FR 2118117 A1 19720728 FR 7145225 A 19711216 L'invention concerne des composés de la série du prégnane et de l'androstane présentant une activité anesthésique utile. On sait depuis longtemps qutun certain nombre de stéroïdes donnent lieu à une dépression profonde du système nerveux central et agissent, du point de vue pharmacodynamique, comme des anesthésiques ou des hypnotiques. Ces composés ont fait l'objet d'études considérables en vue de trouver des anesthésiques pour remplacer des substances comme la thiopentone sodium normalement utilisée, mais dont il est bien connu que son utilisation comporte certains dangers et inconvénients. La littérature montre que de très nombreux stéroïdes ont été étudiés de ce point de vue. On trouvera, par exemple, des revues et des discussions des travaux effectués, dans "Methods in HormoneResearch" (édité par Ralph I. Dorfman, Vol. III, partie A, Academic Press, Londres et New York, 1964, pages 415-475); H. Witzel, Z.Vitamin Hormon-Fermenfrosch, 1959, 10, pages 46 à 74; H. Selye, Endocrinology, 1942, 30, pages 437 à 453; S. K. Figdor et al., J. Pharmacol. Exptl. Therap., 1957, 119, pages 299 à 309 et Atkinson et al., J. Med. Chem., 1965, 8, pages 426 à 432. Une revue approfondie de la littérature indique que les stéroIdes anesthésiques possèdent en général une faible activité et/ou de longues périodes d'induction. On a noté avec ces composés divers effets secondaires indésirables tels que paresthésie ou lésions des veines. Les stéroïdes possédant une activité anesthésique décrits jusqu'à présent sont généralement des dérivés relativement simples du prégnane, souvent hydroxylés en position 3, et la tendance générale a été dans ce dernier cas d'étudier les composés 3 ss -hydroxylés, plutôt que 3 t -hydroxylés. La Demanderesse a trouvé à présent que certains stéroïdes 3 d -oxygénés des séries du prégnane et de l'androstane, qui sont définis ci-après de façon plus précise, possèdent des propriétés anesthésiques remarquables et peuvent ainsi former le constituant actif de compositions pharmaceutiques destinées à induire l'anesthésie ou, à des doses convenables, une sédation ou une tranquillisation. Le terme de "pharmaceutique", tel qu'il est utilisé ici, se rapporte à la fois à la médecine humaine et vétérinaire. Conformément à l'invention, on fournit des compositions pharmaceutiques contenant un ou plusieurs composés de formule générale: dans laquelle R est lehydrogène ou un groupe alcoyle, de préférence un groupe alcoyle inférieur (par exemple un groupe méthyle), ou un atome d'halogène (par exemple chlore ou brome); R2 est l'hydrogène ou un groupe alcoyle, de préférence un groupe alcoyle inférieur, par exemple un groupe méthyle, éthyle ou pentyle; R3 est l'hydrogène ou un groupe acyle inférieur (par exemple acétyle, trichloracétyle ou trifluoracétyle); R4 est l'hydrogène, un groupe hydroxyle ou époxy, ou représente une liaison carbone-carbone également reliée à la position 9;R5 est l'hydrogène (lorsque R4 est un groupe époxy ou une liaison carbone-carbone reliée à la position 9) ou un hydrogène ou un groupe hydroxy (lorsque R4 est l'hydrogène), ou un groupe alcoyle inférieur, par exemple méthyle, ou allyle (lorsque R4 est un hydroxyle), ou bien R4 et R5 représentent ensemble un groupe oxo (lorsque R7 est un groupe méthyle); R6 est l'hy- drogène, un groupe méthyle, un groupe gem-diméthyle ou un halogène (par exemple le chlore); R7 est un groupe méthyle ou un groupe alcoxy inférieur (par exemple un groupe méthoxy);X est 0, ou, lorsque R7 est un groupe méthyle, un groupe éthylènedioxy; la ligne brisée aux positions 1(2) et 8(9) indiquant une double liaison facultative en une ou plusieurs de ces positions, sous réserve qu'au moins un des groupes R1, R, R3 et R6 soit autre que l'hydrogène quand X et R4 et R5 représentent des groupes oxo ou R4 et R5 sont tous deux l'hydrogène, et les liaisons 1(2) et 8(9) sont saturées, l'ingrédient actif étant associé à un support ou excipient pharmaceutique. Le terme "inférieur", tel qu'il est utilisé ici à propos de groupes alcoyle ou alcoxy indique que le groupe en question con tient de 1 à 6 atomes de carbone. S'appliquant à des groupes acyle, il indique que le groupe acyle contient de 2 à 6 atomes de carbone. Les composés présentant la formule générale précitée sont d'excellents anesthésiques, et on a trouvé qu'ils induisaient l'anesthésie avec en général de courtes périodes d'induction, l'action anesthésique, à des doses adéquates, étant en général instantanée; les composés sont ainsi d'excellents anesthésiques pour induire 1'- anesthésie, laquelle doit être maintenue, par exemple par un anesthésique pour inhalation tel que l'éther, l'halothane, le protoxyde d'azote, le trichloréthylène, etc. Les composés sont cependant capables de maintenir l'anesthésie et l'analgésie à un degré suffisant pour permettre diverses opérations chirurgicales devant être pratiquées sans l'aide d'un anesthésique pour inhalation, le degré requis d'anesthésie étant maintenu si nécessaire par une administration répétée (ou meme une administration continue).De plus, ces anesthésiques conformes à l'invention donnent en général lieu à un minimum d'effets secondaires par rapport aux anesthésiques stéroi- diens précédemment décrits. Les composés de formule (I) tels que définis ci-dessus sont nouveaux, à la condition que R5 soit l'hydrogène quand R4 est l'hy- drogène ou un groupe époxy ou une liaison carbone-carbone reliée à la position 9, et qu'au moins un des radicaux R1, R2 et R6 soit autre que l'hydrogène lorsque R4 et R5 sont tous deux des atomes d'hydrogène, ou soient un groupe oxo, et les liaisons 1(2) et 8(9) sont saturées. Ces composés nouveaux constituent une autre caractéristique de l'invention. Une classe importante de composés de formule (I) est celle possédant une insaturation nl , en particulier ceux dans lesquels R et R5 sont l'hydrogène ou représentent ensemble un groupe oxo. D'autres classes importantes de composés suivant l'invention sont ceux possédant un substituant en 2 d et/ou une insaturation en position 8(9), en particulier lorsqu'il y a un groupe oxo en position 11 (c'est-à-dire lorsque R4 et R5 représentent ensemble un groupe oxo). Il peut évidemment y avoir d'autres substituants dans les classes importantes qui viennent d'être mentionnées, en particulier des constituants en position 16 comme il a été défini précédemment. Des composés particulièrement préférés pour les compositions suivant l'invention sont la 34 -hydroxy-16 ç -méthyl-5 i-prégnane-11,20-dione; la 20,20-éthylènedioxy-3&alpha;-hydroxy-5&alpha; -prégnage-11-one; la 3&alpha; -trichloroacétoxy-5&alpha; -prégnane-11,20-dione; la 3&alpha; -trifluoroacétoxy-5&alpha; -prégnane-11,20-dione; la 16&alpha; -chloro-3&alpha; -hydroxy-5&alpha; -prégnane-11,20-dione; la 3&alpha;, 11&alpha;-dihydroxy-5&alpha; -prégnane-20-one; la 3&alpha;, 11ss -dihydroxy-11&alpha; méthyl-5 -prégnane-20-one; la 9ss, 11ss-époxy-3&alpha;-hydroxy-5&alpha;-prégnane-20-one; la 3&alpha;-hydroxy-3ss -méthyl-5&alpha; -prégnane-11,20-dione; la 3 d, -hydroxy-2 -méthyl-5 &alpha; -prégnane-11,20-dione; la 3&alpha; -hydroxy-5&alpha; -prégn-8-ène-11,20-dione; le 3&alpha; -hydroxy- 17ss -méthoxycarbonyl-5&alpha; -androst-1-ène; la 3&alpha; -hydroxy-54 -prégn-1-ène-1 1, 20-dione; la 3 -hydroxy-54 -prégn-1-ène-20-one; la 3&alpha; -hydroxy-16&alpha; -méthyl-5&alpha; -prégnane-11,20-dione. Beaucoup parmi les composés anesthésiques stéroldiens décrits ci-dessus sont peu solubles dans 11 eau. On a trouvé cependant qu'ils peuvent être formulés pour l'administration parentérale dans une solution aqueuse d'un agent tensio-actif non-ionique parentéralement acceptable. Les agents tensio-actifs non-ioniques utilisés aux fins de 1'invention sont en général ceux du type hydrosoluble, ayant si possible une valeur d'EIIL (équilibre hydrophile/lipophile) d'au moins 9, de préférence d'au moins environ 12, et avantageusement d'au moins environ 13. La valeur d'EIIL du tensio-actif ne dépasse pas, de préférence, environ 15, bien qu'elle puisse atteindre, par exemple, 18. Le tensio-actif doit naturellement être physiologiquement compatible, c'est-à-dire ne donner lieu par lui-même à aucun effet secondaire physiologiquement inacceptable aux doses utilisées avec l'espèce à traiter (homme ou animal).Des tensio-actifs'utilisables conformément à l'invention se trouvent, par exemple, parmi les tensio-actifs non-ioniques et classes de tensio-actifs suivants dérivés polyoxyéthylés d'huiles glycéridiques grasses (C12à C20), par exemple huile de ricin, contenant de 35 à 45, ou même jusqu'à 60 groupes oxyéthylène, par mole d'huile grasse: des éthers polyoxyéthylénés (contenant de 10 à 30 groupes oxyéthylène) d'alcools à longue canine (contenant par exemple de 12 à 18 atomes de carbone); des éthers de polyoxyéthylène-polyoxypropylène contenant de 15 à 35 et de 15 à 30 groupes oxyéthylène et oxypropylène respectivement; des éthers polyoxyéthylénés (contenant de 6 à 12 groupes oxyéthylène) d'alcoyl phénols dont les groupes alcoyle contiennent de préférence de 6 à 10 atomes de carbone; des esters d'acides gras (par exemple C12à C18) polyoxyéthylés (contenant de 15 à 30 groupes oxyéthylène) d'anhydrides d'alcools de sucres comme le sorbitan ou le mannitan; des alcanoyl mono- et di-alcanolamides à longue chaîne (par exemple C10 à C16) (dont les portions alcanol contiennent, par exemple 1 à 5 atomes de carbone), par exemple les lauroyl mono- et di-éthanolamides; des esters polyéthylène glycoliques (contenant de 6 à 40 motifs oxyde d'éthylène) d'acides gras à longue channe (contenant par exemple 12 à 18 atomes de carbone), par exemple le monooléate de polyéthylène-glycol (contenant par exemple 8 motifs oxyde d'éthylène). Comme exemples de tensio-actifs non-ioniques des types précédents utilisables conformément à l'invention, on citera le Cremophor EL, huile de ricin polyoxyéthylée contenant environ 40 motifs oxyde d'éthylène par motif triglycéride; le Tween 80, monooléate de sorbitan polyoxyéthyléné, contenant environ 20 motifs oxyde d'éthylène; le Tween 60, monostéarate de sorbitan polyoxyéthyléné contenant environ 20 motifs oxyde d'éthylène; et le Tween 40, monopalmitate de sorbitan polyoxyéthyléné contenant environ 20 motifs oxyde d'éthylène. L'expression "solutions" est utilisée ici pour désigner des liquides qui ont l'aspect de solutions vraies et sont ainsi optiquement transparentes et capables de traverser, par exemple, un filtre microporeux, que ces solutions soient ou non des solutions vraies au sens chimique classique du terme, et qu'elles soient stables ou métastables. Ainsi, il peut se faire que le stéroïde soit associé à des micelles. Les solutions de l'invention, quelque soit leur nature physique exacte, se comportent comme des solutions vraies en ce qui concerne le but pratique des injections intraveineuses. La proportion d'agent tensio-actif à utiliser dans les compositions de l'invention dépend de sa nature et de la concentration en stéroïde désirée dans la composition finale. Dans les compositions préférées suivant l'invention, la proportion de tensio-actif est de préférence d'au moins 5 " en poids, et atteint avantageusement environ 10 lo en poids. On a trouvé qutune proportion de tensio-actif convenant très bien est de 20 dp en poids, mais on peut en utiliser 30 % et jusqu'à 50 %. Les proportions de tensio-actif sont exprimées en poids par rapport au volume total de la composition. Comme on le verra, la proportion de stéroïde dans la solution aqueuse suivant l'invention dépend de la nature et de la proportion du tensio-actif utilisé. La