FR 2047870 A1 19710319 FR 6918810 A 19690606 La présente invention se rapporte à de nouveaux composes chimiques, à leur préparation et à leur utilisation thérapeutique. Elle concerne plus particulièrement de nouveaux dérivés de tétracyclines et de sécotétracyclines. Les composés nouveaux de l'invention sont : (a) des dérivés de tétracycline de formule(I): dans laquelle les symboles R représentent le même substituant un atome dshydrogène ou un reste acyle, et R' représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ; (b) des lactones dérivées de sécotétracyclines, répondant à la formule (II) dans laquelle R" représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy, R' a la même signification que ci-dessus ; et (c) la 6, 12- lactone de l'acide 4-dédiméthylamino-4-céto-4a, 12a-déhydro-12, 12a- sécottracycline-12-oPque, de formule (III) Parmi les composés qui répondent à la formule (I) on peut citer la 4hydroxy-4-dédiméthylaminotétracycline, la 4-hydroxy4-dédiméthylamino-6-déméthyltétracycline et leurs 4912a-diesters, spécialement leurs diesters d'acides hydrocarbonés carboxyliques contenant moins de 12 atomes de carbone, entre autres les acides alkanoïques inférieurs (par exemple l'acide aeetique, l'acide propionique, l'acide butyrique et ltacide oenanthique), les acides arylalkanoSques inférieurs monocycliques (par exemple l'acide phénylacétique et l'acide 6-phdnylpropionique), les acides arylcarboxyliques monocycliques (par exemple l'acide benzoTque et l'acide p-toluique), les acides alkénoïques inférieurs, les acides alkynoiques inférieurs, les acides cycloalkane carboxyliques et les acides cycloalkène carboxyliques. Parmi les composés de l'invention qui répondent à la formule (II) on citera la 6,12-lactone de l'acide 4-dédiméthylamino-12, 12a-sécotétracycline-12-oïque, la 6,12-lactone de l'acide 4-dédiméthylamino-5-hydroxy-12, 12a-sécotétracycline-12-oïque et la 6, 12-lactone de l'acide 4-dédiméthylamino-6-déméthyl-12,12a sécotétracycline-12-orque. Les composés répondant à la formule (I) présentent une activité thérapeutique et possèdent un spectre étendu d'activité antibactérienne vis-à-vis de nombreuses bactéries à gram positif et à gram négatif. Les composés de l'invention peuvent être administrés par voie perorale, comme la tétracycline, dans le traitement de maladies bactériennes sensibles à un traitement par la tétracycline. En outre, les composés de l'invention m & ifes- tent un haut degré activité sur des micro-organismes résistant à la tétracycline comme certaines souches de Staphylococcus aureus, et constituent par conséquent des médicaments de choix dans le traitement des maladies provoquées par ces micro-organismes. Les composés de l'invention qui répondent à la formule (II) et la 6912-lactone de l'acide 4-dédiméthylamino-4-céto-4a,12adéhydro-12, 12a-sécotétracycline-12-oïque possèdent un fort pouvoir absorbant vis-à-vis-des rayons ultraviolets et conviennent donc de manière idéale à:ltemploi dans des produits destinés à la prévention des brûlures provoquées par le soleil, par exemple des crèmes, des lotions ou des huiles destinées à être utilisés en application topique pour filtrer les radiations ultraviolettes de 1n lumière solaire.En outre, le composé de l'invention. 6,12-13 @@@ de l'a cide 4-dédiméthylamino-4-céto-4a, 12a-déhydro-12, 12a-sécotétracycline-12-oïque, à l'examen visuel direct, présente une forte coloration jaune moutarde foncé et peut donc eAtre utilisé comme pigment qufon-incorpore, conjointement à un véhicule approprié tel que l'huile de lin-par exemple, dans des peintures et couleurs artistiques. Les composés de Invention sont préparés par un procedé qui consiste à soumettre la tétracycline, la 5-hydroxytétracy- dinde ou la 6-déméthyltétracycline, en milieu aérobie à l'action de l'enzyme peroxydase, en présence d'acide