FR 2081593 A1 19711210 FR 7011406 A 19700331 La présente invention, à la réalisation de laquelle ont participé MM. WARNANT Julien, FARCILLI André et TOROMANOFF Rdmond,a pour objet un nouveau procédé de préparation dtalcaloïdes pentacycliques. ttinvention a plus particulièrement pour objet un procédé de préparation d'aloaloïdes pentacycliques du groupe éburnamoninevincamine, de formule générale I te composé I, pour lequel la jonction des cycles D et S est cis, c'est-à-dire où l'hydrogène en position 3 et le radical éthyle en position 16 sont cis l'un par rapport à l'autre, correspond à la dl-vincamine la te composé I où la jonction des cycles D et E est trans correspond à la dl-isovincamine Ib. On sait que la (+) vincamine a été isolée de plusieurs espèces du genre vinca, telle que vincaminor L; quant à la dl-vincamine, elle aurait été trouvée dans l'espèce tabernaemontano rigida. Onsait également que la vincamine possède de très intéressantes propriétés thérapeutiques grâce à ou une double action. Elle améliore ltoxyZénatioz/tissu cérébral ce qui contribue à maintenir le tissu nerveux en bon état de fonctionnement. Elle manifeste par ailleurs une action vasodilatatrice plus particulièrement sur le système capillaire cérébral ce qui permet de rétablir ou de maintenir un débit sanguin normal La vincamine trouve surtout son emploi dans les affections vasculaires cérébrales, dans la cérébro-sclérose, les pertes de conscience dues à des traumatismes craniens ou à des séquelles d'insuffisance cérébrale aiguë. La présente invention a principalement pour objet de permettre l'obtention d'une vincamine pure par une voie synthétique qui ne nécessite pas une matière première d'origine végétale dont l'appro- visionnement est souvent coûteux et aléatoire. Des synthèses de la dl-vincamine ont certes été déjà décrites. C'est ainsi que Kuchne par traitement du composé tétracyclique de formule IIa par la para-nitrosodiméthylaniline et le triphénylméthyl sodium puis par l'acide chlorhydrique, obtient un mélange de dl-vincamine et de ne dl-épivinusmine duquel la dl-vincsmine peut être isolée qu'avec un faible rendement [J. Am. Chem. Soc. 86, 2946 (1964)]. Par ailleurs la transformation de la dl-homo-éburnamonine en dl-vincamine, par un procédé en rinq stades, a été décrite récemment, la matière première étant elle-meme accessible par un assez long provessus à partir de la tryptamine et de la 2-éthoxy carbonyl 2-éthyl cycle pentanone [Chem. Comm. (1969), 799 et 1 4907. Ces procédés de préparation présentent divers inconvénients, en particulier à différents stades, ils conduisent à un mélange d'isomères et à de faibles rendements. te procédé suivant la présente invention permet précisément d'éviter les inconvénients signalés plus haut. Ce procédé est essentiellement caractérisé en ee que l'on traite le composé tétracyclique de formule générale II par un agent ique pour obtenir le composé lactamique de formule générale III: sur lequel on fait réagir un réactif de nitrosation pour obtenir le composé hydroxyiminé de formule générale IV traite ledit composé par un réactif de régénération d'une cétone à partir de l'oiime pour obtenir le composé di-oxo de formule gén- rale V que l'on soumet à l'action d'un méthylate. Par ce procédé, on obtient donc à partir de composé IIa, où l'atome d'hydrogène en position 12b et l'éthyle en position 1 sont cis, la dl-vincamine Ia, et à partir du composé IIb, où l'atome d'hydrogène en position 12b et l'éthyle en position 1 sont trans, la dl-isovincamine,Ib. La tranformation du composé tétracyclique,II, en lactame,III, est effectuée en présence d'un agent basique, notamment une base forte alcaline. Celle-ci peut être par exemple l'hydrure de