FR 2092035 A1 19720121 FR 7112699 A 19710409 La Présente invention concerne des haloalcanesulfonanilides substitués dans lesquels le radical phényle du groupement anilide et un autre radical phényle sont liés par un groupe choisi parmi -CHOH-, -CHOHCH2-, -C(CH3)OH-, et -C(C6115)OH- et o les cycles phényles sont éventuellement substitués. Ces composes ont une action physiologique, par exemple comme agents anti-inflamma- toires, comme agents anti-microbiens ou comme herbicides. Certains haloalcanesulfonanilides substitués sont connus. ainsi, de tels composés dans lesquels le cycle anilide est liF à un cycle phényle ?ar un groupe carbonyle constituent des agents nti-inflammatoires connus (voir par exemple le brevet britannique n 1 198 301 > .Cenendant, contrairement aux composés de l'invention, ces com nos'-s sont fortement aromatiques et stabilisés nar résonance car les deux cycles phényles sont unis par le grouse carbonyle riche en électrons @, , ce aui constitue un s@stème fortement conjugué. L'invention concerne une classe de composés de formule dans laquelle @x est un groupe haloalkyle inférieur comportant au moins un atome d'halogène uni l'atone de carbone &alpha;, ou deux atomes d'halogène unis a l'atome de carbone ss, P représente un atome d'hydrogène, un cation compatible avec l'usage pharmaceutique. un groupe alkyle comportant de 1 à 2 atomes de carbone ou un élément du groupe dans lequel A représente un atome d'oxygène ou une liaison carbone-carbone, @ représente un radical alkyle inférieur, Y et Y' sont choisis indépendamment parmi un groupe hydroxy, acétoxy, anino, halogéno et alkyle ou alcoxy comportant de 1 , atomes de carbone, et n et n' correspondent indépendamment à 0, 1 ou 2 et L représente -CHOH-, -CHOHCH2-, -C(CH3)OH- ou -C(C6H5)OH- (C6H5 représentant un cycle phényle). L'invention concerne étalement les procédés de préparation et l'utilisation de ces composés. On entend par le terne "inférieur", des groupes substituants (radicaux) contenant 1 à 4 atomes de carbone. R neut tertre un radical perhaloalkyle droit ou ramifié ou un radical alkvle x partiellement halogéné, et l'halogène @eut être le fluor ou le chlore, de préférence le fluor. Comme précédemment indiqué, @x comporte au moins un halogène uni , l'atome de carbone e, ou s'il n@v a pas d'halogène uni - l'atome de carbone e, au oins deux halogènes unis à l'atome de carbone ss. Les radicaux haloalkyles peuvent ne contenir qu'un type d'halogène (par exemple ils peuvent etre des radicaux fluoroalkyles), ou les halogènes peuvent etre de divers types.Lorsque ?.es halogènes sont de divers tvpes, il est préférable qu'il y sit un ou plusieurs atomes de fluor par atome de chlore. Une catégorie préfé- rentielle des composés est constituée par ceux dans lesquels Rx est un radical perfluoroalkyle. On préfère particulièrement les composés dans lesquels Rx est un radical trifluorométhyle ou difluorométhyle car ce sont généralement des composés anti-inflammatoires très actifs. te radical @ est de préférence un atome d'hydrogène ou un cation comDa- tible avec 8'usa.c pharmaceutique. Les composés dans lesquels R est un radical alkyle ou comme défini ci-dessus, sont généralement moins actifs que les composés correspondants dans lesquels R est un atome d'hydrogène ou un cation compatible avec l'usage pharmaceutique bien qu'ils soient souvent moins toxiques pour les mammifères. On préfère également les composés dans lesquels le groupe haloalkylsulfonamido est oriente en méta par rapport au-grouse , ainsi que les composés dans lesquels L représente -CHOH-. Il semble que ln variété active du composé soit celle dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, et oue les autres groupes P soient transformés in vivo pour former la variété active, bien que cette théorie ne limite l'invention en aucune façon. Si un composé jans lequel n est autre que l'hydrogène, 3 un meilleur rapport thérapeutique (DL50/DE35) par rapport au composé analogue dans lequel R est l'hvdrogène, on peut préférer ce composé nour l'usage thérapeutique. Les composés de l'invention dans lesquels @ est un sel compatible avec l'usage pharmaceutique sont de simples variantes de la variété active fondamentale. Cependant, ces sels permettent d'obtenir divers avantages tels qu'une meilleure absorption, une solubilité appropriée