FR 2092636 A1 19720128 FR 7020327 A 19700603 La présente invention a pour objet à titre- de médicament nouveau une association de levure sèche à haute teneur en celLu- les vivantes et de sous-nitrate de bismuth lourd. Ce nouveau médicament présente donc les propriétés thérapeutiques de la levure vivante et les propriétés du sous-nitrate de bismuth, l'un et l'autre de ces produits se plaçant en tate des meilleurs agents thérapeutiques préconisés pour le traitement des affections gastro-intestinales. Il présente en outre un certain nombre de propriétés très originales et de première importance qui seront examinées ciaprès et qui dérivent directement de la synergie qui s'établit entre la levure vivante et le sous-nitrate de bismuth. La nouvelle association selon l'invention est caractérisée en ce quelle est constituée par un mélange intime de sous-nitrate de bismuth lourd finement divisé et de levure sèche vivante, dans les proportions respectives de 77% et de 23%, mélange auquel est ajouté un peu d'amidon comme excipient. La composition ci-dessus est préférentielle mais les proportions respectives de sous-nitrate de bismuth et de levure sèche vivante peuvent varier dans les limites suivantes: on peut réaliser des compositions selon l'Invention dans lesquelles on ait de 11% de levure pour 89% de sous-nitrate de bismuth à 35% de levure pour 65% de sous-nitrate de bismuth. Autrement dit la proportion de levure à ajouter au sous-nitrate de bismuth peut aller de 11 à 35% La prdparation de la nouvelle composition se fait à partir de levure fraiche à 71% d' eau et contenant environ il milliards de cellules vivantes.On utilise de préférence la levure saccharomices cerevisiae dont la résistance aux antibiotiques est pratiquement absolue. En ce qui concerne le sous-nitrate de bismuth il y a in térêt à utiliser le sous-nitrate de bismuth lourd de la Pharmacopte Française, notamment celui présenté sous une forme microcristalline particulièrement adaptée au revêtement de la muqueuse gastro-intestinale. Le procédé de réalisation du nouveau médicament consiste à mélanger intimement la levure fraiche, le sous-nitrate de bismuth et un excipient convenable tel que l'amidon de mais avec une quantité d'eau appropriée pour amener le mélange à une consistance susceptible de subir la granulation.Le granulé obtenu est deshydraté sous ltaction drun courant d'air chaud appliqué au granulé disposé soit en couche mince sur laquelle l'air circule, soit en masse traversée par l'air. Dans les deux cas l'air est chauffé à une température aussi basse que possible, telle que pendant la déshydratation la température du granulé ne dépasse pas 30 à 350 .On obtient ainsi la composition selon l'invention Sous forme d'un granulé qu 'on peut amener au degré de finesse désiré par passage dans une grille de granulation appropriée Le nouveau médicament ainsi obtenu est caractérisé en ce qui concerne la levure sèche par une teneur en cellules vivantes exceptionnellement élevée et par une remarquable aptitude à la conservation. La préparation du médicament selon l'invention est illustrée par l'exemple suivant 100 g. de levure fraiche à 71% d'eau sont granules avec un tamis à maille d'environ 5mm; puis mélangés à 100 g. de sous-nitrate de bismuth lourd; à 15 g. d'amidon de mais et 30 g. d'eau distillée. Le mélange subit un malaxage doux jusqu'à parfaite homogénéité. On granule ensuite au tamis 31 et on effectue le séchage par passage d'un courant d'air chaud à 50-35 C au maximum.Le produit obtenu a la formule suivante: Pourcentage Levure sèche 29 g. I9,3% Sous-nitrate de bismuth 100 g. 66,5* Amidon de mais 15 g. 10 % Humidité 6 g. 4,2 On recueille I50 g. du nouveau produit qui contient une proportion très importante de cellules de levure vivante, soit environ 3.400.000.000 cellules de levure vivante par gramme de médicament. Des essais très nombreux de conservation en fonction du temps à la température ambiante et à 370C ont permis d'en déduire qu'à l'expiration dtun délai de péremption de 24 mois, la teneur en cellules vivantes n'est pas inférieure à 1.500.000.000 à 2-.000.000.000 par gramme. De telles teneurs en cellules vivantes correspondent à des possibilités d'ensemencement de llap- pareil digestif extrêmement importantes par la levure, bien supérieures au minimum requis pour une efficacité significative. On-a vérifié l'absence de toxicité du-nouveau médicament par des