FR 2100913 A1 19720324 FR 7125926 A 19710715 Cette invention concerne des nouveaux dérivés nitrofuryloxadiazoles qui ont la formule dans laquelle R est l'hydrogène, un groupement alkyle inférieur ou alkanoyle inférieur et n est égal à O ou 1. Les groupements allyle inférieur sont des radicaux hydrocarbure à channe droite ou ramifiée ayant jusqu'à 7 atomes de carbone, ainsi des radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, t-butyle, etc. Les groupements alkanoyle inférieurs sont des radicaux d'acidesgras inférieurssimilairestels que les radicaux acétyle, propionyle, butyryle, isobutyryle, etc. Les symboles possèdent ces significations tout au long de ce mémoire descriptif. On peut préparer les composés de formule I par deux méthodes de synthèse possibles. On transforme un composé de formule (dans laquelle hal est le chlore, le brome ou l'iode, de préférence le chlore ou le brome) en un composé de formule dans laquelle R est un groupement alkyle inférieur ou alkanoyle inférieur, en faisant réagir le premier composé halogéné avec un alkoxyde de métal alcalin, par exemple méthoxyde de sodium, éthoxyde de sodium, méthoxyde de potassium, éthoxyde de potassium, etc, ou un alkanoate de métal alcalin, par exemple, acétate de sodium, acétate de potassium, propionate de sodium etc, dans un alcool, de préférence l'alcool corXespondant. à 1'aIkoxyde ou l'alkanoate, ceci d peu près à la températ; e ambiante. Ensuite on nitre le produit résultant de formule III, par exemple par l'acide nitrique fumant en présence d'un anhydride d'acide comme l'anhydride acétique et dans un acide fort comme l'acide sulfurique, etc, à une température comprise dans la gamme d'environ -5" à -200C pour obtenir un produit de formule I où R est un groupement alkyle inférieur ou alkanoyle inférieur. Pour obtenir un produit de formule I où R est l'hydrogène, on saponifie un composé dans lequel R est un groupement alkanoyle inférieur, par exemple acétyle, par exemple en traitant le composé acétoxy avec une base concentrée comme l'hydroxyde d'ammonium dans une solution aqueuse ou alcoolique à peu près à la température ambiante pendant plusieurs heures, ou bien en chauffant avec un acide comme l'acide chlorhydrique en solution .lcoolique. Selon une autre synthèse possible, on traite un composé de formule (Iv) (dans laquelle hal est le chlore, le brome ou l'iode, de préférence le chlore ou le brome), par un excès d'acide R1-COOH (où R1 est un groupement aIkyle inférieur) ou un sel de celui-ci, par exemple un sel de métal alcalin comme le sel de sodium, ou bien un alkoxyde de métal alcalin inférieur, à une température élevée, par exemple environ 1000 à 1200C. On obtient un produit de formule que l'on saponifie ensuite comme il est décrit précédemment pour obtenir le produit On prépare les composés de formule II en partant de 2-furanonitrile ou de 2-furanacrylonitrile en transformant ceux-ci en 2-furanamidoxime ou en 2-furanacrylamidoxime, respectivement, en traitant par une solution alcoolique d'hydroxylamine à environ 400, par évaporation du solvant et traitement du résidu par l'eau. On O-acyle l'amidoxime par un halogénure d'haloacétyle comme le chlorure de chloroacétyle dans un solvant organique comme le dioxanne en présence d'un agent fixateur d'acide comme la pyridine. On peut préparer les composés nitrés de formule IV par nitration du composé de formule Il par 1 D acide nitrique fumant en présence diacide sulfurique ou par déshydratationwcyclisation d'une O-acyl-5-nitro-2-rurylamidoxime ou dsune 0-acyl-5-nitro- 2-furanacryl-amidoxime de formule On obtient la 5-nitro-2-furylamidoxime et la 5-nitro-2-furanacrylamidoxime, respectivement, en partant du 5-nitro-2-furanonitrile ou du 5-nitro-2-furanacrylonitrile de la méme manière que celle décrite pour la 2-furanacryl-amidoxime, ensuite le traitement de l'amidoxime dans un solvant organique comme le dioxanne par un excès d'halogénure d'haloalkanoyle, comme le chlorure de chloroacétyle, dans un agent fixateur d'acide comme la pyridine à une température élevée, par exemple de l'ordre de 500C, réalise la déshydratation-cyclisation ainsi que la O-acylation