FR 2158201 A1 19730615 FR 7234849 A 19721002 L'invention concerne un dispositif servant a libérer un médicament d un débit réglé pendant un laps de temps prolongé. Dans beaucoup de programmes thérapeutiques, il est désirable d'utiliser un dispositif de distribution de médicaments qui assure une libération continue d'un médicament dans l'organisme, à un débit réglé et pendant un laps-de temps prolongé, et dans bien des cas, il est utile que le débit de libération du médicament par un dispositif de distribution soit une fonction de degré zéro du temps, c'est-à-dire que le débit soit pratiquement indépendant du temps. On a essayé antérieurement différentes solutions pour obtenir un tel dispositif. Une solution qui a fait l'objet d'une grande attention consiste d mélanger un médicament à un véhicule qui est graduellement désagrégé par les humeurs, le médicament étant libéré au fur et S mesure. On a employé dans des dispositifs de ce genre de nombreux véhicules comprenant des cires, huiles, graisses, polymères solubles etc... Certains de ces dispositifs sont prévus pour une libération retardée du médicament mais on n'a pas obtenu le débit constant de libération désiré sur un laps de temps prolongé. L'une des raisons en est qu'a mesure que le véhicule se désagrège, l'aire de l'unité de dosage diminue et que de façon concomitante, des quantités de plus en plus petites de véhicule sont exposées aux humeurs environnantes.Cela entraîne nécessairement une diminution du débit de libération avec le temps. Une autre solution consiste à disperser le médicament dans une gangue d'une matière solide à travers. laquelle le médicament peut diffuser et ainsi être libéré. Ce type de dispositif est incapable de donner un débit indépendant du temps mais donne au contraire un débit de libération (dMt/dt) qui diminue avec le temps (dMt/dt = constante x t 1/2). J. Pharm. Sci., volume 52, pages 1145 à 1149, 1963. Une autre solution consiste a enfermer le médicament dans une seule capsule munie de parois d'une matière polymère à travers lesquelles le médicament peut passer par diffusion. Une solution de ce genre est exposée dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n0 3 279 996. Ces types de dispositifs présentent aussi des difficultés inhérentes. L'une des difficultés est que, ces dispositifs contenant généralement du médicament sous la forme d'une poudre ou de cristaux broyés, la fabrication est difficile. Chose plus importante, on a trouvé qu'il n'est pas possible d'obtenir un débit indépendant du temps sur les laps de temps prolongés qui sont couramment rencontrés dans beaucoup de programmes thérapeutiques, c'est-à-dire sur des durées de l'ordre d'un an ou davantage. Initialement, le débit de libération est relativement constant mais une fois qu'une partie du médicament a été distribuée par le dispositif, la variation du débit devient imprévisible. Cela empêche nécessairement ces dispositifs antérieurs de servir de façon sûre dans des applications à libé ration soutenue. Voir par exemple Fertility # Fertility & terility, volu- me 22, n0 10, pages 671 à 676, 1971. Dans la demande de brevet français n0 70.40878 de la demanderesse, on décrit un dispositif de distribution de médicaments comprenant un médicament dispersé dans une matrice solide qui est perméable au passage du médicament et entourée d'une membrane qui est aussi perméable au passage du médicament mais dans une mesure moindre que la matrice. Ce dispositif peut assurer un débit indépendant du temps et représente un perfectionnement notable relativement aux dispositifs antérieurs. Toutefois, dans les cas où une libération indépendante du temps est nécessaire pendant des laps de temps prolongés. Ces temps prolongés sont très intéressants étant donné que la thérapeutique hormonale ou l'administration de médicaments anticonceptionnels s'étend dans un cas optimal sur de tels laps de temps.Etant donné que le médicament est libéré par ce dispositif sur des laps de temps prolongés, il peut apparaître des cavités dans le véhicule solide qui constitue la gangue et dans certains cas, le véhicule risque de se contracter et ainsi, de se détacher de la membrane. La perte de contact entre le véhicule intérieur solide et la membrane, à l'interface véhicule/membrane, a pour effet de diminuer l'amenée de médicament a la membrane. Ainsi, étant donné -que la quantité de médicament fournie a la membrane diminue, le médicament est libéré S un débit qui diminue avec le temps au lieu d'être constant comme on le désire.Pour les applications où l'on exige une libération réglée pendant des temps très longs, par exemple un mois S deux ans ou plus, cela peut etre un inconvénient. Il est aussi connu d'incorporer un médicament dans certains types de véhicules liquides, habituellement sous forme de microcapsules comme indiqué par exemple dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n0 3 464 413. Toutefois, ces microcapsules ne sont pas conçues pour assurer une libération réglée de médicament pendant un laps de temps prolongé et ne sont pas formées de matières régularisant le débit de libération de médicament. Les microcapsules sont fréquemment fragiles et jouent simplement le rôle de véhicules de médicament, débitant le médicament en masse lorsqu'elles crèvent. Le débit de libération n'est pas réglé. Donc, ces types de capsules ne conviennent pas pour libérer un médicament à un débit réglé sur un laps de temps prolongé. L'objet principal de l'invention est donc un dispositif perfectionné de distribution de médicaments, qui permette de libérer un médicament à un débit réglé et de préférence constant pendant un laps de temps prolongé. Cette invention comprend ainsi un dispositif permettant d'administrer un médicament à un débit réglé et Si on le désire constant pendant des temps prolongés. Ce dispositif comprend un coeur de liquide servant de réservoir de médicament, perméable au passage du médicament par diffusion et contenant le médicament en quantité supérieure à la solubilité de celui-ci dans ce liquide. A ce coeur est combinée une paroi extérieure. La paroi extérieure enferme le ooeur et est caractérisée par le fait qu'elle est formée d'une matière régulatrice de débit de libération de médicament qui est perméable au passage du médicament par diffusion mais à un débit inférieur au débit de diffusion du médicament à travers le liquide du coeur. Le coeur, comprenant du liquide et du médicament en excès sur sa solubilité dans le liquide, sert de réserve de médicament. Etant liquide, le coeur est capable de baigner continuellement la surface intérieure de la paroi et de rendre disponible au niveau de la paroi une quantité constante de médicament pour remplacer le médicament libéré. Avec un tel dispositif, le médicament est dosé avec un débit réglé et constant, du coeur au milieu d'utilisation, par passage à travers la paroi. Cette libération peut se maintenir un temps prolongé. Il est important et déterminant pour l'exécution de l'invention, si l'on veut obtenir la cinétique désirée de libération continue et indépendante du temps (A) que le médicament ne soit que faiblement soluble dans la matière liquide intérieure du coeur. Si c'est le cas, il y a toujours du médicament non dissous pour servir de source de réserve et remplacer le médicament précédemment libéré par le dispositif. Ainsi, la réserve de médicament est toujours à la même activité thermodynamique jusqu'a ce que la quasi-totalité du médicament ait été libéréepar le dispositif, et (B) que la matière extérieure régulatrice de débit soit moins perméable au passage du médicament par diffusion que la matière liquide de coeur servant de réserve, afin que la cinétique de libération du dispositif soit réglée par la matière extérieure.Si cette relation n'existe pas, on n'obtient pas le débit de libération indépendant du temps qui est désiré. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront dans la description détaillée ci-après qui se réfère aux dessins sur lesquels les figures 1 et 2 sont des coupes d'un dispositif de distribution de médicament selon l'invention la figure 3 est une coupe d'un dispositif selon l'invention placé de manière a distribuer un médicament dans l'orifice anal ; la figure 4 est une coupe d'un tampon de distribution de médicament réalisant les principes de l'invention ; la figure 5 est une coupe d'une cavité utérine dans laquelle est disposé un dispositif intra-utérin de libération de médicament selon l'invention ; la figure 6 est une coupe d'un implant de distribution de médicament fabriqué selon l'invention ;; les figures 7 et 8 sont des vues coupées de dispositifs de distribution de médicament selon 11 invention, respectivement sous forme de comprimé buccal et de tampon périodique, et la figure 9 est une coupe partielle d'une cavité utérine dans laquelle est disposé un dispositif intra-utérin en T pour la libération d'un médicament selon l'invention. On considèrera maintenant les dessins en détail un mode d'exécution de dispositif de distribution de médica ments selon l'invention est indiqué sur les figures 1 et 2 par la référence 10. Le dispositif 10 est formé d'une paroi 11 entourant un coeur 12 formé d'un liquide 13 et d'un médicament non représenté sur la figure 1 et indiqué en 14 sur la figure 2. Le liquide 13 est perméable au passage du médicament 14, par exemple par diffusion. Le médicament 14 a une solubilité limitée dans le liquide 13 et est présent en quantité supérieure R sa limite de solubilité. La paroi Il est formée d'une matière régulatrice de débit de libération, perméable au passage du médicament par exemple par diffusion. Le débit de passage du médicament 14 à travers la paroi il est inférieur au débit de passage du médicament 14 à travers le liquide 13. Le coeur sert de réserve de médicament et amène du