FR 2059479 A1 19710604 FR 7024742 A 19700703 Certains composés de @a @@@@@ine A ont @té j@@ @à ce j@@@ soumis à des essais cl@@i@@es @vec @ivers ré@@@@ats cans certains domain@s de la aermatolo@ie. Par e@@mple, certaines affections, comme l'ichthyose, la mal@@aie de@ rier, la pserissis et autres kératoses, ont été traitées erpé@@@entalement par l'administration topique de la vitamine A, En outre des kératoses com@e, par exemple, ichthyosis y@l@aris et @r@tl@rodermia ichthyc@ifo@me ont été traitées par aiministration @y témique de la vitamine A. Les résultats irréguliers @@tenus dans l'emploi local et systémique expérimental du palmitate de vit@mine A ont incité certains chercheurs, notamment St@ttgen, à essayer d'agir sur les kératoses localement a l'aide ae l'acide de la vitamine A. Il a signalé dans Dermatologica 1@@, 65-30 (1962) que des résultats positifs ont été obtenus avec ic@thyosis @@lgaris et erythrodermia ichthyosiform et également dans trois ca.s de kératoses séniles.Plus récemment, d'autres chercheurs ont obtenu quelques résultats thé- rapeutiques avec l'acide de la vitamine A appliqué localement pour traiter l'ichthyosis lamellaire, la psoriasis et des hyperkératoses épidermolytiques. Avant la présente invention, les composés actifs de l'acide de la vitamine A n'ont pas été employés topiquement dans le traitement d'états cancéreux de l'épithélium, particulièrement dè la peau. Selon la présente invention, des états cancéreux affectant les celluies épithéliales, particulièrement celles de la peau, sont traités thérapeutiquement par l'administration topique d'une composition comprenant un membre au groupe des composés actifs de l'acide de la vitamine A et un support pharmaceutiquement acceptable. Selon la présente invention, le traitement de patients af fligés de carcinomes, particulièrement ceux de la peau, est effectué par l'administration topique d'une composition comprenant une substance active de l'acide de la vitamine A et un support paiarm- ceutique acceptable. Tel qu'il pst utilisé dans le présent mémoire, le terme "substance active de l'acide de la vitamine A" comprend l'acide de la vitamine A, l'acide de la vitamine A2, l'acide de l'&alpha;- vitamine A, l'acide de vitamine A, l'acide de la 13-cis-vitamine A, l'acide de la 5,6-époxy-vitamine A, des quantités équivalentes de leurs sels pharmaceutiquement aeceptables ou ae le@@s esters d'alcoyle inférieur ou de leurs amides. Les méthodes de la présente invention sont dentinées au traitement des carcinomes qui sont justiciables d'un traitement topiqu@. Bien que l'invention seit présentée plus loin prineipalement conne une méthode de traitement topique des careinomes de la peau, il y a lieu de noter qu'une telle méthode est aussi applicable à d'autres états cancéreux affectant les cellules épithéliales qui peuvent être traités tppiquement. Des exemples de ces carcinomes sont ceux qui affectent certaines régions rie l'appareil génital, comme le col ou-la vulve, qui peuvent être -t-raités topi- quement par un suppositoire ou une crème vaginale et les cancers de la cavité buccale , tel que ceux de la langue, qui peuvent être traités topiquement par une gelés orale et analogues. L'essai de toxicité et de toxicité chronique chez la souris et le rat a clairement établi que l'acide de la vitamine A est bien toléré sans symptômes toxiques dans un dosage systémique de ),12 mg/kg de poids. Ces résultats ont été corroborés par des essais cliniques sur l'homme. De ces résultats, il ess apparent que la petite quantité d'absorption systémique résultant de l'emploi de formes telles que des suppositoires et analogues n'a théoriquement aucun effet toxique. Les méthodes de la présente invention sont thérapeutiquement utiles contre les carcinomes justiciables de thérapie topique. Des exemples de tels carcinomes comprennent ceux..qui affectent les cellules épithéliales squameuses stratifiées de l'épiderme, particulièrement les carcinomes des couches les plus profondes, c'està-dire les carcinomes des cellules de base et ceux des cavités génitale et orale et des autres cellules épithéliales comme, par exemple, les cellules épithéliales colonnaires ciliées des voies nasales. Les substances actives de lsacide de la vitamine A peuvent être appliquées topiquement sous forme de pommades, teintures, crèmes, gels, solutions, lotions, vaporisations, aérosols, suppositoires, suspensions et analogues. De ces préparation, on préfère les pommades et crèmes huileuses. Les compo.sitions sont préparées ta@c@@ @e@ives de l'acide @e la @i@@@ @@ @ @@@les @@e la prés@@@@ invention peuvent @@esi être @@@@ @@@@@ @@@@s @@@@ forme de soluti@@@ U@e solution spéeie@ement pré@érée eo@@re@e l'al@@@l éthylhi@@e à @@%, @@ monom@ @@ éther de l'é@hylè@e@@y@ol dans un rap@@r@ @e 1:1:2.On préveit aussi d'i@@o @@er d@@s de telles prépara lo@s des ad@ititfs tels que des a@en@s de prése@ @tion, des épaississa@@s, des parfums et a@@logues. En outre, on prév@it dans les