sodium, l'amidure de sodium ou un alcoolate. C'est ainsi que lton utilise de préférence le ter-amylate de sodium pour transformer le composé Ila, en lactame correspondant, l'E-homo-éburnamonine IIIa, de le serie D/B cis. Le stade suivant, la conversion du lactame,III, en dérivé hydroxyiminé,IV, est une des phases. les plus caractéristiques du procédé de l'invention. La société demanderesse a trouvé en effet que le groupe méthylène en a du carbonyle lactamique pouvait être nitrosé. Ce résultat est inattendu, étant donné la très faible propension des lactames à se présenter sous forme énolique. Il peut être obtenu par action d'un réactif classique de nitrosation, notamment par action d'un nitrite d'alcoyle, la réaction étant effectuée en présence d'un agent basique. Comme nitrite, on peut utiliser le nitrite de n-propyle ou un nitrite de butyle,tel que le nitrite de ter-butyle. Comme agent basique on emploie généralement une base forte alcaline, telle que hydrure ou alcoolate tertiaire. Dans ces conditions, on obtient en série D/E cis à partir de l'E-home-éburnamonine, IIIA, la 15-hydroxyimino E-homo-éburnamonine, IVa. te passage du dérivé hydroxyiminé,IV, au composé dioxo correspondant,V, est accompli par les méthodes classiques de régénération d'une fonction cétone à partir d'un oxime. Pour ce faire, on opère notamment par déplacement en traitant le composé IV, par un réactif aldéhydique ou cétonique, tel que le benzaldéhyde, le formaldéhyde, l'acide pyruvique ou l'acide lévulique, la réaction étant de pré férence effectuée en présence d'un acide, par exemple 11 acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique. La 1 5-hydroxyimino E-homo-éburnamonine, IVa, conduit ainsi à la 1 5-oxo E -homo-éburnamonine, Va, La transformation du composé dioxo,V, en produit final I peut être accomplie de la façon suivante La société demanderesse a trouvé en effet que le traitement du composé V, par un méthylate, tel que le méthylate de sodium, donnait lieu à la transformation du cycle B-homo en un cycle E à six charnons comportant, en position 14, les fonctions OR et C 20E3 désirées avec la stéréo-chimie- correspondant à celle de la vincamine naturelle, dans le cas où l'on opère en série D/E cis, ou à celle de l'iso-vincamine, dans le cas où l'on opère en série D/E trans. La formation à ce stade, de façon exclusive ou prépondérante, d'un seul isomère, présente un grand avantage en évitant de longues et laborieuses purifications. Il a été également trouvé que l'on pouvait, selon une variante de la méthode précédente, traiter le composé V, par un agent acide ou un agent basique donnant naissance à des ions hydroxyles 011&commat;, tel qu'un hydroxyde de métal alcalin ou alcalino-terreux comme la potasse ou la baryte, et obtenir le composé acide de formule générale VI qui peut être ensuite estérifié selon les méthodes usuelles, par exemple par action du diazométhane, pour donner l'ester méthylique I. Le passage du composé V, au produit I, soit directement soit par l'intermédiaire du composé VI, constitue également un des stades les plus caractéristiques du procédé de l'invention. On peut penser que cette réaction de réduction d'un cycle à 7 charnons en un cycle à 6 charnons procède par rupture de la liaison lactamique puis rormation dune nouvelle liaison entre l'azote indolique et le carbone de la fonction cétonique, ou bien par un réarrangement du type benzilique.Il va de soi cependant que ces considérations mécanistiques ne limitent en rien la portée de l'invention. ta présente invention a également pour objet, à titre de produits industriels nouveaux, les composés de formule générale VII dans laquelle C=Z représente le groupe C-N-OH, le groupe C=O ou le groupe CH2. Les