FR 2073338 A1 19711001 FR 7040428 A 19701110 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de l'acide 6-amino pénicillanique inconnus jusqu'à présent ainsi que leurs sels pharmaceutiquement aeceptables et un procédé de préparation des nouveaux composés précités. Les composés de l'invention ont la formule générale I suivante dans laquelle R1 et R2 représentent chacun des substituants identiques ou différents choisis parmi un radical hydrocarbure aliphatique, un radical aryle mono- et bicyclique, un radical arylalkyle, un radical cycloalkyle, un radical cycloalkyl-alkyle, un radical hétérocyclique ou un radical alkyle substitué par un groupe hétérocyclique; R1 et R2, considérés ensemble avec l'atome d'azote, représentent un système cyclique; R3 représente un groupe hydroxyle ou un groupe hydroxyle substitué. Plus particulièrement, R1 et R2 représentent chacun un radical hydro- carbure aliphatique dans lequel la chaîne carbonée peut être linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée, par exemple un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, hexyle, dodécyle, allyle, butényle, pentényle, propargyle; un radical aryle mono- ou bicyclique, par exemple un radical phényle ou un radical naphtyle; un radical arylalkyle, tel qu'un radical arylalkyle mono- ou bicyclique, par exemple benzyle, phényléthyle, 1- ou-2-naphtyl-méthyle; un radical cycloalkyle ou cycloalkyl-alkyle, dans lequel le groupe cycloalkyle peut comporter 3 à 10 chaînons de cycle et peut etre saturé ou comporter une ou deux doubles liaisons, par exemple cyclopentyle, cyclohexyle, l-adamantyle, l-bicyclo-(2.2.2)octyle, cyclopentényle et cyclo- hexényle, cyclopentylméthyle, cyclohexylméthyle, cyclopentényléthyle, cyclo- hexénylméthyle et analogues; un radical hétérocyclique ou un radical alkyle substitué par un groupe hétérocyclique dans lequel la partie hétérocyclique petit être plus ou moins hydrogénée et peut avoir de 5 à 10 atomes dans le cycle et peut contenir des atomes d'oxygène, de soufre ou d'azote, par exemple pyridyle, pyrazinyle, pyrimidyle, pyrrolidyle, piperidyle, morpholinyle, thia zinyle, furyle, thiényle, quinoléyle, dont les hétéroatomes peuvent être placés en toute position disponible, R1 et R2, considérés ensemble avec l'atome d'azote, représentent des radicaux hétérocycliques ayant de 5 à 10 atomes et contenant éventuellement d'autres hétéroatomes dans le cycle, tels que des atomes de S, O ou N, en formant des systèmes cycliques plus ou moins hydrogénés, par exemple, pipéridyle, morpholinyle, hexahydro-lHazépin-l-yle ou hexahydro-l-(2H)-azocinnyle.Les radicaux R1 et R2 peuvent être en outre substitués par des atomes d'halogène, un groupe alkyle, hydroxy, alkoxy, alkylthio, un groupe acyle, un groupe carboxy, carbalkoxy, carbamyle, carbamido, cyano ou sulfonyle, un groupe amino ou amino substitué. Plus particulièrement, R représente un groupe hydroxyle, ou un groupe hydroxyle substitué OR4, dans lequel R4 représente un radical alkyle, un radical aryle, un radical arylalkyle, un radical cycloalkyl-alkyle, un radical alkyle substitué par un atome d'halogène, un groupe alkoxy, alkanoyle, aroyle, cyano ou carbalkoxy, par exemple, méthyle, éthyle, phényle, benzyle, p, p, p-trichloréthyle, méthoxyméthyle, acétonyle, phénacyle, cyanométhyle, carbéthoxyméthyle ou dicarbéthoxyméthyle;R4 représente en outre un radical acyloxyméthyle dont la partie acyle est un radical acyle aliphatique, alicyclique, aromatique, arylaliphatique ou hétérocyclique, tel qu'acétyle, propionyle, butyryle, pivaloyle, cyclohexylacétyle, benzoyle, phénylacétyle, picolinyle, nicotinyle, furylacétyle, thiénylacétyle et analogues. On peut isoler les composés de formule I tels quels ou sous la forme d'un sel avec un acide pharmaceutiquement acceptable, tel que l'acide chlorhydrique, l'acide phosphorique, l'acide nitrique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide maléique et analogues. Lorsque R3 représente un groupe hydroxyle, on peut isoler les composés de formule I sous forme de l'ion amphotère (zwitterion) ou sous forme d'un sel, par exemple les sels de métaux alcalins et les sels d'ammonium ou d'amines, ou les sels avec des acides forts L'invention comprend toutes les formes isomères possibles des composés de formule I, selon les différents substituants, tandis que le reste acide 6-aminopénicillanique possède la configuration de celui qui est obtenu par le procédé de fermentation. Les composés de l'invention possèdent un effet antibactérien puissant, en particulier sur les bactéries gram-négatives et leur toxicité est extrêmement faible. Cet effet est entièrement inattendu car jusqu'à présent seuls les dérivés de l'acide 6-aminopénicillanique substitué au groupe 6-amino par un groupe acyle ont montré un effet antibactérien.L'effet sur les bactéries gram-positives, pénicillino-sensibles, est inférieur à celui de la benzylpénicilline et de l'a-aminobenzylpénicilline tandis que l'effet sur les bacilles gram-négatifs, par exemple des espèces coli et salmonella, est d'un ordre plusieurs fois supérieur à celui, par exemple, de la benzylpénicilline, et de l'a-aminobenzylpénicilline. Le tableau A ci-après montre le spectre antibactérien de 1 'acide 6-/(hexahydro-lH-azépin-l-yl)-méthyleneamino/- pénicillanique, sous forme de chlorhydrate dihydraté (désigné dans le tableau sous le nom de FL 1 060) par comparaison avec l'a-aminobenzylpénicilline (ampicilline; abréviation : Amp.) et la benzylpénicilline (désignée dans le tableau sous le nom de G-Pen.).On désigne CI50 la concentration requise pour une inhibition de 50 7. Dans le tableau B ci-après, on montre l'activité d'un certain nombre de composés de l'invention vis-à-vis d'Escherichia coli HA2 Leo du tableau A. On obtient les composés du tableau B par hydrolyse enzymatique des esters correspondants décrits dans les exemples mentionnés par traitement avec un sérum de souris à 20 % à 370C pendant 90 mn. Lesdites expériences réalisées in vitro indiquent des activités s'élevant jusqu'à 2 000 fois l'activité de la benzylpénicilline et 100 fois ltactivité de l'n-aminobenzylpénicilline sur les bactéries du genre coli tandis que pour les bactéries du genre salmonella, les valeurs correspondantes sont respectivement de 50 fois et de 10 fois. Dans certaines applications médicales, il est avantageux d'utiliser les acides libres ou leurs sels, tandis que,dans d'autres cas, il est plus favorable d'utiliser les esters facilement hydrolysables qui sont hydrolysés dans l'organisme par vole chimique ou enzymatique en acides libres correspondants. Dans d'autres cas, on préfère les esters moins hydrolysables en vue d'obtenir une distribution particulière dans le corps. Par exemple, dans certains cas, les esters d'acyloxyméthyle sont absorbés d'une manière plus efficace après une administration par voie orale que les acides libres correspondants. Après l'absorption desdits esters, ceux-ci sont hydrolysés sous l'influence des enzymes présentes dans le sang et dans les tissus avec libération des acides libres correspondants, qui ont généralement une activité antibactérienne plus prononcée que les esters. La toxicité des composés est très faible comme mentionné précédemment. Lorsqu'on administre par voie orale 600 mg/kg de 6-/(hexahydro-lH-azépin-l-yl) méthylèneamino/-pénicillanate de pivaloyloxyméthyle, à des rats pendant 55 jours ou 200 mg/kg dudit composé par voie orale à des chiens pendant 47 jours, on n'observe aucun symptôme toxique lors des examens macroscopiques, biochimiques ou hématologiques. L'invention concerne également un procédé pour la préparation des composés décrits ci-dessus. Selon l'un des modes opératoires dudit procédé, on prépare les composés en---faisant réagir un dérivé réactif d'un amide ou d'un thioamide de formule générale Il suivante dans laquelle R1 et R2 sont définis comme spécifié ci-dessus et R5 représente un atome de O ou S, avec un- dérivé d'acide 6-aminopénicillanique de formule générale III suivante dans laquelle R4 est défini comme spécifié ci-dessus