FR 2102114 A1 19720407 FR 7128931 A 19710806 La présente invention se rapporte à de nouvelles benzodiazépines substituées, à leur préparation et à des compositions contenant ces composés La présente invention, suivant un de ses aspects, apporte de nouveaux composés de l-(polyfluoroalcoyl)-5-aryl-2E-1,4-benzo- diazépine-2-thione.Plus spécifiquement les composés de la présente invention sont de nouveaux composé de 1,4-benzodiazépine de formule générale I ainsi que les 4-N-oxydes et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, formule I dans laquelle X est de I'halogène, un groupe trifluorométhyle ou un groupe nitro, Y est de I'hydrogène, de I'halogène ou un groupe trifluorométhyle, nitro, hydroxy, alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur, R est un groupe alcoyle inférieur polyfluoré et R1 est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur. L'expression "alcoyle inférieur" utilisée ici comprend les radicaux hydrocarbonés à chaîne droite, ramifiée et cycliques ayant jusqu'à6 atomes de carbone, tels que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, t-butyle, cyclopropylmêthyle, etc. L'expression "alcoxy inférieur" utilisée ici comprend les radicaux -0-alcoyle inférieur dans lesquels la portion alcoyle inférieur est comme défini ci-dessus, par exemple méthoxy, éthoxy, propoxy, etc. L'expression "halogène" utilisée ici comprend le fluor, le chlore, le brome et l'iodez Chloro est le substituant X préféré et ortho-fluoro est le substituant Y préféré. L'expression "alcoyle inférieur polyfluoré" se réfere à des radicaux alcoyle inférieurs dans lesquels la portion alcoyle inférieur est telle qu'on l'a définie plus haut, qui sont substitués avec plus d'un radical fluoro et comprennent des radicaux tels que 2,2 ,2-trifluorométhyle, trifluorométhyle, 2,2,3,3 ,3-pentafluo- ropropyle, 3,3,3-trifluoropropyle, tétrafluorocyclopropylméthyle, etc,-Dans une forme de réalisation préférée de la présente invention, la portion alcoyle inférieur polyfluoré a deux atomes d'hydrogène en alpha, à savoir BfCH2, où Rf est un polyfluoroalcoyle. On préfere surtout que Rf soit un trifluorométhyle et, par conséquent, R dans la formule I est un groupe 2,2,2-trifluoréthyle. Un composé préféré de la présente invention est la 7-chloro-l-(2 ,2 ,2-trifluoréthyl)-l,3-dihydro-5-(2-fluorophényl)- 2H-1,4-ber,zodiazépine-2-thione. les sels pharmaceutiquement acceptables du composé de formule générale I comprennent les sels d'addition d'acides formés de manière conventionnelle à partir diacides tant organiques que minéraux, comme l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide nitrique, l'acide sulfurique, l'acide acétique, l'acide formique, l'acide succinique, l'acide maléique, l'acide p-toluènesulfonique, etc. tes composés de la présente invention exercent un effet sur le système nerveux central des mammifères et, comme tels, sont utilisables en tant que sédatifs, agents anxiolytiques et agents anticonvulsifsO Les composés de la présente invention peuvent être préparés par l'emploi de méthodes connues pour la préparation de composés antérieurement décrits ayant une structure similaire. Ainsi un composé correspondant? sauf pour le substituant en position 2, au composé requis de formule générale I, peut être traité par toute méthode convenable en vue d'introduire le groupement requis 2-thione. Avantageusement on traite une benzodiazépine-2-one correspondante de formule générale II avec un agent de sulfuration approprié, de préférence avec du pentasulfure de phosphore, pour obtenir le composé requis de formule générale I. a réaction est commodément effectuée dans un milieu inerte à température élevée.De manière typique le milieu inerte est un solvant organique inerte comme le dioxane, la pyridine, la diméthylaniline, la tétralinev la quinoléine, les xylènes et des solvants similaires, et la réaction est effectuée dans des conditions de reflux. L'isolation et la purification du produit recherché de formule