FR 2149302 A1 19730330 FR 7130254 A 19710819 La présente invention à la réalisation de laquelle a Monsieur André PIERDET a pour objet un nouveau procédé de préparation de dérivés du pregnane. Elle a plus précisément pour objet un nouveau procédé de préparation des dérivés 21-substitués du pregnane de formule générale I dans iaquelle Z représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle,R représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou un groupement OR' 1' dans lequel R'1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement acyle dérivé d'un acide organique carboxylique et A représente un radical alcoyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone. On !connaissait déjà des dérivés du pregnane 21-substitués, obtenus avec de tres @a@@@es rendemente comme sous-produits de @btention de 17&alpha;-méthyl 19-nor pregnadiènes. Le nouveau procédé, objet de l'invention, permet de préparer ces composés en améliorant très avantageusement les rendements de synthèse. Il permet également d'obtenir des composés nouveaux. Le procédé de préparation des composés de formule générale I, ''selon l'invention est caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule Il dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou un groupement tétrahydropyranyloxy, et A représente un radical ; alcoyle, ayant de 1 à 3 atomes de carbone, avec un agent de méthy lation, obtient un mélange des composés de formule générale 111A et IIIB dans lesquelles les substituants A et R1 sont définis comme ci-dessus que l'on peut éventuellement séparer par les méthodes usuelles, fai agir un agent d'hydrolyse acide, pour obtenir en mélange ou séparé, respectivement à partir du composé de formulé générale IIIA, le composé de formule générale IV. : et à partir du composé de formule générale III3 le composé de formule générale IVB :: dans lesquelles A a la signification déjà indiquée et R' 2 représente un hydrogène un radical méthyle, ou un groupement hydroxyle, que dans le cas où la séparation n'a pas été effectuée au stade -précédent, l'on sépare par les méthodes usuelles, et que l'on peut dans le cas ou R'2 représente un groupement hydroxyle, soumettre à une estérification par un agent d'acylation pour obtenir un composé de formule générale V. : et un composé de formule générale VB : dans lesquelles A a la signification déjà indiquée et R'3 représente un groupement acyle dérivé d'un acide organique carboxylique. Dans un mode opératoire actuellement préféré, l'agent de méthylation employé est une halogénure de méthyle, comme l'iodure de méthyle et la réaction est effectuée de préférence en milieu basique par exemple dans une solution de tertiobutylate de potasse ou de tertioamylate de sodium dans le toluène. L'agent d'hydrolyse acide préféré est une résine sulfonique (forme acide ) par exemple une résine sulfonique du commerce à support de polystyrène ou à support de polymères styrène/divinyl- benzène ; mais on peut également utiliser un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique, dans un alcanol inférieur ou l'acide perchlorique dans l'acide acétique ou un acide sulfonique comme l'acide paratoluènesulfonique. L'agent d'acylation est de préférence un anhydre d'acide comme l'annydride acétique en présence d'un acide ou d'un mélange d'acides comme l'acide acétique en présence d'acide sulfurique.On peut également utiliser un anhydride d'acide comme l'anhydride acétique ou un chlorure d'acide comme le chlorure d'acétyle en présence de 4-diméthylaminopyrid ine. La séparation des composés 21-méthylés et 21-diméthylés est faite par chromatographie ou par tout autre moyen physique usuel. On peut par exemple effectuer une chromatographie sur colonne de gel de silice et utiliser comme éluant le mélange cyclohexane H acétate d'éthyle (6-4). L'invention s1 étend également aux produits nouveaux obtenus à savoir - le 3,20-dioxo 17a-hydroxy 21-méthyl 19-nor pregna 4, 9-diène et j ses esters avec les acides organiques carboxylique et notamment le 3,20-dioxo 17a-acétoxy 21-méthyl 19-nor pregna 4,9-diène - le 3,20-dioxo 17a-hydroxy 21,21-diméthyl 19-nor pregna 4,9-diène et ses esters avec les acides organiques carboxyliques et notamment! le 3,20-dioxo 17a-acétoxy 21 ,21-diméthyl 19-nor pregna 4,9-diène ; - - 3,20-dioxo 17a 21,21-triméthyl 19-nor pregna 4,9-diène. Ces composés possèdent notamment