FR 2097038 A1 19720303 FR 7028026 A 19700729 La présente invention concerne de nouveaux dérivés hétérocycliques de formule dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou un noyau aryle, substitué ou non par des groupements alcoyle, alcoyloxy ou méthylènedioxy. R1 et R25 pris séparément5 peuvent être des atomes d'hydrogène ou des radicaux alcoyles inférieurs, éventuellement substitués par des halogènes, tels que trifluorométhyle,ou des radicaux alcoyloxy inférieurs ou bien,pris ensemble, ils peuvent constituer un radical méthylènedioxy. Le terme alcoyle inférieur désigne de préférence un radical ayant au plus 4 atomes de carbone. Les composés selon l'invention sont obtenus à partir des acides aryl-l oxo-2 pyrrolidyl-4 carboxyliques (I) par action du chlorure de thionyle pour donner les chlorures d'acides correspondants (II) et par réaction de ces chlorures d'acides sur la N-benzylpipérazine pour former les aryl-l oxo-2 benzylpipérazinocarbonyl-4 pyrrolidines (III) dont l'hydrogénolyse en présence de charbon palladié fournit les produits désirés (IV) à partir desquels les sels hydrosolubles d'acides minéraux ou organiques non toxiques sont préparés Les chlorures d'acides (II) sont obtenus par action du chlorure de thionyle sur les acides (I), au sein de solvants neutres organiques apolaires, tels que le benzène ou les dérivés halogénés des hydrocarbures saturés. Parmi ces derniers, le chloroforme et le chlorure de méthylène sont particulièrement favorables. La réaction est conduite en mettant en contact un léger excès de chlorure de thionyle (1,1 à 1,2 mole) avec l'acide (I) (1 mole), en solution dans le solvant choisi, de préférence en présence d'une petite quantité d'une base pyridique agissant comme catalyseur. La réaction qui, le plus souvent, a lieu dès la température ordinaire, peut être complétée par chauffage à 50-60"C. Lorsqu'elle est terminée, le solvant et l'excès de réactif sont chassés par évaporation sous vide à basse température(40 C). Le résidu d'évaporation est redissous dans 3 à 4 fois son volume du même solvant, lequel est à nouveau évaporé sous vide afin d'éliminer au maximum l'excès de chlorure de thionyle. Le chlorure d'acide (TI) brut ainsi obtenu est utilisé, sans nouvelle purification, pour l'opération suivante. I1 est dissous dans 4 à 5 fois son volume d'un solvant neutre apolaire, de préférence le chloroforme, puis est ajouté, sous bonne agitation et refroidissement énergique à une solution chloroformique de N-benzylpipérazine (1 mole par mole d'acide (I) mis initialement en oeuvre) et d'un accepteur de l'hydracide formé dans la réaction, par exemple la triéthylamine (1 mole par mole d'acide (I) ). Cette addition est effectuée à basse température (-10 à 0OC). Quand elle est terminée, on maintient l'agitation jusqu'à retour à la température ordinaire. Le mélange est repris par l'eau, la couche organique est séparée par décantation, lavée à l'eau puis séchée. Après évaporation du solvant, on recueille les bases Nbenzylées (III) le plus souvent à l'état cristallin : elles sont purifiées par recristallisation dans un solvant convenable. I1 arrive que ces bases soien-t-obtenues sous forme de masses visqueuses cristallisant difficilement on peut alors les isoler à l'état de sels, notamment les chlorhydrates qui sont plus aisément purifiables par recristallisation et sont utilisés directement pour l'opération suivante. L'hydrogénolyse des dérivés N-benzylés (III) est effectuée au mieux à la température et à la pression ordinaires, en présence de charbon palladié à 5. On utilise de 5 à 20% de catalyseur par rapport au poids de substance à hydrogénolyser. En général, avec une proportion de 10%, la vitesse d'hydrogénation est suffisante pour que l'opération soit terminée dans un temps raisonnable. La réaction est conduite au sein d'un solvant permettant une bonne dissolution des dérivés benzylés (III) : des solutions aqueuses d'acide acétique à 25-30% en acide sont particulièrement favorables pour ce type d'opération ; on peut y dissoudre les bases (III) à des concentrations comprises entre 10 et 20%. Quand l'hydrogénolyse est terminée (ce qui, selon les cas, demande de 2 à 4 heures), la solution est filtrée, concentrée sous vide Le résidu, généralement visqueux, est dissous dans l'eau, la solution est filtrée si nécessaire, puis alcalinisée de préférence par l'ammoniaque. Le plus souvent, les bases (IV) précipitent à l'état cristallin, mais il peut arriver, en particulier pour certains dérivés où R = H, que la base reste en solution. Dans les deux cas, les bases sont extraites par un solvant convenable, le chloroforme étant particulièrement efficace. Après séchage et évaporation du solvant, les bases (IV) sont, dans la plupart des cas, obtenues à l'état cristallisé, elles sont alors purifiées par recristallisation dans un solvant approprié. Dans certains cas, les bases (IV) sont difficiles à obtenir à l'état cristallin ou bien encore trop hygroscopiques. I1 est alors possible de les transformer en sels plus aisés à purifier. Lorsque l'hydrogénolyse des dérivés benzylés (III) est effectuée sur les sels de ces composés, par exemple les chlorhydrates, il est possible d'opérer en solution aqueuse ou hydroalcoolique. Lorsque l'hydrogénolyse est terminée, la solution filtrée, fournit, après évaporation sous vide, directement les sels correspondants des composés (IV); ils sont purifiés par recristallisation dans un solvant convenable. Les composés selon l'invention ont des propriétés pharmacologiques remarquables comme analgésiques, antiinflammatoires et hypothermisants. Ces propriétés sont plus ou moins accentuées selon la nature et la position des substituants R, R1 et R2. Tout particulièrement, lorsque R est constitué, soit par un radical alcoyle, soit par un radical aryle, le composé (IV) qui comporte alors 2 atomes de carbone asymétriques peut exister sous deux formes cis et trans qui, généralement, sont douées d'activités pharmacodynamiques d'intensi- tés différentes. Ces composés sont obtenus à partir des acides (I) cis et trans correspondants par les procédés décrits ci-dessus. Les acides (I) nécessaires à la préparation des composés de l'invention sont obtenus par des voies différentes selon la nature de R. Lorsque R est constitué par un atome d'hydrogène, les aryl-l oxo-2 carboxy-4 pyrrolidines sont aisément obtenues, selon un procédé connu en soi, par condensation de l'acide itaconique et des anilines. Lorsque R est un radical alcoyle ou aromatique, les acides peuvent être obtenus selon deux procédés qui diffèrent par la nature des matières premières mises en oeuvre, l'accès à ces dernières pouvant être plus ou moins facile selon la nature de R. Sibale premier procédé (méthode A), on utilise comme matière'première initiale un diester d'un acide a acylsuccinique et d'un alcool gras inférieur. Selon le second procédé (méthode B), on utilise comme matière première l'ester d'un alcool gras inférieur et d'unacide dioxo-2,3 pyrrolidyl-4 carboxylique convenablement substitué en 1,5. En outre, lorsque R est un radical alcoyle inférieur ou un radical aryle5 les acides (n, comportant deux atomes de carbone asymétriques, peuvent exister sous deux formes stéréoisomères cis et trans. Les isomères cis sont obtenus par hydrolyse acide des esters cis tels qu'ils sont obtenus lors de la synthèse, soit par la méthode A, soit par la méthode B. Les acides trans sont préparés par saponification des esters trans, eux-mêmes obtenus par transposition des esters cis sous l'influence des alcoolates alcalins. Dans certains cas, la saponification directe des esters cis fournit directement les acides trans purs. METHODE A Cette méthode est plus particulièrement applicable pour les cas où R est un radical alcoyle inférieur. Selon ce procédé, un acyl succinate d'alcoyle inférieur (V) condensé avec une amine aromatique conduit à une arylimine (VI). La cyclisation de cette dernière, sous l'action catalytique d'alcoolates alcalins-, conduit à une aryl-l oxo-2 carbalcoxy-4 t 4 5-pyrroline substituée en 5 (VII). L'hydrogénation catalytique de cette dernière par le nickel de Raney donne un ester saturé (VIII), dont les substituants en 4,5 sont en position cis. La position relative de ces deux substituants qui résulte du mode de préparation -est confirmgepar le spectre de R.M.N. des composés (VIII). L'hydrolyse acide des esters (VIII) conduit aux acides cis (IX). Par ailleurs, les esters cis, chauffés à reflux dans les alcools inférieurs R'OH (dont le radical -R' correspond au radical alcoyle de la fonction ester des composés (VII))a en présence d'une petite quantité d'un alcoolate alcalin correspondant (par exemple R'ONa), subissent une transposition pratiquement totale.en ester trans (X). La saponification de ces derniers fournit, après acidification, les acides trans correspondants (XIj-.