FR 2073289 A1 19711001 FR 6945435 A 19691230 1 2073289 69 45435 10 15 20 25 La présente invention, à la idéalisation de laquelle a participé Monsieur ROSSI Silvano, a pour objet, de nouveaux carboxamides de la série des benzotriazépines. Elle concerne plus particulièrement les carboxamides de 1,2,5-benzotriazépines de formule générale, I : ainsi que les sels d'ammonium quaternaire dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical hydroxyle, un radical méthoxyle ou un groupement nitro. R^ et R,, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle inférieur comportant de 1 à 4 atomes de carbone ou R^ et Rg peuvent for-z&er ensemble, avec l'atome d'azote qui leur est lié, un hétérocycle azoté, susceptible de comporter un autre hétéroélément. R^ représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, m et n représentent, indépendamment l'un de l'autre, les valeurs 0,1,2 ou 3, la somme de m et de n ne pouvant être inférieure à 1 ni supérieure à 3. Les composés de l'invention possèdent des propriétés phanaa-eologiques très intéressantes. Ils possèdent notamment des propriétés vaso-dilatatrices marquées. Parmi ces composés, on citera notamment : - la 3-/fr-(p-diméthylaminoéthyl) carbamoyl7 5-méthyl 1H 4,5-dihyâro 1,2,5-benzotriazépine 4-one ; - le N-iodo méthylate de 3 /N-(P-diméthylaminoéthyl) carbamoylj 5-méthyl 1H 4,5-dihydro 1 ,2,5-benzotriazépine 4-one ; - la 3-/S-^-diéthylaminoéthyl) carbamoylj 5-méthyl 1H 4,5-dihydro 1,2,5-benzotriazépine 4-one ; - la 3-/S-(P-diéthylaminoéthyl) carbamoyl7 5-méthyl 8-chloro 1 H 4,5-dihydro 1 ,2,5-benzotriazépine 4-one ; - la 3-/ÎT-(p-diméthylaminoéthyl) carbamoylj 5-méthyl 8-chloro 1 H 4,5-dihydro 1,2,5-benzotriazépine 4-one ; - la 3-/N-({3-pyrr olidinoé thyl) carbamoyl7 5-méthyl 1E 4,5-dihydro 1,2,5-benzotriazépine 4-one ; - la 3-/îJ-(f3-morpholinoéthyl) carbamoyl/ 5-méthyl 1H 4,5-dihydro CH. (I) 69 45435 2 2073289 1,2,5-benzotriazépine 4-one ; - la 3-/ÎÏ- ( P-diéthylamino 0-méthyléthyl) carbamoyl7 5-méthyl 1H 4, 5-dihydro 1,2,5-benzotriazépine 4-one la société demanderesse a déjà décrit et revendiqué dans son 5 brevet belge 711467, des 3-carboxamido 1,2,5-benzotriazépine 4-ones non substituées à l'azote amidique. 4-ones/ Ces 3-carboxamido 1,2,5-benzotriazépines/possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes.Elles possèdent en particulier une action dépressive sur le système nerveux central. En outre, 10 elles manifestent des effets tranquillisants, anticonvulsivants, analgésiques, anti-inflammatoires et sédatifs très puissants. Les composés, objet de la présente demande, possèdent des propriétés pharmacologiques complètement distinctes de celles des ,4-ones/ earboxamido benzotriazépines/anxerieurement décrites. 15 L8introduction d'une chaîne aminoalcoyle sur la fonction amide a eu non seulement pour effet de faire disparaître ou d'atténuer considérablement l'action sur le système nerveux central, mais encore de faire apparaître une propriété pharmacologique nouvelle et inattendue« 20 De ee fait ? les composés de la présente demande appartiennent à une classe pharmacologique entièrement différente. Ils peuvent, grâce à leurs propriétés vaso-dilatatrices trouver un emploi thérapeutique différent de celui des dépresseurs du système nerveux central ou lorsqu'un effet sédatif est également dé-25 siré, être administres conjointement avec un médicament du système nerveux central. Les produits de l'invention peuvent, en vue de l'administration à l8homme ou à l'animal, se présenter conditionnés, sous forme pharmaceutique . Les produits peuvent être administrés, soit