des propriétés progesto mimétiques qui les rendent aptes à être utilisés comme médicaments progestatifs inhibiteurs hypophysaires à prédominance anti-IEI ou comme anti-estrogènes. Ils trouvent leur emploi en particulier dans le traitement des dysménorrhées, des stérilités, des dystrophie ovariennes par mise au repos des ovaires. L'invention s'étend encore aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un de ces composés précuit thérapeutiquement actifs. Les compositions pharmaceutiques contiennent en outre un excipient inerte approprié pour l'administration par voie buccale, parentérale ou rectale. A cet effet, ils peuvent se présenter sous forme de comprimés nus ou enrobés, de solutions ou de suspensions injectables, de capsules, d'émulsions ou de suppositoires. La posologie unitaire s'échelonne entre 0,1 mg et 5 mg. La posologie journalière chez l'adulte s'dchelonne entre 0,2 mg et 20 mg en fonction de la voie d'administration et de l'indication thérapeutique. Les composés intermédiaires suivants font partie de l'inventi à titre de produits industriels nouveaux - le 3,3-éthylènedioxy 17a-tétrahydropyranyloxy 20-oxo 19-nor pregna 5(10),9(11)-diène - le 3,3-éthylènedioxy 17&alpha;-tétrahydropyranyloxy 20-oxo 21-méthyl 19-nor pregna 5(10),9(11)-diène - le 3,3-éthylènedioxy 17a-tétrahydropyranyloxy 2Ooxo 21,21-diméthyl 19-nor pregna 5(10),9(11)-diène - le 3,3-éthylènedioxy 20-oxo 17a-21,21-triméthyl 19-nor pregna 5(10X9(11)-diène ; - - le 3,3-éthylène dioxy 17a-méthyl 20-oxo 19-nor pregna 5(10},9(11 diène. Bes produits de départ II pour lesquels A représente un radical alcoyle ayant 2 ou 3 atomes de carbone et R1 un radical tétrahydro- pyranyloxy, peuvent être préparés de la manière suivante on fait réagir un composé de formule VI :: dans laquelle A' est un radical alcoyle ayant 2 ou 3 atomes de carbone avec un halogénure de triaryl ou trialcoyléthylphosphonium en milieu basique pour former un dérivé éthylidénique de formule avec A' défini comme précedemment que l'on soumet à l'action d'un réactif d'oxydation hydroxylante en présence d'un hydropéroxyde de N-oxyde d' amine tertiaire pour obtenir un composé de formule VIII avec A' défini comme précédemment i que l'on fait réagir avec le dihydropyran en présence d'un acide arylsulfonique comme l'acide paratoluènesulfonique pour obtenir un composé de formule II. L'obtention du 3-éthylènedioxg 17a-hydroxy 20-oxo estra 5(10),9(11)-diène se trouve décrite dans le Brevet canadien 801,724. Par action du dihydropyran en milieu acide, on obtient le 3,20-dioxo 17&alpha;-tétrahydropyranyloxy estra 5(10),9(11)-diène. L'obtention du 3-éthylènedioxy 17-oxo 13ss-éthyl gona 5(10),9(11)diène est décrite dans le Brevet belge 632.347 et celle du i 3-éthylènedioxy 17-oxo 13ss-n-propyl gona 5(10),9(11)-diène est décrite dans le Brevet belge 619.891. En outre l'obtention des composés de départ répondant à la formule dans laquelle R1 représente un radical tétrahydropyranyloxy, peut- J être réalisée au départ du 3,3-éthylènedioxy 13ss-éthyl 17ss-hydroxy 17a-éthynyl gona 5(10),9(11)-diène décrit dans le B.S.M. 5435 M.J Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois lui apporter aucun caractère limitatif Exemple I : 3.20-dioxo 17a,21-diméthyl 19-nor pregna 4,9-diène Stade A : 3,3-éthylènedioxy 17&alpha;-méthyl 20-oxo 19-nor pregna 5(10),9(11)-diène On met en suspension 3,12 g de 3,20-dioxo 17&alpha;-méthyl 19-nor pregna 4,9-diène (obtenu selon le procédé décrit dans le Brevet spécial de médicament n 5064 M) dans 6 cm3 d'éthylèneglycol et 1,8 cm3 d'orthoformate d'éthyle, chauffe à 65 C et ajoute 31 mg d'acide paratoluènesulfonique; après sept minutes d'agitation, on ajoute 0,1 cm3 de pyridine, puis de l'eau et extrait à l'éther; on lave les phases éthérées à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et évapore à sec; on chromatographie le résidu sur gel de silice, I élue au mélange benzène-acétate d'éthyle (7-3) et recristallise dans l'éther isopropylique; on obtient 2,76 g de 3,3-éthylènedioxy 17a-méthyl 20-oxo 19-nor pregna 5(10),9(11)-diène, sous forme d'un produit solide incolore, soluble dans l'éther, 1' éthanol et le chloroforme, insoluble dans l'eau, fondant à 106 C. Analyse : C23H32O3 = 356,49 Calculé : 0% 77,49 H% 9,05 Trouvé : 77,2 9,2 Spectre I.R. Présence de cétal, de cétone non conjuguée et de C=C conjuguées. Spectre U.V. Max. à 