FR 2110256 A1 19720602 FR 7136006 A 19711006 71 36006 2110256 Cette invention concerne des p-aminobenzoates de cycloalkyle, un procédé pour préparer ces composés," ainsi qu'une méthode pour stimuler le système nerveux central et améliorer le comportement (ensemble des réactions musculaires et glandulaires d'un 5 organisme à la stimulation), à l'aide de ces composés. Cette invention concerne un composé de formule générale : 10 (CH2.'n X5 »i ainsi que ses stéréoisomères, ses.isomères optiques et ses sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables, formule dans laquelle n est égal à O, 1 ou 2, R est un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, est un radical 20 alkyle inférieur de 2 à 4 atomes de carbone, ou bien R et R^, réunis à l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés, forment un groupement pipéridine, morpholine ou pyrrolidine. Cette invention concerne en outre un procédé de préparation d'un composé de formule générale : 25 30 (CH9) 2i n NH„ 35 ainsi que ses stéréoisomères, ses isomères optiques et ses sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables, formule dans laquelle n est égal à O, 1 ou 2, R est un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, R^ est un radical alkyle inférieur de 2 à 4 atomes de carbone, ou bien R et R^, 40 réunis à 1* atome d 'azote auxquels ils sont liés, forment un 71 36006 2 2110256 groupement piperidine, morpholine ou pyrrolidine, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir un cycloalcanol de formule 10 III dans laquelle R, R^ et n ont.la même définition que ci-dessus, avec un halogénure de p-nitrobenzoyle pour former un composé de 15 formule : 20 (CH_) 25 1 IV dans laquelle R, R^ et n ont la même définition que ci-dessus, en ce qu'on traite ce composé par un réducteur pour former le composé,de Formule V et, si on le désire, en ce qu'on sépare les stéréoisomères et qu*on récupère les isomères cis et trans 30 et, toujours si on le désire, en ce qu'on sépare les isomères cis et trans en leurs isomères optiques respectifs. Cette invention concerne également une méthode pour stipuler le système nerveux central, consistant à administrer une dose efficace d'un composé de formule î 71 36006 3 2110256 (cVn C-0 10 x ou bien d'un de ses sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables «formule dans laquelle n est égal à O, 1 ou 2, R est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, R-^ est un radical alkyle 15 inférieur ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, ou bien R et R^, réunis à l'atome d'azote auquel ils sont liés, forment un groupement pipéridine, morpholine ou pyrrolidine. Les composés qui stimulent le système nerveux central et qui améliorent le comportement ont fait l'objet de recherches 20 considérables. L'amphétamine, par exemple,a été proposée comme composé stimulant, mais est sujette à caution en ce que son utilisation donne lieu à des abus et que, dans les cas qui relèvent de la gériatrie, elle a pour effet intempestif de réduire l'appétit. 25 II a maintenant été découvert que les composés de formule s 30 (CVn 35 ainsi que leurs stéréoisomères, leurs isomères optiques et leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables, formule dans laquelle n est égal àO, 1 ou 2, R est un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, R-^ est un radical 40 alkyle inférieur de 2 à 4 atomes de carbone, ou bien R et R^, 71 36006 4 2110256 réunis à l'atome d'azote auquel ils sont liés, forment un groupement pipéridine, morpholine ou pyrrolidine, sont des stimulants du système nerveux central et des agents d'amélioration du comportement. 5 Les composés selon l'invention, dans lesquels le noyau \ cycloalkyle peut être un noyau cyclopentyle, cyclohexyle ou cycloheptyle, sont des p-aminobenzoates de 2-(di-alkyl inférieur-aminométhyl)cycloalkyle et des p-aminobenzoates de 2-(hétéro-cyclaméthyl)cycloalkyle. Des composés types de l'invention, qui 10 sont des aminés substituées par un radical alkyle inférieur, sont les suivants ï p-aminobenzoate de 2-(méthyléthylaminométhyl)cycloalkyle p-aminobenzoate de 2-(diéthylaminométhyl)cycloalkyle p-aminobenzoate de 2-(méthyl-n-propylaminométhyl)cycloalkyle 15 p-aminobenzoate de 2-(méthyl-isopropylaminométhyl)cycloalkyle p-aminobenzoate de 2-(éthyl-isopropylaminométhyl)cycloalkyle p-aminobenzoate de 2-(éthy1-n-propylaminométhy1)cycloalkyle p-aminobenzoate de 2-(di-n-propylaminométhyl)cycloalkyle p-aminobenzoate de 2-(di-isopropylaminométhyl)cycloalkyle. 20 Des composés types de l'invention, qui sont des aminés hétéro-cycliques, sont les suivants î p-aminobenzoate de 2-(pipéridinométhyl)cycloalkyle p-aminobenzoate de 2-(morpholinométhyl)cycloalkyle p-aminobenzoate de 2- (pyrrolidinométhyl)cycloalkyle. 25 Quand on donne à des rats un composé selon la présente invention, par voie orale à la dose de 3 mg/kg, on observe un accroissement de l'activité motrice. On peut administrer un ou plusieurs des composés précédents à l'homme par voie orale ou bien par injection deux ou trois fois par jour en doses d'environ 30 1 à environ 50 mg, de préférence d'environ 5 à environ 20 mg. L'administration des composés précédents convient particulièrement bien en gériatrie car ces composés ne sont pas des agents anorectiques. On peut utiliser les composés actifs selon la présente 35 invention dans des compositions telles que comprimés, capsules, solutions ou suspensions contenant jusqu'à environ 50 mg, par dose unitaire, d'un composé ou d'un mélange de composés selon la présente invention ou bien d'un de leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables. On peut formuler 40 les composés de la présente invention de manière conventionnelle 71 36006 5 2110256 avec un véhicule ou un porteur, un excipient, un liant, un conservateur, un stabilisateur, un arôme, etc .qui sont acceptables du point de vue physiologique ou pharmaceutique, comme