et une bonne stabilité, ainsi que d'autres avantages connus de l'homme de l'art. On préfère les composés dans lesquels n et n' sont égaux à zéro (c'est-àdire dans lesquels les cycles ne sont pas substitués sauf par les groupes haloalcanesulfonamido et -L-). Cependant, lorsque Y ct/ou Y' representent un atome d'halogène, il est referablc ou'il s'agisse du fluor ou du chlore. Egalement, lorsque Y ou Y' représente un groupe hydroxy ou amino, n et/ou n' sont de préférence égaux à 1. Lorsque R représente un atome d'hydrogène, les composes de l'invention sont de nature acide. Par conséquent, ils forment des sels, tels que les com@osés de formule I dans lesquels R est un cation comnatible avec l'usage pharmaceutique. Ces cations sont généralement constitués d'un métal alcalin (tel que le lithium, le sorliun et le potassium), d'un métal alcalino-terreux (tel cue le bar@um, le calcium et le magnésium), ou un autre métal (tel que l'aluminium, le zinc et lc fer), l'ammonium et les sels d'amine. Les sels d'amine comprennent les sels d'amines aliphatiques (par exemple alkyles): aromatiques et hétérocycliques, ainsi que ceux constitués par un mélange de ces types d structures.Les amines utiles @ la préraration des sels de l'invention peuvent être primaires, secondaires ou tertiaires et ne contiennent de préférence pas tolus de 20 atomes dc carbone. On peut préparer les sels d.: l'invention en traitant la forme acide (composés de formule I dans laquelle @ représente un atome d'hydrogène) avec une quantité sto-echiométrioue d'une baso approprié@ dans des conditions modérées. Les bases appropriées qu'on peut utiliser pour préparer les sels métalli aues sont les oxvdes, hydroxvdes, carbonates, bicarbonates et alcoolates métal- liques. On prépare également certains sels par réactions d'échange de cations (en faisant réagir un sel de l'invention avec un sel organique ou minéral dans une réaction d'échange de cations). Les sels organiques d'amine sont par exemple les sels de mornholine, de méthylcyclohexylamine, de glucosamine, etc.. On peut les préparer ainsi que les sels d'ammonium en faisant réagir la forme acide avec une base organique appropriée ou l'hydroxyde d'ammonium. On prépare souvent les sels de llinvention-en faisant réagir les précurseurs en solution aqueuse. Or. peut évpoter cette solution pour obtenir le sel du composé, généralement sous forme d'une poudre sèche. Dans certains cas, il est plus pratique d'utiliser un solvant non aqueux tel que des alcools, l'acétone, etc.. On traite alors la solution obtenu. pour éliminer le solvant, par exemple par évaporation sous pression réduite. Comme de nombreux sels sont solubles dans l'eau, on les utilise souvent sous forme de solutions aqueuses. On peut également les utiliser dans des préparations pharmaceutiques sous forme de capsules tour l'administration orale. Généralement, on prépare les composés de l'invention dans lesquels R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle et L est -CHOH- par réduction des benzophénones correspondantes selon la réaction suivante : dans laquelle Rx, Y, Y', n et n' ont la définition précédemment indiquée et M.H2 est un agent réducteur ou une combinaison d'agents réducteurs. M.H2 peut être un hydrure métallique complexe tel que le borohydrure de sodium, l'hydrure d'aluminium-lithium, une combinaison chimiaue réductrice telle que le zinc et l'hydroxyde de sodium dans l'éthanol ou une combinaison catalytique réductrice telle que l'hydrogène et le palladium sur charbon. On a constaté que le borohydrure de sodium est généralement efficace et suffisamment sélectif, et constitue donc l'agent réducteur gréférentiel. On dissout la benzophénone à réduire dans un solvant approprié pour réductions par le borohydrure de sodium tel que le méthanol, puis on la traite par un léger excès (allant jusqu'a io) de borohydrure de sodium en solution dans l'hydroxyde de sodium, il est généralement préférable d'effec- tuer cette addition en-dessous de 100C pour éviter des réactions exothermiques violentes. La durée de la réaction peut varier de 15 minutes à plusieurs semaines a la température ambiante. Généralement, un jour suffit à cette température, pour une réaction à échelle réduite. On obtient des durées de réaction plus courtes aux températures plus élevées. De préférence, on prépare