FR 2081584 A1 19711210 FR 7010497 A 19700324 La présente invention se rapporte à de nouveaux esters dérivés de D-thréo-l-p-phényl substitué-2-dichloroacétamidopropane-1,3diols, à leur production et à leur utilisation. Ces esters dérivés de D-thréo-l-p-phényl substitué-2-dichloroa- cétamidopropane-1,3-diols peuvent être représentés par la formule dans laquelle R1 est le chlore ou le brome, R2 est l'hydrogène, le chlore, le brome, un groupe alkyle inférieur (par exemple, méthyle, éthyle, propyle), le groupe phényle ou un groupe phénylalkyle inférieur (par exemple, le groupe benzyle, phénéthyle), R3 est le chlore, le brome, un groupe alkyle inférieur (par exemple, le groupe méthyle, éthyle, propyle), le groupe phényle ou un groupe phénylalkyle inférieur (par exemple, le groupe benzyle, phénéthyle), R4 est le groupe nitro ou méthylsulfonyle et R5 est l'hydrogène ou un gros pe ayant la formule dans laquelle R1, R2 et R3 sont chacun tels que définis ci-dessus et comprennent, en particulier, les esters dérivés de D-thréo-l-pnitrophényl-2-dichloroacétamidopropane-1,2-diol (c'est-à-dire le chloramphénicol) et de D-thréo-l-p-méthylsulfonyl-2-dichloroacéta midopropane-l,3-diol (c'est-à-dire le thiamphénicol). Le terme "inférieur" mentionné ci-dessus est destiné à signifier des radicaux ayant 1 à 5 atomes de carbone. Le chloramphénicol et le thiamphénicol sont des agents anti-microbiens très classiques. Cependant, leur goût amer est un sérieux problème dans l'utilisation pratique, spécialement dans le domaine de la pédiatrie, puisqu'ils sont d'ordinaire administrés par os par si,tte de leur mauvaise solubilité dans liteau. Pour réduire ce goût amer, on a proposé diverses modifications, ternes que l'acylation du chloramphénicol et du thiamphénicol à leur position 3. Cependant, dans de nombreux cas, l'activité anti-microbienne du chloramphénicol et du thiamphénicol est abaissée par ces modifications. C'est un autre problème important que certains genres de micro-organismes aient une certaine résistance vis-à-vis du chlo ramphénicol et du thiamphénicol durant l'administration en continu. On a maintenant trouvé que les composés (I) avaient une activité anti-microbienne aussi forte que le chloramphénicol et le thiamphénicol, mais une très faible toxicité vis-à-vis des mammifères et aucun goût amer. On a également trouvé qu'ils exercent une activité anti-microbienne prédominante contre des micro-organismes résistant au chloramphénicol ou au thiamphénicol. On a, en outre, trouvé que l'administration simultanée de ces produits avec du chloramphénicol ou du thiamphénicol produisait un effet synergique dans leur activité anti-microbienne contre de nombreux mieroorganismes. En conséquence, un objet-fondamental de la présente inven tion est de fournir les composés (I). Un autre objet de la présente invention est de fournir un procédé de production des composés (I). Un autre objet de la présente invention est de fournir une utilisation pharmaceutique des composés (I). Ces objets et d'autres encore apparaîtront aux personnes au courant de la technique d'après la description suivante. Selon la présente invention, le composé (I) est produit en faisant réagir un D-thréo-l-p-phényl substitué-2-dichloroacétamido- propane-I,3-diol ayant la formule où R4 est tel que défini ci-dessus, avec un halogénure d' os-halo- acyle ayant la formule dans laquelle X est un halogène (par exemple, le chlore, le brome, 1 et 2 l'iode) et R R2 et R' sont chacun