FR 2081490 A1 19711203 FR 7103715 A 19710204 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de chromone, des procédés pour leur préparation ainsi que des comme positions contenant ces dérivés. La Demanderesse a découvert que certains dérivés de chromone avaient une @ctivité pharmacologique précieuse et en par ticulier qu'ils inhibaient la libération os des médiateurs spasmo- gènes lors des réactions antigène-anticorps. En conséquence, la présente Invention four@it des compo- sés de formule générale I dans laquelle R1, R2 et R3, qui peuvent autre identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle contenant de 1 a' 6 atomes de carbone, un groupe nitro, amino, amino substitué par un groupe alcoyle, hydroxy, carboxylique, alcoxy, aryloxy ou hétérocycliaue, ou un atome d'halogène et dans laquelle formule le groupe alcoxv peut être substitué par un groupe hydroxy ou alcoxy carbonyle, et les groupes R1 et R2 peuvent former ensemble un groupe cycloalcoyle, ainsi que leurs sels non toxigues, pharmaceutiquement acceptables, y compris les esters de ces composés dans lesquels les groupes PI, R2 et R3 représentent un groupe carboxylique. On peut former des sels pharmaceutiquement acceptables avec des cases organiques, par exemple le diméthylaminoéthanol et avec des bases minérales, par exemple l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hy droAyde d'ammonium, lorsque Rî, R2 et R3 contiennent des substituants basiques, l'invention ournit aussi des sels non toxiques avec des acides, par exemple chlorhydrates. Des esters sont également inclus avec la fonction acide carboxylique (R1, R2 ou R3 = CCOH) par exemple ceux qui sont préparés avec des alcancls inférieurs sont préférés. Lorsque R1, R2 et/ou R3 représentent des groupes alc@yle, ce sont de préférence les groupes méthyle ou éthyle et, lorsque ce sont des groupes alcoxy, le groupe alcoxy contient de préférence entre I et 4 atomes de carbone. Le groupe aryloxy est e préférence le groupe benzyloxy et le groupe hétérocyclique est de préférence le groupe tétrazolyle. Les composés spécificues préférés sont les suivants 2-(tétrazol-5-yl) -chromone, 2-(tétrazol-5-yl)-6-méthylchromone et le sel de diméthylamino éthanol, 2-(tétrazol-5-yl)-7-méthylchromone, 2-(tétrazol-5-yl)-8-méthylchromone, 2-(tétrazol-5-yl)-5,7-diméthylchromone, 2-(tétrazol-5-yl)-3-méthylchromone, 2-(tétrazol-5-yl)-5-méthoxychromone, 2-(tétrazol-5-yl)-7-méthoxychromone, 2-(tétrazol-5-yl)-6-chlorochromone, 2-(tétrazol-5-yl)-6-bromochromone, 2-(tétrazol-5-yl)-6-nitrochromone, 2-(tétrazol-5-yl)-chromone-6-carboxylate déthyle, Acide 2-(tétrazol-5-yl)-chromone-6-carboxylique, 2-(tétrazol-5-yl)-5-(2-hydroxyéthoxy)-chromone monohydraté, 2-(tétrazol-5-yl)-7-benzyloxychromone, 2-(tétrazol-5-yl)-7-éthoxycarbonylméthoxychromone, 2-(tétrazol-5-yl)-6-diméthylaminochromone, 2,6-di(tétrazol-5-yl)-chromone, 6,7,8,9-tétrahydro-2-(5-1H-tétrazolyl-4H-naphto[2,3-b]pyran-4one. Les dérivés de chromone selon la présente invention ont montré qu'ils inhibaient la libération des spasmogènes lors des réactions antigène-anticorps telles cuvelles se produisent chez le Rat au cours de l1expérience de APC (anaphylaxie passive cutanée) décrite par OGILVI ("J. Immunol.", 1967, 12(2), p.I13). Dans une autre expérience décrite par MOISE et ses collaborateurs ("J. Immunol." 1968, 102, p. 927), certains dérivés de chromone ont révélé qu'ils inhibaient l'histamine amorcée par deux classes d'anticorps. C'est ainsi qu'on a trouvé que le composé de l'exemple 1 était 1,5 fois plus actif sue l'lntal (chromoglycate disodique) avec un niveau de dose de l'ordre de 1 mg/kg in vivo, chez le Rat sensibilisé administré 5 minutes avant la sollicitation de l'antigène.Ces composés sont donc précieux dans le traitement de conditions dans lesquels il y a combinaison ex trinsècue de l'antigène avec ur; anticorps réaginique (ou sensibilisateur) responsable primaire par exemple de l'asthme extrin sèque, du rhume des foins, de l'urticaire, de l'eczéma ou ae dermatose atopique. La présente invention fournit également des compositions harmaceutiques qui contiennent un dérivé de chromone de formule générale I ou bien un sel ou un ester de ces dérivés, avec un véhicule, un excipient ou tout autre agent de mise en formule pharmaceutiquement acceptable. Les compositions peuvent aussi contenir des agents médicinaux additionnels, par exe-pie un broncho-dilatateur, un anti-histaminique, un sédatif, un calmant ou un agent anxiolytique. Les formes pour l'administration orale comprennent des comprimés, des capsules, des sirops ou des émulsions. Lors de l'administration par inhalaticns, les composés tions selon la présente invention peuvent être sous la forme d'une poudre à priser ou en présentation comme aérosol a pulvériser. Cette dernière peut se faire commodément en récipient sous pression avec une valve de mesure i délivre une unité de dosage déterminée ou bien ce peut autre une solution aqueuse délivrée à l'aide d'un dispositif nébuliseur. La dose à laquelle on administre le composant actif peut