FR 2068442 A1 19710827 FR 6940407 A 19691124 La présente invention concerne un nouveau médicament à base de camphosulfonate de méthyl-2 (dihydroxy-2',3' propyl)-3 quinazolo ne-4, doué de propriétés analgésiques, antiinflammatoires et antispasmodiques. On connais le camphosulfonate de méthyl-2 (dihydroxy-2t,3' propyl)-3 quinazolone-4, désigné aussi sous le nom de camphosulfonate de diproqualone, appellation qui sera utilisée dans un souci de simplification. Le camphosulfonate de diproqualone est un dérivé du noyau quinazolone utilisé en qualité de substance active dans le médicament qui a fait l'objet du B.S.M. nO 6805 déposé le 27 Juillet 1967 au nom des mmes demandeurs et répondant à la formule développée suivante On peut préparer cette substance active en faisant réagir la- cide camphosulfonique, racémique ou optiquement actif, sur la mé thyl-2 (dihydroxy-21,3')-3 quinazolone-4 au sein d'un solvant dans lequel le sel résultant est fortement insoluble. Lorsque le solvant est l'éthanol absolu, le camphosulfonate de diproqualone peut Outre obtenu avec un rendement pouvant atteindre 92 i. Le camphosulfonate de diproqualone se présente sous forme de petits cristaux blancs très solubles dans l'eau, peu solubles à froid dans le méthanol, l'éthanol et le propanol, insolubles dans l'éther et fondant à 183 - 18500. L'étude pharmacologique du camphosulfonate de diproqualone a montré que la dose léthale 50(je 50) chez la souris, par voie sous-cutanée, est égale à 2,25 g par kg de poids corporel et que chez le rat, par la mEme voie, elle est égale à 3,88 g par kg de poids corporel. Les études cliniques ont montré, de leur coté que chez lthom- me, le médicament à base de camphosulfonate de diproqualone administré sous forme de comprimés ou de suppositoires possède des propriétés analgésiques antiinflammatoires et antispasmodiques. Le nouveau médicament visé par la présente invention a pour but de renforcer les propriétés thérapeutiques qui viennent d 'Stre signalées- par la mise an oeuvre de quantités plus faibles de camphosulfonate de diproqualone. Suivant l'invention, le nouveau médicament à base de camphosulfonate de diproqualone est caractérisé par l'association synergique de camphosulfonate de diproqualone avec la noramidopyrine. La noramidopyrine qui est plus precisément la phényl-l diméthyl2,3 pyrazolone-5 mé-tbylaminométhanes'ulfonate de sódium-4 est bien connue et utilisée pour son activité analgésique. Ce dérivé de pyrazolone est soluble dans l'eau (à raison de 1 g dans 1,5 ml à la température ordinaire) et dans le méthanbl, peu soluble dans l'éthanol et pratiquement insoluble dans l'éther, l'acétone, le benzène et le chloroforme. Ses solutions aqueuses sont neutres. La quantité de noramidopyrine associée dans le médicament peut atteindre 1 fois et demie le poids du camphosulfonate de diproqualone. Dans la réalisation pratique de l'invention, le camphosulfonate de diproqualone et la noramidopyrine sont avantageusement associés dans la proportion de 1 partie du premier pour 1 partie et demie de la seconde. Dans ces proportions préférées, on a en effet pu constater que la toxicité de l'association reste très faible. La dose létale DL-50, par voie sous-cutanée, est de 3,40 g par kg de poids cor porel chez la souris, ctest-à-dire qutelle est peu modifiée par rapport aux résultats obtenus avec le camphosulfonate de diproqualone utilisé isolément. Dans l'association suivant l'invention, chaque constituant modifie favorablement et de manière inattendue les propriétés de l'autre constituant. La noramidopyrine potentialise l'activité antispasmodique du camphosulfonate de diproqualone de telle sorte que le médicament suivant l'invention