FR 2068395 A1 19710827 FR 6933645 A 19691002 La présente invention concerne de nouveaux composés stéroïdes, et plus partculièrement de nouveaux stéroïdes de la série du 3, 4-diaza Les nouveaux produits finals de l'invention satisfont à la formule suivante dans laquelle R est un groupe alcoyle inférieur, aryle, arylalccyle inférieur, haloalcoyle inférieur, haloaryle, haloarylalcoyle inférieur ou trifluorométhylaryle ; Z est l'un des deux groupes suivants En ce qui concerne R, on peut citer comme groupes alcoyle inférieur les groupes méthyle, éthyle, n-butyle et n-hexyle ; comme groupes aryle, les groupes phényle, naphtyle, o, m, et -tolyle et les groupes xylyle ; comme groupes arylalcoyle inférieur, les groupes benzyle, phénéthyle et -phénylpropyle ; comte groupes haloalcoyle inférieur, les groupes 2-chloroéthyle et 2, 3-di..luoro- éthyle et 2, 2, 2-trifluoroéthyle ; comme groupes haloaryle, les groupes o-chlorcphényle, p-fluorophényle et o, p-dibromophényle comme groupes haloarylalcoyle inférieur, les groupes p-chlorc-ben- zyle et o-iodophénéthyle ; et on peut citer comme groupes trifluo- rométhylaryle le groupe -trifluorornéthylphényle. tes composés selon l'invention sont des stéroïdes physiologiquement actifs possédant une activité anti-androgène, c'est-à-dire qu'ils inhibent l'action des androgènes, et on peut les utiliser dans le traitement d'états tels que l'acné hyperandrogène. On peut réaliser la formulation des composés pour les administrer dans ces conditions ; la concentration et/ou le dosage est basé sur l'activité du composant particulier et les exigences du malade. Ainsi, on peut réaliser la formulation des ccmposés pour les administrer à une dose comprise entre 0,1 mg/kg et 500 mg/kg environ. Les dosages les plus faibles conviennent aux animaux, alors que les dosages les plus forts conviennent à l'homme. On peut préparer ces composés sous la fcrme de capsules ou de pillules. Pour obtenir les composés selon l'invention, on "acétalise la 3-oxa-A-no-prégnan-5f-cl-2,20-dione par traitement avec l'éthylène glycol dans un milieu acide en opérant à des températures élevées ; on obtient le 3-oxa-A-norprégnan-55-ol-2,20-dione-20- éthytène-acétal. On fait réagir cet acétal avec une hydrazine de formule : R-IfflH-NH2, dans laquelle R est défini comme précédemment on effectue la réaction de préférence à une température élevée, par exemple à la température de reflux du mélange réactionnel. Le procédé permet de préparer de nouveaux produits intermédiaires selon l'invention, qui ont pour formule dans laquelle R est défini comme ci-dessus. On réduit ensuite ces produits intermédiaires, par exemple par traitement avec l'hydrure de lithium-aluminium, pour obtenir les produits finals t 1,4 de l'invention. bes exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. Dans ces exemples les températures s'entendent en degrés centigrade sauf indication contraire. Exemple 1 3-oxa-A-norpréqnan-5ss-ol-2,20-dione-20-éthylène-acétal. Cn agite une solution de 1 g de 3-oxa-A-norprégnan-5f3-ol- 2,20-dione et de 25 mg d'acide p-toluène sulfonique dans 70 ml de benzène et 3 ml d'éthylène glycol ; on la chauffe au reflux pendant 4,5 heures, et on élimine l'eau dans un séparateur d'eau Dean-Stark. On dilue à l'eau le mélange réactionnel, et on sépare la couche de benzène. On extrait la couche aqueuse