FR 2085685 A1 19711231 FR 7107980 A 19710308 La présente invention concerne des composés chimiques nouveaux, et plus particulièrement de nouveaux composés organiques de formule dans laquelle X représente et R1 est un atome d'hydrogène, un groupe aikyle en C1 à C8 ou ou un cation acceptable du point de vue pharmacologique. Le composé de formule I dans laquelle X désigne =0 et Rt est un atome d'hydrogène, est un composé de la classe de la prostaglandine E1 (PGE1). le composé de formule I dans laquelle X représente R1 est un atome dthydrogène, est un composé de la classe de la prostaglandine F1&alpha; (PGF1&alpha;). Le composé de formule I dans laquelle X représente et R1 désigne un atome d'hydrogène, est un composé de la classe da la prostaglandine F1# (PGF1#). Le compo q e' PGEI répond à la formulé suivante te composé PGFîa répond à la formule suivante Le composé PGF1# répond a la formule suivante Le nom systématique de PGE1 est l'acide 7-[3a-hydroxy-2ss- (3S-hydrohy-trans-1-octényl)-5-oxo-cyclopent-1&alpha;-yl]heptanoïque. Les molécules de chacun des composés répondant à la formule I et les molécules de PGE1, PGF1&alpha; et PGFI ss' ont chacune plusieurs centres d'asymétrie. Les formules I, II, III et IV sont destinées à représenter des composés doués d'activité optique, chacun ayant la même configuration absolue que le composé PGE1 doué d'activité optique tiré de certains tissus de mammifères, par exemple des glandes séminales de mouton ou du plasma séminal humain. Voir, par exemple, Bergstrom et collaborateurs, "Pharmacol. Rev." 20, 1 (1968) et les références bibliographiques auxquelles il fait allusion. Dans les formules I, II, III et IV, les liaisons en trait interrompu aboutissant au noyau de cyclopentane désignent des substituants en configuration alpha, c'est-à-dire au-dessous du plan du noyau de cyclopentane. Les liaisons en trait plein aboutissant au noyau de cyclopentane désignent des substituants en configuration bêta, c'est-à-dire au-dessus du plan du noyau de cyclopentane. La configuration du groupe hydroxy de la channe latérale dans chaque formule est en S. Voir "Nature", 212, 38 (1966) au sujet de la stéréochimie des prostaglandines. Les composés connus PGE1, PGF1 et PGF1 ont chacun 20 atomes de carbone. Une caractéristique importante de ces prosta glandes connues réside dans la chaîne latérale à terminaison méthyle comportant 8 atomes de carbone. Les prostaglandines extraites de tissus animaux contiennent toujours cette longueur de chaîne. Su contraire, chacun des nouveaux composés analogues de la prosta- glandine répondant à la formule I a une channe latérale de 9 atomes de carbone, terminée par un groupe méthyle. Pue1, PGF1 et PGF1 et leurs esters et sels acceptables lp du toit de vue pharmacclogique, ont un très grand pouvoir de provocation de diverses réponses biologiques. Pour cette raison, ces composés sont intéressants à des fins pharmacologiques. Voir, par exemple, Bergstrom et collaborateurs, "Pharmacol. Rev.", 2G, 1 (1968). et les références bibliographiques auxquelles ils font allusion. Quelques-unes de ces réponses biologiques consistent en un abaissement systémique de la pression sanguine artérielle dans le cas des composés PGE et PIF,, comme mesuré, par exemple, sur des rats anesthésiés (sel de sodium du pentobarbital) traités au pentolinium, avec des canules en place dans l'aorte et le coeur droit ; une activité vaso-motrice,mesurée de la même façon, pour les composés PGFa une stimulation des muscles lisses,comme mis en évidence par exemple, par des essais effectués sur des -bandes prélevées sur l'iléon du cobaye, le duodénum du lapin et le colon de la gerbille; une activation des autres stimulants des muscles lisses ; une activité antilipolytique comme mise en évidence par l'antagonisme de la mobilisation, provoquée par l'épinéphrine, des acides gras libres ou une inhibition de la libération spontanée du glycérol de boules graisseuses isolée du rat;une inhibition de la sécrétion gastrique dans le cas des composés PGE, comme mis