FR 2162256 A1 19730720 FR 7143853 A 19711207 La présente invention à la réalisation de laquelle ont participé MM. Carlo HUNTL, Francesco IJILAN et Jean-Pierre FOURNEAU, a pour objet de nouveaux dérivés de l'a-aminopropionyl phénothiazine ainsi que leurs sels d'addition avec les acides, lesdits dérivés étant caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I dans laquelle X représente un atome de chlore, un radical méthoxyle ou un radical trifluorométhyle. L'invention a également pour objet le procédé de préparation des dérivés de formule I, procédé caractérisé en ce que l'on fait agir, au sein d 'un solvant, une phénothiazine de formule II dans laquelle X a la signification déjà indiquée, avec du chlorure d'a-chloropropionyle, puis que 1'on maintient à l'ébullition, au sein d'un solvant, le produit de formule III ainsi obtenu, dans laquelle X a la signification déjà indiquée, avec de la diéthylamine pour obtenir le produit de formule I, et qu'éventuellement on fait agir sur ledit produit un acide pour en former le sel. L'invention a de plus pour objet l'application à titre de médicaments et notamment de médicaments spasmolytiques, anti-ulcéreux et analgésiques des dérivés de l'a-aminopropionyl phénothiazine de formule I, et de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. L'invention a enfin pour objet les compositions pharmaceutiques qui renferment à titre de principe actif un ou plusieurs des produits de formule I,et/ou de leurs sels- d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Dans la mise en oeuvre du procédé de préparation des dérivés de formule I, décrit ci-dessus, on opère de préférence comme suit On maintient à l'ébullition au reflux de deux à cinq heure s la phénothiazine de formule II, avec le chlorure d a-chloropropionyle au sein d'un solvant anhydre tel le toluène anhydre. Puis on chauffe à l'ébullition au reflux de une à quatre heures le produit de formule III, obtenu, avec la diéthylamine au sein d'un solvant anhydre tel le toluène anhydre. On peut avantageusement préparer les sels d'addition acide des dérivés de formule I, en faisant agir sur lesdits dérivés de formule I, les acides minéraux -ou organiques correspondants en présence d'un solvant. Les dérivés de formule I, et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables constituent des substances très utiles en thérapeutique humaine, notamment en raison de leurs remarquables propriétés pharmacologiques. On a expérimenté plus particulièrement le chlorhydrate de chloro-2-(a-diéthylnminopropionyl)-10 phénothiazine (dénommé dans ce qui suit produit 429), la méthoxy-2-(a-diéthylnminopropionyl)-10 phénothiazine (dénommé dans ce qui suit produit 438), le chlorhydrate de tri.fluorométhyl-2-( ol-diéthylaminopropionyl) -10 phénothiazine (dénommé dans ce qui suit produit 439). Les résultats pharmacologiques obtenus avec ces produits sont exposés ci-après 1) Action sasmolytiue a) in vitro L'activité des produits a été déterminée sur le duodenum de rat vis-à-vis de l'action contracturante du chlorure de baryum et de l'acétylcholine et sur l'iléon de cobaye vis-à-vis de l'action contracturante du chlorhydrate a'histamine. La durée de contact du produit étudié avant l'addition au bain de l'agent contracturant a été fixée à trente secondes. On a déterminé la concentration efficace 50 (CE 50) c'est-à-dire la concentration qui inhibe de 50 % les contractions produites par les substances contracturantes Les résultats obtenus figurent dans le tableau 1 ci-dessous Tableau 1 N de référence CE 50 CE 50 des produits duodénum de rat iléon de cobaye étudiés Chlorure de baryum acétylcholine chlorhydrate d'histamine 429 1,5 x 10-6 8 x 10-8 s x 438 5 x 10 4 x 10-8 5 x 439 3 x 10-6 3 x 10-9 10-8 b) au niveau de l'intestin in vivo L'activité spasmolytique a été recherchée chez le cobaye selon la technique d'HALPERN. Ce test consiste à enregistrer le péristaltisme intestinal en reliant un manomètre à eau d'une part à une portion d'iléon isolée entre deux ligatures, d'autre part à un tambour de Marey muni d'une plume. Un cobaye à jeun depais vingt heures environ, sous anesthésie