FR 2081378 A1 19711203 FR 7045660 A 19701217 La présente invention se rapporte à de nouveaux dérivés de l'acide pénicillanique, à des procédés pour lieur préparation et à leur utilisation comme produits intermédiaires dans la préparation de thiopénicillines. Elle comprend également les nouvelles tniop6- nicillines produites à partir des drives de l'acide pénicillani- que et des copositions - prévues spécialement pour l'utilisation thérapeutique - qui contiennent les nouvelles thiopénicillines. La demanderesse a trouv que l'acide 6-isothiocyanatopéni- cillanique répondant à la formule ses esters et ses sels (par exemple. ses sels d'amines, de métaux alcalins et alcalinoterreux) qui sont tous de nouveaux composEs, présentait un très grand intérêt en tant qu'intermédiaire de la préparation de thiopénicillines; en effet, le groupe isothiocyanato peut être converti facilement en un groupe amino substitué en donnant des thiopénicillines nouvelles ou connues. Les esters de l'acide 6-isothiocyanatopAnicillanique selon l'invention répondent à la formule générale dans laquelle E' représente un groupe facile à eltminer et à remplacer par de l'hydrogène avec formation d'un groupe carboxyle libre et qui, en termes gnraux, doit rbpondre aux conditions suivantes (a) il doit pouvoir etre introduit facilement dans le groupe car boxyle de l'acide 6-aminopénicillanique répondant à la formule de manière à éviter des conversions indésirables, par exemple l'ouverture du cycle beta-lactame du squelette de l'acide pénicil- lanique@ (b) il doit être facile à éliminer avec reconstitution de la fonc tion carboxylique, sans modification du squelette de l'acide pénicillanique et, (c) il doit conférer à l'ester lui-même une stabilité satisfai sante. Parmi les groupes susceptibles d'être représentés par le symbole E' et qui répond aux conditions ci-dessus, on citera entre autres (1) les groupes silyle, par exemple ceux qui répondent à la formule générale (-R)3Si- dans laquelle R représente un radical hydrocarboné, par exemple un radical alkyle inférieur, aryle ( de préférence phinyle) ou aralkyle ( de préférence phénylaîkyle infé- rieur). L'expression "inférieur", telle qu'on l'utilise ici, s'applique à des groupes alkyle qui contiennent au maximum G atomes de carbone. On notera -que l'on apprécie plus particulièrement les esters silyliques répondant à la formule II et qui sont hydrolysés r gu- lièrement et facilement, par exemple par passage d'un courant d'air humide dans une solution qui les content, on apprécie plus particulièrement l'ester dans lequel le symbole E' représente le groupe triméthylsilyle, c'est-à-dire le 6-isothiocyanatopénicillanate de triméthylsilyle. (2) Un groupe phénacyle éventuellement substitué sur le cycle benzénique (de préférence en position paraj par un halogène, et par exemple le groupe p-bromophénacyle. (3) Un groupe -benzyle ou benzhydryle. Conformément à l'invention, on prépare les dérivés de l'aci- de 6-isothiocyanatopénicillanique répondant à la formule générale dans laquelle E a la même signification que E' ci-dessus ou représente un atome d'hydrogène, par un procédé qui consiste à faire réagir le thiophosgène avec un drivé d'acide pénicillanique r6- pondant à la formule générale dans laquelle W représente un atome d'hydrogène ou un groupe facile à éliminer et E' a la signification indiquée ci-dessus dans un solvant organique inerte, de manière à convertir le groupement W-NH - en le groupe isothiocyanato sans toucher au reste de la molécule;Si on le désire, on libère ensuite l'acide 6-isothiocyana topênicillanique de l'ester d'acide 6-isothiocyanatopénicillanique obtenu dans la première partie de l'opération, selon des techniques connues en soi. On doit veiller à maintenir un bon contrôle sur la réaction avec le thiophosgène qui peut quelquefois être violente. L'acide G-isothiocyanatopénicillanique obtenu dans ces conditions peut être converti par des procédés connus en soi en ses sels de métaux alcalins et alcalino-terreux par exemple ou en ses sels d'amines par réaction avec une quantité équimoléculaire d'une amine, cette réaction étant de préférence effectuée dans un solvant organique tel que l'acétate éthyle. Les sels qu'on peut préparer de cette manière peuvent consister en sels d'amines primaires, secondaires ou tertiaires aliphatiques, cycloaliphatiques ou hbtérocycliques: ainsi, par exemple on peut préparer les sels de cyclohexylamine, de dicyclohexylamine et de N-éthylpipéridine. Les dérivés de l'acide pénicillanique répondant à la formule V dans laquelle W représente un atome d'hydrogène et qui servent de produits de départ peuvent être préparés par estérification de l'acide 6-aminopénicillanique à laide d'un alcool de formule E'-OH ou d'un ester de formule E'-Hal dans laquelle Hal représente un halogène (de préférence le chlore) et E' a la signification indiquée ci-dessus. La réaction est de préférence effectuée dans un milieu solvant organique inerte et en présence d'un agent neutralisant les acides. Des solvants tels que les hydrocarbures aromatiques, spécialement le toluène ou le dichlorométhane, conviennent fort bien, on utilise de préférence comme agent neutralisant les acides, une base organique, par exemple une amine tertiaire. Le groupe W des produits de départ de formule V peuvent être introduits sur le groupe amino de l'acide 6-aminopénicillanique en m8me temps que l'on estérifie le groupe carboxyle ou après cette estérification. De préférence, le groupe W est un groupe silyle de formule (R)3Si- dans laquelle R a la signification indiquée ci-dessus, et un tel groupe, de préférence un groupe trialkylsilyle inférieur, plus spécialement un groupe triméthylsilyle, est avantageusement introduit dans l'acide 6-aminopénicillanrque concurremment à l'opération d'estérification, en choisissant les conditions de réaction de manière à réaliser ces deux opérations simultanément et à obtenir un composé pénicillanique de formule V dans lequel E' et W représentent le même groupe.Lorsque le groupe W du produit de départ de formule V est un groupe facile à éliminer, par exemple un groupe trialkylsilyle, la réaction de ce produit de départ avec le thiophosgène s'effectue beaucoup plus régulièrement que dans le cas où W représente un atome d-'hydrogène, les conditions de réaction étant par ailleurs identiques. Dans une variante préférée du procédé pour parvenir aux dérivés de l'acide 6-isothiocyanatopénicillanique de formule IV dans laquelle E représente un groupe phénacyle, benzyle ou benzhydryle, l'acide 6-isothiocyanatopAnicillanique obtenu par le mode opératoire décrit ci-dessus en solution dans l'acétone et dans l'eau et neutralisé par du bicarbonate de sodium est mis à réagir avec un halogénure de phénacyle de manière à le convertir en son ester phénacylique; ou bien l'acide 6-isothiocylanatopénicillanique est mis à réagir avec du phényldiazométhane ou du diphinyldiazo- méthane en solution éthérée, ce qui donne respectivement les esters benzylique et benzhydrylique de l'acide Dans l'opération de préparation des esters de l'acide 6-isothiocyanatopAnicillanique de formule IV, on doit porter une attention spéciale aux conditions de réaction en tenant compte à la fois de la sensibilité de l'acide 6-aminopénicillanique à des influences variées (par exemple à un milieu acide ou alcalin ou à une température élevée) et de la réactivité du groupe isothiocyanate formé par conséquent, la réaction est effectuée dans un milieu solvant organique inerte sec A cet effet, le toluène et le dichlorométhane ou leurs mélanges conviennent particulièrement. En outre, pour