FR 2073392 A1 19711001 FR 7041514 A 19701119 La présente invention concerne une série de nouveaux composés ayant notamment des propriétés diurétiques et salurétiques ainsi que leur procede de préparation, En particulier, l'invention concerne les nouveaux composés ayant la formule générale suivante- (I) dans laquelle n est égal å O, 1 ou 2, A représente un radical phénoxy, phénylthio ou anilino, et R1 et R2 représentent chacun un radical aliphatique en C1-C6, ou un radical arylalkyle mono nucléaire; ainsi que leurs sels, en particulier leurs sels d'addition non toxiques, et leurs esters. Parmi les diurétiques de la série de la benzothiadiazine, il est connu que le remplacement du groupe sulfamyle par un groupe alkylsulfonyle entraîne une diminution de l'activité diurétiqueO Selon l'invention, la demanderesse a maintenant trouvé dgune manière surprenante que le remplacement du groupe sulfamyle dans certains diurétiques de la série de l'acide métanilique par un groupe alkylsulfonyle, alkylsulfinyle ou alkylthio permet de créer des diurétiques et des salurétiques extrêmement actifs présentant un taux favorable entre ltexcrétion des ions sodium et des ions potassium et une faible toxicité.Les composés ainsi produits ne sont pas des inhibiteurs de l'ahydrase carbonique, et comme ils sont accompagnés d'un indice thérapeutique favorable, les composés de l'invention sont considérés comme des produits pharmaceutiques intéressants Les propriétés des composés de l'invention sont également surprenantes par rapport à la divulgation faite dans le brevet de l'Afrique du Sud n 68/3145 en ce qui concerne certains diurétiques du type de lYacide métanilique et, en particulier, les acides 3-RHN-4-halogéno-5-sulfamyl-benzoïques, car on ne pouvait nullement prévoir que le remplacement de l'atome d'halogène en position 4 par un groupe phénoxy, phenylthio ou anilino aurai@ pour résultat la production de composés ayant une activité salu rétique et diurétique Dans la foru'le I indiquée ci-dessus, R1 et peuvent représenter chacun un radical aliphatique, linéaire ou ramifié saturé ou insaturé, par exemple un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle ou tert.-butyle, ou l'un des différents radic & er Isomères pentyle ou hexyle, un radical aikényle ou alkynyle, par exemple un radical allyle ou propargyle. Dans les radicaux arylalkyle mononucléaires représentés par R1 et R2, la la partie aromatique du radical peut être un groupe phényle non substitué ou substitué ou Un radical monocyclique non substitué ou substitué contenant un hétéroatome dans le noyau choisi parmi le groupe comprenant les atomes d'oxygène, de soufre et d'azote, par exemple 2-, 3- ou 4-pyridyle, 2- ou 3-furyle ou -thiényle, et les systèmes à noyaux hydrogénés correspondants; et la partie aikyle des radicaux peut contenir 1 à 3 atomes de carbone Des exemple que l'on peut mentionner à titre d'illustration pour lesdits radicaux aliphatiques substitués par des groupes aromatiques ou hétérocycliques sont les radicaux benzyle, 1- ou 2-phényléthyle, furyl-methyles thiényl-méthyle et les radicaux correspondants à groupes éthyle et propyle. Les radicaux représentés par A peuvent être substitués en différentes positions par des groupes différents, tels qu'un ou plusieurs atomes d'halogène, par exemple des atomes de chlore ou de brome, des radicaux alkyle, halogénoalkyle, par exemple trifluorométhyle, carboxy, carbalkoxy ou carbamyle, des radicaux di-alkyl inférieur-amino, des groupes hydroxy qui peuvent être éthérifiés ou estérifiés, ou des groupes mercapto éthérifiés0 Parmi les composés préférés de l'invention, on peut mentionner ceux dans lesquels n est égal à 0, 1 ou 2, R1 est un groupe alkyle comportant de 4 à 6 atomes de carbone, ou un radical arylalkyle, en particulier benzyle;; et dans lesquels R2 est un groupe alkyle inférieur, en particulier un groupe méthyle, lesdits exemples mentionnés à titre d'illustration- nétant nullement destinés à limiter l'invention. Les sels des composés de l'invention sont des sels notamment pharmaceutiquement acceptables et comprennent, par exemple, les sels de métaux alcalins, les sels de métaux alcalino- terreux, le sel d'ammonium, ou les sels d'amines formés, par exemple, à partir de mono-, di- ou trialkylamines ou de mono-, di- ou trialkanolamines ou diamines cycliques Les esters des composés de l'invention dérivent de préférence des alcools ali- phatiques inférieurs, du cyanométhanol et des alcools benzyliques. L'invention a également pour objet un procédé pour la préparation des composés de formule lo Dans la mise en oeuvre du procédé de l'invention, on transforme l'acide 3-nitro-4-halogéno-5-chlorosulfonyl-benzoïque en acide 3-nitro-4-halogéno-5-sulfino-benzoïque en faisant réagir le compose cite en premier lieu avec un excès de sulfite de sodium en solution aqueuse, légèrement alcaline, à la température ambiante ou aux temperatures légèrement élevées Par traitement du produit de réaction ainsi obtenu, de préférence en tant que sel monosoalque, avec un composé de formule A-H, dans laquelle A est défini