FR 2072155 A1 19710924 FR 7047316 A 19701230 70 47316 i 2072155 Il est un fait connu qu'on peut transformer-des alcools po-lyéniques par oxydation en les acides correspondants.Jusqu'à présent, on a d'abord oxyder l'alcool en l'aldéhyde, par exemple par traitement avec de la pyrolysite, et ensuite on a transformé 5 l'aldéhyde, par exemple à l'aide d'oxyde d'argent, en l'acide désiré. Un alcool estérifié doit ainsi être saponifié d'abord en alcool. Ce procédé comprenant dans le dernier cas 3 étapes a été utilisé jusqu'à présent pour la préparation d'acide de vitamine A à partir des alcools acylés correspondants. 10 On a maintenant trouvé d'une manière surprenante, qu'on peut simplifier" ce mode opératoire compliqué et coûteux de manière à ne plus avoir qu'une étape. En effet, contre toute attente, on a réussi à oxyder avec un bon rendement entre autre l'acétate de la vitamine A par traitement avec -l'oxyde d'argent en milieu alcalin de manière à 15 obtenir immédiatement l'acide de la vitamine A. On s'est ainsi rendu compte que la préparation des acides de la vitamine A,obtenue jusqu'à présent avec certaines difficultés et avec des rendements moyens,peut être facilitée et améliorée, de manière surprenante, très notablement à l'ajde de la nouvelle synthèse. 20 le nouveau procédé s'est montré particulièrement favorable et avantageux pour la préparation des acides de vitamine A suivantset de composés analogues: l'acide de 11ail-trans-vitaminé A l'acide de la lj-cis-vitamine A 25 l'acide de 1'alpha-vitamine A l'acide de la Y-vitamine A l'acide de la vitamine A2, l'acide de la homoisopréno-vitamine A 1'acide 5 » 7,11,15-t étraméthyl-hexadéca-2,4,6,8,10,12,14-hep-30 taén-l-oïque £ acide en C^qJ. La présente invention a ainsi trait à un procédé pour la préparation de composés polyéniques de la formule générale ! 1 COOX I 70 47316 2 2G72155 dans laquelle R représente un groupe 2,6,6-triméthyl-cyclohex-1-én-l-yle, 2,6,6-triméthyl-cyclohex-2-én-l-yle> 2,6,6-trimé-thyl—cyclohexa—1,3-dién-l-yle, 2,6-diméthyl-hepta-l,5-dién-1-yle, 2,6-diméthyl-hepta-l,3,5-trién-l-yle ou 2-methy1-4-[2,6,6-triméthyl-cyclohex-l-én-l-ylj-buta-1,3-dién-l-yle, et X représente un atome d'hydrogène ou un métal alcalin, le procédé est caractérisé en ce qu'on oxyde un composé de la formule générale II 2_q dans laquelle R a la même signification que ci-dessus et Y représente tua groupe hydroxy, alcanoyloxy ou aroyloxy, à l'aide d'oxyde d'argent (I) et d'alcali, le cas échéant en présence d'eau et/ou d'un solvant organique miscible à l'eau, et en ce qu'on transforme le sel d'alcali obtenu de la formule I, le cas 15 échéant, en l'acide libre. les groupes alcanoyloxy précités contiennent avantageusement 1 à 5 atomes de carbone, tels que, par exemple, le groupe acétoxy ou le groupe propionyloxy, le cas échéant aussi 6 à 20 atomes de carbone, tels que, par exemple, le groupe palmitoyloxy ou stéaryl-20 oxy„ les groupes aroyloxy correspondants dérivent d'acides carboxy-liques aromatiques contenant jusqu'à 11 atomes de carbone. Parmi ceux-ci on préfère le groupe benzoyloxy. les substances de départ de la f ormule II de même que les produits finals de ia formule I sont des composés connus. Parai les 25 dérivés acyloxy de la formule II, les acétates sont préférés. Comme exemples de solvants miscibles à l'eau, on peut citer: des alcools, des éthers et des étheralcools. Parmi les solvants ci tés, on préfère les alcools inférieurs, par exemple le méthanol, l'éthanol, ou l'isopropanol. 30 Parmi les solvants éthérés, les éthers cycliques et parmi ceux-ci en particulier le 1,4-dioxane, se sont montrés particulièrement appropriés. Parmi les éthers alcools, le 2-méthoxy-éthanol et le 2-éthoxy-éthanol ont, par exemple de bonnes propriétés de solvants. 