FR 2092103 A1 19720121 FR 7114959 A 19710427 La présente invention concerne des stéroïdes 4,14-oestradiéniques et, plus particulièrement, des stéroïdes de ce type qui possèdent une excellente activité androgène et anabolique. Le groupe général des composés stéroïdes connus,comme les testostérones, constitue une classe bien connue des stéroïdes ayant d'excellentes propriétés androgènes et anaboliques. Les 19-nortestostérones sont particulièrement intéressantes dans ce domaine et sont représentées par la formule structurelle Les stéroïdes de ce type présentent les groupes méthyle caractéristiques en positions 10 et 13 et la présence de fonctions oxygène telles que des fonctions hydroxyle ou céto en positions 3 et 17 . lies androstanes ont le groupe méthyle en position 10, alors que les oestranes ont ce groupe remplacé par un atome d'hydrogène. Les oestranes sont couramment ap p*}des 9-norandrostane s. Les composés de cette classe ont d'excellentes propriétés pharmacologiques en raison de leur activité androgène et anabolique. L'efficacité de ces 17-nydroxystéroides comme composés androgènes ou anaboliques peut Btre considérée comme dépendant de la résistance du stéroïde à l'~inectivation métabolique par la déhydrogénase hépatique du 17ss-hydroxystéroide. Ceci se produit ordinairement dans les composés de testostérone par introduction d'un groupe alkyle en position 17a ou en éliminant la fonction oxygène en position 3. Cependant, la modification des composés résultants de cette manière ne donne pas satisfaction étant donné que 1'activité androgène et anabolique du composé résultant est ainsi limitée.Au surplus, l'hépatotoxicité qui est un effet secondaire important se trouve liVe~d la substitution en position 17. La présente invention fournit,par conséquent,une classe de composés qui, dans leur structure, sont analogues à la 19-nortestostérone et qui ne sont pas sujets aux limitations ci-dessus en ce sens que le groupe 17ss-hydroxyle peut etre protégé de l'inactivation métabolique sans introduction du groupe alkyle en position 17 ou élimination de la fonction oxygène en position 3, ce qui constitue un progrès certain, Par conséquent, l'invention se propose - de fournir une nouvelle classe de stéroïdes qui pallie le-s inconvénients des composés antérieurs ou tout au moins les réduit au minimum ; - de fournir des stéroïdes 4,14-oeseradién-iques possédant une excellente activité androgène et anaboîlque. Les autres caractéristiques et avantages de l'invention ressortiront plus clairement de la description qui va suivre. Les buts et avantages de l'invention sont obtenus par des stéroïdes 4,1-oestradiéniques de formule générale dans laquelle R représente de l'hydrogène ou un groupe méthyle, et R' représente de l'hydrogène ou un radical ester de formule 0 -C-R", dans laquelle Rit est un radical hydrocarbyle. L'invention couvre également les procédés de fabrication de ces nouveaux oestradiènes. Comme indiqué ci-dessus, l'invention couvre un nouveau groupe de 4,14-oestradiènes (également couramment dénoncé sté roches 1 9-nor-1 4-déiiydrotestostérones) qui présente d'excellentes propriétés androgènes et anaboliques. Ces nouveaux stéroïdes répondent à la formule générale dans laquelle R est un radical de configuration alpha et est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène ou le radical méthyle, et Rt représente de l'hydrogène ou un radical ester de formule où R" est un groupe hydrocarbyle.Comme exemples de groupes hydrocarbyle représentés par R", on citera les groupes alkyle, à chatne-droite ou ramifiée, ayant 1. à environ 10 atomes de carbone, comme les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, n-pentyle, n-octyle, n-décyle, etc. ; les groupes aryle ayant 6 à environ 15 atomes de carbone, comprenant les groupes aryle en outre substitués par un ou plu- sieurs groupes alkyle ayant 1 à environ 7 atomes de carbone, comme les radicaux phényle, o-, m- et p-tolyle, o-, m- et p-xylyle, naphtyle, etc. ; les radicaux cycloalkyle ayant 3 à environ 8 atomes de carbone, comme les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle et cyclooctyle, les radicaux aralkyle ayant 7 à environ 15 atomes de carbone dans lesquels le noyau aryle peut être en outre substitué par un ou plusieurs groupes alkyle ayant de I à 7 atomes de carbone, comme les radicaux benzyle, phénéthyle, etc. Cependant, il va de soi que R" peut Btre tout autre groupe hydrocarbyle fournissant un reste ester approprié pour pouvoir entrer dans les composés de l'invention. La structure indiquée ci-dessus pour ces composés couvre également, bien entendu, toutes les autres configurations géométriques (d et 1) racémiques ou cis-trans. Les stéroTdes de l'invention s'avérent présenter une excellente activité androgène et anabolique. Du fait que ce sont des 19-nor-14-ddhydrotestostérones, leur structure est trbs proche de celle de la 19-nor-testostérone connue qui manifestement a une activité androgène et anabolique. Les composés de l'invention peuvent étre décrits comme la 19-nor-testostérone avec