FR 2081478 A1 19711203 FR 7103445 A 19710202 On a proposé de nombreux remèdes, administré par voie topique ou orale, pour le traitement symptomatique de l'acné et/ou du psoriasis et de diverses affections de la peau ou de maladies connexes. Malheureusement la science médicale nta pas découvert de traitement pour ces maladies. Le traitement s'est borné à atténuer les symptômes de l'acné et/ou du psoriasis et des affections de la peau liées à ces maladies. Comme exemples d'agents thérapeutiques et de mesures utilisés dans le traitement systémique de l'acné et des maladies connexes, on peut citer des hormones, des régimes alimentaires, des suppléments de vitamines, la thérapie par les rayons ultra-violets et les rayons X, des agents cytostatiques et des antibiotiques.Parmi ces agents, les antibiotiques se sont montrés les plus efficaces dans le traitement de l'acné. Cependant un traitement de longue durée avec des antibiotiques n'est pas satisfaisant pour de nombreuses raisons, la raison essentielle étant le danger de développement d'organismes résistants au traitement avec l'antibiotique dans d'autres situations thérapeutiques. La thérapie symptomatique antibiotique de l'acné et des affections connexes est aussi caractérisée par une nouvelle exacerbation de symptômes et des rechutes lorsque la médication est interrompue. I1 y a aussi le danger de réactions de sensibilisation aux antibiotiques, qui peuvent se produire chez certains malades. Contrairement aux méthodes antérieures, la présente invention fournit des méthodes et des compositions nouvelles qui sont efficaces dans le traitement symptomatique oral de l'acné et/ou du psoriasis et des affections de la peau connexes, en particulier d1 autres troubles dermatologiques. Selon cette invention, une méthode pour le traitement de l'acné et/ou du psoriasis et des affections connexes de la peau, est caractérisée en ce qu'on administre oralement une composition à activité d'acide de vitamine A contenant, comme ingrédients actifs, des composés choisis dans le groupe consistant en acide de vitamine A, acide de vitamine A2, acide d'a-vitamine A, acide de vitamine A, acide de 13-cis-vitamine A, acide de 5,6-époxyvitamine A, des quantités équivalentes de sels pharmaceutiquement acceptables correspondants, des esters d'alcoyle inférieur correspondants, ou l'amide correspondant. La méthode de la présente invention est mise en oeuvre par l'administration orale des substances à activité d'acide de vitamine A susmentionnées. Comme véhicules pharmaceutiques appropriés à l'administration orale de ces substances actives, on peut citer des comprimés, des capsules, des sirops, des suspensions, des solutions etc. Un véhicule préféré est fourni par des capsules de gélatine dure ou molle, la méthylcellulose etc. On préfère en particulier des capsules de gélatine molle. Les compositions pharmaceutiques de -la présente invention peuvent contenir d'autres substances à activité médicinale, de même que des agents liants, des excipients divers, des supports ou des agents de dilution inertes. Comme autres adjuvants, on peut citer des agents odoriférants, des agents de stabilisation et d'émulsification, des composés tampon etc. Les supports et les agents de dilution utilisés peuvent être des substances organiques ou inorganiques telles que, par exemple, l'eau, la gélatine, le lactose, des amidons, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique, des polyalcoylène-glycols etc.La présente invention couvre aussi l'incorporation dans les formes de dosages mentionnéeS/ d'un ou de plusieurs antioxydants tels que, par exemple, la N-méthyl-w-tocophérolamine, des tocophérols, lthydroxyanisol butylé, I'hydroxytoluène butylé, l'éthoxyquine etc. Dans la pratique de la présente invention, les sels pharmaceutiquement acceptables préférés