FR 2068430 A1 19710827 FR 6939232 A 19691114 La présente invention concerne de nouveaux dérivés du coumarilonitrile répondant à la formule générale dans laquelle R, R1 et R2 peuvent être identiques ou différents et représentent des atomes d'hydrogène ou d'halogène, des radicaux alkyle inférieurs ou des radicaux alkoxy inférieurs; R3, R4 pris séparément sont des radicaux allyle inférieurs ou bien pris ensemble peuvent former avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un radical hétérocyclique azoté pouvant contenir un hétéroatome autre que l'azote; et n est un nombre entier inférieur ou égal à 3. Le terme "alkyle inférieur" designe un radical alkyle ayant au plus 4 atomes de carbone. La présente invention concerne plus particulièrement les dérivés de formule I dans laquelle R, R1 et R2 peuvent être identiques ou différents et représenter des atomes d'hydrogène ou de chlore ou des radicaux méthyle ou méthoxy; R3, R4 pris séparément sont des radicaux méthyle ou éthyle, ou pris ensemble forment avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un radical pipéridino ou morpholino; et n est égal à 2 ou 3. Ces composés et leurs sels d'acides minéraux ou organiques non toxiques possèdent des propriétés pharmacologiques remarquables, en particulier comme vasodilatateurs des vaisseaux périphériques et comme spasmolytiques. Les composés selon l'invention sont obtenus par condensation d'un dérivé alcalin d'un hydroxy-3 coumarilonitrile (II) et d'un chloro-l 69 dialkylaminoalcane (M = K ou Na) Les dérivés alcalins (il) sont préparés in situ par addition d'un hydroxy-3 coumarilonitrile (1 mole) à une solution d'un alcoolate alcalin Cl mole) elle-même obtenue par dissolution d'un équivalent d'un métal alcalin (sodium ou potassium) dans un excès d'un alcool inférieur approprié (tel que méthanol, éthanol, isopropanol, tertiobutanol). Au dérivé alcalin (II) ainsi obtenu, on ajoute un léger excès du chlorodialcoylaminoalcane (III) et le mélange est chauffé à reflux jusqu'à fin de la réaction (de 3 à 5 heures). Après évaporation de l'excès de solvant, sous vide, le résidu est repris par l'eau où les sels minéraux se dissolvent. Le produit de la réaction est extrait par un solvant convenable (par exemple l'éther ou le chloroforme). Après lavage de liextrait par l'eau et séchage, le solvant évaporé1aisse les composés (I), soit sous forme d'un solide qui est recristallisé dans un solvant convenable, soit sous forme d'une huile qui peut être purifiée par distillation sous bon vide. Il arrive que leproduit brut huileux cristallise après distillation, il est alors recristallisé dans un solvant. Comme il est indiqué ci-dessus, la réaction peut être conduite au sein des alcools inférieurs. Dans la plupart des cas, les rendements de la réaction d'alkylation des hydroxy-3 coumarilonitriles sont supérieurs à 50 %, quel que soit le solvant choisi. Cependant, en général, les rendements sont plus élevés lorsqu'on travaille avec des alcools secondaires comme l'isopropanol ou tertiaires, comme le tertiobutanol. Les hydroxy-3 coumarilonitriles utilisés ont été préparés par cyclisation des cyanométhoxy-2 benzoates d'alkyles inférieurs (IV) en présence d'alcoolates alcalins selon un procédé connu (R. BRYANT et D.L. HASLAM J. Chem. Soc. 2 361, 1965). Cette réaction fournit le dérivé alcalin de lthydroxy-3 coumarilonitrile d'où ce dernier est régénéré par acidification. Selon une variante particulièrement intéressante pour la production des composés selon l'invention, il est possible d'éviter l'isolement des hydroxycoumaronitriles. en procédant directement à l'alkylatiqn de leurs derivés alcalins tels qu'ils sont obtenus dans le premier temps de la réaction de cyclisation des cyanométhoxy-2 benzoates décrite ci-dessus : il suffit, lorsque cette