une double liaison introduite dans le noyau D entre les positions 14 et 15,'avec ou sans groupe méthyle dans la configuration alpha en position 7, ainsi que les esters de ces composés. L'efficacité d'un 17ss-hydroxystdroide androgène ou anabolique après administration perorale peut être considérée comme dépendant de la résistanee du 17p-hydroxystéroTde à l'inactivation métabolique par la déhydrogénase hépatique du 17-hydroxystéroTde. Ce phénomène se produit, conformément à ce que l'on sait, en introduisant un groupe alkyle, comme un groupe méthyle ou éthyle, en position 17a, ce qui rend le groupe 17ss-hydroxyle incapable d'entre converti en groupe 17-céto, ou en éliminant la fonction oxygène en position 3 dont la présence semble déterminer en partie l'activation de la déhydrogénase hépatique du 17B-hydroxyst8rorde. La présente invention préconise l'introduction d'une double liaison dans le noyau D entre les positions 14 et 15 qui joue le même rôle qu'un groupe méthyle ou éthyle en position 17a, c'est-à-dire qu'on protège le groupe hydroxyle en position 178 contre l'inactivation métabolique ou que l'on renforce l'activité inhérente, de manière que l'inactl- vation métabolique ne soit pas limitante. Ainsi, le stéroIde modifié présente une activité renforcée androgène et anabolique comparativement à la testostérone après administration perorale ou parentérale. La présence de la double liaison entre les positions 14 et urique carbone 15 sert à créer une tensio considérable sur les liaisons formant le noyau Dten particulier celles en position 17, de manière que le système cyclique résiste à toute autre modification sur le noyau qui pourrait introduire encore davantage de tension stérique,comme cela se produit par déhydrogénation du groupe 17ss- hydroxyle en groupe 17-céto.Le fait que la substitution 17a n'est pas nécessaire si l'on introduit une double liaison entre les positions 14 et 15 présente l'avantage atéviter une hépatotoxicité du stéroïde, ce qui est confirmé par la présence de- substituants alkyle en position 17a dans d'autres testostérones modifiées, en particulier les 1 9-nortestostérones. Comme signale ci-dessus, les composés de l'invention constituent des composés intéressants dans le domaine pharmaceutique comme agents androgènes et anaboliques. En tant que tels, les utilisations normales des composés ayant une activité analogue sont également applicables aux nouveaux composés de ltinvention. En particulie-r, les composés de l'invention sont utiles dans le domaine de la contraception chez le sexe mule, en raison de leur effet inhibiteur sur la spermatogenèse. La m8me action inhibitrice peut être utilisée pour augmenter la fertilité des mâles atteints d'oligospermie par traitement au moyen des composés de l'invention suivi de l'élimination du médicament. Ces composés peuvent également être appliqués pour traiter d'autres endocrinonathies comme lrhypogonadisme chez l'adulte, la castration fonctionnelle pre'pubérale, le syndrome de Kiinefelter, l'eunochoïdisme hypogonadatropique, les troubles climatériques chez le mgle et l'impuissance. De plus, ces composés sont utiles pour le traitement de la frigidité chez la femme. Evidemment, ils peuvent être utiles dans des cas connexes. Il ressort,par conséquent,de ce qui précède que les composés de l'invention présentent des avantages certains en ce qui concerne leur activité androgène et anabolique dans le domaine des testostérones. Ainsi, les composés de l'invention s'avèrent ëtre environ 3 à 100 fois plus actifs que la testostérone,suivant, bien entendu, la nature de la réaction biologique, les paramètres déterminés et le mode d'administration dans l'activité androgène et myogène chez le rat et le poulet. De plus, comme indiqué ci-dessus, ils p;edsentent llavantage supplémentaire d'éviter l;hépatotoxjcité due aux stéroïdes.De mimez les composés peuvent être administrés, soit par voie orale, soit par voie parentérale, les composés libres étant de préférence administrés par voie orale et les esters par voie parentérale. Ils peuvent être conditionnés par lesprocédésphar- maceutiques habituels et ils sont utilisés lorsquton désire avoir une activité anabolique et androgène. Les nouveaux dérivés de la testostérone peuvent etre associés à un véhicule qui peut être soit une matière solide, soit un liquide parentéral stérile. Comme véhicule,on peut utiliser des substances qui ne réagissent pas avec les composés actifs et qui sont,soit pharmacologiquement inertes,soit efficaces comme adjuvantes, comme ctest le cas, par exemple, pour lreau, la gélatine, le lactose, les amidons, 17 acide silicique colloTdale, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les alcools benzyliques, les gommes, les polyalkylene-glycols ou autres vé-hicuIes cosinus. Les préparations pharmaceutiques peuvent être, parexemple, sous la forme de comprimés, de dragées ou sous une forme liquide, par exemple sous forme de solutions, suspensions ou émulsions. Ils peuvent également être stérilisés et/ou contenir des suDstances auxiliaires comme