FR 2085745 A1 19711231 FR 7110606 A 19710325 La présente invention est relative à des perfec- tionnements.à des .antibiotiques, Plus particulièrement, l'invention est relative à un nouveau groupe d'antibiotiques du type A3-4-carbox céphalosporine La nomenclature des composés de céphalosporine auxquels on se réfère dans le présent.mémoire s'effectue dans l'ensemble en se référant au céphame (voir J. Amer. Chem. Soc. 1962, 84, 3400). Le terme "céphème" se réfère à la structure céphame de base comportant une seule double liaison. Lorsqu'un tracé en pointillé relie les positions 2, 3 et 4, on indique par là que le composé peut être un composé--du type céph-2-ème ou céph3-ème. Comme le savent parfaitement bien les spécialistes, les antibiotiques du type A3-4-carboxy céphalosporine sont des composés représentés de manière générale par la formule suivante dans laquelle R1 est un groupe acyle carboxylique et R2 est le substituant en position 3. Les nouveaux composés selon l'invention se caractérisent par le fait qu'ils possèdent un substituant en position 3 dans lequel le groupe carbonyle et lié au cycle céphalosporine par l'intermédiaire de deux atomes de carbone. Les composés selon l'invention comportent donc en position 3 le groupe suivant formant ossature. Ces composés possèdent une activité vis-à-vis des organismes Gram-positifs et Gram-négatifs. Selon une de ses caractéristiques, la présente invention a pour objet des composés de formule générale dans laquelle R est un groupe acyle carboxylique; R2 et R3, qui peuvent être identiques Qu différents, sont choisis parmi l'hydrogène, les radicaux alkyle inférieurs, phényle, phényle substitué, alcoxy inférieur carbonyle, mono- ou di-arylalcoxy inférieur carbonyle, alkyl inférieur carbonyle, arylalkyle inférieur ou cyclo-alkyle en C5 ou C6 et R4 est choisi parmi l'hydrogène, les radicaux alkyle inférieurs, phényle, phényle substitué, arylalkyle inférieur ou cyclo-alkyle en C5 ou C, ainsi que les dérivés non toxiques de ces composés, par exemple, les sels avec des bases (lorsque cela s'applique) et les sels d'addition d'acide (lorsque cela s'applique) ainsi que lès composés obtenus en faisant réagir un groupe amino et/ou un ou des groupes acylamido de la chaine latérale en position 7 avec une cétone, par exemple, l'acétone ou la méthyl éthyl cétone ou un aldéhyde. Par l'expression "non toxique", telle qu'elle s'ap- plique aux composés selon l'invention, on entend définir les dérivés qui sont physiologiquement acceptables aux doses auxquelles on les administre. Ces dérivés englobent les sels et les esters. Etant donné que des centres optiquement actifs peuvent être présents dans les substituants en positions 3 et/ou 7, l'invention englobe aussi les divers diastéréoisomères et leurs mélanges. Les composés selon l'invention possèdent une activité antibactérienne vis-à-vis d'un grand nombre d'organismes Gram-positifs et Gram-négatif s et sont par conséquent d'fun grand intérêt en médecine humaine et vétérinaire. Ils sont également intéressants pour la préparation d'autres composés du type c6- phalosporine substituée en position 3. Les expressions "alkyle inférieur" et "alcoxy inférieur", telles qu'utilisées dans le présent mémoire, signifient que les groupes en question comportent de 1 àY8 atomes de carbone. Lorsque n'importe -lesquels des substituants R2, R3 ou R4 sont des groupes alkyle inférieurs, ce sont de préférence les radicaux méthyle ou-éthyle. Lorsque n'importe lesquels des substituants R2, R3 ou R4 sont des groupes phényle substitués, les substituants sur les groupes phényle peuvent être constitués par un ou plusieurs atomes d'halogène (par exemple 1 chlore ou le-brome), radicaux alkyle inférieurs, alcoxy inférieurs, nitro amino ou alkyl inférieur amino. Le groupe R7 dans la formule susmentionnée peut représenter une importante gamme de groupes acyle qui peuvent comporter de 1 à 20 atomes de carbone. Des groupes acyle spécifiques sont illustrés dans la liste de radicaux non exhaustive suivante (i) RUCnH2nCO- où RU est un groupe aryle (carbocyclique ou hétérocyclique), cyclo-alkyle, aryle substituép cyclo-alkyle substitué, cyclohexadiényle ou un groupe non aromatique hétérocyclique ou mésoîonique et n est un nombre entier de 1 à 4.Comme exemples de ce groupe, on peut citer les groupes suivants o phénylacétyle; phénylacétyle substitué, par exemple, fluorophénylacétyles nitrophénylacétyle, aminophénylacétyle, acétoxyphénylacétyle, méthoxyphénylacétyle, méthylphénylacétyle ou hydroxyphénylacétyle; N ,N-bis- (2-chloréthyl)aminophényl- propionyle; thién-2- et 3-ylacétyle; 4-isoxazolyle et 4-isoxazolylacétyle substitué; pyridylacétyle; tétrazolylacétyle ou sydnoneacétyle.Le groupe 4-isoxazolyle substitué peut être un radical 3-aryl-5-méthylisoxazol-4-yle, le groupe aryle étant, par exemple9 un radical phényle ou halophényleg par exemple chloroou bromo-phényle Un groupe acyle de ce type est le radical 3o-chlorophényl-5-méthylisoxazol-4-ylacétyle. (ii) CnH2n+1CO- où n est un nombre entier de 1 à 7. Le groupe alkyle peut être à chaine droite ou à chaSne ramifiée et, si on le souhaitez il peut être interrompu par un atome d'oxygène ou un atome de soufre ou être substitué par par exemple9 un groupe cyan, carboxy,- alcoxycarbonyle9 hydroxy ou carboxycarbonyle (-CO.COOH). Comme exemples de tels groupes 9 on peut citer les radicaux cyanoacétyles hexanoyle, heptanoyle octanoyle et butylthioacétyle. (iii) CnH2n-1CO- où n est un nombre entier de 2 à 7. Le groupe alcényle peut être à channe droite ou à channe ramifiée et, si on le souhaite, il peut être interrompu par un atome d'oxygène ou un atome de soufre. Comme exemple d'un tel radical, on peut citer le groupe allylthioacétyle. où Ru possède les significations indiquées en (i) et peut, en autre, être le groupe benzyle9 et R v et RW, qui peuvent être identiques ou différents représentent chacun de l'hydrogène, un groupe phényle benzyle, phénétyle ou alkyle inférieur. Comme exemples de ces groupes on peut citer les radicaux phénoxyacétyle, 2-phénoxy-2-phénylacétyle, benzyloxyacétyle, 2-phénoxypropionyle. 2-phénoxybutyryle, méthyl thiophénoxyacétyle. où Ru possède les significations in- diquées en (i) et peut être en outre, le groupe benzyle et R v et Rw ont les significations définies en (iv). Comme exemples de ces groupes, on peut citer les radicaux S-phénylthio- acétyle, S-chlorophénylthioacétyle S-fluorophénylthioacétyle, pyridylthioacétyle et S-benzylthioacétyle (vi) RuZ(CH2)mCO- où Ru possède les significations indiquées en (i) et peut être, en outre, le groupe benzyle9 Z est un atome d'oxygène ou de soufre et n est un nombre entier de 2 à 5.- Comme exemple d'un tel groupe, on peut citer le radical S-benzylthiopropionyle. (vii) RUCO où Ru possède les significations indiquées en (i). Comme exemples de ces radicaux, on peut citer les groupes benzoyle, benzoyle substitué9 (par exemple aminobenzoyle) 4-isoxazolylcarbonyle et 4-isoxazolyl substitué carbonyle, cy clopentanecarbonyle, sydnonecarbonyle, naphtoyle et naphtoyle substitué (par exemple 2-éthoxynaphtoyl),quinoxalinylcarbonyle et quinoxalinyl substitué carbonyle (par exemple, 3carboxy-2- quinoxalinylcarbonyle).D'autres substituants possibles pour le groupe benzoyle9 sont les radicaux alkyle9 alcoxy, phényle, phényle substitué par des groupements carboxy, alkylamido cyclo alkylamidog allylamido, phényltalkyl inférieur)amido, morpholinocarbonyle, pyrrolidinocarbonyle , pipéridinocarbonyle, tétrahydropyridino, furfurylamido ou N-alkyl-N-anilino, ou leurs dé- rivés, et ces substituants peuvent se trouver en positions 2 ou 2 et 6. Comme exemples de ces groupes benzoyle substitués, on peut citer les radicaux 2,6-diméthoxybenzoyle, 2-méthylamido benzoyle et 2-carboxybenzoyle. Lorsque le groupe Ru représente un groupe 4-isoxazoyle substitué les substituants peuvent être tels qu'indiqué plus haut en (i). Comme exemples de tels grou- pes 4-isoxazolyle, on peut citer les radicaux suivants Q 3 phényl-5-méthyl-isoxazol-4-yl carbonyle, 3-o-chlorophényl-5méthyl-isoxazol-4-yl carbonyle et 3-=(26-dichlorophényl)--5- méthyl-isoxazol-4-yl carbonyle. où Ru. possède les significations indiquées en (i) et X est un- groupe amino, amino substitué (par exemple acylamido ou un groupe obtenu en faisant réagir le groupe a-amino-acylamido de la channe latérale en position 7 sur un aldéhyde ou une cétone9 par-exempleg l'acétone, la méthyléthyl cétone ou l'acéto-acétate d'éthyle), hydroxy carboxy carboxy estérifié, azido, triazolyle, tétrazolyle, cyano, halogéno, acyloxy (par exemple formyloxy ou alcanoyl inférieur oxy) ou hydroxy éthérifié. Comme exemples de tels radicaux acyle on peut citer les groupes &alpha;-aminophénylacétyle et a-carboxyphényl- acétyle. où Rx, RY et Rz, qui peuvent être identiques--ou différents, peuvent chacun représenter un groupe alkyle inférieur, phényle ou phényle substitué ou bien RX-reK présente de l'hydrogène Comme exemple d'un tel groupe acyle9 on peut citer le radical triphénylméthylcarbonyle. (x) Ru-NH-CO- où Ru possède les significations indiquées en (i) et peut entres en outre9 de l'hydrogène un radical alkyle inférieur ou halo-alkyle inférieur Comme exemple d'un tel radical on peut citer le. groupe Cl(CH2)2NHCO. où X possède les significations indiquées en (viii) ci-dessus et n est un.nombre entier de I à 4. Comme exemple d'un tel groupe acyle on peut citer le radical 1-amino-cyclohexanecarbonyle. (xii) Amino acyle, par exemple RwCH(NH2).(CH2)nCO où n est un nombre entier de 1 à O, OU NH2. CnH2nAr(CH,2)mCQ où m est égal à zéro ou est un nombre entier de 1 à 10 et n est égal à zéro, 1 ou 2, Rw est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, aralkyle ou carboxy ou un groupe tel que défini sous Ru ci-de-ssus et Ar est un groupe aryle par exemple9 p-phénylène ou 1,4-naphtylène. Des exemples de tels radicaux figurent dans le brevet britannique n 1 054 806. Un groupe de ce type est le radical p-aminophénylacétyle.D'autres groupes acyle de ce type englobent ceux, par exemple -5-aminoadipoyle, dérivés d'amino acides naturels et de leurs dérivés9 par exemple, le groupe N-benz9yl-5-'aminoadipoyle (xiii) Des groupes glyoxylyle substitués de la formule Ry.CO.CO- où R3r est un groupe aliphatique, araliphatique ou aromatique, par exemple, un groupe thiényle, un groupe phényle ou ùn groupe mono-, di-, ou tri-phényle substitué, les substituants étant, par exemple, un ou plusieurs atomes d'halogène (F, Cl, Br ou I), groupes méthoxy, groupes méthyle ou groupes amino ou un noyau benzénique condensé. Dans ce groupe entrent également les dérivés a-carbonylés des groupes glyoxylyle substitués susmentionnés. (xiv) Formyle. Lorsque les composés de formule I doivent princpalement servir d'intermédiaires, une importante série de ces composés est constituée par ceux dans lesquels le substituant R1 représente les radicaux suivants (xv) Hydrocarbyloxycarbonyle et hydrocarbyloxy substitué carbonyle (où le groupe 7-amino fait partie d'un uréthane), par exemple, alcoxy inférieur carbonyle (tel que méthoxycarbonyle, éthoxyearbonyle et t-butoxycarbonyle); halo alcoxy inférieur carbonyle, par exemple, 2,2,2-trichloroéthoxycarbonyle; aralcoxycarbonyle, tel que benzyloxycarbonyle, 4méthoxybenzyloxycarbonyle, diphénylméthoxycarbonyle et 4-nitro-- benzyloxycarbonyle et cycloalcoxycarbonyle, par exemple adamantyloxycarbonyle. (xvi) Haloformyle, par exemple, chloroformyle. Un important groupe de composés selon l'inventio sont les composés de formule générale où R5 est un groupe aromatique, par exemple, phényle ou phényle substitué par des halogènes, des groupe hydroxy,lkyle inférieur, nitro, amino, alcanoyle inférieur, alcoxy inférieur ou alkyl inférieur mercapto; naphtyle; ou hétérocyclique, (en particulier hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons contenant au moins un hétéro-atome choisi parmi S N et Oq par exemple9 thién-2- yle ou thién-3-yle);X est un groupe aminoa amino substitué, par exemple, acylamido; hydroxy; formyloxy; alcanoyl inférieur oxy ou de l'hydrogène et R2 R3 et R4 possèdent les significa- tions précitées, ainsi que leurs dérivés non toxiques Les composés de formule générale il où l'acide correspondant R5CH(X1)CoOH (dans lequel R5 est un groupe phényle ou phényle substitué et X1 est un radical amino ou hydroxy) est de la série D, sont d'un intérêt tout particuliere Un sous-groupe important de composés de formule Il sont les composés qui répondent à la formule générale suivante dans laquelle R29 R3 et R4 possèdent les significations précitées ainsi que leurs dérivés non toxiques. Un exemple d'un composé de formule générale III est constitué par l'acide 7B-(2-am3no-2-phnylacétamido) -3-(2- méthyl-3-oxopentyl)céph-3-èm-4-carboxylique de formule: L'acide 7ss-(D-2-amino-2-phénylacétamido)-3-(2-méthyl-3-oxo-pentyl)céph-3-èm-4-carboxylique est un antibiotique à large spectre actif contre des organismes Gram-positifs et Gram-négatifs9 ainsi qu'on peut le mettre en évidence par des essais in vitro. Le composé en question présente une résistance substantielle vis-à-vis de la dégradation in vivo, comme on peut le mettre en évidence par des essais sur animaux. Un autre sous-groupe important de composés de la formule II sont ceux qui répondent à la formule générale sui- vante dans laquelle R5 et X1 possèdent les significations précitées ainsi que leurs dérivés non toxiques. Un exemple d'un composé de formule V est constitué par l'acide 7ss-(2-amino-2-phénylacétamido)-3-(3-oxobutyl)céph3-èm-4-carboxylique de formule L'acide 7ss-(D-2-amino-2-phénylacétamido)-3-(3-oxobutyl)céph-3-èm-4-carboxylique est un antibiotique à large spectre actif contre des organismes Gramspositifs et Gramnégatifs, comme on peut le mettre en évidence par des essais in vitro. Les composés de formules IV et VI exercent une activité contre les organismes suivants ç Staphylococcus aureus, E. coli, Proteus mirabilis, Klebsiella aerogenes, Hafnia, Aerobacter cloacae et S. tvohimurium. Un autre exemple d'un composé de formule V est constitué par l'acide 3-(3-oxobutyl)-7ss-(2-thiénylacétamido)- céph-3-èm-4-carboxylique et ses dérivés non toxiques Ce composé est un antibiotique à large spectre actif contre toute une gamme doorganismes Grampositifs et Gram-négatifs, comme on peut le mettre en évidence par des essais in vitre Une importante série de composés apparentés à ceux des formules III, IV et VI, est constituée par les substances dont la position 7 comporte le groupe suivant 0 1 -P6 H R6 t ~ R7 dans lequel Ro et R7 qui peuvent être identiques ou différents, sont des radicaux alkyle inférieurs (C1 489 en particulier méthyle le ou éthyle, ou des formes isomères de ces radicaux9 et leurs sels avec des bases Des sels que l'on peut former à partir des composés selon la présente invention englobent (a) des sels avec des bases inorganiques9- tels que des sels 'de métaux alcalins, par exemple-, de sodium et de potassium, de métaux alcalinozterreuxp par exemple, de calcium et des sels avec des bases organiques, par exemple, des sels avec la procaine et la dibenzyléthylène dlamine et (b) des sels d'addition d'acides, par exemple, des sels d'addition avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, nitrique, phosphorique, toluène-p-sulfonique et méthanesulfonique.Les sels en question peuvent également se présenter sous la forme de résinates, formés avec, par exemple, une résine de polystyrène contenant des groupes amino, amino quaternaire ou acide sulfonique, ou une résine contenant des groupes carboxyle, par exemple, une résine dSacnde polyacryli que. La résine peut, si on le souhaite être réticulée, par exemple, elle peut être un copolymère- de styrène et de divinylbenzène contenant les substituants appropriés. Selon une autre de ses caractéristiquesS la présente invention concerne aussi un procédé de préparation d'un composé de formule dans laquelle R1 est un groupe acyle carboxylique; R2 et R3, qui peuvent être identiques ou différents, sont choisis parmi l'hydrogène, les radicaux alkyle inférieure phényle, phényle substitué, alcoxy inférieur carbonyle9 alkyl inférieur carbo- nyle, mono- ou di-aryl alcoxy inférieur carbonyle, aryl alkyle -'inférieur QU cycloalkyle en C5 ou C6 et R4 est'choisi parmi l'hydrogène, les radicaux alkyle inférieurs, phényle phényle substitué, aryl alkyle inférieur ou cycloalkyle en C5 ou C6, ainsi que des dérivés non toxiques de ces composés, procédé caractérisé en ce que (A) on acyle un composé de formule dans laauelle R8 est de l'hydrogène ou un groupe Bloquant la fonction carboxyle, Z est > S, ou (a ou ss) et R2, R3 et R4 possèdent'les significations