FR 2059982 A1 19710611 FR 6929058 A 19690825 Cette invention concerne des compositions destinées au traitement des ulcères ainsi qu'une méthode pour traiter les ulcères. Elle concerne en particulier des compositions contenant des esters benzoyliques de 2-amino tertiaire-l-phényl éthanols ainsi que l'utilisation desdites compositions pour le traitement des ulcères. Les esters benzoyliques des 2-amino tertiaire-l-phényl éthanols ont la structure dans laquelle R est l'hydrogène ou un radical alcoxy inférieur, comme les radicaux méthoxy ou éthoxy, et R1 est un groupement amine secondaire comme les groupements pyrrolidyle, pipéridyle, morpholyle, diméthylamine, diéthylamine, méthyléthylamine, etc, et ils sont décrits dans J. Am. Chem. Soc. 81, 203 (1959). Des esters benzoyliques typiques des compositions de cette invention sont Compn. No.Composé A benzoate de 2-diéthylamino-l-phényléthyle B benzoate de 2-pyrrolidino-l-phényléthyle C 2-méthoxybenzoate de 2-diéthylamino-1-phEnyléthyle D 2-éthoxybenzoate de 2-diéthylamino-l-phényléthyle E 4-éthoxybenzoate de 2-diéthylamino-1-pLënyléthyle On utilise de préférence les esters sous la forme de leurs sels d'addition d'acides non-toxiques et pharmaceutiquement acceptables comme les chlorhydrate, bromhydrate, phosphate, sulfate, acétate, lactate, malate, succinate, maléate, malonate, gluconique, glucuronate, benzoate, salicylate, cinnamate, mandélate, nicotinate, etc. Les esters benzoyliques des compositions de cette invention possèdent aussi une activité anesthésique locale approchant celle de la procaïne ou de la lidocaSne. Bayer, Zentralbl. f. Inn. Med. 55, 577 (1934), a découvert de façon innatendue que des patients souffrant d'un ulcère, après administration d'une solution à 0,25 % de larocane, anesthésique local, par voie orale pour faciliter le passage de milieux de contraste à travers le pylore pour permettre la radiographie, ont présenté une-emélioration objective et subjective remarquable. Il a supposé que la larocaine avait une action spécifique sur la cicatrisation des lésions, et sur ce point il penchait vers l'hypothèse que l'anesthésie locale d'une lésion ou d'un foyer d'inflammation permettait une cicatrisation plus rapide. Une littérature considérable s'est accumulée depuis et a été passée en revue en partie par Lunderquist, Svenska Lakartidn 58, 1S (1961). En dépit des expériences de nombreux chercheurs avec des anesthésiques locaux, leur utilisation pour le soulagement de la gêne gastro-intestinale est en général ignorée. Les divers compterendus cliniques détaillant les méthodes compliquées d'administration, le manque d'efficacité, la durée d'action insuffisante, la toxicité, des effets secondaires nocifs, ont contribué pour beaucoup à ce manque d'enthousiasme. En outre, l'absence d'accord entre les chercheurs des laboratoires et des hopitaux en a fait un sujet de controverse. L'une des additions les plus récentes à la thérapeutique est l'oxéthazaine. Ce produit est un anesthésique local extrêmament puissant. I1 a la particularité outre une base faible relativement peu dissociée au pH gastrique, Cependant, Balmforth et al., Br. ?4ed. J. 1, 355 (1964) ont montré que l'oxithazaine n' améliorait pas la capacité d'un mélange d'hydroxydes d'aluminium et de magnésium à soulager la douleur associée à l'ulcère duodénal On a de bonnes raisons de soupçonner que l'action de l'oxéthazaine est purement un phénomène d'anesthésie de surface. Son potentiel de soulagement de douleur dépend de l'action directe sur les terminaisons nerveuses à l'endroit malade. Son action spasmolytique puissante ne se produit que par contact direct avec L'intestin ; l'administration parentérale ne peut modifier la contractilité ou le tonus des segments intestinaux chez les chiens. Il est donc peu probable que l'oxéthazaSne agisse indirectement par l'intermédiaire d'un circuit de neurones. Les échecs cliniques rapportés pour la procaïne, la'lidoca'ine et d'autres agents locaux contre la douleur ulcéreuse, l'hypermoti- lité, et l'hyperacidité gastrique, peuvent être attribués au rait qu'ils n'existent pas sous une forme suffisamment non dissociée (base libre), au pH gastrique, pour être efficaces. Quand l'efficacité clinique a été signalée, les anesthésiques étaient administrés par perfusion sur la muqueuse ou sur la niche de l'ulcère ; le contact direct permettait à l'action locale de se produire avant que l'acidité de l'estomac ait réduit la