FR 2128325 A1 19721020 FR 7204607 A 19720211 Les efforts déployés pour tenter d'expliquer la prolifération extensive des tumeurs malignes ont récemment abouti à l'hypothèse en voie de confirmation qu'il existerait une substance secrétée par les cellules cancéreuses qui induirait un conitionnement des cellules normales avoisinant les cellules malignes conditionnement propre à fournir à ces dernières les apports nécessaires à leur entretien à leur développement et à l'extension du noyau tumoral initial. I1 semblerait donc qu'une drogue qui s opposerait ou neutraliserait le " facteur prolifératif" atténuerait la faculté envahissante des tumeurs malignes, Or, le Demandeur a de son coté, consacré les vingt dernières années à la recherche et à l'étude chimique physiologique et pharmacodynamique de cette catégorie de drogues et à en élaborer une formule générale. Pour cela ont été utilisés des corps de synthèse organique dont l'architecture fondamentale est exactement superposable à celle des substrats métaboliques naturels - lesquels sont, par définition, essentiellement métabolisables - mais modifiés, pour les rendre non métabolisables, par adjonction de groupements linéaires ramifiés ou cycliques et éventuellement porteurs de fonctions diverses. Le Chef de file de cette nouvelle série biochimique est l'acide butynedioque (acétylène dicarboxyliquej qui, aux posologies létales, déclenche un intense déséquilibre adrénocholinergique, lequel s'inverse aux posologies infralétales et le rend applicable en thérapeutique. Il a été reconnu en outre que les propriétés de ce corps et de ses dérivés se trouvent dans la. série des diacides tétracarbonés linéaires, dont le butynediolque est le dernier terme et en particulier dans la classe des acides aconiques (dérivés portant sur un des deux carbones non-carboxyliques) et sur les foutions carboxyliques, tels que esters, anhydrides, amides et imides, ainsi que sur les lactones réalisées entre les fonctions carboxyliques et les fonctions alcools éventuelles des dérivés laconiques D'autre part, le butynediolque a conduit à l'étude de son trimère l'acide mellique (benzènehexacarboxylique) et à ses dérivés qui ont mis en évidence une activité thérapeutique analogue. Enfin,il a été trouvé que les acides tétracarbonés linéaires mono-acides, leurs dérivés et leurs modifications structurales, peu actifs par eux-mêmes, renforçaient considérablement l'activité thérapeutique des corps précités. L'invention vise donc, aux fins thérapeutiques précitées l'application de l'acide butyne-dioSque et de ses dérivés fonc ohomolo es tionnelsaux posologies indiquées ci-après. Elle vise également aix memes fins, l'application de compositions contenant, outre l'acide butyne-dioSque, de l'acide déhydracétique, et de l'acide téraconique. Enfin, l'invention vise, aux mêmes fins encore, l'adjonction à de telles compositions d'acide mellique, dont la formule évoque un trimère cyclique du butynediolque. On rappelle ci-après la formule des quatre composés précités. NO NOM CHIMIQUE FORMULE DEVELOPEE I Butynediolque ou Acéty lène-dicarboxylique COOH-C C-COOH II Phène-hexacarboxylique - OOH ou ac. mellique COOH -CC-ÇOOH CWC-COOH COOH cnaFw 3 III l-acéto-3-méthyl-pyronone CO wCoCH3 ou Ac. dehydracétique CH CO C C O CH COOH--E-Z-COOH. z COOH-C-CH -COOH. IV Isopropylidène-succinique C ou ac. téraconique 3/ \ CL CL Ces composés utilisés aussi bien au cours d'essais pharmacodynamiques que sur des sujts humains présentant diverses manifestations cancéreuses, ont permis d'obtenir des résultats indiscutables et au surplus exempts, aux posologies efficaces, denocivité et d'intolérance quelle que soit la durée de leur administration. L'exposé détaillé qui suit comportera trois parties , à savoir 10) la présentation des faits expérimentaux 20) la relation des faits cliniques, et 30) la formulation pharmaceutique. La première partie relatera trois séries d'essais pharmacodynamiques pratiqués avec les composés selon l'invention, c'est-à-dire les quatre acides précités , utilisés isolément ou en diverses associations. La première série utilise une tumeur solide : Sarcome 1 greffé sur souris C3H; les deuxième et troisième sont réalisés avec une néoformation liquide : le Sarcome ascitique S180 (TG) inoculé à des souris blanches communes. L'administration des corps ci-dessus est réalisée par les deux voies parentérale et orale, sous forme de sels sodopotassique (butynediolque) sodique (déhydracétique et téraconique), d'ammonium (mellique). Première série d'essais Tumeur solide : Sarcome I sur souris C3H Posologie pour administration intrapéritonéale (40 souris par kilo) I - Butynediolque 20 mg par kilo de souris II - Déhydracétique 600 mg (0,6 g) par kilo de souris III - Téraconique 400 mg (0,4g) par kilo de souris Technique opératoire Des souris mâles de race pure C3H pesant entre 22 et 27g sont greffées sous la peau du flanc d'un fragment de tumeur à l'aide d'une aiguille-trocart de Kuss 20/10 d'un millimètre cube environ. Traitement - Résultats Sont préparés les solutés injectables I, II, III (sous formes des sels alcalins) I - (butynediolque 0,1 g (eau sucrée Q.S. 100 ml II - (dehydracétique 8 g (téraconique 4 g (eau sucrée Q.S. 100 ml III -(ButynedioSque 0,1 g (Déhydracétique 8g (Téraconique 4g (Eau sucrée Q.S. 100 ml On injecte à chaque souris la valeur de 0,5 ml par jour. RESULTATS TABLEAU LOT : 7 souris Durée moyenne Poids moyen % moyen d'amai chaque de'survie des tumeurs grissement (jours) (s) Témoins 25,7 7,3 34,9 Lot I 30,4 5,1 26,1 Lot II 28,8 5,3 30,2 Lot III 28,1 5,3 22,7 On peut résumer numériquement les résultats comparatifs de ces essais de la manière suivante - le pourcentage d'amaigrissement (A) s'est révélé plus élevé chez les témoins que chez les traités - le poids de la tumeur (T) a été plus élevé chez les témoins qpe chez les traités - la survie (S) a été moins élevée chez les témoins que chez les traités. Le coefficient d'activité (C.A.) est calculé ainsi (A + T) , Témoins (S) = C.A. (C.A. Témoins = 1,0) (A + T) "Traités" (S) TABLEAU I Sarcome sur souris race C3H Produit Acide Buty- Acide Dehy- Acide essayé nedioîque dracétique Téraconique C.A. essayé I + 1,60 III + + + 1,65 II + + 1,33 Il ressort de ce tableau l'efficacité remarquable de l'acide butynedioque, seul, ou de préférence associé avec les acides déhydracétique et téraconique. Deuxième série d'essais Test Sarcome ascitique S 180, variété TG sur souris blanche commune. Dans ce type de néoplasie, l'effiacité thérapeutique, qui est basée pour les tumeurs solides sur le poids des tumeurs, est pour les néoformations liquides basée sur le nombre de cellules présentes - ici dans la totalité du liquide ascitique. Technique opératoire Objet : faire absorber par voie orale les quantités de produits ou mélanges suivants,comptés en acide libre, mais préalablement mis sous forme de sels alcalins A Butynediolque 0,020 g/kg de souris B Dehydracétique 1,6 g " Téraconique 0,8 g " C Butynediolque 0,020 g " Dehydracétique 1,6 g " Téraconique 0,8 g " Réalisation On constitue 4 lots de 15 souris chacun répartis en trois boites de 5 souris qui seront abreuvées par biberon contenant une