FR 2124163 A1 19720922 FR 7104418 A 19710210 La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de l'amino-2 hydroxy-3 pyridine de formule générale dans laquelle : R représente 1) soit un atome d'hydrogène 2) soit un groupement carbonyle du type : -CO-R3 où R3 représente a) soit un radical alkyle b) soit un radical phényle substitué ou non en posi tion ortho, méta et/ou para par un ou plusieurs atomes d'halogène , un ou plusieurs radicaux trifluorométhyle, alcoxy ou nitro; c) soit un radical araîkyle ou alcoxyphénylakyle; d) soit un radical phénoxy alkyle substitué ou non sur le noyau phényle en position ortho, méta et/ou para par un ou plusieurs atomes d'halogène , un ou plusieurs radi caux alkyle ou alcoxy; e) soit un radical styryle, pyridyle ou chromonyle;; 3) soit un groupement carboxamido du type où R4 et R5 peuvent être identiques ou non et représenter chacun soit un atome d'hydrogène, soit un radical alkyle ou alcoxyphvnyle. 4) soit un groupement sulfoné du type -802 -R6 où B6 représente un radical halogénophényle, alkylphényle ou acétamido phényle. R représente 1) soit un atome d'hydrogène, 2) soit un groupement arylsulfo, 3) soit un groupement carbonyle du type: - ao - R7 où R7 représente a) soit un radical alkyle, halogénophényle ou nitro phényle, b) soit un radical phénoxyalkyle substitué ou non sur le noyau phényle en position ortho, méta etjou para par un ou plusieurs atomes d'halogène , un ou plusieurs ra dicaux alkyl alcoxy, alcényle, c) soit un radical phénylthioalkyle substitué sur le noyau phényle en ortho, méta ou para par un radical al kyle, d) soit un radical alkylphénylsulfonamido, e) soit un radical (hydroxy-3 pyridinyl)-2 aminocarbo nyle, ou (hydroxy-3 pyridinyl)-2 aminocarbonylaîkyle;; il y a dans ces deux cas duplication de la molécule, f) soit un radical (para-alkylphénylsulfonyloxy)-3 pyridinyl-2 amino carbonyle; il y a également dans ce cas duplication de le molécule. R représente : soit un atome d'hydrogène, soit un radical alkyle; R1 et R2 forment ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont liés une base de Schiff du type -N = CH - R8 où R8 désigne un radical substitué ou non sur le noyau phé nyle en position ortho, méta et/ou para par un radical hy droxy. La présente invention a également pour objet les sels d'addition des corps de formule générale (I) avec les acides minéraux non toxiques, pharmaceutiquement acceptables et présentant en outre l'avantage d'entre solubles dans l'eau. Les dérivés selon l'invention sont des composés utiles du point de vue pharmacologique : certains d'entre eux possèdent en effet de remarquables propriétés analeptiques cardiaques auxquelles s'ajoutent chez certains des propriétés hypertensives et bradychardisantes, qui font de ces produits d'utiles médicaments en thérapeutique dans le traitement d'affections cardiovasculaires. Les dérivés selon l'invention possèdent en outre des propriétés antiinflammatoires, analgésiques, stimulantes du système nerveux central, antispasmodiques. On prépare tous les dérivés de l'invention a partir d'hydroxy-3 amino-2 pyridine. trois types de réactions sont alors possibles 10) l'action d'un chlorure d'aciae sur le produit de départ, permet d'obtenir les dérivés du type R3 et R6 ayant la signification déjà mentionnée, la réaction pouvant s'effectuer en utilisant comme solvant soit la pyridine, soit l'acétone. 20) Si l'on fait réagir un ester éthylique sur le produit de départ, on obtient R7 ayant la signification déåà mentionnée Par action d'un isocyanate sur les corps de formule générale (Ia), on obtient un 3ème groupe de dérivés, suivant la réaction R5 étant un atome d'hydrogène, et R4 et R7 ayant la signification déjà mentionnée. 30) Si l'on fait réagir une aldéhyde sur le produit de départ, on obtient les imines ou bases de Schiff suivantes R8 ayant la signification déjà mentionnée. L'invention sera mieux comprise àl'aido de quelques exemples de réalisation qui ne sont donnés qu'à titre purement explicatif, nullement limitatif. EXEMTLE I (Cinnamoyloxy) -3 amino-2 pyridine (Voir Tableau I : 02) 11 g (0,10 mole) a'amino-2 hydroxy-3 pyridine (A.H.P) sont solubilisés dans 200 ml de pyridine anhydre. On ajoute, sous agitation, et par petites portions 16,66 g (G,10 mole) de chlorure ae cinnamoyle. On continue l'agitation pendant c4 heures à température ambiante. Puis on verse sur un mélange d'eau et de glace. On filtre le précipité obtenu, on le lave à l'eau, puis on le sèche sous vide. On recristallise dans l'alcool à 50 %. fln opérant selon ces conditions générales, on obtient les composés typiaues suivants dont les caractéristiques physiques sont donnés dans le Tableau JL. a) (Chromonoyloxy-2)-2 