dihydroxyfumarique. La nature des produits formés dépend des conditions dans lesquelles la réaction est conduite, comme on le verra plus en détail ci-après. On peut utiliser comme sources de l'enzyme per-oxydase des cellules et des sèves végétales, des tissus animaux (par exemple des tissus de foie), des liquides physiologiques (comme la salive) > des leucocytes (myéloperoxydase), du lait (lactoperoxydase) et de nombreux micro-organismes. Les sources préférées de peroxydase pour les buts de l'invention sont le raifort et le microorganisme Myrothecium verrucaria. La peroxydase peut être obtenue simplement à partir du raifort par pression de ce légume et utilisation du jus obtenu; on peut également utiliser une préparation purifiée de peroxydase du raifort.La peroxydase de M.verrucaria peut être obtenue par culture du micro-organisme -sur un milieu nutritif approprié, récolte du mycélium formé et traitement de ce dernier en vue d'en sépare la peroxydase purifiée. En plus de la peroxydase, le mélange de réaction con- - tient egalement de l'acide dihydroxyfumarique. Bien qu'on puisse utiliser ce composé à une concentration pratiquement quelconque, on l'utilise de préférence à un rapport molaire d'environ 68 : 1 à 1 030 o 1 (et dans-les meilleures conditions dlenviron-480 : 1 à 680 0 1) par rapport à l'antibiotique de tétracycline mis en oeuvre. La réaction est de préférence conduite à un pH d'environ 3 à 8 (plus spécialement entre 4,0 et 6,0 environ et dans les meilleures conditions à pH 4,5).On maintient de pré-férence le mélange de réaction dans cette gamme de pH par addition d'un agent tampon approprié Parmi ceux qui conviennent, on citera le tampon de Mac Ilvaine, le tampon au citrate de potassium, le tampon à l'acétate de potassium, le tampon au phosphate de potassium et le tampon au formiate de potassium. La réaction est effectuée en milieu aqueux, dans des conditions aérobie, normalement à une température d'environ 15 à 95"C, (et de préférence entre 22 et )7 C environ). Les divers composants du milieu, à savoir la tétracycline, la 5-hydroxy- tétracycline ou la 6-déméthyltétracycline, l'agent tampon, la peroxydase et l'acide dihydroxyfumarique (de préférence après réglage du pH à la valeur vouluS, par exemple par traitement à l'aide d'une base comme l'hydruxyde de potassium) sont simplement mélangés à l'eau et le mélange agité ou secoué de manière à assurer l'aération voulue, pendant une durée d'environ lOmn à 4 heures (habituellement d'environ 30 mn à 2 heures). Quoique la peroxydase agisse simplement comme catalyseur et puisse donc être présente dans une proportion quelconque, on assure une conversion maximale de la tétracycline de départ en les produits finals recherchés par une concentration de peroxydase correspondant à un rapport pondéral d'environ 0,1 à 1,0 (de préférence environ 1,0) avec la tétracycline de départ. I1 se forme au cours de la réaction un mélange de produits qu'on peut séparer par chromatographie, comme on le verra plus en détail dans les exemples qui suivent. Parmi ces produits, au départ de la tétracycline, il se forme les suivants: la 4-dédiméthylaminotétracycline, la 5a, 6-anhydrotétracycline, la 5a, 6-anhydro-4-dédiméthylaminotétracycline, la 4-dédiméthylamino-9-hydroxytétracycline qui sont tous des composés connus, et les composés nouveaux : 6,12-lactonede l'acide 4-dédiméthyl amino-12,12a-sécotétracycline-12-orque, 4-dédiméthylamino-4hydroxytétracycline, et 6,12-lactone de l'acide 4-dédiméthyl amino-4-céto-4a, 12a-déhydro-12, 12a-sécotétracycline-12-oTque. Lorsqu'on part de la 5-hydroxytétracycline, il se forme les composés suivants : la 4-dédiméthylamino-5-hydroxytétracycline, connue, et la 6,12-lactone de l'acide 4-dédiméthylamino-5-hydro xy-l2, 12a-sécotétracycline-12-oTque, composé nouveau. Lorsqu'on part de la 6-déméthyltétracycline