FR 2059686 A1 19710604 FR 7031077 A 19700825 La présente invention concerne un procédé pour la transformation de composés du type céphalosporine. Les composés dont il est question dans le présent mémoire sont désignés,de manière générale, par référence au céphame(voir J.A.C.S. 1962,84,3400 et J.Chem.Soc.,1965,5031). Le terme "céphème" se rapporte à la structure de base céphame avec une double liaison. Dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3.275.626 on décrit un procédé général pour préparer des substan ces antibiotiques, y compris des céphalosporines, qui consiste à chauffer un composé dénommé sulfoxyde de penicilline dans des conditions acides à une température d'environ 1000C à environ 1750C.Grâce à ce procédé des esters de l-oxydes d d'acides 6ss- acylamidopénicillaniques peuvent être transformés en esters ana logues d'acides 7ss-acylamido-3-méthylcéph-3-ème-4-carboxyliques En choisissant de manière appropriée les conditions de la réaction, on peut obtenir des composés analogues à la céphalosporine avec des rendements élevés.Bien que certains de ces dérivés ana logues à la céphalosporine puissent possèder des propriétés anti- bactériennes puissantes, il est souhaitable d'entre à même de transformer les composés obtenus analogues à la céphalosporine, qui contiennent un groupe 3 méthyle en composés apparentés contenant un groupe 3-méthyle substitué.Des composés du type céphalosporine contenant des groupes 3-méthyle peuvent aussi être obtenus par des procédés entièrement synthétiques et ces composés peuvent également être transformés de manière analogue. Des essais qui ont été effectués pour halogéner des esters d 'acides 7p-acylamido-3-méthylcéph-3-ème 4= carboxyli; ques n'ont eu que peu de succès. Par contre, la demanderesse a constaté qu'on obtient des composés intéressants par bromuration de composés de formule générale (dans laquelle R1 est un groupe amino protégé et R2 est de l'hydro- gène ou un groupe carboxyle de blocage,par exemple le reste d'un alcool ou phénol estérifiant R20H) donne des composés de formule générale Le groupe 1-oxyde figurant dans les formules I et II et dans les formules suivantes a de préférence la configuration p. R1 est avantageusement un groupe acylamido, en particulier celui d'une pénicilline obtenue par un procédé de fermentation, par exemple, un groupe phénylacétamido ou phénoxyacétamido, étant donné que des composés de formule I peuvent être aisément dérivés de pénicillinegcomme expliqué plus haut.Le groupe R1 peut avantageusement etre un groupe formamido; ce groupe est très stable dans les conditions de la bromuration et il peut être aisément scindé ultérieurement, de façon à permettre l'introduc- tion d'un autre groupe acyle. Le groupe acylamido peut ne pas être le groupe que l'on désire dans le produit final. Dans ce cas, le résultat souhaité peut être obtenu par des transformations ultérieures décrites plus loin. Il n'est pas nécessaire que le groupe acylamido initial soit entièrement inerte, étart donné qu'il peut être seindé lors de ces transformations ultérieures. GROUPES -CARBOXYIE DE BLOCAGE La demanderesse préfère utiliser les composés du type céphalosporine sous forme d'un ester avec un alcool ou un phénol qui peut être aisément séparé, par exemple par hydrolyse ou réduction, au cours d'une phase ultérieure de la suite de réactions. Les esters sont généralement plus solubles que les acides libres dans les solvants utilisés pour les réactions de bromuration, tandis que la bromuration se produit plus facilement. Si on le désire, le composé céphalosporine (I) peut Rtre utilisé sous forme de composé du type 4-COOX libre ou sous forme d'un sel de celui-ci. Parmi les restes d'alcools et de phénol. qui peuvent être aisément séparés, on peut citer ceux qui contiennent des substituants attirant les électrons par exemple les groupes sulfo et les groupes carboxyle estérifiés; ces groupes peuvent être ultérieurement scindés ou séparés par des réactifs alcalins. Les groupes benzyle et o-benzyloxyphénoxy peuvent être éliminés par hydrogénolyse. Un procédé préféré pour éliminer les groupes en question consiste à les traiter par un acide. Parmi les groupes que l'on peut éliminer au moyen d'un acide, on peut citer les restes adamantyle, t-butyle et benzyle, tels que anisyle et les restes d-'alcanols contenant des donneurs d'électrons en position Artels que les restes acyloxy, alcoxy, benzoyloxy, benzoyloxy substitué,halogéno, alkylthio, phényle, alcoxy-phényle ou a.ro- matiques hétérocylciques. Il est à noter que certains de ces groupe pes peuvent etre sujets à une bromuration concomitante. Les restes d'alcools qui peuvent être aisément séparés ultérieurement par réduction sont ceux d'un 2,2,2-trihalo- génoéthanol, tel que le 2,2,2-trichloroéthanol, l'alcool p-nitrobenzylique ou le 4 pyridylméthanol. Les groupes 2,2,2-trihalogénoéthyle, peuvent être avantageusement éliminés par des systèmes zincZacide acétique, zinc/acide formique, zinc/alcool inférieur ou zinc/pyridine ou par des réactifs chromeux; les groupes p-ni trobenzyle peuvent avantageusement être éliminés pa.r hydrogénolyse. Lorsque le groupe estérifiant est ultérieurement éliminé par une réaction catalysée au moyen d'un acide, cette réaction peut s'effectuer en utilisant de l'acide formique ou de l'acide trifluoroacétique(par exemple en conjonction avec de l'anisole) , ou encore en utilisant de l'acide chlorhydrique (par exemple en mélange avec de l'acide acétique). La demanderesse préfère, en particulier, utiliser des composés comportant un groupe 2,2,2-trichloroéthoxycar- bonyle ou un groupe t-butoxycarbonyle comme groupe ester, dans le procédé de bromuration suivant l'invention. Comme autres groupes esters que l'on peut aisément transformer en groupes carboxy, on peut citer les groupes silyloxycarbonyle. Bien que les groupes silyloxycarbonyle puissent être formés par réaction du groupe carboxyle avec un silanol, il peut dans certains cas être plus commode de-faire réagir le groupe carboxyle avec un dérivé d'un silanol,par exemple, le chlorure ou l'amine correspondant.Ainsi, des dérivés silyloxycarbonyliques sont formés avec des groupes tétravale.nts contenant du silicium et l'agent de silylation est avantageusement un halosilane ou un silazane de formule R43SiX; R42SiX2; R43Si.NR42; R43Si.NH.SiR43; R43Si.NH.COR4; R43Si.NH.CO.NH.SiR43; R4NH.CO.NR4.SiR43; ou R4C (OSiR 3) NSiR Où où X est un halogène et les divers symboles R4 qui peuvent être identiques ou différents, représentent de l'hydrogène ou des groupes alkyle, tels que méthyle, éthyle, npropyle,iso-propyle; aryle, tels que phényle;ou aralkyle, tels que benzyle. Certains de ces composés peuvent ne pas être particulièrement stables dans les conditions de la réaction, lorsque tous les symboles R4 désignent de l'hydrogène. On préfère généralement que les groupes R4 soient des restes d'hydrocarbures, de préférence un groupe méthyle ou phényle, comme par-exemple, dans l'hexaméthyl-disilazane, (Me3Si)2NH.Comme exemples d'agents de silylation appropriés on peut citer le triméthyl-chlorosilane, l'hexaméthyldisilazane, le triéthyl-chlorosilane, le méthyl-trichlorosilane, le diméthyl-dichlorosilane, le triéthyl-bromosilane, le tri nupropyl chlorosilane, le bromométhyl-diméthyl-chlorosi- lane, le tri-n-butyl- chlorosilane, le méthyl-diéthyl-chlorosilane le diméthyl-éthyl-chlorosilane, le phényl-diméthyl-bromosilane, le benzyl- méthyl-éthyl-chlorosilane, le phenyl- éthyl-méthyl-chlo- rosilane, le triphényl-chlorosilane, le tri-o-tolyl- chlorosilane, le tri-p-diméthylamino-phényl- chlorosilane, le N-éthyl-triéthylsilylamine, l'hexaéthyldisilazane, le triphényl-silylamine, le tri-n-propyl- silylamine, le tétraéthyl- diméthyl- disilazane, le tétraméthyl diéthyl disilazane, le tétraméthyl diphényl disilazane, lihexaphényldisilazane et 1 'hexa-p-tolyl disilazane. Lorsqu'on prépare des composés de formule I comportant des groupes silyloxycarbonyle à l'échelle industrielle, il peut être avantageux d'utiliser des chlorures de silyle tels que, par exemple, Me3SiCl ou Me2SiCl2 conjointement avec une base telle que, par exemple, la diéthylamine, la triéthylamine,la diméthylaniline, la quinoléine, la lutidine ou la pyridine. Un avantage résultant de l'utilisation de composés de formule I, dans laquelle le groupe ester est un groupe silyloxycarbonyle, dans le procédé suivant l'invention, réside dans le fait que le groupe estérifiant est éliminé dans des conditions modérées et a donc tendance à être éliminé au cours d'une des phases d'isolement ou de réaction ultérieure. Le groupe silyloxycarbonyle est aisément transformé en un groupe carboxyle, en soumettant le dérivé à un excès d'un ou plusieurs composés contenant de l'hydrogène actif , par exemple de l'eau, de l'eau acidifiée ou rendue basique, des alcools et des phénols. PREPARATION DES MATIERES DE DEPART DU TYPE 2 OXYDE Les composés de formule I peuvent se préparer par oxydation d'un composé de formule générale dans laquelle R1 et R2ont les significations données plus haut, tandis que la ligne en traits interrompus entre les positions 2,3 et 4 indique que le composé peut être un composé #2 ou #3 ou un mélange de ceux-ci.L'oxydation peut s'effectuer de la manière décrite par Cocker et al (J.Chem.Soc.1965,5015) Le composé du type céphalosporine (III)est mélangé à l'agent oxydant dans une quantité telle qu'environ un atome d'oxygène actif soit présent par atome de soufre dihydrothiazinique. L'agent oxydant est, de préférence, un agent donnant lieu à la formation préférentielle du 1ss-oxyde ou d'un mélange de la- et 1p-oxydes, dans lequel mélange le 1ss-oxyde est présent en quantité prédominante.Comme agents oxydants appropriés, on peut citer l'acide métapèriodique, l'acide peracétique, l'acide permonophtalique et l'acide m-chloro perbenzolque. Il faut veiller à ne pas utiliser un excès de l'agent oxydant, car un tel excès donnerait lieu à la formation du 1,1-dioxyde. On peut également préparer des composés de formule (I) par l'oxydation d'un composé du type céph-2-èmepour former un 1-oxyde de céph-3-èmecomme décrit dans la demande de brevet néerlandais -publiée n 6910830. Le 1-oxyde se forme, de préférence, à une température inférieure à +100C, pour réduire la formation de sulfone à un minimum. Le 1-oxyde peut être formé en solution dans un solvant organique, puis bromé dans la solution obtenue, après purification. Des solvants appropriés sont décrits plus loin sous le titre BROMURATION, les hydrocarbures chlorés constituant des solvants particulièrement appropriés. Le 1-oxyde peut être formé à partir d'un composé de formule (III) où RZ=H et l'acide 1-oxyde obtenu peut être es estérifié. On peut aussi utiliser un ester préféré de formule (III) pour la phase d'oxydation. BROMtJRAT ION La bromuration des composés de formule générale I peut sueffectuer à l'aide d'un système adéquat quelconque capable d'engendrer des atomes de brome. Parmi les agents de bromuration, on peut citer le brome lui-même ou un agent de transfert de brome, par exemple, un N-bromoamide ou un N-bromoimide. Le N-bromoamide ou N-bromoimide peut comporter un système cyclique, la liaison amide- ou imide faisant partie du système cyclique.Comme exemples de tels N-bromoamides on peut citer le caprolactame et, comme exemples de tels N-bromoimides, on peut citer les 1,3-dibromo-5,5 dialkyl(inférieur)hydantoTnes, comme la 1,3-dibromo-5,5-diméthylhydantoïne; la 1,3-dibromo-5-éthyl-5-méthylhydantoïne, la 1,3-di bromo-5-isopropyl-5-méthylhydantofne, le N-bromosuccinimide, le N-bromophtalimide etc. . D'autres N-bromoamides utilisables sont les N-bromo alcano(inférieur) amides, tels que le N-bromoacétamide. Un autre agent de bromuration -intéressant est le 1,3,5-tribromo 1,2,4=triazoleO En raison du fait qu'on peut se les procurer facilement, on préfère particulièrement utiliser, comme agent; due bromuration, le N-bromosuccinimide et la 5,5-diméthyl-1,3=dibro- mohydantoine o Les divers agents de bromuration exigent un amorçage, afin d'engendrer des atomes de brome.Comme systèmes d'amorçage approprié, on peut citer les agents d'amorçage à radicaux libres, tels que les composés azo, comme l'azobisisobutyronis trile, les peroxydes, comme le peroxyde de benzoyle, l'irradiation par des sources de lumière visible ou de lumière ultraviolette, par exemple les lampes au tungstène ou lampes à arc au mercure, ainsi que l'irradiation par des rayons y provenant de sources de Co60. L'agent de bromuration peut être ajouté comme tel en suspension ou en solution dans un solvant approprié, c'est àdire un solvant qui solubilise la matière de départ et qui est sensiblement inerte dans les conditions de la reaction, par exemple un hydrocarbure, tel que le benzène, ou un hydrocarbure halogéné, en particulier un hydrocarbure chloré, comme le chloroforme, le chlorure de méthylène, le 1,2-dichloréthane, etcQOL'agent de bromuration est ajouté à une solution ou suspension du composé du type céphalosporine (I) dans un solvant approprié, tel qu'un hydrocarbure halogéné, tel que le chlorure de méthylène, le chloroforme, le 1,2-dichloréthane ou le chlorobenzène ou un hydrocarbure, tel que le benzène.La bromuration peut s'effectuer à des températures comprises entre 800 et +15O0C, par exemple entre 200 et + 1500C, de préférence entre 400 et +850C et avantageusement entre -200 et +850C. On peut suivre le déroulement de la bromuration, en mesurant la consommation de agent de bromuration, ainsi que par chromatographie en couche mince0 On peut également suivre le déroulement de la réaction, en contrôlant le spectre d'absorption de rayons ultraviolets ou la rotation optique. La bromuration s'effectue, de préférence, en utilisant du N-bromosuccinimide ou une dibromohydantoïne comme agent de bromuration amorcé par des rayons ultraviolets, à une température peu élevée, par exemple de -200 à +10 C. l'addition de petites quantités, par exemple de quantités allant jusqu'à 5% en volume, d'eau ou d'une solution ou suspension aqueuse d'une base faible, telle qu'un sel de métal alcalin ou alcalino-terreux d'un acide faible, comme le bicarbonate de sodium, le carbonate de sodium, l'acétate de sodium ou le carbonate de calcium, favorise la réaction de bromuration, ainsi qu'on a pu le constater. De cette manière, la durée de l'amorçage de la réaction, ainsi que la durée de la réaction proprement dite peuvent être réduites et/ou le rendement en composé 3-bromométhylé peut être augmenté.La solution ou suspension aqueuse de la base faible est, de préférence, à un pH de 7 à 11. La bromuration peut s'effectuer sous atmosphère inerte. La réaction de bromuration suivant la présente invention se preste à des techniques en continu. Les composés 3-bromométhylés obtenus peuvent etre transformés en autres composés 3-halométhylés, c'est-à-dire en composés 3-chloro ou 3-idodométhylés, par exemple par réaction avec un halogénure de métal alcalin approprié, pour la transforma- tion de composés bromomethylés en autres composés halométhylés. De telles réactions peuvent etre obtenues en utilisant des sources d'autres ions halogénure Lorsque la réaction est terminée, le composé 3-bromométhylé peut être isolé. Un mode opératoire avantageux consiste à laver le mélange réactionnel obtenu avare de l l'eau, pour éliminer l'imide ou l'amide formé comme sous-produit à partir de agent de bromuration, qui est ensuite isolé, par exemple par concentration de la solution, suivie dune cristallisation du produit ou par chromatographieOLa solution aqueuse contenant l'imide ou l'amide peut alors être traitée avec du brome-, après l'addition d'un alcali , pour. régénérer l'agent de bromuration. Les composés de formule générale dans laquelle R1 et R2 ont les significations indiquées plus haut et X désigne du brome, du chlore ou de l'iode, constituent de nouveaux composés faisant partie de linvention Comme composés importants de formule (IV), on peut citer le 2,2,2-trichloroéthyl 3-bromométhyl-7ss-phénylacétamidocéph-3-en-4-carboxylate, 1ss-oxyde; le 2,2,2-trichloroéthyl 3-bromométhyl-7ss-formamido-céph-3-ème-4carboxylate, îp-oxyde; le t-butyl 3-bromométhyl-7p- formamidocéph3-ème-4-carboxylate, 1ss-oxyde; le 2,2,2-trichloroéthyl 3-bromométhyl-7ss-phénoxy-acétamidocéph-3-ème-4-carboxylate, 1 oxyde; le 2, 2,2-trichloroéthyl 3-bromométhyl-7p-ÈD-2 - (2,2, 2-trichloroéthoxycarbonylamino) 2-phénylacétamido]céph-3-ème-4-carboxylate, 1 p- oxyde; le p-méthoxybenzyl 3-bromométhyl-7ss-phénylacétamidocéph-3- ème-4-carboxylate, îp-oxyde; le t-butyl 3-bromométhyl-7p-phényl- acétamido-céph-3-ème-4-carboxylate, 1ss-oxyde; le 2,2,2-trichloroéthyl 3-bromométhyl-7ss-(2,2,2-trichloréthoxycarbonylamino)céph-3ème-4-carboxylate, 1 oxyde; le t-butyl-3-bromométhyl-7p-phénoxyacétamidocéph-3-ème-4-carboxylate, 1 oxyde et le 2,2,2-trichloroéthyl 3-bromométhyl-7p (DL-2-bromo-2-phénylacétamido ) c éph-3-ème4 carboxylate, 1ss-oxyde. En plus de la bromuration du groupe 3-méthyle d'autres réactions de bromuration peuvent avoir lieu On peut ainsi former, comme sous-produits, des composés de formule: dans laquelle R1 et R2 ont les significations indiquées plus haut et Z est de l'hydrogène ou du brome Les composés de formule V où Z=H peuvent être réduits,par exemple à l'aide d'un système Zn/ acide, pour reformer le composé de formule I, qui peut être ensuite re-bromé, pour former le composé désiré de la formule Ilo La bromuration peut également s'opérer sur le groupe R1,par exemple dans le cas où R1 est un groupe phénylacétamido,pour former des composés 2-bromo-2-phénylacétamido-3-bromométhylé GROUPES ACYLE Le symbole R1 figurant dans les formules données plus haut peut représenter un grand nombre de groupes acylamido qui peuvent contenir 1-20 atomes de carbone.Comme groupes acyle particuliers, on peut citer ceux qui sont donnés dans la liste suivante qui ne doit pas être coneidérée comme exhaustive:: (1) les groupes de formule RuCnH2nCO-, où Ru est un groupe aryle(carbocyclique ou hétérocyclique),cycloalkyle,aryle substitué,cycloalkyle substitué ou cyclohexadiényle ou encore un groupe non-aromatique ou mésoionique et n est un nombre entier de 1-4. Comme exemples de ces groupes. on peut citer le groupe phénylacétyle; les groupes phénylacétyle substitués,tels que fluorophénylacétyle, nitrophénylacétyle, aminophénylacétyle, acétoxyphénylacétyle, méthoxyphénylacétyle, méthylphénylacétyle ou hydroxyphénylac étyle; le groupe N,N-bis(2-chloroéthyl)amino- phényl-propionyl.e; les groupes thién-2- et 3-yla.cétyle; le groupe 4"isoxazolyle et les groupes 4-isoxazolylacétyle substitués; le groupe pyridylacétyle; le groupe tétrazolylacétyle ou un groupe sydnoneacétyle. Le groupe 4-isoxazolyle substitué peut être un groupe 3-aryl-5-méthyl isoxazol-4-yle, dans lequel le reste aryle est par exemple un groupe phényle ou halophényle,par exemple chloro- ou bromo- phényle0 Un groupe acyle de ce type est le groupe 3-o-chlorophényl-5-méthyl isoxazol-4-yl-acétyle. (2) les groupes de formule : CnH2n+1C0 , dans laquelle n est un nombre entier de 1 à 7o Le groupe alkyle peut être à chaîne droite ou ramifiée et, si on le désire, il peut être interrompu par un atome d'oxygène ou de soufre ou sub- stitué, par exemple, par un groupe cyano,un groupe carboxy, un groupe alcoxycarbonyle, un groupe hydroxy ou un groupe carboxycarbonyle (-CO.COOH). Comme exemples de tels groupes on peut ci- ter les groupes cyanoacétyle, hexanoyle, heptanoyle,octanoyle et butylthioac étyle (3) les groupes de formule : CnH2n 1CO dans laquelle n est un nombre entier de 2=70 Le groupe alcényle peut être à chaîne droite ou ramifiée et peut, si on le désire, être interrompu par un atome d'oxygène ou de soufre.Un exemple d'un tel groupe est le groupe allylthioacétyle. (4) les groupes de formule quelle R a la signification indiquée en (1) dans laet peut, en outre, être un groupe benzyle, tandis que Rv et RW > qui peuvent être identiques ou différents,'représentent chacun de l'hydrogène ou un groupe phényle,benzyle,phénéthyle ou alkyle inférieur. Comme exemples de ces groupes, on peut citer les groupes phénoxyacétyle, 2-phénoxy-2-phénylacétyle, phénoxypropionyle, 2-phénoxybutyryle, benzyloxyearbonyle, 2-phénoxypropionyle, 2-phénoxybutyryle et méthylthiophénoxyacétyle. (5) les groupes de formul quelle Ru a la signification indiquée plus RV e Ru S-C-CO w ha.ut R en dans la (1) et peut, en outre, être un groupe benzyle, tandis que les groupes Rv et Rw ont les significations indiquées plus haut en (4).Comme exemples de ces groupes, on peut citer les groupes S-phénylthioacétyle, S-chlorophénylthioacétyle, S-fluorophénylthioacétyle, pyridylthioacétyle et S-benzyTthioacétyle (6) les groupes de formule RuZ(CH2)mCO-, dans laquelle Ru a la signification indiquée plus haut en (1) et peut, en outre, être un groupe benzyle, Z est un atome d'oxygène ou de soufre et m est un nombre entier de 2 à 5,, Un exemple d'un tel groupe est le groupe S-benzylthiopropionyle. (7) les groupes de formule RuCO-, dans laquelle Ru a la signification indiquée en (1). Comme exemples de tels groupes, on peut citer les groupes benzoyle, benzoyle substitués (par exemple, aminobenzoyle), 4-isoxazolylcarbonyle, 4-isoxazolyl- carbonyle substitués, cyclopentanecarbonyle, sydnonècarbonyle, naphtoyle, naphtoyle substitués(par exemple, 2-éthoxynapthoyle)quinoxalinylcarbonyle et quinoxalinylcarbonyle substitués (par exem-pie, 3-carboxy- -ouinoxalinylcar onyle, Comme autres substituants -possibles du radical benzoyle, on peut citer les groupes alkyle, alcoxy,phényle, carboxy,alkylsmido, cycloalkylamido, allylamido, phényl alkyl (inférieur) amido, morpholinocarbonyle, pyrrolidinocarbonyle, pipéridinocarbonyle, té trahydropyridino, furfurylamido ou Nalkyl=N=anilino, ou leurs dé- rivés, ces substituants pouvant etre dans les positions 2 ou 2 et 6. Comme exemples de tels groupes benzoyle substitués, on peut citer les groupes 2,6--diméthoxybenzoyle, 2-méthylamidobenzoyle et 2-carboxybenzoyle Lorsque le symbole Ru représente un groupe 4-isoxazolyle substitué, les substituants peuvent être ceux in diqués plus haut en (1)o Comme exemples de tels groupes 4-isoxazolyle, on peut citer les groupes 3-phényl-5-méthyl-isoxazol-4- yl carbonyle, 3-o-chlorophényl-5-méthyl-isoxazol-4-yl carbonyle et 3-(2,6-dichlorophényl)-5-méthyl-isoxazol-4-yl carbonyle (8) les groupes de formule quelle R a la signification indiquée en (1) RU-CH-Co- , X et dans la X est un groupe amino substitué(par exemple un groupe acylamido ou un groupe obtenu par réaction du groupe a-aminoacylamido de la chats ne latérale en position 7 avec un aldéhyde ou une cétone, telle que acétone, la méthyléthylcétone ou liacétoacétate diéthyle), hydroxyle , carboxyle, carboxyle estérifié,triazolyle, tétrazolyle, cya.no,halogéno, acyloxy,(par exemple formyloxy ou alkanoyloxy in-- férieur) ou hydroxyle éthérifié Comme exemples de tels groupes acyle, on peut citer les groupes a=aminophénylacétyle et &alpha;-car- boxyphényl-acétyle. (9) les groupes de formule laquelle RX, Ry et RZ qui peuvent être identiqu Rx .es RZ ou Les R ou Le S R ou dans différents peuvent représenter chacun un groupe alkyle inférieur, phényle ou phényle substitué oun Rx représente de l'hydrogène. Un exemple d'un tel groupe acyle est le groupe triphénylcarbonyle. (10) les groupes de formule, dans laquelle Ru a la signification indiquée plus haut en (1) et peut, en outre, dégigner de l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe alkyle inferieur substitué par un halogène et Y représente de l n oxygène ou du soufre,, Un exemple d'un tel groupe est celui de la formule Cl(CH2)2NHCO. (11) les groupes de formule dans laquelle X a la signitication indique plus haut efi (8) tandis que n est un nombre entier de 1 à 4. Un exemple dgun tel groupe acyle est le groupe 1-aminocyclohexanecarbonyleO (12) les groupes amino acyle, par exemple de formule Rw CH(NH2).(CH3)nCO, dans laquelle n est un nombre entier de 1-10 ou NH2o CnH2nAr(CH2)mCO, dans laquelle m est zéro w ou un nombre entier de 1-10, et n est égal à 0, 1 ou 2, R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, aralkyle ou carboxy ou un groupe tel que celui représenté par le symbole Ru plus haut, tandis que Ar est un groupe arylène, par exemple un groupe p-phény- lène ou 1,4-naphtylène. es exemples de tels groupes sont donnés dans le brevet britannique n 1.054.806. Un groupe de ce type est le groupe p-aminophénylacétyle,, Comme autres groupes acyle de ce type, on peut citer ceux, tels que le groupe #-aminoadipoyle, qui proviennent d'amino acides naturels ou de dérivés de ceux-ci, notamment le groupe N-benzoyl-#-aminoadipoyle. (13) les groupes glyoxylyle substitués de formule Ry.CO.CO-, dans laquelle R3r est un groupe aliphatique,arali- pha.tique ou aromatique, tel qu'un groupe thiényle, un groupe phé- nyle ou tin groupe phényle mono-, di- ou tri- substitué, les substituants étant constitués, par exemple, par un ou plusieurs atomes d'halogène(F, Cl, Br ou I), par des groupes méthoxy, des groupes méthyle ou des groupes amino ou encore par un noyau benzénique accolé, Font également partie de cette classe, les dérivé vés a-carbonylés et les groupes glyoxylyle substitués précités, formés par exemple avec de l'hydroxylamine, du semicarbazide, du thiosemicarbazide, de l'isoniazide ou de l'hydrazine (14) le groupe formyle (15) les groupes hydrocarbyloxycarbonyle et hydrocarbyloxy substitués (dans lesquels le groupe 7-amîno fait partie d'un uréthane), en particulier les groupes alcoxycarbonyle inférieurs (tels que les groupes méthoxycarbonyle,éthoxycarbonyle et de préférence, t-butoxycarbonyle); les groupes halo alcoxy(in- férieur) carbonyle, tels que le groupe 2,2,2-trichloroéthoxycar- bonyle; les groupes aralcoxycarbonyle,tels que les groupes benzyl oxycarbonyle, 4-méthoxybenzyloxycarbonyle, diphénylméthoxycarbo nyle et 4nitrobenzyloxycarbonyle . Les groupes cycloalcoxycarbo- nyle sont également avantageux, en partioulier le groupe adaman- tyloxycarbonyle. (16) les groupes haloformyle,tels que le groupe chloroformyle DEPLACEMENT A L'AIDE DE NUCLEOPHILES Les composés de formule générale IV peuvent,par exemple, être mis en réaction avec un sel de métal alcalin d'un acide aliphatique inférieur, tel que l'acétate de potassium, par exemple par chauffage dans de l'acétone, ou à froid avec du N,Ndiméthylformamide, de manière à obtenir un composé de formule générale dans laquelle R1 et R2 ont les significations données plus haut et R3CoOH est un acide aliphatique inférieur, L'remploi d'un sel de métal alcalin d'un acide aliphatique inférieur ne constitue cependant qu'un exemple dune série de composés comportant un atome nucléophile, par exemple d'azote, de carbone, de soufre ou d'oxygène que l'on: peut utiliser dans des conditions propres à déplacer le groupe X par le nucléophile,, Des réactions de ce type peuvent présenter des avantages vis-à-vis des réactions nucléo tilles classiques faisant intervenir des acétates, dans les composés du type céphalosporine C, Les substances nucléophiles utilisables ont été largement décrites dans la littérature et dans les brevets se rapportant à la chimie de la céphalosporine.Comme exemples de ces substances nucléophiles, on peut citer les suivantes NUCLEOPHILES AZOTES Comme exemples de nucléophiles azotés, on peut mentionner les amines aliphatiques tertiaires, aromatiques, araliphatiques et cycliques, notamment les trialkylamines, telles que, par exemple, la triéthylamine, les bases pyridiniques, telles que la pyridine et les alkyl pyridines; les amines hétérocycliques comportant plus d'un hétéro-atome, au mo.ins un hétéroffiatome étant constitué par de l'azote, comme les pyrimidines, les purines, les pyrizadines, les pyrazines, les pyrazoles, les imidazoles, les triazoles et les thiazoles. Ainsi, le terme "nucléophile azoté" désigne des composés répondant aux formules suivantes (a) NRaRbRc dans lesquelles Ra, Rb et Rc, qui peuvent être identiques ou différents, sont des atomes d'hydrogène ou des groupes aliphatiques, araliphatiques, ou aromatiques substitués ou non, tels que des groupes alkyle inférieur, benzyle ou phényle; deux quelconques de ces symboles peuvent former, si on le désire, avec l'atome d'azote un noyau hétérocyclique pouvant- être interrompu par un ou plusieurs autres hétéro-atomes-O Comme exemples de ces composés, on peut mentionner la N-méthylaniline, la pipéridine, la morpholine, etc... dans laquelle n est égal à 0 ou est un nombre entier de 1 à 5 et les sym boles Rd, qui lorsque n est un nombre entier de 2 à 5, peuvent être identiques ou différents, désignent un groupe aliphatique, par exemple alkyle inférieur, tel que méthyle, éthyle, n-propyle, iso-propyle, etc...; aryle, tel que phényle; araliphatique, par exemple phényle alkyle inférieur, tel que benzyle, phényléthyle, etc....; un groupe alcoxyméthyle tel que méthoxyméthyle, éthoxyméthyle, n-propoxyméthyle,iso-propoxyméthyle,etc, acyloxy méthyle , par exemple alcanoyloxyméthyle, tel que acétone xyméthyle; formyle; carbamoyle; acyloxy, par exemple, alc anoylo- xy, tel que acétoxy; carboxyle estérifié; alcoxy,tel que méthoxy, éthoxy, n-propoxy, iso-propoxy, etc...; aryloxy, tel que phénoxy; aralc-oxy, tel que benzyloxy; alkylthio, tel que méthylthio, arylthio; aralkylthio; cyano; hydroxy;N-mono-alkyl(inférieur)carbamoyle, tel que N-méthylcarbamoyle, N=éthylcarbamoyle, etc; N,N-di-al- kyl(inférieur) carbamoyle, tel que N,N-diméthylcarbamoyle, N,Ndiéthylcarbamoyle, etc...; N-(hydroxyalkyl inférieur) carbamoyle, tel que N-(hydroxyméthyl) carbamoyle, N-(hydroxyéthyl)carbamoyle, etc.; ou carbamoylalkyle inférieur, tel que carbamoylméthyle, carbamoyléthyle, etc..... (c) dans laquelle Rd a la signification indiqués en (b) et m est 0 ou un nombre entier de 1 à 4, dans laquelle Rd et m ont les significations indiquées en (c), dans laquelle Rd et m m ont les significations indiquées en (c), (f) dans laquelle N- d i -( Rd) b Na Rd a la signification in diquée en (b), p est O pu un nombre entier de 1 à 3, et R e est un radical aliphatique, araliphatique, aryle ou acyle ou un atome d'hydrogène,, dans laquelle Rd Re et p ont les significations indiquées en (f), dans laquelle Rd, R e et p ont les significations indiquées en (f), dans laquelle Rd et R e ont les significations indiquées en (f) et q est égal à 0,1 ou 2, dans laquelle Ra et q ont les significations indiquées en (i), dans laquelle Rd et p ont les significations indiquées en (f), et dans laquelle Rd et p ont les significations indiquées en (f). (m) azides, par exemple azides de métaux alcalins NUCLEOPHILES CARBONES Des exemples de "nucléophiles carbones' sort les cyanures inorganiques, les pyrroles et les pyrroLes substitués, par exemple les indoles et les composés donnant des cabanions stabilisés,par exemple, les acétylènes et composés comportant des groupes 3=dicétoniques, par exemple,les esters des acides acéto acétique et malonique et les cyclohexane-1,3-diones ou énamines ynamines ou énols. Ainsi les termes "nucléophile carboné" englobe les composés répondant aux formules suivantes (a) MV+(CN)v dans laquelle M est un cation métallique, de préférence un ca tion de métal alcalin ou alcalino-terreux ou un cation-ammonium -quaternaire, et v est la. va.lence du cation, dans laquelle Ra est un groupe aliphatique, araliphatique ou aryle ou un groupe carboxyle estérifié,acyloxy ou acyle, p est égal à 0 ou est un nombre entier de 1 à 3, et Rk est un groupe alkyle, aralkyle ou aryle ou un a.tome d'hydrogène, au moins une des positions p étant non substituée, dans laquelle Rj et Rk ont les significations indiquées en (bg) et n est O ou un nombre entier de 1 à 5, la position 3 étant non substituée, (d') (Rg - C = C-)v Mv+ dans laquelle Rg est un groupe aliphatique, araliphatique ou aryle ou un atome d'hydrogène,tandis que M et v ont les significations indiquées en (a'), dans laquelle les symboles @h qui peuvent être identiques ou différents, désignent des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle, aralkyle ou aryle et Rm est un groupe alkyle, aralkyle, aryle, alcoxy, aralcoxy ou aryloxy. dans laquelle R est un atome ou un groupe donneur d'électrons et n est O ou un nombre envier de 1 à 5, NUCLEOPHILES SULFURES Des exemples de "nucléophiles sulfurés" sont la thiourée et les thiourées substituées aliphatiques, aromatiques, araliphatiques, a.licycliques et hétérocycliques; les dithiocarbamates; les thioamides aromatiques, aliphatiques et cycliques, par exemple le thioacétamide et le thio-semicarbazide; les thiosulfates; les thiols; les thiophénols; les thioacides, par exemple, l'acide thiobenzoïque ou l'acide thiopicolinique et les dithioacides. Ainsi, les termes "nucléophile sulfuré" englobent des composés répondant aux formules (a'') R1R2N - CS - NR3R4 dans lesquelles R1, R2, R3 et R4, qui peuvent être identiques ou différents peuvent désigner chacun un atome d'hydrogène, un groupe aliphatique, par exemple un groupe a.lkyle inférieur, tel que méthyle, éthyle, n-propyle etc..., un groupe alicyclique,par exemple, cyclohexyle, cyclopentyle,etc...; un groupe aromatique, par exemple, phényle,naphtyle,etc...; un groupe araliphatique, par exemple, benzyle; ou un groupe hétérocycliqué, R1et R3 pouvant ainsi former un groupe bivalent, R2 ou R4 peut aussi désigner un groupe de formule -NR1R3, où R1 et R3 ont les significations indiquées ci-dessus. (b'') HRq.CS.NRrRs dans laquelle Rq est un groupe aliphatique ou à chaîne droite ou ramifiée, tandis que Rr et R5, qui peuvent être identiques ou différents,peuvent chacun désigner un atome d'hydrogène ou un groupe aliphatique, par exemple un groupe a.lkyle inférieur, tel que méthyle, éthyle, n-propyle,etc..; un groupe araliphatique, par exemple, benzyle, un groupe acyle, par exemple, un groupe alcanoyle inférieur, tel que le groupe acétyle, etc... ou un groupe aryle, par exemple phényle, naphtyle, etc... dans laquelle M est un cation de métal, de préférence, un cation de métal alcalin ou alcalino-terreux ou ammonium quaternaire et v est la valence du cation, (d2) R1.S(O)nH dans laquelle R1 a les significations indiquées plus haut et désigne, par exemple,un groupe alkyle inférieur, tandis que n est 0, 1 ou 2, Une classe préférée de nuléophiles répondant à la formule (d'') est constituée des composés répondant à la formule géné- ralle Ra SH dans laquelle R a est