FR 2110411 A1 19720602 FR 7136658 A 19711012 7136653 2110411 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la dihydropyrimidopyridazine et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, qui ont une action diurétique efficace. La présente invention concerne aussi un procédé de prépa-5 ration de ces dérivés de la dihydropyrimidopyridazine. On a synthétisé de nombreux types de diurétiques et quelques uns d'entre eux ont été introduits dans la pratique ; des exemples types de ceux-ci sont les dérivés du ctilorothiazide, l'acétazolamide, la triamtérène, la trifrocine, le furosémide, etc. 10 Cependant, les diurétiques connus ne sont pas très satis faisants en raison d'un ou plusieurs des inconvénients suivants : ils favorisent l'excrétion du potassium aussi bien que du sodium, ils provoquent des effets secondaires (par exemple l'augmentation des taux de glucose et d'acide urique dans le sang) lorsqu'ils sont 15 administrés à long terme et ils présentent une activité diurétique assez basse et une toxicité assez élevée. Dans ces circonstances, la demanderesse a fait de nombreuses recherches dans le but d'obtenir des diurétiques efficaces ne présentant aucun des inconvénients ci-dessus. 20 A la suite de ces études, la demanderesse a réussi à synthétiser de nouveaux dérivés de la dihydropyrimido/4,5-d_7-pyridazine et constaté que ces composés répondaient au but recherché. la demanderesse a constaté également que les sels d'addi-25 tion de ces composés avec un acide avaient une solubilité élevée dans l'eau et que les solutions aqueuses de ces sels d'addition avec un acide étaient très stables pendant une période de temps relativement longue. Par conséquent, ces composés sont très avantageux pour une utilisation sous la forme de solutions injecta-30 bles. La présente invention a été réalisée sur la base de ces découvertes. Ainsi, le principal objet de la présente invention est de fournir de nouveaux dérivés de la dihydropyrimido/3', 5-d_7pyri-35 dazine, utiles comme diurétiques efficaces et améliorés. Un autre objet de la présente invention est de fournir un procédé de préparation de ces nouveaux composés. Les dérivés de la dihydropyrimido/T,5-d_7pyridazine de la présente invention sont ceux représentés par la formule générale 40 suivante 71 36658 2110411 CD dans laquelle R^ désigne un reste d'hydrocarbure aromatique ou un groupe hétérocyclique, substitué ou non substitué, R2 désigne 10 un groupe amino secondaire ou un groupe amino tertiaire, ou les isomères 1,4-dihydro de ces dérivés et leurs sels pharmaceutique-ment acceptables. Dans la formule générale (I), le reste d'hydrocarbure aromatique désigné par le symbole R^ comprend les restes ayant 15 jusqu'à 10 atomes de carbone tels que les restes phényle, naphtyle. Le groupe hétérocyclique désigné par le symbole R^ comprend les groupes monocycliques à 5 ou 6 termes contenant un hétéro-atome tel que N, S ou 0. Des exemples types de ces groupes sont, par exemple, les groupes furyle, thiényle ou pyridyle. 20 Les substituants du reste d'hydrocarbure aromatique ou du groupe hétérocyclique mentionné ci-dessus peuvent, par exemple, être un groupe alkyle inférieur (par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle)B un atome d'halogène (chlore, brome, fluor, iode) et un groupe hétérocyclique tel qu'un groupe hétérocyclique à 5 25 ou 6 termes contenant un ou 2 hétéroatomes N, S et 0 (par exemple morpholino, pipérazino, pyrrolidino). Le groupe amino secondaire ou tertiaire désigné par le symbole Rg est un groupe aminocyclique, un groupe mono- ou dial-kylamino, un groupe monocycloalkylamino, un groupe monoaryl-30 amino ou un groupe monoaralkylamino, le radical alkyle ou cycloalkyle étant de préférence un radical inférieur ayant jusqu'à 6 atomes de carbone (par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, t-butyle, amyle, hexyle, cyclohexyle, cyclo-pentyle, etc...) et le radical