> Pratiquement, la formation de l'imine Cvi) est conduite au mieux par chauffage à reflux d'un mélange en proportions équimoléculaires de l'acyl succinate d'alcoyle (V) et de l'amine aromatique, en présence d'une petite quantité du chlorhydrate de cette dernière (ce sel catalyse la réaction) au sein d'un hydrocarbure aromatique tel que : benzène, toluène ou xylène. L'appareil utilisé pour cette réaction est muni d'un piège du type DEAN-STARK destiné à recueillir l'eau formée dans la réaction et entraînée par le solvant. Quand la réaction est terminée, il n'est pas nécessaire d'isoler l'imite pour passer à l'étape suivante : la solutiot, revenue à température ordinaire, est filtrée pour séparer le chlorhydrate de l'amine aromatique, puis ajoutée, sous agitation, à une solution éthanolique d'éthylate de sodium (0,1 0,25 mole d'éthylate par mole d'ester V mise en oeuvre). Après agitation 1 à 2 heures à température ordinaire, le mélange est rendu acide par addition d'un excès d'une solution aqueuse diluée d'un acide minéral. La couche organique, séparée par décantation, est lavée à l'eau et séchée. L'évaporation du solvant laisse l'ester éthylique (VII)qui, selon les cas, est purifié par distillation ou recristallisation dans un solvant approprié. L'hydrogénation des esters (VII) est conduite au mieux en milieu alcoolique (10 à 20 fois le poids de la substance) en présence d'un poids de nickel de Raney correspondant à 20 à 50% du poids d'ester à hydrogéner. Pour éviter des réactions secondaires (notamment des isomérisations), il est nécessaire d'opérer avec un catalyseur soigneusement lavé de manière à ce qu'il ne présente plus d'alcalinité appréciable. De ce fait, la vitesse d'hydrogénation est relativement lente, mais dans les conditions expérimentales décrites, la durée de l'opération reste comprise entre 5 et 10 heures. Après filtration de la solution et évaporation du solvant, l'ester saturé cis est purifié, selon sa nature, soit par distillation, soit par recristallisation dans un solvant approprié. L'hydrolyse des esters (VIII) en acides cis correspondants est aisément réalisée par chauffage à reflux de ces esters, durant 3 à 5 heures, selon les cas, avec de l'acide chlorhydrique 2 N, à raison de 10 à 20 volumes d'acide par partie en poids dsester hydrolysé. Après refroidissement, en général l'acide cis cristallise du milieu : il est essoré, lavé à l'eau et recristallisé dans un solvant convenable. La préparation des acides trans -(X) à partir des esters cis comporte deux étapes : dans le premier, on chauffe à reflux l'ester cis (VIII) dans un alcool convenable en présence d'alcoolate correspondant (0,1 mole d'alcoolate par mole d'ester) durant 2 à 5 heures, de manière à provoquer la transposition de la majeure partie en ester trans Cx). Après refroidissement, on ajoute un excès (1,1 mole par mole dsester) d'un hydroxyde alcalin en solution aqueuse et on laisse la saponification (2ème temps) s'effectuer à température ordinaire durant 2 à 3 heures. Le solvant est évaporé, le résidu est dissous dans l'eau. L'acide trans est précipité par acidification au moyen d'un acide fort. Après essorage, lavage à 11eau et séchage, il est recristallisé dans un solvant approprié. EETHODE B Cette méthode est plus particulièrement applicable pour les composés dans lesquels R est un radical aryle. On utilise à cet effet comme matières premières les diaryl-1,5 carbéthoxy-4 pyrrolidinediones-2,3 (XII), composés connus,aisément accessibles, soit par condensation des p-arylamino p-arylpropionates d'alcoyle et de l'oxalate d'éthyle sous l'influence des alcoolates alcalins, soit par condensation simultanée d'un aldéhyde aromatique, d'une amine aromatique et de l'oxaloacétate d'éthyle / R. SCHIFF et C. BERTINI Ber. der deutsch Chem. Ges -, 60 (1897) /. Les carbéthoxy-4 pyrrolidinediones-2,3 donnent aisément, sous l'action de l'anhydride acétique, des dérivés acétylés qui répondent à la structure (XIII). I1 est connu, pour un petit nombre de dérivés acétylés des pyrrolidinediones-2,3, que leur réduction catalytique en milieu acétique, en présence de platine d'Adam conduit à des carbéthoxy-4 pyrrolidinones-2. Cependant, cette réduction, pour les composés comportant en 5 un noyau aromatique, est lente et il est difficile d'obtenir une hydrogénolyse complète. Dans le cas des composés diarylés en 1,5 selon l'invention, l'hydrogénolyse, d'après cette technique, s'est montrée exttêmement lente et il n'a pas été possible d'obtenir de résultat satisfaisant. Selon l'invention, on réalise l'hydrogénolyse des dérivés acétylés (XIII) au moyen du nickel de Raney, en milieu alcoolique, à 50-600C sous une pression d'hydrogène de 20 à 50 kg, en présence d'une amine tertiaire de la série grasse (la triéthylamine,par exemple). On utilise de préférence une molécule de cette base par molécule de dérivé acétylé. Cette réduction est effectuée dans un autoclave et demande de 5 à 6 heures. L'ester cis (fiv) obtenu est isolé par filtration et évaporation du solvant; il est purifié par recristallisation dans un solvant convenable. Dans certains cas, il est possible, en filtrant la solution provenant de l'hydrogénation encore chaude (40OC) et en refroidissant à OOG, de faire cristalliser l'ester directement. L'hydrolyse acide des esters cis est conduite de préférence par chauffage à reflux de 1 partie d'ester dans 10 volumes d'un mélange à parties égales (en volumes) de HC1 4N et d'acide acétique. L'hydrolyse complète demande, selon les cas > de 2 à 6 heures de chauffage. Les acides cis (XV) précipitent par refroidissement et dilution du mélange par l'eau. Ils sont purifiés par recristallisation dans un solvant approprié. Le passage des esters cis (XIV) aux acides trans (XVI) est effectué comme il a été indiqué précédemment dans la méthode A pour les composés (VIII) : l'ester cis est d'abord transposé en ester trans par chauffage 3 à 5 heures avec une solution alcoolique d'un alcoolate alcalin5 puis l'ester trans est saponifié par addition d'un hydroxyde alcalin et agitation à la température ordinaire en atmosphère inerte. Après élimination des solvants et reprise par l'eau5 les acides trans sont précipités par acidification au moyen d'un acide minéral fort et purifiés par recristallisation dans un solvant convenable Les exemples non limitatifs qui suivent sont donnés pour illustrer l'invention. EXEMPLE 1 p-éthoxyPhényl-l-oxo-2-pipérazinocarbonyl-4-pyrrolidine (IV, R = H, R1 = H, R2 = 4'-OC2H5) 76 g d'acide p-éthoxyphényl-1-oxo-2-pyrrolidyl-4-carboxylique, en solution 3 - chloroforme anhydre sont additionnés de 3 dans 350 cm de chloroforme anhydre sont additionnés de 23 cm de chlorure 3 de thionyle, puis 0,1 cm de pyridine. Le mélange est chauffé pendant 3 heures à reflux, le solvant et l'excès de réactif sont évaporés à sec, à 3 50-600C, le résidu est repris par 100 cm de chloroforme et concentré sous vide, afin d'éliminer aussi complètement que possible-l'excès de SOC12. Le chlorure d'acide brut ainsi obtenu est dissous dans 3 200 cm de chloroforme et ajouté goutte à goutte, à 0 C, à un mélange de N-benzylpipérazine (54 g), de triéthylamine (50 cm3) et de chloroforme (200 cm3), vigoureusement agité dans un ballon de 1 litre muni d'une garde à CaC12, d'une ampoule à brome (pour l'idtroduction du chlorure d'acide) et d'un thermomètre. Le ballon est refroidi extérieurement par un mélange réfrigérant de glace et de sel. L'addition terminée, le bain réfrigérant est enlevé et le mélange est agité jusqu'à retour à la température ambiante. Après une nuit de repos, la solution chloroformique est lavée à l'eau par décantation jusqu'à élimination complète des ions C1-. La solution organique est séchée (NgSO4) et traitée au noir animal5 le solvant est évaporé et le résidu 3 recristallisé dans l'éthanol (300 cm ). On obtient ainsi 107 g (86 %) de- p-éthoxyphényl-1-oxo-2-(benzyl-4'-pipérazino-carbonyl-4-pyrrolidine (III, R = 4, R1 = H, R2 = 4'-OC2H5), F 114 C. Analyse pour -C24H29N3 03 Calculé % C 70,73 H 7,17 N 10,31 Trouvé % C 70,73 H 7,40 N 10,14 4,5 g de charbon palladié à 5 % sont saturés par agitation en atmosphère 3' d'hydrogène au sein de 50 cm d une solution aqueuse d'acide acétique à 25 7.. On 3 y ajoute alors 45 g du déridé N-benzylé ci-dessus dissous dans 400 cm du même solvant et le mélange est agité à température (200C) et pression ordinaires jusqu'à cessation de l'absorption d'hydrogène (volume absorbé : 2.650 cm , 3 théorie : 2630 cm3, durée 2h1/2). Après filtration, la solution est concentrée .3 à sec par évaporation sous vide à 40-60 C. Le résidu est dissous dans 200 cm d'eau et la solution rendue alcaline par addition de 30 cm3 d'ammoniaque concentrée.La base, soluble dans l'eau, est extraite par 4 x 150 cm3 de chloroforme. La solution organique est séchée (Na SO ) et le solvant éliminé 2 sous vide. Le résidu est dissous dans 200 cm dléthanol, la solution est filtrée puis additionnée d'alcool chlorhydrique 2N, sous agitation, jusqu'à réaction acide. Le précipité est essoré, lavé à 17éthanol, puis. recristallisé dans l'éthanol à 90 %. On-obtient 33,s g (86 %) de chlorhydrate de la p-éthoxy phényl-l-oxo-2-pipérazinocarbonyl-4-pyrrolídine, F : vers 2600C (décomposition). Analyse pour C17H23N303, HC1 Calculé % C 57,70 H 6,83 N 11,87 C1 10,02 Trouvé % C 57,59 H 6,99 N 11,92 C1 10,01 L'acide p-éthoxyphényl-l-oxo-2-pyrrolidyl-4-carboxylique nécessaire à cette synthèse a été préparé de la façon suivante : dans un ballon de 2 litres, muni d'un réfrigérant à reflux adapté à un piège de DEAN-STARK et d'un agitateur mécanique, le mélange suivant : p-phénétidine 216 g, acide 3 itaconique 195 g, toluène 800 cm est agité et chauffé à reflux jusqu'à fin de 3 la formation d'eau (volume recueilli : 27 cm ). La solution est filtrée encore chaude. Après refroidissement, le précipité est essoré, lavé au toluène, puis recristallisé dans l'alcool isopropylique. On obtient 380 g (97 %) d'acide, F 1370C. EXEMPLE II p-méthoxyphényl-l-oxo-2-pipérazinocarbonyl-4-pyrrolidine (IV, R = H, R1=H, R2 = 4'-OCH3) On prépare le chlorure de l'acide p-méthoxyphényl-l-oxo-2 pyrrolidyl-4-carboxyliqúe comme décrit à l'exemple I, en chauffant pendant 3 h 3 à reflux 16 g de l'acide et 95g de Chlorure de thionyle dissous dans 100 cm 3 de chloroforme, en présence de 0,1 cm de pyridine. Après évaporation du solvant et élimination de l'excès de réactif, le chlorure d'acide brut obtenu est 3 dissous dans 50 cm de chloroforme et ajouté goutte à goutte sous refroidis 3 sement à une solution de 13,2 g de N-benzylpipérazine et 11 cm de triéthylamine 3 dans 100 cm du même solvant.Durant