FR 2123545 A1 19720908 FR 7203093 A 19720131 La présente invention est relative à des perfectionnements à des antibiotiques de la série des céphalosporines et de la série des pénicillines0 Comme on le sait parfaitement bien, les antibiotiques de la série des céphalosporlnes et de la série des pénicillines sont respectivement des acides 7I3-acylamidoéph-3-ème-4-carbo- xyliques et des acides 6-acylamidopéname-3-carboxyliques ainsi que leurs divers dérivés non toxiques, par exemple, leurs sels, esters, lactones (si elles peuvent être formées), amides, hydrates ou les sulfoxydes correspondants0 Dans la série des céphalosporines, ces antibiotiques peuvent contenir divers stXstituants en position 3, y compris des groupes méthyle non substitués et des groupes méthyle substitués par divers substituants comme décrit dans la littérature0 Dans la série des pénicillines, la substitution peut, par exemple, être présente sur au moins un des groupes gem-dimét-hyleo Les nouveaux composés selon l'invention sont carac risés par le fait que le groupe acylamido en question desantibiotiques du type de la céphalosporine ou du type de la pénicilline est un groupe a-hydroxyiminoacylamido ou a-acyloxyiminoacylamido, les composés étant des isomères anti ou des mélanges dans lesquels la forme isomère anti prédomine. Selon une de ses caractéristiques, la présente invention a pour objet des composés choisis dans le groupe formé par les acides 7ss-acylamidocéph-3-ème-4-carboxyliques (et leurs dérivés non toxiques) et les acides 6ss-acylamidoe péname--3-carboxyliques (et leurs dérivés non toxiques) carac térises en ce que le groupe acylamido en question répond à la formule de structure suivante dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou est un groupe organique et Ra est un atome d'hydrogène ou un groupe acyle, les composés en question se présentant sous la forme des isomères anti ou existant sous la forme de mélanges contenant au moins 75 % des isomères anti Les composés selon l'invention sont définis comme presentant la forme isomère antl (trans) en ce qui concerne la configuration du groupe OR a par rapport au groupe carbox amide0 De préférence, les mélanges d'isomères concernent au moins 90 % de l'isomère anti et pas plus de 10 % de l'isomère syn. Dans le présent mémoire, la configuration syn désigne la forme structurale suivante et la configuration anti désigne la forme structurale suivante Ces configurations ont été attribuées sur la base des travaux de Ahmad et Spencer, Cane J Chem., 1961, vol. 39, p. 1340. Les composés selon l'invention répondent à la formule suivante dans laquelle Ra possède les significations précitées, R est un atome d'hydrogène ou un groupe organique. B est > S ou O - 0 et Z est un groupe dans lequel un ou deux atomes de carbone lient l'atome de soufre nucléaire et l'atome de carbone portant le groupe carboxyle. L'expression "non toxique", telle qu'elle s'applique aux dérivés des composés selon l'invention, désigne ceux des dérivés qui sont physiologiquement acceptables aux doses auxquelles on les administre. Lorsque cela est applicable, des sels que lton peut former au départ des composés selon l'invention englobent (a) des sels avec.des bases inorganiques comme les sels de métaux alcalins, par exemple, les sels de sodium et de potassium, les sels de métaux alcalino-terreux, par exemple de calcium et les sels avec des bases organiques, par exemple, la procaïne, la phényléthylbenzylamine et la dibenzyléthylene diamine, et (b) des sels d'addition d'acides, par exemple, avec des acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, nltrique, phosphorique, toluène-p-sulfonique et méthane sulfonique.Les sels peuvent également se présenter sous la forme de réslnates, formés, par exemple, avec une résine de polystyrène contenant des groupes amine, amino quaternaire ou acide sulfonique, ou avec une résine contenant des groupes carboxyle, par exemple, une résine du type acide polyacrylique. La resine peut, si on le souhaite, être réticulée, par exemple, ce peut être un copolymère de styrène et de divinyl-benzène contenant les groupes appropriés0 De plus, des dérivés peuvent se présenter sous la forme d'un chélate avec un métal lourd, comme le fer ou le cuivrez Les composés selon l'invention, y compris leurs dérivés non toxiques, possèdent ainsi qu'on l'a constaté, une stabilité particulièrement élevée vis-à-vls des ss-lactamases produites par divers organismes gram-négatifsO Ces composés anti possèdent également dans l'ensemble une activité antibiotique contre divers organismes gram-positifs et gramnégatifs, l'activité de certains de ces composés étant particulièrement élevée ainsi qu'on le décrira plus amplement dans la suite du présent mémoire La stabilité vis-à-vis des ss lactamases peut être évaluée en comparaison de selle de la céphaloridine à laquelle on peut arbitrairement attribuer une valeur de 1 par rapport à l'organisme particulier. Les composés du type de la céphalosporine auxquels on se réfère dans le présent mémoire sont généralement désignés en référence au céphame (J. Amer, Chem. Soc. 1962, 84, 3400). Le terme "céphème" se rapporte à la structure de base céphame avec une seule double liaison Les composés du type de la pénicilline auxquels on se réfère dans le présent mémoire sont généralement désignés en se référant au péname (J. Amer. Chem. Soce 1953, 75, 3293). Les composés du type de la céphalosporine selon la présente invention peuvent se définir comme étant des composés de la formule générale dans laquelle R, Ra et B possèdent les significations précitees, P est un groupe organique, ainsi que leurs dérivés non toxiques0 Les composés du type de la pénicilline selon la présente invention peuvent se définir comme étant des composés de la formule générale dans laquelle R, Ra et B possèdent les significations précitees ainsi que leurs dérivés non toxiques. Dans les formules (II) et (III) B est de préférence > SO L'invention englobe également des composés de céphalosporine et de pénicilline non spécifiquement englobés par les formules. (II) ou (III), par exemple, les 2ss-acétoxy- méthyl pénicillines et les 2-méthyl et 2-méthylène céphalo sporines. Le groupe Ra dans les formules ci-dessus, lorsqutil est un radical acyle, peut être choisi parmi divers groupes possibles, Ainsi, le groupe Ra peut être un groupe acyle carboxylique RCC0 ayant de 1 à 20 atomes de carbone. En par ticutier, c peut être un groupe aliphatique, cycloaliphatique ou aromatique ou bien ce peut être un tel groupe organique lié au groupe carbonyle par l'intermédiaire d'un atome oxygène, d'un atome de soufre ou d'un groupe imino. Un tel groupe aliphatique, cycloaliphatique ou aromatique peut être substitué par des halogènes (F, Cl, Br ou I), des radicaux amino, nitro, alkyle en C1-C6, alcoxy en C1 -C6, etc. Comme exemples particuliers de groupes Ra, on peut citer les radicaux alcanoyle, alcénoyle et alcynoyle possédant jusqu à 7 atomes de carbone, par exemple, les radicaux acétyle, propionyle, butyryle, acrylyle, crotonyle; les dérivés substitués de ces groupes, par exemple, les dérives halogénés (F, Cl, Br, I) ou les dérivés amino ou amino substitués, par exemple, les groupes chloracétyle, dichloracétyle ou p-aminopropionyle; des radicaux alcoxycarbonyle comprenant jusqu'à 7 atomes de carbone, par exemple, les groupes éthoxycarbonyle et t-butoxycarbonyle; les radicaux alcoxy substitués carbonyle, par exemple le groupe 2,2,2-trichlorethoxycarbonyle; les radicaux alkylthiocarbonyle contenant jusqu'à 7 atomes de carbone et leurs dérivés substitués; les radicaux aralkyloxycarbonyle, par exemple les groupes benzhydryloxycarbonyle et benzyloxycarbonyle; les radicaux aroyle en C7-C13, par exemple, les groupes benzoyle et les dérivés substitués de ces groupes, par exemple les dérivés nitrés et notamment le groupe nitrobenzoyle; ainsi que des radicaux carbamoyle ou thiocarbamoyle non substitués et substitués, c'est-à-dire des composés dans lesquels le groupe Ra répond à la formule (Rb)2N.CO- ou (Rb)2N.CS et les substituants Rb sont identiques ou différents et désignent chacun un atome d'hydrogène ou un substituant tel qu'un groupe alkyle à 1-7 atomes de carbone, par exemple, les radicaux ethyle ou methyle ou tel que les radicaux alkyle substitués à 1-7 atomes de carbone, par exemple, halogénés et notamment chloréthyle ou le groupement Ru, où Ru a les significations indiquées ci-dessousO Le groupe R dans les formules générales précitées peut être choisi dans la liste des substituants suivants qui n'est nullement exhaustive : (i) hydrogène, (ii) Ru, où Ru est un groupe aryle (carbocyclique ou hétérocyclique), cycloalkyle, aryle substitué, cycloalkyle substitué, cycloalcadiényle ou un groupe non aromatique ou mésionique. Comme exemples d'un tel groupe, on peut utiliser les radicaux phényle; naphtyle, phényle ou naphtyle substitué par des halogènes, par exemple leurs dérivés chlorés ou bromés, des radicaux hydroxy, alkyle inférieur, par exemple, méthyle, nitro, amino, alkyl inférieur-amino, par exemple méthylamino, dialkyl inférieur amino, par exemple diméthylamino, alcanoyle inférieur, par exemple acétyle, alcanoyl inférieur amido, alcoxy inférieur, par exemple, méthoxy ou étoxy ou alkyl inférieur thio, par exemple, méthylthio; un groupe hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons contenant au moins un hetéro-atome choisi parmi le soufre, liazote et l2oxygène, par exemple, thién-2-yle, thién-3-yle, furyle, pyridyle, 3ou 4-isoxazolyle; un groupe isoxazolyle substitué en position 3 ou 4, par exemple, 3-aryl-5-méthylisoxazol-4-yle, le groupe aryle étant par exemple un radical phényle ou halophényle; un groupe cyclohexyle; un groupe cyclopentyle; un groupe sydnone; et un radial cyclohexadiényle. (iii) Ru (CH2)mQn(CH ) où Ru possède les significa 2p tions précitées et m est égal à O ou est un nombre entier allant de 1 à 4, n est égal à O ou à i, p est un nombre entier allant de 1 à 4 et Q est S, O ou NR où R est de l'hydrogène ou un groupe organique, par exemple alkyle, tel que methyle ou aryle, tel que phényle Comme exemples de ce groupe, on peut miter les radicaux méthyle, éthyle ou butyle substitué par les divers groupes Ru spécifiques énumérés sous (ii), par exemple le groupe benzyle et les groupes benzyle substitués de manière appropriée. (iv) CnH2n+1 où n est un nombre entier allant de 1 à 7. Ce groupe peut être à chaîne droite ou à chaîne ramifiée et, si on le souhaite, il peut être interrompu par un atome d'oxygène ru de soufre ou le groupe NR où R est de l'hydrogène ou un groupe organique, par exemple alkyle tel que méthyle ou aryle tel que phényle; ou bien il peut être substitué par un radical cyano, carboxy, alcoxycarbonyle, hydroxy ou carboxycarbonyle (HOOC.CO.) OU encore par un atome d'halogène, Comme exemples de ces groupes, on peut citer les radicaux hexyle, heptyle, butylthiométbyle, oyanométhyle ou trihalométhyle. (v) CnH2n 1 où n est un nombre entier dont la valeur va de 2 à 7e Le groupe peut être à chaîne droite ou à chaîne ramifiée et, si on le souhaite, ii peut être interrompu par un atome d'oxygène ou de soufre ou le groupe NR où R est de l'hydrogène ou un groupe organique, par exemple alkyle tel que méthyle ou aryle tel que phényle. Un exemple d'un tel groupe est le radical vinyle ou propényle, (vi) CnH2n3 où n est un nombre entier allant de 2 à 7o Un exemple d'un tel groupe est le radical éthynyle. (vii) Divers groupes organiques lies à un atome de carbone, comprenant les radicaux cyano, amido et alcoxy infé rieur carbonyle. Le substituant P en position 3 des composés du type de la céphalosporine précités peut être n'importe quel groupe organique, la caractéristique des composés selon l'invention résidant. aans la nature du substituant en position 7. P peut par conséquent être un groupe organique saturé ou insaturé, substitué ou non substitué contenant de 1 à 20 atomes de carbone Comme groupes organiques saturés preférés, on peut citer les radicaux méthyle et éthyle; comme groupes organiques insaturés préférés, on peut citer les radicaux vinyle et vinyle substitué de la formule dans laquelle R3 et R4, qui peuvent être identiques ou différents, désignent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoxy inférieur carbonyles nitrile, aromatique en C6-C12 (par exemple phényle ou nitrophényle), araliphatique en C7-C10 (par exemple benzyle ou phényléthyle), cycloaliphatique en C5-C7 (par-exemple cyclopentyle ou cyclohexyle), ou aliphatique substitué ou non substitué (par exemple alkyle, de pré férenre alkyle en C1 -C6, tel que méthyle, éthyle, iso-propyle, n-propyle, etc.) Lorsque P est un groupe méthyle substitué, il peut être représente par la formule suivante -CH2Y dans laquelle Y est un atome ou un groupe, par exemple le reste d'un composé nucléophile ou un dérivé du reste d un composé nuléophile Par conséquent, Y peut provenir, par exemple, de très nombreuses substances nucléophiles caracté- risées par le fait qu'elles possèdent un atome d'oxygène, de soufre, de carbone ou d'azote nutléophile, déjà amplement décrites dans la littérature antérieure et bien connues des spécialistes de la chimie des céphalosporines. En exemples de ces substances nu@léophiles, on peut citer les composés suivants SUBSTANCES NUCLEOPHILES AZOTEES. Comme exemples de substances nucléophiles azotées, on pet citer les amlnes cycliques, araliphatiques, aromatiques et aliphatiques tertiaire y compris les trialkylamines, par exemple la triéthylamine, les bases pyridiniques, comme la pyridine et les alkyl pyridines; les amines hétérocycliques ayant plus d'un hétéro-atome, au moins un des hetéro-atomes étant de l'azote, comme les pyrimidines, les purines, les pyridazines, les pyrazines, les pyrazoles, les imidazoles, les triazoles et les thiazoles. Une classe preféree de composés nucléophiles azotés est celle formee par les composés de formule dans Laquelle n est égal à O ou est un nombre entier allant de 1 à 5 et les substituants Rd, qui lorsque n varie de 2 à 5 peuvent être identiques ou différents, sont des groupes aliphatiques, par exemple aikyle inférieur comme méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, etc.; des groupes aryle, par exemple phényle; des groupes araliphatiques, par exemple phényl alkyle inférieur tel que benzyle, phénylethyle, etc; ou des radicaux alcoxymethyle, par exemple, méthoxyméthyle, éthoxyméthyle, n-propoxyméthyle, iso-propoxyméthyle, etc.; ou des groupes