permet une action apasmolytique égale avec une quantité de camphosulfonate associe inférieure de 30 %. De même, le camphosulfonate de diproqualoné renforce l'activité antalgique de la noramidopyrine puisque le médicament suivant l'invention permet une action antalgique égale avec une quantité de noramidopyrine réduite de 40 %. Les propriétés pharmacodynamiques du médicament suivant 1 'in- vention vont Outre maintenant développées en référence notamment aux dessins annexés donnés à titre d'exemples non limitatifs, dans lesquels : - la fig. 1 est un diagramme illustrant les propriétés analgésiques du médicament. - la fig. 2 est un autre diagramme illustrant les propriétés antiinflammatoires de ce médicament. L'association médicamenteuse faisant l'objet de l'invention permet de remédier aux inconvénients respectifs de ses constituants de façon surprenante comme cela résulte des essais résumés ci apures. 10) Détermination expérimentale de l'action analgésique. Une première expérimentation, vis-à-vis d'un stimulus électrique a été effectuée selon le test de Sivadjian. Dans ce test on utilise une cage à rat dont le plancher est formé de fils de cuivre écartés de 1 cm, les fils pairs d'une part, les fils impairs d'autre part étant reliés aux bornes d'un neurostimulateur qui débite des ondes rectangulaires de durée égale à 5 ms, de fréquence de 2 cs et d'intensité variable, mais inférieure au milliampère compte tenu de la résistance du circuit fermé par l'animal dont les pattes prennent appui sur les fils.L'animal d'expérience est le rat dont le comportement est observé à travers une des faces vitrées de la boitez On augmente progressivement l'intensité du courant jiisqu'à ce que le sujet saute sous l'effet de la douleur. Les animaux sont préalablement testés de façon à ne garder que ceux dont la réflectivité est normale. Le test est répété toutes les 30 minutes pendant 2 heures. Vingt rats, race Wistar, mules adultes, d'un poids moyen de 170 g ont été ainsi utilisés. Chaque animal a été testé deux fois afin de pouvoir calculer l'intensité moyenne du courant nécessaire pour obtenir une réaction. Puis les animaux ont reçu par voie souscutanée soit 250 mg/Xg de camphosulfonate de diproqualone en solution aqueuse à 5 ,0, soit 64 mg/Kg de noramidopyrine, soit l'association des deux produits aux mêmes doses. Le tableau I ci-après donne l'intensité moyenne du courant nécessaire à l'obtention d'une réponse et sa variation procentuelle par rapport à l'intensité test. (Voir tableau I page 4) Ces essais sont traduits par les courues de la fig. 1 où on a porté le temps t en abscisses(en heures et fractions d'heure) et les rapports X 100 des intensités de courant par rapport à l'intensité test. On voit que le camphosulfonate de diproqualone (courbe A) possède une activité analgésique forte et durable. L'adjonction de noramidopyrine (courbe C), à une dose non analgésique comme le montre la courbe B lorsqu'elle est utilisée seule, renforce cette action qui dure plus de 2 heures0 Tableau I Produit Test 30 m. 1 h. 1 H.30 2 ll Diproqualone camphosulfo nate I (en mA) 10= 0,27 1= 0,46 I1 0,51 I= 0,62 I= 0,53 250 mg/Kg I X 100 170 188 229 196 o No ramido- pyrine I Io= 0,26 I= 0,28 Iw 0,30 I= 0,28 I= 0,28 64 mg/Kg I X 108 115 108 108 Io Dipro qual one camphosulfo nate I IOs 0,30 1= 0,56 I= 0,62 1= 0,77 I= 0,69 + noramido- I x 100 pyrine lo 187 203 253 230 Dans une autre expérimentation vis-à-vis d'un stimulus chimique, on a utilisé le test de Koster qui est une variante du test de Siegmund. Ce test consiste à injecter à la souris par voie intrapéritonéale 0,1 ml d'une solution d'acide acétique à 6 pour mille. Sous l'effet de cet irritant, l'animal se