FR 2073275 A1 19711001 FR 6943427 A 19691216 La phényl-5 mono cyclopropylamino -2 oxazolinone-4, ou cyclazodone (dénomination commune fixée par arrêté du Ministre des Affaires Sociales en date du 16 juin 1966, paru au Journal Officiel de la République Française du 20 juillet 1966, page 6238), possède d'intéressantes propriétés pharmacologiques. On sait (C.R. Acad. Sc. Paris, 262, p. 213-216, 3 janvier 1966) qu'elle exerce expérimentalement des effets stimulants centraux plus intenses que ceux de la d-amphétamine, caractérisés notamment par une augmentation de la motilité des animaux d'expérience. Toutefois, contrairement à la d-amphétamine, la cyclazodone ne provoque jamais de convulsions, morne aux doses léthales.D'autre part, la cyclazodone est un puissant anorexigène et elle présente, par rapport à la d-amphétamine, deux avantages importants : d'une part, elle est environ deux fois moins toxique que cette dernière; d'autre part, elle est pratiquement dénuée d'effets cardiovasculaires, même aux doses fortes, alors que la d-amphétamine est connue pour ses propriétés hypertensives et accélératrices du rythme cardiaque dès les très faibles doses (100 à 300 microgrammes par kilog). La présente invention a pour but de fournir de nouvelles compositions pharmaceutiques à base de cyclazodone appropriées au traitement de l'obésité, c'est-à-dire des compositions dans lesquelles l'adjonction à la cyclazodone d'un agent thérapeutique convenablement choisi . atténue les propriétés stimulantes eentrales de cette dernière et leur substitue des effets anxiolytiques, souvent très utiles chez les obèses; . conserve inchangées les puissantes propriétés anorexigènes de la cycla zodone; . ne modifie pas, et si possible diminue, sa faible toxicité. Des essais systématiques, réalisés au moyen d'hypnotiques, de sédatifs et de tranquillisants, ont démontré que seul le phénobarbital permet d'atteindre avantageusement ce triple objectif et que, de façon inattendue, il exerce un antagonisme spécifique vis-à-vis de certains symptômes liés à la stimulation centrale provoquée par la cyclazodone. Ainsi, les nouvelles compositions selon l'invention se caractérisent par l'association de cyclazodone et de phénobarbital, en proportions appropriées représentées par le rapport 1/n, dans lequel 1 correspond au poids de cyclazodone et n à celui de phénobarbital contenus dans l'association. De nombreuses expériences effectuées chez l'animal et chez l'homme ont permis de préciser que, dans le rapport l/n, n est une variable continue dont la valeur est comprise entre un minimum égal à 4 et un maximum égal à 8, la valeur optimale de n étant 6, c'est-à-dire correspondant à l'association d'une partie (en poids) de cyclazodone avec six parties (en poids) de phénobarbital. L'étude pharmacologique approfondie de l'association de de cyclazodone et de phénobarbital dans la proportion 1:6 a permis de tirer les conclusions sui vantes a)- la dose efficace 50 pour cent anorexigène de la nouvelle association, exprimée en cyclazodone et déterminée chez le Rat selon A.P. Roszkowski et N.M. Kelley (J. Pharmacol. Exp. Th., 1963, 140, p. 367), est égale à 2,7 (limites de confiance 95 7, : 2,3 - 3,1) mg/kg. Celle de la cyclazodone administrée seule est égale à 3,1 (limites de confiance 95 % : 2,1 - 4,6) mg/kg. Ces deux valeurs ne différant pas significativement, le pouvoir anorexigène de la cyclazodone n'est donc pas modifié par l'association de cette substance avec une quantité sextuple de phénobarbital. b)- la comparaison des effets de 1 mg/kg de cyclazodone administrée seule et de 1 mg/kg de cyclazodone en association avec 6 mg/kg de phénobarbital sur la motilité de la Souris, pendant les six heures consécutives à l'administration des substances étudiées, montre que le phénobarbital réduit significa tivement llhypermotilité provoquée par la cyclazodone, de telle sorte que l'activité spontanée des animaux traités par l'association se rapproche de celle des animaux d'un lot témoin non traité. c)- la comparaison des effets cardiovasculaires de la cyclazodone et de l'association de cyclazodone et de phénobarbital dans la proportion 1:6 montre qu'il n'y a pas de différence significative entre les résultats obtenus, bien que les effets très faiblement positifs exercés par les fortes doses (2 à 5 mg/kg) de cyclazodone seule sur la pression artérielle et sur le rythme cardiaque soient complètement annulés et parfois inversés après administration d'une dose égale de cyclazodone sous forme de l'association en proportion 1:6. D'autre part, des études toxicologiques ont permis de déterminer d'une part la dose létale 50 pour cent de la cyclazodone administrée à la Souris normale et d'autre part la dose léthale 50 pour cent de la cyclazodone administrée à la Souris pré-traitée par le phénobarbital à dose non toxique (0,05 gkg). On a ainsi constaté que le phénobarbital réduit significativement la toxicité de la cyclazodone, dont