FR 2081452 A1 19711203 FR 7102235 A 19710122 71 02235 2081452 La présente invention concerne des 1,4-dihydropyridines de formule générale : R. H 5 r2ooc. CQ-R '4 R 10 dans laquelle R désigne un atome d'hydrogène, un reste alkyle saturé ou insaturé, à chaîne droite, à chaîne ramifiée ou cyclique, en à Cg, qui peut être substitué par un groupe hydroxy ou alkoxy, ainsi qu'un reste benzyle ouphénéthyle dont les résidus aryliques peuvent être substitués par un à trois groupes alkoxy 15 et/ou un ou deux groupes alkyle et/ou un ou deux atomes d'halogènes, les groupes alkyle et alkoxy mentionnés ci-dessus pouvant porter un à trois atomes de carbone et les atomes d'halogènes étant des atomes de fluor, de chlore ou de brome, R.j est un reste alkyle à chaîne droite ou ramifiée en à C^, R£ est un reste alkyle en 20 C.j à Cg, qui peut être saturé ou insaturé,à chaîne droite, à chaîne ramifiée ou cyclique, et qui peut être interrompu dans la chaîne par un ou deux atomes d'oxygène et substitué par un groupe hydroxy, désigne un reste aryle qui peut être substitué par un à trois groupes nitro et/ou un à trois atomes d'halogènes et/ou un ou deux 25 groupes hydroxy et/ou. un ou deux groupes acyloxy et/ou un à trois groupes alkoxy et/ou un groupe dioxyméthylène et/ou un groupe alkylmercapto et/ou un groupe trifluorométhyle et/ou un groupe carboxy et/ou un groupe carbalkoxy et/ou un groupe alkylsulfonyle et/ou un groupe nitrile, les groupes alkyle, alkoxy, alkylmercapto 30 et alkylsulfonyle mentionnés ci-dessus ayant un à quatre atomes ■ de carbone et les restes acyle mentionnés ci-dessus comprenant un ou deux atomes de carbone, les atomes d'halogènes étant des atomes de fluor, de chlore ou de brome, un reste benzyle ou styryle, un reste pyridyle, pyrimidinyle, furyle, thiényle ou pyrrolyle, 35 les restes pyridyle, pyrrolyle, thiényle ou furyle mentionnés ci-dessus pouvant être substitués par un reste alkyle en ou C^ et le reste pyrimidinyle mentionné ci-dessus pouvant en outre être substitué par un ou deux groupes méthoxy ou éthoxy, et R^ désigne 71 02235 2081452 un reste alkyle inférieur, à chaîne droite ou ramifiée, en à Ç^. La préparation des nouveaux composes s'effectue d'une manière connue par réaction de dérivés ylidéniques de formule générale : Rs C C- — CH R, I 3 o CO-R4 (préparés par condensation d'aldéhydes avec des ~j3-dicétones) Idans laquelle R^ et R^ ont les définitions données ci-def avec des composé», ê-cétoniques de formule générale : R1- Ç CH^ C00R2 10 • 0 (dans laquelle R^ et R^ ont les définitions données ci-dessus) et de l'ammoniac ou des aminés de formule générale : H2N -R 15 ou leurs sels, R ayant la définition donnée ci-dessus, ou avec des énamines de formule générale : R1 C==GH C00R2 EH R (dans laquelle' R, R.^ et R2 ont les définitions données ci-dessus) 20 avec chauffage à 70--120°C du en présence de solvants organiques tels que des alcools, l'acidè acétique cristallisahle, la pyridine, le dioxanne, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde ou des hydrocarbures halogènes, à une température élevée, principalement à la température d'ébullition du solvant ou du mélange de solvants. 