des agents de conservation, des agents stabili- sants, des agents mouillants, des agents émulsifiants ou des tampons. Ils peuvent également contenir d'autres excipients thérapeutiquement intéressants. Le pourcentage du composé actif dans la composition peut varier. Il est nécessaire que le composé actif soit présent en une quantité telle que l'on obtienne un dosage approprié. Bvidemment, on peut appliquer en même temps plusieurs formes de dosage unitaire. Chez le poulet de la race White Leghorn à une seule crête, lal4idéhydro-19-nortestosterone est environ 5 à 7 fois plus active que la testostérone par application topique sur la crête, et environ 10 fois plus active lorscue les composés sont également administrés par voie intramusculaire. La 7a--méthyl-14-déhydro- 1 9-nortestostérone est plus de dix lois plus active que la tes- tostérone lorsqu'elle est appliquée par voie topiaue et même 100 fois plus active lorsqu'elle est administrée au poulet par voie intramusculaire Dans le cas du rat de Fischer immature castré, la 14-déhydro 19-nortestostérone a sensiblement la mdme activité que la testo stérone.lorsqu'on les administre par injection sous-cutanée.Cependant, lorsqu'on les administre par voie orale, la 14-déhydro-19nortestostérone a un effet nettement supérieur sur l'augmentation du poids du muscle élévateur de l'anus, tout en ayant une activité androgène équivalente telle qu'on la mesure par les poids de la vésicule séminale et de la prostate ventrale, ce qui confère à ce composé administré par voie orale un avantage certain en ce qui concerne l'activité anabolique. La 7a-méthyl-14-déhydro-19-nortestostérone est plus de dix fois plus active que la testostérone quel que soit le mode d'administration chez le rat. Lorsqu'on administre les composés à des rats unis parabiotiquement et qui ont été opérés de façon appropriée, les nouveaux composés s'avèrent avoir un effet de.suppression élevé sur la sécrétion hormonale stimulant les glandes sexuelles, effet supérieur h celui attendu eu. égard à leur androgénicité. Ainsi, les composés de l'invention semblent présenter des avantages biologiques notables dus à l'introduction du reste 14-déhydro, soit dans les composés 7a-méthyl-19-nortestostérone, soit dans les composés 19-nortestostérone. Les composés de départ pour la préparation des nouveaux 4,14-oestradiènes ou 14~déhydro-19~nortestostérones de l'invention sont les éthers 3-méthyliques de l'oestrone ou de la 7 -méthyl-oes- trone. Cet éther 3-méthylique de l'oestrone ou son dérivé 7a-méthy- lique est bromé pour obtenir. le dérivé correspondant 16-bromo par tout procédé approprié, par exemple en faisant appel au bromure cuivrique. L'éther 3-méthylique de la 16a-bromo-oestrone ou son dérivé 7a-méthylique est ensuite thermiquement déhydrobromé dans un solvant approprié de haut point d'ébullition, comme le N,Ndiméthylacétamide (point d'.ébullition 163-165 C), en présence de sels de lithium, comme le bromure de lithium anhydre plus du carbonate de lithium, ce qui constitue un procédé connu de conversion de l'éther 3-méthylique de la 16a-bromo-oestrone en éther 3-méthylique de la 14-déhydro-oestrone. Le procédé bien connu de réduction des 17-cétostéroSdes en 17ss-hydroxystéroSdea par le borohydrure de sodium est ensuite utilisé pour convertir l'éther 3-méthylique de la 14-déhydrooestrone ou de son dérivé 7a-méthylique en éther 3-méthylique du 14-déhydro-17ss-oestradiol ou son dérivé correspondant 7a-méthylique, respectivement. L'éther 3-méthylique du 14-déhydro-17ss-oestradiol ou son dérivé 7a-méthylique est ensuite soumis à une réduction modifiée de Birch (lithium métallique et ammoniac liquide), procédé dans lequel on utilise le tétrahydrofuranne comme co-solvant et on maintient la température de la réduction à la température de l'anhydride carbonique solide ("neige carbonique") dans l'acétone, ou à -78 C. Il a été précédemment indiqué que cette modification permet la réduction du noyau benzénique A en dérivé 1,4-dihydro, mais il n'a pas été indiqué que les doubles liaisons isolées pouvaient être présentes à un endroit quelconque de la structure stérorde. Le produit de la réduction de Birch, à savoir l'éther 3-méthylique du 1,4-dihydro-14-déhydro-17ss-oestradiol ou son dérivé 7&alpha;-méthylique correspondant peut être obtenu par précipitation après distillation du tétrahydrofuranne de la solution aqueuse après le dernier stade de réduction de Birch. le produit de la réduction de Birch, à savoir ltéther 3-méthylique du 1,4-dShydro-14-déhydro-17p-oestradiol ou son dérivé 7a-méthylique est traité à la température ambiante avec de l'acide chlorhydrique méthanolique. Par ce procédé, on hydrolyse la fonction éther-énol-méthylique en 3-cétone ; on obtient tout d'abord la 5(10)-én -3-one, mais celle-ci s'isomérise en 4-ène-3cétone au bout de 2 heures de repos sous des conditions acides. Après dilution à l'eau de la solution, on obtient la 14-déhydro19-nortestostérone ou son dérivé 7a-méthylique correspondant. On peut ensuite convertir la 14-déhydro-19-nortestostérone en ses