FR 2104633 A1 19720421 FR 6930071 A 19690903 la praente invention se rapporte à des nouveaux composés, dérivés des acides phénoxaine ou phénothiazinecarboxyliques, définis par la formule générale suivante Dans cette formule, R représente un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle contenant un à quatre atomes de carbone en chatne droite ou ramifiée ou un reste acyle ventuellement porteur dsun ou plusieurs halogènes et/ou un ou plusieurs groupes alcoxy Rl représente une ou plusieurs substitutions facultatives en positions 5,6,7 et/ou 8 pouvant être un ou des halogènes et/ou un ou des restes alcoyle et/ou un ou des restes trifluorométhyl et/ou un ou des groupes alcoxy et/ou alcoylthio et/ou nitro R" représente une substitution facultative en positions 1,2,3 ou 4 pouvant etre un halogène ou un reste alcoyle ou un reste tr5ifluorométhyle ou un groupe alcoxy ou alcoylthio R"' et R"" sont semblables ou différents et représentent chacun un reste alcoyle g R" et R"" peuvent aussi représenter ensemble un reste divalent de façon à former avec l'atomo d'azote, auquel ils sont attaches, un hétérocycle, alcoyl substitué ou non, tel que la pyrrolidine, la pipéridine, la piperazine ou la morpholine. A représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre (Y) représente un groupe hydrocarboné divalent dont l'existence est facultative de sorte que le groupe carbonyloxybenzolque, représente dans la formule générale, peut être attaché directement à un atome de carbone du noyau phénoxazine ou phénothiazine; lorsque le groupe hydrocarboné divalent existe, il est en chaine droite ou ramifiée et contient entre un et six atomes de carbone. Le groupe oarbonyloxybenzoïque est attaché, directement ou par 12intermédiaire du groupe hydrocarboné divalent en l'une des positions 1,2,3 ou 4 du noyau phénoxazine ou phénothiazine, les positions préférées étant celles en 1 et 2. Sont également visés par l'invention les sels formés entre les susdits composés et les acides organiques ou minéraux. Les comppsés de lssinvention et leurs sels possèdent des propriétés thérapeutiques intéressantes, plus particulièrement antitussives, bronchodilatatrices, antiinflammatoires, antirhumatismales et antipyrétiques. L'emploi des composés susdéfinis et de leurs sels comme produits à usage pharmaceutique n'est toutefois pas visé par la présente invention. L'invention vise, par contre, la fabrication des composés tels qu'ils ont été précédemment définis- ; les procédés préconisés par l'invention mettent en oeuvre un halogénure d'acide représenté par la formule générale dans laquelle A, R, R', R" et (Y) sont comme il a été dit précédemment, X étant un halogène, et un aminoéthoxyéthanol représenté par la formule générale suivante dans laquelle R"' et R"n sont comme il a été dit précédemment. On opère, de préférence, dans un liquide inerte, servant de solvant ou de support comme, par -exemple, un hydrocarbure, un éther-oxyde, un hétérocycle oxygéné, un N,N-dialcoylamide ou leurs mélanges. La température de la réaction n'est généralement pas critique-mais des rendements meilleurs peuvent être obtenus en choisissant convenablement la température dans chaque cas un chauffage, à