FR 2081567 A1 19711210 FR 7008308 A 19700309 La présente invention concerne un nouveau polyantibiotique ex terçant une action antimicrobienne et un procédé pour le préparer. Le nouveau polyantibiotique est administré en vue de l'inhibition des souches de microorganismes pathogènes qui résistent à la tétracycline ou à l'oléandomycine. Le polyantibiotique conforme à l'invention contient comme principe actif le phosphate double de N-morpholinylméthyltétracy dinde et d'oléandomycine. On connait à l'heure actuelle des produits médicamenteux employés en vue d'inhiber de telles souches de microorganismes pathogènes qui résistent à la tétracycline ou l'oléandomycine, notamment la signamycine, l'olététrine et le tétraoléane. Ces produits officinaux sont constitués par un mélange d'antibiotiques de la série de la tétracycline, à savoir du chlorhydrate de tétracycline et du phosphate d'oléandomycine associés dans un rapport pondéral de 2 : 1. Un inconvénient de ces produits réside dans la nécessité d'y faire entrer comme tampon de l'acide ascorbique, qui donne de 11a- cidité à leurs solutions aqueuses, de sorte que l'administration intra-veineuse de ces produits n'est possible que par perfusion. Leur administration nécessite l'adoption d'une forte posologie de 1000 mg (1 million d'unités) par vingt-quatre heures en moyenne. En outre, le procédé pour les préparer par mélange mécanique des constituants à 11 état solide est compliqué par la nécessité d'obtenir des mélanges holaogènes par une méthode aseptique. Le polyantibiotique suivant l'invention est efficace pour combattre les états septiques et d'autres graves maladies infectieuses dues aux germes sensibles à la tétracycline etXou l'oléandomycine. Ce polyantibiotique est également valable en cas d'infections déterminées par les souches résistant à la tétracycline ou I'ol8andomycine, et exerçant dans certains cas uu effet synergique. Ce polyantibiotique est administré par voie intra-veineuse, sous la forme d'aérosols et, éventuellement, par voie digestive. Par injection intra-veineuse du polyantibiotique, on guérit les pneumonies donnant lieu à des abcès, les septicémies gynécologigue, nosocomiale, postnatale et cellesduesaux interventions chirurgicales, la gangrène due tlux gaz et l'actinomycose. Son utilisation cl des fins préventives est possible en cas d'opérations chi rurgicales sur de vastes étendues des cavités thoracique et abdominale. Sous la forme d'aérosols, le polyantibiotique est utilisé pour le traitement thérapeutique par inhalation des infections respiratoires. Le polyantibiotique est un produit homogène qui se présente sous la forme d'une poudre de couleur jaune foncé contenant au moins 420 unités/mg de N-morpholinylméthyltétracycline et 290 uni te' s/mg d'oléandomycine. La dose unitaire de polyantibiotique contient 150 mg (150 000 u7zités) de N-morpholinylméthyltétracycline en calculant en tétra cycline chlorhydratée et 100 mg (100 000 unités) d'oléandomycine sous la forme de phosphate. Le polyantibiotique est administré deux fois par jour, dans les cas graves trois fois par jour. Conformément à l'invention, le procédé de préparation de polyantibiotique consiste à faire réagir deux quantités équivalentes de N-morpholinylméthyltétracycline sur une quantité équivalente de monophosphate d'oléandomycine dans un milieu aqueux en présence d'une solution tampon de phosphate à pH 8, avec filtration stérile et séchage par lyophilisation ultérieurs du phosphate double de N-morpholinylméthyltétracycline et d'oléandomycine qui en résulte. La réaction entre les produits de départ se déroule d'après le schéma donné plus bas. Pour assurer une activité conforme aux normes du polyantibiotique, la N-morpholinylméthyltétracycline et le monophosphate d'oléandomycine sont mis en réaction dans un rapport de 1,5 : 1 en activité. Afin d'obtenir du polyantibiotique pour l'introduction parentérale, on dissout la morpholinylméthyltétracycline, avant de la mettre en réaction avec le monophosphate d'oléandomycine, dans une solution tampon de phosphate à pRI 8, on congèle pendant quatre à huit heures à une température de -30 à -500C, puis on décongèle la solution et on en sépare les impuretés insolubles par filtration stérile. Ce procédé permet d'obtenir un polyantibiotique stable et biologiquement actif, exempt d'impuretés, stable pendant le stoc kage, stérile, apyrogène, et dépourvu d'histamine et de corps étrangers semblables à celle-ci. Eg raison de son meilleur pouvoir pénétrant dans les cellules des microorganismes et les tissus de l'organisme-hôte, la solution de polyantibiotique est administrée en plus faibles doses en comparaison de la sigmamycine, produit connu. La bonne solubilité du polyantibiotique et les valeurs du pll de ses solutions aqueuse (6,9 à 7,2), voisines du point neutre du pli (7) et du pi du sang (7,4) rend possible la perfusion de ces solutions. L'exemple suivant illustre l'invention. EXEMPLE. On dissout 5,95 g de N-morpholinylméthyltétracycline ayant une activité de 630 unitésjmg dans 48 ml d'une solution tampon de phosphate à pli 8 et on maintient pendant quatre heures à la température de -300C. La solution tampon de phosphate en question est préparée en mélangeant deux solutions aqueuses : ceile de 1j15 mole de KII PO 24 d'une concentration de y,078 gXl et celle de îj 15 mole de Na2lIP04. 2H20 d'une concentration de 11, 870 gZl. Le mélange desdites solutions se fait en proportions suivantes : 5,5 ml de la première solution et 94,5 ml de la seconde. On obtient une solution ajustée à pH 8, ce qui est vérifié potentiométriquement. Après la décongélation et la séparation des impuretés insolubles, par filtration à travers un filtre stérile, on ajoute à la solution limpide 3,4 g de phosphate d'oléandomycine ayant une activité de 750 unitésjmg et soumet la solution limpide du phosphate double de N-morpholinylméthyltétracycline et d'oléandomycine formé a un séchage stérile par sublimatioll. On obtient 9 g de polyantibiotique (92 29u unités/mg en oléandomycine. - REVENDICATIONS. 1 - Un polyantibiotique caractérisé par le fait qu'il contient comme principe actif le phosphate double de N-morpilolinylnléthyl- tétracycline et d'oléandomycine. 2 - Un procédé pour préparer le polyantibiotique de la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on met en réaction deux quantités équivalentes de N-morpholinylméthyltétracycline sur une quantité équivalente de monophosphate d'oléandomycine formé. 3 - Un procédé selon la revendication 2, caractérisé par le fait que pour conformer l'activité du polyantibiotique aux normes, la N-morpholillylmétnyltétracycline et le phosphate d'oléandomycine sont mis en réaction dans un rapport de 1,5 : 1 en activité. 4 - Un procédé selon les revendications 2 et 3, caractérisé par le fait que pour obtenir du polyantibiotique pouvant être in troduit parentéralement, on dissout la N-morpholinylméthyltétra- cycline, avant de la mettre en réaction avec le monophosphate d'oléandomycine, dans une solution tampon de phosphate à pH 8, on congèle pendant quatre a huit heures à une température de -30 à -500C, puis décongèle la solution et en sépare les impuretés insolubles par filtration stérile.