FR 2101148 A1 19720331 FR 7031634 A 19700831 La Drésente invention. à la réalisation de laquelle ont parti Mlle ROUSSEAU Geneviève/ cipé/MM. ALLAIS André, POITTEVIN André, MEIER Jean et CEREDE Jean, spiro/ a pour objet de nouveaux composés /hétérocyclaniques, comportant un groupement phénylacétique, leur préparation et leur application comme médicament. L'invention a ulmus Darticulièrement Dour objet les composés spiro/ /hdtérocyclaniques, comportant un groupement phénylacétique de formule générale I : dans laquelle X représente un atome d'oxygène ou de soufre, R représente un atome dthydrogène ou un radical alcoyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et n est égal à 2,3 ou 4, ainsi que leurs esters et leurs sels avec une base minérale ou organique. Lorsque R représente un autre substituant que l'hydrogène, la molécule des composés, I, comporte un carbone asymétrique et les composés de 11 invention peuvent se présenter sous forme de racémates ou de produits optiquement actifs. Comme esters des composés, I , on citera notamment, ceur dérivant des alcools aliphatiques, simples ou ramifiés, comportant de i à 10 atomes de carbone, tel que méthanol, éthanol, propanol, butanol, isobutanol, tert-butanol, pentanol etc.,les alcools arylaliphatiques, dont le reste aliphatique comporte de 1 à 6 atomes de carbone tel que l'alcool benzylique, le 2-phényléthanol, l'alcool cinnamylique, le 1-phénylpropanol, etc.,des hétérocycles porteurs de chaînes hydroxyalcoylées dont le reste aliphatique comporte de 1 à 6 atomes de carbone, et dont le reste hétérocyclique est le groupe furyle,le groupe thiényl ou le groupe pyridyle,tel que le 2-hydroxy- méthylfurane, le 2-(4'-phényl 1'-pypérazinyl) éthanol etc.,ou des polyalcools ou des aminoalcools tels que le diéthylamino éthanol ou le morpholino éthanol. Comme sels des composés I, objet de l'invention on citera notamment les sels que les composés I forment avec les bases miné rales,notamment les sels dé métaux alcalins, alcalino-terreux, et autres métaux thérapeutiquement'eompatibles, ou avec les bases organiques telles que les amines - aliphatiques, arylaliphatiques, cycloaliphatiques et hétérocycliques, le-s sels d'amino acides, tels que lysine, valine, phénylalanine, tyrosine, tryptophane, leucine etc., les sels de composés àonction-ammonium quaternaire tel que la choline. L'invention s'étend à l'application, comme médicament, des composés thérapeutiquement actifs englobés dans la formule générale I, et plus particulièrement des composés suivants : - l'acide 2,3,5',6-t'étradydro-spiro (pyran-4, 1 '-indane) 5'-acétique; - l'acide améthyl 2,3,5,6-tétrahydro-spiro (pyran-4, 1'-indane) 5'-acétique; - l'acide 2,3,5 ,6-tétrahydro-spiro (thiapyran-4, 1 '-indane) 5'-acétique; - 1' acide a-méthyl 2,3,5,6-tétrahydro-spiro (thiapyran-4, 1 '-indane) 5'-acétique. Les composés, objet de la présente invention possèdent des propriétés analgésiques et anti-inflammatoires qui permettent de les utiliser en thérapeutique pour calmer la douleur, ou soigner les états inflammatoires. Ils peuvent servir au traitement des affections rhumatismales, des arthrites, des arthroses, des lumbagos, algies traumatiques, névralgies, douleurs dentaires ou post opératoires. Ils peuvent autre utilisés seuls, ou en mélange, ou en association avec des composés d'action similaire ou analogue ou encore avec des produits facilitant la pénétration de la muqueuse intestinale tels que des agents mucolytiques ou tensioactifs. En applications externes, ils pourront être associés à un agent cicatrisant ou antibactérien. Ils peuvent se présenter sous une forme appropriée pour l'administration buccale, parentérale, rectale, permuqueuse ou topique. On pourra ainsi les présenter sous forme de solutions ou de suspensions injectables conditionnées en ampoules ou en flacons à prises multiples, de comprimées, de comprimés enrobés, de capsules, de suppositoires, de lotions, de crèmes, de pommades ou de préparations pour aérosols. La posologie utile dépend du mode d'administration de l'indication thérapeutique et de l'age du patient. Chez l'adulte la posologie variera de 5 à 100 mg par prise et de 10 à 500 mg par jour. Les formes pharmaceutiques, contenant comme principe actif un ou des composés selon l'invention, sont préparées selon les techniques usuelles de la pharmacotechnie. L'invention concerne également un procédé de préparation des composés de formule générale, I. Ce procédé, illustré par le schémat annexé, est essentiellement caractérisé en ce que l'on fait réagir un 4-hétérocyclohexylidène cyanacétate d'alcoyle inférieur de formule Il dans laquelle le terme alcoyle inférieur représente un radical alcoyle inférieur comportant de 1 à 6 atomes de carbone, et X conserve la signification précitée, avec un cétal d'halogénure, et notamment bromure, de 4-acétyl phényl magnésium de formule soumet le composé résultant à l'action d'un agent basique, puis d'un agent acide, pour obtenir l'acide 4-(p-acétyl phényl) hétérocyclohexyl 4-acétique de formule III allonge, si désiré la chape acétique à l'aide d'un agent d'homo logation, soumet le composé résultant de formule générale, IV à l'action du soufre, en milieu anhydre en présence d'une amine secondaire R1 et R2 représentant des radicaux alcoyles, ou ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un hétérocycle carboné, traitè l'acide 4-p4'-( thiocarbonyl méthyl phényl) hétérocyclohexyl 4-alcoyl carboxylique, résultant de formule V par un agent basique pour obtenir l'acide 4- 4'-(p-carboxy