FR 2119844 A1 19720811 FR 7046876 A 19701228 70 46876 2119844 La présente invention est relative aux phénoxyalcoylamines, à leurs procédés de préparation et à leurs applications, notamment en médecine humaine. On connaît déjà un médicament, utilisable en particulier comme 5 vasodilatateur coronarien et comme antispasmodique qui comprend, à titre de principe actif, une phénoxyalcoylamine de formule : COR kA R R - CH - / nn O - CH_ - CH - (CIL,) - NH - CH - CH_ 2 v 2'n 3 dans laquelle n est 0 ou 1, R est l'hydrogène ou un groupe hydroxy, 1 2 s R est un groupe alcoyle et R est l'hydrogène, tin groupe hydroxy 2 ou un groupe alcoyle, R n'étant pas hydroxy quand n est égal à 10 zéro, ou un produit résultant de l'hydrogénation du groupe cétoni-que COR1 de celle-ci en un groupe alcool CHOHR1. Les propriétés vasodilatatrices et spasmolytiquês de ces phénoxyalcoylamines antérieures se sont révélées tout à fait remarquables. 15 Or, on a maintenant trouvé de nouvelles phénoxyalcoylamines qui, tout en présentant des propriétés vasodilatatrices et spasmolytiquês encore meilleures que celles, pourtant déjà exceptionnelles, des phénoxyalcoylamines antérieures, ont un coefficient thérapeutique meilleur que celles-ci. On a préparé des phénoxyalcoylami-20 nés qui ne sont toxiques qu'à des doses supérieures à 500 mg et atteignant parfois 1500 mg dans les mêmes conditions d'expérimentation que celles évoquées ci-dessus . Ces nouvelles phénoxyalcoylamines suivant 11 invention ont pour formule : (X) R3 >C\ R. R - CH - 0 - CII2 - CH (CH_) - NH - CH - CH v 2'n Ri. 70 46876 2119844 dans laquelle n est égal à zéro ou à 1, R est de l'hydrogène ou un groupe hydroxy, R2 est de l'hydrogène, un groupe alcoyle ou hydroxy, Rg n'étant pas un groupe hydroxy quand n est égal à zéro, 11^ et R^, qui ne sont pas tous deux de l'hydrogène, sont choisis indépendam-5 ment l'un de l'autre parmi l'hydrogène, les halogènes, les groupes alcoyle et alcoxy, et A est le groupe - ClI^Oil,-CO-R^ ou - Ta-R^ , R-j étant un groupe alcoyle, cycloalcoyle ou aryle. Dans la définition ci-dessus, les groupes alcoyle et les portions alcoyliques des groupes alcoxy sont avantageusement des radi-10 eaux inférieurs, ayant notamment de 1 à 12 atomes de carbone et, mieux, de 1 à 6 atomes de carbone. Quand R^ est un groupe aryle, c'est avantageusement un groupe phényle, tandis que le noyau cycloalcoyle préféré est le cyclo-hexyle, 15 Les phénoxyalcoylamines suivant l'invention peuvent également se présenter sous la forme de leurs sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques, et notamment sous la forme de leurs halohy-drates, en particulier chlorhydrates et bromhydrates, nitrates, sulfates, méthanesuifonates, lactates, citrates, maléates, tartra-20 tes, acétylsalicylates, acétates, oxalates, etc, sels qu'on prépare aisément en faisant réagir les composés (i) sous forme de base libre avec des quantités stoechiométriquement équivalentes du ou des acides choisis. La formule (i) comporte toujours au moins un atome de carbone 25 asymétrique. L'invention englobe bien entendu les formes optiquement actives et racémiques des phénoxyalcoylamines de formule (l). Pour préparer ces phénoxyalcoylamines, on condense, avec hydrogénation subséquente du produit de condensation obtenu lorsqu'il comporte une double liaison sur la chaîne, une aminé de formule : CH,. R i i / ^ (ii) II2N - CIÏ - CII - r sur un intermédiaire phénoxylé de formule : R. a- (J (m ) v 'o - CII2 - CII - (CH2)n - X 70 46876 3. 