les composés de l'invention dans lesquels L est et R un atome d'hydrogène en condensant les sels de métal alcalin de formylhaloalcanesulfonanili des avec des réactifs de Grignard, par exemple du chlorure de benzyl-magnésium; dans un solvant approprié tel que le tétrahydrofuranne. On prépare de pré férence les compositions dans lesquelles L est -C(CH3)OH- ou -C()OH- et R est un atome d'hydrogène, par réaction de sels de métal alcalin de benzophénones de formule II, avec des réactifs de Grignard méthyliques ou phényliques, par exemple l'iodure de méthyl-magnésium, le bromure de méthylmagnésium, le bromure de phényl-magnésium et l'iodure de phényl-magnésium. On peut utiliser des procédés classiques d'isolement des produits. On acidifie généralement la solution basique et on extrait le produit dans l'éther diéthylique, le dichlorométhane et similaires. On peut réaliser la purification des produits par distillation, recristallisation, chromatographie par élution et similaires On obtient fréquemment des huiles résistant à la cristallisation ou a la distillation, mais on peut utiliser l'analyse chimique et spectrographique pour confirmer leurs structures. Pour préparer les composés de l'invention dans lesquels R représente un radical alkyle inférieur, on peut faire réagir des composés de formule I dans lesquels R est un ion métallique par exemple le sodium ou le potassium avec une quantité stoechiométrique d'un bromure ou d'un iodure d'alkyle ou d'un sulfate de diaikyle dans un solvant approprié tel que l'acétone. On peut également transformer tout d'abord les sels métalliques des benzophénones intermédiaires correspondantes (formule II) ou des forsn'lhaloalca- nesulfonanilides (formule III) en intermédiaires N-alkyliques puis les faire réagir avec des agents réducteurs ou des composés de Grignard pour former les composés N-alkyliques de formule I. On prépare de R représente -8-A-Q préférence les composés de l'invention dans lesquels en faisant réagir les composés de formule I danq laquelle D-8-A-Q, R est un ion métallique avec un agent d'acylation de formule IV, dans laquelle Q et A ont été précédemment définis et D est un atome d'halogène, de préférence du fluor, du chlore ou du brome, ou un reste d'un anhydride, tel qu'un groupe acyloxy. -8-k-Q et On peut également préparer les composés dans lesquels R représente L représente -CHOH- en réduisant les benzophénones N-substituées intermédiaires correspondantes, en utilisant des agent réducteurs tels que le borohydrure de sodium ou l'hydrogène et du palladium sur charbon. On peut utiliser une grande diversité d'agents d'acylation de formule IV pour préparer le composé de l'invention, y compris les halogénures ou anhydrides d'acyle, des haloformiates et similaires. Ces composés sont soit directement disponibles soit dans le cas de certains chloroformiates facilement préparés à tartir du phosgène et de l'alcool approprie. On prépare les benzophenones intermédiaires de formule II ci-dessus dans lesquelles R représente un atome d'hydrogène en condensant une aminobenzoDhénone avec un halogénure ou un anhydride d'haloalkylsulfonyle selon la réaction suivante dans laquelle Rx, n, n', Y et Y' ont la même définition que ci-dessus et X représente un atome d'halogène, de préférence de chlore ou de fluor, ou le groupe anhydride correspondant -OS02R (Rx ayant la meme définition que ci dessus). On porte ensemble des quantités approximativement équivalentes des composes réagissants à des températures comprises le plus souvent entre environ -150 et 1500C. S'il est nécessaire ou souhaitable, on peut effectuer la réaction dans un récipient sous pression.Il est avantageux, sans que ce soit indispensable, d'effectuer la réaction en présence d'un accepteur d'acide tel que les carbonates et bicarbonates alcalins ou alcalino-terreux ou une amine tertiaire telle que la pyridine, la triéthylamine ou la N,N-dimethylaniline. La quantité d'accepteur d'acide peut varier de façon importante cependant, on emploie courmmnent un excès de 10 moles 96 de la quantité de base suffisante pour s'unir è l'acide fort (HX) libéré. On effectue généraLement la condensation en présence d'un solvant organique inerte approprie. Des solvants caractéristiques convenant à cet effet sont le chlorure de méthylène, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le