FR 2075879 A1 19711015 FR 7008451 A 19700310 70 08451 1 2075879 La présente invention est relative à un procédé perfectionné d'obtention de composés de céphalosporine. Plus particulièrement, la présente invention est relative à la transformation de composés du type pénicilline en composés du type céphalospori-5 ne. La nomenclature des composas auxquels o*i se réfère dans le présent mémoire et les revendications qui le terminent se fait en se référant à l'acide pénicillanique et au céphame. L'acide pénicillanique répond à la structure suivante : 10 /S\/CH3 6 15 1 2 15 Z-N X—X 3 0 COOH et le céphame répond à la structure suivante II (voir J.A.C.S. 1962, 8/j., 3400 et J.Chem. Soc. 1965, 5031). 20 Le terme "céphèmey se réfère à la structure céphame base comportant une seule liaison'oléfinique. Les antibiotiquesj du type céphalosporine sont d'un très grand intérêt, en ce sens que nombre d'entre eux conviennent bien pour le traitement d'infections provoquées par des 25 bactéries pathogènes dont certaines sont résistantes à d'autres antibiotiques.Les composés du type pénicilline sont généralement produits en plus grandes quantités à l'échelle industrielle que ne le sont les composés du type céphalosporine et vu l'intérêt saris cesse croissant des composés du type céphalosporine, il est 3C extrêmement souhaitable de pouvoir disposer d'autres techniques pour la production de ces derniers, comme un procédé simple pour transformer des composés du type pénicilline en composés du type de la céphalosporine. L'invention a par conséquent principalement pour objet 35 la transformation d'esters du type 1-oxyde d'acide 6|3-acylamido-pénicillanique en esters d'acide 7(3-acylamido-3-méthylcéph-3-èm-4-carboxylique. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3 275 626 décrit un procédé général pour la préparation de substances antibioti-ques, y compris des céphalosporines, au cours duquel on chauffe copy 70 08451 .2 2075879 un composé intitulé suifoxyde de pénicilline, dans des conditions acides, à une température allant d'environ 100°C à environ 175°C. La présente invention a pour objet un procédé nouveau pour le réarrangement de composés du type pénicilline en composés 5 du type céphalosporine. La demanderesse a découvert oue le réarrangement peut être effectué avec de bons rendements à l'aide de certains acides et certains dérivés de ceux-ci qui existent sous forme de sels ou de complexes. On ne sait avec certitude dans chaque cas si l'on se trouve en présence de vrais sels ou de com-10 plexes.Pour des raisons de commodité, la demanderesse a décrit ces substances sous l'appellation de "sels" mais il faut comprendre que ce terme "sels" est interchangeable avec le terme "complexes". De plus, dans les conditions de la réaction, le sel ou le complexe peut exister sous une forme dissociée. 15 La présente invention a par conséquent pour objet un procédé pour la préparation d'esters d'acide 7P-acylamido-3-méthylcéph-3-èm-4-carboxylique caractérisé en ce que l'on réarrange un ester du type 1-oxyde d'acide 6p-acylamidopénicillani-que(que l'on intitule dans le présent mémoire oxyde de pénicil-20 line pour des raisons de commodité)en présence d'un catalyseur choisi parmi un acide mono-O-substitué orthophosphorique, un acide 0,0-di(aryl substitué)orthophosphorique, un sel formé à partir d'une base azotée ayant un pKb non inférieur à 4 et d'un acide mono-O-substitué orthophosphorique ou d'un acide 0,0-di(arvl sub-25 stitué) orthophosphorique, sel que l'on peut former in situ dans le mélange réactionnel ou d'un mélange de deux ou plusieurs des catalyseurs en question. Le procédé selon l'invention est avantageux lorsqu'on le compare au procédé qui utilise de l'acide orthophosphorique, 30 en raison de sa facilité et de son économie de mise en oeuvre et/ou des rendements plus élevés qu'il permet d'obtenir. De plus, le procédé selon l'invention peut donner naissance à des produits finals de pureté élevée. L'acide ^mor^-O^ubjSjijtué^orîihoiphosphQrique peut être 35 un-phosphate- biecjic^; antique, ar^Liphatique ou arylique, le groupe aliphatiqiçp,,,r.a:n^%>hat;kque ou aryle de ce phosphate pouvant être un reste d'hydrocarbure, par exemple un groupe alkyle, tel qu'un radical alkyle inférie\ir, un radical phénvlalkyle, tel qu'un groupe phénylalkyle inférieur ou un radical phényle ou en-40 core un tel reste d'hydrocarbure substitué par un ou plusieurs ' 70 08451 3 2075879 atomes ou groupes, comme des atomes d'halogène et des radicaux nitro. Comme exemples de phosphates bi-acides d'aryle, on peut citer le phosphate biacide de phényle, le phosphate biacide de p-nitrophényle et le pnosphate biacide de 2-chlorométhvl-4-ni-5 trophényle, cependant cu'un exemple d'un phosphat" biacide ali-phatioue est le phosphate biacide de 2,2,2-trichloroéthyle. L'acide 0,0-di(aryl substitué) orthophosphorique peut être substitué par des groupes phényle ou par des groupes ph'nvle substitués à leur tour par un ou plusieurs atomes ou groupes tels 10 que des atones d'halogène ou des radicaux nitro. Un exemple d'un phosphate biacide de diaryle est le phosphate biacide de bis(4-nitrophényle)„ La base azotée peut être minérale ou organioue. L'expression "base azotée" est utilisée dans le présent mémoire à 15 titre d'expression commode pour définir une substance basique contenant de l'azote, bien qu'elle puisse comprendre d'autres hétéroatomes, par exemple, l'oxygène. La demanderesse préfère cependant employer des aminés organiques. Des bases que l'on peut utiliser possèdent un pKb pour la protonation non inférieur à 4 20 (c'est-à-dire comme mesuré dans de l'eau à 25°C). La base peut être une base polyfonctionnelle ayant une fonction azotée présentant un tel pKb pour le premier stade de protonation. Les bases ont de préférence un pKb dans de l'eau non inférieur à 7. La base organique peut être primaire, secondaire ou tertiaire; cependant, la demanderesse préfère utiliser des bases organiques tertiaires. A titre d'illustration de ces bases orga-nicues tertiaires, on peut citer les bases h-'t^rocyclirues non saturées, comme les suivantes : pyridine, puinol-*ine, isonuino-léine, benzimidazole et leurs homologues, et/ou leurs dérivés sub-30 stitués, par exemple, les pyridine s et ruinol>'ines à substitution alkylique, telles oue les s-,P- et y-picolines et les 2- et 4-mé-thylquinoléines. D'autres bases hétéroeyclioues substituées que l'on peut employer sont celles qui sont substituées par des halogènes (par exemple le chlore ou le brome), les groupes acyle (par 35 exemple formyle ou acétyle), acylamido(par exemple acétanido), cyaro, carboxv, aldoximino et analogues. D'autres bases organinues nus l'on peut utiliser englobent l'aniline et les anilines à substitution nucléaire, telles que les halogéno anilines (par exemple o-chloroaniline, m-chloro-40 aniline et p-chloroaniline); les alkyl inférieurs anilines (par i ' bad original ? 