FR 2062865 A1 19710702 FR 6930356 A 19690905 La présente invention concerne de nouveaux composés physiologiquement actifs de formules suivantes I et Il dans lesquelles R et R' représentent un atome d'hydrogène ou un groupe acyle. Les groupes acyle préférés sont ceux qui dérivent des acides carboxyliques hydrocarbonés de moins de 12 atomes de carbone et comprennent les acides alcanoiques inférieurs (acides acétiques, propioniques, hutyriques et tert-pentanotques par exemple) les acides alkénoiques inférieurs, les acides aryl-(monocyclique)-carboxyliques (par exemple les acides benzoïque et toluylique), les acides aryl-(monocyclique)-alcanotques inférieurs (par exemple les acides phénacétique et ss-phénylpropionique), les acides cycloalcane-carboxyliques et les acides cycloalkène carboxyliques. Les radis aux acyle préférés définis par R' comprennent également ceux qui dérivent des acides sulfoniques hydrocarbonés de moins de 12 atomes de carbone et comprennent les acides alcane-sulfoniques inférieurs (par exemple acide méthanesulfonique et acide éthane-sulfonique), les acides alkène-sulfoniques inférieurs, les acides aryl-(monocycliqueLsulfoniques (par exemple les acides benzènesulfonique et p-toluène sulfonique), les acides aryl-(monocyclique)alcane (inférieur)-sulfoniques (par exemple l'acide phénylXméthane-sulfonique), les acides cycloalcane-sulfoniques et les acides cycloalkène-sulfoniques Les nouveaux composés selon l'invention sont physiologiquement actifs et possèdent une activité anti-androgène, c'est-à-dire qu'ils inhibent l'action des androgènes et peuvent être employés dans le traitement des cas pathologiques tels que l'acné hyperandrogène. Les composés peuvent être incorporés dans des compositions pharmaceutiques, la concentration et/ou le dosage étant fonction de l'activité du composé particulier. Pour préparer les composés selon l'invention, on soumet la 17a---- hydroxy-A-norprogestérone à l'action de Colletotrichum linicola, ou à l'action de ses enzymes dans des conditions oxydantes. Cette oxydation peut être effectuée au mieux soit en incorporant la 17a-hydroxy-A-norprogestérone dans une culture aérobie du micro-organisme, ou en introduisant ensemble dans un milieu aqueux les composés, l'air et les enzymes de cellules non proliférantes du micro-organisme. En gdndral, les conditions de culture du micro-organisme pour le but de l'invention sont les mêmes (à l'exception de l'inclusion de la 17ahydroxy-A-norprogestérone) que celles de diverses cultures d'autres microorganismes pour la production des antibiotiques, de la vitamine B-12 et d'autres substances analogues. Le micro-organisme est cultivé de façon aérobie en contact avec un milieu convenable de fermentation. Celui-ci contient essentiellement une source de carbone et une source énergétique. Cette dernier peut être un glucide, par exemple des mélasses, du glucose, du maltose, de l'amidon ou de la dextrine, un acide gras, une graisse et/ou le composé lui-même. De préférence, cependant, le milieu comprend une source assimilable de carbone et d'énergie,en plus du stérotde. Parmi les graisses utilisables dans le but de l'invention, on peut citer le saindoux, l'huile de soja, l'huile de lin, l'huile de coton, l'huile d'arachide, l'huile de noix de coco, l'huile de mats, l'huile de ricin, l'huile de sésame, l'huile de palme brute, le suif de mouton, l'huile de spermaceti, l'huile d'olive, la tristéarine, la tripalmitine, la trioléine et la trilaurine. Parmi les acides gras utilisables dans le but de l'invention, on peut citer l'acide stéarique, l'acide palmitique, l'acide oléique, l'acide