comme spécifie ci-dessus, par exemple avec une aniline, un phénol ou un thlophénol, de préférence à pH supérieur à 7, et en traitant ensuite le produit réactionnel sous forme d'un sel convenable avec un sulfate de dialkyle ou un composé de formule RZ, dans laquelle R2 est défini comme spécifié ci-dessus et Z est un atome d'halogène, de préférence l'iode, par une méthode bien connue dans le cas des alkylations d'acides sulfiniques, ou par les deux stades réactionnels précités en ordre inversé, on obtient un composé de formule générale suivante (II) dans laquelle n est égal à 2, A et R sont définis comme spécifié ci-dessus, et Y représente un atome d'hydrogène ou un cation.On réduit le composé de formule II en dérivé 3-amino correspondant par hydrogénation catalytique ou par d'autres agents réducteurs tels que lthydrosulflte de sodium, le fer ou les sels ferreux comme agents préférés. Finalement, on soumet le composé obtenu qui a la formule I dans laquelle R1 65t un atome dthydrogène et n est égal à 2 à. une alkylation, de préférence sous la forme de l'un de ses sels ou de ses esters, par exemple par réaction avec un composé de formule R1X, dans laquelle R1 est défini comme spécifié cidessus et X est un atome d'halogène, de préférence le chlore ou le brome, un groupe hydroxyle, un groupe sulfonyloxy5 un groupe alkyl- ou aryl-sulfonyloxy, en libérant consécutivement le groupe acide carboxylique Si on le désire. Dans un autre mode de mise en oeuvre du procédé de l'invention, on soumet un acide 3-nitro-4-A-5-sulfino-benzoïque à une réduction, par exemple avec le zinc ou l'étain en présence d'un acide, de préférence l'acide chlorhydrique, avec réduction simultanée du groupe sulfino en un groupe mercapto et du groupe nitro en un groupe amino.On peut isoler l'intermédiaire ainsi obtenu ou on peut l'alkyler sans isolement dans un stade successif comprenant, par exemple, la réaction en solution alcoolique aqueuse à pH supérieur à 7,5 avec un composé de formule R2Z, dans laquelle R2 est défini comme spécifié ci-dessus et Z est un atome dthalogène, de préférence l'iode. D'une manière convenable, on effectue ltalkylation à la température ambiante ou à des tempéra tures légèrement élevées, On obtient ainsi un composé de formule I, dans laquelle R1 = H et n = zéro, que l'on soumet à une alkylation complémentaire avec le composé de formule R1X déjà décrit ci-dessus, avec formation d'un composé de formule Io Dans un mode de mise en oeuvre particulier du procédé de l'invention, on peut soumettre les composés de formule I dans lesquels n = O et qui comportent soit un groupe aminoalkylé,soit un groupe amino temporairement protégé,à à une oxydation par exemple avec lteau oxygénée, en oxydant ainsi, selon les conditions de réaction et l'excès deeau oxygénée utilisé le groupe mercapto avec obtention d'un composé de formule I, dans laquelle n est égal à 1 ou 2 Dans les cas où R1 = H, on obtient consécutivement les composés de l'invention, dans lesquels R1 est différent d'un atome d'hydrogène par alkylation comme décrit ci-dessus0 Les différents stades des modes de mise en oeuvre du procédé de l'invention sont des techniques courantes connues en chimie organique et les conditions de réaction, que l70n peut faire varier selon les substances de départ et selon les substituants des composés réactifs, sont également bien connues, Par des expériences effectuées sur les animaux, la demanderesse a démontré que les composés de l'invention sont extrêmement actifs lorsqu'on les administre dans ltintervalle des doses de 0,1 à 1,0 mg/kgO En outre, la demanderesse a pu démontrer que,par par comparaison avec leactivité de certains diurétiques connus similaires, les composés de lDinvention ont pour effet un taux plus élevé favorable entre l'excrétion du sodium et de l'eau.Dans lesdites expériences, les animaux soumis aux essais sont des chiennes de race hybride, Après une période de 2h comptant pour ltessai témoin, on injecte aux chiennes par voie intraveineuse une solution aqueuse du composé considéré sous la forme de son sel de sodium0 On vide la vessie au moyen dgune sonde creuse à intervalles horaires dans les cas où les chiennes n'urinent pas spontanément et on recueille 19urine éliminée au cours des trois premières heures, On détermine la quantité d'eau et d'ion sodium excrétée et on la compare avec les excrétions correspondantes provenant des animaux témoins et d'animaux traités avec l'acide 3-benzylamino-4-chloro-5-sulfamyl-benzoique. Les résultats obtenus sont indiqués dans le tableau ci-aprèsO Substance : acide 3-benzylamino-4-chloro-5-sulfamyl-benzoïque Dose : 10 mg/kg Diurèse : 15 ml d'eau Sodiurèse : 2,0 milliéquivalents Substance : acide 3-benzylamino-4-phénoxy-5-méthylsulfonyl-benzoïque Dose : 0,25 mg/kg Diurèse : 21 ml d'eau Sodiurèse : 3,0 milliéquivalents Témoin Diurèse : 2 ml dgeau Sodiurèse : 0,2 milliéquivalent Les composés de lXinvention sont actifs à la suite d'une administration par voie orale, enthérique ou parentérale mais on les prescrits de préférence sous la forme de comprimés contenant l'acide libre