241 m #20 650 Stade B: 3,3-éthylènedioxy 17&alpha;,21-diméthyl 20-oxo 19-nor pregna 5(10),9(11)-diène On met en suspension sous azote 23 g de terbutylate de potassium dans 180 cm3 de toluène, chauffe et distille 25 cm3, on refroidit, décante la solution qui titre 0,2 m M/cm3.A 74 cm3 de e cette solution toluénique de terbutylate de potassium, on ajoute 4,05 g de 3,3-éthylènedioxy 17&alpha;-méthyl 20-oxo 19-nor pregna 5(10),9(11)-diène, agite pendant cinq minutes et ajoute 2 cm3 d'iodure de méthyle; on agite pendant trois heures, ajoute de l'eau extrait à l'éther, lave les phases éthérées à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et évapore à sec; on chromatographie lerésidu sur gel de silioe, élue au mélange benzène-acdtate d'éthyle (9-1) et évapore le solvant, on recueille 2,52 g de produit amorphe que l'on dissout dans l'éther isopropylique et distille éther. On concentre la solution d'éther isopropylique à faible volume, refroidit, glace, essore et lave à l'éther isopropylique.On recueille 1,69 g de 1produit brut que l'on recristallise dans un mélange de méthanol-eau (7-1). on obtient 1,56 g de 3,3-éthylènedioxy 17&alpha;,21-diméthyl 20-oxc 19-nor pregna 5(10),9(11)-diène, sous forme d'un produit solide incolore, soluble dans le chloroforme, l'éther et l'éthanol, insolubl dans l'eau, fondant à 106 C-107 C. Analyse : C24H3403 = 370,51 Calculé : 0% 77,80 H% 9,25 Trouvé : 77,5 9,1 SPectre I.R. 1Présence de cétone non conjuguée, de cétal et de C=C Spectre R.N.N. *18 Me à 36,5 Hz - CH3 de l'éthyle à 55-62,5 et 69,5 H - 17 Me à 67 H z - cétal à 239 Hz H11 à 335 Hz Stade C : 3,20-dioxo 17&alpha;,21-diméthyl 19-nor pregna 4,9-diène On chauffe au reflux pendant sept heures sous agitation un mélange de 370 mg de 3,3-éthylènedioxy 17&alpha;,21-diméthyl 20-oxo 19-nor pregna 5(10),9(11)-diène, 740 mg de résine échangeuse de cations commercialisée sous le nom REDEX CF et 7,5 cm3 d'éthanol à 95C, on refroidit, filtre, lave le filtre avec du chlorure de méthylène et évapore à sec les filtrats réunis. On chromatographie résidu sur gel de silice, élue au mélange benzène-acétate. chlorure de/ éthyle (7-3) et recristallise dans un mélange de/méthylene et éther isopropylique, on obtient 230 mg de 3,20-dioxo 17a-21diméthyl 19-nor pregna 4,9-diène. Analyse : C22z30 2 = 326,45 Calculé : 0% 80,93 H% 9,26 tTrouvé : 80,7 9,4 Ce composé est identique à celui obtenu dans la demande de brevet français no P.V. 70 06179 déposé le 20 Février 1970. Exemple II : 3,20-dioxo 17&alpha;-21,21-triméthyl 19-nor pregna 4,9-diène Stade A : 3,3-éthylènedioxy 17&alpha;,21,21-triméthyl 20-oxo 19-nor pregna 5(10),9(11)-diène On agite 60 mg d'hydrure de sodium en suspension huileuse à j50 % avec 5 cm3 de diméthylsufoxyde et chauffe le mélange à 60 C pendant trente minutes; cn ramène à la température ambiante, ajoute 370 mg de 3,3-éthylènedioxy 17&alpha;;21-diméthyl 20-oxo 19-nor pregna 5(10),9(11)-diène (obtenu dans le stade 3 de l'exemple I) et agite 'pendant vingt minutes, on verse la solution dans une solution de 2 cm3 d'iodure de méthyle dans 5 cm3 de diméthylsulfoxyde, agite pendant une heure à température ambiante et verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée, on extrait à l'éther, lave les phases organiques à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et concentre ià sec sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice et élue au mélange éther de pétrole-éther (8-2); après évaporation du solvant, on dissout le résidu dans l'éther, filtre, concentre en remplaçant l'éther par du méthanol, concentre la solution méthanol que jusqu'à un volume de 4 cm3, ajoute de l'eau, glace,essore, lave - le précipité avec du méthanol à 10 % d'eau et sèche. Une nouvelle recristallisation dans l'hexane fournit 181 mg de 3,3-éthylènedioxy 17&alpha;,21,21-triméthyl 20-oxo 19-nor pregna 5(10),9(11)-diène, sous -forme d'un solide incolore, soluble dans le chloroforme, l'éther et le méthanol, insoluble dans l'eau fondant à 115 C. 1- Analyse : C25H3603 = 384,54 -Calculé :C% 78,08 H% 9,44 Trouvé : 77,8 9,6 t Stade B : 3,20-dioxo 17&alpha;,21,21-triméthyl 19-nor pregna 4,9-diène On dissout 2,4 g de 3,3-éthylènedioxy 17&alpha;,21,21-triméthyl 20-oxo 19-nor pregna 5(10),9(11)-diène dans 48 cm3 d'éthanol à 950, ajoute 4,8 g de résine échangeuse de cations commercialisée sous le nom de REDEX CF et agite la