FR 2051548 A1 19710409 FR 7017346 A 19700513 70 17346 1 •2051548 La présente invention concerne de nouveaux: composés, leur préparation et leur utilisation. Elle concerne plus spécialement des composés de formule I : 0 _1 -0 5 II P 10 KOOC L*LL2 ^0^ T Q COOH 15 20 25 30 dans laquelle P, Q, T, , Q1 et ï15 qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun de l'hydrogène ou bien un halogène, un groupe alcoyle, un groupe alcoyle portant un substituant halo, hydroxy, alcoxy, acétoxy, carboxy, alcoxycarbonyle, amino, alcoylamino ou dialcoylamino, un groupe alcoyle non saturé, un groupe aiyle, un groupe nitro,hydroacy, amino, carboxyle, alcoxy-carbonyle, alcoxy, hydroxy-alcoxy, alcoxyalcoxy, carboxyalcoxy, haloalcoxy» arninoalcoxy, alcoylaminoalcoxy » dialcoylaminoalcoxy, alcoxy non saturé, aralcoxy, aryloxy» alcoylamino, alcoxycarbonyl-amino, ou carboxyamide, un groupe acyle contenant au moins 2 atomes de carbone ou bien un groupe alcoxy interrompu par un atome d'oxygène, ce groupe pouvant porter également un groupe hydroxyle, aucun des groupes ci-dessus ne contenant plus de 10 atomes de carbone, L* est un groupe méthylène, carbonyle, carbonyloxy» -S0-, -S02-ou -EH-, ou bien un atome de soufre ou d'azote, 1 est un groupe de liaison ou une liaison, I est un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote, ou bien un groupe -S0-, -SO2- ou -ÏÏH-, et les dérivés pharmaceutiquement acceptables de ces composés. L'invention concerne également un procédé pour la production d'un composé de formule I ou d'un dérivé pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, caractérisé par les stades opératoires ci-après; a) On effectue la cyclisation d'un composé de formule II : 35 A1 II BAD ORIGINAL 70 17346 2051548 dans laquelle P, Q, T, P^, Q1, f 1, l1 et 1? ont la môme signifi- cation que précédemment et, 1 p les deux groupes A et A forment les paires de groupes : i) -COO^COCOE6 et -OM, 5 ou bien î ii) -H et -COOM1 I 1 -o-c=ch-cgqm' dans lesquelles est de l,hydrogène ou un métal alcalin, M désigne M* ou un groupe alcoyle, et 10 est un groupe -OM ou. bien un groupe pouvant être converti en celui-ci, à? et A^ forment une paire de groupes A1 ,A^ ou une chaîne -CO-OH-G(C0GH)-0—, et lorsque cela est nécessaire pour le processus i); on convertit le groupe dans le composé résultant en un groupa 15 -OM, b) On effectue la déshydrogénation d*un composé de formule 1 g 0 p p1 20 HOOC dans laquelle F, Q, ï, P^, , L, 1^ et if ont la môme signi- 25 fication que précédemment, c) On établit une liaison entre un composé de formule III • 30 35 E00G et un composé, ds formule I¥ % 0 III EDOC IV bad original 70 17346 3 2051548 dans lesquelles P, Q, T, P1, Q1 et ont la môme signification que précédeanment, et 1? et sont des groupes capables de réagir ensemble pour former 12 une liaison -L LL -, ou bien 5 d) On effectue l'hydrolyse ou l'oxydation d'un composé de for mule VI s cation que précédemment et, 15 D est un groupe ester ou un groupe pouvant être oxydé pour donner un groupe -COOH, et V est un groupe D ou un groupe -COOH, dans des conditions ne provoquant pas la scission de la liaison I1!!2, 20 et quand cela est désirable on convertit le composé résultant de formule I en son dérivé pharmaceutiquement acceptable. Le processus a) est préférable et il est également préféré que les paires de groupes , A2 et t A^ soient les mômes» La cyclisation du processus (a) (i), c'est-à-dire lorsque i}, 25 A2 représentent -COCHgCOGOE^ et -OM peut être effectuée en chauffant le composé de formule II directement ou bien de préférence dans un solvant organique, par exemple dans la glycérine ou le dio-xane et de préférence dans l'éthanel. On peut effectuer la cyclisation dans des conditions neutres ou bien en présence d'une base or-30 ganique, par exemple de pyridine. On effectue de préférence la réaction en présence d'un agent de cyclisation acide, par exemple d'acide polyphosphorique, sulfurique, chlorhydriqu®, acétique ou toluène-p-sulfonique, ou bien d'un mélange de ces acides. De lreau peut être présente dans le mélange réactionnel de cyclisation. Quand 35 on utilise un composé dans lequel m désigpe un groupe alcoyle, on peut effectuer "une cyclisation et une désalcoylation simultanées par l'utilisation de HI ou de HBr comme agent de cyclisation. On peut effectuer la cyclisation à une température allant de 15°C à 150°C environ, si désiré au reflux. Quand cela est nécessaire, R^ BAD ORIGINAL 70 17346 4 2051548 peut être converti en un groupe OM, soit pendant la cyclisation, soit par des techniques classiques. est de préférence un groupe -0- alcoyle. La cyclisation correspondant au processus (a) (ii), c'est-à- 4 p 4 4 5 dire lorsque A , A représentent -H et -0-C(COOM )=CH-C00M peut être effectuée en traitant le composé de formule II avec un agent de cyclisation à la température ambiante ou à une température plus élevée. Comme agent de cyclisation convenable, on peut citer les agents déshydratants, les acides concentrés, par exemple l'acide 10 polyphosphorique, l'acide sulfurique, l'acide chlorosulfonique et les autres acides de Lexis. Quand on utilise un agent déshydratant, on effectue de préférence la réaction dans des conditions anhydres et il est préférable de soumettre le composé de formule II à un stade de séchage avant son emploi. 15 Suivant une variante, le processus (a) (ii) peut être mis en oeuvre en convertissant les groupes -C00M* en groupes chlorure d'acyle, par exemple par traitement avec PCl^, PCl^ ou S0C12 et en soumettant le chlorure d'acyle résultant à une réaction de Priedel-Crafts intramoléculaire. 20 La déshydrogénation du processus (b) peut être effectuée par oxydation, par emploi d'un catalyseur de déshydrogénation ou bien par une halogénation suivie d'une déshydrohalogénation. On peut effectuer la déshydrogénation par exemple par l'utilisation de bioxyde de sélénium, de noir de palladium ou de chloranile. Suivant une va-25 riante, on peut effectuer l'halogénation de la chromanone de formule V en utilisant par exemple de la N-bromosuccinimide dans un solvant inerte, ou du perbromure de pyridinium dans un solvant inerte, par exemple dans le chloroforme, en présence d'un catalyseur à radical libre, par exemple de peroxyde de benzoyle, puis la dé-30 shydrobromation du dérivé 3-bromo résultant pour donner le composé de chromone désiré. On peut effectuer la mise en oeuvre du processus (c) de diver- 1 2 ses manières. Ainsi, les liaisons -L LL - entre les noyaux de chromone peuvent être formées individuellement (ceci peut être le cas 35 bien que cela ne soit pas indispensable, lorsque ces liaisons ou les unités qu'elles relient sont différentes) ou bien elles peuvent être formées ensemble, par exemple lorsque les noyaux de chromone 1 2 et L et L sont identiques. Les liaisons précitées peuvent être formées au cours d'une série de stades opératoires; par exemple, 40 deux parties de la liaison peuvent être produites progressivement bad original 70 17346 5 2051548 10 15 20 sur chaque noyau de chromone à partir de parties constitutives plus petites, et ceci est applicable en particulier lorsque le 12 groupe -1 LL - lui-même renferme une liaison telle qu'une liaison éther, ester ou cétone. Pour plus de simplicité, et étant donné que