pyridine(Tablcau ; 1 n 04) On obtient ce dérivé en condensant le chlorure d'acide de l'acide chromone-2 carboxylique et l'A.H.P. b) kO. fluoro benzoyloxy)-9 amino-2 pyridine (Tableau:1 n 06) en utilisant le chlorure d'orthofluorobenzoyle. c) (O. trifluoro méthyl benzoyloxy)-3 amino-2 pyridine (Voir Tableau:1 n 08). in utilisant le chlorure d'orthotrifluorométhylbenzoyle. d) (p. chloro benzoyloxy)-3 amino-2 pyridine En utilisant le chlorure de parachlorobenzoyle. e) (p. fluoro benzoyloxy)-3 amino-2 pyridine (Voir Teblesu : 2 n 10). En utilisant le chlorure de parafluorobenzoyle. f) (méthyl-4' phénoxyacétyloxy)-3 amino-2 pyridine, sous forme de chlorhydrate (Voir Tabieau:4 n 31). n;n utilisant le chlorure de parpméthlphénoxyacéthyle : Les chlorhydrates sont obtenus de la façon suivante On solubilise la base dans l'acétone anhydre (50C ml pour 0,1 mole) et on sature la solution froide par un courant de chlorure d'hydrogène anhydre. On filtre le précipité obtenu et on le sèche sous vide. g) (béthoxy-2' phénoxy acétyloxy)-3 amino-2 pyridine, chlorhydrato (voir Tableau : 4 n 32) En utilisant le chlorure d'orthométhoxyphénoxyacétyle. h) (hllyl-4' méthoxy-2' phénoxyacétyloxy)-3 amino-2 pyridine, chlorhydrate. (Voir Tableau:5 n 93) n utilisant le chlorure de (paraellylméthoxy-2)phénoxy- acétyle. EXEMPLE ii (p. chloro phétolyacétyloxy)-5 amino-2 pyridine, chlorhydrate (Voir Tableau:3 n 17). On met en suspension 11 g (0,10 mole) d'amino-2 hydroxy-3 pyridine finement pulvérisés dans 250 ml d'acétone anhydre. On ajoute 20,5 g (C,10 mole) de chlorure de p. chloro-phénoxyacétyle, puis on chauffe à reflux 15 minutes. On agite une nuit à température ambiante. On filtre, on lave le précipité à l'acétone et on le sèche sous vide. On recristallise le produit dans l'alcool absolu (400 ml pour 0,075 mole de produit). Selon l'exemple II, on prépare les produits suivants a) (Phénylacétyloxy)-3 amino-2 pyridine, chlorhydrate (Voir Tableau:3 n 18). En utilisant le chlorure de phénylacétyle. b) (p. méthoxy phényl acétyloxy)-3 amino-2 pyridine, chlorhydrate (Voir Tableau:3 n 19) En utilisant le chlorure de paraméthoxyphénylacétyle. c) (Pyridyl-3' carboxyloxy)-3 amino-2 pyridine dichlorkydrate. (Voir Tableau:3 n 20) En utilisant le chlorure de pyridyl-3 carboxyle. d) (p. fluorophénoxyacétyloxy)-3 amino-2 pyridine chlorhydrate (Voir Tableau : 3 n 24). En utilisant le chlorure de parafluorophénoxyacétyle. e) (Phénoxyacétyloxy)-3 amino-2 pyridine chlorhydrate (Voir Tableau : 4 n 25). En utilisant le chlorure de phénoxyacétyle. f) (Diméthy1-2',6' phénoxyacétyloxy.)-3 aminc-2 pyridine, chlorhydrate (Voir Tableau:4 n 30) En utilisant le chlorure de diméthyl 2,6 phénoxyacétyle. g) (Pyridy1-4' carboxyloxy)-3 amino-2 pyridine, dichlorhydrate (Voir Tableau:5 n 35) En utilisant le chlorure de pyridyl-4 carboxyle. h) (biéthyl 4'-phénylmercaptoacétyloxy)-3 amino-2 pyridine, chlorhydrate (Voir Tableau:8 110 56). En utilisant le chlorure de méthyl-4' phénylmercaptoacétyle. i) (Dichloro-2',4' phenoxyacétyloxy)-3 amino-2 pyridine, chlorhydrate (Voir Tableau : 5 n 37). En utilisant le chlorure de dicloro-2,4 phénoxyacétyle. j) (Méthyl-3' phénoxyacétyloxy)-3 amino-2 pyridines chlorhydrate (Voir Tableau : 8 n 58). En utilisant le chlorure de méthyl-3 phénoxyacétyle. k) (Dichloro-2',3' phenoxyacéthyloxy)-3 amino-2 pyridine, chlorhydrate (Voir Tableau: n 60). En utilisaut le chlorure de dichloro-2,3 phéhoxyacétyle. 1) (Dméthyl-2'3' phénoxyacétyloxy)-3 amino-2 pyridine, chlorhydrate (Voir Tableau : 8 n 61). En utilisant le chlorure de diméthyl-2,3 phénoxyacétyle. M III (P. toluène sulfonyloxy)-3 amino-2 pyridine (Voir 'Tableau:1 n 01). On fait réagir sous agitation le chlorure de para toluènesulfonyle sur l'amino-2 hydroxy-3 pyridine en solution dans la pyridine anhydre (200 ml/0,10 ml). 'agitation est poursuivie à température ambiante pendant 24 heures. On verse sur un mélange glace-eau, on filtre, on love à l'eau et on sèche sous vide. On prépare de la meAme façon les composés suivants 1) (p. acétylamino phényl sulfonyloxy)-3 amino-2 pyridine (Voir Tableau : 1 n 03) En utilisant le chlorure de para-acétylamino-phényl sulfonyle. 2) (p. chloro phényl sulfonyloxy)-3 amino-2 pyridine. (Voir Tableau : 1 n5 7). En utilisant le chlorure de parachlorophénylsulfonyle. 