FR 2113908 A1 19720630 FR 7140348 A 19711110 L'invention concerne de nouvelles diazépines ainsi que leur procédé de fabrication. Elle concerne plus partioulièrement les nouvelles bensodiazépines de formule générale dans lesquelles : R1 et R2, qui peuvent être senblebles ou différents, représentent un hydrogène, un groupe alkyle à chaîne droi- te ou ramifiée, contenant 1 à 5 atomes de carbone, tel que éthyle, propyle, isopropyle, butyle et isobatle, un halogène tel que chlore, brome ou fluor, un groupe alkyoky- contenant 1 à 5 atomes de carbone, tel que méthoxy- et éthoxy- an groupe alkylthiocontenant 1 à 5 atomes de carbone tel que méthylthio- et éthyl- thi-, un groupe nitro-, hydroxyle, cyano-, trifluorométhyle, carboxyle ou alkoxycarbonyle tel que méthoxycarbonyle et éthoxy- carbonyle, un groupe acyle tel que acétyle et benzoyle, un groupe acyloxy- tel que acétoxy- et benxoyioxy-, un groupe carbamoyle, un groupe carbamoyle N-substitué t 1 que N-méthylcarbamoyle et N,N-diméthylcarbamoyle, un groupe amino-, un groupe N-alkyl-aminotel que N-méthylamino- et N,N-di@@@@@@@@@@@@@, un groupe aoylamino- tel que acétylamino-, un groupe alkyis@@fonyle tel que méthylsulfonyle et éthylsulfonyle on @@ @@@cope elkylsulfinyle tel que méthylsulfinyle et éthylsulfinyle, @@ @eprésente un t@@@@- gène, un groupe alkyle en chaîne droite on zomifi6e contennant 1 à 5 atemes de carbone tel que méthyle éthyle isopiopyle et butyle, un groupe cycloalkyle tel que cyclopropyle, un groupe arallkyle tel que benzyle, un groupe aryle tel que phényle, un groupe phé- nacyle, un groupe alkyle halogéné tel que chloométhyl,e ou un groupe hydroxyalkyle tel que hydroxyméthyle ; R4 représente un hydrogène ou un groupe alkyle en chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 5 atomes de carbone tel que méthyle, éthyle, propyle et isopropyle ; A représente un groupe alkylène, substitué ou non par un groupe alkyle en chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 5 atomes de carbone tel que méthyle, éthyle, propyle et isopropyle, par exemple éthylène, propylène ou triméthylène ;X représente un atome d'oxygène ou de soufre ; Y représente un groupe hétérocyclique tel que thiényle, pyridyle, pyrrolyle, oxazolyle, furanyle, isoxazolyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, quinolyle, isoquinolyle, indolyle, pyridazinyle, oxazinyle, thiazolyle et isothiazolyle. Dans la formule (I) ci-dessus, R1 et R2 peuvent occuper toute position sur le noyau benzénique et le groupe hétérocyclique peut être relié en une position quelconque, sans aucune restriction. Toutes les benzodiazépines de formule I sont des corps nouveaux et présentent une activité déprimante ou sédative vis-à-vis du système nerveux central, ainsi qu'une toxicité extrêmement faible. Par exemple, les effets cqmparatifs anti-convulsion de la 10-chloro-3-méthyl-2,3,5,6,7,11b-hexahydro-11b-(2-pyridyl) benzo [6,7]-1,4-diazepino [5,4-b] oxazol-6-one et du composé connu sous la dénomination commerciale "Diazopam", sur les convulsions induites sous l'effet de la mégi;nide chez la souris, ont des valeurs DE50 respectives de 0,39 mgjk p.o. et 0,5 mg/k p.o. La présente invention a pour objet une nouvelle classe de composés chimiques ainsi que leur procédé de fabrication. Ces nouveaux composés de l'invention constituent des médicaments