aryle ou aralkyle étant de 35 préférence un radical ayant jusqu'à 10 atomes.de carbone (par exemple phényle, naphtyle, benzyle, phényléthyle, etc...). Ces groupes amino secondaires ou tertiaires peuvent avoir un ou plusieurs substituants comme des groupes alkyle -inférieurs (par exemple méthyle, éthyle), un groupe'aralkyle (par exemple 40 benzyle), un groupe hydroxy ou un groupe alcoxy inférieur (par 71 36658 5 2110411 exemple méthoxy, éthoxy). le groupe amino cyclique est, par exemple, un groupe pyrrolidino, pipéridino, morpholino, pipérazino, N-méthyl-pipérazino, N-benzylpipérazino. 5 Le groupe mono- ou dialkylamino est, par exemple, un groupe méthylamino, éthylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, diméthylamino, diéthylamino, méthyléthylamino, 2-éthoxyéthylamino, 2-méthoxyéthylamino, H-méthyl-2-hydroxy-éthylamino. Le groupe monocycloalkylamino est, par exemple, 10 un groupe cyclohexylamino. Le groupe monoarylamino est, par exemple un groupe anilino, naphtylamino. Le groupe aralkyl-amino est, par exemple, un groupe benzylamino, ET-benzyl-2-hydroxy éthylamino. Les sels pharmaceutiquement acceptables des composés 15 de la présente invention comprennent les sels d'addition avec un acide minéral comme l'acide chlorhydrique, l'acide sulfu-rique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique, etc... et avec un acide organique, comme l'acide oxalique, l'acide maléique, l'acide malique, l'acide tartrique, l'acide méthanesuifonique, 20 l'acide éthanesuifonique, etc... On donne ci-dessous des exemples de composés types représentés par la formule générale (I) ; (1) 2-phényl-3,4-dihydro-5,8-dimorpholinopyrimido,5-d_7-pyridazine. 25 (2) 2-phényl-3,4-dihydro-5,8-dipyrrolidinopyrimidido/415-d_7-pyridazine. (3 ) 2-phényl-3,4-dihydro-5,8-dipipéridi .îopyrimido/?", 5-d_7-pyridazine. (4) 2-phényl-3,4-dihydro-5,8-bis(N-benzylpipérazino)pyrimido-30 /4,5-d_7pyridazine. (5) 2-phényl-3,4-dihyàro-5,8-bis(éthylamino)pyrimido^4,5-d_7-pyridazine. (6) 2-phényl-3,4-dihydro-5,8-bis(benzylamino)pyrimido/î,5-d_i7-pyridazine. 35 (7) 2-phény1-3,4-dihydro-5,8-bis(isopropylamino)pyrimido-5-d_7pyridazine. (8) 2-phényl-3,4-dihydro-5,8-bis(n-propylamino )pyrimido-/T,5-d_7-pyridazine. (9) 2-phényl-3,4-dihydro-5,8-bis C^-méthyl-2-hydroxyéthylamino) 40 pyrimido/4,5-d_7pyridazine. 71 36658 4 2110411 (10) 2_phényl-3,4-dihydro-5»8-bis(N-benzyl-2-hydroxyéthylamino)-pyrimido/4,5-d_7pyridazine. (11) 2-(4-chlorophényl)-3,4-dihydro-5,8-dimorpholinopyrimido- 5-d_7pyridazine. 5 (12) 2-(4-chlorophényl)-3,4-dihydro-5j,8-dipipéridinopyrimido- 5-d__7pyridazine. (13) 2-(3-tolyl)-3,4-dihydro-5,8-dimorpholinopyrimido/T,5-d_7-pyridazine. (14) 2_(3-tolyl)-3 »4-dihydro-5,8-bis(isopropylamino)pyrimido-10 /T, 5-d_7pyridazine. (15) 2-(3-=-tolyl)-3,4-dihydro-5,8-dipipérazinopyrimido/4!(5-d_7-pyridazine. (16) 2-(4-chlorophényl)-3,4-dihydr0-5,8-bis(benzylamino)-pyrimido-JJ 95-d_7pyridazine. 15 (17) 2- ( 4-chlorophényl ) -3,4-dihydr0-5,8-dianilinopyrimido-/T, 5-d_7pyridazine. (18) 2-(-naphtyl)-3,4-dihydro-5,8-dimorpholinopyrimido-/î,5-d_7-pyridazine. (19) 2-(yS_naphtyl)-3,4-dihydro-5,8-dipipéridinopyrimido-j/7p5-d__7-20 pyridazine. (20) 2-(P-naphtyl)=3,4-dihydro-5,8-bis(isopropylamino)-pyrimido- 5-d_7pyridazine. (21) 2-(2-furyl)-3,4-dihydro-5,8=dimorpholinopyrimido/îp5-d_7-pyridazine. 25 (22) 2-(2-thiényl)-3,4-dihydro-5,8-dimorpholinopyrimido_(A'J5-d__7- pyridazine. (23) 2-(2-pyridyl)-3,4-dihydro-5,8-dimorpholinopyrimido/4„5-d_7-pyridazine * (24) 2-phény1-3,4-dihydr0-5,8-bis( N-méthyl-2-hydroxyéthylamino)-30 pyrimido/4 j, 5=d_7pyridazine. (25) 2-phény1-3»4-dihydro-5,8-bis(phénylamino)pyrimido ^4,5-dJ~* pyridazine. (26) 2-phény1-3,4-dihydro-5,8-bis(3,5~diméthylmorpho1ino)pyrimido-JJ-, 5-d_7pyridazine. 35 (27) 2-phény1-3,4-dihydr0-5,8-bis(cyclohexylamino)pyrimido-/?» 5-d_7pyridazine. ( 28 ) 2-phényl-3*4-dihydro-5,8-bis(3-méthylmorpholino)pyrimido-/T,5-d_7pyridazine. (29) 2-(4-chlorophényl)-3,4-dihydro-5,8-bis(phényJ amino)pyrimido-40 15-d_7pyridazine. 