l'exige la pratique pharmaceutique, reconnue. qui font également partie de cette invention. Ces sels comprennent les sels d'addition avec des acides, en particulier les sels pharmaceutiquement acceptables et non toxiques". On peut former ces sels en faisant reagir les composés de la présente invention 10 avec différents acides minéraux ou organiques donnant des sels d'addition d,acide et comprenant, par exemple, les halohydrates (en particulier le chlorhydrate et le bromhydrate), le sulfate, le nitrate, le borate, le phosphate, l'oxalate, le tartrate, le maléate, le citrate, l'acétate, l'ascorbate, le succinate, 15 le benzènesulfonate, le méthanesulfonate, le cyclohexanesulfamate, le toluènesulfonate, et similaires. Les sels d'addition avec des acides constituent souvent un moyen commode pour isoler le produit, par exemple en formant et en faisant précipiter le sel dans un milieu dans lequel le sel est insoluble, puis, après 20 séparation de ce sel, en neutralisant à l'aide d'une base telle que l'hydroxyde de baryum ou 1*hydroxyde de sodium, de façon à obtenir la base libre de Formule I. On peut alors former d'autres sels à partir de la base libre par réaction avec un équivalent d'acide. 25 Un procédé général de préparation des composés selon la présente invention, quand R et R^ sont des radicaux alkyle inférieur, consiste à faire réagir un 2-dialkylaminométhylcyclo-alcanol avec un halogénure de p-nitrobenzoyle, avant de réduire le groupement nitro en groupement aminé. 30 On peut obtenir le 2-dialkylaminomêthylcycloalcanol de départ vculu en condensant une cycloalcanone avec le paraldéhyde ou le formaldéhyde et une dialkylamine, et en réduisant la dialkylaminométhylcycloalcanone en le dialky laminométhylcyclo-alcanol correspondant. 35 Un procédé général de préparation des composés de la présente invention, dans les cas où R représente un noyau hétérocyclique, consiste à condenser l'hétérocycle . NH R1 40 avec le formaldéhyde ou le paraldéhyde et une cycloalcanone. 5 Les composés selon la présente invention forment des sels R 71 36006 6 2110256 avant de réduire le cycloalcanol, d'estérifier cet alcanol à l'aide d'un halogénure de p-nitrobenzoyle, et de réduire le groupement nitro de l'ester p-nitrobenzoylique ainsi obtenu. Dans les cas où le produit final recherché à utiliser dans 5 la méthode de stimulation du système nerveux central selon la présente invention est un ester monoalkylaminomëthyIcycloalky1ique, on obtient le produit recherché par .hydrogénolyse de l'ester benzylalkylaminométhylcycloalkylique correspondant. Le procédé général de préparation des composés selon la 10 présente invention peut être représenté par les équations suivantes, dans lesquelles, rvR et ont la même définition que précédemment : \ HN 15 (CHJ HCHO 20 0: H2N /■ R, II 71 36006 7 2110256 Le produit de départ peut être une cycloalcanone (I) que l'on peut faire réagir avec une aminé et le formaldéhyde pour obtenir une 2-(aminométhyl substitué)cycloalcanone (il). Le traitement d'un composé de Formule II par hydrogénation catalytique 5 ou bien par un réducteur, par exemple LiAlH^* NaBH^, Na/alcool, ou bien isopropoxyde de sodium, etc, donne un mélange des isomères cis et trans de 2-(aminométhyl substitué)-cycloalcanol (III), que l'on fait lui-même réagir avec un halogénure de p-nitrobenzoyle pour obtenir un mélange des isomères cis et 10 trans d'un chlorhydrate de p-nitrobenzoate de 2-(aminométhyl substitué)cycloalkyle (IV) . La séparation des isomères cis et trans s*effectue commodément à ce stade. La réduction des isomères séparés de IV, par exemple à l'aide d'hydrogène et d'un catalyseur palladium/charbon, donne les isomères cis et 15 trans du chlorhydrate de p-aminobenzoate de 2-(aminométhyl substitué)cycloalkyle (v). Les composés de l'invention existent sous la forme des deux stéréoisomères cis et trans indiqués ci-dessous : 20 30 Chacun de ces stéréoisomères a les deux formes optiquement actives D et L. Ainsi, pour chaque composé de formule V, il y a 4 isomères possibles î 1. isomère trans D 35 2. isomère trans L 3. isomère cis D 4. isomère cis L. En général, l'un de ces quatre isomères a une activité physiologique sensiblement plus marquée que les autres isomères. 40 Si l'on ne peut dire à l'avance lequel des isomères est le 71 36006 8 2110256 plus actif, on peut procéder à la résolution d'un composé de formule V en ses différents isomères selon le processus suivant. Une fois la résolution terminée, on peut déterminer expérimentalement, par exemple par injection à des animaux, lequel des 5 isomères est le plus actif du point de vue physiologique. Dans le cas du chlorhydrate de p-aminobenzoate de 2- (diéthylamino-méthyl)cyclohexyle, l'isomère trans L est plus de deux fois plus actif et environ deux fois moins toxique sur les souris que le racémate trans D,L. 10 On peut séparer les composants cis et trans de formule IV (IV cis et IV trans, respectivement) par cristallisation fractionnée de leurs sels d'addition avec des acides. Chacun des stéréoisomères (V trans et V cis) a deux isomères optiques. On peut séparer les isomères optiques du composé V trans 15 (V trans L et V trans D) et les isomères optiques du composé V cis (V cis L et V cis D), par traitement par un acide optiquement actif puis séparation des sels de l'acide par cristallisation fractionnée. La séparation du composé de formule V en ses stéréoisomères et isomères optiques est représentée ci-dessous : 20 25 30 (CEL ) V cis V trans L V trans -D N. V cis L V cis D •NEL, 35 La résolution des isomères cis et trans séparés de formule JV peut se faire par traitement par une base de façon à libérer le composé base de l'halohydrate, puis par traitement par un acide optiquement actif, puis par séparation des sels d'acide 40 par cristallisation fractionnée. L'hydrogénation d'un isomère 71 36006 9 2110256 d'un composé de formule IV donne l'isomère