l'addition, on veille à ce que la température du mélange ne dépasse pas 0 C. Le produit de la réaction est isolé (rendement 87 %) comme décrit à l'exemple 1 : la p-méthoxyphényl-l-oxo-2 / benzyl-4'-pipérazino 7-carbonyl-4-pyrrolidine obtenue sous forme solide est recristallisée dans l'alcool isopropylique, F 138"C. Analyse pour C23H27N303 Calculé % C 70,20 H 6,92 N 10,68 Trouvé % C 70,12 H 6,93 N 10,50 L'hydrogénolyse de ce dérivé, comme décrit à l'exemple I, donne la p-méthoxyphényl-l-oxo-2-pipérazinocarbonyl-4-pyrrolidine-, composé cristallin trop hygroscopique pour être purifié à l'état de base. On la. transforme, comme décrit à l'exemple I, en chlorhydrate. Purifié par recristallisatinn dans le méthanol à 92 7., il est obtenu avec un rendement de 88 % calculé sur le produit benzylé mis en oeuvre. Analyse pour C16H2lN303, HC1 Calculé % C 56,21 H 7,08 N 12,25 C1 10,37 Trouvé % C 56,71 H 6,50 N 12,29 C1 10,34 EXEMPLE III m-tri fluorométhyîphényl 1-oxo-2-pipérazinocarb onyî-4-pyrrolidine (IV, R = H, R1 = H, R2 = 3' 'CF ) Le chlorure d'acide m-trifluorométhylphényl-1-oxo-2-pyrroli- dyl-4-carboxylique, préparé comme décrit à l'exemple I, à partir 15 g 3 de l'acide, est mis en solution dans 50 cm de chloroforme et ajouté à Oi 3 à une solution de 10 g de N-benzylpipérazine et 8,7 cm de triéthylamine dans 3 100 cm de chloroforme. Le produit de la réaction est isolé comme décrit à l'exemple I.Après recristallisation dans l'oxyde d'isopropyle, on obtient 15 g (65 %) de m-trifluorométhylphényl-1-oxo-2-(benzyl-4'-pipérazino)-carbonyl- 4-pyrrolidine sous forme de cristaux blancs, F 98OC. Analyse pour C23H24F3N302 Calculé % C 64,02 H 5,60 N 9,74 Trouvé % C 63,80 H 5,63 N 9,67 3 15 g de ce dérivé benzylé, en solution dans 75 cm d'acide acétique à 50 % sont hydrogénolysés en présence de 1,5 g de charbon palladié à5 %. Quand l'absorption a cessé, (volume fixé 930 cm3, théorie 880 cm3), la solution est filtrée, le solvant évaporé sous vide. Le résidu est dissous dans 3 50 cm d'eau et la solution rendue alcaline par addition d'ammoniaque. Le précipité, essoré et recristallisé dans l'isopropanol donne 8,2 g-de m-trifluoro- phényl-l-oxo-2-pipérazinocarbonyl-4-pyrrolidine, F 1260C. Analyse pour C16H18F3N3O2 Calculé % C 56,29 H 5,31 N 12,28 Trouvé % C 56,67 H 5,34 N 12,34 Le chlorhydrate recristallisé dans l'éthanol à 85 % fond, avec décomposition au-dessus de 260OC. L'acide utilisé pour cette synthèse, préparé par condensation de la m-trifluorométhy la niline et de l'acide itaconique, fond à 101OC. EXEMPLE IV -O-methoxyphényl-l-oxo-2-pipérazinocarbonyl-4-pyrrolidine (IV, R = H, R1 = H, R2 = 2'-OCH3) Le chlorure préparé, comme décrit à l'exemple I, à partir de 29,4 g d'acide 0-méthoxyphényl-1-oxo-2-pyrrolidyl-4-carboxylique est dissous dans 100 cm3 de chloroforme et ajouté, goutte à goutte, à 0 C, à une solution de N-benzylpipérazine (24,5 g) et de triéthylamine (20 cm3) dans le chloroforme. Après les traitements habituels, la base est obtenue sous forme d'une huile visqueuse ne cristallisant pas ; elle est dissoute dans l'éthanol (150 cm3) et la solution neutralisée par du HC1 alcoolique 2N. Le chlorhydrate qui précipite est essoré et recristallisé dans l'éthanol. Le chlorhydrate de l'0-méthoxyphényl-1-oxo-2-(benzyl-4'-pipérazino)-carbonyl-4-pyrrolidine est une poudre blanche, F 2500C environ (décomposition). Analyse pour C23H27N303' HC1 Calculé % N 9,77 C1 8,24 Trouvé % N 9,48 C1 8,14 Le chlorhydrate est mis en suspension dans 200 cm3 d'eau. Le mélange est agité et rendu alcalin par l'ammoniaqw.L'huile formée est extraite à l'acétate d'éthyle. Après lavage de la phase organique à l'eau et séchage (MgS04), l'évaporation du solvant laisse 36 g de base qui, dissoute 3' dans 150 cm d acide acétique à 50 %, est soumise à l'hydrogénolyse en présence de 7,2 g de charbon palladié à 5 %. Après les traitements habituels, 1'0- méthoxyphényl-l-oxo-2-pipérazino-carbonyl-4-pyrrolidine résultant de cette opération est obtenue sous forme d'une huile visqueuse ne cristallisant pas. On prépare son chlorhydrate comme décrit à l'exemple I.Il est purifié par recristallisation dans l'alcool à 95". Rendement : 17 g, F 250 C (déc.) Analyse pour C16H2lN303, HC1 Calculé % C 56,21 H 7,08 N 12,29 C1 10,37 Trouvé % C 56,66 H 6,63 N 12,28 C1 10,36 EXEMPLE w O-tolyl-l-oxo-2-pipérazinocarbonyl-4-pyrrolidine (IV, R = H, R1 = H, R2 = 2'-CH3) L'action du chlorure de l'acide O-tolyl-l-oxo-2-pyrrolidyl-4carboxylique sur la benzyl-l-pipérazine, selon l'exemple I, conduit à l'0-tolyl1-oxo-2-(benzyl-4'-pipérazino)-4-pyrrolidone, huile visqueuse difficilement cristallisable.Son chlorhydrate, f,7cilement préparé en milieu alcoolique, est purifié par recristallisation dans méthanol à 90" ; il fond avec décomposition à une température supérieure à 260 c. Analyse pour C23H27N3 02,HCl Calculé % C 66,72 H 6,81 N 10,15 C1 8,5 & Trouvé % C 66,34 H 6,72 N 10,03 C1 8,61 3 21 g de ce chlorhydrate, en solution dans 100 cm d'acide acétique à 25 sont hydrogénéswen présence de 4,4 g de charbon palladié. L'opération est terminée en 3 h volume d'hydrogène utilisé 3 3 à 200 1300 cm , théorie : 1270 cm3). Après filtration, la solution est 3 évaporée à sec, le résidu dissous dans 100 cm d'eau, le milieu rendu alcalin par l'ammonie, extrait par le chloroforme. Après séchage, le solvant évaporé laisse une huile non cristallisable dont on prépare le chkrhydrate, comme décrit à l'exemple I ; il est purifié par recristallisation dans l'éthanol à 90". A l'air, il fixe une molécule d'eau. Analyse pour C16H21N302, HC1, H20 Calculé % C 56,21 H 7,08 N 12,28 C1 10,40 Trouvé % C 56,30 H 6,87 N 12,37 Cl 10,40 EXEMPLE VI Phényl-l-oxo-2-pipérazinocarbonyl-4-pyrrolidine (IV, R = R1 = R2 = H) En opérant comme il est décrit à l'exemple I, l'acide phényl-l-oxo-2-pyrrolidyl-4-carboxylique, traité successivement par le chlorure de thionyle puis h benzyl-l-pipérazine fournit; avec. un rendement de 86 %, la phényl-l-oxo-2-(benzyl-4|-pipérazino)-carbonyl-4-pyrrolidine, purifiée par recristallisation dans l'éthanol, F 163 C. Analyse pour C22H25N302 Calculé % C 72,70 H 6,93 N 11,56 Trouvé % C 72,89 H 6,81 N 11,53 L'hydrogénolyse de ce dérivé benzylé, par le palladium en milieu acétique,conduit, après les traitements décrits à l'exemple I, à la phényl-1-oxo-2-pipérazinocarbonyl-4-pyrrolidine sous forme de cristaux blancs que l'on recristallise dans l'isopropanol, F 117oC, avec un rendement de 70 %. Analyse pour C15H19N302 Calculé % C 65,91 H 7,01 N 15,37 Trouvé % C 66,31 H 7,03 N 15,52 Le chlorhydrate de cette base fond vers 2550C (déc.) (recristallisé dans l'méthanol à 90 %). EXEMPLE VII p-tolyl-l-oxo-2-pipérazinocarbonyl-4-pyrrolidine (IV, R = H, R1 = 4'-CH3, R2 = H) Le chlorure de l'acide p-tolyl-l-oxo-2-pyrrolidyl-4-carboxy- lique, condensé avec la N-benzylpipérazine comme décrit à l'exemple -I conduit à la p-tolyl-l~oxo-2-(benzyl-4"-pipérazino)-carbonyl-4-pyrrolidine, avec un rendement de 82 %, sous forme de cristaux blancs, F 136 C, (recristallisé dans 1' isopropanol). Analyse pour C23H27N302 Calculé % C 73,18 H 7,21 N 11,13 Trouvé % C 73,10 H 7,23 N 10,90 L'hydrogénolyse, selon la technique décrite à l'exemple I, conduit à la p-tolyl-l-oxo-2-pipérazinocarbonyl-4-pyrrolidinone, hygroscopique qui est transformée en chlorhydrate. Ce sel, de point de fusion 260 C, est obtenu avec un rendement de 68 %. Analyse pour C16H21N3O2, HCl Calculé % C 59,34 H 6,84 N 12,98 C1 10,95 Trouvé % C 59,33 H 6,71 N 13,15 C1 11,25 EXEMPLE Viii p-butoxyphényl-1-oxo-2-pipérazinocarb onyî-4-pyrrolidine (IV, R = H, R1 = 4'0C4Hg,-R2 = H) A partir de l'acide p-butoxyphényl-l-oxo-2-pyrrolidyl-4carboxylique, on obtient en opérant comme à l'exemple I, avec un rendement de 70 %, la p-butoxyphényl-1-oxo-2-(benzyl-4"-pipérazino)-carbonyl-4-pyrrolidine, F 1060C (recristallisée dans l'isopropanol). Analyse pour C26H33N3 03 Calculé % C 71,69 H 7,64 N 9,65 Trouvé % C 71,52 H 7,60 N 9,93 L'hydrogénolyse de cette dernière, comme il est indiqué à l'exemple I, conduit, après les traitements décrits dans cet exemple, à la p-butoxyphényl-l-oxo-2-pipérazinocarbonyl-4-pyrrolidine sous forme de cristaux blancs, F 1340C (recristallisés dans l'isopropanol). Analyse pour C19H27N3 03 Calculé % C 66,06 H 7,88 N 12,17 Trouvé % C 66,24 H 7,71 N 12,13 Le chlorhydrate, préparé comme il est indiqué à l'exemple III, est recristallisé dans l'éthanol à 92 % ; il fond vers 2600C avec décompositiod. EXEMPLE ix (Diéthoxy-3' 4'-phényl)-1-oxo-2-pipérazinocarbonyl-4-pyrrolidine (IV, R = H,R1 = 3'-OC2H5, R2 = 4'-OC2H5) En partant de l'acide Cdiéthoxy-3',4'-phényl)-loxo-2 pyrrolidyl-4-carboxylique, on prépare le chlorure d'acide correspondant, puis on fait réagir sur ce dernier la N-benzylpipérazine, ainsi qu'il est décrit à l'exemple I. On obtient ainsi la (diéthoxy-3',4'-phényl)-1-oxo-2-(benzyl-4"- pipérazino)-carbonyl-4-pyrrolidine, (F 1150C), avec un rendement de 79 %. Analyse pour C26H33N304 Calculé % C 69,14 H 7,38 N 9,31 Trouvé % C 68,92 H 7,32 N 9,07 L'hydrogénolyse de ce dérivé N-benzyIé, ainsi qu'il est décrit dans les exemples précédents fournit, après les traitements habituels, la (diéthoxy-3',4'-phényl)-1-oxo-2-pipérazinocarbonyl-4-pyrrolidine sous forme d'une huile visquese difficilement cristallisable. Le chlorhydrate est obtenu par dissolution de la base brute dans l'éthanol et neutralisation par une solution éthanolique de HC1. Le chlorhydrate qui précipite est recristallisé dans l'éthanol absolu, F 244"C (décomposition). Analyse pour C19H27N304, HCl Calculé % C 57,35 H 7,09 N 10,56 C1 8,91 Trouvé % C 56,95 H 7,01 N 10,35 C1 8,93 Ce sel est hygroscopique : abandonné à l'air, il fixe une molécule d'eau et fond alors vers 2400C. Analyse pour C19H27N304, HC1,H20 Calculé % C 54,87 H 7,27 N 