médicament S la paroi 11. Ce médicament se dissout alors et migre a travers la paroi 11 pour atteindre finalement la surface extérieure de la paroi 11.A mesure que le médicament quitte le liquide 13, du médicament non dissous présent dans le coeur 12 se dissout dans le liquide 13, maintenant une amenée constante de médicament dissous dans le liquide de manière à fournir du médicament de façon continue et à un débit constant à la paroi il. Etant donné que le coeur est formé de liquide 13 qui baigne continuellement toute la surface intérieure de la paroi extérieure, on évite l'inconvénient antérieure, a savoir que la réserve intérieure s'écartait de la matière extérieure régulatrice de débit. La paroi 11 règle ainsi efficacement le débit de libération du médicament pendant toute la période utile de libération de médicament par le dispositif, meme pendant plusieurs mois ou années. Ainsi, on peut obtenir un débit de libération indépendant du temps pendant des temps atteignant ou dépassant un an. Sur la figure 3, un dispositif de distribution selon 11invention, 10, est représenté sous la forme d'un suppositoire disposé dans une ampoule rectale 16 située entre les fesses et se terminant par un anus 17. Le dispositif 10 de la figure 3 est formé d'une paroi 11 entourant un coeur 12. Le coeur 12 est formé d'un véhicule liquide 13 contenant un médicament 14. Le liquide 13 est perméable, par exemple par diffusion ou convection, au passage du médicament 14 qui a une solubilité limitée dans ce liquide. La paroi Il est formée d'une matière régulatrice de libération de médicament perméable au passage du médicament 14 et libère le médicament à un débit réglé et prédéterminé vers le milieu d'utilisation qui est l'ampoule rectale 16. La figure 4 montre l'invention sous la forme d'un tampon vaginal. Une extrémité du tampon 29 est arrondie tandis que l'extrémité opposée 18 est plate pour faciliter l'insertion dans le vagin. Le tampon de distribution de médicament est équipé d'un cordon 19 qui permet de retirer plus facilement le tampon du vagin une fois que le degré désiré de médication a été réalisé. La figure 5 montre un dispositif intra-utérin de distribution de contraceptif 10 réalisant l'invention. Le dispositif 10 comprend une paroi 11 perméable au passage du médicament par exemple par diffusion et logeant un coeur 12. Le dispositif 10 est formé de deux boucles continues 20 et 21 ayant chacune un diamètre de section d'environ 1,5 à 2,5 cm. La boucle 20 qui est la plus grande est conçue pour être placée à l'intérieur de la cavité utérine 22 ou elle est en contact avec les cotés 23 ainsi qu'avec le fond 24 de l'utérus 25. La boucle 21, plus petite, est disposée dans le col 26 de l'utérus 25 de manière d faciliter le maintien du dispositif 10 à l'intérieur de l'utérus 25. La figure 6 représente un dispositif de distribution de médicaments 10 destiné à servir d'implant. Tel qu'on l'a représenté, l'implant est de structure cylindrique en coupe longitudinale. On peut aussi utiliser d'autres formes convenant à l'implantation. Ce dispositif, implanté dans l'organisme, amène dans celui-ci de façon dosée un courant de médicament à un débit constant et uniforme. La figure 7 est une vue schématique d'un dispositif de distribution de médicaments par voie buccale 10 sous forme de pilule ou de comprimé, selon l'invention. Quand on administre ce dispositif par voie buccale, il amène de façon dosée un courant continu de médicament dans le tube digestif, sur un laps de temps prolongé. La figure 8 représente un dispositif de distribution de médicaments selon l'invention, 10, sous forme de tampon périodique. Le dispositif. 10 est formé d'une paroi supérieure 11 perméable au passage du médicament par exemple par diffusion et sa forme générale approche de celle de la surface extérieure de la région pubienne à laquelle il doit être appliqué. Le reste de la paroi qui forme le dispositif, c'est-à-dire la paroi latérale 26 et la paroi inférieure, représentée ouverte, sont formées de matières formatrices de paroi qui sont imperméables au passage du médicament. Collectivement, les parois supérieure, latérale et inférieure entourent le coeur 12.Le coussin périodique est muni à ses extrémités de pattes 27 servant à la fixer en position sur le corps de la patiente et aussi à l'y maintenir pendant l'amenée du médicament par le dispositif de distribution de médicament. La figure 9 montre un dispositif intra-utérin de distribution de contraceptifs 10 selon l'invention. Ce dispositif a une configuration en T et présente une aile 31 fixée à une âme verticale descendante 30 et est conçu pour être placé à l'intérieur d'une cavité utérine 22 dans laquelle il touche facultativement les cotés 23 aussi bien que le fond 24. Le dispositif est de préférence muni d'extrémités arrondies non traumatisantes et d'un cordon 19 fixé à l'extrémité postérieure de l'élément 30, opposée à l'extrémité antérieure ou d'insertion du dispositif, et permettant de retirer manuellement le dispositif 10 de l'utérus 22. Le cordon 19 peut être formé de toute matière appropriée, par exemple de fil chirurgical de "Nylon d'une épaisseur d'environ 0,05 mm etc. Dans chacun des dispositifs 10 représentés par les figures 4 à 9 incluses, on a représnnté un coeur intérieur 12 jouant le rôle de réserve de médicament et contenant un liquide 13 et un médicament 14. Le médicament 14 a une solubilité limitée dans le liquide 13 et est présent en excès sur cette limite de solubilité. Chacun des dispositifs contient aussi une paroi 11. La paroi 11 et le liquide 13 sont tous deux perméables au passage du médicament 14, par exemple par diffusion. La perméabilité du liquide 13 est supérieure à celle de la paroi 11 de sorte que la paroi 11 règle le débit de libération de médicament par le dispositif. En service, le médicament est libéré par le liquide 13 qui est en contact intime avec la paroi 11, arrive R la paroi et travérse celle-ci à un débit réglé de libération pour passer du dispositif à l'organisme.A mesure que le médicament quitte le le liquide 13, le médicament non dissous 14 situé dans le coeur se dissout dans le liquide 13, amenant ainsi de façon continue à la paroi Il du médicament destiné à être administré à un débit indépendant du temps. Les figures I à 9 illustrent simplement les divers dispositifs d'amenée de médicament que l'on peut concevoir selon l'invention. Les dispositifs de distribution selon l'invention ne sont pas limités quant à la forme et peuvent prendre une large variété de formes et de grandeurs permettant d'administrer des médicaments à des débits réglés dans différentes régions du corps ou en différents points récepteurs.Par exemple, le dispositif peut être sous la forme de dispositifs intérieurs de distribution de médicament, d'emplâtres, de dispositifs sublingaux ou buccaux, de dispositifs artériels, de dispositifs nasaux et auriculaires, d'éléments oculaires d'insertion, de matières de suture, de valvules cardiaques en matière plastique, de valvules cardiaques Stan-Edwards, d'articulations de hanche, de dérivations non thrombogènes pour hydrocéphalie, de tenons pour os, de pessaires, de prothèses, de glandes artificielles, d'anneaux cervicaux, de pastilles etc.Dans un mode d'exécution préférentielle, le dispositif est sous la forme d'un dispositif intra-utérin de distribution de médicament en forme de balle cylindrique ou de forme elliptique, circulaire, bulbeuse, cintrée ou de toute autre forme géométrique qui se prête facilement à la mise en place intra-utérine comme les formes en boucle et en T représentées par les figures 5 et 9, en forme d'anneau Ota, en forme d'anneau avec queue comme dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n0 3 319 625, ou sous les formes indiquées par les brevets des Etats-Unis d'Amérique n0 3 256 878, 3 397 691, 3 250 271, 3 405 711, 3 077 879,et 3 323 520 etc.. Une forme très désirable est le dispositif intra-utérin en T de la figure 9. Le disposiiif de distribution de médicaments selon l'invention assure de nombreux avantages importants relativement aux dispositifs antérieurs. Le plus important est qu'il peut assurer un débit indépendant du temps (dMt /dt constante) sur des laps de temps prolongés, par exemple un mois, un an ou davantage. Les avantages ci-dessus sont réalisés par la construction et le fonctionnement originaux du dis positif de l'invention. Quant à sa construction, le dispositif peut etre considéré comme un dispositif d'une seule pièce comprenant deux structures qui agissent conjointement pour l'administration efficace de médicament à un sujet. Une structure porte sur une paroi formée d'une matière régulatrice de débit de libération perméable au passage du médicament.L'autre structure porte sur un coeur de réserve enfermé par une paroi et comprenant une phase de véhicule formée d'un liquide perméable au passage du médicament. La matière qui forme la paroi et le liquide du coeur du dispositif sont différents chimiquement et structuralement dans un meme dispositif. On choisit ces matières de façon telle que le débit de libération de médicament à travers la paroi soit inférieur au débit de passage de médicament dans la phase liquide du coeur. Les structures de paroi et de coeur qui constituent ensemble le dispositif unitaire de distribution de médicament agissent de manière d transférer efficacement du médicament du dispositif en transférant d'abord du médicament à la paroi S travers le véhicule liquide, puis en transférant du médicament au sujet à travers la paroi. Le transfert de médicament à travers la paroi peut se produire par deux processus ou mécanismes différents de transfert, selon la nature de la matière qui forme la paroi. La paroi peut etre formée d'une matière homogène uniforme qui est elle-meme perméable au passage du médicament. En