en une seule étape. Les composés préférés de cette invention sont ceux dans lesquels R est l'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, spécialement le groupement méthyle ou éthyle, et n est égal à O ou 1, spécialement 0. Les nouveaux composés de formule I sont utiles comme agents antimicrobiens et peuvent être'utilisés pour combattre les infections chez les espèces animales telles que souris, rats, chiens, cobayes, etc, dues à des organismes tels que Trichomonas vaginales, Trichomonas foetus, Staphylococcus aureus, Salmonella schotmuelleri, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulqaris, Escherichia coli ou Trichophyton mentaqrophytes. Par exemple, on peut administrer par voie orale un composé ou un mélange de composés de formule I à un animal infecté, par exemple à une souris, à raison d'environ 5 à 25 mg par kg et par jour en 2 à 4 doses séparées. On peut les formuler de manière classique en comprimés, cachets ou élixirs contenant environ 10 à 250 mg par unité posologique, en mélangeant la ou les substances actives avec les excipients, véhicules, liants, agents de conservation, parfums, etc, classiques, comme le demande la pratique pharmaceutique admise. On peut également les appliquer par voie topique, par exemple à une dermatophytose chez un cobaye, sous norme d'une lotion, d'un baume ou d'une crème à une concentratIon d'environ o,Gl à 3 pour cent en poids. On peut également les utiliser comme désinfectants de surface. On peut disperser environ 0,01 à 1 pour cent en poids de l'une quelconque de ces substances sur un solide inerte ou dans un liquide coznmQ l'eau et appliquer sous forme d'une poudre ou d'une pulvérisation. On peut également les incorporer, par exemple dans un savon ou un autre agent de nettoyage, par exemple un détergent solide ou liquide, une cOmposition détergente, par exemple, pour le nettoyage général, pour le nettoyage des équipements ou des hangars de laiterie ou pour le nettoyage des équipements de traitement ou de manutention des aliments. Les exemples suivants illustrent l'invention et constituent des modes de réalisation préférés. On peut préparer facilement d'autres composés de la catégorie par les méthodes de ces exemples en substituant simplement une matière de départ par des substituants appropriés. Toutes les températures sont exprimées à l'aide de l'échelle centigrade. EXEMPLE 1 3-(5-Nitro-2-furyl)-5-méthoxYméthol-1,2,4-oxadiazole On agite pendant une nuit à la température ambiante 36 g de 3- (2-furyl) -5-chlorométhyl-l, 2, 4-oxadiazole /préparé par O-acylatio de 2-furanamidoxime par le chlorure de chloroacétyle dans le dioxanne sec en présence de pyridine et ensuite en chauffant dans le toluène ; on prépare la 2-furanamidoxime en traitant le 2-furano nitrile par une solution alcoolique d'hydroxylamine à 400, par évaporation du solvant et traitement du résidu par l'eau] avec 100 ml de solution de méthylate de sodium IN et 150 ml de méthanol. On évapore ensuite le solvant et on distille le résidu sous vide. On obtient 29,7 g de 3-(2-furyl)-5-méthoxyméthyl-1,2,4-oxadia p.e. 0,2mm=890 On dissout 29 g de ce composé dans 60 ml d'acide sulfurique à -5 et ensuite on ajoute goutte à goutte 8 ml d'acide nitrique (d= 1,52) à cette température. On agite le mélange réactionnel 10 mn et ensuite on le verse sur de la glace. On dissout la masse visqueuse qui précipite dans l'éther et on lave la solution éthérée avec une solution de bicarbonate de sodium, ensuite avec de l'eau. Après séparation de l'éther par distillation, il reste 13,6 g de cristaux jaunes. Le 3- (5-nitro-2-furyl) -5-méthoxyméthyl 1,2,4-oxadiazole fond à 76-780 et est recristallisé dans l'isopropanol. EXEMPLE 2 3~/2-(5-Nitro-2-furyl)vinyl7-5-méthoxyméthyl-1,2,4-oxadiazole On dissout dans 60 mi d'anhydride acétique 50 g de furyl) viny7-5-méthoxyméthyl-l1 2, 4-oxadiazole /préparé à partir de 3-/2- (I-furyl) vinyl7-5-chlorométhyl-1,2,4-oxadiazole et de méthylate de sodium par le mode opératoire décrit dans l'Exemple 1 on obtient le 3-/2-(2-fuvyl)vinyl7-5-chlorométhyl-1,2,4-oxadiazole par O-acylation de la 2-furanacrylamidoxime par le chlorure de