25 Une variante du procédé consiste à faire réagir des dérivés ylidéniques de formule générale : R, C o_CH= -E_ I 3 0 coor2 71 02235 2081452 (préparés par condensation d'aldéhydes avec des esters acyliques \ /.formule d'acides gras; (/lans laquelle , R2 et R^ ont les définitions données ci-dessus) avec des composés (3-cétoniques de formule générale : 5 0 0 (dans laquelle R^ a la définition donnée ci-dessus) et de l'ammoniac ou des aminés de formule générale : H2N R ou leurs sels, formule dans laquelle R a la définition donnée 10 ci-dessus, ou avec des énamines de formule générale : R.-C=CH-C-R. 4 , | 4 NH-R 0 (dans laquelle R et R^ ont les définitions indiquées ci-dessus) dans les conditions mentionnées précédemment. 15 Pour la préparation des composés dans lesquels R ne repré sente pas de l'hydrogène, une forme préférée de mise en oeuvre du procédé consiste à conduire la réaction dans la pyridine conformément à la demande de brevet français ST° 7 016 863 du 8 Mai 1970 déposée par la Demanderesse. 20 Une autre possibilité de préparation de ces composés consiste à oxyder d'après "Helv. chim. Acta" 41 (1958) 2066, des 1,4-dihydropyridines dans lesquelles R désigne un atome d'hydrogène,. avec des agents oxydants, à quaterniser les dérivés obtenus de pyridine avec des esters alkyliques et à réduire les dérivés 25 quaternisés en 1,4-dihydropyridines au moyen d'agents réducteurs convenables. Comme composants réactionnels, on peut utiliser par exemple : Aldéhydes : benzaldéhyde, 2-, 3- ou 4-hydroxybenzaldéhyde, 2,4- ou 2,6-30 dihydroxybenzaldéhyde, 2-, 3- ou 4-méthoxybenzaldéhyde, 2-iso-propoxybenzaldéhyde, 3-butoxybenzaldéhyde, 3,4,5-triméthoxy-benzaldéhyde, 2-, 3- ou 4-chloro- ou- bromo- ou- fluoro-benzaldéhyde, 2,4- ou 2,6-dichlorobenzaldéhyde, 2-méthylbenzaldéhyde, 71 Ù2235 2081452 2,4-diméthylbenzaldéhyde, 3,5-diisopropyl-4-hydroxybenzaldéhyde, 2-, 3- ou 4-nitrobenzaldéhyde, 2,4- ou 2,6-dinitrobenzaldéhyde, 2-nitro-6-bromobenzaldéhyde, 2-nitro-3-méthoxy-6-chlorobenzaldéh.yde, 2-nitro-3-hydroxy-4-chlorobenzaldéhyde, 3-nitro-4-hydroxybenzaldéhyde, 5 2-nitro-5-hydroxybenzaldéhyde, 2-nitro-4-chlorobenzaldéhyde, 2-nitro-4-méthoxybenzaldéhyde, 2-nitro-5-méthoxybenzaldéhyde, 2-, 3- ou 4-trifluorométhylbenzaldéhyde, 2-, 3- ou 4-cyanobenzaldéhyde, 2-nitro-4-cyanobenzaldéhyde, 3-chloro-4-cyanobenzaldéhyde, acide benzaldéhyde-2-(3- ou 4-)-sulfonique, acide 5-nitrobenzaldéhyde-10 2-sulfonique, acide benzaldéhyde-2-(3- ou 4-)-carboxylique, benzaldéhyde-2-carboxylate d'éthyle, benzaldéhyde-3-carboxylate d'isopropyle, benzaldéhyde-4-carboxylate de butyle, acide 2-nitro-benzaldéhyde-4-carboxylique, 3-nitrobenzaldéhyde-4-carboxylate d1éthyle, aldéhyde cinnamique, aldéhyde hydrocinnamique, 2-, 3-15 ou 4-méthylniercapt obenzaldéhyde, 2-méthylmercapto-5-nitrobenzaldéhyde, 2-butylmercaptobenzaldéhyde, 2-, 3- ou 4-méthylsulfinylbenzaldéhyde, 2-, 3- ou 4-méthylsulfonylbenzaldéhyde, aldéhyde cinnamique, aldéhyde dihydrocinnamique, formylcyclohexane, 1-formylcyclohexène-3, 1-formylcyclohexyne-1,3, 1-formylcyclopentène-3, a-, P- ou 20 Y -pyridinaldéhyde, 6-méthylpyridine-2-aldéhyde, pyrimidine-5-aldéhyde, 4,6-diméthoxypyrimidine-5-aldéhyde, furanne-2-aldéhyde, thiophène-2-aldéhyde