tord. On compte le nombre de spasmes pendant 20 minutes. Dans le but de rechercher une synergie médicamenteuse, il a été administré par voie orale, une heure avant le test, soit du camphosulfonate de diproqualone à différentes doses, soit de la noramidopyrine également à différentes doses, soit.une association des deux produits à ces mêmes doses. Les substances actives es sayées étaient mises en suspension dans une solution aqueuse de gomme arabique à 5 pour cent. Pour chaque essai, 10 animaux ont été utilisés, ce qui représente un total de 150 souris, du fait que pour deux lots d'animaux testés, il fallait un lot témoin. Le tableau II ci-après indique la diminution du nombre de spasmes en pourcentage par rapport aux témoins, c'est-à-dire le pourcentage dtanalgésie provoqué par les substances actives essayées. TABLEAU II Camphosulfonate Camphosulfonate Camphosulfonate de diproqualone de diproqualone de diproqualone 0 100 mg/Kg 200 mg/Kg Noramidopyrine 0 38 % 8 % Noramidopyrine 75 mg/Kg 9 > 15 ii 17 i Noramidopyrine 125 mg/Kg 61 % 86 % 86 % Noramidopyrine 200 mg/Kg 95 % 76 % Ce tableau montre que le camphosulfonate de diproqualone a une activité discutable quelle que soit la dose.La noramidopyrine est active à partir de 125 mg/Kg et protège quasi-totalement l'animal à 200 mg/Kg. Xais l'adjonction à la noramidopyrine de camphosulfonate de diproqualone à des doses de 100 ou 200 mg/Kg induit une synergie qui permet d 'obtenir avec 125 mg/Kg de noramidopyrine une analgésie presque complète, comparable à celle obtenue avec 200 mg/Kg de cette dernière drogue. Il résulte de cette première série d'expériences que l'activité antalgique connue du camphosulfonate de diproqualone est renforcée dans le mélange avec la noramidopyrine utilisée à dose non anal gésique, mais aussi que l'activité antalgique de la noramidopyrine est renforcée dans le mélange avec le camphosulfonate de diproqualone et qu'une analgésie presque complète est ainsi réalisée avec une économie de noramidopyrine de 1 l'ordre de 40 0. 20) Détermination expérimentale de l'activité antiinflammatoire. Cette action a été recherchée par différents mécanismes de production de symptômes d'inflammation : - oedème plantaire au dextran - oedème plantaire à la sérotonine - oedème atopique à l'ovalbumine - étude de la perméabilité capillaire. Le camphosulfonate de diproqualone seul a été administré en solution aqueuse à 4 pour cent par voie sous-cutanée à la dose de 250 mg/Kg. L'association médicamenteuse suivant l'invention était constituée par des gélules répondant à la formule suivante : camphosulfonate de diproqualone 0,200 g noramidopyrine 0,300 g stéarate de magnésium . q.s.p. pour une gélule de 0,51 g. Pour des raisons de solubilité, la dose d'association médicamenteuse a également été de 250 mg/Kg ne contenant par conséquent que 1O0mg/Kg de camphosulfonate de diproqualone. ai oedème plantaire au dextran. Le test consiste à injecter dans le derme de la face plantaire de la patte postérieure gauche du rat 0,1 ml de soluté de dextran à 6 pour mille. I1 se produit une libération d'histamine qui provoque un oedème localisé à la patte, que lton mesure 30 minutes plus tard en pesant celle-ci après section au niveau de l'articu- lation tibio-tarsienne; la patte droite normale sert de référence pour mesurer l'inflammation. Quatre séries de 10 rats, soit témoins, soit traités ont été utilisés. Le camphosulfonate de diproqualone ou bien l'associa- tion suivant l'invention, suivant les cas, ont été administrés 30 minutes avant le dextran. Les pourcentages d'augmentation de poids de la patte gauche sous l'effet de l'agent oedémisant sont donnés dans le tableau III ci-après : TABLEAU III