FR 2092639 A1 19720128 FR 7020381 A 19700603 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la pipéronylpipérazine et un procédé pour leur préparation. Elle concerne également l'application de ces dérivés en thérapeutique humaine, notamment sous forme de leurs sels pharmaceutiquement acceptables. En tant que composé de structure voisine, on connaît actuellement la pyrimidyl-pipéronyl-l pipérazine et son application en tant que vasodilatateur. On a maintenant découvert, suivant l'invention, de de nouveaux dérivés de pipéronylpipérazine présentant une activité pharmacologique intéressante, très différente de celle du composé de départ. De plus, le très faible degré de toxicité de ces nouveaux dérivés permet d'en proposer l'utilisation en thérapeutique humaine. Les dérivés de pipéronyl - 1 pipérazine conformes à 1 'inven- tion sont caractérisés en ce qu'ils sont constitués, à l'état de bases libres, par des pipéronylpipérazino-alcanoyl-10 phénothiazines, cest-à-dire par des composés de formule générale : dans laquelle R représente un groupe alkylène inférieur, substitué ou non, comportant I à 5 et, de préférence, 1 à 3 atomes de carbone. Suivant un mode de réalisation préféré pour ltapplication en thérapeutique, les composes répondant à la formule (I) précitée sont utilisés sous forme de sels pharmacologiquement acceptables et, notamment, sous forme de chlorhydrates. Parmi les composés conformes à l'invention, ctest-à-dire correspondant à la formule générale (I) indiquée ci-dessus, on peut citer par exemple : - la pipéronylpipérazino-acétyl-10 phénothiazine - l'alpha-(pipéronylpipérazino)-propanoyl-10 phénothiazine - la bêta-(pipéronylpipérazino)-propanoyl-10 phénothiazine Les composés précités, qu'ils soient sous forme de base libre ou sous forme de sels, par exemple de chlorhydrate, sont des produits cristallisés et stables à la température ambiante. Ltinvention a également pour objet un procédé pour la préparation des composés de formule générale (I) précitée, ce procédé étant caractérisé en ce qu'on fait réagir en une première étape, en milieu solvant organique et, le cas échéant, en présence d'un composé fixateur d'acide, la phénothiazine avec un halogénure d'un acide carboxylique halogéno-aliphatique, obtenant ainsi une halogénalcanoyl-10 phénothiazine qu'on isole et que l'on condense, en une seconde étape, également en milieu solvant organique et en présence ou non d'un composé fixateur d'acide, avec la pipéronyl-l pipérazine. Comme solvants organiques convenant à la réalisation de 1 'une et l'autre étapes du procédé suivant l'invention, on peut citer les hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène et le xylène, les hydrocarbures aliphatiques chlorés tels que le chloroforme, les éthers cycliques tels que le tétrahydrofuranne et le dioxanne, et tous autres solvants analogues, inertes dans les conditions de la réaction. Suivant un mode de réalisation préféré, le solvant utilisé est le toluène. Pour des raisons de prix de revient et de commodité de mise en oeuvre, 1 'halogénure d'acide carboxylique aliphatique halogéné est, de préférence, un chlorure d'un acide carboxylique chloraliphatique, par exemple le chlorure de chloracétyle, le chlorure d'alpha-chloropropionyle ou le chlorure de beta-chloro- propionyle. On opère de préférence à l'abri de l'humidité et en chauffant à reflux tout en agitant. En ce qui concerne la première étape, c'est-à-dire la réaction, avec la phénothiazine, du chlorure d'acide carboxylique chloraliphatique, on utilise avantageusement un léger excès de celui-ci, -de préférence 1,2 mole par mole de phénothiazine. Suivant un mode de réalisation préféré, on effectue l'une ou l'autre des deux réactions précitées en opérant en présence d'un agent fixateur d'acide, notamment en présence d'une base tertiaire, par exemple la pyridine. Bien que la présence d'un tel composé ne soit pas indispensable, elle permet cependant, en général, de parvenir à un meilleur rendement. En variante à ce mode de réalisation, on utilise plus partilièrement, comme base tertiaire assurant la