71 36658 5 2110411 (30 ) 2-(4-chlorophényl)-3 *4-dih.yd.ro-5,8-bis (3,5-dimorpholino )-pyrimido/4,5-d_7pyridazine• (31) 2-(4-chlorophényl)-3,4-dihydro-5,8-bis(cyclohexylamino)-pyrimido^", 5-d_7pyridazine. 5 (32) 2-(4-chlorophényl)-3.,4-dihydro-5,8-bis (3-méthylmorpholino) pyrimido/4,5-d_7pyridazine. (33) 2-(4-chlorophényl)-3,4-dihydro-5,8-bis(isopropylamino)-pyrimido_/J, 5-d_7pyridazine. (34) 2-(2-furyl-3,4-dihydro-5,8-bis(isopropylamino)-pyrimido-10 /4,5-d_7pyridazine. (35) 2-(2-furyl)-3,4-dihydro-5,8_bis(benzylamino)pyrimido-/î,5-d_7pyridazine. (36) 2-(2-furyl)-3,4-dihydro-5,8-bis(cyclohexylamino)-pyrimido-/4,5-d_7pyridazine. 15 (37) 2-(2-furyl)-3,4-dihydro-5,8-dipipéridinopyrimido/T,5-d_7-pyridazine. (38) 2-(2-furyl)-3,4-dihydro-5,8-dipyrrolidinopyrimido/4,5-d_7-pyridazine. (39) 2_(2-thiényl)-3,4-dihydro-5,8-bis(is opropylamino)pyrimido-20 JJ-, 5-d_7pyridazine. (40) 2-(2-thiényl)-3,4-dihydro-5,8_bis(benzylamino)pyrimido-/4,5-d_7pyridazine. (41) 2-(2-thiényl) -3,4-dihydro-5,8-bis(cyclohexylamino)-pyrimido-/4,5-d_7pyridazine. 25 (42) 2-(2-thiényl)-3,4-dihydro-5,8-dipipérazinopyrimido/4,5-d_7-pyridazine. (43) 2-(2-thiényl)-3,4-dihydro-5,8-dipyrrolidinopyrimido-/4,5-d_7-pyridazine. (44) 2-(2-pyridyl)-3,4-dihydr0-5,8-dipipéridinopyrimido^, 5-d_7-30 pyridazine. (45) 2-(2-pyridyl)-3,4-dihydro-5,8-dipyrrolidinopyrimido/Tp 5-d_7-pyridazine. (46) 2-(2-pyridyl)-3,4-dihydr0-5,8-bis(benzylamino)pyrimido-/4,5-d_7pyridazine. 35 (47) 2-(2-pyridyl)-3,4-dihydr0-5,8-bis(isopropylamino)pyrimido-[K,5-d_7pyridazine. (48) 2-phény1-3,4-dihydro-5,8-bis(cyclohexylamino)pyrimido-/4,5-d_7pyridazine, et leurs isomères 1,4-dihydro. Les composés de la présente invention de formule générale 40 (I) sont obtenus par réduction d'un composé de formule générale (II) 71 36658 o 2110411 R, *1 (II) 5 2 dans laquelle R^ et Rg ont la même signification' que ci-dessus. lia réduction de la présente invention peut être effectuée par 10 l'un des moyens habituels utilisés généralement pour la réduction d'une double liaison du type -CH=N- en simple liaison du type —1CH^j—!NK—. On peut citer comme procédés de réduction (1) un procédé qui comprend l'emploi d'un réducteur, par exemple d'une combinaison 15 d'un métal (zinc, sodium, ..magnésium, aluminium, amalgame de ceux-ci, lithium, étain, fer) et d'un acide (acide chlorhydrique, acide sulfurique, acide acétique), d'un alcool (alcool éthylique, alcool méthylique), d'une substance alcaline (hydroxyde de sodium, ammoniaque liquide) ou d'eau ; un dérivé d'un métal à 20 valence faible (chlorure stanneux, sulfate ferreux, hydroxyde ferreux) ; un composé qui agit comme accepteur d'oxygène (par exemple un sulfure comme le sulfure de sodium, le sulfure d'ammonium, le sulfure d'hydrogène, un dithionite comme le di-thionite de sodium, un sulfite comme le sulfite de sodium) ; un 25 hydrure métallique complexe (hydrure de lithium et d ' aluminium, borohydrure de lithium), (2) une réduction catalytique qui comprend 1*emploi d'hydrogène gazeux et d'un catalyseur tel qu'un catalyseur àfbase de métal noble (oxyde de platine, palladium-carbone), le nickel de Raney, l'oxyde de cuivre-chrome, 30 ou (3) une réduction électrolytique. Parmi ces procédés, le procédé 1 ou 2 est assez oommodément applicable. L'hydrogène gazeux peut être employé à la pression atmosphérique ou à une pression élevée. la nature de la substance de départ à réduire et avec le catalyseur utilisé, et ces conditions de réaction ne sont pas nécessairement critiques. Pratiquement, il est préférable d'effeotuer oette réduction 40 catalytique en utilisant un catalyseur à base de métal noble tel Dans la réalisation de cette réduction catalytique, la 35 température, la pression, le temps et le solvant varient aveo \ COPY 10 15 20 25 71 "36658 2110411 que l'oxyde de platine, dans un solvant tel qu'un acide carbo-xylique