Variation du Réduction pro poids (%) centuelle de l'#dème Lot 1 - d'animaux temoins + 58 % Lot 2 - d'animaux traités au camphosulfonate seul + 40 % - 32 % Lot 3 - d'animaux témoins + 48 % Lot 4 - d'animaux traités à l'association suivant l'invention + 43 ffi - 10 % b) oedème plantaire à la sérotonine Le test diffère du précédent en ce que l'agent histamino-libérateur est la sérotonine que l'on injecte à la dose de 10 mcg de produit dissous dans 0,1 ml de sérum physiologique. Quarante rats en 4 lots ont été utilisés. Le camphosulfonate de diproqualone seul ou bien l'association suivant l'invention ont été injectés 30 minutes avant la sérotonine. Les pourcentages d'augmentation de poids de la patte gauche sous l'effet de l'agent oedémisant sont donnés dans le tableau IV ci-après. TABLEAU IV Variation du Réduction pro poids () centuelle de l'oedème Lot 1 - d'animaux témoins + 37 ,0 Lot 2 - d'animaux traités au camphosulfonate seul + 26 ,o" - 30 % Lot 3 - d'animaux témoins + 47 % Lot 4 - d'animaux traités à l'association suivant l'invention + 38 20 - 19 ss c) cedème atopique à l'ovalbumine Cet oedème anaphylactoïde provoqué par l'injection intrapéritonéale d'ovalbumine à la dôse de 1 m1/100 g de poids corporel, est dû à une libération généralisée d'histamine. Il se manifeste progressivement par l'apparition d'un oedème qui atteint d'abord les pattes, puis le museau, la tête et enfin tout le corps du rat. Chez des animaux témoins, il se constitue en une heure et peut durer plusieurs heures. I1 a été recherché sur trois séries de 10 rats si les substances médicamenteuses injectées une heure avant ltovalbumine pouvaient empêcher ou tout au moins réduire l'apparition de cet oedème. Les pourcentages de diminution de l'oedème des rats traités soit par le camphosulfonate de diproqualone seul, soit par l'association médicamenteuse ont été calculés par rapport aux rats témoins, ces déterminations étant étalées dans le temps : 1 heure, 1 h. 30, 2 heures, 2 h. 30, 3 heures et 4 heures après l'injection de lto- ovalbumine. Les résultats sont donnés dans le tableau V ci-après : TABLEAU V 1 h. 1 H.30 2 h. 2 h.30 3 h. 4 h. Animaux traités au camphosulfonate seul - 50 % - 31 % - 36 % - 34 % - 14 % 0 % Animaux traités à l'association suivant l'invention - 69 va - 50 c,o? - 32 vO - 14 ss 0 % 0 % Ces résultats sont représentés graphiquement sur la fig. 2 où on a porté le temps en abscisses et les pourcentages de diminution en ordonnées par rapport à l'horizontale D d'ordonnée 100 qui est représentative de l'oedème des rats témoins.L'évolution de cie dème des animaux traités par le camphosulfonate de diproqualone est repré- sentée par la courbe E; celle de l'oedème des animaux traités par l'asso- ciation suivant l'invention est représentée par la courbe F. d) test d'Ambrose et Eds. Ce test consiste à perméabiliser localement les parois vasculaires du rat a un colorant vital, le bleu Trypan, injecté à la dose de 1 ml/îôo g de poids corporel d'une solution à 1 pour cent. La perméabilisation S'apprécie sur la peau du dos de l'animal, épilé la veille de l'expérience, par l'apparition d'une pigmentation bleue consécutive à une friction au chloroforme, une heure après l'administration du bleu. Les essais ont été effectués sur 5 séries de 5 animaux0 Les substances médicamenteuses ont été injectées selon des modalités variables. Les résultats appréciés en pourcentage d'animaux présentant la pigmentation de miaute en minute après la friction au chloroforme sont donnés dans le tableau VI ci-après : TABLEAU VI Temps en minutes 1 2 3 4 5 6 Animaux témoins 100 - - - - Animaux traités au camphosul fonate seul, 30 m. avant 60 70 80 90 90 100 Animaux traités au