varier entre de larges limites. Pour des inhalations, la dose peut être comprise entre 0,1 et 20 mg, en doses séparées. On peut préparer des composés selon la présente invention en faisant réagir un nitrile de formule générale II dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus, avec un acide hydrazoîque ou l'un de ses sels. Des sels appropriés comprennent par exemple lazide de sodium, l'azide d'ammonium ou des sels avec des bases organiques comme l'aniline. La réaction s'effectue de préférence dans un solvant comme le diméthylformamide, le tétrahydrofurane, le dioxane ou l'éther diméthylique d'éthylène glycol, à température élevée (50 à 100 C) en utilisant par exemple un bain-marie. On peut préparer les nitriles de formule II par des procédés classiques, à partir des acides, esters ou amides correspondants, par exemple comme suit R = fragment chromone.H (1) R-COOH ffi R-COOAlc. 3yR-Co-EH2 COC12 NH, (2) R-COOH 2S42R000lm > M'RO0NH2 (Alc = groupe alcoyle) DMF (diméthylformamide) Cl-COOEt chlorure d'arylsulfonyle et pyridine + DMF. Un autre procédé de réaction est celui d'une alcoyl(2hydroxyphényl)cétone de formule générale III avéc un oxalate di éthylîque en présence d'éthylate de sodium ou de chlorure d'éthyl-oxalyle dans la pyridine R1 011 I R1 0112R + 002Et Na0Et 002Et R1 OH R1 R2 C + OEt NaOL::t - 0Et lOi III " R IV R2 1 Ir o R1 0E it, ss CC2-t oCn2H3 ECcl" pYridine) R2 COCn2X3 CGCl R2 X) Iv 1 - N -in C 1 On peut préparer des composés de formule générale I à partir de composés de formule générale IV par des procédés indiqués précédemment. On peut préparer des composés de formule générale I dans laquelle R1 et R2 forment un groupe cycloalcoyle, à partir de l'amide correspondant, par traitement avec un chlorure d'arylsulfonyle en présence de pyridine comme suit R = fragment chromone R-COOE R-COOhlc R-CO-IGE2 (alc = groupe alcoyle) R-CRi R-ON Il On transforme les nitriles en composés de formule générale I comme indiqué précédemment. Lorsque R1 ou R2 représentent un groupe carboxylique (-COOH), on peut préparer le composé par hydrolyse de l'ester correspondant comme il est décrit à l'exemple 13 ci-après. On peut isoler les composés selon la présente invention sous la forme de sels et passer d'un sel à un autre si on le désire, par des procédés classiaues. Les exemples suivants illustrent la présente invention. EXEMPLE 1 2-(Tétrazol-5-yl)-chromone. (a) Chromone-2-carboxamide On fait passer un courant d'ammoniac gazeux pendant 20 minutes dans une solution agitée de 6,0 g de chromone-2 carboxylate d'éthyle dans 60 ml d'éthanol refroidie dans un bain de glace. On filtre le solide obtenu et on sèche pour obtenir le chromone-2-carboxamide (4,6 g); point de fusion 256-257 C (avec décomposition), à partir d'ethanol. b) 2-cyanochromone On chauffe sur un bain d'huile pendant 8 heures à & - 90 C un mélange agité de 5,0 g de chronone-2-carboxamide, 7,5 g de chlorure de toluène-4-sulfonyle et 6,5 ml de pyridine dans 30 ml de diméthylformamide. Après un repos de 16 heures, on verse le mélange dans 250 ml d'eau et on filtre le solide précipité que l'on sèche pour donner 3,3 g de 2-cyanochromone. Point de fusion 127-128 C (à partir de méthanol). c) 2-(Tétrazol-5-yl) -chromone Cn chauffe en agitant au bain-marie pendant 8 heures, un mélange de 3,2 g de 2-cyanochromone, 1,83 g d'azide de sodium et 1,39 g de chlorure d'ammonium dans 30 ml de diméthylformamide. On élimine l'excès d'azide de sodium et de chlorure d'ammonium par filtration, et on chasse le diméthylformamide par distillation sous dépression. On traite le résidu avec 200 ml d'eau, et on acidifie jusqu'à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique étendu. On sépare le précipité jaune par filtration, on sèche et on cristallise à partir du méthanol pour donner 2,6g de 2-(tétrazol-5-yl)chromone. Point de fusion 270-271 C avec décomposition. EXEMPLE 2 2-(Tétrazol-5-yl)-6-méthyl-chromone a) 6-méthylchromone-2-carboxamide On traite avec de l'ammoniac, selon le procédé de l'exemple 1(a) 25,0 g de 6-méthyl-chromone-2-carboxylate d'éthyle dans 250 ml d'éthanol anhydre pour obtenir 22,4 g de 6-méthylchromone-2-carboxamide. Point de fusion : 325-329 C (avec décomposition) à partir du mélange d'éthanol et de dimethylforna- mide. b) 2-cyano-6-méthylchromone On déshydrate 10,2 g de 6-méthylchromcne-2-carboxamide par le procédé de l'exemple 1(b) avec 13,7 g de chlorure de toluène-4-sulfonyle et 12 ml de pyridine dans 40 ml de diméthylformamide, pour donner 6,8 g de 2-cyano-6-méthylchromone. Point de fusion 160-161 C (à partir d'éthanol). c) 2-(tétrazol-5-yl)-6-méthylchromone On fait réagir par le procédé de l'exemple 1(c) Sel de diméthylamino-éthanol de 2-(tétrazol-5-yl)-6- mé thylchromone. On met en suspension dans 25 ml de diméthylformamide, 0,6 g de tétrazolyl-chromone, on ajoute 2 ml de diméthylaminoéthanol et on secoue le mélange pour donner une solution jaune pâle. On la filtre et on dilue avec 50 ml d'éther. Le sel cristallise en un solide (0,621 g) blanc teinté. Point de fusion 180-183 C (ramollissement