FR 2115454 A1 19720707 FR 7142546 A 19711126 la présente invention concerne de nouveaux stéroïdes alkylés sur le cycle B et un procédé pour leur préparation. Plus particulièrement- l'invention concerne un procédé de préparation de nouveaux 6 , 7 -diméthylstéroIdes de formule générale : dans laquelle R1 représente deux atomes d'hydrogène ou un atome d'oxygène, R2 représente un groupe alkyle inférieur comportant de 1 à 4 atomes de carbone, R3 représente un atome d'oxygène ou NOX ( &alpha; &alpha; Y), où X représente un atome d'hydrogène, un groupe acyle ou un groupe éther, et Y représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, alcé nyle ou alcynyle inférieur. les nouveaux composés de l'invention ont des activités hormonales très puissantes, plusieurs fois supérieures à celles des stéroïdes correspondants non alkylés sur le cycle B. Les composés de l'invention ont en particulier un pouvoir d'inhibition de 11 ovulation, une activité oestrogène, anabolique et androgène très énergique. Un groupe particulièrement important de composés de l'invent ion a pour formule : dans laquelle, R représente un groupe alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, X représente un atome d'hydrogène ou un groupe acyle, et Y représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, alcényle ou alcynyle inférieur comportant de 1 à 6 atomes de carbone. On peut préparer les composés de l'invention à partir d'un composé de formule dans laquelle, R2 et R ont la même signification que ci-dessus. En déshydratant le composé 5 -hydroxyle correspondant, le groupe 5-hydroxyle s1 élimine en formant une double liaison entre les atomes de carbone 4 et 5 et on obtient un #4-3-cétooestrène. On peut réaliser cette déshydratation en traitant le composé 5hydroxylé correspondant par un acide organique tel que l'acide formique ou l'acide toluènesulfonique, un acide minéral tel que l'acide sulfurique ou l'acide chlorhydrique ou en le traitant par ltoxychlorure de phosphore ou le chlorure de thionyle en présence de pyridine. Pendant cette déshydratation le groupe substituant 6 y -méthyle s'isomérise partiellement. On peut poursuivre l'isomérisation en répétant le traitement acide de l'isomère 6 p mais on préfère le procédé passant par le derivé #3,5-3 / -acylé. On peut préparer ce dérivé énolique acylé à partir du dérivé A 4-3-céto- 6 ss-méhyle, d'un mélange de composés #4-3-céto-6 ss et 6 &alpha;-mé- thyle ou du composé 3-céto-5 &alpha; -hydroxy-6 ss-méthle, après quoi on transforme quantitativement le composé #3,5-3 ss-acyloxy-6- méthyle par hydrolyse alcaline en composé 4-3-céto-6 &alpha;-méthyle désiré. On peut éliminer le groupe 3-céto, si on le désire, selon plusieurs techniques connues en soi, par exemple en réduisant le groupe 3-céto en groupe 3-hydroxyle, en estérifiant ou en éthérifiant ce groupe, puis en éliminant par réduction de groupe hydro acyle estérifié ou éthérifiéen traitant le stéroïde correspondant par un métal alcalin dans l'ammoniac liquide ou une amine primaire. Un autre procédé consiste à transformer le composé 3céto en composé thiocétal en le faisant réagir avec un thiol ou un dithiol, puis en réduisant le composé 3-thlocétal par un métal alcalin dans l'ammoniac liquide ou une amine primaire. les substituants présents dans les produits finals en position 17 peuvent préexister dans le produit de départ mais on préfère introduire certains substituants tels qu'un groupe 17ester ou éther ou un groupe 