10,10 C1 8,53 Trouvé % C 54,84 H 6,89 N 10,04 C1 8,80 EXEMPLE X (méthylènedioxy-3',4'-phényl)-1-oxo-2-pipérazinocarbonyl-4-pyrrolidine (Iv, R = H, R1R2 = -3',4' -0-CH20-) A 41,1 g d'acide (méthylènedioxy-3',4'-phényl)-1-oxo-2- pyrrolidyl-4-carboxylique, en solution dans 200 cm3 de chlorure de méthylène 3 anhydre, on ajoute 13,5 cm de chlorure de thionyle et 0,5 cm3de pyridine. Le mélange est chauffé 3 h à reflux. Le chlorure d'acide brut, isolé comme 3 il est décrit à l'exemple I, est dissous dans 100 cm de chlorure de méthylène anhydre et ajouté, sous agitation à 0-5"C à une solution de 29,2 g de benzyl 3 3 l-pipérazine et 27,3 cm de triéthylamine dans 200 cm de chlorure de méthylène. Après les traitements décrits dans l'exemple I, on obtient 50,8 g (75 %) de (méthylènedioxy-3',4'-phényl)-1-oxo-2-(benzyl-4"-pipérazino)-carbonyl-4- pyrrolidine qui est purifiée par recristallisatimn dans l'éthanol, F 1330C. Analyse pour C23H25N304 Calculé % C 67,79 H 6,18 N 10,31 Trouvé % C 67,61 H 6,19 N 1D,57 3 43,7 g de ce dérivé benzylé, en solution dans 400 cm d'acide acétique à 25 %, sont hydrogénolysés en présence de 4,4 g de charbon palladié. Après les traitements habituels, on isole 24,1 g (70 7o) de (methylène- dioxy-3',4'-phény -1-oxo-2-pipérazinocarbonyl-4-pyrrolidine qui est recristallisé dans le benzène, F 1240C. Analyse pour C16H19N3 04 Calculé % C 60,55 H 6,04 N 13,24 Trouvé % C 60,81 H 6,09 N 13,17 Le chlrohydrate, recristallisé dans l'éthanol à 90 %, fond à 262"C avec décomposition. EXEMPLE XI p-éthoxyphényl-l-oxo-2 ~ pipérazinocarbonyl-4-méthyl-5-yrrolidine-forme cis. (IV R = -CH3, R = 4'-0C2H5, R2 = H) Le traitement de l'acide p-éthoxyphényl-l-oxo-2-méthyl-5pyrrolidyl-4-carboxylique, forme cis, successivement par le chlorure de thionyle et la N-benzylpipérazine conduit, après les traitements indiqués dans l'exemple I, à la p-éthoxyphényl-l-(benzyl-4'-pipérazino)-carbonyl-4-méthyl-5-pyrrolidine, forme cis, huile visqueuse que l'on transforme en chlorhydrate par neutralisation de la solution alcoolique au moyen de l'alcool chlorhydrique. Ce sel, purifié par recristallisation dans l'éthanol à 95 , est obtenu avec un rendement de 70 % ; il fond vers 2200C (décomposition). Analyse pour C25H31N303, HC1 Calculé % C 65,55 H 7,04 N 9,17 C1 7,74 Trouvé % C 65,38 H 7,26 N 8,99 C1 7,95 7,5 g de ce chlorhydrate, en solution dans 60 cm3 d'eau, sont hydrogénolysés en présence de 2 g de charbon palladié à 5 %. L'absorption d'hydrogène cesse après fixatinn de la quantité théorique de gaz (343 cm3 à 20e, durée : 1 heure). Après filtration, la solution est concentrée à sec et le résidu recristallisé dans l'éthanol à 96 % (20 cm3). On obtient 5,2 g de chlorhydrate de p-éthoxyphényl-1-oxo-2-pipérazinocarbonyl-4-méthyî-5-pyrrolidinone, F > 2600C. La solution aqueuse du chlorhydrate ne précipite pas par alcalinisation à l'ammoniaque.La base est extraite par le chloroforme. Après séchage (MgS04) du solvant et évaporation, la p-éthoxyphényl-l-oxo-2-pipérazinocarbonyl-4-méthyl-5-pyrrolidine forme cis est recristallisée dans l'éthanol. Cristaux blancs, F 151OC. Analyse pour C18H25N3 03 Calculé % C 65,23 H 7,60 N 12,68 Trouvé % C 64,84 H 7,63 N 12,54 L'acide p-éthoxyphényl-l-oxo-2-méthy1-5-pyrrolidyl-4-carboxy- lique, forme cis, nécessaire à cette synthèse a été préparé comme il est décrit ci-dessous Un mélange de 70 g d'acétylsuccinate d'éthyle, 50 g de p-phé 3 3 nétidine et 250 cm de benzène, additionné de i Ca de HC1 alcoolique 2N est chauffé à reflux dans un ballon de 1 litre muni d'un appareil de DEAN-STARK permettant de recueillir, par entraînement azéotropique, l'eau formée dans la réaction. L'opération est conduite sous courant d'azote. Au bout de 17 h de chauffage, la qualité d'eau éliminée n'augmente plus (volume recueilli 5,1 cm3 , théorie : 5,9 cm3).Après refroidissement, la solution organique est filtrée, puis ajoutée, en atmosphère d'azote, à une solution d'éthylate de sodium (Na : 0,35 g ; éthanol : 50 cm3 ). Le mélange est agité 4 h en atmosphère inerte, à la température ambiante, puis versé sur 350 cm3 de HC1,N. La phase organique est décantée, lavée rapidement à la soude diluée (0,5N), puis à liteau et séchée. Après évaporation du solvant, le résidu recristallisé dans 1'éthanol, donne 68 g (71,5 %) de p-éthoxyphényl-l-oxo-2-carbéthoxy-4- méthyl-5 g Spyrroline, F. 116"C. Analyse pour C16HlgN04 Calculé % C 66,42 H 6,62 N 4,84 Trouvé % C 66,41 H 6,51 N 4,99 3 20,3 g de l'ester éthylénique en solution dans 200 cm d'éthanol sont agités en atmosphère d'hydrogène, en présence de 10 g de nickel de Raney préalablement saturé d'hydrogène. Quand l'absorption est terminée (durée 9.h 1/2), la solution est filtrée, le solvant est évaporé et le résidu recristallisé dans le cyclohexane. On obtient 17,6 g (86,7 %) de p-éthoxyphényl1-oxo-2-carbéthoxy-4-méthyl-5-pyrrolidine cis, F 71-72"C. Analyse pour C16H21N04 Calculé % C 65,95 H 7,27 N 4,81 Trouvé % C 66,24 H 7,48 N 4,96 2,91 g de cet ester et 30 cm de HCî 2N sont chauffés 3 h à reflux. Après refroidissement, le précipité est essoré, lavé à l'eau et dissous -s dans une solution de M2C03 à 10 %. La solution est extraite à l'éther puis acidifiée par du HC1. Le précipité est essoré, lavé à l'eau et recristallisé dans l'éthanol. On obtient 1,52 g (60 /0) d'acide p-éthoxyphényl-1-oxo-2-méthyl- 5-pyrrolidyl-4-carboxylique cis, F 1680C. Analyse pour C14H17N04 Calculé % C 63,86 H 6,51 N 5,32 Trouvé % C 63,54 H 6,50 N 5,42 Par estérification (éthanol-H2S04), cet acide redonne l'ester initial, F 70-71 C, dont le point de fusion n'est pas abaissé par mélange avec cet ester et ayant le même spectre I.R. EXEMPLE XII p-éthoxyphényl-1-oxo-2-pipérazinocarbonyl-4-méthyl-5-pyrrolidine-forme trans. (IV, R -CH3, R1 = OC2Hg, R2 = H) Le chlorure préparé à partir de l'acide p-éthoxyphényl-l-oxo 2-méthyl-5-pyrrolidyl-4-carboxylique trans, comme indiqué à l'exemple I, conduit, après réaction avec la N-benzylpipérazine, en présence de triéthylamine et isolement du produit de la réaction, selon les techniques mentionnées dans le même exemple, au chlorhydrate de p-éthoxyphényl-l-oxo-2-(benzyl-4"- pipérazino)-carbonyl-4-méthyl-5-pyrrolidine forme trans. F 2200 C environ (décomposition) que l'on recristallise dans. 1A méthanol. Analyse pour C25H31N303' HC1 Calculé % C 65,55 H 7,04 N 9,17. Trouvé % C 65,47 H 7,21 N 8,97 3 7,8 g de ce chlorhydrate, dissous dans 60 cm d'eau sont hydrogénolysés, comme il est décrit à l'exemple XI, en présence de 3,5 g de 3 charbon palladié à 5 C/o. L'absorption d'hydrogène (410 cm à 20 ) est terminée en 40 mn. Après filtration, la solution est concentrée à sec et le 3 résidu recristallisé dans 80 cm d'éthanol. On obtient 5,2 g de chlorhydrate de p-éthoxyphényl-l-oxo-2-pipérazinocarbonyl-4-méthylS5=pyrrolidiney F 269 C. Analyse pour C18H25N303,HC1 Calculé % C 58,76 H 7,15 N 11,42 Trouvé % C 58,92 H 7,26 N 11,29 La base, libérée de la solution aqueuse du chlorhydrate par alcalinisation à l'ammoniaque, est extraite par le chloroforme, Après séchage de la solution organique, évaporation du solvant, et recristallisation dans l'oxyde d'isopropyle, on obtient la p-éthoxyphényl-l-oxo-2-pipérazinocarbonyl-4-méthyl-5-pyrrolidine forme trans fondant à 100-101 C. L'acide p-éthoxyphényl-l-oxo-2-méthyl-5-pyrrolidyl-4 carboxylique, trme trans, utilisé dans cette synthèse a été obtenu selon la technique suivante 17,6 g de p-éthoxyphényl-l-oxo-2-carbéhoxy-4-méthyl-5 3 pyrrolidine, forme cis, en solution dans 60 cm d'méthanol sont agités en atmosphère d'azote. On ajoute, goutte à goutte, en 30 mn, une solution de 3,4 g 3 d'hydroxyde de potassiumdans 60 cm d'eau. L'addition terminée, le mélange est cave agité pendant 3 h 3' en atmosphère inerte, puis il est versé sur 200 cm d'eau, La solution aqueuse est extraite à l'éther, décolorée par agitation avec du noir animal, filtrée, acidifiée par du HC1 concentré, puis extraite au chloroforme, La solution organique est lavée à l'eau, séchée (MgS04), puis concentrée à sec sous vide. Le résidu recristallisé dans le benzène fournit 12,5 g (78,5 %) d'acide p-éthoxyphényl-l-oxo-2-méthyl-5-pyrrolidyl-4-carboxylique forme trans. F 148 C. Analyse pour C14H17N04 Calculé % C 63,86 H 6,51 N 5,32 Trouvé % C 64,08 R 6,65 N 5,40 L'estérification de cet acide (éthanol/H SO ) fournit 24 un ester éthylique, F 700C dont le point de fusion du mélange avec 11 ester éthylique de la forme cis est fortement déprimé (fusion pâteuse vers 500). 