70 08451 4 2075879 exemple o-méthylaniline et m-méthylanilir.e ) ; les hydroxy— et alcoxy inférieur -anilines (par exemple o-méthoxyaniline et m-hydroxyaniline); les nitroanilines (par exemple m-nitroaniline) et les carboxyanilines (par exemple m-carboxyaniline), aussi bien 5 que les N-alkyl inférieur anilines (par exemple N-méthylaniline). Les classes préférées de sels de bases azotées sont celles formées des composés obtenus par la réaction de 1*acide phosphorique substitué avec une base azotée organique tertiaire hétéroeyelique aromatique. Des résultats avantageux peuvent être 10 obtenus lors de la mise en oeuvre du procédé selon l'invention lorsque lTon utilise des sels ou des complexes avec la pyridine, la quinoléine, l'isoquinoléine ou leurs dérivés ou de telles bases substituées par, par exemple, des groupes alkyle inférieurs, des halogènes, des radicaux acyle, acylamido, cyano, carboxy ou 15 aldoxymino. Les sels que l'on peut utiliser pour la mise en oeuvre du procédé selon l'invention peuvent dériver de proportions de l'acide et de la base telles qu'une ou plusieurs des fonctions acides soient exactement neutralisées par la base. Dans l'ensemble, 20 la demanderesse préfère employer des équivalents molaires de la base et de l'acide. Cependant, si on le souhaite, des proportions molaires autres que celles spécifiées ci-dessus peuvent s'utiliser, par exemple, on peut employer une quantité de base azotée inférieure à la proportion molaire si bien qu'en plus du sel le 25 catalyseur contient également une certaine quantité d'acide libre,. On peut encore employer une quantité de base azotée supérieure à la proportion molaire de façon à obtenir un sel dont la composition moyenne correspond à une substance intermédiaire à un sel de monor ou di-(base azotée). La base peiit s'employer en excès 30 par rapport à la demande molaire totale de façon à neutraliser les fonctions acides mais ne doit pas s'utiliser en un grand excès, par exemple, il ne faut clans l'ensemble pas l'utiliser en quantités excédentaires correspondant à une molarité de 5 et davantage . 3 5 Le rapport optimal acideîbase dépend de divers facteurs comprenant la nature de l'acide et de la base aussi bien que la nature de l'oxyde de pénicilline. Le rapport optimal peut être déterminé par des expérimentations et des essais préliminaires. Les sels utilisés pour la mise en oeuvre du procédé se-4-0 Ion l'invention constituent une caractéristique supplémentaire de bad original 70 08451 2075879 celle-ci. Un sel important selon l'invention est le sel de pyridi-nium du phosphate biacide de 2,2,2-trichloroéthyle. Le procédé selon l'invention est mis en oeuvre dans un solvant organique étant donné que l'on peut ainsi r^pler plus 5 exactement les conditions r^'actionnelles, telles eue la température. Ordinairement, l'oxyde de pénicilline sera en solution dans le solvant organique. Le solvant doit être sensiblement inerte vis-à-vis de l'oxyde de pénicilline utilisé pour la mise en oeuvre du procédé et vis-à-vis de la céphalosporine obtenue selon 1C ce procédé. Des solvants que l'on peut employer englobent ceux décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3 275 626 et d'autres publications décrivant la réaction de réarrangement. Cependant; des solvants particulièrement convenables comprennent 15 des cétones bouillant à 75-120°C (par exemple 100-120°C), des esters bouillant à 75-140°C (par exemple 1Q0-130°C)y le dioxane et l'éther diraéthylique du diéthylène glvcol (diglyme). A titre d'illustration de ces cétones et esters que l'on peut employer pour la mise en oeuvre du procédé selon 1'invention, on peut 20 citer les esters et cétones aliphatioues possédant des points d'ébullition approprias, par exemple, l'^thyl méthvl c^tone, l'isobutyl méthvl cétone, le m^th^l n-prop^l cétone, 1'acétate de n-propvle, l'acétate de n-butyle, l'acétate d'isobutvle, l'ac'-tate de sec-butyle et le carbonate de diéthyle. 25 La durée pour obtenir les rendements optimaux par le procédé selon l'invention varie selon le solvant particulier employé. Les réarrangements sont effectuas de manière convenable au point d'ébullition du solvant choisi et pour les solvants bouillant dans la zone inférieure des limites susmentionnées, il peut 30 être nécessaire d'utiliser des périodes de réaction conc omit arriment plus longues, par exemple allant jusqu'à 48 heures, que celles employées avec des solvants bouillant à des températures plus élevées. Les réarrangements dans le dioxane demandent dans l'ensemble des durées df 3 - 24 heures, de préférence 5-12 heures, 35 pour donner les résultats optimaux, cependant que ceux mis en oeuvre dans la méthvl-isobutvl-cétone exigent dans l'ensemble des durées de 1 à 8 heures. Les rerdéments obtenus au cours des ^'arrangements dépendent, mais dans une moindre mesure, de la concentration du catalyseur dans le solvant, des p-'riodes de réaction 40 concomitamment plus longues "tant nécessaires pour des concert^a- jfit'tlkSttKi w-, bad original > . .A 70 08451 2075879 tions moins élevées de catalyseur. En général des catalyseurs acides exigent des durées plus longues que les sels correspondants avec des bases azotées. La