FR 2059507 A1 19710604 FR 7025823 A 19700710 La présente invention concerne le nouvel ester-31,51-di tert-butyl-4'-hydroxybenzylique de l'acide 6- [D(-)-&alpha;-aminophényl- acétamidoupénicillanique (qui sera appelé ci-après "ester 3',5'-di- tert-butyl-4'.hydroxybenzylique de l' -aminobenzylpénicilline") qui est un produit intermédiaire pour la préparation de l'ampicilline et qui présente une activité antibiotique. De plus la présente invention concerne un procédé pour produire l'ampicilline en traitant en l'absence d'eau le produit intermédiaire ci-dessus par un matériau basique faible. L'ampicilline est appelée pénicilline synthétique et est un antibiotique connu susceptible entre administré par voie ora- le. Jusqu'ici pour produire industriellement l'ampicilline, on a généralement utilisé un procédé dans lequel le groupe acyle lié sur le groupe amino dans la position 6 de la pénicilline naturelle est tout d'abord rompu biologiquement pour fournir l'acide 6-aminopénicillanique, l'acide pénicillanique étant ensuite amené à réagir avec un dérivé réactif de phénylglycine tel que le chlo- rhydrate de chlorure de phénylglycyle (voir brevet français N 1.332.557 du 15 Mars 1962). Cependant un tel procédé présente toutefois différents inconvénients en raison de llutilisation de l'acide 6-aminopénicillanique comme produit intermédiaire et, de ce fait, ne constitue pas un procédé intéressant industriellement. Du fait que l'acide ó-aminopénicillanique est délicat a manipuler et insoluble dans les solvants organiques, l'acylation de celuici ne peut entre effectuée régulièrement de même que, lorsque de l'acide 6-aminopénicillanique reste sans réagir, sa séparation du produit recherché est difficile. Après cela, on a proposé des procédés pour obtenir diffé- rentes pénicillines synthétiques en désacylant biologiquement ou chimiquement l'ester d'une pénicilline naturelle dont l'acide carboxylique a été protégé par un groupe protecteur capable d' être éliminé sous une condition suffisamment douce pour ne pas rompre le noyau de 0-lactame de la pénicillineS en introduisant dans celui-ci un groupe phénylglycyle (acylation), et en rompant alors par voie biologique ou chimique la liaison ester. (voir brevets belges N 634.374, 684 288 et 710.202 et le brevet français N 1.576.027 du 19 Juillet 1968). Ces procédés ne présentent pas les inconvénients conventionnels ci-dessus mentionnés du fait qu'ils n'utilisent pas lt acide 6-aminopénicillanique comme produit intermédiaire. Toutefois, lorsque l'on effectue la désacylation de la pénicilline naturelle par voie biologique, celle-ci s'accompagne inévitablement d'in- convenients du fait de la mise en oeuvre d'un enzyme savoir que : (1) de la pénicillinase se trouve présente dans le mélange laquel- le provoque la rupture du .-lactame; (2)-il est nécessaire de maintenir ltactivité de l'enzyme; (3) la reaction doit etre effec tuée dans une solution aqueuse diluée et (4) il aut une durée très longue pour achever la réaction. De plus, dans le cas de l'acylation de l'ester de l'acide 6-aminopénicillanique ainsi obtenu et de la rupture chimique ou biologique de la liaison ester pour fournir la pénicilline synhé- tique, on se heurte à l'inconvénient qu'il nwest pas toujours facile industriellement de libérer le croupe protecteur protégeant le groupe carboxyle du-composé acylé et également que, si les conditions de libération ne conviennent pas, la rupture de la liaison ester s'accompagne de la rupture du noyau de ss-lactame. Comme groupes de protection du groupe carboxyle, on connaît, par exemple, les groupes alcoyles tels qu'un groupe méthyle qui sont libérés par une méthode biologique, le groupe cyanométhyle, le groupe benzyle ou le groupe diphénylméthyle qui peuvent être libérés par une méthode biologique et le groupe phénacyle, le groupe arylsulfonyl-éthyle, le groupe halogénobenzyle, le groupe p-nitro-benzyle, etc. qui peuvent entre libérés par un sel d'un métal alcalin d'un thiophenol (voir brevets belges N0634474, 684.288 et 710.202 et le brevet français N 1.576.027 du 19 Juillet 1968). Comme mentionné ci-dessus, différents groupes protecteurs des groupes carboxyles sont connus mais tous ces groupes protecteurs ne contribuent toujours pas à la production de l'ampicilli ne à partir de la pénicilline naturelle par un procédé unique- ment chimique. A la suite de recherches, on a découvert que dans le cas où l'on désacyle chimiquement l'ester de-la pénicilline naturelle par le procédé à l'halogènure de phosphore) des groupes protes teurs qui ne sont pas volumineux tels qu'un groupe méthyle, un groupe phénacyle, un groupe halogènobenzyle, un groupe p-nitrobenzyle, etc. présentant un empêchement stérique moindre, ne conviennent pas. Cependant tous les- groupes volumineux ne sont pas utilisables parce que, par exemple, la libération du groupe diphénylméthyle étant difficile, il ne convient pas comme groupe protecteur pour le groupe carboxyle. Jusqu'ici, il n'a jamais été proposé de produire industriellement l'ampicilline à partir de la pénicilline naturelle par un processus uniquement chimique0 La raison en est qu'on ne connaissait pas de groupe protecteur convenable pour le groupe carboxyle dans la préparation chimique de l'ampicilline. En étudiant un procédé pour obtenir de façon intéressante industriellement l'ampicilline à partir de la pénicilline natu- relle par uniquement un procédé chimique, on a découvert que le groupe 3,5-diert-butyl-4-hydroxybenzyle est particulièrement excellent comme groupe protecteur pour le groupe carboxyle En effet, le groupe protecteur étant volumineux, il contribue suffisamment à protéger le noyau de ss-lactame et sa libération peut être faite facilement, ce qui:permet d'obtenir avec un haut rendement une ampicilline de haute pureté à partir de la