FR 2162416 A1 19730720 FR 7243057 A 19721204 La présente invention concerne des composés hétérocyliques et, plus particulièrement, des dérivés de tétrahydropyrimidine, d'imidazoline et de tétrahydro-1,3-diazépine, des procédés permettant la préparation de ces composés, et des préparations pharmaceutiques qui les contiennent, Les composés de l'invention, qui existent également sous la forme de leurs sels d'addition d'acides, répondent à la formule générale dans laquelle n est égal à 0, 1 ou 2, R3 et R4, qui peuvent être identiques ou différents, représentent de l'hydrogène ou des radicaux alkyle inférieurs, ou bien R3 représente de l'hydrogène et R4 représente un groupe hydroxy, Ph est un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes hydroxyle, alkyle inférieurs,alkoxy inférieurs,halo génalkyle inférieurs,radicaux halogéno, groupes amino ou mono- ou.di-(alkyle inférieur)-amino, R est un groupe hydroxy, acyloxy, alkoxy ou un radical halogéno, R1 est un radical phényle ou naphtyle austitué ou non substitué, ou bein R et R s'associent pour représenter un groupe oxo et R6 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur ou acyle. Etant donné que les composés de l'invention peuvent présenter un ou plusieurs atomes asymétriques de carbone, des é autionrorphes optiques peuvent exister et le composé de l'tavertion peut en pienter done la forme des boactiomorphes purs ou des @é@@g@@ de ces énantiomorphes, @e@s qu@@@es randasions. Le te@@@ "faférieur" @@@@é signifie que le railcat en quection contaiont jesqu'à 6, et de préléreade @@@@@@ stemes de carbone. Il y a lie de rem@ques que R et R4 sauvent être protés par le même atome de carteur ou par des atomes de carbone difiéronte, mais ils/se trouvent de preférence tous deux sur le même. Dans les composés de formule (I), R peut représenter des groupes hydroxyle, des groupes acyloxy tels qu'acétoxy, propionoxy, butyryloxy, benzoyloxy, benzoyloxy substitué, phénylacétoxy, methanesulfonyloxy et p-toluènesulfonyloxy ; des groupes alkoxy tels que des groupes alkoxy inférieurs (par exemple méthoxy, e'thoxy, n-propoxy, n-butoxy), benzyloxy et phénéthoxy; ainsi que des radicaux halogéno tels que chloro. De préférence, R est un groupe hydroxy. te groupe phényle ou naphtyle R1 peut titre substitué ou non substitué. Des substituants convenables comprennent un groupe hydroxy, un halogène (par exemple fluor, chlore ou brome),un groupe alkyle inférieur (par exemple méthyle, éthyle, propyleou butyle), un groupe alkoxy inférieur (par exemple méthoxy, ethoxy, propoxy ou butoxy) et un groupe halogénalkyle inférieur (par exemple. trifluorométhyle), un groupe amino ou mono- ou di (alkyle inférieur)-amino. De préférence,~Rl est un groupe phényle ou un groupe halogénophényle tel que p-chlorophényle. Des exemples illustrant le groupe Ph comprennent le groupe phényle et des groupes phényle substitués par l'un quelconque des substituants convenables mentionnés ci-dessus en ce qui concerne le groupe R1. De préférence, Ph est un groupe phényle ou halogénophényle tel que o-, m- ou p-chloro- ou bromophényle. Lorsque les groupes'R3 et/ou R4 sont des groupsqalkyle inférieurs, il peut s'agir par exemple de groupes méthyle, éthyle, propyle ou butyle. te groupe R6 peut représenter un atome d'hydrogène, un groupe allyle inférieur à channe ramifiée ou droite (par exemple méthyle, éthyle, propyle ou butyle), un groupe alcényle inférieur à channe ramifiée ou droite (par exemple allyle) ou un groupe acyle (par exemple formyle, acétyle, propionyle, butyryle, benzoyle, phénylacétyle, benzènesulfonyle ou méthane sulfonyle). De préférence, R6 est un atome d'hydrogène. les composés préférés de formule générale (I) sont ceux dans lesquels R désigne un groupe hydroxyle, R1 est un groupe phényle non substitué ou substitué, R3, R4 et R6 désignent de l'hydrogène et n est égal à O ou 1. Des exemples très .avantageux de composés de formule générale (I) comprennent les suivants : Alpha, alpha-diphényl-(1,4,5,6-tétrahydro-2-pyrimidyl)méthanol [4,4(ou5,5)-diméthyl-2-imidaolinyl]-alpha, alphadiphénylméthanol, alpha-(2,6-diméthylphényl)-alpha-phényl-(1,4, 5,6-tétrahydro-2-pyrimidyl)méthanol ; 2-(chlorodiphénylméthyl)-1,4,5,6-tétrahydropyrimidine; Alpha-(m-chlorophényl)-alpha-phényl-(1,4,5,6-tétrahydero2-pyrimidyl)méthanol Alpha, alpha-diphényl-(4,5,6,7-tétrahydro-1H-1,3-diazoépine-2-yl)méthanol et Alpha, alpha-diphényl-(1,4,5,6-tétrahydro-5-hydroxy2-pyrimidyl)méthanol. Une classe de composés répondant à la formule générale (I) comprend les composés de formule générale (II) dans laquelle n, Ph, R , R4 et R6 ont les définitions données ci-dessus, et R et R ont les mêmes définitions que R et respectivement R1, à la différence que R7 et R8 ne peuvent pas s'associer pour représenter un groupe oxo. les composés de formule générale (II) peuvent être préparés au moyen d'un procédé dans lequel on fait réagir une cétone de formule générale (III) (dans laquelle Ph, n, R3, R4 et R6 ont les définitions données ci-dessus) avec un composé organométallique connu en pratique pour la transformation d'une fonction cétone en grou et, le cas échéant, on conduit une ou plusieurs des opérations facultatives subséquentes indiquées ci-après a) on acyle un composé dans lequel R est un atome d'hydrogène et/ou R7 est un groupe hydroxy ;; b) on transforme un composé dans lequel R7 est un groupe hydroxyle par une réaction de transposition en uncomposé dans lequel R7 est un radical halogéno, et, le cas échéant, on acyle également ou on fait réagir le composé dans lequel R7 est un radical halogéno avec un alcoolate pour ob- tenir un composé dans lequel R7 est un groupe acyloxy ou al koxy; c) on transforme une base libre de formule (II) en un sel d'addition d'acide de cette base;; d) on transforme l'un quelconque des groupes Ph, R3, R4, R6, R7 ou R8 dxun composé résultant en tout autre groupe Ph, R3, R4, R6, R7 ou R8 par des procédés connus0 Dans le procédé décrit ci-dessus, le composé organométallique est de préférence choisi entre (a) des réactifs de Grignard de formule R8MgY dans laquelle Y est un halogène et R8 a la définition donnée ci-dessus, et (b) des composés de métaux alcalins tels que des dérivés de lithium de formule R Li, par exemple de phényl-lithium. La réaction avecLe composé organométallique est généralement conduite dans un solvant organique inerte tel que 11 éther ou le tétrahydrofuranne, en utilisant les conditions normales connues pour la réaction particulière impliquée. Dans une variante du procédé de préparation des composés de formule générale (II), on oxyde un dérivé substitué de méthane de formule générale (IV) : (dans laquelle Ph, n, R5, R4, R6 et R ont les définitions données ci-dessus) pour obtenir un composé de formule générale V : et, le cas échéant, on conduit une ou plusieurs des opérations subséquentes facultatives indiquées ci-dessus. Ltoxydation peut être conduite dans des conditions classiques. Par exemple, on peut faire passer de l'oxygène ou de ltair dans une solution du composé de formule générale (IV) dans un solvant (par exemple le benzène). lies composés de formule générale (II) peuvent aussi être préparés par un procédé dans lequel on condense un acide de formule générale (VI) (dans laquelle Ph et R8 ont les définitions données cidessus) ou un dérivé fonctionnel de ce composé tel qu'un ester, avec une diamine de formule générale (VII) : (dans