exemples suivants illustrent l'invention sans lui donner aucun caractère limitatif. Préparation du 1,2,3,4,6,7,12, c-octahydro i-éthyl 1-carbométhoxyéthylindolo (2,3-a) auinolizine (II) Stade A : 1,2,3,4,6,7,12, e-octahydro 1-ethyl 1-carbométhoxyéthyl 4-oxo indolo (2,3-a) quinolizine On porte au reflux un mélange de 231,5 g de tryptamine, 371 g de pimélate de 4-éthyl 4-formyl diméthyle obtenu selon le procédé décrit dans[J. Am. Chem.Soc. 86, (1964), 2946]et 1 160 cm3 de benzène ; on maintient le reflux pendant iine heure en éliminant l'eau formée par azéotropie et distille la solution à sec sous vide à 50 C ; on reprend le résidu par 463 cm3 d'acide acétique, chauffe au reflux pendant une heure trente minutes et distille à sec ; on verse le résidu dans un mélange de 3 000 cm3 d'eau-glace et 231 cm3 de lessive de soude ; on extrait au chlorure de méthylène, lave les phases organiques à l'eau, réextrait les eaux mères de lavage au chlorure de méthylène, sèche les phases organiques réunies,sur sulfate de magnésium, filtre et distille à sec ; on reprend le résidu à l'acétate d'éthyle, glace pendant une nuit, essore lave à l'acétate d'éthyle glacé et sèche ; on obtient 366,2 g de 1,2,3,4,6,7,12, e-octahydro 1-éthyl 1-carbométhoxyéthyl 4-oxo indolo (2,3-a) quinolizine. F. = 135-140 C. Solvatation : 5,3 % On évapore à sec les liqueurs meres d'acétate d'éthyle, reprend le résidu avec 200 cm3 d'acide acétique, chauffe au reflux pendant deux heures, évapore à sec et verse le résidu dans un mélange de 2 000 cm3 d'eau-glace et 50 cm3 de lessive de soude ; on extrait au chlorure de méthylène, lave les phases organiques à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium et distille à sec ; on reprend le résidu à l'acétate d'éthyle, glace tendant quatre heures, essore lave à l'acétate d'éthyle glacé et sèche ; on obtient un 2ème iet de 85,4 g. Stade B : 1,2,3,4,6,7,12. c-octahydro 1-éthyl 1-carbométhoxyéthylindolo (2,3-a) quinolizine (II) On met en suspension, sous agitation et sous azote, 250 g de 1,2,3,4,6,7,12, e-octahydro 1-éthyl 1-carbométhoxyéthyl 4-oxo indolo (2,3-a) quinolizine dans 2 500 cm3 de tétrahydrofuran, ajoute 172,5 g de pentasulfure de phosphore et continue l'agitation pendant quatre heures à 25-27 C ; on filtre, rince le filtre au tétrahydrofuran. On obtient ainsi la solution A. On lave 1,250 Kg de nickel de Raney au tétrahydrofuran pour éliminer l'eau par empâtage sous agitation : on laisse décanter et élimine le liquide surnageant. A la suspension de nickel de Raney ainsi préparéson ajoute la solution A tétrahydrofuranique précédente sous agitation et sous azote, en maintenant la température à 25 C on laisse en contact pendant une heure trente minutes, décante la phase tétrahydrofuranique, lave le nickel au tétrahydrofuran, distille s phases organiques réunies sous vide et sèche ie résidu à 60 C t on recueille 181 g d'un mélange de 2 isomères. On recristal- lise 176,5 g de ce mélange dans 3 150 cm3 de méthanol bouillant, filtre, refrouidit a 2020 sous agitation et abandonne le mélange pendant cina heure à 20 C. On essore et sèche ; on obtient 68 g de dérivé sio de la 1,2,3,4,6,7,12, e-octahydro 1-éthyl 1-carbométhoxyéthylindolo (2,3-a) quinolizine IIb, fonant à 149 C, qui sera utilisé dans la préparation de l'iso-vincamine. On concentre les eaux mères et refroidit à 20 C, abandonne pendant deux heures à cette température, essore, recristallise le précipité dans 600 cm3 de méthanol bouillant, ramène à la température ambiante, essore et sèche à 40 C ; on obtient 45,8e 1,2,3,4, 6,7,12, e-octahydro 1-éthyl 1 carbométhoxyéthylindolo (2,3-a) quinolizine IIa, fondant à 140 C,qui sera utilisé pour la préparation de la vincamine. Pour l'analyse, on