FR 2120150 A1 19720811 FR 7147568 A 19711230 L'invention concerne un procédé chimique pour la préparation de la forme anhydre de l'acide 6-[D(-)-&alpha;-amino- phénylacétamido]-pénicillanique répondant à la formule L'acide 6-[D(-)-&alpha;-aminophénylacétamido]-pénicilla- nique est une pénicilline semi-synthétique à large spectre antibactérien, de grande stabilité en présence dtacides, pouvant être administré par voie buccale et stable en présence de la pénicillinase (Voir E.E. Price, A. Gourevitch, L.C. Cheney: dntimicrob. Agents Chemother, 1966, 670; et F.P. Doyle, J.H.C. Nayler : Advances in Drug Research, Academie Press 1964, volume 1, page 1). Etant donné ces propriétés thérapeutiques, cet antibiotique a trouvé une grande application contre les infections, spécialement du tractus gastro-intestinal, des voies urinaires et- de l'appareil urinaire. En général, dans la synthèse, à partir de l'acide 6-aminopénicillanique de formule (Il) on obtient l'acide (I) sous forme hydratée (en général sous forme de monohydrate ou de trihydrate; voir les brevets belges N 726.568 et 726.765, les brevets des E.U.A. N 3,229.046. 2,985.648, 3.157.640 et 3.271.384, et les brevets britanniques 902.703, 873.049 et 991.586). Ensuite, on a trouvé que l'acide (I) -sous forme anhydre est doué d'une plus grande stabilité et donne des taux sanguins plus élevés (à dose égale d'antibiotique administré) que les formes hydratées de (I) (voir par exemple le brevet belge N 649.197, le brevet britannique N 1.016.875 et les brevets des E.C.A. N 3.144.445 et 3.487.073) et c'est pourquoi il a remplacé au moins partiellement l'utilisation des formes hydratées de l'antibiotique (I). En général, on obtient la forme anhydre de l'acide 6-[D(-)--aminophényl- acétamido 3-pénicillanique (I) en déshydratant la forme hydratée de (I) dans des solvants organiques (ou dans des mélanges de solvants organiques et d'eau, ou dans l'eau), à une température de 50 à 800C. La production de la forme anhydre de (I) comporte donc en général d'abord la préparation des formes hydratées de (I) et ensuite leur déshydratation dans des solvants aqueux ou organiques à chaud. On a trouvé maintenant qu'il est possible d'obtenir directement la forme anhydre de l'acide 6-[D(-)-&alpha;-aminophénylacétamido]-pénicillanique (I) par conden- sation de l'acide 6-aminopénicillanique (II) et d'un dérivé de la D-phénylglycine (III) dans laquelle R représente un groupe CE3-C=CE-COCH3, un groupe CH3-C=CH-COOC2H5 ou un atome d'hydrogène;R' représente un groupe où R" contient 1 à 7 atomes de carbone, ou un atome de chlore; ou bien R et Rl représentent ensemble un groupe en opérant dans des solutions aqueuses de cétones aliphatiques, alicycliques ou alcoyl-aryliques contenant de 3 à 10 atomes de carbone (de préférence l'acétone et la méthylisobutylcétone) et, à la fin de la condensation, en éliminant la cétone par évaporation sous vide-, de préférence à des températures de 30 à 700C. Comme dérivé de la D-phénylglycine (III) on peut utiliser un composé quelconque dans lequel le groupe amine de la D-phénylglycine est protégé par des groupes protecteurs faciles à éliminer tels qu'un groupe énamine (c'est-à-dire par l'un des groupes protecteurs usuels de la fonction amine utilisés dans la synthèse des peptides, voir par exemple M.Fieser et L.F. Fieser, "Reagents for Organic Synthesis11, Wiley Ed.) et dans lequel la fonction carboxyle est activée, par exemple sous forme d'anhydride mixte, de chlorure d'acyle, d'ester actif (c'est-à-dire associé à l'un des activeurs habituellement utilisés dans la synthèse des peptides, voir par exemple XI. Fieser et L.F Fieser, "Reagents for Organic Synthesis", Wiley éd.). Le procédé selon l'invention pour l'obtention directe de la forme anhydre de l'acide 6-[D(-)-&alpha;-aminophényl- acétamido]-pénicillianique (I) permet non seuiement de rendre plus économique la préparation de cet antibiotique (en évitant l'isolement des formes hydratées de (I) et ensuite leur conversion à la forme anhydre), mais permet aussi d'obtenir, dans la préparation de la forme anhydre de (I), des rendements supérieurs à ceux qui sont possibles avec les procédés classiques. Il n'était ni évident ni facile à prévoir que par le procédé ici décrit on puisse obtenir directement l'antibiotique (I) sous forme anhydre, avec des rendements élevés et un degré élevé de pureté. On donne ci-après quelques exemples non limitatifs en vue d'illustrer l'invention. EXEMPLE 1 On dissout 150 g d'acide 6-aminopénicillanique dans 357 ml d'eau avec 106 ml de triéthylamine à 0 C et on dilue la solution avec 357 ml d'acétone. A une suspension de 710 ml de méthyl-isobutylcétone, de 710 ml d'acétone et de 219 g du sel de potassium de la W- (1-carbéthoxy-propén-2-yl)-D-phénylglyoine à -30 C, on ajoute 68 ml de chlorocarbonate d'éthyle et 0,71 ml de W-méthyl- morpholine; après 30 minutes d'agitation à -30 C, on ajoute la