FR 2126455 A1 19721006 FR 7206610 A 19720225 L'invention concerne de nouveaux dérivés du cyclopentane et en particulier de nouveaux dérivés du cyclopentane qui sont des analogues des composés naturels appelés prostaglandine F2 a' et prostaglandine E2, puisqu'ils manifestent un spectre de propriétés pharmacologiques semblable et sont utiles pour des applications similaires. Toutefois, la puissance relative des effets pharmacologiques particuliers des nouveaux composés est différente de celle des prostaglandines naturelles précitées et, en particulier, les nouveaux composés sont plus puissants comme agents lutéolytiques que les prostaglandines naturelles correspondantes. En d'autres termes, les analogues de la prostaglandine F2r faisant l'objet de l'invention sont plus puissants que la prostaglandule F24 ^ T naturelle. Les nouveaux composés sont des lors avantageux pour agir sur la conception et l'état de gravidité, de môme que pour intervenir dans le cycle oestral et certains d'entre eux sont utiles comme hypotenseurs ou pour le soulagement du bronchospasme. Les nouveaux composés de l'invention sont ajoutés avec avantage aussi au liquide séminal destiné à l'insémination artificielle des animaux domestiques parce qu'ils augmentent ainsi le taux de succès de l'insémination, surtout chez la truie et la vache. Les dérivés du cyclopentane de l'invention sont appelés ci-après dérivés de l'acide prostanoique, dont la formule et la numérotation figurent ci-Cessous: L'invention a donc pour objet un dérivé de l'acide pro stanoiaue de formol où R1 représente le radical hydroxyle ou un radical alkoxy de 1 à 6 atomes de carbone ou alkoxy de 2 ou 3 atomes de carbone portant soit un radical P-dialkylamino ou Y-dialkylamino, dont chaque radical alkyle compte 1 à 4 atomes de carbone, soit un radical ou Y-pyrrolidino, pipéridino ou morpholino, R2 représente Ie radi cal hydroxyle ou un radical alkanoyloxy de 1 à 4 atomes de carbone et R3 représente l'atome d'hydrogène, ou bien R2 et R3 représentent ensemble le radical oxo, R représente le radical n-pentyle ou n-hexyle ou un radical n-hexyle portant soit un radical alkyle en chaîne droite de 1 à 4 atomes de carbone sur l'un quelconque des atomes de carbone n01 à 5 du radical hexyle, soit un radical méthyle, éthyle, méthylène, éthylidène ou vinyle, soit un radicai méthyle et un radical méthylène, soit deux radicaux méthyle sur l'atome de carbone n06 du radical hexyle, ou bien R4 représente un radical 3-, 4- ou 5-hexényle exempt de substituant ou portant un radical alkyle en chaîne droite de I à 4 atomes de carbone sur l'un quelconque des atomes de carbone n01 à 6 du radical hexényle au moins un et au maximum deux des symboles R5, R6, R7, R8 et R9 représentent un ou des radicaux alkyle en chaîne droite de 1 à 4 atomes de carbone, cependant que les autres des symboles R5, R6, R7, R8 et R9 représentent des atomes d'hydrogène, Q. représente un radical éthylène ou trans-vinylène et, dans le cas des composés où R1 représente le radical hydroxyle, leurs sels d'addition de bases pharmaceutiquement acceptables. Il convient de noter que les composés de formule I contiennent au moins 5 atomes de carbone asymétriques, à savoir les atomes de carbone nO 8, 9, Il, 12 et 15, qui ont une configuration qui est représentée pour quatre d'entre eux, à savoir les atomes de carbone nO 8, 9, 11 et 12,à la formule I, et que les atomes de carbone n 2 et 3 peuvent aussi porter des substituants conférant l'asymétrie, de sorte qu'il est évident que ces composés peuvent exister sous au moins deux formes optiquement actives. I1 est évident que les propriétés utiles du racémique peuvent se manifester à des degrés divers dans les isomères optiques et que l'invention a pour objet 1 forme racémique des composés de formule I et toute forme optiquement active manifestant les propre tés utiles ci-dessus, étant entendu qu'il est courant de savoir comment des formes optiquement actives peuvent etre obtenues et comment leurs propriétés biologiques respectives peuvent être déterminées. il convient de noter de plus que la définition ci-dessus comprend aussi les deux épimères au niveau des atomes de carbone 