FR 2070079 A1 19710910 FR 7033787 A 19700917 La présente invention concerne un procédE de--fabXrication de nouveaux composés de la dithiocarbamoylhydrazine substituée. Ces dernières années un grand nombre de dérivés de dithiocarbamoyle substitués ont été fabriqués et soumis à des essais pharmacoloqiques. On a ainsi pu constater que des représentants spéciaux de cette famille de composés se prêtent éminemment à réaliser une synchronisàtiondeÎ la période de fécondation chez des animaux domestiques, en particulier chez le porc. Le principe de la synchronisation de la période de fécondation consiste à influencer les centres sexuels de l'hypothalamus. Cette influence a jusqu'ici été exercée au moyen de substances à action limitée. Au cours de leur administration le cycle sexuel est arrêté de manière réversible et on obtient des conditions qui, chez des animaux traités simultanément conduisent à une concordance en ce qui concerne l'état ovarien de sorte qu'après le traitement les animaux entrent en période de fécondation en même temps dans des limites de variation relativement étroites. L'une des substances ainsi utilisées est la l-méthyl-6- (1méthylallyl)-dithiocarbamoylhydrazine. Au cours d'une série d'essais effectués sur différents animaux cette substance s'est avérée particulièrement apte à réprimer ou synchroniser le cycle sexuel. Son intérêt réside donc entre autres dans le fait quelle permet d'une part de restreindre des proliférations indésirables d'animaux sauvages (rats, renards, pigeons, moineaux, etc..) et, d'autre part, d'obtenir une synchronisation de la période de fécondation en tant sue mesure biotechnique pour la reproduction contrOlee dans le cadre de la génération industrielle d'animaux de profit.Les possibilités d'application de dérivés de la dithiocarbamoylhydrazine à des fins thérapeutiques et leur influence sur des systèmes de régulation-bicyDernétiques chez l'homme, l'animal et les plantes sont à noter. Les dithiocarbamoylhydrazines présentent un domaine d'application thérapeutique relativement étroit. C'est la raison pour laquelle ces composés ne sont pas utilisés chez l'homme. En outre, ceux-ci ont une odeur propre désagréable qui explique en partie pourquoi les animaux d'exploitation agricole se refusent à consommer le fourrage préparé avec ces composés. Des dithiocarbamoylhydrazines N1,N6-substituées de formule générale: dans l-aquelle R1 représente un atome H, un radical alcoyle ou -alcényle et R2 représente des, radicaux alcoyle ou alcényle identi-ques ou différents, sont fabriquées en faisant réagir des thiosemicarbazides substitués en position 4 -de formule généra-le avec un dithiocarbamate de formule générale R2 - NH - CS - S - R3 (III) ou avec un isothiocyanate de formule générale R2 - N = C = S (Iv) où R1 et R2 ont chaque fois la signification indiquée ci-dessus et R3 représente un radical alcoyle inférieur. La fabrication de complexes métalliques de thiosemicarbazides substitués en position 4 est également connue. I1 a été établi que leur composition stoechiométrique se caractérise par un atome métallique bivalent et 2 à 3 radicaux de thiosemicarbazide substitués. La présente invention crée de nouveaux composés qui en comparaison des composés de dithiocarbamoyle correspondant à la formule générale (I) dont ils peuvent dériver formellement, présentent des paramètres d'activité plus favorables, en particulier une plus faible toxicité et des effets secondaires réduits ainsi qu'un manque total d'odeur propre. En outre, les nouveaux composés peuvent être fabriqués de manière simple à partir des matières premières dont ils peuvent théoriquement dériver. I1 s'est avéré que des sels de métaux lourds des dithiocarbamoylhydrazines N1 N6-substitués correspondant à la formule générale (I) présentent par rapport aux composés (I) de manière surprenante des paramètres d'action sensiblement plus favorables pour une toxicité réduite. La fabrication des composés métalliques suivant la présente invention s' effectue a) en faisant réagir des composés de dithiocarbamoyle N1,N2- substitués (I) avec des sels de métaux lourds présentant une affinité pour le soufre, ou b) en faisant réagir un thiosemicarbazide substitué en position 4 (II) avec le sel d'un métal lourd présentant une affinité pour le soufre et en faisant réagir le produit ainsi obtenu avec un isothiocyanate de formule générale (IV) pour obtenir les composés conformes à l'inventìon. Le procédé de l'invention suivant la variante a) peut être réalisé dans des solvants miscibles à l'eau comme par exemple éthanol, acétone, dioxane, diméthylformamide ou d'autres accepteurs de protons, ou bien dans un mélange constitué d'un de ces solvants et d'eau. Dans un tel milieu réactionnel on peut réaliser des conditions souhaitables, comme par exemple de faibles volumes de solvant, en vue d'obtenir des précipités faciles à filtrer. D'autres conditions propres à un déroulement économiquement favorable de la réaction consistent à préparer la solution de la dithiocarbamoylhydrazine (I) au point d'ébullition du mélange solvant/eau et à l'ajouter goutte à goutte dans la solution chauffée de manière correspondante ou bouillante du sel du métal lourd à affinité pour le soufre. On a aussi établi, suivant l'invention, que tant le type du sel que l'acidité de la solution jouent un rôle. Ainsi, il s'avè- re avantageux d'utiliser de préférence de l'acétate de zinc en tant que constituant inorganique lors de la précipitation par exemple des composés de zinc des dérivés de la dithiocarbamoylhydrazine, l'acidité étant reglée au moyen de sels de l'acide acétique. Les substances pures peuvent être isolées des liqueursmères des matières premières et séparées des produits secondaires qui ne leur sont pas apparentés du point de vue de la structure. Ainsi, on a établi des conditions de précipitation des composés métalliques obtenus suivant l'invention qui permettent à ceux-ci d'être fabriqués avec un rendement élevé et de manière que leur aualité soit bonne. Un mode de réalisation particulièrement avantageux de l'invention, suivant la variante b), est obtenu en faisant réagir le sel du métal lourd à affinité pour le soufre avec un thiosemicarbazide substitué en position 4 et correspondant à la formule (II) et en combinant le produit de réaction ainsi obtenu avec un isothiocyanate de formule générale (IV) pour obtenir les composés conformes à l'invention. A cet égard, il s'est avéré avantageux d'utiliser les produits participant à la réaction dans le rapport molaire 1:1:1. On peut utiliser tout solvant output mélange de solvants qui présente un pouvoir dissolvant suffisant vis à vis des produits participant à la réaction. Se sont avérées particulièrement avantageuses des conditions de réaction dans lesquelles un constituant du mélange de solvants possède des propriétés d'accepteur de protons, comme par exemple le diméthylformamide ou le diméthylsulfoxyde. Lorsqu'ils sont fabriqués par ce deuxième procédé,les composés précipitent, suivant le mélange de solvants utilisé, directement ou peuvent être précipités par addition d'eau ou d'alcools. En traitant le produit brut isolé avec des solvants à température élevée, notamment avec des alcools, des constituants à forte odeur qui y adhèrent peuvént être éliminés. Du point de vue physiologique et thérapeutique, les composés de zinc et de cadmium correspondants présentent à cet égard un intérêt particulier. Lors d'essais pharmacologiques effectués par exemple avec les composés de zinc, il s'est avéré de manière surprenante que, tant chez les rats que chez les porcs, l'effet désiré peut être obtenu avec