méthyl phényl) hétérocyclohexyl 4-alcoyl carboxylique de formule, VI soumet ce composé à l'action d'un agent de cyclisation acide, pour obtenir l'acide de formule VII traite ce composé par un agent, ou un système réducteur, puis soumet éventuellement l'acide résultant de formule I avec R = H à l'action d'un agent d'estérification convenable, pour obtenir un ester de formule générale, VIII que l'on soumet à l'action d'un agent d'alcoylation puis à une hydrolyse, pour obtenir un acide de formule. T que le cas échéant, on salifie ou estérifie par les méthodes usuelles. Selon les modes d'exécution du procédé défini ci-dessus a) On utilise de préférence comme 4-tétrahydropyranylidène cyanaoétR d'alcoyle inférieur, ou 4-tétrahydrothiapyranylidène cyanacétate d'alcoyle inférieur , II, l'ester éthylique. b) Comme cétal du bromure de 4-acétyl phényl magnésium, on utilise de préférence le diéthylène cétal. c) On prépare le cétal du bromure de 4-acétyl phényl magnésium en faisant réagir le 2-p-bromophényl 2-méthyl 1,3-dioxolane sur le magnésium, au sein du tétrahydrofuran. d) Le produit de condensation du magnésien et du 4-tétrahydropyranylidène cyanacétate d'alcoyle inférieur ou du 4-tétrahydrothiapyranylidène cyanacétate d'alcoyle inférieur, est de préférence un hydroxyde alcalin, tel que la soude ou la potasse. On opère notamment en milieu aqueux, de préférence en présence de méthylène glycol et à une température suffisamment élevée. e) L'agent acide que l'on fait agir sur le produit résultant de l'hydrolyse en milieu basique, est un acide fort tel que l'acide chlorhydrique, l1acide sulfurique, l'acide perchlorique. f) Pour l'allongement éventuel de la chalande acétique des acides 4 (p-acétyl phényl) tétrahydropyran (ou tétrahydrothiapyran) 4acétique, III, on utilise de préférence la méthode d'Arndt4Distert qui consiste à traiter le dérivé acétique, III, par le chlorure de thionyle puis à faire agir sur le chlorure d'acide obtenu, le diazométhane, pour former une diazocétone que l'on décompose en milieu aqueux en présence d'oxyde d'argent, obtenant ainsi un dérivé propionique IV, (avec n 3). Afin d'obtenir un dérivé comportant un carbone de plus sur la channe acide propionique, on peut procéder une seconde fois à la réaction d'homologation décrite ci-dessus sur le dérivé propionique. g) L'amine secondaire que l'on fait réagir en présence de soufre, sur 1' acide IV est notamment la diméthylamine, la diéthylamine, ou la morpholine. L'utilisation de la morpholine permet d'opérer à pression atmosphérique. Un catalyseur acide, tel que l'acide paratoluènesulfonique est ajouté au milieu réactionnel. h) L'agent basique utilisé pour transformer le composé, V, en composé, VI, est de préférence un hydroxyde alcalin, tel que la soude ou la potasse et l'on effectue cette transformation au sein d'un solvant organique tel que le méthanol ou l'éthanol. Après action de l'agent basique, le diacide résultant,VII, est libéré de son sel par action d'un acide fort. i) L'agent de cyclisation acide utilisé pour transformer le composé, VI, en composé VII, est notamment l'acide sulfurique ou l'acide polyphosphorique. j) La réduction du composé, VII, est réalisée commodément selon la méthode de Wolf-Kishner par chauffage de ce composé en présence d'hydrate d'hydrazine, de glycol et de potasse. Dans le cas où le substituant X des composés,VII, est un atome d'oxygène, la réduction de la fonction cétone de ces composés peut être en outre effectuée par action de l'hydrogène, en présence d'un catalyseur de la famille du platine, tel nue notamment. le Palladium. I åvec R = hvdrogène ~ k) L'alcoylation en a de la foncrlFb bEliF iC~ionjoi~/est de préférence réalisée en bloquant dans un premier temps la fonction acide, notamment par l'action du diazométhane, puis en faisant agir sur l'ester méthylique résultant, un dialcoyl amidure de lithium, notamment le diéthylamidure de lithium, au sein d'un mélange de solvants à forte constante diélectrique, tel que le mélange d'hexaméthyle phosphoramide et de tétrahydrofuran, pour former le dérivé lithié en a du carboxyle, sur lequel on fait réagir un iodure d'alcoyle IR puis saponifie la fonction ester méthylique du composé a-alcoLé résultant. 1) La salification des acides, I, est effectuée par les méthodes usuelles notamment par action de la base convenable sur l'acide, I, au sein d'un solvant organique, puis évaporation du solvant par distillation, ou précipitation par addition d'un solvant miscible au premier. L'estérification des acides, ; est effectuée également par les méthodes usuelles, notamment par action sur les acides, I, d'un excès d'alcool convenable en présence d'un catalyseur acide ou d'un agent de déshydratation. Les4-tétrahydrothiapyranylidène cyanacétate d'alcoyle inférieurs peuvent être obtenus par une méthode analogue à celle employée par L.M. RICE J. Med. chem. 6 388 (1963) pour l'obtention du 4-tétrahydrothiapyranylidène cyanacétate d'éthyle. Les 4-tétrahydropyranylidène cyanacétate d'alcoyle inférieurs, peuvent être obtenus par la même méthode que celle décrite pour le 4-tétrahydropyranylidène cyanacétate d'éthyle. L'invention a également pour objet, une variante du procédé précédemment décrit, illustré par le schéma no 2 annexé, applicable au cas où X représente de l'oxygène. Elle est essentiellement caractérisée en ce que l'on fait réagir un 4-tétrahydropyranylidène cyanacétate d'alcoyle inférieur. dans laquelle le symbole alcoyle inférieur représente un radical alcoyle inférieurcomportant de 1 à 6 