FR 2155856 A1 19730525 FR 7136497 A 19711011 La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés NaN'-bisubstitués de l'urée, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. Les nouveaux dérivés selon l'invention répondent à la formule dans laquelle R représente - un groupe alkyle comprenant de 1 à 5 atomes de carbone - un groupe cycloalkyle comprenant 5 ou 6 atomes de carbone - un noyau phényle non substitué Du substitué par au moins un des radicaux suivants : halogène, nitro ; ou - un noyau naphtyle. Le procédé selon l'invention consiste à faire réagir sur l'amino-2 pyridine de formule un isocyanate de formule dans laquelle R a la me signification que dans la-formule (I). Les préparations suivantes sont données à titre d'exemples pour illustrer l'invention. Exemple 1 :N-pyrid-2-yl N'-méthyl urée. N" de code : LP 2003 On dissout 9,4 g (0,1 M) d'amino-2 pyridine et 5,7 g (0,1 M) d'isocyanate de méthyle dans 50 ml de toluène et on chauffe, à l'autoclave, à 600C, sous agitation permanente, pendant 48 heures. La solution est ensuite évaporée sous vide, puis lavée à l'éther de pétrole plusieurs fois et à liteau distillée sur verre fritté. La recristallisation se fait dans le mélange acétone-éther de pétrole, en employant aussi peu d'acétone que possible. Formule brute : C7H9N30 Masse molaire : 151 g Point de fusion : 1510C Insoluble dans l'éther de pétrole, soluble à chaud dans l'eau et à froid dans l'alcool éthylique, l'acétone et l'éther. Exemple 2 : N-pyrid-2-yl N'-propyl urée. N" de code : LP 2002 On dissout 4,7 g (0,05 M) d'amino-2 pyridine et 4,25 g (0,05 M) dtiso- cyanate de propyle dans 50 ml de toluène et on chauffe à reflux pendant 48 heures, en entretenant une douce ébullition. Après le reflux, la solution est évaporée sous vide et le résidu obtenu est lavé plusieurs fois à l'éther de pétrole sur verre fritté, puis lavé à l'eau. Le produit attendu est recristallisé dans un mélange-acétone-eau. La première solubilisation dans l'acétone est suivie d'une filtration de la solution pour éliminer les impuretés non solubles ; l'addition d'une faible quantité d'eau provoque la recristallisation. Formule brute : CgH13N30 Masse molaire : 179 g Point de fusion : 95,40C Insoluble dans l'eau, soluble dans l'éther, l'alcool éthylique et l'acétone. Exemple 3 : N-pyrid-2-yl N'-butyl urée N" de code : LP 2001 On dissout 9,4 g (0,1 M) d'amino-2 pyridine et 9,9 g (0,1 M) d'isocyanate de butyle dans 100 ml de toluène et on chauffe à reflux pendant 12 heures en entretenant une douce ébullition. Après ce reflux, la solution est évaporée sous vide et le résidu obtenu est lavé plusieurs fois à l'éther de pétrole sur verre fritté. Le produit attendu est ensuite recristallisé dans un mélange acétone-eau, la solution acétonique étant filtrée puis additionnée d'eau distillée qui facilite la cristallisation. Formule brute : C10H15N3 0 Masse molaire : 193 g Point de fusion : 870C Insoluble dans l'eau, soluble dans l'acétone et l'alcool éthylique. Exemple 4 : N-pyrid-2-yl N'-cyclohexyl urée. N" de code : LP 2100 On dissout 9,4 g (0,1 M) d'amino-2 pyridine et 12,5 g (0,1 M) d'isocyanate de cyclohexyle dans 50 ml de toluène et on chauffe à reflux pendant 72 heures. La solution est ensuite évaporée sous vide jusqu'à ce qu'il y ait prise en masse des produits formés. Le résidu est alors lavé à l'éther de pétrole, plusieurs fois, puis à l'eau, plusieurs fois également. Une première purification se fait par cristallisation dans un mélange acétone-eau avec filtration de la solution acétonique avant reprécipitation par l'eau distillée. Une seconde purification par cristallisation est ensuite effectuée à l'aide d'alcool éthylique. L'utilisation de ces deux solvants différents permet de pratiquer deux cristallisations seulement ce qui paratt suffisant pour obtenir un produit pur. Formule brute : C12IL17N30 Masse molaire : 219 g Point de fusion : 127"C Insoluble dans l'eau, soluble dans l'éther, l'alcool éthylique et l'acétone. Exemple 