FR 2143073 A1 19730202 FR 7222043 A 19720619 La présente invention est relative à des dérivés d'éthanolamine et à leurs sels d'addition avec un acide. Plus particulièrement, la présente invention est relative à des l-(3,4-méthylènedioxyphényl)-2-alkyl-aminoéthanols et à des procédés de préparation de ces composés. les dérivés d'éthanolamine et leurs sels montrent une activité pharmacologique importante, spécialement comme agent bloquant les récepteurs B-adrénergiques. Les composés sont donc avantageux dans le traitement ou la prévention de maladies nerveuses comme les maladies du coeur, l'hypertension, les myocardites et les phéo chromocytome s. Les composés objet de la présente invention sont les l-( 3 ,4-méthylènedioxyphényl)-2-alkylamino-étha nols qui sont représentés par la formule suivante dans laquelle R représente un groupe alkyle à channe droite ou ramifiée ayant 2 à 6 atomes de carbone, comme un groupe éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, butyl sec., n-amyle, isoamyle ou n-hexyle. Les l-(3,4-méthylènedioxyphényl)-2-alkylaminoéthanols peuvent titre utilisés sous forme de l'amine libre ou sous forme d'un sel, Des sels appropriés sont des sels d'addition avec un acide comme par exemple des sels d'acides minéraux tels que les chlorhydrate, bromhydrate, phosphate et sulfate, les sels d'acides organiques comme les oxalate, lactate, tartrate, naphtoate, acétate, salicylate, citrate, benzoate, adipate et maléateO Les sels relativement insolubles tels que le l,lt-méthylène-bis-(2-hydroxy-3-naphtoate) sont particulièrement avantageux car, en raison de leurs propriétés physiques, ils peuvent subsister dans le sang à un niveau constant. les sels préparés à partir drune résine synthétique acide, comme des sels d'une résine de polystyrène sulfonée, peuvent également être utilisés. La résine polystyrène sulfonée vendue sous la marque de fabrique ZEO-KARB 225 par The Permutit Co. Ltd (Grande-Bretagne) est un exemple d'une résine synthétique appropriée. On peut préparer les 1-(3,4-méthylènedio- xypbényl)-2-alkylaminoéthanols en faisant réagir un composé de formule [1-(3,4-méthylénedixyphényl)-2-aminoéthanol] ou L-amino-(3 ,4-méthylènedioxy) acétophénoneJ avec un alcanal inférieur ou une alcanone inférieure ayant 2 à 6 atomes de carbone, dans des conditions réductrices. On peut utiliser des alcanals inférieurs tels que lacétaldéhyde, le propionaldéhyde, le butyraldéhyde, l'isobutyraldéhyde, le namylaldéhyde, l'isoamylaldéhyde et le n-hexylaldéhyde, et des alcanones inférieures telles que l'acétone, la méthyl éthyl cétone, la méthyl n-propyl cétone, la diéthyl cétone et l'hexanone-2.On peut exécuter la réaction sous la pression atmosphérique ou sous une pression supérieure à la pression atmos sphérique, tout en chauffant et en agitant, en présence d'hydrogène et d'un catalyseur approprié. On pourrait également exécuter la réaction en présence d'agents réducteurs, tels que 1' hydrure de lithium-aluminium, le borohydrure de sodium, le borohydrure de potassium, etc. Des catalyseurs généralement utilisés dans les réactions d'hydrogénation, comme par exemple le platine, le palladium déposé sur du charbon et le nickel de Raney, peuvent convenir. La réaction est généralement exécutée au sein d'un diluant inerte ou d'un solvant tel que le méthanol, l'éthanol, l'alcool isopropylique, le dioxane,etc. Généralement, on laisse la réaction progresser jusqu' à ce que la quantité d'hydrogène théorique soit absorbée. La réaction est exécutée à une température comprise entre 20 et SO0C. On recueille le l-(3,4-méthylène-dioxyphényl)-2-alkylaminoéthanol dans le mélange de réaction et on le purifie d'une manière connue dans la technique. On peut également préparer les 1-(3,4-méthylènedioxyphényl)-2-alkylaminoéthanlos par hydrogénation et/ou hydrogénolyse d'un composé répondant à l'une des formules suivantes [&alpha;-alkylamino-(3,4-méthylènedioxy)acétophénone] [&alpha;-alkylbenzylamino-(3,4-méthylènedioxy)acétophénone] ou Ll-( 1-(3,4-méthylènedioxyphényl)-2-alkylbenzylaminoéthanolS (dans lesquelles R est un groupe alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée ayant 2 - 6 atomes de carbone), en présence d'un catalyseur constitué par un métal noble tel qu'un catalyseur au palladium-charbon ou un catalyseur au nickel ou un alliage de nickel comme du nickel de Raney, dans un solvant organique approprié.La réaction peut Btre mise en-oeuvre à la température ambiante ou bien en chauffant à la pression atmosphérique ou sous une pression supérieure à la pression atmosphérique. N'importe quel solvant habituellement utilisé dans des réactions de réduction catalytique comme le méthanol, l'éthanol, l'alcool isopropylique, etc., peut convenir. Lorsque la réaction est mise en oeuvre à des températures élevées, cette température est généralement comprise entre 60 et 1300C.On conduit généralement la réaction jusqu'à ce que la quantité théorique d'hydrogène soit absorbée0 On recueille le 1-(3,4 méthylènedioxyphényl)-2-alkylaminoéthanol et on le purifie par des techniques bien connues Dans une variante , on peut préparer les 1-(3,4-méthylénadioxyphényl)-2-alkylaminoéthanole