FR 2085730 A1 19711231 FR 7109961 A 19710322 La présente invention concerne un médicament qui contient un sel de métal alcalin ou alcalino-terreux du salicylamide administrable comme analgesique, antipyrétique, anti-inflammatoire ou sédatif, ce sel étant à ltétat solide ou, 'il s'agit d'.un sel de métal alcalin, pouvant gtre- aussi en solution laqueuse, plus particulièrement en solution formée avec un produit effervescent contenant le sel, produit qui peut être par exemple sous la forme d'un granulé, d'une capsule, d'une pilule sou d'un comprime. Le salicylamide est très utilisé dans des médicaments aaalésiques, anti-inflammatoires et antipyrétiques, néanmoins, il existe de nombreux rapports contradictoires au sujet de l'efficacité de ce produit. Le salicylamide est une substance relativement insoluble, dont la solubilité dans l'eau n'est que de 0,2 % à la température de 300C, et lorsqu'il est donné par la voie orale sous forme de comprimés ou de capsules, une partie importante du corps actif ne se dissout pas au cours du passage dans le tractus gastrointestinal et se retrouve dans les selles. Il arrive souvent qu'il soit perdu de cette manière jusqu'au tiers du salicy lamide. De plus, une partie importante du salicylamide qui se dissout est transformée, au cours de l'absorption par la paroi intestinale, en ses conåugués glucoronique et sulfurique, dont ni l'un ni l'autre ont l'activité pharmacologique recherchée. I1 en résulte qu'une très faible proportion seulement du salicylamide qui a été donné par la voie orale à l'état solide atteint le courant sanguin sous une forme active. Lorsqu'il est administré par la voie intraveineuse, le salicylamide exerce d'excellentes actions analgésique, anti-inflammatoire, antipyrétique et sédative, dont le degré dépend de la dose, mais comme l'administration intrnveineuse est peu pratique dans la plupart des conditions .7'utilisation, le besoin subsiste d'un moyen permettant de donner efficacement ce médicament par la voie orale. La présente invention a précisément pour objet une forme solide de prise par la voie orale permettant de donner efficaoement le salicylamide comme analgésique antiinflammatoire, antipyrétique ou sédatif. Ainsi, elle comprend une unité de prise par la voie orale d'un médicament analgésique, antipyrétique, antiinflammatoire ou sédatif, contenant une quantité unitaire d'un sel de métal alcalin ou alcalino-terreux du salicylamide avec un véhicule pharmaceutique solide pour la voie orale, unité de prise qui peut comporter un enrobage entérique ne se dissolvant pas dans le liquide gastrique mais qui se désagrège dans l'intestin grêle. Cette invention comprend aussi un produit effer veqcent permettant d'administrer efficacement le salicylamide, produit qui, lorsqu'il est entièrement dissous dans l'eau et ingéré en solution par la bouche, exerce une action analgésique, anti-inflammatoire, antipyrétique ou sédative. Ce produit effervescent comprend une quantité de prise unitaire d'un sel de métal alcalin du salicylamide dans un mélange solide effervescent pour la voie orale, produit que l'on dissout dans l'eau pour former une solution aqueuse effervescente, qui est utilisée comme médicament analgésique, antipyrétique, anti-inflammatoire ou sédatif. Grâce à cette solution notamment, l'invention apporte une amélioration importante dans le traitement oral par le salicylamide. La Demanderesse a en effet trouvé que l'administration orale de sels de métaux alcalins ou alcalino-terreux du salicylamide sous forme solide donnait des taux sanguins de salicylamide thérapeutiquement efficaces, notablement supérieurs à ceux qui sont observés lorsqu'on donne le salicylamide luimeAme. Des formes de prise contenant ces sels sont plus intéressantes,comme agents analgésiques, antipy- tétlfru, anti-inflammatoires et sédatifs,que des formes semblables contenant le salicylamide lui-meme. Les sels que l'on peut utiliser dans ces formes d'admlnistraticn peuvent être repr8sentés pas la formule dans laquelle Me représente un cation de métal alcalin ou alcalino-terreux de valence n, n étant égal à 1 ou 2. Divers sels alcalins ou alcalino-terreux du salicylamide peuvent