FR 2096994 A1 19720303 FR 7027376 A 19700724 la présente invention, à la réalisation de laquelle ont participé le Docteur Jacques Robert BAISSIER, Monsieur Pierre Henri DERIBLEl, Monsieur Claude DUMONI et Monsieur Roger RIBOUIS, a pour objet de nouveaux dérivés du thiazole répondant à la formule générale dans laquelle X représente un atome dthydrogène ou un atome d'halogène et R représente un atome d'-hydrogène ou un radical alcoyle comprenant au plus trois atomes de carbone, ainsi que les sels métalliques et les sels d'addition avec les bases azotées des dits dérivés de formule (1)c L'invention a également pour objet le procédé de préparation des dérivés de formule générale (1), procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir, au sein d'un solvant, la p-cyclopropylthio benzamide de formule avec un acide cétonique bromé de formule dans laquelle X et R ont la signification indiquée ci-dessus et qu'ensuite on isole le produit de formule (1) obtenu. L'invention a également pour objet le procédé de préparation des sels métalliques et des sels d'addition avec les bases azotées des dérivés du thiazole de formule (1), procédé caractérisé en ce que l'on fait agir sur les produits de formule (1) les bases minérales ou azotées correspondantes, en présence d'un solvant. L'invention a de plus pour objet l'application à titre de médicaments et notamment de médicaments antiinflammatoires, analgésiques et antipyrétiques, des dérivés de formule (1) et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, ainsi que les compositions pharmaceutiques qui renferment à titre de principe actif un ou plusieurs des produits de formule (1) et/ou leurs sels métalliques et/ou leurs sels d'addition avec les bases azotées pharmaceutique ment acceptables. Dans la-mise-en oeuvre du-procédé de préparation des dérivés de formule (1), on opère de préférence comme suit On effectue la réaction en présence d'une base, telle la triéthylamine, susceptible de se combiner à l'acide bromhydrique formé au cours de la réaction. On effectue la réaction entre les corps de formule (2) et de formule (3) au sein d'un solvant organique, tel le benzène, en opérant à la température d'ébullition du mélange réactionnel.- Il est alors avantageux d'éliminer l'eau formée par distillation de son azéotrope avec le benzène. On peut avantageusement préparer les sels des dérivés de formule (1) en faisant réagir en proportions sensiblement stoéchiométriques une base minérale ou azotée avec le dit dérivé de formule (1), en opérant en présence d'eau ou d'un alcool aliphatique de bas poids moléculaire. Les produits de formule (1) et leurs sels constituent des substances très utiles à titre de médicaments, notamment en raison de leurs très intéressantes propriétés antiinflammatoires, analgésiques et antipyrétiques. Leur étude pharmacologique a permis de mettre en évidence leur grande activité et leur grand intérat. On a expérimenté plus particulièrement l'acide (p-cyclopropylphényl-2 phényl-4 thiazolyl5)acétique (dénommé dans ce qui suit : 2127-04), l'acide (p-chlorophényl-4 p-cyclopropylphényl-2 thiazolyl-5) acétique (dénommé dans ce qui suit : 2127-09) et l'acide (p-chlorophényl-4 p-cyclopropylphényl-2 thiazolyl-5)-2 propionique (dénommé dans ce qui suit : 2127-24) et obtenu les résultats exposés ci-après 10/ L'activité antiinflamma.toire des composés a été évaluée vis à vis de l'abcès à la carragénine selon la technique de BENITZ et HALL (Arch. inter. pharmacodyn.Thérap. t965, 144, 185) avec le protocole suivant Des rats mâles de 160 g environ ont été répartis en lots de 5 animaux, Tous les animaux ont reçu par voie sous-cutanée dans la région dorso-lombaire 0,5 ml d'une solution de carragénine à 2 % dans le soluté physiologique. les composés à étudier ont été administrés par voie orale, en suspension dans une solution de gomme arabique à 5 %, un groupe témoin recevant le véhicule seul, La dose totale administrée a été de 200 mg/kg ; elle a été scindée en deux demi-doses ingérées l'une le matin en même temps que l'injection de carragénine, l'autre lta près-midi environ 6 heures plus tard, le volume étant à chaque fois de 0,5 mu/100 g de poids corporel. 