FR 2085746 A1 19711231 FR 7110624 A 19710325 L'acide 6-amino;pénieillanique peut être acyle par réaction avec des acides carboxyliques ou leurs dérivés, pour donner. lieu à la formation de pénicillines semi-synthétiques que l'on ne peut pas obtenir par fermentation dans bien des cas. Pour sa part, l'acide 6-amino-pénicillanique (6-APA) peut être obtenu, soit par fermentation, soit par des méthodes chimiques de synthèse. La présente invention a pour objet un procédé pour l'obtention de pénicillines semi-synthétiques, à partir du 6-APA et d'un acide carboxylique aliphatique ou aromatique, substitué en position alpha et répondant à la formule générale suivante où À est un radical aryle, substitué ou non, ou un radical alcoyle contenant entre 1 et 5 atomes de carbone ; et B est un atome d'hydrogène, un radical alcoyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, un radical aryle substitué ou non, ou un groupe -COOH, -COH, -CO-CH3, -CO-COOH. Bes acides alpha-amino-substitués sont obtenus par des procédés déjà connus (par exemple : l'acide alpha-amino-phénylacétique est neutràlisé avec une solution de bicarbonate de sodium pour former le sel sodique), en faisant réagir ensuite le sel formé avec un aldéhyde pour donner lieu à la formation d'une base de Shiff d'après la réaction où B a la meme signification que précédemment. On obtient les mêmes résultats en faisant réagir l'acide sans former le sel correspondant et en procédant à une extraction au moyen d'un solvant organique tel que le chlorure de méthylène le dichlorométhane, etc.. On fait réagir ensuite ces acides ainsi obtenuauëc le 6-APA pour obtenir des pénicillines semi-synthétiques selon les exemples suivant s Exemple 1 Un mélange de 5 g d'acide 6-amino-pénicillanique, de 2 g de bicarbonate de sodium, de Zou 30 d'eau et de 25 cm3 de tétrahydro- furax est agité pendant 20 mn, temps nécessaire pour que la solution devienne transparente. En maintenant une température inférieure à 200C, on ajoute une solution de 4 g d'acide alpha-aminobenzylidène-phénylacétique dans 20 cm3 de tétrahydrofurane et une solution de 5 g de dicyclohexyl-carbodiimide dans 20 cm3 de tétrahydrofurane, en agitant le mélange pendant 90 mn à la température ambiante.On ajoute ensuite 75 cm3 environ d'eau et on filtre par aspiration sous vide la dicyciohexyl-urée formée. On porte au pH = 2 le liquide filtré et on extrait à l'éther; on sèche les extraits éthérés et on précipite sous forme de sel sodique l'acide 6-D(-)-alpha-amino-benzylidène-phényl-acétamidopénicillinate sodique, avec un rendement de 90 %. Exemple 2 Dans les mêmes conditions de réaction décrites dans l'exemple 1, on obtient les composés suivants 6-D(-)-alpha-salicylidène-amino-phénylacétamido-pénicillinate sodique. 6-D(-)-alpha-anisilidène-amino-phénylacétamido-pénicillinate sodique. 6-D(-)-alpha-acrylidène-amino-phénylacétamido-pénicillinate sodique. 6-D(-)-alpha-glyoxylidène-diamino-diphénylacétamido-pénicillinate sodique. 6-D(-)-alpha-méthylène-carboxylico-amino-phénylacétamido-pénicil- linate sodique. Exemple 3 En opérant dans les mêmes conditions que dans les exemples précédents, on fît réagir l'acide D(-)-a-lpha-phénylamino-acétique- pénicillinate sodique, qui fut dissous dans l'eau et précipité sous forme diacide. Les deux composés ont été utilisés dans des préparations décrites ci-après. Exemple 4 0,02 moles d'acide 6-D(-)-alpha-amino-phénylacétamido-pénicil- lanique, décrit dans l'eXemple 3, sont mises en suspension dans l'eau froide et traitées par 002 moles de triméthylamine. La solution devient transparente et est traitée avec 0,005 mole de glyoxal dissoutes dans l'eau ; on agite pendant une demi-heure et on filtre le liquide, on lyophilise et on obtient le sel ammonique de l'acide 6-D(-)-alpha-éthylidène-diamino-phénylacétamido-péniclllanique. Exemple S En opérant dans les mêmes conditions que dans l'exemple 4, on réalise les préparations pour obtenir les composés décrits dans l'exemple 2 en Mbtenant à partir de ceux-ci les sels correspondants de triéthyl-ammonium, solubles dans l'eau et de couleur légèrement jauntre. Exemple 6 0,02 moles d'acide 6-D(-)-alpha-amino-phénylacétamido-péni- cillanique sont mises en suspension dans un mélange de tétrahydrofurane et de méthanol dans la proportion 1:1. On traite avec ltéquivalentznécessaire pour former le sel sodique, puis on ajoute 0,02 moles de glyoxalate de sodium. On agite à la température ambiante pendant 3 h et le produit de la réaction prend une légère couleur jaunâtre. On filtre pour séparer les impuretés et on lave au tétrahydrofurane-méthanol ; on concentre les liquides et on obtient un solide qui correspond au 6-Dt-)-alpha-méthylène-carboxylate sodique-alphaamino-phényl-acétamido-pénicillanique, sel sodique. Exemple 7 Dans les mêmes conditions décrites dans l'exemple 6, on effectue les opérations nécessaires pour obtenir les sels sodiques des composés énumérés dans l'exemple 2. Exemple 8. 