FR 2068487 A1 19710827 FR 7029395 A 19700810 La présente inventiona pour objet un nouveau dérivé de la thiepinne et un procédé permettant de le préparer; elle concerne également les compositions pharmaceutiques renfermant ce compose ainsi que leur application thérapeutique. I1 s'agit de la lS nitro-10,11-dShyaro-dibenzo[b,f] thiépinne-10-yl)-pipérazine ainsi que des sels d'addition qu'el- le forme avec des acides minéraux ou organiques. La Demanderesse a trouvé que ces composés possèdent de remarquables propriétés pharmacologiques; ils exercent une action sur le système nerveux central et périphérique tout en ayant un indice thérapeutique élevé. Administrés par la voie orale ou parentérale ils potentialisent la narcose, ils ont des effets hypnotiques, ils diminuent la motilité, ils exercent une action anti-émétique et calmante sur la souris combattante. De plus, ils exercent une action sympathicolytique. Leur action cataleptique propre est faible comparée aux propriétés sédatives mentionnées. Ces propriétés qui ont été mises en évidence dans des essais sélectifs normalisés [cf. DOMENJOZ et W. THROBALD, Arch. Int. Pharmacodyn. 120, 450 (1959) et W. THEOBALD et al., Arzneimittelforsch. 17, 561 (1567)J destirent ces nouveaux composés à etre utilisés pour supprimer les insomnies, les états de tension et d'excitation provoquées, par exemple par des neuroses, des dépressions ou des schizo phrénies. On prépare la 1-(8-nitro-10,11-dihydro-dibenzo[b,f] thiépinne-10-yl)-pipérazine en faisant réagir un ester réactif du 8-nitro-10,11-dihydro-dibenzo[b,f]thiépinne-10-ol ré Pondant à la formule I avec un composé répondant à la formule générale II dans laquelle X représente l'hydrogène ou un reste que l'on peut rem- placer par un atome d'hydrogène au moyen d'une hydrolyse, en hydrolysant, si cela est nécessaire, le produit afin de transformer le reste X n atome d'hydrogène et en transformant éventuellement la 1-(8-nitro-10,11-dihydro-dibenze[b,f] thiépinne-10-yl)-pipérazine en un sel d'addition avec un acide minéral ou organique. On envisagera comme esters réactifs du composé de formule I des halogénures, en particulier le chlorure. On trouvera d'autres dérivés de ce genre dans les esters d'acides sulfoniques, comme par exemple 1 ester de 1 acide méthane-sulfonique ou l'ester de l'acide c- ou p-toluène-sulfonique. On effectuera la réaction conforme au procédé de la présente invention de préférence dans des solvants inertes, par exemple dans des hydrocarbures, comme le benzine ou le toluène, ou dans des hydrocarbures chlorés, comme par exemple le chloroforme On peut ajouter un excès du composé de formule générale II afin qu'il joue le rôle d'accepteur d'acides ou utiliser une base tertiaire, comme la triéthylamine comme tel. Si cela est necesssaire, les bases utilisées pourront jouer le rôle de milieu réactionnel unique. La réaction sera plus ou moins exothermique cela dépendra de la constitution des composants réactionnels utilisés,si cela est nécessaire, on la complètera par chauffage La température zéactionnellle se situe de préférence entre 200 et 150 C. On réalisera le transformation ultérieure éventuelle du produit en 1-(8-nitro-10,11-dihydro-dibenzo[b,f]thiépinne- lO-yl)-pipéraz-'ne,ans laquelle un reste X sera remplacé par l'hydrogène, par hydrolyse. Les restes transformables par hydrolyse an atome d'hydro- gène sont le restes acyles, par exemple les groupes @lcancyles inférieurs, comme le groupe acétyle, les groupes aryl-carbonyles, comme le groupe benzoyle, les restes de dérivés monofcnctionnels de l'acide carbonique