15 et que dans toutes les formules chimiques précisées ci-apres la forme stt3'réochimique appliquée est celle fixée pour les atomes de carbone n 8, 9, 11 et 12 qu'illustre la formule I. Des exemples de sels d'addition de bases sont les sels d'ammonium, les sels d'alkylammonium contenant 1 à 4 radicaux alkyle dont chacun compte 1 à 6 atomes de carbone, les sels d'alka- nolammonium contenant 1 à 3 radicaux 2-hydroxyéthyle et les sels de métaux alcalins, comme les sels de triéthylammonium, d'éthanolammonium, de diéthanolammonium, de sodium et de potassium. Par exemple encore, R1 peut représenter un radical alkoxy de 1 à 3 atomes de carbone, comme le radical méthoxy ou éthoxy, ou bien le radical 2-diéthylaminoéthoxy, 2- ou 3-diméthylaminopropoxy ou 3-pipéridinopropoxy, R peut représenter le radical acétoxy ou propionyloxy, R4 peut représenter le radical n-pentyle, n-hexyle, n-b.eptyle, n-octyle, 3-, 4- ou 5-hex.ényle ou 3-, 4-, 5- ou 6-heptényle, et l'un quelconque des symboles R5, R6, R7, R8 etR9 représentant un radical alkyle peut représenter le radical méthyle ou éthyle. Une classe préférée de dérivés de l'acide prostanoïque de l'invention comprend les composés dans la formule desquels R8 et R9 représentent des atomes d'hydrogène et en particulier les composés dans la formule desquels R5 représentant un radical alkyle représente le radical méthyle ou éthyle et l'un quelconque des symboles R6 et R7 représentant un radical alkyle représente le radical méthyle. Les composés spécialement préférés sont ceux dans la formule desquels R5 représente le radical méthyle ou éthyle et R6 et R7 représentent des atomes d'hydrogène, ceux aussi dans la formule desquels R5 et R6 représentent tous deux des radical méthyle et R7 représente l'atome d'hydrogène, et ceux encore dans la formule desquels R5 et R6 représentent des atomes d'hydrogène et R7 représente le radical méthyle. Les dérivés préférés de ces composés sont ceux dans la formule desquels R1 représente un radical hydroxyle ou un radical alkoxy de 1 à 6 atomes de carbone, R4 représente un radical alkyle en chaîne droite de 5 à 8 atomes de carbone et A représente un radical vinylène et en particulier les analogues de la prostaglandine F2a, c'est-à-dire les dérivés dans la formule desquels R2 représente le radical hydroxyle et R3 représente l'atome d'hydrogène. Des dérivés particuliers de l'acide prostanoique faisant l'objet de l'invention sont l'acide 20-éthyl-9,lla,l5-trihydroxy 2-méthyl-5-cis-13-trans-prostadiénoïque, l'acide 9&alpha;, 11&alpha;, 15-trihy- droxy-3-méthyl-5-cis-13-trans-prostadiénoïque, l'acide 20-éthyl 9&alpha;,11&alpha;,15-trihydroxy-3-méthyl-5-cis-13-trans-prostadiénoïque, l'acide 20-éthyl-9&alpha;, 11&alpha; 15-trihydroxy-2,2-diméthyl-5-cis-13-trans- prostadiénoique et l'acide 2,20-diéthyl-9&alpha;, 11&alpha;, 15-trihydroxy-5- cis-13-trans-prostadiénoique. I1 convient de noter, en outre, que les deux formes épimères au niveau de l'atome de carbone n015 des composés de l'invention manifestent une différence dans l'intensité de l'activité biologique et, par exemple, que les épimères qui apparaissent les plus polaires en chromatographie en couche mince sur gel de silice sont en général plus actifs que les épimères moins polaires dans l'essai lutéolytique chez le hamster. Ces composés n'exercent apparemment aucun effet toxique aux plus hautes doses essayées. L'invention,suivant une autre particularité,a a aussi pour objet un procédé pour préparer les nouveaux dérivés de l'acide prostanolque de l'invention, suivant lequel (a) on execute l'hydrolyse d'un composé de formule où R1, R5, R6, R7, R8 et R9 ont les significations qui leur ont été données ci-dessus, R2 représente le radical hydroxyle, un radical alkanoyloxy de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical tétrahydropyranne-2-yloxy et R3 représente l'atome d'hydrogène ou bien R2 et R3 représentent ensemble le radical oxo, À et R4 ont les significations qui leur ont été données ci-dessus et R10 et Rll re- présentent tous deux des radicaux tétrahydropyranne-2-yloxy ou des radicaux acyloxy de 1 à 6 atomes de carbone, ou bien, lorsque R1 représente le radical