à partir de 17600). EXEMPLE 3 2-(tétrazol-5-yl)-7-méthylchromone a) 7-méthylchromone-2-carboxylate d'éthyle On ajoute à une solution d'éthylate de sodium (préparée à partir de 18,4 g de sodium et de 700 ml d'éthanol anhydre, en agitant un mélange de 60,0 g de 4-méthyl-2-hydroxy-acétophénone et 116,8 g d'oxalate de diéthyle. On chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant 3 heures et on ajoute 112 ml d'acide chlorhydrique concentré (pour la cyclisation de l'ester d'acide 4-méthyl-2-hydroxy-benzoylpyruvique). On porte le mélange au reflux pendant 30 minutes, puis on le refroidit et on le verse dans un grand volume d'eau. On filtre le précipité et on lave à l'eau, avec une solution de bicarbonate de sodium et encore plus d'eau, pour donner 67,0 g de 7 méthylchromone-2-carboxylate d'éthyle.Point de fusion 57-58 C (à partir d'éthanol aqueux). b) 7-méthylchromone-2-carboxamide On traite à l'ammoniac par le procédé de l'exemple 1(a) 40,0 g de 7-méthyl-chromone-2-carboxylate d'éthyle dans 400 ml d'éthanol anhydre, pour donner 33,6 g de 7-méthylchromone-2- carboxamide. Point de fusion 322-323 C (avec décomposition) à partir du mélange d'éthanol et de diméthylformamide. c) 2-cyano-7-méthylchromone Cn déshydrate 30,C g de 7-méthylchromone-2-carboxamide, par le procédé de l'exemple 1(b) en utilisant~42,1 g de chlorure de toluène-4-sulfonyle et 36 ml de pyridine dans 150 ml de diméthylformamide, pour donner 18,7 g de-2-cyano-7-méthylchromone. Point de fusion 146-147 C (à partir d'éthanol). d) r-(tétrazol-5-yl)-7-méth;ylchromone On fait réagir par le procédé de l'exemple 1(c) 15,C g de c-cyano-7-méthylchromone avec 6,8 g d'azide de sodium et 5,6 g de chlorure d'ammonium dans 100 ml de diméthylformamide, pour donner 13,5 g de 2-(tétrazol-5-yl)-7-méthylchromone. Point de fusion : 275-276 C (avec décomposition) à partir d'éthanol. EXrnM$L 4 2-(tétrazol-5-yl)-8-méthylchromone a) 8-méthylchromone-2-carboxylate d'éthyle On fait réagir selon le procédC de l'exemple (a) 30,0 g de 3-méthyl-2-hydroxy-acétophénone avec 58,4 g d'oxalate de diéthyle en présence d'éthylate de sodium (préparé à partir de 9,2 g de sodium et 300 ml d'éthanol anhydre) et l'on cyclise le produit avec 56 ml d'acide chlorhydrique concentré pour donner 38,0 g de 8-méthylchromone-2-carboxylate d'éthyle. Point de fusion 100-101 C (à partir d'éthanol). b) 8-méthylchromone-4-carboxamide On traite avec de l'ammoniac selon le procédé de ltexem ple 1a) 30,0 c de 8-méthyl-chromone-2-carboxylate d'éthyle dans 250 ml d'éthanol anhydre, pour donner 2,5 g ae 8-méthylchromone 2-carboxamide. Point de fusion 285-287 C (avec décomposition) à partir du mélange d'éthanol et de diméthylformamide. c) 2-cyano-8-méthylchromone On déshydrate par le procédé de l'exemple 1(b) 20,3 g de 8-méthylchromone-2-carboxamide en utilisant 27,5 g de chlorure de toluène-4-sulfonyle et 25 ml de pyridine dans 100 ml de di- méthylformamide, pour donner 17,0 g de 2-cyano-8-méthylchromone. Point de fusion 99-100 C (à partir d'éthanol). d) 2-(tétrazol-5-yl)-8-méthylchromone On cyclise par le procédé de l'exemple 1(c) 11,C g de 2-cyano-8-méthylchromone avec 4,7 g d'azide de sodium et 4,0 g de chlorure d'ammonium dans 100 ml/de diméthylformamide, pour donner 14,6 g de 2-(tétrazol-5-yl)-8-méthylchromone. oint de fusion 264-265 C (avec décomposition) à partir d'éthanol. EXEMPLE 5 2-(tétrazol-5-yl)-5,7-diméthylchromone a) 5,7-diméthylchromone-2-carboxylate d'éthyle On condense par le procédé de l'exemple 3(a) 32,8 g de 4,6-diméthyl-2-hydroxy-acétophénone avec 58,4 g d'oxalate de diéthyle en présence d 'éthylate de sodium préparé à partir de 13,8 g de sodium dans 450 ml d'éthanol anhydre) et le produit est cyclisé avec 84 ml d'acide chlorhydrique- concentré, pour donner 32,6 g de 5,7-diméthylchromone-2-carboxylate d'éthyle Point de fusion : 136-137 C (à partir d'éthanol aqueux). b) 5,7-diméthylchromone-2-carboxamide Cn traite avec de l'ammoniac par le procédé- ae l'exem- ple 1(a) 30,0 g de 5,7-diméthylchromone-2-carboxylate d'éthyle dans 300 ml d'éthanol anhydre, pour donner 25,4 g de 5,7diméthylchromone-2-carboxamide. Point de fusion 337-338 C (avec décomposition) à partir du mélange d'éthanol et de diméthylformamide. c) 2-cyano-5,7-diméthylchromone On déshydrate par le procédé de l'exemple (b) 21,7 g de 5,7-diméthylchromone-2-carboxamide en utilisant 28,5 g de chlorure de toluène-4-sulfonyle dans 150 ml de diméthylformamide pour donner 14,7 g de d) 2-(tétrazol-5-yl)-5,7-diméthylchromone. On fait réagir par le procédé de l'exemple 1(c) 8,0 g de 2-cyano-5,7-diméthylchromone avec 3,9 g d'azide de sodium et 3,2 g de chlorure d'ammonium dans 50 ml de diméthylformamide pour donner 1C,2 g de 2-(tétrazol-5-yl)-5,7-diméthylchromone. Point de fusion 275-27600 (avec décomposition) à partir d'éthanol. EXEMPLE 6 2-(tétrazol-5-yl)-3-méthylchromone. (a) 3-méthylchromone-2-carboxylate d'éthyle. On chauffe 20 g d'o-hydroxypropiophénone avec 36,2 g de chlorure d'éthoxy-allyle dans 30 ml de pyridine au bain marie pendant 45 minutes. Après refroidissement, on