ou ses sels avec des bases non toxiques, mélangés avec des véhicules etZou des agents auxiliaires connusse On peut également les administrer sous forme de solutions injectables sous la forme de l'un de leurs sels avec des bases non toxiques, en particulier le sel de sodium ou de potassium, dissous dans l'eau0 Lesdites compositions peuvent en outre contenir d'autres composés thérapeutiques appliqués, par exemple, dans le traitement des oedèmes et de lthypertension, en plus des agents auxiliaires bien connus, lesdits autres composés pouvant entre, par exemple, les alcaloïdes du Veratrum ou du Rauwolfia, par exemple, la réserpine, la rescinnamine ou la protovératrine, ou encore des composés hypotenseurs de synthèse, par exemple l'hydralazine ou on peut également utiliser dans la préparation des compositions des diurétiques diminuant l'excrétion du potassium, par exemple le triamtérène ou une guanamprazine. Les préparations pharmaceutiques sont utiles dans le traitement des états oedémateux, par exemple, les oedèmes cardiaques, hépatiques, rénaux, pulmonaires et cérébraux ou les états oedémateux survenant durant la grossesse et les états pathologiques qui produisent une rétention anormale des électrolytes du corps, ainsi que dans le traitement de l'hypertension Un autre objet de l'invention réside dans le choix d'une dose de l?un des composés de ladite invention, ou de leurs sels ou esters, qui puisse être administrée de sorte que lton obtienne l'activité désirée sans effets secondaires simultanés. Par l'expression dose unitaire", on désigne une dose unitaire, à savoir une dose simple, susceptible d'être administree à un malade et qui peut être facilement manipulée et mise sous emballageg tout en demeurant sous forme d'une dose unitaire physiquement stable, comprenant soit la substance active telle quelle, soit un mélange de ladite substance avec un véhicule pharmaceutique et des agents auxiliaires0 Sous la forme dVune dose unitaire, on peut administrer le compose une ou plusieurs fois par jour à intervalles convenables, cependant toujours selon l'état du malades Dans le cas d'une telle dose unitaire on administre convenablement le composé sous forme d9une composition pharmaceutique contenant de 0,1 mg à 25 mg de compose actif0 Les composés de formule I préférés utilisés dans la composition sont ceux dans lesquels R1 est un groupe alkyle ayant de 4 à 6 atomes de carbone ou un radical arylalkyle, en particulier benzyle, et dans lesquels R2 est un groupe alkyle inférieurs en particulier un groupe méthyle0 Les composés ayant les formules I (R1 = H) et II précitées sont des substances inconnues jusqu'a present comprises dans le cadre de l'invention du fait qutelles sont susceptibles de servir dintermédiaires intéressants dans le procédé précités L'invention est illustrée par les exemples suivants qui ne sont toutefois nullement destinés à la limiter dans son cadre et dans son esprit, EXEMPLE 1 Acide 3-benzylamino-5-méthylthio-4-phénoxy-benzoïque a) Sel monosodique de l'acide 4-chloro-3-nitro-5-sulfino-benzoïque. On ajoute du sulfite de sodium (20 g) à de l'eau (60 ml) et, en agitant et en maintenant la température entre 15 et 200C, on ajoute de l'acide 4-chloro-5-chlorosulfonyl-3-nitro- benzoique (16 g) par portions pendant 2 ho On maintient le mélange réactionnel à pH 8 par addition d'hydroxyde de sodium 2 N au moyen doun appareil de titrage automatique de la fin de la réaction. Après que la consommatlon de la base a cessé , on précipite le sel monosodique de îeacide 4-chloro-3-nitro-5-sulfino-benzoïque à partir de la solution par addition d'acide chlorhydrique concentré (40 ml) à 5 C. On recueille le sel acide par filtration, on le recristallise à partir d'eau (30 ml) et on l'obtient avec un point de fusion de 21900 (décomposition)0 d) Sel monosodique de l'acide 3-nitro-4-phénoxy-5-sulfino-benzoïque. On chauffe à 85 C un mélange du sel monosodique de l'acide 4-chloro-3-nitro-5-sulfino-benzoïque (13,3 g), de bicarbonate de sodium (20 g), de phénol (14 g) et dpeau (100 ml) et on maintient ledit melange à cette temperature pendant 40 ho Ensuite, on extrait le mélange reactionnel avec de l'éther diéthylique et on acidifie la couche aqueuse avec de l'acide chlorhydrique 4 No On recueille le sel monosodique de l'acide 3-nitro-4-phénoxy-5-sulfino-benzoïque ayant précipité par filtra- tion et on le recristallise à partir d'eau et on le sèche sous vide à 115 OC0 On obtient l'acide ayant un point de fusion de 2270C (décomposition) c) Acide 3-amino-5-mercapto-4-phénoxy-benzoïque. On ajoute du zinc en poudre (38 g) à une solution chaude (à 70 C) du sel monosodique de l'acide 3-nitro-4-phénoxy- 5-sulfino-benzoïque (10 g) en éthanol (190 ml), et en agitant, on ajoute goutte à goutte de l'acide chlorhydrique 5 N. On maintient le melange réactionnel sous azote pendant 2 h supplémentaires à 70 C. Après refroidissement et filtration, on chasse méthanol par distillation sous vide. Après conservation dans un réfrigérateur pendant 16 h, on recueille la substance précipitée par filtration et on la lave avec l'acide