FR 2104765 A1 19720421 FR 7123420 A 19710628 La présente invention concerne un procédé de préparation de 3-aryl et de 3-aralkyl quinazolinones qui sont utiles comme diurétiques, et concerne plus particulièrement un procédé de préparation de 6-sulfamyl-1,2,3,4-tétrahydro-4-quinazolinones correspondant à la formule : R Y1 a J(CE2)nX R5 s . R ou a un ae leurs sels, formule aans laquelle Â represente un atome d'halogène ou un groupe trifluorométhyle ; Y1 et Y2 représentent séparément un atome dthydrogène, un groupe alkyle ou acyle ; R représente un atome dthydrogène, un groupe aikyle, aryle ou aralkyle; R1 et R2 représentent séparément un atome dthydrogène, un groupe aIkyle, haloalkyle, hydroxyalkyle, alcoxyalkyle, thioalkyle, alkylthioalkyle, haloalkylthioalkyle, arylthioalkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, aryle ou aralkyle ; R1 et R2 représentent ensemble avec atome de carbone auquel ils sont attachés un groupe cycloalkyle ou un groupe hétérocyclique ; n est égal à zéro ou à un nombre entier compris entre 1 et 4 ;R3, R4 et R5 représentent séparément un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, alcoxy, hydroxy, halogène, trifluorométhyle, le radicai -Sn2NH2 ou un groupe amino. On entend par "alkylen et "alcoxy" des groupes alkyles et alcoxy ne contenant de préférence pas plus de 8 atomes de carbone et mieux contenant de 1 à 4 atomes de carbone. Des exemples caractéristiques appropriés des composés de formule ci-dessus sont : 2-méthyl-3-o-tolyl-6-sulfamyl-7-chloro-1,2,3, 4-tétrahydro-4-quinazolinone; 2-méthyl-3-o-tolyl-o-sulfamyl-7-tri fluorométhyl-l,2,3 ,4-tétrahydro-4-quinazolinone; 3-o-tolyl-Ó-sulfa- myl-7-chloro-1,2,3,4-tétrahydro-4-quinazolinone; 2-éthyl-3-o-tolyl6-sulfamyl-7-trifluorométhyl-1,2,3,4-tétrahydro-4-quinazolinone; 2 éthyl-3--tolyl-6-sulfamyl-7-chloro-1,2,3 none; 2-méthyl-3-o-tolyl-6-méthylaminosulfamyl-7-chloro-1,2,3,4tétrahydro-4-quinazolinone; 2-méthyl-3-(p-chlorophényl)-6-sulfamyl7-chloro-1,2,3,4-tétrahydro-4-quinazolinone; 2-méthyl-3-o-tolyl-6méthylaminosulfamyl-7-chloro-1,2,3,4-tétrahydro-4-quinazolinone; 2-méthyl-3-phényl-6-sulfamyl-7-chloro-1,2,3,4-tétrahydro-4-quinazo linone; 2-méthyl-3-(2'-méthyl-3'-chloro-phényl)-6-sulfamyl-7-chl, 1,2,3,4-tétrahydro-4-quinazolinone; 2-méthyl-3-(p-chlorophényl)@ méthylaminosulfamyl-7-chloro-1,2,3,4-tétrahydro-4-quinazolin@@@@ 2-méthyl-3-(2'-méthylbenzyl)-@-sulfamyl-7-chloro-1,2,3,4-tétrahy@ 4-quinazolinone; 2-phényl-3-o-tolyl-6-sulfamyl-7-chloro-1,2,3,4 tétrahydro-4-quinazolinone; 2-propyl-3-o-tolyl-6-sulfamyl-7-chlo 1,2,3,4-tétrahydro-4-quinazolinone; 2-butyl-3-o-tolyl-6-sulfamyl chloro-1,2,3,4-tétrahydro-4-quinazolinone; 2-propyl-3-o-tolyl-6sulfamyl-7-trifluorométhyl-1,2,3,4-tétrahydro-4-quinazolinone; buthyl-3-o-tolyl-6-sulfamyl-7-trifluorométhyl-1,2,3,4-tétrahydr quinazolinone; 2-benzylthiométhyl-3-o-tolyl-6-sulfamyl-7-chloro 2,3,4-tétrahydro-4-quinazolinone; 2-(2,2,2-triflroroethylthiomé 3-o-tolyl-6-sulfamyl-7-chloro-1,2,3,4-tétrahydro-4-quinazolino@ 2-éthylthiométhyl-3-o-tolyl-6-sulfamyl-7-chloro-1,2,3,4-tétrahy 4-quinazolinone; 2-chlorométhyl-3-o-tolyl-6-sulfamyl-7-chloro-@ 3,4-tétrahydro-4-quinazolinone; 