acyloxyméthyle, par exemple alcanoyloxyméthyle tel qu'acétoxyméthyle; des radicaux formyle; des radicaux carbamoyle; des radicaux acyloxy, par exemple aloanpyloxy comme acétoxy; des radicaux carboxyle estérifiés; des radicaux alcoxy, par exemple methoxv, ethoxy, n-propoxy, isc-propoxy, etc.; les radicaux aryloxy par exemple pnénoxy; des radicaux aralsoxy, par exemple, benzyloxy; des radicaux alkylthio, par exemple méthylthio, éthylthio; des radicaux arylthio, des radicaux aralkylthio; des radicaux cyano, des radicaux hydroxy; des groupes N-mono alkyl inférieur carbamoyle, par exemple N-méthylcarbamoyle, N-éthylcarbamoyle, etcO; des groupes N,N-dialkyl inférieur carbamoyle, par exemple N,N-diméthylcarbamoyle, N,N-diéthylcarbamoyle, etc des radicaux N-(hydroxyalkyl inférieur)carbamoyle. par exemple N-(hydroxyméthyl)carbamoyle, N- Une autre classe préférée de substances nucléophiles ajoutées est celle formée par les azotures, par exemple les azotures de métaux alcalins, comme l'azoture de sodium. Lorsque le groupe Y est un dérivé dun reste d'une eophile, ce peut être un groupe amino ou un groupe acylamïdo. Des composes dans lesquels Y est un radical amino peuvent provenir de l'azoture correspondant par réduction, par exemple à l aide d'une hydrogénation catalytique de l'azoture en utilisant un catalyseur à métal précieux, comme le palladium ou le platine, Le groupe amino peut être acyle de façon à former un composé 3-acylaminométhyle correspondant0 La formation de ces composés peut, par exemple, s'effectuer selon tout procédé convenant à l'acylation d'une aminocéphalosporine, par exemple, la réaction du composé 3-aminomethyle sur un chlorure d'acide, un anhydride d'acide ou un anhydride mixte d'un acide correspondant au groupe acyle désiré et d'un autre acide, Les composés 3 aminométhyle peuvent également être mis en réaction sur un isocyanate ou isothiocyanate substitué de façon à engendrer les derives d'urée ou de thiourée. D'autres composés dans lesquels Y es-t un dérivé d'un reste d'une substance nucléophile peuvent s'obtenir en faisant reagir les Composés 3-azidométhyle sur un composé dipolarophile. Les classes préférées de composés dipolarophiles sont celles formées par les dipolarophiles acétyléniques, éthyléniques et cyano. Les dipolarophiles acétyléniques peuvent se représenter comme présentant la structure suivante R.C#C.R dans laquelle R1 et R2 > qui peuvent être identiques ou différente, est des atomes ou des groupements0 En général, la demanderesse préfère que R1 et, de préférence aussi, R2 soient de nature électronégative. Comme exemples de tels groupes, on peut citer les radicaux cyano, CO2R , COR3 où R3 est, par exemple, un groupe alkyle inférieur, aryle ou aralkyle inférieur, et trihalométhyle, par exemple trifluorométhyle Cependant, R1 et, de préférence aussi, R2 peuvent être électropositifs. par exemple, les radicaux alcoxy ou alkyl amino. R1 et R2 peuvent former ensemble un système cyclique avez le groupe acétylénique, comme c'est le cas, par exemple, dans un aryne. Lcrsque R1 et R2 sont des groupements ou des atomes distincts qui sont identiques, il se forme un composé unique par réaction avec l'azidocéphalosporine; ails sont différents, on obtiendra en géneral un mélange isomères de position. Des dipolarophiles éthyléniques peuvent se représenter Par la structure suivante dans laquelle R5, R6, R7 et R8 qui peuvent être identiques ou différents, sont des atomes ou des groupements, Bien que R5, R6, R7 et R8 puissent tous être de lthydrogène, l'éthylène en soi, de même que l'acétylène, réagit lentement avec des groupes azido. R5 et R7 peuvent former ensemble une structure cyclique, par exemple une structure carbocyclique, avec le groupe éthénoîde, si bien que la double liaison est soumise à contrainte. Comme exemples de dipolarophiles éthyléniques contenant des doubles liaisons sous contrainte, on peut citer les norbornènes, les trans-cycloalcènes et l'acénaphtalène. D'autres dipolarophiles éthyleniques que l'on peut utiliser englobent des composés de la formule R5 R6 C = CR70R8 où au moins un des substituants R5, R6, R7 et R8 est un groupe électronégatif. R5 et R7 peuvent par conséquent être des groupements électronégatifs identiques, R6 et R8 étant d'autres groupes, si on le souhaite. R6 et R8 peuvent par conséquent former un système cyclique. Comme exemples de tels dipolarophiles, on peut citer la benzoquinone et les benzoquinones substituées nucléaires ainsi que le maleimide. Ici encore, tous les substituants R5, R6, R7 et R8 peuvent être des groupes électronégatifs identiques. Des groupes électronégatifs que l'on peut mettre en oeuvre englobent ceux énuméres sous la partie des dipolarophiles acétyléniques et des exemples de ces composes sont, par conséquent, le dicyanoéthylène et les monli- et dï-alc3xy inférieur carbonyl éthylènes. Un ou plusieurs des substituants R5, R6, R7 et R8 peuvent, Si on le souhaite, être électropositifs. Des composés cyano, en particulier ceux qui sont activés par des groupes electronogatafs, peuvent servir de cyano dipolarophiles. Comme exemples de tels dipolarophiles, on peut citer les cyanures d'alcoxy inférieur carbonyle et le cyanogène. SUBSTANCES NUCLEOPHILES CARBONEES. Comme exemples de substances nucléophiles carbonées, on peut citer les syanlures inorganiques, les pyrroles et les pyrroles substituées, par exemple, les indoles et les composés donnant des cabanions stabilisés, par exemple, les acétylènes et les composés ayant des groupes ss-dicétone, par exemple, l'acide acétoacétique et les esters maloniques ainsi que les cyclohexane-1,3-diones ou les énamines, ynamines ou énols. La substance nucleophile carbonée peut par consequent donner naissance à des composes du type de la oéphalos- porine caractérisés par le fait qutils possèdent un substituant en position 3 où un groupe carbonyle est lié au noyau de la céphalosporine par l'intermédiaire de 2 atomes de carbone. Ces composés peuvent donc posséder comme substituant en position 3 un groupe de formule dans laquelle R2 et R3, qui peuvent être identiques ou différents, sont choisis parmi l'hydrogène, les radicaux cyano, alkyle inférieur, par exemple methyle ou éthyle, phényle, phényle substitué, par exemple, halo-, alkyl inférieur-, alcoxy inférieur-, nitro-, amino- ou alkyl inférieur-amino- phényle, alcoxy inférieur carbonyle, mono- ou di arylalcoxy inférieur carbonyle, alkyle inférïeur @arbonyle, arylalkyle inférieur ou cycloalkyle en C5 ou C6 et R4 est choisi parmi l'hydrogène, les radicaux alkyle inférieurs, par exemple, méthyle ou éthyle, phényle, phényle substitué, par exemple halo-, alkyl inférieur-, aloxy inférieur-, nitreux, amino- ou alkyl inférieur amino-phényle, arylalkyle inférieur ou cycloalkyle en #5 cu C6 COMPOSES NUCLEOPHILES SULFURES Comme exemples de composés nucléophiles sulfurés, cn peut citer les tniourées et les thiourées substituées hétérocycliques, alicyliques, araliphatîques, aromatiques et aliphatiques; les dithiocarbemates; les thioamides cycliques, aliphatiques et aromatiques, par exemple, le thioacétamide et le thio-semicarbazide; les thiosulfates; les thiols, les thiophénols; les thioacides, par exemple acide thioben zoique ou l'acide thiopicolinique; et les dithioacides. Une lasse préféré de substances nuléophiles sulfuries, est celle formee par les composés de formule R.S(O)nH, dans laquelle R1 est un groupe aliphatique, par exemple alkyle inférieur tel que méthyle, éthyle, n-propyle, etc.; un groupe alicyclique, par exemple cyclohexyle, cyclo- pentyle, etc.; un groupe aromatique, par exemple phényle, naphtyle, etc.; un groupe araliphatique, par exemple benzyle; ou un grcupe hétérocyclique et n est égal à 0, 1 ou 2.Une classe particulièrement préférée de nucléophiles entrant dans le cadre de la formule précitée est celle formée par les composés de formule générale R6SH dans laquelle R6 est un groupe aliphatique, par exemple alkyle inférieur, par exemple méthyle, éthyle, n-propyîe, etcs; un groupe araliphatique, par exemple, phenylalkyle inférieur, par exemple, benzyle, phenyléthyle, etc0 ou phényl substitue alkyie inférieur; un groupe alicyclique, par exemple, cycloalkyle, par exemple cyclopentyle ou cyclohexyle; un groupe aromatique, par exemple, phényle ou phényle substitué, ou un groupe hétérocyclique à 5 ou 6 chat- nons contenant au moins un atome d'oxygène, d'azote ou de soufre, par exemple, thiadiazolyle, en particulier 5-méthyl1,3,4-thiadiazol-2-yle, diazolyle, triazolyle, tétrazolyle, thiazolyle, thiatriazolyle, oxazolyle, oxadiazolyle, benz imidazolyle, benzoxazolyle, triazolopyridyle, purinyle, pyridyle, pyrimidyle, etc SUBSTANCES NUCLEOPHILES OXYGENEES. Comme exemples de substances nucléophiles oxygé- nées, on peut liter l eau, les alcools, par exemple les alcanols, comme le méthanol, méthanol, le propanol et le butanol et les acides alcanciques inférieurs. L'expression 'fsubstanoe nucléophile oxygénée" en- globe par @onséquent des composes répondant à la formule suivante : R@OH dans laquelle le groupe R t peut être un radical alkyle inférieur (par exemple méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, etc0); alcényle inférieur (par exemple allyle); alcynyle inférieur (par exemple propynyle, etc.); cycloalkyle inférieur (par exemple cyclopentyle, cyclohexyle, etc.); cytloalkyl inférieur alkyle inférieur (par exemple cyclo- pentylméthyle, cyclohexyléthyle, etc.); aryle (par exemple phényle ou naphtyle); aryl alkyle inférieur (par exemple benzyle); hetérocyclique; hétérocyclique alkyle inférieur (par exemple furfuryle) ou n'importe lequel de ces groupes substitués par, par exemple, un ou plusieurs radicaux alcoxy inférieurs (méthoxy, éthoxy, etc0), alkyl inférieur thio (méthylthio9 éthylthio, etc.), halogènes (chlore, brome, iode ou fluor), radicaux alkyle inférieurs (méthyle, éthyle, etc.), nitro, hydroxy, acyloxy, carboxy, carbalcoxy, alkyl inférieur carbonyle, alkyl inférieur sulfonyle, alcoxy inférieur sulfonyle, amino, alkyl inférieur amino ou acylamino. Dans le cas où l'eau est la substance nucléophile, cn obtiendra les composés du type 3 hydroxymethyl céphalospo rince. Ces composés répondent à la formule suivante dans laquelle R et Ra possèdent les significations précitées, Des composes de fcrmule (A) et leurs dérives non toxiques pos- sèdent une activité antibactérienne et il faut noter à ce propos qu ils peuvent être des métabolites de composés de formule générale (IV) où P est un radical acyloxyméthyle.Des composés de formule (A) peuvent être acylés de façon à engendrer des dérivés caractérisés par le fait qu'ils possèdent le groupe 3-CH2.O.CO.R9 ou 3-CH2.O.CO.ZR9 où Z est O ou S et R9 est le radical méthyle ou un groupe organique présentant une somme de poids atomique d'au moins 16 Le groupe R9CO- ou R9ZoC0- peut être ch3isi parmi la classe des groupes decrits dans la littérature et peut omporter jusqu'à 20 atomes de carbone, Le groupe R9 peut par conséquent être un groupe hydrocarbure ou un tel groupe portant un ou plusieurs groupes ou atomes substituants. Le groupe R9 peut par conséquent être choisi dans la liste de groupes ci- dessous qui n'est nullement exhaustive. (1) CnH2n+1 où n est un nombre entier de 1 à 7, par exemple 2 à 4. Le groupe peut être à haine droite ou à chaîne ramifiée et, si on le souhaite, il peut être interrompu par un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe imino ou substitué par un radial cyano, carboxy, alcoxycarbonyle, hydroxy, carboxycarbonyle (HOOC.CO.), un halogène, par exemple le chlore, le brome ou l iode ou un groupe amino. Comme exemples de tels radicaux, on peut citer les groupes éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, t-butyle ou sec.butyle. (ii) CnH2n-1 où n est un nombre entier de 2 à 7. Le groupe peut être à chaîne droite ou à chaîne ramifiée et, si on le souhaite, il peut être interrompu par un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe imino. Un exemple d'un tel groupe est le groupe vinyle ou propényle (ili) RV, où R v est un radical aryle (carbocyclique ou hétérocyclique), cycloalkyle, aryle substitué et cycloalkyle substitué.Comme exemples de ce groupement, on peut citer les radeaux phényle; phényle substitué, par exemple hydroxyphényle, chlorophenyle, fluorophényle, tolyle, nitrophényle, aminophényle, méthoxyphényle ou méthylthiophényle; thién-2- et -3-yle; pyridyle; cyclohexyle; cyclopentyle; sydnone; naphtyle; naphtyle substitué, par exemple 2-éthoxynaphtyle. (iv) RV(CH2)m où R v a les significations précédemment indiquées en (iii) et m est un nombre entier allant de 1 à 4. Comme exemples de ce groupement, on peut citer les radicaux méthyle, éthyle ou butyle, substitués par les divers groupes spécifiques R v enumérés sous (iii), par exemple les radicaux benzyle et benzyle substitués de façon convenable. Des composés de formule (A) peuvent aussi être acylés de façon à engendrer des dérivés caractérisés par le fait qu'ils possèdent le groupe 3-CH2.O.CO.NH(CH2)mR, où R est de l'hydro- gène ou un halogène (Cl, Br, I ou F) et m est un nombre entier de 1 à 4. Une classe i.mportante de composes du type de la céphalosporine est celle formee par les composés possédant le groupe 3-CH2Hal où Hal est du chlore, du brome ou de iode. Ces composés peuvent être de grande valeur à titre d'intermédiaires que lton peut utiliser pour la préparation de composés du type de la céphalosporine actifs. Un groupe de composés antibiotiques importants selon la présente invention est celui formé par les composés répondant à la formule générale suivante dans laquelle Ru est un radial phenyle; naphtyle; thiényle; phényle, naphtyle ou thiényle substitués par des halogènes, des radicaux hydroxy, alkyle inférieur, nitro, amino, alkyl inférieur amino, dialkyl inférieur amino, alcanoyle inférieur, alcanoyl inférieur amino, alcoxy inférieur, alkyl inférieur thio ou carbamoyle; et Q est un groupe acétoxy ou bien le groupe SW où W est un radical thiadiazolyle, de préférence 5-méthyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylc, diazolylo, triazolyle, tetrazolyle, thiazolyle, thiatriazolyle, oxazolyle, oxadiazolyle, benzimidazolyle, benzoxazolyle, triazolopyridyle, purinyle, pyridyle ou pyrimidyle, ainsi que leurs dérivés non toxiques. Des composés de ce type possèdent une stabilité particulièrement élevée vis-à-vis des ss-lactamases alliée à une activité étonnamment élevée contre divers organismes gram-positifs et gram-négatifs. PREPARATION Les