pénicilline naturelle . Le nouveau produit intermédiaire, ctest-à-dire l'ester 3',5'-di-ter t-butyl-4' -hydroxybenzyliue d' -aminobenzyl-pénicilline est obtenu en faisant réagir avec un halogènure de phosphore un ester 3,5-diltert-butyl-4-hydroxybenzylique de la pénicilline naturelle, préparé par réaction de la pénicilline naturelle et d'un halogènure 3, 5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzylique, en faisant réagir le composé imino-halogènure ainsi préparé avec un alcool inférieur pour fournir un composé imino-éther et à faire réagir ensuite le composé imino-éther avec de la phénylglycine dont le groupe amino a été protégé ou un dérivé réactif de la phénylglycine directement ou après rupture de la liaison imino-éther du composé imino-ther pour transformer le composé en ester 3,5-do- tert-butyl-4-hydroxybenzylique de l'acide 6-aminopénicillanique. Ce nouveau composé constitue un agent thérapeutique de valeur et l'ampicilline peut être obtenue en rompant la liaison ester du produit intermédiaire par simple traitement sous condition anhydre par un matériau basique faible0 On considère que la réaction de production de l'ampicilline, en passant par le nouveau composé intermédiaire de la présente invention, à partir d'une pénicilline naturelle, par exemple un sel de potassium de la benzylpénicilline (pénicilline G), se produit comme suit CH2 .CONH > > CH3 (I) O COOK C(CH3)3 X . CH2~40H C(CH3)3 CH3 \ CH2.CONH CH3 C(CH3)3 O COOCH2 4 OH (Il) C(CH3)3 halogènure de phosphore x CH3 I H2C = N > CH3 C(CH3)3 cld7N~ 3 0 OH (III) C(CH3)3 ROH R n N CH C(CH3 > 3 t O,OOCH2OH C(CH3)3 /h ,oH (rv) L / C(CH3)3 l hydrolyse C(CH3)3 CH3 Nll CH3 C(CH3)3 CIH.COCl.HCl 21 (Iv)1 NH2 o CoeCH2OH C(CH3)3 o'i Phénylglycine O ou dérivé réactif de la phénylglycine t È Cr.CoN NH2 SC;3 C(CH3)3 NH2 N3 O CHX 4 OH (v) C(CH3)3 matériau matériau basique faible CH3 /\.CON CH COOH dans lesquelles X représente un atome d'halogène et R représente un groupe alcoyle inférieur. Le groupe 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzylique ci-dessus mentionné est un nouveau groupe protecteur pour le groupe carboxylique et n'a jamais été utilisé dans le domaine chimique des amino-acides et des peptides. On.considere que la libération du groupe protecteur se produit comme suit, ce qui correspond à un mécanisme différent de ceux des groupes protecteurs habituellement connus t dans lesquelles B représente un matériau basique faible. L'ester 3',5'-di-tert-butyl-4'-hydroxybenzylique de 1: cr-aminobenzylpéniciIline (V) de la présente invention est préparé comme suit : un sel d'un métal alcalin d'une pénicilline naturelle telle que la pénicilline G, la pénicilline V, la pénicilline F, la pénicilline K, la pénicilline X ou la dihydropénicilline F, par exemple un sel de potassium (I) de benzylpénicilline (pénicilline G), est mis en réaction avec un halogènure de 3,5-di-tert butyl-4-hydroxybenzyle, par, exemple un bromure, pour fournir 1' ester 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzylique (II) de la pénicilline G et le produit est mis en réaction avec un halogènure de phosphore dans un solvant inerte tel que le chloroformes le toluène, le dichloroéthane, le dichlorométhane, le trichloréthylène, sous refroidissement ou de préférence à des températures comprises entre 0 C et -250C en présence d'une amine tertiaire telle que la pyridine, la N,Nldiméthylaniline, etc. Comme halogènure de phosphore utilisé dans la réaction cidessus, on peut citer le pentachlorure de phosphore, le pentabromure de phosphore, l'oxychlorure de phosphore, le trichlorure de phosphore et similaire mais, parmi eux, le pentachiorure de phosphore est préférable et de même I'halogènure de phosphore est de préférence utilisé sous une quantité légèrement en excès. Le composé iminohalogènure (III) ainsi obtenu est mis en réaction avec un alcool inférieur sous refroidissement, de préfé- rence à des températures comprises entre OOC et -250C, sans être isolé du mélange de réaction. Comme alcool inférieur utilisé dans la réactions on peut citer le méthanol, l'éthanol, l'alcool n-propylique, etc. et il est préférable que les quantités d' alcool mises en oeuvre soient moléculairement en excès par rapport au matériau de départ. De plus, l'ester 3',5'-di-tert-butyl-4'-hydroxybenzylique de l'a-aminobenzylpénicilline (V) peut entre produit en faisant réagir le composé imino-éther (IV) ainsi obtenus sans être isolé du mélange de réaction, directement avec le chlorhydrate du chlorure de phénylglycyle ou la 4-phényl-2,5-oxazolidinedione dans un solvant organique inerte sous refroidissement ou à des tempéra; tures comprises entre 0 C et -2'50C ou en hydrolysant le composé imino-éther (IV) sans l'isoler du mélange de réaction, pour four- nir l'ester 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzylique (ive) de l'acide 6-aminopénicillanique et en faisant ensuite réagir lester (IV') avec de la phénylglycine dont le groupe amino a été protégé ou un dérivé réactif de la phénylglycine sous refroidissement ou de préférence à des températures comprises entre 0 C et -25 C dans un solvant inerte tel que le chloroforme, le toluène, le chloroéthane, le trichloréthylène le dichlorométhane, le tétrahydrofuranne, etc. De plus l'hydrolyse du composé imino-éther (IV) ci-dessus mentionné peut être effectuée par le procédé conventionnel mais il est préférable que l'hydrolyse soit effectuée entre OOC et -250C et avec un pH de 4 - 5. L'ester 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzylique (IV') de l'acide 6-aminopénicillanique peut entre facilement isolé en le transformant en un sel d'addition d'un acide par exemple le benze- nesulfonate ou le p-toluènesulfonate de celui-ci. De même la réaction entre le composé (IV') et la phénylglycine dont le groupe amino a été