2-dichlorométhyl-3-o-tolyl-6-s@ famyl-7-chloro-1,2,3,4-tétrahydro-4-quinazolinone; 2-trichloro@ méthyl-3-o-tolyl-6-sulfamyl-7-chloro-1,2,3,4-tétrahydro-4-quin@ linone; 2-benzyl-3-o-tolyl-6-sulfamyl-7-chloro-1,2,3,4-tétrahy@ 4-quinazolinone; 2 (3'-sulfamyl-4'-chlorophényl)-3-o-tolyl-6-s@@ myl-7-chloro-1,2,3,4-tétrahydro-4-quinazolinone; 2-(3'-sulfamylchlorobenzyl)-3-o-tolyl-6-sulfamyl-7-chloro-1,2,3,4-tétrahydro quinazolinone; 2-méthyl-3-(o-hydroxyphényl)-6-sulfamyl-7-chlor@@ 2,3,4-tétrahydro-4-quinazolinone; 2-méthyl-3-(o-méthoxyphényl) sulfamyl-7-chloro-1,2,3,4-tétrahydro-4-quinazolinone; 2-méthyl (p-aminophényl) -6-sulfamyl-7-chloro-1,2,3,4-tétrahydro-4-quin@ linone; 2-méthyl-3-(2'-méthyl-4'-aminophényl)-6-sulfamyl-7-chl@@@@ 1,2,3,4-tétrahydro-4-quinazolinone; 2-méthyl-3-(2'-méthyl-3'-s@@@@ mylphényl) -6-sulfamyl-7-chloro-1,2,3,4-tétrahydro-4-quinazoli@@@@ 2-méthyl-3-(2'-méthyl-3'-sulfamylphényl)-6-sulfamyl-7-trifluor@ méthyl-1,2,3,4-tétrahydro-4-quinazolinone;; 2-éthyl-3-(2'-méthyl@ chlorophényl)-6-sulfamyl-7-trifluorométhyl-1,2,3,4-tétrahydro-@@ quinazolinone; 2-méthyl-3-(2'-méthyl-3'-chlorophényl)-6-méthyl amino-sulfamyl-7-chloro-1,2,3,4-tétrahydro-4-quinazolinone; 2-@@@ 3-(2'sulfamylphényl)-6-sulfamyl-7-chloro-1,2,3,4-tétrahydro-4-@@@ nazolinone; 2-cyclopentylméthyl-3-o-tolyl-6-sulfamyl-7-chloro-@ @@ 3,4-tétrahydro-4-quinazolinone; 2-cyclobutyl-3-o-tolyl-6-sulf@@ 7-chloro-1,2,3,4-tétrahydro-4-quinazolinone; 2-cyclobutyl-3-o-tol@@ 6-sulfamyl-7-trifluorométhyl-1,2,3,4-tétrahydro-4-quinazolinone; 2-cyclopropyl-méthyl-3-o-tolyl 6-sulfamyl-7-chloro-1,2,3,4-tétrahydro-4-quinazolinone; 2-cyclopropyl-3-o-tolyl-6-sulfamyl-7-trifluorométhyl-1,2,3,4-tétrahydro4-quinazolinone; 2-méthyl-3-benzyl-6-sulfamyl-7-chloro-1,2,3,4tétrahydro-4-quinazolinone; 2-pentaméthylène-3-o-tolyl-6-sulfamyl7-chloro-1,2,3,4-tétrahydro-4-quinazolinone; 1,2-diméthyl-3-o-tolyl6-sulfamyl-7-chloro-1,2,3,4-tétrahydro-4-quinazolinone; 1-benzyl-2méthyl-3-o-tolyl-6-sulfamyl-7-chloro-1,2,3,4-tétrahydro-4-quinazolinone; 2-méthyl-3-(21mAthyl-44-chlorophényl)-6-sulfamyl-7-chloro- 1,2,3,4-tétrahydro-4-quinazolinone; 2-cyclobutylméthyl-3-o-tolyl6-sulfamyl-7-chloro-1,2,3,4-tétrahydro-4-quinazolinone; 2-méthyl3-(2'-trifluorométhyl-4'-aminophényl)-6-sulfamyl-7-chloro-1,2,3,4 tétrahydro-4-quinazolinone; le sel de sodium de la 2-mdthyl-3-o- tolyl-6-sulfamyl-7-chloro-1,2,3,4-tétrahydro-4-quinazolinone; le sel de potassium de la 2-méthyl-3-o-tolyl-6-sulfamyl-7-chloro-1,2, 3,4-tétrahydro-4-quinazolinone, et la 2ln8thyl-3-(p-trifluorométhyl- phényl)-6-sulfamyl-7-chloro-1,2,3,4-tétrahydro-4-quinazolinone, qu'on peut préparer par hydrogénation de la 2-méthyl-3-(o-trifluo rométhylphényl)-6-6ulfamyl-7-chloro-4-(3H)-quinazolinone. On a précédement proposé de préparer les composés ci-dessus selon le schéma réactionnel suivant décrit en ce qui concerne la préparation de la 2-méthyl-3-(o-tolyl)-6-sulfamyl-7-chloro-1,2,3,4- tétrahydro-4-quinaolinone, mais qui s'applique de façon générale aux composés de formule ci-dessus. Selon ce schéma, on fait réagir la 5-chloro-o-toluidine-5-chloro-2-méthylaniline avec l'anhydride acétique pour obtenir le 5-chloro-2-méthylacétanilide (stade I). On fait