FR 2124379 A1 19720922 FR 7203440 A 19720202 La présente invention a pour objet un nouveau procédé pour la préparation de l1éthambutol. Lléthambutol est le nom générique qui correspond au (+)-2,2'-(éthylènediimino)-di-l-butanol, produit connu depuis 1961 (Jc Am. Chem. Soc. 2 7961, page 2212) présentant une activité antituberculeuse remarquable, On a décrit plusieurs procédés pour préparer l'éthambutol, dans la littérature scientifique et dans la littérature des brevets, par exemple: R0G. Wilkinson et coll., J. Am. Chem. Soc. 82, 1961, page 2212 et brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3 176 040 au nom de American Cyanamid; brevet hongrois n 151 002 au nom de Chinoin; brevet de Tchécoslovaquie n 108 444 au nom de J. Kopecky et coll..Les procédés décrits dans ces brevets pour la préparation du 2,2'-(éthylènediimino)-di-1-butanol consistent essentiellement soit en ce luron fait réagir le 2-amino-1-butanol en grand excès avec un di-halogéno-éthane, soit en ce quton condense le 2-amino-1-butanol avec le glyoxal dans des conditions réductrices. En dépit du fort excès de 2-amino-1-butanol, la réaction principale qui conduit au 2,2'-(éthylènediimino)-di-1-butanol est toujours accompagnée de réactions secondaires indésirables: comme l'amine de départ est une amine primaire, il se forme des pipérazines, des aziridines et des produits de condensation linéaire (polymères) et, comme une fonction alcool est également présente, susceptible aussi de réagir, il se forme des éthers et des morpholines.Dans le cas précité, la synthèse conduit, par suite, au produit final avec des rendements nécessairement bas, le produit final étant recueilli en mélange avec des sous-produits indésirables et souvent toxiques. Après la littérature, il est, en fait, connu que le 2,2'-(éthylèndiimino)-di-1-butanol sous forme racémique et "méso" présente, en plus de son activité antituberculeuse, une toxicité potentielle vis-à-vis de l'appareil de la vue (par exemple R. Oarr et colt, Arcs, Ophtal. 67, 1962, page 566 et 68, 1962, page 718). Or, le produit final, obtenu selon les procédés décrits dans tous les brevets précités en partant du 2-amino-1 -butanol racémique, est toujours recueilli sous les formes racémique et "méso". D'une manière évidente, ce fait limite l'application généralisée du produit obtenu selon les procédés des brevets mentionnés ci-dessus. En outre, le rendement moyen de tous ces procédés est assez faible et, en conséquence, ces procédés ne sont guère économiques. L'objet de l'invention est un nouveau procédé utile servant à préparer ltéthambutol avec de hauts rendements, sans aucune formation de sous-produit ni de forme racémique, grâce à l'emploi, comme substance de départ, d'un intermédiaire aisément disponible dans l'industrie chimique lourde et au moyen dlune suite de réactions aisées à appliquer dans l'industrie e Le procédé de l'invention autorise, par suite, la préparation du produit final à un coût effectivement peu élevé. Selon un autre aspect de l'invention le procédé est avantageux pour préparer le 2-hydroxylamino-1-butanol et pour séparer ce composé en ses antipodes optiques qui sont de nouveaux composés non décrits antérieurement dans la littérature. Le nouveau procédé de l'invention pour la préparation de l'éthambutol, illustré ci-après en détail, consiste essentiellement en ce quton fait réagir un (+)-2-hydroxylamino-1-butanol, de formule suivante (It), avec du glyoxal, de formule suivante (II), pour obtenir la nitrone de formule (III) avec de hauts rendements. Ce composé, dans lequel