FR 2112344 A1 19720616 FR 7100814 A 19710112 La présente invention concerne un produit pharmaceutique à propriétés hypotensives et sédatives ainsi qu'un procé- dé d'obtention d'un tel produit. On sait que le Pseudocinchona Africana est un arbre arbuste d'Afrique tropicale appartenant à la famille des Ruhi cées et duquel on peut extraire des alcaloides, déjà décrit s la littérature, tels que la Corynanthine et la Corynanthoine La fraction alcaloïde totale de ces Pseudocinchene @ douée d'activités pharmacodynamiques, notamment d'une aetiet hypotensive et d'une action sédative senvrsie, Toutefois, set fraction totale est de préparation relativement peu aisés, co qu elle présente une toxicité non négligeable. La Demanderesse a découvert qu' était possible d'ob nir aisément à partir de Pseudocinchona, un produit à activité pharmacodynamiques d'activité et de durahilité bien supérieures à celles desdits alcaloïdes totaux, ce produit présentant en ou- treune toxicité très peu marquée due à sa faible teneur en a loïdes. Ce produit nouveau se caractérise en ce qu' il consiste en un extrait aqueux de Pseudocinchona Africana. Cet extrait aqueux sert, préférablement, un extrait d'écorces de troncs de Pseudocinchona. Le procédé d'obtention de se produit souveau sonsiet, substantiellement, selon l'invention, à partir d'écorces de Psaunscinchona Atricana cathées et froyées. à faire macérer e drogue végétale en milieu aqueux, à filtrer la masse aqueuse à la concentrer et, enfin, à évaporer la solution à sec. D'une manière plus détaillée, il pourra être avantageusement procédé de la manière suivante : Les éconces séchées sur les lieux de récolte. so en sécnage spentané à l'ombre, soit dans des fours ou étuve à ventilation, sans dépasser 70 C - sont broyées de façon obtenir une poudre fine de granulométrie comprise entre La poudre est agitée pendant 30 minutes à 1 heure dans 10 fois son poids d'eau maintenue à 950 C. Le milieu aqueux est préférentiellement un soluté isotonique de Chlorure de Sodium ou une solution de Carbonate d'Ammonium à 1,2 % ou une solution d'Urée à 1 % ou encore une solution d'Acide Acétique à 0,5 % et plus généralement une solution de substance dépourvue d'action physiologique aux doses utilisées mais augmentant le pouvoir de diffusion des principes végétaux dans le milieu aqueux. La masse aqueuse est refroidie rapidement et filtrée avec expression. La solution obtenue est concentrée sous vide de manière à être ramenée à deux fois le poids de la drogue végétale de départ. Le concentrat est placé 48 heures en glacière à + 40C, Le concentrat est ensuite clarifié par filtration. La solution est évaporée à sec dans un appareil à évaporation instantanée du type "Vaporisateur". Avantageusement, on peut utiliser un dispositif d'évaporation à basse température tel qu'un lyophiliseur. On obtient ainsi une poudre brune hygroscopique dans la proportion de 100 g par kilo de drogue végétale sèche. Cette poudre constitue l'extrait aqueux total Sous cette forme le produit peut être considéré comme stable s'il est conservé à l'abri de l'humidité. Un exemple pratique de mise en oeuvre du procédé selon l'invention est donné ci-après, à titre illustratif. Disposant de 5,650 kgs d'écorces sèches - teneur en eau: 10,2% - on les broie au broyeur à marteaux et on tamise à refus nul, sur tamis à maille de 0,5 mm. Dans une cuve adéquate en acier inoxydable, on prépare 55 litres de soluté physiologique à 8,5 g ide Chlorure de Sodium et on porte le soluté à une température de 95 à 980C. On agite la solution au moyen d'un dispositif à hélice et on y introduit la poudre d'écorces rapidement, par fractions successives. Après 30 minutes, on arrête le chauffage et on rétablit le volume initial par addition d'eau pure. On continue d'agiter pendant 30 minutes, Après ce temps, on envoi le contenu de la cuve à travers un échangeur à plaques qui abaisse la température à environ 250C. La masse végétale est séparée de la liqueur aqueuse sur une toile peu serrée, puis elle est exprimée dans un pressoir à vis. Les liquides sont réunis et filtrés par un filtre-presse. On obtient 52 litres de liquide que l'on concentre sous vide, dans un appareil à film descendant, à une température comprise entre 650 et 700C. La concentration amène le volume final à 9,8 litres. On