organique (* ar exemple l'acide formique, l'acide acétique), à température ambiante et à la pression atmosphérique. Dans 1'exécution de la réduction de la présente invention en utilisant un réducteur mentionné ci-dessus, les conditions de réaction telles que la température, le solvant ou le temps varient avec le type de substance de départ à réduire et avec le réducteur utilisé et elles ne sont pas nécessairement critiqués. Pratiquement on préfère effectuer cette réduction en utilisant un réducteur tel que l'hydrure de lithium et d'aluminium, le borohydrure de lithium ou le sodium métallique, en présence d'un solvant organique approprié tel que les éthers (par exemple l'éther éthylique, le tétrahydrofuranne), les alcools (par exemple l'alcool méthy-lique, l'alcool éthylique), en refroidissant ou à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du système réactionnel pendant environ 1 à 24 heures. Par ailleurs, les composés de départ représentés par la formule générale (II) peuvent être obtenus par les opérations indiquées dans le schéma suivant s s$H S1~CT + R'0-CH=Ç-C00R» (VIII) J0-C00R»' .COOR'" H0N-ÏJH, Opération (A) (VII) COOR" Opération (B) (VI) 30 35 on2e5 R. H .+ ^ Opération (C) 0 (V) halogénation Opération (D) ' COPY 71 36658 2110411 10 aminés correspondant à R2 ^ Opération (E) (III) où et Rg ont la même signification que ci-dessus, X désigne un atome d'halogène, R', R" et R"fsont identiques ou différents et désignent chacun un groupe alkyle inférieur. 0e qui suit est une explication plus détaillée des opéra-15 tions respectives ci-dessus. On effectue la réaction de l'opération (A) de préférence dans un solvant approprié (alcool méthylique, alcool éthylique, chloroforme, tétrahydrofuranne, acétate d'éthyle) et en présence d'un alcoolate de métal alcalin (méthylate, éthylate de sodium, 20 potassium, lithium) jouant le rôle d'agent de condensation, à température ambiante ou en refroidissant. On effectue la réaction de l'opération (B) de préférence dans un solvant approprié (alcool méthylique, alcool éthylique, tétrahydrofuranne, dioxane) aux alentours du point d'ébullition 25 du solvant utilisé. la quantité d'hydrazjna à utiliser dans la réaction de l'opération (B) est de préférence d'environ 2 moles ou plus par mole de composé 71. On effectue généralement la réaction de l'opération (C) 30 par traitement d'un composé de formule générale (V) avec un acide, à température ambiante ou en refroidissant. Gomme acide mentionné ci-dessus, on peut utiliser l'un des acides pouvant convertir le sel d'hydrazinium de formule générale (V) en dérivé hydroxy correspondant de formule générale 35 (17). Des exemples types des acides utilisables sont l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide acétique. On effectue généralement la réaction de l'opération (B) en soumettant un composé de formule générale 17 à l'halogénation dans un solvant 40 approprié (pyridine, diméthylsulfoxyde, N,N-diméthylformamide, 71 36658 2110411 benzène), en chauffant à reflux un mélange du composé de formule ' générale 17 et d'un agent d'halogénation (oxychlorure de phosphore, pentachlorure de phosphore, tribromure de phosphore, trichlorure de phosphore). 5 On effectue la réaction de l'opération (E) en faisant réagir un composé de formule générale (III) avec une aminé correspondant à R2 de la formule générale (II). On effectue la réaction de préférence dans un solvant approprié (acétone, alcool méthylique, alcool éthylique, tétra-10 hydrofuranne, chloroforme, acétate d'éthyle, benzène) ou en utilisant un grand excès de l'aminé mentionnée ci-dessus, aux alentours du point d'ébullition du solvant ou de 1'aminé utilisée. lorsque la réaction de la présente invention est terminée, 15 le composé recherché de formule générale (I) peut être isolé et purifié par une méthode habituelle, par exemple par extraction avec un solvant approprié suivi d'une évaporation, d'une recristallisation ou d'un traitement par chromâtographie sur colonne, etc..