recristallise les 2 produits dans le cyclohexane et désolvate à l'eau bouillante. Le dérivé iso de la 1,2,3,4,6,7,12, e-octahydro 1-éthyl 1carbométhoxyéthylindolo (2,3-a) quinolizine IIb, se présente sous forme d'un produit solide,incolore,fondant à 149 C. Analyse : C21H28O2N2 = 340,45 Calculé : C % 74,08 H % 8,28 N % 8,23 Trouvé : 73,9 8,3 8,4 SPectre I.R. Présence de C=0 à 1 718 et 1 740cm- et de NH (complexe) à 3 495, 3 436 et 3 355cm-1 .Ia1,2,3,4,6,7,12, e-octahydro 1-éthyl 1-carbométhoxyéthylindolo (2,3-a) quinolizine IIa, se présente également sous forme d'un produit solide, fondant à 140 C. Analyse : C21H28O2N2 = 340,45 Calculé : C % 74,08 H % 8,28 N % 8,23 Trouvé : 74,3 8,4 8,5 SPectre I.R. Présence de C=0 à 1 727 et 1 735cm- et de NH à 3 498cm 1 Exemple I : dl-vincamine Ia Stade A : E-homo-éburnamonine dl IIIa [méthoxy On dissout 10 g de 1,2,3,4,6,7,12, e-octahydro 1-éthyl 1-carbo-/ éthylindolo (2,3-a) quinolizine dans 140 cm3 d'une solution toluénique de teramylate de sodium titrant 1,45 g de sodium pour 100 cm3, sous agitation et sous azote ; on agite pendant dix minutes à 21-22 C, verse dans une solution de 10 g de chlorure d'ammonium dans 300 cm3 d'eau, extrait au toluène, lave les phases organiques à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et distille à sec ; on reprend le résidu avec 30 cm3 d'éther, essore, lave à l'éther et sèche on obtient 6,43 g de E-homo-éburnamonine dl sous forme d'un produit solide,incolore, fondant à 164 C. (Rendement : 71 %). Analyse : C20H24ON2 = 308,4 Calculé : C % 77,88 H % 7,84 N % 9,08 Trouvé : 77,7 7,8 9,0 SPectre I.R. Présence de C=0 SPectre U.V. éthanol Max à 242 m E 1%cm = 538 1 cm Max à 268-269 m E 1cm= 351 1 cm Infl. vers 273 m E 1 cm = Max à 292 m E 1%cm = 163 Max à 301 m E 1%cm = 153 1 cm Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Stade B : 15-hydroximino E-homo-éburnamonine dl, IVa On mélange 12,2 g de E-homo-éburnamonine dl, 80,5 cm3 de toluène et 36,6 cm3 de nitrite de ter-butyle, ajoute 80,5 cm3 d?une solution toluénique de teramylate de sodium titrant 1,7 g de sodium pour 100 cm3 et laisse en contact pendant une heure, à 2426 C, sous azote ; on verse le mélange réactionnel dans une solution de 25 g de chlorure d'ammonium dans 300 cm3 d'eau ; on extrait au toluène, lave les phases organiques à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et distille à sec sous vide ; on empate le résidu à l'éther, essore, lave à l'éther et sèche ; on obtient 7,8 g de 15-hydro ximino E-homo-éburnamonine dl. Par évaporation des eaux mères et recristallisation dans l'éther ; on obtient un 2ème jet de 0,375 g du composé. Ce composé se présente sous forme d'un produit solide incolore, fondant à 260 C Analyse : C20H23O2N3 = 337,4 Calculé : C % 71,19 H % 6,87 N % 12,44 Trouvé : 71,1 6,8 12,8 Spectre U.V. 1) Ethanol Max à 217 m E 1%cm = 507 Max à 259 m E 1%cm = 556 Max à 307 m E 1%cm = 133 2) Ethanol - HCl N/10 Max à 216 m E 1%cm = 551 Infl. vers 220 m E 1%cm = 509 Max à 254 m E 1%cm = 588 Max à 307 m E 1%cm = 165 Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Stade C : 1 5-oxo E-homo-éburnamonine dl, Va On dissout 6,78 g de 15-hydroximino E-homo-éburnamonine dl dans 34 cm3 d'aldéhyde formique à 40 %, 17 cm3 d'eau et 17 cm3 d'acide chlorhydrique, chauffe la solution à 75 C pendant quinze minutes et refroidit ; on alcalinise par addition d'ammoniaque, extrait au chlorure de méthylène, lave les phases organiques à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et distille à sec ; on purifie le résidu par chromatographie et recristallisation dans l'éther on obtient 1 , 38 g de 15-oxo E -homo-éburnamonine dl sous forme d'un produit solide jaune, fondant à 158 C. Analyse : C20H2202N2 = 322,50 