FR 2085655 A1 19711231 FR 7015956 A 19700430 La présente invention concerne un procédé de fabrication de nouveaux agents synthétiques intéressants comme agents bactéricides, comme suppléments alimentaires pour les animaux, comme agents pour le traitement de la mastite dans le cas du bétail et comme agents thérapeutiques dans le cas des volailles et des animaux y compris l'homme, pour le traitement de maladies infectieuses provoquées par des bactéries Gram-positif et Gram-négatif et par des trichomonades. Plus spécialement l'invention concerne un procédé de fabrication de nouveaux 5-amino-substitué 4-cyano-3- (5'-nitrofur-2'-yl)isoxazoles intéressants comme agents destinés à la destruction des microbes et des trichomonas. Certains 3-(5'-nitrofur-2'-yl)isoxazoles substitués ont été décrits dans le Brevet des Etats-Unis d'Amérique N 2 996 501 et dans J. Chem. Soc. (dondon) 5845-5854 (1963) comme intermédiaires pour la synthèse de pénicillines et par J.R. Geigy A.G. dans le Brevet Néerlandais N 6 611 584 comme agents antimicrobiens. Comme décrit dans New Drus, Edition 1-967, de "American Medical Association", Chicago, Illinois, les agents couramment utilisés pour lutter contre des infections dues à des microbes et des trichomonades, comprennent la nitrofurazone, la nitrofurantoine et la furazolidone (pour lesquelles on se réfèrera aux pages 29 à 32), le métronidazole (pour lequel on se réfèrera aux pages 85 à 87) et l'acide nalidixique (pour lequel on se réfèrera aux pages 51 à 53). D'autres dérivés du nitrofurane ont été décrits par Jun-ichi Matsumoto et Shinsaku Minami;"Studies on Nitrofuran Derivatives" VIII. Synthesis of 3-(5-nitro-2-furyl)-isoxazoles."Chem. Pharm. Bullez (Japan), 15(11), 1806-1808 (1967). Le besoin se fait sentir de disposer d'autres agents et d'agents meilleurs pour le traitement dtinfections provoquées aussi bien par les bactéries Gram-positif (y compris celles resis- tant à la benzylpénicilline} que par les bactéries Gram-négatif et pour la désinfection d'objets porteurs de ces micro-organismes comme, par exemple, les équipements hospitaliers, les murs des salles d'opérations, etc. On a surtout besoin. d'agents antibactériens pouvant eatre bien absorbés par voie orale par les animaux. La trichomonase est une maladie provoquée par les trichomonades aussi bien chez les êtres humains que chez les animaux. La maladie chez la femme est caractérisée par un écoulement ginal persistant. Les trichomonades envahissent parfois l'urè@re et la vessie chez l'homme. Chez les animaux, la trichomonase est considérée comme une maladie vénérienne s'accompagnant de phéno mènes d'avortement, de stérilité et de pyométrie. En raison du sérieux de la maladie, différents essais ont été faits pour met- tre au pont des agents permettant de lutter efficacement cor les trichomonades. Ces essais ont été couronnés de succes er tire, car un agent qui est efficace contre une espèce de tricno- monade peut ne pas l'être contre une autre espèce et il n'est pas inhabituel de trouver qu'un agent de lutte contre les trich@@@ nades et qui n'est généralement pas toxique pour une espèce t h@ te soit toxique pour des types particuliers de cette espèce Ainsi, il est nécessaire de pouvoir mettre au point de nouvelles compositions pour la lutte çontre les trichomonedes de manière que le traitement d'un cas particulier puisse être établi pour ce cas par le choix du composé destructeur de trichomonades don- nant les meilleurs résultats. La présente invention se propose par conséquent - de fournir un procédé de fabrication d'une nouvelle cas se de composés chimiques - de fournir de nouvelles compositions permettant la des truction des bactéries et des trichomonades - de fournir un moyen pour le traitement des infections bactériennes et la trichomonase, moyen impliquant l'administration des nouveaux composés de l'invention sous la forme d'une dose unitaire appropriée Ces buts peuvent entre atteints grâce à l'invention qui cou- vre un procédé de fabrication de composés de formule dans laquelle R représente un radical alkyle inférieur ou alcé- nyle inférieur et R1 est de l'hydrogène ou est identique à 9 ;; ce procédé consiste à faire réagir un composé de formule (dans laquelle Z peut avoir la même signification que R', ou peut représenter un groupement acyle ou Nar, avec au moins un équivalent d'un agent d'alkylation ou d'alcénylation, dans un solvant organique inerte, à une température égale ou inférieure-à 300C et, lorsque Z représente un radical acyle-, à éliminer ce groupe acyle par hydrolyse. L'expression "alkyle inférieur" utilisée ici désigne un reste hydrocarboné à channe droite ou ramifiée et un reste cyclique sans empêchement stérique, de 1 à 7 atomes de carbone comme, par exemple, un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, amyle, hexyle et heptyle. Ne sont pas couverts