il se forme les composés suivants : la 4-dédiméthylamino-6-déméthyltétracycline, la 5a-6 anhydro-6-déméthyltétracycline, la 5a-6-anhydro-4-dédiméthyl amino-6-déméthyltétracycline, la 4-dédiméthylamino-6-déméthyl-9hydroxytétracycline, la 6,12-lactone de l'acide 4-dédiméthyl amino-6-déméthyl-12,12a-sécotétracycline-12-oSque et la 4-dédi méthylamino-6-déméthyl-4-hydroxytétracycline. Les 4,12a-esters de formule (I) sont préparés par réaction des dérivés 4-hydroxy-dédiméthylaminés des tétracyclines respectives à l'aide d'agents acylants comme les anhydrides des acides carboxyliques contenant moins de 12 atomes de carbone mentionnés ci-dessus, en solution non aqueuse. Après une durée de réaction appropriée, on détruit l'excès d'anhydride par l'eau de la manière usuelles on sépare les esters solides par filtration on les lave avec soin à lteau et on les sèche. La 6,12-lactone de l'acide 4-dédiméthylamino-4-céto4a, 12a-déhydro-12, 12a-sécotétracycline-12-oïque et la 4-hydroxy-4dédiméthylaminotétracycline peuvent également être préparées sans enzymes à partir de la tétracycline par traitement avec un pera- cide comme l'acide m-chloroperbenzoSque lorsqu'on recherche le premier produit et par traitement au peroxyde d'hydrogène lorsqu'on recherche le second produit. Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Dans ces exemples, les indications de parties et de % s'entendent en poids, sauf indication contraire EXEMPLE 1 On prépare un mélange de réaction à la composition suivante Volume : composant concentration finale 1,0ml tampon de Mac Ilvaine, pH 4,5 (Handbook of Chemistry and Physics, 35ème édition, Chem. Rubber Publ.Co., Clevelands Ohio, page 1 617) lsOml chlorhydrate de tétracycline 500/ug/ml lsOml peroxydase de raifort (Worthington Grade D) 50/ug/ml lsOml eau distillée lsOml acide dihydroxyfumarique (réglé à pH 45 à l'aide d'hydroxyde de potassium 10,0 mg/ml La réaction est déclenchée par l'addition finale de l'enzyme. On procède à une incubation du mélange dans un tube de verre de 25 x 100 mm à 25"C sur un appareil à secousses rotatives provoquant un déplacement de 50 mm à 280 cycles/mn. Au bout dgune heure, on extrait les produits de réaction de la solution aqueuse à l'aide de 1,0ml d'acétate d'éthyle.On analyse lVex- trait par chromatographie sur papier. On place des gouttes de 20ml du produit sur du papier Whatman n 1 tamponné à pH 4,5 à l'aide de citrate de potassium 0,05 M, et on hydrate par immersion dans une solution aqueuse à 80% en volume d'acétone; on sèche à l'air afin d'évaporer l'acétone. On développe les chromatogrammes en développement descendant à l'aide du mélange hexane/acéta- te d'éthyle 1 : 1 en volume à température ambiante. Apres dévelop- peuvent, on examine les chromatogrammes séchés à la vue sous une lampe à rayons ultraviolets (lampe de marque "Mineralite Model SL" émission maximale à 254 mu) ce qui permet de déceler les composants absorbants et fluorescents.On encadre les taches, on expose le chromatogramme un moment à la vapeur d'ammoniac et on réexa mine sous lumière ultraviolette. Les composés présentant une activité antibactérienne sont décelés par bio-autographie de la manière usuelle à l'aide d'une culture d'une nuit de Staphylococcus aureus, souche 209 P, comme micro-organisme de contrôle. Les produits de réaction sont énumérés dans le tableau ci-apres avec certaines de leurs pro-priétés. Dans la colonne "Activité inhibi- trice" le si.gne (+) indique que le composé possède une activité antibactérienne et le signe (-) indique que le composé ne possède pas d'activité antibactérienne sur le micro-organisme mentionné ci-dessus. TABLEAU Produit Rf activité inhi- fluorescence fluorescence identité bitrice avant NR3 après NH3 A 0,78 + orangée verte 4-dédiméthyl aminotétracy dinde B 0,68 - orangée orangée 6,12-lactone de l'acide 