composés selon liinvention peuvent se préparer selon tout procédé convenable. Selon une de ses caraotéristi- ques, la présente invention a pour obvent un procédé de prépa ration d'un composé de formule dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe organique, Ra est de l'hydrogène ou un groupe acyle, B est > S ou > S - > G et Z est un groupe dans lequel 1 ou 2 atomes de carbone lient l'atome de soufre nucléaire et l'atome de carbone portant la fonction carboxyle et de leurs dérivés, caractérisé en ce que (A) on condense un composé de formule dans laquelle B et Z possèdent les significations susindiquées et R1 est de l'hydrogène ou un groupe bloquant la fonction carboxyle, avec un agent acylant, avantageusement l'isomère anti, correspondant à l'acide où R et Ra possèdent les significations précitées, ou avec un agent acylant correspondant à un acide qui est un précuseur de acide (VI) et on transforme le groupe acyle précurseur obtenu en groupe acyle souhaité; ou bien (B) on fait réagir un composé de formule dans laquelle B, Z et R1 possèdent les significations précitées sauf que R n est pas de l'hydrogène, sur un acide de formule (VI) dans lequel Ra niest pas de lVhydrogène; ou bien (C), lorsque Z est le groupe où Y est le reste d'un composé nucléophile ou un dérivé du reste dun composé nucléophile et la ligne en traits interrompus pontant les positions 2, 3 et 4 indique que le composé peut être du type céph-2-ème ou eéph 3-ème, on fait réagir un composé de formule dans laquelle Acyle représente le groupe ou un précurseur de celui-ci;B, Ra, R1 et la ligne en traits interrompus possèdent les significations précitées et Y1 est un reste remplaçable d'un composé nuléophile, sur un composé nucléophile, après quoi, si cela se révèle nécessaire et est souhaitable dans chaque cas, on met en oeuvre n'importe laquelle des réactions (D) suivantes : (i) transformation d'un précurseur du groupe souhaité en le groupe en question, (ii) transformation d'un isomère 82 en isomère souhaité, (iii) élimination de touts groupes bloquant la fonction carboxyle, (iv) réduction d'un composé dans lequel Z est > S --+ O de façon à former un composé où Z = > S, (v) réduction d'un composé dans lequel Y est un groupe azido de façon à former un composé 3-aminomethylique, (vi) réaction d'un composé dans lequel Y est un groupe azido avec un dipolarcphiie de façon à former un composé ayant un noyau polyazolique lié au groupe 3-méthylène, (vii) désacylation dfun composé dans lequel Y est un groupe acyloxy de façon à former un composé 3-hydroxyméthylique et (viii) acylation d'un compose dans lequel Y est un radical hydroxy de façon à former un composé 3 acyloxyméthylique et (E) on recupère le composé souhaité de formule (I), au besoin après séparation des isomères. Des sels des composés selon l'invention peuvent se former selon tout procédé convenable. Par exemple, des sels avec des bases peuvent se former par réaction de l'acide pénicillinique ou céphalosporinique sur du 2-éthyl-hexanoate de sodium ou de potassium. En pratique, il est commode de condenser un agent acylant correspondant à acide : où R et Ra possèdent les significations précitées, avec un composé amino du type où Z et B possèdent les significations précitées et R est un atome dghydrogène ou est un groupe bloquant la fonction carboxyle, par exemple le reste d'un alcool estérogène (aliphatique ou araliphatique), d'un phénol, d'un silanol, d'un stannanol ou d'un acide, la condensation étant effectuée, si on le souhaite, en présence d'un agent de condensation et étant suivie, si cela se révèle nécessaire, de l'élimination du groupe R Dans le cas de la préparation des composés du type de la céphalosporine et du type de la pénicilline, le composé amino (VII) peut correspondre aux composés (II) et (III) précités et répondre aux formules respectives suivantes et dans lequelles R1, B et P possèdent les significations précitées. On peut aussi utiliser un dérivé des composés amino, tels qu'un sel, par exemple un tosylate. Les composés dans lesquels R a est de l'hydrogène, peuvent se préparer indirectement et les composés dans lesquels Ra n'est pas de l'hydrogène, peuvent se préparer directement en utilisant comme agent d'acylation un halogénure d'acide, en particulier un bromure ou un chlorure d'acide. Au cours de la préparation d'un composé dans lequel Ra est de l'hydrogène selon cette technique, un stade supplémentaire serghécessaire au cours duquel le groupe acyle Ra est éliminé de façon à engendrer le composé hydroxyimino.L'acylation peut s'effectuer à des températures de -50 à +5O0C, de préférence de -10 à +200C, par exemple environ OOC. L'agent d'acylation peut être préparé en faisant réagir l'acide (VI) dans lequel Ra n'est pas de l'hydrogène, sur un agent d'halogénation, par exemple, du pentachlorure de phosphore, du chlorure de thionyle ou du chlorure d'oxalyle. L'acylation peut s'effectuer dans des milieux aqueux ou non-aqueux et des milieux convenables englobent une cétone aqueuse, comme l'acétone aqueuse, un ester, par exemple, l'acétate d'éthyle ou un amide, par exemple le diméthylacétamide ou encore un nitrile, par exemple l'acétonitrile ou leurs mélanges. L'acylation avec un halogénure d'acide peut s'effectuer en présence d'un agent fixant les acides, par exemple, une amine tertiaire (par exemple triéthylamine ou diméthylaniline), d'une base inorganique (par exemple carbonate de calcium ou bicarbonate de sodium) ou d'un oxirane,qui fixe i'halogénure d'hydrogène libéré au cours de la réaction d'acylation. I.'oxi- rane est de préférence un oxyde d'alkylène-1,2 inférieur, par exemple l'oxyde d'éthylène ou l'oxyde de propylène. Lorsque l'on utilise la forme acide libre d'un composé de formule (VI) et, si on le désire, lorsque Ra = H, des agents de condensation appropriés que l'on peut utiliser pour la préparation des composés selon l'invention englobent des carbodiimides, par exemple les composés suivants : N,N'-diéthyl-, dipropyl- ou diisopropylcarbodiimide, N,Nt-dicyclohexylcarbodi- imide, ou N-Ethyl-Ne-Y-diméthylaminopropylcarbodiimide; des composés carbonylés convenables, par exemple le carbonyldiimidazole; ou un sel d'isoxazolinium, par exemple le sulfonate de N-éthyl5-phénylisoxazolinium-3' et le perchlorate de N-t-butyl-5-méthyl isoxazolinium.La réaction de condensation s'effectue de préférence dans un milieu réactionnel anhydre, par exemple le chlorure de méthylène, le diméthylformamide ou l'acétonitrile, étant donné qu'on peut alors régler de manière plus précise les paramètres de la réaction, comme la température L'acylation peut aussi s'effectuer à l'aide d'autres dérivés amidogènes de l'acide libre, comme, par exemple, un anhydride symétrique ou un anhydride mixte, par exemple avec l'acide pivalique ou formé avec un haloformiate, par exemple un haloformiate d'alkyle inférieur. Les anhydrides mixtes ou symétriques peuvent être engendrés in situ. Par exemple, on peut engendrer un anhydride mixte en utilisant de la N-éthoxycarbonyl-2éthoxy-1, 2-hydroquinoléine.Des anhydrides mixtes peuvent égSe- ment être formés avec des acides du phosphore (par exemple les acides phosphoriques ou phosphoreux),l'acide sulfurique ou les acides sulfoniques aliphatiques ou aromatiques (par exemple l'a- cide p-toluène sulfonique). Un autre agent d'acylation commode est un ester activé, par exemple un composé de la formule dans laquelle W est, par exemple, un groupement azido, oxysuccinimido, oxybenztriazolyle, pentachlorophénoxy ou p-nitrophénoxy. On peut préparer des composés selon l'invention dans lesquels Ra = H en condensant un agent d'acylation correspondant à l'acide (VI) où Ra n'est pas de l'hydrogène mais est un groupe qui peut être aisément éliminé de façon à donner le groupe =N ~ OH souhaité avec le composé amino (VIII). Le groupe Ra est ensuite enlevé, si on le souhaite en combinaison avec l'élimination du groupe R1. A titre d'illustration de tels groupes Ra aisément éliminables, on peut citer les radicaux acétyle, si on le désire, possédant au moins un groupement électrophile sur atome de carbone en a, par exemple les groupes trichloracétyle, dichloracétyle, monochloracétyle, trifluoracétyle, difluoracétyle, et monofluoracétyle; formyle; benzhydryloxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, t-butoxycarbonyle et 2,2 ,2-trichloréthoxycarbonyle. L' éli- mination de ces groupes peut, par exemple, s'effectuer dans des conditions modérément basiques. Ainsi, par exemple, un groupe acétyle peut être enlevé à l'aide d'un traitement par un alcali aqueux. Des groupes acétyle halogénés, peuvent être enlevés à l'aide d'un bicarbonate aqueux et, en outre, un groupe chloracétyle peut être enlevé en utilisant un composé nucléophile comme une thiourée.Les groupes benzhydryloxycarbonyle et tbutoxycarbonyle peuvent être enlevés en utilisant de l'acide trifluoracétique avec ou sans anisole Le groupe 2,2,2-trichloréthoxycarbonyle peut être enlevé à l'aide d'un agent réducteur, tel que le zinc/acide acétique ou le zinc/acide formique il faut comprendre que bien que la préparation de composés ayant des gro pes Ra aisément éliminables constitue une voie commode d'accès aux composés hydroxyimino, des composés avec de tels groupes Ra sont également des composés selon l'invention et peuvent posséder des propriétés souhaitables par eux-mêmes. Le composé de formule (I) peut être préparé.à partir d'un composé de formule dans laquelle B-, Z et R1 possèdent les significations précitées (sauf R1=H) par réaction avec un acide de formule (VI) (sauf où Ra = H) et élimination subséquente des groupes R1 et, si on le souhaite, du groupe R a (voir par exemple le brevet belge nO 760 494). La réaction du composé de formule (vii) ou (XI) peut s'effectuer vers la fin de la suite de préparations, les seules réactions supplémentaires étant des réactions de déprotection et de purification. Les composés de formule I où Ra = acyle peuvent s'obtenir à partir des composés correspondants de formule où Ra = H ou à partir de leurs esters (c'est-à-dire ayant en position 4 un groupe COOR1, R1 ayant la signification précitée) par acylation. L'acylation peut s'effectuer selon toute manière commode, par exemple en utilisant un halogénure d'acide, un anhydride symétrique ou mixte, un cétène, un acyl azide ou un carbodiimide (lorsque le groupe 4-carboxy est protégé)- correspondant à l'acide RaOH.L'acylation peut aussi s'effectuer à l'aide dsun haloformiate, par exemple, un chloroformiates tel que le chloroformiate d'éthyle, après quoi on obtient des carbamates ou bien on peut la réaliser à l'aide d'un isocyanate RbNCO, par exemple, l'isocyanate de 2-chloréthyle, après quoi on obtient les carbamates, dans lesquels OR a répond à la formule RbNHCO.O où Rb possède les significations précitées L'acylation peut être catalysée, par exemple, par une base comme la triéthylamine, la diéthylamine, la pyridine, l'oxyde de propylène, l'oxyde de magnésium, le carbonate de sodium ou le carbonate de calcium.L'acylation peut s'effectuer également dans un solvant organique Les solvants convenables sont les hydrocarbures halogénés, par exemple, le chlorure de méthylène; les éthers cycliques, par exemple le dioxanne ou le tétrahydrofuranne;les nitriles, par exemple l'acétonitrile; les nitrohydrocarbures par exemple le nitrométhane; les esters, par exemple, l'acétate d'éthyle; ou l'agent acylant lui-même. L'acylation peut s'effectuer à une température de -10 à +1000C, de préférence de O à 500C, plus avantageusement de O à 300C Dès que l'acylation a été réalisée, le groupe R1 est enlevé si cela se révèle nécessaire. Si on le souhaite, on peut d'abord préparer un composé de formule dans laquelle R, R1 , B et Z possèdent les significations précitées et réaliser ensuite la réaction du composé de formule (XII) avec RaO.NH2 (Ra possédant les significations précitées), suivie, si cela se révèle nécessaire, de ltélimination du groupe R1 Le produit réactionnel peut être séparé en isomères syn et anti avant ou après l'élimination de R On peut préparer les composés de formule (I) dans laquelle R est un groupe activant, tel qu'un groupe cyano ou pyridyle, selon une technique impliquant une nitrosation.Ainsi, un composé possédant un groupe acylamido R,CH2CONH- ou peut être soumis à une nitrosation en utilisant, par exemple, de l'acide nitreux (que l'on peut préparer in situ par réaction d'un nitrite de métal alcalin sur un acide faible, par exemple l'acide acétique), le ch-lorure de nitrosyle ou un agent de ni trosation organique, par exemple, un nitrite d'alkyle, de cyloalkyle, aryle ou d'aralkyle. Dans le cas de la nitrosation d'un composé contenant le groupe il peut se produire une décarboxylation concomitante La séparation des isomères syn et anti peut être nécessaire après la réaction de nitrosation. Si on le souhaite, le remplacement dun groupe P par un autre groupe P préféré peut s'effectuer après l'acylation du composé 7-amino. En particulier, lorsque P est le groupe -CH2Y où Y possède les significations précitées, le groupe Y peut être introduit selon des procédés décrits dans la littérature. Ainsi, des composés dans lesquels Y est un atome d'halogène, un groupe éther ou un groupe thioéther, peut être préparé comme décrit dans les brevets belges nO 719 711 719 710, 734 532 et 734 533. Les composés dans lesquels Y est le reste dun composé nucléophile peuvent également se préparer par la réaction d'un composé du type 3-acét,oxyméthyl-céphalosporine sur un composé nucléophile, par exemple, la pyridine ou une autre amine tertiaire, comme décrit dans le brevet britannique nO 912 541g sur un composé nucléophile fixant le soufre, fixant l'azote ou inorganique, comme décrit dans le brevet britaniiique 1 012 943; sur un composé nucléophile fixant le soufre comme décrit dans les brevets britanniques nO 1 059 562, 1 101 423 et 1 206 305 ou sur un composé nucléophile fixant l'azote, comme décrit dans les brevets britanniques nO 1 030 630, 1 082 943 et 1 082 962 Des composés dans lesquels Y est un dérivé d'un reste d'un composé nucléophile, comme un groupe amino ou acylamido provenant dZun groupe azido et des composés dans lesquels Y est un groupe azido et est mis en réaction sur un dipolarophile, peuvent se préparer de la façon décrite dans les brevets britanniques nO 1 057 883 et 1 211 694 Des composés selon l'invention dans lesquels Y est le reste dnun composé nucléophile peuvent également se préparer par la réaction d'une 