• 20 Lorsque le composé de la présente invention est obtenu sous forme de base libre, il peut être transformé en sel d'acide à l'aide d'un acide, par exemple organique (acide oxalique, acide malique, acide maléique, acide tartrique, etc...) ou minéral (par exemple acide chlorhydrique, acide sulfurique, acide 25 nitrique, acide phosphorique, etc...). Les composés de la présente invention de formule générale (1) ont une action diurétique efficace. En effet, les composés de la présente invention sont caractérisés par les propriétés suivantes : 30 (1) les composés de la présente invention ont une action diurétique efficace et intense ; (2) les composés de la présente invention présentent une toxicité extrêmement faible ; (3) les composés de la présente invention provoquent la séorétion 35 par voie urinaire d'une grande quantité d'ions sodium, mais d'une quantité relativement petite d'ions potassium, qui est un élément essentiel au corps humain ; ainsi, le rapport de sécrétion par voie urinaire de Na+/K+ est relativement élevé dans les composés de la présente invention ; 40 (4) les composés de la présente invention peuvent provoquer une 71 36658 2110411 réponse diurétique supplémentaire notoire dans 1'animal soumis à une diurèse maximale avec les diurétiques connus. Ce fait suggère que le mécanisme de l'action diurétique des composés de la présente invention est différent de celui des diurétiques connus. Ainsi, la combinaison des composés de la présente invention avec d'autres diurétiques connus peut provoquer -un effet diurétique considérablement augmenté ; (5) même lorsque les composés de la présente invention sont administrés de façon continue, pendant longtemps, pratiquement aucun effet secondaire (par exemple augmentation des taux de glucose et d'acide urique dans le sang) n'est observé ; (6) les solutions aqueuses des sels d'acides des composés de la présente invention sont très stables pendant une période de temps relativement longue. Par conséquent, les composés de la présente invention sont très avantageux pour une utilisation sous la forme de solutions injectables. Grâce aux propriétés caractéristiques ci-dessus, les composés de la présente invention peuvent être .utilisés comme diurétiques et sont administrés à cet effet tels quels ou sous la forme d'une composition pharmaceutiquement acceptable, en mélange avec un excipient ou un adjuvant approprié et habituel. La composition pharmaceutique peut prendre la forme de comprimés, granulés, poudres, capsules, injections et peut être ..administrée oralement ou parentéralement. Les doses quotidiennes habituelles des composés sont • comprises entre environ 10 et 200 milligrammes par adulte humain dans le cas d'une administration orale ou entre environ 1 et 20 milligrammes par adulte humain dans le cas d'une administration par injection (par exemple intraveineuse). Les composés de la présente invention sont des dérivés 3,4-dihydro, mais ils peuvent former aussi des isomères 1,4-dihydro. On observe un état d'équilibre entre les dérivés 3,4-dihydro et les dérivés 1,4-dihydro sous forme de solution dérivés 3,4-dihydro dérivés 1,4-dihydro 71 36658 ~ 2110411 L'équilibre est déplacé vers la gauche lorsque le système se trouve dans des conditions acides tandis qu'il est déplacé vers la droite lorsque le système se trouve dans des conditions alcalines. On peut isoler les dérivés 1,4-dihydro en maintenant 5 une solution des composés dans 1'eau dans des conditions alcalines. Cependant, lorsque la solution contient un solvant organique, les dérivés 1,4-dihydro peuvent difficilement être isolés, mais on obtient les dérivés 3,4-dihydro. Plus particulièrement lorsque le mélange réactionnel de 10 l'opération de réduction de la présente invention est soumis à une étape de séparation, on isole les dérivés 3,4-dihydro, puisqu'on