5 : N-pyrid-2-yl N'-phényl urée. NO de code : LP 2200 On dissout 4,7 g (0,05 OS M) d'amino-2 pyridine et 6 g (0,05 M) d'isocyanate de phényle dans 50 ml de toluène et on chauffe à reflux 1 heure environ. La solution est ensuite évaporée sous vide en insistant pour faire déga ger l'excès d'isocyanate. Le produit obtenu est pâteux et le lavage à l'éther de pétrole doit être prolongé car le mélange obtenu est de manipulation difficile. Le produit est ensuite lavé plusieurs fois à l'eau sur verre fritté. Le mélange de solvants qui stest montré être le plus satisfaisant pour la recristallisation est le mélange alcool éthylique-eau. Dans un premier temps, on solubilise le produit dans l'alcool et filtre la solution obtenue puis, dans un deuxième temps, on recristallise par addition d'eau distillée. On répète cette opération au moins trois fois. Formule brute : C12H11N30 Masse molaire : 213 g Point de ftsion:1900C Insoluble dans I'eau, soluble dans l'alcool éthylique, l'éther et l'acétone. Exemple 6 : N-pyrid-2-yl N'-(chloro-3') phényl urée N0 de code : LP 2201 On dissout 4,7 g (0,05 M) d'amino-2 pyridine et 7,65 g (0,05 M) d'isocyanate de chloro-3 phényle dans environ 50 ml de toluène et on chauffe à reflux pendant 48 heures. La solution est ensuite évaporée sous vide en insistant pour bien éliminer, avec le solvant, l'excès d'isocyanate. Le résidu obtenu est lavé plusieurs fois à l'éther de pétrole sur verre fritté, puis à l'eau. La meilleure recristallisation du produit est obtenue dans l'alcool éthylique. Une première dissolution à chaud dans l'alcool, suivie d'une filtration, permet d'éliminer les impuretés éventuelles. La recristallisation s'obtient par addition d'eau distillée. Une série de trois cristallisations permet d'atteindre un degré de pureté satisfaisant. Formule brute : Cî2HloCl N30 Masse molaire : 247a5 g Point de fusion : 1650C Insoluble dans l'eau, soluble dans l'éther, l'alcool et l'acétone. Exemple 7 : N-pyrid-2-yl N'-(chloro-4') phényl urée. NO de code : LP 2203 On dissout 4,7 g (0,05 M) d'amino-2 pyridine et 7,67 g (0,05 M) d'isocyanate de chloro-4 phényle et l'on chauffe à reflux, pendant 72 heures, en entretenant une douce ébullition. La solution est ensuite évaporée sous vide et le résidu obtenu est lavé plusieurs fois à l'éther de pétrole sur verre fritté, puis à l'eau. Le mélange de solvants donnant la recristallisation la plus satisfaisante s'est révélé être un mélange acétone-eau. La solution acétonique, obtenue à chaud, est filtrée puis additionnée d'un peu d'eau distillée. L'opération est répétée deux ou trois fois. Formule brute : C12H1OC1 N30 Masse molaire : 247,69 g Point de fusion : 2090C Insoluble dans I'eau, soluble dans l'éther, l'alcool éthylique et l'acétone. Exemple 8 : N-pyrid-2-yl N'-(dichloro-3',4') phényl urée N" de code : LP 2204 On dissout 9,4 g (0,1 M) d'amino-2 pyridine et 18,80 g (0,1 M) d'isocyanate de (dichloro-3',4') phényle dans 50 ml de toluène et on chauffe à reflux en entretenant une douce ébullition. La solution est ensuite évaporée sous vide et le résidu est lavé plusieurs fois à l'éther de pétrole sur verre fritté, puis à l'eau distillée. Les cristallisations se font dans le diméthyl formamide. La première dissolution est suivie d'une filtration. L'addition d'eau distillée aide à la cristallisation. Formule brute : C12R9 C12 N30 Masse molaire : 282. g Point de fusion : 222"C Insoluble dans l'eau, soluble dans l'alcool et l'acétone et facilement soluble dans le diméthyl formamide. Exemple 9 : N-pyrid-2-yl N'-(nitro-4') phényl urée RO de code : LP 2202 On dissout 4,7 g (0,05 M) d'amino-2 pyridine et 8,2 g (0,05 M) d'isocyanate de nitro-4 phényle et on chauffe à reflux pendant 72 heures en entretenant une douce ébullition. La solution est ensuite évaporée sous vide et le résidu obtenu est lavé plusieurs fois à l'éther de pétrole sur verre fritté, puis à l'eau. Le solvant de recristallisation utilisé est le diméthyl formamide. Après filtration de la