demanderesse préfère employer du dioxane comme sol-5 vant organique. Des oxydes de pénicilline peuvent être dissous dans ce solvant en concentration élevée et, en général, il n'y a pas de chute du rendement avec un accroissement de la concentration allant jusqu'à des concentrations de l'ordre de 35$. La quantité de catalyseur employée ne doit dans l'ensem-10 ble pas excéder 1,0 mole par mole de l'oxyde de pénicilline; cependant, la demanderesse profère employer des catalyseurs en proportions de 0,01 à 0,2 mole par mole d'oxyde de pénicilline. Une proportion préférée de catalyseur est de 0,06 mole par mole. Les catalyseurs employés pour la• mise en oeuvre- du pro-15 cédé selon l'invention n'engendrent ou'une coloration comparativement faible au cours du réarrangement par rapport à des réarrange--ments similaires réalisés en présence d'un catalyseur acide, tel qu'un acide hydrocarbyl-sulfonique. Des sous-produits communément formés avec de tels catalyseurs acides n'apparaissent que dans 20 une mesure nettement moindre avec les catalyseurs décrits dans le présent mémoire. L'utilisation, en particulier, de sels a l'avantage pratique qu'il n'est pas nécessaire, dans les conditions préférées, d'utiliser des agents décolorants et des agents fixant des acides avant de chasser le solvant réactionnel. 25 L'intervalle de temps approprié pour toute réaction particulière peut être déterminé en testant la solution réaction-nelle par un ou plusieurs des procédés suivants : (1) Chromatographie en couche mince, par exemple, sur gel de silice, en développant avec un mélange 2îl de benzène et 30 d'acétate d'éthyle et en rendant les taches visibles par traitement avec une solution iode/èaature (Russell, Nature, i960, 186. 788). Lorsoue, par exemple, la matière de départ est l'ester 2,2,2-trichloroéthyliaue du ip-oxyde d'acide 6p-phénylacétamido-pénicillanique, le produit (Rp 0,65) donne une nuance orange/brun 35 tandis que la matière de départ (R^, 0,5) donne une nuance jaune foncé. (2) Détermination de la rotation après dilution appropriée du mélange réactionnel avec, par exemple, du chloroforme. En utilisant la matière de départ comme en (1) la rotation tom- 40 be à une valeur comprise entre environ le tiers et environ le 70 08451 7 2075879 quart de la valeur initiale, (3)Détermination du spectre ultraviolet d'un échantillon du mélange réactionnel convenablement dilué à l'aide d'alcool éthylique. En utilisant la même matière de départ que celle indi-quée en (1), la valeur calculée pour E^cm à 264 nm s'élève d'environ 100 pour une réaction qui s'est déroulée avec succès. Les maxima d'absorption aux longueurs d'ondes supérieures sont de préférence faibles ou absents. Cette détermination ne peut pas être utilisée lorsque des solvants cétonioues sont employés comme milieux réactionnels. Bien oue des rendements satisfaisants puissent être obtenus en mettant la réaction en oeuvre sous reflux normal, il peut être possible d'améliorer les rendements en introduisant un agent siccatif (par exemple l'alumine, l'oxyde de calcium, l'hy-droxyde de sodium ou des tamis moléculaires) oui est inerte vis-à-vis du solvant dans la conduite de retour de reflux, afin d'éliminer l'eau formée au cours de la réaction. L'eau formée au cours de la réaction peut aussi être éliminée par l'emploi d'une colonne de fractionnement, l'eau formée étant enlevée par distillation fractionnée. A la fin de la réaction, le catalyseur peut être séparé soit avant soit après la concentration du mélange réactionnel. Si le solvant réactionnel n'est pas miscible à l'eau, le sel peut être enlevé par un simple procédé de lavage. D'autre part, si le milieu réactionnel est miscible à l'eau, une technique de purification convenable consiste à éliminer le solvant de réaction (ceci peut se faire par distillation sous pression réduite) et à purifier ensuite le résidu par tout procédé convenable, par exemple, par chromatographie sur gel de silice. Si un catalyseur acide a été utilisé dans le procédé se^ Ion la présente invention, il est souhaitable de le séparer avant de procéder à la concentration du mélange réactionnel. Comme précédemment, si le solvant réactionnel n'est pas miscible à l'eau, on peut séparer le catalyseur par une simple opération de lavage. D'autre part, si le milieu réactionnel est miscible à l'eau, un procédé approprié d'élimination du catalyseur acide consiste à traiter le mélange réactionnel par un agent de neutralisation finement divisé, tel que l'oxyde de magnésium ou le carbonate de calcium, cette opération étant suivie d'une filtration en présence d'un adjuvant de filtration. Le solvant réactionnel est alors 70 08451 a 2075879 chassé, avantageusement soùs pression réduite, et le résidu est purifié par un quelconque procédé convenable, par exemple, par chromatographie sur gel de silice. Cependant, la demanderesse a découvert que le degré de transformation obtenu à l'aide du pro-5 cédé selon l'invention peut être tel que l'on peut se dispenser de mettre en oeuvre des procédés de purification complicjués et que l'on peut isoler le produit à l'état sensiblement pur en versant le mélange réactionnel dans de l'eau, en séparant le produit par filtration et, si on le souhaite, en le purifiant davantage 10 par recristallisation dans un solvant approprié ou en le mettant en suspension dans un tel solvant. Lorsque l'on utilise, par exemple, un sel de mono-py-ridinium d'un acide phosphorique mono-substitué dans une solution dioxanique, il est seulement nécessaire de chasser le solvant par 15 évaporation et de cristalliser le produit dans un solvant convenable, afin d'obtenir un rendement élevé en produit sensiblement pur. Un stade d'élimination de la couleur, par exemple, à l'aide de charbon de bois peut aussi être employé; celui-ci 20 n'est cependant normalement pas nécessaire dans les conditions préférées de mise en oeuvre du procédé selon l'invention. L'oxyde de pénicilline utilisé comme matière de départ pour la mise en oeuvre du procédé selon l'invention peut provenir