précitées9 à l'aide d'un agent acylant correspondant à l'acide R10H où R1 possède les significations précitées ou (B) on fait réagir un composé de formule dans laquelle R1, R8 et Z possèdent les significations précitée et X est du chlore, du brome ou de l'iode, sur une énamine de formule dans laquelle R2 R3 et R4 possèdent les significations pré citées et les groupes R9, qui peuvent être identiques ou diffé- rents, sont des groupes alkyle inférieur ou un groupe alipha- tique bivalent (de préférence en C4 ou C5) qui forme un noyau hétérocyclique avec l'atome azote voisin et on met le mélangc réactionnel obtenu en contact avec un milieu aqueux, par exemple l'eau ou (C) on fait réagir un composé de for-mule dans laquelle R1, R8 Z et X possèdent les significations précitées9 sur un anion que l'on peut représenter par un carbanion de formule suivante dans laquelle Ç-) R2 e C CO R4 R2 R R3 et R4 possèdent les significations précitées, après quoi, (D) si cela. se révèle nécessaire on effectue les réactions suivantes : (i) décarboxylation d'un composé dans lequel R3 est un groupe alcoxy inférieur carbonyle ou un groupe mono ou diarylalcoxy inférieur carbonyle, (ii) transformation d'un isomère A2 en l'isomère A3 souhaité, (iii) élimination de tous les groupes protégeant de quelconques groupes amino ou carboxyle et (iv) réduction d'un composé dans lequel Z est de façon à former le composé souhaité où Z est > S. Pour des raisons de simplicité, le groupe sera représenté dans la suite du présent mémoire par le symbole Q-. L'invention sera à présent décrite plus en détail en se référant aux réactions (A), (B) (C) et (D) susmention- nées. (A) Acylation Ltacylation peut s'effectuer à l'aide de importe quel agent d'acylation convenable, tel que, par exemple, un halogénure d'acide (par exemple, le chlorure ou le bromure), un anhydride ou un anhydride mixteS par exemple, avec 1'acide pivalique ou formé avec un haloformiate, par exemple, un haloformiate d'alkyle inférieur, ou un azide ou ester actif; on peut aussi utiliser l'acide lui-même conjointement avec un agent estérifiant, par exemple le carbonyldiimidazole ou un carbodiimide, tel que le N,N'-diéthyl, dipropyl-, ou diisopropylcarbodiimide, ou, de préférence, le N,N'-=dicyclohexyl-.carbo diimide. Le composé de céphalosporine peut s'utiliser sous forme de composé 4-COOH libre ou sous la forme qui comprend un groupe de blocage en position 4, par exemple, un ester avec un alcool ou un phénol que l'on peut aisément séparer, par exemple, par hydrolyse ou réduction au cours d'une étape ultérieure de la réaction9 ou encore9 sous la forme d'un sel d'addition avec un acide9 par exemple, avec l'acide nitrique ou un acide hydrocarbyl sulfonique, du composé 4-COOH libre ou de son ester. Comme exemples d'acides hydrocarbyl sulfoniqueF on peut citer les acides alkylbenzène sulfoniques, par exemple9 l'acide ptoluène sulfonique et les acides alcane inférieur sulfoniques, par exemple9 l'acide méthane sulfonique. Le groupe protecteur de la fonction 4-carboxyle peut être formé avec un alcool (aliphatique ou araliphatique), un phénol, un silanol, un stannanol ou un acide que l'on peut aisément séparer au cours d'une étape ultérieure de la réaction. Les esters appropriés englobent par conséquent des composés contenant, à titre de groupe 4-ester, un radical choisi parmi la liste de radicaux suivante qui ne prétend pas être une liste exhaustive de tous les groupes ester possibles (i) -COOCRaRbRc où au moins un des substituants Ra, Rb et R c est un donneur d'électrons par exemple, les radicaux p-méthoxyphényle, 294 ,6-triméthylphényle, 9-anthryle, méthoxy, acétoxy, tétrahydrofur-2-yle, tétrahydropyran-2-yle ou fur-2-yle. Les substituants Ra, Rb et R c résiduels peuvent être de l'hydrogène ou des groupes substituants organiques Des groupes ester appropriés de ce type, englobent les radicaux p-méthoxybenzyloxy carbonyle et 2,4,6-triméthylbenzyloxycarbonyle. (ii) -COOCRaRbRc où au moins un des substituants Ra, Rb et R c est un groupe électrophile, par exemple, benzoyle, p-nitrophényle9 4-pyridyle, trichlorométhyle, tribromométhyle ,iodométhyle, cyanométhyle, éthoxycarbonylméthyle, arylsulfonylméthyle, 2-diméthylsulfoniuméthyle, o-nitrophényle ou cyano. Les substituants R , R b et R c résiduels peuvent être de l'hydro- gène ou des groupes substituants organiques Des radicaux ester appropriés de ce type, englobent les groupes suivants o benzoyle méthoxycarbonyle, p-nitrobenzyloxycarbonyle, 4-pyridylméthoxy- carbonyle, 2,2 ,2-trichloréthoxycarbonyle et 292,2-tribromo- éthoxycarbonyle (iii) -COOCRaRbRc où au moins deux des substituants Ra; Rb et R c sont des groupes hydrocarbyle tels que des radicaux alkyle, par exemple, méthyle ou éthyle ou aryle, par exemple9 phényle et le substituant Ra9 Rb ou R c résiduel, s'il existe, est de l'hydrogène.Des radicaux ester appropriés de ce type englobent les groupes suivants ç t-butyloxycarbonyle9 t-amyloxycarbonyle, diphénylméthoxycarbonyle et triphénylméthoxycarbonyle, (iv) -COORd où le substituant Rd est un radical adamantyle 2 benzyloxyphényle 9 4-méthylthiophényle ou tétrahydropyran-2- yle. Les esters silyliques peuvent se préparer de manière commode à partir d'un halosilane ou d'un silazane-de formule R34SiX; R24SiX2; R34Si.NR24; R34Si.NH.SiR34; R34Si.NH.COR4; R34Si.NH.CO.NH.SiR34; R4NH.CO.NR4.SiR34; ou R4C(OSiR34) : NSiR34 où X est un halogène et les divers substituants R4, qui peuvent être identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux alkyle, par exemple9 méthyle, éthyle, npropyle, isopropyle; aryle, par exemple, phényle; ou aralkyle, par exemple, benzyle. Des dérivés préférés de silanols sont des chlorures de silyles tels que, par exemple, le triméthylchlorosilane et le diméthyldichlorosilane. Les groupes carboxyle peuvent être régénérés à partir d'un ester selon n'importe lequel des procédés habituels; par exemple, une hydrolyse catalysée par une base ou un acide (en particulier pour les esters silyliques et stannyliques) est dans l'ensemble applicable aussi bien que le sonates hydrolyse ses à catalyse enzymatique; cependant, des mélanges aqueux peuvent être de médiocres solvants pour ces composés et peuvent provoquer l'apparition d'isomérisation, de réarrangement ou transpositions, de réactions secondaires et d'une destruction générale, si bien que des procédés spéciaux peuvent être souhaitables.Cinq procédés convenables d'estérification sont les suivants (i) Réaction avec des acides de Lewis o des acides de Lewis appropriés à la réaction avec les esters sont l'acide trifluoracétique, , l'acide formique l'acide chlorhydrique dans de l'acide acétique, le bromure de zinc dans du benzène et des solutions ou suspensions aqueuses de composés mercuriques. La réaction avec l'acide de Lewis peut s'effectuer par l'addition d'un com posé nucléophile, tel que l'anisole. (ii) Réduction : des systèmes convenant pour effectuer la réduction sont les suivants : zinc/acide acétique, zinc/acide formique, zinc/alcool inférieur, zinc/pyridine, charbon de bois palladié et hydrogènes électrolyse, et sodium et ammoniac liquide. (iii) Attaque par des composés nucléophiles o des composés nucléophiles convenables sont ceux contenant un atome d'oxygène ou de soufre nucléophile, par exemple, des alcools, des mercaptans, des thiocyanates et l'eau. (iv) Procédés oxydants : par exemple, qui impliquent l'emploi de peroxyde d'hydrogène et d'acide acétique0 (v) Irradiation. L'acylation peut s'effectuer dans un milieu aqueux, avec un halogénure d'acide, par exemple, dans une solution aqueuse d'une cétone miscible à l'eau, telle que l'acétone, ou dans une solution aqueuse de tétrahydrofuranne, de préférence également en présence d'un agent fixant les acides0 Comme agents fixant les acides appropriés, on peut citer les amines tertiaires, telles que la triéthylamine, le diméthylformamide, la diméthylaniline; des bases inorganiques, telles que le carbonate de calcium ou le bicarbonate de sodium; et des oxirannes qui fixent l'acide halogénhydrique libéré au cours de la réaction d'acylation. L'oxiranne est, de préférence, un oxyde de 1,2-alcylène inférieur, par exemple, l'oxyde d'éthylène ou l'oxyde de propylène. Lors de l'acylation, le pH est, de préférence, maintenu à une valeur allant de 5 à 7 au cours de la réaction que l'on peut mettre en oeuvre à des températures de -30 à +800C, de préférence, de O à 250C. L'acylation peut aussi s'effectuer dans un milieu solvant organique, tel que l'acétate d'éthyle par, par exemple, un chauffage au reflux. L'acylation peut encore s'effectuer à l'aide d'un halogénure d'acide ou d'un anhydride mixte, dans - déa conditions sensiblement anhydres, en phase liquide, dans une base de Lewis inerte (de préférence une base de Lewis comportant un atome d'azote tertiaire)possédant une constante diélectriquèRsupé- rieure à 15 et, de préférence supérieure à 30 et contenant un accepteur d'acide halogénhydrique. La reaction peùt s'effectuer sur le composé 4-COOH libre oev sur un -ester de celui-ci ou sur un sel d'addition avec un acide par exemple9 le toluène sulfonate hydrogéné du composé 4-COOH libre ou de son ester On peut employer un sel d'addition avec un acide de l'ester en question9 dans les conditions anhydres précitées étant donné que le dérivé peut être obtenu avec un rendement élevé à partir de l'étape de N-désacylation (voir ci-desscus) Ensuite9 si on le souhaitez on enlève le groupe ester. L'halogénure d'acide est avantageusement le chlorure ou le bromure. Une autre technique encore pour réaliser l'acylation consiste à utiliser, comme agent acylant un chlorure d9a-amino- arylacétyle ayant le groupe amino libre protégé sous forme d'un sel d'addition avec un acide9 de préférence9 le chlorhydrate Selon une de ses caractéristiques préférées9 l'in- vention a pour objet plus particulier un procédé de préparation de composés de formule dans laquelle RL, R39 R4 et RD possèdent les significations précitées, caractérisé en ce que l'on acyle un composé de for mule (ou un ester, un sel ou un ester sel de celui-ci) avec un composé de formule en présence d'un agent fixant les acides. Des procédés pour effectuer l'acylation dans des conditions sensiblement anhydres sont décrits plus en détail dans le brevet britannique n 1 104 937. De façon générale, on peut mettre en oeuvre des procédés d'acylation connus dans la chimie des peptides. Par exemple, le composé 7-amino (VIII) peut être transformé, par exemple in situ, en composé du type 7-isocyanate analogue, avant de pro- céder à l'acylation avec l'acide R1 OH. (B) Réaction avec des énamines Comme mentionné plus haut, des composés de formule (I) peuvent être préparés en faisant réagir un composé de formule Q - CH2X IX dans laquelle Q et X possèdent les significations précitées, sur une énamine de formule dans laquelle R2, R3, R4 et R9 possèdent les significations précitées et en mettant le mélange réactionnel ainsi obtenu en contact avec un milieu aqueux, commodément un milieu aqueux acide qui détruit également tout excès d'énamine. Les réactions de composés de formule (IX) avec les énamines se déroulent aisément t lorsque X = I. Les 3-halométhylcéphalosporines (IX) peuvent se préparer par halogénation de 1ss-oxyde d'ester d'acide 7ss-acyl- amido-3-méthylcéph-3-èm-4-carboxylique, suivie, si on le souhaite, de la a réduction du groupe 1ss-oxyde comme décrit dans le brevet belge n 755 2560 Des composés du type 3-halométhylcéph 3-ème peuvent également se préparer selon le procédé décrit dans le brevet belge n 719 711. Les composés du type céph2-ème correspondants peuvent se préparer selon le procédé de la de- mande de brevet néerlandaise publiée n 6902013, par réaction d'un composé du type céph-2-èm-3-méthyle avec de la N-bromo succinimideg de façon à obtenir le composé du type céph-2-èm3-bromométhyle. L'énamine peut se former par réaction d'une amine de formule R9sNH avec un composé carbonylé de formule dans laquelle R29 R3 et R4 possèdent les significations précitées. La réaction du composé du type 3-halométhyl céphalosporine sur l'énamine peut s'effectuer commodément en maintenant les réactifs en solution à une température de, par exemple, -80 à +1OO0C, de préférence, de -20 à +9O0C. Les réact-ions sont habituellement terminées en l'espace de 15 minutes à 2O0C. La réaction en question s'effectue avantageusement en utilisant un équivalent molaire de la 3-halométhyl céphalosporine pour 5 équivalents molaires de l'énamine. L'excès d'énamine est rapidement détruit par l'acide après l'achèvement de la réaction initiale. Les milieux réactionnels que l'pn peut employer englobent les nitriles d'acides alcanoiques inférieurs, par exem ple, l'acétonitrile ou le propionitrile; les hydrocarbures halogénés, par exemple, le chlorure de méthylène, le tétrachlorure de carbone, le chloroforme, le bichlorure d'éthylène ou le perchloréthylène; les nitroalcanes inférieurs, par exemple, le nitrométhanè; les composé-s nitro aromatiques, par exemple, le nitrobenzène; les éthers cycliques, par exemple, le dioxanne ou le tétrahydrofuranne; les hydrocarbures aromatiques, par exemple., le benzène ou le toluène; les amides de la formule générale RC.CO*NRd.Re où R c est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone et Rd et Re, qui peuvent.être identiques ou différents, sont chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, ou bien, Rd et R e ensemble forment un groupe aliphatique bivalent qui forme noyau hétérocyclique conjointement avec l'atome d'azote voisin. Comme exemples d'amides de ce type on peut citer les composés suivants N,N-diméthylformamide, N,N diéthylformamide, et N,N-diméthylacétamide. Le déroulement de la. réaction peut être suivi par une chromatographie en couche mince et par des essais spectroscopiques pour le résidu fixé en position 3, par exemple, une nouvelle fréquence carbonylique apparat dans l'infrarouge. Etant donné que deux étapes de réaction sont impliquées, un certain nombre d'essais et d'expériences sont nécessaires pour vérifier l'achèvement de la première réaction avant de procéder à l'addition d'eau ou d'un milieu aqueux. Cependant, dans l'ensemble, étant donné que la première réaction se déroule très rapidement ceci ne pose pas de problèmes compliqués. Le produit de la réaction peut être séparé du mélange reactionnel qui peut contenir, par exemple, de la céphalo sporine non transformée et d'autres substances, selon un certain nombre de procédés englobant la cristallisation, l'ionophorèse, la séparation à contre-courant, la chromatographie sur papier, la chromatographie en couche mince, par exemple, la chromatographie sur des résines échangeuses d'ions ou sur du gel de silice. (C) Réactions avec des carbanions Comme mentionné plus haut, les composés de formule (I) peuvent être préparés en faisant réagir- un composé de formule Q - CH2X IX dans laquelle Q et X possèdent les significations précitées, en particulier sous la forme acide carboxylique libre,. avec un anion ou un composé nucléophile équivalent que l'on peut représenter par un carbanion de formule dans laquelle Rt, RD et R4 possèdent les significations précitées. Les carbanions nécessaires peuvent s'obtenir à partir de l'acide conjugué de formule par traitement avec une base Le carbanion peut être engendré in situ au cours de la mise en oeuvre du procédé selon l'invention, par réaction de l'acide conjugué sur une base, de pré férence, plus forte que le carbanion. Des bases convenables englobent les carbonates, bicarbonates ét hydroxydes de métaux alcalins et de métaux alcalino-terreùx, par exemple, le bicarbonate de sodium ou l'hydroxyde de sodium. D'autres bases que l'on peut utiliser pour former les carbanions englobent les bases conjuguées du sulfoxyde de diméthyle, du diméthylacétamide, du diméthylformamide et de l'hexaméthylphosphoramide; des bases azotées tertiaires, par exemple, la pyridine ou la trialkylamine, telles que la triéthylamine; les dérivés de sodium ou de lithium de l'hexaméthyldisilazanes les hydrures de métaux alcalins, par exemple l'hydrure de sodium; les alcoxydes de métaux alcalins; par exemple, le t-butoxyde de sodium; le triphénylméthyl sodium; les oxydes d'alcylène (par exemple l'oxyde d'éthylène ou ltoxyde de propylène) dont l'action peut être exaltée par des ions halogénure; les ions fluorure dans un solvant rapproprié, On peut également employer des dérivés énoliques contenant du thallium (I) et on considère ces composés comme sources des carbanions souhaités ou de composés nucléophiles équivalents. Bien que le carbanion puisse être engendré avec un équivalent de base, il est préférable