FR 2043479 A1 19710219 FR 6916778 A 19690522 La présente invention est relative à des compositions fongicides contenant un composé de benze (b) thiophène substitués La présente invention est relative à des compositions contenant au moins 50 % en poids d'un diester de poly éthyle glycol en mélange avec un composé de benzo(b)thiopkne substitué, L'invention concerne pins partiouliérement des compositions fongicides contenant un composé de benzo (b) thiophène substitué de la formule dans laquelle les symboles I et I désignent indépendamment de l'hydrogène, le broie ou le chlore et le symbole R désigne an radical allyle en C1 à C12 , en mélange avec un support ou véhicule contenant au moins 50 s en poids d'un ou de plusieurs diesters d'acide gras et de polyéthylène glycol oW l'acide gras est en C12 à C18 et le polyéthylène glycol a un poids moléculaire de 200 à 600 0 Les ingrédients antimicrobiens actifs de la composition suivant la présente invention sont par conséquent des esters d'acides beszo (b) thiophène 2-carboxyliques substitués et d'alcanols en C1 à C12 , soit les esters méthylique, éthylique, propylique, utylique, pentylique, heiylique, heptylique, octylique, nonylique, décylique, undécylique et dodécylique. On a trouvé que les compositions suivant la présente invention présentent une efficacité remarquable dans la lutte contre les organismes fongiques. Les compositions permettent une pénétration rapide de divers substrats par le support et l'ingrédient actif et une libération rapide du composé actif de benzo(b)thiophène substitué à partir du support. Les compositions suivant l'invention permettent une meilleure lutte contre les organismes fongiques que les compositions contenant des composés de benzo (b) thiophène substitués et d'autres supports, tels que des huiles hydrocarbonées, des hydrocarbures solides, des polyéthylène glycols, des alcools et des supports aqueux. Les propriétés physiques des compositions suivant l'invention peuvent entre diversifiées pour obtenir des compositions particulières liquides ou solides, en choisissant les diesters appropriés de polyéthylène glycols adéquats. Les compositions particulièrement préférées sont celles dans lesquelles le polyéthylène glycol employé a un poids moléculaire moyen d'environ 400 (polyéthylène glycol 400) et l'acide gras est l'acide stéarique ou l'acide laurique. En utilisant différentes proportions de di-stéarate de polyéthylène glycol 400 et de dilaurate de polyéthylène glycol 400, on peut préparer aussi bien des compositions solides que des compositions liquides. Le support est de préférence sensiblement anhydre. On peint également préparer les compositions avec d'autres supports, y compris des substances modificatrices, qui sont également de préférence sensiblement anhydres. Ces substances modificatrices peuvent titre employées pour faire varier la consistance, le point de fusion, la viscosité et d'au tres caractéristiques des compositions, qui déterminent leur aptitude à être manipulées I > es exemples de substances modifi- catrices pouvant titre employées avantageusement dans les compositions de l'invention sont, entre autres, les cires et les hui- les d'hydrocarbures, telles que la paraffine solide ou liquide ou la vaseline solide et liquide ; les substances modificatrices huileuses ou cireuses naturelles comme la cire d'abeilles, les huiles végétales ou des supports d'origine animale, tels que la lanoline ; et les substances modificatrices synthétiques, telles que les esters d'acides gras d'alcools polyhydroxylés, les esters d'acides gras de polyéthylène glycols aux poids moléolai- res entre 400 et 4000 ou les esters d'acide gras d'autres polyalkylène glycols, comme les dérivés alkylés de polyéthylène glycols on de polypropylène-glycols. Les compositions peuvent être préparées en sé- langeant, d'une façon quelconque ou dans un ordre quelconque,les produits de support avec- un ou plusieurs composés actifs de ben zo(b)thiophène substitué. Si un des constituants du support employés est un solide, il est souhaitable