FR 2119869 A1 19720811 FR 7047276 A 19701230 La présente invention à la réalisation de laquelle a participé M. QUEUIILE André, a pour objet l'application à la therapeutique de dérives éthyléniques fluorés. Elle concerne plus particulièrement l'application à la thérapeutique des polymères du tétrafluoroéthylène, de formule générale dans laquelle n est compris entre 10 000 et 1 000 000. Parmi les représentants de cette classe de polymères,on peut citer notamment : le FLUON L 169 commercialisé par la Société Imperial Chemical Industries Limited, le FLUOROGLIDE 200, commercialisé par la Société Chemplast, Inc, les ?L 115, TL 120 FEP et TL 126, commercialisés par la Société Liquid Nitrogen Processing Corp, les WHITCON 5,6,7 et 8, commercialisés par la Société Whitford Chemical Corp, L'ALGOFLON, commercialisé par la Société Montecatini, l'HOSTAFLON TF, commercialisé par Farbwerke Hoechst pulvérulents Ces composés sont des fluorocarbures aliphatiques sa ures ; les molécules sont constituésPessentiellement de chaînes non ramifiées. Leur poids moléculaire est situé entre un et cent millions. Leur structure rappelle superficiellement celle du polyéthylène. Toutefois, du fait que les atomes de fluor sont plus volumineux que ceux d'hydrogène, la chaine carbonée qui constitue le squelette de la molécule, est enroulée en hélice pour faire place aux atomes de fluor. Vu leurs dimensions, ces atomes forment une gaine autour du squelette enroulé de carbone. Les polymères du tétrafluoroéthylène se caractérisent par une inertie chimique particuliere ; ils ne sont sensibles qu'à l'attaque des métaux alcalins, tels que le sodium et le potassium, à celle du fluor élémentaire dans certaines conditions, de même qu'à celle de quelques dérivés du fluor à des températures élévées. Ces composés ne se dissolvent, ni ne se gonflent sous l'influence d'aucun solvant.La préparation de ces composés est obtenue en faisant agir l'acide fluorhydrique sur le chloroforme pour former le difluorochlorométhane selon la réaction CHCl3 + 2FH = 2HCl + CHCLF2 par pyrolyse de ce dernier à 800 OC , on obtient le Wetrafluoro- éthylène gazeux lequel par polymérisation fournit le composé cherché de formule dans laquelle la valeur de n reste identique à celle mentionnée précédemment. Pour l'emploi en thérapeutique, on peut utiliser les polymères de tétrafluoroéthylène additionnés d'un excipient inerte pharmaceutique, en l'absence ou en t'résence d'un agent mouillant ; l'agen mouillant est de préférence un composé fluoro carboné tensio-actif, possédant un groupement hygrophile de la forme CF3-(CF2)n-2 dans laquelle Z est un reste organique ou minéral, anionique, cationique,non ionique ou amphotère. A cet effet, on emploie plus particulièrement les composés organofluorés commercialisés par la firme Minnesota de France sous la marque "Fluored" et plus particulièrement les "Fluorad FC 95", "FC 98", "FC 126", "FC 128", "FC 134", "FC 161", "FC 170", "FC 176" Les polymères de tétrafluoroéthylène trouvent leur emploi plus particulièrement en thérapeutique digestive. Ils ant notamment la propriété d'adsorber les graisses cuites. En outre ils manifestent des propriétés dégraissantes vis-à-vis de la peau et des téguments.Ils peuvent donc être utilisés pour éliminer l'excès de lipides cutanés ou les acides gras libres. A cette fin, on pourra les employer pour le traitement par voie topique de l'acné ou de la seborrhée. On sait que les graisses végétales ou animales chauffées à température élevée subissent une dégradation importante qui conduit à la formation de produits toxiques tels que des hydrocarbures, des acides hydroxylés aliphatiques, des composés époxydiques, des carbures cycliques et des polymères. On constate alors chez l'animal comme chez l'homme à doses élevées une diminution de l'appétit et un ralentissement de la croissance.A la longue ces substances toxiques entraînent une nécrose des tissus, un état cirrhotique du foie, une élevation du taux de cholestérol, de la diarrhée, une involution du tnymus et de l'alopécie. Les polymères objet de la présente demande ayant le pouvoir d'adsorber ces produits toxiques évitent ces effets nocifs. Ils peuvent être utilisés seuls ou associés à des composés cholagogues ou cholérétiques. On préconise leur emploi plus particulièrement dans les cas de dyspepsie hyposthénique ou d'intolérance hépatique ou intestinale aux corps gras. Ils sont présentés à cet effet sous forme de comprimés, de tablettes, de granulés, de poudres aromatisées ou non, de suspensions buvables, de gelées et de sachets. Pour l'usage topique ils seront présentés sous forme de crèmes, de lotions, de pommades, ou d'émulsions. Ces composés ont en outre l'avantage outre dépourvus de toute toxicité. Exemple de Préparation de formes Pharmaceutiques 1) Granulé aromatisé présenté en sachets-dose Polymère de tétrafluoroéthylène commercialisé sous la marque déposée Fluon L 169 .................. 