FR 2150986 A1 19730413 FR 7230798 A 19720830 L'invention, due à MILADINOVIt Zivoslav et EHRHARDT Lothar, a pour objet un procédé de granulation en couche tourbillonnaire de composants pulvérulents, granulaires ou en partie déjd granulés. On connait déjà un procédé, selon lequel on forme, dans une enceinte réactionnelle fonctionnant sur le principe du lit fluidisé appelé ci-après appareil de fluidisation, une couche tourbillonnaire, à partir de laquelle on produit, suivant un procédé par voie humide, des granulés par injection d'un liquide approprié finement divisé. L'opération s'achève par le séchage des granulés ainsi formés dans la couche tourbillonnaire elle-meme. Cette granulation par pulvérisation présente cependant des in convénients. I1 faut en effet commencer par rechercher un liquide de pulvérisation qui soit inerte par rapport aux composants à granuler et il faut ensuite, la granulation terminée, évacuer ce liquide finement divisé par un processus de séchage. L'invention a donc pour but d'éviter ces inconvénients et de remplacer la granulation par pulvérisation par voie humide connue, notamment par une granulation en couche tourbillonnaire par voie sèche. A cet effet on introduit dans un appareil de fluidisation un mélange sec constitué des composants principaux à granuler et d'au moins un agent de frittage, plastifiable, inerte ; on réalise dans l'enceinte réactionnelle une couche tourbillonnaire, on chauffe la couche tourbillonnaire jusqu'à la température de plastification de l'agent de frittage pour amener le composant principal à s'agglomérer avec l'agent de frittage et on refroidit la masse granulée dans la couche tourbillonnaire eIle-mme. Le procédé de granulation en couche tourbillonnaire par voie sèche selon l'invention est réalisable dans tous les cas où un agent de frittage plastifiable est un élément constituant du granulé à fabriquer, ou peut être au moins utilisé comme élément constituant de ce granule. Ainsi, on peut par exemple fabriquer selon l'invention des granulés de colorants, des granulés de substances agrochimiques et des granulés de substances du domaine des produits alimentaires ou diététiques. L'invention trouve toutefois un champ d'application prévilégié dans la fabrication de médicaments. où les composants principaux aussi bien que les agents de frittage du mélange con sistent en produits pharmaceutiques. Les composants principaux comprennent dans ce cas non seulement les substances actives pharmaceutiques, mais aussi les adjuvants tels que charges, produits désintégrants, produits facilitant le glissement et liants. Il n'est pas nécessaire d'inclure dans le processus de granulation la totalité des composants principaux. Ainsi, on peut par exemple granuler les seuls adjuvants et mélanger ultérieurement les granulés formés avec les substances actives pharmaceutiques. On peut également n'incorporer au mélange par granulation qu'une seule substance active et mélanger ultérieurement le granulé r6- sultant-avec d'autres substances actives. On peut encore, le cas échéant, mettre en oeuvre dans le processus de granulation en couche tourbillonnaire selon l'invention des composés déjà granulés préalablement. I1 est seulement essentiel d'agglomérer les composants principaux avec un agent de frittage plastifiable, inerte en mettant en oeuvre tous les composants d'abord à l'état pulvérulent, granulaire ou en partie déjà granulé. Une granulation sans mise en oeuvre immédiate de la substance active proprement dite est recommandée en particulier lorsque cette substance active est très fragile ou est, elle-même, déjà préalablement granulée. Les agents de frittage entrant en ligne de compte sont des substances plastifiables par chauffage et présentant une température de plastification inférieure à la température critique des composants principaux à agglomérer. Par température critique on entend ici la température à laquelle l'un des composants principaux subirait une modification de son état d'agrégat ou de ses propriétés chimiques ou physiques. Comme agents de frittage, notamment dans la fabrication de médicaments, on utilise avantageusement ceux des agents, dont la température de plastification est comprise entre 30 et ?OO"C, de préférence entre 35 et 60 C, et en particulier, ceux qui peuvent être mis enqoeuvre dans un large domaine pharmaceutique.Parmi eux on peut citer par exemple les