expérimentations sur des souris. Ces expérimentations ont confirmé la caractère d'inocuité de la nouvelle association. les- propriétés thérapeutiques -ont-alors été étudiées au cours de nombreuses expériences qui ont conduit aux observations suivantes. Une caractéristique inattendue du-nouveau médicament en ce qui concerne son composant au bismuth est qu'il ne présente pas les inconvénients bien connus de la thérapeutique au sousnitrate de bismuth. On sait que l'administration de sous-nitrate de bismuth entraine une modification du transit intestinal normal, il faut administrer- de très faibles doses pour réduire et éliminer les phénomènes diarrhéiques et au contraire utiliser- de très fortes doses pour éliminer les phénomènes de constipation.Toutes les spécialités pharmaceutiques actuelles à base de sous-mitrate de bismuth-sont prescrites avec des posologies qui varient de 1 à 4 (I/2 dose à 4 doses unitaires) selon l'état de diarrhée ou de constipation provoqué chez le malade, non pas seulement selon la gravité de l'affection gastro-intestinale que l'on désire traiter.Il en résulte que l'administration du sous-nitrate de bismuth pour le traitement par exemple des ulcères gastro-duodénaux, aérophagies, aérocolies et syndromes politiques est entravée en ce qui concerne la posologie utile par 11 obligation de fixer cette posologie de manière à maintenir un fonctionnement -normal de l'intestion. Le nouveau médicament à base de bismuth selon l'invention ne présente plus cet inconvénient des spécialités anciennes , il apparait que la levure associée au sous-nitrate de bismuth joue un rôle de correcteur vis-à-vis de ce dernier et réalise un équilibre dans le sens d'un fonctionnement normal de l'intestin. Ce rôle correcteur de la levure est tout à fait re remarquable car- le sous-nitrate de bismuth a été associé à de très nombreux autres produits et aucun d'eux n'-a exercé ce rôle correc teur*-La nouvelle association selon l'invention présente donc un caractère de nouveauté certain en ce; -qu t elle fournit un sousnitrate de bismuth ayant conservé l'intégralité de ses propriétés thérapeutiques mais dénué de ses inconvénients en ce qui concerne l'effet des variations de doses sur le transit intestinal.On a même constaté que la même dose de la nouvelle association administrée à un malade atteint de diarrhée avait une action anti diarrhéique, et administrée à un malade souffrant de constipation était déconstipante. La nouvelle assciation à base de bismuth et de levure selon l'invention présente donc la propriété tout à fait remarquable et inattendue de ramener l'intestin à un fonctionnement normal quel que soit le dérèglement dont il est atteint et quelle que soit la dose, Une autre caractéristique extrêmement importante de la nouvelle association selon l'invention est que l'activité thérapeutique du sous-nitrate de bismuth qui y est contenu est considérablement accrue L'expérimentation clinique a très nettement établi la synergie levure-sous-nitrate de bismuth en démontrant que grâce à cette nouvelle association on pouvait administrer avec d'excellents résultats des quantités de sous-nitrate de bismuth correspondant à environ la moitié des doses traditionnelles. Cette diminution de moitié de la dose utile de sousnitrate de bismuth revêt un intérêt économique considérable en raison du prix très élevé des sels de bismuth. En particulier la nouvelle association selon l'invention pourra entre prescrite dans tous les cas de constipation chez sujets fragiles alors que jusqu'alors le sous-nitrate de bismuth ne pouvait pas être administré pour le traitement de la constipation simple en raison des doses importantes qu'il fallait prescrire et du coût élevé de ce médicament. Cette restriction de l'usage du sous-nitrate de bismuth était regrettable car son action bénéfique et non traumatisante sur l'intestion le destinait à entre préféré aux autres laxatifs. Par ailleurs la levure vivante contenue dans la présente association conserve en ce qui la concerne toutes ses caractéris- tiques thérapeutiques vis-à-vis de la flore intestinale de sorte que le nouveau médicament est particulièrement efficace pour le traitement des accidents dus à l'antibiothérapie et des affections telles que avitaminoses, furonculoses; dermatoses diverses, aérocolies, etc. , toutes affections qui bénéficient au surplus de l'apport de sous-nitrate debismuth. Enfin on peùt constater que les -pouvoirs détoxicants du sous-nitrate de bismuth et de la levure vivante s'ajoutent pour conférer à la présente association une activité détoxicante si élevée qutel1e amélioré remarquablement--le teint et la peau des sujets traités. Le nouveau médicament selon l'invention est recommandé pour le traitement de toutes les affections de l'appareil digestif, oesophagiennes, gastriques, intestinales0 La forme pharmaceutique qui parait plus particulièrement indiquée pour présenter ce nouveau médicament au Corps Médical et aux malades est soit le flacon de verre d'un volume approprié hermétiquement clos, soit le sachet constitué d'un papier plastifié ou métallisé; l'un et l'antre permettant une excellente conservationJde tels conditionnements étant imperméables à la vapeur d'eau et présentant une grande facilité d'emploi puisqu'il suffit d'ouvrir le flacon ou le sachet au-dessus d'un verre à demi rempli d'eau par exemple dans laquelle le produit se disperse très rapidement en donnant un lait homogène d'absorption non désagréable.On peut évidemment ajouter au produit un édulcorant et un arôme. De préférence on fait absorber le médicament le matin à Jeun, et selon les cas, c'est-à-dire selon les symptomes particuliers à chaque type d'affection et de sujet, avant les repas ou au moment des crises irritatives oesophagiennes et gastriques0 L'expérimentation clinique a démontré que la dose unitaire du médicament pouvait être fixée à 5 gO contenant préférentiellement 3,3 g. de sous-nitrate de bismuth, 0,97 g. de levure sèche, 0,5 g. d'amidon et quelques traces d'humidité. Comme il a été dit précédemment les proportions respectives de levure et de sous-nitrate de bismuth peuvent varier dans les proportions déjà indiquées. La quantité d'amidon utilisée dans le prpcédé pour faciliter la déshydratation peut également varier dans une large mesure. D1une façon générale on a constaté que la dose thérapeutique journalière efficace de sous-nitrate de bismuth contenu dans la nouvelle association selon l'invention était de 3 à 6 g. pour toutes les affections, alors que la dose thérapeutique journalière efficace de sous-nitrate de bismuth contenu dans les spécialités pharmaceutiques antérieures était de IO à 20 g. selon les affections, de 5 g. à 10 g. pour les états diarrhéiques. Les expérimentations suivantes illustrent les propriétés thérapeutiques du nouveau médicament. 10/ - Oesophagite et hernie hiatale - 5 cas L'administration le matin à jeti des une à deux doses unitaires a provoqué souvent dans les heures consécutives à l'absorption et de toute manière dans tous les cas en un ou deux jours une rémission remarquable des phénomènes d'irritation oesophagienne et des symptomes douloureux consécutifs à ltaéro- phagie due à la hernie hiatale. 20/ - Colopathie - aérocolites - spasmes intestinaux - 8 cas L'administration comme dans les cas précédents de 1 à deux doses (soit 3,3 à 6,6 g. de sous-nitrate de bismuth pur) le matin à jeton a amené très rapidement une sédation des douleurs ou de la gêne abdominale, avec amélioration du transit intestinal grandement perturbé, dans toutes les colopathies. On mentionnera que pour obtenir des résultats semblables, on a observé qu'il fallait utiliser des doses de sous-nitrate de bismuth pur de l'ordre de IO à 15 g. , ce qui démontre bien l'efficacité du médicament et son intérêt thérapeutique. 30/ - prévention des accidents diarrhéiques notamment dus aux antibiotiques - IO cas Le médicament a été administré à raison de une dose unitaire par jour à dix malades au moment où ils recevaient une médication constituée par plusieurs millions d'unités des antibiotiques couramment utilisés actuellement justifiés par leur état pathologique, soit par voie orale, soit en injections intramusculaires. Dans aucun des cas il ne s'est produit d'état diarrhéique; de plus, l'asthénie qui accompagne très fréquemment l'antibiothérapie n'a pas été observée ce qui peut être mis à l'actif des levures vivantes qui, non seulement aident à la reconstitution de la flore intestinale, mais qui par leur apport vitaminique (du groupe B notamment) jouent un rôle tonifiant. 