composition contiendra au moins 1 mg/ml de stéroïde, et on peut préparer des solutions contenant, par exemple, jusqu'à 10 mg/ml. Dans tous les cas, on ajuste les proportions relatives des divers constituants pour avoir une solution transparente. Dans un procédé préféré de préparation des solutions de l'invention, on commence par dissoudre le stéroide dans le tensio-actif choisi, par exemple en chauffant, et on dissout dans l'eau la solution obtenue. On peut aussi dissoudre le stéroïde dans un solvant organique volatil ayant avantageusement un point d'ébullition inférieur à environ 80 C, miscible avec le tensio-actif, tel qu'une cétone aliphatique inférieure volatile, comme l'acétone ou la méthyléthyl cétone, ou un hydrocarbure halogéné volatil comme le chloroforme ou le chlorure de méthylène. On préfère particulièrement l'acétone pour cette application.On ajoute ensuite à cette solution le tensio-actif, on élimine le solvant organique par évaporation, par exemple en faisant passer un courant d'un gaz inerte comme l'a- zote à travers la solution, et on mélange à de l'eau la solution obtenue de stéroïde dans le tensio-actif. On peut aussi préparer ces solutions en agitant le stéroïde avec une solution aqueuse du tensio-actif. Dans tous les cas, des essais simples permettent de déterminer les proportions d'agent tensio-actif nécessaires. Les solutions anesthésiques de l'invention sont généralement administrées par injection intraveineuse, bien que lton puisse préférer dans certains cas une injection intramuscu}aire,~par exemple chez de jeunes enfants, comme il est connu dans la technique de l'anesthésie. Comme il est habituel avec les anesthésiques, la quantité de stérolde utilisée pour induire l'anesthésie dépend du poids de 1'individu à anesthésier. Pour l'administration intraveineuse à un homme moyen, on constate en général qu'une dose de 0,5 à 30 mg/kg est satisfaisante pour induire l'anesthésie, la dose préférée étant dans la gamme de 0,7 à 20 mg/kg. La dose varie naturellement dans une certaine mesure avec l'état physique du malade, et le degré ainsi que la durée d'anesthésie recherchés, comme il est bien connu dans la technique de l'anesthésie. il est ainsi possible, en réglant la dose, de réaliser des durées d'anesthésie qui varient d'environ dix minutes jusqu'à une heure ou davantage.Si on désire maintenir une anesthésie prolongée, on peut utiliser des doses répétées des solutions de l'invention, ces doses répétées étant en général du même ordre que la dose initiale ou inférieures. On peut aussi effectuer une administration continue, par exemple au taux de 0,09 à llx mg/kg/minute. Lorsqu'on administre les solutions anesthésiques par voie intramusculaire, des doses supérieures sont en général nécessaires. On notera que la plupart des composés de formule générale (I) ci-dessus sont des dérivés de substitution et/ou des analogues de la 3q-hydroxy-5) -prégnane-20-one, et que l'on peut les préparer par des procédés classiques. On décrira maintenant à titre d'exemple seulement des méthodes générales d'introduction dans une molécule de stéroïde appropriée des substituants R , R, R3, R4, R5, R6, R7 et X ainsi que de l'insaturation en 1(2), 8(9) et 9(11). On peut préparer les composés de l'invention par tout procédé approprié, par exemple comme il est décrit dans "Steroid Reactions", Djerassi, publié en 1963 par Holden Day, Inc., San Francisco. On peut préparer par des procédés connus des composés de formule (I) dans lesquels R3 représente un groupe acyle, par exemple en faisant réagir un composé de formule (I) dans lequel R3 représente un atome d'hydrogène avec un agent d'anvlation. On effectue de préférence l'acylation en milieu basique. il est pratique d'utiliser comme base une amine tertiaire (par exemple pyridine, collidine ou triméthylamine). La réaction s'effectue commodément dans un solvant organique, par exemple dans un hydrocarbure halogéné, comme le chlorure de méthylène, ou dans un solvant éthérique, comme le tétrahydrofurane, ou dans l'amine tertiaire utilisée comme base. On utilise de préférence comme agent d'acylation l'anhydride ou l'halogénure, à savoir le chlorure ou le bromure, de l'acide désiré. On peut préparer des composés de la formule (I), dans lesquels X représente un groupe éthylènedioxy, par exemple en faisant réagir un 20-oxo prégnane correspondant de formule (I) avec l'éthylène glycol, de préférence en présence d'un catalyseur acide, tel qu'un acide aryl sulfonique comme l'acide p-toluène sulfonique. La réac- tion s'effectue commodément en utilisant l'éthylène glycol comme solvant, de préférence à température élevée, par exemple au reflux. Des procédés de cétalisation sont décrits dans "Steroid Reactions" aux pages 2 à 22. Les composés de formule (I) dans lesquels R5 représente un groupe hydroxy et R4 représente un atome d'hydrogène peuvent se préparer, par exemple, par réduction stéréospécifique d'un composé de formule (I) dans lequel R4 et R5 représentent ensemble un atome d'oxygène et X représente de préférence un groupe éthylènedioxy. Ceci s'effectue de préférence en utilisant un métal alcalin, de préférence le lithium, ou un métal alcalino-terreux, de préférence le calcium, et une base azotée adéquate comme l'ammoniac ou une alcoylamine inférieure, de préférence l'éthylamine, comme agent réducteur. Il est commode d'effectuer la réaction dans un solvant, constitué de préférence par la base azotée utilisée dans l'agent réducteur. Des composés de formule (I) dans lesquels R5 représente un groupe alcoyle inférieur ou allyle et R4 représente un groupe hydroxy et X représente un atome d'oxygène peuvent se préparer, par exemple, à partir du composé correspondant de formule (I) dans lequel R et R5 représentent ensemble un atome d'oxygène et R7 représente un groupe méthyle et X représente un groupe éthylènedioxy, par réaction avec un agent d'alcoylation ou d'allylation de préférence un composé alcoylé ou allylé de métal alcalin, de préférence le lithium méthyle ou le lithium allyle.On peut effectuer commodément l'alcoylation ou l'allylation dans un solvant organique aprotique, par exemple un solvant éthérique comme l'éther diéthylique et/ou le tétrahydrofurane, de préférence à une température de O à 100 C, par exemple 15 à 650C. On peut, si on le désire, transformer des composés de formule (I) et leurs précurseurs dans lesquels X représente un groupe éthylènedioxy produits de cette façon, en composés de formule (I) où X représente un atome d'oxygène, par des procédés connus, par exemple par hydrolyse en présence d'un acide minéral ou organique tel qu'un acide halohydrique comme l'acide chlorhydrique, ou un acide alcanoque inférieur, comme l'acide acétique. Une température de O à 100C convient pour l'hydrolyse. On peut préparer des composés de formule (I) dans lesquels R6 représente un groupe 16 P -méthyle, par exemple par hydrogénation d' un analogue A î6 de ceux-ci, de préférence en utilisant de l'hy- drogène catalytiquement activé. Comme catalyseurs appropriés, on citera par exemple, les catalyseurs aux métaux du groupe du platine, de préférence un catalyseur au palladium, tel que du palladium sur charbon de bois. On effectue de préférence l'hydrogénation dans un solvant organique, par exemple un alcanol inférieur comme le méthanol ou l'éthanol, un solvant éthérique comme le tétrahydrofurane ou l'éther diéthylique, un hydrocarbure halogéné comme le chlorure de méthylène ou un ester d'acide alcanoique inférieur comme l'acétate d'éthyle. On peut préparer les analogues 16-méthyl-16-ène de stéroides de formule (I) par des procédés connus, par exemple par le procédé de Negata et al., (Helv. Chim. Acta, 1959, 42, 1399) à partir du 3 t -hydroxy-1-méthyl-16-ène-stérolde correspondant. On peut utiliser cette technique de façon générale pour transformer un analogue 3 ss -hydroxy en un composé de formule (I). Le composé 3 ss -hydroxy peut ainsi être transformé en un dérivé hydrocarbo-sulfonyloxy, de préférence le dérivé 3 p -toluène-sulfonyloxy, que l'on peut ensuite, par exemple, faire réagir-avec un sel d'un alcanoate inférieur, par exemple l'acétate de triéthylammonium, pour donner le composé 3alpha; -acyloxy.On peut ultérieurement hydrolyser le composé 3 - o( acyloxy pour donner le composé 3 -hydroxy. On peut préparer des composés 20-oxo de formule (I) ayant un substituant 16 &alpha;-méthyle à partir de composés # 16-20-oxo non subs- titués en 16 correspondants par réaction avec un dérivé de métal méthyle tel que le cuprate de lithium diméthyle ou, en utilisant un catalyseur au cuivre, un halogénure de méthylmagnésium, comme le bromure ou l'iodure. On effectue de préférence la réaction dans un solvant éthéré, comme l'éther diéthylique. On peut préparer par des procédés connus des compsosés de formule (I) dans lesquels R4 représente un groupe époxy également relié à la position 9 ss. On a trouvé commode de préparer ces composés à partir du composé 9&alpha;-halo-11 P -hydroxy correspondant par élimination d'halogénure d'hydrogène, par exemple HBr. On effectue de préférence l'élimination en milieu alcalin, par exemple en utilisant une solution aqueuse d'un hydroxyde alcalin comme l'hydroxyde de sodium, avantageusement à un pH de 11 à 12,5. On peut effectuer la réaction à température ambiante, par exemple pendant une durée d'environ quinze minutes. On peut préparer les 9 i-halo-11 ^ -époxy stéroïdes utilisés dans cette réaction, de préférence les composés 9&alpha;-bromo, par des procédés connus, par exemple à partir des composés 9,11-déhydro correspondants, par réaction avec une source d'acide hypohalogéneux. Comme sources d'acide hypohalogéneux adéquates, on citera par exemple des solutions aqueuses acides d'agents halogênants, par exemple le N-bromosuccinimide. On peut préparer les 9,11-déshydrostéroides de formule (I) par des procédés connus, par exemple par hydrogénation du 9(11),16diène correspondant que l'on peut préparer, par exemple, par un procédé analogue à celui indiqué précédemment pour la préparation de composés 16-méthyl- ss 16 utilisés pour la préparation de composés 16 t -méthylés selon l'invention et, comme il est décrit dans le brevet belge N 752.165 de la Demanderesse à partir des 3 hydroxy-9(11),16-diènes correspondants. On peut préparer des composés suivant l'invention ayant une double liaison entre les positions 8 et 9 et un groupe 11-oxo, par exemple par déshalohydratation d'un composé 9 &alpha; -halo11-oxo correspondant. On peut en général effectuer la déshalohydratation dans des conditions douces, par exemple en utilisant une base de Lewis azotée telle que le N,N-diméthylformamide ou le N,N-diméthyl-acétamide, de préférence en présence d'un carbonate de métal alcalin ou alcalino-terreux, avantageusement le carbonate de calcium. On peut, par exemple, effectuer la réaction à des températures élevées, de préférence à la température de reflux du solvant si on en utilise un. On peut opérer à des températures plus faibles en utilisant une addition d'halogénure de lithium ou d'halogénure de calcium.On effectue de préférence cette réaction en utilisant un composé 3 + - acyloxy-9&alpha;-halo-11-oxo, par exemple le composé 3OÇ-acétoxy, et lorsqu'on désire le composé 3 4 -hydroxy correspondant, on peut faire réagir la 3 &alpha; -acyloxy-5&alpha;-prégn-8-ène-11-one produite, par exemple avec un alcanol inférieur, comme le méthanol ou méthanol, ou avec de l'eau, de préférence en présence d'un catalyseur acide ou basique, par exemple l'acide perchlorique. On peut effectuer la réaction à une température de O à 1000C. On peut préparer les 9 -halo-5$ -prégnane-11-ones