FR 2107948 A1 19720512 FR 7134323 A 19710923 L'invention se rapporte à un procédé de production du tétramisole , à savoir du dl-2,3,5,6-tétrahydro-6-phénylimidazo- [2,1-b]thiazole, et de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, ainsi que dwintermddiaires pour les obte nir. Le tétramisole répond à la formule Le tétramisole et ses sels d'addition d'acides pharmaceu Itiquement acceptables ont, comme on le sait, d'utiles propriétés antihelmintiques. De plus, le tdtramisole convient pour la production,par solution du racmique,de l'isomère 1 du tétramisole qui a iégalement, comme on le sait, des propriétés antihelmintiques utiles. On a déjà proposé de produire le tdtramisole et ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables par réaction d'une 2-imino-3-(2-hydroxy-2-phényléthyl)thiazolidine de formule: ou d'un de ses sels d'addition d'acides,avec du chlorure de thionyle, de l'oxychlorure de phosphore ou du pentachlorure de phosphore donnant de la 2-imino-3-(2-chloro-2-phényléthyl)thiazolidi- ne de formule ou un de ses sels d'addition d'acides, puis par réaction de ce dernier composé avec une substance alcaline, par exemple du carbonate de sodium, en vue de la fermeture du cycle et de l'obtention du tétramisole ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de ce dernier.Ce procédé présente l'inconv4- nient que le dérivé chloré de formule III intermédiaire comprend de relativement grandes quantités (environ 5% poids/poids) d'une impureté é gênante, à savoir la trans-2-imino-3-styrylthiazolidine, de formule Cette impureté n'intervient pas au cours du stade final du procé dé ci-dessus et, par conséquent, le tétranisole résultant comprend 1une quantité relativement grande (environ 5% poids/poids) de trans 2-imino-3-styrylthiazolidine. Il est donc nécessaire de recourir à une purification spéciale en vue de réduire la quantité de cette impureté jusqu'à une valeur acceptable. La présente invention a pour but d'améliorer les procédés mentionnés plus haut en vue d'obtenir un produit de formule I ou III contenant une plus faible quantité de trans-2-imino-3-styryl thiazolidine. La présente invention a donc pour obJet un procédé de production d'un dérivé halogéné de formule oU X représente l'atome de chlore ou de brome, et de ses sels d'addition d'acides,suivant lequel on fait réagir le composé hydroxylé de formule II ou un de ses sels d'addition d'acides avec un agent d'halogénation et un agent engendrant des atomes a'halogène ne. Aux fins de l'invention, par "agent d'halogénation11,on entend un agent connu pour convertir un hydroxyalcane en le chloroalcane ou bromoalcane correspondant, comme il en est du chlorure de thionyle, du bromure de thionyle, de l'oxychlorure de phosphore, de l'oxybromure de phosphore, du trichlorure de phosphore, du pentachlorure de phosphore, du tribromure de phosphore, du pentabromure de phosphore et de l'acide chlorosulfonique, le chlorure de thionyle étant préféré.De plus, par "agent engendrant des atomes d'halogène",on entend un agent connu pour produire des atomes de chlore, de brome ou d'iode, comme il en est au chlorure de sulfuryle, du brome, du chlore, de l'iode, du monochlorure d'iode, du trichlorure d'iode ou un composé N-halogéné, tel que le N-brDmosuc- cinimide, le N-chlorosuccinimide, le N-iodosuccinimide ou la N,N' dlbromo-5,5-diméthylhydantoine. Parmi ceux-ci,on préfère le chlorure de sulfuryle. Un sel d'addition d'acide approprié du composé de formule II est, par exemple, le p-toluènesulfonate ou le chlorhydrate. Le procédé de l'invention est avantageusement exécuté dans un solvant organique, par exemple dans un hydrocarbure aromatique, comme du toluène, ou dans un hydrocarbure halogéné, com ime du chlorobenzène ou bien un alcane halogéné ne comptant pas plus de 5 atomes de carbone, tel que le chlorure d'éthylène. Le procédé est avantageusement exécuté à une température de 20 à 800C et de préférence de 40 à 500C. Le procédé de l'invention peut être exécuté de diverses manières différant par la durée entre l'addition de l'agent d'halogénation et de l'agent engendrant des atomes d'halogène. Suivant une forme de réalisation du procédé de l'invention, on aJoute l'agent d'halogénation au réactif hydroxylé avant d'admettre l'agent engendrant des atomes d'halogène. Ce procédé peut être exécuté suivant deux schémas généraux. Suivant le premier de ces schémas Xui constitue une forme de réalisation préférée du procédé de l'invention du fait qu'il assure l'obtention d'un produit contenant de très faibles quantités de trans-2-imino-3-styrylthiazolidine), on ajoute l'agent engendrant des atomes d'halogène, par exemple du chlorure de sulfuryle, au mélange de réaction peu de temps après avoir aJouté l'agent d'halogénation, par exemple du chlorure de thionyle,mais avant le terme de la réaction de chloration ou de bromation.Un mode opératoire particulièrement préféré de ce genre consiste à aJouter le chlorure de thionyle graduellement en 10-20 minutes à un mélange du composé de formule II ou d'un de ses sels d'addition d'acides et d'un solvant organique, comme