hydroxyle, un anhydride mixte correspondant, (b) dans le cas des composés dans la formule desquels R1 représente un radical alkoxy de 1 à 6 atomes de carbone, on fait réagir un acide de formule où A, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 et R9 ont les significations qui leur ont été données ci-dessus, avec un diazoalkane de formule R12N2 où R12 représente un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, ou bien (c) on fait réagir un lactol de formule avec un sel de triphénylphosphonium de formule où A, R4, R5, R6, R7, R8 et R9 ont les significations qui leur ont été données ci-dessus, après quoi, lorsqu'il est nécessaire d'obtenir un sel d'un composé dans la formule duquel R1 représente ie radical hydroxyle, on fait réagir l'acide carboxylique avec une base. L'hydrolyse peut être exécutée en milieu acide ou basique, par exemple dans l'acide acétique aqueux ou dans une solution aqueuse ou alcoolique d'un carbonate de métal alcalin, par exemple dans une solution de carbonate de potassium dans le méthanol, et elle peut être conduite à la température ambiante ou à une température élevée atteignant 60 OC. Le composé de départ de formule II où A représente un radical trans-vinylène, qui est utilise dans le procédé de l'inven- tion,peut obtenir par réaction de l'aldéhyde connu de formule V avec un phosphonate de formule (CH3O)2P+O.-CH.COR4 VI (qui est préparé lui-meme à partir du méthylphosphonate de dime- thyle et d'un ester de formule R.COO.A=lkyle en présence de butyllithium) pour la formation de la cétone non saturée de formule VII. La cétone de formule VII est réduite par le borohydrure de zinc en alcool non saturé correspondant de formule VIII et le radical acé-- tyle de protection est ensuite éliminé par le carbonate de potassium dans le méthanol pour la formation du diol de formule IX. Le diol de formule IX est protégé à l'état d'éther bis-tétrahydropyrannylique et le cycle de lactone est ensuite réduit par l'hydru- re de diiaobutylaluminimn pour la formation du lactol de formule XIss ou bien le diol de formule IX est réduit par l'hydrure de di isobutylaluininium en un triol qui peut être acylé et sélectivement hydrolysé en lelactol qui est aussi bis-ester (de formule XI, où R5 et @6 représentent chacun un radical acyloxy).Le lactoi de formule XI peut être mis à réagir avec l'ylure de phosphonium issu d'un bromure de (2,3- ou 4-alkyl-4-carboxybutyl)triphénylphos- phonium et d'une base forte, pour donner finalement le composé de formule II. Le composé de départ de formule II oll A représente un radical éthylène, qui est utilisé dans le procédé de l'invention, peut obtenir par hydrogénation d'une cétone non saturée de formule VII en présence de charbon palladié à 5% comme catalyseur avec formation de la cétone saturée de formule XII, puis par répétition des opérations décrites ci-dessus au moyen de la cétone de formule XII au lieu de la cétone non saturée de formule VII. Le composé de départ de formule Il OU R2 représente un radical alkanoyloxy peut ëtre obtenu à partir du composé correspondant dans la formule duquel R2 représente un radical hydroxyle par acylation au moyen d'un anhydride d'acide dans la pyridine donnant le composé estérifié en position 9 avec une fonction anhydride mixte en position 1. Le composé de départ de formule II où R1 représente un radical alkoxy portant un radical dialtylamino, pyrrolidino, pipéridino ou morpholino, peut être obtenu par réaction d'un acide carboxylique de formule III où R représente le radical hydroxyle avec le dihydropyranne,par hydrolyse sélective de l'éther/ester tétrahydropyrannylique en éther tétrahydropyrannylique/acide car--boxylique correspondant, par estérification du radical acide carboxylique au moyen de diazométhane et par une transestéri- fication entre l'ester méthylique et un alcool portant comme substituant un radical. diakylamino, pyrrolidino, pipéridino ou morpholino. Le composé de départ de formule Il où R2 et R3 représente tent ensemble le radical oxo peut s'obtenir par oxydation du composé de départ correspondant dans la formule duquel R2 représente le radical hydroxyle et R3 l'atome d'hydrogène au moyen du