des composés à activité d'acide de vitamine A susmentionnés sont les sels de métal alcalin. Parmi ceux-ci on préfère en particulier le sel de sodium. De même, tels qu'ils sont utilisés ici, -les esters d'alcoyle inférieur des substances à activité d-'acide de -vitamine A de la présente invention comprennent les esters ayant de 1 à-3 atomes de carbone dans le groupe alcoyle et le groupe n-butyle. Ces esters sont des composés nouveaux sauf l'ester méthylique et l'ester éthylique de l'acide de vitamine A et peuvent être préparés selon des processus d'estérification connus. Les dosages donnés dans la présente invention varient selon les besoins du malade et les prescriptions du médecin. Cependant, on utilise généralement un dosage journalier d'environ 0,1 mg à environ 3,0 mg, en particulier entre environ 0,5 mg et environ 3,0 mg par kg de poids vif. Ce dosage peut être administré selon tout schéma posologique fixé par le médecin et conforme aux besoins du malade. Selon cette invention, on incorpore aussi les substances thérapeutiquement actives énumérées ici en n'importe quelle quantité à la forme de dosage oral. Cependant, on préfère formuler les préparations contenant les substances actives de la présente invention de telle manière que chaque dose contienne entre environ 5 et environ 100 mg, en particulier entre environ 20 et environ 100 mg de substances à activité d'acide de vitamine A avec des excipients et des diluents thérapeutiquement inertes appropriés. On préfère en particulier incorporer un tel dosage dans des capsules de gélatine molle. Des expériences ont montré qu'un dosage d'acide de vitamine A comportant entre 10 mg et 300 mg par jour per os, administré pendant une période de plusieurs semaines à plusieurs mois, est bien toléré. Ce dosage correspond à des valeurs entre environ 40.000 et environ 1.200.000 unités internationales d'activité de vitamine A. Avec des doses entre 200 mg et 300 mg, correspondant à des valeurs entre environ 800.000 et environ 1.200.000 unités internationales d'activité de vitamine A, certains symptômes d'hypervitaminose-A peuvent se produire. Ces effets secondaires, dans la mesure où ils se produisent, se manifestent par des maux de tête, des pressions céphaliques, des nausées, des vomissements, des vertiges et une nervosité générale, et généralement ils disparaissent un à trois jours après la fin du traitement ou lorsqu'on réduit les doses journalières.Lorsqu'elle se prolonge, l'administra tion de doses elevées d'acide de vitamine A, par exemple aux dosages les plus élevés cités, peut produire des effets secondaires tels que la chute des cheveux, l'anorexie, une peau sèche et écailleuse, des éruptions cutanées, des éruptions de la peau et des muqueuses, des douleurs osseuses et articulaires, l'irritabilité, une perte de poids, une congestion du foie et de la rate et des symptômes neurologiques provenant d'une hypertension intracrânienne. Les substances actives d'acide de vitamine A, contrairement å l'alcool et aux esters de vitamine A, tels que le palmitate ou l'acétate de vitamine A, ne sont pas accumulées dans le corps, par exemple dans le foie.Conformément à cette différence de propriétés entre les substances à activité d'acide de vitamine A selon la présente invention et ces autres formes de vitamine A, les effets secondaires provoqués par l'administration de substances à activité de vitamine A sont généralement réversibles d'une manière plus ample et plus rapide que les effets provoqués par lladministration d'alcool et d'esters de vitamine A. Les tests de toxicité effectués chez les souris et chez les rats donnent les résultats suivants pour la toxicité aigue: A. Souris 1) Acide de vitamine A dans l'huile de colza (mg/kg p.o.) 24 h 10 jours 20 jours DL10 4000 1600 1600 DL50 4000 2200 2200 DL90 4000 3000 3000 2) Sel