sédatifs du système nerveux central. Les benzodiazépines de formule I peuvent être administrées par voie orale ou parentérale sous toutes les farmes convenables pour usage pharmaceutique, comme les comprimés, capsules, poudres, suspensions, solutions et sirops. Bien que les quantités optimales à utiliser dépendent de la nature particulière du composé employé, des conaitions de la maladie et de l'sage du patient, on peut en administrer environ 0,05 à 10 mg/k du poids corporel, par jour, à un adulte, en une ou plusieurs doses. Selon le procédé de l'invention, on prépare les benzodiazépines de formule I, en faisant réagir un composé de formule où R1, R2, R3,A, X et Y ont la même signification que précédemment, en un mélange de ces composés, avec un dérivé réactif d'un acide carboxylique de formule : HOOC - CH - Z (III) où R4 a la même signification que précédemment et z est un radical acide d'un ester réactif. Dans la formule III ci-dessus, ce groupe Z, défini comme le radical acide d'un ester réactif, peut représenter le radical acide d'esters tels que les esters des hydracides halogénés, de l'acide sulfonique et de l'acide phosphorique ; des exemples de ces radicaux acides sont le chlore, le brome, l'iode et le groupe tosyloxy. D'autres exemples sont les halogénures d'acides halocarboxyliques comme les bromures de bromacétyle ou de chloracétyle et les anhydrides d'acides halo-carboxyliques, comme les anhydrides bromacétique ou chloracétique. Selon le procédé de l'invention, on effectue de préférence la réaction en présence d'un composé accepteur d'acide et d'un solvant organique inerte. On peut employer tous solvants organiques non susceptibles de nuire à la réaction dans le procédé de 1 'invention. Parmi les solvants organiques inertes convenant à l'invention, on peut citer les alcanols inférieurs, comme méthanol, éthanol, propanol, isopropanol et butanol ; les cétones dialkylées, à substituants alkyles inférieurs, comme acétone, méthyl-éthylcétone et diéthyl-cétone ; les éthers comme le tétrahydrofurane, le dioxane et l'éther éthylique ; les hydrocarbures aromatiques comme les benzène, toluène et xylène ; les esters d'acides carboxyliques inférieurs comme l'acétate d'éthyle et le propionate de méthyle ; les hydrocarbures halogénés comme les chloroforme et dichloroéthane ; les nitriles comme l'acétonitrile ; les dialkylformamides comme le diméthylformamide ; les dialkylsulfoxydes comme le diméthylsulfoxyde. Parmi les composés accepteurs d'acides convenant au procédé de l'invention, on peut citer : les bases organiques, comme par exemple les amines tertiaires aliphatiques, aromatiques ou hété rocycliques, telles que triméthylamine, triéthylamine, tributylamine, diméthylaniline, N-méthylmorpholine, N-méthylpipéridine, N,N'-dimethylpipérazine, pyridine, picoline ou quinoline ; les bases minérales, comme les dérivés basiques de métaux alcalins, par exemple les hydroxydes de métaux alcalins, tels que la soude, la potasse ou l'hydroxyde de lithium ; les carbonates ou bicarbonates de métaux alcalins, tels que les carbonates ou bicarbonates de sodium ou de potassium ; et les sels de métaux alcalins d'un acide carboxylique faible, comme l'acétate de potassium ou de sodium. Selon le procédé de l'invention, on ajoute à une solution du composé II ou du composé II', ou de leurs