ou thiocarbonique, comme par exemple le groupe méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, 2,2,2-trichlo r@-éthoxycarbonyle, phénoxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle ou les groupes thiocarbonyles correspondants. L'hydroyse peut se réaliser en solution acide, par exemple au moyen d'acide bromhydrique dans de l'acide acétique glacial ou dans de l'acide chlcrhydrique alcanolique, par exemple l'acide chlorhydrique éthanolique. Elle peut également s'effectuer en milieu alcalin, par exemple dans un solvant hydroxylique, comme ie méthanol ou l'éthanol, en présence d'un hydroxyde alcalin, comme l'hydroxyde de sodium ou de potassium. La température réactionnelle se situe de préférence entre 200 et 150 C. La 8-nitro-10-chloro-10,11-dihydro-dibenzo[b,f]thiépinne utilisable comme corps de départ est décrite dans la littérature [cf. E. ADLEROVA et al., Collection Gzech. Chem. Coun. 33, 2666 (1968)]. En opérant de manière analogue on peut préparer un autre ester réactif du composé de formule I, la 8-nitro-10-bromo-10,11- dihydro-dibenzo[b,f]thiépinne. La 1-(8-nitro-10,11-dihydro-dibenzo[b,f]thiépinne-10-yl)pipérazine obtenue selon le procédé conforme à la présente in vention est ensuite transformée de la manière habituelle, si cela est souhaitable,en ses sels d'addition avec des acides minéraux et crganiques. Par exemple on traite une solution de la 1-(8-nitro-10,11-dihydro-dibenzp[b,f]thiépinne-pipérazine dans un solvent organique avec l'acide désiré comme composant de sel ou avec une solution de celui-ci. On choisira de préférence pour cette réaction de solvants organiques, dans lesquels le sel qui 'est fcrié est difficilement soluble afin de pouvoir le séparer par filtration. De tls solvants sont. par exemple le méthanol, l'acétone, la méthyléthylcétone, un mélange d'acétone et d'éthanol, àde méthanol et d'éther ou d'éthanol et d'éther. Pour l'application thérapeutique on peut utiliser, au lieu des bases libres, leurs sels acceptatles du point de vue pnarmaceutique, c'est-à-dire les sels formes avec des acides dont les anions, aiix doses envisagées, sont non toxi- ques. De plus, il est avantageux que 1-es sels à utiliser comme substances actives de médicaments cristillisent bien et soient peu hygroscopiques ou ne le soient pas du tout.Comme acides utilisables pour la formation de sels avec la 1-(8nitro-10,11-dihydro-dibenzo[b,f]thiépinne-10-yl)-pipérazine on mentionnera par exemple les acides chlorhydrique, tromhydri- que, sulfurique, phosphorique, méthane-sulfonique, éthane-sulfonique, ss-hydroxy-éthane-sulfonique, acétique, malique, tartrique, citrique, lactique, oxalique, succinique, fumarique, maléi- que, benzo@que, salicylique, phényl-acétique, mandélique et embonique. Les nouvelles substances peuvent être administrées, ainsi qu'il a déjà été fait mention au début de la présente description, par ia voie orale, rectale ou parentérale. Les doses des bases libres ou de leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique oscillent entre 0,15 et 12 mg/kg pour un homéotherme . Les unités de prise telles que les dragées, les comprimés, les suppositoires ou les ampoules contiennent de préférence 5 à 50 mg de substance conforme à la présente invention. Les unités de prise à administrer par la voie orale renferment de préférence 1 à 90 % de l-(8-nitro-l0,11-diyaro- dibenzo[b,f]thiépinne-10-yl)-pipérazine ou d'un de ses sels acceptables du point de vue pharmaceutique. Pour les préparer on associe la substance active avec, par exemple des excipients solides pulvérulents, tels que le lactose, le