chlorhydrique concentré (15 ml).On met ensuite en suspension ladite substance dans l'eau (300 ml) et on règle le pH à 2 par addition d'hydroxyde de sodium 2N. On recueille l'acide 3-amino-5-mercapto-4-phénoxy-benzoïque brut obtenu et on le recristallise à partir d'éthanol aqueux0 On obtient l'acide avec un point de fusion de 199 - 200000 d) Acide 3-amino-5-méthylthio-4-phénoxy-benzoïque. On ajoute de l'éthanol aqueux (40 ml d'éthanol, 10 ml d'eau) et de ltiodure de méthyle (2,5 ml) à une solution d'acide 3-amino-5-mercapto-4-phénoxy-benzoïque (2,5 g) dans du bicarbonate de sodium 1 N (30 ml). Après 5 mn, on chasse l'éthanol et l'excès dtiodure de méthyle par distillation sous vide. Ensuite, on ajoute de l9eau (30 ml) et on filtre le mélange réactionnel0 On amène le pH du filtrat à 2 par addition d'acide chlorhydrique 4 N. On recueille par filtration l'acide 3-amino-5-méthylthio-4-phénoxy- benzoïque ayant précipité et on le recristallise à partir d'éthanol aqueux0 On obtient le composé ayant un point de fusion de 196197 C. e) Acide 3-benzylamino-5-méthylthio-4-phénoxy-benzoïque On chauffe au reflux pendant 8 h un mélange d'acide 3-amino-5-méthylthio-4-phénoxy-benzoïque (1,1 g), d'éthanol sec (12 ml) et de bromure de benzyle On ajoute une quantité supplémentaire de bromure de benzyle (1 g) après une durée de reflux de 4 ho Après addition dehydroxyde de sodium 1 N (15 ml), on chauffe le mélange réactionnel au bain de vapeur pendant 30 mn. Ensuite, on chauffe le solvant par distillation sous vide et on redissout le résidu dans de l'eau (25 ml)O Après extraction deux fols avec de l'éther diéthylique (50 ml), on précipite l'acide 3-benzylamino-5-méthylthio-4-phénoxy-benzoïque par addition d'acide chlorhydrique 4 N à la solution aqueuse jusqu'à pH 3. Après recristallisation à partir de méthanol et d'éthanol aqueux et séchage sous vide à 1150C, on obtient le composé ayant un point de fusion de 2200222 Co EXEMPLE 2 Acide 4-anilino-3-benzylamino-5-méthylsulfonyl-benzoïque a) Acide 4-chloro-5-méthylsulfonyl-3-nitro-benzoïque et son sel de sodium. On maintient à 50 C pendant 16 h un mélange du sel monosodique de l'acide 4-chloro-3-nitro-5-sulfino-benzoïque (10 g ; séché sous vide) d'iodure de méthyle (50 ml) et de méthanol (300 ml)O Ensuite, on ajoute lentement de l'eau (600 ml) et on amène le pH à 2 par addition d'acide chlorhydrique 1 N. Après refroidissement, on recueille le précipité par filtration et on le dissout dans du bicarbonate de sodium 1 N bouillant. On ajoute une solution saturée de chlorure de sodium (10 ml) et, après refroidissement, on recueille par filtration le sel de sodium de l'acide -chloro-5-méthylsulfonyl-3-nltro-benzol ayant précipité. On dissout le sel de sodium dans de l'eau chaude (70 ml) et on acidifie a solution résultante par addition diacide chlorhydrique 4 N. Après refroidissement, on recueille par filtration l'acide 4-chloro 5-méthylsulfonyl-3-nitro-benzoroue ayant précipité et on le recristallise à partir méthanol aqueux0 Le composé a un point de fusion de 190,5-192 C. b) Acide 4-anilino-5-méthylsulfonyl-3-nitro-benzoïque. On agite un mélange d'acide 4-chloro-5-méthyl sulfonyl-3-nitro-benzofque (3 g), d'aniline (3 g) et dgeau (40 ml) et on le porte au reflux pendant 2 ho Après refroidissement, on recueille le précipité par filtration et on le traite avec de acide chlorhydrique 1 N (40 ml) à 60 C.Après refroidissement, on recueille par filtration l'acide 4-anilino-5-méthylsulfonyl-3- nitro benzoîque et on le recristallise à partir d'acétone aqueuse0 On obtient le compose ayant un point de fusion de 278-279 Co c) Acide 3-amino-4-anilino-5-méthylsulfonyl-benzoïque On ajoute une solution chaude d'acide 4-anilino-5méthylsulfonyl-3-nitro-benzoïque (2,5 g) dans de l'ammoniaque aqueuse (100 ml contenant 12 g de NH3) à une solution de sulfate ferreux, 7 H20 (12 g) dans de l'eau (50 ml) Après chauffage au bain de vapeur pendant 10 mn, on filtre le mélange réactionnel, et, après refroidissement,on précipite l'acide 3-amino-4-anilino-5 méthylsulfonyl-benzoique à partir du filtrat par addition d'acide chlorhydrique 4 N jusqu'à pH de 3.Après isolement et recristallisation à partir d'éthanol aqueux, le composé possède un point de fusion de 238 C (décomposition). d) 4-Anilino-3-benzylamino-5-méthylsulfonyl-benzoate d'éthyle. On porte au reflux pendant 5 h un mélange diacide 3-amino-4-anilino-5-méthylsulfonyl-benzoïque (0,5 g), de bromure -de benzyle (0,7 g) et d'éthanol (7,5 ml)O Après refroidissement, on recueille par filtration le 4-anilino-3-benzylamino-5-méthyl- sulfonyl-benzoate d'éthyle ayant précipité et on le recristallise à partir d'éthanol. On obtient le composé ayant un point de fusion de 188-189 C. e) Acide 4-anilino-3-benzylamino-5-méthylsulfonyl-benzoïque. On chauffe au bain de vapeur pendant 30 mn un mélange de 4-anilino-3-benzylamino-5-méthylsulfonyl-benzoate méthyle (0,5 g) d'éthanol (3 ml) et hydroxyde de sodium 1 N (2 ml)O Après addi- tion d'acide chlorhydrique 1 N (2 ml) et refroidissement, on recueille par filtration l'acide 4-anilino-3-benzylamino-5- méthylsulfonylbenzoSque