FR 2085630 A1 19711231 FR 7012522 A 19700407 La présents invention est relative à un médicament nouveau du système nerveux autonome et du système cardio-vasculaire . Le médicament de l'invention permet de lutter efficaeement contre les inauffisances do la circulation, notamment de la circulation cérébrale, en raison de ses propriétés vasodilatatrices. il est caractérisé en ce qu'il comprend, à titre de principe actif, de la vincamone ou un de ses sels non toxiques d'addition avec les acides La vincamone est un alcaloïde connu de formule dont les propriétés pharmacologiques étaient inconnues jusqu'ici On peut le préparer, sous la forme de la base libre ou d d'un sel, notamment du chlorhydrate par: divers procédés connus * L'un d'entre eux est rapporté dans l'article de M. PLAT, D. DOHKACMANH, J LE MEN, M-M JkN0T, H. BUDZIKIEWCZ, J.M. WILSON, L.J. DURHAM et C. DJERASSI, au Bull. Soc. Chim. Fr. 1962 (5), page 1082. On prépare facilement les sels par dissolution de la vincamone base dans un acide minéral ou organique . Parmi les sels non toxiques utilisables, figurent les halohydrates, notamment chlorhydrate et bromhydrate, le sulfate, le phosphate, le méthanesulfate, le maléate, l'acétate, l'oxalate, le lactate et le tartrate On donne, ci-dessous, un exemple de préparation d 'un sel de vincamone EXEMPLE A une solution de 2 g 94 (10 m. moles) de vincamone dans 100 ml d'acétone, on ajoute 0,365 g (10 m. moles) d'acide chlorhydrique gaaeux en solution dans 100 cm d'éther anhydre .Après avoir additionné de 500 cm d'éther et laissé en repos 24 heures à zéro degré, le précipité cristallin formé de chlorhydrate de vincamone est isolé par filtration C'est un produit blanc, fondant à 2250C et présentant un pouvoir rotatoire spécifique (#20 de -94 en solution dans l'eau (C = I %) Suivant l'invention, on a trouvé que la vincamone et ses sels présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes, comme le montrent les résultats des travaux toxicoldgiques et pharmacologiques rapportés ci-dessous I. TOXICITE L'étude de la toxicité de la vincamone a permis d'établir que sa DL 50 par voie intraveineuse sur la souris est d'environ 50 in/ kg II.ACTION SUR LA CIRCULATION CEREBRALE Pour mettre en évidence cette action, on a utilisé successivement la méthode de la mesure du débit cérébral sur le chien et l'étude rhéoeneéphalographique a) mesure du débit cérébral sur le chien La méthode utilisée a fait ltobjet d'une publication dans les Annales de l'Université et de l'A.R.E.R.S., t969, 7, pp. 102-124, par X. DUPONS, H. EYRAUD, O. ALBERT et M.C.LEVY-APPERT-COLIN Suivant cette méthode, on enregistre, simultanément, en particulier - les variations du débit de l'artère vertébrale (apport sanguin principal du cerveau) mesuré à l'aide d'un capteur électromagnetique - la pression veineuse maxillaire interne (traduisant les modifications de la circulation cérébrale) On constate que, à la dose de 2,5 mg/i'g par voie intraveineuse, la vincamone augmente le débit cérébral de façon importante, puis moyenne, et durable (15 à 20 minutes) b) étude rhénencéphalographique Par cette méthode, on analyse les variations d'impédance électrique liées aux variations du fIux sanguin, dans le cas particulier, cette méthode permet d' analy- ser la circulation capillaire artérioveineuse Pour la mise en oeuvre de cette étude, il a été tenu compte des indications de DARDENNE et coll., Revue Médicale de Toulouse, 1969, pages 63-82 Cette méthode permet de constater qu'à la dose de 2,5 mg de vincamons/kg administrée par voie intraveineuse chez le chien, on observe une diminution imper tante et durable (30 minutes) de la résistance capillaire cérébrale, jointe à une augmentation notable de l'ondée systolique, ce qui traduit une activité vasodilatatrice, une amélioration notable de l'irrigation cérébrale III.ACTION SUR LA VASONOTRICITE PERIPHERIQUE Le débit artériel fez oral, chez le chien, est déterminé à l'aide de capteurs électromagnétiques A la dose de 2,5 mg de vincamone base/kg administrée par voie intraveineuse, on observe une augmentation du débit IV. ACTION SUR LA PRESSION ARTERIELLE Chez le chien, une dose de 5 mg de vincamone/kg administrée par voie intraveineuse, provoque une hypotension rapide et fugace, suivie d'une seconde phase hypotensive, moyenne et durable (5 à 15minutes) V.ACTION SUR LA RESPIRATION Les mouvements respiratoires sont examinés par pneumographie d'impédance chez le chien A la dose de 5mg de vincamone base/kg administrée par voie intraveineuse, on observe une apnée au moment de l'injection (1 minate), suftie d'une accélération du rythme respiratoire pendant quelques minutes VI. ACTION