dérivés esters par acylation au moyen d'acide carboxylique ou d'un de ses dérivés. Le schéma de la réaction, en partant des éthers .3-méthyliques de l'oestrone ou de la 7a-méthyl-oestrone connus est donné ci-après les symboles R et R" sont tels que définis ci-dessus Les dérivés ester peuvent ensuite être préparés à partir des compose's de formule VI par acylation. A titre d'illustration particulière du procédé à plusieurs stades ci-dessus, on effectue-la bromuration de l'éther 3-m44hyli- que de ltoestrone (I) par réaction avec un composé de bromuration, comme le bromure cuivrique,pour obtenir le dérivé 16a-bromo (Il). Cette réaction se lait généralement par le procédé décrit pour la préparation de l'éther 9-méthylique de la 16a-bromo-oestrone donnée par Johnson et ses Collaborateurs dans J. Arn. Chem. Soc., 7g, 2005 (t957) et Phnllips et ses Collaborateurs dans J. Lied. Chem., 11,924 (1968). En général, l'éther de l'oestrone et le bromure cuivrique sont mis en contact dans un hydrocarbure aromatique ou un alcool alkylique inférieur ou leurs mélanges comme solvants à la température de reflux du système. Ensuite, on ajoute de l'eau et on sépare le bromure cuivreux précipité. On sépare le filtrat résultant et on évapore la couche de solvant pour obtenir le produit brome. Dans le deuxième stade, le dérivé 1Ea-bromo (II) est déhydrobromé thermiquement pour obtenir le dérivé 14-déhydro (III) qui donne ainsi la double liaison 14, 15 nécessaire. Cette réac tion de déhydrobromuration est effectuée en dissolution dans un solvant de haut point d'ébullition (c'est-à-dire environ 150-)000C) comme le DMFoules N,N-dialkylamides en présence de sels de lithium. On porte le mélange sous un reflux énergique pendant plusieurs heures, on refroidit, on ajoute un excès d'acide acétique dilué et on extrait le produit de ce mélange au moyen d'un hydrocarbure aromatique qui, par évaporation et recristallisation, donne le produit (III). Ce procédé général est également donné par Johnson et ses Collaborateurs et Phillips et ses Collaborateurs dans les références rappelées ci-dessus. Dans le stade suivant de la réaction, on réduit le groupe 17-céto du composéçlll},pcur obtenir le dérivé 17ss-hydroxystéroïde (IV) par dissolution dans un solvant, de préférence un alcool alkylique inférieur et en ajoutant un borohydrure de métal alcalin. La réaction est effectuée à la température ambiante, et, par acidification au moyen d'un acide dilué, on obtient, comme pré cipité, le produit désiré. Ce 17ss-hydroxystéroïde (IV) est ensuite soumis à une réduction modifiée de Birch, comme décrit ci-dessus, pour donner le produit intermédiaire(V)qui, par hydrolyse avec de l'acide chlorhydrique méthanolique, donne le produit (VI). Dans la succession des réactions ci-dessus et parmi les produits intermédiaires, ceux qui sont bien connus sont éther 3-méthylique ae licestrone et l'éther 3-méthylique de la 7a méthyl-oestrone (I), l'éther 3-méthylique de la 16a'-bromo-oestrone (II) et l'éther 5-méthylique de la 14-déhydro-oestrone (III). lies autres composés semblent ëtre des intermédiaires nouveaux qui font ltobjet de la présente invention. Comme indiqué ci-dessus, l'invention couvre également les dérivés ester du produit e formule VI. Ces dérivés sont obtenus par acylation uu groupe t7-hydroxy au moyen d'un anhydride d'un acide carboxylique ou d'un de ses dérivés de formule dans laquelle R" a la signification donnée précédemment et X représente un groupe hydroxyle, halogène ou-OR', R'l' représentant un groupe hydrocarbyle, ou bien lorsqu'on utilise un anhydride, R''' représente où R''' est un groupe hydrocarbyle.Ainsi, on peut faire appel à des acides carboxyliques et en particulier leurs anhydrides, les halogénures d'acyle ou les esters d'acyle pour effectuer l'acylation. les agents d'a- cylation particuliers que lion peut appliquer comprennent l'anhïdride acétique, le chlorure acyle, l'acide acétique, l'acétate d'éthyle, le chlorure de benzoyle, placide benzoSque, etc. La réaction dtacylation est effectuée en mettant en contact l'alcool stérolde avec l'agent acylant,en-particulier un halogénure ou un anhydride d'acyle, en présence d'une quantité cataly efficace tique/ d'une amine (base) comme catalyseur. Lorsqu'on utilise un acide pour effectuer l'estérification, la réaction est catalysée au moyen d'une quantité catalytique efficace d'un acide minéral (par exem- ple H2SO4). La réaction e-st facilement terminée à la température ambiante et les esters peuvent entre récupérés par des moyens connus. Les exemples suivants sont donnés à titre illustratif et nullement limitatif de l'invention. EXEMPLE 1 On dissout environ 22,5 g d'éther 3-méthylique d'oestrone (3-méthoxy-1,3,5(10)-oestratrién -17-one) dans 505 ml.d'une solution à volumes égaux de benzène et de méthanol absolu ; on ajoute 51 g de bromure cuivrique et on porte au reflux, sous agitation, pendant une heure. Ensuite, on ajoute environ 1 500 ml d'eau, on agite jusqu'à ce que disparaisse la couleur brune et on sépare le bromure cuivreux précipité par