réaction est terminée, d'ajouter au milieu un léger excès de chloro-dialkylaminoalkane et de poursuivre les opérations comme il a été indiqué plus haut. Dans cette variante également, l'emploi de l'isopropanol ou du tertiobutanol est particulièrement avantageux. Les composés selon l'invention fournissent aisément, par réaction avec les acides minéraux ou organiques, des sels cristallisés solubles. Les chlorhydrates, en particulier, donnent des solutions neutres. Pour certains des dérivés ces chlorhydrates sont peu solubles; il est alors plus intéressant pour les essais pharmacodynamiques et l'emploi thérapeutique de préparer les sels de l'acide méthanesulfonique qui sont plus solubles. On illustre l'invention par les exemples non limitatifs qui suivent. EXEMPLES 1 à 17 ss-diméthylaminoéthoxy-3 coumari lonitrile (formule I, R = R1 = R2 i H ; R3 R CK3, n = 2) 3 Dans un ballon de 250 cm à deux tubulures, muni d'un agitateur mécanique, d'une ampoule à brome et d'un réfrigérant ascendant portant à son extrémité supérieure une garde à chaux sodée, 3,2 g de potassium (0,08 at.) 3 sont ajoutés à 100 cm d'alcool butylique tertiaire anhydre. Quand le métal est dissous5 12,7 g de cyano-2 hydroxy-3 benzofuranne (0,08 mole) sont additionnés à 40-50"C. Le dérivé potassé précipite, l'agitation est poursuivie pendant 15 mn et 9,7 g de ss-diméthylaminochloréthane (0,9 mole) sont ajoutés. Le mélange est chauffé 3 heures à reflux, l'excès de solvant éliminé au bain 3 marie sous vide, le résidu repris par 100 cm d'eau et l'huile extraite à 3 l'éther (3 x 80 cm ). La solution organique est lavée 2 fois à veau, séchée sur du MgS04. Après filtration le solvant est chassé et le produit distillé sous bon vide.. Eb0515 122"C ; Rdt : 12,7 g (69 %). Analyse pour C13H14N202 Calculé % C 67,81 H 6,13 N 12,17 Trouvé % C 67,54 H 6,31 N 12,09 Le chlorhydrate est préparé par dissolution de 8,3 g de la base 3 dans 150 cm d'éther anhydre. De l'éther chlorhydrique est ajouté, le préci 3 pité blanc obtenu est séché et recristallisé dans 300 cm d'éthanol. Rdt-: 8,6 g (90 %), F : 230"C. Analyse pour C13 H15C1N202 (266,72) Calculé % Cl 13,29 Trouvé % Cl 13,20. On a également préparé selon le procédé décrit à l'exemple 1 d'autres dérivés du coumarilonitrile en utilisant l'alcool tertiobutylique comme solvant et en mettant en oeuvre divers coumarilonitriles et chlorodialkylaminoalcanes. Le tableau I qui suit donne les constantes des bases et de leurs sels ainsi préparés. EXEMPLE 18 3 Dans un ballon de 250 cm à deux tubulures muni d'un agitateur mé- canique, d'une ampoule à brome et dlun réfrigérant ascendant portant à son extrémité supérieure une garde à chaux sodée, 2,3 g de sodium (0,1 atome) sont ajoutés à 100 cm3 d'éthanol anhydre. Quand le métal est dissous, 15,9 g de cyano-2 hydroxy-3 benzofuranne (0,1 mole) sont additionnés. La solution prend une coloration brune. 16,5 g de P-morpholinochloréthane (O,11 mole) sont ajoutés et le mélange réactionnel chauffé 3 heures à reflux . L'excès de sol 3 vant est chassé au bain-marie sous vide, le résidu repris par 100 cm d'eau et l'huile est extraite au chloroforme (3 x 80 cm ). La solution chloroformique est lavée à l'eau, séchée (MgS04), le solvant est évaporé, le résidu est recristallisé dans le cyclohexane. On obtient ainsi 20,2 g de p-morpholinoéthoxy-3 coumarilonitrile (74 %), F : 100"C, identique au produit de l'exemple 4. EXEMPLE 19 Dans l'appareillage décrit à l'exemple 18, 2,3 g de sodium (0,1 atome) 3 sont additionnés à 100 cm de méthanol anhydre. Quand le métal est dissous, 15,9 g de cyano-2 hydroxy-3 benzofuranne (0,1 mole) sont ajoutés, puis 16,5 g de p-morpholinochloréthane (0,11 mole). Le mélange est chauffé 3heures à reflux et traité comme à l'exemple 18. On obtient 19 g (70 %) de p-morpholinoéthoxy-3 