FR 2042290 A1 19710212 FR 6912973 A 19690424 La présente invention concerne un nouveau produit à action thérapeutique et utilisable notamment pour remédier aux troubles dans le fonctionnement ou le métabolisme du foie. Le nouveau remède de l'invention est caractérisé en ce qu'il contient à titre de produit actif lluridine -5'-diphosphoglucose répondant à la formule développee suivante De préférence le produit actif de llinvention ou uridine -5'-diphosphoglucose (en abrégé UDPG) est utilisé sous la forme de son sel disodique de formule C15H22N2O17P2Na2 L'UDPG est de masse méoléculaire 566, 3 ,tandis que son sel disodique UDPG Na2 est de masse moléculaire 610, 3. Le sel disodique de 1ssUDPG se présente sous la forme d'une poudre blanche cristalline, inodore et sans saveur très soluble dans lsseau; la solution aqueuse à 3% donne un liquide limpide et incolore. La solution aqueuse à 1% donne un ph neutre et compris entre 6, 9 et 7, 1. La perte à la dessication du produit actif de l'invention déterminée pendant 3 heures à 600 sous vide n'est pas supérieure à 3% en poids; la teneur en eau du produit déterminé selon la méthode de Karl Fisher ne doit pas être supérieure à 3%. L'identification du produit actif de l'invention ou UDPG est faite suivant la réaction enzymatique spécifique qui conduit à la transformation de lluridine- 5'diphosphoglucose (UDPG) en acide uridine-5'-diphosphoglycuronique (en abrégé UDPGA) par une enzyme spécifique ou UDPG-dehydrogénase, en pré- sence d'acide désoxyribonucleique (ADN) qui est réduit en ADNM. Une autre réaction d'identification de l'UDPG est donnée par l'action d'une solution d'un acide minéral à 0, 01 N ; chauffé pendant dix minutes à 100 C dans une telle solution, 1'UDPG libère en quantités équimoléculaires du phos- phate et du glucose. Le spectre de l'UDPG à l'ultraviolet est le même que celui des nucleotides uridiniques, le maximum d'absorption en milieu rigoureusement neutre se situe à la longueur d'onde 262 L'UDPG ne présente aucune toxicité ni contre indications particulières sur le plan de la tolérabilité; à titre de vérification, l'injection intraveineuse d'une dose de 130 mg/par kilog de poids (dilué dans une solution physiologi- que de NaCl) ne doit révéler aucune manifestation pyrogénique. L'UDPG est connu en sois l'invention portant sur le produit actif qu?il constitue en tant que remède; on en connais des procédés de préparation qui ne seront donc pas spécialement rappelés ici; on signale cependant qu'un procédé de préparation de llJDPG est décrit dans "Biochemical preparations" Vol 8 p.125, Alton Meister Editeur New-York et Londres 1961. L'UPDG produit actif de l'invention est un nucleotide uridinique présent dans l'organisme humain et il joue un roule essentiel dans plusieurs réactions biochimiques liées notamment à la fonction glycogénique du foie Le rôle le plus important de l'UDPG est lié à sa qualité d'élément de base pour l'élabora- tion de l'UDPCA ou acide uridine-5'-diphosphoglycuronique qui donnera l'acide glycuonique chainon indispensable dans les processus d'élaboration des gly- curo-composés ou glycuroconjugaison intervenant dans de nombreuses fonctions biochimiques du corps humain, parmi lesquelles on retiendra Le métabolisme biluribinique - l'accès de la bilirubine au canal biliaire est conditionné par la secrétion des composés dérivés de la bilirubine (mono et diglycuronides) qui sont éliminés gracie à leur solubilité. Neutralisation des produits toxiques - l'action de placide glycuronique est un des mécanismes physiologiques les plus importants pour la neutralisation des toxines d'origine endogène ou exogène ; les composés glycuroniques formés perdent la toxicité des substances mères qui peuvent ainsi entre éliminées par les voies naturelles ; tel est le processus désigné par "glycuroconjugai son1'. Métabolisme des hormones - certaines hormones de la famille des steroïdes passent pendant leur métabolisme par une phase correspondant à l'élabora- tion de glycuro composés dont 11importance est souvent déterminante dans la régulation de leur cycle fonctionnel, Surtout l'UDPG intervient dans la fonction glycogenique du foie et il représente le stade de départ pour l'élaboration du glycogène hépatique ; il est encore indispensable pour le développement normal du métabolisme du galactose. Les indications thérapeutiques de 1'UDPG utilisent