faciliter la réaction, on peut aiouter une base organique qui neutralise l'HCl formé: dans certains cas, par exemple lorsque le symbole T!T. de la formule V du produit de départ est un groupe trialkylsilyle, il est avantageux d'ajouter l'agent neutralisant les acides dans la solution du réactif ester 6-amino pénicillanique après avoir introduit le thiophosgene. De pr f6- rence, l'agent basique neutralisant les acides est une amine tertiaire telle que la triéthylamine ou la N-éthlpipéridine et le chlorure de cette amine doit de préférence précipiter et non se dissoudre dans le solvant utilisé.Lorsque le réactif de formule V porte un substituant trialkylsilyle sur le groupe 6-amino, des amines secondaires ou primaires comme l'aniline constituent gale- ment des agents neutralisants appropriés pour l'HCl formé dans la réaction avec le thiophosgène car ces amines ne réagissent pas avec le groupe isothiocyanate dans les conditions de réaction observées Dans les procédés courants de préparation des isothiocyanates, pour former le groupe isothiocyanate -N= C=5, on observe des températures élevées, ces procédés ne conviennent pas dans l'invention car ils pourraient fort bien conduire à la decomposi- tion de l'acide 6-aminopénicillanique.Cependant, on a constat que les esters de l'acide 6-aminopénicillanique de formule V pouvaient être convertis en les esters correspondants de l'acide 6-isothiocyanatopAnìcillaniqua de formule II par réaction avec le thiophosgène à des températures très basses, on observe avantageusement des tempFratures de l'ordre de -20tC ou au-dessous et de préférence de -40 C. Dans ces conditions, toute destruction du noyau bicyclique se trouve supprimée entièrement ou pratiquement entièrement. A partir des esters de l'acide 6-isothiocyanatopénicillanique de formule II, de l'acide libre ou de ses sels, par exemple des sels d'amines du même acide, on peut préprqr une grande variété de thiopénicillines en exploitant la réactivité bien connue du groupe isothiocyanato. Ce groupe peut par exemple participer à une réaction avec des composés aminés ou des composés portant un groupe hydroxyle. Ainsi donc, et conformément à une autre caractéristique de l'invention, on prépare des dérives de l'acide 6-aminopénicillani- que substitués sur le groupe 6-amino par un procedé qui consiste à convertir le radical isothiocyanato d'un ester de l'acide 6-isothiocyanatopénicillanique de formule II, de l'acide libre ou de ses sels en un groupe amino substitué. par des procédés connus en soi et qui ne touchent pas au reste de la molécule en faisant suivre facultativement.de l'élimination du groupe E',de l'ester d'acide 6=(amino substttué)pénicillanique par des procédés connus en soi et, facultativement également, de la conversion de l'acide obtenu en un sel, par exemple un sel de métal alcalin, de métal alcalino-terreux ou d'amine.L'expression 11procédés -connus en soi" s'applique à des procédés utilisés antérieurement ou décrits dans la littérature chimique. Parmi les thiopénicillines qu'on peut obtenir par ce nouveau procédé, les thiouréidopénicillines de formule générale leurs esters et leurs sels, spécialement les sels amines de métaux alcalins et alcalinoaterreuxs présentent un intérêt spé- cial.Dans la formule VI, R1 représente un groupe alkyle infé- rieur, par exemple méthyle, éthyle, propyle, n- ou iso-butyle, pentyle ou hexyle, un groupe alkényle inférieur, par exemplq al- lyle, un groupe aryle, par exemple phényle ou naphtyle, un groupe alicyclique, par exemple cyclopentyle, cyclohexyle ou cycloheptyle, un groupe aralkyleg par exemple benzyle, phénéthyle, 1-phênyléthyle ou phénylpropyle, un groupe hétérocyclique relié par un atome de carbone à l'atome d'azote représenté, par exemple un groupe 2-pipéridyle, l'isoquinoléyle, 2-pyridyle, 4-pyridyle ou 3-morpholyle, un groupe amino substitué, par exemple un groupe 1-pipéridyle, 3-aminoquinoléyle, l-aminoisoquinoléyle, addnyle, 4-aminomorpholyle, un ester 6-aminopénicillanylique > un groupe phénylamino, acétylamino ou benzène sulfonylamino, et Rp représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R1 et R2 pouvant également former ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés, un groupe monocylique hétérogène contenant de préférence 5 ou 6 atomes dans le cycles par exemple un groupe pipéridino ou morpholino.Les groupes mentionnés ci-dessus en référence à la définition de R1 peuvent porter un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes alkyle inférieur, alkoxy inférieur, hydroxy et carbopylefestérifié, et ils peuvent contenir des groupes carbonyle. Les thiouréidopénicillines de formule VI peuvent être préparées par réaction d'un ester 6-isothiocyanatopénicillanique de formule II ou d'un sel ou de l'acide libre avec une amine de formule R1, R2NH dans laquelle R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus, en faisant suivre si on le désire de la conversion, par des procédés connus en soi, de l'ester de thiouréidopénicil- line obtenu en l'acide correspondant, en un sel de cet acide,ou en un ester différent.Comme exemples d'amines appropriées à l'utilisation comme réactifs dans cette préparation, on citera la 1- ou la 2-naphtylamhe, la benzylamine, 1'aniline, la N-méthganiline. la 2méthoxyaniline, la butylamin, la 2,2-diéthoxyéthylamine, l'aIylamiAe, la cyclohexylamine, l'acide 6-aminopénicillanique et ses esters, et les aminoacides protégés comme le glycinate d'éthyle. La réaction est de préférence effectuée dans un milieu solvant organique inerte comme l'acétate d'éthyle ou l'acétone, en milieu anhydre. L'addition de substances fortement basiques comme l'hydroxyde de sodium ou certaines amines aliphatiques au mélange de réaction provoque l'épimérisation de l'ester de l'acide 6-isothiocyanatopénicillanique sur l'atome de carbone en position 6. Dans le cas spécial d'une amine aliphatique primaire ou secondaire, il peut se produire une nouvelle réaction avec le groupe isothiocyanato sur l'atome de carbone épimérisé en position 6, conduisant à la formation de thiouréidopénicillnes isomères. Cependant, avec la plupart des amines aliphatiques utilisées comme réactifs, ltépi- mérisation sur le carbone en position 6 ne se produit que dans une faible proportion et ne peut pas concurrencer l'addition relativement rapide de l'amine sur le groupe isothiocyanato. On peut également faire réagir les esters 6-isothiocyanatopénicillanique de formule II ou l'acide lul-meme avec d'autres types d'amines telles que les hydrazines, les hydrazides et les sulfonylhydrazides. Les esters de l'acide 6-isothiocyanatopFnicillanique de formule II et l'acide libre qui en dérive peuvent être mis à réagir avec des composés portant un-groupe hydroxyle en donnant des drivés de pénicilline répondant à la formule générale dans laquelle Y représente un radical hydrocarboné éventuellement substitué, par exemple un radical alkyle inférieur tel que méthyle n- ou tert.-butyle, un radical araîkyle, par exemple benzyle, ou un groupe alicyclique, par exemple cyclohexyle, et E a la signification indiquée ci-dessus. On peut ainsi préparer les composés de formule VII par réaction de l'acide 6-isothiocyanatopénicillanique ou d'un ester de cet acide avec un alcool en présence d'un catalyseur. Les catalyseurs qui conviennent à cet effet sont entre autres les cataly seuls de Friedel-Crafts, par-exemple les trihalogénures d'aluminium, entre autres le trichlorure d'aluminium. En général, il suffit d'une petite quantité de catalyseur. La réaction peut être effectuée dans un milieu solvant-organique et dans les cas où l'alcool utilisé comme réactif est liquide dans les conditions de la réaction, il peut servir lui-mEme de milieu de réaction. De préférence, on utilise un ester de acide isothicyanatopénicil- lanique, par exemple un ester silylique, entre autres l'ester triméthylsilylique.Le produit final est obtenu à l'étant d'acide libre ou à l'6tat d'ester de l'alcool utilisé comme réactif de départ. On.notera qu'avec le méthanol et le cyclohexanol, on obtient les esters correspondants alors qu'avec l'alcool benzylique, le n-butanol et le tert.