suspension au reflux sous azote pendant 1trois heures; on ramène le mélange réactionnel à la température 1ambiante, filtre, lave le filtre avec du chlorure de méthylène et évapore à sec les filtrats réunis; on chromatographie le résidu sur silice et élue au mélange benzène-acétate d'éthyle (7-3).Après évaporation du solvant on dissout le résidu dans quelques cm3 de chlorure de méthylène, filtre et distille le chlorure de méthylène en le remplaçant par de l'hexane; on refroidit, amorce la cristal lisation, glace, essore, lave le précipité avec de l'hexane et obtient 1,442 g de 3,20-dioxo 17&alpha;,21,21-triméthyl 19-nor pregna 4,9-diène sous forme d'un produit solide jaune pâle, soluble dans l'éthanol, le chloroforme et l'éther, insoluble dans 11 eau, fondant à 90 C, son pouvoir rotatoire est /&alpha;/D20 = -259 (c = 1 % éthanol). Analyse : C23H32O2 = 340,49 ICalculé : 0% 81,13 H% 9,47 ,Trouvé : 80,9 9,4 Spectre I.R. Présonce de cétone à 1 695cm et de diénone. Exemple III : 3,20-dioxo 17&alpha;-acétoxy 21-méthyl 19-nor pregna 4,9-diène Stade A : 3,3-éthylènedioxy 17&alpha;-tétrahydropyranyloxy 20-oxo 19-nor pregna 5(10),9(11)-diène On agite pendant vingt-sept heures un mélange d'une solution de 20 g de 3,3-éthylènedioxy 17a-hydroxy 20-oxo 19-nor pregna 5(10), 9(11)-diène, dans 800 cm3 de dioxane et 56 cm3 de dinydropyrane et '0,80 g d'acide paratoluènesulfonique, on ajoute 1 cm3 de triéthylamine, verse le mélange réactionnel dans une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, extrait au chlorure de méthylène, lave les phases organiques à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, évapore à sec et sèche sous vide.On chromatographie le résidu sur gel de silice et élue au mélange cyclohexane-acétate dtéthyle (8-2) contenant 0,1 % de triéthylamine, après évaporation de I'éluant, on obtient 19,91 g de 3,3-éthylènedioxy 17a-tétrahydropyranyloxy 20-oxo 19-nor pregna 5(10),9(11)-diène (Rendement: 81 %) sous forme d'un produit amorphe soluble dans le chloroforme, le méthanol et méthanol insoluble dans l'eau. Spectre U.V. - Ethanol Max à 234 nm E 1 cm 1 % = 397 Max à 241 nm E 1 cm 1 % = 416 soit#:18400 Infl. vers 249 nm E 1 cm 1 % = 274 Infl. vers 271 nm E 1 cm 1 % = 12 Max à 291 nm E 1 cm 1 % = 5 Spectre I.R. - Chloroforme -Présence de CO(20-oxo)à 1 703 cm-1, de cétal et de pyranyloxy. Absence de OH et de 3-cétone. Stade B : mélange de 3,3-éthylènedioxy 17&alpha;-tétrahydropyranoloxy 20-oxo 21-méthyl 19-nor pregna 5(10),9(11)-diène et de 3,3-éthylènedioxy 17&alpha;-tétrahydropyranyloxy 20-oxo 21,21-diméthyl 19-nor pregna 5(10),9(11)-diène On agite pendant cinq minutes 19,91 g de 3,3-éthylènedioxy 1-17a-tétrahydropyranyloxy 20-oxo 19-nor pregna 5(10),9(11)-diène aveq 250 cm3 de solution toluénique de terbutylate de potassium 0,24 N, ajoute 10 cm3 d'iodure de méthyle et agite pendant deux heures i quarante-cinq minutes en laissant revenir à la température ambiante, on lave la phase toluénique à l'eau, réextrait les phases aqueuses à l'éther, sèche les phases organiques réunies sur sulfate de sodium, essore, évapore à sec sous vide et sèche; on obtient 20,19 g ide mélange de 3,3-éthylènedioxy 17a-tétrahydropyranyloxy 20-oxo j 21-méthyl 19-nor pregna 5(10),9(11)-diène et de 3,3-éthylène dioxy 17&alpha;-tétrahydropyranyloxy 20-oxo 21,21-diméthyl 19-nor pregna 5(10), 9(11)-diène. Pour séparer le dérivé 21,21-diméthylé, on cristallise le résidu dans l'hexane, essore, lave à l'eau et sèche, puis on | - recristallise dans un mélange chlorure de méthylène-hexane et obtient le 3,3-éthylènedioxy 17a-tétrahydropyranyloxy 20-oxo 21 ,21diméthyl 19-nor pregna 5(10),9(11)-diène fondant à 167 C (Rendement: 49 %). Spectre U.V. - Ethanol Max à 235 nm E 1 cm 1 % = 436 Max à 241 nm E 1 cm 1 % = 454 soit # = 21100 Infl. vers 249-250 nm E 1 cm - 293 Infl. vers 271 nm E 1 cm 1 % = 4 Max à 297 nm E 1 cm 1 % = 2 Max à 297 mn E cm -2 Spectre I.R. - Chloroforme Présence de 20-oxo. Absence de OH et de 3-cétone. En concentrant à sec les liqueurs mères hexaniques et les eaux de lavage recueillies ci-dessus et en chromatographiant le résidu sur gel de silice avec élution au mélange cyclohexane-acétate d'éthy (8-2) contenant 0,1 70 de triéthylamine, on obtient 5,133 g de mélange des composés 21-méthylé et 21 ,21-diméthylé renfermant 75 % du dérivé 21-méthylé que l'on utilise tel quel dans le stade suivant. Stade