par voie 30 parentérale, soit par voie buccale, soit par voie rectale. Ils se présentent sous forme de solutions ou de suspensions buvables ou injectables, d'ampoules ou de flacons à prises multiples, de comprimés » de dragées, ou de comprimés enrobés ou à délitement progressif, de cachets, de capsules, de granulé, de sirop, de gouttes 35 et de suppositoires. La posologie utile en thérapeutique humaine s'échelonne entre 3 et 15 mg chez l'enfant et 15 à 100 mg chez l'adulte, par jour. Dans certains cas, comme le traitement d'affections circulatoires BAD ORIGINAL 69 45435 3 2073289 graves, la posologie peut atteindre 200 mg par jour. la posologie unitaire s'échelonne selon la voie d'administration entre 2 et 25 mg. les 3-carboxamido 1 ,2,5-benzotriazépine 4-ones et leurs sels 5 d'ammonium quaternaire trouvent un emploi en thérapeutique pour le traitement de l'artériosclérose, des désordres thromboemboliques, des troubles vasomoteurs des extrémités tels que maladie de Raynaud, acrocyanose, acroparesthésie ou artérites, des séquelles d'altérations nerveuses, des troubles vasculaires cérébraux liés générale-10 ment à une artériosclérose cérébrale. les composés de l'invention possèdent en outre un effet hypo-tensif net. Ils trouvent de ce fait un emploi dans le traitement de l'hypertension artérielle essentielle. Ils peuvent être associés à d'autres médicaments d'action anti-1 5 spasmodique ou vasodilatatrice ou anticoagulante pour le traitement des troubles de la circulation veineuse. Pour le traitement de l'artériosclérose, on pourra les associer à des médicaments adré-nolytiques ou à des vitamines du groupe P ou à des médicaments agissant sur l'oxygénation du tissu cardiaque ou cérébral. 20 l'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés,I, illustré par le schéma annexé et caractérisé essentiellement en ce que l'on fait réagir, en présence d'un solvant organique, une 3-earbalcoxy 1 H 4,5-dihydro 1,2,5-benzotriazépine de formule générale, II : ^ ^ '■5 //° -C00R. 25 (II) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène , un radical hydroxyle, un radical méthoxyle ou un groupement nitro et R^ représente Tin radical alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, sur une alcoylènediamine de formule générale, III : ?3 30 H?N-(CHp) -CH-(CH?)_-MT_— 2 2 n 2 m ^ ^ (III) dans laquelle R^ et R£, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle inférieur comportant de 1 à 4 atomes de carbone, R.j et R^ peuvent former ensemble avec l'atome d'azote qui leur est 69 45435 4 2073289 lié, un hétérocycle azoté susceptible de comporter un autre hété- roélément, R^ représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, m et n peuvent être égaux indépendamment l'un de l'autre, à 0,1,2 ou 3 ; la somme de m et de 5 n ne pouvant être inférieure à 1 ni supérieure a 3 pour obtenir un carboxamide de formule générale, I : OH? f3 U ^COM-^n-CH-CC^-NC^ R N—N ^ H (I) dans laquelle R, R^, Rg, R^, m et n conservent les significations et les valeurs susmentionnées, que l'on peut éventuellement trans-10 former en formant un sel d1 ammonium quaternaire. La formation du sel d'ammonium quaternaire est effectuée avantageusement par action d'un ester ou d'un halogénure de méthyle, d'éthyle, de benzyle ou de propargyle sur un composé de formule générale, I. 15 Les 3-carbalcoxy 1H 4,5-dihydro 1 ,2,5-benzotriazépines de départ peuvent être aisément préparées par action d'un agent de nitrosation sur une carbalcoxy acétylede formule générale, IV : (IV) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un atome d'halo-20 gène, un radical hydroxy, un radical méthoxy ou un groupement nitro et R^ représente un radical alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, pour former le sel de diazonium correspondant que l'on cyclise, à pH supérieur à 4 en 3-carbalcoxy 1H 4,5-dihydro 1 ,2,5-benzotriazépine 4-one désiré. La préparation de ce type de composés 25 est décrite plus en détail dans Tétrahedron 2^, 6395 à 6409 (1968) par S. ROSSI et al. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Exemple I : 3-/N-(aminnéthyl) carbamovl7 5-méthyl 1 H 4. 30 q-dihvdro 1.2.5-benzotriazépine 4-one On met en suspension 20 g de 3-carbéthoxy 5-méthyl 1 H 4,5- 69 45435 5 2073289 dihydro 1,2,5-benzotriazépine 4-one /obtenu selon le procédé décrit dans Tétrahedron 2£, 6395 à 6403(1968) par S. ROSSI et al7 dans 200 cm3 de xylène, ajoute 20 g de N-diméthylamino éthylènediamine et porte au reflux pendant dix heures ; on ajoute, de nouveau, 5 10 cm3 de N-diméthylamino éthylènediamine et ofeauffe sa reflux pendant huit heures ; on refroidit, filtre, lave le précipité a l'éther de pétrole et obtient 20,2 g de 3=/fr-(p-diméthyXaminoétâjl) carbamoyl7 5-méthyl 1 H 4,5-dihydro 1,2,5-benzotriazépine 4-one9 fondant à 159-16120 (rendement î 86,5 f°)» 10 Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Exemple II : U-iodo méthylate de 3-ffi-(6-diméthylajainoéthyl) carbamo:vl7 5-méthyl 1H 4.5-dihydro 1 .2.5-benzotriazépine 4-one 15 On dissout 7 g de 3-Zff-(ft-diméthylaminoéthyl) carbamoyl/ 5- méthyl 1 H 4,5-dihydro 1,2,5-benzotriazépine 4-one (obtenu dans l'exemple I) dans 250 cm3 d'acétone, en chauffant légèrement et ajoute 7 cm3 d'iodure de méthyle, sous agitation et à températiix-e ambiante ; on filtre, lave le précipité à l'acétone et obtient 9 g 20 de N-iodo méthylate de 3-/fr-(p-diméthylaminoéthyl) carbasioylj 5~ méthyl 1 H 4,5-dihydro 1,2,5-benzotriazépine 4-one fondant à 177™ 18020. Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. 25 Exemple III î 3-ffi-(B-diéthy.1 aminoéthyl) carbamoylj 5-méthyl 1 H 4.5-dihydro 1 .2.5-benzotriazépine 4-one On met en suspension 20 g de 3-carbéthoxy 5-méthyl 1 H 4,5-dihydro 1 ,2,5-benzotriazépine 4-one dans 200 cm3 de xylène, ajoute 50 cm3 de K,If-diéthylamino éthylènediamine et chauffe au reflux 30 pendant dix heures ; après refroidissement, on filtre, lave le précipité à l'éther de pétrole et recueille 13,5 g de 3-/É-(p-diéthyl-aminoéthyl) carbamoyl/ 5-méthyl 1 H 4,5-dihydro 1,2,5-benzotriazépine 4-one. Par concentration des eaux mères, on obtient un 2ème jet de 7 g de produit. Les deux fractions réunies sont recris-35 tallisées dans le xylène et fournissent 17,7 g du composé cherché, fondant à 109-111 SC (rendement : 69 i°). Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. BAD ORIGINAL 69 45435 2073289 Exemple TV : B-diéthylaminoéthyl) carbajaoyl7 5-méth.vl 8-chloro 1 H 4.5-dihydro 1.2.5-benzotriazépine 4-one On met en suspension 20 g de 3-carbéthoxy 5-méthyl 8-chloro 1 H 4,5-dihydro 1,2,5-benzotriazépine 4-one dans 50 cm3 de xylène9 5 ajoute 50 g de N", N-diéthylamino éthylènediamine et chauffe au reflxoc pendant dix heures ; on élimine l'excès de N,N-diéthylamino étfeylèœ-diamine par distillation et par refroidissement, on obtient 20 g de 3-/ÎT-CP-diéthylaminoéthyl) carbamoyl/ 5-méthyl 8-chloro 1 H 4,5-dihydro 1 ,2,5-benzotriazépine 4-one sous forme de cristaux jaunes, 10 fondant à 153-1549C. Analyse î C1gH22ClN502 = 351,85 Calculé : C$ 54,88 H% 6,43 W° 20,06 'Trouvé : 54,62 6,30 19,91 Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans 15 la littérature. D'une manière analogue au procédé décrit dans les exemples I, ÏII et IVs on prépare les carboxamides de 1,2,5-benzotriazépine suivants % " la B-diroéthvl.amjnoéthyl) carbamoyl7 5-méthyl 8-chloro 1 H 20 4«5-dihydro 1«2«5-benzotriazépine 4-one : Réactifs utilisés : 3-carbéthoxy 5-méthyl 8-chloro 1 H 4,5-dihydro 1 ,295-benzotriazépine 4-one et N,N-diméthylamino éthylènediamine. 