coumarilonitrile - F : 1000 C. TABLEAU I Ex. nO R t h - R2 Formules brutes Rdt 7 lu CH z 2 H H H -CH2-CH2-N 2 5 CL5H18N202 70 C2H5 258,31 3 H H H - CH2-CH2-N C16H18N202 79 270,32 4 H H H - CH2 -CH2 -N P C15H16N203 86 272,29 CH3 5 H H H 2 2 2 \ CL4H16N202 74 CH3 244,28 CHs 6 CH3 H H 2 C16H20N202 72 CH2-CH2N\ C2H5 272,34 5 7 CH3 H H -CH2-CH2-N X C16H18N203 88 286,32 CH3 CH3 8 CH3 H H - CH2-CH2-CH2-N / C15H18N202 68 Go3 258,31 (La partie- droite du tableau se trouve à la.page 6) P. Eb. C/mm ANALYSES Sels - (PF) ou P.F. C % Calculé % Trouvé HC1 = chlorhydrate C H IN N C H N M.S.= méthane-sulfonate 122-123/0,07 69,74 7,02 10,85 69,74 7,06 10,77 HC1 (b) 1700C. 70(a) 71,09 6,71 10,36 70,84 6,67 10,44 M.S. (b) 1750C 98(b) 66,16 5,92 10,29 66,32 5,83 10,47 HC1 (e) 220 (déc.) 130-134/0,2 68,83 6,60 11,47 69,12 6,46 11,70 HCl (b) 40 195 C. 64 70,56 7,40 10,29 70,54 7,47 10,39 HCi (b) 220 C. lOO(b) 67,11 6,34 9,78 67,21 6,36 9,70 M.S. (f) 230 C. 172-174/0,8 69,74 7,02- 10,85 69,53 7,30 10,57 M.S. (b) 50 158 T A B L E A U I (suite) Ex. n" R R1 R2 - R2 -(C02) ) - Formules brutes Rdt 7 2 B3 -(CH,) n R4 CH /3 9 CH30 H 2 CH2CH2CH2N\ C15H18N203 43 CH3 274,31 CH /25 10 C1 H H -CH2CH2-N C15H17C1N202 81 CH5 292576 - CîN 0 11 Cl H H 2 2 X 16 17 2 2 85 304,77 12 Ci H H - CH2-CH2 N D C15Hl5ClN203 81 306,74 CH3 13 C1 H H - C-CH2-CH N/CH3 2 60 14 CH3 278,73 3 14 H CH3 H - CH2-CH2-N C H N 20-2 2 81 20-2 C2H5 272,34 CH3 15 H CH3 H -CH2-CH2-CH2 - CH3 C15H18N202 61 258,31 3 258,31 CH5 16 H H CH3 -CH2-CH -N C16H20N02 69 2 C2H5 272,34 /CHEZ 17 H H CH3 - CH2-CH2-CH2-N' 15 18 2 2 61 CH3 2 CH3 258,31 Solvants de recristallisation : (a) cyclohexane, (b) éthanol, (c) isopropanol, (d) oxyde d'isopropyle, (e) méthanol, (f) di méthylformamide, (g) isopropanol. P. Eb. C/mm ANALYSES Sels - (PF) ou P.F. C % Calculé 7 Trouvé HCl = chlorhydrate C H N C H N N.S.= méthane-sulfonate 152-154/0,8 65,67 6,61 10,21 65,66 6,52 10,39 M.S. (b) 1600 150-154/0,1 61,53 5,85 9,57 61,74 5,83 9,7Q M.S. (b) 57 1620 80(b) 63,05 5,62 9,19 63,18 5,81 9,43 M.S. (b) 2050 lOO(d) 58,73 4,93 9,13 58,99 5,01 9,20 M.S. (f) 244 150/0,3 60,32 5,42 10,05 60,38 5,75 10,19 M.S. (b) 55 154 140/0,1 70,56 7,40 10,29 70,94 7,49 10,48 M.S. (g) 33 210 152-154/0,15 69,74 7,02 10,85 69,73 7,29 11,05 HC1 (b) 45 192 130-132/0,06 70,56 7,40 10,29 70,43 7,70 10,24 HCl (b) 175 142-144/0,15 69,74 7,02 10,85 69,43 7,22 10,82 HCl (b) 220 EXEMPLE 20 Comme il est décrit à l'exemple 18, 2,3 g de sodium (0,1 atome) sont dissous danse50 cm d'isopropanol anhydre. -15,9 g d'hydroxy-3- coumarilonitrile (0,1 mole) sont additionnés, puis 13,3 g (0,11 mole) de diméthylamino-3 chloro-l propane sont versés en une seule fois. Le mélange est agité et chauffé 3 heures à reflux. L'excès de solvant est chassé au bain-marie 3 sous vide, le résidu repris par 100 cm d'eau et l'huile extraite à l'éther. La solution organique est séchée (MgS04). Après filtration et concentration, l'huile restante est distillée sous bon vide. Ego 2 132-134"C. Rdt 14 g (57 %), identique au produit de l'exemple 5. EXEMPLE 21 3 7,8 g de potassium (0,2 atome) sont additionnés à 400 cm d'alcool butylique tertiaire. Quand le métal est dissous, 38,2 g de cyanométhoxy-2 benzoate de méthyle (0,2 mole) sont ajoutés sous bonne agitation,en maintenant la température du mélange réactionnel à 500C. L'énolate de potassium précipite. Après 30 mn d'agitation, 26,7 g de diméthylamino-l chloro-3 propane (0,22 mole) sont ajoutés en une seule fois. Le mélange est chauffé 3 heures à reflux. L'excès de solvant est chassé au bain-marie sous vide, le résidu 3 repris par 150 cm d'eau et l'huile extraite à l'éther (3 x 100 cm ). La solution éthérée est lavée 2 fois à l'eau, puis séchée (So4Mg). Après filtration, le solvant est chassé et le produit est distillé sous bon vide. Eb o 15 130-132", F:: 40 C. Rdt : 36,7 g (75 %) identique au produit de 0,15 l'exemple 5. 