réactif de Jones (acide chromique dans l'acétone). I1 est évident qu'un composé optiquement actif de l'in- vention peut être obtenu par dédoublement du racémique correspondant ou bien par exécution des réactions ci-dessus au départ d'une forme optiquement active, par exemple d'un aldéhyde optiquement actif de formule V (où Ac représente le radical acétyle ou p-phénylbenzoyle). Comme on l'a indiqué, les composés de l'invention ont un spectre de propriétés pharmacologiques différent de celui des prostaglandines F2&alpha; et E2 naturelles. Par exemple, l'acide 20-éthyl 9a,11a,15-trihydroxy-2 méthyl-5-cis-13-trans-prostadiénoSque est à peu près 20 fois aussi actif que la prostaglandine F2a lors d'un essai lutéolytique chez le hamster (administration par voie orale) mais manifeste une activité de stimulation des muscles lisses qui ne vaut qu'environ 1/25ème de celle de la prostaglandine F2a. Comme on l'a indiqué ci-dessus, les composés de l'invention sont utiles, par exemple, pour provoquer l'accouchement et sont utilisés à cette fin conme les prostaglandines naturelles E1 et E2 connues à cet usage, c'est-à-dire par administration d'une solution stérile sensiblement aqueuse de 0,1 à 10 g/ml et d préférence de 1 à 3/ug/ml de composé actif, par perfusion intraveineuse jusqu'au début du travail. L'invention a donc aussi pour objet une composition pharmaceutique ou vétérinaire comprenant un dérivé de l'acide prostanoïque de l'invention avec un diluant ou véhicule acceptable du point de vue pharmaceutique ou vétérinaire. Ces compositions peuvent se présenter sous une forme propre à l'administration par voie orale, par exemple à l'état de comprimés ou capsules, sous une forme propre à l'inhalation, pr exemple à l'état d'aérosols ou de solitionspouvant être pulvérisées, sous une forme propre à l'administration parentérale, par exemple à l'état de solutions ou suspensions aqueuses ou huileuses stériba à injecter ou sous forme de suppositoires, par exemple à usage anal ou vaginal. Comme indiqué ci-dessus, lorsque le composé de l'invention est utilisé pour provoquer le travail chez l-a femme enceinte9 une composition préférée de l'invention est une solution stérile, sensiblement aqueuse, propre à l'injection. Les compositions de l'invention peuvent être préparées de la façon habituelle et peuvent.comprendre des excipients classiques. L'invention est illustrée sans être limitée par les exemples suivants. Les valeurs de Rf sont celles relevées sur des plaques de chromatographie en couche mince sur gel de silice, vendues par la Société Merck de Darmstadt, République Fédérale Allemande, sauf indication contraire et les taches sont décelées par fluorescence ou par pulvérisation, sur les plaques,d'une solution de nitrate cérique et ammonique dans l'acide sulfurique. La configuration S est attribuée, uniquement par analogie avec la prostaglandine F2&alpha;,ci-après aux épinières en C15 qui sont les plus polaires. EXMEPLE 1. On dissout 100 mg d'acide 9&alpha;-hydroxy-3-méthyl-11&alpha;, 15- bis (tétrahydropyranne-2-yloxy)-5-cis-13-trans-prostadiènoique dans 0,1 ml de tétrahydrofuranne et on ajoute à la solution 1 ml d'un mélange 2:1 d'acide acétique et d'eau, puis on chauffe la solution résultante à 500C pendant 150 minutes. On chasse les sol ventis par évaporation, puis on ajouté au résidu du toluène, qu'on évapore. On soumet le résidu à un partage entre une solution aqueuse diluée de bicarbonate de sodium et de l'éther, puis on sépare la couche éthérée qu'on rejette et on acidifie la couche aqueuse jusqu'à un pH de 3 à 4 au moyen d'acide oxalique aqueux 2N, après quoi on exécute une extraction à l'aide d'un mélange de parties égales d'éther et d'acétate d'éthyle.On sèche extrait organique et on en évapore les solvants pour obtenir un mélange des épimères en C15 de l'acide 9&alpha;, 11&alpha;, 15-trihydroxy-3-méthyl-5-cis-13- trans-prostadiénoïque. Par chromatographie préparative en couche mince sur des plaques de gel de silice de la Société Merck de Darmstadt, au moyen d'acétate d'éthyle contenant 7,5% d'acide acétique comme solvant de développement, on isole les épimères sépa rés dont les R f sont de 0,6 et 