par cette expression les groupes alkyle à empêchement stérique comme les radicaux butyle tertiaire. Les groupes alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone sont les groupes préférés. L'expression "alcényle inférieur" utilisée ici désigne des radicaux olefiniques ayant jus- qu'à 5 atomes de carbone tels que les groupes allyle et méthyle lyle. Comme dans la plupart des réactions chimiques, des températures supérieures ou inférieures à celles précédemment indiquées peuvent entre utilisées. Des températures notablement supérieures à celles-ci ont cependant tendance à donner un plus faible -rende- ment en produit désiré en raison du plus grand nombre de réactions secondaires, alors que des températures nettement au-dessous de celles indiquées ont tendance à donner des rendements encore plus faibles ou à nécessiter des durées de réaction excessivement longues en raison des faibles vitesses de réaction. Pour obtenir les meilleurs résultats, il est préférable d'effectuer la réaction ci-dessus à une température égale ou inférieure à 300C et mieux à des températures inférieures à environ 100C. Les solvants appropriés qui peuvent être utilisés dans le procédé de l'invention sont des solvants bien connus et compren nent des solvants organiques inertes (c'est-à-dire des solvants ui ne gênent absolunent pas la formation des composés sodiques intermédiaires) comme le tétrahydroiurane, le 1,4-dioxane, le 1,2-diméthoxyéthane, le tétrahydropyrane, l'éther diéthylique, le diméthyl-diéthylène-glycol, le diméthylformamide et le diméthylsulfoxyde. Pour des raisons de solubilité et autres1 la Demanderesse a trouvé que le solvant preféré est le tétrahydrofurane. Les agents d'alkylation préférés que l'on peut appliquer dans le procédé ci-dessus comprennent les chlorures, bromures et iores d'alkyle comme l'iodure de méthyle, d'éthyle, de n-propyle. de n-butyle, de butyl secondaire, de n-amyle, d'amyle se corsaire; de n-hexyle. etc., ainsi que les chlorures et bromures correspondants.. Le produit désiré s'avère pouvoir être obtenu avec une plus grande facilité en utilisant les iodures d'alkyle.Au lieu d'utiliser des halogénures pour alkyler on peut utiliser d'autres agents d'alkylation du type sulfate ou sulfonate comme les sulfates de di(alkyle)-inférieur (par exemple le sulfate de diméthyle, etc. ), ou des tosylates ou mésylates d'alkyle inférieur. Les groupes alcényle inférieur sont introduits sur le groupe 5-amino en utilisant les halogénures sulfates ou sulfonates d'alcényle inférieur correspondants, comme par exemple le bromure ou l'i@dure d'allyle, le sulfate de diallyle, le tosylate d'allyle, le mésylate d'allyle et les dérivés méthallyliques analogues. Le procédé de l'invention est assez souple en ce sens qu'il peu donner les dérivés N,N-disubstitués dar, la formule desqueis les substituants R et R' représentent des groupes identiques ou différents ainsi que les dérivés N-monosubstitués. La réaction est de préférence effe@tuée en utilisant un ré @ipie@t fermé muni de moyens pour @@@n@@@duction d'un gaz inerte anhydre, Une atmosphère inerte n'est cependant pas essentielle @@@ un system@ ouvert sous une atmosph@re non inerte peut être utilisé avec eien entendu une diminution correspondante du rendement en produit p par suite de la décompositIon. Les composés N-monosubstl- tués peuvent ?.tre préparés en baisant d'abord réagir des quantité tés sensiblement équimolaires d'hydrure de sodium et de 5-ami@o-4- cyano-3-(5'-nitrofur-2'-yl)isoxazole pour former le composé de formule II définie ci-dessus dans laquelle Z représente de l'hy drogène. Lorsque la reaction avec l'hydrure de sodium est termi- née. on fait réagir le composé II avec une quantité molaire d'un agent d'alkylation ou d'un agent d'alcénylation. Ceci peut être réalisé en ajoutant la solution contenant le composé II à une solution de l'agent d'alkylation ou d'alcénylation dans du tétrahydrofurane ou un solvant organique inerte équivalent. On peut laisser reposer le mélange résultant ou bien on le chauffe de préré- rence sous reflux jusqu'à ce que se forme le dérivé N-monosubstitué. Le produit correspond aux composés de formule I dans laquelle R' représente de l'hydrogène. La préparation des composés N,-disubstitués peut être réalisée par conversion des dérivés N-monosubstitués en composés disubstitués sensiblement de a meme manière que celle décrite cidessus en répétant le traitement avec de l'hydrure de sodium dans un solvant organique inerte pour former un composé de formule II dans laquelle Z représente un groupe alkyle inférieur ou alcényle inférieur, puis en faisant réagir le composé intermédiaire formé avec une quantité molaire d'un agent d'alkylation ou d'alcényla- tion. Le produit désiré est obtenu au bout d'une durée de repos ou, plus rapidement, en chauffant le mélange réactionnel sous re flux. La