des doses plus faibles que celles établies pour les composés correspondant à la formule générale (I) L'une des nouvelles substances fabriquées suivant l'invention, à savoir le composé de zinc de la l-méthyl-6-(l-méthylallyl) -dithiocarbamoylhydrazine peut, en raison-de ses propriétés positives précisées dans la description, être utilisée sur une grande échelle notamment pour la synchronisation du cycle sexuel en vue d'obtenir des conditions d'élevage optimales d'animaux de profit, notamment de porcs. I1 s'est avéré que le composé de zinc de la l-méthyl-6-(l méthylallyl)-dithiocarbamoylhydrazine présente entre autres les avantages suivants - toxicité sensiblement plus faible, - aucune formation d'ulcères chez l'animal soumis à l'essai, par exemple le rat, - Absence d'odeur. faibles valeurs de niveau du sang, après application orale, par- rapport aux composés de la formule générale (I) et ce pour un même degré d'action. -solubilité extrêmement faible dans un milieu aqueux neutre, -dissociation du composé dans le-tube digestif des animaux en fonction du pH du lieu de dissociation. Ces effets des nouveaux composés n'étaient ni prévisibles ni attendus. EXEMPLE 1 5 g de 1-méthyl-6-(1-méthylallyl)-dithiocarbamoylhydrazine (Ia) sont dissous dans 50 ml de diméthylformamide. A cette solution, on ajoute lentement, goutte à goutte, en agitant et en chauffant légèrement, 6 g d'acétate de zinc dans 50 ml d'eau. Une fois l'addition terminée, on chauffe encore pendant 15 minutes, puis on refroidit. Les cristaux fins sont sépares à la trompe, lavés avec de l'eau, puis avec de l'éthanol froid et séchés. Rendement : 6,2 g de composé de zinc, soit environ 98 % du rendement théorique. Analyse : C H N S Zn (teneur en-pourcentage) calculée pour (C7H12N4S2Zn)n 30,0 4,2 20,0 22,7 23,1 trouvée 29,82 4,36 19,9 21,9 23,0 EXEMPLE 2 40 g (Ia) sont dissous dans 1 500 ml d'éthanol en chauffant et on aboute gouttera goutte une-solution d'acétate de plomb (72 g de (CH3C00)2Pb.3H20 dissous dans 300 ml d'eau distillée et filtrés). Une fois la reaction terminée, le mélange réactionnel est refroi di et le précipité jaune vif est filtré, lavé d'abord avec de l'eau, puis avec de l'éthanol et séché. Rendement: 74,5 g de composé de plomb, soit environ 96,2 % du rendement théorique. Analyse C H -N S Pb (teneur en pourcentage) calculée pour (C7H12N4S2Pb)x 19,9 2,8 13,3 15,2 48,8 trouvée 19,88 2,9 13,26 14,8 48,6 EXEMPLE 3 A une température comprise entre 3 et 70C on ajoute 5 g (Ia) dans 60 ml de diméthylfdrmamide :lentement à un mélange de 7,8 g- de nitrate d'argent dans 20 ml d'eau et 6,5.g d'acétate de sodium dans 10 ml d'eau et on agite pendant une demi-heure. Le produit précipité de couleur brun cacao est lavé avec de l'eau et de l'alcool et séché à l'air. Rendement : 10 g de composé d'argent, soit environ 99 ,0 du rendement théorique. Point de fusion : 142 à 148.OC. EXEMPLE 4 Le composé de mercure. est -fabriqué de manière analogue à l'exemple 3 à partir de HgC12 et du composé Ia. On obtient une poudre foncée ayant un point de fusion de 1670C. EXEMPLE 5 5 g de 1,6-diméthyl-dithiocarbamoylhydrazine (Ib) sont dissous dans 40 ml de diméthylsulfoxyde en chauffant légèrement. On y ajoute goutte à goutte lentement une solution de 9 g de chlorure de zinc et 5 g d'acétate d'ammonium dans 60 ml d'eau. A la fin de la réaction, on agite encore pendant 15 minutes, on refroidit lentement jusqu'à OOC et on filtre sur du verre fritté. Le précipité est lavé d'abord avec de l'eau, puis avec de 1'éthanol et séché. Rendement : 6,0 g de composé de zinc. Conformément à cet exemple, d'autres composés de métaux lourds de Ib peuvent tre fabriqués. EXEMPLE 6 3 g (28,5 millimoles) de 4-méthylthiosemicarbazide et 6,3 g (28,5 millimoles) d'acétate de zinc sont dissous à température ambiante dans 50 ml de