2119844 dans laquelle X est un halogène, Q est de 1'hydrogène ou un alcoyle ou bien X et Q forment ensemble avec le groupe - CTI - (CII^)^ - sur lequel ils sont fixés un groupe - CII - CII ou - ' - R , R^ étant \ / - N0 0 alcoyle, puis on réduit éventuellement le produit obtenu, R, R , 5 11^, A et n ayant les signifi cations indiquées ci-dessus. Le stade de réduction ultime permet de transformer les phénoxyalcoylamines cétoniques (â = — C - R..) en les phénoxyalcoylamines 11 II 0 alcooliques (à = - c - r^) si on le désire. 10 011 On parvient aux pliénoxyalcoylamines (i) dans lesquelles R^ est de l'hydrogène quand Q est de l'hydrogène, et aux phénoxyalcoylamines (i) dans lesquelles R^ est alcoyle quand Q est un alcoyle ou quand il représente avec le groupe - CII - (CII0) X un groupe ( ~ n 15 - C - R„, étant entendu que dans ce dernier cas il convient de ré-» J 0 duire de manière appropriée la double liaison qui se forme sur la chaîne. Lorsque le groupe - CII - (CHg^ X représente le groupe 20 Q - CII - CII,,, la réaction de condensation donne naissance à des phé- \ / 2 0 noxyalcoylamines hydroxylées sur leur chaîne. Il est en général avantageux d'effectuer la condensation au 25 reflux dans un solvant alcoolique, par exemple dans l'éthanol en présence d'un excès (3 moles) de triétliylaminé ou d'autres agents basiques par rapport aux réactifs qui sont engagés stoechiométri-quement. Quand l'intermédiaire (lll) possède une fonction cétonique sur la chaîne latérale, 011 préfère faire appel à un solvant benzé-30 nique et éliminer 11 eau qui se forme lors de la condensation. Dans ce dernier cas, on peut ensuite saturer la double liaison formée sur la chaîne par une réduction douce, par exemple par voie cataly-tique en présence de palladium sur carbone pour obtenir les composés (i) dans lesquels A est cétonique. 35 Que ces composés cétoniques aient été obtenu? directement par condensation ou proviennent, d'une condensation suivie d'une réduction comme expliqué ci-dessus, ils ijeuvent être réduits en leurs 70 46876 4. 2119844 II homologues alcooliques (A = - C - Iî.) par voie catalytique, notam- i 011 ment en présence d'oxyde de platine ou d'autres catalyseurs métalliques ou, mieux, à l'aide de boroliydrure métallique, par exemple à l'aide de borohydrure de sodium ou de potassium, dans un solvant alcoolique, tel que le méthanol. Lorsqu'on réduit par un borohydrure les produits de condensation non saturés sur la chaîne, on-réduit non seulement la double liaison, mais également la fonction cétonique incluse dans A, de sorte qu'on obtient directement les phénoxyalcoylamines alcooliques. On obtient les intermédiaires (lll) par action sur un composé phénolique de formule : d'un composé halogène : y - cn2 - cii - (cn2)n - x (v) Q Y étant un halogène et les autres symboles ayant les significations indiquées précédemment. On effectue de préférence cette réaction au reflux dans l'eau en présence d'une quantité stoecliiométrique d'un hydroxyde métallique, notamment d'hydroxyde de sodium qui fixe l'acide halohydrique libéré. Les exemples suivants illustrent l'invention. EXEMPLE 1. méthyl-3' [ (niéthyl- pliénétbylamino )-2 éthoxy]-'1!1 propi opliénonc. A = - C0C2H„ ; R = - CII ; R = Rp = R|^ = H ; n = O (a) - On prépare tout d'abord la (bromo-2 éthoxy)-h' méthyl-3' propiophénone à partir de l' hydroxy—' uicthyl-3' propiophénone et du dibromo-1,2 éthane. Pour cela, on dissout 0,25 mole de hydroxy-'t ' méthyl-3' 70 46876 5. 