FR 2100859 A1 19720324 FR 7124305 A 19710702 L'importance des pénicillines semi-synthétiques a constamment augmenté ces dernières dizaines années, puisque le développement de la résistance des micro-organismes nécessite la préparation de nouveaux dérivés. Un nouveau groupe de ce type de composés contient des groupes acides carboxyliques libres ou substitués dans le radical, qui acyle l'acide 6-aniino- pénicillanique. Le but de la présente invention est d'étendre le groupe de ces composés aux nouveaux dérivés réactifs de la pénicilline, qui peuvent être préparés avec de bons rendements sous une forme pure et grâce à leur réactivité accrue permet la préparation d'une gamme étendue a'autres nouveaux composés. La présente invention fournit donc un procédé de préparation de nouveaux dérivés de la pénicilline ayant la formule I, qui consiste à faire réagir un halogénure d'acide de formule II, avec un dérivé de l'acide 6-asino-pénicillanique de formule TII, ou un de ses sels ou esters dans un milieu anhydre en présence d'une base faible (dans ces formules R représente un groupe aromatique, hétérocyclique, aliphati que ou alicyclique éventuellement substitué R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical contenant un groupe amino primaire ; X représente un halogène R2 représente un groupe contenant le groupe acide 6-amino pénicillanique). La présente invention est basée sur la découverte que les halogénures d'acides dicarboxyliques de formule II peuvent acyler sélectivement le groupe amino de l'acide 6amino-pénicillanique en milieu anhydre en présence de base faible, tandis que l'autre groupe halogénure d'acide carboxy- lique reste inchangé. Il a été reconnu par la suite que dans des conditions douees appropriées les composés ainsi obtenus peuvent être facilement introduits dans d'autres réactions sans décomposition. Gracie à leur très grande réactivité, les composés sont difficiles à isoler, et, par conséquent, ils peuvent être purifiés et utilisés sous forme de solutions appropriées. Selon un mode de réalisation préféré du procédé de la présente invention, on fait réagir les halogénures d'acides dicarboxyliques ayant la formule II avec des composés ayant la formule IV, dans laquelle R3 représente un groupe alicyclique, aliphatique, hétérocyclique, aromatique éventuellement substitué. Les matières premières ayant la formule III peuvent entre utilisées sous la forme de leuz sels formés avec des composés basiques. On peut utiliser de préférence les sels de sodium et de potassium. Toutefois, il est plus avantageux d'utiliser des sels formés avec une base organique (par exemple la triméthylamine, la triéthylamine, une N-alcoyl-pipéridine, la morpholine) qui sont plus facilement solubles dans le milieu de la réaction. Les composés ayant la formule III peuvent également être utilisés sous la forme d'un de leur ester silylique. On préfère plusparticulièrement utiliser les esters triméthylsilyliques. Les composés ayant la formule III peuvent également être utilisés, ainsi que d'autres esters. La réaction peut être effectuée de préférence à une température comprise entre - 3000 et - 200C. le procedé de la présente invention convient particulièrement pour préparer les composés ayant la formule V, (dans laquelle X représente un halogène) en faisant réagir un dihalogénure de phényl-malonyle avec l'acide 6-amino-pénicillanique ou un de ses sels ou esters, en milieu anhydre, en présence d'une base faible. Si on fait réagir un dihalogénure d'acide dicarboxylique ayant la formule II (dans laquelle R et X sont tels que définis ci-dessus), avec un composé ayant la formule VII, (dans laquelle R est tel que défini ci-dessus et 6-BPA représente l'acide 6-amino-pénicillanique) on obtient de nouveaux composés ayant la formule VI, (dans laquelle