d'utiliser environ deux équivalents de base lorsque R8 = H, étant donné qu'à moins que le groupe en position 4 de la céphalosporine de départ soit présent sous forme de -C02 w un équivalent de base est nécessaire pour former le groupement -C02 et un second équivalent est nécessaire pour engendrer le carbanion. Il n'est pas souhaitable d'utiliser plus d'environ trois équivalents de base lorsque R8 = H, étant donné que dans ce cas on se trouve en présence d'anions qui pourraient entrer en compétition avec le carbanion dans le procédé selon l'invention. La réaction peut s'effectuer en agitant les constituants ensemble, par exemple à une température de -80 à +80 C, de préférence, de -10 à +350C. Lorsque la réaction s'effectue à une température à laquelle un ou plusieurs réactifs peuvent se volatiliser, on peut faire usage d'un système fermé. La réaction peut s'effectuer dans un solvant inerte ou relativement inerte, par exemple, un hydrocarbure halogéné, par exemple, le chlorure de méthylène; un hydrocarbure, par exemple le benzène ou le nhexane; un éther acyclique ou cyclique, par exemple, l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne; le sulfoxyde de diméthyle; un amide, par exemple, le diméthylformamide ou le diméthylacétamide ou l'hexaméthylphosphoramide.Le déroulement de la réaction peut se suivre par chromatographie en couche mince ou sur papier et par spectroscopie ultraviolette (en général, le Amax se déplace vers des longueurs d'onde plus élevées à mesure- que la réaction produit des groupes chromophores). Protection de groupes amino. Lorsque le groupe 7p-acylamido contient un groupe amino, il est nécessaire de protéger celui-ci au cours des diverses étapes de réactions Le groupe protecteur en est un qui peut être éliminé par hydrolyse sans affecter le reste de la molécule, en particulier les liaisons lactame et 7p-amido. Le groupe ptecteur d'amine et le groupe estérifiant en position 4-COOH peuvent être éliminés en utilisant le même réactif. Un procédé avantageux consiste à éliminer ces deux groupes lors de la dernière étape de la série de réactions. Les groupes amine protégés englobent les radicaux uréthane9 arylméthyl (par exemple, trityl)amino, arylméthylèneamino9 sulphénylamino ou énamine.Ces radicaux peuvent en général être éliminés par un ou plusieurs réactifs choisis parmi les acides minéraux di lués, par exemple, l'acide chlorhydrique dilué, les acides organiques concentrés, par exemple, l'acide acétique concentrés l'acide trifluoracétique et l'acide bromhydrique liquide à très basse température, par exemple, -80"C. Un autre groupe protecteur convenable est le radical t-butoxycarbonyle qui est aisé ment éliminé par hydrolyse avec un acide minéral dilué, par exemple, l'acide chlorhydrique dilué, ou9 de préférence, avec un acide fort (par exemple l'acide formique, l'acide trifluoracétique ou l'acide fluorhydrique liquide), par exemple à une température de O à 4O0C, de préférence, à la température ambiante (15-25 C).Un autre groupe protecteur convenable est le radical 2,2,2-trihloréthoxycarbonyle qui peut être séparé par un agent tel que le zinc/acide acétique 9 le zinc/acide formique, le zinc/alcools inférieurs ou le zinc/pyridine Le groupe NH2 peut également être protégé sous forme de NH3+ en utilisant l'halogénure d'amino acide sous forme de son halogénhydrate dans des conditions dans lesquelles le groupe amino demeure protoné. Des groupes protecteurs typiques et leurs procédés d'élimination sont illustrés dans le tableau qui suit Type Exemple Nom usuel et procédé usuel analoffue s 1 minatio P Beazyloxycalioxy I /AcOH (pur) UréthanejHNCOCH2Ph nylep p-mlétl CF3COOH (pur) HBr liq. à -S00C Uréthane HNCOC(CH3)3 t-butoxycarbo- acide dil. (HCl) O 0 nyle CF3COOH (pur) --s . ~ . ~ Uréthanne ! Diphénylméthoxy CF3COOH (pur) O H o carbonyle HCl dil. etc. Uréthane HNCO- (1 -adamantyle) 1 -adamantyloxy HCl dil, O carbonyle Aryl- | HNCPh, Trityle . AcOH + H20 méthyle i HCl dil. Sulphé Sulphé- 2 0-nitrophénylsul- HCl dil. H!-S-MM nyle - phényle p-nitro- Nal ou Na2S203 pH 2-4 Enamine | N CH ,3-dicarbonyle 3 \C C 3 R=OEt acétoacétate Acide labile à b , C.-H R=CH3 d'éthyle divers degrés R=CH3 benzoylacétone HCl ou AcOH R=Ph benzoylacétone R R=OMe acétoacétate dil etc de méthyle R=C2H5 propionyl et ncDnl acétone et nombreuses autres -dicétones outres Aryl- . Anile (similaire à méthy- z ,N=CH -dicarbonyle) à lène HOZ partir de salicyl- HCl dil. aldéhyde Acide formique 5-chlorosalicyl aldéhyde 3 5-dichlorosali -cylaldéhyde 2-hydroxy-1 napht aldéhyde 3-hydroxy-pyridine 4-aldéhyde Onium N}3 . Base Uréthane HN,CO.OCH2CC13 I P,P,P-trichlor- Agents réduc éthoxycarbonyle teurs p.e I r | Zn/acide acétique N-désacylation Le produit de (B) ou de (C) peut être N-désacylé pour donner le composé 7ss-amino correspondant où R2, R3, R4 et Z possèdent les significations précitées, ou un dérivé de celui-ci (par exemple, ester, sel ou sel d'ester) et le composé 7B-amino est ensuite acylé avec un agent acylant correspondant à l'acide R1OH où R1 possède les significations précitées. Les sels d'addition avec des acides,par exemple, avec l'acide nitrique ou un acide hydrocarbyle sulfonique, peuvent se former avec le composé 4 COOH libre ou avec un- ester de celui-ci.Comme exemples d'acides hydrocarbyle sulfoniques, on peut citer les acides alkylbenzène sulfoniques, par exemple, l'acide p-toluène sulfonique et les acides alcane inférieur sulfoniques, par exemple, l'acide méthane sulfonique. Des procédés convenables pour N-désacyler des dérivés de céphalosporine ayant des groupes 7p-acylamido sont décrits dans les brevets britanniques n 1 041 985 et 1 119 806; le brevet belge n 719 712 et les brevets Sud Africains n 68/5048 et 68/5327. Un autre procédé de N-désacylation qu'on peut employer est la catalyse par un acide. Par exemple, la N-déformylation dïun groupe 7ss-formamido peut s'effectuer avec un acide minéral à une température de -15 à +1000C, de préférence, de +15 à 40 C. La N-déformylation peut s'effectuer à l'aide d'un acide de Lewis dans un alcanol inférieur, de préférence, dans des conditions sensiblement anhydres. (D) Réactions subséquentes Le procédé selon l'invention produit un composé de formule Si le groupe R) contient un groupe carboxyle estérifié, celui ci peut, si on le souhaite, être désestérifié, par exemple, par hydrolyse, de façon à former un groupe carboxy. L'hydrolyse peut s'effectuer dans des conditions modérées par traitement avec une base ou un acide. Le déroulement de l'hydrolyse peut s'effectuer par chromatographie sur papier. Des composés de formule générale R2 Q-CH2-CH Co-R4 XIV XIV dans laquelle Q, R2 et R4 possèdent les significations précitée peuvent se préparer en décarboxylant un composé de formule générale dans laquelle Q, R2 et R4 possèdent les sïgnifications précitées et R10 est de l'hydrogène ou un alcool ou un reste de phénol. La décarboxylation s' effectue ordinairement à une température de, par exemple, -4O0C à +100 C et peut s'effectuer concomitamment avec la séparation, par exemple, l'hydrolyse, dans le même milieu de réaction, de préférence, à une température de O à 8O0C. Le déroulement de la décarboxylgon peut s'effectuer par une chromatographie en couche mince, une chromatographie sur papier, une spectroscopie de résonance magnétique nucléaire et une estimation du C02 dégagé. [Des composés de formule (XV) dans laquelle R10 = H, peuvent se préparer à partir des nitriles ou esters correspondants, c'est-à-dire des composés de formule générale dans laquelle Q, R2 et R4 possèdent les significations précitées et P est CN ou COOR10 où R10 est un reste d'ester. Les composés de formule (XVI) peuvent à leur tour être préparés par la réaction carbanionique (C) décrite plus haut. Ainsi, un composé de formule Q-CH2X IX dans laquelle Q et X possèdent les significations précitées, peut être mis en réaction avec un carbanion de formule dans laquelle R29 R4 et P possèdent les significations précitées, la réaction étant de préférence effectuée dans des conditions telles que le groupe en position 4 du composé de formule(IX) existe sous forme de CO2 lorsque X=Cl.] Lorsque le composé résultant continent un groupe sulfinyle en position 1, celui-ci peut être réduit par tout moyen convenable.Ceci peut 5V effectuer, par exemple, par ré duction du sel d'acyloxysufonium ou d'alkyloxysu;fonium correspondant, préparé in situ par réaction avec, par exemple, du chlorure d'acétyle dans le cas d'un sel d'acétoxysulfonium, la réduction étant effectuée par9 par exemple, du dithionite de sodium ou des ions iodures, comme dans une solution d'iodure de potassium dans un solvant miscible à l'eau, par exemple, l'acide acétique, le tétrahydrofuranne, le dioxanne9 le diméthylformamide ou le diméthylacétamide.La réaction peut s'effectuer à une température de -20 à +500C, La réduction du groupe 1-sulfinyle peut aussi s'effectuer à l'aide de trichlorure de phosphore ou de tribromure de phosphore dans des solvants, tels que le chlorure de méthylène, le diméthylformamide ou le tétrahydrofuranne, de préférence, à une température de -20 à +5O0C. Lorsque le composé obtenu est un composé du type céph-2-ème, le composé du type céph-3-ème souhaité peut s'obtenir par traitement du premier avec une base, par exemple, une base du type employé pour la formation de carbanions. L'élimination de tous les groupes protégeant de quelconques groupes amino ou carboxyle, peut s'effectuer de la façon décrite plus haut. Administration Les composés selon la présente invention peuvent être introduits dans des compositions convenant à l'administration de toute manière convenable9 d'une manière analogue à celle pratiquée pour d'autres antibiotiques et la présente invention englobe les compositions pharmaceutiques contenant au moins un composé de formule I ou un dérivé non toxique de celui-ci, par exemple, un sel (comme précédemment défini) convenant à l'usage en médecine humaine ou vétérinaire. Ces compositions peuvent se présenter pour l'utilisation d'une manière classique. à l'aide de tous les excipients ou véhicules pharmaceutiques nécessaires. L'invention a par conséquent pour objet des compositions pharmaceutiques caractérisées en ce quelles contiennent un composé de formule I ou un dérivé non toxique de celui-ci (comme précédemment défini)9 en association avec un excipient ou véhicule pharmaceutique. Les compositions peuvent se présenter sous une forme convenant à l'absorption dans le tractus gastro-intestinale Des comprimés et des capsules convenant à l'administration orale peuvent se présenter sous forme de doses unitaires et peuvent contenir des excipients classiques, tels que des agents liants9 par exemple, le sirop, la gomme d'accacia, la gélatine, le sorbitol la gomme adragante ou la polyvinylpyrrolidone; des charges par exemple, le lactose, le sucre, 11 amidon de malus, le phosphate de calcium, le sorbitol ou la glycine; des lubrifiants, par exemple, le stéarate de magnésium, le talc, le polyéthylène glycol, la silice, des agents de désintégration, par exemple, l'amidon de pommes de terre ou des agents mouillants acceptables, tels que le lauryl sulfate de sodium. Les comprimés peuvent être enrobés selon des procédés bien connus des pharmaciens.Des préparations typiques destinées à être absorbées par la voie orale peuvent se présenter sous la forme d'élixirs, de sirops, d'émulsions, de solutions, de suspensions aqueuses ou huileuses, etc. ou bien peuvent se présenter sous forme d'un produit sec destiné à être reconstitué avec de l'eau ou tout autre véhicule convenable avant l'emploi. Ces préparations liquides peuvent contenir des additifs classiques, comme des agents de mise en suspension, par exemple, le sirop de sorbitol, la méthyl cellulose, le sirop de glucose/sucre, la gélatine, l'hydroxyéthylcellulose, la carboxyméthyl cellulose, le gel de stéarate d'aluminium ou des graisses comestibles hydrogénées; des agents émulsifiants9 par exemple 9 la lécithine, le mono-oléate de sorbitan ou la gomme d'acacia; des véhicules non aqueux qui peuvent comprendre des huiles comestibles, par exemple, l'huile d'amande, l'huile de coprah fractionnée, des esters huileux, le propylène glycol ou l'alcool éthylique; des conservateurs, par exemple, l'acide sorbique ou des p-hydroxybenzoates de méthyle ou de propyle. Dessippositoires peuvent contenir des bases pour suppositoires classiques, par exemple, du beurre de cacao ou un autre glycéride Des compositions convenant à l'injection peuvent se présenter sous la forme de doses unitaires dans des ampoules ou dans des récipients à doses multiples conjointement avec un conservateur additionnel.Les compositions peuvent se présenter sous des formes telles que des suspensions, des solutions, des émulsions dans des véhicules aqueux ou huileux et peuvent contenir des agents de mise en composition, tels que des agents de mise en suspension, stabilisants et/ou dispersants. L'ingrédient actif peut aussi se présenter sous larme d'une poudre destinée à la reconstitution avec un véhicule convenable avant son emploi,par exemple, de l'eau apyrogène stérile. Les compositions peuvent aussi être préparées sous des formes convenant à l'absorption par les muqueuses du nez et de la gorge ou des broches et peuvent commodément prendre la forme de spray pulvérulents ou liquides, d'inhalations, de dragées, de badigeons, etc... Pour la médication des yeux ou des oreilles, les préparations peuvent se présenter sous forme de capsules individuelles, sous forme liquide ou semi-solide, ou bien on peut les employer sous forme de gouttes, etc... Des applications topiquespeuvent être préparées dans des bases hydrophobes ou hydrophiles, sous forme d'onguents, de crèmes, de lotions, de badigeons, de poudres, etc... Pour la médecine vétérinaire, les compositions peuvent, par exemple, se présenter sous forme de préparations intramammaires dans des bases pour action prolongée ou libération rapide de la substance médicamenteuse. Les compositions peuvent contenir depuis 0,1%, de préférence, 10 à 60tu6, de matière active, selon le mode d'adm4- nistration. Lorsque les compositions se présentent sous la forme de doses unitaires, chaque dose contient de 50 à 500 mg d'ingrédient actif. La dose utilisée pour le traitement d'adifl tes humains varie, de préférence, de 100 à 3000- mg, par exemple 1500 mg, quotidiennement, selon le mode et la fréquence d'administration. Les composés selon l'invention peuvent être adminis- trés en combinaison à d'autres agents thérapeutiques, comme des antibiotiques, par exemple, d'autres céphalosporines, les pénicillines ou les tétracyclines. Afin de mieux faire comprendre l'invention, on donne ci-dessous les exemples illustratifs et non limitatifs suivent s dans les exemples, sauf spécification contraire, (1) les spectres ultraviolets (UV) ont été mesurés sur des solu tions dans de l'éthanol; (2) les spectres infrarouges (IR) ontété mesurés dans du Nujol. (3) les pouvoirs rotatoires ont eté déterminés à 193O0, à des concentrations dans la gamme de 0,5 à 1,596, -sous forme de solutions dans du sulfoxyde de diméthyle. Lorsque d'autres solvants ont été utilisés, la même gamme de concentration s'applique; (4) les solutions ont été séchées sur du sulfate de magnésium anhydre; (5) toutes les qualités de gel de silice ont été fournies par la société Merck AG Darmstadt, Allemagne; (6) les spectres de résonance magnétique protonique (PMR) ont été déterminés à 60 ou 100 MHz. Les signes des constantes de couplage (J) n'ont pas été indiqués.Les signaux ont été indiqués sous forme de singlets (s) de doublets (d), de double doublets (dd), de triplets (t), de quartets (q), de double quartets (dq), de quartets AB (AB-q), de quintets (qu) et de multiplets (m). Système A était constitué de n-propanol : eau = 7 : 3 descendant, sur du papier Whatman n 1, à la température ambiante. Système B était constitué de n-butanol : éthanol O eau = 4:1:5, équilibré à la température ambiante, la phase supérieure étant utilisée comme révélateur de manière descendante, en équilibre avec la phase inférieure, sur du papier Whatman n 1 ou 3MM, tamponné à un pH de 6 avec du phosphate biacide de sodium 0,05M. Système C était constitué d'acétate d'éthyle o n-butanol : acétate de sodium O D 1 M, de pH 5 = 8:1:8, équilibré à 380C, la phase supérieure étant utilisée comme révélateur demanere descendante, en équilibre avec la phase inférieure à 38 C, sur du papier Whatman n 1, tamponné à un pH de 5, avec de l'acétate de sodium 0,1M. Le pétrole léger était la fraction ayant un point d'ébullition de 40 à 60 C. Le chlorure de méthylène a été séché