4-dédi méthylamino 12, 12a-sécoté tracycline-12 oïque C s 8 - vert-bleu vert-bleu ? D 0,81 + orangée orangée- 5a,6-anhydro rouge tétracycline TABLEAU (Suite) Produit Rf activité inhi- fluorescence fluorescence identité bitrice avant NH3 après NH3 0,95 + jaune-orangé orangée 5a, 6-anhydro 4-dédiméthyl aminotétracy cline F 0,38 + orangée verte 4-dédiméthyl amino -4-hydro - xytétracycline G 0,38 - rouge rouge 6,12-lactone de l'acide 4 dédiméthyl amino-4-céto 4a, 12a-déhydro 12, 12a-sécuté tracycline-12 orque H 0,22 + (absorbant) (absorbant) 4-dédiméthyl amino -9-hydro xytétracycline I 0,57 + orangée verte J 0,57 - jaune orangée K 0,26 - jaune orangée L 0,12 - orangée orangée ? M o,46 - rouge mat rouge mat N 0,62 - orangée rou- orangée rou gé mat ge mat O o,85 - (absorbant) Le composé B est isolé à l'état cristallin pur par chromatographie de préparation sur papier, distribution subséquente à contre-courant dans le mélange hexane-acétate d'éthyle-méthanoleau (4 : 4 : 3 : 4) (K = 10), et cristallisation dans méthanol aqueux. Propriétés du composé B 20 D ~ 600 (c 0,6 méthanol) [a]D Analyse élémentaire: produit anhydre (calculé à partir de l'hydrate): C : 59,69; H : 4,66; N : 3,39; C20H1908N; C : 59,85; H : 4,77; N : 3,50 Spectre infrarouge ("NUJOL") : 5,65 (&gamma; -lactone), déplacement 6,03, 6,15, 6,36 6,90 (bande à 6,90 existant également dans le spectre de CHC13) Spectre W (éthanol à 95%, HCl 0,1 N) : 217 mu ( # = 16 600), 270 (21 700), 345 (4 600 (NaOH éthanoli que 0,1 N) 245 (19 700) > 273 (15 900); 382 (6 800) (comme ci-dessus après repos de 1/2 h à 2 h) : 246 (22 900), 274 (18 700), 341 (7 600) (comme ci-dessus après acidification) : 211 (20 900), 269 (19 800) EXEMPLE 2 La réaction est effectuée comme décrit dans l'exemple 1 mais le mélange de réaction initial est modifié dela manière suivante volume composant concentration finale l,Oml tampon au citrate de potassium, pH 5,0 0,1 M lsOml chlorhydrate de tétracycline 500 ug/ml I,Oml peroxydase du raifort (Worthington, Grade D) 50 ug/ml lsOml formiate de potassium ou d'ammonium 5,Omg/ml 1 Oml acide dihydroxyfumarique (réglé à pH 5,0 par l'hydroxyde de potassium) lOmg/ml Cette nouvelle composition conduit à une modification dans le nombre et la concentration relative des produits finals qui s accumulent. Ceux-ci sont indiqués dans le tableau ci-après, dans lequel un signe + indique une augmentation de la quantité du composé en question et un signe indique qu'il n'y a pas eu d'augmentation de la quantité du composé, par rapport à l'opération de l'exemple 1 (les lettres de référence utilisées pour désigner chacun des composés sont les mêmes que dans le tableau précédent). TABLEAU Produit Stimulation due au formiate A B C D E F ++ G H ++ I + J K L M N O EXEMPLE 3 La réaction est effectuée comme décrit dans l'exemple 1 mais avec un mélange de réaction initial possédant la composition suivante Volume Composant concentration finale 1,0 ml tampon à l'acétate de potassium, pH 4,5 0,1 M 1,0 ml chlorhydrate de tétracycline 500/ug/ml l,Oml peroxydase de ralfort (Worthington, Grade D) 50 ug/ml 1,0 ml dichlorhydrate de chloro-p-phénylène 100 ug/ml diamine 1 > 0 ml acide dihydroxyfumarique (réglé à pH lOmg/ml 4,5 à l'aide d'hydroxyde de potassium) Cette nouvelle composition du mélange initial conduit à une modification du nombre et de la concentration relative des produits finals qui s'accumulent, par rapport à l'opération de l'exemple 1. Les résultats obtenus sont rassemblés dans le ta bi-au ci-après TABLEAU Produit Stimulation due au dichlorhydrate de chloro-p-phénylène diamine A B ++ C D E F G H +++ I +++ J K L M N O EXEMPLE 4 La réaction est effectuée comme décrit dans l'exemple 3 mais on remplace le tampon à l'acétate de potassium par l,Oml de formiate de potassium à la concentration finale 0,1 M. Dans ces conditions, le mélange