correspondant d'un composé de formule V, comme représenté ci-dessous : 10 15 (CH.,) IVj^ 2 n IV trans y IV trans L H2 V trans L IV trans ï> H„ V trans -D IV cis ^ \ IV cis L IV cis- -D H_ V cis L _T Y. „ V cis D 20 On procède de préférence à la résolution en commençant par séparer les isomères cis et trans de l'alcool de formule III au 25 moyen de la différence de solubilité de leurs sels d'acide, par exemple de leur sel d'acide oxalique, de façon à obtenir le racémate du composé III trans et le racémate •du composé III cis. (On peut également obtenir le racémate du composé III trans en soumettant à une "hydrolyse alcaline le composé de formule IV trans 30 et, de même, on peut obtenir le racémate du composé III cis en soumettant à une hydrolyse alcaline le composé de formule IV cis). On peut séparer les isomères optiques du composé III trans (III trans L et III trans D) et les isomères optiques du composé III cis (III cis L et III cis D) par traitement par un acide 35 optiquement actif, par exemple par l'acide dibenzoy1-D-tartrique, puis par séparation des sels de l'acide par cristallisation sélective. On détermine le degré de séparation des isomères optiques en mesurant la rotation optique. On peut ensuite estérifier séparément les isomères optiques séparés, par 40 traitement par un halogénure de p-nitrobenzoyle pour obtenir 71 36006 2110256 les isomères correspondants de formule IV, que l'on hydrogène à leur tour pour obtenir les produits finals correspondants de formule V, comme représenté ci-dessous : 10 15 III- IV trans IV cis \ hydrolyse alcaline OH hydrolyse alcaline t0H2?n S OH,» III trans III cis III trans -L III trans- D III çis--L III cis D 20 25 0 H clc NO„ 30 IV trans L 35 A/ IV trans D V * IV cis L IV cis- D H2 V trans L «2 V trans - D V V-cis L V-cis- D 71 36006 11 2110256 Les exemples suivants illustrent la présente invention mais sans la limiter . Toutes les températures sont exprimées en degrés Celsius. Les rotations optiques sont mesurées en solution à 1% dans le méthanol. 5 Exemple 1 Chlorhydrate de p-aminobenzoate de 2-(diétbylaminométhyl)cyclohexyle a) Chlorhydrate de 2-(diéthylaminométhyl)cyclohexanone Dans un ballon de 2 litres on introduit 109 g de chlorhydrate de diéthylamine, 200 g de cyclohexanone, 30 g de paraformaldéhyde 10 et 400 ml d'acide acétique glacial. On agite le mélange et on le chauffe doucement à 60°. On freine la réaction exothermique qui se produit en refroidissant le mélange réactionnel. On chauffe la solution à 70-75° pendant 2 h.1/2 puis on la refroidit et on la dilue avec 2,5 litres d'éther anhydre. Le produit se sépare 15 sous la forme d'une huile. On fait décanter le liquide surnageant et on triture l'huile résiduelle avec 300 ml d'éther anhydre pour obtenir un produit semi-solide, que l'on utilise sans autre purification dans la partie b. b) 2-(Diéthylaminométhylj-cyclohexanol (isomères cis et trans) 20 On agite avec de l'hydrogène, sous 3,4 atm. dans un appareil d'hydrogénation de parr, une solution de 43 g de chlorhydrate de 2-(diéthylaminométhyl)cyclohexanone (préparé dans la partie a) dans 200 ml d'éthanol auquel on a ajouté 1 g d'oxyde de platine. L'absorption d'hydrogène cesse au bout d'environ 25 2 heures. On filtre le mélange et on concentre le filtrat sous pression réduite pour chasser le solvant. On dissout le résidu dans de l'eau et on le rend fortement alcalin en lui ajoutant des pastilles de soude. On extrait à l'éther la base libérée et on sèche l'extrait éthéré sur du sulfate de magnésium anhydre. 30 on concentre ensuite la solution et on soumet le résidu à une distillation fractionnée pour obtenir le produit recherché, p.e. 88-30° sous 2 mm de mercure. Sinon, on peut transformer 1'aminocétone en aminoalcool par réduction à l'aide de borohydrure de sodium dans le méthanol 35 ou bien à l'aide d'hydrure de lithium et d'aluminium dans le tétrahydrofurane. c) Chlorhydrate de para-nitrobenzoate de trans-2-(diéthylaminométhyl) cyclohexyle On maintient à 20-25° une solution de 274,0 g (1,48 mole) 40 de chlorure de p-nitrobenzoyle dans 1,4 litre de chloroforme 71 36006 12 2110256 pendant l'addition de 274,0 g (0,148 mole) de 2-(diéthylaminométhyl)-cyclohexanol préparé comme décrit dans la partie b) ci-dessus. On met ensuite la solution au reflux pendant 2 heures et on chasse le solvant dans un évaporateur rotatif. On dissout le résidu 5 d'isomères cis et trans (644 g) dans 500 ml d'acétonitrile et ^ on le laisse cristalliser pendant une nuit pour obtenir 264 g (48%) d'isomère trans, p.f. 183-185°. d) chlorhydrate de p-aminobenzoate de trans-2-(diéthylaminométhyl) cyclohexyle 10 A une solution chaude de 20 g de chlorhydrate de p-nitrobenzoate de 2-(diéthylaminométhyl)cyclohexyle trans dans 250 ml d'éthanol on ajoute 3 g de paliadium sur carbone à 5%. On hydrogène ensuite ce mélange sous 3,4 atm. d'hydrogène dans un apparel d'hydrogénation de Parr. On filtre le mélange refroidi et on le concentre 15 sous pression réduite pour chasser le solvant. On triture le résidu huileux avec 500 ml d'éther, ce qui donne 35 g de produit brut fondant à 192-194°. Après cristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther et dans 1'acétonitrile, le produit fond à 197-198° environ. 