5 g du sel sodique de l'acide 6-D(-)-alpha-benzylidène-amino- phénylacétamido-6-pénicillanique sont dissous dans 50 cm3 d'eau préalablement refroidie ; on ajoute une solution de 1 ,8 g de dichlorhydrate de N,N'-dibenzyl-éthylène-diamine dans 20 cm3 de méthanol en quelques minutes, on obtient la précipitation du sel de N,N'- dibenzyl-éthylène-diamine insoluble qui est séparé par filtration, avec un rendement quantitatif. Exemple 9 En suivant le procédé décrit dans l'exemple 8, on forme les sels insolubles de N-N'-dibenzyl-ethylène-diamine ; p-aminobenzyldiéthylamino-éthanol ; adamantine et autres bases aminées, avec les pénicillines semi-synthétiques énumérées dans l'exemple 2. Exemple 10 Sel sodique de l'acide 3,3-diméthyl-/-2-(carboxyméthylène- imine)-2-phénylacétamide]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo-/3,2,O~7-heptano-2-carboxylique On dissout 3,48 g de glyoxalate sodique dans 40 ml d'eau distillée, une fois réalisée la dissolution, on met en suspension 13,5 g d'acide 3,3-diméthyl-6-[2-(amino)-2-phénylacétamide]-7- oxo-4-thia-1 -azabicyclo-/3 3,2,0 7-heptano-2-carboxylique ; on entoure le récipient d'un bain de glace et d'eau et on ajoute, en une période de 10 mn, 36 ml de soude 1N au-dessous de la surface de la suspension, sous forme agitation. La totalité est dissoute et on égalise à 85 ml, on filtre à travers une membrane à pores de 0,22 e et on lyophilise pour obtenir 16,25 g de produit. R E V E N D I C A T I O N S 1.- Procédé pour l'obtention de pénicillines semi-synthétiques, caractérisé par le fait qu'on part du 6- Pt et d'unacide carboxylique aliphatique ou aromatique àlpha-suhstitué qui répond à la formule suivante où À est un radical aryle, substitué ou non, ou encore un radical alcoyle contenant entre 1 et 5 atomes de carbone B est un radical alcoyle contenant entre 1 et 6 atomes de carbone, un radical aryle, substitué ou non, un groupe -COOH, -COH, -CO- CH3, -CO-COOH. 2.- Procédé pour l'obtention de pénicillines semi-synthétiques selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on fait réa gir le sel sodique d'un acide carboxylique alpha-amino- substitué avec un aldéhyde pour donner lieu à la formation d'une base de Schiff selon la réaction où B a la même signification que dans la revendication t. 3.- Procédé pour l'obtention de pénicillines semi-synthétiques selon la revendication 1 ou 2, caractérisé par le fait qu'on fait réagir en solution dans le tétrahydrofurane et l'eau, l'acide alpha-amino-benzylidène-acétique et de dicyclo-hexyl-carbo-diimide, à la température ambiante, avec l'acide 6-amino-pénicillanique, pour obtenir les composés suivants 6-D(-)-alpha-salicylidène-amino-phénylacétamido pénicillinate sodique ; 6-D(-)-alpha-anisilidène-amino-phénylacétamido pénicillinate sodique ; 6-fl ( -) -alpha-acrylidène-amino-phénylacétamido pénicillinate sodique ; 6-fl(-) alphaglyoxylidène-diamino-diphényl acétamido pénicillinate sodique ; 6-D(-)-alpha-méthylène-carbox.yli- que-amino-phénylacétamido pénicillinate sodique. 4.- Procédé pour l'obtention de pénicillines semi-synthétiques selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé par le fait qu'on fait réagir avec l'acide 6-D(-)-alpha-aminophénylacétamido-pénicillanique la triéthylamine dans l'eau froide pour obtenir le sel de triméthylammonium que l'on fait ensuite réagir avec l'aldéhyde pour obtenir ultérieurement, par lyophilisation, les sels d'ammonium des composés énumérés dans la revendication 3. 5.- Procédé pour l'obtention de pénicillines semi-synthétiques selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé par le fait qu'on fait réagir l'acide 6-D(-)-alpha-amino-phényl-acétamido-pénicillanique dans un mélange de tétrahydrofurane et de méthanol, avec le glyoxalate sodique, puis on sépare le dérivé 6-D(-)-alpha-amino-méthylène-carboxylate sodique-phényl-acétamido pénicillanique. 6.- Procédé pour l'obtention de pénicillines semi-synthétiques selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé par le fait qu'on obtient les sels insolubles de N-N'-dibenzyléthylène-diamine, p-aminobenzyl-diéthyl-amino-éthanol, adamantine, éthylène-diamine et autres bases aminées, par réaction avec des sels sodiques des pénicillines semi-synthétiques énumérées dans la revendication 2, avec des chlorhydrates des bases mentionnées.