dilution de ces corps, telle que la quantité quotidienne de produit soit dissoute dans de l'eau légèrement sucrée d'un volume de 100 ml - cette quantité représentant approximativement celle, dont a besoin, par jour, un kilo de souris. Ainsi les dilutions fournies aux souris étaient les suivantes LOT I : Témoins : eau pure ou légèrement sucrée LOT 2 : Produit A : solution dont la composition est - Butynediolque 0,020 g - Eau sucrée Q.S. 100 ml ) pour 1 kg de souris LOT 3 : Mélange B dont la composition est - Déhydracétique 1,6 g - Téraconique 0,8 g pour 1 kg de souris - Eau sucrée Q.S. 100 ml LOT 4 : Mélange C dont la composition est - Butynediolque 0,020 - Déhydracétique 1,6 g - Téraconique 0,8 g pour 1 kg de souris - Eau sucrée Q.S. 100 ml L'expérience suivante a été commencée le 27 Avril, chaque souris reçoit ce jour, en injection péritonéale 1 ml de sérum physiologique contenant 1.000 cellules K (sarcomateuses) préalablement -lavées selon les techniques habituelles; on met,immédiatement après, les biberons préparés à la disposition des souris. (La technique d'administration par voie orale ne peut pas être aussi précise que par voie parentérale; l'absorption des liquides par voie orale exigeant d'être spontanée comme est celle des aliments solides, afin de ne pas traumatiser les animaux dans leur comportement normal). Les souris ont été examinées après leur mort spontanée laquelle stest produite entre le 37ème et le 51ème jour; en pratique les souris moribondes le soir, sont immédiatement sacrifiées afin d'éviter la putréfaction. nocturne du cadavre. Les tableaux suivants rendent compte de l'évolution néoplasique. LOT I : TEMOINS Date Mort (M) Nombre total ou sacrifice(S) cellules K Moyenne Bte I souris I S = 3 Juin 6,13.108 2 S = 3 Juin 4,38.108 4,96.108 3 S = 8 Juin 4,43.108 Bte 2 souris I M = 13 Juin Très positive 2 M = 13 Juin Très positive 2,34.10 3 S = 17 Juin 2,34.108 Bte 3 Souris I S = 8 Juin 4,62.108 2 S = 13 Juin 8,23.108 3 S = 1l Juin Plaques cellules non numérables 5,68.1O8 4 S = 17 Juin 4,18.10 lo souris positives sur 10 Moyenne générale sur 7 souris : 4,91.108 (cellules K pouvant être comptées) LOT 2 :PRODUIT A Bte 4 souris I S = 8 Juin 3,48.108 2 S = 8 Juin 4,75,108 3 S = 13 Juin 3,49. 108 3,23.108 8 4 S = 13 Juin 2,86.10 5 S = 17 Juin 1,56.108 Bte 5 souris I S = 17 Juin 7,6.1O8 2 S = 17 Juin Négative 3,59.108 3 S = 17 Juin 3,18.108 Bte 6 souris I S = 3 Juin Négative 2 S = 3 Juin 1,03.108 0,52.108 8 Souris positives sur 10 Moyenne générale sur 10 souris : 2,45.108 cellules K LOT 3 :Mélange B Date de mort Nombre total Moyenne ou sacrifice cellules K Bte 7 souris I S 3 Juin 2,68.108 2 S 3 Juin 5,11.108 3,12.108 3 S 8 Juin 1,58.108 Bte 8 souris I S 8 Juin 6,54.108 2 S 16 Juin 2,46.108 3 S 16 Juin 1,95.108 3.108 4 S 16 Juin 2,64.108 5 S 16 Juin 1,40 108 Bte 9 souris I S 13 Juin 7,38.108 2 S 13 Juin 5,77.108 3 S 16 Juin Négative 2,90.108 4 S 16 Juin Négative 5 S 16 Juin 1,63.108 II souris positives sur 13 Moyenne générale sur 13 Souris : 3,01.108 LOT 4 :MELANGE C Bte 10 souris I S 16 Juin Négative 2 S 16 Juin Négative 3 S 16 Juin Négative O 4 S 16 Juin Négative 5 S 16 Juin Négative Bte II souris I S 3 'Juin Négative 2 S 3 Juin 1,03.108 Bte 12 Souris I S 8 Juin 1,23.108 2 S 8 Juin 4,92.108 2,6.108 3 S 15 Juin Négative 4 S 15 Juin 4,27.108 4 souris positives sur 11 Moyenne générale sur 11 souris : 1,04.10 coules K RESUME DES RESULTATS Souris cancérisées Nbre moyen cel Souris inoculées lules souris du Lot LOT 1 (TEMOIN) 10/10 soit 100% 4,91.108 LOT 2 (A) 8/10 80% 2,45.108 LOT 3 (B) 11/13 84% 3,O1.108 LOT 4 (C) 4/11 36% 1,04.108 Le coefficient thérapeutique CT qui ressort de ces résultats est ainsi évalué Moyenne numérale des cellules néoplasiques Témoins CT = Moyenne numérale des cellules néoplasiques Traités soit pour le Lot 2 traité par le produit A (butynediolque) 4,91 = 2,0 2,45 soit pour le lot 3 " " le mélange B (déhydracétique téraconique) 4,91 = 1,6 3,01 soit pour le Lot 4 " " " " C (association de A + B, c est-à-dire (ButynedioSque + Déhydracétiquef Téraconique) 4,91 = 4,7 1,04 I1 ressort de cette confrontation des résumas que l'acti vité anticancéreuse du butynedioîque, importante déjà par ellemême, s'accroit en association avec déhydracétique et téraconique. TROISIEME SERIE D'ESSAIS Cette série est en fait la continuation de la deuxième série. Elle utilise en effet, le même test : le Sarcome S.780 (TG) . Mais dans cette expérimentation intervient un nouveau corps : acide mellique ; autre part, tous les animaux sont sacrifiés simultanément le 30ème jour. La technique d'inoculation et de traitement est la même que dans la deuxième série d'essais, ainsi que la préparation de solutions. L'acide mellique figure dans les préparations autitre de 0,6%. Les'solutions essayées sont pour 1 kg de souris Butynediolque 0,020 g Mélange C Dehydracétique 1,6 g Teraconique 0,8 g Eau sucrée Q.S. 100 ml Solution E Mellique 0,6 g Eau sucrée Q.S. 100 ml Butynediolque 0,02 g Déhydracétique 1,6 g Mélange F: Téraconique 0,8 g Mellique 0,6 g Eau sucrée Q.S. loo ml Quatre lots de 15 souris ont été constitués : chaque lot comprend 3 boites de 5 souris. Toutes les souris sont inoculées le 4 Novembre 70 et ont reçu en injection intrapéritonéale 1,35 x 103 cellUles K (sarcomateuses); elles seront sacrifiées le 4 Décembre 70. Le lot I, ont été abreuvées à l'eau sucrée seule : TEMOIN Le lot II, ont été abreuvées avec le mélange C. Le lot III ont été abreuvées avec la solution E, Le lot IV ont été abreuvées avec le mélange F. Le nombre de cellules K présentes dans le péritoine au moment du sacrifice est évalué de la manière habituelle, par multiplication du volume réactionnel par le nombre de cellules K au centimètre cube. En résumé LOT I Témoins 12,43.10 LOT II 2,96.108 LOT III 3,51.108 LOT IV 1,40.108 On peut calculer au moyen de ces résultats un "coefficient d'activité" par la formule C.A. = Nombre de cellules dans les témoins Nombre de cellules dans les animaux traités (C.A. Témoins = 1) On obtient alors le tableau comparatif II TABLEAU TI : Sarcome ascitique S 180 I II III IV Acide Acide Acide Acide Produit C.A. Butyne- Mellique Dehydra- Téraco- essayé disque cétique nique + + + C 4,0 + E 3,50 + + + + F 8,87 Ce tableau montre, aux posologies étudiées que l'acide mellique semble nettement plus actif que le butynedioque, puisque le mellique seul a une activité presque égale à celle du butynedioque + Dehydracétique + téraconique de l'expérimentation précédente et que l'activité de ce mélange est doublée par d'adjonction de mellique. Ces résultats pharmacodynamiques ont été confirmés par 1 'expérimentation clinique. La préparation utilisée en clinique était formée de trois acides ci-dessous sous forme de sels alcalins Butynedioque 1 g Déhydracétique 40 g par litre Téraconique 20 g ) La préparation étant extemporanément diluée avec une solution d'hyaluronidase et injectée par voie sous-cutanée profonde. Dans tout ce qui précède on a relaté les essais préliminaires de thérapeutique anti-cancéreuse fondée sur une théorie d'activité de substances de synthèse organique apparentées aux substrats métaboliques normaux. Une modification de la formuledes