pareil cas, le médicament passe à travers la paroi elle-meme par diffusion. La paroi peut aussi etre faite d'une matière microporeuse dont la masse n'est pas notablement perméable au passage de médicament mais qui contient dans ses micropores des milieux à travers lesquels le médicament peut diffuser. En pareil cas, le médicament ne passe pas S travers la matière de la paroi mais diffuse au lieu de celà à travers les milieux des micropores. Il est possible d'obtenir une combinaison de ces mécanismes quand la paroi est fabriquée en une matière qui est elle-même perméable au passage du médicament et qui est aussi microporeuse. Si le processus de transfert de médicament est une diffusion à travers une paroi homogène, la paroi est formée d'une matière perméable au médicament par diffusion à des débits prédéterminés. Dans ce processus, le médicament se dissout et s'équilibre dans la surface de la paroi et diffuse alors en direction du moindre potentiel chimique, donc vers l'extérieur du dispositif. A la deuxième limite, un équilibre s'établit aussi.Quand les conditions limites de part et d'autre de la paroi sont maintenues constantes, un écoulement stationnaire de médicament s'établit et peut être défini par la loi de diffusion de Fick. Le débit de passage de médicament à travers la matière de paroi dépend généralement, dans le cas de la diffusion, de la solubilité du médicament dans cette matière ainsi que de l'épaisseur de la matière. Cela signifie que le choix de matériaux appropriés à la fabrication de la paroi dépend du médicament particulier à utiliser. En faisant varier la composition et l'épaisseur de la paroi, on peut régler les débits par unité de surface du dispositif car cette matière agit de manière à doser la diffusion de médicament depuis le coeur intérieur.Dans les dispositifs de l'invention, les matières qui constituent la paroi sont chimiquement et structuralement différentes de la matière qui constitue le véhicule liquide du coeur. Le véhicule liquide du coeur est perméable au passage du médicament mais d un débit supérieur au débit de diffusion à travers la paroi de sorte que le débit de passage du médicament à travers la paroi est le facteur qui détermine le débit de libération du dispositif. Dans les dispositifs de l'invention, où la paroi est formée d'une matière microporeuse régulatrice de débit de libération qui est perméable au médicament, le mécanisme de transfert de médicament est basé sur l'infiltration par diffusion à travers les micropores à un débit réglé et prédéterminé. Ce mécanisme de transfert est un écoulement par diffusion, type de diffusion qui rentre ici dans le terme général "diffusion". Généralement, dans ce processus, le débit d'infiltration ou le débit de libération de médicament à travers la paroi est régi par l'écoulement du médicament par diffusion à travers un milieu de diffusion présent dans les pores, les microcavités et les fissures de la matière qui forme la paroi. Dans un mode d'exécution, le milieu de diffusion est une phase liquide formée d'une solution, d'une solution colloidale, d'une suspension ou d'un sol.Le milieu peut etre polaire, semi-polaire ou non polaire. Dans ces milieux de diffusion, le médicament peut avoir différents degrés de solubilité, par exemple être entièrement soluble, partiellement soluble etc. de manière à agir en coopération avec la matière de la paroi pour réaliser un débit réglé de libération de médicament. Le milieu de diffusion peut etre ajouté à la matière par des procédés bien connus, par exemple on peut plonger la matière dans un bain contenant le milieu de diffusion afin que le milieu remplisse partiellement ou sature complètement les micropores de la matière. Des milieux de diffusion appropriés d cet effet sont par exemple l'eau, le glycérol, l'éthylène-glycol, le propylène-glycol, l'huile de ricin, l'huile d'olive, les alcools contenant 2 à 10 atomes de carbone, les hydrocarbures halogénés contenant 2 à 20 atomes de carbone, les aldéhydes et les cétones contenant 4 à 10 atomes de carbone, les sirops etc.. En outre, le milieu de diffusion peut contenir des émulsifiants et agents de suspension tels que la méthylcellulose mélangée à lleau, des mélanges de monostéarate de 3-hydroxypropyle et d'huiles, de gomme adragante et d'eau, des cires assorties etc.. D'autres exemples de milieux sont indiqués dans Remington's Pharmaceutical Science, pages 246 à 269 et 1338 à 1380, 1970, édité par Mack Publishing Company, Easton (Pennsylvanie). Dans un autre mode d'exécution, le milieu de diffusion peut être une humeur de l'organisme qui est ajoutée automatiquement aux pores de la matière formant la paroi par le fait que la paroi est placée dans un milieu d'utilisation contenant des humeurs, par exemple qu'elle est en contact avec les muqueuses de l'anus, de la bouche ou du vagin qui peuvent amener leurs humeurs intracellulaires et/ou extracellulaires aux micropores de la paroi afin qu'elles jouent le rôle de milieu de diffusion du médicament, ou par le fait que la paroi est placée dans un liquide comme celui qui se trouve dans l'estomac des bestiaux, dans le cloaque des oiseaux etc.. Dans un autre mode d'exécution, on peut remplir les pores de plastifiant perméable au médicament en plongeant la paroi dans une composition de plastifiant et de solvant et en éliminant le solvant sous vide après le remplissage des pores. Des exemples de plastifiants appropriés comprennent les plastifiants usuels comme l'adipate de diéthyle, l'adipate de diisobutyle, l'adipate de di-n-hexyle, l'adipate de diisooctyle, l'azélate de di-n-hexyle > l'azélate de bis-(2-éthylhexy le), le dibenzoate d'éthylène, l'acétylcitrate de tri-n-butyle, l'huile de soja époxydée, le monoacétate de glycérol, le dipélargonate de diéthylèneglycol, le dilaurate de propylèneglycol, le palmitate dtisooctyle, le phosphate de triphényle etc. Pour chacun des mécanismes décrits ci-dessus, la diffusion à travers la matière de la paroi ou ltécoulement par diffusion à travers un milieu de diffusion présent dans les micropores de la matière de paroi, le transfert ou le débit de libération de médicament à travers la paroi est inférieur au débit de libération de médicament par le véhicule liquide du coeur. Généralement, pour la pratique de l'invention, le rapport entre le débit de passage du médicament à travers le liquide du coeur et le débit de libération de médicament à travers la paroi doit etre compris entre 100 : 1 et 2 : 1 et de préférence entre 10 : 1 et 2 : 1. L'invention n'est pas limitée à ces rapports car l'invention porte à la fois sur les perméabilités faibles ou élevées, du moment que le débit de passage à travers la paroi est inférieur. Etant donné que le coeur contient un véhicule liquide, il baigne toute la surface intérieure de la paroi et assure le transfert uniforme de molécules de médicament à toutes les portions de la paroi, de sorte que la paroi du système de distribution de médicament reste pratiquement à llac- tivité thermodynamique correspondant à celle du médicament, c'est-à-dire à l'activité untaire, jusqu'8 ce que la quasitotalité du médicament ait été libérée du coeur.Ordinairement, on s'attendrait à ce que la migration de médicament depuis le coeur cesse quand suffisamment de médicament a pénétré dans la paroi pour établir un équilibre ; toutefois, quand le système de distribution de médicament est en contact avec les tissus ou humeurs, des molécules de médicament sont retirées continuellement de la surface extérieure de la paroi. Pour que le résultat soit optimal, il faut que le débit de libération du médicament à travers la paroi soit inférieur au débit auquel le médicament émigré se dégage de la surface extérieure du dispositif. Cela assure que le débit d'administration de médicament dépende du débit de libération de médi cament à travers la paroi, débit que l'on peut régler, et non du dégagement de médicament du dispositif in vivo, qui peut varier. Ainsi, contrairement aux dispositifs de distribution de médicament proposés antérieurement, le débit de libération de médicament par le dispositif de l'invention peut rester pratiquement constant jusqu'à ce que le dispositif ait distribué la quasi-totalité de son médicament. Le mot "coeur", employé ici, désigne généralement une réserve liquide de médicament, un véhicule ou un milieu liquide contenant du médicament et qui baigne constamment la surface intérieure de la paroi du dispositif de l'invention et fournit du médicament à celle-ci. Le coeur est formé d'une matière liquide contenant du médicament dissous et du médicament non dissous. C'est une matière perméable au passage du médicament, par exemple par diffusion ou convection. Le véhicule utilisé à cet effet dans l'invention est un liquide. Des exemples de véhicules rentrant dans le concept "liquide sont par exemple des solutions, émulsions, gels, 8018, colloïdes, huiles, sirops, suspensions et dispersions, milieux similaires à des liquides, mélanges de ceux-ci etc.. Aux fins de l'inventiona le mot liquide comprend tous ces équivalents fonctionnels. Le liquide présent dans le coeur a, outre les propriétés décrites ci-dessus, un pouvoir limité de dissolution du médicament, entendant par là que le médicament est soluble seulement en quantités données dans le liquide du coeur. Du médicament non dissous se trouve aussi dans le liquide du coeur. Généralement, en poids à 250C, on envisage aussi les quantités de médicament dissous dans un véhicule qui sont comprises entre 1 partie pour environ 10 parties de liquide et 1 partie pour environ 15 000 parties de liquide. Dans cette gamme, il est possible aussi de définir comme suit certains degrés de solubilité du médicament dans les véhicules. soluble 1 partie de médicament pour 10 à 25 parties de véhicule modérément soluble 1 partie de médicament pour 