tels que définis ci-dessus. La réaction est réalisée en présence d'un solvant organique, à exception des solvants alcooliques, de préférence en présence d'un éther cyclique, tel que le dioxane ou le tétrahydrofurane. La présence d'une substance basique telle qu'un alcali caustique, un carbonate alcalin ou une amine tertiaire (par exemple, la triéthylamine, la pyridine) comme accepteur d'acide halogénnydrique peut conduire au produit avec un rendement élevé. La réaction exige une température comprise entre 0 C et le point d'ébullition d solvant utilisé et, dans le cas d'une réaction exothermique, on préfère une température de 3 à 30 C. Par suite se la réaction, on produit le rnonoester tI : R = ') et,'ou le diester i 1 : R5 - selon les genres des diverses matières de départ et,'ou les conditions réactionnelles telles que la proportion des produits réagissants, la température de réaction et le temps de réaction. Ces esters peuvent être séparés les uns Ses autres par un mode opératoire classique de séparation, tel que la chromatographie. Les composés (I) ainsi obtenus présentent une activité anti-microbienne prédominante vis-à-vis d'un grand nombre de microorganismes comprenant le Staphylococcus aureus, le Streptococcus hemolyticus, l'Escherichia coli, le Salmonella typhi et d'autres bactéries gram-positives et gram-négatives. En outre, ils ont une faible toxicité pour les mammifères et n'ont pas de goût amer. De plus, ils peuvent contrôler efficacement des micro-organismes résistant au chloramphénicol ou au thiamphénicol. En outre, leur activité anti-microbienne est augmentée d'une manière synergique lorsqu'on les administre avec du chloramphénicol ou du thiamphénicol. Certains des résultats expérimentaux sont décrits cidessous Test n Les concentrations d'inhibition minima de certains des composés (I) et du chloramphénicol contre le Staphylococcus aureus 209P, des souches cliniques isolées de Staphylococcus aureus résistant au chloramphénicol et de l'Escherichia coli NIHJ ont été déterminées par le procédé de dilution des tubes en utilisant de l'agar-agar de soja dit Trypticase et en réalisant ia culture à 370C pendant 24 heures. Les résultats sont présentés dans le tableau 1. Tableau 1 Composés expérimentaux Concentration d' inhibition minima(g/ml) Staphy- Souches cliniques Escheri R1 R2 R3 R4 lococcus isolats de Sta- chia coli aureus phylococcus au NIHJ 209P reus résistant au chioraiphénicol C1 H CH3 N02 12,5 12,5 3,13 3 Br H C2H5 N02 25,0 12,5 6,25 Br H CH3 N02 12,5 6,25 3,13 3 3 H O N02 6,25 25,0 1,5 C1 H C1 N02 6,25 - 1,56 C1 C1 C1 N02 6,25 - 1,56 Chloramphénicol 6,25 100 ~ 0,78 Test 2 Les zones d'inhibition de certains des composés (I), du chloramphénicol et de leurs mélanges contre des souches cliniques isolées de Staphylococcus aureus résistant au chloramphénicol ont été déterminées selon le procédé de diffusion d'agar-agar, en uti- lisant l'agar-agar de soja dit Trypticase et en réalisant la culture à 370C pendant 18 heures. Les disques ont été plongés dans une solution du composé expérimental à une concentration de 1 mg/ml. Les résultats sont présentés dans le tableau 2. Tableau 2 Composés expérimentaux Zone d'inhibition R1 R2 R3 R4 (mm) Br H C2H5 NO2 18 Mélange 1 : 1 (en poidsj du composé indiqué ci-dessus avec du chloramphénicol 29 Br H n-C3H7 NO2 21 Mélange 1 : 1 (en poids) du composé indiqué ci-dessus avec du chloramphénicol 27,5 Chloramphénicol 5 Test 3 A des souris mâles de souche ICR, on a