FR 2081318 A1 19711203 FR 7106726 A 19710226 La présente invention se rapporte à un nouveau procédé de production de dérivés de 2-aminométhyl-indole et de leur: sels, représentés par la formule dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, un groupe alkoxy inférieur contenant jusqu'à 4 atomes de carbone ou un groupe trifluorométhyle ; R2 représente un groupe alkyle inférieur contenant jusqu'à 6 atomes de carbone ou un groupe aralkyle ; et R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, un groupe aralkyle, un groupe cycloalkylalkyle ou un groupe phényle non substitué ou substitué par des halogènes. L'invention concerne également les nouveaux composés ainsi obtenus. Dans le composé représenté par la formule II sus-indiquée, les atomes d'halogène peuvent être des atomes de chlore, de brome, d'iode et de fluor ; les groupes alkyle peuvent être des groupes alkyle à chaîne droite ou ramifiée ; les groupes alkyle inférieurs comprennent, par exemple, les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, butyle tertiaire, amy7.e, 2-éthylbutyle et n-hexyle ; le groupe alkoxy inférieur conpren -r, par exemple, les groupes méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isopro.pox., n-butoxy et butoxy tertiaire ; et le groupe aralkyle comprend t- r groupes benzyle, o-chlorobenzyle, o-fluorobenzyle, p-chlooben;'1e, p-bromobenzyle, m-bromobenzyle, p-fluorobenzyle, p-nitro;.enzl et phé- thyle. le groupe cycloalkylalkyle est de préférence et par exempo- un groupe cyclopropyl méthyle ou cyclopentylméthyle. Les dérivés de 2-aminométhyle-indole de la formule (II) suivant la présente invention sont des composés nouve.-lu. On peut les préparer facilement en réduisant des dérivés d'acides indole2-carboxyliques de formule dans laquelle R1, R2 et R3 ont les significations sus-indiquées, Y représente un atome d'hydrogène ou un grpupe hydroxyle et W désigne un atome d'oxygène ou de soufre.Les composés de la formule(III) sont aussi nouveaux et on peut les obtenir en traitant un dérivé d'acide indole-2-carboxylique, ou un dérivé réactif de celui-ci, représenté par la formule dans laquelle R1, R2 et R3 ont les significations sus-indiquées et R4 désigne un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, par l'ammoniac ou l'hydròxyl- amine. le procédé suivant l'invention peut être illustré comme suit: Dans les formules ci-dessus, R1, R2, R3, R4, Y et W ont les significations sus-indiquées. Toutes ces réactions se déroulent calmement et donnent les produits recherchés avec des rendements élevés ; il s'agit donc là de modes opératoires extrêmetrient avantageux en pratique. le dérivé d'acide indole-2-carboxylique de la formule (V) utilisé comme matière première dans la présente invention peut être préparé par une cyclisation de Fischer d'un dérivé de phénylhydrazone de formule dans laquelle R1, R2, R3 et R4 ont les significations sus-indiquées, et par une hydrolyse subséquente du produit obtenu, si nécessaire. le dérivé de phénylhydrazone de la formule (VI) peut être préparé à partir d'un dérivé d'acide pyruvique et d'un dérivé de phénylhydrazine ; le dérivé de phénylhydrazone de la formule (VI), dans laquelle R3 est un atome d'hydrogène et R4 est un groupe alkyle inférieur, peut aussi être préparé par une rac- tion de Japp-Klingemann, dans laquelle le sel de diazonium correspondant est couplé avec un &alpha;-alkyl(ou aralkyl)-acétoacé- tate d'alkyle, dans des conditions neutres ou lsvèrerflent acides. On peut aussi obtenir un nouveau dérivé d'acide indole-2carboxylique N-substitué, représenté par la formule dans laquelle R1, R2 et R4 ont les significations sus-indiquées, et R5 est un groupe al1.ryle inférieur, un roupie aralkyl.e, un groupe cycloalkylalkyle ou un radical phényle non substitué ou substitué par des halogènes, en condensant un dérivé d'acide indole-2-carboxy- lique représenté par la formule dans laquelle R1, R2.et R4 ont les significations sus-indiquées, avec un ester réactif du composé représenté par la formule R5 - OH (VII) dans laquelle R5 a les significations sus-indiquées.Des exemples de cet ester réactif sont, en particulier, les esters d'acides halogénhydriques, comme l'iodure de méthyle, le bromure de méthyle, le chlorure de méthyle, l'iodure d'éthyle, l'iodure de n-propyle, le bromure d'isopropyle, le bromure de n-butyle, le chlorure drisobutyle, le bromure de butyle tertiaire, le bromobenzène, l'o- chloro-bromobenzène, le p-chloro-bromobenzène, l'o-fluoro-bromoben- zène, le chlorure de benzyle, le bromure de benzyle, le bromure d'ochloro-benzyle, le bromure de cyclopropylméthyle et le bromure d'o-fluoro-benzyle, ainsi que les esters d'acides aryl sulfoniques comme les esters de l'acide p-toluène sulfonique, et encore les esters d'acide sulfurique faciles à se procurer comme le sulfate de diméthyle et le sulfate de méthyle. On effectue la réaction en traitant le dérivé d'acide indole-2-carboxylique de la formule (V-b) par liester réactif du composé de la formule (VII), en présence