FR 2131888 A1 19721117 FR 7111514 A 19710401 La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés -de la p-tolylsulfonyl-3 phényl-2 tétrahydro m-oxazine,leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. Les nouveaux dérivés selon l'invention répondent à la formule générale dans laquelle R représente une chaine morpholinométhyle, méthoxyméthyle ou phénoxyméthyle. Le procédé selon l'invention consiste, dans un premier temps à condenser avec un amino-4 butan-2-ol de formule dans laquelle R a la même signification de formule (I), pour former la base de Schiff correspondante de formule dans laquelle R a la même signification que dans la formule (I), puis, dans un deuxième temps à faire réagir le chlorure de p-toluène sulfonyle de formule avec ladite base de Schiff. Les préparations suivantes sont données à titre d'exemples pour illustrer l'invention. Exemple 1 Me'thoxyméthyl-6 p-tolylsulfonyl-3 phényl-2 tétrahydro m-oxazine Numéro de code 70254 ler stade Préparation du N-(benzylidène) amino-4 méthoxy-l butan-2-ol (base de Schiff). Dans un réacteur muni d'un système d'agitation et d'un appareil de Dean Stark, on introduit 350 ml de benzène et 59 g d'amino-4 méthoxy-l butanol-2 on chauffe à l'ébullition et on poursuit l'opération jusqu'à ce que l'eau provenant de la condensation soit recueillie en totalité par distillation azéotropique dans l'appareil de Dean-Stark. On évapore ensuite le benzène, et le résidu obtenu est purifié par distillation sous pression réduite. Point d'ébullition : 135-137"C sous 0,05 mm Hg Rendement : 74% 2ème stade Préparation de la méthoxy méthyl-6 p,tolylsulfonyl-3 phényl-2 tétrahydro m-oxazine. 41 g de la base de Schiff obtenue au ler stade sont dissous dans 350 ml de pyridine ; le mélange est refroidi à OOC, puis on y ajoute lentement 38 g de chlorure de p.toluène-sulfonyle en solution dans 70 ml de pyridine. Après deux heures de contact à 0 C, on verse le mélange sur 500 ml d'eau froide. Le produit qui précipite est essoré et recristallisé par l'éther isopropylique. Point de fusion : 970C Rendement : 72% Formule brute : C19H23N 23 4 Analyse élémentaire : C H Calculé % 63,13 6,41 3,88. Trouvé % 63,21 6,38 3,96 Exemple 2 Morpholinométhyl-6 p-tolylsulfonyl-3 phényl-2 tétrahydro m-oxazine. Numéro de code 70211 ler stade Préparation du N-(benzylidène) amino-4 morpholino-l butan-2-ol (base de Schiff). 87 g de morpholino-l amino-4 butan-2-ol et 56 g de benzaldehyde sont chauffés à ébullition en présence de 500 ml de benzène. Le benzène est distillé jusqu'à ce que l'eau formée lors de la condensation soit entraînée azéotropiquement. Après concentration, le produit brut obtenu est distillé sous pression réduite. Point d'ébullition : 170-175"C sous 0,05 mm Hg Rendement : 75% 2ème stade Préparation de la morpholinométhyl-6 p-tolylsulfonyl-3 phényl-2 tetra hydro m-oxazine Une solution de 26 g de la base de Schiff préparé au ler stade dans 200 ml de pyridine sèche est refroidie à 0 C et traitée lentement par 20 g de chlorure de p.toluène sulfonyle en solution dans 70 ml de pyridine. Lorsque l'addition est terminée, on laisse revenir à la température ambiante, et on verse sur 750 ml d'un mélange d'eau et de glace. Le produit précipite, est essoré et recristallisé dans l'éther isopropylique. Point de fusion : 115"C Rendement : 65% Formule brute : C22H28N204S Analyse élémentaire : C H N Calculé % 63,43 6,78 6,73 Trouvé % 63,26 6,84 6,90 Exemple 3 Phénoxyméthyl-6 p.tolyl sulfonyl-3 phényl-2 tétrahydro m-oxazine. Numéro de code 69352 La condensation du phénoxy-l amino-4 butan-2-ol avec le benzaldehyde est