25 à 100 parties de véhicule légèrement soluble 1 partie de médicament pour 100 à 1000 parties de véhicule très légèrement soluble 1 partie de médicament pour 1000 à 10000 parties de véhicule presque insoluble 1 partie de médicament pour 10000 à 25000 parties de véhicule. La quantité de médicament non dissous incorporé à la réserve varie selon le médicament dont il s'agit et le dosage désiré. Il nty a pas de limite supérieure déterminante à la quantité de médicament non dissous incorporée au coeur, sauf celle qui est posée par des considérations de grandeur car le médicament non dissous sert de réserve de médicament pour remplacer celui qui se dissout dans le véhicule liquide, de sorte que le médicament est continuellement fourni à la paroi par le véhicule liquide pendant la durée du dispositif ou jusqu'à ce qu'il ne soit plus utilisé. La limite inférieure dépend de l'activité du médicament particulier et du laps de temps pendant lequel il est libéré par le dispositif.Généralement, la quantité de médicament non dissous initialement présent dans le coeur varie d'environ 90% à 99,9% du poids total de médication présent dans le coeur. Les matières qui conviennent pour la fabrication de la paroi du dispositif sont généralement les matières qui sont capables de former des parois, avec ou sans pores, à travers lesquelles le médicament peut passer à un débit réglé par diffusion ou par écoulement par diffusion. Ces matières sont appelées ici matières régulatrices de débit de libération de médicament". Des matières propres à former la paroi sont des matières naturelles ou synthétiques, de préférence celles qui sont biologiquement compatibles avec les humeurs, tissus ou organes et pratiquement insolubles dans les humeurs avec lesquelles le dispositif entre en contact. Généralement, il faut éviter d'utiliser des matières à dissolution rapide car la dissolution de la paroi du dispositif influerait sur la constance de libération ainsi que sur la capacité du système de rester en place un temps prolongé. Des exemples de matières naturelles ou synthétiques propres à constituer la paroi sont des matières régulatrices de débit telles que le poly-(méthacrylate de méthyle), le poly-(méthacrylate de butyle), le poly-(chlorure de vinyle) plastifié ou non, le "Nylon" plastifié, le fiNylont' mou plastifié, le poly-(téréphtalate d'éthylène) plastifié, le caoutchouc naturel, le polyisoprène, le polyisobutylène, le polybutadiène, le polyéthylène, le polytétrafluoréthylène, le poly-(chlorure de vinylidène), le polyacrylonitrile, la poly- (vinylpyrrolidone) réticulée, le polytrifluorochloréthylène, le poly-/2,2-bis-(4-carbonatophényî)-propane7 etc.. D'autre part, à titre d'exemple non limitatif, on peut utiliser des copolymères comme les copolymères éthylène/acétate de vinyle, chlorure de vinylidène/acrylonitrile, chlorure de vinyle/fumarate de diethyle etc.. D'autres exemples de matières sont les caoutchoucs de silicone, spécialement les poly (dimèthylsiloxanes) de qualité médicale et les copolymères silicone/carbonate , des polymères hydrophiles tels que les hydrogels hydrophiles d'esters d'acide acrylique et méthacrylique décrits dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique n0 2 976 576 et 3 220 960 et le brevet belge n0 701 813, le collagène insoluble modifié, l'alcool polyvinylique réticulé, le poly-(acétate de vinyle) partiellement hydrolysé et réticulé et les caoutchoucs de silicone à surface traitée comme ceux qui sont décrits dans le brevet des Etats-Unis n0 3 350 216. D'autres matières utiles sont des copolymères comme le copolymère acrylonitrile/dithioglycidol, le copolymère acrylonitrile/oxyde d'éthylène, le poly-(vinylbutyral) contenant 11 à 45; de groupes hydroxyle libres, des membranes microporeuses perméables anisotropes de polyélectrolytes associés ioniquement ; les polymères formés par coprécipitation d'un polycation et d'un polyanion comme indiqué dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique n0 3 276 589, 3 541 005, 3 541 006, 3 546 142 etc , des membranes de polyamide aliphatique traitée comme celles des brevets des Etats-Unis d'Amérique n0 2 071 253, 2 966 700, 2 999 296 etc, ; ; les copolymères chlorure de vinylidène/chlorure de vinyle 40/60 et 10/90 les copolymères chlorure de vinyle/acrylonitrile 80/10, 75/25, 50/50 etc ; les copolymères chlorure de vinylidène/acrylonitrile 60/40 et 12/88 , les gommes naturelles insolubles dans l'eau, la cellulose régénérée, le diacétate de cellulose, le triacétate de cellulose, les protéines régénérées, les polyuréthannes les polyarylènes, les polycarbonates etc.. D'autres membranes polymères qui ont des propriétés régulatrices de débit, qui sont biologiquement compatibles et qui n'ont pas d'influence nuisible sur les médicaments peuvent servir. Les matières microporeuses de paroi comprennent des matières dont la grosseur de pores va de quelques angstrons ou en dessous à plusieurs centaines de microns ou au-dessus. Par exemple, la paroi peut etre formée de cellulose régénérée résistant à l'érosion ou de polyélectrolytes ayant une grosseur de o pores d'environ 50 A ou en dessous à 150 microns ou au dessus. On peut aussi utiliser des matières ayant des propriétés homogènes et des propriétés microporeuses, par exemple des membranes gélatineuses réticulées etc... Le liquide utilise dans le coeur est formé de matières d'origine naturelle ou synthétique. Elles peuvent etre minérales ou organiques, polaires ou non. Elles ne doivent pas avoir d'action nuisible sur le médicament contenu ni etre perméables au passage du médicament. Généralement, le liquide utilisé ne diffuse pas notablement du coeur. Si le liquide de coeur diffuse de la réserve à l'usage, il est généralement remplacé par une quantité correspondante d'humeur qui diffuse de l'extérieur à l'intérieur du dispositif.Des exemples de liquides pouvant servir dans le coeur comprennent les alcanols et polyols tels que l'éthylèneglycol, -le diéthylèneglycol, le triéthylèneglycol, le propylèneglycol, le dipropylèneglycol, le thiodiéthylèneglycol, le 2-méthoxyéthanol, le 2-n-butoxyéthanol, le 1,2-diéthoxyéthane, le 9-propo- xy-1-propanol, les polyéthylèneglycols liquides ayant un poids moléculaire de 200, 300, 400 et 600, le 1,3-butylèneglycol ; les systèmes solvants comme le système acétate d'éthyle/alcool éthylique/eau 10 : 83 : 7 ; le système acétate d'isobutyle/alcool isobutylique/eau 24 : 46 : 30 ; les systèmes binaires mixtes comme les systèmes méthanol/eau, alcool éthylique/eau, alcool n-amylique/acétate d'éthyle ; les systèmes ternaires mixtes comme le système acétate de nbutyle/alcool butylique/eau 27 : 27 : 46 ; des esters comme le propionate de méthyle, l'isobutyrate de méthyle, le stéarate de butyle, le fumarate de dibutyle ; des graisses et huiles d'origine végétale, animale et marine comme les huiles d'amandes, de babassus, de mais, d'eucalyptus, de graines de coton, d'olive, de palme, d'arachide, de colza, de soja, de tung, de baleine et de hareng ; des acides gras liquides saturés ou non à chaîne droite ou ramifiée comme les aci des caproique, laurique, arachidique, oléique, linoléique etc. ; des émulsions des types à une seule phase et à deux phases, comme les émulsions aqueuses, les émulsions huileuses, les émulsions de liquide lipophile dans un liquide hydrophile avec ou sans ingrédients de suspension . les émulsions d'huile de ricin dans des solutions aqueuses de gélatine de peau de porc ; les émulsions de gomme arabique, d'eau et d'éthylcellulose ; les hydrocarbures halogénés contenant 2 à 10 atomes de carbone ; les aldéhydes et cétones contenant 4 à 10 atomes de carbone ; les sirops etc..D'autres liquides de coeur comprennent l'huile de silicone, l'huile médicale, l'eau stérile, le sérum physiologique, le dextrose, les solutions de dextrose dans l'eau ou le sérum physiologique s les produits de condensation d'huile de ricin et d'oxyde d'éthylène contenant environ 30 à 35 moles d'oxyde d'éthylène par mole d'huile de ricin ; les triglycérides liquides d'acide gras à bas poids moléculaire > les huiles contenant des émulsifiants comme les monoglycérides ou diglycérides d'acide gras ou un phosphatide comme la lécithine etc. ; des milieux aqueux en présence d'un agent de suspension, par exemple la sodium carboxy-méthylcellulose, l'alginate de sodium, la poly-(vinylpyrrolidone) etc., seuls ou avec des agents de dispersion appropriés comme la lécithine, le stéarate de polyoxyéthylène etc.. et des amides comme l'acétamide, la ,-diméthylacétamide, la W-(2-hydroxyéthyl)- acétamide etc... Le liquide de coeur peut aussi contenir des adjuvants tels que des conservateurs, stabilisants ou mouillants etc... L'homme de l'art pourra facilement déterminer la vitesse de libération d'un médicament par des matières grâce à divers procédés usuels comme la méthode de transmission, la méthode sorption/désorption et d'autres méthodes indiquées dans J. Pharm. Sci., volume 52, pages 1145 à 1149, volume 53, pages 798 à 802, 1964 ; ibid. volume 54 pages 1459 à 1464, 1965 ; ibid. volume 55, pages 840 à 843 et 1224 à 1239, 1966 ; Encycl. Polymer Sci. Technol. volumes 5 à 9, pages 65 à 82 et 794 à 807, 1968 ; les références citées ici etc.. Une technique qui convient bien à la sélection de matières de paroi consiste à couler ou à presser à chaud un film de la matière à une épaisseur de 0,05 à 1,5 mm.On utilise le film comme bar rière entre une solution saturée de médicament agitée rapidement (par exemple a 150 tours/mn) et un bain de solvant agité rapidement, tous deux maintenus à une température constante (par exemple 370C). On prélève périodiquement des échantillons du bain de solvant et on y dose le médicament. En portant la quantité de médicament dans le bain de solvant en fonction du temps, on détermine la constante de perméabilité P de la