d'une base, ou encore en traitant tout d'abord le dérivé d'acide carboxylique par une base, pour obtenir un sel métallique basique correspondant, puis en traitant celui-ci par l'ester réactif du composé de la formule (VII). les bases utilisées dans ce procédé comprennent les hydroxydes de métaux alcalins, comme l'hydroxyde de sodium et l'hydroxyde de potassium, les carbonates de métaux alcalins, comme le carbonate de potassium, les hydrures de métaux alcalins, comme l'hydrure de sodium, les alkoxydes de métaux alcalins, comme le méthoxyde de sodium, l'éthoxydede sodium et le méthoxyde de potassium, et les âmidures de métaux alcalins, comme l'amidure de sodium, l'amidure de potassium et l'amidure de lithium. On peut éventuellement accélérer la réaction par addition complémentaire d'un catalyseur, tel que la poudre de cuivre, les sels de cuivre, l'oxyde d'argent et l'ioduré de potassium. a réaction est effectuée de préférence dans un solvant convenable. Des solvants convenables sont l'eau, l'acétone, le tétra hydrofuranne, le diméthyl formamide, le diméthyl sulfoxyde, le nitrobenzène, la pyridine, la picoline et la quinoléine. On effectue généralement la réaction à une température comprise entre la tempé rature ambiante et le point d t ébullition du solvant employé. De plus, on.peut aussi obtenir le dérivé d'acide indole-2carboxylique représenté par la formule dans laquelle R1, R2 et R3 ont les significations sus-indiquées, en hydrolysant un dérivé d'ester d'acide indole-2-carboxylique représenté par la formule dans laquelle R1, R2 et R3 ont les significations sus-indiquées, et R8 est un groupe alkyle inférieur. On effectue la réaction dans l'eau et/ou un alkanol, tel que le méthanol et l'éthanol, de préférence en présence d'un agent hydrolysant.Des exemples des agents hydrolysants utilisés dans la présente invention sont les acides minéraux, comme l'acide chlorhydrique et l'acide sulfurique, les hydroxydes de métaux alcalins, comme l'hydroxyde de sodium et l'hydroxyde de potassium, les carbonates de métaux alcalins, comme le carbonate de sodium, les hydroxydes de métaux alcalino-terreux, comme l'hydroxyde de baryum et l'hydroxyde de calcium, et les composés d'ammonium, comme l'hydroxyde d'ammonium, ou similaires. On préfère utiliser un hydroxyde de métal alcalin ou un hydroxyde de métal alcalino-terreux. La réaction peut être effectuée à la température ambiante, bien qu'il soit préférable d'opérer à lme température plus élevée. Suivant la procédé ci-dessus, on prépare les dérivés suivants d'acides indole-2-carboxyliques N-substitués 1 -méthyl-3-benzyl-5-chloro-indole-2-carboxylate d'ethyle, 1 -éthyl- 3-benzyl-5-chloro-indole-2-carboxylate d'éthyle, l-propyl-3-ben- zyl-5-chloro-indole-2-carboxylate d'éthyle, 1 -butyl-3-benzyl-5- chloro-indole-2-carboxylate d'éthyle, 1 -cyclopropyîméthyl-3-ben- zyl-5-chloro-indole-2-carboxylate d'éthyle, 1 -méthyl-3-benzyl-in- dole-2-carboxylate de méthyle, 1-méthyl-3-benzyl-5-bromo-indole- 2-carboxylate de méthyle, 1-méthyl-3-benzyl-5-méthoxy-indole-2- carboxylate de méthyle, 1,3-diméthyl-5-chloro-indole-2-carboxylate de méthyle, 1-phényl-3-méthyl-5-chloro-indole-2-carboxylate de méthyle, l'acide 1 -méthyl-3-benzyl-5-chloro-indole-2-carboxylique, acide 1-éthyl-3-benzyl-5-chloro-indole-2-earboxylique, l'acide 1 -propyl-3-benzyl-5-chloro-indole-2-carboxylique, l'acide '1-me- thyl-3-fo-chlorobenzyl)-5-chloro-indole-2-carboxylique, l'acide 1-méthyl-3-(o-fluorobenzyl)-5-chloro-indole-2-carboxylique, l'acide 1 -cyclopropylméthyl-3-benzyl-5-chloro-indole-2-carboxylique, l'acide 1,3-diméthyl-5-chloro-indole-2-carboxylique, l'aci- de 1 ,3'-diméthyl--méthoxy-indole-2-carboxylique, l'acide 1,3,5- triméthyl-indole-2-carboxylique, l'acide 1,3-diméthyl-5-trifluo- rométhyl-indole-2-carboxylique, l'acide 1-méthyl-3-éthyl-5-chloro- indole-2-carboxylique, l'acide 1 -méthyl-3-n-propyl-5-chloro-indo- le-2-carboxylique, l'acide 1-méthyl-3-isopropyl-5-chloro-indole- 2-carboxylique, l'acide 1-méthyl-3-butyl-5-chloro-indole-2-carbo- xylique, l'acide 1-phényl-5-chloro-3-méthyl-indo-le-2-carboxyli- que, l'acide 1-(p-chloro-phényl)-3-méthyl-5-chloro-indole-2-carboxylique, l'acide 1-(o-fluorophényl)-3-methyl-5-chloro-indole- 2-carboxylique. Le dérivé d'acide indole-2-carboxylique de la formule (v) ou son dérivé réactif est converti en le dérivé d'acide indole-2carboxylique représenté par la formule (III). Cette conversion est effectuée par réaction entre le dérivé d'acide indole-2-carboxylique de la formule (V) ou son dérivé réactif et l'ammoniac ou~lthydroxy- lamine. lie dérivé~réactif considéré ici est un halogénure d'acide, un anhydride d'acide, ou -'un ester. Des exemples des halogénures d'acides réactifs sont les chlorures d'acides et les bromures d'acides. Les esters utilisés dans la présente invention comprennen les esters de méthyle, d'éthyle, d'isopropyle; de butyle tertiaire, de cyanométhyle et de p-nitrophényle. On peut employer les'anhydrides d'acides tels que les anhydrides mixtes décrits