FR 2047872 A1 19710319 FR 6918812 A 19690606 La présente invention concerne de nouvelles adamantyl-striazines de formule ainsi que leurs sels d'addition acides. Dans la formule ci-dessus R et RO représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur,un groupe phényle ou un groupe phénylalkyle inférieur (les groupes R peuvent être les mêmes ou ils peuvent être différents), R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe halogénoalkyle inférieur, R et R4 représentent chacun un atome dthydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe phénylaikyle inférieur et n est égal à 0, 1 ou 2. Les groupes alkyle inférieur représentés par les symboles R sont des radicaux hydrocarbonés aliphatlques à chalne droite ou ramifiée, tels que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, s-butyle, t-butyle, amyle et analogues.Les groupes alcoxy inférieur et phénylalkyle inférieur sont des radicaux du même type contenant respectivement un atome d'oxygène ou un groupe phényle. Les groupes halogénoalkyle inférieur com- prennent un ou plusieurs atomes d'halogène fixés à un groupe alkyle du type décrit, par exemple chlorométhyle, bromométhyle, dichîcréthyle trifluorométhyle et les analogues. On obtient les nouveaux composés de formule I à partir de composés de formule dans laquelle les symboles ont la même signification que dans la formule I; on opère par réaction avec un acide carboxylique ou son dérivé de formule R2 ~ CO - X R2 ayant la même signification que dans la formule I et X représentant le reste de lTacide,lthalogénure d'acide,l'anhydride d'acide ou l'ester. On effectue la réaction du composé de formule I avec l'acide ou le dérivé en milieu alcoolique avec ou sans catalyseur basique. Comme acides convenables ou ses dérivés, on peut citer par exemple l'acide formique, l'acide triehlora- cétique, l'anhydride acétique, le chlorure d'acétyle, et le formiate d'éthyle. On peut obtenir des composés de formule II en opérant selon plusieurs procédés. On part du chlorhydrate d'une amine primaire ou secondaire contenant le groupe adamantyle rechr- ehé; on le condense avec le dicyanodiamide, ou un dicyanodia mide substitué (cyanoguanidine substituée) et on récupère dans le-mélange réactionnel le chlorhydrate de biguanide substitué. Ou encore on fait réagir le chlorhydrate de l'amine primaire ou secondaire avec le dicyanoamidure de sodium dans du butanol aqueux pour obtenir le dicyanodiamideadamantyl-sub- stitué, que lton condense ensuite avec le chlorhydrate de l'amine primaire ou secondaire convenable. Comme amines de départ convenables pour les composés de formule I, on peut citer par exemple la 1-adamantylamine, la 3-méthyl-1-adamantylamine, la -phényl-l-adamantylamine, la 3-fluoro-, 3-chloro- 3-bromo- et 3-iodo-1-adamantylamine, la 3,5-diméthyl-1-adamantylamine, ainsi que les adamantylgalkyl inSérieur)-amines et les composés Nialkylés correspondant aux composés ci-dessus. Comme dicyanodiamides (oyanoguanidines) qui conviennent à la préparation de composés de formule I on peut citer le dicyanodiamide, la 3-cyano-1-méthylguanidineg la 3-cyano-1- éthylguanidine, la 5-cyano-l-propylguanidine, la 5-cyanol-iso- propylguanidine, la D-oyano-l-isobutylguanidines la 3 -cyano- lsl-diethylguanidine et la 3-cyano-1-méthyl-1-benzylguanidine, entre autres. Les bases de la formule I forment des sels d'addition acides avec un certain nombre d'acides minéraux et organiques Ces sels comprennent par exemple les halogénhydrates, par exemple chlorhydrate, bromhydrate, etc. les sulfate phosphates nitrate, les sulfonates, par exemple camphosulfonate, benzènesulfonate, toluènesulfonate, etc, les citrate, oxalate, ascorbate, ace, tate, tartrate, salicylate et analogues. Il est souvent plus commode d'isoier le composé par la formation du sel acide par réaction avec un acide minéral ou organique et par sa précipitation dans un milieu dans lequel il est insoluble. On peut ensuite obtenir la base libre par neutralisation. Les nouveaux composés de l'invention sont utiles nomme