3) Triméthoxy-3',4',5' benzoyloxy)-3 amino-2 pyridine (Voir Tableau:2 n 11) En utilisant le chlorure de triméthoxy-3,4,5 benzoyle EXEMPLE IV N,N'-bis (hydroxy-3 pyridinyl-2)oxamide (Voir Tableau : 2 n 13) Dans un ballon de 100 ml, on charge 2,75 g (0,025 mole) d'amino-2 hydroxy-3 pyridine (finement pulvérisé) avec un excès d'oxalate d'éthyle. On chauffe à reflux pendant 1 heure. On laisse refroidir et on filtre le précipité obtenu. On lave le produit à l'acétone et on le sèche sous vide. On prépare de la mime façon le N,N'-bis (hydroxy-3 pyridiqyl-2) malonamide (Voir Tableau : 2 n 14). par action du malonate d'éthyle sur l'amino-2 hydroxy-3 pyridine. Or observe avant ébullition du mélange la disparition de la phase solide, puis formation à l'ébullition d'un abondant précipité de N,N'-bis (hydroxy-3 pyridinyl-2) malonamide. EXEMPLE V Hydroxy-3 phénoxy acétamido-2 pyridine (Voir Tableau:3 n 21). Dans un réacteur de 250 ml muni d'un agitateur et d'un réfrigérant ascendant, on place 1' g (0,10 mole) d'amino-2 hydroxy-3 pyridine et 18 g (0,10 mole) de phénoxyacétate ("éthyle. On chauffe au bain d'huile sous agitation à 180 C. Lorsque la fusion est complète. On fait le vide dans l'appareillage pour faciliter l'élimination de l'alcool formé en cours de réaction. On poursuit la distillation pendant 2 heures. On laisse refroidir et on ajoute 150 ml d'alcool absolu. On fait cristalliser le produit par refroidissement. On filtre le précipité obtenu, on le lave à l'éther de pétrole. On recristallise dans le nitrométhane (10 g/100 ml) avec du noir de carbone. En opérant d'une manière analogue, on obtient les dérivés suivantsnassemblés dans les Tableaux 3, 5, 6 et 7. a) Hydroxy-3(p. chlorophénoxyacétamido) -2 pyridine (Voir Tableau : n 22) En utilisant le parachlorophénoxyacétate d'éthyle. b) Byaroxy-j (p. fluorophénoxyacétamido)-S pyridine (Voir Tableau : n 23) En utilisant le parafluorophénoxyacétate d'éthyle. c) hydroxy-3 diméthyl-2',6' phénoxyacétamido)-2 pyridine (Voir Tableau : n 26) En utilisant le diméthyl2,6 phénoxyacétate d'éthyle. d) Hydroxy-3 (méthyl-4' phénoxyacétamido)-2 pyridine (Voir tableau : n 38) En utilisant le paramétuylphénoxyacétate d'éthyel. e) Hydroxy-3 (méthoxy-2' phénoxyacétamido)-2 pyridine (Voir Tableau : n5 39) En utjilisant l'orthométhoxyphénoxyacétate d'éthyle. f) Hydroxy-3 (allyl-4' méthoxy-2' phénoxyacétamido)-2 pyridine (Voir Tableau : nO 40) En utilisant l'allyl-4 méthoxy-2 phénoxyacétate d'éthyle. g) Hydroxy-3 (méthyl-2' phéqyl mercapto acétamido)-2 pyridine (Voir Tableau : nO 41) En utilisant le méthyl-2 phénylmercaptoacétate d'éthyle. h) Hydroxy-3 (méthyl-3' phényl mercapto acétamido)-2 pyridine (Voir Tableau : nO 42) En utilisant le méthyl-2 phénylmercaptoacétate d'éthyle. i) Hydroxy-) (dichloro-2',4' phénoxyacétamido)-2 pyridine (Voir Tableau : N 51) En utilisant le dichloro-3,4 phénoxyacétate d'éthyle. j) Hydroxy-3 (méthyl-4' phénylmercaptoacétamido)-2 pyridine (Voir Tableau : nO 47) En utilisant le paraméthylphénylmercapto acétate d'éthyle. Le chlorhydrate est préparé de la façon suivante On solubilise à chaud 0,1 mole d'hydroxy-3 (méthyl-4' phénylmercaptoacétamido)-2 pyridine dans 500 ml d'acétone anhydre. Après traitement au noir de carbone, on sature cette solution par un courant de chlorure d'hydrogène sec. On filtre le précipité obtenu et on le lave avec de l'acétone, puis de l'éther de pétrole. k) Hydroxy-3 phénylmercaptoacétamido-2 pyridine (Voir Tableau : n 52) En utilisant le phénylmercaptoacétate d'éthyle. 1) Hydroxy-3 (méthyl-3' phénoxyacétamido)-2 pyridine (Voir Tableau : n 52) En utilisant le méthyl-3 phénoxyacétate d'éthyle. m) Hydroxy-3 (dichloro-2',3' phénoxyacétamido)-2 pyridine (Voir Tableau : n 54) En utilisant le dichloro-2,3 phénoxyacétate d'éthyle. n) ilydroxy-3 (diméthl-2',3' phénoxyacétamido)-2 pyridine (Voir Tableau : n 53) En utilisant le diméthyl-2,3 phénoxyacétate d'éthyle. o) hydroxy-3 (chloro-3' phénoxyacétamido)-2 pyridine (Voir Tableau : n 59) En utilisant le chloro-3 phénoxyacétate d'éthyle. EXEMPLE VI (p. nitrobenzoyloxy)-3 (p. nitro phénylcarbonamido)-2 pyridine (Voir Tableau:1 n 3) Il g (0,1 mole) d'hydroxy-3 amino-2 pyridine sont mis en solution dans 150 ml de pyridine anhydre. On ajoute 37,G g (0,2 mole) de chlorure de p.nitro-benzoyle et on agite pendant 2 heures à température ambiante. On verse le mélange réactionnel en agitant fortement sur un mélange eau-glace. On filtre le précipite obtenu, on le lave à l'eau. On sèche à l'étuve à vide On prépare les composés suivants selon la même méthode. (m. fluoro benzoyloxy)-3 (m. fluorophénylcarbonamldo)-2 pyridine (Voir Tableau:2 n 12) En utilisant le chlorure de métafluorobenzoyle. Benzène sulfonyloxy-3 benzène sulfonamido-2 pyridine (Voir Tableau : 5 n 37) en utilisant le chlorure de benzène sulfonyle. N,N'-bis (p. chloro phényl sulfonyloxy)-3 pyridinyl-2 oxamide (Voir Tableau : 2 n 16) Dans un erlen de 500 ml, on solubilise ,1 g (0,04 mole) de N,N'-bid (hydroxy-3 pyridinyl-2) oxamide(n 13, exemple IV), et 16,9 g (0,08 mole) de p. chlorobenzosulfochlorure dans 150 ml de pyridine