utilisées dans la réaction ci-dessus par des procédés connus, et de préférence par oxydation des 3&alpha;-acyloxy-9&alpha;-halo-11 ss -hydroxy-5&alpha;-prégna nes correspondants, par exemple en utilisant l'acide chromique, par exemple dans un solvant tel que l'acétone. On peut préparer commodément ces 3&alpha;-acyloxy-9 ss -halo-5 &alpha;-prégnane-11 ss -ols, par exemple en faisant réagir un composé de formule (I) dans lequel R4 représente un groupe époxy également relié à la position 9 fs , avec un hydracide halogéné, de préférence l'acide chlorhydrique. Un autre procédé consiste à préparer des composés de formule (I) dans lesquels R3 représente un groupe acyle et ayant une double liaison entre les positions 8 et 9 et un groupe 11-oxo, par oxyda tion du 3&alpha; -acyloxy-11 ss -hydroxy-5&alpha;-prégn-8-ène, par exemple en utilisant l'acide chromique comme agent oxydant, par exemple dans un solvant comme l'acétone. On peut préparer le composé 3&alpha;-acyloxy nécessaire pour cette réaction, par exemple par déshalohydratation du 3&alpha;-acyloxy-9&alpha; -halo-11 ss -hydroxy-5 &alpha;-prégnane mentionné cidessus. On peut préparer des composés de formule (I) dans lesquels R2 et R3 sont l'hydrogène à partir du composé 3-oxo correspondant par réduction stéréospécifique, par exemple comme il a été décrit par Browne et Kirk (J. Chem. Soc., C, 1969, 1653) en utilisant l'acide chloroiridique. On peut également effectuer cette dernière réduction en utilisant un système réducteur constitué d'un catalyseur à l'iridium préformé. Par exemple, on peut préparer un système réducteur à partir d'un acide ou d'un sel d'iridium (par exemple l'acide chloroiridique), d'un ester d'acide phosphoreux (par exemple phosphite de triméthyle), d'eau et d'un milieu réactionnel organique (par exemple un alcool comme l'isopropanol); en le neutralisant par une base organique (par exemple la triéthylamine) et en le faisant réagir avec le stéroïde. On peut préparer des composés de formule (I) dans lesquels R1 est un groupe alcoyle à partir des 2 &alpha;,3&alpha; -époxy-5 &alpha; -prégnanes ou androstanes correspondants par réaction avec un métal alcoyle, par exemple un cuprate de lithium dialcoyle, ce qui donne un 2 ss - alcoyl-3 d\-hydroxy-cim -prégnane ou -androstane, puis oxydation en une 2 f > -alcoyl-5 &alpha;-prégn-3-one ou en une 2 ss -alcoyl-5 -androstane-3-one, équilibrage en une 2 i -alcoyl-5 -prégn-3-one ou en une 28 -alcoyl-5 -androstane-3-one, et réduction stéréospécifique en un 2 &alpha; -alcoyl-34 -hydroxy-5 -prégnane ou un 2&alpha;; -alcoyl-3&alpha; hydroxy-5o,-androstane respectivement. Dans le cas des composés 2 &alpha; -méthylés, on peut les préparer, par exemple, à partir des prégnan-3-one-20-cétals correspondants ou des 5 i -androstane-3-ones par réaction avec un formiate d'alcoyle, par exemple le formiate d'éthyle en présence d'un hydrure de métal alcalin, par exemple l'hydrure de sodium, ce qui donne un 2-hydroxyméthylène-5&alpha; prégnan-3-one-20-cétal ou une 5 -androstan-3-one, et réduction par hydrogénation catalytique et hydrogénolyse, ce qui donne une méthyl-5 O, -prégnan-3-one ou une 2&alpha; -méthyl-5 -andro stan-3-one respectivement.Puis on réduit le groupe 3-oxo stéréospécifiquement, par exemple comme il a été décrit ci-dessus, par un procédé tel que celui décrit par Browne et Kirk. On peut par ailleurs faire réagir la 2-hydroxyméthylène-3-one ou la 2 y -alcoyle-3-one soit dans la série du prégnane, soit dans la série de l'androstane, avec l'acide chloroiridique, ce qui donne respectivement les 2&alpha;-méthyl(-3&alpha; - hydroxy-5i -prégnane ou androstane. On peut aussi réduire les 2&alpha;-alcoyl-3-cétones connues, notamment en utilisant comme agent réducteur un borohydrure, par exemple du borohydrure de sodium, ce qui donne un 2 i-alcoyl-3 -ol que l'on peut ensuite convertir en le 3i -ol par le procédé de Négata proposé ci-dessus. On peut préparer des composés de formule (I) dans lesquels R représente un atome d'halogène par des procédés connus. En général, on a trouvé commode de préparer ces composés en faisant réagir le composé 2 f -halo avec un halogénure de métal alcalin, par exemple un halogénure de lithium. Si on désire introduire, par exemple, un atome de brome en position 2 &alpha;, on utilise de préférence un bromure de métal alcalin, qui est avantageusement le bromure de lithium. On effectue de préférence la réaction dans un solvant organique comme une cétone aliphatique inférieure, telle que l'acétone, ou un acylamide inférieur disubstitué par un alcoyle inférieur, comme le diméthylformamide ou le diméthylacétamide. il est commode d'opérer sous reflux.On peut préparer les composés 2 ss -halo nécessaires pour cette réaction en faisant réagir un 2 ,30, -époxy-5 &alpha;-prégnane ou androstane correspondant avec un acide halohydrique, de préférence en solution aqueuse concentrée. On peut aussi utiliser un système à deux phases dans lequel l'époxy est dissous dans un solvant non miscible à l'eau, comme le chlorure de méthylène Qu le chloroforme. On peut aussi préparer les composés 2 &alpha;-halo de l'invention par réduction stéréospécifique du composé 2 &alpha; -halo-3-oxo correspondant, par exemple en utilisant la technique du catalyseur à l'iridium décrit ci-dessus. On peut préparer des composés suivant l'invention ayant une structure 3 -oxygéno-5 i -androst-1-ène ou prégn-1-ène par des procédés connus, de préférence par déshalohydratation des composés 34 -oxygéno-2 ss -halo-5 8 -androstane ou prégnane correspondants, par exemple des composés 2 ss -bromo. On peut effectuer la dé shalohydratati on, par exemple en utilisant une base de Lewis contenant de l'azote comme un acylamide inférieur di-substitué par un alcoyle inférieur tel que le diméthyl formamide ou le diméthylacétamide; il est avantageux d'opérer en présence d'un carbonate de métal alcalin ou alcalini-terreux, par exemple du carbonate de calcium. En général, on a trouvé commode d'effectuer la déshalohydratation a' une température élevée, par exemple de 80 à 17O0C. On peut opérer à des températures inférieures en présence d'un halogénure de lithium ou de calcium. On peut effectuer la déshalohydratation décrite ci-dessus, par exemple en utilisant des 3 -acyloxy- ou 3 A -hydroxy-2 & -halo-5&alpha; prégnanes ou androstanes. Lorsqu'on désire préparer un 3 A -hydroxy- 5 -prégn-1-ène ou androst-1-ène à partir d'un composé 3 On peut aussi protéger le groupe 3&alpha; -hydroxy par un groupe éther tétrahydropyranylique au cours de la préparation, par exemple par réaction avec le dihydropyrane en présence d'un catalyseur acide, et éliminer ultérieurement celui-ci, par exemple par hydrolyse acide. On peut préparer des composés de formule (I) ayant un groupe alcoyle en position 3 p par tout procédé approprié. On a trouvé généralement commode, par exemple, de préparer ces composés à partir du 3-spiro-2'-oxirane correspondant, par réaction soit avec un hydrure métallique complexe, lorsqu'on désire préparer des composés de formule (I) dans lesquels R2 représente un groupe méthyle, ou un métal alcoyle tel que le cuprate de lithium diméthyle, lorsqu'on désire préparer des composés de formule (I) dans lesquels R2 représente un groupe alcoyle autre qu'un groupe méthyle. On effectue commodément la réaction avec un métal alcoyle dans un solvant organique aprotique, de préférence un solvant éthéré tel que l'éther diéthylique ou le tétrahydrofurane.En général, on préfère effectuer la réaction à une température inférieure à l'ambiante, par exemple à une température allant de -20 à +2O0C. On effectue de préférence la réaction du composé 3-spiro-2'oxirane avec un hydrure métallique complexe, de préférence un hydrure d'aluminium complexe, tel que l'hydrure d'aluminium et de lithium, dans un solvant organique aprotique, par exemple un solvant éthéré tel que l'éther diéthylique ou le tétrahydrofurane. En général, lorsqu'un groupe 11-oxo est présent dans le composé que l'on fait réagir avec l'hydrure métallique complexe, il est réduit en groupe 11 P -hydroxy. Si on désire préparer des composés de formule (i) dans lesquels R4 et R5 représentent ensemble un atome d'oxygène, on peut oxyder le composé 11 t -hydroxy produit dans la réaction ci-dessus par un procédé connu, par exemple en utilisant l'acide chromique dans un solvant organique aqueux, tel que l'acétone aqueuse.On effectue de préférence l'oxydation en milieu acide, et il est avantageux d'opérer à une température de O à 5O0C. il peut être souhaitable de protéger d'abord le groupe 20-oxo, lorsqu'il est présent dans un 3-spiro-2'-oxirane-20-oxo-prégnane utilisé dans ces réactions, par exemple par formation d'un cétal, par exemple avec l'éthylène glycol. On peut préparer les composés 3-spiro-2'-oxirane utilisés dans les réactions ci-dessus d'une manière connue. En général, on a trouvé qu'il était commode de préparer ces composés en faisant réagir le 5' On peut aussi préparer des composés suivant l'invention dans lesquels R2 représente un groupe alcoyle et R3 représente un atome d'hydrogène en faisant réagir un 5&alpha;-prégnan-3,30-dione 20-cétal correspondant avec un halogénure d'alcoyl magnésium, de préférence dans des conditions utilisées pour effectuer des réactions de Grignard. On peut préparer par des procédés connus des domposés suivant l'invention dans lesquels R6 représente un atome d'halogène en po sition t6 +, i6, par exemple à partir du 5&alpha;-prégn-16-ène non substitué en position 16 par réaction avec un acide halohydrique. On effectue avantageusement la réaction avec l'acide halohydrique dans un solvant organique aprotique anhydre tel qu'un solvant éthéré, comme le 1,4-dioxane, l'éther diéthylique ou le tétrahydrofurane. On peut effectuer commodément la réaction à une température d'environ 15 à 40oc. On peut préparer des composés suivant l'invention contenant un groupe 17 f -alcoxy(inf)-carbonyle par des procédés connus. On a trouvé commode, par exemple, de préparer ces composés en faisant réagir un sel de l'acide 17 S -carboxylique correspondant; un sel d'amine tertiaire ou un sel d'ammonium quaternaire (par exemple un sel de trialcoylammonium ou un sel de tétraalcoyl ammonium) avec un halogénure d'alcoyle correspondant à la portion alcool de l'ester désiré, par exemple l'iodure de méthyle. il est cor.mlode d'effectuer cette réaction en milieu solvant [par exemple une alcoylcétone inférieure (comme l'acétone ou la méthyl éthyl cétone) ou du diméthylformamide] à des températures allant de 20 à 100 C. En général, on a trouvé qu'il était commode, en particulier pour la préparation d'esters alcoyliques inférieurs, de faire réagir l'acide carboxylique avec un diazoalcane, par exemple le diazométhane ou le diazoéthane. il est commode d'effectuer la réaction avec le diazoalcane en solution dans un solvant organique inerte, par exemple un éther comme l'éther diéthylique ou le tétrahydrofurane, ou un alcanol inférieur comme le méthanol, le composé dia zolque étant lui-même utilisé de préférence en solution dans un solvant organique inerte, tel que le solvant dans lequel il est extrait au cours de sa préparation, par exemple l'éther diéthylique. il est commode d'effectuer la réaction à des températures entre -25 et +300C. On peut aussi préparer les composés 17 61 -alcoxy-carbonyle suivant l'invention, par exemple en faisant réagir l'acide 17 r - carboxylique correspondant ou un de ses dérivés réactifs avec un alcool en présence d'un catalyseur. On a trouvé que des catalyseurs acides, tels que les acides sulfurique, chlorhydrique, perchlorique, ou p-toluène sulfonique convenaient. ans un