matière, d'après la première loi de diffusion de Fick : Q1 Q2 AC pente de la courbe = : : tl t2 h si l'on pose Q1 = quantité cumulative de médicament dans le solvant en g à tri Q2 = quantité cumulative de médicament dans le solvant en jig à t2 t1 = temps écoulé jusqu'au premier échantillon, soit Q1 t2 = temps écoulé jusqu'au deuxième échantillon, soit Q2 A = aire de la membrane en cm2 C = concentration initiale de médicament h = épaisseur de la membrane en cm. Q1 - Q2 En déterminant la pente de la courbe, soit - et en ré t1 - t2 solvant l'équation avec les valeurs connues ou mesurées de A, C et h, on détermine facilement la constante de perméabilité P en cm2/unité de temps de la matière pour un médicament donné. Par cette technique, on trouve que la constante de perméabilité P de différentes matières, a 370C, entre la progestérone dans une solution isotonique et une solution isotonique, est la suivante Matière Constante de perméabilité, cm/h poly-(diméthylsiloxane) "Silastic" 340 de Dow Corning 8,0 x 1o 2 Matière Constante de perméabilité, cm/h polyéthylène, faible densité, indice de fusion 0,85 4,7 x 10 copolymère éthylène/acétate de vinyle, 9% d'acétate de vinyle 3,8 x 10 copolymère silicone/polycarbonate, "Ment' 213 de General Electric 12,6 x 10 Quand on utilise la technique et les données cidessus pour réaliser un dispositif selon l'invention destiné à libérer de la progestérone, on utilise comme paroi le polyéthylène servant de matière régulatrice si l'on désire une libération lente et on utilise comme paroi la membrane durcie de poly-(diméthylsiloxane) si l'on désire une libération plus rapide. La vitesse de solubilisation ou vitesse à laquelle le médicament passe en solution est régie quantativement par des principes physico-chimiques. Par exemple, une particule de médicament dispersée dans un solvant est entourée par une mince couche de solvant d'épaisseur finie. On considère cette couche comme faisant partie intégrante du médicament et elle est appelée typiquement couche stagnante". La couche stagnante continue de faire partie de la surface du médicament, se déplaçant chaque fois que le médicament se déplace. Quand on utilise la première loi de diffusion de Fick, la vitesse de dissolution est la vitesse à laquelle un médicament dissous diffuse a travers la couche stagnante.La force de propulsion qui cause le mouvement du médicament à travers la couche stagnante est la différence entre concentration du médicament dans la couche stagnante à la surface du médicament, Ci, et la concentration du côté le plus éloigné de la couche stagnante, C2. La différence de concentration C1 - C2 détermine la vitesse à laquelle le médicament se solubilise dans le véhicule. Par suite, Si le véhicule du côté le plus éloigné contient sa concentration optimale, étant donné quelalibération par la paroi régulatrice de débit est faible, la vitesse de solubilisation de nouveau médicament sera faible. Pour déterminer la vitesse de diffusion d'un mé dicament dans le liquide, propriété qu'on utilise pour choisir des liquides de coeur, on peut mesurer la vitesse à laquelle un médicament est transféré à travers un filtre en verre poreux ayant une grosseur de pores connue et une épaisseur connue et dont les pores sont remplis de liquide. On mesure le débit dans un appareil formé de deux ballons agités séparés par un filtre en verre poreux. On met du liquide pur dans l'un des ballons et dans le deuxième une quantité égale de liquide additionné de médicament. On agite les ballons et on prélève des échantillons à divers intervalles de temps et on les analyse. On calcule alors le débit de diffusion de médicament à travers le liquide dans le filtre en verre poreux et la différence de concentration du médicament dans les deux ballons.Ces procédés sont décrits dans Proc. Roy. Sci. London, Série A, volume 148, page 1935 ; J. Pharm. Sci., volume 55, pages 1224 à 1229, 1966, et dans les textes qui y sont cités. On peut aussi déterminer expérimentalement le coefficient de diffusion d'un médicament par des procédés similaires, comme expliqué dans Diffusion in Solids, Liquids and Gases, par W. Jost, chapitre XI, pages 436 à 488, 1960, édition revisée, Academic Press, Inc., New York. On détermine facilement la vitesse de dissolution de médicament car selon la loi Pick, elle est directement proportionnelle å l'aire de médicament exposée au véhicule, A (en cm2) et inversement proportionnelle à la longueur du parcours à travers lequel la molécule de médicament dissous doit diffuser, c'est-à-dire à l'épaisseur de la couche stagnante, 1 (en cm). La vitesse de dissolution du médicament est donnée par la relation DA R = - (C1 -C2) dans laquelle R est la vitesse de dissolution, D le coefficient de diffusion (en cm2 /s) et C1, C2 et I répondent à la définition déjà donnée. Voir Remington Pharmaceutical Science, 14 ème édition, pages 246 å 269, 1970, Mack Publishing Company. Pour déterminer la solubilité d'un médicament dans des matières régulatrices de débit qui forment la paroi du dispositif et dans des liquides de coeur, on prépare de façon générale une solution saturée du médicament dans la matière de paroi ou de coeur et on détermine par analyse la quantité de médicament alors présente dans la matière. Des procédés de préparation et d'analyse de solutions saturées sont bien connus. Des exemples de méthodes permettant de déterminer la solubilité sont décrites dans United States Public Health Service Bulletin n0 67 de l1Hygienic Laboratory ; Encyclopedia of Science and Technology, volume 12, pages 542 à 556, 1971, McGraw-Hill, Inc. ; Encyclopaedic Dictionary of Physics, volume 6, pages 545 à 557, 1962, Pergamon Press, Inc. etc.. En utilisant de telles techniques, on détermine le degré de solubilité de différents médicaments dans différents liquides de coeur qui sont les suivants ~ le chlorhydrate de N-méthyl-N-2-propyl-benzylamine, très légèrement soluble dans l'eau 3 le nitrite d'isoamyle, miscible à l'alcool ; le tétranitrate de pentaérythritol dilué avec du lactose, légèrement soluble dans l'alcool ; le chlorhydrate d'isoxsuprine, légèrement soluble dans un mélange d'eau et d'alcool ; la lévonordéfrine légèrement soluble dans les cétones ; le chlorure de pralidoxine, modérément soluble dans le méthanol ; le chlorhydrate de phénoxybenzamine, modérément soluble dans l'eau ; la bendrofluméthiazide, pratiquement insoluble dans l'eau ; la méthylcyclothiazide, modérément soluble dans le méthanol, légèrement soluble dans l'alcool et très légèrement soluble dans l'eau et l'alcool isopropylique ; le triamtérène, modérément soluble dans le 2-méthoxyéthanol et très légèrement soluble dans les acides minéraux dilués ; ltergotami- ne, légèrement soluble dans l'eau en présence d'un léger excès d'acide tartrique ; l'acétate de désoxycorticostérone, modérément soluble dans le dioxane et légèrement soluble dans les huiles végétales ; le valérate d'estradiol, modérément soluble dans l'huile de sésame et l'huile d'arachide ; le diénestrol, légèrement soluble dans les huiles grasses ; le diacétate d'éthynodiol, modérément soluble dans les huiles fixées, la progestérone, modérément soluble dans les huiles végétales ; la nikéthamide, miscible S l'eau ; le fluorothyle, miscible au propylène-glycol ; l'acétate de 6-chloro-17-hy droxypregna-L',6-diène-3, 20-dione, pratiquement insoluble dans l'eau ; la 17ss-hydroxy-6a-méthyl-17-(1-propynyl)-androst-4- ène-3-one, légèrement soluble dans l'acétone ; la 9ss-,1oor prégna-L',6-diène-3,20-dione, légèrement soluble dans l'eau distillée ; la 17-hydroxy-17~-prégn-4-ène-20-yn-3-one, légèrement soluble dans l'alcool et légèrement soluble dans l'huile végétale, le diacétate de 19-nor-17~-prégn-4-ène-20- yne-3p,17-diol, modérément soluble dans les huiles fixées, l'acétate de 17-hydroxy-6#-méthylprégn-L'-ène-3,20-dione, modérément soluble dans le méthanol, la 17-hydroxy-19-nor-17a- prégn-4-ène-20-yn-3-one, modérément soluble dans l'huile végétale, le 17P-estradiol, modérément soluble dans l'huile végétale, l'éthinylestradiol, soluble dans diverses huiles végétales etc... En utilisant les procédés ci-dessus, l'homme de l'art peut mettre au moins un dispositif de distribution de médicament selon l'invention en déterminant les propriétés de la matière de paroi et du liquide de coeur puis en fabriquant un dispositif de distribution de médicament avec un liquide de coeur dans lequel le médicament a une solubilité limitée et qui est perméable au médicament et une matière de paroi qui est perméable au médicament mais dans une mesure moindre que le coeur.Par exemple, en utilisant le coefficient de perméabilité que l'on détermine par les méthodes et formules décrites et qui est par définition le produit du coefficient de diffusion Dw du médicament dans la paroi par un coefficient de distribution K qui est le rapport entre la solubilité du médicament dans la paroi et la solubilité du médicament dans le liquide de coeur, on peut alors choisir des matières destinées à former la paroi et le véhicule pour la fabrication d'un dispositif selon l'invention. Afin de comparer la perméabilité de la paroi à celle du véhicule, il est avantageux de définir la perméabilité par la formule : P = PC = DwSw, w dans laquelle P, C et Dw ont la signification indiquée plus haut et Sw est la solubilité du médicament dans la paroi.La perméabilité du véhicule au médicament peut de même être définie par la formule Pc DcSc dans laquelle Dc et Sc sont le coefficient de diffusion et la solubilité du médicament dans le véhicule liquide de coeur. On peut déterminer la solubilité, Sc, par les méthodes citées plus haut. Les coefficients de diffusion du médicament dans les véhicules liquides sont compris entre 10 6 et 10 5 cm2/s. Le coefficient de diffusion du médicament dans la paroi est compris entre 10 10 