protégé, est de préférence effectuée en présence d'un agent de condensation tel que le dicyclohexylcarbodiimide, le chlorure de l'acide pivalique, etc.Lorsque la phénylglycine dont le groupe amino a été protégé par un groupe o-nitrophénylthio, u,n groupe 2-éthoxycarboxyl-1-méthylvinylique, etc. est mise en réaction avec le composé (IV'), le composé (V) peut être obtenu en traitant le composé ainsi obtenu de la manière usuelle, par exemple avec l'acide chlorhydrique ou l'acide acétique pour libérer le groupe protecteur du groupe amino. L'ester 3',5,-ditertbutyl-4tlhydroxybenzylique (V) de l'a-aminobenzylpénicilline ainsi obtenu peut entre isolé et puri -fi par les procédés chimiques usuels tels que l'extraction, la concentration, la reprécipitation, la recristallisation et similaires. En traitant le nouveau composé (V) avec au moins son équi- valent d'un matériau basique faible, dans un solvant organique tel quelea diméthylformamide, l'acétone, le dioxane, le tétrahydrofuranne, le dichlorométhane, le dichloroéthane, le trichloréthy-lène, le chloroforme, le toluène, etc. sous refroidissement, de préférence sous refroidissement à la glace, dans une condition anhydre, on peut former de l'ampicilline. Comme matériau basique faible utilisé dans ce traitement, on peut convenablement utiliser un sel dtun métal alcalin tel qu'un sel de sodium ou un sel de potassium du thiophénol; des amines primaires telles que la méthylamine, l'éthylamine, la n-propylamine, l'isopropylamine > la n-butylamine, la tert-butylamine, la cyclohexylamine, la 4-méthylcyclohexylamine et la cyclopropylamine, et des amines secondaires telles que la diméthylamine, la diéthylamine, la dibu tylamine, la diisopropylamine, la dicyclohexylamine et la bis(4-méthylcyclohexyl)amine. Afin d'isoler l'ampicilline du mélange réactionnel, de 1: eau est ajoutée à ce mélange > la phase aqueuse ainsi formée est séparée, le pH de la solution aqueuse est réglé au point isoélectrique (pH 5 - 6) et la solution est concentrée, ce qui assure la précipitation du produit recherché. On décrira maintenant plusieurs exemples de mise en oeuvre de la présente invention EXEMPLE I: a) Dans 930ml de diméthylformamide, on a mis en suspension 93g d'un sel de potassium de la benzylpénicilline et on a ajouté ensuite à la suspension lOg de 2,6-di-tert-butylphénol et 25g de bicarbonate de potassium. La suspension a été refroidie entre -10 C et 150C et, tout en brassant la suspension, on y a ajouté progressivement en une durée de 5 heures, lOOg de bromure de 3,5di-tert-butyl-4 hydroxybenzyle. Après brassage supplémentaire du mélange pendant une heure à la même température, le mélange réactionnel a été dispersé dans environ 2kg d'eau glacée et, après avoir ajouté 1 litre d'éther au mélange et l'avoir brassé, la couche d'éther formée a été récupérée. La couche aqueuse a été de plus extraite deux fois avec à chaque fois 300ml d'éther. Les extraits ont été combinés et après lavage de la solution d'éther avec 500ml d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 1% et ensuite avec 500ml d'eau, la solution a été séchée sur du sulfate de sodium anhydre. La solution d'éther a été concentrée à environ 300ml et on a ensuite ajouté au concentré 4GOml d'éther de pétrole et le mélange a été brassé sous refroidissement à la glace ce qui a donné des précipitations de cristaux. Après avoir laissé le mélange se refroidir pendant quelques heures, les cristaux ont été récupérés par filtration.Lorsque les cristaux ont été lavés avec une petite quantité d'éther de pétrole et ont été séchés, on a obtenu 127g de cristaux aciculaires blancs de l'ester 3',5'-di-tert-butyl-4'-hydroxybenzylique de benzylpénicilline ayant un point de fusion de 100 - 102 C, avec un rendement de 91,5; [&alpha;]D20 = +2130 (C = 1, éthanol) Analyse élémentaire pour C31H4005N2S C (%) H (%) N (%) S (%) Calculée 6i,36 7,29 5,07 5,80 Trouvée 67,12 7,35 5,02 5,72 b) Dans 55ml de dichloroéthane on a dissous 5,53g de 1' ester 3',5'-di-tert-butyl-4'-hydroxybenzylique de benzylpénicilline et, après avoir ajouté de plus 4,12ml de N,N-diméthylaniline à la solution, le mélange a été refroidi à -25 C f 50C.On a ajouté ensuite au mélange 2,3g de pentachlorure de phosphore et le mélange résultant a été brassé pendant une heure à -25 C + 5 C. Ensuite, tout en maintenant le mélange à 250C + 50C, on y a ajouté goutte à goutte 40ml de-méthanol et le mélange a été brassé en plus pendant une heure et demie. Le mélange réactionnel a été mélangé avec 6,86m1 de N,N-diméthylaniline et, tout en refroidis sant le mélange à -250C + 5 C, sous agitation, on a ajouté pro- gressivement, en une heure, 2,5g de chlorhydrate de chlorure de D(-)-phénylglycyle. Le mélange a été ensuite brassé pendant 2 heures à la même température, on a ajouté au mélange environ 200g d'eau glacée acidifiée à acide chlorhydrique (pH 2 - 3) et, apres avoir secoué sufilsammentle mélange, celui-ci a été laissé au repos, après quoi la couche aqueuse ainsi formée a été séparée de -la couche de dichloroéthane0 La couche aqueuse a été extraite deux fois avec, à chaque fois, 20ml de dichloroéthane. Un mélange de la couche de dichloroéthane et des extraits a été lavé trois fois avec, à chaque fois, 50ml d'une solution aqueuse dt acide chlorhydrique ayant un pH de 3 et ensuite séché sur du sulfate de magnésium anhydre. La solution de dichloroéthane a été refroidie à OOC, on a ajouté, sous brassage, à la solution, 3ml de diéthylamine et le mélange a été brassé pendant une heure et demie à 0 C. On a ajouté ensuite au mélange 20ml d'eau et le pH de la solution aqueuse a été réglé à environ 2, sous brassage, avec de l'acide chlorhydrique dilué.La couche aqueuse a été séparée de la couche de dichloroéthane et ensuite la couche de dichloroéthane ainsi séparée a été extraite deux