2119844 3 propiophénone dans 350 cm d'eau contenant 0,25 mole de soude. On ajoute à la solution au reflux 0,3 mole de dibromo-1,2 éthane. Après quarante-huit heures de reflux, on laisse refroidir. On extrait à l'éther sulfurique. On lave à la soude diluée puis à 5 l'eau. La phase éthérée est séchée, concentrée puis le résidu est distillé : Et>Q g = 1Ô0-165°C — Rendement 60 'i (b) - On chauffe quarante-huit heures à reflux une mole de 10 méthyl- cL phénéthylamine, une mole de (bromo-2 éthoxy)-^' méthyl- O 3' propiophénone, 3 moles de triéthylamine en solution dans 600 cm d'éthanol. On chasse le solvant sous vide. On dissout le résidu dans un solvant organique (éther sulfurique ou acétate d'éthyle). On ajoute sous bonne agitation une solution d'acide chlorhydrique à 15 10 On essore les cristaux. On recristallise ensuite dans l'étha-nol (Rendement 60 lJ>) le chlorhydrate de méthyl-3' [(méthyl- o( phénéthylamine)-2 éthoxy]-4' propiophénone. F = 182-186°C. On prépare les phénoxyalcoylamines des cinq exemples suivants de la même manière. 20 EXEMPLE 2. diiodo-3',5' [(méthyl- phénéthylamino)-2 éth.oxy]-4' propiophénone. A = COC2H5 ; R = R2 = H R^ « R^ = I ; n = 0 On prépare tout d'abord la diiodo-3'» 5' (bromo-2 éthoxy)-4' 25 propiophénone (par* le dibromo-1 ,2 éthane)dans les conditions décrites à l'exemple 1 (Rendement = 30 /i>). F = 118°C. Ce dérivé brome est ensuite condensé sur la méthyl- phénéthyl aminé dans les conditions déjà décrites. On obtient ainsi le chlorhydrate de diiodo-3',5' [(méthyl— phénéthylamino)-2 éthoxy] 30 -4' propiophénone. (Rendement : 40 c/j) qui fond à 202-204°C. EXEMPLE 3. Le chlorhydrate de méthoxy-3' [(méthyl- o( phénéthylamino)-2 éthoxy]-4' cyclohexanophénone fond à 178-181°C. A = -C0-C6H1l ; R^ = -OCH^ ;R=R2=R^=H ; n=0 35 EXEMPLE k. A = -CO-C^L, ; R^ = Cl ; R = R2 = = H ; n = 0 Le chlorhydrate de chloro-3' [(méthyl- o( phénéthylamino)-2 éthoxy]-4' butyrophénone fond vers 185-188°C. 70 46876 2119844 EXEMPLE 5. A = - c° - ; R3 = -OCII3 ; R = R., = = H ; n = O Le chlorhydrate de méthoxy-31 [(méthyl- ^ phénéthylamino)-2 éthoxy]-4' benzophénone fond à l68-172°C. 5 EXEMPLE 6. A = CO-C2H5 ; R3 = CH3 ; R = OH ; R2 = = H ; n = 0 Le chlorhydrate de méthyl-3' [(méthyl- c\ hydroxy- J3 phénéthylamino )-2 éthoxy]~4' propiophénone fond à 177-180°C. EXEMPLE 7. 10 méthoxy-3' [(cyclohexyl—1 hydroxy-1)méthyl]-1' [(méthyl- cK phénéthylamino)—2 éthoxy]—4' benzène et son chlorhy-drat e. A = - CH - CgH^ ; R3 = -OCH^ ; R = R^ = R^ = H ; n = O OH 15 On ajoute doucement 0,12 mole de borohydrure de potassium à 0,1 mole de méthoxy-3' [(méthyl- o( phénéthylamino )-2 éthoxy]-'*1 O cyclohexanophénone dissous dans 150 cm de méthanol à 90 ^1 à une température inférieure à 0°C. Au bout de dix-huit heures environ, on chasse le- méthanol en-20 tre 30 et 40°C sous vide. Le résidu est repris par l'eau et l'éther On lave bien la phase organique à l'eau. La phase éthérée séchée est évaporée. Le résidu est transformé en chlorhydrate. Les cristaux blancs recristallisent dans le mélange alcool—éther. F = 160-162°C. (Rendement : 85 c,'°). 