20 SKemple 2 Chlorhydrate de p-aminobenzoate de 2- (diéthvlaminoiaéthv) -cYclopentvle a) chlorhydrate de 2-(diéthylaminométhyl) cyclopentanone On agite et on porte lentement à 70° un mélange formé de 25 170 g de cyclopentanone, 110 g de chlorhydrate de diéthylamine, 30 g de paraformaldéhyde et 400 ml d'acide acétique glacial. On maintient la solution à 70-75° pendant 2 h.1/2, on la refroidit à température ambiante et on la dilue avec 2 litres d'éther. On triture le précipité huileux deux fois avec de l'éther, et on 30 met le produit semi-solide en suspension dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther. On filtre le produit brut, on le dessèche et on le lave avec de l'acétone froide pour obtenir 147 g d'un produit fondant à 119-121°. b) 2-(Diéthylaminométhyl)cyclopentanol 35 on extrait avec de l'éther une suspension de 103 g de chlorhydrate de 2-(diéthylaminométhyl)cyclopentanone dans 75 ml d'eau, et on la traite, par portions,par 75 g de carbonate de potassium. On sépare la couche organique et on extrait la suspension avec des portions de 50 ml d'éther (3 fois). On sèche sur 4° du sulfate de magnésium anhydre les extraits éthérés réunis, on. filtre, et on ajoute le filtrat petit à petit à une solution 71 36006 M 2110256 agitée de 50 g de borohydrure de sodium dans 1 litre de méthanol, tout en maintenant la température à 20-30°. On agite la solution pendant 2 heures à température ambiante puis on la concentre sous pression réduite. Après élimination du solvant, on traite 5 le résidu par ÎOO ml d'eau et on extrait à l'éther le mélange. On concentre la solution éthérée séchée et on fractionne le résidu sous pression réduite pour obtenir le 2-(diéthylaminométhyl)-cyclopentanol recherché, bouillant à 76-78° sous 2 mm de mercure. c) Chlorhydrate de p-nitrobenzoate de 2-(diéthylaminométhyl)-10 cvclopentyle En suivant le mode opératoire de l'Exemple le, mais en substituant une quantité équivalente de 2-(diéthylaminométhyl)-cyclopentanol au 2-(diéthylaminométhyl)cyclohexanol, on obtient le chlorhydrate de p-nitrobenzoate de 2- (diéthyla.ninométhyl) -15 cyclopentyle recherché, fondant à 156-158° après cristallisation dans 1* i sopropanol. d) Chlorhydrate de p-aminobenzoate de 2-(diéthylaminométhyl)-cvclopentyle En suivant le mode opératoire de l'Exemple ld, mais en 20 substituant une quantité équivalente de chlorhydrate de p-nitrobenzoate de 2-(diéthylaminométhyl)cyclopentyle au chlorhydrate de p-nitrobenzoate de 2-(diéthylaminométhyl)cyclohexyle, on obtient le chlorhydrate de p-aminobenzoate de 2-(diéthylaminométhyl)-cyclopentyle recherché, fondant à 185-187° environ après cris-25 tallisation dans l'éthanol. Exemple 3 Chlorhydrate de p-aminobenzoate de 2-(1-pipéridinylméthyl)cyclohexyle a) 2-(1-pipéridinylméthyl)cyclohexanone On refroidit un mélange agité de 300 g de cyclohexanone et 30 de 85 g de pipéridine, et on le traite par 85 ml d'acide chlorhy-drique concentré, par portions, tout en maintenant la température du mélange au-dessous de 40°. On refroidit ensuite le mélange réactionnel à 20°, et on lui ajoute 81 g de solution aqueuse de formaldéhyde (37%) . On porte le mélange à 80-85° et on le 35 maintient à cette température pendant 30 minutes. On refroidit la solution, on la dilue à l'eau, et on l'extrait plusieurs fois à l'éther. On refroidit3a solution aqueuse, on l'extrait à l'éther et on la rend fortement alcaline en lui ajoutant, par portions, environ 200 g de carbonate de potassium. On sépare la couche 40 éthérée et on extrait plusieurs fois à l'éther la couche aqueuse. 71 36006 M On sèche Iês extraits éthérés réunis, on les filtre et on les concentre pour obtenir la 2-(1-pipéridinylméthyl)cyclohexanone voulue sous la forme d'une huile. b) 2-(1-pipéridinylméthvl)cyclohexanol (isomères cis et trans) 5 A une solution agitée de 50 g de borohydrure de sodium dans \ 1,5 litre de méthanol, on ajoute goutte à goutte 180 g de 2-(1-pipéridinylméthyl)cyclohexanone, en maintenant la température à 35-40° environ par refroidissement. On met la solution au reflux pendant une heure puis on la concentre pour chasser le solvant. 10 On traite le résidu par 100 ml d'eau et on extrait le mélange plusieurs fois à l'éther. On sèche les extraits éthérés réunis, on les filtre et on les concentre. On soumet le résidu à une distillation fractionnée pour obtenir le 2-(1-pipéridinylméthyl)-cyclohexanol recherché, bouillant à 105—107° sous 2 mm de mercure. 15 c) Chlorhydrate de p-nitrobenzoate de 2-(1-pipéridinvlméthvl)- cyclohexyle (isomères cis et trans)-En suivant le mode opératoire de l'Exemple le, mais en substituant une quantité équivalente de 2-(1-pipéridinylméthyl)-cyclohexanol au 2-(diéthylaminométhyl)cyclohexanol, on obtient le 20 chlorhydrate de p-nitrobenzoate de 2-(1-pipéridinylméthyl)cyclohexyle, fondant à 191-219°. On sépare le mélange d'isomères par cristallisation fractionnée dans le diméthylformaraide pour obtenir deux isomères, l'un fondant à 249-250° (avec décomposition) et l'autre, plus soluble, fondant à 194-196° environ. 25 d) Chlorhydrate de p-aminobenzoate de 2-(l-pipéridinylméthyl)- cyclohexyle (isomères cis et trans) En suivant le mode opératoire de 1"Exemple ld mais en substituant une quantité équivalente de chlorhydrate de p-nitrobenzoate de 2-(1-pipéridinylméthyl)cyclohexyle (p.f.249-250°) 30 au chlorhydrate de p-nitrobenzoate de 2-(diéthylaminométhyl)cyclohexyle, on obtient le chlorhydrate de p-aminobenzoate de 2-(1-pipéridinylméthyl) cyclohexyle, fondant à 220-222° après cristallisation dans 1'acétonitrile. En suivant le mode opératoire de l'Exemple ld mais en substituant uné quantité équivalente de chlorhydrate 35 de p-nitrobenzoate de 2-(1-pipéridinylméthyl)cyclohexyle (p.f. 194-196°) au chlorhydrate de p-nitrobenzoate de 2-(diéthylamino- éthyl)cyclohexyle, on obtient le chlorhydrate de p-aminobenzoate de 2-(1-pipéridinylméthyl)cyclohexyle, fondant à 177-179° après cristallisation dans 1'acétonitrile, puis dans l'éthanol. 71 36006 is 2110256 Exemple 4 Chlorhydrate de p-aminobenzoate de 2-(1-pyrrolidinylméthyl)-cvclohexvle a) 2-(1-Pyrrolidinylméthyl)cyclohexanone 5 En suivant le mode opératoire de l'Exemple 3a, mais en substituant une quantité équivalente de pyrrolidine à la pipéridine, on obtient la 2-(1-pyrrolidinylméthyl)cyclohexanone recherchée. b) 2-(1-Pyrrolidinylméthyl)cyclohexanol 10 En suivant le mode opératoire de l'Exemple 3a, mais en substituant une quantité équivalente de 2-(1-pyrrolidinylméthyl)-cyclohexanone à la 2-(1-pipéridinylméthyl)cyclohexanone, on obtient le 2-(1-pyrrolidinylméthyl)cyclohexanol recherché, bouillant à 92-95° sous 2 ftim de mercure. 