FR 2117719 A1 19720728 FR 7044373 A 19701209 La présente invention concerne un procédé de synthèse de 2,6-diddiéthanolamino)4,8-dipipéridino-pyrimidino- g5,4 d3 - pyrimidine à partir d'acide orothique et les produits obtenus par un tel procédé. Le procédé de l'invention permet de se dispenser d'utiliser de la diéthanolamine, ce qui procure des avatages techniques et économiques importants. On connatt des procédés de préparation de 224 - pyrimidine9 mais aucun d'eux ne part de l'acide orothique. le produit final fait partie d'une série de pyrimidino-pyrimidines substituées ayant une action pharmacologique de dilatation des coronaires et9 du point de vue de l'utilisation thérapeutique, le composé le plus significatif est le dérivé 2,6 -diéthanolamino-4,8-di-pipéridino de formule I. le brevet allemand N 1 116 676 décrit le procédé le plus utilisé pour la synthèse de pyrimido -Ê524 dj -pyrimidines comportant des substituants aminés aux positions 2, 6, 4, 8. le brevet allemand ci-dessus-mentionné et ses correspondants, tels que le brevet anglais N 807 826 décrivant la synthèse du dit composé, considèrent comme essentiel la réaction de la 2,6, 4, 8 -tétrachloropyrimido-pyrimidine avec la pipéridine pour obtenir la 2,6-dichloro-4,8-dipipéridino-pyrimido-pyrimi- dine et finalement la réaction de ce dernier composé avec la diéthanolamine. Pour préparer le dérivé tétrachloré, le brevet anglais N0 799 177 décrit un mode opératoire utilisant les hydroxy-pyrimido-pyrimidines correspondantes et l'oxychlorure de phosphore. Dans les méthodes mises en oeuvre jusqu'à maintenant, on obtient les hydroxy-pyrimidines par la nitration du 4-mé thyle-2-thiouracile, puis par réduction du composé en acide 5-amino-4-carboxy-uracile et enfin en condensant par lourée ce produit intermédiaire en 2,6,4,8-tétraoxypyrimido-pyrimidine. les principaux procédés ainsi indiqués et mis en oeuvre jusqu'à maintenant présentent certains désavantages et problèmes techniques dont quelques uns sont énumérés ci-après I) La nitration du méthyle-thiouracile est très coûteuse, surtout à cause du coût élevé de la matière première et des sous-produits inutilisables se formant dans les procédés connus et indiqués, donnant un faible rendement en produit nitré. 2)La réduction par l9hydrosulfite de soude donne le produit désiré, non comme produit principal, mais comme sous-produit. 3) Dans la chloruration de la tétrahydroxy 4-pyrimidino-pyrimidine9telle que décrite dans le brevet anglais 799 1779 on n'obtient pas un produit unitaire homogène mais plusieurs composés ayant9 ce qui est un grave inconvénient pour le rendement, différents degrés d'halogénation provoquant des difficultés extrèmes dans la séparation du produit désiré. 4) La réaction entre la 2,6-dichloro-4,8dipipéridino-pyrimido-pyrimidine et la diéthanolamine est parfaitetement antiéconomique à la fois à cause de l'usage de la diéthanolamine et à cause du faible rendement de la réaction 5)Enfin, quelques préparations comportent des risques, particulièrement celles des paragraphes 3 & 4 ci-dessus. La présente invention a pour but de réaliser un procédé nouveau de préparation de la 2,6-diéthanolamino-4,8 -dipipéridino-pyrimido- pyrimidine ayant la--formule de structure procédé caractérisé en oequton part de acide orothique d'une phase chimique différente des matériaux de départ utilisés jusqueà maintenant et en se dispensant d'utiliser de la diéthanolamine. Leusage nouveau de l'acide orothique (acide 6-uracil-carboxylique = acide 1, 2,3,6-tétrahydro-2,6-dioxo- 4-pyrimidino-carboxylique) requiert avant tout la chloruration par le chlore à basse température dans le diméthylformamide, de façon à empêcher la formation d'un produit dichloré. l'opération est effectuée entre 00 et 20 C. Dans une telle opération et en tant que produit unique de la réaction, on obtient9 avec un rendement de 90%, de l9a- c@de 5-chloro-orothique de la formule III suivante Le produit obtenu,qui n'a pas besoin de purification supplémentaire, est agité continuellement pendant 24 heures à la température ordinaire avec une solution aqueuse concentrée d'ammoniaque. En opérant ainsi et en acidifiant ensuite par HCL on obtient avec un bon rendement quantitatif de l'acide 5-aminoorothique de la formule IV suivante En condensant avec de l'urée, ce produit donne l'acideoxyomurique de la formule Cet axide oxgomurique est à son tour isolé sous la forme de son sel bisodique. La chloruration qui suit est effectuée seulement en présence