FR 2146136 A1 19730302 FR 7126541 A 19710720 L'invention concerne de nouveaux dérivés d'acide 6-aninopénicillanique répondant à la for@ule gén@rale I dans laquelle Z représente Rl représente H, un groupe alcoyle de 1 à 4 atones de carbone ou COOR5, R2 et R5 représentent indépendannent l'un de l'autre l'hydrogène ou un groupe alcoyle de 1 à 4 atones de carbone, tandis que R3 et R4 représentent indépenda@@ent l'un de l'autre l'hydrogène, un groupe alcoyle ou alcoxy de 1 à 4 atones de carbone, OH, F, Cl, Br, J, CF3, NO2 ou NH2, ainsi que leurs sels physiologiquenent acceptables. On a trouvé que ces composés possédaient une stabilité aux acides nettenent supérieure à celle de pénicillines conparables connues. De plus, ils ont une activité à peu près égale ou neilleure in vitro et in vivo contre les ger@es (par exenple, les bactéries) sensibles à la pénicilline. Par exemple, chez des souris, le sel de potassiun de l'acide 6-(1H-benzotriazolyl- (1)-acétanido)-pénicillanique exerce une activité (valeur DC 50) égale à deux ou trois fois celle de la propicilline (sel de po tassiuai de l'alphaphénoxy-n-propyl-pénicilline) vis-à-vis du Staphylococcus aureus "Gray", du Streptococcus pyogenes, du Pasteurella cuniculicida et de l'Escherichia coli. On peut, par conséquent, utiliser ces conposés conne nédicanents, en particulier, pour conbattre les infecticns bactériennes, ainsi que comme produits intemédiaires pour la préparation d'autres médicaments. L'invention concerne des dérivés d'acide 6-amjno- pénicillanique répondant à la fornule I, leurs sels phy@io- logiquenent acceptables et des conposés par-ticuliers ch@isis des formules générales Ia à Ii qui correspondent à la formule I, avec les restrictions suivantes Ia) R21 représente H, CH3, C2H5 ou COOR5 ; Ib) R2 représente H ou CH3 Ic) R43 représente H, CH3, CH3O, Cl, CF3, NO2 ou NH2 Id) R4 représente H Ie) R5î représente H, CH3 ou C2H5 , If) R1 représente R, CH3, C2H5 ou COCR5.R2 raprasente F et R5 représente H, CH3 ou C2H5 ; Ig) R3 représente H ou Cl et R4 représente H ; Ih) R1 représente H, CH3, C2H5 ou COOR5, R2, R3 at R4 @@ ré tent H et R5 représente H, CH3 ou CiI5 ; Ii) R1 représente H ou CH3, tandis que R2 , R3 et R4 @sp tent H. (Dans les formules Ia à Ii, les radicaux no@ @@fin@s ont les significations indiquées pour la fornule I). Un autre objet de l'invention est de prévoir procédé de préparation des composés de formule I, ce procédé étant caractérisé en ce que on fait réagir l'acide 6-aminopénioillanique @u un de ses sels avec un acide gras de benzotriazolyle gépondant à la fornule générale Z=N-OR1R2-COOH (II) dans laquelle Z et les radicaux R1 à R5 ont les signif@ations définies à la formule I, ou avec un de ses dérivés fonctionnels on réduit éventuellement un groupe nitro, dan le produit obtenu, en un groupe amino par traitenent avec un agent réducteur et/ou on libère l'acide d'un sel obtenu et/ou on transforne un acide obtenu en un de ses sels physiologiquement acceptables. Dans les formules ci-dessus, le groupe alcoyle est, de préférence, le groupe thyle ou éthyle ; de plus, il représente le groupe n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, ec-butyle ou tert-butyle. Le groupe alcoxy peut être un groupe zéthoxy, éthoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy ou tert-butoxy. Si, pour la réaction de transfornation suivant l'invention, on n'utilise pas l'acide 6-aninopénicillanique libre, nais un de ses sels, les sels neutres de cet acide sont particulièrenent appropriés. Les sels de nétaux alcalins (par exenple, de sodiun ou de potassiun), les sels de ntaux alcalino-terreux (par exenple, de magnésium ou de caloiu@) et les sels d'annoniun. sont particulièrement appropriés. Parsi ces derniers, les sels dérivant d'anines, en particulier, des anines tertiaires, par exenple, la triéthylanine, la triètha- nolanine, la pyridine et la collidine, sont préférés. Conne dérivés fonctionnels des acides de fornule II, sont appropriés, en particulier, les halogénures, de préférence, les chlorures et les bronures, les anhydrides et les anhydrides d'acides sixtes tels que les azides et les esters activés, par exenple, l'ester p-nitrophénylique, le thioester p-nitrophény- lique ou l'ester cyanométhylique. Conne anhydrides nixtes des acides de fornule II, sont appropriés, par exenple, d'une part ceux obtenus avec les acides des alcanes inférieurs, en particulier, l'acide acétique et les acides acétiques substitués tels que, par exenple, l'acide pivalique