35 l'oxyde d'argent utilisé comme agent d'oxydation est l'oxyde 70 47316 2072155 d'argent (I). L'oxyde d'argent (I) peut être utilisé avec la qualité commerciale niais aussi sous forme humide fraîchement régénérée. Comme agent oxydant, on peut aussi mettre en oeuvre l'oxyde d'ar~ gent (I) qui se forme in situ, par exemple à partir de sel d'argent 5 tel que le carbonate d'argent ou le nitrate d'argent, par traitement d'alcali aqueux. Le terme "alcali" désigne essentiellement un hydroxyde de métal alcalin. L'hydroxyde de sodium bon marché est préféré. L'alcali utilisé, par exemple l'hydroxyde de sodium ou de potassium, peut 10 être utilisé sous forme de poudre, en solution aqueuses ou dissout dans un des solvants précités miscibles à l'eau ou dans tin mélange . d'eau et d'un solvant miscible à l'eau. Parmi ces solutions d'alcali, une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium environ 25 f° (poids/volume), comprenant éventuellement du méthanol, est préférée. 15 L'alcali peut aussi être mis en oeuvre sous forme d'un alcano-late de métal alcalin, par exemple le méthylate de sodium ou l'éthy-late de sodium. On notera, que la quantité d'alcali est chaque fois ajustée au composé de départ de la formule II mis en oeuvre. Lorsqu'on 20 choisit un dérivé acyloxy de la formule II comme substance de départ, il faut mettre en oeuvre au moins autant de moles d'alcali, afin que le composé ainsi obtenu soit saponifié d'une manière quantitative en l'alcool correspondant. D'une manière avantageuse, on effectue l'oxydation de l'inven-25 tion comme suit : On chauffe pendant un temps court un alcool ou un ester de la formule II avec l'oxyde d'argent (I) [ou avec de l'oxyde d'argent (I) se formant in situ3 et de l'alcali dans de l'eau, dans un solvant organique miscible à l'eau, ou dans un mélange d'eau et d'un 30 solvant organique miscible à l'eau. L'oxydation est effectuée avantageusement dans un gaz protecteur, par exemple en gazéifiant avec de l'azote à une température entre la température ambiante et le point d'ébullition du mélange réactionnel. D'une manière appropriée on chauffe le mélange à environ 35 60°. Le plus souvent, l'oxydation est terminée à cette température après environ 15 minutes. Le sel d'alcali de la formule I obtenu par oxydation peut, le cas échéant, être transformé, par acidification, avantageusement BAD OP^'NAL 70 47316 4 2072155 avec -uxl acide minéral, en particulier avec l'acide phpsphorique, en l'acide libre. L'acide libre de la formule 1 précipite en général sous forme cristalline. Les acides précipitant sous forme huilcuee peuvent être isolés de la manière habituelle, par exemple par 5 extraction avec un solvant non miscible à l'eau, par exemple avec uii éther tel que l'éther diéthylique ou avec un hydrocarbure chloré tel que le chlorure de méthylène ou le chloroforme, et on peut les faire cristalliser. Les acides de la f ormule I et leurs sels sont des agents thé-10 rapeutiques précieux. Le résidu d'argent obtenu lors de l'oxydation peut de nouveau être transformé en l'oxyde d'argent. On peut par exemple dissoudre des résidus d'argent dans de l'acide nitrique excédentaire et on peut faire précipiter l'oxyde d'argent désiré à partir de la solu-15 tion nitrique de nitrate d'argent avec de la soude concentrée. L'oxyde d'argent récupéré est utilisé avantageusement à l'état humide comme agent oxydant pour une autre portion. Exemple I 250 g d'hydroxyde de sodium sont versés avec agitation dans 20 1000 ml d'eau ne contenant pas