FR 2100676 A1 19720324 FR 7118493 A 19710521 La quinidine base est un alcaloide bien connu, stéréo-isonère de la quinine, dans le noyau de quinuclidine de laquelle se trouve un groupe vinyle qui par hydrogénation catalytique conduit à la dihydroquinidine On connaît les propriétés cardio-dynamiques et antiarythmiques de cet alcalose, mais son administration par voie orale sous forme de sels inorganiques conventionnels de la base quinidine présente l'inconvénient de produire des troubles particuliers. On reconnaît, de façon générale, que les troubles gastrointestinaux qui apparaissent après l'utilisation de composés conventionnels de quinidine, sont dus, dans la plupart des cas, à une irritation locale plus qu'à une manifestation toxique systémique. On croit que cette irritation est due au choc ionique qui se produit dans la muqueuse gastrointestinale comme conséquence de la libération, par dissociation rapide, des ions irritants des sels inorganiques conventionnels de la quinidine base. tes solutions proposées jusqu'a présent pour pallier ces inconvénients sont insuffisantes. Parmi les méthodes suggérées pour éviter cet effet indésirable, se trouvent la diminution de la dose, ce qui produit la réduction de l'effet thérapeutique, l'utilisation de la voie parentérale, qui est gênante dans le cas de traitements prolongés, les revzetements entériques spéciaux des comprimés, qui protègent l'estomac mais non l'intestin, ou l'addition de substances protectrices de la muqueuse intestinale ou gastrique, comme les antiacides ou les neutralisants. L'invention concerne la réduction des effets indésirables mentionnés plus haut, sans diminuer l'effet thérapeutique ni recourir à des formes d'administration gênantes. Ces avantages ainsi que d'autres avantages qui apparaîtront au cours de la description qui suit, sont obtenus au moyen de l'utilisation d'un sel de dihydroquinidine avec acide polymannuronique, ce sel étant peu soluble et étant doté d'un indice de dissoeiation très bas et constant; on l'obtient très facilement, étant donné qu'il présente une structure très pulvérulente, ce qui évite d'avoir à prévoir une phase de trituration. La dihydroquinidine a démontré qu'elle possède une action antiarythmique supérieure à celle de la quinidine, ce qui fait qu'on obtient les mimes résultats avec des doses sensiblement réduites, environ 25% plus faibles. L'acide polymannuronique, qui ne se dissout pas et qui n'est pas absorbé dans l'estomac, se dissout lentement dans le trajet intestinal. I1 est doté de propriétés émollientes, et son volume augmente plusieurs fois au contact de l'humidité, ce qui fait qu'il agit comme protecteur de la muqueuse digestive, où il forme une pellicule et empêche l'irritation locale. Egalement, cet acide polymannuronique est stable à la dégradation moléculaire jusqu'a un pH de 10, ce qui le rend complètement inabsorbable par le tube digestif. I1 ne contient pas de groupe -COOCH3, ce qui fait que tous ses groupes carboxyle restent disponibles pour la formation de sels. Cet acide a aussi le grand avantage d'augmenter extraordinairement de volume lorsqu'il absorbe de l'eau, plus précisément son volume augmente deux fois plus que celui de l'acide polygalacturonique, bien que ces deux acides absorbent l'eau dans la même proportion. Ceci est très intéressant car si l'objectif essentiel recherché est la protection de la muqueuse digestive pour éviter l'action irritante des ions de la quinidine, il n'y a pas de doute que cette fonction est directement liée au volume pris par ces sels, étant donné que plus le volume est important plus est importante la surface de muqueuse recouverte. D'autre part, le fait qu'il se produit une dissociation plus lente du sel de l'acide polymannuronique et de la dihydroquinidine donne lieu à une absorption intestinale plus uniforme, avec des teneurs sanguines plus stables et plus durables -- la dihydroquinidine. Ceci lui confère un effet de type similaire à celui del'administration "dépôt", ce qui sans aucun doute facilite et rend plus commode son dosage dans le cas de malades qui doivent prendre habituellement des doses répétées jour et nuit. L'acide polymannuronique est formé par de longues chaînes d'acide mannuronique cyclisé sous forme pyrannosique, de façon que ses groupes carboxyliques restent libres. C'est un polyacide relativement fort, capable de décomposer les carbonates, qui peut