FR 2085645 A1 19711231 FR 7014608 A 19700422 La présente invention concerne des composes nouveaux de la série des benzodiazépines-2,5 ones-4. Alors que la série des benzodiazépines-1,4 ones-2 a été largement explorée, celle des benzodiazépines-2,3 ones-4 l'a été beaucoup moins. Parmi les monographies d'ordre chimique consacrées aux diazépinones, on peut citer celle de MOORE et MITCHELL (in R.C. ELDERFIELD, Heterocyclic Compounds, BILEZ, New York, 1968, 9, 225-231) et celle de POPP et CATALA NOBLE (in A.R. KATRITSKY et A.J. BOULTON,Advances in Heterocyclic Chemistry, Academic Press, 1967, 8 21-82). Une monographie traitant plus particulièrement des benzodiazépines-1, 4 tranquillisantes, avec l'historique de leur naissance, les voies d'accès synthétiques et les propriétés pharmacologiques est due à STERNBACH, RANDALL et GUSTAFSON (in M. GORDON, Psycho-pharmacological Agents, Volume I, Academic Press, New York, London 1964, p.137-224) Les seules benzodiazépines-2,3 ones-4 décrites dans la littérature sont la méthyl-l phényl-3 5H-benzodiazépine2,3 one-4, la méthyl-1 5H-benzodiazépine-2,3 one-4 et la 5Hbenzodiazépine-2,5 one-4 sans substituant. Ces trois composés ont été obtenus par HALFORD, RAIFORD et WEISSMANN (J.Org. Chem., 1961, 26, 1898) à partir des phénylhydrazones ou des semicarbazones des acides ortho-acétyl ou orthoformylphénylacétiques que l'on soumet à un traitement pyrolytique ou à un reflux dans de l'acide sulfurique dilué. L'inconvénient majeur du procédé réside dans le fait qu'en dehors des rendements très faibles obtenus, on isole à côté de la diazépinone attendue des isomères appartenant à la série des isoquinolones et cela en quantités pouvant aller jusqu'au double. L'extension de la méthode semble, par ailleurs, limitée puisqutelle ne devient plus applicable à l'acide (ortho-acétyl phényl) diméthylacétique. Le procédé de l'invention a permis d'éviter les inconvénients rappelés ci-dessus,en l'espèce la production simultanée d'isoquinolones, les faibles rendements et la portée limitée de la méthode ont été supprimés. L'un des buts de la présente invention est de procurer de nouvelles benzodiazépines-2,3 ones-4 à dessein d'enrichir l'arsenal des médicaments psychotropes. Une particularité de ces nouvelles benzodiazépines est de repondre à la formule dans laquelle R1 désigne un phényle qui, le cas échéant, porte un ou plusieurs substituants R2 un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle infé rieur qui, le cas échéant, peut porter un groupe acide ou un groupe aminé, secondaire ou ter tiaire, éventuellement salifié ou quaternisé, R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoylique inférieur, le noyau hétérocy clique ou le noyau benzénique ou les deux pouvant, en outre, porter un ou plusieurs autres substituants. L'invention comprend, en particulier, la phényl-1, la phényl-1 méthyl-3, la phényl-1 ss-morpholino éthyl-3, la (p-méthoxy phényl)-1 ss -morpholino éthyl-3, la phényl-1 -pyrro- lidino éthyl-3, la phényl-1 &gamma;-morpholinopropyl-3 et la p-mé thoxy-phényl- i ss-morpholino éthyl-3, la p-chloro-phényl-i ss-morpholino-éthyl-3 et la phényl-1 ss-morpholino éthyl-3 diméthyl-5,5 5H- benzodiazépine-2,3 one-4 ainsi que les sels et composés d'ammonium quaternaires de celles qui sont basiques. Pour préparer les nouveaux composés, on peut, selon l'invention, faire réagir une hydrazine répondant à la formule H2N-NH-R2 avec un acide #-carbonylé repondant â la formule les symboles R1 à R4 ayant les significations indiquées plus haut. La réaction est,de preférence, conduit à chaud au sein d'un diluant organique inerte et anhydre, il