en évidence chez des chiens dont la sécrétion est stimulée par injection intraveineuse lente de substance nutritive ou d'histamine ; une activité sur le système nerveux central ; une réduction de l'adhérence des plaquettes sanguines,comme mise en évidence par l'adhérence des plaquettes au verre et une inhibition de l'agglutination des plaquettes sanguines et de la formation d'un thrombus, provoquée par divers stimuli physiques, par exemple une lésion artérielle, et divers stimule biochimiques, par exemple l'ADP, l'ATP, la sérotonine, la thrombine et le collagène ; et, dans le cas des composés PGE, une -stimulation de la prolifération épidermique et de la kératinisa twen,comme mis en évidence par application, en culture, à des prélgvements épidermiques d'embryons de poulets et de rats. Du fait de ces réponses biologiques, ces prostaglandines connues sont intéressantes pour étudier, prévenir, combattre ou soulager une grande variété de maladies et d'états physiologiques indésirables chez les oiseaux et chez les mammifères, y compris les êtres humalns, les animaux domestiques d'intérêt économique et d'agrément, et des spécimens zoologiques, et chez les animaux de laboratoire, par exemple les souris, les rats, les lapins et les singes. Par exemple, ces composés, et en particulier les composés PGE, sont intéressants chez les mammifères, y compris 11 homme, comme agents de décongestion nasale. A cette fin, les composés sont utilisés dans une gamme de doses d'environ 10 Ag à environ 10 mg par ml d'un véhicule liquide acceptable du point de vue pharmacologique ou d'un aérosol pulvérisable, dans les deux cas pour l'application topique. Les composés PGE sont intéressants chez les mammifères, y compris l'homme et certains animaux utiles, par exemple les chiens et les porcs, pour réduire et combattre l'hypersécrétion gastrique de manière à réduire ou à éviter la formation d'ulcères gastro-intestinaux, et à accélérer la guérison de ces ulcères déjà présents dans les voies gastro-intestinales. A cette fin, les composés sont administrés par injection ou injection lente par voie intra-veineuse, sous-cutanée ou intra-musculaire, dans une gamme posologique d'injection lente d'environ 0,1 Ag à environ 500 Ag par kg de poids corporel et par mn ou à une dose journalière totale, par injection ou injection lente, dans la gamme d'environ 0,1 à environ 20 mg par kg de poids corporel et par jour, la dose exacte dépendant de l'age, du poids et de l'état du patient ou de l'animal, ainsi que de la fréquence et de la voie d'administration. Les composés PGE, PGFa et PGF, sont intéressants chaque fois qu'on désire inhiber l'agglutination des plaquettes sanguines, pour réduire le caractère adhésif des plaquettes, et pour faire disparaître ou empêcher le formation de thrombi chez des mammifères, y compris l'homme, les lapins et les rats.Par exemple, ces composés sont intéressants pour traiter et prévenir l'infarctus du myocarde, pour traiter et prévenir la thrombose post-opératoire, pour favoriser l'état non obstrué de greffes vasculaires après une intervention chirurgicale, et pour traiter des états tels que l'athérosclérose, l'artériosclérose, les anomalies de la coagulation sanguine dues à la lipémie, et d'autres états cliniques dans lesquels ltétiologie de base est associée à un déséquilibre des lipides ou une hyperlipidémie. A de telles fins, ces composés sont administrés de façon systémique, par exemple par voie intra-veineuse, sous-cutanée, intra-musculaire, et sous la forme d'implants stériles en vue d'une action prolongée. Pour obtenir une réponse rapide, notamment dans des cas d'urgence, la voie intra-veineuse d'administration est préférée.On utilise des doses posologiques comprises dans la gamme d'environ 0,005 à environ 20 mg par kg de poids corporel et par Jour, la dose précise dépendant de l'age, du poids et de ltêtat du patient ou de l'animal, ainsi que de la fréquence et de la voie d'administration. Les composés PGE, PGF et PGF sont particulièrement intéres a p sants à utiliser