polyethylèneglycols, comme le polyéthylèneglycol 4000 et le polyéthylèneglycol 6000, des corps gras durcis et leurs acides, comme l'acide stéarique, ainsi que des alcools supérieurs, comme l'alcool cétylique, l'alcool stéarylique, l'alcool cetylstéarylique et leurs dérives. Outre les polyethylèneglycols déjà mentionnés, on peut mettre en oeuvre encore d'autres polymères, comme par exemple l'acétate de polyvinyle. Un agent de frittage utilisable doit présenter essentiellement, outre un comportement inerte videmment indispensable, une température de plastification suffisamment basse pour qu'au cours du chauffage du mélange à granuler à la température de plastification, c' est-à-dire à la température de granulation, il ne se produise pas la moindre modification du composant principal.Les températures susindi quées s'appliquent donc en premier lieu à la granulation en couche tourbillonnaire de mélanges pharmaceutiques, en particulier ceux qui contiennent du polyéthylèneglycol 4000, du polyéthylèneglycol 6000 ou de l'alcool cétylstéarylique, car les températures de plastification de ces substances sont comprises dans des intervalles, dans lesquels les substances actives pharmaceutiques habituelles sont à l'abri d'altération. Bien entendu il est cependant également possible de granuler des mélanges à des températures supérieures à celles qui sont indiquées ci-dessus, pour autant qu'on utilise des agents de frittage présentant une température de plastification plus élevée et pour autant que la température critique des composants principaux est supérieure à cette température de frittage. La granulométrie des composants principaux et des agents de frittage est avantageusement comprise essentiellement entre 0,025 et 0,8 x, de préference entre 0,045 et 0,3 min. Certaines parties du mélange à granuler, ou certains composants qui s'y trouvent en faible quantité, peuvent, bien entendu, présenter aussi une granulométrie située en dehors de l'intervalle de granulométrie sus indiqué. Il est recommandé de mettre en oeuvre l'agent de frittage dans des proportions comprises entre 3 et 15% en poids, de préférence entre 6 et 12X en poids, par rapport au poids total des composants principaux et des agents de frittage. Comme substance active pour la fabrication de préparations pharmaceutiques, c'est-à-dire comme l'un des composants principaux possibles, on peut utilisern'importe quelle substance satisfaisant aux conditions sus-mentionnées, selon lesquelles l'agent de frittage doit être inerte à l'égard de la substance active et celle-ci ne doit pas être altérable à la température de frittage du processus de granulation. Le lactato-gluconate de calcium, l'acide citrique, la caféine et la 1-méthyl-2-(2 (a~méthyl~p-chlorodiphenyl-méthoxy)-éthyl]-pyrrolidineX par exemple, constituent des substances actives appropriées. On peut effectuer la granulation par voie sèche, selon l'invention, dans un appareil de fluidisation de construction connue, mais en supprimant le dispositif de pulvérisation utilisé jusqu présent. Un dispositif approprié pour le procédé selon l'invention est décrit par exemple dans 'tPharmaceutische Industrie", 28, page 144 (1966). On effectue le procédé selon l'invention, par exemple en mélangeant les composants à granuler pulvérulents, granulaires ou en partie déjà granulés, formés des composants principaux et des agents de frittage dans l'un des appareils de fluidisation habituels par mise en dispersion dans un courant d'air préalablement chauffé et en chauffant simultanément les composants contenus dans la couche tourbillonnaire jusqu'au démarrage du processus de granulation, c'est-à-dire jusqu'à la plastification de l'agent de frittage. L'opération de mélange et de chauffage dure environ 10 à 20 minutes. Pour augmenter la dimension des grains par agglomération selon l'invention, on maintient le lit fluidisé durant environ 10 à 20 minutes à cette température d'agglomération. On veillera soigneusement durant l'opération de mélange et de chauffage à ce que la température appliquée ne risque pas de faire fondre l'agent de frittage inerte. On refroidit ensuite la couche tourbillonnaire en remplaçant le courant d'air chaud par un courant d'air froid, opération qui demande environ 5 à 15 minutes, puis on arrête le réacteur et on évacue les granulés formés. Les temps indiqués plus haut n'ont évidemment pas une valeur