FR 2081389 A1 19711203 FR 7045839 A 19701218 La présente invention concerne un procédé pour l'obtention de 3,4-diydroxyphényl-altulinc. On a déjà décrit de nombreux procédés de synthèse pour la fabrication de DL-3, 4-dihydroxyphényl-alanine (en abréviation "Dopa") qui impliquent la condensation d'un aldéhyde aromatique avec 1'acide N-benzoyl-amino-acétique ou l'acide N-acétyl-amino-acétique la scission de l'azolactone obtenue a plupart du temps avec formation de l'ester, la réduction de l'ester d'acide cinnamique forné et la saponification consécutive du dérivé N-benzoyle ou N acétyle. On a déjà établi auparavant, que les deux premières étapes de ce procédé , à savoir la condensation d'un aldéhye aromatique avec l'acide N-benzoyl-amino-acétique ou l'acide N-acétyl-aminoacétique et la saponification de l'azolactone formée peuvent être effectuées assez aisément et avec des rendements relativement bons, mais en revanche que la réduction consécutive du dérive d'acide cinnamique est difficile à réaliser et qu'elle conduit selon le composé particulier mis en oeuvre, à des rendements divers. Par exemple, HARINGTON & McCARTNEY cnt publié Biochem. J. 21, 8522 (1927) que, dans le cours d'une synthèse d'amino-acide de ce genre, l'hydrogénation du dérivé d'acide cinnamique correspondant avec une substitution spéciale sur le radical phényle ne s'effectue pas avec succès en présence de palladium. Pour ce motif, on a conduit jusqu'à présent l'hydrogénation de l'acide &alpha;-(N-benzoylamino)-ss-(3,4-dihydroxyphényl)-acrylique, qui se forme comme produit intermédiaire, du bien de son ester, à l'aide d'amalgame de sodium ou bien avec de l'acide iodhydrique et du phosphore rouge. Un exemple du principe du procédé connu pour la fabrication de DL-Dopa se trouve dans la synthèse décrite par FORMHERZ & BR HERMANNS dans Z. physiol. Chem. 91, 194 à 229 (1914), qui se déroule selon le schéma suivant Dans cette synthèse , on condense dans une première étape, le 3-méthoxy-4-hydroxy-benzaldéhyde en présence d'anhydride acétique et d'acétate de sodium, avec l'acide N-benzoyl-amino-acé- tique ce qui conduit à l'azolactone (II). Par saponification de î'azoîactone, on obtient le dérivé (ici) correspondant de acide cinnamique, que l'on réduit avec l'amalgame de sodium pour donner le composé saturé (IV).L'éther méthylique du dérivé N-benzoylique obtenu est enfin transformé en produit final désiré,le DL-Dopa, par réaetion avec l'acide iodhydrique. Dans le procédé décrit par HARINOT0N & McCARTNEY Biochem. J. 21, 852 (1927), on part aussi de la vanilline comme matière première, on la soumet à la condensation avec l'acide N-benzoyl- amino-acétique et, par scission de ltazolactone obtenue, à l'aide d'un alcool, en présence d'acide sulfurique, on prepare l'es- ter d'acide cinnamique substitué correspondant. On réduit alors cet ester avec l'acide iodhydrique et du phosphore rouge, en présence d'anhydride acétique. Le procédé déorit par DEULOFEU & MENDIVELZUA dans Z. physiol. Chem. 219, 233-239 (1933), correspond au procédé cité, mais on utilise comme matière première le 3,4-dihydroxy-benzaldéhyde, que l'on condense avec l'acide hippurique, on effectue aussi par estérification la séparation de l'azolactone obtenue. L'hydrogénation s'effectue de la même manière, avec l'acide iodhydrique et du phosphore rouge en présence d'anhydride acétique. Dans J. Chem. Soc. 99, 554-557 (1911) est décrit un procédé (C. FUNK) selon lequel on utilise comme matière première dans la condensation, le 3,4-méthyléne-dioxy-benzaldéhyde. Dans ce procédé connu, on saponifie également d'abonll'azolactone