etre donnés par la voie orale, parmi lesquels les sels de sodium, de potassium, de magnésium et de calcium sont préférables, les meilleurs résultats étant obtenus avec le sel de sodium. Deux inconvénients majeurs de l'administration orale du salicylamide, à savoir l'insolubilité et la conjugaison au cours de l'absorption, ont été depuis longtemps reconnus, inconvénients auxquels la présente invention permet de remédier. C'est ainsi que les sels alcalins ou alcalino-terreux du salicylamide se dissolvent à peu près entièrement dans le tube digestif et peuvent ainsi être absorbés, ce qui supprime le problème du simple passage du médicamènt dans les voies digestives, et, ce qui est très important aussi, la plus grande disponibilité du médicament pour la paroi de l'intestin grêle permet de surmonter le problème de l'inactivation par conjugaison au cours de l'absorp- tion.Cela est particulièrement vrai lorsque l'unité de prise a un enrobage entérique qui ne se dissout pas dans le liquide gastrique mais qui se désagrège dans 11 intestin grêle. Grâce à un tel enrobage, le sel du salicylamide très soluble est présenté à une forte concentration à une surface relativement petite de la paroi intestinale et par suite de la présentation d'un quantité de médicament supérieure à celle pouvant être conjuguée par les moyens existants, le sel du salicylamide est absorbé à l'état libre. Ainsi, la grande quantité du sel qui est présentée à une petite zone de la paroi de l'intestin grêle a tendance à supprimer le mdcanisme d'inactivation. Les sels alcalins et alcalino-terreux du salicylamide peuvent être efficacement donnés par la voie orale sous diverses formes solides de prise telles que comprimés, pilules, poudres ou capsules, formes qui peuvent contenir des additifs habituels tels que diluants, liants, lubrifiants, agents de désintégration et matières colorantes. Des diluants typiques sont par exemple le phosphate dicalcique, le sulfate de calcium, le lactose, le kaolin,le mannitol, l'amidon sec et le sucre en poudre.Des exemples de liants sont l'amidon, la gélatine, les sucres comme le saacharose, les mélasses et le lactose, des gommes naturelles ou synthétiques comme la gomme arabique, l'alginate de sodium, l'extrait de mousse irlandaise (carragheen) la carboxyméthylcellulose, la méthylcellulose et la polyvinyl ppyrrolidone, les polyéthylène-glycols, l'éthylcellulose et les cires. Des exemples de lubrifiants sont l'acide borique, le benzoate de sodium, l'acétate de sodium, le chlorure de sodium, la leucine et les polyéthylène-glycols et des exemples d'agents de désintégration sont l'amidon, la méthylcellulose, la gélose, la bentonite, la cellulose et des produits provenant du bois, l'acide alginique, la gomme de guar, la pulpe d'agrume, la carboxyméthylcellulose et le lauryl-sulfate de sodium.On peut aussi, le cas échéant, ajouter des matières colorantes. On obtient les meilleurs résultats lorsque les formes d'administration qui ont été indiquées sont munies d'un enrobage entérique et on peut choisir n'importe quel enrobage entérique du moment qu'il empêche la dissolution du sel lorsque le médicament traverse l'estomac et qu'il se désagrège dans l'intestin grêle.En général, la matière d'enrobage est un ester cellulosique d'un acide gras inférieur et de l'acide phtalique, en particulier l'acétate-phtalate de cellulose, mais on peut aussi utiliser d'autres dérivés de la cellulose, par exemple des éthers cellulosiques ou des dérivés mixtes, à la fois éthers et esters, à la place des esters. ainsi, parmi les matières d'enrobage pouvant être utilisées figurent celles qui sont formées par réaction de l'acétate de cellulose, du propionate de cellulose, de l'acétate butyrate de cellulose, de l'éthylcellulose, de la butylcellulose etc..., avec l'anhydride phtalique ou maléique ou autres, en présence d'une base organique tertiaire.La seule condition qui est imposée à l'enrobage entérique est qu'il empêche le sel du salicylamide de se dissoudre avant que celui-ci ait atteint l'intestin grêle et par conséquent, à coté des enrobages qui viennent d'etre indiqués, on peut utiliser l'un quelconque des enrobages entériques usuels, comme