production d'un isoxazole de formule I dans laquelle R et R' sont des groupes différents est illustrée par l'équation sui- vante dans laquelle le 5-amino-isoxazole est successivement ois en réaction dans le milieu réactionnel préféré avec deux agents d'alkylation différents Dans l'équation ci-dessus, X représente un halogène comte du chlore, de l'iode ou du brome. Un procédé préferé de préparation des dérivés N-monosubsti- tués de l'invention avec des rendements élevés implique la conversion du 5-amino-4-cyano-3-(5'-nitrofur-2'-yl)isoxazole par une suite d'opérations comprenant une N-acylation, une N-alkvla- tion et une hydrolyse pour éliminer le radical N-acyle. Dans ce procédé, le composé de formule II dans laquelle Z représente un groupe acyle est d'abord préparé par N-acylation du 5-amino-4- cyano-3-(5'-nitrofur-2'-yl)isoxazole en présence d'une quantité sensiblement équimolaire d'hydrure de sodium. none exemples.d' gents d'acylation appropriés on citera l'acide formique, l'a@ny dride acétique, l'anhydride propionique, l'anhydride butyrique, etc., eu les halogénures d'acide correspondants.On fait ensui- te réagir le composé N-acylé avec l'agent d'alkylation ou d'alce- nylation sous les mêmes conditions que celles décrites précédem- ment. L'hydrolyse. pour éliminer le radical N-acyle est réalisée sous des conditions modérées en utilisant un réactif faiblement basique comme 1' ammoniac ou une amine tertiaire dans un solvant alcoolique, par exemple de l'ammoniac dans du méthanol. Lorsque l'on désire obtenir les composés disubstltués avec un rendement élevé, on peut faire réagir l'isoxazole de départ directement avec deux moles d'agent d'alkylation ou d'alcényla- tion. Ce procédé en un seul stade convient particulièrement bien lorsque le produit désiré contient deux groupes allyle ou alcény- le identiques sur l'atome d'azote en position-5 du noyau isoxaso- le. Le procédé de l'invention conduit généralement à la forma- tion d'un mélange du composé N-monosubstitué et du composé N,Ndisubstitué. Les rapports molaires entre la substance de départ (c'est-à-dire le composé II) et l'agent d'alkylation (ou d'alcénylation) ne sont pas critiques et peuvent varier dans une large mesure.Il est évident pour l'homme de l'art que la proportion relative entre le produit monosubstitué et le produit disubstit@@ obtenus peut varier en faisant varier le rapport entre le comp@ II et l'agent d'alkylation (ou d'alcénylation), c'est--dire mole lorsqu'on augmente le rapport entre l'agent d'alkylation et lu composé II, on obtient davantage de produit disubstitué. Pour avoir les rendements les plus élevés, il est préférable d'utili- ser au moins une mole de l'agent d'alkylation ou d'alcénylation par mole de substance de départ. Le produit de l'invention, qu'il soit N-monosubstitue b N,N-disubstitué, peut eAtre isolé des mélanges réactionnels respec- tifs par des techniques classiques (par exemple par chromatogra- phie) puis purifié, si on le désire, par lavage, recristallisa- tion et/ou chromatographie du produit séparé. Les composés de formule I qui sont preférés sont ceux dans la formule desquels R et R' représentent tous deux des groupes alkyle et en particulier les composés de formule T dans laque R et R sont des groupes alkyle identiques de 1 à 4 atomes de carbone. La substance de départ utilise dans le procédé de l'inven- tion peut être préparée à par-tir du 5-nitrofur-2 -halogénoaldoxi- me suivant l'équation EQUATION Il Dans rente équation, X représente du chlore, du brome ou de l'iode, de préférence du chlore et M represente un métal al@alin comme le sodium.La réaction est avantageusement conduite en ajou- tant du malononitrile soit à un alcoolate(inférieur) de métal aicalin slt à de l'hydrure de sodium dans un solvant comme le tétrahydrofurane (il se forme ainsi, in situ, le composé de formule IV) puis en ajoutant lentement la solution résultante à solution du composé de formule III dans un solvant approprié. Les deux réactions doivent être conduites à des températures moderées, au-dessous d'environ 15 C. Le composé de formule V peut etre utilisé tel quel dans la réaction s Suivant l'équation I ou bien il peut être d'abord purifié, si on le désire. Les composés de l'invention pcssèdo@@ des propriétés antimicrobiennes intéressantes. En particulier, ils présentent une a tivité in vitro et in vivo contre les @@@@éries Gram-négatif et les trichomonas et sont par consé@@@@ @n@éressants comme désinfectants généraux et pour un usage externe ou interne chez l@ @ @@ @@ en médecine vétérinaire.Ainsi, ils peuvent être présentes sous a f@rme de solutions di@uées aqueuses ou alcooliques ou @@ langés avec d@s surfactifs classiques solides ou liquides et @@ lisés @a@@ les maisons ou les hôpitaux pour le nettoyage ou @@ désinfection de la verrerie, de la vaisselle et des ustensilscuisine. Dans