laquelle n, R3, R4 et R ont les définitions données ci-dessus) pour obtenir un composé de formule générale (V) donnée ci-dessus et, le cas échéant, on conduit une ou plusieurs des opérations subséquentes facultatives décrites cidessus0 De préférence, la condensation est effectuée par chauffage d'un ester tel que l'ester éthylique, de l'acide de formule générale (VI) avec la diamine de formule générale (VII).La condensation peut être conduite en présence dune résine d'échange cationique. Comme on l'a déjà mentionné, le composé dans lequel R6 représente un atome d'hydrogène et/ou R7 est un groupe hydroxy peut être acylé le cas échéant, Cette réaction d'acylation peut atre conduite par des procédés classiques connus en pratique. Des exemples d'agents d'acylation comprennent des halogénures acides (en particulier les chlorures) ou des anhydrides d'acides carboxyliques aliphatiques ou aromatiques, ainsi que des halogénures (en particulier les chlorures) de certains acides minéraux à substituants organiques tels que les acides sulfoniques aliphatiques ou aromatiques. Si l'on utilise une matière première dans laquelle R6 est un atome d'hydrogène et R7 est un groupe hydroxy, on peut obtenir un produit mono-acylé ou di-acylé.Par exemple, selon la quantité dtagent d'acylation que l'on utilise, l'anhydride acétique dans la pyridine peut donner un produit N-acylique, tandis que le chlorure dtacétyle dans le dichlorométhane donne le produit diacylé. De même, le cas échéant, le composé dans lequel R7 représente un groupe hydroxyle peut être transformé par une réaction de transposition en un composé dans lequel R7 est un radical halogéno, notamment chlorose Par exemple, le composé hydroxy peut être amené à réagir avec un hydroacide halogéné ou un agent d'halogénation équivalent connu pour non aptitude à transformer des alcools en halogénures0 Dans une forme préférée de mise en oeuvre, le composé hydroxy est traité avec du chlorure de thionyle.Le composé dans lequel R7 est un radical halogéno, notamment un radical chloro, peut être transformé en un composé dans lequel R7 est un groupe alkoxy, par réaction avec un alcoolat, notamment un alcoolate de métal alcalin tel qu'un alcoolate de sodiiim, par exemple le méthylate de sodium. Une fois qu'un composé de formule générale (II) a été préparé, on peut transformer l'un quelconque des groupes Ph, R3, R4, R6, R7 ou R8 en un autre groupe Ph, R3, R4,R6, R7 ou R , par des procédés connus. Par exemple, un groupe phényle Ph ou R8 peut être transformé en un groupe halogénohény- le par des opérations connues, En outre, lorsque Ph ou R est substitué par un radical alkoxy inférieur (en particulier un radical méthoxy),on peut désalkyler ce radical par des procédés connus pour obtenir le substituant hydroxyle correspondant ou bien, inversement, lorsque Ph ou R8 est substitué par un radical hydroxyle, on peut alkyler ce dernier par des procédés connus pour obtenir un substituant alkoxy inférieur.Une fonction hydroxyle R7 peut être acylée ou éthérifier pour former un résidu acyloxy ou alkoxy R7 par les procédés décrits dans ce qui précède. Lorsque R6 est un atomo dthydrogène, le composé peut être alkylé ou alcénylé (alkyle ou alcényle inférieur) pour introduire un groupe alkyle inférieur ou alcényle inférieur R6.Les composés dans lesquels R6 est un groupe alkyle inférieur peuvent aussi être obtenus par réduction, par exemple avec un agent de transfert du type d'un hydrure tel que l'hydrure de lithium ct d'aluminium, d'un composé dans lequel R6 est un groupe acyle inférieur lie cas échéant, tout groupe réactif d'un composépeut être protégé par des procédés connus avant la conduite de l'une quelconque des réactions indiquées ci-dessus, puis éliminé par des opérations connues après la réaction. Les composés de formule (I) dans laquelle R et R s'associent pour représenter un groupe oxo, c'est-à-dire les compo sés de formule générale (III) peuvent être préparés par oxydation des composés hydroxy correspondents de formule générale (VIII) (dans laquelle Ph, n, R3 R4 et R6 ont les définitions données ci-dessus). oxydation est conduite de préférence avec un agent oxydant à action modérée tel que le bioxyde de manganèse (par exemple dans un solvant tel que le dichlorométhane , le chloroforme, le benzène, l'acétone ou une solution aqueuse d'acétone) ou le tétracétate de plomb,(par exemple dans la pyridine).Il peut être avantageux d'utiliser des agents d'oxydation à action modérée tels que le bioxyde de manganèse précipité ou le bioxyde de manganèse précipité puis désactivé (par exemple par agitation avec de l'eau puis séchage). lies composés de formule générale (VIII) sont décrits dans la littérature ou peuvent être préparés par des procédés connus. Par exemple, on peut les obtenir au moyen des procédés décrits par D.G. Neilson et Collaborateurs, "J. Chem. Soco (C), 1968, 1853, N.W. Bristow, "J, Chem. Soc." 1957, 513, ou C.H0 Tilford et Collaborateurs, "J.Amer, Chem0 Soco 1949, 71, 18850 lies composés de formule (I) sont capables de former des sels d'addition d'acides, en particulier avec des acides acceptables du point de vue pharmaceutique, et l7invention concerne également ces sels0 lies sels peuvent être isolés directement des milieux réactionnels décrits ci-dessus ou préparés par dissolution du composé particulier de formule (I) sous la forme de sa base dans un solvant organique convenable et traitement de ce composé avec une solution de acide choisi, conformément aux opérations classiques de préparation de sels d'addition d'acides à partir de composés basiques, d'une façon générale. A titre d'exemples d'acides, on peut utiliser l2un quelconque des acides chlorhydrique, bromhydrique, tartrique, phosphorique, maléique, citrique, acétique et benzoïque. lies isomères optiques des composés de formule (I) peuvent etre préparés par dédoublement d'un mélange racémique par des procédés classiques décrits dans la littérature. Te racémate peut titre préparé au moyen de l'un quelconque des procédés décrits ci-dessus.Il y a lieu de remarquer que le dédoublement peut être effectué sur le mélange racémique du produit final désiré, ou qu'il peut être effectué sur un racémate d'un composé de formule générale (I), et les isomères optiques peuvent être soumis ensuite à des opérations subséquentes (par exemple alkylation ou acylation) pour former le produit désiré de formule (I). lies composés de formule générale (I) sont doués d'activité pharmacologique ou peuvent être utilisés comme composés intermédiaires pour d'autres composés qui déploient cette activité. lies cétones de formule générale (III) sont particulièrement intéressantes à utiliser comme composés intermédiaires pour les composés de formule générale (Il) certaines cétones de formule générale (III) sont aussi intéressantes comme composés intermédiaires pour des imidazo Z 1,2- -indoles, des pyrimdo[1,2-a]indoles et des diazépino Z-i ,2-indoles. Des cétones particulièrement intéressantes à cette fin comprennent celles qui répondent à la formule :: ou (dans les formules (IX) et (X), n, R3 et R4 ont les définitions données ci-dessus, X est un radical halogéno, R2 et R5, qui peuvent être identiques ou différents, représentent de l'hydrogène, un groupe hydroxyle, alkyle inférieur, alkoxy inférieur, halogénalkyle inférieur ou un atome d'halogène, R9 et R10, qui peuvent être identiques ou