R=H, désigné chimiquement sous le nom de (+)-glyoxal-bis-1-butanol-2-nitrone, est nouveau et nta jamais été décrit dans la littérature. Dans le cadre de l'invention, on 1'a isolé et abondamment caractérisé comme indiqué ci-dessous.On soumet ensuite la nitrone (III) à une réduction catalytique et on obtient ltéthambutol avec de très bons rendements, selon le schéma réactionnel suivant C12H5 (+)CH-NHOH I' (+)CH-NHOH I CH IC2H5 H 12 5 réduction > 12 5 'j2"5 CHIEN02 rédUCtiOn) CH-NHOH séparation des i I antlp I anrSpOdes OPt1QUeS) CH2OR CH2OR X IC2H5 I CH-NHOH III CH2OR H O C2H5 ,H, C IC2H5 À C C2 C + H5 O 12H5 - > (+)CH -N=CH-CH=N-CH c I CH2OR / % CH2OR CH2OR H O Il Il III C2H5 O O C ssC2H5 H5 I 'i I C2H5 C2H5 (+)CH -N==CH-CH=N-CH rct::ion > (+)0H -NH-CH2-CH2-WH-CH CH2OR CH2OR CH2OR COR III Ethambutol dans lequel R=H, alkyle, acyle inférieur, benzoyle Afin de préparer le 2.hydroxylamino-1 -butanol (I), on peut employer des modes opératoires connus en eux-memes d'après la littérature au sujet de la préparation des hydroxylamines comme2 par exemple, la réduction du 2-nitro-1-butanol avec le zinc en présence de chlorure d'ammonium, avec lthydro- gène en présence de catalyseurs et, de préférence, par voiB électrolytique. D'après la littérature (P.E.Iversen et colle, Tetrahedron Letters 1967, page 4027), on connaît des procédés pour la réduction électrolytique des nitroalkanes en hydroxylamines correspondantes0 Pour la réduction électrolytique du 2-nitro-I-butanol, on peut employer les cellules électrolytiques courantes dont le compartiment cathodique et le compartiment anodique sont séparés par une membrane en verre fritté et dont la cathode permet d'atteindre une densité de courant convenable comprise entre 0,05 et 0,5 ampère/cm, de préférence 0,1-0,2 ampère/cm2. La cathode peut être en cuivre, en plomb, de préférence en mercure, tandis que ltanode est en graphite. L'électrolyte est formé par des acides minéraux aqueux dilués, tels que l'acide chlorhydrique et acide sulfurique, et la substance à réduire, à savoir le 2-nitro-1 -butanol, est évidemment placée dans le compartiment cathodique. La concentration est comprise dans l'intervalle de I à 10aó et elle est, de préférence, égale à 5% par rapport à ltélectrolyte e Dans le cadre de l'invention, on a trouvé que la température de réduction dans la cellule électrolytique est un facteur déterminant pour obtenir le 2-hydroxylamino-1- -butanol de haute pureté avec de très bons rendements. On doit maintenir la température à une valeur assez basse, entre -10 C et +30 C, de préférence entre +150C et +2O0C, en procédant à un refroidissement par l'extérieur. On peut suivre la réduction électrolytique par chromatographie sur couche mince ou par des titrages acidimétriques. Lorsque la réaction est terminée, on fait évaporer le contenu du compartiment cathodique dans le vide sur un bain de vapeur iusqutà siccité et on reprend le résidu avec de ltéthanol. On peut neutraliser la solution éthanolique, contenant le 2-hydroxylamino-I -butanol, généralement sous forme de chlorhydrate ou de sulfate, au moyen d'une solution alcoolique dthydroxyde alcalin. On filtre le chlorure ou le sulfate alcalin ainsi formé et on peut directement employer la solution éthanolique pour le dédoublement des antipodes optiques. On obtient une caractérisation du 2-hydroxylamino -1-butanol racémique lorsquton concentre la solution alcoolique jusqutà faible volume et que lton y ajoute de l'acide oxalique; le 2-hydroxyIanino-1-butanol est précipité sous forme d'oxalate neutre dont les propriétés physiques et