15 c) Chlorhydrate de p-aminobenzoate de 2-(1-pyrrolidinvlméthyl)- cvclohexyle En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1, mais en substituant une quantité équivalente de 2-(1-pyrrolidinylméthyl)-cyclohexanonol au 2-(diéthylaminométhyl)cyclohexanol, on obtient 20 le chlorhydrate de p-aminobenzoate de 2-(1-pyrrolidinylméthyl)-cyclohexyle voulu, fondant à 188-190° après cristallisation dans 1'acétoni trile. Exemple 5 Chlorhydrate de P-aminobenzoate de 2-(4-morpholinylméthyl)-25 cyclohexyle a) Chlorhydrate de 2-(4-morpholinylméthyl)cyclohexanone En suivant le mode opératoire de l'Exemple la, mais en substituant une quantité équivalente de chlorhydrate de morpholine au chlorhydrate de diéthylamine, an obtient le chlorhydrate 30 de 2-(4-morpholinylméthyl)cyclohexanone recherché, fondant à 144-146°. b) 2-(4-Morpholinylméthvl)cyclohexanol (isomères cis et trans) 40 Chlorhydrate de p-nitrobenzoate de 2-(4 cyclohexyle (isomères cis et trans) 71 36006 16 2110256 En suivant le mode opératoire de l'Exemple le, mais en substituant une quantité équivalente de 2-(4-morpholinylméthyl)-cyclohexanol au 2-(diéthylaminométhyl)cyclohexanol, on obtient le chlorhydrate de p-nitrobenzoate de 2-(4-morpholinylméthyl)-5 cyclohexyle recherché,fondant à 191-202° environ. On sépare ce \ mélange d'isomères par cristallisation fractionnée dans 1'acétonitrile pour obtenir deux isomères, l'un fondant à 248-250° (avec décomposition) et le second fondant à 199-201° (avec décomposition). 10 d) Chlorhydrate de p-aminobenzoate de 2-(4-morpholinylméthyl)- cyclohexyle (isomères cis et trans) En suivant le mode opératoire de l'Exemple ld, mais en substituant une quantité équivalente de chlorhydrate de p-nitrobenzoate de 2-(4-morpholinylméthyl)cyclohexyle (p.f. 248-250°) au 15 chlorhydrate de p-nitrobenzoate de 2-(diéthylaminométhyl)cyclohexyle, on obtient le chlorhydrate de p-aminobenzoate de 2-(4-morpholinylméthyl)cyclohexyle fondant à 181-183° après cristallisation dans 1'acétonitrile. De même, en utilisant une quantité équivalente de chlorhydrate 20 de p-nitrobenzoate de 2-(4-morpholinylméthyl)cyclohexyle (p.f. 199-201°), on obtient le chlorhydrate de p-aminobenzoate de 2-(4-morpholinylméthyl)cyclohexyle, fondant à 215-217° après cristallisation dans 1'acétonitrile. Exemple 6 25 Chlorhydrate de p-aminobenzoate de 2-(diéthylaminoéthyl)cyclohexyle (isomères cis et trans) En suivant le mode opératoire de l'Exemple 2, mais en substituant à la cyclopentanone une quantité équivalente .de cycloheptanone, on obtient le produit du titre. 30 Exemple 7 Chlorhydrate de p-aminobenzoate de trans-2-(diéthylaminométhyl) • cyclohexyle a) 2-(Diéthylaminométhyl)cyclohexanone Dans un ballon de 3 litrés on introduit 146 g de diéthylamine 35 et 600 g de cyclohexanone. On agite cette solution et on la traite petit à petit par 170 ml d'acide chlorhydrique concentré, tout en maintenant la température au-dessous de 40°. On refroidit ensuite ce mélange à 25°, on le traite par 150 ml (162 g) d'une solution de formaldéhyde à 37%, et on le chauffe lentement (30 minutes) à 40 80°. On maintient la température à 75-80° pendant 30 minutes, ' C0PY 71 36006 2110256 on refroidit à la température ambiante et on traite le mélange par 500 ml d'eau froide et 500 ml d'éther. On secoue le mélange et on sépare les couches. On extrait la phase aqueuse avec 500 ml d'éther (deux fois), on la refroidit et on la traite 5 lentement par 400 g de carbonate de potassium neutre. On extrait la base libérée avec 500 ml d'éther (trois fois). On réunit les phases organiques, on les sèche sur sulfate de magnésium et on chasse le solvant dans un évaporateur rotatif pour obtenir 346 g d'un résidu huileux. On maintient froide cette substance 10 avant de la faire réagir avec de l'hydrure de lithium et d'aluminium. b) 2.-(Diéthylaminoéthyl)cyclohexanol, isomères cis et trans Dans un ballon de 5 litres on introduit 1,5 litre de tétrahy- drofuranne, que l'on agite et traite petit à petit par 37,0 g 15 d'hydrure de lithium et d'aluminium tout en maintenant la température au-dessous de 30°. On agite cette suspension et on la traite goutte à goutte par la .cétone ci-dessus (pendant 30 minutes) tout en maintenant la température à 20-25°.On agite le mélange à tempéra-cure ambiante pendant 30 minutes, on le met au reflux 20 pendant 4 heures, on le refroidit et on le traite goutte à goutte par" 30 ml d'eau de façon à détruire l'excès de LiAlH^ (il est possible que la quantité de ce réactif décroisse au cours de la réaction). On ajoute une solution de 20 g de soude dans 50 ml d'eau, puis on dilue à 4,5 litres avec de l'éther. On laisse 25 reposer le mélange pendant une nuit (la majeure partie du solide se sépare au fond du ballon), on filtre sur un entonnoir de verre fritté, et on lave soigneusement le solide avec de l'éther. On sèche le filtrat sur du sulfate de magnésium, on filtre, on chasse le solvant dans un évaporateur rotatif, et on fractionne 30 le résidu pour obtenir 320 g de liquide incolore, p.e. 82-87° sous 2 mm de mercure. c) Chlorhydrate de p-aminobenzoate de trans-2-diéthylaminométhyl) cyclohexyle En suivant le mode opératoire des Exemples le et ld, on 35 transforme en produit du titre les isomères cis et trans du 2-(diéthylaminoéthyl)cyclohexanol de la partie b. COPY 71 36006 2110256 Exemple 8 trans-2-(Diéthylaminométhyl)cyclohexanol Procédé A. On traite une suspension de 100 g (0,27 mole) de nitroester trans préparé comme décrit dans l'Exemple le, 5 p.f. 183-185°, dans 500 ml d'éthanol à 95%, par une solution de 66 g de potasse dans 300 ml d'eau. On met ce mélange au reflux pendant 3 heures et on le laisse reposer pendant une nuit à température ambiante. On filtre le solide jaune et on concentre le filtrat dans un évaporateur rotatif pour chasser IO la plus grande partie de l'éthanol. On refroidit le résidu et on l'extrait