FR 2111699 A1 19720609 FR 7137363 A 19711018 La présente invention concerne de nouveaux agents antiinflammatoires et plus particulièrement certaines (p-biphénylylmétbyl) 2 oxazobres possédant une activité anti-inflammatoire élevée, leur préparation. et les compositions thérapeutiques contenant ces oxazolines comme ingrédients actifs, utiles pour soulager l'inflammation et ses symptames. Les agents anti-inflammatoires selon l'invention sont de préférence des composés de formule dans laquelle R et R représentent chacun un atome dshydrogène ou un groupe alkyle inférieur ou hydroxyalkyle inférieur, R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et R représente un atome d'hydrogène5 de fluor, de brome ou de chlore ou un groupe trifluorométhyle. Dans la formule indiquée ci-dessus, les astérisques servent à indiquer la position des atomes de carbone asymétriques présents 1 2 dans de nombreux composés de l'invention, par exemple lorsque R et R sont différents. Lorsque la molécule comporte deux centres asymétriques, il peut exister des paires de diastéréoisomères. Ces diastéréoisomères5 conjointement avec leurs formes optiquement actives, font partie de l'invention. Les nouveaux composés de l1invention,administrés par voie orale à la dose de 316 mg/kg,réduisent la réponse à l'irritation pleurale. L'action anti-inflammatoire des nouveaux composés est mise en évidence au moyen d'une modification de l'essai d'effusion pleurale inriuite par le bleu d'vans et la carragQnine /Sancilio, L.F. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 168, pages 199-204 (1969)1. Le tableau I ci-dessous indique l'activité relative des composés les plus actifs, rapportée à la phénylbutazone comme anti-inflammatoire de référence. TABLEAU I POWOIR DES OXAZOLINES DE L'INVENTION PAR RAPPORT A LA PHENYLBUTAZONE. Exemple Activité relative Limites de certitude Phénylbutazone 1 à 95% 1 0,9 3 1,9 0,56 - 1,38 7 1,5 0,61 - 5,28 12 3,8 0,9 - 2,8 13 4,3 4,1 - 5,24 Les données sont obtenues avec des doses orales de 50, 10 et 2 mg/kg. Le tableau II ci-dessous indique l'activité des oxazolines de l'invention dans l'essai TABLEAU II ACTIVITE DES OXAZOLINES DANS L'ESSAI D'EFFUSION PLEURALE INDUITE PAR It LEU D'EVANS ET lA CARRAGENINE PENDANT 5 HEURES Exemple Dose * Réduction % 2 316 37,8 4 316 32,4 6 316 49,2 8 50 31,8 10 13,4 9 50 31,8 10 11,9 10 50 37,5 11 316 23 15 316 38 * mg/kg per os. L'invention a donc pour objet de nouveaux composés ayant une activité anti-inflammatoire élevée et produisant des effets secondaires minimaux. L'invention concerne également de nouvelles (p-biphénylylméthyl)-2 oxazolines, les compositions thérapeutiques les contenant et leurs formes pharmaceutiques d'administration. Les autres objets de l'invention apparaîtront à la lecture de la description qui suit. Dans la définition des symboles dans la formule I ci-dessus et dans la suite de la présente description, le terme "alkyle inférieur" s'entend pour désigner des radicaux à chaîne droite ou ramifiée jusqu'en C8 inclus, tels que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, tertiobutyle, amyle, hexyle, octyle et les analogues. On peut préparer les (p-biphénylylméthyl)-2 oxazolines de formule I en mélangeant et en faisant réagir un acide p-biphénylylacétique (II) avec un aminoalcool (III) selon le schéma réactionnel suivant dans lequel R, R, R et R sont tels que définis ci-dessus. On décrit ci-après un mode opératoire genéral pour la préparation des (p-biphénylylméthyl)-2 oxazoljres de formule I. On chauffe au reflux un mélange agité de 1 partie d'un -acide p-biphénylylacétique (II), 1,1 partie d'un aminoalcool (III) et 500 parties d'un solvant organique non miscible à l'eau, tel que benzène, toluène, xylène, tétraline, éther de phényle et les analogues, dans un système contenant un