atomes de carbone avec le bromure de paratolyl magnésium pour obtenir un a-cyano 4-(p-méthyl phényl) tétrahydropyran 4-acétate d'alcoyle inférieur de formule sur lequel on fait agir un agent basique en milieu aqueux, puis un tour obtenir acide/ acide/4-(p-méthyl phényLJtétrahyaropyran 4-acétique de formule allonge, si désiré, la channe acétique à l'aide d'un agent d'homologation, soumet l'acide 4-(p-méthyl phényl) tétrahydropyran 4-alcoyl carboxylique résultant de formule générale à l'action d'un agent de bromuration, traite par un cyanure alcalin l'acide 4-(p-bromométhyl phényl) tétrahydropyran 4-alcoyl carboxylique résultant de formule générale pour obtenir l'acide 4-(p-cyanométhyl phényl) tétrahydropyran 4-alcoyl carboxylique résultant de formule générale dont on hydrolyse la fonction nitrile par action d'un agent basique pour obtenir l'acide 4-(p-carboxyméthyl phényl) tétrahydropyran 4-alcoyl carboxylique de formule générale puis poursuit le reste de la synthèse selon le procédé décrit précédemment pour obtenir un acide de formule générale ainsi que les sels et esters de cet acide. La condensation du 4-tétrahydropyranylidène cyanacétate d'alcoyle inférieur, avec le bromure de paratolyl magnésium est effectuée au sein d'un solvant oxygéné tel que l'éther éthylique ou le tétrahydrofuran. L'agent basique que l'on fait agir pour obtenir l'acide 4-(p-méthyl phényl) tétrahydropyran 4-acétique de formule, X, est de préférence un hydroxyde alcalin tel que, potasse ou soude. On opère avantageusement en présence de glycol, à chaud. L'aLlongement de la chaîne acétique de l'acide 4-(p-méthyl phényl) tétrahydropyran 4-acétique, X, est effectué de préférence, selon la méthode dsArndt-Eistert. La bromuration du composé de formule générale, XI, est effectuée de préférence avec le N-bromosuccinimide ou le N-bromoacétamide. On opère au sein d'un solvant inerte tel que le tétrachlorure de carbone. La condensation du cyanure alcalin sur l'acide 4-(p-bromométhyl phényl) tétrahydropyran 4-alcoyl carboxylique, XII, est effectuée en milieu aqueux et en présence, éventuellement d'un autre solvant organique, tel que le dioxane. Pour cette condensation on utilise, de préférence, un excès de cyanure alcalin L'agent basique utilisé en milieu Aqueux, pour hydrolyser la fonction nitrile de l'acide 4-(p-cyanométhyl phényl) tétrahydropyran 4-alcoyl acétique , XIII, est de préférence, un hydroxyde alcalin, soude ou potasse. On opère à chaud en présence d'un tiers solvant tel que le glycol. Préparation : tétrshydropyranyliène 4-cyanacétate d'éthyle On mélange 85 cm3, de cyanacétate d'éthyle, 50 g de tétrahydro 4-pyranone, 7,5 g d'acétate d'ammonium, 22 cm3 d'acide acétique, 250 cm3 de benzène, porte au reflux, en adaptant sur l'appareil contenant le mélange réactionnel, un système de distillation aséo- tropique pour recueillir l'eau formée pendant la réaction, maintient le reflux et la distillation azéotropique pendant trois heures, et obtient, après traitements, 83,5 g de tétrahydropyranylidène 4-cyànacétate d'éthyle Eb. 108 - 110 C sous 0,8 mm de mercure Jdécrit par Kohlback, Ann. 532,69 (1937)./ Analyse Calculés : C% 61,52 H% 6,71 Nu 7,18 Trouvés : 61,4 6,5 7,5 Exemple 1 :Acide 2,3,5,6-tétrahydro-spiro (thiapvran-4. 1 '-indane) 5'-acétique : Stade A : Acide 4-(p-acétyl phényl) 2,3,5,6-tétrahydrothiapyran 4-acétique a) Préparation du magnésien : Dans 25 cm3 de tétrahydrofuran et 0,5 cm3 de dibromoéthane, on introduit sous atmosphère inerte 4,86 g de magnésium ; après attaque du magnésium, on introduit en deux heures et quinze minutes, en maintenant la température à 37 C, une solution de 48,6 g 2-p-bromophényl 2-méthyl 1 ,3-dioxolane obtenu selon CL Fuegas Bull. Soc. Chim. 2 579 (1963) dans 485 em3 de tétrahydrofuran anhydre, et agite encore pendant une heure et trente minutes à 37 C. b) Condensation Lorsque la température s'est abaissée à 28 C, on introduit en trois minutes, une solution 29,54 g de tétrahydrothiapyranylidène 4-cyanacétate d'éthyle, dans 80 cm3 de tétrahydrofuran anhydre, sans dépasser 38 C, agite la solution obtenue pendant seize heures à température ambiante, concentre à sec, sous pression réduite, ajoute au résidu un mélange de glace, de solution aqueuse d'acide chlorhydrique et d'éther, agite, sépare par décantation la phase organique, extrait la phase aqueuse à éther, lave les phases éthérées successivement par une solution aqueuse 2 N d'acide chlorhydrique, à l'eau, par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, à l'eau, sèche, effectue un passage au noir, élimine le solvant par distillation sous pression réduite, et obtient 62,1 g de produit brut. c) Traitement~alcalin On dissout sous atmosphère inerte, 62,1 g de produit brut précédent, dans 150 cm7 d'éthylèneglycol, ajoute une solution de 60 g de potasse dans 60 cm3 d'eau et 210 cm3 d'éthylèneglycol, place pendant vingt-quatre heures, sous agitation, le mélange réactionnel dans un bain réglé à 140OC, en recueillant l'ammoniac dégagé dans une solution aqueuse 2 N d'acide chlorhydrique, refroidit, verse le mélange réactionnel sur un mélange de glace et d'eau, extrait la phase aqueuse à l'éther, lave les extraits éthérés à l'eau joint ces lavages à la phase aqueuse principale, acidifie les phases aqueuses à pH = 1, par addition d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique, extrait la phase aqueuse acide au chlorure de méthylène,~ réunit les extraits chlorométhyléniques, les lave à l'eau, en extrait l'acide formé par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, lave