C : 3,20-dioxo 17&alpha;-hydroxy 21-méthyl 19-nor pregna 4,9-diène On chauffe pendant deux heures sous agitation 3,20 g du mélange des dérivés 21-méthylé et 21 ,21-diméthylé obtenu ci-dessus, 6,4 g g de résine échangeuse de cations forme acide et 94 cm3 d'éthanol ;a 95 %, on refroidit, essore, lave la résine au chlorure de méthyle jet concentre à sec les filtrats réunis; on réunit les 2,4 g du résidu obtenu avec 0,5 g de produit provenant d'un autre essai, chromatographie la totalité sur gel de silice et élue au mélange cyclohexane-acétate méthyle (6-4), après évaporation de l'éluant, ;on dissout le résidu dans le chlorure de méthylène, filtre, ajoute Ide l'hexane, concentre à chaud jusqu'à début de cristallisation, essore, empâte le précipité à l'hexane et sèche On obtient 1,155 g de 3,20-dioxo 17a-hydroxy 21-méthyl 19-nor pregna 4,9-diène sous orme d'un produit solide, soluble dans le chloroforme, le méthanol ret l'éthanol, insoluble dans l'eau, fondant à 208 C. Analyse : C21H2803 = 328,4 Calculé : C% 76,79 H % 8,59 Trouvé : 75.6-75.4 8.4-8.2 Spectre U.V - Ethanol Max à 212 nm E 1 cm 1 % = 223 Infl. vers 236 nm E 1 cm 1 % = 145 Max à 304 nm E 1 cm 1 % = 567 soit #= 19 600 Stade D : 3,20-dioxo 17a-acétoxy 21-méthyl 19-nor pregna 4,9-diène Il On agite à 50 C sous azote 0,09 g de 3,20-dioxo 17a-hydroxy 21-méthyl 19-nor pregna 4,9-diène avec 4 cm3 d'acide acétique et 0,4 cm3 de solution d'anhydride acétique à 1 % d'acide sulfurique, on verse le mélange réactionnel dans une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, agite pendant une heure trente minutes et -neutralise par addition de bicarbonate de sodium, on extrait au chlorure de méthylène, lave les phases organiques àl'eau, sèche sur sulfate de sodium, essore et évapore à sec. On chromatographie le résidu sur gel de silice, élue au mélange benzène-acétate d'éthyle (8-2), évapore à sec, reprend le résidu au chlorure de méthylène, essore, concentre le filtrat, ajoute un volume d'éther de pétrole, essore, lave le précipité à l'éther de pétrole et sèche. On obtient 0,055 g de 3,20-dioxo 17a-acétoxy 21-méthyl 19-nor pregna 4,9-diène sous forme de cristaux incolores, solubles dans le chloroforme, le benzène et le méthanol, insoluble dans l'eau, fondant à 175 176 C, son pouvoir rotatoire est /&alpha;/D20 = -225 (c = 0,6 %, éthanol). Analyse : C23H30O4 = 370,4 Calculé : C% 74,56 H% 8,16 Trouvé : 74,3 8,1 -SPectre U.V. - Ethanol Infl. vers 233 nm E 1 cm 1 % = 128 lnfl. vers 245 nm E E cm = 100 Max à 302 nm E 1 cm 1 % = 550 soit # = 20 400 Spectre I.R. - Chloroforme Présente de OAc axial, de cétone non conjuguée et de diénone conjuguée. Absence de OH. Exemple IV : 3,20-dioxo 17&alpha;-hydroxy 21 ,21-diméthyl 19-nor pregna 4,9-diène On met en suspension dans un ballon de 100 cm3 6,88g de 3,3-éthylènedioxy 17&alpha;-tétrahydropyranyloxy 20-oxo 21 ,21-diméthyl 19-nor pregna 5(10),9(11)-diène dans 40 cm3 d'éthanol à 95 % et et 13,8 g de résine REDEX CF (Société Relite). On porte sous agitation au reflux pendant deux heures. On refroidit ensuite, sépare la résine que l'on essore et rince à plusieurs reprises au chlorure de méthylène, on réunit les phases organiques, puis amène à sec, on Recueille ainsi 7,45 g de résidu sec,homogène en chromatographie en couc@e mince.Le residu sec est repris par le cyclonexane et passé sur une colonne de gel de silice "Silicagel M", on élue par un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (8-2). Par évaporation de i'éluat, on recueille 3,8 g de produit pur fondant à 146 - 148 C. Par recristallisation dans le mélange chlorure de méthylène-éther isopropylique, on recueille 2,8 g de produit analytique fondant à 150 C. Analyse : C22H30O3 = 342,46 Calculé : 0% 77,15- H% 8,83 Trouvé : 77,2 8,2 Spectre U.V. - Ethanol Max 211 nm E 1 cm 1 % = 166 Infl. vers 234 nm E 1 cm 1 % = 121 1% @@@ @@@ nm E 1 cm = @00 @@@@ #@ 20 @00 Spectre R.M.N. -CDCl3 Proton en 4 à 340 Hz Méthyl en 13 à 51,5 Hz Hydroxyle en 17 à 106 Hz Méthyle en 21 60,5 et 67,5 Hz i 62,5 et 69,5 Hz t Il existe deux doublets du type -CH-CH3 ayant chacun reinten- sité comparable à celle du méthyle en 13, les deux méthyle ne sont pas équivalents. Le 3,20-dioxo 17a-hydroxy 21 ,21-diméthyl 19-nor pregna 4,9-diène se présente sous forme d'un solide incolore soluble dans tle chlorure de méthylène, le chloroforme, l'éthanol, l'acétate d'éthyle, peu