de PCl5 et en présence de diméthylformamide et donne exclusivement, avec un rendement d'environ 80%,l'acide 2,4, 6 ,8-tétrachloro-oxyomurique de formule : On fait réagir le produit successivement avec la pipéridine et avec l'ammoniaque et l'oxyde d'éthylène pour remplacer en position 2 & 6 les atomes de chlore par des groupements aminés zvec un rendement quantitatif optimal qui est l'acide 2,6-dichloro-4,8-dipipéridino-pyramido- [5,4 d] -pyramidine). par réaction avec le dit produit donne le composé 2,6-di-diéthanolamino-4,8-dipipé- ridino-pyrimido- [5,4 dJ -pyrimidine ayant la formule suivante Par évaporation et récupération du solvant, on obtient le produit désiré de formule I sous forme d'un composé homogène avec un rendement de 85%, directement utilisable à des fins industrielles. Llinvention est expliquééà l'aide des exemples non limitatifs suivants Exempte 1 Acide 5-chloro-orothique On traite 14,7 g d'acide orothique (0,1 mole) et 1470 ml de diméthylformamide , refroidis à OOC, pendant 2 heures par 7 g de chlore gazeux. Be récipient est extérieurement refroidi pendant la chloruration, ce refroidissement étant effectué par de l'eau et de la glace de façon à ce que la température interne du récipient réactionnel ne dupasse jamais 1000. Ensuite, la majeure partie du solvant est distillée sous vide ; après cela, on traite le produit obtenu par 500 ml de NaOH à 10% puis on acidifie par du HCl concentré jusqu'à réaction acide au rouge congo e on obtient ainsi environ 16 g d'acide monochloro-orothique t point de fusion 32-33 C (avec décomposition). Exemple 2 Acide 5-amino-orothipue 18,1 g (0,1 mole) du composé de l'exemple l sont mélangés avec un excès de 27% d'ammoniac. On agite le mélange pendant 12 heures. Tout en agitant, on porte ensuite le mélange à pH 7 au moyen dçHCl concentré. On filtre après 2 heures et on recueille 16 g d'acide 5-amino-orothique ayant les caractéristiques telles que décrites par FISCHER R et ROCH Ann.5729 217, 1951. Exemple 3 Acide oxyomurique (C6H4O4N4 = 196,1) On charge 439 g d'urée dans un récipient ouvert plate sur un bain d'huile à thermostat en agitant et en contrôlant la température interne 9 après cela, on porte le bain à 140 C, température à laquelle l'urée fond et l'on ajoute ensuite 100 g d'acide 5-amino-orothique finement pulvérisé et séché. On porte rapidement la température interne à 1800C et l'on maintient cette température pendant 20 minutes ; on obtient une masse fondue de couleur généralement jaune-verdàtre et tout à fait mobile. Finalement, on porte la température du bain à 230-240 C (température interne 200-2100C) et l'on maintient cette température pendant 30 minutes D des vapeurs alcalines se dégagent et la masse devient progressivement de plus en plus visqueuse, en dureissant finalement jusqu'à bloquer l'agitateur. Il est. cependant nécessaire de poursuivre le mélange ou leagitation de la masse de toutes les façons en faisant appel à dlautres- moyens, pendant le refroidissement de cette masse et au fur et à mesure des progrès de la réaction 9 autrement aussitôt que le bain est enlevé et que la masse s'est quelque peu refroidie, elle tend à devenir très dure et à former une crotte tenace adhérant aux parois du récipient de la réaction On refroidit le contenu et l'on broie la masse dans un mortier. Pour la suite des opérations, ne produit doit être sous la forme d'une poudre grossièrement pulvérisee. On On chauffe jusqu'à ébullition 5s9 l d'eau distillée dans un récipient émaillé et lton y ajoute en mgme temps 72 cc d'acide chlorhydrique dilué (30 %) et le produit de la réaction. Le mélange bouillant est filtré sur un entonnoir de Buchner très large et on lave le précipité sur filtre à l'eau bouillante (environ 500 cc), puis on essore énergiquement-le produit ; on sèche le précipité à 10000 jusqu'à poids constant. On obtient le produit avec un rendement de 85 % en poids par rapport à l'a@ide 5=ami.no--orothique entré en réaction). On con vertt le produit en son sel bisodique pour qutil puisse servir à la chloruration consécutive. Ce processus à HCl sert aussi de purification. On verse 10 1 d'eau dans une chaudière émaillée, et pendant l'ébullition on y ajoute 500 g de NaOH toujours pendant l'ébullition on y ajoute l'acide oxyomurique. En quelques minutes toute la quantité d'acide est dissoute ; le mélange es @ oloré sur charbon et jn poursuit l'ébullition pendant quelques minutes et on effectue ensuite la filtration sur Buchner, le filtrat montre