filtration sur un filtre en papier, sous pression réduite.On sépare le filtrat hétérogène, on évapore l'extrait benzénique jusqu'à siccité et on recristallise le résidu dans de méthanol absolu, ce qui donne 22,3 g d'éther 3-méthylique de 16a-bromo-oestrone (16- bromo-3-méthoxy-1,3,5(10)-oestratrièn -1 7-one), de point de fusion 172-176 C. EXEMPLE 2 En procédant de la façon générale décrite à l'exemple 1, on dissout environ 2,5 g d'éther 3-métnylique de 7a-méthyloestrone (3-méthoxy-7a-méthyl-1 ,3, 5(10)-oestratrién -17-one), dans 30 ml d'une solution à volumes égaux de benzène et de méthanol absolu ; on ajoute 4 g de bromure cuivrique et on porte au reflux, sous agitation, pendant une heure.Ensuite, on ajoute environ 100 ml d'eau et on procède de la même manière que dans l'exemple 1, sauf que le résidu de l'extrait benzénique est mieux cristallisé dans l'éther de pétrole (point d'ébullition 60-1100C) contenant une petite quantité d'acétone, cé qui donne 1,5 g d'éther 3-méthylique de 16a-bromo-7a-méthyloéstrone (16a bromo-3-méthos J-7a-méthyl-1,3,5(10)-oestratrién -17-one) qui est un gel jaune pale qui devient microcristallin après séchage à l'air et qui présente unpoint de fusion de 175-1800C (avec décomposition). EXEMPLE 3 On dissout environ 50 g'd'éther 3-méthylique de 16a-bromooestrone, tel qu'obtenus à l'exemple 1, dans 600 mi de N,N diméthylacétamide, on ajoute 70 g de bromure de lithium anhydre et 25 g de carbonate de lithium et on porte sous reflux énergique tendant 4 heures. Après avoir laissé refroidir le mélange à la température ambiante, on ajoute environ 1500 ml d'acide acé- tique à 20 % dans l'eau et on extrait au moyen de 500 mi de benzène. On évapore l'extrait benzénique jusqu'à siccité et on chromatographie sur environ 150 g de gel de silice avec 1% d'éher diéthyli- que dans du benzène comme éluant avec un total d'environ 1500 ml on évapore jusqu'à siccité et on recristallise le résidu dans méthanol absolu, ce qui donne 8 g d'éther 3-méthylique de i 4-déhydro-oestrone (3-méthoxy-1,3,5(10),-14-oestratétraén -17one) de point de fusion 96-1000C que l'on identifie Dar son spectre infrarouge à 5,74 microns (17-cétone avec présence de 14-ène). L'utilisation d'environ 1500 ml d'éther diéthylique à 2,5 ss dans le benzène comme éluant, après l'obtention de l'éther 3méthylique de 14-déhydro-oestrone comme ci-dessus, permet l'isolement d'un sous-produit, à savoir l'éther 3-méthylique de 15 déhydro-14-iso-oestrone (3-méthoxy-14B-oestra-1,3,5(10),15- tétrade -17-one), 11 g après recristallisation dans l'méthanol absolu, point de fusion 87-920C,que l'on identifie par son spectre infrarouge à 5,88 microns (17-cétone conjuguée avec 15-ène). EXEMPTE 4 En procédant de façon générale comme décrit à l'exemple 3, on dissout environ 1,5 g d'éther 3-méthylique de 16&alpha;-bromo- 7 -méthyloestrone,tel qu'obtenu à l'exemple 2,dans 25 al de N,N-diméthylacétamide; on ajoute 2 g de bromure de lithium anhydre et I g de carbonate de lithium et on porte sous reflux énergique pendant 4 heures. On laisse ensuite le mélange refroidir jusqu'à la température ambiante et on le dilue au moyen de 200 ml d'acide acétique à 20 % dans l'eau.On reprend le précipité pourpre dans 75 ml de benzène et on chromatographie sur environ 25 g de gel de silice au moyen de 1 % d'éther diéthylique dans le benzène, comme éludant. On recueille environ 300 ml de l'éluat, on les évapore jusqu'à siccité, on recrîstallise le résidu dans l'éther de pétrole (point d'ébullition 60-1100C) contenant une petite quantité d'acétone et,finalement ,on recristallise dans méthanol aqueux, ce qui donne t88 mg d'éther 3-méthylique de 14-déhydro-7a méthylcestrone (3-méthoxy-7&alpha;-méthyl-1,3,5(10),14-oestratétraén- 17-one), sous forme de plaques brun pale fondant entre 142-14b9C. Spectre infrarouge : bande la plus intense 5,68 microns (17-cétone avec présence de 14-ène) ; autres bandes caractéristiques 6,15, 6,22, 6,65 (noyau benzénique), 7,78, 7,99 (éther méthylique phénolique), 9,55 (non identifié) et 12,35 microns (14-ène). EXEMPLE 5 On dissout environ 10 g d'éther 3-méthylique de 14-déhydroes- trone, tel qu'obtenu à l'exemple 3, dans 200 ml d'éthanol et on ajoute 2,5 g de borohydrure de sodium dans 20 ml d'eau. Au bout de 30 minutes à la température ambiante on verse la solution dans 300 ml d'eau contenant 30 ml d'acide acétique glacial ; on recueille le précipité par filtration sous pression réduite et on le recristallise dans l'éthanol aqueux, ce qui donne 7,1 g d'éther 3-méthylique de 14-déhydroestradiol (3-méthoxy-1,3,5(10), 14-oestratétraén-17-ol), fondant entre 114 et 1150C.Spectre infrarouge : bande la plue intense, 6,60 microns (noyau benzénique) ; autres bandes caractéristiques 2,80 (hydroxyle), 6,15, 6,28 (noyau benzénique), 7,90 (éther méthylique phénolique), 9,25, 9,60 (17ss-hydroxyle) et 12,30 microns (14-ène).. EXEMPLE 6 En procédant de façon générale comme décrit à l'exemple 5, on dissout 188 mg d'éther 3-méthylique de 14-déhydro-7a-méthyloestrone, tel qu'obtenu à l'exemple 4, dans 25 ml d'éthanol et on