24 heures après l'injection de carragénine, les animaux ont été sacrifiés par inhalation de chloroforme. Puis la peau de la région dorsale a été retournée et l'abcès formé prélevé. L'exsudant et la substance gelatineuse isolés ont été immédiatement pesés. L'activité des composés se traduit par le pourcentage d'inhibition du poids moyen des abcès prélevés chez les animaux traités par rapport à celui des abcès prélevés chez les animaux témoins. Les résultats figurent dans le tableau 1 ci-dessous Tableau 1 : Composés : Pourcentage d'inhibition de : étudiés : l'abcès à la carragénine : 2127-04 : 37 .' 2127-09 57 : 2127-24 : 19 20/ l'activité antiinflammatoire a été également recherchée vis à vis de l'oedème à la carragénine suivant la technique de WINTER et coll. (Proc. Soc. exp. Biol. Med. 1962, 111, 544).Les composés ont été administrés par voie orale, en suspension dans une solution de gomme arabique à 5 %, à la dose de 200 mg/ kg à des lots de 5 rats mâles d'environ 150 g. le volume ingéré est de 0,5 mol/100 g de poids corporel. Une heure après le gavage, on a mesuré l'épais- seur de la patte postérieure droite puis on a injecté dans le cous sinet plantaire 0,05 ml d'une solution de carragénine à 1 % dans le soluté physiologique. Trois heures plus tard, on a mesuré à nouveau l'épaisseur de la patte traitée. La différence entre les deux mesures traduit l'importance de l'oedème provoqué par la carragénine. Les mesures parallèlement effectuées chez les animaux témoins ayant reçu uniquement le véhicule d'administration des produits testés et ltinjection de carragénine ont permis d'évaluer le pourcentage d'inhibition de l'oedème moyen observé chez les animaux traités0 Les résultats figurent dans le tableau 2 ci-dessous Tableau 2 Composés : Pourcentage d'inhibition de étudiés . l'oedème à la carragénine 2127-04 : 38,5 2127-09 : 69,5 . 2127-24 : 34 30/ l'activité antiinflammatoire a également été recherchée vis à vis de l'érythème provoqué par un rayonnement ultraviolet, suivant la technique de WINDER et coll. (Arch. int. pharmacodyn. 5958, 116, 261). la veille de l'essai, la région dorsale de cobayes albinos Hartley d'environ 300 g a été tondue et épilée par application d'une crème dépilatoire. Au temps zéro, les composés ont été administrés en gélules, par voie orale, à la dose de 100 mg/kg. Une heure après, les animaux ont été irradiés pendant 80 secondes par une lampe à U.V. dans les conditions suivantes : la source de rayonnement se trouvait à environ 5 cm d'un cache métallique percé de 4 orifices circulaires de 5 mm de diamètre qui était appliqué directement sur la peau épilée du cobaye. (Ce dispositif permet d'obtenir 4 spots érythémateux). Quatre heures après l'irradiation, un score de O - 0,5 ou 1 a été attribué à chaque spot selon l'intensité de la réaction par rapport à celle observée chez les témoins. (On considère qu'un animal est protégé si le total des scores qui lui sont attribués est É 2). Les résultats obtenus ont montré une protection totale des cobayes traités par le 2127-04 t le 2127-09. 40/ Le pouvoir analgésique a été recherché chez la souris au moyen du test à la phénylbenzoquinone suivant la technique de SIEGMUND et colle (Proc. Soc, Exper. Biol. Med. 1957, 95, 729)o La protection entraînée par l'administration des produits étudiés a été évaluée en pourcentage selon la formule suivante : Nombre d'étirements des animaux traités % de protection = 100 # 1-Nombre d'étirements des animaux témoins# Les résultats obtenus figurent dans le tableau 3 ci-dessous: Tableau 3 : Doses administrées : % de protection vis à- vis : : -de la phénylbenzoquinone : (mg/kg - per os) 2127-04 2127-09 2127-24 800 : 100 : 95 76 200 99 60 71 50 97 65 50 12,5 i 95 51 0 50/ le pouvoir analgésique a également été recherché chez la souris au moyen du test de EDDY. les résultats obtenus ont montré qu a la dose de 200 mg/kg per os le 2127-24 augmentait d'environ 50 % le temps normal de réaction à la douleur. 