FR 2133508 A1 19721201 FR 7113335 A 19710415 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de l'acide thiazolidine-carboxylique, biologiquement actifs, leur procédé de préparation, ainsi que les compositions médicamenteuses contenant ces dérivés. On connaît de nombreux sels et dérivés de l'acide thiazolidine-carboxyli- que, obtenus à partir de la cystéine, et présentant une activité biologique due à leur propriété de libérer dans l'organisme, sous l'infLuence des enzymes, des groupes SH, qui agissent sur la polymérisation des nucléotides en acides nucléiques, assurent la synthèse des protéines, exercent une action sur les vitamines-coenzymes et jouent un rôle actif dans les fonctions métaboliques de base, de division des cellules, ainsi que dans les processus d'oxydo-réduction De teRes substances sont, par exemple, les dérivés de l'acide thiazolidine-carboxylique substitué en position 2 par un radical provenant d'une substance biologiquement active, tels que par exemple l'acide 2-(5'-chloro 2'-phénoxy-acétiqueS thiazolidine-4-carboxylique, l'acide 2- C4'pyridyl)- thiazolidine-4-carboxylique, ou les dérivés substitués en position 3, tels que l'acide 3-acétyl-4-thiazolidine-carboxylique, ainsi que leurs sels. La présente invention élargit Ia gamme des dérivés biologiquement actifs de l'acide thiazolidine-carboxylique par la réaction de nouveaux dérivés biologiquement actifs de l'acide thiazolidine-carboxylique, et notamment de l'acide 2-(2'-phénoxy-acétique)-4-thiazolidine-carboxylique, l'acide 2-(2'-phé noxy-acétique)-3-acétyl-4-thiazolidine-carboxylique et de leurs sels, la préparation du premier produit étant effectuée par traitement de la cystéine par l'acide m-formyl-phénoxy-acétique en milieu éthanolique et en présence de pyridine, la préparation de l'acide 3-acétyl-4-thiazolidine-carboxylique, substance connue, résultant d'acétylations répétées de Itacide 4-thiazolidinecarboxylique par l'anhydride acétique en milieu neutre, et la préparation de l'acide 2-(2'-phénoxy-acétique)-3-acétyl-4-thiazolidine-carboxylique étant réalisée par acétylation de l'acide 2-(2'-phénoxy-acétique)-4-thiazolidine- carboxylique. Les préparations suivantes sont données à titre d'exemples non limitatifs pour illustrer l'invention. 1.- Préparation de l'acide 3-acétyl-4-thiazolidine-carboxylique L'acide 4-Ehiazolidine-carboxylique est acétylé avec un excès d'anhydride acétique en milieu aqueux, à chaud; le produit résultant après distillation est recristallisé dans liteau; rendement 79,5 à 83 7. De la solution mère, on sépare par distillation un mélange en partie non acétylé, duquel résulte, par réacétylation et procédure similaire, le produit acétyle avec un rendement additionnel de 4,5 à 6,5 % (rendement global 84 à 89 %). On ajoute en agitant, à 90" C (+ 1,5 à 2" C) durant 15 à 40 minutes, à une suspension de 465 g d'acide 4-thiazolidine-carboxylique dans 230-270 ml d'eau, de l'anhydride acétique avec un excès de 10 à 30 7, l'agitation et la température étant ensuite maintenues pendant encore 30 à 45 minutes. La solution aqueuse d'acide acétique est éliminée du mélange réactionnel par distillation sous vide (en ajoutant éventuellement vers la fin, pour un meilleur entraînement, environ 300 ml d'éthanol). Le résidu est dissous à chaud dans 380 à 420 ml d'eau chaude, puis purifié au charbon et le filtrat est gardé un à deux jours au réfrigérateur.Il est ensuite filtré et lavé à méthanol absolu froid (environ 400 ml); on obtient 497,4 g (81,2 % ) de produit ayant un point de fusion