camphosulfonate seul, 1 heure avant 60 60 80 80 100 Animaux témoins 0 30 40 90 100 Animaux traités à l'associa tion suivant l'invention, 1 heure avant O O 20 60 80 100 n résulte de cette deuxième série d'expériences que le camphosulfonate de diproqualone seul : - réduit du tiers l'oedème plantaire provoqué par l'injection de dextran ou de sérotonine - diminue fortement pendant deux heures trente l'oedème généralisé provoqué par une injection d'ovalbumine - diminue assez fortement la perméabilité capillaire en retardant la transsudation du bleu Trypan. La même activité a été retrouvée, mais à un degré moindre, pour l'association médicamenteuse suivant l'invention. Mais la quantité de camphosulfonate de diproqualone n'étant que de 100 mg/Kg dans l'association au lieu de 250 mg/Kg lorsqu'il est utilisé seul, on peut conclure que l'action antiinflammatoire du camphosulfonate de diproqualone ntest pas influencée par l'adjonction de noramidopyrine. 30) Détermination expérimentale de l'activité spasmolytique. Les expérimentations ont été effectuées in vitro par la méthode de Manus sur le duodénum isolé du rat contracté par l'acétylcho- line (pour mesurer l'action anticholinergique) ou par le chlorure de calcium (pour mesurer l'action musculotrope) et sur l'iléon isolé du cobaye spasmé par l'histamine (pour mesurer l'action antihistaminique). fl a été ajouté au liquide de survie soit le camphosulfonate de diproqualone, soit l'association médicamenteuse en gélules utilisée dans les expérimentations précédentes. Les résultats sont rapportés dans les tableaux VII, VIII et IX ci-après. TABLEAU VII - Acétylcholine : 0,5 et I mcg/20 ml. Gamphosulfonate seul Association suivant l'invention concen- nombre Concen- nombre Lic trations d'essais d'inhibi- trations d'essais d'inhibi- p.dix mille tion p.dix mille tion 3 3 28 8 4 23 6 2 12 16 2 19 13 3 52 33 4 26 3 49 66 3 100 On voit que le camphosulfonate de diproqualone seul a une activité spasmolytique neurotrope à des concentrations relativement élevées puisque la DE 50 est égale à 13 I 10 4. Mais l'association suivant l'invention comprenant une même quantité de camphosulfona- te de diproqualone (33.10-4) est bien plus actif(-82 %); sa DE 50 est égale à 24 x 10 4, concentration ne contenant que 9 I 10-4 de camphosulfonate pur. Il y a donc là une synergie. (Voir tableau VIII page 10). Le camphosulfonate de diproqualone inhibe ici le spasme induit par le chlorure de baryum à des concentrations élevées puisque sa DE 50 est égale à 22 I 10 4. La même activité se retrouve aux mêmes doses dans l'association suivant l'invention. TABLEAU VIII - Chlorure de baryum 1- et 5 mg/20 ml. Camphosulfonate seul Association suivant l'invention concentra- nombre % concentra- nombre tions d'essais dtinhibi- tions d'essais d'inhibi- p.dix mille tion p.dix mille tion O 8 2 32 3 3 O 8 2 32 6 4 11 16 3 13 13 4 9 33 6 26 26 3 72 66 3 70 TABLEAU IX - Histamine 0,1 - 0,5 et 1mg/20 mi. Camphosulfonate seul Association suivant l'invention concentra- nombre % concentra- nombre % tions d'essais d'inhibi- tions d'essais d'inhibi p.dix mille tion p.dix mille tion 6 (1) 1 10 16 (1) 1 10 13 (1) 3 49 33 (1) 2 85 26 (1) 3 94 66 (1) 4 98 13 (2) 2 57 33 (2) 1 60 26 (2) 2 91 (1) temps de contact avant histamine : 30 sec. (2) n n n n 'r : 1 minute. Le camphosulfonate semblant se fixer durablement sur la préparation, le temps de contact avec celle-ci a été ramené de 1 minute à 30 secondes dans certains cas aussi bien après addition de camphosulfonate seul qu'après addition de l'association suivant l'in- vention. Mais quel que soit le mode opératoire on voit que le camphosulfonate seul est actif d'une manière durable vis-à-vis de