FR 2070071 A1 19710910 FR 7018085 A 19700519 L'invention a pour objet uni procédé de préparation des dérivés de l'imidazo[2,1-a]isoindole répondant à la formule I dans laquelle R et R1 représentent chacun lthydrogène, le fluor ou le chlore, et de leurs sels d'addition d'acides. Selon le procédé de l'invention, pour obtenir les composés de formule I a) on oxyde, dans un solvant polaire inerte et à une température comprise entre 15 et 550, des composés de formule II dans laquelle R et R1 ont les significations déjà données, au moyen d'un agent d'oxydation constitué par l'air, l'oxy- gène, l'eau oxygénée ou encore par des hydroperoxydes de formule III R200H (III) dans laquelle R2 représente un groupe alkyle ou alcanoyle contenant chac d 1 a 6 atomes de carbone ou un groupe de formule VII dans laquelle n signifie 0, 1 ou 2, ou b) on traite, dans un solvant polaire inerte, des composés de formule IV dans laquelle R' représente l'hydrogène ou le groupe hydroxy le et R et R1 ont les significations déjà données, à une température comprise entre 15 et 550 On sait que les composés de formule I existent sous différentes formes ioniques et tautomères et il est bien entendu que la présente invention n'est pas limitée à la préparation desdits composés sous la forme particulière représentée par la seule formule I. Pour réaliser le procédé décrit sous a), on opère de préférence à une température comprise entre la température ambiante et 450. Le solvant employé est de préférence un alcanol contenant de 1 à 5 atomes de carbone, tel que le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol ou le butanol. Lorsqu'on emploie l'air ou l'oxygène comme agent d'oxydation, il convient de réaliser le procédé en l'absence d'eau. Cependant, lorsque l'agent d'oxydation utilisé est l'eau oxygénée, on peut employer comme solvant un mélange d'alcanol et d'eau.Des hydroperoxydes appropriés sont, par exemple, 1 'hydroperoxyde d'éthyle, l'hydroperoxyde d' isopropy- le, l'hydroperoxyde de tertio-butyle, lthydroperoxyde de benzoyle ou l'hydroperoxyde d'acétyle. Le procédé décrit sous b) est réalisé de préférence à une temperature comprise entre la température ambiante et 450; comme solvant, on utilise par exemple un alcanol inférieur tel que le méthanol, méthanol, l'isopropanol ou le butanol. Les composés de formule I ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés selon les techniques habituelles. Si on le désire, on peut transformer les bases libres de formule I en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques; à partir des sels, on peut libérer les bases libres selon les méthodes connues. Les composés de formule II, employés comme produits de départ dans le procédé décrit sous a), sont des composés nouveaux; ils font partie de la présente invention de même que leur procédé de préparation qui est décrit ci-après. Pour préparer les composés de formule II, on traite, dans un éther inerte et sous une atmosphère inerte, des composés de formule V dans laquelle R et R1 ont les significations déjà données, par de l'hydrure de lithium et d'aluminium, à une température ne dépassant pas 250 et pendant une durée n'excédant pas une heure, et on élimine rapidement, à une température inférieure à 250, le reste d'hydrure de lithium et d'aluminium qui n'a pas réagi. I1 convient d'effectuer le traitement au moyen de l'hy- drure d lithium et d'aluminium à une température comprise entre 10 et 250, de préférence entre 10 et 00, au mieux entre 15 