chloroacétyle dans le dioxanne sec en présence de pyridine et ensuite en chauffant dans le toluène ; on prépare la 2-furana crylamidoxime (p.f. 68-70 ) en traitant le 2-furanacrylonitrile par une solution alcoolique d'hydroxylamine à 40 C, en évaporant le solvant et en traitant le résidu par l'eau]. On ajoute goutte à goutte cette solution en agitant à -20 à un mélange préalablement préparé de 135 ml d'anhydride acétique et de 54 ml d'acide nitrique fumant. On agite le mélange pendant 30 minutes et on filtre les cristaux précipités en aspirant à travers une plaque filtrante de verre fritté préalablement refroidie. On lave le précipité avec de l'anhydride acétique refroidi et avec de l'éther, ensuite on le sèche à l'air. Le rendement est de 24 g de 3-[2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]-5-méthoxyméthyl- ,2,4-oxadiazole, p.f. 121-123 . EXEMPLE 3 3-[2-(5-Nitro-2-furyl)vinyl]-5-éthoxyméthyl-1,2,4-oxadiazole En substituant le 3-[2-(2-furyl)vinyl]-5-éthoxyméthyl-1,2 ,4oxadiazole /préparé comme dans l'Exemple 1, mais en remplaçant le méthylate de sodium par l'éthylate de sodium7 à la matière de départ de l'Exemple 1, on obtient le 3-/2- (5-nitro-Z-fllryl)viny7 5-éthoxyméthyl-1,2,4-oxadiazole, p.f. 80-82 . EXEMPLE 4 5-AcétoxymEthyl-3-/2- (5-nitro-2furyl)vinyl7-1,2,4-oxadiazole On forme un mélange de 80 ml d'anhydride acétique et de 34 g d'acide nitrique (d = 1,52) à 00. On y introduit 28 g de furyl)vinyl]-5-chlorométhyl-1,2,4-oxadiazole préparé comme il est décrit dans l'Exemple 27 en agitant à -200, La substance passe tout d'abord rapidement en solution. Lorsqu'on ajoute la dernière partie de l'oxadiazole, il se forme une suspension cristalline épaisse. On agite celle-ci pendant encore 15 minutes, on la filtre par aspiration et on lave avec un peu d'anhydride acétique froid. On cristallise le 3-/2, (5-nitro-2-furyl) vinyl7-5-chlorométhyl- 1,2,4-oxadiazole dans l'acétone, p.f. 128-130 . On porte au reflux pendant 16 heures 25,5 g (0,1 mole) de 5-chlorométhyl-3-/2- (5-nitro-2-furyl)viny]-1,2,4-oxadiazole, 29,4 g d'acétate de potassium (0,3 mole), 500 ml d'acide acétique glacial et 50 ml d'anhydride acétique. On chasse ensuite le solvant par distillation sous vide et on lave le résidu à l'eau et & l'tber On lave la couche éthérée avec une solution de bicarbonate de sodium et de l'eau, on la sèche et on la concentre. On obtient 12,5 g de 5-acétoxyméthyl-3-[2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]- 1,2,4-oxadiazole, p.f. 86-900, On recristallise la substance dans le méthanol. EXEMPLE 5 5-Hydroxyméthyl-3-/2-(5-nitro-2-furyl)vinyl7-1,2,4-oxadiazole On porte au reflux pendant 90 minutes 5 g de 5-acétoxyméthyl-3- [2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]-1,2,4-oxadiazole avec 200 ml de dioxanne, 100 ml d'eau et 50 ml d'acide chlorhydrique 0,2 N. Ensuite on chasse le solvant par distillation, on mélange le résidu avec un peu d'eau et on le filtre par aspiration. Le rendement est de 3,2 g de 5-hydroxyméthyl-3-/2-(5-nitro-2-furyl)vinyl7-1,2,4- oxadiazole, p.f. 148-152 . Par recristallisation dans le méthanol, la substance fond à 151-1530. EXEMPLE 6 3-(5-Nitro-2-furyl)-5-acétoxyméthyl-1,2,4-oxadiazole On porte au reflux pendant 16 heures 72 g de 3-(2-furyl)- 5-chloromethyl-;,2,4-oxadiazole, 360 ml d'acide acétique glacial, 40 ml d'anhydride acétique et 100 g d'acétate de sodium anhydre. On chasse le solvant par évaporation, on traite le résidu par l'eau et on l'extrait par l'éther, On concentre l'extrait éthéré et on distille le résidu sous vide. On obtient 56,1 g de 5-acétoxy méthyl-3- (2-furyl) -1,2,4-oxadiazole, p.e. 0,4mm = 116-120 . On dissout ce produit-dans 112 ml d'acide sulfurique concentré à -5 . On ajoute goutte à goutte 15,5 ml d'acide nitrique (d = 2) en agitant à la même température, on agite encore 30 minutes et on verse sur de la glace. On reprend la phase organique dans l1éther, on neutralise la solution éthérée en secouant avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, on la lave à l'eau et on la sèche. On obtient 2S g de 3-(5-nitro-2furyl)-5-acétoxyméthyl-1,2,4-oxadiazole sous forme d'un fluide huileux. EXEMPLE 7 