séparateur d'eau pendant environ 4 h à 4 jours, pendant lesquels l'eau formée pendant la réaction se sépare. Lorsque la quantité théorique d'eau s'est séparée, on filtre le mélange réactionnel à chaud et on isole l'oxazoline (I) du filtrat par un procédé approprié. Lorsque l'un au moins des substituants en position 4 du noyau oxazoline est un groupe hydroxyméthyle, le produit se sépare du filtrat refroidi sous forme d'une substance cristallisée bien définie.Lorsque l'un ou les deux substituants en position 4 sont des radicaux alkyle inférieur, le produit est ordinairement un solide à bas point de fusion que l'on isole par concentration du filtrat et distillation sous vide du résidu pour obtenir 1'oxazoline qui cristallise au repos. On prépare facilement les oxazolines optiquement actives, comme décrit ci-dessusJ en utilisant des aminoalcools optiquement actifs comme produits de départ. Les composés des exemples 8 et 9 du tableau III ci-après sont préparés en utilisant des aminoalcools optiquement actifs. Les acides p-biphénylylacétiques de départ et les aminoalcools utilisés dans le procédé de l'invention sont des produits disponibles dans le commerce ou bien on peut les préparer par des procédés bien connus de l'homme de l'art. On peut également préparer les oxazolines par cyclisation doc-(p-biphénylyl) -acétamides N-substitués dans un milieu déshydratant comme décrit ci-dessus. Les acétamides qui sont ordinairement des solides cristallisés bien définis sont préparés par réaction des halogénures de p-biphénylylacétyle avec des aminoalcools dans un solvant approprié. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. EXEMPLE 1 ( > biSnylylméthyl)-2 hydroxvméthyl-4 méthvl-4 oxazoline. On chauffe au reflux pendant une nuit une solution de 32,0 g (0,15 mole) d'acide p-biphénylylacétique et 17,5 g (0,17 mole) d'amino-2 méthyl-2 propanediol-1,3 dans 600 ml de xylène en utilisant un piège de Dean-Stark, la quantité théorique d'eau se séparant pendant cette durée. On filtre à chaud le mélange réactionnel et on refroidit le filtrat à la température ambiante. On sépare par filtration les cristaux blancs qui se forment au repos et on les lave à l'eau sur filtre jusqu'à neutralité du filtrat. Par recristallisation du solide dans le xylène, on obtient 25 g (rendement 59,5%) du produit, F 116-118"C. Analyse élémentaire : Calculé pour C18H19N02 : C 76,84 ; H 6,81 ; N 4,98 Trouvé : C 77,14 ; H 6,77 ; N 4,91 EXEMPLE 2 (p-biphFnylylméthyl)-2 bis-hydroxeméthyl-4,4 oxazoline. On chauffe au reflux une solution de 5,1 g (0,025 mole) d'acide p-biphénylylacétique et 4,0 g (0,033 mole) de tris-(hydroxyméthyl)- méthylamine dans 300 ml de xylène pendant 12 h en utilisant un piège de Dean-Stark. On filtre à chaud le mélange réactionnel et on recueille le produit qui se sépare du filtrat refroidi et on le lave à l'eau jusqu'à neutralité des liqueurs de lavage. On recristallise le produit cristallisé blanc dans un mélange acétone-éthanol pour obtenir 6 g (rendement 81%) du produit, F 160-1610C. Analyse élémentaire : Calculé pour C18H19N03 : C 72,70 ; H 6,44 ; N 4,71 Trouvé : C 72,66 ; H 6,14 ; N 4,73 EXEMPLE 3 (p-biphénylylméthyl)-2 diméthyl-4,4 oxazoline. En utilisant le procédé de l'exemple 1, on fait réagir l'acide p-biphénylylacétique et l'amino-2 méthyl-2 propanol au reflux dans le xylène pour obtenir la (p-biphénylylméthyl)-2 diméthyl-4,4 oxazoline (rendement 87,7%), F 54-563C. Analyse élémentaire Calculé pour C18H19NO : C 81,47 ; H 7,22 ; N 5,28 Trouvé : C 81,31 ; H 7,22 ; N 5,31 EXEMPLE 4 (fluoro-4' biphénylyl-4)-2 hydroxyinéthyl-4 méthyl-4 oxazoline. En utilisant le procédé de l'exemple 1, on fait réagir l'acide (fluoro-4' biphénylyl-4)-acétique et l'amino-2 méthyl-2 propanediol-1,3 au reflux dans le xylène pour obtenir la (fluoro-4' biphénylyl-4)-2 hydroxyméthyl-4 