d'ions. La solution est traitée avec 426 g d'oxyde d'argent et agitée pendant environ 60°. Le mélange est dilué avec 3000 ml de méthanol. La température s'abaisse ainsi jusqu'à environ 45°. Tout en gazéifiant avec de l'azote, on introduit 250 g d'acétate d'all-trans-vitamine A (pur) dans 500 ml de 25 méthanol. La température réactionnelle s'élève par autochauffage jusqu'à environ 60°. Le mélange est agité pendant 15 minutes, puis refroidi et filtré tout, en gazéifiant avec de l'azote. Le résidu d'argent est lavé d'abord avec 2000 ml de méthanol, puis avec 1000 ml d'eau désionisée. Les filtrats sont combinés 30 et traités après dilution avec 3000 ml d'eau du robinet avec 2500ml de chloroforme. Tout en agitant et en gazéifiant avec de l'azote, on introduit 350 ml d'acide phosphorique à 85 La phase - de chloroforme est séparée. La couche aqueuse de méthanol est extraite-5 fois avec chaque fois 500 ml de chloroforme. Les extraits 35 de chloroforme combinés sont lavés 3 fois avec chaque fois 1000 ml d'eau, filtrés et concentrés sous pression réduite à un volume de 1000 ml. L'acide de la vitamine A se séparant pendant 12 heures BAD original 70 47316 2072155 à Ou sous forme de cristaux est filtré, puis lavé avec 1500 ml de chloroforme refroidi à -20°. L'acide de 1'all-trans-vitamine A obtenu fond h 179-181°• Il est pratiq.uen.ent pur à l'analyse. A partir de la liqueur-mère concentrée à 250 ml, on peut ob-5 tenir de la même manière d'autres portions d'acide de la vitamine A contenant des impuretés. Les résidus d'argent qui se forment au cours du processus d'oxydation peuvent être retransformés comme suit en l'oxyde d'argent: 10 La quantité de résidu d'argent correspondant à 426 g d'oxyde d'argent est triturée dans 500 ml d'eau désionisée et, avantageuse— ment après addition d'un agent anti-écume, chauffés sous agitation à 70°. Ensuite on ajoute goutte à goutte dans le mélange 500 ml d'acide nitrique. L'argent entre en solution avec dégagement de 15 gaz nitreux. La solution est filtrée jusqu'à devenir claire et traitée sous agitation avec une solution de 250 g d'hydroxyde de sodium dans 500 ml d'eau désionisée.L'oxyde d'argent qui précipite est lavé deux fois avec chaque fois 1000 ml d'eau désionisée. L'oxyde d'argent obtenu peut être utilisé à l'état humide pour la 20 prochaine charge à oxyder. Exemple 2 Tout en gazéifiant avec de l'azote, on introduit 3,28 g d'acétate d'all-trans-vitamine A dans une solution de 3,28 g d'hydroxyde de potassium dans 32 ml d'eau; on chauffe, après addition de 25 5,77. g d'oxyde d'argent pendant 7 heures avec agitation à 70°. Le mélange réactionnel est traité avec 100 ml de chlorure de méthylène et 3,28 ml d'acide acétique glacial, puis filtré. Le filtrat est lavé avec 100 ml d'eau. La phase de chlorure de méthylène est séparée et concentrée à 10 ml. Le concentrât est dilué avec 50 ml 30 d'éther de pétrole (domaine d'ébullition à 80-110°), évaporé à nouveau sous pression réduite jusqu'à 20 ml et refroidi à -20°. L'acide 1'all-trans-vitamine A brut qui se sépare sous forme de cristaux, une poudre brun jaune, est séparé par filtration, lavé avec de l'éther de pétrole et desséché sous vide; point de fusion 35 à 175Q. La durée réactionnelle peut être raccourcie notablement, comme le montre le tableau suivant, par addition d'un solvant miscible à 70 47316 « 2072155 l'eau à la charge décrite dans l'exemple 2: Fusion, acide Solvant Quantité Durée réactionnelle de Yit. A méthanol 32 ml 15 minutes 176° 5 méthanol 100 ml 15 minutes 175° éthanol 32 ml 15 minutes 175° isopropanol 32 ml 15 minutes 179 dioxane 32 ml 60 minutes 177° 2-méthoxy-éthanol 32 ml 15 minutes 179° 10 2-éthoxy-éthanol 32 ml 30 minutes 180° la quantité d'eau |_32 ml J mise en oeuvre dans l'exemple 2 peut être remplacée par 64 ml de méthanol. les conditions étant par ailleurs identiques, on obtient ainsi un acide d'all-trans-vitamine A fondant à 179°. 