ajoute 200 mg de borohydrure de sodium dans 2 ml d'eau. Au bout de 30 minutes à la température ambiante on verse la solution dans 100 ml d'eau contenant 2 mi d'acide chlorhydrique concentré ; on recueille le pré cipité par filtration sous pression réduite et on sèche sous vide sur de l'hydroxyde de potassium, ce qui donne 167 mg d'éther 3-méthyli- que de 1 4-déhydro-7a-méthyloestradiol (3-méthoxy-7&alpha;-méthyl-1,3,5(10), 14-oestratétraén-17-ol) fondant entre 162 et 165 C. Spectre infrarouge : bande la plus intense, 6,60 microns (noyau benzénique) autres bandes caractéristiques : 2,80 (hydroxyle), 6,15, 6,25 (noyau benzénique), 7,92, 8,05 (éther méthylique phénolique), 9,63 (17ss- hydroxyle) et 12,33 microns (14-ène). EXEMPLE 7 On dissout environ 7 g d'éther 3-méthylique de 14déhydroestra- diol tel qu'obtenu à l'exemple 5, dans 200 ml de tétrahydrofuranne on refroidit la solution au moyen de neige carbonique-acétone jusqu'à -78 C, on ajoute 300 ml d'ammoniac liquide et on agite énergiquement en ajoutant 2,5 g de fils de lithium finement découpés. Au fur et à mesure que la couleur bleue apparatt, on ajoute, goutte à goutte, en l'espace de 3 à 5 minutes, 20 ml méthanol absolu et, après une agitation pendant 5 minutes de plus, on ajoute 20 g de chlorure d'ammonium pour faire disparaitre la couleur bleue.On retire le bain réfrigérant de neige carbonique et d'acétone, on laisse l'ammoniac s'évaporer sous une hotte et, après l'évaporation de tout l'ammoniac, on ajoute 200 ml d'eau. On chasse de la suspension le tétrahydrofuranne par distillation à 650C, à la suite de quoi il se forme un précipité solide que l'on recueille par filtration sous pression réduite et qu'on recristallise dans méthanol aqueux pour obtenir 6,5 g d'éther -3-méthylique de 1,4-dihydro-14-déhydroestradiol (3-méthoxy-2, 5(1 o), 14-oestratrién-17ss-ol) sous forme d'aiguilles incolores fondant entre 107 et 1120C. Spectre infrarouge : bande la plus intense 8,20 microns- (éther de méthyl-?-én-3"ol) ; autres bandes caractéristiques : 2,95 (hydroxyle), 5,87, 5,97 (double liaison énolique), 9,32 (17ss-hydroxyle-du type 19-nortestostérone) et 12,55 microns (14-ène). Les p-rocédés utilisés aux exemples 6 et 7 sont généralement des modifications du procédé de réduction de Birch où la température de la réduction es-t de -78 C pour la réduction sélective d'un noyau benzénique en présence d'autres doubles liaisons, et ce procédé est indiqué par W. S. Johnson, W. H. Lunn et K. Fltzi dans J. Arn. Chem. Soc 86, 1972 (1964). EXEI4PLE 8 A. On mélange avec 50 mi de méthanol contenant 2 ml d'acide chlorhydrique concentré et 2 ml d'eau, environ 6 g d'éther 3-méthy lique de 1,4-dihydro-14-déhydroestradiol tel qu'obtenu à l'exemple 7.Après agitation éventuelle, le stéroïde se dissout finalement dans la solution méthanolique d'acide chlorhydrique, c'est-à-dire au bout de 5 à 15 minutes, et au bout de 2 heures de repos à la température ambiante, on dilue la solution au moyen de 100 ml doleau pour précipiter un solide que l'on recueille par filtration sous pression réduite et qu'on recristallise dans de méthanol à 30-50 , dans l'eau pour obtenir 3,5 g de-14-déhydro-19-nortestostérone (17,B-hy- droxy-4,14-oestradién-3-one), sous forme d'aiguilles incolores fon dant entre 171 et 174 C, /&alpha;/27 = 48 (c - 1,00 éthanol absolu). D Spectre infrarouge: bande la plus intense, 6,05 microns (cétone conjuguée en position 3) ; autres bandes caractéristiques : 2,85 (hydroxyle), 6,20 (palier sur la bande à 6,05 microns, 4-ène conjugué avec 3-cétone), 7,95 (non identifié), 9,35, 9,45 (17ss-hydroxyle du type 19-nortestostéroneX 11,40 (4-ène), 12,05 (14-ène) et 13,35 microns (non identifié). B. Cette partie de 11 exemple illustre la façon de préparer la 14-déhydro-19-nortestostérone sans avoir d'abord à purifier le produit de la réduction de Birch comme décrit à l'exemple 7. Ceci peut être réalisé en recueillant le précipité solide qui représente le produit de réduction de Birch brut après distillation du tétrahydro furanne,comme décrit à l'exemple 7,et en utilisant ce produit brut tel quel à la place du produit recristallisé éther 3-méthylique 1 ,4- dihydro-14-déhydroestradiol dans le traitement à l'acide chlorhydrique méthanolique tel que décrit au paragraphe ci-dessus de cet exemple.Toutes impuretés insolubles restant après 2 heures de repos à la température ambiante sont éliminées par filtration à travers un filtre de laine de verre avant traitement de la solution d'acide chez hydrique méthanolique-14-déhydro-19-nortestostérone. Dans ce processus, le rendement en 14-déhydro-19-nortestostérone tel qu'obtenu de cette manière, est comparable, 370 mg de 14-déhydro-19-nortestostérone étant obtenu à partir 1,4 g d'éther 3-méthylique de 14-déhydroestradiol. L'utilisation d'acide chlorhydrique méthanolique, 2 heures à la température ambiante, pour effectuer d'abord l'hydrolyse des éthers méthyliques 2-én-3-ol en 3-cétones et finalement l'isoméri- sation des 5(10)-én -7-ones en 4-én-3-ones, en un seul stade, est indiquée par