saccharose, le sorbitol, le mannitol, des amidons, comme la fécule de pomme de terre, l'amidon de maïs ou l'amylopectine, la poudre de laminaires ou la poudre de pulpe d'agrumes, des dérivés de la cellulose 01) la gélatine, éventuellement avec addition de lubrifiants, tels que le- stéaratede magnésium ou le stéarate de calcium, ou des polyéthylène-glycols, et, avec le mélange obtenu, on fabrique des comprimés ou des noyaux de dragées.On enrobe ces derniers avec, par exemple dessolutions concentrées de sucre qui peuvent contenir en outre, par exemple de la gomme arabique, du talc ou du bioxyde de titane, avec une laque dissoute dans un solvant cu un mélange de solvants organiques volatils. On p--ut ajouter des colorants à ces enrobages, par ex.em- ple afin de différencier les différentes doses-de corps actif. Comme autres formes de-dosage unitaire- pour -1-' admini s- tration orale, on peut envisager les capsules emboîtées en gé- latinsainsi que les capsules molles fermées (gélues) constituées de gélatine et d' un plastifiant, tel que la glycérine. Les capsules emboîtées en gélatine contiennent le corps actif, de préférence, sous forme de granulé associé à des lubrifiants, comme le talc ou le stéarate de magnésium, et éventuellement des agents de stabilisation, comme le métabisulfi- te de sodium (Na2S2O5) ou l'acide ascorbique. Dans les capsules, le corps actif est dissous OU mis en suspension, de préférence, dans des liquides appropriés, comme des polyéthy- ne-glycols liquides, en ajoutant également des stabilisants. Comme unités de prise pour l'application rectale, on peut envisager, par exemple des suppositoires constitues d'une association d'un corps actif avec une matière grasse de base formée par des triglycérides naturels ou synthétiques, des hydrocarbures parafféniques,des polyéthylène-glycols on des alcanols supérieurs, et des capsule rectales gélatinisées contenant une association du corps actif avec, par exemple des trigycérides liquides, des polyéthylène-glycols ou des hydrocarbures parafféniques. Les ampoules pour l'administration parentérale, plus particulièrement pour l'injection intramusculaire, renferment de préférence un sel hydrosoluble de la base an une concentration comprise, de préférence entre 0,5 et 5 %, éventuellement associé à des stabilisants et des substances tampons, le tout en solution aqueuse. Les exemples suivants illustrent la préparation de comprimés, de dragées, de capsules, de suppositoires et d'am- poule: a) On mélange 250 g de bis-méthane-sulfonate de 1-(8nitro-10,11-dihydro-dibenzo[b,f]thiépinne-10-yl)-pipérazine avec 175,80 g de lactose et 169,70 g de fécule de pomme de terre,on hurecte le mélange avec une solutich alcoolique de 10 g d'acide stéarique et on passe au tamis. Après séchage on ajoute et on @élange 160 g de fécule de pomme de terre, 200 g de talc, 2,50 g de stéarate de magnésium et 32 g de bioxyde de silice colloïdale et on comprime le mélange afin de former 10.000 comprimés pesant chacun 100 mg et contenant 25 mg de substance active, comprimés que l'on peut munir, si on le désire,d'entailles de partage afin de permettre un dosage plus précis. b) On prépare un granulé à partir de 25G g de bis- méthane-sulfonate de 1-(8-nitro-10,11-dihydro-dibenzo[b,f] thiépinne-10-yl)-pipérazine, 175,90 g de lactose et la soln- tion alcoolique de 10 g d'acide stéarique. On sèche le granulé et on le mélange ensuite avec 56,60 g de bioxyde de silice colloïdal, 165 g de talc, 20 g de fécule de pomme de terre et 2,50 g de stéarate de magnésium et on comprime en 10.000 noyaux de