17-alkyle, alcényle ou alcynyle alors que le composé est au stade 84-5-céto ou A4-3-désoxo. On introduit le groupe alkyle saturé ou insaturé en posi tion 17 en oxydant le 17 ss -hydroxystéroIde, généralement selon la méthode d'Oppenauer, ou avec du trioxyde de chrome, en formant le composé 17-céto correspondant puis en effectuant une réaction de condensation par addition d'un dérivé métallique ou d'un hydrocarbure aliphatique saturé ou insaturé au 17-cétostéroIde correspondant. le dérivé métallique peut être un composé de Grignard, par exemple le dérivé de brome et de magnésium de l'hydrocarbure correspondant ou un composé alkylé de métal alcalin. Un procédé particulier de préparation des composés 17-hydroxy-17-alcynyle consiste à faire réagir le 17-cétostérode avec un hydrocarbure insaturé à triple liaison en présence d'un composé de métal alcalin tel qu'un amide de métal alcalin ou un alcoolate de métal alcalin ou en ajoutant un composé métallique d'un hydrocarbure insaturé à triple liaison tel qu'un composé de métal alcalin ou alcalino-terreux, au groupe 17-céto du produit de départ. On peut également réaliser l'alkylation en 17 en deux phases consistant tout d'abord à préparer le composé 17 85-hydroxy- 17 di-alcynyle par réaction de condensation, et à transformer ce composé en compose 17 O(-alcényle ou 17 &alpha;-alkyle correspondant par réduction par exemple par l'hydrogène en présence d'un catalyseur -tel que du nickel ou du palladium sur sulfate de ba ryum. Le radical hydrocarboné qui peut exister dans le produit final-en position 17 peut par exemple être un groupe méthyle, éthyle, propyle, butyle, isopropyle, vinyle, propényle, allyle, méthallyle, éthynyle=, propynyle, propargyle, butynyle, butadiényle ou butadiynyle. Lorsqu'on soumet un composé A4-3-céto aux transformations précédemment décrites, on doit protéger temporairement ce groupement. Ceci peut être réalisé en transformant le #4-3-cétostéro@- de en un 3-énoléther ou une 3-énamine de façon classique. Si on le désire, on peut estérifier ou éthérifier les 17hydroxystéroides secondaires ou tertiaires préparés selon les procédés précédemment décrits. on pèut utiliser pour l'estérifi- cation des acides minéraux tels que les acides phosphoriques ou des acides carboxyliques organiques saturés ou insaturés comportant de 1 à 18 atomes de carbone On peut préparer ces esters selon un procédé connu en soi en faisant réagir le 17-hYdroxystérotde avec l'acide correspondant ou son anhydride ou un de ses halogénures ôw en faisant réagir le produit réactionnel obtenu dans la condensation du 17-cé tostéroIde avec un dérivé métallique d'un radical hydrocarboné insaturé avec l'acide correspondant, ou un de ses dérivés, sans hydrolyse préalable. On peut citer comme exemples diacides carboxyliques organiques utilisés dans l'estérification : les acides formique, acétique, propionique, butyrique, valérique, caprique, undécylique, laurique, tridéoylique, myristique, pentadéoylique, oléique, palmitique, stéarique, triméthylacétique, diéthylacétique, hexahydrobenzoïque, cyclopentylpropionique, cyclohexylbutyrique, cyclohexylpropionique, undécylénique, benxoïque, phénylacétique, phénylpropionique, phénylbutyrique, malonique, succinique, glutarique, pimélique et tartrique. Le groupe 17-éther peut dériver d'un radical aliphatique, aromatique, araliphatique ou hétérocyclique. On peut préparer le 3-céto-5 o ss , 7 -diméthyloestrane utilisé dans l'invention par énolisation et acylation