FR 2126314 A1 19721006 FR 7206012 A 19720223 La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la p-phenylene-diamine,leur préparation et leur application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments. L'invention concerne plus particulièrement les composés de formule I dans laquelle X représente le groupe phényle ou un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R1 représente un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 5 à 11 atomes de carbone et n signifie le nombre 2, 3 ou 4, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. Lorsque X représente un groupe alcoxy, il signifie de préférence le groupe isopropoxy. Les groupes alkyle préférés sont ceux contenant de 7 à 10 atomes de carbone, plus particulièrement les groupes répondant à la formule dans laquelle R1 represente un groupe alkylène à chaîne droite ou ramifiée contenant de 4 à 7 atomes de carbone. L'indice n est de préférence égal à 3. Selon le procédé de l'invention, pour préparer les composés de formule I a) on soumet une amine de formule II dans laquelle A a la même signification que R1 ou représente un reste de formule -(CH2)n-X, dans laquelle n et X ont les significations dé3à données, à une alkylation réductrice avec un composé de formule III dans laquelle, soit R2 représente un atome d'hydrogène et R3 représente un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée con tenant de 4 à 10 atomes de carbone ou un groupe de formule -(CH2)n,-X dans laquelle n' signifie le nombre 1, 2 ou 3 et X a la signification déjà donnée, soit R2 et R3, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée et forment ensemble, avec le groupe carbonyle, une cétone contenant au total de 5 à 11 atomes de carbone, avec la condition que lorsque le reste A du composé de formule II a la même signification que R1, R2 représente l'hydrogène et R3 le groupe (CH2)n,-X, et que, lorsque le reste A du composé de formule II représente le groupe '(CHZ) n 2 représente l'hydrogène et R3 représente n -X, R 3 un groupe alkyle ou bien R2 et R3 représentent chacun un groupe alkyle. On peut effectuer l'alkylation réductrice selon les méthodes connues, par exemple par hydrogénation catalytique. Quoique le catalyseur ne soit pas déterminant, on emploiera de préférence le sulfure de platine a 5% sur charbon. L'emploi d'un solvant n'est pas nécessaire mais on peut, si on le désire, effectuer la réaction dans un solvant organique inerte ou utiliser un excès du composé de formule II ou III. On opère de préférence a une température comprise entre 120 et 2000, en particulier entre 140 et 1800 et sous une pression d'hydrogène comprise entre 13,6 à 81,5 atmosphères plus particulièrement entre 27 et 47,6 atmosphères. Cependant, ni la température, ni la pression ne sont déterminantes. La durée de réaction n'est pas déterminante mais est avantageusement comprise entre 1 et 10 heures, et entre 3 et 7 heures sous des conditions préférées.On peut ensuite isoler et purifier selon les méthodes connues les composés de formule I ainsi obtenus, par exemple par extraction et recristallisation. b) on fait réagir l'amine de formule II avec un composé de formule IV dans laquelle R2 et R3 ont les significations déjà données et Y représente un atome de chlore ou de brome, A, R2 et R3 devant satisfaire aux conditions définies sous a). On effectue avantageusement la réaction dans un solvant organique inerte tel que le dioxane, un alcanol contenant de 1 à 6 atomes de carbone, le benzène ou le toluène, ou encore dans un excès de l'halogénure de formule IV. Quoique la température de la réaction ne soit pas déterminante, on opere avantageusement à une terperature comprise entre 10 et 1000, de préférence entre 40 et 700. On effectue avantageusement la réaction en présence d'un agent accepteur d'acides, tel qu'une amine tertiaire comme par exemple la triéthylamine , ou d'une base inorganique, de préférence un carbonate de métal alcalin, comme par exemple le carbonate de sodium ou de potassium. On peut ensuite isoler et purifier selon les méthodes habituelles les composés de formule I, par exemple par évaporation, extraction et recristallisation. On peut, si on le désire, transformer les bases libres de formule I ainsi obtenues en leurs sels d'addition d'acides; z partir des sels, on peut libérer les bases selon les méthodes habituelles. Les produits de départ de formule II dans laquelle A représente