solution, on ajoute un peu d'eau distillée pour favoriser la cristallisation. Formule brute : C12 oN403 Masse molaire : 258 g Point' de fusion : 2630C Insoluble dans l'eau, facilement soluble à chaud dans l'acétone et l'alcool éthylique (moins facilement à froid), et facilement soluble à froid dans le diméthyl formamide. Exemple 10 : N-pyrid-2-yl N'-a-naphtyl urée N0 de code : LP 2205 On dissout 9,4 g (0,1 M) d'amino-2 pyridine et 16,92 g (0,1 M) d'isocyanate d'ot -naphtyle dans 60 ml de toluène et on chauffe à reflux pendant une heure environ. La solution est ensuite évaporée sous vide et le résidu est lavé plusieurs fois à l'éther de pétrole sur verre fritté, puis à 11 eau. On recristallise successivement le produit dans l'alcool éthylique, puis dans le diméthyl formamide. La première dissolution est suivie d'une filtration. La cristallisation est aidée par l'addition d'eau distillée. Formule brute : C16 3N30 Masse molaire : 263 g Point de fusion : 210 C Insoluble dans l'eau, soluble dans l'alcool éthylique et l'acétone et très soluble dans le diméthyl formamide. Les composés de formule (I) ont été testés sur l'animal de laboratoire et ont montré qu'ils possédaient, en particulier, des propriétés anti-inflammatoires et antalgiques, qu'ils étaient dépourvus d'effets ulcérogènes et que leur toxicité était faible. I - Propriétés anti-inflammatoires Ces propriétés ont été mises en évidence en étudiant, d'une part, l'antagonisme des composés de formule (I) vis-à-vis de deux agents phlogogènes, à savoir la carragénine et le kaolin et, d'autre part, d'un agent rubéfiant, le nicotinate de thurfyl. 1. - Antagonisme vis-à-vis de la carragénine et du kaolin On sait qu'injectés par voie intra-plantaire chez le rat, la carragénine et le kaolin provoquent l'apparition d'un oedème. On a recherché dans quelle mesure les composés selon l'invention s'opposaient à la formation de cet oedème. Pour ce faire, on a administré, par voie orale, à des rats mâles pesant de 120 à 140 g et répartis au hasard en lots de huit animaux, les composés de formule (I) en suspension dans de l'eau gommeuse, à raison de 1 ml par 100 g de poids corporel. Les agents phlogogènes ont été injectés 45 mn plus tard, par voie intraplantaire, à raison de 0,1 ml par rat, soit d'une solution dosée à 1% de carragénine, soit d'une suspension dosée à 107 de kaolin dans du soluté physiologique. Le volume des pattes a été mesuré par pléthysmographie - 90 et 180 mn après l'injection de la solution de carragénine, et - 3 et 6 heures après l'injection de la suspension de kaolin. Les doses actives 50 (DA 50) ont été déterminées par la méthode graphique. I1 apparatt que la DA 50 est comprise entre 110 et 180 mg/kg/PO suivant les produits s'agissant de l'antagonisme à la carragénine et'qu'elle est légèrement supérieure s'agissant de l'antagonisme au kaolin. A titre d'exemples, les résultats obtenus avec deux des composés de formule (I) sont exposés dans le tableau suivant. TABLEAU Numéro de code du DA 50 (voie orale) composé testé carragénine kaolin LP 2100 130 mg/kg 150 mg/kg LP 2001 110 mg/kg 120 mg/kg 2. - Antagonisme vis-à-vis du nicotinate de thurfyl On sait que le nicotinate de thurfyl, appliqué sur la peau, provoque une réaction inflammatoire. On a recherché dans quelle mesure les composés selon l'invention s'opposaient à cette réaction. Pour ce faire, on a utilisé des cobayes albinos dont on a épilé le dos à la cire pour anesthésie légère à l'éther 48 heures avant l'essai et que l'on a réparti au hasard en lots de six animaux. Les composés de formule (I) ont été administrés par voie orale 30 mn avant l'application sur la peau, pendant 30 secondes, de 6 disques de papier filtre imbibés d'une solution de nicotinate de thurfyl. L'intensité de la réaction inflammatoire est notée 15 mn, puis 30 mn, après l'application de l'agent irritant. On a déterminé qu'à la dose de 45 mg/kg/PO le composé LP 2100 prévient toute réaction cutanée chez 509. des animaux. Il - Propriétés