fixation de l'acide libéré par la réaction, dans le cas de la seconde étape, la pipéronyl-l pipérazine intervenant déjà comme matière première de synthèse, en l'utilisant alors en un excès molaire d'au moins 100 /i par rapport à la quantité stoechiométriquement nécessaire pour la réaction de condensation avec-la chloralcanoyl-10 phénothiazine formée en une première étape. La réaction de condensation terminée, on sépare du milieu réactionnel refroidi, par simple filtration, le précipité de chlorhydrate de pipéronyl-l pipérazine ainsi formé, ce composé pouvant être ensuite aisément recyclé après avoir été transformé en base libre, de manière connue. Les exemples suivants illustrent la mise en oeuvre du procédé suivant l'invention sans pour autant limiter la portée de celleci. Exemple 1 Préparation de la pipéronylpipérazino-acétyl-10 phénothiazine lère étape : Préparation de la chlowacétyl-10 phénothiazine Dans un ballon à trois tubulures, équipé d'un agitateur mécanique, d'un réfrigérant ascendant et d'une ampoule à brome, on introduit successivement 199,3 g (1 mole) de phénothiazine et 2 litres de benzène anhydre. On chauffe en agitant constamment puis, après dissolution complète de la phénothiazine, on introduit peu à peu, par l'ampoule a brome, 136 g (1,2 mole) de chlorure de monochloracétyle.Cette addition terminée, on chauffe le mélange à reflux, tout en agitant, pendant cinq heures Après refroidissement, on evapore à sec sous pression réduite et on reprend alors le produit restant avec de l'alcool absolu, ajouté én quantité juste suffisante pour obtenir à l'ébullition le dissolution complète. Par refroidissement, la chloracétyl-10 phénothiazine précipite en cristaux gris vert fondant à 12300. On en obtient 242 g, ctest-à-dire 88 % du rendement théorique. La réaction peut s'écrire 2ème étape : Préparation de la pipéronyl pipérazino-acétyl-10 phénothiazine Dans un ballon de 500 mi équipé d'un agitateur mécanique et dtun réfrigérant ascendant, on chauffe pendant 3 heures, à la température.de reflux et en agitant, un mélange comprenant 13,8 g (0,05 mole) de chloracétyl-10 phênothiazine, 11,8 g (0,05 mole) de pipéronyl-l pipérazine et 3,9 g (0,05 mole) de pyridine anhydre dans 200 ml de toluène anhydre. On laisse alors refroidir et, par filtration, on sépare le chlorhydrate de pyridine ainsi précipité. On évapore le filtrat à sec en opérant sous pression réduite. Le produit restant est un liquide huileux assez épais, qui cristallise. Après recristallisation dans de l'éther isopropylique, on obtient 15,4 g dtun produit fondant à 141 - 1420C (rendement : 67%). L'analyse élémentaire confirme que ce produit est constitué par la pipéronyl pipérazino-acétyl-10 phénothia zine. La réaction peut s'Xcrire : Wco t CH2w Cl w ONbS H Qtm C2 ~,H,- - C2 -CO c ~ O S + H Cl Exemple 2 Préparation du chlorhydrete de bêta-(pipéronyl pipérazino)-propionyl-10 phénothiazine libre étape : Préparation de la bêta-chloro-propionyl-10 phénothia- zine. Dans un ballon à fond rond de 1 1, à trois tubulures, équipé d'un agitateur mécanique, d'un réfrigérant ascendant et d'une ampoule à brome, on introduit successivement 50 g (0,25 mole) de phénothiazine et 500 mi de benzène anhydre. On favorise la dissolution par chauffage et agitation puis, lorsque cette dissolution est complète, on introduit peu à peu, par l'ampoule à brome, 38,1 g (0,3 mole) de chlorure de bêta-chloropropionyle. En maintenant l'agitation, on chauffe à reflux pendant cinq heures. Après refroidissement, on évapore à sec en opérant sous pression réduite. On reprend alors le produit restant par de l'éthanol absolu et bouillant, ajouté en une quantité juste suffisante pour assurer dans ces conditions la dissolution complète. Le refroidissement dans un bain d'eau glacée provoque la formation dtun pré cipité cristallin qui, essoré et séché, fond à 140 - 141 C. n pèse 54 g, ce qui correspond à un rendement d'environ 75 %. L'analyse confirme qu'il s'agit de la b8ta-chloropropi onyl-l0 phFno- thiazine. La réaction est la suivante 2ème étape : Préparation de la bêta-(pipéronyl