différents, représentent de l'hydro- gène ou des radicaux alkyle inférieurs et R11 et R1 2, qui peuvent etre identiques ou différents, représentent de l'hydrogène, des groupes hydroxyle, alkyle inférieur, alkoxy inférieurs, halogénalkyle inférieurs, un halogène, des groupes amino ou mono- ou di-(alkyle inférieur)-amino. La transformation des composés de formules générales (IX) et (X) en imidazo[1,2-a]indoles, pyrimido[1,2-a]indoles et diazépino / 1,2- indoles a été décrite dans le brevet français Nb 72.00619 ou brevet belge NO 777911. Dans l'ensemble, les composés de formule générale (I) ont une ou plusieurs des activités suivantes, mises en évidence par des tests normalisés effectués sur des animaux à sang chaud, ou bien ils sont intéressants à utiliser comme composés intermédiaires pour la préparation d'autres composés de formule générale (I) doués par exemple d'activitéiuréti- que, anti-inflamatoire, cardiovasculaire, hypoglycémique et stimulante. Par exemple, beaucoup de ces composés sont doués de propriétés anti-inflammatoires qui sont mises en évidence dans les tests de Winter et Collaborateurs, "Proc. Soc. Biol. Med." 1962, 111, 544 et Buttle et Collaborateurs, "Nature", 1957, 179, 629. Quelques composés sont aussi doués d'mtaivité anti-réserpine dans le test in vivo conforme à la méthode décrite par Beryl M. Askew dans "Life Sciences", 1963, 1, 725-730. Certains des composés ont été soumis à un test d'activité hypoglycémique d'après la méthode suivante On fait jeûner pendant environ 16 heures des rats du sexe mâle pesant 170-200 gO On prélève dans la queue un échantillon témoin de sang et on administre ensuite l'échan- tillon du composé dressai, par une sonde stomacale.On prélève ensuite des échantillons de sang d'heure en heure pendant cinq heures et on détermine la variation'de la concentration en sucre dans le sang. Dans ce test, on trouve que ltalpha,alpha- diphényl-(1,4,5,6-tétrahydro-2-pyrimidylzméthanol, l'alpha-(m- chlorophénylD-alPha-phényl-(1,4,5,6-tdtrahydro-2-pyrimidyl)- méthanol. l'alpha-(p-chlorophényl)-alpha-phényl-(1,4,5,6-tétra hydro-2-pvrimidyl )méthanol et le [4,4(ou 5,5)-diméthyl-2- imidazolinyl]-alpha,alpha-diphénylméthanol produisent un abaissement de la glycémie de plus de 20 % pour au moins trois des échantillons d'essai prélevés d'heure en heure, par administration à la dose de 30 mg/kg. lies trois derniers composés sont également doués dtune activité analogue lorsqu'on les administre à la dose de 15 mg/kg. Certains des composés de l'in- vention sont également des antagonistes: bEta-adrénocepteurs. Par exemple, l'alpha,alpha-diphényl-(1,4,5,6 - tétrahydro-2 pyrimidyl)méthanol produit de la bradycardie chez des animaux dé laboratoire et antagonise 12 augmentation du rythme cardiaque provoqué par l'isoprénaline, sans antagoniser les effets périphériques. Certains des composés ont été soumis à un test d'ac- tivité diurétique par la méthode suivante : On fait jeûner des rats du sexeale pendant 18 heures, mais on les laisse accéder librement à l'eau de boisson pendant cette période de temps. lie lendemain, on vide les vessies des animaux en exerçant une légère pression sur la région abdominale inférieure et on administre ensuite les composés par voie orale, sous la forme de solutions aqueuses.On ajuste les concentrations des solutions de manière que chaque animal reçoive sa dose appropriée dans un volume équivalant à 25 ml par kg de poids corporel. Lbs animaux traités de la même façon sont placés deux à deux dans des cages destinées à l'étude du métabolisme (sans nourriture ni eau de boisson) et on recueille lturine pendant trois heures. A la fin de cette période de temps, on vide les vessies des animaux de la manière indiquée ci-dessus. Dans ce test, on trouve que l'alpha-(2,6-diméthylphényl)-alpha phényl-(1,4,5,6-tétrahyc1ro-2-pyrimidyl)méthanol à la dose orale de 30 mg/kg, produit une augmentation de 611 % du volume de l'urine, comparativement au témoin. Attendu que les composés de formule générale (I) sont doués dans l'ensemble dtactivité pharmaceutique, l'invention concerne en outre une composition pharmaceutique qui con tient une forme pharmaceutiquement active d'un composé de l'in- vent ion en association avec un véhicule acceptable du point de vue pharmaceutique. On peut utiliser tout véhicule convenable connu en pratique pour préparer les compositions pharmaceutiques. Dans cette composition, le véhicule peut entre solide ou liquide ou il peut consister en un mélange d'une matière solide et d'un liquide. lies compositions solides comprennent des poudres, des comprimés et des capsules. Un véhicule solide peut titre une ou plusieurs substances qui peuvent aussi se comporter comme des agents modifiant le godet, des lubrifiants, des solubilisants, des agents de mise en suspension, des liants ou des agents de désintégration des comprimés; le véhicule peut aussi entre une substance d'enrobage. Dans le cas de poudres, le véhicule est une matière solide finement divisée qui est en mélange avec l'ingrédient actif finement divisé.Dans des comprimés, ltin- grédient actif est mélangé avec un véhicule doué des propriétés liantes nécessaires, en proportions convenables, et le mélange est comprimé à la forme et aux cotes désirées. lies poudres et les comprimés contiennent de préférence 5 à 99, notamment 10 à 80 % de l'ingrédient actif. lies véhicules solides convenables comprennent le carbonate de magnésium, le stéarate de magnésium, le talc, le sucre, le lactose, la pectine, la dextrine, ltamidon, la gélatine, la gomme adragante, la méthylcellulose, le sel de sodium de la carboxyméthylcellulose, une cire de bas point de fusion et le beurre de cacao. le terme "compositiont' désigne également la formulation d'un ingrédient actif avec une matière utilisée comme véhicule pour former une capsule dans laquelle l'ingrédient actif (avec ou sans autre véhicule) est entouré par le véhicule, qui est donc en association avec lui. lies cachets entrent également dans le cadre de cette définition. Les compositions liquides stériles comprennent des solutions, suspensions, émulsions, sirops et élixirs stériles. l'ingré('ient actif peut être dissous ou mis en suspension dans un véhicule liquide stérile acceptable du point de vue pharmaceutique, par exemple liteau ou un solvant organique stérilisés, ou un mélange des deux. De préférence, le véhicule liquide se prête à une injection par voie parentérale. Lorsque l'ingrédient actif est suffisamment soluble, il peut être dissous dans une solution saline normale utilisée comme véhicule ; s'il est trop insoluble dans la solution saline, on peut souvent le dissoudre dans un solvant organique convenable, par exemple une solution aqueuse de propylène-glycol ou de polyéthylèneglycol. Il convient généralement d'utiliser uFe solution aqueuse de propylène-glycol contenant 10 à 75 % de glycol en poids. Dans d'autres cas, on peut préparer des compositions par dis- persion de l'ingrédient actif finement divisé, dans une solution aqueuse d'amidon ou du sel de sodium de la carboxyméthylcellulose ou dans une huile convenable, par exemple l'huile d'arachide. Des compositions pharmaceutiques liquides qui sont des solutions ou suspensions stériles peuvent autre administrées par injection intramusculaire, intrapéritonéale ou sous-cutanée. Dans de nombreux cas, un composé est doué d'activité par voie orale et peut être administré