un groupe aliphatique, par exemple,alkyle inférieur,tel que méthyle, éthyle, n propyle, etc..; araliphatique, par exemple phényl-alkyle inférieur tel que benzyle, phénylethyle, etc... ou phényl inférieur substitué alkyle;alicyclique, par exemple cycloalkyle tel que cyclopentyle ou cyclohexyle; aromatique tel que phényle ou phényle substitué, ou hétérocyclique, tel que 5-méthyl-1,3.4-thiadiazol-2-yle. NUCLEOPH ILES OXYGENES Des exemples de nucléophiles oxygénés sont l'eau, les alcools, par exemple, les alcanols,tels que le méthanol, 1méthanol, le propanol et le butandLainsi que les acides alcanoSques inférieurs, L'eau fournit à la fois H20: et OH et est donc- un nucléophile compétiteur dans les réactions se produisant en milieu aqueux. Les termes "nucléophilesoxygénés" englobent donc les composés répondant à la formule suivante Rt(CO)nOH dans laquelle R t peut être un groupe alkyle inférieur (tel que méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle,etc.); alcényle inférieur, (tel que allyle); alkynyleinférieur (tel que propynyle,etc...); cycloalkyle inférieur( tel que cyclopentyle, cyclohexyle,etc,,,,,,); cycloalkyl inférieur alkyle inférieur(tel que cyclopentylméthyle, cyclohexyléthyle etc...); aryle (tel que phényle ou naphtyle); aryl alkyle inférieur (tel que benzyle); hétérocyclique; hétérocyclique alkyle inférieur (tel que furfuryle) ou l'un quelconque de ces groupes substitués,par exemple, par un ou plusieurs groupes alcoxy inférieurs(méthoxy,éthoxy,etc..) alkyl inférieur thio (méthylthio,éthylthio, etc...),halogéno (chloro, bromo, iodo ou fluoro), alkyle inférieurs(méthyle,éthyle, etc..),nitro, hydroxyle, acyloxy, carboxyle, carbalcoxy, alkyl inférieur carbonyle,alkyl inférieur sulfonyle, alcoxy inférieur sulfonyle, amino, alkyl inférieur amino ou acylamino; et n est égal à O ou 1. Lorsque le nucléophile oxygéné est un acides celuici est généralement utilisé sous forme d'un sel avec une base inor- ganique ou organique, Parmi ces sels, on peut citer ceux des métaux alcalins,tels que le sodium ou le potassium ou les sels trialkylammoniques,tels que les sels de triéthylammonium. Les réactions avec les nucléophiles, en particulier les nucléophiles oxygénés, peuvent être facilitées par la présence d'un sel de mercure, d'argent ou d'or, de préférence de mercure. On préfère particulièrement utiliser des sels mercu- riques (Hg++). L'efficacité de la réaction déprend aussi d'autres facteurs, tels que la nature de l'anion du sein le type de cations qu'elle produit en solution aqueuse et la solubilité du sel dans le milieu réactionnel qui, lorsque le nucléophile est un alcanol inférieur, est avantageusement constitué pa.r ce nucléophile luimême, Le sel de métal est avantageusement un sel de formule HgD2 ou HgD qui fournit des ca.tions Hg++ et/ou HgD +, de préférence les cations du premier type, en solution aqueuse, D= étant un anion faiblement nucléophile; un sel à action semblable HgnE2 de mercure a.vec un anion bivalent ou polyvalent, dans lequel E est un anion n valent, n étant au moins égal à 2 ou un sel de formule AgmF, dans laquelle F est un anion m-valent de nature faiblement nucléophile et m est égal à 1 ou plus. Anion du sel doit être sensiblement non oxy- dant vis-à-vis du composé (IV) dans les conditions de la réaction et doit, de préférence, être un anion d'un acide fort, c'est-àdire un acide ayant une valeur pKa, en solution aqueuse, de moins de 2, pour faciliter la formation des cations désirés, Les propriétés nucléophiles de l'anion peuvent concurrencer celles du nucléophile choisi; c'est pourquoi il est souhaitable que l'anion a.it une constante nucléophile inférieure à celle de l'ion acétate pour un déplacement nucléophile classique en une phase, en milieu a.queux, sur un centre à carbone tétra édrique (voir par exemple, Hine Physical Organic Chemistry" McGraw-Hill, 1962 pages 159-161), lies sels mercuriques à cations ayant une constante nucléophile inférieure à celle de l'acétate favorisent généralement des réactions rapides dù type voulu. Les sels mercuriques et d'argent ayant les propriétés décrites ci-dessus sont, entre autres, les perchlorates, nitrates,tri- fluoroa.cétates et tétrafluoroborates,, Le perchlorate mercureux possède également les propriétés voulues, Le sel de métal est normalement utilisé en une quantité au moins équivalente à celle du composé de la formule (N). CONDITIONS DE LA REACTION POUR LE DEPLACEMENT DE X PAR LE NU- CLEOPHILE Le déplacement de X dans les composés de formule (IV) par le nucléophile peut avantageusement s'effectuer en maintenant les réactifs en solution ou en suspension à une température modérée, par exemple, de -40 à +1200C, notamment de O à +1200C, de préférence de -20 à +350C, par exemple de O à +350C, avanta geusement à la température ambiante. Les réactions sont habituellement complètes, pour le remplacement du brome par de la pyri dine dans du N,N-diméthylformamide, en environ 2 heures à 20 C, les temps étant d'autant plus longs que les températures sont plus faibles ou d'autant plus courts que les températures sont plus élevées. Les réactions de déplacement nucléophilique peuvent être facilitées par l'addition d'un accepteur d'acide, tel qu'une base organique qui favorise la formation de l'anion nucléophile sous la forme d'un sel, Comme bases organiques appropriées, on peut utiliser les tri(alkyl inférieur) amines, par exemple la triéthylamine. Cependant, les réactions effectuées avec des nucléophiles azotés tertiaires n'exigent, en général, pas d'accepteur d'acide. La réaction s'effectue avantageusement en utilisant 1 à 10 équivalents molaires de nucléophile de départ. La valeur de pH de la solution réactionnelle est avantageusement maintenue, en milieu aqueux, entre 5 et 8, Lorsqu'on opère dans des conditions non aqueuses, le milieu réactionnel ne doit être ni extremement basique, ni extrêmement acide, Des solvants organiques, tels que le dioxanne, l'acétate d'éthyle, le formamîde, le N,N-diméthylformamide ou l'acétone peuvent être utilisés.Les solvants organiques peuvent être utilisés en présence d'eau ou en l'absence d'eau. Dans certains cas, le nucléophile luiameme peut constituer le solvant, par exemple lorsque le nucléophile est de la pyridine ou un alcool inférieur, Les milieux organiques que l'on peut utiliser sont les nitriles diacides alcanoSques, .tels que l'acétonîtrile ou le propionitrile; les hydrocarbures halogénés,tels que le chlorure de méthylène, le chloroforme, le bichlorure d'éthylène ou le perchloroéthylène , les hydrocarbures, tels que le benzène; les esters cycliques,tels que le dioxanne ou le tétrahydrofuranne; les amides de formule générale R5.CO.NR6R7, dans laquelle R5 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant 1 à 5 atomes de carbone et R6 de terme que R7, qui peuvent etre identiques ou différents, désignent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant 1 à 5 atomes de carbone,R6 et R7 pouvant ainsi former ensemble un groupe aliphatique bivalent qui forme con j'ointe.ent avec l'atome d'azote adjacent un noyau hétérocyclique. Comme exemples d'amides de ce type, on peut citer le N,N-diméthylformamide, le N,N-diéthylformamide, le N,N-diméthylacétamide, le formamide et le N-méthylformamide. Comme autres solvants utilisables,on peut mentionner les N-alkyl inférieur pyrrolidones,tels que la N-méthylpyrrolidone et les sulfoxydes d' alkyle inférieurs, tels que le sulfoxyde de méthyle. Le milieu de réaction ne doit pas être liquide à la température ambiante,,Des solides, tels que l'acétamide,peu- vent être utilisés pour a.utant qu'ils soient liquides à la température de réaction. Le produit de réaction peut être séparé du mélange réactionnel qui peut contenir, par exemple, de la céphalosporine inchangée et d'autres substances,par divers procédés, tels que recristallisation, ionophorèse, chromatographie sur papier ou chromatographie sur résines échangeuses d'ions. Après l'introduction du groupe nucléophile désiré, le groupe 1 sulfinyle peut être réduit par n'importe quel procédé adéquat. Cette réduction peut, par exemple, s'effectuer par réduction du sel d'acyloxysulfonium ou d'alkyloxysulfonium correspondant préparé in situ par réaction, par exemple, avec du chlorure d'acétyle dans le cas d'un sel dsacétoxy-sulfonium, la réduction étant effectuée, par exemple, à l'aide de dithionite de sodium ou à l'aide d'ions iodure, par exemple dans une solution d'iodure de potassium dans un solvant miscible à l'eau tel que l'acide acétique, le tétrahydrofura.nne, le dioxanne, le diméthylformamide ou le diméthylacétamide.La réaction peut s'effectuer à une température de -200 à +500C, La. réduction du groupe 1-sulfinyle peut aussi s'effectuer à l'aide de trichlorure ou tribromure phosphoreux dans des solvants, tels que le chlorure de méthylène, le diméthylforma- mîde ou le tétrahydrofuranne, de préférence à une température de 200 à +500C. Il résulte de ce qui précède que lginsaturation A3 n'a pas été soumise à uneisoméiisaton @u cours de la série de réactions décrites, Ceci constitue une particularité importante de l'invention. En variante9 le composé de formule générale(IV) peut d'abord être réduit de ma.nière analogue pour former un composé de formule générale dans laquelle R1, R2 et X ont les significations indiquées plus haut,que lion peut ensuite mettre en réaction avec un nucléophile, comme décrit plus haut.Cette phase peut cependant donner lieu à une isomérisation du type #3# #2 2 Lorsque le groupe R2 est le reste d'un alcool ou phénol,celui-ci peut être éliminé à un stade quelconque de la synthèse, par les procédés indiqués plus haut,, Une protection du groupe pe 4-carboxyle peut être nécessaire dans certaines des phases et le moment exact où l'élimination s'effectue dépend de ce facteur, Si le groupe R2 est éliminé au cours d'une réaction spécifique, il peut être nécessaire de re-estérifier le groupe carboxyle,si une protection est ultérieurement nécessaire. Lorsque le groupe R2 est éliminé après l'introduction d'un nucléophile azoté, en particulier un nucléophile azote de formule (b) indiquée plus haut, le composé obtenu peut avantageusement être récupéré sous forme d'un sel d'ammonium quaternaire, par exemple l'hydronitrate. Le sel obtenu peut ensuite être trans.- formé en bétaïne libre par les procédés décrits dans les brevets britanniques n 1.101.561 et 1.101.562. Lorsque, à un stade quelconque, le produit est un composé 7ss acylamido ne comportant pas le groupe acyle désiré, le composé 7ss-acylamido peut être N-désacylé pour former le composé 7p-amino correspondant qui est ensuite acylé à l'aide d'un agent d'acylation approprié. Des procédés appropriés pour N-désacyler des dérivés de cépha.losporine comportant des groupes 7p-acylamido sont décrits dans les brevets britanniques n 1.041.985 et 1.119.806, le brevet belge n 719.712 et les brevets sud-africains n 68/5048 et 68/53270 Un autre procédé de N-désa.cylation que l'on peut utiliser est la catalyse au moyen d'un acide. Ainsi, la N- déformylation d'un groupe 7p-formamido peut s'effectuer à 15 aide d'un acide minéral à une température de 150 à +1000C, de préférence de. +15 à 400C.Un réactif adéquat pour laN-déformylation est l'acide chlorhydrique concentré dans du méthanol, du dioxanne ou du tétrahydrofuranne,, La N-déformylatlon peut aussi s'effec- tuer à laide d'un acide de Lewis dans un alcanol inférieur ou un alcane diol inférieur, dans des conditions pratiquement anhydres.La N-déformylation peut s'effectuer, dans de telles condi tions pratiquement anhydres, à une température de @ 400 à +100 C, avantageusement de =200 à +700C, Le composé 7 amino peut être séparé sous forme d'un sel insoluble,tei qu'un chlorhyd@ate ou un hydrogéno p toluène sulfonate; ou bien il peut être précipité par régla- ge du pH(par exemple jusqu'à un point isoélectrique), au besoin par extraction avec un solvant approprié. Le composé 7p-amino peut alors etre réacylé, La réacylation peut alors s'effectuer à l'aide de l'agent d'acylation choisi,, Un grand nombre d'agents d'acylation convenant pour être utilisés dans le domaine des céphalosporines ont été décrits dans la littérature. Lorsque le groupe 70=acylamido contient un groupe amino, il est nécessaire de le protéger au cours des diverses réactions. Le groupe de protection est avantageusement un groupe pouvant être éliminé par hydrolyse, sans affecter le reste des la molécule, en particulier les liaisons lactame et 7ss-amido. Le groupe de protection du groupe amino et le groupe estérifiant dans la position 4-COOH peuvent etre éliminés, en utilisant le même réactif. Un procédé avantageux consiste à éliminer les deux groupes lors de la dernière phase de la série de réactions. Comme groupes amino protégés, on peut citer ceux des types uréthane, arylméthyle, (par exemple trityl) amino ou sulfénylamino.Ces groupes peuvent, en général, être éliminés pa.r un ou plusieurs réactifs choisis parmi les a.cides minéraux dilués, tels que l'acide chlorhydrique dilué, les acides organiques concentrés, tels que l'acide acétique concentré, l'acide trifluoroa.cétique et l'acide bromhydrique liquide, à des températures très basses, par exemple à -800C, Un groupe de protection adéquat est le groupe t-butoxycarbonyle qui peut être aisément éliminé par hydrolyse à laide d'un acide mi néral dilué, tel que le HCl dilué, ou de préférence à l'aide d'un acide organique fort(l'acide formique ou l'acide trifluoroacétique), par exemple à une température de O - 400C, de préférence à température ambiante (15 - 250C). Un autre groupe de protection e onvenable est le groupe 2,2,2-trichloroéthoxycarbonyle qui peut etre scindé à l'aide d'un système zinc/acide acétique, zinc/acide formique, zinc/alcools inférieurs ou zinc/pyridine Selon une forme de réalisation de liinvention, les réactions décrites plus haut peuvent se dérouler selon la séquence suivante, les symboles R1 et R2 ayant les significations indiquées plus haut, tandis que R10CO est le groupe acyle final et Y est le reste du nucléophile O R1 Sn oxydation, R1 Hz S CH, j ~~~ CH 0MM 3 COOR2 COOR2 bromuration O O R1 S réaction R1 S ucléophile T CH2Br É\CîÀ2H2Y COOR2 COOR2 COOR2 r réduction réduction R1 M S réacion 1 R 1 nucleophile \ É nucl eophile N CooR2 C oOR2 ldésacylation (si nécessaire) H2N M R1%00N5 M eÇ réacylation N S COOR2 COOR2 2 COOR COOR Apres la formation du groupe -CH2Br, le brome peut autre remplacé par de lBiode ou du chlore pour former les composés CH2I ou CH2Cl analogues Ces derniers peuvent alors être soumis à la réaction nucléophile Des considérations analogues stapm pliquent également aux schémas de réaction donnés plus loin Une forme de réalisation avantageuse du procédé suivant l'invention est celle dans laquelle la série suivante de réactions est mise en oeuvre Dans ces formules X, R2, Rd et n ont les significations indiquées plus haut, tandis que R10CO désigne le groupe acyle final La séquence décrite ci-dessus est avantageuse pour un ccrtain nombre de raisons : (i) la phase A impliquant la bromuration du groupe 3-méthyle, suivie, si on le désire, par un transfert d'halogène, peut s'effectuer sans attaque notable du groupe formamido, ce qui pourrait être le cas avec R10CO, par exemple lorsqu'il s'agit du groupe 2-thiénylacétyle; (2)la phase B impliquant la N-déformylation peut s'effectuer aisément; (3) la phase C impliquant l'introduction du groupe acyle final R10CO s'effectue avant la phase D, ce qui pourrait être un inconvénient dans d'autres cas et(4) la conservation du groupe oxyde jusqu'à la. fin de la phase D minimise l'isomérisaton A A2 qui aurait sinon tendance à se produire en présence du nucléophile pyridiniqzE?e En procédant de cette manière, la demanderesse est à même d'aboutir, par une voie satisfaisante, aux composés de formule générale (VIII) définie plus loin. Une autre forme de réalisation avantageuse du procédé suivant l'invention est celle dans laquelle la série suivante de réactions est mise en oeuvre La séquence impliquant les phases A,B1 et D1 présente des avantages ana.logues à la séquence décrite plus haut impliquant les phases A,B et Do La présente invention a pour objet une méthode avantageuse vis-à-vis de celle déjà connue, pour la préparation de composés de formule (VIII) définie plus loin Les composés répondant à la formule générale dans laquelle R10CO est un groupe acyle et Y est le reste d'un nucléophile et leurs sels possèdent, de manière générale, une activité antibactérienne. Comme composés importants de formule (VIII) que l'on peut préparer par le procédé suivant l'invention, on peut citer le céphalorame, la céphalothine, la céphaloridine, la céfazoline, la céphaloglycine, 1 acide 7ss-(D-2-amino-phénylacé- tamido)-3-méthylthiométhylcéph-3-ème-4-carboxylique, 1'acide 7ss (D-2-amino-2-phénylacétamido)-3-méthoxyméthylcéph-3-ème-4-carboxylique et le N-[7ss-(2-thiénylacétamido)oéph-3-ème-3-ylméthyl] 4-(N-hydroxyméthyl-carbamoyl)pyridinium-4-carboxylateO Pour permettre de bien comprendre l'invention, les préparations et exemples suivants sont donnés à titre purement illustratif.Dans ces préparations et exemples, sauf indica tion contraire, 1)les spectres ultraviolets (W)ont été mesurés sur des solutions dans méthanol, 2)les spectres infrarouges (IR) ont été mesurés sur des globules dans le Nujol, 3) les spectres de résonance magnétique protonique (RMP)ont été déterminés à 60 ou 100 MHz sur des solutions à 5-10% dans du sulfoxyde de diméthyle-d60 les signes de constantes de couplage (J) ne sont pas attribués. Les signaux attribués sont les sin- glets (s), doublets (d), doubles doublets (dd),triplets (t), ABquartets (AB-q) ou multiplets(m). 4)les rotations optiques ont été déterminées à 19 - 300 à des concentrations de 0,8 à 1,2% sur des solutions dans du surf oxyde de diméthyle, 5)les solutions ont été séchées sur du sulfate de magnésium an- hydre, 6) le pétrole léger était une fraction à intérvalle d'ébullition de 60-80, 7)tous les types de gel de silice G provenaient de Merck AG, Darmstadt, Allemagne, 8)le chlorure de méthylène a été séché par passage sur de l'alumine basique(Woelm, activité I); le N,N-diméthylformamide a été séché par distillation sur de l'alumine acide(Woelm,activité I) 9)l'électrophorèse sur papier a été effectuée sur du papier Whatman n03 MM à 30 v/cm dans un tampon de pH 1,9,constitué d'acide formique(16,7 ml, 98%),d'acide acétique (84 ml),diacétone (105 ml) et d'eau (495 ml) où, lorsque cela est indiqué, avec dilu tion de ce tampon jusqu'à un pH de 2,2 à l'aide de quatre volumes d'eau.Les ta.ches ou spots sont localisés par examen visuel à laide d'une lampe ultraviolette Hanovia"Chromatolite". Les valeurs R c représentent un mouvement par rapport au N-Ê7p-(2- thiénylacétamido)céph-3-ème-3-ylméthyl]pyridinium-4-carboxylate (céphaloridine), Rc 1,00, comme étalon ; la vitamine B12 a servi de marqueur non chargé. Les exemples sont divisés en quatre parties PARTIE A concernant la préparation des matières de départ de formule I; PARTIE B concernant la bromuration de composés de formule I pour former des composés de formule II; PARTIE C concernant la transformation des composés 3-bromométhylé3 obtenus en composés 3-iodométhylés et 3-chlorométhylés correspondants ; et PARTIE D concernant le déplacement nucléophile et les réactions ultérieures à l'aide des produits des parties B et C. Cette partie illustre l'utilisation de nucléophiles alcanoate, azotés, sulfurés et alcanol.PARTIE A Préparation Al 3 methyl-7ss-phénylacétamidocéph-3-ème-4-ca.rboxylate de méthyle, 1ss-oxyde a) 3-méthiv1-7ss-phén;vlacétamidocéph-3-ème-4-carboxylate de méthyle Une solution de 6ss-phénylacétamidopénicillanate 1 oxyde de méthyle (29,15 g, 80 mmoles) dans du dioxanne anhydre (600 ml) contenant de la pyridine (1,26 g, 16 mmoles) et de l'acide phosphorique à 89% (1,76 g, 16 mmoles) a été chauffée au reflux pendant 15,5 heures. Les vapeurs condensées ont été séchées par passage à travers une couche de tamis moléculaires (Linde 4A, 1,58 mm 40 g) dans du dioxanne anhydre(environ 50 ml) avant d'être renvoyée dans le mélange réactionnel, dont le volume est resté constant à environ 600 ml. La solution de réaction refroidie a été évaporée sous vide et le résidu a été dissous dans du chlorure de méthylène (500 ml), puis lavé successivement avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique 2N, de l'eau, une solution aqueuse à 3% de bicarbonate de sodium et de l'eau (200 ml de chaque), puis séché et évaporé jusqu'à obtention d'une matière solide qui a été cristallisée dans du méthanol industriel, ce qui a permis d'obtenir le composé désiré, sous forme de prismes blancs (18,3 g, 66%), P.F. 196-198 , tai + 1360(dioxanne), D max. 259 nm ( 6,550) Par réfrigération des liqueurs, on a obtenu une quantité supplémentaire de matière identique (1,85 g, 6,7%) Par recristallisation d'une petite fraction de la matière solide précitée, on a obtenu l t échantillon analytique, P.F. 196=198,50, @max (CHBr3) 3410 (NH), 1775 (azétidin-2-one), 1720 et 1240 (C02CH3) et 1670cm~1(CONH); # 0,98(1H, d,J 8Hz; NH),2,73 (5H, s; C6H5), 4,39 (1H, dd, J 4,5 et 8 Hz; C7-H),4,95 (1H,d, J 4,5 Hz; C6-H),6,25 (3H, s; CO2CH3), 6,37 et 6,69 (2H, partiellement obscur AB-q,J 18 Hz; C2-CH2) 6,46 (2H,s; C6H5CH2) et 7,96(3H, s; C3 CH3) (Trouvé :C 58,7%; H, 5,2%; N, 7,9%; S, 9,25%. Pour C17H18N204S, (346,4) le calcul donne C,58,9%; H, 5,2%; N, 8,1%; S, 9,3%). b) Oxydation du 3-méthyl-7ss-phénylacétamidocéph-3-ème-4-carboxy- late de méthyle (i) A l'aide d'acide péra@étique Une solution agitée magnétiquement de 3-méthyl7ss-phénylacétamidocéph-3-ème-4-carboxylate de méthyle (6,93 g, 20 mmoles) dans du chlorure de méthylène (100 ml) a été traitée avec une solution à environ 10% d'acide peracétique (30 ml environ 50 mmoles) et ce goutte à goutte pendant 15 minutes0 Après 15 minutes supplémentaires d'agitation, le mélange a été traité, avec précaution, à l'aide d'une solution aqueuse à 3% de bicarbonate de sodium (150 ml), de façon à provoquer la précipitation d'un solide blanc0 Celui-ci a été recueilli par filtration, dissous dans du chlorure de méthylène(600 ml) et ajouté à la fraction organique du filtrat originel La frac tion aqueuse du filtrat a été re-extraite avec du chlorure de méthylène (150 ml) qui a été ensuite réuni aux extraits précités, Les extraits organiques réunis ont été lavés avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium (150 ml), avec une solution saturée de sel de cuisine (200 ml),puis séchéset évaporés jusqu'à petit volume, ce qui a permis d'obtenir du 3-méthyl-7ss-phénylacétamidocéph-3-ème-4-carboxylate, 1ss-oxyde de méthyle (5,65 g, 78%), sous forme d'aiguilles blanches plumeuses P.F. 226-227 , 7 + 1830, A max 26 - - max. concentration des liqueurs, on a obtenu une récolte supplémen- taire de matière identique (0,69 g, 10%).La chromatographie en couche mince et l'analyse spectrale ont indiqué que le sul foxyde précité est constitué par un seul diastéréoisomère RF 0,45 (gel de silice Merck en couche avec acétone : chlorure de méthylène= 1:4); max (CHBr3) 3310 (NH), 1780(azétidin-2-one), 1728(C02CH3), 1646 et 1540 (CONH) et 1030 cm 1(S 0);N 1,71 (1H,d, J 8 Hz; NH), 2,67 (5H,s; C6H5), 4,20 (1H,dd,J 5 et 8 Hz; C7-H ), 5,10 (1H,d, J 5 Hz; C6-H ), 6,18 (3H,s; CO2CH3), environ 6,3 (4H, multiplet non résolu; C6H5CH2- et C2-H2), 7,95 (3H,s; C3-CH ) (Trouvé : C, 56,1%; H, 4,9%; N.7.4%: S.8.7%). Pour C17Hn8 N205S (362,4), le calcul donne C, 56,3%; H, 5,0%; N, 7,7%; S, 8;85%). (ii) A laide de bichlorure d'iodobenzène Une solution de 3-méthyl-7ss-phénylacétamidocéph- 3-ème-4-carboxylate de méthyle(6,93 g, 20 mmoles) dans un mélange eau:pyridine (1:4; 100 ml) a été agitée à -10 en l'absence de lumière et traitée à l'aide d'une solution de -bichlorure d'iodobenzène (11,0 g, 40 mmoles) dans de la pyridine anhydre(25 ml) joutée goutte à goutte en 10 minutes.Le mélange a été agité encore pendant une heure à cette température, puis versé dans du chlorure de méthylène (200 ml) et lavé à l'aide de HCl 2N (4 x 200 ml), d'eau (2 x 200 ml), de bicarbonate de sodium en solution aqueuse à 3% (2 x 200 ml) et d'eau (2 x 200 ml) L'extrait séché a aussi été concentré, puis réfrigéré, ce qui a permis d'obtenir trois récoltes de îp-oxyde de céphalosporine (total 2,27 g, 31,3%) identique à tous égards à la matière décrite en lb (1), c'est-à-dire un produit se présentant sous forme d'aiguilles blanches plumeuses,P.F. 226-227 ,#max 265,5nm ( Q8,150); RF 0,45 comme dans lb(1)].Par concentration du fil trat, on a obtenu un goudron brun qui, traité au moyen d'éther a permis d'obtenir des prismes blanchâtres (1,62 g), P.F.174-175 , gag - 700 (chloroforme) L'analyse chromatographique en couche mince a révélé la présence de deux constituants (RF 0,45 et 0,24), dont le moins polaire correspondait en mobilité audit stéréoisomère du type oxyde connu Le mélange a été repris dans du chlorure de méthylène -acétone (4::1) (50 ml) et chromatographié sur du gel de silice Kieselgel G (100 g) avec le même mélange de solvant Des fractions de 50 ml ont été recueillies, évaporées et examinées pa.r chromatographie en couche mince, puis réunies de manière adéquate.les fractions 8-11(137 mg) ont cristallisé dans de l'éther, ce qui a permis d'obtenir une petite quantité supplémentaire de l'oxyde diastéréoisomère connu (118 mg), P.F. 222-223 , max. 266 nm (# 8.500). Les fractions 13-31 (832 mg) ont donné par traitement avec de l'éther, du 3-méthyl-7P-phénylacétamiaocéph- 3-ème-4-carboxylate de méthyle, 1&alpha;-oxyde (727 mg, 10%), P.F. 184-185 . Par recristallisation dans un système acétone pétrole léger, on a obtenu des prismes blancs, P.F. 186-187 , [&alpha;]D-159 , #max 265 nm ( 5,150), ) max (CHBr3) 3440 (NH), 1788 D (azétidin-2-one), 1728 (C02CH3),1682 et 1515(CONH), et 1050 cm-1 (S#O); # 2,75 (5H,s; C6H5) , 4,42 (lH,dd,J 5 et 8 Hz; C7-H ), 5,28(1H, d, J 5 Hz; C6-H), 5,87 et 6,40 (2H, AB-q, J 17 Hz; C2 H2) 6,25 (3H, s; C02CH3), 6,45 (2H, s; C6H5CH2) et 7,92 (3H,s; C3-CH3) Trouvé : C,56,1%; H, 4,9%; N, 7,6%; S, 8,7%.Pour C17H18 N205S(362,4), le calcul donne C, 56,3; H, 5,0%; N, 7,7%; S, 8,85%). PREPARATION A2 3-méthyl-7ss-phénylacétamido-céph-3-ème-4-carboxylate de 2,2,2trichloroéthyle, 1ss-oxyde (i) A l'aide d'acide peracétique Une solution de 3-méthyl-7B-phénylacétamidocéph- 3-ème-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle (8,36 g, 18 mmoles) dans du chlorure de méthylène (100 ml) a été refroidi 50 et agitée,tandis qu'une solution d'acide peracétique (10%0 p/v; 20 ml 26 mmoles)a été ajoutée. Le mélange a été ensuite agité à la température ambiante pendant 10 minutes. On a ensuite ajouté du peroxyde d'hydrogène (29% p/v; 4 ml , 3,6 mmoles) et on a continué à agiter encore pendant 30 minutes.La solution a été lavée successivement avec de l'eau (2 x 50 ml), une solution de bicarbonate de sodium (2 x 50 ml; 3%) et de l'eau, puis séchée et évaporée jusqu'à obtention d'un gel. Par cristallisation du gel dans du méthanol, on a obtenu le composé désiré(2,8 g, 32%) sous forme de cristaux blancs, P.F.199-199,50, [&alpha;] + 970 (CHCi3), #max. 269 nm (E11% 165). Une seconde récoltez du composé désiré (0,82 g, 9,5%), P.F. 195-197 , [&alpha;]D + 105 (CHCl3), #max. 269 nm (E@70 161), a été obtenue par agitation des liqueurs mères jusqu'au lendemain à la température ambiante. Le filtrat provenant de la seconde récolte a été évaporé et le résidu a été chromatographié sur du gel de silice (0,05 - 0,2 mm; 150 g); avec des mélanges chlorure de méthylène-acétone comme éluant. Par élution à gradients on a obtenu une certaine quantité de la matière de départ impure (0,56 g, 7%),PF.147 - 1570, ta + 67,50 (CHCl3),# max. 260 nm (E1cm1% 124), puis le composé désiré(2,29 g, 27,5%), P.F. 190-198 , [&alpha;]D + 105,5 (CHCl3), #max. 269 nm (E1cm1% 159), dont une partie a été cristallisée dans du méthanol pour donner des aiguilles blanches, P.F 200,5 -202 (déc.), [&alpha;]D + 108 (CHCl3),#max. 269 nm (# 7,450), # max. (CHBr3) 1800D (azétidin-2-one), 1740(C02R), 1680 et 1510 (CONH), et 1043 cm-1 (S# O) (Trouvé :C,45,3%; H, 3,5%; Cl, 22,0%; N, 5,6%; S, 6,5%o Pour C18H17Cl3N2O5S (479,8), le calcul donne C, 45,1%; H,3,6%; Cl, 22,2%; N, 5,R8%; S, 6,7%). Une nouvelle élution a donné le 1&alpha;-oxyde (0,21 g, 2,5%), P.F. 168-178 , [&alpha;]D - 199 (CHCl3),#max. 269 nm (E1cm1% 94), qui a cristallisé dans de l'acétone pour donner des aiguilles blanches,P.F. 181-18 9 (déc.), [&alpha;]D-237 (CHCl3),#max. 269 nm (# 4,850), max. (CHBr3) 1780 (azétidin-2-one), 1725 (C02R), 1670 et 1510 (CONH) et 1040 cm (0)(Trouvé : C,45,2%; H,3,6% Cl, 21,9%; N, 5,6%; S, 6,6%). (2) A l'aide d'acide m-chloroperbenzoïque Une solution de 3-méthyl-7ss-phényl-ac étami docéph-3-ème-4=carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle (18,56 g 40 mmoles) dans du chlorure de méthylène (200 ml) a été agitée à C-10 et une solution d'acide m - chloroperbenzolque(8,91 g, 85% de pureté; 44 mmoles) dans du chlorure de méthylène (150 ml) a été ajoutée en 5 minutes. On a continué à agiter encore pendant 15 minutes et on a ensuite lavé la solution de réaction avec une solution de bicarbonate de sodium(3% ,4 x 100 ml) Les extraits au bicarbonate ont été réunis et extraits à l'aide de chlorure de méthylène (100 ml).Les solutions organiques réunies ont été séchées et évaporées jusqu'à obtention d'une matière solide blanche, dont la purification s'est effectuée par chromatographie en colonne sur gel de silice (0,05-0,2 mm, 500g en utilisant des mélanges de chlorure de méthylène et d'acétone comme éluant. Les fractions appropriées ont été réunies, en sorte que l'on a obtenu le îp-oxyde (16,32 g, 85%) sous forme d'un solide blanc P.F. 193-200 [&alpha;]D + 104 (CHCl3), #max. 269 nm.