un groupe phényl-alkyle peuvent être préparés par hydrogénation catalytique d'un composé de formule V dans laquelle A' représente un reste de formule dans laquelle n a la signification déja donnée, dans un solvant organique inerte. Le catalyseur utilisé n'est pas déterminant, mais on utilise de préférence le platine ou le palladium, en particulier le palladium 10% sur charbon. Le solvant utilisé n'est pas déterminant, mais on utilise de préférence un alcanol contenant de 1 à 6 atomes de carbone, en particulier le méthanol ou l'étha- nol. On effectue la réaction de préférence une température comprise entre 10 et 400, plus particulièrement entre 20 et 300 et sous une pression d'hydrogène comprise entre 1 et 47,6 atmospheres. Cependant, ni IL température, ni la pression ne sont déterminantes. La durée de la réaction n'est pas déterminante, mais est avantageusement comprise entre environ 10 minutes et 4 heures et entre 1 et 2 heures sous les conditions préférées. Le produit de la réaction peut ensuite être isolé selon les méthodes habituelles, par exemple par recristallisation. Les composés de formule V peuvent être préparés en faisant réagir une amine de formule A'-NH2, dans laquelle A' a la signification déjà donnée, avec le p-chloro-nitrobenzène dans un solvant inerte. Comme solvants inertes appropriés, on peut citer le diméthylformamide, les alcanols contenant de 1 à 6 atomes de carbone, et en particulier le diméthylsulfoxyde. On opère avantageusement en présence d'un agent accepteur d'acides, comme par exemple le carbonate de sodium ou de potassium ou encore dans un excès de l'amine utilisée. La température de la réaction n'est pas déterminante; cependant, on opère de préférence à une température comprise entre 50 et 1700, en particulier entre 100 et 1500. La durée de la réaction n'est pas déterminante mais est avantageusement comprise entre 2 et 30 heures, et entre 10 et 20 heures sous les conditions préférées. On peut ensuite isoler le produit de la réaction selon les méthodes habituelles, par exemple par extraction et par évaporation, et le purifier. Les composés de formule II dans laquelle le reste A représente un groupe alkyle ou alcoxy-alkyle, les composés de formule III et de formule IV et les amines de formule A'-NH2 dans lesquelles le reste A' a la signification déja donnée, sont connus ou peuvent être préparés selon les méthodes connues à partir de produits connus. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée; les températures sont toutes données en degrés centigrades. Exemple 1 N-(3-isopropoxy-propyl)-N'-(1-méthylheptyl)-p-phénylène-diamine On agite dans un autoclave pendant 5 heures, a une température de 1500 et sous une pression d'hydrogène de 40 atmosphères, un mélange de 20 g de N- (3-isopropoxypropyl) -p- phénylène-diamine, de 14 g de 2-octanone et de 0,3 g d'un catalyseur 5% de sulfure de platine sur charbon. On laisse revenir le mélange à la température ambiante, on le dissout dans du méthanol et on le filtre sur célite. On évapore le filtrat sous pression réduite, on reprend le résidu d'évaporation par de l'éther et on traite ce mélange par un excès d'acide chlorhydrique gazeux sec.On recueille par filtration le solide ainsi obtenu, ce qui donne le dichlorhydrate de la N-(3-isopropoxy propyl)-N'-(l-méthylheptyl-p-phénylène-diamine qui fond à 200-202 après recristallisation dans un mélange de méthanol et d'acétone. En procédant comme décrit ci-dessus mais en utilisant, la place de la 2-octanone, une quantité équivalente de cétone de formule III indiquée ci-dessous, on obtient les composés de formule I suivants Cétone de départ de ' Produit final de formule I formule III N-(3-isopropoxypropyl)-N'-(l- 2-heptanone méthylhexyl) -p-phénylène-diamine; le dichlorhydrate fond a 215-217 ; N-(3-isopropoxypropyl)-N'-(l2-décanone méthylnonyl) -p-phénylène-diamine; le dichlorhydrate fond à 204-2060; N- (3-isopropoxypropyl) -N' - (1- 2-undecanone méthyldécyl) -p-phénylène-diamine; le dichlorhydrate fond à 204-206 . En procédant de la même manière mais en utilisant, à la place de la N-(3-isopropoxypropyl)-p-phénylène-diamine, une quantité équivalente d'amine de formule II indiquée ci-dessous, on obtient les composés de formule I suivants Amine de départ de Produit final de formule I formule II N-[2-(n-butoxy)ethyl]-p-phenylene- N-[2-(n-butoxy)ethyl]-N'-(l- diamine méthylheptyl)-p-phénylène- diamine; le dichlorhydrate