de 142-144,5" C. Le filtrat, distillé sous vide jusqu'au commencement de la cristallisation, est gardé un à deux jours au réfrigérateur, puis filtré et lavé à méthanol absolu froid (environ 60 ml). On obtient 57,4 g de produit ayant un point de fusion de I37-143 C, duquel par réacétylation et même procédure résultent 45,8 g de produit (7,4 %), ayant un point de fusion de 142 à 144,5 C; rendement global 88,6 7. A partir de l'acide 3-acétyl-4-thiazolidine-carboxylique, on obtient des sels minéraux du type (R-C00)2Ca ou organiques du type dans lesquels R est un reste de l'acide 4-thiazolidine-carboxylique, R1 est un radical (de préférence méthyle, éthyle) et R2 est un radical méthyle ou un groupe CH20H. Avec la substance obtenue, soit sous forme acide, soit sous forme de son sel minéral ou organique, on prépare comme suit une solution injectable Pour 100 ml de solution, on dissout 1 g de xyline base dans 20 ml d'eau, à laquelle on ajoute de l'acide chlorhydrique concentré (0,42 ml). on ajoute encore 50 à 60 ml d'eau, puis on dissout dans la même solution, dans l'ordre suivant : l'acide 3-acétyl-4-thiazolidine-carboxylique (5 g) ou son sel minéral ou organique en quantité correspondante, du sulfosalicylate de calcium et de lithium (0,5 g), de l'hexaméthylènetétramine (3,5 g) et du benzoate de sodium (0,12 g). On chauffe la solution à 50-60 C durant 15 minutes et on contrôle le pH, qui doit se trouver entre 5 et 6. On refroidit et complète à 100 ml. 2.- Préparation de l'acide 2-méthyl-2,4-thiazolidine-dicarboxylique On emploie la L (ou DL)-cystéine (ou son chlorhydrate) (6,4 g) et l'acide pyruvique (3,5-4 ml) dans 30ml d'éthanol en présence de 3,2 ml de pyridine :rendement 60-70 7 (il est préférable d'utiliser les quantités indiquées à leur limite supérieure). Point de fusion 160-161 C (décomposition). On peut encore préparer la substance en utilisant la solution aqueuse résultant de la dissolution dans l'eau (230 ml) du pyruvate de sodium (99,4 g) et de la cystéine HC1.H20 (158,8 g); le dérivé se sépare sous forme d'un précipité, avec un rendement atteignant, dans ce cas, 75 à 82 7. 3.- Préparation de l'acide 2-(2 '-phénoxy-acétique)-4-thiazolidine-carboxy lique A une solution de 19,8 g d'acide m-formyl-phénoxyacétique et de 17,56 g de L-cystéine HC1.H20 dans 100 ml d'éthanol, on ajoute 8,7 ml de pyridine et on obtient l'acide 2-(2'-phénoxy-acétique)4-thiazolidine-carboxylique, qui se sépare sous forme de précipité avec un rendement de 85 à 90 7. Après purification au méthanol, le point de fusion est de 158-1610 C (décomposition). On peut également utiliser un autre agent pour éliminer l'acide chlorhydrique, tel que les carbonates (acides ou neutres), l'ammoniac, l'acétate de potassium, et le milieu réactionnel peut être l'eau, le méthanol, méthanol, un mélange eau-alcool, ou bien un solvant relativement inerte, le processus étant effectué dans les mêmes conditions. Pour obtenir le produit DL, différent de L, on travaille dans des conditions semblables. A la substance réalisée, utilisée à la concentration de 2,5 % ou 5 % par exemple, on ajoute,l g d'acide folique (substance stimulatrice de la synthèse protéique et de l'action des groupes thiol libérés dans l'organisme par voie enzymatique par le principe actif), ainsi qu'un stabilisateur de ce dernier, tel le benzoate de sodium, 1,2 g 7. Les substances sont stimulées dans leur activité par le sulfosalicylate de calcium et de lithium, 0,5 g % (substance qui accroît la capacité de diffusion du principe actif dans les tissus) et