dans 'tOrganic Reactions", Vol. 12, p. 157 (1962). Bes dérivés réactifs peuvent être obtenus à partir du déri vé d'acide indole-2-carboxylique de la formule (V), par des méthodes bien connues des spécialistes.On peut obtenir l'halogénure d'acide, par exemple, en traitant un dérivé d'acide indole-2-carboxylique (V) par un agent halogénant, en présence ou en l'absence d'un spl- vant. Des exemples des agents halogénants utilisés dans ]e procédé suivant l' invention sont le chlorure de thionyle, le trichlorure de phosphore, le tribromure de phosphore, le pen chlorure de phosphore, l'oxychlorure de phosphore et le phosgène. Des exemples du solvant sont le benzène, le toluène, l'éther, le chloroforme, le chlorure de méthylène et le tétrachlorure de carbone. Eventuellement, on peut activer la réaction en ajoutant une substance basique, telle que le diméthyl formamide. En outre, on peut aussi utiliser aussi bien un acide carboxylique libre que son sel métallique correspondant, comme matière première dans ce procédé. On obtient le produit recherché en séparant le solvant et l'excès d'agent halogénant, si nécessaire, par extraction par un solvant inerte. 1'isolement ou la purification du dérivé d'halogénure d'acide indole-2-carboxylique n'est pas toujours nécessaire avant sa conversion en le dérivé d'acide indole-2-carboxylique de la formule (III). La réaction entre le dérivé d'acide indole-2-carboxylique de la formule (v) ou son dérivé réactif et l'ammoniac ou l'hydrozyla- mine est de préférence effectuée en présence d'un solvant. Des exemples du solvant utilisable dans le procédé suivant l'invention sont un alcool, comme le méthanol ou ltéthanol, ou un solvant organique, comme l'éther, l'acétone, le benzène, le toluène, le xylène, le chlorobenzène ou le chloroforme, ou l'ammoniac liquide Dans la présente réaction, l'ammoniac peut être mis en oeuvre par introduction d'ammoniac gazeux dans le mélange réactionnel ou pe ?- addition au mélange réactionnel d'ammoniac alcoolique (tel que l' moniac methanolique ou l'ammoniac éthanolique) ou d'une solution aqueuse d'ammoniac. Parce que la réaction se produit généralemeI:' à la température ambiante, il n'est pas toujours nécessaire de cuffer ou de refroidir. Cependant, on peut éventuellement régler la réaction en chauffant ou en refroidissant. De plus, lorsqu'on chauffe le dérivé d'acide indole-2-carboxylique Se la formule (v) ou son dérivé réactif avec l'hydroxylamine ou un sel correspondant, d un solvant approprié, par exemple l'alcool, on obtient le dérJ.-é correspondant d'acide hydroxamique, Lorsque dans la formule (;;i) W est un atome de soufre, un dérivé de thioamide d'acide indo -2-carbo xylique du composé (III). est produit, par exemple, par réaction dlun dérivé dtindole-2-carboxamide,-dans lequel W est un atome d'oxygène, avec le pentasulfure de phosphore.De plus, suivant la présente invention, on peut aussi obtenir un indole-2-carboxamide Nsubstitué de formule dans laquelle R1, R2 e t R ont les significations sus-indiqué-es, 5 en traitant un dérivé d'indole-2-carboxamide de formule dans laquelle R1 et R2 ont les significations sus-indiquées, par un ester 'réactif du composé de la formule (VII). La réaction peut être effectuée de la même manière que la formation sus-indiquée du dérivé d'acide indole-2-carboxylique de la formule (V-a) à partir du dérivé d'acide indole-2-carboxylique de la formule (V-b). Tes composes préparés par le procédé décrit ci-dessus sont nouveaux. Suivant le procédé ci-dessus, on obtient, par exemple, les dérivés d'acide indole-2-carboxylique suivants : 1-phényl-3-méthyl indole-2-carboxamide, 4 -phényl-3-méthyl-5-'chloro-indoîe-2-carboxa mide, 1 -phényl-3-éthyl-5-chloro-indole-2-carboxamide, 1 -phényl-5- chloro-indole-2-oarboxamide, 1-(o-fluorophényl)-3-méthyl-5-chloro- indole-2-carboxamide, 1-(p-chlorophényl)-3-méthyl-5-chloro-indole- 2-carboxamide, 3-méthyl-5-chloro-indole-2-carboxamide, 1,3-diméthyl- 5-chloro-indole-2-carboxamide, 1,3-diméthyl-5-méthoxy-indole-2-car- boxamide, 1,3,5-triméthyl-indole-2-carboxamide, 1-méthyl-3-éthyl- 5-chloro-indole-2-carboxamide, 1 -méthyl-3-n-propyl-5-chloro-indole- 2-carboxamide, 1-méthyl-3-isopropyl-5-chloro-indole-2-carboxamide, 3-n-hexyl-5-chloro-indole-2-carboxamide, 1,3-diméthyl-7-trifluoro- méthyl-indole-2-carboxamide, acide 1 -phényl-3-me'thyl-5-chloro-indole 2-hydroxamique, 3-benzyl-5-chloro-indole-2-carboxamide, 1 -méthyl-3- benzyl-5-chloro-indole-2-caboxamide, 1-éthyl-3-benzyl-5-chloro- indole-2-carboxamide, 1-propyl-3-benzyl-5-chloro-indole-2-carboxami- de, -méthyl-3-benzyl-indole-2-carboxamide, 1 -méthyl-3-benzyl-5- bromo-indole-2-carboxamide et 1 -cyclopropylméthyl-3-benzyl-5-chloro- indole-2-carboxamide. Le dérivé d'acide indole-2-carboxylique de la formule (III) ainsi obtenu est converti en un dérivé de 2-aminométhyl-indole de la formule(II) par traitement par un agent réducteur convenable. La réduction est effectuée par réduction électrolytique, par réduction catalytique, ou par réduction