fond à l92-195 ; N- (3-méthoxypropyl) -p-phénylène- N- (3-méthoxypropyl) -N' - (1- diamine méthylheptyl)-p-phénylène- diamine; le dichlorhydrate fond à 5658o; N- (3-éthoxypropyl) -p-phénylène- N- (3-éthoxypropyl) -N' - (1- diamine méthylheptyl) -p-phénylène- diamine; le dichlorhydrate fond à 191-193 ; N-[3-(1-méthylpropoxy)propyl]- N-[3-(l-méthylpropoxy)propyl]- p-phénylène-diamine N' - (l-méthylheptyl) -p-phény- lene-diamine; le dichlorhy drate fond à 209-211 ; N-[3-(n-propoxy)propyl]-p- N-[3-(n-propoxy)propyl]-N'- phénylène-diamine (1-méthylheptyl)-p-phénylène- diamine; le dichlorhydrate fonda 208-2100. Exemple 2 N-phénéthyl-N'-(l-méthylheptyl) -p-phénylène-diamine a) N-phénéthyl-p-nitroaniline On chauffe un mélange de 50 g de 1-chloro-4-nitrobenzène, de 76 g de phénéthylamine et de 30 ml de diméthylsulfoxyde pendant 18 heures à 1500 puis on le verse dans 3 litres d'eau. On recueille par filtration le précipité qui s'est formé et on le recristallise dans l'éther; on obtient ainsi la N-phénéthyl-p-nitroaniline qui fond à 57-59 . b) N-phenéthyl-p-phénylene-diamine On agite un mélange de 15 g de N-phénéthyl-p-nitroaniline, de 100 ml de méthanol et de 2,5 g d'un catalyseur à 10% de palladium sur charbon, sous une pression d'hydrogene de 1 à 2 atmosphères, jusqu'S ce que l'absorption d'hydrogène soit terminée. On filtre le mélange réactionnel sur cérite et on le lave au méthanol. On concentre le filtrat sous pression réduite, ce qui donne la N-phénéthyl-p-phénylène-diamine sous forme d'une huile. On obtient le composé du titre sous forme de dichlorhydrate fondant à 247 en faisant barboter de l'acide chlorhydrique gazeux pendant une demi-heure dans une solution éthérée de cette huile. c) N-Shenethyl-N'-(l-méthylheEtyl)-E-hénylene-diamine On agite pendant 4 heures dans un autoclave à 1500 et sous une pression d'hydrogène de 40 atmosphères, un mélange de 20 g de N-phénéthyl-p-phénylène-diamine, de 13,8 g de 2-octanone et de 0,2 g d'un catalyseur à 5% de sulfure de platine sur charn Après avoir laissé refroidir le mélange à la température ambiante, on le dissout dans du méthanol et on le filtre sur célite. On évapore le filtrat sous pression réduite, on l'extrait à l'éther et on le traite par un excès d'acide chlorhydrique gazeux sec. On recueille par filtration le solide obtenu, ce qui donne le dichlorhydrate de la N-phénéthyl-N'-(1-méthylheptyl)-p-phénylène- diamine qui fond à 198-203 après recristallisation dans un mélange de méthanol et d'acétone. En procédant comme décrit sous c) ci-dessus, mais en utilisant à la place de la 2-octanone des quantités équivalentes de 2-heptanone, de 2-décanone et de 2-undécanone, on obtient respectivement la N-phénéthyl-N'-(1-méthylhexyl)-p-phénylène- diamine, la N-phénéthyl-N' - (l-méthylnonyl) -p-phénylène-diamine et la N-phenethyl-N'-(l-methyldecyl)-p-phenylene-diamine. En procédant de la manière décrite sous a), b) et c) ci-dessus mais en utilisant à la place de la phénéthylamine utilisée sous a), une quantité équivalente de 3-phénylpropylamine ou de 4-phénylbutylamine on obtient, après réduction en p-phénylène-diamine correspondante, alkylation réductrice avec la 2-octanone et traitement à l'acide chlorhydrique gazeux, le dichlorhydrate de la N-(3-phénylpropyl)-N'-(l-méthylheptyl)-p phénylène-diamine fondant à 220-22S0etle dichlorhydrate de la N-(4-phenylbutyl)-N'-(l-methylheptyl)-p-phenylene-diamine fondant à 215-2200. Exemple 3 N- (3-isopropoxypropyl) -N'- (l-méthylheptyl) -p-phénylène-diamine On agite pendant 5 heures dans un autoclave à 1500C et sous une pression d'hydrogene de 40 atmosphères un mélange de 20 g de N-(l-méthylheptyl)-p-phénylène-diamine, de 14 g de 3-isopropoxypropionaldehyde et de 0,3 g d'un catalyseur à 5% de sulfure de platine sur charbon. Après avoir laissé refroidir le mélange à la température ambiante, on le dissout dans du méthanol et on le filtre sur célite. On évapore le filtrat sous pression réduite, on l'extrait à l'éther et on le traite par un excès d'acide chlorhydrique gazeux sec.On recueille par filtration le solide obtenu, ce qui donne le dichlorhydrate de la N-(3 isopropOxypropyl)-N'-(l-methylheptyl)-p-phenyldne-diamine qui fond à 200-202 après recristallisation dans un mélange de méthanol et d'acetone. En procédant comme décrit ci-dessus mais en utilisant une quantité équivalente de 2-phénylacétaldéhyde à)a place du 3-isopropoxy-propionaldéhyde, on obtient le dichlorhydrate de la N- phénéthyl-N' - (l-méthylheptyl) -p-phénylène-diamine fondant à 198-203 . Exemple 4 N-(3-isopropoxypropyl?