diméthylsulfoxyde. A cette solution, on ajoute 3,23g (28,5 millimoles) de l-méthylallylsénévol dans 5 ml de diméthylformamide et on chauffe le mélange pendant 90 minutes à une température comprise entre 75 et 800 C. La solution réactionnelle refroidie à 300C est ensuite mélangée lentement à 50 ml d'eau, en agitant, et le produit de réaction est refroidi à 50C. Après filtration du composésde zinc de la l-méthyl -61-méthylallylJ dithiocarbamoylhydrazine ainsi obtenu, celui-ci est lavé avec de l'eau et encore mis en présence avec'du méthanol. Rendement : 5,2 g, soit environ 65% du rendement théorique. C7H12N4S2Zn (poids moléculaire : 281,68) Teneur en zinc calculée : 23,21 % Teneur en zinc trouvée : 22,53 % EXEMPLE 7 A la solution de 3 g (28,5 millimoles) de 4-méthylthiosemicarbazide dans 50 ml de diéthylformamid on ajoute 6,3 g (28,5 millimoles) d'acétate de zinc dissous dans 20 ml d'eau et 3,23 g (28,5 millimoles) de l-méthylallylsévénol. Le mélange est chauffé pendant deux heures à 750C et, après refroidissement jusqu'à 50C, séparé à la trompe. Le composé de zinc de Ia, filtrés est lavé avec de l'eau et du méthanol. Rendement: 4,4 g, soit environ 55% du rendement théorique C7H12N4 S 2Zn Teneur en zinc calculée : 23,21 % Teneur en zinc trouvée : 22,82 % EXEMPLE 8 Une solution de 3 g (28,5 millimoles) de 4-méthylthiosemicarbazide et 3,23 g (28,5 millimoles) de 1-méthylallylsévenol dans 50 ml de diméthylformamide est chauffée pendant 30 minutes à une température comprise entre 75 et 800 C. Après refroidissement de la solution réactionnelle jusqu'à 300C celle-ci est mélangée lentement, en agitant, avec 6,3 g (28,5 millimoles) d'acétate de zinc dissous dans 30 ml d'eau. Le produit de réaction refroidi jusqu'à 50C est filtré, lavé avec de l'eau et ensuite mis en présence avec du méthanol. On obtient ainsi le sel de zinc du composé Ia, qui est séché sous vide sur du Cal2. Rendement : 5,6 g, soit environ 70 /0 du rendement théorique C7H12N4 S 2Zn Teneur en zinc calculée : 23,21 % Teneur en zinc trouvée : 22,81 % EXEMPLE 9 La solution réactionnelle décrite dans l'exemple 8, après avoir été chauffée pendant 30 minutes à une température comprise entre 75 et 800C est refroidie jusqu'à 150C et mélangée goutte à goutte avec 11,85 g (28,5 millimoles) d'acétate de nickel dans 100 ml d'eau. Le sel de nickel du composé Ia, de couleur olive à l'état précité, est ensuite traité ultérieurement de manière analogue au sel de zinc. Rendement : 6,5 g, soit environ 94 % du rendement théorique. C7H12N4S2Ni (poids moléculaire : 275,01) EXEMPLE 10 De manière analogue à l'exemple 9, le sel de plomb jaunevert et le sel de cuivre noir sont obtenus respectivement avec 28,5 millimoles d'acétate de plomb et 28,5 millimoles d'acétate de cuivre. Rendement: 8 g, soit environ 66 % du rendement théorique pour le sel de plomb. Rendement: 7,2 g, soit environ 90 % du rendement théorique pour le sel de cuivre. C7H12N4S2Pb (poids moléculaire : 426,51) 7 12 4S2Pb EXEMPLE 11 5 g du composé Ia sont dissous dans 50 ml de diméthylformamide. A cette solution on ajoute lentement, par écoulement, à température ambiante et en agitant 6,5 g d'acétate de nickel dans 100 ml c d'eau. Après refroidissement jusqu'à environ 3OC le sel de nickel ainsi obtenu, de couleur vert olive, est séparé à la trompe, lavé avec de l'eau et du méthanol et séché à 600C. Rendement : 6,1 g, soit environ 96 % du rendement théorique. EXEMPLE 12 Au mélange de 5 g du composé Ia dans 50 ml de diméthylsulfoxyde et 2,1 g d'acétate de sodium dans 15 ml d'eau on ajoute, en agitant et à 50C, 7 g de sulfate de nickel dans 30 ml d'eau. Une fois cette addition terminée, on agite encore pendant 15 minutes, puis on sépare le sel de nickel du composé Ia à la trompe, on lave celui-ci avec de l'eau et de l'alcool et on le sèche à 500C. Rendement : 5,4 g, soit environ 85 % du rendement théorique. EXEMPLE 13 Au mélange de 5 g du composé Ia dans 50 ml de diméthylformamide et 2,2 g d'acétate de sodium dans 5 ml d'eau on ajoute goutte à goutte à 50C, en agitant, 7,5 g de nitrate de nickel dans 25 ml d'eau. Pour le reste, on procède comme dans l'exemple 12. Rendement : 5,75, soit environ 91 % du rendement théorique. EXEMPLE 14 A la solution de 5 g du composé Ia dans 50 ml de diméthylformamide on ajoute à 250C, en agitant, lentement, 5 g d'acétate de cuivre dans 75 ml d'éthanol. Après refroidissement jusqu'à 30C, on separe le précipité vert noir à la trompe, on le lave avec de l'eau et du méthanol et on sèche le sel de cuivre du composé Ia à 60 C. Rendement : 5,2 g, soit environ 83 % du rendement théorique. Doint de fusion : 195 à 2000 C. EXEMPLE 15 Au mélange de la solution de 5 g du composé Ia dans 50 ml de diméthylformamide et 3,5 g d'acétate de sodium dans 7,5 ml d'eau on ajoute goutte à goutte, en agitant, 12 g de nitrate de cobalt dans 25 ml d'éthanol. Après avoir agité encore pendant 15 minutes, le précipité brun noir est séparé à la trompe, lavé avec de l'eau et du méthanol et séché à 600C. Rendement : 6 g, soit environ 94 % du taux de conversion théorique en sel de cobalt du composé Ia. EXEMPLE 16 2,6 g de C1,6-di- l-méthylally g -dithiocarbamoylhydrazine (Ic) sont dissous dans 10 ml de diméthylformamide. A température ambiante et en agitant, on ajoute goutte à goutte 2 g d'acétate de cuivre dissous dans 40 ml d'eau, on agite encore pendant 15 minutes et on refroidit le mélange réactionnel jusqu'à +50C. Le produit de réaction est séparé à la trompe, puis lavé avec de I eau et de l'éthanol. Rendement : 3 g de sel de cuivre du composé Ic, soit environ 92 % du rendement théorique. Poudre vart foncé, point de fusion : 178 à 1830C. EXEMPLE 17 1,8 g du composé Ib sont dissous dans 15 ml de diméthylformamide. Après que 2 g d'acétate de cuivre dissous dans 50 ml d'eau y ont été ajoutés goutte à goutte à température ambiante, le produit de réaction est refroidi à 50c, séparé à la trompe et lavé avec de l'eau et de l'alcool. Rendement : 2 g de sel de cuivre. du composé lb, soit environ 79 7o du rendement théorique. Poudre brun foncé, point de fusion : 2050C. EXEMPLE 18 2,6 g du composé Ic sont dissous dans 15 ml de diméthylformamide. A cette solution, on ajoute goutte à goutte 2,5 g d'acétate de nickel dissous dans 25 ml d'eau. Le précipité de couleur vert olive ainsi- obtenu, est séparé à la trompe et lavé avec de l'eau et de L'éthanol. Rendement : 2,8 g de sel de nickel du- composé Ic, soit environ 88 % du rendement théorique. REVENDICATIONS 1 - Procédé de fabrication de composés de la dithiocarbamoylhydrazine N1,N6-substituée, caractérisé en ce que l'on fait réagir des dithiocarbamoylhydrazines de formule générale dans laquelle R1 représente un atome H, un radical alcoyle ou alcényle et R2 représente des radicaux alcoyle ou alcényle, avec un sel d'un métal lourd, notamment d'un métal lourd à affinité pour le soufre, de facon à obtenir des composés à composition stoechiométrique. 2 - Procédé de fabrication de composés de la dithiocarbamoylhydrazine Nl,N6-substituée, caractérisé en ce que l'on fait réagir un sel d'un métal lourd, notamment d'un métal lourd à affinite pour le soufre, avec un thiosemicarbazide substitué en position 4 de formule et avec un isothiocyanate de formule S = C = N - R2 (IV) 3 - l-méthyl-6- (1-méthylallyl) -dithiocarbamoylhydrazines de métaux lourds, notamment de zinc, de cadmium, de plomb, de mercure, de nickel et de cuivre. 4 - 1,6-diméthyl-dithiocarbamoylhydrazines de métaux lourds, notamment de zinc, de cadmium, de plomb, de mercure et de cuivre. 5 1,6-di- r l-méthylallylg -dithiocarbamoylhydrazines de métaux lourds, notamment de cuivre, de nickel et de zinc.