FR 2108868 A1 19720526 FR 7037069 A 19701014 La présente invention, faite dans les Services de la Prançaise des platières Colorantes S.A., concerne un produit chimique nouveau particulièrement intéressant en thérapeutique pour ses propriétés cardiotoniques Ce composé est constitué par la phényl-5' cycle hexane splro-2'-oxazolidine de formule Il est remarquable pour sa stabilité chimique et sc efficacité thérapeutique. li invention comprend en outre les sels du dit composé. Les oxazolidines résultent de la condensation d'un aminoalcool d'une part avec un aldéhyde ou une cétone d'autre part. Cette condensation conduit à un mélange de l'oxazolidine et de la base de Schiff isomère (E.D. RERCIIANN, Chem, Bev., (1953) 53, 709). Les proportions des composants sont variables dans chaque cas. lie composé selon l'invention peut etre préparé par condensation de la ss-hydroxy-phénétylamine avec la cyclohexanone ; l'oxazolidine se forme avec un rendement de transformation de l'ordre de 95% comme le montent les examens par chromatographie en phase gazeuse et spectrophotometrie infra rouge. lies sels de la phényl-5 cyclohexane spiro-2'-oxazob lidine sont des produits bien cristallisés et stables à l'état solide. Ils ne se coupent pas par hydrolyse au niveau de lMétérocycle et peuvent etre conservés longtemps ce qui n est pas le cas avec d'autres oxazolidines connues. lies composés selon l'invention peuvent etre préparés suivant le mode opératoire de l'exemple suivant dans lequel les parties s'entendent en poids sauf mention contraire. EXEMPLE DE PREPARTION On dissout 34,5 parties de P.-hydroyphénéthylamine sèche dans 100 parties en volume de benzène anhydre, puis on ajoute 19,8 parties de cyclohexanone et porte à reflux dans un appareil de Dean Stark josqu'à séparation de 3,6 parties d'eau ce qui demandef 2 à 7 hedres. On élimine le benzène sous vide eJ distille le résidu huileux. PE . 119-120 /0,4 Torr. On obtient 40 parties de phényl-5' cyclohexane spiro-21-oxazeli dine Le chlorhydrate stobtient en faisant passer un courant d'acide chlorhydrique seo dans la solution éthéree du produit sous forme de base.C'est un solide blanc, PE : 1460C (avec décomposition), aui recristallise dans un mélange éthanol/éther. Ce sel est très soluble dans l'eau. Le pH de sa solution aqueuse à 1% % est compris entre 5 et 6,5. analyse pour C,H,oNO,HCl calculé trouvé C% ...... 66,25 66,25 H% ...... 7,94 7,94 N% ...... 5,52 5,52 Cl% ..... 13,98 14,10 proprietes toxicologiques et pharmacologioues Le produit selon l'invention est un composé très peu toxique. Chez la souris CD 1 par la voie orale, sa DL 50 est supérieure à la dose de 900 mg/kg, tandis que par la voie intra-veineuse, sa DD 50 est d'environ 240 mg/kg. Ses propriétés pharmacologiques permettent de le classer comme un puissant analeptique. Son activité apparaît plus particulièrement intéressante dans le domaine cardio vasculaire où elle est mise en évidence à la feis in vitro et in vive. (In vitre, en @tilise la techni@@@@ @@@@@eilette isolée de cobaye qui conperte d@@x mo@alités directe et in directe. La prenièe eensiste à resurer l'eff@@ in@trope d'un produit sur l'anplitud@ es battenents de l'ergane iselé dans un bain de liquide de TYRCED normal et à déterminer sa CE 50 ou concentiation qui augmente de 33% cette amplutude. La seconde est appelée indirecte parce qu'elle echsiste à étudier l'effet inotrope positif d'un produit sur un organe fatigué par la privation de 80% du chlorure de calcium de son bain de survie. Cette suppression provoque, dans les 5 minutes. une inhibition progressive et presque totale des