-N'-(l-methylheptyl)-p-phenylene-diamine On agite pendant 18 heures à 600 un mélange de 50 g de N-(3-isopropoxypropyl)-p-phénylène-diamine, de 50 g de 2 bromo-octane,de 200 ml de carbonate de sodium 2N et d'un litre d'éthanol. On traite ensuite le mélange réactionnel avec 1 litre d'eau et on extrait avec 1 litre d'éther. On sépare la couche éthérée, on la lave avec 1200 ml d'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore sous pression réduite. On ajoute de l'éther au résidu d'évaporation et on fait passer un courant d'acide chlorhydrique gazeux, ce qui donne le dichlorhydrate du composé du titre qui fond à 200-202 . En procédant comme décrit ci-dessus,mais en utilisant une quantité équivalente de 2-bromoheptane, de 2-bromodecane ou de 2-bromoundécane à la place du 2-bromo-octane, on obtient respectivement le dichlorhydrate de la N-(3-isopropoxypropyl) N'-(l-méthylhexyl)-p-phénylène-diamine fondant à 215-217 , le dichlorhydrate de la N-(3-isopropoxypropyl)-N'-méthylnonyl)- p-phénylène-diamine fondant à 204-906 et le dichlorhydrate dela N- (3-isopropoxypropyl) -N'- (1-méthyldécyl) -p-phénylène- diamine fondant à 204-206 . En procédant de la manière décrite plus haut, mais en utilisant à la place de la N-(3-isopropoxypropyl)-p-phénylène- diamine, une quantité équivalente d'amine de formule II indiquée ci-dessous, on obtient les composés de formule I suivants Amine de départ de Produit final de formule formule II N-[2-(n-butoxy)ethyl]-p-phény- N-[2-(n-butoxy)ethyl]-N'-(1- lène-diamine methylheptyl)-p-phénylène- diamine; le dichlorhydrate fond à 192-1950; N-(3-méthoxypropyl)-p-phénylene- N-(3-méthoxypropyl)-N'-(1-mé- diamine thylheptyl) -p-phény' ène- diamine; le dichlorhydrate fond à 56-58"; N- (3-éthoxypropyl) -p-phény3ène- N-(3-ethoxypropvl)-N'-tl- diamine méthylheptyl) -p-phénylène- diamine; le dichlorhydrate fond à 191-1930; N- [3- (l-méthylpropoxy) propyl] - N-[3-(1-méthylpropoxy) propyl] - p-phénylène-diamine N'-(l-méthylheptyl)-p-pheny lène-diamine; le dichlorhydrate fond à 209-210; N-[3-(n-propoxy)propyl]-p- N-[3-(n-propoxy)propyl]-N'-(1- phénylène-diamine méthylheptyl)-p-phénylène- diamine; le dichlorhydrate fond à 208-2100. Exemple 5 N-phénéthyl -N'-(1-méthylheptyl)-p-phénylène-diamine En procédant de la manière décrite à l'exemple 4, mais en utilisant à la place de la N-(3-isopropoxypropyl)p-phénylène-diamire une quantité équivalente de N-phénéthyl -pphénylène-diamine préparée comme décrit à l'exemple 2b) et en opérant à 70 , on obtient le dichlorhydrate de la Nphénéthyl -N'-(1-methylheptyl)-p-phenylène-diamine fondant à 198-203 . En procédant de la manière décrite ci-dessus, mais en utilisant une quantité équivalente de N-(3-phénylpropyl)-pphénylène-diamine ou de N-(4-phénylbutyl)-p-phénylène-diamine à la place de la N-phénéthyl-p-phénylène-diamine, on obtient le dichlorhydrate de la N-(3-phénylpropyl)-N'-(l-méthylheptyl)-p- phénylène-diamine fondant à 220-225 et le dichlorhydrate de la N- (4-phénylbutyl) -N' - (l-méthylheptyl) -p-phénylène-diamine fondant à 215-220 . Exemple 6 N-(3-isopropOxypropyl)-N'-(l-métholheptyl)-p-phénylène-diamine En procédant comme décrit à l'exemple 4, mais en faisant réagir la N-(l-méthylheptyl)-p-phénylène-diamine avec le 3- isopropoxy-l-bromo-propane, on obtient le dichlorhydrate de la N-(3-isopropOxypropyl)-N'-(l-méthylheptyl)-p-phénylbne-diamine fondant à 200-2020. De manière analogue, en faisant réagir la N-(l-méthylheptyl)-p-phénylène-diamine avec le l-bromo-2-phé nyléthane, on obtient le dichlorhydrate de la N-phénéthyl-N' (1-méthylheptyl) -p-phénylène-diamine fondant à 198-2030. Les composés de formule I n'ont pas été décrits jusqu'a présent dans la littérature. Dans les essais effectués sur les animaux de laboratoire, ils se distinguent par d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques, en exerçant notamment une action anti-obésité. On a déterminé l'action anti-obésité des composés de formule I par l'inhibition qu'ils exercent sur le transfert de glucose à travers la paroi intestinale du rat. On maintient au jeûne pendant au moins 20 heures des rats Wistar mâles, puis on leur administre par voie orale le composé à essayer. Une heure après, on sacrifie les animaux, on prélève la partie supérieure de l'intestin grêle et on la lave