la température de reflux du solvant ou support, par exemple facilite généralement la réaction. la réaction conduit à des sels halohydriques qui peuvent être transformés en bases libres par un traitement avec une base forte minérale ou organique. I1 est généralement intéressant de conduire la réaction en présence d'une base capable de fixer l'acide halohydrique au fur et à mesure de sa formation. I1 est facile de transformer les composés à l'état de bases libres en sels d'addition avec les acides, en ajoutant à ces composés une quantité stoochiométrique de l'acide choisi. Quelques exemples de préparation sont donnés ci-dessous ces exemples sont purement illustratifs et ne limitent en rien l'invention. Exemple 1 (Méthyl-10 trifluorométhyl-8 phénothiazine-l) oarboxylate de (diméthylamino-2 éthoxv) -2 éthyle chlorhydrate Dans 3 litres de dioxanne sec, on introduit 133 grammes (1 mole) de (N,N-diméthylamino-2 éthoxy)-2 éthanol puis ajoute, peu à peu et en agitant, 344 grammes de chlorure de (méthyl-lO trifluorométhyl-8 phénothiazine-l) carbonyle. Lorsque l'addition est termine, on porte au reflux pendant 30 minutes puis refroidit le milieu réactionnel quton sature de gaz chlorhydrique g ou distille 2,5 litres de dioxanne sous pression réduite on abandonne le résidu jusqu'au lendemain puis élimine le dioxanne restant par essorage ; on lave le gateau formé avec un peu de pentane et sèche sous vide. En traitant, dans 1- benzène, par une solution saturée de soude caustique dans l'éthanol, le chlorhydrate obtenu, on peut séparer d'abord, du chlorure de sodium, par filtration, puis la base libre par évaporation du solvant. Exemple 2 En remplaçant le (N,N-diméthylamino-2 éthoxy)-2 éthanol, dans la réaction de l'exemple 1, par un autre aminoéthoxyéthanol de formule générale suivante Z - CH2 - CH2 - O - CH2 - CH2 - OH on peut obtenir, notamment les composés suivants Compos obtenu (chlorhydrate ou base libre) N,N-diéthylamino (Méthyl-10 trifluorométhyl-8 phénothiazine-1) carboxylate de (diéthylamino-2 éthoxy)-2 éthyle ,N-dipropyl- Méthyl-10 trifluorométhyl-8 phénothiazine-l) amino carboxylate de (dipropylamino-2 éthoxy)-2 éthyle N-éthyl N-méthyl- (Méthyl-10 trifluorométhyl-8 phénothiazine-l) amino carboxylate d' (éthylméthylamino-2 éthoxy) -2 éthyle pipéridino (Néthyl-lo trifluorométhyl-8 phénothiazine-l) carboxylate de (pipéridiao-2 éthoxy)-2 éthyle pyrrolidino (Méthyl-10) trifluorométhyl-8 phénothiazine-l) carboxylate de (pyrrolidino-2 éthoxy)-2 éthyle morpholinyl-4 . (Méthyl-10 trifluorométhyl-8 phénothiazine-l) carboxylate de [(morpholinyl-4)-2 éthoxy]-2 éthyle méthyl-4 pipé- (Méthyl-10 trifluorométhyl-8 phénothiazine-l) razinyl-1 carboxylate de [(méthyl-4 pipérazinyl-l)-2 éthoxyJ-2 éthyle éthyl-2 (Méthyl-10 trifluorométhyl-8 phénethiazine-1) ipéridino carboxylate de [(méthyl-2 pipéridino)-2 éthoxy]-2 éthyle méthyl-4 (Néthyl-lO trifluorométhyl-8 phénothiazine-l) ipéridino carboxylate de [(méthyl-4 pipéridino)-2 éthoxy]-2 éthyle Exemple 3 En remplaçant le chlorure de (méthyl-10 trifluorométhyl-8 phénothiazine-l) carbonyle, dans la réaction de l'exemple 1, par un autre chlorure d'acide, on peut obtenir, notamment, les composés suivants chlorure utilisé