184-18620. Analyse ; 0, ^ gClff^ = 323,74 25 Calculé : Qfo 51,93 ty° 5,60 W° 21,63 Trouvé : 52,16 5,53 21 ,33 Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. - la 3-/n-(B-pyrrolidinoéthyl) carbamoyl7 5-méthyl 1F A.R-riihydro 30 1.2,5-benzotriazépine 4-one Réactifs utilisés: 3-carbéthoxy 5-méthyl 1 H 4,5-dihydro 1,2,5-benzotriazépine 4-one et 2-pyrrolidino éthylamine. F = 136-13820. Analyse : c-j gH21 %^2 ~ 315,37 Calculé : Qfo 60,93 W° 6,71 W° 22,21 35 Trouvé s 60,79 6,55 22,19 Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. - la B-morpholinoéthyl) carbamoyl^ 5-méthvl 1 F 4t5~dilf,y^ro BAD ORIGINAL 69 45435 7 2073289 1.2.5-benzotriazépine 4-one Réactifs utilisés : 3-carbéthoxy 5-méthyl 1 H 4,5-dihydro 1,2,5-benzotriazépine 4-one et 2-morpholino éthylamine. F = 191 -1 94eC. Analyse : = 331,37 5 Calculé : Ofo 57,99 HJÉ 6,39 W° 21,14 Trouvé : 57,75 6,18 21 ,40 Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. - la 3-/ï}-( B-diéthvlamino B-méthvléthyl ) naT-bamovl7 5-méthyl 1 H 10 4T5-riihvdro 1.2.5-benzotriazépine 4-one Réactifsutilisés : 3-carbéthoxy 5-méthyl 1 H 4,5-dihydro 1,2,5-benzotriazépine 4-one et 2-diéthylamino propylamine. F. = 157-1592C. ftnalvaa ï Q^25®5°2 = 531 '41 Calculé : 15 Trouvé : 61 ,65 7,58 20,87 Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Exemple V : Etude pharmacologique des composés, ob.iet de l'invention 12 Effet vasodilatateur 20 On établit une perfusion à pression constante du train posté rieur de lapins pesant 3 kg environ anesthésiés à l'uréthane ; on injecte le produit à étudier dans cette partie isolée de l'organisme et on enregistre les modifications de pression dues à l'action vasomotrice du produit. D'autre part, on enregistre également la 25 pression carotidienne. On a obtenu les résultats suivants : Produits Vasodilatation Dose active Pression artérielle Dose active 3-/S-(p-diéthylaminoéthyl) carbamoyl7 5-méthyl 1 H 4,5-dihydro 1,2,5-benzotriazépine 4-one 25 y 25 v 3-/ft-(B-diméthylaminoéthyl) carbamoyl7 5-méthyl 1 H 4,5-dihydro 1,2,5-benzotriazépine 4-one 25 y 50 -y ■ ïT-iodo méthylate de 3-/ÏJ-(P-diméthyl-aminoéthyl) carbamoylT"5-méthyl 1 H 4,5 dihydro 1 ,2,5-benzotriazépine 4-one - ! 10 y { 69 45435 8 2073289 On constate, d'après ces résultats, que les produits étudiés possèdent une importante action sur la pression artérielle et sur la vasomotricité. 22 Détermination de_la toxicité_aiguë 5 On administre les produits étudiés, à doses croissantes, à des souris de souche Rockland pesant 20 g environ, par voie intra-péritonéale, intraveineuse ou sous-cutanée. Les animaux sont placés en observation pendant sept jours. La DL^Q est calculée selon la méthode statistique de Tainter et Miller. 10 On a obtenu les résultats suivants : Produits Voie intraveineuse DL50 Voie intra-péritonéale DL50 Voie sous-cutanée DL50 3-/S-(P-diméthylaminoéthy 1) carbamoyl7 5-méthyl 1 H 4, 5-dihydro 1,2,5-benzotriazépine 4-one 60 mg/kg 230 mg/kg 230 mg/kg N-iodo méthylate de 3-/®-( {3-dimé thylaminoé thy 1 ) ~ carbamoyl7 5-méthyl 1 H 4,5-dihydro 1,2,5-benzotriazépine 4-one 17,5 mg/kg 140 mg/kg 75 mg/kg 3-/S-(P-diéthylaminoéthyl) carbamoyl7 5-méthyl 1 H 4, 5-dihydro 1,2,5-benzotriazépine 4-one 66,5 mg/kg 260 mg/kg 325 mg/kg « BAD OR!G'^g| 69 45435 9 2073289 REVENDICATIONS 