à l'uréthanne par voie sous-cutanée reçoit la substance à étudier par voie intraveineuse. On a observé que l'administration du produit 438 entraine, dès la dose de 2 mg/kg I.V., une inhibition importante du péristaltisme, la récupération du péristaltisme étant plus ou moins complète au bout de vingt minutes. La dose de 5 mg/kg I.V. de ce même produit entraîne une inhibition complète pendant dix à quinze minutes. L'administration du produit 439 entraine une inhibition du péristaltisme à la dose de 2 mg/kg I.V. dont la durée atteint dix à quinze minutes. La dose de 5 mg/kg I.V. entraîne une inhibition totale du péristaltisme pendant quelques minutes. c) au niveau du sphincter d'Oddi On a de plus déterminé l'activité des produits au niveau du sphincter d'Oddi selon la tec > n aue de 3CISSI3R et OTIVOT, Journal de physiologie de PARIS, 1959, 51, 408. Selon cette technique l'injection par voie intraveineuse de 1C g de carbacholine bloque le sphincter et arrête ainsi l'écoulement de la perfusion. On a déterminé pour chaque composé la plus petite dose qui empêche le blocage du sphincter pendant quinze minutes. Les résultats obtenus figurent dans le tableau 2 ci-dessous Tableau 2 No de référence des Dose empêchant produits étudiés le blocage du sphincter 429 200 ,ug/kg 438 1 mg/kg 439 > 5 mg/kg 2) Action sur la sécrétion gastrique L'action sur la sécrétion gastrique a été recherchée chez le rat selon la technique de LISH-TARUDDE (Arch. Int. Pharmacodyn. 1965, 156, 467 - 488). Sur des lots de 6 rats, soumis à un jeûne de vingt-quatre heures, on effectue une ligature du pylore sous anesthésie légère à l'éther. Un lot servant de témoin, on administre aux animaux de chacun des 3 autres lots, les produits à étudier à la dose de 50 mg/g par voie sous-cutanée. Quatre heures après, tous les animaux sont sacrifiés, 11 estomac est prélevé et le volume de sécrétion est mesuré. On mesure en outre le pH, l'acidité libre et l'acidité totale. Les résultats obtenus figurent dans le tableau 3 ci-dessous Tableau 3 Acidité Volume moyen de pH chiffre libre suc gastrique moyen (m Eq/ml) Témoins 5 1,5 0,077 429-50 mg/kg 2,74 1,77 0,065 438-50 mg/kg 1,16 2,5 0,029 439-50 mg/kg 2,66 2,2 0,036 On remarque que les trois produits étudiés abaissent de manière très sensible le volume moyen du suc gastrique et l'acidité libre, le pH étant légèrement augmenté. Le produit portant le numéro de référence 438 est le plus actif dans ce test. 3) Action analgésique a) test de la~plaque~~chaulfante L'action analgésique a été recherchée chez la souris par le test de la plaque chauffante selon Woolfe et tSc Donald. Ce test consiste à placer une souris sur une plaque métallique chauffée à 64oC et à observer au bout de combien de temps l'animal commence à se lécher les pattes. On utilise des lots de 10 souris mâles d'un poids voisin de 22 g. Un lot sert de témoin et reçoit per os du sdrum physiologique. Les autres lots reçoivent par la même voie les substances à étudier à la dose de 200 mg/kg. Trente minutes après administration, on dépose chaque animal sur la plaque chauffante. On note le temps de réaction et 1 'on calcule pour chaque animal le pourcentage d'augmentation du temps de réaction à la douleur. Le produit 438 augmente le temps de réaction de 76 * alors que le produit 439 augmente ce temps de 87 %. Les deux produits étudiés possèdent donc une bonne action analgésique. b) test à l'acide acétique L'action analgésique a également été recherchée chez la souris par le test à l'acide acétique selon la technique de POSTER, ANDERSON et DEBBER. Ce test consiste à injecter par voie intrapéritonéale une solution d'acide acétique et à observer l'apparition d'un syndrome douloureux se traduisant par des étirements et des torsions de la colonne vertébrale. On utilise des lots de 6 souris mâles dtun poids voisin de 22 g. Un lot servant de témoin reçoit du sérum physiologique per os, les autres lots reçoivent par la même voie une dose de 200 mg/kg de la substance à étudier. Trente minutes après, les animaux de tous les lots reçoivent par voie intrapéritonéale une dose correspondant à 300 mg/kg d'acide acétique en solution à 3 %. On note le nombre de crises pendant les vingt minutes qui suivent. Les résultats obtenus sont indiqués dans le tableau 4 ci-après Tableau 4 Nombre moyen de crises Inhibition % pendant 20 mn lot témoin 25 O tiot traité par le 438 11 57 traité par le 439 18,7 30 Ces résultats illustrent le pouvoir analgésique des produits étudiés. 