15 Exemple 3 682 g d'oxyde d'argent sont versés avec agitation dans une solution de 400 g d'hydroxyde de sodium dans 1000 ml d'eau dans 4800 ml de méthanol. Tout en gazéifiant avec de l'azote, on traite le mélange obtenu avec line solution de 400 g d'acétate de 13-cis-20 vitamine A brut dans 800 ml de méthanol. la température interne s'élève ainsi à 62°. la solution réactionnelle est filtrée à chaud après 15 minutes, le résidu d'argent est lavé 5 fois avec chaque fois 300 ml de méthanol chaud, les filtrats combinés sont dilués avec 5000 ml d'eau et extrait après addition de 500 ml d'acide 30 phosphorique à 85 %,à fond avec en tout 8000 ml de chlorure de méthylène, l'extrait de chlorure de méthylène est lavé avec 1600 ml d'eau et' concentré à 60° jusqu'à un volume de 2400 ml. le concentrât est dilué avec 3200 ml d'éther de pétrole [^domaine d'ébullition 80-110°}, à nouveau évaporé sous pression réduite à 1600 ml et re-35 froidi à 0°. L'acide de la 13-cis-vitamine A précipitant sous forme de cristaux après une heure de repos, une poudre brun claire, est lavée avec de l'éther de pétrole froid et desséchée sous vide; - point de fusion à 170-171°; spectre d'absorption ultra-violet (hexane): 360 nm (E^ = 1220). 40 Exemple 4 53 mg d'acétate de Y-vitamine A sont chauffés après addition de 70 47316 7 2072155 90 mg d'oxyde d'argent et d'une solution de 53-mg d'hydroxyde de sodium dans 0,2 ml d'eau et 0,75 ml de méthanol sous agitation pendant 15 minutes à '45-55°. Le mélange réactiormel est dilué avec 10 ml de méthanol, chauffé pendant un temps court à l'ébullition, puis 5 filtré. Le filtrat est évaporé. Le résidu est repris dans le chloroforme. La solution de chloroforme est traitée avec 1500 mg d'acide phosphorique à 10 $, lavée avec de l'eau, desséchée sur du sulfate de sodium, filtrée et évaporée. L'acide de la Y-vitamine A restant sous forme de cristaux jaunes fond à 135-143°; spectre d'absorption 10 ultra-violet (hexane): 372 nm (E^ = 1220). Exemple 5 1,35 g de sodium sont dissous dans 64 ml de méthanol. Dans la solution obtenue, on verse 5,77 g d'oxyde d'argent, puis 3,28 g d'acétate d'all-trans-vitamine A. Le mélange réactionnel est chauffé 15 pendant 150 minutes à 70°, puis refroidi à 20°, et traité, après addirion de 80 ml de chlorure de méthylène, avec 30 ml d'acide phosphorique à 50 $ et 50 ml d'eau. Le mélaî^ est ensuite filtré» la phase aqueuse est séparée et jetée. La phase de chlorure de méthylène est lavée avec 50 ml d'eau et desséchée. Le résidu est 20 repris dans l'éther de pétrole. L'acide de 1'all-trans-vitamine A cristallisant pendant 12'heures est lavé avec de l'éxher de pétrole et desséché sous vide (point de fusion à 177-178°). Exemple 6 8 g d'hydroxyde de sodium sont dissous dans 32 ml d'esu. Dans la 25 solution obtenue, on introduit 16 g d'oxyde d'argent, puis une solution de 8 g d'alcool de la vitamine A^ dans 160 ml de méthanol. Le mélange réactionnel est chauffé sous agitation pendant 15 minutes à 45-55°, puis filtré. Le résidu est lavé avec 50 ml de méthanol chaud. Les filtrats combinés sont concentrés à 50 ml. Le concentrât 30 est traité avec 150 ml d'eau, puis acidifié avec 20 ml d'acide acétique. L'acide de la vitamine A^ précipitant est extrait avec - 400 ml de chlorure de méthylène. L'extrait de chlorure de méthylène est lavé avec de l'eau, desséché sur du sulfate de sodium