avec du benzène supplémentaire, et on lave les couches de benzène mélangées avec une solution saline à 8 %, puis on les évapore sous vide pour obtenir le 3-oxa A-norprégnan-5ss-ol-2,20-dione-20-éthylène-acétal. Exemple 2 3,4-Diazapréqn-4-ène 2,20-dione On part d'une solution de 0,8 g de 3-oxa-A-norprégnan-513-ol- 2,20-dione-20-éthylène-acétal dans 15 ml d'éthanol à 95 % et ,4 ml d'hydrate d'hydrazine, que l'on chauffe au reflux pendant 3,5 heures. On dilue à l'eau le mélange réactionnel et on l'extrait au chloroforme. On lave les extraits chloroformiques avec une solution saline à 8 %, on les sèche et on les évapore. On chauffe au reflux le résidu pendant 45 minutes dans 250 ml de méthanol et 9 ml d'acide sulfurique à S %. On refroidit le mélange réactionnel, on le neutralise avec une solution de bicarbonate de sodium saturé, on le concentre sous vide et on le dilue à l'eau. On recueille par filtra tion le précipité obtenu, et on le chromatogrephie sur plaque d'alumine neutre en utilisant un mélange de chloroforme contenant 3 % de méthanol.On procède à l'éluticn de la bande principale avec de l'acétate d'éthyle, on évapore l'éluat et on cristallise le résidu dans un mélange de chloroforme et d'éther iscprop-ylique ; on obtient ainsi 214 mg de 3,4-diazaprégn-4-ène-2,20-dione, de point de fusion 234-236 C (décomposition). Si l'on procède à la recristallisation dans un mélange de chloroforme et d'éther isopro plique, on obtient l'échantillon analytique de point de fusion 234-236 C (décomposition), [&alpha;]D22 + 111 (éthanol) ; # MeOH243 m (8700) ; #CDCl3TMS 9,35 (s, 18-Me), 8,92 (s, 19-Me) et 7,88 (s, 21-Me). ANALYSE Calculée pour C19H28O2N2 : C, 72,11 ; H, 8,92 N, 8,85 Trouvée C, 72,22 ; H, 9,04 N, 8,85 Exemple 3 3-Méthyl-3,4-diazapréqn-4-ène-2,20-dione On part d'un mélange de 400 mg de 3-oxa-A-norprégnan-5f-ol 2,20-dione-20-éthylène-acétal et de C,2 ml de méthylhydrazine dans 5 ml d'éthanol ; on le chauffe au reflux pendant 3,5 heures, on le dilue à l'eau et on l'extrait au chloroforme. On lave les extraits chloroformiques avec une solution saline à 8 %, on les sèche et on les évapore. On chauffe au reflux le résidu pendant 45 minutes dans 125 ml de méthanol et 4,5 ml d'acide sulfurique à 8 %.On refroidit le mélange réactionnel, on le neutralise avec une solution de bicarbonate de sodium saturé, on le concentre sous vide et on le dilue à l'eau. On recueille par filtration le précipité obtenu, que.l'on chromatographie sur plaque d'alumine neutre en utilisant un mélange de chloroforme contenant 3 et de méthanol. On procède & BR Exemple 4 3-PhEnyl-3,4-diazapréqn-4-ène-2,20 ione En suivant le mode opératoire-de l'Exemple 3 mais en remplaçant la méthylhydrazine par la phénylhydrazine, on obtient le composé recherché. Exemple 5 3-p-Fluorophénol-3,4-dizzapréqn-4-ène-2,20-dione En suivant le mode opératoire de l'Exemple 3 mais en remplaçant la méthylhydrazine par la p-Eluorophénylhydrazine, on obtient le composé recherché. Exemple 6 3-Méthyl-3,-diazapréqna-1,4-dièn-20-one On traite une solution de 400 mg de 3-méthyl-3,4-diazaprégn-4ène-2,20-dione dans 100 ml d'éther avec 150 mg d'hydrure de lithiumaluminium dans 10 ml d'éther ; la durée de l'opération est d'une minute. On ajoute 100 ml d'acétate d'éthylepour décomposer l'hydrure en excès, et on traite cette sclution par 75 ml d'une