ou avec un ester de silyle d'acide 6-aminopénicillanique. Dans le dernier cas, la réaction doit être suivie par une solvolyse pour obtenir-les composés de l'invention dans lesquels R3 est un groupe OH, qui peuvent également être obtenus par clivage des autres esters. Les substances de départ de formule II sont connues ou on peut les préparer par des méthodes connues d'après les ouvrages de référence généralement utilisés. Les amides de formule II peuvent être transformés par des méthodes bien connues en dérivés réactifs tels que des halogénures d'amides dérivés d'acides, des complexes formés entre un amide d'acide et un sulfate de-dialkyle ou des acétals d'amides d'acides. Les halogénures d'amides d'acides utilisés sont, de préférence, -les chlorures ou les bromures, et on peut les préparer en traitant les amides avec des agents halogénants. On préfère utiliser les agents halogénants qui, pendant la réaction, forment des sous-produits gazeux tels que le phosgène, les halogénures d'oxalyle ou les halogénures de thionyle, mais on peut également utiliser d'autres agents.On peut effectuer la réaction dans les solvants organiques inertes secs, par exemple l'éther ou le toluène, dans lesquels l'halogénure d'amide est insoluble dans la plupart des cas et à partir desquels on peut l'isoler par filtration après la fin de la réaction. Les halogénures d'amides d'acides sont hygroscopiques et plutôt instables et on les utilise, par suite, de préférence, dans le stade suivant sans purification. On peut préparer les complexes d'amides d'acides avec le sulfate de dialkyle en traitant les amides avec le sulfate de dialkyle, de préférence le sulfate de diméthyle, dans des conditions bien connues. Par traitement des complexes d'acides d'amides et de sulfate de dialkyle avec des alcoolates inférieurs de sodium, par exemple le méthoxyde de sodium, on forme les acétals d'amides d'acides de formule générale IIa suivante dans laquelle R1 et R2 sont définis comme spécifié ci-dessus et R6 est un groupe alkyle inférieur, lesdits acétals pouvant également être utilisés dans le stade suivant. Lorsqu'on utilise des thioamides d'acides comme substances de départ, on peut former un dérivé réactif sous forme d'un complexe de thioamide d'acide et d'halogénure d'alkyle par traitement avec des halogénures d'alkyle, par exemple un iodure d'alkyle inférieur. Cette réaction est bien connue d'après la littérature chimique. Les conditions de réaction pour la réaction entre le dérivé d'amide et le composé de formule III dépendent des composants de réaction utilisés dans le procédé. Lorsqu'on utilise des acétals d'amides d'acides dans la réaction avec le composé de formule III, la température de réaction dépend des composants de réaction. On effectue la réaction dans des solvants organiques inertes, par exemple l'éther. Lorsqu on utilise des halogénures d'amides d'acides, des complexes de sulfate de dialkyle ou des complexes de thioamidehalogénure d'alkyle, on effectue également la réaction dans des solvants orga niques inertes qui sont secs et exempts de traces d'alcools, de préférence le chloroforme, dans lequel les composants de réaction sont solubles, mais on peut aussi bien utiliser des solvants dans lesquels les substances de départ sont insolubles, par exemple l'éther.On effectue la réaction en refroidissant et en présence d'au moins un équivalent d'une amine tertiaire, par exemple : triméthylamine, triéthylamine, N,N-diisopropyléthylamine ou N-méthylmorpholine. Dans le cas où l'on utilise un équivalent de l'amine tertiaire, on obtient le praduit de réaction sous forme d'un sel lorsqu'on a recours à l'emploi d'ul halogénure d'amide d'acide, et d'un dérivé d'acide R1,R2-amidînopénicillanique comme tel lorsqu'on utilise des complexes de sulfate de dialkyle et des complexes de thioamide-halogénure d'alkyle. Lorsqu'on utilise deux équivalents ou davantage de l'amine -tertiaire, il se forme un dérivé d'acide R1,R2-amidinopénicilIanique que l'on peut transformer en un sel si on le désire. La durée de réaction dépend des réactifs, de la température et des solvants utilisés dans le procédé. Dans le cas où R3 représente un groupe hydroxyle, on préfère protéger le groupe carboxyle sous forme d'un ester de triméthylsilyle ou d'un diester de diméthylsilyle qui, après la réaction,peut être facilement clivé de nouveau. On effectue de préférence cette réaction avec un réactif constitué par un acétal d'amide d'acide. La préparation des esters de silyle de l'acide 6-aminopénicillanique est connue d'après la littérature. Les esters de silyle de l'acide amidinopénicillanique sont de préférence clives par hydrolyse ou alcoolise dans les conditions ménagées. Dans un autre mode opératoire, on peut préparer les composés de l'invention en faisant réagir une amine de formule HNR1R2 avec un dérivé réactif d'un ester d'acide 6-formamidopénicillanique. On obtient, par exemple, un tel dérivé réactif en faisant réagir un composé de formule III avec un éther de l,l-dihalogéno-diméthyle, de préférence l'éther de l,l-dichloro-diméthyle, en présence d'une base organique tertiaire. On peut effectuer la réaction sans isolement de l'intermédiaire formé au cours du procédé, que l'on suppose dans l'exemple mentionné ci-dessus être un dérivé de wéthoxy-méthylène du composé de formule III. On effectue les réactions en dessous de la température ambiante ou à la température ambiante et en présence d'un solvant inerte, par exemple le chloroforme. On peut purifier les produits de réaction de formule I et les isoler de manière courante et on peut les obtenir soit à l'état libre, soit sous forme d'un sel. On peut également obtenir l'acide libre (R3 = OH) à partir de certains des esters par hydrolyse enzymatique ou hydrogénolyse modérée, et si l'acide libre est le produit de réaction, on peut préparer les esters à partir dudit acide par les méthodes connues d'après la littérature. Les composés de formule III sont en partie des composés connus et on peut les préparer par estérification de l'acide 6-aminopénicillanique ou d'un acide 6-aminopénicillanique protégé, tel que son dérivé 6-trityle. On peut cliver le groupe trityle après la réaction dans des conditions qui n'affectent pas le cycle lactame. On peut également les préparer par estérification des pénicillines généralement utilisées dans l'industrie, et on peut ensuite cliver la chaine latérale acyle par voie chimique ou enzymatique dans des conditions qui n'affectent pas le groupe ester. Les composés de formule I sont des composés bien tolérés. Dans le cas où R3 est un groupe hydroxyle, on utilise de préférence les composés pour l'administration par voie parentérale sous la forme d'une solution aqueuse stérile. Dans le cas où l'on utilise les esters, on peut les administrer de préférence par voie orale soit tels quels, soit sous forme d'un de leurs sels, et on peut les mélanger avec un véhicule solide et/ou des agents auxiliaires. Dans les compositions ainsi formées, la proportion de la substance active du point de vue thérapeutique et la substance formant le véhicule et l'agent auxiliaire peut varier entre 1 % et 95 7. Les compositions peuvent être transformées sous des formes pharmaceutiques de présentation telles que des comprimés, des pilules ou des dragées, servir au remplissage d'enveloppes à usage médicinal telles que des capsules, ou, pour autant qu'il s'agit de mélanges, servir à remplir des flacons. On peut utiliser des véhicules pharmaceutiques organiques ou minéraux, solides ou liquides, convenables pour l'administration par voie orale, entérique ou topique pour compléter la composition.La gélatine, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les graisses et huiles végétales et animales, les gommes, les polyalkylèneglycols ou d'autres véhicules connus pour médicaments conviennent comme véhicules dans le cas de l'invention. En outre, les compositions peuvent contenir d'autres composants actifs du point de vue pharmaceutique qui peuvent être administrés d'une manière convenable en même temps que