FR 2103585 A1 19720414 FR 7131153 A 19710827 la présente invention concerne la préparation de nouveaux dérivés de la progestérone et en particulier du 6Q,qa- difluoro-16&alpha;-méthyl-17&alpha;-acétoxy-3,11,20-trioxo-#4-prégnène et -#1,4-prégnadiène de la formule dans laquelle la liaison carbonée 1,2 peut être saturée ou nonsaturée. Ces nouveaux composés sont très actifs dans les tests connus qu'on considère comme spécifiques pour l'effet progestatif. Ils dépassent à ce point de vue les progestatifs les plus forts connus à ce jour, par exemple l'acétate de chlormadinone, et peuvent être utilisés comme progestatifs ou pour la régulation de la fertilité. Ainsi le 6a,9X-difluoro-16a-methyl-17a-acétoxy-3,11,2Q- trioso-S ' -prégnadiène présente en application sous-cutanée dans le test de Clauberg sur des rattes châtrées une action progestative très prononcée à des doses de 0,001-0,03 mg/kg et en particulier une DE50 de 0,0015 mg/kg. L'action progestative peut aussi être constatée dans les tests suivants, aux doses indiquées a) test de sécrétion utérine 0,1 mg/kg-0,3 mg/kg s.c./p.o. b) test de spermatozoïdes in vitro 0,3 c) test des cellules du corps jaune in vitro 0,1 " -0,2 " Il On peut constater un bloquage de l'ovulation par application sous-cutanée sur la ratte à des doses comprises entre 0,03 à 1 mg/kg. On trouve des rapports analogues de doses pour le composé correspondant saturé dans la position 1,2. les nouveaux composés sont également des produits intermédiaires importants pour la préparation d'autres composés pharmacologiquement actifs. Les nouveaux composés selon la présente invention peuvent être préparés par des méthodes en elles-memes connues. On peut les préparer en particulier a) en acétylant le 6&alpha;,9&alpha;-difluoro-16&alpha;-methyl-17&alpha;-hydroxy- 3,11,20-trioxo-#4-prégnène ou -#1,4-prégnadiène, ou b) en réduisant en le composé 21-désoxy correspondant un 6a,9a- 4 difluoro-16ex-méth;yl-17a-acétoxy-21-R-3,11,20-trioxo-a4-pré- gnène ou -A1,4-prégnadiène, dans lequel R est un groupe hydroxy estérifié, ou un atome d'halogène, ou c) en déshydrogénant en le composé 11-oxo un 6&alpha;,9&alpha;-difluoro- 16&alpha;-méthyl-17&alpha;-acétoxy-3,20-dioxo-#4-prégnène ou 4 prégnadiène, ou d) en déshydrogénant la position 1,2 dans le 6&alpha;,9&alpha;;-difluoro- 16&alpha;-méthyl-17&alpha;-acétoxy-3,11,20-trioxo-#4-prégnène, ou e) en saturant la double liaison en 1,2 dans le 6&alpha;,9&alpha;-difluoro- 16&alpha;-méthyl-17&alpha;-acétoxy-3,11,20-trioxo-#1,4-prégnadiène. Suivant la variante a) on acétyle les composés de départ de façon connue, par exemple par traitement avec de l'an anhydride acétique en présence d'une base tertiaire, comme la pyridine, à chaud. On peut aussi utiliser un halogénure d'acide, en particulier le chlorure d'acétyle, pour l'acétylation, également en présence d'une base tertiaire. L'emploi d'un mélange d'anhydride trifluoracétique et d'acide acétique glacial est particulièrement avantageux. Selon la variante b) on réduit en le composé 21-désoxy, de façon connue, un ester d'un composé 21-hydroxy, en particulier un ester d'un acide sulfonique. Mais on peut aussi partir de composés 21-halogénés tels que les composés chlorés ou bromés. Dans l'un ou l'autre cas, on transforme ces composés d'abord en les iodures-21, puis on transforme ces iodures de façon connue, par exemple avec du bisulfite de sodium en les composés 21-désoxyprégnanes. la déshydrogénation selon la méthode c) est effectuee comme d'habitude à l'aide de composés du chrome hexavalent, en particulier avec le mélange trioxyde de chrome/pyridine. On peut aussi utiliser éventuellement la méthode d'Oppenauer. Les méthodes pour l'exécution des méthodes d) et e) sont également-connues. On effectue ainsi la déshydrogénation en position 1,2 par exemple à. l'aide de dioxyde de sélénium dans un alcool aliphatique tertiaire ou avec la 2,3-dichloro- 5,6-dicyano-benzoquinone ou avec des microorganismes à action déshydrogénante, comme par exemple arthrobacter simplex. 