les extraits aqueux alcalins au chlorure de méthylène, précipite l'acide formé par addition d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique, isole par essorage le précipité formé, le lave à l'eau, le sèche, et obtient 28,84 g d'acide 4-(p-acétyl phényl) tétrahydrothiapyran 4-acétique, utilisé tel quel pour le stade suivant. Un échantillon de ce produit est cristallisé dans le benzène F. = 167 C. AnalYse : C1 5H180S = 278,35 Calculés : o 64,72 XFÓ 6,52 S56 11,52 Trouvés : 65,0 6,6 11,8 Pour autant que l'on sache ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Stade B : Acide 4-(1 1-morholino thiocarbonvlméthyl phényl) 2,3,5,6-tétrahydrothiapyran 4-acétique On mélange sous atmosphère inerte, 33,95 g d'acide 4-(p-acétylphényl) tétrahydrothiapyran 4-acétique, 7,8 g de soufre précipité, 0,6 g d'acide p-toluène sulfonique et 145 cm3 de morphoîine anhydre, porte le mélange réactionnel pendant seize heures, sous agitation, dans un bain à 140 C, refroidit, verse le mélange réactionnel sur de la glace, acidifie à pH = 1 par addition d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique, isole le précipité formé, le lave à l'eau, empâte au méthanol, porte au reflux, amène à +5oC, maintient cette température pendant une heure, isole le précipité, le lave, le sèche et obtient 25,9 g d'acide 4-(1 '-morpholino thiocarbonylméthyl phényl) tétrahydrothiapyran 4-acétique brut) F. = 160 C, utilisé tel quel pour le stade suivant. Un échantillon de ce produit est cristallisé dans le méthanol, F. = 178oC. Analyse : C19H15NO382 = 379,52 Calculés : C% 60,13 H% 6,64 N% 3,69 O% 12,65 8% 16, 3 Trouvés : 59,5 6,8 4,2 13,1 16,3 Pour autant que l'on sache ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Stade C : Acide 4-(p-carboiyméthyl phényl) tétrahydro 2,3,5,6-thiapyran 4-acétique Dans 500 cm3 d'éthanol on introduit, sous atmosphère inerte, 25,9 g d'acide 4-(1 '-morpholino thiocarbonylméthyl phényl) tétrahydrothiapyran 4-acétique brut, et 25,9 g de potasse, porte le mélange réactionnel au reflux, sous agitation, et l'y maintient pendant quinze heures, refroidit, élimine le solvant par distillation sous pression réduite, ajoute de l'eau au résidu, filtre pour éliminer un léger insoluble, acidifie le filtrat à pH = 1, par addition d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique, extrait la phase aqueuse acide au chlorure de méthylène, lave les extraits chlorométhyléniques à l'eau, les sèche, ajoute du noir, agite, filtre, concentre à sec par distillation sous pression réduite, cristallise le résidu dans le benzène, avec passage au noir et obtient 13,06 g d'acide 4-(p-carboxyméthyl phényl) tétrahydro thiapyran 4-acétique, F. = 146 C. Analyse : C1 5H18O4S = 294,35 Calculés : 0% 61,2 H% 6,16 8% 10,89 Trouvés : 61,1 6,3 10,7 Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Stade D : Acide 3'-oxo 2.3.5.6-tétrahydro spiro (thiapyran-4, 1'-indane) 5'-acétique: On mélange 9,41 g d'acide 4-(p-carboxyméthyl phényl) 2,3,5,6tétrahydrothiapyran 4-acétique et 188 g d'acide polyphosphorique à 83 % de P205, amène la température du mélange réactionnel à 110 C, sous agitation, maintient cette température pendant une heure et trente minutes, refroidit, verse le mélange réactionnel sur de la glace, agite, extrait à l'acétate d'éthyle, réunit les extraits organiques, les lave à l'eau, les sèche, ajoute du noir, agite, filtre et concentre à sec par distillation sous pression réduite, on cristallise le résidu dans le toluène, et obtient 5,82 g d'acide 3'-oxo 2,3,5,6-tétrahydro spiro (thiapyran-4, 1 '-indane) acétique F. = 160 C. Analyse : C15H1603S = 276,34 Calculés : 0% 65,19 Ho 5,84 $0 11,60 Trouvés : 65,1 5,8 11,5 Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Stade E : Acide 2.3.5.6-tétrahydro spiro (thiap:yran-4. 1 '-indane) 5'-acétique On mélange, sous atmosphère inerte, 4,81 g d'acide 3'-oxo 2,3,5,6-tétrahydro spiro (thiapyran-4, 1 '-indane) 5'-acétique, 5 cm3 d'hydrate d'hydrazine, 3,4 cm3 d'eau, 3,4 g de potasse et 70 cm3 d'éthylèneglycol, agité, et porte à 197 C en trente-cinq minutes, en laissant distiller. On maintient ensuite pendant quatre heures au reflux à 197go, on refroidit, ajoute un mélange de glace et d'eau, extrait la solution obtenue à l'éther éthylique, lave les extraits éthérés à l'eau, joint ces lavages aqueux à la phase aqueuse principale, acidifie l'ensemble des phases aqueuses à pH = 1, par addition d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique, agite, isole par essorage le précipité formé, le lave, le sèche, et obtient 4,265 g d'acide 2,3,5,6-tétrahydro spiro (thiapyran-4, 1 '-indane) 5'-acétique, B. = 172 C. Par cristallisation dans le -cyclohexane le point de fusion de ce produit reste inchangé. Analyse : C15 H18O28 = 262,35 Calculés : C% 68,67 H% 6,91 8% 12,22 Trouvés : 68,7 7,0 11,9 Spectre R.M.N (deutero chloroforme) Il se décompose ainsi : 105-109-117-127 Hz hydrogènes des CH2 en ss de S et GH2 en ss lu phényle ; 142-156-159,5-164-170,5-178 Hz hydrogènes des CH2 en a de S et CH2 en a du phényle ; 214,5 Hz hydrogènes du CH2 COOH ; à 427'Hz hydrogènes aromatiques à 647 Hz hydrogène du carboxyle. Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Exemple 2 : Acide &alpha;-méthyl 2.3.5.6-tétrahydro spiro (thiapyran-4 11-indane) 5'-acétique a) astérification : On dissout 4,38 g d'acide 2,3,5,6-tétrahydro spiro (thiapyran-4 1 '-indane) 5'-acétique dans 50 cm3 de chlorure de méthylène, ajoute 70 cm3 de solution chlorométhylénique de diazométhane à 11 g/litre, maintient sous agitation, pendant trente minutes, concentre à sec par distillation sous pression réduite, et obtient 4,7 g d'ester méthylique (A). b) Prepar-tioa du~diéthyl~amidure~de lithi'um : On refroidit sous atmosphère inerte, un mélange de 1,22 g de diéthylamine, 25 cm3 d'hexaméthyl phosphoro triamide, et de 25 cm3 de tétrahydrofuran, à -40gO, ajoute en une seule fois, 20,1 cm3 de solution 0,83 N de butyle lithium dans l'hexane et agite pendant cinq minutes. c) méthlation On introduit en une seule fois à -40-0C, l'ester (A), préparé en a) en solution ,dans un mélange de 8 cmX d'hexaméthvl phosphoro de, - - triamide et 8 cm de tétrahydrofuran, agite pendant cinq minutes, introduit à -40 C en une seule fois, 6,99 g d'iodure de méthyle, agite pendant trente minutes à -35QC, enlève le bain réfrigérant, et agite encore pendant vingt-cinq minutes, verse le mélange réactionnel sur un mélange de glace et d'eau, extrait la phase aqueuse à 1! éther. lave les extraits éthérés à l'eau. sèche. ajoute du noir agite, 'filtre, concentre à sec par distillation sous pression réduite, (produit B). d) saponification : Au produit B obtenu en c) on ajoute, sous atmosphère inerte, un mélange de 5 cm3 d'eau, 5 cm3 de solution aqueuse de soude 40 Bé, et 50 cm3 de méthanol, porte le mélange réactionnel au reflux, l'y maintient pendant trente minutes, ajoute de l'eau, élimine le méthanol par distillation sous pression réduite, extrait la phase aqueuse à l'éther, lave les extraits'éthérés à l'eau, joint ces lavages à la phase aqueuse alcaline principale, acidifie à pH = 1 par addition d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique, refroidit, isole par essorage le précipité formé, le lave à liteau, le sèche, le cristallise dans le méthanol avec passage au noir, et obtient 3,44 g d'acide a-méthyl 2,3,5,6-tétrahydro spiro (thiapyran-4, 1 '-indane) 5'-acétique, F. = 134 C. Par concentration des liqueurs mères méthanoliques on recueille un second jet de 0,28 g, F. = 114 C, Analyse : C16H2002S = 276,38 Calculés: C % 69,53 Ho 7,29 S % 11,60 Trouvés : 69,2 7,3 11,5 Spectre R.M.N. (deutéro chloroforme) Il se décompose ainsi : 85 -92 Hz hydrogènes du méthyle ; 105-124 Hz hydrogènes du CH2 en ss de S et du CH2 en ss du phényle ; 152-179 Hz hydrogènes du CH en a de S et du CH2 en a du phényle ; 211-218 hydrogène/ 225-232,5 Hz/en &alpha;du carboxyle ; 428,5 Hz hydrogènes aromatiques- 640 Hz hydrogène du carboxyle. Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Exemple 3 : Acide 2.3,5, 6-tétrahydro spiro (pvran-4, 1 '-indane) 5'-acétique : Stade A : Acide 4-(p-acétyl phényl) tétrahydropyran 4-acétique De la même façon qu'au Stade A de l'Exemple 1, au départ du tétrahydropyranylidène 4-cyanacétate d'éthyle, par condensation avec le diéthylène cétal du bromure de 4-acétyl phényl magnésium, puis traitement alcalin et acide, on obtient l'acide 4-(p-acétyl phényl) tétrahydropyran 4-acétique, F. = 134gO. Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Stade B : Acide 4-(1t-morPholino thiocarbonvlméthvl phényl) 2.3.5.6- tétrahydropyran 4-acétique On mélange sous atmosphère inerte, 2,63 g d'acide 4-(p-acétyl phényl) tétrahydropyran 4-acétique, 0,64 g de soufre précipité, 12 cm3 de morpholine anhydre, et 0,050 g d'acide p-toluène sulfonique, porte le mélange réactionnel au reflux, l'y maintient pendant dix-huit heures, refroidit la solution obtenue, la verse dans un mélange d'eau et de glace, isole par filtration un léger précipité, acidifie le filtrat à pH = 3 par addition d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique, agite, isole par essorage le précipité formé, le lave à l'eau, au méthanol, le sèche, et obtient 2,65 g d'acide 4-(1'-morpholino thiocarbonylméthyl phényl) 2,3,5,6tétrahydropyran 4-acétique brut, F. = 1909C environ (peu net), que l'on utilise tel quel pour le stade suivant. Un échantillon de ce produit est cristallisé dans le méthanol, F. = 191oc. Analyse : C1gH25N04S = 363,46 Calculés : 0% 62,78 H% 6,93 N%o 3,86 8% 8,82 Trouvés : 62,7 6,8 4,0 8,7 Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Stade C : Acide 4-(p-carboxyméthyl phénvl) tétrahydropyran 4-acetique: Dans 48 cm3 d'éthanol, on dissout 2,4 g de potasse et 2,4 g d'acide 4-( 1 '-morpholino thiocarbonylméthyl phényl) 2,3,5,6-tétrahydropyran 4-acétique brut, porte le mélange réactionnel au reflux, l'y maintient pendant seize heures, refroidit, concentre à sec par distillation sous pression réduite, ajoute de l'eau au résidu, filtre pour éliminer un léger précipité, acidifie le filtrat à pH = 3 par addition d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique, extrait par l'acétate d'éthyle, la gomme formée, sèche la solution organique, y ajoute du noir, agite, élimine le noir par filtration, concentre à sec par distillation sous pression réduite et obtient 1,8 g d'acide 4-(1 '-carboxyméthyl phényl) 2,3,5,6-tétrahydropyran 4-acétique brut que l'on utilise tel quel pour le stade suivant. Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Stade D : Acide 3' -oxo 2.3.5.6-tétrahvdro sDiro (nvran-4. 1' -indane) 5-acétique : On porte à 115 C sous atmosphère inerte, 20 g d'acide polyphosphorique à 84 ss P205 et 2 g d'acide 4-(p-carboxyméthyl phényl) 2,3,5,6-tétrahydropyran 4-aeétique brut, agite pendant une heure et trente minutes à 115 C, refroidit la solution obtenue, y ajoute un mélange d'eau et de glace, extrait à l'acétate d'éthyle la gomme formée, lave la solution organique à l'eau, la sèche, la concentre à sec par distillation sous pression réduite, ajoute au résidu du chlorure de méthylène, traite la solution chlorométhylénique au noir, la concentre à sec par distillation sous pression réduite, et obtient 1,47 g diacide 3'-ozo 2,3,5,6-tétrahydro spiro (pyran-4, 1'indane) 5'-acétique brut utilisé tel quel pour le stade suivant. Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Stade E : Acide 2,3,5.6-tétrahydro spiro (pyran-4. 1'-indane) 'j'-acétique Dans un appareil à hydrogéner on dissout 2,05 g d'acide 3'-oxo 2,3,5,6-tétrahydro spiro (pyran-4, I '-indane) 5'-acétique, dans 40 cm3 diacide acétique, ajoute 2 g de noir palladié à 10 % de palladium, puis 0,4 cm3 de solution aqueuse d'acide perchlorique à 65 %, purge l'appareil et agite sous atmosphère d'hydrogène, absorbe en deux heures 400 cm3 d'hydrogène (théorie 355 cm3), élimine le cat8lgseur-par filtration, concentre le filtrat à sec par distillation sous pression réduite, ajoute au résidu de éther éthylique et de l'eau, agite, sépare par décantation la phase éthérée, la lave à l'eau, puis par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, acidifie la solution alcaline à pH = 3, par addition d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique, isole, par essorage, le précipité formé, le lave à l'eau, le sèche, et obtient 1,9 g d'acide 2,3,5,6tétrahydro spiro (pyran-4, 1'-indane) 5'-acétique, F. = 110 C. Un échantillon de ce produit est cristallisé dans le cyclohexaie, F. = 112 C. Analyse : C15H1803 = 246,29 Calculés: C % 73,14 H % 7,37 Trouvés : 72,8 7,5 Spectre R.M.g. (deutéro chloroforme) Il se décompose ainsi : 78 à 132 Hz protons divers ; 167-174,181 Hz hydrogènes du CH2 en a du radical phényl, 204 à 250 Hz hydrogènes de CH2 en a de l'oxygène ; 216,5 Hz hydrogènesdu CH2 en a du phényl et du C00H ; 628 Hz hydrogène du carboxyle. Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Exemple 4 : Acide a-méthvl 2.3.5.6-tétrahvdro spiro (pyran-4, 1 '-indane) 5'-acétiaue a) estérification On dissout 2,64 g d'acide 2,3,5,6-tétrahydro spiro (pyran-4, 1 '-indane) 5'-acétique dans 25 cm3 de chlorure de méthylène, ajoute, goutte à goutte, une solution chlorométhylénique de diazométhane jusqu'à persistance de la coloration jaune, agite encore pendant dix minutes, ajoute quelques gouttes d'acide acétique jusqu'à décoloration, concentre à sec par distillation sous pression réduite, et dissout l'ester méthylique formé dans un mélange de 2,5 cm3 de tétrahydrofuran et de 2,5 cm3 d'hexaméthyl phosphoro triamide (solution A). b) méthXlation On mélange sous atmosphère inerte, 26 cm3 de tétrahydrofuran, 26 cm3 d'hexaméthyl phosphoro triamide et 1 ,1 1 cm3 de diéthylamine, refroidit le mélange à -400C, ajoute rapidement 13,2 cm3 d'une solution 0,83 mole/L de butyl lithium dans l'hexane, et ajoute la solution A. Au mélange réactionnel, on ajoute, à -35gC, 2 cm3 d'iodure de méthyle, ramène la température à 20oC agite pendant trente minutes à 20 C, verse dans l'eau, extrait la phase aqueuse ls'eé0t er, lave la solution éthérée à l'eau, la sèche, la concentre par distillation sous pression réduite. c) saPo~i~ication: Le résidu obtenu enb) est additionné de 50 cm3 de méthanol, 15 cm3 d'eau, 10 cm3 de solution aqueuse 2 N de soude, on porte le mélange réactionnel à 80 C, l'y maintient pendant trente minutes, élimine le méthanol par distillation sous léger vide, ajoute de l'eau, du noir, filtre, acidifie le filtrat à pH = 3, par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique, refroidit à +5g0, isole par essorage le précipité formé, le lave à l'eau, et obtient 2,12 g d'acide améthyl 2,3,5,6-tétrahydro spiro (pyran-4, 1'-indarLe) 5'-acétique, F. = 161 C. Un échantillon de ce produit est cristallisé dans le cyclohexane, F. = 161 C. Analyse : C16H2003 = 260,32 Calculés : C% 73,82 H% 7,74 Trouvés : 73,7 8,0 Spectre R.M.N. (deutero chloroforme) Il se décompose ansi: 86-93 Hz hydrogènes du méthyle ; 100 à 132 Hz hydrogènes desCH2 en ss de lbxygène ; 118,5-125,5-132,5 Hz et 167174-181 Hz hydrogènes des CH2 du cyclise pentagonal, 204-250 Hz hydrogènes des CX2 en a de l'oxygène et le proton en a du carboxyle ; 430 Hz hydrogènes du noyau aromatique ; 630 Hz hydrogène du carboxyle. Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature ExemPle 5 : Acide 4-(p-carbozvméthyl phényl) tétrahydropyran 4-acétique: Stade A : &alpha;-cyano 4-(p-méthvl phényl) 2.5.5.6-tétrahydropyran 4-acétate d'éthyle Dans une solution de 19,5 g de tétrahydropyranylidène 4-cyanacétate d'éthyle dans 100 cm3 d'éther, on introduit sous atmosphère inerte, en quarante-cinq minutes, 120 cm3 de solution à 0,88 mole/L de bromure de paratolyl magnésium dans l'éther, et maintient pendant deux heures au reflux. Après hydrolyse du dérivé magnésien intermédiaire, et isolement, on obtient 28 g d'a-cyano 4-(p-méthyl phényl) tétrahydropyran 4-acétate d'éthyle F. = 100oC. Un échantillon de ce produit est purifié par cristallisation dans l'éthanol F. = 102 C. Analyse Calculés : C% 71,05 H% 7,37 $ 4,8 Trouvés : 71,1 7,4 5,1 Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Stade B : Acide 4-(p-méthyl phényle 23q5,6-tétrahydropyran 4-acétique Dans un mélange de 25 g de potasse, de 25 cm3 d'eau et de 150cm3 de glycol, on introduit 25,4 g d'a-cyano 4-(p-méthyl phényl) tétrahydropyran 4-acétate d'hyle, porte pendant vingt-quatre heures au reflux, verse sur un mélange d'eau et de glace, filtre, acidifie le filtrat par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique, isole par essorage le précipité formé, le lave, le sèche et obtient 16,5 g d'acide 4-(p-méthyl phényl) tétrahydropyran 