formée et on réduit l'acide on saturé obtenu au moyen d'amalgame de sodium. Plus récomment, on a également cherché à effectuer lp réduction du produit intermédiaire non saturé par hydrogénation catalytique. Par exemple, le brevet japonais 35-916 a décrit un procédé. selon lequel on effectue l'hydrogénation du dérivé d'acide cinnamique formé comme produit intermédiaire, par l'hydrogène en présence de catalyseurs. Selon un article paru dans Chem. Pharm. Bull. (Tokyo)10, 680-688 (1962), on utilise pour la fabrication de Dopa, comme matière première le 3,4-méthylène-dioxybenzaldéhy- de, et on effectue l'hydrogénation avec de l'hydrogène en présence de palladium/charbon du dérivé d'acide cinnamique 3,4-méthylène- dioxy-substitué, formé comme produit intermédiaire de ce procédé. DsSs les deux cas, il est toutefois nécessaire, préalablement à l'hydrogénation d'effectuer une conversion de l'azolactone soit en dérivé 3,4-méthylène-dioxy-substitué de l'acide cinnamique correspondant, soit, comme dans le cas du brevet japonais cité, en l'ester correspondant. Tous les procédés décrits pour la fabrication de 3,4-dihy- droxyphényl-alanine ont l'inconvénient commun que l'azolactone formée comme étape intermdialre, et relativement facile à fabriquer doit être scindée dans une étape spéciale du procédé en dé- rivé substitué correspondant de l'acide cinnamique; ou en son ester, et ce n'est qu'alors que celui-ci peut être réduit en acide N-acyl-aminc concerné, ce qui souvent ne conduit qu'à de mauvais rendements. 0n.a maintenant trouvé qu'on peut se dispenser de la scission de l'azolactone et éviter la réduction du dérivé de l'acide cinnamique, si l'on effectue l'hydrogénation catalytique, dans des conditions appropriées, de l'azolactone du (2-phényl4-(3,4-dihydroxybenzyl)-oxazolone-5 obtenue par condensation de 3,4-dihydroxy-benzaldéhyde et d'acide @ippurique. De façon surprenante, cette hydrogénation se fait aisément avec de @ons rendements, alors que l'azolactone en tant que système @onjugué, devrait Strie plus stable vis-à-vis d'une attaque réductrice que le dérive correspondant d'acide cinnamique. La présente invention a donc pour objet un procédé pour 1' obtention de 3,4-dihydroxy-phényl-alaninc, caractérisé en ce qu'on condense le 3,4-dihydroxybenzaldéhyde avec l'acide N-ben- zoylaminoacétique en azolactone de formule dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe acyle, en- particulier acétyle, qu'on hydrogène lazolactone obtenue en présence d'un catalyseur au nickel, en milieu alcalin, et qu'on saponifie la N-benzoyl-3,4-dihydroxyphényl-alamine formée comme produit d'hydrogénation. La condensation conduisant à l'azolactone peut avantageusement titre conduite en présence d'anhydride acétique et d'acétate de sodium. Dans cette forme particulière de mise en oeuvre le radical R représente un groupe acétyle. Le procédé selon la présente invention, peut être illustrée à l'aide du schéma réactionnel suivant On obtient, selon l'invention, comme produit final la DL 3,4-dihydroxgrphnyl-alanine, Lorsqu'on désire préparer les antipodes optiques purs, on peut effectuer la séparation du råcémat, soit avant la scission du radical benzoyle, après la seconde étape du procédé, soit l'effectuer sur la 3,4-dihydroxyphényl- alanine obtenue finalement. La condensation de 3,4-dihydroxy-benzaldéhyde avec l'acide N-benzoyl-amino-acétique, qui constitue la première étape du procédé selon la présence invention, est connue en elle-même (voir par exemple (Z. physiol. Chem, 219, 233-239 (1933)). Elle s'effectue par réaction de quantités équimoléculaires des constituants