(E1cm1% 154). Préparation A3 7ss-formamido-3-méthylcéph-3-ème-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle, 1ss-oxyde (a) 7ss-formamido-3-méthylcéph-3-ème-4-carboxylate de 2,2,2trichloroéthyle On a ajouté de l'anhydride acétique (8 ml) à une solution de 7ss-amino-3-méthylcéph-3-ème-4-carboxylate de 2-,2,2- trichloroéthyle (6,91g,20 mmoles) dans de l'acide formique à 98-100%(40 ml) et la solution orange a été laissée au repos à la température ambiante pendant 35 minutes, après quoi elle a été évaporée successivement à 300/15 mm et 300/1 mm.Le résidu orange a été dissous dans de l'éther (200 ml) et la solution obtenue a été lavée successivement avec de l'acide chlorhydrique 2N, de l'eau et une solution aqueuse à 5% de bicarbonate de sodium (50 ml de chaque), ainsi qu'avec de l'eau (100 ml), après quoi on a séché et on a évaporé, ce qui a permis d'obtenir lester désiré sous forme d'une mousse jaune pâle (6,50 g, 87%), [&alpha;]1 + 96 (CHCl3),#max. 262-263 nm(E1cm1% 152), #max. (CHBr3) 3400 (NH), 1786 (azétidin-2-one), 1740 (CO2R), et 1700 et 1510 cm (CONH), # (CDCl3) 1,74 (CHO), 7,79 (C3-CH3) (Trouvé : Cl, 27,5%, 27,2%; S, 8,2%.Pour C11H11Cl3N2O4S(373,7), le calcul donne Cl, 28,5; S,8,6%). (b)7ss-formamido-3-méthylcéph-3-ème-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle, 1ss-oxyde. (1) Une suspension de 7ss-amino-3-méthyl-céph-3-ème-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle hydrogéno p-toluènesulfonate (155,5 g; 0,3 mmole) dans de l'acétate d'éthyle (600 ml) et de l'eau(600ml) a été agitée avec du carbonate de sodium(36,0 g) pendant 1 h. 1/2. Les couches ont ensuite été séparées et la couche aqueuse a été extraite avec de l'acétate d'éthyle (230 mi) Les couches organi- ques réunies ont été lavées à l'eau (600 ml), séchées et évaporées ce qui a permis d'obtenir une huile brune qui a été dissoute dans du formiate d'éthyle (500 mi) Cette solution a été chauffée sous reflux pendant une heure, puis évaporée sous vide L'huile brune obtenue a été redissoute dans de l'acétate d'éthyle (600 ml) et lavée successivement avec du HCl 2N (600 ml), de l'eau (600 ml), une solution à 3% de bicarbonate de sodium (600 ml), de l'eau (600 ml), puis séchée et évaporée sous vide, ce qui a permis d'ob- tenir une mousse jaune pâle (112,3 g). Cette mousse a été dissoute dans du chlorure de méthylène (1 litre), refroidie dans de la glace et agitée, tandis que de l'acide peracétique (0,285 mole; 0,95 éq.) a été ajouté pendant 35 minutes, après quoi on a agité encore pendant 30 minutes à la température ambiante. Pendant ce temps, une certaine cristallisation du produit s'est opérée.On a ajouté du chlorure de méthylène (1 litre) et la solution obtenue a été lavée successivement avec de l'eau (800 ml) et une solution à 3% de bicarbonate de sodium (1 x 1.500 ml, 1 x 800 ml), puis séchée et concentrée sous vide jusqu'à un volume d'environ 400 mlO On aajouté du méthanol (450 ml) et la solution a été refroidie lentement à 0 C en agitant0 La matière solide fine blanchâtre obtenue a été recueillie et réunie à deux autres récoltes obtenues par concentration des liqueurs mères.Les matières solides réunies ont été lavées avec un mélange d'éther èt de méthanol (19:1; 750 ml) et séchées à 400 sous vide, ce qui a permis d'obtenir le composé désiré (91,2g; 78%). P.F.168-171 (déc.), [&alpha;]D + 105 #max. 269,5 nm (E1cm1% 174).Un petit échantillon de ce produit a été recristallisé dans de l'éthanol, pour obtenir un échantillon analytique sous forme de solvat du type hémi-étha- nol, P.F. 176-181 (déc.), [&alpha;]D + 107 #max 269 nm (# 7,740), #max. (CHBr3) 3610 (éthanol), 3440(NH), 1800(azétidin-2- one), 1741(C02R), 1698 et 1509(CONH), et 1041 cm- (S#O),# (CDCl3) 1,74(1H, s; CHO), 2,90 (1H, d, J 10 Hz, NH), 3,82 (1H,dd, J 10 et 4 Hz; C7=H), 4,99 et 5,16 (2H, AB-q,J 11 Hz; CO2CH2CCl3), 5,40 (1H,d, J 4 Hz;C6-H), 6,28 et 6,69 (2H, AB-q, J 18 Hz; C2-H2), 7,74 (3H, s; C3=CH3) 0 Des signaux typiques à6,34 et 8,76 ont révélé la présence d'une demi-mole d'éthanol (Trouvé : C,35,0,0%; H, 3,4%; Cl, 25,5%; N, 6,7%; S,7,7%. Pour C11H11Cl3 N2O5S 0,5 C2H5OH (412,7),le calcul donne : C, 34,9%; H, 3,4%; Cl, 25,8%; N, 6,8% S, 7,8%). (2) Une solution de 7ss-formamido-3-méthylcéph-3-ème-4-carboxylate de 2,2,2 trichloroéthyle (6,43 g, 17,2 mmoles) dans du chlorure de méthylène (50 ml) a été refroidie à à 0 et de l'acide peracétique (46,2% p/v; 2,98 ml, 1,05 équiv.) a été ajouté goutte à goutte, en agitant, en l'espace de 10 minutes.La solution jaune pâle a 'été agitée à 0 pendant 30 minutes, après quoi on a permis à cette solution de revenir à la température ambiante, puis on l'a lavée successivement avec de l'eau, une solution aqueuse à 3% de bicarbonate de sodium et de l'eau (50 ml de chaque), ce traitement étant suivi d'un séchage et d'une évaporation qui ont donné une matière solide jaune (5,79 g). Cette matière solide a été cristallisée par trituration avec de méthanol chaud (50 ml). On a ainsi obtenu le composé désiré sous forme d'un solvat éthanolique (4,67 g, 66%), P.F. 178-183 (déc.), [&alpha;]D + 110 , #max. 269 nm (@7450) similaire en ce qui concerne ses spectres au composé dé décrit en (1) ci=dessus. Préparation A4 7ss-formamido-3-méthylcéph-3-ème-4-carboxylate de t-butyle, 1ss- oxyde (a) 7ss-amino-3-méthylcéph-3-ème-4-carboxylate de t-butyle Un mélange d'acide 7ss-amino-3-méthylcéph-3-ème 4--carboxylique (16,09 g, 75,2 mmoles), de dioxanne (100 ml), d'acide sulfurique (10 ml) et d'isobutylène (90 ml) a été agité dans un autoclave jusqu obtention d'une solution claire (2 1/2 heures). La solution a été refroidie et versée dans un mélange de bicarbonate de sodium aqueux (600 ml), de glace (100 g) et d'acé- tate d'éthyle (150 ml).La couche aqueuse a eté encore extraite à deux reprises avec de l'acétate d'éthyle, et les extraits ont été lavés avec de l'eau salée et séchés @ Par évaporation, on a obtenu une gomme qui a été triturée avec du pétrole(P.E.40-60 ) pour former des cristaux blanchatres (11,17 g, 55%). Un échantillon a été recristallisé dans de éther, ce qui a permis d'obtenir l'ester pur, P.F. 126 , [&alpha;]D + 107 (EtOH), #max. 271 nm. (E1cm.1%239) (Trouvé : C,53,1% ; H, 6,5%; N, 10,1%; S, 11,5%. Pour C12H18N2O3S, le calcul donne C, 53,3%; H, 6,7%; N, 10,35%; S, 11,85%). (b) 7ss-formamido-3-méthylcéph-3-ème-4-carboxylate de t-butyle (1) Une solution de 7ss-amino-3-méthylcéph-3-ème-4-carboxylate de t-butyle (2 g) dans de acide formique(20 ml) et de l'anhydride acétique (3 ml) a été conservée à la température ambiante pendant 5 minutes. Les solvants ont été éliminés sous vide et le résidu a été dissous dans de éther La solution a été lavée avec du HCl 2 N et de l'eau, et séchée Par évaporation de éther; on a obtenu l'amide (1,74 g) sous forme d'une mousse blanche,[&alpha;;]1 + 127 (CHCl3), #max. 266 nm. (# 6,650), #max. (CHBr3) 3430 (NH) 1775 (p-lactame), 1720 (C02R), et 1690 et 1508 cm-1 (CONH) i. (CDCl3) 1,80 (HCO), 3,03 (NH, d, J 9 Hz), 4,23 (C7-H, 1H, dd, J 4,5 et 9 Hz), 5,9 (C6 - H , lH,d, J 4,5 Hz), 6,49 et 6,88 (C2-CH2, 2H, AB-q, J 18 Hz), 7,91(C3-CH3), 8,48(t-butyle). (Trouvé: 0,51,0%; K, 5,9%, N, 9,1%; S, 10,6%Pour C13Hn8N204S, le calcul donne C, 52,3%; H,6,05to; N, 9,3%; S, 10,7%. (2) Une solution de 7ss-amino-3-méthylcéph-3-ème-4-carboxylate de t-butyle (0,100 g, 0,3 mmole) dans du formiate d'éthyle(5 ml, 73 mole a été chauffée sous reflux pendant 45 minutes Le solvant a été évaporé sous vide et le résidu a été dissous dans de l'éther. Par élimination de éther sous vide, on a obtenu le dérivé formamido sous forme d'une mousse, [&alpha;]D + 1270(CHCl3) 266 nm. (# 6,600), R@ 0,4(benzène : acétate d'éthyle 2:1 max. sur silice Merck); le spectre de résonance magnétique protonique et le spectre infrarouge du produit étaient sembl-ables à ceux d'un échantillon préparé par le procédé décrit dans la préparation A4 (b) (1). (c) 7ss-formamido-3-méthylcéph-3-ème-4-carboxylate de t-butyle, 1ss-oxyde Une solution de 7ss-formamido-3-méthylcéph-3-ème- 4-carboxylate de t-butyle(2,38 g, 8 mmoles)dans du chlorure de méthylène (20 ml) a été refroidie dtias un bain d'eau glacée et agitée, ta.ndis que de l'acide peracétique (40% p/v; 1,60 ml, 1,o5 équiv) a été ajouté goutte à goutte pendant 2 minutes Le mélange a été agité à 0 5 pendant 30 minutes, puis à la température ambiante pendant 30 minutes, après quoi il a été lavé avec de l'eau, avec une solution aqueuse de bicarbonate et avec de l'eau, puis il a. été séché (Na2SO4 et évaporé On a. a.insi obtenu un gel jaune pâle qui a été trituré avec un mélange d'acétone et d'éther, ce qui a permis d'obtenir l'ester lp-oxyde sous forme d'une matière solide crème (1,86 g, 74%), P.F. 163-5 (déc), [&alpha;;]D + 182 (CHCl3), #max. 264 nm (# 7,850),#max (CHBr3) 3390 (NH), 1796 (azétidin-2one), 1720 (CO2R), 1695 et 1508 (CONH) et 1040 cm-1 (S# 0) # (CDCl3, avec 2 gouttes de Me@SO-d6) 1,68 (111, s; NHCHO), 7,83 (3H, s; C3-CH3), 8,42 (9H, s CO2C(CH3)3), 8,78 (0,125 mole d'éther diéthylique).Cette matière a été utilisée, sans autre purification, dans les essais ultérieurs0 Préparation A5 3-méthyl-7ss-phénoxyacétamidocéph-3-ème-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle, 1ss-oxyde Une solution de 3-méthyl-7P-phénoxy-acétamidocéph- 3-ème-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle (4,80 g; 10 mmoles) dans du chlorure de méthylène (50 ml) a. été traitée à l'aide d'aci- de pera.cétique (1,9 ml, contenant 5,26 mmoles d'oxydant par ml; 10 mmoles) à 20 - 300C en agitant pendant 3 minutes0 La solution a été lavée avec de l'eau (2 x 20 ml) et une solution diluée de bicarbonate de sodium (20 ml), séchée et évaporée jusqu'à obtention d'une matière solide blanche (5,075 g)O Cette matière solide peut être utilisée sa.ns purification dans les réactions ultérieures Par recristallisation de cette matière dans un mélange de méthanol (50 ml) et d'acétone (15 ml) on a obtenu le composé désiré sous forme d'aiguilles blanches (3,10 g; 62,6%), P.F. 172 - 1770C, [&alpha;]D + 65 (CHCl3),#max. 269 nm (E1cm1% 180) et 275 nm (E1cm1% 163); inflexion à 264 nm (E1cm1% 165). Une petite fraction de composé a été recristallisée dans un mélange de méthanol et d'acétone, de manière à obtenir un échantillon analytique, P.F. 173 à 178 , [&alpha;]D +66,7 (CHCl3),#max. 269 nm (# 9,075) et 275 nm (# 8,250), inflexion à 265 nm (# 8,675), #max 3450 (NH), 1780 (azétidin-2-one), 1745 (CO2R), 1700 (CONH), 1030 cm.-1 (S#O),#(CDCl3) 2,15 (1H, d, J 10 Hz; NH), 2,5 à 3,2 (5H, m; C6H5), 3,88 (lH,dd, J 10 et 4,5 Hz; C7-H), 4,93 et 5,18 (2H, AB-q, J 12 Hz; CH2CCl3), 5,38 (3H, s. élargi; C6H5OCH2 et C6- H), 6,29 et 6,79 (2H, AB-q, J 19 Hz; C2-H2), 7,78 (3H, s; C3-CH3) (Trouvé : C, 43,7%; H, 3,6%; Cl, 21,4% N, 5,2%; S, 6,6. Pour C18Hl7Cl3N206S (495,8), le calcul donne C,43,6%; H, 3,5%; Cl, 21,5%; N, 5,7%; S, 6,5%). Préparation A6 3-méthyl-7ss-[D-2-(2,2,2-trichloroéthoxycarbonylamino)-2-phénylacé tamido]-céph-3-ème-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle, 1ss-oxyde On a ajouté goutte à goutte de l'acide peracétique (46,2%, p/v; 1,73 ml, 1,05 équiv.) en l'espace de 5 minutes à une solution a;gitée de 3-méthyl-7ss-(D-2-phényl-2-(2,2,2-trichloroétho- xycarbonylamino)acétamido]céph-3-ème-4-carboxylate de 2,2,2 trichlo@oéthyle (6,54 g, 10 mmoles) dans du chlorure de méthylène (50 ml) refroidi à 00.Le mélange réactionnel a été agité à 0 C pendant 30 minutes, la.vé à l'aide d'ea.u, d'une solutipn aqueuse à 3% de bioarbonate de soude et d'eau (50 ml de chaque),séché et évaporé jusqu obtention d'un solide jaune (6,58 g), qui a été triture avec de méthanol chaud (50 ml), ce qui a permis d'obtenir l'ester 1ss-oxyde désiré (5,78 g, 86%), P.F. 216,5 à 217,5 (déc.), [&alpha;]D + 42 ,#max. 269 nm (# 7,400), #max. (CHBr3) 3360(NH), 1798 (azétidin-2-one). 1734 (C02R), 1690 et 1500 (CONH), et 1048 cm.-1 (S# O) , # 1,52, 1,63 (deux 1H,d, J# 8 Hz, NH), 2,6 (5H, m; C6H5), 4,19 (lH,dd, J 9 et 5Hz; C7-H), 4,43 (lH,d, J 8 Hz; CHNH), 4,82, 5,01 (2H, AB-q, J 12 Hz; CH2CCl3), 5,12 (1H, d, J 5 Hz; C6-H), 5,19 (2H,s, NHCO2CH2CCl3), 6,12, 6,42 (2H, AB-q, J 19 Hz; C2-H2) et 7,90 (3H, s; C3-CH3) (Trouvé : C, 37,9%; H, 2,8%; Cl. 31,8%; N, 6.0%; S. 4,9%. Pour C21H19Cl6N3O7S(670,2), le caloul donne C,37,6%; H, 2,9%; Cl, 31,7%; N, 6,3%, S, 4,8). Préparation A7 3-méthyl-7ss-phénylacétamidocéph-3-ème-4-carboxylate de p-méthoxybenzyle, 1ss-oxyde Une solution de 3-méthyl-7p-phénylacétamido- céph-3-ème-4-carboxylate de p-méthoxybenzyle (9,04 g, 20 mmoles) et d'acide peracétique (50% p/v; 4,6 ml, 1,5 équiv.) dans du chlorure de méthylène (200 ml) a été agitée pendant 30 minutes après quoi une solution saturée de bicarbonate de sodium (150 ml) a été ajoutée et l'agitation s'est poursuivie encore pendant 15 minutes.La phase organique a été lavée avec une solution aqueuse à 3% de bicarbonate de sodium et avec de l'eau sa.lée saturée (200 ml de chaque), séchée et évaporée jusqu'à un volume d'environ 75 ml, ce qui a permis d'obtenir l'ester 1ss-oxyde désiré(7,19 g, 77%), P.F 194 à 194,5 ,#max. 226,5 nm (E1cm1% 372) et 266 nm (E1Cm 212), inflexion à 279 nm (E1cm1% 140). Par évaporation du filtrat on a obtenu une seconde récolte (1,30 g, 14%), P.F. 188 à 189 , #max. 227 nm (E1cm1% 355) et 266 nm (E1cm1% 193), inflexion à 279 nm (E@@@ 133)o Une partie (1,5 g) de la première récolte a été cristallisée dans du chlorure de méthylène, pour donner des oristaux blance (0,90 g), P.F. 194 à 195 , [&alpha;]D + 129 , #max. 227 nm (# 17,350) et 266 nm (# 10,000), inflexion à 279 nm (# 6,700), #max 1775 (azétidin-2-one), 1728 et 1716 (C02R), 1652 et 1540(CONH), 1236 (OMe) et 1032 cm 1 (S#O) # 1,72 (1H, d, J 8 Hz; NH), 2-,63, 3,07 (4H, 2d, J 9 Hz; CH2C6H4OCH3), 2,69 (5H, s; C6H5), 4,25 (111, dd, J 8,5 Hz; C7-H ), 4,80 (2H, s; CH2C6H4), 5,16 (lH,d, J 5 Hz; C6-H), 6,21, 6,44 (2H, AB-q, J 18 Hz; C2-H2), 6,24 (3H, s; OCH3) 6,30, 6,48 (2H, AB-q, J 14 Hz; C6H5CH2), 7,98 (3H, s; C3-CH3) (Trouvé : C, 61,5%; H, 5,1%; N, 5,7%; S, 6,8%). Pour C24H24N206S (468,5), le calcul donne C, 61,5%; H, 5,2%; N, 6,0%; S, 6,8%) Préparation A8 3-méthyl-7p-phénylacétamidocéph-3-ème-4-carboxylate de t-butyle 1 -oxvde On ajouté du chlorure de phénylacétyle(O,58 ml, 1,1 équivO) ) à une solution agitée de 7ss-amino-3-méthylcéph-3-ème- 4-carboxylate de t-butyle (1,08 g, 4 mmoles) dans du diméthylacétamide (2,5 ml) et de l'acétonitrile (10 ml). Le mélange a été agité à environ 250 pendant 45 minutes et l'acétonitrile a été chassé sous vide On a ajouté de l'eau (50 ml) et de l'acétate d'éthyle (150 ml) et on a lavé la phase organique avec de l'eau, avec une solution aqueuse à 3% de bicarbonate de sodium et avec de l'eau (50 ml; de chaque), après quoi on a séché et on a évapore. L'huile résiduelle incolore a été dissoute dans du chlorure de méthylène (10 ml) et refroidie dans un bain de glace, tandis que de l'acide peracétique (40% p/v; 1,16 ml, 1,1 équiv.) a été ajouté goutte à goutte. La solution a été agitée à environ 200 pendant 30 minutes et une solution saturée de bicarbonate de sodium (20 ml) a été ajoutée. La phase organique a été lavée à l'eau (50 ml), séchée et évaporée jusqu'à obtention d'une matière solide gélatineuse de couleur blanohe, chromatographie en couche mince acétone-chlorure de méthylène ; 1:4; Rf 0,49, 0,80, qui a éte purifiée par chromatographie sur du gel de silice Kieselgel G (50 g).Par élution avec un mélange d'acétone et de chlorure de méthylène (1:9), on a obtenu une matière solide jaune pâle qui a été cristallisée #ans un mélange acétone-pétrole léger, P.E. 40-60 (1:1; 10 ml); on a ainsi obtenu du 3-méthyl-7ss-phényl acétamidocéph-3-ème-4-carboxylate de t-butyle ,1,1-bioxyde (0,17 g, 11%) , P.F. 87 à 88 , [&alpha;]D + 36,5 ,#max, 259 nm (# 8, 150), #max. (CHBr3) 3410 (NH), 1798 (axétidin-2-one), 1714 (CO2R) et 1680 et 1510 cm-1 (CONH),# (CDCl3), 2,66 (5H, s; C6H5), 3,06 (1H, d, J 10,5 Hz; NH ), 3,90 (lH,dd, J 10,5, 5Hz; C7-H ), 5,19 (1H, d, J 5 Hz; C,-H), 6,09, 6,55 (2H, AB-q, J 18 Hz;C2-H2),6,34 (2H, s; C6H5CH2), 7,94 (3H, s; C2-CH3), 8,49 (9H, s; CO2C(CH3)4). (Trouvé : C,56,9%; 56,6%; H, 5,8; 5,7%; N, 6,3%; 6 ,3%; S, 7,4%. Pour C20H24N2O6S (420,5), le calcul donne C,57,1%; H, 5,75%; N, 6,7%; S, 7,6%). Une nouvelle élution avec un mélange acétone-chlorure de méthylène (1:9) a donné un silice gélatineux blanc qui a été dissous dans de l'acétone (10 ml) et reprécipité par addition de pétrole léger (P.E. 40600; 10 ml), pour former l'ester 1ss-oxyde désiré (1,04 g, 67%),P.F. 181 à 1820 (déc.), [&alpha;]D + 164 ,#max. 265 nm (#7,900),#max. (CHBr3) 3390 (NH), 1790 (azétidin-2-one), 1716 (C02R), 1678 et 1510 (CONH) et 1050 cml (S#O),# (CDCl3 + 3 gouttes de Me2SO-d6) 2,68 (5H, s;C6H5), 4,12 (1H, dd, J 9,5, 4,5 Hz; C7-H), 5,34 (111, d, J 4,5 Hz; C6-H), 6,37 (2H, s; C6H5CH2), 6,56 (2H,s; C2-H2), 7,91 (3H, s; C3-CH3), 8,47 (9H, s; CO2C(CH3)3) (Trouvé : C,60,0%, 59,6%; H,6,1%; 5,9%; N,6,7%; 6,7%; S, 7,8%. Pour C20H24N2O5S(404,5), le calcul donne C, 59,4%; H, 6,0%; N, 6,9%; S, 7,9%). PREPARATION A9 3-méthyl-7ss-(2,2,2-trichloroéthoxyearbonylamino)céph-3-ème-4- carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle, 1ss-oxyde (a) 3-méthyl-7ss-(2,2,2-trichloroéthoxycarbonylamino)céph-3-ème 4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle On a ajouté du chloroformiate de 2,2,2-trichloro- éthyle (3,15 ml, 22 mmole) à une suspension de 7ss-amino-3-méthyl- céph-3-ème-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle hydrogéno - toluènesulfonate (10,36 g, 20 mmole) dans un mélange de diméthylacétamide (25 ml) et d'acétonitrile (100 ml). Le mélange a été agité à environ 250 pendant 30 minutes et l'acétonitrile a été évaporé après quoi on a ajouté de l'acétate d'éthyle (80 ml). La. solution a été lavée avec une solution saturée de bicarbonate de sodium (80 ml), séchée et évaporée jusqu'à obtention d'une huile qui n'a. pas pu être cristallisée. Cette huile a été reprise dans du chloroforme (50 ml) lavée à l'eau (3 x 50 ml) et re-évaporée jusqu'à obtention d'une mousse orange,qui per trituration avec du méthanol (20 ml) a donné l'ester désiré sous forme d'un solide blanchâtre #max. 262 nm (E1cm1% 113,5)* Par cristallisation dans de l'éthanol, on a obtenu un échantillon analytique, P.F. 179 à 181,50, [&alpha;;]D + 70 ,# max. 262 nm ( 6,000),#max. (CHBr3) 3410 (NH), 1780 (azétidin-2-one), 1740 et 1520 (NHC02R) et 1740 cm 1(C02R), t(CDCl3)3,98 (1H, d, J 9,5 Hz; NH), 4,34 (lH,dd, J 9,5, Hz; C7-H) 4,91 (1H, d, J 5 Hz; C6-H), 4,91, 5,08 (2H, AB-q, J 12 Hz; CO2CH2CCl3) , 5,17 (2H, s; NHCO2CH@CCl3), 6,34, 6,73(2H, AB-q, J 18 Hz; C2 C2-H2), 7,74 (3H, s; C3-CH3) (Trouvé : C, 30,3%; H, 2,4%; Cl, 40,2%; N, 5,3%; S, 6,5%.Pour C13H12Cl6N2O5S (521, 1), le calcul donne C, 30,0%; H, 2,3%; Cl, 40,8%; N, 5,3%; S, 6,2%. (b) 3-méthyl-7ss-(2,2,2-trichloroéthoxycarbonylamino)-céph-3-ème4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle, 1ss-oxyde On a ajouté de l'acide peracétique (40% p/v; 2,0 ml, 1,05 équiv.) en 15 minutes à une solution agitée de 3-méthyl-7ss-(2,2,2-trichloroéthoxycarbonylamino)céph-3-ème-4carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle (5,24 g, 10,07 mmoles)dans du chlorure de méthylène (50 ml) refroidie dans un bain de glace. Une matière solide blanche s'est séparée de la solution. Le mélange refroidi a. été agité pendant 30 minutes et la matière solide a été séparée par filtration,.lavée à l'eau et séchée. On a ainsi obtenu l'ester 1ss-oxyde désiré(3,285 g,61%), #àalpha;#D + 66 ,#max. 269 nm (E1cm1% 135). Le filtra.t et les liqueurs de lavage ont été réunis et la phase organique a été lavée avec de l'eau (2 x 25 ml), avec une solution aqueuse à 4% de bicarbonate de sodium (20 ml), et avec de liteau (15 ml), après quoi elle a été séchée et évaporée. La matière solide résiduelle a été triturée avec du méthanol, ce qui a permis d'obtenir une seconde récolte moins pure de l'ester 1ss-oxyde (1,60 g, 30%), P.F. 205 à 207,5 , [&alpha;]D + 57 ,#max. 269 nm (E1cm1% 135). Une partie de la première récolte a été cristallisée dans du méthanol bouillant, ce qui a permis d'obtenir un échantillon analytique, P.F. 201 à 202 (déc.), [&alpha;]D + 71 , #max. 269 nm (# 7,500),#max. 3396 (NH), 1772 et 1764(azétidin-2- one), 1750 (C02R), 1730 et 1516 (NHC02R) et 1050 cm (S# O),# 2,50 (1H, d, J 9 Hz; NH), 4,26 (lH,dd, J 9,5 Hz; C7-H), 4,75, 4,87 (2K, AB-q, J 12 Hz; CO2CH2CCl3 4,96 (111, d, J 5 Hz; C6-H), 5,05 (2H, s; NHCO2CH2CCl3), 6,12 (2H, s; C2-H), 7,84 (3H, s; C3 CH3) (Trouvé :C, 29,3%; H, 2,3%; Cl, 39,0%; N, 5,1%; S, 5,9%) Pour C13H12Cl6N206S (537,1), le calcul donne C, 29,1%, H, 2,3; Cl, 39,6%; N, 5,2%; S, 6,0). Préparation A10 3-méthyl-7ss-phénoxyacétamidocéph-3-ème-4-carboxylate de t-butyle 1ss-oxyde (a) 3-méthyl-7ss-phénoxyacétamidocéph-3-ème-4-carboxylate de t - butyle Une solution d'oxyde d'éthylène (12 ml) dans du chlorure de méthylène (30 ml) a été ajoutée à une solution de 7ss-amino-3-méthylcéph-3-ème-4-carboxylate de t-butyle(52 g, 0,193 mole) dans du chlorure de méthylène sec(200 ml)refroidi au bain-marie glacé. Une solution de chlorure ae phénoxyacétyle redistillé (33,2 g, 0,194 mole) dans du chlorure de méthylène sec (25 ml) a été ajoutée en l'espace de deux minutes, tout en agitant.Le mélange a été agité pendant deux heures, lavé successivement avec une solution aqueuse à 3% de bicarbonate de sodium (2 x 70 ml), avec de l'eau, avec de l'acide chlorhydrique 1N et avec de la saumure (70 ml de chaque), puis séché et évaporé jusqu'à obtention d'une mousse.Cette mousse a été redissoute dans du chlorure de méthylène (200 ml)et une partie (3 ml) de la solution a été reévaporée, ce qui a permis d'obtenir une mousse blanche (1,13 g), [&alpha;]D + 107 ,#max. 268,5 nm (# 7.850) 274,5 nm (# 7.000), inflexion à 264 nm (# 7,500),#max. (CHBr3) 3417(NH), 1786(azétidin-2-one) 1718 (CO2R) et 1697 et 1530 cm 1(CONH),# 0,99 (1H, d, J 8,5 Hz; NH), 2,5 à 3,2 (511, m; C6H5OCH2), 4,34(1H, dd, J 8,5, 5 Hz; C7-H), 4,91 1H, d, J 5 Hz; C6-H), 5,38 (2H, s; C6H5OCH2), 6,38, 6,66 (2H, AB-q, J 18 Hz; C2-H2), 8,01 (3H, s; C3-CH3), 8,52 (9H, s; C02C(CH3)3 (Trouvé :C, 58,3%; 58,4%; H, 5,95%; 6,0%; N, 6,7%, 7,0%; S, 7,7%. Pour C20H24N205S(4O4,5), le calcul donne C,59,4%; H,6,0%; N,6,9%; S, 7,7%). (b) 3-méthyl-7ss-phénoxyacétamidocéph-3-ème-4-carboxylate de t butyle, 1ss-oxyde le restant de la solution dans du chlorure de méthylène de 3-méthyl-7ss-phénoxyacétamidocéph-3-ème-4-carboxylate de t-butyle obtenue en (a) a été agité et refroidi à -5 , après quoi de l'acide peracétique (38,6% p/v; 34,4 ml, 0,190 mole) a été ajouté en l'espace de 30 minutes en maintenant la température inférieure à 50. Une chromatographie en couche mince (acétone-chlorure de méthylène ; 1:4) a montré que l'oxydation était incomplète, en sorte que des fractions (5 x 1 ml) d'acide peracétique ont été ajoutées et que 1'agitation a été poursuivie, jusqu'à ce que la chromatographie en couche mince ait révélé qu'il ne restait plus qu'une trace de sulfure inchangé.Le mélange réactionnel a été lavé avec une solution aqueuse à 3% de bicarbonate de sodium (3 x 100 ml) et de l'eau salée (100 ml), puis séché et évaporé jusqu'à obtention d'un gel. Ce gel a été dissous dans du 1,2-dichloroéthane (500 ml) et la solution a été évaporée jus qu'à un volume d'environ 200 ml, puis rediluée jusqu'à 500 ml à laide de 1,2 dichloroéthane sec, Une partie (62,2 ml) de cette solution a été utilisée dans l'exemple B10(1); le restant a été évaporé jusqu'à obtention d'un gel qui a été trituré avec un mélange méthanol: pétrole léger, (3:2),et refroidi0 Le solide cristallin blanc a été recueilli et lavé avec du pétrole léger, en sorte que l'on a obtenu l'ester îp-oxyde désiré (41,54 g), P.F. 116 à 1200C avec ramollissement à 1000, [&alpha;]D + 55,5 ,#max. 262,5 nm (E1cm1% 204) et 267 nm (E1cm1% 207), inflexion à 273 nm (E1cm1% 165), chromatographie en couche mince (acétone-chlorure de méthylène; 1:4) Rf 0,44 avec faibles taches à Rf 0,26, 0,65. Pa.r évaporation de filtrat et retrituration avec un mélange méthanol-pétrole léger, on a obtenu une seconde récolte (7,71 g), P.F. 95 à 96 , [&alpha;]D + 71 ,#max. 263 nm (E1 cm1% 211) et 267 nm (E1cm1% 212), inflexion à 273 nm (E1cm1% 169). Les liqueurs-mères ont été chromatographiées sur du gel de silice Kieselgel G(350 g) en utilisant le système acétone-chlorure de méthylène (1::4) comme éluant, ce quiaprocuré de la matière de départ inchangée (3,31 g), de l'ester 1ss-oxyde désiré (12,65 g), P.F. 92 à 95 ,[&alpha;]D + 73 , #max. 263 nm (E1 cm1% 202) et 267,5 nm (E1cm1% 205), inflexion à 273 nm (E1cm1% 165) et du 3-méthyl-7ss-phénoxyacétamidocéph-3-ème-4-carboxylate de 5-butyle, 1&alpha;-oxyde sous forme d'une mousse jaune pâle qui a été cristallisée dans de l'acétone. On a ainsi obtenu des cristaux blancs (1,33 g) P.F. 95 à 110 , [&alpha;;]D - 125 #max 263 nm (# 6,500) et 268 nm (# 6700), inflexion à 274,5 nm (# 5,450), 3252 et 3210 (NH), 1760 (azétidin-2-one), 1716 (C02R), 1700 max. et 1540 (CONH) et 1024 cm (S#O),#0,71(lH, d, J 9 Hz; NH),2,5 à 3,1 (5H, m; C6H5OCH2), 4,34 (111, dd, J 9, 4,5 Hz; C7-H), 5,22 (lH,d, J 4,5 Hz; C6-H),5,38 (2H, s; C6H50CH2), 5,86, 6,42 (2H, AB-q, J 17 Hz; C2-H2), 7,98 (3H, s; C3-CH3), 8,50 (9H, s; CO2C (CH3)3), 7,90 (acétone environ 0,3M) (Trouvé : C,57,2%, 56,9%; H,5,9%; 6,0%; N,6,2%, 6,3%; S, 7,2%.Pour C20H24N2O6S(420,5), le calcule donne C,57,1%; H, 5,75%; N, 6,7%; S, 7,6%). Une petite fraction du 1ss-oxyde chromatographié a été cristallisée dans un système méthanol-pétrole léger,ce qui adonné un produit ayant les caractéristiques suivantes :P.F. 84 à 910, [&alpha;]D + 780, #max 263 nm (# 9,150) et 267,5 nm (E 9,250),inflexion à 273 nm (#7,350) #max. 3375 et 3280 (NH), 1765 (azétidin-2-one), 1715 (CO2R), 1660, 1670, et 1520 (CONH), et 1045cm-1 (S#O), # 1,88(lH,d, J 10z; NH), 2,5 à 3,1 (5H, m; C6H5OCH2), 4,03 (lH,dd, J 10,5 Hz; C7-H), 5,06 (lH, d, J 5 Hz; C6-H), 5,32 (2H, s: C6H50CH2), 6,15, 6,39 (2H, AB-q, J 19 Hz; C2-H2), 7,99 (3H, s; C3-CH3), 8,49 (9H, s; CO2C(CH3)3). (Trouvé : C,56,4%; H, 5,7%; N, 6,6%; S, 7,5%). Préparation A11 Acide 7ss-formamido-3-méthylcéph-3-ème-4-carboxylique, 1ss-oxyde On a ajouté de l'acide 7ss-amino-3-méthylcéph-3- ème-4-carboxylique(21,4 g, 0,1 mole) en agitant à un mélange d'acide formique (98-100%; 50 ml) et d'annydride acétique (13 ml). Le mélange réactionnel noir a été agité à 200 pendant une heure, puis refroidi jusqu environ 50, après quoi on a ajouté de l'acide peracétique (43,7%, p/v; 17,4 ml, 0,1 mole) en l'espace de 15 minutes. Une matière solide brun clair a précipité à la fin de l'addition. Le mélange réactionnel a été dilué avec de l'eau (50 ml) et agité éncore pendant 10 minutes, et la matière solide a été séparée par filtration, lavée à l'eau (30 ml) , séchée (10,63 g), cristallisée aans de l'eau bouillante (120 ml) en sorte que l'on a obtenu l'acide désiré (6,18 g, 24%), P.F. 165-168 avec resolidification puis fusion à 185-193 , [&alpha;]D25 + 293 (c 1,13; H2O), [&alpha;]D25 + 211 (c 1,09; Me2SO), #max. (pH 6, phosphate) 255 nm (E1cm1% 329,# 8,500) ,#max. (Nujol)3300 (NH), 3620 et environ 2600 (OH, monomère et dimère), 1770(azétidin-2one), environ 1.760 et 1720 (C02H, monomère et dimère),1660 et 1535 (CONH) et 990 cm-1 ( S# O),# (D20, NaHCO3) 1,80(singlet du proton 1;CHO), 4,12(singlet du protonl,J 5 Hz, C7-H), 5,14(doublet du proton 1,T 5 Hz, C6-H), 6,36 (singlet du proton 2, C2-H2) 8,04(singlet du proton 3; C3-CH3) (Trouvé : C, 37,5%; 37,85%; H, 4,0%; 4,0%; N, 9,9%, 9,6%; S, 12,2%.Pour C9H10N2O5S (258,3), le calcul donne C,41,85%; H, 3,9%; N, 10,85%; S, 12,4%). Le composé était probablement un hydrate. Préparation A12 (a) 7ss-(DL-2-bromophénylacétamido)-3-méthylcéph-3-ème-4-carboxyla te de 2,2,2-trichloroéthyle On a. dissous du 7ss-amino-3-méthylcéph-3-ème-4- carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle (3,5 g, 10,1 mmole) et du dicyclohexylcarbodiimide (2,5 g, 12,1 mmoles) dans du chlorure de méthylène sec (40 ml) . Une solution d'acide DL-a-bromophénylacé- tique (2,6 g, 12,1 mmoles) dans du chlorure de méthylène sec (10 ml)a été lentement ajoutée.Le mélange réactionnel a été agité pendant 2 heures à environ 250, puis à 50 Jusqu'au lendemain, puis filtré, après quoi le filtrat a été évaporé jusqu'à obtention dQune huile brune.L'huile a été dissoute dans de l'acétate d'éthyle (50 ml) et lavée avec une solution diluée de bicarbonate de sodium(2 x 50 ml) et a.vec de la saumure (50 ml) .On a. ensuite évaporé jusqu'à obtention d'une huile qui, par dilution avec de l'éther (10 ml) et précipitation avec du pétrole léger, a donné le composé désiré sous forme d'un solide crème (4,80 g, 88,5%); P.F. 98 à 115 ; [&alpha;]D + 62 (CHCl3);#max. 3275(NH), 1766(azéti- din-2-one), 1730 (C02R), et 1660 et 1535 cm1 (CONH);#(CDCl3) 2,3 à 2,8 (5 H, M, C6H5), 4,28 et 4,32 (lH,2 superposé,dd, J,4,5 et 9 Hz, C7-H paire diastéréisomère),4,55 et 4,56 (111, 2 s, PhCHBr, paire diastéréisomère),4,99 (lH, d, J 4,5 Hz, C6-H), 5,04 et 5,24 (2H, ABq, J 12 Hz, Cu2CH2CCl3), 6,48 et 6,77 et 6,48 et 6,80 (2H,2 ABq superposés, J 19 Hz, C2-H2, paire diastéréisomère), 7,80 (3H,s, C3-CH3). (Trouvé :C,40,8% et 40,7%; H, 3,1% et 3,2%; N, 5,2% et 5,2%; S, 5,8%; teneur totale en halogène 3,94 équiv/ mole. Pour C18H16BrCl3N2O4S (542,7), le calcul donne C, 39,8%; H, 3,0%; N, 5,2%; S, 5,9%; teneur totale en halogène 4 équiv./mole) (b) 7ss-(DL-2-bromophénylacétamido)-3-méthylcéph-3-ème-4-carboxy late de 2,2,2-trichloroéthyle, 1ss-oxyde Une solution de 7p-(DL-2-bromophénylacétamido)- 3-méthylcéph-3-ème-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle (1,542 g 2,85 mmoles) dans du chlorure de méthylène (40 ml) a été mise en réaction avec de l'acide peracétique (solution à environ 40% dans de l'acide acétique 0,54 ml) à environ 250, par agitation pendant plusieurs minutes a ajouté du bicarbonate de sodium (0,5 g) et on a continué d'agiter pendant 5 minutes On a ensuite filtré le mélange et on a évaporé le filtrat jusqu'à obtention du composé désiré sous forme d'un solide blanc qui a pu être utilisé, sans purification ultérieure a.u cours de phases subséquentes Un échantillon analytique a été obtenu par cristallisation de la matière solide brute dans de l'acétone, P.F. 199 à 2040; [&alpha;]D + 110 ;#max 267 nm ( 8,820); #max 3356(NH), 1755 (azétidin-2- one), 1725 (CO2R), 1695, 1675 et-1515 (CONH),1020 et 1045(S#O) #(CDCl3 + trace Me2SO-D6) 1,42 (111, d, J 9 Hz, NH), 2,3 à 2,7 (5H, m, C6H5), 4,21 (111, dd, J 4,5 et 9 Hz, C7-H), 4,24 et 4,26 (111, 2s, C6H5CHBr,paire diastéréoisomère), 4,93 et 5,18 (2H, ABq, J 12,5 Hz, CO2CH2CCl3),5,12 (111, d, J 4,5 Hz,C6-H)6,2 et 6,64 (2H, ABq, J 18 Hz, C2-H2). (Trouvé : C,39,0%; H, 3,0%; N, 4,7%; S, 5,7%; teneur totale en halogène 3,94 équiv./mole. Pour C18H16 BrCl3N2O5S (558,7), le caloul donne C,38,7%; H, 2,9%; N, 5,0%; S, 5,7%, teneur totale en halogène 4 équiv./mole). PARTIE B Exemple B1 Bromuration de 3-méthyl-7ss-phénylacétamidocéph-3-ème-4-carboxylate de méthyle, 1ss-oxyde pour former du 3-bromométhyl-7ss-phényl-acétamidocéph-3-ème-4-carboxylate de méthyle, 1ss-oxyde (1) Bromuration photo-amorcée à laide de N-bromosuccinimide dans du chloroforme au reflux. Une solution de 3-méthyl-7ss-phénylacétamidocéph3-éme-4-carboxylate de méthyle, 10-oxyde(1,45 g, 4 mmoles) et de N-bromosuccinimide (1,25 g, 7 mmoles) dans du chloroforme sec exempt d'éthanol (100 ml) a été chauffée au reflux dans une atmos-phère d'azote et irradiée par une lampe au tungstène (lampe de 1 x 100-watts) pendant 1 heureOLa solution réactionnelle a été évaporée jusqu'à la moitié de son volume, puis appliquée sur 8 plaques préparatives en couche mince (40 x 20 cm, revêtues de gel de silice Kieselgel HF254+366,2mm d'épaisseur). Les plaques ont été éluées avec un mélange de chlorure éthylène et d'acétone (4::1) et les bandes ayant un R;E, ue 0,4 ont été séparées, réunies et extraites avec un mélange de chlorure de méthylène-acétone (1:1, 600 ml)OPar évaporation de la solution organique ainsi obtenue, on a obtenu le composé (423 mg, 24%) sous forme d'un solide crème pâle, P0F 170-8 (déc.), gagD + 50 #max. 280,5 nm (E1cm1% 209),#max. 1772 (azétidin-2-one), 1702(CO2CH3), 1640 et 1516 (CONH), et 1026 cm-1 (S#O),#5,37 et 5,55(2H, AB-q,J 5 Hz; CH2Br). Une partie de ce produit a été encore purifée par lavage avec du chlorure de méthylène froid, ce qui a permis d'ob- tenir un solide blanc P.F. 193-4 (déc.), [&alpha;]D + 60 , #max. 281 nm (# 9,960) (Trouvé : C, 46,7%; H, 3,9%; Br, 18,0%; N, 5,6%; S,7,4%. Pour C17H17BrN2O5S (441,3) le calcul donne : C, 46,3%; H, 3.9%; Br, 18,1%; N, 6,35%; S, 7,3%). Le produit a donné une coloration rose-pourpre (après chromatographie en couche mince) lors d'une pulvérisation à l'aide de pyridine, suivie d'un chauffage à 60-800 pendant 2-3 minutes,d'une élimination de l'excès de pyridine par évaporation sous vide et dune pulvérisation à l'aide du réactif diiodoplatinate de potassium (2) Amorcée pa.r l'azobisisobutyronitrile dans du chloroforme au reflux Une solution de 3-méthyl-7ss-phénylacétamidoéph- 3-ème-4-carboxylate de méthyle, 1ss-oxyde (150 mg., 0,43 mmole), de N-bromosuccinimide (80 mg, 0,45 mmole,1,05 éq.) et d'azobisisobutyronitrile (5 mg, 0,037 mmole) dans du chloroforme sec exempt d'éthanol (15 ml)a été chauffée au reflux dans une atmosphère d'azote pendant 9,5 heures, puis évaporée L'huile orange résiduelle a. été dissoute dans un mélange de chlorure de méthylèneacétone (volume minimal, 4:1) et chromatographiée sur une colonne de gel de silice Kieselgel G (10 g) a.vec un système chlorure de méthylène -acétone (4:1) comme éluant et des fractions de 10 ml. Les fractions 10 et 11 ont été réunies et évaporées0 On a ainsi obtenu le composé désiré (65 mg,35%) sous forme de cristaux blanchatres, P.F 125-160 (déc).#max 280 nm (E1cm1% 154), similaire -en ce qui concerne les spectres infrarouges et de résonance magné tique protonique ainsi que la chromatographie en couche mince, au produit obtenu dans l'exemples B1 (1). EXEMPLE B2 Bromuration de 3-méthyl-7ss-phénylacétamidocéph-3-ème-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle, 1ss-oxyde pour obtenir du 2,2, 2-trchloroéthyle-3-bromoéthyle-7 (3-pbénylacétamidocéph-3-ème-4- carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle, 1ss-oxyde (1) Bromuration photo-amorcée à l'aide de N-bromosuccinimide dans du chloroforme au reflux Une solution de 3-méthyl-7 8-phénylac étamidoc é-ph-- 3-ème-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle, 1ss-oxyde (9,584 g, 20 mmoles) dans du chloroforme sec @d'éthanol (300 ml) a été chauffée au reflux dans une atmosphère d'azote et soumise à l'action de lampes d'éclairage à bande fluorescente (8 lampes de 40 watts).On a ajouté du N-bromosuccinimide (890 mg., 5mmoles) et on a chauffé le mélange au reflux pendant 1 3/4 heure, des fractions supplémentaires de N bromosuccinimide (6 x 890 mg) étant ajouté; à des intervalles de 15 minutes Le mélange réactionnel a été ensuite evaporé jusqu obtention d'une gomme brune qui a été dissoute dans un mélange de chlorure de méthylèneacétone (9:1 respectivement ,50 ml) et chromatographiée sur du gel de silice Kieselgel G (0,05 - 0,2 mm, 400 g) en utilisant le système chlorure de méthylène -acétone (9:1) comme éluant. On a ainsi obtenu le composé 3-bromo-méthylé (2,35 g ,21%) sous forme d'un solide de couleur crème (P.F. 153 - 1620, [&alpha;]D+ 350 (c 0,78),#max. 283 nm (E1 cm1% 159).Les fractions de la chromatographie précédant immédiatement celles contenant la matière précttée ont été trturéesavec un mélarge d'acétone-éther (1:1), pour éliminer les con@aminants moins polaires, Ceci a permis d'obtenir une quantité supplémentaire du composé 3-bromoéthyié (600 mg, 11%) sous forme d'un solide crème, P.F. 1441570, [&alpha;]D + 310, > \max 283 nm (E1cm1% 165).Un petit échantillon de ce produit a été recristallisé dans un mélange acétone-éther (2:1) pour former le composé 3-bromométhylé sous forme de cristaux blancs,P.F.163-166 , [&alpha;]D + 32 ,#max. 284nm (# 9,500),#max. 1784(azétidin-2-one), 1783 (CO2R), 1654 et 1526 (CONH), et 1036 cm-1 (S#O)# 1,48 (1H, d, J 8 Hz; -NH), 2,72 (5H, s; C6H5), 4,11 (111, dd;J 4,5 ; et 8 Hz; C7-H), 4,75 et 4,93 (?H, AB-q, J 12 Hz; CH2CCl3), 5,90(1H,d, J 4,5 Hz; C6-H), 5,34 et 5,50 (2H, AB'q; J 10 Hz; CH2Br), 5,97 et 6,22 (2H, Ab-q, J 18 Hz; C2-H2), 6,26 et 6,47 (2H, AB-q, J 14 Hz; C6H5CH2) (Trouvé : C: 38,6; H: 2,7%; N: 4,8%; S: 5,8%; teneur totale en halogène, 3,95 équivO/mole de composé. Pour C18H16BrCl3N2O5S (558,7), le calcul donne C: 38,7%; H: 2,9%; N: 5,0%; S: 5s7%; teneur totale en halogène , 4,00 équiv./mole de composé (2) Bromuration photo-amorcée à l'aide de N-bromosuccinimide dans du chloroforme à.150, Une solution de 3-méthyl-7B-phénylacétamidocéph-3- ème-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle, 1(3-oxyde (50 mg, 0,104 mmole)et de Nbromosuccinimide (18,5 mg, 0,104 mmole) dans du chloroforme sec exempt d'ethanol(2,5 ml) a été maintenue à 150 dans un tube bouché et illuminée au moyen de lumière au tungstène (1 lampe de 700 Watts) pendant 22 heures Un examen par chromatographie en couche mince a révélé la présence du composé desire dans le mélange réactionnel L'identification du composé désiré sur la plaque de chromatographie en couche mince a été effectuée, en comparant le RF à celui de la matière obtenue dans l'exemple B2 (1.) décrit plus haut, tandis que le composé a été également identifié par sa teinte rose caractéristique obtenue par pulvérisation au moyen de pyridine, chauffage à 60-80 pendant 5 minutes, évaporation de l'excès de pyridine et pulvérisation de la plaque à l'aide du réactif d'io- doplatinate. (3) Bromuration à l'aide de N-bromosuccinimide amorcée par de l'azobisisobutyronitrile dans du chloroforme au reflux. - Une solution de 3-méthyl-7ss-phénylacétamidocéph-3- ème-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle, 1ss-oxyde (102,5 mg, 0,214mmole), de N-bromosuccinimide (56 mg, 0,311 mmole) et d'a- zobisisobutyronitrile (5 mg) dans du chloroforme sec exempt d'éthanol (5 ml) a été chauffée au reflux, tout en étant maintenue à l'abri de la lumière.Après 2,5 heures, une fraction supplémentaire de N-bromosuccinimide (20 mg, 0,111 mmole) a été ajoutée, après quoi on a continué à chauffer au reflux jusqu un total de 4,5 heures depuis le début de la réaction, La solution obtenue a eté refroidie et appliquée sur une pla que pour couche mince de préparation (20 x 20 cm revêtue de gel de silice Kieselgel HF254+366' 2 mm d'épaisseur); la pla que a été développee avec un mélange de chlorure de méthylène et d'acétone (4:1). La bande appropriée a été séparée et ex traite à l'aide d'un mélange chlorure de méthylène-acétone (1:1, 100 ml) .Par évaporation de la solution organique, on a obtenu le composé désiré (36 mg, 30%), , FF 144-90, A max 283 nm 1cm1% 151). (4) Bromuration à l'aide de brome moléculaire, activée par la lumi0're. Une solution de 3-méthyl-7ss-phénylacétamidocéph-3- ème-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle, 1ss-oxyyde (500 mg, 1,04 mmole) dans du