effectue habituellement la réduction en présence d'un solvant organique. Si les dérivés 3,4-dihydro ainsi obtenus se trouvent sous forme de sels solubles dans l'eau (par exemple 15 chlorhydrates) ou si les bases libres correspondant aux dérivés 3,4-dihydro ainsi obtenus sont transformées en sels solubles dans l'eau, ces sels solubles dans l'eau peuvent donner une solution de ces dérivés dans 1'eau, et en plaçant cette solution dans des conditions alcalines, par exemple par addition 20 d'un hydroxyde alcalin, on isole les dérivés 1,4-dihydro. Les dérivés 1,4-dihydro présentent pratiquement les mêmes effets pharmacologiques que les dérivés 3,4-dihydro, et par . conséquent, les dérivés 1,4-dihydro peuvent être utilisés comme diurétiques dans le même domaine et de la même façon que les 25 dérivés 3,4-dihydro. Pour une explication plus détaillée de la présente invention, on se reportera aux exemples suivants dans lesquels le mot "partie(s)" signifie, sauf indication spéciale, "partie(s) en poids" et la relation entre "partie" et "partie en volume" 30 correspond à celle entre gramme et millilitre. EXEMPLE DE REFERENCE On chauffe au bain marie à 80-85°C pendant 3 heures, un mélange de 2,0 parties de 2-phény1-5,8-dichloropyrimido/4,5-d_J7 pyridazine et de 20 parties de morpholine, puis on le distille 35 sous pression réduite pour éliminer l'excès de morpholine. On ajoute au résidu 30 parties en volume d'eau froide, et les cristaux séparés sont recristallisés dans l'alcool méthylique; on obtient 2,2 parties de 2-phényl-5,8-dimorpholinopyrimido/4,5-d_7 pyridazine sous forme d'aiguilles jaunes fondant à une température 40 supérieure à 300°C. 71 36658 ^ 2110411 Analyse élémentaire : Calculé pour c20^24^6^2 C 63,14 ; H 6,36 ; H 22,09 1» Trouvé : C 63,35 ; H 6,34 ; N 22,25 ?6. 5 De la même manière que ci-dessus, on obtient les substances de départ suivantes : Composé cristal point de fusion °C 10 2-(2-thiényl)-5.8-dimorpholino-pyrimido/4,5-d_/pyridazine 2-(2-thiényl)-5,8-dipipéridino- pyrimido/T,5-d_7pyridazine grains jaunes 200 - 203 158- 159 15 2-(5-morpholino-2-furyl)-5,8-dimorpholinopyrimido/4,5-d_7-pyridazine aiguilles jaune- orange 222 2-(4-chlorophényl)-5,8-dipipéri-dinopyrimido/4,5-d_7pyridazine aiguilles brunes 180 - 181 20 2-phény1-5,8-dipipéridino-pyrimido/4,5-d_7 pyridazine lamelles brun- jaune 144 (décomposition) EXEMPLE 1 On ajoute 0,7 partie d'oxyde de platine à une solution de 25 7,56 parties de 2-phény1-5,8-dimorpholinopyrimido/4,5-d__7pyrida-zine et de 500 parties en volume d'acide acétique. On met le mélange, tout en l'agitant, au contact d'hydrogène gazeux à la pression atmosphérique et à la température ambiante pendant 40 heures, temps pendant lequel 500 parties en volume d'hydrogène 30 gazeux sont consommées. Lorsque la réaction est terminée, on sépare le catalyseur par filtration et on concentre le filtrat sous pression réduite. On ajoute au résidu 100 parties en volume d'eau froide, puis on neutralise avec du bicarbonate de sodium. Les cristaux séparés 35 sont recristallisés dans l'alcool méthylique ; on obtient 6,7 parties de 2-phény1-3,4-dihydro-5,8-dimorpholinopyrimido/ï,5-d-J7-pyridazine, sous forme de prismes jaunes fondant à 246 - 247°C (décomposition). 71 36658 2110411 Analyse élémentaire t Calculé pour ®20H24^6®2 C 63,14 ; H 6,36 ; N 22,09 1" Trouvé : 0 63,35 ; H 6,34 ; N 22,25 #. 