substrats les rendant non métabolisables entraînerait, de ce fait, dans l'organisme où ils sont introduits, une réaction d'ordre sympathique laquelle, àune posologie convenable, influencerait favorablement l'évolu tion cancéreuse. Le premier corps répondant à cette définition : le butynedioïque a reçu la dénomination de parasubstrat. Cette méthode a pour but de mettre à profit les différences fondamentales qui séparent, d'une part, l'organisme animal essen tiellement doté de systèmes de centrale s'exerçant en particulier sur ses fonctionnements enzymatiques par le mçyen d'incitations neuro-végétatives, et, d'autre part, les néoformations qui sont issues de cet organisme et sont dépourvues de ces systèmes. En complément, sont apportées de nouvelles précisions concernant deux objets : A) la description critique du processus expérimental mettant en évidence l'activité antican ocreuse de substances considérées; B) les caractéristiques chimiques adéquates de ces substances. A - Processus expérimental Le processus expérimental a déjà été présenté ci-dessus sous deux types : le premier, utilisant les souris de Race C3H, avait pour but de démontrer que les substances actives anti cancéreuses décrites ne devaient pas leur activité bénéfique à une réection indirecte ou liée à un caractère d'agressivité mais pouvaient être considérées comme possèdant une tolérance absolue et indéfinie tout eri présentant une activité antinéo plasique indiscutable. Dans le deuxième type expérimental - expérience menée avec le S.(T.G. ) 180 (sarcome ascitique non influencé par la thiogua nidine), le but poursuivi était de rechercher l'efficacité maximale aux dépens d'une agressivité partielle mais ne comportant pas de conséquence létale; Dans tout ce qui suit il sera exposé plus en détail comment il a été possible d'allier tolérance et efficacité , c'est-à- dire de définir par approximation successives, la posologie qui sera optimale cliniquement parlant. Est réputée a priori parfaitement tolérée, dans ce genre de recherches, toute substance, qui, administrée au moins pendant 30 jours quotidiennement, n'entraîne aucune perte de poids corporel de l'hôte chez les traités par rapport à celle constatée chez les témoins, ni, éventuellement, aucune aggravation d'un pourcentage létale observé chez les témoins. La souche S.180 est un test précieux comme fournissant d'une part, des résultats constants et posologiquement logiques, et n'entraînant d'autre part, en règle générale, aucuipourcentage de mortalité pendant le premier mois, au moins, qui suit l'inoculation; cette circonstance expérimentalÇest importante car elle est en faveur d'un rapprochement satisfaisant entre les évolutions respectives des néoformations provoquées et accélérées expérimentales (souris) et les néoformations spontanées subchroniques (médecine humaine et vétérinaire). Pratiquement, les résultats expérimentaux sont calculés et traduits de la façon suivante : les divers lots (15 chacun) de témoins et de traités sont sacrifiés le même jour après une durée d'évolution de 30 à 35 jours; les cadavres sont pesés tels que, puis on extrait à la seringue la totalité du liquide ascitique, lequel est pesé. Ce poids est défalqué du poids du cadavre brut; on obtient ainsi le poids corporel vrai de l'hôte. Le rapport : poids corporel moyen de l'hôte traité poids corporel moyen de l'hôte témoin donne la valeur de l'augmentation - ou de la diminution - de poids corporel imputable au traitement; ce coefficient est dénommé Tolérance, coefficient qui doit être au moins, en principe, égal à l'unité. Si ce coefficient est supérieur à 1, il y a présomption d'action bienfaisante sur l'organisme cancérisé; si ce coefficient est inférieur à 1, la substance utilisée à la posologie donnée est considérée comme agressive et l'expérimentation doit être recommencée en utilisant une posologie moindre. Cependant une latitude de perte de poids corporel ne dépassant pas 5% est admissible. En desà.de 5% une nouvelle posologie sera essayée, inférieure à la précédente, et, d'autanlyplus abaissée que la perte de poids observée au premier essai aura été plus importante. Elle sera modifiée ultérieurement s'il est nécessaire jusqu'à l'obtention d'un coefficient de tolérance acceptable. Le taux d'efficacité brute est exprimé par le rapport lésion néoplasique des traités lésion néoplasique des témoins Dans le cas du sarcome ascitique S.180, le degré de processus néoplasique est exprimé en nombre de cellules figurant dans le liquide ascitique, et dans le cas des tumeurs solides, par le poids des tumeurs. Enfin, l'efficacité thérapeutique vraie est exprimée par le rapport Tolérance Efficacité brute Exemple : l'acide mellique (figurant dans ce qui précède) sous forme de sel hexasodique, introduit dans l'eau de boisson des souris au titre de 0,6% a donné chez les souris traitées, dans une expérimentation utilisant le S.(TG 180) chez 15 témoins et 15 traités, le résultat suivant Survie Traités = 1,0 (coefficient de létalité) Survie Témoins Tolérance : Poids corporel hôtes traités = 1,07 Poids corporel ôtes témoins Efficacité brute :Numération cellules traités = 0,28 Numération cellules témoins D'où Activité thérapeutique : 1,07 = 3,92 0,28 En conclusion, on dira que l'acide mellique à la posologie utilisée étant parfaitement toléré et même bénéfique pour l'hôte, peut revendiquer une activité thérapeutique anti-cancéreuse dont l'emploi sera inoffensif et l'activité importante. Dans un autre exemple on a soumis, non plus un parasubstrat, mais un substrat lui-même à la même épreuve. L'acide malique, un des substrats du cycle de Krebs, dont la transformation en oxalacétique est perturbée au cous de l'évolution cancéreuse par défaillance de la malicodéhydrase, a fourni, à la posologie de 2% introduit dans la solution buvable, les résultats suivants Pour une mortalité nulle, la Tolérance est de 1,04 - l'Efficacité brute de 1,44 ; d'où l'Efficacité thérapeutique 0,74. En conclusion, à cette posologie l'acide malique induit à la fois une action nettement bénéfique pour l'hôte lui-même et très aggravante pour le processus néoplasique - phénomène physiologique qui peut paraître paradoxal mais qui est en accord avec ce que l'on sait de l'influence d'un apport accru d'aliments très énergétiques, comme le glucose et en considération de ce que 1'acide malique est aussi lui-meme, doué de valeur énergétique. Sur le plan pratique les titres précités des deux solutions buvables ont une valeur posologique certaine, quoiqu'approximative, la souris étant laissée libre de boire à son gré (la connaissance de la quantité de liquide absorbé étant finalement connue) afin d'éviter au maximum des manipulations répétées traumatisantes pour le comportement de l'animal. La quantité de substance absorbée par kilo de souris est facilement calculée en connaissant le poids des souris et la quantité absorbée. En ordre de grandeur assez général un kilo de souris a spontanément besoin d'un volume de boisson d'environ 100 ml/jour t30 à 35 souris buvant chacune en moyenne, environ 3 ml/jour). I1 suffit de multiplier le titre en % de la boisson par cent pour connaître la posologie