comme additifs au sang, aux produits à base de sang, aux substituts du sang et à d'autres liquides que l'on utilise dans la circulation extra-corporelle artificielle et la perfusion de parties corporelles isolées, par exemple de membres et d'organes, qu'ils soient solidaires du corps d'origine, détachés et conservés ou préparés en vue d'une transplantation, ou solidaires d'un corps nouveau. Pendant ces circulations et ces perfusions, les plaquettes agglutinées tendent à obstruer les vaisseaux sanguins et des parties de l'appareil circulatoire. Cette obstruction est évitée par la présence de ces composés.A cette fin, le composé est ajouté progressivement ou en une seule ou plusieurs portions au sang circulant, au sang de l'animal donneur, à la partie du corps traitée par perfusion, solidaire du corps ou détachée, au récepteur, ou une combinaison de deux ou de la totalité de ces possibilités à une dose totale en régime constant d'environ 0,001 à 10 mg par litre de liquide en circulation. I1 est particulièrement intéressant d'utiliser ces composés chez des animaux de laboratoire, par exemple des chats, des chiens, des lapins, des singes et des rats, afin de mettre au point de nouveaux procédés et des nouvelles techniques de transplantation d'organes et de membres tes composés PGE ont un très grand pouvoir de provocation de la stimulation des muscles lisses, et ils ont aussi un grand pouvoir d'activation d'autres stimulants connus des muscles lisses, par exemple des agents oxytociques, tels que l'oxytocine, et les divers alcaloses de l'ergot, y compris des dérivés et des composés analogues. Par conséquent, le composé PGE1, par exemple, est intéressant à utiliser à la place de quantités, ou en combinaison avec des quantités, inférieures aux quantités usuelleide ces stimulants connus des muscles lisses, par exemple pour soulager les symptômes de l'iléus paralytique, ou pour combattre ou prévenir un écoulement sanguin atonique de l'utérus après 1 t avortement ou la délivrance, pour aider à l'expulsion du placenta, et pendant le puerpérium.A cette dernière fin, le composé PGE est administré par injection intraveineuse lente immédiatement après l'avortement ou la délivrance à une dose comprise dans la gamme posclcgiqtle d'environ 0,01 à environ 50 g par kg de poids corporel et par mn jusqu'à ce que l'effet déslré ait été obtenu. Des doses subséquentes sont administrées par injection ou injection lente intraveineuse, sous-cutanée ou intra-musculaire pendant le puerpérium dans la gamme de 0,01 à 2 mg par kg de poids corporel et par jour, la dose précise dépendant de l'âge, du poids et de l'état du patient ou de llanimal. Les composés PGE et PGFss sont intéressants comme agents hypotensifs pour réduire la pression sanguine chez les mamifères, y compris l'homme. A cette fin, les composés sont administrés par injection intra-veineuse lente, à un taux d'environ 0,01 à environ 50 g par kg de poids corporel et par minutevou en doses uniques ou multiples d'un total d'environ 25 à 500 ug par kg de poids corporel et par jour. Les composés PGE, PGF et PGF sont intéressants en rempla a cement de l'oxytocine pour déclencher le travail chez des animaux femelles gravides, tels que des être humains, des vaches, des moutons et des porcs, à terme ou vers le terme, ou chez des animaux gravides dont la mort intra-utérine du foetus remonte à environ 20 semaines avant le terme. A cette fin, le composé est administré par injection intra-veineuse lente et à une dose posologique de 0,01 à 50 g par kg de poids corporel/par minute jusqu'à la fin ou vers la fin du second stade du travail, c-' est-à-dire l'expulsion du foetus. Ces composés sont particulièrement intéressants à utiliser lorsque la femelle a dépassé la période normale de gestation d'une ou plusieurs semaines sans que le travail naturel ait été déclenché, ou 12 à 50 heures après que les membranes ont été rompues sans que le travail naturel ait été déclenché. Les composés PGF , PGFss et PGE sont intéressants à utiliser pour contrôler le