par le méta bisulfite de sodium, 1,5 g %, (substance inhibitrice de l'oxydation des groupes thiol en groupes disulfure). On ajoute encore de la xyline base, 1 g % (afin d'éliminer le facteur douleur à l'injection).La solution ainsi obtence est tamponnée à un pH de 5 ou de 6 et ensuite tyndallisée ou stérilisée. D'une manière semblable à celle décrite dans cet exemple, la cystéine peut être condensée, par exemple avec l'acide 4-formyl-naphtoxy-acétique, l'acide 4-formyl-naphtyl-acétique, L'acide 4- ou 5-formyl-indolyl-acétique. A la place de la cystéine, on peut utiliser aussi un ester alkylique de la cystéine, un amide de la cystéine, ou le nitrile de la cystéine; dans ce cas, on obtiendra les esters alkyliques, les amides ou les nitriles correspondants de l'acide thiazolidine-carboxylique formé. L'utilisation des substances selon l'invention est basée sur la conception qu'a la Demanderesse du rôle des substances émettant dans l'organisme, par voie enzymatique, des groupes SH, facteurs de réduction des groupes -S-Saccumulés, du rétablissement de l'activité enzymatique, surtout de celle des enzymes SH, du rétablissement de l'équilibre des hormones androgènes, oestrogènes et de croissance, des vitamines-coenzymes, facteurs de stimulation de la synthèse des acides nucléiques et de la synthèse des protéines, potentialisées par des substances biologiquement actives dans l-'inhibition de l'-apparition précoce des processus de sénescence et dans les dismétabolies des substances SH, conception confirmée aussi par la stimulation des facteurs énergétiques et plastiques, résultant du traitement appliqué avec le produit réalisé, sous forme d'injections ou par voie buccale; sous la forme d'onguent, ces substances sont actives chez l'homme dans les cas d'alopécie, de pelade, de vitiligo, de trichophytie, de psoriasis, de brûlures, de plaies postopératoires etc...; chez l'animal, dans les cas de brûlures, de plaies postopératoires, etc... Les recherches de la Demanderesse ont révélé aussi une relation entre l'action pharmacologique des groupes SH et la structure chimique des substances qui les libèrent, quelques unes de ces substances étant avantagées par rapport aux autre en ce qui concerne la DL 50 7 aussi, les doses étant beaucoup plus grandes, par exemple dans le cas de l'acide 3-acétyl-4-thiazolidinecarboxylique où elle est de 16 400 mg par kg de poids corporel. En partant de la DL 50 7 de l'acide thiazolidine-carboxylique et de son action hépato-protectrice, la Demanderesse a suivi, par comparaison, hormis la DL 50 % des dérivés de l'acide thiazolidine-carboxylique réalisés par leur combinaison avec des substances biologiques, leur action hépato-protectrice Parmi ces substances, est cité comme exemple l'acide 2-méthyl-2,4-thia olidine- dicarboxylique comparé à l'acide thiazolidine-carboxylique. L'action hépato-protectrice a été étudiée sur le mode expérimental, chez des rats mâles de 130 à 150 g, dans l'intoxication aiguë au C C14( 0,2mol/100 g d'animal, par voie buccale, d'une suspension à 20 % dans une solution à 1 % Tween 80), en prenant pour critère de l'efficacité des substances, les modifications électrophorétiques des protéines plasmatiques exposées dans le tableau suivant Groupe Dose Données électrophorétiques Substances d'animaux équivalen te en. lbumi- Clobulines cystéine base nes &alpha;1 &alpha;2 ss &gamma; Acide thiazo- Témoin(normal) - 39,6 11,6 9,0 22,8 16,6 lidine-carbo- ! t xylique (ATC) Témoin(into- xiqué) - 36,7 16,3 13,2 21,4 12,3 Traité à L'ATC 42 mg 38,5 t 14,5 11,0 21,0 14,7 Acide 2-méthyl Témoin(normal) - 56,3 11,2 t 6,2 ! 