en faisant réagir un composé répondant à l'une des formules suivantes oxyde de [(3,4-méthylènedioxyphényl)éthylène] [1-(3,4-méthylènedioxyphényl)-éthanol 2-substitué] dans lesquelles le symbole Xa est un atome d'halogène comme un atome de chlore, de brome ou d'iode, ou un groupe tel que etc., avec une amine de formule H > NR dans laquelle R est un groupe alkyle inférieur à channe droite ou ramifiée ayant 2 à 6 atomes de carbone. La réaction peut être mise en oeuvre en présence ou non d'un solvant Lorsou'on utilise un solvant, on peut faire appel à des solvants organiques tels que le benzène, le toluène, méthanol, le chloroforme, etc. En général, tout solvant qui ne participe pas à la réaction peut convenir. Lorsqu'on utilise un solvant, la réaction est généralement mise en oeuvre à la température de reflux du solvant particulier choisit Lorsque la réaction est mise en oeuvre en l'absence de solvant, on chauffe les réactifs à une température comprise entre 50 et 130 C. Dans le cas d'une réaction à sec, on préfère l'exécuter dans un autoclave tout en chauffant. Les sels des l-(3,4-méthylènedioxyphényl) -2-alkylaminoéthanols peuvent être préparés par les techniques habituelles de préparation des sels d'addition d'amines avec un acide. Lorsque le composé de départ est déjà sous la forme d'un sel d'addition avec un acide, le 1-(3,4-méthylènedioxaphé nyl)-2-alkylaminoéthanol est obtenu sous la forme du sel d'acide correspondant. Les l-(3,4-méthylènedioxyphényl)-2-aminoéthanols de formule (I) a utilisés comme matière de départ peuvent être préparés par réduction d'un composé de formule [(3,4-méthylènedioxyphényl)cyanocarbinol] dans l'éther avec de l'hydrure de lithium-aluminium J. Ind. Chem., que , 585 (1959)J. La matière de départ peut également être obtenue par réduction d'un composé de formule L I-C 3 ,4-méthylèneldioxyphényl)-2-nitroéthanol] selon le procédé décrit dans J. Org. Chem., 21 , 1228 (1956). On obtient le 1-(3,4-méthylèneldioxyphényl)-2-nitroéthanol en faisant réagir du (3,4-méthylènedioxy)benzaldéhyde avec du nitrométhane, en présence d'un catalyseur approprié tel qu'un alliage de nickel ou un catalyseur au palladium déposé sur du charbon. Lorsque les &alpha;-amino-(3,4-méthylènedioxy) acétophénones de formule (I)b constituent la matière de départ, on peut préparer les composés selon le procédé décrit dans trch. Pharm. 269 , 581 (1931). On peut obtenir les a-alkylamino-(3,4- méthylènedioxy)acétophénones (II)a et les &alpha;-alkylbenzylamino- (3,4-méthylènedioxy)acétophénones (II)b utilisés comme matitres de départ dans la préparation des 1-(3,4-méthylènedioxy)- phémyl)-2-alkylsiinoéthanols en faisant réagir un composé de formule (3,4-méthylènedioxy)acétophénone) a-substituée (dans laquelle est un atome d'halogène) avec l'amine correspondante de formule dans laquelle R est un groupe alkyle inférieur à chaSne droite ou ramifiée, ayant 2 à 6 atomes de carbone. Le chlore et le brome sont des halogènes appropriés. La réaction peut être mise en oeuvre à une température comprise entre O et SOC dans un solvant approprié.On peut utiliser des solvants inertes, tels que l'acétate d'éthyle, le benzène, l'acétone, etc., mais n'importe quel solvant ne participant pas à la réaction peut convenir. On peut également préparer les a-alkylami- no-(3,4-méthylènedioxy)acétophénones (II)a et les a-alkylbenzylamino-(3,4-méthylène-dioxy)anétophénones (II)b par réaction des composés correspondants de formule générale 4-(alkylaminoacétyl) catécholJ ou [4-(alkylbenzylaminoacétyl)catéchol] dans laquelle R est un groupe alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée ayant 2-6 atomes de carbone, avec un composé de formule X-CH2-X dans laquelle X est un tome d'halogène, en présence d'un catalyseur approprié Le chlore, le brome et l'iode sont des halogènes approprié 50 En de qui concerne le catalyseur, on peut utiliser un alcali comme par exemple l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de sodium, le bicarbonate de potassium ou le bicarbonate de sodium, ou bien des tournures de bronze de Tobin comprenant 60 % de cuivre, 38 % de zinc, 1,5 % d'étain, 0,2 % de fer et 0,3 % de PbO). [4-(halogénoacéthyl)catéchol] dans laquelle Xc représente un atome d'halogène, avec un composé de formule dans laquelle R est un groupe alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée ayant 2 à 6 atomes de carbone. Un halogène approprié est le chlore ou le brome. La réaction peut être mise en oeuvre à une température basse comprise entre O et 50C, en utilisant un solvant approprié tel que l'acétate d'éthyle, le benzène, l'acétone, etc.N'importe quel solvant inerte qui ne participe pas à la réaction peut convenir0 On peut préparer les dérivés de 1-(3,4-mé thylènedioxyphényl)-2-alkylbenzylaminoéthanol (II)c en faisant réagir un composé de formule avec un composé de formule dans laquelle R est un groupe alkyle inférieur ayant 2 à 6 atomes de carbone et Xa est un halogène tel que le chlore ou le brome. On peut faire réagir les réactifs à sec ou bien exécuter la réaction au sein d'un solvant approprié. ts solvants tels que le benzène, le