de sodium d'acide de vitamine A dans l'huile de colza (mg > g p.o.) DL10 2200 580 580 DL50 2800 700 700 DLgo 3500 890 890 3) Acide de 13-cis-vitamine A ou acide de 5,6-époxy vitamine A dans l'huile de colza (mg/kg i.p.) 24 h 10 Jours 20 jours DL10 690 580 580 DL50 950 700 700 DLgo 1400 890 890 4) Sel de sodium d'acide de 13-cis-vitamine A dans l'huile de colza (mg/kg i.p.) DLlo 710 580 580 DL50 1000 700 700 DL90 1400 890 890 5) Ester méthylique d'acide de vitamine A dans l'huile de colza (mg/kg i.p.) DL10 > 4000 2600 2600 DL50 > 4000 4000 4000 DL90 > 4000 > 4000 > 4000 6) Acide de vitamine A dans l'huile de colza (mg/kg i.p.) DL10 > 4000 1400 1400 DL50 > 4000 2000 2000 DLio > 4000 2800 2800 7) Acide de vitamine A2 dans l'huile de colza (mg/kg i.p.) DL10 580 360 360 DL50 700 500 500 DL90 890 700 700 8) Amide d'acide de vitamine A dans l'huile de colza (mg/kg i.p.) DL10 > 4000 580 580 DL50 > 4000 710 710 DL90 > 4000 890 89o B.Rat 1) Acide de vitamine A dans l'huile de colza (mg/kg p.o.) 24 h 10 jours 20 jours DL10 4000 1400 1400 DL50 4 2000 2000 DL90 4000 2800 2800 2) Sel de sodium d'acide de vitamine A dans l'huile de colza (mg/kg p.o.) DL10 4000 580 580 DL50 4000 700 700 DL90 4000 890 890 Le test de la toxitité chronique d'acide de vitamine A est effectué avec des rats pesant initialement 60 à 80 g pendant 9 semaines avec une dose journalière de 1,56 ou ),12 mg par kg de poids vif d'acide de vitamine A dissous dans de l'huile d'arachide et administré à la sonde oesophagienne. Durant ce test, l'état de santé des rats reste bon, on n'observe pas de diarrhée et l'augmentation de poids ne diffère pas d'une manière notoire de celle d'un groupe témoin ne recevant pas d'acide de vitamine A. L'autopsie des animaux sacrifiés ne révèle pas de lésions organiques toxiques, pas de lésions osseuses ou de fractures et des valeurs hématologiques normales. On observe un léger accroissement de la teneur en graisse du foie. De ce test il ressort que l'acide de vitamine A est bien toléré sans symptômes toxiques à des doses journalières de 3,12 mg/kg per os. Dans un test avec des chats, on n'observe d'effets pharmacologiques non désirés qu'avec des doses orales elevées d'acide de vitamine A. Par exemple, l'administration de 100 mg/kg en poids d'acide de vitamine A per os n'a pas d'influence sur la pression sanguine, alors qu'un dosage de 250 mg/kg per os n'abaisse que légèrement la pression sanguine. Un dosage de 250 mg/kg de poids vif per os n'a pas d'effet appréciable sur la fréquence cardiaque et le volume systolique. L'administration d'une dose de 1000 mg/kg de poids vif d'acide de vitamine A per os provoque une courte mais forte élevation de la pression sanguine chez le chats suivie dtune chute de la pression sanguine, une respiration irrégulière et finalement un arrêt du coeur. L'efficacité des compositions de la présente invention a été démontrée dans un essai clinique comprenant 22 malades atteints de psoriasis. A ces maladesonadonne des dosages oraux entre 50 mg et 300 mg d'acide de vitamine A. Ces malades m2tré une régression notoire des symptômes objectif et subjectifs lorsqutils avaient reçu le médicament pendant une à six semaines. Un autre test avec 10 malades a montré que l'administration orale d'acide de vitamine A en combinaison avec la thérapie locale avec l'acide de vitamine A et ses sels est nettement supérieure à la thérapie locale seule. D'une manière analogue, 3 malades atteints d'acné ont été traités avec un dosage oral Journalier de 60 mg à 300 mg d'acide de vitamine A et 11 autres malades avec un dosage oral journalier de 10 mg à 100 mg d'acide de vitamine A. Ces malades ont présenté uno régression notoire de l'acné, des acnés ponctuées et des pustules. Exemple 1 On prépare des dragées contenant les ingrédients suivants: Ingrédient Poids/dragée