-butanol, on obtient les acides libres. Les réactions sont de préférence effectues à des tempEra- tures légèrement supérieures à la température ambiante mais dans certains cas, on peut également opérer à température ambiante. Les composés qu'on obtient par réaction de l'acide 6-isothiocyanaton nicillanique ou de ses esters avec un alcool présentent le phénomène de tautomérie car on observe que, au moins en solution, il existe un équilibre entre les formes tautomères. Ce phénomène est observé avec le spectre de résonance paramagne- tique de solutions dans des solvants différents. Une autre carac éristique indiquant une tautomérie est le fait que les composés obtenus sont facilement alkylés sur l'atome de soufre, par exemple à l'aide de diazoalkanes. Cet alkylation permet de former des composés répondant à la formule suivante dans laquelle R3, R4 et R5, identiques ou différents, représentent chacun un groupe alkyle inférieur ou araîkyle. Les formules données dans les exemples X à XIV ci-après en référence aux composes obtenus par réaction des isothiocyanates avec des alcools, doivent donc être considérées à la lumière d'une tautomérie possible. Les nouveaux dérivés de l'acide pénicillanique répondant aux formules générales VI, VII et VIII possèdent des propriétés antibiotiques qui les rendent utilisables en puissance comme médicaments humains et vétérinaires et comme additifs à l'alimen- tation animale. On les utilise de préférence pour l'usage théra- peutique à l'état de sels non toxiques comme les sels de sodium, de potassium ou de calcium. Parmi les autres sels qu'on peut utiliser dans les préparations pharmaceutiques, on citera les sels non toxiques et cristallisables de bases organiques telles que des amines, par exemple des trialkylamines, la cyclohexylamine, la procaïne, la dibenzylamine, et les N-alkylpipéridines. Pour les applications thérapeutiques, les nouvelles pêni- cillines répondant aux formules VI, VII ou VIII et leurs sels non toxiques peuvent être utilisées telles quelles ou à l'état de préoarations pharmaceutiques du type couramment employé pour l'administration de substances à activité thérapeutiQue, en particulier les antibiotiques. L'invention comprend également, par conséquent, des préparations pharmaceutiques contenant comme constituant actif, l'une des nouvelles pénicillines selon l'in- vention en association avec un-véhicule acceptable pour l'usage pharmaceutique et qui peut être solide ou liquide.Les pénicil- lines, telles quelles ou en mélange avec un diluant solide ou liquide, peuvent autre introduites dans des capsules de matières absorbables telles que la glatie. Les pénicillines peuvent être fixes sur un véhicule ou incorporées dans un véhicule de manière que la substance active soit libérée pendant une dure prolonge après l'ingestion. Les préparations liquides peuvent prendre la forme de solutions convenant à l'administration parentérale Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Dans ces exemples, les indications de parties et de % s'entendent en poids, sauf indication contraire. EXEMPLE I (A) Préparation d'une solution de ltester-triméthylsilylique de l'acide 6-isothiocyanatopénicillanique à partir de l'ester triméthylsilylique de l'acide 6-N-triméthylsilylaminopénicil- lanique. On utilise pour cette réaction un ballon à double paroi. Le refroidissement est réalisé par circulation d'un réfrigérant, avec contrôle par un thermostat qui permet d'obtenir une tempera- ture quelconque choisie. Le ballon est relié à un élément filtrant par l'intermédiaire d'une feuille de tétrafluoréthylène qu'on peut rompre mécaniquement par un réglage de l'agitateur, permettant ainsi la filtration à froid des produits de réaction en l'absence d'air. Dans le ballon équipé d'un agitateur, d-'une ampoule à brome, d'un tube à P205 et d'une tubulure d'introduction de-gaz au travers de laquelle on admet de l'azote, on introduit 17,2 g (795 millimoles) d'acide 6-aminopénicillanique et 270 ml de dichlorométhane. On aoute 25,5 ml (183 millimoles) de triéthylamine et, goutte à goutte, à 200C, en 15 mn environ, 28,5 ml (225,5 million moles) de triméthylchlorosilane. On poursuit l'agitation à 20 C pendant 60 mn environ après la fin de l'addition. On abaisse la température à 550 C On introduit 200 ml de toluène et 2 ml (14,5 ml) de triéthylamine puis 9 mi (116 millimoles) de thiophosgène, ce qui provoque une augmentation de température d'environ80c à savoir une température finale de -470C. On poursuit l'agitation pendant une heure à -45 C et on ramène à nouveau la température à -550C. On ajoute encore 11,5 ml (82,5 millimoles) de triéthyl- amine, la température du milieu de réaction monte d'au-moins 10 C et le milieu lui-même devient presque incolore.-On poursuit l'agitation pendant 4 h à -45 C. A cette température, on filtre le précipité sous atmosphère d'azote et on le lave à 3 reprises avec du toluène anhydre froid (300 ml au total).A partir du filtrat et des lavages combinés, on élimine par évaporation sous pression réduite, en commençant à une température interne de -45 C, la plus grande partie de l'excès de thiophosgène avec le triméthylchloro- silane, la triéthylamine et le dichlorométhane. Lorsqu'on ne décèle plus que des traces de dichiorométhane dans le distillat, on ajoute au résidu 250 ml de toluène anhydre froid afin d'éliminer les dernières traces de thiophosgène. Au cours de cette opération, on laisse la température remonter lentement jusqu'à la température ambiante. On filtre la solution légèrement colorée à température ambiante en l'absence d'eau. Le volume final de la solution limpide dans le toluène de l'ester triméthylsilylique de l'acide 6-isothiocyanatopénicillanique, qui est un composé nouveau, est de 250 ml. La concentration est de 0,3 mmole/ml. Le rendement s'élève à 75 millimoles (94%). (B) Préparation d'une solution de l'ester triméthylsilylique de l'acide 6-isothiocyanatopênicillanique à partir de l'es- ter trimérthylsilylique de l'acide 6-aminopénicillanique. On met en suspension 12,9 g (59,5~millimoles) d'acide 6-aminopénicillanique dans 100 ml de dichiorométhane. On ajoute ensuite sous atmosphère d'azote 9,1 ml (65 millimoles) de triéthylamine puis, goutte à goutte, 7,9 ml (62,5 millimoles) de triméthylchlo- rosilane. On agite le mélange à température ambiante pendant 60 mn. On l'introduit ensuite, sous agitation vigoureuse, en atmosphère d'azote, dans un mélange de 7 ml (90 millimoles) de thiophsogène 9,1 ml (65 millimoles) de triéthylamine, 50 ml de dichlorométhane et 150 ml de toluène, refroidis à -500C, à un débit tel que la température de réaction ne s'élève pas au-dessus de -40 C. On ajoute encore 50 ml de dichlorométhane et on poursuit l'agitation à -400C pendant 1 heure. Après refroidissement à 450 C, on ajoute goutta à goutte 7,5 ml (54 millimoles) de triéthylamine en veillant à ce que la température ne s'élève pas au-dessus de -400C.On agite à la meme temperature pendant 3 h, on filtre à la même température sous atmosphère d'azote. On lave le précipité sur le -filtre à trois reprises par une quantité totale de 400 ml dè toluène