au moyen d'hydrures métalliques complexes, qui comprennent l'hydrure d'aluminium et de lithium, l'hydrure de bore, et les mélanges de ces hydrures avec le chlorure d'aluminium, le chlorure ferrique, le triflucrure de bore, l'acide chlorhydrique et similaires. lies agents réducteurs particulièrement préférés sont les hydrures métalliques complexes, comme l'hydrure d'aluminium et de lithium, et les mélanges, par exemple-l'hydrure d'aluminium et de lithium et de chlorure d'aluminium, de borohydrure de sodium et de chlorure d'aluminium, de borohydrure de sodium et de trifluorure de bore, et similaires, à cause de leur sélectivité et du fait qu'ils sont faciles à manipuler.On peut convertir le composé aminométhylé (II), obtenu par le procédé ci-dessus, en le sel correspondant, en le traitant par un acide, par exemple, un acide minéral, comme l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique et l'acide phosphorique. lies dérivés de 2-aminométhyl-indole de la formule (II) et leurs. sels sont des composés nouveaux, qui ont une activité sédative importante sur le système nerveux central. Ils sont donc utiles comme médicaments. Par ailleurs, ils sont utiles comme produits intermédiaires pour la fabrication des dérivés de 1,4-benzodiazépine utiles comme médicaments faisant l'objet de la demande de brevet initiale en France au même nom et de même date no 69 13239. On peut aussi préparer avec un bon rendement le dérivé de 2-aminométhyl indole de la formule (II) en déshydratant le dérivé d'amide correspondant et en réduisant le dérivé de nitrile résultant. Ce procédé peut être illustré comme suit Dans les formules précédentes, R1, R2 et R ont les signifi 3 cations sus-indiquées. Suivant cette séquence de réactions, on traite un dérivé d'indole-2-carboxamide de la formule (III-a) par un agent déshydratant paur obtenir le dérivé d'indole-2-carbonitrile correspondant de la formule (IV). Des agents déshydratants utilisai bles dans Ie procédé suivant l'invention sont un halogénure de phosphore, comme l'oxychlorure 'de phosphore, le trichlorure de phosphore ou le pentachlorure de phosphore, ou un chlorure d'acide, comme le chlorure de p-toluènesulfonyle, le chlorure de'méthanesulfonyle, le chlorure d'acétyle, -le chlorure de thionyle, le.clhlorure de benzoyle ou le carbobenzyloxy chlorure. La réaction est effectuée en présence ou en l'absence d'un solvant. L'agent déshydratant iui-même peut être employé comme solvant. La réaction est de préférence-effectuée par chauffage à température élevée. Lorsque la réaction est achevée, on sépare le produit désiré du mélange réactionnel. On peut aussi obtenir un dérivé d'indole-2-carbonitrile Nsubstitué de formule dans laquelle R1, R2 et R5 ont les significations sus-indiquées, en traitant un dérivé d'indole-2-carbonitrile représenté par la formule dans laquelle R1 et R2 ont les significations sus-indiquées, par un ester réactif du composé de la formule (VII). La réaction peut être effectuée d'une manière similaire à la formation décrite ci-dessus du dérivé d'acide indole-2-carboxylique (V-a). te dérivé d'indole-2-carbonitrile de la formule (IV) ainsi obtenu peut être converti en le dérivé de 2-aminomethyl-indole de la formule' (11) par mise en contact avec un agent réducteur bien connu dans la technique pour la réduction des nitriles en amines. Ainsi, la réduction desdits dérivés de carbonitrile est effectuée, par exemple par réduction électrolytique, par réduction par des métaux alcalins dans des alcools, par réduction catalytique avec emploi de catalyseurs à base de palladium, de nickel ou de platine, par réduction au moyen du mélange acétate chromeux-alkali, ou par réduction au moyen des hydrures métalliques complexes, qui comprennent l'hydrure de lithium et d'aluminium, l'hydrure de bore et les mélanges de ces hydrures avec un acide tel que le chlorure d'aluminium, le chlorure ferrique, le trifluorure de bore, l'acide chlorhydrique ou similaires.Des agents réducteurs particulièrement préférables sont l'hydrure de lithium et d'aluminium ou le mélange, par exemple, hydrure de lithium et d'aluminium et de chlorure d'aluminium, ou de borohydrure de sodium et de chlorure d'aluminium, ou de borohydrure de sodium et de trifluoriire de bore, ou similaire, à cause de la sélectivité de ces agents réducteurs et du fait qu'il sont faciles à manipuler. Aussi bien un dérivé d'indole-2-carbonitrile N-substitué de formule (IV-a) qu'un dérivé d'indole-2-carbonitrile non substitué de formule (IV-b) peuvent être réduits en le dérivé de 2-aminométhyl-indole correspondant N-substitué et non substitué, respectivement représentés par les formules dans lesquelles R1 ,-R2 et R5 ont les significations sus-indiquées. Par le procédé ci-dessus, on obtient facilement, par exemple, les dérivés de 2-aminométhyl-indole suivants : 1-phényl-2-aminomé- thyl-3-méthyl-5-chloro-indole, 1-phényl-2-aminométhyl-3-méthyl-indole, 1-phényl-2-aminométhyl-3-éthyl-5-chloro-indole, 1-phényl-2-aminomé thyl-3-propyl-5-chloro-indole, 1-(o-fluorophényl)-2-aminométhyl-3- méthyl-5-chloro-indole, 1-(p-chlorophényl)-2-aminométhyl-3-méthyl-5- chloro-indole, f-phényl-2-aminométhyl-3-méthyl-5-bromo-indole, 1,3- diméthyl-2-aminométhyl-5-chloro-indole, 1 , 3-diméthyl-2.