F. B. Colton, L. N. Ifysted, B. Riegel et A. L. Raymond, J. li. Chem. Soc. 79, 1123 (1957) comme stade final dans la préparation de la 17-propyl-19-nortestostérone. EXEMPLE 9 En procédant comme indiqué à l'exemple 7 et en combinant ce procédé avec le procédé indiqué à l'exemple 8 (B) dans un procédé en continu, on dissout 165 mg d'éther 3-méthylique de 14-déhydro-7a- méthyloestradiol tel qu'obtenu à l'exemple 6, dans 25 ml de tétrahydrofuranne ; on refroidit la solution au moyen d'un bain de neige carbonique-acétone à -780C, on ajoute 15 mi d'ammoniac liquide et, en agitant énergiquement, on ajoute 60 mg de petits morceaux de fils de lithium. Après l'apparition de la couleur bleue, on ajoute 1 ml d'éthanol absolu goutte à goutte en l'espace de 3 minutes et on poursuit l'agitation pendant 5 minutes de plus.On ajoute environ 1,5 g de chlorure d'ammonium et, après disparition de la couleur bleue, on retire le bain réfrigérant et on laisse l'ammoniac s'évaporer sous la hotte. Lorsque tout l'ammoniac s'est évaporé, on ajoute 50 ml d'eau et on chasse par distillation à 650C le tétrahydrofuranne. On recueille le précipité gommeux résultant représentant l'éther 3-méthylique du 1,4-dihydro-7&alpha;-méthyl-14-déhydroestradiol (3-méthoxy 7&alpha;-méthyl-2,5(10),14-oestratrién-17ss-ol) par extraction au moyen de 50 ml d'acétate d'éthyle ; on évapore l'extrait jusqu'à siccité et on traite le résidu au moyen de 25 mi de méthanol contenant 1 ml d'acide chlorhydrique concentré et 1 mi d'eau Au bout de 2 heures à la température ambiante, on sépare par filtration les impuretés insolubles à travers un filtre de laine de verre et on dilue le filtrat au moyen de 50 ml d'eau et on extrait la gomme précipitée au moyen de 50 mi de chlorure de méthylène.On sèche l'extrait du chlorure de méthylène au moyen de sulfate de sodium anhydre et on chromatographie sur environ 15 g de gel de silice. Après avoir recueilli environ 30 ml de méthanol absolu à 2 9d dans l'éluat de chlorure de mé thylène et après avoir évaporé cette fraction jusqu'à siccité, on obtient, sous la forme d'une gomme, 60 mg de 14-déhydro-7a-méthyl19-nortestostérone (1 7-hydroxy-7a-méthyl-4, 1 4-oestradién-3-one). se On amène cette gomme à/solidifier par dissolution dans 1 mi d'acétone et~ précipitation au moyen de 25 mi d'éther de pétrole (point d'ébullition 30-750C) à la température ambiante ; on obtient ainsi une poudre microcristalline incolore fondant entre 90 et 940C. Quelle soit sous la forme de gomme ou sous la forme solide, cette substance présente des spectres infrarouges identiques. Spectre infrarouge : bande la plus intense, 6,0 microns (cétone conjuguée en position 3) ; autres bandes caractéristiques : 2,85 (hydroxyle), 6,20 (coude sur la bande à 6,0 microns, 4-ène conjugué avec 3-cétone), 7,95, 8,25 (non identifié), 9,25, 9,35 t17,8-hYdroxY-le du type 19-nortestostérone), 11,40 (4-ène) et 12,50 microns (14-ène). Les exemples suivants sont donnés pour illustrer les procédés de préparation des esters de l'invention par acylationoaTTec les symboles R' représentant un radical ester de la formule -C-R" où R" est un radical hydrocarbyle. EXEMPLE 10 On dissout 100 mg de 19-nor-14-déhydrotestostérone dans 5 ml de pyridine et on ajoute 2 ml d'anhydride acétique. Au bout d'environ 18 heures de repos, on décompose l'excès d'anhydride acétique par addition de 25 ml d'eau distillée.On n'extrait que le précipité à deux reprises au moyen de portions de 25 ml de benzène ; on sé- pare les couches benzéniques, on les réunit et on agite avec 50 ml d'une solution aqueuse à 5 % de bicarbonate de potassium pour éliminer Itacide acétique ; on jette la couche aqueuse, puis on ajoute 50 ml dtune solution aqueuse à 10 % d'acide chlorhydrique pour eliminer la pyridine et on sépare la couche benzénique, on la sèche sur du sulfate e sodiuu a-yare,on filtre et on évapore jusqu'à siccité sur un bain de vapeur pour obtenir 60 mg de 17-acétate de 19nor-14-déhydrotestostérone. Cet ester a la consistance d'une huile que l'unne peut amenervà cristalliser dans différents solvants.L'hydrolyse acétate au moyen d'hydroxyde de potassium alcoolique et la dilution ultérieure au moyen d'eau distillée permet la récupération du produit de départ, à savoir la 19-nor-14-déhydrotestostérone fondant entre 171 et 174 C. EXEMPLE il On dissout 20 mg de 7a-méthyl-19-nor-14-déhydrotestostérone dans 2 ml de pyridine et on ajoute 0,4 ml de chlorure de benzoyle. Après avoir laissé la température réactionnelle atteindre a température ambiante et lorsque la précipitation du chlorhydrate de py- ridine est terminée, ce qui demande environ 10 minutes, on dilue le mélange au moyen de 20 ml d'eau distillée et on extrait à deux reprises au moyen de portions de 25 ml de benzène et on traite comme décrit à l'exemple 10 avec une solution aqueuse à 5 7; de bicarbonate de potassium pour éliminer l'acide bensoique et une solution aqueuse à 10 %0 d'acide chlorhydrique pour éliminer la pyridine.On reprend le résidu restant après évaporation de l'extrait benzénique sur un bain de vapeur, dans 