avec une solution de glucose et de chlorure de sodique. On en retourne une section de 5 cm de long de telle sorte que la muqueuse soit tournée vers l'extérieur. On ligature ensuite une extrémité du segment et on remplit la poche ainsi formée avec une solution tampon de Kreb au bicarbonate saturée en oxygène. On ligature également l'autre extrémité et on plonge le segment ainsi rempli dans 10 ml de la solution tampon de bicarbonate saturée en oxygène, à 37 . Les solutions interne et externe contiennent initialement 0,3% de glucose.Après une heure d'incubation, on détermine à l'aide d'un autoanalyseur le taux de glucose de la solution externe (côté muqueuse) et interne (côte séreuse). On effectue les mêmes déterminations chez des animaux témoins traités uniquement avec les excipients. Le pourcentage d'inhibition de transfert de glucose due à la substance essayée est donné par I = 100 1 (St - Mt) Sc - Mc avec St : Concentration en % de glucose dans la solution côté séreuse (animaux traités) Sc : Concentration en % de glucose dans la solution côté séreuse ! (animaux témoins) Mt : Concentration en % de glucose dans la solution côté muqueuse (animaux traites) Mc- :Concentration en % de glucose dans la solution côté muqueuse (animaux témoins) Les résultats obtenus avec les composes de formule I sont rassemblés dans le tableau I suivant TABLEAU I Dose administrée Action anti Substance en mg/kg (voie obésité orale) N-(3-isopropoxypropyl) N'-(méthylheptyl)-p- 10,0 ++ phénylène-diamine N-[2-(n-butoxy)éthyl]-N' (l-methylheptyl)-p-phe- 40,0 + nylène-diam ine TABLEAU I (suite) N-(3-isopropoxypropyl)-N'- (l-méthylnonyl)-p-phénylène- 40,0 + diamine N-phénéthyl-N'- (1-méthyl- heptyl)-p-phénylène- 40,0 + diamine N- (3-phénylpropyl) -N' - /(lméthylheptul) -p-phény- 20,0 + lène-diamine N [3- (n-propoxy) propyl] -N'- 40,0 + (l-méthylheptyl) -p-phénylène- diamine + Effet significatif + + Effet prononce Les composés de formule I exercent également une action hypolipémiante. On a déterminé l'action hypolipémiante des composés de l'invention chez des rats albinos mâles, souche Wistar, pesant de 110 à 130 g. Après avoir reçu pendant 7 jours la nourriture du laboratoire, les animaux sont répartis pour l'essai par groupes de 8 à 10.A l'exception des groupes témoins, chaque groupe reçoit, pendant 6 jours, la substance à essayer mélangée à la nourriture. On anesthésie ensuite les animaux avec de l'hexobarbital sodique et on prélève du sang à partir de la carotide. On extrait les échantillons de sérum ou de plasma et on ajoute 1 ml de sérum à 9 ml d'isopropanol redistillé. On ajoute enccr le contenu de deux godets de 1'autoanalyseur remplis d'un mélange de zéolite, d'hydroxyde de cuivre et de réactif de Lloydds [G. Kessler et coll., Technicon Symposium, Mediad Inc., New-York, 345-347 (1965)], et on agite le tout pendant une heure.On détermine simultanément, à- l'aide du "Technicon Autoanalyser", le taux de cholestérol et des triglycérides, respectivement selon les méthodes N-24a et N-78. On calcule ensuite la valeur moyenne du taux de cholestérol et des triglycérides et on compare ces valeurs à celles obtenues avec les animaux témoins. Les composés de formule I exercent une nette action hypolipémiante. Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau II suivant. TABLEAU II Substance Dose administrée Action en mg/kg hypolipémiante (mélangée à la nourriture) N- (3-méthoxypropyl) -N'- (lemethylheptyl)-p- 250 ++ phénylène-diamine N- (3-isopropoxypropyl) - ::N'-(l-méthylheptyl)-p- i 250 ++ phényléne-diamine N- (3-éthoxypropyl) -N'- I (1-méthylheptyl)-p-phény- 250 ++ léne-diamine methylheptyl)-p-phénylene- 250 diamine N-[3-(n-propoxy)propyl]- 1 N'-(l-méthylheptyl)-p-phé-l 120 + nylène-diamine + Effet significatif + + Effet prononcé Grâce à ces propriétés, les composés de formule I peuvent être utilisés comme hypolipémiants ou pour le traitement de l'obésité. La dose quotidienne à administrer sera comprise entre 30 et 1 500 mg de substance active. Txicité aigu Pour déterminer la toxicité aiguë des composés de formule I chez la souris, on administre le composé à étudier par voie intrapéritonéale, dissous dans un volume de 0,1 ml/10 g de poids corporel. Le calcul de la dose létale 50 % s'effectue selon la méthode décrite par L.J. Reed et H. Muench dans Amer. J.Hyg. 27, 493 (1938), et par H.N. Wright dans J. Amer. Pharm. Assoc. 