FR 2042380 A1 19710212 FR 7015462 A 19700428 La présente- invention concerne un nouveau dérivé diacétylé de la digoxine, en l'espèce la digoxine-substituee aux positions 15' et 16' sur le digitoxose terminal. On sait depuis déaà longtemps estérifier des hétérosides cardiotropes.Toutefois, cette estérification n'était effectuée, auparavant, que dans le but d'obtenir des dérivés bien cristallisés devant servir à identifier les produits et à élucider leur constitution. lorsqu'on sutque la gitoxine, qui ne se r6corbe pratiquement pas lorsqu'e-lle est prise par la voie orale, peut donner, par estérification, des dérivés parfaitement résorbables on mît au point différentes modifi -cations synthétiques d'hétérosides naturels (cf. brevets allejards-- publiés sous les Nos 1 063 160, 1 252 202 et 1 261 84g). En fait de diacétates de la digoxine on ne connaît que le diacétate en l6',I2 (cf. G. Haberland, Arzneimittel- forschung 15 (1965), page 481) et un composé présenté corme le diacétate en 15' ,12 (cf. H.-w Voigtlander et G. Balsam, Archiv der Pharmazie 301 (1968), page 208). Avec les dérivés d'hétérosides connus on n'atteint pas de façon optimale les propriétés voulues pour la cardiothérapie. il est nécessaire que les substances aient une action cardiotrope sûre et il faut en outre qu'elles se résorbent presque totalement et que la durée de leur effet soit moyenne, c'est-à-dire ni trop courte. ni trop longue; de plus, les effets secondaires doivent Entre aussi minimes que possible. Or la Demanderesse a trouvé que ces conditions sont bien remplies par un dérivé de la digoxine dans lequel les groupes hydroxy portés par le squelette stéroidique demeurent libres tandis que ceux qui sc,nt portés par le digitoxose terminal aux positions 15' et 16' sont acétylés. Pour préparer, conformément à l'invention, une telle digoxine. sélectivement acétylée sur le digitoxose terminal aux positions 15' et 16' on part de l'hétéroside acétylé en 15' (-acétyl-hétéroside) et on fait réagir celui-ci avec de 1 à 1,25 mole d'un agent d'acétylation, plus particulièrement avec un peu plus d'1 mole. La réaction se fait par les méthodes connues pour l'acétylation des substances sensibles. L'un des meilleurs agents d'acétylation est l'anhydride acétique. Comme solvants on peut utiliser par exemple le chloroforme, la pyridine et le diméthylformamide et,comme accepteurs d'acides, des bases tertiaires, telles que la pyrridine, la triéthyl-amine et la triéthylène-diamine. il est également possible d'acétyler directement un mélange de dérivés acétylés en 15' de la digoxine et d'autres hétérosides cardiotoniques, tels que ceux que l'on obtient après fermentation à partir de Digitalis lanata. le mélange de composés diacétylés que l'on obtient-ainsi peut être séparé par des méthodes connues, telles que chromatographie ou partage entre solvants et cristallisation. On a pu montrer, au moyen des spectres de résonance magnétique nucléaire, que le groupe acétyle nouvellement introduit occupe la position 16'. Le nouveau dérivé diacétylé de la digoxine est extrêmement efficace et il se résorbe beaucoup mieux que la digoxine elle-meme et que ses dérivés mono-acétylés. Dans les essais sur animaux on a obtenu les résultats consignés dans les tableaux suivants ID50sur le chat (sans considéra Composé tion de temps) injection i.v. voie orale 15',16'-diacétyl-digoxine 0,26 mg/kg 0,4 mg/kg 16'-acétyl-digoxine 0,22 mg/kg 0,63mg/kg digoxine 0,18 mg/kg 0,8 mg/kg Composé LD100 sur-le cobaye par la vox inbrveineuse (selon Knaffl-Lenz) 15'16'-diacétyl-digoxine 1,7 mg/kg 16'-acétyl-digoxine 1,25 mg/kg digoxine 1 ,0 mg/kg Les exemples suivants illustrent la présente invention. Les températures y sont exprimées en degrés Celsius. EXEMPT 1 : Préparation de la 15',16'-diacétyl-digoxine. on dissout 1 g d'&alpha;-acétyl-digoxine dans 10 ml de diméthylformamide, puis on ajoute 200 mg de triéthylènediamine et 140 g d'anhydride acétique. On laisse reposer la solution à la température ambiante, c'est-à-dire à environ 20 C, pendant environ 20 heures et on la verse ensuite dans 20 ml d'eau. On sépare par essorage le précipité formé, on le lave et on le recristallise dans du méthanol à 70 %. On recueille ainsi 550 mg du composé cherché, qui fond à 20 260-26200- 3D = + 24,80 (pyridine). Teneur en groupes acétyles : valeur calculée 2, valeur trouvée 1,9 (par la méthode à l'acide hydroxamique). Signaux de RB : déplacements chimiques S (en ppm) par rapport au tétraméthyl-silane pris comme référence interne (=0) acétyle en 15' : 2,07 (0,2 m dans le diméthyl-sulfoxyde