mélanges, dans un solvant organique tel que décrit ci-dessus, l'agent accepteur d'acide et, si on le désire, un catalyseur comme l'iodure de sodium. A ce mélange, on ajoute goutte à goutte, tout en agitant, une quantité plus grande qu'équimolaire du dérivé réactif de l'acide carboxylique III, préférablement dissous dans ledit solvant. Au cours de l'addition goutte à goutte, il est désirable de maintenir le mélange réactionnel au-dessous de la température ambiante, de préférence entre environ 0 et 100C, pour éviter toute réaction secondaire. La réaction s'effectue généralement assez rapidement.Après la fin de l'addition goutte à goutte, on peut maintenir le mélange réactionnel à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant employé, afin de terminer la réaction. Après la fin de la réaction, on récupère facilement le produit cherché, I, dans le mélange réactionnel, selon les moyens usuels. On verse, par exemple, le mélange dans l'eau, tout en agitant et on filtre le précipité formé. Si nécessaire, on purifie le précipité par recristallisation ou chromatographie. Les composés de formule II et II', employés comme produits de départ, sont tautomères et existent sous la forme des structures représentées par les formules II et II', ou sous forme d'équilibre de ces stractures en diverses proportions, selon la nature des substituants R1, R2, R3, A, X et Y et les conditions du milieu, comme la température et la nature du solvant. Presque tous les composés II sont des substances huileuses, qui peuvent se convertir en composés cristallins II' au repos ou par traitement par un solvant organique. La substance cristalline ainsi obtenue peut se convertir en substance huileuse, essentiellement composée de II, par distillation sous vide. On obtient les composés Il ou Il' ou leurs mélanges, en faisant réagir un composé de formule où R11 R21 R3 et Y ont la meme signification que précédemment, avec une amine de formule H2N - A - XH (V) où A et X ont la même signification que précédemment. On peut opérer en présence de tout solvant organique non susceptible de nuire à la réaction. On mélange généralement le composé IV avec un excès de l'amine V, de préférence avec environ 2 à 10 fois la quantité molaire de l'amine. On chauffe le mélange à une température comprise entre la température d'ébullition de l'amine et la température d'ébullition du mélange azéotrope de l'amine et de l'eau, pour éliminer l'eau formée dans le système réactionnel, ainsi que l'amine en excès. On distille ensuite le mélange, sous pression réduite, pour éliminer complètement l'amine. Si nécessaire, le résidu est encore purifié selon les moyens usuels, comme par distillation ou chromatographie. L'invention sera mieux comprise à la lecture des exemples non limitatifs suivants. Dans ces exemples, les points d'ebulli- tion et de fusion sont désignés par les abréviations respectives de PE et PF. EXEMPLE 1 Préparation du produit de départ. 1-methyl-2-(2-amino-5-chloro- -2-thienylbenzylidèneamino) éthanol. On chauffe à 180-1900C pendant 6 heures un mélange de 4,2 g de 2-amino-5-bromophenyl-2-thienyl-cetone et 8 g d'isopropanol- amine. Après refroidissement, 1' amine en excès est éliminée par distillation lente sous pression réduite. On distille ensuite le résidu sous vide pour obtenir 4,0 g du produit cherché, sous forme d'huile jaune pâle de-PE = 180-185 C/1,0.10-3 mm Hg. Analyse calculé pour C14H15N2OSBr C = 49,56 ; H = 4,42 ; N = 8,26 ; Br = 23,60 trouvé C = 49,79 ; H = 4,38 ; N = 8,16 ; Br = 23,50. EXEMPLE 2 Préparation du produit de départ. 