réactionnels indiqués , en présence d'anhydride acéti- que et d'acétate de sodium anhydre et en chauffant. L'azolactone ainsi formée peut être isolée du mélange réactionnel selon un procédé quelconque, notamment par addition d'un milieu non solvant. La caractéristique essentielle du procédé selon la présente invention, est l'hydrogénation catalytique de l'azolactone obtenue lors de la première étape. Dans cette étape, on met en contact avec l'hydrogène en agitant, une suspension de l'azolactone dans une solution aqueuse d'un alcali, en présence d'un eatalf- seur au nickel. L'hydrogénation, selon la présente invention s'effectue avantageusement aux valeurs de pH comprises entre 8 et 14, de préférence dans un domaine dc AH de 12 à 14. La limite inférieure de température appliquée pour l'hy- drogénation est déterminée par la nécessité d'obtenir une vitesse de réaction convenable. Si par exemple, l'hydrogénation s'ef- fectue déjà aux températures d'environ 20 à 30 C, il est toutefois avantageux de maintenir une température supérieure d'hydrogénation $d'environ 60 C. La limite supérieure de la température d'hydrogénation est déterminée par la température à laquelle se produit une décomposition du produit de départ o du produit final. On ne doit donc pas laisser monter la température au dessus d'environ 150 à 2000C. Il est avantageux de conserver la température dans la gamme de 40 à 15000 environ, en particulier entre 50 et 10000 environ. De môme, la pression d'hydrogène utilise pour l'hydrogéna- tien peut varier entre de larges limites. On peut appliquer par exemple des pressions allant de la pression normale à- 300 atmosphares. On applique avantageusement toutefois des pressions d'hy- pyogène comprises entre 1 et 700 atmosphères , do préférence entre 20 et 60 atmosphères. Bien entendu, on choisit une température réactionnelle plus basse lorsqu'on conduit l'hydrogénation en présence d'un cas talyseur très actif. L'élévation dè latempérature et l'augmentation de la pression agissent dans le même suss s.ur la réaction d'hydrogénation On n'appliquera donc pas simultanément des pressions d'hydrogène élevées et de hautes températures, pour éviter une hydrogénation des noyaux aromatiques. Des conditions qui sont particulièrement appropriées sont des pressions d'hydrogène de 20 à 80 atmosphères, en particulier de 20 à 60 atmosphères pour une température de 50 à à iOO"C. Tous les catalyseurs qui contiennent du nickel sous forme active conviennent comme catalyseurs d'hydrogénation, le cas échéant avec d'autres additions. C'est ainsi qu'con peut utiliser avantageusement le nickel Raney ou bien du nickel sur terre de diatomées connus comme catalyseurs de contact de Girdler. Les catalyseurs au nickel utilisés selon la présente in vention peuvent se trouver sur des supports habituels comme par exemple le charbon, l'alumine, l'amiante, la terre d'infusoires ou la pierre ponce. La 3,4-dihydroxyphényl-alanine obtenue de la façon indiquée est le produit "Dopa" optiquement inactif donc le produit rae- mique On peut séparer ce composé en appliquant des procédés quelconques connus , en ses antipodes optiques. Il est cependant particulièrement avantageux. d'effectuer la séparation dos antipodes optiques avant la dernière étape du procédé, la saponification du radical benzoyle. On effectue la conversion de la DL-N-benzoyl-3,4-dihydroxyphényl-alanine en sel de cinchonine, et on le décompose en ses antipodes optiques par cristallisation dans un mélange de solvant organique et dseau, ainsi qu'il est décrit dans la demande de brevet français déposée le même jour par la