d'un sel d'acide 6f3-phénylacétamidopénicillanioue ou d'acide 25 6j3-phénoxyacêtarriidopénicillanique, obtenu, par exemple, selon un procédé de fermentation, par estérification du groupe carboxyle en position 3 de l'acide pénicillanioue et oxydation de l'atome de soufre en position 1. L'ox3/'de de pénicilline peut aussi s'obtenir à partir d'acide 6p-aminopénicillaninue par acylation du 30 groupe amino en position 6(3, estérif ication du groupe carboxyle en position 3 et oxydation de l'atome de soufre en position 1. L'oxydation peut aussi s'effectuer de la façon décrite par Chow, Hall et Hoover (J. Org. Chem. 1962, 27, 1381). Le composé de pénicilline est mélangé à l'agent oxydant en une quan-35 tité telle qu'au moins un atome d'oxygène, actif soit présent par atome de soufre thiazolidinique. Des agents oxydants convenables sont l'acide métapériodique, l'acide peracétique, l'acide mono-perphtalique, l'acide m-chloro-perbenzoïque et 1'hvpochlorite de t-butvle, ce dernier étant utilisé de préférence, en mélange a. une 40 base faible par exemple, la pyridine. L'excès d'agents oxydants 70 08451 9 2075879 peut conduire à la formation de 1,1-dioxyde. Le i-oxyde peut être obtenu sous la forme a- et/ou 6-. Des groupes acyle en position 6p-amino de l'oxyde de pénicilline peuvent être n'importe nuel groupe acyle voulu mais doivent, de préférence, être raisonnablement stables dans les conditions de réarrangement. De manière appropriée, le groupe acyle en position 6R- est celui d'une pénicilline obtenue selon un procédé de fermentation, par exemple le groupe ph'nylacétyle ou phénoxyacétyle. Un tel groupe peut ne pas être le groupe voulu dans le produit final du type céphalosporine mais on peut obvier à cet inconvénient en mettant en oeuvre des transformations subséquentes décrites dans la suite du présent mémoire. Un autre groupe acyle que l'on peut utiliser de manière appropriée est le groupe formyle. Le groupe acyle en position 63 de l'oxyde de pénicilline peut aussi être celui que l'on souhaite voir apparaître dans le composé du type céphalosporine, par exemple, un groupe thiénylacétyle ou phénylglyoxylvle ou bien ce peut être un précurseur du groupe acyle souhaité, par exemple, un groupe acyle contenant un groupe fonctionnel protégé, tel qu'un groupe amino protégé. Un exemple d'un tel groupe acyle est un groupe R-amino-phérylacétyle protégé. De manière appropriée, le groupe protecteur d'aminé peut en être un qui peut ensuite être enlevé par réduction ou hydrolyse sans pour autant affecter le reste de la rnol-'cule, en particulier les liaisons lactame et 7B-amido du composé de céphalosporine résultant. Un groupe protecteur analogue peut être utilisé comme groupe estérifiant en position 3-C00H et les deux groupes peuvent être simultanément éliminé s comme décrit plus bas Un procédé avantageux consiste à éliminer les deux groupes en question lors du dernier stade de la série. Des groupes protégés englobent ceux des types suivants : uréthane, arylm?thyl (par exemple trityl )-amino, arylm'thylène-amino, sulphénylamino et énamine. Ces groupes peuvent en général être s"parés par un ou plusieurs réactifs choisis parmi les acides minéraux dilués, par - \ bad original î 70 08451 2075879 exemple, l'acide chlorhydrique dilué, les acides organiaues concentrés, par exemple, l'acide acétique, l'acide trifluoroacéti-que et l'acide bromhydrique liquide à de très basses températures, par exemple -80°C. Un groupe protecteur convenable est le 5 groupe tert«-butoxycarbonyle qui est aisément séparé par hydrolyse avec un acide minéral dilué, par exemple, l'acide chlorhydrique dilué ou, de préférence, avec un acide organique fort (par exemple l'acide formiaue ou l'acide trifluoroacétique), par exemple à une température de 0 à de préférence, à la tem- 10 pérature ambiante (15 - 25°C). Un autre groupe protecteur convenable est le groupe 2,2,2-trichloroéthoxycarbonyle qui peut être scindé à l'aide d'un agent tel que du zinc dans de l'acidë acétique, de l'acide formique, des alcools inférieurs ou de la pyridine. 15 L'ester de l'acide pénicillanique est de préférence formé avec un alcool ou le phénol qui peut être aisément séparé,. par exemple, par hydrolyse ou réduction, à une étape ultérieure, de façon à donner le composé du type céph-3-ème subsé-quemment formé sous forme d'acide libre. Les restes d'alcool et 20 de phénol qui peuvent être aisément séparés englobent ceux contenant des substituants électrophiles, par exemple, les groupes sulfo et les groupes carboxyle estérifiés, ces groupes pouvant ensuite être séparés à l'aide de réactifs alcalins. Les groupes du type ester o-benzyl-oxyphénoxylique et benzylique peuvent être 25 séparés par hydrogénolyse, bien que cela puisse entraîner un empoisonnement du catalyseur. Un procédé préféré d'élimination consiste à opérer une scission acide et des groupes que l'on peut séparer par scission acide englobent les restes adamantyle, t-butyle, benzyle, tels qu'anisyle et les restes d'alcanols 30 contenant des donneurs d'électrons en position a, tels que les radicaux acyloxy, alcoxy, benzoyloxy, benzoyloxy substitué, les halogènes, les groupes alkylthio, phényle, alcoxvphényle ou aromatiques hétérocycliques. Ces radicaux peuvent provenir d'alcools benzyliques tels que l'alcool p-méthoxybenzylique, le di-35 p-méthoxyphénvlméthanol, le triphénylméthanol, le diphénylmétha-nol, le bénzoyloxyméthanol, le benzoylméthanol, les alcools p-nitrobenzylique et furfuryliaue. Des restes d'alcools que l'on peut aisément scinder subséquemment par un agent réducteur sont ceux d'un 2,2,2-tri-40 halogénoéthanol, par exemple le 2,2,2-trichloro^thanol, l'alcool 70 08451 13 2075879 p-nitrobenzylique ou le 4-pyridvlméthanol. Les groupes 2,2,2-trihalogénoéthyle peuvent être éliminés, de manière appropriée, par des agents tels que : zinc/acide acétique, zinc/acide for-mique, zinc/alcool inférieur ou zinc/pyridine ou par des réac-5 tifs chromeux; des groupes p-nitrobenzyle peuvent aisément être éliminés par hydrogénolyse et des groupes 4-pyridylméthyle