Composé obtenu (chlorhydrate ou base libre) (benzoyl-10 phéno- (benzoyl-l0 phénothiazine-2)carboxylate de thiazine-2) carbo- (diméthylamino-2 éthoxy)-2 éthyle nyle (acétyl-lO phéno (acétyl-lo phénothiazine-2) carboxylate de thiazine-2)carbo- (diméthylamino-2 éthoxy)-2 éthyle nyle (méthyl-lO phéno- (méthyl-lO phénothiazine-2)carboxylate de thiazine-2)carbo- (diméthylamino-2 éthoxy)-2 éthyle nyle phénothiazine-2 phénothiazine-2 carboxylate de (diméthyl carbonyle amino-2 éthoxy)-2 éthyle [(dichloro-2,4 (dichloro-2,4 benzoyl)-l0 phénothiazine-2 benzoyl)-10 phéno- carboxylate de (diméthylamino-2 éthoxy)-2 thiazine-2] carbo- éthyle nyle (acétyl-10 tri- (acétyl-10 trifluorométhyl-8 phénothiazine-l) fluorométhyl-8 carboxylate de (diméthylamino-2 éthoxy)-2 phénothiazine-l) éthyle carbonyle (ben;;oyl-lO triflu- (benzoyl-lO trifluorométhyl-8 phénothiazine- oromthyl-8 phéno- carboxylate de (diméthylamino-2 éthoxy)-2 thiazine-l)carbo- éthyle nyle [(chloro-4 $[(chloro-4 benzoyl)-10 trifluorométhyl-8 benzoyl)-l0 tri- phénothiazine-l~7carboxylate de (diméthyl fluorométhyl-8 amino-2 éthoxy)-2 éthyle phénothiazine-1] carbonyle (trifluorométhyl-8 (trifluorométhyl-8 phénothiazine-l)carboxy phénothiazine-l) late de (diméthylamino-2 éthoxy)-2 éthyle carbonyle (trifluorométhyl-2 (trifluorométhyl-2 phénothiazine-l)carboxy phénothiazine-l) late de (diméthylamino-2 éthoxy)-2 éthyle carbonyle (trifluorométhyl-7 (trifluorométhyl-7 phénothiazine-1)carboxy phénothiazine-1) late de (diméthylamino-2 éthoxy)-2 éthyle carbonyle (dichloro-7,9 phéno- (dichloro-7, 9 phénothiazine-1) carboxylate thiazine-l)carbonyi de (diméthylamino-2 éthoxy)-2 éthyle (chloro-8 phénothi (chloro-8 phénothiazine-l)carboxylate de zine-l)carbonyle (diméthylamino-2 éthoxy)-2 éthyle (chloro-8 méthyl-7 (chloro-8 méthyl-7 phénothiazine-l)carboxy phénothiazine-l) late de (diméthylamino-2 éthoxy)-2 éthyle carbonyle (méthylthio-8 phéno (méthylthio-8 phénothiazine-1) carboxylate thiazine-l)carbonyle de (diméthyîamino-2 éthoxy)-2 éthyle (méthyl-lO phénoxa- (méthyl-lO phénoxazine-3) acétate de zine-3) acétyle diméthylamino-2 éthoxy) -2 éthyle (méthyl-10 phénoxa- (méthyl-lO phénoxazine-3)-2 propionate de zine-3)-2 propionyle (diméthylamino-2 éthoxy)-2 éthyle (diméthyl-6,10 (diméthyl-6, 10 phénoxazine-3)acétate de hénoxazine-3) acé- $(diméthylamino-2 éthoxy)-2 éthyle tyle (diméthyl-6,10 (diméthyl-6,10 phénoxaine-3)-2 propionate hénoxazine-3)-2 de (diméthylamino-2 éthoxy)-2 éthyle ropionyle (chloro-6 méthyl-10 (chloro-6 méthyl-lO phénoxazine-3)acétate phénoxaine-3) acéth- de (diméthylamino-2 éthoxy)-2 éthyle le (chloro-6 méthyl-lO chloro-6 méthyl-lO phénoxazine-3)-2 hénoxazine-3)-2 ropionate de (diméthylamino-2 éthoxy)-2 ropionyle éthyle (méthyl-10 phéno- (méthyl-lO phénothiazine-3)acétate de thiazine-3) acétyle (diméthylamino-2 éthoxy)-2 éthyle (méthyl-lO phéno- (méthyl-lO phénothiazine-3)-2 propionate de thiazine-3 ) -2 (diméthylamino-2 éthoxy)-2 éthyle ropionyle (diméthyl-6,10 phé- (diméthyl-6,10 phénothiazine-3)acétate de othiazine-3)acétyle diméthylamino-2 éthoxy) -2 éthyle (diméthyl-6,10 phé- (diméthyl-6,10 phénothiazine-3)-2 propionate nothiazine-3)-2 de (diméthylamino-2 éthoxy)-2 éthyle propionyle (chloro-6 méthyl-lO (chloro-6 méthyl-lO phénothiazine-3)acétate phénothiazine-3) de (diméthylamino-2 éthoxy)-2 éthyle acétyle (chloro-6 méthyl-lO (chloro-6 méthyl-lO phénothiazine-3~-2 phénothiazine-3)-2 propionate de (diméthylamino-2 éthoxy)-2 ropionyle éthyle REVENDICATIONS 10. Produits industriels nouveaux constitués par les composés définis par la formule générale (I) suivante dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle contenant un à quatre atomes de carbone en channe droite ou ramifiée ou un reste acyle éventuellement porteur d'un ou plusieurs halogènes et/ou un ou plusieurs groupes alcoxy R' représente une ou plusieurs substitutions facultatives en positions 5,6,7 et/ou 8 pouvant être un ou des halogènes et/ou un ou des restes alcoyle et/ou un ou des restes trifluorométhyle et/ou un ou des groupes alcoxy et/ou alcoylthio et/ou nitro R" représente une substitution facultative en positions 1,2,3 ou 4 pouvant être un halogène ou un reste alcoyle ou un reste trifluorométhyle ou un groupe alcoxy ou alcoylthio R"' et R"" sont semblables ou différents et représentent chacun un reste alcoyle ; R" et R""peuvent aussi représenter ensemble un reste divalent de façon à former avec l'atome d'azote, auquel ils sont attachés, un hétérocycle, alcoyl substitué ou non, tel que la pyrrolidine, la pipéridine, la pipérazine ou la morpholine. A représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre (Y) représente un groupe hydrocarboné divalent dont l'existence est facultative de sorte que le groupe carbonyloxybenzofque, représenté dans la formule générale, peut être attaché directement à un atome de carbone du noyau phénoxazine ou phénothiazine ; lorsque le groupe hydrocarboné divalent existe, il est en chainedroite ou ramifiée et contient entre un et six atomes de carbone. Le groupe oarbonyloxybenzoique est attaché, directement ou par 1intermédiaire du groupe hydrocarboné divalent en lune des positions 1,2,3 ou 4 du noyau phénoxazine ou phénothiazine. les positions préférées étant celles en 1 et 2. 20. Produits industriels conformes à la première revendication constitués par les composés suivants (méthyl-10 trifluorométhyl-8 phénothiazine-1) carboxylate de (diméthylamino-2 éthoxy)-2 éthyle (méthyl-lO - trifluorométhyl-8 phénothiazine-l)carboxylate de (diéthylamino-2 éthoxy)-2- éthyle (méthyl-10 trifluorométhyl-8 phénothiazine-1) carboxylate de (dipropylamino-2 éthoxy)-2 éthyle (méthyl-10 trifluorométhyl-8 phénothiazine-1) carboxylate d'(éthylméthylamino-2 éthoxy)-2 éthyle (méthyl-10 trifluorométhyl-8 phénothiazine-lXcarboxylate de (pipéridino-2 éthoxy)-2 éthyle (méthyl-lO trifluorométhyl-8 phénothiazine-l) carboxylate de (pyriolidino-2 éthoxy)-2 éthyle (mdthyl-lO trifluorométhyl-8 phénothiazine-î) carboxylate do [(morpholinyl-4)-2 éthoxy]-2 éthyle (méthyl-10 trifluorométhyl-8 phénothiazine-1) carboxylate de [(méthyl-4 pipérazinyl-1)-2 éthoxy]-2 éthyle (méthyl-10 trifluorométhyl-8 phénothiazine-l) carboxylate de [(méthyl-2 pipéridino)-2 éthoxy]-2 éthyle (méthyl-lO trifluorométhyl-8 phénothiazine-1) carboxylate de [(méthyl-4 pipéridino)-2 éthoxy 7-2 éthyle (benzoyl-10 phénothiazine-2) carboxylate de (diméthylamino-2 éthoxy)-2 éthyle (acétyl-lO