FR 2081592 A1 19711210 FR 7011183 A 19700327 La présente invention concerne les lodoquines marquées et plus particulièrement les y-iodo(131) et 7-iodo(125)-4-(4-did- thylamino-1-méthylbutylamino)- quinoléine utilisables comme agents de diagnostic. On sait que l'on a utilisé la di-iodo(131)-fluorescéine comme vecteur radioactif pour la mise en évidence des tumeurs pigmentaires endoculaires jusqu'à ce que l'on s aperçoive que ce vecteur n était pas spécifique des tumeurs mélaniques puisque les résultats étaient douteux. Par ailleurs, on a obtenu des dérivés radio-iodés de la quinoléine. Jusque présent ces dérivés iodés étaient préparés en substituant l'iode naturel par l'isotope 131 ou 125. Ainsi, pour préparer la 7-iodo(131)-4-(3-diméthylamino-propylamino)-qui- noléine du remplaçait l'atome d'iode naturel par un atome d'iode (131) en chauffant à 1700C sous agitation et atmosphère d'azote pendant 16 heures, chacune des molécules non marquées avec NaI (131), puis en précipitant le dérivé. de l'isotope 131 obtenu par un mélange eau-acétone et éliminant l'iode naturel à l'état de iodure par lavage à l'eau. Une telle technique présente de nombreux inconvénients, d'une part, elle implique la synthèse du dérivé iodé avant dVeffec- tuer le marquage, d'autre part, la mise en oeuvre est longue et nécessite un courant d'azote, enfin le chauffage b 170 C est susceptible d'altérer les moléeules traitées. Pour diagnostiquer sans erreur possible les tumeurs mélaniques notamment les naevocarcinomes et les métastases d'origine pigmentaire, l'invention concerne l'utilisation des 7-radio-iodoquines. Pour pallie les inconvénients relatifs d la synthèse desdites radio-iodoquines, elle a pour objet un procédé de préparation de iodoquine marquée caractérisé en ce que l'on substitue l'atome de chlore de la 7-chioro-4-(4-diéthylamino-1-méthylbutylamino)- quinoléine ou de ses sels d'addition d d'acide par des isotopes radioactifs diode, notamment l'iode 131 et 125. Les inventeurs ont trouvé de façon surprenante que le tissu mélanique tumoral, qu'il soit au niveau de la peau ou l'intérieur de l'organisme humain, fixait 50 fois plus de 7-iodoquine marquée que le tissu mélanique normal. Les 7-iodo(131) et 7-iodo (125)-quines permettent à la fois le diagnostic des naevocarcinomes, la mise en évidence des métastases d'origine pigmentaire et la thérapeutique de ces tumeurs. Selon une caractéristique de l'invention, on utilise de préférence la 7-lodoquine marquée à l'iode 131 en raison d'une part de la haute energie de l'isotope 131 (364 KeV) et d'autre part de sa courte période (8,05 Jours dans l'air et 7 jours dans le sang) qui permet de renouveler l'examen deux à trois fois par mois. Toutefois sont également utilisables les isotopes 125I et 1341, l'eotope 125 possédant également une haute énergie, sa période étant de 60 jours. Les exemples suivants nullement limitatifs sont donnée à titre d'illustration du procédé de l'invention. EXEMPLE 1 Préparation de la 7-lodo(131)-4-(4-diéthylamino-1-méthylbutylamino ) quinoléine. On dissout, dans un réacteur du type Grignard pour une dose, 100 mg de sulfate de 7-chloro-4-(4-diéthylamino-1-méthylbu- tylamino)-quinoléine monchydraté dans 2 ml d'une solution aqueuse tamponnée d pH 4 avec du borate. Dans une ampoule à décanter, on prépare le mélange iodant suivant : 0,1 ml de KI 0,01 M (0,168 g)/100 ml 1 ml de I(131) eans réducteur ni entraIneur S4 deux gouttes de NaNO2 1M (6,9 g)/100 mî 0,2 ml d'acide chlorhydrique 5N. Le mélange iodant est versé lentement dans le réacteur pendant 1/2 heure à la température ambiante. Après substitution du chlore par l'iode, on effectue trois extractionssuccessives avec 20 ml de chloroforme à chaque fois pour éliminer l'iode libre. Durant ces extractions, on laisse en contact les deux phases pendant une 1/2 heure au moins, a chaque extraction. On obtient la 7-iodo(131)quine avec un rendement de 15%. Dans les conditions opératoires indiquées ci-dessus 100 mg de sulfate monohydraté de 7-chloroquine ( Nivaquine ) donnent 80 à 100/uCi de iodoquine marquée. Il est possible d'atteindre des activités supérieures à 100 Ci à partir de 100 mg de Nivaquine. EXEMPLE 2 Préparation de la 7-iodo(125)-4-(4-diéthylamino-1-méthylbutylamino)- quinoléine. En opérant comme indiqué à l'exemple 1 en remplaçant l'iode (131) par l'iode (125), on obtient la 7-iodo(125)-quine avec un rendement analogue (15 %). Les produits des exemples 1 et 2 ont été soumis à des essais pharmacologiques, notamment chez les lapins sains. Chez le lapin après blocage de la thyroîde par de l'eau iodo-iodurée(Lugol), on a administre par vote orale 30 