40/ - Constipations - états diarrhéiques - IO cas Une dose unitaire soit 5 g. de médicament a été administrée de préférence le matin à jeAn ou une demi-heure avant un repas principal, d'une part à des sujets atteints de diarrhée et d'autre part à des sujets atteints de constipation. Le résultat très important qui fut observé est que le nouveau médicament avait un rôle correcteur à la fois de la constipation et de la diarrhée à des doses identiques0 Cette constatation permet d'administrer le nouveau médicament comme déconstipant simple à des doses de sous-nitrate de bismuth pur jusque la réservées exclusivement aux cas de diarrhée. in insistera tout @articulièrement eur l'intérêt de cette action thétapentique chez la femme enceinte qui souffre très fréquemment de troubies intestinaux caractérisés par une constipstion opinlâtre et des phénomènes colitiques douioureux. L'état degravité et la seusibilité de la malade ercluant l'atilisation de tout taxatif ou purgatif léger irritant, le nouveau tédicament trouve ICI une utillisation des plus utiles.- Un pent aussi @adminietrer aux enfants en cas âge pour le traitement des affections gastro-intestinales en respectant les 2rescriptions ae la pharmacop ée relatives à la posologie du @ni pour les enfants jusqu'à 16 ans. les doses actives nour les enfants sont réduites par rapport à celles des spécialités antérieures dans les mêmes proportions que pour les adultes.- Tes expériences ci-dessus représentent les cas typiques de la vaste expérimentation clinique effectuée sur le nouveau médicament ; ils démontrent indéniablement l'augmen- tation très notanis de la vitesse d'action du sons-nitrate de Bismuth en raison de la présence de leurs vivante. - Ces résultats présentent bien le caractère d'une v6ritable synergie car aux doses employées les deux principes médicementeux administrés séparément n'auraient pu produire les effets constates. En particulier la faible dose de sous-nitrate de @ismutu contnue dans l'association n'aurait pu, administrée séparément, corriger la constipation. La nouvelle association peut également être administrée aux animaux pour la prévention et le traitement de toutes les affections gestro-intestinsles. REVENDICATIONS 10/ A titre de nouveau médicament pour le traitement des affections de l'appareil digestif, une nouvelle association constituée par un mélange intime de sous--nitrate de bismuth lourd et de levure sèche vivante, dans les proportions respectives allant de 65 à 89% pour le sous-nitrate de bismuth et de 35 à 11% pour la levure sèche vivante, mélange auquel est ajouté un peu d'amidon comme excipient. 20/ nouveau médicament selon la revendication 1 dans lequel les proportions respectives de sous-nitrate de bismuth et de levure sèche vivante sont substantiellement de 77% et de 23%. 30/ Médicament selon les revendications 1 et 2 dans lequel le sous-nitrate de bismuth lourd est à L'éTAT finement divisé. 40/ Médicament selon les revendications 1, 2 et 3 dans lequel la levure utilisée est la levure Saccharomyces Cerevisiae 5 / Médicament selon la revendication 1 dans lequel la teneur en cellules de levure vivante est 3.u00.OOO.OOO à 4.000.000.000 par gramme. 60/ Médicament selon les revendications 1, 4 et 5 caractérisé en ce que la dose thérapeutique unitaire de 5 g continent une dose efficace de sous-nitrate de bismuth de 3 g. 7 / Médicament selon les revendications 1,2,3,4 et 5 caractérisé en ce qu'il est administré à raison de 1 à deux doses unitaires de 5g par jour. 6 / Nouveau produit vétérinaire pour le traitement des affections de l'appareil digestif, caractérisé en ce qu'il est constitué d'un mélange intime de sous-nitrate de bismuth lourd de préférence finement divisé et de levure sèche vivante dans les proportions respectives allant de 65 à 89% pour le sous-nitrate de bismuth et de 35 à 11% pour la levure sèche vivante, mélange auquel est ajouté un peu d'amidon comme excipient. 90/ Nouveau produit véterinaire selon la revendication b dans lequel lee proportions respectives de sous-nitrate de bismuth et de 1ee. sèche vivante sont substantiellement de 77% et de 23,'.- 100/ Procédé de préparation de la nouvelle association selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce qu'on réalise un mélange intime de levure fraiche à 7-1g et de sous-nitrate de bismuth, dans des proportions allant de 50g à 150g de levure fraiche pour loog de sous-nitrate de bismuth lourd, préférentiellement 100g de levure pour 100g. de sous-nitrate de bismuth, d'amidon de mals à raison d'environ 15g et d'eau distillée à raison d'environ 30g, on granule et on effectue le séchage par passage d'un courant d'air chaud à une température ne dépassant pas 30 à 350C.