et, d'autre part, les anhydrides obtenus avec les seni-esters de l'acide carbonique, par exenple ceux obtenus par réaction des acides de fornule générale Il avec l'ester benzylique, l'ester p-nitrobenzylique, l'ester- isobutylique, l'ester éthylique ou l'ester allylique de l'acide chlorofornique. On effectue genéralement la réaction de l'acide 6amino-pénicillanique (ou de ses sels) avec les acides de fornule II (ou leurs dérivés fonctionnels) en présence d'au noins un solvant inerte. Conne solvants, on enploie, en particulier, les hydrocarbures chlorés, par exenple, le chlorure de néthylène et le chloroforne, leséthers tels que l'éther diéthylique, le tétrahydrofurane et le dioxanne, les cétones telles que l'acétone et la butanone, les anides tels que le dinéthylforxa- nide et le dinéthylacétanide ; les sulfoxydes tels que le sulfoxyde de dinéthyle, l'eau, ainsi que les bases inorganiques aqueuses ou organiques, par exenple un excès de la base servant à forner le sel désiré de l'acide 6-aninopénicillanique, notannent la triéthylanine ou la lessive de soude aqueuse.On peut égalenent utiliser des langes des solvants précités. La réaction se déroule en général à des tenpératures conprises entre -70 et + 500C, de préférence, entre 0 et +300C, en particulier à la tenpérature anbiante. La durée réactionnelle dépend du type de natière prenière choisie et de la tenpérature réactionnelle choisie ; elle est nornalenent conprise entre 5 ninutes et 48 heures. On peut préparer les acides gras de benzotriazoles de fornule II par des procédés connus, par exenple, par réaction de benzotriazoles avec les esters d'acides gras alphahalogénés correspondants et saponification ultérieure ou directenent à partir des acides gras alpha-halcgénés eux-nênes. les acides gras de benzotriazoles préférés sont ceux répondant aux fornules générales IIa à IIi. Ces fornules correspondent à la fornule II, les radicaux R1 à R5 ayant cependant les significations définies pour les fornules Ia à Ii. En particulier, on fait réagir les acides gras de benzotriazoles libres et répondant à la fornule II avec l'acide 6-aninopénicillanique (ou ses sels), avantageusenent en présence d'un agent fixateur d'eau tel qu'un carbodiinide, par exenple, en présence de dicyclohexylcarbodiinide. C'est ainsi que, par exenple, on fait réagir la solution d'un sel de l'acide 6aninopénicillanique tel que le sel de triéthylanine, dans du chlorure de néthylène, du dioxanne aqueux ou-du tétrahydrofuranne aqueux, avec le carbodiinide et l'acide gras de benzotriazole correspondant de fornule II, qui sont tous les deux dissous dans un solvant inerte tel que le dioxanne, le tétrahydro furanne ou le chlorure de méthylène.Après filtration de l'urée formée à partir du carbodiinide, on peut obtenir la nouvelle pénicilline en évaporant prudemment la solution. Il est particulièrenent avantageux de faire réagir l'acide 6-aninopénicillanique ou, de préférence, un sel neutre de ce dernier, par exenple, un sel de nétal alcalin ou d'anine tertiaire, par exemple, le sel de sodium ou de triéthylanno- niun, avec un dérivé réactif de l'acide gras de benzotriazole de fornule II, si possible à un pH presque neutre, de préférence, à un pH de 6-9. On peut introduire directenent les sels de l'acide 6-aeinopénicillanique ou encore ne les préparer que dans la solution à utiliser pour la réaction et constituée d'acide 6-aminopénicillanique et, par exenple, d'hydrocarbonate de sodium, d'hydrophosphate disodique ou de triéthylanine. On peut également utiliser l'acide 6-aminopénicillanique autrement qu'en solution aqueuse, notassent en présence de solvants organiques niscibles à l'eau, par exenple, l'acétone, le diméthylformamide, le diméthylacétamide, le dioxanne ou le tétrahydrofuranne. On fait avantageusenent réagir les dérivés fonctionnels des acides de fornule Il nentionnés, en particulier, les halogénures et les anhydrides, en présence d'agents fixateurs d'acides, avec l'acide 6-ssinopénicillanique (ou ses sels). Parni les agents fixateurs d'acides, il y a, en particulier, le bicarbonate de sodium ou de potassiun, le carbonate et l'hydroxyde de sodium ou de potassium dans un nilieu organique aqueux, ainsi que les bases organiques tertiaires telles que la triéthylanine ou la pyridine dans un nilieu organique, par exemple, dans du dioxanne, du tétrahydrofuranne, de l'acétone, du chloroforne ou du chlorure de méthylène. Parni les dérivés fonctionnels des acides de fornule II, les chlorures d'acides de fornule