soluble dans l'éther isopropylique et insoluble dans l'eau. Exemple V : 3,20-dioxo 17&alpha;-acétoxy 21 ,21-diméthyl 19-nor pregna 4,9-diène On met en suspension à 50 C 2,5 g de 3,20-dioxo 17&alpha;-hydroxy 21 ,21-diméthyl 19-nor pregna 4,9-diène dans 111 cm3 d'acide acétique et 1,1 cm3 d'anhydride acétique à 1 % d'acide sulfurique, puis on ajoute 250 cm3 d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, on ajuste le pH à 6 par addition de bicarbonate de sodium puis extrait à trois reprises au chlorure de méthylène, réunit les phases organiques qu'on lave deux fois à l'eau, avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium puis à l'eau. On sèche: la phase organique sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous vide.On recueille ainsi 3,057 g de 17-acétate que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice. Par élution par le mélange ge benzène-acétate d'éthyle (8-2) et évaporation de l'éluat on .obtient 1,93 g de 3,?0-dioxo 17a-acétoxy, 21,21-diméthyl 19-nor ,pregna 4,9(10)-diène fondant à 192 et 196 C /a/20 t(c = 0,5 % éthanol). = 237o + , - @ar empatage a deux reprises dans l'essence @, on obtient 1,84 g de produit pur fondsnt à 195 C-196 C. Analyse : C24H32O4 = 384,5 Calculé : 0% 74,97 H% 8,39 t Trouvé : 74,8 8,3 Spectre U.V. - Ethanol Infl. à à 238 nm E 1 cm = 126 Max 303-304 nm 303-304 nin E 1 % = 543 soit = 20 800 spectre en accord avec la présence de 99 % de diénone. Spectre R.M.N. - CDCl3 Pic à 342,5 H (H4) Pic à 49 Hz (méthyle en 13) Pic à 125,5 Hz (CH3CO en 17&alpha;) Pics à 58,5-55,5 Hz 64-71 Hz deux doublets dus aux deux méthyles. Les méthyles de l'isopropyle ne sont pas équivalents. 1) Etude pharmacologique : 3,20-dioxo 17&alpha;-acétoxy 21-méthyl 19-nor pregna 4(5),9(10)-diène A) Action antiovalatoire L'action antiovulatoire a été déterminée selon la technique décrite par BENNET, VALLANCE et VICKERY (J. Reprod Fertility 1967, 13, 567). Selon ce test des rattes impubères sont traitées pendant quinze jours par voie buccale. Du sixième jour (J. 5) au neuvième jour (J. 8) de l'expérience les animaux reçoivent simultanément ,une administration quotidienne par voie intrapéritonéale d'une t solution aqueuse de Bleu de Chicago qui colore sélectivement les "Corps Jaunes" en bleu. Le seizième jour les animaux sont sacrifiés et les corps jaune sont dénombrés. La présence de corps jaunes non colorés indique t qu'une ovulation s'est produite au cours du traitement entre le euvième et le quinziène jour. Le Le 3,20-dioxo 17a-acétoxy 21-méthyl 19-nor pregna 4(5),9(10)diène a été administré par voie buccale aux doses de 50, 200 et 1 000 {/Kg a des lots de dix rattes. On détermine en meme temps le poids de surrénales des diffévents lots d'animaux afin d'évaluer éventuellement une atteinte surrénalienne. Les résultats suivants ont été obtenus : Tableau I Nombre de Surrénales Lots Doses corps jaunes en mg 3,20-dioxo 21-méthyl 50 &gamma; 13,8 # 2,5 62,5 # 2,8 17&alpha;-acétoxy 19-nor 200 &gamma; 2,2 # 1,3 58,1 # 7,1 pregnadiène 1 000 &gamma; 3,8 + 2,2 52,7 + 4,0 Témoins 0 10,8 # 1,6 57,3 # 3,8 L'activité antiovulatoire du 3,20-dioxo 21-méthyl 17&alpha;-acétoxy 19-nor pregna 4(5),9(10)-diène est très nette aux doses de 200 et 1 000 &gamma;/Kg. B) Détermination de l'activité antiestrogène du 3,20-dioxo 21-méthyl 17&alpha;-acétoxy 19-nor pregna 4(5),9(10)-diène L'activité antiestrogène de ce produit a été recherchée sur la souris impubère selon une technique inspirée du test de RUBIN, Endo. 1951, 49, 429 et voisine de celle de DORFMAN et Coll. (Méthods Hormone Research, Dorfman, 1962, vol. II, 118). L'estrogène utilisé est l'estradiol. Les souris âgées de 19 à, 21 jours reçoivent, en injection sous-cutanée quotidienne, pendant trois jours, soit l'estradiol seul, soit le produit étudié seul, soit l'estradiol et le produit étudié. Dans ce dernier cas, les deux stéroïdes sont injectés en des points différents. les souris sont sacrifiées la quatrième jour et leur utérus est prélevé et pesé. L'estradiol, en solution dans l'huile d'olive additionnée de 5 % d'alcool benzylique, a été administré à la dose totale de 0,27 &gamma;, chaque injection étant pratiquée sous un volume de 0,1 cm3/souris. le produit étudié a été utilisé en solution dans l'huile d'olive ve additionnée de 5 ffi d'alcool benzylique et administré aux doses totales de 10, 30 et 90 , les injections étant