FR 2059981 A1 19710611 FR 6929038 A 19690825 La présente invention concerne un nouveau composé - le dii odométhylate de 1, 2-bis/4 - pyrrolydinométhyl-', 3'-dioxolanyl 2'/éthane, le procédé de préparation de ce produit et son utilisation. Selon la présente invention le composé ci-indiqué répond à la formule : CI-ÇH-O c R,CH, iO-I-CLt L t r / CHOH2CR2 C CH j (I) 2 Le produit indiqué représente une poudre de cristaux fins, d'une couleur jaune claire, bien soluble dans l'eau, soluble au chauffage iwans l'alcool, à solubilité réduite dans l'acétone, le chloroforme et l'éther. P.F. - 165-172 o. Selon la présente invention le diiodometbylate de 1,2-bis/4'- pyrrolydinométhyl-1', 3'dioxolanyl-2'/éthane est obténu en faisant réagir le 1,Z-bis/4'-chromométhyl-1',3w-diosolanyl-2'/éthane avec o la pyrrolydine à une température qui ne dépasse pas 150 e, suivi d'une libération consécutive de la base 1,2-bis/4'-pyrrolydinométhyl -11,3'-dioxolanyl-2'/éthane, le traitement du composé ainsi obtenu avec du méthyle iodique dans un solvant organique et l'obtention du produit visé. il est préférable pour obtenir un rendement maximal d'utiliser les constituats de départ - le i,2-bis/4'-chlorométhyl- 18+3'-dioxolanyl-2'/éthane et la pyrrolydine - en respectant un rapport molaire de 1:4. il est avantageux d'utiliser comme solvant organique l'acétone ou l'alcool éthylique. La préparation du composé de la présente invention peut s'effectuer de la marnière suivante. On fait réagir les constituants de départ - le 1,2-bis-/4t- chlorométhyl-1',3'-dioxolanyl-2'/éthane et la pyrrolydine- durant 5-6 heures à une température qui ne dépasse pas 150 C, de préférence en respectant un rapport molaire entre les deux composants de 1:4. Durant ce processus, s'accomplit un échange d'atomes de chlore des groupements chlorométhyles contre la pyrrolydine et s' effectue la formation de 1,2-bis/4'-pyrrolydinométhyl-1',3'- dioxolanyl-2'/éthane et du cholhydrate de pyrrolydine. Après la séparation de ce dernier et en vue de purifier la base - 1,2-bis/4'pyrrolydinométhyl-1', 3'-dioxolanyl-2'/éthane - ce dernier composé est distillé sous vide.La base pure ainsi obtenue est dissoute dans un so-ant organique comme9 par exemple, l'acétone, l'alcool ethyliquee le tétrachlorure de carbone, l'acétate d'éthyle, etc. lia solution ainsi obtenue est traitée avec du méthyle iodique et le processus s'accomplit par l'extraction du produit cherché en état cristallisé. Rendement 45-75%. On a découvert que le diiodométhylate de 1,2-bis/4-pyrrolydi- nométhyl-1',3'-dioxolanyl-2'/éthane est un produit muni d'une activité pharmacologique remarquable notamment par une action médicale se rapprochant du curare. il est par conséquent proposé d'utiliser ce composé en tant que principe actif d'une préparatioh pharmacologique analogue au curare. Selon la présente invention, le composé contient le principe actif - le diiodométhylate de 1,2-bis/4'-pyrrolydinométhyl 1-',3'- dioxolanyl-2/éthane couplé avec un solvant pharmaceutique. Le médicament dontient une concentration en masse de O,1 du principe actif. Il représente un relaxant musculaire ayant en particulier une action antidépolarisatriceO Il a beaucoup d'avantages en comparaison avec dautres médicaments d'action comparable à celle du curare comme,- par exemple, tubocurarine, succinyloholine, décamentonine, etc.Contrairement à 1)-tubocurarine le médicament précité ne diminue pas la pression artérielle et n'influence pas la fonction coronaire chez les malades. Be principal désavantage de la decametonine est l'absence d'un antagoniste effectif/l'antagoniste bien connu des préparations du type du curare- la proserine ou la neostigmine - intensifie encore plus son action/.L'application de la préparation de succinyloholine-peut à son tour provoquer des phénomènes secondaires indésirables: des maux musculaires post- opérationnels comme suite à la -fibri--llation de muscles squelettiques occasionnée par ce médicament, une suspension prolongée de respiration, une bradycardie ou une arythmie coronaire. Sa préparation de ce médicament est plus effective et n'occasionne pas de phénomènes secondaires0 il est à noter que ce médicament exerce une influence sélective bien exprimée sur les systèmes réactifs à la n-choline des synapses neuro-musculaires des muscles agissant sur le squelette. L'étude clinique du médicament précité a été faite sur 230 malades. Be médicament était utilisé comme relaxant principal anesthésigle durant l'opération ainsi que dans des buts thérapeutiques et de diagnostic. La durée des narcoses variait de 10 minutes à 6 heures. En vue de produire une complète relaxation des muscles agissant sur le squelette on a employé une dose forte de 2-5 mg de médicament/2-5 ml d'une solution de 0,1. On arrivait à une complète relaxation favorable à l'intubation au bout de 2-3 minutes à partir du moment de l'inJection intraveineuse d la dose ci-devant indiquée. Ce xddicamont ne cause pas de fibrillation musculaire. L'action de la dose indiquée dure de 20 à 120 minutes/avant l'apparition des premiers signes d'une respiration indépendantë