chimiques sont indiquées à l'exemple 1. En variante, afin de déplacer la base racémique à partir du chlorhydrate ou du sulfate correspondant, on peut employer les résines anioniques courantes, telles que la résine mise dans le commerce sous le nom d'Amberlite IRA 410 par la firme Rohm et Haas. Ensuite, on effectue le dédoublement des antipodes optiques. On peut réaliser ce dédoublement selon les modes opératoires courants de séparation des bases organiques optiquement actives, bien qutil rexiste que très peu drexemples dans ce domaine, dans la littérature. On peut obtenir des résultats satisfaisants en employant des dérivés de l'acide tartrique, tels que l'acide di-O-benzoyl-tartrique, dont le noyau benzène est non substitué ou substitué par des atomes dthalogène ou des groupes nitro, alkyle et alkoxy, ou l'acide di-O-p-toluoyl-tartrique ou encore 1 1acide di-O-isopropylidène-2-oxo-gulonique et analogues, En employant l'acide (+)-di-O-p-toluoyl-D-tartrique et en opérant en solution éthanolique par addition dteau, on obtient d'abord la précipitation de 11 antipode optique dextrogyre, à savoir le (+)-di-O-p-toluoyl-D-tartrate acide de (+)-2-hydroxylamino-1-butanol, tandis que l'antipode restant demeure en solution et peut tre récupéré, A partir du sel, on déplace le (-)-2-hydroxylamino -1-butanol dtune manière connue et on peut aisément le racémiser et le recycler. A partir du (+) -di-O-p-toluoyl-D-tartrate acide de (+)-2-hydroxylamino-1butanol, dissous dans un solvant convenable, tel que ltéthanol, on déplace l'acide di-O-p-toluoyl -D-tartrique par traitement avec des acides minéraux forts, tels que l'acide chlorhydrique. L'acide optiquement actif employé pour le dédoublement précipite ainsi et on peut le recycler, tandis que l'on déplace le (+)-2-hydroxylamino-1-butanol, dissous sous forme d'un sel, soit par neutralisation avec une solution éthanolique dthydroxyde alcalin, soit par traitement avec une résine anionique Amberlite IRA 410 mise dans le commerce par la firme Rohm et Haas, on isole le composé et on le caractérise tel quel ou sous forme dtun sel typique, tel que ltoxa- late neutre, ou on le condense directement avec le glyoxal en obtenant la nitrone (III). Comme mentionné ci-dessus, on peut employer pour ladite condensation le (+)-2-hydroxylamino-1-butanol, isolé et caractérisé comme tel, ou la solution le renfermant, après en avoir contrôlé le titre. Dans le cadre de l'invention, on a trouvé que la condensation entre 2 moles de (+)-2-hydroxylamino-l-butano et 1 mole de glyoxal nlest pas une réaction d'équilibre mais qu'elle se déroule tout à fait rapidement dans le sens désiré en fournissant la nitrone (III) avec des rendements presque quantitatifs. On peut employer le glyoxal nécessaire à la réaction sous une forme quelconque, mais on préfère, en général, employer sous forme de'monohydrate ou d'une solution à 40%. La réaction de condensation a lieu dans un solvant convenable choisi parmi les alcools aliphatiques inférieurs, le tétrahydrofurane et le dioxane; on opère à une température comprise entre 00C et la température d'ébullition du solvant utilisé, pendant une durée comprise entre quelques minutes et quelques heures. Lorsque la réaction est terminée, on isole la nitrone (III) formée par concentration ou sans procéder à une telle opération et par précipitation en ajoutant un solvant dans lequel la nitrone est peu soluble, tel que l'acétone et l'éther de pétrole. On dissout la (+) -glyoxal-bis-1 -butanol-2-nitrone (III), dont les propriétés chimiques et physiques, lorsque R=H, sont illustrées