0,500 g de l'ester éthylique de la forme cis est chauff,, pendant 1 h 1/2 à reflux avec une solution d'éthylate de sodium dans l'éthanol (Na : 0,05 g, éthanol : 5 cm3). Après refroidissement, le mélange est neutralisé -3 par l'acide acétique, dilué par 50 cm d'eau puis extrait à l'éther. La solution organique est lavée à l'eau et séchée (MgsO4), le solvant évaporé laisse 0,280 g d'ester trans, F 700C dont le point de fusion reste inchangé par mélange avec l'ester trans mais est fortement abaissé par mélange avec l'ester cis. EXEMPLE XIII diphényl-1,5-oxo-2-pipérazinocarbonyl-4-pyrrolidine-forme cis (IV, R = C6H5, R1R2 *2 H) s s 4';,.. A 11,25 g d'acide diphényl-1,5-oxo-2-pyrrolidyl-4-carboxy 3 3 lique cis, en solution dans 100 cm de chloroforme sont additionnés 0,1 cm de pyridine et 3,2 cm3 de chlorure de thionyle Le mélange est chauffé 2 h à reflux, le solvant chassé à 40 sous vide de la trompe à eau. Le résidu est 3 repris par 100 cm de chloroforme et le savant chassé à nouveau sous vide. Cette opération est répétée une nouvelle fois, afin d'éliminer aussi complètement que possible l'excès de chlorure de thionyle. Le chlorure d'acide brut est dissous dans 50 cm3 de chloroforme et la solution ajoutée goutte à goutte à une solution vigoureusement agitée de benzyl-1-pipérazine (7,75 g) de triéthylamine (6,3 cm3) dans du chloroforme (50 cm5. Durant toute l'addition, la température du mélange est maintenue entre -5 et 0 C par refroidissement externe. Apres une nuit de repos à la température ordinaire, le mélange est repis par liteau, la phase organique est lavée à l'eau, séchée (MgS04) et le solvant évaporé. Le résidu, recristallisé dans un mélange éthanol (400 cm3) - diméthylformamide (25 cm3), fournit 13,9 g (79 %) de diphényl-1,5-ogo-2-(benzyl-4-pipérazino)-carbonyl-4-pyrrolidine, forme cis F 189 C. Analyse pour C28H29N3 02 Calculé % C 76,51 H 6,65 N 9,56 Trouvé % C 76,26 H 6,61 N 9,46 5,7 g du dérivé benzylé, en solution dans 50 cm3 d'acide acétique à 50 % sont hydrogénés, à pression et température ordinaires,- en présence de 1,25 g de charbon palladié à 5 % pendant 5 h (volume calculé = 312 cm3 - observé 325 cm3 ). Après filtration, la solution est concentrée à sec, le résidu repris dans l'eau, la solution rendue alcaline par addition d'ammoniaque.L'amide est extrait par le chloroforme. Après séchage (Mgs04), le solvant est évaporé et le résidu recristallisé dans l'acétate d'éthyle. La diphényl-1, 5-oxo-2-pipérazinocarbonyl-4-pyrrolidine fond à 204 C. Analyse pour C21H23N3 02 Calculé % C 72,18 H 6-,63 N 12,03 Trouvé % C 72,16 H 6,59 N 11,88 Le chlorhydrate, préparé comme dans les exemples précédents, est purifié par recristallisation dans l'éthanol, F 265oC (décomposition). Analyse pour C21H23N3O2,HC1 Calculé % C 65,39 H 6,27 N 10,89 Trouvé % C 65,55 H 6,37 N 10,-60 Hygroscopique, il fixe 2 moles d'eau par exposition à l'air (analyse pour C21H23N302 HC1, 2H20 ; Calculé % C 59,78 ; H 6a69 ; N 9,96, Trouvé % C 59,57 ; H 6,97 ; N 10,04). L'acide nécessaire à cette synthèse est préparé à partir de la diphényl-1,5-dioxo-2,3-carbéthoxy-4-pyrrolidine, comme il est indiqué ci-dessous 48,5 g (0,5 mole) de diphényl-1,5-dioxo-2,3-carbéthoxy-4- pyrrolidine et 150 cm3 d'anhydride acétique sont chauffés, sous bonne agitation, 3 durant 2 h à 100-110 C. Après refroidissement, la solution est ajoutée à 600 cm d'eau glacée et le mélange agité pendant 2 h. Le précipité, essoré, lavé à l'eau, séché sous vide phosphorique, puis recristallisé dans 100 cm3 d'isopropanol, fournit 56,7 g (93 %) de diphényl-1,5-acétoxy-3-carbéthoxy-4-#-3,4- pyrroline, F 1180C. Analyse pour C21HlgN05 Calculé % C 69,03 H 5,24 N 3,83 Trouvé % C 69,11 H 5,34 N.3,88 3 73 g de ce dérivé acétylé, en suspension dans 250 cm d'éthanol sont hydrogénés sous pression (45-50 kg), à 550C en presence de 18 g 3 de nickel de Raney et 34 cm de triéthylamine, pendant 6 h. Après décompression, la solution est filtrée encore légèrement chaude (400C). Le produit qui cristallise par refroidissement est essoré et recristallisé dans 70 cm d'acétate éthyle. On obtient : 43,3 g (71 Z) de diphényl-1,5-carbEthoxy-4-pyrrolidinone, forme cis, F 1190C. Analyse pour ClgHlgN03 Calculé % C 73,76 H 6,19 N 4,53 Trouvé 7. C 73,86 H 6,32 N 4,52 Cet ester éthylique (31 g) est chauffé pendant 3 h à reflux dans un mélange d'acide chlorhydrique 4N (150 cm3) et d'acide acétique (125 cm3 ). Après refroidissement, la solution est versée dans 1 litre d'eau, le précipité est essoré, lavé à l'eau et recristallisé dans l'éthanol. On obtient 19 g (66 %) d'acide diphényl-1,5-oxo-2-pyrrolidyl-4-carboxylique, forme cis, F 232OC. Analyse pour C17H15N03 Calculé 7. C 72,58 H 5,37 N 4,98 Trouvé % C 72,40 H 5,41 N 4,97 EXEMPLE XIV Diphényl-1,5-oxo-2-pipérazinocarbonyl-4-phényl-5-pyrrolidine, forme trans (Iv, R = C6H5, R1 = R2 H) 28,1 g d'acide diphényl-1,5-oxo-2-pyrrolidyl-4-carboxylique, forme trans en suspension dans 250 cm3 de chloroforme sont additionnés de 3 13,3 g de chlorure de thionyle et 0,25 cm de pyridine.Le mélange est chauffé pendant 2 h à reflux. Le solvant est chassé sous vide. L'excès de réactif est éliminé par redissolution du résidu dans le chloroforme et nouvelle évaporation sous vide, cette opération étant répétée deux fois, comme il est décrit à l'exemple I. Le résidu est dissous dans 125 cm3 de chloroforme anhydre et cette solution ajoutée goutte à goutte à une solution vigoureusement agitée et refroidie extérieurement de 19,6 g de benzylpipérazine et 11,8 g de triéthylamine 3 dans 125 cm de chloroforme. L'addition est réglée de façon que la température du mélange réactionnel reste comprise entre -5 et 0 C, Après une nuit à tempé 3 rature ordinaire, le mélange est repris par 500 cm a'eau, la phase organique est lavée à l'eau, séchée (MgS04) et le solvant évaporé sous vide. Le résidu, 3 recristallisé dans 500 cm d'éthanol fournit 35,7 g (Rendement 81 %) de diphényl 1, 5-oxo-2-(benzyl-4' -pipérazino-carbonyD-4-pyrrolidine forme trans, F 172 C. Analyse pour C28H29N302 Calculé 7. C 76,51 H 6,65 N 9,56 Trouvé Z C 76,44 H 6,70 N 9,63 34 g de ce dérivé benzylé, ensolution dans 250 cm d'acide acétique sont hydrogénolysés, comme il est décrit dans les exemples précédents, en présence de 6,8 g de charbon palladié à 5 % pendant 3 h (volume absorbé à 20 : 1,870 1 théorie : 1,734 1). Après filtration, la solution est concentrée sous vide, le résidu repris dans l'eau et la solution alcalinisée par l'ammoniaque. La base précipitée est extraite au chloroforme. Après séchage et évaporation du solvant, le résidu est recristallisé dans l'oxyde d'isopropyle. Rendement : 26,1 t. La diphényl-l5zzo-2-pipérazinocarbonyl-4-pyrrolidine fnte trans- est une poudre blanche fondant à 1600C. A l'air, elle fixe une molécule d'eau. Analyse pour C21H23N302,H20 Calculé % C 68,64 H 6,86 N 1-1,44 Trouvé % C 68,68 H 6,64 N 11,13 3 27,5 g de cette base, dissous dans 100 cm3 d'éthanol chaud sont neutralisés par addition d'une solution alcoolique de HC1. Le précipité, essoré et recristallisé dans l'éthanol, fournit 21,8 g de chlorhdrate fondant à Z28 C. A l'air, ce chlorhydrate fixe une molécule d'eau. Analyse polir C21H24C1N302, H20 Calculé % C 62,45 H 6,49 N 10,40 Trouvé % C 62,58 H 6,94 N 10,29 L'acide diphényl-1,5-oxo-2-pyrrolidyl-5-carboxylique, forme trans a été obtenu à partir de l'ester éthylique de l'isomère cis 3 Dans un ballon de 250 cm à trois tubulures muni d'un réfrigérant ascendant (avec garde à chlorure de calcium), d'un agitateur, et d'une ampoule à brome, on prépare une solution d'éthylate de sodium à 3 partir de 0,35 g de sodium et 75 cm d'éthanol absolu.On ajoute 22,5 g d'ester cis préparé comme il est décrit à l'exemple XIII. Le mélange est agité et chauffé 2 h à reflux sous courant d'azote. - Après refroidissement, à température ordinaire, on ajoute, sous agitation, et en atmosphère d'azote, 3 goutte à goutte, en 30 mn environ, une solution de 5 g de potasse dans 75 cm d'eau. Le mélange est agité pendant 3 h à température ambiante, toujours en atmosphère d'azote. La majeure partie du solvant est chassé sous vide, le résidu, repris par 200 cm3 d'eau, la solution aqueuse lavée à l'éther (2x50 cm3) puis acidifiée par HC1 11N. L'acide qui précipite est essoré, lavé à l'eau, 3 et recristallisé dans 45 cm d'éthanol.On obtient 20,4 g (97 %) d'acide diphényl-1,5-oxo-2-pyrrolidyl-4-carboxylique forme trans, F 178 C. Analyse pour C17Hl5NQ3 Calculé % C t2,58- H 5,37 N 4,98 Trouvé % C- 72,30 H 5 > 59 N 4,94 EXEMPLE XV [p-éthoxyphényl]-1-oxo-2-pipérazinocarbonyl-4-phényl-5-pyrrolidine forme cis. (IV, R1 = R2 = H, R = -C6H4OC2H5 (p)) On prépare le chlorure de l'acide (p-éthoxyphényl)-1-oxo-2- pyrrolidyl-4-carboxylique comme décrit à l'exemple XIII, à partir de 15 g 3 de l'acide, dans 120 cm de chloroforme avec 6 g de chlorure de thionyle et 0,15 cm de pyridine. Le chlorure d'acide brut, isolé comme indiqué, est dissous dans 3 120 cm de chloroforme anhydre et la solution ajoutée à une solution vigoureu- sement agitée et refroidie à 0-5 C de 9,1 g de N-benzylpipérazine et 5 g de 3 triéthylamine dans 120 cm de chloroforme anhydre.Après repos une nuit à température ordinaire, on isole le produit de la réaction comme il est indiqué à l'exemple XIII. On obtient, après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, 12,8 g (59 %) de p-éthoxyphényl-1-oxo-2-(N-benzylpipérazino-carbonyl)4-phényl-5- pyrrolidine, forme cis, F 1750C. Analyse pour C30H33N303 Calculé % C 74,51 H 6,88 N 8,69 Trouvé % C 74,38 H 6,86 N 8,32 L'hydrogénolyse de ce dérivé N-benzylé (11,8 g) dans l'acide acétique à 50 % (125 cm3) en présence de charbon palladié à 5 % (2,5 g), fournit après les traitements habituels la p-éthoxyphényl-1-oxo-2-pipérazinocarbonyl-4- phényl-5-pyrrolidine forme cis (9,4 g), qui est purifiée par recristallisation dans l'éthanol, F 1800C. Analyse pour C23H27N303 Calculé % C 70,20 H 6,92 N 10,68 Trouvé % C 70,00 H 7,01 N 10,53 Chlrohydrate, F 2700C (décomposition) L'acidX p-éthoxyphényl-1-oxo-2-phényl-5-pyrrolidyl-4- carboxylique, forme cis, nécessaire à cette synthèse, a été préparé à partir de la p-éthoxyphényl-1-dioxo-2,3-carbéthoxy-4, phényl-5-pyrrolidine suivant les techniques décrites à l'exemple XIII Le traitement de la p-éthoxyphényl-1-dioxo-2,3-carbéthoxy-4phényl-5-pyrrolidine (71,7 g) par l'anhydride acétique (200 cm3) à 100-110 C (durant 2 h) conduit, avec un rendement de 85 %, à la p-éthoxyphényl-1-oxo-2- acétoxy-3-carbéthoxy-4-phényl-5-Zb-3;4-pyrroline, F 135 C que l'on purifie par recristallisation dans l'éthanol. Analyse pour C23Hz3NO6 Calculé Z C 67,46 H 5,66 N 3,42 Trouvé Z C 67,38 H 5,67 N 3,48 L'hydrogénation (à 55"C et sous une pression de 50 kg 3 d'hydrogène) de 47,3 g de ce dérivé acétoxy, en solution dans 200 cm 3 d'éthanol, en présence de 27 cm de triéthylamine et 30 g de nickel de Raney, fournit la p-éthoxyphényl-l-oxo-2-carbét --4-phényl-5-pyrrolidine (forme cis), F 1150C que lton purifie par recristallisation dans 1'éthanol (rendement : 26,2 g 65 %)s Analyse pour C21H23N04 Calculé % C 71,37 H 