utilisée. Mais l'extrapolation à l'homme ou au chien reste difficile; cependant, l'utilisation du chien cancéreux pour une connaissance suffisante d'une activité anticancéreuse d'une substance donnée destinée à l'homme résoud aisément le problème, car cet animal est doublement proche de l'homme à la fois du point de vue tolérance pharmacologique au kilo corporel et par le fait que le chien présente des cancers spontanés dont la symptomatologie, l'évolution et les modifications humorales (vitesse de sédimentation globulaire par exemple) sont de même ordre que chez l'homme.On peut considérer comme ordre de grandeur que la posologie arrêtée chez la souris, doit pour être applicable au chien d'abord et à l'homme adulte ensuite être calculée sur la correspondance de un kilo de souris pour 30-20 et même 10 K de chien ou d'homme. La technique d'essai bien précisée ci-dessus, d'une substance anticancéreuse et l'interprétation des résultats ont été présentés pour l'étude d'un parasubstrat ou drun substrat (elle serait d'ailleurs indiquée pour tout autre essai d'une thérapeutique dont il serait exigé qu'elle soit silencieuse , c'est-àdire ne s'accompagnant d'aucune réaction symptomatologique pouvant être favorable thérapeutiquement). B - Choix de la formule chimique Ce choix de la formule chimique, sera essentiellement et nécessairement guidé en fonction des données fournies par la chimie organique concernant les relations entre eux de tel substrat avec celui de tel parasubstrat qui offre le plus de raisons théoriques d'être actif. Dans une première série d'exemples, il n'est fait appel qu'au radical méthyl ou méthylène pour sa substitution à un (ou) deux hydrogènes dans la formule de substrat envisagé. L'acide succinique constitue un exemple type de recherches rationnelles à ce sujet, d'autant plus que cet important substrat est particulièrement menacé dans l'évolution cancéreuse du fait de la déficience classique dans cette maladie de la succinode shydrogénase qui assure le passage du succinique au fumarique. L'expérimentation montre que le succinique (absorbé comme tous les acides déjà cités et les suivants à l'état de sel sodique neutre) est parfaitement toléré par l'hôte cancérisé : on n'observe aucune mortalité dans les conditions expérimentales définies ci-dessus pour un titre de 2% (en acide succinique) dans la boisson; le coefficient de Tolérance a été trouvé de 1,07, mais le coefficient numéral cellulaire néoplasique est de 1,30, ce qui abaisse le coefficient thérapeutique à 0,83. Le rapprochement avec le malique s'impose : ces deux substrats ont chacun une action bénéfique pour l'hôte, mais aggravante pour l'évolution cancéreuse et tous deux ont un rôle biochimique analogue à deux stades métaboliques éloignés. L'étude des deux dérivés diméthyliques symétrique et assymétrique succiniques constitue un bon exemple du choix à faire entre plusieurs formules en fonction de leur rôle métabolique à jouer. Le diméthyl-alpha-alpha'- (ou 2,3)-succinique a fourni les résultats suivants Tolérance 1,02 - Action néoplasique brute 1,05 - d'où coefficient thérapeutique 0,97. La conclusion s'impose : le diméthyl-alpha-ålpha'-(ou 2,3) -succinique est, pour une posologie élevée et cependant bien tolérée, dépourvu d'activité thérapeutique. Or le diméthyl-symétrique, étant apte à devenir diméthyl fumarique et ne pouvant par conséquent induire une alerte au cours de ,l'acheminement du courant métabolique au niveau succinique, était présumé devoir être inactif. L'expérimentation montre qu'il en est tout autrement, selon les données de la chimie organique, lorsque la substitution porte sur deux H d'un même C médian, substitution empêchant le passage du succinique au fumarique. En voici deux exemples Le dérivé alpha-alpha-diméthyl(ou 2,2)-succinique assymétrique fournit à la même posologie que précédemment, 2% , les les chiffres suivants : Létalité aucune - la tolérance est bonne 1,03 - l'action néoplasique brute : 0,73 - le coefficient thérapeutique est donc : 1,41. Ce dernier chiffre s'élève si la substitution de deux H du même C ne se fait pas par deux liaisons indépendantes comme précédemment, mais par une liaison éthylénique, à la condition qu'elle ne soit pas insomérisable selon les données de la chimie organique. L'isopropylidènesuccinique (ou téraconique cité dans ce qui précède) à la posologie de 0,6%, moindre que précédemment, mais nécessaire pour obtenir, sans mortalité, une Tolérance acceptable de (),97 - une Efficacité brute de 0,55 - révèle un coefficient thérapeutique 1,81, élevé déjà et assez notable pour entrer dans une association réunissant divers parasubstrats eux-mêmes reconnus actifs. Parent du téraconique est le térébique, lactone stable pouvant se transformer en l'acide alcool correspondant, lequel, Instable, se transforme en téraconique; son activité est moindre que celle du téraconique : à la même posologie, en l'absence de mortalité, la Tolérance est de 0,95 - l'activité brute de 0,68, d'où un coefficient thérapeutique de 1,39. Le cas de l'itaconique parent du téraconiqugtet qui s'est révélé inactif pourrait étonner si l'on négligeait l'importante donnée fournie par la chimie organique, à savoir que l'itaconique s isomérise en mésaconique ou méthyl-fumarique; en fait ce pseudo-échec ne donne que plus de valeur aux résultats précédents. L'étude des trois dérivés monométhylique du malique est à son tour très instructive. Sur les trois isomères monométhylmalique, l'un alpha-méthylmalique (citramalique) devait être actif au même titre que, dans le chapitre succinique, le téraconique ou le diméthylsuccinique assymétrique. I1 accidente, en effet, le passage du malique à l'oxalacé- tique, passage qui exige la présence d'une fonction alcool secondaire pour se cétoniser alors que le citra-malique ne possède qu'une fonction alcool tertiaire qui ne peut, en aucun cas deve nir cétone. Le citramalique a été utilisé expérimentalement à deux posologies très éloignées l'une de l'autre. L'une à 0,6 % a donné les résultats Tolérance 1,05 - Efficacité brute 0,68 - Efficacité thérapeutique 1,54. L'autre à 4% (soit plus de 6 fois supérieure) les chiffres de Tolérance 0,88 - Efficacité brute 0,49 - Efficacité thérapeutique 1,79. Le citramalique apparait donc remarquable puisque son efficacité est essentiellement qualitative de même ordre à deux niveaux posologiques très éloignés. Mais le taux de tolérance montre que la posologie optimale doit se trouver entre ces deux étages posologiques. On peut conclure de cet exemple qui se retrouve dans d'autres cas, à la maniabilité des parasubstrats. A ce sujet, une association apparemment illogique, simultanée, d'un substrat - ici le malique - avec son parasubstrat type, le citramalique à des taux permettant pour chacun une tolérance parfaite (respectivement 2% et 1%) s'est soldée par les résultats : Tolérance 1,01 - Activité brute 0,58 d'où coefficient thérapeutique 1,74, ce qui semblerait indiquer que le parasubstrat anhihile la nocivité d'un substrat causée par défaut de son acheminement perturbé et ferait supposer qu'il lève cet obstacle, Quant aux deux autres isomères : conformément aux prévisions le