ou pyrrole-2-aldéhyde. Esters acyliques d'acides gras j formylacétate d'éthyle, formylacétate de butyle, acétylacétate 25 de méthyle, acétylacétate d'éthyle, acétylacétate de propyle, acétylacétate d'isopropyle, acétylacétate d'alpha- ou dé bêta-hydroxyéthyle, acétylacétate d'alpha-ou de bêta-méthoxyéthyle, acétylacétate d'alpha- ou de bêta-éthoxyéthyle, acétylacétate d'alpha- ou de bêta-propoxyéthyle, acétylacétate de furfuryle, 30 acétylacétate de tétrahydrofurfuryle, acétylacétate d'allyle, acétylacétate de propargyle, acétylacétaire ■d.e~cyc±ahexyle, propionylacétate d'éthyle, butyrylacétate d'éthyle et isobutyryl-acétate d'éthyle. Siones : 35 pentânedione-(2,4), heptansdione-(3,5), nonanedione-(4,6) et 2,6-diméthyl-heptanedione-(3y5). 71 02235 2081452 Aminés : méthylamine, éthylamine, propylamine, isopropylamine, butylamine, allylamine, propargylamine, 1-hydroxyéthylamine-2, 1,3-dihydroxy-isopropylamine, cycloiiexylamine, benzylamine, 4-chlorobenzylamine, 5 3,4-diméthoxybenzylamine, phénéthylamine. Les nouveaux composés sont des substances utilisables comme médicaments Leur spectre d'activité pharmacologique est large et polyvalent. En particulier, on a pu mettre en évidence dans des expériences 10 effectuées sur des animaux, les effets principaux suivants : 1) Par administration parentérale, orale et perlinguale, les composés provoquent une nette dilatation de longue durée des vaisseaux coronaires. Cet effet sur les vaisseaux coronaires est renforcé par un effet simultané de soulagement du coeur, analogue à celui 15 des nitrites. Les composés influencent et modifient le métabolisme cardiaque au sens d'une économie d'énergie. 2) L'excitabilité de l'appareil cardio-necteur est réduite, ce qui produit un effet contraire à la fibrillation pouvant être décelé 20 à des doses thérapeutiques, 3) Le tonus de la musculature vasculaire lisse est fortement abaissé par l'action des composés. Cet effet spasmolytique exercé sur les vaisseaux peut se manifester sur l'ensemble du système vasculaire, ou bien peut avoir une manifestation plus ou moins 25 isolée dans des zones vasculaires circonscrites (par exemple comme pour le système nerveux central). 4) Les composés abaissent la pression sanguine d'animaux normo-toniques et hypertoniques et peuvent donc être utilisés comme ant i-hypert ens if s. 30 5) Les composés exercent des effets spasmolytiques prononcés sur les muscles, effets qui se manifestent sur la musculature lisse de l'appareil gastro-intestinal, de l'appareil urogénital et du système respiratoire. EXEMPLE 1 35 Ester éthylique de l'acide 4-(2'-pyridyl)-2,6-diméthyl-3- acéto-1,4-dihydropyridine-5-carboxylique. k 71 02235 2081452 Après agitation pendant environ 12 heures d'une solution de 21,4 g de pyridine-2-aldéhyde et de 20 g d'acétylacétone dans 3 3 250 cm de benzène, avec addition de 2 cm de piperidine a la température ambiante, on élimine l'eau, on déshydrate,et on chasse 5 le solvant par distillation sous vide» On chauffe le résidu au bain-marie avec 26 g d'ester éthylique d'acide P-aminocrotonique pendant 5 heures, on additionne d'éther le produit de réaction, on le refroidit, on le filtre à la trompe 3 et on le fait recristalliser dans 250 cm d'alcool. 