6,56 N 3,96 Trouvé % C 71,09 H 6,52 N 4,05 L'hydrolyse acide de cet ester (34,3 g) selon là technique indiquée à l'exemple XIII, donne, avec un rendement de 79,5 % (25,3 g), l'acide p-éthoxyphényl-1-oxo-2-phényl-5-pyrrolidyl-4-carboxylique, forme cis, F 191 C que l'on purifie par recristallisation dans l'éthanoî. Analyse pour C19HlgNO4 Calculé % C 70,14 H 5,89 N 4,31 Trouvé % C 70,13 H 5;97 N 4,25 EXEMPLE XVI (p-éthoxyphényl)-l-oxo-2-pipérazinocarbonyl-4-phényl-5-pyrrolidine, forme trans'. (IV, R = C6H5, R1 = H, R2 P-OC2H5) Le mode opératoire utilisé pour la préparation de ce produit est celui décrit à l'exemple XIV pour l'obtention de l'homologue diphénylé en 1,5 A partir de l'acide p-éthoxyphényl-l-oxo 2 phényl-5- pyrrolidyl-4-carboxylique (15 g) on prépare d'abord le chlorure d'acide qui, par réaction sur la benzylpipérazine en présence de triéthylamine, conduit à la p-éthoxyphényl-1-oxo-2-(benzyl-4'-pipérazino)-carbonyl-4-phényl-5-pyrroli- dine, forme trans (rendement 18,5 g, 86 %), F 125C, qui est recristallisée dans I'éthanol. Analyse pour C30H33N303 Calculé Z C 74,51 H 6,88 N 8,69 Trouvé % C 74,45 H 6,87 N 8,85 L'hydrogénolyse de ce dérivé N-benzylé, dans l'acide acétique à 50 %, en présence de charbon palladié à 5 % comme il est indiqué à l'exemple XIV, fournit la p-éthoxyphényl-l-oxo-2-pipérazinocarbonyl-4-phényl-5pyrrolidine, forme trans, base hygroscopique retenant une molécule d'eau, même après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, F 90 C. Analyse pour C23H27N3 03, 1120' Calculé % C 67,13 H 7,10 N 10,21 Trouvé % C 66,74 H 6,97 N 10,41 Le chlorhydrate retient également 1,5 molécule d'eau, F 2300C (décomposition). Analyse pour C23H27N303, HC1 1,5 H20 Calculé % C 60,45 H 6,84 N 9,19 Trouvé % C 60,26 H 6,52 N 9,36 L'acide p-éthoxyphényl-1-oxo-2-phényl-5-pyrrolidyl-4-carboxy- lique trans a été préparé à partir de l'ester éthylique de l'acide cis correspondant, en appliquant la même technique que celle décrite à l'exemple XIV. 3 Dans un ballon à trois tubulures de 500 cm muni d'un agitateur mécanique, d'une ampoule à brome, d'un réfrigérant à reflux avec garde à chaux sodée et d'une arrivée d'azote sec, on prépare une solution 3 d'éthylate de sodium en dissolvant 0,46 g de métal alcalin dans 100 cm d'éthanol anhydre. On ajoute 34,3 g de p-éthoxyphényl-l-oxo-2-carbéthoxy-4phényl-5-pyrrolidine cis et chauffe le mélange pendant 2 h à reflux, en atmosphère d'azote. Après refroidissement, et toujours sous courant d'azote et agitation, on ajoute, goutte à goutte, en 30 mn, une solution de 6,2 g de 3' potasse dans 100 cm d'eau, puis agite le mélange pendant 3 h à température ordinaire.L'alcool est évaporé sous vide, le résidu repris par 100 cm3 d'eau, la solution est extraite par 2 portions de 70 cm3 de chloroforme, puis acidifiée par licide chlorhydrique. L'acide trans qui précipite est essoré, lavé à l'eau, puis recristallisé dans 1'éthanol (100 cm3). Rendement : 22,3 g (70 %), F 162 C. Analyse pour C19H19N04 Calculé % C 70,14 H 5,89 N 4,31 Trouvé % C 69,97 H 5,96 N 4,14 EXEMPLE XVII Phényl- l-oxo-2-pipérazinocarbonthoxyphény1-5-pyrrolidine-forme cis Le chlorure de l'acide phényl-l-oxo-2-péthoxyphényl-5; pyrrolidyl-4-carboxylique cis, préparé à partir de 8,9 g d'acide, est dissous 3 dans 60 cm de chloroforme et cette solution, ajoutée entre O et 50C, sous agitation, à une solution de 5,6 g de benzylpipérazine et 3,1 g de triéthylamine 3 dans 60 cm de chloroforme. Après les traitements habituels, on isole 9,3 g de phényl-1-oxo-2-(benzyl-4'-pipérazino)-carbonyl-4-p-éthoxyphényl-5-pyrrolidine que l'on recristallise dans l'éthanol, F 160 C. Analyse pour C30H33N303 Calculé % C 74,51 H 6,88 N 8,69 Trouvé % C 74,01 H 6,93 N 8,35 L'hydrogénolyse de 9 g de ce dérivé benzylé, comme il est indiqué aux exemples précédents donne 6,9 g de phényl-1-oxo-2-pipérazino carbonylAp-éthoxyphényl-5-pyrrolidine forme cis, que Von recristallise dans l'éthanol, F 110-112 C. Cette base hygroscopique fixe 1/2 molécule dreau. Analyse pour C23H27N303, 1/2 H20 Calculé % C 68,64 H 7,01 N 10,44 Trouvé % C 68,42 H 7,22 N 10,60 Le chkrhydrate, recristallisé dans l'éthanol, fond à 2800C. I1 est hygroscopique et fixe 1/2 molécule d'eau. Analyse pour C23H27N303, HC1, 1/2 H20 Calculé Z C 62,93 H 6,66 N 9,57 Trouvé % C 62,70 H 6,76 N 9,68 L'acide phényl-1-oxo-2-p-éthoxyphényl-5-pyrrolidyl-4- carboxylique forme cis nécessaire à cette synthèse a été obtenu selon les techniques décrites aux exemples XIII et XV : 140 g de phényl-l-dioxo-2,3-p 3 éthoxyphényl-5-pyrrolidyl-5-carboxylate d'éthyle et 380 cm d'anhydride acétique sont chauffés pendant 2 h à 100 C sous bonne agitation. Après refroidissement, destruction de l'excès de réactif acylant par l'eau, le produit de la réaction est isolé comme il est indiqué à l'exemple XIII. Il est purifié par recristallisation dans l'éthanol.On obtient 111,4 g (71 %) de phényl-1-oxo-2 acétoxy-3-éthoxyearbonyl-4-p-éthoxyphényl-5-29 -3 ,4-pyrroli ne, F 133 C. Analyse pour C23H23NO6 Calculé % C67,46 H 5,66 N 3,42 Trouvé % C 67,55 H 5-,72 N 3,34 3 61 g de cette pyrroline, en suspension dans 250 cm 3 d'éthanol, sont additionnés de 30 cm de triéthylamine et 25 g de nickel de Raney. L'ensemble est agité pendant 6 h en atmosphère d'hydrogène (50 kg/cm3 à 55 C. Après décompression, la solution est filtrée encore chaude, le solvant évaporé sous vide dans un dvaporateur rotatif. Le résidu est dissous dans l'éther, la solution organique, lavée à l'eau, séchée (MgS04) puis le solvant évaporé. Le résidu, visqueux, trituré avec de l'oxyde d'isopropyle, cristallise. I1 est essoré. Rendement : 33 g (61 %). Le phényî-1-oxo2-pethoxyphényl-5-pyrrolidyl-4 carboxylate d'éthyle - forme cis est'purifié par recristallisation dans l'isopropanol; F 970C. Analyse pour C21H23NO4 Calculé % C 71,37 H 6,56 N 3,96 Trouvé % C 71,00 H 6,61 N 3,82 L'hydrolyse de cet ester par un mélange acide chlorhydrique 12N (75 vol.) - eau (33 vol.) -acide acétique (11 vol.), donne, après isolement et purification, comme il est indiqué aux exemples XIII et XV, l'acide phényl-l- oxo-2-p-éthoxyphényl-5-pyrrolidyl-4-carboxylique cis, F 2000C qui est purifié pflr recristallisation dans l'éthanol. Analyse pour ClgHl9NO4 (séché à 1300C sous 3 mm) Calculé % C 70,14 H 5,89 N 4,31 Trouvé % C 69,80 H 6,10 N 4,14 EXEMPLE XVIII Phénvl-1-oxo-2-pîpérazinocarbonyl-4-p-éthoxyphényl-5-pyrroîidine forme trans. (Iv R = -C6H4 - OC2H5 (P) ; R1 1 R2 2 Le chlorure de l'acide phényl-l-oxo-2-p-éthoxyphényl pyrrolidyl-4-carboxylique est préparé comme il est indiqué à l'exemple I 3 à partir de 15 g de l'acide en solution dans 120 cm de chloroforme et 6 g 3 de chlorure de thionyle, en présence de 0,15 cm de pyridine. Après chauffage durant 2 h à reflux, le solvant et l'excès de réactif sont éliminés comme 3 indiqué. Le chlorure d'acide brut, dissous dans 120 cm de chloroforme anhydre est ajouté, goutte à goutte à 0-50C,à une solution de 9,1 g de 3 benzyl-l-pipérazine -et 5 g de triéthylamine dans 120 cm de chloroforme. Après les traitements habituels, on isle la phényl-l-oxo-2-(benzyl-4'- pipérazino)-carbonyl4ep-éthoxyphényl-5-pyrrolidine, qui est recristallisé dans l'éthanol. F 133OC. Rendement : 18,4 g (86 %) Analyse pour C30H33N303 Calculé % C 74,51 H 6,88 N 8,69 Trouvé Z C 74,19 H 6,93 N 8,81 L'hydrogénolyse de 17,6 g de ce dérivé benzylé, en 3 solution dans 125 cm d'acide acétique à 50 70- en présence de 3,4 g de charbon palladié, fournit après les traitements indiqués aux exemples précédents, la phényl-1-oxo-2-pipérazinocarbonyl-4-p-éthoxyphényl-5-pyrrolidine qui est purifiée par recristallisation dans l'acétate d'éthyle, F 1290C. Analyse pour C23H27N303 Calculé % C 70,20 H 6,93 N 10,68 Trouvé Z C 69,97 H 7,01 N 10,77 Le chlorhydrate préparé par neutralisation de la base en solution alcoolique par une solution de HC1 dans le même solvant, est hygroscopique et retient une demi-molécule d'eau. F 173OC. Analyse pour C23H27N303' HC1 1/2 H20 Calculé 7. C 62,93 H 6 > 66 N 9,57 Trouvé % C 62,94 H 6,47 N 9,37 L'acide phényl-1-oxo-2-p-éthoxyphényl-5-pyrrolidyl-4- carboxylique trans nécessaire à cette synthèse a été obtenu à partir de l'ester cis décrit à l'exemple XVII A une solution d'éthylate de sodium préparée à partir de 3' 0,46 g de métal et 100 cm d'éthanol anhydride, on ajoute 34,3 g d'ester cis. Le mélange est agité et chauffé pendant 2 h à reflux, en atmosphère d'azote. Après retour à la température ambiante, on ajoute en 30 mn, une solution d'hydroxyde de potassium (6;2 g) dans l'eau (100 cm3) et agite à nouveau, en atmosphère inerte durant 3 heures. Le produit de la réaction est isolé comme il est décrit à l'exemple XVI. On obtient 27,5 g (86 %) d'acide phényl l-oxo-2-p-éthoxyphényl-5-pyrrolidyl-4-carboxylique trans, qui est purifié par recristallisation dans ltéthanol, F 147-1510C. Analyse pour ClgHlgNO4 Calculé % C 70,14 H 5,89 N 4,31 Trouvé % C 69,93 H 5,96 N 4,39 EXEMPLE XIX p-éthoxyphényl-l-oxo-2-piaérazinocarbonyl-4-propyl-5-pyrrolidine - forme cis (IV, R = C3H7, R1 = 4'-OC2Hg, R2 = H) Le traitement -de l'acide p-éthoxyphényl-l-oxo-2-propyl 5-pyrrolidyl-4-carboxylique, forme cis, successivement par le chlorure de thionyle et la N-benzylpipérazine conduit, après les traitements indiqués à l'exemple I, à la p-éthoxyphényl-l-(benzyl-4'-pipérazino)-carbonyl-4propyl-5-pyrrolidine, qui est recristalliséedans lwethanol, F 35-40"C Analyse pour C27H35N303 Calculé % C 72,13 H 7,85 N 9,35 Trouvé- % C 71,66 H 7,87 N 9,36 L'hydrogénolyse de ce dérivé benzylé, fournit selon les procédés mis en oeuvre à l'exemple XI, la p-éthoxyphényl-l-oxo-2-pipérazino- carbonyl-5-propyl-5-pyrrolidine forme cis, F 144 C qui est recristallisé dans un mélange benzène (2 volumes) - éther de pétrole (1 volume). Analyse pour