peuvent être aisément enlevés par réduction électrolytique. Lorsque le groupe ester est ensuite enlevé par une réaction catalysée par un acide, ceci peut s'effectuer en utili-iO sant del'acide formique ou de l'acide trifluoroacétique (de préférence en combinaison avec de l'anisole) ou encore en utilisant de l'acide chlorhydrique, par exemple, en mélange à de l'acide acétique. La demanderesse préfère utiliser les oxydes de pénicil-15 line possédant un groupe diphénylméthoxycarbonyle, 2,2,2-trichloroéthoxycarbonyle, t-butoxycarbonyle, p-nitrobenzyloxycar-bonyle, benzoylméthoxycarbonyle, ou p-méthoxybenzyloxycarbonyle en position 3 lors de la mise en oeuvre du procédé selon l'invention parce que les composés du type ceph-3-èneformés à par-20 tir d'esters de ce type ne semblent pas subir d'isomérisation o p AJ A appréciable au cours de la réaction de désestérifica-tion. Lorsque le produit du réarrangement est un composé du type 7p-acylamido-ceph-3-ème ne possédant pas le groupe acyle 25 souhaité, le composé du type 73-acylamido peut être N-désacylé, si on le désire après des réactions réalisées en quelqu'endroits * que ce soit de la molécule, de façon à donner le composé du ty-, pe 73-amîpo correspondait et ce dernier est alors âaylé'avec un réactif d'acylation convenable. 30 Des procédés de N-désacylation de dérivés de la cépha losporine possédant des groupes 7f3-acylamido sont déjà connus et un de ces procédés convenables est caractérisé en ce que l'on traite un ester d'acide 7P-acylamidocéph-3-em-4-carboxylique par un composé engendrant unhalogénure d'imide, en ce qu'on trans-35 forme l'halogénure d'imide ainsi obtenu en un iminû éther et en ce qu'on décompose ce dernier. Si on le souhaite, le groupe ester peut être scindé par hydrolyse ou hydrogénolyse de façon à donner l'acide 4-carboxylique. Des groupes ester aisément éli-minables convenables sont décrits plus haut. 70 08451 2075879 Des composas engendrant un h&logénure d'amide convenable englobent les halogénures d'acides provenant des acides phosphores, les cornpos 's préférés étant les chlorures tels que, par exemple, 1'oxychlorure de phosphore ou le pentachlorure de 5 phosphore. Ge procédé de N-désacylation est décrit avec de plus amples détails dans le brevet belge n° 719 712. La N-déforrwla-tion d'un groupe 7'P-formamido peut s'effectuer s. l'aide d'un acide minéral à une température allant de -15° à 100°C, de pré-10 férence, de +15°C à 40°C. Un réactif convenable pour réaliser la N-déformylation est de l'acide chlorhydrique concentré dans du méthanol ou, de préférence, dans du dioxane ou du tétrahvdro-furanne, étant donné que les réactions de transestérification indésirables oui tendent à se produire dans le méthanol sont 15 ainsi évitées. Afin de mieux faire comprendre les caractéristiques de la présente invention, on donne ci-dessous des exemples qui ne sont qu'illustratifs. Dans ces exemples, sauf indication contraire, la chro-20 matographie en couche mince (TLC) est effectuée s\ir du gel de silice en utilisant un mélange de benzène et d'acétate d'éthy-le (2:1) comme solvant de développement ou révélateur et en détectant les taches à l'aide d'une solution iode/azoture, et les températures sont données en degrés Celsius. 25 EXEMPLE 1. On porte à l'ébullition au reflux dans du dioxane exempt de peroxyde, sec (50 ml) du 16-oxyde de 6B-phénylacétamidopérdcil~ ïanate de 2,2,2-trichloroéthyle, (9,64 g; 20 mrnoles), du phosphate biacide de phényle (0,244 g? 1,4 mmole)et de la pyridine (0,114 30 ml; 1,4 mmole) et l'on fait passer le condensât à travers une colonne d'un agent siccatif (alumine basique de T'/oelm 30 g) avant de le ramener au flacon de réaction. On suit le déroulement de la réaction par une chromatographie en couche mince (TLC). Il ne subsiste pas de matière de départ après un reflux de 8 heures. On 3 5 refroidit la solution jusqu'à environ 30° et on la verse dans de l'eau (82,5 ml) sous agitation. On isole le solide par filtration, on le l&ve avec de l'eau (100 ml) et on met le gâteau humide en-suspension dans un mélange éthanol/eau 3^1 (30 ml). On sépare le solide par filtration, on le lave avec le mélange éthanoj/eau 3-X 40 (30 ml) et on le sèche sous vide à 40° de façon à obtenir du 3- bad original 70 08451 13 2075879 5 méthyl-7p-phénylacétamido-céph-3-èm-4-carboxylate de 2,2,2-tri-chloroéthyle (7,396 g; 80,65o de la théorie) P.F. 159 - 60e (cor-rigé) ; + 54° (c, 0,8 dans CHCIU); Xmax {éthanol) 264 nm On chauffe au reflux dans du dioxane (96,4 ml), de la manière décrite à l'exemple 1, du xB-oxyde de 6p-phénylacétamido-pénicillanate de 2,2,2-trichloroéthyle (19,28 g; 40 mmoles), du sel de pyridinium, du phosphate biacide de 2,2,2-trichloro'thyle 10 (0,494 g, 1,6 mmole) et de la pyridine (0,13 ml; 1,6 smole), La réaction est- terminée après 5,5 heures. On laisse 1?; solution refroidir dans de l'eau agitée (-.50 ml. On isole le solide par filtration et on met le gâteau humide en suspension dans de l'alcool isopropylique (41,5 ml). On sépare le solide par filtratior 15 et on le lave avec un mélange alcool isopropylique/eau 2,3:1 ( lavage en suspension 50 ml, lavage par déplacement 75 ni) et on procède ensuite à un séchage à 40° sous vxae ae xac^on à obtenir du 3-Kiéthyl-70-phénylacétamidoc -^r;:!