pipérazino)-pro- pionyl-l0 phénothiazine. Dans un ballon à fond rond d'une contenance de 500 ml, on chauffe à reflux, pendant deux heures, un mélange constitué par 8,7 g (0,03 mole) de bêta-chloropropionyl-10 phénothiazine obtenue de la manière ci-dessus décrite, par 13,2 g (0,06 mo.e) de pipéronyl pipérazine et par 100 ml de toluène sec. Le refroidissement du mélange réactionnel entraîne la formation d'un précipité de chlorhydrate de pipéronyl pipérazine que l'on sépare par filtration0 Par distillation sous vide, on évapore à sec le filtrat et on reprend le produit restant par 100 ml d'alcool éthylique absolu. Tout en refroidissant dans un bain d'eau et de glace, on fait barboter dans la solution éthanolique, jusqu'à saturation, un courant d'acide chlorhydrique gazeux, anhydre.En agitant, on porte ensuite cette solution à l'ébullition pendant quelques instants. Après refroidissement, on observe la formation lente et progressive de cristaux. La cristallisation terminée, on essore les cristaux et on les lave avec un peu d'alcool. Après séchage, ce produit fond à 25o C (avec décomposition). On en recueille 12,8 g, soit un rendement de 89 ',o. T'analyse confirme que ce produit est constitué par le chlorhydrate de b8ta-(pipéronyl pipérazino)-pro- pionyl-l0 phénothiazine. On peut bien entendu, par tout procédé en lui-meme classique, transformer ce chlorhydrate en base libre ou en tout autre sel pharmacologiquement acceptable. Dans le cadre de l'invention, on a également découvert que les composés de formule générale (I) telle que définie ci-dessus présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes et un très faible degré de toxicité, ce qui permet de les utiliser en thérapeutique humaine, sous forme de base libre ou d'un sel pharmacologiquement acceptable, associés aux excipients usuels pour la formulation des préparations pharmaceutiques. Ces composés de formule (I) précitée se distinguent notamment par leur activité antispasmodique, antiémétique et hypothermisante. Leur effet spasmolytique, bien qu'un peu inférieur à celui de l'atropine, présente par contre le grand avantage d'une plus grande spécificité car, même aux doses maximales qui peuvent etre éventuellement nécessaires pour l'efficacité du traitement, on n'observe pas effet mydriatique. De plus, ces composés n'exer axent, aux doses utiles, aucune influence décelable sur la tension artérielle ou sur le rythme respiratoire. Enfin, les essais pharmacologiques et cliniques permettent de conclure que ces nouveaux composés sont également sans influence sur le système nerveux central et sur la sécrétion gastrique. Les essais décrits ci-après illustrent l'intérêt des nouveaux composés suivant l'invention en thérapeutique humaine. Essais pharmacodynamicues 1) Toxicité L'évaluation de la dose létale moyenne, ou DL50, a été effectuée sur la souris, suivant la méthode de Miller et Tainter. Par voie orale, on constate ainsi que la DL50 est de l'ordre de 1,50 g/kg et, par voie intrapéritonéale, de l'ordre de 2,50 gkg, La toxicité aigle a été évaluée sur le rat, où la dose tolérée a été trouvée au môins égale à 3 g/kg, en administration par voie orale. Les résultats des essais de toxicité subaiguë, tels qu'effec- tués sur le rat (test de Lit), sont représentés^schématiquement à la figure unique du dessin annexé, sur laquelle on a reporté en abscisse suivant N le nombre de jours écoulés à partir du début de l'expérience et indiqué : a > en traits verticaux, la dose administrée au total après chaque période, la hauteur de ces traits étant proportionnelle au nombre de mg/kg (mg de composé de exemple 1 par kilo d'animal). b) les deux courbes ae croissance h et 5 concernant respecti- vement les rat aie et les rats femelles, le poids P des ani maux, en grammes, étant reporté en ordonnée. A un meme nombre de rats mâles et de rats femelles, on administre donc par voie orale, à raison de 180 mg/kg le premier jour, du chlorhydrate de pipéronylpipérazino-acétyl-10 phénothiazine (composé de lexemple 1). On augmente la dose tous les cinq jours, en progression géométrique de raison 1,5, l'expérience durant 23 jours et la dose totale administrée étant de 7,508 g/kg. On pèse les animaux tous les cin; jours et on les sacrifie en fin d'expérience, en prélevant et pesant les organes avant de les mettre en conservation dans du formol. La dose initiale, de 180 mg/kg, correspond au 1/10 de la DL50 chez la souris. Vers la fin de Itexpérience, on constate entre autres manifestations - un amaigrissement marqué, tant chez les mâles que chez les fe nielles. - une alopécie, surtout chez les femelles. - un hyperesthésie avec pilo-érection. Tous les animaux survivent à ce traitement. 