réagir le produit du stade I avec l'acide chlorosulfonique puis avec l'hydroxyde d'ammonium pour obtenir le 5-chloro-2-méthyl4-sulfamylacétanilide (stades II et III). On fait réagir ce produit avec du permanganate de potassium pour obtenir l'acide N-acétyl-4chloro-5-sulfamylanthranilique (stade IV), qu'on chauffe à reflux avec de la soude, qu'on acidifie à un pH de 4 avec l'acide chlorhydrique, et qu'on filtre pour obtenir l'acide 4-chloro-5-sulfamyl anthranilique (stade V). On fait alors réagir l'acide 4-chloro-5sulfamylanthranilique avec du phosgène (COCl2) pour obtenir l'anhydride 7-chloro-6-sulfamylisatorque (stade VI), qu'on fait réagir avec l'orthotoluidine pour obtenir le 2-amino-4-chloro-5-sulfamyl N-(o-tolyl)- benzamide (stade VII). On fait alors réagir le benza mide avec le diméthylacétal ou un autre acétal, un aldéhyde ou l' acétone comme agent de cyclisation pour obtenir la 2-méthyl-3 (o-tolyl)-6-sulfamyl-7-chloro-1,2,3,4-tétrahydro-4-quinazolinone (stade VIII). La demanderesse a découvert que selon l'invention en rempla çant l'anhydride acétique du stade I par un haloformiate d'alkyle tel que par exemple le chioroformiate d'éthyle, le bromoformiate d'éthyle, le chloroformiate d'isopropyle ou le bromoformiate d'isopropyle on peut supprimer le stade V comportant le chauffage à reflux du produit du stade IV avec de la soude et l'ajustage du pH au voisinage de 4,0.Ceci peut être réalisé en faisant réagir le produit du stade IV directement avec le. chlorure de thionyle, l'acide polyphosphorique, P205, POCl3, le dicyclohexylcarbodiimide, et d' autres agents de cyclisation et de condensation, pour obtenir directement l'anhydride 7-chloro-5-sulfamylisatoique qu'on fait réagir avec ltorthotoluidine pour former le benzamide et qu'on cyclise pour obtenir les 3-aryl et les 3-aralkyl-6-sulfamyl-7-halo-l,2,3, 4-tétrahydro-4-quinazolinones. On prépare ces 3-aryl et 3-aralkylquinazolinones selon ce procédé de façon plus économique que selon les procédés antérieurs. Selon l'invention, on réalise les stades suivants Stade I On fait réagir une 5-halo-2-alkyl inférieur-aniline avec un haloformiate d'alkyle inférieur pour préparer une N-carbalcoxy-5halo-2-alkyl inférieur-aniline qu'on sépare du mélange réactionnel. On conduit la réaction en chauffant liteau par exemple à une température comprise entre 30 et 90 C telle que 7O0C, jusqu'à ce que la réaction soit complète. On dissout le produit solide dans un solvant non miscible à l'eau tel que le cyclohexane, et on le cristallise dans la solution par refroidissement par exemple à 2O0C. Stades II et III On fait réagir une N-carbalcoxy-5-halo-2-alkyl inférieur aniline avec un acide halosulfonique pour obtenir un produit réactionnel qu'on fait alors réagir avec l'hydroxyde d'ammonium pour obtenir une N-carbalcoxy-5-halo-2-alkyl inférieur-4-sulfamylaniline. On conduit la première réaction de préférence à une température inférieure à environ 50 C, par exemple comprise entre 10 et 50 C. Stade IV On fait réagir le produit pulvérisé du stade III (N-carbalcoxy5-halo-2-alkyl inférieur-4-sulfamylaniline) avec du permanganate de potassium, de préférence en mélange avec le sulfate de