sur de l'alumine basique Woelm de qualité I. La chromatographie en couche mince a été effectuée de manière ascendante sur des plaques de silice Merck développées avec un système benzène ç acétate d'éthyle = 4:1, ou dans ces conditions. Système D plaques de Merck GF254+366, avec la phase supérieure de mélange solvant B pour le développement. Système E sur des plaques du système D, avec benzène acétate d'éthyle = 5:1 pour le développement. Système F comme système E, mais avec benzène : acétate d'éthyle = 1:-I, comme solvant. Les abréviations suivantes ont été utilisées pour décrire les aspects des taches : s = forte; m = moyenne; f = feinte ou évanescente, v = très. Les spectres de résonance magnétique nucléaire (NMR) ont été mesurés à 60 et 100 Mhz. Les signes des constantes de couplage n'ont pas pu être attribués. Dans la mesure du possible, les valeurs analytiques pour les solvates ont été confirmées par l'inspection des caractéristiques appropriées dans les spectres. RT ru représente la valeur RF divisée par celle de l'acide 3-acétoxyméthyl-7ss-(2-thiénylacétamido)céph-3-èm-4carboxylique. Les conditions de l'électrophorèse étaient celles décrites par Cocker et colle, J. Chem. Soc. 1965, 5015. Les solutions organiques ont été séchées sur du sulfate de magnésium soumis à une dessiccation. EXEMPLE 1 (a) 3-(2 f méthyl-3-oxopentyl)-7- (2-thiénylacétamido )céph-3-èm- 4-carboxylate de diphénylméthyle Une solution de 3-iodométhyl-7P- (2-thiénylacétamido )- céph-3-èm-4-carboxylate de diphénylméthyle (8 g, 12,8 mmoles), dans du benzène sec (150 ml) a été traitée par de la N-(pent-2ényl)-pyrrolidine (8 ml, -environ 4 équivalents) fratchement distillée après 2 minutes à la température ambiante, par un mélange d'acide acétique glacial (25 ml) et d'eau (140 ml), ce second traitement étant suivi d'un troisième traitement à l'acétone (75 ml). On a secoué le mélange jusqu'à ce que toute l'huile fût dissoute, si bien que la couche organique se sépare la couche aqueuse étant alors extraite par de l'acétate d'éthyle.Les extraits organiques ont été réunis, séchés par passage à travers le sulfate de magnésium et leur volume a été réduit jusqu'à 25 ml. Cette solution a été chromatographiée sur du gel de silice 0,05-0,2 mm dans du benzène-acétate d'éthyle (10:1) et les fractions contenant une substance donnant une tache par chromatographie en couche mince (gel de silice GF254 dans du benzène - acétate d'éthyle, 501), RF environ 0,4, ont été réunies et évaporées de façon à donner une mousse (4,8 g, 60%). Cette mousse a été dissoute dans de méthanol, solution dont on a séparé l'ester diphénylméthylique sous forme de prismes incolores (1,5 g, 20%), P.F. 147 - 150 , [&alpha;]D + 260 (tétrahydrofuranne), kinfl 258 nm ( 6.200), $ max (CHBr3) 3680 (H20) 3380 (NH), 1770 (p-lactame), 1715 (COOR), 1700 (C=O), et 1670 et 1505 cm-1 (CONH), N.M.R. (CDCl3)t 2,68 ((Ph)2CH-), 3,08 à 2,73 m proton 3, 2-thiényle), 3,09 (Ph2CH-), 3,32 (NH), 4,28 (dd, 7-H), 5,10 (d J = 4,5 Hz, 6-H), 6,18 (2-thiénylméthyle), 6,68 et 6,93 (AB-q J = 18 Hz, 2-H) 7,2 - 7,8 (enveloppe proton 5), CH2CH(CH3) COCH2CH3), 9,04 (CH2CH3), et 9,14 ( > CH.CH3), (trouvé : C 64,2; H 5,3; N 4,5; S 10,7 C33H32N2O5S2.1/2 H20 exige ss C 64,2; H 5,5; N 4,7; S 10,7%). (b) 3-(2-#-méthyl-3-oxopentyl)-7ss-(2-thiénylacétamido)-céph- 3-èm-4-carboxylate de sodium Une solution de 3-(2-méthyl-3-oxopentyl)-7ss-(2 thiénylacétamido)céph-3-èm-4-carboxylate de diphénylméthyle (2 g, 3,4 mmoles) dans de l'acide trifluoracétique (8 ml) et de l'anisole (3 ml) a été laissée au repos à la température ambiante pendant 5 minutes et les réactifs ont ensuite été chassés sous pression réduite On a dissous la gomme dans de l'acétate d1éthyle et on a versé la solution dans du pétrole léger (P.E. 60 à 800C). On a dissous le solide jaune pale dans de l'acétate d'éthyle (5 ml) et de l'éther (20 ml) et on a traité la solution par du 2-éthylhexanoate de sodium à 10% dans de l'acétone (5 ml).Le sel de sodium se sépara sous forme d'un solide amorphe jaune pâle (700 mg, 46%), [&alpha;]D + 65 (H2O), #max (H2O) 234, 260 nm (# 13.200 et 7.900 respectivement), max 3450 (H20), 3290 (NH), 1764 (p-lactame), 1700 (C=0), 1680 et 1540 (CONH), et 1600 cm-1 (COO-), NMR (D20)DX 2,65 à 2,98 m proton 3, 2-thiényle), 4,48 (d, J = 4,5 Hz, 7-H), 4,98 (d, 6-H) 6,13 (2-thiénylméthyle), 6,49 et 6,90 (AB-q, J = 18 Hz, 2-H), 6,91 à 7,82 (enveloppe proton 5; CH2CH(CH3) COCH2CH3), 8,92 ( > CHCH3), et 9,05 (CH2CH3) (trouvé : C 47,2; H 4,9; N 5,5; S 13,3. C19H21N2NaO5S2.2H2O exige : C 47,5; H 5,2; N 5,8; S 13,4%). RF 0,43 (système B), 0,62 (système C). EXEMPLE 2. (a) p-toluène sulfate hydrogéné de 7ss-amino-3-(2-#-méthyl-3- oxopentyl)céph-3-èm-4-carboxylate de diphénylméthyle. Une solution de 3-(2 #-méthyl-3-oxopentyl)-7ss-(2 thiénylacétamido)céph-3-èm-4-carboxylate de diphénylméthyle (1,6 g, 2,72 mmoles) et de pyridine (2,7 ml, 33,5 mmoles) dans du chlorure de méthylène (30 ml) a été refroidie jusqu'à -10 C et traitée par une solution de pentachlorure de phosphore (1,7g 8,15 mmoles)- dans du chlorure de méthylène (35 ml), en l'espace de 15 minutes. La solution a été agitée à -120C pendant 45 minu tes. On a ajouté du méthanol (27 ml) à un débit tel que la température ne dépassât pas -10 C et,l'addition terminée, on a permis à la température de s'élever jusqu'à 20 C.Après un repos de 3 heures, on a refroidi la solution jusqu'à 0 C et on l1a traitée par de l'eau (30 ml) sous agitation vigoureuse, On a laissé la température revenir à 200C et a poursuivi l'agitation pendant 30 minutes La couche organique a été séparée et lavée avec du bicarbonate de sodium aqueux et ensuite séchée et évaporée. On a traité une solution de la gomme dans de l'acétate d'éthyle (20 ml) et de l'éther (30 ml) par de l'acide p-toluène- sulfonique hydraté (0,6 g, 3,2 mmoles) dans de l'acétate d'éthyle (10 ml).Le toluènesulfonate se sépara sous forme d'aiguil- les incolores (1,21 g, 69,5%), P.F. 174-176 (décomp), [&alpha;]D + 5 (CHCl3), #max 259 nm (# 6.800, &gamma;max 1778 (ss-lactame), 1718 (COOH), et 1703 cm-1 (C=O), résonance magnétique nucléaire(NMR) (sulfoxyde de diméthyle d6)# 2,60 (Ph2CH-), 2,47 et 2,86 (p CH3.C6H4SO3-), 3,07 (Ph2CH), 4,68 (dd, 7-H), 4,86 (d, J = 4,5 Hz 6-H), 6,42 (large s, 2-H), 7,2 - 7,6 (enveloppe proton 5, CH2CH(CH3)COCH2CH3), 7,70 (p-CH3C6H4-), 9,10 (CH2CH3), 9,14 ( > CHCH3) (trouvé o C 61,8; H 5,7; N 4,2; S 10,2. C33H36N207S2 1/2 H20 exige : C 61,4; H 5,8; N 4,3; S 9,9%). (b) Trifluoracétate d'acide 7ss-(D-&alpha;-aminophénylacétamido)-3 (2 #-méthyl-3-oxopentyl)-céph-3-èm-4-carboxylique Une solution de N-(t-butoxycarbonyl)-D-phénylglyci- ne (0,93 g, 3,86 mmoles) dans du tétrahydrofuranne a été refroidie jusqu'à -60C et traitée par de la triéthylamine (0,55 ml, 3,86 mmoles), ce traitement etant suivi d'un traitement au chloroformiate d'isobutyle (0,53 g, 3,86 mmoles), la température étant maintenue en dessous de 60C. Après 30 minutes, don a -é- paré le chlorhydrate de triéthylamine et on a ajouté le filtrat à une solution de p-toluènesulfonate hydrogéné de 7ss-amino-3-(2-@ méthyl-3-oxopentyl)céph-3-èm-4-carboxylate de diphénylméthyle (1,6 g, 2,5 mmoles) dans de l'acétonitrile (10 ml) et du N,N- diméthylacétamide 5 ml). Après 30 minutes on a chauffé l'acé- tonitrile sous pression réduite. On a dissous le résidu dans de l'acétate d'éthyle, on a procéda à un lavage de la solution avec du bicarbonate de sodium en solution aqueuse et avec de l'eau pour terminer par un séchage et une évaporation de la solution en question.On a traité la gomme par de l'anisole (4 ml) et de acide trifluoracétique (10 ml) et aprés 5 minutes cn a chassé les réactifs sous pression rédu@te. On a m@s l'hui.le ré-siduelle en suspension dans de l'eau (50 ml) et on l'a traitée par de l'Amberlite LAl (OAc-) dans de l'éther (10%, 50 ml). Après agitation9 on a séparé la couche aqueuse et on l'a lavée avec de l'éther et de l'acétate d'éthyle et on l'a ensuate liophilisée de façon à obtenir le compose indiqué dans le titre sous forme d'un solide jaune paie (0,92 g 85%), [&alpha;]D + 750 (acétone:eau = 1:1), #max (H2O) 261 nm (@ 7.100), #max 1756 (Slactame), 1680 (CONH), 1620 cm@@ (COO-), NMR (D2O), # 2,50 (C6H5), 4,39 (d, J = 4,5 Hz, 7-H), 4,92 (d J = 4,5 Hz, 6-H), 4,75 (C6H5CH(NH3)), 6,55, 6,92 (AB=q, J = 18 Hz, 2-H) 6,90 à 7,55 (enveloppe proton 5 (CH2CH(CH3)COCH2CH3), 8.96 ( CHCH3), et 9,04 (CH2CH3). RF 0,15 (système B), 0,08 (système C). (c) Acide 7ss-(D-2-aminophénylacétamido)-3-(2-#-méthyl-3-oxo- pentyl)-céph-3-èm-4-carboxylique Une solution de N-(t-butoxycarbonyl)-D-phénylglycine (5,83 g, 22 mmoles) dans du tétrahydrofuranne sec (60 ml) a été refroidie jusqu'à -10 C et traitée par de la triéthylamine (3,05 ml, 22 mmoles),ce traitement étant suiv@ dpun traitement au chloroformiate d'isobutyle (3,004 g, 22 mmoles) dans du tétrahydrofuranne sec (50 ml), la température étant maintenue en dessous de -6 C.On a permis à la température de revenir à 200C et on a agité la suspension blanche pendant 30 minutes On a séparé le chlorhydrate de triéthylamine précipité par filtration et on a ajouté le filtrat, en l'espace de 5 minutes à une solution agitée de p-toluènesulfonate hydrogéné de 7ss amino-3-(2-#-méthyl-3-oxopentyl)céph-3-èm-4-carboxylate de diphénylméthyle (9,11 g. 14,3 mmoles) dans de l'acétonitrîle (60 ml) et du N,N-diméthylacétamide (30 ml).Après 30 minutes, on a chassé les solvants à 400C (2 mm) et on a dissous les résidus dans de l'acétate d'éthyle (250 ml) , On a lavé la solution avec du bicarbonate de sodium en solution aqueuse (2 x 50 ml) de l'eau (2 x 50 ml) et une saumure (50 ml) pour procéder ensuite à un séchage et une évaporation de la solution en question de façon à obtenir une mousse jaune pale (10,68 g) La mousse a été traitée par de l'anisole (20 ml) et de l'acide trifluoracétique (50 ml), etS après 5 minutes. les réactifs ont été chassés à 300C (2 mm)O On a mis l'huile résultante en suspension dans de l'eau (800 ml) et on l'a traitée par de l'Amberlite LA 1 (OAc-) dans de l'éther (10%, 500 ml).Après agitation, on a séparé la matière insoluble (440 mg) par filtration et on a séparé la couche aqueuse pour la laver avec de l'éther (3 x 200 ml) et de l'acétate d'éthyle (3 x 200 ml). On a ensuite liophilisé la couche ainsi lavée de-façon à obtenir un solide jaune pâle (5,74 g).On a trituré cette matière avec de éther (200 ml) de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (5,315 g, 86%) sous forme d'un solide jaune pale [&alpha;]D + 71 (acétoneeau = 1:2), #max (tampon phosphate à pH 6 0v1 M) 262,5 nm (# 6.600), #max 1760 (ss-lactame), 1700 (cétone) et 1600 cm -1 (-CO2), (D2O avec acide trifluoracétique 2,50 (C6H5-), 4,39 (d, J 4,5 Hz, C7-H) 4n92 (d9 J 45 Hz C6-H), 4,75 (Ph CH-), 6,62 et 6,85 AB-q, J 18 Hz, C2-H), 6,90 - 7,60 (CH2 CH(CH3)COCH2CH3), 8,84-9,10 (enveloppe, -COCH2CH3 et > CHCH3). (trouvé : C 56,8; H 5,9; N 6,3; S 6,30 C21H25N305S exige : C 58,5; H 5,8; N 9,7; S 7,4%). EXEMPLE 3 Acide 3-(2-#-éthoxycarbonyl-3-oxobutyl)-7ss-(2-thiénylacétamido)- céph-3-èm-4-carboxylique Une solution d'acétoacétate d'éthyle (17,5 g, 135 mmoles,@ 5 équiv.) dans du tetrahydrofuranne exempt de peroxyde, fraîchement séché (50 ml)9 a été ajoutée goutte à goutte et sous agitation, en dessous de 350C, à une suspension d'hydrure de sodium (3,81 g, dispersion à 45% dans une huile minérale, 71,5 mmoles, 2,7 équiv.) dans du tétrahydrofuranne (10 ml). Après 30 minutes, l'addition est erm.née, on a agité la solution pendant 15 minutes supplémentaires et on l'a ensuite ajoutée goutte à goutte et tout en l'agitant, en l'espace de 25 minutes, à une température inférieure à 17 C, à une solution d'acide 3-chloro-méthyl-7ss-(2-thiénylacétamido)céph-3-èm-4 carboxylique (9,8 g, 26,3 mmoles) dans du tétrahydrofuranne fraîchement séché (150 ml)O On a agité la solution rouge orange pâle à 170C pendant 30 minutes supplémentaires, puis on l'a ajoutée à de l'acide chlorhydrique N (100 ml) On a évaporé le tétrahydrofuranne, on a amené le pH à 8,0 et on a lavé la solution avec de l'acétate d'éthyle. La couche aqueuse a été acidifiée jusqu'à un pH de 2,0 et a été extraite par de l'acé- tate d'éthyle, la solution d'extraction étant lavée, séchée, partiellement évaporée et ajoutée à un grand volume d'essence de pétrole (P.E 60 à 800C) de façon à donner des grumeaux pres que blancs (8,6 g 70%) P.F. 59 à 800 (décomp), [ [&alpha;]D + 360 (CHCl3), #max 238 nm (# 12,000) inflextionà 260 nm ( 6 600);; un échantillon purifié via son sel de sodium avait un P.F. de 1151250 (décomp) #max (phosphate 0,1M, pH6) 236 nm (# 13 800), infle xion à 260 nm (# 8 350) # max (CHBr3), 3400 (NH), 1775 (ss-lactame) 1730 à 1700 (CO2R, CO2H, et COMe), 1680 et 1510 cm-1 (CONH), # (60 MHz, et 100 MHz; D20-NaHCO3) 2,65 à 3,03 (m approx proton 3; 2-thiényle), 4,47 (d proton 1 , J 5 Hz; C -H), 5,0 # d proton 1, J 5 Hz; C6-H), 5,85 ( m proton 2;OCH2-Mé), 6,12 (s proton 2; CH2-CO), 6,49, 6,45 et 6,85 (protons 2, 2 AB-q superposés, J 17 Hz; C2-CH2) 6,72, 6,78 et 7,39 (deux AB-q superposés, J 14 Hz; C3-CH2) 7,71 et 7,74 (protons 3, deux s; COMe), 8,76 (protons 3, 2 t, J 7 Hz, séparés par environ 0,5 Hz; O-CH2-CH3), (trouvé : C 51,7; H 5,0; N 5,6; S 13,2 et 13,1.C20H22N2O7S2 (466,53) exige C 51,5; H 4,9; N 6,0; S 13,75%), Rf 0,6 (système C 0,2 mg de charge), 0,6 (système B, 0,2 mg de charge), 0,45 (système D, 0,1 mg de charge)0 Le composé donnait une teinte brun rouge avec du chlorure ferrique à 1% dans du méthanol0 EXEMPLE 4 (a) 3-(3-oxobutyl)-7ss-(2-thiénylacétamido)céph3-èm-4-carboxylate de diphénylméthyle. De l'acide 3-(2#-éthoxycarbonyl-3-oxobutyl)-7ss- (2-thiénylacétamido)céph-3-ém-4-carboxylique (693 g)a été dissous dans de l'eau (100 ml) contenant du carbonate de potassium (6,5 g) et maintenu à 500C pendant 5 heures, période au bout de laquelle la chromatographie sur papier montrait une consommation pratiquement totale de la matière de départ (système C, produit, Rf 0,25, matière de départ, Rf 0,6)o La solution rouge a été lavée avec de l'acétate d'éthyle, acidifiée jusqu'à un pH de 1,5 et extraite par l'acétate d'éthyle , solution d'extraction que l'on a lavée avec de l'eau et séchée et évaporée de façon à donner une mousse (4,0 g )o Une solution de la mousse dans-le tétrahydro furanne fratchement séche (40 ml) a été estérifiée avec du diphényldiazométhane (3 g) dans de l'essence de pétrole (P.E. 60-80 , 30 ml) en l'espace de 16 heures à 22-25 C. On a ensuite évaporé les solvants et on a dissous l'huile pourpre dans de l'acétate d'éthyle pour l'ajouter ensuite à un excès d'essence de pétrole de façon à. obtenir une poudre de teinte havane (4,98 g). Cette poudre a été chromatographiée sur une colonne de gel de sili ce (0,05 à 0,2 mm) de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (1,8 g, rendement de 24% sur la base du produit de l'exemple 3). Un échantillon de produit a été cristallisé dans de l'acétate d'éthyle sous forme de prismes , P.F. 157 à 1590 (décomp), [&alpha;]D + 4,3 tétrahydrofuranne), #max 235 nm (# 13 300) et inflexion à 260 nm (# 7 î00), # max (CHBr3) 3420 (NH) 1780 (ss-lactame), 1715 (CO2R et COMe) et 1680 et 1510 cm-1 (CONH #max 3310 (NH) 1755 (ss-lactame), 1715 et 1705 (CO R et COMe) 1670 et 1525 cm-1 (amide), U (CDCl3), 2,6 à 3,1 (m, 2-thiényl), 3,14 (s proton 1, CHPh2), 3,6 (d proton 1, J 9Hz, CONH), 4,25 (C(7)-H, dd, J 5 et 9 Hz), 5,1 (C(6)-H, d, J 5 Hz) 6,18 (s proton 2, CH2CO), 6,56 , 6,82 (C(2)-CH2, AB-q, J 18 Hz), 7,2 à 7,7 (m proton 4, éventuellement réseau A2B2; 3-CH2.CH2 = CH), 7,98 (s proton 3, COMe), la deutération changea seulement les signaux pour le NH amide et H-7; lixiviation du premier et réduction du second en un d (trouvé : C 64,1; H 5,1; N 4,6; S 11,8; C30H28N2 5S2 exige : C 64,3; H 5s05; N 5,0; S 11,4%) Rf0,35 (système E) (b) 7ss-amino-3-(3-oxobutyl)céph-3-èm-4-carboxylate de diphénylméthyle, sel avec l'acide p-toluène sulfonique0 Une solution de l'ester (de l'exemple 4a, 1,33 g) dans du chlorure de méthylène sec (25 ml) a été traitée par de la pyridine (2,4 ml,2,35 g, 29,8 m moles) et refroidie jusqu'à -20 C.Du pentachlorure de phosphore (1,46 g, 7,0 mmoles, 2,9 équiv. ) a été ajouté en 6 fractions en l'espace de 13 minutes, la température demeurant en dessous de -2O0C. La suspension orange pale a été rapidement séchée jusqu'à OOC, agitée pendant 15 minutes, refroidie jusqu'à -350C et traitée par du méthanol froid (25 ml) à une température inférieure à -30 C. La solution a été chauffée jusqu'à OOC en l'espace de 15 minutes kbain de glace) , puis jusqu'à 200C et agitée pendant 3 heures et 20 minutes. On l'a ensuite refroidie jusqu'à 0 C et agitée avec de l'acide