'hydrogénation sélective de la double liaison en 1,2 selon la méthode e) est effectuée par hydrogénation en phase homogène par exemple avec un catalyseur au chlorure de tris (triphénylphosphine) -rhodium. Les composés de départ pour le procédé de la présente invention sont connus ou peuvent être préparés de façon connue. L'invention concerne aussi les formes d'exécution du procédé dans lesquelles on part d'un composé qu'on peut obtenir comme produit intermédiaire à n'importe quelle phase et on ef- fectue les phases encore manquantes ou dans lesquelles on forme un composé de départ dans les conditions opératoires. La présente invention concerne aussi l'obtention de préparations pharmaceutiques pour l'emploi dans la médecine humaine et vétérinaire, qui contiennent les corps à activité pharmacologiques décrits ci-dessus avec un. excipient pharmaceutique. Comme excipient on utilise des corps minéraux ou organiques qui conviennent pour une administration par voie enté ralle, par exemple orale, parentérale ou topique. A cet effet, on peut envisager les corps qui ne réagissent pas avec les nouveaux composés comme par exemple liteau, la gélatine, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles.vègétales,les alcools benzyliques, la gomme arabique, les polyalcoylèneglycols, la vaseline, la cholestérine et d'autres excipients connus. Les préparations pharmaceutiques peuvent se présenter sous forme solides, par exemple comprimés, dragées ou capsules, ou sous forme liquide ou semi-liquide comme des solutions, suspensions, émulsions, pommades ou crèmes. Ces préparations pharmaceutiques sont éventuellement stérilisées et/ou contiennent. des adjuvants comme les agents de conservation ou de stabilisation, des émulsionnants, des mouillants, des sels pour faire varier la pression osmotique ou des tampons. Elles peuvent aussi contenir encore d'autres corps à activité thérapeutique. Les nouveaux composés peuvent aussi servir de produits de départ pour la préparation d'autres composés précieux. Les nouvelles préparations contiennent, par exemple pour l'administration per os, avantageusement sous--forme de comprimés, dragées ou capsules, de préférence-0,1-5 mg de la substance active par unité dosée. Le dosage des nouvelles préparations dépend des besoins de chaque malade. Les préparations sont obtenues par les méthodes connues de formulation de médicaments. L'invention concerne aussi l'application de corps actifs cités ou des préparations qui contiennent ces corps comme progestatifs ou pour la régulation de la fertilité. EXEMPLE 1 On ajoute 42 ml d'anhydride trifluoracétique à un mélange de 3 g de 6&alpha;,9&alpha;-difluoro-16&alpha;-méthyl-17&alpha;-hydroxy- 3,11,20-trioxo-#1,4-prégnadiène et 30 ml d'acide acétique glacial en agitant et en refroidissant à l'eau du robinet dans un courant d'azote en 40 minutes. Après une agitation de 15. heures à la température ambiante, on verse sur 400 g de glace et on ajoute lentement 750 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. Après 30 minutes, on essore et on lave à l'eau. On dissout le résidu du filtre dans du chlorure de méthylène, on sépare l'eau, on sèche et on évapore dans le vide.Par cristallisation du résidu dans un mélange chlorure de méthylène/ éther, on obtient le 6a,9a-difluoro-16a-méthyl-17a-acétoxy- 3,1f,20-trioxo-A174-prégnadiène, F. 252-254 . EXEMPLE 2 On agite un mélange de 4,34 g de 6&alpha;,9&alpha;-difluoro-16&alpha;- méthyl-17&alpha;-acétoxy-3,11,20-trioxo-#1,4-prégnadiène, 1 g de chlorure de tris-(triphényl-phosphine)rhodium(1) et 450 ml de benzène dans une atmosphère d'hydrogène jusqu'à ce qu'on ne constate plus d'absorption d'hydrogène, ce qui dure environ 70 heures, puis on filtre la solution