10 ml de benzène, et on filtre à travers 10 g d'alumine de qualité chromatographique pour éliminer les traces d'impuretés solubles dans le benzène.On lave ensuite 1'alumine au moyen d'environ 25 mi d'éther diéthylique anhydre et on évapore le filtrat d'étherdiéthylique jusqutisiccite sur un bain de vapeur, ce qui donne le 17-benzoate de 7a-méthyl-19-nor-14-déhydrotestostérone brut ayant la consistance d'une huile, mais que l'on peut amener à cristalliser pour donner 20 mg de microplaques incolores fondant entre 65 et 680C en utilisant de l'méthanol aqueux contenant une quantité suffi sanve d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium pour faciliter la séparation du solide de l'émulsion que l'on obtient habituellement.Le benzoate présente un spectre infrarouge qui correspond à sa structure : 3,30 (CH2), 5,80 (benzoate), 5,98 (C-3cétone, conjuguée), 6,15 (4-ène), 6,22, 6,29, 6,80 (benzoate), 7,85 (bande la plus intense,C-O-C du benzoate), 8,97 (benzoate), aucune bande à 9,50 (absence de 17ss-hydroxyle libre), bande très faible à 11,35 (4-ène, la faiblesse de cette bande est caractéristique de l'ensemble des 17ss-esters de la 19-nortestostérone), bande très faible à 12,35 (14-ène) et bande forte à 14,05 microns (benzoate). Bien évidemment, on peut également préparer d'autres esters du type de ceux décrits ci-dessus de la manière indiquée aux exemples précédents. Il va de soi que la présente invention n'a été décrite qu'à titre purement explicatif, et nullement limitatif, et que toute variante pourra y être apportée sans sortir de son cadre tel que défini par les revendications ci-après. REVENDICAT IONS 1. Composé stéroïde, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule où R est de l'hydrogène ou un groupe méthyle et R' est de l'hydrogène ou un radical ester de formule où Ra est un radical alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, aryle ayant de 6 à 15 atomes de carbone, ce groupe aryle pouvant en outre être substitué par un ou plusieurs groupes alkyle ayant de 1 à 7 atomes de carbone environ, cycloalkyle ayant de 3 à 8 atomes de carbone ou aralkyle ayant de 7 à environ 15 atomes de carbonate. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que dans sa formule R représente de l'hydrogène ou un radical méthyle. 3. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que dans sa formule R' représente de l'hydrogène ou un groupe -C-R et R" est choisi dans le groupe comprenant les radicaux alkyle ayant de 1 à 7 atomes de carbone pnénylep-tolyle, m-tolyle, p-tolyle, o-xylyle, m-xylyle, p-xylyle, naphtyle, cyclohexyle, benzyle et phénéthyle. 4. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il répond à l'une des formules suivantes 5. Composé caractérisé par le fait qu'il répond à l'une des formules suivantes où R est de l'hydrogène ou un radical méthyle. 6. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé par le fait que c'est le 17-benzoate de 7a-méthyl-19-nor14-déhydrotestostérone. 7. Procédé de fabrication d'un stéroïde de formule dans laquelle R est de l'hydrogène ou un radical méthyle, procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir un composé de formule : dans laquelle R a la signification ci-dessus),avec un réactif de bromuration pour former le dérivé 16a-bromo correspondant, à déhydro bromerthenfiquement dans un solvant de haut point d'ébullition en présence de bromure de lithium anhydre et de carbonate de lithium pour former le dérivé 14-déhydroestrone correspondant, à réduire le groupe 17-céto au moyen de borohydrure de sodium pour obtenir l'éther 3-méthylique du 14-déhydro-17B-oesradiol, à réduire au moyen de lithium métallique et d'ammoniac liquide dans du tétrahydrofuranne pour former le dérivé 1,4-dihydro, l'éther 3-méthylique du 1,4-dihy- dro-1 4-déhydro-1 7-oeetradiol-ou son dérivé 7a-méthyle correspondant, à hydrolyser ce composé intermédiaire avec de l'acide chlorhydrique alcoolique pour hydrolyser la fonction éther énolique méthylique en fonction 3-cétone et à récupérer le produit final. 8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé par le fait que le réactif de bromuration est le bromure cuivrique et le solvant de haut point d'ébullition utilisé dans le stade de déhydrobromuration thermique est le diméthylacétamide. 9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé par le fait que la réduction au moyen de lithium et d'ammoniac liquide pour former le composé 1,4-dihydro est effectuéeàune température d'environ -780C et l'acide chlorhydrique alcoolique utilisé dans le stade d'hydrolyse est l'acide chlorhydrique méthanolique. 10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé par le fait que le produit final est ultérieurement mis en réaction avec un réactif d'estérification pour acyler le groupe 17ss-hydrozy, le réactif d'estérification étant choisi parmi les acides carboxyliques, les anhydrides d'acide carboxylique , les halogénures d'acyle et les esters d'acide carboxylique, ce réactif d'estérification étant de préférence l'anhydride acétique ou le chlorure de benzoyle.