4) Toxicité aiguS On a évalué les doses létales 50 (DL 50) des différents produits étudiés, après administration par voie intrapéritonéale, par voie intraveineuse et par voie digestive chez la souris. La mortalité a étéçrelevée quarante-huit heures après l'administration. Les résultats obtenus figurent dans le tableau 5 ci-dessous : Tableau 5 No de référence des produits étudiés 429 438 439 DL 50 mg/kg I.P. 400 200 600 DS 50 mg/kg IV. 85 45 75 DL 50 mg/kg P.0. 520 - - En raison de leurs remarquables propriétés pharmacologiques les produits de formule I, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, constituent selon l'invention des médicaments très utiles en thérapeutique humaine, notamment dans le traitement des troubles spasmodiques du tube digestif, des ulcères duodénaux et gastriques, dans le traitement des cholecystiis chroniques et des algies diverses. La dose usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut être par exemple de 10 mg à 500 mg par jour par voie orale chez lthomme. Les sels d'addition avec les acides peuvent être par exemple les sels formés avec les acides chlorhydrique 2 bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, alkane sulfoniques et arylsulfoniques. L'invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant à titre de principe actif les dérivés de l'a- aminopropionyl phénothiazine et/ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y entre incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques,les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. L'invention s'détend également aux produits nouveaux de formule III, à savoir : la chloro-2 (a-chloropropionyl)-10 phénothiazine, la méthoxy-2 (&alpha;-chloropropionyl)-10 phénothiazine et la trifluorométhyl-2 (&alpha;-chloropropionyl)-10 phénothiazine. Il va être donné maintenant, a titre non limitatif, des exemples de mise en oeuvre de l'invention. Exemple 1 : chlorkydrate de chloro-2 (a-diéthylaminopropionyl)-10 phénothiazine A) chloro-2 (&alpha;-chloropropionyl)-10 phénothiazine Dans un ballon à trois tubulures, muni d'un agitateur mécanique, d'un réfrigérant à reflux et d'une ampoule à brome, on introduit 50 g de chloro-2 phénothiazine et 200 ml de toluène anhydre. On maintient sous agitation et on ajoute goutte à goutte 30 g de chlorure d'a-chloropropionyle. On chauffe alors légèrement pour amorcer la réaction, puis toujours sous agitation, on porte à l'ébullition pendant quatre heures. A la fin de la réaction, le toluène et l'excès de chlorure d'-chloropropionyle sont éliminés sous pression réduite. Le résidu obtenu est alors repris dans l'isopropanol absolu en présence de charbon actif en maintenant la solution à l'ébullition pendant dix minutes. On filtre puis on laisse reposer le filtrat obtenu une nuit à la glacière. On essore le précipité formé et on le fait recristalliser dans l'isopropanol absolu. On obtient 52 g de chloro-2 (a-chloropropionyl)-10 phénothiazine. F = 102 - 104 C. Analyse 015H11 Cl21S P.M. = 324,22 Calcule : C % 55,57 X G 3,42 Trouvé : 55,75 3,54 3) cklorhydrate de chloro-2 (&alpha;-diéthylaminopropionyl)-10 phénothiazine Dans un ballon muni d'un réfrigérant à reflux, on introduit 26 g de chloro-2 (a-chloropropionyl)-10 phénothiazine, 80 ml de toluène anhydre et 12,5 g de diéthylamine. On porte le mélange à l'ébullition au reflux pendant deux heures environ. Après refroidis sement on filtre le mélange afin de séparer le chlorhydrate de diéthylamine formé.On extrait le filtrat recueilli d'abord par 100 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 5 fo, puis de nouveau par 50 mi d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 5 ruz Les extraits acides recueillis sont chauffés pendant vingt minutes à 50oC en présence de charbon actif ; on