les composés de l'invention dans le traitement des maladies infectieuses, tels que d'autres antibiotiques convenables. Un autre objet de l'invention réside dans le choix d'une dose des composés de l'invention qui puisse être administrée de façon à obtenir l'activité désirée sans effets secondaires simultanés. Les composés sont convenablement administrés en doses unitaires contenant au minimum la substance en quantité correspondant à 0,025 g à 1 g de l'acide libre de formule I (R3 = OH) et, de préférence, de 0,05 à 0,5 g. Par l'expression "dose unitaire" on désigne une dose unitaire, à savoir une dose simple, susceptible autre administrée à un malade, qui puisse être facilement manipulée et empaquetée, demeurant sous forme d'une dose unitaire physiquement stable, comprenant soit la substance active comme telle, soit un mélange de ladite substance avec un véhicule pharmaceutique solide. Sous forme d'une dose unitaire, on peut administrer le composé à raison d'une ou de plusieurs fois par jour à des intervalles appropriés, cependant toujours selon l'état du malade. Ainsi, une dose quotidienne est de préférence de l'ordre de 0,2 à 5,0 g du composé de l'invention calculé en tant qu'acide libre. Les niveaux sanguins élevés favorables obtenus après l'administration par voie orale d'une dose unitaire de 200 mg de chlorhydrate de 6-/(hexahydro lE-azépin-l-yl)-méthylèneaminol-pénicillanate de pivaloyloxyméthyle dans 200 ml d'eau à quatre personnes maintenues en jeûne, sont présentés dans le tableau C ci-après, dans lequel les valeurs indiquent les concentrations stériques en lug/ml de l'acide correspondant. L'invention est illustrée avec plus de détails par les exemples suivants qui ne sont toutefois nullement destinés à limiter son esprit. EXEMPLE 1 ~-/(HexahYdro-lH-azépin-l-yl)méthylèneamino/-pénicillanate de pivaloyloxyméthyle On dissout 12,7 g de N-formylhexaméthylèneimine dans 250 ml d'éther sec. En agitant et en refroidissant, on ajoute goutte à goutte 8,5 ml de chlorure d'oxyalyle dans 50 ml d'éther sec. On agite le mélange pendant une nuit à la température ambiante. On recueille par filtration le chlorure d'amide ayant précipité et on le lave avec de éther sec, puis on le place dans un exciccateur. On met en suspension 27,5 g de tosylate de 6-aminopénicillanate de pivaloyloxyméthyle dans 1 500 ml d'acétate d'éthyle en agitant continuellement et en refroidissant dans un bain de glace. On ajoute 950 ml de bicarbonate de sodium aqueux à 2 % refroidi à la glace. On sépare la couche d'acétate d'éthyle et on la secoue avec 750 ml d'un mélange de glace et d'eau contenant 25 ml de bicarbonate de sodium aqueux (à 2 %), et on la sèche ensuite sur du sulfate de magnésium à OOC. Après filtration, on évapore la solution à siccité sous vide. On dissout le résidu dans une solution de 15,5 ml de triéthylamine sèche dans 75 ml de chloroforme sec exempt d'alcool. A ladite -solution, on ajoute goutte à goutte 10 g du chlorure d'amide préparé comme ci-dessus, dissous dans 75 ml de chloroforme sec exempt d'alcool à une température d'environ - 20 C. Après avoir laissé reposer pendant une demi-heure à - 20 C, on élève la température à 0 C dans l'intervalle de 15 mn. On évapore la solution à siccité sous vide. On agite le résidu avec 750 ml d'éther. On élimine par filtration le chlorhydrate de triéthylamine non dissous et on évapore de nouveau le filtrat à siccité sous vide. On précipite le résidu à partir d'un mélange d'acétone (200 ml) eau (150 ml). Après recristallisation à partir de cyclohexane, on obtient un produit analytiquement pur ayant un point de fusion de 118,5-119,50C et une valeur lu [&alpha;] 1D : + 231 (c = 1, en éthanol à 96 %). On prépare la substance de départ constituée par la N-formylhexaméthylèneimine à partir d'hexaméthylèneimine et de chloral et elle a un point d'ébullition de 111-112 C/10 mm Hg. EXEMPLE 2 Chlorhvdrate de 6-(N,N-diméthylformamidino-N')-pénicillanate de pivaloyloxyméthyle On dissout 5,8 g de chlorure de chlorodiméthylformiminium dans 40 ml de chloroforme sec exempt d'alcool. A une température de - 30 à - 400C, on ahoute la solution ainsi formée à une solution de 13,3 g de 6-aminopénicillanate de pivaloyloxyméthyle et 12,4 ml de triéthylamine dans 75 ml de chloroforme sec exempt d'alcool, en agitant. On évapore la solution sous vide et on traite le résidu avec 200 ml d'éther sec. Après filtration du chlorhydrate de triéthylamine, on évapore le filtrat sous vide. On dissout le résidu huileux dans 40 ml d'isopropanol. A 0 C et en agitant, on ajoute goutte à goutte 4 ml d'une solution de gaz chlorhydrique sec en isopropanol (9 N). Ensuite, on ajoute 150 ml d'éther. Après filtration, lavage avec de l'éther et recristallisation à partir d'acétone-éther, on obtient le composé sous forme analytiquement pure ayant un point de fusion de 146 C, et une valeur [&alpha;]D20 : + 209 (c = 1, en C2H5OH à 96 7). EXEMPLE 3 6- /(Hexahydro-îH-azépin-l-yl)-méthyîèneamino/-péniciîlanate de pivaloyloxyméthyle A une solution de 6-aminopénicillanate de pivaloyloxyméthyle (3,3 g) et de triéthylamine (2,8 ml) dans du chloroforme sec (35 ml), on ajoute de l'éther de l,l-dichlorodiméthyle (1,1 g) à OOC. Après 20 h à la température ambiante, on ajoute 1,1 ml d'hexaméthylèneimine et on maintient la solution à 0 C pendant une nuit. On évapore la solution sous vide et on triture le résidu avec de l'eau (75 ml). On élimine la phase aqueuse par décantation. On dissout le résidu dans de l'acide chlorhydrique dilué (pH environ 3) et on le filtre. On rend le filtrat alcalin par du bicarbonate de sodium (pH environ 7,5). On filtre à la trompe le précipité et on le lave avec de l'eau en obtenant un produit ayant un point de fusion de 117-1190C. Le spectre IR est identique à celui d'un échantillon authentique. EXEMPLE 4 Oxalate de 6-(N,N-diéthylformamidino-N')-pénicillanate de cyanométhyle A - p-Toluènesulfonate de 6-aminopénicillanate de cyanométhyle A une suspension agitée d'acide 6-aminopénicillanique (43,3 g) dans le diméthylformamide (400 ml), -on ajoute à la température ambiante de la triéthylamine (35 ml) et du chloracétonitrile (25,5 ml). On poursuit l'agitation à la température ambiante pendant 24 h. On dilue le mélange avec 400 ml d'acétate d'éthyle et on le filtre. On lave le solide avec de l'acétate d'éthyle. On dilue le filtrat avec 800 ml d'acétate d'éthyle, on l'extrait quatre fois avec 200 ml d'eau et on le sèche sur du sulfate de magnésium. Après filtration, on ajoute, en agitant, une solution de 0,5 M d'acide p-toluènesulfonique en acétate d'éthyle (320 ml). On recueille le précipité par filtration et on le lave avec de acétate d'éthyle et de l'éther. Par recristallisation à partir de méthanol-acétate d'éthyle, on obtient un produit incolore analytiquement pur, fondant à 154,5-156 C (avec décomposition), de valeur [&alpha;]D20 : + 146 (c = 1, en C2H5OH à 96 %). B - Chlorure de chlorodiéthylformiminium On rajoute lentement 1,7 ml de chlorure d'oxalyle, dissous dans 10 ml d'éther sec, à une solution de 2,2 ml de diméthylformamide dans 50 ml d'éther sec, à 0 C en agitant. Après agitation à la température ambiante pendant 3/4 h, on filtre rapidement le précipité à la trompe, on le lave avec de l'éther sec et on le conserve dans un exciccateur. C - Oxalate de 6-(N,N-diéthylformamidino-N')-pénicillanate de cyanométhyle On libère le 6-aminopénicillanate de cyanométhyle à partir de 4,7 g du p-toluènesulfonate selon le mode opératoire de l'exemple 1 et on le dissout dans 15 ml de chloroforme sec exempt d'alcool. On ajoute de la triéthylamine sèche (3,1 ml) et on refroidit la solution à - 300C. On ajoute lentement une solution de 1,7 g de chlorure d'amide brut dans 15 ml de chloroforme sec exempt d'alcool, entre - 200C à - 30 C en agitant. Dans l'intervalle de 3/4 d'heure, on laisse la température s'élever à 0 C. On évapore la solution sous vide et on triture le résidu avec 200 ml d'éther.Après filtration et évaporation sous vide du filtrat, on dissout le résidu dans 200 ml d'éther et on le traite avec un