linoléique et l'acide myristique. La source de facteurs azotés utilisable dans le but de l'invention peut être organique (par exemple farine de soja, liqueur de macération du mats, extrait de levure, extrait de viande et/ou solubles de distillation) ou -synthétique (c'est-à-dire composée de substances organiques ou minérales simple synthétisables llssque les sels d'ammonium, les nitrates alcalins, les aminoacides ou l'urée). Un apport d'air stérile convenable devrait être maintenu pendant la fermentation, par exemple, par les méthodes courantes d'exposition d'une grande surface de milieu à l'air ou par l'utilisation d'une culture aérée submergée. Le composé peut être ajouté à la culture pendant la période d'incubation ou incorporé dans les milieux avant la stérilisation ou l'inoculation. L'intervalle préféré mais non limitatif de concentration du composé dans la culture est d'environ 0,01 % à environ 0,1 /0. La durée de culture (ou plutôt le temps pendant lequel le composé est soumis à l'action de l'enzyme) peut varier considérablement, l'intervalle de 24 à 96 heures étant l'intervalle préféré mais non limitatif. Ce procédé microbiologique permet d'obtenir la 15asl7a-dihydroxy A-norprogestérone, qui est un nouveau composé selon l'invention. Les composés 15a,17a-dihydroxy peuvent alors être acylés par traitement avec un halogénure d'acyle ou un anhydride d'acide, provenant d'un acide hydrocarboné carboxylique de moins de 12 atomes de carbone ou d'un acide hydrocarboné sulfonique de moins de 12 atomes de carbone. Si l'acylation est effectuée en présence d'une base (par exemple la pyridine), on obtient un 15a-monoester. Si l'acylation est effectuée en présence d'un acide fort (par exemple l'acide perchlorique), on obtient un 15a,17a-diester. De plus, si on utilise un 15a-monoester comme réactif et un acide fort comme catalyseur, il peut se former un 15a,17a-diester mixte en utilisant des agents d'acylation différents dans les deux étapes. Si l'on utilise un catalyseur basique et un agent d'acylation tel qu'un acide sulfonique, on obtient un ester 15a-monosulfonyloxy. En chauffant cet ester avec une base, telIe que la collidine, on obtient la 17a-hydroxy-14déhydro-A-norprogestérone, composé selon l'invention,qui peut être estérifiée par un traitement par un agent d'acylation en présence d'un acide fort pour donner un dérivé 17a-ester selon l'invention. Les exemples suivants illustrent l'invention Exemple 1: 15a,17 -dihydroxy-A-norpDgestérone: a) Fermentation : On met en suspension dans 5 ml d'une solution de lauryl-sulfate de sodium aqueuse à 0,01 %, une culture en surface prouve nant de deux cultures sur gélose inclinée de deux semaines de Colletotrichum linicola (NCTC-1194), les cultures contenant comme milieu nutritif (A) Grammes Glucose 10 Extrait de levure 2,5 K2HP04 1 Gélose 20 Eau distillée jusqu'à 1 litre Des portions de l ml de cette suspension sont utilisées pour inoculer 8 fioles de Erlenmeyer de 250 ml contenant chacune 50 ml du milieu stérilisé suivant (B):: Grammes Dextrose 10 Liqueur de macération du mais 6 NH4u2P 4 3 Extrait de levure 2,5 CaC03 2,5 Eau distillée jusqu'à 1 litre Après 72 heures d'incubation à 250C avec agitation rotative continue (280 cycles/minute, ampleur de 5 cm), on effectue des transferts de 10 % (volume sur volume) dans 34 fioles de Erlenmeyer de 250 ml contenant chacune 50 ml de milieu fraîchement stérilisé B. Après 24 heures supplémentaires d'incubation, en utilisant les mêmes conditions que décrites ci-dessus, on ajoute le stéroïde (300 microgrammes/ml) en supplémentant chaque fiole par 0,25 ml d'une