FR 2106553 A1 19720505 FR 7133150 A 19710915 La présente invention a pour objet d'améliorer l'absorption des médicaments dans les liquides de l'organisme. La faible solubilité de certains médicaments dans le suc gastrique a pour résultat une absorption irrégulière et incomplète dans le tractus gastro-intestinal. On sait qu'il est possible d'améliorer la solubilité et d'augiiienter l'absorption du médicament en réduisant la dimension des particules, par exemple par brayage jusqu'à obtention d'éléments microscopiques. Cependant, cette méthode ne conduit pas à des résultats satisfaisants, les particules microscopiques ainsi obtenues ayant tendance à s'agglomérer, ce qui provoque une diminution de la solubilité. On sait d'autre part préparer des mélanges eutectiques et des solutions solides composés de médicaments relativement insolubles et d'un support inerte du point de vue pharmaceutique et facilement soluble en milieu aqueux. Selon ce procédé, on fond et on mélange le support et le médicament, on refroidit le mélange obtenu et on le broie. Les cristaux de ce mélange se présentent généralement sous forme de grains de petite dimension; des particules extrêmement fines du médicament sont alors libérées lorsque le support se dissout dans le suc gastrique. Du point de vue de la solubilité, ce procédé est certes plus avantageux que celui qui consiste simplement à broyer le médicament,mais il ne peut être réalisé que si le médicament est soluble dans le support utilisé et si le support est lui-même soluble dans l'eau. Le support devant de surcroet être acceptable du point de vue pharmaceutique, il est très difficile sinon impossible de réunir ces conditions pour tous les médicaments insolubles. Pour pallier à cet inconvénient, on a proposé d'utiliser des solvants communs au support et au médicament,mais ceci n'a conduit qu'à des améliorations limitées. La demanderesse a maintenant trouvé une composition médicamenteuse qui permet d'améliorer la solubilité du médicament dans les liquides de l'organisme. L'invention concerne un procédé de préparation d'une composition médicamenteuse contenant un médicament en combinai son avec la polyvinylpyrrolidone, procédé selon lequel on prépare une solution du médicament, de polyvinylpyrrolidone et d'uréthane, le rapport pondéral entre la polyvinylpyrrolidone et l'uréthane étant compris entre 1:4 et 7:D, et on élimine ensuite 1 'uréthane. La solution peut être préparée scit en partant d'une solution de polyvinylpyrrolidone et d'uréthane dans laquelle on dissout le médicament, soit en dissolvant d'abord le médicament dans l'uréthane et ensuite la solution ainsi obtenue dans la polyvinylpyrrolidone. On élimine avantageusement l'uréthane par sublimation; on peut à cet effet porter la solution à une température élevée, par exemple comprise entre 30 et 1200. L'invention a également pour objet une nouvelle solution constituée de polyvinylpyrrolidone et d'uréthane, dans laquelle le rapport pondéral entre la polyvinylpyrrolidone et l'uréthane est compris entre 1:4 et 7:3. L'invention concerne d'autre part une solution constituée par le médicament, la polyvinylpyrrolidone et l'uréthane, dans laquelle le rapport pondéral entre la polyvinylpyrrolidone et l'uréthane a la valeur donnée ci-dessus. Pour préparer la solution de polyvinylpyrrolidone et d'uréthane ou la solution du médicament et d'uréthane, on peut dissoudre l'uréthane dans un solvant tel que le formamide, l'acétamide ou un mélange des deux. L'uréthane est miscible au formamide et à l'acétamide dans des rapports compris entre 1 et 99 parties d'uréthane pour une partie de solvant. Ces solvants sont ensuite éliminés en même temps que l'uréthane. La quantité de médicament présent dans la solution constituée par le médicament, l'uréthane et la polyvinylpyrrolidone et éventuellement dans la solution constituée par le médicament et la polyvinylpyrrolidone, dépend de la nature du