prépara tions topques qu'on vient de déerire @n ou plusiours anti-oxy@a@@s comme, par exemple la N-Mé@hyl-#-to@@pherolamine, les toe@phérols, l'hydroxyanisol outyle, l'hyaroxy-toluène butylé, l'éthoxyquine et analogues. Les sels pharmaceutiquement acceptables des composés actifs de l'acide de la vitamine A qui sont préférés pour être utilisés selon l'invention sont les sels de métaux alcalins. On préfère spécialement, parmi les sels alcalins des composés actifs de la vitamine A, le sel de sodium. Les esters d'alcoyle des composés actifs de l'acide de la vitamine A utilisés dans la présente invention sont les esters ayant un reste alcoyle de 1 à 3 atomes de carbone et n-butyle, par exemple méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle et n-butyle. On préveit dans la mise en pratique de la présente inven tion que les préparations topiques ici énumérées contiennt une quantité de substance active de l'aeide de la vitamine A équivalente à environ 0,05 % à environ 3,0 %, de preférence environ 0,1%à environ 1,0 % en poias d'acide de la vitamine A. L'efficacité thérapeutique des préparations topiques contenant des substances actives de l'acide de la vitamine A a été démontrée dans des essais eliniques s@r des patients affigés de @ar- oinomes des cellules de base. Dans un essai utilisant l'acide de la vitamine A, les surfaces de 16 carcinomes de ce genre dans 11 patients ont été enduites une fois par jour pendant trois semaines cette péri@@@. A la @i@ @@@ oi @@ @@@ l'@@ @@@@@@@ p@@@@@e@t occl@@if é@@@@ @ @@@ @@@@@@@@@@ @@@@ p@tit trau@@t@@me méean@que. Le @@ai@@@@@ été i@@ @@@@@ on a ap@liqué à la surfaeo une po@@@@ac comp@@@@nt 3,0 @ en poi@@ d'acide borique et de la vaselino.Dans l@s résultats favorables à la thérapie, on a observé que l'épithéli@@ était de nouveau intact après une p@riode additionnelle de deux @ quatro aemaines sans induration, la surface de la peau était de nouveau unie et maeroscopiquement le carcinome n'était plus appar@nt. En outre, les carcinomes des cellules de base de la peau ont été traités une fois par jour sous un pansement occlusif avec une pommade contenant 0,3 % en poi@s d'acide de #-vitamine A pendant une période de trois a six semaines. Trois carinomes des cellules de base de la peau ont été traités de même avec l'acide de la 13eis-vitamine A, et une avec l'acide de la 5,6-époxy-vitamine A. On a observé des régressions objectives cea lésions entre 50 % et 100%. Les exemples qui suivent sont donnés pour illustrer l'invention. Exemple 1 On prépare une pommade contenant 0,1 % d'acide de la vitamine A avec les ingrédients suivants : Ingrédients Poids en grammes Acide de la vitamine A 01 Alcool cétylique 2,4 Lanoline 6,0 Vaseline blanche 51,6 Eau distillée, q.s. pour 100,0 Exemple 2 On prépare une lotion tcpique contenant 0,1 % d'acide de la vitamine A à partir des ingrédients suivants : tWist @ @ A @,1 Alco@@ yli@ @@@ @@o@ @ly@ol @@ @@@,@ Re@en@ieations 1. Une composition pharme@eutique effective pour le traitoment de careinomes qui sont justiclables de la thérapie topique, car térisée en ce qu'elle comprend un support pharmaceutiquement acceptable et une subr,tance active de l'acide de la vitamine A choisie dans le groupe forné par l'acide de la vitamine A, l'acide de la vitamine A2, l'acide de '' &alpha;-vitamine A, l'acide de vitamine A, l'acide de la 13-cis-vitam A, l'acide de la 5,6-époxy-vitamine A, leurs sels pharmaceutiquement accep tables, leurs esters d'alcoyle inférieur et leurs amides. 2. Une composition selon la revendication 1, caraetérisée en ce qu'elle est destinée au trantemeni des carcinomes de la peau. 3. Une composition selon la revendication 2, caractérisée en ce qu'elle contient d'environ 0,05 % en poins à environ 3,00 % en poids de laditc substance active de l'acide de la vitamine A. 4. Une composition selon la revendication 2, caractérisée en ce qu elle contient aussi un anticxydant choisi dans le groupe consistant en &alpha;-tocophérol, N-méthyl-#-tocophérolamine, hydroxytoluène butylé, éthoxyquine et leurs mélanges. 5. Une composition selon la revendication 2, caractérisée en ce que ladite substance active de l'acide d la vitamine A est l'acide de la vitamine A. 6. Une composition selon la revendication 2, caractérisée en ce que ladite substance active de 11 acide de la vitamine A est le sel de sodium de l'acide de la vitamine A. 7. Une composition selon la revendication 2, caractériséeen ce que ledit ester d'alcoyle inférieur des substances actives de la vitamine A comprend un membre choisi dans le groupe formé par les esters de méthyle, d'éthyle, de n-propyle, d'isopro pyle et de butyle. 8. Une composition selon la revendication 2, caractérisée en ce que la substance active de l'acide dc la vitamine A est l'acide de la vitamine .t, l'acide de la 15-cis-vitamine A ou l'acide de la 5,6-époxy-vitamine A @@@@oc@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ l'une @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@