fois avec, à chaque fois, lOml d'eau. Un mélange des extraits et de la couche aqueuse a été lavé deux fois avec, à chaque fois, 20ml de méthyle isobutylcétone. Le volume total du mélange a été réglé à 50ml. Lorsque la solution aqueuse ainsi obtenue a été soumise à une électrophorèse à haut potentiel sur papier filtre ,seule une tache positive de réaction à la ninhydrine a été détectée dans la position correspondant à l'ampicilline. De même, par analyse quantitative par la méthode au disque de papier filtre utilisant du B.Subtilis, on a constaté que la solution aqueuse contenait 2,8g d'ampicilline (pourcentage de formation 80,5), Après avoir réglé le pH de la solution aqueuse ainsi obtenue à 5 avec de l'ammoniaque diluée, la solution a été concentrée à environ lOml sous pression réduite et à une température basse et, lorsque le concentré a été refroidi dans un réfrigérateur, des cristaux ont précipité qui ont été récupérés par filtration, lavés avec une petite quantité d'eau froide et séchés pour fournir 2,19 de cristaux aciculaires blancs de trihydrate d'ampicilline avec un rendement de 52%. Le point de fusion du produit était de 200 - 2030C (décomposition). [&alpha;]D20 = -+ 2560 (C = 1, eau) Les résultats d'une analyse quantitative biologique ont montré que la pureté du produit était de 960mcg/mg. EXEMPLE II: Dans 80ml de dichloroéthane on a dissous 5s53g de l'ester 3' ,5 '-di-tert-butyl-4' hydroxybenzylique de benzylpénicilline et on a ajouté à la solution 3,6ml de pyridine Le mélange a été refroidi à 100C. On a ensuite ajouté 2,59 de pentachlorure de phosphore et le mélange a été brassé pendant une heure et demie entre 0 C et -50C. Ensuite, tout en maintenant le mélange à -200C + 50C, on a ajouté goutte à goutte au mélange 369 de méthanol et le mélange résultant a été brassé de plus pendant une heure entre -lO0C et -150C, Le mélange réactionnel ainsi obtenu a été mélangé avec 4,4ml de triéthylamine et apres refroidissement du mélange à -250C + 50C, on y a ajouté progressivement en une heure 2,1g de chlorhydrate de chlorure de D(-)-phénylglycyle. Ensuite, après avoir brassé le mélange pendant deux heures à la même température, on a ajouté 200g d'eau glacée acidifiée à l'acide chlorhydrique (pH 2 - 3) et le mélange a été ensuite secoué suffisamment puis laissé au repos. La couche de dichloroéthane qui s'est formée ensuite a été séparée de la couche aqueuse. La couche aqueuse ainsi séparée a été extraite deux fois avec, à chaque foîs, 15ml de dichloroéthane. Un mélange de ces extraits et de la couche de dichloroéthane séparée ci-dessus, a été lavé trois fois avec, à chaque fois, 50ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique ayant un pH de 3 et séché sur du sulfate de magnésium anhydre. La solution de dichloroéthane a été refroidie à 0 C et on a ensuite ajouté à celle-ci 3,5ml de cyclohexylamine en brassant après quoi on a continué à.brasser pendant une heure à OOC. En traitant le mélange comme dans l'exemple 1, on a obtenu 2,3g de trihydrate d'ampicilline ayant un point de fusion de 200 - 203 C (décomposition) avec un rendement de 57, [jD20 = + 2560 (C = 1, eau) Les résultats de l'analyse quantitative biologique ont montré que la pureté du produit était de 970mcg/mgt De plus, le produit intermédiaire, l'ester 3',5'-di-tert butyl-4'-hydroxybenzylique de l'acide 6- [D( )-a-amino-phénylacé tamido]-pénicillanique, a pu être isolé comme suiti Après avoir fait réagir le chlorhydrate de chlorure de D(-)-phénylglycyle par le même traitement que dans l'exemple 1, le mélange réactionnel a été additionné d'environ 200g d'eau glacée acidifiée à l'acide chlorhydrique (pH 2 - 3), et, après avoir été secoué suffisamment, le mélange a été laissé au repos après quoi la couche de dichloroéthane qui s'est trouvée ainsi formée a été séparée de la couche aqueuse. La couche aqueuse a été extraite deux fois avec, à chaque fois, 50ml de dichloroéthane. Le mélange des extraits et de la couche de dichloroéthane séparée ci-dessus, a été lavé trois fois avec, à chaque fois, 50ml d'eau ayant un pH de 3 et ensuite séché sur du sulfate de magnésium anhydre.La-solution de dichloroéthane a été concentrée sous pression réduite et à basse température et le résidu huileux ainsi obtenu a été dissous dans 30ml de toluène. Lorsqu'on a ajouté progressivement à la solution de toluène, sous brassage et sous refroidissement, 30ml de n-hexane des cristaux ont précipité.Après avoir laissé au repos dans un réfrigérateur pendant la nuit, les cristaux ont été récupérés par filtration et lavés avec une petite quantité de n-hexane après quoi ils ont té séchés pour fournir 5,09 du chlorhydrate de l'ester 3',5'-di-tert- butyl-4'-hydroxybenzylique de l'acide 6-[D(-)-&alpha;-aminophénylacéta- mido]-pénicillanique avec un rendement de 83%. Par rerrirtallisa- tion du produit depuis un solvant constitué par un mélarge de toluène et de ligrofne on a obtenu des cristaux en poudre blancs ayant un point de fusion de 145 - 147 C. [&alpha;]D20 = + 144,3 (C = 0,2 éthanol) Analyse élémentaire pour C31H42N305SCl C (%) H (%) N (%) S (%) Calculée 61,62 7,01 6,95 5,31 Trouvée 61,37 7,29 6,88 5,45 EXEMPLE III: a) Dans 400ml de dichloroéthane, on a dissous 27,6g de l'ester 3',5'-di-tert-butyl-4'-hydroxybenzylique de la benzylpénicilline et, après avoir ajouté en plus 20ml de pyridine a celui-ci, le mélange a été refroidi entre -50C et- -10 C. On ajouté ensuite 13g de pentachlorure de phosphore, le mélange en résultant a été refroidi entre -20 C et -30 C. Tout en brassant le mélange, on y a ajouté goutte à goutte 180ml de méthanol et, après avoir brassé en plus ce mélange pendant 5 heures à la même température, le mélange en résultant a été laissé au repos pen- dant 16 heures.Le mélange réactionnel a été refroidi entre -10 C et -20 C et, après avoir