d'hydrogénation à travers 100 g d'alumine (activité II) en lavant après avec 2,5 1 de toluène et 2,5 1 d'un mélange de toluène et d'acétate d'éthyle (4:1). Après plusieurs recristallisations du résidu de l'éluat évaporé dans le vide, on obtient dans le méthanol le 6&alpha;,9&alpha;-difluoro-16&alpha;-méthyl-17&alpha;-acétoxy-3,11,20-trioxo-#4-prégnène, F. 206-207 . On obtient le même composé en acétylant le 6&alpha;,9&alpha;- difluoro-16&alpha;-méthyl-17&alpha;-hydroxy-3,11,20-trioxo-#4-prégnène selon les indications de l'exemple 1. EXEMPLE 3 Comprimés Composition pour 1 comprimé : 6&alpha;,9&alpha;-difluoro-16&alpha;-méthyl-17&alpha;-acétoxy-3,11,20- trioxo-#1,4-prégnadiène 0,1 mg lactose 82,0 mg aérosil 8,0 mg amidon de blé 47,5 mg talc 6-,7 mg stéarate de magnésium 0,7 mg 145,0 mg le corps actif est pré-mélangé avec une partie du lactose, puis on ajoute le reste du lactose, l'aérosol et une partie de l'amidon, on humecte avec de l'eau, on granule de façon connue et on sèche. Au granulat séché, on ajoute le reste de l'amidon, le talc et le stéarate de magnésium/et on presse le mélange homogène en comprimés de 145,0 mg. - REVENDICATIONS 1 - Procédé de préparation de 6&alpha;,9&alpha;-difluoro-16&alpha;- méthyl-17&alpha;-acétoxy-3,11,20-trioxo-#4-prégnène et -#1,4-prégna- diène, caractérisé en ce que a) on acétyle le 6&alpha;,9&alpha;-difluoro-16&alpha;-méthyl-17&alpha;;-hydroxy- 3,11,20-trioxo-#4-prégnène ou -#1,4-prégnadiène, ou b) on réduit le 6a,qa-difluoro-16a-méthyl-17a-acétoxy- 21-R-3,11,20-trioxo-#4-prégnène ou -#1,4-prégnadiène, dans lesquels R est un groupe hydroxy estérifié ou un atome d'halogène, en le composé 21-désoxy correspondant, ou c) cn déshydrogène en le composé 11--oxo un 6a,9a- difluoro-16&alpha;-méthyl-17&alpha;-acétoxy-3,20-dioxo-#4-prégnène ou -#1,4-prégnadiène, ou d) on déshydrogène en position 1,2 le 6a,9a-difluoro- 16&alpha;-méthyl-17&alpha;;-acétoxy-3,11,20-trioxo-#4-prégnène, ou e) on sature la double liaison en 1,2 dans le 6&alpha;,9&alpha;- difluoro-16&alpha;-méthyl-17&alpha;-acétoxy-3,11,20-trioxo-#1,4-prégnadiène. 2 - Procédé selon la revendication 1 a) caractérisé en ce qu'on fait réagir le composé de départ avec de l'anhydride acétique ou avec du chlorure d'acétyle en présence d'une base tertiaire. 3 - Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce qu'on utilise de l'anhydride acétique et de la pyridine. 4 - Procédé selon la revendication 1 a) caractérisé en ce qu'on utilise de l'anhydride trifluoracétique en présence d'acide acétique glacial. 5 - Procédé selon la revendication 1 b) caractérisé en ce qu'on transforme un ester 21-sul-fonique d'un composé 21hydroxy en un iodure-21 et on transforme ce dernier avec du bisulfite de sodium en le composé 21-désoxy. 6 - Procédé selon la revendication 1 c) caractérisé en ce qu'on effectue la déshydrogénation avec le mélange trioxyde de chrome/pyridine. 7 - Procédé selon la revendication 1 d) caractérisé en ce qu'on effectue la déshydrogénation en position 1,2 à l'aide de dioxyde de sélénium dans un alcool tertiaire aliphatique. 8 - Procédé selon la revendication 1 e) caractérisé en ce qu'on sature la double liaison en position 1,2 par hydrogé nation à l'aide d'un catalyseur au chlorure de tris-(triphénylphosphine)-rhodium en phase homogène. 9 - le 6a,90c-difluoro-16a-méthyl-17a-acétoxy-3,11,20- trioxo-#4-prégnène et son dérivé 1-déhydro. 10 - Les préparations pharmaceutiques contenant le 6&alpha;,9&alpha;-difluoro-16&alpha;-méthyl-17&alpha;-acétoxy-3,11,20-trioxo-#4-prégnène et son dérivé 1-déhydro avec un excipient pharmaceutioue. 11 - Produit anticonceptionnel contenant le 6&alpha;,9&alpha;- difluoro-16&alpha;-méthyl-17&alpha;-acétoxy-3,11,20-trioxo-#4-prégnène et son dérivé 1-déhydro. 12 - A titre de médicament nouveau, le 61,9o-difluoro- 16a-méthyl-17a-acétoxy-3,11,2C-trioxo-A4-prégnène et son dérivé 1-déhydro.