magnésium, pour obtenir l'acide N-carbal coxy-4-halo -S-sulfamylanthranilique. On peut mélanger le produit réactionnel en solution avec du carbo nate de sodium et le filtrer, puis acidifier le filtrat par l'acide chlorhydrique et précipiter le produit à une température nettement supérieure à 250C, par exemple comprise entre 50 et 90 C. On traite de préférence le produit du stade III tout d'abord par du sulfate de magnésium en mélange dans 1 'eau par chauffage audessus de 250C, par exemple à 1000C. On réaiise ensuite l'oxydation par le permananate de potassium en ajoutant du permanganate de potassium solide ou en solution aqueuse au mélange réactionnel. Stade V On fait réagir l'acide N-carbalcoxy-4-halo-5-sulfamylanthanilique du stade IV avec un agent de cyclisation et de condensation tel que par exemple un halogénure de thionyle (SOC12) POCl3, P205, l'acide polyphosphorique ou le dicyclohexylcarbodiimide pour obtenir l'anhydride 7-halo-6-sulfamylisatoSque. On conduit la réaction en chauffant reflux les composés réagissants dans un solvant tel que le dioxanne, après réaction, on refroidit le mélange pour précipiter l'anhydride isatolque solide et on filtre le mélange. Stade VI On fait réagir 1 'anhydride 7-halo-6-sulfamylisatoique du stade V avec la toluidine ou une autre aryl- ou araîkylamine, telle que l'aniline, une alkyl inférieur-aniline, ou une alkyl inférieurtoluidine pour pré parer un 2-amino-4-halo-5-sulfamyl-N-(o-tolyl)benzamide ou un autre N-aryl- ou N-aralkylbenzamide. On conduit de préférence la réaction en chauffant les composés réagissants sous atmosphère d'azote, dtargon ou d'un autre gaz inerte à 150 - 1900C, et on filtre le benzamide solide ainsi obtenu. Stade VII On fait réagir le benzamide du stade VI avec un acétal une aldéhyde ou une cétone représentés respectivement par les formules dans lesquelles R' représente un groupe hydrocarboné ; et (a) lorsque R représente un groupe benzyle, en hydrogénant éventuellement le produit ainsi obtenu pour remplacer ledit groupe benzyle par un atome d'hydrogène, (b) lorsque Y1 et Y2 représentent des atomes d'hydrogène, en faisant réagir éventuellement le produit ainsi obtenu avec un agent d'alkylation ou d'acylation pour remplacer au moins un des atomes dthydrogène par un groupe alkyle ou acyle, respectivement et, si on le désire, en faisant réagir le produit obtenu avec un acide ou une base pour obtenir un sel. On conduit de préférence la réaction en ajoutant l'acétal ou un autre agent de cyclisation à une suspension du benzamide dans l'acide acétique glacial. Le produit obtenu est une 3-(aryl ou aryl inférieur-alkyl)-6 sulfamyl-7-halo-1,2,3,4-tétrahydro-4-quinazolinone, l'obtention du composé de quinazolinone 2-hydrogène ou 2-aikyl inférieur-substitué dépendant de l'acétal, de l'aldéhyde ou de la cétone utilisés comme agent de cyclisation. Le diméthoxyméthane par exemple formera le composé 2-hydrogéné et le diméthylacétal fournira le composé 2-méthyl-substitué. Cependant, on peut également préparer l'un quelconque des composés de quinazolinone selon la première formule indiquée ci-dessus en modifiant le composé réactionnel des stades I et VII de façon évidente