Calculé : C % 74,50 H % 6,87 N % 8,69 Trouvé : 74,3 7,1 8,5 SPectre U.V. éthanol Infl. vers 224 m E 1%cm = 343 1 cm Max à 255 m E 1 - 1 cm - 459 Max à 305 m E 1%cm = 123 Spectre I.R. Absence de OH Présence de C=0 à 1 728 et 1 680cm- Pour autant que lton sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Stade D : dl-vincamine.La On dissout 0,25 g de sodium dans 50 cm3 d méthanol, ramène la solution à 25 C et ajoute 0,50 g de 15-oxo E-homo-éburnomonie dl, sous azote ; on laisse en contact pendant une heure à température ambiante, neutralise par addition de 0,65 cm3 d'acide acétique, distille le méthanol sous vide et reprend le résidu à l'eau ; on es sore, lave à l'eau et' sèche à 60 C ; on obtient 0,471 g de dlvincamine sous forme d'un produit solide, incolore, fondant à 265 C [bloc Koffler] et à 239,5 C par analyse thermique différentielle. Ànalvse : C21H26O3N2 = 354,44 Calculé : C % 71,15 H % 7,39 N % 7,90 Trouvé : 79,9 7,4 7,9 Spectre R.M.N. Triplet de l'éthyle à 46,53 et 61 hz COOCH3 à 229,5 hz Proton angulaire à 234 hz OH à 275 hz Aromatique à 426, 429 et 449 hz Le spectre de masse ainsi que le spectre I.R. sont conformes à cent de la vinoanine naturelle. Exemple II : dl-iso-vinoamine, Ib Stade A : 3-iso E-homo-éburnamonine dl. IIIb On met en suspension dans 200 cm de tétrahydrofuran 4,2 g d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile minérale et agite pendant dix mimutes à température ambiante ; on ajoute 20 g de dériv6 iso de la 1,2,3,4,6,7,12, e-octahydro 1-éthyl 1-carbométhozyéthylindole (2,3-a) quinoliaine IIb et 400 cm 10 tétrahydrufuran et agite pendant quiaze minutes à 25 C ; en eltient une solution de 3-iso E-homo-éburpamonine qu'on utilise telle quelle dans le stade suivant.Pour isoler le produit, on verse la solution ohtenne ci-dessus dans une solution aqusnse de chloervre d'ammonium à 48 @@ évapore de tétrahydrofuran sous vid, estrait au chlorure de méthylène, sèche les phases organiques sur sulfate de sodium et distille à ec ; on reprend le résidu avec 50 cm de méthanol, évapore à sec, empâte le résidu avec 60 cm de méthanol, laisse en contact pendant deux heures, resore et sèche à 60 C ; on purifie le produit par discolution dans le chlorure de méthylène et précipitation par addition de méthanol ; après séohage à 40 C, on obtient 13,4 g de 3-iso R-homoéburpamonine dl sous forme d'un produit incolore, fondant à 132 C. Analyse : C20H24ON2 = 308,4 Claculé : C % 77,88 H % 7,84 N % 9,08 Trouvé 77,6 7,8 9,1 Spectre U.V. 1) Ethanol Max à 242 E 1%cm = 563 Max à 267 m E 1%cm = 351 Infl. vers 273 m E 1%cm = 327 Max à 293 m E 1%cm = 154 Max à 301 m E 1%cm = 150 cm 2) Ethanol HCl N/10 Max à 240-241 m E 1%cm = 565 Max à 264 m E 1%cm = 349 Infl.vers 269- E 1 % - 393 270 m E 1%cm=323 Max à 290 m E 1%cm = 182 Max à 299 m E 1 1 % 181 cm Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Stade B : 15-hydroximino 3-iso E-homo-éhurnamonine, IVb A la solution tétrahydrofuranique de 3-iso E-homo-éburnamoine dl obtenue au stade A, on ajoute 60 cm3 de nitrite de ter-butyle et laisse en contact pendant une heure quinze minutes, sous azote et à 25 C ; on verse le mélange réactionnel dans une solution de 40 g de chlorure d'ammonium dans 1 500 cm3 d'eau, agite pendant quelques minutes et évapore le tétrahydrofuran sous vide ; on extrait au chlorure de méthylène, lave les phases organiques à liteau, sèche sur sulfate de magnésium et distille à sec sous vide ; on reprend le résidu avec 50 cm3 de méthanol, évapore à sec, empote le résidu avec 100 cm3 de méthanol, abandonne pendant 2 jours en glacière, essore, lave avec du méthanol froid et sèche ; on recueille 10,45 g de produit brut que l'on purifie par recristallisation dans l'éthanol à 24 C ; après