ces caractéristiques et ce role biochimique et pharmacologique. LIUDPG ou produit actif de l'invention2 est donc particulièrement indiqué dans le traitement des maladies du foie ; il favorise le rétablissement et le fonctionnement normal du métabolisme de la bilirubine et il favorise le développement des actions d'autodéfense de l'organisme contre les produits toxiques par la formation de glycurocomposés, dans la glycuroconjugaison. La demanderesse a été guidée vers ces conclusions, avant les essais cliniques, qui seront ultérieurement décrits, par les données expérimentales observées lors d'expérimentation en laboratoire qui ont mis en évidence l'ac tion bénéfique de 1'UDPG dans le déroulement des métabolismes hépatiques. L'UDPG s'est révélé exercer une action de protection remarquable contre les intoxications par le tétrachlorure de carbone chez le rat la manifestation la plus évidente de cette intoxication à savoir l'augmentation des lipides au niveau du foie a été nettement inhibée ; llintéreot de cette expérience est augmenté par la faiblesse des doses d'UDPG utilisé ; les données histologiques révèlent ainsi l'action de 1'UDPG pur aider l'organisme à réduire et éliminer les produits toxiques ingérés. Une expérience similaire a révélé l'action protectrice de 1'UDPG contre l'intoxication par l'éthanol chez le rat On a constaté encore l'action préventive de 1'UDPG contre les manifestations nécrotiques normalement révélées au niveau du foie après injection de bromobenzène ; enfin I'administration d'UD PG à des souris atteintes d'hépatites virales expérimentales a entraShé un rétablissement de l'activité de la glycuroconjugaison et d'élaboration au niveau du foie des glycuro composés. Les essais cliniques les plus significatifs concernant 1'UDPG ont été faits dans le cadre d'une maladie à manifestation et déroulement suffisamment uniformes pour permettre des comparaisons et des corrélations pertinentes à savoir l'hépatite virale aigüe. Dans un cadre clinique déterminé les malades atteints dhépatite virale aigrie ont été répartis selon les lois du hasard en trois groupes traités respectivement par 1'UDPG, par des cortico-stéroiNdes et enfin par des méthodes ou produits conventionnels tels que les polyvitami niques extraits hépatiques etc... L'évolution de ces trois groupes a été testée à partir d'examens portant sur l'évolution de la bilirubinemie qui représente un symptome fondamental de l'évolution de la maladie,même si elle ntest pas toujours le reflet fidèle de la gravité des cas cliniques ; un second critère retenu a été llhyperenzyménie et enfin le temps de guérison défini comme le temps nécessaire pour constater la disparition des tests répondant à une activité pathologique. Ces expériences cliniques ont vérifié l'activité remarquable du produit de llin- vention pour la réduction et le traitement de l'hépatite infectieuse. L'administration de 1'tTDPG entrain une chute de la bilirubinemie nettement plus rapide que celle observée dans les deux autres groupes de patients traités respectivement par les corticostéroïdes ou les remèdes conventionnels. Les stéroides ont révélé une action d'élimination de l'hyperbilirubinemie à un degré toutefois inférieur et de beaucoup à celui constaté chez les patients traités par l'UDPG. Cette observation est valable pour le temps de guérison global c'est-à-dire le retour à la normale de la bilirubinémie, mais plus si gnificatif encore est le temps requis pour réduire de moitié l'activité pathologique en traitement qui est beaucoup plus faible pour l'UDPG que pour le traitement par les stéroïdes, ceci montre l'intérêt du remède selon l'invention, le temps de réponse d'un produit actif étant souvent très significatif de l'effi- cacité de son intervention au niveau des phénomènes à influencer, Le dosage des transaminases a pareillement révélé l'action de l'UDPG; le temps de normalisation des enzyménies srest montré sensiblement plus ré- duit dans le groupe des hépatites traitées par I1UDPG, par rapport à ceux traités par les autres produits et servant de contrôle; les corticostéroides ont donné ici des résultats sensiblement voisins de ceux constatés dans le groupe de patients traités par les produits conventionnels. D'ailleurs une confirmation remarquable de fraction de l'UDPG pour le traitement de l'hépatite virale aigüe a été obtenue par les effets