dragées. On enrobe ces noyaux. avec un sirop ccncen- tré constitué de 502,28 g de saccharose cristallisé, 6 g de shellac, 10 g de gomme arabique, 0,22 g de colorant et 1,5 g de bioxyde de titane, puis on fait sécher. Les dragées obtenues pèsent chacune 120 mg et contiennent 25 mg de substance active. c) Pour préparer 1000 capsules contenant chacune 25 mg de substance active, on mélange 25 g de bis-méthane-sulfonate de 1-(8-nitro-10,11-diyhdro-dibenzo[b,f]thiépinne-10-yl)-pipé ravine avec 249,0 g de lactose, on humecte la mélange unifor- mément avec une solution aqueuse de 2,0 g de gélatine et on granule à travers un tamis approprié (par exemple le tamis III selon Ph. Helv. V). On mélange le granulé avec 10,0 g d'amidon de as séché et 15,0 g de talc et on remplit uniformément 1000 capsules en gélatine dure de grosseur 1. d) On prépare une masse pour suppositoires à partir de 2,5 g de bis-méthane-sulfonate de 1-(8-nitro-10,11-dihy- dro-dibenzo[b,f]thiépinne-10-yl-pipérazine et 167,5 g d'adeps solidus et on forme ainsi 100 suppositoires contenant chacun 25 mg de substance active. e) On prépare une solution de 25 g de bis-méthane-sulfonate de 1-(8-nitro-10,11-dihydro-dibenzo[b,f]thiépinne-10yl)-pipérazine dans un litre d'eau-, on en remplit 1000 ampoules et on stérilise. Une ampoule contient une solution à 2,5 % de 25 mg de substance active. Pantie pharmscol@gioue Les différentes activités du composé faisant l'objet de la présente invention ont été mises en évidence dans les essais suivente et les résultats sont indiqués dans le tableau ci-dessous: Potentialisation Motilité d'orientation Test de traction de la narcose chez la souris chez la souris chez la souris DE50 : mg/kg i.p. DE50 : mg/kg s.c. Dose : mg/kg p.o. Dose Résultat % 5 4252 t 0,72 0,59 10 +482 25 +521 7 ~ Les exemples suivants illustrent la préparation de la nouvelle 1-(8-nitro-10,11-dihydro-dibenzo[b,f]thiépinne-10-yl)pipérazine et de ses sels ainsi Qe celle des produits intermé- diaires qui n'ont encore jamais été décrits jusqu'à ce tcur, sans aucunement limiter la porter de l'invention. Les températurcs sont exprimées en degrés centigrades. Example 1 a) On dissout 23,6 g (0,08 mole) ae 8-nitro-10-chloro- 10,11-dihydro-dibenzo[b,f]thiépinne [cf. E. ADLEROVA et al., Collection Czach. Chem Commn. 33, 2666 (1968)] et 38 g (0,24 mole ) d'ester éthylique de l'acide l-pipérazina-carboxylique dans 80 ml de chloroforme. On fait bouillir la solution à reflux pendant 24 heures , on la refroidit et on la verse sur 200 ml d'eau glacée. On alcalinise le mélange obtenu avec de la lessive ce soude concentrée et on l'extrait avec du chloroforma. On lave la solution chloroformique avec de l'eau, on la sèche sur du sulfate de magnésium, on l'évapore sous vida et on reprend le résida dans 50 ml d'acétone.On acidifia la solution d'acétone avec de l'acide chlorhydrique éthéré jusqu'à réaction acide congo, on filtre le produit précipité et on le recristallise dans un mélange d'éthanol, d'acétone et d'éther. Le chlorhydrate de l'aster éthylique de l'acide 4-(8-nitro10,11-dihydro-dibenzo[b,f]thiépinne-10-yl)-l-pipérazine-carboxylique fond à 225-227 . b) On dissout 10,8 g (0,024 mole) de chlorhydrate de l'ester éthylique de l'acide 4-(8-nitro-10;11-dihydro-ditenzo [b,f]thiépinne-10-yl)-pipérazine-carboxylique dans 52ml d'acide acétique glacial et on ajout 17,2 il d'acide bromhydrique aqueux a 48 %. On fait bouillir la mélange réactionnel à reflux pendant 6 heures, puis on le verse sur 500 ml d'eau glacée. On ajuste le pH de la suspension sur 13 avec de a lessive de soude