médicament et de l'effet désiré. Cependant, d'une façon générale, on obtient des résultats satisfaisants avec des solutions dans lesquelles la quantité de médicament représente Jusqu a environ 50 en poids de la quantité de polyvinylpyrrolidone présente. Le médicament peut être polaire ou non polaire. L'invention s'applique plus particulièrement aux médicaments insolubles ou très peu solubles dans les liquides de l'organisme et solubles dans l'uréthane ou dans l'uréthane et son solvant.L'invention convient en particulier pour préparer des compositions médicamenteuses de solubilité améliorée contenant des médicaments du type de la griséofulvine, des alcaloMdes-de l'ergot de seigle ou des dérivés de la phér,yl- quinazoline, tels que ceux décrits dans le brevet belge nO 723 041. Les solutions dont le rapport pondéral entre la polyvinylpyrrolidone et l'uréthane est compris entre 1:4 et 1:1 sont liquides à la température ambiante. A des concentrations de polyvinylpyrrolidone plus importantes, ces solutions deviennent plus visqueuses. Lorsque le rapport pondéral entre la polyvinylpyrrolidone et l'uréthane est supérieur à 2:3, il faut chauffer le mélange, la température requise allant jusqu'à atteindre 100 lorsque le rapport pondéral entre la polyvinylpyrrolidone et l'uréthane est de 7:3. Ce rapport sera de préférence compris entre 2:3 et 3:2, étant donné qu'on peut incorporer une quantité maximale de médicament à la température ambiante ou à une température légèrement supérieure.Ces solutions préférées se présentent sous forme semi-solide (visqueuse); on a constaté par ailleurs qu'avec de telles solutions le médicament ne s'agglomère pas après élimination de l'uréthane. L'invention concerne également un nouveau procédé de préparation de granulés contenant un médicament, en particulier un médicament insoluble ou très peu soluble, procédé selon lequel on ajoute un support solide, acceptable du point de vue pharmaceutique, à une solution constituée de polyvinylpyrrolidone, d'uréthane et du médicament, le rapport pondéral entre la polyvinylpyrrolidone et l'uréthane étant compris entre 1:4 et 7:3, et on élimine ensuite l'uréthane. On peut ensuite réduire le mélange ainsi obtenu en particules ayant la dimension désirée, selon les méthodes habituelles, par exemple par broyage.Les granulés ainsi préparés sont d'une plus grande dureté mécanique que ceux préparés selon les méthodes connues à partir de solvants organiques, et ils sont avantageusement utilisés dahs des sys thèmes où la présence d'eau est indésirée, comme par exemple les préparations effervescentes d'aspirine. Comme support solide, on peut utiliser les supports habituels tels que l'amidon, le kaolin et le lactose. Les préparations médicamenteuses obtenues selon le procédé de l'invention peuvent être administrées par voie orale sous forme de comprimés, de dragées ou de capsules que l'on prépare selon les méthodes habituelles en employant les adjuvants et excipients habituellement utilisés. Ces préparations médicamenteuses peuvent être utilisées en médecine humaine ou vétérinaire. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont toutes données en degrés centigrades; la température ambiante est de 200. Exemple 1 On a préparé les formulations suivantes afin de mettre en évidence l'augmentation de la vitesse de dissolution et de la solubilité, et par conséquent de l'absorption par les liquides de l'organisme, d'un médicament relativement peu soluble lorsque la composition médicamenteuse est préparée selon le procédé de l'invention. Le médicament utilisé est la l-isopropyl-7méthyl-4-phénylquinazoline-2(1H)-one. 1) Combinaison selon l'invention du médicament et de polyvinyl pyrrolidone sur du lactose2) Combinaison du médicament et de polyéthylèneglycol 4000 (commercialisé par Union Carbide Company) sur du lactose 3) Combinaison du médicament et de polyéthylèneglycol 4000 sur du lactose (préparée en utilisant