C20H29N303 Calculé Z C 66,82 H 8,13 N 11,69 Trouvé % C 66,82 H 8,30 N 11,83 Le chlorhydrate de cette base, recristallisé dans l'acétate d'éthyle, fond à 252cC avec décomposition. L'acide cis, nécessaire à cette synthèse, a été obtenu comme il est décrit ci-dessous 24,7 g de phénétidine, 48-,8 g de butyrylsuccinate 3 d'éthyle, 1 g de chlorhydrate de phénétidine et 200 cm de toluène sont chauffés à reflux dans un ballon muni d'un récepteur de DEAN-STARK, jusqu'à fin de la formatinn d'eau (40 heures). Après refroidissement et filtration, la solution est ajoutée à 1'éthylate de sodium obtenu ay'c 0,23 g 3' de sodium et 50 cm d'éthanol absolu. Après agitation pendant 3 h en 3 atmosphère d'azote, la solution est versée sur ZOO cm de HC1 2N. La phase organique est séparée par décantation, lavée à l'eau, à la soude 2N (rapidement), puis à l'eau jusqu'à neutralité, puis séchée (MgS04). Lesolvant est évaporé et le résidu distillé sous vide : E 170-175 C/0,1 mm. Le produit visqueux recueilli qui est recristallisé dans l'oxyde d'isopropyle fond à 75 C. Analyse pour C18H23N04 Calculé Z C 68,12 H 7,31 N 4,41 Trouvé % C 68,49 H 7,12 N 4,36 La p-éthoxyphényl-1-oxo-2-carbéthoxy-4-propyl-5-# -3,4 pyrroline ainsi préparée (19,5 g), hydrogénée en solution alcoolique (150 cm3), en présence de nickel de Raney (9 g), selon le procédé décrit à l'exemple XIp donne la p-éthoxyphényl-l-oxo-2-carbéthoxy-4-propyl-5-pyrrolidine, F 63 C, (15 g, 70 /0), qui est purifiée par recristallisation dans le cyclohexane. Analyse pour C18H25N04 Calculé Z C 67,69 H 7,89 N 4,39 Trouvé % C 67,63 H 8,13 N 4,52 3 19,2 g de cet ester et 150 cm de HC1 4N sont chauffés prient 4 h à reflux : le produit de la réaction cristallise. Après refroidissement, le solide est essoré, lavé à l'eau jusqu'à disparition des ions C1, séché puis recristallisé dans l'éthanol ; on obtient 9,4 g d'acide (p-éthoxyphényl-l-oxo 2-propyl-5)-pyrrolidyl-4-carboxylique, forme cis, F 1700C. Analyse pour C16H2lNO4 Calculé Z C 65,95 H 7,27 N 4,81 Trouvé % C 65,73 H 7,23 N 5,00 EXEMPLE XX p-éthoxyphényl-l-o xD-2-pipérazinocarbonyl-4-prqpyl-5-pyrrolidine - forme trans Comme il est décrit dans les exemples précédents, d'acide p-éthoxyphény1-1-oxo-2-propyl-5-pyrrodidyl-4-carboxylique en solutinn dans 3 ' ' 3 37 cm de dichlorométhane sont traités par 2,6 cm de chlorure de thionyle en présence de 0,05 cm de pyrdine. te chlorure d'acide brut, isolé et purifié comme il est indiqué à l'exemple I, puis traité, par la N-benzylpipérazine (5,6 g) et la triéthylamine (5,3 cm3) dans 40 cm de dichloroéthane, fournit la p-éthoxyphényl-l-oxo-2-(benzyl-4'-pipérazino)-carbonylS4-propyl-5-pyr- rolidine, trans, qui est purifiée par recristallisation dans l'oxyde d'isopropyle, F 117OC. Analyse pour C27H35N3 03 Calculé Z C 72,13 H 7,85 N 9,35 Trouvé Z C 71,95 H 7,68 N 9,15 L'hydrogénolyse de ce dérivé benzylé dans l'acide acétique à 25 %, en présence de charbon palladié à 5 %, conduit selon les modalités techniques de l'exemple I, à la p-éthoxyphényl-l-oxo-2-pipérazinocarbonyl 4- propyl-5-pyrrolidine, F 148-15DqC. Analyse pour C20H29N303 Calculé Z .C 66,82 H 8,13 N 11,69 Trouvé Z C 66,50 H 7,83 N 11,76 Le chlorhydrate fond à 218-2200C (décomposition). L'acide p-éthoxyphényl-l-oxo-2-propyl-5-pyrrolidyl-4- carboxylique nécessaire à cette synthèse a été obtenu à partir de l'ester éthylique cis décrit à l'exemple précédent, les conditions opératoires étant celles décrites à l'exemple XII. Cet acide, purifié par recristallisation dans un mélange isopropanol (1 volume) - oxyde d'isopropanol (1 volume), est obtenu avec un rendement de 85 Z , il fond à 136OC. Analyse pour C16H21N04 Calculé Z C 65,95 H 7,27 N 4,81 Trouvé Z C 65,62 H 7 ,36 N 4,74 Les produits selon l'invention présentent des propriétés remarquables comme agents analgésiques et antiinflammatoires. Ces actions sont mises en évidence par les tests suivants 1") Action analgésique (Test de Siegmund ou "writhing test") Ce test utilise la phénylbenzoquinone comme agent algogène. Des lots de 10 souris, de poids homogène (18-22 g), reçoivent, par voie orale, des doses variables du produit à étudier. A un lot témoin est administré lemême volume de l'excipient utilisé pour dissoudre la substance testée. Après un temps de latence de 30 mn, on injecte par voie intrapéritonéale, à chaque 3 animal, 0,25 cm d'une solution de paraphénylbenzoquinone à 0,02 Z dans l'al- cool à 95". Cette substance provoque, chez les animaux témoins, des reptations qui sont comptées durant les 20 mn qui suivent l'injection, soit N ce nombre. Si la substance essayée présente des propriétés analgésiques, le nombre des reptations observées, dans les mêmes conditions,sera diminué : soit N'. Pour une dose déterminée du produit, le taux de protection vis-à-vis du test sera exprimé par La dose efficace 50 (DE50) est celle qui permettra de réduire de moitié le nombre des étirements durant le temps d'observati,on. Dans ces conditions expérimentales, des substances témoins ont donné les résultats suivants : phénacétine DE50 115 mg/kg, phényl butazone DE50 : 100 mg/kg, aspirine DE50 : 96 mg/kg. 2") Action antiinflammatoire Elle est mise en évidence, chez le rat, par la technique de 1'oedème localisé, à la carragénine. Cet oedème est provoqué par l'injection 3 intraplantaire de 0,05 cm d'une solution aqueuse de carragénine à 1 %. Les essais sont conduits sur des lots de 10 animaux. Sur le lot témoin, on détermine, avant l'essai, par pléthismographie, le volume moyen des pattes soumises à l'essai, soit Vo. Trois heures après l'injection de la carragénine, on détermine, par la même méthode, le volume moyen des pattes oedémateuses soit V1. Le volume moyen des oedèmes sera V1 - VO = au. Pour déterminer l'activité antiinflammatoire d'une substance, on procède de la même façon, en administrant à chacun des animaux d'un autre lot, par voie orale, la même dose du produit étudié, au moment de l'injection de l'agent irritant. Les mêmes mesures que ci-dessus, permettent, pour la dose étudiée, de déterminer les volumes moyens des pattes V'0 et V'1 ainsi que /\ V' = V'1 - V'O. Le DourcentaRe d'inhibition de l'oedème pour la posologie étudiée sera La dose efficace 50 (DE50) est la dose qui, dans les conditions expérimentales décrites, diminue de 50 Z le volume de l'oedème provoqué par la phénylbenzoquinone. La tableau I qui suit résume les résultats donnés dans ces deux tests par les sels solubles des composés de l'invention décrits dans les exemples. Les doses létales 50 (DL50) indiquées dans ce tableau ont été déterminées chez la souris, par voie orale.L'action analgésique a été recherchée systématiquement avec des doses correspondant au 1/5 de la DL50, et les résultats exprimés en Z de diminution du nombre des reptations comme il a été indiqué ci-dessus; de même, l'activité antiinflammatoire est exprimée en Z d'inhibition de 1'oedème, tel qu'il est défini ci-dessus. Pour les composés les plus actifs, les DE50 pour chacun de ces tests ont été déterminées ainsi qu'il vient d'être indiqué. TABLEAU I Ex. 4 IL t -Action Action .- * DL analgésique antiinf.lammatoireE Ex. R Forme, VoO ' \ng/kg Z mg/kg x I 'R2 I IOC2H, R 425 DE 15-20 85 27,6 II - OCH3 H - 320 65 59 65 ''"- ~ CF 3 iii H - I 100 200 40 200 50 qCH3 IV t H w > 1 500 200 47 200 20 T A B L E A U I (suite) R - - - 1 Action Action Ex. DL analgésique antiinflamma 50 mg/kg mg/kg Ex. R R Forme 2 CII R H > î 500 200 47 200 0 VI o H ~ 525 100 88 100 20 R CH3 H ~ 110 20 41 20 28 viii oOC4Hg g - > 1 500 200 50 200 38 4 9 OC ~~ ~ ~H IX6 C2Hs - 3W1 500 200 21 200 26 X t/CH2 H - 900 180 36 180 36 O XI m)C2R5 - CH3 cis 375 75 42 75 17 XII oOC2H5 - CH3 trans > 1 000 200 47 200 0 T A B L E A U I (suite et fin) R1 Action Action . Ex. DL50 analgésique antiinflammatoir J x. 9 R2 R Forme V.O. mg/kg Z mg/kg Z R2 xiii XIV 4 4 cis > 1 500 200 50 200 45 .1 ! XIV /-7 trans 2 000 DE50' 65 200 30 XV o OC2H5 4 cis > 1 500 200 27 200 16 /=-\ -oCH -7 cis )1 500 200 27 200 16 XVI o oC2H5 4 trans 1 500 DE50= 85 200 32 XVII C2H5 cis > 1 500 200 15 150 0 xvIII o ~. o oC2H5 trans 1 350 200 O- ~ 200 17 XIX o OC2H5 C3H7 cis 850 50 200 36 XX C2H5 3 7 trans 290 50 60 50 Parmi les composés de l'invention, ceux des exemples I et XIV, XVI, XIX et XX ont des propriétés particulièrement marquées. Ils sont actifs dans les tests étudiés à des posologies suffisamment éloignées des doses toxiques pour permettre d'espérer une action thérapeutique intéressante en clinique humaine ou vétérinaire.Ils ont donc fait l'objet d'études pharmacologiques plus détaillées aont les résultats sont résumés ci-dessous La p. éthoxyphényl-l oxo-2 pipérazinocarbonyl-4 pyrrolidine (exemple I), expérimentée sous forme du chlorhydrate décrit à l'exemple I-a, donné, chez la souris, les DL50 suivantes : 150 mg/kg (voie intraveineuse), 200 mg/kg (voie intrapéritonéale), 425 mg/kg (voir orale). Chez le rat, la DL50, par voie orale est de 550 mg/kg. L'action analgésique de ce produit a été mise en évidence sur d'autres tests que celui précédemment décrit a) Test de KOSTER Analogue au test de SIEGNUND, la technique utilise comme agent algogène une solution d'acide acétique à 0,4 %. Cette solution est admi 3 nistrée à la souris par voie intrapéritonéale, à raison de 0,4 cm pour 20 g. La douleur provoque des torsions abdominales de l'animal. La conduite du test et l'expression des résultats sont identiques à ceux indiqués pour la méthode de SIEGMUND. Dans ce test, la DE50 du chlorhydrate de p. éthoxyphényi-l oxo-2 pipérazinocarbonyl-4 pyrrolidine, administré par voie orale,est de 20 mg/kg b) Test de a stisllation électrique de la pulpe dentaire du lapin La veille de l'expérience, on perfore, au moyen d'une fraise dentaire, les incisives supérieures de l'animal à 2 mm au-dessous du collet et symétriquement, pour permettre l'introduction de deux électrodes d'argent maintenues serrées par un système de pinces. Les électrodes sont reliées à un générateur fournissant un courant dont la fréquence est de 30 cycles/seconde et la largeur d'onde de-- - 10 m/seconde. Un dispositif approprié permet de faire varier le voltage. Après la pose des électrodes, on laisse l'animal en repos 5 mn, puis on procède à la recherche du seuil de réaction, par augmentation progressive du voltage selon une progression géométrique 1/10, chaque stimulation durant une seconde. La douleur se traduit par l'apparition d'un machonn ment et léchage. Le voltage liminaire initial X est celui pour lequel -- -' - obtenues au moins deux réponses positives sur trois stimulations espacées d 20 secondes. Le produit étudié est administré en solution, par injection lente dans la veine marginale de l'oreille du lapin. Aux temps 5, 10, 15, 20, 25, 30, 45, 60, 90, 150 et 180 mn après l'injection, on recherche le voltage liminaire correspondant au nouveau seuil de la douleur à chacun de ces différents temps. Si Y est le voltage liminaire du nouveau seuil au temps t, le pourcentage d'analgésie est exprimé par la relation (Y-X) x 100 P.A.