de rechute constatée chez les patients traités par 1'UDPG et pour lesquels pour des raisons accidentelles l'administration du produit a été suspendue ; la rechute a toujours été caractérisée par une évolution défavorable et notamment une augmentation de la bilirubinémie et/ou de l'hyperenzyménie ; par contre la re- prise du traitement par 1'UDPG a provoqué une reprise des symptomes et de l'évolution favorable. En outre pendant ces expériences le traitement par llUDPG a paru apporter aux patients un soulagement et une amélioration de la symptomatologie subjective. L'UDPG n'a pas paru toutefois entrainer une action significative dans les cas d'hépatite aigrie liée à une cholostase ; il est probable que dans ces cas on avait affaire à des hépatites par virus B (on sait en effet que dans ces cas le phénomène cholostatique est important). Mais l'administration concommitante d'UDPC et de prednisone a permi d'aboutir à une réduction de l'ictère. Parmi les cas observés et présentant une certaine gravité, il faut signaler cinq patients chez lesquels on avait observé dès les premiers jours de la maladie un coma prolongé avec hypérazotérmie et hépatomégalie notable;;chez trois d'entre eux le volume hépatique s'était rapidement réduit, tandis que la valeur des transaminases tombait rapidement (ce qui représente un symptome toujours dangereux s'il n'est rapidement suivi d'une amélioration clinique) laissant craindre une atrophie aigüe. Une administration d'UDPG à raison de 4 ampoules de 20mg de produit actif (sous forme de sel disodique) parfois avec administration concommitante de corticostéroides a permi une rapide amélioration de la situation avec normalisation de l'azotémie et réduction de l'ictère On a encore constaté une action favorable de l'UDPG dans le cas d'hépatites virales au cours d'insuffisance rénale. On a également constaté une améliora- ion notable dans le cas de bilirubinémic élevée et souvent de l'hyperenzymé- nie; dans la plupart des cas l'administration du remède de l'invention a pu entrainer une réduction des symptômes pathologiques et de l'hyperazotémie. Dans la plupart des cas des hyperbilirubinémies post-hépatiques, l'UDPG a entrainé une amélioration liée à une augmentation du bilinogène fécal On peut conclure en générai de ces essais cliniques que l'administration de l'UDPG a entrainé pour la presque totalité des patients traités une réduction sensible de la bilirubinémie, ne si si le retour à la normale n'a pas toujours été obtenu; l'examen des tests réguliers du fonctionnement hépatique a confir rné ces conclusions favorables. En outre on doit signaler les bons résultats obtenus pour le traitement de patients atteints d'hépatocholangite sub-aigüe ou chronique, et cela dans le cas où des traitements antérieurs même prolongés avec antibiotiques éthepatoprotecteurs bien que contrôlant l'origine microbienne n'avait pu aboutir à une amélioration des manifestations hépatiques du mal; l'administration de l'UD PG a parmi d'obtenir la rémission de l'ictère hépatique et la normalisation des fonctions hépatiques. Dans les cas de cirrhose en phase ascitique, l'adjonction d'un traitement par 1'UDPG au traitement par des diurétiques a coincidé avec une évolution de la maladie plus favorable que dans le cas d'hospitalisations antérieures traitées par les seuls diurétiques. Les essais cliniques de llUDPG pour le traitement de cholémies constitutionnelles non hémolytiques ont donné des résultats remarquables; des observations ont ainsi pi etre faites sur quelques cas de maladies de Gilbert; on sait qu'il stagit ici d'une malformation héréditaire à caractère dominant au sens mendelien et dont la principale manifestation biologique réside dans une élévation au dessus de son taux normal de la bilirubinémie, avec accroissement de la seule fraction indirecte, qui peut aller de 2 à 5mg pour cent.L'hyperbilirubinémie n'est pas liée ici à une hyperhemolyse et le patient ne présente pas les symptômes cliniques classiques de l'insuffisance hépatique la pathogénèse et le substrat morphologique du syndrome de Gilbert ne sont pas clarifiés; plusieurs hypothèses ont été avancées mais les résultats obtenus par l'administration de llUDPG à de tels cas pourrait permettre de choisir; on a en effet constaté dans certains cas une réduction notable de llhyperbiliru- binémie (et uniquement en ce qui concerne sa