10 ■ On obtient 20 g de cristaux jaunes fondant à 175°. On prépare de la même façon : a) T'ester éthylique de l'acide 4-(3'-pyridyl)-2,6-diméthyl-3- • acéto-1,4-dihydropyridine-5-carboxylique fondant à 188°„ b) l'ester diéthylique de l'acide 4-phényl-2,6-dim.éthyl-3-âcéto-15 1,4-dihydropyridine-5-carboxylique fondant à 167°C. c) l'ester éthylique de l'acide 4-(2'-nitrophényl)-2,6-diméthyl-3-acéto-1,4-dihydropyridine-5-carboxylique fondant a 174-176°. d) ester éthylique de l'acide 4-(2'-cyanophényl)-2,6-diméthyl-3-diméthyl-3-acétyl-1,4-dihydropyridine-5-carboxylique fondant à 184°C. 20 e) ester méthylique de l'acide 4—(3'-nitrophényl)-2,6-diméthyl-3-acéto-1,4-dihydropyridine-5-carboxylique fondant à 200°C. f) ester méthylique de l'acide 4-(2'-fluorophényl)-2,6-diméthyl-3-acéto-1, 4-dihydropyridine-5-caT,boxylique fondant à 177°C. g) ester éthylique de l'acide 4-(2'-trifluorométhylphényl)-2,6-25 diméthyl-3-acéto-1,4-dihydropyridine-5-carboxylique fondant à 141-14300. h) ester méthylique de^l'acide 4-(3'-trifluorométhylphényl)-2,6-diméthyl~3-acéto-1,4-dihydropyridine-5-carboxylique fondant à" 170°C„ 30 i) ester méthylique de l'acide 4-(3'-nitro-4'-chlorophényl)-2,6- diméthyl-3-acéto-1,4-dihydropyridine-5-carboxylique fondant à 177°C. j) ester P-méthoxyéthylique de l'acide 4-phényl-2,6-diméthyl-3-' acéto-1,4-dihydropyridine-5-carboxylique, sous la forme d'une huile, k) ester furfurylique de l'acide 4-phényl-2,'6-diméthyl-3-acéto-35 1,4-dihydropyridine-5-carboxylique, sous la forme d'une huile, l) ester propargylique de_l'acide 4-phényl-2,6-diméthyl-3-acéto-1,4-dihydropyridine-5-carboxylique fondant à 199°C. 71 02235 2081452 EXEMPLE 2 Ester éthylique de l'acide 4-phényl-2,6-diméthyl-3-acéto-1,4-dihydropyridine-5-carboxylique (identique à l'exemple 1 h) On chauffe 0,1 mole d'ester éthylique d'acide benzalacétyl-acétique (obtenu à partir de 10,6 g d'aldéhyde benzylique et 13 g 5 d'acétylacétate d'éthyle dans du benzène avec addition de pipéridine) pendant 3 à 4 heures,avec 10 g de 2-aminopentène-(2)-one-(4) à 90-100°, on reprend le produit réactionnel solide après refroidissement dans un peu d'éther et on obtient après filtration à la trompe et recristallisation, des cristaux jaunes fondant à 167° 10 (alcool). a) ester éthylique de l'acide 4-(2'méthylphényl)-2,6-diméthyl-3-acéto-1,4-dihydropyridine-5-carboxylique fondant à 155°C. EXEMPLE 5 Ester éthylique d'acide 4-(4'-pyrimidyl)-2,6-diméthyl-3-15 acéto-1,4-dihydropyridine-5-carboxylique. On agite la solution de 10 g de pyrimidine-4-aldéhyde et 10 g d'acétylacétone dans 150 cm de benzène après addition de 3 1 cm de pipéridine,pendant 48 heures à la température ambiante, puis on chasse l'eau, on concentre à sec par évaporation et on 20 chauffe le résidu avec 13 g de P-aminocrotonate d'éthyle pendant 5 heures au bain-marie. On obtient,après addition d'un peu d'éther, 13 g de cristaux jaunes fondant à 183-185° (alcool). L'ester éthylique d'acide 4-(4',ô'-diméthoxy-S'-pyrimidyl)-25 2,6-diméthyl-3-acéto-1,4-dihydropyridine-5-carboxylique obtenu de la même façon avec le 4,6-diméthoxypyrimidine-5-aldéhyde, fond