verse le mélange réactionnel sur 10G ml d'acide chlorhydrique étendu à 1:5. Une huile se sépare que l'on extrait avec 3 portions de 100 ml d'é- ther. On déshydrate la solution éthérée sur sulfate de sodium, on chasse éther pour donner 14,C g de 3-méthyl-chromone-2-car- boxylate d'éthyle. Point de fusion 90-91 C (à partir d'éthanol). On transforme le 3-méthyl-chromone-2-carboxylate d'éthyle en 2-(tétrazol-5-yl)-3-méthylchromone. b) 3-méthylchromone-2-carboxamide On traite avec l'ammoniac par le procédé de l'exemple 1(a) 12,0 g de 3-méth;srlchromone-2-carboxylate d'éthyle dans 100 ml d'éthanol anhydre pour donner 10,4 g de 3-méthylchromone2-carboxamide. Point de fusion 250-252 C (avec déco-position) à partir d'éthanol. c) --c yano-3-méthylchromone On déshydrate par le procédé de l'exemple 1(b) 8,0 g de 3-méthyl-chromone-2-carboxamide en utilisant 11,2 g de chlorure de toluène-4-sulfonyle et 9,5 ml de pyridine dans 40 ml de diméthylformamide pour donner 5,5 g de 2-cyano-3-méthylchromone. Point de fusion 145-146 C (à partir d'éthanol aqueux). d) 2-(tétrazol-5-yl)-3-méthylchromone On fait réagir par le procédé de l'exemple 1(c) 6,C g de 2-cyano-3-méthylchromone avec 3,2 g d'azide de sodium et 2,6 g chlorure d'ammonium dans 50 ml de diméthylformamide pour donner 4,3 g de 2-(tétrazol-5-yl)-3-méthylchromone. Point de fusion 249-250 C (avec décomposition) à partir d'éthanol. EX;PIE 7 2-(tétrazol-5-yl)-5-méthyloxychromone a) 5-méthoxychromone-2-carboxylate d'éthyle On condense par le procédé de l'exemple 3(a) 13,3 g de 2-hydroxy-6-méthoxyacétophénone avec 25,2 g d'oxalate de diéthyle en présence d'éthylate de sodium (préparé à partir de 4,6 g de sodium dans 250 ml d'éthanol anhydre) et on cyclise le produit avec 28 ml d'acide chlorhydrique concentré pour donner 11,7 g de 5-méthoxy-chromone-2-carboxylate d'éthyle. Point de fusion 125-126 C (à partir d'éthanol aqueux). b) 5-méthoxychromone-2-carboxamide On traite avec de l'ammoniac par le procédé de l'exemple 1(a) 10,0 g de 5-méthoxychromone-2-carboxylate d'éthyle dans 100 ml d'éthanol anhydre pour donner 8,0 g de 5-méthoxychromone2-carboxamide. Point de fusion 284-285 C (avec décomposition) à partir d'éthanol et de diméthylformamide. c) -cgano-5-méthox;ychromone On déshydrate par le procédé de l'exemple 1(b) 7,C g de 5-méthoxychromone-z-carboxamide en utilisant 9,1 g de chlorure de toluène-4-sulfonyle et 7,6 ml de pyridine dans 50 mi de diméthyl-formamide pour donner 3,7 g de 2-cyano-5-méthoxychromone. Point de fusion 161-162 C (à partir d'éthanol). d) 2-(tétrazol-5-yl)-5-méthoxychromone On fait réagir par le procédé de l'exemple 1(c) 2,0 g de 2-cyano-5-méthoxychromone avec 1,C) g d'azide de sodium et 0,8 g de chlorure d'ammonium dans 2C ml de diméthylformamide pour donner 1,6 g de 2-(tétrazol-5-yl)-5-méthoxychromone. Point de fusion 256-257 C (avec décomposition) à partir d'éthanol. EXEMPLE 8 2-(tétrazol-5-yl)-7-méthoxychromone a) 7-méthoxychromone-2-carboxamide On/traite avec de l'ammoniac par le procédé de l'exemple 1(a) 25,0 g de 7-méthoxychromone-2-carboxylate d'éthyle dans 250 ml d'éthanol anhydre pour donner oc,4 g de 7-méthoxychromone2-carboxamide. Point de fusion 298-300 C (avec décomposition) à partir ou mélange d'éthanol et de diméthylformamide. b) 2-cyano-7-méthoxychronone. On déshydrate par le procédé de l'exemple 1(b) 21,9 g de 7-méthoxychromone-7-carboxamide en utilisant 28,7 g de chlorure de toluène-4-sulfonyle et 24,0 ml de pyridine dans 70 ml de diméthylformamide pour donner 17,9 g de 2-cyano-7-méthoxy- chromone. Point de fusion 150-153 C (à partir d'ethanol). c) 2-(tétrazol-5-yl)-7-méthoxychromone On fait réagir par le procédé de l'exemple 1(G) 15,0 g de 2-cyano-7-méthoxychromone avec -4,9 g d'azide de sodium et 4,0 g de chlorure d'ammonium dans 100 ml de diméthylformamide pour donner 12,9 g de 2-(tétrazol-5-yl)-7-méthoxychromone. Point de fusion 265-267 C (avec décomposition) à partir d'éthanol. EXEMPLE 9 2-(tétrazol-5-yl)-6-chlorochromone a) 6-chlorochromone-2-carboxamide Cn truite avec l'ammoniac par le procédé de l'exemple I(a) 10 g de 6-chloro-chromone-L-carboxylàte d'éthyle dans 10C ml d'éthanol anhydre pour donner 8,6 g de 6-chlorochromone 2-carboxanide. Point de fusion 314-315 C (avec décomposition) à partir du mélange d'éthanol et de diméthylformamide. b) 6-chloro-2-cyanochromone On déshydrate par le procédé de l'exemple (b) 11,15 g de 6-chlorochromone-E-carboxamiae avec 19,1 g de chlorure de toluène-4-sulfonyle et 24 ml de pyridine dans 25 ml de diméthyl formamide pour donner 6,7 g de 6-chloro-c-cyanochromone. Point de fusion 204-206 C à partir d'éthanol. c) 2-(tétrazol-5-yl)-6-chlorochromone On fait réagir par le procédé de l'exemple 1(c) 2,1 g de 6-chloro-2-cyanochromone avec 1,0 g d'azide de sodium et 0,8 g de chlorure d'ammonium dans 2C ml de diméthylformamide pour donner 1,6 g de 2-(tétrazol-5-yl)-6-chlorochromone. Point de fusion 252-253 C (avec décomposition) à partir d'éthanol. EXEMPLE 10 2-(tétrazol-5-yl)-6-bromochromone a) 6-bromochromone-2-carboxamide On traite avec l'ammoniac