et 10 8 cm/s. Ainsi, le choix des matières du dispositif est tel que P c > Pwet de préférence que P#5 5Pw. Dans la description, le mot "médicament" comprend de façon large des substances actives physiologiquement ou pharmacologiquement servant à produire un ou des effets localisés ou généraux chez les mammifères, y compris les humains et les primates, les oiseaux tels que la poule et le dindon, des animaux domestiques utiles dans les ménages, dans le sport ou à la ferme comme le cheval, le chien, le chat, le mouton etc, ou servant à l'administration à des animaux de laboratoire comme la souris, le singe, le rat, le cobaye etc.. Autrement dit, le nouveau dispositif de distribution de médicament peut servir à administrer des médicaments qui sont actifs physiologiquement ou pharmacologiquement en un point proche du dispositif de distribution ou à administrer un médicament d'activité générale qui donne une réponse physiologique ou pharmacologique en un point éloigné du point d'application du dispositif.Les médicaments actifs qui peuvent être administrés au moyen du dispositif de l'invention comprennent, comme exemples non limitatifs : les médicaments agissant sur le système nerveux central comme les hypnotiques et sédatifs tels que le pentobarbital-sodium, le phénobarbital, le secobarbital, le thiopental etc. ; les hypnotiques hétérocycliques tels que les dioxopipéridines et les glutarimides , les hypnotiques et sédatifs tels que les amides et urées, par exemple la diéthyl-isovaléramide et l'a-bromo- isovalérylurée etc. ; les alcools hypnotiques et sédatifs tels que le carbomal, le naphtoxyéthanol, le méthylparaphénol etc. ; et des uréthannes, disulfanes etc. hypnotiques et sédatifs ; des stimulants psychiques tels que l'isocarboxazide, la nialamide, la phénelzine, l'imipramine, la tranylcypromine, le pargylène etc. ; les tranquillisants comme la chloropromazine, la promazine, la fluphénazine, la réserpine, la déserpidine, le méprobamate, les benzodiazépines tels que le chlordiazépoxyde etc. , les anticonvulsifs tels que la primidone, la diphénylhydantoine, ltéthotolne, la phénéturide, l'éthosuximide etc. ; des relaxateurs musculaires et agents antiparkinsoniens tels que la méphensine, le méthocar bomal, le trihexylphénidyle, le bipéridène, le lèvo-dopa aussi appelé L-dopa et la L-(3-(3,L'-dihydroxyphényl)-alanine etc. ; les analgésiques comme la morphine, la codéine, la mépéridine, la nalorphine etc. ; les antipyrétiques et antiinflammatoires comme l'aspirine, la salicylamide, la salicylamide-sodium etc. ; les anesthésiques locaux comme la procaine, la lidocaine, la naepaine, la pipérocaine, la tétracaine, la dibucalne etc. ; les antispasmodiques et les antiulcéreux tels que l'atropine, la scopolamine, la methscopolamine, l'oxyphénonium, la papavérine, les prostaglandines comme le PGE1, le PGE2, le PGE1a, le PGA etc. i les antimicrobiens comme la pénicilline, la tétracycline, l'oxytétracycline, la chlorotébracycline, le chloramphénicol, les sulfonamides etc. ; les antimalariens comme les 4-aminoquinoléines, les 8-aminoquinoléines et la pyriméthamine ; les agents hormonaux comme la prednisolone, la cortisone, le cortisol et la triamcinolone ; les stéroides androgènes tels que la méthyltestostérone, la fluoximestérone etc. ; les stéroïdes oestrogènes et progestatifs ; les sympathomimétiques comme l'épinéphrine, l'amphétamine, l'éphédrine, la noréphinéphrine etc. ; des médicaments cardiovasculaires comme la procainamide, le nitrate d'amyle, la nitroglycérine, le dipyridamole, le nitrate de sodium, le nitrate de mannitol etc. , les diurétiques tels que la chlorothiazide, la fluméthiazide etc. ; des antiparasitaires tels- que lthydroxynaphtoate de béphénium, le dichlorophène, la dapsone etc. ; des agents néoplastiques comme la méthloréthamine, la moutarde d'uracile, le- 5-fluoruracile, la 6-thioguanine, la procarbazine etc. ; des hypoglycémiants tels que l'insuline, la suspension de protamine-zinc et d'in- suline, et d'autres suspensions d'insuline diluées connues, les sulfonylurées comme la tolbutamide, l'acétohexamide, la tolazamide et la chlorpropamide, les biguanides etc. ; les agents nutritifs comme les vitamines, les aminoacides essentiels, les graisses essentielles etc. ; et d'autres agents actifs physiologiquement ou pharmacologiquement. Un groupe de médicaments qui conviennent très bien à une libération à débit constant pendant des temps prolongés que l'on réalise au moyen des dispositifs de l'invention est celui des anticonceptionnels. Ceux-ci comprennent de façon générale des substances progestatives et des substances oestrogènes qui ont des propriétés anticonceptionnelles chez l'homme ou d'autres mammifères. Ces substances peuvent être caractérisées de façon générale comme contenant un noyau cyclopentanophénanthrène. Les anticonceptionnels progestatifs, souvent appelés aussi progestogènes, comprennent les progestines, les stéroldes synthétiques ayant des effets progestatifs.Les progestatifs comprennent, de façon non limitative : la prégn-11-ène- 3,20-dione aussi appelée progestérone ; la 19-nor-prégn-4-ène3,20-dione, la 17-hydroxy-19-nor-17&alpha;-prégn-5(10)-ène-20-yne- 3-one ; la dl-îI#-éthyl-I7-éthynyl-I7f3-hydroxygon-4-ène-3-one ; la 17a-éthynyl-17-hydroxy-5(10)-estrén-3-one ; la I7 Les anticonceptionnels oestrogènes comprennent les oestrogènes et les produits métaboliques de ceux-ci qui possèdent des propriétés anticonceptionnelles. Des exemples de composés oestrogènes sont le I3-oestradiol, le 3-benzoate de ss-oestradiol, le 17e-cyclopentylpropionate d'oestradiol, le dipropronate de lg3,5(10)-oestratriène-3,17ss-diol, le valérate d1oestra-1,3,5(10)-triène-3,1713-diol, ltoestrone, l'éthylnyloestradiol, le 17-éthynyl-3-méthoxyoestradiol, le 17-éthynyl-3-cyclopentyloxyoestradiol, l'oestriol, leurs mélanges etc.Les médicaments peuvent aussi être présents sous forme de dérivés pharmacologiquement acceptables comme les éthers, esters, amides, acétals etc. qui se prêtent au passage dans le système circulatoire. On peut préparer ces dérivés par des techniques connues et les utiliser alors à la pratique de l'invention. Bien entendu, le dérivé de médicament doit être tel qu'il se convertisse en médicament actif dans ltorganisme, par l'action des enzymes dé l'organisme, de transformations assistées, du pH ; d'activités spécifiques des organes etc..Pour les médicaments très solubles dans l'eau, il est préférable que la paroi ou le liquide de coeur ou tous les deux soient formés d'une matière qui est pratiquement imperméable à l'eau de manière à empecher pratique ment la dilution du médicament par absorption d'humeurs dans le dispositif, entraînant une diminution du débit de libération. La quantité de médicament présent dans le corps à l'état dissous et non dissous est égale ou supérieure à la quantité de médicament qui, lorsqu'elle est libérée par le dispositif, est propre à donner les effets désirés du médicament. Par exemple, la quantité de médicament présente dans le coeur d'un dispositif de distribution quand le dispositif est utilisé pendant un certain laps de temps en vue d'effets locaux ou généraux est d'environ 5 à 40 mg dans le coeur pour différents médicaments comme la 11-desméthoxyréserpine, de 100 à 200 mg dans la réserve pour l'acétophénazine ; pour la méthoxypropazine elle est d'environ 600 à 750 mg dans le coeur; pour l'emcylamate, de 1,5 à 2,0 g dans le coeur ; pour le phénylglycodol, de 1,5 à 1,9 g dans le coeur ; pour le butabarbital, d'environ 160 à 250 mg dans le coeur, pour le chlorodiazépoxyde d'environ 150 à 170 mg ; pour la methsuximide de 0,5 à 1,2 g ; pour l'éthosuximide de 0,7 à 1,9 g ; pour lthy- drolazine de 20 à 40 mg ; pour la totazoline d'environ 50 à 10 mg etc.. Généralement, les dispositifs de distribution de médicament selon l'invention peuvent contenir environ 250 ng à 50 g de médicament pour le libérer a un débit réglé d'environ 25 ng à 25 g par jour ou davantage. On comprend que le dispositif original de distribution de médicaments selon l'invention puisse assurer une distribution indépendante du temps pendant un temps prolongé et que par suite, ce dispositif permette d'administrer une quantité efficace de médicament en vue d'un effet thérapeutique tout en évitant des quantités excessives de médicament au point récepteur. La période de libération du médicament par le dispositif selon l'invention peut être brève ou prolongée. Par exemple, elle peut être de l'ordre d'une heure pour des médicaments tels que les anesthésiques locaux, les analgésiques, les prostaglandines etc. qui sont efficaces à des doses de l'ordre du nanogramme ou du milligramme. Par contre, elle peut être de trois ans ou davantage pour les dispositifs servant à libérer des stéroïdes à l'intérieur de la cavité utérine Le dispositif pourrait contenir : 100 à 200 à 400 mg de phényltoloxamine à raison de 150 à 200 mg/jour pendant 2 jours ; 100 à 200 mg de papavérine pour une libération topique de 30 à 75 mg en l'espace de 24 heures, 2,5 à 4,0 g de méphénoxalone pour une libération de 1,0 à 1,5 g/jour pendant 2 à 4 jours ; 1 à 2 g de triméthadione pour l1administra- tion de 0,5 à 1,0 g/jour ; des prostaglandines telles que le PGE1, le PGE2, le PGA1, le PGF2 Dans les dispositifs qui libèrent des anticonceptionnels comme la progestérone, il e approprié d'administrer environ 10 à 300 mg d'agent par jour pendant environ un mois plusieurs années et avec ces dispositifs, il est possible pour la première fois d'obtenir un débit constant sur ces périodes prolongées. Ces débits représentent généralement le dosage contraceptif pour une femme virtuellement féconde. Pour un dispositif pouvant libérer 25 mg/jour d'agent pendant un an, il doit contenir environ 10 mg d'agent dans le coeur. Pour libérer 250 mg/jour pendant 3 ans, il doit contenir environ 