toluène, l'éthanol, le chloroforme et des solvants analogues peuvent convenir, mais n'impor- te quel solvant qui ne participe pas à la réaction peut être utilisé. Dans la mise en oeuvre de la réaction, la température n'est pas limitée de façon spécifique, mais elle est choisie de façon appropriée selon la température de reflux du solvant. Quand on n'utilise pas de solvant, on exécute la réaction en chauffant à une température de 50 à 1300 C. Quand on chauffe pendant la réaction, on opère de préférence en autoolaé5 On va maintenant décrire la présente invention en se référant aux exemples qui vont suivre, étant entendu que ces exemples sont donnés uniquement à titre itlus- tratif et non limitatif de la portée de la présente invention. Exemple 1 l~t3,4-méthylènedioxyphényl)-2-isopropylaminoéthanol On dissout 18,1 g de chlorhydrate de l-(3,4- méthylènodioxyphényl)-2-amino-éthanol dans 20 ml d'acétone et 300 ml d'éthanol. On ajoute à la solution résultante 10 g de nickel de Raney dilué et on chauffe le mélange tout en l'agitant à 70 C, au sein d'une atmosphère d'hydrogène, dans un autoclave. Lorsque l'absorption d'hydrogène est terminée, on filtre pour séparer le catalyseur et on concentre le filtrat à siccité. Après recristallisation du résidu cristallin brut dans l'alcool isopropylique, on obtient 14,4 g de chlorhydrate de 1-(3,4-méthylènedioxyphényl)-2-isopropylaminoéthanol sous forme d'aiguilles blanches fondant à 182 - 182,5 C. Analyse élémentaire pour : Cl2Hl7NO30HCi Calculé (%) : C = 55,49 H = 6,99 N = 5,39 Trouvé (%) : C " 55,38 H 3 6,78 N = 5,51 On dissout 5 g de chlorhydrate de l-(3,4- méthylènedioxyphényl) -2-i sopropylamino éthano 1 dans 20 ml d'eau, et on ajoute de la soude caustique IN à la solution aqueuse résultante pour la rendre basique. On extrait 1'huile libérée par l'éther. On sépare la couche éthérée, on la sèche et on élimine l'éther par distillation. Après recristallisation du résidu cristallin dans de l'éther de pétrole, on obtient le 1-(3,4-méthylène-dioxyphényl)-2-isopropylaminoéthsnol sous forme de cristaux aciculaires blancs fondant à 117-118 C. Exemple 2 Chlorhydrate de 1-(3,4-méthylènedioxyphényl)-2-isopropylami noéthanol On ajoute 2 g de nickel de Raney expansé à une solution comprenant 17,9 g d'a-amino-(3,4-méthylènedioxy)a- cétophénone, 50 ml d'acétone et 100 ml d'éthanol et on hydrogène le mélange résultant tout en 1' agitant vigoureusement à une température de 50oC et sous une pression de 50 atmosphères. Lorsque l'absorption de l'hydrogène est terminée, on filtre pour séparer le catalyseur et on concentre le filtrat sous pression réduite jusqu'à siccité. On dissout le résidu cristallin brut dans l'acétate d'éthyle et l'on ajoute de l'acétate d'éthyle acidifié par l'acide chlorhydrique à la solution jusqu'à ce qu'un trouble blanc cesse d'apparaîntre.Les cristaux qui se forment au repos sont séparés par filtration et lavés avec de l'acétate d'éthyle. Après recristallisation dans l'alcool isopropylique. On obtient 22,3 g de chlorhydrate de l-(3,4-méthylènedioxypbé- nyl)-2-isopropylaminoéthanol, fondant à 182 - 182,7 C. Analyse élémentaire pour C12H17NO3.HCl Calculé (%) C = 55,49 H s 6,99 N = 5 > 39 Trouvé (%) : C = 55,39 H = 6,98 = 5,42 Exemple 3 chlorhydrate de 1- (3,4-méthylènedioxyphényl)-2-isopropylami noéthanol On dissout 6,5 g de chlorhydrate d'a-isopropylamino-(3,4-méthylènedioxy)-acénone dans 300 ml de méthanol et, tout en agitant la solution, on ajoute 2 g d'un catalyseur palladium-charbon. On hydrogène le mélange résultant qu'on agite vigoureusement sous pression atmosphérique. Après environ 2 heures, la quantité théorique d'hydrogène est absorbée. On sépare le catalyseur par filtration et, après concentration du filtrat, on obtient 7,5 g de cristaux bruts. Après recristallisation des cristaux bruts dans l'alcool isopropylique, on obtient 5 g de chlorhydrate de l-(3,4-méthylène- dioxyphényl)-2-isopropylaminoéthanol sous forme d'aiguilles cristallines blanches fondant à 182 - 182,700 On dissout les cristaux dans 20 ml d'eau et on traite la solution aqueuse résultante avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium pour la rendre basique. On extrait l'huile ainsi libérée par l'éther. On sépare la couche éthérée résultante et on la sèche, après quoi on chasse l'éther par distillation. Après recristallisation des cristaux résiduels dans l'éther de pétrole, on obtient le 1-(3,4-méthy- lènedioxyphényl)-2-isopropylaminoéthanol sous forme de cristaux aciculaires blancs fondant à 117 - 118 C. Analyse élémentaire i2H17NO3.HCl Calculé (%) : O = 55,49 H = 6,99 N - 5,39 Trouvé (%) : C = 55,56 H = 7,25 N = 5,36 Exemple 4 Chlorhydrate de 1-(3,4-méthylenedioxyphényl)-2-isopropyl aminoéthanol On dissout 52,5 g de chlorhydrate d'=-iso- propylbenzylamino-(3 ,4-méthylène-dioxy)acétophénone dans 2 1 de méthanol et, tout en agitant la solution, on y ajoute 1 g de catalyseur de palladium-charbon. On hydrogène le mélange résultant et on le soumet simultanément à une hydrogénolyse tout en agitant vigoureusement sous la pression atmosphérique. Après environ 5 heures, la quantité théorique d'hydrogène est absorbée. On sépare