de l'uréthane) 4) Combinaison du médicament et d'uréthane sur du lactose 5) Combinaison du médicament, de polyéthylèneglycol 4000 et d'uréthane sur du lactose 6) Médicament seul sur du lactose (mélange) 7) Polyéthylèneglycol 4000 et lactose 8) Lactose seul. Pour préparer la fomulation 1), on dissout 10 mg du médicament dans 0,2 g d'uréthane fondu (48-500), puis on dissout 0,2 g de polyvinylpyrrolidone dans la solution obtenue. Tout en refroidissant à la température ambiante, on ajoute 4 g de lactose. On élimine ensuite l'uréthane par évaporation à 350 pendant la nuit, la combinaison médicament-polyvinylpyrrolidcne restant absorbée sur le lactose. Le produit final est obtenu sous forme d'une poudre blanche. Pour préparer la formulation 2), on dissout 10 mg du médicament dans 0,2 g de polyéthylèneglycol fondu (800). Tout en refroidissant à la température ambiante, on ajoute ensuite 4 g de lactose à cette solution. Le mélange ainsi obtenu se présente sous forme d'une poudre blanche. Pour préparer la formulation 3), on dissout 10 mg du médicament dans 0,2 g d'uréthane fondu (48-500), puis on dissout 0,2 g de polyéthylèneglycol dans la solution obtenue. On refroidit rapidement la solution à la température ambiante, ce qui donne un solide qu'on broie et qu'on mélange ensuite avec 4 g de lactose. On élimine ensuite l'uréthane par évaporation à 350 pendant la nuit, la combinaison médicament-polyéthylèneglycol restant absorbée sur le lactose. Le produit final est obtenu sous forme d'une poudre blanche. Pour préparer la formulation 4), on dissout 10 mg du médicament dans 0,2 g d'uréthane fondu (48-500). Tout en refroidissant à la température ambiante, on ajoute ensuite 4 g de lactose à cette solution. Le produit ainsi obtenu se présente sous forme d'une poudre blanche. Pour préparer la formulation 5), on dissout 10 mg du médicament dans 0,2 g d'uréthane fondu (48-500), puis on dissout 0,2 g de polyéthylèneglycol dans la solution obtenue. On refroidit rapidement Ja solution à la température ambiante, ce qui donne un solide qu'on broie et qu'on mélange ensuite avec 4 g de lactose. Le produit final est obtenu sous forme d'une poudre blanche. Pour préparer la formulation 6), on mélange 10 mg du médicament avec 4 g de lactose. Pour préparer la formulation 7), on mélange 0,2 g de polyéthylèneglycol avec 4 g de lactose. La formulation 8) est uniquement composée de 4 g de lactose. On dissout chacune des formulations 1) à 8) dans 15 ml d'une solution tampon au phosphate ayant un pH de 6,5 et une force ionique de 0,4. La formulation 1) conduit en l'espace de 2 minutes à une solution limpide avec dissolution complète du médicament. Avec la formulation 2), le médicament est dissout à environ 50 en l'espace de 2 minutes, et on ne constate aucune dissolution supplémentaire une heure après. Les formulations 3) à 6) donnent des solutions troubles qui permettent de conclure une heure après à une dissolution pratiquement nulle. Le degré de saturation du médicament seul [formulation 6)3, déterminé après une heure, est de 0,03 mg/ml dans la solution tampon. Les formulations 7) et 8) conduisent en l'espace de 2 minutes à des solutions limpides. Exemple 2 On dissout 20 mg de griséofulvine dans 0,4 g d'uréthane fondu, on ajoute 0,4 g de polyvinylpyrrolidone et on mélange le tout avec 8,0 g de lactose. On élimine ensuite l'uréthane par sdchage à SOC pendant 3 heures. On appellera formulation A la composition ainsi obtenue, préparée selon le procédé de l'invention. On dissout 20 mg de griséofulvine dans environ 10 g de chloroforme et on ajoute 0,4 g de polyvinylpyrrolidone, ce qui donne une solution visqueuse, puis on ajoute encore 8,0 g de lactose. On utilise le chloroforme en excès à cause de la perte par évaporation. On sèche ensuite le produit à 500 pendant 3 heures. On appellera formulation B la composition ainsi obtenue. On dissout chacune des formulations A et B dans des