chloroforme sec exempt d'éthanol (25 ml) a été chauffée au reflux dans une atmosphère azote et illuminée par de la lumière au tungstène (1 lampe de 100 watts) A cette solution chauffée au reflux, on Q ajouté une solution de brome (0,1 ml, 312 mg, 1,73 mmole) dans du chloroforme sec exempt d'méthanol (10 ml) en l'espace de 70 min Lorsque la réaction s'étai+ déroulée pendant 95 minutes, le solvant a été evapore et l'huile résiduelle a été purifiée par chromatographie sur du gel de silice Kieselgel G (0,05 - 0,2 mm, 50 g), en utilisant un système chlorure de méthylène-acétone (9::1) comme éluant Les fractions appropriées provenant de la chromatographie ont: été réunies, ce qui a permis d'obtenir le composé 3bromométhylé (198 mg, 34%) sous forme de cristaux jaune-pâle, P.F. 158-160 ,#max 283 nm (E1cm1% 171). Un petit échantillon de ce produit a été recristallise dans un mélange acétone-éther de pétrole P.E. 60 à 800), ce qui a permis d'obtenir des aiguilles blanches; P.F. 163-8 , [&alpha;]D + 32 (c 0,69), #max, 284 nm (#9.500) (Trouvé :C: 38,7%; H: 2,9%, N: 4,9%; S: 5,7%; teneur totale en halogène, 3,92 équiv./mole de composé Pour C18H16BrCl3N2O5S (55C,7) le calcul donne C: 38,7%; H: 2,9%; N: 5,0%; S: 5,7%; teneur totals en halogène, 4,00 équiv./mole de composé). (5) Bromuration à l'aide de N-bromocaprolactame Une solution de 3-méthyl-7ss-phénylacétamidocéph-3ème-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle, 1ss-oxyde (97 mg, 0,202 mmole) et de N-bromocaprolactame (44 mg, 0,23 mmole) dans du chloroforme sec et dans du méthanol (5 ml) a été chauffée sous reflux, dans une atmosphère d azote, et illuminée au moyen de lumière au tungstène (1 lampe de 100 watts) pendant 2 heures La solution dorée a été ensuite refroidie, et appliquée sur une plaque de préparation en couche mince (20 x 20 cm, revêtue de gel de silice Kieselgel HF254+366 2 mm d'épaisseur) et la plaque a été éluée avec un mélange de chlorure de méthylène et d'acétone (4:1).La bande présentant un RF 0,35 a été séparée et extraite avec un mélange chlorure de méthylène-acétone (1:1, 250 ml) Par évaporation du filtrat ainsi obtenu, on a obtenu la matière de départ (21 mg, 22) sous forme d'un solide crème, max 269 nm (E1%cm 159). La bande RF 0,5 traitée d'une manière similaire, a donné le composé 3-bromométhylé (17 mg, 15%) sous forme d'un solide crème, max 283 nm (E1cm1% 153). (6) Bromuration à l'aide de N-bromophtalimide Une solution de 3-méthyl-7ss-phénylacétamidocéph-3-ème- 4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle, 1ss-oxyde (102 mg, 0,21 mmole) et de N-bromophtalimide (72 mg, 0,30 mmole) dans du chloroforme sec exempt d'éthanol (5 ml) a été chauffée sous reflux dans une atmosphère d'azote et éclairée au moyen d'une lumière au tungstène (1 lampe de 100 watts) pendant 5,5 heures. Le mélange réactionnel a été refroidi et appliqué sur une plaque de préparation à couche mince (20 x 20 cm revêtue de gel de silice Kieselgel HF254+366, 2 mm d'épaisseur), la plaque a été éluée avec un mélange de chlorure de méthylène et d'acétone (4:1). En traitant les bandes apropriées, on a obtenu la matière de départ (63 mg, 50% par rapport aux valeurs E110(m), max 270 nm (E1cm1% 129), ainsi que le composé 3-bromométhylé (61 mg, 32,5% par rapport aux valeurs E1cm1%),#max 284 nm (E1cm1% 111). Les deux composés ont été obtenus sous forme de solides blancs contaminés par du phtalimide. (7) Bromuration photo-chimiquement amorcée à 200 dans dS 1,2- dichloroéthane. Une solution de 3-méthyl-7ss-phénylacétamidocéph-3- ème-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle, 1(3-oxyde (5 g, 10,4 mmoles) dans du 1,2-dichloroéthane (400 ml) a été agitée à 200, sous une atmosphère d'azote sec, avec du N-bromosuccinimide (2,80 g, 15,7 mmoles; 1,51 eq.). Le mélange a été illuminé à l'aide d'une lampe à arc au mercure Hanovia de 125 watts à pression moyenne, en utilisant un filtre de Pyrex, la température étant maintenue à 200 pendant la réaction. Après 3 heures, la solution a été lavée avec de l'eau (2 x 100 ml) et les couches aqueuses ont été lavées collectivement avec du 1,2-dichloroéthane (50 ml).Les couches organiques réunies ont été séchées et évaporées, ce qui a permis d'obtenir une gomme brune qui a été chromatographiée sur du gel de silice Kieselgel G (150-200 g), en utilisant un mélange chlorure de méthylène-acétone (9:1) comme solvant. Les fractions appropriées ont été réunies et évaporées, puis triturées avec du méthanol et re-évaporées, ce qui permis d'obtenir le composé désiré sous forme d'un solide blanchâtre (2,501 g, 43%), P.F. 158-165 (déc.), [&alpha;]D + 310, #max 282,5 nm (E1cm1% 170).Les fractions recueillies avant celles con+enant le composé désiré ont été évaporées et triturées avec du méthanol, de manière à obtenir du 3-bromométhyl-7ss-(DL- 2-bromo-2-phénylacétamido)céph-3-ème-4-carboxylate de 2,2,2trichloroéthyle, 1ss-oxyde, sous forme d'un solide jaune pâle (0,643 g), P.F 1836o, [alpha;;]D + 15,9 ,# max 278,5 nm (E1cm1% 147) identifié par chromatographie en couche mince et résonance magnétique protonique, par comparaison avec un échantillon au authentique (8) Bromuration amorcée photochimiquement à 0 dans du 1,2 dichloroéthane Une solution de 3-méthyl-7ss-phénylacétamidocéph-3- ème-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle, îP-oxyde (5 g, 10,4 mmoles) dans du 1,2-dichlorocéthane (400 ml) a été agitée à 0 sous une atmosphère d'azote sec avec du N-bromosuccinimide (2,80 g, 15,7 mmoles; 1,51 eq.) Le mélange a été illuminé pendant 1 heure à l'aide d'une lampe à arc au mercure Hanovia de 125 watts à pression moyenne, en utilisant un filtre de Pyrex, la température étant maintenue à 0 pendant toute la durée de la réaction. La solution a été lavée avec de l'eau (2 x 100 ml) et les couches aqueuses réunies ont été lavées avec du 1,2dichloroéthane (50 ml). Les couches organiques réunies ont été séchées et évaporées, ce qui a permis d'obtenir une huile jaune qui a été chromatographiée sur du gel de silice Kieselgel G (160 g), en utilisant un mélange chlorure de méthylène-acétone (9:1) comme solvant. De cette manière, on a obtenu le composé désiré sous forme d'un solide blanchâtre (2,805 g, 48%), P.F. 156-164 (déc.), [&alpha;]D +30 #max 283 nm (E1cm1% 171,5). Les frac- tions recueillies avant celles contenant le composé désiré ont été réunies et triturées avec du méthanol, ce qui a permis d'obtenir du 3-bromométhyl-7ss-(DL-2-bromo-2=phénylacétamido)céph-3- ème-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle 115-oxyde (1,256 g), P.F. 180-6 (déc.), [&alpha;;]D + 9,8 (c 0,48),#max 278,5 nm (E1cm1% 139), identifié par chromatographie en couche mince et spectre de résonance magnétique protonique, par comparaison avec un échantillon authentique0 (9) Bromuration amorcée photochimiquement à -20 dans du 1,2 dichloroéthane Une solution de 3-méthyl-7ss-phénylacétamidocéph-3- ème-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle, 1ss-oxyde (5,0 g, 10,4 mmoles) dans du 1,2-dichloroéthane (400 ml) a été agitée à -20 sous une atmosphère d'azote sec avec du N-bromosuccinimide (2,78 g, 15,6 mmoles; 1,5 eq.). Le mélange a été illuminé pendant 3,5 heures à l'aide d'une lampe à arc au mercure Hanovia de 125 watts à pression moyenne, la température étant maintenue à 200 pendant toute la durée de la réaction.La solution a été ensuite lavée avec de l'eau (2 x 200 ml) et les couches aqueuses réunies ont été lavées avec du dichloroéthane (50 ml). Les couches organiques réunies ont été séchées et évaporées, ce qui a permis d'obtenir une matière solide orange qui a été chromatographiée sur du gel de silice Kieselgel G (250 g), en utilisant un mélange chlorure de méthylène-acétone (9:1) comme solvant0 De cette manière, on a obtenu le composé désiré en deux lots, chaque fois sous forme d'un solide blanchâtre possédant les constantes respectives suivantes (a) (0,904 g, 15,5%), P.F. 150-155 (déc.), [&alpha;]D + 31,5 #max 282,5 nm (E11( 165); (b) (2,306 g, 39,8%), P.F. 156-168 (déc.), [&alpha;]D 36,7 , #max 282,5 nm (E1cm1% 168). Les fractions éluées avant celles contenant le composé désiré ont été réunies, évaporées et triturées avec du méthanol, en sorte que l'on a obtenu du 3-bromométhyl-7ss-(DL-2-bromophé- nylacétamido)céph-3-ème-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle, 1ss-oxyde (0,751 g, 11,3%), P.F. 191-2 (déc.), [&alpha;]D + 5,1 , #max 281,5 nm (E1cm1% 152). (10) Bromuration photo-amorcée avec du N-bromosuccinimide dans du benzène au reflux Une solution de 3-méthyl-7ss-phénylacétamidocéph-3- ème-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle, 1ss-oxyde (5 g, 10,4 mmoles) dans du benzène (500 ml) a été agitée et chauffée au reflux dans une atmosphère d'azote , puis illuminée avec des lampes fluorescentes (8 lampes de 40 watts)0 On a ajouté du N- bromosuccinimide (3 g, 16,85 mmol) et le mélange a été chauffé au reflux pendant 30 minutes, puis évaporé.La gomme jaune résiduelle a été dissoute dans un mélange chlorure de méthylène acetone (10:1, 10 ml) et chromatographiee sur du gel de silice Kieselgel-G (0,05-0,2 mm; 150 g) en utilisant un mélange de chlorure de méthylène et d'acétone (10:1) comme éluant De cette manière on a obtenu le composé 3-bromométhylé (2,40 g, 41%) sous forme d'un solide crème, P.F. 150-155 , [&alpha;]D + 31 ,#max 283 nm E1cm1% 164).Ce produit présentait les caractéristiques identiques à celles d'un échantillon authentique, comme l'ont révélé la chromatographie en couche mince, le spectre infra-rouge et le spectre de résonance magnétique protonique Les fractions chromatographiques obtenues avant celles contenant le produit 3-bromométhylé ont été réunies et triturées avec un mélange d'acétone et d'éther, ce qui a permis d'obtenir du 3-bromométhyl-7- (DL-2-bromophénylacétamido )-ce'ph-3-ème- 4-carboxylate de 2,2,2=trichloroéthyle, 1ss-oxyde (380 mg) sous forme d'un solide blanc, P.F. 190-2 (déc.), [&alpha;]D + 15,3 , #max 282 nm (n: 163), #max (CHBr3) 3350 (NH), 1798 (azétidin- 2-one), 1735 (C02R), 1670 et 1510 (CONH), 1045 cm (S # O), #1,09 (îH,d, J 8 Hz; NH), 2,42 et 2,64 (5H, 2 m; C6H5), 4,00 (1H,s; C6H5-CHBr-), 4,08 (1H,dd, J 4,5 et 8 Hz; C7-H), 4,75 et 4,93 (2H, AB-q, J 12 Hz; -CH2CCl3), 4,90 (1H,d, J 4,5 Hz; C6-H), 5,29, 5,45 et 5,34, 5,49 (deux AB-q totalisant 2-protons, provenant du fait que le produit est un mélange diastéréisomère, J 12 Hz; -CH2Br), 5,85 et 6,10 (2 AB-q totalisant 2-protons, J 19 Hz; C2-H2).Par recristallisation d'un petit échantillon, on a ob+enu un échantillon analytique, P.F. 193-4 (déc.), [&alpha;]D + 21,1 #max 284 nm (# 10.400) (Trouvé : C: 34,4%; H: 2,4%; N: 4,1%; S: 5,3%; teneur totale en halogène, 4,88 équiv./mole de composé Pour C18H15Br2Cl3N2O5S (639,6), le calcul donne C: 33,9%; H: 2,4%; N: 4,4%;S: 5,0%; teneur tonale en halogène, 5,00 équiv./mole de composé) L'évaporation des liqueurs-mères du composé dibromé a donné du 2ss-bromo-3-méthyl-7ss-phénylacétamldocéph-3-ème-4- carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle, 1ss-oxyde (1,33 g) sous forme d'une mousse jaune 10Ç-7D - 1210 (CHCl3),À max 289 nm (#6.590),#max (CHBr3) 3350 (NH), 1798 (azétidin-2-one), 1735 C02R), 1670 et 1510 (CONH), 1045 cm (S # O) O),#(CDCl3) 2,70 (5H,s; C6H5-), 3,40 (1H, d, J 10 Hz, NH), 3,87 (t11, dd, J10 et 4,5 Hz; C7-H), 4,86 (1H,d, J 4,5 Hz; C6-H), 4,91 (1H,s; C -H), 5,01 et 5,16 (2H, AB-q J 12 Hz; CH2CCl3), 6,37 (2H,s;C6H52CH2), 7,70 (3H,s, C3-CH3) La mousse brute avait une teneur totale en halogène de 4,05 équiv./mole de composé. EXEMPLE B3. Bromuration de 7ss-formamido-3-méthylcéph-3-ème-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle, 1ss-oxyde pour obtenir du 3-bromométhyl 7ss-formemido-céph-3-ème-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle, 1ss-oxyde. (1) Par bromuration amorcée photochimiquement dans du chloro forme au reflux Une solution de 7ss-formamido-3-méthylocéph-3-ème-4- carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle, 15-oxyde sous forme de solvat hémi-éthanolique (2,065 g, 5 mmoles) dans du chloro forme (200 ml) a été lavée avec de l'eau (3 x 100 ml) pour éli miner i'éthanol, séchée et concentrée jusqu environ 100 mi.- On a ajouté du N-bromosuccinimide (1,-435 g, 7,5 mmoles) et on a chauffé le mélange réactionnel sous reflux pendant 30 minutes dans un courant d'azote, tout en le soumettant à l'action de lampes au tungstène (8 lampes de 40 watts).La chromatographie en couche mince (acétone-chlorure de méthylène; 1:4, deux es sais) a révélé la présence de produits moins polaires, de même que la présence d'une trace de la matière de départ, Le mélange réactionnel a été lavé avec de l'eau (2 x 100 et 1 x 50 ml), pour éliminer le succinimide, puis séché et évaporé.La mousse résiduelle a été dissoute dans le volume minimal du mélange acétone-chlorure de méthylène (1:4) et chromatographiéesur du gel de silice Kieselgel G (qualité pour chromatographie; 100 g) -en utilisant le système acétone-chlorure de méthylène (1:4; 500 m) puis le système acétone-chlorure de méthylène (1:2) comme éluants. Des fractions de 25 ml ont été recueillis et examinés par chromatographie en couche mince (acétone-chlorure de méthy lène; 1:4), Les fractions appropriées ont été séparées et évaporées-, ce qui a permis d'obtenir une matière solide blanchâtre (1,08 g) qui a été triturée avec un mélange d'éther (40 ml) et d'acétone (5 ml).On a ainsi obtenu le composé désiré (0,95 g, 40%), P.F. 172-174 (déc.),#max 283 nm (E1cm1% 201), dont une partie (154 mg) a été recristallisée dans un mélange de chloro forme chaud (25 ml) et de pétrole léger (P.F. 40-60 ; 10 ml) pour donner un échantillon analytique (121 mg), 0,F 173-174 (déc.), [&alpha;]D + 4,3 ,#max 283 nm (# 9.980),#max 3265 (NH), 1785 (azétidin-2-one), 1735, 1720 et 1240 (C02R), 1660 et 1530 (CONH), et 1030 cm=1 (S e O)ÏL 1,58 (1H,d, J 9 Hz; NH), 1,84 (1H,s; CHO), 3,99 (1H,dd, J 9,5 Hz;C7-H), 4,77 et 4,95 (2H, AB-q, J 12 Hz; C02CH2CCl3), 4,94 (1H,d, J 5 Hz; C6-H), 5s33 et 5,47 (2H, AB-q, J 10 Hz; C3-CH2Br), 5,93 et 6,20 (2H, AB-q, J 18 Hz; C2-H2) (Trouvé : C: 28,1%; H: 2,1%; N: 6, 6,0%; S: 6,9%; teneur totale en halogène, 4,00 équiv./mole de composé. Pour C11H10BrCl3N2O5S (468,6), le calcul donne C: 28,2%; H: 2,15%; N: 6,0; S: 6,8%o Teneur totale en halogène 4,00 équiv./mole de composé). (2) Par bromuration amorcée photochimiquement à 120 Une solution de 7ss -formamido-3-méthylcéph-3-ème-4- carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle, 1ss-oxyde (5 g; 12,85 mmoles) dans du 1,2-dichloroéthane (125 ml, séché par passage sur de l'alumine basique) a été refroidie à 0 et agitée sous une atmosphère d'azote sec, avec du N-bromosuccinimide (3,42 g, 19,25 mmoles; 1,5 équiv) Le mélange a été éclairé à l'aide d'une lampe U.V. à moyenne pression Phillips de 125 watts, en utilisant un filtre de Pyrex.La température du mélange réactionnel est montée jusqu'à 120 et a été maintenue à cette valeur, jusqu'à la fin de la réaction, révélée par chromatographie en couche mince Le mélange a été ensuite lavé avec de l'eau (3 x 50 ml) et les couches aqueuses ont été lavées avec du 1,2-dichloroéthane (50 mI) Les coucnes organiques réunies ont été séchées et concentrées jusqu'è environ 10 ml, moment auquel une cristallisation a commencé à s'opérer. Le mélange a été refroidi jusqu'au lendemain, puis filtré. La matière solide a été lavée avec un mélange dichloroéthane-éther (1:1, 5 ml), puis avec de l'éther , après quoi elle a été séchée à 400 sous vide.On a obtenu le composé désiré sous forme d'une poudre blanche (3,23 g; 53,5%), P.F. 160-2 (déc.), [&alpha;]D -4,1 ,#max 282,5 nm (E1cm1% 196). Le produit était semblable, en ce qui concerne le spectre de résonance magnétique protonique et les valeurs RF, à celui de l'exemple B3 (1)o (3) Par bromuration amorcée photochimiquement à 00. Une solution de 7ss-formemido-3-méthylcéph-3-ème-4- carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle, 1ss-oxyde (4,223 g; 10,83 mmoles) dans du 1,9 dichloroéthane sec (400 ml) a été refroidie à 00, sous une atmosphère d'azote sec, et agitée avec du Nbromosuccinimide (2,89 g; 16,18 mmoles; 1,5 éq.). La température re du mélange a été maintenue à 00, tandis qu'il a été éclairé à l'aide d'une lampe U.V. à moyenne pression Hanovia de 125 wats à l'aide d'un filtre de Pyrex. Après 1 heure, la solution réactionnelle a été lavée avec de l'eau (3 x 100 ml) et les couches aqueuses ont été lavées avec du 1,2-dichloroéthane (50 ml).Les couches organiques réunies ont été séchées et évaporées, ce qui a permis d'obtenir une matière solide collante jaune pâle qui a été triturée avec du méthanol (25 ml), en sorte que l'on a obtenu le composé désiré sous-forme d'un solide crème (2,405 g; 47,5%), P.F. 148-155 (déc.),#max 283 nm (E1cm1% 198). Le filtrat provenant de cette trituration a été chromatographié sur du gel de silice Kieselgel G en utilisant un mélange chlprure de méthylène:acétone (1:1) comme solvant, ce qui a permis d'obtenir une quantité supplémentaire du composé désiré sous forme d'un solide crème (1,215 g; 23,9%), P.F. 132-140 (déc.),#max 283 nm(E1cm1% 182).Les deux échantillons du produit étaient semblables, en ce qui concerne le spectre de résonance magnétique protonique et les valeurs RF, aux échantillons préparés à l'exemple B3 (1). (4) Par bromuration amorcée photochimiquement à -20 Une solution de 7ss-formamido-3-méthylcéph-3-ème-4- carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle, 1ss-oxyde (10 g; 25,7 mmoles) dans du 1,2-dichloroéthane sec (400 ml) a été refroidie à -20 sous une atmosphère d'azote sec. On a ajouté du N-bromosuccinimide (4,80 g; 27,0 mmoles; 1,08 eq) en agitant > la solution qui a été ensuite illuminée pendant 4 heures à l'aide d'une lampe U.V. à pression moyenne Hanovia de 125 watts, en utilisant un filtre en Pyrex, la température étant maintenue à -20 pendant toute la durée de l'essai. Le mélange a été ensuite admis à se réchauffer jusqu'à 10 C et lavé avec de l'eau salée (3 x 50 ml), après quoi la couche aqueuse a été extraite avec du 1,2-dichloroéthane (50 ml).Les couches organiques réunies ont été séchées et concentrées jusqu'à environ 100 ml, puis refroidies. Par filtration, on a obtenu le produit désiré sous forme d'un solide blanc (8,446 g; 70%), P.F. 160-165 (déc), [&alpha;]D +4,7 #max 282 nm (E1cm1% 194). Le spectre de résonance magnétique protonique de ce produit a révélé qu'il contenait 7% de la matière de départ, dont la présence a-été confirmée par chromatographie en couche mince.Les liqueurs-mères du produit ont été chromatographiées sur du gel de silice Kieselgel G en utilisant un mélange de chlorure de méthylène et d'acétone (1:1) comme solvant; de cette manière, une quantité supplémentaire du composé désiré a été obtenue (0,785 g; 6,5%); P.F. 165-170 (déc). [&alpha;]D + 3,30, max 283 nm (E10(0m 211). Cet échantillon était semblable, en ce qui concerne son spectre de résonance magnétique protonique et les valeurs RF à l'échantillon obtenu dans l'exemple B3 (1). La chromatographie a également permis d'obtenir une quantité de matière de départ (0,300 g; 3% de matière de départ), P.F. 168-170 (déc),#max 269 nm (E1cm1% 184). (5) Bromuration avec amorçage photochimique au moyen de lumière au tungstène a) On a ajouté du N-bromosuccinimide (6,05 g, 1,5 équiv.) à une solution de 7ss-formamido-3-méthylcéph-3-ème-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle, 1ss-oxyde (8,86 g, 22,7 mmoles) dans du 1,2-dichloroéthane sec (400 ml) à 0 dans une atmosphère d'azote sec, La température a été maintenue à O + 50 et on a irradié pendant 2 heures à l'aide de six lampes au tungstène (150 watts) puis à l'aide de trois lampes au tungstène pendant 21/4 heures, La solution est lavée avec une solution diluée d'acétate de sodium (200 ml), avec de l'eau (200 ml), après quoi on y a ajouté la liqueur de lavage au 1,2-dichloroéthane (200 ml) des couches aqueuses réunies On a ensuite séché et évaporé jusqu'à petit volume, e qui a permis d'obtenir le composé désiré sous form un solide blanchâtre (6,36 g, 602S), # max 282 nm (E1cm1% 204). b) Une solution de 7A-formamido-3-methylcéph-3-ème-4- carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle, 15 oxyde (10,0 g, 25,6 mmoles) dans du 1,2-dichloroéthane sec (400 ml)a été mise en réaction avec du N-bromosuccinimide (6,84 g, 1,5 équiv.) sous une atmosphère d'azote sec comme en (a) en utilisant de la lumière au tungstène (3 lampes de 150 watts) pendant 1 heure à -10 + 50, puis pendant 4 heures à =200. Le composé désiré a été obtenu par un mode opératoire identique à celui décrit en (a), sous forme d'un solide blanchâtre (7,71 g, 64,4%, #max 283 nm (E1cm1% 201). c) Une solution de 7ss-formamido-3-méthylcéph-3-ème-4- carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle, 1ss-oxyde (8,86 g, 22,7 mmoles) dans du 1,2 dichloroéthane sec (400 ml) a été mise en réaction avec de la 1,3-dibromo-5,5-diméthylhydantoîne (4,87 g, 0,75 équiv.) dans une atmosphère d'azote sec, en utilisant un éclairage au moyen d'une lampe de tungstène (3 lampes de 150 watts) à 0 pendant 1/2 heure, puis à -200 pendant 5 heures. Par isolement de la manière décrite en (a) on a obtenu le compo sé désiré sous forme d'un solide blanchâtre (6,476 g, 61%),#max 282,5 nm (E1cm1% 199). d) Une solution de 7ss-formamido-3-méthylcéph-3-ème-4- carboxylate de 2,2,2-trichle, 1R-oxyde (4,52 g, 11,5 mmoles) dans du 1,2-dichloroéthane (250 ml) a été agitée avec de l'acétate de sodium en solution.(15 ml, 4,25 molaires) tampon néeà pH 7 par addition d'acide acétique glacial.Cette solution à deux phases a été ensuite mise en réaction avec de la 1,3dibromc-5,5-diméthylhydantoine (2,74 g, 0,83 équivO) dans une atmosphère d'azote sec à 00, en amorçant la réaction au moyen de lampes au tungstène (3 lampes de 150 watts) pendant 1,5 heure Le composé désiré a été isolé de la manière décrite en (a) sous forme d'un solide blanchâtre (3,769 g, 70%),# max 282,5 nm ICI @@1cm (90) (6) Bromuration avec lampe à arc à vapeur de mercure à pression moyenne de 125 watts et filtre de Pyrex dans du 1,2-dichloro- éthane et divers agents de bromuration. Concn de (I) Vol. de Molaire agent de Temp. Temps 5 1,2-di- d' en g/100 ml équiv. bromuration chloro- heure éthane en ml a 2 300 1,5 N-bromosuccinimide O 31/2 b 2 300 1,5 N-bromosuccinimide O 11/4 + 1 ml H20 c 2 300 1,5 N-bromoacétamide -20 14 d 2 300 1,5 N-bromocaprolac- O 51/4 tame e 2 300 1,5 N-bromophtalimide 0 41/2 f 2 300 0,75 1,3-dibromo-5,5- 0 13/4 diméthylhydantoine g 2 300 0,75 1,3-dibromo-5,5- 0 1 diméthylhydantoine + 3 ml H2O (II) + %Rende- E1cm1% à ment P.F. [&alpha;]D 282-3 nm a 56,5 164- + 0,30 201 1650 (II) + (suite) %Rende- E1cm1% à ment P.F. [&alpha;;]D 282-3 nm b 55 169- -3,5 194 1710 c 44,7 161- +0,85 199 165 d 50,8 168,5- +0,5 199 170,50 e 55,8* 162- +1,6 194 164 f 55 168- -5,15 204 1700 g 58 164- -5,5 194 165 Concn de (I) Vol. de Temp. Temps 1,2-di- Equiv. d'agent de en en g/100 ml chloro- heure molaire bromuration en ml h 2 250 0,75 1,3-dibromo-5,5- 0 3/4 diméthylhydanto ine + Na2CO3 (1 éq) + 4 ml HO i 2 250 0,75 1,3-dibromo-5,5- -17 11/3 diméthylhydan tome + 3 ml H20 j 2 300 0,75 1,3-dibromo-5- 0 21/2 éthyl-5-méthyl hydantoïne k 2 300 0,75 1,3-dibromo-5- 0 11/4 isopropyl-5 méthylhydan toine l 2 250 1,5 Bromine 0 4 m 2 250 1,5 1,3,5-tribro- 0 3 mo-1,2,4 triazole (II) + Rendement P.F. [&alpha;]D E1cm1% à 282-3 nm h 59,5 165- -9,6 203 1680 (II) + (suite) Rendement P.F. [&alpha;;]D E1cm1% 282-3 nm i 65,3 170- -0,20 201 171 j 53 164- -2,7 197 166 k 50,8 167- -5,6 201 170 1 #12,6 # 160- +1,85 212 1700 co m #35,5 161- +1,5 212 164 + Isolé près lavage à l'eau, par concentration de la solution * Contaminé par du phtalimide f 30% de produit (I) récupéré, bien que tout le Br2 ait été consommé # 13% de (i) récupéré Produit isolé par chromato graphie sur Kieselgel G (7) Bromuration à 200 avec amorçage photochimique à 350 nm On- a ajouté du N-bromosuccinimide (27,4 g, 1,5 équiv.) à une solution agitée de 7ss-formamido-3-méthylcéph-3-ème-4- carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle, 1ss-oxyde (40 g, 0,103 mole) dans du 1,2=dichloroéthane sec (2 1) refroidi à -20 dans une atmosphère d'azote sec On a mis ce mélange en circulation à une température de -20 pendant 9 heures dans une chemise en Pyrex entourant un tube ultra-violet de 40 watts Atlas avec une pointe à 350 nm, La solution de réaction orange foncé a été lavée avec de l'eau (3 x 1 1), puis réunie à la liqueur de lavage au 1,2-dichloroéthane (1 l) des liqueurs de lavage aqueuses réu- nies, après quoi on a séché, puis on a évaporé jusqu'à petit volume, ce qui a permis d'obtenir l'ester, 1ss-oxydé désiré sous forme d'un solide blanchâtre (24,46 g, 51%), P.F. 160 à 1620, [&alpha;;]D - 6 ,#max 282 nm (E1cm1% 202). EXEMPLE B4. Bromuration de 7ss-formamido-3-méthylcéph-3-ème-4-carboxylate de t-butyle, 1ss-oxyde pour obtenir du 3-bromométhyl-7ss-formamidocéph-3-ème-4-carboxylate de t-butyle, 1ss-oxyde. (1) Par bromuration amorcée chimiquement à reflux Une suspension de 7ss-formamidocéph-3-ème-4-carboxy- late de t-buyle, 1ss-oxyde (314 mg, 1 mmole) et de N-bromosuccinimide (287 mg 1,5 équiv.) dans du benzène (50 ml) a été chauffée sous reflux pendant 30 minutes dans un courant d'azote sec exempt d'oxygène, tandis que ladite solution a été éclairée au moyen de huit lampes au tungstène de 40 watts. Le benzène a été chassé sous vide et le résidu a été dissous dans un mélange d'acétone et de chlorure de méthylène (1:4; 5 ml) et chromato graphié sur du gel de silice Kieselgel G (qualité pour chromatographie en couche mince; 40 g) en utilisant un système acétone-chlorure de méthylène (1:4)comme éluant.Des fractions de 10 ml ont été recue.llies et examinées par chromatographie en couche mince (acétone-chlorure de méthylène, 1:2) Les fractions 29-45 ont été réunies et évaporées, ce qui a permis d'obtenir une matière solide orange pâle (171 mg),# max 278,5 nm (E1cm1% 208) qui a été dissoute dans de l'acétone (environ 4 ml)O Par addition de pétrole léger (P.E. 40-60 ; environ 5 ml), le bromoester a précipité sous forme d'un solide gélatineux blanchâtre (117 mg, 30%), P.F. ramollissement à environ 1750 décomposition à plus de 200 C, [&alpha;]D + 26,5 ,#max 278 nm (#10.150),#max 3320 (NH) 1770 (azétidin-2-one), 1716 (CO2R), 1682 et 1526 (CONH), et 1021 cm-1 (S ) O),#1,64 (îH,d, J 9 Hz; NH) 1,82 (1H,s, NHCHO), 4,03 (1H,dd, J 9, 5 Hz; C7-H), 5,01 (1H,d, J 5 Hz; C6-H), 5,7, 5,61 (2H, AB-q, J 10 Hz; C3-CH2Br)O 6,02, 6,30 (2H, AB-q, J 18 Hz; C2-H2), 8,50 (9H,s; CO2C(CH3)3). (2) Par bromuration amorcée Dhotochimiquement à -20 Une suspension de 7ss-formamido-3-méthylcéph-3-ème-4carboxylate de t-butyle, 1ss-oxyde -7,55 g, 24 mmoles) dans du 1,2=dichloroéthane sec (420 ml) a été agitée à 250, puis chauffée rapidement jusqu'à 600, pour obtenir une dissolution complète.La solution obtenue a été admise à se refroidir jusqu'à environ 300 et on a ajouté du N-bromosuccinimidc (o,41 g, 36 mmoles) La solution a été refroidie sous atmospnère d'azote sec jusqu'à 200 et illuminée pendant 31/4 heures à l'aide d'une lampe à arc au mercure Hanovia de 125 watts à pression moyenne en utilisant un filtre en Pyrex, la température étant maintenue entre -15 et -20 pendant toute la durée de l'essai La solution a été lavée avec une solution aqueuse 0,5 M d'acétate de sodium (100 ml) et de l'eau (100 ml), séchée et évaporée. La matière solide gelatineuse résiduelle a été dissoute dans du chloroforme (environ 50 ml) et chromatographiée sur une colonne (diamètre intericur de 9,5 cm) de gel de silice Kieselgel G (0,05 à 0,2 mm; 200 g).Par élution avec un mélange chloroformeacétate d'éthyle (1:1; 1 l) et avec de l'acétate d'éthyle (100 ml) on a obtenu une gomme jaune qui a été triturée avec de l'é- ther (20 ml). On a obtenu du 2ss-bromo-3-bromométhyl-7ss-forma- midocéph-3-ème-4-carboxylate de t-butyle, 1ss-oxyde sous forme d'un solide jaune pâle (1,43 g, 13%), P.F. 128 à 130 ,# max 295 nm (E1cm1% 181), dont une partie (300 mg) a été triturée avec un mélange d'éther (environ 8 ml) et de méthanol (environ 1 ml), ce qui a permis d'obtenir un échantillon analytique se présentant sous forme d'un solide blanc (115 mg), P.F. 132 à 134 , [&alpha;;]D - 232 ,#max 295 nm (#8.650),#max (CHBr3) 3400 (NH), 1810 (azétidin-2-one), 1730 (C02n), 1702 et 1512 (CONH) et 1060 cm 1 (S # O),# 1,44 (1H,d, J 9 Hz; NH), 1,83 (1H,s; CHO), 3,83 (1H,s; C2-H), 3,94 (1H,dd, J 9,5 Hz; C7-H), 4,59 (1H,d, J 5 Hz; @6 @@, 5,56 (2H,s; C3=CH2Br); 8,45 (9H, s; C02CMe3) (Trouvé : C: 33,0%; H: 3,4%; Br: 32,9%; N: 6,1%; S: 6,6%. Pour C13H16Br2N2058 (472,2), le calcul donne C: 33,1%; H: 3,4%; Br: 33,9%; N: 5,9%; S: 6,8%). Par élution ultérieure avec de l'acétate d'éthyle (700 ml), puis avec de l'acétate d'méthyle et de l'acétone (2:1; 800 ml) on a obtenu d'abord des fractions mélangées, puis l'ester oxyde désiré sous forme d'un solide orange pâle (4,82 g, 51%), P.F. > 200 , #max 278 nm (E1cm1% 252), dont une partie (300 mg) a été triturée avec de l'isopropanol chaud (5 ml) contenant quelques gouttes de méthanol, ce qui a permis d'obtenir un solide blanc (207 mg), P.F. > 200 , [&alpha;]D + 25 ,#max 278 nm, (#9.800),#max (CHBr3) 3440 (NH), 1802 (azétidin-2-one), 1720 (C02R), 1695 et 1508 (CONH) et 1038 cm-1 (S > O) (Trouvé : C: 39,6%; H: 4,4%; Br: 19,8%; N: 7,1%; S: 7,9% Pour C13H17BrN2O5S (393,3), le calcul donne : C: 39,7%; H: 4,4%; Br: 20,3%; N: 7,1%; S: 8,15%). EXEMPLE B5. Bromuration de 3-méthyl-7ss-phénoxyacétamidocéph-3-ème-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle, 1ss-oxyde pour obtenir du 3-bromo méthVl-7t3 phénoxyacétamidocéph-3-ème-4-carboxylate de 2,2,2trichloroéthyle, 1ss-oxyde. (i) Bromuration à 10 = Une solution de 3-méthyl-7ss-phénoxyacétamidocéph-3- ème-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle, 1ss-oxyde (3,26 g; 6,56 mmoles) dans du 1,2-dichloroéthane (150 ml; séché par passage sur de l'alumine basique) a été agitée avec du N-bromosuccinimide (1,76 g, 9,9 mmoles, 1,5 éq) dans une atmosphère d'azote sec et refroidie à -10 . La solution réactionnelle a été illuminée à l'aide d'une lampe à arc au mercure à pression moyenne de 125 watts en lisant un filtre en Pyrex pendant 1 heure 25 minutes entre -10 et 0 . Le mélange a été ensuite lavé avec de l'eau (3 x 75 ml) et les couches aqueuses ont été re-extraites avec du 1,2-dichloroethane (75 ml).Les couches organiques réunies ont été séchées et évaporées jusqu'à obtention d'une gomme jaune qui a été triturée avec du méthanol, ce qui a permis d'obtenir le composé désiré sous forme d'un solide blanchâtre (2,12 g, 56,3%), 'P.F. 148 à 150 ; [&alpha;]D - 30,40, max 275 nm (E1cm1% 161) inflexions à 271 nm (E1,, 145) et 280 nm El% 153). Une chromatographie des liqueurs-mères a donné une quantité supplémentaire de composé désiré (0,20 g, 5,3%), P.F. 152 à 155,5 , [&alpha;]D-36,3 ,#max 276 nm (E1cm1% 161), inflexions à 272 nm (E1cm1% 146) et 281 nm (E1cm1% 159). Par recristallisation d'une petite quantité du composé désiré dans du méthanol,on a obtenu un échantillon analytique, P.E. 157 à 161 , [&alpha;]D -36 , #max 276 nm (# 9.850), inflexions à 271 nm (# 8.650) et 282 nm (# 9.450), # max 3420 (NH), 1789 (azétidin-2-one), 1745 C02R), 1702 et 1521 (CONH), 1024 cml (S # O);# 1,83 (1H,d, J 9 Hz; NH), 2,60 à 3,15 (5H,m, C6H5), 3,86 (1H,dd, J 9 et 5 Hz; C7-H), 4,74 et 4,91 (2H, AB-q, J 12 Hz; CH2CCl3), 4,88 (1H,d, J 5 Hz; C6-H), 5,31 (2H,s; C6H5OCH2), 5,40 (2H,s; CH2Br), 5,87 et 6,17 (2H, AB-q, J 18 Hz; C2-H2). (Trouvé : C: 37,4%; H: 2,8%'; N: 4,8%; S: 5,6%; teneur totale en halogène, 3,91 équiv./mole. Pour C18H16BrCl3N2O6S (574,7), le calcul donne C: 37,6%; H: 2,8%; N: 4,9%; S: 5,6%; teneur totale en halogène 4 équiv./mole). (2) Bromuration à 200 On a mis du 3-méthyl-7ss-phénoxyacétamidocéph-3-ème- 4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle, 1ss-oxyde (10,78 g, 21,76 mmoles) en réaction comme en (1) si ce n'est que la température a été maintenue à -200, de maniere à obtenir le composé désiré (8,36 g, 69%), similaire à celui obtenu en (1). EXEMPLE B60 Bromuration de 3-méthyl-7ss-[D-2-(2,2,2-trichloroéthoxycarbonylamino)-2-phénylacétamido]-céph-3-ème-4-carboxylate de 2,2,2trichloroéthyle, 1ss-oxyde pour obtenir du 3-bromométhyl-7ss-[D2-(2,2,2-trichloroéthoxycarbonylamino)-2-phénylacétamido]-céph3-ème-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle, 1ss-oxyde. On a ajouté du N-bromosuccinimide (1,87 g, 1,4 équiv.) à une solution de 3-méthyl-7ss-[D-2-phényl-2-(2,2,2-trichloro- éthoxycarbonylamino ) acétamido7céph-3-ème-4-carboxylate de 2,2,2trichloroéthyle, oxyde (5,03 g, 7,5 mmoles) dans du 1,2-dichloroéthane sec (400 ml).La suspension a-été refroidie à -30 sous une atmosphère d'azote sec et illuminée pendant 1 heure à l'aide d'une lampe U,V. Hanovia de 125 watts à pression moyenne, en utilisant un filtre en Pyrex, la température étant maintenue entre -20 et 300 pendant toute la durée de la réaction0 La chromatographie en couche mince (acétone-chlorure de méthy lène, 1:19) indique qu'une petite réaction a eu lieu, en sorte que la température a été élevée jusqu'à 0 et que l'illumination a été poursuivie encore pendant 2 heures, Le mélange réactionnel a été ensuive lavé avec de l'eau (2 x 200 ml) et évaporé, ce qui a permis d'obtenir une mousse orange qui a été chromatographiée sur du gel de silice Kieselgel G (150 g) avec un mélange acétone-chlorure de méthylène (1::19) comme éluant. Les fractions appropriées ont été réunies et évaporées0 On a ainsi obtenu le compose désiré sous forme d'un solide jaune (2,44 g, 43,5%), P.F. 172 à 174 , [&alpha;]D -14 , #max 282 nm (# -9.000),#max 3330 (NH), 1790 (azétidin-2-one), 1738 (CO2R), 1706 et 1530 (MHCO2R), 1660 et 1530 (CONH) et 1040 cm (S # O), #1.54 (deux superposés 1H,d; NH), 2-,6 (5H,m; C5), 4,06 (1H,dd; J 8,5 et 4,5 Hz; C7-H), 4,44 (1H,d, J 8 Hz; CH-NH), 4,78 et 4,95 (2H, AB-q, J 12 Hz C02CH2CCl3), 5,04 (1H,d, J 4,5 Hz; C6-H), 5.19 (2H,s;NHCO2CH2CCl3), 5,37, 5,53 (2H, AB-q, J 10 Hz; CH2Br), 6,0,, 6,29 (2H, AB-q, J 18 Hz; C2-H2). (Trouvé : C: 34,45%; H: 2,6%; N: 5,1%; S: 4,3%; teneur totale en halogène, 6,8 équiv./mole de composé; Pour C21H18BrCl6N3O7S (749,1), le calcul donne C: 33,7%; H: 2,40RA; N: 5,6%; S: 4,3%, teneur totale en halogène, 7,0 équivO/mole de composé).Les fractions ultérieure; ont été évaporées, ce qui a permis de récupérer de la matière de départ inchangée (0,87 g, 