Z=N-CR1R2COCl sont préférés. On les obtient, par exenple, en faisant réagir un acide gras de benzotriazole de fornule II avec un chlorure d'acide inorganique, par exenple le chlorure de thionyle ou le pentachlorure de phosphore, dans un solvant, par exenple, le benzène ou le chlorure de néthylène, à des tenpératures conprises entre 0 et le point d'ébullition du solvant employé, de préférence, à la température ambiante.Pour accélérer la préparation du chlorure d'acide avec le chlorure de th@onyle, en particulier, on peut égalenent ajouter de faibles quantités d'un catalyseur, par exemple le diméthylfor@amide. On dissont avantageusement le chlorure d'acide so brme de produit rut sans purification complémentaire, dans un solvant orgarique @ de préférence, le chlorure de méthylène et on le fait éag@r directement avec la solution d'un sel de t@@@h@@@in@ dans @@ cillanique, par exemple, du sel de @@@éthy@@@in@ dans @@@ chlorure de méthylène.Dans ce cas, il est recommandé travailler à la te@pérature ambiante @@@@ à d@s tempéra@@res légèrement imférieures, de préférence, @@@@ @i@@@ en @@@@@1C et + 10 C. Au terme de la réaction, la pé@icillins fonté pe être extraite avec de l'eau à partir de la phase @@@@iqu@ les extraits aqueux combinés sont avantageuse@@nt @@@@@ un pH de 2 en ajoutant un acide dilué, par exemple la de chlorhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide phosph@@@@ ue. Avec un solvant inerte, par exenple, l'acétate d'éthyl @@ O peut absorber la pénicilline ainsi libérée et, après @@@h@@@ du solvant avec du sulfate de sodium ou de magnésium, par exemple, on peut l'isoler, sous forme d'acide libre, @ @ évaporation. Si l'on veut obtenir le produit sous forme d'un sei, on extrait, par exenple, la solution de pénicilline dans li solvant inerte avec une solution aqueuse de bicarbon@te, de préférence, avec une solution aqueuse d'un bicarbenate de méal alcalin et on élimine l'eau moyennant un séchagepar congélation. On obtient les sels d'aines difficilement soluble dans l'eau tels que, par exemple, le sel de benzhydrylamin- ou le sel de dibenzyléthylène-dianine, par précipitai directe à partir d'une solution aqueuse, par exenple, une solution d'un sel de nétal alcalin. Pour la préparation des sels de potassium des nouvelles pénicillines, on peut, par exenple, faire réagir la solution de la pénicilline dans un solvant organique, avec la solution du sel de potassiun d'un acide gras, par exenple d'acide didthylacétique ou d'acide alpha-éthylcaprolque, dans un solvant tel que, par exenple, l'acétone ou le n-butanol, ou encore un nélange de solvants, par exemple un mélange d'acétone et d'isopropanol. On peut séparer, par filtration, les sels de potassium qui précipitent dans ce cas. Si l'on obtient, suivant l'invention, des nitro conposés de formule I (R3 et/ou R4 = NO2), on peut éventuellenent les réduire en amino-composés correspondants. On peut utiliser en principe pour cette réduction, tous les procédés appropriés pour la réduction de groupes nitro pour autant qu'ils n'entraînent pas des modifications non désirées dans la nolécule de pénicilline. L'hydrogénation catalytique est particulièrement appropriée. On effectue, par exemple, l'hydrogénation en présence de catalyseurs de métaux nobles tels que le charbon palladié à 5-50 %, à la température anbiante et sous pression nornale ou encore sous une faible surpression d'hyarogène. Après l'hydrogénation, on effectue avantageusenent une filtration et on soumet le filtrat à une évaporation à une basse tenpéra- ture, de préférence, à une lyophilisation. I1 est parfois avantageux de procéder à la fornation du sel de la nouvelle pénicilline avec le cation désiré dans le produit final, déjà au stade du nitro-coxposé. En conséquence, on procède, par exemple à l'hydrogénation dans une solution aqueuse d'un sel aussi pur que possible d'un acide de formule I (R3 et/ou R4 = NO2). Cependant, on peut égalenent soumettre l'acidelibre à une hydrogénation, par exemple dans un solvant organique tel que le butanol, pui isoler le nouveau drivé de l'acide 6-aminopénicillanique tel quel ou encore, en ajoutant un sel métallique soluble dans le butanol, par exenple, le sel de potassium de l'acide alpha-éthyl-caprolque, ou une base organique, éventuellement après dilution avec de l'éther, le précipiter sous forme de sel. Les nouveaux acides 6-acylaninopénicillaniques sont des produits solides, cristallins ou anorphes. Ils fornent des sels solides, très souvent cristallins demétaux