par le procédé de i'exemple 1(a) 10,0 g de 6-bromochromone-2-carboxylate d'éthyle dans 100 ml d'éthanol anhydre pour donner 8,2 g de 6-bromochromone- 2-carboxamide. Point de fusion 308-310 C (avec décomposition) à partir du mélange d'é'thanol et de diméthylformamide. b) 6-bromo-2-cyanochromone On déshydrate par le procédé de l'exemple 1(b) 5,4 g de 6-bromo-chromone-2-carboxamide en utilisant 5,7 g de chlorure de toluène-4-sulfonyle et 5 ml de pyridine dans 40 ml de dimé- thyl-formamide pour donner 3,8 g de 6-bromo-2-cyanochromone. Point de fusion 20C-2010C 'à partir d'éthanol). c) 2-(tétrazol-5-yl)-6-bromochromone On fait réagir par le procédé de l'exemple 1(c) 1,25 g de 6-bromo-2-cyanochrotrone avec 1,C g d'azide de sodium et 0,8 g de chlorure d'ammonium dans 25 ml de diméthylformamide pour donner 1,4 g de 2-(tétrazol-5-yl)-S-bromochromone. Point de fusion : 266-267 C (avec décomposition) à partir d'éthanol. EXEMPLE 11 2- (té trazol-5-yl) -6-nitrochromone a) 6-nitrochromone-2-carboxamide On traite avec l'ammoniac par le procédé de l'exemple '(a) 12,0 g de 6-nitro-chromone-2-carboxylate d'éthyle dans 125 ml d'éthanol anhydre pour donner 1C,4 g de 6-nitrochromone- 2-carboxamide. ont de fusion 302-305 C (avec décomposition) à partir du mélange d'éthanol et de diméthylformamide. b) 2-cyano-6-nitrochromone On déshydrate par le procédé ae l'exemple 1(b) 9,4 g de 6-nitrochromone-2-carboxamide avec 1C,4 g de chlorure H: toluène- 4-sulfonyle et 10 ml de pyridine dans 100 ml de diméthylformamide pour donner 4,9 g de 2-cyano-6-nitrochromone. Point de fusion 150-151 C (à partir d'éthanol). c) 2-(tétrazol-5-yl)-6-nitrochromone On fait réagir par le procédé de l'exemple 1(c) 4,C g de 2-cyano-6-nitro-chromone avec 1,6 g d'azide de sodium et 1,3g de chlorure d'ammonium dans 50 ml de diméthylformamide pour donner 4,4 g de 2-(tétrazol-5-yl)-6-nitrochromone. Pointue fusion: 256-257 C (avec décomposition) à partir d'éthanol. EXEMPLE 12 2-(tétrazol-5-yl)-chromone-6-carboxylate d'éthyle a) Chromone-2,6-dicarboxylate de diéthyle On condense par le procédé de l'exemple 3(a) 30,0 g de 3-acétyl-5-hydroxybenzoate d'éthyle avec 43,8 g d'oxalate de diéthyle en présence d'éthylate de sodium (préparé à partir de 6,9 g de sodium dans 200 ml d'éthanol anhydre) et l'on cyclise le produit avec 42 ml d'acide chlorhydrique concentré pour donner 27,0 g de chromone-2,6-dicarboxylate de diéthyle. Point de fusion : 126-127 C (à partir d'éthanol). b) 6-éthoxycarbonylchromone-2-carboxamide On traite à l'ammoniac par le procédé de l'exemple 1(a) 24,0 g de chromone-2,6-dicarboxylatc de diéthyle dans 250 ml d'éthanol anhydre pour donner 20,7 g de 6-éthoxycarbonylchromone- 2-carboxamide. Point de fusion 306-308 C (avec décomposition) à partir du mélange d'éthanol et de diméthylformamide. c) 2-cyanochromone-6-carboxylate d'éthyle On déshydrate par le procédé de l'exemple 1(b) 18,C g de 6-éthoxycarbonylchromone-2-carboxamide avec 19,6 g de chlorure de toluène-4-sulfonyle et 18 ml de pyridine dans 100 ml de diméthylformamide pour donner 15,3 g de 2-cyano-chromone-6- carboxylate d'éthyle. Point de fusion 161-162 C (à partir d'éthanol). d) 2-(tétrazol-5-yl)-chromone-6-carboxylate d'éthyle On fait réagir par le procédé de l'exemple 1(c) 10,C g de 2-cyanochromone-6-carboxylate d'éthyle avec 3,5 g d'azide de sodium et 2,9 g de chlorure ammonium dans 80 ml de diméthylformamide, pour donner 7,7 g de 2-(tétrazol-5-yl)-chromone-6- carboxylate d'éthyle oint de fusion 233-234 C (à partir d'éthanol). EXEMPLE 13 Acide 2-(tétrazol-5-yl)-chromone-6-carboxylique On hydrolyse 5,0 g de 2-(tétrazol-5-yl)-chyromone-6carboxylate d'éthyle obtenu à l'exemple 12 en le portant au reflux avec 30 ml d'acide acétIque cristallisable et 10 1 d'acide chlorhydrique concentr; pendant 3 heures et le solide qui se sépare par refroidissement est filtré pour donner 3,7 g d'acide 2-(tétrazol-5-yl)-chromone-6-carboxylique. Point de fusion 293-294 C (avec décomposition) à partir du mélange d'éthanol et de diméthylformamide. EXEMPLE 14 2-(tétrazol-5-yl)-5-(2-hydroxyéthoxy)chromone monohydraté a) 5-(2-hydroxyéthoxy)chromone-2-carboxamide. On refroidit à l'aide d'un bain de glace 1,4 g de 5-(2hydroxyéthoxy)chromone-2-carboxylate c'éthyle et 10 rtl de chlorure de méthylène et on fait passer de l'ammoniac dans la solution agitée pendant 3 heures. On filtre le solide qui a précipi- té, on lave au chlorure de méthylène et on sèche à 60 C pour donner 1,0 g d'un solide qui n'est pas blanc. Point de fusion 248-249 C. La recristallisation à partir de méthanol donne des aiguilles incolores. Point de fusion : 252 C. b) Formiate de 5-(2-hydroxyéthoxy)-chromone-2-carboxamide On ajoute goutte à goutte 20 ml d'acide acétoformique comme réactif à une suspension agitée de 1,7 g de 5-(2-hydroxy- éthoxy)-chromone-2-carboxamide dans 15 ml de pyridine à C C à débit tel que lton conserve la température inférieure à 5 C. On agite le mélange réactionnel entre O et 50C pendant 1 heure et pendant 16 heures à la température ambiante. On ajoute 200 ml d'éther et on filtre