17%), #max 268,5 nm (E1cm1% 103) EXEMPLE B7 Bromuration de 3-méthyl-7ss-phénylacétamidocéph-3-ème-4-carboxylate de p-méthoxybenzyle, 1ss-oxyde pour obtenir du 3-bromo-méthyl-7ssphénylacétamidocéph-3-ème-4-carboxylate de p-méthoxybenzyle, 1ss-oxyde Une solution de 3-méthyl-7ss-phénylacétamidocéph- 3-ème-4-carboxvlate de p-méthoxybenzyle, 1ss-oxyde (4,00 g,8,55 mmo dans du 1,2-dichloroéthane sec (400 ml) a été refroidie à -20 dans une atmosphère d'azote sec. On a ajouté du N-bromosuccinimide (228 g, 1,5 équivO) et le mélange a été illuminé à l'aide d'une lampe à arc au mercure Hanovia-de 125 watts:à pression moyenne, en utilisant un filtre en pyrex, pendant 2 heures, la température étant maintenue à environ 200 pendant toute la durée de la. réaction Le fin précipité séparé a été recueilli par filtration (1,80 g) , [&alpha;]D + 114 , # (0,1M phosphate pH 6) 254 nm (E1cm1% 193) et 309,5 nm (E1cm1% 67), # 7.97 (s;C3-CH3), et le filtrat a été la.vé à l'eau (3 x 200 ml), réuni à la liqueur de lavage au dichloroéthane (100 ml) des eaux de lavage combinées, séché et évaporé jusqu'à obtention d'un semi-solide rouge-noir * Par trituration a.vec du méthanol, on a obtenu l'ester 1ss-oxyde désiré sousfcnm 'un solide blanchâtre (254 mg, 5,40), P,F. 171 à 1740 (déc), [&alpha;]D + 28 (Me2NCHO), #max (MeOH) 225,5 nm (# 16,500) et 272,5 nm (# 9,050), inflexion à 277,5 nm (# 8,500), #1,64 (1H, d, J 9 Hz;NH ), 2,63, 3,05 (4H, 2d, J 9 Hz; CH2C 6H40CH3), 2,70 (5H; s; D6H5), 4,16 (lH,dd, J 9,5 Hz; C7-H) 4,74 (2H, s; CH2C6H4), 5,08 (lH,d, J 5 Hz; C6-H), 5,38, 5,58(2H, AB-q, J 11 Hz; C3-CH2Br), 6,06 5,31 (2H, AB-q, J 18 Hz; C2-H2), 6,24 (3H, s; OCH3), 6,36, 6,40 (2H, AB-q, C6H5CH2). Pa.r chromatographie du filtrat avec du gel de silice Kieselgel G, on a. obtenu du p-méthoxybenzaldéhyde identifié par comparaison de son spectre infrarouge avec celui d'un échantillon authentique et par transformation en sa 2,4-dinitrophénylhydrazone , P F. 250 à 2510. Une partie (500 mg) du mélange d'acides obtenu plus haut par filtration du mélange réactionnel a été mise en suspension dans du tétrahydrofuranne (50 ml) et estérifiée avec une so- lution de diazométhane dans de l'éther. Les solvants ont été éliminés et la matière solide blanche résiduelle a été dissoute dans Su chlorure de méthylène (40 ml),La solution obtenue a été lavée avec de l'eau (20 ml) et une solution aqueuse à 3% de bicarbonate de sodium(2 x 15 ml), puis séché et évaporée; le résidu a été soumis à une chromatographie préparative en couche mince sur du gel de silice Kieselgel G en utilisant un mélange acétone-chlorure de méthylène (1:1) comme éluant.Par élution de la bande moins polaire, on a obtenu du 3-bromométhyl-7ss-phénylacétamidocéph-3- ème-4-carboxylate de méthyle (104 mg, 8,8%), P,F 193 à 1940, [&alpha;]D + 59 ,#max, 277,5 nm (E1cm1% 197), tandis qu'une élution de la bande plus polaire a donné du 3-méthyl-7 p-phénylacétamidoc éph- 3-ème-4-carboxylate de méthyle(170 mg, 19,7%), P,F, 210 à 2150, [&alpha;]D + 185 ,#max 265 nm (E1cm1% 219). EXEMPLE B8 Bromuration de 3-méthyl-7ss-phénylacétamidocéph-3-ème-4-carboxylate de t-butyle, 1ss-oxyde pour obtenir du 3-bromométhyl-7ss-phénylacé- tamidocéph-3-ème-4-carboxylate de t-butyle, 1ss-oxyde Une solution de 3-méthyl-7p-phénylacétamidocéph- 3-ème-4-carboxylate de t-butyle,îp-oxyde (389 mg, 1 mmole) et de N-bromosuccinimide (287 mg, 1,5 équiv.) dans du -benzène (50 ml) a été chauffée sous reflux pendant 1 heure dans un courant d'azote sec, tout en étant iluminé au moyen de 8 lampes fluorescentes de 40 watts. Le mélange réactionnel a été débarrassé, par filtration, d'une trace de matière insoluble et le benzène a été évaporé. Le résidu a été chromatographie sur du gel de silice Kieselgel G (50 g) en utilisant un système acétone-chlorure de méthylène (1:12) comme éluant.Les fractions appropriées (déterminées par chromatographie en couche mince en utilisant un système acétonechlorure de méthylène; 1:8) ont été réunies, évaporées et triturées avec de l'éther (environ 2 ml), ce qui a permis d'obtenir l'ester 1ss-oxyde désiré sous forme de cristaux blancs (134 mg,29%), P.F. 158 à 160 , [&alpha;]D + 52 ,#max 279 nm (# 9,300),#max3250 (NH), 1786 (azétidin-2-one), 1710 (C02R), 1673 et 1526 (CONH) et 1028 cm-1 (S#O),#1,57 (1H, d, J 8,5 Hz; NH), 2,62 (5H, s; C6H5), 4,12(1H,dd, J 8,5, 5 Hz; C7-H), 5,01 (1H, d, J 5 Hz; C6H), 5,32, 5,60(2H, AB-q, J 12 Hz; C3-CH2Br), 6,18 (2H, large s;C2-H2), 6,34 (2H, s; C6H5CH2), , 8,42 (9H, s; CO2C(CH3)3). (Trouvé : C,49,5%; H, 4,8%; Br, 16,0%, 16,2%; N, 5,5%; S, 6,7%. Pour C20H23BrN2O5S (483,4), le calcul donne C, 49,7%; H, 4,8%; Br, 1-6,5; N, 5,8%; S, 6s6%)o EXEMPLE B9 Bromration de 3-méthyl-7ss-(2,2,2-trichloroéthoxycarbonylamino) éph-3-ème-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle,lss-oxyde pour obtenir du 3-bromométhyl-7ss-(2,2,2-trichloro-éthoxycarbonylamino) céph-3-ème-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle,1ss-oxyde Une solution de 3-méthyl-7p-(2,2, 2-trichloroétho- xycarbonyl amino) céph-3-ème-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle, îp-oxyde (3,83 g, 7,13 mmoles) et de N-bromosuccinimide(l,78g, 1,4 équiv.) dans du benzène (350 ml) a été chauffée sous reflux pendant 1 heure dans un courant d'azote sec tout étant illuminée l'aide de 8 lampes fluorescentes de 40 watts. Le benzène a été chassé sous vide et la. mousse orange résiduelle a été chromatographiée sur du gel de silice Kieselgel G(150 g) avec un mélange acétone-chlorure de méthylène (1:25) comme éluant. Les fractions appropriées (déterminées par chromatographie en couche mince en utilisant un mélange d'acétone- chlorure de méthylène (1:15) ont été réunies et évaporées.On a ainsi obtenu un solide blanc (1,54g) Par trituration avec de l'éther (environ 20 ml), on a obtenu l'ester 1ss-oxyde désiré (1,43 g, 33%), P.F. 202 à 204 , [&alpha;]D- 4,9 ,#max, 282,5 nm (# 9.600), #max 3380 (NH),1778(azétidin-2-one), 1740 (C02R), 1730 et 1526 (NHC02R) et 1020 cm-1 (S#O),#2,33 (1H, d, J 9 Hz; NH), 4,22 (1H, dd, J 9,5 Hz; C7-H), 4,78, 4,95 (2H,AB-q,J 12 Hz; CO2CH2CCl3), 4,92 (1H, d; J 5 Hz; C6-H), 5,11 (2H, s; NHC02CH2CCl3), 5,35, 5,49 (2H, AB-q, J 10 Hz; C3-CH2Br), 5,92;6,17 (2H, AB-q, J 18 Hz; C2-H2) (Trouvé : C,25,6%; H, 2,0%; N, 4,3%; S, 5,2%; teneur totale en halogène 6,86 équiv/mole.Pour C13H11BrCl6N2O6S (616), le calcul donne C, 25,3%; H, 1,8%; N, 4,55%; S, 5,2%; teneur totale en halogène 7 équiv./mole). EXEMPLE B10 Bromuration de 3-méthrl-7 B-phénoxyac étamid o c éph-3-ème-4-carboxy- la.te de t-butyle, 1B-oxyde pour obtenir du 3-bromométhyl-7-phéno- xyacétamidocéph-3-ème-4-carboxylate de t-butyle, 1ss-oxyde (1) Bromuration photochimique amorcéeà -20 en présence d'eau La solution de 3-méthyl-7ss-phénoxyacétamidocéph- 3-ème-4-carboxylate de t-butyle, îp-oxyde dans du 1,2-dichloroétha- ne (62,2 ml) provenant de la préparation A 10(b) a. été diluée jusqu'à 300 ml à l'aide de 1,2-dichloroéthane et refroidie à 50C, tout en étant agitée dans une atmosphère d'azote On a ajouté de la 1,3-dibromo-5,5-diméthylhydantolne (5,1 g, 17,85 mmoles) et de l!eau (1 ml) et on a refroidi le mélange réactionnel agité à -20 tout en illuminant pendant une heure et demie à l'aide d'une lampe à arc au mercure Phillips 125 watts, en utilisant un filtre en Pyrex. La solution brune a été lavée avec de l'eau (2 x 100 ml), séchée et évaporée jusqu'à obtention d'une mousse qui a été triturée avec de l'acétone. La matière cristalline a été séparée par filtration lavée avec un mélange froid d'acétone et d'éther (1:1) et séchée. On a ainsi obtenu l'ester 1ss-oxyde (4,19 g, 35% à partir du 7ss- amino-3-méthylcéph-3-ème-4-carboxylate de t-butyle, P.F.130 à 1330 (déc., [&alpha;]D-26 #max 273 nm (# 11.300), inflexions à 264 nm (# 8.700), 270 nm (# 10.350) et 279,5 nm (# 10.750),#max 3357 (NH) 1794 (azétidin-3-one), 1720 (CO2R), 1694 et 1516(CONH) et 1004 cm-1 (S#O),# 1,86 (1H,d,J 10, 5Hz;NH),2,5 à 3,2(5H,m;C6H5OCH2),3,93 (1H,dd, J10Hz; C7-H),4,97 1H,d,J5Hz;C6 H),5,32(2R,s;C6H50CH2),5,41 5,57(2H, AB-q, J = 9,5 Hz; C3-CH2Br) , 6,00, 6,26 (2H , AB-q.J 19 Hz; C2-H2), 8,46 (9H,s; C02C(CH3)3),7,91 (1H, s; environ acétone 0,15 M) (Trouvé :C,48,2%, 48,4%, H, 4,7%; 4; 8%; Br, 15,7%; N,5,6%, 5,7%, S, 6,2%. Pour C20H23BrN2O6S (499,4), le calcul donne C, 48, 1%;H,4,6%; Br, 16,0%; N, 5,6%; S,6,4%). Les liqueursmères ont été chromatographiées sur du gel de silice Kieselgel G (150 g), en utilisant un mélange acétone-chlorure de méthylène (3:17) comme éluant, pour obtenir une seconde récolte de l'ester 1ss-oxyde (1,04 g, 95to comme plus haut), PF. 128 à 1320(déc.) [&alpha;]D - 28 ,#max 275 nm (E1cm1% 218). (2) Pa.r bromuration photochimiquement amorcéeà +50 - -5 en pré sence d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium Une solution de 3-méthyl-7p-phénoxyacétamido- céph-3-ème-4-carboxylate de t-butyle, 1ss-oxyde (5,0 g, 11,9 mmoles) dans du 1,2-dichloroéthane (250 ml) a été refroidie à 00, puis on a ajouté de.la 1,3-dibromo-5, 5-aiméthylhydanto (2,48 g, 8,65 mmole, du bicarbonate de sodium (1,00 g, 11,9 mmoles) et de l'eau (5 mi) Le mélange réactionnel a été illuminé à l'aide de trois lampes au tungstène de 150 watts dans une atmosphère d'azote, pendant 75 minutes, tandis que la température a été maintenue entre +5 et -5 . La solution a. été lavée avec de l'eau (2 x 125 ml), puis réunie à la liqueur de lavage au dichloroéthane (125 ml) des eaux de lavage réunies, séchée et évaporée jusqu'à obtention d'une mousse jaune. Par trituration avec un mélange acétonepétrole léger(environ 1:1) et refrigération , on a obtenu l'ester îp-oxyde désiré sous forme d'un solide beige clair (4,49 g, 76%), P.F. 126 à 130 , [&alpha;]D - 57 ,#max 274,5 nm (E1cm1% 197), # 7,90 (3H, s; acétone 0,5M)o EXEMPLE 311 Préparation de 3-bromométhyl-7ss-phénoxyacétamidocéph-3-ème-4-car boxylate de 2,2,2-trichloroéthyle, 1ss-oxyde (le produit de l'exem ple B5) à partir de la matière de départ de la préparation A5 sans isolement du produit intermxédiaire On a oxydé du 3-méthyl-7ss-phénoxyacétamidocéph- 3-ème-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle(10,00 g; 20,8 mmoles) comme dans la préparation A5, si ce n'est que la température a été maintenue à 00, ce qui a permis d'obtenir un produit brut (10,4 g) qui a été dissous aa.ns du 1,2-dichloroéthane (400 ml) et bromé comme dans l'exemple B5 (1), ce qui a permis d'obtenir le composé désiré (8,57 g, 71,8%) P.F. 156 à 157 ; [&alpha;]D -43,6 , max 275 nm (E1cm1% 164), inflexions à 270 nm (Eîc'm 146) et 180 nm (E1cm1% 158). EXEMPLE B12 3-bromométhyl-7ss-(DL-2-bromophénylacétamido)-céph-3-ème-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle, 1ss-oxyde On a ajouté du N-bromosuccinimide (1,43 g ,8,04 mmoles) à une solution agitée de 7ss-(DL-2-bromophénylacétamido)3-méthylcéph-3-ème-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle(3,0 g, 5,36 mmoles) dans du 1,2-dichloroéthane sec(150 ml) ,à 00 dans une atmosphère d'azote sec. La solution réactionnelle a été irradiée avec de la lumière ultraviolette ( lampe à arc au mercure de 125 watts avec filtre en Pyrex ) à 0 pendant 1 1/4 heure. La solution a été ensuite lavée avec de l'eau (3 x 75 ml) et réunie à la liqueur de la.vage au 1,2-dichloroéthane (75 ml) des couches a.queu- ses réunies, puis séchée et évaporée jusqu'à obtention d'une matière solide.Par trituration de cette matière solide avec du méthanol on a obtenu le composé désiré sous forme d'un solide jaune pâle (2,19 g) P.F. 187-189 ; gagD + 19,10 )\max 278,5 nm (E1cm1% 150)o Une comparaison du produit obtenu avec celui obtenu dans l'exemple B2(x) par chromatographie en couche mince et spectroscopie de résonance magnétique protonique a révélé que les deux produits étaient sensiblement les mêmes, sauf que le produit obtenu dans le présent exemple était contaminé par 5 à 10% du 3-méthyl 1p-oxyde de départ. PARTIE C Transformation des composés 3-bromométhylés en composés 3-iodométhylés et 3-chlorométhylés analogues. Exemple C1 7ss-formamido-3-iodométhylcéph-3-ème-4-carboxylate de t-butyle, 1 oxyde On a ajouté de lgiodure de potassium (1,00 g, 6 mmoles) à une solution de 3-bromométhyl > 7ss-formamidocéph-3-ème- 4-carboxylate de tbutyle, 1ss-oxyde (0,79 g, 2 mmoles) dans de leacétone (30 ml) et la suspension a été agitée pendant 2 heures en l'absence de lumière.L'acétone a été chassée sous vide et le résidu a été distribué entre le chloroforme et de l'eau (30 ml de chaque)0 La phase aqueuse a été re extraite avec du chloroforme (20 ml) et les pha.ses chloroformiques réunies ont été lavées avec de l'eau (20 ml), séchéeset évaporées, en sorte que l'on a obtenu l'ester 1ss-oxyde désiré (0,89 g,100%), PoFo 110 à 1300 (déc.),[&alpha;]D 13,6 ,#max. 290 nm (# 9.350),#1,63 (1H, d, J 9 Hz; NH ) 1,81 (1H, s;CHO), 4,06 (1H, dd, J 9,5 Hz; C7-H), 5,02 (1H, d, J 5 Hz; C6-H), 5,42, 5,65 (2H, AB-q, J 9 Hz; C3-CH2I), 6,12 (2H, s; C2-H2), 8,46 (9G, s; CO2C(CH3)3) Exemple C2 7ss-formamido-3-iodométhylcéph-3-ème-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle, 1ss-oxyde On a. ajouté de l'iodure de sodium (480 mg, 3,21 mmoles) à une solution de 3-bromom6thyl-7p-formamido-céph-3-ème- 4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle,1ss-oxyde(500 mg, 1,07 mmoB) dans de l'acétone (20 ml) et le mélange a été agité pendant 30 minutes en llabsence de lumière, versé dans de l'eau et extrait a.vec du chlorure de méthylène (3 x 15 ml)O L'extrait séché a été évaporé et le résidu a été trituré avec de l'acétate d'éthyle, ce qui a permis d'obtenir l'ester 1ss-oxyde désiré(116 mgO 21%), #max. 294 nm. Exemple C3 3-chlorométhyl-7ss-formamidocéph-3-ème-4-carboxylate de 2,2,2trichloroéthyle, 1ss-oxyde On a ajouté du chlorure de potassium (1,60 g, 21,4 mmoles) à une solution agitée de 3-bromométhyl-7p-formamido céph-3-ème-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle, 1ss-oxyde (500 mg 1,07 mmole) dans du N,N-diméthylformamide (50 ml). Le mélange a été agité pendant 3 heures, dilué avec du chlorure de méthylène (200 ml), lavé avec de l'eau (5 x 100 ml), ajouté à la. liqueur de lava.ge au chlorure de méthylène (100 ml) des eaux de lavage, séché et éva.poré jusqu'à obtention d'un liquide ;jaune.Ce liquide a été redissous dans du chlorure de méthylène (100 ml) et la solution obtenue a été lavée avec de l'eau (3 x 100 ml), ajoutée à la liqueur de lavage au chlorure de méthylène (50 ml) des eaux de lavage, séchée et évaporée jusqu'à obtention d'un semi solide jaune pâle.Par trituration avec du méthanol, on a obtenu un solide qui a été séparé par filtration, lavé avec un mélange de méthanol et d'éther puis avec de l'éther et séché On a ainsi obtenu l'ester 1ss-oxyde désiré (315 mg, 69,5%); [&alpha;]D + 380, #max 276 nm (# 8.650),# 1,54 (1H, d, J 10, Hz; NH), 1,81(1H, s; CHO), 3,95 (1H, dd, J 10,5Hz; C7-H), 4,75, 4,93 (2H, AB-q,J 12 Hz; CH2CCl3), 4,92 (1H, d, J 5 Hz; C6-H), 5,26, 5,41 (2H, AB-q, J 12 Hz; C3-CH2Cl), 5,90, 6,21 (2H, AB-q, J 18 Hz; C2-H2). Exemple C4 3-iodométhyl-7ss-(2-thiénylaoétamido)-céph-3-ème-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle, 1ss-oxyde Un mélange de 3-bromométhyl-et 3-chlorométhyl7ss-(2-thiénylacétamido)-céph-3-ème-4-carboxylate de 2,2,2trichloroéthyle-, îp-oxyde (2,82 g, environ 5 mmoles) a été dissous dans de l'acétone (70 mi) La solution a été. maintenue à l'abri de la lumière et additionnée d'iodure de sodium (2,25 g, 15 mmoles). Le mélange a été agité pendant 1 1/2 heure, versé dans de l'eau (100 ml) et extrait à l'aide de chlorure ae méthylène (3 x 50 ml). L'extrait total au chlorure de méthylène a été évaporé et le résidu jaune a été trituré avec de l'acétate d'éthy-. le (environ 15 ml), en sorte que l'on a obtenu l'ester 1ss-oxyde désiré (2,02 g, 66%), P.F. 185 (déc.), [&alpha;]D- 7,6 ,#max. 227,5 nm (# 12.650), et 294 nm (# 9.300),# 1,61 (1H, d, J 8,5 Hz; NH), 2,63, 3,05 (1H, 2H, 2m; 2-thiényle), 4,15 (1H, dd, J 8,5,5 Hz; C7-H), 4,76, 4,95(2H, AB-q, J 12 Hz; CH2CCl3 ), 4,99 (1H, d, J 5 Hz; C6-H) 5,40, 5,57 (2H, AB-q, J 9 Hz; G3-CH2I), 6,05 (2H, s; CH2CONH), 6,05, 6,23 (2H, AB-q, J 16 Hz; C2-H2), (Trouvé, C, 31,1%; H, 2,3%; N, 4,4%; S, 10,8%; teneur totale en halogène 3,94 équiv./mole de composé.Pour C16H14Cl3IN2S2(611,7), le calcul donne C,31,4%; H, 2,3%; N, 4,6%; S, 10,5%; teneur totale en halogène 4équiv./mole de composé) - PARTIE D Déplacement nucléophile et réaction subséquente a.vec les produits des parties B et C RENIONS FAISANT INTERVENIR DES NUCLEOPHILES DU TYPE ALCANOATE Exemple Dl 3-acétoxyméthyl-7ss-phénylacétamidocéph-3-ème-4-carboxylate de méthyle , 1-oxyde Une suspension de 3-bromométhyl-7p-phénylacétamido-céph-3-ème-4-carboxylate de méthyle, 1ss-oxyde (90 mg, 0,204 mmole) et d'acétate de potassium (100 mg, 1,02 mmole; 5 éq.) dans de l'acétone (15 ml) a été chauffée au reflux dans une atmosphère d'azote pendant 1,5 heure , Après refroidissement, le mélange réactionnel a été appliqué sur deux plaques chromatographiques en couche mince (20 x 20 cm, couche de 2mm, de gel de silice Kiesel- gel HF254+366 )et les plaques ont été développées en utilisant un mélange chlorure de méthylène-acétone (4:1) comme éluant. Les bandes ayant un RF de 0,3 ont été séparées et extraites avec un mélange 1:1 de qhlorure de méthylène et d'acétone. Par évaporation de la solution organique, on a obtenu le composé désiré sous forme d'un solide crème pâle (58 mg; 67%), P.F. 210-215 (déc.); [&alpha;]D + 112 , #max. 268 nm (E1cm1% 187).Ce composé avait un spectre infrarouge et un spectre de résonance magnétique protonique ressemblant très fort à ceux du composé obtenu soit par oxydation de 3-ac étoxyméthyl-7 p-phénylac étamidodoc éph-3-ème-4-carbo- xylate de méthyle, soit par estérification d'acide 3-acétoxyméthyl-7ss-phénylacétamidocéph-3-ème-4-carboxylique, oxyde à l'aide de diazométhane(Cocker et al, J.Chem. Soc. (c), 1966, 1142). ExemDle D2 (1) 3-acétoxyméthyl-7ss-phénylacétamido-céph-3-ème-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle, 1ss-oxyde Une solution de 3-bromométhyl-7ss-phénylacétamido- céph-3-ème-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle, 1ss-oxyde (1,12g, 2 mmoles) dans du N,N-diméthylformamide sec (60 ml ) a été agitée à température ambiante et de l'aclue acétique(2g) ainsi que de l'acé- tate de potasstum(1,01 g, 10 mmoles) ont été ajoutés, Après agitation pendant 1 heure, le mélange réactionnel a été versé dans de l'eau (500 ml) et extrait avec de l'acétate d'éthyle (3 x 100 ml). Les couches réunies d'extraits à l'acétate d'éthyle ont été lavées successivement avec de la saumure (75 ml),une solution aqueuse à 3% de bicarbonate de sodium (75 ml) et de la saumure (3 x 75 ml) La solution a été ensuite séchée et agitée avec du charbon de bois (5 g) pendant une heure, puis filtrée sur du Kieselguhr et évaporée. On a ainsi obtenu le composé désiré (0,82 g, 77%) sous forme d'un solide blanc, P.F. 106-110, gagD + 62 , (CHCl3), #max. 272 nm(E1% 139). 1cm Un petit échantillon du produit a été recristallisé dans de l'acétate d'éthyle, ce qui a permis d'obtenir des cristaux blancs P.F 121-50, [&alpha;]D + 92 ,#max. 272 nm (# 7,370), ? max. 1780(azétidin-2-one), 1740 et 1220 (CH3COO), 1740 (C02R), 1645 et 1524 (CONH), 1030 cm (S#O) , 7,96 (CH3COO), 6,29 et 6,46 (AB-q, J 14 Hz, PhCH2CO), 5,98 et 6,36 (AS-q, J 18 Hz; C2H2), 5,00 et 4,81 (bB-q,J 12 Hz; C02CH2 CCl3), 5,31 et 4,86 (AB-q,J 13 Hz; CH2OCOCH3), 5,04 (d, J 4,5 Hz; C6-H), 4,11 (dd, J 4,5 et 8,5 Hz; C7-H), 2,71 (C6H5) et 1,63 (d, J 8,5 Hz; NH) (Trouvé :C, 45,0%; H, 3,6%; Cl, 19,7%: N, 4,4% S, 5,8%; Pour C20H19C13N207S, le calcul donne C, 44,7%; H, 3,6%; Cl, 19,8%; N, 5,2%, S, 6,0%). (2) 3-acétoxyméthyl-7ss-phénylacétamidocéph-3-ème-4-carboxylate de sodium On a ajouté de l'iodure de potassium (6,0 g), puis du chlorure d'acétyle fraîchement distillé (1,0 ml) à une solution de 3-acétoxyméthyl-7ss-phénylacétamidocéph-3-ème-4 carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle, 1ss-oxyde (1,075 g, 2 mmoles) dans de l'acide acétique glacial (50 ml). Il s'est produit immédiatement un dégagement d'iode. Le mélange réactionnel a été agité pendant 6 minutes à la température ambiante avant l'addition d'une solution IN de thiosulfate de sodium(10 ml). La solution a éte évaporée scies vide et le résidu a été réparti ou distribué entre de l'eau et de l'acétate d'éthyle (50 ml de chaque). Les couches ont été séparées et la fraction aqueuse a été encore extraite avec de l'acétate d'éthyle (25 ml) . Les extraits totaux ont été lavés avec une solution aqueuse à 3% de bicarbonate de sodium, puis à l'aide d'eau saturée de sel (50 ml de chaque), après quoi ils ont été séchés et évaporés jusqu'à obtention d'une mousse jaune pâle (987 mg). L'analyse par chromatographie en couche mince regel de silice, chlorure de méthylène-acétone, 9:1] a révélé la présence du 1ss-oxyde de départ (RF 0,3) et d'un nouveau composant polaire (RF 0,7). La mousse a été dissoute dans de l'acétone et appliquée sur deux plaques chromatographiques préparatives à à@couche mince (KieselXgel HF254+366; 20 x 20 cm x 2mm).Les plaques ont été éluées avec un mélange de chlorure de méthylène et d'acétone (9:1) et les bandes appropriées ont été extraites à l'aide du même mélange de solvants et évaporées. La bande la plus polaire a donné une huile jaune pâle (121 ml) qui a été triturée avec de l'acétate d'éthyle (2ml) ce qui a donné le sulfoxyde ester de départ (50 mg, 4,65%), P.F. 116-122 ,[&alpha;]D + 89 ,#max. 272 nm (E1cm1% 142). La bande la moins polaire a donné une mousse blanche (642 mg),#max. 262nm (E1cm1% 124).Cette matière a été dissoute en majeure partie (628 mg) dans un mélange d'acide formique et de chlorure de méthylène (4:1, 15 ml) et la solution obtenue a été refroidie à 0-5 en agitant. De la poudre de zinc (1,2 g, 18,36 g équiv.) (fraîchement activée par lavages avec de l'acide chlorhydrique 2N et avec de acide formique anhydre) a été ajoutée par fractions en l'espace de 2 à 3 minutes. le mélange a été agité à 0-5 pendant 15 heures, puis filtré sur de la Celite, le gâteau de filtration étant lavé avec un mélange d'acide formique anhydre et de chlorure de méthylène (4:1, 5 ml).Le filtrat a été évaporé sous vide en sorte que l'on a obtenu une huile jaune à laquelle on a ajouté une solution aqueuse à 3% de bicarbonate de sodium (50 ml) et de l'acétate d'éthyle (50 ml). Une petite quantité de matière insoluble a été séparée par filtration et les couches ont été séparées. La couche organique a été extraite encore avec une solution à 3% de bicarbonate de sodium (30 ml), après quoi les fractions aqueuses réunies ont été traitées avec de l'acétate d'éthyle (50 ml) et acidifiées jusqu'à un pH de 1,0 avec du HCl 2N. Après une extraction supplémentaire au moyen d'acétate d-'éthyle (30 ml), les extraits réunis ont été lavés à l'aide d'une solution saturée de sel (30 ml), séchés et évaporés jusqu'à obtention d'une huile incolore (313 mg).Cette huile a été dissoute dans un mélange d'acétate d'éthyle et de n-butanol (4:1) (15 ml)et traitée à l'aide d'une solution à 10% de 2-éthylhexanoa.te de sodium dans du n butanol (1,95 ml). Le précipité gélatineux a été mis de côté à 00 pendant 30 minutes, puis recueilli, ce précipité étant ensuite lavé avec un mélange d'acétate d'éthyle-n-butanol (1:1) (5 ml),del'acétate d'éthyle (5 ml) etde l'éther (25 ml). La matière solide blanche obtenue a été séchée à 1 mm, ce qui a permis d'obtenir le composé désiré (180 mg, 22,4%), [&alpha;]D + 141,5 (H2O);#max. (0,1 M phosphate tampon à pH : 6,0) 259 nm (e 8.300); ) max 3285 (NH), 1750(azétidin-2one), 1730 et 1250 (OCOCH3) 1659 et 1630 (CONH) et 1626 cm-1 (CO2);#(D2O) 2,67 (5H, s; C6H5), 4,42 (1H, d, J 4,5 Hz; C7-H), 4,98 (1H, d, J 4,5 Hz; C6-H), 5,16 et 5,37 (2H, AB-q, J 12 Hz; CH20COCH3) 6,35 (2H, s; C6H5CH2), 6,42 et 6,73 (2H, -AB-q, J 18 Hz; C2-CH2)et 7,94 (3H, s; OCOCH3). La matière précitée a été comparée à la fois chromatographiquement et microbiologiquement à un échantillon du sel de sodium [&alpha;]D + + 1400 (H20) préparé à partir de céphalosporine C par phénylaciylation d'acide 7p-aminocéphalosporanique. Les deux échantillons présentaient des valeurs RF identiques dans un système descendant sur du papier Whatman N t équilibré tamponné à un pH de 5, en éluant la phase supérieure avec un mélange acétate d'éthyle -n-butanol - tampon d'acétate de sodium 0,1M à un pH 5 (8:1:8), la phase inférieure restant dans le réservoir. les deux échantillons ont également été comparés microbiologiquement par un essai de dilution en tubes in vitro, La concentration inhibitrice minimale en ,ug/ml est indiquée pour chaque organisme, la valeur obtenue avec l'échantillon authentique étant donnée entre parenthèses. Staph.aureus 604, 0,8 (0,8); Staph.aureus 663, 0,8 (0,8); Staph, aureus 3452, 1 ( Pr.mirabilis 2, 31(8); Pr. mirabilis 431, 8 (8); Ps.pyocvanea 150,) 250, () 250); C.albicans C 316, > 250 ( > 250); Strep. faecalis 850, 16 (16), Pr.morgani NCTC 235, > 250 ( > 250); Klebsiella 415, 62 (62). Exemple D3 (1) 3-acétoxyméthyl-7i3-formamidocéph-3-ème-4-carboxylate de 2,2, 2-trichloréthyle, 1ss-oxyde On a ajouté de l'acétate de potassium (245 mg, 2,5 mmole:1 à une solution de 3-bromométhyl-7ss-formamido-céph-3- ème-4-cai-boxylate de 2,2,2-trichloroéthyle, 1ss-oxyde (234 mg, 0,5 mmole) dans du N,N-diméthylformamide (10 ml) et de l'acide acétique glacial (0,5 ml). La solution foncée a été agitée pendant 1 heure et diluée avec de l'eau (50 ml) et de l'acétate d'éthyle (25 ml). La phase aqueuse a été extraite à l'aide d'acétate d'éthyle (3 x 25 ml) et les extraits à l'acétate d'éthyle réunis ont été lavés à l'eau (2 x 25 ml) puis agités avec du charbon de bois et du sulfate de magnésium anhydre pendant 30 minutes.Le mélange a été filtré sur de la Celite et le filtrat a été évaporé jusqu'à obtention d'un solide jaune pale(202 mg). Par trituration avec un mélange d'acétone (environ 5 ml) et d'éther (environ 15 ml). on a obtenu l'ester 1ss-oxyde désiré (113 mg; 50,5%), P.F. 173 à 174 (déc.), [&alpha;]D + 87 ,#max. 271,5 nm (# 8.650),#max. 3390 (NH), 1765 (azétidin-2-one), 1740 et 1730 (C02R), 1690 et 1500 (CONH) et 1040 -1 ( S#O),# 1,62 (1H, d, J 9 Hz; NH), 1,85 (1H, s; CHO), 4,00 (1H, dd, J 9,5 Hz; C7-H), 4,82, 5,01 (2H, AB-q, J 12 Hz; CH2CCl3), 4,87, 5,29(2H, AB-q, J 13 Hz; C3-CH2OCOCH3), 4,99 (1H, d, J 5 Hz; C6-H), 5,93, 6,33 (2H, AB-q, J 18 Hz; C2-H2), 7.94(3H, s; OCOCH3) (trouvé : C, 35,3%; H, 3,.0%; Cl, 23,3%; N, 6,0%; S, 7,3%0 Pour C13H13C13 N207S (447,7), le calcul donne C,34,9%; H, 2,9%; Cl, 23,75%; N, 6,3%, S, 7,2%). (2) 3-acétoxyméthyl-7ss-aminocéph-3-ème-4-carboxylate de 2,2,2 trichloroéthyle, 1ss-oxyde sous forme de chlorhydrate On a ajouté de l'oxychlorure de phosphore (0,92 ml, 10 mmoles) à une suspension agitée de 3-a.cétoxyméthyl7ss-formamidocéph-3-ème-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle (1,12 g, 2,5 mmoles) dans du méthanol sec (20 ml), la température s'élevant alors à 300.Le mélange réactionnel a été agité pendant 40 minutes, dilué avec de l'éther (environ 20 ml) et réfrigéré pendant 30 minutes, e qui. a donné un mélange environ 1:1 du chlorhydrate désiré et de chlorhydrate de la &gamma; -lactone de l'acide 7Pamino-3-hydroxyméthylcéph-3-ème-4-carboxylique, 1 oxyde (0,81 g, 89%),#max., (MeOH) 266 nm (E1cm1% 180),#max. env.2550 (NH3+), large (azétidin-2-one etY -lactone), 1728 (C02R) et 1026 cm (S#O)# 4,80, 4,98 (environ 1H, AB-q, J 12 Hz; C02CH2CC13), 4,88, 5,27 (environ 1H, AB-q, J 14 Hz; C3-CH2OCOCH3), 7,94 (environ 1,5 H, s; OCOCH3) et 4,91 (environ 1H, s; C3-CH20.C0-C4). Exemple D4 (a) 3-bromométhyl-7ss-(2-thiénylacétamido)céph-3-ème-4-carboxylate de 2,2,2-trichlorcéthyle, 1ss-oxyde Une solution d'oxyde d'éthylène (40 ml) dans du chlorure de méthylène sec (30 ml) et du chlorure de thiénylacétyle (1,2 ml, 1,05 équiv.) a été ajoutée à une suspension de 7ss-amino- 3-bromométhylcéph-3-ème-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle, îp-oxyde,sous forme de bromhydrate (4,94 g, 9,5 mmoles) dans du chlorure de méthylène sec (40 ml). La ma.tière solide est passée en solution après deux minutes.Le mélange a été agité pendant 4 minutes, lavé avec une solution aqueuse à 2,4% de carbonate de sodium (50 ml), réuni à la liqueur de lavage au chlorure de méthy- lène (25 ml) des ea.ux alcalines de lavage, lavé avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de bromure de sodium (50 ml de chaque) séché et évaporé . Le résidu a été trituré avec du pétrole léger, P.F. 40-60 , ce qui a permis d'obtenir l'ester 1ss-oxyde désiré (4,94g, 92%), [&alpha;]D + 23 ,#max 232 nm (# 11.350) et 283 nm (E 9.100). (b) 3-acétoxyméthyl-7-( 2-thiénylacétamido) céph-3-ème-4-carboxy- late de 2,2,2-trichloroéthyle, 10 oxyde (1) On a ajouté de l'acide acétique glacial (4,72 ml) et de l'acétate de potassium (2,32 g, 23,6 mmoles) à une solution de 3-bromo éthyl-7p (2-thiénylac étamido) céph-3-ème-4-carboxylate de 2,2,2trichloréthyle, 1ss-oxyde (2,66 g, 4,72 mmoles) da.ns du N,N-diméthylformamide (100 ml). Le mélange réactionnel a été agité à 220 penda.nt 3 heures et dilué avec de l'acétate d'éthyle et de l'eau (200 ml de chaque).La phase aqueuse a été extraite avec de l'acétate d'éthyle (3 x 100 ml) et l'extrait total à l'acétate d'éthyle été la.vé avec de l'eau (2 x 50 ml), agité avec du charbon de bois et du sulfate de magnésium anhydre pendant une heure, filtré sur de la Celite et évaporé.Le résidu huileux a été trituré avec du pétrole léger (P.E. 40-60 ) en sorte que l'on a obtenu l'ester îp-oxyde désiré (1,71 g, 68%), P.F 130 à 1320 (déc.), [&alpha;]D + 85,3 ,#max 236 nm (# 11,300) et 269 nm (# 7.600),#max 3330 (NH), 1800 azétidin-2-one), 1735 et 1725 (C02R), 1660 et 1530 (CONH) et 1055 cm 1 (S 0),% 1,60 (1H, d, J 9 Hz; NH), 2,64, 3,05 (1H, 2H, 2m; 2-thiényle), 4,10 (1H, dd, J 9,5 Hz; C7-H), 4,81, 5,00 (2H, AB-q, J 12 Hz; CH2CCl3), 4,87, 5,31 (2H, AB-q, J 14 Hz;C3-CH20C0CH3),5,03 (1H, d, J 5 Hz; C6-H), 5,97, 6,36 (2H, AB-q, J 18 Hz; C2-H2), 6,05, 6,23 (2H, AB-q, J 16 Hz; CH2CONH), 7,97 (3H, s; OCOCH3) (Trouvé : C, 39,6%; H, 3,2%; Cl, ; N, 4,9%; S,11,9% Pour C18H17C13N207S2 (533,8), le ca.lcul donne C, 39,8%; H, 3,2%; Cl, 19,6%; N, 5,2%; S, 11,8), (2) Dans un essai similaire à celui décrit en (1), mais en utilisant du 3-iodométhyl-7p (2-thiénylac étamido ) c éph-3-ème-4-carboxy- late de 2,2,2-trichloréthyle, 1ss-oxyde (1,53 g, 2,5 mmoles) comme matière de départ, on a obtenu l'ester 1ss-oxyde désiré sous forme d'un solide beige (0,66 g, 50%), P.F. 129 à 1300, [&alpha;]D + 86 , #max. 237 nm (# 10.950) et 272 nm (# 7.900). (c) 3-acétoxyméthyl-7-( 2-thiénylacétamido ) céph-3-ème-4-carboxylate de 2,2, 2-trichloroéthyle On a ajouté de l'iodure de potassium (3,0 g) et du chlorure d'acétyle (0,5 ml) à une solution de 3-acétoxy-méthyl 7ss-(2-thiénylacétamido)céph-3-ème-4-carboxylate de 2,2,2-trichloro éthyle, îp-oxyde (534 mg, 1 mmole) dans de l'acide acétique glacial (25 ml). Il S'est produit immédiatement un dégagement d'iode. Le mélange réactionnel a été agité pendant 10 minutes à environ 200, et une solution de métabisulfite de sodium (0,40 g) dans de l'eau (10 ml) a été ajouté. Les solvants ont été chassés sous vide et le résidu a été distribué entre de l'acétate d'éthyle (25 ml) et de l'eau (25 ml). La phase aqueuse a été extraite avec de l'acétate d'éthyle (12 ml) et les phases organiques réunies ont été lavées avec une solution à 3% de carbonate de sodium (2 x 25 ml) et une solution aqueuse saturée de sel (25 ml), séchées et évaporées jusqu'à obtention d'une gomme jaune. Cette gomme a été cristallisée dans du I.M.S. aqueux. On a a.insi obtenu lester désiré sous forme de cristaux blancs (336 mg, 65%), P.F. 116 à 1170, gagD + 56 ,#max. 237 nm (# 10.900) et 264 nm (# 6.750),#max 3330 (NH), 1765 (azétidin-2-one), 1720(CO2R) et 1680 et 1535 cm-1 (CONH), # 1,87 (1H, d, J 8Hz; NH), 2,62, 3,04 (1H, 2H, 2m; 2-thiényle)-, 4,23 (1H, dd, J 8,5Hz; C7-H), 4,80 (1H, d, J 5 Hz; C6-H), 4,83, 5,05 (2H, AB-q, J 12 Hz; CH2CCl3), 5,01, 5,24 (2H, AB-q, J 13 Hz; C3CCH20COCH3), 6,23 (2H, s; CH2 CONH), 6,24, 6,46 (2H, AB-q, J 18 Hz; C2-H2), 7,96 (3H, s; OCOCOH3) (Trouvé :C, 40,4% 40,4%; H, 3,2%; 3,3%; Cl 19,95%; N, 4,9%, 5,1%, S, 12,2% Pour C18H17Cl3N2O6S2 (517,8), le calcul donne 41,0%; H, 3,2%; Cl, 20,15%; N, 5,3%; S, 12,15%. (d) 3-acétoxyméthyl-7ss-(2-thiénylacétamido)céph-3-ème-4-carboxy late de sodium Une solution de 3-a.c étoxyméthyl-7p-( 2--thiényl- acétamido)céph-3-ème-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle (2,71 g, 5,2 mmoles) dans de l'acide formique anhydre (50 ml) a été ajoutée à une suspension de poudre de zinc (2,7 g) et de chlorure de zinc (60 mg) dans de l'acide formique anhydre (50 ml) refroidi au ba.in de glace. Le ba.in de refroidissement a été retiré, le mélange réactionnel a. été a.gité à environ 250 pendant 5 heures, réfrigéré jusqu'au lendemain et filtré sur un tampon de Celite.Le gâ.tea.u de filtration a été la.vé avec de l'acide formique, après quoi on a fait passer le filtrat et les eaux de lavage à travers une colonne de résine échangeuse d'ions Deacidite FF(@orme Cl environ 25 ml), en éluant a.vec de l'acide formique (98 - 100%). L'éluat (180 ml) a été évaporé sous vide et le résidu a été distribué entre de l'acétate d'éthyle (100 ml) et une so lution aqueuse à 3% de bicarbonate de sodium (400 ml), une certaine quantité de matière solide restant non dissoute.La phase d'acétate d'éthyle a été re-extraite avec une solution à 3% de bicarbonate de sodium (50 ml) et les extraits alcalins réunis ont été acidifiés jusqu'à un pH 1 à l'aide de HCl 2N en présence d'acétate d'éthyle (50 ml). La phase aqueuse a été re-extraite avec de l'acétate d'éthyle (50 ml) et l'extrait d'acétate d'éthyle total a été lavé avec de la saumure (25 ml), séché et évapore. La mousse résiduelle a été dissoute dans de l'acétone (10 ml) et une solution à 10% de 2-éthylhexanoate de sodium dans de l'acétone a été ajoutée goutte à goutte jusqu'à fin de précipitation. Après réfrigéra.tion jusqu'au lendemain, la matière solide a été recueillie, lavée avec de l'acétone et séchée. On a ainsi obtenu le sel de sodium désiré, (0,60 g, 27%), [&alpha;]D + 106 ,#max. (pH 6 phosphate 0,1 M) 237 nm (E1cm1% 316), inflexion à 260 nm E1cm1% 178), dont les spectres infrarouges et de résonance magnétique protonique étaient semblebles à ceux de la matière obtenue par thiénylacétylation de l'acide 7p-aminocéphalosporanique dérivé de la céphalosporine C Exemple D5 Préparation du 3-ac étoxyméthyl-7ss-formamidocéph-3-ème-4-oarboxy- late de 2,2,2-trichloroéthyle à partir du-produit de l'exemple B3 sans isolement du produit du déplacement nucléophile On a ajouté de l'acide a.cétique glacial (5 ml) et du N,N-diméthylformamide (125 ml) à un mélange de 3-bromométhyl-7ss-formamidocéph-3-ème-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle, îp-oxyde (17,715 g,25 mmoles) et d'acétate de potassium (12,25 g, environ 125 mmoles). Le mélange obtenu a pris rapidement une teinte foncée et a été agité à environ 200 pendant 1 heure,après quoi de l'iodure de potassium (30 g, 180 mmoles) et du chlarure d'acétyle (13 ml, 0,183 mole)ont eté ajoutés enagitant. La'melange réactionnel a monté jusqu'à environ 500. Après agitation pendant 15 minutes, une solution Mde thiosulfate de sodium(30 ml) a été ajoutée et le mélange réactionnel a été dilué avec du chlorure de méthylène (500 ml) et de l'eau (1 1) et agité vigoureusement. La couche aqueuse a été re-extraite a.vec du chlorure de méthylène (2 x 100 ml) et les phases orgniques totales ont été lavées avec de l'eau (300 ml)contenant une solution 1 M de thiosulfate de sodium (10 ml), puis avec de l'eau (3 x 300 ml). Chacune de ces liqueurs de lavage était acide (pH 3) et contenait une matière floculante brune en suspension. La solution brun foncé à base de chlorure de méthylène a été séchée et filtrée sur une colonne de gel de silice Kieselgel G (30 g), ce qui a permis d'éliminer la majeure partie de la coloration.L'éluat a été évaporé et le résidu a été dissous dans de l'acétate d'éthyle (100 ml),lavé à l'eau (2 x 200 ml) et évaporé, ce qui a permis d'obtenir l'ester désiré sous-forme dgune mousse brune (6,9 g, 64%), [&alpha;]D + 590 (CHCl3),#max 265 nm (# 6.800),#max (CHBr3) 3430 (NH), 1790 (azétidin-2-one), 1745 (CO2R) et 1700 et 1510 cm 1(CONH),#(CDCl3) 1,76 (1H, s; CHO), 3,29 (1H, d, J 9,5 Hz; NH), 4,09 (1H, dd, J 9,5,5 Hz; C7-H), 4,97 (1H, d, J 5 Hz; C6-H), 4,86, 5,16 (2H,AB-q, J 14 Hz; C3-CH2OCOCH3), 4,99, 5,25 (2H,AB-q, J 12 Hz; CH2CCl3), 6,36, 6,60 (2H, AB-q, J 18 Hz;C2-H2), 7,91 (3H, s; OGOCH3). Exemple D6 3-acétoxyméthyl-7ss-formamidocéph-3-ème-4-carboxylate,de t-butyle, 1ss-oxyde On a a.jouté de l'acétate de potassium (0,20 g,environ 2 mmoles) à une solution de 3-bromométhyl-70-formamidocéph- 3Sème-4 carboxylate de tebutyle, 1ss-oxyde (152 mg, 0,385 mmole) dans du N,N-diméthylformamide (6 ml) et de l'acide acétique glacial (0,25 ml). Le mélange réactionnel a été agité à environ 200 pendant une heure et demie et dilué avec de l'eau et du chlorure de méthylène. La phase aqueuse a été extraite à deux reprises avec du chlorure de méthylène et les phases organiques réunies ont été lavées à trois reprises avec de leeau, séchées et évaporées. Par trituration avec un mélange d'acétone et d'éther on a obtenu un gel, dont une partie a été séparée par filtration. On a a.insi isolé l'ester 1ss-oxyde désiré sous forme d'un solide crème (29 mg),A max 267 nm (E 8.900).