avec 250 ml d'éther (quatre fois). On réunit les extraits éthérés, on les sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on fait évaporer le solvant. On fractionne ensuite le résidu pour obtenir 44,9 g d'un distillât incolore, 15 p.e. 78-80° sous 2 mm de mercure. Procédé B. On ajoute une solution de 320 g du mélange d'alcools cis et trans préparé comme décrit dans l'Exemple lb, dans 100 ml d'acétonitrile, à une solution de 155,0 g d'acide oxalique dans 900 ml d'acétonitrile. On ajoute à la solution 20 chaude (50°) un cristal d'amorçage du sel de l'acide oxalique trans, et on laisse reposer cette solution pendant une nuit à température ambiante pour obtenir de gros cristaux. On fait décanter le solvant du solide cristallin et on dissout ce dernier dans 1 litre d'acétonitrile chaud. On laisse la solution 25 résultante refroidir pendant une nuit à température ambiante. On filtre et on sèche le solide, qui pèse 251,5 g et fond à 101-103°. On transforme cette substance en base libre en la mettant en suspension dans 70 ml d'eau, en refroidissant et en traitant petit à petit par une solution de 80 g de soude 30 dans 100 ml d'eau. On extrait la base libre avec 250 ml d'éther (quatre fois). On réunit les phases éthérées, on les sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on fait évaporer le solvant. La distillation fractionnée du résidu donne 148,0 g de liquide incolore, p.e. 79-80°sous 2 mm de mercure. 35 Exemple 9 Chlorhydrate de p-aminobenzoate de trans-L-2-/(diéthvlamino)-méthyl /cyclohexyle a) trans-D-2-/(Diéthvlamino)méthvl/cyclohexanol On ajoute une solution de 4-2,9 g de trans-2-J/(diéthylami-40 nométhyl/cyclohexanol, préparé comme décrit dans l'Exemple 8, 71 36006 19 2110256 dans 100 ml d'alcool isopropylique, à une solution chaude de 76,5 g d'acide dibenzoyl-D-tartrique dans 300 ml d'alcool isopropylique. La cristallisation à température ambiante — 26 pendant une nuit donne 25 g de substance incolore, .a_/D -82°, 5 p.f. 130-135°. L'agitation du filtrat donne 60 g supplémentaires du tartrate, / -80°, p.f. 130-133°. La concentration du filtrat à 125 ml donne 15,3 g de solide, / a_/^g -79°, p.f. 128-130°. On concentre le filtrat final pour obtenir 17 g d'une 10 huile, / ocj-49°. On mélange cette substance à 100 ml d'eau et on traite le tout par 30 g de carbonate de potassium neutre. L'extraction à l'éther donne 6,0 g de produit huileux, J_ a_/^5 +18 On réunit les cristaux et on les recristallise dans 500 ml d'alcool à 95% pour obtenir 34 g du sel pur d'acide dibenzoyl-D-15 tartrique de l'alcool trans L, p.f. 148-150°. On concentre le filtrat pour obtenir 69 g d'un résidu solide, -70°. La cristallisation dans 140 ml d'alcool à 95% et dans 100 ml d'éther (pendant une nuit) donne 8,0 g de sel principalement trans L, p.f. 143-145°. 20 On concentre le filtrat résultant de l'opération précédente pour former une huile (60 g) que l'on traite par 350 ml d'eau, 100 g de carbonate de potassium neutre, et que l'on extrait avec 300 ml d'éther (3 fois). Après séchage sur sulfate de magnésium, on fait évaporer l'éther pour obtenir 17,7 g 25 d'alcool, Z~a_J^3 +39°. On réunit cette substance aux6,0 g obtenus auparavant, pour avoir 23,7 g de produit contenant principalement du trans-D-2-/Tdiéthylamino)méthyl7cyclohexanol. b) Chlorhydrate de p-nitrobenzoate de trans-L-2-/diéthvl-amino)roéthvl /cyclohexyle 30 On fait réagir une solution de 23,7 g de l'alcool trans D, qui a été préparé dans la partie a), dans 100 ml de chloroforme, avec 23,7 g de chlorure de p-nitrobenzoyle dans 150 ml de chloroforme. On dissout le résidu dans 100 ml de CH^CN et on le concentre de nouveau pour éliminer les traces de chloroforme. 35 On fait cristalliser le résidu solide dans 100 ml de CHjCN pour obtenir 19,8 g de substance incolore, p.f. 184-185°, On concentre le filtrait en une huile (23,4 g), / a-/2A: On dissout cette substance dans 60 ml de méthyléthylcétone, 40 on amorce la cristallisation à l'aide du nitroester ci-dessus, 71 36006 2o 2110256 et on refroidit pendant une nuit pour obtenir 1,5 g d'un solide, ajÇ4 -13 °, On concentre la liqueur mère pour obtenir 24,5 g d'une huile, / /-J4 -71°. d) Chlorhydrate de p-aminobenzoate de trans-L-2-/(diëthvl-5 amino)méthvl/cyclohexyle s La réduction des 24,5 g de trans-L-nitroester préparé dans la partie b) donne 17,2 g de cristaux couleur de tan clair, p.f. 218-223° (sublimation à 215°), / -90°. La cristallisation dans 300 ml de CH^CN donne 12,8 g d'un produit 10 couleur de tan clair, p.f. 228-230°, / ~®^°* Exemple 10 Chlorhydrate de p-aminobenzoate de trans-D-2-/(diéthylamino)-méthvl /cyclohexyle a) trans-L-2-/ ( Diéthylamino)méthyl/cyclohexanol 15 Le traitement de 24 g du sel d'acide dibenzoyl-D-tartrique de l'alcool trans L (p.f. 148-150°) de la partie a) de l'Exemple 9 par le carbonate de potassium neutre donne 7,3 g de base libre sous la forme d'une huile, -71°. b) Chlorhydrate de p-nitrobenzoate de trans-D-2-/(diéthyl-20 amino)méthyl/cyclohexyle On met au reflux pendant deux heures 7,3 g de l'alcool, formé dans la partie a)., dans 50 ml de chloroforme,et 7,3 g de chlorure de p-nitrobenzoyle dans 50 ml de chloroforme. On chasse ensuite le solvant et on triture le résidu avec de l'éther 25 pour obtenir 13,2 g de solide, p.f. 108-110°, /~~c+86°. c) Chlorhydrate de p-aminobenzoate de trans-D-2-/(diéthvl-amino)méthvl/cyclohexyle La réduction de 11,0 g du trans-D-nitroester préparé dans la partie b) donne 9,8 g du produit du titre sous la forme d'un 30 solide presque incolore, p.f. 228-230°. La cristallisation dans 40 ml d'éthanol donne 8,5 g de solide incolore, p.f. 229-231°, Z"«J?4 +l00°- Exemple 11 Chlorhydrate de p-aminobenzoate de cis-L-2-/(diéthvlamino)-35 méthyl/cyclohexyle a) Chlorhydrate de p-nitrobenzoate de cis-2-/(diéthylamino)t méthyl /cyclohexyle On dilue à 1,2 litre avec de l'éther le filtrat de l'Exemple 1 ,c)et on 3elaisse reposer pendant plusieurs