-aminométhyl 5-méthoxy-indole, 1,3,5-triméthyl-2-aminométhyl-indole, 1,3-diméthyl- 2-aminométhyl-indole, 1,3-diméthyl-2-aminométhyl-5-trifluorométhyl- indole, 1,3-diméthyl-2-aminométhyl-5-chloro-indole, 1 -méthyl-2-amino- méthyl-3-n-propyl-5-chloro-indole, 1 -méthyl-2-aminométhyl-3-isopro pyl-5-chloro-indole, 2-aminométhyl-3-n-hexyl-5-chloro-indole, 2aminométhyl-3-benzyl-5-chloro-indole, 1 -éthyl-2-aminométhyî-3-ben zyl-5-chloro-indole, 1 -propyl-2-amino-méthyl-3-b enzyl-5 -chioro- indole, 1 -méthyl-2-aminométhyl-3-benzyl-ind-ole, 1 -méthyl-2-amino- méthyl-3-benzyl-5-bromo-indole, 1-cyclopropyl-méthyl-2-aminométhyl- 3-benzyl-5-chloro-indole, leurs chlorhydrates, leurs bromhydrates et leurs sulfates. L'invention est décrite plus en détail dans les exemples suivants de modes de mise en oeuvre préférés, qui sont donnés à titre indicatif et, ne limitent aucunement la portée de l'invention; Exemple 1 Une solution de 1 ,3 g d'hydroxyde- de potassium dans 2 ml dreau est ajoutée à une solution de 5 g de 3-benzyl-5-chloro-indole-2- carboxylate d'éthyle dans 70 ml d'acétone. On ajoute goutte à goutte à ce mélange 3 g de sulfate de di méthyle, sous agitation. On chauffe le mélange à reflux pendant une.hçure.. On chasse l'acétone sous pression réduite. On dilue le résidu avec 100 ml d'eau et on l'extrait par le benzène.Les extraits benzéniques sont lavés. à l'eau et séchés sur sulfate de sodium anhydre, et le solvant est chassé sous pression réduite, ce qui fournit 5,1 g de 3-benzyl-5-chloro- 1-méthyl-indole-2-carboxylate d'éthyle, sous forme d'une huile incolore. Le produit présente une absorption infra-rouge à 2980, 1710, 1608, 1530 et 1500 cm On chauffe avec de l'hydroxyde de potassium méthanolique le 3-benzyl-5-chloro-1 -méthyl-indole-2-carboxylate d'éthyle ainsi obtenu. On chauffe le mélange à reflux pendant 5 heures. Après refroidissement, le mélange est concentré de façon que la plus grande partie du méthanol soit chassée. On dissout le résidu dans ?o ml d'eau et on filtre la solution.On acidifie le filtrat avec de l'acide chlorhydrique, tout en refroidissant. On recueille par filtration le précipité qui s'est formé, on le lave bien à l'eau et on le sèche pour obtenir l'acide 3-benzyl-5-chloro-1 -méthyl-indole-2-carboxy- lique de pqint de fusion 223-224 C (avec décomposition). le 3-benzyl-5-chloro-indole-2-carboxylate d'éthyle utilisé comme matière première dans cet exemple est préparé comme suit. On chauffe jusqu'à dissolution un mélange due 8,41 g dep-chloraniline, 16 ml d'acide chlorhydrique concentré et 16 ml d'eau, puis on refroidit la solution à OOC. On ajoute goutte-à-goutte au mélange une solution de 4,5 g de nitrite de sodium dans 6 ml d'eau, sous agitation, en une dèmi-heure. On agite ensuite le mélange à OOC pendant encore 20 minutes, puis on lui ajoute 7,38 g d'acétate de sodium. lie mélange résultant est ajouté goutte-à-goutte à un mélange refroidi de 15 g dl -phénéthyl-acétoacétate d'éthyle, 12,8 g d'acétate de potassium anhydre -et 64 ml de méthanol, sous agitation pendant une demiheure, tandis que l'on maintient le mélange réactionnel à une température inférieure à 50C par un refroidissement externe.Après avoir continué d'agiter à 30C pendant 3 heures, on soumet le mélange réactionnel à une extraction par l'éther. On rassemble les extraits éthérés et on les sèche sur sulfate de sodium anhydre, puis on chasse éther. lie résidu huileux obtenu (22,5 g) est chauffé avec 100 ml d'éthanol ét 10 ml d'acide sulfurique concentré au bain de vapeur. On chauffe le mélange à reflux pendant 3,5 heures. Après refroidissement du mélange, le précipité qui s' est formé est recueilli par filtration, bien lavé à l'eau et séché pour fournir 10,8 g de 3-ben zyl-5-chloro-indole-2-carboxylate d'éthyle de point de fusion 192,5 1940C. Exemple 2 A une solution de 1 g de 5-chloro-3-méthyl-ind.ole-2-carboxylate d'éthyle dans 15 ml de bromobenzène, on ajoute 1 g de carbonate de potassium anhydre et 0,1 g de bromure cuivreux. On chauffe le mélaiige à reflux pendant 3,5 heures. On refroidit le mélange réactionnel et on le filtre, puis on lave le résidu avec du benzène. On rassemble le filtrat et les liqueurs de lavage et on chasse le solvant sous pression réduite. On dissout le résidu dans de l'hydroxyde de potas sium éthanolique à 10.