300 mg d'agent dans le coeur. Pour la plupart des anticonceptionnels, il est préférable d'incorporer environ 50 à 250 mg d'agent au dispositif et de libérer cet agent en l'espace de 1 à 3 ans environ. On a décrit le dispositif de l'invention comme un dispositif servant à distribuer des médicaments, mode d'exécution actuellement préférentiel, mais l'homme de l'art comprendra que l'invention est applicable à la libération continue de tous types d'agents actifs, et toutes ces applications rentrent dans le cadre de l'invention. Les agents actifs qu'il est avantageux de distribuer en continu au moyen du dispositif de l'invention comprennent tous les médicaments, les compositions agissant de façon quelconque sur tout organisme ; les substances ayant une action nutritive ou stimulante, ou inhibitrice de croissance, une action destructrice ou toute action régulatrice de la croissance des plantes, commandée ou autrement ; les substances destinées à etre assimilées par un organisme, par exemple un etre humain, un animal ou un organisme inférieur, pour le nourrir ou pour régler sa croissance ; les substances présentant l'une des activités ci-dessus et destinées à etre ap pliquées directement à l'habitat ou au milieu de l'un des organismes ci-dessus, et les substances ayant tout autre effet sur tout autre milieu, spécialement tout milieu aqueux. Donc, les agents actifs appropriés à l1utilisa- tion avec les dispositifs selon l'invention comprennent, sans limitation, ceux qui sont généralement capables des actions suivantes (1) empêcher, atténuer, traiter ou guérir des états anormaux et pathologiques de l'organisme vivant par exemple en détruisant un organisme parasite ou en limitant l'effet de la maladie ou de l'anomalie par une modification chimique de la physiologie du sujet ou du parasite ; (2) maintenir, accroître, diminuer, limiter ou détruire une fonction physiologique de l'organisme ou d'une plante, comme les compositions vitaminiques, les stérilisants, les inhibiteurs de fertilité, les promoteurs de fertilité, les adjuvants de croissance etc. ; (3) diagnostiquer un état physiologique ;; (4) agir sur un milieu ou organisme vivant ou protéger celui-ci en attirant, en mettant hors d'action, en inhibant, en tuant, en modifiant, en repoussant ou en retardant un animal ou un microorganisme, comme les appâts alimentaires ou non, les leurres, les biocides, les pesticides, les algicides, les parasiticides, les rodenticides, les in #secticides, les fongicides etc. ; (5) préserver, désinfecter ou stériliser et/ou (6) agir de façon générale sur un milieu par exemple en introduisant un catalyseur ou en dosant un réactif dans un système chimique en réaction ou en effectuant tout processus chimique dans celui-ci, par exemple une fermentation, y compris la propagation et/ou l'atténuation d'un microorganisme. Le dispositif est fabriqué par des techniques usuelles. Par exemple, dans un mode de fabrication, on mélange le liquide de coeur au médicament par des méthodes usuelles, puis on introduit le tout dans une matière de paroi régulatrice de débit de libération et on l'y enferme. Dans une autre préparation, on mélange le coeur liquide et le médicament puis on les introduit dans un tube très perméable qui est disposé à l'intérieur d'une paroi de matière régulatrice de débit de libération. Ou encore, on peut revetir le tube de la matière régulatrice, ou bien on peut couler un prépolymère autour du tube et finalement le durcir pour former une matière régulatrice de débit. On peut donner la forme voulue à la matière de paroi qui forme le dispositif et qui contient la réserve, par moulage, coulée, pressage, extrusion, étirage ou par des procédés classiques similaires de fabrication. D'autre part, selon la matière qui sert à former la paroi, on peut la durcir à ce stade de fabrication. La possibilité de donner à la paroi la forme de tubes, barres, disques, films, anneaux et d'autres formes très reproductibles de composition réglable aboutit facilement à la fabrication de dispositifs de distribution de médicament ayant des caractéristiques réglées et surmonte ainsi un inconvénient notable des dispositifs décrits antérieurement. On peut utiliser d'autres procédés courants décrits dans Modem Plastics Encyclopedia, volume 46, pages 62 à 70, 1969, pour fabriquer le dispositif de l'invention. Les exemples suivants servent à illustrer l'invention sans limiter aucunement sa portée. Sauf indication contraire, toutes les parties et tous les pourcentages sont en poids. EXEMPLES 1 et 2 On fabrique comme suit deux dispositifs de distribution de médicaments sous des formes convenant pour la distribution intra-utérine de médicament et comprenant chacun un coeur intérieur contenant du médicament et un véhicule liquide entouré d'une paroi régulatrice de débit : premièrement, on mélange 11% de progestérone cristalline broyée, 10% de sulfate de baryum et 79% d'un mélange liquide de véhicule comprenant 3 parties de Silastic 382 de Dow-Corning (résine élastomère et huile liquide de silicone) et 1 partie dthuile de silicone de qualité médicale 360 de Dow-Corning dans un mélangeur en V, pour obtenir une dispersion dans le véhicule. La progestérone est modérément soluble dans le véhicule et est présente en excès sur sa solubilité.On injecte une portion de la dispersion dans un morceau de tube de polyéthylène de qualité médicale ayant un diamètre extérieur de 0,27 cm et un diamètre intérieur de 0,175 cm. On coupe un morceau de 10 cm de longueur de ce tube rempli et on soude ses extrémités à chaud au moyen d'un dispositif ordinaire de chauffage à main. On place ce morceau de tube rempli dans la moitié inférieure d'un moule de forme triangulaire en deux éléments, on place la moitié supérieure dessus et on chauffe le moule pour obtenir un dispositif de forme triangulaire. Pour former le deuxième dispositif, on soude à chaud les extrémités d'un morceau de 3,6 cm de longueur du tube rempli et on le place dans la moitié inférieure d'un moule en T en deux parties, le T du moule étant dirigé vers le bas. On remplit l'âme supérieure du T avec un morceau de tube de polyéthylène non rempli de 3,2 cm dont les extrémités sont soudées à chaud comme indiqué plus haut. On ferme le moule et on le chauffe pour former un dispositif en T. Quand on place ces dispositifs dans du sérum physiologique et que l'on étudie sur un certain laps de temps la concentration de progestérone dans le sérum, on voit que la paroi de polyéthylène est perméable au passage du médicament par diffusion à mesure que la progestérone diffuse graduellement et se libère continuellement dans le sérum physiologique. Quand on mesure la perméabilité au médicament du polyéthylène de la paroi et du liquide du coeur, on note que le liquide du coeur est plus perméable au passage de la progestérone que le polyéthylène de la paroi. Le dispositif triangulaire contient environ 24 mg de progestérone tandis que le dispositif en T contient environ 10 mg de progestérone. Quand on les place dans l'utérus de femmes adultes, le dispositif triangulaire libère de la progestérone à un débit constant d'environ 25 à 30 ng/jour pendant un temps atteignant 1 000 jours environ tandis que le T libère constamment 8 à 10 ng/ jour pendant le même temps, pour empecher la fertilité. EXEMPLE 3 On prépare un dispositif de distribution de médicaments pour la contraception intra-utérine selon l-'invention. On suit le procédé général de fabrication indiqué aux exemples 1 et 2 :la matière de coeur est formée de 25% de progestérone et 10% de sulfate de baryum et 65% d'huile de silicone de qualité médicale 360 de Dow-Corning. La matière de coeur contient du médicament en excès sur la solubilité dans un véhicule liquide perméable au médicament. La paroi extérieure est un tube de copolymère éthylène/acétate de vinyle (9% d'acétate de vinyle) ayant un diamètre intérieur de 0,23 cm et un diamètre extérieur de 0,27 cm. Le copolymère éthylène/acétate de vinyle est perméable au passage du médicament, mais moins que le liquide de coeur.On soude à chaud les extrémités d'une portion de tube rempli puis on donne au tube la forme d'un dispositif en T en le raccordant à un morceau de tube non rempli de copolymère éthylène/acétate de vinyle dans un moule chauffé. Le dispositif libère un débit constant de 65 à 70 kg de progestérone par jour pendant des temps prolongés. EXEMPLE 4 : En utilisant les matières et en répétant le procédé général de l'exemple 3, on fabrique des dispositifs contraceptifs intra-utérins distribuant des médicaments. Ces dispositifs sont essentiellement en forme de T et libèrent de la progestérone à un débit réglé pendant un temps prolongé. Au tableau 1 ci-dessous, on compare le débit de libération obtenu avec ces dispositifs et le débit de libération obtenu avec un dispositif intra-utérin en forme de T dont l'âme est formée d'un tube de silicone durci rempli de progestérone en poudre sèche, sans véhicule liquide. Pour déterminer les débits de libération de ces dispositifs, on agite chaque dispositif dans un bain séparé de sérum physiologique isotonique à 370C et on détermine le pouvoir d'absorption optique de la solution d'essai de sérum physiologique à 248 nm, en utilisant des cellules de 10 cm dans un spectrophotomètre à ultra-violet à double faisceau. Pour déterminer la concentration de progestérone dans la solution d'essai, on compare le pouvoir absorbant à 248 nm aux valeurs obtenues pour diverses concentrations connues de progestérone dans du sérum physiologique isotonique.Les résultats sont exprimés en microgrammes de progestérone libérée par jour. Le tableau indique des données recueillies avec deux jeux de 10 dispositifs. TABLEAU 1 Débits de libération de dispositifs intra-utérins Temps, Débit de libération, #g/jour Débit de libération, jours dispositif en