3 Le chlorhydrate est préparé par addition de 195 cm d'éthanol chlorhy 3 drique 2,65 N à 122,2 g de base dissous dans 150 cm du même solvant. Le pré 3 cipité est essoré et recristallisé dans 300 cm d'éthanol. Rdt : 124,3 g, F : 1950C. Les composés selon l'invention présentent des propriétés pharmacologiques remarquables comme vasodilatateurs périphériques. Cette action est mise en évidence sur le chien par la technique dénommée de BINET-BURNSTEIN, laquelle consiste à mesurer la variation du débit artériel d'une artère périphérique. Cette mésure est réalisée au moyen d'un rotamètre de SHIPPLEY-WILSON dont les données sont transcrites sur un kymographe. L'animal est anesthésié au Nembutal (30 mgjkg, voie intrapéritonéale) ou par une solution contenant du chloralose (2 %) et de l'uréthanne (25 7a), cette solution étant administrée par voie veineuse, à raison de 3,5 cm3 /kg. Après avoir branché un manomètre à mercure sur une carotide primitive de l'animal (mesure de la pression art-érielle systémique), ce dernier est hépariné puis on place le rotamètre en dérivation sur l'artère fémorale. Cet appareil, ainsi que les cathéters utilisés pour son branchement sont au préalable remplis de sérum physiologique hépariné. Le membre utilisé est ainsi irrigué dans des conditions physiologiques normales (pression et pulsations de l'animal lui-même) et il est possible d'enregistrer les variations physiologiques et médicamenteuses du débit artériel. Les substances étudiées sont administrées par voie veineuse en solution dans du sérum physiologique. Dans le but de préciser l'intérêt relatif des différentes substances, on a recherché pour chacune d'entre elles, la dose minimum provoquant une augmentation de 50 % du débit initial de l'artère fémorale. Les résultats de ces mesures (DE50) sont donnés dans la colonne n" 3 du tableau-Il ci-après: les résultats sont exprimés en milligrammes de substance active par kilogramme de poids d'animal. L'activité a été comparee à la toxicité de chaque produit en déterminant le rapport R = DE ou DL50 représente la DL50 aiguë (voie veineuse) déterminée sur la souris R = (2ètze colonne du tableau II). Cette toxicité a été recherchée sur des souris "SWISS" d'un poids moyen de 20 g (+ 2). Les produits étaient solubilisés dans du sérum physio 3 logique et injectés (0,5 cm de solution pour 20 g) par voie endoveineuse à des lots de 10 souris par dose. La toxicité était déterminée après 24 h. Pour ces différentes déterminations, on a utilisé les sels décrits dans les exemples. L'examen du tableau II montre que les- composés des exemples 2, 3, 4, 5 et 16 ont des coefficients R particulièrement favorables. Dans les mêmes conditions, la papavérine a un coefficient- R = 130 pour (DE50 = 0,25 mg/kg), (DL50 = 32,5 mg). C'est le composé selon l'exemple 5, à savoir le chlorhydrate de y-diméthylaminopropoxy-3 coumarilonitrile pour lequel le rapport R est le plus favorable, son action est très intense : à la dose de 1 mg/kg, il provoque une augmentation de 120 % du débit fémoral. Parmi les substances les plus actives, il est également le plus intéressant par sa durée d'action. L'injection intraveineuse du chlorhydrate de y-diméthylaminopropoxy-3 coumarilonitrile amène également une augmentation de la circulation au niveau des artères cérébrales. En utilisant le rotamètre de SHIPLEY et WILSON, placé en dérivation sur une artère vertébrale, il est possible de T A B L E A U II Composé de (mg/kg) l'exemple DL50 (mg/kg) DE50 (mg/kg) R n0 1 35 2 17,5 2 36 0,25 144 3 - 40 0,25 160 4 127 0,75 169 5 45 0,25 180 6 37 0,5 74 7 140 3 47 8 70 2,5 28 9 - 48 4 12 10 60 0,75 80 11 19 0,75 25 12 98 2,5 39 13 52 2,5 20,8 14 66 5 13 15 50 2,5 20 16 64 0,5- 128 