% et on le laisse à reposer 'à la tetpéraure ambiante toute la nuit. On dilue le mélange à l'eau et on le lave avec du chloroforme. On acidifie la couche aqueuse avec de l'acide chlorhydrique.On recueille le précipité par filtration, pour obtenir 0,8 g d'acide 5-chloro-3-méthyl-1-phényl-indole-2-carboxylique. Une recristallisation dans le mélange éther-benzène donne des cristaux cubiques incolores de point de fusion 241 - 242 C. Le 5-chloro-3-méthyl-indole-2-carboxylate d' éthyle utilisé comme matière première dans cet exemple est obtenu comme suit On chauffe jusqu'à dissolution un mélange de 31 g de p-chlora- niline, 60 ml d'acide chlo"rhydrique concentré et 60 ml-dteau, puis on refroidit la solution à 0 C. On ajoute goutte-à-goutte au mélangeune solution de 18,2 g de nitrite de. sodium dans 45 ml d'eau, à 3 SOC, sous agitation. lie mélange résultant est ajouté à un: mélange refroidi de 31 ,6 g d'-éthyl-acé-toacéta-te d-"éthyle, de 82 g d'acétate de sodium et d'éthanol aqueux à 70 %, sous agitation et tout en- refroidissant. Lorsque l'addition est terminée-, on agite le mélange -à 0 C pendant 4 heures. On soumet le mélange réactionnel à une extraction par l'éther. On-rassemble les extraits éthérés et on les sèche sur sulfate de sodium anhydre, puis on chasse le solvant. On chauffe le résidu-avec de l'acide sulfurique éthanolique à 20 % et on le fait chauffer à reflux pendant heures. Après refroidissement du mélange réactionnel, on recueille par filtration le précipité, on le lave successivement avec de l'eau et-avec une petite quantité d'éther de pétrole, puis on le sèche pour obtenir du 5 chloro-3-méthyl-indole-2-carboxylate d'éthyle. Une recristallisation dans le benzène donne des aiguilles incolores de point'de fusion 162-163 C. Exemple 3 On -chauffe à reflux pendant 3,5 heures un mélange de 1 g de 5-chloro-5-méthyl-indole-2-carboxylate d'éthyle, 15 mi de bromobenzène, 1 g de carbonate de potassium anhydre et 0,1- g de bromure cuivreux. On refroidit le mélange réactionnel et on le filtre, puis on lave le résidu avec du- benzène. On rassemble le filtrat et les liqueurs de lavage et on chasse le solvant sous pression réduite.On dissout le résidu 'dans du chloroforme et on effectue une chromatographie sur gel de silice, en éluant avec du chloroforme, pour obtenir 0,9 g de 5-chloro-3-méthyl-1-phényl-indole-2-carboxylate d'éthyle, sous forme d'une huile jaune pâle, qui présente l'absorption du carbonyle (ester) à 1710 cl 1, mais on n'observe pas de bande d'absorption correspondant au groupe NH. On dissout le produit huileux dans l'hydroxyde de potassium éthanolique à 10 % et on le laisse reposer à la température ambiante toute la nuit. On dilue le mélange à l'eau et on le lave avec du chloroforme. On acidifie la couche aqueuse avec de l'acide chlorhydrique. On recueille par filtration le précipité, pour obtenir de l'acide 5-chloro-3-méthyl-1 -phényl-indole-2-carboxylique, que l'on fait cristalliser dans le mélange éther-benzène, et qui a alors un point de fusion de 241 - 2420(3. On obtient de façon similaire les composés suivants, en substituant les réactifs convenables à ceux des exemples 1 à 3 1-éthyl-3-benzyl-5-chloro-indole-2-carboxylate d'éthyle, 1-propyl- 3-benzyl-5-chloro-indole-2-carboxylate d'éthyle, 1-butyl-3-benzyl- 5-chloro-indole-2-carboxylate d'éthyle, 1 -cyclopropylméthyl-3- benzyl-5-chloro-indole-2-carboxylate d'éthyle, 1 -méthyl-3-benzyl- indole-2-carboxylate de méthyle, 1 -méthyl-3-benzyl-5-bromo-indole- 2-carboxylate de méthyle, 1 -méthyl-3-benzyl-5-méthoxy-indole-2- carboxylate de méthyle, 1 ,3-diméthyl-5-chloro-indole-2-carboxylate de méthyle, t-phényl-3-méthyl-5-chloro-iildole-2-carboxylate de méthyle, acide 1-éthyl-3-benzyl-5-chloro-indole-2-carboxylique, acide 1-propyl-3-benzyl-5-chloro-indole-2-carboxylique, acide -1 -méthyl-3-( o-chlorobenzyl)-5-chloro-indole-2-carboxyîique, acide 1-méthyl-3-(o-fluorobenzyl)-5-chloro-indole-2-carboxylique, acide 1 -cyclopropylméthyl-3-benzyl-5-chloro-indole-2-carboxylique, acide 1,3-diméthyl-5-chloro-indole-2-carboxylique, acide 1 ,3-dimé- thyl-5-méthoxy-indole-2-carboxylique, acide 1 , 3, 5-triméthyl-indo- le-2-carboxylique, acide 1 , 3-diméthyl-5-trifluorométhyl-indole-2- carboxylique, acide i méthyl-3-éthyl-5-chloro-indole-2-carboxylique, acide 1-méthyl-3-n-propyl-5-chloro-indole-2-carboxylique, acide 1-méthyl-3-isopropyl-5-chloro-indole-2-carboxylique, acide 1-méthyl-3-butyl-5-chloro-indole-2-carboxylique, acide 1-(p-chlorophényl)-3-méthyl-5-chloro-indole-2-carboxylique et acide 1 -(o- fluorophényl)-3-méthyl-5-chloro-indole-2-carboxylique. Exemple 4 On chauffe à reflux pendant 1 heure-un mélange de 1 g d'acide 5-chloro-3-méthyl-1-phényl-indole-2-carboxylique et de 14 g de chlo rure de thionyle. On chasse l.'excès de chlorure de thionyle sous pression réduite..On traite le résidu par 20 ml de benzène anhydre, et on chasse le solvant sous pression réduite. On dissout le résidu dans 70 ml d'éther anhydre et on refroidit- la 'solution à 0 C, On fait barboter de l'ammoniac gazeux dans la solution refroidie, sous agi tation, pendant 30 minutes, tout en refroidissant avec de la glace. On agite le mélange à la température ambiante pendant t à 2 heures, et on le concentre jusqutà un volume d'environ 30 ml. Après refroi dissement du mélange, le précipité est recueilli par filtration, lavé à l'eau et séché pour donner 0,9 g de 5-chloro-3-méthyl-1-phényl- indole-2-carboxamide, sous forme d'un solide-blanc. lia