en détail à l'exemple 7, dans un solvant convenable, tel que les alcools aliphatiques inférieurs, antrydres ou aqueux, le tétrahydrofurane ou le dioxane, et on la soumet à une hydrogénation en présence dtun catalyseur convenable. On peut choisir ce catalyseur parmi ceux qui sont couramment employés dans ce domaine. On emploie généralement comme catalyseurs les métaux du groupe VIII de la Classification Périodique des éléments. On emploie, de préférence, à cet effet, le platine et le palladium, leurs sels ou leurs oxydes, tels quels ou déposés sur les supports courants, tels quelle carbone ou le sulfate de baryum et le carbonate de calcium. La proportion pondérale entre le catalyseur et la nitrone (III) n'est pas critique mais on peut, en général, employer le catalyseur dans la proportion de 0,5 à 30%. On peut faire varier la pression dthydrogène depuis la valeur de la pression atmosphérique jusqu'à 100 atmosphères et on peut faire varier la température depuis la température ambiante jusqu'à 50 C. On peut suivre le déroulement de lthydrogénation en mesurant l'absorption de lthydrogène. Lorsque l'hydrogénation est terminée, on filtre le catalyseur et on fait.évaporer le filtrat sous vide jusqu'à siccité; on obtient l'éthambutol brut. On peut purifier ce produit par distillation sous vide ou par recristallisation à partir de solvants convenables, d'une manière connue. Le produit fond à 88-90 C : [&alpha;]D20 C = +16 (c=1 dans l'eau) et on peut le transformer en son dichlorhydrate ou en ses sels non toxiques physiologiquement actifs0 Les exemples que l'on décrira maintenant sont destinés à illustrer l'invention avec plus de détail sans nullement la limiter dans son cadre ni dans son esprit. Exemple 1 Oxalate neutre de (#)-2-hydroxylamino-1-butanol Dans le compartiment cathodique d'une cellule électrolytique, on place 50 g de 2-nitro-1-butanol et 1 1 d'acide chlorhydrique 3N et, dans le compartiment anodique, on verse de l'acide chlorhydrique 3N. La cathode est constituée par du mercure et l'anode par du graphite. En maintenant la température à 15-200C, par refroidissement extérieur, on fait passer un courant continu dans la cellule et on effectue ltélectrolyse à une densité de courant de 0,1 ampère/cm2 e On peut suivre la réaction par chromatographie sur couche mince ou par titrage acidimétrique Lorsque ltopéra- tion est terminée, on arrête le passage du courant et on concentre la solution sous vide jusqu'à siccité. On reprend le résidu avec de l'éthanol et on y ajoute une solution alcoolique d'hydroxyde de sodium pour neutraliser l'acide chlorhydrique, on filtre le précipité et on concentre le filtrat à 400 cm3 sous vide. On y ajoute 21 g d'acide oxalique monohydraté. On fait cristalliser ainsi 52 g d'oxalate neutre de (#)-2-hydroxylamino-1-butanol ayant un point de fusion de 145-147 C. Le produit, en solution-aqueuse, réduit la liqueur de Fehling et montre une tache isolée en chromatographie sur couche mince (benzène:acétate d'éthyle:àcide acétique:eau; 100:100:40:15; on le décèle avec une solution aqueuse de KMnO4 à 1%). Analyse pour : C10H24N2O8 calculé: C=39,99%; H=8,05%; N=9,32% trouvé : 38,82; 7X99cSo; 9 > 41,%. Exemple 2 (#)-2-hydroxylamino-1-butanol On effectue l'électrolyse comme à exemple 1. Dès que la réaction est terminée, on effectue l'évaporation de la solution à siccité sous vide, on fait dissoudre le résidu dans 800 cm3 d'eau distillée et on y ajoute par fractions de la résine anionique Amberlite IRA 410, mise dans le commerce par la firme Röhm et Haas, jusqu'à ce qu'on ait vérifié la