pour l'homme de l'art, pour obtenir un benzamide (anthranilamide) correspondant à la formule dans laquelle R3, R4, R5, R, X, Y1 et Y2 ont la même définition que précédemment. Dans les stades ci-dessus, on utilise généralement les composés réagissants en quantité molaire égale ou deux à trois fois supérieure par rapport au produit devant réagir pour obtenir une quan tité importante du produit entrant dans-le stade suivant, et obtenu dans le stade final. La réaction schématique de préparation de la métolazone qui est un composé diurétique, selon l'invention, figure ci-après Equation équilibrée du procédé de synthèse de la métolazone Equation équilibrée du procédé de synthèse de la métolazone (suite) Ltinvention est illustrée par les exemples suivants donnés à titre purement explicatif mais nullement limitatif. Stade I N-carbethoxy-5-chloro-2-méthylaniline -2 Dans un ballon de 12 litres on ajoute 568 g de 5-chloro/méthyl- aniline à 480 g de carbonate de sodium anhydre dans 1 600 ml d'eau. on chauffe le mélange à 700C et on retire l'enveloppe chauffante. On ajoute 480 ml de chloroformiate d'éthyle à une vitesse telle qu' on maintienne la température entre 70 et 75 C. Lorsque l'addition est terminée, on chauffe le mélange pendant une heure à 70-750C,on refroidit à 300C et on filtre. On lave le produit solide à liteau, on le dissout dans 8 litres de cyclohexane chaud et on sépare la couche aqueuse. On refroidit la solution de cyclohexane pendant une nuit, on filtre le produit solide et on le sèche pour obtenir 668 g de produit fondant à 70 - 730C. On concentre la liqueur mère à 2,5 litres puis à 800 ml pour obtenir une seconde et une troisième récolte de 59 et 28 g. Rendement total = 755 g = 89 % de la théorie. Stade II et stade III N-carbethox,r-5-chloro-2-méthyl-4-sulfamylaniline On introduit 900 ml d'acide chiorosulfonique dans un ballon de 5 litres et on ajoute 600 g de N-carbethoxy-5-chloro-2-méthyl aniline en refroidissant de telle sorte que la température soit inférieure à 50 C. On maintient le mélange à 50 C pendant 24 heures (la régulation de la température est importante. A 600C le produit est moins pur. A 70 C le rendement s'abaisse à 10 20 ou moins) et on l'introduit dans un mélange de 600 ml d'eau et de 6,2 kg de glace, en ajoutant la glace par fractions de façon à pouvoir agiter le mélange.Après quelques minutes, on sépare l'eau par décantation.(Pour éviter l'hydrolyse possible du chlorure de sulfonyle il est préférable de ne pas abandonner la réaction à ce stade). On agite le produit solide pendant une heure avec 3 litres de chloroforme et 3 litres d'ammoniaque concentrée, on filtre, on lave à l' eau et on sèche pour obtenir 572 g de produit, p.f. 195 - 201 C (69 % de la théorie). Stade IV Acide N-carbethoxy-4-chloro-5-sulfamylanthranilique N-carbethoxy-4-chloro-2-méthyl-5-sulfamylaniline 125 g eau 7,5 litres KMnO4 187 g MgS04, 7H20 270 g On introduit dans un ballon de 12 litres le sulfonamide qu'on a broyé pour qutil passe au tamis de 0,8 mm dtouverture de maille, le sulfate de magnésium et 4,5 litres d'eau. On chauffe le mélange à 100 C. Il est important que ltagitation soit énergique. Lorsque la température