d'un #4-3-céto-7 &alpha; -méthyloestrène en #3,5-3-acyloxy-7-méthyl- oestradiène, en réduisant ce composé par exemple par le borohydrure de sodium en #5-3-hydroxy-7 &alpha; -méthyloextrène, en transformant ce composé par un peracide par exemple l'acide perphtalique, en composé 5 &alpha;, 6 &alpha;-oxydo, en faisant réagir ce dernier composé avec le bromure de méthylmagnésium pour obtenir le 3,5&alpha;- dihydroxy-6 ss ,7 &alpha; -diméthyloestrane qu'on oxyde finalement en composé 3-céto correspondant. Qn peut administrer les composés selon l'invention par voie parentérale ou orale sous forme de suspensions, solutions, émulsions ou formes pharmaceutiques unitaires solides telles que des comprimés, des pilules et des comprimés enrobés, généralement après les avoir mélangés à des adjuvants. l'invention est illustrée par les exemples suivants : EXEMPLE I On fait bouillir, pendant 3 heures, 7 g de 5 &alpha; -hydroxy- 6 /3,7 &alpha;-diméthyloestrane-3,17-dione dans 30 ml d'anhydride acétique, 5 ml de pyridine et 1-0 ml de chlorure d'acétyle. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée et on sépare le pré cipité par filtration.On met le 3-acétate de 3-hydroxy-6,7 &alpha; - diméthyl-#3,5-oestradiène-17-one en suspension dans 136 ml de méthanol et on agite pendant 45 minutes à 0-50C sous atmosphère d'azote dans 30 ml de solution d'hydroxyde de sodium à 10 %. On verse ensuite le mélange réactionnel dans de l'eau glacée et on sépare par filtration le précipité formé, on le lave et on le sèche Par cristallisation dans le chlorure de méthylène et l'é- ther, on obtient 4,0 g de 6 &alpha;,7 ,7 i -diméthyl-#4-oestrène-3,17- dione. Point de fusion : 168 - 7690C ; [&alpha;]D = +1400 (chloroforme). De la même façon, on transforme la 5 &alpha; -hydroxy-6 /3,7 0( , 18-triméthyloestrane-3,17-dione en #4-6 &alpha;,7 &alpha;,18-triméthyl-3, 17-dicétooestrène. EXEMPLE II On agite 2 g de 6 &alpha;,7 &alpha; -diméthyl-#4-oestrène-3,17-dione dans 40 nil de dioxanne et 2,8 ml d'orthoformiate de triéthyle en présence de 0,03 g d'acide paratoluènesulfonique à O - 5 C pendant 2 heures. On arrête la réaction avec de la pyridine et on extrait le mélange réactionnel. On dissout le 3-énoléther obtenu dans 8 mi de tétrahydrofuranne et on l'ajoute à une solution d'acétylure de potassium dans le tétrahydrofuranne,obtenue en faisant barboter de l'acétylène dans une suspension de 7 g de t-butylate de potassium dans 34 ml de tétrahydrofuranne, en agitant. Après une heure d'agitation à 0 - 5 C, on acidifie le mélange réactionnel par de l'acide sulfurique 2N, on extrait par du chloroforme et on le lave à l'eau. Par cristallisation du mélange réactionnel, on obtient 0,4 g de 6 &alpha;, 7 &alpha;-diméthyl-17&alpha;-éthynyl-17ss-hydroxy-#4-oestrène-3- one. De façon semblable, on prépare le #4-3-céto-6&alpha;, 7&alpha; 18-trimé- thyl-17ss-hydroxy-17&alpha;-éthynyloestrène à partir du composé 17-céto correspondant décrit dans l'exemple I. - EXEMPLE III - On dissout 2 g du 3-hydroxy-6, 7&alpha;-diméthyl- #3,5-oestradiène-17-one-3-énoléther, préparé selon le procédé de l'exemple II dans 40 ml de méthanol et on agite dans 0,5 g de borohydrure de sodium à O - 500. On décompose l'excès de borohydroure de sodium avec de l'acide acétique à 50 % après quoi on agite le mélange réactionnel dans 2 ml d'acide chlorhydrique 2N pendant 1 heure pour décomposer l'énoléther. On introduit le mélange réactionnel dans de liteau, on l'extrait avec du chloroforme et on