y a avantage à utiliser un alcool aliphatique inferieur, en particulier le butanol ou un hydrocarbure benzénique tel que le xylène formant un azéotrope avec l1 eau produite par la condensation, la réaction étant menée à la température d'ébullition. On peut, alors en pratique, condenser les vapeurs d'azéotrope, laisser le mélange se séparer en deux couches,rejeter couche aqueuse, faire refluer la couche d'entraîneur d'eau dans le récipient de réaction. Une variante du procédé consiste à l'introduction du reste R2 sur une benzodiazépine préalablement formée. Ce greffage peut notamment s'effectuer par une réaction d'alcoylation au départ d'une 5H-benzodiazépine-2,3 one-4 de type (I) où R2 = H, sur laquelle on fait réagir un halogénure de type R2-X dans lequel R2 possède les valeurs indiquées plus haut à l'exclusion de H en présence d'un accepteur d'acide halogénhydrique, par exemple un composé de métal alcalin tel que l'alcoolate ou l'amidure de sodium. Les opérations qui ont lieu peuvent être schématisées comme suit La préparation sera illustrée par les exemples 1 àll qui ne sont pas limitatifs et dans lesquels les tempéra tures @. @@@gr@, centigrades, EXE PLE 1 : Phényl-1 5Hbenzodiazépine-2,3 one-4 (LD-W 500-67). On dissout 0,03 mole (7,2 g) d'acide orthobenzoyl phényl acétique dans 30 ml de butanol normal et on y ajoute 0,033 mole (1,65 g) -d'hydrazine hydratée. Le mélange préalablement jaune, vire à l'orange puis au rouge franc au cours du chauffage. On distille l'azéotrope butanol-eau puis on évapore à siccité dans un évaporateur rotatif. Gn lave a' l'eau et au benzène et on recristallise dans de l'isopropanol. On obtient des cristaux orangés, fondant à 207-208 (cap.). On en recueille 4,2 g (rendement 59,3 %). EXE@PLE 2 : Phényl-1 méthyl-3 5H-benzodiazépine-2,3 one-4 (LD-W 501-67). On. ajoute 0,05 mole (2,3 g) de méthyl hydrazine à une solution d'acide ortho benzoyl phényl acétique (0,05 mole12 g) dans. 50 ml de butanol normal. Lors due l'addition de la méthyl hydrazine la solution devient violette puis verte au cours du chauffage. On distille l'azéotrope butanol-eau puis on évapore à siccité. On obtient une huile brune qui., après addition d'éther, cristallise au bout d'un certain temps. On recristallise dans l'isopropanol ou l'éthanol. On obtient : 7,43 g du composé cherché soit 62 %. cristaux violacés fondant à 129-130 (cap.). EXEMPLE 3 : Phényl-1 méthyl-3 5H-benzodiazépine-2,3 one-4 (LD-W-501-67) A. 1,18 g (0,005 mole) de phényl-1 5H-benzodiazépine2,3 one-4 on ajoute 0,12 g (0,005 atome-gramme) de sodium préalablement dissous dans 30 ml d'éthanol et on maintient a reflux pendant 30 minutes, On ajoute ensuite à la solution refroidie 0,8 g (0,0055 mole) d'iodure de méthyle @@is on chauffe à reflux pendant 6 heures. @n évappore é siccite sous pression réduite puis on reprend le résidu huileux formé avec de l'éther. On traite la phase éthérée avec une solution aqueuse d'acide citrique à 20% (2 fois 10 ml). La solution aqueuse obtenue est ensuite alcalinisée avec de la lessive de soude diluée au demi. On obtient une huile que l'on extrait à l'éther. On sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium anhydre, puis on évapore le solvant sous pression réduite. Le résidu gommeux est recristallisé dans de l'alcool éthylique. On recueille avec un rendement de 70 , un produit fondant à 131 . EXEMPLE 4 Phényl-1 &gamma;-morpholino propyl-3 5H-benzodiazépine2,3 one-4 et son maléate acide (LD-W 507-69 > . à t1,8 g (0,05 mole) de phényl-i 5H-benzodiazépine 2,3 one-4 on ajoute 1,15 g (0,05 atome-gramme) de sodium dans 150 ml d'éthanol, on porte le