adjuvant de filtration mis dans le commerce sous le nom de "Dicalite" (terre d'infusoires). On ajoute lentement au filtrat une solution de 0,85 g d'acide oxalique anhydre dans 50 ml d'éther, en agitant. Lorsque le précipité s'est déposé, on décante la liqueur surnageante et on agite- le précipité avec de l'éther frais. Après filtration, on recristallise deux fois le précipité à partir d'acétone-éther en obtenant la substance analytiquement pure fondant à 12l-122,50C; [&alpha;]D20 : + 2140 (c = 1 en C H OH -à 96 %). EXEMPLE 5 Chlorhvdrate de 6-/(hexahydro-1ll-azépin-1-yl)-méthylèneamino/-pénicil- lanate de zr-phénvlpropyle A - 6-Aminopénicillanate de &gamma;-phénylpropyle A une suspension agitée d'acide 6-aminopénicillanique (21,6 g) dans le diméthylformamide (200 ml), on ajoute à la température ambiante de la triéthylamine (11,4 ml) et du t-bromophénylpropane (22,0 g). On poursuit l'agitation à la température ambiante pendant 18 h. On ajoute 200 ml d'acétate d'éthyle et on filtre le mélange. On dilue le filtrat avec 400 ml d'acétate d'éthyle, on l'extrait quatre fois avec 100 ml d'eau et on le sèche sur du sulfate de magnésium.Après évaporation sous vide, on dissout le résidu huileux dans un mélange d'eau et d'éther (200 ml de chacun desdits composés) en agitant et en refroidissant à la glace. Par une lente addition d'acide chlorhydrique dilué, on règle le pH de 3 à 4. On sépare la phase aqueuse, on la rend alcaline à un pH d'environ 7,5 par addition de bicarbonate de sodium et on l'extrait avec de l'éther. Après séchage, on évapore l'éther sous vide en recueillant l'ester brut sous forme d'une huile. B - Chlorhydrate de 6-/(hexahydro-lH-azépin-l-yl)-méthylèneamino/pénicillanate de &gamma;-phénylpropyle On dissout 2,2 g de l'ester brut et 2,0 ml de triéthylamine sèche dans 15 ml de chloroforme sec, exempt d'alcool, et on refroidit à - 600C en agitant. On ajoute lentement une solution de 1,2 g du chlorure d'amide décrit à l'exemple 1 dans 10 ml de chloroforme sec, exempt d'alcool. On élève la température à 0 C pendant l-h, puis on évapore la solution sous vide. Après trituration avec 80 ml éther, on élimine par filtration le solide formé. On extrait le filtrat avec 80 ml d'eau en agitant et en refroidissant à la glace, tandis qu'on abaisse le pH de la phase aqueuse à environ 3. On sépare la phase aqueuse, on la rend alcaline avec du bicarbonate de sodium et on l'extrait avec de l'éther. Après -séchage, on évapore l'éther sous vide. On dissout la résidu hssileux dans 10 ml d'isopropanol et on le traite avec 0,35 ml d'une solution de gaz chlorhydrique sec dans L'isopropanol (9N), en agitant et en refroidissant à la glace. On recueille le précipité par filtration et on le lave avec une petite quantité d'isopropanol. Deux recristallisations à partir de méthanol-éther fournissent un produit analytiquement pur fondant à 163,5 C; [&alpha;]D20 : + 201 (c = 1, en C2H50H à 96 %). EXEMPLE 6 Acide 6-[(hexahydro-1H-azépin-1-yl)-méthylèneamino]-pénicillanique On ajoute lentement une solution du chlorure d'amide décrit à l'exemple 1 (4,6 g) dans le chloroforme sec, exempt d'alcool (20 ml) à une solution de 6-aminopénicillanate de triméthylsilyle. (7,2 g) et de triéthylamine (3,5 ml) dans le chloroforme sec, exempt d'alcool, (50 ml) en agitant et en refroidissant à - 70 C. On élève la température à 0 C pendant 1 h et demie. On évapore la solution à siccité sous vide et on triture le résidu avec de l'éther sec (200 ml), On élimine le précipité par filtration. et on le lave avec de l'éther sec. On- dilue le filtrat avec de l'éther (200 ml). On ajoute goutte à goutte du 2-butanol(2,8 ml) en agitant et en refroidissant à OOC. On poursuit l'agitation pendant 1/4 d'heure à 0 C, puis on filtre le précipité, on le lave avec de l'éther et on le sèche. I1 forme une poudre amorphe blanche, soluble dans l'eau. On effectue une chromatographie sur papier en utilisant la technique descendante sur papier Whatman N 1 avec le système de solvants n-butanoléthanol-eau (4 : 1 : 5). La valeur R f est de 0,5. Spectre RMN (D20) C(2) CH3)2 3 H s à 1,58 3 H s à 1,71 (CH2)4 8 H m à 1,4-2,0 N(CH2)2 4 H m à 3,45-3,90 C(3)H 1 H s à 4,34 C(5)H 1 H d à 5,62, (J=4,0) C(6)H 1 H d à 5,47, (J=4,0) N-CH=N 1 H large s à 8,03 Les déplacements chimiques sont indiqués en ppm dans les valeurs avec le 2,2,3,3-tétradeutéro-3-triméthylsilylpropionate de sodium (O ppm) comme étalon interne. Les constantes de couplage (J) sont indiquées en cps. EXEMPLE 7 Chlorhvdrate de 6-(N.N-diéthvl formamidino-N') -pénicillanate de butyle A - Tosylate de 6-aminopénicillanate de butyle A une suspension agitée d'acide 6-aminopénicillanique (21,7 g) dans le diméthylformamide (200 ml), on ajoute à la température ambiante de la triéthylamine (16,8 ml), du bromure de n-butyle (21,4 ml), et une quantité catalytique d'iodure de triéthylammonium. On poursuit l'agitation à la température ambiante pendant 24 h. On ajoute de l'acétate d'éthyle (200 ml) et on filtre le mélange. On lave le solide avec de l'acétate d'éthyle. On dilue le filtrat avec de l'acétate d'éthyle (400 ml), on l'extrait quatre fois avec de l'eau (100 ml) et on le sèche sur du sulfate de magnésium. Après évaporation sous vide, on dissout l'huile rougeâtre dans l'eau (250 ml) en agitant et en refroidissant à la glace, le pH étant maintenu à 3,5 par lente addition d'acide chlorhydrique dilué. On sépare la phase aqueuse, on la filtre, on la rend alcaline à pH de 7,5 par addition de bicarbonate de sodium et on l'extrait avec de l'éther (200 ml). Après séchage sur du sulfate de magnésium, on traite la phase éthérique avec une solution d'acide p-toluènesulfonique (9,5 g) en éther (250 ml) en refroidissant et en agitant. On recueille le précipité par filtration et on le lave avec de l'éther. Le point de fusion du produit brut est de 139-140 C.> 3 - Chlorhydroxy de 6-(N,N-diéthylformamidino-N')-pénicillanate de butyle On libère le 6-aminopénicillanate de butyle à partir de 4,9 g du tosylate, selon le mode opératoire de l'exemple 1, relatif au tosylate de 6-aminopenicil- lanate de pivaloyloxyméthyle, et on le dissout dans 15 ml de chloroforme sec, exempt d'alcool. On ajoute de la triéthylamine sèche (3,1 ml) et on refroidit la solution à - 30 C. On ajoute lentement une solution de chlorure de chlorodiéthylformiminium (1,7 g) dans le chloroforme (15 ml) à la-température de - 20 à - 30 C en agitant.Dans l'intervalle de 3/4 d'heure, on élève la température à 0 C. On évapore la solution sous vide et on triture le résidu avec de l'éther (200 ml). On élimine par filtration le chlorure de triéthylammonium formé et on évapore le filtrat sous vide. On dissout le résidu dans l'eau (200 ml) par addition d'acide chlorhydrique dilué jusqu'au pH d'environ 3,5. Après filtration avec de la "Dicalite" comme adjuvant de filtration, on amène le pH à 7,5 par addition de bicarbonate de sodium. On extrait la phase huileuse avec de l'éther (200 ml), on la sèche et on l'évapore sous vide. Au résidu en isopropanol (10 ml), on ajoute 1 ml de gaz chlorhydrique sec en isopropanol (8,5 N) en refroidissant et en agitant. Par addition d'éther (150 ml), on précipite le chlorhydrate ayant un point de fusion de 126-130 C. Après recristallisation à partir d'acétone-éther et d'isopropanol-éther, on obtient le composé sous forme analytiquement pure ayant un point de fusion de 140,5-141 C; [&alpha;]D20 : + 2410 (c = 1, en C2H5OH à 96 %). 