fraîchement distillée. On porte à reflux pendant 5 minutes. On agite une nuit à température ambiante. On filtre pour clarifier la solution puis on verse sur un mélange eauglace. On filtre le précipité obtenu. (p. chlorobenzène sulfonyloxy) -3 phénoxyacétamido-2 pyridine chlorhydrate. (Voir Tableau:4 110 29). Dans un erlen de 500 ml, on solubilise à chaud 12,2 g (0,05 mole) dthydroxy-3 phénoxyacétamido-2 pyridine (110 21, exemple V) dans 250 ml d'acétone anhydre. On ajoute sous agitation magnétique 10,55 g (0,05 mole) de chlorure de p. chlorcbenzène sulfonyle en solution dans 50 ml d'acétone anhydre. On maintient l'agitation pendant 2 heures. On filtre, on lave à l'acétone, puis à l'éther de pétrole. On obtient les composés suivants selon un mode opératoire identique à celui décrit ci-dessus. (p. toluène sulfonyloxy)-3 phénoxyacétamido-2 pyridine (Voir Tableau 5 n 96) En utilisant le chlorure de p. toluène sulfonyle. Benzène sulfonyloxy-3 phénoxyacétamido-2 pyridine (Voir Tableau 7 n 49) En utilisant le chlorure de benzènesulfonyle. (Fluoro-4' benzoyloxy)-3 phénoxyacétamido-2 pyridine (Voir Tableau 7 n 50) nn utilisant le chlorure de p. fluorobenzoyle. EXEMPLE VII N(hydroxy-3' benzylidène). amino-2 hydroxy-3 pyridine (Voir Tableau 4, n 28) On met en solution 11 g (C,1 mole) d'hydroxy-3 amino-2 pyridine dans 150 ml d'alcool absolu. On ajoute 12,2 g (0,1 mole) de salicylaldéhyde. On porte à reflux pendant 2 heures. On verse la solution alcoolique froide sur un mélange d'eau-glace sous forte agitation. On filtre le précipité obtenu, on le lave à l'eau et on le sèche sous vide. EXEMPLE VIII Hydroxy-3 pyridine-3 (p. tolylsulfonyl) urée (Voir Tableau 5, n j4) Dans un réacteur de SOC ml muni d'un agitateur, d'un réfrigérant et d'une ampoule à brome, on charge Il g (C,1 mole) d'hydroxy-3 amino-2 pyridine dans 100 ml d'acétone. On agite fortement. On ajoute G,1 mole de p. méthylsulfonylisocyanate. Le dégagement de chaleur produit solubilise le produit. On observe ensuite la formation rapide d'un abondant précipité. On laisse refroidir. On filtre puis on recristallise dans le méthanol. z E IX N-diméthyl carbamate d'hydroxy-3 phénoxyacétamido-2 pyridine, chlorhydrate (Voir Tableau 4, n 27) Dans un ballon de 500 ml muni d'un réfrigérant et d'une ampoule à brome, on charge successivement 21,2 g (0,2 mole) de carbonate de sodium, 12,2 g (0,05 mole) d'hydroxy-3 phénoxyacé tamido-2 pyridine (n 21, exemple V) et 250 ml de dioxane anhydre. On ajoute lentement 10,75 g (0,1 mole) de chlorure de diméthyle carbamoyle. On chauffe à reflux pendant 24 heures. On laisse refroidir. On filtre, on concentre le filtrat sous vide, on solubilise le résidu obtenu dans de l'acétone anhydre. Après traitement au noir de carbone, on sature la solution par un courant de chlorure d'hydrogène sec. On filtre le précipité obtenu. I9-méthylcarbamate d 'hydroxy-3 phénoxyacétamido-2 pyridine (Voir Tableau 6, nO 43) 24,4 g (0,1 mole) d'hydroxy-) phénoxyacétamido-2 pyridine (110 21, exemple V) et 11,4 g (0,2 mole) d'isocyanate de méthyle sont chauffés à reflux pendant 3 heures dans 200 ml de benzène anhydre en présence de 0,1 g de triéthylène diamine. On traite la solution chaude au noir de carbone. Le filtrat drenne en refroidissant un précipité blanc cristallin. On filtre, on lave à l'éther de pétrole. On obtient de la même façon les produits suivants 1) N-éthzylcarbamate d 'hydroxy-3 phénoxyacétamido-2 pyridine (Voir Tableau 6, n 44) En utilisant l'isocyanate d'éthyle. 2) N-propylcarbamate d 'hydroxy-3 phénoxyacétamido-2 pyridine (Voir Tableau 6, n 45) in utilisant l'isocyanate de propyle. 3)N.O. éthoxy phénylcarbamate d'hydroxy-2 phénoxyacéamido-2 pyridine (Voir Tableau 6, n 46) En utilisant l'isocyanate d'o. éthoxyphényle. 4) N-butyl carbamate d'hydroxy-3 phénoxyacétamido-2 pyridine (Voir Tableau 7, n 48) En utilisant l'isocyanate de butyle. ( - mableaux pages 20 à 28 -) EXEMPLE X Mesure de l'activité cardiovasculaire On recherche l'action des composés de l'invention sur le coeur et la pression artérielle d'un chien chloralosé dont les zones réflexogènes cardioaortiques et sinocarotiaiennes sont intactes (chien normotenau) ou dénervées (chien hypertendu). Composé n 20 Les ligures 1, 2 et 3 sont des diagrammes représentant les résultats de l'étude des propriétés cardiovasculaires de ce produit, injecté à différentes concentrations. our la Figure '1, sont portés de haut en bas la force contractile du coeur (CC) et la pression artérielle générale enregistrée à l'artère fémorale droite (rA) d'un chien femelle de 12 kg anesthésié au chloralose. Le nerf vague de ce chien est intact. On pratique la respiration artificielle. La flig. 1 se dcompose