réaction alcaline de la solution, soit un pH d'environ 7,50 On recueille la résine par filtrage, on la lave avec de lleau et on traite le filtrat par évaporation sous vide jusqu'à siccité. Le résidu huileux de (+3-2-hydroxylamino-1-butanol réduit la liqueur de Fehling et montre une tache isolée en chromatographie sur couche mince (benzène:acétate d'éthyle: acide acétique:eau; 100:100:40:15; on décèle avec une solution aqueuse de KMnO4 à On peut employer directement le produit pour le dédoublement en antipodes optiques. Exemple 3 (#)-2-hydroxylamino-1-butanol On effectue la préparation de ltoxalate neutre de (+)-2-hydroxylamino-1-butanol comme à l'exemple 1. Après neutralisation avec une solution alcoolique d'hydroxyde de sodium et recueil par filtration du chlorure de sodium ayant précipité, on peut employer directement la solution de (#)-2-hydroxylamino-1-butanol pour le dédoublement en antipodes optiques après concentration au volume désiré. Exemple 4 (+)-di-O-p-toluoyl-D-tartrate acide de (+)-2-hydroxylamino-1-butanol On dissout 1 g d'oxalate neutre de (-)-2-hydroxyl- amino-1-butanol dans 30 cm3 d'eau distillée et on y ajoute, par fractions, de la résine anionique Amberlite IRA 410 (de Röhm et Haas) jusqu'à ce que l'on ait vérifié la réaction alcaline de la solution, soit un pH d'environ 7,5. On recueille la résine par filtration, on la lave avec de l'eau et on fait évaporer le filtrat sous vide jusqutà siccité0 On fait dissoudre le résidu dans 25 cm3 d'éthanol à 96% et on y ajoute 2,5 g dtacide (+)-di-O-p-toluoyl-D- -tartrique. On dilue la solution avec environ 50 cm3 dteau distillée0 On fait cristalliser ainsi 1,2 g de (+)-di-O-p -toluoyl-D-tartrate acide de (+) 2-hydroxylamino-1 -butanol, puis on filtre le mélange et on lave avec une faible quantité d'éthanol aqueux 1:2. On fait recristalliser le produit en le dissolvant dans de l'alcool éthylique et en effectuant une dilution de la solution obtenue avec le double de son volume dreau. Le produit montre une tache Isolée en chromatographie sur couche mince (benzène:acétate dléthyle:acide acétique: eau; 100:100:40:15; on décèle avec une solution aqueuse de KMnO4 à 1%); point de fusion: 168-1700C; [&alpha;]D20 C = +1090; [&alpha;]57820 CD = +115 ; [&alpha;]54620 C = +133 ; [&alpha;]43620 C = +266 ; [&alpha;]36420 C = +532 (c=1% dans l'éthanol). Analyse pour : C24H29O10N calculé: C=58,65%; H=5,95%; N=2,85% trouvé : 58,50%; 5,97%; 2,94%. Exemple 5 Oxalate neutre de (+)-2-hydroxvlamino-1 -butanol On fait dissoudre 1 g de (+)-di-O-p-toluoyl-D -tartrate acide de (+)-2-hydroxylamino-1-butanol dans 20 cm3 d'éthanol à 96%. On y ajoute de l'acide chlorhydrique 2N jusqutà réaction acide prononcée et, ensuite, 20 cm3 d'eau On fait évaporer la solution sous vide jusqutà siccité et on reprend le résidu avec 20 cm3 d'eau. On recueille l'acide (+)-di-ss-p-toluoyl-D-tartrique par filtration et on le lave avec de l'eau0 On ajoute par fractions au filtrat de la résine anionique Amberlite IRA 410, mise dans le commerce par la firme Röhm et Haas, jusqu'à réaction alcaline de la solution, soit un pH d'environ 7,5. On filtre pour retenir la résine, on la lave avec de l'eau et on fait évaporer le filtrat sous vide jusqu'à siccité. Le résidu est constitué de (+)-2-hydroxylamino-1-butanol que l'on peut dissoudre dans l'éthanol et que l'on peut condenser directement avec le glyoxal pour obtenir la (+)-glyoxal-bis -1-butanol-2-nitrone, en opérant comme à exemple 7 ci-après. On effectue la caractérisation du produit comme suit : on ajoute 100 mg d'acide oxalique monohydraté au résidu