chlorhydrique 2N pendant une heure, tout en la chauffant jusqu'à 25 C.La couche organique a été lavée avec de l'acide chlorhydrique, de l'eau, du bicarbonate de sodium, de l'eau et de la saumure et séchée et évaporée La gomme a été dissoute dans de l'acétate d'éthyle (5 ml) et ajoutée à une solution d'acide ptoluène sulfonique (420 mg) dans de l'acétate d'éthyle (5 ml). La solution a été réfrigérée et additionnée éther (10 ml) sous agitation0 Après avoir poursuivi l'agitation pendant deux heures , on a obtenu un solide cristallin blanc (513 mg, 35ss) P.E. 131 à 139 C (décomp), #max 260 nm (# 6 450), #max (CHBr3) 1788 (ss-lactame), 1715 (CO2R), 1230 cm-1 (CO2R), # (CDCl3 100 MH z) 2,26 et 3,0 protons 4, 2 d, J 7 Hz; Me C6H4-), 2,75 ( s proton 10, Ph2) 3,19 (s proton 1, CH.Ph2), 5p17 (s proton 2, C (7)H et C(6)H)s 6,61 et 7,35 (C(2)-CH2; AB-q, J 17 Hz), 7,2 à 7,8 (m, -CH2-CH2-CO), 7,79 (s approx. proton 3; COMe) 8,09 (s proton 3, C6H4o Me), Rf 0,3 (système F). (c) Acide 7ss-(D-2-aminophénylacétamido)-3-(3oxobutyl)céph-3-èm-4-carboxylique sel avec l'acide trifluoracétique Une solution de N-t-butoxycarbonyl-D-phénylglycine (2,735 g; 10,8 mmoles, 3,5 équiv.) dans du tétrahydrofuranne sec (20 ml), à -10 C, a été traitée par de la triéthylamine (1,54 ml, 1,11 g, 11 mmoles) dans du tétrahydrofuranne séché (10 mi) Du chloroformiate d'isobutyle (1,45 g, 10,5 mmoles) a été ajouté et la suspension a été agitée à 20 C pendant 30 minutes On l'a ensuite filtrée et ajoutée à une solution de l'aminoester (préparé de la façon décrite à l'exemple 4b, 1,82 g, 3 mmoles) dans de l'acétonitriîe (12 ml) et du N,N-diméthylacétamide) (4 ml) pour poursuivre ensuite l'agitation à 20 C pendant 30 minutes On a ajouté du bicarbonate de sodium (excès) et on a agité l'é- mulsion pendant une heure0 On a ajouté de l'acétate d'éthyle et on a lavé le tout avec du bicarbonate de sodium, de l'eau et de la saumure, La solution a été séchée, évaporée et le résidu (2,65 g) a été chromatographié sur du gel de silice (0,02 à 0,5 mm) de façon à obtenir 1,6 g d'une mousse chromatographiquement homogène0 La mousse a été dissoute dans de l'anisole (1,5 ml) et de l'acide trifluoracétique (t ml) et, après 4 minutes à 200C, on l'a évaporée à 20 C t 2 mmO De l'acétate d'éthyle (2 ml) a été ajouté et le mélange a été trituré avec de l'éther de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (905 mg, rendement 60% sur la base du 7-aminoester), sous forme d'un solide jaune pâle , P.F. 115,5 à 13600 (décomp0), [&alpha;;]D + 69 #max (phosphate 0,1M, pH 6) 261 nm (# 7 800) # max 1780 (ss-lacta- me), 1720 à 1680 (CO2H, F3C.CO2- , CONH), 720 cm-1 (Ph), # (D2O contenant F3CCO2H) 2,5 (s proton 5, Ph), 4,38 (C(7)-H, d, J 4 Hz), 4,79 (s proton 1, Ph2CH(NH3)CO), 4,97 (C(6)-H, d, J 4 Hz), 6,52 et 6,85 (C(2)-CH2, AB-q J 18 Hz), 7,2 à 7,5 (m proton 4, 3-CH2-CH2-CO-), 7,84 (s proton 3, COMe), de l'acétate d'éthyle (approx 0,1 mole) était également présent. RT 0,25 (système C) RT 0,5 -système B), Rf 0,1 (système D)o Le produit se déplaça avec une charge positive nette à un pH de 1,9 EXEMPLE 5 Acide 3(3(oxobutyl)-7ss-(2-thiénylacétamido)-céph-3-èm-4-carboxylique. Une solution d'acétoacétate de diphénylméthyle (810 mg, 3,1 mmoles dans du tétrahydrofuranne exempt de peroxyde, fraîchement distillé (6 ml) a été ajoutée à de l'hydrure de sodium (142 mg d'une suspension à 45%, 2,65 mmoles) de façon à obtenir une solution claire de teinte jaune pale que l'on a ajoutée en l'espace de 5 minutes et sous agitation à une solution d'acide 3-chloro-méthyl-7ss-(2-thiénylacétamido)-céph-3-èm-4carboxylique (383 mg, 1,01 mmole) dans du tétrahydrofuranne (4 ml)O Après l'addition d'environ la moitié du réactif , le mélange réactionnel a formé un gel, On a ajouté 2 ml supplémentaires de tétrahydrofuranne et l'addition a été terminée sous agitation vigoureuse0 La teinte vira du jaune à l'orange.Après 30 minutes à 25 C, la solution rouge a été versée dans un excès d'acide chlorhydrique [ la chromatographie en couche mince (T.L.C. (système D; nouvelle tache, Rf 0,55) montrait une réaction pratiquement complète après 5 minutes 70 On a évaporé le tétrahydrofuranne et on a réparti le produit réactionnel entre de l'eau et de l'acétate d'éthyle à un pH de 8 La couche organique a été lavée , séchée et concentrée et ajoutée goutte à goutte à du pétrole léger (P.E. 60 à 800C) , de façon à obtenir une poudre de teinte jaune pale (A) (254 mg), le pétrole contenait principalement de 1'acétoacétate de diphénylméthyle inchangé (n.m.r.,i.r. )O La phase aqueuse a été acidifiée et extraite par de l'acétate d'éthyle , solution d'extraction que l'on a séchée et évaporée de façon à obtenir une huile rouge (100 mg) ne présentant pas de fort maximum à environ 1780 cm 1 (CHBr3) et sans protons avec des valeurs 2 entre 3,8 et 5,4 (usuelles pour ceux du noyau B-lactame) dans son spectre de nOmOrO O La poudre (A) (188 mg) a été dissoute dans de l'anisole (0,2 ml) et de l'acide trifluoracétique (0,8 ml) et, après 4 minutes, la solution a été soumise à une évaporation rotative à 40 C/ 2 mm. L'huile a été répartie entre de l'eau à pH8 et de l'acétate d'éthyle. La couche aqueuse a été acidifiée jusqu'à un pH de 2,0 et extraite par l'acétate d'éthyle , solution que l'on a lavée, séchée et évaporée de façon à obtenir une mousse de teinte havane , Rf 0,9 (m, étalé) 0,29 (s), 0,1 (f) (système C), que l'on a purifiée par chromatographie de préparation sur papier (système C) de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (20 mg),t (D20, avec NaHCO3) 2,6 - 3,1 (m proton 3, 2-thiényle), 4,5 (d proton 1, J = 5 Hz; 7-H), 5,0 ( d proton 1, J = 5 Hz; 6-H), 6,15 (s proton 2, CH2CO), 6,5 et 6,90 ( protons 2, 2 d, J = 18 Hz; 2-CH2), environ 7,2-7,6 (m proton 4, éventuellement réseau A2B2; 3-CH2CH2CO), 7,81 (s proton 3, COMe), Rf 0,29 (système C). EXEMPLE 6 (a) acide 3-chlorométhyl-7ss-(2-thiénylacétamido) céph-3-èm-4-carboxylique. Du 3-chlorométhyl-7ss-(2-thiénylacétamido)céph-3-èm-4-carboxylate de diphénylméthyle (2,223 g; 4,1 mmoles) a été mis en suspension dans de l'anisole (2 ml) et traité par de l'acide trifluora.ctique (8 ml) en l'espace de 4 minutes à 20 C. La solution a été évaporée à 400C/2 mm, de façon à obtenir une huile que l'on a triturée avec de l'acétate d'éthyle et filtrée, de façon à obtenir une solution de teinte jaune pale La solution a été évaporée jusqu'à un volume de 12 ml et ajoutée goutte à goutte et sous agitation à de l'essence de pétrole (500 ml), de façon à obtenir un solide de teinte jaune päle (1 126 g) #max 235nm (E1 cm1% cm 324), 260 nm (E1 cm1% cm 169). Les spectres u,v. et de n.m.r. relatifs à cette matière , montrèrent qu'elle était pure à environ 80%. Une solution du solide jaune dans de l'acétate d'éthyle a été traitée par 5 volumes d'éther La suspension obtenue a été filtrée, décolorée avec du charbon de bois et évaporée jusqu'à un volume de 2-3 ml. De l'éther (1 ml) a été ajout8 et le grattage de la paroi interne du flacon avec une spatule a amorcé la cristallisation d'aiguilles blanches (257 mg) Le filtrat a été ajouté goutte à goutte à de l'essence de pétrole de façon à obtenir un solide (373 mg)O L'échantillon cristallin possédait un P.F. de 40,5-51,5 (déc.) [&alpha;]D - 4,45 (tétrahydrofuranne), #max (tétrahydrofuranne) 269 nm (# 8 600) #max 235 nm (2 9 800) avec une inflexion à 26Q nm (# 3 700) # max 3310 (NH) , 1775 (ss-lactame), 1725 et 1698 (CO2H), 1760-1655 et 1533 cm-1 (CONH), # (CDCl3 avec 2 gouttes DMSO-do; 60 MHz), 1,3 (s approx. proton 1 CO2H), 1,8 ( d proton 2, J = 9Hz; CONH), 2,7 à 3,1 (m proton 3, thiényl), 4,22 ( dd proton 1, J = 5 et 9 Hz; 7-H) 4,99 ( d proton 1, J=5 Hz; 6-H), 5,45 (s proton 2, CH2-Cl), 6,20 (s proton 2, CH2CO), 6,45 (s large proton 2 2-CH2). Un échantillon contenait de l'anisole (0,5 mole, par NMR) (trouvé : C 48,7; H 4,4; N 6,1; Cl 8,8) C14H13ClN2O4S2. 1/2 PhOMe exige : C 49,0; H 4,0; N 6,5; Cl 8,3 %). Il présentait les propriétés chromatographiques : Rf 0,68 (m), 0,45 (m), 0,4 (m), 0,2 (m) (système D); 0,93 (s) , 0,07 (m) (système C); 0,55-0,3 (m), 0,16 (m) (système B)o Le composé était instable dans des solvants aqueux et alcooliques. (b) acide 3-(2-acétyl-3-oxobutyl)-7ss-(2-thiénylacétamido)céph-3-èm-4-carboxylique. De l'acétylacétone (7,223 g, 72,2 mmoles, 5 équiv.) a été dissous dans du tétrahydrofuranne exempt de peroxyde fraichement séché (65 ml) et ajouté lentement, sous agitation, à 300C, à de lthydrure de sodium (1,95 g, dispersion à 45%, 36,7 mmoles, 2,5 équiv.) dans du tétrahydrofuranne fraichement séché (60 ml). La suspension blanche a été ajoutée goutte à goutte.et sous agitation à de l'acide 3-chlorométhyl-7ss-(2-thié- nylacétamido)céph-3-èm-4-carboxylique (5,4 g, 14,5 mmoles) dans du tétrahydrofuranne fraîchement séché (125 ml) en l'espace de 10 minutes à 25 C.Après 90 minutes, le mélange réactionnel a été versé sur de l'acide chlorhydrique N (40 ml) et évaporé de façon à chasser le tétrahydrofuranne De l'acétate d'éthyle a été ajoute et la solution a été lavee à un pH de 8,0. La couche aqueuse a été acidifiée jusqu'à un pH de 2,0 et extraite par de l'acé- tate d'éthyle, solution d'extraction que l'on a lavée , séchée et évaporée de façon à obtenir une mousse (4 g). La mousse en question a été dissoute dans de l'acétone et traitée par du 2éthylhexanoate de sodium (1 équivalent dans de l'acétone; 10 mi;+ L'addition lente d'éther a permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre, sous forme de son sel de sodium , possédant un P0F de 123-130 (décomp.) [&alpha;;]D - 43,8 (eau), ##max (phosphate 0,1M pH6) 236 nm (# 14 000) et 263 nm (# 8000) (l'addition d'une goutte d'hydroxyde de N-sodium donna un nouveau maximum à 312- nm (#10000), qui pourrait être attribué à un énolate chromophore-), # max (CHBr3) 1755 (ss-lactame), 1690 (COMe)amide), 1520 (amide cm (D2O avec NaHCO3) 2,6-3,0 (m proton 3, thiényle), 4,47 (d proton 1 J = 5 Hz; 7-H), 4,99 (d proton 1, J = 5 Hz; 6-H), 6,12 (s proton 2 CH2CO), 6,5 et 6,88 (approx. protons 2, 2 d, J = 18 Hz; 2-CH2), 6,81 et 7,43 (approx. protons 2, 2d, J = 14 Hz; 3-CH2), 7,71 et 7,75 (environ protons 5,5, 2 s, éventuellement 2 groupes COMe, magnétiquement non équivalents) , 7,88 (approx. proton 0,5, éventuellement -C=C-Me de la forme énol)le spectre de NMR dans D 2O était moins clair. Dans du CDCl3, le spectre de l'acide était complexe et a mis en évidence 30 à 40% de la forme énol. (trouvé : C 48,8; H 4,2; N 5,6; Na 5,0; S 13,4. C19H19N2NaO6S2. 1/2H2O exige : C 49,0;H 4,3; N 6,02,Na 4,9; S 13,7 %). Rf 0,43 (système B), 0,13 (f), 0,38 (s) (système C), 0,40 (système D). Le composé a donné une teinte brune avec une solution à 1% de chlorure ferrique anhydre dans du méthanol. EXEMPLE 7 Acide 3-(2 # -t-butoxzrcarbonyl-3-oxobutyl)-76-(2-thiénylacétamido) céph-3-èm-4-carboxylique. Une solution d'acétoacétate de t-butyle (7,914 g, 50 mmoles, 3,4 équiv.) dans du tétrahydrofuranne fraîchement séché (25 ml) a été ajoutée , sous agitation, a moins de 35 OC, à une suspension dthydrure de sodium (1,63 g d'une dispersion à 40%, 27 mmoles, 1,85 équiv. Quantité de matière insuffisante utilisée par erreur; normalement 2,3 à 2,7 équiv. auraient du être employés) dans du tétrahydrofuranne (5 ml) La solution a été agitée à 200C pendant 20 minutes, puis ajoutée goutte à goutte à 200C, à une solution agitée d'acide 3-chlorométhyl-7ss-(2- thiénylacétamido)céph-3-èm-4-carboxylique (5,454 g, 14,6 mmoles) dans du tétrahydrofuranne (85 ml).L'addition a demandé 15 minutes et le mélange réactionnel a été agité pendant 35 minutes supplémen taires , avant d'être versé dans de l'acide chlorhydrique N (50 ml, excès). Le tétrahydrofuranne a été évaporé et la couche aqueuse a été lavée avec de l'acétate drethyle à un pH de 7,8, avant de l'extraire par de l'acétate d'éthyle à un pH de 2,5 La couche organique a été lavée , séchée et évaporée de façon à donner une mousse (4,988 g), que l'on a dissoute dans de l'acétate d'éthyle et ajoutée à un grand -volume d'essence de pétrole (P.E. 60 à 800C) de façon à obtenir le céto-ester sous forme d'une poudre presque incolore (4,084 g , 57%) P.F. 80 à 920 (décomp.) [&alpha;;]D + 25 (CHCl3), #max (phosphate 0,1M pH6) 236,5 nm (# 13600), inflexion à 260 nm (# 8 050), #max 237 nm (# 14 000), inflexion à 260 nm (# 7200),) max 3500 (H2O) 3300 (NH), 1776 (p-lactame), 1728 (CO2R), 1710 (COe) 1670 et 1530 cm-1 (CONH) # (100 MHz; dans D2O - NaHCO3) 2,7 à 3,1 m proton 3; 2-thiényle), 4,41 ( proton 1, 2d, J 5 Hz; C7-H), 4,8 ( s proton 0,5 ; non déterminé), 4,98 ( 2 d proton 1, J 5 Hz; C6-H), 6,11 (s large proton 2; CH2CO), 6,2 à 7,5 (approx. m protons 4 mal résous .C2-CH2 et C3-CH2), 7,70 et 7,73 (protons 2,5; 2s; 2 types de COMe), 7,85 (s proton 0,5; C=C-Me d'énol), 8,53 (s proton 9; C02Bu-t) [trouvé : C 52,4; H 5s5; N 5,3; S 13,2 C22H26N2O7S2. 0,5 H20 (494,58) exige S: C C 52,5; H 5,4; N 5,6; S 12,8%7 Rf 0,45 (système B, 0,2 mg de charge), RT 2,2 (système C, 0,2 mg de charge), Rf 0,25 (f); 0,5 (s) (système D, 0,1 mg de charge), 0,0 (plaque de Merck développée par de l'acétate d'éthyle EXEMPLE 8 Acide 3-(2#-diphénylméthoxycarbonyl-3-oxobutyl)-7ss-(2-thiénylacé- tamido)céph-3-èm-4-carboxylique. Une solution d'acétoacétate de diphénylméthyle (12,149 g, 45,5 mmoles, 2,9 équiv. dans du tétrahydrofuranne exempt de peroxyde, fraîchement séché (50 ml) a été ajoutée goutte à goutte, sous agitation, à 25-30 C, à une suspension d'hydrure de sodium (2,162 g d'une dispersion à 45%, 40,6 mmoles, 2,6 équiv.) dans du tetrahydrofuranne (10 ml) en l'espace de 20 minutes. La solution jaune a été ajoutée à une solution agitée d'acide 3-chlorométhyl-7ss-(2-thiénylacétamido)céph-3-èm-4-carboxylique (5,849 g, 15,7 mmoles) dans du tétrahydrofuranne (150 ml) à 250C. L'addition a demandé 25 minutes et la solution de teinte jaune pâle a été agitée pendant 25 minutes supplémentaires avant d'etre versée dans de l'acide chlorhydrique 2N- (45 ml). La solution a été évaporée et extraite par de l'acétate d'éthyle à un pH de 7,8 La phase organique a été lavée , séchée , partiellement évaporée et ajoutée à un grand volume d'essence de pétrole de façon à obtenir des grumeaux blancs (5,947 g, 63%) P.F. 95 à 1060 (décomp.) [&alpha;]D + 80 (CHCl3), ##inflexion 235 nm (# 13500) et 260 nm (# 8100), # max (CHBr3) 3600 à 3400 (H2O) 3300 (NH), 1760 (ss-lactame) 1700 à 1670 (CONH, CO2H, COR), 1590 (CONH), et 760 cm'l (Ph),# (60 MHz; C5D5N) 6,2 ( s proton 2; CH2CO), 7,85 (s proton 3) ( tous les autres signaux étaient trop faibles pour être déterminés), (60 MHz; D3C SOCD3) 2,61 (s proton 10;Ph2), 2,6 à 3,05 ( m proton 3; 2-thiényle), 3,15 ( s proton 1, CH Ph2), 4,40 ( m non résous proton 1; C7-H), 5,12 ( m non résous proton 1; C6-H), 6,2 (s proton 2; CH2CO), 6,2 à 6,8 (C2-CH2, C3-CH2 et H20 dans 93CSOCD3), 7,79 ( s proton 3; COMe). (trouvé : C 60,65; H 4,6; N 4y4; S 9,6; C31H28N207S2 (604,68 ) 0,5 H20 exige : C 60,6; H 4,8; N 4,6; S 10,4%), Rf 0,35 (vf), 0,55 (s), 0,75 (f) (système B, 0,2 mg, de charge), 0,9 système C, 0,2 mg de charge), 0,4 (s) , 0,65(f), 0,75 (mf) (système D 0,1 mg de charge), O,O'(plaques Merck, développées par de l'acétate d'éthyle). EXEMPLE 9 Réaction entre l'acide 3-chlorométhyl-7ss-(2-thiénylacétamido)céph- 3-èm-4-carboxylique et les sels thalleux de comPosés B-céto. A. Sel de benzoylacétate d'éthyle Le sel thalleux de benzoylacétate d'éthyle (245 mg, 0,625 immole, 2,5 équiv. ) a été ajouté à une solution agitée d'acide 3-chlorométhyl-7ss-(2-thiénylacétamido)céph-3-èm4-carboxylique (107 mg, 0,27 mmole) dans du tétrahydrofuranne sec (1 ml) à 25 C. Un solide a immédiatement précipité et la suspension était brune après 5 minutes. Après 4 heures , la chromatographie (système C) montrait une tache d'intensité moyenne avec le Rf( 0,65) de l'acide 3-(2 S-benzoyl-2 5 -éthoxycarbonyl- éthyl)-7ss-(2-thiénylacétamido)céph-3-èm-4-carboxylique et une tache intense de Rf 0,0. B. Sel d'acétylacétone Ltexpérience était similaire à celle décrite en (A) et a donné un produit qui par chromatographie dans le système (C) présentait une tache d'intensité moyenne avec le Rf (O,ó de l'acide 3(-2 5 -acétyl-3-oxobutyl )-78-( 2-thiénylacetamido )céph- 3-èm-4-carboxylique et une tache intense de C. Sel d'acétoacétate d'éthyle L'expérience fut analogue à celle décrite en A et a donné un produit qui, par chromatographie (système C} a donné une tache d'intensité moyenne avec Rf (0,8 ) de l'acide 3-(2 # - éthoxycarbonyl-3-oxobutyl)-7ss-(2-thiénylacétamido)céph- 3-èm-4-carboxylique et une tache intense de Rf de 0,0. EXEMPLE 10 (a) acide diphénylméthyi--(3-oxobutyl )-78- (2-thiénylacétamido)céph-3-èm-4-carboxylique. Une suspension d'acide 3-( 