former des sels inorganiques et organiques, ainsi que des esters. La longueur de la chaîne dépend des procédés employés pour son extraction et sa purification à partir de certaines classes d'algues qui le contiennent et de l'hydrolyse correspondante à laquelle il est soumis; son poids moléculaire est en général -de l'ordre de 249.000 du fait qu'il est formé par 1360 unités monomères d'acide mannuronique. I1 n'est pas soluble dans l'eau mais,B son contact, il gonfle en absorbant de 200 à 300 fois son poids d'eau et en formant un gel. Ce gel n'est pas attaqué par les sucs gastriques et se dissout lentement dans le milieu alcalin de l'intestin. Dans la réaction de l'acide polymannuronique avec la dihydroquinidine on obtient une poudre jaunâtre; inodore, de saveur amère, qui se décompose à 1800C, et qui est insoluble dans les solvants courants, sauf le méthanol, méthanol aqueux et le propylèneglycol. La formule brute du polymannuronate de dihydroquinidine est (C26H3408N2) , > dans laquelle x dépend du nombre d'unités monomères présentes dans la chaîne macromoléculaire de l'acide. Le composé présente l'analyse suivante : C : 58,18%, H : 6,76 % et N 5,22% et contient 60,46% de dihydroquinidine. Le spectre ultraviolet du composé, figure 1, courbe 1, a des valeurs maximales et minimales identiques à celles de la dihydroquinidine, figure 1, courbe 2, car c'est l'unique partie de la molécule qui présente un effet d'absorption dans cette région. On obtient les valeurs maximales d'absorption à 280 m,u et 333 m/u et les minimales à 253 m,u et 301 m/u. Le spectre infrarouge est caractéristique et celui de la dihydroquinidine seule, figure 2, peut être comparé avec celui de son mélange stoechiométrique avec l'acide polymannuronique, figure 3, et avec celui du composé, figure 4, l'existence de celui-ci étant démontrée par le pic qui se -l trouve à 1.650 cm 1, qui correspond aux ions carboxylate et à la disparition du pic correspondant aux groupes carboxyle et qui apparait comme -l une bande plus large jusqu'à 1.710 cm , ainsi que par sa solubilité.! La dihydroquinidine est soluble dans le méthanol, méthanol à 96"C, le chloroforme, le propylèneglycol, l'acétone, etc.L'acide polymannuronique est insoluble dans ces solvants, très peu soluble dans l'eau et soluble dans les solutions d'alcalis et/ou de carbonates. Le composé est insoluble dans le méthanol, éthanol à 96 , chloroforme, propylèneglycol à froid, l'acétone, etc. et est soluble dans le méthanol et/ou méthanol à 50% et dans le propylèneglycol chaud. Un simple mélange physique de l'acide polymannuronique et de la dihydroquinidine se dissoudra par conséquent, partiellement (la dihydroquinidine) dans un de ces solvants tandis que le composé restera insoluble. Un mélange physique d'acide polymannuronique et de dihydroquinidine fond entre 112 et 1170C. A la même température, l'acide polymannuronique commence à prendre une teinte foncée. A 170"C, la dihydroquinidine fond. A 1800C, l'acide finit de foncer et le composé commence à faire de même, et se décompose totalement à 190C Le pouvoir rotatoire de (C26H3408N2) > est a = + 77,3 (propylène- glycol, o = 0,5). Pour la préparation du polymannuronate de dihydroquinidine, on doit commencer par un titrage de l'acide polymannuronique pour établir son équivalent chimique et savoir la proportion de dihydroquinidine avec laquelle il entrera en réaction. La progression de la réaction peut être suivie, en outre du changement d'aspect du mélange de réaction, par les valeur du pH, lequel, une fois terminée la réaction, prendra une valeur pratiquement neutre. Le composé se sépare par filtration et est purifié par des lavages d'extraction répétés. Finalement, le produit présente l'aspect d'une poudre fine, sèche, de couleur légèrement jaunâtre, stable à l'air, à la température ambiante et jusqu'à 1500C. La réaction entre l'acide polymannuronique et la dihydroquinidine peut être effectuée lorsque les deux composés se trouvent à l'état libre ou au moyen d'une double décomposition entre un sel métallique de l'acide polymannuronique et un sel organique ou inorganique approprié de la dihydroquinidine. Une fois que l'acide polymannuronique a été dosé et après avoir calculé l'équivalent stoechiométrique de la dihydroquinidine, le produit peut être obtenu de la façon suivante On réalise une suspension d'acide polymannuronique dans un solvant hydroalcoolique et on ajoute