25 EXEMPLE 8 Chlorhvdrate de 6-(N,N-diméthylformamidino-N')-pénicillanate de pivaloyloxyméthyle On évapore lentement à la température ambiante (1 h), une solution de 6-aminopénicillanate de pivaloyloxyméthyle (3,3 g) et de l,1-diméthoxy- triméthylamine (1,2 g) dans l'éther (30 ml) et on poursuit l'évaporation à 400C (3 h). On dissout le résidu huileux dans de l'acide chlorhydrique dilué (pH environ 3), on filtre et on traite le filtrat avec du bicarbonate de sodium (pH environ 7,5). On reprend la base libérée dans l'éther, que l'on sèche et évapore.Au résidu huileux, dissous dans l'isopropanol (10 ml), on ajoute 0,36 ml de gaz chlorhydrique sec (8,5 N) en isopropanol et consécutivement de l'éther (100 ml). Le précipité a un point de fusion de 130-1440C. Une recristallisation à partir d'acétone-éther élève le point de fusion à 143-146 C. Le spectre IR est identique à celui d'un échantillon authentique. EXEMPLE 9 6-[(Hexahydro-1H-azépin-1-yl)-méthylèneamino]-pénicillanate de piva loyloxvméthyle A une solution de 6-aminopénicillanate de pivaloyloxyméthyle (3,3 g) et de N,N-diisopropyléthylamine (1,7 ml) dans le chloroforme sec (35 ml) à OOC, on ajoute 2,5 g du complexe de N-formylhexaméthylèneimine-sulfate de diméthyle, préparé selon la méthode de Bredereck et Coll. (Chem. Ber. 101, 41, (1968)). Après 20 h à 0-5 C, on évapore la solution et on cristallise le résidu à partir d'acétone-eau en obtenant un produit ayant un point de fusion de 115-116 C. Le spectre IR est identique à celui d'un échantillon authentique. EXEMPLE 10 Chlorhydrate de 6-~(hexahydro- 1H-azépin-l-vl) -méthvlèneamino /-pénicil- lanate de pivaloyîoxyméthyle On met la base libre (36 g) en suspension dans l'isopropanol (165 ml) en agitant et en refroidissant à la glace. On ajoute 9,7 ml d'une solution de gaz chlorhydrique sec (8,5 N) en isopropanol. A partir de la solution résultante, on assiste à une cristallisation spontanée du chlorhydrate. On ajoute de l'éther (350 ml). Après filtration et recristallisation à partir de méthanoléther diisopropylique, on obtient un produit analytiquement pur ayant un point de fusion de 172-173 C; [&alpha;]D20 : + 219 (c = 1, en HCl 0,1 N). -D EXEMPLE 11 Iodhvdrate de 6-/(hexahydro-lH-azénin-l-yl)-méthvlèneamino/-nénicil- lanate de pivaloyloxyméthyle A une solution du chlorhydrate mentionné ci-dessus (2,6 g) dans 15 ml d'eau, on ajoute de l'iodure de sodium (0,8 g) dans l'eau (5 ml). On filtre à la trompe le précipité, on le lave avec de l'eau et on le sèche. Après des recristallisations à partir d'isopropanol-éther et d'éthanol-éther, le produit analytiquement pur a un point de fusion de 153-154 C; /a 720: + @@ (c = 1, en C2H5OH à 96 %). EXEMPLE 12 6-[(Hexahydro-1H-azépin-1-yl)-méthylèneamino]-pénicillanate de ss,ss,sstrichloeéthyle A - Chlorhydrate de 6-aminopénicillanate de ss,ss,ss-trichloréthyle A une solution de pentachlorure de phosphore (11,1 g) dans du chloroforme sec, exempt d'alcool, (110 ml), on ajoute de la quinoléine (12 ml) en agitant. A - 200C, on ajoute du benzylpénicillanate de p,p,p-trichloréthyle (14,8 g). On poursuit l'agitation à - 15 C pendant 20 mn. A - 400C, on ajoute du n-propanol (37 ml) pendant 2-3 mn.La température s'élève à - 15 C et on la maintient à cette valeur pendant 15 mn. On verse la solution sur un mélange d'éther de pétrole (330 ml), chlorure de sodium aqueux saturé (88 ml) et eau (16 ml), en agitant et en refroidissant avec un mélange de glace et d'eau. On ensemence le mélange et on l'agite pendant 30 mn. On élimine la phase aqueuse et on isole par filtration le précipité fo-rmé dans la phase organique. Après lavage avec une petite quantité d'isopropanol et avec de l'éther, le composé a une valeur [&alpha;]D20 : + 153 C (c = 1, en HCl 0,1 N). On obtient le composé analytiquement pur en libérant la base libre avec du bicarbonate de sodium et en reprécipitant le sel avec du gaz chlorhydrique en isopropanol.Après recristallisation à partir d'éthanol-éther, il a un point de fusion de 153,5155,5 C; [&alpha;]D20 : + 160 C (c = 1, en HCl 0,1 N). B - 6-[(Hexahydro-1H-azépin-1-yl)-méthylèneamino]-pénicillanate de p, p , p- trichloréthyle On ajoute lentement une solution du chlorure d'amide décrite à l'exemple 1, (1,0 g), dans le chloroforme pur (15 ml) à une solution de l'ester brut préparé comme ci-dessus (1,9 g) et de triéthylamine (2,2 ml) dans du chloroforme pur (15 ml) à - 20 C, en agitant. On élève la température à 0 C pendant 45 mn, puis on évapore la solution sous vide. On triture.le résidu avec de l'éther (100 ml) et on élimine le solide formé, par filtration.On évapore le filtrat sous vide et on triture le résidu huileux avec de l'eau (50 ml). On isole le solide par filtration et on le recristallise à partir d'acétone-eau et d'isopropanol-eau en obtenant un produit analytiquement pur ayant un point de fusion de 99-101 C; [&alpha;]D20 : + 214 (c = 1, en C2H5OH à 96 %). EXEMPLE 13 Acide 6-(N.N-di-n-butylformamidino-N')-pénicillanique, hydraté On ajoute lentement une solution de N-(diméthoxyméthyl)-dibutylamine (4,9 g) en éther sec (100 ml) à une solution de 6-aminopénicillanate de triméthylsilyle (7,0 g) en éther (500 ml) à - 30 C en agitant. On élève la température à 0 C pendant une demi-heure. On ajoute de l'eau (25 ml) dans l'intervalle de 10 mn. On sépare la phase aqueuse et on extrait la couche éthérique avec 25 ml d'eau. On lyophilise les phases aqueuses combinées. On triture le produit solide ainsi obtenu avec de l'eau (10 ml) à OOC, on -le filtre et on le sèche à l'air. I1 fond, avec décomposition à 1060C et est analytiquement pur. [&alpha;]D20 : + 261 (c = 1, en HCl 0,1 N). EXEMPLE 14 Chlorhydrate d'acide 6-[(hexahydro-1H-azépin-1-yl)-méthylèneamino] pénicillanique. dihydraté On soumet à l'hydrogénation une solution de chlorhydrate de 6-/(hexahydro-lH-azépin-l-yl)-méthylèneamino/-pénicillanate de benzyle (4,3 g) en méthanol (70 ml) avec du palladium sur charbon de bois comme catalyseur (à 10 %, 4,3 g) à la température ambiante et sous une atmosphère d'hydrogène pendant 21 mn. Après filtration du catalyseur, on évapore le filtrat sous vide. On dissout le résidu huileux dans de l'isopropanol à 95 % (28 ml). Après filtration au moyen de l'adjuvant de filtration "Dicalite" et lavage avec de l'isopropanoî (15 ml), on ajoute de l'éther diisopropylique (50 ml). On recueille le précipité par filtration, on le lave avec de l'éther diisopropylique et on le sèche à l'air. Le point de fusion est de 87-890C (avec décomposi - 20 tion); ~ /D : + 238 (c = 1, en H20). EXEMPLE 15 6-[(Hexahydro-1H-azépin-1-yl)-méthylèneamino]-pénicillanate de pivaloyloxvméthvle A - Complexe d'iodure de méthyle de la N-thioformylhexaméthylèneimine A une solution de N-thioformylhexaméthylèneimine (2,9 g) en éther sec (10 ml), on ajoute de l'iodure de méthyle (1,4 ml) en agitant et en refroidissant. On agite la suspension formée pendant une demi-heure et on la filtre. On lave le précipité avec de l'éther et on le place dans un exciccateur. Le point de fusion du produit brut est de 120-122 C. B - 6-/ (Hexahydro - 1H-azépin-1-yl)-méthylèneamino]-pénicillanate de pivaloyloxyméthyle A une solution refroidie à la glace de 6-aminopénicillanate de pivaloyloxyméthyle (3,3 g) et de N,N-diisopropyléthylamine (1,7 ml) dans le chloroforme pur (35 ml), on ajoute l'iodure préparé comme ci-dessus (2,9 g). Après 20 h, à 0-5 C, on évapore la solution sous vide et on cristallise le résidu à partir d'acètone-eau en obtenant un produit ayant un point de fusion de 119-1200C. Le spectre IR est identique à celui d'un échantillon authentique. EXEMPLES 16 à 47 En suivant les modes opératoires des exemples précédents on obtient les composés du tableau I ci-après répondant à la formule V suivante. TABLEAU I Exemple n R1 R2 R3 HX 16 éthyle éthyle pivaloyloxyméthoxy HN03 17 propyle propyle n HN03 18 éthyle isopropyle " HN03 19 isopropyle isopropyle " HN03 20 allyle allyle " HCl 21 méthyle n-butyle " HN03 22 éthyle tert-butyle " HCl 23 méthyle cyclopentyle 24 méthyle cyclohexyle 25 éthyle cyclohexyle 26 méthyle cycloheptyle 27 méthyle cyclohexylméthyle 28 méthyle benzyle 29 méthyle p-chlorobenzyle " HN03 30 éthyle 2-chloréthyle " HCl 31 méthyle phényle 32 méthyle bornyle " HCl 33 n-heptyle n-heptyle " (COOH) 2 34 méthyle méthyle benzoyloxyuiéthoxy HCl 35 méthyle méthyle phénacyloxy (COOH)2 T A B L E A U I (suite et fin) Exemple n R1R2N- R3 HX 36 pyrrolidine-1 pivaloyloxyméthoxy HNO3 37 pipéridyle-1 " 38 2-méthyl-pipéridyle-1 " HNO3 39 3-méthyl-pipéridyle-1 " 40 4-méthyl-pipéridyle-1 41 2,6-diméthyl-pipéridyle-1 42 hexahydro-lH-azépin-l-yle benzyloxy HCl 43 " " " cyanométhoxy HCl 44 hexahydro-1(2H)-azocinnyle pivaloyloxyméthoxy 