30, 177 (1941). Pour la N-[3-isopropoxypropyl)-N'-(l méthylheptyl)-p-phénylène-diamine, par exemple, la DL50 est de 150 mg/kg. En tant que médicaments, les composés de formule I et leurs sels peuvent être administrés par voie orale parentérale ou rectale, soit seuls, soit sous forme de compositions pharmaceutiques appropriées, telles que des comprimés, des poudres, des granulés, des capsules, des élixirs, des suspensions, des sirops, des solutions ou des suspensions injectables,Ou des suppositoires. Les préparations pharmaceutiques destinées à l'administration par voie orale peuvent contenir, outre la substance active, un ou plusieurs excipients organiques ou minéraux acceptables du point de vue pharmaceutique, ainsi que des édulcorants, des aromatisants, des colorants, des agents de conservation etc.. Pour la préparation des comprimés on pourra utiliser, comme excipients, le carbonate de calcium,le oarbonate de sodium,le lactose,le talc,etc.., des agents de granulation et de désagrégation tels que l'amidon, l'acide alginique etc.., des liants tels que l'amidon, la gélatine, la gomme arabique etc., des lubrifiants tels que le stearate de magnésium, l'acide stéarique, le talc etc... Les comprimés peuvent être revêtus ou non. Le revêtement a pour but, entre autres, de retarder la décomposition et l'absorption de la substance active dans le tractus gastro-intestinal et de produire ainsi un effet retard. Les suspensions, les sirops et les élixirs peuvent contenir, outre la substance active, des agents de suspension tels que la methylcellulose, la gomme adragante, l'alginate de sodium etc., des mouillants tels que la lécithine, le stéarate de polyoxyéthylène, le mono-oleate de polyoxy-éthylènesorbitane, et des agents de conservation tels que le p-hydroxy-benzoate d'éthyle. tes capsules peuvent contenir la substance active soit seule, soit en mélange avec des exci- pients inertes solides, comme par exemple le carbonate de calcium, le phosphate de calcium et le kaolin. Les solutions et suspensions injectables peuvent être préparées de manière connue et contenir, outre la substance active, des solvants, des solubilisants, des agents de dispersion ou des mouillants appropriés et des agents de suspensions identiques ou semblables à ceux cités plus haut. Les suppositoires peuvent être préparés de manière connue et contiennent, outre la substance active, des graisses, des huiles naturelles ou durcies, des cires etc... Les formes médicamenteuses préférées du point de vue de leur préparation et de leur facilité d'administration sont les compositions solides, en particulier les comprimés et les capsules contenant de 50 à 100 mg de subs-tance active. Pour leur utilisation en thérapeutique, les composés de formule I peuvent être administrés sous forme de bases libres ou sous forme de sels acceptablesdu point de vue pharmaceutique. Ces sels, dont l'activité est du même ordre que celle des bases libres correspondantes, sont ceux formes par exemple avec des acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide phosphorique, ou avec des acides organiques tels que l'acide succinique, l'acide benzoïque, l'acide acétique, l'acide p-toluene-sulfonique, l'aci- de benzène-sulfonique, l'acide maléfique, l'acide malique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide methane-sulfoniaue ou l'acide cyclohexyl-sulfamique. Pour son application en thérapeutique, la N-(3-iso propoxypropyl) -N'- (l-méthylheptyli' -p-phényîêne-diamine est particulièrement intéressante. Exemples de compositions pharmaceutiques 1) Des comprimes et des capsules ayant les compositions suivantes peuvent être utilises Four le traitement de la lipémie ou de l'obésité à raison de 2 à 4 comprimés ou capsules par jour. Ingrédients Poids comprimés capsules dichlorhydrate de la N-phéné thyl-N' - (l-méthylheptyl) -p- phénylène-diamine ou dichlorhydrate de la N-(3-isopropoxy propyl) -N' - (l-méthylheptyl) -p- phénylène-diamine 50 mg 50 mg Gomme adragante 10 mg Lactose 197,5 mg 250 mg Amidon de mais 25 mg Talc 15 mg Stéarate de magnésium 2,5 mg Pour une capsule ou un comprimé pesant 300 mg 300 mg 2) Suspension injectable stérile à administrer une fois par jour et suspension liquide à administrer par voie orale 2 à 4 fois par jour, préparées selon les méthodes habituelles et utili sables pour le traitement de la lipémie ou de l'obésité. Ingrédients Poids suspension suspension li injectable stérile quide pour ad ministration