séchage, on obtient la 15-hydroximino 3-iso E-homo-éburnamonine, avec un rendement de cristallisation de 57 %. Le composé se présente sous forme d'un produit solide jaune, fondant à 226 C. Analyse : C20H23O2N3 = 337,4 Calculé : C 96 71,19 H 96 6,87 N % 12,44 Trouvé : 70,9 6,8 12,4 Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Stade C : 15-oxo 3-iso E-homo-éburnamonine dl.Vb On chauffe à 85 C un mélange de 2 g de 15-hydroximino 3-iso E-homo-éburnamonine dl, 10 cm3 d'acide chlorhydrique 5 N et 10 cm3 d'aldéhyde formique à 40 96 pendant quinze minutes ; on verse le mélange réactionnel sur de la glace, amène à pH-10 par addition d'ammoniaque et extrait au chlorure de méthylène ; on filtre, sèche les phases organiques sur sulfate de magnésium et évapore à sec on chromatographie le résidu sur gel de silice, élue au mélange chlorure de méthylène-acétone (10-2) et évapore à sec ; on obtient 1,15 g de 15-oxo 3-iso E-homo-éburnamonine dl, sous forme d'un produit solide jaune, fondant à 143 C. Spectre U.V. 1) Ethanol HCl N/10 Infl. vers 214 m E 1%cm = 361 Max à 249 m E 1%cm = 354 Infl. vers 263 m E 1%cm = 266 Max à 289 m E 1%cm = 125 Max à 302 m E 1%cm = 124 2) Ethanol NaOH N/10 Max à 229 m E 1%cm = 811 Infl. vers 277 m E 1%cm = 194 Max à 282 m E 1%cm = 199 Infl. vers 290 m E 1%cm = 164 Max à 335 m E 1%cm = 15 Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Stade D : Acide 3-iso vincaminique dl. VIb On porte au reflux pendant huit heures sous azote 1,1 g de 15oxo 3-iso E-homo-éburnaminine dl, 100 cm3 d'alcool à 95 et 10 g de potasse en pastilles ; on évapore à sec sous vide, ajoute 60 g de glace au résidu, neutralise par addition de 12 cm3 d'acide chlorhydrique et 0,4 cm3 d'acide acétique et laisse au repos pendant deux heures ; on essore, lave le résidu à l'eau et sèche en étuve à 40-0C ; on obtient 0,61 g d'acide 3-iso vincaminique dl sous forme d'un produit solide incolore, fondant à 247 C. Spectre I.R. Nujol Absorption OH/NH - Absorption OH acide - Présence de C=O à 1 630cm 1 Pour autant que lton sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Stade E : dl-iso vincamine, Ib A 2 cm9 de solution de diazométhane dans le chlorure de méthulène. on @ @ute 90 mg acide 3-iso vincsminioue dl et laisse en contact pendant quinze minutes à température ambiante ; on détruit l'excès de diazométhane par addition d'acide acétique, évapore à sec sous vide et obtient la 3-iso vincamine dl sous forme d'un produit solide ,incolore. Spectre I.R. Présence de 0=0 à 1 730 et 1 755cm- de C=C à 1 638cm- de OH et de La dl iso vincamine peut encore être obtenue de la manière suivante On chauffe à 85-0C pendant quinze minutes sous azote 0,50 g de 15hydroximino 3-iso E-homo-éburnamonine, 2,5 cm3 d'acide chlorhydrique 5 N et 2,5 cm3 d'aldéhyde formique à 40 % ; on refroidit, ajoute de la glace et amène à pH=1 O par addition d'ammoniaque ; on extrait au chlorure de méthylène, filtre, sèche les phases organiques sur sulfate de magnésium, et distille à sec ; on reprend le résidu avec 25 cm3 de solution méthanolique de méthylate de sodium titrant 5 g de sodium pour 100 cm3 et laisse en contact pendant une heure sous azote à 25-27 C ; on détruit l'excès de méthylate de sodium par addition d'acide acétique, essore, lave le résidu à l'eau et sèche à 80 C ; on obtient 0,21 g de dl-iso vincamine fondant à 229 C. Analyse : C21H26O3N2 = 354,44 Analyse : C , 71,15 H % 7,39 N g 7,90 Trouvé 70,5 7,2 7,9 Spectre I.R, Bande OH, carbonyle, C=C, amine tertiaire R E V E N D I C A T I O N S 1 Procédé de préparation des composés pentacycliques de formule générale I : caractérisé en ce que l'on traite le composé tétracyclique de formule générale II : par un agent basique pour obtenir le composé lactamique de formule générale III : sur lequel on fait réagir un réactif de nitrosation pour obtenir le composé hydroxyiminé de formule générale IV : traite ledit composé par un réactif de régénération d'une cétone à partir de l'oxime pour obtenir le composé di-oxo de formule générale V que l'on Soumet à l'action d'un méthylate. 