45 1,2,3,4-tétrahydro-isoqui noléyle-2 46 4-méthyleninérazinylen] " (HNO) 32 47 morpholinyle-4 " HNO3 Dans le tableau II ci-après, on indique les constantes physiques des composés du tableau I et les conditions de réaction. T A B L E A U II Préparation de l'halogénure d'amide Pouvoir ro tatoire Exem- Agent ha- Durée de la Recristallisé [&alpha;]D20 en ple n # logénant Solvant réaction en h à partir de P.F. C éthanol à 96% 16 (COCl)2 éther 1 acétone-éther 145-145,5 + 202 17 (COCl)2 éther 2 acétone-éther 121-122 + 196 T A B L E A U II (suite) Préparation de l'halogénure d'amide Pouvoir ro tatoire Exem- Agent ha- Durée de la Recristallisé [&alpha;]20D en ple n logénant Solvant réaction en h à partir de P.F. C éthanol à 96% 18 (COCl)2 éther 1 acétone-éther 140,5 + 198 19 (COCl)2 éther 2 méthanol-éther 158,3- + 177 158,4 20 COCl2 toluène 2 éthanol-éther 131-131,5 + 205 21 (COCl)2 éther 2 acétate d'éthy- 124-125 + 188 le-éther 22 (COC1)2 éther 16 isopropanol- 163,5- + 195 22 (COCl)2 éther 20 isopropanol 163,5 + 199 éther 164,5 23 (COCl)2 éther 20 cyclohexane 87-88 + 219 24 (COCl)2 éther 5 éthanol-eau 73,5-74 + 202 25 (COCl)2 éther 17 éthanol-eau 73,5-74 + 211 26 (COCl)2 éther 3-4 éther de 97-99 + 201 pétrole 27 (COCl)2 éther 3,5 éthanol-eau 75-76 + 216 28 (COCI)2 éther 2 acétone-eau 102-104 + 213 29 (COCl)2 éther 16 méthanol-éther 163,5 + 183 30 (COCl)2 éther 2 éthanol-éther 120 + 183 2 31 COCl2 toluène 19 acétone-eau 87,5- + 119 88,5 32 (COCl)2 éther 0,5 méthanol-éther 191- + 161 191,5 T A B L E A U II (suite et fin) Préparation de l'halogénure d'amide Pouvoir ro tatoire Exem- Agent ha- Durée de la Recristallisé [&alpha;;]20D en ple n logénant Solvant réaction en h à partir de P.F. C éthanol à 96% 33 (COCl)2 éther 0,5 acétone-eau 80-84 + 155 34 (COCl)2 éther 0,5 éthanol-éther 158-160 + 209 35 (COCl)2 éther 0,33 éthanol-éther 127-128 + 201 36 (COCl)2 éther 17,5 éthanol-éther 116,5-117 + 182 37 (COCl)2 éther 20 isopropanol- 102-103 + 206 eau 38 (COCl)2 éther 20 acétone-éther 156,5-157 + 172 39 (COCl)2 éther 20 éther de 70-71 + 209 pétrole 40 (COCl)2 éther 20 acétone-eau 95,5-97,5 + 218 41 (COCl)2 éther 20 acétone-eau 91-93 + 205 42 (COC1)2 éther 3,5 éthanol-acé- 177,5-178 + 226 tone-éther 43 (COC1)2 éther 3,5 acétonitrile- 163,5-164 + 237 éther 44 (COCl)2 éther 16 cyclohexane 125,5 + 222 45 (COCl)2 éther 16,5 cyclohexane 112-113 + 210 46 COC12 toluène 2 méthanol- 156,5-157 + 136 éther 47 (COC1) éther 19 méthanol- 148,5 + 167 éther EXEMPLE 48 Acide 6-[(hexahydro-1H-azépin-1-yl)méthylèneamino]-pénicillanique, dihydraté A - Diméthylacétal de 1-hexaméthylèneimine carboxaldéhyde On prépare le diméthylacétal précité à partir du complexe N-formylhexaméthylèneimine-sulfate de diméthyle par réaction avec le méthoxyde de sodium selon la méthode de Bredereck et Coll. (Chem. Ber. 101, 41 (1968), référence précitée). Le point d'ébullition est de 83-84"C/12 ma de Ug. B - Acide 6-/(hexahydro-lH-azépin-l-yl)-méthylèneamino/-pénicillanique, dihydraté On ajoute lentement une solution de l'acétal d'amide d'acide précité (4,1 g) en éther sec (100 ml) à une solution de 6-aminopénicillanate de triméthylsilyle (6,8 g) en éther (500 ml) à - 3O0C en agitant. On élève la température à 0 C en une demi-heure. On ajoute de l'eau (300 ml). On poursuit l'agitation pendant 10 mn, puis on.sépare la phase aqueuse, on l'extrait avec de l'éther et on la lyophilise. On cristallise le produit solide à partir de méthanolacétone. I1 fond avec décomposition de 135 à 142"C. EXEMPLE 49 Acide 6-[(hexahydro-1H-azépin-1-yl)méthylèneamino]-pénicillanique On met en suspension 16,7 g de chlorhydrate du 6-/(hexahydro-lH- azépin-l-yl)-méthylèneamino/-pénicillanate de benzyle dans l'acétate d'éthyle (550 ml) en agitant continuellement et en refroidissant dans un bain de glace. On ajoute une solution de bicarbonate de sodium (14,3 g) dans l'eau (400 ml). On sépare la phase organique et on l'extrait avec de l'eau (350 ml). Après séchage, on évapore la couche organique sous vide. On dissout le résidu huileux dans le-méthanol (150 ml) et on le soumet à l'hydrogénation avec un catalyseur à base de palladium sur charbon de bois (à 10 %, 11,4 g) à la température ambiante et sous une pression d'une atmosphère d'hydrogène jusqu'à ce que l'absorption de l'hydrogène ait cessé (environ 15 mn). On élimine le catalyseur par filtration et on le lave avec du méthanol. On évapore le filtrat sous vide. On cristallise le résidu huileux à partir de méthanol (15 ml)-acétone (190 ml). On recueille le précipité par filtration, on le lave avec de l'acétone (2 x 10 ml) et on le sèche dans un exciccateur sous vide. Le point de fusion est de 156 C (avec décomposition). [&alpha;]20D : + 285 (c = 1, en HCl 0,1 N). EXEMPLE 50 Chlorydrate de 6-(N,N-diméthylformamidino-N')-pénicillanate d'acétoxyméthyle On libère le 6-aminopénicillanate d'acétoxyméthyle à partir de 5,1 g du p-toluènesulfonate selon le mode opératoire de l'exemple 1, et on le dissout dans du chloroforme sec (30 ml). On ajoute de la triéthylamine sèche (2,8 ml) et on refroidit la solution à - 40 C. On ajoute lentement une solution de chlorure de chlorodiméthylformiminium (1,3 g) dans le chloroforme sec (15 ml), en agitant à - 20 C. Dans l'intervalle de 3/4 heure, on laisse la température s'élever à 0 C. On évapore la solution sous vide et on triture le résidu avec de l'éther (200 ml). Après filtration, on ajoute 1,0 ml d'une solution de gaz chlorhydrique sec en isopropanol (8N)à 0 C en agitant.On obtient un produit amorphe. Spectre RMN (à 10 % en poids/volume en CDCl3) : C(2)(CH3)2 3 H s à 1,54 3 H s à 1,74 OCOCH3 3 H s à 2,13 N(CH3)2 6 H large s à 3,43 C(3)H 1 H s à 4,58 C(5)H + C H 2 H s à 5,65 OCH20 2 H qAB à 5,83 (J = 5,5) N-CH = N 1 H large raie à 8,13 Dans le tableau montrant le spectre précité et dans les exemples suivants, les déplacements chimiques sont indiqués en ppm dans les valeurs # # avec le TMS (tétraméthylsilane) (O ppm) comme étalon interne. Les constantes de couplage (J) sont exprimées en cps. EXEMPLE 51 6- (N-Ethvl-N--éthoxvéthylformamidino-N ' )-nénicillanate de pivaloyloxyméthyle A - N-Ethyl-N-ss-éthoxyéthylformamide On prépare le formamide précité à partir de l'amine par réaction avec le chloral. Le point d'ébullition est de 102-104 C/11 mm Hg. B - Chlorure de chloro-(éthyl-ss-éthoxyéthyl)-formiminium On ajoute lentement 3,4 ml de chlorure d'oxalyle dissous dans de l'éther sec (20 ml) à une solution de N-éthyl-N-p-éthoxyéthylformamide (5,8 g) en éther sec (60 ml) à 0 C en agitant. Après avoir agité à la température ambiante pendant 1 h, on décante l'éther à partir du chlorure d'amide huileux que l'on triture deux fois avec de l'éther et que l'on emmagasine dans un exciccateur. C - 6-(N-Ethyl-N-ss-éthoxyéthylformamidino-N')-pénicillanate de ivaloyloxyméthyle On dissout 5 g du chlorure d'amide brut dans du chloroforme sec (30 ml) et on l'ajoute goutte à goutte à une solution de 6-aminopénicillanate de pivaloyloxyméthyle (6,6 g) et de triéthylamine (7 ml) dans le chloroforme sec (30 ml) à la température de - 30 à - 40 C en agitant. On élève la température à 0 C en 3/4 d'heure. On évapore la solution sous vide et on traite le résidu avec de l'éther (400 ml). Après filtration à partir du chlorhydrate de triéthylamine, on évapore le filtrat sous vide. On dissout le résidu huileux dans 350 ml d'acide chlorhydrique dilué à pH d'environ 3.Après filtration au moyen de l'adjuvant de filtration "Dicalite" (terre d'infusoires), on rend le filtrat alcalin avec du bicarbonate de sodium à pH d'environ 7,5 et on l'extrait avec de l'éther. Après séchage, on élimine l'éther sous vide en recueillant une huile que l'on ne réussit pas à cristalliser. Spectre RMN (à 10 % en poids/volume dans CDCl3) : N-CH2-CH3 3 H t à 1,13 (J=6,5) OCH2CH3 3 H t à 1,17 (J=6,5) C(CH3)3 9 H s à 1,20 C(2)CH3)2 3 H s à 1,49 3 H s à 1,65 -CH2-N-CH2 OCH2 6 H m à 3,1 - 3,7 C H 1 H s à 4,38 C(6)H 1 H dd à 5,04 (J=4,0, C (5) H 1 H d à 5,47 (J=4,0) OCH20 2 H qAB 5,75 (J=5,5 5,88 (J=5,5 N-CH=N 1 H d à 7,60 (J=1) bandes de