2#-(diphénylméthoxycar- bonyl-3-oxobutyl)-7ss-(2-thiénylacétamido)céph-3-èm-4-carboxylique (5,47 g, 9 mmoles) dans de l'anisole (6 ml) a été secouée avec de l'acide trifluoracétique (24 ml) à 220C, jusqu'à ce que la mise en solution fût obtenue (7 minutes). Le produit brun pâle a été soumis à une évaporation rotative à 220C/2 mm pendant 15 mi- nutes, dissous dans du bicarbonate de sodium (pH8) et lavé avec l'acétate d'éthyle. La couche aqueuse a été acidifiée (pH2) et extraite par de l'acétate d'éthyle, solution d'extraction que l'on a lavée, séchée et évaporée de façon à obtenir une mousse (3,7 g, 100%).La mousse brute a été dissoute dans du tétrahydrofuranne (45 ml) et mise en réaction à 20-23 C avec une solution de diphényldiazométhane (3 g) dans de l'essence de pétrole (30 ml). La solution de teinte pourpre a été soumise à une évaporation rota- tive , dissoute dans de ltacétate d'éthyle et ajoutée à un grand volume d'essence de pétrole de façon à obtenir une poudre jaune. pâle de l'ester brut (3,8 g, 72%) Rf 0,6 (mf) 0,35 (f) 0,3 (s) et 0,0 (m) (système E). Le solide a été chromatographié sur du gel de silice (180 g). Du benzène:acétate d'éthyle (4:1) a permi d'éluer le compose indique dans le titre (1,85 g, 36% sur la base de l'acide), que l'on a cristallisé dans de l'acétate d'éthyle sous forme de prismes , P.F. 157 à 1590 (décomp.), [&alpha;;]D + 4,3 (tétrahydrofuranne), #max 235 nm (# 13 500), inflexion à 260 nm (# 7 300), # max (CHBr3) 3420 (NH), 1780 (ss-lactame), 1715 (CO2R et COMe), et 1680 et 1510 cm-1 (CONH), y max 3310 (NH), 1755 (ss- lactame), 1715 et 1705 (CO2R et COMe), et 1670 et 1525 cm-1 (CONH), # (100 MHz; CDCl3, CDCl3 avec D2O) 2,6 (s proton 10; Ph2), 2,7 à 3,1 ( m; 2-thiényle3, 3,14 ( s proton 1; CHPh2), 3,6 ( d proton 1, J 9 Hz;CONH), 4,25 ( q proton 1, J 5 Hz et 9 Hz; 5,1 ( d proton 1, J 5 Hz; C6-Hz; C6-H), ó,18 (s proton 2; CH2-CO), 6,56 et 6,82 (AB-q proton 2, J 18 Hz; C2-CH2), 7,2 à 7,7 ( m proton 4, éventuellement système A2B2; C3-CH2CH2CO), et 7,98 ( s proton 3; COMe); la deutération a éliminé le doublet à 3,6 # et changé le quartet à 4,25 ç en un doublet J 5 Hz. (trouvé : C 64,1; H 5,1; N 4,6; S 11,8 C30H28N2O5S2 (560,67) exige : C 64,3; H 5,05; N 5,0; S 11,4%) Rf 0,3 (s) (système E, 0,1 mg de charge) (b) acide 3-(3-oxobutyl)-7ss-(2-thiénylacétami do)céph-3-èm-4-carboxyliqueO Du 3-(3-oxobutyl)-7ss-(2-thiénylacétamido)céph3-èm-4-carboxylate de diphénylméthyle (1,407 g) a été dissous dans de l'anisole (2 ml) et de l'acide trifluoracétique (8 ml) Après 4 minutes, on a évaporé la solution a 2 mmo L'acétate d'éthyle a été ajouté et évaporé et la gomme a été répartie entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau à un pH de 8,0 La couche aqueuse a été acidifiée (pH2) et extraite par de l'acétate d'éthyle , solution d'extraction qu'on a lavée, séchée et évaporée de façon à obtenir une mousse (887 mg, 90), La mousse en question a été cristallisée dans de l'acétate d'éthyle (2 ml) sous forme de prismes (400 mg, 41%) du composé indiqué dans le titre Le filtrat a été ajouté à de l'essence de pétrole de façon à obtenir une seconde récolte de produit (450 mg, 46%).Les cristaux possédaient un P.F. de 113 à 117 (décomp.) [&alpha;]D + 45 (CHCl3), #max(phosphate O,lM pH6) 236 nm (t 12 500), inflexion à 260 nm (# 7 900), #max 3500 (H20), 3295 (NH), 1768 (p-lactame, 1720 et 2600 (C02H), 1696 (éventuellement COMe), et 1667 et 1522 cm (CONH), # (100 mHz; D20 avec NaHC03), 2,69 et 3,01 (m proton 3; 2-thiényle), 4,50 ( d proton 1, J 5 Hz; C7-H), 5,00 ( d proton 1, J 5 Hz; C6-H), 6,15 (s proton 2; CH2C0) 6,51 et 6,90 ( AB-q proton 2, J 19 Hz; C2-CH2), 7,2 à 7,7 ( m proton 4;C3-CH2CH2-CO), et 7,81 ( s proton 3; Coe.ie); il y avait aussi des signaux à 5,86, 7,74 et 8,75 correspondant à 0,2 mole d'acétate d'éthyle (trouvé : C 50,5; H 4,8; N 6,1; S 15,3; C17Hl8N205S.0,5 H20 0,2 EtOAc exige : C 50,6; H 4,7; N 6,6; S 15,3%), Rf 0,6 (système C, 0,2 mg de charge), 0,18 (système B, 0,2 mg de charge), 0,25 (vf), 0,3 (vs) (système D, 0,1 mg de charge). EXEMPLE 11 (a)3-(2# -méthyl-3-oxopentyl)-7ss-(2-thiénylacétamido)céph-3-èm-4-carboxylate de diphénylméthyle. second isomère Du 3-iodométhyl-7ss-(2-thiénylacétamido)céph-3èm-4-carboxylate de diphenylméthyle (8 g, 12,8 mmoles)a été traité par de la N-(pent-2-ényl)-pyrrolidine (8 ml, environ 4 équiv.) dans du benzène sec (1b0 ml), selon ie procédé décrit à l'exemple l(a), de façon à donner , après purification par chromatographie sur du gel de silice Merck 0,05-0,2 mm , une mousse (1,079 g, 14,4 %).Cette mousse a été dissoute dans de méthanol (10 ml) et la solution a été refroidie de façon à donner l'ester diphénylméthylique , premier isomère ( 310 mg, 4%) sous forme d'aiguilles incolores, P.F 1450 (décomp4), [&alpha;]D23+ 200 (c 1,06, CHcl3), #inflex (EtOH) 260 nm ( # 6 800). [Les spectres i.r. et de n.m.r. de cette matière étaient identiques à ceux décrits à l'exemple 1 (a)]. La solution éthanolique résiduelle a été évaporée de façon à donner une mousse (700 mg) que l'on a dissoute dans de l'acétate d'éthyle et la solution a été versée dans de l'éther de pétrole de façon à donner le second isomère sous forme d'un solide amorphe de teinte blanche (495 mg, 6,6%)o Un échantillon du second isomère a été obtenu par combinaison des produits amorphes obtenus à partir d'un certain nombre de telles réactions et de purifications par chromatographie subséquente sur du gel de silice Merck 0,050,2 mm , avec du benzène: acétate d'éthyle = 10:1 comme éluant. La mousse obtenue par évaporation des fractions avec un Rf de 0,4 (chromatographie en couche mince, gel de silice GF 254, développement avec benzène : acétate d'éthyle = 5:1) a été dissoute dans de l'acétate d'éthyle et la solution a été versée dans de l'éther de pétrole de façon à obtenir un solide amorphe, P.F. 56 à 70 (décomp.) [&alpha;]D23 - 3,4 (c 1,1, CHCl3) #inflex. (EtOH) 260 nm (6 900) #max ( CHBr3) 3380 (NH), 1770 (plactame), 1715 (C02R), 1700 (C =0), et 1670 et 1505 cm-1 (-CONH); le spectre de p.m.r. (CDC13) indiquait que cette matière était essentiellement constituée du second isomère, avec signaux à z 2,69 [Ph2CH-] 2,73 à 3s08 (multiplet proton 3, 2-thiényle), 3,09 (Ph2CH), 3,32 (-NH, doublet, J 9Hz), 4,29 (C7-H, double doublet, J 5 et 9 Hz), 5,10 (C6-H, doublet, J 5 Hz), 6,18 (2-thiénylméthyl),6,73 (C2-H, proton 2 singlet ), 7,2 à 7,9 (-CH2CH(CH3)COCH2CH3,enveloppe proton 5) 8,79 (CHCH3, doublet, J 6 Hzr, et 9,02 (-CH2CH3, triplet, J 7 Hz), en même temps qu'une petite quantité (10 à 15%) du premier isomère, caractérisé par des signaux à 6,ó8 et 6,93 (C2-H, quartet AB, J 18 Hz) t trouvé : C 65,1; H 5,4; N 4,5; S 11,2; C32H32N2O5S2 (588,7) exige : C 65,3; H 5,5; N 4,8; S 10,9% 7. (b) p-toluène sulfonate hydrogéné de 7ss-amino- 3-(2 # -méthyl-3-oxopentyl)céph-3-èm-4-carboxylate de diphénylméthyle. second isomère Le produit de la partie (a) (8,0g, 13,6 mmoles) a été traité par de la pyridine (12,8 ml, 160,8 mmoles) et du pentachlorure de phosphore ( 8,52 g, 40,8 mmoles) dans du chlorure de méthylène sec (320 ml) , ce traitement étant suivi d'un traitement au méthanol (140 ml), selon le procédé décrit à l'exemple 2(a) de façon à obtenir une gomme huileuse (10,69 g) Une solution de la gomme dans de l'acétate d'éthyle (30 ml) et de l'é- ther (60 ml) a été traitée par de l'acide p-toluène sulfonique hydraté (2,8 g, 14,7 mmoles) dans de l'acétate d'éthyle (30 ml) de façon 3 obtenir des aiguilles incolores du p-toluène sulfonate (3,63 g, 42%) , P.F. 155 à 160 (décomp.) [&alpha;]D23 - 4,7 ( c 0,9, CHCî3), #max (EtOH) 257 nm (6 400 max (Nujol) 2650 (NH3@) 1788 (ss-lactame), 1722 (CO2R), 1710 (C=0) et 1010 cm-1 (SO3-2), # (DMSO-d6) 2,48 et 2,91 (p-CH3C6H4SO3-), 2,61 (Ph2CH-), 3,08 (Ph2CH-), 4,76 (C7-H, double doublet), 4p87 (C6-H, doublet, J 5 Hz), 6,44 (C2-H, large singlet), 7,2 à 7,6 (-CH2CH(CH3) CocH2cH3senveloppe proton 5), 7,69 (p-CH3C6H4-) 9,12 ( triplet superposé sur doublet, CHCH3 et -CH2CH3)o [trouvé :C 62,5; H 5,7; N 4,0; S 9,9; C33H36N2O7S2 (636,8) exige : C 62,2; H 5,7; N 4,4; S 10,1%]: Rf 0,3 (chromatographie en couche mince, plaques de gel de silice GF 254+366; développées avec benzène : acétate d'éthyle = 2:1) [Le spectre de n.m.r nè permettait pas la différentiation quantitative entre les deux isomères.7 (c)3-(2 # - méthyl-3-oxopentyl)-7ss-[D-2-(t- butoxycarbonylamino)-2-phénylacétamido)]-céph-3-èm-4-carboxylate de diphénylméthyle, premier et second isomères. Une solution de N(-t-butoxycarbonyl)-D-phénylglycine (1,86 g, 7,72 mmoles) dans du tétrahydrofuranne sec (20 ml) à -100C a été traitée par la triéthylamine (0,96 ml, 7272 mmoles) ce traitement étant suivi d'un traitement au chloroformiate d'iso- butyle (1,02 ml, 7,72 mmoles) dans du tétrahydrofuranne sec (10 ml), la température étant maintenue en-dessous de -60C.La suspension a été agitée pendant 30 minutes, période au courus de laquelle on a permis à la température de s'élever jusqu'à environ 200C Le chlorhydrate de triéthylamine précipité a été séparé par filtration et le filtrat a été ajouté , en l'espace de 5 minutes, à une -solution de p-toluène sulfonate hydrogéné de 7ss-amino-3-(2#- méthyl-3-oxopentyl)céph-3-èm-4-carboxylate de diphénylméthyle second isomère (3,198 g, 5,02 mmoles) dans de l'acétonitrile (20 ml) et du N,N-diméthylacétamide (10 ml).Après agitation pendant une heure, on a chassé les solvants sous vide ; on a agité une solution de résidu dans de l'acétate d'éthyle (100 ml) pendant 30 minutes avec du bicarbonate de sodium saturé, : eau = 1:1 (100 ml) et on a séparé la phase organique , pour -la laver avec du bicarbonate de sodium saturé (100 ml), de l'eau' (2x50 ml) et une saumure (50 ml), la sécher,(sulfate de magnésium) et l'évaporer de façon à obtenir une mousse (3,6 g)O On a purifié cette matière par chromatographie sur du gel de silice Merck 0,05, 0,2 mm (80 g) avec du benzène : acétate d'éthyle = 10:1 comme éluant.La combinaison des fractions d'un Rf de 0,4 (chromatographie en couche mince sur gel de silice GF254+366, développement avec benzène : acétate d'éthyle = 5:1 ) a donné une mousse (2,65 g, 76%) que l'on a précipitée avec de l'acétate d'éthyle éther de pétrole de façon à obtenir un solide blanc (2,13 g, 61%).Cette matière a été dissoute dans de méthanol (20 ml), la solution a été refroidie jusqu'à OOC et le précipité blanc de l'ester indiqué dans le titre a été séparé par filtration (240 mg, 6,8%) Z Cet échantillon était un mélange (environ 72:30) des premier et second isomères f Le filtrat a été évaporé de façon à obtenir une mousse que l'on a fait précipiter dans de l'acétate d'éthyle : éther de pétrole de façon à obtenir un solide amorphe blanc (1,4 g, 40%), P.F. 110 à 1130 (décomp.) [&alpha;]D23 -18,8 (c 0,81, CHCl3), #max (EtOH) 259 nm (# 7300), # max (CHBr3), 3400 (NH) 1782 (ss-lactame), environ 1710 (CHC02R, CO2R, C=0), et 1690 et 1520 cm-1 (CONH); le spectre de p.m.r. (CDCl3) indiquait que cette matière était un mélange (environ 60:40) des second et premier isomères, avec signaux à # 2,67 (Ph2CH et PhCH) 3,09 (Ph2CH), 4,28 (C7-H, double doublet, J 5 et 9 Hz), 4,36 (tBuOCONH-, doublet, J 8 Hz), 4,80 (PhÇH, doublet, J 8 Hz), 5,13 (C6-H, doublet, J 5 Hz), 6,66 et 6,89 (C2-H, quartet AB, J 18Hz), 7,2 à 7,9 (-CH2CH(CH3) COCH2CH3,enveloppe pro- ton 5 ), 8,59 [(CH3)3C-], 9,01 (CH3CH2-, triplet, J 7 Hz), et 9,09 (CH3CH, doublet, J 6 Hz) pour le second isomère, et à 6,63 et 6,91 (C2-H, quartet AB, J 18 Hz) pour le premier isomère. [trouvé : : C 66,4; H 6,2; N 5,8; S 4,6 C39H43N3O7S (697,8) exige : C 67,1; H 6,2; N 6,0; S 4,6%]. (d) acide 7ss-(D-2-amino-2-phénylacétamido)-3 (2# - méthyl-3-oxopentyl)-céph-3-èm-4-carboxylique , sel avec l'a cide trifluoracétique2 second isomère (avec premier isomère). L'ester de la partie (c) (1,31 g, 1,88 mmole) a été traité par de l'anisole (2,5 ml) et de l'acide trifluoracétique (10 ml) et, après 5 minutes, les réactifs ont été chassés à 300C (2 mm). Le résidu a été mis en suspension dans de l'éther (50 ml) et la suspension a été secouée avec de l'eau (50 ml) contenant 3 gouttes d'acide trifluoracétique . La phase aqueuse a été séparée, lavee avec de l'éther (2 x 50 ml) et de l'acétate d'éthyle (2 x 50 ml), et lyophilisée en un solide cristallin blanc (800 mg, 78%), P.F. 110 à 143 (décomp.), [&alpha;]D26+ 74,1 (c 1,11, acétone : eau = 1:1); #max 262,5 nm*( 8 400), gmax (ss-lactame), et 1680 cm-1 (C=0 et CF3CO2-); le spectre de p.m.r. indiquait que cette matière était un mélange du second et du premier isomères (environ 60:40) avec signaux à # (D20) 2,46 (C6H5-) 4,40+(C7-H, doublet), 4,96 (C6-H, doublet, J 4,5 Hz), 4,75 (C6H5 CH(NH3)-), 6,60 et 6,96 (C2-H , quartet AB, J 18 Hz), 6,90 à 7,55 (-CH2CH(CH3)COCH2CH3 ,enveloppe proton 5), 8,96 (CH3CH2superposé sur CHCH3) pour le second isomère, et à 4,38 (C7-H, doublet), 4,94 (C6-H, doublet, J 4,5 Hz), et ó,58 et 6,90 (quartet AB, C2-H, J 18 Hz) pour le premier isomère. [trouvé : C 50,9; H 5,1; F 7,65; N 7,9; S 6,2 C23N26F3N3O7S (545,3) exige : C 50,6; H 4,8; F 10,45; N 7,7; S 5,9%- Ces chiffres suggèrent que cette matière contenait l'acide libre 7, Les caractéristiques électrophorétiques et chromatographiques de cette matière furent confirmées par comparaison à celles d'un échantillon authentique EXEMPLE 12 (a) 3-benzoyléthyl-7ss-(2-thiénylacétamido) céph-3-èm-4-carboxylate de diphénylméthyle Une solution de 3-iodométhyl-7ss-(2-thiényl- acétamido)céph-3-èm-4-carboxylate de diphénylméthyle, (12,6 g, 20 mmoles) dans du chlorure de méthylène (250 ml) a été vigoureusement agitée à 250C et traitée, en l'espace d'une minute, par du l-pyrrolidinostyrène (10 ml, environ 4 équiv.). La solution a été agitée pendant 15 minutes supplémentaires et ensuite agitée pendant 5 minutes avec de l'acide chlorhydrique N(200 mi). On a séparé la couche organique, on l'a lavée avec du bicarbonate de sodium saturé (200 ml), de l'eau (200 ml) et de la saumure (200 ml), séchée (sulfate de magnésium) et évaporée jusqu'à obtenir une gomme (16,645 g) La matière a été purifiée par chromatographie sur du gel de silice 0,05-0,2 mm (Merck) (340 g) avec du benzène: acétate d'éthyle = 10:1 comme éluant.La combinaison de fractions similaires (comme jugé par chromatographie en couche mince ) a donné une mousse (4,88 g) qui a été cristallisée dans de l'éthanol de façon à obtenir le composé cité dans le titre sous forme de cristaux jaune pâle, (2,816 g, 22,5%) Rf 0,44 (tlc (chromatographie en couche mince) benzène : acétate d'éthyle = 5:1), P.F. 171,5 à 172,50 (décomp [&alpha;]D23- 290 (c 1,07 chloroforme), # (EtOH) 240 nm (# 25 400), inflexion à 260 nm (# 10500),# max (CHBr3) 3403 (NH), 1776 (ss-lactame), 1720 (C02R), 1685 (cétone, et 1679 et 1510 cm-1 (CONH), # (CDCl3) 2,15 et 2,62 (C6H5CO), 4,21 (C(7)-H, double doublet, J 4,5 et 9 Hz), 5,05 (C(6)-H, doublet, J 4,5 Hz), 6,48 et 6,72 (C(2)-CH2, quartet AB, J AB 18 Hz), et 6,7 à 7,5 (multiplet non résous, -CH2CH2COC6H5) (trouvé : C 67,3; H 4,8; N 4,3; S 10,2 C35H30N2O5S2 ( 622,7) exige :C 67,5; H 4w85; N 4,5; S 10,3%) (b) acide 3-(2-benzoyléthyl)-7ss-(2-thiénylacétamido)céph-3-èm-4-carboxylique. Une solution de 3-(2-benzoyléthyl)-7ss-(2-thiényl- acétamido)céph-3-èm-4-carboxylate de diphénylméthyle (2,5 g, 4,02 mmoles) dans de l'acide trifluoracétique (10 ml) et de l'anisole (2,5 ml) a été agitée pendant 5 minutes à 250Co Les solvants ont été chassés sous vide et le résidu a été réparti entre de l'acétate d'éthyle et une solution 2N en bicarbonate de sodium. La signification (jusqu'à un pH de 2) de la solution au bicarbonate a donné l'acide (1,848 g, 100%) La trituration de cette matière avec de l'éther a donné l'acide (900 mg, 49%), sous forme d'un solide jaune pale, P F. 94 à 1020 (décomp.), [&alpha;]D26+ 24,1 (c 1,1 chloroforme), Xmax (tampon phosphate 0,1M; pH6) 243 nm (# 21 500), inflexion à 260 nm (# 13 300), #max (CHBr3) 3440 (NH) 1780 (p-lactame), 1735 (C02H) 1690 (cétone), et 1680 et 1512 cm-1 (CONH), # (diméthylsulfoxyde -d6) 1,95 et 2,35 (C6H5CO), 4,34 (C(7)-H) double doublet, J 4,5 et 9 Hz) 4,90 (C(6)-H, doublet J 4,5 Hz) 6,37 (C(2)-CH2, singlet, ) et 6,70 et 7,28 multiplets non résous, -CH2CH2COC6H5), Rf 0,53 (papier Whatman n 1 tamponné jusqu'à un pH de 5 , développement descendant à 370 avec phase supérieure de n-butanol: acétate d'éthyle : acétate de sodium 0,lX 1:8:8) et Rf 0,46 ( papier Whatman n 1 tamponné jusqu'à un pH de 6, développement descendant avec phase supérieure de n-butanol:éthanol:eau = 4:1:5, en équilibre avec phase inférieure à 25 C) trouvé : C 57,25; H 4,65; N 5,5; S 13,2; C22H20N205S2 (456,5) exige : C 57,9; H 4,4; N 6,1; S 14,05%) Cet échantillon contenait de l'éther (0,2 mole, par n.m.r.). EXEMPLE 13 3-(2 # -benzoylpropyl)-7ss-(2-thiénylacétamido)-céph-3-èm-4-carboxylate de diphénylméthyle Une solution de 3-iodométhyl-7ss-(2-thiénylacétami- do)céph-3-èm-4-carboxylate de diphénylméthyle (1,26 g, 2 mmoles) dans du chlorure de méthyle sec (25 ml) est agitée à 250C et traitée, en l'espace d'une minute, par du l(pyrrolidino-2-méthyl- styrène (1,0 ml, environ 4 équiv.). La solution a été agitée pendant 10 minutes, additionnée d'acide chlorhydrique N (25 ml) et l'agitation a été poursuivie pendant 5 minutes supplémentaires. La couche organique a été séparée, lavée avec du bicarbonate de sodium saturé (25 ml), de l'eau (25 ml) et de la saumure (25 ml), séchée (sulfate de magnésium) et évaporée jusqu'à former une mousse (1,41 g) Cette matière a été purifiée par chromatographie sur du gel de silice 0,05 - 0,2 mm (Merck) (28 g), avec du benzène acétate d'éthyle = 10:1 comme éluant La combinaison des fractions à Rf 0,54 [tlc (chromatographie en -couche mince) plaques de gel de silice GF254, benzène : acétate d'éthyle = 5:1 comme éluant 7 a donné un solide amorphe blanc (62 mg, 4,9 %) , P.F. 75 à 880 (décomp.), [&alpha;]D23+ 1,9 (c 1,1, CHCl3), #max (EtOH) 238,5 nm (# 19 300), #inflex. 