FR 2070100 A1 19710910 FR 7035315 A 19700930 L'invention est relative à des solutions stables de cardénolides sensibles à l'oxydation, en particulier de la cymarine, destinées à l'administration par voie parentérale et orale. L'utilisation de toute une série d'adjuvants connus en soi, ou de systèmes tampon connus, ou d'antioxydants connus, seuls ou en combinaisons, n'a pas conduit au succès escompté. On a constaté dans tous les cas une décomposition de la cymarine, éventuellement accompagnée d'une modification de l'adjuvant, la décomposition de la cymarine pouvant titre mise en évidence chromatographiquement par l'apparition d'autres substances (= produits de décomposition), et les modifications des adjuvants étant décelables par des précipitations, aes colorations, ou encore des modifications de pli. En particulier, la préparation de solutions en ampoules et les conditions de stérilisation qu' elle impose (20 minutes à 120fiC) compliquent le problème.Par contre, les solutions prévues par l'invention sont parfaitement utilisables mtme dans le cas de solutions en ampoules, car la cymarine ne se décompose pas, et la solution des ampoules conserve ses caractéristiques physiques même après un stockage prolongé. La Demanderesse a trouvé que les cardénolides sensibles à l'oxydation, et en particulier la cymarine, peuvent etre stabilisés en solutions aqueuses, lorsqu'on ajoute à ces solutions une hydroxyalcoyl théophylline, de préférence une théophylline hydroxyalcoylée en position 7, et un alcool aliphatique saturé, de préférence l'éthanol. Un a constaté qu'il convenait d' utiliser l'hydroxyalcoyl théophylline à la dose de 0,3 à 1,5 mg par ml et l'éthanol (à 96 --,) à la dose de 20U mg par ml. Il est préférable, lors de la préparation de la solution, de travailler sous azote. Les solutions, selon l'inxrentionç se sont révélées stables aux essais de stabilité, et conviennent tant pour lVin- jection que pour l'administration orale On peut citer comme autres cardénolides qui sont eux aussi facilement oxydables sur le carbone C-19 : la k-strophan tine-, la k-stroshaa-tine- (= k- strophantoside), la k-stro- phantidine ( luron). On sait déjà que les composés hydroxyalcoylés de 1â théophylline possèdent dans de nombreux cas des propriétés solubilisantes et sont utilisés pour la préparation de solutions stables de la proscillaridine (Demande allemande publiée n 1 467 801). Cependant, comme on ne sait rien de plus sur l'ef- fet stabilisant de ces composés par addition d'éthanol, on ne pouvait prévoir qu'ils conviendraient particulièrement dans le cas présent Du reste, la proscillaridine se distingue aussi des cardénolides auxquels se rapporte l'invention, et en particulier de la cymarine, par le fait qu'elle ne porte sur le carbone C-l9 aucune fonction oxygène devant être protégée.Au contraire, la cymarine et les cardénolides apparentés présentent justement, à cet emplacement, une sensibilité marquée vis-à-vis de l'oxygène. Les exemples, non limitatifs suivants, sont donnés à titre d'illustration de l'invention. Exemple 1 (solution injectable) Cymarine, pureté environ 9,5 % 150 mg 7-(ss-hydroxyéthyl)-théophylline 300 mg Ethanol à 96 % 200 g Eau distillée pour faire 1000 ml phosphate disodique dihydraté pH 7,0 à 7,2 On fait bouillir de l'eau fraichement distillée et on la laisse refroidir sous azote. La cymarine et l'hydroxyéthyl- théophylline sont dissous sous barbotage d'azote, avec addition d'méthanol Le pH est ajusté à pH 7-g,2 avec du phosphate disodique dihydraté. Exemple 2 (gouttes pour administration orale) Cymarine, pureté environ g9,5 % 300 mg 7-( -hydroxyéthyl)-théophylline 1,5 mg Ethanol 96 % 200 g Eau distillée pour faire 1000 ml phosphate disodique dihydraté pH 7 i 7,2 a solution est préparée comme dans l'exemple 1. REVENDICATIONS 1 - Une solution aqueuse stable de cardénolide sensible à ltoxydation, en particulier de cymarine caractérisée en ce qu'elle contient comme agent stabilisant un dérivé hydroxyalcoylé de la théophylline et un alcool aliphatique saturé. 2 - Une solution suivant la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient, à titre de dérivé de la théophylline, une théophylline hvdroxyalcoylée en position 7 et, a titre d'alcool aliphatique saturé, de l'éthanol. 3 - Une solution suivant la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle contient la théophylline hydroxyalcoylée en position 7 à une dose allant de 0,1 mg/ml -à la limite de solubilité, et de l'éthanol å une dose comprise entre 0 et 200 mg/ml.