benzène, le toluène, l'éther bis( 2-méthocyéthylique ), l'acétonitrile, le nitrométhane, et similaires. Lorsque la réaction est terminée, si le solvant n'est pas miscible à l'eau, on peut extraire le mélange obtenu par une solution aqueuse diluée de base. Le produit, qui est sous forme d'un sel généralement soluble dans la couche aqueuse, en est précipité par addition d'un acide minéral tel que l'acide chlorhydrioue ou l'acide sulfurique, et on le recueille par filtration. On peut également laver le mélange obtenu par l'acide chlorhydrique en solution aqueuse, évaporer le solvant sous vide, et on dissout le résidu dans une solution aqueuse diluée de base qu'on lave par le dichlorométhane et qu'on traite par un charbon décolerant. On transforme alors le produit sous forme d'un sel, en sa forme acide, et on l'isole comme décrit ci-dessus. Si le solvant réactionnel est miscible à l'eau, on obtient généralement le produit en diluant le mélange réactionnel avec de l'eau. On sépare et on purifie selon des techniques classiques le produit, sous forme d'un solide ou d'une huile. Les composés préparés selon les modes opératoires précédents sont des solides cristallins qu'on purifie en général par recristallisation dans l'alcool en solution aqueuse, le trichloroéthylène. l'hexane, les melanses benzène-hexane et similaires. La chromatographie par élution constitue également une technique de purification utile. On prépare les formylhaloalcanesulfonanilides intermédiaires dans lesquels Rx, Y et n ont été définis ci-dessus à partir de composés connus en sulfonylont les dialcoxyméthylanilines correspondantes selon le mode opératoire générl utilisé pour préparer les benzophénones (II) et en agitant le produit avec un acide en solution aqueuse (HCl) pour former in situ le produit désiré. Les conditions réactionnelles et les techniques d'isolement et de purification sont également semblables à celles utilisées pour préparer les benzophénones intermédiaires. Un autre procédé avantageux d'obtention des benzophénones de formule II dans lesquelles Y ou Y' renrésentent un radical hydroxy, implique le clirage du radical alcoxy des sulfonanîlides correspondantes dans lesquelles Y ou Y' représente un radical alcoxy. Ceci peut etre facilement réalisé avec des mélanges d'acide iodhydrique et d'acide acétique. Sinon, on peut utiliser d'autres techniques de clirage d'éther, utilisant par exemple un mélange d'acide bromhydrique et d'acide acétique. Dans les composés de formule II, lorsque R représente un atome d'hydrogène, cet hydrogène est de nature acide. Par conséquent, ces composés forment facilement des sels de métaux alcalins, alcalino-terreux, d'amines et similaires. On prépare facilement de nombreux sels de benzophénones en ajoutant la quantité stoechiométrique de la base choisie en solution dans un solvant inerte au composé acide. On traite la solution obtenue pour éliminer le solvant, oar exemple par évaporation sous pression réduite. On prépare facilement les composés de formule II dans lesquels R représente un radical alkyle en faisant réagir les composés de formule II dans lesquels R représente un atome d'hydrogène ou un cation, avec un halogénure d'alkyle. Cette technique d'alkylation est connue dans l'art. Les anhydrides et halogénures (par exemple chlorures et fluorures) d'haloalcanesulfonyle utilisables comme matières Premières dans ces procédés sont connus dans l'art, oar exemple les chlorure de fluorométhanesulfonyle, chlorure de fluorochlorométhanesulfonyle, chlorure de difluorométhanesulfonyle, chlorure de di chlorométhanesulfonyle , chlorure de 2,2,2-trifluoroéthanesulfonyle, chlorure de trifluorométhanesulfonyle, chlorure de 1,1,2,2-tétrafluoroéthanesulfonyle, chlorure de bromométhanesulfonyle, chlorure de 2,2,3,3-tétrafluoropropanesulfonyle, chlorure de 2-hydroperfluoropropanesulfonyle, et bien d'autres. Les aminobenzophénones utilisées pour produire les benzophénones de formule II sont généralement décrites dans la littérature chimique ou peuvent etre préparées par réduction des nitrobenzophénones substituées correspondantes connues. Les nitrobenzophénones ou aminobenzophénones qui ne sont pas décrites de façon particulière dans la littérature chimique, peuvent entre préparées selon des méthodes connues dans la littérature s'appliquant à des composés analogues. Des exemples de talles matières premières sont la 5-amino-2-chlorobenzophénone, 3-amino-4'-fluorobenzophénone, 3-amino-5-bromobenzophénone, 3-amino-4'-éthylbenzophénone, 3-amino-2' -éthoagbPnzophénone , 3-amino-4'-éthoxybenzophénone, etc.. Comme précédemment indiqué, les composés de l'invention constituent des agents anti-inflammatoires actifs et certains ont également un pouvoir antimicrobien et herbicide. Dans chaque cas, l'activité a été constatée en utilisent les méthodes standards d'essai de présélection. Les composés convenant particulièrement comme agents antimicrobiens sont ceux dans les quels R représente un atome d'hydrogène et R un radical perhaloalkyle. x On peut facilement démontrer l'activité anti-inflammatoire en utilisant des essais destinés à mesurer le pouvoir qu'ont ces composes de s'opposer à l'oedème local qui est une caractéristique de la réponse anti-inflammatoire (essai d'oedème de la patte du rat) et a inhiber la formation des manifestations érythémateuses de l'inflammation (essai d'érythème du cobaye). On effectue le test de l'oedème sur des rats femelles adultes. Un groupe de dix rats sert de témoins n@n traites et un autre groupe de 10 rats reçoit le composé étudié à des intervalles divers avant la production de l'oedème, généralement de 15 minutes, une heure et/ou 18 heures. On administre le composé étudié sous forme d'une suspension dans une- solution aqueuse à 4% dans la gomme arabique. On provoque l'oedème par injection plantaire de 0,5% de carraghénine (0,1 ml par patte) dans la patte posté- rieure droite. La patte postérieure gauche reçoit un volume semblable de solution saline à 0,9%. Trois heures après, on détermine au pléthysmographe le volume de chaque patte postérieure.On exprime l'oedème par l'augmentation du volume de la patte ayant reçu l'injection de produit oedématiant (volume de la patte injectée par l'agent oedématiant moins le volume de la patte injectée par la solution saline) On calcule- le pourcentage d'inhi bition en divisant le pourcentage moyen d'augmentation de l'oedème chez les animaux traités par les composés de l'invention par le pourcentage moyen d'augmentation de l'oedème chez les animaux témoins non traités, puis en multipliant par -100. Une dose active est celle donnant une inhibition statistiquement significative de l'oedème provoqué, généralement une inhibition d'environ 30 à 35%. Les références princinales de cette méthode sont 1. Adamkiewicz et coll., Canada. J. Biochem. Physio. 33, 332, 1955 2. Selye, Brit. Med. J. 2, 1 129, 1959 ; et 3. Winter, Proc. Soc. Exper. Biol. Med. 1-11, 544, 1962. On réalise le test de l'érythème sur des cobayes albinos adultes des deux sexes pesant 400 à 600 g. On retire le poil de l'abdomen des animaux en utilisant un mélange épilatoire l'après-midi de la veille de l'essai. Un groupe de 5 animaux sert de témoins non traités, tandis qu'un autre groupe de 5 animaux reçoit le compose étudié 30 minutes avant exposition directe à la lumière ultraviolette. Pour provoquer l'érythème, on maintient l'animal sur une planchette. On expose alors 3 éléments circulaires (6 à 8 m de diamètre) des zones abdominales ventrolatérales de l'animal à une quantité déterminée de rayonnements ultraviolets. Deux heures après exposi-. tion, on note l'érythème de O à 5 en fonction de son intensité et de son étendue (cercles complets ou partiels). La notation maximum par animal est de 15. On détermine le pourcentage d'inhibition à partir de la notation moyenne du groupe traité par rapport au groupe non traité. On considère qu'une dose active est celle apportant une inhibition significative statistiquement de l'érythème induit, généralement une inhibition de 35 à 40%. Des modifications de cet essai portent sur la durée et le mode dtadministration du produit. Les références principales de cette méthode sont 1. Wilhermi, Schweiz. Med. Wschr. 79, 577, 1949, et 2. Winder et coll., 4rch. Tint. Pharmacodyn. 116 361, 1958. On administre de préférence les composés de l'invention par voie orale pour supprimer les symptômes inflammatoires chez les mammifères, par exemple sous forme de suspensions dans la gomme arabique à 4%, mais on peut également les administrer par voie Parentérale. Les doses sont généralement d'environ t à 500 mg/kg de poids corporel du mammifère à traiter. On détermine l'activiste antlmicrobienne des composes de l'invention en utilisant des méthodes standards de présélection reposant sur les méthodes décrites par Vincent, J.G. et Vincent, Helen W., Proc. Soc. Exptl. Biol. ,ed. 55 162-164, 1944 et Davis, B.D., et Mingioli, E.S., Jour. Bact. 66 129-136, 1953. L'invention sera mieux comprise à la lecture de la description détaillée qui suit de quelques exemples non limitatifs représentant des modes de réalisation de l'invention. Aucun point de fusion n'est corrigé. Toutes les parties sont exprimées en poids sauf indication contraire. EXEMPLE 1 On dissout 7,7 g (0,025 mole) de 3-benzoyldifluorométhanesulfonanilide dans 50 ml de méthanol, on refroidit la solution en-dessous de 50C et on la traite par 1,3 g (0,030 mole) de borohydrure de sodium dans 25 ml d'une solution à 10% dthydroxyde de sodium pendant 30 minutes. On agite la solution à la température ambiante pendant 1,5 heure puis on la dilue par 50 ml d'eau. On n'isole pas le sel de sodium du benzhydrol substitué mais on traite la solution par de l'acide chlorhydrique à 5% jusqu'à ce qu'elle soit acide. On extrait la solution par le dichlorométhane, on sèche les extraits sur sulfate de magnésium et on élimine le solvant sous vide pour obtenir une huile.L'huile cristallise très lentement par grattage et refroidissement en donnant du 3'-(phénylhydroxyméthyl)difluorométhane- sulfonanilide, p.f. 77,5-790C après recristallisation dans le cyclohexane. Analyse : Calculée pour C14H13F2N03S : C = 53,7% ; H = 4,2% ; N = Trouvée : C = 53,7% ; H = 4,1% > N = En utilisant pratiquement le meme mode opératoire, on prépare le 3'-(phénylhydroxyméthyl)trifluorométhanesulfonanilide, oui est un solide blanc, p.f. 67,5-69 C. Analyse Calculée pour C14H12F3NO3S : C = 50,8% ; H = 3,7% ; N = Trouvée : C = 51,4% ; H = 3,71 q N = On prépare les composants suivants à partir des benzophénones correspondantes, en utilisant le même mode opératoire Exemple Composé Point de fusion ( C) n 3 3'-(4-chlorophénylhydroxyméthyl)tri- 91-92 fluorométhanesulfonanilide 4 3'-(4-méthylphénylhydroxyméthyl)tri- 65-67 fluorométhanesulfonanilide D'autres composés préparés selon le même procédé figurent dans le tableau suivant avec les points de fusion des benzophénones constituant leurs précurseurs immédiats. Exemple Point de fusion n0 de la Composé Benzophénone ( C) 5 116-119 3'-(phénylhydroxyméthyl)fluorométhane sulfonanilide 6 133-136 4'-hydroxy-3'-(phénylhydroxyméthyl)-trifluoro methanes7ilfonanilide 7 135-137 3'-(4-chloro-2-méthylphénylhydroxyméthyl)tri fluorométhanesulfonanilide 8 huile N-méthyl-3'-(phénylhydroxyméthyl)-trifluoro méthanesulfonanilide 9 huile N-éthyl-3'-(phénylhydroxyméthyl)-trifluoro mdthanesulfonanili de 10 105,5-107 3'-(phénylhydroxyméthyl)-2,2,2-trifluoro éthanesulfonanilide 11 122,5-124,5 3'-(4-méthoxyphénylhydroxyméthyl)-trifluoro méthanesulfonanilide 12 118-120 3'-(4-méthoxyphénylhydroxyméthyl)-difluoro méthanesulfonanilide 13 116,5-118,5 3'-(4-méthoxyphénylhydroxyméthyl)-fluoro méthanesulfonanilide 14 136-137 4'-(phénylhydroxyméthyl)trifluorométhane sulfonanilide 15 131-133 3'-(2-hydroxyphénylhydroxyméthyl)-trifluoro méthanesulfonanilide 16 118-120 3' -( 4-méthylphénylhydroxyméthyl)-fluoro- méthanesulfonanilide 17 127-129 3'-(4-chlorophénylhydroxyméthyl)difluoro méthanesulfonanilide 18 101-102 3'-(3-chlorophénylhydroxyméthyl)trifluoro methanesulfonanili de 19 72-74 3'-(2-chlorophénylhydroxyméthyl)trifluoro méthanesulfonanilide 20 92-93 3'-(2-méthylphénylhydroxyméthyl)trifluoro méthanesulfonanilide 21 95-97 3'-(phénylhydroxyméthyl)perfluoroéthane sulfonanilide 22 134-136 3'-(4-fluorophénylhydroxyméthyl)trifluoro méthanesulfonanilide 23 106-108 4'-chloro-3'-(phénylhydroxyméthyl)-trifluoro methane qulfonani li de 24 80-80,5 3'-(phénylhydroxyméthyl)-2-hydroperfluoro éthanesulfonanilide Exemple Point de fusion n de la Composé Benzophénone ( C) 25 99-102 4'-chloro-3'-(phénylhydroxyméthyl)-difluoro méthanesulfonanilide 26 82-83 1 '-chloro-3 '- ( 4-chlorophénylhydroxyméthyl) trifluorométhanesulfonanilide 27 133-134 4 '-chloro-3' -(4-fluorophénylhydroxyméthyl) trifluorométhanesulfonanilide 28 95-97 3'-(phénylhydroxyméthyl-chlorométhane sul fonani li de 29 132-134 5'-amino-3'-(phénylhydroxyméthyl)trifluoro méthanesulfonanilide EXEMPLE 30 On fait réagir le 3'-(phénylhydroxyméthyl)trifluorométhanesulfo- nanilide avec une quantité équimoléculaire d'hydroxyde de sodium dans l'acétone, puis on élimine le solvant sous vide pour obtenir le 3'-(phénylhydroxyméthyl)trifluorométhanesulfonanilide sodique. EXEMPLE 31 On dissout 16,5 g (0,050 mole)de 3-ben @oyltrifluorométhanesulfonanilide dans 250 mi d'méthanol et on le réduit Far lthydrogène gazeux sous une pression d'environ 3 bars, avec comme catalyseur du palladium sur carbone. Lorsque l'absorption d'hydrogène est terminée, on filtre la solution puis on évapore le filtrat pour obtenir le 3'-(phénylhydroxyméthyl)trifluoro- méthanesulfonanilide sous forme d'une huile. On purifie le produit par chromatographie par élution. EXEMPLE 32 On dissout 10 g (0,025 mole) de N-éthoxycarbonyl-3-benzoyltrifluoro- méthanesulfonanilide dans 150 ml d'méthanol et on ajoute 150 ml de 1,2-diméthoxyéthane sous atmosphère d'azote et 0,47 g (0,0125 mole) de borohydrure de sodium et on agite le mélange pendant une nuit à la température ambiante. On évapore les solvants et on lave le résidu avec de l'hydroxyde de sodium à 5%, de l'acide chlorhydrique a 5% puis de l'eau. On extrait alors le résidu par le benzène, on sèche les extraits sur sulfate de magnésium et on élimine le solvant sous vide On purifie le produit par chromatographie par solution sur alumine neutre, en utilisant comme éluants l'hexane, lthexane-benzène, le benzène le dichlorométhane, puis l'éthanol.On rechromatographie les secondes et troisièmes fractions, puis on les sèche soigneusement pour obtenir le N-éthoxyearbony1-3-phényl- hydroxyméthyltrifluorométhanesulfonanilide sous forme d'une huile limpide Analyse Calculée pour C17H16F3NO5S : C = 50,7% ; H = 4,0% ; N = 5,5% Trouvée : C = 50,8d ; E = 3,9g ; N = EXEMPLE 33 On réduit le N-propionyl-3-benzoyltrifluorométhanesulfonanilide selon le procédé de l'exemple 31 pour obtenir le N-propionyl-3-phényl- hydroxyméthyltrifluorométhanesulfonanilide. EXEMPLE 34 On réduit 27,7 g (0,084 mole) de 2-benzoyltrifluorométhanesulfona- nilide selon le procédé de l'exemple 31 pour obtenir du 2-phénylhydroxy- méthyltri fluorométhane sul fonani li de qu'on purifie par chromatographie par élution et recristallisation dans le trichloroethylène sous forme d'un solide blanc, p.f. 187,5-188,5 C. EXEMPLE 35 On prépare à partir de 1,22 g (0,05 mole) de magnésium et 7,85 g (0,05 mole) de bromobenzène une solution de bromure de phényl-magnésium dans le tétrahydrofuranne. On ajoute à cette solution en deux heures ( à la température ambiante) une solution de 17,6 g (0,05 mole) de 3-benzoyl- trifluorométhanesulfonanilide sodique dans 75 ml de tétrahydrofuranne. Après 3 heures supplémentaires d'agitation, on concentre la suspension par évaporation sous vide, et on traite le résidu avec 100 ml d'acide sulfurique à 10%. On extrait le mélange par l'éther diéthylique et le dichloromethane, on combine les couches organiques et on les sèche sur sulfate de magnésium, puis on concentre par évanoration sous vide pour obtenir une huile. On purifie l'huile par chromatographie sur silice, on élue par le trichloroéthylène et le benzène. On recristallise deux fois le produit dans le cyclohexane pour obtenir des cristaux blancs de 3-(diphénylhydroxyméthyl)trifluorométhanesulfonanilide, p.f. 108,5-109,5 C. Analyse Calculée pour C20H16F3N03S : C = 59,1% ; H H = 4,0% Trouvée : C = 59,2% ; H = 4,1%. EXEMPLE 36 On transforme 68,7 g (0,27 mole) de 3-formyltrifluorométhanesulfo- nanilide en son sel de sodium en les agitant avec 270 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 1N, puis en évaporant sous vide pour obtenir une poudre marron jaune, p.f. 226-2270C (décomposition). On prépare une solution de chlorure de benzyl-magnésium dans le tétrahydrofuranne à partir de 3,64 g (0,15 mole) de magnésium et 19,0 g (0,15 mole) de chlorure de benzyle. On ajoute à cette solution 13,1 g (0,05 mole) de 3-formyltrifluorométhanesulfonanilide dans 50 ml de tétrahydrofuranne. On distille la solution pour chasser le tétrahydrofuranne. On ajoute du benzène, on refroidit la solution et on la lave par l'acide sulfurique dilué puis on extrait les eaux de lavage par le dichlorométhane. On combine les fractions de benzène et de dichlorométhane puis on les évapore sous vide. On dissout le résidu dans une solution diluée d'hydro- xyde de sodium et on