cycle de reproduction chez des femelles de mammifères en phase d'ovulation, y compris les êtres humains et les animaux tels que singes, rats, lapins, chiens, bétaIl, etc. A cette fin, on administre par exemple le- composé PGF1 de façon systémique à un taux de dose compris dans la gamme d'environ 0,01 à environ 100 mg par kg de poids corporel du mammifère femelle,avantageusement pendant un laps de temps quitébute à peu près au moment de l'ovula- tion et qui se termine approximativement au moment des menstrues ou juste avant. Comme mentionné ci-dessus, les composés PGE sont de puissants antagonistes de la mobilisation, provoquée par l'épinéphrine, des acides gras libres. Pour cette raison, ces composés sont intéressants à utiliser en médecine expérimentale pour des études tant in vitro qu'in vivo sur des mammifères, y compris l'homme, les lapins et les rats, en vue de mettre au point la prévention, le soulagement des symtômes et le traitement de maladies impliquant une mobilisation anormale des lipides et des taux élevés d'acides gras libres, par exemple le diabète sucré, les troubles vasculaires et l'hyperthyro!- die. Les nouveaux composés analogues de PGE1,PGFla et PGF1ss S entrant dans le cadre de la formule I déclenchent chacun au moins l'une des réponses biologiques mentionnées ci-dessus pour les composés PGE, PGFa et PGFss, respectivement, et chacun de ces nouveaux composés est donc intéressant pour au moins l'un des buts correspondants men tisonnée ci-dessus, et il est utilisé à cette fin de la manière indiquée dans ce qui précède. Les composés PGE, PGF&alpha; et PGF# connus déclenchent uniformément de multiples réponses biologiques, même à de faibles doses. Par exemple, le composé PGE1 provoque une vaso-dépression-et une stimu lotion des muscles lisses en même temps qu'il exerce une activité antilipolytique. En outre, pour de nombreuses applications, ces prostaglandines connues ont une courte durée d'activité biologique, ce qul est un inconvénient.En contraste frappant avec ce qui précede, les nouveaux composés analogues des prostaglandines Faî F8 et E de la présente inventior sont sensiblement plus spéci tiques dans ieur déclenchement de réponses biologiques analogues à celles de la prostaglandine, et dans certains cas, ils sont plus puissants et ils ont une bien plus longue durée d'activité biologique.Par conséquent, chacun de ces nouveaux dérivés analogues de la prostaglandine est intéressant à utiliser à la place de l'une des prostaglandines connues correspondantes mentionnées ci-dessus pour au moins l'une des applications pharmacologiques indiquées dans ce qui précede pour ces dernières, et il offre à cette fin, de façon surprenante et inattendue, un plus grand intérêt parce qu'il a un spectre d'activité bilogique différent et plus étroit par rapport à celui de la prostaglandine connue et par conséquent, son activité est plus spécifique,et il provoque des effets secondaires indésirables moins prononcés et moins nombreux que la prostaglandine connue. Les nouveaux composés analogues PGE1 ?GFla et PGE1g répondant à la formule I sont utilisés, comme décrit ci-dessus, sous la forme de l'acide libre, sous la forme de l'ester alkylique ou sous la forme d'un sel acceptable du point de vue pharmacologique. Lorsqu'on utilise la forme ester, on peut recourir à tout ester alkylique dont le radical alkyle contient 1 à 8 atomes de carbone, c'est-à-dire méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, heptyle, octyle et leurs formes isomères.Toutefois, on préfère que l'ester soit un ester d'alkyle en C1 à C4. . Parmi ces radicaux alkyles, on préfère particulièrement les radicaux méthyle et éthyle en vue de l'absorption optimale du composé par le corps ou l'orga- nisme animal expérimental. Les sels acceptables du point de vue pharmacologique des composés de formule I intéressants aux fins décrites ci-dessus sont les sels portant des cations métalliques acceptables du point de vue pharmacologique, des cations ammonium, des cations amine ou des cations ammonium