quantité de base libre disponible. De plus, la présentation de l'anesthésique, goutte à goutte, ambrait une distribution continue de base libre pour l'action locale sur le site visé. On a constaté que les esters benzoyliques des 2-amino tertiairel-phényl éthanols, et en particulier l'ester benzoylique du 2-diéthyl amino-l-phOnyl éthanol, utilisés dans les compositions de cette invention, possèdent-des propriétés qui les rendent très efficaces et utiles,ipar comparaison aux autres anesthésiques-locaux, dans le traitement des ulcères. Les esters des compositions de cette invention sont, ce qui est surprenant, relativement peu dissociés à un pH acide, de sorte que des quantités importantes de base libre sont disponibles pour traverser la-gaine lipidique des nerfs et provoquer l'anesthésie, Cette faible basicité augmente probablement la puissance des composés dans le milieu acide de l'estomac. Les esters ont un effet apaisant doux sur la musculature intestinale. Puisque divers troubles gastriques et intestinaux produisent souvent l'hypermotilité, peut-etre par suite d'une inflammation, cette propriété constitue un avantage distinct. Le composé A possède aussi une douce action tranquilisante. En outre, les esters possèdent une activité anti-inflammatoire, en particulier pour réduire l'inflammation résultant d'une irritation chronique, comme le prouve l'inhibition de la formation de granulome autour de boulettes de coton, selon la technique de Meier et al, Experientia 6, 469 (1950), telle qu'elle a été modifiée par Winter et al, J. Am. Pharm. Pssoc. (Sci. Ed.) 46, 515 (1957). Le Tableau I donne la puissance antigranulome du composé A, par comparaison à d'autres agents anti-inflammatoires. TABLEAU I. Pouvoir antiqranulome DE20 Approx. (mr baseXkq) I Dexaméthasone 0,3 II Indométhacine 0,5 III Composé A 2,5 IV Hydrocortisone 15,0 V Phénylbutazone 20,0 Bien que la dexaméthasone-et l'indométhacine soient à peu près 5 à 8 fois plus puissantes que le composé A, ce dernier est sensiblement meilleur que l'hydrocortisone ou la phénylbutazone, Pour une action antigranulome équivalente, le composé A semble dépasser en puissance lthydrocortisone ou la phénylbutazone, par des facteurs de 6 et 8. Ces constatations sont d'un intérêt particulier car la puissance favorable de ces esters pour réduire 11 inflammation résultant d'une irritation chronique les rend plus intéressants quand on les utilise dans le traitement des ulcères. Les esters modifient aussi la sécrétion et l'acidité gastriques. En utilisant les techniques des rats "Shay" et des rats emprisonnés, on a mis en évidence la modification de la formation d'ulcères par les esters benzoyliques de 2-amino tertiaire-l-phényléthanols. TABLEAU II. Inhibition de la Formation d'Ulcères - Rat "Shay" Comp. Dose Nombre Survivantss Ulcération Admin, (mg base/kg) Utilisé (%) Moyenne # Solution Saline - 35 91,4 3, 1 f 0,3 Atropine 0,5 12 100,0 1,0 + 0,5 1,0 12 100,0 1,4 + 0,5 2,0 12 100,0 1,4 - 0,5 4,0 12 100,0 0,6 - 0,3 8,0 10 100,0 0,0 + 0,0 Oxéthazatne 0,2 15 93,3 3,4 - 0,5 Composé B 1,0 26 96,2 1,7 - 0,4 Composé A 1,0 25 100,0 1,6 - 0,4 fBasé sur le nombre de rats survivants à une opération chirurgicale et à une série de 3 injections. fSystème de classement : 0 = estomac normal. 1 = dix petits ulcères ou moins, de 1 à 3 mm de diamètre. 2 = onze petits ulcères ou plus, de -l à 3 mm de diamètre. 3 = un ou plusieurs ulcères de 4 à 6 mm de diamètre. 4 = un ou plusieurs ulcères de 7+ mm de diamètre. 5 = une ou plusieurs perforations de la paroi. Le Tableau Il montre que des administrations parentérales d'atropine et de compositions contenant es composés A et B apportent des degrés de protection statistiquement appréciables contre la formation des ulcères de la panse. 1,0 mg de base/kg de composé B et 1,0 mg de base/kg de composé A sont à peu près aussi efficaces que 1,02,0 mg de base/kg d'atropine, agent anti-cholinergique, L'oxétha zatne n'a aucun potentiel inhibitoire lorsqu'elle est administrée au niveau de dose thérapeutique humain établi. Ces études précédentes ont également indiqué que l'administration des compositions de l'invention par voie orale ou parentérale réduisait la sécrétion gastrique, Ce dernier effet de ces compositions a été aussi montré par des essais effectués avec des chiens atteints d'un kyste chronique. Il semblerait donc que les compositions agissent selon un mécanisme local et selon d'autres mécanismb.peut outre par