ajouté 20ml d'eau et 20ml d'ammoniaque à 10% pour régler le pH à environ 4,5, le mélange a été brassé pendant deux heures entre 0 C et -5 C. La couche de dichloroéthane a été ensuite récupérées la avec une solution aqueuse saturée de chlorure fois sodium et séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. La solution de dichloroéthane a été refroidie à des températures intérieures a 200C et, , après avoir ajouté goutte à goutte une solution de 7,76g d'acide p-toluène sulfonique dans un mélange de ma d méthanol anhydre et 200ml éther anhydre, sous bras sage, à la solution de dichloroéthane, la solution a été concen trée sous pression réduite à des températures inférieures à -20 C. Lorsque le résidu ainsi formé a été mélangé avec 200ml d'éther anhydre sous refroidissement, des cristaux ont précipité qui ont ete récupérés par filtration, lavés avec une petite quantité d éther et séchés pour fournir 24,4a du p-toluènesulfonate de 1' ester 3',5'-di-tert-butyl-4'-hydroxybenzylique de l'acide 6-aminopénicillanique avec un rendement de 80,6%. Par recristal libation du produit depuis un mélange de dichloroéthane et de éther, on a obtenu des cristaux aciculaires blancs ayant un point de fusion de 146 - 1480C (décomposition). [&alpha;]D20 = + 125,7 (C = 1, éthanol) Analyse élémentaire pour C30H42O7N2S2 C (%) H (%) N (%) S (%) Calculée 59,38 6,98 4,62 10,57 Trouvée 59,15 7,06 4,55 10,63 b) Dans un mélange de 120ml de toluène et 30ml de diméthyl- formamide, on a mis en suspension 12,3g du p-toluènesulfonate de l'ester 3',5'-di-tert-butyl-4'-hydroxybenzylique de l'acide 6-aminopénicillanique, et, tout en refroidissant le mélange entre 100C et -150C, on a ajouté à la suspensionS sous brassage 2,78ml de triéthylamine.Tout en brassant la solution clarifiée, on a ajouté à la solution alternativement, sous refroidissement à la glace, une solution de 4D69 de chlorhydrate du chlorure d a-phénylglycyle dans 10ml de toluène et 3,06ml de triéthylamine et après brassage supplémentaire pendant 2 heures, entre 0 C et 5 C, le liquide réactionnel a été dispersé dans 300ml d'eau glacée. La couche de toluène a été séparée de la couche aqueuse0 a couche aqueuse ainsi récupérée a été extraite deux fois avec, à chaque fois, 50ml de toluène. Un mélange des extraits et de la couche de toluène séparée ci-dessus, a été lavé avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et séchée sur du sulfate de magnésium anhydre.La solution de toluène a été concentrée à environ 50ml sous pression réduite et à basse température. Lorsque SOmI de ligroine ont été joutés au concentrat, des cristau@ ont précipité. Après brassage du mélange pendant quelques heures sous refroidissement, les cristaux ont été récupérés par filtra tion et quand, après avoir lavé les cristaux avec une petite quantité de ligroîne, les cristaux ont été séchés on a obtenu 11,7g de chlorhydrate de l'ester 3',5'-di-tert-butyl-4'-hydroxybenzylique de l'acide 6-[D(-)-&alpha;-aminophénylacétamido]-pénicil- lanique, avec un rendement de 95%. Far recristallisation du produit denuis un mélange de toluène et de ligroine, on a obtenu une poudre blanche ayant un point de fusion de 145 a 147 C. [&alpha;]D20 = + 144,1 (C = 0,222, éthanol) EXEMPLE IV: a) Dans 400ml de diméthylformamide, on a mis en suspension 37,2g du sel de potassium de la benzylpénicilline et après avoir ajouté 31g de bromure de 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzyle, le mélange a été brassé pendant 24 heures à la température ambiante. Le liquide réactionnel a été mélangé avec 1 litre d'éther et 1 litre d'eau et, après avoir secoué le mélange suffisamment, la couche d'éther formée a été récupérée. La solution d'éther a été lavée successivement avec 300ml d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 1% et 300ml d'eau et ensuite séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. Depuis le résidu huileux obtenu en chassant l'éther par distillation, le bis(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphényl)éthane, constituant un sous produit, a été éliminé par extraction avec de l'essence de pétrole* Le résidu a été alors dissous dans lOOml d'éther et la solution a été dispersée dans 500ml éther de pétrole pour former des précipités qui ont été récupérés par filtration. Les cristaux ont été lavés avec de l'éther de pétrole et séchés pour fournir 36g d'une poudre jaune clair de l'ester 3',5'-di-tert-butyl-4'-hydroxybenzylique de la benzylpénicilline, ayant un point de fusion de 76 - 810C, avec un rendement de 64%. b) Dans 80ml de 1,2-dichloroéthane, on a dissous 5,519 d'ester 3',5'-di-tert-butyl-4'-hydroxybenzylique de benzylpénicilline et, après avoir ajouté à celui-ci 4ml de pyridine, le mélange a été refroidi entre 0 C et -50C. On a ajouté ensuite 2,5g de pentachlorure de phosphore et le mélange en résultant a été brassé pendant une heure et demie entre 0 C et -50C. On a ajouté au liquide réactionnel 2,4g de carbonate de magnésium et tout en refroidissant le mélange entre -200C et -30 Cs on a ajouté 40ml de méthanol au mélange et celui-ci a été ensuite brassé pendant six heures. Le mélange en résultant a été ensuite laissé au repos pendant dix sept heures à 20oC. La suspension ainsi obtenue a été filtrée en ajoutant à celle-ci de la "Perlite" (produit fabriqué par Toko Perlite K.K.) et le filtrat a été refroidi entre 0 C et -50C. Tout en brassant le filtrat, on y a ajouté 5ml d'eau et, après avoir réglé le pH de la solution entre 4 et 5 avec de l'ammoniaque à 10%, celle-ci a été brassée pendant trois heures et demie entre 0 C et -50C. On a récupéré depuis le mélange réactionnel une couche d'une solution de dichloroéthane et, après avoir lavé suffisamment la solution avec de l'eau froide, la solution de dichloroéthane a été séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. Ensuite