de réaction est tamponné à pH 4,0. Les mo-difications provoquées par ce changement, comparativement à l'o- pération de l'exemple 1, sont rapportées dans le tableau ci-après. TABLEAU Produit Stimulation due au dichlorhydrate de chloro-p-phénylène diamine et au formiate A B C D E F G H TABLEAU (Suite) Produit Stimulation due au dichlorhydrate-de chloro-p-phénylène diamine et au formiate J K L M N O EXEMPLE 5 La réaction est effectuée comme décrit dans exemple 2 mais on remplace la peroxydase partiellement purifiée par un jus d'expression brut de racine de raifort franche. On obtient essentiellement les mêmes résultats que dans l'exemple 2. EXEMPLE 6 La réaction est effectuée comme décrit dans l'exemple 1 mais on utilise une préparation à haute pureté de peroxydase de raifort (Worthington Biochemical Corporation, Grade A). On obtient essentiellement les mêmes résultats que dans l'exemple 1. EXEMPLE 7 Dans quarante Erlenmeyer de 50ml on place lOOml du mélange de réaction suivant Volume Composant Concentration finale 20 ml tampon au formiate de potassium 0,5 M, pH 4,0 0,1 M 25 ml - eau distillée 25 ml méthanol 10 ml chlorhydrate de tétracycline 500/ug/ml 10 ml acide dihydroxyfumarique (réglé à pH 4 par KOH) 5 mg/ml 10 ml peroxydase de raifort (Worthington, Grade D) 50/ug/ml Les Erlenmeyer sont soumis à agitation sur un appareil rotatif à secouer à 250C pendant 60mn au bout desquelles la réaction est pratiquement complète.Les principaux produits formés sont la 4-hydroxy-4-dédiméthylaminotétracycline et la 6, 12-lac- tone de l'acide 4-dédiméthylamino-4-céto-4a,12a-déhydro-12,1 a- sécotétracycline-l2-oTque. Ces-prôduits sont séparés entre ux et de la tétracycline de départ qui n'a pas réagi de la manière décrite ci-après On rassemble le contenu dès Erlenmeyer et on extrait par des portions de 500, 250 et 250 ml d'acétate 'éthyle. On combine les- extraits d'acétate d'éthyle, on les seche sur sulfate de sodium anhydre, on filtre, on évapore à sec à température inférieure à 35 C sous pression réduite.Le poids sec de la matiè re solide de couléur brun-orangé obtenue dans ces conditions est d'environ 1,15g. Ce produit est soumis à une nouvelle-purification par chromatographie sur colonne effectuée comme décrit ci-après: on disperse 500g de poudre de cellulose Whatman "Standard Grade" dans du tampon de Mac Ilvaine à pH 4,6, on filtre et on seche. La poudre tamponnée et séchée est hydratée par mouillage avec de l'acétone aqueuse- à 80% puis aérée de manière à éliminer l'acé tonte. La poudre humide est mise en suspension dans un mélange n-hexane/acétate d'éthyle (2 :- 1) et coulée en colonne de 6,7x41cm. La matière solide de couleur brun-orangé obtenue ci-dessus (en viron 1,15g) est dissoute dans le mélange hexane/acétate d'éthyle (2:1) et chargée sur la colonne; on commence à éluer avec le même solvant au débit de 0,5 ml/mn en recueillant des fractions toutes les 20mn.. Chacune des fractions est analysée par chromatographie à l'aide de papier Whatman n01 tamponné à pH 4,6 par du tampon de Mac Ilvaine; le développement s'effectue au mélange hexane/ acétate d'méthyle (1 : 1). On rassemble les fractions contenant les produits exempts de la tétracycline de départ qui n'a pas réagi, on sèche sur sulfate de sodium anhydre, on filtre et on concentre à sec à 35 C sous pression réduite. On obtient environ 258mg d'une poudre de couleur jaune.Cette poudre ne peut plus être purifiée de manière satisfaisante par chromatographie mais on la sépare en ses deux composants par le mode opératoire ci-après. On triture la poudre de couleur jaune avec du méthanol; on obtient une fraction soluble dans le méthanol et une fraction insoluble dans le méthanol. La fraction insoluble (41mg) s'avère consister en la 6,12-lactone de l'acide 4-dédiméthylamino-4-céto 4a, 12a-déhydro-12, 12a-sécotétracycline-12-oïque, présentant