4-acétique, F. = 130 C. Par cristallisation dans l'éther isopropylique le point de fusion du produit reste inchangé. Analyse Calculés : 0% 71 ,77 H% 7,74 Trouvés : 71,8 7,7 Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Stade a : Acide 4-(p-bromométhyl phényl) 2.3.5.6-tétrahydropyran 4-acétique On mélange, sous atmosphère inerte, 9,5 g d'acide 4-(pméthyl phényl) tétrahydropyran 4-acétique, 95 cm3 de tétrachlorure de carbone, 8,3 g de N-bromosuccinimide, et 0,250 g de 2,2'-azo bis-(2-méthyl propionitrile), chauffe lentement, puis après démarrage de la réaction, maintient le reflux pendant quarante-cinq minutes, refroidit, filtre, concentre le filtrat à sec par distillation sous pression réduite, ajoute de éther isopropylique, isole par essorage le précipité formé, le lave, le sèche et obtient 10,65 g d'acide 44p-bromométhyl phényl) 2,3,5,6-tétrahydropyran 4-acétique. Un échantillon de ce produit est purifié par cristallisation dans l'éther isopropylique, F. = 127 C. Analyse Calculés : 0% 53,69 Ho 5,47 B 25,52 Trouvés : 53,2 5,3 26,9 Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Stade D : Acide 4-(p-cvanométhvl phényl) 2.3.5.6-tétrahvdropyran 4-acétique On chauffe à 100 C, sous atmosphère inerte, un mélange de 4,5 g de cyanure de potassium, de 7 cm3 d'eau, et de 25 cm3 de dioxane, y ajoute progressivement une solution de 9,5 g d'acide 4-(p-bromométhyl phényl) tétrahydropyran 4-acétique, porte trente minutes au reflux, refroidit, ajoute de l'eau, extrait la phase aque-use au chlorure de méthylène, acidifie la phase aqueuse, l'extrait au chlorure de méthylène, lave, sèche, concentre à sec sous pression réduite et obtient 7,45 g d'acide 4-(p-cyanométhyl phényl) tétrahydropyran 4-acétique, que l'on utilise tel quel pour le stade suivant. Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Stade E : Acide 4-(p-carboxyméthyl phényl) 2.3.5,6-tétrahydropyran 4-acétique : 6 g de nitrile brutsobtenu au stade D sont introduits, sous atmosphère inerte, dans un mélange de 60 cm3 d'éthylèneglycol, de 3 cm3 d'eau et de 12 g de potasse, on porte le mélange réactionnel pendant une heure dans un bain réglé à 250gO, et après traitement, on obtient 5,4 g d'acide 4-(p-carboxyméthyl phényl) tétrahydropyran 4-acétique brut. Ce produit est identique à celui obtenu au 'Stade C de l'Exemple 3. REVEND I CAT IONS 1) Les composés de formule générale I dans laquelle'X représente un atome d'oxygène ou de soufre, R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 4 atomes de carbone et n est égal à 2, 3 ou 4, ainsi que leurs esters et leurs sels avec une base minérale ou organique. 2) Les composés selon 1) dont les noms suivent - l'acide 2,3,5,6-tétrahydro spiro (pyran-4, 1'-indane) 5'-acétique - l'acide a-méthyl 2,3,5,6-tétrahydro spiro (pyran-4, 1Lindane) 5 'acétique - l'acide 2,3,5,6-tétrahydro spiro (thiapyran-4, 1 '-indane) 5'-acétique - l'acide améthyl 2,3,5,6-tétrahydro spiro (thiapyran-4, 1'-indane) 5 '-acétique 3) A titre de médicaments, les composés thérapeutiquement actifs selon 1) et 2). 4) Les compositions pharmaceutiques, contenant un au moins des composés selon 3) et un excipient pharmaceutiquement inerte. 5) Un procédé de préparation des composés selon 1) essentiellement caractérisé en ce que l'on fait réagir un 4-hétérocyclohe2ylidène cyanacétate d'alcoyle inférieur, de formule II dans laquelle le terme alcoyle inférieur représente un radical alcoyle inférieur comportant de 1 à 6 atomes de carbone, et X conserve la signification précitée, avec un cétal d'halogénurg et notamment bromure, de 4-acétyl phényl magnésium de formule soumet le composé résultant à l'action d'un agent basique, puis dtun agent acide, pour obtenir l'acide 4-(p-acétyl phényl) hétérocyclohexyl 4-acétique de formule III allonge, si désiré la channe acétique à l'aide d'un agent d'homologation, soumet le composé résultant de formule générale, IV à l'action du soufre, en milieu anhydre en présence d'ume amine secondaire R1 et R2 représentant des radicaux alcoyles, ou ensemble avec atome d'alite auquel ils sont liés, un hétérocycle carboné, traite l'acide/4' thiocarbonylméthyl phényl)7 hétérocyclohexyl 4-alcoyl carboxylique résultant de formule V par un agent basique pour obtenir l'acide 4-[4'-(p-carboxyméthyl phényl > / hétérocyclohexyl 4-alcoyle carboxylique de formule VI soumet ce composé à l'action d'un agent de cyclisation acide pour obtenir l'acide de formule VII traite ce composé par un agent, ou un système réducteur, puis soumet éventuellement l'acide résultant de formule I avec R = H à l'action d'un agent d'estérification convenable pour obtenir un ester de formule générale, VIII que lton soumet à l'action d'un agent d'alcoylation puis à une hydrolyse, pour obtenir un acide de formule I salifie ou/ que le cas échéant, o e térifie par les méthodes usuelles. 