un quart de la solution de dichloroéthane a été concentré sous pression réduite et à basse température, le résidu ainsi obtenu a été dissous dans lOml d'éther et, après avoir dissous 0,05g de l'acide p-toluène-sulfonique dans la solution d'éther on a ajouté à celle-ci lOOml d'éther de pétrole pour fournir 1,189 de p-toluène-sulfonate de lester 3',5'-di-tert-butyl-4'-hydroxyben- zylique de l'acide 6-aminopénicillanique ayant un point de fusion de 130 - 132 C. c) Après avoir refroidi les trois quarts restants de la solution de dichloroéthane entre 0 C et -50C, on a dissous dans ceux-ci 2a28g de D(-)-N-(o-nitro-phénylthio)-phénylglycine sous agitation et, après avoir ajouté de plus 1,55g de N,N-dicyclo- phénylcarbodiimide, le mélange obtenu a été brassé pendant cinq heures entre 0 C et -50C, Après avoir laissé au repos le mélange réactionnel pendant seize heures à 0 C la N,N'-dicyclohexylurée précipitée a été filtrée et le filtrat a été lavé deux fois avec chaque fois 30ml dtune solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 5% et, après lavage supplémentaire avec de l'eau, la solution a été séchée sur du sulfate de sodium anhydre. Après séchage, la solution a été concentrée sous pression réduite et à basse température, le résidu a été dissous dans 30ml dtacétate de méthyle et la solution a été dispersée dans 500ml de n-hexane, ce par quoi des cristaux jaunes ont précipité lesquels ont été récupérés par filtration et séchés pour fournir 3,9g (rendement 72,4%) de l'ester 3',5'-di-tert-butyl-4'hydroxybenzylique de l'acide 6- [D(-)-&alpha;-N-(o-nitro-phénylthio)- aminophénylacétamido]-pénicillanique ayant un point de fusion de 103 - 1050C (décomposition). IRU KBr cm-1 1785 (P-lactame), 1740 (ester) max et 1675 (CONH). Analyse élémentaire pour C37H4407N4S2: Calculée : N: 7,77i6 Trouvée : N: 7,45% d) Dans 360ml d'acétone on a dissous 7,2g de l'ester 3',5'-di-tert-butyl-4'-hydroxybenzylique de l'acide 6-[D(-)-&alpha;-N- (o-nitro-phénylthio) aminophénlacétamido] pénicillanique et après avoir ajouté à celui-ci 90ml d'acide chlorhydrique 0,1 N et avoir suffisamment agité le mélange, le mélange a été placé dans une chambre glacée pendant 20 heures. Après avoir réglé le pH du liquide réactionnel avec une solution de bicarbonate de sodium à 5%, acétone a été chassée par distillation sous pression réduite et à basse températures et la couche aqueuse contenant les matériaux huileux formes a été extraite trois fois avec, à chaque foiss 50ml d'acétate d'éthyle. L'extrait a été lavé avec 50ml d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 3% et ensuite de l'eau et séché sur du sulfate de magnésium anhydre0 La solution d'acétate d'éthyle a été concentrée sous pros sion réduite et basse température jusqu'à 15ml et ensuite disper sée dans 150ml d'éther de pétrole, ce par quoi des cristaux ont précipité qui ont été récupérés par filtration et reprécipités avec 10ml d'acétate méthyle et lOml d'éther de pétrole.Les précipités ont été récupérés par @iltration, lavés avec 20ml d' un mélange éther-ether de pétrole (rapport en volume 1 s 3) et 2Cml d'éther de pétrole et séchés sous pression réduite pour four nir 4,1g (rendement 72,2%) de l'ester 3',5'-di-tert-butyl-4'hydroxybenzylique de l'acide 6'[D(-)-&alpha;-aminophénylacétamido]péni cillanique. Analyse élémentaire pour C31H41N3O5S : C (%) H (%) N (%) Calculée : 65,58 7,28 7,40 Trouvée : 65,92 7,59 7,05 EXEMPLE V: a) On a mis en suspension dans 930ml de diméthylformamide 93g de sel de potassium de la benzylpénicilline et on a ensuite ajouté a la suspension 10g de 2,6-di-tert-butyl-phénol et 259 de bicarbonate de potassium. Apres refroidissement de de la suspension entre -10 C et -15 C, on a ajouté goutte à goutte en 5 heures, sous agitation, 88g de chlorure de 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzyle.Après l'addition, le mélange c été brassé pendant une heure entre 10 C et -15 C et le mélange réactionnel a été traité comme dans l'exemple IV pour fournir 118g (rendement 85%) de l' ester 3',5'-di-tert-butyl-4'-hydroxybenzylique de benzylpénicilline ayant un point de fusion de 100 - 102 C. [&alpha;]D20 = + 211 (C = 1, éthanol) b) Dans 100ml de dichloroéthane, on a dissous 5,51g de l' cster 3',5'-di-tert-butyl-4'-hydroxybenzylique de benzylpénicilline et, après y avoir ajouté 4ml de pyridines le mélange a été refroi- di entre 0 C et -50C. On a ajouté alors 2,5g de pentachlorure de phosphore à la solution et le mélange a été brassé pendant une heure et demie à la même température. Après avoir ajouté 2,8g de carbonate de calcium au mélange réactionnel, on a ajouté à celui-ci9 tout on le refroidissant entre -20 C et -30 C, 40ml de méthanol et, après brassage du mélange pendant cinq heures il a été laissé an repos pendant qua rante huit heures à la même température0 Tout en refroidissant la suspension ainsi formée entre -30 C et -40 C, on a ajouté 1ml de pyridine et on a ajouté ensuite goutte à goutte, à la suspension, en deux heures et sous brassage, 50ml d'une solution dans le dichloroéthane de 4,4g de D(-)-4-phényl-2,5-oxazolidinedione. Le mélange a été brassé à nouveau pendant cinq heures entre 3069e et -40 C C et a été laissé au repos pendant seize heures entre -15 C et -20 C. Le mélange réactionnel a été filtré avec addition de "Perlite" (un produit fabriqué par la Toko Perlite K.K.). Le filtrat a été combiné avec le liquide de lavage obtenu en lavant la "Perlite" avec 20ml de dichloroéthane et le mélange a été refroidi à 0 C et mélangé avec 100ml d'eau. Après réglage du pH à 5 avec de l'ammoniaque à 10% et brassage du système pendant 50 minutes à 0 C, on a récupéré la couche de solvant organique formée. La couche de solvant organique a ete lave successivement avec 100ml d'acide chlorhydrique 0,1 N et 100ml