élimine ce dernier par filtration et on alcalinise le filtrat jusqu a obtention d'une réaction alcaline à la phénolphtaléine avec une solution d'hydroxyde de sodium à 40 %. Une masse visqueuse se forme, on décante la solution et on reprend le résidu par du toluène ; on sèche la solution toluénique sur sulfate disodique sec. On filtre et on fait passer dans le filtrat un courant d'acide chlorhydrique sec jusqutà ce que cesse le dépôt du précipité.Après quelques heures de repos en glacière, on essore le précipité formé, on le lave à l'éther et on le fait recristalliser dans un mélange éthanol-éther. On obtient 7 g de chlorhydrate de chloro-2 (a-diéthylaminopropionyl)-10 phénothiazine sous forme de cristaux blancs. F = 223 225oC, Analyse : C19H22Cl2N20S P.M. = 397,36 Calculé : C % 57,43 H % 5,58 Trouvé : 57,17 5,84 Exemple 2 : méthoxy-2-(&alpha;-diéthylaminopropionyl)-10 phénothiazine A) méthoxy-2-(&alpha;-chloropropionyl)-1o phénothiazine Dans un ballon à trois tubulures, muni d'un agitateur mécanique, d'un réfrigérant à reflux et d'une ampoule à brome, on introduit 22,9 g de méthoxy-2 phénothiazine et 120 ml de toluène anhydre.On maintient sous agitation et on ajoute goutte à goutte 14,6 g de chlorure d'a-chloropropionyle. On chauffe légèrement pour amorcer la réaction, puis toujours sous agitation, on porte à l'ébullition pendant quatre heures. A la fin de la réaction, on élimine le toluène et ltexcès de chlorure d'a-chloropropionyle sous pression réduite. Le résidu obtenu est alors repris dans l'isopropanol absolu à l'ébullition pendant vingt minutes en présence de charbon actif. On filtre la solution, puis on laisse reposer le filtrat. On essore le précipité formé et on le fait recristalliser dans l'isopropanol. On obtient 32 g de méthoxy-2-(a-chloropropiony1)-10 phéna sous forme d'une poudre cristalline légèrement colorée en vert. analyse : C16H1402NClS P.N. = 319,79 Calculé : C * 60,17 H G 4,66 Trouvé : 60,09 4,41 B) méthoxy-2-(&alpha;-diéthylaminopropionyl)-10 phénothiazine Dans un ballon muni d'un réfrigérant à e , on introduit 12,8 g de méthoxy-2-(&alpha;-chloropropionyl)-10 phénothiazine, 60 ml de toluène anhydre et 6,2 g de diéthylamine. On porte le mélange à l'ébullition au reflux pendant deux heures. Après refroidissement on filtre le mélange afin de séparer le chlorhydrate de diéthylamine formé.On extrait le filtrat recueilli par 100 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 5 %, l'extrait acide est alors chauffé pendant vingt minutez à 50 - 60 C en présence de charbon actif. On élimine le charbon actif par filtration et on alcalinise le filtrat obtenu avec une solution d'hydroxyde de sodium à 40 % jusqu'à obtention d'une réaction alcaline à la phénolphtaléine. La couleur verte de la solution disparait, une masse visqueuse grise se forme. Après un repos d'une heure à la glacière, on extrait deux fois avec 100 ml d'éther. Les extraits sont concentrés et le résidu est repris dans l'éthanol à l'ébullition, en présence de charbon actif. On filtre et concentre. On fait recristalliser dans l'éthanol le produit de la première cristallisation. On obtient 3 g de méthoxy-2-(a-diéthylaminopropionyl)-10 phénothiazine sous forme d'une poudre blanche. F = 94 C. Analyse : C20E24N202S P.N. = 356,47 Calculé : C % 67,38 H % 6,78 Trouvé : 67,90 7,00 Exemple 3 : chlorhydrate de trifluorométhyl-2-(&alpha;-diéthylamino- propionyl)-10 phénothiazine A) trifluorométhyl-2-(&alpha;-chloropropionyl)-10 phénothiazine Dans un ballon à trois tubulures, muni d'un agitateur mécanique, d'un réfrigérant à reflux et d'une ampoule à brome, on introduit 40,08 g de trifluorométhyl-2 phénothiazine et 120 mi de toluène anhydre.On maintient sous agitation et on ajoute goutte à goutte 21,9 g de chlorure d'a-cnloropropionyle. On chauffe légèrement pour amorcer la réaction, puis toujours sous agitation, on porte à l'ébullition pendant quatre heures. A la fin de la réaction, on élimine le toluène et l'excès de chlorure d'a-chloropropionyle sous pression réduite. Le résidu obtenu est alors repris dans l'iso- propanol absolu à ltébullition pendant vingt minutes, en présence