demanderesse pour "Inverses optiques D et L de la N-benzoyl-3,4-dihydroxy-phénylal@nine et procédé pour leur préparation" . Le prodédé selon la présente invention présente vis-à-vis desprocédés connus jusqu'à présent, pour l'obtention de 3,4-di hydroxyphényl-alanine, l'avantage de permettre l'utilisation de 3,4-dihydroxy-benzaldéhyde, matière première facilement disponible, et conduit, par trois tapes faciles à effectuer au produit final désiré. Avec les procdés connus, il est nécessaire de recevoir partiellement à une dénéthylation coûteuse, a l'aide d'acide iodhydrique ct, dans l'ensemble des procédés connus, on doit saponifier avant hydrogénation, l'azolactone obtenue par condonsation, et en rovanche ces étapes connues ne sont pas nécessaires selon le procédé de la présente invention. De façon surprenante, l'hydrogénation catalytique de l'a zolactone s'effectue en plus de façon sélective sur la double liaison C-C de façon simple en présence de catalyseur au nickel, et conduit à des rendements plus élevés que la réduction effectués jusqu a présent d'un dérivé d'acide cinnamique. EXEMPLE 1 a) Fabrication de l'azolactone, à partir d'acide hippurique et de l'aldéhyr protocatéchique [2-phényl-4-(3,4-diacétoxybenzal) oxazolone-5] Dans un ballon de 2 litres muni d'un agitateur à bonne ef ficacité, d'un réfrigérant à reflux et d'un entonnoir à comptegoutte,on ajoute 179g d'acide hippurique (i mole), 82g d'acétate de sodium anhydre (i mole), 138g d'aldéhyde protocatéchique (1 mole ) ainsi que 400 : d'anhydride anétique, et on chauffe ce mélange en agitant, à 110 C environ. On obtient peu après une solution limpide que l'on continue à agiter pendant 30 minutes à 110 C.On refroidit ensuite à environ 50 C, on mélange avec 500ml de méthanol, et on laisse le mélange refroidir à la température ambiante, ce qui donne l'azolactone sous forme de cristaux jaunes. On sépare par aspiration, on lave d'abord avec beaucoup d'eau et enfin encore une fois au méthanol. Après séchage, on obtient ainsi 244-263g (67-72% de la théorie) d'azolactone, dont le point de fusion est de 132-134 C. b) Fabrication de DL-N-benzoyl-3,4-dihydroxy-phényl-alanine par hydrogénation de 2-phényl-4-(3,4-diacétoxybenzal)-oxazolone-5 Dans un autoclave de 2 litres muni d'un agitateur magnétique on ajoute 182,5 g (0,5 mole) de 2-phényl-4-(3,4-diacétoxybenzal)-oxazolone-5, @ne solation de @og de NaOH dans 800 ml d'eau et 10 g dc nickel Raney. On injecte de l'hydrogène sous pression et on conduit l'hydrogénation a 60 C sous pression de 50 atmosphères. Après 1,5 h environ, l'absorption d'hydrogène est achevée. On refroidit, on sépare le catalyseur par filtration et la DL-Nbenzoyl-3,4-dihydroxyphényl-alanine précipite par acidification de la solution colorée en brun foncé, avec HCl concentré. On purifie le produit par cristallisation dans 2,j litres d'eau environ en ajoutant un peille charbon actif. Après séchage, on obtient 129-131 g de DL-N-benzoyl-3,4-dihydroxy-phényl- lanine monohydraté (78-82%) de la théorie, avec un point de fusion de 196 C. c) Saponification de DL-N-benzoyl-3,4-dihydroxy-phényl-alanine monohydratée en DL-3,4-dihydroxy-phénylalanine (DL-Dopa). on saponifie 319 g (i mole) de DL-N-benzoyl-3,4-dihydroxy- phényl-alanine monohydratée avec 1 litre d'acide chlorhydrique à 20 environ par.