du chlorobenzène ou du toluène,à une température d'environ 400C, à laisser progresser la chloration pendant 30 à 45 minutes après le terme de l'addition du chlorure de thionyle, puis à aJouter le chlorure de sulfuryle en environ 30 minutes et enfin à laisser progresser la réaction à une température d'environ 400C pendant environ 3 heures avant soit d'isoler le produit de formule V, soit d'assurer une cyclisation suivant une technique classique en vue d'obtenir le tétramisole ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de ce dernier.Les produits obtenus de la sorte contiennent au maximum 0,2% poids/poids de trans-2-imino-3-styrylthiazolidine. Le second schéma général d'exécution de la forme de réalisation mentionnée plus haut (c'est-à-dire où l'agent d'halogénation est ajouté avant l'agent engendrant des atomes d'halogène) consiste à ajouter l'agent engendrant des atomes d'halogène au mélange de réaction lorsque la chloration ou bromation est parvenue à son terme. On obtient ainsi des produits contenant au maximum environ 1,0% poids/poids de trans-2-imino-3-styrylthiazolidine. Suivant une autre forme de réalisation de l'invention, on aJoute l'agent d'halogénation et l'agent engendrant des atomes d'halogène en même temps. Suivant cette forme de réalisation, on peut ajouter l'agent d'halogénation et l'agent engendrant des atomes d'halogène sous forme de mélange ou sous forme d'une solution dans l'un des solvants mentionnés ci-dessus ou bien ces deux agents peuvent être aJoutés simultanément,mais séparément. De plus, suivant cette forme de réalisation, on peut ajouter l'agent d'halogénation et l'agent engendrant des atones d'halogène au réactif hydroxylé au cours d'un certain délai, par exemple atteignant 3 heures ou, en variante, on peut les ajouter en une fois. De préférence, suivant cette forme de réalisation, l'addition est exécutée en environ 2 heures. Il convient de noter que les procédés ci-dessus permettent d'obtenir un mélange de composés chlorés et bromés de formule V. Par exemple, il en est ainsi lorsque l'agent d'halogénation est un agent de bromation, comme du tribromure de phosphore, et que l'agent engendrant des atomes d'halogène est du chlorure de sulfuryle (ce dernier assurant la formation, entre autres, d'une certaine quantité du dérivé chloré correspondant de formule V). Cependant, la cyclisation ultérieure comme décrit ci-après, convertit ce mélange de dérivés halogénés de formule V en tétramisole ou un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. I1 convient de noter que, si le produit recherché est le tétramisole ou un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, il n'est pas nécessaire d'isoler le produit de formule V,éventuellement à l'état de sel d'addition d'acide. En d'autres termes, la cyclisation finale peut etre exécutée de la ma- nière habituelle,sans isolement préalable du composé de formule V ou de son sel d' > ddition d'acide. Suivant un autre de ses aspects, l'invention a donc pour objet un procédé de production du tétramisole ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de ce dernier,suivant lequel : (a) on fait réagir le composé hydroxylé de formule II ou un de ses sels d'addition d'acides avec un agent d'halogénation et un agent engendrant des atomes d'halogène; (b) avec ou sans purification du mélange de réaction, on ajoute une base inorganique à ce dernier mélange pour assurer la cyclisation du composé de formule V et obtenir le tétramisole et (c) on isole le tétramisole résultant soit sous forme de base libre, soit à l'état de sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable. La cyclisation (stade b) est classique, une base appropriée à cette fin étant un hydroxyde ou carbonate de métal alcalin, comme l'hydroxyde de sodium ou le carbonate de sodium. Des procédés permettant de convertir le tétramisole en un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable sont classiques. Le procédé de l'invention permet de réduire considéra blement la quantité de trans-2-imino-3-styrylthiazolidine présente dans le produit. De plus, on a constaté qu'il est possible d'atteindre une réduction sensible supplémentaire de la quantité de trans-2-imino-3-styrylthiazolidine dans le produit final, c'est-à-dire une diminution s'ajoutant à celle qui résulte d'un procédé faisant intervenir, entre autres, un agent engendrant des atome d'halogène.Une manière d'atteindre cette réduction supplé- mentaire consiste à traiter une solution du mélange du tétramisole et de la trans-2-imino-3-styrylthiazolidine constituant l'impureté dans du toluène contenant une relativement petite quantité de méthanol, par exemple jusqu'à 20% en volume,avec soit du chlorure d'hydrogène gazeux, soit de l'acide chlorhydrique aqueux, par exemple de l'acide chlorhydrique aqueux conceneré.Une autre voie permettant d'atteindre cette réduction supplémentaire consiste à traiter une solution du mélange du tétramisole et de la trans-2imino-3-styrylthiazolidine constituant l'impureté dans du toluè- ne avec de l'acide chlorhydrique aqueux, par exemple de l'acide