efftttuée comme précédemment. La base de Schiff ainsi obtenue (14 g) mise en solution dans 50 ml de pyridine est traitée par 10 g de chlorure de p-toluène sulfonyle en solution dans 25 ml de pyridine. Après 2 heures de contact à OOC, on verse le mélange dans 500 ml d'eau : le produit cristallise ; il est lavé à l'eau, essoré et séché. Point de fusion : 115"C Rendement : 95% Formule brute : C24H25N O S 4 Analyse élémentaire : C H N Calculé % 68,06 5,95 3,31 Trouvé % 68,20 5,95 3,32 Les composés de formule (I) ont été étudiés chez l'animal de laboratoire et ont montré des propriétés hypotensives, vasodilatatrices et diurétiques. 1") Propriétés hypotensives Administrés par voie intraveineuse chez le rat anesthésié, les composés de formule (I) provoquent un abaissement de la pression artérielle. A titre d'exemple, l'administration de 1 mg/kg/IV des composés n" 69352 et 70254 produit un abaissement de la pression artérielle atteignant 60% pendant 60 mn pour ce qui est du premier de ces composés et 30% pendant 30 mn pour cequi-.-eat du second. t4) Propriétés vasodilatatrices Les composés de formule (I) sont capables d'augmenter le débit des vaisseaux coronaires du coeur isolé de cobaye lorsqu'ils sont ajoutés au li quide de perfusion de cet organe. Ainsi, à la concentration de 2,5 fig/ml dans le liquide de perfusion, le composé nO 70254 augmente de 80% le débit du coeur isolé. 3 ) Propriétés diurétiques Les composés de formule (I), administrés par voie orale chez la souris simultanément avec un volume de 1 ml de soluté isotonique de chlorure de sodium (9 g/l) par 25 g de poids corporel, sont capables de provoquer une augmentation du volume d'urine émis par rapport à des témoins, ce volume étant mesuré pendant les 4 heures qui suivent l'administration. A titre d'exempLe, à la dose de 20 mg/kg/PO, le composé n" 70211 augmente la diurèse de 50%. Comme il ressort des résultats qui viennent d'être exposés et de ceux qui le sont dans le tableau suivant, l'écart entre les doses pharmacologiquement actives et les doses léthales est suffisament grand pour permettre l'utilisation des composés de formule (I) en thérapeutique. TABLEAU Numéro de Dose Pourcentage code du administrée de mortalité composé testé chez la souris 69 352 2000 mg/kg/P0 0% 70 211 2500 mg/kg/PO 50% 70 254 2000 mgIkg!PO 0% Les composés de formule (I) sont indiqués pour le traitement des cas d'hypertensions, d'insuffisances circulatoires et d'oedèmes. Ils seront administrés par voie orale sous forme de comprimés, dragées ou gélules contenant 100 à 300 mg de principe actif (3 à 5 par jour) et par voie rectale sous forme de suppositoires contenant 50 à 200 mg de principe actif (1 à 2 par jour). REVENDICATIONS 1- A titre de produits industriels nouveaux, les dérivés de la p-tolylsulfonyl-3 phényl-2 tétrahydro m-oxazine de formule générale dans laquelle R représente une chaine morpholinométhyle, méthoxyméthyle ou phénoxyméthyle. 2- A titre de médicaments plus particulièrement utilisables dans le traitement des cas d'hypertensions; d'insuffisances circulatoires et d'oedèmes, les dérivés selon la revendication 1. 3- Procédé de préparation des dérivés selon la revendication 1 qui consiste, dans un premier temps, à condenser le benzaldehyde de formule avec un amino-4 butan-2-ol de formule dans laquelle R a la même signification de formule (I), pour former la base de Schiff correspondante de formule dans laquelle R a la même signification que dans la formule (I), puis, dans un deuxième temps, à faire réagir le chlorure de p-toluène sulfonyle de formule avec ladite base de Schiff.