à cette suspension, sous agitation, un volume égal du même solvant contenant la quantité nécessaire de dihydroquinidine. On maintient le mélange à une température modérée et sous agitation jusqu'à ce que la réaction soit terminée. Par évaporation du solvant, sous vide et à la température la plus réduite possible, on récupère de nouvelles quantités du composé. Le résidu sec est lavé avec de l'éthanol absolu, est filtré et est séché de nouveau. Une fois la réaction terminée, le produit peut aussi être isolé en le concentrant sous vide pour former une pate. On ajoute ensuite un volume double d'acétone, on refroidit, on laisse reposer pendant 24 h, on filtre et on sèche le produit. Une autre forme d'isoler le produit consiste à évaporer le solvant dans un appareil atomiseur sous vide. Le résidu en poudre est lavé avec de l'acétone ou de l'éthanol absolu, est filtré et séché. En variante, on réalise une suspension d'acide polymannuronique dans de l'eau et > à cette suspension, on ajoute à chaud et sous agitation, un même volume de solution de la dihydroquinidine nécessaire dans un alcool de poids moléculaire réduit. La séparation du produit se fait par l'un quelconque des-trois procédés indiqués plus haut. Egalement, l'acide polymannuronique peut être dissous auparavant dans la-quantite nécessaire d'hydroxyde sodique 0,lN ou dans un autre hydroxyde, carbonate ou bicarbonate dental alcalin ou alcalinoterreux. Au lieu aela dihydroquinidine dans sa forme de base, on peut utiliser un de ses sels avec un acide tel que l'acide sulfurique, chlorhydrique, bromhydrique ou nitrique. Quel que soit le procédé suivi pour l'obtention du polymannuronate de dihydroquinidine, on commence par faire un titrage de l'acide polymannurique en mettant 0,500 g en suspension dans liteau, et en titrant par l'hydroxyde de sodium avec la phtaléine du phénol comme indicateur. Ce titrage permet de déduire l'équivalent stoechiométrique de la dihydroquinidine pour une quantité donnée d'acide. Dans 1 'expérience réalisée, l'équivalence était de 10,0 g d'acide polymannusonique pour 15,8 g de dihydroquinidine et les essais d'obtention ont été réalisés avec ces quantités. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. EXEMPLE 1 10 g d'acide polymannuronique sont mis en suspension dans 400 ml de méthanol à 50% en volume et au moyen d'une ampoule à brome, on ajoute lentement (en une heure ou une heure et demie) cette suspension à une suspension de 15,8 g de dihydroquinidine dans 400 ml du même solvant contenu dans un ballon de 2 litres avec réfrigérant de relut, sous agitation mécanique et en maintenant au bain-marie à 70-75"C. La réaction, dans tous les cas, doit durer au minimum 2 heures, sans qu'il soit nécessaire de dépasser trois heures. Une fois la réaction terminée, on refroidit le ballon dans un bain de glace pilée et mélangée à du chlorure de sodium, à une température de -10 C au moins (on peut utiliser une chambre frigorifique). Au bout de 6 heures, on filtre rapidement en utilisant un Ptlchner et on sèche le produit à moins de llO"C. Le solvant filtré peut être utilisé pour une nouvelle opération ou bien il peut être évaporé sous vide à une température non supérieure à 60"C, ce qui permet de récupérer une nouvelle fraction du produit. Le résidu sec est lavé avec de l'éthanol absolu, filtré et séché de nouveau. EXEMPLE 2 Dans un ballon de 2 litres avec agitateur mécanique et réfrigérant à reflux, on met 10 g d'acide polymannuronique et 400 ml d'eau. On chauffe au bain-marie jusqu'à 70-75"C, et on ajoute lentement, au moyen d'une ampoule à brome, 15,8 g de dihydroquinidine dans 400 ml de méthanol ou d'éthanol à 96%. Comme dans l'exemple précédent, la réaction est complète en moins de trois heures. Le mélange de réaction est distillé jusqu'à consistance pâteuse à une température comprise entre 50 et 60"C et sous 40 à 60 mm de . A la pate résiduelle on ajoute, à froid, un volume double, environ, acétone. On laisse reposer une nuit dans une glacière à une température inférieure à 5"C, on filtre et on sèche le produit. EXEMPLE 3 Au lieu d'acide polymannuronique libre et de dihydroquinidine également libre, on peut employer le premier sous forme d'un de ses sels de sodium, de potassium, d'ammonium, ou de magnésium et la seconde sous forme de sulfate, nitrate, chlorhydrate, ou bromhydrate, en utilisant dans ces cas de l'eau comme solvant. Le récipient