solution de sel de Rocelle saturée. On sépare la couche organique, et on extrait au chloroforme la phase aqueuse. Cn lave le mélange de fractions organiques avec une solution saline à 8 S, on le sèche et cn l'évapore a sec pour obtenir la 3-méthyl-3.,4-diazapregna-1,4- d ièn-20-one. Exemple 7 3-phényl-3, 4-diazaprégna-l, 4-dièr-20-one. En suivant le mode opératoire de l'Exemple 6, mais en rempla çant la 3-méthyl-3,4-diazapregn-4-ène-2,20-dione par la 3-phényl 3,4-diazaprégn-4-ène-2,2O-dione, on obtient le composé recherché. Exemple 8 3-p-Fluorophényl-3,4-diazaprégna-1,4-dièn-20-one. En suivant le mode opératoire de l'Exemple 6, mais en rempla çant la 3-méthyl-3,4-diazaprégn-4-ène-2,20-dione par la 3-p-fluoro phényl-3, 4-diazaprégn-4-ène-2, 20-dione, on obtient le composé recherché. De la même manière, en suivant le mode opératoire des Exemples 1, 2 et 7, mais en remplaçant les hydrazines utilisées dans les Exemples par l'hydrazine indiquée, on obtient la 3,4-diazaprégna-2,20-dione 3-R substituée et ses dérivés #1,4 (comme désignés ci-après) Exemple Réactif R. du produit. 9 Ethylhydrazine Ethyle 10 n-Hexylhydrazine n-Hexyle 11 Naphtylhydrazine Naphtyle 12 p-Tolylhydrazine p-Tolyle 13 Benzylhydrazine Benzyle 14 2-Chloroéthylhydrazine 2-Chloroéthyle 15 (2,2,2-Trifluoroéthyl)- 2,2, 2-Trifluo- hydrazine roéthyle 16 o,p-Dibromophényl- c,p,-Dibromo- hydrazine phényle 17 P-Chlorobenzyl- p-Chloro- hydrazine benzyle 18 p-Trifluorométhyl- p-Trifluoro- phénylhydrazine me ylphény1e REVENDICATIONS 1. Composés de formule générale dans laquelle R est un groupe alcoyle inférieur, aryle, arylalcoyle inférieur, haloalcoyle inférieur, haloaryle, haloarylalcoyle inférieur ou trifluorométhylaryle, Z est l'un des deux groupes suivants : 2. Composé selon la Revendication 1, qui est la 3a-diazaprégn- 4-ène-2,20-dione. 3. Composé selcn la Revendication 1, qui est la 3-méthyl-3,4 diazaprégn-4-ène-2, 20-dione. 4. Composé selon la Revendication 1, qui est la 3-phényl-3,4 diazaprégn-4-ène-2,2C-dione. 5. Composé selon la Revendication 1, qui est la 3-p-f luorophényl- 3,4-diazaprégn-4-ène-2,20-dione. 6. Composé selon la Revendication 1, qui est la 3-méthyl-3,4 diazaprégna-l,-dièn-20-one. 7. Composé selon la Reendiation 1, qui est la 3-phényl-3,4 diazaprégna-1,4-dièn-20-one. 8. Composé selon la Revendication 1, qui est la 3-p-fluorophé- nyl-3,4-diazaprégna-1,4-dièn-20-one. 9. Procédé de préparation de composés de formule dans laquelle R est un groupe alcoyle inférieur, aryle, arylalcoyle inférieur, haloalcoyle inférieur, haloaryle, haloarylalcoyle inférieur ou trifluorométhylaryle, Z est l'un des deux groupes suivants ledit procédé étant caractérisé en ce qu'on fait réagir le 3-oxa A-norprégnan-5 -ol-2,20-dione-éthylène-acétal avec une hydrazine de formule R-NH-NH2, dans laquelle R est défini comme ci-dessus, et on en élimine l'éthylène-acétal pour obtenir un produit de formule: puis on fait réagir facultativement ledit produit avec l'hydrure de lithium-aluminium pour obtenir un produit de formule 10. Compositions thérapeutiques contenant comme ingrédient actif l'un au moins des composés selon les revendications 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, et 8 en combinaison avec un support pharmaceutiquement acceptable, utiles comme médicaments pour le traitement d'états tels que l'acné hyperandrogène.