de chauffer l'ingrédient de support solide à son point de fusion et de mélanger les ingrédients préalablement à l'addition da composé de benzo(b)thiophone substitué. Le composé de benzo(b)thiophène substitué peut être mélangé au support chauffé par un procédé classique quelconque.On peut salement refroidir le mélange des produits de support fondus et liquides jusqu'à solidification du mélange et mélanger ensuite le composé actif de benzo (b) thiophène substitué au produit solide par une technique classique quelconque. Quel que soit le procédé employé, les composés actifs de benzo(b)thiophène substitué doivent dtre mélangés intimement au support0 La quantité de composé actif de benzo(b)thiophène substitué à incorporer au support varie suivant divers facteurs, tels que la nature des ingrédients employés dans la préparation d'une composition donnée, le composé particulier ou le mélange particulier de benzo(b)thiophène utilisé, les organismes à combattre, le substrat à traiter avec la composition, le degré d'infestation fongique des substrats, et suivant que la composition est à utiliser directement ou se trouve sous forme de concentrat à diluer avant ltemploiO On peut obtenir des résultats excellents avec des compositions contenant de 0,05 à 10 % de composé de benzo(b)thiophène substitué par rapport au poids de la composition de traitement finale0 Des compositions concentrées peuvent contenir de 5 à 95 % en poids de composé de benzo(b)thiophène substitué0 Comme le support contient au moins 50 % de diester de polyéthylène glycol, une composition concentrée particulièrement préférée contient un ou plusieurs composés de benzo(b)thiophène substitué, an mélange à un support constitué à 100 % de diesters de polyéthylène glycols d'un poids moléculaire entre 200 et 600 et d'acides gras en C12 à 018. De telles compositions peuvent ensaite outre diluées par mélange avec des quantités supplémentaires da support de diester de polyéthylène glycol ou d'autres produits moditicateurs- Les compositions suivant la présente invention peuvent être utilisées dans toute une série d'applications de lutte contre les champignons ou mycètes. Les compositions solides sont particulièrement utiles dans les appareils d'emballage ou de revêtement ou pour les installations électriques qui contiennent des substances sujettes aux attaques des champignons, comme des isolants électriques. Les compositions peuvent également être utilisées comme désinfectants pour combattre les invasions fongiques de substrats divers0 Les compositions sont- particulièrement utiles comme agents fongicides sur des -substrats contenant des peaux d'origine animale ou des produits à base de peaux.Elles peuvent encore être employées polar la désintection et la protection d'objets en cuir contre toute attaque par des champignons. Les composés, dans lesquels le groupe alkyle contient de là 4 atomes de carbone, pouvent ttre préparés aisément par une cyclisation d'un 2 (oarbalcoxyméthylthio)ben- zoate d'alkyle correspondant à la formule dans laquelle X et Y ont les significations définies plus haut pour la formule I et R désigne un radical allyle en C1 à C4 Les diesters correspondant à la formule II peuvent être préparés en faisant régir l'acide 2-(crboxyméthylthie) benzoique subs titué correspondant avec un alcool de la formule ROH e présence d'un acide, tel que l'acide sulfurique ou l'acide chlorhydrique. ils peuvent également être préparés en faisant réagir un acide 2-(carboxyméthylthie) benzoique substitué avec da chlorure do thionyle et en estérifiant le produit ainsi obtenu par un alcool de la formule ROH. Les esters ainsi obtenus sont ensuite tratés par un alcanolate de sodium répondant à la formule RONa pour provoquer une condensation interne et une cyclisation, condui- sant à la formation du benzo (b) thiophène d'alkyle désiré, La r4- action de l'ester et de l'alcanolate de sodium est effectuée de préférence dans un alcool de formule ROH comme milieu réaction- nel, et à reflux, à la température d'ébulition du mélange rdao- tionnel.Le