissout le résidu dans de 1t acétate d'éthyle. On lave parfaitement la solution avec de l'eau, la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et distille ensuite sous pression réduite afin d'éliminer le solvant. On ajoute de 1 éther au résidu ainsi formé, ce qui donne lieu à la formation de cristaux que l'on recueille par filtration, ce qui donne 600 mg de cristaux aciculaires blancs de l'ester méthoxycarbonyloxy- méthylique de l'acide 7-phénylacétamidodésacétoxycéphalosporanique ayant un point de fusion de 152-1530C. Les spectres d'absorption infrarouge et de résonance magnétique nucléaire du produit cotncident avec ceux de sa structure. Spectre de résonance magnétique nucléaire (solution de CDCl3) : -r 2,14 (3H, singulet) ; 2,98; 3,27; 3,39; 3,68 réseau AB (2H) 3,62 (2H, singulet); 3,83 (3H, singulet) 4,94 (1H, doublet, J = 4,5 Hz) 5,75 (1H, quartet, J = 4,5 Hz, J = 9 Hz) 5,76; 5,85; 5,87; 5,96 réseau AB (2H), 6,38 (1H, doublet, J = 9 Hz); 7,31 (5H, singulet) Analyse élémentaire pour C19H20N2O7S X C(%) H(%) N(%) Calculée : 54,28 4,79 6,66 Trouvée s 54,01 4,92 6,41 [&alpha;]D25 = + 60,9 (C = 1, chloroforme). b) Dans 33 ml de dichloréthane, on dissout 2,75 g de 1' ester méthoxycarbonyloxyméthylique de l'acide 7-phénylacétamidodésacétoxycéphalosporanique préparé ci-dessus et ajoute ensuite 2,62 g de diméthylaniline et 1,64 g de pentachlorure de phosphore à la solution, à une température inférieure à lO0C, après quoi on brasse le mélange pendant 3 heures à une température comprise entre -100C et -20 C. On ajoute ensuite 21 ml de méthanol absolu au mélange à une température inférieure à -150C, après quoi on brasse pendant 2 heures à la même température.D'autre part, on ajoute au mélange 4,75 g de diméthylaniline et 1,62 g de chlorhydrate de chlorure de D(-)-&alpha;-phénylglycyle au mélange et brasse le mélange ainsi obtenu pendant encore 2 heures à la même tempéra ture que ci-dessus. On mélange le mélange réactionnel avec une solution saturée de chlorure de sodium puis le secoue suffisamment, après quoi on laisse le mélange au repos, ce qui donne lieu à la formation dtune couche de solvant organique et dtune couche aqueuse. On recueille la couche de solvant organique, la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et la distille sous pression réduite afin d'éliminer le solvant organique. On dissout le résidu dans de l'eau et lave la solution soigneusement avec de l'acétate d'éthyle. On ajoute ensuite du chlorure de sodium à la solution et épuise le précipité ainsi formé par du dichlorométhane. On lave l'extrait de dichlorométhane soigneusement avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche sur du sulfate de magnésium anhydre, traite par du charbon activé et concentre sous pression réduite.On ajoute de éther anhydre au concentré et recueille le précipité ainsi formé, ce qui permet d'obtenir 2,2 g de chlorhydrate de l'ester méthoxycarbonyloxyméthylique de l'acide 7- (i-aminophénylacétamido) désacétoxycéphalosporanique sous forme d'une poudre blanche ayant un point de fusion de 1410C (décomposition). Les spectres dtabsorption infrarouge et de résonance magnétique nucléaire du produit coîncident avec ceux de sa structure. Spectre de résonance magnétique nucléaire (solution de CDCl3) : # : 1,12 (3H, singulet); 3,05 ; 3,36 ; 3,45 ; 3,76 réseau AB (2H) 3,85 (3H, singulet); 5,04 (1H, doublet, J = 4,8 Hz) 5,25 (1H, singulet); 5,73 (1H, doublet, J = 4,8 Hz) 5,75 ; 5,85; 5,93; 6,03 