2-méthyl-2- (2-amino-5-chloro- a-2-pyridylbenzylidèneamino) éthanol. On chauffe à 180-1850C pendant 6 heures un mélange de 4,6 g de 2-amino-5-chiorophényl-2-phridyl-cétone et 12 g d'alaninol. Après un traitement semblable à celui de l'exemple 1, on obtient 4,3 g du produit cherché, sous forme d'huile jaune pale, de PE = 182-1850C/1,0.1O3 mm Hg. Analyse calculé pour C15H16N3OCl C = 62,18 ; H = 5,53 ; N = 14,51 ; C1 = 12,26 trouvé C = 62,02 ; H = 5,41 ; N = 14,59 ; C1 = 12,46. EXEMPLE 3 Préparation du produit de départ. 2-(2-amino-5-bromo-&alpha;-2-thiénylbenzylidèneamino) éthanol. On traite, comme dans l'exemple 1, un mélange de 3,8 g de 2-amino-5-bromophényl-2-thiényl-cétone et 10 g d'éthanolamine. On obtient 3,55 g du produit cherché sous forme d'huile jaune pâle de PE = 172-1800C/l,O.1O3 mm Hg. Analyse calculé pour c13H13N2OSBr C = 48,04 t H = 4,03 t N = 8,62 t S = 9,86 Br = 24,57 trouvé C = 47,85 ; H = 4,10 ; N = 8,81 ; S = 10,03 Br = 24,28. EXEMPLE 4 Préparation du produit de départ. 2-(2-amino-5-chloro-a-2-pyridylbenzylideneamino)ethanol. On traite comme dans l'exemple 1, un mélange de 5,5 g de 2-amino-5-chlorophényl-2-pyridyl-cétone et 20 g d'éthanolamine. On obtient une huile jaune pâle de PE = 185-190 C/1,0.10-3 mm Hg qu'on cristallise par traitement avec 100 ml de benzène. Après recristallisation des cristaux obtenus dans le benzène, on ob tient 2,3 g du corps cherché pur, sous forme de grains jaune pâle de PF = 172-1750C. Analyse calculé pour C14H14N3OCl C = 60,98 ; H = 5,12 ; N = 15,24 ; C1 = 12,86 trouvé C = 60,75 ; H = 5,10 ; N = 15,38 ; C1 = 13,02. EXEMPLE 5 Préparation de la l0-bromo-2-méthyl-2,3,5,6,7,llb-hexahydr 11b-(2-thiényl)benzo-[6,7]-1,4-diazépino[5,4-b] oxazol-6-one. On dissout 4,9 g de 1-méthyl-2-(2-amino-5-chloro-&alpha;-2-thiényl- benzlidèneamino)-éthanol dans 40 ml de dioxane et on ajoute à la solution 1,9 g de carbonate de sodium anhydre. On agite la solution refroidie sur la glace, et on lui ajoute 3,65 g de bromure de bromacétyle, goutte à goutte. On maintient la température du mélange au-dessous de 10 C, pendant l'addition du réactif. Après la fin de cette addition, on continue à agiter, à température ambiante, pendant encore 3 heures. On ajoute 200 ml d'eau au mélange, qu'on continue à agiter. On filtre le précipité formé, qu'on cristallise dans l'éthanol, pour obtenir 2,58 g au produit cherché, pur, sous forme de plaques blanches, de PF = 186-1880C. Analyse calculé pour c16H15N2O2SBr C = 50,66 ; H = 3,96 ; N = 7,39 ; S = 8,44 Br = 21,11 trouvé C = 50,28 ; H = 3,96 ; N = 7,42 ; S = 8,35 Br = 21,08. EXEMPLE 6 Préparation de la l0-chloro-3-méthyl-2,3,5,6,7,11b-hexa- hydro-11b-(2-pyridylbenzo6,7]-1,4-diazépino [5,4-b] oxazol-6-one. On dissout 5,8 g de 2-méthyl-2-(2-amino-5-chloro-&alpha;-2-pyri- dylbenzylidèneamino) éthanol dans 40 ml de dioxane et on ajoute à la solution 2,54 g de carbonate de sodium anhydre. On traite ensuite comme dans l'exemple 5, en ajoutant 4,85 g de bromure de bromacétyle. On obtient 1,07 g du produit cherché sous forme d'aiguilles blanches microscopiques de PF = 216-2170C. Analyse