le catalyseur par filtration et la concentration du filtrat donne 31 g de cristaux bruts.Après recristallisation des cristaux bruts dans l'alcool propylique, on obtient 25 g de chlorhydrate de l-(3,4-méthylènedioxyphényl) -2-isopropylaminoéthanol sous forme de cristaux aciculaires blancs fondant à 182 - 182,7 C. Analyse élémentaire pour C12Hl7NO3.HCl Calculé (%) : C = 55,49 H = 6,99 N = 5,39 Trouvé (%) ; C = 55953 H = 7,21 N = 5,38 Exemple 5 Chlorhydrate de 1-(3,4-méthylènedioxyphényl)-2-isopropyla minoéthanol On dissout 35 g de chlorhydrate de 1-(3,4méthylènedioxyphényl)-2-isopropylbenzylaminoéthanol dans 1 litre de méthanol, tout en agitant on ajoute à la solution résultante 3 g de catalyseur palladium-charbon et on soumet le mélange à une hydrogènolyse en agitant vigoureusement , à la température ambiante, sous la pression atmosphérique.Lorsque la quantité théorique d'hydrogène est absorbée, on arrête l'agitation et on filtre la solution réactionnelle Après élimination du solvant par distillation sous pression réduite, on obtient 23 g de cristaux bruts qui, après recristallisation dans l'alcool isopropylique, donnent 22,5 g de chlorhydrate de l-(3,4-méthy- lènedioxyphényl)-2-isopropylaminoéthanol sous forme d'aiguilles blanches fondant à 182-182s5 Co Analyse élémentaire pour C12Hl7NO3oHCl Calculé (%) : C = 55,49 H = 6,99 N = 5,39 Trouvé (%) :C = 55,63 E = 6,72 N = 5,37 Exemple 6 Chlorphdrate de 1-(3,4-méthylènedioxyphényl)-2-isopropyla minoéthanol On porte à un reflux moyen, pendant 6 heures, une solution de 16,4 g d'oxyde de (3,4-méthylènedioxyphô- nyl)éthylène et 150 g d'isopropylamine dans 100 ml d'éthanel. Après refroidissement, on chasse l'éthannl et l'amine en excès par distillation souspression réduite. Gn extrait le résidu avec 100 mi de RCl LN et on lave l'extrait à deux reprises avec 50 mi d'éther. On traite la solution résultant de cette extrac- tion par l'acide chlorhydrique avec de ia soude caustique IN et on extrait l'haile lisérèe par l'éther. On sèche l'extrait éthèré et on y ajoute une solution éthérée d'acide chlorhydrique Le chlorhydrete eriatallin se dépose dans la solution, ce la filtre et on le sèche, ce qui donne 8,7 g de produit brut.A- près recristallisation dans l'alcool isopropylique, on obtient 8,1 g de chlorhydrate de 1-(3,4-méthylènedioxyphényl)-2- isopropylaminoéthancl fondant à 182 -182,7 C. Analyse élémentaire pour C12H17NC3.HCl Calculé (%) : C = 55,49 H = 6,99 N = 5,39 Trouté (%) : C = 55,43 H = 6,87 N = 5,53 On dissout 5 g de chlorhydrate de l-(3,4- méthylènsdioxyphényl)-2-isopropylaminoéthanol dans 20 ml d'eau et on traite la solution aqueuse résultante avec de la soude caustique IN pour la rendre basique. On extrait l'huile libérée par l'éther, on separe la couche éthérée et on la sèche. On chasse ensuite 'éther par distillation. Apres recristallisa tion du résidu cristallin dans l'éther de pétrole, on obtient le 1-(3,4-méthylènedioxyphényl)-2-iacpropylaminoéthanol sous forze d'aiguilles blonches fondant à 117 -118 C. Exemple 7 Chlorhydrate de l-( 3 ,4-méthylènedioxyphényl)-2-isopop pylamino- méthanol On mélange 20,5 g de 1-(3,4-méthylènedio- xyphényl)-2-chloroéthanol avec 30 g d t isopropylamine et 100 ml d'méthanol et on porte le mélange au reflux pendant 8 heures. Après refroidissement, on chasse l'éthanol et l'amine en excès par distillatIon sous pression réduite On extrait le résidu avec 130 ml de HCl IN et on lave l'extrait à deux reprises avec 50 mi d'éther On traite l'extrait résultant avec de la soude caustique IN pour ie rendre basique et on extrait l'huile libre rée par l'éther. On sèche l'extrait éthéré et on ajoute une solution éthérée d'acide chlorhydrique. Le chlorhydrate cristallin dépose dans la solution, on le filtre et on le sèche. Après recristallisation des cristaux bruts dans l'alcool isopropylique, on obtient 6,4 g de chlorhydrate de l-(3,4-méthylène- dioxyphényl)-2-isopropylaminoéthanol fondant à 182-182,70C Analyse élémentaire pour C12H17NO3.HCl Calculé (%) : C = 55,49 H = 6,99 N = 5,39 Trouvé (%) : C @ 55,62 H = 7,01 N = 5,38 PREPARATIN DES MATIERES DE DEPART ExemPle Â Chlorhydrate de 1-(3,4-méthylènedioxyphényl)-2-aminoéthanol On dissout 10,5 g de l-(3,4-méthylène- dioxyphénil)-2-nitro-éthanol dans 150 ml de méthanol, et on ajoute à la solution 1 g de catalyseur palladium-charbon. On hydrogénolyse le mélange résultant tout en l'agitant vigoureusement.Lorsque l'absorption d'hydrogène est terminée, on arrête l'agitation,on filtre pour séparer le catalyseur et on concentre le filtrat à siccité. On dissout le résidu dans l'acétate d'éthyle et on ajoute à la solution de l'acétate d'éthyle acidifié avec de l'acide chlorhydrique jusqu'à disparition du trouble blanc. On filtre pour séparer les cristaux qui se forment au repos et on les lave soigneusement avec de l'acétate d'éthyle. Après recristallisation dans l'alcool isopropylique, on obtient 8,3 g de chlorhydrate de 1-(3,4-méthylènedioxyphényl)-2-aminoéthanol. fondant à 181-182 C. Analyse élémentaire pour C9H11N03.HOl Calculé (%) : C = 49,65 H = 5,51 N - 6,43 Trouvé (%) : C @ 49,73 H = 5,57 N = 6,32 Exemple B Rromhydrate