chlorhydrique aqueux concentré.Les deux chlorhydrates, à savoir le chlorhydrate de tétramisole et le chlorhydrate de trans-2-imi- no-3-styrylthiazolidine, sont solubles dans le méthanol et dans l'eau,mais, en raison de la prépondérance du chlorhydrate de tétramisole dans le mélange, il est possible d'atteindre au prix d'une relativement faible perte en chlorhydrate de tétramisole, une diminution sensible de la quantité de chlorhydrate de trans2-imino-3-styrylthiazolidine non recherché. L'invention est illustrée par les exemples suivants. EXEMPLE 1. On chauffe au reflux une suspension agitée de carbonate /de sodium anhydre (5,3 g) dans du toluène (150 ml) et on chasse par distillation 50 ml du solvant. On refroidit la suspension Jusqu'à 400C et on y ajoute du p-toluènesulfonate de 2-imino-3 (2-hydroxy-2-phényléthyl)thiazolidine (39,4 g). On ajoute alors goutte à goutte à la suspension agitée, en 20 mi--tes,du chlorure de thionyle (8,0 ml) en maintenant la- température à 400C. On agite le mélange et on le maintient à 400C pendant 3 heures. La quantité de trans-2-imino-3-styrylthiazolidine est, à ce moment, d'environ 5% poids/poids. On porte alors la température à 500C et on ajoute rapidement au mélange du chlorure de sulfuryle (1,34 ml). On agite le mélange et on le maintient à 590C pendant 75 minutes. On ajoute alors de l'eau (50 ml) et on agite le mélange pend.ant 15 minutes. On filtre la suspension et on lave successivement le résidu solide avec de l'eau (2 x 25 ml) et de l'acétone (2 x 50 ml), puis on le sèche pendant 1 heure à 7O0C. On obtient ainsi le p-toluènesulfonate de 2-imino-3- (2- chloro -2-phényl e' thyl) thi azoli dne fondant à 195-1970C qui convient environ 0,5 poids/poids de p-toluènesulfonat e de trans-2-imino-3- s tyrylthiazolidîne. EXEMPLE 2. On répète les opérations de l'exemple 1,mais en omettant le carbonate de sodium et en remplaçant le toluène par un volume égal de chlorobenzène. On obtient ainsi le p-toluènesulfonate de 2-imino-3- ( 2-chloro- 2-phényléthyl) thiazolidine fondant à 195-197 0C qui contient environ 0,+; poids/poids de p-toluènesulfonate de trans-2-imino-3-styrylthiazolidine. EXEMPLE 3. On répète les opérations de l'exemple 1 jusqu'au maintien pendant 75 minutes à 500C. Ensuite, on ajoute de l'eau (100 ml) et on agite le mélange pendant 10 minutes. On ajoute de la liqueur caustique (densité de 1,50,6 n11) sous agitation et on porte la température du mélange à 600C. On ajoute alors un supplément de liqueur caustique(densité de 1,50;environ 6 ml) en 10-15 minutes pour porter le pH à 9, toutes les bases organiques étant alors dans la phase toluénique. Au cours des 2 heures 30 minutes suivantes,on maintient le mélange à 600C en y ajoutant un supplément de liqueur caustique (densité de 1,50;5-6 ml) pour porter le pH à 9. On sépare alors les phases.On ajoute de l'eau (100 ml) à la phase organique, puis de la terre de diatomées (1 g) et du charbon décolorant (1 g). On ajoute alors sous agitation de l'acide chlorhydrique concentré (densité 1,18; environ 8,6 ml) pour porter le pH du mélange à 2-3. On agite le mélange pendant 20 à 30 minutes, puis on le filtre et on sépare les phases du filtrat. On sépare la phase aqueuse inférieure et on y ajoute du toluène frais (100 ml). On agite le mélange et on le chauffe à 50 C, puis on y ajoute goutte à goutte de la liqueur caustique (densité de 1,50; environ 5 ml) pour porter le pH à 9-10. On sépare les phases et on élimine la phase aqueuse.On agite alors la phase organique à 5O0C pendant environ 15 minutes en présence de charbon décolorant (1 g) et de sulfate de sodium anhydre (3 g), puis on filtre le mélange. On ajoute au filtrat du méthanol (1qu0 du volume du filtrat). On agite la solution résultante à 45-500C et on fait barboter du chlorure d'hydrogène gazeux anhydre dans la solution jusqu'à ce que son pH soit de 1-2 (pH relevé au moyen de papier indicateur humide).0n sépare le solide cristallin flanc précipité par filtration, on le lave à l'acétone (3 x 30 ml) et on le sèche à 65"C. On obtient ainsi le chlorhydrate de tétramisole fondant à 2552560C et contenant 0,1 > poids/poids de chlorhydrate de trans-2imino-3-styrylthiazolidine. EXEMPLE 4. On agite une suspension de carbonate de sodium anhydre (5,3 g) dans du toluène (150 ml) et on chauffe la suspension jus- qu'à distillation de 50 ml du solvant. On refroidit alors le mélange jusqu'à 400C et on y ajoute du p-toluènesulfonate de 2-imi no-3-( 2-hydroxy-2-phényléthyl) thiazolidine en poudre (39,4 g). On aJoute goutte à goutte à 400C à la suspension agitée du chlorure de thionyle (10 ml) en 8 minutes. On agite alors le mélange et on le maintient à 400C pendant 4 heures. Après avoir maintenu ainsi le mélange pendant 45 minutes, on y ajoute rapidement du chlorure de sulfuryle (1,34 ml).Au terme des 4 heures, on traite le mé lange comme décrit à l'exemple 1 pour obtenir du p-toluènesulfonate de 2-imino-3-(2-chloro-2-phényléthyl)thiazolidine fondant à 195-1970C et contenant environ 0,1 poids/poids de p-toluènesulfonate de trans-2-imino-3-styrylthiazolidine. EXEJIPLE 5.