la liaison prévue 1 2 à l'une ou l'autre des extrémités du groupe -L LL- peut s'effectuer par des atomes différents, la description va être limitée à la formation de la liaison prévue à l'une des extrémités du groupe 1-2 -L .lL -, avec le noyau benzène du composé de formule III. On comprendra toutefois que les méthodes de liaison décrites ci-après peuvent être appliquées à la formation de liaisons en un autre endroit quelconque de la molécule, par exemple à la formation de liaisons entre une extrémité du groupe -L- et le groupe -L-, ou à la formation de liaisons telles que les liaisons éther, ester ou 1 P cétone à l'intérieur d'un groupe de liaison -L IL - lui-même. En 1 2 outre, étant donné que les liaisons L , L et L n'ont pas besoin d'être les mêmes, elles peuvent être formées à des moments différents par des processus également différents. Ainsi, il peut s'avé- '1 rer désirable d'introduire le groupe -L - dans la matière de départ pour donner un composé de formule ïlïa î 0 25 ho2o Illa dans laquelle P, q et î ont la même signification que précédemment, Lx représente L^, 30 Y représente un groupe réactif, ou bien Y et Ls foraient ensemble un précurseur réactif dsun groupe L , puis de faire réagir le composé de formule Illa avec un composé de formule XI : 1 P P1 35 ZI coge. BAD ORIGINAL 70 17346 ê 2051548 1112 dans laquelle P » Q » T ©t L oat la même sigai£l ps=é=» cédemment» E y L désigne un groupe -L- ou forme avec les restes âs 1 et -L-Y "un groupe -L^L-, et 5 E est un groupe capable de réagir avec le groupe -X^-Y pour forns.^ le groupe -1^~ désiré. Suivant une variante, on peut faire réagir un composé de formule IlXb, 10- \ -Lu_ ^ bv/ \ 3 S] 000H dans laquaH® -P1, Q et ï ont la même signification qua préci-iSE.» ment, Lu re] Tu représente un groupe réactif et Yu et Lu forsnem; ©iie©H?bi«L 2 précurseur réactif du groupe L 9 avec un composé de formule XE1 : 12. 2 L représente L , ment» . L désigne un groupe -L-. ou. bien forme avec les r©st@s i® S et -Lu-Yu un groupa -LL2«=, et, 1Y ©st un groups capable de réagir avec le grouio® pour for- p 35 mer le groupe -L -• les réactions qui interviennent dans la formation d® la liai-12 son —I LL - peuvent-être des réactions classiques poxir former la 'combinaison de groupes désirée* Ainsi, une liaison éther peut être formée par réaction d'un groupe OH avec un groupe foi-aiant un anion 40 ou un autre groupe ou une autre fonction capable de réagir avec ~ea BAD ORIGINAL 70 17346 7 2051548 groupe OH pour donner une liaison éther. Bien qu'il soit préférable que le groupe OH soit fixé sur le noyau benzène (c'est-à-dire qu'il doit être de type phénolique), ceci n'est pas indispensable. A titre de groupes convenables capables de réagir avec le groupe 5 OH, on peut citer les groupes halogène (par exemple brome ou iode), méthane-suifonate ou tosylate, les groupes époxydes ou les doubles liaisons éthyléniques terminales. lia réaction de formation de la liaison éther peut être effectuée en présence d'un corps alcalin, dans l'eau ou dans un solvant 10 organique comme l'acétone ou le dioxane, et à des températures élevées. Quand cette opération fait intervenir un groupe formant un anion, la réaction peut être effectuée en présence d'un agent fixateur d'acide, par exemple d'un carbonate, d'un bicarbonate ou d'un alcoolate de sodium ou de potassium, ou bien de pyridine, de 15 diéthylaniline ou de triuéthylamine. Quand un groupe époxyde intervient, la réaction peut être effectuée dans un solvant organique, par exemple dans le dioxane, à une température élevée et en présence d'un catalyseur tel qu'un hydroxyde d'ammonium quaternaire. Quand un halogène intervient, la réaction peut être effectuée dans 20 un solvant tel que l'acétone et en présence d'oxyde d'argent fraîchement préparé, ou bien en présence d'une base organique ou d'un agent fixateur d'acide. Quand le groupe -L- doit être lié au noyau benzène par l'intermédiaire d'un atome autre que de l'oxygène, par exemple par 25 Intermédiaire d'un groupe ^ NH ou d'un atome de soufre, ces liaisons peuvent être formées d'une manière analogue à celles indiquées ci-avant en utilisant un analogue du phénol à substituant anilino, amino ou mercapto. La liaison à atome de soufre réalisée de cette manière peut être oxydée, par exemple au moyen de peroxy— 30 de d'hydrogène, pour donner une liaison -S0- ou -S02-. Lorsque la liaison entre le groupe -L- et le noyau benzène doit être une liaison composite, par exemple dans le cas d'une liaison -NHCO-L-COIïH-, une telle liaison composite peut être formée par une modification appropriée des méthodes indiquées ci-avant, 35 dans ce cas par remplacement du groupe -OH- présent sur un réactif phénolique avec un groupe -KE^» e"t en faisant réagir celui-ci avec un composé C1C01C0C1. 1 2 Dans un grand nombre de cas, les groupes 1 et L de la liai-1 2 son -L LL - peuvent être identiques, et quand ceci est le cas, il 70 17346 8 2051548 10 15 20 25 est préférable de former chacun de ces groupes de liaison en utilisant la môme méthode, au cours d'ion seul stade réactionnel. lou- 12 tefois, lorsque 1 et I ou bien les noyaux benzène qui doivent être reliés ne sont pas les mômes, l'utilisation d'un seul stade de réaction peut ne pas être possible et la totalité de la liaison peut devoir être formée en deux ou plusieurs stades. Au cours du processus d) le groupe D peut être un groupe alcoyle ou un groupe alcoyle substitué, un groupe acyle, un groupe alcényle ou aralcényle ou bien un groupe ester simple, par exemple dérivé d'un alcool en 01 à C5. Il est préférable que le groupe D soit un groupe ester ou bien un groupe méthyle ou styryle. l'oxydation ou l'hydrolyse peut être effectuée en utilisant des techniques classiques, mais on doit veiller à ce que les conditions de réaction ne provoquent pas 1 ' ouverture du noyau chromone ou l'hy- 1 2 drolyse de la liaison -LU-. les composés de formule II peuvent être obtenus par liaison des composés mono-benzénoïdes appropriés en utilisant des méthodes analogues à celles décrites ci-avant pour le processus c), afin de former un composé de formule XIII î - _ T>1 v HP î ( 111L2 ,W -oh XIII dans laquelle P, Q, T, P^, q\ , 1*, 1 et l2 ont la même signification que précédemment, et W désigne un groupe -COOHj- ou à© l'hydrogène, 30 et en convertissant le composé de formule XIII en un composé de formule II par des techniques connues. Les composés de formule V pauvent être produits par cyclisation d'un composé de formule XIV i 35 M00C-CH=CH0C MiO C0CH=CH—C00M XIV 70 17346 9 ■ ; 2051548 dans laquelle P, Q» T, P^, Q1, T1, V, 1» l2, M et M* ont la môme signification que précédemment, en utilisant des techniques classiques, les composés de formule XIV peuvent eux-mêmes être obtenus à partir des composés de formule 5 XIII en utilisant des techniques classiqueso Les composés de formule III et IV sont des composés cornus ? ou bien ils peuvent être obtenus d'une manière analogue à celle qui ©st déjà connue pour la production des composés connus» Les composés de formule VI peuvent être obtenus d'une manière 10 analogue au processus a) ci-avant3 nais ©a utilisant un composé de 1 2 formule II dans lequ„ëLla paire de groupes À » A désigne -COCHgCOD et -0K, ou bien -H et -0-CD=CHC00m1 Les composés