injecté par vole sous-cutanée une concentration de souches cliniques isolées de Staphylococcus aureus résistant au chloramphénicol égale à 108 Le composé expérimental a été administré par voie orale aux souris, une fois une heure après le test-. Le taux d'inhibition des abcès formés 48 heures après le test a été déterminé. Les résultats sont présentés dans le tableau 3. Tableau 3 Composés expérimentaux Taux d'inhibition 200 400 R1 R2 R3 R4 mg/kg mg/kg Br H C2H5 N02 44,1 72,1 Mélange 1 : 1 (en poids) du composé indiqué ci-dessus avec du chloramphénicol -91,6 Br H n-C3H7 NO2 41,8 51,1 Mélange 1 : 1 (en poids) du composé indiqué cidessus avec du chloramphénicol - 86,0 Chloramphénicol 27,8 46,3 Comme on le comprendra d'après les descriptions indiquées ci-dessus, les composés (I) sont utiles comme agents anti-microbiens pour controler des maladies infectieuses chez les animaux et les êtres humains. Dans l'utilisation pratique, ils peuvent être administrés oralement à des patients, sous la forme de préparations classiques telles que des tablettes ou des comprimés, des capsules et du sirop. Leur dose est modifiée selon le genre d'ingrédient actif, les symptômes du patient, etc. Cependant, en général, l'administration toutes les 4 à 6 heures suivant une dose de 2 à 6 g par jour convient à un adulte. Le composé (I) peut être utilisé seul mais, d'ordinaire, on l'emploie mélangé avec des supports pharmaceutiques classiques pour constituer des compositions pharmaceutiques. Si cela est nécessaire, ces compositions peuvent inclure du chloramphénicol ou du thiamphénicol, ainsi que n'importe quel autre produit pharmaceutique compatible en plus du composé (I). Lorsque du chloramphénicol ou du thiamphénicol est incorporé, sa quantité peut aller de 10 à 90 % en poids par rapport à la quantité du composé (I). Des exemples de réalisation pratiques et actuellement pré férés de la présente invention sont illustrés par les exemples suivants. EXEMPLES 1 à 8 Dans un mélange d'un halogénure d' e' -haloacyle et d'un solvant, on a ajouté goutte à goutte un mélange de chloramphénicol ou de thiamphénicol, de pyridine et d'un solvant, à une température de O à 300C avec agitation. Le mélange obtenu a été agité à une température convenable pendant plusieurs heures et puis concentré sous pression réduite.De l'acétate d'éthyle a été ajouté au résidu, et le mélange résultant a été filtré pour retirer des ris- taux d'halogénhydrate de pyridinîum. Le filtrat: a été lavé-avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et de liteau, tour à our, séché sur du sulfate de sodium anhydre et concentré sous pression réduite pour donner un produit brut, qui a été purifié par un procédé classique. Les résultats sont résumés dans le tableau 4. Tableau 4 u =v rl rD cu I riO 3;c\i uX ou U I 4- d1 -haloacyle Choramphénicol ou I U-O J i ::S H O H Y O H (M O O r C wi O rs O H X CM w w V x tr O V At v I E A E w;V Sq ed o rDO V Eq o o d -4 wCS H s H bX X O Chloram- Réaction Produit Analyse Halogénure Exem- phénicol élémentaire d'&alpha;;-halo- Pyri X R1 R2 R3 R4 ou Solvant Tem- Temps Ren- Propriétés ple acyle dine Calculée Trouvé Thiamphé- péra- de- physiques (%) (%) (g) nicol ture (h) ment (g) ( C) (g) Dichlo- Cristaux rure blancs, C: 35,94 36,08 d'éthy- point de H: 2,76 2,51 lène fusion 109 N: 6,45 6,21 1 Cl Cl H Cl NO2 5,9 10 * 7 ml 20 ml + 30 3 7,5 à 110 C Cl: 32,72 32,50 40 ml (dichloroéthane) Dioxane Cristaux 20 ml blancs, C: 33,30 33,12 2 Cl Cl Cl Cl