alcalins, d'anoniun et de nétaux alcalino-terreux, ainsi que des sels de bases organiques telles que la~diéthylasine, la triéthylamine, la diéthanolamine, la N-éthyl-diéthanolanine, la pyrrolidine, la pipéridine, la N-éthyl-pipéridine, la 1-(bêta- hydroxyéthyl)-pipéridine, la norpholine, la procaîne, la benzylanine, la dibenzylamine, la 1-phényl-propyl-(2)-amine et d'autres anines habituellenent utilisées pour la préparation des sels de pénicilline. Dans le spectre d'absorption des rayons infrarouges, les conposés présentent la bande d'absorption du noyau bêtalactame se si-tuant aux environs de 5,6&num; De plus, les produits peuvent être caractérisés par leurs spectres de résonance magnétique nucléaire et par le chromatogramme en ninces couches. A cet effet, on peut avantageusement utiliser des plaques de gel de silice F254 fabriquées par Merck (liquide de développement, par exemple, un mélange 85 : 15 de chlorofore/acide acétique glacial). On peut déterniner la composition par iódosètre. les produits obtenus par le procédé de l'invention possèdent une remarquable activité antibactérienne in vivo, se nanifestent particulièrement contre les gernes gran-positifs. Lors de la conparaison avec des pénicillines connues obtenues par voie seni-synthétique et stables vis-à-vis des acides, on trouve de nettes différences en ce qui concerne la sensibilité des germes particuliers. Dans de nonbreux cas, les pénicillines connues sont largenent dépassées par les produits obtenus suivant l'invention, si bien que, pour conbattre certaines infections bactériennes, ils possèdent des avantages thérapeutiques déterminants. On peut utiliser les nouveaux conposés en mélange avec des supports pharnaceutiques solides, liquides et/ou seniliquides, en tant que médicaments pour la nédecine humaine ou vétérinaire. Conne substances supports, on peut utiliser des matières organiques ou inorganiques appropriées pour l'appli- cation parentérale, entérale ou topique et ne réagissant pas avec les nouveaux composés, par exemple, l'eau, les huiles végétales, les alcools benzyliques, les polyéthylène-glycols, la gélatine, le lactose, les amidons, le stéarate de magnésium, le talc, la vaseline et la cholestérine. Pour les applications parentérales, on utilise, en particulier, des solutions, de préférence, des solutions huileuses ou aqueuses, ainsi que des suspensions, des émulsions ou des implantations.Pour l'application entérale, les comprimés, les dragées, les sirops, les Jus ou les suppositoires sont appropriés, tandis que, pour l'application topique, on utilise des pommades, des crèmes ou des poudres. On peut éventuellement stériliser les préparations mentionnées ou les faire réagir avec des agents auxiliaires tels que des lubrifiants, des agents ae conservation, des stabilisants ou des agents mouillants, des émulsifiants, des sels influençant la pression osnotique, des tanpons, des colorants, des agents donnant du goût et/ou aromatisants. On adninistre, de préférence, les substances à raison de 1 à 5000 g par unité de dosage. EXEMPLE 1 a) A une suspension de 28,5 g d'acide 2-(îH-benzo- triazolyl-(1))-propionique dans 500 nl de chloroforme, on ajoute 34,5 g de pentachlorure de phosphore et l'on agite le nélange à la tenpérature ambiante pendant une nuit. On évapore sous pression réduite pour obtenir un résidu, on dissout ce dernier dans du benzène et on l'évapore de nouveau. On répète tout le processus à trois reprises et l'on utilise ensuite le chlorure d'acide brut obtenu pour la réaction suivante. Pendant une heure, à la température anbiante, on agite 28 g d'acide 6-aninopénicilianique et 94 ml de triéthylamine dans 280 nl de chlorure de méthylène. A cette solution, on ajoute goutte à goutte, tout en refroidissant et en agitant, le chlorure d'acide dissous dans 70 ml de chlorure de méthylène et l'on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant une heure. On extrait plusieurs fois la solution avec de l'eau. On-lave à l'éther, les extraits aqueux combinés, on les recouvre d'acétate d'éthyle et, tout en agitant, on règle à un pH de 2 avec de l'acide chlorhydrique.Après séparation des phases, on extrait plusieurs fois la solution aqueuse avec de l'acétate d1éthyle, on lave, à l'eau, les extraits combinés et on les sèche avec du sulfate de magnésium. La solution ainsi obtenue contient l'acide 6-[2-(1H-benzotriazotriazolyl-(1))-propio- namido7-pénicillanique. Après évaporation à la température ambiante, on obtient un produit résiduel solide. Pour