de formule I et leurs intermédiaires peuvent être récupérés et purifiés en utilisant des techniques classiques pour 15 la récupérâtioriet la purification de composés connus analogues. Les processus indiqués ci-ayant peuvent donner les acides libres de formule I, ou bien des dérivés de ceux-ci0 Suivant l'invention, on petit également traiter le produit obtenu par l'un quelconque des processus précités, après son isolement et sa purification 20 si cela est désirable» afin de libérer 18acide libre à partir de ce produit ou de convertir une forme de dérivé en une autre. Les méthodes utilisées pour isoler et purifier un produit quelconque peuvent être celles employées de façon classique® Ainsi, on peut préparer des sels par l'emploi de conditions alcalines pendant la récupéra-25 tion et la purification du composée Suivant une variante, l'acide libre peut être obtenu et converti ensuite eia ua sel désiré par neutralisation avec "une base approprié®, par exemple avec une amin® organique ou bien un corps alcalin*tel qu'un hydroxyde, un carbonate ou un bicarbonate de métal alcalin ou alca2,ino-terr@uxs de préféren-30 ce avec une base faible ou un composé faiblement alcalin tel que du carbonate ou du bicarbonate de sodium. Quand le composé est récupéré sous la forme d'un celui-oi peut être transformé en us. sel plus désirable, par exemple par mi processus faisant intervenir une ffiétathèse* Las esters peuvent êtrâ obtenus par l'utilisation de 35 matières de départ appropriées 5 ils peuvent être formés par la réaction d'un alcool approprié; d'un sulfate d*alcoyle ou d'un composé halogéno avec des groupes carboxyle libres dans le composé de formule I, ou bien ils peuvent être formés par la réaction d'un alcool approprié avec un halogénure d'acyle du composé de formule I. BAD ORIGINAL 70 17346 10 2051548 Suivant us© variante, on peut utiliser des "technicités de tr8S3S$5t-3«-rification pour remplacer un groupe ester par un autre • Les asiàss peuvent être obtenues aisément par exemple par déshydratation du sel d*ammonium ou par réaction d'un ester ou halogézEzre d'acyle 5 avec un composé amino approprié cosme de 1'hydroxyde d'ammonium, ou bien une aminé primaire ou secondaire, du encore ua amino-acidi* Suivant une variante» l'acide libr® de formule I pextt êtrs condensé avec un haloformiate d'alcoyle (par exemple avec .le chlorofcrmiate) en présence d'une "base organique comme la triéthylamine pour dcraer 10 im anhydride mixte qui ®st ensuit© traité avec un aaiiiio=aoide ov. rm ester de celui-ci en présence d'un solvant convenable afin de don» ner ime H-earbos^alcoyla-iaM©. 1'anhydride mixte n'a ps 'besoin d'être isolé du mélange réactionnel dans lequel il a été prépare -, mais il peut être traité in situ. 'i 5 Les dérivée pharmaceutiquesaant acceptables des composés ds formule I comprennent les sels pharmaceutiquement acceptables tamment les sels solubles dans l'eau), les esters et" les amdss d'un ou plusieurs des groupes |cM® 2-carbo syliqîi©« Parsi les g-^ls convenables, on peut citer les sels d'ammonium, les sels d® Htétaax 20 alcalins (par exemple de sodium, de potassium et de lithium)f les sels de métaux alcalino-terreux (par exemple les sels de magnési'aa et de calcium) et les sels obtenus avec des bases organiques, par exemple les sels d'aminés dérivés des mono-, di- ou —tri-al'joyi~ amines inférieures ou alcanoXamin.es inférieures (cossme la tsiétàïa-25 aolamine ou la triéthylasaine ) et les sels formés avec des aisines hétérocycliques comme la pipéridine o»! la pyridiae® Les esters qui peuvent être mentionnés comprennent les esters alcoyliques simples dérivés des alcools oontenant de 1 à 10 atoass de carbone (par exemple un ester méthylique, éthylique, pr-opyliqac 30 ou pentylique) et les esters alcoylaminoalcoyliques tels que ceux d® formule générale -OCO-R11^ -dans laquelle Rf ^ est un© chaîne alcoylèa© linéaire ou ramifiée (par exemple une chaîne eoa° tenait d© l à 4 atos-es de carbone cornus un groupe méthylène, étàj=» lèn®, propylène9 isopsspylèa® ou tertio-butylène) et 1^* et S1 s n 35 peuvent Itrs i&sntiques ou différents et sont choisis eliacua dass - le groupe comprenant l^'hydrogèn® om groupe- alcoyle (par exemple un groupe alcoyle inférieur comas un sroixpe méthj.1.as éthyl®, pro-= pyle ou butyle)p ou bien forment avec l'atome d®azote m noyau térocyclique tel qu'un aoyau pipéridine ou morpholisec A titre BAD ORIGINAL 70 17346 ti 2051548 d'exemples d'esters basiques de ce genre, on peut citer les esters diéthylaminoéthyliques et pipéridinoéthyliques. lies esters basiques peuvent se présenter sous la forme d'un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable, par exemple du sel d'addition 5 avec l'acide chlorhydrique. Les amides qui peuvent être mentionnées comprennent les amides simples dérivées de l'ammoniac ou bien des aminés aromatiques ou aliphatiques primaires ou secondaires comme les mono- ou les di-alcoylamines inférieures (par exemple la diéthylamine), l'aniline 10 ou la mono- aieoylaniline comme la N-méthylaniline; et les amides plus complexes dérivées des amino-aeides comme la glycine, par exemple les amides de formule -COHH^-R^-COOH, ou bien leurs sels et leurs esters, et des mono- ou bis-(dialcoylaminbalcoyl)amines, c'est-à-dire les amides de formule -COH^-R^ÏT-R^a' dans les-15 quelles R^ est de l'hydrogène ou bien un groupe alcoyle (par exemple un groupe alcoyle inférieur comme un groupe méthyle, éthyle, propyle ou butyle) et et R^11 ont la même signification que précédemment. Les amides peuvent exister sous la forme d'un sel d'addition avec un acide physiologiquement acceptable, par exemple 20 sous la forme d'un chlorhydrate» Les dérivés pharmaceutiquement acceptables préférés des composés de formule I sont les sels de sodium et d'ammonium, les esters d'alcoyle, de dialcoylaminoalcoyle et de pipéridinoéthyle dans lesquels les groupes alcoyle renferment de 1 à 6 atomes de carbone com-25 nie les groupes éthyle et les amides dérivées de l'ammoniac, des amino-acides, par exemple de la glycine, et des dialCoylaminoalcoyl-amines, par exemple de la diéthylaminoéthylamine. Les nouveaux composés de formule I et leurs dérivés pharmaceutiquement acceptables sont utilisables à cause de leurs propriétés 30 pharmacologiques. En particulier, elles empêchent la libération des produits toxiques qui résultent de la combinaison de certains types d'antieorps et d'antigènes spécifiques, par exemple la combinaison d'un anticorps de réagine avec l'antigène spécifique. Chez l'homme, les modifications à la fois subjectives et ob-35 jectives qui résultent de l'inhalation d'antigène spécifique par des sujets sensibilisés peuvent être inhibées de façon très nette par l'administration des nouveaux composés suivant l'invention. Ainsi, ces nouveaux composés sont indiqués en vu© d'une utilisation pour le traitement de l'asthme allergique extrinsèque. Ces nouveaux 70 17346 32 2051548 composés peuvent également être intéressants pour 1© traitement vu-l'asthme dit asthme intrinsèque (crises au cours desquelles on na peut pas mettre en évidence ie sensibilité à l'antigène extrinsèque) et pour le traitement dsautres conditions dans lesquelles c,..