FR 2120079 A1 19720811 FR 7147075 A 19711228 La présente invention se rapporte à des composés de phénylaminopropanol du type érythro et à leur production stéréospéci fique. Plus particulièrement, la présente invention se rapporte à des alcools érythro-5-[1-hydroxy-2-aminopropyl substituéjsalicyli ques utiles comme produits de bronchodilatation et au procédé pour leur production stéréospécifique. Ces composés de phénylaminopropanol du type érythro sont représentés par la formule dans laquelle R représente un groupe alkyle inférieur contenant 1 à 4 atomes de carbone (par exemple le groupe méthyle, éthyle, isopropyle, t-butyle) ou un groupe phénylalkyle inférieur contenant 7 à 10 atomes de carbone (par exemple le groupe benzyle, phénéthyle) et dans laquelle les deux atomes de carbone asymétriques représentés par (C) prennent une configuration érythro. En conséquence, c! est un objet fondamental de la présente invention de mettre en oeuvre les composés de phénylaminopropanol de type érythro (I). Un autre objet de la présente invention est de mettre en oeuvre les composés de phénylaminopropanol de type érythro (I) utiles comme agents de bronchodilatation. Un autre objet de la présente invention est de mettre en oeuvre des procédés pour la production de composés de phénylaminopropanol de type érythro (I'. Ces objets et 'autres encore apparaitront aux personnes au courant de la techniq > - à laquelle la présente invention appartient d'après la description suivante. Les composés de phénylaminopropanol de type érythro (I) peuvent tre préparés par deux voies Voie A COOR HB5 CO-CH-CH, I NHR \ COOR1 III H H I I C C CH5 ~~~~~~~ I I (III) OH NHR J s Vote B COOL1 COOR1 R20 C / H R20 C-C H RNH2 (v) R20 H I \ (vi) OH NHR (IV) 3 (VI) Dans ces équations, R1 représente un groupe alkyle inférieur contenant 1 à 4 atomes de carbone (par exemple le groupe méthyle, éthyle, isopropyle, t-butyle), R2 représente un groupe benzyle, et R et la configuration des deux atomes de carbone asymétriques représentés par (C) sont tels que définis ci-dessus. Voie A Le composé de départ, un 5-[2-amino(substitué)propionyl]- salicylate d'alkyle inférieur (II) est préparé par exemple en traitant un 5-propionylsalicylate d'alkyle inférieur [par exemple Cox: J. Amer. Chem. Soc., vol. 52, D56 (1930)] avec du brome et puis en traitant le 5-(2-bromopropionyl)salicylate d'alkyle inférieur résultant avec une alkyl(inférieur)amine ou une phénylalkyl(inférieur)amine. La voie A se compose de deux étapes, et la première est réalisée en traitant le 5-[2-amino(substitué)propionyl]salicylate d'alkyle inférieur (II) avec un borohydrure de métal alcalin (par exemple le borohydrure de sodium, le borohydrure de potassium, le borohydrure de lithium).Cette réaction peut être réalisée dans un solvant inerte tel qu un alcool (par exemple le méthanol, ltétha- nol), le tétrahydrofurane ou un mélange de solvants (par exemple des solutions aqueuses d'alcools, un mélange tétrahydrofurane-eau, un mélange tétrahydrofurane-méthanol), à la température ambiante ou en refroidissant ou avec un chauffage modéré.Dans des essais préliminaires pour obtenir le composé d'aminoalcool du type érythro (III), la demanderesse a traité au préalable un 2-benzyloxy5-[2-amino(substitué)propionyl]benzoate d'alkyle inférieur, dans lequel le groupe hydroxy phénolique est protégé par un groupe benzyle, avec du borohydrure -de sodium, pour donner un mélange du composé d'aminoalcool de type érythro et du composé d'aminoalcool de type thréo non désiré, que l'on pouvait difficilement séparer par un mode opératoire classique de séparation.Par suite d'études ultérieures, la demanderesse a trouvé que le composé d'aminoalcool de type érythro (III) seul pouvait être préparé sélectivement sans produire le composé d'aminoalcool de type thréo, en traitant un 5 [2-amino(substitué)propionyl]salicylate d' alkyle inférieur (II) avec du borohydrure de sodium. Ainsi, cette étape essentielle a été établie. Le