produit obtenu peut être séparé du mélange rdaction- nel par dilution du mélange par un acide minéral comme l'acide sulfurique en solution aqueuse, de façon à provoquer la préoipittio de benzo (b) thiophène 2-carboxylate d'alkyle. La séparation du produit peut ensuite entre réalisée par une technique classique, comme une filtration ou une centrifugation, sa purifixation étant effectuée par un procédé classique tel que le lavage et la recristallisation. Les acides 2-(carboxyméthylthio) benzoiques subs- titués peuvent être préparés aisément à partir d'un acide anthraniliue substitué, par diazotation de l'acide anthranilique par l'acide nitreux, le nitrite de sodium ou le nitrite de potas sium. Le sel de diazonium obtenu est alors traité par le méthyle xanthate de potassium, puis soumis à une hydrolyse alcaline et à la réaction avec le chloracétate de sodium pour produire l'acide 2-(carboxymétyhlthie) benxoïque substitué. Les acides 2 (carboxyméthylthio) benzoiques aubstitués peuvent être isolés par un procédé classique, comme une extraction ou une décantation. Les composés suivant la présente invention et répondant à la formule I, dans laquelle le groupe alkyle R contient 4 à 12 atomes de carbone, peuvent aisément être préparés par une trans-estérification des composés dans lesquels R est un radical méthyle, avec un alcool de la formule R'OH, oW R' contient 4 à 12 atomes de carbone. La transestérification se réalise quand on mélange du benzo(b)thiophène-2-carboxylate de méthyle avec l'alcool, de préférence un excès de l'alcool qui sert de milieu réactionnel0 Cette réaction de trans-estérification est de préférence effectuée à la température d'ébullition du mélange réactionnel. Le produit obtenu peut être isolé du mélange réactionnel par une technique classique, comme une distillation fractionnée soas pression réduite ou une chromatographie. Les exemples suivants sont destinés à illustrer la présente invention Exemple 1 On introduit dans un récipient propre, sec et stérile les parties en poids suivantes : 10 parties de distéarate de polyéthylène glycol 200, 10 parties de dilaurate de polyéthylèbe glycol 400, 10 parties de dipalmitate de polyéthyîène glycol 400 et 10 parties de dimyristate de polyéthylène glycol 600. On chauffe le mélange à approximativement 10000 et on le maintient à cette température, tout en l'agitant, pendant environ une heure, puis on le refroidit sous agitation à environ 40 C.A cette composition, on mélange intimement 12 parties en poids de 5-chloro-3-hydroxybenzo-(b) thiophène-2-carboxylate de méthyle et 3 parties en poids de 4,6-dibromo-3-hydroxybenzo(b) thiophèae-2-carboiylate pour préparer une composition concentrée0 On mélange intimement 10 parties en poids de vaseline blanche, 10 parties en poids de lanoline et 5 parties en poids de cire d'abeilles avec 70 parties en poids de dioléate de poîyéthylène glycol 400 et ee mélange est broyé avec la composition concentrée pour réaliser une composition de traitement contenant 10 ffi en poids de composés actifs de benzo(b)thiophène substitué. La composition est utilisée pour le traitement d'articles en cuir et en peau brute pour les protéger contre les attaques de champignons. Exemple 2 On mélange 1 partie en poids de 5-hydroxybenzo (b) thiophène-2-carboxylate de propyle, 1 partie en poids. de 5, 7-dichloro-3-hydroxybenzo-(b) thiophène-2carboxylate de pentyle et 1 partie en poids de 6-chloro-3-hydroxybenzo(b) thio- phène-2-oarboxylate d'heptyle avec 45 parties en poids de distéarate de polyéthylène glycol 400 et 35 parties en poids de dipalmitate de polyéthylène glycol 600. La préparation ainsi obtenue est badigeonnée sur des surfaces pour en empêcher toute attaque par des champignons0 Exemple 3 On prépare une composition solide en introduisant dans un récipient propre, sec et stérile un mélange purifié d'hydrocarbures semi-solides fondant à 38-540C (vaseline blanche, pharmacopée des Etats-Unis d'Amérique) et en le chauf- fant jusqu'à fusion.On mélange à la vaseline blanche fondue suffisamment de dilaurate de polyétnylène