anhydre froid. On évapore les filtrats combinés sous pression réduite en laissant la température remonter lentement à partir de -50 C et on filtre à nouveau la solution à température ambiante. Le volume final de la solution limpide de l'ester triméthylsilylique de l'acide 6-isothiocyanatopénicillanique dans le toluène est de 113,5 ml. La concentration est de 0,31 millimoles/ ml. Rendement : 35 millimoles (59%). EXEMPLE II Isolement et caractérisation de- l0ester triméthylsilylique de l'acide 6-isothiocyanatopénicillanique. On concentre 250 mi de la solution d'ester triméthylsilylique de l'acide 6-isothiocyanatopénicillanique dans le toluène, obtenue dans exemple I A à température ambiante, sous pression réduite, jusqu'à volume d'environ 100 ml. Il se produit une car taine cristallisation mais les cristaux disparaissent presque entièrement lorsqu'on chauffe légèrement la solution on la maintient ensuite à température ambiante pendant quelques heures. On refroidit à 30C pendant quelques heures et on abandonne au repos pendant une nuit à -180C. On filtre le-produit semi-solide en atmosphère azote à -250C. On lave les cristaux à trois reprises à l'aide de toluène anhydre froid. Le toluène résiduel qui adhère au produit cristallin est éliminé sous pression réduite.On obtient 16,5 g de l'ester triméthylsilylique de l'acide 6-isothiocyanatopénicillanique, fondant à 102, 105 C; [&alpha;]D20 = + 160,9 dans le dichlorométhane ( c = 1). Poids moléculaire 330). par ssectros- copie de masse : 330 (calculé : 330). Analyse élémentaire 6 C12H18N2O3S2Si calculé calculé : C : 43,61 H : 5,49 N : 8,44 % trouvé : C 43,94 H : 5,47 N : 8,37 % Les spectres infra-rouge et de résonance paramagnétique danse toluène (avant isolement) et dans le chloroforme (après isolement) confirment la structure du composé et la pureté de la solution toluénique obtenue auparavant ( et qui peut être supé- rieure à 95%). Les solutions toluéniques obtenues en Dremier lieu pe@vent être conservées pendant des semaines à une température denvj.ron 0 C sans décomposition appréciable. La substance solide peut être conservée à température ambiante pendant des mois en prenant les cautions habituelles pour les substances hygroscopigues. La substance solide se dissout facilement dans des solvants tels que l'éther éthylique ou le dichlorométhane. Analyse du spectre de résonance paramagnétique de l'ester triméthylsilylique de l'acide 6-isothiocyanatopénicillanique (pris à 60 Mc; valeurs de @ en parties par million, étalon interne consistant en tétraméthylsilane) : Solvant Si(CH3)3 CH3 C2-H C5-H et C6-H quadruplet (conc.) AB J=4,0# 0,2 cps. toluène 0,17 1,27 1,35 4.37 3,93 4,02 4,87 4,94 (env.105 mg/ml.) CDC1 (env. 110 mg/ml.) 0,33 1,56 1,70 4,52 5,08 5,15 5,54 5,61 Analyse partielle du spectre infra-rouge de l'ester triméthyl- silylique de l'acide 6-isothiocyanatopénicillanique enregistré dans le chloroforme conc. : environ 10 mg/ml- valeurs en cm N = C = S C = O de ss -lactame C = O d'ester Si (CH3)3 2060 1788 1720 350 EXEMPLE III Isolement et caractérisation de l'acide 6-isothiocyanatopé- nicillanique. On aioute par portions, sous agitation, 2 grammes de l'ester triméthylsilylique de l'acide 6-isothiocyanatopAnicillanique à 35 ml d'acétone contenant 3 % d'eau environ à une température de -80C. Après 10 mn d'agitation, on concentre la solution à volume final d'environ 5 ml. On ajoute sous agitation à OCC 25 m d'avec tone anhydre froide. On élimine à nouveau le solvant sous pression réduite et on aioute 25 millimoles d'acétate d'méthyle purifié anhydre à l'huile de couleur iaune clair légèrement humide. Après évaporation du solvant, on aioute une autre Portion de 10 ml d'acétate d'éthyle purifié anhydre à l'huile pratiquement anhydre. Un chromatogramme en couche mince montre que l'acide 6-isothiocyanatopénicillanique n'a pas souffert dans sa qualité de ce traitement. On concentre la solution sous pression réduite à OCC ce qui provoque une cristallisation spontanée. Après refroidissement à -18 C et filtration, on lave les cristaux à la même tempe- rature successivement avec des petites quantités d'acAtate d'éthy- le et de dichlorométhane et on sèche. La chromatographie en couche mince montre que le produit cristallin incolore est pur et ce résultat est confirmé par une caractérisation par des méthodes spectroscopiques L'acide 6-isothiocyanatopénicillanique peut être recristallisédans le dichlorométhane. On peut obtenir de manière analogue l'acide 6-isothiocyana topénicillanique, à l'état d'huile ou de substance solide, directement à partir de solutipns de son ester triméthylsilylique dans le toluène. L'huile comme la substance solide peuvent être dissous dans une solution tampon aqueuse ( à pH 7) sans décomposition appré- ciable. A partir des solutions aqueuses acidifiées, on peut isoler le composé par extraction à l'aide de solvants tels que l'éther éthylique ou l'acétate d'éthyle. Dans certains cas, la décomposition peut être limitée à un maximum de 5%. L'acide 6-isothiocyanatopénicillanique, qui est un compose nouveau, a p être caractérisé de la manière suivante Chromatographie en couche mince : Rf = 0,48 (silice; éther éthylique acide formique, 98 : 2)-. [&alpha;]D20 = 199 dans le dichlorométhane ( c = 1). Comportement au chauffage : Le composé ne présente pas de point de fusion caractéristique Au-dessus de 110 C, la coloration vire au jaunatre et à 1500C environ, ii se produit un nouveau virage au brun. La fusion, accompagnée diune décomposition avancée, a lieu au-dessus de 170 C. Analyse élémentaire : C9H10N2S2O3 calculé : C : 41,84 H : 3,90 N : 10,85 S : 24,83 O:18,58% trouvé : C : 41,71 H : 3,98 N : 10,70 S : 24,72 O:18,89% Analyse partielle du spectre infrarouge (enregistré dans le chloroforme: concentration : environ 10 mg/ml valeurs e cm : OH(carboxyle) N = C = S C O(bêta-lactame) C=O(carboxyle) environ 3.500 environ 2,055 L.790 1.725(prrobable- ment le dimère). environ 2,650 - 1.765 épaulement environ 2.550 (probablement le monomère). Analyse du spectre de résonance paramagnêtique d'une solution de l'acide 6-isothiocyanatopbnicillanique dans CDCl3 (pris à 60 Mc; valeur de g en parties par million, par utilisation du tétraméthylsilane comme étalon interne). CH3 C2-H C5-H et C6-H Quadruplet AB - COOH J = 4,0 # 0,2 cps. 1,62 1,74 4,61 5,12 5,19 5,55 5,62 environ 10 La position dans le spectre des 4 raies d'absorption à attribuer aux protons fixés respectivement sur C et C6 dépend 5 C6 fortement des concentrations et du choix du solvant. Stabilit et solubilité de l'acide 6-isothiocyanatopénicillanique. Le composé se dissout facilement dans l'éther méthylique, l'acétone, l'acétate éthyle et le chloroforme; dans le dichlorométhane, la solubilité est moins forte. La stabilité de la substance solide et de ses solutions dans les solvants mentionnés cidessus par-exemple et dans l'eau à pH-7 dépend dans uné mesure considérable du dègré de pureté et de la coloration du produit. L'acide 6-isothiocyanatopAnicillanique solide incolore conserve sa bonne qualité à la conservation à température ambiante pendant plusieurs iours; la même observation s'applique pratiquement aux solutions prépares à partir de la substance solide incolore. Isomérisation (épimérisation en C6 ) de l'acide 6-isothiocyanatopénicillanique en milieu alcalin. Les solutions de l'acide 6-isothiocyanato -(cis-5,6-) -péni- cillanique dans l'eau à un pH d'environ 5 et de 7,5 sont assez stables. L'addition de solutions diluées d'hydroxyde de sodium provoque une isomérisation partielle assez rapide en l'acide 6-isothiocyanato(trans-5,6)-pénicillanique (épimérisation