le cristallise dans un mélange de méthanol et d'eau pour obtenir 0,5 g de 17ss-hydroxy-6&alpha;, 7&alpha;-diméthyl-#4-oes- trène-3-one pur. - EXEMPLE IV On dissout 0,2 g de 17ss-hydroxy-6&alpha;, 7&alpha;-diméthyl-#4-oestrène-3- one dans 2 ml de pyridine et on estérifie avec 0,2 ml de chlorure de phénylpropionyle entre 500 et 0 C pendant 3 heures. On extrait le mélange réactionnel et on le purifie par chromatographie sur gel de silice. On cristallise les fractions pures dans l'hexane, on obtient 150 mg de 17ss-phénylpropionate de 17ss-hydroxy-6&alpha;,7&alpha;-diméthyl- #4-oestrène-3-one. - EXEMPLE V a) A une suspension de 4,3 g de 6&alpha;,7&alpha;-diméthyl-#4-oestrène-3, 17-dione dans 47 ml de méthanol, on ajoute successivement à 0 C 4,3 ml d'éthanedithiol et 4,3 rai d'éthérat de trifluorure de bore. On agite le mélange réactionnel à cette température pendant 1 heure après quoi on sépare par filtration le précipité formé, on le lave au méthanol froid et on le sèche sous vide et on obtient 5,0 g de 6&alpha;,7&alpha;-diméthyl-#4-oestrène-3,17-dione-3-éthylènedithiocétal. Point de fusion : 158 - 160 C et t JD 2 +151 (ehloroforme). b) On agite 5 g de 6&alpha;,7&alpha;-diméthyl-#4-oestrène-3,17-dione-3- éthylènedithiocétal dans 42 ml d'éthanol avec 1,2 g de borohydrure de sodium à 4000 pendant 30 minutes. On décompose l'excès de borohydrure de sodium avec de l'acide acétique à 50 *. On dilue le mélange réactionnel avec de l'eau et on filtre le précipité pour obtenir 5 g de 6,&alpha;,7 &alpha; -diméthyl-17 ss-hydroxy- #4-oestrène-3-one-3-éthylènedithiocétal. Point de fusion:176 178 C. c) On dissout 5 g de 6 &alpha;,7 &alpha;, -diméthyl-17 ss-hydroxy-#4- oestrène-3-one-3-éthylènedithiocétal dans 25 ml de tétrahydrofuranne et on les ajoute à une solution de 3,5 g de sodium dans 125 ml d'ammoniac liquide, à -400C, On agite le mélange pendant 30 minutes à cette température et on détruit ltexcès de sodium en ajoutant lentement de l'éthanol0 On évapore l'ammoniac et on reprend le résidu dans un mélange de benzène et d'eau.Après avoir traité le mélange, on-obtient par cristallisation dans un mélange de méthanol et d'hexane 3,2 g de 6 &alpha;,7 &alpha; -diméthyl-#4 oestrène-17 ss-ol pur. De façon semblable, on prépare le 4~6 &alpha;,7 &alpha;,18-trimé- thyl-17/3 -hydroxyoestrène à partir du composé 3,17-dicéto correspndant. EXEMPLE VI On dissout 2 g de 6 &alpha;,7 &alpha;-diméthyl-#4-oestrène-17ss-ol dans 20 ml de pyridine et on agite pendant 3 heures entre -10 et -15 C dans 2 ml de chlorure de lauroyle. On extrait le mélange réactionnel et on le purifie par chromatographie sur colonne pour obtenir 2,1 g de 17 ss-laurate de 6 &alpha;,7 &alpha; -diméthyl-#4-oestrè- ne-17 y3-oi. De façon analogue, on transforme le #4-6 &alpha;,7&alpha; -diméthyl17 ss -hydroxyoestrène et le 18-triméthyloestrène correspondant en les dérivés 17-acylés de l'acide acétique, caproïque, ss-phé- nylpropionique et caprique. EXEMPLE VII On dissout 4,3 g de 6 &alpha;, 7 &alpha;-diméthyl-#4-oestrène-17 ssol dans 200 mi d'acétone. On ajoute à cette solution en agitant 4,8 ml de trioxyde de chrome 8N à lOOCo On verse le mélange réactionnel dans de l'eau, on filtre et on cristallise dans un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol. On obtient après séchage sous vide 3,4 g de 6 &alpha;,7 &alpha; -di méthyl-#4-oestrène-17-one. Point de fusion : 116 - 117 C et [&alpha;]D = +130 (chloroforme). De la même façon, on oxyde le #4-6&alpha;, 7&alpha;, 