d'&alpha;;-isopropylamino-(3,4-méthylènedioxy) acétophénone On dissout 10 g d'a-bromo-(3,4-méthylène- dioxy)acétophénone dans 100 ml d'acétate d'éthyle et on ajoute goutte à goutte à la solution, tout en agitant, 9 g d'isopropylamine à 3 - 50C. Lorsque l'introduction goutte à goutte est achevée, on agite encore pendant 30 minutes, puis on chasse le solvant et l'isopropylamine sous pression réduite, ce qui laisse 8,9 g de bromhydrate d' &alpha;-isopropylamino-(3,4-méthlènedioxy)- acétophénone fondant à 206-208 C. Analyse élémentaire pour : C12H15N03.HBr Calculé (%) : C r 47,70 H = 5,34 N = 4,64 Trouvé (%) : C = 47,81 H = 5,42 N = 4,49 On obtient l'amine libre en dissolvant le sel dans de l'eau et en traitant la solution aqueuse avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium pour la rendre alcaline.On extrait la solution aqueuse par le chloroforme, ce qui donne l'a-isopropylamino-(3,4-méthylènedioxy) acétophénone sous sa forme libre. Exemple C &alpha;-isopropylamino-(3,4-méthyléneldioxy)acéophénone On dissout 50 g de 4-(chloracétyl)catéchol dans 500 ml d'acétate d'éthyle et, tout en agitant la solution on y ajoute goutte à goutte 45 g d'isopropylamine à une température de 3-5 C. Lorsque l'introduction goutte à goutte est achevée, on agite encore pendant 30 minutes. On chasse ensumte le solvant et l'isopropylamine sous pression réduite , ce qui laisse 42,5 g de chlorhydrate de 4-(isopropylaminoacétyl)caté- chol. Analyse élémentaire pour C11H15N03.HCl Calculé (%) : C - 53,76 H = 6,58 N = 5,70 Trouvé (%) : C = 53,82 H = 6,61 N = 5,66 On dissout 34 g de chlorhydrate de 4-(iso- propylaminoacétyl)catéchol dans 60 ml d'eau, et on traite la solution aqueuse avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On extrait la solution alcaline résultante par le chloroforme. Après élimination du chloroforme par distillation on obtient le 4-Cisopropylaminoacétyl)catéchol sous forme brute. On purifie le produit brut par recristallisation dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole. On dissout 20,9 g de 4-(isopropylaminoacétyl)catéchol et 10,2 g de chlorure de méthylène dans 20 ml de méthanol et on place la solution résultante dans un réacteur en verre résistant à la pression, en même temps que 3 g de tournures de bronze de robin. On ajoute de nouveau 40 ml de méthanol à la solution et on refroidit le réacteur avec de la glace. On y introduit goutte à goutte une solution aqueuse de KOR, refroidie par de la glace (comprenant 11 g de KOH et 15 ml d'eau), tout en agitant, puis, lorsque l'addition est terminée, on ferme hermétiquement le réacteur. On exécute la réaction en agitant pendant 18 heures à 100-110 C. Lorsque la réaction est terminée, on chasse le méthanol par distillation sous pression réduite.On mélange la solution alcaline aqueuse résiduelle avec iOO ml d'eau et on extrait le mélange par l'éther. On lave l'extrait éthéré avec KOR EN et de l'eau, et on le sèche. Après distillation de l'éther, on obtient i':" isopropylamino (3,4-méthylènedioxy) acétophéncne brute, Aprés distillation du produit brut dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole, on obtient 8,2 g d'&alpha;-isoprcpylaninc-(3,4- méthylènedioxy)acétophénone cristalline. On dissout 8,2 g du composé cristallin ci-dessus dans de l'acétate d'éthyle et on ajoute à la solution de l'acétate d'éthyle acidifié avec de l'acide bromhydrique jusqu'à ce que le trouble blanc disparaisse. On filtre pour parer les cristaux qui se forment au repos et on les lave soigneusement avec de l'acétate d'éthyle. Après recristallisstin dans l'alcool isopropylique, on obtient 9,6 g de bromhydrate d'a-isopropylamino-(3,4-méthylènedioxy)acétophénone, fondant à 206-208 C. Analyse élémentaire pour C12H17NO3.HBr Calculé (%) : C = 47,70 H = 5,34 N = 4,64 Trouvé (%) : C = 47,67 H = 5,32 N = 4,66 Exemple D Chlorhydrate d'&alpha;-isopropylbenzylemine-(3,4-méthylène- dioxy)acétophéncne On dissout 50 g d'àalpha;-breme-(3,4-méthylène- dioxy)acétophénone dans 700 ml d'acétate d'éthyle et, tout e agitant la solution, on y ajoute goutte à goutte 62,5 g d'iso propylbenzylamine à une température de 3-50C. Lersgas l'addition goutte à goutte est terminée, on agite pendant encore 3O minu- tes. Ensuite, on filtre pour séparer le bromhydrate a'isopropyi- benzylamine qui se sépare du mélange de réaction. On ajoute l'acétate d'éthyle acidifié par de l'acide chlorhydrique au fil trat jusqu'à ce que le trouble blanc disparaisse. Or filtre pour séparer les cristaux qui se forment au repos et on es lave avec de l'acétate d'éthyle. Après recristallisstion dans l'alcool isopropylique, on obtient 52,5 g ae chlorhydrate d'a-isopropy- benzylamino-(3,4-méthylènedioxy)acéophénone. Analyse élémentaire pour C19H21NO3.HCl Calculé : C = 65,61 H n 6,38 N = 4,03 Trouvé : C = 65,58 H = 6,36 N = 4,07 Exemple E Chlorhydrate de 1-(3,4-méthylènedioxyphényl)-2 isopropylbenzylaminoéthanol On porte au reflux, pendant 6 heures 16,4 g d'oxyde (3,4-méthylènedioxyphényl)éthylène en mEme temps que 75 g d'isopropylbenzylaminé dans 100 ml d'méthanol Après refroidissement, on chasse méthanol et l'amine en excès par distillation sous pression