# 1,66 (1H, d, J 10 Hz; NH), 1,84 (1H, s; CHO), 4,05 (1H, dd, J 10, 5Hz; C7-H), 4,86, 5,43 (2H, AB-q, J 13 Hz; C3-CH20COCH3), 5,08 (1H, d,J 5 Hz; C6-H), 6,05, 6,42 (2H, AB-q, J 18 Hz; C2-H2), 7,94 (3H, s; OCOCH3), 8,46 (9H, s; CO2C(CH3)3). Le filtrat obtenu a été réuni à la fraction non filtrée du gel et évaporé. On a ajouté 2 ml d'acide trifluoroacétique. La solution obtenue a été maintenue pendant 5 minutes comme telle et re-évaporée. La gomme jaune-pSle obtenue a été traitée avec de l'acétone (environ 4 ml),pour obtenir de l'acide 3-acéto xyméthyl-7poformamidocéph-3-ème-4-carboxylique,1ss-oxyde sous forme d'un solide blanc (52 mg), #max (pH 6 phosphate 0,1M) 257,5 me (E 10.200),#max 3595 et 3510 (OH), 3280 (NH lié) environ 2600 (OH lié), 1780 (azétidin-2-one), 1740 C02H monomère, 1725 et 1240 (OAc), 1710(CO2H dimère),1660 et 1520(CONH) et 990 cm 1 (S#O), # 1,66 (1H, d, J 9 Hz; NH). 1,85 (1H, s; CHO), 4,06 (1H, dd, J 9, 4,5 Hz; C7-H), 4,81, 5,39 (2H, AB-q, J 13 Hz; C3-CH2OCOCH3), 5,08 (1H, d, J 4,5 Hz; C6-H),6,06, 6,41 (2H, AB-q, J 18 Hz; C2-H2) 7,94(3H, s; OCOCH ). REACTIONS FAISANT INTERVENIR DES NUCLEOPHILES AZOTES Exemple D7 (1) Bromure de N-(7ss-phénylacétamidocéph-3-ème-3-ylméthyl)-pyridinium 4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle, 1ss-oxyde On a dissous du 3-bromométhyl-7ss-phénylacétamidocéph- 3-ème-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle, 1ss-oxyde (1,50 g, 2,68 mmoles) dans de la pyri@@ne sèche (50 ml,distillée sur des pastilles a 'hydroxyde de potassium). Presque immédiatement, une matière solide fine s'est séparée de la solution verte et, après 15 mi n;ites, la suspension a été diluée avec un mélange benzène-éther (1:1, 50 ml) et agitée encore pendant 15 minutes La matière so- lide vert pâle a été dissoute dans du chlorure de méthylène (75 ml) et filtrée,après quoi on a ajouté de l'éther (50 ml). Le précipité obtenu a. été recueilli et séché, ce qui a permis d'obtenir le sulfoxyde ester désiré sous forme d'une poudre blanche hygroscopique (1,58 g,92%), P.F. 154-156 , [&alpha;]D + 43,0 , #max. 263 nm (# 9.900), 275 nm (inflexion; # 7.660),#max. (CHBr3) 3400 (NH),1805 (azétidin-2-one),1740 (CO2CH2CCl3), 1685 et 1505 (CONH) et 1035 cm 1 ( S#O),# multiplete centrés en 1,00 (2H), 1,31 (1H) et 1,77 (2H)(protons pyridinium o -, p - et m- respectivement), 1,49 (1H, d, J 9 Hz; NH), 2,70 (5H, s;C6H5), 4,00(1H, dd, J 5 et 9 Hz; C7-H), 4,23 (2H, large s -CH2N), 4,78 et 5,00 (2H, AB-q, J 13 Hz; CH2CCl3), 4,90 (1H, d, J 5 Hz; C6-H) , 5,90 et 6,30 (2H, AB-q, J 18 Hz; C2-H2) et 6,30 et 6,45(2H,AB-q, J 11 Hz; C6H5CH2). L'électrophorèse à pH 1,9 a révélé 1 seule tache migrant vers la cathode , Rc 2,6, qui a donné une coloration rose mauve lors de l'essai de pulvérisation avec le réactif iodoplatinate de potassium. On a obtenu les données analytiques en opérant sur un échantillon provenant d'un essai antérieur, préparé de manière similaire : P.F. 153-154 ,#max. 264 nm (# 9.950), 275 nm (infle xion; # 7.780) (Trouvé : C, 41,5%; H, 3,3%; N, 6,2%; S, 4,9%; te- neur totale en halogène, 3,8 équiv./mole de composé Pour C23H21 BrCl3N305S (637,8), le calcul donne C, 43,3%; H, 3,3%; N, 5,6% S, 5,0%; teneur totale en halogène, 4,0 équiv. par 1 mole de composé). (2) Réduction du bromure de N-[7ss-phénylacétamidocéph-3-ème-3ylméthyl]pyridinium 4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle, 1ssoxyde. (a) à l'aide de trichlorure de phosphore On a ajouté du trichlorure de phosphore (0,88 mh, 10 mmoles)à une solution du sulfoxyde précité (1,28 g, 2,0 mmoles) dans du chlorure de méthylène sec (50 ml). Après agitation à environ 250 pendant 4 heures la solution trouble a été évaporée sous vide et le résidu jaune collant a été trituré avec de l'acétone, ce qui a. permis obtenir une matière cristalline bla.nche. Celle-ci. a. été recueillie en utilisant une quantité supplémentaire d'acétone froide et séchée. On a ainsi obtenu du bromure de N-[7ss-phénylacé- tamidocéph-3-ème-3-ylméthyl]pyridinium-4-carboxylate de 2,2,2trichloroéthyle sous forme de prismes blancs (525 mg, 42%),P.F. 142-146 [&alpha;]D-3,5 ,#max, 261 nm (#10.510),#max. 1790 (azétidin2-one), 1742 (CO2CH2CCl3), 1692 et 1550 cm-1 (CONH),# 0,83 (1H, d, j 9 Hz; CONH),multiplets centrés en 0,90 (2H), 1,32 (1H) et 1,76 (2H) (pyridinium or et m-protons respectivement), 2,73(5H,s; C6H5), 4,18 (111, dd, J 5 et 9 Hz; C7-H), 4,25 (2H,s; CH2N), 4,78 (1H, d, J 5 Hz; C6-H), 4,80 et 5s00 (2H, AB-q, J 12 Hz; CH2CCl3), 6,39 (2H, s;CH2S) et 6,45 (2H, s; C6H5CH2)o L'électrophorèse à pH 1,9 a révélé une seule tache migrant vers la cathode Rc 3,3 qui a donné une coloration mauve lors de l'essai avec l'iodoplatinate de potassium. Après dilution du filtrat avec un volume égal éther, on a obtenu une quantité supplémentaire d'ester moins pur (500 mg, 40%) sous forme d'un solide jaune pâle, P.F 128-130 , [&alpha;]D # 0 ,#max.261 nm (# 9.200). La recristallisation dsune fraction de la première récolte dans un mélange d'acétone - eau (1:1) a donné des prismes P.F. 156-159 , [&alpha;]D - 1,5 ,#max. 258,5 nm (# 10.260). (b) A l'aide d'iodure de potassium et de chlorure d'acyle On a ajouté de l'iodure de potassium (3,0 g), puis du chlorure d'acétyle tratchement distillé,O,5 ml) à une solution du sulfoxyde précité (638 mg, 1 mmole) dans de l'acidr acétique (25 ml), il s'est produit immédiatement un dégagement dBlode. Le mélange réactionnel a été agité pendant 5 minutes, après quoi on a ajouté une solution 1 N de thiosulfate de sodium (5 ml). La solution jaune pâle a été diluée avec de l'eau (100 ml) et extraite avec de l'éther (2 x 50 ml), puis avec de l'acétate d'éthyle (2 x 50 ml). Les extraits réunis à l'acétate d'éthyle ont été la.vés avec une solution saturée de sel (50 ml), séchés et évaporés jusqu'à obtention d'une mousse de couleur chamois (315 mg) qui a été traitée avec de l'éther (environ 5 ml) pour donner du bromure de N-(7ss-phénylacétamidocéph-3-ème-3-ylméthyl)pyridinium 4carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle sous forme d'un solide blanchâtre (240 mg, 39%), P.F. 130-132 , [&alpha;]D - 3.0 #max. 258 nm (#10.080) similaire à la matière décrite en (a). Par évaporation des extraits séchés, on a obtenu un solide jaune pâle quiaprès traitement à l'aide d éther (environ 5 m),a donné du sulfoxyde de départ impur sous forme d'un so- lide jaune pâle (140 mg, 22%), P.F. 121-124 ,#max. 262 nm 10.640), 275 nm (inflexion; # 9.200). (3) N-(7ss-phénylacétamidocéph-3-ème-3-ylméthyl)-pyridinium-4 carboxylate hydronitrate. On a dissous du bromure de N-(7ss-phénylaoétamidocéph- 3-ème-3-ylméthyl)pyridinium 4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle (1,00 g, 1,61 mmole) dauis un mélange (2:1) d'acide formique et de chlorure de méthylène (24 ml) et la solution a. été refroidie à 0-5 ,en agitant. De la poudre de zinc (3,0 g, 28,5 équiv.) tfraîchement activée par lavage avec du HCl 2N puis avec de l'acide formique (10 ml dt chaque)]a été ajoutée et le mélange a été agité à 0-5 pendant 24 heares. Le mélange a été filtré, le gâteau de filtration étant lavé à l'aide d'un @elange anhydre dracide formique et de chlorure de méthylène (2:1, 6 ml). Le filtrat et les-liqueurs de lavage ont été concentrés sous vide, pour éliminer le chlorure de méthylène et la solution résiduelle a été portée à un volume de 10 ml à l'aide d'acide formique. On a ajouté de l'eau (2,5 ml) et on a fait passer la solution à travers une colonne de résines échangeuses d'ions constituées de Deacidite FF(Cl-) sur de la Deacidite FF-(OAc ) (10 ml de chaque résine).La colonne a été lavée avec un mélange acide formique - eau (4:1, 100 ml). L'éluat a été évaporé sous vide et le résidu a été dissous dans de l'aci- de acétique glacial (20 ml) et re-évaporé. L'huile résiduelle a été dissoute dans un mélange eau-acide a.cétique (4:1, 25 ml) et extraite avec de l'éther (2 x 25 ml) , Les extraits étherésont été chacun extraits avec un mélange d'ea.u et d'acide acétique(4:1, 5 ml). Les fractions aqueuses réunies ont été évaporées jusqu' obtention d'une mousse (690 mg) qui a été dissoute dans de l'eau (10 ml) et de l'acide acétique (1,6 ml).La solution a été filtrée et amenée d'un pH de 4,8 à un pH de 0,9 à l'aide d'acide nitrique concentré, après quoi cette solution a été réfrigérée. En grattant les parois du récipient, on a amorcé la cristallisation d'un solide blanc qui a été recueilli, lavé avec de l'acétone (environ 3 ml) et séché, On a a.insi obtenu l'hydronitrate sous forme de prismes blancs (219 mg, 28%), P.F. 144-148 (pas de dépression par mélange avec échantillon authentique, voir plus loin), [&alpha;]D - 11,2 , max. (ta.mpon phosphate 0,1 M à pH 6,0) 259 nm (# 13.050),# max. 3310 (NH), 1770 (azétidin-2-one), 1690 (CO-OH), 1690 et 1540 (CONH) et 1380 cm-1 (NO3-),# 0,82(1H,d,J 9 Hz; -CONH),multiplet centré en Oi84 (2H), 1,21 (1H) et 1,72 (2H) (pyridinium-o-, p- et m-protons respectivement), 2,71 (5H, s; C6H5), 4,18 (1H, dd, J 5 et 9 Hz; C7-H), 4,38 (2H, s; CH2N), 4,80 (1H, d, J 5 Hz; C6-H)et environ 4,90 (large enveloppe; -CO2H et H2O). La matière précitée présentait, lors de l'électro- phorèse,un pH de 1,9, une seule tache migrant vers la cathode exactement comme dans le cas de l'échantillon de l'hydronitrate préparé par addition d'acide nitrique concentré à une solution à 1% de pyridine dans de l'eau contenant du 4-carboxylate de N-(7ss- phénylacétamidocéph-3-ème-3-ylméthyl)pyidinium (obtenu à partir de 7ss-phénylacétamidocéphalosporanate de sodium, en utilisant de la céphalosporine C comme matière de dépa.rt), P.F. 146-147,5 ,[&alpha;]D - 12,0,#max. (tampon phosphate 0,1M à pH 6,0) 258 nm (# 13,540). Exemple D8 Bromure de N-(7-phénylacétamidocéph-3-ème-3-ylméthyl) -3-(hydroxy- méthylcarbamoyl ) pyridinium 4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle, 1ss-oxyde On a dissous de la. 3-hydroxyméthylcarbamoylpyridine (106 mg, 0,7 mmole) da.ns du N,N-diméthylformamide sec (2 ml) et on a ajouté la solution obtenue à une solution agitée de 3 brome méthyl-7ss-phénylacétamidocéph-3-ème-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle, 1ss-oxyde (390 mg, 0,7 mmole) dans du N,N-diméthylformamide sec(5 ml). La solution a été a.gitée à 20-25 pendant 18 heures puis diluée avec de l'eau (100 ml) et lavée à l'éther (25 ml), puis au chlorure de méthylène (50 ml).La fraction aqueuse a été évaporée sous vide et la mousse brune résiduelle a été traitée avec un mélange acétone- éther (1:1; 10 ml), de manière à former le sulfoxyde ester sous forme d'une poudre hygroscopique de cou leur beige (331 mg, 76%), P.F. 172-175 (décomp) [&alpha;]D + 26,3 #max. 269 nm (# 12.600), #max. 1800(azétidin-2-one), 1740(CO2CH2 CCl3), 1673 et 1530 (CONH) et 1042 cm-1 (S#O) , # 0,26 (1H, t, J 6 Hz; NHCH20H), 0,55 (1H, s; pyridinium C2-H), multiplets centrés en 0,95 et 1,02 et 1,65 (chacun 1H; pyridinium C6-H, C4-H et C5-H respectivement), 1-,48 (1H, d, J 9 Hz;C6H5CH2CONH-), 2,72(5H, s; -C6H5), 4,02 (1H, dd, J 5 et 9 Hz; C7-H), 4,22 (2H, large s; CH2N), 4,78 et 4,99 (2H, AB-q, J 12 Hz; CH2CCl3), 4,94 (1H, d, J 5 Hz; C6-H), 5,22 (2H, d, J 6 Hz; NHCH20H), 5,89(branche de champ inférieur de AB-q J 18 Hz partiellement obscuri; C2-H2), environ 6,1 6,4 (la.rge pic; H20 et- OH), 6,28 et 6,48 (AB-q J 14 Hz; C6H5CH2). Une électrophorèse à pH 1,9 a révélé une seule tache migrante vers la cathode R c 2,0 , qui a. donné une colorationmauve lors de l'essai avec le réactif d'iodoplatinate de potassium. Exemple D9 (1) Bromure de N-(7B-formamidocéph-3-ème-3-ylméthyl)-pyridinium 4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle, 1ss-oxyde. On a traité du 3-bromométhyl 7ss-formamidocéph-3-ème- 4-carboxylate de 2,2,2wtrichloroéthyle,1p=-oxyde (1,17 g, 2,5 mmoles) à l'aide de pyridine sèche (10 ml), ce qui a permis d'obtenir une solution vert foncé dans laquelle s'-est presque immédiatement déposé un solide fin. Après agitation pe.ndant 30 min à 250 la suspension a été diluée avec du chlorure de méthylène (10 ml) et réfrigérée (-16 ) jusqu'au lendemain. La matière solide vert pâle a été recueillie puis mise immédiatement en suspension dans du chlorure de méthylène sec (20 ml ) et agitée magnétiquement pendant une brève période.Par filtration on a obtenu la sulfoxyde ester désiré sous forme d'un solide vert pâle (1,09.g, 80%), P.F.155156 , [&alpha;]D + 75 , #max. 263 nm (# 9.640), 275 nm (inflexion; # 7.500),#max. 3400 (NH et H20), 1790 (azétidin-2-one), 1734 (CO2CH2CCl3), 1674 et 1492 (CONH) et 1030 -1 ( S S#O), multiplet centrés en 1,00 (2H), 1,32 (1H) et 1,78 (2H) (pyridinium o- , et m-protons respectivement), 1,52 (1H, d, J 9 Hz; (CONH), 1,83 (1H, s;CHO), 3.,89(1H,dd, J 5 et 9Hz; C7-H), 4,27(2H,s; CH2#), 4,80 et 4,99 (2H, AB-q, J 12 Hz; CH2CCl3), 4,86 (1H, d, J 5 Hz; C6-H), 5,89 et 6,29 (2H, AB-q, J 18 Hz; C2-H2). Le sulfoxyde ester a migré vers la cathode sous forme d'une seule tache , Rc 2,9, lors de l'électrophorèse à un pH de 1,9. Cette fraction a donné une coloration mauve, lors de la. pulvérisation à l'aide d'iodoplatinate de potassium. (2) Bromure/chlorure de N-[7ss-aminocéph-3-ème-3-ylméthyl]-pyri- dinium-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle, 1ss-oxyde sous forme de chlorhydrate Une solution de bromure de N-g 7p-formamidocéph-3-ème -3-ylméthyl]pyridinium, 4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle, 1 oxyde (547 mg, 1 mmole) da.ns du méthanol sec a été refroidie à O - 5 en agitant magnétiquement. On a ajouté de l'oxychlorure de phosphore (0,35 ml, 3,82 mmoles) et on a. agité la solution à 0-5 penda.nt 30 minutes,après quoi elle a été réfrigérée jusqu'au lendemain à -16 . Pa.r dilution avec de l'éther (environ 40 ml) on a obtenu un précipité de couleur chamois extrêmement hygroscopique.Ce précipité a été recueilli en utilisant une quantité supplémentaire d'éther et, tandis que la matière était encore humectée d'éther, elle a. été transférée dans une étuve de séchage; puis séchée (environ 250/1 mm), en sorte. que l'on a obtenu le chlorhydrate désiré(457 mg), P.F. > 2100, [&alpha;]D,+ + max. (MeOH) 261 nm (E1cm1% 153) et 275 nm (inflexion, E1cm1% 91),#max. environ 2600 (-#H3), 1800 (azétidin-2-one), 1738 (-CO2CH2CCl3), et 1020 cm-1 (S#O), multiplets centrés en 0,92(2H), 1,28 (1H) et 1,74 (2H)pyridinium o-, - et m-protons respectivement), 4,07 et 4,26 (2H, AB-q, J 16 Hz; -CH2#), 4,48 et 4,67 (deux 2H, d, J 5Hz, C6-H et C7-H), 4,74 et 4,92 (2H,AB-q,J 12 Hz; -CH2CCl3), environ 4,0 -5,5 large enveloppe; -NH3 et H20), 5,75 et 6,04 (2H, AB-q, J 18 Hz; C2-H2). Une électrophorèse à un pH de 1,9 a révélé une seule tache migrant vers la cathode, Rc 4,O, qui a pris une colo ron mauve et a révélé la présence d'une certaine fraction de queue, lors de la pulvérisation avec de l'iodoplatinate -de potassium (3) Bromure/chlorure de N-[7ss-(2-thiénylacétamido)céph-3-ème- 3-ylméthyl]-pyridinium, 4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle, 1 oxyde Une suspension agitée de bromure/chlorure de N [7ss-aminocéph-3-ème-3-ylméthyl]pyridinium, 4- carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle. 1ss-oxyde(394 mg) dans du chlorure de méthylène sec (10 mi) a été traitée à l'aide de hlorure de 2-thiénylacétyle(0,105 ml, 0,85 mmole)puis à latie de N,N-diméthylacétamide (10 mi). Le mélange a été agité à environ 24 pendant 30 minutes, la dissolution étant pratiquement complète après environ 10 minutes. La solution foncée a été réfrigérée pendant une heure puis versée dans de l'eau (25 mi) et du chlorure de méthylène(15 mi). La couche a été séparée et lavée avec du chlorure de méthylène (25 mi). Les fractions organiques réunies ont été extraites avec de l'eau (10 mi-), Les fractions aqueuses totales ont été saturées Qe chlorure de sodium puis successivement extraites avec de l'acétate d'éthyle (2 x 25 ml),puis du chlorure de méthylène (4 x 25 mi). L'évaporation des extraits à l'acétate d'éthyle réunis a donné une gomme brune (32 mg), tandis que les extraits au chlorure de méthylène ont, de même, donné une gomme brune, (105 mg) , Un examen par électrophorèse à pH 1,9 a révélé que les-gommes étaient semblables, l'électrophorèse révélant une seule tache, ic 2,3,migrant vers la cathode avec une mobilité identique à celle du sulfoxyde d'ester de pyridinium précédemment décrit. Les gommes ont été réunies et, par traitement avec de l'acétone (10 ml), elles se sont solidifiées, pour former l'ester désiré sous forme d'un solide brun pâle (51 mg),P.F. 151-157 (décomp.), Amax 235 nm E1cm1% 189), 261 nm (E1cm1% 149) et 275 nm (inflexion; (E1cm1% 121). Le suif oxyde ester présentait un spectre infrarouge e t un spectre de résonance magnétique protonique identiques à ceux te l'échantillon décrit dans l'exemple D11(o). Exemple DîO (1) Bromure de N-[7ss-formamidocéph-3-ème-3-ylméthyl]pyridinium 4-carboxylate de t-butyle, 1ss-oxyde On a ajouté de la pyridine sèche (3 mi) à du 3-bromo-. méthyi-7p-formamidoc eme-4-carboxylate de t-butyle, 1ss-oxyde (1,18 g, 3 mmoles), ce qui a donné une gomme brune qui est passée lentement en solution, ainsi qu'une matière solide brun pâle qui est sortie de la solution. Lorsque la gomme s'était complètement dissoute (environ 10 minutes), la suspension obtenue a été agitée encore pendant 5 minutes, puis réfrigérée jusquau lendemain.La matière solide a été recueillie, lavée avec de l'éther(environ 20 ml), puis séchée, ce qui a permis d'obtenir le sulfoxyde ester sous forme d'une poudre brun pâle (1,24 g, 87,2%,P.F. 160-162; [&alpha;]D + 3,7 (c 0,27)#max. 263 nm (# 10.910) et 275 nm (infle- xion, # 7.750),#max. 3320 (NH), 1802(azétidin-2-one),1718(CO2C (CH3)3), 1688 et 1512 (CONH), et 1031 cm-1 (S# O), multiplets centrés en o,98 (2H), 1,30 (1H) et 1,70(2H) (pyridinium o-, p- et m-protons respectivement), 1,46 (1H, d, J 9 Hz;CONH), 1,80 (1H, s, -CHO), 3,90 (1H, dd, J 5 et 9 Hz; C7-H), 4,39(2H; s; CH2N), 4,90 (1H, d, J 5 Hz; C6-H), 6,00 et 6,31 (2H, AB-q J 18 Hz; CH2SO), 8,46 (9H, s; -C(CH3)3). Une électrophorèse à pH 1,9 a révélé une seule tache , Rc 2,8,migrant vers la cathode et donnant une coloration mauve lors du traitement à l'aide d'iodoplatinate de potassium (2) Bromure/chlorure de N-(7ss-aminocéph-3-ème-3-ylméthyl]pyri dinium-4-carboxylate de t-butyle, 1 oxyde sous forme de chlorhydrate. A une suspension agitée de bromure de N-[7ss-forma- midocéph-3-ème-3-ylméthyl]pyridinium-4-carboxylate de t-butyle, 1 oxyde (472 mg, 1 mmole) dans un mélange méthanol sec - éther (1:1; 2,5 ml) à 0-5 , on a. ajouté de l'oxychlorure de phosphore (0,23 ml, 2,5 mmoles)goutte à goutte à une vitesse telle que la température du mélange n'excède pas 10 . La solution obtenue a été agitée à environ 250 pendant 2 heures, pendant ce temps, une huile s'est déposée.On a ensuite ajouté de l'éther(10 ml) au mélange, ce qui a provoqué la solidification de huile. La poudre hygroscopique brune obtenue a été recueillie et lavée avec une quantité supplémentaire d'éther,puis séchée,ce qui a permis d'ob- tenir le chlorhydrate désiré (349 mg), P.F. > 2000, gag D 6?, #max. (MeOH) 259 nm (E1cm1% 192), 275 nm (inflexion, E1cm1% 117), #max. environ 2600 (-NH3), 1800(azétidin-2-one),1720(-CO2C(CH3)3), et 1030 cm (S- O),#multiplets centrés en 0,94 (2H), 1,30 (1H) et 1,73 (2H) (pyridinium o-, p- et m-protons respectivement), 4,40 (large singlet;; -CH2#), 4,61 et 4,82 (deux 1H, d, J 5 Hz; C6 H et 7-H), environ 4,0 à 5,5 (large enveloppe; -NH3 et H20), 5,98 (2H, s; -CH2SO) et 8,49 (9H,s; -C(CH3)3); il y avait aussi des résonance centrées à 6,60 et 8,88 # attribuées à la présence d'éther (0,5 mole équiv.). Une électrophorèse à pH 1,9 a révélé une tache migrant vers la cathode, R c 4,3, qui présent tait une coloration mauve lors de la pulvérisation à l'aide deiodoplatinate de pota.ssium, un certa.in étalement de la. tache se produisant lors de la pulvérisation. Exemple D11 Préparation de N-[7ss-(2-thiénylacétamido)céph-3-ème-3-ylméthyl] pyridinium-4-carboxylate hydronitrate Dans diverses parties du présent exemple, les produits obtenus et les matières de départ ultérieuns sont désignés comme étant des composés 3-bromométhylés et des sels avec des anions brome. A cause de l'incidence de l'anion chlorure dans les réactions, on obtient des produits qui sont des mélanges de bromures et de chlorures. Les poids équiva.lents et les propriétés physiques sont calculés@sur base de la dénomination attribuée aux produits.L'échange d halogène peut être estimé par analyse chimi- que ou par absorption de rayons W, Le remplacement du chlore par du brome dans la position 3 méthylène s'accompagne d'un décalage bathochromique dans #max. (éthanol) de#8 nm. (a) 7p-amino-3-bromométhylcéph-3-ème-4-carboxylate de 2,2,2= trichloroéthyle,1ss-oxyde Un mélange glacé de tétrahydrofuranne (20 ml) et de HCl concentré (5 ml) a été ajouté, en agitant magnétiquement, à du 3--bromométhyl-7s--formamidocéph-3-ème-4icarboxyla.te de 2,2., 2- trichloroéthyle,îp-oxyde (2,43 g, 5,2 mmoles) Le mélange obtenu a été agité pendant 30 minutes, pour obtenir une dissolution coin plète,après quoi il a été refrigéré (environ 160) pendant 7 cours; ; pendant ce temps une certaine quantité de matière solide blanche ainsi qu'un gel jaune pâle se sont déposés. le mélange a été réparti entre de acétate d'éthyle (75 ml) et de l'eau (150 ml)et les phases ont été séparées. La couche d'acétate d'éthyle a été extraite avec du HCl 2N (3 x 30 ml). Les fractions aqueuses réunies ont été lavées avec de l'acétate d'éthyle (2 x 30 ml), puis mélan.gées avec de l'acétate d'éthyle (250 ml)et portées à un pH de 7,0 à l'aide de bicarbonate de sodium solide. Les couches ont été séparées et na phase aqueuse a été extraite avec une quantité supplémentaire d'acétate d'éthyle (3 x 50 ml).Les fractions organi- ques réunies ont été lavées à l'eau (2 x 50 ml) , séchées et éva porées. Le résidu a été traité avec de l'éther (environ 50 ml) et re-évaporé; on a ainsi obtenu l'amino-ester (1,15 g; 50,3%) sous forme d'un solide jaune pâle, P.F.> 2500; [&alpha;]D + 200, 0max (MeOH) 277,5 nm (# 8.680),#max (CHBr3) 3410 et 3330(NH2), 1790 (azétidin-2-one), 1745 (C02CH2CCl3), et 1045 cm 1(S#0); t4,81 et 4,98 (2H, AB-q J 12 Hz; CH2CCl3), 4,99 et 5,08 (2H, d, J 5 Hz; C6-H et C7-H), 5,33 et 5,47 (2H, AB-q J 13 Hz; -CH2Br), 5,97 et 6,24 (2H, AB-q J 18 Hz; -CH2Br). Une chromatographie en couche mince (CH2Cl2-Me2CO (1:1) n'a révélé qu'une tache, RF 0,48, et la matière a été utilisée directement pour la phase sui vante. Une chromatographie en couche mince de l'extrait à l'acétate d'éthyle à. un pH deenviron O a révélé la présence de matière N-formylée inchangée, ainsi que celle d'une quantité sup plémentaire de l'amine recherchée. Une nouvelle extraction avec du HCl 2N (3 x 50 ml), suivie d'une alca.linisation et d'une ex traction opérées sensiblement de la manière décrite ci-dessu fournit une quantité supplémentaire d'amine ester moins pure (315 mg, 13,7%) sous forme d'un solide jaune pâle,#max (MeOH) 275 nm ( 6.830). (b) 3-bromométhyl-7ss-(2-thiénylacétamido)céph-3-ème-4-carboxylate de 2,2,2,-trichloroéthyle, 1ss-oxyde Une solution de 7ss-amino-3-bromométhyl-céph-3-ème 4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle, 1ss-oxyde (1,36 g; 3,08 mmoles) dans du chlorure de méthylène sec (25 ml) a été traitée à l'aide d'une solution de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide (0,67 g; 3,23 mmoles) dans du chlorure de méthylène (13 ml, avec des frac tions de la.vage de 12 ml), puis à l'aide d'acide 2-thiénylacétique (0,46 g ; 3,23 mmoles) dans du chlorure de méthylène (7 ml + 7 ml de fractions de lavage).Le mélange est devenu rapidement trouble et une matière solide blanche a précipité Après agitation pendant 3 heures à la. température ambiante, le mélange a été réfrigéré pendant 30 minutes et la matière solide blanche (probablement de la N ,N '-dicylcohexylurée) a été recueillie par filtration (0,57 g, 78%). Le filtrat a été évaporé sous vide, le résidu a été dissous dans de l'acétate d'éthyle (125 ml) et lavé successivement avec une solution a.queuse à 3% de bicarbonate de sodium, avec de l'aci- de chlorhydrique 2N, avec une solution aqueuse à 3,' de bicarbonateide sodium et avec une solution saturée de sel (50 ml de chaque).La solution séchée a été évaporée, traitée avec de l'éther(environ 50 ml) et re-évaporée. On a ainsi obtenu le sulfoxyde ester sous forme d'un solide jaune (1,74 g ; environ 100%), P.F. 159-160 , [&alpha;]D + 57 (c 0,26),#max. 233,5 nm (#11.100) et 275,5 nm (# 7.510) #max. 3.300 (NH), 1780 (azétidin-2-one), 1738 (CO2CH2CCl3), 1658 et 1531 (CONH), et 1032 (S#O),#1,58 (1H, d, J 9 Hz; -NH), 2,65 (1H, t, J 3,5 Hz; =CH-S), 3,06 (2H, d, J 3,5 Hz; =CH-CH=), 4,10 (1H, dd, J 5 et 9 Hz; C7-H), 4,79 et 4,95 (2H, AB-q, J 12 Hz; CH2CCl3), 4,98 (1H, d, J 5 Hz; C6-H), 5,38 et 5,42 (2H, ABq, J 11 Hz; CH2Br), 5,98 et 6,26 (2H, AB-q J 18 Hz;C2-H2), et 6,05 et 6,25 (2H, AB-q, J 16 Hz; -CH2CONH). Une chromatographie en couche mince (CH2Cl2:Me2CO (4:1) ) a révélé une tache princi- pale (RFO,64), ainsi que des traces d'impuretés à-RFO, 00 et RF 0,90. La matière obtenue a été utilisée au cours de la phase suivante,sans subir de purification. (c) Bromure de N-[7ss-2-thiénylacétamido)céph-3-ème-3-ylméthyl] pyridinium-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle, 1ss-oxyde Une solution de 3-bromométhyl-7ss-(2-thiénylacétami- do)céph-3-ème-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle, 1ss-oxyde (1,50 g; 2,66 mmoles) dans de la pyridine sèche(distillée sur des pastilles d'hydroxyde de potassium-pyridine-11,5 ml) a été agitée à la température ambiante pendant 3 3/4 heures. Une matière solide s'est séparée de la solution après environ 2 3/4 heures d'agitation. Le mélange a été réfrigéré (environ 60) pendant 30 minutes et la matière solide a été recueillie à l'aide d'éther. La matière solide a été mise en suspension dans de l'éther (100 ml) et agitée pendant 45 minutes, après quoi elle a été filtrée et séchée.On a ainsi obtenu le sulfoxyde ester sous forme d'un solide hygroscopique brun (1,12 g; 66%), P.F. 156-160 [&alpha;]D + 33,5 (c 0,20),#max 236 nm (# 11.990), 262 nm (# 10.420) et 274 nm(inflexion ;# 8.160),#max 3350 (NH), 1790 (azétidin-2- one), 1730 (CO2CH2CCl3), 1660 et 1510(CONH) et 1035 cm 1 (S o), multiplets centrés à 0,91 (2H), 1,26 (1H) et 1,71 (2H) (pyridinium, o-, p et mprotons respectivement), 1,42 (1H, d, J 9 Hz; NH), 2,57 (1H, t, J 3,5 Hz; = CH-S), 3,00 (2H, d, J 3,5 Hz; ; = CH-CH=), 3,94 (1H, dd, J 5 et 9 Hz; C7-H), 4,19 (2H,large s; CH2#), 4,72 et 4,92 (2H, AB-q, J 12 Hz; CH2CCl3), 4,80 (1H, d, J 5 Hz; C6-H), 5,84 et 6,21 (2H, AB-q, J 18 Hz; C2-H2), 6,04 et 6,23 (2H, AB-q, J 6 Hz; CH2CONH) (Trouvé : C,40,1%, H, 3,3%; N, 6,5%; S, 10,5%; teneur totale en halogène 4,2 équiv./mole de composé. Pour C21H19BrCl3N3O5S2 (643,8), le calcul donne C,39,2%; H, 3,0%; N, 6,5%; S, 10,0%; teneur totale en halcgène 4,0 équiv./ mole de composé).Le sulfoxyde ester a migré vers la cathode sous forme d'une seule tache7Rc 2,3, lors de l'électrophorèse à pH 1,9 et a pris une coloration mauve par pulvérisation avec de l'iodoplatinate de potassium. (d) N-t7p- ( 2-thiénylacétamido) céph-3-ème-3-ylméthylipyridinium 4-carboxylate hydronitrate On a mis du bromure de N-g7p-thinéylacétamido)céph -3-ème-3-ylméthyl]pyridinium-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle, îp-oxyde (3,85 g, 5,95 mmoles) en suspension dans du chlorure de méthylène sec (76 ml) ; du N,N-diméthylformamide sec (2 ml) a été ajouté et la solution obtenue a été traitrée à l'aide de trichlorure de phosphore (5 équiv.). La solution a été agi t.