repris par 7 cm3 d'éthanol à 96%. On fait cristalliser ainsi ltoxalate neutre de (+)-2-hydroxylamino-1-butanol, que l'on recueille en filtrant, que l'on lave avec de l'alcool et que l'on sèche. Le produit fond à 140-142 C; [&alpha;]D20 C = +2,5 (c=2% dans l'eau). Analyse pour : C10H24N2O6 calculé: C=39,99%; H=8,05%; N=9,32% trouvé : 40,03%; 8,07%; 9,23%. Exemple 6 (+)-di-O-p-toluoyl-D-tartrate acide de (+)-2-hydroxylamino-1-butanol On fait dissoudre 1 g du résidu huileux, obtenu comme à l'exemple 2, dans 35 cm3 d'éthanol à 96% et on y ajoute 3,5 g d'acide (+)-di-O-p-toluoyl-D-tartrique. On opère ensuite comme à l'exemple 4, en obtenant le (+)-di-O-p-toluoyl-D-tartrate acide de (+)-2-hydroxylamino- -1-butanol, ayant un point de fusion de 168-170 C. On obtient des résultats analogues lorsqu'on emploie, au lieu de l'acide (+)-di-O-p-toluoyl-D-tartrique, d'autres acides optiquement actifs convenables, tels que l'acide di-O-benzoyl-tartrique, ayant un noyau benzène non substitué ou substitué par des atomes d'halogène ou des groupes nitro, alkyle ou alkoxy, ou l'acide di-O-isopropylidène-2-oxogulonique. Exemple 7 (+)-Glyoxal-bis-1-butanol-2-nitrone On fait dissoudre 1 g de (+)-di-O-p-toluoyl-D- -tartrate acide de (+)-2-hydroxylamino-1-butanol dans 20 cm3 d'éthanol à 96%. On y ajoute de acide chlorhydrique 2N jusqu'à réaction acide prononcée et, ensuite 20 cm3 d'eau. On fait évaporer la solution sous vide jusqutà siccité et on reprend le résidu par 20 cm3 d'eau. On recueille l'acide (+)-di-O-p-toluoyl-D-tartrique par filtration et on le lave avec de l'eau. On ajoute, par fractions, au filtrait, de la résine anionique Amberlite IRA 410 (de Rôhm et Haas), jusqu'à réaction alcaline de la solution, soit un pH environ 7,5. On filtre le mélange, on lave avec de l'eau et on fait évaporer le filtrat sous vide jusqu'à siccité0 On fait dissoudre le résidu, constitué par le (+)-2-hydroxylamino-1-butanol dans 5 cm3 d'éthanol à 96% et on y ajoute 80 mg de monohydrate de glyoxal. Après 36 heures à la température du milieu ambiant, on y ajoute un volume égal d'acétone et, ensuite, de l'éther de pétrole jusqu'à ce que la cristallisation commence.On recueille le produit en filtrant et on le lave avec un mélange d'acétone:éther de pétrole 1:2, puis on le fait recristalliser à partir d'un mélange de méthanol-acétone-éther de pétrole0 On obtient 200 mg de produit (rendement théorique 236 mg). Ce produit montre une tache isolée en chromatographie sur couche mince (benzène:acétate d'éthyle:acide acétique:eau; 100:100:40:15; on décèle avec une solution aqueuse de KMnO4 à 1%). Le produit a un point de fusion de 188-1900C. Il est très soluble dans le chloroforme, soluble dans l'eau, bien soluble dans l'éthanol, peu soluble dans l'acétone et insoluble dans l'éther de pétrole0 #max 335 m ; # = 25.800. [&alpha;]D20 C = +21 ; [&alpha;]57820 C = +22,5 ; [&alpha;]54620 C = +25 ; [&alpha;]43620 C = +44 (c=2% dans l'éthanol). On enregistre le spectre en RMN (résonance magnétique nucléaire) de ce produit au moyen dtun spectromètre, modèle A-60jA, mis dans le commerce par la firme Varian (60 14Hz), en opérant en solution de DMSO-d6 (environ 20 mg/ /0,5 ml), avec l'hexaméthyldisiloxane comme référence interne (#= = 0,00 ppm) et on relève les caractéristiques suivantes : Bande #(p.p.m.) Intensité Attribuée à Triplet 0,75 6H CH3 Multiplet 1,05-1,85 4H (CH3)-CH2-(CH) Multiplet 3,10-3,70 4H -CH2-(OH) Multiplet 3,70-4,20 2H -CH Triplet (o) 4,83 2H -oH Singulet 7,80 2H -CH= (o) Ce signal disparaît par addition de D2O. Analyse pour : C10H20O4N2 calculé: C=51,70%; H=8,68%; N=12,06% trouvé : 51,66%; 8,66%; 12,01%. Exemple 8 (+)-Glyoxal-bis-1-butanol-2-nitrone On opère comme.