réseau AB (2H) 7,57 (5H, singulet) Analyse élémentaire pour C1gH22N3075Cl Calculée : N 8,90S Trouvée :N 8,77% [&alpha;]D25 = + 51,5 (C = 1, méthanol) EXEMPLES 22-24: On prépare également les esters alcoxycarbonyloxyméthyliques de l'acide 7-phénylacétamidodésacétoxycéphalosporanique (III) représentés par la formule suivante et figurant dans le Tableau V en suivant à peu près le même mode opératoire que celui décrit à l'Exemple 21, a). TABLEAU V Exemple R3 dans la for- Point de [&alpha;]D20 (C=1, Rendement N mule ci-dessus fusion (%) chloroforme) ( C) 145 + 92,5 77,5 136 + 55,5 73 135 + 64,8 72,5 TARLEAU V (suite) Exemple Analyse élémentaire N Calculée Trouvée C(%) H(%) N(%) C(%) H(%) N(%) 22-a) 56,24 5,40 6,25 56,01 5,62 6,02 23-a) 57,13 5,67 6,06 56,a5 5,70 5,93 24-a) 59,74 4,60 5,81 59,57 4,88 5,50 D'autre part, on prépare les chlorhydrates des esters alcoxycarbonyloxyméthyliques de l'acide 7-( -aminophénylacétamido)- désacétoxycéphalosporanique (V) représentés par la formule suivante et figurant dans le Tableau VI en suivant le même mode opératoire que celui décrit à l'Exemple 21-b). TABLEAU VI Exemple R3 Point de &alpha;]D20 (C=1, Rende- Analyse élémentaire NO fusion @éthanol) ment Calculée Trouvée ( C) @@ @@@@@@@ (%) N(%) N(%) 143* + 73,5 66,5 8,40 8,09 157* + 74,7 48 8,18 7,99 139* + 80 41,5 7,87 7,63 (*) décomposition. EXEMPLE 25: a)-1. On dissout 5,8 g de l'ester cyclohexyloxycarbonyloxy méthylique de la benzylpénicilline dans 20 ml-de chloroforme et ajoute ensuite progressivement à la solution sous brassage et avec refroidissement à la glace, une solution chloroformique de 1,63 g d'acide perbenzolque. Après achèvement de la réaction, on traite le mélange réactionnel comme à l'Exemple 21, a)-2, ce qui donne 5,8 n de cristaux prismatiques blancs de l'ester cyclohexyloxycarbonyloxyméthylique du benzylpénicilline-sulfoxyde. Les spectres de résonance magnétique nucléaire et d'absorption infrarouge du produit coîncident avec ceux de sa structure. Le point de fusion du produit est de 1280C. Analyse élémentaire pour C24H30N2O3S t C( ) H(%) N(S) Calculée : 56,90 5,97 5,53 Trouvée : 56,77 6,20 5,31 a)-2. On chauffe au reflux pendant 8 heures, dans un bain d'huile, un mélange de 5,5 g de l'ester cyclohexyloxycarbonyloxyméthylique du henzylpénicilline-sulfoxyde préparé ci-dessus, 60 mg de pyridine et 132 mg d'acide phényl dihydroaénophosphorique. Après achèvement de la réaction, on sépare le solvant par distillation sous pression réduite et dissout le résidu formé dans de l'acétate d'éthyle. On lave la solution avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et ensuite avec de l'eau, la seche sur du sulfate de magnésium anhydre et la concentre ensuite sous pression réduite. On ajoute de l'éther au résidu ainsi formé et recueille par filtration les cristaux formés, ce qdi donne 3,6 g de cristaux blancs de l'ester cyclohexyloxycarbonyloxyméthylique de l'acide 7-phénylacétamidodésacétoxycéphalosporanique. Les spectres d'absorption infrarouge et de résonance magnétique nucléaire du produit coïncident avec ceux de sa structure. Le point de fusion du produit est de 1610C. [aJ20 = + 49,6 (C = 1, chloroforme) Analyse élémentaire pour C24H28N2O7S : C(%) i!