0,5, respectivement. Le spectre de résonance magnétique nucléaire de chaquc épimère dans la d6-acétone présente les pics caractéristiques suivants (valeurs de# ) 0,7 - 1,1, multiplet, 6H, deux radicaux méthyle 3,8 - 4,3, multiplet, 3H, H-C-O 5,1 - 5,8, multiplet, 4H, protons oléfiniques On peut obtenir de la façon suivante l'acide 9a-hydroxy- 3-méthyl-11&alpha;, 15-bis (tétrahydropyranne-2-yloxy)-5-cis-13-trans- prostadiénoique de départ. On ajoute 1,14 g de 3-méthyl-6 -valérolactone à un mélange de 5 ml d'acide bromhydrique aqueux à 48% et de 1,2 mi d'a- cide sulfurique concentré à 200C, puis on chauffe le mélange à 110 C pendant 6 heures et on le verse dans 10 ml d'eau, apres quoi on exécute trois extractions au moyen de 5 ml d'éther à chaque reprise. On lave les extraits éthérés successivement deux fois avec 5 mi d'eau à chaque reprise, puis avec 5 ml de saumure, puis on les sèche et on les évapore pour obtenir l'acide 5-bromo-3-méthylvalérianique. On chauffe au reflux,pendant 24 heures,une solution de 1,67 g de l'acide brut et de 2,48 g de triphénylphosphine dans 33 ml d'acétonitrile sec. On évapore le mélange de réaction à siccité, on dissout le résidu dans 40 ml de chlorure de méthylène et on ajoute à cette solution 400 ml de benzène pour faire preci- piter le bromure de (4-carboxy-3-méthylbutyl) triphénylphosphonium huileux. On sèche le sel de phosphonium obtenu en quantité de 2,56 g par addition de toluène et évaporation de celui-ci avec ébullition, puis on dissout le sel dans du diméthylsulfoxyde sec en atmosphère d'argon. On ajoute à cette solution 5,32 ml d'une solution 2M de méthanesulf:nylmétllyl- sodium dans le diméthylsulfoxyde, puis une solution de 0,96 g de 2,3,3ass, 6ass-tétrahydro-2- hydroxy-5&alpha;(tétrahydropyranne-2-yloxy)-4ss-[3-(tétrahydropyranne- 2-yloxy)oct-1-trans-ényl] cyclopenténo[b]furanne dans 24 ml de diméthylsulfoxyde sec. Après 90 minutes, on chasse le solvant par évaporation sous pression réduite et on dissout le résidu dans 53 ml d'eau. On extrait la- solution 3 fois avec 75 ml d'éther à chaque reprise, puis on rejette les extraits éthérés. On ajuste le pH de la couche aqueuse à une valeur de 3 à 4 au moyen d'acide oxalique aqueux 2E et on extrait la phase aqueuse à plusieurs Te prises avec un mélange de parties égales d'éther et de pentane. On sèche l'extrait organique et on en évapore les solvants pour obte-nir le produit brut qu'on purifie par chromatographie sur une colonne de gel de silice en prenant du benzène à 2% de méthanol com- me éluant. EXEIIE 2. On ajoute une solution de 48 mg d'acide 20-éthyl-9&alpha;-hy- droxy-2-méthyl-11&alpha;, 15-bis (tétrahydropyranne-2-yloxy)-5-cis-13- trans-prostadiénoïque dans 1 ml de tétrahydrofuranne à 2 ml d'a- cide acétique et 1 nil d'eau et on agite le mélange à 500C pendant 2 heures en atmosphère d'argon. On isole le produit de réaction comme décrit dans l'exemple 1 pour obtenir les épimères séparés en C15 de l'acide 20-éthyl-9&alpha;, 11&alpha;, 15-trihydroxy-2-méthyl-5-cis-13 trans-prostadiénoïque dont les Rf sont de 0,3 et 0,4, par chromatographie en couche mince au moyen d'un mélange 20:10:1 de benzène, de dioxanne et d'acide acétique comme solvant de développement. -Le spectre de résonance magnétique de chaque épimère pre- sente les particularités suivantes (valeurs de 6 ) : 0,88, triplet, 3H, radical méthyle 1,13, doublet, 3H, radical méthyle en a de radical COOH 3,76 - 4,15, multiplet large, 3H, H-C-O 5,18 - 5,80, multiplet large, 4H, protons oléfiniques On peut obtenir l'acide 20-éthyl-9a-hydroxy-2-méthyî- 11&alpha;;,15-bis (tétrahydropyranne-2-yloxy)-5-cis-13-trans-prostadiénoï- que de départ comme décrit dans la dernière partie de l'exemple 1, mais au moyen d'acide 5-bromo-2-méthylvalérianique au leu d'acide 5-bromo-3-ntnylvalérianique, par chauffage de cet acide avec la phosphine au reflux pendant 36 heures au lieu de 24 heures et à l'aide d'une solution de 2,3,3ass,6ap-tétrahydro-2-hydro- xy-5&alpha;-(tétrahydropyranne-2-yloxy)4ss-[3-(tétrahydropyranne-2-yl- oxy)déc-1-trans-ényl]cyclopenténo[b]furanne dans un mélange 1:9 de benzène et de diméthylsulfoxyde au lieu d'une solution du dérivé octénylique