25 EXEMPLE 8. (hydroxy-1 propyl)-1' méthyl-3' [(méthyl- cK phénéthylamino )-2 éthoxy]-4' benzène et son chlorhydrate. A = - CH - C2H5 ; R3 = -CH ; R2 = R^ = R = II ; n = 0 0H 30 On réduit de la manière habituelle au borohydrure de potassium la méthyl-3' [(méthyl- phénéthylamino)-2 éthoxy]-4' propiophénone On obtient ainsi le chlorhydrate de (hydroxy-1 propyl)-1* méthyl-3' [(méthyl- phénéthylamino)-2 éthoxy]-4' benzène qui fond à 130-135°C. 70 46876 2119844 EXEHPLE 9. méthyl-3' (méthyl-,-^ phénéthylamino )-3 X>ropioxjr]--l ' cyclohexanophénone. A = -CO - C6II1 , ; n = 1 ; R2 = OU ; Il = RJf = II ; R r=-CII^ 5 On prépare tout d'abord la méthyl-3' (époxy-2,3 propoxy)"-t ' cyclohexanophénone; pour cela, on dissout 0,1 mole de soude à 5 à la solution agitée, on ajoute en une heure, 0,11 mole de chloro-1 époxy-2,3 propane. Au bout de vingt-quatre heures, on essore les cristaux formés, 10 on lave à l'eau et on sèche. Le résidu.est distillé : Eb„ = 1S0-186°C. Rendement : 70 ^ 9 5 On chauffe ensuite quatre heures à reflux 0,1 mole de méthyl- phénéthylamine, 0,1 mole de la méthyl-3* (époxy-2,3 propoxy)-4' 3 cyclohexanophénone dans 100 cm d'alcool concentré. On chasse sous 15 vide le solvant. On reprend le résidu par de l'éther sulfurique. On ajoute de l'acide chlorhydrique à 5 /&• Après avoir laissé bien agiter, il se dépose le chlorhydrate méthyl-3' [hydroxy-2 (méthyl-phénéthylamino)-3 propoxyj-'l ' cyclohexanophénone qui recristallise dans l'éthanol. F = 165-168°C. 20 EXEMPLE 10. La fonction cétonique du produit obtenu à l'exemple 9 est réduite au borohydrure dans les conditions habituelles. On obtient le chlorhydrate de méthyl-3' [(cyclohexyl-1 hydroxy-1) méthyl]-1' [hydroxy-2 (méthyl- phénéthylamino)-3 25 propoxy]-4' benzène. F = 130-13b°C. EXEMPLE 11. chloro-3' [(méthyl- c\ phénéthylamino)-2 propoxy]-4' cyclohexanophénone. A = -C0 - C(jII1l ; R2 = -CII ; n = 0 ; R = = II ; R^ = Cl 30 On dissout 0,1 mole de para-hydroxy cyclohexanophénone et 0,1 3 ^ mole de soude dans 100 ci:; d'alcool à SO^j. A cette solution, 011 ajoute goutte à goutte, 0,12 mole de chloracctone. Au bout de sept heures de reflux, on concentre sous vide. On extrait à l'éther et on lave à la soude à 5 puis à 35 l'eau. Le résidu est ensuite distille : EbQ 2 = 183-187°C. (Rendement : 52 '•")• On chauffe ensuite 0,02 mole de chloro-3' (oxo-2 propoxy)-4* cyclohexanophénone et 0,02 mole de méthyl- o( phénéthylamine, dans 70 1*6876 2119844 une solution benzénique. On élimine l'eau formée par un piège de Dean-Stark. Le solvant est chassé sous vide et le résidu est hydrogéné en présence de Pd sur carbone à 5 en solution alcoolique à la tempé-5 rature ambiante, sous 2 kg de pression d'hydrogène. On chasse l'alcool. Le résidu est repris à l'éther, lavé abondamment à l'eau. La phase éthérée est séchée, puis concentrée. On fait ensuite le chlorhydrate. F = 133-137°C. On donnera ci-dessous les résultats des essais toxicologiques 10 et pharmacologiques démontrant l'innocuité et l'activité des phénoxyalcoylamines suivant l'invention. I - TOXICITE AIGUË. Les toxicités aiguës de ces produits ont été étudiées par voie orale, chez la souris Swiss et le rat Sprague Dawley. 15 Les animaux mis à jeun dix-huit heures avant l'administration unique du produit sont gardés en surveillance pendant quatorze jours durant lesquels le comportement et la mortalité ont été observés. Les DL 50 de ces produits étudiés chez les deux espèces et cal-20 culées par la méthode de Litchfield et Wilcoxon sont de l'ordre de 500 à 1500 mg/kg. H - ACTION C0R0NARODILATATRICE. 