- On répète les opérations de l'exemple 3,mais en exécutant la chloration et la purification de la manière décrite à l'exemple 4. On obtient ainsi du chlorhydrate de tétramisole contenant 0,01 poids/poids de chlorhydrate de trans-2-imino-3-styrylthiazolidine. EXEMPLE 6. On agite à 400C une suspension de p-toluènesulfonate de 2-imino-3-(2-hydroxy-2-phényléthyl)thiazolidine (39,4 g) dans du dichlorure d'éthylène sec (100 ml) et on ajoute goutte à goutte du chlorure de thionyle (8,0 ml) en 20 minutes. Au terme del'ad- dition, on agite le mélange pendant encore 30 minutes à 400C, après quoi la chromatographie en couche mince indique que la chloration est parvenue à son terme. On ajoute alors rapidement du chlorure de sulfuryle (1,34 ml). On maintient le mélange pendant 2 heures 30 minutes à 400C, puis on le traite comme décrit à l'exemple 1.On obtient ainsi du p-toluènesulfonate de 2-imino 3-( 2-chloro-2-phényléthyl) thiazolidine contenant 0,1 poids/poids de p-toluènesulfonate de trans-2-imino-3-styrylthiazolidine. EXEMPLE 7. On ajoute à du dichlorure d'éthylène sec, à 400C, du chlorhydrate de 2-imino-3-(2-hydroxy-2-phényléthyl) thiazolidine (25,9 g). On agite la suspension à 400C et on y ajoute du chlorure de thionyle (8 ml) en 10-15 minutes. On agite le mélange à 400C pendant 3 heures, puis on y ajoute rapidement du chlorure de sulfuryle (1,34 ml). Après 2 heures à 400C, on ajoute de l'eau au mélange (200 ml) et on chauffe le mélange jusqu'à environ 50 C pour dissoudre tous les chlorhydrates. On traite a;.ors le mélange biphasique au moyen d'une solution d'acide p-toluènesulfonique (18,9 g) dans de l'eau (5 ml) pour faire précipiter le p-toluènesulfonate peu soluble. On sépare ce dernier par filtration, on le lave à l'acétone (2 x 50 ml) et on le sèche.On obtient ainsi du p-toluènesulfonate de 2-imino-3- ( 2-chloro-2-phényléthyl) - thiazolidine contenant 0,8 poids/poids de p-toluènesulfonate de trans-2-imino-3-styrylthiazolidine. EXEMPLE 8. On répète les opérations de l'exemple 4,51 ce ntest qu'on ajoute le chlorure de sulfuryle 1 heure après le terme de l'addition du chlorure de thionyle. On obtient ainsi du p-toluènesulfonate de 2-imino-3-(2-chloro-2-phényldthyl)thiazolidine contenant environ 0,25j5 poids/poids de p-toluènesulfonate de trans-2-imino3-styrylthiazolidine. EXEMPLE 9. On répète les opérations de l'exemple 4,mais en ajoutant rapidement le chlorure de sulfuryle au terme de l'addition du chlo- rure de thionyle. On obtient ainsi du p-toluènesulfonate de 2 imino-3-( 2-ckloro-2-phényléthyl) thiazolidine contenant 0,65 poids/ poids de p-toluènesulfonate de trans-2-imino-3-styrylthiazolidine. EXEMPLE 10. On chauffe à 400C une suspension agitée de p-toluènesulfonate de 2-imino-3-(2-hydroxy-2-phényléthyl)thiazolidine (19,7 g) dans du chlorure d'éthylène (80 ml) et on y ajoute goutte à goutte en 4 minutes de l'acide chlorosulfonique (3,5 ml). On agite la suspension et on la maintient à 400C et, après encore 45 minutes, on y ajoute du chlorure dè sulfuryle (0,67 ml). On maintient le mélange de réaction agité à 400C pendant encore 3 heures 15 minutes. On ajoute alors de l'eau (60 ml) et on agite le mélange pendant 10 minutes. On ajoute sous agitation de la liqueur caustique(densité de l,50;environ 3 ml) et on porte la température à 600C.On ajoute alors sous agitation pendant 2 heures 30 minutes des suppléments de liqueur caustique (densité de 1,50; environ 8 ml) de manière à élever le pH à 9 et à le conserver à cette valeur, la température étant maintenue à 600C. Au terme de ce délai, toutes les bases organiques se trouvent en solution dans le solvant organique. On sépare alors les phases. On ajoute de l'eau (60 ml) à la phase organique, puis de la terre de diatomées (0,5 g) et du charbon décolorant (0,5 g). On ajoute sous agitation de l'acide chlorhydrique concentré (densité 1,18; environ 5 ml) pour porter le pli du mélange à 1. On agite le mélange pendant 30 minutes, puis on le filtre et on sépare les phases du filtrat.On agite la phase aqueuse en présence de liqueur caustique (uensité de 1,50; environ 3 ml) pour porter le pH du mélange à 9. On sépare par filtration le précipité cristallin qu'on lave à deux reprises avec 20 m1 d'eau à chaque fois. On obtient ainsi du tétramisole fondant à 86-880C et contenant environ 1,2; poids/poids de trans-2 imino-3-styrylthiazolidine. EXEMPLE 11. A une suspension agitée de p-toluènesulfonate de 2-imino3-(2-hydroxy-2-phényléthyl)thiazolidine (19,7 g) dans du dichlorure d'éthylène (80 ml) maintenue.à 400C, on ajoute du trichlorure de phosphore (1,9 ml) en 1 minute. On ajoute après 45 minutes du chlorure de sulfuryle (1,35 ml). On maintient la température du mélange de réaction agité à 40 C pendant encore 4 heures. Ensuite, on ajoute de l'eau (60 ml) et on agite le mélange pendant 10 minutes. On cyclise le produit et on traite le composé résultant comme décrit à l'exemple 10 pour obtenir ainsi du tétramisole fondant à 87-890C et contenant environ 1,0 poids/poids de trans 2-imino-3-styrylthiazolidine. EXEMPLE 12. A une suspension agitée de p-toluènesulfonate de 2-imino-3-(2-hydroxy-2-phényléthyl)thiazolidine (19,7 g) dans du dichlorure d'éthylène (80 ml) maintenueà 400C, on ajoute du tribromure de phosphore (1,8 ml) en 1 minute. Après i5 minutes, on ajoute du chlorure de sulfuryle (1,35 mi). On maintient le mélange de réaction agité à 400C pendant 2 heures. On ajoute alors de l'eau (60 ml) et on agite le mélange pendant 10 minutes. On poursuit le traitement du produit comme décrit à l'exemple 10 pour obtenir du tétramisole fondant à 88-900C et contenant environ 0,9; poids/poids de trans-2-imino-3-styrylthiazolidine. E2GAIPLE 13.