une fluorescence bleue intense ; à la filtration, le sel bisodique se précipite presqutinstantanément sous forme de flocons jaune roses. On laisse le produit reposer pendant quelques heures à l'abri de l'action de la lumière avant de le recueillir sur filtre. Cependant, une moitié seulement environ de l'acide oxyomurique dissous est obtenu sous la forme de sel bisodique (environ 60 g après séchage à 1000C) ; le sel bisodique anhydre a une couleur jaune canari. Le reste de acide oxyomurique dans la solution est totalement récupéré du filtrat en portant le résidu à l'ébul- lition et en acidifiant légèrement par l'acide acétique glacial exemple d 2,4,6,8-tétrachloro- 5,4 d-pyrimido-pyrimidine = C6C@4N4 = 270. On charge 60 g de diméthylformamide et 500 cc d'oxychlorure (POCl) fraichement distillé dans un ballon de 1 1 à plusieurs tubulures, le dit ballon étant pourvu d'un agitateur central à joint à huile de vaselinedCun long réfrigérant à reflux, protégé de l'humidité et refroidi à l'eau courante, pourvu encore d'une arrivée de produit et situé sur un bain d'huile thermostaté on poursuit l'agitation pendant une certaine période de temps. On ajoute en tout 12 g de sel bisodique anhydre de l'aide oxyomurique et on porte le bain dghuile à 140-150 & . Il se produit une forte ébullition et les vapeurs de liquide refluent à 106-108 C J On maintient cette température pendant 6 heures. l'agitateur et sont joint sont enlevés et remplacés par un tube capillaire plutôt de grand diamètre (puisque pendant la distillation il apparaitrait bientôt une séparation de précipité tendant à l'obstruction du tube capillaire), et on remplace le réfrigérant à reflux par un réfrigérant à stripping. La distillation est effectuée sous un vide de 25 à 28 mm obtenu par la trompe à eau, le bain d'huile étant maintenu à 60-700C. Le produit est recueilli et le ballon doit Cotre énergiquement refroidi à cause de la tendance de lgoxychlorure à s'échapper vers la trompe à eau. De cette façon9 on distille environ 460 à 480 cc de liquide ; à l'achèvement de lCopération de distillation9 on refroidit très efficacement le ballon et, en agitant, on ajoute soigneusement 200 à 300 g de glace pilée. A la dissolution complète de la glace pilée, on filtre le liquide aqueux sur un entonnoir de verre poreux, on lave le précipité avec un peu d'eau, on essore énergiquement le produit et on sèche sur KOH aussi rapidement que possible, Après un temps de séjour d'environ 12 heures dans un dessicateur, on place le produit dans un ballon de 1 litre avec environ 750 cc de chloroforme et l'on poursuit la distillation jusqu'à ce que le chloroforme soit clair ; on filtre le distillat à chaud sur une plaque poreuse et on le lave à fond par du CHCl3 anhydre ; ensuite, la solution de chloroforme est tout d'abord concentrée à pression normale et finalement sous vide. On obtient ainsi un résidu jaune d'or bien séché et ensuite un résidu rougeatre que l'on peut enlever du ballon. le produit obtenu fond sur une plaque de métal à 250-255 & (chauffage rapide sur une plaque surchauffée à 200 C). Le produit est soluble dans les solvants organiques ordi- naires: chloroforme, benzène, éther, acétone et dioxanne. Exemple 5 2,6-dichloro-4,8-dipipéridino-pyrimido- 5,4 d -pyrimidine Dans un ballon de 100 cc à quatre tubulures, équipé d'un agitateur à joint d'huile de vaseline, d'un thermomètre plongeant, d'un orifice de sortie et d'un tube de séchage, on charge 7g de pipéridine et 30 cc d'alcool éthylique anhydre et ensuite on y ajoute par petites portions et en agitant 2,7 g de tétrachloropy rimido-pyrimidine. On note seulement une légère élévation de la température à 32035 C et un dégagement modéré de vapeurs alcalines la poudre ayant réagi change d'aspect et passe d'une poudre cristalline jaune d'or rouge à une poudre granuleuse plus claire. L'addition du composé tétrachloré se fait en 30 minutes. On laisse alors le mélange réactionnel sous agitation pendant encore 90 minutes et on le laisse ensuite reposer pendant un jour entier. La réaction étant terminée, on observe une poudre jaune clair dans un liquide orangé clair et au repos la couleur du liquide devient quelque peu plus intense En recueillant sur un filtre et en lavant à l'alcool éthylique absolu on obtient 3 g d'une poudre jaune ayant un point de fusion douteux ; il ffl produit à 1800C un ramollissement suivi par une fusion progressive avec décomposition à 2400C. On peut relever le point de fusion en purifiant le