les organismes vivants, ils sont actifs contre @e infections générales dues à des Staphylocoques et les infection@ dues à Trichomonas vaginalis et Trichomonas foetus.Du fait de leur large spectre d'activité et en particulier de leur activité contre T. foetus et T. vaginalis 7 ils conviennent particulièrement pour le traitement des infections du système urinaire et intestinal. La présente invention, par conséquent, couvre aussi des compositions contenant une proportion efficace d'un agent anti-micrc bien de formule I et un véhicule pharmeiceutique-ment acceptable, en particulier lorsque ces compositions sont présentées sous la forme de doses unitaires. Les compositions pharmaceutiques de l'invention contiennent un ou plusieurs composés de formule I comme agents anti-microbiens avec un véhicule pharmaceutique classique solide ou liquide.Le choix du véhicule est laissé à l'hom- me de l'art et dépend du mode d'administration des compositions. Pour une application topique, la composition peut être sous la forme d'un onguent, d'une poudre ou d'une teinture, en utilisant les substances qui conviennent pour chaque forme. Comme exemples de bases d'onguents, on citera les graisses animales et les graisses hydrocarbonées ainsi que les émulsions de polyalkylène glycols. Des solutions alcooliques principalement à base d'éthanol peuvent être préparées soit pour une application topique, soit pour une administration orale. En général, la concentration du composé de formule I sera comprise entre environ 0,1 et 5 pour cent en poids. De même, les agents anti-microbiens de l'invention peuvent entre incorporés à des mélanges pulvérulents dans lesquels le véhicule est une substance compatible, active ou inerte, comme le soufre, l'amidon de maïs, l'amidon de riz, le talc ou analogues. Pour un usage interne, les composés actifs de formule I peuvent être administrés sous la forme de comprimés, de dragées, de capsules, de suppositoires, de liquides inåectables, d'émulsions, de suspensions, de sirops, etc. Ces formules contiennent, en plus du composé actif de l'invention, d'autres composés actifs, si on le désire, et des excipients pharmaceutiques classiques liquides ou solides ainsi que des colorants, des agents de conservation, des liants, des enrobants, des épaississants, des lubrifiants, des édulcorants et autres substances qui sont couramment utilisées pour la préparation de la forme choisie. Les compositions pharmaceutiques de l'invention doivent être formulées de manière à contenir au moins 0,1 % de l'agent anti microbien actif. Les pourcentages réels du composé actif dans la composition peuvent varier et doivent commodément tre compris entre 2 et 60 %,ou plus, du poids de chaque dose unitaire. La pro- portion de l'ingrédient actif dans une composition ou préparation thérapeutiquement intéressante doit tre telle que l'on obtienne une dose unitaire appropriée En general, les compositions de l'invention doivent contenir une quantité de l'ingrédient actif telle que la posologie corresponde à - une administration journalière de 1,0 à 500 mg/kg du poids de l'individu à traiter.Dans les-essais in vivo indiqués ciaprès, des groupes de souris ont été contaminés avec des doses léthales certaines de E. pneumoniae comme organismes d'infection administrés par voie intrapéritonéale. Chaque animal a reçu un dose mesurée, par exemple 50 mg/kg, de l'agent actif administré par voie intramusculaire ou par voie orale aussi bien au temps zéro qu'au bout de quatre heures après la contamination, et on a observé la mortalité jusqu'à l'expiration de 72 heures après la contamination.La quantité minimum de l'agent anti-microbien qui guérit 50 % des souris est dénommée dose "curative" ou CD50 lorsque cette dose est déterminee pour être par exemple 50 mg/kg administrée au temps zéro et au bout de quatre heures après la contamination, la valeur de CD5 est donnée ci-après comme étant 50 x 2. On dispose de techniques normalisées que l'on utilise pour calculer la CD50 lorsqu'elle@tombe entre deux doses effectivement utilisées qui sont de 6,3, 12,5, 25, 50, 100 et 200 mg/kg. Pour le traitement des infections chez les êtres humains, les composés de l'invention sont administrés par voie orale ou parentérale conformément à des processus classiques pour l'admi- environ nistration des antibiotiques Les quantités sont comprises entre/ 2 et 60 mgzkg/jour et de préférence elles sont d'environ 20 mgXkgX jour, en doses divisées, par exemple, trois ou quatre fois par jour. On les administre sous forme de doses unitaires contenant, par exemple, 125 ou 250 ou 500 mg d'ingrédient actif avec les véhicules ou excipients appropriés physiologiquement acceptables. Les doses unitaires peuvent entre sous forme de préparations liquides telles que solutions, dispersions ou émulsions ou sous torve solide telle que comprimés, capsules, etc. Les