3-(5-Nitro-2-furyl)-5-hydroxyméthyl-1,2,4-oxadiazole On dissout 23 g de 3-(5-nitro-2-furyl)-5-acétoxyméthyl- 1,2,4-oxadiazole dans 80 ml de méthanol. On traite cette solution par 3 ml de solution aqueuse d'ammoniaque concentrée et on agite à la température ambiante. Après environ 4 heures, des cristaux commencent à précipiter. On agite le mélange pendant une nuit et ensuite on filtre les cristaux par aspiration. On obtient 15 g de 3- (5-nitro-2-furyl)-5-hydroxymEthyl-1,2,4-oxadia- zole. On recristallise le produit dans le méthanol, p.f. 130-132 . REVENDICATIONS 1. Un composé de formule dans laquelle R est l'hydrogène, un groupement alkyle inférieur ou alkanoyle inférieur et n est égal à O ou 1. 2. Un composé selon la revendication 1, dans lequel R est un groupement alkyle inférieur et n est égal à 0. 3. Un composé selon la revendication 1, dans lequel R est un groupement alkyle inférieur et n est égal à 1. 4. Un composé selon la revendication 1, dans lequel R est kn groupement alkanoyle inférieur et n est égal à 0. 5. Un composé selon la revendication 1, dans lequel R est un groupement alkanoyle inférieur et n est égal à 1. 6. Un composé selon la revendication 1, dans lequel R est lihydrogène et n est égal à 0. 7. Un composé selon la revendication 1, dans lequel R est l'hydrogène et n est égal à 1. 8. Un composé selon la revendication 2, dans lequel le groupement alkyle inférieur est un groupement méthyle. 9. Un composé selon la revendication 3, dans lequel le groupement alkyle inférieur est un groupement méthyle. 10. Un composé selon la revendication 4, dans lequel le groupement alkanoyle inférieur est un groupement acétyle. 11. Un composé selon la revendication 5, dans lequel le groupement alkanoyle inférieur est un groupement acétyle. 12. Un procédé de préparation dun composé de formule dans laquelle R est l'hydrogène, un groupement alkyle inférieur ou alkanoyle inférieur et n est basal à n ou 1, qui consiste à nitrer un composé de formule dans laquelle R est un groupement alkyle inférieur ou alkanoyle inférieur et n a la méme signification que dans la revendication 1, et à saponifier facultativement le produit dans lequel R est un groupement alkanoyle pour obtenir un produit dans lequel R est l'hydrogène. 13. Un procédé de préparation d'un composé de formule dans laquelle R est un groupement alkanoyle inférieur ou l'hydrogène et n est égal à O ou 1, qui consiste à faire réagir un composé de formule dans laquelle n est égal à O ou 1 et hal est le chlore, le brome ou l'iode, avec un acide de formule R1COOH, dans laquelle R1 est un groupement alkyle inférieur, ou bien un de ses sels, et à saponifier facultativement le produit de réaction pour obtenir un composé selon la revendicêtion 1 dans lequel R est l'hydrogène. 14. Un procédé de préparation d'un composé de formule dans laquelle R est l'hydrogène, ou un groupement alkyle inférieur ou alkanoyle inférieur et n est égal à o ou 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule dans laquelle hal est le chlore, le brome ou l'iode et B est un groupement nitro ou l'hydrogène, avec un alkanoate inférieur ou un alkoxyde inférieur de métal alcalin, et où B est l'hydrogène, l'on nitre le produit de ladite réaction, pour former des produits dans lesquesl R est un groupement alkanoyle inférieur ou alkyle inférieur, et si on le désire, l'on saponifie ledit produit dans lequel R est un groupement alkanoyle inférieur pour former un produit dans lequel R est l'hydrogène. 16. Un composé de formule dans laquelle R et n ont les mimes significations que dans la revendication 1. 16. Un composé selon la revendication 1S, dans lequel R est un groupement alkyle inférieur et n est égal à 0;. 1z. Un composé selon la revendication 1S,dans lequel R est un groupement alkyle inférieur et n est égal à 1. t88 Un composé selon la revendication 16, dans lequel le groupement alkyle inférieur est un groupement méthyle. i9, Un composé selon la revendication 1B, dans lequel le groupement alkyle inférieur est un groupement méthyle. 20. Une composition thérapeutiquement active comprenant comme ingrédient actif un composé selon la revendication 1.