recristallisa tion dans le mélange méthanol-acétone donne des aiguilles incolores de point de fusion 245 - 2470C. En opérant de la même manière que dans l'exemple 4, on obtient les composés suivants : 1-phényl-3-méthyl-5-chloro-indole-2-carboxa- mide, 1-phényl-3-éthyl-5-chloro-indole-2-carboxamide, 1-phényl-3- propyl-5-chloro-indole-2-carboxamide, 1-(o-fluorophényl)-3-méthyl-5- chloro-indole-2-carboxamide, 1 -(p-chlorophényl)-3-méthyl-5-chloro indole-2-carboxamide, 3-méthyl-5-chloro-indole-2-carboxamide, 1,3-diméthyl-5-chloro-indole-2-carboxamide, 1,3-diméthyl-5- méthoxy-indole-2-carboxamide, 1,3,5-triméthyl-indole-2-carboxamide, 1-méthyl-3-éthyl-5-chloro-indole-2-carboxamide, 1-méthyl-3-n-propyl- 5-chloro-indole-2-carboxamide, 1-méthyl-3-isopropyl-5-chloro-indole 2-carboxamide, 3-n-hexyl-5-chloro-indole-2-carboxamide, 1,3-diméthyl- 7-trifluoro-méthyl-indole-2-carboxamide, et acide 1-phényl-3-méthyl- 5-chloro-indole-2-hydroxamique. Exemnle 5 On chauffe à reflux pendant 2,5 heures un mélange de 7,0 g d'acide 3-benzyl-5-chloro-1-méthyl-indole-2-carboxylique et de 8,35 g de chlorure de thionyle. On chasse l'excès de chlorure de thionyle sous pression réduite. On dissout le résidu dans 200 ml d'éther anhydre et on filtre la solution. On fait barbo-ter dans le filtrat de l'ammoniac gazeux, tout en refroidissant avec de la glace. On maintient la température du mélange réactionnel au-dessous de 1000 par un refroidissement externe. On recueille par filtration le pré capité formé, on le lave bien à l'eau et on le sèche, pour obtenir 4,0 g de 3-benzyl-5-chloro-1-méthyl-indole-2-carboxamide de point de fusion 210 21300. lia recrista-ll=isation dans le benzène donne des cristaux incolores de point de fusion 215 - 21700. On prépare de façon similaire les composés suivants 3-benzyl-5-chloro-indole-2-carboxamide, 1-éthyl-3-benzyl-5-chloro- indole-2-carboxamide, 1-propyl-3-benzyl-5-chloro-indole-2-carboxa- mide, 1 -méthyl-3-benzyl-indole-2-carboxamide, 1-méthyl-3-benzyl-5- bromo-indole-2-carboxamide et 1-cyclopropylméthyl-3-benzyl-5-chloro- indole-2-carboxamide -. Exemple 6 A une suspension de 1 g de 1-phényl-3-méthyl-5-chloro-indole- 2-carboxamide dans 50 ml d'éther anhydre, on ajoute 1 g d'hydrure de lithium et d'aluminium. On chauffe le mélange à reflux pendant 8 heures. On ajoute goutte-à-goutteáu mélange de l'éther humide. On sépare par décantation la couche éthérée et on la sèche sur sulfate de sodium, puis on chasse l'éther. On fait cristalliser le résidu huileux (0,9 g) en le traitant par de l'acide chlorhydrique, pour obtenir du chlorhydrate de 1-phényl-2-aminométhyl-3-méthyl-5- chloro-indole. la recristallisation dans le mélange acétone-méthanol donne 0,6 g d'aiguilles incolores de point de fusion 227 - 2290C. Exemple 7 A une suspension agitée de 2,04 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 350 ml d'éther anhydre, on ajoute par portions 4,0 g de 3-benzyl-5-chloro-indole-2-carboxamide. On chauffe le mélange à reflux pendant 4 heures. Lorsque le mélange est refroidi, on y ajoute goutte-à-goutte de l'eau avec précaution, sous agitation et tout en refroidissant, pour décomposer l'excès d'hydrure et pour scinder le complexe. On sépare la couche éthérée, on la sèche et on la concentre jusqu'à un volume de 100 ml, on lui ajoute de l'acide chlorhydrique éthanolique, tout en refroidissant et en agitant. Après avoir agité pendant 30 minutes, on recueille par filtration le précipité, qu'on lave avec une petite quantité d'éther et qu'on sèche, pour obtenir 3,8 g de chlorhydrate de 2-aminométhyl-3-benzyl 5-chloro-1-méthyl-indole de point de fusion 249 - 251 C (avec décomposition). la recristallisation dans l'éthanol donne des cristaux de point de fusion 255 C (avec décomposition). Exemple 8 On chauffe à reflux pendant 2 heures un mélange de 2 g de 1-phényl-3-méthyl-5-chloro-indole-2-carboxamide et de 10 ml d'oxychlorure de phosphore. On refroidit le mélange réactionnel, on le verse dans de l'eau glacée et on le soumet à une extraction par l'éther. On rassemble les extraits éthérés, on les lave avec une solution saturée de chlorure de sodium et on les sèche sur sulfate de sodium anhydre, puis on chasse le solvant, pour obtenir le 1phényl-3-méthyl-5-chloro-indole-2-carbonitrile. lie spectre infrarouge de cette substance présente une absorption très -nette à -1 2220 cm-1 correspondant au nitrile. Le 1-phényl-3-méthyl-5-chloro-indole-2-carbonitrile brut ainsi obtenu est dissous dans "50 ml d'éther anhydre et on ajoute à la solution 2 g d'hydrure de lithium et d'aluminium. On chauffe le mélange à reflux pendant 8 heures. On refroidit le mélange réactionnel et on y ajoute goutte-à-goutte de éther humide. On sépare par dé cantation la couche éthérée, on la sèche sur sulfate de sodium et on chasse l'éther.On traite le résidu huileux par de l'acide chlorhydrique éthanolique, pour obtenir du chlorhydrate de 1-phényl2-aminométhyl-3-méthyl-5-chloro-indole. La recristallisation dans le mélange a.cétone-méthanol donne