- On chauffe à 400C une suspension agitée de p-toluènesulfonate de 2-imino-3-(2-hydroxy-2-phényléthyl)thiazolidine (19,7 g) dans du chlorobenzène (80 ml) et on ajoute goutte à goutte à la suspension du chlorure de thionyle (4 ml) en 1 minute. On agite la suspension et on la maintient à 400C et, après 45 minutes, on ajoute du chlorure de sulfuryle (0,67 mi). On maintient la température du mélange de réaction agité à 400C pendant encore 3 heures 15 minutes. On ajoute de l'eau (60 ml) et on agite le mélange pendant 10 minutes. On traite le produit comme décrit à l'exemple 10 pour obtenir du tétramisole fondant à 87-890C et contenant environ 0,18 poids/poids de trans-2-imino-3-styrylthiazolidine. EXSiPLa 14. On chauffe au reflux une suspension agitée de p-toluènesulfonate de 2-imino-3-(2-hydroxy-2-phényléthyl)thiazolidine (78,8 g) dans du toluène (300 ml) et on chasse par distillation 100 ml du solvant. On refroidit la suspension jusqu'à 400C et on y ajoute en 5 minutes un mélange de chlorure de thionyle (16,0 ml) et de chlorure de sulfuryle (2,68 ml). On agite le mélange et on le chauffe à 400C pendant 4 heures. On ajoute de l'eau (200 ml) et on agite le mélange résultant pendant 30 minutes.On filtre le mélange et on lave successivement le résidu solide avec de l'eau (2 x 100 ml) et de l'acétone (2 x 100 ml), puis on le sèche pendant 4 heures à 75 C. On obtient ainsi du p-toluènesulfonate de 2-imino-3A(2-chloro-2-phényléthyl)thiazolidine fondant à 195-1970C et contenant environ 0,7 poids/poids de p-toluènesulfonate de trans-2-imino-3-styrylthiazolidine, EXEMPLE 15. On chauffe au reflux une suspension agitée de p-toluènesulfonate de 2-imino-3-(2-hydroxy-2-phényléthyl)thiazolidine(39,4g) dans du toluène (150 ml) et on chasse par distillation 50 ml du solvant.On refroidit la suspension agitée jusqu'à 400C, puis on y ajoute goutte à goutte en 1 heure un mélange de chlorure de thionyle (8 mi) et de chlorure de sulfuryle (1,34 ml) en mainte napt la température à 400C. On agite le mélange et on le maintient à 400C pendant encore 3 heures. On ajoute alors de l'eau (100 ml) et on agite le mélange résultant pendant 5 minutes. On ajoute au mélange agité de la liqueur caustique (uensité de 1,50; 6 ml) et on chauffe le mélange à 600C.On ajoute alors au cours des 2 heures 30 minutes suivantes des suppléments de liqueur caustique (densité de 1,50; environ 21 ml) de manière à porter le pH à 9 et à le maintenir à cette valeur, la température étant maintenue à 60 OC. Au terme de ce délai, tous les solides se trouvent en solution. On sépare les phases. On ajoute de l'eau à la phase organique, puis de la terre de diatomées (1 g) et du charbon décolorant (1 g). On ajoute sous agitation de l'acide chlorhydrique concentré (environ 9,0 ml) pour porter le pH du mélange à 1. On agite le mélange pendant 20 à 30 minutes, puis on le filtre et on sépare les phases du filtrat. On agite la phase aqueuse et on y ajoute de la liqueur caustique (densité de 1,50; environ 5,6mol) pour porter le pH de la solution à 9.On filtre le mélange résultant et on lave le résidu solide avec de l'eau (2 x 20 ml) avant de le sécher à 650C. On obtient ainsi du tétramisole fondant à 88-890C et contenant 0,4 poids/poids de trans-2-imino-3-styrylthiazolidine. EX2tIPLE 16. On chauffe au reflux une suspension agitée de p-toluènesulfonate de 2-imino-3-(2-hydroxy-2-phényléthyl)thiazOlidine (39,4 g) dans du dichlorure d'éthylène (150 mi) et on chasse par distillation 50 ml du solvant. On refroidit la suspension jusqu'à 4O0C et on y ajoute en 5 minutes un mélange de chlorure de thionyle (8,0 ml) et de chlorure de sulfuryle (1,34 ml). On agite le mélange et on le chauffe à 400C pendant 4 heures. On traite le produit comme décrit à l'exemple 15 pour obtenir du tétramisole fondant à 88-890C et contenant 0,41% poids/poids de trans-2-imino13-styrylthiazolidine. EXEMPLE 17. On chauffe au reflux une suspension agitée de p-toluènesulfonate de 2-imino-3-(2-hydroxy-2-phényléthyl)thiazolidine (39,4 g) dans du chlorure d'éthylène (150 ml) et on chasse par distillation 50 ml du solvant. On refroidit la suspension jusqu'à 400C et on y ajoute en 70 minutes un mélange de chlorure de thionyle (8,0 ml) et de chlorure de sulfuryle (1,34 ml). On agite le mélange et on le chauffe à 400C pendant 4 heures.On traite le produit comme décrit à l'exemple 15 pour obtenir du tétramisole fondant à 88-890C et contenant 0,17 poids/poids de trans2-imino-3-styrylthiazolidine. EXEMPLE 18. On chauffe au reflux une suspension agitée de