-5 réactions antigène-anticorps sont responsables d'infections, pas- exemple dans le rhume des foins, l'urticaire et les maladies à , auto-immunisation« Suivant une autre particularité, l'invention concerne une exposition pharmaceutique renfermant un composé de formule I ou bi~*: 10 un dérivé pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, de préférer; sous la forme d'un sel, en association avec un véhicule, supporta-excipient ou diluant pharmaceutiquement acceptable. Cette inventiw concerne encore un procédé pour la préparation d'une composition pharmaceutique de ce genre consistant à mélanger un composé de f çy -15 mule I ou bien un dérivé pharmaceutiquement acceptable de celui-ci avec un véhicule, un support, un diluant ou un excipient pharmacc v-tiquement acceptable. Pour plus de simplicité, les compositions pharmaceutiques ne seront décrites qu'en se référant aux composés de formule I, mais 20 on comprendra que l'invention couvre également les dérivés pharma,» ceutiquement acceptables de ces composés. La nature de la composition ©t du diluant ou de 18excipient pharmaceutiquement acceptable va bien entendu dépendre du mode d?c.^ ministration désiré, qui peut être par exemple par vois oral®, pa„ 25 inhalations par voie parentérale ou bien par application topique ; . locale» La composition peut être formulée de la manière classique a les ingrédients usuels. Par exemple9 les compositions peuvent êt±:' prépax*é'3s sous forme de solutions ou de suspensions aqueusesp on 30 bien sous forme de poudre , ou encore en comprimés, sous forme de crème9 de lotion ou de sirop. Les compositions suivant l'invention renfermant généralement une petite proportion du composé de formule I et une proportion plus important® d® diluant ou d8excipient. Ainsi, "par exemple, le& 35 solutions aqueuses destinées à un© administration au moyen d'im appareil nébuliseur classique peuvent renfermer jusqu'à 10$ en poids environ de substance active dans ûe l'eau stérile, et les compositions destinées à être distribuées à partir d'un récipient sous pression, formées.par des suspensions ou des solutions dans des 40 agents propulse-ors liquéfiés, peuv®nt renfermer par exemple ds 0,2 BAD ORIGINAL 70 17346 13 2051548 à 5i» en poids environ de substance active® lies composés de formule I sont de préférence administrés par inhalation, notamment pour le traitement d© l'asthme allergique. En vue d'une telle utilisation5 les composés d© formule I, de pré-5 férence sous la forme d'un e®lg par esempls du sel d© sodium, peuvent être mis en solution ou en suspension dans l'eau et peuvent être administrés au moyen d'tss apparoil nébtoliseur classique. Toutefois ? l'administration des eomposés de formule I au moyen d'un distributeur d'aérosols classique constitua une variante utilisable 10 par rapport à 1'administration à l°aid© d'un appareil nébuliseur. A titre d'agents propulseurs types convenant à une utilisation dans l'aérosol, on peut citer ceux décrits dans le brevet des Etats Unis d'Amérique K° 2,86806915 vendras s©us la dénomination "Fréon". L'agent propulseur doit bien entendis avoir une faible toxicité, 15 en particuliex* lorsque la composition, ©st ingéré© (par exemple inhalée) par l'utilisateur» Quand le eomposé de formule I n'est pas soluble dans l'agent propulseur,, il peut être nécessaire d'ajouter un agent tensio-aetif et d© préférence tw. agent tsnsio-actif anioni-que à la composition, afin d'assurer la mise en suspension du com-20 posé de formule I dans l'agent propalseurj à titre d'agents tensio-actifs convenables, on peut citer ©eux utilisés pour des applications similaires® L'emploi d'agents tensio-aetifs anioniques dans des compositions similaires ast décrit plus en détail dans le brevet britannique îT° 1 .063.512c 25 Les compositions suivant l'invention peuvent également êtro administrées sous la forme de poudres,, mu sa©y©n d'un dispositif d'insufflation, par exemple du dispos!tif décrit dans le brevet britannique N° 1«122.284® Afin d'améliorer le® propriétés de la poudre, il peut être désirable ds modifies? lss caractéristiques 30 suparficislles des particules de poudres, par ®x©mpl@ en les enro= bant avec une matière acceptable du point d© vu© pharmaceutique comme le stéarate de sodium0 En outres d®s poudres correspondant à une fine granulométrie9 formées par des constituants ou ingrédients actifs, peuvent être mélangées avec une matière formant diluant 35 plus grosse comme le lactose, qui peut êtrs présente selon une quantité inférieures, égale ou supérieur© à la quantité de constituant ou d'ingrédient actif, par esemple selon une quantité allant de 50 à 150$ es poids du composé de formule I st des autres ingrédients actifs qui peuvent être présents® BAD ORIGINAL 70 17346 H 2051548 Bien, que l'on ait décrit ci-avant l'inhalation du médicament en se référant plus particulièrement à me administration orale, on comprendra qu'il peut être désirable d'administrer le médicament par voie nasale. 1© terme "inhalation" est par suite employé 5 ici pour désigner9 chaque fois que le contexte le permet, une administration par la voie trachéiques que ce soit pair le nez ou la bouche » M composition suivant l'Invention peut également être administrée sous forme de comprimés, de sirop, etc..., ou bien par f© injection intradermique ou intraveineuse, de la manière classique • En plus d'une administration interne, les composés de forçais I sont utilisables Ssas des expositions destinées à us© applica-» tion topiquoP par exemple sous fers© d® crèmes, de lotions* d© pommades ou d® pâtesf en vue d'un® utilisation pour des traitements 15 dermatologique s. En plus du composé de fomul® I' et des ingrédients requis pour pouvoir présenter le esmpssé sous une forme convenant au aaod« d ' adardnis trat ion choisi 9 d'autrss ingrédients actifs peuvent êtrs présents dans la composition suivant l'invention. Ainsi^ dans les 20 compositions destinées à uae administration par inhalation, il peut être avantager?:?, da prévoir un broncho-dilatateur® Or peut utiliser n'importe quel broneho-dilatateur d'emploi raisonnable. A titre de br©a.efa.©-d.ilatateu?s convenables? on peut citer 1'isopréns-linsp 1* adrénaline 9 l5o^ciprénalinea l'isoétharine et leurs dérivés « 25 L'emploi. du 'sulfate d'isoprénalliie est préférable,, La quantité de brobeho-àilatateur utilisé© peut varier dans une large gamsi® salon ©ntr® autresg la nature et Ieactivité du broncho-dilatateur Itai-mime et du composé de formol© I oaployéo L'utilisation d*une petit© . proportion (c'est-à^dirs moins d® 50$ an poids) et de préférence do 30 0»1 à 10$ en poids d© broncho-dilatateur, sur la bas© du poids du composé .d© formule ïs est désirable. Gosa© indiqué précéderont* les composés de forsul© I sont indiqués en we d'une utilisation pour inhiber las effets des réactions anticorps-antigène• lu eeurs d'un traitement de e© genre, 1© 35 composé ou la composition suivant l'invention est administré par la méthode choisie afin ds parvsnir au point où se produit la réaction anticorps-antigène selon la quantité thérapeutiquement efficace* ïi© traitement peut exiger l'administration de doses récitées du médi— eaaent9 à des intervalls-s réguliers. La quantité et la fréquence 40 i®eSkiM,steatiœx du aédioasBent dépsnâent de nombreux facteurs ©v BAD ORIGINAL 70 17346 15 2051548 