une couleur jaune moutarde. La matière soluble dans le méthanol est chromatographiée sur papier Whatman N 1 tamponnée à pH 4,6, à l'aide du mélange hexane/acétate d'éthyle, comme décrit ci-dessus ; les bandes absorbant dans l'ultraviolet à Rf environ 0,38 sont découpées et éluées au méthanol.La solution est amenée à sec et le résidu est soumis à un partage entre une solution saturée de sulfate d'ammonium et de l'acétate méthyle. On sèche l'extrait dans l'acétate d'éthyles on le filtre et on l'amène à sec comme ci-dessus. On dissout le résidu dans un petit volume d'acétate d'éthyle ; par addition d'un grand excès d'hexane, on obtient un précipité pulvérulent amorphe de couleur blanche.Ce produit (rendement : 14mg) consiste en 4-hydroxy-4-dédiméthylaminotétra cycline pure. Les propriétés des composés purifiés sont énumérées ci-après: 4-hydroxy-4-dé- 6912-lactone de diméthylamino- l'acide 4-dédi tétracycline méthylamino-4 céto-4a, 12a-dé hydro-12, 12a-sé cotétracycline 12-oSque aspect physique poudre amorphe blanche poudre jaune moutarde 225,5 - 227,5 C (décomposition) [a]D20 (méthanol) --- -74 # 11 spectre UV (E %) 222 (360), 268 (428) 275 (543), (alc.) 365 (300) 299 (459) dépl. 337 (116), 422 (12) CL 0, N comme ci-dessus (stable pen- dépl.244(263), dant 20 heures) 274(670), 295 (400), 338(124) NaOH 0,1 N 243 (504), 270 (405), 384 (356) (Après repos d'une heure, décomposition en produits présentant un spectre UV non décrit) spectre IR(KBr) dépl. 6,03, 6,21, 6,35, 6,90 -- "Nujol" --- 2,95, 3,05, 5,62, 6,08 dépl. 6,17, 6,30 EXEMPLE 8 La réaction est effectuée essentiellement comme décrit dans l'exemple 1 mais on utlise une préparation de peroxydase brute obtenue à partir du micro-organisme Myrothecium verrucaria ATCC 9095 (American Type Culture Collection, Washington, D.C., Etats-Unis), et la température d'incubation est de 250C. La peroxydase est obtenue par culture du micro-organisme pendant 5 jours à 25 C dans un milieu farine de soya-glucose possédant la composition suivante farine de soya extraite (de la firme Archer-Daniels-idland) 30 g glucose 50 g CaCO3 7g eau distillée complément à 1 litre On recueille le mycélium par filtration, on sèche de la manière usuelle à l'aide d'acétone anhydre, et on broie en poudre fine.On conserve la poudre dans un dessiccateur à 4 C environ jusqu'au moment de l'emploi; à ce moment, on l'extrait par de l'eau distillée. On utilise la solution comme source de ltenzyme. On obtient essentiellement les mêmes résultats que dans l'exemple 1. EXEMPLE 9 La réaction est effectuée comme décrit dans l'exemple 8 mais on purifie en partie la solution de l'enzyme par précipitation au sulfate d'ammonium. On ajoute du sulfate ammonium en poudre à l'extrait dans l'eau distillée de la poudre cétonique de M.verrucaria jusqu'à saturation à 50%. On recueille le précipité protéique qui se forme par centrifugation et on le redissout dans l'eau. Cette solution concentrée de protéine peut être utilisée telle quelle ou après élimination du sulfate d'ammonium résiduel par dialyse sur de l'eau à 4-6"C en une nuit. On obtient essentiellement les mêmes résultats que dans l'exemple 1. EXEMPLE 10 Le composé 6,1 -lactone de l'acide 4-dédiméthylamino4-céto-4a, 12a-déhydro-12, 12a-sécotétracycline-12-oïque peut également être préparé par un procédé non enzymatique décrit ci-après. On traite la tétracycline par l'acide m-chloroperbenzoSque dans le dioxanne à température ambiante. On suit la réaction par arrêt à l'aide d'une solution d'iodure de potassium et titrage de l'iode libéré à l'aide d'une solution titrée de thiosulfate. On constate qu'il se consomme très rapidement 1 mole du peracide (12 sec. à 24,50C) l'absorption du peracide continue rapidement puis diminue progressivement à 2,5 moles (90 secondes). Une étude par chromatographie sur papier