générale. Ils peuvent Ctre,selon les circonstances, plus longs ou plus courts. Le cas échéant, il n'est pas nécessaire d'effectuer le mélange de l'agent de frittage et des composants principaux exclusivement dans l'appareil de fluidisation, mais on peut aussi introduire dans cet appareil des mélanges déjà préalablement formés.L'intervalle de granulométrie des granulés pharmaceutiques fabriqués selon le procédé décrit ci-dessus s'étend d'environ 0,045 jusqu'd 2,0 mm, de préférence de 0,1 à 0,8 mm. On utilise les granulés fabriqués selon l'invention soit directement, par exemple sous la forme de sels effervescents. soit en les transformant de façon habituelle en tablettes par compression. Dans des cas exceptionnels, il peut être nécessaire d'amener la masse, la granulation terminée, à une granulométrie préférentielle en éliminant des particules grossières par tami sage. Le cas échéant, on mélange encore les granulés, avant de les comprimer, avec des produits facilitant le glissement de la phase extérieure, par exemple le talc, le stéarate de magnésium ou l'aérosil, ou on leur incorpore encore des charge ou des désintégrants. Par rapport à la granulation dans la couche tourbillonnaire par voie humide, connue jusqu'à présent, la granulation par voie sèche selon l'invention présente une série d'avantages. Elle constitue un procédé en une seule étape, se déroule très rapidement, n'exige pas la mise en oeuvre d'un liquide inerte par rapport aux composants et supprime, en particulier, le temps de séchage, inévitable dans la technique de granulation par pulvérisation habituelle. Les exemples suivants, non limitatifs, décriront l'invention d'une façon plus détaillée Exemple 1 - Granulé pour tablettes effervescentes. Composants mis en oeuvre lactato-gluconate de calcium (granulométrie: 85% de grains inférieurs à 0,2 mm; 38% de grains inférieurs à 0,1 mm) 4200 g acide citrique pulvérisé (granulométrie: 57% de grains inférieurs à 0,1 mm) 9300 g polyéthylèneglycol 6000 (granulométrie: 95X de grains inférieurs à 0t2 mm; 50% de grains inférieurs à 0,09 mm) 1050 g. On introduit les composants sus indiqués dans un appareil de fluidisation modèle GLATT WSG 15 où on les mélange en insufflant un courant d'air chaud durant 10 à 15 minutes et on les chauffe à une température moyenne de la couche tourbillonnaire d'environ 50-C. On maintient la couche tourbillonnaire à cette température d'agglomération durant environ 10 à 15 minutes, au cours desquelles les composants de la couche tourbillonnaire se granulent. On remplace ensuite le courant d'air chaud par un courant d'air froid qu'on laisse agir durant 5 à 15 minutes. On arrose ensuite l'appareil et on évacue le granulé fini, qui présente une granulométrie de 0,1 à 1,25 mm. Exemple 2 - Granulé pour tablettes effervescentes. Composants mis en oeuvre lactato-gluconate de calcium (granulométrie: 85% de grains inférieurs à 0,2 mm; 38% de grains inférieurs à 0,1 mm) 10290 g carbonate de calcium (granulométrie: 98% de grains inférieurs à 0,045 mm) 1050 g polyethylèneglycol 4000 (granulométrie: 95% de grains inférieurs à 0,2 mm; 50 % de grains inférieurs à 0,09 mm) 980 g sucre (granulométrie: 90 de grains inférieurs à 0,2 mm; 45% de grains inférieurs à 0,1 mm) 2660 g acide citrique cristallisé (granulométrie: 98% de grains inférieurs à 0,5 mm) 5800 g hydrogénocarbonate de sodium (granulométrie: 99% de grains inférieurs à 0,25 mm) 3500 g produits aromatiques 70 g cyclamate de sodium 240 g. On mélange et transforme en granulés les composants susindiqués selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1, en utilisant une température moyenne de la couche tourbillonnaire d'environ 40 C. Le granulé ainsi formé présente une granulométrie de 0,1 à 1,5 mm. Exemple 3 - Granulé pour tablettes normales. Composants mis en oeuvre: lactose (granulométrie: 90% de grains inférieurs à 0,2 mm; 45% de grains inférieurs à 0,1 mm) 1320 g amidon de maSs (granulométrie: 90% de grains inférieurs à 0,08 mm) 600 g polyéthylèneglycol 6000 (granulométrie: 95% de grains inférieurs à 0,2 mm; 50% de grains inférieurs à 0,09 mm) 90 g. On mélange et transforme en granulés les composants susindiqués selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1, en utilisant une température moyenne de la couche tourbillonnaire d'environ 400C. Le granulé ainsi formé présente une granulométrie de 0,1 à 1 mm. Exemple 4 - Granulé