aucun dosage ou régime précis ne peut être indiqué de façon générale. Toutefois, à titre de guide général, lorsque les composés sont administrés par inhalation à un patient souffrant d'asthme allergique aigu, des résultats intéressants peuvent être obtenus 5 quand les composés sont administrés selon une dose allant de 0,1 à 50 milligrammes. Quand les composés sont administrés par la voie orale (par l'oesophage), on peut donner des doses plus fortes. Les composés préférés de formule 1 sont ceux dans lesquels désigne un groupe méthylène, un groupe carbonyloxy ou bien en par- p 10 ticulier un groupe -NH-. Il est également préférable que L soit un atome d'oxygène ou de préférence même un groupe -NED-. Il est en 1 2 outre préférable que L soit identique à L . Le groupe L peut être un noyau earbocyclique ou hétérocycli-que, ou bien une chaîne hydrocarbonée saturée ou non saturée, li- 15 néaire ou ramifiée, substituée ou non substituée, qui peut être 1 2 interrompue par tin groupe L ou L . A titre d'exemples spécifiques du groupe L9 on peut citer les noyaux carbocycliques comme les noyaux benzène ou cyclohexanej les noyaux hétérocycliques comme les noyaux pyridine, pipéridine et pipérazine « L peut également dé- 20 signer une chaîne telle que : -ch2-ch2- -(ch2)4- 25 30 35 -(oh2)5- -(°H2)10- —CHg—0H « OH—CHg— -chgcb^-ch ( ckj )-oe20E2- -gh2GH2o gh2 oh2- -CHg-OO-QHg-/~\ /\ -QHg GHg- -ch2-ch (oc^îch^ BAD O^'^'AL 70 17346 16 20515^8 -oh, cho0h ! 2 -ch2-ç CHgGl -ch2-choh-gh2 -ch2-choh-ch2-choh-gh2- -Otig CHgN HOHgOH^™ \ / -gh2-gh2-so-ch2-oh2--ch2-ch2- s02«0h2«gh2-"•GHg—OHg «■» lïï-GHg—GHg— -OHgGHgN-CHgOHg- ou -gh2ch2-n(m® )-ch2=-ch2- ^GHg^OHOH-'GHg^S—GHg— -(^-OTCl-CHg-S-CHg» -CHg-GO-GHg-OHp^S-GHg» =GH2~HHc~GH2™0Hp—Oa,OH2=» Outre les exemples donnés ci-avant de chaînas hydrocarbonéc? interrompues par un. groupe L oa par d® l'oxygène, l'un au moins des groupes terminaux des chaînes précitées peut être remplacé p&„ t ~ 2 un groupe carbonyle lorsque L' et L désignent tous deux des grcu pes -MH-. Ainsi9 selon une particularité préférentielle de 1'i>vrv A O tiOîî.sla chaîne -L U - peut correspondre à la formule -NH 00(OH. m BAD ORIGINAL 70 17346 2051548 COHÏÏ- dans laquelle m a une valeur allant d® 0 à 10. Suivant une variante, le groupe L peut être simplement une 1 P liaison prévue entre les deux groupes L et 1 , par exemple quand 1 2 la chaîne -L LL- désigne un groupe «M00-»î, «S- ou -OGHg-, ou 5 bien une double liaison comme dans la cas où la chaîne est -N-ÎT. L peut également être une liaison atomique simple^ par exemple un groupe -0H2- ou Toutefois, il est particulièrement judicieux que le groupe -L- soit une chaîne polyméthylène saturée ou non saturée, linéaire 10 ou ramifiée, qui peut porter ua ou plusieurs substituants halogène ou hjdroxyle et dans la chaîne de laquelle l'un quelconque des atomes de carbone peut être remplacé par un ou plusieurs groupes carbonyle ou par un ou plusieurs atomes d'oxygène. A titre d'exemples de chaîne polyméthylène de ce genre2 ©a peut citer les groupes 15 -CHgCHOHGHg- et (CHg)^- dans laquelle o a une valeur allant de 1 à 10 et de préférence de 2 à 8® 12 La chaîne -L IL - peut être ttzém sur l'une quelconque des positions libres de chaque noyau chromons* In out.ro, il n'est pas nécessaire que la position de la liaison soit la même pour chaque 20 noyau. 13. est préférable que la liaison se produise sur des positions similaires de chaque noyau ? notamment sur les positions 6 et 6f ou 7 et 71 * Les composés préférés de formule I sont ceux dans lesquels P à désignent à@ l'hydrogène ou dss groupes ohlor-e„ brome, isdes 25 hydrozy,, carboxyP alcoxycarbonylsD nitro3 aminop alcoyle, alcényl®, alcynyle, phényle, alooxy, alcénjlosy, aùjQ&ii&lm&9 aryloxy, aral-coxy ou acyles et ces groupes peuvent porter des substituants constitués par exemple par des groupes halogène9 liydrosy ou alcoxy. Les 4 composés particulièrement préférés sont ceux dans lesquels P à S 30 désignent de l'Iiydrogèae ou des groupes elnlore P brome g nitro, arain®, ou alcoyle, alcénvlealcosy et aleénylozgr inférieurs contenant de 1 à 6 atomes de carbone £i qui peuvent porter un ou plusieurs substituants hydroxy» alûoxy inférieur .et (ou) arylee D'une façon générale», il est préférable qu'un seul des substi- 11 f 35 tuants P, Q et S et im seul des substituants P B Q et T ne soit pas de 1'hydrogèneo BAD ORIGINAL 70 17346 18 2051548 On comprendra que certaines des significations indiquées pour 4 P à T comprennent des groupes qui peuvent être affectés de façon défavorable par les réactifs et (ou) par les conditions'de réaction utilisées pour introduire d'autres groupes dans la molécule. Dana 5 de tels cas, le groupe ou point affecté peut être bloqué ou protégé pendant la réaction. Un groupe particulier d© composés de formule I «gt formé par des composés dans lesquels P à S" désignent tous de l'hydrogène bien dans lesquels l'un d9eux est un alcoxy inférieur;, et dé«= 10 signent tous deux des groupes -NH-, L est vin groupe -OO^GH^) G9-dans lequel m est compris entre 0 et 10 et les deux noyaux chromone sont reliés par l'intermédiaires des positions 6, 6* ou 7,. 7^. les exemples donnés ci-après à titre non limitatif, dans lesquels les parties et les pourcentages sont indiqués en poids, à 15 moins que le contraire ne soit spécifié, permettront de mieux sîi-prendre comment l'invention peut être mise en oeuvre* IXaMPLB 1° 1 M,H"' -Mg(2-car'borvchromon-7-»vl) adipamide (a) -bis(4-ac étvl-3-hydrosyphénvl)adipamide. 20 On traite un mélange formé par 1,37 parti© de 4-amina~2-hydro- xyaeét ophénone et 0,44 parti® d© pyridine dans 30 parties en poids de chloroforme avec une solution de 0,53 partie ds chlorure d'a»li-gyle dans 10 parties de chloi^ofOxW3. On chauffe le mélaage au reflux pendant 2 heures, on refroidit et on filtre0 25 On fait bouillir le solide avec 60 parties de dioxane et on 'isole par filtration la aatiëra insoluble, que l'on sèche, &e qui oLûîSïie 0b8 partie de N, îî • -bisf 4°-aeétyl-3-hydroxyphényl)adipamide ■. sous la forme dsun solide da eonleur rose, point de fusion 273°0 (à)* 30 Aaalyes g Trouvé s G64,1 ? IIt 5,52? ÏT» 6,63# OggHp^NpO^ Caleulé s 09 54*06? H, 5,87? H", 6,79^ (b) loi8-'bisC2~oarbosyote>omoa.^7-°yl)adipamide trihvdratse. Oa ajoute à -on© solution, sous agitation formée par de l8é»ky«= 35 late de sodium dans lcéthsnoi anhydre^ préparée à partir de 0,7 partie d© sodiuH et Se 20 parties âeéthaaol anhydre, tme bouillie formée par 1,55 partis de îï^îîe~bis(4~acétyl-3-hydroxyp>hényl)ad±pE°-mide et 2,75 parties deoxalate ds diéthyle dans 30 partie® d!étha-nol a»3>\ydre. On agite 1© mélange et on le chauffe au reflux pes*-40 daiit 4 BAD ORIGINAL 70 17346 19 2051548 On refroidit le mélange, puis on le verse dans un entonnoir séparateur contenant de l'acide chlorhydrique dilué et de l'acétate d1éthyle. On sépare la couche d'acétate d'éthyle, on sèche sur du sulfate de sodium et on fait évaporer à siccité, ce qui laisse une 5 huile brune. On fait dissoudre cette huile dans de l'éthanol chaud contenant 0,5 partie d'acide chlorhydrique concentré. On chauffe la solution au reflux pendant 20 minutes, puis on refroidit, après quoi un solide de couleur chamois se sépare par cristallisation. On fait dis-10 soudre ce solide dans une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, tout en chauffant. L'acidification de la solution de bicarbonate donne 0,75 partie de N,N'-bis(2-carboxychromon-7-yl)adipamide tri-hydratée, sous forme d'un solide de couleur chamois ayant tin point de fusion égal à 280°0 (d). 