FR 2068438 A1 19710827 FR 6939839 A 19691119 L'acide acétylsalicylique eet connu pour entrainer les lésions digestives chez l'homme. L'association d'acide ascorbique accentue encore ce phénomène. L'invention proposée consiste en une association à l'acide ascorbique et à l'acide acétylsalicylique solubilisé d'un tampon constitué de glutamine. En effet, la glutamine, ou acide 2 aminoglutaramique de formule : du fait de la présence dans la molécule d'un groupement amine, d'un groupement amide, et d'un groupement acide, possède des propriétés amphotères très marques qui en font un excellent stabilisateur de PH. Ainsi que le montrent les courbes de variation du pH en fonction de la concentration en acide ou base (figure unique Jointe), la présence de glutamine à une concentration de 1,4g pour 100 rl (solution décinormale) met en évidence un pouvoir tapon très net. En corséquence, l'addition de glutamine à une solution diluée de Na OH N/10 abaisse le pH d'environ trois unités, alors que la mbae addition de glutamine à une solution diluée de H C1 N/10 augmente le pH d'environ une unité. Dans les conditions de l'étude, on voit donc que le pH en présence de glutamine se trouse limité pour un pa gastrique moyen de 1,5 à un pH tamponné à 2,5. Un certain nombre de tests ont été pratiqués chez différentes espèce. animales et dans différentes conditions opératoires. Les études ont été conduites chez des rats blancs Wistar U.S.A.., de sexe mSle et de sexe femelle, d'un poids approximatif de 180 - 200g, répartis en séries homogènes, et chez des cobayee files, d 'un poids approximatif de 500 - 700 g, réparti en séries homogènes. I1 a été administré, par voie buccale et par voie intra-gastrique, à des séries différentes : - le mélange s acide acétylsalicylique (500mg), acide ascorbique (200 mg), support effervescent (bicarbonate de Na 1.700 mg et acide citrique 1.000 mg); - le mélange : acide acétylsalicylique (500 mg), acide ascorbique (2U0 mg), support effervescent (2.700 nig), glutamine (120 mg), par rapport à des séries contrôléesayant reçu par les mêmes voies d'administration le rapport effervescent (bicarbonate de sodium (1.700 mg) et acide citrique (1.000 mg). Les doses administrées par jour et par kilogramme d'animal ont été choisies en fonction d'une échelle géométrique pour pouvoir disposer d'une gamme de quantité de produit total administré, suffisante pour permettre des études statistiques. La durée des administrations quotidiennes a varié entre 48 h et 45 jours. De l'ensemble de ces études, il ressort que l'administration du support effervescent seul, que ce soiten étude aiguë (48h et 7 Jours) ou en étude de tolérance chronique, ne modifie en aucune aorte l'évolution pondérale et comportementale des animaux et laisse intacte la muqueuse gastro-duedénale. L'administration aiguë ou chronique du mélange acide acétylsalicylique, acide ascorbique, support effervescent, provoque d'une manière statistiquement significative des lésions ulcéreuses et hémorragiquei de la paroi gastrique. L'administration aiguë et chronique du mélange acide acé- tylsalicylique, acide ascorbique, support effervescent, glutamine aux doses telles que l'animal reçoive la même quantité d'acide acétylsalicylique et d'acide ascorbique que lors de l'é- tude acide acétylsalicylique - support effervescent par kg et par prise) montre d'une manière statistiquement significative une protection de la muqueuse gastrique et l'absence de lésions. Les études in vitro ont montré que l'addition de glutarine à du suc gastrique prélevé chez l'homme et chez l'animal augmentait le pouvoir tampon estimé par la différence entre l'aci- dité libre et l'acidité totale. L'administration répétée à l'homme de 500 mg d'acide acétyl- salicylique rendu soluble en présence-de support effervescent exactement neutralisé de bicarbonate de sodium (1.700 sg) et d'acide citrique (1.000mg) en association avec 1a0 mg de glutamine est parfaitement tolérée. Les études menées chez l'animal, en respectant ces proportions et en tenant compte du rapport pondéral animal/homme ont montré que l'administration de cette association tamponnée n'entraînait aucune lésion, alors que des doses identiques du mélange effervescent et d'acide acétylsalicylique sans glutamine entraSnaient une congestion gastrique importante et des lésions ulcéreuses. L'effet tampon apporté par la glutamine est à considérer ici comme différent et complémentaire de l'effet anti-ulcérogè- ne mis en évidence récemment par des auteurs japonnais (Jap.Léd0 Gaz 4 (b) 16 du 20 août 1967 et 5 (3) 10 du 20 ars 1968) On a, en outre, noté que l'association acide acétylsalicyli- que-acide ascorbique - glutamine induit une action stimulante spécifique et supérieure à celle des constituants pris isolément. Le phénomène s'explique pour deux raisons a) L'action fondamentale et la présence nécessaire de l'a cide ascorbique comme cofacteur d'un des enzymes néces saires à la synthèse des catécholamines (adrénaline et non adrénaline) par la glande médullosurrénale; b) Le rôle de "détoxifiant" des combustions cellulaires joué par la glutamine comme véhicule des restes NH3 du cerveau vers les territoires hépatiques et rénaux où ils seront reconvertis en ure et en ammoniaque, régénérant de l'acide alpha-cétoglutarique. Cet acide alpha-céto- glutarique sera utilisé à des fins énergétiques ou joue ra à nouveau le rôle de transporteur d'ammoniaque. Ces deux facteurs liés, synthèse accrue des catécholamines et élimination des déchets de fonctionnement cérébral, permettent une action stimulante du niveau central spécifique et plus intense que celle obtenue avec chaque constituant séparé. L'association médicamenteuse, qui peut être prise sous toute forme acceptable en art pharmaceutique, est plus spécialement présentée sous forme de cachets, de comprimés solubles dans l'eau. A titre d'exemple, les formules pharmaceutiques possibles sont présentées sous forme de - comprimés de 4g environ - acide acétylsalicylique 500 mg t)bicarbonate de sodium) - support efferveStentcide citrique )5.100 mg - glutamine -- 120 @ mg - acide ascorbique ..................... 200 mg - dirop composé de pour 100 g de sirop aspirine ................................ 5 g Glutamine ............................ 1,5 g R E V E N D I C A T I O N S 1 - Association médicamenteuse permettant la synthèse accrue des catécholamines et l'élimination des déchets de fonctionnement cérébral, caractérisée en ce qu'on ajoute au mélange classique et d'activité bien connue d'acide ascorbique et d'acide acétylsalicylique soluble un tampon constitué de glutamine qui a pour effet de potentialiser les actions des composes pris isolément. 2 - Association médicamenteuse suivant la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient 250 à 500 mg d'acide acétyl- salicylique associé à 100 à 500 mg d'acide ascorbique et tamponné par 50 à 150 mg de glutamine et rendue soluble. 3 - Association medicamenteuse suivant la revendication 1, caractérisée en ce qu'un comprimé de 4 g environ contient - acide acétylsalicylique............... 500 mg (bicarbonate de sodium) - support effervescent ( (acide citrique - glutamine ............................ ........ 3 100 mg 120 mg - acide ascorbique . 200 mg 4 - Association médicamenteuse suivant la revendication 1 caractérisée en ce que 100 g de sirop contiennent : - Aspirine ............................. 5 mg - Glutamine ......................... 1,5 g