ée à la température ambia.nte pendant une heure et demie. Pendant ce temps une matière solide a. précipité. Après réfrigération pendant 30 minutes, la matière solide a été recueillie , bien lavée avec du chlorure de méthylène sec et séchée.On a ainsi obtenu du bromure de N-[7ss-(2-thiénylacétamido)céph-3-ème-3-ylméthyl] pyridinium-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle sous forme d'une poudre hygroscopique blanche (2,42 g; 65%), P.F.147-151 , gagD 160 (c 0,25),#max 238 nm (#11.100) et 260 nm (10.670). On a ajouté successivement du chlorure de zinc (20 mg), du zinc en poudre (2,0 g) et une solution d'une fraction de lester précité (2,0 g, 3,19 mmoles)dissous dans de l'acide formique anhydre (40 ml) à de l'acide formique anhydre (40 ml) agite à 0-50. Le bain de refroidissement a été retiré et le mélange a été agité à 220 pendant 2 heures, puis filtré.Le filtrat et les liqueurs de lavage réunis (acide formique, environ 5 ml) ont été évaporés sous vide et l'huile résiduelle a été dissoute dans un mélange d'acide formique et d'eau (4:1, 10 ml). On a fait passer cette solution à travers une colonne de résines échangeuses dsions Deacidite FF(Cl=) sur de la Deacidite FF(OAc ) (20 ml de chaque résine). La colonne a été lavée avec un mélange acide formique eau (4:1, 80 ml). La première fraction de 50 ml d'éluat a révélé une activité optique et a été évaporée sous vide. Le résidu a été dissous dans de l'eau (40 ml) et de l'acide acétique glacial (3 ml) et lavé avec de l'éther (2 x 40 ml).Les liqueurs éthérées de lava.ge réunies ont été extraites avec de l'eau (40 ml). Les fractions aqueuses totales ont été filtrées et dégazées par brève évaporation rotative, puis lyophilisées. On a ainsi obtenu une matière solide granulaire brun pâle (1,145 g). Une fraction de cette matière (500 mg) a été dissoute dans de l'eau (2,5 ml) et additionnée goutte à goutte d'acide nitrique concentré jusqu'à ce qu'une cristallisation se produise.Le méla.nge a été brièvement refroidi, puis filtré, en sorte que 1 on a obtenu lghydronitrate sous forme de prismes blanchâtres (360 mg, 54%), P.F.135-136 , [&alpha;]D - 6 (Me2CO-H2O (1:1)), #max. (H2O) 238 nm(E1cm1% 287) et 255 nm (inflexion; E1cm1% 250;R , 1,15. [R = rapport des valeurs E1% à 238 nm et 255 nm 7) cm La. matière précitée révélait une seule tache lors de l'électrophorèse, cette tache migrant vers la cathode exactement comme celle d'un échantillon d'hydronitrate préparé en ajoutant de l'acide nitrique concentré à une solution aqueuse = acide acétique (4:1) de 4-carboxylate de N-[7ss-(2-thiénylacétamido)céph3-ème-3-ylméthyl]pyridinium (céphaloridine) obtenue en utilisant de la céphalosporine C comme matière de départ), P.F. 145-146 , [&alpha;]D - 20,7 (Me2CO-H2O (1:1)),#max. (H2O) 235 nm (# 14.640), 255 nm (inflexion; # 13.300). Exemple D12 Préparation de N-[7ss-(2-thiénylacétamido)céph-3-ème-3-ylméthyl] pyridinium-4-carboxylate hydronitrate (a) 7ss-amino-3-bromométhylcéph-3-ème-4-carboxylate de t-butyle, 1ss-oxyde sous forme de chlorhydrate A une suspensionde t-butyl 3-bromométhyl-7p-formami- do-céph-3-ème-4-carboxylate 10 oxyde (982 mg, 2,5 mmoles) dans un mélange méthanol sec - éther (1:1; 20 ml) agitée à 0-5 , on a ajouté de l oxychlorure de phosphore (0,575 ml, 6,3 mmoles) à une vitesse telle que la température du mélange n'excède pas 100. L'addition a pris environ 10 minutes et, pendant ce temps, la matière de départ est passée en solution et presque immédiatement une nouvelle matière solide cristalline s'est déposée.Le mélange a été agité pendant 30 minutes, puis réfrigéré pendant 30 minu- tes.La matière cristalline solide bla.nche recueillie par extraction avec de éther était constituée par le chlorhydrate désiré (880 mg, 87,7%), P.F. 200 , > [&alpha;]D + 23 , #max (MeOH) 267,5 nm (# 8.680), #max environ 2550 (-NH3), 1796 (azétidin-2- one), 1712 (CO2CH2CCl3), et 1005 cm-1 (S 5 0),4,62 (1H,d, J 5 Hz; C7-H), 4,85 (1H,d, J 5 Hz; C6-H), 5,36 et 5,01 (2H, AB-q J 12 Hz; CH2Br), 5,99 (2H,s; C2-H2), environ 4,0-6,0 (large bosse; -NH3 et H20) et 8,45 (9H,s; -C(CH3)3). Une chromatographie en couche mince (CH2C1; Me2CO (1:1)) a révélé une seule tache, RF 0,25. (b) N-[7ss-(2-thiénylacétamido)céph-3-ème-3-ylméthyl]pyridinium 4-carboxylate hydronitrate. Une suspension agitée de 7 p-amino-3-bromomé thylc éph- 3-ème-4-carboxylate de t-butyle, 1ss-oxyde sous forme de chlorhydrate (1,325 g, 3,3 mmoles) dans du chlorure de méthylène sec (33 ml) a été refroidie à 0-5 et traitée avec une solution de chlorure de 2-thiénylacétyle(0,58g,3,6 mmoles)dans du chlorure de méthylène (5 ml, avec 5 ml de liqueurs de lavage). On a ajouté du N,N-diméthylacétamide (40 ml) goutte à goutte en l'espace de 30 minutes et la solution obtenue a. été encore a.gitée pendant 15 minutes, puis versée dans de l'eau (100 ml), après quoi les couches ont été séparées.La couche organique a été lavée successivement avec de l'eau (100 ml), avec une solution aqueuse à 3% de bicarbonate de sodium (50 ml) et avec une solution aqueuse saturée de sel (50 ml), après quoi elle a été séchée par filtration sur du sul- fate de magnésium et évaporée jusqu'à obtention d'un gel brun. (1,57 g),#max. 235 nm (E1cm1% 219), 273,5 nm (E1cm1% 190). Ce gel a été dissous dans de la pyridine sèche (10 ml) et a.gité pendant- 3 heures On a. ajouté de l'éther (60 ml)pour précipiter un solide brun qui, après refroidissement pendant une heures a. été recueilli a.u moyen d'éther; (1,59 g), P.F. environ 157 (décomp), [&alpha;]D + 9,9 #max. 238 nm (E1cm1% 199), 266 nm (E1cm1% 203) et 275 nm (inflexion E1cm1% 132),#max 1792 (azétidin-2-one), 1710 (CO2C(CH3)3), 1675 et 1510 (CONH) et 1030 cm-1(S#O),# multiplets centrés à 0,99 (2H), 1,32 (1H) et 1,78 (2H) pyridinium; o-, e et m-protons respectivement),1,57 (1H, d, J 9 Hz; -NH), 2,63 (1H, t, J 3,5 Hz; -CH-S), 3,05(2H, d, J 3,5 Hz; -CH-CH =), 4,04(lH,dd, J 5 et 9 Hz; C7-H) 4,42(2H, s; -CH2#),4,91 (1H, d, J 5 Hz; C6-H), 6,02 et 6,29 (2H, AB-q J 18 Hz; CH2SO), 6,07 et 6,23 (2H, AB-q J 16 Hz; CH2CONH), et 8,48 (9H, s -C(CH3)3). L'électrophorèse a révélé une seule tache7 R c 2,7, migrant vers la cathode et donnant une coloration mauve lors de l'essai de pulvérisation à l'aide d'iodoplatinate de po t assium. Le sulfoxyde ester précité (1,45 g) a été dissous dans du chlorure de méthylène (25 ml) et du trichlorure de phosphore (0,89 ml, 10,2 mmoles) a été ajouté. Le mélange a été agi té pendant 2 heures, puis refroidi pendant une heure, après quoi il a été évaporé sous vide jusqu siccité.Le résidu a été trai- té avec de l'acétone (15 ml)et de leau (1 ml) et après un bref refroidissement, la matière cristalline jaune pâle a été recueilli lie; (274 mg), P.F. 142-144 , [&alpha;]D-1 #max. 240 nm (E1cm1% 202) et 259 nm (E1cm1% 194),#max. 3200 (NH), 1785 (azétidin-2-one), 1725 (CO2C(CH3)3), 1690 et 1540 cm-1 (CONH), # 0,86 (1H, d,J 9 Hz; -NH), multiplets centrés à 0,95 (2H), 1,32 (1H) et 1,76 (2H) (pyridinium; o-, p et m-protons respectivement), 2,64(1H, m; -CH-S), 3,08(2H, m; -CH-CH=), 4,20 (1H, dd, J 5 et 9 Hz;C7-H) 4,42 (large singlet à la partie supérieure de l'enveloppe; CH2# et H20), 4,81 (1H, d J 5 Hz; C6-H), 6,23 (2H, s,-CH2CONH), 6,37 et 6,55(2H, AB-q J 18 Hz; -CH2S), 8,08(9H, s,-C(CH3)3. Une électrophorèse a révélé une tache, Rc 2,5, migrant vers la cathode et présentant une coloration mauve lors de l'essai de pulvérisation avec de l'iodoplatinate de potassium.Le filtrat a été évaporé jusqu'à siccité , le résidu a été traité avec de l'éther (150 ml), en sorte que l'on a obtenu une poudre jaune(928 mg), P.F. 95 , [&alpha;]D - 10 #max. 240 nm (E1cm1% 188) et 257 nm (E1cm1% 173).Une électrophorèse a révélé une tache importante Rc 2,5, ainsi qu'une petite tache, Rc 0,0, ces deux taches migrant vers la cathode et donnant une coloration mauve lors de l'essai de pulvérisation avec de l'iodoplatinate de potassium. Une fraction de la matière obtenue en second lieu(500 mg) a été dissoute dans de l'acide trifluoroa.cétique gla.cé(5 ml) et la solution obtenue a été agitée pendant 2 heures à 0-50, puis évaporée sous vide. Le résidu a été traité avec de l'acide acétique (environ 5 ml) et re-évaporé. L'huile jaune résiduaire a été mise en suspen- sion dans de l'eau et le pH a été réduit à une valeur-de 4,0 à l'aide d'une solution concentrée d'ammoniac. La solution obtenue a eté amenée à passer sur une colonne de résine échangeuse d'ions De-acidite FF(OAc) (5 ml) , la colonne étant lavée à fond avec de l'eau (50 ml).La première fraction de 40 ml d'éluat a révélé une activité optique et, après dégazage par évaporation rotative de brève durée, elle a été lyophilisée. On a obtenu une matière analogue à une gomme qui a. été dissoute dans de l'eau (4 ml).Le pH de la solution obtenue a été porté d'une va leur de 4,5 à une valeur de 1,4 en ajoutant de acide nitrique concentré. Il s'est déposé immédiatement une matière solide beige qui, après refroidissement pendant une heure, a été recueillie et lavée à l'eau (1 ml). On a ainsi obtenu l'hydronitrate (101 mg, 17,4%), P.F. 140-142 , [&alpha;]D-9 (c 1,00; Me2CO-H2O (1:1))#max. (H2O) 238 nm (E1cm1% 294) et 255 nm (inflexion; E1cm1% 271); R 1,085; l'électrophorèse a révélé que cette matière est identique à l'hydronitrate décrit dans l'exemple D11(d). Exemple D13 Présparation de bromure de N-[7ss-(2-thiénylacétamido)céph-3-ème 3=ylméthylJpyridinium -4 carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle, 1 oxyde. On a ajouté une solution de chlorure de 2-thiényl acétyle (1,51 g, 9,405 mmoles) dans du chlorure de méthylène (20 ml) à une suspension agitée de 7p-amino-3-bromométhylcéph-3- ème-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle, 1&alpha;-oxyde sous forme de chlorhydrate (4,08 g, 8,55 mmoles) dans du chlorure de méthylène (80 ml) à 0-5 . On a ajouté du N,N-diméthylacétamide(10 ml) goutte à goutte jusqu'à dissolution complète (pendant cette addition la température s'est élevée jusqu'à environ 10 ). Après agitation pendant encore 20 minutes à 0-50, la solution foncée a été versée dans de l'eau glacée (200 ml) et les couches ont été séparées.La couche aqueuse a été extraite avec une quanti- té supplémentaire de chlorure de méthylène (20 ml). Une petite quantité d'une matière insoluble blanche s'est séparée aux interfaces au cours de ces extractions et une chromatographie en couche mince (CH2Cl2-Me2CO(1:1)) de cette matière solide a révélé qu'il s'agissait principalement de l'ester de départ(RF 0,37) accompagné de deux constituants mineurs (RF 0,81 et 0,89). Les extraits organiques réunis ont été lavés avec une solution aqueu-se à 3% de bicarbonate de sodium (100 ml) et avec de l'eau(200 ml), puis séchés (MgSO4) et évaporés sous vide.Le gel obtenu a été traité avec de l'éther (50 ml), ce qui a provoqué sa solide fication partielle. éther a été décanté et on a a.insi obtenu une matière solide jaune pâle,(4,55 g),#max 233 nm (Elcm1% 188) et 278 nm (E1Cm 139). Cette matière a été dissoute dans la py 1 cm ridine sèche (30 ml) en agitant magnétiquement. Presque immédiatement, une fine matière solide de teinte verte a précipité. Après agitation pendant 20 minutes à environ 230, la suspension a été diluée avec de l éther (100 ml) et a été agitée pendant une heure supplémentaire, après quoi elle a. été filtrée, ce qui a don-. né le sulfoxyde ester sous forme dun solide hygroscopique jaune pâle (3,85 g, 69,5%), P.F. 150-151 ,#max. 237,5 nm(# 11.590), 262 nm ( # 10.430) et 275 nm (inflexion 7.600) mobilité identique, lors de l'électrophorèse, à celle d'un échantillon du sulfoxyde ester décrit dans exemple D11(c). Exemple D14 Préparation de N-[7 p-formamidoc éph-3-ème-3-ylméthyl~7pyridinium- 4-carboxylate , îp-oxyde (a) à partir du produit de l'exemple B4 (b) à partir de l'acide libre du produit de exemple B4 (c) à partir d'acide 7ss-formamido-3-méthyloéph-3-ème-4-carboxyli- que, 1ss-oxyde (a) une solution de 3-bromométhyl-7ss-formamidocéph-3-ème-4-carbo- xylate de t-butyle, 1ss-oxyde (393 mg, 1 mmole) dans de la pyridine sèche (5 ml) a été maintenue à environ 200 pendant 30 minutes. Une matière solide blanche s'est alors séparée. On a ajouté de l'eau (20 ml) et on a chassé les solvants sous vide, les dernières traces d'eau étant éliminés par addition de méthanol industriel et par re-évaporation. Le bromure de N-[7ss-formamidocéph 3-ème-3-ylméthyl] pyridinium, 4-carboxylate de t-butyle, 1ss-oxyde brut résidue,obtenu sous orme d'un solide orange, a été dissous dans de l'acide trifluoroacétique (5 ml) et lavé à environ 200 pendant 30 minutes. Par évaporation on a obtenu une huile qui contenait encore du bétaïne-ester inchangé , comme l'a révélé une électrophorèse à un pH de 1,9.L'huile a été retraitée à l'aide d'acide trifluoroacétique (5 ml), pendant 15 minutes supplémentaires , après quoi elle a été re-éaporée. L'huile résiduelle a été dissoute dans de l'eau (20 ml) et la solution a été lavée avec de l'éther (25 ml) et amenée à pa.sser à travers une colonne (5 x 1 cm) de résine- echangeuse d'ions De-acidite FF (forme OAc ), l'élution s'effectuant avec de l'eau. L'éluat pré sentant une rotation optique positive a été lyophilis , en sorte que l'on a obtenu le bétoine 1ss-oxyde désiré (288 mg, 86% de produit anhydre),#max. (pH 6 phosphate 0,1%) 257 nm (E1cm1% 331), #max. 1776 (azétidin-2-one), 1672 (CONH), 1610 (C02 ) et 1020 cm 1 (S#O),# 0,68 (2H, d, J 5,5 Hz; N=CH-), 1,41 (1H, m; N=CH-CH=CH), 1,69 (1H, d, J 9 Hz; NH), 1,81 (2H, m; #=CH-CH), 1,84 (lH,s; CHO), 4,18 (lH,dd, J 9, 4,5 Hz; C7-H), 4,27, 4,75 (2H, AB-q J 14 Hz; C3=CH2N), 5,12 (1H, d, J 4,5 Hz; C6-H), 6,47 (large s; C2-H2 et H20)j 8,o8 (1H, s; CH3C02H environ 0,3M). (b) Acide 3-bromométhyl-7ss-formamidocéph-3-ème-4-carboxylique (1) Acide 3~bromométhyl-7ss-formamidocéph 3-ème-4-carboxylique, 1 oxyde Une solution de 3-bromométhyl-7 P-f ormamidoc éph-3- ème-4-carboxylate de t-butyle, îp-oxyde (393 mg, 1 mmole) dans de l'acide trifluoroacétique (2 ml) a été maintenue à environ 200 pendant 10 minutes et évaporée.Le résidu solide orange pâle a été trituré avec de l'éther et re-extrait, ce qui a permis d'obtenir l'acide 1ss-oxyde désiré (330 mg, 98%), m.p. 5 2000C [&alpha;]D + 52 ,#max. (dissous dans quelques gouttes de diméthyl- formamide et dilué avec du méthanol) 266,5 nm (#6.050),#max. 3290 (NH), environ 2600 et 1718 (C02H), 1783(azétidin-2-one), 1650 et 1530 (CONH) et 992 cm-1 (S#O) , # 1,66 (1H, d, J 9,5 Hz; NH), 1,88 (1H, s; CHO), 4,06 (1H, dd, J 9,5, 5 Hz; C7-H) 5,04 (1H, d, J 6 Hz; C6-H), 5,29, 5,58 (2H, AB-q, J 10 Hz; C3 CH2Br), 6,06, 6,29 (2H, AB-q, J 18 Hz; C2-H2) (Trouvé : Br, 22,8%. Pour CgHgBrN205S (337,2) le calcul donne (Br, 23,7%). (2) On a mis de l'acide 3-bromométhyl-7p formamido- céph-3-ème-4-carboxylique, îp-oxyde-en suspension dans de la pyridine sèche. La. ma.tière solide est passée en solution , en la maintenant comme telle pendarrt une nuit. Une fraction de cette solution a été soumise à une électrophorèse à pH 1,9.On a constaté la présence d'une tache migrant vers la cathode avec la même mobilité que celle de la matière préparée en (a) ci-dessus, de même que l'on a constaté une coloration bleu-mauve foncé identique lors de la pulvérisation a.vec de l'iodoplatinate (c) Une suspension d'acide 7ss-formamido-3-méthylcéph-3-ème-4- carboxylique, 1ss-oxyde (1,29 g, 5 mmoles) dans du 1,2-dichloro- étha.ne sec (40 ml) a été chauffée sous reflux avec de l'hexamé- thyl disilazane (1,55 ml, environ 8 mmoles),ce qui a donné-une solution orange pâ.le. Cette solution a été évaporée jusqu'à obtention d'une matière solide gélatineuse qui a été séchée à une pression de 1 mm jusqu'au lendemain et redissoute dans du 1,2dichloroéthane sec (200 ml).On a fa.it passer de l'azote sec dans la solution pendant 15 minutes et de la N-bromosuccinimide (1,335 g, 7,5 mmoles) a été ajoutée. La solution a été refroidie à 0 et irradiée pendant 31/2 heures à l'aide d'une lampe à arc au mercure Hanovia. de 125 watts à pression moyenne avec filtre Pyrex, la température étant maintenue à 0 . On a ajouté de la pyridine (20 ml) et le mélange a été agité pendant 30 minutes, après quoi on y a ajouté de l eau (100 ml).La phase aqueuse a été lavée avec de l'acétate méthyle (100 ml),concentrée jusqu'à environ 20 ml et amenée à passer à travers une colonne (diamètre interne 2 cm) d'alumine acide (5 cm) et de résine échangeuse d'ions De-acidite FF (forme OAc, 5 cm) en éluant avec de l'eau. L'éluat présentant une rotation optique positive a été lyophili- sé et la matière solide résiduelle a été agitée avec de l'acétone (50 ml). On a ainsi obtenu le bétalne îp-oxyde désiré (1,08 g, 49%),#max. (pH 6 phosphate 0,1M) 258,5 nm (E1cm1% 320),# 7,41 (environ 2H; s; (succinimide environ 0,5M); cettematière ressem- blait par ailleurs à celle obtenue en (a) ci-dessus (Trouvé C, 43,7% 43,7% H, 3,9%; 3,85%; N, 11,4%, 11,6%; S, 7,7%. Pour C14H13N305S, 3H20, 0,5 M C4H5N02(438,9) le calcul donne C, 43,8%; H, 4,9%; N, 11,2%; S, 7,3%). Le produit de cet exemple peut être déformylé par le procédé suivantes Chlorure de N-[7ss-aminocéph-3-ème-3-ylméthyl]pyridinium acide 4-carboxylique , 1ss-oxyde sous forme de chlorhydrate Une suspension de 4-carboxylate de N-(7p-formamido- céph-3-ème-3-ylméthyl)pyridinium, 10 oxyde (336 mg) dans un mélange méthanol-éther(1:1, 10 ml)a été refroidie dans un bain de glace et additionnée, goutte à goutte, d'oxychlorure de phosphore (0,23 ml 2,5 mmoles), tout en agitant. La solution jaune obtenue a été agitée à 0-5 pendant une heure.On a ensuite ajouté de l'éther (10 ml) pour précipiter le composé désiré sous forme d'un solide hygroscopique jaune pâle (200 mg),#max (pH 6 phosphate 0,1M) 258,5 nm (E1cm1% 287) (Trouvé Cl, 16,4%. Pour C13H15Cl2N3O4S (380,3) le calcul donne Cl, 18,65%); l'électrophorèse à pH 2,2 donnait une tache principale migrant vers la cathode, cette tache prenant lentement une coloration bleue, lors de la pulvérisation à l'aide du réactif - d'iodoplatinate. REACTIONS FAISANT INTERVENIR DES NUCLEOPHILES SULFURES Exemple D15 (1) 3-méthylthiométhyl-7p-phénylacétamidocéph-3-ème-4-carboxylate, de 2,2,2-trichloroéthyle, 1ss-oxyde On a fait barboter du méthanethiol dans une solution de 3-bromométhyl-7ss-phénylacétamidocéph-3-ème-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle,1ss=oxyde (0,559 g, 1 mmole) et de triéthyl amine (0,14 ml, 1 mmole) dans du N,N-diméthylformamide (20 ml) pendant 2 minutes. La solution a été lavée à 200 pendant 30 minutes.Par dilution d'une fraction avec de l'éthanol, on a obtenu une solution ayant une valeur A max 274 nm. On a fait passer de l'azote pendant 45 minutes dans la solution de diméthylformamide qui a été ensuite diluée avec de l'eau et du chlorure de méthylène (25 ml de chaque). La phase aqueuse a été séparée et extraite avec du chlorure de méthylène (25 ml). Les extraits au chlorure de méthylène ont été réunis et lavés avec de l'eau (3 x 25 ml), du HCl 2N (25 ml) et de l'eau (25 ml), séchés et évaporés jusqu'à obtention d'une huile jaune (0,64 g).L'huile a été dissoute dans de l'acétone (10 ml) et la solution a été diluée avec du pétrole léger (P.E. 40 à 600, 20 ml), ce qui a donné une matière solide gélatineuse or ange pâle qui a été séparée par filtration, lavée a.vec un mélange d'acétone et de pétrole léger (1:2) et séchée; (0,403 g, 77%),#max 273,5 nm (E1cm1% 155). Une partie (0,23 g) de ce solide été cristallisée dans de méthanol, ce qui a permis d'obtenir lester 1ss-oxyde (0,13 g), P.F. 141 à 1430, [&alpha;]D +730,Â max 274 nm ( 70900), #max (CHBr3) 3384 (NH), 1790 (azétidin-2-one), 1736 (CO2R) 1680 et 1500 (CONH), et 1042 cm-1 (S # 0), # 1,63 (1H, d, J 9Hz; NH), 2,71 (5H, s, C6H5), 4,19 (1H, dd, J 9 et 5 Hz; C7-H), 4,80 et 5,00 (2H,AB-q; J 12 Hz; CH2CCl3), 5,00 (1H, d; J 5 Hz; C6-H), 5,91 et 6,30 (2H, AB-q, J 18 Hz;C2-H2), 6,28 et 6,49 (2H, AB-q; J 14 Hz; C3-CH2S), 6,36 (2H, s, PhCH2), 8,00 (3H,.s, SCH3) (Trouvé: C, 42,7%; H, 3,6%; Cl, 19,7%, N, 5,4%, S, 12,0%. Pour C19H19Cl3N2O5S2(525,9), le calcul donne C, 43,4%; H, 3,6%; Cl, 20,2%; N, 5,3%; S, 12,2%). (2) 3-méthylthiométhyl-7ss-phénylacétamidocéph-3-ème-4-carboxylate de 2, 2 2-trichloroéthyle Une solution de 3-méthylthiométhyl-7ss-phénylacéta- midocéph-3-ème-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle, îp-oxyde impur (266 mg, environ 0,5 mmole) et de trichlorure de phosphore (0,10 ml, environ 5 équiv.) a été agitée à 200 pendant 2,5 heures, conservée à 00 pendant 64 heures, puis chauffée sous reflux pendant 1 heure.A ce moment, une chromatographie en couche mince(acé- tone-chlorure de methylène;1:25) n'a révélé qu'une trace de matière de départrestante.le solvant a été évaporé et l'huile résiduelle a été purifiée par chromatographie en couche mince sur du gel de silice Kieselgel (PF254+366), en éluant avec un mélange dlacé tone et de chlorure de méthylène (1:25).On a ainsi obtenu l'ester désiré sous forme d'un solide gélatineux orange pâle (42 mg)#max 267 nm (E1cm1% 126), # (CDCl3), 2,72 (5H, s, C6H5 3,87 (1H, d, J 9 Hz; NH), 4,23 (1H, dd, J 9 et 5 Hz; C7-H), 5,02 (1H,d, J 5 Hz; C6-H), 5,04 et 5,31 (2H, AB-q, J 12 Hz; CH2CCl3) 6,24 et 6,60 (2H, AB-q, J 14 Hz; C3-CH25), 6,39 (2H, s, PhCH2), 6,45 (2H, s, C2-H2) et 7,97(3H, s, SCH3). (3) Acide 3-méthylthiométhyl-7ss-phénylacétamidocéph-3-éme-4 carboxylique Une solution de 3-méthylthiométhyl-7ss-phénylacétamidocéph-3-ème- 4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle, (environ 2,7 g, 5 mmoles) da.ns du chlorure de méthylène(20 ml) a été refroidie à 00, puis or. a ajouté de l'acide (40 ml). Du zinc en poudre (4 g, activé par lavage avec du HCl 2N) a été ajouté et le mélange réactionnel a été maintenu à 0 C pendant 1 heure. A ce moment, une chromatogra phie en couche mince (acétone-chlorure de méthylène; 1:15) a révélé qu!il n'y avait eu qu'une faible réaction. Le mélange réactionnel a été agité à 200 pendant 5 heures, au bout desquelles une chromatographie en couche mince a indiqué qu'il ne restait plus que 5 à 10% de la matière de départ. Le mélange réactionnel a. été filtré et le filtrat a été évaporé sous vide.L'huile résiduelle a été dissoute dans de l'acétate d'éthyle (100 ml) et extraite avec une solution à 3% de bicarbonate de sodium ( 2 x 100 ml). les extraits aqueux ont été lavés avec de l'acétate d'éthyle (50 ml)etacidifies jusqu pH 2,3 avec du HCl 10 N sous une couche d'acetate d'éthyle (75 ml). La phase aqueuse a été re-extraite avec de l'acétate d'éthyle ( 2 x 50 ml) et les extraits à l'acétate d'éthyle réunis ont été lavés à l'eau (100 ml), séchés et évaporés sous vide, ce qui a permis d'obtenir l'acide désiré sous forme d'une mousse jaune (1,54 g, 81,5%),#max (pH 6, phosphate) 263,5 nm (#8.470), T(D20,NaHC03) 2,66 (5H, s, C6H5), 4,49 (1H, d, J 5 Hz;; C7-H), 4,98 (1H, d, J 5 Hz; C6-H), 6,33et 6,73 (2H, AB-q, J 14 Hz; C3-CH2S), 6,35 et 6,75 (2H, AB-q, J 18 Hz; C2=H2), 6,36 (2H, s, PhCH2), 8-,01 (3H, s, SCH3). (4) Acide 7 ss-amino-3-méthylthiométhyloéph-3-ème-4-carboxylique On a ajouté du chlorure de triméthylsilyle (3,27 ml, 27,65 mmoles) à une solution d'acide 3-méthylthiométhyl-70-phé- nylacétamidocéph-3-ème-4-carboxylique (1,325 g, 3,5 mmoles) et de pyridine (2,11 ml, 26,25 mmoles) dans du chlorure de méthylène (130 ml)O Le mélange réactionnel a été agité à environ 30 pendant 1,75 heure puis refroidi à -120. On a ajouté de la pyridine (4,09 ml, 55 mmoles) et du pentachlorure de phosphore (2,865 g, 13,8 mmoles) dans du chlorure de méthylène sec (20 ml) et le mélange a été agité à 12 pendant 40 minutes, après quoi du méthanol froid (55 ml). a été ajouté lentement, de façon que la température n'excède pas -100, Le mélange a été agité à -100 pendant 30 minutes. A ce moment le ba.in de refroidissement a été retiré et liagitation s'est poursuivie pendant encore 1 heure. La solution réactionnelle a. été ajoutée à une solution aqueuse d'acide formique (50%, 7,5 mî) et le pH a été ajusté à 2,0 à l'aide de triéthylamine. Pa.r agitation à ce pH pendant 45 minutes, il s'est séparé une fine matière solide. Cette matière solide a été séparée par filtration et séchée.On a ainsi recueilli l'amino acide désiré (140 mg, 15%),#max (pH 6, phosphate) 265 nm (E1cm1% 303), # (D20, NaHC03), 6,80, 8,74 (signaux typiques pour HN(C2H5)3; 1/6 mole) contaminé vraisemblablement par du chlorhydrate de triéthylamine. Le pH du filtrat a été ajusté à 3,5 à l'aide de triéthylamine. A ce moment une quantité supplémentaire de matière solide a commencé à se séparer . Le mélange a été maintenu à 40 jusqu'au lendemain, après quoi la matière solide a été séparée par filtration, la.vée avec du chlorure de méthylène et séchée. On a. ainsi obtenu une seconde ré colte d'amino acide (98 mg, îî%), À (pH 6, phosphate) 266,5 max nm ( 9.500) . (5) 7ss-amino-3-méthylthiométhylcéph-3-ème-4-carboxylate de 2,2.2 trichloroéthyle. hydrogéno p-toluènesulfonate et chlorhydrate Une solution de 3-méthylthiométhyl-7ss-phénylacéta- midocéph-3-ème-4-carboxylate de 2,2, 2-trichloroéthyle (environ 2,7 g, 5 mmoles) dans du chlorure de méthylène (25 ml) a été refroidie à 00, puis de la pyridine (593 mg, 7,5 mmoles) et du pentachlorure de phosphore (1,56 g, 7,5 mmoles) ont été ajoutés. Le mélange réactionnel a été admis à se réchauffer jusqu'à 200 en l'espace de 15 minutes, a.près quoi il a été agité à cette température pendant 2 heures. Cette solution a été ajoutée goute à goutte, en l'espace de 15 minutes,à du méthanol sec (12 ml) refroidi à -250, de façon que cette température soit maintenue pendant toute la durée de l'addition. On a continué à agiter pendant 15 minutes à -20 - -250, puis les solvants ont été évaporés sous vide. L'huile résiduelle a été répartie entre de l'a cétate d'éthyle et de l'eau (25 ml de chaque). La couche aqueuse a été séparée et re-extraite avec de l'acétate d'éthyle (25 ml). Les couches d'acétate méthyle réunies ont été lavées avec de l'eau et du HCl 0,5N (25 ml de chaque). Les couches aqueuses réunies ont été concentrées sous vide jusqu'à environ 50 ml et ajustéesd'un pH de 0,5 à un pH de 5,8 à l'aide d'une solution 1N d'hy-- droxyde de sodium sous une couche d'acétate d'éthyle (25 ml).La phase aqueuse a été reextraite à l'aide dsacétate d'éthyle (25 ml) et les couches d'acétate d'éthyle réunies ont été lavées avec de l'eau (25 ml), séchées, concentrées sous vide jusqu'à environ 25 niL et traitées à l'aide d'une solution d'acide p-toluènesulfonique monohydraté (0,95 g, 5 mmoles), dans de l'acétate d'éthyle (25 ml). Il s'est séparé immédiatement une huile orange, cette séparation étant suivie de l'apparition d'une matière solide blanche; l'huile s'est solidifiée, en maintenant une température de 40 jusqu'au lendemain. La matière solide a été séparée par filtration, lavée avec de l'acétate d'éthyle froid et séchée. On a ainsi obtenu l'hydrogèno -p-toluènesulfonate désiré (196 mg, 7,0%), P.F. 195 à 196 (déc.) [&alpha;]D + 1,2 #max. (MeOH) 272 nm ( # 6.370). Une matière solide s'est séparée en deux fractions des couches d'acétate d'éthyle combinées provenant de la séparation initiale. Ces récoltes ont été séparées par filtration et séchées. Ainsi, on a. obtenu le chlorhydrate désiré (84 mg, 3,9%), P.F. 155 à 157 (déc)#max. (MeOH) 275 nm (E1cm1% 153); (2) (58 mg, 2,7%), P.F. 173-178 (déc.)#max. (MeOH) 275 nm (E1cm1% 151). Exemple D16 7ss-phénylacétamido-3-n-propylthiométhylcéph-3-ème4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle, 1 oxyde. Une solution de 3-bromométhyl-7ss-phénylacétamidocéph3-ème-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle, 1ss-oxyde(56 mg, 0,1 mmole),de n-propanethiol (0,18 ml, 2 mmoles) et de triéthylamine (0,01 ml, environ 0,1 mmole) da.ns du N,N-diméthylformamide(1 ml) a été maintenue à environ 250 pendant 45 minutes, diluée avec de l'acétate d'éthyle (30 ml),lavée avec de l'eau salée (6 x 30 ml) et évaporée, On a ajouté de l'acétate d'éthyle (3 x 30 ml) a.u résidu et on a évaporé après chaque addition pour éliminer les traces de thiol. l'huile résiduelle (61,5 mg) a été purifiée par chromatographie en couche mince en utilisant un système acétone-chlorure de méthylène (1:9)comme éluant.On a ainsi obtenu l'ester 1 -oxyde désiré (25 mg, 42%),#max. 275 nm (# 7.650),#1,63 (1H, d, J 9 Hz; NH), 2,70 (5H, s, C6H5), 4,20 (1H, dd, J 9,5 Hz; C7-H), 4,81 5,04 (2H, AB-q, J 12 Hz; CH2CCl3), 5,02 (1H, d, J 5 Hz; C6-H), 5,92, 6,29 (2H, AB-q, J 18 Hz; C2-H2), 6,29, 6,49 (2H, AB-q, J 14 Hz; C3-CH2S), 6,36 (2H, s; C6H5CH2), 7,56 (2H, t; SCH2CH2), 8,5(2H, m; SCH2CH2CH3), 9,10 (3H, t; CH2CH3). Exemple D17 (1) 7p-formamido-3-méthylthiométhylcéph-3-ème-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle,1ss-oxyde Une solution de 3-bromométhyl-7ss-formamidocéph-3- ème-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle, 1ss-oxyde(14,06 g, 30 mmoles)dans du N,N-diméthylformamide (200 ml) a été refroidie à 200 et traitée avec une solution de méthanethiol (2,2 ml, 41 mmoles) dans du N,N-diméthylformamide froid (environ -20 ). On a ajouté de la triéthylamine (4,2 ml, 30 mmoles)et on a enlevé le bain de refroidissement. La solution agitée a atteint une température de 170 en une heure, après quoi elle a été rincée avec un courant rapide d'azote jusqu'au lendemain, pour éliminer l'excès de méthane thiol.La solution a été ensuite divisée en deux parties égales, dont l'une a été utilisée directement pour la réduction de la fonction 1ss-oxyde L-cfo B5(1)], l'autre étant traitée comme suit. La solution a été versée dans de l'eau (600 ml) et extraite avec du chlorure de méthylène (1 x 200 ml,2 x 100 ml). les extraits réunis ont été lavés avec du HCl 2N et de l'eau (200 ml de chaque), séchés et évaporées, ce qui a donné une matière solide cireuse jaune pâle. Par cristallisation dans du méthanol (20 ml) on a obtenu des aiguilles. blanches qui ont été recueillies en utilisant une quantité supplémentaire de méthanol froid(20 ml). On a obtenu ainsi le sulfoxyde ester désiré (5,25 g, 80,4%), P.F. 178 à 179, [&alpha;]D + 36,3 #max. 274 nm (#8.250),#max. 3358 (NH), 1756 (azétidin-2-one), 1727 (C02CH2CCl3), 1690 et 1492 (CONH) et 1010 cmM (S#O),# 1,60 (1H, d, J 9 Hz; NH), 1,84(1H, s; CHO), 4,03 (lH,dd, J 5 et 9 Hz; C7-H), 4,78 et 4,99 (2H, AB-q, J 12 Hz; CH2CC13), 4,92 (1H, d, J 5 Hz; C6-H), 5,86 et 6,23 (2H, AB-q, J 18 Hz; C2-H2), 6,32 (2H, s;CH2SCH3) et 8,01 (3H, s; SCH3). Par évaporation des liqueurs suivie d'une cristallisation du résidu dans du méthanol (10 ml) on a obtenu une seconde récolte de matière-similaire (0,32 g; 4,9%), P.F. 175 à 1760. Des analyses ont été effectuées sur un échantillon recristallisé provenait - 'un essai préliminaire à petite échelle. Le produit se présentait sous forme d'aiguilles blanches (après recristallisation da.ns du méthanol); P.F. 176 à 1770, L'aJ + 41,00, max. 275 nm (f 8.600) (Trouvé : C, 33,3%; H, 3,0%; Cl, 24,1%; N, 6,6%; S, 14,4%, Pour C12H13Cl3N205S2 (435,7),le calcul donne C. 33,1; Hf 3,0%; Cl, 24,4%; N, 6,4%; S, 14,7%. (2) 7p-formamido-3-méthylthiométhylcéph-3-ème-4-carboxylate de 2,2, 2-trichloroéthyle (a) On a dissous du 7ss-formamido-3-méthylthiométhylcéph-3-ème- 4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle, 1ss-oxyde (2,18 g, 5 mmoles) dans de l'acide acétique glacial (100 ml) et on a ajouté de l'iodure de potassium (15,0 g, 90 mmoles) puis du chlorure d'acétyle (2,5 ml, 35 mmoles). Un dégagement d'iode a immédiatement eu lieu. Le mélange a été agité à environ 200 pendant 10 minutes, refroidi dans un bain d'eau glacée et traité à l'aide d'une solution aqueu se O,5M de thiosulfate de sodium, pour détruire l'iode. La solution claire de teinte jaune pâle a été concentrée sous vide, pour éliminer la majeure partie de l'acide acétique et le résidu a été réparti entre du chlorure de méthylène (250 ml) et de l'eau (250 ml). La fraction aqueuse a été extraite avec du chlorure de méthylène (2 x 100 ml) et les extraits organiques réunis ont été lavés avec une solution a.queuse à 3% de bicarbonate de sodium (2 x 100 ml) et de l'eau (200.ml),séchés et évaporés. On a ainsi obtenu une mousse blanche. Par traitement avec de l'acétone(50ml) on a. obtenu une matière solide jaune insoluble (soufre) qui a été séparée par filtration. Le filtrat a été évaporé et cristallisé dans un mélange méthanol-eau (10:1, 16,5 ml). Les fines aiguilles blanches obtenues ont été recueillies, lavées avec un mélange méthanol-eau (10:1, 11 ml) et avec de l'éther (5 ml) et séchées. On a. ainsi obtenu l'ester désiré (1,16 g, 55,2%), P.F. 100 à 1020 [&alpha;]D + 30,0 ,#max. 270,5 nm (#7.650),#max. 3290 (NH), 1770 (azétidin-2-one), 1715 (CO2CH2CCl3),1660 et 1505 cm-1 (CONH),#0,95 (1H, d, J 9 Hz; NH), 1,86 (1H, s; NCHO), 4,24(1H, dd, J 5 et 9 Hz; C -H), 4,75 (lH,d, J 5Hz; C6-H), 4,85 et 5,05(2H, AB-q, J 12 Hz; 7- CH2CCl3), 6,26 et 6,46 (2H,AB-q, J 15 Hz; CH2SCH3), 6,29 (2H, s; C2-CH2), 7,96 (3H, s; SCH3) (Trouvé : C, 34,3%; H, 3,1%; Cl,25,0%; N, 6,6%; S, 15,6%. Pour C12H13Cl3N204S2(419,7), le calcul donne C,34,3%; H, 3,2%; Cl, 25,3%; N, 6,7%; S, 15,3%).L'évaporation du filtrat et des liqueurs de lavage réunis a donné un résidu qui, après dissolution dans un mélange eau (10:1, 5,5 ml) et brève réfrigération a donné une seconde récolte de cristaux (117 mg, 5,6%), P.F. 97 à 98 , [&alpha;]D + 30,0 ,#max. 270,5 nm (# 7.650). On a ajouté du trichlorure de phosphore (2,75 ml, 31,5 mmoles) goutte à goutte en l'espace de 4 minutes à une solution magnétiquement agitée de 7ss-formamido-3-méthylthiométhylcéph3-ème-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle, 1ss-oxyde (2,59 g, 5,95 mmoles) dans du chlorure de méthylène sec(90 ml) et du tétrahydrofuranne sec(10 ml). Le. solution jaune pâle a été agitée à environ 220 pendant 5 heures. Pendant ce temps, la solution est devenue de plus en plus foncée et trouble. Après refroidissement jusqu'au lendemain (-16 ) la solution a. été versée dans de l'eau (200 ml) et les couches ont été séparées. La fraction aqueuse a été extraite a.vec du chlorure de méthylène (2 x 50 ml).Les extraits réunis ont été lavés successivement avec de l'eau, avec de l'acide chlorhydrique 2N, avec de l'eau, avec une solution aqueuse à 3% de bicarbonate de sodium et avec de l'eau (100 ml de chaque liquide de lavage), séchés et divisés en deux parties égales. Une de ces parties a été évaporée et l'huile résiduaire brune a. été dissoute dans un mélange méthanol (10 ml)-eau (îml) et réfrigérée On a obtenu un dépôt d'une matière solide brune analogue à une gomme.Cette matière a été recueillie et agitée avec de l'éther (20 ml); on a. obtenu l'ester désiré sous forme de prismes brun pâle (117 mg,9,4%), P.F. 95 à 98 , [&alpha;]D + 22,70 #max 270 nm ( 9.250). Par évaporation des liqueurs aqueuses méthanoliques , on a obtenu un résidu partiellement cristallisé, qui a été trituré avec du méthanol aqueux (1:1; 2 ml) ce qui a permis d'obtenir une seconde récolte de prismes brun pâle(366 mg, 29,3%)P.F. 95 à 101 , [&alpha;]D + 22,0 #max. 270 nm (# 7.250). (3) 7ss-amino-3-méthylthiométhylcéph-3-ème-4-carboxylate de 2,2,2 trichloroéthyle .Chlorhydrate On a ajouté goutte à goutte de l'oxychlorure de phosphore (0,5 ml, 5,47 mmoles) en l'espace de 3 min. à une suspension agitée de 7ss-formamido-3-méthylthiométhylcéph-3-ème-4 carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle(1,05 g, 2,5 mmoles) dans du méthanol sec (10 ml).Pendant addition, la matière de départ est passée en solution et la température du mélange a atteint un maximum d'environ 450 Après une minute, une matière solide blanche a précipité et le mélange a pris rapidement en masse. Le mélange a été dilué avec de éther (10 ml) et agité brièvement. Le produit a été recueilli, lavé avec de l'éther (environ 25 ml) et séché. On a ainsi obtenu le chlorhydrate désiré sous forme d'un solide blanc plumeux (941 mg, 88%),P.F.169 à 1720 (déc.)[&alpha;]D + 5,250 #max. (MeOH) 272,5 nm (# 6.640), #max. environ 2600 (NH3), 1775 (azétidin-2-one) et 1720 cm 1(C02CH2CCl3),% 4,69(lH,d, J 5 Hz; C7-H), 4,88 et 5,01 (2H, AB-q, J 12 Hz; CH2CC13), 4,90 (lH, d, J 5 Hz; C6-H), 6,14 et 6,39 (2H,AB-q, J 17 Hz; C2-CH2), 6,23 (2H, s; CH2SCH3) et 7,97 (3H, s; SCH3) (Trouvé : C, 31,2%; H, 3,3%; Cl, 33,0%; N, 6,6%; S, 15,0%. Pour C11H14Cl4N2O3S2(428,2) le calcul donne C,30,85%; H, 3,3%; Cl, 33,1%; N, 6,55%; S,15,0%). Une électrophorèse a révélé une seule tache, RY 1,56 (X=céphalexine) migrant vers la cathode et donnant une coloration mauve lors d'une pulvérisation à laide d'une solution à 0,5%(p/v) de n inhydrine dans l'éthanol. (4) 3-méthylthiométhyl-7ss-[D-2-phényl-2-(2,2,2-trichloroéthoxycarbonylaminoacétamido]céph-3-ème-4-carboxylate de 2,2,2-tri chloroéthyle A une suspension de 7ss-amino-3-méthylthiométhylcéph- 3-ème-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle, sous forme de chlorhydrate (1,60 g, 3,735 mmoles) dans du chlorure de méthylène (30 ml), on a ajouté une solution de bicarbonate de sodium(0,63 g 7,5 mmoles) dans de l'eau (30 ml). Le mélange a été agité jusqu'à dissolution complète. Les couches ont été séparées et la fraction aqueuse a été extraite avec du chlorure de méthylène(15 ml) .Les extraits organiques réunis ont été lavés à l'eau (15 ml),séchés et concentrés jusqu'à environ 20 ml. La. solution agitée a été refroidie dans un bain d'eau glacée et on a ajouté successivement une solution d'oxyde d'éthylène (2 ml) dans du chlorure de méthylène (3 ml) et une solution de chlorure de D(-)-(N-2,2,2-trichloroéthoxycarbonyl)-2-amino-2-phénylacétyle(1,42 g, 4,11 mmoles) dans du chlorure de méthylène (10 ml + 10 mi de liqueurs de lavage). Le 'mélange s'est transformé immédiatement en un gel qui s'est presque complètement redissous en agitant pendant 30 minutes à cette température. Le bain de refroidissement a été ensuite retiré et de l'isobutyl méthyl cétone (25 ml) a été ajoutée. Après 30 minutes d'agitation à environ 250, la solution jaune clair a été lavée avec du HCl N (50 ml), après quoi on a procédé à une nouvelle extraction avec du chlorure de méthylène(2 x 15 ml). Les extraits totaux au chlorure de méthylène ont été succcessivement la.vés avec de l'eau, a.vec une solution aqueuse à 3% de bicarbonate de sodium et a.vec de l'eau (50 ml de chaque), après quoi on a. séché et on a évaporé jusqu'à obtention d'une mousse jaune.Par traitement avec du pétrole léger (point d'ébullition 60 à 800) (30 ml) et avec de l'éther (10 ml) > on a obtenu l'ester désiré sous forme d'un solide microcristallin jaune pâle (2,54 g, 97%), [&alpha;]D - 3P,30 (CHCl3),À max. 268,5 nm (#7.070)#max. (CHBr3) 3436 (NH), 1781 (azétidin-2-one),1736 (C02CH2CCl3), 1693 et 1510cm-1(CONH),#0,66 (1H, d, J 9 Hz;C7 NH), 1,52 (1H, d, J 9 Hz; -OCO.NH), 2,3 à 2,7 (5H, m, 4,24 (1H, dd, J 5 et 9 Hz; C7-H), 4,50 (1H, d, J 9 Hz; C6H5CH-), 4,79 et 5,02 (2H,AB-q, J 13 Hz;C4-CO2CH2CCl3), 4,81 (1H, d, J 5 Hz; C6-H), 5,16 (2H, s, NH.CO.OCH2CCl3), 6,24 et 6,49 (2H, AB-q J 14 Hz; CH2SCH3), 6,38 (2H, s;C2-CH2), , 7,99(3H, s; SCH3), 8,7 et 9,1 (multiplets; pétrole léger). La chromatographie en couche mince (2 %Me2CO dans CH2Cl2) a révélé une seule tache, RF O,44i (v) Acide 70-(D-2-amino-2-phenylacétamido)-3-méthylthiométhylcéph-- 3-ème-4-carboxylique. Une solution de 3-méthylthiométhyl-7ss-[D-2-phényl- 2-(2,2,2-trichloroéthoxycarbonylamino)acétamido]céph-3-ème-4carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle(3,39 g, 4,84 mmoles)dans de l'acide formique à 99% (66 ml)a été refroidie dans un bain d'eau glacée et de la poudre de zinc(3,39 g) a été ajoutée en a.gitant. Le bain de refroidissement a été enlevé et le mélange a été agité à environ 250 pendant 90 minutes puis filtré sur un tampon de Celite. Le gâteau de filtration a été lavé avec de l'acide for- mique à 90% (25 ml) et le filtrat ainsi que les eaux de lavage réunis ont été placés sur une colonne de résine échangeuse d'ions Deacidite FF(Cl ) (50 ml; lavée à fond avec de l'eau (250 ml) et de l'acide formique à 90% (70 ml) avant utilisation). La colonne a ét.