et évaporé sous pression réduite à un volume de 40 ml. Le concentrât res-35 te au repos pendant 15 heures à -20°. L'acide de vitamine A^ précipitant sous formë d'aiguilles jaunes bruns est essoré, lavé avec une 70 47316 8 2072155 petite quantité de chlorure de méthylène froid, puis desséché sous vide à 40°. L'acide de vitamine pur obtenu fond à 182-183°; 1 spectre d'absorption ultra-violet (éthanol): 365 nm (E^ = 1400). Exemple 7 5 10 g d'hydroxyde de potassium sont dissous dans 50 ml d'eau. Après addition de 350 ml de méthanol, la solution est traitée avec 20 g d'oxyde d'argent (I) et avec une solution de 10 g de vitamine A dans 20 ml de méthanol. Le mélange obtenu est traité, avec agitation, à 60° pendant 15 minutes, puis filtré. Le résidu d'argent est 10 lavé avec du méthanol. les filtrats combinés sont dilués avec 200 ml d'eaa et acidifiés avec de l'acide sulfurique dilué à m pH d'environ 4. L'acide de la vitamine A libéré est extrait avec le chloroforme. Le chloroforne extrait est lavé avec de l'eau et évaporé _ jusqu'à un volume de 50 ml. L'acide de la vitamine A, qui cristalli-15 se après repos à -20°, fond à 180-181°. Exemple 8 42 g d'oxyde d'argent (I) sont introduits dans une solution de 100 ml d'eau et de 300 ml de méthanol. Le mélange obtenu est traité, avec agitation, avec 37 g de 3,5-dinitro-benzoate de vitamine A et 20 chauffé à 50°. Pendant cette opération, la température intérieure s'élève à 62°. Après 15 minutes, la solution réactionnelle est filtrée. Le résidu d'argent est lavé avec 200 ml de méthanol et avec 100 ml d'eau, les filtrats combinés sont acidifiés avec de l'acide phosphorique à un pH d'environ 4. L'acide libéré de la vitamine A 25 est extrait avec du chloroforme. L'acide de la vitamine A qui est isolé de l'extrait de chloroforme fond à 179-181°. BAD ORfGINAL 70 47316 9 2072155 Ile vend 1 ca 11 ons 1. Procédé pour la préparation de composés polyéniques de la formule générale COOX V/ dans laquelle H représente un groupe 2,6,6-triméthyl-cyclohex-5 l-én-l-yle, 2,6,6-triméthyl-cyclohex-2-én-l-yle, 2,6,6-trimé-thyl—rcyclohexa—1,3-dién-l-yle, 2,6-diméthyl-liepta-l, 5-dién-1-yle, 2,6-diméthyl-hepta-l,3,5-trién-l-yle ou 2-méthyl-4-[2,6,6-triméthyl-cyclohex-l-én-l-ylJ-buta-1,3-dién-l-yle, et X représente un atome d'hydrogène ou un métal alcalin, 10 caractérisé en ce qu'on oxyde un composé de la formule génénaLe dans laquelle R a la même signification que ci-dessus.et Y représente un gioipe hydroxy, alcanoyloxy ou aroyloxy, à l'aide d'oxyde d'argent (I) et d'alcali, le cas échéant en pré- 15 sence d'eau et/ou de solvant organique miscible à l'eau, et en ce qu'on transforme le sel d'alcali obtenu de la formule I, le cas échéant, en l'acide libre. 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on effectue l'oxydation à l'aide d'oxyde d'argent (I) formé in situ. 20 3. Procédé suivant l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'on effectue l'oxydation à l'aide d'oxyde d'argent (I) formé in situ à partir de nitrate d'argent ou de carbonate d'argent. 4. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on effectue l'oxydation en présence d'un hydroxyde de métal alcalin. 25 5. Procédé suivant l'une des revendications 1 et 4, caractérisé en ce qu'on effectue l'oxydation en présence d'un hydroxyde de métal alcalin et d'eau. 6. Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce qu'on a — wv: . ^ _ BAD ^n,oiNAL 70 47316 10 2072155 effectue l'oxydation en présence d'une solution d'hydroxyde de sodium dans l'eau. 7. Procédé suivant l'une des revendications 1 et 4, caractérisé en ce qu'on effectvie l'oxydation en présence d'un hydroxyde de métal 5 alcalin et d'un alcanol. 