17 55 0,75 72 mettre en évidence sous l'action du produit (1-2 mg/kg), une augmentation sensible et durable du débit. Le composé de l'exemple 5, administré par voie intraveineuse jus qu'a la dose de 2,5 mg/kg n'a que peu d'action sur la pression artérielle systémique. A une posologie plus élevée (5 mg/kg), on observe une hypotension beaucoup plus fugace et moins intense que celle provoquée par la papavérine à même dose. Le composé n'a pas d'action marquée sur le système nerveux central ou périphérique. I1 a, par contre une action sur le système nerveux autonome, révélée par son action inhibitrice sur les spasmes provoqués soit par le chlorure de baryum sur le duodénum de rat (inhibition de 60 % pour une concentration de 6 x 10 ), soit par le chlorhydrate d'histamine sur l'iléon de cobaye (inhibition de 50 % pour une concentration de 3 x 10 ). -- Chez le rat, les DL50 du chlorhydrate dey -diméthylaminopropoxy-3 coumarilonitrile sont respectivement de 600 (- 61) mg/kg par voie orale et 300 (+ 38) mg/kg par voie intramusculaire. De l'ensemble de ces résultats, il apparaît que les composés selon l'invention sont des vasodilatateurs périphériques puissants à action principalement musculotrope, et notamment, le produit de l'exemple 5 ( -diméthyl- aminopropoxy-3 coumarilonitrile) et ses sels minéraux ou organiques d'acides non toxiques. R E .V E N D I C A T I O N S 1 - Nouveaux -dérivés du coumarilonitrile répondant. à la formule générale dans laquelle R, R1, R2 peuvent être identiques ou différents et représentent des atomes d'hydrogène, ou des radicaux alkyle inférieurs, ou alkoxy inférieurs; R3, R4 pris séparément peuvent être des radicaux alkyle inférieurs, ou bien pris ensemble peuvent former avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un radical hétérocyclique azoté pouvant contenir éventuellement un hétéroatome autre que l'azote ; et n est un nombre entier inférieur ou égal à 3; ainsi que leurs sels d'addition d'acides non toxiques. 2 - Procédé de préparation des dérivés du coumarilonitrile de formule dans laquelle R, R1, R2 peuvent être identiques ou différents et représentent des atomes d'hydrogène, ou des radicaux alkyle inférieurs, ou alkoxy inférieurs ; R3, R4 pris séparément peuvent être des radicaux alkyle inférieurs, ou bienpris ensemble, peuvent former avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un radical hétérocyclique azoté pouvant contenir éventuellement un hétéroatome autre que l'azote ; et n est un nombre entier inférieur ou égal à 3, caractérisé en ce que l'on condense un dérivé alcalin d'un hydroxy-3 coumarilonitrile de formule avec un chloro-1û > -dialkylaminoalcane de formule formules dans lesquelles R, R1, R25 R3, R4 et n sont définis comme ci-dessus, de préférence dans des conditions de reflux, au sein d'un alcool inférieur notamment l'isopropanol, le tertiobutanol, puis on isole le produit désiré ainsi formé. 3 - A titre de médicaments, utileS notamment comme vasodilatateurs périphériques, les nouveaux dérivés du coumarilonitrile répondant à la formule générale dans laquelle R, R15 R2 peuvent être identiques ou différents et représentent des atomes d'hydrogène, ou des radicaux alkyle inférieurs, ou alkoxy inférieurs ; R3, R4 pris séparément peuvent être des radicaux alkyle inférieurs, ou bien pris ensemble peuvent former avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un radical hétérocyclique azoté pouvant contenir éventuellement un hétéroatome autre que l'azote ; et n est un nombre entier inférieur ou égal à 3 et leurs sels d'acides non toxiques, notamment - le T -diméthylaminopropoxy-3 coumarilonitrile et son chlorhydrate. 4 - Composition pharmaceutique contenant comme ingrédient actif un médicament selon 3, en association avec un excipient pharmaceutique acceptable.