et des réflexes de la cornée/. La durée de la narcose dépend de sa profondeur ainsi que de la dose initiale injectée. Bes études cliniques ont démontré que le médicament précité n'influence pas la dynamique de la pression artérielle, ni la fréquence du pouls, ni le caractère de l'EGG ou de l'électro'en- céphalogramme. Bes analyses de sang faites tout de suite après l'opération n'ont pas montré de déviation substantielles en comparaison avec les données obtenues avant l'intervention chirurgicale. Le médicament peut avoir un certain effet cumulatif causé par administration répétée du médicament. En cas de nécessité, l'action du médicament précité peut être neutralisée, par des moyens habituels à l'aide de substances anticholinestérasiques comme, par exemple, la proserine. La préparation est administrée par la voie parentérale sous forme d'une solution aqueuse à 0,1% de principe actif. La solution garde sa stabilité en stérilisation et peut être conservée durant une année. lie médicament précité ne donne pas d'effets secondaires et des contre-indications ne sont pas indiquées. Les exemples ci-dessous illustrent des modes de réalisation de la présente invention. EXEt4PliE 1. On chauffe 281,8g/1,04 moleXde 1,2-bis/4'chlorométhyl-1',3î t dioxolanyl-2'/ éthane et 296,5g/4,21 moles/ de pyrrolydine durant 6 heures graduellement augmentant la température jusqu'à 150 C. Après le refroidissement on ajoute 1000 ml d'acétate d'éthyle et le sel précipité est séparé par filtration. Be solvant est éliminé du filtrat par une distillation sous pression normale et le reste est distillé sous vide à une pression de 1-2mm. La fraction en ébullition dans l'intervalle 190-210 , n20 1,490, est séparée. p Rendement - 292 g/830/ de 1,2-bis/4' - pyrrolydinométhyl dioxolanyl-2'/éthane. Trouvé %: C 63,40; H 9,25 . N 8,28. 018H32N202 Calculé %: C 63.49; H 9,47 N 8,23 On dissout la base ainsi obtenue dans 1700 ml d'acétone et tout en mélangeant et refroidissant on ajoute graduellement 516 g/3,62 mol/de méthyle iodique. L'huile précipitée, sans la séparer de l'acétone, est triturée jusqu'd l'état cristallisé. Le mélange est chauffé au bain-marie par un réfrigérant à reflue durant 2 heures. 'tes cristaux sont filtrés et, tout en restant sur le filtre, lavés dans l'acétone. Rendement de diiodométhylate de 1,2-bis/4t-pyrrolydinométhyl-1',3t-diosolanyl-2'/éthane- 405g/75%/; P.F. 165-1720. Trouvé %: C 38,27; H 6,31; N 4,42; I 40,35. C20H38J2N204. Calculé %: C 38,47; H 6.14; N 4.53; I 40,65. EXEMPLE 2. La réaction entre le 1,2-bis/4t- chlorométhyl-1',3'dioxolanyl- 2'/éthane et la pyrrolydine s'accomplit d'une manière analogue à l'exemple 1. La base obtenue - le 1,2-bis/4'-pyrrolydinométh-1',3'-dioxola- nyl-21/éthane est dissoute dans 500 ml de l'alcool éthylique absolu. Tout en mélangeant et en refroidissant on y ajoute 516 g/3,62 molea/ de méthyle iodique. L'huile précipitée, sans la séparer du solvant, est triturée jusqu'à l'état cristallisé et le mélange est chauffé jusqu'à l'ébullition pour 30 minutes. Bes cristaux sont filtrés et, tout en restant sur le filtre, lavés dans l'acétone. Rendement de diiodométhylate 1,2-bis/4'-pyrrolydino méthyl-1',3' - dioxoîanyl-2'/éthane - 243 g/45 %O/ * P.F. 165-1720. Trouvé % : C 38,35; H 6,21; N 4 45; I 40,37. C20H38J2N204. Calculé %: C 38,47; H 6,14; N 4,53; I 40,65. bien entendu, l'invention n'est nullement limitée aux modes de réalisation décrits et représentés qui n'ont été donnés qu'à titre d-'exemple. En particulier elle comprend tous les moyens constituant des équivalents techniques des moyens décrits, ainsi que leurs combinaisons, si celles-ci sont exécutées selon l'esprit de l'invention. R E V E N D I C A T I O N S 1. - L'invention a pour objet le diiodométhylate de 1,2-bis/4' nvrrolvdinométhvl-1 '.3 '-dioxolanvl-2' /éthane de formule: 2. - Un procédé de préparation du composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qulil comprend la réactionl8rl,2-bis/4'-chloro- méthyl-1',3'-dioxolanyi-21/éthane avec la pyrrolydine à une température qui ne dépasse pas 150 C, suivie d'une libération consécutive de la base 1,2-bis/4'-pyrrolydinométhyl-1',3'-dioxolanyl-2'/éthane, le traitement du composé ainsi obtenu aved du méthyle iodique dans un solvant organique et l'obtention du produit visé. 3. - Un procédé de préparation selon la revendication 2 caractérisé en ce que les constituants de départ - le 1,2-bis/4'-chloro méthyl-1',3'-dioxolanyl-2'/éthane et la pyrrolydine - sont utilisés en respectant un rapport molaire de 1:4. 4. - Un procédé de préparation selon les revendications 2 et 3 caractérisé en ce que on utilise comme solvant organique soit l'acétone, soit l'alcool éthylique. 5. - Un médicament ayant une activité pharmacologique analogue à celle du curare, caractérisé en ce qu'il contient comme principe actif le diiodométhylate de 1,2-bis/4'-pyrrolydinométhyl-1",3i- dioxolanyl-2'/éthane selon la revendication 1 en combinaison avec un solvant pharmaceutique. 6. - Un médicament selon la revendication 5 caractérisé en ce qu'il contient une concentration en masse de 0,1% du principe actif.