FR 2115060 A1 19720707 FR 7042536 A 19701126 La présente invention est relative aux sels de l'acide acétylsalicylique et, plus particulièrement, aux acétylsalicylates de lysine et d'arginine. On sait que l'acide acétylsalicylique possède des propriétés analgésiques et antipyrétiques très appréciées. L'acide libre étant peu soluble, on préfère souvent faire appel à ses sels et, en particulier aux sels de lysine. La demanderesse a aussi préparé les sels d'arginine par réaction de l'acide acétylsalicylique sur l'arginine. Ces sels se dissolvent en plus grande quantité que l'acide lui-même dans les solvants usuels en thérapeutique. Mais la durée de cette dissolution est longue, meme lorsque le malade, impatienté, s'efforce de favoriser la dissolution d'un comprimé ou autre formulation solide par agitation. La préparation de ces sels est en outre assez laborieuse parce qu'ils précipitent difficilement du milieu réactionnel. I1 faut ensemencer celui-ci et attendre plusieurs heures, souvent 24 heures, en chambre froide, pour obtenir une précipitation suffisamment complète, avant de sécher le produit précipité. L'invention remédie à ces inconvénients en améliorant le procédé d'obtention connu des acétylsalicylates d'arginine ou de lysine qui consiste à faire réagir en milieu solvant l'acide acétylsalicylique sur respectivement l'arginine ou la lysine. Grâce au procédé suivant l'invention on peut se dispenser d'ensemencer le milieu réactionnel et de le laisser en repos pendant de longues heures pour que la précipitation soit achevée, avant d'effectuer le stade de séchage. I1 s'est en outre révélé que les nouveaux produits. obtenus se dissolvent pratiquement instantanément dans les solvants usuels en thérapeutique. L'invention a pour objet un procédé de préparaUnn d'acétylsalicylates d'arginine ou de lysine dans lequel on fait réagir l'acide acétylsalicylique sur respectivement une lysine ou une arginine dans un milieu solvant, caractérisé en ce qu'on lyophilise la solution de l'acétylsalicylate dans le solvant. On évite ainsi l'attentde la précipitation. Mais surtout on a constaté que les produits ainsi obtenus se dissolvent pratiquement instantanément dans l'eau. Ce fait est surprenant si l'on songe que la cryo-déssication provoque un dessèchement plus poussé des produits qu'une simple dessication ordinaire, c'est-à-dire éloigne davantage les produits de l'état dissous où leurs molécules sont saturées d'eau. Il se révèle cependant que les sels lyophilisés de l'invention se dissolvent plus rapidement que des sels intermédiaires dont le dessèchement est moindre et qu'on aurait donc pu croire plus proche de l'état dissous. Pour effectuer le procédé suivant I'invention, on peut dissoudre une lysine ou une arginine, lévogyre, dextrogyre ou racémique, dans un solvant tel que l'eau, puis ajouter l'acide acétylsalicylique et enfin lyophiliser. On engage habituellement les réactifs en les proportions stoechiométriques. On obtient d'excellents résultats en effectuant la lyophilisation quand la proportion d'acétylsalicylate formé représente moins de 20% du poids du milieu solvant et mieux, de 5 à 15% de ce poids. Les exemples suivants illustrent l'invention EXEMPLE I Préparation de l'acétylsalicylate de DL-lysine lyophilisé. Dans 28 ml d'eau distillée, on introduit 3 g d'une solution aqueuse à 50% de DL-lysine. On ajoute sous agitation 1,8 g d'acide acétylsalicylique (en fait, on ajoute de l'acide acétylsalicylique tant que le pH ne descend pas au-dessous de 5,5 à 5,7, ce qui représente un léger excès d'acide acétylsalicylique). Au bout de 15 minutes environ, la solubilisation est pratiquement totale et le pH est de 4,8. On filtre pour éliminer l'excès d'acide acétylsalicylique on obtient une solution aqueuse à 10% en poids d'acétylsalicylate de DL-lysine. On répartit dans des flacons contenant chacun 1,5 ml de solution et on lyophilise pendant quatorze heures. Le produit se présente sous forme d'une poudre blanche. Analyses Azote