Ci de iodoquine marquée à l'isotope 131 (produit de l'exemple 1). Au moyen d'une caméra à scintillatlons on a étudié systématiquement la localisation de ce produit dans l'organisme en fonction du temps. Pour chaque localisation, on a déterminé la quantité de produit qui s'était fixée. Dans les premières heures qui suivent l'administration, on observe d'une part une fixation cérébrale qui disparaît au bout de 6 à 8 heures et d'autre part une fixation au niveau de l'oeil, à savoir - la cornée (38% du produit administré) avec disparition au bout de 12 à 14 heures - la choriorétine (10,5%) - le vitré (2,5%) Par ailleurs, l'humeur aqueuse était légèrement radioactive, mais cette radio-activité disparaît très rapidement du fait de l'élimination de l'iode 131 à l'état de iodure. Puis 12 à 18 heures après l'administration du produit, il ne reste qu'une seule zone de fixation : le foie, l'image obtenue est absolument homogène. La radio-activité hépatique disparait 48 heures après la prise de iodoquine La fixation de lsiodoquine au niveau du foie est tout à fait normale puisque cette substance se métabolise à ce niveau. Par comparaison, on a étudié la localisation au niveau de l'oeil selon la même technique de la 6-iodo-4-(4-diéthylamino-1- méthylbutylamino)-quinoléine marquée à l'isotope 131. Cette substance a donné des résultats différents au niveau de l'humeur aqueuse et la cornée humeur aqueuse 38% du produit administré cornée 22% du produit administré chorlorétine 10,5 du produit administré vitré 2,5 du produit administré Méthode d'examen chez l'homme. La détection des tumeurs dépend du choix des isotopes (émetteurs ss ou #); on utilise un compteur du type Geiger-Muller ou b scintillation. Les comptages de la radio-activité se font à l'aide d'un détecteur mobile ou fixe. Dans le cas présent, on a fait appel d un détecteur fixe, le malade étant immobile. Lesmalades sont préparés trois jours avant l'examen. On commence par la saturation de la thyroîde par 1'ode, afin que cette glande capte le moins possible diode radioactif, ocoi pour deux raisons 10) l'élimination de l'image parasite de la thyrorde, et 2 ) la non-irradiation de la thyroïde La thyrolde est bloquée par le "Lugol" h raison de 20 gouttes par jours pendant 3 jours. La veille et le matin de l'examen, on administre au patient un comprimé d'un dérivé d'atropine extrait de la belladonne (Bellargal), afin de diminuer les sécrétions des glandes salivaires lesquelles ont après la thyroIde une grande affinité pour l'iode. Par voie orale, on-administre 80 à 300 /uci de 7-iodo(131)4(4-diéthylamino-1-méthylbutylamino)-quinoléine selon la localisa tion de la tumeur à observer. Pour une tumeur du globe oculaire une dose orale de 80 Ci convient. Pour une tumeur non localise au niveau du globe oculaire la dose peut être plus forte et atteindre 300 /uCi. La période optimale pour effectuer la scintigraphie après la prise de radioquine a été déterminée chez l'homme en tenant compte de deux observations : la quantité de produit fixé sur le tissu mélanique tumoral par rapport d celle du tissu mélanique symétrique sain dans le même organe et la radio-activité sanguine, Lorsque la tumeur et son symétrique sain ont retenu une dose de produit égale à l'unité, on a constats que le tissu mélanique tumoral fixe 92 à 95 % de ladite dose alors que son symétrique ngen fixe que 5 à 8 %. Par ailleurs on a observé que l'image de-la fixation au niveau des tissus mélaniques normaux, disparaît rapidement, alors qu'au niveau des tissus tumoraux la disparition est très lente. Comme le mécanisme de la concentration du dérivé lodo- quinoléique au niveau du tissu mélanique s'effectue par échange 6lectronique : la quinoléine cédant le doublet électronique de l'azote à la mélanine en formant ainsi un complexe, on a constaté une affinité élective de la lodoquine pour les tissus mélaniques pathologiques puisque la vitesse de désorption de ce complexe au niveau des tumeurs est plus lente que celle des complexes non tumoraux, ce qui permet de pratiquer la scintigraphie. Par ailleurs, après la prise de iodoquine marquée à l'iode 131 une prise de sang a été faite toutes les heures; il a été constaté que le maximum de la radio-activité sanguine se situe 2 heures après l'administration et que ladite radioactivité diminue ensuite jusqu'à la 48ème heure. Au bout de la 8ème heure, on a remarqué une légère augmentation de la radioactivité sanguine qui est due à la désorption de ltiodoquine par le tissu mélanique normal. Ainsi compte tenu de la vitesse de désorption des complexes lodoquine-tissu mélanique normal et iodoquine-tlssu mélanique