3-halométhyl-céphalosporine sur n'importe lequel des composés nucléophiles décrits plus haut, un tel procédé étant décrit notamment dans le brevet belge nO 719 711. Lorsque Y est un groupe hydroxy, le composé peut se préparer selon des procédés décrits dans le brevet britannique 1 121 308 Les composés ayant un groupe vinyle ou vinyle substitué comme substituant en position 3, peuvent s'obtenir selon le procédé décrit dans le brevet belge n 761 897. Lorsque Y est un halogène (c.gest-à-dire du chlore, du brome ou de l'iode), les composés céph-3-ème de départ peuvent se préparer par halogénation d'un 1ss-oxyde d'ester d'acide 7p- acylamido-3-méthylcéph-3-èm-4-carboxylique, suivie de la réduction ultérieure du groupe 1ss-oxyde réalisée au cours de la série de réactions décritendans le brevet belge n 755 256. Les composés du type céph-2-ème correspondants peuvent se préparer selon le procédé décrit dans la demande de brevet néerlandaise publiée 6902013 par réaction dsun composé du type céph-2-ème3-méthyle sur du N-bromo-succinimide, de fa çon à obtenir le composé céph-2-èin3-tromométhyle. Lorsque Y est un atome d'hydrogène, le composé peut se préparer selon le procédé décrit dans le brevet britannique n 957 569 ou à partir dsun composé du type de la pénicilline selon le procédé décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3 275 626 et les brevets belges n 747 119 et 747 120 Les composés du type de la céphalosporine possédant un groupe acyloxyméthyle comme substituant en position 3, peuvent se préparer selon tout procédé approprié, par exemple ils peuvent se préparer à partir d'une céphalosporine ayant un groupe 3-CH2Y où Y = OH ou bien le reste de l'acide HY qui possède un pKa non supérieur à 4,0 et, de préférence, non supérieur à 3,5 (comme mesuré dans de l'eau à 25 4o Le groupe Y peut être constitué par un-atome de chlore, de brome ou d'iode, un groupe formyloxy ou un groupe acétoxy ayant au moins un substituant électrophile sur l'atome de carbone en a ou un groupe benzoyloxy substitué dans le noyau, le substituant nucléaire étant du type électrophile comme décrit dans le brevet britannique 1 241 657 et on peut opérer une réaction de déplacement nucléophile pour introduire le substituant en position 3 souhaité, de la façon décrite dans le brevet britannique précité n 1 241 657 Lorsque Y est un groupe hydroxy, la 3-acyloxyméthylcéphalosporine peut s'obtenir par acylation de la façon décrite dans le brevet britannique n 1 141 2930 Dans le brevet britannique n 1 141 293, on a décrit un procédé pour la préparation d'une A3-céphalosporine ayant un substituant 3-acyloxyméthyle, à partir d'un analogue 3-hydroxyméthylique correspondant9 carac- térisé en ce que lton aralkyle le groupe 4-carboxy9 acyle le groupe 3-hydroxyméthyle du composé protégé et élimine ensuite le groupe aralkylen L'acylation peut se réaliser selon tout procédé commode en utilisant. par exemple, un chlorure d'acide, un anhydride d'acide ou un anhydride diacide mixte comme agent d'acylation, de préférence, en présence d'une base organique, telle que la pyridine et en réalisant la réaction en solution dans un solvant anhydre inerte, par exemple 9 le chlorure de méthylène On peut aussi réaliser l9acylation dans une solution aqueuse d'acé- tone/bicarbonate de sodium L'agent d'acylation préféré est le chlorure d'acide La réaction d'acylation doit steffectuer aussi rapidement que possible, étant donné que dans les conditions de l'acylation, il est possible qu unie transposition en dérivé se produise9 en particulier lorsqu un groupe aroyloxy est introduit dans le groupe méthylène exocyclique en position 3. Des composés de formule (VII) peuvent s'utiliser comme esters; ceux de formule (Xl) sont des esters On peut également utiliser l'amino acide libre ou bien encore un sel d'addition avec un acide de lamino acide libre ou de son ester Des sels que l'on peut utiliser sont des sels d'addition deaci- des, par exemple . les sels d addition avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique nitrique, phosphorique9 toluènep-sulfonique et méthane-sulfonique L'ester peut être formé avec un alcool, un phénol9 un silanol ou un stannanol ayant jusqu 20 atomes de carbone, que l'on peut aisément séparer à un stade ultérieur de la réaction globale On forme de préférence avec un alcool (aliphatique ou araliphatique), un phénol 7 un silanol, un stannanol ou un acide n'importe quel groupe estérifiant substituant le groupe 4-carboxyle d'un composé de formule (VII) 7 (XI) ou (XII), qui peut être aisément séparé à un stade ultérieur de la réaction Des esters convenables englobent par conséquent les composés contenant comme groupe ester un groupe choisi dans la liste de groupements suivante qui n'est nullement une liste exhaustive de tous les groupes esters possibles (ij COOCRaRbRc où au moins un des substituants R a R b et Ri est un donneur d'électrons9 par exemple. un groupe p-méthoxyphényle 2,4,6-triméthylphényle, 9-anthryle, méthoxy, acétoxy ou fur-2-yle Les autres substituants Ra, Rb et Rc peuvent être deE atomes d hydrogène ou des groupes organiques substituants. Les groupes esters convenables de ce type englobent les radicaux p-méthoxybenzyloxycarbonyle et 2,4 6-triméthylben- zyloxy carbonyle (ii) -COOCRaRbRC où au moins un des substituants Ra Rb et Rc est un groupe électrophile, par exemple, un radical benzoyle, p-nitrophényle, 4-pyridyle trichlorométhyle, tribromométhyle, iodométhyle, cyanométhyle, éthoxycarbonylméthyle, arylsulfonylméthyle. 2-diméthylsulfoniuméthyle, o-nitrophényle ou cyano Les groupes Ra, Rb et Rc peuvent être des atomes d'hydrogène ou des groupes organiques substi-tuants Des esters convenables de ce type englobent les radicaux benzoylméthoxycarbonyle, p-nitrobenzyloxycarbonyle 4-pyridylméthoxycarbonyle, 2,2,2-trichlorethoxycarbonyle et 2,2,2-tribromoéthoxycarbonyle (iii) -COOCRaRbRc où au moins deux des substituants Ra, R b et, R sont des groupes hydrocarbonés9 comme des radicaux alkyle, par exemple, méthyle ou éthyle ou aryle, par exemple phényle et @ autre groupe Ra Rb et R c résiduel, s'il y en a un, est de l'hydrogène Les esters convenables de ce type englobent les radicaux t-butyloxycarbonyle, t-amyloxycarbonyle, diphénylméthoxycarbonyle et triphénylméthoxycarbonyle tkvss COORd où Rd est un radical adamantyle, 2-benzyloxyphényle, 4-méthylthiophenyle, tétrahydrofur-2-yle ou tétrahydropyran-2-yle. (v) Groupes silyloxycarbonyle obtenus par réaction d'un groupe carboxyle sur un dérivé d'un silanol. Le dérivé d'un silanol est commcdément un halosilane ou un silazane de formule: R43SiX; R42SiX2; R43SiNR42; R43Si NH SiR43:R43Si.NH,COR4; R43Si.NH.CO NH SiR43; R4NH CO NR4 SiR43; ou R4C(OSiR43):NSiR4 3 où X est un halogène et les divers groupes R qui peuvent être identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux alkyle, par exemple, méthyle éthyle, n-propylo, iso-propyle; des radicaux aryle par exemple phényle; ou des radicaux araikyle, par exemple benzoyle Les dérivés préférés de silanols sont les chlorures de silice, comme par exemple, le triméthylchlorosilane et le diméthyldichlorosilane > Le groupe carboxyle peut être régénéré à partir d'un ester selon nVimporte lequel des procédés habituels, par exemple, une hydrolyse catalysée par un acide ou une base est généralement applicable, aussi bien que des hydrolyses à catalyse enzymatique;; pendant, les mélanges aqueux peuvent être de médiocres solvants pour ces composés et ils peuvent provoquer des isomérisationsy des transpositions, des réactions secondaires et une destruction générale, si bien que des procédés spéciaux peuvent être souhaitables Cinq procédés appropriés de désestérification sont les suivants (1) Réaction avec des acides de Lewis. Des acides de Lewis convenables pour la réaction avec les esters englobent acide trifluoracétique? l'acide formique, l'acide chlorhydrique dans de l''acide acétique, du bromure de zinc dans du benzène et des solutions ou suspensions aqueuses de composés mercuriques, La réaction avec l'acide de Lewis peut être facilitée par addition d9une substance nucléophile comme i anisole (2) Réduction Des systèmes convenables pour réaliser la réduction sont le zinc/acide acétique , le zinc/acide formique, le zinc/ alcool inférieurs le zinc/pyridine, le charbon de bois palladié et 1 ' hydrogène ainsi que le sodi.um et leammoniac liquide (3) Attaque par des nucléophiles Des composés nucléophiles convenables sont ceux contenant un atome de soufre ou d'oxygène nucléophile, par exemple, les alcools, les mercaptans et l'eau. (4) Procédés oxydants, par exemple, ceux qui appliquent l'emploi de peroxyde d'hydrogène et d'acide acétique, (5) Irradiation, Lorsquau bout d'une série de préparations donnée on obtient des composés dans lesquels B est > S - > O et que l'on souhaïte obtenir un composé où B est > S, la transformation en un sulfure peut, par exemple être réalisée par réduction du sel d'acyioxysulfonlum ou d'alkyloxysulfonium correspondant, préparé in situ par réaction avec par exemple du chlorure d"acétyle dans le cas d'un sel d'acétoxysulfonium, la réduction étant effectuée par, par exemple, du dithionitede sodium ou par des ions iodure comme ils existent dans une solution dsiodure de potassium dans un solvant miscible à l'eau, par exemple, l'acide acétique 9 le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le diméthylformamide ou le diméthylacétamide. La réaction peut steffectuer à une température de -20 à +50 C La réduction du groupe 1 sulfinyle peut aussi sVeffec- tuer à l'aide de trichlorure de phosphore ou de tribromure de phosphore dans des solvants comme le chlorure de méthylène, le diméthylformamide ou le tétrahydrofuranne, de préférence à une température de -20 à +50 C. Lorsque le composé obtenu est un céph-2-èm-4-ester, le composé du type céph-3-ème souhaité peut être obtenu par traitement du composé cité en premier lieu à l'aide d'une base > L'acide (vil) auquel agent d'acylation correspond peut être obtenu en faisant réagir l'acide glyoxylique RCO COOH où R possède les significations précitées ou un ester de celuici, sur un composé de formule RaO.NH2 (Ra possédant les significations précitées). L:acide ou ester obtenu peut alors être séparé en ses isomères syn et antii par exemple par cristallisation 9 chromatographie ou distillation, suivie si cela se révèle nécessaire d'une hydroiyse de l'ester, Acide (VI) où Ra=H peut aussi. être obtenu en faisant réagir un ester de laide R.CH2COOH où R possède les significations précitées sur un agent de nitrosation inorganique ou organique 9 par exemple un nitrite d'al- kyle, comme le nitrite d isopropyle ou le chlorure de nitrosyle, en présence d'un acide ou dPune base.La demanderesse préfère utiliser un excès de l'agent de nitrosation, par exemple, un excès molaire Ensuite, le groupe ester est éliminé si cela se révèle nécessaire, Les isomères syn et anti peuvent être distingués par des techniques appropriées, par exemple, par le spectre ultraviolets, par chromatographie sur papier ou en couche mince ou par le spectre de résonance magnétique nucléaire (r.m.n.).Par exemple, en solution dans du sulfoxyde de diméthyle (DMSO-d6), les composés de formule I présentent le doublet dû à la fonction amide NH à un champ inférieur pour les isomères syn que pour les isomères anti Ces facteurs peuvent s'utiliser pour des réacticns de vérification Les composés antibactériens selon l'invention peuvent être adaptés à 1 administration sous toute forme convenable, par analogie aux modes d administration des autres antibiotiques et la présente invention englobe par conséquent des compositions pharmaceutlques comprenant un composé antibactérien de formule I ou un dérivé non toxique de celui-ci (tel que défini plus haut), par exemple, un sel, que l'on peut utiliser en médecine humaine ou vétérinaire Ces compositions peuvent se présenter pour lem- ploi de toute manière classique à l'aide de n'importe lesquels des excipients ou véhicules pharmaceutiques nécessaires, Les composés antibactériens selon l'invention peuvent être adaptés à 1 injection et peuvent se présenter sous la forme de doses unitaires dans des ampoules ou dans des récipients à doses multiples sous adjonction d un conservateur Les compositions peuvent se présenter sous la forme de suspensions, de solutions, émulsions dans des véhicules huileux ou aqueux et peuvent contenir des agents de mise en composition, comme des agents de suspension, de stabilisation et/ou de dispersion. L'ingrédient actif peut aussi se présenter sous la forme d'une poudre destinée à la reconstitution, avant l'emploi, avec un véhicule convenable, par exemple, de l'eau apyrogène stérile. Les compositions peuvent e présenter sous une forme convenant à i absorption par le tractus gastro-intestinal. Des comprimés et des capsules convenant à l'administration orale peuvent se présenter sous la forme de doses unitaires et peuvent contenir des excipients classiques, comme des agents liants par exemple, du sirop, de la gomme d acacia, de la gélatine, du sorbitol, de la gomme adragante ou de la polyvinyl-pyrolidone; des charges, par exemple, du lactose, du sucre, de 1 amidon de mais, du phosphate de calcium, du sorbitol ou de la glycine; des lubrifiants, par exemple, du stéarate de magnésium du talc, du polyéthylène glycol de la silice; des agents de désintégratlon, par exemple, de 1 amidon de pomme de terre ou des agents mouillants convenables, comme le àuryl sulfate de sodium Les comprimés peuvent être enrobés selon des procédés bien connus des pharmaciens Une préparaticn liquide à administrer par la voie orale, peut se présenter sous la forme d élixirs, de sirops, d-émulsionsS de solutions, de suspension aqueusesWou huileuses, etc, ou bien elle peut se présenter sous laibrme d un produit sec, destIné à être reconstitué avec de l eau ou avec tout autre véhicule convenable avant i emploi De telles préparations liquides peuvent contenir des additifs classiques, comme des agents de mise en suspension, par exemple, du sirop de sorbitol, de la méthylceliulose, du glucoselsirop de sucre, de la gélatine, de 1 hydroxyéthylcellulose, de la carboxyméthylcellulose, du gel de stéarate d aluminium ou des graisses comestibles hydrogénées, es agents émulsifiants, par exemple, la lécithine, le mono-o[éete de sorbitan ou la gomme d'acacia, des véhicules non-aqueux qui peuvent comprendre des huiles comestibles, par exemple, de I huile d amande, de 1 huile de noix de