quaternaire. les cations métalliques particulièrement préférés sont ceux qui dérivent des métaux alcalins, par exemple lithium, sodium et potassium, et des métaux alcalino-terreux, par exemple magnésium et calcium, bien que les formes cationiques d'autres métaux, par exemple aluminium, zinc et fer, entrent dans le cadre de l'invention. les cations d'amines acceptables du point de vue pharmacologiques sont ceux qui dérivent d'amines primaires, secondaires ou tertiaires. Des exemples d'amines convenables comprennent la méthylamine, la diméthylamine, la triméthylamine, l'éthylamine, la dibutylamine, la trilsopropylamine, la N-méthylhexylamine, la décylamine, la dodécylamine, l'allylamine, la crotylamine, la cyclopentylamine, la dicyclohexylamine, la benzylamine, la dibenzylamine, l' -phényléthylamine, la ss-phènyléthylamine. I'éthylènedia- mine, la diéthylènetriamine et des amines aliphatiques, cycloaliphatiques et araliphatique3analogues contenant jusqu'à 18 atomes de carbone, de même que des amines hétérocycliques telles que la pipéridine, la morpholine, la pyrrolidine, la pipérazine et leurs dérivés alkyliques inférieurs, par exemple la 1-méthylpipéridine, la 4-éthylmorpholine, la 1-isopropylpyrrolidine, la 2-méthylpyrrolidine, la 1,4-diméthylpipérazine, la 2-méthylpipéridine, etc. ,de même que les amines contenant des groupes de solubilisation dans l'eau ou des groupes hydrophiles, par exemple les mono-, di- et tri-éthanolamines, lléthyldiéthanolamine, la N-butyléthanolamine, le 2-amino 1-butanol, le 2-amino-2-éthyl-1,3-propanediol, le 2-amino-2-méthyl1-propanol, le tris(hydroxyméthyl)aminométhane, la N-phényléthanolamine, la N-(p-tertio-amylphényl) diéthanolamine, la galactamine, la N-méthylglucamine, la N-méthylglucosamine, l'éphédrine, la phényléphrine, l'épinéphrine, la procalne, etc. Des exemples de cations ammonium quaternaire acceptables du point de vue pharmacologique qu'il convient d'utiliser comprennent les cations tétraméthylammonlun, tétraéthylammonium, benzyltriméthylammonium, phényltriéthylammonium, etc. Comme décrit ci-dessus, les composés de formule I sont administrés de diverses façons à diverses fins ; par exemple, par voie intra-veineuse, intra-musculaire, sous-cutanée, orale, intra vaginale, rectale,buecale,sublinguale, topique, et sous la forme d'implants stériles en vue d'une action prolongée. Pour l'injection ou l'injection lente intra-veineuse, on préfère des solutions isotoniques aqueuses stériles. A cette fin, on préfère, en raison de la plus forte solubilité dans l'eau, utiliser la forme acide libre ou la forme du sel acceptable du point de vue pharmacologique. Pourl'injection sous-cutanée ou intramusculaire, on utilise des solutions ou suspensions stériles de la forme acide, sel ou ester dans des milieux aqueux ou non aqueux. Des comprimés, des capsules et des préparations liquides telles que des sirops, des élixirs et de simples solutions, avec les véhicules pharmaceutiques usuels, sont utilisés pour l'administratlon orale ou sublinguale Pour l'administration rectale ou vaginale, on utilise des suppositoires préparés de la manière connue en pratique. Pour des implantations dans des tissus; on utilise une forme stérilisée de comprimé ou de capsule de caoutchouc siliconé ou un autre objet contenant la substance active ou imprégné de cette substance. Les acides et esters alkyliques des types PGF1&alpha; et PGF entrant dans le cadre de la formule I s'obtiennent par réduction du groupe carbonyle de l'acide ou des esters alkyliques correspondants, du type PGE1, formule I. Cette réduction donne dans chaque cas un mélange des composés correspondants des types PIF A et PGF1p Ces réductions du groupe carbonyle du noyau sont effectuées au moyen de procédés connus en pratique pour des réductions des groupes carbonyle des noyaux de prostaglandines connues.Voir,par exemple, Bergstrom et collaborateurs, "Arkiv Kemi" 19, 563 (1963) "Acta Chem. Scand."16, 969 (1962), et le brevet britannique n 1 097 533. On utilise tout agent réducteur incapable