calculé pour C17H16N3O2Cl C = 61,il ; H = 4,86 ; N = 12,75 ; C1 = 10,77 trouvé C = 61,83 ; H = 4,91 ; N = 12,89 ; C1 = 10,58. EXEMPLE 7 Préparation de la 10-bromo-2,3,5,6,7,11b-hexahydro-11b-(20 thiényl) benzo C6, 73 -1,4-diazépino 5,4-baoxazol-6-one. On dissout 2,9 g de 2-(2-amino-5-bromo-a-2-thiénylbenzyli dèneamino)-éthanol dans 30 ml de dioxane et on ajoute à la solution 1,15 g de carbonate de sodium anhydre. On effectue ensuite le même traitement que dans l'exemple 5, en employant 2,2 g de bromure de bromacétyle et 120 ml d'eau. On obtient 1,12 g du produit cherché sous forme d'aiguilles jaune pâle de PF = 195-196,5 C Analyse calculé pour C15H13N2 2SBr C = 49,32 ; H = 3,56 ; N = 7,67 ; S = 8,77 Br = 21,92 trouvé C = 49,25 ; H = 3,46 ; N = 7,53 ; S = 8,81 ; Br = 22,03. EXEMPLE 8 Préparation de la l0-chloro-2-méthyl-2,3,5,6,7,11b-hexa- hydro-11b-(2-pyridyl) benzo [6,7]-1,4-diazepino [5,4-b] oxazol-6-one. On dissout 2,9 g de 2-(2-amino-5-chloro-a-2-pyridylbenzyli dèneamino)éthanol dans 30 ml de dioxane et on ajoute 1,3 g de carbonate de sodium anhydre à la solution. Selon le même processus que celui de l'exemple 5, on ajoute 2,43 g de bromure de bromacétyle. Après la fin de l'addition du réactif, goutte à goutte, on continue à agiter à température ambiante pendant 2 heures, puis on ajoute au mélange 150 ml d'eau. On continue le processus de l'exemple 5 pour obtenir 1,42 g du produit cherché, sous forme d'écailles blanches, de PF = 200-202,50C. Analyse calculé pour C17Hl6N302cl C = 61,91 ; H = 4,86 ; N = 12,75 ; C1 = 10,77 trouvé C = 61,73 ; H = 4,75 ; N = 12,83 ; C1 = 10,56. EXEMPLE 9 Préparation de la 10-chloro-2-méthyl-2,3,5,6,7,11b-hexa- hydro-11b-(2-thiényl) benzo[6,7]-1,4-diazépino[5,4-b] oxazol-6-one. On dissout 3,2 g de 2-(2-amino-5-chloro-a-thiénylbenzylidène amino)-l-méthyléthanol dans 30 ml de dioxane et on ajoute 1,4 g de carbonate de sodium anhydre à la solution. Selon le même processus que celui de l'exemple 5, on ajoute 2,7 g de bromure de bromacétyle. Après la fin de l'addition du réactif, goutte à goutte, on continue à agiter à température ambiante pendant 2 heures, puis on ajoute 100 ml d'eau au mélange. On traite la mélange comme dans l'exemple 5 pour obtenir 1,07 g du produit cherché sous forme de cristaux jaune pâle, microscopiques, de PF = 153,5-155,50C. Analyse calculé pour C16H15N2O2SCl C = 57,40 ; H = 4,48 ; N = 8,37 g S = 9,57 ; Cl = 10,61 trouvé C = 57,26 ; H = 4,38 ; N = 8,30 7 S = 9,53 C1 = 10,55. EXEMPLE 10 Préparation de la 10-chloro-2,3,5,6,7,11b-hexahydro-11b- (2-pyridyl benzo [6,7]-1,4-diazépino[5,4-b] oxazol-6-one. On dissout 3,6 g de 2-(2-amino-5-chloro-&alpha;-2-pyridylbenzyli- deneamino) éthanol dans 35 ml de dioxane et on ajoute 1,65 g de carbonate de sodium anhydre à la solution. On traite ensuite comme dans l'exemple 8, en ajoutant 3,15 g de bromure de broma cétyle. On obtient 1,38 g du produit cherché sous forme d7aiguil- les blanches microscopiques de PF = 201-2040C. Analyse calculé pour C16H14N302Cl C = 60,86 ; H = 4,47 ; N = 13,30 ; Cl = 11,24 trouvé C = 60,63 ; H = 4,33 ; N = 13,41 ; C1 = 11,38. Bien entendu, l'invention n'est pas limite aux exemples donnés ci-dessus, elle est susceptible de nombreuses variantes, accessibles à l'homme de l'art, suivant les applications envisagées et sans s'écarter pour cela de l'esprit de l'invention. REVENDICATIONS 1.