fraction indirecte) tandis que dans d'autres cas on constatait une augmentation des mono et di-glycuronides, sans modification notable de la bilirubinémie. Les expériences cliniques réalisées avec 1'UDPG dans le traitement des hépatopathies ont permi de tirer certaines conclusions. a)L1UDPG entratne une réduction de l'hyperbilirubinémie au cours des ictères conditionnés par un vice métabolique localisé au niveau de la cellule hépatique. Au cours des hépatites virales on observe une modificat ion de l'évolutivité de l'ictère, représentée par une réduction plus rapide, ainsi qutil résulte des expérimentations contrlées, dont l'étendue et la multiplicité garantissent la valeur significative. b)L'UDPG a entraîné des augmentations substantielles du bilinogène fécal, très évidentes au cours des hyperbilirubinémies post-hépatiques. c) Dans la transaminasémie, dont l'augmentation caractérise l'hépatite virale, llUDPG a causé une réduction et une évolution ver les valeurs anormales, plus rapides que ce que l'on avait observé chez les patients soumis à d'autres traitements (stéroides), Même au cours d'hépatopathies sub-aigues et chrnniques2 1'UDPG a modéré ou bien annulé l'augmentation éventuelle du contenu enzymatique du sang. d) L'évolution des hépatopathies aigres soumises à traitement par 1'UDPG a été caractérisée par une modification plus rapide et plus régulière des différents tests des fonctions hépatiques vers les valeurs normales. Particulièrement évidentes (surtout à coté des témoins et de l'évolution habituelle) ont paru les modifications des. examens de chromo-épuration et de l'activité pro thr ombinique. L'évolution clinique de la plupart des hépatopathies chroniques nous a permis d'envisager une influence positive exercée par ltemploi de 1'UDPG sur les tests de fonctionnement. e) Une amélioration souvent importante de la symptomatologie subjective et des conditions générales objectives suit l'emploi de ltUDPG pour la presque totalité des cas observés. Pour ce qui concerne l'interprétation des mécanismes de l'effet thérapeutique, il parait possible d'envisager une intervention effective dans le métabblisme de la bilirubine et dans les mécanismes de désintoxication; les moyens par lesquels ltadministration d'une substance telle que 1'UDPG peut modifier un métabolisme altéré sont multiples, et répondent à des principes généraux I - il est possible que l'augmentation de la concentration cellulaire de cette substance puisse influencer -suivant la loi de masse - la vélocité de la réaction déficitaire;; II - il est possible que llon puisse pallier la carence de substrat, si la substance que l'on introduit est le produit final d'une réaction enzymatique insuffisante III - on peut modifier l'équilibre existant entre les différentes routes métaboliques, en favorisant certaines parmi elles par l'augmentation de la concen tration cellulaire, lorsque plusieurs systèmes enzymatiques ayant de différentes conditions optimales d'action agissent en caicurrence sur le meme substrait. A coté d'un mécanisme thérapeutique absolument clair, consistant dans le conditionnement des mécanismes de glycuro-conjugaison, on peut invoquer, aussi pour justifier des effets de nature plus étendue, le complexe des fonctions biochimiques que l'UDPG exerce. L'insuffisance énergétique de l'hépa- tocyte a été indiquée comme motif possible des troubles métaboliques du foie au cours de llhépatite virale L'UDPG, rappelons-nous, outre quelle constitue le précurseur immédiat du donneur d'acide glycuronique pour la réaction gly- curonyl-transférasique, occupe une place centrale dans le système de régu- lation du métabolisme du glycogène au niveau de la cellule hépatique. La spécialité contenant le produit actif ou UDPG est présentée en boite contenant 5 ampoules de poudre lyophilisée et 5 ampoules de solvant. Une ampoule de poudre Iyophilis ée contient: Uridine-5'-diphosphoglucose sel disodique, correspondant à: Uridine-5'-diphosphoglucose mg 20 Acide aminoacétique (support) mg 150 Une ampoule de solvant contient ml 3 d'eau distillée pour injection. L'emploi clinico-thérapeutique de 1tUDPG a pour but l'utilisation de ses caractéristiques biochimiques et pharmacologiques; il est par conséquent indiqué pour le traitement des hépatopathies. où il favorise la restauration du métabolisme normal de la bilirubine, et le maintien ou bien la