-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle (15,22 g; 8?jô de la th/'O-20 rie), P.F. 161 - 4° (corrigé) aJ-q + 54° (c, 0,8 clans CHCl^); \nax ( éthanol ) 264 nm (L^cm ^S^). EXEMPLE 3. On chauffe au reflux dans di dioxane (50 ml), de la manière décrite à l'exemple 1, du IP-oxyde de ôfi-phénylacétamido-25 pénicillanate de 2,2,2-trichloroéthyle (9,64 g; 20 mmoles) et du sel de pyridinium de phosphate biacide de 4-nitrophényle {0,2?8 g; 1 mmole). Après un reflux de 6,5 heures on évapore le solvant sous pression réduite et on triture le résidu avec de l'alcool 30' éthylique industriel dénaturé au méthanol (ABI) (10 ail). On conserve le mélange à 0° pendant 2 jours. On sépare le solide par . filtration, on le lave avec de l'ÂBI (lavage en suspension 10 r.L, lavage par déplacement 1C ml) et on le sèche sous vide à 40° de façon à obtenir du 3-rné thyi-76-ph-'nylacétidec 'jph-3-~m-4-ccrboxy 35 léte de 22,2-trichloroéthyle (6,7- g; 72,31? de la théorie ) P.?. j-62 - o° (corrigé) £~ a 7n + 53,4° (c, 1,0 iar.s "CKCi, ) a (étha- 1 c î-f J iilôX r.ol) 264 nm (E-/^ j-34,6). Une seconde fraction de produit (0,7 g: 7,5;î> de la théc rie) s'obtient par concentration des lirueurs provenant des lava-40 ge s à l'ADI réunies, P.F. a 60 -5° (corrigé) £ T 53,5e (c, 0, . «v ont) original î 70 08451 14 2075879 * dans CHCl^ ) Xffiax (éthanol) 264 nm (E^°m 135,8) » EXEMPLE 4. On chauffe au reflux dar.s du dioxane (50 ml), de la façon décrite à l'exemple 1, du lp-oxyde de 66-phénylacétsmidopé-5 nicillanate de 2,2,2-trichloroéthyle (9,64 g; 20 mmoles) et du sel de pyridinium de phosphate biacide de 2-chlorométhyl-4-nitro-phényle {0,277 g; 0,8 mmole). La réaction est terminée après 5 heures. La solution refroidie est versée dans de l'eau agitée 10 (82,5 ml). On isole le produit d'une manière identique à celle décrite à l'exemple 3 de façon à donner, après séchage à 40° sous vide, du 3-méthyl-7P-phénylacétamidocéph-3-èm-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle (7,30 g; 78,5^ de la théorie), P.F. 160 -I630 (corrigé), /' a_7n + 52,3° (c, 0,6 dans CHC1-, ), (éthanol) -] O? JJ j IÏIcjX 15 264 nm (E^m 135). EXEMPLE 5. On chauffe au reflux dans du dioxane (500 ml), de la façon décrite à l'exemple 1, du Ip-oxyde de 6(3-phénylacétamidopéni-cillanate de 2,2,2-trichloroéthyle (100 g; 0,2076 mmole), du sel 20 de pyridinium de phosphate biacide de 2,2,2-trichloroéthyle. (3,84 g; 12,5 mmoles). La réaction est terminée après 6,5 heures. On isole le produit de la manière décrite à l'exemple 2 de façon à obtenir du 3-méthyl-7p -phénylacétamidocéph-3-èm-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle (79,3 g; 82,3$ de la théorie), P.F. 161 - 4° 25 (corrigé) / a 7-n + 52° (c, 0,5 dans CHC1-), (éthanol) 264 nm - i J * j ÎÎIdX EXEMPLE 6. On chauffe au reflux dans du dioxane (500 ml), de la façon décrite à l'exemple 1, du ip-oxyde de 6f3-phénylacétamido-30 pénicillanate de 2,2,2-trichloroéthyle (100 g; 0,2076 mole), du sel de pyridinium de phosphate biacide de 2,2,2-trichloroéthyle (3,84 g; 12,5 mmoles). A la fin de la réaction, on ajoute le mélange refroidi en l'espace de 20 minutes a de l'eau agitée (1 1). On sépare le solide ainsi obtenu par filtration, on le lave avec 35 de l'eau et on le sèche à 40° sous vide de façon à obtenir du 3-méthyl-7(3-phényla cétarnidocéph-3 -èm-4-carboxylate de 2,2,2-tri-chloroéthyle sous forme d'un solide jaune pâle (95 g; 98'o de la théorie), P.F. 152 - 5° (corrigé) + 59,8° (c, 0,6 dans CHC133' \nax (éthsno1) 264 nm (E^m 123). bad original 70 08451 15 2075879 EXEMPLE 7, Sels d'esters de l'acide orthophosphorique Sel de monopyridine du phosphate biacide de 2,2,2-trichloroéthyle Une solution de phosphate biacide de 2,2,2-trichloro-5 éthyle (46O g) dans de l'éther isopropylioue (2 1) est agitée et de la pyridine (160 ml) y est ajoutée à partir d'une ampoule à brome, cette addition s'effectuant en l'espace de 15 minutes. On isole ensuite le solide par filtration, on le lave avec de l'éther isopropylique (500 ml) et on le sèche à 40° sous vide de façon à 10 donner du sel de pyridine du phosphate biacide de 2,2,2-trichlo-roéthyle (580 g; 93,6/0 de la théorie). La recristallisation dans de l'éthanol donne 394 g de matière (68/« de récupération), P.F. 101 - 103°. Trouvé : C: 27,3; H: 3,0; N: 4,5; Cl: 34,2. CyHgO^KPC^ 15 exifce : C: 27,3; H: 2,9; H: 4,5; Cl: 34,5#. On prépare les sels suivants d'une manière analogue. C Sels de R - 0 - P - OH Ori 20 TABLEAU 1. Exemple Acide Base Solvant R = Quinoléine Acétone Pyridine " tr tt Ex. P.F.°C Trouvé Formule Exige ( corr. ) C H Cl N C H Cl ~"N 8 X23-5 59,3 4,7 - 4,4 Gi5Hx4°.vNP 59'4 4'7 " 4>6 35 9 137-8 41,8 3,8 10,1 7,7 cx2Ha2°6N2PC1 41,6 3,5 10,2 8,1 10 131-5 44,4 3,8 - 9,3 cXiHlx06N2P 44,3 3,7 - 9,4 EXEMPLE il. On répète le mode opératoire décrit à l'exemple 1 en utilisant du sel de quinoléinium de phosphate biacide de phényle 40 (préparation donnée à l'exemple 8) (0,6064 g; 2 mmoles). La pé- 25 8 9 Phényle N0, ■CH2C1 30 10 N0 2 TABLEAU 1 suite E L 70 08451 16 2075879 riode de réaction est de 7,5 heures» Le traitement s'effectue ensuite de la manière décrite à l'exemple 1 de façon à donner du 3 -méthyl-7(3-phényla cétamidoc éph-3 -èm-4-carboxylate de 2,2,2-tri-chloroéthyle (6,88 g; 74?9% de la théorie), P.F. 160 - 162° (cor-5 rigé); zx7d + 53,21 (c, 0,8 dans CHCl^); ^max (éthanol) 264 nm (E^fm 128.2)- EXEMPLE 12. La réaction de Ip-oxyde de 6p-phnnylacétamidopénicil-lanate de 2,2,2-tri rhloroéthyle (9,54 g; 20 ramoles), de phospha-10 te biacide d'a-naphtyle (225 mg; 1 mmole)et de p3/ridine (79 mg; 1 mmole), réalisée dans les conditions décrites à l'exemple 1 et selon la technique de traitement de l'exemple 2, donne du 3-méthyl-7p-phénylacétamidocéph-3-èm-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle (6,5 g; 70$ de la théorie), P.F. 161-3° (corrigé^; 15 Z~°l7D + 53,7° (c, 0,8 dans CHC13_) ; Xmgx (éthanol) 264 nm (E^m 132) . EXEMPLE 13. — ( La réaction de lp-oxyde de 6(3-phénylacétamidopénicil-lanate de 2,2,2-trichloroéthyle (9,64 g; 20 mraoles) de phosphate 20 biacide d'o-carboxyphényle (218 g; 1 mmole) et de pyridine (79 mg; 1 mmole) dans les conditions décrites à l'exemple 1 et selon le mode opératoire décrit à l'exemple 2, donne du 3-fliéthyl-7P-phé~ nylacétamidocéph-3-èm-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle (6,7 g; 12,2% de la théorie), P.F. 154 - 9°C (corrigé); / °l7d + 25 53,6° (c, 0,8 dans CHCl-> ) ; X (éthanol)264 nm^E^'" 130). 