I peuvent se faire en utilisant des techniques connues. Si on le désire on peut convertir le produit, avant ou après l'isolation, en un 4-B-oxyde correspondant et/ou en un sel pharmaceutiquement acceptable, en appliquant les techniques conventionnelles. Les matières premières de benzodiazépine-2-one de formule générale II peuvent être obtenues par exemple d'après les méthodes décrites dans le brevet belge ID 6920621. Elles peuvent aussi être obtenues par oxydation des 2s3-dihydrobenzodiazépines correspondantes du brevet W 762.758 de la demanderesse avec un agent oxydant approprié comme le tétroxyde de ruthénium ou le trioxyde de chrome. Les exemples suivants illustrent la préparation de composes représentatifs de la présente invention. Exemple 1 Préparation de la 7-chloro-1-(2,2-,2-trifluoréthyl)-1,3-dihydro-5- phényl-2H-1,4-benzodiazépine-2-thione A une solution de 25,0 g de 7-chloro-1-(2,2,2-trifluor- éthyl)-1,3-dihydro-5-phényl-2H-ls4-benzodiazépine-2-one (0,071 mole) dans 250 cm3 de p-dioxane on ajoute 17931 g de pentasulfure de phosphore (0,078 mole). On chauffe le mélange à reflux pendant 5 heures et on élimine ensuite le solvant sous pression réduite. On dilue le résidu avec du chlorure de méthylène et on filtre à travers 75 g d'alumine; on utilise le même solvant pour solution Le produit impur ainsi obtenu est alors chromatographie sur 1 kg de silica gel, en utilisant du benzene comme éluant. On recristallise le produit pur à partir dfun mélange chlorure de méthylenecyclohexane et l'on obtient 8,7 g du composé repris en titre, fondant à 159-170 C. semple 2 Greparatlon de la 7-chloro-1-(2,2,2-trifluoréthyl)-1.3-dihydro- 5-(2-fl-worophényl)-2E-1,4-benzodi2zépine-z-thione A une solution de 1,8 g de 7-chloro-l,3-dihydro-5-o- fluorophény 2222-trifluoréthyl)-2E-1,4-benzodiazépLne-2-one ('j,005 mole) dans 20 cm de p-dioxane anhydre on ajoute 1,1 g de pentasulfure de phosphore (O,005 mole). On fait bouillir le mélan- ge à reflux pendant 4 heures avec un tube de séchage au chlorure de calcium pour le protéger de l'humidité atmosphérique. On évapore la solution sous vide. On dissout le résidu dans du chlorure de méthylène et on le filtre à travers 200 g de silica gel dans une colonne.Après concentration du filtrat on fait cristalliser le résidu à partir d-'un mélange chlorure de méthylène-hexane, -ce qui donne l;2 g du composé repris en titre, fondant à l37,5-l390C. De manière similaire, en substituant la l-polyfluoro alcoyl-l,4-benzodiazépine-2-one correspondante dans le procédé de exemple 1, on peut préparer 7-nitro-1-(2,2,2-trifluoréthyl)-1,3-dihydro-5-(2-fluorophényl)- 2H-1,4-benzodiazépine-2-thione, 7-chlore-1-(2,2,2-trifluoréthyl)-1,3-dihydro-5-(2-chlorophenyl)- 2H-1,4-benzodiazépine-2-thione, 7-bromo-1-(2,2,3,3-tétrafluorocyclopropyl)-méthyl-1,3-dihydro-5- (3-trifluorométhyl)-2E-1,4-benzodiazépine-2-thi-ones 7-trifluorométhyl-1-(2s2-difluoréthyl)-1,3-dShydre-5-(3-nitrophé- nyl)-2H-1,4-benzodiazépine-2-thione, 7-fluoro-1-(3,3,3-trifluoropropyl)-1,3-dihydro-5-(p-tolyl)-2H- 1, 4-benzodiazépine-2-thione, 7-iodo-1-(2,2,3,-3,3-pentafluoropropyl)-1,3-dikydro-)-méthyl-5- (p-anisyl)-2H-1,4-benzodiazépine-2-thione. Les composés de la présente invention exercent un effet sur le- système nerveux central des mammifères, comme on l'a déterminé par ltévaluation pharmacologique standard et, comme tels, ils sont utilisables comme agents sédatifs-hypnotiques, tranquilAl- sants et agents anxiolytiques. En outre, ils montrent des propriétés anti-convulsives précieuses. Dans les tests pharmacologiques, on a observé des différences significatives entre les doses sédatives et les doses qui produisent une altération neurologique, par exemple de l'ataxie. Sur la base des procédés standard dtinvestigation en laboratoire comme l'antagonisme du pentylène Detrazole, Everett et Richard, J. Pharm. and Exp. Ther., Vol. 81, page 402 (1944) et l'antagonisme des convulsions maxima chez la souris, induites par électrochoc, Synward, E.A. et