R et X sont tels que définis ci-dessus). Selon une mode de réalisation préféré du procédé de l'invention, on fait réagir un dihalogénure de phényl-malonyle avec l'cf -amino-benzyl-pénicilline ou un de ses sels ou esters. Dans les nouveaux composés de la présente invention, X peut représenter en premier lieu un atome de chlore ou de brome. O, peut utiliser dans des cas spéciaux d'autres halogénes. Quand on met en oeuvre le procédé de la présente invention, il est essentiel d'utiliser un milieu anhydre. La réaction peut être réalisée de préférence dans un solvant ou un diluant exempt de groupe hydroxy (par exemple le chlorure de méthylène, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, l'acétonitrile, le dichloroéthane). La base utilisée dans le procédé peut entre de préfé rené une base faible, telle que la N,N-diméthylaniline, la pyridine, la N-éthyl-morpholine, etc. On soulignera que le mélange de la réaction doit être anhydre pendant le traitement, car la présence d'eau entrain l'hydrolyse de l'halogénure d'acide et la perte de l'activité chimique du composé. Les chlorures d'acides actifs selon la présente invention sont des composés nouveaux et n'ont jamais été décrits dans la littérature. La présente invention protège ces nouveaux composés et leurs utilisations. L'invention fournit donc de nouveaux composés ayant la formule I; V, VI et VIII, (dans laquelle R9 R R2 R3 et X sont tels que définis cidessus et 6-APA représente le radical acide de l'acide 6-amino- pénicillanique) Dans les composés.., R peut entre de préférence un groupe aromatique éventuellement substitué. Les substituants peuvent être un alcoyle, alcoxy, halogène, amino ou nitro. Quand R représente un radical hétérocyclique éventuellement substitué, il est de préférence un radical hétérocyclique, monocyclique, penta- ou hexagonal, contenant au moins un hétéroatome oxygène, soufre et (ou) azote.Les groupes hétérocycliques préférés sont le groupe thiazolyles pyrazolyle ou furyle. Le groupe hétérocyclique peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants. les substituants préférés sont les atomes d'halogène, et les groupes alcoxy ou aryloxy. R peut également être un groupe aliphatique éventuellement substitué. Ces groupes peuvent être saturés ou non saturés, à channe droite ou à channe ramifiée. Les groupes aliphatiques préférés sont les groupes alcoyle et alcényle. Les groupes aliphatiques peuvent porter un ou plusieurs substituants. Comte substituants préférés, on peut citer les atomes d'halogène, les groupes amino, alcoxy og aryloxy. Quand R est un groupe alicyclique, il représente de préférence un système à noyau penta- ou hexagonal éventuellement substitué. Les substituants peuvent être de préférence un atome d'halogène, le groupe amino, un groupe alcoxy ou aryloxy. Dans la formule III, R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe contenant un groupe amino primaire. Ce der- nier groupe peut entre attaché au radical acide 6-amino-péni- cillanique par une channe alcoyle @ une liaison peptide ou un groupe aromatique ou hétérocyclique Le procédé de la présente invention peut être utilisé dans chaque cas où le groupe amino primaire est présent dans la molécule dans des conditions appropriées pour acyler l'halogénure d'acide carboxylique. On obtient des produits finaux particulièrement inté- ressants quand on utilise des matières premières, dans lesquelles @R représente un groupe phényle, qui peut entre subs titué par un atome d'halogène, un groupe alcoxy, amino, et (ou) aryloxy. les exemples suivants illustrent la présente invention sans la limiter. EXEMPLE 1 On met en suspension 6,5 g (0,03 mole) d'acide 6amino-pénicillanique dans 70 mi de chlorure de méthylène, puis on ajoute 8,4 ml (0,06 mole) de triéthylamine, et on agite le mélange