FR 2059474 A1 19710604 FR 7024830 A 19700703 L'invention a pour objet de nouveaux aminoacides (comportant, outre le groupe amino en position alpha, encore un autre groupe basique) et peptides, basiques, partiellement protèges, qui présentent un effet inhibiteur vis à vis des ulcères. Depuis quelque temps, les publications sur la biosynthèse de complexes de mucopolysaccharide-proteolnes acides ainsi que sur les différents systèmes enzymatiques qui jouent un râle important dans les affections du tissu conjonctif (par exemple l'élastase, la pronase, la collagénase et des enzymes analogues) deviennent de plus en plus nombreuses. On attribue, tout récemment, aux dif férentes enzymes protéolytiques qui se trouvent dans le tissu conjonctif également un rôle important dans les affections inflammatoires. L'inhibition et la stimulation de ces enzymes constituent une nouvelle branche des recherches sur les médicaments.Ces temps derniers, on a introduit dans la pratique différents produits pharmaceutiques dont l'action consiste en une inhibition de certains systèmes enzymatiques espar exemple des inhibiteurs de la monoaminooxydase, des inhibiteurs de la trypsine des inhibiteurs de la kallikréine et des produits analogues). On a trouvé à présent d'une manière inattendue que les aminoacides basiques partiellement protégés de formule générale dans laquelle X représente un groupe organique renfermant un atome d'azote acylable, Ac représente un groupe acyle lié à cet atome d'azote et R désigne un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle comportant de 1 à 5 atomes de carbone, présentant, tout comme leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiques utilisables, des propriétés pharmaceutiques très intéressantes, en particulier un effet inhibiteur des ulcères et une action favorisant d'une part, l'introduction de soufre dans le tissu cartilagineux et d'autre part, la réduction du poids. Les nouveaux composés inhibent chez le rat, d'une façon pra tiquement complète, des ulcères provoqués. On peut admettre qu'il existe une relation entre cet effet et la stimulation de la ou des enzymes qui participent à la biosynthèse des mucopolysaccharides acides. Cet effet est probablement également en rapport avec le fait, vérifié par l'expérience, que les nouveaux composés accroissent considérablement l'incorporation de S35 (isotope 35 du soufre) dans le cartilage et dans l'estomac du rat ; l'importance de cette incorporation peut être considérée comme un indicateur de la bioxynthèse du complexe de la mucopolysaccharide-protéine acide. On ne trouve jusqu'à présent aucune indication dans les publications scientifiques suivant lesquelles un accroissement notable de la fixation de S35 in vivo aurait eté vérifié expérimentalement. Le mécanisme de effet anorexogene sus-indiqué ne peut pas être identique à celui de l'action des inhibiteurs d'appétit habituels puisque dans le cas des nouveaux composés une action sur le système nerveux central n'a pas pu être décélée. La présence, dans la molécule, du groupe amino libre en posi tion alpha est une caractéristique essentielle des nouveaux composés de formule I selon l'invention ; elle assure la solubilité dans l'eau de ces nouveaux composés. Le substituant X, peut~représenter pratiquement n'importe quel groupe organique renfermant un atome d'azote acylable, par exemple une chaîne alkylène substituée en position alpha par un radical amino (comme dans la lysine). une chaine alkylène substituée par un radical guanidino (comme dans l'-arginine) ou un groupe alkylène substitué par un radical hétérocyclique renfermant l'atome d'azote acylable sous forme de chaînons faisant partie du cycle (par exemple le groupe méthylène, comme dans l'histidine);; le groupe Ac peut consister en un groupe acyle quelconque lié à l'atome d'azote acylable susindique, par exemple le groupe acyle d'un acide carboxylique