réduite.On extrait le résidu avec 100 ml de HC1 IN et on lave l'extrait à deux reprises avec 50 ml d'éther. On traite l'extrait résultant par NaOH 1N et on extrait l'huile libérée par l'éther Après avoir séché l'ex- trait, on cristallise le produit dans la solution sous forme du chlorhydrate en ajoutant une solution d'éther acidifiée par de l'acide chlorhydrique àl'extrait éthéré sec. on filtre pour isoler les cristaux et, après séchage, on obtient 17,9 g de chlorhydrate de 1-(3,4-méthylènedioxyphényl)-2-isopropyloenzylaminoéthanol fondant à î63-l640C. Analyse élémentaire pour C19E23NO3.HCl Calculé (%) : C = 65,23 H = 6,91 N = 4,00 Trouvé (%) : C = 65,41 H = 6,90 N = 4,02 Exemple P Chlorhydrate de 1-(3,4-méthylènedioxyphényl)-2-iso propylbenzylaminoéthanol On porte au reflux, pendant 8 heures, 20,5 g de l-(3,4-méthylènedioxyphényl)-2-chloroéthanol avec 75 g d'isopropylbenzylamine dans 100 ml d'méthanol Après refroidissement du mélange réactionnel, on chasse l'éthanol et l'amine en excès par distillation sous pression réduite.On extrait le résidu avec 100 ml de HC1 IN et on lave l'extrait à deux reprises avec 50 ml d'éther. On traite ensuite cet extrait avec NaOH IN et on extrait l'huile qui se sépare par l'éther. Après avoir séché l'extrait éthéré, on cristallise le produit dans la solution sous forme de chlorhydrate en ajoutant une solution éthérée acidifiée par l'acide chlorhydrique à l'extrait éthéré sec. On isole les cristaux par filtration et, après séchage, on obtient 15,5 g de chlorhydrate de 1-(3,4-méthylènedioxyphényl)-2- isopropylbenzylaminoéthanol fondant à 163 - 164 C Analyse élémentaire pour C19H23NO3.HCl Calculé (%) ; C = 65,23 H = 6,91 N= 4,00 Trouvé (%) :: C = 65,29 H = 7,20 N = 4,19 Exemple 8 Chlorhrdrate de 1-(3,4-méthylènedioxyphényl)-2-éthylami noéthanol On dissout 18 g de chzorhydrate de 1-(3,4méthylènedioxyphényl)-2-aminoéthanol dans 300 ml d'éthanol et 50 ml d'une solution aqueuse à 80 % d'acétaldéhyde. On ajoute à la solution résultante 0,5 g de nickel de Raney expansé et on chauffe le mélange à 70 C en atmosphère d'hydrogène, dans un autoclave d'une contenance de 1 litre. Lorsque l'absorption d'hydrogène est terminée, on refroidit le mélange. On filtre ensuite pour séparer le catalyseur et on concentre le filtrat à siccité.Après recristallisation du résidu cristallin brut dans l'isopropanol, on obtient 12,5 g de chlorhydrate de l-(3,4-mé- thylènedioxyphényl)-2-éthylaminoéthanol sous forme d'aiguilles blanches. Analyse élémentaire pour C11H15NO3.HCl Calculé (%) : C = 53,77 H = 6,56 N = 5,70 Trouvé (%) : C = 53,80 H = 6,62 N = 5,71 Exemple 9 Chlorhydrate de 1-(3,4-méthlènediophényl)-2-éthyl amino éthanol On ajoute 19,5 g de l-(3,4-méthylènedioxy phényl)-2-chloréthanol à une solution de 170 g d'éthylamine dans 200 ml d'éthanol froid et an chauffe le mélange à 800C pendant 8 heures en autoclave. Après refroidissement, on chasse sous pression réduite méthanol et ltéthylamine en excès . On extrait le résidu avec 100 ml de HCl IN et on lave l'extrait à deux reprises avec 100 ml d'éther.On traite la solution d'ex- trait résultante par la soude caustique IN et on extrait par l'éther l'huile ainsi libérée. On sèche l'extrait éthéré et on y ajoute une solution éthérée d'acide chlorhydrique. On filtre pour séparer les cristaux qui se déposent au repos et on les lave à l'éther. Après recristallisation dans l'alcool isopropyl lique, on obtient 7,8 g de chlorhydrate de 1-(3,4-méthylènedi- oxyphényl)-2-éthylaminoéthanol, Analyse élémentaire pour C11H15HCl Calculé (%) C = 53,77 H , 6,56 N = 5,70 Trouvé (%) C = 53,68 H = 6,43 N = 5,77 Exemple 10 Chlorhydrate de 1-(3,4-méthylènedioxyphényl)-2 tertiobutyl-aminoéthanol On répète le procédé de exemple 5, à cette exception qu'on utilise- 38 g de chlorhydrate de 1-(3,4méthylènedioxyphényl)-2-tertio-batyl benzylaminoéthenol au lieu du chlorhydrate de l-(3,4-méthylènedioxyphényl)-2-isopropylbenzyleminoéthanol. On obtient 23,9 g de chlorhydrate de 1-(3,4-méthylènedioxyphényl)-2-tertio-bultgylaminoéthanol. Analyse élémentaire pour C13H19HCl Calculé (%) C . 57,04 H - 7,36 N = 5,12 Trouvé (%) C = 57,41 H = 7,29 N = 4,87 Exemple 11 Chlorhydrate de 1-(3,4-méthylùnedioxyphényl)-2-tertio butylaminoéthanol On répète le urocédé de l'exemple 4 sauf qu'on utilise 72 g de chlorhydrate d'oc-(tertio-butylbenzylamino) -(3,4-méthylènedioxy)acétophénone au lieu du chlorhydrate d'oc- isopropylbenzylamino-(3,4-méthylènedioxy)acétophénone. On obtient 47,3 g de chlorhydrate de 1-(3,4-méthylùnedioxy-l)-2- tertio-butylaminoéthanol sous forme d'aiguilles cristallines blanches. Analyse élémentaire pour C13H19NO2.HOl Calculé (%) : C t 57,04 H = 7,36 N = 5,12 Trouvé (%) : C = 57,01 H = 7,48 N = 4,97 Exemple 12 Chlorhydrate de 1(3,4-méthylènedioxyphényl)-2-tertio butylaminoéthanol On répète le procédé décrit dans l'exemple 6, à cette exception qu'on utilise 186 g de tertio-butylamine au lieu d'isopropylamine. On obtient 8,5 g de chlorhydrate de 1 (3,4-méthylènedioxyphényl)-2-tertio-butylaminoéthanol. Analyse élémentaire pour C@@H@@NO@.HCl Calculé (%) C - 57,04 H - 7,36 N = 5,12 Trouvé (%) C = 56,86 H =7,38 N = 5,31 Exemple