ayant précipité et on le recristallise à partir méthanol aqueux, Le composé est obtenu avec un point de fusion de 207,5-208,5 C. EXEMPTA 3 En suivant le mode opératoire de exemple 2c, d et e, on prépare l'acide 4-(o-toluidino)-3-benzylamino-5-méthylsulfonyl- benzoïque, l'acide 4-(m-toluidino)-3-benzylamino-5-méthylsulfonylbenzoïque, l'acide 4-(p-toluidino)-3-benzylamino-5-méthylsulfonylbenzoïque, l'acide 4-(o-méthoxyanilino)-3-benzylamino-5-méthylsulfonyl-benzoïque, l'acide 4-(m-méthoxyanilino)-3-benzylamino-5méthylsulfonyl-benzoïque, l'acide 4-(p-méthoxyanilino)-3-benzylamino-5-méthylsulfonyl-benzoïque, l'acide 4-(m-trifluorométhylanilino)-3-benzylamino-5-méthylsulfonyl-benzoïque, l'acide 4-(2,4-diméthylanilino)-3-benzylamino-5-méthylsulfonyl-benzoïque et l'acide 4-(p-chloranilino)-3-benzylamino-5-méthylsulfonyl benzoSque, en remplaçant l'aniline utilisée à l'exemple 2 stade b, par les composés respectifs suivants : o-toluidine, m-toluidine, p-toluidine, o-anisidine, m-anisidine, p-anisidine, m-trifluorométhylaniline, 2,4-diméthylaniline et p-chloranilineO EXEMPLE 4 Acide 3-butylamino-5-méthylsulfonyl-4-phénoxy-benzoïque a) Acide 5-méthylsulfonyl-3-nitro-4-phénoxy-benzoïque On maintient à 500C pendant 20 h un mélange du sel monosodique de acide 3-nitro-4-phénoxy-5-sulfino-benzoïque (8 g ; séché à 115 C sous vide), préparé comme à l'exemple lb, d'iodure de méthyle (40 ml) et de méthanol (300 ml)O Après refroidissement, on élimine l'excès dtiodure de méthyle sous vide et on précipite l'acide 5-méthylsulfonyl-3-nitro-4-phénoxy-benzoïque ayant précipité par addition d'eau (500 ml)O Après avoir recueilli le composé par filtration et recristallisation à partir de méthanol, on l'obtient avec un point de fusion de 240-242 C. b) Acide 3-amino-5-méthylsulfonyl-4-phénoxy-benzoïque. On ajoute une solution chaude d'acide 4-méthylsulfonyl 3-nitro-4-phénoxy-benzoique (1,1 g) en ammoniaque aqueuse (20 ml) contenant 12 % deammoniac) à une solution de sulfate ferreux, 7 H20 (7 g) dans lÇeau (20 ml). Après chauffage au bain de vapeur pendant 10 mn, on filtre le mélange réactionnel, et après refroidissement, on précipite acide 3-amino-5-méthylsulfonyl-4-phénoxybenzoïque à partir du filtrat par addition d'acide chlorhydrique 4 N jusqu9à pH de 2,50 Après isolement et recristallisation à partir d acétone/eau, on obtient le composé ayant un point de fusion de 271-272 C (décomposition). c) Acide 3-n-butylamino-5-méthylsulfonyl-4-phénoxy-benzoïque et son sel de sodium0 A un mélange diacide 3-amino-5-méthylsulfonyl-4 phénoxy-benzolque (1,5 g) et de n-butanol (70 ml), on ajoute de 19acide sulfurique concentré (0,5 ml) et on chauffe consécutivement le mélange réactionnel au reflux pendant 5 jours dans des condi- tions telles que lYeau formée pendant la réaction se sépare, On ajoute ensuite de lFhydroxyde de sodium 2 N (20 ml) et on porte le mélange au reflux pendant 40 mn. Après refroidissement, on sépare la couche aqueuse et on extrait plusieurs fois la couche organique avec de lehydroxyde de sodium dilué, On amène les solutions aqueuses combinées au pH de 2,5 par addition d'acide chlorhydrique 4 N. On recueille par filtration l'acide 3-n-butylamino-5-méthylsulfonyl-4-phénoxy-benzoïque brut précipité et on le redissout dans du bicarbonate de sodium 1N (5 ml) par chauffage, Après refroidissement,on recueille par filtration le sel de sodium de l'acide 3-n-butylamino-5-méthylsulfonyl-4-phénoxy-benzoïque ayant précipité et on le recristallise à partir d'eau (2 ml)O On dissout le sel de sodium dans l'eau chaude (15 ml) et on précipite l'acide 3-n-butylamino-5-méthylsulfonyl-4-phénoxy- benzolque par addition diacide chlorhydrique 4 N jusqu'à pH de 2,5. Après refroidissement, on recueille l'acide par filtration, on le recristallise à partir méthanol aqueux et on le sèche0 On obtient le composé ayant un point de fusion de 222-224 C. EXEMPLE 5 En suivant le mode opératoire de exemple 4 b et c, on prépare les acides suivants correspondants : acide 3-butylamino5-méthylsulfonyl-4-(p-méthoxyphénoxy)-benzoïque, acide 3-butylamino 5-méthylsulfonyl-4-(m-trifluorométhylphénoxy)-benzolque, acide et acide 3-butylamino-5-méthylsulfonyl-4-(m-chlorophénoxy)-benzoïque en remplaçant respectivement par 10 acide 3-nitro-5-méthylsulfonyl- 4-(p-méthoxyphénoxy)-benzoïque, l'acide 3-nitro-5-méthylsulfonyl 4-(m-trifluorométhylphénoxy)-benzoque ou l'acide 3-nitro-5-méthylsulfonyl-4-(m-chlorophénoxy)-benzoïque, le composé acide 3-nitro 5-méthylsulfonyl-4-phénoxy-benzolque utilisé à exemple 4 stade b. On obtient les acides benzoSques substitués utilisés comme inter- médiaires ainsi que mentionné ci-dessus, dtune manière similaire à celle qui est décrite à l'exemple lb en remplaçant le phénol respectivement par le p-méthoxyphénol, m-trifluorométhylphénol et m-chlorophénol0 EXEMPLE 6 Acide 3-benzylamino-5-méthylsulfonyl-4-phénoxy-benzoïque On porte au reflux pendant 6 h un mélange d'acide 3-amino-5-méthylsulfonyl-4-phénoxy-benzoïque (0,5 g), d'éthanol sec (7,5 ml) et de bromure de benzyle (0,8 g).Après refroidissement, on recueille par