FR 2073453 A1 19711001 FR 7040487 A 19701110 70 40487 2073453 la présente invention se rapporte à un procédé de fabrication industrielle des acides 3,4-,5-trialcoxy-benzoylamino-alca-noïques répondant à la formule générale OR' B»0 - OE" où E', E", E"' qui peuvent être identiques ou différents, représentent des radicaux alcoyliques et x représente un nombre entier, ainsi que des dérivés de ces acides qui sont acceptables 10 en pharmacologie comme les sels, esters, amides, hydrazides, etc••• La présente invention a trait plus particulièrement à la fabrication de composés répondant à la formule générale donnée ci-dessus, dans lesquelles, E*, E", et E"1 sont identiques entre 15 eux et représentent un radical alcoylique choisi dans le groupe qui comprend le méthyle, 1'éthyle et le propyle, tandis que x est compris entre 4 et 7« Eécemment, au cours du congrès de pharmacologie qui s'est tenu à Milan du 4- au 6 Octobre 1969? on a présenté des preuves 20 cliniques démontrant que les composés de la présente invention revêtent une grande importance en application clinique pour la thérapie de la phase aiguë de l'infarctus du myocarde et dans le traitement des ischiémies et arythmies cardiaques. La Demanderesse a découvert, ce qui constitue l'objet de 25 la présente invention, que les composés répondant à la formule générale donnée ci-dessus peuvent être obtenus en un seul passage en faisant réagir 1' UJ -amino acide voulu à raison de 1 mole avec une solution à 5 % dans le benzol d'une mole environ de l'anhydride obtenu en faisant réagir l'acide 3»4-,5-trialcoxy-30 benzoïque avec le chloroformiate d'éthyle en présence d'une aminé tertiaire. La préparation de cet anhydride est en elle-même déjà connue dans la technique, puisque cet anhydride est utilisé pour la fabrication d'autres produits chimiques ou chimico-phar-maceutiques. BAD ORIGINAL 70 40487 2073453 Pour cette préparation, on se reportera, par exemple à l'article de G-.P. Schiemenz et H. Engelhard, paru dans Ghem. Ber. 92,'857 (1959). Des essais expérimentaux ont montré que l'utilisation de 5 1 mole de 1' -amino-acide constitue l'optimum et que les quantités inférieures entraînent une diminution quantitative du rendement tandis que les quantités supérieures n'apportent pas d'augmentation quantitative du rendement mais, au contraire, entraînent la présence de 1'^ -amino-acide et, par conséquent, 10 d' une impureté dans le produit final. La réaction présente une allure excellente dans les conditions anhydres et il est avantageux que l'humidité ne soit pas supérieure à 1 %. La température de réaction doit être comprise entre -5° et +5°C. Le rendement de réaction dépend également de 15 la pureté des réactifs utilisés, tant dans la réaction proprement dite que dans la préparation des réactifs et il varie entre 80% et 95 % du rendement théorique. La réaction s'opère sous agitation et l'addition de l'ami-no-acide s'effectue par fractions successives : toutefois, 20 l'addition de 1'amino-acide peut être exécutée en une seule fois, pourvu que le réacteur soit muni de moyens de refroidissement appropriés pour maintenir la masse réactionnelle à la température désirée. La réaction peut être considérée comme terminée lorsque 25 tout 1'amino-acide ajouté est passé en solution, c'est-à-dire que la solution "benzénique est entièrement limpide, ce qui exige un temps d'environ 3 heures. On concentre ensuite la solution ainsi obtenue pour la ramener à 1/3 du volume initial, en prenant soin que la température ne deviennepas supérieure au 30 point d'ébullition du benzol. On traite ensuite une solution concentrée au moyen de charbon décolorant, on la filtre et la laisse cristalliser par refroidissement jusqu'à ce qu'elle soit ramenée à la température ambiante. Le produit obtenu est ensuite recristallisé à partir d'une solution dans le méthanol 35 ou l'éthanol, ou bien dissous dams une solution de-bicarbonate alcalin et reprécipité par addition d'acide chlorhydrique dilué. Ce deuxième procédé de purification est particulièrement approprié pour éliminer du produit l'u> -amino-acide ajouté en excès comme réactif. BAD ORfG/NA», 70 40487 -3- 2073453 L'invention sera décrite dans la suite par les exemples suivants, qui sont donnés à titre explicatif mais nullement limitatif. Exemple 1 : 5 Acide triéthoxy-benzoyl-r^ -amino-heptanoxque. On part de 23,6 g d'acide triéthoxy-benzoiilque dissous dans 300 cm^ de benzol anhydre, et on y ajoute avec précaution, sans que la température n'excède 15°C 5 10,2 g de triéthylaminé anhydre. En maintenant la température au même niveau, on ajoute 15 g 10 de chloroformiate d'éthyle. On filtre le chlorure de triéthyl-ammonium et on introduit 16 g d'acide rj. -amino-heptanoîque en ajoutant cette substance peu à peu à la température comprise entre -5°C et +5°C. On laisse sous agitation pendant 3 heures, on concentre 15 pour ramener à 1/3 du volume, on filtre sur charbon décolorant et on laisse cristalliser. Rendement : 89 % du rendement théorique. Point de fusion : 97-98°C Analyse centésimale calculée ; constatée 20 C 62,97 % 62,88 % H 8,19 % 8,25 % IT 3,67 % 3,59 % Exemple 2 Acide triéthoxy-benzoyl- t -amino-hexanoxque. 