G Chlorhydrate de 1-(3,4-méthylènedioxyphényl)-2-tertiobutylbenzylaminoéthanol On répète le procédé de l'exemple F, à cette exception qu'on utilise 87 g de tertio-butylbenzylamine au lieu d'isopropylbenzylamine. On obtient 16,3 g de chlorhy drate de 1-(3,4-méthylènedioxyphényl)-2-tertio-butylbenzylamino éthanol. Analyse élémentaire pour Z20H25NO3HCl Calculé (%) : C = 66,01 H = 7,20 N = 3,84 Trouvé (%) : C = 65,97 H = 7,23 N = 3,80 Exemple H Chlorhydrate d'&alpha;-(terto-butylbenzylamino)-3,4-méthylè- nedioxy)-acétophénone On répète le procédé de l:exemple D, à cette exception qu'on utilise 67,5 g de tertio-butylbenzylamine au lieu de l'isopropylbenzylamine. On obtient 56,5 g de chlor hydrate d'&alpha;-(tertio-isopropylbenzylamine. On obtient 56,5 g de chlorhydrate d' -(tertio-butylbenzylamino)-(3,4-méthylènedioxy) acétophénone. Analyse élémentaire pour C20H23N03 HCl Calculé (a/ó) C = 66,38 H = 6,68 N = 3s87 Trouvé (%) C = 66,41 H - 6,65 N = 3,84 Activité de blocage des récepteurs béta-adrénergl- ques du 1-(3,4-méthylènedioxyphényl)-2-isopropylaminoéthanol L'activité de blocage des récepteurs béta adrénergiques manifestée par le composé d'essai, à savoir le 1-(3,4-méthylènedioxyphényl)-2-isopropylaminoéthanol, est étu diée d'après les effets de ce composé sur la réponse chronotropique à l'isoprotérénol dans des préparations d'oreillettes isolées du cobaye (Test 1) et sur la réponse inotrope à l'isopro-- térénol dans la trachée des cobayes (Test 2) et dans les bandes longitudinales de muscles du gros intestin cobayes (Test 3). Les résul tats respectifs apparaissent dans les figures 1, 3 et 5, sur lesquelles les doses d'isoprotérénol, en concentrations molaires sont portées en abscisse, et le rythme cardiaque (battements/minute) est porté en ordonnée des fig 1 et 2 tandis que le degré de dilatation en % est porté en ordonnée des fig. 3 et 5. Des expériences sont également exécutées en utilisant le 1-(4méthylsulfonylaminophényl)-2-isopropylaminoéthanol comme témoin. Les résultats apparaissent dans les figures 2 , 4 et 6 où les abscisses et les ordonnées sont les mêmes que sur les figures 1, 3 et 5 respectives. On fait des expériences en utilisant un bain d'organes de Krebs-Ringer en présence ou en l'absence du composé d'essai ou du composé témoin. Quelle que soit la nature du composé présent, la concentration de ce dernier dans le bain est de 10 6 g/ml. Les effets du composé d'essai et du composé témoin sont déterminés à deux reprises dans les tests 1 et 2 et une seule fois dans le test 3 .Sur les figures, les courbes I et II montrent les relations dose-réponse en l'absence de composé d'essai ou du composé témoin, tandis que les courbes I' et II' montrent les mêmes relations en présence du composé. 1. Effet sur la réponse chronotrope à l'isoprotérénol dans une préparation d'oreillettes isolées du cobaye On sacrifie des cobayes mâles pesant 300 à 400 g par un coup sur la tête. Grace à une incision pratiquée dans le thorax, on excise rapidement le coeur qu'on débarrasse des tissus connectifs et adipeux dans une solution de Krebs Ringer oxygénée. On sépare l'oreillette gauche et l'oreillette droite des ventricules . On ligature les oreillettes à chaque extrémité avec un fil de coton et on les place dans 30 ml d'un bain d'organes de Krebs-Ringer maintenu à 370C et dans lequel on a injecté 95 % de 02 et 5 % de C02. On mesure la contraction isométrique et le rythme cardiaque au moyen d'un transducteur à jauge de contrainte et d'un sphygmographe, respectivement. Les résultats sont enregistrés par un oscillographe téléimprimeur. On étudie les effets du composé d'essai et du composé témoin sur les relations dose-rythme cardiaque dans la préparation d'oreillettes en réponse à l'isoprotérénol. Etant donné que l'isoprotérénol est ajouté cumulativement au bain d'organes, la forme des courbes de réponse inotropes ne semble pas correspondre avec précision aux variations de la dose, et les courbes de réponse à la dose sont obtenues d'après les réponses chronotropes des oreillettes. Les résultats sont illustrés sur les figures 1 et 2. 2. Effet sur la réponse inotrope à l'isoprotérénol dans la trachée des cobayes On excise la totalité de la trachée d'un cobaye mâle et on la fend longitudinalement le long de la face antérieure. On découne transversalement la trachée la trachée ouverte, entre les anneaux cartilagineux en bandes de 1 à 2 mm de largeur. On assemble six de ces bandes sous forme a'une chaîne trachéale. On place la préparation de chaule trachéale dans un bain d'organes de Krebs-Ringer maintenu à 370C dans lequel on a injecté 95 % de 02 et 5 % de 002. On enregistre la contraction et le relâchement isotones de la channe trachéale sur un kymographe téléimprimeur. L'isoprotérénol est appliqué cun@lativement à la channe trachéale qui est en contraction quasi-maximale induite par l'histamine en une concentration de 2 x 10-5 M. On étudie les effets du composé d'essai et du composé témoin sur les relations entre dose-relaxation concernant la trachée en réponse à l'isoprotérénol. Les résultats apparaissent dans les figures 3 et 4. 