filtration le 3-benzylamino-5-méthylsulfonyl-4- phénoxy-benzoate d'éthyle ayant précipité et on le recristallise à partir d'éthanol (10 ml) On chauffe ensuite l'ester dans un mélange d'éthanol (6 ml) et d'hydroxyde de sodium 1 N (4 ml) au bain de vapeur pendant 30 mnO Après addition d'acide chlorhydrique 1 N (4 ml) et refroidissement, on recueille par filtration acide 3-benzylamino-5-méthylsulfonyl-4-phénoxy-benzoïque ayant précipité et on le recristallise à partir d'éthanol aqueux. On obtient le composé ayant un point de fusion de 246-240C. En suivant le mode opératoire précité et en remplaçant le bromure de benzyle par le bromure d'allyle, on obtient l'acide 3-allylamino-5-méthyIsulfonyl--phénoxy- correspondant, EXEMPLE 7 Acide 3-benzylamino-5-éthylsulfonyl-4-phénoxy-benzoïque a) Acide 5-éthylsulfonyl-3-nitro-4-phénoxy-benzoï On chauffe à 600c un mélange de sel monosodique de l'acide 3-nitro-4-phénoxy-5-sulfino-benzoïque (10 g ; séché à 115oc sous vide), d'ioduré méthyle (10 ml) et méthanol sec, et on l'agite à cette température pendant 20 h Après refroidissement, on ajoute de l'eau (250 ml), on règle le pH à 7,5 par addition d'hydroxyde de sodium 2 N et on élimine la substance insoluble par filtration0 A partir du filtrat, on précipite l'acide 5-éthylsulfonyl-3-nitro-4-phénoxy-benzoïque par addition d'acide chlorhydrique 4 N jusqu'à pH de 2,50 Après isolement par filtration et recristallisation à partir d'éthanol aqueux, acide a un point de fusion de 187-188 C. b) Acide 3-amino-5-éthylsulfonyl-4-phénoxy-benzoïque. En suivant le mode opératoire de l'exemple 4b et en remplaçant l'acide 3-nitro-5-méthylsulfonyl-4-phénoxy-benzoïque. par l'acide 5-éthylsulfonyl-3-nitro-4-phénoxy-benzoïque (1 g), on obtient l'acide 3-amino-5-éthylsulfonyl-4-phénoxy-benzoïque ayant un point de fusion de 257-258 C après recristallisation à partir d'éthanol aqueux. c) Acide 3-benzylamino-5-éthylsulfonyl-4-phénoxy-benzoïque. En suivant le mode opératoire de exemple le, et en remplaçant l'acide 3-amino-5-méthylthio-4-phénoxy-benzoïque par l'acide 3-amino-5-éthylsulfonyl-4-phénoxy-benzoïque, on obtient l'acide 3 -benzylamino-5-éthylsulfonyl-4-phénoxy-benzoïque lorsqu'on élève la durée de la réaction jusqu'à 26 h et on ajoute du bromure de benzyle supplémentaire (1 g) après une période de 20 h au reflux0 Après recristallisation à partir d'éthanol, le composé a un point de fusion de 208-210 C. EXEMPTE 8 Acide 3 -benzylamino-5 -benzylsulfonyl-4-phénoxy-benzoi" que a) Acide 5-benzylsulfonyl-3-nitro-4-phénoxy-benzoïque. On agite à la température ambiante pendant 3 jours un mélange du sel monosodique de l'acide 4-phénoxy-3-nitro-5 sulfino-benzoïque (1,15 g), de bromure de benzyle (0,65 g) et d'éthanol sec (10 ml)O On ajoute de l'eau (20 ml) et on recueille par filtration l'acide 5-benzylsulfonyl-3-nitro-4-phénoxy-benzoïque et on le recristallise à partir d'éthanol aqueux0 On obtient le composé avec un point de fusion de 245-246 C. b) Acide 3-amino-5-benzylsulfonyl-4-phénoxy-benzoïque. En suivant le mode opératoire de exemple 4b, mais en remplaçant l'acide 3-nitro-5-méthylsulfonyl-4-phénoxy-benzoique utilisé audit exemple par l'acide 5-benzylsulfonyl-3-nitro-4- phénoxy-benzoïque, on obtient l'acide 3 -amino-5-benzylsulfonyl-4 phénoxy-benzoique sous forme dsun semi-hydrate ayant un point de fusion de 1300C, après séchage sous vide à la température ambiante0 c) Acide 3-benzylamino-5-benzylsulfonyl-4-phénoxy-benzoïque. En suivant le mode opératoire de exemple le, comprenant la variation selon 12 exemple 7c et en remplaçant l'acide 3-amino-5-méthylthio-4-phénoxy-benzoïque par l'acide 3-amino-5benzylsulfonyl-4-phénoxy-benzoïque, on obtient acide 3-benzylamino-5-benzylsulfonyl-4-phénoxy-benzoïque ayant un point de fusion de 220-2220C après recristallisation à partir de méthanol. EXEMPLE 9 Acide 3-benzylamino-5-méthylsulfonyl-4-phénylthio-benzoïque a) Sel monosodique de l'acide 3-nitro-4-phénylthio-5-sulfino- benzoSque. On agite à 85-90 C pendant 6 h-un mélange du sel monosodique de l'acide 4-chloro-3-nitro-5-sulfino-benzoïque (1 8 g), de bicarbonate de sodium (26 g), de thiophénol (6 ml) et d'eau (130 mi). Après refroidissement, on amène le mélange réactionnel à pH 2 par addition d'acide chlorhydrique 2 N. On recueille par filtration le sel monosodique de l'acide 3-nitro-4-phénylthio-5sulfino-benzoïque ayant précipité, on le recristallise à partir dteau et on le sèche à 115 C sous vide, b) Acide 5-méthylsulfonyl-3-nitro-4-phénylthio-benzoïque et son sel de sodium. On chauffe à 50 C pendant 24 h un mélange du sel monosodique de l'acide 3-nitro-4-phénylthio-5-sulfino-benzofque (14 g), d'iodure de méthyle (70 ml) et de méthanol (700 ml). Après refroidissement, on élimine la substance brute ayant précipité par filtration et on lave avec du méthanol aqueux0 On dissout la substance dans du bicarbonate de sodium 1 N chaud (160 ml) et, après refroidissement, on élimine le sel de sodium par filtration et on le recristallise à partir d'eau. On dissout le sel de sodium dans de l'eau chaude (300 ml) et après addition d'acide chlorhydrique 