5 EXEMPLE 2 On ajoute 0,5 partie de 2-phényl-5,8-dimorpholinopyTimido-/?,5-d__7 pyridazine à un mélange de 1,0 partie d1 hydrure de lithium et d'aluminium et de 100 parties en volume d'éther éthy-10 lique, et on chauffe à reflux la totalité du mélange, tout en agitant, pendant 5 heures. Lorsque la réaction est terminée, on ajoute au mélange réactionnel d1 abord 2 parties en volume d'eau, puis une partie en volume d'une solution aqueuse 6N d'hydroxyde de sodium tout 15 en refroidissant et en agitant, puis on filtre pour éliminer les insolubles. On sèche la solution éthérée sur du sulfate de magnésitua et on la concentre à siccité. On soumet le résidu à une chromatographie sur colonne de gel de silice et on obtient la 2-phény1-3,4-dihydro-5,8-dimorpholinopyrimido/4,5-d_7pyridazine 20 sous forme de cristaux jaunes. L'examen de ce produit mélangé au composé de l'exemple 1 ne montre pas d'abaissement du point de fusion. EXEMPLE 3 On ajoute 1,0 partie de borohydrure de sodium à une solution 25 de 1,0 partie de 2-phény1-5,8-dimorpholinopyrimido^T,5-d_7 pyridazine et de 60 parties en volume d'alcool méthylique, tout en refroidissant et en agitant et on laisse reposer pendant 2 heures. Lorsque la réaction est terminée, les cristaux séparés sont recristallisés dans l'alcool méthylique j on obtient 0,9 partie de 30 2r phényl-3,4-dihydro-5,8-dimorpholinopyrimido/T, 5-d Jpyridazine sous forme de prismes jaunes. L'examen de ce produit mélangé au composé de l'exemple 1 ne montre pas d'abaissement du point de fusion. De la même façon que ci-dessus, on obtient les composés 35 suivants î 71 36658 " 2110411 Composé cristal point de fusion °C 5 2-(2-thiényl)-3,4-dihydro-5,8-dimorpholinopyrimido/4,5-d_7-pyridazine prismes jaunes 231 - 233 (décomposition) 10 2-(2-thiényl)-3,4-dihydr0-5,8-dipipé ridinopyrimido/î, 5-d_7-pyridazine ii 133 - 135 (décomposition) 2-(5-morpholino-2_furyl)-3,4-dihydro-5,8-dimorpholinopyrimido- /T,5-d 7pyridazine + ~ * 2-phényl-3,4-d ihydro-5,8-bis* S. ( cyclohexylamino )pyrimido-/4,5-d_7pyridazine fins cristaux jaunes 145 - 146 (décomposition) 15 aiguilles jaunes 135 - 140 20 2-(4-chlorophényl)-3,4-dihydro-5,8-dipipéridinopyrimido/4,5-d_7-pyridazine It 175 - 185 (décomposition) 2-phény1-3,4-dihydro-5,8-dipipé-ridinopyrimido/î, 5-d__7pyridazine If 118 - 121 25 2-nhényl-3,4-dihydro-5,8-bis (3,5-diméthylmorpholino)pyrimido-/?,5-d_7pyridazine II 114 - 119 30 2-(m-tolyl)-3,4-dihydro-5,8-bis ( isopropylamino)pyrimido/4,5-d__7-pyridazine 2-phény 1-3,4-dihydro-5,8-dianilino-pyr imido/4,5-d_7pyridazine II aiguilles orange 104 - 109 133 - 137 35 2-phényl-3,4-dihydro-5,8-bis ( b enzylamino ) pyr imido , 5 -d_7-pyridazine aiguilles jaunes 104 - 105 EXEMPLE 4 On ajoute 5,0 parties de sodium métallique à une solution 40 de 1,0 partie de 2-phény 1-5,8-dimorpholinopyrimidoJ£r,5-d_7pyridazine \ COPV. 71 36658 2110411 et de 200 parties en volume d'alcool éthylique, tout en agitant, puis on chauffe à reflux pendant 10 heures. Lorsque la réaction est terminée, on concentre le mélange réactionnel à siccité sous pression réduite. On soumet le résidu à une chromatographie 5 sur colonne de gel de silice et on obtient 0,4 partie de 2-phény 1-3,4-dihydro-5,8-dimorpholinopyrimido/4,5-d_7pyridazine sous forme de cristaux jaunes. L'examen de ce produit mélangé au composé de l'exemple 1 ne montre pas d'abaissement du point de fusion, 10 EXEMPLE 5 On ajoute 10,0 parties de 2-phény1-3,4-dihydr0-5,8-dimor-pho linopy r imido/4,5-d__7py r id az ine à 50 parties en volume d'acide chlorhydrique à 10 fo en poids, on chauffe à 50°C, puis on laisse reposer toute la nuit dans un bain de glace. Ce procédé donne 15 8,9 parties de chlorhydrate de 2-phény1-3,4-dihydro-5,8-dimorpho-linopyrimido/T,5-d__7pyridazine sous forme de cristaux jaunes duveteux, fondant à" 220 - 235°C (décomposition). Analyse élémentaire : Calculé pour C2QH2^Ng02Cl.2H20 C 53,03 ; H 6,45 ; N 18,55 ; Cl 7,83 1» Trouvé : C 53,10 ; H 6,36 ; ÏT 18,58 ; Cl 7,78 £ EXEMPLE 6 On ajoute une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 1 $ 25 en poids à une solution de 1,0 partie de chlorhydrate de 2-phényl-3,4-dihydro-5,8-dimorpholinopyrimido/ï,5-d_7pyridazine dans 400 parties en volume d'eau, jusqu'à ce que la valeur du pH du système atteigne environ 8 à 10, à la suite de quoi, on obtient 0,76 partie de 2-phény1-1,4-dihydro-5,8-dimorpholinopyrimido,5-d_7pyridazine 30 sous forme de grains fins jaune pâle fondant à 145 - 150°C. Analyse élémentaire : Calculé pour C20H24N6°2 C 63,14 ; H 6,36 ; ÏT 22,09 % Trouvé : C 63,27 ; H 6,28 ; N 22,15 1" 35 20 ' COPY - REVENDICATIONS -1.