(t) = - X A la dose de 15 mg/kg, le chlorhydrate de p. éthoxyphényl-l oxo-2 pipérazinocarbonyl-4 pyrrolidine montre une action marquée dans les cinq - premières minutes qui suivent le début de l'administration (P.A.- = 76). L'analgésie est maximum après 15 mn (P.A. = 129), maximum qui persiste de 20 à 30 mn. L'action analgésique est encore sensible 2 h 30 après le début de l'essai (P.A. = 64). Outre les propriétés analgésiques, le composé selon l'exemple I a une action antipyrétique qui peut être mise en évidence sur la crise d'hyperthermie provoquée chez le lapin par injection de propidon. Sur le test de la stimulation électrique de la pulpe dentaire du lapin, le produit de l'exemple XIV (diphényl-1,5 oxo-2 pipérazinocarbonyl-4 pyrrolidine chlorhydrate) montre également une action intense : administré par voie orale à la dose de 300 mg/kg, il provoque une analgésie qui se manifeste nettement après 30 mn (P.A. = 30), passe par un maximum à 60 mn (P.A. = 50) et est encore marquée après 90 mn. Le chlorhydrate de diphényl-1,5 oxo-2 pipérazinocarbonyl-4 pyrrolidine est également actif sur le test d'analgésie connu sous le nom de test d'EDDY (EDDY-LEIMBACH - J. Pharm. Exper. Thérap. 1953, 107, 375). Ce test repose sur le principe suivant : une souris est placée sur une plaque métallF- que maintenue à une température constante de 58". L'animal réagit à la douleur thermique par un réflexe de lèchement des pattes antérieures. Le test repose sur la durée d'apparition de ce réflexe : ce temps est en général compris entre 7 secondes et 10 secondes. Après administration d'une substance à action analgésique, la durée d'apparition du réflexe est augmentée. On détermine sur un lot de 10 souris le temps moyen d'apparition du phénomène avant et après administration du produit. La différence est analysée par le test "t" de STUDENT. Dans ces conditions expérimentales le temps moyen avant administration du produit est de 7,7 secondes. A la dose de 200 mg/kg, par voie orale, le composé de l'exemple Xiv, prolonge ce temps à 10,1 secondes, (p. Le composé de l'exemple XIV est également actif par voie orale sur le test d'analgésie de d'AMOUR et SMITH, (J. Pharm. Exper. Therap. 941, 72, 74) à la dose de 200 mg/kg). REVENDICATIONS 1 - Nouveaux dérivés d'aryl-l oxo-2 pipérazinocarbonyl-4 pyrrolidines de formule dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou un noyau aryle, substitué ou non par des groupements alcoyle, alcoyloxy ou méthylènedioxy; R1 et R2, pris séparément, peuvent être des -atomes d'hydrogène-ou des radicaux alcoyles inférieurs, éventuellement substitués par des halogènes, tels que trifluorométhyle, ou des radicaux alcoyloxy inférieurs ou bien, pris ensemble, ils peuvent constituer un radical méthylènedioxy, ainsi que les isomères cis et trans et les sels non toxiques, physiologiquement acceptables desdits dérivés. 2 - p-éthoxyphényl-l oxo-2 pipérazinocarbonyl-4 pyrrolidine. 3 - Diphényl-1,5 oxo-2 pipérazinocarbonyl-4 phényl-5 pyrrolidine, forme trains. 4 - (p-éthoxyphényl)-l oxo-2 pipérazinocarbonyl-4 phényl-5 pyrrolidine, forme trans. 5 - p-éthoxyphényl-l oxo-2 pipérazinocarbonyl-4 propyl-5 pyrrolidine. forme trans 6 - Procédé de préparation des dérivés d'aryl-l oxo-2 pipérazinocarbonyl-4 pyrrolidines de formule dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou un noyau aryle, substitué ou non par un ou plusieurs groupements alcoyles, alcoyloxy ou méthylènedioxy;R1 et R2, pris séparément, peuvent être des atomes d'hydrogène ou des radicaux alcoyles inférieurs, éventuellement substitués par des halogènes, tels que trifluorométhyle, ou des radicaux alcoyloxy inférieurs ou bien, pris ensemble, ils peuvent constituer un radical méthylènedioxy, ainsi que des isomères cis et trans et des sels d'acides non toxiques desdits dérivés, caractérisé en ce qutil comporte a) la réaction d'un acide aryl-l oxo-2 pyrrolidyl-4 carboxylique de formule avec du chlorure de thionyle, au sein d'un solvant organique neutre apolaire, de préférence en présence d'une base pyridique comme catalyseur, pour former le chlorure d'acide correspondant, de formule b) La réaction dudit chlorure d'acide avec la N-benzylpipérazine, au sein d'un solvant organique neutre apolaire, en présence d'un accepteur d'hydracide, pour donner 1'aryl-l oxo-2 benzylpipérazinocarbonyl-4 pyrrolidine correspondante de formule c) L'hydrogénolyse de cette dernière en présence de charbon palladié, au sein d'un solvant pour former le produit désiré que l'on sépare et que lton transforme éventuellement en sels d'acides non toxiques. 7 - Procédé de préparation des acides aryl-l oxo-2 pyrrolidyl-4 carboxyliques de formule dans laquelle R est un radical alcoyle inférieur, R1 et R2 pris séparément peu-vent être des atomes d'hydrogène ou des radicaux alcoyles inférieurs éventuellement substitués par des halogènes, ou des radicaux alcoyloxy inférieurs, ou bien pris ensemble R1 , R2 représentent un radical méthylènedioxy, ainsi que des isomères cis et trans desdits acides, caractérisé en ce qutil comporte a) la condensation d'un acylsuccinate d'alcoyle inférieur de formule dans laquelle R' est un radical alcoyle inférieur, avec une amine aromatique de formule pour former l'arylimine de formule b) La cyclisation de l'arylimine (VI), en présence d'un al coolate alcalin, pour former l'aryle oxo-2 carbalcoxy-4 t 4,5-pyrroline de formule c) L'hydrogénation catalytique de cette dernière, en milieu alcoolique, en présence de nickel de Raney, pour former l'ester saturé cis clur- respondant d) Eventuellement, l'hydrolyse à l'acide dudit ester pour for= mer l'acide cis correspondant e) Eventuellement la transposition dudit ester (VIII) en l'es ter trans par chauffage à reflux dans un alcanol inférieur, R'OH en présence d'un alcoolate alcalin correspondant, suivie de la saponification au moyen d'une solution aqueuse d'un hydroxyde alcalin de l'ester trans obtenu et la précipitation de l'acide trans correspondant par acidification au moyen d'un acide minéral 8 - Procédé de préparation des acides aryl-l oxo-2 pyrrolidyl-4 cårboxyliques de formule dans laquelle R est un radical aryle, su-bstitué ou non par un ou plusieurs groupements alcoyles, alcoyloxy, ou méthylènedioxy, R1 et R2, pris séparément, peuvent être des atomes d'hydrogène ou des radicaux alcoyles inférieurs, éventuellement substitués par des halogènes, ou des radicaux alcoyloxy inférieurs, ou bien pris ensemble, ils représentent un radical méthylènedioxy, ainsi que des isomères cis et trans de ces acides, caractérisé en ce qu'il comporte a) l'acétylation d'une diaryl-1,5 carbéthoxy-4 pyrrolidine dione-2,3 de formule au moyen d'anhydride acétique pour former le dérivé acétylé correspondant b)L'hydrogénolyse dudit dérivé acétylé au moyen de nickel de Raney en milieu alcoolique, en présence d'une amine tertiaire telle que la triéthylamine pour former l'ester cis correspondant c) Eventuellement l'hydrolyse à l'acide dudit ester, de.préférence par chauffage à reflux avec un mélange d'acide chlorhydrique etc'acide acétique pour former l'acide cis correspondant d) Eventuellement la transposition dudit ester cis (XIV) en l'ester trans correspondant par chauffage à reflux en présence d'un éthylate alcalin en solution éthanolique, suivie de la saponification de l'ester trans obtenu, au moyen d'une solution aqueuse d'un hydroxyde alcalin et de la précipitation de l'acide trans correspondant par acidification au moyen d'un acide minéral 9 - A titre de produits nouveaux, utiles notamment comme intermédiaires pour la préparation des composés selon l'une des revendications 1 à 5, a) les acides aryl-l oxo-2 pyrrolidyl-4 carboxyliques sous forme cis ou trans de formule dans laquelle R est un radical alcoyle inférieur ou un radical aryle substitué ou non par un ou plusieurs groupements alcoyles, alcoyloxy, ou méthylènedioxys R1 et R2, pris séparément, peuvent être des atomes d'hydrogène ou des radicaux alcoyles inférieurs éventuellement -substitués par des halogènes, ou des radicaux alcoyloxy inférieurs, ou bien pris ensemble, ils représentent un radical méthylènedioxy. b) Les chlorures d'acides des composés (I). c) Les aryl-l oxo-2 benzylpipérazinocarbonyl-4 pyrrolidines de formule 10 - Composition pharmaceutique, utile notamment comme analgésique ou antiinflammatoire, caractérisée en ce qu'elle contient comme ingrédient actif un dérivé selon l'une des revendications 1 à 5, associé au poids médicinal à un support pharmaceutiquement acceptable.