tout à reflux et on l'y maintient pendant 30 minutes. On ajoute ensuite à la solution refroidie 16,) g (0,1 mole)de morpholino-1 chloro-3 propane et on fait refluer pendant 6 heures. On évapore jusqu a siccité sous pression réduite, puis on reprend le résidu huileux formé avec de l'éther. Qn traite la phase éthérée avec une solution d'acide citrique à 20 %. La solution aqueuse obtenue est ensuite alcaliniséeavec de la soude à 15 %.On obtient une huile que l'on extrait à l'éther. On sèche la phase organique sur Mg S04 anhydre, puis on évapore le solvant sous pression réduite. On dissout la masse dure obtenue dans environ 150 ml d'éther anhydre. On ajoute 116 ml d'une solution d'acide maléique dans du tétrahydrofuranne (5 g pour 100 ml de THF). On filtre le précipité jaune obtenu, puis on le recristallise dans un minimum d'éthanol. On recueille environ 10 g (soit 40 %) du produit cherché, qui fond à 168 + 10. EXEMPLE 5 Phényl-1 ss-morpholino-éthyl-3 5H-benzodiazépine-2,3 one-4(LD-W 502-67) et son maléate acide (LD-W 502bis-67). a) On dissout 0,05 mole (12 g) d'acide orthobenzoyl phényl acétique dans 50 ml de butanol normal et on y ajoute 0,055 mole (7,97 g) de ss-morpholino-éthyl hydrazine. On maintient à reflux pendant 4 heures puis on évapore jusqu a siccité. Par addition d'hexane au résidu huileux, on obtient un produit solide orangé que l'on recristallise dans un mélange de DMF et d'eau à 50 %. On en recueille 15 g (86,7 %). F = 68 - 70 (cap). b) On dissout 3,5 g (0,01 mole) de phényl-1 ss-morpho- lino-éthyl-3 benzodiazépine-2,3 one-4 dans 40 ml d'éther anhydre. On ajoute 1,16 g (0,01 mole) d'acide maléique dissous dans de l'éther anhydre. La maléate précipite sous forme gommeuse et cristallise après un certain temps. On le recristallise dans de l'é- thanol. On obtient des cristaux rosâtres fondant à 158 - 1600. EXEMPLE 6. Phényl-1 ss-morpholino-éthyl-3 5H-benzodiazépine-2, 3 one- (LD - W 502-67). A 1,18 g (0,005 mole) de phényl-1 5H-benzodiazé pine-2,3 one-4 on ajoute 0,12 g (0,005 atome-gramme) de sodium préalablement dissous dans 30 ml d'éthanol. On maintient à reflux pendant 30 minutes, On ajoute ensuite à la solution refroidie 1,49 g (0,01 mole) de morpholino-2 chloro-1 éthane puis on chauffe à reflux pendant 6 heures. On évapore à siccité sous pression réduite puis on reprend le résidu huileux formé avec de l'éther. On traite la phase éthérée avec une solution aqueuse d'acide citrique à 20 ,ó (2 fois 10 ml). Ta solution aqueuse obtenue est ensuite alcalinisée avec de la lessive de soude diluée au demi. On obtient une huile que l'on extrait à l'éther. On sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium anhydre puis on évapore le solvant sous pression réduite. Le résidu gommeux est recristallisé de la manière suivante on dissout le produit obtenu dans un minimum de diméthyl formamide (environ 8 ml) puis on ajoute de l'eau distillée jusqu'à trouble persistant. La recristallisation est très lente. On obtient 800 mg d'un produit jaune fondant à 720. Le rendement est de 50 %. EXEMPLE 7 : (Para-méthoxyphényl)-1 morpholinoéthyl-3 5H-benzodiazépine-2,3 one-4 et son maléate (LD-W 508-69). a) On dissolut 13,5 g (0,05 mole) d'acide o (p-méthoxy-benzoyl) phényl acétique dans 125 ml de butanol et on y ajoute 7,98 g (0,055 mole) de ss-morpholino-éthyl hydrazine. On maintient à reflux pendant 4 heures. On évapore à siocité sous pression réduite. On obtient une masse gommeuse très dure. b) On reprend la masse dure obtenue par 150 ml éther anhydre. On ajoute 116 ml d'une solution à 5 VN d'acide maléique dans du tétrahydrofuranne, on filtre pour séparer