p-toluènesulfonate de 2-imino-3-(2-hydroxy-2-phényléthyl)thiazolidine (39,4 g) dans du toluène (150 ml) et on chasse par distillation 50 ml du solvant. On refroidit cette suspension agitée jusqu'à 400C et on y ajoute goutte à goutte en 4 minutes du chlorure de thionyle (8,0 ml). On agite la suspension et on la maintient à 400C et, après encore 45 minutes, on y ajoute du N-bromosuccinimide (5,9 g). On maintient le mélange de réaction à 400C pendant encore 3 heures 15 minutes, puis on y ajoute de l'eau (100 ml) et on agite le mélange pendant 10 minutes.On ajoute sous agitation de la liqueur caustique (densité de 1,50; environ 6 ml) et cn porte la température à 60 C. On ajoute alors sous agitation au cours des 2 heures 30 minutes suivantes des suppléments de liqueur caustique (densité de 1,50;environ 15 ml) de manière à porter le pH du mélange à 9 et à le maintenir à cette valeur, en conservant une température de 60 C. Au terme de ce délai, toutes les bases organiques se trouvent en solution dans le solvant organique. On sépa re alors les phases. On ajoute de l'eau (100 ml) à la phase organique, puis de la terre de diatomées (1 g) et du charbon décolorant (1 g).On ajoute sous agitation de l'acide chlorhydrique concentré (densité de 1,18; environ 9 ml) pour porter le pH du mélange à 1. On agite alors le mélange pendant 30 minutes, on le filtre et on sépare les phases du filtrat. On agite la phase aqueuse et on y ajoute de la liqueur caustique (densité de 1,50; environ 6 ml) pour porter le pK du' mélange à 9. On sépare le précipité cristallin par filtration et on le lave à deux reprises avec 20 ml d'eau à chaque fois. On obtient ainsi du tétramisole fondant à 87890C et contenant 0,34% poids/poids de trans-2-imino-3-styrylthiazolidine. EXEMPLE 19. On chauffe au reflux une suspension agitée de p-toluènesulfonate de 2-imino-3- ( 2-hydroxy-2-phényléthyl) thiazoîldine (39,4 g) dans du dichlorure d'éthylène (150 ml) et on chasse par distillation 50 ml du solvant. On refroidit le mélange de réaction agité jusqu'à 400C et on y ajoute lentement en 5 minutes du chlorure de thionyle (8,0 ml). On maintient la température du mélange agité à 400C. Après 3 heures 15 minutes de maintien à cette température, on ajoute du N-bromosuccinimide (2,ó6 g)et on poursuit l'agitation pendant encore 30 minutes. On ajoute alors de l'eau (100 ml) et on agite le mélange pendant encore 30 minutes.On traite le produit comme décrit à l'exemple 18 pour obtenir du tétramisole fondant à 88-890C et contenant 0,20% poids/poids de trans 2-imino-3-styrylthiazolidine. EXEMPLE 20. On chauffe au reflux une suspension agitée de p-toluane- sulfonate de 2-imino-3- ( 2-hydroxy - 2-phényléthyl) thiazolidine (39,4 g) dans du toluène (150 ml) et on chasse par distillation 50 mi du solvant. On refroidit la suspension agitée jusqu'à 400C et on y ajoute lentement en 8 minutes du chlorure de thionyle (8,0 ml). On agite la suspension et on la maintient à 400C et, après encore 45 minutes de maintien à cette température, on ajoute du brome (1,0 ml). On maintient le mélange de réaction à 400C pendant encore 3 heures 15 minutes, on y ajoute de l'eau (100 ml) et on agite le mélange pendant 10 minutes. On traite le produit comme décrit à l'exemple 18 pour obtenir du tétramisole fondant à 88890C et contenant 0,3 poids/poids de trans-2-imino-3-styrylthiazolidine. EXEMPLE 21. On chauffe au reflux une suspension agitée de p-toluènesulfonate de 2-imino-3-(2-hydroxy-2-phényléthyl)thiazolidine (39,4 g) dans du dichlorure d'éthylène (150 ml) et on chasse par distillation 50 ml du solvant. On réduit la température du mélange de réaction agité jusqu'à 400C et on y ajoute lentement en 5minutes du chlorure de thionyle (8,0 ml) en maintenant la température à 400C. On agite le mélange et on le maintient à 400C pendant 3 heures 30 minutes au terme desquelles une chromatographie en couche mince indique que la chloration est parvenue à son terme. On ajoute à la solution limpide résultante du brome (1,2g) et, après encore 30 minutes à 400C, on ajoute au mélange de réaction de l'eau (100 mi) et on poursuit l'agitation pendant 10 minutes. On traite le produit comme décrit à l'exemple 18 pour obtenir du tétramisole fondant à 88-890C et contenant 0,14% poids/ poids de trans-2-imino-3-styrylthiazolidine. EXEMPLE 22. On chauffe à 400C une suspension agitée de p-toluènesulfonate de 2-imino-3-(2-hydroxy-2-phényléthyl)thiazolidine (39,4 g) dans du toluène (110 ml) et on ajoute goutte à goutte en 4 minutes du chlorure de thionyle (8,0 ml). On agite la suspension à 400C pendant encore 45 minutes, puis on y ajoute de la N,N'-dibromo-5,5-diméthylhydantotne (4,3 g). On agite alors le mélange à 400C pendant encore 3 heures 15 minutes. Ensuite, on aJoute de l'eau (100 ml) et on agite le mélange pendant 10 minutes. On ajoute sous agitation de la liqueur caustique (densité de 1,50; environ 6 ml) et on porte la température à 600C.On ajoute alors sous agitation au cours des 2 heures 30 minutes suivantes des suppléments de liqueur caustique (densité de 1,50; environ 15 ml) de manière à porter le pH du mélange