des- aiguilles incolores de point de fusion 227 - 228 C (avec déc6mposition). En opérant de la même manière que dans les exemples 6 à'8, on obtient les composés suivants : 1-phényl-2-aminométhyl-3-méthyl- indole, 1-phényl-2-aminométhyl-3-éthyl-5-chloro-indole, 1-phényl- 2-aminométhyl-3-propyl-5-chloro-indole, 1-(o-fluorophényl)-2-aminomé- thyl-3-méthyl-5-chloro-indole, 1-(p-chloro-phényl)-2-aminométhyl- 3-méthyl-5-chloro-indole, 1-phényl-2-aminométhyl-3-méthyl-5-bromo- indole, 1 , 3-diméthyl-2-aminométhyl-5-chloro-indole, 1,3-diméthyl- 2-aminométhyl-5-méthoxy-indole, 1,3,5-triméthyl-2-aminométhyl-indole, 1,3-diméthyl-2-aminométhyl-indole, 1,3-diméthyl-2-aminométhyl-5- trifluorométhyl-indole, 1 , 3-diméthyl-2-aminométhyl-5-chloro-indole, 1-méthyl-2-aminométhyl-3-n-propyl-5-chloro-indole, 1-méthyl-2-ami- nométhyl-3-isopropyl-5-chloro-indole, 2-aminométhyl-3-n-hexyl-5- chloro-indole, 2-aminométhyl-3-benzyl-5-chloro-indole, 1-éthyl-2- aminométhyl-3-benzyl-5-chloro-indole, 1 -propyl-2-aminométhyl-3- benzyl-5-chloro-indole, 1-méthyl-2-aminométhyl-3-benzyl-indole, 1 -méthyl-2-aminométhyl-3-benzyl-5-bromo-indole, 1-cyclopropylmé- thyl-2-aminométhyl-3-benzyl-5-chloro-indole, ainsi que les chlorhydrates, bromhydrates et. sulfates correspondants. REVENDICATIONS i.- Dérivé de 2-aminométhyl-indole et sel de ce dérivé, représenté par la formule dans laquelle Ri représente un atome dthydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, un groupe alkoxy inférieur contenant jusqu'à 4 atomes de carbone ou un groupe trifluorométhyle; R2 représente un groupe alkyle inférieur contenant jusqu'à 6 atomes de carbone ou un groupe aralkyle; et R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe al- kyle inférieur contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, un groupe aralkyle, un groupe cycloalkylalkyle ou un groupe phényle non substitué ou substitué par des halogènes. 2.- Procédé de préparation du dérivé de 2-aminométhyl-indole suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on traite par un agent réducteur un dérivé d'acide indole-2-carboxylique représenté par la formule dans laquelle R1, R2 et R3 ont les significations sus-indiauées, Y représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy, et W représente un atome d'oxygène ou de soufre. 3.- Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que l'agent réducteur est l'hydrure de lithium et d'aluminium ou un mélange d'hydrure de lithium et d'aluuinium et de chlorure d'aluminium, de borohydrure de sodium et de chlorure d'aluminium, ou de borohydrure de sodium et de trifluorure de bore. 4.- Procédé de préparation du dérivé de 2-aminométhyl-indole suivant la revendication 1,'caractérisé en ce qu'on traite par un agent réducteur un dérivé d'indole-2-carbonitrile représenté par la formule dans laquelle R1, R2 et R3 ont les significations sus-indiquées. 5.- Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que l'agent réducteur est l'hydrure de lithium et d'aluminium ou un méla.nge d'hydrure de lithium et d'aluminium et de chlorure d'aluminium, de borohydrure de sodium et de chlorure d'aluminium, ou de borohydrure de sodium et de trifluorure de bore. 6.- Procédé de préparation du dérivé de 2-aminométhyl-indole suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on traite un dérivé d'acide indole-carboxylique, ou un dérivé réactif de celui-ci, représenté par la formule: dans laquelle R1, R2 et R7 ont les significations sus-indiquées, et R4 représente un atome dthydrogène ou un groupe alkyle inférieur contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, par l'ammoniac ou l'hydroxylamine et ensuite, si nécessaire,en ce qu'on fait réagir le composé résul tant avec du pentasulfure de phosphore,puis en ce qu'on traite par un agent réducteur le dérivé d'acide indole-2-carboxylique résultant représenté par la formule (III) indiquée et définie dans la revendication 2. 7.- Procédé suivant la revendication 6, caractérisé en ce que le dérivé réactif du dérivé d'acide indole-carboxylique de la formule (V) est un halogénure d'acide, un anhydride d'acide ou un ester cyanométhylique ou paranitrophénylique. 8.- Procédé de préparation du dérivé de 2-aminométhyl-indole suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on traite un dérivé d'indole-2-carboxamide représenté par la formule dans laquelle R1, R2 et R3 ont les significations sus-indiquées, par un agent déshydratant, puis en ce qu'on traite par un agent réducteur le dérivé d'indoe-2-carbonitrile résultant représenté par la formule (IV) indiquée et définie dans la revendication 4. 9.- Procédé suivant -la revendication 8, caractérisé en ce que l'agent déshydratant employé est un halogénure de phosphore comme l'oxychlorure de phosphore, le trichlorure de phosphore ou le pen chlorure de phosphore, ou un chlorure d'acide comme le chlorure d'acide p-toluènesulfonique, le chlorure de méthanesulfonyle, le chlorure d'acétyle, le chlorure de thionyle, le chlorure de benzoyle ou le carbobenzyloxy chlorure.