potentiométrique : Calculé : 4,29% Trouvé : 4,16% Humidité (K. F.) : 2,34% Recherche d'acide salicylique : néant. Solubilité dans l'eau : supérieure à 30% Spectre U.V. : caractéristique (nettement différent du spectre de l'acide acétylsalicylique). EXEMPLE II Préparation de l'acétylsalicylate de L-lysine lyophilisé. En opérant dans les mêmes conditions que celles de l'exemple I, en remplaçant la DL-lysine par la L-lysine, on obtient un produit se présentant sous forme d'une poudre légèrement jaune. Analyses Azote potentiométrique : Calculé : 4,29% T-ouvé : 4,19% Humidité (K. F.) : 3,27% Recherche d'acide salicylique : néant Solubilité dans leau : supérieure à 30% Spectre U. V. : caractéristique. EXEMPLE III Préparation de l'acétylsalicylate de D-lysine lyophilisé. En opérant dans les mêmes conditions que elles de l'exemple I, en remplaçant la DL-lysine par la D-lysine, on obtient un produit se présentant sous forme d'une poudre légèrement jaune. Analyses Azote potentiométrique : Calculé : 4,29% Trouvé : 4,18% Humidité (K. F.) : 2,80% Recherche d'acide salicylique : néant Solubilité dans l'eau : supérieure à 30% Spectre U. V. : caractéristique. EXEMPLE IV Préparation de l'acétylsalicylate de DL-arginine lyophilisé. En opérant dans les mêmes conditions que celles de l'exemple I, en remplaçant la DL-lysine par la DL-arginine, on obtient un produit sous forme de poudre blanche. Analyses Azote potentiométrique : Calculé : 7,9.18 Trouvé : 7,85% Humidité (K. F.) : 2,47% Recherche d'acide salicylique : néant Solubilité dans l'eau : supérieure à 30% Spectre U. V. : caractéristique. EXEMPLE V Préparation de l'acétylsalicylate de L-arginine lyophilisé. En opérant dans les mêmes conditions que celles de l'exemple I, en remplaçant la DL-lysine par la L-arginine, on obtient un produit sous forme de poudre blanche. Analyses Azote potentiométrique : calculé : 7,9 % Trouvé 7,82 ss Humidité (K.F.) : 3,03 ss Recherche d'acide salicylique : néant Solubilité dans l'eau : supérieure à 30 % Spectre U.V. : caractéristique EXEMPLE VI Préparation de l1acétylsalicylate de D-arginine lyophilisée En opérant dans les memes conditions que celles de l'exemple I, en remplaçant la DL-lysine par la D-arginine, on obtient un produit sous forme de poudre blanche Analyses Azote potentiométrique : calculé : 7,91 % Trouvé 7,87 ffi Humidité (K.F.) : 2,73 % Recherche d'acide salicylique : néant Solubilité dans l'eau : supérieure à 30 % Spectre U.V. Caractéristique Les acétylsalicylates suivant l'invention sont des médicaments remarquablement adaptés à lladministration par voie parentérale Le médicament peut être formulé en poudre contenue dans des flacons ampoules contenant en équivalent molaire d'acide acétylsalicylique de 0,3 à 2 g sous forme d'acétylsalicylate de lysine ou d'arginine, cette poudre étant destinée à être diluée extemporanément pour l'administration parentérale dans quelques ml doleau REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'acétylsalicylates d'arginine ou de lysine dans lequel on fait réagir l'acide acétylsalicylique sur respectivement une lysine ou une arginine, dans un milieu solvant, caractérisé en ce qu'on lyophilise la solution de l'acétylsalicylate dans le solvant 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu on effectue la lyophilisation d'une solution comprenant moins de 20 % en poids et mieux, de 5 à 15 ss en poids d'acétylsalicylate. 3. Un acétylsalicylate de lysine ou d'arginine lyophilisé 4. Une formulation pharmaceutique solide à base d'acétylsalicylate de lysine ou d'arginine, caractérisé en ce que llacétyl- salicylate est lyophilisé 5. Une formulation pharmaceutique solide, caractérisée en ce qu'elle est formulée en poudre contenue dans des flacons ampoules contenant en équivalent molaire d'acide acétylsalicylique de 0,3 à 2 g sous forme d'acétylsalicylate de lysine ou d'arginine, cette poudre étant destinée à être diluée extemporanément pour l'administration parentérale dans quelques ml d'eau