bêta-méthylmalique, à la posologie de 2% s'est révélé pratiquement inactif (Tolérance 0,96 - Activité brute 0,92 - Coefficient thérapeutique 1,05); la fonction alcool secondaire étant sauvegardée le bêta-méthylmalique ne peut en effet poser aucun problème métabolique. L'étude du troisième dérivé monométhyl-isomère (où la fonction alcool secondaire est sauvegardée sous la forme de méthoxy), l'acide méthoxysuccinique, donne les résultats : Tolérance 1,05 - Activité brute 1,11 - Coefficient thérapeutique 0,94. Très bonne tolérance avec légère aggravation néoplasique qu'il est intéressant de rapprocher des chiffres fournis par le malique lui-même; donc inactivité, qui confirme la prévision. Ces résultats obtenus dans le cadre du succinique et du malique témoignent d'une homogénéité pharmacodynamique qui caractériserait de telles séries et qui impose l'étude systématique et rationnelle au niveau de tous les autres substrats du cycle de Krebs et aussi des autres substrats du métabolisme intermédiaire qui en sont proches. Mais avant de continuer cette prospection thérapeutique il convient de rappeler les caractéristiques de cette importante considérés formation métabolique d'autant plus que les deux substrats / succinique et malique sont le siège de perturbations enzymatiques graves dans l'évolution de la maladie cancéreuse, perturbations qui débordent le cycle de Krebs lui-même par exemple au niveau de l'acide lactique dont le métabolisme interrompu est concrétisé en clinique par divers troubles symptomatologiques Le cycle de Krebs est une suite de réactions chimiques où s'organisent et s'échangent les grands courants métaboliques fondamentaux des glucides, lipides et protides. Le cycle de Krebs est nourri continuellement par les ré sultantesdu catabolisme des glucides, résumé par I > acétyl-coen- zymeA dont l'expression biochimique est représentée par l'acide pyruvique qui, copulant avec l'acide oxalacétique, terme ultime du cycle par le moyen de la citrique-synthétase donne naissance à l'acide citrique qui marque le départ de chaque tour de cycle. A 1' acide citrique succèdent les acides aconitique isocitrique, oxalosuccinique, cétoglutarique, succinique, fumarique, malique, oxalacétique avec retour à l'acide citrique, comme il vient d'être dit. Le bilan énergétique du cycle de Krebs s'exprime en la synthèse de l'eau à partir des H libérés des acides isocitri que,oxalosuccinique, puis des acides succinique et malique d'une part - et de l'oxygène acheminé au long de divers stades où figurent cytochromes et catalase, d'autre part, le résidu de la respiration cellulaire, C02 étant éliminé par décarboxylation partielle de l'oxalosuccinique et du cétoglutarique, se transformant en succinique. Le cycle de Krebs apparait comme formé de deux parties, l'une dénommée cycle tricarboxylique : aconitique, isocitrique, oxalosuccinique, l'autre constituée par l'enchaînement des acides dicarboxylique : succinique, fumarique, malique; le pont entre le premier groupe d'acides et le second est formé par l'acide cétonique cétoglutarique et le pont terminal entre malique et citrique par un autre acide cétonique l'oxalacétique. Ce sont à ces deux acides cétoniques, ainsi qu'à l'acide cétonique pyruvique lequel concourt à nourrir du cycle de Krebs que reviennent les initiatives de l'anabolisme des lipides et des protides. Représentant un troisième type d'activité de substrats les acides -cis-aconitique 2umarique - situés au milieu de chacun des groupes respectivement tricarboxylique et dicarboxylique sont à l'origine~des acides cétoniques , leur fonction éthylénique qui les caractérise s'hydratant en alcool secondaire précurseur de fonction cétone dont l'importance biochimique est telle que leurs enzymes respectives qui assurent l'hydratation des doubles liaisons clés du cycle l'aconitase et la fumarase - sont- extrêmement répandues. Le cycle de Krebs peut être le siège de divers accidents métaboliques imputables à la déficience de telle ou telle enzyme qui commande à chacun de ces stades; ces déficiences dans la maladie cancéreuse frappent par exemple la succînodéshydrogénase et la malicodéhydrase auxquelles il convient d'ajouter celles de la îactïcodéshydrogénase avec accumulation d'acide lactique bien connue de la Clinique, issu du pyruvique élaboré en excès par le catabolisme exagéré des glucides au cours de l'évolution cancéreuse et qui n'ayant pu s'acheminer vers l'acide citrique est refoulé vers l'anabolisme lipidique dont le chemin est ainsi barré. Enfin, il convient de faire une place particulière à l'étape citrique - aconitique, le point faible du cycle de Krebs du fait de la double action déshydratation- hydratation qui seule permet le passage citrique-isocitrique commandé par la forme instable cis de l'acide aconitique. Le fonctionnement du cycle de Krebs n'est pas seulement perturbé par déficience des diverses enzymes responsables des étapes correspondantes; il peut l'être par des substances étrangères qui en boulversent l'ordonnance. C'est le cas du butynediolque dont les propriétés chimiques sont en mesure de courtcircuiter une ou plusieurs étapes. C'est ainsi que la chimie organique rend théoriquement prévisible que le butynediolque peut devenir directement succinique sans passer par le stade fumarique, directement oxalacétique sans passer par le stade malique et même directement aconitique ou plutôt cisaconitique qui est la seule forme active de ce substrat. Or, à dose toxique le butynediolque donne lieu,chez certains mammifères, à une perturbation intense du système sympathique dont la cause a été rapportée aux menaces latentes que sa présence exercerait sur le fonctionnement intime du cycle de Krebs. I1 se trouve que ces mammifères, le cobaye eut la chèvre sont remarquablement réfractaires à la maladie cancéreuse alors que l'animal le plus cancérisé spontanément et très facilement cancérisable par virus ou agression chimique la souris, est d'environ 20 fois moins sensible à cette intoxication - ce qui pourrait apporter un nouvel argument à l'hypothèse déjà avancée que la faculté de cancérisation dépendrait de sa moindre possibilité de mise en état d'alerte du contrôle neuro-végétatif de l'hôte, donc de son équilibre sympathique. C'est partir de cette donnée-pharmacodynamique que débuta l'expérimentation du butynediolque en cancérologie et que fut découverte la protection (relative) contre l'évolution cancéreuse de ce corps en fonction d'une posologie adaptée. Cette inversion de propriété pharmacologique selon la posologie utilisée est d'ailleurs un phénomène très connu et dont il exils te de nombreux exemple. Son originalité a trait à la conception qui a donné naissance à une notion nouvelle, celle de parasubstrat. On va enfin, dans ce qui suit, relater un certain nombre d'expérimentations cliniques, qui confirment entièrement ce qui précède. OBSERVATION NO 1 Marocain d'environ 55 ans - Septembre, est hospitalise. Diagnostic : cancer secondaire du foie. A l'intervention, on constate des lésions intéressant estomac et foie, trop importantes pour permettre une exérès; on referme. Traitement : on applique la composition par voie S.C. pendant 50 