1 - Sur le coeur isolé — Méthode de Langendorff. Les essais ont été pratiqués sur des coeurs de lapins, Fauve de Bourgogne (2 kg environ) prélevés rapidement et gardés en survie par perfusion d'un liquide physiologique (type tyrode) chauffé à 37°C et oxygéné sous une pression constante de 50 à 60 cm d'eau. Le coeur étant perfusé à contre-courant, on mesure le débit coronarien volumétriquemejp.t toutes les trente secondes. Après stabilisation du débit de base, les produits dissous dans du sérum physiologique, sont injectés sous le volume de 0,05 à 0,2 ml. Les divers résultats obtenus ont permis d'établir des courbes dose-action. Les produits exercent une augmentation nette du débit coronarien, se manifestant à la dose de 10 ; une augmentation de 50 70 46876 9- 2119844 du débit initial est obtenu, selon les produits étudiés, pour une dose variant de 15 à 100 ^ . 2 - Sur l'animal entier. Les essais ont été pratiqués sur des chiens des deux sexes d'un poids compris entre 10 et 15 kg. Après anesthésie au chloralose, les animaux sont placés sous 10 respiration artificielle. On enregistre la pression artérielle carotidieirne ainsi que la fréquence cardiaque et 1'électrocardiogramme. Le flux coronarien est étudié à l'aide d'un nycotron. Les produits ont été dissous dans du sérum physiologique et 15 administrés par voie intraveineuse. Une augmentation du flux coronaire est observée à des doses allant de 0,5 à 2 mg/kg. III - ACTION SUR LA FORCE CONTRACTILE, Les essais sont pratiqués, soit sur l'animal entier, soit sur 20 le coeur isolé. Des chiens des, deux sexes de 13 à 15 kg sont anestliésiés au chloralose. s La pression artérielle générale est enregistrée à la carotide avec un capteur électrique. 25 La force contractile du coeur a été mesurée à l'aide d'une jauge de contrainte fixée sur la paroi du ventricule' droit. Les produits en solution dans du sérum physiologique sont administrés par voie intraveineuse (saphène externe). Les phénoxyalcoylamines de l'invention entraînent une augmen-30 tation de la force contractile du coeur, qui s'accentue avec le temps. Cette action dure en général plus de cent minutes. L'action cardiotonique se manifeste pour des doses allant de 0,5 à 2 mg/kg. Les produits ont été testés sur le coeur isolé de lapin maintenu en survie par la méthode de Langendorff. 35 On mesure la force contractile par l'intermédiaire d'une jauge de contrainte fixée sur le ventricule droit. La stimulation cardiaque se manifeste à des doses de 200 V environ. Il découle de ces essais que les phénoxyalcoylamines de l'in 70 46876 2119844 vention et leurs sels non toxiques sont utilisables en thérapeutique humaine pour le traitement curatif ou préventif des cardiopathies, comme médicament vasodilatateur coronarien, cardiotonique e t spasmolytique. Dans ces indications, le médicament est avantageusement administré par voie orale à raison de 150 à 750 mg de principe actif par vingt-quatre—heures. Toutes les formulations appropriées à cette voie d'administra^ tion peuvent être utilisées, le principe actif étant associé à un véhicule ou excipient pharmaceutiquement acceptable. A titre d'exemple d'une telle formulation, on citera : Comprimés à : 50 mg (dose moyenne) 100 mg (dose forte) Excipients : Talc Lactose Stéarate de Mg q.s.p. 1 comprimé. 70 46876 2119844 - revendications. - 1 - Phénoxyalcoylamines de formule : U3\ (l) Vs a ■ R0 R - CH - „ z O - CIî0 - CII - ( CH0 ) - NH - CH - CH_ «- 1 , 1 OH 10 R1 étant un groupe alcoyle, cycloalcoyle ou aryle. 2 - Phénoxyalcoylamines suivant la revendication 1, caractérisées en ce que leurs groupes alcoyle et les portions alcoyliques de leurs groupes alcoxy ont de 1 à 12 atomes de carbone. 