atteint 98 C il y a formation de mousse. On arrête le chauffage pendant quelques minutes et la mousse tombe. On ajoute le permanganate de potassium à 3 litres d'eau et on chauffe à 50 - 600C en agitant et on maintient cette température. On ajoute la solution de permanganate de potassium au mélange réactionnel en 4 heures.Au cours des 15 premières minutes de addition la mousse disparait complètement et il ne s'en reproduit plus au cours de la réaction. On agite à 1000C pendant une demi-heure lorsque l'addition de permanganate de potassium est terminée. A ce moment tout le permanganate de potassium est consommé. On ajoute 225 g de Na2CO3, H20 et on filtre. On lave le MnO2 avec 1,2 litres d'eau. On refroidit le filtrat pendant une nuit à la température ambiante et on le refiltre pour éliminer la matière première. (Si on le désire, on peut refroidir pendant une nuit et filtrer le mélange réactionnel après addition de Na2CO3. Ceci supprime une filtration). On chauffe le filtrat à 800C et on l'acidifie par 350 ml d'acide chlorhydrique concentré.La précipitation du produit à la température ambiante donne un produit ayant un bas point de fusion (environ 195 - 2050C) qui semble être un hydrate. On abandonne ce mélange pendant une nuit à la température ambiante et on le filtre, on le lave à l'eau et on le sèche à l'air pour obtenir 86 g de produit fondant à 249-2500C. Il se révèle par chromatographie en couche mince être du produit et non de la matière première. Après acidification, le produit est très lent à filtrer. La filtration est plus rapide Si on abandonne le produit pendant une nuit avant de le filtrer. Dans des expériences préalables, l'utilisation d'un excès de 10 % de permanganate de potassium ne diminue pas la quantité de matière première restant en fin de réaction. On récupère 12,5 g de matière première, p.f. 206 - 2080C, qu'on identifie par chromatographie en couche mince.Rendement en produit = 63 % (soit 75 % si on tient compte de la matière première récupérée). Stade V Anhydride 7-chloro-6-sulfamylisatoique Acide N-carbethoxy-4-chloro-5-sulfamylanthranilique 84 g Dioxanne 650 ml Chlorure de thionyle 58 ml On mélange tous les constituants de départ et on chauffe à reflux. On chauffe à reflux le mélange pendant une demi-heure après arrêt du dégagement des vapeurs acides. La durée totale de reflux est d'environ 1 heure. On refroidit le mélange à 15 C et on filtre. On essore le produit solide au maximum puis on le lave par 3 parties de dioxanne de 65 ml chacune, puis par 250 ml d'éther. On sèche le produit solide pour obtenir 63 g, p.f. 285 - 2900C (le point de fusion n'est pas net et varie d'un lot à l'autre). Le produit est un solide gris foncé. Cependant, il n'est pas pratique de recristalliser l'anhydride isatolque intermédiaire. Une purification complémentaire peut être nécessaire dans le stade suivant (réaction avec lto-toluidine). Stade VI 2-amino-4-chloro-5-sulfamyl-N-(o-tolyl)benzamide On chauffe sous atmosphère d'azote à 1780C pendant 15 minutes 60 g d'anhydride 7-chloro-6-sulfamyl-isatoSque et 180 ml d'o-toluidine distillée et on refroidit lentement à'la température ambiante. On ajoute 240 ml