jours à température 40 ambiante pour obtenir 182 g d'isomère cis cristallin, 71 36006 21 p.f. 165-168°. On dissout cette dernière substance dans 200 ml d'acétonitrile et on laisse reposer à température ambiante pendant une nuit pour obtenir 151 g d'une substance fondant à 171-178°. On dissout une-partie de cette substance (108 g) 5 dans 210 ml d'éthanol chaud et on la laisse cristalliser pendant quatre jours à température ambiante pour obtenir 70,0 g de solide incolore, p.f. 177-179°. b) Chlorhydrate de p-aminobenzoate de cis-2-/(diéthvla-mino)méthyl /cyclohexyle 10 On traite une solution chaude de 30,0 g du composé nitro, préparé comme décrit dans la partie a), dans 200 ml d'éthanol, par 2 g de palladium sur carbone à 5% dans 50 ml d'éthanol, et on hydrogène le mélange sous une pression de 3,74 atmosphères à température ambiante (8 minutes). On filtre le catalyseur 15 et on réunit et concentre dans un évaporateur rotatif les filtrats issus de deux expériences. On triture le résidu huileux (95,2 g) avec 500 ml d'éther et on fait décanter ce dernier de l'huile sirupeuse. Après élimination des solvants adhérents, on fait digérer le semi-solide résultant (60 g) dans 300 ml 20 d'isopropanol chaud (dissolution partielle). On refroidit le mélange et on le filtre pour obtenir 61,3 g de solide incolore (sous la forme d'un solvate), p.f. 112-114°. On le fait cristalliser dans 70 ml d'acétonitrile pour obtenir 51,0 g de solide jaune pâle, p.f. 168-170°. Après recristallisation dans 150 ml 25 d'acétonitrile, le produit pèse 44,4 g et fond à 168-170°. Exemple 12 Formule parentérale On prépare avec les ingrédients suivants.une poudre stérile de reconstitution à usage parentéral : 30 Chlorhydrate de p-aminobenzoate de 2-(diéthylaminoéthyl)cyclohexyle 100 mg Alcool benzylique 150 mg Chlorure de sodium 35 mg. On mélange dans des conditions aseptiques les constituants 35 de la poudre stérile et on en remplit 10 fioles stériles contenant chacune 28,5 mg, que l'on scelle. L'addition de 1 ml d'eau d'injection à la fiole donne une solution destinée à l'injection intramusculaire. 71 36006 2110256 Exemple 13 Formule parentérale On prépare une solution préformée, avec les ingrédients suivants qui remplissent 10 fioles contenant chacune 15 mg 5 d'ingrédient actif dans 1 ml d'eau d'injection intramusculaire: Chlorhydrate de p-aminobenzoate de 2-(diéthylaminoéthyl)cyclohexyle 150 mg Alcool benzylique 150 mg Chlorure de sodium 30 mg 10 Eau d'injection, quantité suffisante pour faire 10 ml. On emplit 10 fioles stériles, contenant chacune 1 ml, de la solution formée par les ingrédients précédents, on scelle les fioles et les entrepose dans un endroit réfrigéré. Exemple 14 15 Comprimé oral On mélange soigneusement les ingrédients suivants dans un mélangeur Hobart; Chlorhydrate de p-aminobenzoate de 2• - (diméthylaminoéthy1)cyclohexyle 1000 mg 20 Amidon de m?îs 1125 mg Lactose 8000 mg Stéarate de magnésium 100 mg "Avicel" (cellulose microcristalline) 2250 mg On comprime ensuite le mélange ainsi obtenu en comprimés, 25 de manière normale, pour préparer 100 comprimés. Exemple 15 Chlorhydrate de p-aminobenzoate de 2-(diroéthvlaminométhvl) cvcloheptvle a) 2-(Diméthvlaminométhvl)cvcloheptanone 30 On agite énergiquement un mélange formé de 112 grammes de cycloheptanone, 75 grammes de formaldéhyde aqueux à 40% et 81 grammes de chlorhydrate de diméthylamine, et on chauffe le mélange au reflux dans une atmosphère de gaz carbonique. On chasse par distillation sous pression réduite l'eau et l'acé-35 tone qui n'a pas réagi. On dissout le résidu dans de l'eau et on libère la base libre en ajoutant du carbonate de sodum. On extrait le mélange à l'éther et on sèche l'extrait éthéré sur du carbonate de potassium anhydre. Après élimination de l'éther on purifie le résidu peu: distallation sous pression réduitet 40 il bout à 105-107° sous 2,55mm de mercure. 71 36006 23 2110256 b) Chlorhydrate de p-aminobenzoate de 2-(dimêthvlamino-méthvl) cvcloheptvle En suivant le mode opératoire de l'Exemple 2, mais en substituant une quantité équivalente de 2-(dimëthylaminométhyl)-5 cycloheptanone à la 2-(diéthylaminométhyl)cyclopentanone de la partie b), on obtient le chlorhydrate de p-aminobenzoate de 2-(diméthylaminométhyl)cycloheptyle recherché. Exemple 16 Chlorhydrate de p-aminobenzoate de 2-(méthylaminométhvl)cyclohexyle 10 a) Chlorhydrate de 2-(méthvlbenzylaminométhvl)cyclohexanone On chauffe à 75° pendant 2 heures et demie un mélange formé de 93 grammes de cyclohexanone, 74,6 grammes de chlorhydrate de méthylbenzylâmine et 14,3 grammes de paraformaldéhyde dans 180 ml d'acide acétique. La réaction est d'abord exother-15 mique, et un refroidissement est nécessaire pour maintenir la température à 75°. On refroidit le mélange réactionnel, et on ajoute 1,25 litre d'éther, en agitant. On dissout l'huile qui se sépare dans 400 ml d'acétone et on ajoute 400 ml d'éther. Le produit, qui cristallise aptes refroidissement pendant une 20 nuit, fond à 145-146°. b) 2-(Méthylbenzvlaminométhvl)cyclohexanol En suivant le mode opératoire de l'Exemple 2b, mais en substituant une quantité équivalente de chlorhydrate de 2-(méthyl-benzylaminométhyl)cyclohexanone au chlorhydrate de 2-(diéthyl-25 aminométhyl)cyclopentanone, on obtient le 2-(méthylbenzylamino-méthyl)cyclohexanol, recherché, qui bout à 153-154° sous 2 mm de mercure. c) Chlorhydrate de p-nitrobenzoate de 2-(méthvlbenzylaminométhvl )cyclohexyle 30 En suivant le mode opératoire de l'Exemple 2c, mais en substituant une quantité équivalente de 2-(méthylben.zylaminométhyl)-cyclohexanol au 2-(diéthylaminométhyl)cyclopentanol, on obtient le chlorhydrate de p-nitrobenzoate de 2-(méthylbenzylaminométhyl)-cyclohexyle recherché. Le mélange d'isomères cis et trans fond 35 à 180-182° environ. La cristallisation fractionnée de ce mélange d'isomères donne un isomère à bas point de fusion, qui fond à 183-185°, et un isomère à haut point de fusion, qui fond à 238-239°. d) chlorhydrate de p-aminobenzoate de 2-(méthvlaminométhvl)-40 cyclohexyle 71 36006 2110256 En suivant le mode opératoire de l'Exemple ld, mais en substituant une quantité équivalente de chlorhydrate de p-nitrobenzoate de 2-(benzylaminomêthyl)cyclohexyle (P.F. 238-239°) au chlorhydrate de p-nitrobenzoate de 2-(diéthylamino-5 méthyl)cyclohexyle, on obtient le chlorhydrate de p-aminobenzoâte de 2-(méthylaminométhyl)cyclohexyle recherché, qui fond à 163-165° environ après cristallisation dans 1*acétonitrile. 