procédé préféré, on dissout l'acide carboxylique dans un excès de l'alcool dont dérive l'ester, tel que le méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol contenant de l'acide chlorhydrique sec. il est avantageux d'opérer à température élevée, par exemple au reflux. Comme dérivés activés des composés 17 P -carboxylés suivant l'invention qui donnent satisfaction, on citera par exemple des halogénures d'acide, de préférence le chlorure d'acide. On peut effectuer la réaction de l'halogénure d'acide avec un alcool de la manière connue, de préférence en présence d'un solvant organique inerte, tel qu'un hydrocarbure halogéné comme le chlorure de méthylène ou le chloroforme, un hydrocarbure aromatique comme le benzène, ou un éther comme l'éther diéthylique ou le tétrahydrofurane. En général, on effectue de préférence la réaction en présence d'un agent de fixation des acides, par exemple une base organique tertiaire comme la pyridine ou la triéthylamine, ou une base minérale comme un carbonate ou bicarbonate d'un métal alcalin, tels que le carbonate ou le bicarbonate de sodium. On peut, par exemple, effectuer la réaction de l'halogénure d'acide carboxylique avec l'alcool à des températures entre -20 et +1 lO0C. On peut préparer les halogénures d'acide utilisés dans la réaction ci-dessus par des procédés classiques, par exemple à partir de l'acide 17 ss -carboxylique correspondant, par réaction avec un agent d'halogénation adéquat, tel qu'un halogénure de thionyle, de phosphoryle ou d'oxalyle. Lorsqu'on désire utiliser le chlorure d'acide pour la préparation des esters suivant l'invention, on utilise de préférence le chlorure de thionyle, le chlorure de phosphoryle ou le chlorure d'oxalyle. On protège de préférence le groupe 34 -hydroxy au cours de cette réaction. On peut préparer les acides carboxyliques nécessaires pour la réaction décrite ci-dessus par des procédés connus, par exemple par oxydation du groupe 17 2 -acétyle d'un prégnane correspondant. On peut, par exemple, effectuer cette oxydation en solution en utilisant comme agent oxydant un hypohalogénite, par exemple un hypohalogénite d'un métal alcalin ou alcalino-terreux. Comme hypohalogénites appropriés, on citera, par exemple, les hypochlorites, hypobromites et hypoiodites de sodium et de potassium. il est commode d'effectuer l'opération d'oxydation dans des milieux aqueux ou non-aqueux. Ainsi, on peut, par exemple, effectuer la réaction dans un solvant aqueux miscible à l'eau, par exemple un éther miscible à l'eau tel que le dioxant, le tétrahydrofurane, le diglyme ou le 1,2-diméthoxyéthane ou un alcool miscible à l'eau tel que le t-butanol. Le solvant préféré est le dioxane. On peut effectuer l'oxydation à une température allant de -20 à 1000C, mais on préfère une température de 5 à 10 C. Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de l'invention. Dans ces exemples, les pouvoirs rotatoires sont donnés pour des solutions à environ l % (poids/volume) dans le chloroforme à 200C. Dans tous ces exemples, le terme "pétrole" et "éther de pétrole) se rapporte à l'éther de pétrole bouillant de 40 à 60 C sauf autres indications. Toutes les températures sont en degrés Celsius. La chromatographie préparative en couche mince (c.c.m. préparative) est effectuée sur gel de silice. EXEMPLE 1. 3 &alpha;-trichloroacétoxy-5&alpha; -prégnane-11,20-dione. On ajoute goutte à goutte une solution de chlorure de trichloracétyle (0,5 ml) dans du tétrahydrofurane sec (8 ml) à une solution refroidie (-800C) et agitée de 3d -hydroxy--ih -prégnane-l 1,20-dione (0,75 g) et de pyridine (0,35 ml) dans le tétrahydrofurane sec (15 ml). Au bout de trente minutes, on concentre le mélange sous vide, et on répartit le résidu entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau. On lave la couche organique à l'acide chlorhydrique 2 N, au bicarbonate de sodium aqueux, puis à l'eau. On sèche la solution et on la concentre, ce qui laisse un résidu que l'on fait cristalliser dans le benzène, puis dans le benzène-pétrole. On obtient ainsi le composé nommé dans le titre (0,21 g); point de fusion 126-1270C, [&alpha;]D+ 86 . EXEMPLE 2. 3&alpha;-trifluoroacétoxy-5&alpha;-prégnane-11,20-dione. On ajoute une solution d'anhydride trifluoroacétique (0,34 ml) et de pyridine (0,24 ml) dans le dichlorure de méthylène (10 ml) à une solution refroidie (-80 ) et agitée de 3&alpha; -hydroxy-5&alpha;-prégnane- 11,20-dione (0,50 g) dans le dichlorure de méthylène (20 ml) et on laisse le mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante. Au bout d'une heure-et-demie, on ajoute un supplément (0,34 ml) d'anhydride trifluoroacétique, et la réaction est achevée au bout d'une demi-heure supplémentaire. On lave successivement la solution avec de l'eau, une solution de bicarbonate de sodium et de l'eau.La solution séchée et concentrée fournit un résidu cristallin que l'on triture avec du pétrole, ce qui donne le composé indiqué en tête sous forme d'aiguilles (0,44 g), point de fusion 107-108 C, [ ]D + 960. EXEMPLE 3. 3&alpha;-11 ss -dihydroxy-11&alpha; -méthyl-5&alpha; -prégnane-2-one. On ajoute de la 20, 20-éthylènedioxy-3 &alpha;-hydroxy-5&alpha; -prégnane11-one (750 ng) dans du tétrahydrofurane sec (20 ml) sous azote à une solution agitée de lithium méthyle 2M dans de l'éther (10 ml) contenant du tétrahydrofurane sec (10 ml). Au bout de trois heures à la température ambiante, on ajoute de méthanol à 10 G dans le tétrahydrofurane (20 ml), puis de l'acide chlorhydrique 6N (5 ml). Au bout d'une heure, on ajoute de l'éther, et on lave le mélange à l'eau, le sèche (sur Na2S04) et l'évapore à l'état de gomme qui cristallise dans le chloroforme/éther en donnant le composé nommé dans le titre (203 mg) sous la forme d'aiguilles incolores, point de fusion 170-1740C; [&alpha; ]D + 940 EXEMPLE 4. (a) 3 ss -hydroxy-16-méthyl-5&alpha;-prégn-16-ène-11,20-dione. On traite la 3 ss -acétoxy-16-méthyl-5&alpha;-prégn-16-ène-11,20- dione (4,25 g) dans le méthanol (70 ml) par une solution aqueuse de bicarbonate de potassium à 20 % (20 ml) et chauffe sous reflux pendant cinq heures. On ajoute de l'eau (15 ml), et on élimine le solvant jusqu'à ce que la masse du produit ait précipité. Par addition d'un excès d'eau et filtration, on obtient le composé nommé dans le titre (3,57 g), point de fusion 222-223,50C, qui par cristallisation dans le méthanol donne l'alccol sous la forme de bStonnets, point de fusion 224-224,50C, [&alpha; 1 + 35,20. (b) 3&alpha;-acétoxy-16-méthyl-5&alpha;-prégn-16-ène-11,20-dione. On ajoute du chlorure de p-toluène-sulfonyle (8 g) à une solu eion de l'alcool ci-dessus (9 g) dans la pyridine sèche (60 ml) et on conserve le mélange à la température ambiante pendant vingt-etune heures. On ajoute de l'eau (6 ml) et, après avoir agité la solution pendant deux heures-et-demie, on la verse dans de l'acide chlorhydrique dilué glacé (700 ml). On filtre le produit, on le sè- che, et on le recristallise dans l'acétate d'éthyle/pétrole, ce qui donne la 3 ss -(toluène-p-sulfonyloxy)-16-méthyl-5&alpha;-prégn-16-ène- 11,20-dione sous forme de fines aiguilles (8,8 g), point de fusion 1660C, [ ]D + 14,10. On chauffe sous reflux une solution de ce produit (8,5 g) et d'acétate de tétraéthylammonium (6,47 g) dans la butane-2-one (170 ml) pendant dix-sept heures. On ajoute un supplément d'acétate de tétraéthylammonium (1,0 g) et on continue à chauffer pendant six heures supplémentaires. On élimine le solvant sous vide et on dissout le résidu dans le chloroforme (70 ml). On lave cette solution à l'eau, la sèche et la concentre sous vide. On extrait le résidu à l'éther bouillant sous reflux et on fait cristalliser le solide restant dans de l'éther, ce qui fournit le composé nommé dans le titre à l'état de plaquettes (1,3 g), point de fusion 200-208 C, [&alpha;]D + 44,5 . (c) 3&alpha;-hydroxy-16 ss -méthyl-5&alpha;-prégnane-11,20-dione. On balaie par un courant d'azote une solution du 3&alpha;-acétate précédent (2,09 g) dans le dioxane (130 ml). On ajoute de l'hydroxyde de potassium (1,0 g) puis on ajoute de l'eau balayée à l'azote (30 ml), ce qui donne une solution claire que l'on conserve à 480C pendant quatre heures et à température ambiante pendant dix-huit heures-et-demie. On ajoute de l'acide acétique cristallisable pour amener le pH à 6,0, puis on élimine les solvants sous vide à 480C jusqu'à ce que la cristallisation commence. On ajoute ensuite lentement de l'eau (400 ml) et on filtre le solide. On filtre une solution du solide dans le chloroforme à travers de l'alumine neutre (qualité III).L'élimination du solvant sons vide laisse un résidu que lton fait cristalliser dans l'acétone-pétrole, ce qui donne la 3&alpha; -hydroxy-16-méthyl-5&alpha;-prégn-16-ène-11,20-dione sous forme de bâtonnets (1,21 g), point de fusion 230-2310C, Idl + 410. On agite en atmosphère d'hydrogène pendant quarante-huit minutes une solution de ce produit (0,8 g) dans le tétrahydrofurane (50 ml) contenant 5 9t de charbon de bois palladié (0,4 g). On filtre le catalyseur sur un tampon de kieselguhr et on fait évaporer sous vide le solvant, ce qui laisse un solide que l'on fait recristalliser dans l'acétone-pétrole, ce qui donne le composé nommé dans le titre sous forme de bâtonnets (0,64 g), point de fusion 186 189 C, [ JD + 64,50. EXEMPLE 5. (a) 3 ss-hydroxy-5&alpha;-prégna-9(11), 16-diène-20-one. On ajoute une solution d'hydroxyde de potassium (25 g) dans de l'eau (50 ml) à une solution de ss -acétoxy-5&alpha; -prégna-9,16-diène- 20-one (25 g) dans le t-butanol (1,25 1) et on chauffe au reflux le mélange pendant seize heures. On fait évaporer environ les troisquarts du solvant, et on ajoute de l'eau (environ 4 litres). On filtre le précipité et le sèche, ce qui donne le composé nommé-dans le titre sous la forme d'un solide d'un blanc teinté (21,4 g), point de fusion 188-1900C, [&alpha;]D + 1210. (b) 3&alpha; -hydroxy-5 0k -prégna-9, 16-diène-20-one. On conserve à la température ambiante pendant vingt heures une solution de chlorure de p-toluène sulfonyle (23,2 g) et le 3 - alcool ci-dessus (21 g) dans la pyridine (118 ml). On ajoute assez d'eau pour dissoudre le chlorhydrate de pyridine, et on laisse reposer la solution pendant deux heures. On ajoute de l'acide chlorhydrique dilué, et on extrait la gomme dans du chloroforme. On lave l'extrait chloroformique à l'acide chlorhydrique, par une solution de bicarbonate de sodium, et à l'eau, on le sèche et le concentre, ce qui donne un sirop. On dissout ce sirop dans du benzène et le filtre à travers un tampon d'alumine neutre.La cristallisation dans l'acétate d'éthyle-éther de pétrole et la recristallisation dans le benzène-éther de pétrole donnent la 3 P -(toluène-p-sulfo nyloxy)-5t-prégna-9,16-diène-20-one sous la forme d'un solide jaune pâle, point de fusion 80-90 C (décomp.) [4 1 + 320. On chauffe à 1150C pendant seize heures une solution du tosylate (10 g) dans du diméthylformamide (375 ml) et de l'eau (5 ml), puis on la verse dans de l'eau glacée (2 l). On l'extrait par du chlorure de méthylène, lave l'extrait à l'eau, le sèche et le concentre. On élimine les restes de diméthylformamide sous un vide poussé, ce qui laisse la 3&alpha;-formyloxy-5&alpha;-prégna-9,16-diène-20-one brute sous la forme d'un résidu solide (6 g). Une solution du formiate brut (5,7 g) dans le t-butanol (500 ml) est agitée avec une solution de carbonate de-potassium (2,3 g) dans l'eau (23 ml) pendant deux heures-et-demie.On ajoute un supplément de carbonate de potassium (2,3 g) dans de l'eau (23 ml), et on conserve le mélange à 50 C pendant deux heures, après quoi on ajoute une solution d'hydroxyle de potassium (5,7 g) dans de l'eau (10 ml). Au bout de trente minutes, on ajoute de l'acide acétique pour amener le pH à 5. On fait ensuite évaporer le solvant jusqu'à ce que la cristallisation commence, après quoi on ajoute de l'eau pour achever la précipitation. On filtre le solide, le sèche et l'extrait par du pétrole. On fait recristalliser le résidu (4,44 g) dans l'éther, ce qui donne le composé nommé dans le titre sous forme de prismes (1,69 g), point de fusion 213-2210C, [41 +1300. (c) 3&alpha;-hydroxy-5&alpha;-prégn-9(11)-ène-20-one. On agite une solution du diène ci-dessus (4,0 g) dans l'acétate d'éthyle (500 ml) contenant de la triéthylamine (22,4 ml) avec du charbon de bois à 5 % de palladium (0,4 g) en atmosphère d'hydrogène pendant quarante minutes. On filtre le catalyseur sur un tampon de kieselguhr, et on concentre le filtrat à sec. On triture le résidu avec du méthanol (50 mî) et traite la bouillie obtenue par une solution d'acide acétique à 10 % (22 ml). On filtre le solide (2,78 g), le lave à l'eau et le sèche.La chromatographie sur alumine neutre (qualité III) et la cristallisation dans l'étherpétrole donnent le composé nommé dans le titre sous la forme d'aiguilles (1,32 g), point de fusion 160-161 , [&alpha; ]D + 1030 EXEMPLE 6. 