60/ le pouvoir antipyrétique a été mis en évidence en évaluant chez le rat l'antagonisme des produits vis à vis de la pyrexie provoquée par l'injection sous-cutanée d'une suspension de levure de bière (1 ml/100 g de poids corporel d'une suspension de levure de bière à 15 ffi dans une solution aqueuse de gomme adragante à 1 %). les composés étudiés ont été administrés par voie orale à la dose de 200 mg/kg trois heures après l'injection de levure de bière. le pourcentage d'inhibition de l'hypertermie expérimentale a été expri mé comme suit : ## animaux traités % d'inhibition = 100 # 1 - ## animaux témoins #étant la moyenne de la variation algébrique horaire de température rectale individuelle par rapport à la température rectale initiale, les températures étant suivies d'heure en heure pendant les sept heures que dure l'essai. les pourcentages d'inhibition de la pyrexie figurent dans le tableau 4 ci-dessous Tableau 4 Composés : Pourcentage d'inhibition . étudiés de la pyrexie : 2127-04 45 2127-09 : 48 2127-24 57 Les doses létales 50 des trois produits testés, évaluées par voie orale chez la souris, ont été trouvées comprises entre 400 et 1600 mg/kg. En raison de leurs remarquables propriétés pharmacologiques, les produits de formule (J) ainsi que leurs sels métslliques et leurs sels d'addition avec les bases azotées pharmaceutiquement acceptables, constituent selon l'invention des médicaments très utiles en thérapeutique humaine, notamment dans le traitement des rhumatismes aigus et chroniques, des algies diverses, des affections fébriles. La dose usuelle, variable selon le produit utilisé, le sur jet traité et l'affection en cause, peut être par exemple de 100 mg à 1 g par pour par voie orale chez l'homme. Les sels métalliques peuvent etre les sels de métaux alcalins, tel le sodium, le potassium ou le lithium, de métaux alcalino-terreux, tel le calcium ou-le magnésium, ou de métaux tel l'aluminium. Les sels de bases azotées peuvent être les sels d'ammo nium ou les sels d'amines aliphatiques, arylaliphatiques ou hétéro alcoyl atithnvteniiueon-a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant à titre de principe actif les dérivés du thiazole de formule (1) et/ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Ces compositions sont réalisées de façon à pouvoir être administrées par les voies digestive, parentérale ou locale.Elles peuvent entre solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. L+ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. L'invention s'étend également aux composés intermédiaires nouveaux ou aux matières premières nouvelles utilisées. Il s'agit en particulier de a) La p-cyclopropylthiobenzamide. b) Les acides 4-(p-X-phényl) 4-oxo 3-bromo 2-R butyriques de formule dans laquelle X représente un atome d'halogène, R représente un radical alcoyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone. L'invention s'étend en outre à un procédé de préparation de la p-cyclopropylthiobenzamide qui consiste à faire réagir l'acide sulfhydrique sur le p-cyclopropylbenzonitrile en milieu basique et obtient le thioamide désiré. L'invention s'étend enfin à l'obtention des acides 4-(p-Xphényl) 4-oxo 3-bromo 2-R butyriques de formule dans laquelle les substituants X et R possèdent les mêmes significations que ci-dessus qui consistent à soumettre un acide 4-(p-Xphényl) 4-oxo butyrique de formule dans laquelle les substituants X et R sont définis, comme précédemment, à l'action d'un agent de bromuration pour obtenir l'acide bromé correspondant. Dans un mode d'exécution préféré, l'agent de bromuration est le brome en présence d'un solvant inerte tel qu'un solvant halogéné. Il va être donné maintenant, à titre non limitatif, des exemples de mise en oeuvre de 1'invention. EXEMPLE 1 - Acide (P-cycloPropylphétyS-2 phényl-4 thiazolvl-5) acétique. On dissout 16 g (0,09 mole) de p-cyclopropylthiobenzamide dans 400 ml de benzène bouillant. On ajoute 10,1 g (0,1 mole) de triéthylamine puis, goutte à goutte, une solution de 23,2 g (0,09 mole) d'acide benzoyl-3 bromo-3 propionique (obtenu selon le procédé décrit par E.B. Knott J. Chem. Soc. 194i,455) dans 100 ml de benzène. On chauffe à ébullition pendant 3 h en éliminant 1' eau formée par distillation azéotropique. On extrait la solution benzénique par de la soude aqueuse à 10 %, on sépare le benzène et on traite la solution aque-use par un courant d'anhydride sulfureux. On extrait à l'éther le produit huileux formé, on sèche la solution éthérée sur sulfate de sodium et on évapore l'éther.On fait cristalliser le résidu obtenu par trituration avec de l'acide acétique