15 Analyse Trouvé : C, 54,5; H, 4,38; N, 5,1796 ^*26^20^2 Calcule t 0,54,36; H, 4,53; îf» 4,89$. (c) Sel disodique de la N.H'-biB'f2-carboxychromon-7-yl)-adipamide On traite une solution de 0,63 partie de Hî,N'-bis(2-carboxy- 20 chromon-7-yl)adipamide trihydratée et 0,18 partie de bicarbonate de sodium dans 50 parties d'eau avec du charbon de bois, on filtre et on sèche par lyophilisation, ce qui donne 0,63 partie du sel di-. sodique de la N,U*-bis(2-carboxychromon-7-yl)adipamide sous forme d'un solide de couleur chamois. 25 EXEMPLE N° 2 N.N'-bis(2-carboxychroffion-7-yl)oxamide (a) F.N'-bis(4-acétyl-3-hydroxyphénvl)ozamide En employant le procédé décrit dans l'exemple îî°1(a), on traite 3,01 parties de 4-amino-2-hydroxyacétophénone avec 1,27 partie 30 de chlorure d'oxalyle, ce qui donne 1,7 partie de îî, N'-bis(4-aeé-tyl-3-hydroxyphényl)oxamide sous forme d'un solide de couleur rose, point de fusion 335°0 (d) : Analyse : Trouvé î C, 59,87; H, 4,37; H, 7,62$ 35 C18H16K206 Calculé : C, 60,67; H, 4,53; H* 7,86$ (b) ET.N'-bis(2-carboxychromon-7-yl)oxamide trihydratée En utilisant le procédé décrit dans l'exemple N°1 (b), on traite 1,5 partie de N, N ' -bis ( 4-acé tyl-3-hydroicyphényl) oxamide avec 3,1 partie d'oxalate de âiétkyl©, ce.qui dosm© 0P22 partie de BAD ORIGINAL 70 17346 2Ê 2051548 ET, N ' -bis (2-carboxychromon-7-yl)oxamide trihydratée sous forme d5iîs solide jaune, point de fusion 200-202°C (d). Analyse : Trouvé î G, 50,27; H, 3,4; N, 5»5$ 5 c22^12^2^10^^^ Calculé s C, 50,96; H, 3,48; ÏT, 5,41$ (c) Se^disodiaue de la N .N*-bis(2-carboxychromon-7-vl)oxamiriet_ On sèche par ! lyophilisation une solution formée par 0,16 partie de N,N'-bis(2-carboxychromon-7-yl)oxamide trihydratée et 0,052 partie de bicarbonate de sodium dans 30 parties d'eau, ce qui donne 10 0,16 partie de sel disodique d© la H,N'-bis(2-carboxychromon-7* -yi) oxamide sous la forme d'un solide de couleur jaune. EXEMPLE N° 3 N.ff'-bis( 2-carboxychr omon-6-yl ) sucRiriami de. (a) N.N'-bis(3-acétyl-4-hydroxyphénvl)succinamide. 15 En utilisant le procédé décrit dans l'exemple IT°1 (a), on trai te 1g51 partie de 5-amino-2-hydroxyacétophénone avec 0,8 partie da chlorure de succinoyle, ce qui donne 0,42 partie de N,Iï'-bis(3-acé-tyl-4-hydroxyphényl)succinamide, sous forme d'aiguilles de couleur chamois, point de fusion 267-268°C à partir d'éthanol et de dioxane 20 Analyse Trouvé î C, 61,97; H, 5?28; 7,19$ C20H20N2°6 Calculé * C, 62,49? H, 5,24; N, 7,29$ (b) I? » g8 -bis f 2~éthoxycarbonylchromon-S-yl ) suceinamide. Oa ajout© à une solution sous agitation d' éthylate de Sudioa 25 dans l'éthanol anhydre, préparé© à par-tir de 1,67 partie de sodium dans 50 parties d'éthanol anhydre-, une bouillie formée par 3,5 parties d© Iï,Us-'bis(3-acétyl-4~liydro2jpliényl)succiaamide et 6 parties d8oxalate d© diéthyle dans 30 parties d-éthanol anhydre. On agite le mélange et oa chauffe au reflux pondant 4 heuress 30 Oa refroidît ensuite le raélasga i'éactionnel et on le -verse dans un entonnoir séparateur ©ontena&t oa mélange d'acide ohlorliy---dsâqu© dilué et â*acétate &s ëtfcyl© s On sépare la couche formée pee-1'acétate d8éthyle, ©a sèche su? sslfate de sodium et on fait évaporer g ce qui laisse vm> iœil© tasœ&e Oa fait dissoudre eetts 35 toile dans l'éthsaoX chaud eantensn-is £>P5 partie d8 acide ohlorhydr-i--» que concentré. Oa fait bouilli? la solution pendant 20'minutes, pais on refroidit, après quoi 1,43 partie de M,S8-'feis,(2-éthcxyeas'fc3-ajlehromoE.-S-yl)0uecinaaide cristallise ' sous foïme dJun solide BAD ORIGINAL 70 17346 21 2051548 ne, point de fusion : plus de 330°C. Analyse Trouvé : C, 60,6; H, 4,39; H, "5,-05* C28H24H2°10 Calculé * c» ô1»3î H, 4,41 j H, 5,11* 5 (c) ff.N'-bis(2-carboxyshromon-6~:yl) aueeingmtda dihvdratée On agite un mélange de 1,1 parti® de I? » lî1 -bia {2-éthoxycarbo-nylchromon-6-yl)succinamide et 0,3 partie de bicarbonate de sodium dans l'eau et le dioxane et on chauffe au bain-marie jusqu'à ce que la solution soit complète. On refroidit ensuite la solution et on 10 acidifie avec de l'acide chlorhydrique coneantré, ce qui donne m précipité gélatineux. Ce solide est obtenu par eentrifugation, décantation du liquide, mélange du gel avec de l'éthanol, nouvelle centrifugation, décantation de l'éthanol ©t finalement addition d'éther diéthylique 15 et filtration. On sèche le solid®, ce qui donne 0955 parti® de N,N'-bis-2-car-boxychrcmon-6-yl)suceinamid® âihydraté® sôub form© à4un solide vert pâle, point de fusion 270°0 (d). Anal-raw • 20 Trouvé î C9 54-8? H., 3p53s 5fl2* C24H16N2°10 aSlgO Calculé î 0, 54S55*HP 3B82| F, 5,3* (d) Sel disodique de la N.Nf-bis(2-Qarboxyohromon-6-yl)succ,tTi^mide. On traite une solution de 0,467 partie de îï» N*-Ma(2-carboxy-chromon-6-yl)succinamide dihydraté© ©t 0,148 partie d@ bicarbonate 25 de sodium dans*50 parties d'eau avec du eharbea de bois, on filtre et on s€che par lyophilisation, ce qui donn® 0946 partie du sel disodique de la îl,He -bis (2-carboxyohrQmoj£-6~yl5 succinamide sous forme d'un solide de couleur chamois. EXEMPLE N° 4 30 H.N'-bisf 2-carboxychromon-6-yl)adlpamide. (a) H.1F-bis(5-acétyl-4"hydrox3rphé&yl)adipamide. On traite par le procédé décrit datas l'exemple îï9l(a) 2,8 parties dé 5-amino°2-hydroxyacétophén©n® avec 1,0 partie de chlorure d'adipyle, ce qui donne 2S0 parties de If,He-bis(3-aeétyl-4-hydroxy-35 phényl)adipamid® sous forme d'aiguilles de couleur chamois, point de fusion 254°C, à partir d'acide acétique0 Analyse s Trouvé s G, 64*6; H» 5,87; S, 6,80* C22H24®2°6 Calculé s C, 64,06; H, 5,87? M* 6,79* BAD ORIGINAL 70 17346 22 2051548 (b) N.N'-bis(2-éthoiycarboaylchromon-6-yl)adipamide. On traite par le procédé décrit dans l'exemple îî°3(b), 2,7 parties de M",JS"* -bis(3-aeétyl-4-hydrozyphényl)adipamide avec 5,0 parties d1 oxalate de diéthyle, ce qui donne 2,2 parties de H",Nf-bis 5 (2-éthoxycarboaylc3iromoa-6-yl)adipamide, sous forme d'un solide jaune pâle, point de fu3ion 297-298°C. Analyse : ïrowé i C, 61,91. H, 5,06; N, 4,7* G30H28F2°10 Calculé • ^,62,49* H, 4,C3; N, 4,86* 10 (c) M,if8-Ma(2--oar.bog/ohjraaoa~6"-yl)adipamide dihydratéa. On trait© par 1® procédé décrit dans l'exemple Iï°3(c) 1,1 partis d® S,M®-"bis(2-éthQxycarbonylchroïïion-6-yl)adipamide avec 1,0 partie de bicarbonate d® sodium, s© qui donne 1,0 partie de N,HS-bia(2-car boxycaromoa-ô-yl)adipaaida dihydratée sous forme dsun soli— 15 de jaune ayant un point de fusion indéfini. 3?rowl % G, H, 4,56; H, 5,03* C26H20iï20102H20 Calculé : 0, 56,12; H, 4,32; N, 5,04* (d) Sel disoâique de H", N1 —bis(2-oarboxyohromon-6-yl)adipamide. On sèche par lyophilisation me solution de 0,92 partie d# îî, N ' -bis ( 2-oarboxychromon-6-y.l ) adipamide dihydratée et 0„28 partie de bicarbonate de sodium dans 70 parties d'eau, ce qui donne 0,9 partie âu sel disodiqu© de la M, îf* -bia C 2-carbozy chromc s.-6-yI ) adipamide sous forme dUim «olide ia©olo?e3 25 EXEMPLE JS°5 ces» ~ zrjr.'zr*—rr~ H» M8-bis ( 2-carboxyehreffion-6-?rl) aébacBmide. (a) 11-bis{ 3-acét.yl~4-hydroxyph.