le solide, on le lave à l'éther et on sèche à 60 C pour donner 1,8 g d'un solide blanc teinté. oint de fusion 220-221 C. c) Formiate de 5-(2-hydroxyéthoxy)chromone-2-carbonitrile On agite à 70 C pendant 90 minutes 1,4 g de 5-(2-hydroxyéthoxy)chromone-2-carboxamide, 9,5 g de chlorure de toluene-4- sulfonyle, 20 ml de pyridine et 20 ml de diméthylformamide, on refroidit et on verse dans 200 ml d'eau et on acidifie avec de l'acide chlorhydrique 2 J. On filtre le solide, on lave bien à l'eau et on sèche à SOC pour donner 0,7 g d'un solide brun clair. Point de fusion 135-136 C d) 2-(tétrazol-5-yl )-5-(2-hydroxyéthoxy)chromone-nonohydraté On agite à 90 C pendant 3 heures 0,7 g de formiate de 5-(2-hydroxyéthoxy) -chromone-2-carbonitrile, 0,18 g d'azide de sodium, 0,14 g de chlorure d'ammonium et 10 ml de diméthylformamide, on refroidit et on verse dans 200 ml d'eau pour donner 0,7 g d'un solide blanc teinté. Point de fusion 200-202 C. On agite le solide avec 50 ml d'acide chlorhydrioue 2N, à 800C pendant 1 heure, on refroidit et on verse dans 50 ml d'eau. On filtre le solide, on lave à l'eau et on sèche à 600C pour donner 0,5 g d'un solide blanc teinté. Point de fusion 216-217 C qui est le 2-(tétrazol-5-yl)-5-(2-hydroxyéthoxy)chromone monohydraté. EXEMPLE 15 2-(tétrazol-5-gl)-7-benz;7lox;ychromone a) 7-benzyloxychromone-2-carboxamide On traite à l'ammoniac par le procédé de l'exemple 1(a) 15,0 g de 7-benzyloxychromone-2-carboxylate d'éthyle dans 100 ml d'éthanol anhydre pour donner 13,2 g de 7-benzyloxrychromone-2- carboxamide. Point de fusion 280-282 C (avec décomposition) à partir du mélange d'éthanol et diméthylformamide. b) 7 -benzyloxy-2-cyanochromone Cn déshydrate par le procédé de l'exemple 1(b) 10,0 g de 7-benzyloxychromone-2-carboxamide en utilisant 9,8 g de chlorure de sulfonyle et 8,0 ml de pyridine dans 50 ml de diméthylformamide pour donner 7,7 g de 7-benzyloxy-2-cyanochromone. Point de fusion : 136-137 C (à partir d'éthanol). c) 2-(tétrazol-5-yl)-7-benzyloxychromone. On fait réagir par le procédé de l'exemple 1(c) 6,0 g de 7-benzyloxy-2-cyanochromone avec 2,1 g d'azide de sodium et 1,7 g de chlorure d'ammonium dans 30 ml de diméthylformamide pour donner 4,2 g de 2-(tétrazol-5-yl)-7-benzyloxychromone. Point de fusion : 235-237 c (avec décomposition) à partir d'éthanol. EXEMPLE 16 2-(tétrazol-5-;yl)-7-éthox;yearbogylméthoxychromone a) 7-éthoxycarbonylméthoxychromone-2-carboxylate d'éthyle On chauffe au reflux pendant 8 heures, 25,5 g de 7hydroxychromone-2-carboxylate d'éthyle, 10,0 g de carbona-te de potassium et 17,5 g de bromoacétate d'-c'-thyle dans 100 ml d'acé- tone. On élimine le solvant par distillation, on reprend le solide restant avec de l'eau et on élimine le résidu par filtration, on cristallise dans l'éthanol aqueux pour donner 22,6 g de 7-éthoxycarbonylméthoxy-chromone-2-carboxylate d'éthyle. Point de fusion 113-114 C (à partir d'éthanol aqueux). b) 7-éthoxyearbon;ylméthox,ychromone-2-carboxamide Cn traite à l'ammoniac par le procédé de l'exemple 1(a) 20,C g de 7-éthoxycarbonylméthoxychromone-2-carboxylate d'éthyle dans 200 ml d'éthanol anhydre pour donner 15,6 g de 7-éthoxycar- bonylméthoxychromone-2-carboxamide. Point de fusion 270-271 C (à partir du mélange éthanol et de diméthylformamide). c) 2-cyano-7-éthoxycarbonylméthoxychromone On déshydrate par le procédé de l'exemple 1(b) 14,3 g de 7-éthoxycarbonylméthoxychromone-2-carboxamide en utilisant 14,0 g de chlorure de toluène-4-sulfonyle et 11,8 ml de pyridine dans 100 ml de diméthylformamide pour donner 9,6 g de '-cyanc-7- éthoxy-carbonyl-méthoxychromone. Point de fusion 127-128 C (à partir d'éthanol aqueux). d) 2-(tétrazol-5-yl)-7-éthoxycarbonylméthoxychromone On fait réagir par le procédé de l'exemple 1(c) 5,0 g de 2-cyano-7-éthoxycarbonylméthoxychromone avec 1,6 g d'azide de sodium et 1,5 g de chlorure d'ammonium dans 50 ml de diméthylformamide pour donner 4,2 g de 2-(tétrazol-5-yl)-7-éthoxycarbo- nylméthoxychromone. Point de fusion 237-238 C (à partir d'éthanol). EXEMPLE 17 Chlorhydrate de 2-(tétrazol-5-yl)-6-diméthlaminochromone On secoue sous atmosphère d'hydrogène à la la température ambiante pendant 2 heures un mélange contenant 3,1 g de 2-(té- trazol-5-yl)-6-nitro-chromone provenant de l'exemple 11, 5 ml d'une solution aqueuse à 4C , de formaldéhyde, 20 I d'éthanol, 25 ml d'eau, 1 g a'acétate de sodium, 1 g de charbon de bois et du chlorure de palladium (1 g dissous dans 1 rul d'acide chlorhy- drique 2 N). Après filtration et extraction du catalyseur avec de l'éthanol, on concentre les solutions combines jusqu'à un faible volume. Par refroidissement il se sépare 1,4 g de chlorhydrate de 2-(tétrazol-5-yl)-6-diméthylaminochromone. Point de fusion supérieur à 340 C (à partir d'éthanol). EXEMPLE 18 2,6-di(tétrazol-5-yl)chromone a) Acide chromone-2,6-dicarboxylique Cn hydrolyse 20,0 g de chromone-2,6-dicarboxylate de diéthyle en portant au reflux avec 20C ml d'acide acétique c-ls- tallisable et 10C ml d'acide chlorhydrique concentré pendant 3 heures et on sépare par filtration