et on recristallise dans l'acide acétique puis dans le benzène. On obtient 7,6 g (25 %) d'acide (p-cyclopropylphényl-2 phényl4 thiazolyl-5) acétique sous forme de cristaux blancs. Point de fusion : 163OC au microscope à platine chauffante. Analyse C20 H1 7 NO2 S C H N S Calculé % 71,6 5,1 4,2 9,6 Trouvé % 71,6 5,1 4,1 9,5 La p-cyclopropylthiobenzamide a été obtenue comme suit On mélange 80 g (0,56 mole) de p-cyclopropylbenzonitrile, 80 g de pyridine et 58 g de triéthylamine puis on fait passer dans la solution agitée un fort courant d 'hydrogène sulfuré sec pendant 5 h. On verse alors le mélange réactionnel dans une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, onextrait à 1' éther et on sèche la phase éthérée sur sulfate de sodium. On élimine l'éther, la triéthylamine et la pyridine par concentration sous pression réduite. On recristallise le résidu solide dans le xylène et on obtient 84 g (85 %) de p-cyclopropylthiobenamide sous forme de cristaux jaunes. Point de fusion : tT4 O au microscope à platine chauffante. Analyse : C10 E11 N S C H N S Calculé % 67,8 6,3 7,9 18,1 Trouvé % 67,5 6,3 7,8 18;1 Ce composé n'est pas décrit dans la littérature. EXEMPLE 2 - Acide (p-chlorophényl-4 p-cyclopropylphényl-2 thiazolyl-5) acétique. En opérant comme dans l'exemple 1, mais en utilisant 23 g (0,079 mole) d'acide bromo-3 p-chlorobenzoyl-3 propionique (obtenu selon la méthode décrite par E.B. Knout J. Chem. Soc. 1945,455), on obtient 7,4 g (25 %) d'acide (p-chlorophényl-4 -p-cyclopropylphényl-2 thiazolyl-5) acétique sous forme de cristaux blancs. Point de fusion : 168 C au microscope à platine chauffante. Analyse : C20 H16 Cl N 02 S C H Cl S Calculé % 65,0 4,4 9,6 8,7 Trouvé % 65,0 4,5 9,3 8,8 EXEMPLE 3 - Acide (P-chlorophényl-4 P-cycloprop-ylphénayl-2 thiazolyl-5 ) -2 ProPionisue. En opérant comme dans l'exemple 1, mais en utilisant 25,2 g (0,083 mole) d'acide bromo-3 p-chlorobenzoyl-3 méthyl-2 propionique, on obtient 4 g (13 ) d'acide (p-chlorophényl-4 p-cyclopropylphényl-2 thiazolyl-5)-2 propionique sous forme de cristaux blancs. Point de fusion : 169 C au microscope à platine chauffante. Analyse : C21 H18 Cl N 2 S C H S Calculé % 65,7 4,7 8,4 Trouvé % 65,8 4,8 8,5 EXEMPLE 4 On a préparé des comprimés répondant à la formule - Acide (p-cyclopropylphényl-2 phényl-4 thiazolyl-5) acétique ........................ 200 mg - Excipient q.s. pour un comprimé. (Détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). EXEMPTE 5 - On a préparé des comprimés répondant à la formule - Acide (p-chlorophényl-4 p-cyclopropylphényl-2 thiazolyl-5) acétique ........................... 200 mg - Excipient q.s. pour un comprimé. (Détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). EXEMPLE 6 On a préparé des comprimés répondant à la formule - Acide (p-chlorophényl-4 p-cyclopropylphényl-2 thiazolyl-5)-2 propionique ........................ 200 mg - Excipient q.s. pour un comprimé. (Détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). EXEMPIM 7 On a préparé des suppositoires répondant à la formule - Acide (p-cyclopropylphényl-2 phényl-4 thiazolyl-5) acétique * 200 mg - Excipient q.s. pour un suppositoire. EXEMPLE 8 On a préparé une pommade répondant à la formule - Acide (p-cyclopropylphényl-2 phényl-4 thiazolyl-5) acétique ........................................ 2 g - Excipient q.s. pour ............................... 100 g REYENDICAT IONS 1. Dérivés du thiazole ainsi que leurs sels métalliques et leurs sels d'addition avec les bases azotées, les dits dérivés étant caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène et R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle comprenant au plus trois atomes de carbone. 2. Dérivés du thiazole ainsi que leurs sels métalliques et leurs sels d'additionavec les bases azotées, selon la revendication 1, caractérisés par le fait que X représente un atome d'hydrogène ou un atome de chlore et R représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle. 3. Dérivé du thiazole ainsi que ses sels métalliques et ses sels d'addition avec les bases azotées, caractérisé en ce qu'il est constitué par l'acide (p-cyclopropylphényl-2 phényl-4 thiazolyl-5) acétique. 