stocke le concentrat en récipients de verre neutre que lton place en glacière à + 40 C. Après 48 heures, on soutire le liquide qui surnage le dépôt: celui-ci est traité par centrifugation de façon à récupérer le maximum de solution, Après filtration, on obtient un volume final de 8, 750 litres d'une liqueur limpide rougebrun. La dessiccation est obtenue par lyophilisation dans un appareil à plateaux d'une capacité d'évaporation de 2 Kgs d'eau par 24 heures. Les liquides en attente sont conservés au frais. En fin d'opérations, on rassemble 520 grammes de poudre brun foncé que l'on répartit en flacons correctement scellés. L'identité de l'extrait peut être contrlée grâce à la présence de petites quantités d'alcaloides connus de Pseudocinchona. La teneur en alcaloïdes totaux est de 3,0 à 3,2 pour cent. La solution aqueuse à 10% d'extrait sec est alcalinisée par l'Ammoniaque en présence de Chlorure de Méthylène. Par exemple, on prépare 25 ml de solution qu'on additionne de 5 ml d'Ammoniaque en présence de 50 ml de solvant. On soutire le solvant après agitation et on épuise la phase aqueuse par 3 lavages successifs de chacun 25 ml de Chlorure de Méthylène. Les solvants réunis sont séchés sur Sulfate de Sodium, filtrés et concentrés à petit volume, soit 2 à 2,5 mi. On établit sur plaque de Silice Alcaline le Chromatogramme de cette solution avec, comme témoins, un spot de Corynanthine et un spot de Coryanthéine. La correspondance des 2 rF des taches obtenues, leur coloration par l'Acide Sulfurique et sous les ultra violets permet de caractériser la solution d'extrait de Pseudocinchona. Les caractéristiques pharmacodynamiques du produit selon l'invention ont été déterminées de la manière décrite ci-après. Pour lExpfrimentation, la poudre est reprise dans 10 volumes d'eau distillée, agitée pendant 30 minutes à froid ou mieux au bain-marie à 35 à 40 C, puis clarifiée par filtration, Lorsque la poudre a été obtenue par lyophilisation, 1 'in- soluble représente 6 à 8% du poids de poudre initial. La solution est de couleur brune et présente une légère opalescence. Pour les essais par voie intraveineuse ou intrapéritonéale la solution ci-dessus, à 10%, est diluée à 1/5 avec le soluté isotonique de Chlorure de Sodium ou avec le soluté isotonique de Glucose à 5%. 10) Toxicité sur souris Elle est pratiquée selon Barber et Behrens avec 10 animaux pour chaque dose. Tableau des toxicités: InJection Administration intraveineuse orale Dose maximum tolérée - 100 4,000 Dose léthale 50- 316 4.900 Dose minimum léthale -400 6.000 Les doses sont indiquées en mg/kg 20) Action sur le système nerveux central L'action psychotrope est mise en évidence chez la souris, par administration de la solution d'Extrait par voie Orale. A la dose de 500 mg/kg, la motilité est diminuée de 85%, la curiosité est abaissée de 60%, le temps d'hypnose barbiturique est augmenté de 164% (mébubarbital 43.75 mg/Kg i.v.), la toxicité de l'amphétamine est diminuée de 100%. A cette même dose, la phase convulsive consécutive à l'administration intraveineuse de 50 mg/Kg de pentétrazol est supprimée chez 62% des animaux. Une faible action analgésique à 500 mg/kg est constatée lors du test à la phénylquinone, ainsi qu'une légère action anesthésique locale par la méthode de Tégnier-Pelletier, avec la solution à 2%. Pour illustrer cette action sédative centrale, on trouvera, dans les tableaux ci-dessous, les valeurs comparées obtenues avec les alcaloïdes totaux et avec l'extrait aqueux, les deux préparations ayant une teneur identique en alcaloldes. Teneur en al- Augmentation du temps d'hypnose barbi caloides turique Extrait aqueux Alcaloïdes totaux 7,5 mg/kg 104 p. 100 51 p, 100 15 mg 168 p. 100 53 p. 100 30 mg 200 p. 100 63 p. 100 Diminution de la motilité Extrait aqueux Alcaloïdes totaux 7,5 mg/kg 41 p. 100 31 p. 100 15 mg 71 p. 100 33 p. 100 30 mg 68 p. 100 51 p. 100 30) Action sur le système nerveux autonome a. Chez le chien, à la dose intraveineuse de 30 mg/kg, 11 extrait provoque une hypotension d'une durée supérieure à 100 minutes, de 7 cm de mercure, au début. On constate une diminution de l'hypertension adrénalinique et noradrénaliniSue, ainsi que de l'hypertension d'occlusion des carotides. b. Chez le rat, l'extrait provoque un effet hypo tenseur dès la dose intraveineuse de 37,5 