260 nm (# 9 200), # max (CHBr3) 3400 (NH) 1780 (p-lactame), 1720 (C02R), 1085 (COPh), et 1680 et 1515cm-1 (CONH); le spectre de p.m.r. indiquait que cette matière était un mélange d'isomères (environ 1:1) du composé cité en titre avec des signaux à # (CDCl3) 2,18 et 2,60 (COPh), 4,i8 et 4,27 (C7-H, deux double doublets, J 5 et 9 Hz), 5,15 et 5,22 (C6-H, deux doublets, J 5 Hz), 6,3 à 7,4 ( multiplet non résous proton 5, C2-CH2 superposé à -CH2CH-), et 8,86 et 8,98 [(CH3-), deux doublets, J 7 Hz]. EXEMPLE 14 (a) 3-(2 # -formyl-n-propyl)-7ss-(2-thiénylacétamido)céph-3-èm-4-carboxylate de diphénylméthyle. Une solution de 3-iodométhyl-7ss-(2-thiényl- acétamido)céph-3-èm-4-carboxylate de diphénylméthyle (6,30 g, 10 mmoles) dans du chlorure de méthylène sec (130 ml) a été agitée à 230C et traitée, en l'espace d'une minute, par du l-di-nbutylaminoprop-l-ène (6,75 ml, environ 8 équiv.). La solution a été agitée pendant 30 minutes supplémentaires , successivement lavée avec de l'acide chlorhydrique N (1 x 80 ml, 1 x 50 ml) du bicarbonate de sodium (50 ml), de l'eau (50 ml) et de la saumure (50 ml), séchée (sulfate de magnésium) et évaporée jusqu'à donner un solide huileux (8,2 g). Cette matière a été purifiée par chromatographie sur du gel de silice 0,05-0,2 mm (Merck) (160 g), avec du benzène : acétate d'éthyle = 10:1 comme éluant. La combinaison des fractions de Rf 0,35 (tlc, plaques de gel de silice de GF254, benzène acétate d'éthyle - 5:1 commue éluant a donné un solide huileux (2,078 g) que l'on a dissous dans de l'acétate d'éthyle (2 ml) pour refroidir ensuite la solution de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (163 mg, 3%) sous forme d'aiguilles incolores, P.F. 183 à 1850 (décomp.), [&alpha;]D23+ 7 ( c 0,57 CHCl3) #inflex. (EtOH), 260 nm (# 6 800), Xinflex 235 nm (# 13 600),9 max (CHBr3) 3420 (NH), 2730 (CHO), 1781 (p-lactame), 1720 (C02R et CHO), et 1690 et 1512 cm-1 (CONH); le spectre de p.m.r. (CDCl3) indiquait que cette matière était en mélange (environ 3:2) de diastéréoisomères avec des signaux à 0,48 (CHO), 3,05 (CHPh2), 4,21 (C7-H, double doublet, J 5 et 9 Hz), 5,03 (C6-H, doublet, J 5 Hz), 6,55 et 6,83 (C2-H AB-q J 18 Hz), 7,2 à 7,6 ( enveloppe proton 3, -CH2CH-), et 9,03 (CH3 CH-, doublet, J 7 Hz) pour le constituant principal, et à 0,52 (CHO), 6,67 (C2-H), et 8,95 (CH3-CH-, doublet, J 7 Hz) pour les constituants secondaires Le spectre de n.m.r. et la microanalyse indiquaient que cette matière était contaminée par de l'eau et de l'acétate d'éthyle [trouvé : C 64,65; H 5,3; N4935; S 10,8; C30H28N2O5S2 (560,7) exige : C 64,3; H 4s9; N 5,0; S 11,4%]. (b) acide 3-(24 5 -formyl-n-propyl)-7ss-(2-thié- nylacétamido)céph-3-èm-4-carboxylique. Du 3-(2-formylpropyl)-7ss-(2-thiénylacétamido) céph-3-èm-4-carboxylate de diphénylméthyle [mélange environ 3:2) de diastéréoisomères, 123 mg, 0,22 mmole 7a été traité par de l'anisole (0,15 ml) et de l'acide trifluoracétique (0,5 ml) après 5 minutes, les réactifs ont été évaporés à 300C (2 mm). Le résidu a été réparti entre de l'acétate d'éthyle (20 ml) et du bicarbonate de sodium saturé : eau = 1:1 (10 ml). L'acidification (pH2) de la solution au bicarbonate a donné l'acide (78 mg, 90%0) sous forme d'une huile dont une solution dans l'acétate d'éthyle a été versée dans de l'éther de pétrole de façon à obtenir un échantillon plus pur (47 mg, 54%) sous forme d'un solide amorphe, #max (tampon phosphate 0,l pH6) 236 nm ( 13000) #inflex. 260 nm (# 7 850), #max (CHBr3) 3420 (NH) 1782 (ss-lactame), 1724 (CO2H et CHO), et 1688 et 151 cm-1 (CONH); le spectre de p.m.r. (DMSO-d6) indiquait que cette matière était un mélange (environ 3:2) de diastéréoisomères avec des signaux à r 0,36 (-CHO), 0,87 (NH, doublet, J 9 Hz), 2,60 et 3,02 (thién-2-yl) 4,38 (C7-H, double doublet, J 5 et 9 Hz), 4,89 (C6-H, doublet, J 5 Hz), 6,22 (thién-2-yl-CH2-) 6,35 et 6,59 (C2-H, quartet AB, J 18 Hz), 7,0 à 7,5 (-CH2CH- enveloppe proton 3, ) et 9,00 (CH3-CH-, doublet, J 7 Hz) pour un isomère, et à 4232 (C7-H, double doublet, J 5 et 9 Hz), 4,90 (C6-H S doublet, J 5 Hz), 6,49 (C2-H, singlet,) et 8,94 (CH3CH-, doublet, J 7 Hz) pour l'autre isomère.Rf 0,15 (papier Whatman n 1 tamponné à pH5 développement descendant 370C avec phase supérieure de n-butanol: acétate d'éthyle: acétate de sodium 0,1M = 1:8:8) et Rf 0,46 (papier Whatman n 1 tamponné jusqu'à un pH de 6, développement descendant avec phase supérieure de n-butanol : éthanol : eau = 4:1:5, en équilibre avec la phase inférieure à 25 C). EXEMPLE 15 (a) 3-(2-formylisobutyl)-7ss-(2-thiénylacétamido) céph-3-èm-4-carboxylate de diphénylméthyle Une solution de 3-iodométhyl-7p-(2-thiénylacé- tamido)céph-3-èm-4-carboxylate de diphénylméthyle, (12,6 g; 20 mmoles) dans du chlorure de méthylène sec (250 ml) a été agitéeà 230C et traitée par du l-pyrrolidinoisobutène (10 ml, environ 4 équiv.). La solution a été agitée pendant 15 minutes ; de l'acide chlorhydrique N (200 ml) a été ajouté en l'espace de 5 minutes , la phase organique a été séparée , lavée successivement avec du bicarbonate de sodium saturé (200 ml),de l'eau (200 ml) et de la saumure (200 ml), traitée par du charbon de bois (environ 1 g ) , filtrée à travers un tampon de Kieselguhr, séchée (sulfate de magnésium) et évaporée jusqu'à obtenir une mousse (10,98 g).Cette matière a été purifiée par chromatographie sur du gel de silice 0,05-0,2 mm (Merck) (400 g) avec du benzène acétate d'éthyle - 10:1 comme éluant. La combinaison des fractions de Rf 0,48 (tlc, gel de silice GF254 + 366 , benzène acétate d'éthyle - 5:1) a donné l'ester (2,49 g , 21,7 %0) sous forme d'une mousse.On a obtenu un' échantillon dune plus grande pureté sous forme d'aiguilles incolores (965 mg, 8,4), par cris- tallisation de cette mousse dans de l'acétate d'éthyle : éther = 1:1 (25 ml), P.F. 161 à 165 (décomp), [&alpha;]D23+ 5,7 (c 1,0, CHCl3), #inflex(EtOH), 260 nm (# 6800), #inflex 235 nm (# 14000), max (CHBr3) 3415 (NH), 2710 (CHO), 1780 (ss-lactame), 1722 (CO2R et CHO), et 1680 et 1510 cm-1 (CONH), # (CDCl3) 0,64 (CHO) 4,28 (C7-H, double doublet, J 5 et 9 Hz), 5,05 (C6-H, doublet, J 5 Hz), 6,84 et 7,04 (C2-H.quartet AB, J 17 Hz), 6,99 et 7,53 (C3-CH2-, quartet AB, J 14 Hz) et 9,11 [(CH3)2C-] [trouvé :C 64,5; H 5,3; N 4,7; S 11,2; C31H30N2O5S2 ( 574,7 ) exige : C 64,8; H 5,3; N 4,9; S 11,1%]. (b) acide 3-(2-formylisobutyl)-7ss-(2-thiénylacétamido)céph-3-èm-4-carboxylique. Du 3-(2-formylisobutyl)-7ss-(2-thiénylacétamido) céph-3-èm-4-carboxylate de diphénylméthyle (880 mg, 1,53 mmole) a été traité par de l'anisole (1 ml) et de l'acide trifluoracétique (4 ml) et, après 4 minutes, les réactifs ont été évaporés à 300C (2 mm) Le résidu a été réparti entre de l'acétate d'éthyle (30 ml) et du bicarbonate de sodium saturé : eau -1::1 (30 ml)O L'acidification (jusqu'à un pH de 2) de la couche au bicarbonate a donné l'acide (380 mg, 61%) sous forme d'un solide huileux Cette matière a été dissoute dans de l'acétate d'éthyle et la solution a été versée dans de l'éther de pétrole de façon à obtenir un échantillon d'une plus grande pureté sous forme d'un solide amorphe (280 mg, 45%) P.F. 73 à 1050 (décomp.), [ [&alpha;;]D23+ 83,10 (c 0,83 , tétrahydrofuranne), Xmax ( tampon phosphate 0,1M pH6) 235 nm ( 13 600), #inflex. 260 nm ( 8 300), max (CHBr3) 3430 (NH), 1784 (p-lactame), 1728 (C02R et CHO), et 1690 et 1516 cm-1.(CONH),# (D2O, NaHCO3) 0,44 (CHO) , 2,63 et 2,95 (thién2-yl), 4,44 (C7-H, doublet, J 5 Hz), 4,92 (C6-H, doublet, J 5 Hz), 6,10 (thién-2-yl-CH3-), 6,59 et 6,94 (C2-H, quartet-AB, J 18 Hz), 6,88 et 7,60 (C3-CH -, quartet AB, J 14 Hz), et 8,90 et 8,92 [(CH3)2-, deux singlets] Z trouvé : C 53,1; H 5,0; N 6,6; S 15,2; C18H20N205S2 (408,5) exige : C 52,9; H 4,9; N 6,85; S 15,7%]. Rf 0,73 (papier Whatman n 1 tamponné jusqu'à uff pH de 5, développement descendant 37 C avec phase supérieure de n-butanol acétate d'éthyle: acétate de sodium 0,lM = 1:8:8) et Rf 0,38 (papier Whatman n 1 tamponné jusqu'à un pH de 6, développement descendant avec phase supérieure de n-butanol:éthanol:eau = 4:1:5, en équilibre avec phase inférieure, à 250 )O EXEMPLE 16 (a) 3-(2 - formyl-2 5 -phényléthyl)-7ss-(2-thié- nylacétamido)céph-3-èm-4-carboxylate de diphénylméthyle. Une solution de 3-iodométhyl-7p-(2-thiénylacé- tamido)céph-D-èm-4-carboxylate de diphénylméthyle (1,26 g, 2 mmoles) dans du chlorure de méthylène sec (30 ml) a été traitée par de la N-styrylpyrrolid-ine (1 ml, environ 4 équiv.), et la solution ainsi obtenue a été agitée pendant 30 minutes à 230C. L'acide chlorhydrique N (20 ml) a été ajouté; l'agitation a été poursuivie pendant 5 minutes, la phase organique a été séparée, lavée avec du bicarbonate de sodium saturé (20 ml), de l'eau (20 ml) et de la saumure (20 ml), et séchée (sulfate de magnésium) , et évaporée de façon à donner une mousse (1,51 g). La matière a été purifiée par chromatographie sur du gel de silice à 0,05-0,2 mm (Merck) (100 g), avec du benzène : acétate d'éthyle = 10:1 comme éluant. La combinaison des fractions de Rf 0,53 (tlc, gel de silice GF254+366, développement avec benzène acétate d'éthyle = 5i1) , a donné une mousse (600 mg) que l'on a précipité avec de l'acétate d'éthyle éther de pétrole de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (530 mg, 42,6 %0) sous forme d'un solide amorphe, P.F. 72 à 880 (décomp.) [&alpha;;]D23- 38,1 (c 1,05 CHCl3) #inflex. (EtOH) 260nm (# 7700), #inflex. 235 nm (# 14 400), # max (CHBr3) 3410 (NH) 2720 (CHO), 1774 (p-lactame), 1716 (C02R, CHO), et 1676 et 1500 cm 1 (CONH); le spectre de p.m.r. (CDCl3) indiquant que cette matière était un mélange (environ 2: :1) de diastéréoisomères avec des signaux à # 0,40 (CHO) r 4,23 (C7-Hs double doublet, J 5 et 9 Hz), 5,18 (C6-H, doublet, J S Hz), 6,78 et 7,48 (C2-H, quartet AB, J 18 Hz), et 6,6 à 7,0 et 7,1 à 7,5 (-CH2CH-, deux multiplets non résous) pour le constituant principal , et à à # 0,59 (C0H), 5,19 (C6-H, doublet, J 5 Hz) et 6,69 et 7,45 (C2-H, quartet AB, J 18 Hz) pour le constituant secondaire. [trouvé : C 68,5; H 5,25; N 4,1; S 9,9 C35H30N2O5S2 (622,7) exige : C 67,5; H 5,0; N 4,5; S 10,3% @. Cette matière était contaminée par de éther de pétrole (par n.m.r.). (b) acide 3-(2 -formyl-2 5 -phényléthyl)-7ss- (2-thiénylacétamido)céph-3-èm-4-carboxylique. Du 3-(2 5 - formyl-2 3 -phényléthyl )-7P-( 2-thiényl- acétamido)céph-3-èm-4-carboxylate de diphénylméthyle (420 mg, 0,674 mnole) a été traité par de l'anisole (0,25 ml) et de l'acide trifluoracétique (2 ml) et, après 4 minutes, les réactifs ont été évaporés à 300C (2 mm).Le résidu a été réparti entre de l'acétate d'éthyle (20 ml) et du bicarbonate de sodium saturé : eau = 1:1 (20 ml). L'acidification (jusqu'à un pH de 2) de la solution de bicarbonate a donné l'acide (290 mg, 94%) sous forme d'une huile o Une solution de cette huile dans de l'acé- tate d'éthyle a été versée dans de l'éther de pétrole de façon à donner un échantillon de plus grande pureté (205 mg, 67%) sous forme d'un solide amorphe, P.F 80 à 950 (décomp.) [&alpha;;]D23 + 38,20 (c 0,85 , tétrahydrofuranne), #max (tampon phosphate 0,lM pH6) 236 nm (13700), inflexo 262,5 nm (t 8 450), (CHBr3) 3500 (H20), 3420 (NH), 2710 (CHO), 1770 (ss-lactame), 1720 (C02H), 1710 (CHO), et 1690 et 1510 cm 1 (CONH); le spectre de pOmOrO (DMSO-d6) indiquait que cette matière était un mélange de (environ 2:1) de diastéréoisomères, avec des signaux à t 0,31 (CHO) 0,94 (NH) 2,61 (Ph), 2,62 et 3,02 (thién-2-yl), 4,41 (C7-H, double doublet, J 5 et 9 Hz), 5,03 et 5s06 (C6-H, deux doublets J 5 Hz), 6,24 (thién-2-yl-CH2), et 6,2 à 7,1 (C2-H et -CH2CH-, enveloppe proton 5) t trouvé : C 56,2;-H 4,5; N 5,55; S 13,7; C22H20N2O5S2, H20 (470,0) exige :C.56,2; H 4,6; N 5,95; S 13,6%]. Rf 0,61 (papier Whatman n 1 tamponné jusqu'à un pH de 5, développement descendant à 370C avec phase supérieure de n-butanol : acétate d'éthyle : acétate de sodium 0,1M = 1:8:8) et Rf 0,52 (papier Whatman n 1 tamponné jusqu un pH de ó, développement descendant avec phase supérieure de n-butanol : éthanol: eau = 4:1:5, en équilibre avec phase inférieure , à 25 C). EXEMPLE 17 3-(2#-éthoxycarbonyl-3-oxo-n-butyl)-7ss-(2-thiénylacétamido)céph- 3-èm-4-carboxylate de diphénylméthyle, et son isomère A20 Une solution de 3-iodométhyl-7ss-(2-thiénylacéta- mido)céph-3-èm-4-carboxylate de diphénylméthyle (1,26 g, 2 mmoles) dans du chlorure de méthyle sec (40 ml) a été traitée par du 3-pyrrolidinocrotonate d'éthyle 11,48 g, 8 mmoles) dans du chlorure de méthylène (20 ml) La solution a été agitée pendant 2 heures à 250C; de l'acide chlorhydrique N (30 ml) a été ajouté, l'agitation a été poursuivie pendant 5 minutes, la phase organique a été séparée, lavée avec du bicarbonate de sodium saturé (30 ml) de l'eau (30 ml) et de la saumure (30 ml) et séchée (sulfate de magnésium) et évaporée jusqu'à obtenir une mousse (1,265 g) Cette matière a été purifiée par chromatographie sur du gel de silice 0,05-0,2 mn (Merck) (25 mg), avec du benzène: acétate d'éthyle = 10:1 comme éluant La combinaison des fractions Rf 0,50 (tlc, plaques de gel de silice GF254+366, développement benzène : acétate d'éthyle : 5:1) , a donné un solide amprphe (305 mg, 24%, P.F 80 à 950 (décomp.), [ [&alpha;]D29+ 3,70 (c 1,08 CHCl3), #inflex. (EtOH), 260 nm (# 8 000), #inflex. 