de réagir avec des doubles liaisons carbone à carbone ou des groupes ester les corps réaction nels préférés sont l'hydrure d'aluminium (tri-tertio-butoxy), les borohydrures métalliques, notamment les borohydrures de sodium, potassium et zinc, et les trialkoxyborohydrures de métapar exemple le triméthoxyborohydrure de sodium. les mélanges des produits alpha et oêta-hydroxyliques de réduction sont séparés en les isomères alpha et bêta individuels au moyen de procédés connus en prati- que pour la séparation de paires analogues de prostaglandines isomères connues. Voir, car exemple, Bergstrom et collaborateurs (loc. cit.), Granstrom et collaborateurs, "J. Biol. Chem." 240, 457 (1965) et Green et collaborateurs, "J. Lipid Research" 3, 117 (1964). Les procédés de séparation que l'on préfère particu- lierement sont les procédés de chromatographie de partage, tan à phase normale qu'à phase inversée,la chromatographie prépara- toire en couche mince et les procédés de distribution à contre- courant. Le nouvel acide du type PGE1 répondant à la formule I, c'est-à-dire l'acide 8-[3&alpha;-hydroxy-2ss-(3S-hydroxy-trans-1-nonényl) 5-oxo-cyciopent-la-yI]heptanoique, s'obtient au moyen du procédé décrit dans le brevet des Etats-Unis d'knérique N0 3 296 091. Voir également Xupieckl lifte Sciences" 4, 1811 (1965), otruijk, (loc. cit.), et Nugtern et Collaborateurs, "Rec. Trav. Chim." 85, 405 (.1966). Le procédé du brevet des Etats-Unis d'Amérique N 3 296 091 précité implique 11 incubation aérobie de divers acides triénoïques et tétraénoSques de configuration entièrement cis, de même teneur en carbone que celle que l'on désire dans le produit du type PGE, avec un tissu subdivisé de glandes de mammifères ou avec le système enzymatique contenu dans ces glandes, dans un milieu sensiblement aqueux, Bes tissus que l'on préfère particulièrement utiliser dans ce procédé sont les glandes séminales de mouton.Comme indiqué dans le brevet précité, l'acide triénoSque ou placide tétraénoïque est cyclisé et oxygéné par ce procédé pour donner le composé désiré du type POE. Par exemple, l'utilisation de l'acide 8,11,14éicoaatriénoTque à configuration entièrement cis dans le procédé donne le composé PGE1. D'une manière analogue, l'utilisation de l'acide 8,11,14-hénéicosatriénoïque à configuration entièrement cis donne le nouveau composé du type PGE1 de formule I de l'invention. se même procédé du brevet des Etats-Unis d'Amérique N 3 296 091 précité produit également un certain acide nouveau du type PGF la de formule I, de la présente invention, à savoir l'acide 8-[3&alpha;,5&alpha;-dihydroxy-2ss-(3S-hydroxy-trans-1-nonényl)- cyclopent-1-&alpha;-yl]heptanoïque. On sépare le mélange d'acide du type PSE1 et d'acide du type PGF1&alpha;, et on isole chaque composant, au moyen des procédés indiqués dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 3 296 091 précité ou par d'autre procédés connus en pratique comme étant intéressants pour séparer des mélanges des prostaglandines connues et purifier les composés individuels. En particulier, on tire un avantage de la plus grande polarité du composé du type PGF comparativement au composé du type PGE dans ces séparations, en utilisant une chromatographie sur gel de silice lavé avec un acide, chromatographie de partage à phase inversée, chromatographie préparatoire en couche mince ou distribution à contre-courant, ou une combinaison de ces techniques. Ainsi, cette transformation enzymatique de l1acide 8,11,14-hénéicosatrié- noïque, à configuration entièrement cis constitue une seconde voie d'accès au nouvel acide du type PGF1a la de l'invention. L'acide 8,11,14-hénéicosatriénoïque à configuration entièrement cis nécessaire pour ce procédé, s'obtient au moyen de techni ques connues, par exemple au moyen du procédé de Osbond et Collaborateurs, "Chem. Ind. (Londres, 1288 (1959)) et "J. Chem. Soc. (Londres, 2779 (1961)), l'alcool acétylénique nécessaire comme composé intermédiaire étant préparé au moyen du procédé de Conia, "Bull. Soc, Chim. France" 22 [53, 