èbullitionpendant 2 heures. Après refroidissement consécutif, une partie de l'acide benzoïque libéré cristallise et on le sépare par filtration; On effectue l'extraction du reste à l'éther à partir de la solution. On concentre par évaporation à siccité la solution aqueuse sous un gaz protecteur (par exemple l'azote). On reprend à lteau le chlorhydrate de 3,4-dihydroxy-phényl-alanine et on règle au point iso@lectrique la solution obtenue avec de la triéthylamine. Après un repos prolongé -au mieux pendant 1.6 heures- en réfrigérateur, il cristallise 165 à i68 g de DL-Dopa (83,75 à 85,3,% de la théorie). Après recristallisation dans dc l'eau contenant S02, on obtient 157 à 160g de DL-Dopa (79,6 à 81,2% de la théorie). Point de fusion 280 C (avec déconposition). EXEMPLE 2 Fabrication de DL-N-benzoyl-3,4-dihydroxyphényl-alanine par hydrogénation de 2-phényl-4-(3,4-diacétoxybenzal)-oxazolone-5. Dans un autoclave de 2 litres avec agitateur magnétique, on ajoute 182,5 g de 2-phényl-4-(3,4-diacétoxybenzal)-oxazolone- 5, obtenue selon l1exemple-la (0,5 mole), une solution de 70 genviron de NaOH dans 800 ml d'eau et environ 20g de catalyseur de contact de Girdler. On injecte de l'hydrogène sous pression et on conduit l'hydrogénation à 80 C et sous pression de 40 atmosphères. Après 2 heurtes environ, l'absorption d'hydrogène est achevée. On refroidit, on sépare le catalyseur par filtration et on précipite la DL-N- bonzoyl-3,4-dihydroxy-phényl-alanine, par acidification de la solution colorée en brun foncé, avec HCL concentré ou une solution à 10-20 C de H2SO4. On cristallise le produit pour le purifier, à partir de 2,5 litres d'eau environ en ajoutant un peu de charbon actif. On obtient après séchage, 129 à 131 g de DL-N-benzoyl-Dopa, monohydratée (78 à 82% de la théorie) avec un point de fusion de 195-196%C. Par saponification avec HCl à 20@ environ, comme à l'exemple 1c il se forme le DL-Dopa. REVENDICATIONS 1 - Procédé pour l'obtention de 3,4-dihydroxy-phényl- alanine, caractérisé en ce que l'on condense le 3,4-dihydroxybenzaldéhyde avec l'acide N-benzoyl-amino-acétique en azolactone de formule : dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe acyle, on effectue l'hydrogénation de l'azolaetone obtenue en présence d'un catalyseur au nickel en milieu alcalin aqueux, et on saponifie la N-benzoyl-3,4-dihydroxyphényl-alanine, formée comme produit d'hydrogénation. 2 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce qu on conduit l t hydrogénation à température comprise entre 20 et 1500C, 3 - Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on conduit l'hydrogénation à une température comprise entre 40 et 150oC. en particulier entre 50 et 100 C. 4 - Procédé selon une quelconque des revendications 1-à 3, caractérisé en ce qu'on. conduit l'hydrogénation sous une pression d'hydrogène comprise entre 1 et 300 atmosphères. 5 - Procédé selon la fevendication 4, caractérisé en ce que l'on effectue l'hydrogénation sous une pression d'hydrogène comprise entre 1 et 100 atmosphères,en particulier entre 20 et 60 atmosphères 6 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'on utilise, comme catalyseur au nickel du nickel Raney. 7 - Procédé selon 1'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'on utilise, comme catalyseur au nickel du nickel sur.terre de diatomées. 8 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce qu'on maintient dans le milieu réactionnel une valeur de pH comprise entre 8 et 14 pendant l'hydrogé- nation. 9 - Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que l'on maintient dans le milieu réactionnel une valeur du pH comprise entre 12 et 14 pendant l'hydrogénation. 10 - Procédé selon l'un@ quelconque des revendications 1 à 9, caractérise en ce qu'on effectue la coeidensation de 3,4 dihydroxy-benzaldéhyde avec 1 'acide N-benzoyl-aminoacétique en présence d'anhydride acétique et d'acétate de sodium.