SPASMOLYTIQUE. SYlPÂTHOLYTIQUE. GANGLIOPLEGIQUE SUR ORGIES ISOLES a) sur l'iléon de rat, la vincamone présente une action contracturante à la dose de 1 mcg/ml, une action relaxante à la dose de 25 mcg/ml. Elle se comporte comme un antagoniste envers l'action du chlorure de baryum, de l'acétylcholine, de la sérotonine, aux doses de 10 à 25 mc$ml. b) sur la vésicule séminale du rat, à la dose de 25 mcg/ml, elle se comporte comme un antagoniste de l'adrénaline c) sur l'iléon du cobaye, elle se comporte comme un antagoniste de la nicotine aux doses de 2,5 à 5 mcg/ml ; elle s'oppose à l'action de l'histamine à la dose de 10 meg/ml . I1 résulte des essais qui précèdent que la vincamone possède, à des doses nettement contracturantes, des actions ganglioplégique et antihistaminique Le grand intérêt thérapeutique de- la vincamone ressort encore davantage du tableau suivant, dans lequel on a mis en parallèle les diverses actions susdites de la vincamone, avec les activités correspondantes de deux produits connus, à savoir : éburnamonine et la vincamine TABLEAU vincamine éburnamoniene Vincamone DL 50 mg/kg I.V. Souris 96,5 13,5 50 débit cérébral augmentation augmentation augmentation im nette, moyenne, portante à l'injec inconstante, inconstante, tion, puis moyenne, peu durable peu durable durable résistance capillaire diminution diminution diminution cérébrale nette, faible, peu importante durable durable débit fémoral augmentation auguentation augmentation moyenne, faible, légère, inconstante, importante, fugace durable peu durable pression artérielle diminution diminution diminution à rapide, faible, puis l'injection, suivie fugace augmentation d'une seconde phase légère hypotensive durable Il découle des résultats qui précèdent que la vincamone est un médicament précieux, notamment pour lutter contre les troubles de la circulation, en particulier au niveau cérébral et pour traiter l'hypertension artérielle Dans ces indications, la vincamone peut être administrée par les vo-les orale, parentérale ou rectale, à raison de 2 à 30 mg par 24 heures environ de principe actif, exprimé en vincamone tase.Il est commode de formuler le méeicament en doses unitaires, chaque unité de prise comprenant de 1 à 20 et de préférence de 5 à 10 mg de principe actif, associé avantageusement à 20-2000 mg d'un excipient pharmaceutiquement administrable Parmi les diverses formulations pharmaceutiques utilisables, on peut citer les granulés, les comprimés, les capsules, les émulsions et suspensions, les solutions buvables et injectables stériles aqueuses, les suppositoires, etc. On donne ci-dessous quelques exemples typiques de telles formulations et de leur procédé de préparation 1. Voie orale : comprimés à 5 mg formule pour 200 000 comprimés Vincamone 1 kg Lactose 16 amidon de mais 2,4 talc 0,4 stéarate de magnésium 0,2 Mélanger la vincamone avec le lactose et l'amidon . Mouiller et granuler Sécher à 450C .Tamiser . rajouter le talc et le stéarate de magnésium . Comprimer. Posologie : 2 à 5 comprimés par jour 2. Voie injectable : soluté injectable à,5 mg par unité Pour cinquante ampoules : chlorhydrate-de vincamone 0,25 g eau pour préparation injectable q.s.p. 100 mi Mise en solution . Filtration sur filtre millipore stérilisant . Répartition en ampoules de 2 ml . Stérilisation à l'autoclave à 105 C perdent en ampoules de 2 ml. Stérilisation à l'autoclave à 105 C pendant 1/2heure 1/2heure . Posologie : 1 ampoule Far jour par voie I.M. ou I.V. 3. Voie rectale : suppositoires à 20 mg pour 1000 suppositoires Vincamone 20g Glycérides semi-synthétiques 1kg La vincamone est mélange à une petite quantité d'excipient fondu à 50 C . Ce mélange est incorporé au reste de l'excipient fondu . On coule dans des moules appropriés pour obtenir des suppositoires de 1 g . On refroidit Posologie : 1 suppositoire par jour REVENDICATIONS 1 Médicament pour traiter les insuffisances de la circulation, notamment de la circulation cérébrale, caractérisé en ce qu'il comprend, à titre de principe actif, de la vincamone ou l'un de ses sels non toxiques d'addition avec des acides. 2 - Médicament, notamment ganglioplégique et anti-histaminique, caractérisé en ce qu'il comprend, à titre de principe actif, de la vincamone ou l'un de ses sels non toxiques d'addition avec des acides. 3 - Médicament suivant la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il est formule en doses unitaires comprenant chanune de 1 à 20 mg environ de principe actif, exprimé en vincamone base. 4 - Médicament suivant l'une quelconque des revendications l à 3, caractérise en ce qu'il est formule pour l'administration de 2 à 30 mg de principe actif par 24 heures.