glycol 400 pour préparer un support contenant 52 parties en poids de dilaurate de polyéthylène glycol 400 et 45 parties en poids de vaseline blanche. On ajoute à ce mélange 3 parties en poids de 6-ehlo- ro-3-hydroxybenzo (b) thiophèbe-2-carboxylate de méthyle et on broie le tout jusqutà consistance uniforme La composition est appliquée sur des produits à base de cellulose, comme du papier, du carton ou des objets en bois pour les protéger des attaques d'organismes fongiques. Exemple 4 On charge dans un récipient propre, sec et stérile 10 parties en poids de vaseline blanche (pharmacopée des Etats-Unis d'Amérique), 12 parties en poids de Glycowas S-932 (marque de fabrique d'an ester d'acide gras d'alcool polyhydro xvlé), 10 parties en poids de distéarate de polyéthylène glycol 400 et 58 parties en poids de dilaurate de polyéthylène glycol 400, on chauffe ce mélange à environ 1250C et on le maintient à cette température pendant environ 2 heures, avec une agitation intermlttenter On refroidit le mélange sous agitation à environ 40-45 C et on obtient une composition solide, miscible à l'eau On mélange intimement 1 g de 5-chlore-3-hydroxybenzo-(b) thiophène 2-carboxylate de méthyle avec 99 g de cette composition et on obtient 200 g d'une préparation antifongique contenant 1 % en poids du composé actif de benzo(b)thiophène substitué Le support de cette composition contient donc 68 * en poids de diesters de polyéthylène glycol 400 et d'acides-gras en 012 à 18 Exemple 5 On inocule séparément plusieurs préparations de gélose nutritive d'un organisme d'essai, pour préparer diverses suspensions d'organismes d'essai viables dans de la gélose nutritive, On verse ensuite chaque préparation de gélose dans une boite de Pétri et la laisse se solidifier.On fore dans la gélose de toutes les boites des trous de dimensions uniformes et on remplit ces trous de la composition de l'exem- ple 4. Des boites de comparaison sont préparées de façon similaire pour servir de témoins,inoculées avec les mêmes organismes d'essai, des trous y sont forés et ces trous sont remplis de produit de support de l'exemple 4 ne contenant pas de composé de benzo(b) thiophène substitué. Les boites sont ensuite incubées pendant 5 jours, puis examinées pour vérifier l'inhibition de la croissance des organismes d'essai sur la gélose nutritive entourant les trous.On constate que la croissance de l'Epidermophyton floccosum. du MicrosPorum audouini du Hicrosporum canis, du Mierosperum gyPsewm, du Trichophton mentagrophytes, du Tricophyton schoenleini et du Trichophyton tonsurans n'est pas inhibée dans les bottes de Pétri servant de témoins, dans lesquelles le produit de support de l'exemple 4 est employé tel quel , toutes ces bottes montrant une croissance uniforme des micrsorganismes sur toute la surface de la gélose.Dans les boites de Pétri, dans lesquelles on a employé la composition de l'exemple 4, contenant 1 % de 5-ehloro-3- hydroxybenzo (b) thiophène-2-carboxylate de méthyle une inhibition substantielle de chacun des organismes d'essai est indiquée par une zone de gélose ne montrant auoune croissance des organismes de contre, entourant chacun des trous forés et remplis de la composition de l'exemple 4. xem1e 6 D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 4, on prépare diversss compositions différentes. Cha- cune de ces compositions contient un des composés de benzo(b) thiophène substitué en une quantité de 0,1, t;5 ou 1,0 * du poids de la composition totale, Le support de chaque composés tion contient un mélange intime de 10 parties en poids de vaseline liquide (pharmacopés des Etate Unis d'Amérique), 10 parties en poids de vaseline blanchet 12 parties en poids de Glycewat S-932, 10 parties en poids de distéarate de polyéthy- lène glycol 400 et 58 parties en poids de dilaurate de polyéthylène glycol 400.Chacune des compositions est broyée Jusqu' consistance uniforme, afin d'obtenir une série de compositions différentes, qui contiennent toutes une quantité antifongique du composé actif de benzo(b)thiophène