antibiotiques, c'est-à-dire comme agents antiviraux, par exemple contre le virus de la grippe tel que A-PR8 ou le virus hépatique tel que MHVDs ou comme agents antibactériens par exemple contre les staphylocoques ou les diplocoques. On peut les utiliser comme antiseptiques ou désinfectants pour le contrôle ou l'élimination de microbes ambiants par exemple dans les pulvérisations, solutions aqueuses, émulsions ou suspensions Jusqu a une concentration de 10% environ.On peut également les utiliser par voie orale ou parentérale pour combattre l'infection microbienne de ces organismes dans les espèces animales qui sont touchées par cette infection; l'administraw tion s'effectue par voie orale ou parentérale à raison de 5 à 40 mg/kg 3 ou 4 fois par jour d'un composé de formule I ou de l'un des ses sels d'addition acides physiologiquement acceptables ( ou son sel basique dans le cas où R2 est un atome d'hydrogène); on utilise des conditionnements classique; tels que comprimés, capsules, injectables et analogues. Les composés de l'invention sont également des agents hypoglycémiques qui sont actifs pour diminuer la teneur-en sucre du sang dans les espèces animales. Une durée d'action prolongée est une caractéristique remarquable. On peut les administrer par voie orale sous la forme de comprimés, capsules ou élixirs ou analogues en incorporant le dosage convenable (par exemple 10 à 50 mg/kg environ 3 à 4 fois par jour) de la base de formule I ou d'un sel d'addition acide physiologiquement accep- table dans un support classique conjointement avec des exci- pients, lubrifiants, agen de conservation, stabilisants et analogues, si nécessaire selon la pratique pharmaceutique. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toute fois en limiter la portée. Dans ces exemples les températures s'entendent en OC. Exemple 1 Préparation de 2- (1-adamantylamino ) -4-amino-s-triazine 1 - Préparation de chlorhydrate de 1-(1-adamantyl)-biguanide On chauffe un mélange finement broyé de 9,38 g de chlorhydrate d'adamantylamine et 4,2 g de dicyanodiamide sur un \bain d'huile à 1700 (température extérieurede 2000). La masse tondue se solidifie à ce stade et on maintient le mélange à BVOO pendant 1 heure. Après refroidissement, on dissout le gâteau solide dur dans 700 ml d'alcool absolu et on filtre. L'addition de n-hexane entratne la précipitation de 7,2 g d'une matière solide blanche présentant une absorption C=N à 4,4 u. On chromatographie la substanoe eiwdessus sur de l'alumine neutre, et on concentre la fraction ne présentant pas d'absorp tion nitrile ; on la cristallise dans un mélange d'alcool et d'hexane pour obtenir 2,5 g de chlorhydrate de l-(l-adamantyl) biguanide de point de fusion 260-2610C. 2 - Préparation de 2-(1-adamantylamino)-4-amino-s-triazine On part d'une solution refroidie de 5,4 g (0,02 mole) de chlorhydrate de 1-(1-adamantyl)-biguanide dans 200 ml dXal- cool méthylique ; on y ajoute 30 ml d'une solution à 1,6 % ae sodium dans de l'alcool méthylique sec ; on ajoute ensuite une solution de 1,5 g de formiate d'éthyle dans 10 ml de mé thanol. Il apparatt un précipité après l5 minutes, et on agite le mélange réactionnel toute la nuit à température ambiante On dilue le mélange avec 50 mi d'eau, on le refroidit et on le filtre pour obtenir 4,2 g d'une substance solide blanche On cristallise deux fois dans de l'alcool isopropylique et on sèche à 1200C sous vide pour obtenir 3,2 g de 2-(1-adamantylamino)- 4-amino-s-triazine sous forme de plaques blanches brillantes, de point de fusion 279-280 . Exemple 2 Préparation de 2-[(1-adamantylméthyl)-amino]-4-amino-s-triazine 10 Préparation du chlorure de l'acide 1-adamantane-carboxylique On ajoute en refroidissant à 18 g d'acide 1-adamantane- carboxylique 50 ml de chlorure de thionyle, et on chauffe au reflux le mélange pendant 30 minutes On élimine sous vide l'excès de chlorure de thionyle E ajoutant deux fois 30 mlde benzène sec (benzène séché sur gel de silice) et en evapo- rant on en élimine les dernières traces.On ajoute l'éther anhydre (30 ml) et on évapore la solution , on obtient anssi 19,2 g le chlorure d'acide 1-adamantane-carboxylique qui se présente sous la forme d'une matière solide d'un blanc brunâtre ; # Nujol max = 5,16u (C-0 du chlorure d'acide) 2 - Préparation du 1-adamatanecarboxamide On part de 35 g du chlorure d'acide 1-adamantanecarboxy- lique dissous dans 70 ml de tétrahydrofuranne sec ; on les ajoute à une solution d'ammoniaque bien refroidie. Il apparaît un précipité blanc et l'on agite ensuite le mélange pendant une demi-heure.On filtre le précipité, on le lave à l'eau jusqu a la neutralité et on le sèche sur de l'anhydride phosphorique sous vide pour obtenir 30,1 g de 1-adamantanecarboxamide le point de fusion de ce produit est de 186-187,5 ; # Nu jol max = 5,95u (C=0 de l'amide). 30 Préparation de la l adamantylmétkylamine On ajoute par fractions pendant un laps de temps d'une heure et demie à une suspension bien agitée de 30 g d'hydrure de lithium- aluminium dans 1000 ml d'éther sec, 27 g (0,15 mole) de lrada mantanecarboxamide. Après addition on agite le mélange réactionnel à température ambiante pendant une heure, puis on le chauffe au reflux en agitant pendant 4 heures, et on l'abandonne pendant toute une nuit à température ambiante. On refroidit ben la suspension et on ajoute goutte à goutte en agitant intensément 50 ml d'eau. On ajoute ensuite 100 ml d'une solution d'hydro- xyde de sodium à 10%. On sépare la couche éthérée et on extrait 3 fois à l'éther la substance solide.On sèche le mélange de couches éthérées (SO4Mg) et on l'évapore sous vide pour obtenir 14,5 g de produit. 4 - Préparation du chlorhydrate de 1-adamantylméthylamine On dissout 14,5 g de 1-adamantylméthylamine dans 50 ml d'éther anhydre et on ajoute 200 mi d'acide chlorhydrique da.ns l'éther. On recueille le chlorhydrate qui précipite (18,1 g) et on le cristallise dans un mélange de méthanol ec d'éther pour obtenir le chlorhydrate de 1-adamantylméthylamine sous forme d'aiguilles d'un blanc brillant de point de fusion supérieur à 280 . 5 -Préparation de la 2-[(1-adamantyléthyl)-amino]-4-amino s-traizine Fn suivant le mode opératoire de l'exemple 1 (stades 1 et 2) mais en substituant le chlorhydrate de 1-adamantylméthyl- amine au chlorhydrate d'adamantylamine on obtient la 2-[(1- adamantylméthyl)-amino]-4-amino-s-triazine de point de fusion 244,5-246,5 . Exemple 3 Préparation de la 2-[(1-adamantyléthyl)-amino] @@@@mino-s-triazine 1 - Préparation de l'acide 1-adamantylacétique On part d'une solution de 25 g de 1-bromoadamantane dans 100 g de dichloréthylène ; on l'ajoute goutte à goutte pendant une heure et demie à 100 mi d'acide sulfurique (80%)contenant 18 g de trifluorure de bore. On maintient la température entre 8 et 100. Après agitation pendant 3 heures à 100 on ajoute progressivement de la glace pilée et on dilue le -mélange à liteau. On dissout le précipité brut (26,5 g) dans une solution d'hydroxyde de sodium à 10 , et on extrait en une seule fois à l'éther la solution trouble.On refroidit la solution basique et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique-à 5%. On recueille l'acide l-adamantylacétique qui précipite et on le séche pour obtenir 21,5 g d'une substance solide blanche de point de fusion 130-133% ; l'échantillon analytique cristallise dans un mélange de méthanol et d'eau sous forme de longues aiguilles blanchés ; le point de fusion de ce produit est de 134-136 . Analyse Calculé pour C12H1802 C 74,19. H 9,34 Trouvé C 74,24 H 9,84 20- Préparation du chlorure d'acide 1-adamantaneacétique On le prépare de la même manière que le chlorure de l'acide l-adamantanecarboxylique mais en utilisant comme matière pronière l'acide 1 adamantaneacétique (exemple 10, 1) 3 Préparation du l-adamantaneacétamide On le prépare de la même manière que le 1-adamantanecar- boxamide (exemple 10, 2) ; son point de fusion est de 166-168 . 4 - Préparation du chlorhydrate de 1-adamantyléthylamine On prépare de composé de la même manière que le chlorhydrate de la l-adamantylméthylamine (exemple 10, 3, 4) Il se sépare sous forme de cristaux blancs dans un mélange de méthanol et d'éther ; son poids de fusion est supérieur à 2800. 