chevauchement. EXEMPLE 52 6-(N-butvl-N-D-cyanoéthylformamidino-N')-pénicillanate de pivaloyloxyméthyle A - N-Butyl-ss-formamidopropionitrile On prépare le nitrile précité par formylation du p-N-butylaminopro- pionitrile avec le chloral. Le point d'ébullition est de 114-115 C/0,4 mm Hg. B - Chlorure de chloro-(butyl-ss-cyanoéthyl)-forminium On ajoute lentement 1,7 ml de chlorure d'oxalyle dissous dans éther (10 ml) à une solution de N-butyl-p-formamidopropionitrile (3,1 g) en éther sec (30 ml) à 0 C en agitant. Après avoir agité à la température ambiante pendant 2 h, on décante l'éther à partir du chlorure d'amide huileux. On traite le chlorure d'amide brut deux fois avec de l'éther frais et on le conserve dans un exciccateur. C - 6-(N-butylyl-ss-cyanoéthylformamidino-N')-pénicillanate de pivaloyloxyméthyle On ajoute goutte à goutte une solution du chlorure diamide brut (2,3 g) dans le chloroforme sec (15 ml) à une solution de 6-aminopénicillanate de pivaloyloxyméthyle (3,3 g) et de triéthylamine (3,1 ml) dans le chloroforme sec à la température de - 20 à - 30 C en agitant. On maintient la température à - 20 C pendant une demi-heure et on l'élève à 0 C dans l'intervalle de 1/4 d'heure. On élimine le solvant sous vide et on triture le résidu avec de l'éther (200 ml). Après filtration, à partir du chlorure de triéthylammonium, on concentre le filtrat sous vide jusqu'à un volume de 50 ml et on l'extrait avec 75 ml d'acide chlorhydrique dilué (pH d'environ 3).On filtre la phase aqueuse avec de la "Dicalite" et on la rend alcaline au pH d'environ 7,5. On extrait le produit huileux avec de l'éther. On sèche la phase éthérique et on l'évapore sous vide en recueillant une huile qui ne cristallise pas. Spectre RMN (à 10 % en poids/volume dans CDCl3): CH3CH2CH2H 3 H t à 0,94 (J=6) C(CH3)3 9 H s à 1,23 C(2)(CH3)2 3 H s à 1,51 3 H s à 1,65 CH CH CH CH N 4 H m à 1,20-1,60 3CH2CH2CH2 CH2cN 2 H t à 2,79 (J=6,5) CH2NCH2 4 H m à 3,10-3,70 C(3) H 1 H s à 4,41 C (6) H 1 H dd à 5,03 (j=4, J=1) 1 1 H d à 5,50 (J=4) OCH2 2 H qAB #d 5,77 (J=6,0)# d 5,90 (J=6,0) N-CH=N 1 H d à 7,62 (J=1) EXEMPLE 53 6-(N,Méthyl-N-carbométhoxyméthylformamidino-N')-pénicillanate de pivaloylxyméthyl A - Chlorure de chloro-(méthyl-carbométhoxyméthyl)-formiminium On ajoute lentement 3,0 g de phosgène en benzène sec (16 ml) à une solution de N-formyl-N-méthylglycinate de méthyle (2,0 g) en benzène sec (15 ml) à 0 C en agitant. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant une nuit et on l'évapore sous vide. On triture deux fois le résidu huileux avec de l'éther et on le conserve dans un exciccateur. B - 6-(N-Méthyl-N-carbométhoxyméthyîformamidino-N' )-péniciîlanate de pivaloylxyméthyle On ajoute lentement une solution du chlorure d'amide brut (2,8 g) en chloroforme sec (15 ml) à une solution de 6-aminopénicillanate de pivaloyloxyméthyle (3,3 g) et de triéthylamine (3,4 ml) dans le chloroforme sec (15 ml) à la température de - 20 à - 30 C en agitant. On élève la température à 0 C pendant 3/4 d'heure et on élimine le solvant sous vide. On traite le résidu avec de l'éther (200 ml). On élimine le précipité par filtration et on concentre le filtrat jusqu'au volume de 50 ml sous vide. On extrait la solution avec de l'acide chlorhydrique dilué (75 ml, pH environ 3) et on filtre la phase aqueuse avec de la "Dicalite". Par addition de bicarbonate de sodium jusqu'au pH d'environ 7,5, on forme une huile que l'on reprend dans l'éther. On sèche la phase éthérique et on l'évapore en recueillant une huile qui ne cristallise pas. Spectre RMN (à 10% en poids/volume dans CDCl3) : C(CH3)3 9 H s à 1,23 C(2)(CH3)2 3 H s à 1,50 3 2 3 H s à 1,65 N-CH3 3 H s à 2,97 OCH3 3 H s à 3,73 2 2 H qAB à 4,00 C(3)H 1 H s à 4,38 C(6)H 1 H dd à 5,08 (J=4,4, J=1) C(5)H 1 H d à 5,47 (J=4,4) d 5,77 (J=5,5) OCH2O 2 H qAB # # d 5,89 (J=5,5) N-CH=N 1 H d à 7,67 (J=1) EXEMPLE 54 6-(N-Méthyl-N-carbamylméthylformamidino-N')-pénicillanate de pivaloyloxyméthyle .A une solution refroidie à la glace de 6-aminopénicillanate de pivaloyloxyméthyle (6,6 g) et de triethylamine (5,6 ml) en chloroforme sec (70 ml), on ajoute de l'éther de 1,1-dichlordiméthyle (2,3 g) en agitant.On maintient la solution pendant une nuit à la température ambiante et on la refroidit ensuite à 0 C. On ajoute du sarcosinamide (1,8 g). On maintient le mélange réactionnel pendant 48 h à OOC, puis on élimine le solvant sous vide. On distribue le résidu entre de l'éther (75 ml) et de l'acide chlorhydrique dilué (75 ml, pH environ 3). On sépare la phase aqueuse et on l'extrait avec de l'éther (25 ml)) et on la rend ensuite alcaline (jusqu'à pH d'environ 7,5) avec du bicarbonate de sodium. On reprend le produit huileux dans l'éther, que l'on sèche et évapore sous vide.- Le résidu ne cristallise pas. Spectre RMN (à 10 % en poids/volume en CDC13) C(CH3)3 9 H s à 1,22 C(2)(CH3)2 3 H s à 1,51 3 H s à 1,65 NCH3 3 H s à 2,99 NCH2CO 2 H ss à 3,92 C (3)H 1 H s à 4,43 C (6)H 1 H dd à 5,05 (J=4,1, J=1) C(5)H 1 H d à 5,52 (J=4,1) 1 H 5,88 (J=5,5) OCH2O # qAB # 1 H 5,78 (J=5,5) N-CH=N 1 H d à 7,66 EXEMPLE 55 6-(N-Ethyl-N-ss-hydroxyéthylformamidino-N')-pénicillanate de pivaloyloxyméthyle On traite le 6-aminopénicillanate de pivaloyloxyméthyle (6,6 g) avec l'éther de 1,1-dichlorodiméthyle et de la triéthylamine comme à l'exemple 54. A la solution refroidie à la glace, on ajoute du 2-éthylaminoéthanol (1,8 g). Après 48 h à 0 C, on évapore la solution sous vide et on triture le résidu avec de l'acétone (25 ml). On élimine par filtration le chlorhydrate de triéthylamine et on évapore le filtrat sous vide. On distribue le résidu entre de l'éther (75 ml) et de l'acide chlorhydrique dilué (75 ml, pH environ 2,5). On sépare la phase aqueuse et on la rend alcaline jusqu'à pH d'environ 7,5. On reprend le résidu huileux dans de l'éther. Par séchage et évaporation sous vide, on obtient une huile qui ne cristallise pas. RMN (à 10 % en poids/volume dans CDCl3): CH3CH2N 3 H t à 1,17 (J=7) C(CH3)3 9 H s à 1,22 C(2)(CH3)2 3 H s à 1,49 3 H s à 1,65 *CH3CH2N 2 H q à 3,28 (J=7) *N-CH2-CH2OH 2 H m à 3,5 *N-CH2-CH2OH 2 H m à 3,7 C(3)H 1 H s à 4,43 C(6)H 1- H dd à 4,98 (J=4,1, J#0,8) C(5)H 1 H d à 5,49 (J=4,1) 1 H d 5,77 (J=5,5) OCH2O # qAB # 1 H d 5,88 (J=5,5) N-CH=N 1 H d à 7,67 (JU 0,8) partiellement chevauché par d'autres bandes EXEMPLE 56 6-(N-Méthyl-N-carbéthoxyméthylformamidino-N')-pénicillanate de pivaloyloxyméthyle On traite le 6-aminopénicillanate de pivaloyloxyméthyle (6,6 g) avec l'éther de 1,1-dichlorodiméthyle et la triéthylamine comme décrit à l'exemple 54. On ajoute du N-méthylglycinate d'éthyle (2,3 g) à la solution refroidie à la glace. On conserve le mélange réactionnel dans une glacière pendant 48 h et on le traite ensuite comme à l'exemple 55. Le produit est formé par une huile qui ne cristallise pas. Spectre RMN (à 10 X en poids/volume dans CDC1 ) @@@ C(CH3)3 9 H s à 1,22 OCH2CH3 3 H t à 1,28 C(2)(CH3)2 3 H s A 1,51 3H s à 1,66 NCH3 3 H s à 2,98 NCH2CO 2 H qAB à 4,01 OCH2CH3 2 H q à 4,23 (J=7) C(3)H 1 H s à 4,39 C(6)H 1 H dd à 5,12 (J=4,2, J=1) C(5)H 1 H d à 5,48 (J=4,2) 1 H d 5,78 (J=5,5) OCH2O # qAB # 1 H d 5,87 (J=5,5) N-CH=N 1 H d à 7,69 (J=1) EXEMPLE 57 6-(N-Méthyl-N-furfylformamidino-N')-pénicillate de pivaloyloxyméthyle En suivant le mode opératoire de l'exemple 55 et en remplaçant le 2-éthylaminoéthanol par la N-méthylfurfylamine (2,3 ml), on obtient une huile qui ne cristallise pas. Spectre RMN (à 10 % en poids/volume dans CDCl3): C(CH3)3 9 H s à 1,22 C(2)(CH3)2 3 H s à 1,51 3 H s à 1,66 NCH3 3 H s à 2,84 2 H large s à 4,35 C(3)H 1 H s à 4,40 C(6)H 1 H dd à 5,10 (J=4,5, J=1) 1 H d à 5,48 (J=4,5) 1 H d 5,77 (J=5) OCH2O # qAB # 1 H d 5,81 (J=5) 2 H m à 6,2-6,4 1 H m à 7,3-7,4 N-CH=N 1 H d à 7,69 (J=1) EXEMPLE 58 6-[(4'-Diméthylcarbamylpipérazinyl-1')-méthylèneamino]-pénicillanate de pivaloyloxyméthyle En suivant le mode opératoire de l'exemple 55 et en remplaçant le 2éthylaminoéthanol par la l-dimdthylcarbamylpipérazine (3,1 g), on obtient un solide amorphe qui ne cristallise pas. Spectre RMN (à 10 % en poids/volume dans