coco frac tonnées des esters huileux du propylène glycol ou de l alcool éthylique; des conservateurs par exemple: des p-hydroxybenzoates de méthyle ou de propyle ou acide sorbique Des suppositoires contiendrent des bases pour suppositoires classiques, par exemple, le beurre de cacao ou tout autre glycéride La composition peut également être préparée sous des formes convenant à l absorption à travers des muqueuses du nez et de la gorge ou à -travers les tissus bronchiques et peuvent commodément prendre la forme de poudres ou de liquides à pulvériser ou à inhaler, de pastilles, de gargarismes, etc Pour le traitement des yeux ou des oreilles, les préparations peuvent se présenter sous foime de capsules individuelles, sous forme liquide ou semi-liquide, ou bien on peut les utiliser sous forme de gouttes, etc Des préparations topiques peuvent se réaliser dans des bases hydrophobes ou hydrophiles, sous forme d'onguents, de crèmes, de iotions, de peintures, de poudres etc. Pour la médecine vétérinaire, les compositions peuvent, par exemple, être présentées sous la forme d'une préparation intramammaire dans des bases à action prolongée ou à libé- ration rapide de la substance médlcamenteuse Les compositions ou préparations peuvent contenir à partir de 0,1% de la matière active et contiennent de préférence de 10 à 60% de substance médicamenteuse, selon le mode dadml- nistration Lorsque les compositions se présentent sous forme de doses unitaires, chaque dose unitaire contient de preférence 50 à 500 mg d ingrédient actif La dose telle qu utilisée pour le traitement des êtres humains adultes varie de préférence de 100 à 3000 mg par exemple, 1.t300 mg quotidiennement, selon le mode et la fréquence d'administration.Les composés selon l'in- vention peuvent s!administrer en combinaison à d'autres agents thérapeutiques, comme des antibiotiques, par exemple, d5au- tres céphalosporines, des pénicillines ou des tétracyclines. Les exemples qui suivent illustrent la présente invention sans pour autant limiter celle-ci. Préparation 1 Chlorure de 2-dichloracéthoxyimino-(thién-2-yl)acétyle (isomère anti) On a lentement ajouté de acide 2-hydroxyimino- (thién-2-yl)acétique (isomère anti) (0,43 g) à du chlorure de dichloracétyle (2 ml) agité. La suspension a-eté diluée avec de l'éther de pétrole (15 ml) et après agitation pendant 10 minutes, le solide blanc a été lavé de façon répétée avec de l'éther de pétrole par décantation. Du chlorure de méthylène (20 ml) a été ajouté à la suspension de l'acide 2-dichloracétoxyimino-(thién-2-yl)acétique dans de l éther de pétrole (20 ml) et du pentachiorure de phosphore (0,54 g) a été len- tement ajouté.Le mélange a été agité pendant 90 minutes et ensuite concentré de façon répétée sous vide avec des additions de benzène de manière à donner le chlorure d'acide sous forme d'une huile brune qui a été utilisée sans autre purification. Préparatio 2 Acide 2-hydroxyiminonapht-1'-ylacétique (siomères syn et anti) A une solution de chlorhydrate d'hydroxylamine (4,62 g) dans du méthanol (40 ml), on a ajouté de la phénolphtaleine puis une solution de methylate de sodium méthanolique (environ 5 % en poids/volume) jusqu'à atteindre un point de rose termi- nal. On a ajouté un cristal de chlorhydrate d hydroxylamine pour faire disparaître la teinte rose et on a filtré la solution de façon à la séparer du chlorure de sodium. On a ajouté de l'acide napht-1'-ylglyoxylique (10,0 g) et on a chauffé le mélange au reflux pendant 30 minutes. On l'a ensuite évaporé jusqu'à siccité, on l'a additionné d'eau (50 ml) et on a ajuste son pH à 1 avec de l'acide chlorhydrique 2N.On a extrait la suspension obtenue par de l'acétate d'éthyle, on a lavé les extraits réunis avec de l'eau, on les a séchés et évaporés de façon à obtenir un solide jaune pale que lvon a recristalli- sé dans un mélange de benzène et éther de pétrole (P.E. 60-800C) de façon à obtenir l'acide 2-hydroxyiminonapht-1'- acétique (isomère anti) (2,7 g ; 25 96), P.F. 1590C, #max. (EtOH) 279 nm (e 5.940) #max. (Nujol) 3245 (OH), 1701, 1712 cm- (CO2H) #(DMSO-d6) -3,0 à -2,2 (large signal; OH) 1,8 - 2,7 (multiplet; protons aromatiques). On a évaporé la liqueur mère provenant de la recristallisation jusqu'à siccité, on a traité le solide (2,2 g) par un léger excès de diazométhane éthéré et on a fait disparaitre la teinte jaune par addition de l'acide 2-hydroxyiminonapht1'-ylacétique brut. On a lavé la solution éthérée par une solution saturée de bicarbonate de sodium et on l'a z a évaporée de façon à obtenir un mélange de 2-hydroxyiminonapht-1'-yl- acétates de méthyle syn et anti (2,3 g). On a dissous le mélange (2,0 g) dans de l'acétate d'éthyle et on la appliqué sur des plaques chromatographiques en gel de silice Nerck (20 cm x 20 cm).On a développé les plaques avec de l'éther: éther de pétrole (P.E. 40-600C) (1:2) et on a élué le constituant principal, qui possédait le Rf le plus élevé, avec de l'acétate d'éthyle de façon à obtenir du 2-hvdroxvimino- napht-1'-yl-acétate de méthyle (isomère syn) (0,75 g ; 34 %) P.F. 110-1110C, #max. (EtOH) 293,5 nm (e 8150), # (CHBr3) 3550 (OH) et 1737 cm- (ester), les valeurs z(CDC13) englobent 1,9-2,85 (multiplet; protons aromatiques), 6,16 (singlet; CH3). On a laissé reposer une solution de l'ester (1,10 g) dans de l'hydroxyde de sodium N (15 mlj pendant 1 heure, puis on l'a lavée à l'éther, acidifiée (acide chlorhydrique 2N) et extraite par de l'acétate d'éthyle. On a lavé les extraits réunis avec de l'eau, on les a séchés et évaporés de façon à obtenir un solide que l'on a trituré avec de l'éther de pétrole (P.E. 40-600C), séparé par filtration et séché, de façon à obtenir l'acide indiqué dans le titre (isomère syn) (0,89 g, 86 %), P.F. 111-112 C, hmax (EtOH) 292 nm (e 7.400), Smax (Nujol) 2630 (OH), 1678 (CO2H). Préparation 3 a) 2-hvdroxyimino-4'-nitrophénylacétate de méthyle (isomère anti) A une solution de 4-nitrophénylacetate de méthyle (15,0 g) dans de l'éther (250 ml), on a ajouté, en une fraction et à la température ambiante, une solution de nitrite d'isopropyle (15 g) dans de l'éther (100 ml). On a vigoureusement agité le mélange et on l'a traité goutte à goutte à la température ambiante par une solution de méthylate de sodium (obtenue à partir de 2,14 g de sodium) dans du méthanol (40 ml). Après agitation jusquPau lendemain, le mélange qui stétait en grande partie solidifié, a été dilué par de éther de pétrole (P.E. 40-600C, 200 ml), filtré et le solide a été lavé avec de l'acétate d'éthyle, puis avec de éther de pétrole et finalement séché. On la dissous dans de lfeau, acidifié avec de l'acide chlorhydrique 2N et extrait par de l'acétate d'éthyle. L'extrait a été séché et évaporé. Le solide obtenu a été recristallisé dans du méthanol de façon à obtenir l'ester (5,2 g, 30 i, P.F'. 202 C, smax (CHBr3) 1728 (CO2Me), 1528 et 1350 cm- (NO2), # (DMSO-D6) 1,55 2,17 (deux doublets, J 10 Hz; protons aromatiques), 6,2 (singlet, ester méthylique). b) Acide 2-hydroxyimino-4'-nitrophénylacétique (isomère anti) Du 2-hydroxyimino-4'-nitrophénylacétate de méthyle (isomère anti) (4,88 g) a été dissous dans de 19hydroxyde de sodium N (50 ml) et la solution a été laissée au repos à la température ambiante pendant 1,5 heure.On a ensuite acidifié la solution avec de l'acide chlorhydrique 2N et on l'a extrai- te à trois reprises par de l'acétate d'éthyle; on a séché les extraits réunis et on les a évaporés de façon à obtenir un solide que l'on a recristallise dans un mélange d'acétate méthyle et éther de pétrole (P.E. 60-800C) de façon à obtenir l'acide souhaité (2,88 g; 63 %) P.F. 158-159 C, #max. (Nujol) 1692 (CO2H), 1516 et 1340 cm- (NO2) # (DMSO-d6) 1,25 , 1,95 (deux doublets, J 10 Hz; protons aromatiques). Préparation 4a) 2-hydroxyimino-(thién-2-yl)acétate d de méthyle (isomère anti) On a ajouté goutte à goutte une solution de méthylate de sodium (obtenu à partir de 2,4 g de sodium) dans du métha nol (33 ml) à une solution vigoureusement agitée de thién-2- ylacétate de méthyle (15,6 g) et de nitrite d'isopropyle (19,2 g) dans de l'éther de petrole (P.E. 40-600C) (100 ml). Après 3 heures, on a séparé le solide brun obtenu par filtra- tion, on l'a lave avec de l'éther de pétrole, dissous dans de l'eau et on a traité la solution par de l'acide chlorhydrique concentré pour l'extraire ensuite avec de l'acétate d'éthyle. On a lavé l'extrait avec une saumure, on l'a séché et concentré de façon à obtenir un solide que l'on a cristallisé dans de l'acétate d'éthyle-éther de pétrole de façon à obtenir l'hydroxyiminoester (10,2 g; 55%), P.F. 109-111 C. Une se conde cristallisation dans de l'acétate d'éthyle-éther de pétrole a donné une matière possédant un point de fusion de 112-1130C, #max (CHBr3) 1722 cm (CO2Me), #max (éthanol) 283,5 nm (E 11.200), #(CDCl3, 60 MHz) -0,57 (large singlet; N-OH), 6,04 (singlet; CO2CH3). b) Acide 2-hydroxvimino-(thién-2-yl)acétique (isomère anti) Du 2-hydroxyimino-thién-2-ylacétate de méthyle (isomère anti) (7,3 g) a été dissous dans de l'hydroxyde de sodium 2N (48 ml) et maintenu à 200C pendant 2 heures.On a ensuite acidifié la solution avec de l'acide chlorhydrique concentré et on l'a extraite par de l'acétate méthyle. On a lavé l'extrait avec une saumure, on lia séché et concentré de façon à obtenir l'hydroxyiminoacide (4,7 g), P.F. 126-1270C, #max, (éthanol) 283 nm (E 10.300) r (DMSO-d6) 2,14 (multiplet, thiényle H3 et H5) et 2,80 (multiplet, thiényle H4) > Préparation 5 a) Sel de sodium de 2-hydroxyimino-(4-chlorophényl)acétate de méthyle (isomère anti) A une solution de 4-chlorophénylacétate de methyle (48 gj et de nitrite d'isopropyle (58 ml) dans de l'éther de pétrole (P.E. 60-800C; 250 ml), on a ajouté goutte à goutte et tout en agitant à température ambiante, une solution de méthylate de sodium (obtenu à partir de 7,0 g de sodium) dans du méthanol (100 ml). On a agité le mélange réactionnel à la température ambiante jusqu'au lendemain, puis on l'a dilué avec de éther de pétrole (200 ml) et on la filtré. On a lavé le solide à plusieurs reprises avec de l'éther de pétrole (P.E. 40-600C) et on l'a séché sous vide de façon à obtenir le sel indiqué dans le titre (32,84 g; 51 %), r (DMSO-d6) 2,51 et 2,74 (deux doublets, J 8,5 Hz; protons aromatiques), 6,35 (singlet; ester méthylique). b) Acide 2-hydroxyimino-(4-chlorophényl)acétique (isomère anti) Une solution du sel de sodium de 2-hydroxyimino-(4- chlorophényl)acétate de méthyle (isomère anti) (28,7 g) dans de l'hydroxyde de sodium (50 ml) a eté laissée au repos à la température ambiante pendant 30 minutes et on l'a ensuite acidifiée (acide chlorhydrique 2N) et soumise à une extraction par de l'éther. Les extraits éthérés réunis ont été séchés et évaporés de façon à donner une huile qui se solidifia et que l'on a triturée par de l'éther de petrole (P.E. 40-600C), de façon à obtenir le compose indiqué dans le titre (21,7 g; 84 %), P.F. 151-152 C, vmax (Nujol) 3220 (OH), 2600 et 1692 cm- (CO2H), # (DMSO-d6) 2,50 (singlet, protons aromatiques). Préparation 6 a) 2-hydroxyiminonapht-1'-ylacétate de methyle (isomère anti) A une soluticn de napht-1'-ylacétate de méthyle (5,0 g) et de nitrate d'isopropyle (4,9 g) dans de éther de pétrole (P.E. 40-60 C; 25 ml), on a ajouté goutte à goutte et tout en agitant à la température ambiante, une solution de méthylate de sodium (obtenu à partir de 0,7 g de sodium) dans du méthanol (12 ml).On a agité la solution,à deux phases, obtenue pendant 4 heures à la température ambiante, puis on l'a additionnee d'eau et on a extrait le mélange par de l'acétate méthyle. On a reeouvert la phase aqueuse acétate on l'a atidifiée (acide chlorhydrique 2N) et on a séparé la phase organique et on l'a réunie à deux extraits à l'acétate d'éthyle supplémentaires de la phase aqueuse On a lavé la solution à l'acétate d'éthyle par une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, on l'a séchée et évaporée de façon à obtenir un solide que l'cn a trituré avec de l éther de façon à donner l'ester indique dans le titre (0,243 g; 4,2 %) P.F. 180-183 C, #max. 279 nm (# 6080), #max, (CHBr3) 3530 (OH), 1730 cm- (ester), #(CDCl3) 3,9-2,8 $multiplet; protons aromatiques), 6,19 isïnglet; CH3). b) Acide 2-nydroxyiminonapht-1@@ylacétique (isomère antl) Une solution de 2 hydroxyiminonapht-11-ylacétate de méthyle !4,5 g) dans de -hydroxyde de sodium 2N (23 mlj a été laissée au repos à la température ambiante pendant 4 jours, puis on l'a laissée au repos à 0 C pendant 2 jours. On l'a ensuite filtree et acidifiée jusqu'à in pH de 1,0. On a séparé le solide précipité par filtration, on l'a lavé avec de l'eau et séché de façon à obtenir l'acide indiqué dans le titre (3,68 g, 87 %), P.F. 159 C, #max. (EtOH) 280 nm (# 6.200). Préparation 7 Acide hydroxyiminocyanoacétique (isomère anti) A une solution d'hydroxyde de sodium (8 g) dans de l'eau (50 ml), on a ajouté de l'hydroxyimino@yanoacétate d'ethyle (14,2 gj par fractions et tout en faisant tourbillon ner le mélange. La solution devint chaude et prit une teinte jaune. Après 10 minutes, on a acidifié la solution et on l'a extraite par de l'éther. On a séché les extraits et on les a évaporés de façon à obtenir une huile visqueuse. On a évaporé du benzène (50 ml) du résidu, qui se solidifia par repos (4,0 g; 35 %), P.F. 98-100 C, #max. (EtOH) 231,5 nm (# 7750). Préparation 8 Acide 2-hydroxyiminc-(2-chlorophényl)acétique (isomère anti) Une solution d acide 2-chlorophénylglyoxylique (1,845 g) et du chiorhydrate d'hydroxylamine (0,765 g) dans de l'eau (20 ml) a été ajustée à un pH de 4 ave une solution 2N en carbonate de sodium et on l'a maintenue à ce pH pendant 3 heures par des additions successives de la solution de carbonate de sodium.On a ajouté de l'a@étate d'éthyle (30 ml) et on a acidifié le mélange jusqu à un pH de 1,5 ave de l'acide chlorhydrique et on a extrait le produit brut (1,78 g) par de lactate d'éthyle. La cristallisation d une fraction (1,57 g) du produit brut par du nitromethane (3 ml) a permis d obtenir l'acide 2-hydroxyimino (2-chlorophényl)acetique (i-@mère anti) (0,777 g), P.F. 144,6 C. Préparation 9 ai Aride 2-acétoxyiminocyanoacétique (isomère anti) A du chlorure d'acétyle (5 ml) on a a,jouté de acide hydroxyiminocyanoacétique (0,95 g) et on a agité le mélange pendant 10 minutes, puis on la dilué avec de l'éther (5 ml) et on l'a laissé au repos jusqu'au lendemain. On a filtré la solution et on l'a évaporée jusqu'à sicoité et on a évaporé le benzène du résidu