substitué, Les compositions sont utilisées comme enduits et pour 11 emballage de produits sujets à une attaque par des champignons, pour traiter divers substrats afin de combattre les organismes fongiques et pour lutter oontre les organismes fongiques sur des peaux animales et des objets fabriqués avec de telles peaux, Exemple 7 La technique suivante permet d'apprécier la capacité des compositions suivant la présente invention dans la lutte contre des organismes fongiques sur des substrats de peau animale.Sur les dos rasés de cobayes blancs, on inocule une suspension normalisée de spores de Trichophyton sentagrophytes, en grattant la suspension sur une surface circulaire d'un diamètre d'environ 1,5 cm avec une pression suffisante pour provoquer une légère scarification de la peau. Les cobayes sont partagée en groupes d'essai. En débutant, le jour après l'inoculation, on applique séparément des compositions différentes de l'exemple 6 aux endroits inoculés de la peau de chaque cobaye des différents groupes d'essai.On continue l'application des différentes compositions de l'exemple 6 sur les endroits inoculés de la peau des oobayes des groupea séparés journellemont pendant 5 jours consécutifs, en effectuant six applications au total sur chaque endroit inoculé de surface épidermique. On réalise des inoculations semblables de Trichophyton mentagrophytes sur des surfaces épidermiques d'un groupe distinct-de cobayes pour servir de témoins, aucune composition n'étant appliquée sur les endroits infectés.Dans le groupe témoin de cobayes, un érythème local se développe 2 à 3 jours après l'i- noculation, érythème qui augmente aveo. une légère desquamation au cinquième jour. Àu sixième jour, la présence de l'organisme fongique se manifeste par une lésion sérieuse sanguinolente, présentant une périphérie surélevée et une desquamation accrue avec un début de formation de crosste.La formation de croûtes continue dans le groupe témoin de cobayes jusqu'à un dévelop pement maximal doue jours après l'inoculation, montrant la présence persistante de l'organisme fongique, L'efficacité de la lutte contre les organismes fongiques est démontrée par l'arrêt du développement de l'infection sur la surface de peau inoculée au stade érythémateux, l'absence de desquamation et de formation de croates et l'absence de lésions pendant les six jours, au cours desquels la composition est appliquée et pendant la période qui suit cette application, jusqu'au douzième jour après l'inoculation0 L'inefficacité de la lutte contre les organismes fongiques sur un subatrat de peau animale est indiquée par le développement de lésions séreuses sanguinolentes du même aspect et de la mame durée que celles constatées sur les animaux du groupe témoin. le tableau I ci-après renseign sur les résultate obtenus, exprimés en pourcentages d'efficacité antifongique de chaque composition, et la tenear en composé de benzo(b)thiophène substitué de chaque composition pour chacun des composés d'essai, ainsi que les substituants I, Y et R de chaque composé répondant à la formule I. TABLEAU I X U R Concentration Pourcentage d'effica radical % cité antifongique ----------------------------------------- H H méthyle 0,5 100 H H éthyle 0,5 100 H H n-butyle 0,5 100 H H hexyle 0,5 100 H H octyle 0,5 100 H H décyle 0,1 67 H H dodécyle 0,1 60 5-Cl H méthyle 0,1 100 6-C1 H méthyle O,1 loo 7-C1 H méthyle 0,5 100 5-C1 H éthyle 0,5 100 6-C1 H éthyle 1,O 100 5-C1 H butyle 1,0 67 6-Cl H butyle 0,1 67 Exemple 8 On répète le mode opératoire de l'exemple 7 avec les compositions de l'exemple 6, la se1 différence étant que les endroits de peau inoculés avec des organismes fongiques sont laissés sans traitement pendant 4 jours, après l'inoculation initiale.L'application des compositions débute le quatrième jour après l'inoculation et se poursuit journellement pendant sept jours0 Les compositions ainsi appliquées contiennent chacune 1 % en poids d'un composé de benzo (b) thiophène substitué0 Le pourcentage d'efficacité antifongique est indiqué dans le tableau II ci-aprbs