utilisé pour la réaction ainsi q'ue la technique à suivre sont les mêmes que dans les exemples antérieurs. - La séparation du polyman uronate de dihydroquinidine se fait par évaporation de l'eau et- séehage du résidu dans un atomiseur centrifuge à une température non supérieure à 600C. Le résidu est lavé avec de l'eau-jusqutà-e;liminer le sel correspondant qui se forme avec le cation de l'acide et l'anion de la dihydroquinidine et,après séchage, on lave de nouveau avec de méthanol absolu ou avec de l'acétone. Au total il existe trois procédés d'obtention et trois procédés de séparation du produit, et pour son élaboration on peut suivre l'une quelconque des neuf combinaisons possibles. Bien entendu diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exempMles non limitatifs sans sortir du cadre do 'invention. R E V E N D I C A T I O N S 1 - Procédé de préparation d'un sel d'acide polymannuronique de la dihydroquinidine de formule empirique (C26H3408N2)X, dans laquelle la valeur de x dépend du nombre d'unités monomères d'acide mannuronique qui forment partie du polyacide, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'acide polymannuronique et la dihydroquinidine, en quantités stoechiométriques, sous forme d'acide libre et de base libre, respectivement, ou sous forme de leurs sels correspondants, organiques ou inorganiques, à une température comprise entre 70"C et 75 C et en présence d'un solvant, jusqu'à ce que le pH de la solution soit pratiquement égal à 7, et ensuite à isoler le polymannuronate de dihydroquinidine formé. 2- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le solvant utilisé est un solvant hydroalcoolique et les substances réactives sont utilisées sous forme d'acide libre et de base libre, respectivement. 3 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'acide polymannuronique est utilisé en suspension dans l'eau et la dihydroquinidine est ajoutée en solution dans une quantité égale d'un alcool de faible poids moléculaire. 4 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on utilise comme milieu liquide pour la réaction, un mélange hydroalcoolique formé de 40 à 60% en volume d'eau et de 60 à 40% en volume d'un alcool à chaîne normale ou ramifiée jusqu'en C4. 5 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'acide polymannuronique est utilisé sous forme de ses sels de sodium, de potassium, d'ammonium ou de magnésium. 6 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'acide polymannuronique est dissous préalablement dans la quantité adéquate d'hydroxyde de sodium O,lN. 7 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la dihydroquinidine est utilisée sous forme de ses sels avec l'acide sulfurique, l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique ou l'acide nitrique. 8 - Procédé selon l'une quelconque des revendications antérieures, caractérisé en ce que la séparation du produit se fait en refroidissant fortement le mélange de réaction au-dessous de OOC, sans qu'il soit utile de dépasser -10"C, en filtrant, en séchant le produit, en le lavant avec de méthanol absolu, en le filtrant de nouveau et finalement en le séchant. 9 - Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le liquide filtré est évaporé sous vide et à la température la plus basse possible, sans dépasser -50 C, pour séparer une nouvelle quantité du composé. 10- Procédé selon les revendications 1 à 5, caractérisé en ce que la séparation du produit est réalisée en Le concentrant sous vide jusqu former une pâte, en ajoutant un volume double d'acétone, en laissant reposer 24 h, en fiItrant- et en séchant le produit. 11 - Procédé selon les revendicationsl à 5, caractérisé en ce que la séparation du produit se fait par évaporation du solvant dans un appareil atomiseur sous vide par lavage du résidu en poudre avec de l'acétone ou de l'éthanol absolu, par filtration et séchage. 12 - Nouveau médicament, utile notamment come antiarythmique, caractérisé en ce qu'il consiste en polymannuronate de dihydroquinidine de formule brute (C26H3408N2)x, dans laquelle x dépend du nombre d'unités monomères dans l'acide - polymannuronique. 13 - Compositions thérapeutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent comme ingrédient actif un polymannuronate de dihydroquinidine associé d'un excipient pharmaceutiquement acceptable. 14 - Formes pharmaceutiques d'administration des compositions selon la revendication 13.