en 6). La transformation peut également être réallsée par addition de petites portions de l'ester triméthylsilylique de l'acide 6-isothiocyanatopXnicillanique à une solution alcaline aqueuse en maintenant le pH à 9,0 -9,5 durant l'opération par addition d-'une solution diluée d'hydroxyde de sodium En 69 mn environ à 0 C et à un pH de 9 à 9,S, on atteint l'équilibre. Une prolongation de la durée de réaction n'a pas d'effet. La chromatographie en couche mince montre qu'il ne s'est pas formé d'autres produits de réac- tion sulfurés; le produit de départ est épimérisé au taux d'environ 45% en l'isomère trans qui présente une valeur de Rf légèrement plus forte.Par acidification à pH 4,5 et extraction à l'é- ther éthylique, on obtient une substance semi-solide grasse qui possède encore, à la chromatographie en couche mince, la même composition: le spectre infra-rouge présente les valeurs indiquées ci-dessus pour l'isomère cis. Une expérience effectuée à un pH de 10 à 10,5 donne un mélan- ge contenant une quantité plus forte de l'isomère trans mais également des produits de dégradation sulfurds-et non sulfurés. Une série d'extraction conduit à l'isolement d'une huile qui, à la .chromatographie en couche mince, est exempte d'autres -composés sulfurés; un spectre de résonance paramagnétique fait apparaître la présence de petites proportions d'un ou deux produits secondaires -omportant probablement pas d'atome de soufre dans le cycle.Mais si l'on ne tient pas compte de ces produits secondaires, l'analyse du spectre de résonance paramagnétique d'une solution du mélange dans CDCl3 (pris à 60 Mc; valeur de g en parties par million, tétraméthylsilane comme étalon interne) donne les resultats suivants T CH3 C2-H C5-H et C6-H Quadruplets AB nis-5,6- (45%) 1,60 1 1,72 4,60 5,11 5,18 5,54 5 J=4,0+0,2 cps) trans-5,6-6508 1,57 1,60 4,60 4,85 4,88 5,37 5,40(J=1,8#0,2 c cps) EXEMPLE IV Sel de dicyclohexylamine de l'acide 6-isothiocyanatopénicil- lanique. En opérant pratiquement comme décrit dans l'exemple III, on transforme quantitativement 1,86 g de 1'ester triméthylsilylique solide de l'acide 6-isothiocyanatopdnicillanique en acide libre, dissous dans 10 ml environ d'acétate d'éthyle. A -50C, sous agitation, on ajoute rapidement une solution refroidie au préala- ble de 1,029 g C 1% d'excès) de dicyclohexylamine dans 13 ml d'a cette d'éthyle et 5 ml d'acétone. Des techniques de chromatographie en couche mince montrent qu'il n'y a pas de décomposition du dérivé d'isothiocyanate et qu'il est en outre très improbable que l'amine réagisse avec le groupe isothiocyanato. On concentre la solution de couleur iaune-clair sous pression réduite jusqu'à ce qu'elle se trouble. On maintient Le méian- ge à température ambiante pendant 15 mn puis on l'abandonne au repos pendant une nuit à 18 C. On filtre le précipité cristallin à -20 C et on le lave aves de l'acétate d'éthyle et de l'éther éthylique. Après séchage, on obtient 1,70 g du sel de dicylohexylami- ne de l'acide 6-isothiocyanatopénicillanique incolore, qui est un compos nouveau. Rendement: 68%. Caractéristiques du sel de dicyclohexylamine de l'acide 6-isothiocyanatopénicillanique. Le compos n'a pas de point de fusion net entre 120 et 1250C il commence à prendre une coloration brune, il se produit une liqué- faction avec décomposition entre 175 et 185 C environ. La chromatographie en couche mince (silice; éther thylique/ acide formique, 98 : 2) indique un composant qui présente la même valeur de Rf (0,48) que l'acide 6-isothiocyanatopénicillanique. [ &alpha; ]D20 = + 137,1 dans le dichlorométhane ( c = 15. Analyse élémentaire : C21H33N3O3S2 calculé 5 C: 57,39; H: 7,57; N: 9,56: S: 14,59; 0:10,89 % trouvé C: 57,19; H: 7,58,- N 9,36; S 14,30: 0: 11,57% Le spectre de résonance paramagnétique du composé dans CDCl3 et CD3-CO-CD3 et le spectre infra-fouge de la substance solide (disuqe de KBr) et d'une solution dans le chloroforme confirment que le composé obtenu est effectivement le sel de dicyclohexyla- mine de l'acide 6-isotiocyanatopénicillanique. Stabilité T Le sel à l'état solide est assez stable En solution dans des solvants neutres pas trop fortement polaires, le sel est assez stable pendant au moins quelques heures à température ambiante. Par contre, si l'on dissout le sel dans le sulfoxyde de diméthyle ou le dméthylformamide, il se produit immédiatement un rearrangement et une décomposition. Les solutions du sel dans l'eau ou dans les solutions aqueuses tampons sont galement instables à température ambiante On obtient de manière analogue les sels de N sthylpipéridi- ne et de cyclohexylamine de l'acide 6-isothiocyanatopénicillani- que, qui sont des composés nouveaux, par contact de solutions de acide 6-isothiocyanatopenicillånique avec de la N-éthylpipéri- dine ou de la cyclohexylamine respectivement La structure et la pureté de ces sels sont déterminés à l'aide des spectres de résonance paramagnétique et infra-rouge ou par chromatographie en couche mince. EXEMPLE V Preparation de l'ester méthylique de l'acide 6-isothiocya- natopénicillanique à partir de l'acide libre. A une solution de 1,88 g de l'ester triméthylsilylique de l'acide 6-isothiocyanatopénicillanique dans 15 ml d'éther éthylique refroidie à 0 C, on ajoute 0,5 ml d'eau et on agite la solution pendant 30 mn pour hydrolyser l'ester On ajoute alors en 15 mn à 0 C une solution de diazométhane (préparée à partir de 2,14 g de N-méthyl-N-nitroso-p-tolylsulfonamide dans 15 ml environ d'éther éthylique). On observe un dégagement de gaz On agite le mélange de réaction pendant 1 h à 0 C et on le laisse reposer une nuit à -180C; on le coule ensuite dans 80 ml d'eau glace préalablement réglée à pH 4. On porte le pH à 7 sous agitation; on sépare les cruches qui se sont formées.Après séchage sur sulfate de magnésium, on évapore la couche éthérée à sec; le résidu est une substance solide qui, à la chromatographie en couche mince est presque pur. Rendement : 1,50 g Pour préparer un échantillon cristallin incolore pour analyse, on recristallise le produit à deux reprises dans un mélange à parties égales d'éther éthylique et d'éther de pétrole; on obtient 600 mg de l'ester méthylique pur de l'acide 6-isothiocyanatopéni- cillanique qui est un composé nouveau. Le produit fond à 86-87 C [&alpha;]D20 = + 178,3 dans le dichlorométhane (c = 1). Poids moléculaire selon le spectrogramme da masse 272 ( calculé. 272). Analyse élémentaire : C10H12N2O3S2 calculé : C C 44,10 H: 4,44 N. 10,2 S: 23,55 0 : 17,62 % trouvé : C : 44,18 H: 4,47 N: 10,16 S: 23,52 O : 17,67 % Analyse du spectre de résonance paramagnétique de l'ester méthyle ique de l'acide 6-isothiocyanatop nicillanique (prts à 60 Mc valeurs de S en parties par million, avec du tétraméthylsilane comme étalon interne) concentration : environ 200 mg/ml. C -H et C -H quadruplet AB Solvant CH3 OCH3 C2-H J = 4,0 + 0,2 cps CD3COCD3 1,51 1,70 3,83 4,70 5,57 5,63 5,76 5,83 CDCl3 1,51 1,71 3,81 4,58 5,13 5,20 5,58 5,65 Analyse partielle du spectre infra-rouge de l'ester méthylique de l'acide 6-isothiocyanatopénicillanique (enregistr dans le chloroforme, concentration environ 10 mg/ml; valeurs en cm-1) N = C = S C = O (ss-lactame) C = O (ester) 2055 1790 1745 Par un mode opératoire analogue, on obtient l'ester benzylique de l'acide 6-isothiocyanatopénicillanique par réaction de l'acide libre (préparé in situ à partir de l'ester triméthyl- silylique) avec le phényldiazométhane.Le composé, tel qu'on l'isole directement du mélange de réaction, fond à 122 - 1270 CT le chromatogramme en couche mince et le spectre de résonance paramagnétique montrent que ce composé