également pratiquées sous un volume de 0,1 cm3/souris. les résultats obtenus sont réunis dans le tableau II. Ces résultats montrent que le produit étudié possède une nette activité antiestrogène vis-à-vis de ltestradiol à la dose de 30 &gamma;. Tableau II Moyenne des poids Lots Doses des utérus en mg Témoins 0 10,8 Estradiol 0,27 &gamma; 52,8 Produit étudié 10 &gamma; 10,6 Produit 10 &gamma; 51,3 + Estradiol + 0,27 &gamma; Produit 30 &gamma; 12,7 Produit 30 &gamma; + Estradiol + 0,27 &gamma; 36,6 Produit 90 &gamma; 12,2 Produit 90 &gamma; 30,3 + Estradiol + 0,27 &gamma; C) Détermination de l'activité progestomimétique L'activité progestomimétique a été déterminée sur le test de CIAUBERG. Selon ce test, des lapines impubères sont préalablement sensibilisées par administration, par voie sous-cutanée, de benzoate d'estradiol pendant cinq jours à la dose quotidienne de 10 &gamma;. Elles sont ensuite traitées quotidiennement pendant cinq jours, avec le médicament étudié, par voie sous-cutanée.Les animaux sont sacrifiés le sixième jour et sur les coupes de l'utérus, la prolifération en dentelle de ltendomètre, caractéristique de l'action progestomimétique, est notée en unités Mac Phail. Le 3,20-dioxo 17 -acétoxy 21-méthyl 19-nor pregna 4,9-diène est utilisé en solution dans l'huile d'olive additionnée de 5 % d'alcool benzylique. On a obtenu 2,5 Unités Mac Phail à la dose quotidienne de 20 Y Le produit étudié possède donc une très nette activité progestomimétique. D) Activit6 antiandrogène exogène t L'activité antiandrogène exogène a été déterminée vis-à-vis t propionate de testostérone chez le rat mâle castré, selon la méthode de LERNER décrite par DORFMAN dans "Methods in Hormones Research", II, page 320. On castre de jeunes rats mules de quatre semaines environ ; le traitement commence le lendemain de la castration et dure sept jours ; le huitième jour, les animaux sont sacrifiés et on prélève les organes suivants : prostate, vésicules séminales et levas or ani. le 3,20-dioxo 17&alpha;-acétoxy 21-méthyl 19-nor pregna 4,9-diène le propionate de testostérone ont été utilisés dans l'huile d'olive additionnée de 5 % d'alcool benzylique. Ils ont été administrés séparément par voie sous-cutanée, le produit étudié à la dose de ;1 mg, le propionate de testostérone à la dose de 50 doses quoti '-diennes par rat). On constitue donc les groupes de rats suivants a) un groupe témoin qui reçoit- le solvant ; b) un un groupe de rats auquel on administre 50 &gamma; &gamma; de propionate de testostérone, par voie sous-cutanée c) un groupe de rats auquel on administre 1 mg du produit étudié, par voie sous-cutanée d) un groupe de rats qui reçoit 1 mg du produit étudié, par voie sous-cutanée et 50 Yde propionate de testostérone, par voie sous- t cutanée. Le tableau suivant réunit les résultats obtenus Doses Levator Vésicules Lots quoti- ani frais séminales Prostate indiennes mg mg mg Témoins O 23,3 7,06 9,9 Propionate de 50 &gamma; 40,4 61,1 72,2 testostérone Produit étudié 1 mg 29,2 8,1 14,1 Produit étudié 1 propionate de +50 mg testostérone On constate, d'après ces résultats, que le produit étudié ne possède aucune activité antiandrogène exogène et qu'il n'a par luimême aucune activité androgène à la dose quotidienne de 1 mg. 2) 3,20-dioxo 17&alpha;,21 ,21-triméthyl 19-nor pregna 4(5),9(10)-diène L'activité progestomimétique a été déterminée sur le test de CLAUBERG. Selon ce test, des lapines impubères sont préalablement -sensibilisées par administration, par voie sous-cutanée, de benzoate d'estradiol pendant cinq jours à la dose quotidienne de 10 &gamma;. Elles :sont ensuite traitées quotidiennement pendant cinq jours, avec le J médicament étudié. Les animaux sont sacrifiés le sixième jour et sur les coupes de l'utérus, la prolifération en dentelle de l'endomètre, caractéristique de l'action progestomimétique, est notée en unités Nac Phail. Le 3,20-di-oxo 17&gamma;,21 ,21-triméthyl 19-nor pregna 4,9diène utilisé en solution dans l'huile de Sésame additionnée de 5 % d'alcool Denzylique, a été administré par voie sous-cutanée. Les résultats obtenus sont réunis dans le tableau III Tableau III Produit Doses quotidiennes Unités Mac Phail Produit étudié 200 &gamma; 3 unités Le produit étudié possède donc une activité progestomimétique. importante. Par ailleurs le 3,20-dioxo 17&gamma;,21 ,21-triméthyl 19-nor pregna 