aliphatique comportant de 1 à 5 atomes de carbone,-ou en un acide carboxylique renfermant un radical phényle tel qu'un groupe benzyloxycarbonyle, ou encore en un groupe acyle renfermant d'autres groupes basiques, c'est-à-dire un groupe aminoacyle ; dans ce dernier cas, le groupe amino de ce groupe acyle peut être également protégé avantageusement d'une façon connue en soi, par exemple par un-radical p-chiorobenzyloxycarbonyle. Le substituant R peut consister en un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle comportant de 1 à 5 atomes de carbone t dans le premier cas, la molécule est propre à former un ses erne, tandis que dans le dernier cas, on obtient des esters d'alcoyles inférieurs. Conformément a-l'invention, on fabrique les nouveaux compo sés de formule générale I, en convertissant de faon connue en soi, un alpha-aminoacide renfermant un radical basique supplémentaire et répondant à la formule générale Il dans laquelle X a la signification susindiqu@@e, en un dérivé d'un complexe organométallique, avantageusement orgenocuprique, renfermant les groupes alpha-amino et carboxyle sous une forme protégée, en acylant ensuite le produit résultez;; au moyen d'un agent d'acylation, approprié à l'introduction du radical acyle Ac désiré dans le produit final, avantageusement un chlorure d'acide de formule générale Ac-Cl ou un dérivé du groupe Ac comportant la fonc tison carboxyle sous une forme activée. en décomposant ensuite le complexe organométallique de façon connue et en estérifiant finalement, si on le désire, le composé obtenu de formule générale I, qui comporte à la place de R un atome d'hydrogène, à l'aide d'un agent, approprié à l'introduction d'un radical alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, et/ou en le convertissant en un sel thérapeutiquement utilisable. Lorsqu'on utilise, comme produit initial de formule générale Il, la lysine, il est particulièrement avantageux d'effectuer le procédé selon l'invention de manière telle qu'on forme le complexe organométallique à l'aide d'un sel de cuivre-Il et qu'on acyle le groupe amino en position epsilon de la lysine à l'aide de chlorure de p-chlorocarbobenzoxyle en présence d'agents fixant les acides, de préférence l'oxyde de magnésium.De cette façon, on obtient, après décomposition du complexe organo-métallique, avec un excellent rendement, un composé de formule générale I, dans laquelle le groupe acyle Ac représente un groupe p-chlorobenzyloxycarbonyle, X un groupe NH-2-CH 2-CH2-CH2- et R un atome d'hydrogène ; ce composé peut ensuite être converti, de façon en soi connue, par exemple par réaction simultanée avec du chlorure de thionyle et de l'alcool méthylique, en l'ester correspondant. Suivant les conditions de réaction, on obtient les susdits composés de formule générale I, soit sous la forme de bases libres, soit sous celle de sels d'addition avec des acides. Les composés de formule I dans lesquels R représente un atome d'hydrogène peuvent aussi former des sels de métaux, d'ammonium ou d'amines. A partir des composés obtenus sous forme de sels, on peut libérer les bases ou les acides basiques correspondants de façon connue en soi ou on peut convertir de tels composés, si on le désire, en d'autres sels, notamment des sels thérapeutiquement utilisables, en particulier des sels d'addition avec des acides. Les exemples suivants permettront de mieux comprendre l'in- vention. Exemple 1. Le chlorhydrate de l'ester méthylique de 2-(pchlorobenzyloxy- carbonyl ) L-lysine. a) On dissout 9,0 g (0,049 mole) de monochlorhydrate de L-ly sine dans 100 ml d'eau, on ajoute à la solution 3,5 g de carbonate de cuivre et on fait bouillir la suspension formée durant une demi-heure. Après refroidissement jusqu'à la température ambiante, on filtre le mélange réactionnel et on ajoute au filtrat de coloration bleu d'encre 6,0 g d'oxyde de magnesium, puis on refroidit le