le shellac et autres, qui sont décrits dans "Pharmaceutical Sciences" de Remington, treizième édition, Mack Publishing Company, 1965, pages 604 - 605. La forme de prise orale solide, qu'il s'agisse de comprimés, de capsules, de pilules ou de poudres, est préparée de la manière habituelle, et si l'on veut appliquer un enrobage entérique, on peut le faire par tremper, pulvérisation et..., avec la matière choisie, jusqu'à ce que l'enrobage :t l'épaisseur désirée, les modes opératoires et les techniques de préparation et d'enrobage étant bien connues. La Demanderesse a aussi trouvé que l'administra on orale d'une solution aqueuse d'un sel de métal alcalin de salicylamide, solution qui est formée avec un produit effervescent comprenant une quantité de prise-unitaire du sel, représentait une autre amélioration importante du traitement en permettant une absorption et une action beaucoup cilus rapides, ce qui conduit à des taux sanguins de salicylamide encore plus élevés et à une action therapeutique plus efficace. ainsi, 7~'ingestion orale d'une solution effervescente d'une quantité de prise unitaire d'un sel de métal alcalin du ailcylamide conduit à des taux sanguins de salicylamide thérapeutiquement efficaces, notablement supérieurs à ceux qui sont atteints lorsqu'on administre lesalicylamide lui-meme eD même bien supérieurs à ceux obtenus à la suite de l'admi nitration orale d'un sel de métal alcalin ou alcalino-terreux a ltétat solide.Les formes effervescentes contenant un sel ne métal alcalin du salicylamide sont beaucoup plus intéressantes corne produits analgésiques, antipyrétiques, antiinflammatoires et sédatifs, que les formes orales solides, non effervescentes, qui contiennent le salicylamide lui-même ou ou un sel de métal alcalin ou alcalino-terreux de celui-ci. Les sels de métaux alcalins pouvant être utilisés dans les produits effervescents selon l'invention peuvent entre représentés par la formule ans laquelle Me désigne un cation de métal alcalin. Les sels appropriés du type ci-dessus sont deux qui ne forment pas de sels insolubles avec les ingrédients du produit effervescent, conduisant ainsi à une sedimentation et pouvant conduire aussi à la précipitation du salicylamide. Divers sels de métaux alcalins peuvent être administrés en solution, parmi lesquels les sels de sodium et de potassium sont préférables, les meilleurs résultats étant obtenus avec le sel sodique. Les formes de prise solides, administrables par la voie orale, des sels de métaux alcalins ou alcalino-terreux du salicylamide, remédient déjà aux inconvénients de l'insolubilité de ce corps et de sa conjugaison au cours de l'absorp- tion, mais les produits effervescents selon l'invention, en donnant des solutions aqueuses de sels de métaux alcalins du salicylamide qui sont directement utilisables pour l'absorption, sont encore plus intéressants. Le produit effervescent selon cette invention, qu'il soit sous forme de granulé, de comprimés, de pilules ou de capsules, est aussi préparé de la manière habituelle à partir d'un mélange de deux matières faisant effervescence, d'un sel de métal alcalin du salicyjamide et d'un inhibiteur de "nucléation" (ce terme sera défini plus loin). Les deux matières faisant effervescence sont un acide solide et une matière basique solide qui, lorsqu'ils dissous dans l'eau, réagissent l'un sur l'autre en formant du gaz carbonique C02, qui donne l'effervescence. L'acide peut etre un acide organique tel que l'acide nalique,- fumarique, tartrique, itaconique, maléinue, citrique, succinique, malonique ou mésaconique, un mélange de plusieurs de ces acides ou bien un anhydride correspondant tel que lts-tydride itaconique ou citrique, ou encore un acide minéral cornin:: le phosphate acide de sodium, l'acide sulfamique ou 111 acide phosphonique, par exemple l'un de ceux qui sont décrl- dxns le brevet des Etats-Unis d'Amérique N & 3 325 357. La -1atie.re basique peut etre un carbonate de métal quelconque tel qu'un carbonate ou un bicarbonate de métal alcalin ou alcalino-térreux ou un mélange de plusieurs de ces carbonates, des exemples de ces matières étant les carbonates et les bicarbonates de