(%) N(%) Calculée : 59,00 5,78 5,73 Trouvée :: 58,72 5,99 5,48 b) On ajoute 2 g de l'ester cyclohexyloxycarbonyloxyméthylique de l'acide 7-phénylacétamidodésacétoxycéphalosporanique à 20 ml de dichloréthane et ajoute ensuite au mélange 1,64 g de diméthylaniline et ensuite 943 mg de pentachlorure de phosphore, à une température inférieure à -200C, après quoi on brasse le mé- lange ainsi obtenu pendant 2 heures et 40 minutes à une température comprise entre -100C et -200C. On ajoute ensuite 13 ml de méthanol au mélange, à une température inférieure à -200C, après quoi on brasse pendant 2 heures à une température comprise entre -100C et -200C. On ajoute ensuite au mélange 1,015 g de chlorhydrate de chlorure de D(-)- -phénylelycyle et le brasse pendant encore 2 heures à une température comprise entre -100C et -200C. On mélange le mélange réactionnel avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et après avoir secoue vigoureusement le mélange, on l'abandonne au repos. On sépare la couche de solvant organique ainsi formée et la distille sous pression réduite afin d'éliminer le solvant organique. On dissout le résidu dans de l'eau et lave la solution soigneusement avec de l'acétate d'éthyle et ensuite de l'éther après quoi on la mélange avec du chlorure de sodium. On épuise le précipité ainsi formé par du dichlorométhane et lave l'extrait de dichlorométhane avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, le sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et le concentre sous pression réduite.On ajoute de l'éther anhydre au concentré et recueille ' le précipité ainsi formé, ce qui donne 1,3 g du chlorhydrate de l'ester cyclohexyloxycarbonyloxyméthylique de l'acide ?-(a-aminophénylacétamido)désacétoxycéphalosporanique sous forme d'une poudre blanche ayant un point de fusion de 1480C (décomposition). [ & D20 = + 78,0 (C- = 1, méthanol) Analyse élémentaire pour C24H30N307SCl t Calculée : N 7,78% Trouvée : N 7,50% EXEMPLES 26-28: D'autre part, on prépare les esters alcoxycarbonyloxyr méthyliques de l'acide 7-phénylacétamidodésacétoxycéphalosporani que (III) figurant dans le Tableau VII en suivant le mime mode opératoire que celui décrit à l'Exemple 25-a). TABLEAU VII Analyse élémentaire Point de Rendement Exemple R3 [&alpha;]D20 (C=1, fusion N (%) ( C) chloroforme) Calculée Trouvée C(%) H(%) N(%) C(%) H(%) N(%) 26-a) -C2H5 159 + 54,7 45 55,80 5,15 6,51 55,57 5,33 6,45 27-a) -CH2CH2CH3 133 + 52,5 71 56,24 5,40 6,25 55,98 5,71 6,03 28-a) -(CH2)3CH3- - + 41,5 40 57,13 5,67 6,06 56,85 5,91 5,88 D'autre part, on prépare également les chlorhydrates de l'ester alcoxycarbonyloxyméthylique de l'acide 7-(&alpha;-aminophényl- acétamido)désacétoxycéphalosporanique (V) figurant dans le Tableau VIII en suivant le même mode opératoire que celui décrit à l'Exemple 25-b). TARLEAU VIII Exemple R3 Point Rende- Analyse élémentaire [&alpha;]D20 (C=1, N de ment Calculée Trouvée fusion méthanol) ($) N(%) N(%) ( C) 26-b) -C2H5 138* + 73,1 60,5 8,65 8,79 27-b) -CH2CH2CH3 134* + 73,9. 71,5 8,40 8,68 28-b) -(CH2)3CH3 145*. + 74,1 63 8,18 8,52 (*) décomposition. EXEMPLE 29: a) On met en suspension 19,5 g du sel potassique de la benzylpénicilline dans 100 ml de diméthylformamide et ajoute ensuite 8,0 g de chlorure d-'acétoxyéthoxyméthyle et ensuite 5,25 g de bicarbonate de potassium, après quoi on brasse le mélange pendant 16 heures à la température ambiante. On mélange le mélange réactionnel avec 200 ml d'acétate d1 éthyle et lave la solution avec deux portions de 200 ml d'eau et ensuite avec deux portions de 100 ml d'une solution aqueuse froide et saturée de chlorure de sodium. On sèche la couche d'acétate d' éthyle sur du sulfate de magnésium anhydre et distille