3 - Phénoxyalcoylamines suivant la revendication 1, qui sont : 15 la méthyl-3' [(méthyl- C\ phénéthylamino)-2 éthoxy]-4' propiophénone, la diiodo-3',5' [(méthyl- phénéthylamino)-2 éthoxy]-4' propiophénone, la. méthoxy-3' [(méthyl- °( phénéthylamino ) -2 éthoxy]-4' cyclohexanophénone, la chloro-31 [(méthyl- phénéthylamino)-2 éthoxy]-4' butyrophénone, la méthoxy-3' [ (méthyl— c*( phénéthylamino ) 20 -2 éthoxy]-4' benzophénone, la mothyl-3' [(méthyl- 0^ hydroxy- /3 phénéthylamino)-2 éthoxy]-41 propiophénone, le méthoxy—31 [(cyclo-hexyl-1 hydroxy-1) méthylj-1' [(méthyl- phénéthylamino)-2 éthoxy] -4' benzène, le (hydroxy-1 propyl)-1' méthyl-3' [(méthyl-phénéthylamino)-2 éthoxy]-4' benzène, la méthyl-31 [hydroxy-2 25 (méthyl- Q\ phénéthylamino)-3 propioxy]-4' cyclohexanophénone, le méthyl-3' [(cyclohexyl-1 hydroxy-1) méthylj-1' [hydroxy-2 (méthyl- phénéthylamino )-3 propoxy]--!' benzène, la chloro-3' [(méthyl-phénéthylamino)-2 propoxy]-4' cyclohexanophénone et leurs sels d'addition avec des acides. 30 4 - Procédé de préparation des phénoxyalcoylamines suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on condense, avec hydrogénation subséquente du produit de condensation obtenu lorsqu'il com 70 46876 2119844 porte une double liaison sur la chaîne, une aminé de formule : CII„ R i 3 | iï2n - ch - cn y (ii) sur un intermédiaire pliénoxylé de formule : (III) Q I , , O - CII_ - CII - (CII_) - X (C c-~ XI dans laquelle X est un halogène, Q est de l'hydrogène ou un alcoyle, ou bien X et Q forment ensemble avec le groupe - CII - (CH.,) - sur 5 lequel ils sont fixés un groupe - Cil - CII0 ou - C - R , R étant \ / n J J 0 0 alcoyle, puis on réduit éventuellement le produit obtenu, R, R^, R^, A et n ayant les significations indiquées à la revendication 1. 5 - Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce qu'-10 on effectue la condensation au reflux dans un solvant, qui est de préférence alcoolique, par exemple de l'éthanol, avec présence d'un agent basique, notamment de triéthylamine, quand l'intermédiaire phénoxylé ne comporte pas de fonction cétone sur la chaîne latérale, et qui est de préférence benzénique, avec présence d'un agent 15 de fixation de l'eau, quand l'intermédiaire phénoxylé comporte une fonction cétone sur la chaîne latérale,, 6 - Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce qu'on effectue la réduction subséquente à la condensation, d'une double liaison sur la chaîne du produit de condensation dans un sol- 20 vant, notamment alcoolique, soit catalytiquenent, en présence de palladium sur carbone pour obtenir les phénoxyalcoylamines dans lesquelles le symbole A contient une fonction cétone, soit par voie catalytique, notamment en présence d'oxyde de platine, ou à. l'aide de borohydrures métalliques, tels le borohydrure de sodium ou de 25 potassium, pour obtenir les phénoxyalcoylamines dans lesquelles le symbole A contient une fonction alcool, 7 - Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce qu'on effectue le stade de réduction ultime par voie catalytique, 70 46876 2119844 notamment en présence d'oxyde de platine, ou à l'aide de borohydru res métalliques, tels le borohydrure de sodium ou de potassium. 8 - Un médicament utile notamment pour le traitement curatif ou préventif des cardiopathies et ayant en particulier des proprié 5 tés vasodilatatrices des coronaires, cardiotoniques et spasmolyti-ques, caractérisé en ce qu'il comprend, à titre de principe actif, une phénoxyalcoylaminé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3- 9 - Un médicament suivant la revendication 8, caractérisé en 10 ce qu'il est formulé en doses unitaires comprenant chacune de 50 à 100 mg de principe actif.