18-triméthyl- 17ss-hydroxyoestrène et on obtient le composé 17-céto correspondant. - EXEMPLE VIII - On dissout 2 g de 6&alpha;,7&alpha;-diméthyl-#4-oestrène- 17-one dans 8 rai de tétrahydrofuranne et on les ajoute à une solu- tion d'acétylure de potassium dans le tétrahydrofuranne à O - 5 C. On agite le mélange à cette température pendant 45 minutes, après quoi on extrait le mélange réactionnel. Par purification par chromatographie sur colonne et cristallisation dans un mélange d' acé- tone et d'eau, on obtient 1,2 g de 6a7 -diméthyl-17a-4thynyl-64- oestrène-17ss-ol. Point de fusion : 75 - 800C et [&alpha;]D = -80 (chloroforme). De la même façon, on prépare le #4-6&alpha;,7&alpha;,18-triméthyl-17ss, hydroxy-1 7a-éthynyloestrène à partir du composé i 7-céto correspond dant. On transforme les deux composés ci-dessus en leurs 17-esters dérivant de l'acide acétique, caprylique, ss-phénylpropionique et undécylénique. De plus, on transforme le #4-6&alpha;,7&alpha;-diméthyl-17-céto-oestrène et le #4-6&alpha;7&alpha;,18-triméthyl-17-cétooestrène en les composés 17ss hydroxy-17&alpha;-allyl-, 17ss-hydroxy-17&alpha;-méthyl-et 17ss-hydroxy-17&alpha;- butyl- fcorrespondant par réaction d'addition respectivement svec le bromure d'allyl-magnésium, le bromure de méthyl-magnésium et le chlorure de butyl-magnésium. EXEMPLE IX - On agite 1 g de 6&alpha;,7&alpha;-diméthyl-17&alpha;-éthynyl-#4- oestrène-17ss-ol à la température ordinaire pendant 15 minutes dans 10 ml d'éther vinyléthylique en présence de 1 mg d'acide paratolu ènesulfonique, On arrête la réaction avec 1 goutte de pyridine et on extrait le mélange réactionnel par éther. On purifie par chro- matographie sur colonne et on obtient 0,6 g d1 éther 6&alpha;,7&alpha;-diméthyl- 17&alpha;-éthnyl-#4-oestrène-17ss-ol-17ss-(1'-éthoxy)-éthylique sous forme d'une huile. EXEMPLE X - On dissout 1 g de 6&alpha;,7&alpha;-diméthyl-17&alpha;-éthynyl-#4- oestrène-17ss-ol dans 9 rai de benzène et on hydrogène à la température ordinaire en utilisant de l'hydrogène et du palladium sur sulfate de baryum comme catalyseur. Lorsque la quantité théorique d'hydrogène a été fixée, on filtre le catalyseur pour obtenir 0,8g de 6&alpha;,7&alpha;-diméthyl-17&alpha;-éthyl-#4-oestrène-17ss-ol. De façon analogue, on réduit le #3-6&alpha;,7&alpha;18-triméthyl-17ss- hydroxy-7a-éthynyloestrène en le composé 17-éthylique lui correspondant. REVENDICATIONS 1. - Procédé de préparation de stéroïdes alkylés sur le cycle 3 de la série de l'oestrane, caractérisé par le fait qu'on prépare ces composés de formule générale dans laquelle, R1 représente deux atomes d'hydrogène ou un atome d'oxygèneS R2 représente un groupe alkyle inférieur comportant de 1 à 4 atomes de carbone, R3 représente un atome d'oxygène ou OX ( a(Y), où X représente un atome d'hydrogène, un groupe acyle ou un grou pe éther et Y représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, alcény le ou alcynyle inférieur comportant de 1 à 6 atomes de carbo ne, à partir d'un composé de formule dans laquelle R2 et R3 ont les significations précitées, en éliminant le groupe 5 &alpha; &alpha; -hydroxyle par déshydratation, en for- mant une double liaison entre les atomes de carbone 4 et 5 et en isomérisant le groupe 6 ss-méthyle en groupe 6 &alpha;-méthyle,après quoi on élimine le groupe 3-céto, de préférence par thiocétalisation et réduction du substituant )-thiocétal et/ou en introduisant les substituants en position 17 s'ils n'existent pas préalablement dans les composés de départ, de façon connue en soi. 2. - Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait quton isomérise le groupe 6 ss-méthyle en transformant le composé #4-3-céto-6-méthyle ou le composé 3-céto-5 &alpha;-hydroxy- 6 méthyle en #3,3-3-énol-acyloxy-6-méthylstérolde qu'on hydrolyse en conditions alcalines. 3. - Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on élimine le groupe 3-céto par thiocétalisation suivie d'une réduction par un métal alcalin dans l'ammoniac liquide. 4. - Procédé selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé par le fait que le produit final est un composé de formule dans laquelle A représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, X représente un atome d'hydrogène ou un groupe acyle dérivant d'un acide carboxylique organique comportant de 1 à 18 atomes de carbone et Y représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, alcényle, ou alcynyle inférieur comportant de 1 à 6 atomes de carbone. 5. - Procédé de préparation de composés selon la revendication 4, caractérisé par le fait qu'on transforme le composé 17céto correspondant selon une réaction d'addition avec un dérivé métallique de l'hydrocarbure correspondant en composés 17A -hy droxy-17 &alpha; -alkyl-,17 &alpha; -alcényl- ou 17 &alpha; -alcynyl- après quoi on peut acyler en position 17 les composés 17 ss -hydroxy ainsi obtenus. 6. - StéroTdes de formule générale dans laquelle R1 représente un atome d'oxygène ou deux atomes d'hydrogène, R2 représente un groupe alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone et R3 représente un radical céto ou un groupe &alpha; Y ( ssOX) dans lequel Y représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, alcényle ou alcynyle inférieur comportant de 1 à 6 atomes de carbone et X représente un atome d'hydrogène ou un groupe acyle ou éther. 7. - Stéroïdes de formule générale dans laquelle R représente un groupe alkyle comportant de 1 à-4 atomes de carbone, P représente un atome d'hydrogène ou un groupe acyle dérivant d'un acide carboxylique organique comportant de 1 à 18 atomes de carbone et Q représente un groupe alkyle, alcényle ou alcynyle inférieur comportant de 1 à 6 atomes de carbone0 8. - Stéroïdes de formule générale dans laquelle A représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, P représente un atome d'hydrogène ou un groupe acyle dérivant d'un acide carboxylique organique comportant de 1 à 18 atomes de carbone et Q représente un groupe alkyle, alcényle, ou alcynyle inférieur comportant de 1 à 6 atomes de carbone0 9. - #4-6 &alpha;,7 &alpha; -diméthyl-17 ss-hydroxy-17 &alpha;;-éthynyloes- trène. 10. - #4-6 &alpha; ,7 &alpha; ,18-triméthyl-17 ss-hydroxy-17 &alpha; -éthynyloestrène. lic - Nouveaux médicaments utiles notamment comme inhibiteurs de l'ovulation, oestrogènes, anabolisants et androgènes, caractérisés par le fait qu'ils consistent en un stéroïde selon l'une des revendications 6 à tO. 12. - Compositions thérapeutiques caractérisées par le fait qu'elles contiennent comme ingrédient actif un médicament selon la revendication 11. 13o - Préparations pharmaceutiques pour administration par voie parentérale, caractérisées par le fait qu'elles sont constituées d'une composition thérapeutique selon la revendication 12. 14. - Préparations pharmaceutiques pour l'administration par voie orale, caractérisées par le fait qu'elles sont constituées d'une composition thérapeutique selon la revendication 12.