le solide obtenu par refroidissement pour donner 16, g d'acide chromone-2,6-dicarboxy- lique. Point de fusion 312-314 C (avec décomposition) à partir d'éthanol. b) Chromone-2,6-dicarboxamide On porte au reflux 23,4 g d'acide chromone-2,6-dicarboxy- lique avec 22,5 ml de chlorure de thionyle, 0, ml de diméthylformamide dans 150 ml de dichloroéthane sous azote pendant 7 heures. On élimine ensuite l'excès de chlorure de thionyle t de dichloroéthane par distillation sous vide. On reprend le produit résiduel dans le dichloroéthane et on le traite à l'ammoniac pour donner 21,5 g de chromone-2,6-dicarboxamide. Point de fusion supérieur à 350 C (à partir de diméthylformamide). c) 2,6-dicyanochromone Cn déshydrate 16,0 g de chromone-2,6-dicarboxamide par le procédé de l'exemple 1(b) en utilisant 59,3 g de chlorure de toluene-4-sulfonyle et 49,6 ml de pyridine dans 150 ml de diméthylformamide, pour donner 4,2 g de 2,6-dicyanochromone. Point de fusion 245-246 C (à partir d'éthanol). d) 2,6-di-(tétrazol-5-yl)-chromone On fait réagir par le procédé de l'exemple 1(c) 3,0 g de 2,6-dicyanochromone avec 3,0 g d'azide de sodium et 2,4 g de chlorure d'ammonium dans 50 ml de diméthylformamide pour donner 2,4 g de c:,6-di(tétrazol-5-yl)chromone. Point de fusion supérieur à 330 C (à partir d'éthanol). EXEMPLE 19 6,7,8,9-tétrahydro-2-(5-1H-tétrazolyl)-4H-naphto-[2,3-b]pyran-4one On fait passer de l'ammoniac pendant 6 heures dans 4,8 g de 6,7,8,9-téyrahydro-4-oxo-4H-naphto-[2,3-b]pyran-2-carboxylate d'éthyle, dans TO ml d'éthanol anhydre refroidi en bain de glace. On sépare le précipité par filtration pour donner le 2-carboxamide correspondant (4,1 g). On agite à 65 C-70 C pendant 2 heures, 4 g de l'amide, 7,6 g de chlorure de toluène-4-sulfonyle, 36 ml de pyridine et 36 ml de diméthylformamide. On refroidit la solution et on l'ajoute à 500 ml d'eau. On sépare le solide par filtration, on sèche et on dissout dans le benzène. On filtre la solution benzénique et on évapore à siccité et l'on cristallise le résidu à partir d'isopropanol pour donner 2,5 g du dérivé -cyano. On agite à 90 C pendant 2 heures, 2 g du nitrile, 0,66 g d'azide de sodium, 0,54 g de chlorure d'ammonium et 20 mi de diméthylformamide. On élimine le diméthylformamide sous dépression et on traite le résidu avec GC mi d'eau et on acidifie. On sépare le solide par filtration et on sèche pour donner 2,3 g de tétrazole. Point de fusion : 273-275 C. EXEMPLE 20 2-(tétrazol-5-yl)-6,8-dibromochromone. a) 6,8-dibromochromone-2-carboxamide On traite à l'ammoniac par le procédé de l'exemple 1(a) 9,0 g de 6,8-dibromochromone-2-carboxylate d'éthyle dans 100 ml d'éthanol anhydre pour donner 8,4 g de 6,8-dibromochromone-2- carboxamide. Point de fusion 318-320 C (avec décomposition) à partir du mélange d'éthanol et de diméthylformamide. b) 2-cyano-6,8-bibromochromone On déshydrate par le procédé de l'exemple 1(b) 6,0 g de 6,8-dibromochromone-2-carboxamide avec 4,6 g de chlorure de benzène-sulfonyle et 4,2 ml de pyridine dans 50 ml de diméthylformamide pour donner 3,7 g de 2-cyano-6,8-dibromochromone. Point de fusion : 160-161 C (à partir d'éthanol). c) 2-(tétrazol-5-yl)-6,8-dibromochromone On fait réagir par le procédé de l'exemple (c) 3,0 g de 2-cyano-6,8-dibromochromone avec 0,9 g d'azide de sodium et 0,8 g de chlorure d'ammonium dans 25 ml de diméthylformamide, pour donner 2,9 g de 2-(tétrazol-5-yl)-6,8-dibromochromone. Point de fusion 269-270 C (avec décomposition) à partir d'éthanol. EXEMPLE 21 2-(tétrazol-5-yl)-3-chlorochromone a) 3-chloro-2-cyanochromone chauffe au reflux pendant 1C heures, 8,5 g de - cyanochromone (préparé a l'exemple 1(a)), 34 mi de chlorure de sulfuryle et 1,0 g de peroxyde de benzoyle. On chasse l'excès de chlorure de sulfuryle par distillation sous vide et on recristallise le résidu par deux fois à partir d'éthanol aqueux pour donner 6,5 g de 3-chloro-2-cyanochromone, Point de fusion 161-162 C. b) 2-(tétrazol-5-yl)-3-chlorochromone Gn fait réagir par le procédé de l'exemple 1(c) 4,0 g de 3-chloro-2-cyanochromone avec 1,9 g d'azide de sodium et 1,6 g de chlorure d'ammonium dans 25 ml de diméthylformamide pour donner 3,7 g de 2-(tétrazol-5-yl)-3-chlorochromone. Point de fusion : 234-236 C (avec décomposition) à partir d'éthanol. -REVENDICATIONS 1 - Composés de formule générale dans laquelle R1; R2 et X3, qui peuvent être identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe nitro, amino, amino substitué par un groupe alcoyle, un groupe hydroxy, carboxylique, alcoxy, aryloxy ou hétérocyclique ou un atome d'halogène, et dans laquelle le groupe alcoxy peut être substitué par un groupe hydroxy ou alcoxy carbonyle, et dans laquelle les groupes R1 et R2 peuvent ensemble représenter un groupe cycloalcoyle, ainsi que leurs sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables, y compris des esters de ces composés dans lesquels les groupes R1, R2 ou R3 représentent un groupe carboxylique. 