la préparation du sel de potassium, on fait réagir la solution de pénicilline dans de l'acétate d'éthylo, obtenue ci-dessus, avec une solution du sen de potassium de l'acide alpha-éthyl-caproïque dans du n-butanol, Le sel de potassium de la pénicilline précipite et, après l'avoir laissé reposer pendant une nuit à 0 C, on peut l'essorer et le laver ensuite avec de l'éther. Après séchage sous pression réunit@ et à la température ambiante, on obtient le sel de pots@sium à teneur d'environ 91 %.La valeur Rf est de 0,45 (sanf ind@- eation contraire, toutes les valeurs Rf sont obtenues par chromatographis en minces couches en utilisant des plaques de gei de silce F 254 fabriquées par Merck - liquide de devaloppement mélangede chloroforme et d'acide acétique glacial 85 : 15) b) On dissout 17,2 g du sel de potassium de l'acide 6-[2-(1H-benzotriazolyl-(1))-propionamido]-pénicillan@gue dans 80 ml d'eau et on fait réagir cette solution avec une solution de 8,8 g de chlorhydrate de benzhydrylamine dans 60 ml de méthanol. Le sel debenzhydrylamine de l'aoide 6-[2-(1H@ benzotriazolyl-(1))-propionamido]-pénicillanique se sépare alors par cristallisation. Teneur : 99 %. De la même manière, on obtient le sel correspondant avec la quantité équivalente de diacétate de N,N'-diteszyl- éthylène-diamine. D'une manière analogue, à partir de l'acide 1H-benzotriazolyl-1)-acéique, l'acide 2H-benzotriazolyl-(2)-acétique, l'acide 2-(2H-benzotriazolyl-(2))-propionique, l'acide 2-(1H-benzotriazolyl-(1))-butyrique, l'acide 2-(2H-benzotriazolyl-(2))-butyrique, l'acide 2-(1H-benzotriazolyl-(1))-2-méthyl-propionique, l'acide 2-(2H-benzotriazolyl-(2))-2-méthyl-propionique, l'acide 5-méthyl-2H-benzotriazolyl-(2)-acétique, l'acide 5-n-butyl-1H-benzotriazolyl-(1)-acétique, l'acide 4-méthoxy-1H-benzotriazolyl-(1)-acétique, l'acide 2-(4-méthoxy-1H-benzotriazolyl-(1))-propionique, l'acide 2-(4-méthoxy-2H-benzotriazolyl-(2))-propionique, l'acide 2-(4-méthoxy-1H-benzotriazolyl-(1))-butyrique, l'acide 2-(4-EéthOxy-1H-benzotriazolyl-(1))-2-séthyl-propionique, l'acide 2-(4-méthoxy-2H-benzotriazolyl-(2))-2-méthyl-propionique, l'acide 2-(6-méthoxy-1H)benzotriazolyl-(1))-propilonique l'acide 5,6-dinéthoxy-2H-benzotriazolyl-(2)-acétique, l'acide 4-hydroxy-1H-benzotriazolyl-(1)-acétique, l'acide 5-fluoro-1H-benzotriazolyl-(1)-acétique, l'acide 5-chloro-1B-benzotriazolyl-(l)-acétique, l'acide 6-chloro-1H-benzotriazolyl-(1)-acétique, l'acide 5-chloro-2H-benzotriazolyl-(2)-acétique, l'acide 2-(5-chloro-2H-benzotriazolyl-(2))-propionique, l'acide 5,6-cichloro-1H-benzotriazolyl-(1)-acétique, l'acide 5-bromo-1H-benzotriazloyl-(1)-acétique, l'acide 5-iodo-1H-benzotriazolyl-(1)-acétique, l'acide 6-trifluoroxéthyl-1H-benzotriazolyl-(1)-acétique, l'acide 5-trifluorométhyl-2H-benzotriazolyl-(2)-acétique, l'acide 2-(5-trifluoroxéthyl-2H-benzotriazolyl-(2))-propionique, l'acide 4-nitro-1H-benzotriazolyl-(1)-acétique, l'acide 5-nitro-2H-benzotriazolyl-(2)-acétique, l'acide 7-nitro-1H-benzotriazolyl-(l)-acétique, l'acide 4-aino-1H-benzotriazolyl-(l)-acétique, l'acide 5-amino-2H-benzotriazolyl-(2)-acétique, l'acide 7-amino-1H-benzotriazolyl-(1)-acétique, l'acide 1H-benzotriazolyl-(1)-malonique, l'ester nonoxéthylique d-'acide 1H-benzotriazolyl-(1)-malonique, l'ester mono-tert-butylique d'acide îH-benzotriazolyl-(1 )-malo- nique, l'acide 2H-benzotriazolyl-(2)-malonique, l'ester nononéthylique d'acide 2H-benzotriazolyl-(2)-nalonique, l'ester mono-tert-butylique d'acide 2H-benzotriazolyl-(2) malonique, par transformation en chlorure d'acides et réaction avec l'acide 6-aminopénicillanique, on obtient l'acide 6-(1H-benzotriazolyl-(1)-acétamido)-pénicillanique, valeur Rf 0,22, l'acide 6-(2H-benzotriazolyl-(2)-acétamido)-pénicillanique, valeur Rf 0,45, l'acide 6-[2-(2H-benzotriazolyl-(2))-propionamido]-pénicil clanique, valeur Rf 0,63, l'acide 6-[2-(1H-benzotriazolyl-(1))-butyramido]-pénicilla nique, valeur Rf 0,39, l'acide 6-/ 2-(2H-benzotriazolyl-(2))-butyramido 7-pénicilla- nique, valeur Rf 0,72, l'acide 6-[2-(1H-benzotriazolyl-(1))-2-méthyl-propionamido] pénicillanique, valeur Rf 0,50, L'acide 6-[2-(2H-benzotriazolyl-(2))-2-méthyl-propionamido] pénicillanique, valeur Rf 0,60, l'acide 6-(5-méthyl-2H-benzotriazolyl-(2)-acétamido)-pénicil lanique, valeur Rf 0,41, l'acide 6-(5-n-butyl-1H-benzotriazolyl-(1)-acétamido)-pénicil- lanique, l'acide 6-(4-méthoxy-1H-benzotriazolyl-(1)-acétamido)-pénicil lanique, valeur Rf 0,20, l'acide 6- 2-(4-méthoxy-1H-benzotriazolyl-(1))-propionamido 