d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 1% sous refroidissement et on l'a de plus lavée deux fois avec, à chaque fois, 50ml d'eau et on l'a séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. Lorsque le solvant a été chassé par distillation sous pression réduite, on a obtenu 7,9g d'un matériau huileux brun clair. Le produit a été dissous dans 50ml d'éther de pétrole et après avoir éliminé par filtration une petite quantité de matières non dissoutes, on a ajouté au filtrat 100ml éther de pétrole et le mélange a été laissé au repos pendant quelques heures dans une chambre froide.Le précipité ainsi formé a été récupéré par filtration et lavé avec une petit quantité déther de pétrole ce par quoi on a obtenu 3,64g (rendement 64,3%) de l'ester 3',5'-di-tert-butyl-4'hydroxybenzylique de l'acide 6-[D(-)-&alpha;-aminophénolacétamido]péni- cillanique ayant un point de fusion de 155 - 159 C (décomposition). EXEMPLE VI: a) On a mis en suspension dans 60ml de diméthylformamide 209 du sel de potassium de la benzylpénicilline et on a ajouté à la suspension 4ml de pyridine. Après refroidissement de la suspension entre OOC et -50C, on a ajouté goutte à goutte à la suspension, en une heure et tout en brassant le mélange sous un courant d'azote dans le noir, 40ml de diméthylformamide contcnant 16,69 de bromure de 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzyle. De plus* après brassage du mélange pendant six heures à la même tempéra- ture sous un courant d'azote, le mélange réactionnel a été enfermé et laissé au repos pendant la nuit dans une chambre froide. Le mélange réactionnel a été dispersé dans environ 5009 d'eau glacée et, après avoir ajouté SOOmi d'éther à la dispersion, le mélange a été secoué et la couche d'éther formée a été ensuite récupérée. La couche d'éther a été lavée avec 200ml d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 1% et 200ml d'eau et en suite séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. L'éther a été chassé par distillation et le résidu huileux ainsi formé a été extrait avec de l'éther de pétrole pour éliminer le bis(3,4-di- tert-butyl-4-hydroxyphényl)éthane, constituant un sous produit, ainsi formé et onl'aensuite dissous dans 50ml d'éther0 La solution a été alors dispersée dans 250ml d'éther de pétrole et le précipité ainsi formé a été récupéré par filtration.Les précipités ont été lavés avec de l'éther de pétrole et séchés pour fournir 23 > Sg (rendement 79,43) d'une poudre jaune clair d'ester 3',5'-di-tert-butyl-4'-hydroxybenzylique de la benzylpénicilline ayant un point de fusion de 69 - 710C. b) Dans 80ml de 1,2-dichloroéthane, on a dissous 5,51g de l'ester 3',5'-di-tert-butyl-4'-hydroxybenzylique de la benzylpénicilline et, après y avoir ajouté 4ml de pyridine, le mélange a été refroidi à -50C, On a ajouté ensuite 2,5g de pentachlorure de phosphore et le mélange a été brassé pendant 105 minutes entre 0 C et -50C. Au mélange réactionnel, on a ajouté 2,4g de carbonate de magnésium et, tout en refroidissant le mélange entre -200C et -300C, on a ajouté 36ml de méthanol et le mélange a été brassé pendant cinq heures. Le mélange a alors été laissé au repos pendant seize heures à -200C. La suspension ainsi obtenue a été filtrée avec addition de "Perlite" (un produit de la Toko Perlite K.K.). Le filtrat a été refroidi entre 0 C et - 50C et* tout en brassant le mélanges on y a ajouté 4ml d'eau et on a ensuite réglé le pH entre 4 et 5 avec de l'ammoniaque à 10%, la solution a été brassée pendant 4 heures entre OOC et -5 C.Du mélange réactionnel, on a récupéré une solution de l,2-dichloroéthane et celle-ci a été lavée avec de l'eau froide et séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. A la solution de 1,2-dichloroéthane, on a ajouté goutte à goutte, à -100C, le mélange réactionnel préparé en mettant en suspension 3g du sel de potassium de la D(-)-phényl-N-(2-éthoxyear- bonyl-l-méthylvinyl)glycine dans un mélange de 2ml de tétrahydrofuranne et 18ml de 1,2-dichloroéthane, en refroidissant la suspension entre -lO0C et -120C, en ajoutant goutte à goutte sous brassage une solution dans le 1,2-dichloroéthane de 1,18g de chlorure de l'acide pivalique à la suspension, et en faisant ensuite réagir le mélange pendant 2 heures entre -70C et-lO0C. De plus, après brassage du mélange pendant quatre heures trente à la même températures on a laissé le mélange au repos pendant seize heures à -20 C. Le mélange réactionnel a été filtré et le filtrat a été lavé deux fois avec, à chaque fois, 40ml d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 5% et, après lavage avec de l'eau le filtrat a été séché sur du sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite et le résidu huileux ainsi formé a été dissous dans 20ml d'acétate d' éthyle. Lorsque la solution a été dispersée dans 500ml de n-hexane des cristaux jaune clair ont précipité qui ont été ré cupérés par filtration et séchés pour fournir 4,78g (rendement 70,5%) de l'ester 3',5'-di-tert-butyl-4'-hydroxybenzylique de 1' acide 6-[D(-)-&alpha;-(2-éthoxycarbonyl-1-méthylvinyle)aminophényl- acétamido]pénicillanique, ayant un point de fusion de 98 - 103 C. Analyse élémentaire pour C39H49O7N3S : C (%) H (%) N (%) Calculée : 65,37 7,26 6,18 Trouvee : 65,87 7,47 5,70 c) Dans 340ml d'acétone, on a dissous 6,8g de ltester 3',5'-di-tert-butyl-4'-hydroxybenzylique de l'acide 6 (2-éthoxycarbonyl-1-méthylvinyl)aminophénylacétamido]pénicillanique et on a de plus ajouté 85ml d'acide chlorhydrique 0,1 N à OOC. Le mélange a été brassé pendant trente minutes. Au mélange réactionnel, on a ajouté goutte à goutte une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 5% et après avoir réglé le pH à entre 4 et 5, l'acétone a été chassée par distillation sous pression réduite, ce par quoi- on a obtenu une couche aqueuse