pour chaque composé répondant à la formule I et dont les substituants X, Y et R sont indiqués TABLEAU II X Y Radical R Pourcentage d'efficacité antifongique -------- ------ ------------- ----------------- H H hexyle 100 H H octale 100 H H décyle 100 5-ehloro H méthyle 100 5-chloro H butyle 100 6-chloro H butyle 100 exemple 9 On prépare trois compositions différentes, contenatn 1 % en poids de 5-ohloro-3-hydroxybenzo(b) thiophène2-carboxylate de méthyle0 La composition (A) contient le composé benzo(b)thiophène substitué dans un support constitué de 10 parties en poids de vaseline liquide (pharmacopée des Etats-Unis d'Amdrique) , 10 parties en poids de vaseline blanche (pharma oopée des Etats-Unis d'Amérique), 12 parties en poids de Gly- cowax S-932, 10 parties en poids de distéarate de polyéthylène glycol 400 et 58 parties en poids de dilaurate de polyéthylène glycol 400. La composition (B) contient 1 % du composé de benzo (b)thiophène substitué dans du polyéthylène glycol 400 et la composition (C) contient 1 % du composé de benzo(b) thiophène dans de la vaseline blanche. Chacune de ces compositions est testée suivant les procédés décrits ci-dessus dans l'exemple 8 quant à son efficacité dans la lutte antifongique. On constate que la composition (A) est efficace à 100 r dans la lutte contre les organismes fongiques, tandis que les compositions (B) et (C) ne possèdent aucune activité antifongique. Quand on emploie le support de la composition (A) seul, sans composé de benzo(b) thio- phone substitué, on n'observe aucune activité antifongique. Exemle 10 On prépare une composition liquide en mélangeant intimement 3 parties en poids de 5-chloro-3-hydroxybenzo (b)thiophène-2-carboxylate de méthyle, 3 parties en poids de 4 bromo-3-hydroxybenzo(b) thiophène-2-carboxylate de méthyle, 2 parties en poids de 5-chîoro-7-bromo-3-hydrozy-benzo(b)thiophène 2-carboxylate d'éthyle et 125 parties en poids de dilaurate de polyéthylène glycol 400. La composition liquide est appliquée par des procédés classiques, tels que le badigeonnage, le trempage et analogues, pour protéger des produits de toute attaque fongique. R E V E N D I C A T I O N S lo Composition antifongique contenant un composé de benzo(b)thiophène substitué de formule dans laquelle les symboles I et Y désignent indépendamment l'hydrogène, le brome ou le chlore et le symbole R désigne un groupe alkyle en C1 à C12' en mélange avec un support ou adjuvant contenant au moins 50 s en poids d'un ou de plusieurs diesters d'acide gras et de polyéthylène glycol, l'acide gras étant on C12 à C18 et le polyéthylène glycol ayant un poids moléculaire compris entre 200 et 600. 20 Composition suivant la revendication 1 caractérisée en ce que la teneur en composé de benzo(b)thiophbne substitué est de 0,05 à 10 * du poids de la composition totale. 3. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le support est un produit sensiblement anhydre0 4. Composition suivant la revendication 3, caractérisée en ce qu'elle contient en outre au moins 10 * d'un support modificateur sensiblement anhydre. 5. Composition suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le support est le distéarate de polyéthy lène glycol 400 ou le dilaurate de polyéthylène glycol 400. 6. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le composé de benzo(b)thiophène substitué est un 3-hydroxy-benzo(b) thiophène-2-carboxylate d'alkyle. 7. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le composé de benzo(b)thiophbue substitué est un 5-ohloro-3-hydroxybenzo(b) thiophène-2-carboxylate d'alkyle . 8. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le composé de benzo(b)thiophène substitué est un 6-chloro-3-hydroxy-benzo(b)thiophène-2-carboxylate d'alkyle. 90 Composition suivant la revendication 6, caractérisée en ce que le composé est le 3-hydroxy-halobenzoÇb) thiophène-2-carboxylate de méthyle. 10. Composition suivant la revendication 7, caractérisée en ce que le composé de benzo(b)thiophène substitué est le 5-chloro-3-hydroxybenzo(b)thiophène-2-carboxylate de méthyle0