dichlorhydrate de la N- orale phénéthyl-N'-(l-méthyl heptyl)-p-phénylène-dsmine ou dichlorhydrate de la N (3-isopropoxypropyl)-N'-(lméthylheptyl)-p-phénylènediamine 50 mg mg(ou moins) 50 mg (oumoins) Sel sodique de la carboxy méthylcellulose 1,25mg 12,5mg méthylcellulose 0,4 mg polyvinylpyrrolidone 5 mg lécithine 3 mg alcool benzylique O,Olmg Silicate d'aluminium et de magnésium - 47,5 mg Aromatisants - q.s. Colorants - q.s. Ester méthylique de l'acide p-hydroxy-benzoSque (méthyl- paraben) - 4,5 mg Ester propylique de l'acide p-hydroxy-benzoSque (propylparaben) - 1,0 mg Mono-oléate de polyoxyéthylène-sorbitane (Tween 80) - 5 mg Solution de sorbitol à 70% - 2500 mg Système tampon : en quantité requise pour obtenir une suspension stable Eau : en quantité requise pour 1 ml 5 ml REVENDICATIONS 1.- Nouveaux dérivés de la p-phénylène-diamine caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I dans laquelle X représente le groupe phényle ou un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R1 représente un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 5 à 11 atomes de carbone et n signifie le nombre 2, 3 ou 4, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 2.- Nouveaux dérivés de la p-phénylène-diamine carac térisés en ce qu'ils répondent à la formule I dans laquelle X représente le groupe phényle ou un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R1 représente un reste de formule dans laquelle R1 représente un groupe alkylène à chaîne droite ou ramifiée contenant de 4 à 7 atomes de carbone et n signifie le nombre 2, 3 ou 4, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 3.- Nouveaux dérivés de la p-phényléne-diamine caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi la N-(3-isopro poxypropyl) -N' - (l-méthylhexyl) -p-phénylène-diamine, la N-(3-iso propoxypropyl) -N'-(l-méthylnonyl) -p-phénylène-diamine , la N-(3isopropoxypropyl)-N'-(1-méthyldécyl)-p-phénylène-diamine, la N- [2-(n-butoxy)éthyl]-N'-(l-methylheptyl)-p-phénylène-dianine, la N-(3-méthoxypropyl)-N'-(1-méthylheptyl)-p-phénylène-diamine, la N-(3-EthOxypropyl)-N'-(l-methylheptyl)-p-phenylène-diamine, la N-[3-(1-methylpropoxy)propyl]-N'-(1-methylheptyl)-p-phenylene- diamine, la N-[3-(n-propoxy)-propyl]-N'-(l-methylheptyl)-p-pheny- lènerdiamine, la N-(3-phenylpropyl)-N'-(1-methylheptyl)-p- phénylène-diamine, la N-(4-phenylbutyl)-N'-(1-methylheptyl)-p- phénylene-diamine, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 4.- La N-phenéthyl-N'-(1-méthylheptyl)-p-phénylene- diamine et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 5.- La N-(3-isopropoxypropyl)-N'-(1-methylneptyl)-p- phénylène-diamine et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 6.- Un procédé de préparation des dérivés de la pphénylène-diamine répondant à la formule I dans laquelle X représente le groupe phényle ou un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R1 représente un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 5 à ll atomes de carbone et n signifie le nombre 2, 3 ou 4, et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on soumet une amine de formule II dans laquelle A a la même signification que R1 ou représente un restede formule -(C)n-X, dans laquelle n etX ont les significations déjà donnees, à une alkylation réductrice avec un composé de formule III, dans laquelle, soit R2 représente un atome d'hydrogène et R3 représente un groupe alkyle à chalne droite ou ramifiée contenant de 4 à 10 atomes de carbone ou un groupe de formule - -(CH2)n,~X dans laquelle n' signifie le nombre 1, 2 ou 3 et X a la signification déjà donnée, soit R2 et R3, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un groupe alkyle à chalne droite ou ramifiée et forment ensemble, avec le groupe carbonyle, une cétone contenant au total de 5 à 11 atomes de carbone, avec la condition que lorsque le reste A du composé de formule II a la même signification que R1, R2 représente l'hydrogène et R3 le groupe -(CH2)n,-X, et que, lorsque le reste A du composé de formule II représente le groupe -(CH2)n-X, R2 représente l'hydrogène et R3 représente un groupe alkyle ou bien R2 et R3 représentent chacun un groupe alkyle, et on transforme les composés de formule I ainsi obtenus en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 7.- Un procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction par hydrogénation catalytique. 8.