à 9 et à le maintenir à cette valeur en conservant une température de 60 C.Auter- me de ce délai, toutes les bases organiques se trouvent en solution dans le solvant organique. On sépare alors les phases. On ajoute de l'eau (100 ml) à la phase organique, puis de la terre de diatomées (1 g) et du charbon décolorant (1 g). On ajoute sous agitation de l'acide chlorhydrique concentré (densité 1,18; environ 9 ml) pour porter le pH du mélange à 1. On agite le mélange pendant 30 minutes, on le filtre et on sépare les phases du filtrat. On agite la phase aqueuse et on y ajoute de la liqueur caustique (densité de 1,50; environ 6 ml) pour porter son pH à 9. On sépare par filtration le précipité cristallin qu'on lave à deux reprises avec 20 ml d'eau à chaque fois et qu'on sèche à 7O0Cpen- dant 4 heures. On obtient ainsi du tétramisole fondant à 83-870C et contenant environ 0,24% poids/poids de trans-2-imino-3-styryi- thiazolidine. EXEMPLE 23. On chauffe à 400C une suspension agitée de p-toluènesulfonate de 2-imino-3-(2-hydroxy-2-phényléthyl)thiazolidine (39,4 g) dans du toluène (110 ml) et on ajoute goutte à goutte en 4 minutes du chlorure de thionyle (8,0 ml). On agite la suspension à 1400C pendant 45 minutes, puis on y ajoute de l'iode (20 g). On agite alors le mélange de réaction à 400C pendant encore 3 heures 15 minutes. On ajoute de l'eau (100 ml) et on agite le mélange pendant 10 minutes. On traite le produit comme décrit à l'exem- ple 22 pour obtenir du tétramisole fondant à 82-860C et contenant environ 0,4% poids/poids de trans-2-imino-3-styrylthiazolidine. EXEMPLE 24. On chauffe à 400C une suspension agitée de p-toluènesulfonate de 2-imino-3-(2-hydroxy-2-phényléthyl)thiazolidine (19,7 g) dans du toluène (60 ml). On ajoute goutte à goutte en 4 minutes du chlorure de thionyle (4,5 ml), puis on ajoute en une seule fois du N-bromosuccinimide (14,0 g). On agite alors la suspension à 400C pendant 2 heures. On ajoute de l'eau (60 ml) et on poursuit l'agitation du mélange pendant 10 minutes. On traite le produit comme décrit à l'exemple 10 pour obtenir du tétramisole fondant à 82-850C et contenant environ 0,10% poids/poids de trans-2-imino-3styrylthiazolidine. EXEMPLE 25. On maintient à 400C une suspension agitée de p-toluènesulfonate de 2-imino-3-(2-hydroxy-2-phényléthyl)thi2zolidine (19,7 g) dans du toluène (80 ml) et on ajoute goutte à goutte en 30 minutes une solution de chlorure de thionyle (4,0 ml) et de brome (1,0 ml) dans du toluène (10 ml). On agite alors la suspension à 400C pendant encore 3 heures 30 minutes. On ajoute alors de l'eau (60 ml) et on agite le mélange pendant 10 minutes. On traite le produit comme décrit à l'exemple 10 pour obtenir du tétramisole fondant à 87-890C et contenant environ 0,27,ou poids/poids de trans-2-imino-3-styrylthiazolidine. EXEMPLE 26. On maintient à 400C une suspension agitée de p-toluène sulfonate de 2-imino-3-(2-hydroxy-2-phényléthyl)thiazolidine (19,7 g) dans du toluène (80 ml) et on ajoute goutte à goutte en 2 heures une solution de chlorure de thionyle (4,0 mi) et de brome (1,0 ml) dans du toluène (10 ml). On agite alors la suspension à 400C pendant encore 4 heures. On ajoute alors de l'eau (60 ml) et on agite le mélange pendant 10 minutes. On traite le produit comme décrit à l'exemple 10 pour obtenir du tétramisole fondant à 84870C et contenant environ 0,04 poids/poids de trans-2-imino-3 styrylthiazoiidine. EXEMPLE 27. On chauffe à 400C une suspension agitée de p-toluènesulfonate de 2-imino-3-(2-hydroxy-2-phényléthyl)thiazolidine (19,7 g) dans du toluène (60 ml) et on ajoute goutte à goutte en 4 minutes du chlorure de thionyle (4,0 mi). Après 45 minutes, on ajoute au mélange de réaction du N-chlorosuccinimide (4,5 g). On agite alors la suspension à 400C pendant encore 3 heures 15 minutes. On ajoute alors de l'eau (60 ml) et on agite le mélange pendant 10 minutes. On traite le produit comme décrit à l'exemple 10 pour obtenir du tétramisole fondant à 84-860C et contenant environ 0,1% poids/poids de trans-2-imino-3-styrylthiazolidine. EXEMPLE 28. On agite à 400C une suspension de p-toluènesulfonate de 2-imino-3-(2-hydroxy-2-phényléthyl)thiazolidine (19,7 g) dans du toluène (80 ml) et on ajoute goutte à goutte en 4 minutes du chlorure de thionyle (4,0 ml). Après 30 minutes, on fait passer pendant 5 minutes un lent courant de chlore gazeux. On agite alors la suspension à 400C pendant encore 3 heures 15 minutes. On ajoute alors de l'eau (60 ml) et on agite le mélange pendant 10 minutes. On traite le produit comme décrit à l'exemple 10 pour obtenir du tétramisole fondant à 83-85 C et contenant environ 0,3qu poids/poids de trans-2-imino-3-styrylthîazolidine. EXEMPLE 29. On agite à 400C une suspension de p-toluènesulfonate de 2-imino-3- ( 2-hydroxy-2-phényléthyl) thiazolidine (19,7 g) dans du toluène (60 ml) et on ajoute en 15 secondes un mélange de chlorure de thionyle (4,0 ml) et de chlorure de sulfuryle (0,68 ml). On agite alors le mélange à 400C pendant W heures. On ajoute de l'eau (60 ml) et on agite le mélange pendant 10 minutes. On traite le produit comme