solution stérile (60 mg/ml) de 17a-hydroxy-A-norprogestérone dans la N,N-diméthylformamide. On fait fermenter ainsi un total de 510 mg. Après approximativement 4 heures d'incubation, en utilisant des conditions identiques à celles décrites ci-dessus, on réunit le contenu des fioles et on filtre le bouillon sur un filtre Seitz. Les fioles, le mycelium et les filtres sont lavés avec des portions successives de 50 ml d'eau chaude. Les filtrats et les eaux de lavage réunis ont un volume de 2 000 ml. b) Isolement : Le filtrat obtenu dans l'étape a) est extrait trois fois au chloroforme. Les extraits chloroformiques sont lavés trois fois à l'eau, séchés sur sulfate de sodium et évaporés à sec. On cristallise le résidu dans le mélange acétone-éther isopropylique pour obtenir environ 282 mg de 15&alpha;,17&alpha;-dihydroxy-A-norprogestérone, de point de fusion 200-202,5 C. L'échantillon analytique est préparé par recristallisation dans le méthanol éther isopropylique, point de fusion 206-2080C ; /a 724 + 260 (EtOH) - - D KBr EtOH TMS 2,89, 5,90 (sh.), 5,98 et 6,20 ; 234m (15.800); 9,20 CDCl3 (s, 18-Me), 8,82 (s, 19-Me), 7,70 (s, 21-Me), 6,02 (m, 15B-H) et 4,27 (s, 3H). Analyse : Calculé pour C20H2804 (332,42) : C 72, 26 ; H 8,49 Trouvé C 72,42. ; H 8,52 Exemple 2 15&alpha;-acétoxy-17&alpha;-hydroxy-A-norprogestérone On laisse toute une nuit à la température ambiante une solution de 35 mg de 15a,17a-dihydroxy-A-norprogestérone dans 0,25 ml d'anhydride acétique et 0,50 ml de pyridine. On dilue le mélange réactionnel à l'eau et l'extrait au chloroforme. Les extraits chloroformiques sont lavés avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, une solution à 8 % de sel, séchés sur sulfate de sodium et évaporés à sec. Le résidu est cristallisé dans l'étheracétone pour donner environ 20 mg de 15a-acétoxy-17a-hydroxy-A-norprogestérone, de point de fusion 200-2020C.L'échantillon analytique est préparé par recris taîlisation dans le mélange éther isopropylique-acétone, point de fusion 200-2020C ; [a]D24 + 12 (EtOH) ; KB 2,92 5,77, 5,87, 5,96 et 6,17/u EtOH 233 m/u (16.200) ; TMS 9,18 (s, 18-Me), 8,82 (s, 19-Me), 7,99 CDCl (s, 15a-acétate), 7,74 (s, 21-e), 5,03 (m, w 1/2 20 c.p.s., 15ss-H) et 4,28 (s, 3-H). Analyse : Calculé pour C22H3005 (374,46) ; C, 70,56 ; H, 8,08 Trouvé C, 70,12 ; H, 8,23 Exemple 3 : 15&alpha;,17&alpha;-diacétoxy-A-norprogestérone : On ajoute une solution de 0,0033 ml d'acide perchlorique dans 0,3 ml d'anhydride acétique à 500 mg de 15&alpha;,17&alpha;-dihydroxy-A-norprogestérone, pu de 15&alpha;-acétoxy-17&alpha;-hydroxy-A-norprogestérone dans 10 ml d'anhydride acétique. Le mélange réactionnel est agité à la température ambiante pendant 30 minutes, puis versé sur le mélange eau-glace et extrait au chloroforme. Les extraits chloroformiques sont lavés avec une solution saturée de bicar- bonate de sodium, une solution de sel à 8 %, séchés sur sulfate de sodium et évaporés à sec pour donner la 15&alpha;,17&alpha;-diacétoxy-A-norprogestérone. De façon analogue, si l'on utilise un autre agent d'acylation tel que l'anhydride propionique ou le chlorure de benzoyle à la place de l'anhy- acide acétique dans les procédés des exemples 2 et 3, on obtient les esters correspondants. Exemple 4 15&alpha;-mésyloxy-17&alpha;-hydroxy-A-norprogestérone On traite une solution de 100 mg de 15&alpha;,17&alpha;-dihydroxy-A-norproges- térone dans 2,5 ml de pyridine à 60C avec 0,15 ml de chlorure de méthyl- sulfonyle et on laisse à cette température tcute une nuit. On dilue le mé- lange réactionnel à l'eau et on 19 extrait au chlororforme. Les extraits