réactionnel à la température ambiante jusqu'à ce qu'on obtienne une solution limpide. On refroidit la solution à OOC et on ajoute goutte à goutte une solution de 3,5 g (0,03 mole) de chlorhydrate de pyridine, 2,5 mi de pyridine et 30 ml de chlorure de méthylène. On refroidit le mélange réactionnel à - 3O0C, puis on ajoute une solution de 6,5 g (0,03 mole) de chlorure de phénylmalonyle et de 50 ml de chlorure de méthy lène. On agite-le mélange de la réaction à une température comprise entre - 300C et -200C pendant une heure.Au début de cette période, la solution a une couleur orange vive et plus tard elle devient jaune. On peut suivre la réaction du dichlorure de phénylmalonyle par le spectre infra-rouge et par le titrage potentiométrique du mélange de réaction. On obtient ainsi 1.2 g environ du sel de triméthylamine d'o(-(chloro-car- bonyl)-benzylpénicilline. Le produit convient pour d'autres réactions. Rendement : 75 %. EXEMPLE 2 On met en suspension 6,5 g (0,03 mole) d'acide 6amino-pénicillanique dans 70 il de chlorure de méthylène, puis on ajoute 8,4 ml (0,06 mole) de triéthylamine, et on agite le mélange de la réaction à la température ambiante jusqu'à ce qu'on obtienne une solution limpide, on ajoute ensuite 4,5 g (0,03 mole) de chlorhydrate de N,N-diméthylaniline, 3 g (0,03 mole) de N,N-diméthylaniline, et 50 ml de dichlorométhane. On refroidit le mélange de la réaction à -300C et à cette température, on ajoute une solution de 6,5 g (0,03 mole) de dichlorure de phénylmalonyle et 50 mi de chlorure de méthylène. On traite le mélange de réaction comme décrit dans l'exemple 1. On obtient ainsi 10 g du sel de triéthylamine d' -(chloro- carbonyl)-benzyl-pénicilline. EXEMPLE 2 On fait réagir 6,5 g (0,03 mole) d'acide 6-aminopénicillanique avec 8,4 ml (0,06 mole) de triéthylamine dans 70 ml de chlorure de méthylène. On ajoute à la solution du sel ainsi obtenu, 6,5 g (0,06 mole) de triméthylchlorosilane. On ajoute à OOC à la solution de l'ester triméthylsilylique correspondant ainsi obtenu, 4,02 g (0,03 mole) de N,N-diméthylaniline et 30 ml de chlorure de méthylène. On refroidit le mélange à - 300C et on ajoute unè solution de 6,5 g (0,03 mole) de chlorure de phénylmalonyle et de 50 ml de chlorure de méthylène. On poursuit ensuite comme décrit dans l'exemple 1. On obtient ainsi l'ester triméthylsilylique d'o EXEMPLE 4 On met en suspension 7 g (0,02 mole) d'&alpha;-amino-benzyl- pénicilline dans 70 ml de chlorure de méthylène, puis on ajoute 5,6 g (0,04 mole) de triéthylamine et on agite le mélange de la réaction à la température ambiante, jusqu'à ce qu'on obtienne une solution limpide. On refroidit le mélange de la réaction à OOC, puis on ajoute une solution de 2,4 g (0,02 mole) de chlorhydrate de pyridine, 1 ,8 ml (0,02 mole) de.pyridine et 20 ml de chlorure de méthylène. On refroidit le mélange de réaction à -200C et on y verse une solution de 4,5 g (0,02 mole) de dichlorure de phénylmalonyle et 40 ml de chlorure de méthylène. On poursuit ensuite comme décrit dans l'exemple 1.D'après les déterminations décrites dans l'exemple 1, on obtient avec un rendement de 45 - 55 % le sel de triéthylamine de aL '-(chloro-carbonyl)- &alpha;'(phényl)-acéta- mide 7-benzyl-pénicilline. EXEMPLE 5 On met en suspension 7 g (0,02 mole de 0 EXEMPLE 6 On met en suspension 7 g (0,02 mole) d'&alpha;-amino-benzyl- pénicilline dans 70 ml de chlorure de méthylène. On forme le sel correspondant avec 5,6 ml (0,04 mole) de triéthylamine et on transforme le produit en l'ester triméthylsilylique correspondant en ajoutant 4,5 g (0,04 mole) de triméthylchlorosilane. On ajoute à la solution 2,5 g (0,02 mole) de N,N-diméthylani- line dissous dans 20 ml de chlorure de méthylène, on refroidit' le mélange à - 200C et à cette température on verse une solution de 4,5 g (0,02 mole) de chlorure de phénylmalonylé et de 40 ml de chlorure de méthylène. On poursuit ensuite comme décrit dans exemple 3. D'après les déterminations, on obtient avec un rendement de 60 - 70 % l'ester oCo EXEMPLE 7 On met en suspension 4,5 g (0,02 mole) d'acide 6-aminopénicillanique dans 50 ml de chlorure de méthylène, puis après avoir ajouté 5,6 ml (0,04 mole) de triméthylamine, on agite le mélange de réaction à la température ambiante jusqu'à ce qu'on obtienne une solution limpide. On refroidit le mélange à OOC, puis on ajoute une solution de 2,3 g (0,02 mole) de chlorhydrate de pyridine, 1,6 ml de pyridine et 20 ml de chlorure de méthylène. On refroidit le mélange de la réaction à - 300C et à cette température on ajoute une solution de 5,0 g (0,02 mole) de dichlorure de p-chloro-phénylmalonyle et 50 ml de chlorure de méthylène. On poursuit ensuite comme décrit dans l'exemple 1. On obtient avec un rendement de 70 - 75 %, le sel de triéthylamine d'q (chlorocarbonyl) -p-chloro-benzyl-pénicilline. EXEMPLE 8 On met en suspension 4,5 g (0,02 mole) d'acide 6-amino pénicillanique dans 50 ml de chlorure de méthylène et on forme un sel avec 5,6 mi (0,04 mole) de triéthylamine de la façon habituelle. On refroidit le mélange à 00C, puis on ajoute une solution de 2,4 g (0,02 mole) de chlorhydrate de pyridine, 1,6 mi de pyridine et 20 mi de chlorure de méthylène. On refroidit le mélange de réaction à - 30 C et à cette température on ajoute une solution de 5,0 g (0,02 mole) de dichlorure de o-chloro-phénylmalonyle et 50 mi de chlorure de méthylène. On poursuit ensuite comme décrit dans exemple 1.On obtient ainsi avec un rendement de 68 - 72 % le sel de triéthylamine de &alpha;(chlorocarbonyl)-o-chlorobenzyl-pénicilline. EXEMPLE 9 On net en suspension 7 g (0,02 mole) de &alpha;-amino- benzyl-pénicilline dans 70 ml de chlorure de méthylène. On ofrme un sel en utilisant 5,6 ml de triéthylamine comme décrit dans l'exemple précédent. On refroidit le mélange à OOC, puis on ajoute une solution de 2,5 g (0,02 mole) de chlorhydrate de pyridine, 1,6 mi de pyridine et 20 ml de chlorure de méthylène, on refroidit le mélange à - 300C et à cette température, on ajoute une solution de 5 g (0,02 mole) de dichlorure de p-chloro-phényl-malonyle et de 50 ml de chlorure de méthylène. On poursuit ensuite comme décrit dans l'exemple 1. On obtient ainsi avec un rendement de 70 - 74 %, le sel de triéthylamine de &alpha;[&alpha;'(chlorocarbonyl)-&alpha;'-(p-chlorophényl)] acétamido-benzyl-pénicilline. EXEMPLE 10 On forme comme décrit dans l'exemple précédent un sel à partir de 7 g (0,02 mole) de &alpha;-amino-benzyl-pénicilline et 5,6 ml de triéthylamine. Après refroidissement à OQC, on ajoute une solution de 2,4 g (0,02 mole) de chlorhydrate de pyridine, 1,6 ml (0,02 mole) de pyridine et 20 ml de chlorure de méthylène, puis on refroidit le mélange à - 30 C et on y verse une solution de 5,0 g (0,02 mole) de chlorure de o-chloro-phényl- malonyle et de 50 mi de chlorure de méthylène. On poursuit ensuite comme décrit dans l'exemple 1. On obtient ainsi le sel de triéthylamine de &alpha;-[&alpha;'-(chlorocarbonyl) &alpha;'(o-chloro- phényl)] acétamido-benzyl-pénicilline. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de nouveaux dérivés de la pénicil line ayant la formule I, dans laquelle R'représente un groupe aromatique, hétérocyclique, aliphatique ou alicyclique éventuellement subs titubé, X représente un atome d'halogène, et R2 représente un radical contenant le groupe acide 6-amino-pénicillanique caractérisé en ce qu'on fait réagir un halogénure d'acide ayant la formule II, dans laquelle R et I sont tels que définis ci-dessus, avec un dérivé de l'acide 6-axino-pénicillanique ayant la formule III, dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical contenant un groupe amino primaire) ou un de ses sels ou de ses esters, en milieu anhydre et en présence d'une base faible. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un halogénure d'acide ayant la formule II avec un composé ayant la formule IV, dans laquelle R3 représente un radical aromatique, hétéro cyclique, aliphatique ou alicyclique éventuellement subs titué, 6-APA représente le radical acide de l'acide 6-amino pénicillanique et n est un nombre entier. 3, Procddé selon is revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'on utilise la matière première ayant la formule III sous la forme d'un de ses sels formé avec un composé basi que. 4, Procédé suivant les revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'on utilise la matière première ayant la formule III sous la forme d'un de ses esters silyliques. 5, Procédé selon les revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé ayant la formule II avec un composé ayant la formule III ou un de ses sels ou esters, en milieu anhydre, en présence d'une base faible à une température comprise entre -300C et -2O0C. 6. Procédé selon les revendications 1 à 5, pour la prépara tion de composés de formule V, dans laquelle X représente un atome d'halogène, caractérisé en ce qu'on fait réagir un dihalogénure de phénylmalonyle avec l'acide 6-amino-pénicillanique ou un de ses sels ou esters, dans un milieu anhydre en présence d'une base fai ble. 7. Procédé selon les revendications 1 à 5, pour la prépara tion de composés ayant la formule VI, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé ayant la formule Il avec un composé ayant la formule VII, dans laquelle R, X et 6-APA sont tels que définis ci dessus. 8. Procédé selon la revendication 7, pour la préparation de composés ayant la formule VIII, dans laquelle X et 6-dPA sont tels que définis ci-desus, caractérisé en ce qu'on fait réagir un dihalogénure de phényl-malonyle avec l'acide (2'-aminobenzyl)-6-amion- pénicillanique ou un de ses sels ou esters. 9. Nouveaux composés ayant la formule I et leurs sels esters et halogénures d'acides carboxyliques (dans lesquels R et R2 et X sont tels que définis ci-dessus). 10. Nouveaux composés ayant la formule V et leurs sels, esters et halogénures diacides carboxyliques (dans lesquels X, R et 6-APA sont tels que définis ci-dessus). 11. Composés ayant la formule VI et leurs sels, esters et halogénures d'acides carboxyliques (dans lesquels R, X et 6-APA sont tels que définis ci-dessus). 12. Composés ayant la formule VIII et leurs sels, esters et halogénures d'acides (dans lesquels 6- PA et X sont tels que définis ci-dessus). 13. Composé ayant la formule IX, 14. Composé ayant la formule X, 15. Composé tel que T . l'&alpha;-(chloro-carbonyl)-benzyl-pénicilline, . l'&alpha;-[&alpha;'-(chloro-carbonyl)-&alpha;'-(phényl)-acétamido]- benzyl-pénicilline . l'&alpha;-(chloro-carbonyl)-p-chloro-benzyl-pénicilline . l'&alpha;-(chloro-carbonyl)-o-chloro-benzyl-pénicilline . l'&alpha;-[&alpha;'-(chloro-carbonyl)-&alpha;'-(p-chloro-benzyl]- acétamido-benzyl-pénicilline . l'&alpha;-[&alpha;'(chaloro-carbonyl)-&alpha;'-(o-chloro-phényl]- acétamido-benzyl-pénicil7ine, et leurs sels et leurs esters. 16. Sels de triéthylamine des composés selon la revendication 15. 17. Esters trialcoyl-silyliques, en particulier les esters triméthyl-silyliques des composés selon la revendication 15. 18. Ester trimdthylsilylique de -(chloro-carbonyl)-bensyl- (6-N-triméthyl-silyl)-pénicilline. 19. Ester triméthylsilylique de &alpha;-[&alpha;'-(chloro-carbonyl) ' (phényl)-N-(triméthylsilyl)]-acétamido-benzyl-pénicilline 20. Composés ayant la formule I, quand ils sont préparés suivant le procédé selon l'une des revendications 1 à 8. 21. A titre de médicament nouveau un composé selon l'une des revendications 9 à 20.