9 ss , 11 ss -époxy-3&alpha;-hydroxy-5&alpha;-prégnane-20-one. On dissout de la 3&alpha;-hydroxy-5 &alpha;-prégn-9(11)-ène-20-one (500 mg) dans du dioxane (50 ml) et de l'eau (12,5 ml) sous azote; on ajoute du N-bromosuccinimide (325 mg) puis de l'acide perchlorique (60 % poids/volume; 0,175 ml) dans de l'eau (5 ml) et on laisse reposer le mélange réactionnel à la température ambiante pendant cinq minutes. On ajuste le pH à 11,7 par de l'hydroxyde de sodium 2N, et laisse reposer le mélange réactionnel à la température ambiante pendant quinze autres minutes. On ajuste le pII à 6 avec de l'acide acétique cristallisable et on verse le mélange dans de l'eau. On extrait le stéroide par du chloroforme et on le triture avec de 1'éther, ce qui donne un solide blanc.La cristallisation dans l'éther suivie d'une cristallisation dans l'acétate de méthyle-pétrole donne le composé nommé dans le titre (134 mg), point de fusion 160162 , [&alpha;]D + 101 EXEMPLE 7. 3&alpha; -acétoxy-5 &alpha;-prégn-9(11)-ène-20-one. On dissout de la 3 &alpha;-hydroxy-5&alpha; -prégn-9(11)-ène-20-one (3,7g) dans de la pyridine (37 ml) et on ajoute de l'anhydride acétique (18,5 ml); on laisse reposer le mélange réactionnel à la température ambiante pendant soixante-six heures. On le verse ensuite dans de l'eau (4 1) et le conserve à 20 pendant deux heures, on filtre le solide blanc et le sèche, ce qui donne le composé nommé dans le titre (3,8 g), point de fusion 163-165 . EXEMPLE 8. 3 -acétoxy-9 ss .11 ss -énoxv-5 -prégnane-20-one. On dissout de la 3&alpha;-acétoxy-5 &alpha; -prégn-9(11)-ène-20-one (3 g) dans du dioxane (300 ml) et de l'eau (75 ml); on ajoute du N-bromosuccinimide (2,1 g), puis de l'acide perchlorique (60 $ poids/volume; 1,05 ml) dans de l'eau (30 ml) et on laisse reposer le mélange réactionnel à température ambiante sous azote pendant cinq minutes. On ajuste le pH à 11,7 avec de l'hydroxyde de sodium 2 N, et laisse le mélange réactionnel reposer à température ambiante sous azote pendant quinze autres minutes. On ajuste le pH à 6 avec de l'acide acétique glacial, et verse le mélange dans dè l'eau. On extrait le stéroide par de l'éther, ce qui donne un solide cristallin (3,2 g). La cristallisation dans ltéther-pétrole, suivie d'une recristallisation dans le méthanol aqueux, donne le composé nommé dans le titre, point de fusion 133-1360, [&alpha;]D + 1050. EXEMPLE 9. 3&alpha; -acétoxy-5&alpha; -prégn-8-ène-11,20-dione. (a) 3&alpha;-acétoxy-9 &alpha;-chloro-11 ss -hydroxy-5&alpha; -prégnane-20-one. On dissout de la 3&alpha; -acétoxy-9 ss , 11 ss -époxy-5 &alpha; -prégnane-20- one (500 mg) dans de l'éther, et on fait évaporer l'éther, ce qui laisse un résidu analogue à une gomme. On ajoute de l'acide chlorhydrique (11,6 N) et agite le mélange réactionnel pendant quatre minutes; on le verse ensuite dans une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, et on filtre le solide, le lave à l'eau et le sèche. La cristallisation dans l'acétate de méthyle-pétrole fournit le composé nommé dans le titre (250 mg), point de fusion 175-1790. Par recristallisation dans l'acétone aqueuse, on obtient un échantillon fondant à 177-1790, [0(1D + 970. (b) 3&alpha;-acétoxy-5 &alpha;-prégn-8-ène-11,20-dione. On dissout la chlorhydrine ci-dessus (850 mg) dans l'acétone (45 ml) et on ajoute de l'acide chromique (environ 8 N, 2,1 ml). On agite le mélange réactionnel sous azote à une température inférieure à 100C pendant vingt-cinq minutes, on le verse ensuite dans une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, on filtre te précipité, le lave à l'eau et le sèche, ce qui donne la 3&alpha; -acétoxy-9 &alpha;-chloro- 5 &alpha;-prégnane-11,20-dione (760 mg). En le faisant cristalliser deux fois dans l'acétone aqueuse, on obtient un échantillon fondant à 151-154 , lot ]D + 1740. On dissout ce composé (750 mg) dans la diméthylacétamide (75 ml) et on ajoute du carbonate de calcium finement divisé (1,5 g). On chauffe au reflux le mélange réactionnel pendant trente minutes, le filtre, et fait évaporer le solvant sous pression réduite, ce qui donne le composé nommé dans le titre (650 mg). En cristallisant deux fois dans le méthanol aqueux, on obtient un échantillon fondant à 169-172 , [0k1D + 2180. EXEMPLE 10. 3&alpha;-hydroxy-5&alpha;-prégn-8-ène-11,20-dione. On dissout de la 3 &alpha; -acétoxy-5 &alpha; -prégn-8-ène-11,20-dione (400 mg) dans du méthanol (40 ml) et on ajoute de l'acide perchlorique (60 % poids/volume; 2 ml); on laisse reposer la solution à la tem pérature ambiante pendant dix-neuf heures. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau et extrait le stérolde par du chloroforme. On élimine le solvant de l'extrait et on fait cristalliser deux fois le résidu dans l'acétate de méthyle-pétrole, ce qui donne le composé nommé dans le titre (135 mg), point de fusion 170-172 , + 2500. EXEMPLE 11. 2&alpha;-bromo-3&alpha;-hydroxy-5 &alpha;-prégnane-11,20-dione. On dissout de la 2&alpha; , 3&alpha;-époxy-5&alpha;-prégnane-11,20-dione (502 mg) dans du chloroforme (30 ml) et on traite la solution par de 1'acide bromhydrique (48 %, 10 ml). On agite vigoureusement le mélange réactionnel à température ambiante pendant trente minutes, puis on le verse dans du chloroforme.On lave la solution organique par du bicarbonate de sodium dilue', puis à l'eau, on la sèche ensuite sur du sulfate de sodium, et l'évapore, ce qui donne un résidu cristallin que l'on fait recristalliser dans l'acétone-éther, obtenant ainsi la 2 ss -bromo-3 hydroxy5i,k-prégnane-11,2O-dione (483 mg) sous forme de cristaux incolores, point de fusion 206-210 [&alpha;]D + 106 . On traite par du bromure de lithium (454 mg) une solution de ce produit (330 mg) dans l'acétone (3 ml) et on chauffe le mélange au reflux pendant dix-huit heures. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau, et on extrait le produit par du chlorure de méthylène. On lave l'extrait à l'eau, le sèche (Na2S04) et le fait évaporer sous vide. On soumet le résidu (277 mg) à une chromatographie préparative sur couche mince, ce qui fournit deux fractions. La fraction la moins polaire est le composé nommé dan-s le titre (37 mg), et il possède un spectre de résonance magnétique nucléaire ressemblant à celui du produit de l'exemple 12. EXEMPLE 12. 3&alpha;-hydroxy-5&alpha;-prégn-1-ène-11,20-dione, et 2 9 -bromo-34 -hydroxv-5 0k -prégnane-11,20-dione. On traite une solution de 2 ss -bromo-3&alpha;-hydroxy-5 &alpha;-prégnane- 11,20-dione (2,5 g) dans du diméthylacétamide sec (70 ml) par du bromure de lithium (9,3 g) et du carbonate de calcium finement divisé (7,1 g), et on agite le mélange sur un bain de vapeur pendant quatre heures-et-demie. On refroidit le mélange réactionnel à la température ambiante, on le filtre, le traite par HCl 2 N jusqu'à pli 4, et on extrait le produit par du chlorure de méthylène. On lave l'extrait à l'eau, le sèche (Na2S04) et le fait évaporer sous vide. On soumet le résidu (2,3 g) à une chromatographie préparative sur couche mince.La fraction la plus polaire et la 34 -hydroxy-5 t- prégn-1-ène-11,2O-dione (305 mg, 15 9t), dont le spectre de résonance magnétique nucléaire ressemble à celui du produit de l'exemple 15. Après cristallisation dans l'acétate de méthyle/pétrole,la fraction la moins polaire donne la 2 EXEMPLE 13. (a) 3&alpha;-acétoxy-2 ss -bromo-5&alpha; -prégnane-11,20-dione. On traite la 2 ss -bromo-3&alpha;-hydroxy-5&alpha;-prégnane-11,20-dione (750 mg) dans la pyridine (2 ml) par l'anhydride acétique (1 ml) et on laisse reposer le mélange à température ambiante pendant une nuit. On le verse ensuite dans de l'eau, ce qui donne un solide blanc (720 mg) que l'on fait recristalliser dans le méthanol pour obtenir la 3&alpha; -acétoxy-2 ss -bromo-5&alpha;-prégnane-11,20-dione (471 mg) sous la forme de cristaux blancs, point de fusion 154-156 , [&alpha;]D + 128,50. (b) 3&alpha;-acétoxy-5&alpha;-prégn-1-ène-11,20-dione. On traite une solution de l'acétate ci-dessus (9,1 g) dans le diméthylacétamide sec (255 ml) par du bromure de lithium (34,0 g) et du carbonate de calcium finement divisé (26,2 g), et on agite le mélange sur un bain de vapeur pendant trois heures. On refroidit le mélange réactionnel à la température ambiante, on le filtre, le traite par HCl 2 N jusqu'à pH 4, et on extrait le produit par du chlorure de méthylène. On lave l'extrait à l'eau, le sèche (Na2S04) et le fait évaporer sous pression réduite. On purifie une portion du résidu (8,5 g) par chromatographie préparative sur couche mince et cristallisation dans l'éther isopropylique, ce qui donne le composé nommé dans le titre (188 mg), point de fusion 145-147 , &alpha;]D + 33,8 . Le résidu contient aussi de la 3 &alpha;-acétoxy-2 &alpha;-bromo-5&alpha; - prégnane-11,20-dione, comme le montre la formation du 3c(-ol correspondant dans l'exemple 14(b). EXEMPLE 14. 3&alpha;-hydroxy-5&alpha;-prégn-1-ène-11,20-dione. (a) On traite une solution de 3i -acétoxy-5 i-prégn-1-ène- 11,20-dione (7,9 g) dans le méthanol sec (225 mg) par du bicarbonate de potassium (8,5 g) et on chauffe le mélange au reflux sous azote pendant une heure-et-demie. On concentre le mélange réaction nel sous vide, puis on le verse dans de l'eau, et extrait le produit par du chlorure de méthylène. On lave l'extrait à l'eau, on le sèche (Na2S04) et l'évapore sous vide. On purifie le résidu (6,0 g) par chromatographie préparative sur couche mince et cristallisation dans l'acétate de méthyle/éther de pétrole, ce qui donne le composé nommé dans le titre (1,64 g), point de fusion 119-121 , [&alpha;]D + 56,80. (b) On traite une solution de 3 + -acétoxy-5 &alpha;-prégn-1-ène- 11,20-dione brute (3,6 g) dans le méthanol sec (96 ml) par une solution d'hydroxyde de potassium (650 mg) dans le méthanol (72 ml), et on agite le mélange sous azote à la température ambiante pendant deux heures. On verse le mélange réactionnel dans de seau, et on extrait le produit par du chlorure de méthylène. On lave l'extrait à l'eau, on le sèche sur MgSO4, et l'évapore sous vide. On soumet le résidu (3,1 g) à une chromatographie préparative sur couche mince. Le produit le plus polaire fournit le composé nommé dans le titre (1,66 g), dont le RF en chromatographie sur couche mince est identique à celui du produit de (a). Le produit le moins polaire est la 2&alpha;-bromo-3&alpha;-hydroxy-5&alpha;- prégnane-11,20-dione (363 mg), point de fusion 166-169 , [&alpha;]D +1380. EXEMPLE 15. 