la DL 50 par voie orale est de 73 (limites de confiance 95 % : 50 - 105) mg/kg chez la Souris normale et de 145 (limites de confiance 95 7 : 97 - 215) mg/kg chez la Souris pré-traitée par le phénobarbital. Parallèlement, et de façon inattendue, on constate que certains symptômes caractéristiques de la stimulation provoquée par les doses subtoxiques et toxiques de cyclazodone, tels que les mouvements stéréotypés de la tête, sont significative ment diminués, voire même supprimés, chez les animaux prétraités par le phénobarbital. Enfin, les essais effectués en clinique humaine ont confirmé les résultats des essais pharmacologiques, à savoir - le haut pouvoir anorexigène des compositions selon l'invention, égal à celui de la cyclazodone administrée seule à la dose contenue dans lesdites compositions; - l'effet correcteur du phénobarbital sur l'action stimulante centrale de la cyclazodone; - les effets anxiolytiques et l'absence d'effets sédatifs centraux des nouvelles compositions selon l'invention. Celles-ci sont de préférence administrées per os sous toutes les formes pharmaceutiques appropriées à cette voie d'administration : comprimés dragéifiés ou non, gélules, cachets, paquets, granulés, etc..., les formes préférées étant les comprimés, dragéifiés ou non. Ces comprimés comprennent éventuellement un excipient spécialement choisiparmi les excipients connus afin d'obtenir une libération rapide et étalée dans le temps des principes actifs dans le tube digestif. Les exemples ci-après illustrent l'invention sans présenter toutefois de caractère limitatif. Exemple 1. . Phényl-5 monocyclopropylamino-2 oxazolinone-4 (cyclazodone) 10 mg . Phénobarbital ....................................... 60 mg Excipient, q.s.p. une unité de prise. Exemple 2. . Cyclazodone > 5 mg . Phénobarbital ....................................... 30 mg Excipient, q.s.p. une unité de prise. Exemple 3. . Cyclazodone .......................................... 7,5 mg . Phénobarbital ........................................ 45 mg Excipient, q.s.p. une unité de prise. Exemple 4. . Cyclazodone .......................................... 10 mg . Phénobarbital ........................................ 40 mg Excipient, q.s.p. une unité de prise. Exemple 5. . Cyclazodone ......................................... 10 mg . Phénobarbital ........................................ 80 mg Excipient, q.s.p. une unité de prise. Les nouvelles compositions pharmaceutiques sont utilisées principalement pour modérer l'appétit dans toutes les formes cliniques de l'obésité. Elles sont administrées chez l'adulte à raison d'une ou deux prises unitaires par 24 heures, renfermant en tout 5 à 20 mg de cyclazodone en association avec une dose de phénobarbital allant de 20 à 160 mg, selon la proportion cyclazodone phénobarbital choisie. La posologie préférée par 24 heures consiste en l'absorption d'une à deux prises unitaires, présentées de préférence sous forme de comprimés dragéifiés ou non, de composition conforme à celle indiquée dans l'exemple 1, soit 10 à 20 mg de cyclazodone en association avec 60 à 120 mg de phénobarbital, un premier comprimé étant absorbé le matin peu après le réveil et un second étant éventuellement ingéré vers la mi-journée. REVENDICATIONS La présente invention a pour objet 1) - Une nouvelle composition pharmaceutique, présentée de préférence sous une forme pharmaceutique destinée à l'administration par voie orale, renfermant . Phényl-5 monocyclopropylamino-2 oxazolinone-4 (cyclazodone) 1 partie . Phénobarbital .................................. 4 à 8 parties Excipient, q.s.p. une unité de prise. 2) - Une nouvelle composition pharmaceutique selon 1)- renfermant . Cyclazodone ........................................... 1 partie . Phénobarbital ....................................... 6 parties Excipient, q.s.p. une unité de prise. 3) - Une nouvelle composition pharmaceutique selon 1)- et 2)- renfermant . Cyclazodone .................................. 5 à 10 mg . Phénobarbital ....................................... 20 à 80 mg Excipient, q.s.p. une unité de prise. 4) - Une nouvelle composition pharmaceutique selon 3)- renfermant . Cyclazodone .................................. 10 mg . Phénobarbital ....................................... 60 mg Excipient, q.s.p. une unité de prise. 5) - Les usages thérapeutiques des compositions pharmaceutiques selon 1)- 2)3)- et 4)- comme modérateurs de l'appétit dans le traitement de l'obésité. 6) - De façon préférentielle, l'utilisation, dans le traitement de l'obésité, de comprimés selon 4)- dragéifiés ou non, à raison d'un à deux par 24 heures, absorbés respectivement, le premier en début de journée et le second, éventuellement, vers la mi-journée, lesdits comprimés étant préparés au moyen d'un excipient choisi parmi ceux déjà connus et appropriés à la libération à la fois précoce et étalée dans le temps des deux principes actifs de l'association dans le tube digestif.