2 - Composés de formule générale dans laquelle n = 3, + ou 5, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 3 - Composés de fonule générale dans laquelle R1 et R2, qui peuvent etre identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle con- tenant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe nitro amino ou amino substitué par un groupe alcoyle, hydroxy ou phéno,qy ou un atome d'halogène, ou un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone qui peut être substitué par un groupe hydroxy ainsi que leurs sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables. 4 - Composé selon la revendication 1 qui est le -(tétrazol-5-yl)-chromone. 5 - Composé selon la revendication 1 qui est le 2-(tétra zol-5-yl) -6-méthyl-chromone. 6 - Composé selon ia revendication 1 qui est le z-(tétra- zol-5-yl)-7-méthylchromone. 7 - Composé selon la revendication 1 qui est le -(tétra zol-5-yl)-8-méthlchromone. 8 - Composé selon la revendication 1, qui est le -(tétrazol-5-yl)-5,6-diméthylchromone. 9 - Composé selon la revendication 1, qui est le c-(tétrazol-5-yl)-3-méthylchromone. 10 - Composé selon la revendication 1 qui est le c-(té- trazol-5-yl)-3-méthoxylchromone. 11 - Composé selon la revendication 1 qui est le 2-(té- trazol-5-yl)-7-méthoxychromone. 12 - Composé selon la revendication 1, qui est le 2-(tétrazol-5-yl)-6-chlorochromone. 13 - Composé selon la revendication 1 qui est le 2-(té- trazol-5-yl)-6-bromochromone. 14 - Composé selon la revendication 1 qui est le 2-(té- trazol-5-yl) -6-nitrochromone. 15 - Composé selon la revendication 1 qui est le 2-té- trazol-5-yl)chromone-6-carboxylate d'éthyle. 16 - Composé selon la revendication 1 qui est l'acide 2-(tétrazol-5-yl)chromone-6-carboxylique. 17 - Composé selon la revendication 1 qui est le -(té- trazol-5-yl)-5-(2-hydroxyéthoxy)chromone monohydraté. 18 - compos selon la revendication 1, qui est le -(te- trazol-5-yl)-7-benzyloxychromone. 19 - Composé selon la revendication 1 qui est le 2-(té trazol-5-yl) -7-éthoxycarbonylméthoxychromone. 20 - Composé selon la revendication 1 qui est le chlorhydrate de 2-(tétrazol-5-yl)-6-diméthylaminochromone. 21 - Composé selon la revendication 1 QU est le 2,6di-(tétrazol-5-yl)-chromone. 22 - Composé selon la revendication 1 qui est le 6,7,8,9 tétrahydro-2-(5-1X-tétrazolyl) AH-naphtoL2,3-bgpyran-4-one. 23 - Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un nitrile de formule II dans laquelle les symboles R1, P2 et R3 ont les significations données dans la revendication 1, avec un acide hydrazoique ou un de ses sels et, si on le désire, on isole le produit comme sel pharmaceutiquement acceptable et, si on le désire, on transforme ce sel en un autre sel. 24 - Procédé selon la revendication 23, caractérisé en ce qu'on conduit la réaction dans un solvant à température élevee. 25 - Composés selon la revendication 1 préparés suivant un procédé selon l'une des revendications 23 ou 24. 26 - Procédé de préparation de composés selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on fait réagir un nitrile de formule dans laquelle n a la signification donnée dans la revendication 2, avec un acide hdrazoïque ou l'un de ses sels, en transformant si nécessaire un ester en l'acide libre, en isolant si désiré le produit comme sel non toxique pharmaceutiquement acceptable et en le transformant si désiré en un autre sel. 27 - Procédé selon la revendication 26 et tel que mise en oeuvre dans l'exemple 19. 28 - Composés selon la revendication 2 préparés selon le procédé selon la revendication 26 ou 27. 29 - Procédé de préparation de composés selon l-a revendication 3, caractérisé en ce qu'on fait réagir un nitrile de formule dans laquelle R1 et R2 ont les significations données dans la revendication 3, avec un acide hydrazolque ou l'un de ses sels, en isolant si désiré le produit comme sel non-toxique pharmaccu- tiquement acceptable et en le transformant si désiré en un autre sel 30 - Procédé selon la revendication 29 et tel que mis en oeuvre dans l'exemple 1. 31 - Composés selon la revendication 3 préparés selon le procédé de la revendication 29 ou 30. 32 - Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce catelles comportent un composé selon la revendication 1 ou 25 en association avec un véhicule non toxique pharmaceutiquement acceptable. 7 - Compositions selon la revendication 32, caractérisées en ce qu'on inclut des agents médicinaux en plus de ceux définis sous la revendication 1. 34 -Compositions selon les revendications 32 ou 33, caractérisées en ce qu'elles sont adaptées à l'administration orale. 35 - Compositions selon la revendication 32 ou 33, caractérisées en ce qu'elles sont adaptées à l'inhalation. 36 - Compositions selon l'une des revendications 32 à 35, sous forme de dose unitaire, chaque unité contenant entre 0,1 et 20 mg du composant actif ou une portion prédeterrainée. 37 - Compositions selon l'une des revendications 32 à 36, caractérisées en ce que le composant actif est un composé selon la revendication 2 ou 28. 38 - Compositions selon l'une des revendications 32 à 36, caractérisées en ce que le composant actif est un composé selon la revendication 3 ou 31.