ényl) sébacamide. . On trait© par le procédé décrit dans la formule 1(a), 3,02 parties de 5-amino«2-»h.ydr'oz:yacéiQph,énone avec 2,39 parties de chlorure 3© de sébaeoyle, c® qui donne 1,30 partie de N,N1-bis(3-acétyl-4-bydro-ryphényl)sébacamida sens forme d'un solide jaune, point de fusion 210»1390o Analyse s Trouvé g C9 6695ï H, 6,83; N, 5,92* 35 C2SH5?N206 Galeulé " 0,66»65* H, 6,88; K, 5,98* (b) M c. M18 -bis ( 2-°s thox¥carboayloliromon~S"yl ) sébacamide » Os trait© par le procédé décrit dans l'exsinpl© U'03(b)^ 2,34 parties d® l8,l't-=«M@{3-=acétyl«»4~feiFdrosypMnyl}séSiacaîs.iâ®" avec 3S7 BAD ORIGINAL 70 17346 23 2051548 parties d'oxalate de diéthyle, ce qui donne 2,28 parties de N,N'-bis(2-éthoxycarbonylchromon-6-yl)sébacamide sous forme d'aiguilles jaunes, point de fusion 243-247°C, à partir d'éthanol. Analyse : 5 Trouvé î C, 64,2; H, 5,93?"N, 4,69# q Calculé s C, 64,5» H, 5,78? U, 4,43# (c) N.N'-bis(2-carboxychromon-6-yl)sébacamide monohydratée. On ajoute à une solution de 3,0 parties de bicarbonate de sodium dans 400 parties d'eau, 1,7 partie de N,N'-bis(2-éthoxycarbo-nylchromon-6-yl)sébacamide. On agite le mélange et on le chauffe au bain-marie pendant 2 heures. On filtre la solution chaude et on acidifie le filtrat avec de l'acide chlorhydrique diluée. On filtre le précipité, on le lave à l'eau et on le sèche, ce qui donne 0,95 partie de N,N'-bis(2-carboxychromon-6-yl)sébacamide monohydratée 15 sous forme d'un solide jaune, point de fusion 261-264°C (décomposition) . Analyse : Trouvé : C, 60,0? H, 5,31? ET, 4,76# C30H28N2010H2° Calculé * °» 60*6ï 5,09? B", 4,71# 20 (d) Sel disodique de la g.N*-bis(2-carboxychromon-6-yl)sébacamide On sèche par lyophilisation une solution de 0,184 partie de bicarbonate de sodium et 0,652 partie de N,N'-bis(2-carboxychromon-6-yl)sébacamide monohydratée dans 200 parties d'eau, ce qui donne 0,6 partie de sel disodique de la K,îf,-bis(2-=earboxyehromon-6-yl) 25 sébacamide, sous forme d'un solide de couleur crème» EXEMPLE 6 N.N'-bls(2-cagboxy-7-méthoxychromon-6-yl)sébacamide. (a) H.ff'-bis(-5(acétyl-4-hydroxy-2-métho%yphényl)sébacamide. On traite par le procédé décrit dans l'exemple Iîs1 (a), 6,0 30 parties de 5-amino~2-hydrQxy-4-méthoxyaeétQphéa.0a© avec 3,95 parties de chlorure de sébacoyle, ce qui demie 5,3 parties de U,H'-bis (5~acétyl-4-hydroxy-2-méthoxyphényl)sébacamida sous forme d'un solide jaune, point de fusion 184-185°C. Analyse î 35 Trouvé : G, 63,5? H, 6,86; N, 5,30# C28H5gU208 Calculé î C, 63,62; H, 6,87; M", 5,30# (b) N.H'-bis(2-carboxy-7-méthoxychromon-6-yl)sébacamide trihydratée On traite par le procédé décrit dans l'exemple N°l(b), 3,18 70 17346 24 2051548 parties de N,îP -bis(5-aeétyl-4-hydroxy-2-miéth03Éypjaén;fl)sébacamide avec 4,4 parties d'oxalate de diéthyle, ce qui doaas 0,4 partie de N,N'-bis(2-earboxy-7-méthoxyehromon-6-yl)sébacamide trihydratée sous forme d'ion solide de couleur chamois, point de fusion 190°G(û)o 5 Analyse : Trouvé ï G, 55,3; H, 5,15; F, 4,12$ ^32®32^2®12^2® Calculé : C, 55,6; H, 5,52; S", 4,06^. (c) Sel disodique de la H.N'-Ma(2-carboxyméthoxychromon-6-:vl) -sébacamide. 10 On sèche par lyophilisation une solution de 0,35 partie de IT, N'-bis(2-carboxy-7-méthoxychromon 6 yl)sébacamide trihydratée et 0,093 partie de bicarbonate d@ sodium dans 30 parties d'eau, ce qiii donne 0,30 partie du sel disodique de la N,ET'-bis(2-carboxy-7-mé-tîioxyehromon-6-yl)sébacamide sous forme d'un solide de couleur 15 crème. EXEEÎPJjE A On essaie les composés indiqués dans le tableau I- ci-après pcar déterminer leur efficacité en ce qui concerne l'inhibition des réactions anticorps-antigène» 20 Au cours de ces essais, on détermine l'efficacité des composl: suivant l'invention au point de vue inhibition de l'&naphylaxie ■satanée passive ehes les rats. Oa a mis en évidence le fait que cet", forme d'essai fournit des indications qualitatives sûres de la fasal-té des composés soumis à l'essai à inhiber les réactions anticcrp: 25 antigène chez 18 être humain» Au cours de cet essai* os a infecté dss rata du type Sps'aguc-Davlsy (mâles ou femelles) pesant en. moyenne de i00 à 150 g, par inoculation sous-cutanée, à des intervalles d'une semaine, avec d@s: larves de îî.braziliensis, selon des doses croissantes allant de 30 2000 larves environ par animal à 12.000 larves par animal, afin ds provoquer une infection chez les rat®0 Après huit semaines, on a tué les rats par perforation du coeur et on a recueilli de i 2 à 20 millilitres de sang à partir de chaque animal» CM a ensuite soumie les échantillons d© sang à une cantrifugatioa à 3500 tours-minutè 35 peadant 30 minutes, afin ds obtenir du sé:?um contenant 18 anticorps de rï-braziliensis * On a effectué ua essai de sansi&Oâfcë pilot® pouç déterminer l.r. quantité minimum de sérum nécessaire pour forme** une tache sur le, peau de 2 centimètres de diamètre, ciiaz âes animaux témoins, au BAD ORIGINAL 70 * 17346 25 2051548 cours d© l'essai décrit ci-après. Qa a constaté qu'avec des rats pesant de 100 à 130 g, du sérum dilué à 1/8 avec une solution saline physiologique dorme des réactions satisfaisantes. Cette solution diluée a été dénommée "sérum d'anticorps A"". 5 On a préparé l'antigène destiné à réagir avee l'anticorps du sérum A en prélevant des vers aux intestins des rats infectés, en provoquant l'homogénéisation des vers» en, centrifugeant l'homogénéisât et en recueillant la liqueur qui surnage. On a dilué cette liqueur avec une solution saline physiologique pour obtenir une te-10 neur en protéines égale à 10 milligrammes/millilitre et on a dénommé cette solution "sérum B". On a sensibilisé des rats Spragud-Bawley pesant de 100 à 130 g par injection intradermique de 0,1 millilitre de sérum A dans le flanc droit. On a laissé la sensibilité se développer pendant 24 15 heures et on a ensuite injecté aux rats, par piqûre intraveineuse, 1 millilitre/100 g du poids du corps à* un mélange de sérum B (0,25 millilitre) de solution de colorant bleu Evans (0,25 millilitre) et de la solution du composé soumis à l9essai (0,5 millilitre), selon des concentrations variables. On a administré des composés insolu-20 bles sous forme d'une injection intrapéritonéale séparée 5 minutes avant l'injection intraveineuse de sérum b et de colorant bleu Evans. Pour chaque concentration du composé soumis à l'essai, on a effectué l'injection à chaque rat. On a employé 5 rats comme animaux témoins au cours de chaque essai, les dosages du composé soumis à l'essai 25 sont choisis de façon à fournir une gamme de valeurs d®inhibition. Trente minutes après l'injection de sérum B, on a tué les rats et on a enlevé les peaux, puis on les a retourné®s. On a déterminé l'intensité de la réaction anaphylactique en comparant la taille de la tache bleue caractéristique produits par étalement du colorant 30 bleu Evans à partir du point de sensibilisation avec la taille de la tache obtenue chea les animaux témoins (tache de 20 millimètres de diamètre). On a donné à la taille de la tache des valeurs allant de 0 (pas de tache détectée, e8est~à-dire inhibition à 100$) à 4 (pas de différence dans la taille de la tache, c'est-à-dire pas 35 d'inhibition) et on a calculé l'inhibition en pourcentage pour chaque dose, selon la formule suivante j Valeur obtenue pour le groupe témoin -i» d1 inhibition - valQiig obtenue pour le troupe traité x 100 Tteleur obtenue pour le groupe- témoin BAD ORIGINAL 70 17346 26 2051548 Les inhibitions ea pourcentage correspondant aux diverses doses sont représentées graphiquement pour chaque composé. A partir de ces graphiques, on peut déterminer le dosage requis pour obtenir une inhibition à 50^ de la réaction anaphylactique (ID 50). Oes ré-5 sultats sont indiqués dans le tableau ci-après. TABLEAU Nom du composé essayé (sous la forme du sel discdiqus) ID 50 en mg/kg de sel disodique 10 N,jï3 -Bi s ( 2-carb oacy cîor omon-7-yl ) adi pamiâe 8,8 II,NÊ -Bis ( 2-carboxychromoa.