antalgiques Ces propriétés sont mise en évidence en utilisant le test à la phénylbenzoquinone, composé qui, injecté par voie intra-péritonéale, provoque des étire s'enta douloureux chez la souris. On a opéré sur des lots de souris comprenant huit animaux chacun. Les composés de formule (I) ont été administrés, préventivement, 30 mn avant l'injection intra-peritonéale de 0,20 ml d'une solution hydro-alcoolique de phénylbenzoquinone et l'on compte le nombre d'étirements douloureux intervenus entre la Sème et la 10me minute qui suit l'administration de l'agent algo gante. Les résultats ont été exprimés selon la notation graduée dlHENDERSHOT et JORBêlTE. Dans ltensemble, les composés de formule (I) manifestent une action antalgique modérée. A titre d'exemple, la DA 50 du composé LP 2100 est de 150 mg/kg/PO. 1lI - Action ulcérogène On a recherché si l'administration des composés de formule (I) entratnait une irritation de la muqueuse gastrique. Pour ce faire, les composés de formule (I) ont été administrés par voie orale, deux fois par jour, pendant quatre jours, à des rats répartis en lots de huit animaux. Pendant toute la durée de l'expérience, les animaux reçoivent une nourriture strictement hydrocarbonée (pain grillé et sucre) et de l'eau à volon té. Le cinquième jour, les animaux sont sacrifiés et les estomacs prélevés sont soumis à un examen macroscopique attentif. On opère comparativement avec la phénylbutazone. L'état des estomacs est apprécié selon la notation suivante. 0 aspect normal. 1 légères érosions. 2 érosions et 1 ou 2 ulcères de petits diamètres. 3 nombreux ulcères de petits diamètres ou 1 ou 2 ulcères de grands diame- tres. 4 nombreux ulcères de grands diamètres. 5 ulcères perforés. Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau suivant Animaux produits administrés dose administrée moyenne des indices obtenus pour chaque estomac témoins néant néant 0,7 soumis 25 mg/kg 0,8 au phénylbutazone test 100 mg/kg 4 25 mg/kg 0,8 LP 2100 100 mg/kg 0,7 200 mg/kg 1 I1 apparatt donc que les composés de formule (I) sont dépourvus d'effets ulcérogènes. IV - Toxicité La toxicité des composés de formule (I) a été déterminée chez la souris et le rat, par voie orale, le pourcentage de mortalité étant déterminé 72 heures après l'administration. On a ainsi constaté que la toxicité desdits composés est faible et qu'elle ne saurait constituer un obstacle à l'utilisation de ces derniers en thérapeutique. A titre d'exemple, la DL 50 du composé LP 2100, calculée par la méthode de KARBER et BERHENS, est de 2 000 mg/kg/P0 chez le rat et de 1 800 mg/kg/P0 chez la souris. En définitive, les composés de formule (I) pourront être utilisés en thérapeutique, en particulier dans le traitement des oedèmes et des douleurs inflammatoires ou autres. REVENDICATIONS 1.- A titre de médicaments plus particulièrement utilisables comme anti inflamEatoires et antalgiques, les dérivés de formule dans laquelle R représente': - un groupe alkyle comprenant de I à 5 atomes de carbone - un groupe cycloalkyle comprenant 5 ou 6 atomes de carbone - un noyau phényle non substitué ou substitué par au moins un des radicaux suivants : halogène, nitro ; ou - un noyau naphtyle. 2.- A titre de produits industriels nouveaux, les dérivés de formule dans laquelle R représente - soit un groupe cycloalkyle comprenant 5 ou 6 atomes de carbone - soit un noyau phényle substitué par au moins un atome d'halogène. 3.- A titre de produit industriel nouveau, le dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le radical R est un noyau cyclohexyle. 4.- A titre de produits industriels nouveaux, les dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que le radical R est un noyau chloro-3 phényle, chloro-4 phényle ou dichloro-3,4 phényle. 5.-Procédé 'de préparation des dérivés selon la revendication 1, qui consiste à faire réagir sur l'amino-2 pyridine de formule un isocyanate de formule dans laquelle R a la même signification que dans la formule (I).