composé d'aminoalcool de type érythro (III) est alors traité par un mode opératoire de réduction pour transformer un ester carboxylique en carbinol.Comme mode opératoire de réduction pour transformer un ester carboxylique en carbinol adopté dans la seconde étape, on indique, à titre d'exemple, un procédé utilisant un complexe d' hydrure d'aluminium (par exemple l'hydrure d'aluminium et de potassium, l'hydrure d'aluminium et de lithium) et un procédé utilisant du sodium et un alcool (par exemple le méthanol, méthanol, le propanol, le butanol). Ces modes opératoires peuvent être réalisés d'une manière classique.A titre d'illustration de la réduction en utilisant un hydrure d'aluminium et de lithium, la réduction peut être effectuée dans un solvant inerte (par exemple l'éther diéthylique, l'éther dibutylique, le tétrahydrofurane, le diglyme, le dioxane), de préférence dans un intervalle de température allant de la température ambiante (par exemple 20 à 250C) jusqu'à 1000C. La réaction peut se dérouler efficacement pour donner le composé de phénylaminopropanol de type érythro (I) recherché. Voie B Le composé de départ, un trans-2-benzyloxy-5-(1,2-époxy- propyl)benzoate d'alkyle inférieur (IV-), peut être préparé, par exemple, en traitant un trans-2-benzyloxy-5-(l-propényl)benzoate d'alkyle inférieur avoir Schlosser et collaborateurs : Angew. Chem. Internat. Edit., vol. 5, 126 (1966)] avec de l'acide m-chloroperbenzoïque pour donner un intermédiaire époxydé ayant une configuration trans. Cette voie se compose de trois étapes successives, dont la première peut être effectuée en traitant le trans-2-benzyloxy- 5-(l,2-époxypropyl)benzoate d'alkyle inférieur (1V) avec un composé aminé (V). Des exemples du composé aminé (V) sont une alkyl(inférieur)amine (par exemple la t-butylamine, l'isopropylamine) et une phénylalkyl(inférieur)amine (par exemple la B-phénéthylamine). La réaction peut être réalisée dans un solvant inerte tel qu'un alcool (par exemple le méthanol, ltéthanol), un éther (par exemple l'éther diéthylique, l'éther dibutylique) ou un hydrocarbure (par exemple le benzène, le toluène), en chauffant presque au point d'ébullition du solvant utilisé. Ainsi, ltérythro-2-benzyloxy-5- [l-hydroxy-2-amino(substitué)propyl]benzoate d' alkyle inférieur (VI) est préparé d'une manière stéréospécifique. Dans la seconde étape de cette voie, le remplacement du groupe protecteur benzylique par de 1 hydrogène, le composé (VI) obtenu ci-dessus est hydro géné sur un catalyseur tel que de l'oxyde de platine, du palladiumcarbone ou du nickel de Raney.Le mode opératoire est réalisé d'une manière classique sous une atmosphère d'hydrogène à la température ambiante, ou en refroidissant ou en chauffant. On obtient ainsi ltérythro-5-[1-hydroxy-2-amino(substitué)propylÇsalicylate d'alky- le inférieur (III) avec un bon rendement. Dans la troisième étape de cette voie, la conversion du salicylate indiquée ci-dessus en composé d'alcool salicylique final (I), le composé obtenu ci-dessus (III) est traité par un mode opératoire de réduction pour transformer un ester carboxylique en carbinol. Cette réduction peut être réalisée d'une manière tout à fait semblable à la seconde étape de la voie A. Ainsi, on obtient le composé de phénylaminopropanol du type érythro (I) recherché. Le composé de phénylaminopropanol de type érythro (I) ainsi obtenu peut être transformé, quand on l'exige, en sels d'addition avec les acides de faible toxicité et d'une stabilité suffisante pour pouvoir convenir à l'utilisation pharmaceutique. Une telle conversion peut être effectuée d'une manière classique telle que par traitement du composé (I) avec un acide dans un solvant approprié. Des exemples de sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables sont le chlorhydrate, le-bromhydrate, l'iodhydrate, le sulfate; le nitrate, le phosphate, le thiocyanate, l'oxalate, le succinate et le tartrate. Des composés de phénylaminopropanol de type