6) Un procédé de préparation selon 5) de l'acide-2,3,5,6-tétra- hydro spiro (pyran-4, i'-indane) 5'-acétique, et de son dérivé a-méthylé, caractérisé en-c > e que l'on fait réagir le 4-tétrahydropyranylidène cyanacétate d'éthyle avec l'éthylène cétal du bromure de 4-acétyl phényl magnésium, au sein du tétrahydrofuran, soumet le composé résultant, en milieu aqueux, à 11 action de la potasse en présence d'éthylèneglycol, traite par acide chlorhydrique pour obtenir l'acide 4-(p-acétyl phényl) tétrahydropyran 4-acétique, que l'on soumet à l'action du soufre et de la morpholine, en présence d'acide paratoluène sulfonique, traite l'acide 4-(p-morpholino thiocarbonylméthyl phényl) tétrahydropyran 4-acétique résultant par la potasse au sein de méthanol pour obtenir l'acide 4-(p-carboxyméthyl phényl) tétrahydropyran 4-acétique, cyclise ce composé par action de l'acide polyphosphorique, réduit par l'hydrogène en présence de noir palladié,l'acide 3'-oxo 2,3,5,6-tétrahydro spiro (pyran-4, 1 '-indane) 5'-acétique résultant pour obtenir l'acide 2,3,5,6-tétrahydro spiro (pyran-4, 1 '-indane) 5'-acétique que l'on traite par le diazométhane, soumet 1' ester méthylique formé à l'action du diéthylamidure de lithium, condense le dérivé a-lithié résultant avec ltiodure de méthyle puis saponifie la fonction ester du dérivé a-méthylé obtenu pour former l'acide a-méthyl 2,3,5,6tétrahydro spiro (pyran-4, 1 '-indane) 5'-acétique. 7) Un procédé de préparation selon 5) de l'acide 2,3,5,6-tétrahydro spiro (thiapyran-4, 1 '-indane) 5'-acétique et de son dérivé a-méth#Lé caractérisé en ce que l'on fait réagir le 4-tétrahydrothiapyranylidère cyanacétate d'éthyle avec l'éthylène cétal du bromure de 4-acétyl phényl magnésium, au sein du tétrahydrofuran, soumet le composé résultant, en milieu aqueux, à l'action de la potasse, en présence d'éthylèneglycol, et traite par l'acide chlorhydrique, pour obtenir l'acide 4-(p-acétyl phényl) tétrahydrothiapyran 4-acétique que l'on soumet à l'action du soufre et de la morpholine, en présence d'acide paratoluène sulfonique, traite l'acide 4-(1'-morpholino thiocarbonyS méthyl phényl) tétrahydrothiapyran 4-acétique résultant par la potasse, au. sein de l'éthanol, pour obtenir l'acide 4-(p-carboxyméthyl phényl) tétrahydrothiapyran 4-acétique, cyclise ce composé par l'acide polyphosphorique, réduit par action de l'hydrate d'hydrazine et de la potasse au sein de l'éthylèneglycol, selon la méthode de Wolf-Kishner, l'acide 3'-oxo 2,3,5,6-tétrahydro spiro (thiapyran-4, 1'-indane) 5'-acétique pour obtenir l'acide 2,3,5,6tétrahydro spiro (thiapyran-4, 1'-indane) 5'-acétique que l'on traite par le diazométhane, soumet l'ester méthylique formé à l'ac- tion du diéthylamidure de lithium, condense le dérivé a-lithié résultant avec l'iodure de méthyle puis saponifie la fonction ester du dérivé a-méthylé pour ormer l'acide a-méthyl 2,3,5,6-tétrahydro spiro (thiapyran-4, 1 '-indane) 5'-acétique. 8) Une variante du procédé selon 5, caractérisé essentiellement en ce que l'on fait réagir un 4-tétrahydropyranylidène cyanacétate d'alcoyle inférieur dans laquelle le symbole alcoyle inférieur représente un radical alcoyle inférieur comportant de 1 à 6 atomes de carbone, avec le bromure de paratolyl magnésium pour obtenir un a-cyano 4-(p-méthyl phényl) tétrahydropyran 4-acétate d'alcoyle inférieur de formule sur lequel ou fait azir un axent basique en milieu aqueux, puis un Pour obtenir Ilacide/' --T acide/4-(p-metnyl pnenyl) tétrahydropyran 4-acétique de formule allonge, si désiré, la channe acétique à l'aide d'un agent d'homologation, soumet l'acide 4-(p-méthyl phényl) tétrahydropyran 4-alcoyl carboxylique, résultant de formule générale à l'action d'un agent de bromuration, traite par un cyanure alcalin l'acide 4-(p-bromométhyl phényl) tétrahydropyran 4-alcoyl carboxyliçe résultant de formule générale pour obtenir l'acide 4-(p-cyanométhyl phényl) tétrahydropyran 4-alcoyl carboxylique de formule générale dont on hydrolyse la fonction nitrile par action d'un agent basique pour obtenir l'acide 4-(p-carboxyméthyl phényl) tétrahydropyran 4-alcoyl carboxylique de formule générale puis poursuit le reste de la synthèse selon le procédé décrit précédemment pour obtenir un acide de formule générale ainsi que les sels et esters de cet acide. 9) Un procédé de préparation selon 8) de l'acide 4-(p-carboxyméthyl phényl) tétrahydropyran 4-acétique, caractérisé essentiellement en ce que l'on fait réagir, au sein de l'éther éthylique le tétrahydropyranylidène 4-cyanacétate d'éthyle avec le bromure de paratolyl magnésium, traite l' -cyano 4-(p-méthyl phényl) tétrahydropyran 4-acétate d'éthyle, résultant en milieu aqueux, par la potasse, en présence d'éthylèneglycol, puis par un ' acidë sal pour obtenir l'acide 4-(p-méthyl phényl) tétrahydropyran 4-acétique que l'on soumet à l'action du N-bromosuccinimide, au sein du tétrachlorure de carbone, en présence de 2,2'-azo bis-(2-mdthyl propionitrile) pour obtenir l'acide 4-(p-bromométhyl phényl) tétrahydropyran 4-acétique, sur lequel on fait agir, enmilieu aqueux, le cyanure de potassium, traite par la potasse en milieu aqueux, en présence d'éthylèneglycol, l'acide 4-(p-cyanométhyl phényl) tétrahydropyran 4-acétique résultant, pour obtenir l'acide 4-(p-carboxyméthyl phényl) tétrahydropyran 4-acétique. 10) Les composés dont les noms suivent - l'acide 4-(p-acétyl phényl) 2,3,5,6-tétrahydrothiapyran 4-acétique - l'acide 4-(p-morpholino thiocarbonylméthyl phényl) 2,3,5,6-tétrahydrothiapyran 4-acétique - l'acide 4-(p-carboxyméthyl phényl) tétrahydro 2,3,5,6-thiapyran 4-acétique - l'acide 3'-oxo 2,3,5,6-tétrahydro spiro (thiapyran-4, 1'-indane) 5'-acétique - l'acide 4-(p-acétyl phényl) tétrahydropyran 4-acétique - l'acide 4-(p-morpholino thiocarbonylméthyl phényl) 2,3,5,6-tétrahydropyran 4-acétique - l'acide 4-(p-carboxyméthyl phényl) tétrahydropyran 4-acétique. - l'acide 3'-oxo 2,3,5,6-tétrahydro spiro (pyran-4, 1 '-indane) 5'-acétique - l'a-cyano 4-(p-méthyl phényl) 2,3,5,6-tétrahydropyran 4-acétate d'éthyle - l'acide 4-(p-méthyl phényl) phenyl) 2,3,5,6-tétrahydropyran 4-acétique - acide 4-(p-bromométhyl phényl) 2,3,5,6-tétrahydropyran 4acétique - l'acide 4- (p-cyanométhyl phényl) 2,3,5,6-tétrahydropyran 4-acétique