4 N jusqugà pH 2 et refroidissement, on recueille par filtration l'acide 5-méthylsulfonyl-3-nitro-4 phénylthio-benzoSque ayant précipité.Le composé a un point de fusion de 291-293 Co c) Acide 3-amino-5-méthylsulfonyl-4-phénylthio-benzoique0 En suivant le mode opératoire de l'exemple 4b, mais en remplaçant l'acide 3-nitro-5-méthylsulfonyl-4-phénoxy-benzoïque par l'acide 3-nitro-5-méthylsulfonyl-4-phénylthio-benzoïque, on obtient l'acide 3-amino-5-méthylsulfonyl-4-phénylthio-benzoïque ayant un point de fusion de 300-301 C. d) 3-Benzylamino-5-méthylsulfonyl-4-phénylthio-benzoate méthyle. On chauffe au reflux pendant 12 h un mélange d'acide 3-amino-5-méthylsulfonyl-4-phénylthio-benzoïque (1 g), d' éthanol sec (15 mi) et de bromure de benzyle (1,3 g). On ajoute une quantité supplémentaire de bromure de benzyle (1,3 g) après chaque période de reflux de 4 et 8 h. Après refroidissement, on recueille par filtration le 3-benzylamino-5-méthylsulfonyl-4-phénylthiobenzoate d'éthyle ayant précipité et on le recristallise à partir d'éthanole L'ester obtenu a un point de fusion de 121124OC. e) Acide 3-benzylamino-5-méthylsulfonyl-4-phénylthio-benzoïque. En suivant le mode opératoire de exemple 2e, mais en remplaçant le 4-anilino-3-benzylamino-5-méthylsulfonyl-benzoate d'éthyle par le 3-benzylamino-5-méthylsulfonyl-4-phénylthio benzoate d'éthyle, on obtient le composé ayant un point de fusion de 196-198 C. EXEMPLE 10 Acide 3-benzylamino-5-benzylthio-4-phénoxy-benzoïque a) On amène une suspension d'acide 3-amino-5-mercapto-4-phénoxy- benzolque (i g) dans l'eau (58 ml) à pH 8,5 par addition dthydro- xyde de sodium 2 N.On ajoute ensuite du bromure de benzyle (0,7 g) à la solution résultante et on maintient le pH à 8,5 par addition d'hydroxyde de sodium 2 N, en agitant à la température ambiante et en utilisant un appareil de titrage automatique de la fin de la réaction Lorsque la consommation d'hydroxyde de sodium a cessé, on précipite l'acide 3-amino-5-benzylthio-4-phénoxy-benzoïque brut par addition diacide chlorhydrique 4 N jusqu'à pH 2,50 Après isolement, recristallisation à partir méthanol aqueux et séchage sous vide à 115 C, on obtient le composé ayant un point de fusion de 168,5-170 C. b) En suivant le mode opératoire précité mais en aug- mentant la quantité de bromure de benzyle utilisé de 0,7 à 1,40 g, le sel de sodium de l'acide 3-benzylamino-5-benzylthio-4-phénoxy- benzoSque précipite pendant la réaction à pH ,5o On recueille le sel par filtration et on le recristallise à partir eau, Ensuite on met le sel en suspension dans l'eau (200 ml) et on amène le pH à 2 par addition d'acide chlorhydrique 4 N en agitant0 On recueille le précipité et on le recristallise à partir d'éthanol aqueux et de méthylcellosolve aqueuse en obtenant l'acide 3-benzylamino-5 benzylthio-4 phénoxy-benzoSque ayant un point de fusion de 184-186 C. EXEMPLE il Acide 3-benzylamino-5-méthylsulfinyl-4-phénoxy-benzoïque On agite pendant 4 h à la température ambiante un mélange d'acide 3-benzylamino-5-méthylthio-4-phénoxy-benzoïque (0,45 g), d'acide acétique (6 ml) et d'eau oxygénée (1,5 ml, contenant 30 % de H2O2). On recueille par filtration l'acide 3-benzylamino-5-méthylsulfinyl-4-phénoxy-benzoïque ayant précipité et on le recristallise à partir méthanol aqueux, On obtient le composé ayant un point de fusion de 200-201 CO REVENDICATIONS 1 A titre de produits industriels nouveaux, les dérivés dtacides métaniliques substitués de formule générale suivante (I): ainsi que leurs sels et leurs esters, les substituants dans la formule précitée étant choisis parmi les groupes définis comme spécifié ci-dessous A représente lvun des radicaux phénoxy, phénylthio et anilino, non substitués et substitués; R1 et R2 représentent chacun un radical choisi parmi les radicaux aliphatiques à chainescarbonées linéaires et ramifiées, saturées et insaturées, ayant de 1 à 6 atomes de carbone dans la channe, et les radicaux arylalkyle mononucléaires dont le groupe alkyle contient de 1 à 3 atomes de carbone; et n est choisi égal à zéro et aux nombres entiers 1 et 2. 2e Composés selon la revendication 1, dans lesquels R1 est un radical arylalkyle mononucléaire et R2 est un radical aliphatique défini comme spécifié dans la revendication 1, n et A étant définis comme spécifié dans la revendication 1, et leurs sels et esters. 30 Composés selon la revendication 1, dans lesquels R1 est un radical aliphatique inférieur, R2 est un radical arylalkyle mononucléaire, n et A étant définis comme spécifié dans la revendication 1, et leurs sels et esters0 40 Composés selon la revendication 1, dans lesquels R1 est un radical alkyle inférieur en C2-C4, R2 est un radical arylalkyle mononucléaire, en particulier benzyle, n et A étant définis comme spécifié dans la revendication 1, et leurs sels et esters. 50 Composés selon 7a revendication 1, dans lesquels n est égal à 2, A, R1 et R2 étant définis comme spécifié dans la revendication 1, et leurs sels et esters0 6. Composés selon la revendication 1, dans lesquels n est égal à 1, A est un groupe phénoxy, R1 est un radical arylalkyle mononucléaire, R2 est-un radical alkyle inférieur, et leurs sels et esters. 