à l'exemple précédent en utilisant une solution à 40% de glyoxal au lieu d'avoir recours au monohydrate de glyoxal. Exemple 9 (+)-Glyoxal-bis-1-butanol-2-nitrone On met en suspension 1 g de (+)-di-0-p-toluoyl-D- -tartrate acide de (+)-2-hydroxylamino-1-butanol dans 20 cm3 d'eau et on y ajoute la quantité calculée dlacide chlorhydrique concentré. On secoue le mélange jusqrsà cristallisation complète de l'acide (+)-di-O-p-toluoyl-D-tartrique, puis on récupère cet acide par filtration, on le lave avec de l'eau et on fait évaporer le filtrat sous vide jusqu'à siccité. On fait dissoudre le résidu dans de l'éthanol à 96 et on y ajoute une solution alcoolique d'hydroxyde de sodium pour neutraliser l'acide chlorhydrique (pH d'environ 7,5)0 On filtre pour recueillir le chlorure de sodium ayant précipité, on le lave avec de l'éthanol et on concentre le filtrat jusqutà 5 cm3. On y ajoute 80 mg de monohydrate de glyoxal et, en opérant comme à exemple 7, on obtient la (+)-glyoxal-bis-1-butanol-2-nitrone fondant à 188-1 9O0C. Exemple 10 (+)-2,2'-éthylènediimino-di-1-butanol On fait dissoudre 1 g de (+)glyoxal-bis-1-butanol -2-nitrone dans 100 cm3 d'éthanol à 96% et on soumet la solution obtenue à une hydrogénation à la température ambiante et sous la pression atmosphérique en présence de 200 mg d'oxyde platinique. Lorsque ltabsorption est terminée, on enlève le catalyseur par filtration et on fait évaporer le filtrat sous vide jusqutà siccité0 On reprend le résidu par 3 cm3 d'acétone et on filtre pour recueillir un produit cristallin0 Ce produit montre une tache isolée en chromatographie sur couche mince (benzène:acétate d'éthyle:diéthylamine 40:30:70; on décèle avec une solution aqueuse de KMnO4 à 1%). On obtient 750 mg de (+)-2,2'-éthylènediimino-di-1 -butanol fondant à 88-90 C; [&alpha;]D20 C = +16 (c=1% dans l'eau). On obtient des résultats analogues en employant du platine métal à la place de 11 oxyde. Exemple 11 (+)-2,2'-éthylènediimino-di-1-butanol On fait dissoudre 1 g de (+)-glyoxal-bis-1-butanol- -2-nitrone dans 100 cm3 d'éthanol à 96% et on soumet la solution obtenue à une hydrogénation en autoclave sous 30 atmosphères et à 400C en présence de 0,5 g de palladium à sur charbon de bois Après 18 heures, on arrête l'hydrogénation, on filtre pour retenir le catalyseur et on soumet le filtrat à évaporation sous vide jusqu'à siccité. On reprend le résidu par 3 cm3 d'acétone et on obtient des cristaux de (+)-2,2'-éthylènediimino-di-1-butanol fondant à 88-90 C; [&alpha;]D20 C = +16 (c=1% dans l'eau). Exemple 12 (+)-2,2'-éthylènediimino-di-1-butanol On fait dissoudre 1 g de (+)-di-O-p-toluoyl-D- -tartrate acide de (+)-2-hydroxylamino-1-butanol dans 20 cm3 d'éthanol à 96;o. On y ajoute de l'acide chlorhydrique 2N jusqutà réaction acide prononcée et, ensuite, 20 cm3 d'eau. On fait évaporer la solution sous vide jusqutà siccité et on reprend le résidu par 20 cm3 d'eau. On recueille par filtration l'acide (+)-di-O-p toluoyl-D-tartrique et on le lave avec de l'eau. On ajoute, par fractions, au filtrat de la résine anionique Amberlite IRA 410 (de Rohm et Haas), jusqu'à réaction alealine de la solution (pH environ 7,5). On filtre le mélange, an lave le résidu avec de l'eau et on fait évaporer le filtrat sous vide jusqutà siccité. On fait dissoudre le résidu constitué par le (+)-2-hydroxylamino-1-butanol dans 5 cm d'éthanol à 96% et on y ajoute 80 mg de monohydrate de glyoxal. Après 36 heures à la