NO2 2,0 3,2 * 5 ml + 80 2 2,2 P.F. 122 H: 2,35 2,50 30 ml à 124 C N: 5,98 5,85 (chloro- Cl: 37,89 37,60 forme) Dioxane Cristaux C: 25,91 25,63 20 ml blancs, H: 1,83 1,95 3 Cl Br Br Br NO2 3,5 3,2 * 5 ml @ 80 2 3,1 P.F. 144 N: 4,65 4,70 à 146 C Br: 39,87 40,05 20 ml O i LN Lf\CO U) t H 0 CJ ( > N U) H t it Inuz n F00 H ig U) J CSCX) O t O ri H S u) N N cx) r LA J it lN O rQw U) CX) rt\O CM > ig N . i W rt 4 4 CM t CM > N U) O O tCS \ CM CM 'U) 1 > CJ\ O 0 1 S) S) O H 47 CA OD CM r > \ \s0 W tF- CJA UACX) t N Ch Fs O\ rA Ce rz uz rm r o row tw 1t rz N Fw N O xD rt t CM ~ . SI Z D = Z Q = ri' ,.... =i ,.... ri .. ion blanche X 38 > 15 38,30 furane PFlO H 3 60 73 4 Cl Dr CH3 CH3 NO2 Il)rtb l,9g l0+ml 30 3 8,3 90 v d in --i o k O Ln c o Ln k O o F O o +r O 0 aC.o oi C -r ao\ aCo ro F : . ml Ori krl ori ori kri T n nq zd tra- Cristaux in o blancs m E furane 5 Dr Dr H \0 NO2 6,1 6 > 4 l > 9g 10 co à 145 C N: 5,39 5,55 30 mî Dioxane Poudre C: rC\ 10 mi blanche H: 3 > 62 3,81 6 Cl Cl H CH3 NO2 2,7 6,4 o l,9g 30 3 6,9 P.F. 87 N: 6,77 6,70 30 ml à 890C Cb re + &commat; o Dioxane Poudre Ct a, H H H H 10 mi blanche Ht 3 > 57 (d 8 CI F (d + Cc k cd E X 7 Cl Ci H O 4 O 3,8 6,4 l,9g O 30 3 d P.F. 68 O w > > n mi à 700C Cl: 22,40 22 > 15 P = v P m v H n n in b0 b0 b0 ee b0 47,11 - Dîoxane blancheCL CL CL CB 8 Ci Ci H SOCH 3,8 7 > 1 1,9g 40 mi 30 3 8,7 P.F. i8 N: 2,75 2,53 23 à l300C Cl: 0,95 21 > 25 s s s s 6,25 zr 4 t t ri MO MO \0 MO DY t H CX) . W N i rA te Cd N N N V z; to Z; z R F&num;t 9s [{ I x > Sz h e gra azz v v v . ri t) q, v v v qr ua vo t~ cs Note: * chloramphénicol ** thiamphénicol Exemple 9 Dans un mélange de 4,45 g de chlorure d' &alpha;-bromobutyryle et de 10 ml de dioxane, on a ajouté goutte à goutte un mélange de 6,4 g de chloramphénicol, de 1,9 g de pyridine et de 30 ml de do- xane, à une température de O à 300C avec agitation.Le mélange obtenu a été agité à 300C pendant 3 heures et puis concentré sous pression réduite. De l'acétate d'éthyle a été ajouté au résidu, et le mélange résultant a été filtré pour retirer des cristaux de chlor- hydrate de pyridinium. Le filtrat a été lavé avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et d'eau, tour à tour, séché sur du sulfate de sodium anhydre et concentré sous pression réduite pour donner un produit brut, qui a été soumis à une chromatographie sur colonne pour obtenir 8,5 g de D-thréo-l-p-nitrophényl- 2-dichloroacétamido-3-bromobutyryloxypropan-1-ol sous forme de poudre blanche fondant entre 91 et 93 C et 0,8 g de D-thréo-l-p-nitrophényl-1- &alpha; -bromobutyryloxy-2-dichloracétamido-3- &alpha;; -bromobutyryloxypropane sous forme de cristaux blancs fondant entre 123 et 125 C. Monoester Calculé (%) Trouvé (%) C 58,15 37,90 H 3,60 3,55 N 5,93 6,00 Diester Calculé (%) Trouvé (%) C 36,75 )6,59 H 3,58 3,44 N 4,56 4,60 Cl 11,42 11,39 Br 25,78 25,82 Exemple 10 La réaction a été effectuée comme dans l'exemple 6, mais en utilisant 2,7 g de thiamphénicol au lieu de 6,4 g de chloramphénieol et en agitant pendant 30 heures. Le produit brut a été purifié par chromatographie sur colonne pour obtenir 3,5 g de D-thréo-1-p-mé- thylsulfonyl-1- CL -chloropropionyloxy-2-dichloroacétamido-3- &alpha;-chlo- ropropionyloxypropane sous forme de cristaux blancs fondant entre 119 et 1200C. Diester Calculé (%) Trouvé (%) C 40,25 40,05 H 3,91 4,07 N 2,61 2,43 Cl 26,45 26,52 S 5,96 6,05 La présente invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de variantes et de modifications