FR 2059564 A1 19710604 FR 7024994 A 19700706 Sa présente invention concerne un procédé de fabrication de dérivés de la 21-désoxydihydroajmaline de la formule générale où R signifie une amine primaire ou secondaire, aliphatique ou cyclique et X signifie l'anion d'un acide inorganique ou organique. T'ajmaline, qui est un alcaloïde extrait de Rauwolfia, fut introduite il y a une dizaine d'années dans la thérapeutique en raison de ses propriétés anti-arythmiques précieuses. Lors de la réduction de l'ajmaline par le procédé Huang-Minlon-(J. Chem. Soc., Londres, 1954, pages 1242-1260), qui, en provoquant une ouverture de noyaux, donne de la 21-désoxydihydroajmaline, l'action rythmante est dans une large mesure perdue Or, on a constaté que par la substitution d'halogénures d'aminoéthyle au groupe amine secondaire présent dans la 21 désoxydShydroajmaline on obtient des composés qui sont de loin supérieurs à l'ajmaline par leur action anti-arythmique. Les nouveaux composés sont obtenus en faisant réagir de la 2I-désoxydihydroajmaline avec des halogénures d'éthyle à substituant basique dans des alcools ou des éthers cycliques, de préfe rence à la température d'ébullition des solvants, et en la transformant par l'intermédiaire des bases libres en les sels correspondants. Au cours d'essais effectués sur des animaux, les nouveaux composés présentent une action anti-arythmique neuf fois supérieure à celle de l'ajmaline. En outre, certains composés produisent sur le coeur dit de Langendorff un effet d'élargissement des vaisseaux coronaires. Le tableau ci-dessous compare les résultats d'essais à l'aconitine effectués sur des rats en utilisant, d'une part, l'un des nouveaux composés de l'aXmåline et, d'autre part, l'ajmaline n-propylique décrite dans les brevets allemands No 1 154 120 et i 196 207 (DE20 est la dose en mg/kg à laquelle des extra-systoles ventriculaires ne se produisent que sporadiquement). Substances utilisées DE20 DMfo Q suivant l'exemple 3 0,25 5,4 21,6 ajmaline 2,13 26,0 12,2 Ajmaline n-propylique 0,17 1,4 8,2 En dépit de son action rythmante considérablement accrue par rapport à l'ajmaline, le domaine d'activité thérapeutique du nouveau composé est notablement plus large que celui de l'ajmaline n-propylique connue dont l'action est à peuprés aussi forte. Quant aux palpitations ou flottements des oreillettes provoqués par l'aconitine chez le chien, la substance suivant l'exemple 3 (0,6 mg/kg) ne présente, pour- environ le même effet thérapeutique, aucun effet secondaire, alors que l'ajmaline n-propylique (0,3 mg/kg) produit dans 30 % des cas des effets secondaires toxiques. Les exemples suivants servent à élucider lé procédé suivant la présente invention. Exemple 1 3,12 g de 21-désoxydihydroajmaline sont dissous dans 50 ml de dioxane absolu et chauffés jusqu'à ébullition pendant 9 heures avec 1,65 g de chlorure de/3 -diéthylaminoéthyle. La solution de réaction est concentrée sous vide jusqu'à obtention d'un produit sec et le résidu est partagé entre une solution de soude et de l'éther. L'extrait à l'éther, séché avec un mélange Na2S04/K2C03, est dirigé sur une colonne comportant 100 g de Al2O3 et lavé ensuite avec de l'éther ou du dioxane. Le résidu sec de l'éluat est mis dans de l'éther absolu et mélangé avec une quantité en excès de solution éthérée d'acide chlorhydrique. Le précipité hygroscopique incolore est filtré sous pression avec du N2 et séché dans un dessiccateur à vide.On obtient du dihydrochlorure de 4" /S -diéthylaminoéthyl)-désoxydihydroajmaline à point de fu sion compris entre 146 et 1500C (décomposition. [&alpha; ]D 20 + 35 C (dans del'éthanol), rendement: 77 %. t Exemple 2 3,12 g de 21-désoxydihydroajmaline et 2 g de chlorure de ss -morpholinoéthyle sont chauffés à reflux pendant 16 heures dans 80 ml d'éthanol. La solution de réaction est traitée comme dans l'exemple 1. Le dihydrochlorure de 4-( ss morpholinoéthyl)-désoxydinydro- ajmaline forme des cristaux incolores à point de fusion compris entre 140 et 1460C (décomposition). [&alpha;]1D 20 = + 37 C, rendement: 67 %. DOnt été obtenus de la même façon, les composés suivants: Exemple R X F [&alpha;]D20 dans de ltéthanol 3 Pipéridino- Cl 143-147 + 400 4 Pyrrolidino- Cl 154-157 + 280 5 Pgrrolidino- tartrate 105-1080 + 270 6 Diisopropyl- Cl 165-167 + 340 amino 7 Diisopropyl- tartrate 98-102 + 370 amino 8 Diisobutyl- Cl 145-147 + 350 amino T'es mêmes composés 1 à 6 sont obtenus lorsque la réaction est effectuée dans des hydrocarbures chlorés ou dans de l'acétonitrile utilisé en remplacement des solvants cités ci-dessus. REVENDICATIONS 1 - Procédé de fabrication de nouveaux dérivés de la 21 désoxydihydroajmaline de la formule générale où R signifie une amine primaire ou secondaire, aliphatiaue ou cyclique et X signifie l'anion d'un acide inorganique ou organique, caractérisé en ce que l'on fait réagir de la 21-désoxydihy droajmaline avec des halogénures de ss -aminoéthyle et la transforme par l'intermédiaire des bases libres en les sels correspondants. 2 - 4-( ss -Diéthylaminoéthyl)-désoxydihydroajmalin 3 - 4-( /ss -Morpholinoéthyl)-désoxydihydroajmaline 4 - 4-( /ss -Pipéridinoéthyl)-désoxydihydroajmaline. 5 - 4-( (3 -Pyrrolidinoéthyl)-désoxydihydroajmaline. 5 - 4-( fl -Diisopropylaminoéthyl)-désoxydShydroajmaline. 7 - 4-( 13 -Diisobutylaminoéthyl)-désoxydihydroajmaline.