et /Par exemples 200. Comme solvant, on eri.p oie e ner diéthylique ou, de préférence, le tétrahydrofuranne. L'atmosphère inerte peut être constituée, par exemple, par de l'azote. Par mole de composé de formule V, il convient de mettre en jeu de 1 à 2 moles, de préfé- rence 1,25 mole, d'hydrure de lithium et d'aluminium. La réaction terminée on élimine, de préférence immédiatement, la quantité d'hydrure de lithium et d'aluminium restante.On peut effectuer cette élimination selon les techniques habituelles, par exemple par addition d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à une température comprise entre 5 et 150, de préférence à 100. Après cela, on peut isoler les composés de formule II selon les techniques usuelles en veillant à ce qu'ils ne soient pas soumis à des températures supérieures à 350, de préfé- rence à des températures n'excédant pas 3Q0. Pour chasser le solvant on peut par exemple utiliser un bain d'eau à une température comprise entre 25 et 300. Au cours de la récupération, il /général est préférable que le composé de formule II, qui se présente en/ sous forme d'un gâteau de sel, soit imprégné par un éther inerte. Les composés de formule II sont relativement peu stables de sorte que leur préparation doit être réalisée de préférence dans un temps aussi court que possible. En particulier on effectue le traitement avec de l'hydrure de lithium et d'aluminium aussi rapidement que le permet l'exigence de maintenir la température du milieu réactionnel en dessous de 250. Au cours de la préparation des composés de formule II, le procédé doit produire intermédiairement des composés de formules Via et VIb nanas lesquelles R e R1 ont les significations déjà données. Ces composés sont des tautomères des composés de formule IIn la tautomérie e-ca-lt localisée au niveau des cycles accolés. La pressente invention n'est pas limitée à la forme tautomère particulière représentée par la formule II mais comprend également les autres formes tautomères de formule VIa et VIb. Les formes tautomères présentes et leurs quantités respectives peuvent à tout instant dépendre de facteurs tels que le solvant ou le pH du milieu réactionnel. Les composés Re formule IV, utilisés comme produits de départ dans le procédé décrit sous b) sont des composés nouveaux; ils peuvent être prépares à partir des composés de formule II,en suivant efiactement le procédé décrit sous a) pour la préparation des composés de formule I, mais à une température comprise entre -10 et 00. Le procédé produit de façon prépondérante un composé 5-hydroperoxy de formule IV, mais on trouve aussi une certaine quantité du composé 5-hydroxy correspondant. Dans le procédé décrit sous a), les composés de formule IV doivent également être formés comme produits intermédiaires. Les composés de formule V sont connus ou peuvent être préparés de manière connue à partir de produits de départ connus. Les composés de formule I sont connus; ils exercent une action anorexigène et une action stimulante sur le système nerveux central et peuvent être utilisés en thérapeutique comme anorexiants et stimulants psychiques. Les exemples suivants servent à illustrer la présente invention mais ne doivent en aucune manière en limiter la portée. Exemple 1 5- (p-chlorophényl ) -2,-dihydro-5-hydroxy-5H-imidazo [2, 1-ai isoindole a) 5-(p-chlorophényl)-1,2,3,9b-tétrahydro-5H-imidazo[2,1-a] isoindole-9b-01 Dans un ballon équipé d'un agitateur, d'un réfrigérant, d'un thermomètre et d'un