comme suit En I, injection dans la veine saphène ae 10 mg/kg du composé n 20. En II : 10 minutes après 1- Entre Il et III : Bivagotomie. n III, 2 : injection dans la veine saphène de 10 mg/kg du composé n 20 En IV : 20 minutes après 2 On observe chez le cnien normotendu, à la dose de 10 mg/kg en injection intraveineuse (Fig. 1) une augmentation de la force contractile du coeur et de la pression générale. Sur la Figure 2, sont portés de haut en bas la force contractile du coeur (FCC) et la pression générale enregistrée à l'artère fémorale droite (PA). On effectue l'essai sur un chien femelle de 10 kg anesthésié au chloralose. Le nerf vague de ce chien est intact. On lui pratique la respiration artificielle La Fig. 2 se décompose comme suit fln I, t1 : injection dans la veine saphène de 20 mg/kg du 0 composé n 20. fin II : 20 minutes après 1 cintre II et III : dénervation des sinus carotidiens. On observe un choc opératoire. En III, 2 : injection dans la veine saphène de 25 mg/kg du composé n 20 45 minutes après En IV : 20 minutes après 2 En V : 30 minutes après En VI : 40 minutes après t2. Chez le chien normotendu auquel on injecte 20 mg/kg du composé n 20, on observe (Fig. 2) un ralentissement notable du rythme cardiaque pouvant durer jusqu'à 10 minutes. Sur la Figure 3, sont portés de haut en bas la force contractile du coeur (FCC), la pression fémorale récurrente (PF), la pression artérielle, générale enregistrée à l'artère fémorale droite (PA), la pressicn intratrachéale (R). On effectue l'essai sur un chien mâle de 18 kg, anesthésié au chloralose. On effectue une bivagotomie et la dénervation des sinus carotidiens. La Fig. 3 se décompose comme suit : En I, #1 : injection dans la veine saphène de 10 mg/kg du 0 compose n 20 En Il, t2 : injection dans la veine saphène de 10 mg/kg du composé n 20 20 minutes après 1' En III, 3 : injection dans la veine saphène de 40 mg/kg du composé n 20 20 minutes après 2. On observe (Fig. 3) que l'administration de 10 mg/kg par voie intrave-neuse de ce composé, chez un chien hypertendu, triple la force contractile du coeur, augmente fortement la pression artérielle générale et l'amplitude de la ventilation. En conclusion ce composé, dont la toxicité est faible (600 mg/kg PC chez la souris) présente de remarquables propriétés ansleptiones cardiaques. I1 est hypertenseur. Ces deux actions sont plus manifestes chez les animaux dont les zones réflexogènes cardioaortiques et sinocarotidiennes sont dénervées et chez les animaux en collapsus cardiovasculaire. I1 est bradycardisant et présente, en outre, une certaine tachyphyllaxie. Composé n 30 Ce produit a une action bradycardisante, faible à 10 mg/kg par voie intraveineuse, et augmentant avec les doses EXEMPLE XJ activité analgésique On met en évidence cette activité par le test de Siegmund (SIEGMUND E.A., CADAUS R.n. "B method for evaluating both naroo tic a d non narcotic analgesics". Proc. boc. Exp. Biol. 1957,b; 95,729-731 L'injaction d'un egont irritant, la phénylbenzoquinone (-un solution à 0,02 %) dans le péritoine de la souris. détermine des mouvements d'étirements ou de torsion (Writhing Syndrom) dont la fréquence est diminuée par l'administration préventive d'anal gésique. Les substances sont données Per Os 30 minutes avant l'inåec- tion d'agent irritant. On compte le nombre d'étirements entre la 5ème et la 10ème minute après l'injection de phénylbenzoquinonc. On calcule le pourcentage d'animaux protégés. Une souris est considérée comme protégée si elle effectue moins de cino étirements en 5 minutes. Produit n toxicité aigüe Dose administrée Pourcentage d'a PC souris mg/kg PC mg/kg nimaux protégés 2 > 12CO 100 30 6 > 1200 300 50 8 > 1200 30G 3G 23 > 1200 200 30 > 1200 300 30 32 OC 10G 40 43 400 40 100 20 50 Eroduit Toxicité aigue Dose administrée Pourcentage d'e- 110 PO souris mg/kg PO mg/kg nimaux protégés 44 > 1200 300 70 100 30 45 > 1200 300 50 47 > 1200 300 50 48 > 1200 150 5ù 50 > 1200 150 50 56 > 1200 300 50 57 > 1200 300 50 Ces produits dont la toxicité est particulièrement faible, présentent à doses suffisantes une activité analgésique très nette. EXEMPLE XII Activité antiinflammatoire On met en évidence cette activité par le test de l'oedème à la carragénine. (WINTER C.A. ; RISLEY E.A., "Carragsenin-induced edemes in hind paw of the rat as an assay for anti-inflammatory drugs" Proc. Soc. Exp. Biol. N.Y. III, 544 (1962)). Le rat reçoit en injection dans la voute plantaire, 0,05 ml d'une solution à 1 % de carragénine dans le sérum physiologique. Le volume de la patte est mesuré avant et 3 heures après 1'injection de l'agent phlobogène à l'aide du pléthysmographe APELAB. Toutes les substances sont administrées