analogue dans le diméthylsulfoxyde.Le Rf du composé est de 0,4 lors d'une chromatographie en couche mince sur plaques de gel de silice Merck dans un mélange 1:19 de méthanol et de chlorure de méthylène comme solvant de développement. EXEMPLE 3. On répète les opérations de l'exemple 2 à l'aide ae l'acide 9&alpha;-hydroxy-20-éthyl-11&alpha;,15-bis (tétrahydropyranne-2-yloxy)-5 cis-13-trans-prostadiénoïque convenablement substitué au lieu de l'acide 9&alpha;-hydroxy-3-méthyl-11&alpha;,15-bis (tétrahydropyranne-2-yloxy)- 5-cis-13-trans-prostadiénoïque pour obtenir les composés suivants. Spectre de reso Rf nance magnétique R4 R5 R6 R7 Isomère Isomère nuclésire (va le plus le moins leurs de # dans polaire polaire la d6-acétone n-C7H15 C2H5 H H 0,2 0,3 0,88, double tri plet, 6H, deux radicaux méthyle 3,7 - 4,2, multi plet, 3H H-t-O- 5,2 - 5,7 multi plet, 4H, protons oléfiniques n-C7H15 CH3 CH3 H 0,3 0,4 0,86, triplet, 3H, radical méthyle 1,14, singulet, 6H, radicaux mé thyle en a de radical COOH 3,7 - 4,2 multi plet, 3H, H-C-O 5,2 -- 5,6, multi plet, 4H, protons oléfiniques n-C7H15 H H CH3 0,3 0,5 0,7 - 1,1, multi plet, 6H, deux radicaux méthyle 3,5 - 4,2, multi plet, 3H, H-C-O 5,1 - 5,8, multi plet, 4H, protons oléfiniques * = Les Rf sont mesurés par chromatographie préparative en couche mince sur gel de silice au moyen d'un mélange 20:10:1 de benzène, de dioxanne et d'acide acétique comme solvant de développement, L'éther bis-tétrahydrop-rrannylique de départ pour le procédé ci-desus est obtenu comme décrit dans la seconde partie de l'exemple 1 au moyen de 2,3,3ass, 6ass-tétrahydro-2-hydroxy-5&alpha;-té- trahydropyranne-2-ylo-4P-/3-(tétrahydropyranne-2-yloxy)déc-l- ényl]cyclopenténo[b]furanne au lieu de 2,3,3ass-tétrahydro 2-hydroxy-5&alpha;;-(tétrahydropyranne-2-yloxy)-4ss-[3-(tétrahydropyranne- 2-yloxy)oct-1-ényl]cyclopenténo[b]furanne et du bromure de carboxyalkyltriphénylphosphonium convenable. Le 2,3,3ass, 6ass-tétrahydro-2-hydroxy-5&alpha;-(tétrahydropyranne- 2-yloxy)4s-[3-(tétrahydropyranne-2-yloxy)déc-1-ényl] cyclopenténo [b]furanne peut s'obtenir de la façon suivante. On ajoute 150 ml d'une solution 1M de n-butyl-lithium dans l'hexane à une solution de 18,6 g de méthylphosphonate de diméthyle dans le tétrahydrofuranne sec à -780C en atmosphère d'azote. Après 10 minutes, on ajoute goutte à goutte une solution de 12,9 g d'octanoate d'éthyle dans 20 ml de tétrahydrofuranne sec et on agite le mélange pendant 4 heures à -780C. On neutralise le mélange de réaction à l'aide d'acide acétique et on chasse les solvants sous pression réduite. On agite le résidu avec un mélange de 100 ml d'éther et de 20 ml d'eau, puis on sépare la phase organique et on la lave avec de la saumure.On sèche la solution et on en évapore les solvants, puis on distille le résidu dans un appareil de distillation à bulbe à une température de l'étuve de 215 C sous une pression de 0,1 mm de mercure pour obtenir le 2-oxononylphosphonate de diméthyle. On ajoute 23 ml d'une solution lM de n-butyl-lithium dans l'hexane à une solution de 5,98 g de 2-oxononylphosphonate de diméthyle dans 100 ml de 1,2-diméthoxyéthane sec à-78 C et on agite le mélange pendant 15 minutes. On ajoute à ce mélange une solution de 1,95 g de 5&alpha;-acétoxy-4ss-formyl-2,3,3ass,6ass-tétrahydrocyclopen- téno[b]furanne dans un mélange de 10 ml de diméthylsulfoxyde et de 100 ml de 1,2-diméthoxyéthane et après 1 heure, on-neutralise le mélange de réaction à l'aide d'acide acétique glacial et on chasse tous les solvants par évaporation sous pression réduite au-dessous de 35 C. On chromatographie le résidu sur d la silice au moyen de solutions d'acétate d'éthyle dans l'hexane comme éluants pour obtenir la cétone non saturée sous la forme d'une hui- le claire (Rf = 0,5, avec le mélange 1:3 d'acétate d'éthyle et Ae benzène). On ajoute 3,0ml d'une solution 0,5M de borohydrure de zinc dans le 1,2-diméthoxyéthane à une solution de 1,03 g de 1 cétone non saturée dans 20 ml de 1,2-diméthoxyéthane sec à OOC. On agite le mélange pendant 2 heures à la température ambiante, puis on y ajoute une solution saturée d'hydrogénotartrate de sodium jusqu'à fin d'effervescence. On