sodium, potassium, lithium, magnésium et calcium. La combinaison de certains de ces acides et baser donne une effervescence beaucoup plus rapide dans 11 eau que d'autres représentants des deux groupes de matières qui viennent d'entre indiqués. En particulier, l'acide citrique ou bien un mélange d'acide citrique et d'acide tartrique, constitue avec le bicarbonate de sodium un couple préféré en raison de leur réaction rapide avec effervescence. La gamme des matières acides et basiques qui servent à préparer les produits effervescents, ainsi que le choix des proportions, sont très larges. Les proportions peuvent être modifiées selon les cas mais le couple effervescent sera naturellement formé de quantités stoechiomêtriques des deux matières pour que la combinaison soit neutre. De mzeme que dans le cas des formes administrables à l'état solide, les produits effervescents peuvent contenir aussi des additifs usuels tels que diluants, liants, lubrifiants, agents de désagrégation et matières colorantes, tels que ceux qui ont été indiqués plus haut. Une caractéristique importante des produits effervescents selon cette invention est le fait qu'ils contiennent un inhibiteur de "nucléation", par exemple de la polyvinylpyrrolidone, de la méthylcellulose ou de la gélatine, inhibiteur qui sert à empecher le sel du salicylamide de passer en solution à l'état d'acide libre, lequel précipiterait. On peut trouver facilement d'autres inhibiteurs ceux qui viennent entre indiqués. La proportion de cet inhibiteur ntest pas déterminante, elle peut varier beaucoup mais cependant, elle sera de préférence comprise entre 0,1 et 2 % environ du poids de la formule. Ainsi qutil a aéja été dit, le produit effervescent, qu'il s'agisse d'un granulé, de comprimés, de pilules cu de capsules, est préparé dune manière usuelle, suivant des techniques bien connues. Les sels du salicylamide qui sont administrés conformément à la présente invention, que ce soient des sels de métaux alcalins ou alcalino-terreux pour l'administration à l'état solide ou bien des sels de métaux alcalins dans des produits effervescents, sont donnés aux memes doses uni tares que celles auxquelles on donne habituellement le salicylamide. En général, une unité de prise contiendra, pour avoir l'action pharmacologique voulue, de 50 à 750 mg ou meme jusqutà 2 g du sel du salicylamide, une dose typique étant la dose de 300 mg environ. La dose quotidienne du sel correspond aussi en général à la dose habituelle du salicylamide, c'est-à-dire qu'elle ne dépassera pas 15 g environ au total. Les sels de métaux alcalins et alcalino-terreux du salicylamide peuvent être administrés conjointement avec d'autres médicaments pour qu'ils aient une plus grande efficacité, qu'il s'agisse d'une forme administrable à l'état solide ou d'un produit effervescent, et dans ce cas, la quantité du sel dans l'unité de prise peut varier dans les limites indiquées et la quantité à administrer peut être facilement déterminée.D'autres niédicaments typiques pouvant etre associée aux sels de métaux alcalins ou alcalino-terreux du salicylamide sont la phenacEtine, ltaspirine, le salicylate de sodium, la caféine, l'acétaminophène, la scopolamine, le chlorhydratede phényléphrine, le gualacolate de glycérol, le maléste de chlorphéniramine, lea alvandidesde la belladone, le bromhydrate de dextro méthorphan, le chlorhydrate d'éphidrine et le chlorhydrate de phénylpropanolamine. D'une manière inattendue, on a obtenu de bons résultats en associant un sel du salicylamide à un sel de metal alcalin ou alcalino-terreux de l'acéteminophène,de formule: dans laquelle lde désigne un cation de métal alcalin ou alcalino-terreux, de valence n, n étant égal al ou 2. De telles formes, qui contiennent des sels des deux médicaments, sont préparées d'une manière habituelle, comme il a été dit plus haut. Le rapport molaire du sel de salicylamide au sel d'acétominophène peut varier entre 0,25 et 4 mais la quantité unitaire totale normale des deux sels doit toujours eAtre de 50 à 750 mg avec un maximum de 2 g. Ces limites peuvent être modifiées mais on n'obtient plus alors l'effet de synergie qui conduit à des taux sanguins du