qui se solidifia On a lave le solide à l'aide d'éther de pétrole (P.E 40-60 C) et on l'a utilisé directement dans le stade suivant. b) Chlorure de 2-acétoxyiminocyanoacétyle (isomère anti) A une suspension d'acide 2-acétoxyiminocyanoacétique telle que décrite plus haut dans du chlorure de méthylène (15 ml), on a ajouté du pentachlorure de phosphore (1,7 g) par fractions et sous vigoureuse agitation. il s 'ensuivit un déga- gement assez vigoureux daide chlornydrique gazeux. Après 45 minutes, on a chassé le solvant sous pression réduite et on a évaporé deux fractions de 50 ml de benzène du résidu, que l'on a repris dans de l'acétate d'éthyle (15 mlj et utilisé directement à l'exemple 8 a(ii). EXEMPLE a) 7ss-(2-hydroxyimino-2-phénylacétamido)-3-méthylcéph-3-ème 4-carboxylate de t-butyle (isomère anti) A une solution de 78-amino-3-méthylcéph-3-ème-4- carboxylate de t-butyle (2,70 g) et de dicylohexylcarbodi- imide (2,26 g) dans du chlorure de méthylène (50 ml), on a ajouté goutte à goutte et tout en agitant à la température ambiante, une solution d'acide 2-hydroxyiminophénylacétique (isomère anti) (Ahmad et Spencer Can.J. Chem. 1961, vol. 39, p. 1340) (1,50 g) dans du diméthylformamide (20 ml) et on a laissé le mélange revenir à la température ambiante jusqu'au lendemain sous agitation On a séparé la dicyclohexylurée précipitée par filtration et on a chasse les solvants du filtrat par évaporation sous pression réduite à une tempé- rature inférieure à 40 C.On a dissous le résidu dans de l'acétate d'éthyle (25 ml) et on l'a refroidi jusqu à 50C, puis en l'a filtré et on a lavé le filtrat successivement ave de L'avide chlorhydrique 2N, do 1 eau et une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On l'-a ensuite séché et evaporé sous pression réduite de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (2,4 g) sous forme dune mousse brune, #max. (CHBr3) 3565 (OH), 3410 (NH), 1780 (ss-lactame), 1720 (ester), 1690 et 1518 cm (CONH), les valeurs # (CDCi3) englobent 2,2-2,7 (multiplet; pro.tons aromatiques), 7,9 (singlet; C-3 méthyle), 8,45 (singlet, ester t-butylique). b) Acide 7ss-[2-hydroxyimino-2-phénylacétamido]-3-méthylcéph 3-ème-4-carboxylique (isomère anti) A du 7ss [2-hydroxyimino-2-phényla étamido]-3 méthylcépn-3-ème-4-carboxylate de t butyle isomère anti) (2,0 g), on a ajouté de l acide trifluoracétique (20 ml). On a agité le mélange obtenu de façon à former une solution homogène et on a laissé cette dernière au repos à la température ambiante pendant 7 minutes.On a éliminé l'acide trifluoracétique sous pression réduite à une température inférieure à 40 C et on a évaporé du benzène (40 ml) du résidu afin d'éliminer l'acide trifluoracétique résiduelle, On a repris le résidu dans de acétate d'éthyle et on l'a extrait à trois reprises avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium On a acidifié les extraits réunis et on les a extraits par de l'acétate d'éthyle. Les extraits organiques ont été séchés et évaporés jusqu'à un volume d environ 5 ml et à de produit concentré, on a ajouté goutte à goutte de l'éther de pétrole (P.E. 40-60 C, 300 ml) sous vigoureuse agit-ation. On a séparé le précipité solide par filtration et on l'a séché, de façon à obtenir de l'acide 7ss-[2-hydroxyimino-2-phénylacétamido]-3méthylcéph-3-ème-4-carboxylique (isomère anti) sous forme d'un solide jaune (0,8 g; 46 %), [&alpha;]# + 81 (c 0,7 , DMSO), #max. (tampon pH 6) 246 um (# 12.100), #max (Nujol) 3405 (OH), 3340 (NH), 1770 (ss-lactame), 1720 (C02H), 1680 et 1515 cm 1 (CONH), les valeurs z (DMSO-d6) englobent 1,11 (doublet, J 9 Hz; NH), 2,53 (large singlet; protons aromatiques), 7,92 (singlet; C-3 méthyle). EXEMPLE 2 a) 3-acétoxyméthyl-7ss-[2-hydroxyimino-2-phenylacétamido]céph 3-ème-4-carboxylate de t-butyle (isomère anti) On a réalise simultanément deux réactions de la façon suivante . A une solution de 3-acétoxyméthyl-7ss-amino- céph-3-ème-4-carboxylate de t-butyle (4,75 g) et de dicyclohexylcarbodiimide t4,06 g) dans du chlorure de méthylène (50 mlj, on a ajouté goutte à goutte et sous agitation à la température ambiante, une solution d aide 2-hydroxyimino- phénylacétique (isomère anti) (2,85 g) dans du dioxanne (20 ml) et on a agité le mélange à la température ambiante pendant 4 heures On a ensuite soumis les deux mélanges réactionnels a une filtration de façon à en éliminer la dicyclohexylurée et on a réuni les filtrats provenant des deux expériences, les solvants étant chasses sous pression réduite, le résidu etant repris dans de l'acétate d éthyle (50 ml), refroidi à 5 C, filtré, le filtrat étant suc@essivement lavé par de l'acide chlorhydrique 2N, de l'eau et une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium.La solution a été séchée et évaporée de façon à engendrer une mousse jaune (9,0 g). Une partie de ce produit (6,0 g) a été chromatographiée sur 7 plaques chromatographiques de gel de silice 20 cm x 40 cm, en éluant avec du benzènetéther (2:1). La bande active aux U.V. principale a été séparée en donnant 3 g d'une huile que l'on a rechromatographiée sur 5 plaques chromatographiques de gel de silice 20 cm x 20 cm, en eluant avec du benzène:éther (2:1). La préparation du instituant a tif aux U.V. principal a permis d'obtenir l'ester indiqué dans le titre (1,5 g), #max. (CHBr3) 3560 (OH), 3410 (NH), 1785 (ss-lactame), 1730 (acétate), 1722 (ester t-butylique), 1690 et 1510 cm- (CONH), les valeurs #(DMSO-d6) englobent 2,32 (doublet J 9 Hz; NH), 2,56 (singlet; protons aromatiquesj, 7,93 (singlet; CH3CO), 8,46 (singlet; ester t-butylique). b) Acide 3-acétoxyméthyl-7ss-(2-hydroxyimino-2-phénylacétamido) céph-3-ème-4-carboxylique (isomère anti) a du 3-acetoxyméthyl-7ss-(2-hydroxyimino-2-phénylacétamido)-céph-3-ème-4-carboxylate de t-butyle (isomère anti) (1,5 g), on a ajouté de l'acide triflucracétique (20 ml) et on a brièvement secoué le melange de façon à réaliser la mise en solution. Après 10 minutes à la température ambiante, on a évaporé le mélange, on a évapore du benzène (50 ml) du résidu et ce résidu a été repris dans de l'acétate d'éthyle et extrait à trois reprises par une solution aqueuse saturée de bicarbo- nate de sodium.Les extraits aqueux réunis ont été acidiiiés et réextraits par de 1 acétate d'éthyle. Cet extrait a été séché et concentré jusqu'à un volume d'approximativement 5 ml et on a ajoute le produit concentré goutte à goutte et sous agitation à de l'éther de pétrole (P.E. 40-60 C, 250 ml). Le solide précipite a et filtré et séché sous vide Le rendement en acide indiqué dans le titre était de 750 mg (55 46), [&alpha;]D + 47 (c 1, DMSO), #max. (tampon pH 6) 247 nm (# 15.800), #max. (Nujol) 3330 (OH), 1780 (ss-lactame), 1740 et 1230 (acétate), 1728 (CO2H), 1680 et 1520 cm- (CONH), les valeurs # (DMSO-d6) englobent C,99 (doublet, J 9 Hz; NH), 2,51 (large singlet: protons aromatiques), 7i91 (singlet; OCOCH3). EXEMPLE 3 a) 7ss-(2-hydroxyimino-2-phénylacétamido)-3-méthylthiométhyl céph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle (isomère anti) A une solution de 7ss-amino-3-méthylthiométhylcéph-3- ème-4-carboxylate de diphénylméthyle (2,14 g) et de dicyclo hexylcarbodiimide (1,25 g) dans du chlorure de méthylène (20 ml) on a ajouté, goutte à goutte et sous agitation à température ambiante, une solution d acide 2-hydroxyiminophénylacétique (isomère anti) (0,91 g) dans au dioxanne (10 ml). On a filtré le mélange après 3 heures et on a chassé les solvants sous pression réduite On a repris le résidu dans de l'acétate d'éthyle (50 ml), on l'a refroidi jusqu SOC et on l'a filtré de façon à en separer la dicyclohexylurée résiduelle.On a lavé le filtrat successivement avec de l'acide chlorhydrique 2N, de l'eau et une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, puis on l'a séché et évaporé. On a séché le résidu sous vide de façon à obtenir lester sous forme d'une mousse brune (2,5 g; 77 %), vmax (CHBr3) 3550 (OH), 3405 (NH), 1780 (ss-lactame), 1722 (ester), 1690 et 1510 cm- (COMl), les valeurs r (CDCl3) englobent 2,1-2,9 (multiplet; protons aroma- tiques), 3,05 (singlet; ester diphénylméthylique H), 8,25 (singlet; SCH3). b) Acide 7ss-(2-hydroxyimino-2-phénylacétamido)-3-méthylthio méthylcéph-3-ème-4-carboxylique (isomère anti) A du 7ss-(2-hydroxyimino-2-phénylacétamido)-3-méthylthiométhylcéph-3-ème-4-carboxylate de diphénylmethyle (isomère anti) (2,5 g), on a ajouté de l'acide trifluoracétique (20 ml) et on a secoué le mélange de façon à obtenir une solution homogène que llon a laissée au repcs pendant 10 minutes à la température ambiante. Après évaporation de l'acide trifluoracétique sous pression réduite, suivie de l'évaporation du benzène (50 ml) du résidu. on a dissous ia matière dans de l'acétate méthyle (50 ml) et on a extrait la solution à l'aide d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On a acidifié les extraits réunis et on les a réextraits par de l'acétate d'éthyle. On a réuni les phases organiques, on les a séchées, consentrées et on a ajouté le produit concentré goutte à goutte à de éther de pétrole (P.E. 40-600C , 250 ml) sous agitation On a séparé le solide précipité par filtration et on l'a séché sous vide de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (450 mg; 24 %), [&alpha;]# + 28 (c 1 DMSO), À max. (tampon phosphate à pH 6) 255 nm ( 14.500), #max, (Nujol) 3300 (NH et OH), 1770 (ss-lactame), 1720 (CO2H), 1670 et 1512 cm 1 (CONH), les valeurs # (DMSO-d6) englobent 1,00 (doublet, J 9 Hz; NH), 2,53 (multiplet, protons aromatiques), 8,00 (singlet; SCH3). EXEMPLE 4 a) 3-acétoxyméthyl-7ss-[2-hydroxyimino-2-(4-nitrophényl) acétamido]ceph-3-ème-4-carboxylate de t-butyle (isomère anti) A une solution de 3-acétoxyméthyl-7ss-aminocéph-3-ème- 4-carboxylate de t-butyle (4,2 g) et de di@yclohexylcarbodi- imide (3,0 g) dans du chlorure de méthylène (50 ml), on a ajouté, goutte à goutte et sous agitation à la température ambiante, une solution d'acide 2-hydroxyimino-(4-nitrophényl) acétique (isomère anti; 2,7 g) dans du dimethylformamide (20 ml) et on a agite le mélange pendant 4 heures à la température ambiante. Après filtration de la dicyclohexyluree, on a évaporé la solution jusqu'à siccité et on a repris le résidu dans de l'acétate d'éthyle (50 ml), on l'a réfrigéré et filtré. On a lavé le filtrat avec de l'acide chlorhydrique 2N, de l eau et une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, puis on la séché et filtré de façon à obtenir lester indiqué dans le titre sous forme d'une mousse jaune (4,9 g 73 %), #max. (CHBr3) 3540 (OH), 3400 (NH), 1790 (ss-lactame), 1740 et 1230 (acétate), 1726 (ester t-butylique), 1692 et 1532 (CONH), 1532 et 1350 (NO2). b) acide 3-acétoxyméthyl-7ss-[2-hydroxyimino-2-(4-nitrophényl) acétamido]céph-3-ème-4-carboxylique (isomère anti) Une solution de 3-acétoxyméthyl-7ss-[2-hydroxyimino2-(4-nitrophényl)acétamido]séph-3-ème-4-carboxylate de t@butyle (isomère anti) (4,8 g) dans de l'acide trifiuera étique (20 ml) a été laissée au repos à la température ambiante pendant 10 minutes On a séparé l'acide trifluoracétique sous pression réduite et on a évaporé le benzène du residu On a repris l'huile résiduelle dans de l'acétate d'éthyle et on l'a extraite par une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium.Les extraits au bicarbonate de sodium réunis ont été acidifiés (acide chlorhydrique 2N) et extraits à plusieurs reprises avec de l'acetate d'éthyle on a séché les extraits réunis, n les a concentrés jusqu'à un volume d'environ 5 ml et on les a alors a,,.rutés goutte à goutte à 250 ml d'éther de pétrole (P.E. 40-60 C) ) sous agitation On a séparé par filtration le solide qui-avait précipité et on l'a séché sous vide de façon à obtenir l'acide indiqué dans le titre (2,7 g 60 %), [&alpha;;]# + 43 (c 0,4 , DMSO), #max. (tampon à pH 6) 264 nm (# 17.400), #max. (Nujol) 3300 (NH), 1780 (ss-lactame), 1725 et 1230 (acétate), 1680 et 1525 (CONH), 1525 et 1350 cm (NO2), les valeurs r (DMSO-d6) englobent 0,91 (doublet J 9 Hz; NH), 7,94 (singlet; CH3CO). EXEMPLE 5 a) 3-acétoxyméthyl-7(3-L2-dichloracétoxyimino-2-(thién-2-yl) acétamido]céph-3-ème-4-carboxylate de t-butyle (isomère anti) A une solution de lester t-butylique de l'acide 7@-amino-3-acétoxyméthylcéph-3-ème-4-carboxylique (1 équiv.) dans de acétate éthyle, on a ajouté goutte à goutte et sous agitation à la température ambiante, une solution de chlorure de 2-dichloracétoxyimino-2-(thién-2-yl)acétyle (isomère anti) (1-1,15 équiv.) dans de l'acétate d'éthyle. On a agité le mélange pendant une période de 1 à 2 heures, période au cours de laquelle le chlorhydrate de l ester d'acide 7ss-amino-3-acétoxyméthylcéph-3-ème-4-carboxylique précipita et a été séparé par filtration. On a lavé le filtrat successivement avec de l'acide chlorhydrique 2N, de l eau, brièvement avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et une saumure.On a séché la couche organique et on l'a évaporée de façon à obtenir le 2-dichloracétoxyimino ester souhaité sous forme d'une mousse t0,66 g) , # max. (CHBr3) 1784 (ss-lactame), 17aj et 1230 (acétate), et 1692 et 1508 cm- (amide), #max. (éthanol) 262,5 nm (# 17.600), les valeurs # (CDCl3) englobent 4,11 (double doublet, J 5 et 9 Hz; C-7H), 4,91 (doublet, J 5 Hz; C 6H), 4,82 et 5,22 eux doublets (branches de quartet), J 13 Hz; C-3 CH2-7, 6,32 et 6,72 lieux doublets (branches de quartet), J 18 Hz; C-2 CH2], 7.93 (singlet; OCOCH3) et 8,48 [singlet; C(CH3)3]. b) Acide 3-acétoxyméthyl-7ss-[2-hydroxyimino-2-(thién-2-yl) acétamido]céph-3-ème-4-carboxylique (isomère anti) On a dissous le t-butyJ 2-dichloracétoxyiminc-ester préparé à la partie (a) dans de i'aci DMSO) #max. (éthanol) 260 nm (# 13.300), #max. (Nujol) 1770 (ss-lactame), 1730 et 1225 (acétate), 1718 (CO2H) et 1670 et 1508 cm1 (CONH), les valeurs # # (DMSO-d6, 100 MHzj englobent 0,67 (doublet, J 9 Hz; NH), 2,20 (multiplet; thiényl C-3H et C-5H), 2,82 (multiplet; thiényl C-4H) et 7,93 (singlet; OCOCH3). EXEMPLE 6 Acide 3-acétoxyméthyl-7ss-[2-(2-chlorophényl)-2-hydroxyiminoacétamido]céph-3-ème-4-carboxylique (isomère anti) Un mélange d'acide 2-hydroxyimino-(2-chlorophényl) acétique (isomère anti) (0,40 g), de 3-acétoxyméthyl-7P-amino- céph-3-ème-4-carboxylate de t-butyle (0,656 g) et de 1-éthoxy- carbonyl-2-éthoxy-l,2-dihydroquinoléine (0,550 g) en solution dans un mélange de benzène sec (environ 8 ml) et de méthanol sec (environ 8 ml) a été maintenu à la température ambiante pendant 22 heures. Les solvants ont été évaporés et le résidu dans de l'acétate d'éthyle