d'éther et on agite le mélange pendant 15 minutes. On filtre le produit solide on le lave par 210 ml dtisopropanol, 210 ml d'ammoniaque à 8 7T0 ; 170 ml d'eau, 135 ml d'isopropanol, 135 ml d'éther et ongle sèche pour obtenir 47,3 g p.f. 281-2830C. La chromatographie en couche mince est identique à celle d'un échantillon connu du produit. Stade VII (a) Préparation de la 2-méthyl-3-(o-tolyl)-6-sulfamyl-7-chloro- 1,2.3.4-tétrahydro-4-quinazolinone On met en suspension 685 @ de 2-amino-4-chloro-5sulfamyl-N-(o-tolyl)-benzamide dans 700 ml d'acide acétique glacial. On ajoute à cette suspension 240 g (280 ml) d'acétal diméthylique et 4 ml d'acide sulfurique concentré. On agite le mélange réactionnel pendant 3,5 heures puis on le filtre et on lave soigneusement à l'éther. On obtient 685 g de produit brut fondant à 252 - 2530C. On recristallise ce produit en le dissolvant à chaud dans 25 litres d'méthanol à 95 % en refroidissant et en concentrant à la moitié du volume sous pression réduite à 300C. Poids de la première récolte = 664 g, p.f. 246 - 250 C (240 - 2430C). Analyse C H N Cl S théorique pour C 16H16C1N303S : 52,53 4,41 11,49 9,69 8,76 trouvée 52,38 4,45 11,53 9,70 8,90 On concentre les filtrats de recristallisation à la moitié de leur volume et on obtient encore 251 g de produit. La concentration du filtrat à la moitié de son volume donne à nouveau 196 g de produit qu'on recristallise dans 450 ml d'éthanol à 95 % en concentrant à la moitié du volume à 300C sous vide, pour obtenir 151 g de produit. On combine cette portion à la portion de 251 g obtenue ci-dessus. Poids total : 402 g, p.f. 247 - 2520C (227,5 - 231,50C) Analyse C H N' Cl S théorique pour C16H16CIN303S:52,53 4,41 11,49 9,69 8,76 trouvée 52,38 4,47 11,74 9,70 9,05 Stade VII (b) Préparation de la 3-(o-tolyl)-6-sulfamyl-7-chloro-1,2,3 .4 tétrahydro-4-quinazolinone On ajoute goutte à goutte en 5 minutes 11,3 ml de diméthoxyméthane à un mélange de 40,8 g de 2-amino-4-chloro-5-sulfamyl-N (o-tolyl)-benzamide, 400 ml d'acide acétique et 12 ml d'acide sulfurique. On agite le mélange pendant 6 heures, on l'introduit dans 3,5 litres d'eau et on filtre le produit solide et on le lave à 1' eau. On purifie le solide séché par chromatographie sur silice pour obtenir 24,2 g de produit qu'on recristallise deux fois dans l'alcool (800 et 600 ml) pour obtenir 15 g de produit, p.f. 250-253,5 C. Analyse : C H Cl N théorique 51,21 4,01 10,08 11,94 trouvée 51,27 3,95 9,86 12,21 REVENDICATIONS 1) Procédé de préparation de 6-sulfamyl-1,2,3,4-tétrahydro 4-quinazolinones correspondant à la formule : ou à un de leurs sels, formule dans laquelle X représente un @tome d'halogène ou un groupe trifluorométhyle ; Y1 et Y2 repré5en'$% chacun un atome d'hydrogène ou un groupe aîkyle ou acyle ; R@ sente un atome d'hydrogène, ou un groupe alkyle, aryle ou aralkyl R1 et R2 représentent séparément chacun un atome d'hydrogène, un groupe aIkyle, haloalkyle, hydroxyalkyle, alcoxyalkyle, thioalkyl@ alkylthioalkyle, haloalkylthioalkyle, arylthioalkyle, cycloalkyle. cycloalkylalkyle, aryle ou aralkyle, ou forment ensemble un groupe cycloalkyle ou un groupe hétérocyclique avec l'atome de carbone auquel