8. Procédé suivant la revendication 7, caractérisé en ce qu'on • effectue l'oxydation en présence d'une solution d1hydroxyde de sodium dans le méthanol. 9. Pi-océdé suivant l'une des revendications 1 et 4- caractérisé 10 en ce qu'on effectue l'oxydation en présence d'un hydroxyde de métal alcalin et 'd'un éther. 10. Procédé suivant la revendication 9» caractérisé en ce qu'on effectue 1'oxydation en présence d'un mélange d'hydroxyde de sodium et de dioxane. 15 11. Procédé suivant l'une des revendications 1 et 4, caractérise en ce qu'on effectue l'oxydation en présence d'un hydroxyde de métal alcalin et d'un éther-alcanol. 12. Procédé suivant la revendication 11, caractérisé en ce qu'on effectue l'oxydation en présence d'une solution d'hydroxyde de so- 20 dium dans le 2-méthoxyéthanol. 13. Procédé suivant l'une des revendications 1 et 4, caractérisé er> ce qu'on effectue l'oxydation en présence d'un hydroxyde de métal alcalin, d'eau et d'un alcanol. 14. Procédé suivant la revendication 13, caractérisé en ce qu'on 25 effectue l'oxydation dans une solution d1 hyiroxyde de sodium dans le méthanol aqueux. 15. Procédé suivant l'une des revendications let4, caractérisé en ce qu'on effectue l'oxydation en présence d'un hydroxyde de métal alcalin, d'eau et d'un éther. 30 16. Procédé suivant la revendication 15, caractérisé en ce qu'on effectue l'oxydation en présence d'une solution d'hydroxyde de sodium dans le dioxane aqueux. 17. Procédé suivant l'une des revendications 1 et 4, caractérisé en ce qu'on effectue l'oxydation en présence d'un hydroxyde de métal 35 alcalin, d'eau et d'un éther-alcool. 18. Procédé suivant la revendication 17, caractérisé en ce qu'on effectue l'oxydation en présence d'une solution d'hydroxyde de sodium dans le 2-méthoxyéthanol aqueux. BAD ORIGINAL 70 47316 ii 2072155 19. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on effectue l'oxydation en présence d'un alcoolate de métal alcalin. 20. Procédé suivant l'une des revendications 1 et 3.9, caractérisé en ce qu'on effectue l'oxydation en présence de méthylate de 5 sodium. 21. Procédé salivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise corne substance de départ un dérivé alcanoyloxy d'un composé de la formule II, en particulier le dérivé acétoxy. 22. Procédé suivant la revendication 21, caractérisé en ce qu'on 10 utilise comme substance de départ l'acétate dsall-trans-vitamine A. 23. Procédé suivant la reveneication 21, caractérisé en ce qu'on utilise comme substance de départ l'acétate de 13-cis-vitamine A. 24. Procédé suivant la revendication 21, caractérisé en ce qu'on utilise comme substance de départ l'acétate d'alpha-vitamine A. 15 25. Procédé suivant la revendication 21, caractérisé en ce qu'on utilise comme substance de départ l'acétate de vitamine k^. 26. Procédé suivant la revendication 21, caractérisé en ce qu'on utilise comme substance de départ l'acétate de Y-vitamine A. 27. Procédé suivant la revendication 21, caractérisé en ce qu'on 20 utilise comme substance de départ l'acétate d'homoisopréno-vitamine A. 28. Procédé suivant la revendication 21, caractérisé en ce qu'on utilise comme substance de départ le l-acétoxy-3,7,11,15-tétraméthyl-hexa-déca-2,4,6,8,10,12,14-heptaène. 25 29. Procédé suivait la revendication 1, caractérisé en ce qu'on transforme le sel de métal alcalin obtenu de l'acide de la formule I par acidification de la solution réactionnelle, avantageusement à l'aide d'un acide minéral tel que l'acide phosphorique, en l'acide libre. d1 une 30 30. les produits obtenus suivant le procédé/des revendications 1 à 29. BAD orignwal