3 -acétoxy-5 &alpha; -prégri- 1 -ène-20-one. (a) 2 ss -bromo-3&alpha;-hydroxy-5 &alpha;-prégnane-20-one. On dissout la 2&alpha;,3&alpha; -hydroxy-5&alpha;-prégnane-20-une (356 mg) dans du chloroforme (20 ml) et de l'acide bromhydrique (48 , 7 ml). On agite le mélange à la température ambiante pendant trente minutes, puis le verse dans du chloroforme (100 ml). On lave la solution organique avec une solution diluée de bicarbonate de sodium et à l'eau, puis on la sèche sur sulfate de sodium et l'évapore, ce qui donne un résidu cristallin que l'on fait recristalliser dans de l'acétate d'éthyle contenant de l'éther, ce qui donne le composé nommé dans le titre (144 mg) sous forme d'aiguilles incolores, point de fusion 171-175 , [&alpha;]D + 117 . (b) 3&alpha;-acétoxy-5&alpha;-prégn-1-ène-20-one. On traite une solution de 3$ -hydroxy-3 P -bromo-5 &alpha;-prégnane- 20-one (8,5 g) dans la pyridine (25 ml) par de l'anhydride acétique (12,5 ml), et on laisse reposer le mélange à température ambiante pendant une nuit. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau et on extrait le produit au chlorure de méthylène. On lave l'extrait à l'eau, le sèche (Na2S04) et l'évapore.On purifie une portion (582 mg) du résidu (8,5 g) par chromatographie sur couche mince et cristallisation dans l'éther isopropylique, ce qui donne la 3&alpha;-acétoxy- 2 ss -bromo-5 &alpha;-prégnane-20-one (70 mg), point de fusion 142-146 , [&alpha;]D + 120,9 , On traite une solution de ce produit (7,9 g) dans le diméthylacétamide sec (218 ml) par du bromure de lithium (30,0 g) et du carbonate de calcium (22,4 g), et on agite le mélange sur un bain de vapeur pendant quatre heures. On refroidit le mélange réactionnel à la température ambiante, le filtre, le traite par HCl 2 N jusqu'à pH 4, et extrait le produit par du chlorure de méthylène. On lave l'extrait à l'eau, le sèche (Na2S04), et l'évapore sous vide. On purifie le résidu (6,9 g) par chromatographie sur couche mince, ce qui donne le composé nommé dans le titre (4,4 g). Le résidu contient aussi un peu de 3 &alpha;-acétoxy-2 &alpha; -bromo-5 &alpha; -prégnane20-one, comme le montre l'hydrolyse en 3-ol correspondant dans l'exemple 16. EXEMPLE 16. 3&alpha; -hydroxy-5 &alpha; -prégn-1-ène-20-one, et 2&alpha; -bromo-3&alpha; -hydroxy-5&alpha; -prégnane-20-one. On traite une solution de 3&alpha;-acétoxy-5 &alpha; -prégn-1-ène-20-one brute (4,0 g) contenant un peu de 3 &alpha; -acétoxy-2 &alpha; -bromo-5&alpha; prégnane-20-one, dans le méthanol sec (120 ml) par du bicarbonate de potassium (4,5 g), et on chauffe le mélange au reflux sous azote pendant deux heures. On concentre le mélange réactionnel sous vide, puis on le verse dans de l'eau, et on extrait le produit par du chlorure de méthylène. On lave l'extrait à l'eau, le sèche (Na2S04), et on l'évapore sous vide. On soumet le résidu (3,3 g) à une chromatographie préparative sur couche mince.La fraction la plus polaire, après cristallisation dans l'acétate de méthyle, donne la 3&alpha;-hydroxy-5 &alpha; -prégn-1-ène-20-one (780 mg), point de fusion 150 1540, [&alpha;]D + 28,90. Après cristallisation dans l'acétate de méthyle, la fraction la moins polaire donne la 2&alpha; -brome-3ok-hydrexy-5o( prégnane-20-one (320 mg), point de fusion 201-2040, ['D + 110,5 EXEMPLE 17. 3&alpha;-hydroxy-3 ss -méthyl-5&alpha; -prégnane-11,20-dione. On ajoute lentement de l'iodure de méthyle (18,8 g) à un mélange agité de magnésium (0,32 g), d'éther (10 ml) et un cristal d'iode. On chauffe au reflux le mélange obtenu pendant une heure sous azotée. On ajoute ensuite goutte à goutte une solution de 5&alpha;- prégnane-3,11,20-trione 20-cétal (4,0 g) dans le tétrahydrofurane sec (40 ml). On chauffe au reflux la suspension obtenue pendant deux heures, la traite par une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, et la répartit entre de l'eau et de l'acétate d'éthyle. On lave à l'eau la couche organique, la sèche (Na2SO4) et l'évapore. On soumet le résidu à une chromatographie préparative sur couche mince, et on fait subir uns cristallisation fractionnée au constituant le plus polaire dans l'acétate d'éthyle/éther de pétrole (60-800). La fraction la plus soluble est identifiée comme étant la 20,20-éthylènedioxy-3&alpha;-hydroxy-3 ss -méthyl-5 &alpha;-prégnane-11-one (196 mg), point de fusion 1380, [ck]D + 560. On traite une solution de ce produit dans un mélange de méthanol (7,7 ml) et d'acétone (2,6 ml) par de l'acide chlorhydrique 2 N (2,6 ml) à la température ambiante pendant six heures. On répartit le mélange entre l'eau et l'éther. On lave à l'eau la couche organique, la sèche (Na2SO4) et l'évapore. La recristallisation du résidu dans l'éther/éther de pétrole (point d'ébullition 60-800) fournit le composé nommé dans le titre (90 mg), sous forme d'aiguilles blanches, point de fusion 1750, [4 gD + 1160. EXEMPLE 18. 3 &alpha; -hydroxy-3 ss -méthyl-5&alpha; -prégnane-11,20-dione. (a) (3R)-20,20-éthylènedioxy-11-oxo-5&alpha;-prégnane-3-spiro- 2 '-oxirane. On agite sous azote à la température ambiants, pendant une heure, un mélange d'hydrure de sodium (17 mg), d'iodure de triméthylsulfoxonium (300 mg) et de diméthylsulfoxyde (2 ml). On ajoute ensuite du 50(-prégnane-3, 11,20-trione 20-cétal (100 mg), on agite le mélange obtenu pendant deux heures supplémentaires et on le verse dans de l'eau. On recueille le solide qui précipite par filtration, le lave à l'eau et le sèche sur P2O5 sous vide. La recristallisation dans l'acétone-pétrole donne le composé nommé dans le titre (50 mg), sous forme d'aiguilles blanches, point de fusion 176 177; Li 1 + 49 . (b) 20,20-éthylènedioxy-3 ss -méthyl-5&alpha;-prégnan3-3&alpha;, 11ss-diol. On agite une solution de l'oxirane ci-dessus (1,0 g) dans le tétrahydrofurane (5 ml) à une suspension agitée d'hydrure de lithium et d'aluminium (0,5 g) dans l'éther (15 ml). On chauffe sous reflux pendant deux heures le mélange obtenu, on le traite par une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, et le répartit entre de l'eau et de l'éther. On lave à l'eau la couche organique, la sèche (Na2SO4) et la fait évaporer. La recristallisation du résidu dans l'acétone donne le composé nommé dans le titre (0,9 g) sous la forme de fines aiguilles, point de fusion 162 , [&alpha;]D + 35 . (c) 3&alpha;-hydroxy-3 ss -méthyl-5&alpha;-prégnane-11,20-dione. On traite une solution de 20,20-éthylènedioxy-3 ss -méthyl-5 prégnane-3, -diol (S,5 g) dans acétone (60 ml) par une solution de bichromate de potassium (1,5 g) dans l'acide sulfurique 2 N (15 ml) à la température ambiante pendant deux heures. On verse ensuite mélange dans l'eau et on recueille le solide qui précipite par filtration, le lave à l'eau et le sèche sous vide sur pentoxyde de phosphore. La recristallisation dans l'acétone/éther de pétrole donne le composé nommé dans le titre (0,75 g) sous forme d'aiguilles blanches, point de fusion 1750; [&alpha;]D + 116C. EXEMPLE 19. 3 ss -éthyl-3&alpha;-hydroxy-5 &alpha; -prégnane-11,20-dione. On ajoute une solution 2 M de lithium méthyle dans l'éther (15,5 ml) à une suspension agitée d'iodure cuivreux (3,0 g) dans l'éther (50 ml) sous azote à -200. On ajoute ensuite une solution de (3R)-20,20-éthylènedioxy-1 1-oxo-5 i-prégnane-3-spiro-2'-oxirane (1,0 g) dans l'éther (150 ml) au mélange à -200C. On àbandonne le mélange réactionnel à 0 C pendant dix-huit heures, le verse dans une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium et l'extrait par l'acétate d'éthyle. On lave à l'eau les extraits, les sèche (Na2S04) et les fait évaporer.La chromatographie préparative sur couche mince et la recristallisation dans l'acétone fournissent la 3 ss -éthyl-20,20-éthylènedioxy-3&alpha; -hydroxy-5&alpha;-prégnane-11-one (1,7 g), point de fusion 1440; [&alpha; ]D + 72,30. On traite une solution de ce produit (0,5 g) dans l'acétone (85 ml) par l'acide chlorhydrique 2 N (17 ml) à la température ambiante pendant trente minutes. On verse ensuite la solution dans l'eau et on l'extrait par l'acétate d'éthyle. On lave les extraits à l'eau, les sèche (Na2S04) et les évapore. La recristallisation du résidu dans l'acétone donne le composé nommé dans le titre (0,3 g), point de fusion 1290; [ ]D + 1180. EXEMPLE 20. 3 \ -hydroxy-3 ss-pentyl-5&alpha;-prégnane-11,20-dione. On prépare la 20,20-éthylènedioxy-3&alpha;-hydroxy-3 ss -pentyl-5&alpha;- prégnane-ll-one (point de fusion 1060, LA 1D + 620) d'une manière analogue au composé 3 ss -éthyle correspondant de l'exemple 19 en utilisant une solution à 22 (; de lithium butyle dans l'hexane à la place du lithium méthyle 2 M dans l'éther. L'hydrolyse acide telle qu'elle a été décrite dans l'exemple 19 suivie d'une recristallisation dans l'éther/pétrole donne le composé nommé dans le titre (0,14 g), point de fusion 1020; [@ 1D + 1090. EXEMPLE 21. 3&alpha;-hydroxy-3 ss-méthyl-5&alpha;-prégnane-20-one. On prépare ce produit à partir du 5 &alpha;-prégnane-3,20-dione 20 cétal (3 g) en passant par le 3(R)-20,20-éthylènedioxy-5&alpha; - prégnane-3-spiro-2'-oxirane, puis par le 20,20-éthylènedioxy-3ss méthyl-5 &alpha;-prégnane-3&alpha; -ol (point de fusion 1390) d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 18 pour la préparation de la 3&alpha; -hydroxy-3 ss -méthyl-5 &alpha;-prégnane-11,20-dione. On obtient le composé nommé dans le titre (0,6 g) sous forme d'aiguilles blanches, point de fusion 1890C, [&alpha; 1 + 1030. EXEMPLE 22. 16&alpha;-chloro-3&alpha; -hydroxy-5&alpha;-prégnane-11,20-dione. (a) 3 ss -hydroxy-5&alpha;-prégn-16-ène-11,20-dione. On traite une solution de 3 ss -acétoxy-5 &alpha; -prégn-16-ène-11,20dione (25,7 g) dans le dioxane (500 ml), par l'hydroxyde de potassium (10 g) et l'eau (250 ml) et on laisse reposer le mélange à température ambiante pendant une heure. après une heure supplémen- taire à 400C, on dilue le mélange avec de l'eau et on filtre le produit. On dissout le produit brut dans le chloroforme et le filtre à travers une colonne d'alumine neutre de qualité III. La cris tallisation dans l'acétone/pétrole donne la 3 / 3,A' -hydroxy-5 -prégn- 16-ène-11,20-dione (17,65 g) à l'état de plaquettes, point de fusion 217,5 , [&alpha;]D + 82,9 . (b) 16&alpha;-chloro-3&alpha;-hydroxy-5&alpha;-prégnane-11,20-dione. On traite une solution de 3W ss -hydroxy-5&alpha;-prégn-16-ène-11,20- dione (39,6 g) dans la pyridine sèche (1G5 ml) par le chlorure de p-toluène-sulfonyle (43,9 g), ce qui donne la 3A -toluène-p sulfonyloxy-5&alpha;-prégn-16-ène-11,20-dione (56,7 g), point de fusion 147-1510C. On fait cristalliser une portion (10,7 g) de ce produit dans l'acétate d'éthyle/pétrole, ce qui donne le toluène sulfonate pur (9,2 g) sous forme de plaques, point de fusion 154-1550C, [@ D + 2,80 (1,2). On traite par l'acétate de potassium (29,2 g) une solution de ce produit (19,1 g) dans le N,N-dftiéthylformamide (160 ml) et l'eau (16,0 ml), et on chauffe le mélange à 1150C pendant deux heures-etdemie. On élimine les solvants sous vide, et répartit le résidu entre le chloroforme et l'eau. On lave à l'eau l'extrait chloroformique, le sèche et le fait évaporer. On reprend le résidu dans le méthanol (500 ml), et on balaie la solution avec un courant d'azote. On ajoute de l'hydroxyde de potassium (17 g) dans l'eau (70 ml) et on chauffe au reflux la solution pendant une heure. On ajoute de l'acide acétique cristallisable pour amener le pH aux environs de 6, et on évapore sous vide la plus grande partie du méthanol. La dilution à l'eau donne un précipité analogue à une gomme, que l'on extrait par du chloroforme, ce qui fournit le produit brut. On extrait ce produit à l'éther, et on fait bouillir le résidu avec du benzène. On fait cristalliser le produit insoluble dans le chloroforme/pétrole, ce qui donne la 3&alpha;-hydroxy-5&alpha;-prégn-16-ène-11,20- dione (3,28 g) sous forme de grands prismes, point de fusion 243 2440C, Lv ]D + 86,50 (C 0,8). (c) On fait passer de l'acide chlorhydrique sec dans une solution de ce produit (500 mg) dans le 1,4-dioxane (40 ml) pendant une heure. On laisse reposer la solution à la température ambiante pendant une heure supplémentaire, puis on la verse lentement dans une solution saturée froide de bicarbonate de sodium (200 m & , et on extrait le précipité blanc par l'éther. On lave l'extrait à l'eau, le sèche sur sulfate de sodium, et l'évapore, ce qui donne une huile que l'on fait recristalliser dans l'acétate d'éthyle et le pétrole (point d'ébullition 60-800C), ce qui donne un produit cristallin blanc (430 mg).On purifie ce produit par chromatographie préparative sur couche mince dans l'acétate d'éthyle et le pétrole (point d'ébullition 60-800C) et recristallisation dans l'acétate d'éthyle et le pétrole (point d'ébullition 60-800C), ce qui donne le composé nommé dans le titre (200 mg) sous forme de fines aiguilles, point de fusion 226-2270C, LE 1D + 1190. EXEMPLE 23. 