- Benzodiazépine, de formule dans laquelle R1 et R2, qui peuvent être bemblables ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, en chaîne droite ou ramifiée, contenant 1 à 5 atomes de carbone, un atome d'halogène, un groupe alkoxy- ou alkylthio- contenant 1 à 5 atomes de carbone, un groupe nitro-, hydroxyle, cyano-, trifluorométhyle, carboxyle, alkoxycarbonyle, acyle, acyloxy-, carbamoyle, carbamoyle N-substitué, amino-, N-alkyl-amino-, acylamino-, alkylsulfonyle ou alkylsulfinyle ; R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, en chaîne droite ou ramifiée, contenant 1 à 5 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle, aryle, phénacyle, alkyle halogéné ou hydroxyalkyle ; R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en chaîne droite ou ramifiée, de 1 à 5 atomes de carbone ;A représente un groupe alkylène de 2 à 5 atomes de carbone, substitué ou non par un groupe alkyle en chaise droite ou ramifiée, de 1 à 5 atomes de carbone ; X représente un atome d'oxygène ou de soufre ; et Y représente un groupe hétérocyclique. 2.- Benzodiazépine de formule dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, R" et R"', qui peuvent être semblables ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, en chaîne droite ou ramifiée, de 1 à 5 atomes de carbone, et Y représente un groupe hétérocyclique. 3.- Benzodiazépine selon la revendication 1, caractérisée en ce que R1 représente un atome de brome ou de chlore et Y représente un groupe pyridyle ou thiényle. 4.- Benzodiazépines selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisées en ce qu'elles répondent aux formules 10-bromo-2-méthyl-2,3,5,6,7,11-hexahydro-11b-(2thiényl) benzo [6,7]-1,4-diazépino [5,4-b] oxazol-60one ; 10-chloro-3-méthyl-2,3,5,6,7,11b-hexahydro-11b-(2-pyridyl) benzo [6,7]-1,4-diazépino [5,4-b] oxazol-6-one ; 1 0-bromo-2,3,5,6,7,1 Ib-hexahydro-llb-( l-thiényl) benzo 126,77 -1,4- diazépino [5,4-b] exazol-6-one ; 10-chloro-2-méthyl-2,3,5,6,7,11b-hexahydro-11b-(2-pYridyl benzo [6,7]-1,4-diazépino[5,4-b] oxazol-6-one ; 10-chloro-2-méthyl-2,3,5,6,7,11b-hexahydro-11b-(2-thiényl) benzo [6,7]-1,4-diazépino [5,4-b] oxazol-6-one ; 10-chloro-2,3,5,6,7,11b-hexahydro-11b-(2-pyridyl)benzo [6,7]-1,4diazépino [5,4-b] oxazol-6-one. 5.- Procédé de fabrication d'une benzodiazépine suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule où R1, R2, R3, A, X et Y ont la même signification que précédemment décrit, ou un mélange de ces composés, avec un dérivé réactif d'acide carboxylique, de formule où R4 a la même signification que précédemment décrit et Z représente le radical acide d'un ester réactif, en présence d'un agent accepteur d'acide, et en la présence éventuelle d'un solvant organique inerte. 6.- Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que le dérivé réactif d'acide carboxylique est un halogénure d'acide carboxylique halogéné. 7.- Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que l'agent accepteur d'acide est le sel d'un métal alcalin ou alcalino-terreux. 8.- Procédé suivant la revendication 7, caractérisé en ce que le sel est le carbonate ou bicarbonate d'un métal alcalin ou alcalino-terreux. 9.- Composés chimiques caractérisés en ce qu'ils sont préparés par un procédé selon l'une quelconque des revendications 5 à 8.