FR 2085657 A1 19711231 FR 6934793 A 19691010 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la Gitoxine possédant une excellente activité cardiotonique. Dans les nouveaux médicaments les cinq hydroxy libres de la Gitoxine sont complètement estérifiés par réaction avec des isocyantes d'alkyle ou des chlorures d'alkylsulfonyle. La penta-(N-alkylcarbamoyl)-gitoxine ou la penta-alkylsulfonyl- gitoxine ainsi formées sont pré-férables aux glucosides actuellement utilisés en thérapeutique cardiaque, tant en raison de leurs propriétés d'administration quten raison de leur latitude d'emploi. On sait que la latitude d'emploi des glucosides utilisés en thérapeutique cardiaque est > en comparaison avec d'autres produits pharmaceutiques actifs, extreAmement faible. Les difficultés qui en résultent pour la posologie sont d'autant plus grandes que les doses à administrer selon les besoins très individuels des patients peuvent varier de la moitié au double de la dose moyenne. La conséquence en est fréquemment que, par crainte de nuire à la santé du malade, ou bien on administre les glucosides utilisés en eardiothérapie à des doses insuffisantes et inefficaces, ou bienonlesprescrit sous forme de médicaments de remplacement inoffensifs et tout aussi peu efficaces. Etant donné que dans les cas d'insuffisance grave, la latitude d'enploi est par expérience presque nulle les cas présentant un danger pour la vie ne peuvent le plus souvent pas être traités efficacement par les glucosides de l'art antérieur. Pour cette raison on a fait de nombreuses tentatives pour préparer par voie semi-synthétique à partir de glucosides naturels utilisés en cardiothérapie, des dérivés à plus grande latitude d'emploi. On a obtenu les premiers résultats avec des produits de polyacylation tels que la Pentaformylgitoxine (Brevet allemand 1 261 849) et la Pentaacétylgitoxine (Brevet allemand 1 252 202 et brevet Japonais 6.982). On a notamment observé que les glucosides polaires te)s que la Gitoxine qui ne pouvaient pratiquement pas jusqu'à présent être administrés par voie orale étaientrendus plus assimilables par acylation.On aamé- lioré d'une façon décisive les propriétés de aSuElité de la molécule de départdesdérivés de la Gitoxine suivant l'invention par l'introduction dey restes contenant dem atomes de soufre ou d'azote. La réceptivité de la itoxine par l'organisme a été de cette manière sensiblement augmentée. Après la séparationv; des groupes alkylsulfonyle et N-alkylcarbamoyle l'effet des glucosides administrés a pu à nouveau pleinement Jouer. C'est pourquoi les produits cardiotoniques selon l'invention peuvent être administrés aussi bien dans les cas aigus que dans les cas chroniques. Pour la préparation de nouveaux dérivés de la Gitoxine selon l'invention on dissout d'abord les glucosidesdans la pyridine. Dans le cas des composés d'alkylsulfonyle, on fait arriver par gouttes et en refroidissant le chlorure d'alkylsulfonyle correspondant, et la réaction est menée d son terme à la température ambiante. Par contre, dans la synthèse de composés N-alkylcarbamoy)e, on peut ajouter les alkyl isocyanates correspondants sans refroidir. Il s'est avéré qu'un plus grand excès d'alkylisocyanate était dans ce cas nécessaire. Pour mener la réaction à son terme, on chauffe à 100 C dans des autoclaves en verre. On finit le traitement, aussi bien pour les composés N-alkylcarbamoyle que pour les composés alkylsulfonyle, d'abord en procédant à la concentration des produits de la réaction et ensuite en soumettant le produit brut à la cristallisation par frottement dans l'eau. EXEMPLE 1 On dissout 0.7819 g (0,001 @mole) de Gitoxine dans 20ml