de charbon actif. On filtre puis on concentre le filtrat recueilli. On obtient 35 g de trifluorométhyl-2-(&alpha;-chloropropionyl)-10 phénothiazine sous forme d'une huile verdâtre. Analyse : C16H11CIF3NOS P.M. = 357,77 Calculé : C % 54,08 H % 3,80 Trouvé : 53,71 3,09 B) chlorhydrate de trifluorométhyl-2-(&alpha;-diéthylaminopropionyl)-10 phénothiazine Dans un ballon muni d'un réfrigérant à reflux, on introduit 22 g de trifluorométhyl-2-(a-chloropropionyl)-iO phénothiazine, 9,5 g de diéthylamine et 80 ml-de toluène anhydre. On porte le mélange à ltébullition au reflux pendant trois heures. Après refroidissement on filtre le mélange afin de séparer le chlorhydrate de diéthylamine formé. On extrait le filtrat recueilli avec 100 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 5 %.L'extrait acide est alors chauffé pendant vingt minutes à 50 - 60 C en présence de charbon actif. On filtre la solution et on laisse le filtrat reposer pendant une nuit. On essore le précipité cristallin formé et on le fait recristalliser quatre fois dans l'éthanol. On obtient 2,5 g de chlorhydrate de trifluorométhyl-2-(a- diéthylaminopropionyl)-10 phénothiazine sous forme d'une poudre blanche. F = 200 - 202 C. Anale : C20H22ClF3N2O P.M. = 430,91 Calculé : C % 55,74 H % 5,14 Trouvé : 54,81 5,37 Exemple 4 On a préparé des comprimés répondant à la formule - Chlorhydrate de chloro-2-(-diéthylaminopropionyl)-10 phénothiazine 25 mg - Excipient q.s. pour un comprimé (Détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). Exemple 5 On a préparé des comprimés répondant à la formule - Chlorhydrate de trifluorométhyl-2-(&alpha;-diéthylamino- propionyl)-10 phénothiazine .............................. 25 mg - Excipient q.s. pour un comprimé (Détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magndsium). Exemple 6 : On a préparé des comprimés répondant à la formule - Méthoxy-2-(&alpha;-diéthylaminopropionyl)-10 phénothiazine 25 mg - Excipient q.s. pour un comprimé (Détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). R E V E It D I C A T I O N S 1. Dérivés de l'a-aminopropionyl phénothiazine, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I dans laquelle X représente un atome de chlore, un radical méthoxyle ou un radical trifluorométhyle. 2. Chlorhydrate de chloro-2-(a-diéthylaminopropionyl)-10 phénothiazine. 9. Chlorhydrate de trifluorométhyl-2- ( a-diéthylaminopropionyl) -10 phénothiazine. 4. Méthoxy-2- (a-diéthylaminopropionyl) -10 - phénothiazine. 5. Procédé de préparation des dérivés définis par la formule I, de la revendication 1.,-caractérisé en ce que l'on fait agir au sein d'un solvant, une phénothiazine de formule II : dans laquelle X a la signification indiquée à la revendication 1., avec du chlorure d'a-chloropropionyle, puis que lton maintient à l'ébullition, au sein d'un solvant, le produit de formule III ainsi obtenu dans laquelle X a la signification déjà indiquée, avec de la diéthylamine pour obtenir le produit de formule I, et qu'éventuellement on fait agir sur ledit produit un acide pour en former le sel. 6. Médicaments et notamment médicaments spasmolytiques, antiulcéreux et analgésiques, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les dérivés de l'a-nminopropionyl phénothiazine tels que définis par la formule I de la revendication 1., ainsi que par les sels d'addition avec les acides, pharmaceutiquement acceptables, desdits dérivés. 7. Médicaments et notamment médicaments spasmolytiques antiulcéreux et analgésiques, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les dérivés de l'a-aminopropionyl phénothiazine tels que définis dans les revendications 2,3ou4. 8. Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce quelles renferment à titre de principe actif l'un au moins des médicaments définis dans les revendications 6 et 7. 9. À titre de produits industriels nouveaux, utiles notamment pour la préparation des produits répondant à la formule I de la revendication 1. : la chloro-2 (a-chloropropionyl)-10 phénothiazine, la méthoxy-2 (a-chloropropionyl)-10 phénothiazine et la trifluorométhyl-2 (a-chloropropionyl)-10 phénothiazine.