concentrée et on extrait le mélange avec ou chlorure de méthylène. On lava l'extrait de chlorure de méthylène avec de l'eau et on l'extrait avec 100 ml d'une solution 1N d'acide méthane-sulfonique. Puis on ajuste le pH de l'extrait d'acide méthane-sulfonique sur 13 avec de la lessive de soude concentrée et on extrait la base libérée avec du chlorure de méthylène. On lava 1 solution de chlorure de méthylène avec de l'eau, on la sèche sur du sulfate de magnésium et on l'évapore sous vide. On cristallise le résidu obtenu dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole, après quei la 1-(@-nitro-10,11-dihydro-di bezo[b,f]thiépinne-10-yl)-pipérazine pure fond à 193-195 On dissout 6,8 g (0,02 mole) de la base obtenue dans 100 ml d'acétone et on ajoute 3,8 g (0,04 mole) d'acide méthane-sulfonique. On filtre le sel précipité et on le recris tallise dans un mélange d'éthanol et d'éther Le bis-métha- ne-sulfonate pur de 1-(8-nitro-10,11-dihydro-dibenzo[b,f]thiépinne-10-yl)-pipérazine fond à 228-230 . Exemple 2 On dissout 14,6 g (0,05 mole) de 8-nitro-10-chlorc- 10,11-dihydro-dibenzo[b,f]thiépinne [ef. E. ADLEROVA et al., Collection Czech. Chem. Commun. 33, 2666 (1968)] dans 20 ml de benzène absolu, on ajoute ensuite gontte à goutte à cette solution, à une température de 20 , 12,2 g (0,2 mole) de pipérazine dans 30 ml de benzène absolu et en fait bouilltr le mélange réactionnel à reflux pendant 8 heures. Puis on le refroidit à la température amtiante, on le traite avec 200 ml d'eau , puis avec 5 ml de lessive de souie concentrée, et on l'extrait avec un mélange d'éther et de chlorure de méthylène (2:1).On épuisa la phase organique avec une solution molaire aqueuse d'acide méthane-sulfonique, on alcalinise les extraits acides avec de la lessive ce soude concentrée et on extrait la base libre avec du chlorure de méthylène. On lave l'extrait de chlorure de méthylène avec de l'eau, on le sèche sur du sulfate de magnéslum et on l'évapore sous vicie. On purifie le résidu obtenu sous forme d'huile en le chromatographiant par élution sur une colonne de 200 de gel de silice basique MERCKR ( granulation 0,05 - 0,2 mm) avec un mélange de benzène et de méthanol (98:2) et en évapore l'éluant sous vide. On transforme la 1-(8-nitro-10,11-dihydro-dibenzo [b,f]thiépinne-10-yl)-pipérazine brute en bis-méthane-sulfonete ainsi qu'il est indiqué à l'exemple 1 5); pt. de f. du bis-méthane-sulfonate 228-230 . REVENDICATIONS 1. La 1-(8-nitro-10,11-dihydro-dibenzo[b,f]thiépinne 10-yl)-pipérazine ainsi que les sels que forent ce compose avec des acides .minéraux ou organiques. 2. Procédé de préparation de la 1-(8-nitro-10,11-dihydro- dibenzo[b,f]thiéplinne-pipérazine et de ses sels, caractérisé an ce que l'on fait réagir un ester réactif du 8-nitro10,11-dihydro-dibenzo[b,f]thiépinne-10-ol répondant à la formule I avec un composé répondant à a formule générale II dans laquelle X représente l'hydrogène ou un reste pouvant être remplacé par un atome d'hydrogène par hydrolyse, an ce que l'on hydrolysa, si cela est nécessaire, le produit obtenu par le procédé afin de transformer le reste X en atome d'hydrogène et en ce que l'on transforme, si on le désire, la 1-(8-nitro-10,11-dihydro-dibenzo[b,f]thiépinne-10-yl)-pipérazine obtenue n un sel avec un acide minéral ou organique. 3. Médicaments utilisables notamment pour le traitement des insomnies, des états de tension et d'excitation, caractérisés en ce qu'ils contiennent la 1-(8-nitro-10,11-dihydro- dibenzo[b,f]thiépinne-10-yl)-pipérazine ou un de ses sels acceptables du point de vue pharmaceutique.