d6) 2,11 (0,2 m dans la pyridine) ; acétyle en 16' : 1,96 (0,2 m dans le diméthyl-sulfoxyde d6) ; 2,02 (0,2 m dans la pyridine). EXEMPLE 2 On dissout 1 g d'-acétyl-digoxine dans 5 mi de pyridine et on ajoute 0,17 ml d'anhydride acétique à 100. On laisse reposer la solution pendant deux jours à l'abri de l'humidité, à la température ambiante, puis on la verse dans 50 ml d'eau. On sépare par essorage le précipité formé, on le lave soigneusement à l'eau et on le recristallise dans le méthanol. On recueille ainsi 680 mg de la substance cherchée. EXEMPLE 3 On dissout 1,6 g d' -acétyl-digoxine dans 15 ml de pyridine, on refroidit la solution à -20 C et on y ajoute goutte à goutte une solution de 0,2 ml de chlorure d'acétyle dans 2 ml de benzène. On retire ensuite la solution du bain de refroidissement et on la laisse reposer pendant 18 heures à la température ambiante à l'abri de l'humidité. Le traitement complémentaire est effectué comme décrit à l'exemple 2. On obtient ainsi 730 mg du composé. EXEMPLE 4 Acétylation effectuée sur un mélange. On dissout dans 250 ml de diméthylformamide 100 g d'un mélange d'&alpha;-acétyl-digitoxine et d' -acétyl-digoxine renfermant encore de petites quantités d'-acétyl-gitoxine. Après avoir ajouté 20 g de triéthylène-diamine et 15 ml d'anhydride acétique on laisse reposer la solution pendant 20 heures à la température ambiante, c 'est-à-dire à environ 200C. Après cela on la verse dans 0,75 litre d'eau et 10 ml d'acide acétique glacial, on sépare par essorage le précipité formé, on le lave et on le sèche. Parredissolutions répétées dans un mélange de parties égales de chloroforme et de toluène on obtient, dans le précipité formé après l'addition de toluène, un produit considérablement enrichi en diacétyl-digoxine et, dans la solution chloroforme-toluène, un produit très enrichi en diacétyl-digitoxine. Par cristallisation à partir d'une solution alcoolique aqueuse on peut obtenir chacun de ces deux corps à l'état pur. La 15',16'-diacétyl-digoxine qui fait l'objet de la présente invention peut servir au traitement de l'insuffisance cardiaque. Elle est de préférence administrée sous la forme de comprimés ; elle peut aussi être injectée à l'état de solution La dose de la substance active par unité de prise, dans chacurede ces deux formes de présentation, est de 0,1 à 0,5 mg. On donne ci-dessous une description détaillée de formes de présentation galéniques appropriées. I. Comprimés Constituants Quantités 15' ,16' -diacétyl-digoxine 1,0 g Lactose 961,0 g Acide stéarique pulvérulent (lubrifiant) 18,0 g Amidon de malus (désintégrant) 20,0 g 1000,0 g Avec ces ingrédients on fabrique 10.000 comprimés pesant chacun 0,1 g et contenant chacun 0,1 mg de la substance active, cela de la manière exposée ci-dessous. On triture la 15',16'-diacétyl-digoxine avec une partie du lactose de manière à obtenir un mélange à 1 % et on mélange ce dernier, dans un mélangeur approprié, avec le reste du lactose, l'acide stéarique pulvérisée et l'amidon de mals. Ensuite on fabrique directeent- des comprimés avec le mélange. Il.- Solution injectable Constituants Quantités 15',16'-diacétyl-digoxine 0,25 g Ethanol 100,00 g Acide citrique . 1 g 0 1,00 g Phosphate disodique .2H20 2,00 g 1,2-propylène-glycol pour injection 400,00 g Eau distillée pour injection 496,75 g 1000,00 g Après avoir dissous, d'une part, la diacétyl-digoxine dans l'méthanol et, d'autre part, l'acide citrique, le phosphate disodique ainsi que le 1,2-propylèneglycol dans lteau on verse la solution éthanolique de la substance active en un mince filet dans la solution aqueuse tout en agitant énergiquement. On met ensuite la solution obtenue dans des ampoules, -renfermant par exemple chacune 2 ml (teneur en substance active 0,5 mg). REVENDICATIONS 1. Dérivé diacétylé de l'he'téroside connu sou8 le nom de digoxine, caractérisé en ce qu'il est diacétylé sur le digitoxose terminal aux positions 15' et 16'. 2.- Procédé de préparation du dérivé diacétylé en 15', 16' de la digoxine, caractérisé en ce qu'on fait réagir l'hétéroside acétylé en 15' avec de 1 à & 1,5 mole d'un agent d'acétylation. 3.- Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on fait réagir un mélange de dérivés acétylés en 15' de la digoxine et d'autres hétérosides cardiotoniques avec de 1 à 1,5 mole d'un agent d'acétylation et on sépare les produits obtenus. 4.- Médicament doué notamment de propriétés cardiotropes, caractérisé en ce qu'il renferme le dérivé de la digoxine qui est diacétylé sur le digitoxosé terminal aux positions 15' et 16'.