le précipité jaune obtenu puis on le recristallise dans un minimum d'éthanol. On obtient avec un rendement de 35 %, un composé fondant à 189 + 10 EXEMPLE 8 : (Para-chlorophényl)-1 morpholinoéthyl-3 5H-benzodiazépine-2,3 one-4 et son maléate (LD-W 509-69). On opère comme pour l'exemple 7 mais au départ d'acide o-(p-chloro benzoyl) phényl acétique. On recristallise le maléate acide obtenu dans le minimum d'éthanol. On obtient avec un rendement de 5 % des cristaux fondant à 184-186C. EXEMPLE 9 Phényle ss-morpholino-éthyl-3 diméthyl-5,5 5H-benzodiazépine-2, 3 one-4 et son chlorhydrate (l'--: 510-69). a) On porte à l'ébullition 6 g (0,022 mole) d'acide ortho-benzoyl phényl diméthyl acétique dans 400 ml de xylène. On ajoute goutte à goutte 3,18 g (0,022 mole) de 8 morpholino- éthyl hydrazine. Après addition totale de l'hydrazine, on surmonte le ballon d'un séparateur d'eau et on maintient à reflux pendant 12 heures. On évapore le xylène. On reprend le résidu gommeux obtenu avec du chloroforme, on lave avec une solution aqueuse de carbonate de sodium à 10 96, on sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium puis on évapore le solvant. On sépare la phényl-1 ss-morpholino-éthyl-3 diméthyl 5,5 benzodiazépine-2, 3 one-4 sur une plaque préparative de gel de silice Merck F254. Pour cela, on dissout la masse obtenue après évapo ration du solvant avec environ 5 ml de chloroforme. On étale la solution formée en traînée régulière sur dix plaques prépara tives de gel de silice Merck F254 L'éludant utilisé est un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle ( 7:3) et la révélation a été obtenue à l'aide d'une source à U.V. La séparation exige cinq migrations successives de ltéluant. On detache la bande la plus-importante (Rf = environ 0,3), en l'espèce celle qui contient la phényl-1 ss-morpholino-éthyl-3 diméthyl 5,5 benzodiazépine-2, 3 one-4. On pulvLrise la silice, on extrait au Soxlhet avec du chloroforme (pendant environ 10 heures), on filtre puis on évapore le solvant. On obtient un produit jaune pâle. b) On dissout la base obtenue précédemment dans 80 ml de tétrahydrofuranne anhydre et on fait passer un cou rant de gaz chlorhydrique. On obtient un produit blanc que l'on recristallise dans de l'alcool isopropylique. Le rendement est de 20 % (1,8 g). EXEMPLE 10 Phényl-1 ss-pyrrolidino-éthyl-3 5H-benzodiazépine-2, 3 one-4 et son maléate acide (LD-W 511-69). a) On dissout 4,8 g (0.02 mole) d'acide o-benzoyl phényl acétique dans 50 ml de butanol, on-ajoute-2,84 g (0,022 mole) de ss-pyrrolidino-éthyl hydrazine, on maintient à reflux pendant 4 heures et on évapore le solvant. b) On reprend le résidu huileux avec environ 80 ml d'éther anhyrė On ajoute 66 ml d'une solution à 5 % d'acide maléique dans du tétrahydrofuranne, on filtre le précipité jaune obtenu, on le recristallise dans de l'isopropanol et on le sèche pendant une nuit à l'étuve à 1050. Rendement environ 50 % (3,5 g). F = i66 - 167 . Les acides #-carbonylés nécessaires à la synthèse des benzodiazépine-2,3 ones-4 sont, pour certains, connus et décrits fans ia littérature ; tel est le cas de l'acide ortho acétyl phényl acétique.On peut préparer les autres par application de méthodes déjà connues. A) Acide ortho-benzoyl phényl acétique : On peut opérer selon les indications de M. RENSON et L. CHRISTIAENS, Bull. Soe. Chim. Belges, 1962, 71, 379. B) Acide ortho-benzoyl phényl diméthyl acétique On peutl'obtenir a partir de diméthyl-3,3 indanone et de bromure de phényl-magnésium selon les-indications de J.O. HALFORD, R.W. RAIFORD et B. WEISSMANN, J.Org. Chem,, 1961, 26, 1898. Il se présente en