4,9(10)-diène ne manifeste pas d'effets antiandrogène à la dose de 1 mg vis-à-vis de 50 &gamma; de propionate de testostérone et manifeste un effet antiestrogène à la dose de 270 &gamma; vis-à-vis de 0,27 Y d'estradiol. s ,t't R E V E N D I C A T I O N S 1. Un procédé de préparation des dérivés 21-substitués du pregnane de formule générale I : dans laquelle Z représente un atome d'hydrogène ou un radical t méthyle, R représente un atome dthydrogène, un radical méthyle, ou un groupement OR'1 dans lequel R'1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement acyle dérivé d'un acide organique carboxylique, et t ,A représente un radical alcoyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale Il :: dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou un groupement tétrahydropyranyloxy et A a la signification déjà indiquée, avec un agent de méthylation, obtient un mélange des composé sés de formule générale IIIA et IIIB dans lesquelles les substituants A et R1 gardent les significations antérieures, que l'on peut éventuellement séparer par les méthodes I usuelles, fait agir un agent d'hydrolyse acide pour obtenir, en mélange ou séparément, respectivement à partir du composé de formule générale IIIA, le composé de formule générale IVA :: et à partir du composé de formule générale III@, le composé de formule générale IVB dans laquelle A a la signification déjà indiquée, R'2 représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou un groupement hydroxyle, que dans le cas où la séparaion n'a pas été effectuée au stade précédent, l'on sépare par les méthodes usuelles, et que l'on peut dans le cas où R'2 représente Ut groupement hydroxyle, soumettre à une estérification par un agent d'acylation pour obtenir un composé de formule générale VA:: et un composé de formule générale V3 dans lesquelles A a la signification déjà indiquée, R'3 représente un groupement acyle dérivé d'un acide organique carbone lique. 2. Un procédé selon la revendication 1. caractérisé en ce que l'agent de méthylation utilisé est l'iodure de méthyle en présende de tertio- butylate de potassium. -3. Un procédé selon la revendication 1. caractérisé en ce que l'agent d'hydrolyse acide est une résine sulfonique à support de polystyrène; ou de polystyrènedivinylbenzène, employée sous sa forme acide. 4. Un procédé selon la revendication 1. caractérisé en ce que la séparation des composés 21-méthylés et 21 ,21-diméthylés se fait par chromatographie. 5. Procédé de préparation du 3,20-dioxo 17 ,21 ,21-triméthyl 19-nor t t pregna 4,9-diène caractérisé en ce que l'on traite le 3,3-éthylène- dioxy 17a-méthyl 20-oxo 19-nor pregna 5(1C),9(11)-diène par l'iodure de méthyle dans le toluène en présence de terbutylate de potassium, obtient le 3,3-éthylènedioxy 17z,21-diméthyl 20-oxo 19-nor pregna 5(10),9(11)-diène que lton fait réagir avec l'iodure de méthyle dansr le diméthylsufoxyde, pour obtenir le 3,3-éthylènediozy 17a,21,21- triméthyl 20-oxo 19-nor pregna 5(10),9(11)-diène que l'on traite par une résine échangeuse de cations commercialisée sous le nom de REDEX CF et obtient le 3,20-dioxo 17a,21 ,21-triméthyl 19-nor pregna 4,9-diène. -6. A titre de produits nouveaux les composés de formule générale I dont les noms suivent : t- le 3,20-dioxo 17a-hydroxy 21-méthyl 19-nor pregna 4,9-diène et ses esters avec les acides organiques carboxyliques et notamment le 1 7-acétate, - le 3,20-dioxo 17-hydroxy 21 ,21-diméthyl 19-nor pregna 4,9-diène et ses esters avec les acides organiques carboxyliques et notamnient t le 17-acétate, - le 3,20-dioxo 17&alpha;,21 ,21-triméthyl 19-nor pregna 4,9-diène. 7. A titre de médicament les composés thérapeutiquement actifs selon la revendication 6. 8. Des compositions pharmaceutiques contenant un au moins des composés selon la revendication 7. et un excipient pharmaceutique ment inerte. 9. A titre de composés industriels nouveaux - le 3,3-éthylènedioxy 17&alpha;-tétrahydropyranyloxy 20-oxo 19-nor pregna 5(10),9(11)-diène - 3,3-éthylènedioxy 17&alpha;-tétrahydropyranyloxy 20-oxo 21-méthyl 19-nor pregna 5(10),9(11)-diène, - le 3,3-éthylènedioxy 17&alpha;-tétrahydropyranyloxy 20-oxo 21 ,21 ;diméthyl 19-nor pregna 5(10),9(11)-diène, le 3,3-éthylènedioxy 17&alpha;,21 ,21-triméthyl 20-oxo 19-nor pregna -(10) ,9(11 )-diène, le 3,3-éthylènedioxy 17&alpha;-méthyl 20-oxo 19-nor pregna 5(10),9(11) diène.