FR 2115096 A1 19720707 FR 7043004 A 19701130 La présente invention a pour objet l'acide 4-aminométhyldécaline-1-carboxylique, qui est un composé nouveau, ainsi qu'un procédé de préparation de cet acide. On a constaté de façon surprenante que l'acide 4-aminométhyldécaline-1-carboxylique, représenté par la formule possède une remarquable activité antiplasminique, en même temps qu'une faible toxicité. En conséquence, ce composé est utilisable à titre préventif ou dans le cadre d'un traitement thérapeutique contre les affections inflammatoires et les hémorragies, par exemple le purpura, l'hémophilie, la nephroragie et l'hémorragie génitale provoqués par la plasmine. Pour déterminer l'activité antiplasminique du composé selon l'invention, on effectue in vitro les essais suivants Pour ces essais, on utilise le chlorhydrate de l'acide 4-amino méthyldécaline-1-carboxylique (appelé ci-après "Composé A") en le comparant au chlorhydrate d'acide tranexamique [chlorhydrate de 1'acide trans-4-(aminométhyl)-cyclohexane-carboxylique], à titre de produit témoin qu'on appellera ci-après "composé B" et dont l'usage clinique en qualité de médicament antiplasminique est très courant. 1 - Détermination de l'activité anti-fibrinogène. On ajoute 0,5 ml de chacune de six solutions aqueuses contenant respectivement, par litre, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 millimoles du composé A et de chacune de six solutions équivalentes du composé B à un mélange constitué de 0,5 ml de plasmine (5 unités équivalentes de caséine/ml) et 2,5 ml d'une solution aqueuse à 2 cÓ de fibrinoge- ne. On laisse les mélanges au repos pendant une heure a 370C et on ajoute ensuite à chaque mélange 2,5 ml d'acide trichloracétique en une concentration de 0,44 mole/litre, après quoi on laisse de nouveau les mélanges au repos pendant trente minutes. On mesure les photo-absorptions de ces mélanges pour me lu misère dont la longueur d'onde est de 275 millimicrons. u cours de ces essais, la diminution de l'aptitude à la photo-absorption est considérée comme une mesure de l'activité inhibitrice des composés soumis à l'essai, en ce qui concerne la décomposition du fibrinogène, autrement dit de l'effet antiplasminique des composés. Dans le tableau I ci-dessous, on indique l'activité () antifibrinolytique résultante du composé A et du composé B. TABLEAU I. Activité Activité Quantité (mmoles) des antifibrinolytique antifibrinolytique composés ajoutés. du composé A du composé B (témoin) 1 10,3 9,7 2 15,1 12,6 3 23,2 18,4 4 41,2 18,7 5 66,0 19,0 6 96,3 20,5 Il ressort des données de ce tableau que le composé A manifeste une activité d'inhibition très forte en ce qui concerne l'effet fibrinolytique provoqué par la plasmine, quand on la compare à celle du composé B. 2 - Activité anti-caséinolstique. On effectue une série d'essais en procédant de la même façon que précédemment sauf qu'on remplace la solution contenant 2 d0 de fibrinogène par une quantité équivalente d'une solution à 2 qu -de caséine. Les résultats obtenus sont présentés dans le tableau II. TABLEAU II. Quantité (mmoles) des Activité Activité composés ajoutés anticaséinolytique anticaséinolytique du composé A du composé B (témoin) 1 20,0 2,5 2 35,6 3,7 3 52,5 5,2 4 65,7 17,0 5 72,3 35,1 6 76,5 41,2 Il ressort des données de ce tableau que le composé A manifeste une activité d'inhibition très forte en ce qui concerne l'effet caséinolytique provoqué par la plasmine, quand on la compare à celle du composé B. Lors d'essais sur des animaux, on constate que le composé A décrit ne présente qu'une très faible toxicité aiguë. La toxicité DL50 du compose sur les souris est la suivante Administration DL50 (Cjkg) Par voie orale > 8,0 Injection sous-cutanée 5 7,2 Injection intrapéritonéale > 3,2 Injection intraveineuse tLe procédé de préparation de l'acide 4-aminométhyldécaline-1- carboxylique, selon l'invention, est représenté schématiquement par l'équation X wlI2SH2 ,2 2 COY réduction11atalytique COOH (I) (II) dans laquelle X représente un groupe -CH2NH2, -CN ou -CH2N1l- acyle qui est facilement hydrolysable en -CH2NH2 et Y représente -OII ou un radical > tel que -O-alcoyle et -NH2Zqui est également facilement transformable en -0Il quand il est hydrolysé. Plus précisément, on soumet un acide naphtaline-1-carboxylique 4-substitué ou ses dérivés, représenté par la formule, à une hydrogénation catalytique et, si nécessaire, on soumet encore le produit hydrogéné ainsi formé à une hydrolyse pour ainsi obtenir le produit recherché, c'est-à-dire l'acide 4-aminométhyldécaline-1-carboxyli- que (II). Si nécessaire, on peut transformer le composé résultant en sels d'acides pharmacologiquement acceptables. En ce qui concerne le catalyseur, dont l'utilisation est recommandée pour la réaction d'hydrogénation indiquée, on mentionnera les catalyseurs au rhodium-platine, au nickel Raney, à l'oxyde de platine et au ruthénium. L'utilisation d'une pression initiale d'hydrogène supérieure à 150 bars empêchera avantageusement la formation de sous-produits indésirables, tels que des composés partiellement ou insuffisamment hydrogénés. Bien qu'on puisse utiliser de l'acide acétique cristallisable ou de l'anhydride acétique comme milieu de réaction, c'est-à-dire comme solvant pour la réaction, il est également possible d'utiliser des alcools aliphatiques inférieurs tels que le méthanol, lté- thanol, le propanol, etc, quand le substituant X dans la formule (I) de la matière première est un groupe -CH2N1i2 ou -CH2NH-acyle. Pour des usages thérapeutiques, le composé selon l'invention peut être utilisé sous forme de comprimés, de granulés, de poudres et de solutions aqueuses. Les exemples suivants servent à illustrer l'invention sans aucunement en limiter la portée. EXEMPLE 1. Préparation de l'acide 4-aminométhyldécaline-1 carboxylique à partir de l'acide 4-eyanonaphtaline-1- carboxylique. Dans un autoclave en acier inoxydable, d'une contenance de 150 ml, qui est monté sur une plateforme animée d'un mouvement de va-et-vient, on charge 2,0 g d'acide 4-eyanonaphtaline-1-carboxyli- que, 70 ml d'anhydride acétique et une proportion appropriée de catalyseur au rhodium-platine. On poursuit l'hydrogénation du contenu de l'autoclave à 1000C avec de l'hydrogène sous une pression initiale de 180 bars, pendant huit heures et en agitant. Une fois l'hydrogénation terminée, on relâche la pression résiduelle dans l'autoclave, on récupère le produit de réaction et on le filtre pour le débarrasser du catalyseur usé. Après un traitement avec du charbon activé, on évapore le filtrat jusqu'à siccité. Au résidu sec, on ajoute 25 ml d'acide chlorhydrique concentré, on chauffe le mélange pendant cinq heures et on le laisse au repos. On récupère par filtration la substance cristalline qui se sépare, on la sèche dans de l'air à la température ambiante et finalement on recristallise dans de l'éthanol. On obtient le chlorhydrate cristallin dont le point de fusion est de 260-2620C. Le rendement est de 0,5 g et l'analyse élémentaire du produit donne les résultats suivants C il N Calculé pour C211121N02.llCl (O/G) 58,20 8,96 5,66 (III) Trouvé 58,37 9,10 5,68 EXEMPLE 2. Préparation de l'acide 4-aminométhyldécaline-1- carboxylique à partir de l'amide de l'acide 4-aminométhylnaphtaline-1-carboxylique. On utilise le même autoclave que dans l'exemple 1 et on charge dans celui-ci 3,2 g d'amide d'acide 4-aminométhyinaphtaline-1- carboxylique, 70 ml d'isopropanol et une proportion appropriée de catalyseur au nickel Raney. On effectue l'hydrogénation du contenu de l'autoclave sous une pression initiale d'hydrogène de 200 bars, à une température de 1500C et pendant cinq heures. Après l'achèvement de la réaction d'hydrogénation, on relâche la pression résiduelle de l'autoclave et on filtre le mélange de réaction récupéré pour le débarrasser du catalyseur usé Après un traitement du filtrat avec du charbon active, on le rend alcalin à l'aide d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium. On observe la séparation d'une substance huileuse qu'on extrait avec de l'éther, après quoi on lave l'extrait éthéré avec de l'eau et on le sèche sur du carbonate de potassium anhydre. Au résidu qui demeure après la distillation de l'éther, on ajoute une certaine quantité d'acide chlorhydrique concentré et on laisse le tout au repos. On récupère par filtration une substance cristalline, on la sèche dans l'air à la température ambiante et on recristallise dans un mélange de méthanol et d'éther. On obtient ainsi le produit recherché sous forme de son chlorhydrate dont le point de fusion est de 261-2620C. Le rendement est de 0,7 g. On ne constate aucun abaissement notable du point de fusion quand on mélange ce produit avec le produit purifié de l'exemple 1. EXEMPLE 3. Préparation de l'acide 4-aminométhyldécaline-1 carboxylique à partir de l'ester méthylique de 1' acide 4-cyanonaphtaline- 1 -carboxyligue. Dans un autoclave identique à celui utilisé dans les exemples précédents, on introduit 2,0 g d'ester méthylique d'acide 4-cyanonaphtaline-1-carboxylique, 50 ml d'anhydride acétique et une quantité appropriée d'un catalyseur à l'oxyde de