par cette voie, sous la forme d'une composition liquide ou solide. De préférence, la composition pharmaceutique est présentée sous la forme posologique unitaire. Dans cette forme, la composition est subdivisée en doses unitaires contenant des quantités appropriées de ltingrédient actif ; la forme posologique unitaire peut 8tre une composition sous emballage, ce dernier contenant des quantités déterminées de composition il s'agit, par eXemple, de poudres ou de fioles ou d'ampoules emballées. lia forme posologique unitaire peut entre une capsule ou un comprimé, ou bien il peut s'agir du nombre approprié de ltune quelconque de ces formes sous emballage.La quantité d'ingrédient actif contenu dans une dose unitaire de composition peut varier ou peut titre ajustée de 5 ou moins de'5 mg à 500 ou plus de 500 mu, en fonction du cas particulier et de l'activité de ltingrddient actif. L'invention concerne aussi la forme posologique unitaire des composés seuls, en l'absence de véhicule. litinventipn est illustrde par les exemples suivants, donnés à titre non limitatif. Exemple 1 o-bromophényl-(1,4,5,6-tétrahydro-2-pyrimidyl)cétone (a) On agite une solution de 20 g dtalpha-(o-bromo- phényl)-(1,4,5,6-tétrahydro-2-pyrimidyl)méthanol dans 1000 ml de dichlorométhane avec 150 g de bioxyde de manganèse précipité, à la température ambiante pendant 48 heures. Après filtration, on agite le bioxyde de manganèse avec 400 mi de dichlorométhane frais pendant encore une heure, on filtre et on sèche les filtrats rassemblés sur du sulfate de magnésium. En chassant le solvant sous pression réduite et en cristallisant le résidu dans de l'éther de'pétrole gamme (':ébullition 60-80 ), on obtient 12,1 g du produit sous la forme d'aiguilles incolores fondant à 100-102 . Analyse : C % Calculé pour C11H11BrN20 : 49,45 4,15: 10,5 Trouvé : 49,45 4,15 10,45 (b) On agite à la température ambiante pendant 60 heures une solution de 2,69 g (0,01 mole) d'alpha-(o-bromophényl) (1,4,5,6-tétrahydro-2-pyrimidyl)méthanol et de 5,3 g (0,012 mole) de tétracétate de plomb dans 40 ml de pyridine anhydre. Après avoir chassé la pyridine sous pression réduite, on dilue le résidu avec de l'eau et on l'extrait au chloroforme. On lave à ireaules extraits rassemblés, on les déshydrate sur du sulfate de magnésium et on chasse le solvant pour obtenir un résidu de couleur brune. On obtient le produit par cris- tallisation dans l'éther de pétrole (gamme d'ébullition 60-800), après traitement avec du charbon de bois. Exemple 2 o-bromophényl-4,4(ou5,5)-diméthyl-2-imidazolinyl-cétone (a) On chauffe au reflux pendant 5 heures une solution de 29,4 g (0,1 mole) de chlorhydrate de o-bromomandélimidate éthylique et de 8,8 g (0,1 mole) de 1,2-diamino-2-méthylpropane dans 150 ml dtéthanol absolu. Après élimination du solvant et cristallisation du résidu dans un mélange dtisopropanol et ("éther, on obtient 23,4 g d'un chlorhydrate brut. On alcalinise (NaOH) une solution aqueuse du chlorhydrate brut en grattant simultanément le bord du récipient pour obtenir l'alpha-(o-bromophéyl)-4,5(ou 5,5)-diméthyl-2-imidazolinemé méthanol sous la forme de la base libre cristalline (16,2 g, point de fusion 128-130 ).A titre de variante, on peut extraire la base libre dans le chloroforne, déshydrater les extraits (MgSO4) et triturer le résidu après élimination du solvant avec de l'éther de pétrole (60800). On prépare un échantillon analytique du chlorhydrate en acidifiant une solution de la base libre dans l'isopropanol avec une solution de gaz chlorhydrique dans ltéther ; le produit fond à 213-217 . Analyse : C % H % N % Calculé pour C12H1513rN O.HCl 45,07 5,05 8,75 Trouvé : 45,35 5,05 8,6 (b) On agite une solution de 15,8 g d'alpha-(o-bromo phényl)-4,4(ou 5,5)-diméthyl-2-Imidazolineméthanol dans 750 ml de dlchlorcméthane avec 150 g de bioxyde de manganèse précipité, à la température ambiante pendant 40 heures. On filtre le bioxyde de manganèse et on agite avec une autre portion de 400 ml de dichlorométhane pendant une heure. Après filtration, on déshydrate les filtrats rassemblés MgSO4), on chasse le solvant et on recristallise le résidu dans de l'éther de pétrole (gomme d'ébullition 60-80 ) pour obtenir la o-bromophéyl-4,4 (ou 15,5)-diméthyl-2-imidazolinyl-cétone (11,01 g ; point de fusion 107-108 ). Anlyse : C % H% Calculé pour C12 H13 BrN2O : 51,25 4,65 9,95 Trouvé : 51,25 4,85 10,05 La o-clilorophényl-4, 4(ou 5, 5)-diméthyl-2-imidazoli- nylcétone est préparée d'une manière analogue. Exemple 3 o-bromophényl-2imidazolinylcétone On agite une solution de 16,0 g d'alpha-(o-bromo- phényl)-2-imidazoline-méthanol dsns 600 ml d'acétone et 150 ml d'eau avec 100 g de bioxyde de manganèse précipité (prealable- ment désactivé par agitation avec de l'eau) pendant 24 heures. Après filtration et lavage du bioxyde de manganèse avec de l'acétone, on évapore la solution à un faible volume sous pres sion réduite, on la dilue à l'eau et on l'extrait au chloroforme. On déshydrate les extraits rassemblés (MgSO4), on chasse le solvant et on fait cristalliser le résidu dans un faible volume d'éther pour obtenir 11,5 g de o-bromophényl-2-imidazolinyl- cétone brute. Un échantillon recristallisé dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole gamme ("ébullition 60-80 ) à un point de fusion de 149-1510. Analyse : C % H % N % Calculé pour C10H9N2BrO ; 47,5 3,6 11,1 Trouvé : 47,9 3,7 11,1 Exemple 4 Phényl-(1,4,5,6-tétrahydro-2-pryimidyl)cétone (a) On ajoute 14,8 g (0,02 mole) de 1,5-diamino- propane à une suspension sous agitation de 43,2 g (0,02 mole) de chlorhydrate de mandélimidate d'éthylo dans 200 ml d'éthanol absolu et on chauffe le mélange au reflux pendant 12 heures. Après avoir chassé le solvant sous pression réduite et recris- tallisé le résidu dans un mélange d'éthanol et d'éther, on obtient le chlorhydrate brut. On dissout le chlorhydrate dans l'eau et on alcalinise la solution avec une solution d'hydroxyde de sodium pour obtenir 25,1 g d'alpha-phényl-(1,4,5,6-tétrahydro- 2-pyrimidyl)méthanol sous la forme de cristaux blancs fondant à 171-173 . Analyse : C H % N % Caloulé pour C11H14N2O : 69,45 7,4 14,7 Trouvé : 69,05 7,5 14,65 (b) On agite une suspension de 10 g dSalpha-phényl- (1,4,5,6-tétrahydro-2-pyrimidyl)méthanol dans 500 ml de dichlorométhane, à la température ambiante avec 100 g de bioxyde de manganèse précipité, pendant 60 heures. On filtre le mélange, on lave correctement le résidu avec du dichlorométhane et on déshydrate les filtrats rassemblés sur du sulfate de magnésium. Après avoir chassé le solvant et cristallisé le résidu dans de l'éther de pétrole (gamme d'ébullition 80-1000C), on obtient 6,56 g de produit, sous la forme d'aiguilles incolores fondant à 76-79 Q. Analyse : C % H % N % Calculé pour C11H12N20 : 70,2 6,4 14,9 Trouvé : 70, 6,5 14,9 En oxydant d'une manière analogue le E4,4(ou 5,5)diméthyl-2-imidazolinyl]-phénylméthanol et l'alphe-(p-chlorophé nyl)-(1,4,5,6-tétrahydro-2-pyrimidyl)méthanol avec le bioxyde de manganèse, on obtient respectivement la 4,4(ou 5,5)diméthyl- 2-imidazolinylphénylacétone fondant à 80-82 et la p-chloro phdnyl-(1,4,5,6-tétrahydro-2-pyrimidylzeétone fondant à 1011020. Exemple 5 2-imidazolivlphénylcét one On agite à la température ambiante une suspension de 5,0 g de 2-imidazolinylphénylméthanol dans 250 ml de dichlorométhane, avec 50 g de bioxyde de manganèse précipité désactivé, pendant 