- Un procédé de préparation des dérivés de la p-phénylène-diamine répondant à la formule I dans laquelle X représente le groupe phényle ou un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R1 représente un groupe alkyle à chalne droite ou ramifiée contenant de 5 à 11 atomes de carbone, et n signifie le nombre 2, 3 ou 4, et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on fait réagir une amine de formule II dans laquelle A a la même signification que R1 ou représente un reste de formule -(CH2)n-X, dans laquelle n et X ont les significations déjà données, avec un composé de formule IV dans laquelle Y représente un atome de chlore ou de brome et, soit R2 représente un atome d'hydrogène et R3 représente un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 4 à 10 atomes de carbone ou un groupe de formule -(CH2)n,-X dans laquelle n' signifie le nombre 1, 2 ou 3 et X a la signification déjà donnée, soit R2 et R3, qui peuvent être identiques ou différents, representent chacun un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée et forment ensemble, avec le groupe un halogénure d'alkyle contenant au total de 5 à 11 atomes de carbone, avec la condition que lorsque le reste A du composé de formule II a la même signification que R1, R2 représente l'hydrogene et R3 le groupe -(CH2)n,-X, et que, lorsque le reste A du composé de formule II représente le groupe (CH2) -X, R2 représente l'hydrogène et R3 représente un groupe alkyle ou bien R2 et R3 representent chacun un groupe alkyle, et on transforme les composés de formule I ainsi obtenus en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 9.- L'application en thérapeutique des dérivés de la p-phénylène-diamine spécifiés à l'une quelconque des revendications 1 à 5, à titre de principes actifs de médicaments. 10.- Un médicament exerçant notamment une action hypolipémiante et anti-obésité, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de la p-phény ldne-diamine répondant à la formule I dans laquelle X représente le groupe phényle ou un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R1 représente un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 5 à 11 atomes de carbone et n signifie le nombre 2, 3 ou 4, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 11.- Un médicament exerçant notamment une action hypolipemiante et anti-obésité, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un drivé de la p-phénylène-diamine répondant à la formule I dans laquelle X représente le groupe phényle ou un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R1 représente un reste de formule dans laquelle R1 représente un groupe alkylène à chaîne droite ou ramifiée contenant de 4 à 7 atomes de carbone et n signifie le nombre 2, 3 ou 4, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 12.- Un médicament exerçant notamment une action hypolipémiante et anti-obésité, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de la p-phény lene-diamine choisi parmi la N-(3-isopropoxypropyl)-N'-(l méthylhexyl)-p-phenylene-diamine, la N- (3-isopropoxypropyl) -N' - (l-méthylnonyl)-p-phénylène-diamine, la N- (3-isopropoxypropyl) - N'-(1-methyldecyl)-p-phenylene-diamine, la N-[2-(n-butoxy) éthyl]-N'-(1-méthylheptyl)-p-phénylène-diamine, la N- (3-méthoxy- propyl)-N'-(1-méthylheptyl)-p-phénylène-diamine, la N-(3 éthoxypropyl) -N'- (l-méthylheptyl) -p-phénylêne-diamine, la N-[3-(1-methylpropoxy)propyl)-N'- (l-méthylheptyl) -p-phénylène- diamine, la N-[3-(n-propoxy)propyl]-N'-metholheptyl)-p- phénylène-diamine, la N-(3-phenylpropyl)-N'-(1-methylheptyl)- p-phénylène-diamine et a N-(4-phénylbutyl)-N'-(1-méthyl- heptyl)-p-phénylène-diamine, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 13.- Un médicament exerçant notamment une action hypolipémiante et anti-obésité, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, 1a N-phénéthyl-N'-(1-méthylheptyl)- p-phénylène-diamine, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 14.- Un médicament exerçant notamment une action hypolipémiante et anti-obésité, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la N-(3-isopropoxypropyl) N'-(l-méthylheptyl)-p-phénylène-diamine, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 15.- Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient l'un au moins des principes actifs spécifiés à l'une quelconque des revendications 10 à 14, en association avec des excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique.