FR 2092024 A1 19720121 FR 7112481 A 19710408 La présente invention concerne l'acide (+)-ss-amino-ss- (3,4-diméthoxy-phényl)-propionique, répondant à la formule I ainsi qu'un procédé pour la fabrication dudit acide. L'acide (+)-ss-amino-ss-(3,4-diméthoxy-phényl)-propionique présente de précieuses propriétés pharmacologiques. C'est ainsi qu'il manifeste en particulier une action d'abaissement de la tension artérielle que l'on peut constater lors d'essais sur les animaux, par exemple sur des rats ou des chiens présentant de l'hypertension rénale, lors de l'administration buccale ou souscutanée à des doses d'environ 30 mg/kg åusqutà environ 300 mg/kg. L'acide (+)-ss-amino-ss-(3,4-diméthoxy-phényl)-propionique peut, en conséquence, être utilisé en tout premier lieu comme agent agissant contre lthypertension. L'acide (+)-ss-amino-ss-(3,4-diméthoxy-phényl)-propionique s'obtient par des méthodes connues en elles-mêmes. Ainsi, on peut, par exemple, obtenir l'acide (+)-0- amino-ss-(3,4-diméthoxy-phényl)-propionique par le procédé consistant à convertir en groupe carboxyle le radical R1 d'un composé de formule IIa ayant la même configuration absolue (spatiale) que l'acide ( -amino-p-(3,4-diméthoxy-phenyl)-propionique, tel qu'un composé de formule IIb R1 représentant, dans ces formules, un radical convertible en groupe carboxyle. Un tel radical R1 convertible en groupe carboxyle est constitué notamment par un radical transformable en groupe carboxyle par hydrolyse. Un tel radical transformable par hydrolyse en groupe carboxyle est constitué, par exemple par un groupe dérivé fonctionnel du groupe carboxyle. Un groupe dérivé fonctionnel du groupe carboxyle est, par exemple, le groupe cyano ou un groupe dérivé fonctionnel du groupe carboxyle présentant un groupe oxo ou thio-oxo. L'hydrolyse d'un groupe cyano s'effectue de manière usuelle, par exemple en présence d'une base forte, telle qu'un hydroxyde alcalin, hydroxyde de sodium ou de potassium par exemple, ou en présence d'un acide fort, acide minéral tel que l'a- cide chlorhydrique, par exemple, et éventuellement avec addition d'un agent oxydant tel que l'acide nitreux. Un groupe dérivé fonctionnel du groupe carboxyle présentant un groupe oxo ou thio-oxo est constitué, par exemple, par un groupe carboxyle estérifié ou amidé, un groupement halogénure d'acide (tel que chlorure d'acide), anhydride d'acide (également cétène, par exemple), azide ou thio-amide, pouvant être convertis en groupe carboxyle par traitement par l'eau, par exemple. La conversion s 'effectue de manière usuelle, en présence, si on le désire, d'agents fixateurs d'acides, tels que les bases organiques ou minérales, ou, éventuellement, de catalyseurs et /ou d'agents oxydants, le cas échéant en milieu acide ou neutre. Un groupement thio-amide approprié est, par exemple, un groupe morpholino-thio-carbonyle. On peut en outre obtenir l'acide (+)-ss-amino-ss-(3s4- diméthoxy-phényl)-propionique en isolant la forme (+) à partir de l'acide D1-ss-amino-ss-(3,4-diméthoxy-phényl)-propionique. La séparation de la forme (+) peut s'effectuer de la manière classique pour le dédoublement des racimates. Dans ce but, on peut convertir le racémate, par exemple, en sels, tels que les sels de bases optiquement actives appropriées, telles que a-phényléthyl-amine, ou a-(1 -naphtyl)-éthyl- amine optiquement actives, quinine, cinchonidine ou brucine, ou en sels d'addition acide avec des acides optiquement actifs appropriés, tels que l'acide camphre-sulfonique optiquement actif.Les mélanges de sels diastéréoisomères (inverses optiques) obtenus -sont ensuite scindés en chacun des sels inverses optiques par des procédés basés sur des différences physico-chimiques, par exemple de solubilité, aptitude à la-cristallisation, etc, et, éventuellement,- les (+)-amino-acides sont mis en liberté par traitement par des acides ou, respectivement, bases appropriées, mais on peut aussi, par exemple, précipiter le (-)-amino-acide sous forme de sels à partir d'une solution du racémate par réaction avec des base-s ou acides optiquement actifs appropriés, tels que ceux cités plus haut, les éliminer, et récupérer, à partir des eaux-màres, le (+)-amino-acide désiré. En outre, on peut aussi séparer la forme (+), à partir du composé DL par cristallisation fractionnée dans un solvant approprié, le cas échéant dans un solvant optiquement actif, ou par chromatographie, comme, notamment, la chromatographie en couche mince, sur un matériau-support optiquement actif, ou encore par traitement au moyen de micro-organismes appropriés. On peut encore obtenir l'acide (+)p-amino--(3,4-dimé- thoxy-phényl)-propionique en convertissant en groupe amino le radical R4 dans un composé de formule IIIa ayant la même configuration spatiale que l'acide (+)-ss-amino-ss- (3,4-diméthoxy-phényl)-propionique, tel qu'un composé de formule IIIb R4- représentant dans ces formules un radical convertible en groupe amino. De tels radicaux R4 sont constitués notamment par des groupes amino portant un radical éliminable par réduction ou par solvolyse. Des radicaux éliminables par réduction sont, par exemple, des radicaux --aralcoxycarbonyle, tels que le radical benzyl oxycarbonyle. La réduction peut s'effectuer de manière usuelle, et notamment par -hydrogénobjse, paiexemple par l'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation, palladium ou platine par exemple. D'autres radicaux appropriés de ce type sont cons titubés par des radicaux ss-halo-éthoxyearbonyle, tels que les radicaux 2,2,2-trichloréthoxy-, 2,2 ,2-tribromo-éthoxy-, 2-bromoéthoxy-, 2-iodo-éthoxy- et benzoylméthoxy-carbonyle. La réduction peut s'effectuer de manière habituelle, en particulier par les métaux (procédé dit "par l'hydrogène naissant").L'hydrogène naissant peut être obtenu ici par action de métaux ou alliages métalliques sur des agents fournisseurs d'hydrogène, tels qu'acides carboxyliques, alcools ou eau, le- zinc- et les alliages de zinc en association avec l'acide acétique entrant ici plus particulièrement en ligne de compte. La réduction des groupes 13-halo-éthoxycarbonyle peut s'effectuer,- de préférence, par les composés de chrome-II, tels que le chlorure ou l'acétate chromeux. Les radicaux éliminables par solvolyse sont constitués principalement par les radicaux éliminables par hydrolyse ou hydrazinolyse. Des groupes amino portant des radicaux éliminables par hydrolyse sont par exemple -les groupes ami-no acylés. Les groupes amino acylés sont par exemple ceux dans lesquels les radicaux acyle sont des radicaux oxycarbonyle, tels que les radicaux alcoxy-carbonyle, radicaux t.butoxycarbonyle par exemple, aralcoxy carbonyle, radicaux carbobenzoxy par exemple, et surtout radicaux alcanoyle inférieurs ou aryloyle, par exemple radicaux acétyle, benzoyle ou phtaloyle. L'hydrolyse s'effectue, de manière usuelle, au moyen d'agents hydrolysants, et par exemple en présence d'agents acides. Des agents acides appropriés sont, par exemple, des acides minéraux dilués, tels que l'acide sulfurique dilué, ou un halohydracide, tel quel-'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique. On peut toutefois aussi convertir en un groupe amino un radical t.butoxycarbonyl-amino en milieu anhydre, par exemple par traitement par un acide approprié tel que l'acide trifluoracétique. Des groupes amino portant des radicaux éliminables par hydrazinolyse sont par exemple les groupes phtalimido. Ceux-ci peuvent être convertis en groupe amiino de façon usuelle, par exemple par traitement par l'hydrazine, éventuellement sous forme de son hydrate. De plus, on peut obtenir l'acide (+)-0-amino-ss-(3,4- diméthoxy-phényl)-propionique par ce moyen que, dans un composé de formule IVa ayant la même configuration spatiale que l'acide (+)-ss-amino-ss- (3,4-diméthoxy-phényl)-propionique, comme par exemple dans un composé de formule IVb formules dans lesquelles Ph représente un radical convertible en radical 3,4-diméthoxyphényle, on convertit Ph en un tel radical Un radical Ph convertible en radical 3,4-diméthoxy- phényle est par exemple un radical phényle portant, au lieu d'au moins un des groupes méthoxy, et pour chacun de tels groupes, un groupe hydroxyle.La conversion de tels radicaux hydroxyphényle en radical 3,4-diméthoxyphényle se réalise de façon habituelle, en particulier par réaction du radical hydroxyphényle avec un ester méthanolique réactif ou avec un diazométhane. Un ester méthanolique réactif approprié est, en particulier, un méthanol estérifié par un acide. fort, minéral ou organique, par exemple par un halo-hydracide tel que l'acide bromhydrique ou l'acide iodhydrique, l'acide sulfurique, ou par un acide sulf o- nique arganique, tel qu'un acide sulfonique aromatique, acide benzène- ou toluène-sulfonique, par exemple. Le sulfate diméthy- lique, par exemple, convient tput particulièrement.On fait réagir avantageusement,-dans les réactions ci-dessus, avec un ester méthanolique réactif, un agent de condensation, en particulier un agent de condensation alcalin, tel qu'un carbonate ou bicarbonate alcalin ou alcalino-terreux, carbonate ou bicarbonate de potassium par exemple. Le diazométhane est employé de préférence dans un solvant approprié tel qu'éther, éthanol ou benzène. Eve- tuellement, le groupe amino est, dans ces réactions, protégé, en particulier comme indiqué plus loin. La présente invention concerne également ceux des modes de réalisation du procédé dans lesquels on interrompt l'opération à l'un quelconque de ses stades, ou dans lesquels on part d'un composé pouvant être obtenu comme produit intermédiaire dans l'un quelconque des stades et on effectue les étapes manquantes, ou encore on forme un produit de départ dans les conditions de la réaction, ou, éventuellement, on l'utilise sous forme de sel. Les réactions mentionnées sont réalisées de façon usuelle en présence ou non d'un diluant, d'un agent de condensation et/ou d'un catalyseur, à basse température, à la température ordinaire ou à chaud, et éventuellement en vase clos et/ou enmtmosphère inerte. Si nécessaire, on peut protéger les groupes fonctionnels pendant la réalisation de l'une des réactions mentionnées. Ainsi, les groupes amino, en particulier, peuvent être protégés, par exemple par acylation, sous forme de radicaux phtalimido, principalement lors des réactions d'oxydation, le groupe amino étant ici remis ensuite en liberté, notamment comme décrit ci-dessus. Lors des réactions citées, la configuration spatiale n'est pas modifiée. Les produits de départ peuvent s'obtenir par des méthodes connues en elles-mêmes. Ainsi, on peut, en particulier, séparer, paf des méthodes connues en soi, les formes (+) et/ou, respectivement (-) à partir des racémates correspondant aux matières de départ. Ces racémates peuvent être convertis en sels, et de préférence en sels avec des bases optiquement actives, telles que l'=-phényléthylamine et l'a-(1-naphtyl)-éthylamine optiquement actives, la quinine, la cinchonidine ou la brucine, ainsi également qu'en sels d'addition acide avec des acides optiquement actifs appropriés, tels que les formes D et L des acides tartrique, di-o.toluyl tartrique, malique, phénylglycolique, camphre-sulfonique, quinique ou lactique; les mélanges des sels correspondants obtenus sont dédoublés en sels inverses optiques en se basant sur des différences physico chimiques de, par exemple, solubilité, aptitude à la cristalli- sation, etc, et ces antipodes actifs sont mis en liberté à partir des sels. On peut encore fairc ré-agir un racémate sous forme de sel avec un sel métallique complexe optiquement actif, ou un racémate sous forme libre avec un hydrorbrde métallique complexe optiquement actif, séparer le produit le moins soluble et mettre en liberté la matière de départ désirée. Des complexes métalliques optiquement actifs appropriés sont constitués, par exemple, par les dérivés complexes du nitrate de cobalt. En outre, on peut séparer les formes (+) et, respectivement, (-) des matières de départ à partir de ces racémates, éga- lement par cristallisation fractionnée dans un solvant approprie, éventuellement dans un solvant optiquement actif, ou par chromatographie (notamment en couche mince) sur un matériau support optiquement -actif. Selon les conditions opératoires et les matières de départ, on obtient l'acide (+)-ss-amino-ss-(3,4-diméthoxy-phényl)- propionique sous forme libre ou sous la forme (également comprise dans la présente invention) de ses sels. Les sels peuvent être convertis en composé libre de manière connue en soi : les sels d'addition acide par exemple par réaction avec un agent basique, les sels avec les bases par exemple par réaction avec des agents acides; ces réactions d'é- change peuvent également être effectuées dans des échangeurs d'ions (sous forme solide dans des colonnes, ou sous forme liquide par répartition à contre-courant). D'autre part, le dérivé libre obtenu peut former des sels (de préférence des sels non-toxiques, pharmaceutiquement utilisables) avec des acides minéraux ou organiques, ou des sels métalliques tels que les sels alcalins ou alcalino-terreux, avec l'ammoniac ou avec des amines appropriées. On peut employer pour la préparation de sels d'addition acide, en particulier des acides minéraux, par exemple des halo-hydracides tels que les acides chlorhydrique ou browhydrique, l'acide perchlorique, l'a- cide nitrique o > 1'acide thiocyanique, les acides du soufre ou du phosphore, ou des acides organiques carbo yliques ou sulfoniques, tels que les acides formique, acétique, propionique, glycolique, lactique, pyruvique, oxalique, malonique, succinique, maléique, fumarique, malique, tartrique, citrique, hydroxyealéique, dihydroxy maléique, benzoïque, phényl acétique, 4-amino-benzoique, 4-hydroxy-benzoique, anthranilicue, cinnamique, phénylglycolique, salicylique, 4-aminosalicylique, 2-phénoxbenzoïque, 2-acétoxybenzoïque, nicotinique, isonicotinique, embanique, méthane sulfonisue, éthane-sulfonique, hydroxyéthane-sulfonique, benzène- sulfonique, p.toluène-sulfonique, naphtalène-sulfonique, N-cyclohexyl-sulfamigue ou sulfanilique ainsi que l'acide ascorbique; pour la préparation de sels avec les bases, par exemple des carbonates de métaux alcalins, tels que les carbonates de sodium ou de potassium, des bicarbonates ou hydroxydes alcalins, ou les composés correspondants de métaux alcalino-terreux, tels que calcium ou magnésium, ou encore l'ammoniac ainsi que les amines, telles que les amines aliphatiques, par exemple les alcoylamines inférieures telles que la triméthyl- ou la triéthylamine. Les sels d'aluminim, par exemple les sels obtenus à partir de 2 mol d'amino-acide (I) et 1 mol d'hydroxyde d'aluminium, conviennent également, en particulier du fait de leur résorption plus lente, de leur absence d'odeur et de la diminution des troubles gastrointestinaux. Les sels, tels que, par exemple, les sels d'addition acide avec les acides cités plus haut ainsi qu'avec d'autres acides, tels que les acides minéraux ou les dérivés nitrés acides, peuvent être utilisés également à des fins de purification, en ceci qu'on sépare les sels à partir des mélanges réactionnels et qu'on obtient le composé libre à partir de ces sels. Par suite des étroites relations entre le nouveau composé sous forme libre et sous forme de ses sels, on doit dans ce qui précède comme dans ce qui suit, sous les termes dérivé libre" ou "sels", également comprendre, le cas échéant, pour le sens comme pour l'appli- cation, les sels correspondants ou, respectivement, le dérivé libre. La présente invention englobe également les préparations pharmaceutiques contenant de l'acide (+)-f3-amino-(3,4-diméthoy- phényl)-propionique de formule I associé à un véhicule phlarmaceu- tique. La présente invention englobe également le traitement de l'hypertension par administration d'acide (+)-ss-amíno-ss-(3,4- diméthoxy-phényl)-propionique de formule I sous forme de préparations pharmaceutiques; dans ce traitement, on utilise des doses quotidiennes d'environ C,5 g à environ 5,0 g, et de préférence d'environ 1,5 g à environ 3 g, d'acide (+ amino-ss-(3,4- diméthoxy-phényl)-propionique. les nouvelles préparations pharmaceutiques s'obtiennent de façon connue en soi, à la manière habituelle, et ceci en mélangeant le produit actif avec des excipients pharmaceutiques organiques ou minéraux, solides ou liquides, convenant à l'adminis- tration entérale (buccale, par exemple) ou parentérale. Entrent en considération comme excipients ceux qui ne réagissent pas avec le nouveau composé, tels que, par exemple : eau, gélatine, sucres (tels que lactose ou glucoses), fécules et amidons (tels que les amidons de blé, mas ou riz), acide stéarique ou ses sels (tels que stéarate de calcium ou de magnésium), talc, huiles végétales, alcool benzylique, gommes, polyalcoylène-glycols ou autres excipients pharmaceutiques connus.Les préparations pharmaceutiques peuvent éventuellement être stérilisées et/ou contenir des produits auxiliaires tels qu'agents de conservation, stabilisation, mouillants ou émulsif s, sels modifiant la pression osmotique ou tampons. En dehors du composé pharmacologiquement actif cité plus haut, les préparations pharmaceutiques conformes-à la présente invention peuvent contenir d'autres produits thérapeutiquement utiles, tels que d'autres agents anti-hypertension, en particulier alcaloïdes du Rauwolfia, tels que réserpine, rescinnamine ou déserpidine, et autres composés analogues tels que syrosingopîne, alcaloïdes du Veratrum, tels que germine et protovératrine, ou surtout agents synthetiques à action anti-hypertension et/ou diurétique tels que chlorothiazide, hydrochlorothiazîde, cyclopenthiazide et composés analogues, 3-(3-sulfamyl-4-chloro-phényl)3-hydroxy-isoindolin-1-one, hydralazine, guanéthidine, ou des bioqueurs de ganglions tels que la chlorisondamine. La présente invention est décrlte plus en détail dans les Exemples suivants; les températures sont données en degrés Centigrade Exemple 1 On chauffe pendant 6 heures, sous réfrigérant ascendant, 1 g d'acide (-)-ss-acétylamino-ss-(3,4-diméthoxy-phényl)-propi@ nique dans 15 cm3 d'acide chlorhydrique 2IY. Après refroidissement, on extrait la solution réactionnelle avec du chlorure de méthylène. On traite la phase aqueuse acide avec du noir, et on filtre. On évapore le filtrat à siccité.On obtient comme résidu le chlorhydrate de l'acide (+)-ss-amino-ss-(3,4-diméthoxy-phényl)- propionique de formule L'acide (-)-ss-acétylamino-ss-(3,4-diméthoxy-phényl)propionique utilisé comme produit de départ peut s'obtenir comme suit A une solution de 2,67 g de f3-acétylamino-t3-(3,4-dimétho- xy-phényl)-propionique dans 80 cm3 de méthanol on ajoute une solution de 1,21 g de (-)-1-phényléthylamine dans 2 cm3 de méthanol. Par addition d'éther se produit une cristallisation. On fait recristalliser plusieurs fois, dans un mélange éthanol/éther, les cristaux précipités. On reprend 1,5 g des cristaux, ainsi obtenus, par 8 cm3 d'eau et 2,1 cm3 de lessive de soude 2N. On extrait la solution alcaline obtenue, par agitation avec du chloroforme. On acidifie ensuite avec de l'acide chlorhydrique dilué et on extrait à nouveau au chloroforme. La solution chloroformique est séchée et évaporée. On lave à l'eau le résidu ainsi obtenu et on le fait recristalliser dans l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi l'acide (-)-ss-acétylamino-ss-(3,4-diméthoxy-phényl)-propionique. Exemple 2 On chauffe pendant 6 heures, sous réfrigérant ascendant, 27,7 g d'acide (-)-ss-acétylamino-ss-(3,4-diméthoxy-phényl)-propio- nique dans 280 cm3 d'acide chlorhydrique IN. Après refroidissement, on extrait au chlorure de méthylène. On traite la phase aqueuse acide avec du charbon actif, et on filtre. On évapore le filtrat sous vide, à environ 100, jusqu'à siccité. On fait recristalliser le résidu dans un mélange éthanol-éther à 95 %.On-obtient ainsi le chlorhydrate de l'acide (+)-ss-amino-ss-(3,4-dimé- thoxy-phényl)-propionique de formule de P.F. 204-206 ; [&alpha;]D = +6 # 1 ; [&alpha;]313 m = +43 # 1 (concentration 1 % dans l'acide chlorhydrique 0,1N). On