Exemples suivants sont donnés à titre illustratif et nullement limitatif de l'invention. Toutes les températures sont données en degrés centigrades. Préparation de la substance de départ Préparation du 5-amino-4-cyano-3-(5'-nitrofur-2'-yl)-isoxazole pour être utilisé comme substance de départ On chauffe en agitant sous reflux jusqu'à dissolution co--- plète (environ 15 minutes), et pendant 30 minutes de plus, du diacétate de 5-nitrofurfural (24,3 g, 0,1 mole), du cnlorhydrate d'hydroxylamine (8,4 g, 0,2 mole) et de l'acide chlorhydrique (300 ml d'une solution 5M) aqueux, On refroidit la solution jaune résultante avec agitation dans un bain de glace, on filtre, on lave à l'eau glacée (environ 200 ml) et on sèche dans une étuve à 40 C. Les cristaux dau- nes résultants pèsent 12,6 g (81 %).L'oxime est très soluble dans l'éther mais n'est pas soluble de façon appréciable dans le chloroforme ou le chlorure de méthylène. On ajoute une solution refroidie à la glace de chlorure de nitrosyle (5,0 g, 0,077 mole) dans l'éther anhydre t50 ml), a' une solution refroidie à la glace de 5-nitrofurfuraldoxime (10,9 g, 0,07 mole) et-on laisse le mélange se réchauffer jusqu'à la tempé- rature ambiante. Un solide se sépare et il y a un léger dégagement de gaz. On laisse le mélange réactionnel pendant 16 heures à la température ambiante et on le filtre pour le séparer d'une pette quantité de solide jaune. On chasse l'éther sous pression réduises on ajoute de l'hexane (100 ml), on filtre le solide jaune et le sèche sous vide à la température ambiante.Le solide jaune, fon- dant entre 132 et 1430C, pèse 11,0 g (85 %) et il est suffisam- ment pur pour la réaction suivante. Le chloroxime doit être utilisé aussi vite que possible mais il peut entre stocké sous réfrigération pendant un jour avant uti lisation. On ajoute du malononitrile (7,7 g, 0,116 mole) à une solu tion de methylate de- sodium obtenue par dissolution de sodium atome-gramme (2,7 g, 0,117) dans du méthanol anhydre (140 ml). On ajoute lentement cette solution à une solution froide, agite, de 5nitrofuryl-2-chloraldoxime (22 g, 0,116 mole) dans du méthanol (140 ml) à un débit tel que la température ne dépasse pas -35 C, On laisse le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 16 heures et on chasse le méthanol sous expression réduite. On ajoute de l'eau (200 ml) et on filtre le mélange. On lave le solide gris foncé à l'eau puis à l-'acétate d'éthyle chaua 200 mi) et on sèche Le composé fondant entre 235 et 2400C pèse 13,4 Description des modes de réalisation préférés EXEMPLE 1 Préparation du 5-N-méthylamino-4-cyano-3-(5'-nitrofur-2'-yl)isoxazole et du 5-N,N-diméthylamino-4-cyano-3-(5'-nitrofur-2'-yl) isoxazole. On ajoute du 3-(5'-nitrofur-2'-yl)-4-cyano-5-aminoisoxazole (5,5 g, 0,025 mole), par portions, dans une suspension bien agi tée et refroidie à la glace d'hydrure de sodium (1,13 g d'une suspension d 58 % dans l'huile, O,0275 mole) dans du tétrahydrofu- rane anhydre (50 ml), dans une atmosphère d'azote anhydre, de ma- nière que la température soit maintenue au-dessous de 10 C. La réaction terminée, on siphone le mélange rouge foncé par portions dans une solution bien agitée et refroidie à la glace,d'iodure de méthyle t8,9 g, 0,0625 mole) dans du tétrahydrofurane anhydre (30 mi). On chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant quatre heures en ajoutant une quantité supplémentaire d'iodure de méthyle (8,9 g, 0,0625 mole).On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite, on le triture avec de l'eau (50 ml) et on l'extrait à l'acétate d'éthyle (3 x 50 ml). On sèche les couches réunies d'acétate d'éthyle sur sulfate de magnésium avec addition de charbon décolorant, on filtre et on chasse le solvant, ce qui donne 2,5 g d'un solide jaune fondant entre 175 et 220 C. La racristallisation dans un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle donne deux récoltes pesant au total 1,7 g. On chromatographie cette substance sur une colonne de gel de silice de Fisher (300 ml) en utilisant un mélange de chloroforme et d'acétate d'éthyle (9:1) comme éluant et en recueillant des fractions de 500 ml. On concentre les fractions et on les identifie par leurs spectre infra-rouge et leurs points de fusion. Le fractions 1 à 3 ne préseutent qu une trace de substence et on le jette. Les fractions 4 et 5 representent 0,9 g ; on les recristallise dans l acétate d'éthyle, ce qui donne des @ristaux jaune pale fondant entre 161 et 164 C. Le spectre infra-rouge est accord avec celui de la diméthylamine, ne présentant pas de @@@@@ d'absorption au-dessus de 3100 cm-1. Le spectre de résonance agnétique du noyau à partir de l'hexadeutérodiméthylsulfoxyde est également en accord avec la structure assignée. Il y a deux deu- blets centrés à # 2,2 et # 2,7 (constante de couplage J = 4 cps) attribués aux protons