extrait cette solution par le dichlorométhane, puis on l'acidifie par l'acide chlorhydrique concentré pour obtenir le-3-(2'-phényl- l'-hydroxyéthyl)trifluorométhanesulfonanilide. Par cristallisations répétées dans le benzène et traitement au charbon décolorant, on obtient des cristaux blancs, p.f. 101,5-103,5 C. Analyse Calculée pour C15@14F3NO3S : C = 52,2% ; H = 4,1% ; N = Trouvée : G = 51,9% ; H H = 4,3% ; N = EXEMPLE 37 On traite 0,075 mole de bromure de méthyl-magnésium dans le tétrahydrofuranne par 16,3 g (o,o46 mole) de 3-benzoyltrifluorométhanesulfo- nanilide sodique dans le tétrahydrofuranne. Après avoir agité pendant 3 heures, on concentre le mélange par évaporation sous vide, on traite le résidu par l'acide sulfurique à 10%, puis on l'extrait par l'éther diéthylique et le dichlorométhane. On combine les couches organiques, on les sèche sur sulfate de magnésium, on les filtre et on les évapore sous vide.Le résidu est une huile constituée de 3-(1'-phényl-1'-hydroxy- éthyl)trifluorométhanesulfonanilide, qu'on peut isoler sous forme de sel de triéthylammonium. On dissout le 3-(1'-ohCnyl-7 '-hudroyéthyl)trifluorométhanesulfo- nanilide dans l'éther diisopropylique, on le chauffe avec un.excès de triéthylamine et on recristallise le solide blanc deux fois dans un mélange d'isopropanol et d'éther diisopropylique pour obtenir le 3-(1'-phényl-1'-hydroxyéthyl)trifluorométhanesulfonanilide de triéthylammonium, p.f. 124-126 C. Analyse Calculée pour C15H15F3NO3S.C6H15N : C = 56,3% ; H = 6,75% ; N = 6,3% Trouvee C = 56,7% ; H = 6,6% ; N = 6,4%. Le composé de cet exemple s'est révélé un agent antimicrobien actif, mais il n'a pas d'action anti-inflammatoire significative à la dose de 100 mg/kg. Bien entendu, l'invention n'est nullement limitée aux exemples décrits, elle est susceptible de nombreuses variantes, accessibles a l'homme de l'art, suivant les applications envisagées et sans qu'on s'écarte pour cela de l'esprit de l'invention. REVENDICATIONS 1.- Haloalcanesulfonanilides substitués , caractérisés en ce qu'il ont pour formule dans laquelle Rx représente un groupe haloalkyle inférieur comportant au moins un atome d'halogène lié à atome de carbone e, ou deux atomes d'halogène liés b l'atome de carbone 8, R représente un atome d'hydrogène, un cation compatible avec l'usage pharmaceutique, un tant de un à deux atomes de carbone ou un constituant groupe alkylg compor du groupe dans lequel A représente un atome d'oxygène ou une liaison carbone-carbone, Q représente un radical alkyle inférieur, Y et Y' sont choisis séparément parmi les radicaux hydroxy, acétoxy, amino, t.alogéno et allyle ou alcoxy comportant de un à trois atomes de carbone, n et n' représentent séparément zéro, un ou deux, et L est un radical -CHOH-, -CHOHCH2-, C(CH3)0H- ou c(C6H5)OH-. 2.- Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que Rx renferme un atome de carbone. 3,- Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que Rx représente un groupe fluoroalkyle. 4.- Composés selon la revendication 3, caractérisés en ce que R x représente un groupe difluorométhyle. 5.- 3'-(phénylhydroxyméthyl)difluorométhanesulfonanilide selon la revendication 4. 6.- Composes selon la revendication 1, caractérisés en ce que Rx représente un groupe perfluoroalkyle. 7.- Composés selon la revendication 6, caractérisés en ce que Rx représente un groupe trifluDrométhyle. 8.- 3'-(phénylhydroxyméthyl)trifluorométhanesulfonanilide selon la revendication 7. 9.- Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R représente le radical 10.- N-éthoxycarbonyl-3-phénylhydroxyméthyltrifluorométhanesulfonanilide selon la revendication 9. 17,- Composés suivant la revendication 1 et notamment le 3-(2'-phényl-1'-hydroxyéthyl)trifluorométhanesulfonanilide, le 3- phényl-1'-hydroxyéthyl)trifluorométhanesulfonanilide de triéthylammonium et le 3-(diphénylhydroxrméthyl)trifluorométhanesulfonanilide. 12.- Application des composes suivant l'une quelconque des revendications 1 à 11, au traitement de l'inflammation notamment chez les mammifères, caractérisée en ce que ledit traitement consiste à administrer une dose efficace inférieure à la quantité toxique d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 11. 13.- Traitement selon la revendication 12, caractérisé en ce que l'administration se fait par voie orale.