3. Effet sur la réponse inotrope à l'isoprotérénol dans les bandes longitudinales de muscles du gros intestin On excise les bandes longitudinales de mus cles du gros intestin d'un cobaye sur une longueur d'environ 2 cm et on les met en suspension dans un bain d'organes de Krebs Ringer, maintenu à 37 C et contenant 95 o/o de 2 et 5 % deCO2. un enregistre la contraction et la relaxation de la chane tra- chéale avec un levier isotonique, sur un kymographe. Etant donné que la préparation conserve spontanément certaines nuances, l1i- soprotérénol est appliqué de façon cumulative sans traitement préalable. On étudie les effets du composé d'essai et du composé témoin sur les relations dose-relaxation dans les bandes de muscles longitudinales du gros intestin en réponse à l'isoprotérénol. Les résultats apparaissent dans les figures 5 et 6. Il ressort des figures 1 à 6 que le 1-(3,4- méthylènedioxyphényl)-2-isopropylaminoéthanol possède une activité de blocage des récepteurs ss-adrénergiques et que cette activité n'est pas notablement différente de celle du l-(4-méthyl sulfonylaminophényl)-2-isopropylaminoéthanol. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'un composé de formule dans laquelle R est un groupe alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée ayant 2-6 atomes de carbone, procédé qui consiste à faire réagir un composé de formule ou avec un alcanal inférieur ayant 2 à 6 atomes de carbone ou une alcanone inférieure ayant 2 à 6 atomes de carboné, en présence ("hydrogène et d'un catalyseur, ou bien en présence d'un agent réducteur. 2e Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le catalyseur est du platine, du platine déposé sur du charbon, ou du nickel de Raney 3 Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'agent réducteur estl'hydrure de lithium-aluminium, le borohydrure de sodium ou le borohydrure de potassium. 4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'alcanal inférieur est l'acétaldéhyde, le propionaldéhyde, le butyraldéhyde, l'amylaldéhyde ou le caproaldéhyde. 5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'alcanone inférieure est l'acétone, la méthyl éthyl cétone, la méthyl n-propyl cétone, la diéthyl cétone ou l'hexanone-2. 6. Procédé de préparation d'un l-(3,4-me- thylénedioxyphényl)-2-alkylaminoéthanol de formule dans laquelle R est un groupe alkyle inférieur à channe droite ou ramifiée ayant 2 à 6 atomes de carbone, ce procédé étant caractérisé par le fait qu'il consiste à hydrogéner et/ou à hydrogénolyser un composé répondant à l'une des formules suivantes formules dans lesquelles R est un groupe alkyle inférieur ayant de 2 à 6 atomes de carbone, en présence d'un catalyseur. 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé par le fait que le catalyseur est un catalyseur au palladium-charbon ou du nickel de Raney 8. Procédé selon la revendication 6, caractérisé par le fait que R représente un groupe éthyle, n-propyle, isopropyle, butyle, amyle ou hexyle. 9. Procédé selon la revendication 6, caractérisé par le fait que R est un groupe isopropyle. 10. Procédé de préparation d'un composé de formule caractérisé par le fait qulil consiste à faire réagir un composé de formule (où Xa représente un atome d'halogène ou un groupe et R est un groupe alkyle inférieur ayant 2 à 6 atomes de carbone) avec une amine de formule H2NR. 11. Procédé selon la revendication 10, caractérisé par le fait que l'amino est l'éthylamino,la n-propyla- mine, l'isopropylamine, la butylamine ou l'hexylamine. 12. Procédé selon la revendication 10, ceractérisé par le fait que 11 amine est l'isopropylamine 13. Procédé selon la revendication 10, caractérisé par le fait que le symbole Xa représente du chlore ou du brome. 14. Composé de formule (dans laquelle R est un groupe alkyle inférieur ayant de 2 à 6 atomes de carbone) et ses sels d'addition avec un acide. 15. Composé selon la revendication 14 caractérisé par le fait que R est un radical isopropyle. 16. Composé selon la revendication 14, caractérisé par le fait que le sel d'addition avec un acide est un chlorhydrate, un bromhydrate, un phosphates un sulfate, un oxalate, un lactate, un tartrate, un naphtoate, un acétate, un salicylates un citrate, un benzoate, un adipate ou un maléate. 17. Composé selon la revendicatioll 14, caractérisé par le fait que le sel d'addition avec un acide est un sel d'une résine synthétique acide0 18. Composé selon la revendication 16, caractérisé par le fait que le sel est le l,l'-méthylène-bis-(2 hydroxy-3-naphtoate). 19. Composé de formule caractérisé par le fait que R est un groupe alkyle inférieur ayant 2 à 6 atomes de carbone0 20. Composé selon la ~revendication 19 caractérisé par le fait que R est un groupe isopropyle. 21. Composé de formule dans laquelle R est un groupe alkyle inférieur ayant 2 à 6 atomes de carbone. 220 Composé selon la revendication 21, caractérisé par le fait que R est un groupe isopropyleO 23. Composition avantageuse dans le traitement des maladies nerveuses et dont l'ingrédient actif est un 1-(3,4-méthylènedioxyphényl)-2-alkylaminoéthanol de formule dâns laquelle R est un groupe alkyle inférieur ayant 2 à 6 atomes de carbone.