tumoral, -les titulaires ont trouvé que la scintigraphie oculaire s'effectuait 24 à 30 heures après l'administration sans image parasite des tissus mélaniques normaux, et que celle d'un naevocarcinome était réalisable 48 heures après l'administration. Scintigraphie oculaire Après blocage de la glande thyroide et des glandes salivaires, on a administré à un patient souffrant d'une tumeur oculaire 80 Ci de 7-iodo(131)-4-(4-diéthylamino-1-méthylbutylamino)-quinoléine par voie orale. La scintigraphie oculaire effectuée au cours des 24 à 30 heures qui suivaient la prise a mis en évidence une zone de fixation très nette correspondant à la topographie de la tumeur au niveau du globe oculaire. 92 à 95 % en poids du produit administré étaient fixés, Au niveau de l'oeil sain une absence totale de radio-ac activité a été observée au bout de la 24ème heure. Pour une dose de 100 /uCl l'irradiation du sujet est de 0,2 rad celle de l'ocil est de 0,42 rad ce qui est bien inférieur aux 5 rad. nécessaires pour induire une cataracte De mEme une dose de 300 /uCi conduit à une irradiation inférieure au seuil susceptible d'induire une cataracte. Scintigraphie d'un naevocaroinome Le premier examen a été pratiqué chez un sujet opéré pour un naevocarcinome du talon. Après blocage de la thyroTde, le patient a reçu par voie orale 300 Ci de iodoquine marque à lsiode 131. 48 heures aprés l'administration, l'éventuelle métastase secondaire du carcinome talon a été recherchée. Une importante fixation des ganglions a été observée alors qu'ils n'étalent pas palpables cliniquement. C'est la première fois que l'on a obtenu une image scintigraphique d'un nasvocareincme, depuis l'utilisation des isotopes radio-actifs en canoérologie, Un des avantages de l'invention réside en ce que l'on peut pratiquer la scintigraphie de la tumeur alors que le malade ne présente aucun signe clinique d tumeur mélanique. Par ailleurs, de la même- façon que l'on a su mettre en évidence les-mdtastases secondaires des tumeurs melaniques de la peau et du globe oculaire avec l'iodoquine marquée, on a su obtenir une image métastatique hépatique. Cette image comporte une ou plu- sieurs zones d'hyperfixation (image positive) alors que jusqu'à présent les lésions hépatiques tumorales se mamifestaient par une image d'hypofixatlon (4mage négative), Par ailleurs, l'idoquine marquée à l'iode 125 a été utilisée pour pratiquer la microantoradiographie des tissus mélaniques tumoraux Les figures 1 à 4 sont ces reproductions de photographies. La figure 1 représente l'image scintigraphique d'un neuvus de la jambe observé 24 heures après la prise de 200 mieroeuries d'iodoquine par voie crale. La figure @ représente le acintigramme d un mélanome diffus de la cuisse observe 30 haures après la prise de 200 microcuries d lodoquine. La figure 3 met en évidence les métastases hépatiques d'un carcinome de la peau. C'est la première fois qu'on obtient une image positive de métastase hépatique. La figure 4 représente l'image scintigraphique du ganglion inguinal gauche, chez un sujet opéré d'un carcinome du talon. I1 est à noter que le ganglion n'était pas palpable. Bien entendu diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art au procédé de préparation et de marquage de l'idoquine ainsi qu'à la méthode d'examen qui viennent d'être décrits uniquement h titre d'exemples non limitatifs, sans sortir du cadre de l'invention. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation et de marquage de la 7-iodoquine caractérisé en ce que l'on traite la 7-chloroquine ou un de ses sels d'addition d'acide avec un agent iodant radio-actif afin de substituer l'atome de chlore par un atome d'iode marqué. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'agent iodant marqué comprendcu iodure de potassium, un isotope de l'iode moléculaire choisi parmi les isotopes 1251, 131I et 134I, du nitrite de sodium et de l'acide chlorhydrique. 3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir 100 mg de sulfate monohydraté de 7-chloroqùine avec un mélange iodant comprenant 0,1 ml de KI O,OlM, 1 ml d'iode moléculaire isotopique, 0,2 ml de HC1 5N et des traces de MaNO2. 4. .Iodoquine marquée et préparée selon l'une quelconque des revendications 1 à 3. 5. Agent de diagnostic des naevocarcinomes et des métastases d'origine pigmentaire caractérisé en ce qu'il contient en association avec un excipient physiologiquement acceptable 80 à 300 /uci de l'iodoquine marquée. 6. Agent de diagnostic selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'il contient 80 à 300 /uCi de 7-iodo(131)-4-(4-diéthy- l'amino-1-méthylbutylamino)-quinoléine.