battements de l'organe.Dans cette applicatin, al CE 50 d'un cardiotonique est la concentration qui provoque une récupéation de 50% de l'amplitude initiale des battements d'une oreillette fatiguée par la suppression de 80 du chlorure de calcium de son bain de survie. Le produit selon l'invention (P) a été comparé à l'Heptaminol (H); les résultats sont rassemblés dans le tableau ci-dessous : Oreillette isolée de cobaye Concen tration Etude directe Etude indirecte * mg/1 Effet Tomps Effet CE 50 CE 50 in@trope après dnotrope + affusion mg/1 + mg/1 en % en mn en % 10 - 19 30 + 2 H 33,3 + 13 30 env. 100 + 2 inact.100 100 + 46 12 + 2 + 31 30 10 + 60 5 + 3 + 24 30 P 33,3 + 153 4 env.10 + 50 env. 33 + 50 30 100 + 100 3 + 47 + 57 30 * (fatigue par privation de CaCl2 In vitro, dans la technique de l'oreillette isolée de cobaye normale ou fatiguée par privation de 80% du CaCl2 de son bain de survie, le produit selon l'invention exerce un effet inctrope positif de @ à 10 fois plus intense que celui de l'Hsptaminol. In vivo, les @ffets du composé ont été mesurés sur ls système eardiovasculaire du lapin et du chien anesthéslés dent la pression artérielle carotidienne, l'électrecardiogramme recueilli dans l'une des dérivations standard D 1 ou B 2 et le rythme cardiaque sont enregistrés simultanément par un ensemble polygraphique SANBOREN 7718 A. En outre, chez le chien, le myocardiogramme est capté par une jauge de contrainte HRCKIR d 120 ohms, suturée sur la paroi ventriculaire externe droite et traduit par l'enregistreur polygraphique, selon la technique de DOUBATIERES 1., @. Physiol (PARIS), 43, 517 (1951). ,zs résultats obtenus chez le lapin et le chien sont précisés dans les tableaux suivants 1. Lapin P Pression artérielle rythme cardiaque Dose Variatin max, Durée de Variation max, Durée de mg/kg en % de la l'effet en % du l'effet i.v. pression en mn rythme en mn initiale initial 1 + 19 60 3 - 37 -- 1 3,33 + 60 1 - 47 inject. 10 + 68 15 - 42 5 33,3 l + 90 30 - 32 In vite, chez le lapin anesthésié, le produit selon l'invention est hypertenseur et bradycardisant. 2. Chien Pression artérielle Myocardiogramme Dose mg/kg Variation max. Durée de Variation max. Durée i.v. en % de la l'effet en % de de pression on mn. l'amplitude l'effet initialo initiale en mn. H 0,33 + 7 2 + 35 10 1 + 14 2 +114 100 + 7 70 0,1 + 6 2 + 44 10 P 0,33 + 46 5 + 135 10 Chez le chien anesthésié il est hypertenseur et exerce en outre sur le myocardiogramme un effet inotrope positif remarquable. A cet égard, il est environ 3 fois plus actif que l'Heptaminol. Ainsi, in viva et in vitro, l'activité analeptique du produit selon l'invention est de 3 à 10 fois plus forte que celle del'Heptaminol. UTILISATIN EN THERAPEUTIQUE HUMAINE lie produit selon l'invention peut outre administré à l'homme, avec un excipient pharmaceutiquement acceptable, en particulier dans le traitement de l'hypotension, du choc, des syncopes et collapsus, des défaillances cardiaques, des myocardites, des asthénies, etc..., soit sous forme d'ampoules injectables, par exemple, par voie veineuse uu intramusculaires soit sous forme de préparations destinées à l'administration orale telles que gouttes, comprimés, gélul@@@ , etc... Les doses quotidiennes sont situées entre 100 mg et 1 g. suivant l'af- fection à traiter. R E V E N D I C A T I O N S 10/ Te composé de formule suivante, utilisable comme agent cardiotonique et les sels de ce composé avec les acides pharmaceutique ment acceptables 2 / procédé pour la préparation du composé défini sous 1 / qui consiste à condenser la ss-hydroxyphénétylamine avec la cyclohexanone.