microg./Kg. A la dose de 3,75 mg/Kg, l'action se maintient pendant plusieurs heures. Ur1 tableau comparatif des résultats obtenus par mesure de la pression carotidienne à l'aide d'un capteur électronique et enregistrement sur polygraphe est donné ci-après: Pourcentage de dminution de la pression artérielle en fonction du temps après administration intraveineuse des produits Temps en secon- 12 18 24 30 60 120 300 600 900 des Extrait aqueux (3,75 mg/Kg soit 36 43 44 45 44 40 32 28 25 0,1125 mg) d'Al caloïdes totaux Alcaloïdes totaux 28 36 36 34 26 15 14 15 13 0,1125 mg/Kg 40) Action adrénolytique Sur l'oreillette isolée de lapin, l'extrait inhibe les effets inotrope et chronotrope de l'isoprénaline à partir de concentrations comprises entre 5.10-5 et 50) Action sur la Fibre Lisse L'action vasodilatatrice sur l'oreille isolée de lapin est sensiblement égale à celle de la Papavérine à 250 microg. Les caractéristiques pharmacodynamiques de l'Extrait aqueux de Pseudocinchona sont celles d'un hypotenseur peu toxique, à action marquée et prolongée, à propriétés adrénolytiques périphériques a et ss ainsi que dépressives sur le système nerveux central. En ce qui concerne son utilisation chimique, la forme galénique d'extrait sec à pouvoir hypotenseur élevé confère à l'Extrait de Pseudocinchona une grande maniabilité dans les formes d'administration orales ainsi qu'en suppositoires. Les doses thérapeutiques jounalières se situent entre 1 mg et 200 mg en 1 à 4 prises. L'extrait peut être administré seul ou en association, soit avec des diurétiques, soit avec un ss inhibiteur. A titre d'exemple, les formules suivantes peuvent être appliquées en thérapeutique humaine: Comprimés: Extrait de Pseudocinchona 20 mg Diurétique, par exemple ..................... 20 mg Excipient qsp 250 mg Un comprimé matin et soir Gelules : Extrait de Pseudocinchona 10 mg > inhibiteur 40 mg Lactose qsp 100 ag Deux à quatre gelules par jour Suppositoires: Extrait de Pseudocinchona 40 mg ss inhibiteur 80 mg Diurétique qs Excipient qsp 1 suppositoire. Formes liquides: Ampoules buvables Extrait de Pseudocinchona 15 mg Diurétique qs Glycérine 2 g p. Oxybenzoate de Méthyle 2 mg Arome qs Eau qsp 10 ml 1 à 3 ampoules par jour REVENDICATIONS l.-Produit pharmaceutique à propriétés hypotensives et sédatives, caractérisé en ce qu'il contient un extrait aqueux de Pseudocinchona Africana. 2.-Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que ledit extrait est un extrait aqueux d'écorce de tronc de Pseudocinchona Aiicana. 3.-Produit selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce qu il contient en outre un diurétique. 4.-Produit selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce qu il contient en outre un ss inhibiteur. 5.-Procédé d'obtention d'un produit selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il consiste à partir d'écorces de Pseudocinchona séchées et broyées; à faire macérer cette drogue végétale en milieu aqueux; à filtre la masse aqueuse et à la concentrer; et à évaporer la solution à sec. 6.-Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que ladite écorce séchée est broyée jusqu'à une granulométrie de 0.1 à 0.4 mm. 7.-Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que le milieu aqueux est un soluté isotonique de Chlorure de Sodium. 8.-Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que le milieu aqueux est une solution de Carbonate d'Ammonium à 1,2%. 9.-Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que le milieu aqueux est une solution d'Urée à 1%. 10.-Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que le milieu aqueux est une solution d'Acide Acétique à 0,5%. 11.-Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que ladite macération est effectuée pendant 30 à 60 minutes dans un milieu aqueux maintenu à 950C et dont le poids total est égal à environ dix fois celui de la drogue végétale sèche. 12.-Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que ladite masse aqueuse est concentrée sous vide jusqu'à en ramener le poids total à environ deux fois celui de la drogue végétale de départ. 13.-Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que le concentrat est placé en glacière à + 4 C. 14.-Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que la durée du séjour en glacière est de 48 heures.