l'hista- mine (DE 50 égale 13.10 4). Cette activité est plus forte pour l'association suivant l'invention puisque sa DE 50 est de 25.10 4, concentration contenant 1.1013 de camphosulfonate de diproqualone. Il résulte de cette troisième série d'expériences que le camphosulfonate de diproqualone possède une activité spasmolytique a des concentrations un peu élevées (1 p. mille en général). Cette propriété se retrouve dans l'association suivant l'invention mais à des doses en camphosulfonate plus faibles de 30 pour cent. En conclusion, il résulte de l'étude expérimentale précédente que dans l'association camphosulfonate de diproqualone-noramido- pyrine chaque constituant modifie heureusement dans presque tous les cas les propriétés de l'autre constituant. D'autre part, l'association médicamenteuse constitutive du médicament suivant l'invention est dépourvue de réactions secondaires. Les recherches effectuées sur l'action de ce médicament sur les systèmes cardio-vasculaires et respiratoires n'ont décelé aucune modification notable de la tension artérielle et de la respiration. De mdme ce médicament ne modifie pas la diurèse aqueuse ou alcaline. Les essais cliniques ont confirmé la valeur de ce médicament. Un exemple d'application de celui-ci est le suivant Nie G.T. 80 ans : est hospitalisée pour un cancer mandibulaire étendu. Les antalgiques essayés n'apportent qu'un soulagement médiocre à la malade qui souffre d'une douleur violente. Le médicament suivant l'invention est prescrit à raison de 3 gélules identiques à celles utilisées dans les expérimentations qui précèdent, pendant 6 jours. Une demi-heure après l'absorption de la première gélule, la douleur a disparu et l'effet du médicament a duré près de 5 heures. La tolérance a été bonne et les résultats obtenus ont été remarquables. Le médicament suivant l'invention peut entre présenté sous forme de gélules ou de comprimés répondant à la formule déjà citée camphosulfonate de diproqualone 0,200 g noramidopyrine 0,300 g excipient .. q.s.p. pour une gélule ou un comprimé. Ce médicament peut être conditionné également en suppositoires répondant à la formule : camphosulfonate de diproqualone 0,400 g noramidopyrine 0,600 g excipient.. q.s.p. pour un suppositoire. Le médicament suivant l'invention peut autre prescrit dans les cas de douleurs d'étiologie variée dans la sphère cervico-faciale, de douleurs rhumatismales, de douleurs d'origines traumatiques ou post-opératoires, de dysménorrhées, de spasmes intestinaux. Ltadministration dtun tel médicament a lieu à raison de 3 à 6 gélules ou comprimés par jour ou bien à raison de 1 à 3 suppositoires par jour. REVENDIGATIONS 1 - médicament à base de camphosulfonate de méthyl-2 (dihydroxy2',3' propyl)-3 quinazolone-4 caractérisé par l'association synergique du camphosulfonate avec la noramidopyrine. 2 - Médicament conforme à la revendication 1 et caractérisé en ce que la quantité de noramidopyrine associée peut atteindre 1 fois et demie le poids du camphosulfonate. 3 - Médicament conforme à la revendication 1 et caractérisé en ce que la quantité de noramidopyrine associée est égale à 1 fois et demie le poids de camphosulfonate. 4 - Médicament conforme à la revendication 1 et caractérisé en ce qu'il est présente en gélules dosées à 0,5 g comportant 0,2 g de camphosulfonate et 0,3 g de noramidopyrine. 5 - Médicament conforme à la revendication 1 et caractérisé en ce qu'il est présenté en comprimés dosés à 0,5 g comportant 0,2 g de camphosulfonate et 0,3 g de noramidopyrine. 6 - Médicament conforme à la revendication 1 et caractérisé en ce qu-'il est présenté en suppositoires dosés à 1 g comportant 0,4 g de camphosulfonate et 0,6 g de noramidopyrine.