médicament plus élevés. Ces formes de deux médicaments asso cités, lorsqu'elles sont destinées à être administrées à l'état solide, peuvent aussi avoir un enrobage entérique. Les exemples suîv'nts,qui ne limitent nullement la portée de l'invention, ne sont donnés que pour décrire celle-ci plus en détail. EXEMPLE 1 : Dans un exemple particulier de la forme de prise à l'état solide par la voie orale, on-prépare le salicylamide sodique en ajoutant peu à peu 10 g de salicylamide (0,073 aole) à 70 ml (70 milliéquivalents) d'une solution normale d'hydroxyde de sodium et en agitant le mélange pendant une heure. On procède ensuite à une extraction avec du chloro orme et de 1 'éther pour éliminer l'excès de salicylamide puis on enlève l'eau de la couche aqueuse par évaporation sous pression réduite dans un évaporateur rotatif, ce qui laisse le salicylamide sodique à l'état solide.On purifie ce sel en le dissolvant dans de l'alcool méthylique contenant du sulfate de sodium anhydre puis en filtrant la solution et en l'évaporant sous pression réduite dans un évaporateur rotatif, ce qui laisse le salicylamide sodique purifié , de couleur blanche, à l'état solide. On peut préparer d'une manière semblable d'autres sels de métaux alcalins ou alcalino-terreux du salicylamide. Pour comparer les vitesses de dissolution du salicylamide sodique et du salicylamide lui-meme, on a préparé des comprimés de 300 mg , de 13 mm de diamètre et 1 mm d'épaisseur, dans une presse Carver sous une pression de 0,7 kg/cm2. En plaçant ces comprimés dans un li quine gastrique synthétique constitué par 400 ml dtacide ehlorhydrique décinormal à la température de 3700 , dans EYn ballon à fond rond dans lequel un agitateur magnétique t.o^wrne à 60 tours/minute, on a obtenu les résultats qui sont indiqués dans le tableau ci-dessous. vVoir tableau page suivante ) Pourcentages dissous Temps écoulé Salicylamide sodique Salicylamide 1 min. 16 1 2 min. 34 1 5 min. 68 1 Il min. 97 1 20 min. 100 2 1 hr. -- 5 2 hr. -- 18 4 hr. -- 32 8 hr. ~~ 54 20 hr. -- 88 40 hr. -- 97 44 hr. -- 100 En examinant dans les mêmes conditions des comprimés qui ont été préparés d'une manière identique, dans un liquide intestinal synthétique constitué par 6,80 parties de phosphate dipotassique, 1,52 partie d'hydroxyde de sodium et 1000 parties d'eau distillée, à pH 7,5, on a obtenu les résultats suivants. Pourcentages dissous Temps écoulé Salicylamide sodique Salicylamide I min. 15,0 5 min. 78,5 -10 min. 96,8 --15 min. 98,5 -20 min. 100 -25 min. 30 min. -- 6,2 4 hr. 35 min. --- 33,4 17 hr. 5 min. --- 89,5 24 hr. 10 min --- 93,0 26 hr. 25 min. --- 96,5 46 hr. 30 min. --- ioe,o Les deux exemples qui suivent décrivent les produits effervescents selon l'invention EXEMPLES 2 et 3 : 2 t 3 : Composants Poids en gammes 1) Salicylamide sodique en poudre sèche 200 (2) Bicarbonate de sodium en poudre sèche 400 (3) Acide tartrique en poudre sèche * 252 (4J kcide citrique anhydre * 147 (5) Inhibiteur de "nucléation" 15 Si l'on veut, on peut modifier dans ces exemples les pro portions d'acide tartrique et d'acide citrique mais l'acidité totale doit rester a meme, pour un poids appro ximatif de 1 kg de la formule. On mélange intimement les composants (3) et (4) puis on humecte le mélange avec un agent de granulation, par exemple de l'acétone ou du méthanol anhydre on granule la matière humide et on la tamise sur un tamis à mailles de 1,3 mm d'ouverture puis on la sèche pendant 4 heures entre 40 et =0 C. On dissout par ailleurs le composant (5), qui est soit de la polyvinyl-pyrrolidone de poids moléculaire 10.000 environ (exemple 2), soit de la méthylcellulose de poids moléculaire 400 à 4000 environ (exemple 3), dans un mélange de granulation forme de quantités égales de méthanol et d'acétone. On mélange ensuite le composant (1) avec le composant (2) et on ajoute au mélange la solution de l'inhibi- teur (5), on granule la matière humectée et on la tamise aussi sur un tamis à mailles de 1,3 mm d'ouverture puis on la sèche pendant 4 heures à 40 - 50 C. Le mélange des deux granulés ainsi préparés donne dui produit effervescent qui peut être dissous dans l'eau et bu. D'autres sels de métaux