- Composé caractérisé par le fait qu'il est de formule générale R, 5 R. 1> H2 A 2 10 dans laquelle R^ désigne un reste d'hydrocarbure aromatique ou un groupe hétérocyclique, substitué ou non substitué, et R2 désigne un groupe amino secondaire ou un groupe amino tertiaire, ou isomère 1,4-dihydro de ce composé ou sels pharmaceutiquement acceptables de ce composé. 15 2.- Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que R^ est un reste d'hydrocarbure aromatique, qui est substitué ou non substitué. 3.- Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que R^ est un groupe monocyclique à 5 ou 6 termes, 20 contenant un seul hétéroatome N, S ou 0, qui est substitué ou non substitué. 4.- Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé par le fait que R2 est un groupe amino cyclique, qui est substitué ou non substitué. 25 5.- Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé par le fait que R2 est un groupe monoarylamino, qui est substitué ou non substitué. 6.- Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé par le fait que R2 est un groupe monoaralkylamino, 30 qui est substitué ou non substitué. 7.- Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé par le fait que R2 est choisi parmi les groupes mono-alkylamino, dialkylamino et monocycloalkylamino, substitués ou non substitués. 35 8.— C0mposé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que ce composé est la 2-phényl-3,4-dihydro-5,8-dimorpholino-pyrimido/4,5-d_7pyridazine. 9.- Composé selon là revendication 1,'caractérisé par le fait que ce composé est la 2-(2-thiényl)-3,4-dihydro-5,8-dimorpho- 40 linopyrimido/4,5-d_7pyridazine. 10.- Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que ce composé est la 2-(2-thiényl)-3,4-dihydr0-5,8-dipipéri- 71 36658 17 2110411 10 15 20 25 30 dinopyrimido/?, 5-d__7pyridazine. 11.- Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que ce composé est la 2-(5-morpholino-2-furyl)-3,4-dihydro-5,8-dimorpholinopyrimido/4,5-d__7pyridazine. 12.- Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que ce composé est la 2-(4-chlorophényl)-3,4-dihydr0-5,8-dipipéridinopyrimido/ï,5-d_7pyridazine. 13.- Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que ce composé est la 2-phény1-3,4-dihydro-5,8-dipipéridino-B, 5-d_7pyr idazine. 14.- Composé selon la revendication 1# caractérisé par le fait que ce composé est la 2-phény1-3,4-dihydr0-5,8-bis(3,5-di-méthylmorpholino)pyrimido/T,5-d_7pyridazine. 15.- Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que ce composé est la 2-(m-tolyl)-3,4-dihydro-5,8-bis(iso-propylamiho )pyrimido/î, 5-d__7pyridazine. 16.- Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que ce composé est la 2-phény1-3,4-dihydro-5,8-dianilino-pyrimido/T,5-d_7pyridazine. 17.- Composé selon la revendication 1, caractérisé par lé fait que ce composé est la 2-phény1-3,4-dihydro-5»8-bis(benzylamino ) pyr imido/J, 5-d__7pyridazine. 18.- Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que ce composé est la 2-phény1-3,4-dihydro~5,8-bis(cyclohexylamino ) py r imid o/T,5-d_7pyridazine. 19.- Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que ce composé est le chlorhydrate de 2-phény1-3,4-dihydro-5,8-dimorpholinopyrimido/î,5-d_7pyridazine. 20._ Procédé de préparation d'un composé représenté par la formule générale R. 2 dans laquelle R^ désigne un resté d'hydrocarbure aromatique ou 40 un groupe hétérocyclique, substitué ou non substitué et R2 désigne 71 36658 18 2110411 •un groupe amino secondaire ou -un groupe amino tertiaire, ou de l'isomère 1,4-dihydro de oe composé ou des sels pharmaoeutiquement acceptables de ce composé, caraotérisé par le fait qu'il comprend la réduction d'un composé représenté par la formula générale dans laquelle R^ et Rg ont la même signification que ci-dessus.