est presque pur. EXEMPLE VI Préparation de l'ester phénacylique de l'acide 6-isothiocyanatopénicillanique. On aioute 1,7 g de l'ester triméthyisilylique de l'acide 6-isothiocyanatopAnicillanique à un mélange de 30 ml d'acétone et 1 ml d'eau à -5 C. Après agitation pendant 10 mn, on élimine le solvant par évaporation sous pression réduite à 0 C; on redissout l'huile résiduelle dans 10 ml d'acétone. On aioute à 0 C sous agitation une solution de 0,43 g de bicarbonate de sodium dans 20 ml d'eau. Lorsque le dégagement d'anhydride carbonique a cessé, on introduit en 15 mn une solution de 1,04 g de bromure de phénacyle dans 10 ml d'acétone à OtC. On agite le mélange à température ambiante pendant 23 h durant lesquelles il se forme peu à peu un précipité.On concentre légèrement le mélange sous pression réduite et on filtre le précipité, on le triture avec de l'eau, on filtre à nouveau et on lave avec l'éther éthylique froid. Aprés séchage sous pression réduite, on obtient 1,4 g de produit La chromatographie en couche mince et les spectres infra-rouge et de résonance paramagnétique montrent que le produit présente une pureté d'environ 90 à 95%. La recristallisation dans l'éther éthylique donne l'ester phénacylique pur cristallin de l'acide 6-isothiocyanatopénicillanique, qui est un composé nouveau. Le composé fond à 110 - 111 C; [&alpha;]D20 = + 153 dans le dichlorométhane ( c = 1). Analyse partielle du spectre infra-rouge (enregistré dans le chloroforme, concentration T environ 10 mg/ml, valeurs en cm 1). N=C=S C=O(ss-lactame) C=O(ester) C=O(phénacyle) C=C aroma- C-O-C tique (ester) 2058 1798 1758 1709 1599 1580 1170 Analyse du spectre de résonance paramagnétique d'une solution dans CDCl3(pris à 60 mc ; valeurs de # en parties par millions; tétraméthylsilane comme étalon interne) : C5-H et C6-H quadruplet CH2 CH3 C2-H AB. C6H5 dans le J = 4,0 # 0,2 cps groupe ester 1,72 1,79 4,71 5,11 5,18 5,58 5,65 5,47 5,50 7,4#8,2 Les raies extérieures du quadruplet AB de petite intensité attribuées au groupe CH2 n'ont pas été observées. Analyse élémentaire T C17H16N2O4S2 calculé : C : 54,23 H: 4,29 N: 7,44 S: 17,04 O 17,00 % trouv : C : 54,41 H: 4,33 N 7,45 S: 16,98 O 16,83 % EXEMPLE VII Préparation de l'ester méthylique de l'acide 6-(N'-cyclohexyle- thiouréido)-pénicillanique. Dans un tube de verre utilisé couramment pour l'enregistre- ment des spectres de résonance paramagnétique, on dissout 110 mg d'ester méthyliane de l'acide 6-isothiocyanatopénicilanique dans 0,5 ml de CD3-CO-CD3. A 0 C on enregistre d'abord un spectre de résonance paramagnétique de cette solution. Ses caractéristiques sont données dans @ exemple V ci-dessus. On aioute ensuite 50 m@ environ de cyclohexylamine (20 % d'excès) puis on procède immediatement à un nouvel enregistrement du spectre, touiours à OOC. Il apparat que l'ester méthylique de l'acide 6-isothiocyanato- (cis-5,6)-pénicillanique est déjà entièrement transformé en l'ester méthylique de l'acide 6-(N'-cyclohexylthiouréido)-(cis- 5,6)-pénicillanique, qui est un composé nouveau (environ 85%) et un produit d'accompagnement (environ 15%). Ce produit d'accompa- gnement est t'ester méthylique de l'acide 6-(N'-cyclohexylthiou- réido)-(trans-5,6)-pénicillanique qui est également un composé nouveau. On maintient le mélange de réaction à 0 C pendant plusieurs heures, pour tenter éventuellement de transformer peu à peu l'isomère trans moins stable en un ou plusieurs autres composés et, peut-etre, en particulier l'isomère cis recherché. La solution légèrement colorée est ensuite concentre à netit volume ce qui provoque la précipitation d'une substance solide. L'interpréta- tion des spectres infra-rouge et de résonance paramagnétique montre que l'on a obtenu avec un bon rendement et une pureté d'environ 95% l'ester méthylique de l'acide 6-(N'-cyclohexylthiouréido) -(cis-5,6)-pénicillanique. Analyse partielle du spectre de résonance paramagnétique de l'ester méthylique de l'acide 6-(N'-cyclohexylthiouréido)- (cis-5,6)-pénicillanique à 0 C dans CD3-CO-CD3 (pris à 60 Mc, valeur de # en parties par million. tétraméthylsilane comme étalon interne). doublet C5H quadruplet C6-H CH3 OCH3 C2-H J=4,3#0,2 cps J=4,3 J'=7,7#0,2 cps 1,48 1,63 3,83 4,46 5,67 5,74 6,10 6,17 6,23 6,30 N-H (2 protons, 2 doublets se chevauchant J'#J"=7 c 7,40#7,63 EXEMPLE VIII Préparation du sel de cyclohexylamine de acide 6-(N'-cyclohexylthiouréido)-(cis-5,6)-pénicillanique. On ajoute 140 mg de cyclohexylamine à une solution de 500mg d'acide G-isothiocyanatopênicillanique EXEMPLB IX Préparation des sels cristallins de N-éthylpipéridine d'acides thiouréido(cis-5,6)-pénicillaniques. Par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple VIII, on fait réagir 6-amines différentes énumérées ci-après avec le sel de N-éthylpipéridine de l'acide 6-isothiocyanatopénicillanique, on obtient rapidement de bons rendements en les sels de N-6thyl- pipéridine des acides 6-thiouréido(cis-5,6)-pénicillaniques, à l'état cristallin. Réactif. Produit de réaction : Sel de N-éthylpipéridine de l'acide (1)2-méthoxyamiline 6-[N'-(2-méthoxy)phényl-thiouréido]pénicilla nique. (2)benzylamine 6-(N'-benzylthiouréido)pénicillanique. (3)butylamine 6-(N'-n-butylthiouréido)pénicillanique. (4)cyclohexylamine 6-(N'-cyclohexylthioureido)pénicillanique. (5)allylamine 6-(N'-allylthiouréido)pénicillanique. (6)2,2-diéthoxy- 6-[N'-(2,2-diéthoxy)éthylthiouréido] pénicilla éthylamine nique. Les rendements correspondant à chacun des sels de N-piperi- dine sont les suivants : ( 50 % (2) 75 % (3) 75 % (4) 65 % (5) 84 % (6) 49 %. Les 6-thiouréidopénicillines obtenues ci-dessus sont d'une pureté d'au moins DO %, les principales impuretés consistant en un résidu de solvant et de la N-éthylpipéridine. Les pénicillines préparées en (1) (2), (4) et (6) et leurs sels sont des composés nouveaux. On a enregistré les spectres infra-rouges dans le chloroforme. La concentration des composés était d'environ 10 mg/ml. L'analyse partielle des spectres infra-rouges donne les résultats suivants (en cm-1) : NE C=O(ss-lactame) C=O (ion carboxylate) (1) 3400 1775 1595 2) 3400 1770 1610 3280 Les spectres de résonance paramagnétique ont été enregis trés dans CDCî3 à 60 Mc. L'analyse partielle de ces spectres donne les résultats suivants (valeurs de g en ppm avec le tétraméthylsilane comme étalon interne) : CH3 (1) 1,57 et 1,60 (6 protons) (2) 1,58 (6 protons) C2-H (1) 4,33 (2) 4,29 C5-H (1) (doublet; J = 4,0 + 0,2 cps): 5,69 et 5,76 (2) (doublet; J = 4,0 + 0,2 cps): 5,62 et 5,69 C6-H (1) (multiplet): 6,07 (2) (multiplet) : 6,0 O-CH3 (1) 3,87 C6-H4 (1) (et N-H) (multiplet; 6 protons): 6,85- > 8,35 (2) 7,36 CH2 (2) (doublet): 4,71 et 4,80 N-CH2 (1) (multiplet,6 protons): 2,80#3,30 (2) (multiplet,6 protons) 2,65 > 3,25 CH3(groupe (1) 1,30 (triplet) éthyle) (2) 1,25 (tripiet) EXEMPLE X Préparation de l'ester méthylique de l'acide 6-métoxythiocarbona- mido-pénicillanique. On dissout 1 g de l'ester triméthylsilylique de l'acide 6-isothiocyanatopénicillanique dans 15 ml de méthanol distillé pur en atmosphère d'azote. On ajoute 15 mg environ de chlorure d'aluminium et on chauffe le mélange de réaction au reflux. Au bout d'une heure 30 environ on ajoute encore 15 mg de chloruré d'aluminium. Au bout de 2 h 30, qn concentre le mélange de réac -tion; il apparat un précipité cristallin qu'on filtre, qu'on lave au méthanol et qu'on sèche. On évapore le filtrat à sec. On traite le résidu par de l'éther éthylique anhydre. On filtre le précipité, on le lave à l'éther éthylique et on le sèche.Rendement des précipités combinés ! 