60 heures. [Le bioxyde de manganèse précipité du commerce est désactivé par agitation avec de l'acau pendant une heure et séchage à 'étuve à vide à environ 65-700C pendant 5 heures. lie produit est isolé comme dans Itexemple I et le résidu est cristallisé dans un mélange de benzène et dtéther de pétrole en donnant le composé indiqué dans le titre, sous la forme de prismes incolores (3,15 g) fondant à 141-1430C. Analyse : C % H % N % Calculé pour C10H10N20 68,9 5,8 16,05 Trouvé : 68,9 5,8 16,1 Exemple 6 Alpha, alapha-diphényl(1,4,5,6-tétrahydro-2-pyrimidyl)méthanol En opérant à la température ambiante, on ajoute une solution de 3,76 g (0,02 mole) de phényl-(1,4,5,6-tétrahydro2-pyrimidyl)cétone dans 25 mi de tétrahydrofuranme anhydre à une solution sous agitation de bromure de phénylmagnésium Uobte- nue à partir de 1,2 g (0,05 mole) de magnésium et de 7,95 g (0,05 mole) de bromebenzène)/dans 40 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On agite le mélange pendant 14 heures à la température ambiante, on le verse sur un mélange de glace et de solution de chlorure dtammonium et on ltextrait au chloroforme. On lave les extraits rassemblés, on les déshydrate sur du sulfate de magnésium, on chasse le solvant et on cristallise le résidu dans de itisopropanol pour obtenir le produit sous la forme dtaiguilles incplores (D,75 g), fondant à 115-118 C. Analyse : C 7 H % N % Calculé pour C17H18N20 : 76,65 6,8 10,5 Trouvé : 76,85 6,8 10,5 En faisant réagir dtune manière analogue la phényl (1,4,5,6-tétrahydro-2-pyrimidyl)cétone avec le bromure de mchlorophénylmagnésium, la phényl-(1,4,5,6-tétrahydro-2-pyri- midyl)cétone avec le bromure de p-chlorophénylmagnésium et la p-chlorophényl(1,4,5,6-tétrahydro-2-pyrimidyl)cétone avec le bromure de p;;chlorophénylmagnésium, on obtient, respectivement, les composés suivants Chlorhydrate d'alpha-(m-o\chlorphényl)-alpha-phényl (1,4,5,6-tétrahydro-2-pyrimidyl)-méthanol, fondant à 191-193 C Chlorhydrate de (p-chlorophényl)-alpha-phényl-(1,4,5, 6-tétrahydro-2-pyrimidyl)-méthanol, fondant à 187-189 C Chlorhydrate d'alpha, alpha-di-(p-chlorophényl)-(1,4, 5,6-tétrahydro-2-pyrimidyl)méthanol fondant à 218-220 C (décomposition). Exemple 7 Alpha, alpha-diphényl-(2-imidazolinyl)méthanol En opérant à la température ambiante, on ajoute une solution de 3,48 g (0,02 mole) de 2-imidazolinylphénaloétone dans 50 ml de tétrahydrofuranne anhydre à une solutio-sous agitation de bromure de phénylmagnésium [obtenue à partir de 1,2 g (0,05 mole) de magnésium et de 7,9 g (0,05 mole) de bromobenzène] dans 40 ml de tétrahydrofuranne anhydre. Après ltad- dition, on agite le mélange pendant 14 heures à la température ambiante, on le verse sur un mélange de glace et de chlorure d'ammonium et on ltextrait au chloroforme. On lave les extraits rassembles, on les déshydrate sur du sulfate de magnésium et on chasse le solvant.On dissout le résidu dans de ltéthanol,on acidifie la solution avec une solution de gaz chlorhydrique dans itéther et on laisse cristalliser le chlorhydrate brut. Une autre cristallisation da-ns un mélange méthanol et d'éther après traitement au charbon de bois donne le composé indiqué dans le titre, sous la forme d'aiguilles incolores pures (1,71 g) fondant en se décomposant au-dessus de 215 C et légèrement hygroscopiques. Analyse : C % H % N % Calculé pour C16H16N20. Hcl.1/2H2O; 64,55 6,1 9,35 Trouvé : 64,5 6,2 9,15 Exemple 8 Alpha-(m-oblorophényl)-[4,4(ou 5,5)-diméthyl-2-imidazolinyl] aIpha-phénylméthanol En opérant à la température ambiante, on ajoute une solution de 4,04 g (0,02 mole) de 4,4-(ou 5,5)diméthyl-2-imidazolinylphénylcétone dans 50 ml de tétrahydrofuranne anhydre à une solution sous agitation de bromure de m-chlorophénylmagnésium [obtenue à partir de 1,2 g (0,05 mole) de magnésium et de 9,5 g (0,05 mole) de m-bromochlorobenzène] dans 40 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On agite lé mélange pendant une heure, on le verse sur de la glace et du chlorure dtammonium et on ltextrait au chloroforme.On lave les extraits rassemblés, on les déshydrate sur du sulfate de magnésium, on chasse le solvant et on triture le résidu avec de ltéther de pétrole pour obtenir des aiguilles blanches brutes. Par cristallisation dans un mélange d'éthanol et de solution de gaz chlorhydrique dans l'éther, on obtient le composé indiqué dans le titre sous la forme du chlorhydrate pur fondant à 205-2070C en se décomposant. Analyse C % H % N % Calculé pour C18H19CIN2O. HCl : 60,55 5,84 8,3 Trouvé : 60,4 5,35 8,15 En procédant d'une manière analogue, par réaction de la 4,4-(ou 5,5)-diméthyl-2-imidazolinylphénoylcéone avec le bromure de phénylmagnésium, on obtient le composé suivant, à savoir le chlorhydrate de [4,4-(ou 5,5)dimèthyl-2-imidazoli- nyl]-alpha,alpha-diphénylméthanol fondant à 210-213 0C. Exemple 9 Alpha, alpha-diphényl-(1,4,5,6-tétrahydro-2-pyrimidyl)méthanol On fait barboter un courant d'oxygène sec dans une solution de 5,0 g de 1,4,5,6-tétrahydro-(diphénylméthyl)pyrimidine dans 250 ml de benzène anhydre à 500C pendant 24 heures. Après élimination du solvant et cristallisation du résidu dans un faible volume d'isopropanol, on obtient -le composé indiqué dans le titre (2,3 g) fondant à 115-118 C. Exemple 10 Alpha-(4-méthoxyphéyl)-alpha-phényl-(1,4,5,6-tétrahydro-2 pyrimidyl ).méthanol En opérant à la température ambiante, on ajoute une solution de 3,0 g (0,016 mole) de phényl-(1,4,5,6-tétrahydro- 2-pyrimidyl)cétone dans 25 ml de tétrahydrofuranne anhydre à une solution sous agitation de bromure de 4-méthoxyphénylmagnésium [préparée à partir de 0,96 g (0,04 mole) de magnésium et de 7,5 g (0,04 mole) de p-bromanisole] dans 25 ml dé tétrahydrofuranne anhydre.Après agitation pendant environ 16 heures à la température ambiante, on verse la solution sur un mélange de glace et de solution de chlorure dtammonium, on l'extrait au chloroforme et on déshydrate les extraits rassemblés (MgSO4). Après élimination du solvant, on reprend le résidu dans du benzène, on l'extrait avec de l'acide chlorhydrique 2N, on alcalinise les extraits (NH4OH) et on effectue une extraction au chloroforme. Après avoir chassé leXolvant des extraits déshydratés et cristallisé le résidu dans l'iso- propanol, on obtient le produit (1,47 g) fondant à 114-116 C. Analyse: C % H % N % Calculé pour C18H20N2O : 72,95 6,8 8,45 Trouvé : 72,7 6,9 9,2 Exemple 11 Alpha-(2,6-diméthylaphényl)-&alpha;-phényl-(1,4,5,6-tétrahydro-2pyrimidyl ) méthanol On ajoute 3,76 g (0,02 mole) de phényl-(1,4,5,6tétrahydro-2-pyrimidyl)cétone dans 25 ml de tétrahydrofuranne anhydre à une solution sous agitation de bromure de 2,6-diméthyl phénylmagnésium [préparé à partir de 2,55 g (0,11 mole) de magnésium, 9,25 g (0,05 mole) de 2,6-diméthylbromobenzène et 9,4 g (0,05 mole) de dibrométhylène, par un procédé impliquant un entraSnement constant dans 50 ml de tétrahydrofuranne anhydre.En suivant le mode opératoire décrit dans exemple 10, précédent, on cristallise la base libre dans un petit volume d'isopropanol (2,7 g , point de fusion 106-1070C). Après recristallisation dans l'ioopropanol, les aiguilles incolores ont un point de fusion de 110-1110C. Analyse : C % H % N % Calculé pour C19H22N20 77,5 7,5 9,5 Trouvé : 77,6 7,6 9,4 Exemple 12 Chlorhydrate dsalpha-(1-naphtyl)-1-phényl-(1,4,5,6-tétrahydro- 2-pyrimidyl ) méthanol En opérant à la température ambiante, on ajoute une solution de 