qui apparattront à l'hom- me de l'art. REVENDICATIONS 1 - Composé, caractérisé en ce qu'il a la formule OR R dans laquelle R1 est le chlore ou le brome, R2 est l'hydrogène, le chlore, le brome, un groupe alkyle inférieur, le groupe phényle ou un groupe phénylalkyle inférieur, R3 est le chlore, le brome, un groupe alkyle inférieur, le groupe phényle ou un groupe phénylalkyle inférieur, R4 est le groupe nitro ou méthylsulfonyle et R5 est l'hydrogène ou un groupe ayant la formule où R1 > R2 et R3 sont chacun tels que définis ci-dessus. 2 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R4 est le groupe nitro. 3 - Composés, caractérisés en ce qu'ils sont formés par le D-thréo-1-p-nitrophényl-2-dichloroacétamido-3- &alpha; -chloropropionyloxypropan-1-ol, le D-thréo-1-p-nitrophényl-2-dichloroacétamido3- Oc -bromopropionyloxypropan-l-ol , le D-thréo-1-p-nitrophényl-2- dichloroacétamido-3-&alpha;- bromobutyryloxypropan-1-ol, le D-thréo-1-pnitrophényl-2-dichloroacétamido-3- &alpha;-bromophénacétyloxypropan-1-ol, le D-thréo-1-p-nitrophényl-2-dichloroacétamido-3-dichloroacétyloxypropan-l-ol, le D-thréo-l-p-nitrophényl-2-dichloroacétamido-3-t-ri chloroacétyloxypropan-1-ol, le D-thréo-l-p-nitrophényl-2-dichloro a@étamido-3-&alpha;; -bromovaléryloxypropan-l-ol, le D-thréo-l-p-nitrophé nyl-2-dichloroacétamido-3-tribromoacétyloxypropan-1-ol, le D-threo l-p-nItrophényl-2-dIchIoroacétamIdo-3- - bromoisobutyryloxypropan- l-ol, le D-thréo-1-p-nitrophényl-2-dichloroacétamido-3-&alpha;- nhloro- phénacêtyloxypropan-l-ol, le D-thréo-l-p-nitrophényî-1-DC -bromobu- tyryloxy-2-dichloroacétamido-3-&alpha;- bromobutyryloxypropane, le D thréo-1-p-méthylsulfonyl-2-dichloroacétamido-3-&alpha; -chlorophénacétylo x y propan-1-ol, le D-thréo-1-p-méthylsulfonyl-1-&alpha; - chloropropionyl oxy-2-dichloroacétamido-3-&alpha;; -chloropropionyloxypropane. - - Procédé de production des composés selon la re-rendiea- tion 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un D-thréo1-phényl substitué-2-dichloroacétamidopropane-1,3-diol ayant la formule où R4 est tel que défini ci-dessus, avec un halogénure d'a-halo- acyle ayant la formule @ où R1, R2 et R3 sont chacun tels que définis ci-dessus et X est un halogène. 5 - Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que la réaction est réalisée en présence d'un solvant, à une température comprise entre 0 C et le point d'ébullition du solvant. 6 - Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que la réaction est réalisée en présence d'une substance basique comme accepteur d'acide halogénhydrique. 7 - Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité efficace du composé selon la revendication 1 et un support acceptable au point de vue pharmaceutique. 8 - Procédé de production d'une composition pharmaceutique, caractérisé en ce qu'il consiste à mélanger le composé selon la revendication l et un support acceptable au point de vue pharmaceutique. 9 - Procédé de contrôle des micro-organismes, caractéri- sé en ce qu'il consiste à mettre en contact ces micro-organismes avec le composé indiqué dans la revendication 1. 10 - Procédé de contrôle de micro-organismes chez les animaux ou les êtres humains caractérisé en ce qu il consiste à appliquer e composé indiqué dans la revendication 1 aux animaux ou aux êtres humains infectés par ces micro-organismes. 11 - Utilisation du composé indiqué dans la revendication 1, caractérisée en ce que le -composé est employé comme agent antimicrobien.