5 - Préparation de la 2-[(1-adamantyléthyl)-amino]-4-amino-s triazine En suivant le mode opératoire de l'exemple 1 (stades 1 et 2) mais en substituant le chlorhydrate de la l-adamantyl- éthylamine au chlorhydrate de l'adamantylamine, on obtient la 2-[(1-adamantyléthyl)-amino]-4-amino-s-triazine De la même manière en faisant réagir l'adamantylbiguanide Sndiquée avec l'acide carboxylique indiqué ou son dérivé, dans le mode opératoire de exemple 1, dans lequel n est égal à 0, dans le mode opératoire de l'exemple 2 dans lequel n est égal à 1 ou dans le mode opératoire de l'exemple 3 dans lequel n est égal à 2, on obtient l'adamantyl-s-triazine substituée correspondante. Adamantylbiguanide Acide carboxylique ou son dérivé R - CO - OC2H5 Adamantyl-s-triazine Exemple 4 : R=CH3, R =H, R=H, R=H, R =R4=H, n=0 Exemple 5 : R=CH3, R =H, R=H, R=H, R =R4=H, n=1 Exemple 6 : R=OCH3, R =H, R=H, R=H, R =R4=H, n=0 Exemple 7 : R=OCH3, R =OCH3, R=H, R=H, R =R4=CH3, n=1 Exemple 8 : R=H, R =H, R-C2H4, R=H, R =R4=C2H5, n=0 Exemple 9 : R=H, R =H, R1=C2H5, R2=H, R =R4=C2H5, n=2 Exemple 10 : R=CH, R =CH3, R=C2H5, R=H, R3=R4=H, n=1 Exemple 11 0 R=H9 R =H, R1=H, R=CH3, R =R4=H, Exemple 12 : R=H, R =H, R=H, R=CCl3, R =R4=H, n=1 Exemple 13 : R=H, R =C6H5, R=H, R=H, R =H, R4=CH3, n=1 Exemple 14 : R=H, R =CH2C6H5, R=H, R=H, R =R4=CH2C6H5, n=1 Exemple 15 : R=H, R =H, R=H, R=H, R =R4=CH3, n=1 Exemple 16 : R=CF3, R =H, R=H, R=H, R =R4=C2H5, n=0 REVENDICATIONS 1 - Nouveaux composés, utiles comme antibiotiques de formule générale dans laquelle R et R représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur ou un groupe phénylalkyle inférieur, R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, ou un groupe halogénoalkyle inférieur, R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe phénylalkyle inférieur et n est égal à 0, 1 ou 2, lesdits composés pouvant être utilisés également sous forme de sels 2 - Composé selon la revendication 1, dans lequel R, R R, R2 R3, R4 sont tous des atomes d'hydrogène et n est égal à 0. 30 Composé selon la revendication 1, dans lequel R, R , R1, R2, R3, R4 sont tous des atomes d'hydrogène et n est égal à 1. 4 - Composé selon la revendication 1, dans lequel R, RO, R, R2, R3, R4 sont tous des-atomes dehydrogène et n est égal à 2. 5 - Composé selon la revendication 1, dans lequel R, R , R, R2,ont tous des atomes d'hydrogène, R3 et R4 sont chacun des groupes alkyle inférieur et n est égal à 1. 60- Composé selon la revendication 1, dans lequel R, RO, R1 et R2 sont tous des atomes d'hydrogène, R3 et R4 sont chacun des groupes méthyle et n est égal à 1. 70- Composé selon la revendication 1 dans lequel R est un groupe méthyle, RO, R, R2, R3 et R4 sont tous des atomes d'hydrogène et n est égal à 0. 80 Composé selon la revendication 1, dans lequel R est un groupe trifluorométhyle, RO, R1 et R2 sont tous des atomes d'hydrogène, et R3 et R4 sont chacun des-groupes éthyle et n est égal à 0. 90- Les compositions thérapeutiques contenant comme ingrédient actif l'un au moins des composés selon la revendi- cation vén combinaison avec un support pharmaceutiquement acceptable utiles comme médicaments pour combattre le virus de la grippe tel que A-PR8 ou le virus hépatique tel que MHV3 ainsi que les staphylocoques ou les diplocoques 100- Les formes d'administration des compositions selon la revendication 9, notamment pour l'administration par vote orale ou parentérale telies que comprimés, capsules, injectables, ou analogues, à la dose de 5 à 40 mg/kg de poids du corps à raison de 3 ou 4 fois par jour. 110- Procédé de préparation de composés ayant la formule de la revendication 1, ainsi que leurs sels, ledit procédé étant caractérisé en ce que lion fait réagir des composés de formule avec un acide carboxylique ou son dérivé de formule R2 ~ CO - X dans laquelle X représente le reste de l'acide, lthalogénure d'acide, l'anhydride d'acide ou l'ester.