16,0i 10,3 -2,4-thiazoli- dine-dicarboxyi Témoin(into- t lique (PT) xiqué) - 39,3 9,9 10,0 22,7 18,1 Traité au PT 42 mg 52,6 9,5 6,5 20,9 10,5 Suivant la formule de Bruck, l'effet de protection hépatique est exprimé de la manière suivante E = (VTI - VT) x 100 VTI - VTN VTI = valeur du témoin intoxiqué VT = valeur animal traité VTN = valeur témoin normal I1 apparaît que l'action hépato-protectrice de l'acide 2-méthyl-2,4-thiazolidine-dicarboxylique (par rapport à la diminution de la valeur des albumines du sérum) est supérieure (78 %) à celle de l'acide thiazolidine-carboxylique (61 7). 4.- Préparation de l'acide 2-(2'-phénoxy-acétique)-3-acétyl-4-thiazolidine- carboxylique Le principe de la préparation est le suivant : on traite, à chaud, par un excès d'anhydride acétique, une suspension d'acide 2-(2'-phénoxy-acétique)-4- thiazolidine-carboxylique dans un mélange eau-acide acétique et le produit résultant est purifié au méthanol. Point de fusion 200-2040 C (décomposition). Rendement : 55 à 70 7. Exemple : A une suspension de 110 g d'acide 2-(2'-phénoxy-acétique)-4thiazolidine-carboxylique dans 250 ml d'acide acétique à 50 %, on ajoute, en agitant, 220 ml d'anhydride acétique à 30-600 C, et continue l'agitation pendant encore 30 minutes, et sépare le produit résultant par filtration. Le produit est purifié au méthanol. Rendement 55 à 70 7. Point de fusion 200-2040C (décomposition). 5.- Préparation du sel du 2-amino-2-méthyl-1-propanol avec l'acide 3-acét-yl-4-thiazolidine-carboxylique On ajoute, en agitant, 17,5 g d'acide 3-acétyl-4-thiazolidine-carboxylique à une solution de 10 g de 2-amino-2-méthyl-l-propanol dans 50 ml d'îsopropanol; le mélange réactionnel esdmaintenu un jour à froid, et le produit résultant est séparé par filtration et purifié à l'isopropanol et à l'éther éthylique. Point de fusion 140-144e C. Rendement 85 à 95 7 Le produit réalisé, un dérivé de l'acide 4-thiazolidine-carboxylique, et dont le principe actif se trouve par exemple à'la concentration de 2,5 7 ou de 5 7, est introduit dans des ampoules de 5 ml ou de 10 ml; celles-ci sont administrées par voie intramusculaire, sous forme d'injections profondes, dans la fesse, une fois par jour ou tous les deux jours, dans certains cas tous les trois jours. Le traitement est continuo jusqu'à l'apparition de l'amélioration clinique et de laboratoire. Si l'on juge recommandable un traitement plus prolongé, une nouvelle série d'injections peut être administree après une pause de 8 à 10 jours suivant l'administration des premières vingt injections. Les substances réalisées conformément au:c exemples 2, 3, 4 et 5 peuvent également etre utilisées sous forme de dragées entéro-solubles-, dont la préparation est effectuée de la manière suivante Par exemple, dans le cas de l'acide 2-méthyl-2,4-thiazolidine-dicarboxyli- lique pour préparer 3500 g de mélange à dragéifier (10 000 dragées, on prend les quantités suivantes Acide 2-méthyl-2,4-thiazolidine-dicarboxylique ... 2650 g Sulfosalicylate de calcium et de lithium ... 320 g Acide folique ... 30 g Gélatine ... 100 g Talc ... 100 g Stéarate de magnésium ... 100 g Carboxyméthylcellulose sodique ... 