7- pénicillanique, valeur Rf 0,31, l'acide 6-[2-(4-méthoxy-2H-benzotriazolyl-(2))-propionamido] pénicillanique, valeur Rf 0,59, l'acide 6-/ 2-(4-méthoxy-1H-benzotriazolyl-(1))-butyramido 7- pénicillanique, valeur Rf 0,49, l'acide 6-[2-(4-méthoxy-1H-benzotriazolyl-(1))-2-méthyl-propio namido7-pénicillanique, valeur Rf 0,47, l'acide 6-[2-(4-méthoxy-2H-benzotriazolyl-(2))-2-méthyl-propio namido7-pénicillanique, valeur Rf 0,60, l'acide 6-L-2 (6-méthoxy-1H-benzotriazolyl-(l))-propio ) )-propionamido~7- pénicillanique, l'acide 6-(5,6-diméthoxy-2H-benzotriazolyl-(2)-acétamido) pénicillanique, l'acide 6-(4-hydroxy-1H-benzotriazolyl-(1)-acetanido)-pénicil- lanique, l'acide 6-(5-fluoro-1H-benzotriazolyl-(1)-acétamido)-pénicil lanique, l'acide 6-(5-chloro-1H-benzotriazolyl-(1)-aeétanido)-pénicil- lanique, valeur Rf 0,25, l'acide 6-(6-chloro-1H-benzotriazolyl-(1)-acétamido)-pénicil lanique, valeur Rf 0,25, l'acide 6-(5-chloro-2H-benzotriazolyl-(2)-acétamido)-pénicil lanique, valeur Rf 0,22, l'acide 6-[2-(5-chloro-2H-benzotriazolyl-(2))-propionamido] pénicillanique, valeur Rf 0,54, l'acide 6-(5.6-dichloro-1H-benzotriazolyl-(1)-acétamido)-péni cillanique, valeur Rf 0,42, l'acide 6-(5-broso-1H-benzotriazolyl-(1)-acétaoido)-pénicilla- nique, l'acide 6-(5-iodo-1H-benzotriazolyl-(1)-acétamido)-pénicillani que, l'acide 6-(6-trifluorométhyl-lH-benzotrîazolyl-(1 )-acétamido)- pénicillanique, l'acide 6-(5-trifluoroxéthyl-2H-benzotriazolyX-(2)-acétanido)- pénicillanique, valeur Rf 0,44, l'acide 6-[2-(5-trifluorométhyl-2H-benzotriazolyl-(2))-propio nanidoj-pénicillanique, valeur Rf 0,54, l'acide 6-(4-nitro-1H-benzotriazoiyl-(1)-acétaido)-pénicilla- nique, l'acide 6-(5-nitro-2H-benzotriazolyl-(2)-acétanido)-pénicilla nique, valeur Rf 0,13, l'acide 6-C7-nitro-lH-benzotriazolyl-(1 )-acétamido)-pénicilla- nique, valeur Rf 0,40, l'acide 6-(4-amino-îH-benzotriazolyl-(1 )-acétanido)-pénicilla- nique, l'acide 6-(5-amino-2H-benzotriazolyl-(2)-acétamido)-pénicilla- nique, valeur Rf 0,82 (dans un mélange 7 : 3 de métha- nol/isopropanol), l'acide 6-(7-amino-1H-benzotriazolyl-(1)-acétamido)-pénicilla nique, valeur Rf 0,82 (dans un mélange 7 : 3 de métha- nol/isopropanol), l'acide 6-[alpha-(1H-benzotriazolyl-(1)-alpha-carboxy-acéta mido]-pénicillanique, l'acide 6-[alpha-(1H-benzotriazolyl-(1)-alpha-carbométhoxy acétanido 7-pénicillanique, l'acide 6-[alpha-(1H-benzotriazolyl-(1)-alpha-carbo-te@t butoxy-acétaido~7-pénicillanique, l'acide 6-[alpha-(2H-benzotriazolyl-(2)-alpha-carboxy-acéta mido]-pénicillanique, l'acide 6-[alpha-(2H-benzotriazloyl-(2))-alphapcarbométhoxy acétamido~7-pénicillanique, l'acide 6-[alpha-(2H-benzotriazolyl-(2))-alpha-carbo-tert butoxy-acéthmido]-pénicillanique, ainsi que les sels de potassium, de be@@hydrylamine et @@ N@@@ - dibnzyléthylène-diamine de ces composés EXEMPLE 2 a) A un mélange de 4 g d'acide 5-nitro-2H-benz@@ia@@ zolyl-(2)-acétique dans 150 ml de chlorure @o@@ on @j@ @@ O, ml de diméthlformamide et 3.7 ml de chlorure @@ thionyl@@ @o@ fait bouillir pendant une nuit. On évapore l le chloru thionyle en excès, ainsi que le solvant, on dissout @@ @ésid@ dans du benzène et on l'évapore à nouveau.On répèts @ @@@t l@ processus à trois reprises, on sèche le résidu, on util@se chlorure d'acide brut pour la réaction avec l'acide no pénilillanique, comme décrit à l'exemple 1 a) et l'on @@ie@@ de cette façon, le sel de potassium de l'acide 6-(5-@@@ro-2@@ benzotriazolyl-(2)-acétamido)-pénicillanique aveo une t@neur d'environ 89 %. Valeur Rf : 0,13. b) On dissout 1,5 g du sel de potassium de l'acide 6-(5-nitro-2H-benzotriazolyl-(2)-acétamido)-pénicillan dans 100 ml d'eau distillée et on soumet cette solution à une hydrogénation avec 1 g de charbon palladié à 5 %, a la rature ambiante et sous une faible pression d'hydrog@ne. Après environ 1 heure, l'absorption d'hydrogène cesse @ @plè@ tendent. On filtre la solution et on la soumet à une ly@l@il@ satin, obtenant ainsi le sel de potassium de l'acide 6-(5- amino-2H-benzotriazolyl-(2)-acétamido)-pénicillanique sous @@ me d'un résidu en poudre amorphe. On le dissout dans du méthan on le précipite en ajoutant de l'éther, on l'essore, on le lave, avec de l'éther et on le sèche sur du pentoxyde de phosphore. Teneur : environ 88 . Valeur Rf : 0,82 (liquide de développement : mélange 70 : 30 de néthanol et d'isopropanol). EXEMPLE 3 On dissout 1 g d'acide 1H-benzotriazolyl-(1)-acétique dans 5 nl de chlorure de thionyle et on fait bouillir pendant 30 minutes. On évapore sous pression réduite, on