C3 et C4 du noyau nitrofurane et un singu let à # 6,8 dû au groupe -N-(CH-3)2, le rapport de la surface in- tégrée étant de 1:1:6. On réunit les fractions 6 à 9 et on trouve qu'elles pèsent 0,065 g. Le spectre de résonance magnétique de cet échantillon à partir de l'hexadeutérodiméthylsulfoxyde montre que c'est un mélange de 5-N,N-diméthylamino-4-cyano-3-(5'-nitrofur-2'-yl)isoxazole [singulet à 6,8 dû au groupe -N-(CH-3)2] de 5-N-méthylamino-4-cyano-3-(5'-nitrofur-2'-yl)isoxazole [doublet (constante de couplage J s 5 cps), centré à # 7,0 dû au groupe -NH-CH-3] et de 2-méthyl-5-imino-4-cyano-3-(5'-nitrofur-2'-yl)isoxazole, (singulet à # 6,68 dû au groupe 2-N-CH-3). Le 5-N-méthylamino-4-cyano-3-(5' -nitrofur-2' -yl)isoxazole et le 5-N,N-diméthylamino-4-cyano-3-(5'-nitrofur-2'-yl)isoxazole sont isolés des fractions 6 à 9 par chromatographie comme dans la méthode précédente et chacun de ces composés est purifié par recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane. Les concentrations inhibitrices minimum (MIC) sont déterminées dans le cas du 5-N,N-diméthylamino-4-cyano-3-(5'-nitrofur- 2'-yl)isoxazole. Les résultats figurent au Tableau ci-après TABLEAU ORGANISME MIC ( g./ml) S. aureus Smith 0,8 M. ranae > 12,5 E. coli Juhl 3,1 Ps. aeruginosa > 50 Pr. mirabilis > 50 Str. faecalis 1,6 C. albicans > 12,5 K. Pneumoniae 1,6 Sal. enteritidis 3,163 Tr. mentagrophytes > 25 M. canis > 25 T. vaginalis 0,04 T. foetus 1,25 C. neoformans > 25 Candida tropicalis 100 Candida krusei 100 L compose essayé montre ainsi une @ activité contre le bac- téries Gram-négatif et les trichomonas. L'activité in vitro contre T. foetus et T. vaginalis est déterminée par essai de turbidimétrie et elle est exprimée par la dose -i provoque une inh@- bition de 50 % de la croissance (ID50); elle est de ,08 et Ci, - Rg/ml,- respectivement. In vivo, l'activité anti-microbienne est démontrée sur la souris infectée par des doses léthales certaines de K. pneumoniae administrées par voie intrapéritonéale. L'administration orale du médicament à la dose de 38 mg/kg chaque fois, donne une guérison de 50 % des animaux, exprimée en survie ou mortalité observée au bout de 72 heures. Ainsi, la CD50 est de 38 x 2. Pour servir d'é- talon de comparaison, la CD50 de l'acide nalidixique, qui est un agent antibactérien que l'on trouve sur le marché,administrable par voie orale pour le traitement des infect ions du système génito-urinaire est de 50 x 2 mg/kg tel que déterminé dans les mêmes conditions d'essai. EXEMPLE 2 5-N-méthylamino-4-cyano-3-(5'-nitrofur-2' yl)isoxasole A. 5-N-acétylamino-4-cyano-3-(5'-nitrofur-2'-yl)isoxazole On ajoute du 3-(5'-nitrofur-2'-yl)-4-cyano-5-aminoisoxazole (5,5 g, 0,025 mole) par portions à une suspension bien agitée,et refroidie à la glace,d'hydrure de sodium (1,13 g d'une suspens on à 58 % dans l'huile, 0,0275 mole) dans du tétrahydrofurane anhy- dre (50 ml) dans une atmosphère d'azote anhydre. Il se produit immédiatement une réaction exothermique avec dégagement de gaz. La température est maintenue au-dessous de 100C pendant l'addition. Une fois la réaction terminée, on siphone le mélange rouge foncé, par portions, dans une solution bien agitée, refroidie à la glace, d'anhydride acétique (6,38 g, 0,0625 mole) dans du tétrahydrofurane anhydre (30 ml), après quoi on chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant une heure et demie et on chasse, sous pression réduite, l'excès d'anhydride acétique et de tétra hydrofurane. On agite le solide brun foncé résultant dans l'eau (50 ml) (50 ml) et on extrait le mélange à l'acétate d'éthyle/puis on filtre, ce qui donne un solide brun clair (1,2 g).On sèche la couche d'acétate d'éthyle sur du sulfate de magnésium, on filtre et concentre, ce qui laisse un solide brun clair (2 gaz On réunit ces deux solides et on les fait recristalliser dans i'acétate d'éthyle, ce qui donne 2,6 g de cristaux jaune clair fondant entre 235 et 2380C. B. N-méthyl-N-acétyl-5-amino-4-cyano-5-(3'-nitrofur-2'-yl)isoxa zole. On lave, à deux reprises, de l'hydrure de sodium (58 96 dans l'huile, 0,36 g, 0,0088 mole) avec de l'hexane pour éliminer l'huile,puis on agite avec du tétrahydrofurane (30 ml) dans une atmosphère d'azote anhydre, dans un bain de glace. On ajoute, par portions, du N-acétyl-5-amino-4-cyano-5-(3'-nitrofur-2'-yl)isoxazole (2,1 g, 0,008 mole). Il se produit immédiatement une réaction exothermique avec dégagement de gaz et le mélange devient brun foncé L'addition terminée, on agite le mélange réactionnel pendant 10 minutes de plus à 5 C et on ajoute rapidement de l'iodure de méthyle (5,7 g, 0,04 mole). On chauffe le mélange au reflux pendant 2 heures.On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite et on agite le résidu avec de lteau (50 ml) et de l'acétate d'ethyle (50 ml) puis on filtre. On extrait la couche aqueuse à l'acétate