CDC1 ) 3 C(CH3)3 9 H s à 1,22 C(2)(CH3)2 3 H s à 1,51 3 H s à 1,66 N(CH ) 6 H s à 2,85 32 NCH2 8 H m à 3,0-3,6 C(3)H 1 H s à 4,38 C(6)H 1 H dd à 5,07 (J=4,5, J=1) C(5 > H 1 H d à 5,48 (J=4,5) 1 H d à 5,77 (J=6) OCH2O # qAB 1 H d 5,90 (J=6) N-CH=N 1 H d à 7,63 (J=1) EXEMPLE 59 Prénaration de comorimés contenant le chlorhvdrate de 6-[(hexahydro-1H- azépin-1-yl)-méthylëneamino]-pénicillanate de pivaloyloxyméthyle Ingrédients : : Chlorhydrate de 6-[(hexahydro-1H-azépin-1-yl) méthylèneamino]-pénicillanate de pivaloyloxy méthyle 35Q Polyvinylpyrrolidone 10 Amidon de mats 40 Stéarate de magnésium 4 On fait passer l'ester de pivaloyloxyméthyle par un tamis de 1,0 mm de côté d'ouverture. Ensuite, on humecte-la poudre avec une solution de polyvinylpyrrolidone dans 150 ml d'un solvant composé de 1 partie d'éthanol(à96 /)et 19 parties d'acétone. On fait passer la masse humide par un tamis de 1,0 mm de côté d'ouverture et, ensuite, on la sèche à 3O0C sur des plateaux ou un autre dispositif de séchage convenable, par exemple, une hotte de séchage à "lit fluidisé". Lorsque le solvant s'est évaporé, on tamise les granules à travers un tamis de O, 7 mm de,côté d'ouverture et on les mélange finalement avec de l'amidon de mats et du stéarate de magnésium. On transforme le granulat en comprimés pesant chacun 0,40 g en utilisant des poinçons et des matrices de 12 mm de diamètre en obtenant des comprimés contenant chacun 0,35 g de l'ester de pivaloyloxyméthyle. EXEMPLE 60 Préparation pharmaceutique injectable Dans un flacon stérile, on place une dose unitaire de 250 mg d'acide 6-/(hexahydro-lH-azépin-l-yl)-méthylèneamino/-pénicilianique stérilisé. Pour l'administration par injection, on dissout le composé dans 5 ml d'eau stérile. TABLEAU A CI50 ( g/ml) Souches gram-positives et gram-négatives FL 1 060 Amp. G-Pen. Staph. aureus, pénicillino-sensible 5,0 0,025 0,016 productrice de pénicil linase > 100 130 100 Diplococcus pneumoniae EA 3,2 0,01 0,01 Streptococcus pyogenes 0,50 0,013 0,008 Streptococcus faecalis E13 > 100 0,79 3,2 Corynebacterium xerosis FF 1,6 0,013 Listeria Monocytogenes FT 50 0,10 0,10 Erysipelothrix insidiosa PU 20 0,040 0,025 Bacillus subtilis KA2 5,0 0,025 0,010 megatherium KD 0,50 0,016 Pseudomonas aeruginosa > 100 > 100 > 100 Vibrio comma 0,40- 0,40 0,79 Alcaligenes faecalis 0,63 0,50 1,6 Escherichia coli, moyenne de 36 souches 0,089 2,2 32 " HA2 souche Leo 0,016 2,0 32 Klebsiella premmonise, moyenne de @ @ @ 12 souches 0,65 26 29 Proteus, moyenne de 8 souches 0,23 1,3 5,4 Salmonella paratyphi A 0,13 0,4 3,2 " schottmuelleri 0,063 0,63 3,2 " typhimurium 0,063 0,50 2 > 5 " abortivoequina 0,040 0,25 2,5 hirschfeldii 0,016 0,079 0,13 " cholerasuis 0,16 0,32 1,6 " @@@ 0,079 0,32 2,0 enteritidis 0,16 0,40 2,5 Shigella dysenteriae 0,16 0,63 5,0 " flexneri 0,050 0,79 10 TABLEAU B Exemple n R1 R2 R3 CI50 g/ml 16 éthyle éthyle OH 0,10 18 # éthyle isorpropyle OH 0,05 23 méthyle cyclopentyle OH 0,05 24 méthyle cyclohexyle OH 0,13 28 méthyle benzyle OH 0,50 R1R2N- 37 pipéridyîe-l OH 0,05 40 4-méthyl-pipéridyle-1 OH 0,05 41 2,5-diméthyl-pipéridyle-1 OH 0,08 44 hexahydro-1-(2H)-azocinnyle OH 0,016 TABLEAU C par ml de sérum Excrétion urinaire % par rap port à la dose administrée Personne houres 1/4 1/2 1 2 4 # 0 - 6 . 6 - 24 . O - 24 DR 3,2 6,4 4,2 1,7 0,34 43 6,6 50 2,1 3,8 4,2 2,0 0,29 53 2,7 56 BB 2,1 3,8 3,5 1,6 40,42 55 0,81 56 LT 2,1 5,1 3,3 1,3 0,34 --45 1,1 46 REVENDICATIONS 1 - A titre de produits industriels nouveaux, les dérivés de l'acide 6-amidino-pénicillanique de formule générale (I) suivante dans laquelle R1 et R2 représentent chacun un radical hydrocarboné aliphatique, un radical aryle mono- ou bicyclique, un radical arylalkyle, un radical cycloalkyle, un radical cycloalkyl-alkyle, un radical hétérocyclique ou un radical alkyle substitué par un groupe hétérocyclique; Ri et R2 considérés ensemble avec l'atome d'azote, représentent un système-cyclique, et R3 représente un groupe hydroxyle ou un groupe hydroxyle substitué; et leurs sels, notamment pharmaceutiquement acceptables. 2 - Composé selon la revendisation 1, dans lequel R1 et R2 considérés ensemble avec l'atome d'azote représentent un noyau hétérocyclique saturé ayant 5 à 9 atomes de carbone et étant éventuellement substitué par un groupe alkyle inférieur, et R2 est un groupe hydroxyle ou un groupe alkanoyloxyméthoxy. 3 - Composé selon la revendication 1, dans lequel R1 et R2 considérés ensemble avec l'atome d'azote représentent un radical pentaméthylène, hexaméthylène ou heptaméthylène et R3 est un groupe hydroxyle ou un groupe alkanoyloxyméthoxy ayant de 3 à 8 atomes de carbone. 4 - Acide 6-l(hexahydro-lH-azépin-l-yl)-méthylèneaminol-penicilla nique et son ester de pivaloyloxyméthyle. 5 - Acide 6-/(pipéridyl-l)-méthylèneamino/-pénicillanique et son ester de pivaloyloxyméthyle. 6 - Acide 6-/(hexahydro-l- (2H)-azocinnyl)-méthylèneamino/-pénicil lanique et son ester de pivaloyloxyméthyle. 7 - Composé selon la revendication 1, dans lequel R1 èt R2 représentent chacun un radical alkyle ou cycloalkyle et R3 représente un groupe hydroxyle, et ses esters. 8 - Acide 6-(N-éthYl-N-isopropyl-ormamidino-Nl)-pénicillanique et son ester de pivaloyloxyméthyle. 9 - Acide 6-(N-méthyl-N-cyclopentyl-formamidino-N' )-pénicillanique et son ester de pivaloyloxyméthyle. 10 - Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé réactif d'un amide ou d'un thioamide de formule générale (II) suivante dans laquelle R1 et R2 sont définis comme spécifié dans la revendication 1, et R5 représente un atome de O ou S, avec un-dérivé d'acide 6-amino-pénicillanique de formule générale suivante (III) dans laquelle COOR4 est un groupe ester, ou avec un ester de silyle de l'acide 6-amino-pénicillanique, puis, si on le désire, on fait suivre la réaction par un clivage de l'ester en obtenant l'acide libre. 11 - Procédé pour la préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir une amine de formule HNR1R2) dans laquelle R1 et R sont définis comme spécifié dans la revendication 1, avec un dérivé 2 réactif d'un ester de l'acide 6-formamido-pénicillanique. 12 - Procédé pour la préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu on fait réagir un composé de formule III défini dans la revendication 10, avec un éther de l,l-dihalogénodiméthyle en présence d'une base organique tertiaire et en ce qu'on traite ensuite l'intermédiaire formé avec une amine HNR1R2, dans laquelle R1 et R2 sont définis comme spécifié dans la revendication 1. 13 - Préparation pharmaceutique sous forme de dose unitaire en vue de l'administration des composés, selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, par voie orale, entérique ou parentérale, caractérisée en ce qu'elle com prend comme ingrédient actif un ou plusieurs composés précités et un véhicule pharmaceutiquement acceptable non toxique, la quantité desdits composés étant comprise entre 0,05 et 0,5 g. 14 - Préparation pharmaceutique selon la revendication 13, dans laquelle le composé actif est l'acide 6-l(hexahydri-lH-azépin-l-yl)-méthylène- amino/-pénicillanique. 15 - Préparation pharmaceutique selon la revendication 13, dans laquelle le composé actif est le chlorhydrate de 6-/(hexahydro-lH-azépin-l-yl)- méthylèneamino/-pénicillanate de pivaloyloxyméthyle. 16 - Préparation selon la revendication 13 ou 15, dans laquelle la dose unitaire est sous forme d'un comprimé ou d'une pilule. 17 - Préparation selon la revendication 13 ou 15, dans laquelle la dose unitaire est sous forme d'une capsule. 18 - Préparation pharmaceutique en vue de son administration par voie orale, contenant de 10 à 50 mg des esters aisément hydrolysables des composés selon la revendication 1 par ml de véhicule. 19 - Préparation injectable selon la revendication 13, sous forme d'une dose unitaire contenant de 50 à 500 mg des acides selon la revendication 1, dans un milieu aqueux stérile. 20 - Préparation injectable sous forme d'une dose unitaire contenant de 50 à 500 mg du composé mentionné dans la revendication 14, dissous dans un milieu aqueux stérile.