3 max xCm EXEMPLE 14. On répète le mode opératoire décrit à l'exemple 13 en utilisant davantage de pyridine (157 ®ig; 2 mmoles) de façon à obtenir du 3-méfehyl-7B-phénylacétamidocéph-3-èm-4-c&rboxylate de 30 2,2,2-trichloroéthyle (6,7 g; 12,2% de la théorie), P.F. 155 - 9° (corrigé); + 54,4° (c, 0,8 dans CHCl^ ) ; Xmax (éthanol) 264 nm; (E^m 133 ). ' EXEMPLE 15. On chauffe au reflux dans du dioxane (50 ml) du 16-35 oxyde de 6(3-phénylacétamidopénicillanate de 2,2,2-trichloroéthyle (9,63 g; 20 mraoles) avec du phosphate biacide de 2-chloromé-thyl-4-nitrophényle (214 mg; 0^8 mmole). Après 8 heures, lorsoue la réaction est terminée, on refroidit la solution et la verse c * dans de l'eau agitée "(82,5 ml). On sépare le solide par filtra-40 tion et on le lave avec un mélange isopropanol/eau ( 2,3 :1,1 lava 70 08451 17 2075879 ge en suspension 125 ml,1 lavage par déplacement 60 ral). Après séchage du solide (7,6 g; 81,8$, P.F. 155 - 9° (corrigé)) on le relave à l'aide d'éther (30 ml) et on le sèche sous vide jusqu'au lenderaain de façon à obtenir du 3-I Xmax (Et0H) 264 E1cLi EXEMPLE 16. Du lp-oxyde de 6p-phénylacétar,ïidopénicillanate de 2,2,2-trichloroéthyle (100 g; 0,208 mole) et du phosphate biacide de 2,2,2-trichloroéthyle (3,84 g; 0,08 équivalent molaire) sont portés à l'ébullition au reflux dans du dioxane (500 ml). La réaction est terminée après 10,5 heures. On refroidit le mélange et on le verse dans de l'eau et on met le produit brut ainsi obtenu en suspension dans de l'alcool isopropylique aqueux et on le sèche sous vide de façon à obtenir du 3-IKéthyl-7P-phénylacétamido-céph-3-èm-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle (76 g; 78,9?i de la théorie), P.F. 157 - 59° (corrigé), cx_7jj + 54° (c, 0,8 dans CHC13), Xmax (EtOH) 264 nm, E^m 134- EXEMPLE 17. A du lB-oxyde de 6p-ph-'nyIac4taraidopénicilIanate de 2,2,2-trichloroéthyle (9,64 g, 20 mraoles) dans du dioxane (50 ml) on ajoute du phosphate biacide de 4-nitrophér.yle (438 mg, 2 mmoles) et on chauffe la solution au reflux d'une manière telle que le dioxane condensé s'écoule à travers une colonne d'alumine basinue de Ttfoelm (30 g) avant de revenir au récipient de réaction. Après un reflux de 6 heures, on décante la solution et onîl'ivapore jusqu'à siccité sous pression réduite. On triture le résidu avec de l'ADI chaud (10 ml) et on réfrigère la solution jusqu'au lendemain. On sépare le solide par filtration, on le lave avec de l'ADI (en suspension 10 ml, par déplacement 10 ral) et on le sèche sous vide à 40°C jusqu'à poids constant de façon à obtenir du 3-méthyl-7B-phénylacétamidocéph-3-èm~4-carboxylate de 2,2,2-tri-chloro^thyle (5,65 g; 60,8/6 de la?théorie) P.F. 161-6°; j_ + 51° (CHC13, 0,9); Xmax 264 nm, I36 (éthanol). EXEMPLE 18. A du lB-oxyde de 6P-phénylac4taruidopAricillanate de 2,2,2-trichloroéthyle (1^,28 g, 40 muoleai aars du dioxane (100 ml), on ajoute de la pyridine (158 r.ig, 2 ïamoles} et. du sel de 70 08451 18 2075879 pyridinium de phosphate biacide de 4-nitrophényle (596 mg, 2 mmoles) et on chauffe la solution agitée au reflux pendant 6,5 heures de façon que les vapeurs de dioxane condensées s'écoulent à travers une colonne d'alumine basique de Woelm (30 g) avant de revenir au récipient de réaction» On ajoute la solution goutte à goutte tout en agitant à de l'eau (165 ml) et on sépare le précipité ainsi obtenu par filtration, on le lave avec de l'eau et on le sèche sous vide à 40°C jusqu'à poids constant de façon à obtenir un rendement de 17,43 g (9hf°) • Le produit brut total est remis deux fois en suspension dans un mélange isopropanol:eau 7ï3 (53 ml) et lavé deux fois par déplacement sur le filtre avec un mélange similaire (25 ml). On sèche le solide sous vide à 40°C jusqu'à poids constant, de façon à obtenir du 3-méthyl-7|3-phénylacétamidocéph-3-èm-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle, P.F. 1Ô0-3°C; 54,8 (CHC13, 0,6); Xmax 264 nm, E^m 130,2 (éthanol). EXEMPLE 19. A du ip-oxyde de ôp-phénylacétamidopénicillanate de 2,2,2-trichloroéthyle (9,64 g; 20 mmoles) dans du dioxane (50 ml) on ajoute du phosphate acide de bis(4-nitrophényle) (340 mg, 1 mmole) et on chauffe la solution au reflux de façon que les vapeurs de dioxane condensées s'écoulent à travers une colonne d'alumine avant de revenir au récipient de réaction. On chauffe la solution au reflux pendant 31 heures l/4, on la décante et on l'évaporé jusqu'à siccité sous pression réduite. On triture le résidu avec de l'ADI (10 ml), on le réfrigère et on sépare le solide par filtration, puis on le lave avec de l'ADI (en suspension 5 ml, par déplacement 5 ml) et on le sèche sous vide à 40° jusqu'à poids constant de façon à obtenir du 3-méthyl-7|3-phényl-acétamidocéph-3-èm-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle (2,88 g 31,1$ de la théorie) P.F. 161-4°, CaJj) 53,6° (CHC13, 0,8) 264 nm 137,8 (éthanol). EXEMPLE 20. A du Ig-oxyde de 60-phénylacétamidopénicillanate de 2,2,2-trichloroéthyle (8,57 g, 17,8 mmoles) dans du dioxane (43 ml), on ajoute du phosphate acide de bis(p-nitrophényle) (303 mg, 0,89 mmole) et de la pyridine (7054 mg, 0,89 mmole) et on chauffe la solution au reflux pendant 9 heures, de façon que les vapeurs de dioxane condensées s'écoulent à travers une colonne d'alumine basique de "-Joelm (30 g) avant de revenir au récipient de 70 08451 19 2075879 réaction. On évapore la solution jusou'à siccité sous pression réduite, on triture le résidu avec de l'ADI chaud (10 ml) et on le réfrigère jusqu'au lendemain. On sépare le solide par filtration, on le lave avec de 5 l'ADI (en suspension 10 ml, par déplacement 10 ml) et on le sèche sous vide à 40° jusqu'à poids constant de façon à obtenir du 3-méthyl-7|3-phénylacétamidocéph-3-èm-4-carboxylcite de 2,2,2-tri-chloroéthyle (3.948 g, 42,56$), P.F. 162,5°C, [_ 52,8° (GHCly 1,0), \max 264 nm E2£m 134 (éthanol). 