à 236-239°. EXEMPLE 4 Ester méthylique de l'acide N-méthyl-4-phényl-2,6-diméthyl-30 3-acéto-1,4-dihydropyridine-5-carboxylique. On chauffe 0,1 mole de benzalacétylacétone (préparée comme indiqué dans l'exemple 1) avec 12 cm d'acétylacétate de méthyle 3 et 8 g de chlorhydrate de méthylamine dans 25 cm de pyridine pendant 1 heure à 90-100°, on verse dans de l'eau glacée et on 35 obtient, après filtration à la trompe et recristallisation dans 3 • 500 cm de méthanol, des cristaux jaunes fondant à 187°« k 71 02235 2081452 a) ester méthylique de l'aoide N-méthyl-4-(3'-nitro-4'-chlorophényl)-2,6-diméthyl-3-acétopyridine-5-carboxylique fondant à 1"Î8°C. b) ester propargylique de l'acide K-méthyl-(3'-nitro-4'-chlorophényl)-2,6-diméthyl-3-acéto-1,4-dihydropyridine-5-carboxylique fondant à 140°C. c) ester méthylique de l'acide F-méthyl-4-(3!-nitrophényl)-2,6-diméthyl-3-acéto-1,4-dihydropyridine-5-carboxylique fondant à 147°C. 71 02235 2081452 REVENDICATIONS 1. Nouvelles 1,4-dihydropyridines, caractérisées par le fait qu'elles répondent à la formule générale : dans laquelle R désigne un atome d'hydrogène, un reste alkyle saturé ou insaturé, à chaîne droite, à chaîne ramifiée ou cyclique, en C.j à Cg, qui peut être substitué par un groupe hydroxy ou alkoxy, ainsi qu'un reste benzyle ou phénéthyle dont les résidus 15 aryliques peuvent être substitués par un à trois groupes alkoxy et/ou un ou deux groupes alkyle et/ou un ou deux atomes d'halogènes, les groupes alkyle et alkoxy mentionnés ci-dessus pouvant porter un à trois atomes de carbone et les atomes d'halogènes étant des atomes de fluor, de chlore ou de brome, R^ est un reste alkyle à 20 chaîne droite ou ramifiée en C^ à C^, R2 est un reste alkyle en C.| à Cg, qui peut être saturé ou insaturé, à chaîne droite, à chaîne ramifiée ou cyclique, et qui peut être interrompu dans la chaîne par un ou deux atomes d'oxygène et substitué par un groupe hydroxy, R^ désigne un reste aryle qui peut être substitué par un à trois 25 groupes nitro et/ou un à trois atomes d'halogènes et/ou un ou deux groupes hydroxy et/ou/^euxUgroupes acyloxy et/ou un à trois groupes alkoxy et/ou un groupe dioxyméthylène et/ou un groupe alkylmercapto et/ou un groupe trifluorométhyle et/ou un groupe carboxy et/ou un groupe carbalkoxy et/ou un groupe alkylsulfonyle et/ou un groupe 30 nitrile, les groupes alkyle, alkoxy, alkylmercapto et alkylsulfonyle mentionnés ci-dessus ayant un à quatre atomes de carbone et les restes acyle mentionnés ci-dessus comprenant un ou deux atomes de carbone, les atomes d'halogènes étant des atomes de fluor, de chlore ou de brome, un reste benzyle ou styryle, un reste 35 pyridyle, pyrimidinyle, furyle, thiényle ou pyrrolyle, les restes pyridyle, pyrrolyle, thiényle ou furyle mentionnés ci-dessus pouvant être substitués par un reste alkyle en C^ ou C^ et le reste 71 02235 2081452 pyrimidinyle mentionné ci-dessus pouvant en outre être substitué par un ou deux groupes méthoicy ou éthoxy, et R^ désigne un reste alkyle inférieur, à chaîne droite ou ramifiée, en à C^0 2. Médicament caractérisé par le fait qu'il présente une teneur en un composé conforme à la revendication 1.