-7-yl ) oxamide 1,25 N,Na-Bis(2-oarboxychroaon-6-yl}auceinamide 0,52 M, BP -Bis (2-carboxychromon-6'-yl)aàipamide 5,0 N, ïî1-Bis(2-carboxychromon-6-yl)sébacamide 1,0 15 « N,N -Bis(2»earboxy-7-méthoxyehron>on«9-6-yle) sébacamide 5,8 | Des modifications peuvent être apportées aux modes de aise en oeuvre décrits, dans le domaine des équivalences techniques, sans 20 s'écarter de l'invention. BAD ORIGINAL 70 17346 27 2051548 15 20 25 30 35 REVENDICATIONS 1Procédé pour la production d'im composé de formule I s P1 X,1ïl|2 10 et , qui peuvent être identiques H00C dans laquelle P, Q# T, P^, Q1 ou différents, représentent chacun de l'hydrogène ou bien tin halogène, ou encore un groupe alcoyle, un groupe alcoyle portant un substituant halo, hydroxy, alcoxy, acétoxy, carboxy, aieoxycarbony-le, amino, alcoylamino ou dialcoylamino, un groupe alcoyle non saturé, un groupe aryle, un groupe nitro, hydroxy, amino, carboxyle, alcoxycarbonyle, alcoxy, hydroxyalcoxy, alcoxyalcoxy, carboxy-alcoxy, haloalcoxy, aminoalcoxy, alcoylaminoalcoxy, dialcoylamino-alcoxy, alcoxy non saturé, aralcoxy, aryloxy, alcoylamino, alcoxy-carbonylamino ou carboxyamide, un groupe acyle contenant au moins 2 atomes de carbone ou un groupe alcoxy interrompu par un atome d1oxygène, ce groupe pouvant porter également un groupe hydroxyle, aucun des groupes précités ne contenant plus de 10 atomes de carbone, est un groupe méthylène, carbonyl®, earbonyloxy, -30-, -SO2- ou -HH- ou tm atome de soufre ou d'azote. L est un groupe de liaison ou un® liaison» p L est un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote, ou bien un groupe -S0-, -S02- ou -MH-» et les dérivés pharmaceutiquement acceptables de ce composé, caractérisé par Iss stades opératoires ci-après s a) On effectue la cyclisation d'un composé de formule î 1 II dans laquelle p, la même signi— BAD ORIGINAL 70 17346 28 2051548 fication que précédemment, et 1 2 les deux groupes A et A forment les paires de groupes î . i) -coohgoocor6 et -OM ii) -H et COOM1 5 -o- dans lesquelles M* est de l'hydrogène ou un métal alcalin, M désigne M1 ou un groupe alcoyle et est tin groupe -OM ou un groupe convertible en celui-ci, •2 J i O A et A^ forment une paire de groupes A , A ou une chaîne -C0-CH=C(COOH)—0—, et lorsque cela est nécessaire au cours du processus i), on convertit le groupe B? du composé résultant en un •i groupe -OM - (b) On effectue la déshydrogénation d'un composé de formule V pt 10 15 hq0 20 I^LL2 cooh dans laquelle P, Q, T, P1, Q1, ï1» i, L1 ©t i2 ont la œâme aignifi* cation que précédemment, (c) 0a établit une liais os entre t£& eomposé de formule ïll ; 25 Ï"T Hooa 3° - / / ot \m composé de formol» IV t Q 35 h00c IV BAE> ORIGINAL 70 17346 29 2051548 dans lesquelles P, Q, I, î , Q et I ont la môme signification que précédemment et, T? et sont des groupes capables de réagir ensemble pour former 1 2 " une liaison -L I»L -, ou 5 (d) On effectue l'hydrolyse oii l'osydation g9un composé de formule VI : 10 15 L1Hs2 n dans laquelle F, Q, T, F , Q* ï1, L% L at I ont;la môme signifi- 20 25 30 35 cation que précédemment» D est un groupe ester ou ua groupe pouvant êtrs oxydé en un groupe -COOH et, 7 est un groupe D ou m groupe -0001, dans des conditions ne provoquant pas la scission de la liaison L1EL2, 2«- Procédé pour la production dBua ©el pharmaceutiquement acceptable d'un composé de formule I suivsat le revendication !, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule I ou m dérivé approprié de eelui-ei avec us© base eonvanafel®» 3.- Coapoeé de forsrale I suivant la revendication 1. 4»- Composé suivant la revendication 3» caractérisé en ce que 1 2 1 est identique à S , 5«- Composé suivant la revendication 3 ou 4si caractérisé en ce que 1 est un noya", earhoeyelique cm hétêr©eyeliqu@s ou bien uae •j chaîne hydrecarbonée qui peut être interrompue par vu groupe L @ti L2. 6.- Composé suivant Ieune quelconque des revendications 3 à 5S a caractérisé en ce que la cha&as -I EL - est une shaîn© -NHCQCCHg^ C0HH- fians laquelle a a une valeur allant de 0 à 1Qe 7«- Composé suivant l'une quelconque des revendications 3 à 6, 1 2 caractérisé en ce que la ©haine —L LL - est reliée aux positions 1 1 6, S ou 73 7 des noyaux chromone„ 8C- Composé smivast l'un®'quelconque des revendications 3 à 79 caractérisé en ce qm P à st qui peuvent êtr® identiques ou diffé- BAD ORIGINAL 70 17346 30 2051548 rents9 désignent d© te chlore, du br©«©9 de l'iode on ■on grouip» hydmzy? carboxy9 aleoTvcarbonyle, nitro, amino, alcoyle f alcényl®, alcy^lSg phényl©, nAcosy^ alcénylosy» aloynyloxy, aryl- OJEjc, araleoxy ou acyl©? ou Mes d©s groupes portant à titre de 5 substituants m hslogèns oa des groupes hydroxy ou alcoxy <> 9©- Composé aurmsfe 1'un© quelconque des revendications 3 à 8» 4 ssrseiérisjé ©a ©s S à 9% gai p®*s«r©»t être identiques mi diffé- roat3f désignant de X'liydr©gèa3P du chlore, du brosse, ou un groupe nitrsp amino ©u alesyl®*, aisésjrle9 alcoxy ou alcényloxy inférieur, t© contenant d® 1 à 6 atoarss Sa ear'teaa®» qui peut porter ua ou plm- sisiws ®ufositi1raaa.t® J^d3fos^P ®1©©^ inférieur et (ou) aryl®, 10o- Soasposé stïiv&nt l'un® quelconque des revendications 3 à 9» caractérisé ©a s® qu'un seul des substituants Pf Qf, ©t ï et us 11 1 seul des substituants 3P , Q' ©t ff n'est pas formé par de l'hydre-1 § gène* 11®- Composé suivant l'taa quelconque des revendications 3 i. lOp caractérisé en s® que P à î' désignent tous de l'hydrogène-, sa 1 ^ bien l'un d'eux est un alcoxf inférieur et 1 et Ta~ sont de® grmiiwea -NH-ç Xi est un grouo® -C0(CH~LCQ» dans lequel m a une valeur allant 2C" de 0 à 10 et les deux noyaux chromone sont reliés par les positions 6» é ou 7S 71« 12,» Composé choisi dans le groupe comprenant s la N 9 W' -Ms ( 2~carboxyobrom©s.~7™yl) adipamide, la H 9 F' >~bis ( 2-earb©xycferoii>on-7-yl ) ©xsmiâe ; 25 la MeM'~Ms(2~©srfe©:^efay©œ©n~S~yl)8ueeinaiBide, la !«, îf ' -bis ( 2-©ar'b©aEyehroiso»»6~yl ) adipaaide, la 1 g H * -bis { 2-earhoxychr omon-6 15®=» Composé suivant l9®® quelconque des revendications 3 à 30 12» caractérisé ©a s® qu'il se présente sous la forme d0xsn dérivé pharœaceutiquament acceptable e 14»- Composé estivant l'un© quelconque des revendications S à 12 caractérisé ea e© qia9iX s© prée©nt© sous la forme de son sel de se— diuiE® 35 15®°= Composition pharmaceutique* caractérisé© en o@ qu9®!!® - renferme us coepose suivant l'une quelconque des revendie&tions 3> â 14 à titre de stibstasce activ®, ©n combinaison avec vs& véhicule» m supporte m dilsâant ou tan excipient pharmaceutiquement acceptable» BAD ORIGINAL