2 g Acide citrique t 0,10 g Pluronic F68 (*) ................. 0,015 g Saccharinate de sodium .......... 0,006 g Parfumssolides et liquides e ,07 0,07 g Sucre semoule .............q.s.p. 10 g On mélange à sec le polymère de tétrafluoroéthylène, le Pluronic F68, l'édulcorant synthétique, la fraction pulvérulente des parfums et le sucre ; on met en solution dans l'alcool à 80 C, la fraction liquide des parfuma, et pulvérise cette solution sur le mélange poudreux ; on sèche en étuve, passe sur tamis et répartit en sachets-dose de 10 g. (*) Le Pluronic F68 est le nom commercial déposé par les Etablissements Kuhmmann pour un produit de condensation d'oxyde d'éthylène et de propylèneglycol. 2) Gelée Polymère du tétrafluoroéthylène commercialisé sous la marque déposée Fluon L 169 ............... 1 g Méthyl paraben U.S.P. ............................. 0,12 g Propyl paraben U.S.P. ..................... 0,03 g Carboxyméthylcellulose ............................... 0 02 g Parfum , .... q.s. Eau .................................q.s.p. 100 cm3 Le méthyl paraben est la marque déposée du p-hydroxybenzoate de méthyle et le propyl paraben, celle du p-hydroxybenzoate dé propyle. 3) Sachets à 2 g de polytétrafluoroéthyulène : Polymère du tétrafluoroéthylène de l'exemple 2................................. 2 g Pluronio F68 .................................. 0,06 g Polvaromas "Lemon Lime" ....................... 0,024 g Polvaromas citron ............................. 0,044 g Sucre glace ........................q.s.p. 6 g On mélange les poudres par dilutions successives. 4) Sachets : Polymère de tétrafluoroéthyldne commercialisé sous la marque Fluon L 169 .................................. 1,5 kg Composé fluoro carboné tensio-actif Commercialisé sous la marque Fluorad FC 170 ............ 0,015 kg Pluronic F68 ........................................... 0,025 kg Parfum artificiel à la vanille ......................... 0,05 kg Sucre glace ............................................ 5 kg On prépare une solution de "Fluorad F0 170" à 10 g par litre dans ltéthanol. On ajoute 1 litre de cette solution à 1 kg de polymère de tétrafluoroéthylène 11Fluon L 169". On évapore le solvant et tamise la masse formée. On y incorpore ensuite le Pluronic F68 puis le parfum et on complète en ajoutant progressivement le sucre glace. Le mélange obtenu est ensuite réparti en mille sachets. Addition d'agents tensio-actifs aux polymères de tétrafluoroéthylène On prépare des solutions de "Fluorad" dans l'éthanol à différentes concentrations : 100 y, i mg, 2 mg et 10 mg par cm3 ; on ajoute 1cm3 de ces solutions à 1 gde polymère de téerafluoroéthylène et évapore l'alcool au bain-marie ; on broie très finement les poudres obtenues dans 10 cm3 d'eau. On obtient les résultats suivants Avec 1 mg de "Fluorad" FC 126, PC 128 et FC 134, le polymère surnage avec le "Fluorad FC 170", on obtient un précipité floconneux de 30 % de polymère ; avec 2 mg de"Pluorad FC 170" il se forme un précipité de 50 à 60 % de polymère ; avec 10 mg de "Fluorad F0 126", le polymère précipite partiellement ; avec le"Fluorad FC 128", on obtient un précipité de tout le polymère un peu floconneux ; avec le'Bluorad PC 134"et le "Fluorad PC 170" il se forme une très belle suspension fine de polymère qui précipite totalement. Les "Fluorads" ont donc un bon pouvoir mouillant et notamment le PC 170 et le FC 134. Etude pharmacologique des composés, objet de l'invention 1) Tolérance des polymères du tétrafluoroéthylène par l'anse intestinale ligaturée du lapin Les animaux sont soumis à une diète hydrique vingt-quatre heures avant l'expérience et maintenus à ce régime les vingt-quatre heures suivantes. Après anesthésie