action centrale. Les esters benzoyliques de 2-amino tertiaire-l-phényl éthanols sont administrés par voie interne, soit par voie parentérale soit par voie orale, sous la forme solide de comprimés ou de capsules, ou bien en solution. Selon cette invention il est fourni des compositions destinées au traitement des ulcères ainsi que des méthodes pour traiter les ulcères à l'aide desdites compositions. Ceci apparaîtra mieux dans les exemples suivants, qui sont donnés en guise d'illustration seulement, et on veut protéger tous les changements et modifications des exemples ci-inclus qui ne constituent pas des déviations de l'esprit ou du champ d'application de l'invention. Les exemples illustrent divers types de compositions faisant partie de l'invention pour une variété de techniques d'administration. Exemple I On a préparé une composition destinée à 11 administration orale, comprenant le chlorhydrate du benzoate de 2-diéthylamino-l-phényl éthyle comme ingrédient actif, en combinaison avec un excipient convenable, en mélangeant soigneusement 300 g du composé actif et 3500 grammes de beta-lactose (sucre de lait), en faisant passer le mélange homogène à travers un tamis N 40 et en plaçant ce mélange dans des capsules de gélatine, 450 mg par capsule, chaque capsule contenant 100 mg d'in Exemple II On a préparé une composition destinée à l'administration orale, sous forme de comprimés, comprenant le chlorhydrate du benzoate de 2-diéthylamino-l-phényléthyl comme ingrédient actif, en combinaison avec un excipient convenable, en combinant les ingrédients suivants dans un mélange pour comprimés t Grammes Ingrédient actif 308 Sucre 308 Lactose 177 Dextrine 50 Amidon 98 Talc 10 Acide stéarique 10 Pate d'amidon, q.s. pour faire 1000 g. On a tassé le mélange ci-dessus en comprimés, pesant à peu près 325 mg, chaque comprimé contenant 100 mg dtingrédient actifs Exemple III On a préparé une composition destinée à l'administration paren orale, comprenant le chlorhydrate du benzoate de 2-diéthylamino-1- phényléthyle comme ingrédient actif, en combinaison avec un excipient liquide, et ayant la formule suivante Grammes Ingrédient actif 25 Alcool benzylique 5 Eau, sans pyrogènes, q.s. pour 500 mi. Pour préparer cette solution on a dissous l'ingrédient actif dans 400 ml d'eau dépourvue de pyrogènes, on a ajouté l'alcool benzylique, et on a complété la solution à 500 ml ; aprds quoi on a filtré la solution de façon aseptique et on l'a placide de façon aseptique dans des ampoules contenant 1 ml, sous atmosphère d'azote. La solution résultante donnait une dose unitaire de 50 mg d'ingrédient actif. Exemple IV On a préparé une composition liquide destinée à l'administration orale, comprenant du benzoate de 2-pyrrolidino-l-phényléthyle comme ingrédient actif, en ccmbinaison avec un excipient liquide, et ayant la formule suivante Grammes Ingrédient actif 25 Acide benzoïque 10 Sucre liquide 35 Parfum de cerise 5 Eau,q.s. pour donner une solution contenant environ 30 mg d'ingrédient actif r cuillerée à café. On a préparé de même des compositions destinées à contenir de 5 mg à 100 mg d'ingrédient actif par dose unitaire. On peut préparer des compositions similaires à celles des Exemple I et II de façon qu'elles contiennent d'autres substances ayant des propriétés thérapeutiques utiles pour le traitement des ulcères, comme des antiacides pharmaceutiquement acceptables, par exemple, hydroxyde d'aluminium, trisilicate de magnésium, carbonate de calcium, etc. Dans le traitement des ulcères on administre les esters benzoyliques des 2-amino tertiaire-l-phényl éthanols par voie interne, parentérale ou orale, sous la forme solide de comprimés ou de capsules ou bien en solution, en doses uniques ou divisées, dans la gamme d'environ 1 à 10 mg/kg et par jour. REVEND I CAT IONS 1. Une composition sous forme de dose unitaire, destinée au traitement des ulcères, comprenant 5 à 100 mg d'un composé choisi dans le groupe des composés ayant la structure dans laquelle R est l'hydrogène ou un radical alcoxy inférieur et R1 est un radical pyrrolidyle, pipéridyle, morpholyle, diéthylamine, ou diméthylamine, et de leurs sels d'addition d'acides non toxiques et pharmaceutiquement acceptables, mélangé à un excipient pharmaceutique convenable. 2. Une composition selon la revendication 1, dans laquelle R est l'hydrogène, R1 est le radical diéthylamine, et dans laquelle le sel pharmaceutiquement acceptable eat le chlorbydrate.