de pyridine absolue et on la fait réagir avec 0,859 g (0,0075 mole) de chlorure de méthanesulfonysous agitation et réfrigération à la glace. Au bout de 30 mn, on arrête de refroidir et on continue à agiter pendant 64 h à la température ambiante. Ensuite on concentre à l'évaporateur rotatif et le résidu est repris avec 40 ml d'eau glacée. La pentaméthanesulfonylgitoxine formée cristallise immédiatement par ensemencement et frottement à l'aide d'une baguette de verre. On essore le précipité blanc et on le lave avec 5 portions de 10 ml d'eau froide afin d'éliminer le chlorhydrate de pyridine qui pourrait éventuellement y être encore inclus.Après séchage dans l'exsiccateur sur P205 (déssechant fourni par la Société Merck) on obtient 1,169 g de pentaméthanesulfonylgitoxine brut qu'on dans un peu de méthanol, Point de décomposition - 144 C. C46H74024S5 (PM - 1171.43) Calculé C : 47,16 H : 6,37 S: 13,69 Trouvé C : 46,56 H : 6,33 S : 13,29 #maxMéthanol @ 215 m (log# = 4,13) Chromatographie sur plaque de gel de silice, développe- ment par un mélange de méthyléthylcétone -chloroforme méthanol, 10:10:1, fluorescence en lumière ultraviolette (366 m/u) après pulvérisation avec une solution de trichlorure d'antimoine dans le tétrachlorure de carbone la valeur de Rf de la substance est de 0,51 (au lieu de 0,12@ pour la Gitoxine). EXEMPLE 2 an dissout O, 781 g (0,001 mole) de Gitoxine dans 20 ml de pyridine absolue et on l'introduit dans un auto- clave en verre de 100 ml pourvu dun agitateur magnétique. On ajoute 10 ml d'éthylisocyanate et on ferme l'autoclave puis on chauffe jusqu'à 1000C pendant 4 h dans un bain de glycérine. Ensuite on refroidit et on concentre à l'évaporateur rotatif. Le résidu est repris avec 40 ml d'eau glacée. Le produit cristallise peu à peu après ensemencement et frottement à 11 aide d'une baguette de verre. On laisse au repos à la température ambiante pendant encore 2 h, on essore et on lave avec 3 portions de 10 ml d@au froide. Après séchage dans l'exsiccateur sur le desséchant au P205 (Société Merck) on obtient 1,133 g de penta-(N-éthylcarbamoyl)-gitoxine qui est purifiée dans le méthanol et recristalliséedans l'eau Point de décomposition - 175 C (se ramollit à partir de 1550C) C56H89N5O19 (PM = 1.136,37) Calculé C : 59,19 H : 7,89 N : 6,16 Trouvé C : 59,10 H 0 7,79 N : 6,07 Méthanol = 215 m/u (@@@ @ @ @ @@) #Max = 213 m La valeur de Rf de la substance est égale à 0,40 (support, solvant de développement, indicateur comme dans l'exemple î) REVENDICATIONS i. Nouveaux penta-esters de la Gitoxine utiles notamment @omme agents cardiotoniques pour le traitement par voie orale das insuffisances cardiaques, caractérisés par la formule générale : @ans laquelle tous les X représentent des groupes R-SO2-O- ou R-NH-CO-O et R représente un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle ou tertiobutyle. 2. Procédé de préparation des penta-esters de la Gitoxine selon la revendication A dans lesquels X représente un groie R-SO2-O, caractérisé en ce qu'on estérifie tous les groupes hydroxy réactifs de la Gitoxine par des chlorures d'alkylsulfonyle. 3. Procédé de préparation des @@@@@-esters de la Gitoxine selon la revendication 1, dans lesque@2 X @@présente un groupe @@@@@@-O-, caractérisé en ce qu'o@ e@ @@@fie tous les groupes @@@@@ @@@@tifs de la Gitoxine par de@@@@@yanates d'alkyle. 4. Compositions thérapeutiques contenant comme ingré @@ent c@tif l'un au moins des composés selon la revendication 1, en association avec un support pharmaceutiquement acceptabl@ 5. Formes pharmaceutiques d'administration des composiions selon la revendication 4, notamment pour l'administration par voie orale