mélange jusqu'à la température de 0 C9 à laquelle on y introduit dans 1 'espace d'une demi-heure, goutte à goutte et en agitant, 12,7 mi de chlorure de p-chlorobenzyloxycarbonyle (voir L.Kisfaludy et S.Dualsky, Acta Chim. Hung. 24, 301, 1960).On continue à agiter durant 2 heures à la température ambiante, puis on re refroidit à nouveau jusqu'à 00C, on sépare le précipité formé de coloration bleu-lavande par filtration, on le lave sur le filtre abondamment avec de l'eau, ensuite avec de l'alcool et finalement avec de l'éther et on le sèche à l'air. On obtient de cette façon 18,6 g de complexe cuprique. On réduit par broyage le complexe cuprique ainsi formé en une poudre fine qu'on met en suspension dans 325 ml d'acide chlorhydrique I.N. On fat passer dans la suspension durant 2 - 3 heures un courant d'hydrogène sulfuré, puis on amène la suspension à ébullition et on la filtre à chaud pour éliminer le sulfure de cuivre. On refroidit le filtrat parfaitement limpide et on ajou- te une solution d'hydroxyde d'ammonium concentrée jusqu'à un pH de 5 ; on sépare, par filtration, le précipitéblanc ainsi formé, on le lave avec de l'eau et on le sèche dans un dessiccateur à vide sur du pentoxyde de phosphore. On obtient 11,9 g d'epsilon (p-chlorobenzyloxycarbonyl)-L-lysine (77% de la théorie) de p.F.: 236-238 C. b) Dans un ballon rond à 4 tubulures équipé d'un agitateur, d'un thermomètre et d'un tube à CaCI2, on met en suspension 6,3g (0,02 mole) d'epsilon-(p-chlorobenzyloxycarbonyl)-L-lysine dans 42 mi de méthanol absolu. On refroidit la suspension jusqu'à 0 C et on ajoute goutte à goutte et en agitant, 1,7 ml (0,023 mole) de chlorure de thionyle. Au bout de quelques minutes, il se forme une solution limpide de coloration jaune qu'on laisse reposer durant une heure et demie à 400C, puis durant 20 heures à la température ambiante. Ensuite, on filtre la solution et on évapore le filtrat sous vide.On dissout le résidu solide de colo- ration blanc-jaunâtre dans du méthanol, on évapore à nouveau jus qu'à siccité et on répète cette opération encore deux fois finalement, on recristallise le produit dans un mélange méthanols éther. On laisse reposer le mélange durant quelques heures au réfrigérateur, puis on sépare les cristaux par filtration, on les lave avec un melange éther/méthanol = 3/1 et on les sèche dans un dessiccateur à vide sur de l'hydroxyde de sodium On obtient 5,1 g de chlorhydrate d'ester méthylique d'epsilon-(p-chloroben- zyloxycarbonyl)-L-lysine de P.F.: 158-160 C et de Rf : 0,48 (l'examen chromatographique sur couche mince a eté effectue sur des plaques de "sillcagel selon Stahl" avec de l'acétate d'éthyle: pyridine : acide acétique cristallisable : eau = 60 : 20 : 6 : il comme éluant ; le développement a été effectué avec de la ninhydrine ou avec du chlore et de la toluidine. Analyse : C15H2204N2Cl2 (365,25) Calculé : C 49,3 %, H 6,1 %, N 7,7 %, Cl 19,4 X Trouvé : C 49,5 %, H 6,3 %, N 7,8 %, Cl 19,3 %. Exemple 2. Le chlorhydrate de l'ester méthylique de delta-(p-chlorobenzyloxycarbonyl)-L-ornithine. a) On dissout 16,9 g (0,1 mole) de monochlorhydrate de L-ornithine dans 170 ml d'eau, on ajoute à la solution 5,85 g de carbonate de cuivre et on chauffe la suspension formée jusqu'à ébullition. Après refroidissement, on filtre le mélange, on refroidit le filtrat de coloration bleu-foncé jusqu'à 0 C et on y ajoute dans l'espace de 20 minutes, goutte à goutte et en agitant, si multanément 20,7 ml de chlorure de p-chlorobenzyloxycarbonyle et 101,4 ml d'hydroxyde de sodium 2 N. On continue à agiter le mélange réactionnel durant une demi-heure à la température ambiante, on sépare ensuite par filtration le précipité bleu-clair qui s'est formé, on le lave avec de l'eau et avec de l'éthanol et on le sèche à l'air. On met le complexe cuprique formé en suspension dans 500 ml d'eau et on introduit dans la suspension durant 2 - 3 heures un