cristaux blancs, solu bles dans le chloroforme et recristallisables dans le -benzène (F = 190 ). C) Acide ortho-(para-méthoxy benzoyl) phényl acétique On peut le préparer au depart d'indanone et de bromure de Para-méthoxy phényl-magnésium selon la technique de RENSON et CHRISTIAENS (voir ci-dessus). On peut aussi l'obtenir per condensation de l'anhydride homophtalique sur l'anisole (A, MCRIAT et J. JACQUES Bull. Soc. Chim. France 1948, 53). D) Acide ortho-(parachlcro-benzoyl) phényl acétique : On le prépare comme sous A et C, au départ d'indanone et de bromure de p-chloro-phényl-magnésium. Il se pré sente en cristaux blancs, solubles dans le benzène et l'acétone à chaud. F = 188 - 189 . Les composés définis ci-dessus ont été soumis à une expérimentation pharmacologique et lton donnera ci-après les résultats les plus typiques. LD- W 502 bis-67. Présentant une solubilité dans Iéau suffisante il a pu être étudié à la fois par la voie buccale et par la voie intrapéritonéale. t.- Toxicité aigue. Recherche chez la souris blanche de la DS 50 selon la technique classique des doses croissantes administrées à des lots de 10 animaux. Les résultats sont les suivants - voie intra péritonéale : DL 50 = 175 mg/kg - voie buccale : dose maxima toujours tolérée supérieure à 500 mg/kg. 2.- Activite.- Sur la motricité spontanée de la souris (activité de curiosité) le produit 502 bis à la dose de 100 mg/kg par voie intrapéritonéale entrasse un net effet dépresseur, d'apparition rapide après l'administration et qui va ensuite en s'effaçant progressivement. Par la voie buccale cette dose de 100 mg/kg se montre inactive mais, à 250 mg/kg, on retrouve un effet du même type. Le produit exerce par ailleurs, à la dose de 100 mg/kg, par voie buccale, un très léger effet de ralentissement de la vitesse du transit intestinal. LD-W 507-69.- Ce produit présentant une relative solubilité dans l'eau, les essais d'activité ont pu être conduits à la fois par la voie buccale et par la voie intrapéritonéale. 1.- Toxicité aiguU.- L'étude de la toxicité aiguS chez la souris blanche par la voie d'adminiGration buccale a montré que la dose maxima toujours tolérée était, dans ces conditions, proche de 200 mg/kg. 2.- Activité. Sur la motricité spontanée de la souris (activité de curiosité) le produit 507 s'est révélé dépresseur. Par voie intrapéritonéale, cet effet qui ne se manifeste pas à la dose de 25 mg/kg apparalt à 50 mg/kg et est très net à 100 mg/kg. D'apparition rapide après l'injection, l'effet s'efface avec le temps et n'est plus que de 30 ffi environ apres une heure. Par voie orale cette activité n'est pas manifeste à 100 mg/kg mais se retrouve avec des caractéristiques identiques à la dose de 200 mg/kg. LD-W 508-69. Ce produit ne présentant qu'une très faible solubilité dans l'eau. les essais ont été réalisés uniquement par la voie buccale. 1.- Toxicité aiguC.- L'étude de la toxicité aiguë chez la souris blanche pour la voie d'administration buccale a montré que la dose maxima touJours tolérée était supérieure à 500 mg/kg. 2.- Activité. Sur la motricité spontanée de la souris (activité de curiosité) le produit 508 s-test révélé dépresseur. Pour la voie d'administration orale, cet effet est déjà marqué à la dose de 100 mg/kg. D'installation rapide, l'importance de cette sédation s'efface ensuite progressivement avec le temps. Le produit exerce par ailleurs à la même dose de 100 mg/kg un effet légèrement accélérateur sur la vitesse du transit intestinal. LD-W 510-69.- Le produit étant soluble dans l'eau, les essais concernant l'activité ont pu être conduits par voie buccale afin de mieux comparer avec les produits précédents. 