par voie orale, une heure avant l'injection de la carragénine. Pouroentage d'ac Produit Toxicité aigüe Dose söministrés tivité par rappor n PU souris mg/kg PO mg/kg sur témoins 1 > 1200 200 20 16 > 80 20 32 900 90 30 35 900 90 45 39 > 1200 300 25 45 > 1200 300 Ces composés possèdent une activité antiinflammatoire assez nette oui est à signaler. Le dérivé 35 possède une action comparable à celle obtenue avec la phénylbutazone à la dose de 125mg/kg PC dans les mêmes conditions expérimentales. LE XIV On fabrique des comprimés utilisables en thérapeutique humaine et présentant avantageusement la composition suivante : Pour 1 comprimé Composé n 20 0,010 g kieselguhr 0,10G g sucre 0,040 g Talc L,015 g Amidon 0,015 g Stéarate de magnésie 0,015 g Les doses moyennes sont de 1 à 4 comprimés par jour. EXEMPLA XV Des gélules, administrables en thérapeutique humaine présentent avantageusement la composition suivante Pour 1 gélule Composé n 20 G,C50 g Des doses sont de 2 z 3 gélules par jour. EXEMPLE XVI On administre en thérapeutiaue humaine par voie rectale des suppositoires présentant avantageusement la composition suivante: Pour 1 supposjitoire Composé n 35 0,100 g Excipient q.s.p. 3 g La dose est un suppositoire le soir au coucher, un 2ème éventuellement le matin. EXEMPLE XVII On utilise en thérapeutique humaine un soluté injectable présentant avantageusement la composition suivante Composé n 20 5 mg flau pour préparations injectables q.s.p. 1 ml Ces injections peuvent etre faites par voie intra-artérielle, intramusculaire ou intraveineuse. Bien entendu, l'invention n1 est nullement limitée aux exemples décrits, elle est susceptible de nombreuses variantes accessibles à l'homme de l'art, suivant les applications envisagées et sans qu'on s'écarte pour cela du cadre de l'invention. TABLEAU 1 Produit n R R1 R2 Formule brute F C 01 # H H C12H12N2O3S1 135 02 # H H C14H12N2O2 120 03 # H H C13H13N3O4S1 188 04 # H H C15H10N2O4 208 05 # # H C19H12N4O7 200 06 # H H C12H10N2O2F 164 07 # H H C11H9N2O3SF 133 08 # H H C13H9N2O2F3 126 TABLEAU I (Suite) Analyse élémentaire C % H % N % C % H % N % S % F % Cl % S % F % Cl % Produit n Calculé Trouvé Calculé Trouvé 01 54,80 4,18 10,65 54,88 4,58 10,53 12,55 12,11 02 70,00 5,00 11,68 70,18 5,07 11,37 03 50,90 4,23 13,70 51,@6 4,31 13,45 04 63,30 3,71 9,68 6@,60 3,74 9,88 05 56,00 2,70 13,75 55,7@ @,12 13,63 06 62,00 3,88 12,05 61,90 3,87 11,42 8,20 9,57 07 46,50 3,15 9,85 46,82 5,18 9,70 11,15 12,50 11,02 12,40 08 55,40 3,18 9,85 55,04 3,07 9,80 20,00 19,62 TABLEAU 2 Analyse élémentaire Pro- Formule duit R R1 R2 brute F C C % H % N % C % H % N % Cl % Cl % Calcule Trouve Calc. Trouv 09 # H H C12H9N2O2Cl 148 58,00 3,63 11,28 57,90 3,65 11,08 14,30 14,20 10 # H. HCl H C12H10N2O2 201 53,70 3,76 10,43 53,74 3,69 10,37 ClF 11 # # H. @2O H C15H18N2O6 80 55,90 5,65 8,70 55,84 5,41 8,62 12 # # H C19H12N2O3 114 64,45 3,42 7,92 64,31 3,31 7,73 F2 13 H # H C12H10N4O4 270 52,50 3,66 20,41 52,07 3,62 20,39 sub. 14 H # H C13H12N4O4 270 53,80 4,18 19,30 53,17 4,20 20,76 sub. 15 - OC - CH3 OC-CH3 OC-CH3 C11H12N2O4 87 56,00 5,13 11,88 56,09 5,09 11,92 16 # # H C24H16N4O8 180 46,20 2,59 9,00 46,63 2,87 9,06 S2Cl2 TABLEAU 3 Analyse élémentaire Pro- Formule C % H % N % C % H % N % duit R R1 R2 brute F C Calcule Trouve 17 # H. HCl H C13H12N2 170 49,55 3,84 8,89 49,@5 3,96 8,87 O3Cl2 18 # H. HCl H C13H13N2 165 59,00 4,96 10,58 59,44 5,07 10,48 O2Cl Déc. 19 # H. HCl H C14H15N2 160 57,10 5,14 9,52 56,70 5,33 9,20 O3Cl Déc. 20 # H. HCl H C11H11N3 150 45,80 3,86 14,57 46,10 3,92 14,50 HCl O2Cl2 Déc. 21 H # H C13H12N2 165 63,90 4,97 11,47 63,21 4,88 11,60 O3 22 H # H C13H11N2 152 56,10 3,99 10,05 55,90 3,93 9,77 O3Cl 23 H # H C13H11N2 165 59,50 4,23 10,68 59,11 4,16 10,68 O3F 24 # H. HCl H C13H12N2 180 52,30 4,06 9,39 52,35 4,37 8,84 O3ClF Déc. TABLEAU 4 Pro- Formule Analyse élémentaire duit R R1 R2 brute F C C % H % N % C % H % N % Calculé Trouvé 25 # H.HCl H C13H13N2 170 55,70 4,68 10,00 55,14 4,66 9,82 O3Cl Déc. 26 H # H C15H16N2 92 66,20 5,94 10,30 66,10 6,21 10,23 O3 27 # # H.HCl C16H18N3 210 54,70 5,17 11,90 54,68 4,93 10,77 O4Cl Sub. 28 H # C12H10N2 Déc. 67,30 4,71 13,08 67,13 5,04 11,82 HO O2 29 # # H C19H15N2 132 54,50 3,62 6,70 54,21 3,73 6,85 O5SCl 30 # H.HCl H C15H17N2 175 58,40 5,56 9,09 58,06 5,63 8,93 O3Cl Déc. 31 # H.HCl H C14H15N2 200 57,00 5,14 9,52 56,50 5,15 9,54 O3Cl Déc. 32 # H.HCl H C14H15N2 190 54,10 4,88 9,02 53,43 4,83 8,82 O4Cl Déc. TABLEAU 5 Analyse élementaire Pro- Formule duit R R1 R2 brute F C C % H % N % C % H % N % Calcule Trouvé 33 # H.HCl H C17H19N2 180 58,20 5,47 8,00 58,37 5,48 7,57 O4Cl Déc. 34 H # H C13H13N3 208 50,80 4,24 13,68 50,90 4,40 13,62 O4S 35 # H.HCl,H2O H, C11H13N3 150 43,10 4,29 13,70 42,33 4,06 13,90 HCl O3Cl2 Déc. 36 # # H C20H18N2 102 60,30 4,57 7,04 60,24 4,55 6,98 O5S 37 # # H C17H14N2 138 52,30 3,63 7,18 52,07 3,78 7,28 O5S2 38 H # H C14H14N2 176 65,20 5,48 10,85 64,01 5,56 11,14 O3 39 H # H C14H14N2 130 61,30 5,17 10,22 61,94 5,36 10,02 O4 TABLEAU 6 Analyse élémentaire Pro- Formule duit R R1 R2 brute F C C % H % N % C % H % N % Calculé Trouvé 40 H # H C17H18N 72 65,00 3,79 8,92 64,91 3,73 8,74 O4 41 H # H C14H14N2 115 61,30 5,16 10,22 61,04 5,27 9,77 O2S 42 H # H C14H14N2 107 61,30 5,16 10,22 60,90 5,30 10,32 O2S 43 # # H C15H15N3 136 59,80 5,04 13,95 59,31 5,00 14,50 O4 44 # # H C16H17N3 122 61,00 5,45 13,33 60,89 5,42 13,51 O4 45 # # H C17H17N3 122 62,00 5,83 12,76 61,91 5,71 12,80 O4 46 # # H C22H21N3 H O3 136 64,85 5,21 10,33 64,77 5,44 10,24 O3 TABLEAU 7 Analyse élémentaire Pro- Formule duit R R1 R2 brute F C C % H % C % H % N % Calculé Trouvé 47 H # H.HCl C14H15 170 54,20 4,88 9,02 54,20 4,91 8,75 ClN2O2S Déc. 48 CONHC4H9 # H C18H21 125 63,00 6,18 12,25 62,91 5,85 12,19 H3O4 49 # # H C19H16 107 59,40 4,21 7,30 59,18 4,38 7,34 N2O5S 50 # # H C20H15F 123 65,60 4,14 7,65 65,56 4,26 7,48 N2O4 51 # H C13H10 173 49,80 3,22 8,95 49,96 3,46 8,80 Cl2N2O3 52 H # H C13H12 155 60,00 4,67 10,77 59,71 4,65 10,77 N2O2S2 53 H # H C14H14 170 65,20 5,48 10,85 65,53 5,69 10,97 N2O3 54 H # H C13H10 190 49,80 3,22 8,95 50,15 3,40 8,64 Cl2N2O3 55 H # H C15H16 128 66,20 5,94 10,30 65,58 5,75 10,60 N2O3 TABLEAU 8 Analyse élémentaire Pro- Formule duit R R1 R2 brute F C C % H % N % C % H % N % Calculé Trouvé 56 # H H.HCl C14H15Cl ~200 54,10 4,88 9,02 53,53 4,95 8,75 N2O2S Déc. 57 # H H.HCl C13H11C13 ~200 44,65 3,18 8,01 44,73 3,43 8,02 N2O3 Déc. 58 # H H.HCl C14H15Cl ~160 57,00 5,14 9,52 56,75 5,43 9,64 N2O3 Déc. 59 H # H C13H11Cl 184 56,10 3,99 10,05 55,47 4,06 10,32 N2O3 60 # H H.HCl C13H11Cl3 ~190 44,65 3,18 8,01 44,78 3,23 7,56 N2O3 Déc. 61 # H H.HCl C15H17Cl ~195 58,40 5,56 9,09 58,01 5,68 9,22 N2O3 Déc. - REVENDICATIONS 1 - Nouveaux dérivés de l'amino-2 hydroxy-3 pyridine et leurs sels d'addition avec des acides minéraux, caractérisés en ce qu'ils ont la formule générale dans laquelle R représente 1) soit un atome d'hydrogène 2) soit un groupement carbonyle du type : -O0-R où R) re- présente a) soit un radical alkyle b) soit un radical phényle substitué ou non en position ortho, méta etiou para par un ou plusieurs atomes d'halogène, un ou plusieurs radicaux trifluorométhyle, alcoxy ou nitro, c) soit un radical aralkyle ou alcoxyphényalkyle, d) scit un radical phénoxy alkyle substitué ou non sur le noyau phényle en position ortho, méta et/ou para par un ou plusieurs atomes d'halogène , un ou plusieurs radicaux alkyle ou alcoxy, e) soit un radical styryle, pyridyle ou chromonyle. 3) soit un groupement carboxamido du type où R4 et R5 peuvent être identiques ou non et représenter chacun soit un atome d'hydrogène, soit un radical alkyle ou alcoxyphényle. 4) soit un groupement sulfoné du type où R6 représente un radical halogénophényle ; alkylphényle ou acétamido phényle. R1 représente 1) soit un atome d'hydrogène, 2) soit un groupement arylsulfo, 3) soit un groupement carbonyle du type - GO - R7 où R7 représente a) soit un radical alkyle, halogénophényle ou nitro phényle, b) soit un radical phénoxyalkyle substitué ou non sur le noyau phényle en position ortho, méta et/ou para par un ou plusieurs atomes d'halogène , un ou plusieurs radicaux alkyle, alcoxy, alcényle, c) soit un radical phénylthioalkyle substitué sur le noyau phényle en ortho, méta ou para par un radical alkyle, d) soit un radical alkylphénylsulfonamido, e) soit un radical Chydroxy-3 pyridinyl)-2 aminocarbo nyle, ou (hydroxy-9 pyridinyl)-2 aminocarbonylalkyl ; f) soit un radical (para-alkylphénylsulfonyloxy)-3 pyridinyl-2 amino carbonyle. R représente : soit un atome d'hydrogène, soit un radical alkyle, 21 et R2 forment ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont liés une base de Schiff du type -N=CH-R8 où R8 désigne un radical substitué ou non sur le noyau phé nyle en position ortho, méta et/ou para par un radical hy droxy. 