d'éthyle (3 x 25 ml). On réunit les couches à l'acétate d'éthyle et les sèche sur sulfate de magnésium avec addition de charbon décolorant, on filtre et concentre , ce qui donne un solide jaune pesant 1,8 g, fondant entre 135 et 138 C. On fait cristalliser le composé dans l'acétate d'éthyle et il se forme des aiguilles presque blanches fondant entre 145 et 148 C. C. 5-N-méthylamino-4-cyano-3-(5'-nitrofur-2'-yl)isoxazole. On ajoute une solution d'ammoniac dans du méthanol anhydre (25 ml d'une solution 6 molaire, 0,15 mole) à une solution de 5-(N-méthyl-N-acétylamino)-4-cyano-3-(5'-nitrofur-2'-yl)isoxazole (4,7 g, 0,017 mole) dans du tétrahydrofurane anhydre (125 ml). Au bout de 2 heures à la température ambiante on amène le mélange à siccité sous pression réduite et on Isvc ie solide résultant ave des petites quantités de méthanol et on sèche, ce qui donne 3,6 g d'un solide jaune. La recristallisation dans l'acétate d'é t:ayle donne des aiguilles jaune clair fondant entre 228 et 231 C. Le composé de cet Exemple présente des concentrations inhibitrices minimum contre K. pneumoniae, E. coli, Sal. enteritidis, T. foetus et T. vaginalis de 0,8, 3,1, 0,8, 1,25 et 1,25 ug/m1, respectivement. La CD50 de ce composé administré par voie orale contre K. pneumoniae est de 50 x 2 mg/kg. EXEMPLE 3 5-N-n-butylamino-4-cyano-3-(5'-nitrofur-2'-yl)isoxazole On ajoute du 5-amino-4-cyano-3-(5'-nitrofur-2'-yl)isoxazole (4,4 g, 0,020 mole), par portions, à une suspension agitée d'hy- drure de sodium (0,50 g, 0,021 mole) dans 90 ml de tétrahydrofurane anhydre et que l'on a refroidie dans de la glace. L'addition terminée, on ajoute, en une seule fois, une solution de p-toluè- nesulfonate de n-butyle (5,0 g, Q,022 mole) dans 10 ml de tétrahydrofurane anhydre. On chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant 3 heures puis on concentre jusqu'à siccité. On chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant une solution à 10 % d'acétate d'éthyle dans du chloroforme comme éluant.La première fraction d'élution contient du p-toluènesulfonate de n-butyle qui n'a pas réagi; la fraction suivante contient le produit désiré. On lave la substance brute avec une certaine quantité d'éther refroidi à la glace pour obtenir 0,15 gramme d'un solide beige fondant entre 123 et 12500 et que l'on peut faire recristalliser dans du benzène pour obtenir des aiguilles blanches fon- dant entre 124 et 1260C. Le composé de cet Exemple présente des concentrations inhibitrices minimum contre K. pneumoniae, E. coli, Sal enteritidis, T. foetus et T. vaginalis de 6,3, 12,5, 3,1, 10 et 0,16 g/m1, respectivement. La CD50 de ce composé administré par voie orale contre K. pneumonie est de 88 x 2 mg/kg. EXEMPLE 4 5-NqN-diallylamino-4-cyano-3-(5' -nitrofur-2' -yl)isoxazole et 5-N-aîlylamino-4-cyano-3-(5 -nitrofur-2 ' -yl)isoxazole On ajoute du 5-amino-4-cyano-3-(5'-nitrofur-2'-yl)isoxazole (6,6 g, 0,03 mole), par portions, à une suspension agitée et refroidie à la glace d'hydrure de sodium (58 % dans lrhuile, 1,3 g, 0,034 mole, préalablement lavée à l'hexane) dans du tétrahydrofurane anhydre (200 ml). La réaction terminée,qui s'observe par une cessation du dégagement du gaz, on ajoute du bromure d'allyle (7,2 g, 0,06 mole) et on chauffe le mélange au reflux pendant 2 heures, après quoi on concentre le mélange réactionnel sous pression réduite, on le triture à l'eau glacée et on le filtre. On reprend le solide résultant dans de l'acétate d'éthyle, on le sèche sur du sulfate de magnésium avec du charbon décolorant, on filtre et on chasse le solvant. On chromatographie le résidu sur gel de silice, en utilisant un mélange d'acétate d'éthyle et de chloroforme (1:9), ce qui donne 1,3 g d'un solide de couleur orenw ge. La recristallisation dans le tétrachlorure de carbone donne des cristaux orange fondant entre 112 et 11300 de 5-N,N-diallyl amino-4-cyano-3-(5' 5'-nitroSur-2'-yl)}sorazoler L'solution au moyen d'acétate d'éthyle et de chloroforme (1:3) donne 0,25 g de cristaux jaunes fondant entre 159 et 161 C (dans un mélange de chloroforme et d'hexane) de 5-N-monoallylami- no-4-cyano-3-(5'-nitrofur-2'-yl)isoxazole. Le produit nommé en premier dans cet Exemple présente des concentrations inhibitrices minimum contre K. pneumoniae, E. coi Sal. enteritidis, T. foetus et T. vaginalis de 0,4, 0,8, 0,2, 0,63 et 0,32 g/ml, respectivement. Le produit nommé en second dans cet Exemple présente des concentrations inhibitrices minimum contre K. pneumoniae, E. coli et Sal. enteritidis de 1,6, 12,5 et 1,6 g/ml, respectivement. EXEMPLE 5 5-N-méthyl-N-allyl-4-cyano-3-(5'-nitrofur-2'-yl)isoxazole On ajoute du 5-N-méthylamino-4-cyano-3-(5'-nitrofur-2'-yl) isoxazole (1,5 g, 0,0064 mole), par portions, à une suspension agitée et refroidie à la glace,d'hydrure de sodium (58 * dans l'huile, 0,3 g, 0,0072 mole, préalablement lavée à