é éluée a.vec de l'acide formique à 90% (150 ml). Le filtrat été concentré jusqu'à environ 5 ml et dilué avec de l'éther (10 ml) , après quoi il a été ajouté goutte à goutte à de l'éther agité magnétiquement (200 ml) en l'espace de 5 à 10 minutes.La matière solide précipitée a été recueillie, lavée avec de l'éther et séchée. On a ainsi obtenu l'amino-acide désiré sous forme d'un solide blanc fin (1,48 g, 77%), [&alpha;]D + 87,50 (CF3CO2H). La majeure partie de cette matière (1,42 g) a encore été purifiée par dissolution dans un mélange de HCl 2N(2,5 ml) et d'acétone aqueuse(20 ml) et par réglage du pH de la solution refroidie au bain d'eau gla.cée depuis environ 1 jusqu 5,5 à l'aide de triéthylamine.Le mélange a pris immédiatement en masse, après quoi on a ajouté de l'acétone (10 ml)O Après refroidissement pendant une heure, la matière solide blanche a été recueillie, lavée avec de l'acétone froide (10 ml) et séchée. (951 mg, 52%), tai + + 92,00 (CF3CO2H),#max. pH6, phosphate tam pin 0,1M) 263 nm (E1cm1% 200). Le spectre de résonance magnétique protonique et l'électrophorèse ont démontré la présence d'un peu de céphalexine (environ 7%), tandis que le spectre de résonance magnétique protonique a révélé que la matière contenait environ 10% en poids de chlorhydrate de triéthylamine Exemple D18 (1) 3-méthylthiométhyl-7 B-phénoxyac étamidocéph-3ème-4-carboxy late de 2,2,2-trichloroéthyle, 1ss-oxyde. On a ajouté du méthanethiol (0,60 ml, 11,15 mmoles) dans du N,N-diméthylformamide (5 ml) à -20 , en agitant,à une solution de 3-bromométhyl-70--phénoxyacétamidocéph-3-ème-4--carbo- xylate de 2,2,2=trichloroéthyle,10--oxyde (5,48 g, 9,5 mmoles)dans du N,N-diméthylformamide (50 ml) également à -20 . On a ajouté de la triéthylanine (1,42 ml,1O,? mmoles; 1,07 éq.)ce qui a provoqué l'apparition d'une coloration brune qui s'est lentement transformée en une coloration jaune pâle, tandis que le méla.nge a été agité et admis à se réchauffer jusqu'à 250 en l'espace de 1 heure.On a ajouté du chlorure de méthylène (100 ml) et on a extrait le mélange avec de l'eau (6 x 50 ml), après quoi on a séché et on a évaporé jusqu obtention d'un solide brun qui a été trituré avec un mélange d'éther et de méthanol-(30 ml ; 6:1). On a obtenu ainsi le composé désiré sous forme d'un solide blanchâtre; (3,18 g, 61,8), P.F. 175 à 1830, [&alpha;]D + 00 (C 0,75), #max 269 nm (E1cm1% 172), inflexion à 264 nm (E1cm1% 150 ). Un petit échantillon a été recristallisé dans du méthanol, en sorte que l'on a obtenu un échantillon analytique; P.F. 178 à 1820, [&alpha;]D + 0,2 (c, 0,65); #max 269 nm (# 9.250) et 275 nm (#9.350), in flexion à 264 nm (# 8.250); $ #max 3387 (NH), 1770 (azétidin-2-one), 1738 (C02R), 1698 et 1522 (CONH), 1024 cm-1 (S#0),#1,84 (1H,d, J 9 Hz; NH), 2,60 à 3,10 (5H, m; C6H5), 3,94 (1H,dd, J 9 Hz; et 4,5 Hz; C7-H), 4,77 et 4,97 (2H, AB-q,) J 12 Hz; CH2CC13), 4,87 (1H, d, J 4,5 Hz; C6H), 5,30 (2H, s; C6H5OCH2), 5,82 et 6,21 (2H, AB-q, J 18 Hz;C2-H2), 6,24 et 6,42 (2H, AB-q, J 12 Hz; CH2 SCH3), 7,99(3H, s; CH2-SCH3). (Trouvé : C, 42,1%; H, 3,5% ; Cl, 19,6%; N, 5,2%; S,11,8%. Pour C19H19Cl3n2O6S2 (541,9), le calcul donne C,42,1%; H, 3,5%; Cl, 19,7%; N, 5,2%; s, 11,8%). (2) 3-méthylthiométhyl-7ss-phénoxyacétamidocéph-3-ème-4-carboxyla te de 2,2,2-trichloroéthyle Une solution de 3-méthylthiométhyl-7ss-phénoxyacéta- midocéph-3-ème-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle, 1ss-oxyde (1,08 g, 2 mmoles) dans du M,N-diméthylformamide (10 ml) a été agitée à 260 a.vec de l'iodure de potassium (2g, 12 mmoles) et du chlorure d'acétyle (1 ml, 14 mmoles). Une coloration brune due à l'iode a apparu très vite. Après 10 minutes une solution de métabisulfite de sodium dans du N,N-diméthylformamide aqueux a été ajoutée au mélange réactionnel jusqu'à ce que la coloration soit devenue jaune très pâle. Le mélange réactionnel a été reparti entre de l'eau (50 ml) et du chlorure de méthylène (100 ml). La couche aqueuse a. été extraite avec du chlorure de méthylène (10 ml) et les couches organiques réunies ont été lavées avec de l'eau (3 x 50 ml), séchées et évaporées. Lghuile résiduelle a été dissoute dans de l'éther(25 ml) et lavée avec de leau (3 x 10 ml), séchée et évaporée. On a ainsi obtenu le composé désiré sous forme d'une mousse jaune pâle; (1,00 g, + 37,5 #max. 269 nm (# 8.300) et 275 nm (#8.050),inflexion à 264 nm (#7.600)#max. (CHBr3) 3460 (NH),1790 (azétidin-2-one), 1740 (C02R), 1695 et 1525 cm (CONH) # 0,85 (1H, d, J 8 Hz; NH), 2,60 à 3,14 (5H, m; C6H5), 4,26 (1H,dd, J 8 et 4,5 Hz; C7-H), 4,72 (1H, d, J 4,5 Hz;C6-H), 4,80 et 5,00(2H, AB-q, J 13 Hz; CH2CC13), 5,38 (2H, s; C6H5OCH2), 6,20 et 6,42 (2H, AB-q, J 13 Hz; CH2SCH3), 6,24 (2H, s; C2--H2), 7,97 (3H, s; CH2SCH3), (Trouvé : C, 43,6%; H, 3,7%; Cl, 19,9%; N, 5,1%; S, 12,2%. Pour C19H19 Cl3N2O5S2(525,8), le calcul donne C,43,4%; H, 3,6%; Cl, 20,2%; N, 5,3; S, 12,2%). (3) 7ss-amino-3-méthylthiométhylcéph-3-ème-4-carboxylate de 2,2, 2-trichloroéthyle. Hydrogèno-p-toluène sulfonate Une solution de 3-méthylthiométhyl-7ss-phénoxyacéta- midocéph-3-ème-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle (3,72 g, provenant de l'exemple D21) dans du chlorure de méthylène sec (20 ml) a été ajoutée à une suspension de pentachlorure de phos- phore (2,36 g, 11,3 mmolesS environ 1,60 éq.) dans de la pyridine (0,92 ml, 11,5 mmoles, environ 1,6 éq.) à -20 et agitée à 200 pendant 2 heures, puis à 0 pendant 1 heure, et enfin à 180 pendant 2 heures. Le mélange a été ajouté à du méthanol (50 ml) et agité pendant 10 minutes. De l eau (100 ml) et de l'acétate d'éthyle (150 ml)ont été ajoutés et le pH a été réglé à une valeur de 7,1 par addition de bicarbonate de sodium solide .La couche organique a été lavée avec de liteau, séchée et évaporée. Le résidu a été dissous dans un mélange méthanol-éther (10 ml,2:1). A la solution obtenue, on a ajouté une solution d'acide p-toluènesulfonique monohydraté (2g, 10,5 mmoles) dans du méthanol(15 ml) et de l'éther (5 mI) Un ensemencement de la solution à l'aide d'un cristal de matière authentique a. provoqué une cristallisation immédiate du composé désiré. Le mélange a été refroidi à -15 pendant 2 heures et filtré et le solide a été séché, sous vide.On a ainsi obtenu des cristaux blanchâtres, (1,83 g, 47%) P.F. 184 à 187 (déc.), [&alpha;]D + 3,4 #max. (MeOH) 268 nm(E1cm1% 120) Une seconde récolte du composé en question a été obtenue par éva porationdes liqueurs mères et par recristallisation du résidu dans un mélange de méthanol et d'éther. La matière solide a été isolée et séchée Qn a ainsi obtenu des cristaux blanchâtres (0,95 g, 25%), P.F. 186 à 1880 (déc), tai + 7,1 #max. (MeOH) 268 nm (Elcm1% 116) # 2,50 et 2,90 (deux 1H, d,J 8 Hz; CH3C6H4SO3-), 4,68 et 4,80 (2H, AB-q, J 5 Hz;C6-H et C7-H), 4,85 et 5,00 (2H, AB-q, J 13 Hz; CH2CCl3), 6,18 et 6,23 (2H, AB-q, J 13 Hz; CH2SCH3) 6,24 (2H, s, C2-H2), 7,69 (3H, s, CH3C6H4) et 7,95(3H, s, CH2SCH3) Le spectre de résonance magnétique protonique des deux échantillons de produit a. montré qu'il s'agissait dans ces deux cas du composé désiré. Exemple D19 Préparation de 7ss-amino-3-méthylthiométhylcéph-3-ème-4-carboxylate de 2,2,2 trichloroéthyle sous forme de chlorhydrate à partir du produit de l'exemple B3 sans isolement des produits inter médiaires. Une solution de 3-bromométhyl-7ss-formamidocéph-3-ème- 4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle, 1ss-oxyde (23,43 g,50 mmoles) dans du N,N-diméthylformamide (300 ml) a été refroidi à 650 et du m.éthanethiol condensé (3,0 ml; environ 56 mmoles)lavé en utilisant du N,N-diméthylformamide' pré-refroidi(-20 ,50ml)a été ajoutée On a ajouté de la triéthylamine (7,0 ml, 50 mmoles) et la solution a. été admise à atteindre une température de 150 en l'espace de 30 minutes, après quoi cette solution a été dégazée à 15 O pendant 30 minutes supplémentaires. Une petite quantité de cristaux a été obtenue. On a alors ajouté une quantité supplémentaire de N,N-diméthylformamide (50 ml) et on a refroidi la solution obtenue jusqu -5 .On a ajouté de l'iodure de potassium(16,6 g, 100 mmoles) puis du chlorure d'acétyle (7,2 ml, 100 mmoles) en l'espace de 2 minutes. Après environ 2 minutes, un dégagement d'iode a eu lieu. Le bain de refroidissement a été enlevé et la solution a été agitée pendant une heure, après quoi elle a été refroidie jusqu'au lendemain à -170, La solution a été ramenée à la température ambiante en 1 heure et une solution de métal bisulfite de sodium (16,6 g, environ 75 mmoles) dans de l'eau (80 ml) a été ajoutée. La solution orange pâle a été versée dans de l'eau (1500 ml) et extraite à l'aide de chlorure de méthylène (1000 ml , 500 ml, 250 ml).Les extraits réunis ont été lavés successivement a.vec de l'eau, du HC] 2N, de lleau, une solution-aqueuse à 3% de bicarbonate de sodium (100 ml de chaque), puis séchés et évaporés , jusqu obtention d'une gomme de couleur ambre. Cette gomme a été dissoute da.ns du méthanol sec (160 ml) et la solution obtenue a été refroidie dans un bain d'eau glacée, On a ajouté de I'okychlorure de phosphore (4,6 ml; 50 mmoles) en l'espace de 4 minutes et, après une agitation pendant environ 30 minutes, une cristallisation d'une matière solide duveteuse a commencé à s'opérer. Après 15 minutes supplémentaires le mélange a pris en masse et a été dilué avec de l'éther (75 ml), et refroidi pendant 1 heure. La matière solide a été recueillie, lavée à l'éther (100 ml) et séchée.On a ainsi obtenu le chlorhydrate désiré (13,49 g, 63,2%),P.F. 170-172 (déc.) [&alpha;]D + 7,0 #max. (MeOH) 272,5 nm (# 6.630). Une concentraction progressive des liqueurs a permis d'obtenir trois récolte tes supplémentaires d'un produit solide -identique(1,87 g, 1,82 g; 0,19 g; total 18,15%). Toute ces récoltes ont révélé une mobilité identique lors de l'électrophorèse à celle du produit décrit dans l'exemple D17 (3) Exemple D20 Préparation de 3-méthylthiométhyl-7ss-phénylacétamidocéph-3-ème4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle à partir du produit de l'exemple B2 sans isolement du produit intérmédiaire. De la triéthylamîne (0,70 ml, 5 mmoles) et une solution de métha.nethiol (2,8 ml,environ 10 équiv.) dans du diméthylformamide (10 ml), préalablement refroidi à -300, ont été ajoutées à une solution de 3-bromométhyl-7ss-phénylacétamidocéph-3-ème-4- carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle, 1ss-oxyde (2,79 g, 5 mmoles) dans du diméthylformamide (40 ml) refroidi à -30 . La solution de réaction a été admise à se réchauffer jusqu 200, a.près quoi elle a. été a.gitée à cette température pendant 30 minutes, puis une fraction de cette solution a été diluée a.vec de l'éthanol, ce qui a permis d'obtenir une solution a.ya.nt une valeur#max. de 274 nm.On a fa.it pa.sser de l azote da.ns la. solution de diméthylformamide pendant 45 minutes pour éliminer l'excès de thiol,puis de l'iodure de potassium (5 g) et du chlorure d'acétyle (5 ml) ont été ajoutés. Après 4 heures à 200, une chromatographie en couche mince (acétonechlorure de méthylène, 1:15) a révélé que la réduction était complète. La. solution a. été refroidie da.ns un bain de glace et une solution 0,1N de thiosulfate de sodium a. été ajoutée, jusqu'à ce que la solution devienne jaune pâle. Après addition de chlorure de méthylène et eau (80 ml de cha.que), la. couche a.queuse a. été séparée et re-extraite avec du chlorure de méthylène(100 ml). Les couches de chlorure de méthylène réunies ont été lavées à l'eau (3 x 100 ml), séchées et évaporées. Ainsi on a obtenu l'ester dé siré sous forme d'un solide gélatineux jaune solvaté (2,76 g) #max. 268 nm (E1cm1% 133). Exemple D21 Préparation de 3-méthylthiométhyl-7ss-phénoxyacétamidocéph-3-ème4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle à partir du produit de l'exemple B5 sa.ns isolement du produit intermédia.ire On a. fait réa.gir du 3-bromométhyl-7ss-phénoxyacétamido- céph-3-ème-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle,1ss-oxyde(11,48g, 20 mmoles) avec du méthanethiol comme dans l'exemple D18 (1) et la solution obtenue dans du N,N-diméthylformamide a été utilisée directement dans une phase de réduction comme décrit, dans l'exemple D18 (2), pour obtenir le composé désiré solvaté sous forme d'une mousse jaune pâle (10,90 g), [&alpha;;]D + 37,5 (C, 1,25),#max 269 nm (E1cm1% 165) et 276 nm (E1cm1% 160) inflexion à 263 nm (E1cm1% 151). Le spectre de résonance magnétique de ce produit ressemblait fortement à celui du produit de l'exemple D18 (2) Exemple D22 Préparation de l'acide 7ss-(D-2-amino-2-phénylacétamido)-3-méthyl- thiométhylcéph-3-ème-4-carboxylique à partir du produit de l'exemple B6 (a) 3-méthylthiométhyl-7ss-[D-2-(2,2,2-trichloroétho xycarbonylamino ) -7'henylacétamidoJcéph-3-ème-4-carboxylate de 2,2, 2-trichloroèthyle Une solution de méthanethiol (0,28 ml,environ 5 équiv.)dans du diméthylformamide (10 ml) (préalablement refroidi à -30 ) et de la. triéthylamine (0,14 ml, 1 mmole) ont été ajoutées à une solution de 3-bromométhyl-7ss-[D-2-phényl-2-(2,2,2-trichlo- roéthoxycarbobylaminoac étamidoicéph-3-ème-4-carboxylate de 2,2, 2-trichloroéthyle,lp-oxyde (0,75 g, 1 mmole) dans du diméthylformamide (10 ml) refroidie à -300. Le méla.nge réactionnel a. été a.dmis à se réchauffer jusqu'à 200, après quoi il a. été agité à cette température penda.nt une heure et demie. Par dilution d'une fraction de la solution avec de méthanol, on a obtenu une solution aya.nt une va.leurAmax de. 272 nm.On a fait passer de l'azote dans la solution pendant 30 minutes, pour éliminer l'excès de thiol, après quoi on a ajouté de l'iodure de potassium (1,0 g), ainsi que du chlorure d'acétyle (3,0 ml). Le mélange réactionnel a été a.gité penda.nt 1 1/2 heure, dilué avec de l'eau (100 ml) et du chlorure de méthylène (100 ml) et du métabisulfite de sodium a été ajouté pour détruire l'iode. La. phase aqueuse a. été extraite avec du chlorure de méthylène (2 x 50 ml) et les extraits organiques tota.ux ont été lavés a.vec de l'eau (4 x 100 ml), séchés et évaporés. On a ainsi obtenu le produit désiré sous forme d'une mousse jaune; (0,71 g, 101%),#max. 266 nm (E1cm1% 103),#2,04, 7,08, 7,15 (0,5M Me2NCHO). (b) Acide 7ss-(D-2-maino-2-phénylacétamido)-3-méthylthiométhylcéph-3-ème-4-carboxylique Le produit (36 mg, 0,05 mmole) obtenu en (a) a été dissous dans de l'acide formique à 98-100% et traité avec du zinc en poudre (0,2g; activé par lavage avec du HCl 2N, de l'eau et de l'acide formique). Après 12 minutes, une électrophorèse à pH 2,2 a révélé la formation d'une nouvelle tache donnant la mâme coloration mauve lors de la pulvérisation à l'aide d'une solution de ninhydrine (0,5% p/v dans de l'éthanol) et ayant la. même mobilité qu'un échantillon authentique d'acide -7ss-(D-2-amino-2-phénylacétami do)-3-méthylthiométhylcéph-3-ème-4-carboxylique. Exemple D23 3-benzoylthiométhyl-7 p-phénylac étamido-c éph-3-ème-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle,1ss-oxyde. Une solution de 3-bromométhyl-7ss-phénylacétamidocéph- 3-ème-4-carboxylate de 2,2,2,-trichloroéthyle,1ss-oxyde (56 mg, 0,1 mmole) dans du N,N-diméthylformamide(3 ml) a été agitée avec du thiobenzoate de sodium (160 mg, 1-mmole) pendant 15 minutes. Le mélange a été dilué avec de l'acétate d'éthyle et de la saumure (30 ml de cha.que) et la phase organique a été lavée avec de la saumure (3 x 30 ml) et évaporée jusqu'à obtention d'une huile jaune. Cette huile a été purifiée par chromatographie en couche mince sur du gel de silice Kieselgel G en utilisant un mélange acétone-chlorure de méthylène (1:9) comme éluant.On a ainsi obtenu l'ester 1ss-oxyde désiré (46 mg, 75%),#max. 239,5 nm (#13.700) et 278 nm (# 15.600), # (CDCl3) 2,1 à 2,7 (5H, m; SCOC6H5), 3,33 (1H, d, J 10 Hz; NH), 4,00 (1H, dd, J 10, 4,5 Hz; C7-H) 4,96, 5,20 (2H, AB-q J 12 Hz; CH2CC13), 5,50, 6,09 (2H, AB-q J 14 Hz; C3-CH2SCO), 5,56 (1H, d, J 4,5 Hz; C6-H), 6,22, 6,70 (2H, AB-q, J 18 Hz; C2-H2), 6,43 (2H, s; C6H5CH2)o Exemple D24 7ss-formamido-3-[2-(5-méthyl-1,3,4-thiaziazolyl-thiométhyl)]céph-3-ème-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle,1ssoxyde. Une solution de 3-bromométhyl-7p-formamidocéph-3- ème-4-ca.rboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle,1ss-oxyde (2,34 g, 5 mmoles) et de triéthylamine (0,70 ml, 5 mmoles) dans du N,N-diméthylformamide (30 ml) a été traitée à l'aide de 2-mercapto-5-méthyl -1,3,4- thiadiazole (0,66 g, 5 mmoles) pendant 45 minutes à 250. Par dilution d'une fraction avec de l'éthanol, on a obtenu une so- lution ayant une valeur#max. de 275 nm. Cette solution a. été diluée avec de l'eau (75 ml) et extraite avec du chloroforme (1 x 75 ml , 1 x 50 ml). Les extraits réunis ont été lavés avec du HCl 2N (100 ml) , de l'eau (3 x 100 ml), séchés et évaporés. La matière solide ora.nge résiduelle a été dissoute dans du chloroforme me (25 ml) et la. solution obtenue a. été diluée a.vec de l'éther (25 ml) , ce qui a permis d'obtenir un solide orange pâle qui a été séparé par filtration, lavé avec un mélange chloroforme-éther (1:1) et séché.On a a.insi obtenu l'ester îp-oxyde désiré (2,27 g, 87%), P.F. 127 à 128 , [&alpha;]D - 58 ,#max. 275 nm (# 11.800),#max. 3300 (NH), 1787 (azétidin-2-one), 1732 (CO2R), 1673 et 1510 (CONH), 1630 (C=N) et 1030 cm (S#O) O) ,#1,56 (1H, d, J 10 Hz; NH), 1,80 (1H, s; CHO), 3,98 (1H, dd, J 10 Hz et 5 Hz; C7-.H), 4,78 et 4,95 (2H, AB-q, J 12 Hz; CH2CCl3), 4,98 (1H, d, J 5 Hz; C6-H), 5,11 et 5,83 (2H, AB-q, J 14 Hz; C3-CH2S), 5,84 et 6,13 (2H, AB-q, J 18 Hz; C2-CH2), 7,32 (3H, s; -CH3) (Trouvé :C,31,6%, H, 2,6%; Cl, 21,3%; 21,4%, N, 10,5; S, 17,6%; 18,0%. Pour C14H13 Cl3N4O5S3 (519,8) , le calcul donne C, 32,3%; H, 2,5%; Cl, 20,5%; N,10,8%; S, 18,5%.) REACTIONS FAISANT INTERVENIR DES NUCLEOPHILES AICANOLIQUES Exemple D25 3-méthoxyméthyl-7ss-phénylacétamidocéph-3-ème-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle,1ss-oxyde On a ajouté 1 goutte de triéthylamine à une solution chauffée àu reflux de 3-bromométhyl-7p-phénylacétamidocéph 3-ème-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle, îp-oxyde(56 mg, 0,1 mmole) dans du méthanol (5 ml).On a continué à chauffer au reflux pendant 4 heures.Le méthanol a été ensuite évaporé et le résidu a été purifié pa.r chromatographie en couche mince en utilisant un système acétone-chlorure de méthylène (1:9)comme éluant. On a ainsi obtenu l'ester lss-oxyde sous forme d'une huile jaune (17 mg, 35%),#(CDCl3) 2,75 (5H, s; C6H5), 3,24 (1H, d, J 10 Hz; NH), 3,99 (1H, dd, J 10,5 Hz; C7-H), 5,04, 5,24 (2H, AB-q, J 12 Hz; CH2CC13), 5,53, 5,80 (2H, AB-q, J 12 Hz; C3-CH20CH3), 5,56 (1H, d, J 5 Hz; C6-H), 6,08, 6,43 (2H, AB-q, J 18 Hz; C2-H2), 6,42 (2H,s; C6H5CH2), 6,71 (3H, s; OCH3). Exemple D26 7p-formamido-3-méthoxyméthylcéph-3-ème-4-carboxylate de 2,2,2trichloroéthyle, 1 oxyde Une solution de perchlorate mercurique (490 mg, 1 mmole) dans du méthanol sec (8 ml) a été-ajoutée à une suspension de 3-bromométhyl-7p-formamidocéph-3-ème-4-carboxyla.te de 2,2,2trichloroéthyle,1ss-oxyde(469 mg, 1 mmole) dans du méthanol sec (12 ml). la matière de départ est alors passée en solution. Après agitation pendant 5 minutes, la solution a été versée dans de l'eau (50 ml) et extraite avec de l'acétate d'éthyle (1 x 50 et 1 x 30 ml) Les extraits totaux à l'acétate d'éthyle ont été séchés et évaporés. Le résidu a été cristallisé dans de l'éthanol. On a ainsi obtenu l'ester 1ss-oxyde désiré (134 mg, 32%), P.F. 176 , [&alpha;]D + 92 #max.269,5 nm (# 7.250),# max.3280 (NH),1778 (azétidin-2-one), 1740 (C02R), 1660 et 1527 (CONH) et 1039 cm (S#0),#1,57 (1H, d, J 10 Hz; NH), 1,82 (1H, s; CHO), 3,99 (1H, dd, J 10,5 Hz; C7-H), 4,78, 4,96(2H, AB-q, J 12 Hz; CH2CC13), 4,96 (1H, d, J 5 Hz; C6-H), 5,61, 5,79 (2H, AB-q, J 13,5 Hz; C3-CH20CH3), 5,95, 6,35 (2H, AB-q, J 18 Hz; C2-H2), 6,79 (3H, s; OCH3) (Trouvé ; C, 33,1%; H, 3,0%; Cl, 23,55%; N, 6,6%; S, 7,6%. Pour C12H13Cl3N2O6S (419,7), le calcul donne C, 34,3%; H, 3,1%; Cl, 25,3%; N, 6,7%; S, 7,6%). Exemple D27 3-méthoxyméthyl-7p-phénoxyac étamidoc éph-3-ème-4-carboxylate de t-butyle,1ss-oxyde Une solution de perchlorate mercurique (400 mg, 1 mmole) dans du méthanol sec (8 ml) a été ajoutée à une suspen sion de 3-bromométhyl-7ss-phénoxya.cétamidocéph-3-ème-4-carboxylate de t-butyle,1p-oxyde (500 mg, 1 mmole) dans du méthanol sec(12 ml). La matière de départ est alors passée en solution. La solution a été agitée pendant 5 minutes, après quoi on a fait passer un courant d'hydrogène sulfuré, ce qui a donné un précipité d'abord 'jaune, puis noir. Le mélange a été filtré sur de la Celite et le filtrat a été dilué avec de l'acétate d'éthyle et de l'eau. La phase aqueuse a été re-extra.ite avec de l'acétate d'éthyle (25ml) et les phases organiques réunies ont été lavées à l'eau et à l'aide d'une solution aqueuse saturée de sel (25 ml de chaque), après quoi elles ont été séchées et évaporées. Par trituration avec du pétrole léger, on a obtenu l'ester 1ss-oxyde désiré(349 mg, 77%), P.F. 67 à 69 , [&alpha;]D + 36 #max. 264 nm (# 7.650), 268 nm (# 7.850) et 273 nm (# 6.500), # max.3370 (NH), 1783(azétidin-2 one), 1720 (CO2R), 1692 et 1530 (CONH) et 1040 large cm-1(S#0) # 1,85 (1H, d, J 10 Hz; NH), 2,5 à 3,1 (5H, m; C6H50CH2), 3,97 (1H, dd, J 10,5 Hz; C7-H), 5,02 (1H, d, J 5 Hz; C6-H), 5,32 (2H, s; C6H50CH2), 5,70, 5,90(2H, AB-q, J 13 Hz; C3-CH20CH3), 6,05, 6,46 (2H, AB-q, J 18 Hz; C2-H2), 6,79 (3H, s; OCH3), 8,49 (9H, s; C02C(CH3 )3). R E V E N D I C A T I O N S 1. Un procédé pour la préparation d'un composé de formule générale : dans laquelle R1 est un groupe amino protégé et R2 est de l'hydrogène ou un groupe carboxyle de blocage, notamment le reste d'un alcool ou phénol R20H formant un ester, caractérisé en ce qu'on brome un composé de formule générale dans laquelle R1 et R2 ont les significations indiquées ci dessus . 2. Un procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que la bromuration s'effectue à l'aide d'un agent de bromuration choisi parmi le brome, le 1,3,5-tribromo-1,2,4-triazole, un - N-bromoimide, notamment la 1,3-dibromo-5,5-diméthylhydantoïne, la 1,3-dibromo-5-éthyl-5-méthylhydantoïne, la 1,3-dibromo-5-iso propyl-5-méthylhydantoine, la N-bromosuccinimide ou la N-bromo phtalimide, une N-bromoamide, notamment le N-bromoacétamide, ou le N-bromocaprolactame, de préférence activé par un initiateur à radicaux libres, notamment l'azobis-isobutyronitrile ou un per oxyde, ou par irradiation à l'aide de rayons ultraviolets, de lumière visible, notamment une lampe à arc au mercure ou une lampe au tungstène, ou à l'aide de rayons gamma 3.Un procédé suivant la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que l'agent de bromuration est ajouté sous forme d'une solution dans un hydrocarbure, notamment le benzène, ou un hydrocarbure chloré, notamment le chloroforme 4. Un procédé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le composé de formule (I) est utilisé en solution ou en suspension dans un hydrocarbure chloré, notamment le chlorure de méthylène, le chloroforme, le 1,2-dichloroéthane ou le chlorobenzène, ou un hydrocarbure, notamment le benzène 5. Un procédé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la bromuration s'effectue à une température de -80 à + 1500C, de préférence de -20 à + 1500C, en particulier de -40 à + 850C et notamment de -20 à + 850C 6.Un procédé suivant la revendication l, caractérisé en ce que la bromuration s'effectue à l'aide de N-bromosuccinimide ou une 1,3-dibromo-5,5-di-alkyl(inférieur)hydantoïne amorcée par irradiation au moyen de rayons ultraviolets à une température de -20 à + 100C 7. Un procédé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la bromuration s'effectue en présence de jusqu 5 % en volume d'eau ou d'une solution ou suspension aqueuse d'une base faible, notamment d'acétate de sodium, de bicarbonate de sodium, de carbonate de sodium ou du carbonate de calcium 8.Un procédé suivant l'une ou l'autre des revendications précédentes, caractérisé en ce que le groupe acyle de R est choisi parmi ceux des classes (l) à (16) décrites plus haut, en particulier phénylacétamido ou phénoxyacétamido ou formamido 9. Un procédé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le groupe - COOR2 est un groupe 2,2,2-trichloroéthoxyearbonyle ou t-butoxycarbonyle ou un groupe silyloxycarbonyle . 10. Un procédé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il comprend la phase supplémentaire consistant à transformer le composé 3-bromométhylé obtenu en un composé 3-iodométhylé ou 3-chlorométhylé analogue, de préférence à l'aide d'un halogénure de métal alcalin approprié. 11. Un procédé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que-le groupe 1-oxyde est un groupe oxyde 12. Des composés de formule générale dans laquelle R1 est un groupe amino protégé, R2 est de l'hydrogène ou un groupe carboxyle de blocage de préférence le reste d'un alcool ou phénol R20H formant un ester et X est du brome, du chlore ou de l'iode . 13. Des composés de formule générale (IV) suivant la revendication 12, caractérisés en ce que le groupe acyle de R1 est choisi parmi ceux des classes (l) à (16) décrites plus haut, et particulièrement phénylacétamido, phénoxyacétamido ou formamido 14. Des composés de formule générale (IV), suivant la revendication 12 ou 13, caractérisés en ce que le groupe -COOR2 est un groupe 2,2,2-trichloroéthoxycarbonyle ou t-butpxycarbonyle. 15. r composés de -formule générale (IV) suivant l'une quelconque des revendications 12 à 14, caractérisés en ce que le groupe l-oxyde est un groupe 1ss-oxyde . 16. Des composés suivant la revendication 12, qui sont le 3-bromométhyl-7ss-phénylacétamido-céph-3-ème-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle, lss -oxyde, le 3-bromométhyl-7/3- formamidocéph-3-ème-4-carboxyiate de 2,2,2-trichloroéthyle, 1ssoxyde, le 3-bromométhyl-7ss-formamidocéph-3-ème-4-carboxylate de t-butyle, 1ss-oxyde, le 3-bromométhyl-7ss-phénoxyacétamidocéph-3-ème-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle, 1ss-oxyde, le 3-bromométhyl-7ss-[D-2-ù2,2,2-trichloroéthoxycarbonylamino)-2phénylacétamido]céph-3-ème-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle, 1 /5-oxyde, le 3-bromométhyl-7ss -phénylacétamidocéph-3-ème-4 carboxylate de p-méthoxybenzyle, 1A -oxyde, le 3-bromométhyl-7ss phénylacétamidocéph-3-ème-4-carboxylate de t-butyle, 1ss -oxyde, le3-bromométhyl-7ss-(2,2,2-trichloroéthoxycarbonylamino) céph3-ème-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle, 1ss-oxyde, le 3-bromométhyl-7ss-phénoxyacétamidocéph-3-ème-4-carboxylate de t-butyle, 1ss-oxyde, le 3-bromométhyl-7ss-(DL-2-bromophénylacétamido)céph-3-ème-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle, 14 -oxyde, le 7,A -formamido-3-iodométhylcéph-3-ème-4-carboxylate de t-butyle, 1ss-oxyde, le 7ss-formamido-3-iodométhylcéph-3-ème4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle, 1ss-oxyde ou le 3-chloro méthyl-7.A -formamidocéph-3-ème-4-carboxylate de 2,2,2-trichloro éthyle, l oxyde 17.Des composés de formule générale dans laquelle R1 et R2 ont les significations indiquée s dans la revendication 1 et Z est de l'hydrogène ou du brome, et en particulier le 2ss-bromo-3-méthyl-7~-phénylacétamidocéph-3-ème4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle, 1ss-oxyde 18 . Un procédé de préparation d'un composé de formule générale dans laquelle R1 et R2 ont les significations données à la revendication 1 et Y est le reste d'un nucléophile, caractérisé en ce qu on fait réagir un composé de formule générale dans laquelle R1 et R2 ont les significations indiquées plus haut et X est du brome, de l'iode ou du chlore, avec un nucléophile, en particulier contenant un atome nucléophile de carbone, d'azote, d'oxygène ou de soufre, la réaction étant effectuée de préférence en utilisant de 1 à 10 équivalents molaires du nucléophile par équivalent molaire du composé de formule IV 19. Un procédé suivant la revendication 18, caractérisé en ce que le groupe -COOR2 est un groupe 2,2,2-trichloroéthoxycarbonyle ou t-butoxycarbonyle . 20. Un procédé suivant la revendication 18 ou 19, caractérisé en ce que le groupe acyle de R1 est choisi parmi ceux des classes (1) à (16) décrites plus haut, et notamment phénylacétamido, phénoxyacétamido ou formamido 21. Un procédé suivant l'une quelconque des revendications 18 à 20, caractérisé en ce que le nucléophile est une amine tertiaire, notamment une trialkylamine, ou une amine hétérocyclique, notamment une pyrimidine, purine, pyridazine, pyrazine, pyrazole, imidazole, triazole ou thiazole, ou une pyridine, y compris la pyridine elle-même, de formule dans laquelle n est O ou un nombre entier de 1 à 5 et Rd, qui, lorsque n est égal à 2 à 5, peut désigner des groupes identiques ou différents, est un grnupe aliphatique, aryle, araliphatique, alcoxyméthyle, acyloxyméthyle, formyle, carbamoyle, acyloxy, carboxyle estérifié, alcoxy, aryloxy, aralcoxy, alkylthio, aralkylthio, cyano, hydroxy, N-mnno-alkyl(inférieur)carbamoyle, N,N-di-alkyl(inférieur)carbamoyle, N-(hydroxyalkyl inférieur) carbamoyle ou carbamoyl-alkyle inférieur 22. Un procédé suivant l'une quelconque des revendications 18 à 20, caractérisé en ce que le nucléophile est un phénol ou un alcool, notamment un alcanol inférieur,-le procédé étant de préférence mis en oeuvre en présence d'un sel de mercure, d'argent ou d'or, notamment de perchlorate, nitrate, trifluoroacétate ou tétrafluoroborate mercurique 23. Un procédé suivant l'une quelconque des revendications 18 à 20, caractérisé en ce que-le nucléophile est un carboxylate inférieur d'un métal alcalin 24.Un procédé suivant l'une quelconque des revendications 18 à 20, caractérisé en ce que le nucléophile est un composé de formule RasH dans laquelle Ra est un groupe aliphatique, araliphatique, alicyclique, aromatique, ou hétérocyclique, et en particulier un groupe alkyle inférieur, phénylalkyle inférieur, phénylalkyle inférieur substitué, cycloalkyle, phényle, phényle substitué ou 5-méthyl-l,3,4-thiadiazol-2-yle 25. Un procédé suivant l'une quelconque des revendications 18 à 24, caractérisé en ce qu'on maintient les réactifs en solution à une température de -40 à + 1200C 26.Un procédé suivant l'unequelconque des revendications 18 à 25, caractérisé en ce que la réaction s'effectue au sein d'un solvant organique, notamment un hydrocarbure halogéné, un éther cyclique, un amide de formule générale R5.CO.NR6,R7, où R5 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant 1-5 atomes de carbone et R6 de même que R7 désignent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant 1 à 5 atomes de carbone, ou le nucléophile lui-même . 27. Un procédé suivant l'une quelconque des revendications 18 à 26, caractérisé en ce qu'il comprend la phase supplémentaire consistant à réduire le groupe l-sulfinyle () S-yO) en sulfure correspondant () S) et/ou la phase supplémentaire consistant 2 à éliminer le groupe R2 pour former le composé 4-carboxylé et/ou les phases supplémentaires ou préliminaires consistant à Ndésacyler le composé obtenu et à réacyler le composé 7-amino obtenu 28.Un procédé suivant la revendication 18, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : on brome un composé de formule de manière à former un composé 3-bromométhylé de formule on N-déformyle le composé 3-bromométhylé de manière à obtenir le composé 7 4-amino de formule ou un sel d'addition avec un acide de celui-ci, on réacyle le composé 7ss-amino, de manière à former le composé de formule on fait réagir-ce dernier composé avec un nucléophile de formule:: de manière à former le composé de formule et on réduit ce dernier composé, pour former le composé de formule dans lesquelles formules R2 a la signification indiquée dans la revendication 56, R1OCO est le groupe acyle final et Rd ainsi que n ont les significations indiquées dans la revendication 21. 29. Un procédé suivant la revendication 18, caractérisé en ce qu'il comprend les phases suivantes on brome un composé de formule de manière à former un composé 3-bromométhylé de formule on fait réagir le composé )-bromométhylé avec un nucléophile de formule de manière à former le composé de formule on N-déformyle ce dernier composé, de manière à former le composé 7 4 -amino de formule ou un sel d'addition avec un acide de ce composé, on réacyle le composé 7ss-amino de manière à former le composé de formule et nn réduit ce dernier, de manière à former le composé de formule dans lesquelles formules R2 a la signification donnée dans la revendication 18, R10CO est le groupe acyle final et Rd ainsi que n ont les significations indiquées dans la revendication 21 30. Un procédé suivant la revendication 28 ou 29, caractérisé en ce que R1OCO est le groupe 2-thiénylacétyle et n est O