fait dissoudre 22,7 g de chlorhydrate de l'acide (+)-ss-amino-ss-(3,4-diméthoxy-phényl)-propionique dans 1,2 litre d'éthanol absolu et on y ajoute 8,7 g de triéthylamine. On agite pendant 2 heures à 200 et on essore les cristaux précipités. On obtient ainsi l'acide (+)-ss-amino-ss-(3,4-diméthoxy-phényl)propionique de P.F. 224-225 (déc.); [&alpha;]n = +7 # 1 ; [&alpha;]313 m @ = +49 + 10 (concentration 1 % dans l'acide chlorhydrique L'acide (-)-ss-acétylamino-ss-(3,4-diméthoxy-phényl) propionique employé comme produit de départ peut s'obtenir comme suit A une suspension de 400 g d'acide ss-acétylamino-ss- (3,4-diméthoxy-phényl)propionique dans 3 litres de méthanol on ajoute 182 g de (-)-1-phényl-éthylamine, sur quoi se forme une solution limpide. On ajoute, sous agitation, 4t5 litres d'éther. On abandonne ensuite au repos pendant environ 60 heures à une température de 0 à -5 . On décante alors la solution surnageante. On délaie la masse cristalline avec de l'acétone, on l'essore à la trompe et on la lave à l'éther. On obtient ainsi le sel de (-)-1-phényléthylamine de l'acide (-)-ss-acétylamino- ss-(3,4-diméthoxy-phényl)-propionique, de P.F. 165-167 ; [&alpha;]D = -56 + 10 (concentration 1 % dans le méthanol). On fait dissoudre 58,4 g -de ce sel dans 75 cm7 d'eau et on alcalinise avec 28 cm3 de lessive de soude concentrée. Cn extrait à l'éther de pétrole et on acidifie la phase aqueuse alcaline avec 28 cm3 d'acide chlorhydrique concentré. Après re- froidissement au bain de glace, on essore les cristaux précipi tés et on les lave à l'eau. On obtient l'acide (-)-ss-acétylamino- ss-(3,4-diméthoxy-phényl)-propionique, de P.F. 157-158 ; [&alpha;]D = -93 (concentration 1 % dans le méthanol). Après recristallisation dans l'eau, le point de fusion s'élève à 159-160 ; [&alpha;]D = -95 (concentration 1 % dans le méthanol). Exemple 3 On chauffe à l'ascendant, pendant 2 heures, 2,2 g de chlorhydrate de ss-amino-ss-(3,4-diméthoxy-phényl)-propionate de méthyle ([&alpha;]D = +140, concentration 1 % dans Acide chlorhydrique 0,1N) dans 22 cm3 acide chlorhydrique 2N. Ensuite, on éva- pore la solution réactionnelle sous vide, on traite le résidu par méthanol à 95 % et on filtre. Par addition d'éther cristallise le chlorhydrate de l'acide (+)-ss-amino-ss-(3,4-diméthoxy-phényl)- propionique de formule P.F. 202-203 (déc.); 3D = +70 (concentration 1 % dans l'acide chlorhydrique 0,1N Exemple 4 On- fabrique comme suit des comprimés contenant 0,5 g du produit actif. Composition (pour 10.000 comprimés) Acide (+)-ss-amino-ss-(3,4-diméthoxy-phényl) -propionique 5000 g lactose 600 g Amidon de blé 200 g Silice colloïdale 200 g Cellulose microcristalline 670 g Talc 300 g Stéarate de magnésium 30 g L'acide (+)-ss-amino-ss-(3,4-diméthoxy-phényl)-propionique, le lactose, l'amidon et la silice colloïdale sont mélangés, le mélange passé au tamis et granulé avec un mélange éthanol-eau. Le granulat séché et tamisé est mélangé de façon homogène avec la cellulose microcristalline, le talc et le stéarate de magnésium, et le mélange est façonné en comprimés d'un poids de 0,7 g avec entailles en croix. Exemple 5 On fabrique comme suit des comprimés contenant 0,4 g du produit actif Composition (pour 2.000 comprinés) : Acide (+)-ss-amino-ss-(3,4-diméthoxy-phényl)- propionique 800 g Lactose 120 g Amidon de blé 40 g Silice colloïdale 40 g Cellulose microcristalline 134 g Talc 60 g Stéarate de magnésium 6 g On fabrique des comprimés d'un poids de 0,6 g selon le procédé décrit dans l'Exemple 5. - REVENDICATIONS 1 - Acide (+ -amino-±(3,4 ,4-diméthoxy-phényl)-propio- nique. 2 - Composé désigné dans la Revendication 1, sous forme libre. 3 - Composé désigné dans la revendication 1, sous forme de ses sels. 4 - Composé désigné dans la revendication 1, sous forme de ses sels utilisables en thérapeutique. 5 - Préparations pharmaceutiques contenant de l'acide (+)-ss-amino-ss-(3,4-diméthoxy-phényl)-propionique ou un de ses sels thérapeutiquement utilisables en association avec un excipient pharmaceutique.