pour tablettes normales. Composants mis en oeuvre : caféine 300 g amidon de mars (granulométrie: 90% de grains inférieurs à 0,08 mm) 250 g lactose (granulométrie: 90% de grains inférieurs à 0,2 mm; 45% de grains inférieurs à 0,1 mm) 2450 g alcool cétylstéarylique (granulométrie: 0,1 à 0,6 mm) 300 g. On granule les composants sus indiqués selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1. La durée de granulation est de 15 minutes. La température moyenne de la couche tourbillonnaire se situe à 500C. Le granulé formé présente la répartition granulométrique suivante : 95% de grains inférieurs à 1,25 mm; 65% de grains inférieurs à 0,6 mm; 35% de grains inférieurs à 0,3 mm. Exemple 5 - Granulé pour tablettes normales. Composants mis en oeuvre : 1-méthyl-2-(2-(&alpha;-méthyl-p-chlorodiphényl-méthoxy)- éthyl ]-pyrrolidine 22,3 g amidon de maSs (granulométrie: 90% de grains inférieurs à 0,08 min) 250 g lactose (granulométrie: 90% de grains inférieurs à 0,2 mi; 45% de grains inférieurs à 0,1 mm) 2450 g polyéthylèneglycol 6000 (granulométrie: 95% de grains inférieurs à 0,2 mm; 50% de grains inférieurs à 0,09 F) 246,5 g. On granule les composants susindiqués conformément à l'exem ple 1. La durée de granulation est de 10 minutes. La température moyenne de la couche tourbillonnaire se situe à 55C. Le granulé formé présente la distribution granulométrique suivante 95X de grains inférieurs à 0,8 mm; 60% de grains inférieurs à 0,5 mm; 30X de grains inférieurs à 0,3 min. Comme il va de soi et comme il résulte d'ailleurs déjà de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes d'application et de réalisation qui ont été plus spécialement envisagés ; elle en embrasse, au contraire, toutes les variantes. REVENDICATIONS 1. Procédé de granulation en couche tourbillonnaire de composants pulvérulents, granulaires ou en partie déjà granulés > caractérisé par le fait qu'on introduit dans un appareil de fluidisation un mélange sec constitué des composants principaux à granuler et d'au moins un agent de frittage, plastifiable, inerte ; qu'on réalise dans l'enceinte réactionnelle une couche tourbillonnaire, qu'on chauffe la couche tourbillonnaire jusqu'à la température de plastification de l'agent de frittage pour amener le composant principal à s'agglomérer avec l'agent de frittage et quton refroidit la masse granulée dans la couche tourbillonnaire ellemême. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on utilise, en tant que mélange de composants principaux et d'agents de frittage, un mélange pharmaceutique. 3. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé par le fait qu'on utilise un agent de frittage dont la température de plastification est inférieure à la température critique des composants principaux à agglomérer. 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé par le fait qu'on utilise un agent de frittage dont la température de plastification est située dans l'intervalle de 30 à 100"C. 5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé par le fait qu'on utilise un agent de frittage dont la température de plastification est située dans l'intervalle de 35 à 600C. 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé par le fait qu'on utilise des composants principaux et des agents de frittage dont la granulométrie se situe essentiellement dans l'intervalle de 0,025 à 0,8 mm. 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé par le fait qu'on utilise des composants principaux et des agents de frittage dont la granulométrie se situe essentiellement dans l'intervalle de 0,045 à 0,3 mm. 8. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé par le fait qu'on met en oeuvre l'agent de frittage dans des proportions de 3 à 15% en poids par rapport au poids total des composants principaux et des agents de frittage. 9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé par le fait qu'on met en oeuvre l'agent de frittage dans une proportion de 6 à 12% en poids par rapport au poids total des composants prin cipaux et des agents de frittage. 10. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé par le fait qu'on utilise, comme agent de frittage, un polyéthylèneglycol, l'alcool cétylstéarylique ou l'acide stéarique. 11. Granulés caractérisés par le fait qu'ils présentent les caractéristiques de ceux obtenus par mise en oeuvre du procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10.