sous pression réduite à basse température afin d'éliminer le solvant, ce qui donne 11,0 g de l'ester (2-acétoxyéthoxy)méthylique de la benzylpénicilline. b) On dissout 9,0 g de l'ester (2-acétoxyéthoxy)méthylique de la benzylpénicilline préparé ci-dessus dans 50 nil de chloroforme et ajoute ensuite graduellement une solution chloroformique de 2,76 g d'acide perbenzoîque à la solution sous brassage et avec refroidissement à la glace. Après quoi en brasse le mélange pendant encore 10 minutes à la température ambiante. On lave le mélange; réactionnel deux fois avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et ensuite deux fois avec de il eau, le sèche sur du sulfate de magnésium anhydre,après quoi on chasse le solvant par distillation, ce qui donne 9,15 g de l'ester (2-acétoxyéthoxy)méthylique du benzylpénicilline-sulfoxyde sous forme de cristaux ayant un point de fusion de 97-nooC. Le rendement en produit est de 98%. c) On dissout 4,66 g de l'ester (2-acétoxyéthoxy)méthylique du benzylpénicilline-sulfoxyde préparé ci-dessus dans 25 ml de dioxane anhydre et y ajoute ensuite 122 mg d'acide phényl dihydrogénophosphorique monohydraté et 0,057 ml de pyridine, après quoi on chauffe le mélange au reflux pendant 5 heures. On chasse le solvant du mélange réactionnel par distillation sous pression réduite, dissout le résidu dans du benzène et fait passer la solution sur une colonne chromatographique de gel de silice que l'on développe en utilisant un mélange benzène-acétate d'éthyle sous un rapport volumique de 5 : 1 à titre d'éluant. On sépare le solvant par distillation sous pression réduite de l'effluent, ce qui donne 2,6 g de l'ester (2-acétoxyéthoxy)méthylique de l'acide 7-phénylacétamidodésacétoxycéphalosporanique sous forme de cristaux blancs ayant un point de fusion de 123-1250C avec un rendement de 58%. Les spectres d'absorption infrarouge et de résonance magnétique nucléaire du produit coîncident avec ceux de sa structure. [&alpha;]D20 = + 44,5 (C = 1, chloroforme) Analyse élémentaire pour C21H24N207S C(%) H(%) N(%) Calculée : 56,24 5,39 6,25 Trouvée- : 56,33 5,16 6,37 d) On dissout 1,12 g de l'ester (2-acétoxyéthoxy)méthylique de l'acide 7-phénylacétamidodésacétoxycéphalosporanique dans 12 ml de dichlorométhane et ajoute ensuite à la solution 0,9 ml de N,N-diméthylaniline et ensuite 575 mg de pentachlorure de phosphore, avec refroidissement à une température inférieure à -200C, après quoi on brasse le mélange ainsi obtenu pendant 2 heures à une température comprise entre -150C et -50C, On ajoute ensuite 7,5 ml de méthanol au mélange réactionnel à une température inférieure à -200C et brasse ensuite le mélange pendant 1,5 heure à une température comprise entre -150C et -200C. D'autre part, on ajoute au mélange 1,6 ml de diméthylaniline et 625 mg de chlorhydrate de chlorure de D(-)-a-phénylglycyle et laisse le mélange ainsi obtenu au repos pendant une nuit à -200C. On mélange le mélange réactionnel avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium après quoi on secoue suffisamment et laisse le mélange au repos. On sépare la couche de solvant organique ainsi formée, la lave deux fois avec une solution aqueuse saturée de chlorure --de sodium, la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et la distille sous -pression réduite afin d'éliminer le solvant. On dissout le résidu ainsi formé dans de l'eau et lave la solution deux fois avec de l'acétate d'éthyle. On ajoute ensuite du chlorure de sodium à la solution et épuise la matière huileuse qui s'est formée par du dichlorométhane. On sèche l'extrait sux du sulfate de magnésium anhydre et chasse le solvant par distillation sous pression réduite.On ajoute de l'éther au résidu et recueille par filtration la poudre blanche qui a précipité ce qui donne 0,90 g du chlorhydrate de l'ester (2-acétoxyéthoxy)méthylique de l'acide 7-(&alpha;-aminophénylacétamido)désacétoxy- céphalosporanique avec un rendement de 72%. 