dissout le résidu dans du benzène, on l'évapore à nouveau, on le sèche pendant une heure sous pression réduite et on fait réagir le chlorure d'acide brut obtenu, comme à l'exemple 1, avec de l'acide 6-aminopénicillanique. On obtient ainsi l'acide 6-(1H-benzotriazolyl-(1)-acétamido)-pénicillanique. EXEMPLE 4 On dissout 1,77 g d'acide lH-benzotriazolyl-(1)-acétique dans un nélange de 15 ni de tétrahydrofuranne et de 1,5 nl de triéthylamine. Pendant 15 minutes, à 0 C, on y ajoute goutte à goutte une solution de 1,37 g d'ester isobutylique d'acide chloroformique dans 5 ml de tétrahydrofuranne, on agite encore le mélange réactionnel pendant 15 ninutes à OOC, puis on l'ajoute goutte à goutte à la nêne température, à une solution de 2,16 g d'acide 6-aminopénicillanique dans un mélange de 15 mi d'eau et de 1,5 nl de triéthylanine.Ensuite, on agite pendant 15 minutes à OOC, puis pendant 30 minutes à 5-100C, on y ajoute 30 ml d'eau glacée et on lave avec de l'éther. On recouvre la phase aqueuse avec 50 ml d'acétate d'éthyle et on règle à un pH de 2 avec de l'acide sulfurique dilué. Après séparation des couches, on extrait encore plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle, on lave, on sèche, on évapore et on obtient l'acide 6-(1H-benzotriazolyl-(1)-acétamido)-pénicillanique. EXEMPLE 5 On ajoute goutte à goutte une solution de 1,7 g d'ester p-nitrophénylique d'acide 1H-benzotriazolyl-(1)-acétique (pouvant être obtenu à partir du chlorure d'acide et de p-nitrophénol) dans 15 mi de chloroforme, à OOC, à une solution de 1,59 g du sel de triéthylammonium d'acide 6-amino-pénicillanique et de 0,6 ml de triéthylamine dans 25 mi de chloroforne, puis on agite pendant deux heures à la température ambiante. On concentre ensuite à 300C, on absorbe le résidu dans un nélange d'eau et de néthylisobutylcétone, on règle à un pH de 2,1 avec de l'acide sulfurique, on sparte et on extrait à nouveau la couche aqueuse avec de la méthylisobutylcétone. On purifie les extraits organiques, on les lave avec de l'eau et on les extrait plusieurs fois avec une solution de bicarbonate de sodium en une quantité telle que la fraction aqueuse atteigne un pH de 6,8-7,0. On-sépare les phases, on extrait encore une fois la phase organique en agitant avec de l'eau, on lave plusieurs fois, à l'éther, les phases aqueuses combi- nées, on les évapore à la tenpérature ambiante et l'on obtient le sel de sodium de l'acide 6-(1H-benzotriazolyl-(1)-acétamido)- pénicillanique. EXEMPLE 6 On net 1,77 g d'acide 1H-benzotriazolyl-(1)-acétique en suspension dans 20 nl de CH2Cl2, on fait réagir avec une solution de 2,06 g de dicyclohexylcarbodiimide dans 20 mi de CH2Cl2, puis on fait réagir goutte à goutte avec une solution de 2,16 g d'acide 6-anino-pénicillanique et de 2 g de triéthylamine dans 20 ml de CH2Cl2 et on laisse reposer pendant 24 heures. On sépare ensuite, par filtration, la dicyclohexyluréé fornée et l'on évapore le filtrat. On obtient ainsi l'acide 6-(1H-benzotriazolyl-(1)-acétanido)-pénicillanique. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de dérivés d'acide 6-amino-pénicil- lanique de formule générale dans laquelle Z représente .R1 représente H, un groupe alcoyle de 7 à 4 atomes de carbone ou COOR5, . R2 et R5 représentent indépendamment l'un de l'autre l'hydrogène ou un groupe alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, tandis que .R3 et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre l'hydrogène, un groupe alcoyle ou alcoxy de 1 à 4 atones de carbone, OH, F, Cl, Br, J, CF3, NO2 ou NH2, ainsi que leurs sels physiologiquement acceptables, caractérisé en ce qu'on transforme l'acide 6-aminopénicillanique ou un de ses sels avec un acide gras de benzotriazolyle de fornule générale II Z=N-OR1R2-COOH (II) dans laquelle Z et les radicaux R1 à R5 ont les significa tions définies pour la formule I, ou avec un de ses dérivés fonctionnels et on-réduit éventuellement, dans le produit obtenu, un groupe-nitro en groupe casino par traitement avec un agent réducteur et/ou-on libère l'acide à partir d'un sel -obtenu et/ou on transforme un acide obtenu en un de ses sels physiologiquement acceptable. 2. Dérivés d'acide 6.-amino-pénicillanique de formule générale I, ainsi que leurs sels physiologiquement acceptables. 3. Dérivés d'acide 6-aminopénicillanique répondant à lSune ars formules générales Ia à Ii, ainsique leurs sels physil@gi- quement acceptables. 