solution d'acide 6-aminopénicillanique préparée comme indiqué plus haut. Après avoir agité à -30 C pendant 60 minutes, on filtre et on acidifie à 0 C la solution filtrée au moyen de HCl concentré jusqu'à un pli de 1,5. .près avoir séparé la phase aqueuse, on porte celle-ci à un pH de 5 au moyen de soude à 30 On maintient sous vide la suspension obtenue à 1, mm de pression et à 400G pendant 2 heures. Après avoir refroidi à 0 C, on filtre, on lave à l'eau le produit que l'on sèche ensuite à 400C sous vide On obtient 155 g de la forme anhydre de l'acide 6-[D(-)-&alpha;-aminophénylacétamido]-pénicillanique qui a les caractéristiques suivantes humidité (m::. Fischer) titre iodométrique (selon les normes de la Food and Drug Administration (F.D.A.) 141a, 127 et 146a, 123) 997o' titre microbiologique (selon F.D.A. 141a, 127 et 146a, 123) 98% pli à 1% dans l'eau (selon F.D.A. 141a, 127 et 146a, 123) titre acidimétrique (selon B.D.A. 141a, 127 et 146a, 123) titre amine (selon F.D.A. 141a, 127 et 146a, 123) 10M Infra-rouge : identique à un échantillon normal.Chromatographie sur couche mince : idem titre selon la British Pharmacopea 1968 [&alpha;]20 D (c = 0,5 dans l'eau) + 286 EXEMPLE 2 En répétant la m8me préparation que dans l'exemple 1, avec les mimes quantités et dans les mêmes conditions, en utilisant 1,2 ml de N-éthylpipéridine (au lieu de 0,71 ml de N-méthylmorpholine), on obtient 170 g de la forme anhydre de l'acide 6-[D(-)-&alpha;-aminophénylacétamido]-pénicillanique. EXEMPLE 3 En répétant la mebme préparation que dans l'exemple 1, avec les mimes quantités et dans les mêmes conditions, en utilisant des quantités équimolaires de chlorure de triméthylacétyle (au lieu de chlorocarbonate d'éthyle), on obtient 130 g de la forme anhydre de l'acide 6-[D(-)-a-amino- phénylacétamido]-pénicillanique. EXEMPLE 4 En répétant la même préparation que dans l'exemple 1, avec les mêmes quantités et dans les mêmes conditions, en utilisant des quantités équimolaires du sel de potassium de la N-(1-acétyl-propén-2-yl)-D-phénylglycine au lieu du sel de potassium de la N-(1-carbéthoxy-propén-2-yl)-D- phénylglycine, on obtient 145 g de la forme anhydre de l'acide 6-[D(-)-&alpha;-aminophénylacétamido]-pénicillanique. EXEMPLE 5 En répétant la même préparation que dans l'exemple 1, avec les mêmes quantités et dans les memes conditions, en utilisant des quantités équimolaires de 4-phényl-oxazolidine-2,5-dione (au lieu du sel de potassium de la N-(1- carbéthoxy-propén-2-yl)-D-phénylglycine et au lieu du chlorocarbonate d'éthyle, on obtient 160 g de la forme anhydre de l'acide 6-[D(-)-&alpha;-aminophénylacétamido]-pénicillanique. EXEMPLE 6 On dissout 100 g d'acide 6-aminopénicillanique à 2000 dans 120 ml d'eau et 120 ml d'acétone avec 90 ml de HCL aqueux à 15%, on dilue la solution avec 600 ml d'acétone et 500 ml de méthyl-isobutylcétone et on refroidit à -30 C. A cette solution, en l'espace de 30 minutes et à -300C, on ajoute 110g de chlorure de D-phénylglycine sous forme du chlorhydrate et de l' ammoniaque aqueuse à 27% de façon que pendant l'addition le pH reste compris entre 1,8 et 2,0 et la température à -30 C. Après avoir agité 30 minutes à -25 C, on filtre, on sépare la phase aqueuse que l'on porte à pli 5 à 0 C au moyen de soude aqueuse à 30%. On maintient la suspension obtenue sous vide à une pression de 15 mm et à 400C pendant 2 heures. Après avoir refroidi à OOC, on filtre, on lave le produit à l'eau et on sèche à 40 C sous vide. On obtient 140.g de la forme anhydre de l'acide 6-[D(-)-&alpha;-cminophénylacétamido]-pénicillanique présentant les caractéristiques suivantes humidité (K. Fischer) titre iodométrique (selon F.D.A. 141a, 127 et 146a, 123) 100 % titre microbiologique (selon F.D.A. 141a, 127 et 146a, 123) 98 % pH à 1% dans l'eau titre acidimétrique (selon F.D.A. 141a, 127 et 146a, 123) 99 % titre amine (selon F.D.A. 141a, 127 et 146a, 123) 98 i infra-rouge : identique à un échantillon normal chromatographie sur couche mince ; idem titre selon la british Pharmacopea 1968 99 ,% [&alpha;]20 D (c = 0,5 dans l'eau) REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de la forme anhydre de l'acide 6-[D(-)-&alpha;-aminophénylacétamido]-pénicillanique, carac térisé en ce qu'on condense de l'acide 6-iinopênicillanique avec un réactif répondant à la formule dans laquelle R représente un groupe CH3-C=CH-COCH3, un groupe CH3-C=CH-COOC2H5 ou un atome d'hydrogène; R' représente un groupe où R" contient 1 à 7 atomes de carbone, ou un atome de chlore; ou bien R et R' représentent ensemble un groupe en opérant dans des solutions aqueuses de cétones aliphatiques, alicycliques ou alcoyl-aryliques contenant de 3 à 10 atomes de carbone et, à la fin de la réaction, on évapore le solvant à une température de 20 à 100 C. 2. L'acide 6-[D(-)-&alpha;-aminophényulacétamido] pénicillanique sous forme anhydre produit à l'aide du procédé de la revendication lo