acide de vitamine A 16.0 mg lactose 40.0 mg amidon de mais 40.0 mg talc 3.5 mg acide stéarique 0-.5 mg revetement 120.0 mg poids total 220.0 mg Exemple 2 On prépare des capsules de gélatine dure contenant les ingrédients suivants: Ingrédient Poids/capsule acide de vitamine A 20.0 mg talc 8.0 mg lactose 152.0 mg poids total 180.0 mg Exemple 3 Des capsules de gélatine molle sont remplies avec la composition suivante dans laquelle une quantité du sel de sodium de l'acide de vitamine A équivalente à 20,0 mg d'acide libre est utilisee. Ingrédient Poids/capsule sel de sodium de l'acide de vitamine A 21.46 mg mélange de cires 51.50 mg huile végétale 101.54 mg séquestrène 0.50 mg poids total 175.0 mg Exemple 4 Des capsules de gélatine molle sont remplie avec la composition suivante: Ingrédient Poids/capsule acide de vitamine A2 20.0 mg mélange de cires 51.5 mg huile végétale 103.0 mg séquestrène 0.5 mg poids total 175.0 mg Exemple 5 Du chlorure d'acide de vitamine A (obtenu à partir de 30 g d'acide de vitamine A) est dissous dans environ 100 ml de benzène et ajouté goutte à goutte à un mélange de 35 ml de n-propanol et de 25 ml de pyridine à 20-300. Ce mélange est agité pendant 5 heures. La pyridine est ensuite éliminée par lavage avec HC1 dilué et la solution restante est lavée avec de l'eau et du bicarbonate jusqu'à neutralité, puis desséchée sur du sulfate de sodium. La solution est alors évaporée et l'ester propylique d'acide de vitamine A résiduel est chromatographié avec de 1'hexane sur 500 g 1% de A1203 (activité III); Wmax = 355 m; E1 cm 1430. D'autres esters peuvent être préparés d'une manière analogue. Revendications 1. Composition pour le traitement de l'acné ou du psoriasis, caractérisée en ce qu'elle comprend un support pharmaceutique ment acceptable et thérapeutiquement inerte et une substance à activité d'acide de vitamine A choisie dans le groupe consis tant en acide de vitamine A, acide de vitamine A2, acide d' vitamine A, acide de vitamine A, acide de 13-cis-vitamine A, acide de 5,6-époxy-vitamine A, des quantités équivalentes de sels pharmaceutiquement acceptables, ou d'esters alcoyliques, ou d'amide, cette composition étant destinée à etre administrée par voie orale à des patients atteints d'acné ou de psoriasis. 2. Composition suivant la revendication 1, caractérisée,en ce qu'elle contient en outre un antioxydant choisi dans le groupe consistant en -tocophérol, B-méthyl-W-tocophérolamine, hydroxy anisol butylé, hydroxytoluene butylé, éthoxyquine et des mélanges de ces composés. 3. Composition suivant l'une des revendications 1 et 2, caractérisée en ce qu'elle est destinée à etre administrée sous forme d'unité de dosage pharmaceutique, chaque unité de dosage contenant entre environ 20 mg et environ 100 mg de ladite substance à activité d'acide de vitamine A. 4. Composition suivant l'une des revendications 1 et 2, caractéri sée en ce qu'elle est destinée à etre administrée sous forme d'unité de dosage pharmaceutique, chaque unité de dosage conte nant entre environ 5 mg et environ 100 mg de ladite substance à activité d'acide de vitamine A. 5. Composition suivant l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que ladite substance à activité d'acide de vitamine A est l'acide de vitamine A. 6. Composition suivant l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que la substance à activité de-vitamine A est le sel de sodium de l'acide de vitamine A. 7. Composition suivant l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que ladite substance à activité d'acide de vitamine A est l'acide de 13-cis-vitamine A. 8. Composition suivant l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que ledit ester d'alcoyle inférieur est choisi dans le groupe consistant en les esters de méthyle, d'éthyle, de n propyle, d'isopropyle et de n-butyle.