a été lavé avec de l'acide chlorhydrique normal, avec une solution diluée de bicarbonate de sodium et avec de l'eau.L'évaporation de la solution à l'acétate d'éthyle séchée,suivie de l'évaporation de l'éther, a permis d'obtenir le produit brut (0,81 g) sous forme d'une mousse jaune pâle. Une partie de cette mousse (0,54 g) a été purifiée par chromatographie sur préparation sur des plaques de silice de façon à obtenir le 3-acétoxyméthyl-7ss-[2-(2-chlo- rophényl)-2-hydroxyiminoacétamido]céph-3-ème-4-carboxylate de t-butyle (isomère anti) (0,25 g) sous forme d'une mousse jaune pâle, les valeurs # # (DMSO-d6) englobent 1,16 (doublet, J 9 Hz; NH), 7,95 (singlet; OCOCH3). La mousse (0,225 g) a été humidi- fiée par de l'anisole (0,1 ml) et secouée sous cette forme pendant 5 minutes avec de l'acide trifluoracétique (4,0 ml). On a évaporé la solution sous pression réduite et on a redissous la solution dans du benzène sec pour l'évaporer à nouveau. On a extrait le résidu dans de l'acétate d'éthyle avec une solution diluée de bicarbonate de sodium et-on a recouvert l'extrait aqueux par de l'acétate d'éthyle pour l'acidifier ensuite avec de l'acide chlorhydrique dilué. L'évaporation de la couche à l'acétate méthyle séchée et l'évaporation avec de l'éther, ont donné acide 3-acétoxyméthyl-7ss-[2- (2-chlorophényl)-2-hydroxyiminoacétamido]céph-3-ème-4-carboxylique (isomère anti) (0,194 g), [&alpha;]D + 470 (c 1,0 dioxanne), les valeurs # (DMSO-d6) englobent 1,22 (doublet, J 9 Hz; NH), 7,93 (singlet; OCOCH3). EXEMPLE 7 a) 3-acétoxyméthvi-7- (2-hydroxyimino-2-napht-1 '-viacétamido) céph-3-ème-4-carboxylate de t-butyle (isomère anti) Une solution d'acide 2-hydroxyiminonapht-1 '-ylacéti- que (isomère anti)(0,86 g), de 3-acétoxyméthyl-7p-aminocéph- 3-ème-4-carboxylate de t-butyle (1,32 g) et de 1-éthoxycarbonyl-2-éthoxy-1,2-dihydroquinoléine (1,08 g) dans du tétrahydrofuranne (40 ml) a été laissée au repos à la température ambiante pendant 48 heures. Après élimination du tétrahydrofuranne sous pression réduite, on a dissous le résidu dans de l'acétate d'éthyle (100 ml) et on a lavé la solution successivement avec de l'acide chlorhydrique 2N, une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et de l'eau, on l'a séchée et concentrée jusqu'à un volume d'environ 10 ml.On a ajouté le produit concentré goutte à goutte et sous vigoureuse agitation dans de l'éther de pétrole (P.E. 40-600C; 300 ml) et on a séché le produit précipité séparé par filtration de façon à obtenir l'ester indiqué dans le titre (1,68 g ; 80 5'), + 40 (c 0,73, DMSO), #max. (EtOH) 267,5 nm (# 13.850), #max. (CHBr3) 3395 (H), 1780 (p-lactame), 1730 (OAc), 1688 et 1508 cm 1 (CONH), les valeurs T (CDCl3) englobent 1,9 à 2,7 (multiplet; protons aromatiques), 7,92 (singlet; OCOCH3), 8,46 (singlet; C(CH3)3). b) Acide 3-acétoxyméthyl-7ss-(2-hydroxyimino-2-napht-1'-ylacét amido )céph-3-ème-4-carboxNlique (isomère anti) Une solution de 3-acétoxyméthyl-7ss-(2-hydroxyimino- 2-napht-1'-ylacétamido)céph-3-ème-4-carboxylate de t-butyle (isomère anti) (1,0 g) dans de l'anisole (2 ml) et de l'acide trifluoracétique (25 ml) a et laissée au repos à la tempéra -ture ambiante pendant 10 minutes, Fuis elle a eee évaporée jusqu'à siccité et le résidu a Été dissous dans de l'acétate d'éthyle (50 ml).On a extrait la solution par une solution saturée de bicarbonate de soduni, on a acidifié les extraits réunis (acide chlorhydrique 2N) et on les a extraits par le l'acétate d'éthyle, On a séché les extraits organiques réunis, on les a concentrés jusqu'à 15 mi et on les a ajoutés goutte à goutte à de l'éther de pétrole (300 ml) sous vigoureuse agitation.On a séparé le solide précipité ar ilîtration et on l'a séché de façon a donner l'acide indiqué dans le titre (0,69 g; 77 %), [&alpha;]d + 32 (c 0,69 DMSO), #max. (EtOH) 268 nm (# 12.425), #max. (Nujol) 3300 (NH), 1780 (ss-lactame), 1682 et 1518 cm- (amide), les valeurs # (DMSO-d6) englobent 0,96 (doublet J 9 Hz; NH), 1,85-2,8 (multiplet, protons aromatiques3 7,94 (singlet; OCOCH3). EXEMPLE 8 a) 3-acétoxyméthyl-7ss-(2-hydroxyiminocyanoacétamido)céph-3 àme-4-carboxylate de t-butyle (isomère anti) (i) A une solution de 3-acétoxyméthyl-7ss-cyano- acétamldocéph-3-ème-4-carboxylate de t--butyle (1,97 g) dans du dioxanne (10 ml) et de l acide acétique (i ml), on a ajouté une solution de nitrite de sodium (0,69 g) dans de l'eau (10 ml) sous agitation et refroidissement jusqu'à 00C. Des additions similaires supplémentaires de nitrite de sodium et d'acide acétique ont été opérées à des intervalles de 15 et 24 heures. Après 24 heures supplémentaires, on a ajouté de l'eau (100 ml) et on a isolé le produit dans de acétate d'éthyle. L'extraction par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, l acidification et 1 isolement par extraction dans de l'acétate d'éthyle ont permis d obtenir lester indiqué dans le titre sous forme dtune mousse (1,41 g ; 66 %), #max. (EtOH) 232,5 nm (# 12.250), #max. (CHBr3) 1782 (ss-lactame), 1720 cm (acétate), les valeurs # (DMSO-d6) englobent 0,53 (doublet, 9 Hz; NH), 7,93 (singlet; OCOCH3). (ii) a une solution de 3-acétoxyméthyl-7ss-aminocéph3-ème-4-carboxylate de t-butyle (1,5 g) dans de l'acétate d'éthyle (10 ml), on a ajouté de l'oxyde de propylène (2 ml), cette addition etant suivie de celle d'une solution de chlorure d!acetoxyiminocyanoacétyle (isomère anti) (5,5 mmoies) dans de l'acétate d éthyle (10 mll, Après agitation pendant 2 heures à la température ambiante, on a dilué le mélange réactionnel avec de L'acétate d'éthyle (100 ml), on l'a lavé avec de l aci- de chlorhydrique 2N et de l eau et on l'a extrait par une solution saturée de bicarbonate de sodium.On a séché la phase à l'acétate d'éthyle et on l'a évaporée de façon à obtenir une mousse que l'on a séchée sous vide poussé de façon à obtenir lester indiqué dans le titre. On a obtenu une fraction supplémentaire de la même matière par acidification des extraits au bicarbonate de maçon à obtenir un rendement global de 1,7 g (88 20) de matière possédant les mémes caracteristiques que celles de la matière décrite en (i) ci-dessus. b) Acide 3-acétoxyméthyl-7ss-(2-hydroxyiminocyanoacétamido) céph-3-ème-4-carboxylique (isomère anti) Une solution de 7-acétoxyméthyi-7B-(2-nydrcxyimlnc- cyanoacétamido)céph-3-ème-4-carboxylate de tbutyle (isomère anti) (1,25 g) dans de l'anisole (1,0 ml) et de l'acide trifluoracétique (10 ml) a été laissée au repos pendant 5 minutes à la température ambiante, puis évaporée jusqu'à siocité sous pression réduite. On a évaporé du benzène (50 ml3 du résidu que l'on a repris dans de l'acétate d'éthyle et extrait par une solution de bicarbonate de sodium.On a acidifié la solution aqueuse (acide chlorhydrique 2N), on lZa extraite par de l'acétate d'éthyle et on a réuni les extraits pour les sécher ensuite (sulfate de sodium) et les concentrer jusqu à un volume d'environ 10 ml. On a alors ajouté le produit goutte à goutte à de l'éther de pétrole (P.E. 40-60 C). , Le solide précipité a été séparé par filtration et séché, de façon N donner l'acide 3-acétoxyméthyl-7ss-(2-hydroxyiminocyanoacétamido)céph-3-ème-4-carboxylique (isomère anti) (0,6 g; 52 %), [&alpha;]D + 41 (c 0,54, MDSO), #max, (EtOH) 232 nm (# 13.090), #max. 3220 (NH), 1776 (ss-lactame), 1688 et 1525 cm- (CONH), les valeurs z (DMSO-d6) englobent 0,58 (doublet, J 8 Hz; NH), 7,96 (singlet; OCOCH3). La matière de départ pour la nitrosation décrite en (i) a été préparée de la façon suivante A une solution agitée de 3-acétoxyméthyl-7ss-amino céph-3-ème-4-carboxylate de t-butyle (6,56 g ; 20 mmoles) et d'oxyde de propylène (10 ml) dans de acétate d'éthyle (50 ml), on a ajouté goutte à goutte en l espace de 15 minutes, une solution de chlorure de cyanoacétyle (2,1 g ; 21 mmoles) dans de l'acétate d'éthyle (10 ml).Après agitation pendant 2 heures à la température ambiante, on a lavé la solution avec de acide chlorhydrique 2N, de l'eau et une solution de bicarbonate de sodium, puis on la a séchée (sulfate de sodium) et on l'a évaporée de façon à obtenir le 3-acétoxy- méthyl-7ss-cyanoacétamidocéph-3-ème-4-carboxylate de t-butyle sous forme d'un solide brun (7,1 g ; 90 %), [&alpha;]D + 940 (c 1,1 DMSO), À max. (EtOH) 262 nm (E 7.150), smax 1780 (ss-lactame), 1700 et 1525 cm- (CONH), les valeurs # (CDC13) englobent 2,55 (doublet, J 9 Hz; NH), 6,5 (singlet; NCCH2-), 7,93 (singlet, OCOCH3). EXEMPLE 9 Acide 3-acétoxyméthyl-7ss-(2-hydroxyiminocyanoacétamido)céph 3-ème-4- c arboxylique (isomère anti) A une suspension refroidie d'acide 3-acétoxyméthyl- 7ss-cyanoacétamidocéph-3-ème-4-carboxylique (1,7 g) dans de l'eau (10 ml) et de l'acide acétique (1,0 ml), on a ajouté une solution de nitrite de sodium (0,69 g) dans de l'eau (10 ml), l'addition se faisant goutte à goutte et sous agi tation. il s'ensuivit un vigoureux dégagement de gaz et le précitipité se dissolvat.On a maintenu le mélange réaction nel à 0 C jusqu'au lendemain, puis on l'a traité par une fraction supplémentaire de nitrite de sodium (0,69 g) dans de l'eau (10 mlj et d'acide acétique (1,0 ml) et on l'a malntenu pendant 24 heures à OUC, On a extrait le mélange par de l'acétate d'éthyle et on a lavé les extraits réunis par de l'eau, on les a séchés, concentrés jusqu'à un volume de 10 ml et ajoutés goutte à goutte et sous agitation à de l'éther de pétrole (P.E. 40-600C ; 500 mlj. On a séparé le solide précipité par filtration et on l'a séché de façon à obtenir l'acide indiqué dans le titre (0,2 g ; 11 %).Une récolte supplémentaire de produit (0,42 g ; 23 %) a été obtenue par acidification du mélange réactionnel aqueux et extraction réalisée de la façon précitée; l'examen des spec- tres de ces produits a révéle qu'ils étaient constitues de l'acide indiqué dans le titre contenant de 20 à 30 % de matière de départ. L'activité biologique de composés préparés dans les exemples est indiqué au tableau ci-après. On détermine la stabilité des composés vis-à-vis des p-lactamases en faisant circuler les composés avec des solutions d'enzymes partiellement purifiées. Le taux de décomposition des composés est mesuré spectrophotométriquement en suivant la modification de la densité optique. On utilise le même mode opératoire et les mêmes préparations enzymatiques pour déterminer le taux de décomposition en céphaloridine, et on prend comme stabilité vis-àvis de lass-lactamese des composés soumis aux essais leur taux de décomposition par rapport à celui de la céphaloridine, c'est-àdire stabilité vis-à-vis de la Taux de décomposition de la céphaloridine ss -lactamase = Taux de décomposition des composes soumis aux essais. C'est ainsi que, si les taux sont les memes, la valeur de la stabilité vis-à-vis de lass-lactamase est de 1 ; s'il n'y a pas de décomposition du composé soumis aux essais, cette valeur est alors Les ss-lactamases utilisées dans les essais sont celles produites par Enterobacter cloacae p. 99 E. coli TEM ( qui produit unekiactamase controlée par facteur R) et Klebsiella aerogenes 1082 ( ctest-à-dire Kl) TABLEAU ESSAI DE DILUTION EN TUBE (&gamma; /ml) Souris ( DE50/ mg./kg./ dose) Gram-Positifs Gram-Négatifs 2b 2 0.3 2 2 31 > 250 31 62 4 16 18 # 3,1 4,8 3b 2,5 1,25 1 1 # 2,4 4,0 4b 2,5 1,25 1 2 8 ~6 - # 2,3 2,1 5b 0,8 0,8 1.6 1.6 31 62 31 16 4 16 17 # 3,3 1,6 Aucun des composés soumis aux essais n'a provoqué de symptômes de toxicité chez des souris témoin non infectées à la dose la plus élevée utilisée dans l'essai, c'est-à-dire 100 mg/kg. REVENDICATIONS. 1.- Composés choisis dans le groupe formé par les acides 78-acylamidocéph-3-ème-4-carboxyliques (et leurs dérivés non toxiques) et les acides 6ss-acylamidopéname-3-carboxyliques (et leurs dérivés non toxiques), caractérisés en ce que le groupe acylamido en question répond à la formule de structure suivante: dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe organique et Ra est un atome d'hydrogène ou un groupe acyle, les composés se présentant sous la forme d'isomères anti ou existant sous forme d'un mélange contenant au moins 75ip de l'isomère anti. 2.- Composé suivant la revendication 1, répondant à la formule suivante: dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou est un groupe organique, Ra est de l'hydrogène ou est un groupe acyle, B est )S ou > 8 ) O et Z est un groupe dans lequel 1 ou 2 atomes de carbone lient l'atome de soufre nucléaire et l'atome de carbone portant le groupe carboxyle et leurs dérivés, les composés en question se présentant sous la forme d'isomères anti ou existant sous la forme de mélanges contenant au moins 75% des isomères anti 3.- Composés suivant la revendication 1, répondant à la formule suivante: dans laquelle R et Ra possèdent les significations indiquées dans la revendication 1 et P est un groupe organique, ainsi que leurs dérivés non toxiques. 4.- Composés suivant la revendication 1, répondant à la formule suivante: dans laquelle R et Ra possèdent les significations indiquées dans la revendication 1. 5.- Composes suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4, existant sous forme de mélanges contenant au moins 90% des formes isomères anti. 6.- Composés suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que R est un groupe choisi parmi les groupements suivants: (i) Ru où Ru est un groupe aryle (carbocyclique ou hétérocyclique), cycloalkyle, aryle substitué, cycloalkyle substitué, cycloalcadiényle ou non-aromatique ou mésionique, (ii) RU(CH2) mn (CH ) où RU possède les significations préci2p tées et m est égal à O ou est un nombre entier allant de 1 à 4, n est égal à O ou à 1, 2 est un nombre entier allant de 1 à 4 et Q est S, O ou NR où R est de l'hydrogène ou un groupe organique, (iii) CnH2n + 1 où n est un nombre entier allant de 1 à 7, ce groupement pouvant être à chaine droite ou à chaîne ramifiée et pouvant être interrompu par un atome d'oxygène ou un atome de soufre ou le groupe NR où R est de l'hydrogène ou un groupe organique ou pouvant être substitué par un radical cyano, carboxy, alcoxycarbonyle, hydroxy ou carboxycarbonyle (HOOC.CO.) ou par un atome d'halogène, (iv) CnH2n-1 où n est un nombre entier allant de 2 à 7, ce groupement pouvant être à chaîne droite ou à chaîne ramifiée et pou va?1t être interrompu par un atome d'oxygène ou de soufre ou le groupe NR où R est de l'hydrogène ou un groupe organique, (v) CnH2n 3 où n est un nombre entier allant de 2 à 7, et (vi) cyano, amido ou alcoxy inférieur carbonyle. 7.