érythro (I) ainsi obtenus ou leurs sels d'addition avec les acides sont utiles comme produits de bronchodilatation pour le traitement de l'asthme. Alors que les produits de bronchodilatation connus (par exemple 1'épinéphrine) présentent l'inconvénient décisif de provoquer des stimulations cardiaques fortes en même temps qu'une relaxation des bronches. le composé de phénylaminopropanol de type érythro (I) provoque une relaxation puissante des bronches, mais une stimulation cardiaque très peu importante comme effet secondaire. Alors que le composé de phénylaminopropanol de type thréo correspondant présente une légère stimulation cardiaque mais aucune relaxation des bronches, la présente invention est très importante par le fait que non pas le composé de phénylaminopropanol de type thréo mais le composé de phénylaminopropanol de type érythro (I) seul peut être préparé avec succès dans la préparation stéréospécifique de la présente invention.Par exemple, la relaxation des bronches fournie par l'alcool érythro-5-(1-hydroxy-2-isopropylaminopropyl)sali- cylique est présentée par comparaison avec son isomère thréo dans le tableau suivant Relaxation des bronches Stimulation Composé onc. Relaxation cardiaque Toxicité des (g/ml) bronches (effet aigu"' (%) chronotrope (DL I 50 Alcool thréo-5-(l-hydroxy- 10-8 0 1,5 70,3 2-isopropylminopropyl)sa licylique Alcool érythro-5-(1-hydro- 10-8 98,0 5,0 103,7 xy-2-isopropylaminopropyl) salicylique Epinéphrine 10-8 100,0 72,8 4,0 Procédé expérimental : a.Relaxation des bronches Des cochons d'Inde pesant 400 à 500 grammes ont été tués en leur appliquant des coups sur la tête et leurs trachée-artères ont été retirées. Une préparation de la trachée-artère, formée d'une channe de 12 anneaux, a été fabriquée selon la méthode de Castills et collaborateurs [J. Pharmac exp. Therap., Vol. 90, 104109 (1947)3. La préparation a été mise en suspension dans une solution de bicarbonate de Krebs-Ringer saturée par un mélange de 95 % d'oxygène et de 5 % de gaz carbonique à 370C. Le tonus musculaire a été enregistré sur un kymographe en utilisant un levier isoto nique frontal. Après une période d'équilibre d'environ 30 minutes, le composé expérimental a été ajouté à 50 ml d'une solution de bicarbonate de Krebs-Ringer.Les effets des composés expérimentaux ont été comparés à celui de l'épinéphrine dont l'effet a été pris à une valeur de 100 %. b. Stimulation cardiaque Des cochons d'inde pesant 400 à 500 grammes ont été assomés en leur appliquant des coups sur la tête et on les a fait saigner. Leurs oreillettes droites ont été retirées et mises en suspension dans une solution de bicarbonate de Krebs-Ringer, aérde par un mélange de 95 % d'oxygène et de 5 % de gaz carbonique et maintenue à 300C. Le mouvement rythmique spontané de l'oreillette a été enregistré sur un kymographe par un levier semi-isotonique. L'effet chronotrope du composé expérimental a été calculé sous forme de rapport entre l'amplitude augmentée et l'amplitude initiale de la contraction spontanée. c. Toxicité aigus La dose léthale moyenne (DL50) a été déterminée comme suit : les composés expérimentaux ont été administrés à des souris albinos de souche dite DS, pesant de 19 à 21 grammes, en injectant une solution de composé expérimental dans une solution saline dans la veine daudale suivant diverses doses individuelles. Les animaux expérimentaux ont été observés 24 heures après l'administration du composé expérimental. La DL50, indiquant la quantité de composé expérimental dont on peut espérer qu'elle tuera juste la moitié des animaux traités, a été calculée par interpolation graphique à partir de deux doses utilisées réellement, dont l'une tuait moins de la moitié et l'autre plus de la moitié du nombre des souris traitées (un papier graphique à probabilité de Schleicher-Schull 298 1/2 a été utilisé pour l'interpolation graphique). Ces composés de phénylaminopropanol de type érythro (I) peuvent être administrés seuls ou