70 Composés selon la revendication 1, dans lesquels n est égal à zéro, A est un groupe phénoxy défini comme spécifié dans la revendication 1, R1 est un radical arylalkyle mononucléaire et R2 est un radical alkyle inférieur, et leurs sels et esters0 Composés selon la revendication 1, dans lesquels n est égal à zéro, A est un groupe phénoxy défini comme spécifié dans la revendication 1, R1 et R2 étant chacun un radical arylalkyle mononucléaire, et leurs sels et esters. 9. L'acide 3-benzylamino-5-méthylthio-4-phénoxy benzoSque, ses sels et esters. 10. L'acide 4-anilino-3-benzylamino-5-méthylsulfonylbenzoïque, ses sels et esters. 11. L'acide 3-butylamino-5-méthylsulfonyl-4-phénoxy benzorque, ses sels et esters. 12. L'acide 3-benzylamino-5-méthylsulfonyl-4-phénoxy benzoSque, ses sels et esters. 13. L'acide 3-benzylamino-5-éthylsulfonyl-4-phénoxybenzoïque, ses sels et esters. 14. L'acide 3-benzylamino-5-benzylsulfonyl-4-phénoxybenzoïque, ses sels et esters0 15. L'acide 3-benzylamino-5-méthylsulfonyl-4-phénylthiobenzoïque, ses sels et esters0 16e L'acide 3-benzylamino-5-benzylthio-4-phénoxy benzoïque, ses sels et esters0 17.L'acide 3-benzylamino-5-méthylsulfinyl-4-phénoxybenzoïque, ses sels et esters0 180 A titre de substances de départ dans un procédé de préparation des composés de formule I définie comme spécifié dans la revendication 1, les nouveaux composés ayant la formule générale suivante (III) : et leurs sels et esters, les substituants dans ladite formule (III) etant choisis parmi les groupes définis comme spécifié cidessous : A représente l'un des radicaux phénoxy, phénylthio et anilino, non substitués et substitués;R2 est choisi parmi un atome dihy- drogène, les radicaux aliphatiques à chaînes carbonées linéaires et ramifiées, saturées et insaturées, ayant de 1 à 6 atomes de carbone dans la chaîne, et les radicaux arylalkyle mononucléaires dont le groupe alkyle contient 1 à 3 atomes de carbone0 199 A titre d'intermédiaires dans la préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1, les nouveaux composés de formule générale suivante (IV) et leurs sels et esters, les substituants dans ladite formule IV étant choisis parmi les groupes définis comme spécifié ci-dessous A représente l'un des radicaux phénoxy, phénylthio et anilino, non substitués et substitués;R2 est choisi parmi les radicaux aliphatiques à chaînes carbonées linéaires et ramifiées, saturées et. insaturées ayant de 1 à 6 atomes de carbone dans la chaîne, et les radicaux arylalkyle mononucléaires dont le groupe alkyle contient j à 3 atomes de carbone; et n est choisi égal à zéro et-.aux nombres entiers 1 et 2. 20. Dans un procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1, le stade de mise en réaction d'un composé de formule générale suivante (IV) dans laquelle R2, A et n sont définis comme spécifié dans la revendication 1, avec un composé de formule R1X, dans laquelle R1 est défini comme spécifié dans la revendication 1 et X est choisi parmi un atome a1 halogène, un groupe hydroxy, sulfonyloxy, alkylsulfonyloxy et arylsulfonyloxy, en formant le dérivé 3-alkylamino ou 3-arylalkylamino correspondant, de formule I définie comme spécifié dans la revendication 1. 21. Dans un procédé de préparation des composés de formule (I) définie comme spécifié dans la revendication 1, dans lesquels n est différent de zéro, le stade de l'exposition du composé correspondant de formule (I), dans lequel n est égal à zéro, à des conditions de réaction oxydantes, en particulier en le faisant réagir avec de l'eau oxygénée, avec formation du composé correspondant de formule (I) définie comme spécifié dans la revendication 1, dans lequel n est égal à 1 ou 2. 22. Composition pharmaceutique sous forme due dose unitaire, en vue de son administration par voie orale ou entérique, comprenant comme ingrédient actif un ou plusieurs composés selon la formule I définie comme spécifié dans la revendication 1, et un véhicule pharmaceutiquement acceptable non toxique, la quantité présente du composé actif étant comprise entre 0,1 et 25 mg. 23. Composition selon la revendication 22, dans laquelle la dose unitaire contient en supplément d'autres composés à activité thérapeutique, en particulier d'autres hypotenseurs ou diurétiques diminuant l'excrétion du potassium. 24. Composition pharmaceutique sous forme de dose unitaire, selon la revendication 22 ou 23, en vue de son administration par voie orale sous forme de comprimés, pilules ou capsules, 25. Composition pharmaceutique injectable sous forme d'une dose unitaire, contenant de 0,1 à 25 mg d'un ou plusieurs composés selon la formule (I) définie comme spécifié dans la revendication 1, sous la forme dgun sel avec une base pharmaceutiquement acceptable, dissous dans un milieu aqueux. 26. Composition pharmaceutique injectable sous forme dtune dose unitaire, contenant de 0,1 à 25 mg d'un composé défini comme spécifié dans la revendication 1, sous forme d'un ester dans un véhicule non toxique, pharmaceutiquement acceptable0