courant d'hydrogène sulfuré. On laisse reposer le mélange dans un récipient bien fermé durant la nuit, puis on le dilue avec 1000 ml d'eau et on chauffe jusqu'à ébullition. On ajoute au mélange chaud assez d'acide chlorhydrique pour que le produit blanc qui accompagne le précipité du sulfure de cuivre-II puisse se redissoudre. On élimine par filtration du mélange chaud le sulfure de cuivre et on ajoute au filtrat, après refroidissement, une solution concentre d'hydroxyde d'ammonium jusqu'au pH 4 - 5. On sépare par filtration le précipité biamc, on le le lave avec de l'eau et on le sèche dans an dessicatcur à vide sur du pentoxyde de phosphore. On obtient 17,6 g deonlta-(p-chlorobenzyloxycarbonyl)-L-ornithi- ne de P.F. : (249)-253-255 C. b) Dans un ballon rond à 4 tubulures équipe d'un agitateur, d'une ampoule à brome et d'un -tube à chlorure de calcium, on met en suspension 15,1 g (0,05 mole) de delta-(p-chlorobenzyl- oxycarbonyl)-L-ornithine dans 105 ml de méthanol absolu. On refroidit la suspension jusqu'à 0 C et ou y ajoute, goutte à goutte et en agitant, 4,25 ml (0,0575 mole) de chlorure de thionyle. Au bout de quelques minutes, il se forme une solution claire de coloration jaunatre qu'on laisse reposer durant une heure et demie à 40 C et pais durant 20 houres à la tompérature ambiente. On filtre ensuite la solution et on évapore le filtrat sous vide jusqu'à siccité. On dissout le précipité solide de coloration blanc-jaunâtre dans du méthanol @ on evapore la solution à nouveau. On répète cette opération encore deux fois et on recristallise ensuite le résidu dans an mélange de méthanel et d'éther. On recristallise le prodnit brut (13,4 g) à nouvenu dans un mélange méthanol/éther eton récupère 9,3 g de cnlorhydrate de l'ester méthylique de delta-(p-chlorobenzyloxycarbonyl)-L-ornithine de P.F.: 160-1620C et de Rf e 0,48. Analyse : C14H22 4N2Cl2 (351,22) Calculé : C 47,9 %, H 5,7 %, N 8,0 %, Cl 20,2 %; Trouvé : C 47,9 %, H 5,9 X, N 8,1 %, Cl 20,3 X. Exemple 3. L'epsilon-(p-chlorobenzyloxycarbonyl-L-tyrosyl)-L-dysine. Dans un ballon rond de 25Q ml comportant 4 tubulures et équipé d'un agitateur, d'un thermomètre, d'une ampoule à brome et d'un tube à chlorure de calcium, on dissout 10,3 g (29,4 mmoles) de p-chlorobenzyloxycarbonyl-L-tyrosine dans 100 ml de tétra- hydrofuranne absolu auquel on avait ajouté auparavant 4,1 mi (29,4 mmole de triéthylamine.On refroidit la solution jusqu'à -15 C et on ajoute, goutte à goutte et en agitant, 3,82 ml (29,4m moles) de chloroformiate d'isobutyle avec une vitesse telle que la température du mélange reste infdrieure à -10 C. Une fois l'addition terminCe, on continue à agiter durant 10 minutes à -10 C, la suspansion blanche qui s'est formde, puis on y ajoute, goutte à goutte et en agitant, une zulution aquense de compleze cuprique qui a été préparée de la facon suivante o on a fait bouillir durant une demi-heure la suapension de 5,5 g (30 mendles) de monochlorhydrate de L-lysine et de 1,75 g de carbonate de cui- vre dans 30 ml d'eau ; après refroidissement, on a filtré le mé lange et on ajoute au filtrat de coloration bleu-foncé 15 ml d'hydroxyde de sodium 2N. Lors de l'addition, goutte à goutte, de la solution aqueuse susindiquée, on maintient la température du mélange réactionnel à -10 C. Une fois l'addition terminée, on enlève le bain réfrigé rant et on agite le mélange réactionnel jusqu 9 à ce qu'il ait atteint la température ambiante. On verse la suspension bleuclair qui s'est formée dans 600 ml d'eau et, après avoir laissé refroidir durant 1 heure, on essore le précipité bleu-lavande, on le lave avec de l'eau et on le sèche à l'air. Rendement 11-12 g. On met en suspension dans 450 mi d'eau le complexe de cuivre dipeptidique ainsi obtenu et on ajoute à la suspension 30 ml d'acide chlorhydrique 1 N, puis on fait passer dans la suspension, en chauffant, durant 3 heures un courant d'hydrogène