1449 (1955), et transformé en le bromure de propargyle substitué correspondant, par réaction avec le tribromure de phosphores Voir également van der Steen et Collaborateurs, "Rec. Tram. Chem." 82, 1015 (1963)e Un autre procédé consiste à utiliser la synthèse de Brndt-Eistert, pour allonger d'un groupe méthylénique la chaîne de l'acide 7,10,13-eicosatriénoïque connus Voir, par exemple, Wotiz et Collaborateurs, "J. Org. Chem." 20, 210 (t955), et "Struijk et Collaborateurs, "Rec. Trav. Chim." 85, 1233 (1966). tes formes ester allylique des nouveaux composés analogues PGF1&alpha; et PGF1ss de formule I selon la présente invention, s'obtiennent par estérification des acides correspondants, Dans le cas des esters des types PGF1&alpha; et PGF1ss, un autre procédé consiste à réduire le groupe carbonyle de 11 ester du type PGE1 correspondant. Cette estérification est avantageusement effectuée par interaction desdits acides avec l'hydrocarbure diazoïque spproprié. Par exemple, lorsqu'on utilise le diazométhane, on obtient les esters méthyliques. L'utilisation analogue du diazoéthane, du diazobutane et du 1-diazo-2-éthylhexane, par exemple, donne les esters éthyliaue, butylique et 2-éthylhexylique, respectivement, L'estérification avec des diazohydrocarbures est effectuée par mélange d'une solution du diazohydrocarbure dans un solvant inerte convenable, de préférence l'éther diéthylique, avec le corps réactionnel acide, avantageusement dans le même solvant inerte ou un solvant inerte /différent. Lorsque la réaction d1estérification est terminée, le solvant est chassé par évaporation et l'ester est purifié, le cas échSantf par des procédés classiques, de préférence par chromatographie.Il est préférable que le contact des corps réactionnels acides avec le diazohydrocarbure ne dure pas plus que cela ntest nécessaire pour effectuer l'estérification désirée, de préférence d'environ une à environ dix minutes, afin d'éviter des modifications moléculaires indésirables. Les diazohydrocarbures sont connus en pratique ou peuvent entre préparés par des procédés connus Voir, par exemple, "Organic Reactions", John Wiley & Sons, Inc., New York, N.Y, volume 8, pages 389-394 (1954). Un autre procédé d'estérification du fragment carboxyle des composés des types PGFI, et PGE1 consiste à transformer l'acide libre en sel d'argent correspondant, cette transformation étant suivie d'une interaction de ce sel avec un iodure d'alkylev Des exemples d'iodures d'alkyle qu'il convient d'utiliser comprennent l'iodure de méthyle, ordure d'éthyle, l'iodure de butyle, l'iodure d'isobutyle, l'iodure de tertiobutyle, etc, On prépare les sels d'argent par des procédés classiques, par exemple en dissolvant ltacide dans une solution aqueuse ammoniacale diluée froide, en évaporant l'excès d'ammoniac sous pression réduite, puis en ajoutant la quantité stoechiométrique de nitrate d'argent. Les nouveaux acides libres des types PGE1, PGFîa et PGF1B de formule I sont transformés en sels acceptables du point de vue pharmacologique par neutralisation avec des quantités appropriées de la base minérale ou organique correspondante, dont des exemples correspondent aux cations et aux amines énumérés ci-dessus. Ces transformations sont effectuées au moyen de divers procédés connus en pratique comme étant généralement intéressants pour la préparation de sels minéraux, c'est-à-dire de sels métalliques ou d'ammonium, de sels d'addition d'acides et d'amines et de sels d'ammonium quaternaire. le choix du procédé dépend en partie des caractéristiques de solubilité du sel particulier que l'on prépare. Dans le cas des sels minéraux, il convient habituellement de dissoudre acide dans de l'eau contenant la quantité stoechiométrique d'un hydroxyde, d'un carbonate ou d'un bicarbonate correspondant au sel minéral désiré. Par exemple, l'utilisation d'hydroxyde, de carbonate ou de bicarbonate de sodium donne une solution du sel de sodium du dérivé d'acide prostanolque. 