produit par le diméthylformamidefroid (environ 50 cc)0ie diméthylformamide se colore en rouge foncé et le produit s'éclaircit. Après un bon essorage sous vide sur un filtre, on lave le produit avec un peu d 'alcool éthylique anhydre pour enlever les traces de diméthylformamide. Le poids du produit s'est réduit à environ la moitié du poids de la matière première : on a observé un relèvement du point de fusion à 245-2550C (avec un ramolissement à 225 C). La moyenne prise sur deux réactions de chloruration et sur la réaction consécutive avec la pipéridine a donné un rendement en dérivé pipéridino- d'environ 27 à 29% par rapport au sel bisodique anhydre de l'acide oxyomurique utilisé dans l'étape de chloruration. Exemple 6 2,6-di-diéthanolamino-dipipéridino - 5,4 d - pyrimido-pyrimidine Bans un autoclave , on a traité par un excès d'une solution méthanolique d'ammonique saturé à ooC 36,7 g du composé de l'exemple 5 (0,1 mole). On a porté le mélange réactionnel à 700C et on l'a maintenu à cette température pendant 3 heures. On a laissé refroidir le mélange et on a ensuite distillé presque tout le solvant. On a ajouté de l'acide acétique pour clarifier la solution et, en maintenant la température en dessous de 200C par refroidissement continuels on a ajouté 8 équivalents d'oxyde d'éthylène en 45 minutes environ. On a continué l'agitation pendant encore 2 heures, évaporé le solvant et versé le mélange dans l'eau. On a ensuite filtre le produit et on l'a lavé avec une solution diluée de NaHCO3 puis on lia fait cristalliser dans l'acétate d' éthyle. On a obtenu 42 à 43 g de produit pur, point de fusion 162 C, avec un rendement moyen total de des 85% Bien entendu, l'invention n'est pas limitée aux exemples ci-dessus décrits et représentés et à partir desquels on pourra prévoir d'autres formes et d'autres modes de réalisation9 sans pour cela sortir du cadre de l'invention. R E V E N D I C A T I O N S 10/ Proeédé de synthèse chimique de préparation de 2, 6-diéthanolamino-4,8-dipipéridine-pyrimidino- 5,4 d -pyrimidine et de ses produits Intermédiaires et dérivés caractérisé en ce qu'on le met en oeuvre à part d'acide orothique. 20/ Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'on exclut l'usage de la diéthanolamine. 3 / Procédé suivant l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que la chloruration de l'acide orothique est effectuée en présence de diméthylformamide à une température de O à 200C avec un rendement de 90 ss en acide 5chloro-orothique qui ne requiert pas de traitement supplémentaire pour l'opération consécutive, procédé caractérisé en ce que, à la température ordinaire en présence d'ammoniaque concentrée, l'acidification étant effectuée au préalable, l'acide 5-chloroorothique se transforme en acide 5-amino orothique,que lton reprend ensuite sous la forme de sel bisodique et qui donne 80 % de tétrachloro-pyrimido-pyrimidine par chloruration avec PCl5 lorsqu'on le fa-it réagir de nouveau en présence de diméthylforma- mide. 4 / Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'attaque par la pipéridine et la réaction consécutive avec l'ammoniaque et l'oxyde d'éthylène sont prévus pour substituer des atomes de chlore aux positions 2 et 6 par des groupes NH de façon à obtenir l'acide 2.4.6.8-tétrachloro-oxyomurique. 5 / Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4s caractérisé en ce qu'avec un rendement direet de 85 % du composé désiré de formule I - l'évaporation et la récupération du solvant étant effectuées au préalable,- on effectue la réaction finale avec une solution dans l'acide acétique de 2,6-diamino-4,8-dipipéridino-pyrimide-Pyrimidine que l'on additionne de 8 équivalents dioxyde d'éthylène de façon à obtenir directement pour la première fois le produit désiré ayant les constantes physico-chimiques de la formule I. 6 / Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que le chlore assume une fonction secondaire en ce sens que ses dérivés peuvent être substitués par un autre halogène et ses composés correspondants aussi bien que ses sels, esters et amides respectifs. 7 / Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que l'amine consi dérée indique des groupes aminés primaires, secondaires et tertiaires,aussi bien que des groupes liés à l'azote font partie d'un noyau ou d'un cyele tel que celui de la pipéridine ou analogue. 80/ Produits caractérisés en ce qu'ils sont conforme à ceux obtenus par le procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 7.