de la réaction dans une gamme de concentrations du peracide montre que la concentration optimale est de 1,5 mole du peracide pour 1 mole de tétracycline.On fait alors réagir9 pour préparation, 1,6 mole d'acide m-chloroperbenzolque avec 1 mole de tétracycline dans le méthanol. On laisse le mélange reposer à 24,5-26"C jusqu'à ce qu'un contrôle à l'iodure- amidon montre que tout le peracide a été consommé. On élimine le méthanol et on extrait le résidu huileux de couleur rouge par plusieurs portions d'hexane bouillant. On triture le résidu avec de l'acétate d'ethyle; on obtient une poudre de couleur rouge brique. L'isolement du produit par chromatographie de préparation sur papier et la comparaison avec le produit obtenu par voie enzymatique montre que les deux produits sont identiques et confirme donc l'identité du produit obtenu. EXEMPLE 11 Le nouveau composé 4-hydroxy-4-dédiméthylaminotétracy dinde peut également être préparé par un procédé non enzymatique à partir de la tétracycline, comme décrit ci-après On dissout du-chlorhydrate de tétracycline (à la concentration de 0,5 à 5,0mg/ml, concentration optimale 1 à 3mg/ml) dans du tampon au formiate de potassium 0,1 M, pH 4,, on ajoute de l'acide dihydroxyfumarique à l'état de sel de potassium (10 à 60mg/ml, concentration optimale lOmg/ml), et on déclenche la réaction par addition d'une solution diluée de peroxyde d'hydrogène (concentration finale 0,03 à 3,0% éoncentration optimale 0903). On agite le mélange de réaction dans l'air à 25 C jusqu'à ce que toute trace de suspension d'acide dihydroxyfumarique disparaisse et que le mélange se clarifie (environ 2 heures). On extrait alors les produits de réaction dans l'acétate d'éthylé et on les caractérise par chromatographie comme décrit ci-dessus. On constate que le composé recherché est le produit principal, et une comparaison de ses propriétés physiques avec celles du composé obtenu par le procédé enzymatique montre qu'il s'agit de composés identiques. EXEMPLE 12 4,12a-diacétate de 4-hydroxy-4-dédiméthylaminotétracycline On traite un échantillon de 0,10g de 4-hydroxy-4-dédiméthylaminotétracycline par lml d'anhydride acétique Au bout de 14jours à une température de 25 à 30 C, on évapore la solution à sec sous vide à une température inférieure à 350C On détruit la dernière trace d'anhydride acétique par addition d'eau, conformément à une pratique usuelle et on filtre le produit; on lave à l2eau et on sèche. On peut former de manière analogue d'autres 4,12a-dies- ters en remplaçant l'anhydride acetique par d'autres anhydrides. EXEMPLE 13 La réaction est effectuée comme décrit dans exemple 1 mais on remplace la tétracycline comme produit de départ par la 5-hydroxytétracycline. Les produits de réaction obtenus soeit enu- mérés dans le tableau ci-après avec quelques-unes de leurs pro priés tés Dans la colonne "activité inhibitrice", un signe + indique une activité antibactérienne vis-à-vis de Staphylococcus aureus, souche 209 P, et un signe - indique que le composé ne possède pas d'activité antibactérienne sur cette souche TABLEAU Produit Rf activité fluorescence fluorescence identité inhibitrice avant NH3 après NH3 P 0,72 + orangée verte 4-dédiméthylami no-5-hydroxy tétracycline Q 0,56 - orangée orangée 6,12-lactone dé l'acide 4-diméthyl amino -5 -hydroxy l2,l2a-seco-- tétracycline-12 oïque R Os9Q + orangée verte ? S 0,22 + orangée orangée T 0994 - orangée orangée U 0,77 - orangée orangée V 0,32 - orangée orangée EXEMPLE 14 La réaction est effectuée comme décrite dans l'exemple 1 mais on utilise comme produit de départ, à la place de la tétracycline, la 6-déméthyltétracycline. Les produits de réaction sont énumérés dans le tableau ci-après avec certaines de leurs propriétés.L'activité inhibitrice est caractérisé comme dans l'exemple précédent. TABLEAU Produit Rf activité