4. Un dérivé d'acide 6-amiopénicillanique selon. une des revendications 2 et 3, caractérisé erX ce qu'19.. appartient au groupe comprenant a) l'acide 6-(1H-benzotriazolyl-(1)-acétamido)-pénicilla nique, b) l'acide 6-(2H-benzotriazolyl-(2)-acéta@id@)-pénicilla@ que, c) l'acide 6-[2-(1H-benzotriazolyl-(1))-propionamido] pénicillanique, d) l'acide 6-[2-(2H-benzotriazolyl-(2))-propionamido] pénicillanique, e) l'acide 6-[2-(1H-benzotriazolyl-(1))-butyramido] pénicillanique, f) l'acide 6-[2-(2H-benzotriazolyl-(2))-butyramido] pénicillanique, g) l'acide 6-[2-(1H-benzotriazolyl-(2))-2-méthyl-propiona nido~7-pénicillanique, h) l'acide 6-[2-(2H-benzotriazolyl-(2))-2-méthyl-propiona mido]-Pénicillanique i) l'acide 6-(5-méthyl-2H-benzotriazolyl-(2)-acéta@ido)- pénicillanique, j) l'acide 6-(5-n-butyl-1H-benzotriazolyl-(1)-acéta@ido)- pénicillanique, k) l'acide 6-(4-méthoxy-1H-benzotriazolyl-(1)-acéta@ido)- pénicillanique, l) l'acide 6-[2-(4-méthoxy-1H-benzotriazolyl-(1)) grop namido]-pénicillanique, m) l'acide 6-[2-(4-méthoxy-2H-benzotriazolyl-(2))-propiona mido]-pénicillanique, n) l'acide 6-[2-(4-méthoxy-1H-bonzotriazolyl-(1))-butyramido] -pénicillanique, o) l'acide 6-[2-(4-méthoxy-1H-benzotriazolyl-(2))-2-méthyl propionamido]-pénicillanique, p) l'acide 6-[2-(4-méthoxy-2H-benzotriazolyl-(2))-2-méthyl propionamido]-pénicillanique, q) l'acide 6-[2-(6-méthoxy-1H-benzotriazolyl-(1))-propiona nido -J-pdnicillanique, r) l'acide 6-(5,6-diméthoxy-2H-benzotriazolyl-(2)-acétamido) pénicillanique, s) l'acide 6-(4-hydroxy-1H-benzotriazolyl-(1)-acétamido) pénicillanique, t) l'acide 6-(5-fluoro-1H-benzotriazolyl)-(1)-acétamido) pénicillanique, u) l'acide 6-(5-chloro-1H-benzotriazolyl-(1)-acétamido) pénicillanique, v) l'acide 6-(6-chloro-1H-benzotriazolyl-(1)-acétamido) pénicillanique, w) l'acide 6-(5-chloro-2H-benzotriazolyl-(2)-acétamido) pénicillanique, x) l'acide 6- g 2-(5-chloro-2H-benzotriazolyl-(2)-propionanido 7- pénicillanique, y) l'acide 6-(5,6-dichloro-1H-benzotriazolyl-(1)-acétamido) pénicillanique, z) l'acide 6-(5-bromo-1H-benzotriazolyl-(1)-acétamido)-pénicil lanique, a')l'acide 6-(5-iodo-1H-benzotriazolyl-(1)-acétanido)-pénicil lanique, b') l'acide 6-(6-trifluorométhyl-1H-benzotriazolyl-(1)-acétami do)-pénicillanique, c') l'acide 6-(5-trifluorométhyl-2H-benzotriazolyl-(2)-acétami do)-pénicillanique, d') l'acide 6-[2-(5-trifluorométhyl-2H-benzotriazolyl-(2)) propionamido]-pénicillanique, e')l'acide 6-(4-nitro-1H-benzotriazolyl-(1)-acétanido)-pénicil lanique, f') l'acide 6-(5-nitro-2H-benzotriazolyl-(2)-acétamido) pénicillanique, g') l'acide 6-(7-nitro-1H-benzotriazolyl-(1)-acétamido) pénicillanique, h') l'acide 6-(4-amino-1H-benzotriazolyl-(1)-acétamido) pénicillanique, i') l'acide 6-(5-amino-2H-benzotriazolyl-(2)-acétamido) pénicillanique, j') l'acide 6-(7-amino-1H-benzotriazolyl-(1)-acétamido) pénicillanique, k') l'acide 6-[alpha-(1H-benzotriazolyl-(1))-alpha-carboxy acétamido]-pénicillanique, l') l'acide 6-[alpha-(1H-benzotriazolyl-(1))-alpha-carbomé thoxy-acétanido~7-pénicillanique, m') l'acide 6-[alpha-(1H-benzotriazolyl-(1))-alpha-carbo tert-butoxy-acétamido]-pénicillanique, n') l'acide 6-[alpha-(2H-benzotriazolyl-(2))-alpha-carboxy acétamido]-pénicillanique, o') l'acide 6-[alpha-(2H-benzotriazolyl-(2))-alpha-carbomé thoxy-scétanido~7-pénicillanique, p') l'acide 6-[alpha-(2H-benzotriazolyl-(2))-alpha-carbo tert-butoxy-acétamido]-pénicillanique. 5. Les sels physiologiquenent acceptables d'un composé suivant la revendication 4. 6. Le sel de potassium d'un composé selon la revendication 4. 7. Procédé de préparation de produits pharmaceutiques, carac térisé en ce qu'on met, sous une forne de dosage appropriée, au noins un composé de formule générale I, selon la reven dication 1, éventuellenent avec au noins un agent auxiliai re ou un support solide, liquide ou semi-liquide et éventuel lenent au noins une autre matière active. 8. Préparation pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient une dose active d'un composé de fornule I selon la revendication 1, avec au moins un additif ou un support solide, liquide ou semi-liquide. 9. Conposition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient 1 à 5000 mg d'un conposé de formule I, selon la revendication 1, avec au moins un additif ou un support solide, liquide ou seni-liquide. 10. A titre de médicament nouveau, un composé selon l'une des revendications 2 à 6. 11. Procédé en vue de produire une activité antibactérienne chez les, êtres vivants, caractérisé en ce quton adminsitre une dose efficace d'un composé de formule I selon la revendication 1.