contenant des matières huileuses La couche aqueuse a été extraite trois fois avec, à chaque fois, 5Oml d'acétate d'éthyle et l'extrait ainsi obtenu a été lavé avec 50ml d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 3% et ensuite avec de l'eau et séché sur du sulfate de magnésium anhydre. La solution d'acétate d'étyle ainsi obtenue a été concen- trée sous pression réduite et à basse température jusqu'à environ lOml et ensuite dispersée dans 100ml d'éther de pétrole, ce par quoi des cristaux ont été précipités qui ont été récupérés par filtration et ensuite reprécipités en utilisant lOml d'acétate d'éthyle et 100ml d'éther de pétrole0 Les précipités ont été alors récupérés par filtrations lavés avec 20ml d'un mélange d'éther et d'éther de pétrole (rap port en volume I : 3) et 20ml d'éther de pétrole et séchés pour fournir 4 > 3g (rendement 75,8%) de cristaux en poudre jaunâtres de l'ester 3',5'-di-tert-butyl-4'-hydroxybenzylique de de acide 6-[D(-)-&alpha;-aminophénylacétamido]pénicillanique. EXEMPLE VII: Dans 4ml de dichloroéthane, on a dissous lg du chlorhydrate de l'ester 3',5'-di-tert-butyl-4'-hydroxybenzylique de l'acide 6-[D(-)-&alpha;-amino phénylacétamido]-pénicillanique et, tout en refroidissant à la glace, on a ajouté goutte à goutte à la solution, sous brassage, 2m1 de dichloroéthane contenant O,33g de cyclohexy- lamine, Après brassage pendant une heure à 0 C, on a ajouté à la solution 4ml d'eau et après avoir réglé le pH à 2 avec de l'acide chlorhydrique dilué, la couche aqueuse formée a été récupérée et mélangée avec de l'eau pour porter le volume global à 5ml. Lorsque la solution a été soumise å électrophorèse à haut potentiel sur papier filtre, on a seulement détecté une tache dans la position correspondant à l'ampicilline et également l'ana- lyse quantitative par la méthode au disque de papier filtre en utilisant le B. Subtilis a confirmé que la solution contenait 106mg,/ml d'ampicilline. La quantité totale était; de 530mg (ren- dement 92%). EXEMPLE VIII Dans 109 de dichloroéthane, on a dissous lOg du chlorhy drate de l'ester 3',5'-di-tert-butyl-4'-hydroxybenzylique de 1' acide 6-[D(-)-&alpha;-aminophénylacétamido]-pénicillanique et 20ml de dichloroéthane contenant 2,5g de diéthylamine ont été ajoutés goutte.à goutte, sous brassage et refroidissement à la glace. Après brassage du mélange pendant une heure à 0 C, on a ajouté 40ml d'eau et on a de plus réglé le pH à 2 et la couche aqueuse formée a été récupérée et mélangée avec de l'eau pour porter le volume global à 50ml. Lorsque la solution a été soumise à électrophorèse à haut potentiel sur papier filtre, on a seulement détecté une tache dans la position correspondant à l'ampicilline et l'analyse quan titative de la solution par la méthode au disque de papier filtre utilisant le B. Subtilis a confirmé que la solution contenait 100mg/ml d'ampicilline. La quantité totale était de 5,5g (rendement 95%). Le pH de la solution aqueuse a été réglé à 4,8 avec de l' ammoniaque diluée et la solution a été placée dans la chambre à glace, ce par quoi des cristaux ont précipité qui ont été récu pérés par filtration, lavés avec une petite quantité d'eau froide et séchés pour fournir des cristaux aciculaires blancs (trihydrate) ayant un point de fusion de 201 - 203 C (décomposition) [&alpha;]D20 = + 256 (C = 1, eau) EXEMPLE IX:: Dans 4Oml de diméthylformamide on a dissous 2,0g de l' ester 3',5'-di-tert-butyl-4'-hydroxybenzylique de l'acide 6-[D(-)-&alpha;- aminophénylacétamido]-pénicillanique et, après refroi dissement de la solution à 0 C, on a ajouté à celleeci 0,949 du sel de sodium du thiophénol. Après avoir été secoué suffisamment, le mélange a été laissé au repos pendant 20heures à OOC, Lorsque le liquide réactionnel a été soumis à une électro- phorèse à haut potentiel sur papier filtre, on a détecté seule ment une tache positive à la réaction à la ninhydride dans la position correspondant à l'ampicilline.De même, l'analyse quantitative par la méthode au disque de papier filtre utilisant le B. Subtilis a confirmé que la solution contenait 1,14g d'ampi- cilline (rendement 92,7%). Le mélange réactionnel a été ajouté à 400ml d'un mélange d'éther de pétrole et d'éther (rapport en volume 1 : 1). Le précipité formé a été récupéré par filtration et lavé avec de la méthylis obutylcétone et de l'éther pour four nir 1,05g de poudre jaune. Le produit a été dissous dans 5ml d'eau, lavé avec lOml de méthylisobutylcétone et le pH de la couche aqueuse formée a été réglé à 5,0 avec de l'acide chlorhydrique 1N. Lorsque la couche aqueuse a été laissée au repos pendant vingt heures à OOC, des cristaux aciculaires incolores ont précipité qui ont été récupérés par filtration, lavés avec de l'eau et séchés pour fournir 1,039 d'ampicilline ayant un point de fusion de 201 2030C (décomposition). Rendement 85%. [&alpha;]D20 = + -282 (C = 1, eau) REVENDICATIONS 1.- Un nouveau médicament caractérisé en ce qu'il est constitué par 1 t ester 3',5'-di-tert-butyl-4'-hydroxybenzylique de l'acide 6-[D(-)-&alpha;-aminophénylacétamido]pénicillanique. 2.- Un procédé pour préparer de l'ampicilline caractérisé en ce que l'on traite l'ester 3',5'-di-tert-butyl-4'-hydroxy- benzylique de l'acide 6-[D(-)-&alpha;-aminophénylacétamido]pénicil- lanique avec un matériau basique faible. 3.- Un procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que le matériau basique faible est une amine primaire. 4.- Un procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que le matériau basique faible est une amine secondaire. 5.- Un procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que le matériau basique faible est un sel d'un métal alcalin du thiophénol. 6.- Un procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que le traitement est effectué dans une condition anhydre.