71 36006 25 2110256 REVENDICATIONS 1. Composé de formule générale : 10 -NEL ainsi que ses stéréoisomères, ses isomères optiques et ses sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables, formule dans laquelle n est égal à O, 1 ou 2, R est un radical 15 alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, R^ est un radical alkyle inférieur de 2 à 4 atomes de carbone, ou bien R et , réunis à l'atome d'azote auquel ils sont liés, forment un groupement pipéridine, morpholine ou pyrrolidine. 2. Composé selon la revendication 1, dans lequel R et R^ 20 sont tous deux des radicaux alkyle inférieur, le nombre total d'atomes de carbone de R et R^ étant supérieur à 2. 3. Composé selon la revendication 2, dans lequel R et R^ sont tous deux des radicaux éthyle. 4. Composé selon la revendication 1, dans lequel R et R^, 25 réunis à l'atome d'azote auquel ils sont liés, forment un groupement pipéridine, morpholine ou pyrrolidine. 5. Composé selon la revendication 3, dans lequel n est égal à 1. 6. Le racémate trans d'un composé selon la revendication 1. 30 7. Le racémate cis d'un composé selon la revendication 1. 8. L'isomère trans L d'un composé selon la revendication 1. 9. L'isomère trans D d'un composé selon la revendication 1. 10. L'isomère cis L d'un composé selon la revendication 1. 11. L'isomère cis D d'un composé selon la revendication 1. 35 12. Le racémate trans du composé de la revendication 5. 13. Le racémate cis du composé de la revendication 5. 14. L'isomère trans L du composé de la revendication 5. 15. L'isomère cis L du composé de la revendication 5. 16. L'isomère trans D du composé de la revendication 5. 71 36006 26 2110256 17. L'isomère cis D du composé de la revendication 5. 18. Procédé pour préparer un composé de formule générale 10 (CH2)n V ainsi que ses stéréoisomères, ses isomères optiques et ses sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables, formule dans laquelle n est égal à O, 1 ou 2, R est un radical 15 alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, R^ est un radical alkyle inférieur de 2 à 4 atomes de carbone, ou bien R et R^, réunis à l'atome d'azote auquel ils sont liés, forment un groupement pipéridine, morpholine ou pyrrolidine, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir un cycloalcanol de formule 20 (CH2}n 25 III dans laquelle R, R^ et n ont la même définition que ci-dessus, 30 avec un halogénure de p-nitrobenzoyle pour former un composé de formule : 35 (CH.,) 2 n 40 IV 71 36006 27 2110256 dans laquelle R, R-^ et n ont la même définition que ci-dessus, en ce qu'on traite ce composé par un réducteur pour former le composé de Formule V et, si on le désire, en ce qu'on sépare les stéréoisomères et qu'on récupère les isomères cis et trans 5 et, toujours si on le désire, en ce que l'on sépare les isomères cis et trans en leurs isomères optiques respectifs. 19. Le procédé de la revendication 18, caractérisé en ce qu'on sépare les isomères cis et trans du cycloalcanol en formant un sel d'acide du cycloalcanol et en séparant les 10 isomères cis et trans au moyen de la différence de solubilité des sels d'acide. 20. Le procédé de la revendication 19, caractérisé en ce qu'on forme les sels de l'acide oxalique. 21. Le procédé de la revendication 19, caractérisé en ce 15 qu'on sépare les isomères optiques des isomères trans ou cis en transformant un sel d'acide du racémate trans ou cis en base libre du cycloalcanol, en ce qu'on fait réagir cette base libre du cycloalcanol avec un acide optiquement actif, et en ce qu'on sépare les isomères D et L par cristallisation 20 fractionnée. 22. Le procédé de la revendication 21, caractérisé en ce que l'acide optiquement actif est l'acide dibenzoyl-D-tartrique, 23. Composition pour stimuler le système nerveux central, caractérisée en ce qu'elle contient une dose efficace d'un 25 composé de formule : 30 35 ou bien d'un de ses sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables, formule dans laquelle n est égal à O, 1 ou 2, R est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, R^ est un radical alkyle inférieur ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, ou bien R et R^, 40 réunis à l'atome d'azote auquel ils sont liés, ferment un 71 36006 28 2110256 groupement pipéridine, morpholine ou pyrrolidine. 24. Composition pour stimuler le système nerveux central, caractérisée en ce qu'elle contient une dose efficace d'un composé selon la revendication 23, en association avec un porteur 5 pharmaceutiquement acceptable. 25. Composition selon la revendication 23, caractérisée en ce qu'elle contient le composé à la dose d'environ 1 mg à 50 mg. 26. Composition selon la revendication 25, caractérisée en ce qu'elle contient une dose d'environ 5 mg à environ 20 mg. 10 27. Composition selon la revendication 23, caractérisée en ce que R et R^ sont tous deux des radicaux alkyle et en ce que le nombre total d'atomes de carbone de R et R^ est au moins égal à 3. 28. Composition selon la revendication 27, caractérisée en 15 ce que R et R^ sont tous deux des radicaux éthyle. 29. Composition selon la revendication 28, caractérisée en ce que n est égal à 1. 30. Intermédiaire de préparation d'un composé selon la revendication 23, caractérisé en ce que n a la même définition 20 que dans la revendication 23, R est l'hydrogène et R^ est le radical benzyle.