12 Les carboxamides de 1 ,2,5-benzotriasépi.nes de formule générale,! % gh5 r f if ^^om- H (I) ainsi que les sels d'ammonium quaternaire dans laquelle R repré-5 sente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical hydro-xyle, un radical méthoxyle ou un groupement nitro. Rj et identiques ou différents, représentent un radical alcoyle inférieur comportant de 1 à 4 atomes de carbone ou et fîg peuvent former ensemble avec l'atome d'azote qui leur est lié, un hétérocycle 10 azoté, susceptible de comporter un autre hétéroélément, R^ représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, m et n représentant, indépendamment l'un de l'autre, les valeurs 0,1,2 ou 3, la somme de m et de n ne pouvant être inférieure à 1 ni supérieure à 3. 15 22 Les dérivés selon la revendication 12 dont les noms suivent ; - la 3-/îî-(p-diméthylaminoéthyl) carbamoyl7 5-méthyl 1 H 4,5-dihydro 1,2,5-benzotriazépine-4-one ; - le N iodo méthylate de 3-/lF-(P-diméthylaminoéthyl) carbamoyl/ 5™ méthyl 1 H 4,5-dihydro 1 ,2,5-benzotriazépine 4-one ; 20 - la 3-ffi-(ft-diéthylaminoéthyl) carbamoyl/ 5-méthyl 1 H 4,5-dihydro 1,2,5 -benzotriazépine 4-one j - la 3-/ÎT-(p-diéthylaminoéthyl) carbamoyl/ 5-méthyl 8-chloro 1 H 4,5-dihydro 1,2,5-benzotriazépine 4-one ; - la 3-/1-(p-diméthylaminoéthyl) earbamoyl7 5-méthyl 8-chloro 1 H 25 4,5-dihydro 1,2,5-benzotriazépine 4-one ; - la 3-/îï-(f3-pyrrolidinoéthyl) carbamoyl/ 5-méthyl 1 H 4,5-dihydro 1 ,2,5-benzotriazépine 4-one ; - la 3-/ft-( (3-morpholinoéthyl) carbamoyl7 5-méthyl 1 H 4,5-dihydro 1 ,2,5-benzotriazépine 4-one ; 30 - la 3-/1'-(p-diéthylamino (3-méth.yléthyl) carbamoyl/ 5-méthyl 1 H BAD ORIGINAL 10 69 45435 . 1° 2073289 4»5-dihydro 1 ,2 ? 5-benzotriazépine 4~ons. 3- A titre de médicaments» les composés thérapeutiquement actifs selon les revendications 12 et 22. 42 Les compositions pharmaceutiques contenant un au moins des composés selon la revendication 3e et un excipient pharmaceutiquemsnt inerte. 52 Procédé de préparation des composés selon la revendication 1 s caractérisé essentiellement en ce que l'on fait réagir, en présence d'un solvant organique, une 3-carbalcoxy 1 H 4,5-dihydro 1,2,5-bensotriazépine de formule générale, II : 9^3 ,0 Û !i J^>—000RA (II) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical hydroxyle, un radical méthoxyle ou un groupement nitro et représente un radical alcoyle contenant de 1 à 4 atomes IL" do carboneP sur une alcoylènediamine de formule générale, III : S3 R H?îi-( GF ) -GH-( CH?) 1 2 2 n 2 m R2 dans laquelle Rj et R2, identiques ou différents, représentent tin radical alcoyle inférieur comportant de 1 à 4 atomes de carbone, R., et R2 peuvent former ensemble, avec l'atome d'azote qui leur est 20 lié, un hétérocycle azoté susceptible de comporter un autre hétéro-élément, R^ représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone,m et n peuvent être égaux, indépendamment l'un de l'autre, à 0,1,2 ou 3» la somme de m et de n ne pouvant être inférieure à 1 ni supérieure à 3, pour obtenir 25 un earboxamide de formule générale, I : CH, —1° h /Ri kA M >-com-(cH2)ri-CH-(aH2)m-N ^ R H 2 (I) dans laquelle R, R^, R2, R^, m et n conservent les significations et les valeurs susmentionnées » que l'on peut éventuellement transformer en formant un sel d'ammonium quaternaire. 30 6e Procédé selon la revendication 5e caractérisé en ce que la formation du sel d'ammonium quaternaire est effectuée avantageusement BAD ORIGINAL 69 45435 2073289 par action d'ion ester ou d'un halogénure de méthyle, d'éthyle, benzyle ou de propargyle sur un composé de formtile générale, I.