alcalins du salicylamide peuvent store utilisés d'une manière- semblable, avec un cou- ple effervescent identique ou différent. Pour former des comprimés avec un mélange effervescent tel que celui qui vient d'être décrit, le mélange sera mis avantageusement sous une forme granulaire nonagglomérée, de manière qu'il s'écoule suffisamment bien pour pouvoir être facilement introduit dans la cavité du moule de la machine servant à araire les comprend Des poudres ne sont pas assez mobiles et fluides pour cela et elles doivent être granulées d'une manière appropriée, les méthodes habituelles de préparation de tels produits granulés étant par exemple la méthode de fusion par la chaleur, l'injec- tion de vapeur ou d'eau ou encore la méthode de double granulation. Comme cela est connu, lorsqu'on fait des comprimés par le procédé traditionnel, on doit ajouter un lubrifiant au granulé pour pouvoir retirer plus facilement les comprimés des moules. Comne exemples de machines à comprimés usuels, on peut citer les présses à main, les machines rotatives et les machines automatiques. En résumé, des comprimés préparés de la manière habituelle, qui contiennent des sels de métaux alcalins ou alcalino-terreux du salicylamide, donnent chez les mammifères des taux sanguins de salicylamide bien supérieurs à ceux qui sont atteints avec des comprimés identiques contenant le salicylamide lui-même. Be plus, les produits effervescents contenant un sel de métal alcalin du salicylamide, dissous dans l'eau et ingérés en solution par la bouche, conduisent à des taux sanguins de salicylamide encore très supérieurs à ceux que donnent des produits non-effervescents contenant le mewme sel ou les formea ordinaires d'administration par la voie orale qui contiennent le salicylamide lui-même Ainsi, la présente invention procure un produit qui est administré à l'état solide et un produit effervescent pour l'administration en solution, deux formes qui donnent beaucoup plus d'intérêt au salicylamide comme agent analgésique, antipyretique, anti-inflammatoire et sédatif. R E V E N D I C A T I O N S I.- Médicament administrable par la voie orale, utilisable comme analgésique, antipyrétique, anti-inflammatoire ou sédatif, caractérisé p-ar le fait qu'il comprend une quantité de prise unitaire d'un sel de métal -alcalin ou alcalino-terreux du salicylamide avec un véhicule pour la voie orale. 2.- Médicament selon la revendication 1 caractérisé par le fait qu'il contient aussi un sel de métal alcalin ou alcalino-terreux de l'acétaminophène. 3.- Médicament selon la revendication 2, caractérisé par le fait que le rapport molaire du sel de aalicylamide au sel d'acEtaminophène est compris entre 0,25 et 4. 4.- Médicament selon l'une quelconque des reven dications 1 à 3, caractérisé par le fait qu'il a un enrobage entérique ne se.dissolvant pas dans le liquide gastrique mais se se désagrège dans l'intestin grêle. 5.- Médicament qui fait effervescence dans l'eau en donnant une solution-aqueuse administrable par la voie orale et utilisable comme produit analgésique, antipyrétique, anti-inflammatoire ou-sédatif, médicament caractérisé par le fait qu'il comprend une quantité de prise unitaire d'un sel de tal alcalin du salicylamide avec un produit effervescent pouvant être absorbé par la voie orale. 6.- Médicament selon la revendication 5, caractérisé par le fait qu'il contient aussi uninhibiteur de"nucléation" tel qu'il a été défini dans la description. 7.- Médicament selon la revendication 6, caractérisé par le fait que l'inhibiteur est choisi parmi la polyvinyl-pyrrolidone, la méthyl-cellulose et la gélatine. 8.- Médicament selon l'une quelconque des revendi aeius 5 à 7, caractérisé par le fait qu'il contient aussi ;1n sel de métal alcalin ou alcalino-terreux de l'acétamino 9.- Une solution aqueuse effervescente, utilisable comme produit analgésique, antipyrétique, anti-inflammatoire ou sédatif, comprenant de l'eau et un médicament selon l'une quelconque des revendications 5 à 8. 10.- Une solution, dans le liquide intestinal, d'un médicament selon l'une quelconque des revendications I à 4 ou bien d'une composition aqueuse effervescente selon la revendication 9.