3,0 g (0,016 mole) de phényl(1,4,5,6-tétrahydro2-pyrimidyl)cétone dans 25 ml de tétrahydrofuranne anhydre à une solution sous agitation de bromure de 1-raphtylmagnésium [préparée à partir de 0,96 g (0,04 mole) de magnésium et de 8,3 g (0,04 mole) de 1-bromonaphtalène dans du tétrahydrofuranne anhydre (par exemple 30 ml). Après agitation pendant environ 18 heures, on verse la solution sur un mélange de glace et de solution de chlorure d'ammonium, on l'extrait au chloroforme et on déshydrate les extraits rassemblés sur du sulfate de magnésium. Après élimination du solvant et cristallisation du résidu dans un faible volume drisopropanol, on obtient la base libre (2,6 g, point de fusion 131-1320C). Après cristallisation du chlorhydrate solvaté dans un mélange de solution de gaz chlorhydrique dans l'éther et d'éthanol, le produit fond à 172-1770. Analyse : C % H % N % Calcul pour C21H20N20.HCl. C2H5OH : 69,4 6,6 7,0 Trouvé : 69,2 6,7 6,8 Exemple 13 Bromhydrate d'alpha-(o-bromophényl)-alpha-(m-chlorophényl)- (1,ss,5, 6-tétrahydro-2-pyrimidyl)méthanol On ajoute 2,67 g (0,01 mole) de o-bromophényl-(1,4,5,6 tétrshydro-2-pyrimidyl)cétone dans 15 ml de tétrahydrofuranne anhydre à une solution sous agitation de bromure de m-chlorophénylmagnésium [obtenue à partir de 0,6 g (0,025 mole) de magnésium et de 4,8 g (0,025 mole) de m-bromochlorobenzène] dans 25 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On agite la solution pendant environ 18 heures à la température ambiante et on isole le produit comme dans l'exemple 12. La base libre (2,71 g, point de fusion 153-154 C) cristallise à partir du produit brut par trituration avec de l'isopropanol. lie bromhydrate, après cristallisation dans un mélange dtisopropanol et d'éther, fond à 220-2230C. Analyse : C % H % N % Calculé pour C17H16 RrClN2O, HBr : 44,35 3,5 6,1 Trouvé : 44,7 3,85 6,1 Exemple 14 Eromhydrate d'alpha,alpha-diphényl-(1,4,5,6-tétrahydro-1- méthyl-2-pyrimidyl)méthenol On agite une solution de 10 g d'alpha-phényl-(1,4,5, 6-tétrahydro-1-méthyl-2-pyrimidyl)méthenol dans 500 ml de benzène anhydre avec 120 g de bioxyde de manganèse actif [préparé comme décrit par Attenburrow et Collaborateurs, dans J. Chem. Soc." 1952, 1094] à la température ambiante pendant 24 heures. Par filtration sur kieselguhr. puis élimination du benzène à environ 300C, on obtient la (1,4,5,6-tétrahydro- 1-méthyl-2-pyrimidyl)phénylcétone sous la forme d'une huile brute (8,13 g).La cétone assez instable est utilisée immédiatement dans l'opération suivante. On ajoute goutte à goutte une solution de la cétone brute (6,06 gt 0,03 mole) dans 10 ml de tétrahydrofuranne anhy- dre à une solution sous agitation de bromure de phénylmagnésium [obtenue à partir de 1,8 g (0,075 mole) de magnésium et de 11,8 g (0,075 mole) de bromobenzène] dans 60 ml de tétrahydrofuranne anhydre à OOC. On agite la solution pendant environ 18 heures à la température ambiante, on la verse sur un mélange de glace et de solution de chlorure d'ammonium, on l'extrait au chloroforme et on lave les extraits rassemblés puis on les déshydrate (NgSO4). Après élimination du solvant, on dissout le résidu dans de l'isopropanol, on neutralise la solution avec de acide bromhydrique concentré et on chasse l'eau par distillation azéotropique avec de Itisopropanol sous pression réduite. lie résidu cristallise dans l'isopropanol en donnant des aiguilles'incolores (3,21 g) fondant à 172-1740C. Analyse : C % H % N % Calculé pour C18H20N2O.HBr : 59,85 5,85 7,75 Trouvé : 60,1 6,05 7,6 Exemple 15 alpha, alpha-diphényl-(1,5,6,7-téttrahydro-1H-1,3-diazéphine-2-yl) méthanol On agite une solution de 10 g d'alpha-phényl-(4,5,6,7- tétrahydro-1H-1,3-diazépine-2-yl)-méthanol dans 500 ml de benzène anhydre avec du bioxyde de manganèse actif (préparé comme dans Itexemple 14) (120 g) à la température ambiante pendant 24 heures. Par filtration puis élimination du solvant, on obt-ient 6,31 g de phényl-(4,5,6,7-tétrahydro-1H-1,3-diazépine- 2-yl)-cétone sous la forme d'une huile brute. On ajoute une solution de la cétone brute (4,04 g, 0,02 mole) dans 25 ml de tétrahydrofuranne anhydre à une solution sous agitation de bromure de phénylmagnésium [préparée à partir de 1,2 g (0,05 mole) de magnésium et de 7,9 g -(0,05 mole) de bromobenzène] dans environ 40 ml de tétrahydrofurenne anhydre à 0 C. Après agitation pendant environ 18 heures à la tempéra ture ambiante, on traite le mélange réactionnel comme indiqué dans l'exemple 10. Par cristallisation du résidu brut dans un petit volume dtisopropanol, on obtient le composé indiqué dans le titre (1,83 g, point de fusion 119-122 C). Analyse : d % H % N % Calculé pour C18H20N2O 77,1 7,2 10,0 Trouvé 77,1 7,2 10,0 Exemple 16 phényl-(1,4,5,6-tétrahydro-5,5-diméthyl-2-pyrimibyl)-cétone On agite une solution de 9,2 g de phényl-(1,4,5,6-tétra- hydro-5,5,-diméthyl-2pyrimidyl)-méthanol [préparée à partir de chlorhydrate de mandélimidate d:éthyle et de 1,3-diaminp-2,2- diméthylpropane] dans 450 ml de dichlorométhane avec 92 g de bioxyde de manganèse précipité du commerce pendant 60 heures, à la température ambiante.On filtre le mélange et on agite le bioxyde de manganèse avec une portion supplémentaire de 200 mi de dichlorométhane pendant 1 houre, Après filtration, on déshydrate les filtrats rassemblés (MgS04), on chasse le solvant et on cristallise le résidu dans de l'éther de pétrole (gamme drébul lition 60-80 C) pour obtenir des aiguilles incolores (7,39 g point de fusion 131-133ïC). Analyse : C % H % N % Calculé pour C13H16N20 72,2 7,45 12,95 Trouvé 72,05 7,55 12,85 Exemple 17 Bromhydriate d'alpha,alpha-diphényl-(1,4,5,6-tétrahydro-5,5diméthyl-2-pyrimidyl)-méthanol On ajoute une solution de 4,)2 g (0,02 mole) de phényl1,4,5,6-tétrahydro-5,5-diméthyl-2-pyrimidyl)-cétone dans 50 ml de tétrahydrofuranne anhydre à une solution sous agitation de 0,05 mole de bromure de phénylmagnésium dans 50 mi de tétrahydrofuranne anhydre à OOC. Après agitation pendant environ 18 heures à la température ambiante, on traite le mélange réactionnel comme indiqué dans l'example 12.Par cristallisation dans l'isopropanol, le produit brut donne la base libre du composé indiqué dans le titre (3,79 g, point de fusion 136-1380C). On acidifie juste une solution de la base libre dans l'isopropanol en utilisant de l'acide bromhydrique concentré, on chasse l'isopropanol et l'eau sous pression réduite et on laisse cristalliser le résidu lentement dans l'acétone pour obtenir le composé indiqué dans le titre (point de fusion 217-2180C). Analyse : C % H % Calculé pour C19H22N2O.HBr 60,8 6,2 7,45 Trouvé 60,9 6,3 7,15 Exemple 18 chlorohydrate de phényl-(1,4,5,6-tétrahydro-5,hydroxy-2-pyrimidyl) cétone (a) On ajoute goutte à goutte 9,0 g (0,1 mole) de 1 ,3- diamino-2-hydroxypropane dans 20 ml méthanol absolu à une suspension sous agitation de 21,6 g (0,1 mole) de chlorhydraise de mandélimidate d'éthyle dans 100 ml d'éthanol absolo à OOC. Après agitation pendant 1 heure à 0 , on chauffe la solution au reflux: pendant 16 heures et on évapore le solvant, pour réduire le volume à peu près de moitié. On ajoute une solution de 0,1 mole d'éthylate de sodium et après repos pendant 70 minutes, on filtre le mélange. Après élimination du solvant et cristallisation du résidu dans un mélange d'isopropanol et d'éthylméthylcétone, on obtient 15,67 g (point de fusion 150-152 C) d'alpha-phényl (1,4,5,6-tétrahydro-5-hydroxy-2-pyrimidyl)méthanol. Analyse : C % H % N % Calculé pour C11 H14tT2 2 64,1 6,8 13,6 Trouvé : 64,3 7,0 13,5 (b) On agite une suspension de 7,7 g d'alpba-phényl- (1,4,5,6-tétrahydro-5-hydroxy-2-pyrimidyl)méthanol finement broyé dans 400 ml de dichlorométhane avec 77 g de bioxyde de manganèse précipité commercial-, pendant 4 jours à la température ambiante.Après filtration, on agite le bioxyde de manganèse pendant encore une heure avec 250 ml de dichlorométhane et on filtre le mélange, Les filtrats rassemblés sont évaporés- sous pression réduite et le résidu est trituré avec un peu d'éthylméthylcétone ; on obtient 5,05 g de cétone cristalline. lie chlorhydrate cristallise aisément dans un mélange de solution de gaz chlorhydrique dans l'éther et dtisopropanol (décomposition audesus de 215 C). Analyse : C % H % N % Calculé pour C11H12N 02.HCl: 54,8 5,45 11,6 Trouvé : 54,8 5,55 11,7 Exemple 19 Bromhydrate d'alpha,alpha-diphényl-(1,4,5,6-tétrahydro-5- hydroxy-2-pyrimidyl)méthanol On ajoute une solution de 4,08 g (0,02 moleXde phényl-(1,4,5,6-tétrahydro-5-hydroxy-2-pyrimidyl)cétone dans 100 ml de tétrahydrofuranne anhydre à une solution sous agitation de 0,07 mole de bromure de phénylmagnésium dans environ 50 ml de tétrahydrofuranne anhydre et on chauffe le mélange au reflux pendant une heure.Après agitation pendant environ 18 heures à la température ambiante, on verse le mélange sur une petite quantité de glace et de solution de bromure d'ammonium (6,86 g) et on extrait trois fois avec environ 700 ml de tétrahydrofuranne. On évapore sous pression réduite les extraits rassemblés, et on élimine liteau résiduelle par distillation azéotropique avec de l'isopropanol. lie résidu cris tallise lentement dans l'isopropanol on donnant le bromhydrate solvaté sous la forme d'aiguilles incolores (1,67 g). Après recristallisation dans l'isopropanol, les cristaux ont vn point de fusion de 195-198 (décomposition). Analyse : C % H % N Calculé pour C17H18N2O2. HBr.1/2 C3H80 : 56,5 5,85 7,1 Trouvé : 56,8 5,8 7,2 Exemple 20 Chlorhydrate de 2-(chlorodiphénylr't'Xy'L)-1,4,5,6-tétrahydropyri- midine ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ On ajoute goutte à goutte, 11,0 ml (0,15 mole) de chlorure de thionyle à une solution sous agitation, refroidie au bain de glace, de 13,3 g (0,05 mole) d'alpha, alpha=diphényl- (1,4,5,6-tétrahydro-2-pyrimidyl)méthanol dans 100 ml de chloroforme anhydre. On agite la solution pendent une heure à la température ambiante, puis on la chauffe au reflux pendant 4 heures. Par dilution avec un peu d'éther, le composé indiqué dans le titre cristallise (14,35 g, décomposition au-dessus dtenviron 2050C). Analyse : C oxo H % N % Calculé pour C17H17ClN2. HCl : 63,6 5,65 8,7 Trouvé : 63,6 5,7 8,5 Exemple 21 Chlorhydrote de 2-(méthoxydiphénylméthyl)-1,4,5,6-tétrahydropyrimidine On laisse reposer à la sempérature ambiante panbant un week-und, une soltuion de 0,8 g (0.025 mule) de chloyhydrate de 2-(chlorodiphénylméthyl)-1,4,5,6, étrahyahydr@@chmline et 0,005 de ne anol anivare mole de méthylatole sodion dans 25 m./. Après élimzine du solzine, on dissout le résidu dans du chloroforme, on lave la cokution avec de lteau et on la déshydrate soi du sulfate de mugrésium. En éliminant le solvant et en trituract le résidu avec de l'éther de pétrole (gamme d'ébullition 60-80 C), on obtient la base brute (0,675 g), le chlorhydrale léghrement hydroscopique cristallise dans un mélange de solution de gaz chlorhydrique dans l'éther et d'éther et fond à 270-2710C (décomposition) Analyse : C% H X % N % Calculé pour C18H20N20.HCl : 68,25 6,7 8,8 Trouvé : 67,95 6,95 8,55 Exemple 22 Chlorhydrate de 2-(chlorodiph6nylméthyl)-4,4(ou 5,5)-diméthyl 2-imidaz oline On ajoute goutte à goutte 1,1 ml (0,015 mole) de chlorure de thionyle à une solution sous agitation de 1,4 g (0,005 mole) de [4,4(ou 5,5)-diméthyl-2-imidazoline]-diphéyl- méthanol dans du chloroforme anhydre.En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 20, on obtient le composé indiqué dans le titre, légèrement hygroscopique (1,6 g, point de fusion 196-200 C). Analyse : C % H % N % Calculé pour C18H19ClN2. HCl 1/2H2O : 62,8 6,16 8,15 Trouvé : 62,7 5,9 8,15 Exemple 23 Alpha-chlorophényl-2-imidazolinylcétone On agite pendant 24 heures à la température ambiante, une solution de 22 g de o-chlorophényl-2-imidazoline-méthanol dans 980 ml d'acétone et 220 ml d'eau avec 160 g de bioxyde de manganèse [préparé par traitement de bioxyde de manganèse précipité du commerce avec de liteau et déshydratationÈans une étuve à vide à 65-800C pendant 5 heures]. On filtre le mélange, on lave le bioxyde de manganèse avec de ltacétone et on concentre le filtrat sous pression réduite. Après dilution à l'eau, on extrait la solution avec du chloroforme, on déshydrate les extraits rassemblés (MgSO4) et on chasse le solvant. Par/tri- turation du résidu avec de ltéther, on obtient la cétone brute (13,9 g).Par cristallisation dans du benzène après traitement avec du charbon de bois, on obtient un échantillon analytique fondant à 128S5-130 C. Analyse : C % H % N % Calculé pour C1oHgClN20 : 57,55 4,35 13,4 Trouvé : 57,9 4,35 13,7 Exemple 24 Bromhydroate de (1-acétyl-1,4,5,6-tétrahydro-2-pyrimidyl) alpha, alpha-diphénylméthanol On agite à la température ambiante pendant 24 heures une solution de 1,33 g (0,005 mole) d'alpha, alpha-diphényl- (1,4,5,6-tétrahydro-2-pyrimidyl)méthanol et de 0,76 g (0,0075 mole) d'anhydride acétique dans 20 ml de pyridine anhydre. Après avoir chassé la pyridine, on dissout le résidu dans de l'isopropanol, on acidifie juste la solution avec de l'acide bromhydrique concentré et on chasse ltisopropanol et l'eau sous pression réduite. Par cristallisation du résidu dans un mélange d'isopropanol et dtéther, on obtient le produit (1,07 g, point de fusion 198-2000C (décomposition)). Analyse : C % H % N % Calculé pour C19H20N202. lrBr : 58,6 5,45 7,2 Trouvé : 58,45 5,6 7,15 Exemple 25 Chlorhydrate de l'acétate de (1-acétyl-1,4,5,6-tétrahydro- 2-pyrimidyl)-diphénylméthyle On ajoute goutte à goutte 0,6 g (0,0075 mole) de chlorure d'acétyle dans 3 ml de dichlorométhane anhydre à une solution sous agitation de 0,665 g (0,0025 mole) de (1,4,5,6tétrahydro-2-pyrimidyl)diphénylméthanol et de 0,76 g (0,0075 mole)/de triéthylamine dans 15 ml de dichlorométhane anhydre à OOC. Après agitation pendant 1,5 heure à OOC, on dilue le mélange avec 20 ml de dichlorométhane, on le lave avec 2 portions d'eau (20 ml) et on le déshydrate sur du sulfate de magnésium. Par élimination du dichlorométhane et cristallisation du résidu dans l'isopropanol, on obtient des aiguilles incolores d'acétate de (1-acéthyl-1,4,5,6-térahydro-2-pyrimidyl)-diphéyl méthyle (0,495 g, point de fusion 148-1490C). Après cristallisation dans un mélange de méthanol et d'éther, le chlorhydrate fond à 137-1380C. Analyse : C % H % N % Calculé pour C212N2O3. HCl : 65,2 6,0 7,25 Trouvé : 65,15 6,05 7,15 Exemple 26 Capsules alpha, alpha-diphényl-(1,4,5,6-tétrahydro-2pyrimidyl)méthanol 20 mg Lactose 108 mg Talc 2 mg On tamise des lots de l'ingrédient actif et de lactose sur un tamis de 0,40 mm a'ouverture de maille et on mélange les ingrédients. On ajoute de l'eau jusqu'à ce que le mélange ait acquis une consistance convenable pour la granulation et on fait passer la masse humide à travers un tamis de 1,003 mm dtouverture de maille. On tamise le talc sur un tamis