25 On part de 23,6 g d'acide triéthoxy-benzoïque dissous dans 300 cm^ de benzol anhydre et on y ajoute avec précaution sans laisser la température devenir supérieure à 15°G, 10,2 g de triéthylamine anhydre. En maintenant la température au même niveau, on ajoute 15 g de chloroformiate d'éthyle. On filtre le 30 chlorure de triéthylammonium et on introduit 14,5 g d'acide £ —amino—hexanoïque, en ajoutant cette substance peu à peu, à une température comprise entre -5 et +5°Cj on laisse sous agitation pendant 3 heures, on concentre à 1/3 du volume, on filtre sur charbon décolorant et on laisse cristalliser. 35 Rendement : 90 % du rendement théorique. Point de fusion : 122-123°C. BAD ORIGINAL 70 40487 -4- 2073453 Analyse centésimale calculée constatée C 62,10% 62,03% H 7,95 % 7,84 % N ' 3,31 % 3,86 % Exemple 3 : Acide triméthoxyl-benzoyl- t -amino-hexanoïque. On part de 21,2 g d'acide trimé thoxy-benzoïque dissous dans 300 cm^ de benzol anhydre et on ajoute avec précaution, sans laisser la température devenir supérieure à 15°C, 210,2 g ^q de triéthylaminé anhydre. En maintenant la température au même niveau, on ajoute 15 g de chloro-formiate d1éthyle. On filtre le chlorure de triéthylammonium et on introduit 14,5 g d'acide t -amino-hexanoïque en ajoutant cette substance peu à peu, à une température comprise entre -5 et +5°C. On l&isse sous agi-tation pendant 3 heures, on concentre à 1/3 du volume, on filtre sur charbon décolorant et on laisse cristalliser. Rendement : 93 % du rendement théorique Point de fusion : 121-122°C. Analyse centésimale calculée constatée 20 c 59,06 % 58,96 % H 7,12 % 7,04 % TSf 4-,30 % 4,23 % L'invention a été décrite à propos de quelques composés préférés mais il est évident qu'elle comprend dans son domaine 25 tous-les composés qui répondent à la formule générale citée plus haut. 70 40487 -5- 2073453 EETEIDICAÏIOIB 10 15 20 25 1.- Procédé de fabrication d'acides 3,4-,5-trialcoxy-benzoyl-amino-alcanoxques répondant à la formule générale OR' où R', R", R"' représentent des radicaux alcoyliques identiques ou différents et x est un nombre entier, ce procédé étant caractérisé par le fait que l'on met une mole d'une c-amino-acide en contact avec une solution à 5 % de benzol de l'anhydride obtenu par réaction de l'acide trialcoxy-benzoïque correspondant sur le cliloroformiate d'éthyle en présence d'une aminé tertiaire, ladite réaction étant effectuée dans les conditions sensiblement anhydres, à une température contrôlée comprise entre -5°c et +5°c et sous agitation, jusqu'à, ce qu'on ait obtenu une solution benzoxque limpide. 2.- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que R', R" et R"' sont identiques entre eux et constitués par des radicaux méthyle, éthyle ou propyle. 3.- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que x est un nombre entier compris entre 4 et ?. 4.- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que les conditions anhydres comportent une concentration d'humidité non supérieure à 1 %. 5.- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que 1* amino-acide réactif est ajouté par fractions successives au cours de la réaction. 6.- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que 1'amino-acide est ajouté en une seule fois au départ et par le fait que, au cours de la réaction, la température est rigoureusement contrôlée à une valeur comprise dans ledit intervalle. 7.- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que la réaction entre 11amino-acide et l'anhydride dure environ 3 heures, après-quoi la solution benzolique est concentrée jusqu'à environ 1/3 de son volume, puis décolorée sur le OR"' 3IP ORIGINAL •t- 70 40487 —6— 2073453 charbon et cristallisée par refroidissement à la température ambiante. 8.- Procédé suivant la revendication 7, caractérisé par le fait que le produit cristallisé est recristallisé dans un alcool 5 tel que le méthanol ou l'éthanol. 9«- Procédé suivant la revendication 7, caractérisé par le fait que le produit cristallisé est ensuite épuré de 1'amino-acide en excès par dissolution dans une solution d'un bicarbonate alcalin et reprécipitation par addition d'acide chlorhydrique 10 dilué. « BAD ORIGINAL