température ambiante, on y ajoute 15 cm3 d'éthanol à 96 et et 40 mg d'oxyde platinique puis on soumet l'en semble à une hydrogénation à la température ambiante et sous la pression atmosphérique0 Lorsque l'absorption est terminée, on filtre pour recueillir le catalyseur et on fait évaporer le filtrat sous vide jusqutà siccité0 On reprend le résidu par 2 cm3 dracétone et on le filtre. On obtient un produit cristallin qui est le (+)-2,2'-éthylènediimino-di-1-butanol fondant à 88-90 C; [&alpha;]D20 C = +16 (c=1% dans l'eau). REVENDICATIONS 10/ Procédé pour la préparation de l'éthambutol caractérisé en ce quton condense 2 moles d'un (+)-2-hydroxylamino-1-butanol (I') avec 1 mole de glyoxal (II), en présence d'un solvant convenable à une température comprise entre OOC et la température d'ébullition du solvant utilisé, et en opérant pendant une durée comprise entre quelques minutes et quelques heures, on obtient une (+)-glyoxal-bis-1-butanol-2- -nitrone (III), selon le schéma réactionnel suivant dans lequel R=tI, alkyle, acyle inférieur, benzyle, et en ce quton soumet la nitrone (III) à une réduction en présence d1un catalyseur convenable pour parvenir à l'éthambutol que l'on isole et que l'on purifie sous la forme ainsi obtenue et sous forme de ses sels, notamment ses sels pharmaceutiquement acceptables non toxiques. 20/ Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on effectue la condensation dans ltéthanol. 30/ Procédé selon l'une quelconque des revendications 1, 2, caractérisé en ce qu'on effectue la condensation à la température ambiante0 40/ Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce quton effectue la réduction à l'aide d'un catalyseur choisi entre le platine et le palladium. 5 / Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'on effectue la réduction catalytique en présence de palladium à une température comprise entre la température ambiante et 5O0C et sous une pression comprise entre la pression atmosphérique et 100 athmosphères. 60/ Procédé selon la revendication 1, de préparation de ltéthambutol à partir du 2-nitro-1-butanol, que lton réduit électrolytiquement en (#)-2-hydroxylamino-1-butanol, caractérisé en ce qu'on sépare le (+)-2-hydroxylamino-1-butanol en ses antipodes optiques au moyen d'un dérivé de l'acide tartrique, choisi parmi le groupe comprenant un acide di-O -benzoyl-tartrique dont le noyau benzène est non substitué, le meme acide à noyau benzène substitué par des atomes d'halogène, des groupes nitro, alkyle inférieur, alkoxy, 1 t acide di-0-p-toluoyl-tartrique, l'acide di-O-isopropylidène -2-oxogulonique, 7 / Procédé selon les revendications réunies 1 et 6, caractérisé en ce que le dérivé diacide tartrique employé pour le dédoublement du (-+)-2-hydroxylamino-1-butanol est l'acide di-0-p-toluoyl-D-tartrique et en ce qu'on isole les antipodes actifs (+)-2-hzTdroxylamino-1-butanol et (-)-2-hydroxylamino-1-butanol que l'on caractérise sous cette forme. 8 / Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, 6 et 7, caractérisé en ce quton isole la (+)-glyoxal-bis-1 -butanol-2-nitrone que 1 ton caractérise sous la forme obtenue. 90/ A titre de produit industriel nouveau, le (+)-2-hydroxylamino-1-butanol0 100/ A titre de produit industriel nouveau, le (+)-2-hydroxylamino-1 -butanolO 11 / A titre de produit industriel nouveau, le (-) -2-hydroxylamino-1 -butanol 120/ A titre de produit industriel nouveau, la (+) -glyoxal-bis-1 -butanol-2-nitrone. 130/ Applications des composés selon l'une quelconque des revendications 9 à 12 comme agents intermédiaires de synthèse organique.