méthyl-4 oxazoline avec un rendement de 48,4%, F 105-1070C. Analyse élémentaire Calculé pour C18Hl8NO2F : C 72,22 ; H 6,06 ; N 4,68 Trouvé : C 72,07 ; H 6,08 ; N 4,74 EXEMPLE 5 (p-biphenylylméthylj-2 oxazoline. En utilisant le procédé de l'exemple 1, on fai réagir l'acide p-biphénylylacétique et l'amino-2 éthanol dans le xylène au reflux pour obtenir la (--biphénylylméthyl)-2 oxazoline. EXEMPLES 6-18 On prépare les composés des exemples 6 à 18 en suivant le procédé de 11 exemple 1. Les propriétés physiques sont rassemblées dans le tableau III ci-après. EXEMPLE 19 En remplaçant dans le procédé de l'exemple 1 l'acide l,-biphénylylacétique par une quantité équivalente d'acide (trifluorométhyl-3 biphényîyl-4)-acétique, d'acide (bromo-3i biphénylyl-4)-acétique, et d'acide (bromo-4 biphénylyl-4)-acétique, on obtient la (trifluorométhyl-3 biphénylyl4 méthyl)-2 hydroxyméthyl 4 méthyl-4 oxazoline, la (bromo-3' biphénylyl-4 méthyl)-2 hydroxyméthyl-4 méthyl=4 oxazoline et la (bromo-4' biphénylyl-4 methyl)-2 hydroxyméthyl-4 méthyl-4 oxazoline, respectivément. FORMUlATION ET ADMINISTRATION L'invention concerne également de nouvelles compositions contenant les composés de l'invention comme ingrédients actifs. Dans la préparation des nouvelles compositions de l'invention, on incorpore l'ingrédient actif dans un support pharmaceutique approprié, Les supports pharmaceutiques utiles dans les formulations de l'invention comprennent l'amidon, la gélatine, le glucose, le carbonate de magnésium, le lactose, le malt et les analogues. L'invention vise également les compositions liquides et les supports pharmaceutiques liquides appropriés comprennent l'éthanoî, le propylèneglycol, le glycérol, le sirop de glucose et les analogues. Bien que de faibles quantités des substances actives de l'invention soient efficaces lorsqu'il s'agit de thérapeutique mineure ou dans des cas de l'administration à des sujets ayant un poids corporel relativement faible, les doses unitaires préférées sont de 50 à 100 mg tandis que l'on peut utiliser des gammes ordinaires plus larges de 50 à 300 mg par dose unitaire. On décrit ci-après des exemples i compositions pour capsules ou tablettes selon l'invention. Capsules & 50 mg Ingrédient actif 50,0 mg Lactose 251,7 mg Amidon 129,0 mg Stéarate de magnésium 4,3 mg Total . ...... 435,0 mg Capsules à 100 mg Ingrédient actif 100,0 mg Lactose 231,5 mg Amidon 99,2 mg Stéarate de magnésium 4,3 mg Total .. 435,0 mg Dans chaque cas, on mélange uniformément l'ingrédient actif choisi avec le lactose, l'amidon et le stéarate de magnésium et on met le mélange en capsules. Tablettes à 50 mg On donne ci après une formulation caractéristique pour des imprimés à 50,0 mg d'ingrédient actif. La formulation peut être utilisée pour d'autres teneurs en ingrédient actif en ajustant le poids du phosphate dica'sique. 1. Ingrédient actif 50,0 mg 2. Amidon milo 20,0 rg 3. Amidon de mats (pâte) 38,0 mg 4. Lactose 90,0 mg 5. Stéarate de calcium 2,0 mg Total ..... ... 200,0 mg On mélange uniformément l'ingrédient actif, le lactose, l'amidon milo et l'amidon de maïs. On granule ce mélange en utilisant de l'eau comme milieu de granulation. On fait passer les granules humides au tamis de 2,38 mm d'ouverture de mailles et on les sèche pendant une nuit à 60-710C. On fait passer les granules séchés au tamis de 1, 68 mm d'rurerture de mailles et on les mélange avec la quantité appropriée de stéarate de calcium, puis on transforme ce mélange en tablettes dans une presse à comprimer approp.iée. Tablettes à 100 tg Ingrédient actif 100,0 mg Lactose 190,0 mg Phosphate dicalcique 172,2 mg Amidon 54,0 mg Amidon milo 21,6 mg Stéarate de calcium 2,2 mg Total ......... 