tube d'admission de gaz, et placé sous atmosphère d'azote, on introduit 100 ml de tétrahydrofuranne anhydre et 1,68 g (0,044 mole) d'hydrure de lithium et d'aluminium. Tout en agitant, on refroidit le mélange réactionnel à une température intérieure égale à 150 - 50 et on introduit goutte à goutte en l'espace de 10 minutes une solution de 10 g (0,035 mole) de 9b-(p-chlorophényl)-1,2,d,9b-tétrahydro-5H-imidazot2,1-a] isoindole-5-one. Pendant l'addition, on maintient le milieu réactionnel à une température inférieure à 250. L'addition terminée, on refroidit le mélange réactionnel jusqu'à une température intérieure de 10 -5 et on ajoute successivement 2 ml d'eau, 5 ml d'une solution à 15 d'hydroxyde de sodium et encore 5 ml d'eau. Après avoir agité encore pendant 5 minutes, on filtre les produits solides formés et on les lave immédiatement à deux reprises avec chaque fois 25 ml de tétrahydrofuranne anhydre.On évapore sous pression réduite le filtrat au bain-marie à une température de 30 - 50 ce qui donne 9 g de 5-(p-chloro phényl)-1,2,3,9b-tétrahydro-5H-imidazo[2 > 1-a]isoindo1e9b-ol fondant à l33l35o. b) 5-(p-chlorophényl)-2,3-dShydro-5-hydroxy-5H-imidazo[2ss1-a] isoindole Tout en agitant pendant 48 heures à la température ambiante, on fait barboter un courant d'air séché par passage -sur du sulfate de calcium, dans une suspension de 8,3 g de 5-(pchlorophényl)-1,2,3,9b-tétrahydro-5H-imidazo[2,1-a]isoindole-9b-ol dans 250 ml de propanol. On sépare ensuite par filtration le précipité obtenu et on recristallise le produit dans le méthanol On obtient ainsi le 5-(p-chlorophényl)-2,3-dihydro-5-hydroxy-5H- imidazo[2,1-atisoindole fondant à 198-2000. En réalisant le procédé décrit ci-dessus avec l'oxygène au lieu de l'air comme agent d'oxydation, on obtient le même composé. Exemple 2 5-(p-chlorophényl)-2,3-dihydro-5-hydroxy-5H-imidazo[2,1-a] isoindole A une suspension de 8,3 g de 5-(p-chlorophényl)-1,2,3, 9b-tétrahydro-5H-imidazo[2,1-a]isoindole-9b-ol dans 50 ml de méthanol, on ajoute 5,5 ml d'une solution d'eau oxygénée à 30, On agite le mélange obtenu pendant 24 heures à la température abiantev On recueille ensuite par filtration le précipité qui s'est formé et/ #on le recristallise dans le méthanol. On obtient ainsi le 5-(pchlorophényl)-2,3dihydro-5-hydroxy-5H-imidazo[2,1-a]isoindole fondant à 198-2000. En procédant de la même façon mais en employant, à la place de l'eau oxygénée de lthydroperoxyde de tertio-butyle, de l'hydroperoxyde de benzoyle ou de l'hydroperoxyde d'acétyle, on obtient le même composé. Exemple 3 a) En procédant de la manière décrite à l'exemple la) et en employant des quantités à peu près équivalentes des produits de départ appropriés, on obtient les composés suivants: - le 5-(3,4-dichlorophényl)-1,2,3,9b-tétrahydro-5H-imidazo [2,1-a]isoindole-9b-ol fondant à 109-111 ; - le 5-phényl-1,2,3,9b-tétrahydro-H-imidazo[2,1-a]isoindole- 9b-ol; - le 5- (m-fluorophényl)-l,2 > 3,9b-tétrahydro-511-imidazo [2,1-ai isoindole-9b-ol. b) En procédant de la manière décrite à l'exemple lb) ou à l'exemple 2 et en employant les produits de départ appro priés en quantités à peu près équivalentes, on obtient les composés suivants: - le 5-(D,4-dichlorophényl)-5-hydroxy-2,3-dShydro-5H-imidazo [2,1-ajisoindole fondant à 200-201 ; - le 5-phényl-5-hydroxy-2,3-dShydro-5td-imidazot2,1Kalisoindole fondant à 197-199 ; - le 5-(m-fluoropényl)-5-hydroy-î,-dihydro [2,1-a] isoindole fondant à 2O72O90. Exemple 4 