20 Variante du procédé selon 1, caractérisé en ce que l'on traite le composé dioxo V, par un agent acide ou par un agent basique donnant naissance à des ions hydroxyles pour obtenir le composé acide de formule générale VI sur lequel on fait réagir un réactif de formation des esters méthyliques. 30 Procédé selon 20, caractérisé en ce que l'on traite le composé dioxo V, par un hydroxyde de métal alcalin ou alcalino-terreux. 4 Procédé selon 1-, de préparation de la dl-vincamine, caractérisé en ce que l'on traite le composé tétracyclique de formule IIa par une base forte alcaline pour obtenir ltE-homo-éburnamonine de formule IIIa sur laquelle on fait réagir un nitrite d'alcoyle en présence d'un agent basique pour obtenir la 15-hydroxyimino E-homo-éburnamonine de formule IVs traite ledit composé par un réactif aldéhydique ou cétonique, éventuellement en présence d'un acide pour obtenir la 15-oxo E-homoéburnamonine de formule Va que l'on soumet à l'action d'un méthylate alcalin pour obtenir la dl-vincamine. 5 Procédé selon 4g, caractérisé en ce que l'on traite le composé tétracyclique IIa, par un alcoolate alcalin d'un alcool tertiaire pour obtenir 1'E-homo-éburnamonine IIIa, sur laquelle on fait réagir en présence d'une base forte alcaline, un nitrite d'alcoyle choisi parmi le nitrite de ter-butyle, le nitrite de n-butyle et le nitrite d'isopropyle pour obtenir la 1 5-hydroxyimino E-homoéburnamonine IIIa, traite ce dernier composé par un dérivé carbonylé choisi parmi le formaldéhyde, le benzaldéhyde, l'acide pyruvique, l'acide lévulique et l'acide glyoxylique, éventuellement en présence d'un acide, pour obtenir la 15-oxo E-homo-éburnamonine Va, que l'on soumet à l'action du méthylate de sodium. 6g Procédé selon 50, caractérisé en ce que l'on traite le composé tétracyclique IIa, par le teramylate de sodium. 7 Procédé selon 55 caractérisé en ce que l'on fait réagir sur ltE- homo-éburnamonine le nitrite de terabutyle en présence de teramylate de sodium. 8 Procédé selon 5 , caractérisé en ce que l'on traite la 15 hydroxyimino E-homo-éburnamonine par le formaldéhyde en présence d acide chlorhydrique. 9 Procédé de préparation des composés hydroxyimin4s de formule générale IV caractérisé en ce que l'on fait réagir un réactif de nitrosation sur le composé lactamique de formule générale III s 10@ Procédé selon 9 , caractérisé en ce que l'on utilise comme réactif de nitrosation, un nitrite d'alcoyle en présence d'un agent basique. 11 Procédé de préparation des composé pentacycliques , calact- risé en ce que l'on traite le composé @i-oxo de formule générale V par un méthylate. 12 Procédé selon 11 , de préparation de la @l-v@nosmine caractérisé en ce que l'on traite la 15-oxo E-homo-éournamorine par le methylate de sodium. 13 Variante du procédé selon 11 , caractérisé en ce que l'or traite le composé di-oxo V, par un agent acide ou par un agent basique donnant naissance à des ions hydroxyles pour obtenir le composé de formule générale VI sur lequel on fait réagir un réactif de formation des esters méthyliques. 14 La dl-vincamine obtenue selon l'un des procédés 1 à 8 ou 11 à 12 . 15 Les produits de formule générale VII : dans laquelle C=Z représente le groupe C=N-OH, le groupe C=O ou le groupe CH2. 16 @es produits selon 15 , dont les noms suivent : - 1'E-homo-éburnamonine - la 15-hydroxy@min@ E-homo-éburnamonine - la 15-oxo E-homo-éburnamonine