reprise des mécanismes de désintoxication caractérisés par des processus de glycuroconjugaison. On résumera les indications de 1'UDPG ainsi que suit: Dans l'hépatite virale aigüeJl'UDPG obtientXainsi que les statistiques comparées l'ont démontré, une évolution plus rapide et plus régulière vers la rés o- lution de la maladie, consistant surtout dans une disparition de l'ictère, ainsi que dans une normalisation des tests indicatifs pour les insuffisances fonc tionnelles. Dans les hépatites aigües, l'UDPG doit entre administre de préférence par la voie intraveineuse, à la dose de- 2 ampoules par jour, en phléboclyse glucosée. Dans le cas de gravité particulière, il est possible d'effectuer l'administration de 4 ampoules par jour, qui sont en tout cas parfaitement tolérées. Dès une amélioration évidente, on peut recourir à des doses réduites et éventuelle- ment à l'administration intramusculaire. Dans les hépatocholangites d'étiologie bactérienne soupçonnée ou constatée l'UDPG doit entre associé à des antibiotiques ou des produits chimiothérapi- ques. Dans ces cas l'administration de 1'UDPG doit etre prolongée pendant au moins quatre semaines, et le dosage doit être ajusté d'après les caractéristiques de gravité du cadre clinique. Dans les hépatopathies chroniques, surtout si elles sont caractérisées par ic tère ou sub-ictère et par une altération des mécanismes de désintoxication, UDPG administré pour des périodes de temps prolongée s par voie intramus- culaire obtient dans la plupart des patients une amélioration des conditions subjectives et du cadre clinique se traduisant regulièrement par une réduc- tion ou bien la disparition de l'ictère, et une atténuation des déficiences fonc tionnelles. Dans les hépatopathies chroniques de type cirrhotique arrives au stade d'as- cite l'on observe moins souvent des résultats favorables de grande évidence et de rapide instauration ; malgré cela, par l'administration de l2UDPG il est possible d'obtenir des rémissions, particulièrement s'il s'agit de cas présentant une augmentation de l'ictère" Dans les hyperbilirubinémies post-hépatiques l'administration de l'UDPG coincide dans la plupart des cas avec une rémission de l'ictère ou sub-ictère, qui d'ailleurs se manifeste à nouveau de façon plus ou moins graduelle après interruption du traitement Si llon-considère ce que ltélaboration de glycuro composés représente le plus fréquent et le plus important parmi les mécanismes de désintoxication du corps humain et surtout au niveau du foie, l'administration de de 1'UDPG est à conseiller dans tous-- les cas impliquant la mise en oeuvre des mécanismes de désintoxication quelque soit l'origine des produits toxiques et notamment dans le cas d'intoxication par. des remèdes tsalicyIes, antibiotiques, stéroides, psychotropes etc...). Dans l'ictère néonatal non immunitaire des prématurés, l'administration de 1'UDPG (parfaitement toléré par voie intramusculaire au dosage de 2, 5-5mg/ kilo-poids) meme si elle ne modifie pas l'évolution initiale par suite d'un déficit substantiel du système enzymatique spécifique, a paru obtenir, à partir de la deuxième semaine, une diminution plus rapide de la bilirubinémie. L'administration de ltUDPG permet d'obtenir chez la quasi totalité des patients une amélioration évidente et progressive soit des conditions subjectives soit de la situation générale objective. REVENDICATIONS 1 - L'invention concerne à titre de nouveau produit à action thérapeutique un remède pour le traitement des affections du foie et caractérisé par la présence dans la composition d'uridine-5'-diphosphoglucose (UDPG). 2 - De préférence le produit visé dans la revendication 1 est utilisé sous la forme de son sel disodique. 3 - La composition est présentée sous la forme d'ampoules de poudres lyophilisées contenant 20mg d'UDPG sous forme de sel disodique et 150mg d'acide aminoacétique à l'état de support ou d'excipient. 4 - L'ampoule de solvant que lton doit employer pour dissoudre la poudre lyophilisée, contient ml 3 doleau distillée pour injection. 5 - Le produit actif de l'invention est applicable au traitement des affections du foie, notamment les troubles du métabolisme hépatique, du métabolisme biluribinique, les processus de désintoxication par glycuroconjugaison, les hépatites virales aigües,ictères et cirrhoses, hépatopathies chroniques avec ou sans ascite.