11 évaporation de l'eau ou l'addition d'un solvant miscible à l'eau de polarité~modérée, par exemple un alcanol inférieur ou une alcanone inférieure, donne le sel minéral solide si l'on désire cette forme. Pour produire un sel d'amSne, on dissout Itacide dans un solvant convenable de polarité modérée ou faible. Des exemples de solvants de polarité modérée comprennent l'éthanol, l'acétone et l'acétate d'éthyle Des exemples de solvants de faible polarité comprennent l'éther diéthylique et le benzène. On ajoute ensuite à cette solution une quantité au moins stoechiométrique de I'amine correspondant au cation désiré. Si le sel résultant ne précipite pas, on ltobtient habituellement sous la forme solide par addition d'un diluant miscible ce faible polarité,ou par évaporation. Si lamine est relativement volatile, on peut facilement en éliminer tout excès par évaporation. On préfère utiliser des quantités stoechiométriques des amines moins volatiles. Les sels dont le cation est ammonium quaternaire sont produits par mélange de l'acide avec la quantité stoechiométrique de l'hydroxyde d'ammonium quaternaire correspondant en solution aqueuse, cette opération étant suivie dtune évaporation de lXeau. Exemple 1 Acide 8-[3#alpha;-hydroxy-2ss-(3S-hydroxy-trans-1-nonényl)-5-oxo- cyclopent-1#alpha;-yl]-heptanoïque et acide 8-[3#alpha,5#alpha;-dihydroxy- 2ss-(3S-hydroxy-trans-1-nonényl)-cyclopent-1#alpha;-yl]-heptanoïque On suit le mode opératoire de l'exemple 1 du brevet des Etats-Unis d'Amérique ND 3 296 091 précité, mais on utilise à la place de l'acide arachiodonique indiqué comme corps reactionnel dans cet exemple, l'acide 8,11,14-hénéicosatriénoïque à configuration entièrement cis.On obtient un mélange d'acide 8-[3a- hydroxy-2P-(3S-hydroxy-trans-1 -nonényl)-5-oxo-cyclopent-îa-yl] heptanoïque et d'acide 8-[3#alpha,5#alpha;-dihydroxy-2ss-(3S-hydroxy-trans 1-nonényl)-cyclopent-1#alpha;-yl]-heptanoïque. Les composants de ce mélange sont séparés par chromatographie sur gel de silice et purifiés comme décrit par Samuelsson, "J. 3iol. Chem." 238, 3229 (1963) pour la séparation et la purification de PGE1 et PGF1&alpha;. Exemple 2 Acide 8-L3a,Da-dihyaroxy-2ss-(35-hydroxy-trane,-1-nonénylD- cyclopent-1&alpha;-yl]-heptanoïque et acide 8-[3&alpha;,5ss-dihydroxy- 2ss-(3S-hydroxy-trans-1-nonényl)-cyclopent-1&alpha;-yl]-heptanoïque On ajoute une solution de 0,20 g de borohydrure de sodium dans 1 ml d'eau, sous agitation, à une solution de 400 Dj a t acide 8-[3&alpha;hydroxy-2ss-(3S-hydroxy-trans-1-nonényl)-5-oxo-cyclopent- 1&alpha;-yl]-heptanoïque dans 20 ml d'éthanol absolu à 0 C. On agite le mélange pendant 2,5 heures à 0 C. Ensuite, on ajoute 10 ml d'acétone et, 10 minutes plus tard, 3 volumes d'eau.On acidifie le mélange avec de l'acide chlorhydrique dilué, puis on ltextrait au dichlorméthane. On lave l'extrait avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le déshydrate et on l'évapore. On chromatographie le résidu sur du gel de silice, en l'éluant avec du chloroforme contenant 15 % d'éthanol absolu. les fractions éluées contenant les composés des types PGF1&alpha; et PGF1ss, comme indiqué par la chromatographie en couche mince,sont combinées séparément en donnant, respectivement, les acides 8-[3&alpha;,5&alpha;-dihydroxy 2ss-(3S-hydroxy-trans-1-nonényl)-cyclopent-1&alpha;-yl]-heptanoïque et 8-[3&alpha;,5ss-dihydroxy-2#-(3S-hydroxy-trans-1-nonényl)-cyclopent1&alpha;-yl]-heptanoïque. En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, on transforme les esters de méthyle, d'éthyle et dtoctyle du même acide de type PGE1 en esters de méthyle, d'éthyle et d'octyle des mêmes acides des types PGF1&alpha; et REVENDICATIONS 1. Nouveau composé caractérisé par le fait qu'il répond à la formule dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène, un groupe allyle en C1 à C8, ou un cation acceptable du point de vue pharmacologique. 2, Composé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que R1 désigne un atome d'hydrogène, c'est-à-dire l'acide 8-[3&alpha;,5ss-dihydroxy-2ss-(3S-hydroxy-trans-1-nonényl)-cyclopent 1&alpha;-yl]-heptanoïque.