coll., J. Pharm. and Exp. Ther., Vol. 106, page 319 (1952)S pour l'activité anticonvulsîve, llac- tivité sur le système nerveux central et la toxicité aiguë, Irwin, Science 136, page 123 (1962), pour les activités sédatives-hypnotiques et l'antagonisme de la combattivité induite chez la souris par choc à la patte, gedeschi et coll., J.Pharm. andExp. Tuer. ol. 125, page 28 (1959) et l'activité d'apprivoisement chez le singe, Randall, Diseases of the Nervous System, Vol. 21, page 7 (1950) pour l'activité anxiolytique, on a découvert que dans l'utilisation comme agent anxiolytique la gamme de dosage est d'environ 0,03 à 3 mg/kg de poids du corps par jour, l'administration se faisant de préférence oralement en doses divisées. Dans l'emploi comme axlticonvulsif la gamme de dosage est d'environ 0,005 à 0,5 mgjkg de poids du corps par jour, administrée de préférence oralement en doses divisées. Dans l'usage comme sedatif-hypnotique la gamme de dosage est d'environ 0,06 à ,5 mg/kg du poids du corps, administrée de préférence oralement en une seule dose. Les composés de la présente invention peuvent être administrés isolément ou combinés à d'autres médicaments. Dans tous les cas on utilise en général un véhicule approprié pharmaceuti quement acceptable. Le véhicule est choisi selon la voie d'administration à employer de même que d'après les propriétés physiques des composés et de la pratique pharmaceutique courante. I1 ne devra pas réagir chimiquement avec le composé à administrer. Dans une forme de réalisation préférée, les compositions de la présente invention sont administrées oralement 5 bien que l'adminis-tration parentérale et topique soient également envisagées. Les préparations contenant les constituants actifs de la présente invention peuvent être sous la forme de tablettes, capsules, sirops, élixirs, suspensions, etc. Dans les formulations des préparations pharmaceutiques, on peut employer des diluants pharmaceutiquement acceptables, par exemple l'eau, la gélatine, le lactoses les amidons, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales et les gommes. Les exemples suivants illustrent des formulations typiques pour tablettes et capsules comportant-les composés de la présente invention. Les formulations sont simplement illustratives, sans aucun caractère limitatif. Formulations de tablettes I. Formule et -méthode de fabrication pour la 7-chloro-1-(2,2,2- trifluoréthyl)-1,3-dihydro-5-(2-fluorophényl)-2H-1,4-benzodiazé- pine-2-thione. Tablettes enduites mg/noyau 7-chloro-1-(2,2,2-trifluoréthyl)-1,3-dihydro-5- (2-fluorophényl)-2H-1-,4-benzodiazépine-2-thione 4 Lactose, USF 62 Phosphate bicalcique 40 Lauryl-sulfate de sodium 10 Polyvinylpyrrolidone 10 Eau 50 cm3jlO00 noyaux Amidon de mais 20 Sécher Lauryl-sulfate de sodium 2 stéarate de magnésium 2 poids de la tablette 150 Mode opératoire On mélange la 7-chloro-1-(2,2,2-trifluoréthyl)-1,3- dihydro-5-(2-fluorophényl) -211-1, 4-benzodîazépine-2-thione avec le lactose, le- phosph & e bicalcique et le lauryl-sulfate de sodium. On tamise le mélange précité à travers un tamis N 60 et on le granule avec une solution aqueuse contenant de la polyvinylpyrrolidone. On ajoute de l'eau si c'est nécessaire pour convertir les poudres en une masse pateuse. On ajoute lwamidon de mais et on continue à mélanger jusqu'à formation de granules uniformes. On les passe à travers un tamis N 10, on les met sur un plateau et-on les sèche au four à lOOaX pendant 12 à 14 heures. On réduit la granulation séchée à travers un tamis NO 16, on ajoute du laurylsulfate de sodium et du stéarate de magnésium, on mélange et on comprime à la formez désirée sur une tabletteuse. Enduction On traite les noyaux ci-dessus avec un vernis et on les poudre de talc pour prévenir l'absorption d'humidité On ajoute des sous-couches pour arrondir le noyau. Un nombre suffisant d'enduits de vernis sont appliqués pour rendre le noyau entérique Des sous-couches additionnelles et des enduits de lissage