5-(p-chlorophényl)-2,3-dihydro-5-hydroxy-5H-imidazo[2,1-a] isoindole a) 5-(p-chlorophényl)-5-hydroperoxy-1,2,3,9b-tétrahydro-5H- imidazo [2,1-a]iscindole-9b-ol En procédant de la maniere décrite à l'exemple 1b)ou à l'exemple 2, mais en opérant à la température de -50 et non à la température ambiante, on obtient une solution méthanolique ou propanolique de 5-(p-chlorophényl-5-hydroperoxy-1,2,3,9b-tétra- hydro-5H-imidazo[2,1-a]isoindole-9b-ol. b) 5=(p-chlorophényl)-2,3-dihydro-5-hydroxy-5H-imidazo [2,1-a] isoindole On abandonne pendant 24 heures à la température amodias te une solution obtenue à l'étape a); on obtient alors le 5-(pchlorophényl)-2,3-dihydro-5-hydroxy-5H-imidazo [2,1-alisoindole fondant à 198-200 . Exemple 5 a) En procédant de manière analogue à l'exemple 4a) et en employant les produits de départ appropriés en quanti tés à peu près équivalentes, on obtient en solution méthanolique ou propanolique les composés suivants: - le 5-(3,4-dichlorophényl)-5-hydroperoxy-1,2,3,9b-tétrahydro- 5H-imidazo[2,1-a]isoindole-9b-ol; - le 5-phényl-5-hydroperoxy-l,2,3,9b-tétrahydro-5H-imidazo [2,1-a]isoindole-9b-ol; - le 5-(m-fluorophényl)-5-hydroperoxy-1,2,3,9b-tétrahydro-5H- imidazo[2gl-a]isoindole-9b-ol. b) En procédant de manière analogue à l'exemple 4b)et en em ployant les produits de départ appropriés en quantités à peu près équivalentesss on obtient les composés suivants: le 5 ( -dichlorophényl) 5-hydroxy-2,)-dShydro-5H-imidazo [2,1-a]isoindole fondant à 200-201 ; le 5-phényl-5-hydroxy-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,1-a]isoindole fondant à 197-199 ; - le 5-(m-fluorophényl)-5-hydroxy-2,3-dihydro-5H-imidazo [2,1-ajisoindole fondant à 207-209 . REVENDICATIONS 1.- Un procédé de préparation des dérives de l'imidazo 12,1-a]isoindole répondant à la formule I dans laquelle R et R1 représentent chacun l'hydrogène, le fluor ou le chlore, et de leurs sels d'addition d'acides, caractérisé en ce qu'on oxyde, dans un solvant polaire inerte et à une température comprise entre 15 et 55 , des composés de formule Il dans laquelle R et R1 ont les significations données ci-dessus, au moyen d'un agent d'oxydation constitué par l'air, l'oxygène, l'eau oxygénée ou encore par des hydroperoxydes de formule III R200H (III) dans laquelle R2 représente un groupe alkyle ou alcanoyle contenant chacun de 1 à 6 atomes de carbone, ou un groupe de formule VII dans laquelle n signifie 0, 1 ou 2, et, le cas échéant, on transforme ensuite les composés de formule I ainsi obtenus en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 2.- Un procédé de préparation des dérivés de l'imidazo [2,1-ajisoindole répondant à la formule I dans laquelle R et R1 représentent chacun l'hydrogène, le fluor ou le chlore, et de leurs sels d'addition d'acides, caractérisé en ce qu'on traite, dans un solvant polaire inerte, des composés de formule IV dans laquelle R' représente l'hydrogène ou le groupe hydroxyle, et R et R1 ont les significations données ci-dessus, à une température comprise entre 15 et 550, et, le cas échéant, on transforme ensuite les composés de formule I ainsi obtenus en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 3. - Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on emploie, comme hydroperoxydes de formule III, l'hydre peroxyde d' éthyle, lthydroperoxyde d t isopropyle ydroperoxyde de tertio-butyle, l'hydroperoxyde de benzoyle ou l'hydroperoxyde d'acétyle. 