ajoute 200 ml d'acétate d'éthyle et on sépare la couche organique, qu'on lave avec un mélange 1:1 de saumure saturée et d'eau, puis qu'on sèche. On évapore les solvants pour obtenir un mélange des alcools non saturés épinières (Rf = 0,3, dans le mélange 1:1 d'acétate d'éthyle et de benzène). On agite le mélange des 450 mg d'alcools non saturés épimeres vivement pendant 15 minutes avec 168 mg de carbonate de potasium anhydre finement divisé dans 5 ml de méthanol. On ajoute au mélange 2,5 ml d'acide chlorhydrique 1N, puis 50 ml d'acétate d'éthyle. On sépare la couche organique qu'on lave successivement avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et de la saumure -saturée, puis qu'on sèche. Par évaporation du solvant, on obtient un mélange des diols sous la forme d'une huile claire (Rf = 0,12, dans le mélange 1:1 d'acétate d'éthyle et de benzène). On ajoute successivement 1,2 ml de 2,3-dihydropyranne redistillé et 0,1 ml d'une solution à 1% d'acide p-toluènesulfonique anhydre dans le tétrahydrofuranneven atmosphère d'azote,à une solution de 400 mg des diols épimères dans 3 ml de chlorure de méthylène. Après 10 minutes, on ajoute 3 gouttes de pyridine, puis 50 mi d'acétate d'éthyle. On lave la solution résultante successivement avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et avec de la saumure saturée, puis on la sèche. Par évaporation des solvants, on obtient un mélange des éthers bis-tétrahydropyrannyliques épinières sous la forme d'une huile claire (Rf = 0,7, dans le mélange 1:1 d'acétate d'éthyle et de benzène). On ajoute 2 ml d'une solution 2,2M d'hydrure de diisobutylaluminium dans le toluène en atmosphère d'azote à 78 OC à une solution de 550 mg des éthers bis-tétrahydropyrannyliques épimères dans 10 ml de toluène sec; Après 15 minutes, on arrête la réaction par addition, goutte à goutte,de 3 ml de méthanol et après encore 15 minutes à la température ambiante, on ajoute 25 ml d'un mélange 1:1 de saumure saturée et d'eau, puis on extrait le nélan-- ge trois fois avec 50 ml d'acétate d'éthyle à chaque reprise.On lave l'extrait avec de la saumure saturée, puis on le sèche et on en évapore les solvants pour obtenir un mélange des épimères du 2,3,3ass, 6ass-tétrahydro-2-hydroxy-5&alpha;-(tétrahydropyranne-2-yloxy)- 4ss-[3-(tétrahydropyranne-2-yloxy)déc-1-trans-ényl] cyclopenténo [b] furanne (Rf = 0,W, dans le mélange 1.:1 d'acétate d'éthyle et de benzène). On prépare le bromure de (4-carboxyhexyl)triphénylphospho- nium comme décrit dans la seconde partie de l'exemple 1 au moyen d'acide 5-bromo-2-éthylvalérianique au lieu d'acide 5-bromo-2-mé- thylvalérianique. On obtient le bromure de (4-carboxy-4-méthylpen- tyl)triphénylphosphonium par échange d'halogènes du 5-chloro-9,2- diméthylvaléroni.trile avec l'iodure de sodium, donnant le 5-iodo2,2-diméthylvaléronitrile, qu'on fait réagir avec la triphényl- phosphine pour obtenir un produit qu'on hydrolyse par l'acide bromhydrique. R E V E N D I C A T I O N S 1.- Dérivé de l'acide prostanoique de formule où R1 représente le radical hydroxyle ou un radical alkoxy de 1 à 6 atomes de carbone ou alkoxy de 2 ou 3 atomes de carbone portant soit un radical -dialkylamino ou Y-dialkylamino, dont chaque radical alkyle compte 1 à 4 atomes de carbone, soit un radical X- ou Y-pyrrolidino, pipéridino ou morpholino, R2 représente le radical hydroxyle ou un radical alkanoyloxy de 1 à 4 atomes de carbone et R3 représente l'atonie d'hydrogène, ou bien R2 et R3 représentent ensemble le radical oxo, R4 représente le radical n-pentyle ou nhexyle ou un radical n-hexyle portant, soit un radical alkyle en chaîne droite de 1 à 4 atomes de carbone sur l'un quelconque des atomes de carbone n 1 à 5 du radical hexyle, soit un radical méthyle, éthyle, méthylène, éthylidène ou vinyle, soit un radical méthyle et un radical méthylène, soit deux radicaux méthyle sur l'a- tome de carbone n06 du radical hexyle, ou bien R4 représente un radical 3-, 4- ou 5-hexényle exempt de substituant ou portant un radical alkyle en chaîne droite de 1 à 4 atomes de carbone sur l'un quelconque des atomes de carbone n 1 à 6 du radical hexényle au moins un et au maximum deux des symboles R5, R6, R7, R8 et R9 représentent un ou des radicaux alkyle en chaîne droite de 1 à 4 atomes de carbone, cependant que les autres des symboles R5, R6, R7, R8 et R9 représentent des atomes d'hydrogène, A représente un radical éthylène ou vinylène et, dans le cas ces imposés où R représente le radical hydroxyle, leurs sels d'additiondebases pharmaceutiquement acceptables. 