par injection intraveineuse de nembutal (éthyl-méthyl-butyl barbiturate de sodium commercialisé par les Laboratoires Abbott) et laparotomie, on ligature deux segments jejunaux à 10-12 cm d'intervalle , et injecte une suspension aqueuse de polymère de tétrafluoréthylène additionnée de Wluorad"à différentes doses. Les animaux sont sacrifiés vingt-quatre heures après l'intervention.On détermine l'augmention du volume du segment de l'anse ligaturée (V), la présence de liquide dans l'anse (L) et la réaction inflammatoire (R) (aspect plus ou moins hémorragique de l'intestin). Les résultats obtenus sont réunis dans le tableau suivant Lapin n Poids Traitement Segment Positivité du test V 30 mg de produit 1er segment L ét@dié à 0,5 % R 1 1,800 kg de Fluorad V FC 170 pour 2ème " L 1 cm3 R 40 mg de prod@it V étudié à 0,5 % 1er segment L 2 1,900 kg de Fluorad R FC 170 pour V 1 cm3 2ème " L R 50 mg de produit V étudié à 0,5 % 1er segment L 3 2,050 kg de Fluorad R FC 170 pour V 1 cm3 2ème " L R 60 mg de produit V étudié à 0,5 % 1er segment L 4 1,850 kg de Fluorad R FC 170 pour V 1 cm3 2ème " L R 50 mg de produit V étudié à 1 % 1er segment L 5 1,850 kg de Fluorad R FC 170 pour V 1 cm3 2ème " L R 50 mg de produit V étudié à 1 % 1er segment L 6 1,850 kg de Fluorad R FC 134 pour V 1 cm3 2ème " L R 50 mg de produit V étudié à 1 % 1er segment L 7 1,950 kg de Fluorad R FC 128 pour V 1 cm3 2ème " L R Ces résultats montrent que toutes les préparations de polymore de tétrafluoroéthylène aux Fluorads ont été bien tolérées pour les anses intestinales ligaturées chez le lapin ; à la fin de l'expérience, on n'a noté aucune mortalité. Dans une deuxième expérience, on a injecté le polymère de tétrafluoroéthylène seul (sans Fluorad) en suspension dans le polysorbate 80 à 0,25 *. On a obtenu les résultats suivants : lapin no Poids Traitement @ Positivité du test 1 2,150 kg Témoin V (polvsorbate seul) L R 2 1,900 kg 30 mg de produit V étudié sous 1 cm3 L R 30 mg de produit V - 3 2,100 kg étudié sous i cm3 R - R 4 2,200 kg 50 mg de produit V étudié sous 1 cm3 L R 5 2,000 kg 50 mg de produit V étudié sous 1 cm3 L V 6 2,100 kg 50 mg de produit L étudié sous 1 cm3 R On constate d'après ces résultats, que le polymère de tétrafluoroéthylène est très bien toléré par l'anse intestinale ligaturée ; à la fin de l'expérience, on n'a noté aucune mortalité. 2) Essai d'adsorption de lipides cuits, par le polymère de tétraflucroéthylène, fluon L 169 Dans deux séries de tubes, on introduit des quantités croissantes de polymère de tétrafluoroéthylène au luorad (100, 200, 300, 400 et 500 mg)que l'on met en suspension dans 10 cm3 d'eau. Dans la première série de tubes, on ajoute 10 gouttes de beurre cuit; dans la deuxième série 10 gouttes d'huile d'olive cuite ; on agite et après une heure, on constate que les 10 gouttes de beurre cuit et les 10 gouttes d'huile d'olive cuite ont été fixées et précipitées par 300 mg de polymère de tétrafluoroéthylène. 3) Recherche d'une toxicité aiguë Le polymère de tétrafluoroéthylène commercialisé sous la marque "Fluon L 169" a été administré par voie intrapéritonéale et par voie buccale à des lots de souris à doses croissantes. Aucune mortalité, ni aucun phénomène toxique n1 ont été observés jusqu'à la dose de 2g/kg. REVENDICATIONS 1. L'application à la thérapeutique des polymères de tétrafluoroéthylène de formule générale dans laquelle n est compris entre tO 000 et l 000 0000 2. Les compositions pharmacoutiques renferment comme principe actif au moins un prière de tétrafluorpéthylène associé à un excipient pharmaceutique inerte. la revendication/ 3. Les compositions pharmaceutiques selon @@@@ 2. contenant en outre un composé cholagogue ou cholérétique. 4. Les compositions pharmaceutiques selon l'une des revendications précédentes, adaptées à l'administration par voie orale et notamment les comprimés, les tablettes, les granulés, les poudres aromatisées, les suspensions, les gelées et les sachets. 5. Les compositions pharmaceutiques selon l'unedes revendications 2 à 4 adaptées à l'administration topique et notamment, les lotions, les pommades et les crèmes. 6. Les compositions pharmaceutiques selon l'une des revendications 2 à 4 dans lesquelles le principe actif est en mélange avec un agent mouillant et notamment un agent tensio-actif fluorocarboné.