jours. Le malade sort de l'hopital en Novembre; l'état général est satis faisant, En Juillet de l'année suivante le malade est revu à l'occasion d'une affection mineure. Etat général excellent. Le sujet ne sera pas revu. OBSERVATION N 2 Marocain environ 45 ans hospitalisé en Avril. Diagnostic : cancer primitif du foie Laparatomie exploratrice : lésions importantes du lobe moyen contredisant toute exérèse. Traitement par la composition par voie S.C. pendant 60 jours. Le malade sort de l'hopital en bon état général. En mai de l'année suivante, pour une affection banale, le malade est revu et examiné : il ne présente plus aucun syndrome hépatique, Le Dr. C... de St C.. estime que seule une laparatomie exploratrice peut indiquer l'état du foie : ce qui est fait. L'inerven- tion montre l'absence de toute lésion hépatique, OBSERVATION NG 3 30 Juillet - Diagnostic : tumeur du col de l'utérus avec hémorragies. Biopsie : 14 Aout : Epithélioma épidermoîde à tendance spino-cellulaire : inopérable. Traitement par radiothérapie du 17 Septembre au 25 octobre 11.200 R en 4 champs; 20 Juillet : Ulcération du col inchangée. Janvier de'l'année suivante : extension des lésions au corps utérin, le coit est impossible. 2 Septembre : hémorragies cessées; mais pertes et apparition de douleurs lombaires irradiant dans les membres inférieurs. Toucher très douloureux est pratiquement impossible. Traitement par la composition du 27 Septembre au 9 Avril de l'année suivante - injections quotidiennes par voie S.C. profonde. On observe au cours de ce traitement 7 Octobre : 11 jours après le début du traitement, une importante diminution des pertes, confirmée le 23 Octobre avec suppression des douleurs. 8 Novembre : état général nettement amélioré - disparition des pertes et des douleurs lombaires. Palper combiné : fosses illiaques libres, palpation profonde non douloureuse mais on constate un épaississement recto-vaginal dans son tiers supérieur intéressant le cul de sac de Douglas et débordant sur les culs de sac latéraux; col utérin petit et rétracté, il existe des hé morroîdes douloureuses. 4 Décembre : état général satisfaisant, douleurs disparues, abdomen souple dans son ensemble, palpation abdominale non douloureuse - toucher vaginal se fait sans douleur et ramène très peu de sang. Antérieurement le Toucher vaginal entraînait un saignement vaginal ou suintement sanguinolent. Le col est toujours petit, fibreux et rétracté, noyé dans une masse indurée. Mais l'épaississement de la cloison recto-vaginale a considérablement diminué ne persistant plus qu'au niveau du cul de sac postérieur alors que les culs de sac latéraux sont pratiquement libres. Hémorroîdes persistantes. Conclusion : amélioration fonctionnelle certaine portant sur les douleurs pelviennes, avec nette amélioration anatomique. 22 Janvier suivant : bon état général, la malade a pris du poids diminution de la fatigue - les rapports sexuels ont pu reprendre accompagnés seulement de quelques légères douleurs et de légères pertes sanguines (le coit était totalement impossible depuis plusieurs mois en raison de vives douleurs et d'hémorragies abondantes) Palpation abdominale : abdomen souple, fosses illiaques libres; le palper bi-digital donne des constations identiques. L'infiltration de la paroi recto-vaginale a presque complètement disparu : il subsiste un anneau fibreux, rétrécissant la partie supérieure du rectum au niveau du col utérin. Le toucher vaginal ne ramène pas de sang - le toucher rectal est moins douloureux. Juin - 8'à 9 mois après le début dutraitement - Excellent état général - embonpoint. Palper abdominal : ventre souple - T.V. indolore dans tout son trajet - culs de sac latéraux lisses et souples - cloison recto-vaginale souple sur toute sa hauteur, sauf au niveau du cul de sac postérieur où existe une sorte de ahmi anneau fibreux entourant le col dans sa partie postérieure. Toucher combiné recto-vaginal : (autrefois très douloureux du fait d'hémorragies importantes) beaucoup plus aisé (hémorragies très diminuées). La résistance de l'anneau fibreux périrectal dont la moitié antérieure se confond avec le bloc scléreux dans lequel est noyé le col utérin. Il ne subsiste que quelques douleurs lombaires apparaissant seulement à la fatigue et très atténuées. Suites : La malade est revue à plusieurs reprises. Cinq années plus tard : la malade est revue pour la dernière fois : elle avait repris toutes ses occupations. OBSERVATION NO 4 Cette observation a été relatée ici in extenso en raison de son caractère tout à fait inhabituel. Elle a fait l'objet de deux communications scientifiques sans que la composition du médicament ait ét indiquée. Bien que, la plus grande prudence s'impose dès qu'il s'agit de traitements anti-cancéreux, il apparait au stade actuel des recherches que les compositions selon l'invention peuvent être considérées comme une thérapeutique efficace contre certaines formes de cancers Le 4 Mars, le Docteur L ,.., oto-rhino-Laryngologiste, v voulait bien adresser à notre consultation de Pédiatrie hospitalière (Casablanca) un nourrisson marocain, agé de sept mois et demi qui présentait une exophtalmie bilatérale, surtout marquée à gauche, plus discrète à droite, et sans symptomes inflammatoires oculaires, mais s'accompagnant d'hématome palpébral. Un rapide examen nous montre l'existence d'un syndrome hydrocéphalique : bombement de la fontanelle - disjonction de toutes les sutures. La racine du nez est littéralement effondrée, comme on pouvait en juger sur le cliché, les deux fentes palpébrales sont considérablement rapprochées. L'enfant pèse 6 kg 460, présente un thorax et des extrémités osseuses de rachitique. La maigreur et l'état de relative déshydratation du tronc contrastant étrangement avec le volume de l'abdomen. Le ventre en effet est énorme, dur, distendu avec circulation collatérale et déplissement de l'ombilic. La palpation met en évidence l'énorme hypertro phie de la rate,et l'augmentation du volume du foie. Mais, en ce qui concerne le foie, son accroissement de volume est difficile à apprécier exactement, son bord inférieur ne se laissant pas accrocher, masqué par plusieurs masses tumorales mal délimitées et qui donnent à la palpation la même sensation que le tissu hépatique Dans les flancs toutefois,une matité hydrique accuse la présence d'un épan chement liquidien. Les poumons sont lé siège de phénomènes congestifs. I1 n'y a rien à signaler par ailleurs au point de vue cardiaque ou nerveux. Devant ce tableau clinique : tumeur intracranienne rétrocu laire, métastases abdominales, le diagnostic de Sarcoma tose Généralisée s'impose.Un cas très superposable, publié par BLOCH et VERNIER, à la Société de Pédiatrie de Paris, le 20 Décembre la49, il s'agit plus particulièrement alors d'une Réticulosarcomatose. Malgré nos conseils la mère ne voulut pas hospitaliser l'enfant. Nous décidons alors de compléter notre examen et si possible de traiter le nourrisson de façon ambulatoire. Notons, pour être complets que l'enfant présentait le long du rachis vertical, dans les creux axillaires et inguinaux de nombreux ganglions petits, très durs, bien limités, qui étaient peut