platine. On chauffe de l'extérieur l'autoclave à 1800C, avec agitation-et sous une pression initiale d'hydrogène de 170 bars, pendant quatre heures. On traite le produit de réaction de la même façon que dans l'exemple 1. On obtient ainsi 0,7 g du produit recherché, sous forme de son chlorhydrate, ayant un point de fusion de 260-2620C. EXEMPLE 4. Préparation de comprimés. On mélange intimement 200 g de chlorhydrate d'acide 4-aminométhyldécaline-1-carboxylique et 2000 g de lactose, et on fait passer le tout à travers un tamis ayant une ouverture de maille de 0,59 mm. On prépare séparément une pâte avec 80 g d'amidon de mais et 350 ml d'eau distillée. On pétrit soigneusement le melange avec la pâte et on fait passer le tout à travers un tamis ayant une ouverture de maille de 4,76 mm, après quoi on sèche les globules résultant à 500C pendant quinze heures. On granule d'abord les globules secs sur une machine à granuler et ensuite on les fait passer à travers un tamis ayant une ouverture de maille de 1,19 mm. On enrobe les grains avec un mélange pulvérulent que l'on prépare en malaxant ensemble 30 g de stéarate de calcium, 200 g d'amidon de mais et 80 g de talc, en faisant ensuite passer le tout à travers un tamis ayant une ouverture de maille de 0,42 rmn. On utilise les granules ainsi obtenus pour préparer, par une technique usuelle bien connue des spécialistes, des comprimés dont chacun contient 50 mg de chlorhydrate d'acide 4-aminométhyldéca line- 1 -carboxylique. On administre ces comprimés à raison de deux à trois comprimés, deux ou trois fois par jour. EXEMPLE 5. Préparation d'une solution injectable. On dissout 100 g de chlorhydrate d'acide 4-aminométhyldécaline -1-carboxylique dans une certaine quantité d'eau distillée spécialement préparée dans ce but et on complète jusqu'à un total de 5 litres. On rend cette solution isotonique en ajoutant une quantité prédéterminée d'une solution aqueuse d'un sel physiologique et on filtre à travers un filtre de verre. On remplit des ampoules avec 5 ml de la solution filtrée et o scelle les ampoules. On stérilise les ampoules à 1210C pendant vingt-cinq minutes dans un autoclave sous une pression de 1 bar et on plonge immédiatement après dans un bain d'eau froide. Les ampoules sot prêtes pour l'usage thérapeutique et on re commande une administration par voie intraveineuse à raison d'une ou deux ampoules par jour. EXEMPLE 6. Préparation d'une solution aqueuse pour administration par voie orale. On prépare le mélange suivant Chlorhydrate d'acide 4-aminométhyldécaline- 1 -carboxylique 20,0 g Sucre de canne 100,0 g Glycérine 100,0 ml p-hydroxybenzoate d'éthyle 1,5 g Essence d'orange artificielle 0,2 ml IIuile essentielle d'orange 1,0 ml et on l'ajoute à de l'eau distillée pour obtenir un volume total de 1000 ml. Avant de l'administrer, on doit agiter vigoureusement la solution. La dose recommandée de cette solution est de deux à quatre cuillers à café par jour. - REVENDICATIONS. 1 - L'acide 4-aminométhyldécaline-1-carboxylique répondant à la formule 2 - Le chlorhydrate de l'acide 4-aminométhyldécaline-1-carboxylique. 3 - Procédé de préparation de l'acide 4-aminométhyldécaline1-carboxylique et de ses sels d'addition avec des acides pharmacologiquement acceptables, caractérisé en ce qu'on soumet à une hydrogénation catalytique sous pression un acide naphtalène-1-carboxyli que 4-substitué ou un dérivé de cet acide, répondant à la formule dans laquelle X représente un groupe -CH2NH2, -CN ou -CH2NH-acyle hydrolysable en -CH2NH2 et Y représente un groupe -OHgO-alcoyle ou Ml2 et, si nécessaire, on soumet à une hydrolyse le produit hydrogéné. 4 - Médicament pour le traitement préventif ou thérapeutique des affections inflammatoires et des hémorragies, caractérisé en ce qu'il comprend de l'acide 4-aminométhyldécaline-l-carboxylique ou l'un de ses sels d'addition avec des acides pharmacologiquement acceptables. 5 - Comprimés pour administration par voie orale, caractérisé en ce qu'ils contiennent de l'acide 4-aminométhyldécaline-1-carboxylique ou des sels d'addition avec des acides pharmacologiquement acceptables de cet acide, en vue d'un traitement préventif ou curatif des affections inflammatoires et des hémorragies. 6 - Produit injectable, caractérisé en ce qu'il contient à titre d'ingrédient actif le chlorhydrate de l'acide 4-aminométhyl décaline- 1 -carboxylique. 7 - Médicament liquide pour administration par voie orale, caractérisé en ce qu'il comprend une solution aqueuse de chlorhydrate d'acide 4-aminométhyldécaline-1-carboxylique, à titre d'ingrédient actif.