l'hexane) dans du tétrahydrofurane anhydre (125 ml). La réaction terminée (plus de dégagement de gaz), on agite le mélange réactionnel pendant 10 minutes de plus à 50C et on ajoute du bromure d'allyle (2,8 g, 0,023 mole) en une seuie fois. On chauffe le mélange au reflux pendant 2 heures et on chasse le tétrahydrofurane sous pression réduite. On triture le résidu avec de l'eau glacée et on sépare par filtration le solide résultant, on le reprend dans de l'acé- tate d'éthyle et on sèche la solution sur sulfate de magnésium. La filtration et l'élimination du solvant laissent 1,5 g de 5-N méthyl-N-allyl-4-cyano-3-(5t-nitrofur-2'-ylVisoxazole sous forma d'un solide jaune que l'on cristallise dans du tétrachlorure de carbone pour obtenir des cristaux jaunes fondant entre 87 et 9000. Le composé de cet Exemple présente des concentrations inhibitrices minimum contre E. pneumoniae, E. coli et Sal. enteriti dis de 12,5, > 50 et 6,3 g/ml, respectivement. EXEMPLE 6 Préparation du 5-N,N-diméthylamino-4-cyano-3-( 5' itrofur- 2'-yl)isoxazole. On met en suspension de l'hydrure de sodium (2, Il g, 0,088 mole) dans du tétrahydrofurane anhydre (150 m1) et on agite le mélange sous atmosphère d'azote en maintenant 2a température audessous de 300C par refroidissement extérieur. On ajoute alors, par portions, du 5-amino-4-cyano-3-(5'-nitrofur-2'-yl)isoxazole (9,0 g, 0,04 mole). La réaction est fortement exothermique et un refroidissement efficace est nécessaire pour un contre approprié. La réaction conduit au dégagement d'hydrogène et le mélange prend une couleur rouge sang. La réaction terminée, chose que l'on constate par cessation du dégagement de gaz (environ 15 minutes), on ajoute du sulfate de diméthyle (15,1 g, 0,12 mole) tout en refroidissant pour assurer le contrôle.Initialement, le mélange devient épais (presque un gel) mais, au chauffage, il devient plus fluide, et finalement il se présente sous la forme d'une petite quantité d'un solide dans un liquide brun. Après chauffage pendant 2 heures, la plus grande partie du tetrahydro- furane est éliminée et on verse le résidu sur de l'eau glacée (200 ml). Après agitation, on recueille les solides, les lave pour les débarrasser du sel en utilisant de l'eau glacée, et on sèche. Le rendement en produit brut est de 85 %. La purification est réalisée par recristallisation. Lorsqu'on utilise de l'acéta- te d'éthyle (50 ml pour 10 g) et que la solution est décolorée au charbon, le refroidissement de la solution donne 7,5 g de cris taux jaunes fondant entre 164 et 1660C. Le spectre infra-rouge et de résonance magnétique du noyau sont conformes à la structure que l'on attribue au composé. REVENDICATIONS 1. Procédé de fabrication de composés de formule dans laquelle R représente un radical alkyle inférieur ou alcényle inférieur et R' est de l'hydrogène ou a la signification de R, procédé caractérisé par le fait que l'on fait réagir un composé de formule (dans laquelle Z a la signification de R' ou représente un radical acyle ou Na) avec au moins un équivalent d'un agent d'alkylation ou d'alcénylation, dans un solvant organique inerte, à une température égale ou au-dessous de 300C et que, lorsque Z représente un groupe acyle, on élimine ce groupe acyle par hydrolyse. 2. Procédé selon la Revendication 1, caractérisé par le fait que l'agent d'alkylation ou d'alcénylation est un halogénure d'alkyle inférieur, un halogénure d'alcényle inférieur, un sulfate de di-(alkyle inférieur) ou un sulfate de di-(alcényle inférieur). 3. Procédé selon la Revendication 2, caractérisé par le fait que le rapport entre l'agent d'alkylation ou d'alcénylation et @'isoxazole de départ est d'environ 2:1. rocéde selon la Revendication 1 pour la fabrication de composés de formule (où R@ a la signification donnée à la Revendication 1), caracte rise par le fait que l'on ais réagir un composé de formule (dans laquelle Z représente un groupe acyle) avec environ un e qui valen d'un agent d'alkylation ou d'alcénylation et que l'on il mine ensuite le groupe acylé par hydrolyse au moyen d'ammoniac ou d'une amine tertiaire d'un solvant alcoolique. 5. Procédé selon lune quelconque des Revendications 1 caractérisé par le fait que l'agent d'alkylation est l'ioduré de méthyle ou le sulfate de diméthyle. 6. Procédé selon l'une quelconque des Revendications 1 à 5, caractérisé par le fait que le solvant organique inerte est le tétrahydrofurane. 7. Composé caractérisé par le fait qu'il répond à la formule dans laquelle R est un radical alkyle inférieur ou alcényle inférieur et R' = H ou R. 8. Composé selon la Revendication 7, caractérisé par le fait que dans sa formule R et R' représentent chacun un groupe méthyle ou allyle. 9. Composé selon la RevendicatIon 7, caractérisé par 1e fait que dans sa formule R représente un radical méthyle, butyle ou allyle et R' représente de l'hydrogène.