ils sont fixés ; n est égal à zéro ou à un nombre entier compris entre 1 et 4 ; R3, RIF et R5 représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, alcoxy, hydroxy, halogène, tri fluorométhyle, -S02NH2 ou amino ; qui consiste à transformer une alkylaniline de formule : dans laquelle X a la même signification que ci-dessus et R@ sente un groupe alkyle inférieur, en un anhydride 7-halo-6-sulfa- mylisatoque de formule :: puis en un benzamide de formule et à faire réagir ledit benzamide avec un acétal, un aldéhyde ou une cétone de formules respectivement, dans lesquels Rt représente un groupe hydrocarboné ; et respectivement (a) lorsque R représente un groupe benzyle, à hydrogéner éven tuellement le produit ainsi obtenu pour remplacer ledit groupe benzyle par un atome d'hydrogène, (b) lorsque Y1 et Y2 représentent un atome d'hydrogène à faire réagir éventuellement le produit ainsi obtenu avec un agent d'alkylation ou d'acylation pour remplacer au moins un des atomes dthydro- gène par un groupe alkyle ou acyle, et éventuellement à faire réagir le produit obtenu avec un acide ou une base pour obtenir un sel, caractérisé en ce quton transforme l'alkylaniline en l'anhydride 7-halo-6-sulfamylisatolque en : 1) faisant réagir la 5-halo-2-alkyl inférieur-aniline avec un haloformiate d'alkyle inférieur de formule HaCOOR6, dans laquelle Ha représente un atome d'halogène pour obtenir une N-carbalcoxy-5-halo 2-aikyl inférieur-aniline de formule : 2) en faisant réagir ladite N-carbalcoxyaniline avec un acide halosulfonique, et 3) de l'hydroxyde d'ammonium pour obtenir une 5-halo-2-alkyl inférieur-4-sulfamylaniline de formule 4) à faire réagir ladite sulfamylanîline avec du permanganate de potassium pour produire l'acide N-carbalcoxy-4-halo-5-sulfamyl- anthranilîque de formule :: et, 5) à faire réagir ledit acide anthranilique avec un agent de cyclisation et de condensation pour obtenir l'anhydride 7-halo-6-sulfamyl isatolque. 2) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir l'alkylaniline avec lthaloformiate d'alkyle par chauffage dans l'eau à une température de 30 à 900C. 3) Procédé selon la revendication 1-ou 2, caractérisé en ce qu'on fait réagir la N-carboxy-5-halo-2-alkyl inférieur-aniline avec l'acide halosulfonique à une température de 10 à 500C. 4) Procédé selon une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'on fait réagir la 5-halo-2-alkyl inférieur-4-sulfamyl- aniline avec le permanganate de potassium en présence de sulfate de magnésium. 5) Procédé selon une quelconque des revendications 1 à 4, ca ractérisé en ce qu'on transforme l'acide N-carbalcoxy-4-halo-5sulfamylanthranilique en anhydride 7-halo-6-sulfamylisatoïque d' une façon connue pour les composés analogues par chauffage avec du chlorure de thionyle. 6) Procédé selon une quelconque des revendications précédentes utilisé pour préparer la 2-méthyl-3-(o-toli)-6-sulfamyl-7-chloro 1,2,3,4-tétrahydro-4-quinazolinone ou la@ 3-(o-tolyl)-6-sulfamyl-7 chloro-1,2,3,4-tétrahydro-4quinazolinone. 7) Les 6-sulfamyl-1,2,3,4-tétrahydro-4-quinazolinones de formule : ou leurs sels, préparés par procédé suivant une quelconque des revendications précédentes.