375-mg; p.f. : 128-1340C. Les spectres infrarouge et de résonance paramagnétique montrent que l'on a formé l'ester méthylique recherché. Une analyse du spectre de masse indique un poids moléculaire de 304 -(calculé 304). L'analyse des spectres de résonance paramagnétique du produit final dissous respectivement dans CDCl3 et (CD3)2SO (60 mc; valeurs de # en parties par millions, tétraméthylsilane comme étalon interne)- donne les résultats suivants CDCl3 (CD3)2SO C3 - CH3 1,52 et 1,63 1,45 et 1,55 O - CH3 (2x) 3,83 et 3,87 3,77 et 3,79 C - H 4,60, 4,66(d,J1=3,5) 4,73; 4,76; 4,784,80 (q, J1=2,7; J2=1,3 cps) C2 - H 5,24 5,12 C5-H 6,00; 6,06 (d,J1=3,5) 5,82; 5,87 (d,J1-2,7cps N - H environ 7,7 environ 10,0 (singlet élargi). Analyse partielle du spectre infra-rouge du produit final dissous dans le chloroforme (concentration environ 10 mg/ml, valeurs en cm-1) : 3346 NH 1755 CO (ss-lactame) 1734 CO ( ester 1495 peut-être NH def. EXEMPLE XI Préparation de l'acide 6-benzyloxythiocarbonamido-pénicilla nique : On chauffe à 650C pendant 5 mn un mélange de 2 g de zester triméthylsilylique de l'acide 6-isothiocyanatopénicillanique. 15 ml d'alcool benzylique fratchement distillé et 15 mg environ de chlorure d'aluminium. On sépare le composé form6. On obtient un rendement de 150 mg d'une huile qui se solidifie. Les spectres infra-rouge et de résonance paramagnétique montrent qu'on a formé l'acide libre de formule ci-dessus. Analyse du spectre de résonance paramagnétique du produit final dissous dans CDCl3 (60 Mc; valeurs de #en ppm, étalon in- terne tétraméthylsilane) : C3 - CH3 environ 1,65 (6 protons) C6 - H 4,60, 4,66 (d,J = 3,6 cps, 1 proton) C2 - H 5,22 (1 proton) CH2 5,26 (1 proton) C5 - H 5,97; 6,03, (d.J = 3,6 cps, 1 proton) C H environ 7,4 (5 protons) N - H environ 8,0 (singlet élargi, env. 0,8 proton) COOH (+ H20) environ 9,1 Analyse partielle du spectre infra-rouge du produit final dissous dans le chloroforme (concentration environ 10 mg/ml, valeurs en cm-1 : environ 3450 NH 1750 C = O (ss-lactame) 1728 C = O (carboxyle) EXEMPLE XII Préparation de l'acide 6-n-butoxythiocarbonamido-pénicilla- nique On chauffe pendanf 20 mn à 65 C un mélange de I g de l'ester triméthylsilylique de l'acide 6-isothiocyanatopénicillanique, 15ml de n-butanol fraîchement distillé et 15 mg environ de chlorure d'aluminium. On filtre le mélange de réaction, on évapore le fil- -trat à sec et on dissout le, résidu dans une solution de bicarbonate de sodium. On lave la solution à l'éther éthylique, on l'acidi- fie, et on l'extrait à l'éther éthylique. On-utilise l'extrait éthéré pour l'isolement du produit final. Les spectres infrarouge et de résonance paramagnétique montrent qu'il s'est formé l'acide libre de formule ci-dessus. Analyse du spectre de résonance paramagnétique du produit final dissous dans CDCl3 (60 Mc; valeurs de S en ppm, étalon interne tétraméthylsilane): CH3CH2CH2 0,8#2,0 (13 protons) C3 - CH3 1,65 0 - CH2 4,27 (centre d'un triplet, J = 6,5 cps,2 protons) C6 - H 4,59; 4,65 (d,J=3,6 cps, 1 proton) C2 - H 5,21 C5 - H 5,94; 6,00 (d, J=3,6 cps, 1 proton) N - H 8,03 (singlet élargi, environ 0,8 proton) COOH (+H2O) environ 10,2 EXEMPLE XIII Préparation de l'ester cyclohexylique de l'acide 6-cyclohexyloxythiocarbonamido-pénicillanique. On fait réagir comme décrit ci-dessus 1 g de l'ester triméthylsilylique de l'acide 6-isothiocyanatopénicillanique et 15 ml de cyclohexanol en présence de 15 mg environ de chlorure d'aluminium à une température de 45 C. Au bout d'une heure environ, la réaction est pratiquement terminée t le produit formé se sépare. On obtient 500 mg environ d'une huile qui, selon les spectres infra-rouge et de résonance paramagnêtique est l'ester cyclohexylique de formule ci-dessus. Analyse du spectre de résonance paramagnétique du produit final dissous dans CDCl3 (60 Mc, valeurs de # en ppm: étalon interne tétraméthylsilane) : (CH2)5 0,9- @ 2,3 (26 protons) C3 - CH3 1,63 O - CH (ester) environ 3,7 (multiplet non séparé, 1 proton) C6- H 4,55; 4,61 (d,J = 3,6 cps, 1 proton) S=C-O-CH environ 4,9 (multiplet non séparé, 1 proton) C2 - H 5,19 (1 proton) C5 - H 5,95; 6,01 (d, J = 3,6 cps, 1 proton) N - H 8,00 (environ 0,8 proton) EXEMPLE XIV Préparation de 1 'acide l'acide 6-tert.-butoxythiocarbonamido-pénieil lanique On fait réagir I g de l'ester triméthylsilylique de l'acide 6-;sothiocyanatopbnicillanique et 15 ml de tert.-butanol fraîche- ment distillé en présence de 265 mg environ de chlorure d'aluminium à 600 C. Au bout de5 mn environ, le produit forme se sépare avec un rendement d'environ 150 mg à l'état cristallin.Les spectres infra-rouge et de résonance paramagnétique du produit final montrent qu'il s'agit du composé de formule ci-dessus à l'état d'acide libre. Analyse du spectre de résonance paramagnétique du produit final dissous dans CDCl3 (60 Mc, valeurs de # en ppm, étalon interne tétraméthylsilane) O - C(CH3)3 1,50 (9 protons) C3- CH3 1,64 (6 protons) C6- H -4,48; 4,54 (-d, J = 4,0, 1 proton) C2- H 5,19 (1 proton) C5- H 5,93; -5,99 (d, .J = 4,0, 1- proton) N - H environ 6,1 (1 proton) C00H environ 6,7 (environ 1 proton) EXEMPLE XV Préparation de l'ester méthylique de l'acide 6-(méthoxyméthylmercapto)-méthylidène imino-pénicillanique. On ajoute une solution de diazométhane dans l'éther éthylique (préparée à partir d'un gramme de N-nitroso -N-méthyl-p-tolyl- sulfonamide) à une solution glacée de 62 mg de l'ester méthylique de l'acide 6-méthoxythiocarbonamido-pénicillanique dans un mélange de 3 ml- d'éther éthylique et 0,6 ml de sulfoxyde de diméthyle. Après agitation du mélange de réaction pendant 10 mn à OOC, on le conserve une nuit à température ambiante. Un chromatogramme en couche mince indique une conversion presque complète de l'ester 6-méthoxy-thiocarbonamido-pénicillanique. On évapore entièrement l'éther éthylique; on soumet l'huile résiduelle à une chromatographie sur colonne de silice en.utilisant comme éluant l'éther éthylique. On recueille les fractions contenant le composé nouveau de fbrmule ci-dessus et on les évapore sous vide. On obtient 45 mg d'une huile légèrement colorée. Un spectre infra-rouge du produit final dissous dans le chloroforme indique l'absence de liaison NH et la présence de deux absorptions intenses, coinci- dant presque à environ 1750 cm 1, provenant des liaisons carbonyles et d'une absorption intense à 1.570 cm 1 provenant de la liaison C= N. Analyse du spectre de résonance paramagnétique du produit final dissous dans CDCl3 (60 Mc, valeurs de g en ppm, étalon interne tétraméthylsilane) ; C3 - CH3 1,47: 1,56 (6 protons) S - CH3 2,57; (3 protons) 0 - CH3 3,80 (absorptions coïncidentes, 6 protons C2 - H 4,51 (1 proton) C6 - H ou C5-H 4 86; 4,92 (d,J= 3,5 cps, 1 proton) C5 - H ou C6-H 5,87; 5,93 (d, J = 3,5 cps, t proton) R E V E N D I C A T I O N S 1. L'acide 6 isothiocyanatopénicillanique et ses dérivés répondant à la formule générale dans laquelle E représente un atome d'hydrogène, un groupe ester facile à éliminer ou un ion d'amine, d'ammonium, de métal alcalin ou alcalino-terreux. 2 Composé selon la revendication 1 dans lequel E est un groupe ester facile à éliminer, ce groupe ester étant choisi parmi les groupes silane, phénacyle, benzyle et benzhydryle. 3. L'ester triméthylsilylique de l'acide 6-isothiocyanato- pénicillanique. 4. L'ester phénacylique de l'acide 6-isothiocyanatopénacil- la nique 5 L'ester benzylique de l'acide 6-isothiocyanatopénicilla- nique. 6. L'ester benzhydrylique de l'acide 6-isothiocyanatopénicillanique. 7. L'acide 6-isothiocyanatopénicillanique. 8. Le sel de dicyclohexylamine de l'acide 6-isothiocyanatopénicillanique. 