FR 2047879 A1 19710319 FR 6919912 A 19690616 La présente invention est relative à des dérivés dtami- dino-urées, à leur procédé de préparation et à leurs applications. Ces dérivés d'amidino-urées répondent à la formule dans laquelle R est de lthydrogène ou un halogène L'invention vise également les sels d'addition avec des acides des dérivés I ci-dessus, et notamment leurs nitrates et chlorhydrates L' invention a également pour objet un procédé de préparation des dérivés I, caractérisé en ce qu'on du azote un biguanide de formule R étant l'hydrogène ou un halogène en solution aqueuse On trouvera un procédé de préparation des biguanides II dans le B.S.M. 6 786 X . On effectue généralement cette diazotation à l'aide d'un nitrite de métal alcalin, notamment le nitrite de sodium, en milieu acide, notamment en milieu chlorhydrique, entre O et lO0C On est parvenu à de bons résultats en opérant sous agitation pendant 2 à 24 heures environ . Au cours de cette réaction, il se dépose dans le milieu réactionnel un produit bien cristallisé qui est le nitrate de l'amidino-urée . La base peut hêtre libérée par de l'ammoniaque On a trouvé que les dérivés I jouissent de propriétés pharmacologiques qui les rendent précieux en thérapeutique .Ce sont notamment des anti-inflammatoires et des analgésiques L'invention vise également les applications thérapeutiques des dérivés I, et notamment un médicament comprenant, à titre de principe actif, un dérivé I ou un de ses sels non toxiques, associé à un véhicule ou excipient pharmaceutiquement administrable Les exemples suivants illustrent l'invention EXEMPLE I (trifluorométhyl-3 phényl) amidino-urée 0,1 mole de (trifluorométhyl-3 phényl)N1 biguanide en solution dans 180 cm3 d'acide chlorhydrique 2N est diazoté par 15 g de nitrite de sodium dissous dans 40 cm3 d'eau . Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation à une température de 5 à 10 . Au bout de 10 heures à la température ambiante, on essore le précipité . On lave avec un peu d'eau .On recristallise le nitrate d'amidino-urée dans le butanol, F= 238-2420C, rendement 65 % . Ce nitrate est mis en suspension dans un petit volume d'eau puis alcalinisé par de l'ammoniaque . I1 se dépose alors la base libre qu'on recristallise dans le benzène, F = 110 C Le chlorhydrate préparé dans l'éther chlorhydrique fond à F = 168 C . EXEMPLE 2 (trifluorométhyl-2 phényl)amidino-urée 0,1 mole de (trifluorométhyl-2 phényl)-N1 biguanide est diazoté dans les mêmes conditions que dans l'exemple 1 . L'agitation est toute rois maintenue 18 heures . Le précipité beige est essoré et lavé à l'eau . On recristallise le nitrate ainsi formé dans du butanol, Rdt 66 %, F= 222-2240C La base d'amidino-urée fond à 1580C Le chlorhydrate fond à 178-1800C EXEMPLE 5 (trifluorométhyl-) fluoro-4 phényl) amidino-urée Elle est préparée comme à l'exemple 2, en partant du trifluorométhyl-3 fluoro-4 phényl)-N1 biguanidine ; on obtient le nitrate de l'amidino-urée correspondant F = 228-300C ; le chlorhydrate fond à 202-2040C EXEMPLE 4 (trifluorométhyl-3 chloro-4 phényl) amidino-urée Elle est obtenue comme à l'exemple 1 ; le nitrate de l'ami dino-uréè fond à 2400C EXEMPLE 5 (chloro-2 trifluorométhyl-5 phényl) amidino-urée Le nitrate fond à 2640C EXEMPLE 6 (trifluorométhyl-4 phényl) amidino-urée Le nitrate fond à 2450C. On rapporte ci-dessous les résultats d'essais toxicologiques et pharmacologiques montrant l'innocuité et les activités des dérivés I. Essais toxicologiques . La DL50 des dérivés I est comprise entre 300 et 600 mg/kg Pouvoir analgésique On a étudié le pouvoir analgésique des amidino-urées selon l'invention, en comparaison de celui de l'aspirine, chez des souris de 20 à 22 g, parle test de Siegmont . Diminution des phénomènes de torsion, chéz la souris, après administration par voie intra péritonéale de la phényl benzoquinone par rapport à un lot témoin non traité) . Les produits ont été administrés per os l heure avant l'injection de phénylbenzoquinone La dose de produit donnant 50 % de diminution des phénomènes due torsion ou dose efficace DE50 va del6 à 50 mg/kg . Elle est de17 mg pour la trifluorométhyl-2 phényl amidino-urée .Dans les mêmes conditions, la DE 50 de l'aspirine est de 80 mg Pouvoir antiinflammatoire I1 a été recherché par le test du granulose à la carragénine chez le rat . I1 consiste à provoquer un oedème sous-plantaire à la carragénine dans les pattes postérieures du rat . On évalue l'inflammation des pattes à l'aide du phéthysmographe qui permet de mesurer le volume deipattes du rat Le test est fait chez des rats mâles de 170 g environ (à jeun de nourriture 16 h avant l'essai) Les dérivés I donnent 20 à 100 % dvprotection aux doses de 50. mg à 200 mg/kg .Ces pourcentages sont obtenus en comparant les résultats obtenus sur des lots de rats traités et sur des lots de rats témoins Ces résultats montrent que les dérivés I sont utilisables en thérapeutique, notamment pour soigner les douleurs, les migrai- nes et les rhumatismes. Dans ces indications, le médicament est avantageusement for mulé en doses unitaires dont un donne deux exemples ci-dessous Dose en principe actif faible forte comprimés à 0,1 g 0,015 g 0,070 g suppositoires à 0,1 g 0,070 g Le médicament peut-gtre formulé par toutes les voies d'administration, et notamment par voie orale et rectale, le principe actif étant alors associé à un véhicule ou excipient pharmaceutiquement administrable, adapté à ces votes d'administration . La posologie journalière est de 0,015 g à 0,070 g de médicament environ exprimé en principe actif REVENDICATIONS 1.- Dérivés d'amidino-urées de formule dans laquelle R est de l'hydrogène ou un halogène et leurs selsd'addition avec des acides. 2.- La (chloro-2 trifluorométhyl-5 phényl) amidino-urée. 5. - Procédé de préparation des dérivés revendiqués à la revendication 1, caractérisé en ce qu'on diazote en solution aqueuse un biguanide de formule R étant l'hydrogène ou un halogène. 4.- Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce qu'on effectue la diazotation à l'aide d'un nitrite de métal alcalin, notamment le nitrite de sodium, en milieu acide, notamment en. milieu chlorhydrique, entre O et 100C 5. - Procédé suivant les revendications 4 ou 5, caractérisé ce qu'on effectue la diazotation sous agitation pendant 2 à 24 heures environ. 6.- Un médicament présentant des propriétés anti-inflammatoires et analgésiques, caractérisé en ce qu'il comprend, à titre de principe actif, une amidino-urée de formule dans laquelle R est de l'hydrogène ou un halogène, ou un de ses sels d'addition non toxique avec des acides.