2) Effet sur le comportement psvcho-moteur : On administre à des rats mâles, par voie orale, du chlorhydrate de pipéronylpipérazino-acétyl-lG phénothiazine, à raison de 175 mg/kg. Pendant les cinq heures suivant cette administration, on observe les animaux, la manière dont ils réagissent à diffé- rents stimuli, et on enregistre leur température rectale On ne constate aucune modification de l'activité psycho-motrice mais seulement, à partir ae la première heure, une baisse régulière de la température rectale, de l'ordre de 1 à 1,5 . 3) Action spasmolytique On dle celle-ci sur le duodénum de rat, isolé dans une solut ion e Tyrole, en procédant suivant la méthode de Magnus. En paralléle avec l'atropine, on evalue l'effet antagoniste du médicament vis-à-vis de l'acétylcholine et du chlorure de baryum, en déterminant les doses efficaces, DE0, E50 et DE90. On constate que l'action spasmolytique du nouveau médicament suivant l'invention est un peu inférieure à celle de l'atropine mais qu'elle est particulièrement durable. En effet, plusieurs lavages successifs de la préparation ne permettent pas de retrouver le niveau initial de tonus et de réactivité de celle-ci. 4) Action sur le transit intestinal On répartit des rats en trois lots identiques et on les maintient à jeun pendant 24 heures. Ceux du pretnier lot étant utilisés comme tioins, on administre alors, à ceux des deux autres lots, respectivement de l'atropine, à raison de 4 mg/kg, et du chlorhydrate de l'exemple 1, à raison de 180 mg/kg. Une heure plus tard, on fait ingérer à tous les rats des trois lots une suspension de charbon dans de l'eau gommeuse puis, au bout de 20 minutes, on les sacrifie et on mesure sur chacun d'eux la distance parcourue par cette sorte de bel alimentaire.Par rapport aux rats témoins, la réduction du parcours de ce bol est la suivante avec l'atropine : 2b % avec le médicament suivant l'invention : 15 6X/ó 5) Action mydriatique En administration par voie orale, chez la souris mole et en parallèle avec l'atropine, par contrôle pupillaire, on constate que le médicament salivant l'invention, à la dose de 500 mg/kg, n'exerce absolument aucun effet mydriatique. Au contraire, en ce qui concerne l'atropine, on trouve que la DE50 est égale à 6,6 mg/kg. 6) Action sur la sécrétion gastrique et l'ulcère de Shay Des essais effectués per os chez le rat, à la dose de 500 mg/kg et en dosant dans le suc gastrique, quatre heures après l'adminis- tration, l'acidité libre totale, permettent de conclure par la négative. 7) Action sur la tension artérielle et sur la respiration Des essais effectués chez le lapin, en administration par voie intrapéritonéale sous forme d 'une suspension dans une solution aqueuse de gomme arabique, montrent que, mme à dose importante, les composés suivant l'invention sont pratiquement sans influence sur la tension artérielle et sur le fonctionnement normal de l'appareil respiratoire. Essai clinique Madame B..... 35 ans. Primipare. En travail depuis 24 heures, avec des contractions dont la fréquence a augmenté jusqu'à ce qutelles deviennent subintrantes. Environ 20 mn après l'administration d'un suppositoire dosé à 50 mg de pipéronylpipérazinoacétyl-l0 phénothiazine,les contractions utérines se régularisent à une durée d'environ 20 secondes toutes les deux minutes, avec un bon relachement utérin. Le médicament à base d'un des composés de formule générale (I) est donc indiqué, en raison de sa très faible toxicité et de ses propriétés