200 g 3500 g Mélanger 2650 g d'acide 2-méthyl-2,4-thiazolidine-dicarboxylique, 320 g de sulfosalicylate de calcium et de lithium et 30 g d'acide folique; passer le 2 mélange au tamis n 45 (292 mailles/cm2) pour homogénéisation. Granuler à l'aide d'une solution de gélatine (100 g de gélatine + 200 ml d'eau); passer le mélange au tamis n" 10 à fil mince (14,5 mailles/cm2). Sécher à 30-400 C pendant 24 heures et repasser ensuite au tamis n" 10 "fil moyen". Les granules secs sont ensuite mélangés à loe g de stéarate de magnésium et à 200 g de carboxyméthylcellulose (sel de sodium, viscosité 16,00 c.P) et comprimés (poinçon à diamètre de 10 mm bombé). Les noyaux lenticulaires obtenus, pesant à peu près 0,35 g sont dépoussiérés et couverts d'une mince couche d'acétophtalate de cellulose. Préparation de la solution d'acétophtalate de cellulose (pour 3500 g de produit = 10 000 comprimés) Acétophtalate de cellulose ... 200 g Chloroforme ... 1725 g Alcool ... 500 g Dibutylphtalate ... 50 g Huile de ricin ... 25 g Mélanger le chloroforme à l'alcool, saupoudrer d'acétophtalate de cellulose et laisser jusqu'au lendemain. Ensuite, agiter jusqu'à dissolution complète. Repeser et compléter la quantité de solvant évaporée. Ajouter, en agitant, l'huile de ricin et le dibutylphtalate; filtrer (tamis 90). L'enrobage est effectué de la façon suivante : les comprimés sont dépoussiérés, introduits dans la turbine enduite de sirop et de talc, et réchauffés à 30-350 C. Après avoir arrêté le courant d'air chaud, on commence à verser la solution d'acétophtalate de cellulose en fil mince, en quantité suffisante pour humecter les noyaux. On introduit de l'air chaud pendant 2 ou 3 minutes, puis on ajoute une nouvelle quantité de solution, et ainsi de suite jusqu'à ce que toute la quantité de solution soit épuisée. On sort les noyaux et on les étend sur des plateaux où ils restent à l'air pendant 24 heures. On vérifie l'entérosolubilité (conformément à la pharmacopée). On continue en appliquant l'enduit babituel de sucre, ayant la composition suivante Sucre .. 2100 g Talc ... 1185 g Gélatine ... 22 g et l'on obtient ainsi des dragées ayant un poids moyen de 0,65 g environ, qui sont ensuite polies à la cire, dont la composition est la suivante Cire jaune ... 9 g Cire de carnauba ... 4 g Administration des dragées Le produit réalisé est administré par voie buccale sous forme de dragées entérosolubles. à raison d'une ou deux par jour, pendant 6 à 8 semaines; si un traitement plus long est nécessaire, une interruption de 14 jours est re commandée, l'administration étant ensuite poursuivie jusqu'à l'amélioration clinique et de laboratoire. On prépare et on administre de la même façon les dragées contenant les dérivés thiazolidine des exemples 4 et 5. La substance réalisée conformément aux exemples 1 et 2 et à l'exemple 3, peut être utilisée aussi en tant qu'onguent. Préparation du médicament sous forme d'onguent On utilise les substances suivantes Acide 2-méthyl-2,4-thiazolidine-dicarboxylique ou l'un des autres dérivés decrits dans les exemples ... 2 g Sulfosalicylate de calcium et de lithium ... 0,25 g Acide folique ... 0,03 g Lanoline anhydre ... 20 g Vaseline pharmaceutique ... 28,50 g Eucérine ... 1,50 g Eau ... 47,72 g 100,00 g Méthode de travail Faire fondre, à 70-800 C environ, la lanoline, la vaseline et l'eucérine. Délayer à part, dans la quantité d'eau prescrite, l'acide 2-méthyl-2,4 thiazolidine-dicarboxylique, le sulfosalicylate de calcium et de lithium ainsi que l'acide folique, en chauffant à la même température. Verser la solution aqueuse sur la masse de graisse fondue. Remuer jusqu'à refroidisse ment, ensuite homogénéiser. Le résultat est un onguent homogène, légèrement jaune. L'onguent est administré sous forme d'applications locales jusqu l'amélioration clinique et de laboratoire. On peut aussi l'associer au traite ment par voie buccale ou parentérale à l'aide des produits libérant des groupes SH dans l'organisme par voie enzymatique. L'invention offre l'avantage de permettre la production de nouvelles substances à action biologique. REVENDICATIONS 1.