9 Procédé. de préparation de l'acide G-isothiocyanatopénicil- lanique ou de ses dérivés selon la revendication 1, le procédé se caractérisant en ce que l'on fait réagir un dérivé de l'acide 6-aminopénicil la nique répondant à la formule générale dans laquelle E' est le groupe facile à éliminer selon la revendication 1 et W -est un atome d'hydrogène ou un groupe tel que ceux représentés par E', avec le thiophosgène, en faisant suivre lorsque c'est nécessaire de la conversion du produit obtenu en acide libre, en ester ou en sel. 10. Procédé selon la revendication 9,caractérisé en ce que l'on effectue la réaction dans un milieu organique inerte 11. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que le milieu organique inerte est le dichlorométhane, dventuel- lement en mélange avec du toluène. 12, Procédé selnn la revendication 10, caractérisé en ce que le milieu organique herte consiste en toluène éventuellement mélangé avec du dichlorcméthane. 13. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que l'on ajoute, avant ou après le thiophosgène, une base organique destinée à neutraliser l'acide chlorhydrique formé. 14. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que lton opère à une température de réaction suffisamment basse pour que le noyau pénicillanique ne soit pas attaqué. 15. Thiopénicillines répondant aux formules générales dans lesquelles Q représente un atome d'azote ou d'oxygène substitué par des groupes alkényle ou des groupes hétérocyclique éventuellement substitués Q1 représente un atome d'oxygène substitué et Q2 représente un groupe alkyle > aryle ou aralkyle, leurs sels et leurs esters. 16. Thiopénicillines de formule A selon la revendication 15, caractérisés en ce que le symbole Q représente le groupe dans lequel R1 représente un groupe alkényle inférieur. un groupe alicyclique, un groupe hétérocyclique relié par un atome de carbone à atome d'azote représenté, un groupe amino substitué, chacun de ces groupes pouvant être substitué par d'autres groupes, et R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieurs ou bien encore R1 et R2 forment ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe monocyclique hétérogène contenant de préférence 5 ou 6 atomes dans le cycle. 17. Thiopéniciliines selon la revendication 169 caractérisées en ce que le symbole R1 représente-un groupe l-phényléthyle, phénylpropyle, 2 pipéridyle, l-isoquinoléyle, 2-pyridyle, 4-pyridyle, 3-morpholyle, l-pipéridyle, 3-aminoquinoléyle, l-aminoisoquinoléyle, adényle, 4-aminomorpholyle, ester 6-aminopénicillanylique, phénylamino, acétylamino ou benzène sulfonylamino, et R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, ou bien R1 et R2 forment ensemble et avec l'atome d'azote un groupe pipéridino ou morpholino. 18. Thiopénicillines de formule A selon la revendication 15, caractérisées en ce Q représente le groupe Y-O dans lequel Y est un radical hydrocarboné éventuellement substitué tel qu'un radical alkyle, aralkyle ou un groupe alicyclique. 19. Thiopénicillines selon la revendication 18, carac têrisées en ce que Y représente un groupe méthyle, n- ou tert.-butyle, benzyle ou cyclohexyle. 20. Thiopénicillines de formule A selon la revendication 15, caractérisées en Ge que Q représente un groupe hydrazyle, hydrazidyle- -ou un grbupe sulfonyl-hydrazidyle. 21. Thiopénicillines répondant à la formule générale dans laquelle R3, R4 et R5, identiques ou différents, représentent chacun un groupe alkyle inférieur ou aralkyle. 22. L'acide 6-[N'-(2,2-diéthoxy)-éthylthiouréido]-péni cillanique, ses sels et esters. 23. Le-sel de N éthylpipdridine de l'acide pénicillani- que selon la revendication 22. 24. L'acide 6-[méthoxythiocarbonamido]-pénicillanique, ses sels et esters. 25. L'acide 6-[benzyloxythiocarbonamido]-pénicillanique, ses sels et esters, 26. L'acide 6-[n-butoxythiocarbonamido]-pénicillanique, ses sels et esters, 27. L'acide 6-[cyclonexyloxythiocarbonamido]-pénicillanique, ses sels et esters, 28. L'acide 6-[tert.-butoxythiocarbonamido]-pénicillanique, ses sels et esters. 29. L'acide 6-(méthoxy-méthylmercapto)-méthylidène imino]pénicillanique, ses sels et esters. 30. Procédé de préparation de thiopénicillines, le procédé se caractérisant en ce que l'on transforme le groupe isothiocyanato d'un ester de l'acide 6-isothiocyanatopénicillanique, l'acide libre cu un de ses sels en un groupe amino substitué par des procédés qui n'affectent pas le reste de la molécule, et on transforme éventuellement l'acide obtenu en un sel ou un ester. 31. Procédé de préparation de thiopénicillines, caractérisé en ce que l'on fait réagir un ester 6-isothiocyanatopénicilanique avec une amine de formule R1R2NH dans laquelle R1 et R2 ont la signification indiquée dans la revendication 16 et on convertit si on le désire l'ester de thiouréidopénicilline obtenu en l'aci- de correspondant9 un sel de cet acide ou un ester différent. 32. Procédé de préparation de thiopénicillines selon la revendication 20, caractérisé en ce que l'on fait réagir un ester de l'acide 6-isothiocyanatopénicillanique, l'acide libre ou un de ses sels avec des hydrazines, des hydrazides ou des sulfonyl hydrazides 33. Procédé de préparation de thiopéniciîlines selon la revendication 18, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'acide 6-isothiocyanatopénicillanique ou un ester de cet acide avec un alcccl, éventuellement en présence d'une petite quantité de cata- lyseur. 34. Thiopénicillines préparées par le procédé selon la revendication 30. 35. Thi@pénicillines préparées par le procédé selon la revendication 30 et répondant aux formules générales dans lesquelles Q représente un atome d'azote ou d'oxygène substi- tué par un groupe alkyle, aryle, alkényle, cycloalkyle, -aralkyle ou un groupe hétdroeyelique éventuellement substitué, Ql représente un atome d'oxygène substitué et Q2 est un groupe alkyle, alkényle, aryle ou araîkyle éventuellement substitué, leurs sels et esters. 36. Thiopénicillines de formule A selon la revendication 34, caractérisées en ce que le symbole Q représente le groupe de formule dans laquelle R1 représente un groupe alkyle inférieur, alkényle inférieur, aryles un groupe alicycliques un groupe aralkyle, un groupe hétérocyclique, relie par un atome de carbone à l'atome azote représenté, un groupe amino substitué, chacun de ces groupes pouvant être substitué par d'autres groupes, et R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, ou bien R1 et R2 forment ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe hétérogène monocyclique contenant de préférence 6 ou 5 atomes dans le cycle. 37. Thiopénicillines selon la revendication 34, caractérisees en ce que ie symbole R1 represente un groupe méthyle, éthyle propyle, n-ou iso-butyle, pentyle, hexyle, allyle, phényle, naphtyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, benzyle, phénéthyle, 1-phényléthyle, phénylpropyle, 2-pipéridyle, 1-isoquinoléyle 2-pyridyle, 4-pyridyle, 3-morpholyle, 1-pipéridyle, 3-aminoquinoléyle, 1-amino-isoquinoléyle, adényle, 4-aminomorpholyle, ester 6-aminopénicillanylique, phénylamino, acétylamino ou benzène sulfonylamino et R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, ou bien R1 et R2 forment ensemble et avec l'atoroe d'azote un groupe pipéridino ou morpholino. 39. A titre de médicaments nouveaux, tilles notamment comme antibiotiques, les composés selon l'une quelconque des revendications 15 à 36 39. Les compositions thérapeutiques ontenant cornrne constituant actif l'un au moins des composés selon l'une quelconque des revendications 15 à 36. 40. Les formes d'administration des compositions thérapeutiques selon la revendication 39.