3&alpha; -hydroxy-2&alpha; -méthyl-5&alpha;-prégnane-11,20-dione. (a) 20,20-éthylènedioxy-2-hydroxyméthylène-5&alpha; -prégnane 3,11-dione. On ajoute de l'hydrure de sodium (0,13 g) en agitant, à une solution refroidie de 20,20-éthylènedioxy-5&alpha; -préguane-3, 1 1-dione (0,3 g) et de formiate d'éthyle (0,3 ml) dans du benzène sec (6 ml) sous azote. On maintient le mélange réactionnel à température ambiante pendant vingt-quatre heures, puis on l'évapore à sec sous vide. On ajoute de l'acide chlorhydrique aqueux (2 N) au résidu et après avoir agité trente minutes, on recueille le solide (0,33 g) par filtration. Le traitement par du charbon de bois et la cristallisation dans l'acétate de méthyle/pétrole (point d'ébullition 60800C) fournissent le composé nommé dans le titre (0,126 g), point de fusion 149-1510C, [1 + 1210 (C 0,5). (b) 20,20-éthylènedioxy-2&alpha; -méthyl-5&alpha; -prégnane-3,11-dione. On agite sous hydrogène pendant cinq heures-et-demie un mélange de 20,20-éthylènedioxy-2-hydroxyméthylène-5 'c' -prégnane-3, il - dione (6 g), de palladium sur charbon de bois (10 Xo, 2,5 g) et d'acétate d'éthyle (250 ml). On filtre ensuite le mélange sur kiesel guhr et on évapore à sec le filtrat (6,1 g) sous vide. On soumet une portion du résidu (3 g) à une fhromatographie préparative sur couche mince. On fait cristalliser dans le méthanol la fraction la moins polaire (0,59 g), ce qui donne le composé nommé dans le titre (0,35 g), point de fusion 168-1690C. On fait cristalliser dans le méthanol la fraction la plus polaire (0,62 g), ce qui donne la 20,20-éthylènedioxy-2 fi -méthyl 5 &alpha; -prégnane-3,11-dione (0,44 g), point de fusion 140-1420C, [&alpha;]D + 142 . (c) 2 &alpha; -méthyl-5 &alpha;-prégnane-3,11,20-trione. On conserve à température ambiante pendant une heure-et-demie une solution du cétal ci-dessus (0,39 g) et d'acide p-toluène sulfonique (30 mg) dans l'acétone (30 ml). On fait ensuite évaporer la solution à volume réduit, et on ajoute une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. On recueille le solide par filtration. La cristallisation dans l'acétate de méthyle/pétrole (point d'ébullition 60-800C) donne le composé nommé dans le titre (0,21 g), point de fusion 1760C, [Y 1D + 1360. (d) 3 &alpha;-hydroxy-2 &alpha;-méthyl-5 &alpha; -prégnane-11,20-dione. On chauffe sous reflux pendant dix-sept heures une solution d'acide chloroiridique (75 mg) et de phosphite de triméthyle (3 mi) dans l'isopropanol aqueux (90 i, 40 ml). On chauffe ensemble au reflux pendant soixante-dix heures une portion de ce mélange réactionnel (10 ml) et de la 2&alpha;-méthyl-5&alpha;- prégnane-3,11,20-trione (0,27 g). On répartit ensuite le mélange réactionnel entre de l'eau et du chlorure de méthylène. On sèche la couche organique (MgSO), on la fait évaporer, et on purifie le résidu par chromatographie sur couche mince et cristallisation dans l'acétate de méthyle/pétrole (point d'ébullition 60-800C), ce qui donne le composé nommé dans le titre (0,083 g), point de fusion 177-1780C, [' > \'1D + 1320. EXEMPLE 24. 20,20-éthylènedioxy-2&alpha;-méthyl-5 &alpha;-prégnane-3,11-dione, et 20,20-éthylènedioxy-3&alpha;-hydroxy-2&alpha;-méthyl-5&alpha;-prégnane-11-one. On chauffe au reflux pendant dix-sept heures une solution d'acide chloroiridique (30 mg) et de phosphite de triméthyle (4,5 mt) dans l'isopropanol aqueux à 90 % (60 ml). On neutralise ensuite la solution par de la triéthylamine et on ajoute de la 20,20-éthylènedioxy-2-hydroxyméthylène-5 \ -prégnane -3,11-dione (2 g). On chauffe le mélange au reflux pendant quarante heures, puis le refroidit et le répartit entre l'eau et le chlorure de méthylène. On sèche la couche organique (lgS04) et l'évapore sous vide. On soumet le résidu (1,94 g) à une chromatographie préparative sur couche mince, ce qui donne deux fractions. On fait crimtalliser la fraction la moins polaire (0,18 g) dans le méthanol, ce\qui donne la 20,20-éthylènedioxy-2&alpha; -méthyl-5&alpha; -prégnane-3,11-dione (0,13 g), point de fusion 179-1800C; [ 1D + 77,50 La fraction la plus polaire fournit la 20,20-éthylènedioxy3 &alpha;-hydroxy-2&alpha;-méthyl-5 &alpha; -prégnane-1 1-one (0,39 g) qui, par chromatographie en couche mince sur silice en utilisant l'acétate d'éthyle/pétrole (point d'ébullition 60-800C) 1 : 1 présente un RF d'environ 0,5 identique à celui d'un échantillon préparé comme il est décrit dans l'exemple 25. EXEIPLE 25. 20,20-éthylènedioxy-3 &alpha;-hydroxy-2 &alpha;-méthyl-5&alpha;-prégnane-11-one. On chauffe sous reflux pendant dix-sept heures une solution d'acide chîcroiridique (00 mg) et de phosphite de triméthyle (1 5 ml) dans l'isopropanol aqueux à 90 % (20 ml). On neutraliso ensuite la solution par la triéthylamine, on ajoute de la 20,20-éthylène- dioxy-2 . -méthyl-5&alpha;-prégnane-3,11-dione (0,66 g), et on chauffe le mélange au reflux pendant quarante-huit heures. On refroidit le mélange réactionnel et le répartit entre le chlorure de méthylène et l'eau. On sèche la couche organique (MgSO4) et l'évapore sous vide.On purifie le résidu par chromatographie préparative sur couche mince, et le fait cristalliser dans l'acétate de méthyle/éther de pétrole (point d'ébullition 60-800C), ce qui donne la 20,20 éthylènedioxy-3&alpha;-hydroxy-3&alpha;-méthyl-5&alpha;-prégnane-11-one (0,42 g), point de fusion 167-1680C; [x 1D + 68 . EXEMPLE 26. 3 &alpha;-hydroxy-2&alpha;-méthyl-5 &alpha;-prégnane-11,20-dione. On conserve à température ambiante pendant une heure-et-demie une solution de 20,20-éthylènedioxy-3&alpha;-hydroxy-2&alpha;-méthyl-5&alpha; prégnane-li-one (0,38 g) et d'acide p-toluène sulfonqiue (30 mg) dans l'acétone (20 ml). On fait ensuite évaporer le mélange reac- tionnel jusqu'à faible volume, et on ajoute une solution aqueuse de bicarbonate de sodium.On recueille le solide qui précipite (0,32 g), le purifie par chromatographie préparative sur couche mince et le fait cristalliser dans l'acétate cis méthyle/pétrole (point d'ébullition 60-800C), ce qui donne le composé nommé dans le titre (0,175 g), point de fusion 179-180 C; [&alpha;]D + 1250. EXEMPLE 27. 3&alpha;-hydroxy-2&alpha;-méthyl-5&alpha;-prégnane-11,20-dione. On chauffe sous reflux pendant dix-sept heures une solution d'acide chioroiridique (40 mg) et de phosphite de triméthyle (6 ml) dans l'isopropanol aqueux à 90 C; (75 ml). On la refroidit et la neutralise par la triéthylamine. On chauffe ensemble au reflux pendant quarante-huit heures une portion de ce mélange réactionnel (2 mi) et de l'&alpha;-méthyl-5&alpha;- prégnane-3,10,20-trione (45 mg). On répartit ensuite le mélange réactionnel entre l'eau et le chlorure de méthylène. On sèche la couche organique (MgSO4) et l'évapore, ce qui donne le composé nommé dans le titre (20 mg), dont le spectre de résonance magnétique nucléaire dans CDCl3 présente un doublet à @ 9,07 (d, J = 7Hz) pour les protons 2 &alpha;-méthyle, et ressemble à celui du produit de l'exem- ple 26. EXEMPLE 28. 2&alpha;-bromo-3 &alpha;-hydroxy-5 &alpha;-prégnane-11,20-dione. On traite une solution d'acide chloroiridique (12 mg) dans 1'isopropanol aqueux à 90 % par le phosphite de trimétiiyle (2 ml) et on chauffe le mélange au reflux pendant une nuit. On neutralise la solution par la triéthylamine (3 ml), puis on ajoute de la 2 - bromo-5&alpha;-prégnane-3,11,20-trione (419 mg), et on chauffe le mélange au reflux pendant trois heures. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau et on extrait le produit par le chlorure de méthylène. On lave l'extrait à l'eau, le sèche (Na2S04) et l'évapore sous vide. On soumet le résidu (301 mg) à une chromatographie préparative sur couche mince. La fraction la moins polaire est le composé nommé dans le titre (78 mg), dont le spectre de résonance magnétique nucléaire ressemble à celui du produit de l'exemple 12. EXEMPLE 29. 3&alpha;-hydroxy-16 &alpha;-méthyl-5&alpha;-prégnane-11,20-dione. A une suspension agitée d'iodure cuivreux (950 mg) dans l'éther sec (75 ml), sous azote sec à OOC, on ajoute une solution de lithium méthyle dans l'éther (1,6 M; 6 ml) jusqu'à ce que le précipité jaune initialement formé soit juste redis souks en donnant une solution claire. On ajoute à la solution agitée à OOC une solution de 3&alpha;-hydroxy-5 &alpha;-prégn-16-ène-11,20-dione (600 mg) dan3 le tétrahydrofurane sec (50 ml). Au cours de l'addition, il se forme un précipité jaune vif.On agite le mélange à OOC pendant trente minutes, puis le verse dans une solution saturée froide de chlorure d'ammonium (200 ml). On ajoute encore de l'éther (200 ml) et on sépare la couche organique, on la lave avec une solution saturée de chlorure d'ammonium (200 ml) et à l'eau (200 ml), la sèche sur sulfate de sodium et la purifie par chromatographie préparative sur couche mince dans l'acétate d'éthyle, ce qui donne un produit que l'on soumet à une nouvelle purification par chromatographie préparative sur couche mince dans l'acétate d'éthyle/chloroforme 1/1, ce qui fournit un solide blanc (380 mg) que l'on recristallise dans ltéther/pétrole, ce qui donne le composé nommé dans le titre (248 mg) sous forme de plaques incolores, point de fusion 138-1400C; [&alpha;]D + 99 , (c 0,95). EXEiPLE 30. (a) 2 ss -bromo-3&alpha;-(tétrahydropyran-2 # -yloxy)-5&alpha;-prégnane- 11,20-dione. On agite à température ambiante pendant vingt minutes une solution de 2 ss -bromo-3&alpha;-hydroxy-5&alpha;-prégnane-11,20-dione (410 mg), de dihydropyrane (1 ml) et d'acide p-toluène sulfonique (8 mg) dans du benzène (20 ml). On dilue le mélange réactionnel avec de l'éther, le lave avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 10 ,' et à l'eau, le sèche, le filtre et l'évapore, ce qui donne une gomme. La purification par chromatographie préparative en couche mince donne le composé nommé dans le titre (495 mg); [N' 1D + 850. (b) 3&alpha;-hydroxy-5&alpha;-prégn-1-ène-11,20-dione. On chauffe à 100-1050C pendant quatre heures un mélange de 2 ss -bromo-3&alpha;-(tétrahydropyran-2 # -yloxy)-5 &alpha;-prégnane-11,20- dione ( 125 mg), de bromure de lithium anhydre (450 mg) et de carbonate de calcium (350 mg) dans le diméthyl acétamide (3,5 ml). On ajoute des portions supplémentaires de bromure de lithium anhydre t400 mg) et de carbonate de calcium (300 mg) et on poursuit le chauffage pendant deux heures avant de refroidir. On ajoute du chloroforme et filtre le mélange réactionnel, ce qui donne un filtrat qu'on lave puis évapore à sec.On dissout la gomme résiduelle dans l'éthanol (5 ml) et de l'acide chlorhydrique 2 N aqueux (environ 0,2 ml). Au bout de quatre heures-et-demie à la température ambiante, on dilue le mélange réactionnel avec du chloroforme, le lave avec du bicarbonate de sodium à 10 % et avec de l'eau, le sè- che, le filtre, et le fait évaporer, ce qui donne une huile qui, après purification par chromatographie préparative sur couche mince, fournit le composé nommé dans le titre qui est identique au produit de l'exemple 12, si on les compare par chromatographie sur couche mince et résonance magnétique nucléaire. EXEMPLE 31. 