1. - Toxicité aiguë. Lrétude de la toxicité aiguë par la voie buccale chez la souris blanche montre une valeur de la DL 50 à 280 mg/kg. 2.- Activité. Sur la motricité spontanée chez la souris (activité de curiosité) le produit 510 s'est également montré dépresseur. Cet effet est très net pour la dose de 50 mg/kg. Apparaissant rapidement après l'inJection, il tend à diminuer progressivement avec le temps mais, à la différence des précedents, reste cependant encore très marqué une heure après l'administration. LD-W 511-69. La toxicité aiguë chez la souris blanche (voie buccale) est de 325 mgfkg. Sur la motricité spontanée chez la souris (activité de curiosité) le produit 511 s'est montré dépresseur li aussi. Ainsi les composés considérés font preuve d'une activité de type tranquilisant nette. Les nouveaux composés peuvent, en conséquence, être utilisés isolément ou associés, chez l'homme et les animaux, comme psychotropes, en particulier contre les troubles émotionnels. REVENDICATIONS 1. - Composé de la série des benzodiazépinones, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule dans laquelle R1 désigne un phényle qui5 le cas échéant, porte un ou plusieurs substituants, R2 un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur qui, le cas échéant, peut porter un groupe acide ou un groupe aminé, secondaire ou tertiaire, éven tuellement salifié ou quaternisé, sous la réserve que R2 ne représente ni H ni C6H5 quand R1 représente CH3 et qu'il ne représente pas H quand R1 désigne H, R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un grou pe alcoylique inférieur, le noyau hétérocyclique ou le noyau benzénique ou les deux pouvant, en outre, porter un ou plusieurs autres substituants. 2.- Composé quiestunreprésentant du groupe constitué par les phényle, phényl-1 méthyl-3, phényl-1 p-morpholino éthyl-3, (p-méthoxy phényl)-1 ss-morpholino éthyl-3, phényl-1 ss-pyrrolidino éthyl-3 phényl'1-morpholino propyl-3, p-méthoxy phényl)-1 ss -morpholino éthyl-3 et (p-chloro phényl)-1 ss-morpholino éthyl-3 et phényl-1 ss-morpholino éthyl-3 diméthyl5,5 benzodiazépine-2,3 one-4 ainsi que les sels et composés d'ammonium quaternaires de celles qui sont basiques. 3.- Médicament utilisable, en particulier, comme psychotrope et se caractérisant par le fait qu'au titre de principe actif, il contient l'un au moins des composés de la revendication 1 ou de la revendication 2. 4.- Prodédé de préparation du composé défini dans la revendication 1, ce procédé étant caractérisé en ce qu'on fait réagir une hydrazine répondant à la formule H2 N-NH-R2 avec un acide #-carbonylé répondant à la formule les symboles R1 â R3 R4 LCO,R agtnt 1 R1sig:fi ayant les1 significations indiquées plus haut. 5.- Procédé selon la revendication 4, caractérisé par le fait qu'on conduit la réaction à chaud au sein d'un diluant organique inerte et anhydre. 6.- Procédé selon la revendication 5, caractérisé par le fait qu'on conduit la réaction à la température d'ébullition au sein d'un alcool aliphatique inférieur, en particulier le butanol, ou d'un hydrocarbure benzénique, en particulier le xylène, formant un azéotrope avec l'eau. 7.- Variante du procédé spécifié dans l'une quelconque des revendications 4 à 6, avec cette caractéristique qu'on produit un composé pour lequel R2 représente l'hydrogène puis on y greffe l'un des radicaux que peut représenter. 8.- Procédé selon la revendication 7, caractérisé par le fait qu'on effectue le greffage au moyen de l'halogénure d'alcoyle que doit représenter R2, en opérant en présence d'un accepteur d'acide halogénhydrique.