20 = + 42,2 (C = 1, méthanol) LAD Analyse élémentaire pour C21H26N307SC1: C(%) H(%) N(%) Calculée : 50,45 5,24 8,40 Trouvée : 50,69 5,29 8,25 EXEMPLE 30: a) On met en suspension 3,72 g du sel potassique de la benzylpénicilline dans 20 ml de diméthylforniamide et ajoute ensuite 1,23 g de chlorure de tert-butoxym-éthyle et ensuite 0,5 g de bicarbonate de potassium à la suspension, après quoi on brasse le mélange pendant 2 heures -à -la température ambiante. On mélange le mélange réactionnel avec 50 ml d'acétate d'éthyle et lave le mélange avec deux portions de 50 ml d'eau et ensuite avec deux portions de 25 ml d'une solution aqueuse froide et saturée de chlorure de sodium. On sèche la solution d'acétate d'éthyle sur du sulfate de magnésium anhydre. On chasse ensuite le solvant par distillation sous pression réduite à basse température et purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice, ce qui donné 2,5 g de l'ester tert-butoxyméthylique de la benzylpénicilline. b) On dissout 8,4 g de l'ester tert-butoxyméthylique de la benzylpénicilline ainsi préparé dans 50 ml de chloroforme et ajoute ensuite araduellement à la solution une solution renfermant 2,76 g d'acide perbenzoîque, après quoi on brasse le mélange pendant encore 10 minutes à la température ambiante. On traite ensuite le mélange réactionnel comme à Exemple 29-b), ce qui permet d'obtenir 8,44 g de l'ester tert-butoxyméthy- lique du henzylpénicilline-sulfoxyde sous forme de cristaux ayant un point de fusion de 106-108 C, avec un rendement de 97%. c) On dissout 4,36 g de l'ester tert-butoxyméthylique du benzylpénicilline-sulfoxyde préparé ci-dessus dans 25 ml de dioxane anhydre et ajoute encore 122 mg d'acide -phényl dihydrogénophos phorique monohydraté et 0,057 ml de pyridine à la solution, après quoi on chauffe le mélange au reflux pendant 5 heures. On traite ensuite le mélange réactionnel comme à l'Exemple 29-c), ce qui permet d'obtenir 1,25 g de l'ester tert-butoxyméthylique de 1' acide 7-phénylacétamidodésacétoxycéphalosporanique sous forme de cristaux blancs ayant un point de fusion de 137-138 C, avec un rendement de 30%. L]D20 = + 43,0 (C = 1, chloroforme) Analyse élémentaire pour C21H26N2O5S : C(%) H(%) N(%) Calculée : 60,27 6,26 6,69 Trouvée : 60,18 6,31 6,76 d) On dissout 1,04 g de l'ester tert-butoxyméthylique de l'acide 7-phénylacétamidodésacétoxycéphalosporanique préparé cidessus dans 12 ml de dichloréthane et ajoute à la solution, 0,9 nil de N,N-diméthylaniline et ensuite 575 mg de pentachlorure de phosphore avec refroidissement à une température inférieure à 200C,. après quoi on brasse le mélange pendant 2 heures à une température comprise entre -150C et -50C. On mélange le mélange réactionnel avec 7,5 ml de méthanol et brasse le mélange pendant encore 1,5 heure à une température comprise entre -150C et -200C. On y ajoute ensuite 1,6 ml de N,N-diméthylaniline et 625 mg de chlorhydrate de chlore do D(-)-&alpha;-phénylglyclye, après quoi on laisse le mélange ainsi obtenu au repos pendant une nuit à -200C. On traite ensuite le mélange réactionnel comme à l'Exemple 29-d), ce qui permet d'obtenir 0,81 g du chlorhydrate de l'ester tert-butoxyméthylique de l'acide 7-(-aminophénylacétamido)- désacétoxycéphalosporanique sous forme d'une poudre blanche, avec un rendement de 69%. [&alpha;]D20 = + 56,8 (C = 1, méthanol) Analyse élémentaire pour C21H28N3O5SCl : C(%) H(%) N(%) Calculée : .53,67 6,01 8,94 Trouvée : 53,83 6,10 9,11 R EVEN DI CATI ON S 1.