3&alpha;,11&alpha;-dihydroxy-5&alpha;-prégnane-20-one. On traite une solution de 20,20-éthylènedioxy-3&alpha;-hydroxy-5 &alpha; -prégnane-11-one (350 mg) dans le méthanol (20 ml) par une solution aqueuse d'acide acétique à 25 % (2 ml) à la température ambiante. Au bout de dix-huit heures, on ajoute un supplément d'acide acétique aqueux à 25 % (2 ml), et après vingt-sept autres heures, on dilue le mélange par du chloroforme, le lave à l'eau, le sèche (Na2S04) et l'évapore, ce qui donne une mousse blanche (300 mg). La cristallisation dans l'acétone et l'éther de pétrole (point d'ébullition 60-800C) donne le composé nommé dans le titre (160 mg) sous forme de bâtonnets d'un blanc légèrement teinté. Point de fusion 152-1540C; [&alpha;]D + 790. EXEMPLE 32. 3 -hydroxy-17ss -méthoxycarbonyl-5 ,( -androst-1-ène. (a) 2&alpha;,3&alpha;-époxy-17ss -méthoxycarbonyl-5&alpha;-androstane. On agite pendant une heure-et-demie à la température ambiante une solution de 17 ss -méthoxycarbonyl-5 &alpha;-androst-2-ène (7,0 g) et d'acide m-chloroperbenzolque à 85 % (5,0 g) dans le chloroforme (125 ml), puis la dilue dans du chloroforme (125 ml). On lave cette solution avec du bicarbonate de sodium aqueux à 10 y et à l'eau avant de la sécher. Par filtration et évaporation, on obtient un solide (8,075 g) que l'on recristallise dans le chlorure de méthylène/cyclohexane, ce qui fournit le composé nommé dans le titre à l'état pur; [&alpha;]D + 67 , (c, 08). (b) 2 43 -bromo-37 -hydroxy-17 A -méthoxycarbonyl-5&alpha; -androstane. On ajoute de l'acide bromhydrique aqueux à 48 % (115 ml) à une solution du dernier composé époxydé (7,0 g) dans du chloroforme (350 ml) et on agite le mélange à la température ambiante pendant une heure. On sépare la phase organique, la lave au bicarbonate de sodium aqueux à 10 % et à l'eau, et la sèche. Par une filtration et une évaporation suivies d'une cristallisation dans le chlorure de méthylène/cyclohexane, on obtient le composé nommé dans le titre à l'état pur (5,1 g). [K ] -72 (c, 0,6); point de fusion 195-198 C. (c) On agite à la température ambiante pendant quinze minutes une solution de ce dernier composé bromé (4,0 g, 9,8 mmole), de dihydropyrane (10 ml) et d'acide p-toluène sulfonique (80 mg) dans le benzène (200 ml). On lave le mélange réactionnel par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 10 % et à l'eau avant de le sécher et de le faire évaporer, ce qui donne l'éther tétrahydropyranylique sous la forme d'une gomme. On dissout la gomme dans le diméthylacétamide sec (150 ml) auquel on ajoute du bromure de lithium anhydre (18,0 g) et du carbonate de calcium (14 g). On chauffe ce mélange (1000C) pendant six heures, après quoi on refroidit, on dilue par le chloroforme et on filtre. On lave à l'eau la solution dans le chloroforme, la sèche, la filtre et la fait évaporer. On dissout le résidu dans du méthanol contenant de l'acide chlorhy- drique 2 N aqueux (1 ml). Au bout de quatre heures à la température ambiante, on élimine le méthanol par évaporation et on ajoute du chloroforme. Après avoir lavé cette solution avec du bicarbonate de sodium aqueux .i 10 @ et de 11 eau, on la sèche, la filtre et l'éva @@ d'une g@ @e, laquelle, a@rès c@r@ma@@gras @@@ive s@ c@@c@e mince e@@@@ @@@s llisa @@@ dans l@ @@@@@@/@étr@l@ denne l@ @@@@@@é @@mmé dans le @@@re @ chloroforme pétrole, donne le composé nommé dans le titre à l'état d'aiguilles blanches (480 mg); point de fusion 165-1680C; [ 1 -10,7 , (c, 0,7). EXEMPLE A. On dissout 0,04 g de 3&alpha; -hydroxy-5 &alpha;-prégn-1-ène-11,20-dione dans 2 ml d'acétone à 20 C. On ajoute la solution à 1 g de Cromophor EL à 20 C, et agite jusqu'à homogénéisation. On élimine l'acétone par un courant violent d'azote. On dilue la solution avec de l'eau distillée stérile contenant 0,0125 g de chlorure de sodium, ce qui donne un volume final de 5 ml. EXEMPLE B. On dissout 0,02 g de 3&alpha;-hydroxy-5&alpha;-prégn-1-ène-20-one dans 1 ml d'acétone à 200C. On ajoute la solution à 1 g de Cromophor EL a 200C, et agite jusqu'à homogénéisation. On élimine l'acétone par un courant violent d'azote. On dilue la solution par de l'eau distillée stérile contenant 0,025 g de chlorure de sodium, ce qui donne un volume final de 10 ml. - REVENDICATIONS. 1 - Composés de formule générale dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alcoyle; R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle; R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe acyle ayant de 2 à 6 atomes de carbone; R4 est un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle ou un groupe époxy ou une liaison carbone-carbone également reliée à la position 9; R5 est un atome d'hydrogène (lorsque R est l'hydrogène ou un groupe époxy ou une liaison carbone-carbone reliée à la position 9); ou un groupe alcoyle ayant 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe allyle (lorsque I2 est un groupe hydroxy); ou bien R et R5 représentent ensemble un groupe oxo (lorsque R7 est un groupe méthyle);R6 est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe mé 7 thyle ou un groupe gem-diméthyle; R est un groupe méthyle ou un groupe alcoxy ayant 1 à 6 atomes de carbone; X est un atome d'oxygène ou (lorsque R est un groupe méthyle) un groupe éthylènedioxy; et la ligne brisée aux positions 1(2) et 8(9) indique une double liaison facultative à l'une de ces positions ou aux deux, sous réserve qu'au moins un des symboles R1, R2 et R6 soit autre que l'hydrogène lorsque R4 et R5 sont un groupe oxo ou sont tous deux de l'hydrogène et les liaisons 1(2) et 8(9) sont saturées. 2 - Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils possèdent un groupe alcoyle en R et/ou une double liaison en position 1(2) et/ou une double liaison en position 8(9). 3 - Composés suivant la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce que R4 et R5 représentent ensemble un groupe oxo. 4 - Composés suivant l'une quelconque des revendications pré cédentes, caractérisés en ce que R7 est un groupe méthyle. 5 - Composés suivant la revendication 1 qui sont : la 3&alpha; hydroxy-16 ss -méthyl-5&alpha;-prégnane-11,20-dione; la 16&alpha; -chloro-3&alpha; hydroxy-5&alpha; -prégnane-11,20-dione; la 3&alpha; , 11 ss -dihydroxy-11&alpha; méthyl-5&alpha; -prégnane-20-one; la 9 ss , 11 ss -époxy-3&alpha; -hydroxy-5&alpha; prégnane-20-one; la 30( -hydroxy-3/3 méthyl-5&alpha; -prégnane-11,20- dione; la 3&alpha;-hydroxy-2&alpha; -méthyl-5&alpha; -prégnane-11,20-dione; la 3&alpha; -hydroxy-5&alpha;-prégn-8-ène-11,20-dione; la 3&alpha; -hydroxy-5&alpha; -prégn 1-ène-11,20-dione; et la 3&alpha;-hydroxy-5 &alpha; -prégnp-1-ène-20-one. 6 - 3&alpha;-hydroxy-16&alpha;-méthyl-5&alpha;-prégnane-11,20-dione et 3&alpha; - hydroxy-17 ss -méthoxycarbonyl-3 ss -méthyl-5&alpha; -androstane-11-one 7 - Procédé de préparation d'un composé suivant la revendication 1, caractérisé : (a) lorsque R est un atome d'halogène, en ce qu'on fait réagir le composé 2 ss ss -halogéné correspondant avec un halogénure de métal alcalin; (b) lorsque R2 est un groupe alcoyle, en ce que (1) on fait réagir un 3-spiro-2'-oxirane correspondant avec un hydrure métallique complexe ou un métal alcoyle; ou (2) on fait réagir un 3,20-dione 20-cétal correspondant avec un halogénure d'alcoylmagnésium; (c) lorsque R3 est un groupe acyle ayant de 2 à 6 atomes de carbone, en ce qu'on acyle le composé 3&alpha; -hydroxylé correspondant; (d) lorsque R3 est un groupe hydroxy, en ce qu'on réduit stéréospécifiquement le composé 3-oxo correspondant en utilisant un système réducteur composé d'iridium/ester de l'acide phosphoreux; (e) lorsque R4 est un atome d'hydrogène et R5 est un groupe hydroxy, en ce qu'on réduit stéréoepécifiquement le composé 11oxo en utilisant un métal alcalin ou alcalino-terreux dans l'ammoniac ou une amine; (f) lorsque R4 est un groupe hydroxy et R5 est un groupe alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe allyle, en ce qu'on fait réagir le composé 11-oxo correspondant avec un réactif organométallique alcoolique ou allylique, X étant un groupe éthylènedioxy lorsque R7 est un groupe méthyle; (g) lorsque R4 représente un groupe époxy également relié à la position 9, en ce qu'on déshalohydrate le composé 9 > 9(1 i), 16-diène correspondant; (i) lorsque R4 et R5 représentent ensemble un atome d'oxygène, en ce qu'on oxyde un composé 11hydroxy correspondant avec un réactif servant à oxyder un alcool secondaire en cétone; (j) lorsque R6 est un groupe ss -méthyle, en ce qu'on hydrogène le composé 16 ss -méthyl- # 16 correspondant; (k) lorsque R6 est un atome d'halogène en &alpha; , en ce qu'on fait réagir le composé # 16 correspondant avec un hydracide halogéné; (1) lorsque R7 est un groupe alcoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone, en ce qu'on estérifie un acide 17 ss -carboxylique correspondant ou un de ses dérivés réactifs; (m) lorsque X est un groupe éthylènedioxy, on fait réagir le composé 20-oxo correspondant avec l'éthy- lène-glycol; (n) lorsqu'une double liaison est présente en position 1(2), en ce qu'on déshalohydrate le composé 2 B -halo correspondant; ou (o) lorsqutune double liaison est présente à la position 8(9) en même temps qu'un groupe il B -hydroxy ou 11-oxo, en ce qu'on déshalohydrate le composé 9&alpha; &alpha; -halogéné correspondant; (p) lorsque R6 est un groupe i -méthyle et X un groupe oxo, en ce qu'on fait réa 16 gir un composé h correspondant avec le cuprate de lithium dimé- thyle; (q) lorsque X représente un groupe oxo, en ce qu'on hydrolyse un composé correspondant dans lequel X représente un groupe éthylènedioxy; (r) lorsque R3 est un groupe acyle, en ce qu'on fait réagir un composé 3 ss -hydrocarbosulfonyloxy avec un sel d'acide carboxylique; et (s) lorsque R3 est un atome d'hydrogène, en ce qu'on désestérifie un composé correspondant dans lequel R7 est un groupe acyle. 8 - Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un ou plusieurs composés répondant à la formule (I) de la revendication 1, dans laquelle R1, R2, R3, R4, R6, R7 et X sont tels que définis à la revendication 1, R5 est un atome d'hydrogène (lorsque R4 est un atome d'hydrogène ou un groupe époxy ou une liaison carbone-carbone reliée à la position 9), un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy (lorsque R4 est un atome d'hydrogène) ou un groupe alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe allyle (où R4 est un groupe hydroxy); ou bien R4 et R5 représentent ensemble un groupe oxo (lorsque R7 est un groupe méthyle); la ligne brisée aux positions 1(2) et 8(9) indiquant une double liaison facultative à une de ces positions ou aux deux, sous réserve qu'au moins un des symboles R , R2, R3 et R6 soit autre que l'hydrogène lorsque X et et et R5 représentent des groupes oxo ou R4 et R5 sont tous deux des atomes d'hydrogène et les liaisons 1(2) et 8(9) sont saturées; en association avec un véhicule ou excipient pharmaceutique.