en eombinaison avec des supports pharmaceutiquement acceptables, dont le choix dépend de la voie préférée d'administration, de la solubilité des matières et de la pratique pharmaceutique. En général, la dose de ces produits (I) est approximativement du meme ordre que la dose pratique d'isoprotérd- nol. Ces produits (I) sont utilisés pour traiter divers types d'as- thme. Des exemples pratiques de préparations pharmaceutiques des produits (I) sont des tablettes, des capsules, des pilules, des suspensions, des émulsions, des solutions, des suppositoires, des granulés et des poudres.Dans la préparation des tablettes, par exemple, ces produits (I) peuvent être combinés à des liants, tels que la gomme adragante, l'acacia, l'amidon de malus, la gélatine, etc.... I1 est aussi d'ordinaire souhaitable d'avoir un agent de désintégration ou un diluant, tel que de 1' amidon de maTs, de l'a midon de pomme de terre, de l'amidon de blé, de l'acide alginique ou analogues. De préférence, un lubrifiant tel que l'acide stéarique, le stéarate de magnésium ou du talc avec un agent édulcorant tel que de la saccharine est aussi disponible. Des agents parfumés peuvent tre aussi utilisés, tels que de la menthe poivrée, de l'essence de wintergreen ou une saveur de cerise.Dans la prépara tion des capsules, on peut aussi inclure des adjuvants tels que ceux énumérés ci-dessus pour les tablettes. La composition, quand on l'utilise sous forme de suspension ou de solution, peut e"tre combinée à un véhicule du type sirop ou sorbitol, comprenant un produit de contrôle de viscosité tel que le silicate d'aluminium et de magnésium, le méthocel ou la carboxyméthylcellulose, et un produit de conservation convenable, tel que le benzoate de sodium, le méthylparaben ou le propylparaben. Dans ces préparations liqui des, on peut aussi inclure des produits de coloration, des produits parfumés et des produits tampons pour fournir une préparation phar maceutique plus élégante. Les compositions contenant les composés de phénylamino propanol de type érythro (I) peuvent-8tre distribuées sous des for mes de dose unitaire pour une seule dose thérapeutique quotidienne, en unités plus petites pour des doses multiples ou en unités plus grandes pour la division en doses individuelles. Des compositions parentérales peuvent être aussi prescrites en unités individuelles ou en plus grandes quantités, d'où chaque dose individuelle sera retirée avant l'utilisation. Des exemples de réalisation pratiques et aetuellement préférés de la présente invention sont présentés à titre dtillus- tration dans les exemples suivants. Dans ces exemples, la relation entre les parties en poids et les parties en volume d la même si gnification que celle existant entre les grammes et les millilitres. Les températures sont données en degrés centigrades. EXEMPLE 1 a) Du chlorhydrate de 5-(2-isopropylaminopropionyl)sali- cylate de méthyle (point de fusion 217 à 2180C, décomposition ; 8,0 parties en poids) est traité avec du bicarbonate de sodium d'une manière classique, et la base résultante est dissoute dans du méthanol (120 parties en volume). Dans cette solution, on ajoute par parties du borohydrure de sodium (3 parties en poids) en refroidissant par de la glace et en agitant pendant 10 minutes. Le mélange résultant est agité en refroidissant par de la glace pendant 20 minutes, puis agité à la température ambiante pendant 40 minutes. Le mélange réactionnel est réduit à peu près à la moitié du volume par évaporation sous pression réduite.Le résidu est combiné à de l'eau (160 parties en volume), et le mélange est acidifié avec de l'acide chlorhydrique à 5 %, rendu alcalin avec du carbonate de sodium et agité avec du chlorure de méthylène. La couche de chlorure de méthylène est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée pour retirer le solvant. Le résidu (5,5 parties en poids) est dissous dans l'éthanol, et la solution est combinée avec une solution à 20 % d'acide chlorhydrique dans le méthanol, pour donner du chlorhydrate d'érythro-5-(1-hydroxy-2- isopropylaminopropyl)salicylate de méthyle (5,5 parties en poids). Cette substance est recristallisée dans un mélange méthanol-éther diéthylique pour donner des cristaux fondant entre 217 et 2190C (décomposition). Ce chlorhydrate fournit la base libre sous forme d'aiguilles fondant entre 106 et 1070C. Résonance magnétique nucléaire (base libre), r (CDC13) 5,38 (1H, d, J=4,0 c.p.s., HA), 7,03 (1H, d-q, J=4,0. 