FR 2110234 A1 19720602 FR 7135859 A 19711005 La présente invention concerne une méthode contraceptive utilisant l'isomère non progestagène de la 1~P-(chloro-2 diphényl-1,2 vinyl) phénox7-2 triéthylamine. Il est connu de l'homme de l'art que lton peut utiliser, pour contrôler la fécondité des femmes, des stéroïdes progestagènes et oestrogènes, soit seuls soit en combinaison. On utilise actuellement divers produits et trois traitements fondamentaux, et en particulier les traitements suivants Traitements combinés selon lesquels on administre un oestrogène et un progestagène, en général à partir du 5ème jour du cycle menstruel et pendant 20 ou 21 jours. Traitementsséquentielien série selon lesquels on administre un oestrogène, en général à partir du Sème jour du cycle, puis, séquentiellement, une combinaison oestrogène-progestagène. On a proposé diverses variantes de ce traitement. Traitement aux progestagènes en continu (ou mini-pillules), selon lequel on administre journellement un progestagène. Les traitements combinés et les traitements séquentiels/en série inhibent l'ovulation avec une grande efficacité, mais ils ne représentent pas la forme idéale de traitement contraceptif car ils inhibent le processus ovulatoire physiologique normal. Le traitement aux progestagènes en continu utilise une dose d'un progestagène stéroide si faible qu'elle n'inhibe pas l'ovulation pour la majorité des utilisatrices, dont l'ovulation etie cycle se déroulent pratiquement comme ilsse dérouleriat en l'absence du progestagène. Cependant, comme il est bien connu de l'homme de l'art, l'utilisation de ce traitement s'accompagne, à un degré assez élevé, de taches utérines et d'écoulements sanguins abondants, ce qui réduit fortement l'utilité et l'attrait de cette méthode pour la contraception et comme instrument pour le contrôle des naissances. On a proposé diverses méthodes pour réduire les taches utérines et les écoulements sanguins abondants accompagnant le traitement par la mini-pillule. Par exemple, on a suggéré d'ajouter un oestrogène au progestagène pendant les derniers jours de chaque cycle. Cependant, de telles méthodes, bien qu'elles soient efficaces à divers degrés, suppriment la caractéristique la plus attrayante de la méthode, qui est l'administration d'une seule substance pharmacologiquement active. Les isomères géométriques cis et trans de la ~p-(chloro-2 diphényl-1,2 vinyl)phénoxy/-2 triéthylamine ont été décrits dans le brevet de Grande-Bretagne nO 1 099 093 et dans le brevet des Etats-Unis d-'5mérique n" 3 493 606. Le mélange d'isomères (clomiphène) possède un pouvoir d'inhibition de la grossesse pour les animaux de laboratoire, tels que les rats, mais ne possède pas de pouvoir contraceptif pour leS humains, aux doses et avec la méthode utilisées. En fait, on a trouvé que ce mélange était un agent profertilisant pour les humains, comme l'indique Daniel Lednicer dans Contraception : The Chemical Control Of Fertility, page 256, Marcel Dekker, Inc., New York, 1969. La demanderesse a découvert selon l'invention que l'administration de cis-clomiphène, tel que défini ci-après, a des effets contraceptifs importants chez les femmes et s'accompagne de peu de taches utérines ou d'écoulements sanguins importants. Cette découverte est importante dans un monde soumis à une explosion démographique, car elle ouvre la voie à une nouvelle méthode améliorée de contraception qui, seule, n'interrompt pas l'ovulation physiologique normale, mixe en évidence par la menstruation. L'agent contraceptif préféré selon l'invention est le cisclomiphène, c'est-à-dire l'isomère du clomiphène ne possédant pas d'actinn progestagène, caractérisé par les données physicohimiques ndiquées dans l'exemple 1. Les sels pharmaceutiquement acceptables du cis-clomiphène, c'est-à-dire les citrates, par exemple le dihydrogénocitrate, le maléate, le chlorhydrate, l'acétate, le nitrate, le sulfate font également partie de l'invention. On peut utiliser diverses formes d'administration telles que par exemple comprimés, capsules, liquides et analogues contenant l'ingrédient actif et des véhicules et excipients pharmaceutiques appropriés. On peut également utiliser des injections de type "dépôt" dans des véhicules appropriés. En outre, on peut réaliser l'administration à l'aide d'implants ou d' insertions intravaginales pharmaceutiquement acceptables, l'ingrédient actif étant par exemple contenu ou incorporé dans des matériaux polymères connus dans la technique (voir par exemple le brevet des Etats-Unis d'Amérique n" 3 545 439 décrivant entre autres un caoutchouc d'organopolysiloxane). Comme il est bien connu de l'homme de l'art, les doses journalières nécessaires pour réaliser la contraception par administration à l'aide d'implantsou d'insertions de polymères)tels que de caoutchouc d'organopoly siloxane, sont inférieures aux doses nécessaires à l'administration orale sous forme de comprimés. Le terme'tontraception "utilisé dans la présente demande concerne la prévention de la conception ou de l'imprégnation par insémination. Les doses unitaires journalières acceptables de cis-clomiphène, pour utilisation par voie orale sont comprises entre 1,0 et 50 mg environ, mais de préférence entre 5 et 20 mg environ, sous forme pulvérulente. I1 est souhaitable que l'administration soit cyclique, pendant au moins 4 jouts consécutifs par mois comprenant le jour précédant l'ovulation. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. EXEMPLE 1. Caractérisation du cis-clomiphène. Comme il est évident pour l'homme de l'art, le clomiphène de formule I existe sous forme d'un mélange de formescis et trans. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique n" 2 914 563 décrit et revendique un clomiphène dans lequel chaque groupe phényle relié au carbone éthylénique peut être substitué par un groupe alkoxy, comprenant ainsi spécifiquement les formes racémiques cis et trans du clomiphène. Ces formes ont été dédoublées par divers chercheurs (voir par exemple le brevet de Grande-Bretagne nO 1 099 093), mais il y a désaccord sur la désignation de la configuration cis et trans des isomères. La demanderesse pense que cet isomère a une configuration cis bien qu'il soit désigné par la configuration trans dans le brevet de Grande-Bretagne précité. Dans la présente demande, l'isomère cis du clomiphène représente l'isomère ayant les caractéristiques physicochimiques suivantes SPECTRE D'ABSORPTION DANS L'ULTRAVIOLET - Le citrate dans le méthanol présente des pics à 239 npi (E 22.000) et 296 m/u (6 11.400), alors que dans HCl 0,1 N les pics d'absorption sont à 238 m (# 20.500) et 294 npi (E 10.200). SPECTRE D'ABSORPTION DANS L'INFRAROUGE - Le citrate dans KBr présente des bandes C-H aromatiques à 693 cm-1 (épaulement à 690 cm-1) -l -l -l -l 752 cm (épaulements à 746 cm et 756 cm ) et 837 cm -l La base présente ces pics, plus nettement définis, à 693, 696 cm (doublet), 747, 758 cm-1 (doublet) et 836 cm-1. SPECTRE DE RéSONANCE MAGNETIQUE NUCLEAIRE - Le spectre RMN (CDCl3) de la base est caractérisé comme suit Déplacement chimique Dédoublement Nô brie Désignation (#) 0,99 triplet 3 CH3 de Et2N 2,53 quadruplet 4 CH2 de Et2N 2,73 triplet 2 CH2 de > N-CH2-CH20- 3,84 triplet 2 CH2 de -CH20 6,52* doublet * 2 protons aromatiques en ortho par rapport au groupe éther basique 6,82* doublet * 2 protons aromatiques en méta par rapport ap groupe éther basique 7,18 multiplet 5 protons aromatiques du noyau non substitué trans par rapport au noyau éthéré basique 7,35 singulet 5 protons aromatiques du noyau non substitué géminé par rapport au noyau éthéré basique * . formes A2B2 à 6,52, 6,82. MESURES DU MOMENT DIPOLAIRE - Le moment dipolaire de la base, mesuré dans le benzène à température ambiante, est égal à 2,860 + 0,008D. EXEMPLE 2. Le cis-clomiphène, sous forme de dihydrogénocitrate, micronisé, est administré par voie orale dans des capsules de gélatine dure, à une dose d'environ 20 mg par jour, à une femme féconde, pendant 4 jours consécutifs par mois comprenant h jour précédant l'ovulation pour réaliser un degré élevé de contraception avec peu de taches utérines ou d'écoulements sanguins abondants. L'article de Roy, Greenblatt, Mahesh et Jungck dans Fertility Sterility, 14, 575-95 (1963) concerne l'administration prolongée de citrate de clomiphène racémique à des femmes anovulatoires pour provoquer l'ovulation et de citrate de clomiphène racémique, seul ou avec des composés oestrogènes et progestationnels, pour contrôler l'écoulement sanguin utérin fonctionnel ; on a trouvé que pour aucune des onze femmes ovulatoires ayant reçu du clomiphène à des doses de 50 à 200 mg par jour, pendant diverses périodes de temps, l'ovulation n'avait été supprimée. Dans des conditions bien contrôlées, on peut utiliser de façon surprenante le cis-clomiphène pour éviter a conception et réduire simultanément les taches utérines et les écoulements sanguins abondants. REVENDICATIONS 1. Méthode de contraception pour les femmes, caractérisée en ce qu'elle comprend l'administration journalière d'environ 1,0 à 50 mg de cis-clomiphène, ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptable, pendant au moins 4 jours consécutifs par mois, comprenant le jour précédant l'ovulation, pour réaliser un degré élevé de contraception avec peu de taches utérines et d'écoulements sanguins abondants. 2. Méthode selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'administration journalière de cis-clomiphène, ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptable, est faite à raison d'environ 5 à 20 mg, par voie orale. 3. Méthode contraceptive pour les femmes, caractérisée en ce qu'elle comprend l'administration orale journalière d'environ 5 à 20 mg de citrate de cis-clomiphène, pendant au moins 4 jours consécutifs par mois, comprenant le jour précédant l'ovulation.