2 - Composés suivant la revendication 1, et notamment (Cinnamoyloxy)-3 amino-2 pyridine (Chromonoyloxy-2)-3 amino-2 pyridine (0. fluoro benzoyloxy)-3 amino-2 pyridine (0. trifluoro méthyl benzoyloxy)-3 aminc-2 pyridine (p. chloro benzoyloxy)-3 amino-2 pyridine (p fluorobenzoyloxy) -3 aminc-2 pyridine (méthyl-4' phénoxyacétyloxy)-3 amino-2 pyridine (Méthoxy-2' phénoxy acétyloxy)-3 amino-2 pyridine (Allyl-4' méthoxy-2' phénoxyacétyloxy)-3 amino-2 pyridine, chlorhydrate (p. chloro phénoxyacétyloxy)-3 amino-2 pyridine, chlorhydrate (Phénylacétyloxy)-3 amino-2 pyridine, chlorhydrate (p. méthoxy phényl acétyloxy)-3 amino-2 pyridine, chlorhydrate (Pyridyl-3' carboxyloxy)-3 amino-2 pyridine, dichlorhydrate (p. f luorophénoxyacé tyl 0:cY) -3 amino-2 pyridine, chlorhydrate (phénoxyacétyloxy0-3 amino-2 pyridine, chlorhydrate (Diméthyl-2', 6' phénoxyacéthyloxy)-3 amino-2 pyridine, chlorhydrate (Pyridyl-4' carboxyloxy)-3 amino-2 pyridine, dichlorhydrate (Méthyl 4'-phénylmercaptoacétyloxy)-3 amino-2 pyridine, chlorhydrate (Dichloro-2', 4' phénoxyacéthyloxy)-3 amino-2 pyridine, chlorhydrate (Méthyl-3' phénoxyacétyloxy)-3 amino-2 pyridine , chlorhydrate (Dichloro-2',3' phénoxyacétyloxy)-3 amino-2 pyridine , chlorhydrate (Diméthyl-2', 3' phénoxyacéthyloxy)-3 amino-2 pyridine, chlorhydrate (p. toluène sulfonyloxy)-3 amino-2 pyridine (p. acetylamino phényl sulfonyloxy)-3 amino-2 pyridine (p. chloro phényl sulfonyloxy)-3 amino-2 pyridine (Triméthoxy-3',4',5' benzoyloxy)-3 amino-2 pyridine N,N'-bis (hydroxy-3 pyridinyl-2) oxamide N,N'-bis (hydroxy-3 pyridinyl-2) malonamide Hydroxy-3 phénoxy acétamido-2 pyridine Hydroxy-3(p. chlolorophénoxyacétamido)2 pyridine Hydroxy-3 (p. fluorophénoxyacétamido)-2 pyridine Hydroxy-3(diméthyl-2' ,6' phénoxyacétamido)-2 pyridine Hydroxy-3 (méthyl-4' phénoxyacétamido)-2 pyridine Hydroxy-3 (méthoxy-2' phénoxyacétamido)-2 pyridine Hydroxy-3 (allyl-4' méthcry-2' phénoxyacétamido)-2 pyridine Hydroxy-3 (méthyl-2' phényl mercapto acétamido)-2 pyridine Hydroxy-3 (méthyl-3' phényl mercapto acétamido)-2 pyridine Hydroxy-3 (dichloro-2',4' phénoxyacéamido)-2 pyridine hydroxy-3 (méthyl-4' phénylmercaptoacétamido)-2 pyridine Hydroxy-3 phénylmercaptoacétamido-2 pyridine Hydroxy-3 (méthyl-3' phénoxyacétamido)-2 pyridine Hydroxy-3 (dichloro-2',3' phénoxyacétamido)-2 pyridine Hydroxy-3 (diméthyl-2' ,3' phénoxyacétamido)-2 pyridine Hydroxy-3 (chloro-3' phénoxyacétamido)-2 pyridine (p. nitrobenzoyloxy)-3 (p. nitro phénylcarbonamido)-2 pyridine (m. fluoro benzoyloxy)-3 (m. f~uorophénylcarbonamido)-2 pyridine Benzène sulfonyloxy-3 benzène sulfonamido-2 pyridine N,N'-bis (p. chloro phényl sulfonyloxy)-3 pyridinyl-2 oxamide (p. chlorobenzène sulfonyloxy)-3 phénoxyacétamido-2 pyridine, chlorhydrate (E toluène sulfonyloxy)-3 phénoxyacétamido-2 pyridine Benzène sulfonyloxy-3 phénoxyacétamido-2 pycidine (Fluoro-4' benzoyloxy) -3 phénoxyacétamido-2 pyridine N(hydroxy-3' benzylidène) amino-2 hydroxy-3 pyridine Hydroxy-3 pyridine-3 (p. tolylsulfonyl) urée N-diméthyl carbamate d'hydroxy-3 phénoxyacétamido-2 pyridine, chlorhydrate N-méthylcarbamate d'hydroxy-3 phénoxyacétamido-2 pyridine N-éthylcarbamate d' hydroxy-3 phénoxyacétamido-2 pyridine N-propylcarbamate d 'hydroxy-3 phénoxyacétamido-2 pyridine N. o. éthoxy phénylcarbamate d'hydroxy-3 phénoxyacétamido-2 pyridine N-butyl carbamate d'hydroxy-3 phénoxyacétamido-2 pyridine 3 - Procédé de préparation des composés de formule (I) où R est le radical -COR et R et R sont l'hydrogène, caractérisé en ce qu'on fait réagir dans un solvant approprié l'hydroxy-3 amino-2 pyridine de formule avec un composé de formule R3-CO-C1 où R est tel que défini dans la revendication 1, et on recueille ledit composé (I) formé. 4 - Procédé de préparation des composés de formule (I) où R est le radical SO2-R6 et R1 et R2 sont l'hydrogène, caractérisé en ce qu'on fait réagir, dans un solvant approprié, l'hydroxy3 amino-2 pyridine (I1) avec un composé de formule R6-SO2 -Cl où R6 est tel que défini dans la revendication 1, puis on recueille ledit composé (I) formé. 5 - Procédé de préparation des composés (I) où R représente l'hydrogène, R1 est un radical et R2 est l'hydro- gène, caractérisé en ce qu'on fait réagir l'hydroxy-3 amino-2 pyridine (II) avec un ester de formule R7 - G00 - G2H5 puis on recueille le composé désiré de formule (Ia) où R7 est tel que défini dans la revendication 1. 6 - Procédé de préparation des composés (I) où R représente un radical R2 est l'hydrogène et R1 est un radical -CO-Rt, caractérisé en ce qu'on fait réagir le composé (la) avec un composé de formule R4 - N = G = O puis on recueille ledit composé désiré de formule (Ib) où R5 est un atome d'hydrogène et R4 et R7 sont tels que définis dans la revendication 1. 7 - Procédé de préparation des composés (I) où R représente l'hydrogène et R1 et R2 forment ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un radical -N=GH-R8, caractérisé en ce qu'on fait réagir l'hydroxy-3 amino-2 pyridine (II) avec une aldéhyde de formule R8-CHO 8 où R est tel que défini dans 1e revendication 1, puis on re- cueille ledit composé désiré de formule (Ic) 8 - Médicaments à activité analeptique cardiaque caractérisés en ce qu'ils renferment au moins un composé actif suivant l'une des revenaications 1 ou 2.