décrit à l'exemple 10 pour obtenir du tétramisole fondant à 86-880C et contenant 0,90% poids/poids de trans 2-imino-3-styrylthiazolidine. EXEMPLE 30. On agite à 400C une suspension de p-toluènesulfonate de 2-imino-3-(2-hydroxy-2-phényléthyl)thiazolidine (19,7 g) dans du toluène (60 ml). À cette suspension, on ajoute par fractions en 30 minutes une solution de tribromure de phosphore (6,0 ml) et de chlorure de sulfuryle (2,0 ml) dans du toluène (10 ml). On agite la suspension à 400C pendant encore 4 heures. On ajoute alors de l'eau (60 ml) et on agite le mélange pendant 10 minutes. On traite le produit comme décrit à l'exemple 10 pour obtenir du tétramisole (identifié par chromatographie en couche mince) contenant environ 1,50 poids/poids de trans-2-imino-3-styrylthiazolidine. R E V E N D I C A T I O N S 1.- Procédé de production d'un dérivé halogéné de formule où X représente l'atome de calorie ou de brome, ou d'un de ses sels addition d'acides, caractérisé en ce qu'on fait réagir le composé hydroxylé de formule : ou un de ses sels d'addition d'acides, avec un agent d'halogénation et un agent engendrant des atomes d'halogène. 2.- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'agent d'halogénation est le chlorure de thionyle et l'agent engendrant des atomes d'halogène est le chlorure de sulfuryle. 3.- Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce qu'on ajoute graduellement en 10 à 20 minutes du chlorure de thionyle à un mélange du composé de formule II ou d'un de ses sels d'addition d'acides et d'un solvant organique à environ 400 C, on laisse progresser la chloration pendant 30 à 45 minutes après le terme de l'addition du chlorure de thionyle,' puis on ajoute du chlorure de sulfuryle en environ 30 minutes, après quoi on laisse progresser la réaction à environ 400C pendant environ 3 heures, puis soit on isole le produit de formule V, soit on exécute une cyclisation classique de manière à obtenir le tétramisole ou un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. t.- Procédé de production d'un dérive halogéné de formule V, où X représente l'atome de chlore ou de brome, ou d'un de ses sels d'addition d'acices, caractérisé en ce qu'on fait réagir le composé hydroAylé de formule II ou un de ses sels d'addition d'acides avec un agent de chloration ou de bromation dans un solvant organique inerte, puis on fait réagir le produit avec du chlorure de sulfuryle dans un solvant organique inerte identique ou diffcrent. 5.- Pro cédé de production du tétramisole ou d'un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, caracté risé en ce que : (a) on fait réagir le composé hydroxylé de formule II ou un de ses sels d'addition d'acides avec un agent d'halogénation et un agent engendrant des atones d'halogène; (b) avec ou sans purification du mélange de réaction, on ajoute une base inorganique au mélange de réaction et on assure la cyclisation du composé de formule V pour obtenir le tétramisole et (c) Xon isole le tétramisole résultant soit sous forme de base libre,soit sous forme de sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable. 6.- Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que l'agent d'halogénation est le chlorure de thionyle et l'agent engendrant des atomes d'halogène est le chlorure de sulfuryle. 7.- Procédé de production du tétramisole ou d'un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que : (a) on fait réagir le composé hydroxylé de formule II ou un de ses sels d'addition d'acides avec un agent de chloration ou de bromation dans un solvant organique inerte et on fait réagir le produit avec du chlorure de sulfuryle dans un solvant organique inerte identique ou différent; (b) avec ou sans purirication partielle du mélange de réaction, on ajoute une base inorganique au mélange de réaction et on assure la cyclisation du composé de formule V pour obtenir le tétramisole et (c) on isole le tétramisole résultant soit sous forme de base libre,soit sous forme de sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable. 8.- Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que : (a) on fait réagir le composé hydroxylé de formule II ou un de ses sels d'addition d'acides avec du chlorure de thionyle dans un solvant organique inerte à 4O-5O0C et on fait réagir le produit avec du chlorure de sulfuryle dans un solvant organique inerte identique ou différent à 40-jO C, (b) ' avec ou sans purification partielle du mélange de réaction résultant, on ajoute une base inorganique au mélange de réaction et on assure la cyclisation du composé de formule V pour obtenir le tétramisole et (c) on isole le tétramisole résultant soit sous forme de base libre, soit sous forme de sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable. 9.- Dérivé halogéné de formule V, où X représente l'atome de chlore ou de brome, ou un de ses sels d'addition d'acides, obtenu par un procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4. 10. Tétramisole ou un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, obtenu par un procédé suivant l'une quelconque des revendications 3 et 5 à 8.