2.- Dérivé de l'acide prostano-ique suivant la revendica tion l,dans la formule duquel l'un quelconque des symboles R5, R R7, R8 et R9 représentant un radical alkyle, représente le radical méthyle ou éthyle. 3.- Dérivé de l'acide prostanoïque suivant la revendication 1 ou 2,dans la formule duquel R8 et R9 représentent tous deux des atomes d'hydrogène. 4.- Dérivé de l'acide prostanoique suivant la revendication 3,dans la formule duquel R5 représentant un radical allyle représente le radical éthyle ou éthyle et l'un quelconque des symboles R6 et R7 représentant un radical alkyle représente le radical méthyle. 5. - Dérivé de l'acide prostanoique suivant l'une quelcon- que des revendications précédentes,dans la formule duquel R1 représente le radical hydroxyle ou un radical alkoxyde 1 à 6 atomes de carbone, R4 représente un radical alkyle en chaîne droite de 5 à 8 atomes de carbone et A représente le radical vinylène. 6.- Dérivé de l'acide prostanoique suivant l'une quelconque des revendications précédentessdans la formule duquel R2 représente le radical hydroxyle et R3 représente l'atome d'hydrogène. 7. - L'acide 9&alpha;, 11&alpha;, 15-trihydroxy-3-méthyl-5-cis-13-trans prostadiénoïque et ses sels d'addition de bases pharmaceutiquement acceptables, l'acide 20-éthyl-9&alpha;, 11&alpha;, 15-trihydroxy-2-méthyl-5-cis- 13-trans-prostadiénoSque et ses sels d'addition de bases pharma ceutiquement acceptables, l'acide 2,20-diéthyl-9&alpha;,11&alpha;,15-trihydro- xy-5-cis-13-trans-prostadiénoïque et ses sels d'addition de bases pharmaceutiquement acceptables, l'acide 20-éthyl-ga,lla, 15-trihy- droxy-2,2-diméthyl-5-cis-13-trans-prostadiénoïque et ses sels d'addition de bases pharmaceutiquement acceptables et l'acide 20-éthyl-9&alpha;,11&alpha;;,15j-trihydroxy-3-méthyl-5-cis-13-trans-prostadié noïque et ses sels d'addition de bases pharmaceutiquement acceptables. 8.- Dérivé de l'acide prostanoique suivant l'une quelconque des revendications précédentes, qui est le plus polaire des épinières en C15 comme l'indique la chromatographie en couche mince sur gel de silice. 9.- Procédé de préparation d'un dérivé de l'acide prosta noique suivant la revendication 1, caractérisé en ce que (a) on exécute l'hydrolyse d'un composé de formule où R1, R5, R6, R7, R8 et R9 ont les significations qui leur ont été données ci-dessus, R2 représente le radical hydroxyle, un radical alkanoyloxy de I à 4 atomes de carbone ou un radical t hydropyranne-2-yloxy et R3 représente l'atome d'hydroène ou bien R2 et R3 représentent ensemble le radical oxo, A et R ont les significations qui leur ont été données ci-dessus et R10 et R11 représentent tous deux des radicaux tétrahydropyranne-2-yloxy, ou un radical acyloxy de 1 à 6 atomes de carbone, ou bien, lorsque R1 représente le radical hydroxyle, un anhydride mixte correspondant, (b) dans le cas des composés dans la formule desquels R1 représente un radical alkoxy de 1 à 6 atomes de carbone, on fait réagir un acide de formule où A, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 et R9 ont les significations qui leur ont été données ci-dessus, avec un diazoalkane de formule R12N2 od R12 représente un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, ou bien (c) on fait réagir un lactol de formule avec un sel de triphénylphosphonium de formule où A,- 24, R5, R6, R7, R8 et R9 ont les significations qui leur ont été données ci-dessus, après quoi, lorsqu'il est nécessaire d'obtenir un sel d'un composé dans la formule duquel R1 représente le radical, hydroxyle, on fait réagir l'acide carboxylique avec une base. 10.- Composition, caractérisée en ce qu'elle comprend un dérivé de l'acide prostanoïque suivant la revendication 1 avec un diluant ou véhicule acceptable du point de vue pharmaceutique ou vétérinaire.