540,0 mg On mélange uniformément 11 ingrédient actif, le lactose, le phosphate dicalcique, l'amidon, et l'amidon milo. On granule ce mélange avec l'eau et on fait passer la masse humide à travers un tamis de 2,38 mm d'ouverture de mailles. On sèche les granules humides pendant une nuit à 60-71"C. On fait passer les granules séchés au tamis de 1,68 mm d'ouverture de maille. On les mélange avec le poids approprié de stéarate de calcium et on transforme les granules lubrifiés en tablettes dans une presse à comprimer appropriée. Bien entendu5 diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art aux composés) compositions et modes opératoires de l'invention décrits ci-dessus uniquement à titre d'exemple non limitatif, sans sortir du cadre de l'invention. TABLEAU III Exemple R1 R2 R3 R4 F (ou E) Analyse élémentaire 0C (mm Hg) C H N calculé calculé calculé - - - - - trouvé trouvé trouvé 6 CH3 CH3 H p-F 59-61 76,30 6,40 4,94 76,12 6,43 4,61 7 CH3 H H H 53-55 81,24 6,82 5,57 81,20 6,83 5,55 81 CH3 H H H 52-54,5 81,24 6,81 5,57 80,86 6,87 5,42 92 CH H H H 81,24 6,82 5,57 3 81,06 6,91 5,08 10 C H H H H 36-38 81,47 7,22 5,28 80,78 7,25 5,27 11 (CH ) CH H H H (160-2/0,01) 81,17 7,57 5,26 32 81,04 7,57 5,04 12 CH3 CH3 CH3 H 55-57 81,39 7,59 4,61 81,48 7,22 5,28 13 CH3 H CH3 H (140-5/0,05) 81,48 7,22 5,28 80,38 7,24 5,12 14 CH2OH CH3 CH3 H 67-69 72,82 7,39 4,46 73,53 7,03 4,47 15 CH20H CH3 H m-Cl 113-115 68,46 5,74 4,43 68,17 5,79 4,55 16 CH3 H H p-F (124-6/0,1) 76,30 6,40 4,94 75,81 6,21 4,78 17 CH3 CH3 H m-F 4,93 5,05 18 CH3 CH3 H m-Cl 4,67 4,53 1 Isomère d préparé en utilisant le d-2-amino-l-propanol. 2 Isomère 1 préparé en utilisant le l-2-amino-l-propanol. REVENDICATIONS 1. Nouvelles (p-biphénylylméthyl)-2 oxazolines, caractérisées en ce quelles répondent à la formule générale dans laquelle R et R représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ou hydroxyalkyle inférieur, R représente un atome d'hydrogène 4 ou un groupe alkyle inférieur et R représente un atome d'hydrogène, de fluor, de brome ou de chlore ou un groupe trifluorométhyle. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en (p-biphénylylméthyl)-2 hydroxyméthyl-4 méthyl-4 oxazoline. 3 Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en (p-biphénylylméthyl)-2 méthyl-4 oxazoline. 4. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en (p-biphénylylméthyl)-2 diméthyl-4,4 oxazoline. 5 Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qulil consiste en /(p biphénylyl)-l éthyl/-2 diméthyl-4,4 oxazoline. 6. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en /(p-biphénylyl)-l éthyl/-2 méthyl-4 oxazoline. 7. Procédé de préparation des (p-biphénylylméthyl)-2 axazolines selon la revendication 1, caractérisé en ce que lton fait réagir un acide p-biphénylylacétique de formule dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus avec un aminoalcool de formule H2N- CR1R2- CH2OH dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus en procédant de manière à éliminer deux molécules d'eau et à former le noyau oxazoline. 8 Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction dans un solvant non miscible à l'eau. 9 Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction à la température de reflux du solvant non miscible à l'eau. 10. Nouveaux médicaments utiles comme anti inflammatoires, caractérisés en ce utiles consistent en (p-biphénylylméthyl)-2 oxazolines selon l'une quelconque des revendications 1 à 6. 11. Compositions thérapeutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent comme ingrédient actif l'un au moins des médicaments selon la revendication 10 associé à un support pharmaceutiquement acceptable. 12. Formes pharmaceutiques d'administration des compositiorls selon la revendication 11, caractérisées en ce qu'elles consistent en dose unitaire de 50 à 300 mg de l'ingrédient actif, de préférence en capsules ou tablettes à 50 ou 100 mg d'ingrédient actif.