- Composés suivant la revendication 6, caractérisés en ce que Ru est un groupe phényle; naphtyle, phényle ou naphtyle substitué par des halogènes, des groupes hydroxy, alkyle inférieur, nitro, amino, alkyl inférieur amino, diaikyl inférieur amino, alcanoyle inférieur, alcanoyl inférieur amido, alcoxy inférieur, ou alkyl inférieur thio, ou un groupe hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons contenant au moins un hétéroatome choisi parmi le soufre, l'azote et l'oxygène1 notamment un radical thien-2-yle, thién-3-yle, furyle, pyridyle, 3- ou 4-isoxa solyle, 3- ou 4-isoxazolyle substitué ou sydnone. 8.- Composés suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que Ra est un groupe acyle carboxylique RCCO ayant de 1 à 20 atomes de carbone où R c est un radical aliphatique, cycloaliphatique ou aromatique ou un tel radical lié au groupe carbonyle par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène, d'un atome de soufre ou d'un groupe imino ou n'importe lequel de ces radicaux substitués par des halogènes (fluor , chlore, brome ou iode) des radicaux amino, nitro, alkyle en C1-C6 ou alcoxy C -C 9.- Composés suivant la revendication 8, caractérisés en ce que Ra est un groupe alcanoyle, alcénoyle ou alcynoyle contenant jusqu'à 7 atomes de carbone ou n'importe lequel de ces groupes substitués par des halogènes, des radicaux amino ou amino substitués; un groupe alcoxy carbonyle contenant jusqu'à 7 atomes de carbone; un groupe alkyl thiocarbonyle contenant jusqu'à 7 atomes de carbone; un groupe aralcoxy carbonyle, un groupe aroyle en C7-Ct3; un groupe carbamoyle ou thiocarbamoyle ou un groupe carbamoyle ou thiocarbamoyle substitué par un groupe haloalkyle ou alkyle en C1-C7. 10 .- Composés suivant l'une quelconque des revendications 3 et 7 à 9 , caraAtérisés en ce que P est un groupe organique substitué ou non substitué, saturé ou non saturé. il - Composés suivant la revendication 10, caractérisés en ce que P est (a) le radical méthyle ou éthyle, (b) un groupe de formule dans laquelle 2 et R4, qui peuvent être identiques ou différents, sont chacun de l:hydrogène ou un groupe aromatique en C6-C12, araliphatique enC7-C10 , cycioaiiphatique en C57 ou aliphatique substitué ou non substitué, ou (c) un groupe de formule -CH2Y dans laquelle Y est le reste d'un composé nucléophile contenant un atome de carbone d'azote, d'oxygène ou de soufre nucléophile; ou un dérivé d'un tel reste d'un composé nucléophile. lié Composés suivant la revendication il, caractérisés en ce que Y est (a) ungroupe de formule dans laquelle n est dgal à O ou est un nombre entier allant de t à 5 et les substituants Rd, qui, lorsque n varie de 2 à 5, peuvent être identiques ou différents, sont des radicaux aliphatiques; aryle; araliphatique; alcoxyméthyle; acyloxyméthyle; acyioxy; carboxyle estérifié; alcoxy; aryloxy; aralcoxy; aikyl- thio; arylthio; aralkylthio; cyano; hydroxy; carbamoyle, N-monoalkyl inférieur carbamoyle; N,N-alkyl inférieur carbamoyle; N-(hydroxy alkyl inférieur)carbamoyle; ou carbamoyl alkyle inférieur, (b) un radical azidol (c) un groupe amino ou acylamido, (d) un dérivé daun reste d:un composé nucléophile obtenu en faisant réagir un composé dans lequel Y est un groupe azido sur un dipolarophile acétylénique, éthylénique ou cyano, (e) le groupe de formule:: dans laquelle R2 et R3 qui peuvent être identiques ou différents sont choisis parmi lthydrogène, les radicaux cyano, alkyle inférieur, phényle, phényle substitué, alcoxy inférieur carbonyle, mono ou di-aryl alcoxy inférieur carbonyle, alkyl inférieur carbonyle, aryl alkyle inférieur ou cyaloalkyle en C5 ou C6 et R4 est choisi parmi l'hydrogène, les radicaux alkyle inférieur, phényle, phényle substitué, aryl alkyle inférieur ou cycloalkyle inférieur en C5 ou C6, (f) le groupe de formule -S(O)nR dans laquelle R1 est un radical aliphatique, araliphatique, alicyclique, aromatique ou hétérocyclique et n est égal à 0, 1 ou 2Xou (g) le groupe de formule -ORt dans laquelle Rt peut être de l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur; alcényle inférieur; alcynyle inférieur; cycloalkyle inférieur; cycloalkyle inférieur alkyle inférieur; aryle; aryl alky le inférieur; hétérocyclique; hétérocyclique alkyle inférieur ou n'importe lequel de ces groupes substitués par un ou plusieurs radicaux alcoxy inférieur, alkyl inférieur thio, halogènes, radicaux alkyle inférieur, nitro, hydroxy, acyloxy, carboxy, carbalcoxy, alkyl inférieur carbonyle, alkyl inférieur sulfonyle, alcoxy inférieur sulfonyle, amino, alkyl inférieur amino ou acylamino. 13 - Composés suivant la revendication 12, caractérisés en ce que le groupe hétérocyclique est un radical thiadiazolyle, de préférence le radical 5-méthyl-l,D,4- thiadiazol-2-yle, diazolyle, triazolyle, tétrazolyle, thiazolyle, thiatriazolyle, oxazolyle, oxadiazolyle, benzimidazolyle, benzoxazolyle, triazolopyridyle, purinyle, pyridyle ou pyrimidyle. l Composés suivant la revendication I caractérisés en ce que Y est un radical acétoxy. l5,- Composés suivant la revendication 1S, caractérisés en ce que Y est le groupe O.COR9 où R9 est un groupe organique dont la somme des poids atomiques est d'au moins 16. 16- Composés suivant la revendication 15, caractérisés en ce que R9 est choisi parmi les groupes suivants: (i) CnH2n+l où n est un nombre entier allant de 1 à 7, ce groupement pouvant être à chaîne droite ou ramifiée et pouvant, si on le désire, être interrompu par un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe imino ou être substitué par des radicaux cyano, carboxy, alcoxycarbonyle, hydroxy, carboxycarbonyle (HOOC.CO), amino ou des halogènes; (ii) CnH2n 1 où n est un nombre entier allant de 2 à 7, ce groupement pouvant être à chaîne droite ou à chaîne ramifiée et, si on le désire, être interrompu par un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe imino, (iii) Rv, où Rv est un radical aryle (carbocyclique ou hétérocyclique), cycloalkyle, aryle substitué ou cycloalkyle substitué;; (iv) RV(CH2)m où R v possède les significations indiquées en (iii) ci-dessus et n est un nombre entier allant de 1 à 4. 17 . - Composés suivant la revendication 12, caracté- risés en ce que Y est le groupe -O.CO.ZR9 où Z est un atome d'oxygène ou de soufre et R9 possède les significations indiquées dans la revendication î6. 18 .- Composés suivant la revendication 12, caractérisés en ce que Y est le groupe (O.CO.NH(CH2)mR où R est de l'hydrogène ou un halogène Cl, Br, I ou F et m est un nombre entier allant de 1 à 4. 19.- Composés de formule générale: dans laquelle Ru est un radical phényle; naphtyle, thiényle; phényle, naphtyle ou thiényle substitué par des halogènes, des radicaux hydroxy, alkyle inférieur, nitro, amino, alkyl inférieur amino, dialkyl inférieur amino, alcanoyle inférieur, alcanoyle inférieur amino, alcoxy inférieur, alkyl inférieur thio ou carbamoyle et Q est un radical acétoxy ou le groupe SW où W est un radical thiadiazolyle, diazolyle, triazolyle, tétrazolyle thiazolyle, thiatriazolyle, oxazolyle, oxadiazolyle, benzimidazolyle, benzoxazolyle, triazolopyridyle, purinyle, pyridyle ou pyrimidyle, ainsi que leurs dérivés non toxiques. 20.- un composé choisi parmi l'acide 3-acétoxv ethvl-7 -2-hydroxyimino-2- (thién-2-yl)acétamido]céph-3-ème-4-carboxylique (isomère anti), l'acide 3-acétoxyméthyl-7ss-[2-(2-chlorophényl)-2hydroxy-iminoacétamido]céph-3-ème-4-carboxylique (isomère anti), l'actide 3-acétoxyméthyl-7ss-(2-hydroxyimino-2napht-1'-ylacétamido)céph-3-ème-4-carboxylique (isomère anti), l'acide 7ss-[2-hydroxyimino-2-phénylacétamodo]-3 méthylcéph-3-ème-4-carboxylique (isomère anti), l'acide 3-acétoxyméthyl-7-C2-hydroxyimino-2- phénylacétamido]céph-3-ème-4-carboxylique (isomère anti), l'acide 7ss-[2-hydroxyimino-2-phénylacétamido]-3méthylthiométhylcéph-3-ème-4-carboxylique (isomère anti), l'acide 3-acétoxyméthyl-7ss-[2-hydroxyimino-2 (4-nitrophényl)acétamido]céph-3-ème-4-carboxylique (isomère anti), et l'acide 3-acétoxyméthyl-7B-(2-hydroxyiminocyano- acétamido)céph-3-ènae4-carboxylique (isomère anti), 21.- Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle est constituée par un composé suivant l:une quelconque des revendications 2 à 20, sous une forme convenant à l'usage en médecine humaine ou vétérinaire. 22.- Procédé de préparation d'un composé de formule: dans laquelle R est un atome d hydrogène ou est un groupe organique, Ra est de l'hydrogène ou est un radical acyle, B est > s ou S--)O et Z est un groupe dans lequel 1 ou 2 atomes de carbone lient l'atome de soufre nucléaire et l'atome de carbone portant un groupe carboxyle et leurs dérives, caractérisé en ce que (A) on condense un composé de formule:: dans laquelle B et Z possèdent les significations précitées et R1 est de l'hydrogène ou un groupe bloquant la fonction carboxyle, avec un agent acylant correspondant à l'acide où R et Ra possèdent les significations précitées ou avec un agent acylant correspondant à un acide qui est un précurseur de l'acide VI et on transforme le groupe acyle précurseur ainsi obtenu en groupe acyle souhaite'; ou (B) on fait réagir un composé de formule: dans laquelle B, Z et R1 possèdent les significations précitées sauf que R1 n'est pas de l'hydrogène, sur un acide de formule (VI) où Ra n'est pas de l'hydrogène; ou bien (C), lorsque Z est le groupe où Y est le reste d'un composé nucléophile ou un dérivé du reste dtun composé nucléophile et la ligne en traits interrompus pontant les positions 2, 3 et 4 indique que le composé peut être du type céph-2-ème ou céph-3-ème, on fait réagir un composé de formule: où Acyle désigne le groupe ou un précurseur de celui-ci; B, Ra, R1 et la ligne en traits interrompus ayant les significations précitées et Y' est un reste remplaçable dtun composé nucléophile, sur un composé nucléophile après quoi, si cela se révèle nécessaire ou souhaitable, on réalise dans chaque cas n'importe laquelle des réactions suivantes: (i) transformation d'un précurseur du groupe souhaité en ce groupe, (ii) transformation d:un isomère # en l'isomère A3 souhaité, (iii) élimination de tous groupes bloquant la fonction carboxyle, (iv) réduction d'un composé dans lequel Z est )S - > O de façon à obtenir le composé souhaité où Z=)S (v) réduction deun composé dans lequel Y est un groupe azido de façon à obtenir un composé 3-aminométhyle, (vi) réaction d'un composé dans lequel Y est un groupe azido avec un dipolarophile de façon à engendrer un composé ayant un noyau polyazolique lié au groupe 3-méthylène, (vii) désacylation d'un composé dans lequel Y est un groupe acyloxy pour former un composé 3 hydroxyméthyle et (viii) acylation d'un composé dans lequel Y est un groupe hydroxy pour engendrer un composé 3-acyloxyméthyle et (E) on récupère le composé souhaité de formule (I) telle que définie dans la revendication 2. 23.- Procédé suivant la revendication 22, caractérisé en ce que le composé de formule (VII) est un composé de pénicilline de formule: dans laquelle R1 et B sont tels que définis dans la revendication 2 24 .- Procédé suivant la revendication 22, caractérisé en ce que le composé de formule (VII) est un composé de céphalosporine de formule: dans laquelle R1 et B sont tels que définis dans la revendication 22, P est de l'hydrogène ou est un substituant organique et la ligne en traits interrompus pontant les positions 2, 3 et 4 indique que le composé peut être un composé du type céph-2-ème ou céph-3-ème. 25 .- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 22 à24 , caractérisé en ce que Ra n'est.pas de l'hydrogène et en ce que l'agent acylant est un chlorure d'acide ou un bromure d'acide. 26 .- Procédé suivant la revendication 25, caractérisé en ce qu'on le réalise de -50 à +500C , éventuellement dans un nitrile, un amide, un ester, une cétone aqueuse ou leurs mélanges, de préférence en présence d'un agent fixant les acides, tel qu'une amine tertiaire, une base inorganique ou un oxiranne. 27.- Procédé suivant la revendication 25 ou 26, comprenant l'étape supplémentaire d'élimination du groupe Ra de façon à obtenir un composé dans lequel Ra est de l'hydrogène. 28.- Procédé suivant lune quelconque des revendications 22 à 24, caractérisé en ce que l'acylation s'effectue en présence d'un agent de condensation, tel qu'un carbodiimide, un composé car bonylé ou un sel d'isoxazolinium. 29.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 22 à 24, caractérisé en ce que l'on réalise l'acylation avec un dérivé amidogène de l'acide libre, tel qu'un anhydride symétrique ou mixte d'un ester activé de la formule suivante dans laquelle W est un groupe azido, oxysuccinimido, oxybenztriazole, pentachlorophénoxy ou E-nitrophénoxy. 30.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 22 à 29, caractérisé en ce que l'acide précurseur répond à la formule suivante: R.CO.COOH et en ce que le composé acylé obtenu est mis en réaction sur un composé de formule: RaO.NH2 dans laquelle Ra possède les significations précitées. 31.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 22 à 29, caractérisé en ce que l'acide précurseur répond à la formule suivante: R.D.COOH dans laquelle R possède les significations indiquées dans la re- vendication 22 et D est un groupe -CH2- ou -CO- et le composé acylé obtenu est mis en réa sur un agent de nitrosation; tel que l'acide nitreux, le chlorure de nitrosyle ou un agent de nitrosation organique, en présence d'une base. 32.- Procédé suivant 1Dune quelconque des revendications 22 à 31, caractérisé en ce que l'on obtient un composé dans lequel Ra est un groupe acyle à partir d'un composé dans lequel Ra est de l'hydrogène, par acylation. 33.- Procédé suivant la rewendication 32, caractérisé en ce que l'acylation s'effectue à l'aide d'un halogénure d'acide de, d'un anhydride symétrique ou mixte, d'un cétène, d'un acylazide, d'un carbodiimide, d'un haloformiate ou d'un isocyanate, éventuellement catalysée par une base, l'acylation étant de préfé- rence effectuée dans un solvant organique, tel qu'un hydrocarbure halogéné, un éther cyclique, un nitrile, un nitrohydrocarbure ou un ester. 34.- Procédé suivant la revendication 32 ou 33, caractérisé en ce que l'on réalise l'acylation à une température de -10 à + 100 C. 35.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 22 à 34, caractérisé en ce que l'acide (VI) a la configuration anti. 36.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 22 à 35, caractérisé en ce que le composé obtenu est transformé en un sel non toxique, de préférence le sel de sodium ou de potassium.