fluorescence fluorescence Identité inhibitrice avant NH3 après NH3 A' 0,94 + brune brune 4-dédiméthyl amino-5a,6 anhydro-6 déméthyltétra cycline B' 0,89 - rose mat rose mat C' 0,83 - jaune-orangé orangée 5a, 6-anhydro- 6-déméthyl tétracycline D' 0,77 + -jaune-vert verte 4-dédiméthyl amino-6 déméthyltétra cycline Et 0,70 - rose rose 6,12-lactone de l'acide 4-dédi méthylamino-6 déméthyl-12, 12a secotétracycline Fi 0,65 - orangée orangée ? G' 0,59 - blanche blanche ? H' 0,51 + rose verte 4-hydroxy-4 dédiméthylamino 6-déméthyltétra cyclise I' 0,39 - rose rose J' 0,35 - (absorbant) K' 0931 - rose rose L' 0,27 + (absorbant) 4-dédiméthyl amino-6-démé thyl-9-hydroxy tétracycline Me 0,18 - blanche rose N' 0,12 - (absorbant) ? O' 0,09 - rose rose ? L'invention ayant été déorite en détail, on comprendra que l'homme de l'art pourr@ lui apporter des modifications, sans pour cela sortir du domaine de l'invention. REVENDICATIONS 1) Un procédé de préparation de dérivés de la tétracycline, procédé qui consiste à soumettre un composé choisi dans le groupe formé par la tétracycline, la 6-déméthyltétracy dinde et la 5-hydroxytétracycline, à l'action de la peroxydase, en milieu aérobie, en présence diacide dihydroxyfumarique. 2) Un procédé de préparation de la 4-hydroxy-4-dédi méthylaminotétracycline, procédé qui consiste à soumettre la tétracycline à l'action de la peroxydase en milieu aérobie en présence d'acide dihydroxyfumarique à une température comprise entre 15 et 37 C environ. 3) A titre de composé chimique nouveau, un composé de formule dans laquelle chacun des symboles R représente un atome d'hydro gène ou le radical acyle d'un acide hydrocarboné carboxylique contenant moins de 12 atomes de carbone et représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. 4) A titre de compos6 chimique nouveau, la 4-hydroxy 4-dédiméthylaminotétracycline. 5) A titre de composé chimique nouveau, la 4-hydroxy 4-dédimthylamino-6-déméthyltétracycline. 6) A titre de composé chimique nouveau, le 4,l2a-dia- cétate de 4-hydroxy-4-dédiméthylaminotétracycline. 7) A titre de composé chimique nouveau, un composé de dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et R" représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy. 8) A titre de composé chimique nouveau, la 6,12-lactone de 1? acide 4-dédiméthylamino-5-hydroxy-12,12a-sécotétracyclinf-12- oSque. 9) 9) A titre de composé chimique nouveau, la 6,12-lactone de l'acide 4-dédiméthylamino-4-céto-4a, 12a-déhydro-12, 12a-sécotétracycline-12-oïque, 10) A titre de composé chimique nouveau, la 6,12-lactone de l'acide 4-dédiméthylamino-5-hydroxy-12sl2a-sécotétracycline-12- orque. 11) A titre de composé chimique nouveau, la 6,12-lactone de l'acide 4-dédiméthylamino-6-déméthyl-12,12a-sécotétraeycline-12- oïque. 12) Un procédé de préparation de la 6,12-lactone de l'a- cide 4-dédiméthylamino-4-céto-4a, 12a-déhydro-12, 12a-sécotétracycline-12-oïque, procédé qui consiste à traiter la tétracycline par un peracide. 13) Un procédé selon la revendication 12), dans lequel le peracide est acide m-chloroperbenzoïque. 14) Un procédé de préparation de la 4-hydroxy-4-dédiméthylaminotétracycline, procédé qui consiste à traiter la tétracycline par le peroxyde d'hydrogène. 15) A titre-de médicaments nouveaux utiles notamment, comme agents antibactériens, les composés selon les revendications 3 à 6). 16) Les compositions thérapeutiques contenant comme ingrédient actif un au moins des composés selon les revendications 3 à 6). 17) Les formes d'administration des compositions thérapeutiques selon la revendication 16) - 18) L'utilisation des composés selon les revendications 7) à 11) comme absorbeurs de rayons ultraviolets, par exemple dans des crèmes et lotions antisolaires. 19) L'utilisation du composé selon la revendication 9), comme pigment dans des peintures.