de 0,40 mm d'ouverture de maille , on l'ajoute aux granules séchés et on mélange. On remplit ensuite des capsules de gélatine dure avec le mélange. Exemple 27 Comprimés Alpha,alpha-diphéyl(1,4,5,6-tétrahydro 2-pyrimidyl ) -méthanol 20 mg Lactose 100 mg 1'Avicel"(cellulose microscristalline) 20 mg Amidon de mais séché 40 mg Stéarate de magnésium 5 mg On prépare des comprimés de la composition indiquée ci-dessus, par broyage de l'ingrédient actif en particules de 0,48 mm, en tamisant ces particules sur un tamis de 0,-40 mm d'ouverture de maille, en mélangeant la matière broyée avec les autres composants et en comprimant le mélange. REVEDZICATIONS 1. Nouveau composé, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule générale (I) (ce composé se présentant également sous la forme d'un sel d'addition d'acide), formule dans laquelle n est égal à 0, 1 ou 2, R3 et R4, qui peuvent être identiques ou différents, représentent de l'hydrogène ou des radicaux alkyle inférieurs ou R3 représente un atome d'hydrogène et R4 désigne un groupe hydroxy, Ph est un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes hydroxyle, alkyle inférieurs, alkoxy inférieurs, halogénalkyle inférieurs, radicaux halogéno, groupes amino ou mono- ou di-(alkyle inférieur)-amino, R est un groupe hydroxyle acyloxy, alkoxy ou un radical halogéno, R1 est un radical phényle ou naphtyle substitué ou non substitué, ou bien R et R représentent ensemble un groupe oxo et R6 est un atome d'hydro gène, un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur ou acyle. 2. Composé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait qutil répond à la formule générale (II) (ce composé se présentant également sous la forme d'un sel d'addition d'acide), formule dans laquelle n, Ph, R3, R4 et R6 ont les définitions données dans la revendication 1, R7 est un groupe hydroxyle, acyloxy, alkoxy ou un radical halogéno et R8 est un radical phényle ou naphtyle substitué ou non substitué. 3. Composé suivant la revendication 2, caractérisé par le fait que R7 est un groupe hydroxyle ou acyloxy. 4. Composé suivant la revendication 3, caractérisé par le fait que R8 est un groupe phényle ou halogénophényle. 5. Composé suivant l'une des revendications 3 et 4, caractérisé par le fait que Ph est un groupe phényle ou halogénophényle. 6. Composé suivant l'une quelconque des revendications 3 à 5, caractérisé par le fait que 2, R4 et R6 désignent des atomes d 'hydrogène. 7. Composé suivant ltune quelconque des revendications à à 6, caractérisé par le fait que n est égal à O ou 1. 8. L'a,a-diphényl-(1,4,5,6-tétrahydro-2-pyrimidyl)- méthanol, le [4,4(ou 5,5)-diméthyl-2-imidazolinyl]-&alpha;&alpha;-diphényl- méthanol, l'a-(2,6-diméthylphényl)-a-phényl-(1,4,5,6-tétrahydro- 2-pyrimidyl)méthanol, la 2-(chlorodiphénylméthyl)-1,4,5,6- tétrahydropyrimidine, l'&alpha;&alpha;-diphényl-(4,5,6,7-tétrahydro-1H-1,3- diazépine-2-yl)-méthanol ou l'a,a-diphényl-(1,4,5,6-tetrahydro- 5-hydroxy-2-pyrimidyl)-méthanol. 9. Composé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait qutil répond à la formule générale (III) dans laquelle Ph, n, R3, R4 et R6 ont les définitions données dans la revendication 1. 10. Composé suivant la revendication 9, caractérisé par le fait que Ph est un groupe phényle ou hqlogénophényle, R R4 et R6 désignent de lthydrogène et n est égal à O ou 1. 11. Composé suivant la revendication 9, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule générale (IX) dans laquelle X est un radical halogéno, R2 et R5, qui peuvent être identiques ou différents, représentent de l'hydrogène, des groupes hydroxyle, alkyle inférieurs, alkoxy inférieurs, 10 halogénaikyle inférieurs ou des radicaux halogéno et R9 et R qui peuvent être identiques ou différents, représentent de l'hy- drogène ou des radicaux alkyle inférieurs. 12. Composé suivant la revendication 9, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule générale (X) dans laquelle n,R et R4 ont les définitions données dans la revendication 1, X est un radical halogéno et R11 et R12, qui peuvent être identiques ou différents, représentent de l'hydrogène, des groupes hydroxyle, alkyle inférieurs, alkoxy inférieurs, halogénalkyle inférieurs, des radicaux halogéno, des groupes amino ou mono- ou di-(alkyle inférieur)-amino. 13. Procédé dé préparation d'un composé suivant l'une quelconque des revendications 2 à 7, caractérisé par le fait qu'on fait réagir une cétone de formule générale (III) comme défini dans la revendication 9 avec un composé organométallique connu pour son aptitude à transformer une fonction cétone en groupe de liaison; ou bien on oxyde un dérivé substitué de methane de formule ~~~ générale tIV) (dans laquelle Ph, n, R3, R4, R6 et R8 ont les définitions données dans la revendication 2) ou on condense un acide de formule générale (VI) (dans laquelle Ph et R ont les définitions données ci-dessus) ou un dérivé fonctionnel de ce composé avec une diamine de formule générale (VII) :: (dans laquelle n, R3, R4 et R6 ont les définitions données cidessus) et, le cas échéant, on conduit ensuite une ou plusieurs des opérations facultatives suivantes (a) on acyle un composé dans lequel R6 est vn atome dthydrogène et/ou R7 est un groupe hydroxy, (b) on tranforme un composé dans la formule duquel R7 représente un groupe hydroxyle par une réaction de transposition en un compose dans lequel R7 est un radical halogéno et, le cas échéant, on acyle le composé dans lequel R7 est un radical halogéno ou on le fait réagir avec un alcoolate pour obtenir un composé dans lequel R7 est un radical acyloxy ou alkoxy, (c) on transforme une base libre en un sel addition d'acide, (d) on transforme itun quelconque des groupes Ph, R3, R4, R6, R7 ou R8 en un autre groupe Ph, R3, R4, R6, R7 ou R8 par des procédés connus. 14. Procédé suivant la revendication 13, pour-la pré- paration d'un composé suivant la revendication 3 (R7 étant un groupe hydroxyle), caractérisé par le fait luron fait réagir une cétone de formule générale (III) suivant la revendication 9 avec un composé organométallique connu pour son aptitude à transformer une fonction cétone en groupe de liaison 15. Procédé suivant la revendication 14, caractérisé par le fait que le composé organométallique est un réactif de Grignard de formule R8MgY dans laquelle Y est un atome d'halogène. 16. Procédé de préparation d'un composé suivant la revendication 2, dans la formule duquel R7 est un radical/halogéno, caractérisé par le fait qu'il consiste à traiter un composé dans la formule duquel R7 est un groupe hydroxyle avec un agent d'halogénation tel que le chlorure de thionyle. 17. Procédé de préparation d'un composé suivant la revendication 9, caractérisé par le fait qu'il consiste à oxyder le composé hydroxylique correspondant de formule générale dans laquelle Ph, n, R3, R4 et R6 ont les définitions données dans la revendication 1. 18. Procédé suivant la revendication 17, caractérisé par le fait que le produit est un composé suivant l'une des revendications 11 et 12. 19. Composé obtenu notamment au moyen d'un procédé suivant l'une quelconque des revendications 13 à 18. 20. Préparation pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle contient un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 8 et 19 subordonnée aux revendications 13 à 17, en association avec un véhicule acceptable du point de vue pharmaceutique.