solutions tampons de pH 2,0 et 6,5 (1 g pour 50 ml de solution!. Toutes les 3 minutes, on recueille des échantillons qu'on compare avec une solution saturée de griséofulvine pure (solution 3) dans une solution tampon de pH 2,0. Le coefficient d'absorption (a) est mesuré au spectrophotomètre U.V. Coefficient d'absorption (a) pH 6,5 pH 2,0 Formulation A 1,60 1,62 Formulation B 1,14 1,00 Solution 3 0,27 Trois minutes après la dissolution, le coefficient d'absorption reste constant. Exemple 3 On dissout 10 mg de lanatoside C (un glucoside de Digitalis lanata) dans 0,2 g d'uréthane fondu (48-500) et on ajoute 0,2 g de polyvinylpyrrolidone, ce qui donne une masse fondue limpide, puis on ajoute encore 2,0 g de lactose. On élimine ensuite l'uréthane en séchant le mélange pendant la nuit à 350 On ajoute 500 mg de cette préparation à 500 ml d'un liquide simulant le suc gastrique humain, et on compare la solubilité de la préparation à celle du lanatoside C à l'état pur. Les résultats obtenus pour la vitesse de dissolution du lanatoside C dans du suc gastrique simulé sont indiqués dans la figure unique du dessin annexé. REVENDICATIONS 1.- Procédé de préparation d'une composition médicamenteuse comprenant un médicament et de la polyvinylpyrrolidone, caractérisé en ce qu'on prépare une solution du médicament, de polyvinylpyrrolidone et d'uréthane, le rapport pondéral entre la polyvinylpyrrolidone et l'uréthane étant compris entre 1:4 et 7:3, et on élimine ensuite l'uréthane. 2.- Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le rapport pondéral entre la polyvinylpyrrolidone et l'uréthane est compris entre 2:3 et 3:2. 3.- Un procédé. selon les revendications 1 ou 2, caractérisé en ce qu on utilise le formamide, l'acétamide ou un mélange des deux comme solvant pour l'uréthane. 4.- Un procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'on chauffe la solution du médicament, de polyvinylpyrrolidone et d'uréthane à une température comprise entre 30 et 120 , jusqu'à élimination complète de l'uréthane et du solvant éventuellement présent. 5;- Un procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'on ajoute à la solution du médicament, de polyvinylpyrrolidone et d'uréthane, un support solide acceptable du point de vue pharmaceutique, avant d'éliminer l'uréthane. 6.- Un procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'on prépare la solution du médicament, de polyvinylpyrrolidone et d'uréthane en dissolvant le médicament dans l'uréthane et en ajoutant ensuite la polyvinylpyrrolidone. 7.- Un procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'on prépare la solution du médicament, de polyvinylpyrrolidone et d'uréthane en dissolvant le médicament dans une solution de polyvinylpyrrolidone et d'uréthane. 8.- Un procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que le médicament est la griséofulvine ou l'un de ses dérivés. 9.- Un procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que le médicament est un alcalotde de l'ergot de seigle. 10.- Un procédésselon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que le médicament est un dérivé de la phénylquinazoline. 11.- Une composition médicamenteuse comprenant un médicament et de la polyvinylpyrrolidone, préparée selon le procédé décrit à l'une quelconque des revendications 1 à 10. 12. - Une composition médicamenteuse selon la revendication 11, caractérisée en ce qu'elle est présentée sous forme de granulés, de comprimés, de dragées ou de capsules. 13. - Une solution de polyvinylpyrrolidone et d'uréthane, caractérisée en ce que le rapport pondéral entre la polyvinylpyrrolidone et l'uréthane est compris entre 1:4 et 7:3. 14.- Une solution selon la revendication 13, caractérisée en ce que le rapport pondéral entre la polyvinylpyrrolidone et l'uréthane est compris entre 2:3 et 3:2. 15.- Une solution selon les revendications 13 ou 14, caractérisée en ce qu'elle contient également un médicament.