- A titre de produit industriel nouveau un dérivé de l'acide thiazolidine-4-carboxylique, caractérisé en ce qu'il est l'acide 2-(2'-phénoxy-acéti que)-4-thiazolídine-carbo;ylique. 2.- A titre de produit industriel nouveau un dérivé de l'acide thiazoli dine-4-carboxyîique, caractérisé en ce qu'il est l'acide 2-(2'-phénoxy-acéti que)-3-acétyl-4-thiazolidine-carboxyliqu 3.- A titre de produit industriel nouveau un dérivé de l'acide 4-thiazolidine-carboxylique, caractérisé en ce qu'il est le sel du 2-amino-2-méthyl-i- propanol avec l'acide 3-acétyl-4-thiazolidine-carboxyLique. 4.- A titre de médicament, les dérivés objet des revendications 1, 2 et 3. 5.- Procédé de préparation de l'acide 2-(2'phénoxy-acétique)-4-thiazoli- dine-carboxylique, caractérisé en ce qu'il comprend le traitement de la L-cystéine par l'acide m-formyl-phénoxy-acetique en milieu méthanolique et en préaence de la pyridine. 6.- Procédé pour la préparation de l'acide 2-(2'-phénoxy-acétique)-3- acétyl-4-thiazolidine-carboxyliqueX caractérisé en ce qu'il comprend l'acétylé lation de l'acide 2-(2l-phénoxy-acétique)-4-thiazolidine-carboxylique par l'anhydride acétique en excès, à chaud et en milieu eau-acide acétique. 7.- Procédé de préparation du sel du 2-amino-2-méthyl-1-propanol avec l'acide 3-acétyl-4-thiazolidine-carboxylique, caractérisé en ce qu'il comprend le traitement de l'acide 3-acetyl-4-thiazolídine-carboxylique par une solution de 2-amino-2-méthyl-1-propanol, à froid,dans l'isopropanoî. 8.- Procédé pour la préparation de médicaments à base de dérivés de l'acide 4-thiazolidine-carboxylique selon la revendication 4, caractérisé en ce que, afin d'élever le potentiel du principe actif, on lui associe une substance biologiquement active telle que l'acide folique, des sels de L'acide sulfosalicylique, des électrolytes et des vitamines, qui sont utilisés intégralement ou en partie et peuvent être administrés individuellement ou ensemble, l'administration du médicament étant faite sous forme d'injections, de dragées au d'onguent, selon les nécessités. 9.- Procédé de traitement des processus de sénescence et des troubles physiologiques résultant des dismétabolies des substances à groupes thiol (SH) tels que l'asthénie sexuelle, l'aménorrhée, les troubles climatériques, la cataracte on Voie de formation, l'arthérosclérose, l'asthénie nerveuse, les dermatoses (pelade, sclérodermie, etc...), les disfonctions hépatiques, la microsomie hypophysaire, etc..., caractérisé en ce que l'on utilise en solution aqueuse, en émulsion, en suspension, en comprimés ou en onguent, de la cystéine ou un de ses homologues ou de ses sels et/ou de l'acide thiazolidinecarboxylique, ou un de ses dérivés ou de ses sels, substances émettant des groupes SH réactifs dans l'organisme, potentialisées par combinaison avec des substances biologiquement actives dans les processus de sénescence et dans les dismétabolies des substances SH, telles que des substances activant la methylation, des substances non enzymatiques transportant de l'hydrogène, des substances métabolisant le soufre telles que des vitamines, par exemple l'acide folique, la vitamine PP etc.., jouant un rôle dans le rétablissement de l'équilibre de la synthèse protéique, des biocatalyseurs, etc...