sulfuré et on élimine par filtration, du mélange encore chaud le sulfure de cuivre-Il formé. Après refroidissement, on ajoute au filtrat une solution concentrée d'hydroxyde de sodium pour amener le pH à 5 On essore le produit blanc précipité et on le lave avec de l'eau. On obtient ainsi 6,15 g d'epsilon-(p-chlorobenzyloxycarbonyl -L-tyrosyl)-L-lysine de P.F. : 218-220 C (avec décomposition) et de R f = 0,2. Analyse : C23H28O6N3Cl (477,93) Calculé : C 57,8 %, H 5,9 %, N 8,8 %, Cl 7,4 % Trouvé : Cl 7,4 . Comme il va de soi, et comme il résulte d'ailleurs déjà de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes d'application, non plus qu'à ceux des modes de réalisation de ses diverses parties, ayant été plus spécialement indiqués elle en embrasse, au contraire, toutes les variantes. REVENDICATIONS le Aminoacides et esters dvaminoacides partiellement protégés, caractérises par le fait quoil5 présentent la formule générale dans laquelle X représente un groupe organique renfermant un atome d'azote acylable, Ac représente un groupe acyle lié à cet atome d'azote et R désigne un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle comportant de 1 à 5 atomes de carbone ainsi que leurs sels thérapeutiquement utilisables. 2. Procédé de fabrication d'aminoacides et d'esters d'amino- acides partiellement protégés, présentant la formule générale dans laquelle X représente un groupe organique renfermant un atome d'azote acylable, Ac représente un groupe acyle lié à cet atome d'azote et R désigne un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle comportant de 1 à 5 atomes de carbone ainsi que leurs sels d'addition avec des acides ou des sels, éventuellement internes, des acides carboxyliques libres, caractérisé en ce qu'on convertit de façon connue en soi un alpha-aminoacide renfermant un radical basique supplémentaire et répondant à la formule générale II dans laquelle X a la signification susindiquée, en un derivé d'un complexe organométallique, avantageusement organocuprique, renfermant les groupes alpha-amino et carboxyle sous une forme protégée, on acyle ensuite le produit résultant au moyen d'un agent d'acylation, approprié à l'introduction du radical acyle Ac désiré dans le produit final, avantageusement un chlorure d'acide de formule générale Ac-Cl ou un dérivé du groupe Ac comportant la fonction carboxyle sous une forme activée, on décom- pose ensuite le complexe organométallique de façon connue, on estérifie finalement, si on le désire, le composé obtenu de formule générale I, qui comporte à la place de R un atome d'hydre gène, à l'aide d'un agent, approprié à l'introduction d'un radical alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone et/ou on convertit, si on le désire, le produit formé en un sel, avantageusement en un sel d'addition avec un acide thérapeutiquement utilisable. 3. Procédé selon la revendication 2, pour fabriquer l'epsilon (p-chlorobenzyloxycarbonyl)-lysine et de ses esters, caractérisé en ce qu'on met en oeuvre, en tant que produit initial de formule II, de la lysine, qu'on convertit celle-ci par réaction avec un sel de cuivre-II en le dérivé du complexe organométallique correspondant, qu'on acyle ensuite le groupe amino en position epsilon à l'aide de chlorure de p-chlorobenzyloxycarbonyle, qu'on décompose le complexe organométallique, avantageusement à 1 'aide d'hy- drogène sulfuré, et qu'on convertit, si on le désire, le produit formé en un ester d'un alcoyle inférieur, avantageusement à l'ai- de d'un mélange de chlorure de thionyle et d'un alcool comportant de 1 à 5 atomes de carbone. 4. Médicament, caractérisé par le fait qu'il contiens en tant que substance active au moins l'un des composés selon la revendication 1. 5. Médicament pour l'inhibition des ulcères, caractérisé par le fait qu'il contient en tant que substance active au moins l'un des composés selon la revendication 1.