être indépendants du processus tumoral. En outre, il présentait surtout disséminés sous la peau du ventre et du thorax, une dizaine d'éléments apparemment non adhérents, parfaitement arrondis, du volume d'une noisette. C'est la biopsie de l'un de ces éléments qui nous permettra de diagnostiquer la variété histologique en cause, de cette sarcomatose, dont le point de départ ethmoido-orbitaire semble probable. Un certain nombre d'examens complémentaires sont alors pratiqués. Réaction de BORDET WASSERMANN : négative chez la mère et 1' enfant. Cuti-réaction à la Tuberculose : faiblement positive. Formule sanguine et numération globulaire G.I.R. 3.200.000 : Polyneutros 57% : Polyéosinos 3% GI.BI. 32,200 : Poly. Basos 1% Lymphos 32% Hémoglobine = 50% : Monos 6% Aucune cellule atypique : Myélocytes 1% dans le sang circulant. Examens radiologiques: la radiographie du crâne montre que la voute osseuse est considérablement amincie. Pas de métastases osseuses au niveau des os longs. En revanche, le cliché pulmonaire révèle l'existence d'une importante image hilaire droite, et d'une opacité des deux sommets. La ponction du péritoine ramène un liquide d'ascite hémorragique absolument aseptique dont examen direct et culture révèle Hématies excessivement abondantes Assez forte lymphocytose Quelques granulocytes éosinophiles Très rares monocytes Quelques cellules endothéliales isolées et en petits placards. Une Biopsie est pratiquée sur l'un des éléments souscutanés de l'abdomen. Lors de l'incision cutanée apparait un élément moins régulier de contours et beaucoup plus intimement adhérent au muscle sous-jacent que l'on ne pouvait le prévoir, de couleur violacée et très hémorragique. Un examen histoloqique est d'abord pratiqué qui conduit à la description suivante de l'aspect du fragment analysé la biopsie est prélevée en tissu musculaire; le tissu musculaire est par places lysé; il est le siège d'un infiltrat assez dense de petites cellules lymphocytoîdes à noyau chromatophile à protoplasme discret. D'autre part on note des trainées formées de cellules histiocytaires sensiblement normales en de rares points on note des traits de passage entre l'histiocyte libre normal et les cellules lymphocytoîdes qui forment l'essentile de l'élément tumoral. Malgré l'anomalie des éléments indifférents tumoraux, on doit envisager le diagnostic d'histiosarcome qui doit être discuté avec celui d'histio-réticulo-sarcome, A cet avis, se rangeront deux anatomopathologistes de France à qui nous soumettons le fragment. évolution Malgré le traitement radiothérapique mis en oeuvre (2 champs dose prévue 2.400 R) et d'ailleurs promtement abandonné par suite de la négligence familiale (enfant ayant reçu 600 R au total) l'évolution de la tumeur s'avère foudroyante. En quinze jours environ le globe oculaire est entièrement luxé en dehors de l'orbite : celle-ci est comblée par une masse de la dimension d'une mandarine non encore ulcérée,et au sein de laquelle subsiste un reliquat sclérosé de ce qui fut l'oeil gauche. Le processus d'hypertension intracranienne s est accentué. L'enfant insomnique est en proie à des céphalées gravatiques nuit et jour, lui arrachent des cris, l'oeil droit parait encore assurer une vision suffisante : l'examen du fond de l'oeil se révèle impossible à pratiquer. Par ailleurs nous constatons qu'un épanchement probablement hématique occupe les plèvres. C'est alors que nous décidons de soumettre ce nourrisson à un traitement chimiothérapique, au moyen de la composition selon l'invention. La drogue est administrée à doses progressivement croissante par la double voie intramusculaire et sous-cutanée (la fraction ainsi injectée étant accompagnée d'hyalurodinase). Le traitement sera ainsi conduit, du mercredi 25 Mars au Samedi 11 avril Mercredi 25 1/2 éc Jeudi 26 1 cc Vendredi 27 2 cc Samedi 28 3 cc Dimanche 28 5 cc : l'injection étant pratiquée au domicile du malade par une infirmière du Centre de Santé Lundi 30 10 cc Mardi 31 15 cc Et, à notre grande surprise très vite la mère accuse avec joie une amélioration notable : la tumeur parait légèrement régresser, les nuits sont calmes, l'enfant ne crie plus, ne paraissant pas souffrir - l'alimentation redevient normale : la bascule accuse un accroissement pondéral de 1 kO en quelques jours, l'état de turger des téguments est des plus satisfaisants. Donc au moins transitoirement, la drogue parait avoir joué un double rôle eutrophique et analgésique. On s'efforce d'assurer le traitement avec continuité Mercredi ler Avril 20 cc Jeudi 2 20 cc Vendredi 3 20 cc Samedi 4 20 cc Le Dimanche 5 jour de Paques et le Lundi 6, malgré une permanence spécialement assurée pour notre petit malade la mère ne vient pas au rendez-vous. Les jours suivants : Mardi 7 - Mercredi 8 - Jeudi 9 - Vendredi lo - l'étincelle d'espoir semble devoir s'éteindre. Le 10 Avril en effet malgré l'injection quotidienne de doses cDnsidérables (20 cc) du médicament, l'état général, en quelques heures s'effondre brutalement. Une diarrhée intense s'installe - l'épanchement pleural a augmenté. Les cris hydrencéphaliques recommencent. Mais surtout, la protusion de l'oeil droit accompagnée d'une conjonctivite purulente dénonce la reprise du processus tumoral. Le samedi 11 avril une dernière injection est pratiquée sans grand espoir : au cours des deux dernières nuits l'enfant n'a pu trouver le sommeil - l'état général décline d'heure en heure. La mère, devant l'échec apparent de notre thérapeutique, décide d'abandonner tout traitement et se résigne à la mort de l'enfant qui parait imminente. Mais notre observation comporte une suite surprenante. Grâce aux fréquentes visites de notre infirmière au domicile des parents, nous apprenons que la famille est retournée au bled. Puis vers la fin du mois de Mai, l'infirmière retrouve un enfant aveugle mais dont l'état général parait satisfai sant. La mère et la grand-mère racontent alors que pendant leur mois d'absence l'enfant a successivement énuclé deux masses orbitaires. Après quelques journées de marasme, l'en fant a recommencé à s'alimenter puis à jouer. Toutefois la mère, peut être par un scrupule religieux, car tout le voisinage considère l'enfant comme miraculé ne nous représentera le jeune RACHID que le 3 Aout. Le doute n'est pas permis sur l'identité même de l'enfant qui nous est présenté : la cicatrice de biopsie et la viduité des deux orbites confirment qu'il n'y a pas eu de substitution d'enfant. A cette date,il pèse 6 KO 960 - présente un état général assez satisfaisant. Les masses abdominales ont fondu comme les nodules sous-cutanés métastasiques. I1 n'y a plus ni épanchement pleural, ni ascite. Une nouvelle graphie pulmonaire montre un très discret "aspect micro-nodulaire". Le 28 Aout nous revoyons le bébé pour de vagues troubles gastro-entériques; nous donnons quelques conseils de diététique et l'enfant nous paraissant quelque peu anémique, nous prescrivons une série d'injections d'extrait hépatique. Le 14 Décembre - 16 mois - 8 K0 170 - bon état général l'enfant est gai, mange et s'amuse normalement - commence à marcher à quatre pattes - ne parait guère affecté par sa cécité. Revu pour la dernière