thérapeutiques, pour le traitement d'un certain nombre d'affections ou d'états pathologiques, notamment des spasmes du pylore, des troubles dans à la ptose gastrique, des colites spasmodiques, des spasmes intestinaux post-opératoires, des cholécystopathies et de la lithiase biliaire, des spasmes de l'uretère et, en gynécologie, dans le traitement des dysménorrhées, dans le cas de contractions subintrantes de l'utérus au cours du travail, dans le soulagement des tranchées utérines, etc. Le choix de la forme pharmaceutique et de la posologie est bien entendu laissé à l'appréciation du médecin et il est fonction de l'état du malade, de la nature des troubles ou de l'affection, etc. En général, la posologie journalière sera comprise entre 50 et 300 mg de substance active, qutil s'vagisse de la base libre ou dtun sel pharmacologiquement acceptable, par exemple du chlorhydrate. Pour leur utilisation en thérapeutique humaine, les composés suivant l'invention sont présentés de préférence sous des formes pharmaceutiques dosées pour l'usage au poids médicinal et appropriées à leur administration par voie entérique, par exemple sous forme de suppositoires, ou par voie orale, par exemple sous forme de comprimés, de dragées, de gélules, de sirops, d'élixirs, de suspensions, etc., en mélange avec les excipients usuels et avec incorporation, le cas échéant, de colorants, de parfums, d'édulcorants, d'agents de conservation, etc. Bien entendu, l'invention n'est pas limitée aux seuls modes de réalisation décrits ci-dessus et qui ne le sont qu'à titre d'exemples. REVENDICATIONS 1 - Dérivés de substitution de la pipéronylpipérazine, caractérisés en ce qu'ils sont constitués, à l'état de base libre, par des pipéronylpipérazino-alcanoyl-10 phénothiazines de formule générale dans laquelle R représente un groupe alkylène inférieur, substitué ou non, comprenant 1 à 5 atomes de carbone. 2 - Dérivés selon la relAndication 1, caractérisés en ce qu'ils sont plus particulièrement constitués par : a) la pipéronylpipérazino-acétyl-10 phénothiazine; b) l'alpha-(pipéronylpipérazino)-propanoyl-10 phénothiazine; c) la bEta-(pipéronylpipérazino)-propanoyl-10 phénothiazine; 3 - Procédé pour la préparation des dérivés conformes à la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir, en une première étape, en milieu solvant organique, la phénothiazine avec un halogénure d'un acide carboxylique halogéno-aliphatique, obtenant ainsi une halogénalcanoyl-l0 phénothiazine que lton condense, en une seconde étape et également en milieu solvant organique, avec la pipéronyl-l pipérazine. 4 - Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce quron utilise comme halogénure d'acide carboxylique halogénoaliphatique, pour la réaction avec la phénothiazine, le chlorure d'un acide carboxylique chloraliphatique. 5 - Procédé selon les revendications 3 ou 4, caractérisé en ce quton effectue les réactions de la première et/ou de la seconde étape en présence d'un composé fixateur d'acide. 6 - Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce quton utilise, comme composé fixateur d'acide, une base organique tertiaire. 7 - Procédé suivant la revendication 6, caractérisé en ce que ladite base organique tertiaire est la pyridine. 8 - Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce qu'on utilise dans la seconde étape, comme composé fixateur d'acide, la pipéronyl-l pipérazine, employée à cette fin en un excès molaire d'au moins 100 6/e par rapport à la quantité stoechiométriquement nécessaire à la réaction de condensation. 9 - Utilisation thérapeutique des composés suivant l'une quelconque des revendications 1 et 2, notamment comme spasmolytiques. 10 - Préparation pharmaceutique contenant comme substance active, à l'état de base libre ou de sel d'addition à un acide pharmacologiquement acceptable, au moins l'un des dérivés tels que définis dans la revendication 1. 11 - Préparation pharmaceutique suivant la revendication 9, caractérisée en ce qu'elle est dosée, pour l'usage au poids médicinal, à un poids de substance active qui soit compris entre 50 et 300 mg.