- A titre de nouveau médicament les esters oxyméthyliques de l'acide 6-(a-aminophénylacétamido)pénicillanique, de l'acide 7-(&alpha;-aminophénylacétamido)céphalosporanique, ou de l'acide 7-(a-aminophénylacétamido)désacétoxycéphalosporanique caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale dans laquelle A représente dans lesquelles R représente un atome d'hydrogène ou un groupement acétoxy et Y représente R2 ou R2 représentant un groupement alcoyle inférieur, un groupement cycloalcoyle, un groupement phényle, un groupement benzyle, ou un 3 groupement alcanoyloxyéthyle inférieur et R3 représentant un grou- pement alcoyle inférieur, un groupement cycloalcoyle, un groupement phényle ou un groupement benzyle, et les sels d'addition avec des acides de ces esters. 2.- A titre de nouveaux medicaments les esters oxyméthyliques suivant la revendication 1 caractérisés en ce que ledit groupement A dans la formule générale représentée à la revendica tion I répond à la formule dans laquelle Y représente R2 ou R 2 représentant un groupement alcoyle inférieur, un groupement cycloalcoyle, un groupement phényle, un groupement benzyle, ou un groupement alcanoyloxyéthyle inférieur, et R3 représentant un groupement alcoyle inférieur, un groupement cycloalcoyle, un groupement phényle ou un groupement benzyle. 3.- A titre de nouveaux médicaments les esters oxyméthyliques suivant la revendication 1 caractérisés en ce que ledit groupement A dans la formule générale représentée à la revendication 1 répond à la formule dans laquelle Y représente R2 ou dans laquelle Y repressente R@ ou -C-O-R@ , R2 représentant un groupement alcoyle inférieur, un groupement cycloalcoyle,.un groupement phényle, un groupement benzyle ou un groupement alcanoyloxyéthvle inférieur et R3 représentant un groupement alcoyle inférieur, un groupement cycloalcoyle, un groupement phényle ou un groupement benzyle. 4.- A titre de nouveau médicament l'ester phénoxyméthylique de l'acide 6-(&alpha;-aminophénylacétamido)pénicillanique. 5.- A titre de nouveau né médicament l'ester tert-butoxy- carbonyloxyméthylique de l'acide 6-(a-aminophénylacétamido) pénicillanique. 6.- A titre de nouveau médicament l'ester isopropoxycarbonyloxyméthylique de l'acide 6-((x-aminophénylacétamido)- pénicillanique. 7.- A titre de nouveau médicament l'ester phénoxycarbonyloxyméthylique de l'acide 6-( -aminophénylacétamido)- pénicillanique. 8.- A titre de nouveau médicament l'ester isoblityryloxy- éthoxyméthylique de l'acide 6-(a-aminophénylacétamido)- pénicillanique. o. A titre de nouveau médicament l'ester propionyloxyéthoxyméthylique de l'acide 6-(&alpha;-aminophénylacétamido)- pénicillanique. 10.- A titre de nouveau médicament l'ester éthoxycarbonyl- oxyméthylique de l'acide 7-(a-aminophénylacétamido)désacétoxy céphalosporanique. 11.- A titre de nouveau médicament l'ester cyclohexyloxycarbonyloxyméthylique de l'acide 7-(a-aminophénylacétamido)- désacétoxycéphalosporanique.