4. Dérivé du thiazole ainsi que ses sels métalliques et ses sels d'addition avec les bases azotées, caractérisé en ce qu'il est constitué par l'acide (p-chlorophényl-4 p-cyclopropylphényl-2 thia zolyl-5) acétique. 5. Dérivé du thiazole ainsi que ses sels métalliques et ses sels d'addition avec les bases azotées, caractérisé en ce qu'il est constitué par l'acide (p-chlorophényl-4 p-cyclopropylphényl-2 thiazolyl-5)-2 propionique. 6. Procédé de préparation des produits tels que définis dans la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir, au sein d'un solvant, la p-cyclopropylthiobenzamide de formule avec un acide cétonique bromé de formule dans laquelle X et R ont la signification indiquée dans la dite revendication 1, qu'on isole ensuite le produit de formule (1) recherché et qu'éventuellement on fait agir sur le dit produit une base minérale ou azotée pour en former le sel. 7. Procédé de préparation selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'on fait réagir la p-cyclopropylthiobenzamide sur l'acide cétonique bromé de formule (3) en présence d'une base, telle la triéthylamine, susceptible de se combiner avec l'acide bromhydrique formé au cours de la réaction. 8. Procédé de préparation selon les revendications 6 ou 7, caractérisé en ce que le solvant est le benzène et que l'on opère à la température d'ébullition du mélange réactionnel. 9. Procédé de préparation selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'on prépare le sel du produit de formule (1), en présence d'eau ou d'un alcool aliphatique de bas poids moléculaire0 1C. Kédicaments, et notamment médicaments antiinflammatoires, analgésiques et antipyrétiques, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les dérivés du thiazole tels que définis dans la revendication 1, ainsi que par les sels métalliques et les sels d'addition avec les bases azotées pharmaceutiquement acceptables des dits dérivés. 11. Médicaments, et notamment médicaments antiinflammatoires, analgésiques et antipyrétiques, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les dérivés du thiazole tels que définis dans la revendication 2, ainsi que par les sels métalliques et les sels d'addition avec les bases azotées pharmaceutiquement acceptables des dits dérivés. 12. Médicaments, et notamment médicaments antiinflammatoires, analgésiques et antipyrétiques, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par l'acide (p-cyclopropylphényl-2 phényl-4 thiazolyl-5) acétique, ainsi que par ses sels métalliques et ses sels d'addition avec les bases azotées pharmaceutiquement acceptables. 13. Médicaments, et notamment médicaments antiinflammatoires analgésiques et antipyrétiques, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par l'acide (p-chlorophényl-4 p-cyclopropylphényl-2 thiazolyl-5) acétique, ainsi que par ses sels métalliques et ses sels d'addition avec les bases azotées pharmaceutiquement acceptables. 14. Médicaments, et notamment médicaments antiinflammatoires, analgésiques et antipyrétiques, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par l'acide (p-chlorophényl-4 p-cyclopropylphényl-2 thiazolyl-5)-2 propionique, ainsi que par ses sels métalliques et ses sels d'addition avec les bases azotées pharmaceutiquement acceptables. 15. Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles renferment à titre de principe actif l'un au moins des médicaments définis dans les revendications 10 à 14. 16. En tant que composé nouveau la p-cyclopropylthiobenzamide. 17. En tant que composés nouveaux les acides 4-(p-X-phényl) 4-oxo 3-bromo butyriques de formule dans laquelle X représente un atome d'halogène et R représente un radical alcoyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone. 18. L'acide 4-(p-chlorophényl) 4-oxo 3-bromo 2-méthylbutyrique. 19. Un procédé de préparation du composé selon 162 qui consiste à faire réagir l'acide sulfhydrique sur le p-cyclopropylbenzonitrile en milieu basique. 20. Un procédé de préparation des composés selon 172 qui consiste à soumettre un acide 4-(p-X-phényl) 4-oxo 2-R butyrique à l'action d'un agent de bromuration et obtient l'acide bromé désiré. 21. Un procédé de préparation du composé selon 182 qui consiste à soumettre l'acide 4-(p-chlorophényl) 4-oxo 2-méthylbutyrique à l'action d'un agent de bromuration comme le brome dans un solvant inerte.