4. - Un procédé selon les revendications 1 et 2, carac térise en ce qu on emploie,comme solvant polaire inerte,un alcanol contenant de 1 à 5 atomes de carbone. 5. - Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on emploie comme solvant un mélange d'eau et d'alcanol, lorsqu'on utilise l'eau oxygénée comme agent d'oxydation. 6.- Nouveaux dérivés de l'imidazo[2,1-a]isoindole caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule II dans laquelle R et h1 représentent chacun l'hydrogène, le fluor ou le chlore. 7.- Les dérivés de l'imidazo[1,2-a]isoindole selon la revendication 6, et en particulier: a) le 5-(p-chlorophényl)-1,2,3,9b-tétrahydro-5H-imidazo[2,1-a] isoindole-9b-ol; b) le 5-(D,4-dichlorophényl)-1,2,3 5 9b-tétrahydro-5H imidazo [2,1-a]isoindole-9b-ol; c) le 5phényl-l,2,3,9b-tétrahydro-5H-imidazo[2,l-a]isoindo1c 9b-ol; d) le 5-(m-fluorophényl)-1,2,3,9b-tétrahydro-5H-imidazo[2,1-a] isoindole-9b-ol. 8.- Un procédé de préparation des dérivés de l'imidazo [2,1-a]isoindole répondant à la formule II dans laquelle R et R1 représentent chacun l'hydrogene, le chlore ou le fluor, caractérisé en ce qu'on traite, dans un éther inerte et sous atmosphère inerte, des composés de formule V dans laquelle R et R1 ont les significations données ci-dessus, par de l'hydrure de lithium et d'aluminium à une température inférieure à 250 et pendant une durée n'excédant pas une heure, et on élimine rapidement, à une température inférieure à 250, l'hydrure de lithium et d'aluminium qui na pas réagi. 9.- Nouveaux dérivés de l'imidazo[2,1-a]isoindole caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule IV dans laquelle R et R1 représentent chacun l'hydrogène, le chlore ou le fluor, et R' représente l'hydrogène ou le groupe hydroxyle 10.- Les dérivés de l'imidazo[2,1-a]isoindole selon la evendication 9 et en particulier: a) le 5-(p-chlorophényl)-5-hydroperoxy-1,2,3,9b-tétrahydro- 5H-imidazo[2,1-a]isoindole-9b-ol; b) le 5-(3,4-dichlorophényl)-5-hydroperoxy-1,2,3,9b-tétrahydro- 5H-imidazo [2,1-a]isoindole-9b-ol; c3 le 5 phényl-5-hydroperoxy-1,2j) 9b tétrahydro 5Hmimidazo [2,1-a]isoindole-9b-ol; d) le 5-(m-fluorophényl)-5-hydroperoxy-1,2,3,9b-tétrahydro- 5H-imidazo[2,1-a]isoindole-9b-ol. 11. - Un procédé de préparation des dérivés de l'imidazo [2,1-a]isoindole répondant à la formule IV dans laquelle R et R1 représentent chacun l'hydrogène, le chlore ou le fluor et R' représente l'hydrogène ou le groupe hydroxyle, caractérisé en ce qu'on oxyde, dans un solvant polaire inerte et à une température comprise entre -10 et 00, un composé de formule II dans laquelle R et R1 ont les significations données ci-dessus, au moyen d'un agent d'oxydation constitué par l'air, l'oxygène, l'eau oxygénée ou encore par des hydroperoxydes de formule III R2OOH (III) dans laquelle R2 représente un groupe alkyle ou alcanoyle contenant chacun de 1 à 6 atomes de carbone, ou un groupe de formule VII dans laquelle n signifie 0, 1 ou 2. 12.- Un procédé selon la revendication 11, caractérise en ce qu'on utilise, comme hydroperoxydes de formule III, l'hydroperoxyde d'éthyle, l'hydroperoxyde dtisopropyle, l'hydroperoxyde de tertio-butyle, l'hydroperoxyde de benzoyle ou l'hydroperoxyde d'acétyle. 13. - Un procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce qu'on utilise,comme solvant polaire inerte,un alcanol contenant de 1 à 5 atomes de carbone. 14.- Un procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce qu'on utilise comme solvant un mélange d'eau et d'alcanol, lorsqu'on emploie l'eau oxygénée comme agent d'oxydation.