phénothiazine-2) carboxylate de (diméthylamino-2 éthoxy)-2 éthyle (méthyl-lO phénothiazine-2) carboxylate de (diméthylamino-2 éthoxy)-2 éthyle phénothiazine-2 carboxylate de (diméthylamino-2 éthoxy)-2 éthyle [(dichloro-2,4 benzoly)-10 phénotyhiazine-2] carboxylate de (diméthylamino-2 éthoxy)-2 éthyle (acétyl-lO trifluorométhyl-8 phénothiazine-l)carboxylate de (diméthylamino-2 éthoxy)-2 éthyle (benzoyl-lO trifluorométhyl-8 phénothiazine-l) carboxylate de (diméthylamino-2 éthoxy)-2 éthyle [(chloro-4 benzoyl)-10 trifluorométhyl-8 phénothiazine-1] carboxylate de (diméthylamino-2 éthoxy)-2 éthyle (trifluorométhyl-8 phénothiazine-1) carboxylate de (diméthylemino-2 éthoxy)-2 éthyle (trifluorométhyl-2 phénothiazine-1) carboxylate de (diméthylamino-2 éthoxy)-2 éthyle (trifluorométhyl-7 -phénothiazine-l) carboxylate de (diméthylamino-2 éthoxy)-2 éthyle (dichloro-7, 9 (phénothiazine-1) carboxylate de (diméthylamino-2 éthosy)-2 éthyle (chloro-8 phénothiazine-l) carboxylate de (diméthylamino-2 éthoxy)-2 éthyle (chloro-8 méthyl-7 phénothiazine-1) carboxylate de (diméthylamino-2 éthoxy)-2 éthyle (méthylthio-8 phénothiazine-1) carboxylate de (diméthylamino-2 thosy)-2 éthyle (méthyl-10 phénoxazine-3)acétate de (diméthylamino-2 éthoxy)-2 éthyle (méthyl-10 phénoxazine-3)-2 propionate de (diméthylamino-2 thosy)-2 éthyle (diméthyl-6,10 phénosazine-3)acétate de (diméthylamino-2 éthoxy)-2 éthyle (diméthyl-6,10 phénoxazine-3)-2 propionate de (diméthylamino-2. éthoxy)-2 éthyle (chloro-6 méthyl-lO phénoxazine-3)acAtate de (diméthylamino-2 éthoxy)-2 éthyle (chloro-6 méthyl-10 phénoxazine-3)-2 propionate de (diméthylamino-2 éthoxy)-2 éthyle (méthyl-10 phénothiazine-3)acétate de (diméthylamino-2 éthoxy)~2 éthyle (méthyl-10 phénothiazine-3)-2 propionate de (diméthylamino-2 thosy)-2 éthyle (diméthyl-6,10 phénothiazine-3) acétate de (diméthylamino-2 éthoxy)-2 éthyle (diméthyl-6,10 phénothiazine-3)-2 propionate de (diméthylamino-2 éthoxy)-2 éthyle (chloro-6 méthyl-10 phénothiazine-3) acétate de (diméthylamino-2 éthoxy)-2 éthyle (chloro-6 méthyl-10 phénothlazine-3)-2 propionate de (diméthyl amino-2 éthoxy)-2 éthyle. 3 . Produits indsutriels nouveaux constitués par les sels forme entre les composés définis dans les revendications 1 et 2 et les acides organiques ou minéraux. 4 . Produits industriels nouveaux conformes à la revendication 3 constitués par les sels formés entre les composés définis dans les revendications 1 et 2 et l'acide chlorhydrique. 50 Procédé de fabrication consistant dans l'action d'un halogénure d'acide défini par la formule générale II suivante dans laquelle A, R, R*, R" et (Y) sont comme il est dit dans la première revendication, X étant un halogène, sur un aminoéthoxyéthanol défini par la formule générale III suivante dans laquelle R"' et R"" sont comme il est dit dans la première revendication. 60. Procédé comme il est dit dans la revendication 5, la réaction étant faite en présence d'une base. 7 . Procédé de fabrication consistant dans l'action d'un acide sur un composé défini dans les revendications 1 et 2. 80. Procédé de fabrication consistant dans l'action d'une base forte organique ou minérale sur un sel défini dans les revendications 3 et 4.