chloroformiques sont lavés avec HCl 2N, une solution de el à ? % séchés sur sulfate de sodium et évaporés à sec.On cristallise le résidu dans le mélange acétone-hexane pour obtenir environ 72 mg de l5a-mesyloxy-17a-hydroxy A-norprogestérone de point de fusion 156-1570C (décomposé ) L'échantillon analytique est prépare par recristallisation dans le mélange acétone-hexane. KBr EtOH P.F. 157-158 C (d) ; 2,92, 5,88, 6,01, 6,20 et 8,56 ; 233 m TMS (16.900) ; 9,21 (s, 19-Me), 7,73 (s, 21-Me), 6,98 CDCl3 (s, 15a-mesylate), 5,03 (m W 1/2 20 c.p.s. 15ss-H) et 4,25 (s, 3-H). Analyse : Calculé pour C21H3006 S (410,54) : S, 7,81 Trouvé S, 8,21 Exemple 5 17&alpha;-hydroxy-14-déhydro-A-norprogestérone On porte au reflux pendant une demi-heure une solution de 100 mg de 15&alpha;-mésyloxy-17&alpha;-hydroxy-A-norprogestérone dans 5 ml de colloidine. On dilue le mélange réactionnel au chloroforme et on lave avec de l'HCl 2N, une solution de sel à 8 %, on sèche sur sulfate de sodium et évapore à sec pour obtenir la 17&alpha;-hydroxy-14-déhydro-A-norprogestérone. Exemple 6 17&alpha;-acétoxy-14-déhydro-A-norprogestérone On prépare la 17&alpha;-acétoxy-14-déhydro-A-norprogestérone par acétylation de la 17&alpha;-hydroxy-14-déhydro-A-norprogestérone avec de l'anhydride acétique en présence d'acide perchlorique comme décrit dans l'exemple 3. De façon analogue, si l'on utilise d'autres agents d'acylation à la place de l'anhydride acétique dans l'exemple 6, on obtient les 17 esters correspondants. REVENDICATIONS 1 - Composés stéroïdes représentés par les formules dans lesquelles R et R' représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe acyle. 2 - Composé selon la revendication 1 et représenté par la formule I dans laquelle R et R' sont des atomes d'hydrogène. 3 - Composés selon la revendication 1 et représentés par la formule I dans laquelle R est un atome d'hydrogène et R' un groupe acyle d'un acide hydrocarboné carboxylique de moins de 12 atomes de carbone. 4 - Composé selon la revendication 3, dans laquelle R' est un groupe acétyle. 5 - Composés selon la revendication 1 et ayant la formule I dans laquelle R et -R'sont des groupes acyle dérivés d'un acide hydrocarboné carboxylique de moins de 12 atomes de carbone. 6 - Composé selon la revendication 5 selon lequel R et R' sont chacun un groupe acétyle. 7 - Composés selon la revendication 1 et ayant-la formule I dans laquelle R est un atome d'hydrogène et R' un groupe acyle d'un acide hydrocarboné sulfonique de moins de 12 atomes de carbone. 8 - Composé selon la revendication 7 et dans lequel R' est un groupe mésyle. 9 - Composé selon la revendication 1 et ayant la formule II dans laquelle R est un atome d'hydrogène. 10 - Composés selon la revendication 1 et ayant la formule II dans laquelle R est un groupe acyle d'un acide hydrocarboné carboxylique de moins de 12 atomes de carbone. 11 - Procédé de préparation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 10, caractérisé par le fait que l'on met en contact, dans des conditions de fermentation habituelles, une 17a-hydroxy-A-norprogestérone avec le micro-organisme Colletotrichum linicola ou ses enzymes dans des conditions d'oxydation pour former ledit composé qui peut être récupéré de manière habituelle et, le cas échéant, acylé par une réaction ultérieure avec un agent d'acylation convenable. 12 - Les compositions pharmaceutiques utiles notamment comme agents anti-androgènes, caractérisées en ce qu'elles contiennent, associées à un véhicule pharmaceutiquement acceptable, l'un au moins des composés selon l'une des revendications 1 à 10 comme principe actif.