235 nm (# 13 600) # max (CHBr3) 3410 (NH), 1773 (ss-lactame), 1730 (CO2Et), 1716 (CO2CHPh2), 1706 (COMe) et 1680 et 1500 cm-1 (CONH). le spectre p.mgr. (CDCl3) indiquait que cette matière était constituée principalement de l'ester cité en titre avec des signaux à 4,20 ( C7-H, multiplet proton 1), 5,07 (C6-H, doublet, J 5 Hz), 5,88 , 5,89 (-CO2CH2CH3, deux quartets superposés, J 7 Hz), 6,2 à 7,2 (C2-H superposé sur -CH2CH- i multiplet-complexe non résous), 7,83 , 7,94 (-COCH3, deux singlets), 8,2 (C=C Me, approx. proton 0,3), et 8,78 (-CO2CH2CH3, triplet, J 7 Hz), en même temps qutune petite quantité (environ 10%) de 3-(2-éthoxycarbonyl-3-oxobutyl)-7ss-(2-thiénylacétamido)céph-2-èm-4-carboxy late de diphénylméthyle (voir exemple 18), avec des signaux à 4,40 (C7-H, double doublet, J 5 et 9 Hz), 4,88 (C6-H , doublet, J 5 Hz), et 5,24 (C4-H), Z trouvé : C 61,65; H 5,0, N 4,45; S 9,7; C33H32N2O7S2 1/2 H2O (641,7) exige : C 61,8; H 5,2; N 4,4; S 10,0%]. EXEMPLE 18 3-(2 # -méthoxycarbonyl-3-oxobutyl)-7ss-(2-thiénylacétamido)céph3-èm-4-carboxylate de diphénylméthyle Une solution de 3-iodométhyl-7ss-(2-thiénylacéta- mido)céph-3-èm-4-carboxylate de diphénylméthyle (1,26 g, 2 mmoles) dans du chloroforme sec (30 ml) a été traitée par du 3-pyrrolidinocrotonate de méthyle (1 352 g, 8 mmoles) dans du chloroforme (20 ml) et le mélange a été chauffé au reflux pendant une heure.La solution a ensuite été refroidie jusqu'à 250C, agitée pendant 10 minutes avec de l'acide chlorhydrique N (25 ml) la couche organique a été séparée , lavée successivement avec du bicarbonate de sodium saturé (25 ml), de l'eau (25 ml) et de la saumure (25 ml), et séchée (sulfate de magnésium), et évaporée jusqu'à donner une mousse (1,275 g) Cette matière a été purifiée par chromatographie sur du gel de silice 0,05-0,2 mm (Merck) (25 g), avec du benzène : acétate d'éthyle = 10:1 comme éluant. La combinaison des fractions d'un Rf de 0,48 (tlc, plaques de gel de silice GF254+366, développement avec benzène : acétate d'éthyle = 5:1), a donné un solide blanchâtre (530 mg, 43%), P.F. 75 à 87 (décomp.) [&alpha;]D23 + 41 (c 1,0, CHCl3), #max (EtOH), 241 nm (# 16 000), #max (CHBr3) 3416 (NH), 1775 (ss-lactame), 1739 (C02R), 1700 (COMe), et 1690 et 1515 cm-1. (CONH); le spectre p.m.r. (CDCl3) indiquait que cette matière était constituée principalement de céph-2-èm-ester avec des signaux à # 4,41 (C7-H, double doublet, J 5et 9 Hz), 4,90 (C6-H, doublet, J 5 Hz), 5,26 (C4-H), 6,34 (CO2CH3), 6,68 et 7,34 (C3-CH2=C,- énol, quartet AB, J 14 Hz), 7,14 et 7s60 (C3 CH -CH-, cétone deux quartets AB superposés, J 15 Hz), et 7,84, 7,86 (-COCH3, céto- et énol-), en même temps que du 3-(2(méthoxy- carbonyl-3-oxobutyl)-7ss-(2-thiénylacétamido)céph-3-èm-4-carboxy late de diphénylméthyle (environ 10%) (voir exemple 17), avec des signaux à 4,20 (C7-H, double doublet, J 5 et 9 Hz), 5,08 (C6-H, doublet, J 5Hz), et 6,37 (-C02CH3). t trouvé : C 62,05; H 5,1; N 4,15; S 10,3; C32H30N2O7S2 (618,7) exige : C 62,1; H 4,9; N 4,5; S 10,1%]. EXEMPLE 19 3-(2 # -t-butoxycarbonyl-3-oxo-n-butyl)-7ss-(2-thiénylacétamido)céph-3-èm-4-carboxylate de diphénylméthyle. Du 3-iodométhyl-7ss-(2-thiénylacétamido)-céph-3èm-4-carboxylate de diphénylméthyle (1,26 g, 2 mmolesj a été dissous dans du chloroforme sec (20 ml); du 3-pyrrolidinocrotonate de t-butyle (845 mgs 4 mmoles) PeF 112-113 , préparé à par tir de pyrrolidine et d'acétoacétate de t-butyle, dans du chloroforme sec (20 ml) a été ajouté et la solution a été chauffée au reflux pendant une heure0 Après refroidissement jusqu'à 250C de l'acide chlorhydrique 2N (20 ml) a été ajouté et le système à deux phases a été vigoureusement agité pendant 10 minutes. La phase organique a été séparée, lavée successivement avec du bicarbonate de sodium saturé (20 ml) de l'eau (20 ml) et de la saumure (20 ml) et séchée (sulfate de magnésium) et évaporée jusqu'à donner une mousse (1,557 g). Cette matière a été purifiée par chromatographie sur du gel de silice 0,05-0,2 mm (Merck) (60 g), avec du benzène : acétate d'éthyle : 10:1 comme éluant. La combinaison des fractions d'un Rf de 0,5 (tlc, plaques de gel de silice GF254+366 développement avec benzène : acétate d'éthyle = 5:1) , a donné un solide blanc (482 mg, 37%) F.F. 57 à 670 (décomp.), [&alpha;]D23 + 31,60 ( c 0,95, tétrahydrofuranne), kinflex (EtOH) 260 nm (# 7900), #inflex. 235 nm (# 15 100), # max (CHBr3) 3420 (NH) 1780 (ss-lactame), 1730 (C02R), 1710 (C02CHPh et COCH3) et 1682 et 1512 cm-1 (CONH); le spectre p.m.r. (CDCl3) indiquait que cette matière était constituée essentiellement du composé cité en titre avec des signaux à t 4,20 ( C7-H, double doublet, J 5 et 9 Hz), 5,06 (C6-H, doublet, J 5 Hz), 6,4 à 7,3 (C2-H et C3-CH3CH-S enveloppe non résous proton 5, 7,84 et 7,96 (COCH3, tautomères cétc et énol), et 8,59 [(CH3)3C-], et de 3-(28 -tbutoxycarbonyl-3-oxobutyl)-7ss-(2-thiénylacétamido)-céph-3-èm-4carboxylate de diphénylméthyle (environ 30%), avec des signaux 4,20 (C7-H, double doublet, J 5 et 9 Hz), 4R90 (C6-H, doublet, J 5 Hz), 5,24 (C4-H, 7,88 (-COCH3), et 8,55 [(CH3)3 C-] /-trouvé : C 63,8; H 5,7; N 3,9; S 9,95; CH36N206S2, H20 (658,3) exige :C 63,9; H 5s7; N 4,3; S 9,7%]. EXEMPLE 20 3-(2-benzoyléthyl)-7ss-aminocéph-3-èm-4-carboxylate de diphénylméthyle , sel avec l'acide p-toluènesulfoniqueO Une solution agitée de 3-(2-benzoyléthyl)-7ss- (2-thiénylacétamido)céph-3-èm-4-carboxylate de diphénylméthyle (363 mg, 0,583 mmole) et de pyridine (0,56 ml; 6,996 mmoles) dans du chlorure de méthylène sec (10 ml) a été refroidie jusqu'à -150C et traitée , en l'espace de 10 minutes, par une suspension de pentachlorure de phosphore (364 mg, 1,749 mmole } dans du chlorure de méthylène sec (10 ml) ; la température a été maintenue entre -10 et -120C. La solution a été agitée à -10 C pendant 30 minutes, refroidie jusqu'à -200C et additionnée de méthanol (5 m ) à un débit tel que la température ne s'élevât pas au-dessus de -120C.On a ensuite laissé la température s'élever jusqu'à 23 C, puis on a agité la -solution pendant 4 heures , on l'a additionnée d'acide chlorhydrique N t20 ml) et on a agité le système à deux phases pendant 10 minutes. La phase organique a été séparée, vigoureusement agitée avec du bicarbonate de sodium saturé (30 ml) , pendant 30 minutes, puis on l'a lavée avec de l'eau ( 30 ml) et de la saumure (30 ml) , séchée (sulfate de magnésium) et évaporée jusqu'à obtenir une gomme (455 mg). Cette matière a été purifiée par chromatographie sur du gel de silice 0,05-0,2 mm (Merck) (25 g), avec du benzène : acétate d'éthyle = 5:1 et ensuite avec du benzène : acétate de butyle = 2:1, comme éluant.La combinaison des fractions de R f 0,35 (tlc, plaques de gel de silice GF254, benzène : acétate d'éthyle = 2:1 comme éluant) a donné un solide huileux (144 mg). Une solution de ce solide dans de l'acétate d'éthyle (1 ml) et de l'é- ther (2 ml) a été traitée par de l'acide p-toluènesulfonique (114 mg, 0,6 mmole) dans de l'acétate d'éthyle (1 ml), puis on a ajouté davantage d'éther (2 ml) et on a refroidi la solution de façon à obtenir des cristaux blancs du sel souhaité (127 mg, 32,5%), P.F. 128 à 1320 (décomp.), [&alpha;;]D25- 2,30 (c 0,95, CHCl ) #max (EtOH) 244 nm (# 18 000), # max (CHBr3) 2640 (NH3+), 1788 (ss-lactame), 1720 (CO2R, et 1684 cm-1 (COPh),# (CDCl3) 2,18 et 2,97 (p. CH3.C6H4SO3-) 3,10 (Ph2CH), 5,03 (C7-H, double doublet), 5,08 (C6-H doublet, 6,50 et 7,25 (C2-H, quartet AB, J 16 Hz), 7,10 ( enveloppe proton 4 -CH2CH2COPh), et 7,82 (-CH30C6H4-) t trouvé : C 63,6; H 5,2; N 3,6; S 9,5 C36H34N207S2 1/2 H20 (679,8) exige : C 63,6; H 5,2; N 4,1; S 9,4%]. Les résultats biologiques que l'on a obtenus peuvent se lire dans le tableau qui suit Exemples pharmaceutiques A. Injection intramusculaire Composition d'injection unique Acide 7ss-(D-2-amino-2-phénylacétamido)-3-(3-oxobutyl)céph-3-èm-4 carboxylique 250 mg Chlorure de sodium 0,8 3/v Eau pour injection pour faire 2 ml Les solides ont été dissous dans de l'eau et la solution ainsi obtenue a été stérilisée par filtration à travers un filtre en verre fritté n 5/3 La solution stérilisée a été répartie en fractions de 2,2 ml dans des ampoules de 2 ml et les ampoules ont été hermétiquement scellées Les ampoules ont ensuite été soumises à des essais de stérilité de la manière ha bituelle B. Comprimé a) acide 7ss-(D-2-amino-2-phénylacétamido)-3-(3-oxobutyl)céph 3-èm-4-carboxylique 250 mg b) mannitol 75 mg c) amidon de pommes de terre 46 mg d) amidon de mais 25 mg e) stéarate de magnésium 4 mg Les ingrédients secs (a), (b) et (c) ont été mélangés les uns aux autres et granulés avec une pate aqueuse à 10% de (d). On a fait passer les granules à travers un tamis à mailles de 1,40 mm , séchés jusqu point constant et tamisés à travers un tamis à mailles de 1,0 mn Les granules ont alors été lubrifiés en les mélangeant à l'ingrédient (e) et comprimés à l'aide de poinçons convenables de façon à obtenir des comprimés de 400 mgO Les comprimés peuvent si on le souhaite être enrobés, par exemple, d'une pellicule d'enrobage classique aisément soluble. C. Capsule acide 7ss-(D-2-amino-2-phénylacétamido)-3-(3-oxobutyl)céph-3- èm-4-carboxylique 250 mg x Aerosil compositum 3 mg x un mélange bioxyde de silicium / amidon que l'on peut se procurer chez la société Bush, Beach et Gent Marlon House, Lloyd's Avenue, Londres, E.3 Les poudres sèches ont été mélangées l'une à l'au- tre de façon homogène et réparties dans des capsules en gélatine dure bien remplies de façon à ce que chacune d'entre elles contienne 250 mg de l'ingrédient actif Essai de dilution en tube (y/m- Protection de - souris (ED Gram positif Crm négatif 50/ - mg/kg/dose) I o Mo o -c o b o H ca o wO 4 o r-- o m 4 O 'o 'o H ri cO H Cc' H H H I o H P: + t W 9 H 1i1 H za: d H H j 3: i n o ;6 Z n o E-r Ex. a :" .o n t t t ~i 1 125 31 Env, l(b) 0,6 0,08 2 16 62 125 31 Env. Env 50 50 2(b) 0,16 0,16 1 (0,5 4 1(4 8 16 Env Env. 50 50 3 2p 5 1,25 8 2 t 125 > 250 250 250 : 12 IN 50 4 0,6 0,6 1 1 62 8 2 16 > 50 5 0,8 (0,05 2 0,5 2 16 4 31 6 0,8 0,2 4 2 1 62 62 62 9 )100 7 1,25 0,16 2 4 i 250 > 250 A250 46 ~ 8 2,5 0,lé 4 8 250 125 125 6 9 2,5 0,6 4 8 z250 > 250 > 250 12b 0,6 0,08 (0,5 i25 250 250 46 15b 1,25 0,6 4 2 > 250 > 250 - 125 50 16b 1 1,25 0,4 { 4 4 250 > 250 2250 REyENDICATIONS 1 - Composés de formule générale dans laquelle R1 est un groupe acyle carboxylique , R2 et R3 qui peuvent être identiques ou différents, sont choisis parmi l'hydrogène, les radicaux alkyle inférieur notamment méthyleou éthyle, phényle, phényle substitué, alcoxy inférieur carbonyle, mono- ou di-arylalcoxy inférieur carbonyle, alkyl inférieur carbonyle, arylalkyle inférieur ou cycloalkyle en C5 ou C6 et R4 est choisi parmi l'hydrogène, les radicaux alkyle inférieur, phényle, phényle substitué, arylalkyle inférieur ou cycloalkyle en C5 ou C6; ainsi que les dérivés non-toxiques de ces composés. 2 - Composés de formule générale dans laquelle R5 est un groupe phényle, phényle substitué par des halogènes, des radicaux hydroxy, alkyle inférieur, nitro, amino, alcanoyle inférieur, alcoxyinférieur ou alkyl inférieur mercapto un groupe hétérocyclique a 5 ou 6 chaînons contenant au moins un hétéroatome choisi parmi le soufre, l'azote et l'oxygène, notamment thién-2-yle ou thién-3-yle, ou un groupe naphtyle, X1 est un groupe amino, amino substitué, hydroxy, formyloxy, alcanoyl inférieur oxy ou de l'hydrogène et R2, R3 et R4 ont les significations indiquées dans la revendication 1, ainsi que les dérivés non toxiques de ces composés. 3 - Composés de formule générale dans laquelle R2, R3 et R4 possèdent les significations indiquées dans la revendication 1, ainsi que les dérivés non toxiques de ces composés. 4 - Acide 7(3 -(D-2-amino-2-phénylacétamido)-3-(2# -méthyl3-oxopentyl)céph-3-èm-4-carboxylique de formule 5 - Composés de formule générale dans laquelle R5 et X1 possèdent les significations indiquées dans la revendication 2, ainsi que les dérivés non toxiques de ces composés. 6 - Acide 7ss - (D-2-amino-2-phénylacétamido)-3-(3-oxobutyl) céph-3-èm-4-carboxylique de formule 7 - Composés suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que les dérivés non toxiques sont des sels avec des bases (lorsque cela s'applique) ou des sels d'addition avec des acides (lorsque cela s'applique). 8 - Un composé choisi parmi le 3-(20 -méthyl-3-oxopentyl)- 7ss-(2-thiénylacétamido)céph-3-èm-4-carboxylate de sodium, le tri fluoracétate d'acide 7ss- (D-2-amino-2 -phénylacétamido) -3 - (2-méthyl- 3-oxopentyl)céph-3-èm-4-carboxylique, l'acide 3-(2#-éthoxycarbo- nyl-3-oxobutyl)-7ss-(2-thiénylacétamido)céph-3-èm-4-carboxylique, le trifluoracétate d'acide 7ss-(D-2 amino-2-phénylacétamido) -3- (3- oxobutyl)céph-3-èm-4-carboxylique, l'acide 3-(3-oxobutyl)-7ss-(2thiénylacétamido)céph-3-èm-4-carboxylique, l'acide 3-(2-acétyl-3 oxobutyl) -773- (2-thiénylacêtamido) céph-3-èm-4-carboxylique, l'acide 3-(2-benzoyléthyl)-7ss-(2-thiénylacétamido)céph-3-èm-4-carboxyli que, l'acide 3-(2# -formylpropyl)-7ss-(2-thiénylacétamido)céph-3- èm-4-carboxylique, l'acide 3-(2-formylisobutyl)-7ss- (2-thiénylacétamido)céph-3-èm-4-carboxylique, l'acide 3-(26 -t-butoxycarbonyl 3-oxobutyl) -7/3 - (2-thiénylacétamido) céph-3-èm-4-carboxylique, l'acide 3-(2# -diphénylméthoxycarbonyl-3-oxobutyl)7ss -(2-thiényl- acétamido)céph-3-èm-4-carboxylique et l'acide 3-(2# -benzoyl-2# - éthoxycarbonyléthyl)-7ss-(2-thiénylacétamido)céph-3èm-4-carboxylique. 9 - Composés de formule dans laquelle R2, R3 et R4 possèdent les significations indiquées dans la revendication 1 et R6 et R7, qui peuvent être identiques ou différents, sont des groupes alkyle inférieur, en C1-C4, ainsi que les sels de ces composés. 10 - Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 9 en association avec un excipient ou véhicule pharmaceutique. 11 - Composé de formule dans laquelle R2, R3 et R4 possèdent les significations indiquées dans la revendication 1, et Z est > S ou ( d oup ) ainsi que les esters, sels ou sels d'esters de ces composés. 12 - Un composé choisi parmi le p-toluène sulfonate hydrogéné de 7ss -amino-3 (2 -méthyl-3-oxopentyl) céph-3-èm-4-carboxylate de diphénylméthyle, le p-toluène sulfonate hydrogéné de 7/3 -amino 3-(3-oxobutyl)-céph-3-èm-4-carboxylate de diphénylméthyle et le ptoluène sulfonate hydrogéné de 3-(2-benzoyléthyl) -7/3 -aminocéph-3- èm-4-carboxylate de diphénylméthyle. 13 - Procédé de préparation d'un composé de formule dans laquelle R1 est un groupe acyle carboxylique ; R2 et R3 qui peuvent être identiques ou différents, sont choisis parmi l'hydrogène, les radicaux alkyle inférieur, phényle, phényle substitué, alcoxy inférieur carbonyle, mono- ou di-arylalcoxy inférieur carbonyle, aryl inférieur carbonyle, arylalkyle inférieur ou cycloalkyle en C5 ou C6 et R4 est choisi parmi l'hydrogène, les radicaux alkyle inférieur, phényle, phényle substitué, arylalkyle inférieur ou cycloalkyle en C5 ou C6, ou d'un dérivé non toxique de ce composé, caractérisé en ce que (A) on acyle un composé de formule dans laquelle R8 est de l'hydrogène qu un groupe bloquant la fonction carboxyle, Z est > S ou ( ou5 ) et R2, R3 et R4 pos sèdent les significations précitées, avec un agent acylant, notamment un halogénure, anhydride ou anhydridemixte d'acide, un ester actif ou un azide avec un agent estérifiant, correspondant à l'acide R1OH où R1 possède les significations précitées ou bien (B) on fait réagir un composé de formule dans laquelle R1, R8 et Z possèdent les significations précitées et X est du chlore, du brome ou de l'iode, sur une énamine de formule dans laquelle R2, R3 et R4 possèdent les significations précitées et les groupes R sont des radicaux alkyle inférieur ou des groupes aliphatiques bivalents qui forment un noyau hétérocyclique avec l'atome d'azote voisin, et on met le mélange réactionnel résultant en contact avec un milieu aqueux, ou bien (C) on fait réagir un composé de formule dans laquelle R1, R8, Z et X possèdent les significations précitées, avec un anion qui peut être représenté par un carbanion de formule dans laquelle R , R3 et R4 possèdent les significations précitées après quoi, si cela est nécessaire, (D) on met en oeuvre n'importe laquelle ou n'importe lesquelles des réactions suivantes (i) décarboxylation d'un composé dans lequel R3 est un groupe alcoxy inférieur carbonyle ou mono- ou di-arylalcoxy inférieur carbonyle, (ii) conversion d'un isomère #2 en l'isomère ss 3 souhaité, (iii) élimination de tous les groupes protégeant de quelconques fonctions amino ou carboxyle et (iv) réduction d'un composé dans lequel Z est de façon à former le composé souhaité où Z = sS. 14 - Procédé suivant la revendication 13, pour la préparation d'un composé de formule dans laquelle R , R3 et R4 possèdent les significations indiquées dans la revendication 1 et R5 est tel que défini dans la revendication 2, caractérisé en ce que l'on acyle un composé de formule ou un ester, un sel ou un ester sel de celui-ci, avec un composé de formule en présence d'un agent fixant les acides. 15 - Procédé suivant la revendication 13, caractérisé en ce que dans la réaction (B) les deux groupes R9 forment ensemble un groupe aliphatique en C4 bivalent ou un groupe aliphatique en C5 bivalent. 16 - Procédé suivant la revendication 13 ou 15, caractérisé en ce que dans la réaction (B) le milieu aqueux est un milieu aqueux acide qui détruit également tout excès d'énamine. 17 - Procédé suivant l'une quelconque des revendications 13, 15 et 16, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction (B) dans un nitrile d'acide alcanolque inférieur, un hydrocarbure halogéné, un nitroalcane inférieur, un composé nitro-aromatique, un éther cyclique, un hydrocarbure aromatique ou un amide. 18 - Procédé suivant la revendication 13, caractérisé en ce que dans la réaction (C-) la réaction avec le carbanion s'effectue à une température de -10 à +350C. 19 - Procédé suivant la revendication 13 ou 18, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction (C) dans un solvant inerte, tel qu'un hydrocarbure, un hydrocarbure halogéné, un éther cyclique ou acyclique, le sulfoxyde de diméthyle ou un amide. 20 - Procédé suivant l une quelconque des revendications 13 à 19, caractérisé en ce que si le stade (A), (B) ou (C) produit un composé présentant en position 3 le groupe où R3 est un groupe carboxyle estérifié, on obtient un composé contenant le groupe : en position 3 par hydrolyse subséquente du groupe carboxyle estérifié et décarboxylation concomitante. 21 - Procédé suivant la revendication 20, caractérisé en ce que la décarboxylation s'effectue dans des conditions modérées par hydrolyse avec un acide ou une bases 22 - Procédé suivant la revendication 20 ou 21, caractérisé en ce que la décarboxylation s'effectue à une température de -40 à +1000C, de préférence de 0 à 400C.