T, coeur li- #g/jour, dispositif en quide, T, sec Opération 1 Opération 2 Début gamme 687 727 1 74 - 92 485 497 2 1115 415 3 80 - 88 330 320 4 71 - 76 7 68 - 74 8 68 - 76 9 215 134 o 69 - 72 Il 70 - 77 14 66 - 71 15 68 - 74 173 121 18 67 - 71 21 193 150 23 66 - 71 30 64 - 68 38 62 - 68 40 63 - 70 Quand on introduit ces dispositifs en T façonnés selon l'invention dans l'utérus de femmes adultes, on observe d'autres avantages et une efficacité inattendue.Il est vrai que la forme en T a été décrite pour des dispositifs intra-utérins (brevet des Etats-Unis d'Amérique n0 3 533 406) et que ces dispositifs sont généralement confortables pour les patientes, mais les dispositifs en T fabriqués en matière plastique et similaire et ne libérant pas un anticonceptionnel à un débit constant pendant des temps prolongés (comme c'est le cas du dispositif de l'invention) ont donné des résultats médiocres pour la prévention de la grossesse. Le brevet cité indique qu'en utilisant des dispositifs classiques en T, 1294% des femmes sujets sont devenues enceintes. Dans Am. J. Obstet. Gynec. volume 109, pages 771 à 774 (1971) on indique qu'il s'est produit un taux de grossesse de 18,3% avec le T usuel. Quand on fabrique des dispositifs en T selon cet exemple de façon qu'ils libèrent une quantité constante d'un anticonceptionnel, le taux de grossesse diminue spectaculairement et devient inférieur à 0,1% par an. EXEMPLE 5 En suivant le procédé décrit à l'exemple 1, on fabrique un dispositif formé d'un coeur liquide de poly-(vinylpyrrolidone) aqueuse et de progestérone en excès sur sa solubilité et logé dans une barrière en polyéthylène. Le médicament est modérément soluble dans la poly-(vinylpyrrolidone) aqueuse. La solution de poly-(vinylpyrrolidone) aussi bien que le polyéthylène sont perméables au passage du stéroide mais le débit de passage est inférieur pour le polyéthylène. La barrière de polyéthylène a une épaisseur de 50 microns et elle libère environ 33 g/cm2/jour de progestérone vers un point récepteur. EXEMPLE 6 On prépare selon le procédé de l'exemple 1 un dispositif de distribution de médicaments présentant la forme d'une tablette allongée à extrémités amincies et formé d'un véhicule liquide de carboxyméthylcellulose aqueuse contenant de la progestérone dissoute et non dissoute et enserré entre deux feuilles de polyéthylène, soudées à leur périmètre et ayant une épaisseur de 50 microns. Le stéroide est modérément soluble dans le véhicule liquide. Aussi bien le véhicule que le polyéthylène sont perméables au passage du stéroides le débit de passage du premier étant supérieur à celui du second. L'utilisation de ce dispositif aboutit à une libération de progestérone à un débit réglé de 33 g/cm/ jour pendant environ 1 an. EXEMPLE 7 En répétant le procédé général de l'exemple 1, on fabrique un dispositif de distribution de médicaments comportant une paroi de copolymère éthylène/acétate de vinyle (91% d'éthylène et 9% d'acétate de vinyle) d'environ 50 microns d'épaisseur et un coeur de progestérone dans de l'eau. Un tel dispositif libère environ 230 g de progestérone par cm2 par jour. EXEMPLE 8 Un dispositif de distribution de médicaments propre à servir de tampon est formé d'une paroi d'élastomère éthylène/acétate de vinyle insoluble perméable au médicament présentant la forme d'un cylindre allongé qui définit une cavité discontinue. On remplit la cavité d'un mélange d'hydrocortisone non dissoute dans un véhicule liquide. Pour préparer le mélange, on ajoute de l'hydrocortisone en excès sur la solubilité à de l'eau légèrement chargée de méthylcellulose. On remplit la cavité et on ferme la paroi. En plaçant le dispositif à l'intérieur de la cavité, on obtient une distribution dosée d'hydrocortisone dans la cavité à travers la paroi de copolymère, à un débit réglé pendant la période d'utilisation. EXEMPLES 9 à 16 D'autres dispositifs de distribution de médicaments fabriqués selon les procédés ci-dessus comprennent les dispositifs suivants contenant 10 à 90% de médicament dans un véhicule liquide à S l'intérieur d'une paroi perméable (a) du chlorhydrate de phénazocine modérément soluble, dans un véhicule aqueux, enfermé dans du poly-(chlorure de vinyle) plastifié ; (b) un dispositif intra-utérin de distribution de médicament comprenant de la progestérone et de l'eau comme noyau, à l'intérieur d'une paroi de copolymère éthylène/ acétate de vinyle contenant 33% d'acétate de polyvinyle ; (c) le dispositif décrit ci-dessus, dont la paroi est formée de poly-(cis-1,4-polyisoprène) réticulé par radiations et finement broyé ; ; (d) un dispositif de distribution de médicament sous forme d'élément d'insertion oculaire, formé de pilocarbine dans un liquide modérément solvant, enfermé dans un copolymère éthylène/acétate de vinyle qui comprend 18% d'acétate de vinyle, (e) une dérivation non thrombogène pour hydrocéphalie comprenant de l'héparine dans un liquide de pouvoir solvant limité, entourés d'une paroi de polyester insoluble, (f) un dispositif à usage buccal présentant la forme d'un ruban élastique de caoutchouc dont le coeur con tient un médicament dans un véhicule à pouvoir solvant modéré et la paroi est formée de polyéthylène ; ; (g) une valvule cardiaque Stan-Edwards comprenant du polyéthylène de forte densité autour d'un coeur formé de médicament et de véhicule liquide et (h) un dispositif de distribution de médicament fabriqué sous forme de suture comprenant une paroi formée d'une polyamide enfermant un médicament et un véhicule liquide. REVENDICATIONS 1. Dispositif de distribution pour la libération continue d'un agent actif à un débit réglé pendant un laps de temps prolongé, caractérisé par le fait qu'il comporte, en combinaison : (a) un réservoir qui comprend un coeur liquide contenant l'agent actif, le liquide étant perméable au passage de l'agent actif et ayant un pouvoir solvant limité visà-vis de l'agent actif, l'agent actif étant initialement présent en quantité supérieure à sa solubilité dans le liquide et (b) une paroi extérieure enfermant le réservoir et formée au moins en partie d'une matière régulatrice du débit de libération de l'agent actif, matière qui est perméable à l'agent actif, la perméabilité de la paroi étant inférieure à celle du coeur liquide, l'agent actif étant dosé à un débit réglé et constant du réservoir vers le milieu d'utilisation par passage à travers la paroi. 2. Dispositif selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il constitue un dispositif de distribution de médicaments et que l'agent actif est un médicament. 3. Dispositif selon la revendication 2, caractérisé par le fait qu'à mesure que le médicament est dosé à un débit réglé depuis le réservoir par passage à travers la paroi du médicament non dissous se dissout dans le coeur liquide, maintenant ainsi l'activité thermodynamique du médicament à un niveau pratiquement constant pendant toute la période de libération. 4. Dispositif selon la revendication 3, caractérisé par le fait que la matière régulatrice du débit est une matière microporeuse dont les pores sont remplis d'un milieu perméable au passage du médicament par diffusion. 5. Dispositif selon la revendication 3, caractérisé par le fait que le médicament est soluble dans le liquide du coeur à raison d'une partie de médicament pour 10 à 15 000 parties de liquide de coeur à 250C. 6. Dispositif selon la revendication 3, caractérisé par le fait que la perméabilité au médicament du coeur liquide est de 100 à 2 fois supérieure à celle de la matière régulatrice de débit. 7. Dispositif selon la revendication 6, caractérisé par le fait que le laps de temps prolongé est d'un mois à deux ans. 8. Dispositif selon la revendication 3, caractérisé par le fait que la matière régulatrice de débit est de nature polymère. 9. Dispositif selon la revendication 8, caractérisé par le fait que la matière régulatrice est un copolymère éthylène/acétate de vinyle. 10. Dispositif selon la revendication 8, caractérisé par le fait qu'il a une forme permettant de l'utiliser comme dispositif contraceptif intra-utérin et que le médicament est un anticonceptionnel. 11. Dispositif selon la revendication 10, caractérisé par le fait que l'anticonceptionnel est un oestrogène ou un progestatif. 12. Dispositif selon la revendication 11, caractérisé par le fait que la matière liquide de coeur est formée d'huile de silicone et que l'anticonceptionnel est la progestérone. 13. Dispositif selon l'une des revendication 10, Il et 12, caractérisé par le fait qu'il a sensiblement la forme d'un T. 14. Dispositif selon la revendication 3, caractérisé par le fait que la quantité de médicament non dissous, initialement présent dans le coeur, est d'environ 90 à 99.9 % du poids total du médicament présent dans le coeur. 15. Procédé d'administration de médicaments caractérisé par le fait que l'on utilise un dispositif comprenant : un réservoir qui comprend un médicament dissous dans un coeur liquide perméable au passage du médicament mais ayant un pouvoir solvant limité vis-à-vis de celui-ci. Le médicament étant initialement présent en quantité supérieure à sa solubilité dans le liquide, le réservoir étant entouré par une paroi formée d'une matière régulatrice de débit de libération, perméable au médicament, la perméabilité de la paroi étant inférieure à celle du coeur liquide de sorte que le médicament est dosé à un débit réglé et constant sur un laps de temps prolongé, de réservoir au milieu environnant, par passage à travers la paroi du dispositif. 16. Procédé selon la revendication 15, caractérisé par le fait que le dispositif est un dispositif intra-uté rin placé à l'intérieur de l'utérus et que le médicament est un anticonceptionnel. 17. Procédé selon la revendication 16, caractérisé par le fait que la paroi du dispositif a sensiblement la fcrme d'un T.