10 EXEMPLE 21. On porte à l'ébullition au reflux dans du dioxane exempt de peroxyde, sec (200 ml) du iP-oxyde de 6P-phénylacétami-dopénicillanate de p-méthoxybenzyle (9,41 E, 20 mmoles), du sel de monopyridinium de phosphate biacide de 2,2,2-trichloroéthyle 15 (0,665 g, 2,16 mmoles) et de la pyridine (0,316 g, 4 mmoles), de façon que le condensât passe à travers des tamis moléculaires (Linde 4A, 1,59 mm : 40 g) avant de revenir au récipient de réaction. La chromatographie en couche mince (benzène-acétate d'é-thyle : 1:1) montre qu'après 16 heures il ne subsiste plus de 20 matière de départ. On refroidit la solution et on évapore le dioxane sous pression réduite. On cristallise le résidu dans du méthanol bouillant (225 rr*l) de façon à obtenir des aiguilles de teinte crème de 3-ïïiéthyl-7P-phénylacétamidocêph-3-èm-4-carboxyla-te de p-méthoxybenzyle (6,70 g, 74,0$) P.F. 151-153° L a_7r) + 39° 25 (c, 0,82 dans CHC1,), X (éthanol) 226 nm (Et*L 365) et 268 nm -j £-7 j liiCijC -LUIIi ^xcm W). L'évaporation du filtrat et la cristallisation du résidu dans du méthanol (15 nil) donnent une seconde fraction de produit (0,50 g, 5,5$), P.F. 148-153° Z">_7d + 36° (c, 1,13 CHC13), Xrnax (éthano1) 226 nm ^Eîcm 3495 et 268 Rra (Elcm 158 70 08451 20 2075879 REVENDICATIONS 1. - Procédé de préparation d'esters d'acide 7|i-acylamido-3-méthyl-céph-'î-èm-^-carboxylique, caractérisé en ce que l'on réarrange un ester de 1-oxyde d'acide 6fi-acylamidopénicillaniaue (intitulé oxyde de pénicilline dans le présent mémoire) en présence d'un catalyseur choisi parmi un acide mono-O-substitué ortho-phosphoriaue (par exemple un phosphate biacide, alîphatique arali-aÇjfA'mle6),0lun acide 0,0-di(aryl substitué) orthophosphoriaue, un-sel formé à partir d'une base azotée possédant un pKb non inférieur à 4 et d'un acide mono-O-substitué orthophosphorique ou d'un acide 0,0-di (aryl substitué) orthophosphoriaue, sel oui peut être formé in situ dans le mélange réactionnel, ou d'un mélange de deux ou plusieurs des catalyseurs en Question. 2. - Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce aue le groupe aliphatique, araliphatique ou aryliaue du biacide est un groupe hydrocarboné ou un tel groupe substitué par un atome d'halogène ou un groupe nitro, ce groupe&ydrocarboné étant de préférence un groupe alkyle inférieur, phénylalkyle ou phényle. 3. - Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'acide mono-O-substitué orthophosphorique est le phosphate biacide de phényle, le phosphate biacide de p-nitrophényle, le phosphate bi-acide de 2-chlorométhyl-4-nitrophényle ou le phosphate biacide de 2,2,2-trichloroéthyle. 4. - Procédé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la base est une base tertiaire hétérocyclique insaturée, de préférence la pyridine, la quinoléi-ne, 1'isoquinoléine, le benzimidazole ou un dérivé alkyliaue inférieur de .ceux-ci, en particulier une 5. - Procédé suivant la revendication k, caractérisé en ce que la base hétérocyclique est substituée par un halogène (par exemple du chlore ou du brome), un acyle (par exemple formyle ou acétyle) un acylamido (par exemple l'acétamido1), un cyano, un carboxy ou un aldoximino. 6. - Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à caractérisé en ce oue la base azotée est l'aniline, une aniline substituée sur le noyau (par exemple une halo- aniline, une alkyle inférieure aniline, une hydroxy aniline, une alcoxy 70 08451 21 2075879 TO 15 PO 25 ito inférieure aniline, une nitro-aniline ou une carboxy-aniline) ou une N-alk.vl inférieur aniline. t. - Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on obtient le sel en faisant réagir à peu près des équivalents molaires de l'acide phosphoriaue substitué sur la base azotée ou en faisant réagir environ deux éauivalents molaires de la base azotée sur un éauivalent molaire de l'acide phosphori-que substitué. 8. - Drocédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on forme le sel à partir d'une base azotée choisie parmi la pyridine, la auinoléine, 1'isoquinoléine ou une telle base substituée nar un alkyle inférieur, un halogène, un acyle, un acylamido, un cyano, un carboxy ou un aldoximino et de l'acide orthophosphorique substitué. 9. - Procédé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il est effectué avec une proportion du sel n'excédant pas 1,0 mole par mole d'oxyde de pénicilline, de préférence compris entre 0,01 et o,? mole par mole d'oxyde de pénicilline. 10. - Procédé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il est effectué dans un solvant de préférence au point d'ébullition de celui-ci. 11. - Procédé suivant la revendication 10, caractérisé en ce que le solvant est le dioxane, une cétone bouillant entre 75 et IPO'C, un ester bouillant entre 75 et 140°c/>u l'éther diméthylique cM diéthvlène glvcol. 1?..- procédé suivant la revendication îo ou 11, caractérisé en ce qu'on ajoute un agent siccatif inerte dans les conditions r^actionnelles, dans une conduite de retour de reflux afin d'éliminer l'eau formée au cours de la réaction. 1J. - procédé suivant la revendication 11 ou 1?, caractérisé en ce qu'anrès le réarrangement on enlève le catalyseur par un simple procédé de lavage si le solvant réactionnel n'est pas miscible à l'eau. 1^. - Procédé suivant la revendication 11 ou 1P, caractérisé en ce au'après le réarrangement on isole le produit er versant le milieu réactionnel dans de l'eau, en séparant le produit par filtration et, si on le souhaite, en le purifiant davantage par recristallisation dans un solvant convenable ou en le mettant en suspension dans un solvant approprié. 70 08451 2? 2075879 15. - Procédé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le groupe acyle en position ôf^est celui d'un composé de pénicilline obtenu par un procédé de fermentât!on. 16. - procédé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le dérivé 6(J-am1 r.opénlci 11a-nique est un ester formé avec un alcool par exemple le P,?,?-trichloroéthanol, l'alcool p-rnéthoxybenzylique, le t-butanol ou l'alcool p-nitrobenzyliaue), ou un phénol qui peut être facilement scindé à un stade ultérieur pour donner le composé céph-3-èm subséquemment formé sous la forme d'un acide libre. 17. - Un sel formé à partir d'une base azotée ayant un pKb non inférieur à 4 et d'un acide mono-O-substitué phosphori-que ou d'un acide 0,0-di (aryl substitué) phosphorique, par exemple le ?,?,?-trichloroéthy]s phosphate de pyridinium, le 4-nitrophényle phosphate biacide de pyridinium, le P-chlorométhyl-4-nitrophényle phosphate biacide de pyridinium ou le phényle phosphate biacide de quinoléinium.