6,5 c.p.s., HB) [Lyle et collaborateurs J. Org. Chem., Vol. 31, 3921-3924 (1966)]. b) Une solution d' érythro-5- (l-hydroxy-2-isopropylamino- propyl)salicylate de méthyle (1,65 partie en poids) dans le tétra hydrourane-(70--parties en volume) est ajoutée goutte à goutte à une S-SYG2.S4XP d'hydrure d'aluminium et de lithium (0,83 partie en poids) dans du tétrahydrofurane T--5u parties en volume) à la température ambiante en agitant, et le mélange résultant est soumis au reflux pendant 2 heures en chauffant. Après refroidissement, le mélange réactionnel est traité avec de l'eau et évaporé jusqu a la moitié du volume sous pression réduite.Le mélange est dilué avec un volume égal d'eau, puis acidifié avec de l'acide chlorhydrique à 10 %, rendu alcalin avec du bicarbonate de sodium et centrifugé pour séparer la couche aqueuse de la matière insoluble. La couche aqueuse est évaporée à sec et le résidu est extrait deux fois aveo un mélange chloroforme:méthanol (10:1) (200 parties en volume) en chauffant. La couche extraite est évaporée pour donner un résidu (1,58 partie en poids) qui est chromatographié sur une colonne de gel de silice.La colonne est éluée avec un mélange chloroforme: méthanol (5:1 à 1.1) pour donner de l'alcool érythro-5-(l-hydroxy- 2-isopropylaminopropyl)salicylique (0,747 partie en poids) qui est recristallisé dans un mélange éthanol/éther diéthylique pour donner des cristaux fondant entre 129 et 1300C. Le chlorhydrate se présente sous forme d'aiguilles fondant entre 181 et 1820C (déeom- position) recristallisées dans le mélange méthanol-acétone. EXEMPLE 2 a) En utilisant du chlorhydrate de 5-(2-t-butylaminopro pionyl)salicylate de méthyle (point de fusion 238 à 2390C, décomposition), la réaction est réalisée comme dans l'exemple la, et, de ce fait, on obtient de l'érythro-5-(1-hydroxy-2-t-butylamino- propyl)salicylate de méthyle sous forme de cristaux fondant entre 100 et 1020C. b) Le produit indiqué ci-dessus est alors traité comme dans l'exemple lb, et, de ce fait, on obtient du chlorhydrate d'alcool érythro-5- (l-hydroxy-2-t-butylaminopropyl )saîicylique sous forme de cristaux fondant entre 222 et 222,50C (décomposition). IR (Nujol) : 3.450 cm EXEMPLE 3 a) En utilisant du chlorhydrate de 5-(2-ss-phénéthylami- nopropionyl)salicylate @@ méthyle (point de fusion 195 à 196,5 C, décomposition), la réaction est réalisée comme dans l'exemple la, et, de ce fait, on obtient de l'érythro-5-(1-hydroxy-2-ss-phénéthyl- aminopropyl)salicylate de méthyle sous forme de cristaux fondant entre 89 et 90,50C. b) Le produit indiqué ci-dessus est traité cpmme dans l'exemple lb, et, de ce fait, on obtient, sous forme d'une huile à aspect vitreux, de l'alcool érythroxy-5-(1-hydroxy-2-ss-phénéthyl- amioprepyl)salicylique. IR (CHCl3): 3600-3450 cm-. EXEMPLE 4 Dans du trans-2-benzyloxy-5-(1,2-époxypropyl)benzoate de méthyle (4,0 parties en poids), on ajoute une solution d'isopropylamine (25 parties en poids) dans du méthanol (70 parties en volume), et le mélange résultant est soumis au reflux toute la nuit. Après refroidissement, le mélange réactionnel est évaporé pour donner une base (3,9 parties en poids) contenant de l'érythro-2-benzyloxy-5- (l-hydroxy-2-isopropylaminopropyl )benzoate de méthyle. b) Dans une solution de la base indiquée ci-dessus (3,9 parties en poids) dans du méthanol (100 parties en volume), on ajou- te un catalyseur formé de 10 % de palladium sur du carbone (1,3 partie en poids), et le mélange résultant est agité sous une atmosphère d'hydrogène. Après que l'hydrogène (270 parties en volume) ait été absorbé, le mélange réactionnel est filtré pour retirer le catalyseur. Le filtrat est évaporé pour donner une base (2,4 parties en poids) sous forme de résidu. Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice qui est éluée avec un mélange de chloroforme et de méthanol (50:1) pour donner de l'érythro-5-(1- hydroxy-2-is'opropylaminopropyî )salicyîate de méthyle (0,24 partie en poids).Cette substance est recristallisée dans le mélange éther diéthylique/hexane pour donner des aiguilles fondant entre 106 et 1070C. Résonance magnétique nucléaire, e (CDC13) : 5,38 (lH,d, J= 4,0 c.p.s., HA), 7,03 (1H, d-q, J=4,0, 6,5 c.p.s., HB). c) Une solution d' érythro-5- (l-hydroxy-2-isopropylamino propyl)salicylate de méthyle (0,82 partie en poids) dans le tétrahydrofurane (40 parties en volume) est ajoutée à une suspension d'hydrure d'-aluminium et de lithium (0,4 partie en poids) dans le tétrahydrofurane (40 parties en volume) à la température ambiante en agitant, et le mélange résultant est soumis au reflux pendant 2 heures. Après refroidissement, le mélange réactionnel est combiné avec de l'eau pour hydrolyser ltexcès de produit réagissant et concentré à peu près jusqu'à la moitié du volume sous pression réduite. Le mélange est dilué avec un égal volume d'eau, puis acidifié avec de l'acide chlorhydrique à 10 %, rendu alcalin avec du bicarbonate de sodium et centrifugé pour séparer la couche aqueuse de la couche minérale gélatineuse. La couche aqueuse est évaporée sous pression réduite jusqu'à sec, et le mélange est extrait deux fois avec un mélange de chloroforme et de méthanol (10:1) (100 parties en volume). La couche organique est évaporée et le résidu (0,8 partie en poids) est chromatographié sur une colonne de gel de silice qui est éluée avec un mélange de chloroforme et de méthanol (5:1 à 1.1) pour donner de l'alcool érythro-5-(l-hydroxy-2-isopropylaminopropyl)salicylique (0,35 partie en poids). Cette substance est recristallisée dans le mélange éthanol/éther diéthylique pour donner des cristaux fondant entre 129 et 1300C. EXEMPLE 5 a) En utilisant du trans-2-benzyloxy-5-(1,2-poxypropyl)- benzoate de méthyle et de la ss-phénéthylamine, la réaction est réalisée comme dans l'exemple 4a, et, de ce fait, on obtient, sous forme de produit brut, de l'érythro-2-benzyloxy-5-(1-hydroxy-2-ss- phénéthylaminopropyl )benzoate de méthyle. b) Le produit indiqué ci-dessus est hydrogéné sur un catalyseur formé de palladium à 10 % sur du carbone dans du méthanol. La réaction est réalisée comme dans l'exemple 4b, et, de ce fait, on obtient de l'érythro-(1-hydro-5-(1-hydroxy-2-ss-phénéthylaminopropyl)salicylate de méthyle. Cette substance est recristallisée dans l'é- ther diéthylique pour donner des aiguilles incolores fondant entre 89 et 90,50C. Résonance magnétique nucléaire, # (CDC1)) : 5,38 (1H, d, J=4,o c.p.s., HA), 6,10 (3H, s, O-CH), 9,22 (3H, d, J=7,0 c.p. s., C-CH3). c) Une solution dlérythro-5-(l-hydroxy-2-B-phénéthylami- nopropyl)salicylate de méthyle (1,7 partie en poids) dans du tétrahydrofurane (80 parties en volume) est ajoutée goutte à goutte à une suspension d'hydrure d'aluminium et de lithium (1,0 partie en poids) dans du tétrahydrofurane (130 parties en volume), à la température ambiante en agitant, et le mélange résultant est soumis au reflux pendant 1 heure 1/2 en chauffant. Après refroidissement, le mélange réactionnel est combiné avec une quantité égale d'eau, acidifié avec de l'acide chlorhydrique à 10 %, rendu alcalin avec du bicarbonate de sodium et centrifugé pour séparer la couche aqueuse de la couche minérale gélatineuse. La couche aqueuse est évaporée à sec et le résidu est évaporé pour donner un résidu (1,5 partie en poids). Le résidu est extrait avec du chloroforme en chauffant.La couche organique est évaporée pour donner un résidu (1,5 partie en poids). Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice qui est éluée avec un mélange de chloroforme et de méthanol (30:1 à 20:1) pour donner de l'alcool érythro-5-(1-hydroxy- 2-ss-phénéthylaminopropyl)salicylique (0,71 partie en poids) sous forme d'une huile. IR (CHCl3) : 3600, 3450 cl 1. EXEMPLE 6 Du chlorhydrate d'alcool érythro-5-(1-hydroxy-2-isopropyl- aminopropyl)salicylique (250 g) est dissous dans une solution saline physiologique pour donner un volume de 20 litres et filtré. La solution résultante est divisée et remplie dans 10.000 ampoules sous une atmosphère d'azote. Les ampoules sont stérilisées dans un autoclave à 121,50C pendant 20 minutes. Chaque ampoule (volume net : 2 ml) contient 25 mg de l'ingrédient actif sous forme de chlorhydrate d'alcool érythro-5-(1-hydroxy-2-isopropylaminopropyl)- salicylique. La présente invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de variantes et de modifications qui apparaîtront à l'homme de l'art. REVENDICATIONS 1 - Composé, caractérisé en ce qu'il est choisi dans le groupe se composant de composés de phenylaminopropanol de type érythro représentés par la formule dans laquelle R représente un groupe alkyle inférieur contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe phénylaîkyle inférieur contenant 7 à 10 atomes de carbone, et dans laquelle les deux atomes de carbone asymétriques représentés par (cul) prennent une configuration érythro, et leurs sels d'addition avec les acides. 2 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est le groupe isopropyle. 3 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est le groupe t-butyle. 4 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est le groupe phénéthyle. 5 - Procédé de préparation stéréospécifique d'un compose de phénylaminopropanol de type érythro, représenté par la formule telle qu'indiquée dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à traiter un 5- [2-amino(Substit.ué)propionyî]saîicylate d'alkyle inférieur représenté par la formule où R1 représente un groupe alkyle inférieur contenant 1 à 4 atomes de carbone et R est tel que défini dans la revendication 1, avec un borohydrure de métal alcalin dans un solvant inerte., pour donner un érythro-5- [l-hydroxy-2-amino (substitué )propyl ]salicylate d'alkyle inférieur représenté par la formule où R, R1 et les deux atomes de carbone asymétriques (c') sont chacun tels que définis dans la revendication 1, et à traiter ce produit par un mode opératoire de réduction pour transformer un ester carboxylique en un carbinol dans un solvant inerte. 6 - Procédé de préparation stéréospécifique d'un composé de phénylaminopropanol de type érythro tel qu'indiqué dans la revendication 1, caractérisé en ce- qutil consiste à traiter un trans 2-benzyloxy-5- (1, 2-époxypropyl )benzoate d'alkyle inférieur avec un composé d'amine représenté par la formule RNH2 où R est tel que défini ci-dessus, dans un solvant inerte, pour donner un érythro-2-benzyloxy-5-[1-hydroxy-2-amino(substitué)pro- pyl3benzoate d'alkyle- inférieur représenté par la formule où R2 représente le groupe benzyle, et R, R1 et la configuration des atomes de carbone- asymétriques (c') sont tels que définis dans la revendication 1, à hydrogéner ce produit sous une atmosphère d'hydrogène dans un solvant inerte, et à traiter I'érythro-5-[l- hydroxy-2-amino(substitué)propylasalicylate d'alkyle inférieur résultant représenté par la formule dans laquelle R, R1 et laconfiguration des deux atomes de carbone asymétriques (C) sont tels que définis dans la revendication 1, par un mode opératoire de réduction pour transformer un ester carboxylique en un carbinol dans un solvant inerte. 7 - Composition pharmaceutique pour le traitement de l'asthme, caractérisée en ce qu'elle comprend des supports pharma ceutiquement acceptables et une quantité efficace d'un composé de phénylaminopropanol de type érythro, représenté par la formule indiquée dans la revendication 1, ou de son sel d'addition avec les acides.