sont appliqués pour arrondir complètement et lisser la tablette. Duis on applique des enduits colorés jusqu'à obtention de la nuance désirée. Après séchage on polit les tablettes enduites pour conferer aux tablettes un éclat uniforme. II. Formulation de capsules Formule mg/c psule 7-chloro-1-(2,2,2-trifluoréthyl)-1,3-dihydro-5- (2-fluorophenyl)-2H-1,4-benzodiazépine-2-thione 4 Lavryl-sulf ate de sodium 20 Lactose 150 Stéarate de magnésium 76 250 Exode opératoire On mélange ensemble la 7-chloro-1-(2,2,2-trifluoréthyl)1,3-dihydro-5-(2-fluorophényl)-2X-1,4-benzodiazépine-2-thione, le lauryl-sulfate de sodium et le lactose. On passera travers un tamis -N080 On ajoute le stéarate de magnésium, on mélange et l'on encapsule dans la capsule de gélatine en deux piéces de dimensions appropriées. III. Suppositoire Formule mg/ 2 g 7-chloro-1-(2,2,2-trifluoréthyl)-1,3-dihydro-5- (2-fluorophényl)-2H-1,4-benzodiazépine-2-thione, micronisée 8 Huile de théobrome, qualité pharmaceutique9 pour faire 2 g l\Çéthode de réparation On prépare une suspension de la 7-chloro-1-(29292-tri- fluoréthyl)-1,3-dihydro-5-(2-fluorophényl)-2H-1,4-benzodiazépine- 2-thione avec une portion de l'huile de théobrome fondue pour porter la charge au poids final. On verse le mélange fondu,tout en maintenant l'uniformité, dans des moules préparés à cet effet et on laisse refroidir. De nombreuses variantes des compositions de matière et des procédés cités plus haut pour la fabrication seront apparentes à l'homme de métier, tout en restant dans l'esprit de la présente invention. REVENDICATIONS 1. - Nouveaux composés de 1,4-benzodiazépine de formule générale I T leurs 4-I-oxydes et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisés en ce que dans la formule I, X est de l'halogène, un groupe trifluorométhyle ou un groupe nitro, Y est de l'hydrogène, de l'halogène ou un groupe trifluoroluléthyle, nitro, hydroxy, alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur, R est un groupe alcoyle infé- rieur polyfluoré et R est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur. 2.- Composés selon la revendication 1, caractérlsés en ce que R est un groupe 2,2,2-trifluoréthyle. 3.- Composés selon l'une des revendications 1 e 2, caractérisés en ce que X est chloro. 4.-- Composés selon l'une - des revendications 1 å 3, caractérisés en ce que Y est un substituant ortho-fluoro. 5.- 7-chloro-1-(2s2,2-trifluoréthyl)-153-dillydro-5- (2 fluorophènyl)-2H-1,4-benzodiazépine-2-thione, son 4-N-oxyde et ses sels pharmaceutiquement acceptables. 6.- Procédé de préparation de nouveaux composés de 1,4benzodiazépine de formule générale I de leurs 4-N-oxydes et de leurs sels pharmaceutiquement accepta- bles, formule I dans laquelle X est de l'halogène, un groupe -tri fluorométhylo ou groupe-nitro, Y est de l'hydrogène, de l'ha logène ou un groupe trifluorométhyles nitre, hydroxy, alcoyle inférieur ou alco.y inferieur, R est un groupe alcoyle inférieur polyfluoré et R1 est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle infé- rieur, caractérisé en ce qu'on traite un composé de formule géné-- rale Il dans laquelle X, Y, R et R1 sont comme définis plus haut, avec tul agent de sulfuration, de préférence du pentasulfure de phosphore et, si on le désire,- en ce qu'on transforme le composé ains; obtenu de formule générale I en un 4-N-oxyde correspondant et/ou en un sel pharmaceutiquement acceptable. 7.- Composés de 1,4-benzodiazépine de formule générale I, lorsqu'ils. sont obtenus par un procédé selon la revendication 6. 8.- Composition pharmaceutique comprenant comme constituant actif un composé tel qu'il est revendiqué à l'une des revendications 1 à 5 et 7, en mélange avec un véhicule approprié pharmaceutiquement acceptable. 9.- Composition pharmaceutique selon la revendication 8, sous forme d'unité de dosage moulée solide, comme une tablette ou une capsule. 10.- Composition pharmaceutique selon la revendication 8, sous forme d'une solution ou suspension liquide.