fois au milieu du mois de Février, l'enfant parfaitement normal en apparence, commence à marcher. Un tel cas de tumeur maligne que nous sommes en droit de penser congénitale, s'apparente à la tératologie plus qu'à la pathologie proprement dite. L'évolution en est d'ordinaire foudroyante confirmant la déchirante impression que tout médecin ressent en présence d'une néoplasie maligne de l'enfant. Nous avons eu la curiosité de rechercher dans la littérature infantile récente des cas sinon cliniquement, du moins histologiquement, superposables ou voisins, Dans tous ces cas, l'évolution fut' fatale à bref délai. Or, notre enfant ayant éliminé la tumeur, ou plutôt les tumeurs, rétro orbitaires primitives, a survécu et vu fondre toutes ses métastases à distance. La question demeure en suspens de savoir si la tumeur de notre enfant présentait, malgré son évidente malignité his tologique clinique, une tendance spontanée à la quérison. L'énucléation aurait en quelque sorte réalisé une intervention chirurgicale spontanée. Mais en matière de néoplasie maligne, avec métastases à distance l'expérience a trop souvent montré que l'ablation de la tumeur initiale ne suffit pas en général à assurer la survie, ces métastases constituant d'ailleurs un critère d'inopérabilité. Le traitement que nous avons mis en oeuvre chez notre jeune rmlade est double : Radiothérapie et Chimique par la composition susdite. Nous savons qu'en règle générale le traitement de radio thérapique s'avère inefficace, si même il ne donne pas à la lésion un nouveau coup de fouet ( de toutes façons notre enfant n'a reçu qu'une dose insignifiante 600 R au total) du fait de l'interruption prématurée de la cure. Force nous est bien de penser que la médication chimio thérapique s'est avérée efficace. L'auteur de cette composition nous apprend sur notre demande qu'il s'agit de corps chimiques (artificiels) qui sont par faitement définis et d'un faible poids moléculaire (ne comprenant que quelques carbones dans leur architecture générale) et tendent à créer des alertes neuro-végétatives localisées aux étapes métaboliques perturbées au cours de l'évolution cancéreuse. Ces corps environ peuvent être rete nus comme entrainant : la diminution des douleurs - l'amé lioration de l'état général - et des modifications locales Cette observation a été complétée par une autre communication postérieure de trois années, selon laquelle le même enfant régulièrement suivi et traité pour des épisodes dyspeptiques notre maux a pu être considéré comme guéri de son processus tumoral malin. 8 et 10 ans plus tard le petit garçon aveugle s'est développé normalement. Les compositions selon l'invention sont efficaces par voie orale. La posologie quotidienne par cette voie en est la suivante Généralités Souris : poids moyen de la souris 25g Un kilo de souris = 40 souris Une souris boit en moyenne 2,5 ml/jour, soit 100 ml/jour/ kilo-souris. Homme : La posologie est fixée pour l'homme adulte d'un poids moyen de 60 kg. Chien : La posologie est la même en kilo que celle de l'homme; elle est proportionnelle au poids du chien. I - Acide butynedioSque (sous forme de sel double de potassium et de sodium) a) souris : un kilo de souris absorbe par jour 100 ml d'une solution de butynedioîque titrée à 0,200 g/l butynedioate monopotassique. Posologie par kilo de souris/jour : 0,020 g butyne-dioate monopotassique. b) Homme : 0,005 à 0,010 g de butynedioate monopotassique/jour pour l'adulte. c) Chien : Même posologie proportionnelle que pour l'homme. II) Acide Mellique (sous forme de mellate d' ammonium). a) souris : un kilo de souris absorbe 100 ml/jour d'une solution titrant 6g/l. acide mellique, soit Posologie par kilo-souris/jour 0,600 g acide mellique. b) homme : Posologie : 0,200 g acide mellique/jour pour l'adulte. c) chien : Posologie : même posologie proportionnelle que pour l'homme, III) Acide Dehydracétique- (sous forme de -déhydracétate-de sodium) a) souris: un kilo de souris absorbe par jour 100-ml d'une solution titrant 16g/l d'acide déhydracétique, soit Posologie par kilo-souris/jour 1,6g acide déhydracétique. b) Homme : Posologie : de 0,800 à 1,6 00 g/jour pour l'adulte c) Chien : Même posologie proportionnelle que pour l'homme. IV) Acide Teraconigue (sous forme de téraconate de sodium) a) souris : Un kilo de souris absorbe spontanément par jour 100 ml d'une solution titrant 6g/l. d'acide téraconique soit Posologie par kilo-souris/jour : 0,800 g acide téraconique. b) Homme : Posologie de 0,400 à 0,800 g/jour pour l'adulte. c) Chien : Même posologie proportionnelle que pour l'homme. Ces compositions peuvent cependant être administrées par n'importe quelle voie 1) Voie orale : soluté buvable - comprimés - sachets métallisés 2) Voie parentérale : injection sous-cutanée - intramuscu laire - intraveineuse 3) Voie rectale. I - VOIE ORALE a) soluté buvable : formule pour 1 litre Butynedioate monopotassique 1 g Acide Mellique 15 g Acide Téraconique 40 g Préparation Les sels neutres de ces acides sont mis en solution dans Eau distillée apyrogène 350 ml à raison de Butynedioate de potassium et de sodium 1,14g Mellate d'ammonium 19,4 g Déhydracétate de sodium 90,4 g Téraconate de sodium 51,2 g Après dissolution de ces sels, on complète le volume par de l'eau distillée apyrogène à 500 ml On ajoute Sirop de sucre Codex 500 ml Soit un litre de soluté à répartir en 200 ampoules buvables de 5 ml - Posologie : deux à trois ampoules par jour pour l'homme adulte. b) Comprimés On prépare une masse de formule Butynedioate de potassium et de sodium 1,14 g Mellate d'ammonium 19,4 g Déhydracétate de sodium 90,4 g Téraconate de sodium 51,2 g Excipient quantité suffisante pour 200 g à répartir en 400 comprimés de 0,50 g Posologie : de 4 à 6 comprimés par jour pour l'homme adulte. II - Voie parentérale : Soluté injectable : Formule pour un litre Les sels neutres Butynedidate de potassium et de sodium 1,14g Mellate d'ammonium 19,4 g Déhydracétate de sodium 90,4 g Téraconate de sodium 51,2 g sont mis en solution dans l'eau distillée apyrogène pour Quantité suffisante : 4 litres (solu. isotonique). A répartir en 400 ampoules injectables de 10 ml Posologie : deux à quatre ampoules par jour à administrer pour l'homme adulte en injections sous-cutanées, intramusculaires ou intraveineuses en goutte à goutte ajoutée à du sérum physiologi que ou nutritif, III - VOIE RECTALE : même formule et même posologie de deux à quatre ampoules par jour pour l'homme adulte en lavement à garder. REVENDICATIONS I - Médicament à action réductrice de la prolifération cellulaire maligne, utilisable notamment pour le traitement de certaines tumeurs cancéreuses et leurs prolongements, caractérisé en ce qu'ilcontient comme ingrédient actif essentiel au moins un composé choisi entre l'acide butynediolque, l'acide mellique et leurs dérivés fonctionnels ou homologues. 2 - Médicament selon la revendication 1, comprenant en outre au moins un composé choisi entre l'acide déhydracétique et l'acide téraconique ou homologues. 3 - Médicament selon 1, comprenant en outre au moins un composé choisi entre l'acide diméthylsuccinique assymétrique, l'acide citramalique ou homologues.