FR 2068542 A1 19710827 FR 6934755 A 19691010 La présente invention concerne des acides sulfamylanthraniliques. Les composés de l'invention répondent à la formule générale I dans laquelle R1 désigne un reste benzyle, furfuryle ou 2thiényle et R2 désigne un atome de fluor, de chlore ou de brome, le reste trifluorométhyle ou un groupe alcoxy de bas poids moléculaire. L'invention concerne également un procédé de préparation de ces composés, selon lequel a) on fait réagir à des températures comprises entre 20 et 14000 un composé répondant a' la formule générale II dans laquelle X désigne un atome de chlore, de fluor ou de brome ou le groupe nitro et Y désigne un groupe hydroxy, alcoxy ou aralcoxy, un atome d'halogène, un groupe amino ou hydrazino éventuellement porteur d'un ou deux substituants, ou bien le reste COY désigne le groupe cyano, avec une amine répondant à la formule générale R1-NH2 et, le cas échéant, on saponifie ensuite le groupe COY, avantageusement en milieu alcalin, de manière à le convertir en groupe carboxyle, ou b) on condense à des températures comprises entre 50 et 10000, un composé répondant à la formule générale III dans laquelle Z désigne un groupe hydroxy, alcoxy ou aralcoxy, ou un groupe amino ou hydrazino éventuellement porteur d'un ou deux substituants, et R2 a la signification donnée ci-dessus, avec le benzaldéhyde ou le furfural, on réduit catalytiquement , dans une seconde étape, la base de Schiff formée en présence de nickel de Raney et on saponifie ensuite, le cas échéant, le groupe COZ pour le transformer en groupe carboxyle, ou c) on condense, à des températures comprises entre 60 et 1400C, un composé répondant à la formule générale IV dans laquelle R2 a la signification donnée ci-dessus, Z1 a la signification de Z ou bien COZ1 désigne un groupe cyano ou carboxyle sous la forme d'un sel de métal alcalin ou alcalino-terreux avec le chlorure de benzyle ou le bromure de benzyle, le chlorure de furfuryle ou le chlorure de 2-thiényle et, le cas échéant, on saponifie ensuite le groupe COZ1, de préférence en milieu alcalin, pour obtenir uu groupe carboxyle, ou d) on fait réagir un composé répondant à la formule générale V dans laquelle R4 désigne le reste benzyle ou furfuryle et Z1 a la signification donnée ci-dessus, avec un aldéhyde répondant à la formule générale VI dans laquelle R2 a la signification donnée ci-dessus, on réduit catalytiquement , dans une seconde étape, le produit de condensation, en présence de nickel de Raney, et, le cas échéant, on saponifie ensuite le groupe COZ1 de préférence en milieu alcalin, pour obtenir un groupe carboxyle. La réaction conforme à la méthode mentionnée sous a est, particulièrement avantageuse du point de vue technique et donne de très bons rendements lorsqu'on l'effectue sans solvant et qu'on utilise la composante d'amine en excès molaire de 4 à 6 fois. Si l'on fait réagir la furfurylamine et la 2-thiénylamine, qui sont relativement difficiles à obtenir, il est également possible d'utiliser seulement 1 à 2 équivalents molaires des bases en question et d'ajouter, à titre d'accepteur d'acides, une base tertiaire, telle que la pyridine, la quinoléine, la diméthyl-aniline ou la triéthylamine. Des bases minérales telles que le bicarbonate de sodium, le carbonate de potassium, la solution d'hydroxyde de sodium ou de potassium sont également appropriées comme accepteurs d'acides.Dans ce cas, il est avantageux d'opérer avec un solvant inerte à 1'égard des bases de formule générale II,-NH, et miscible à l'eau, tel que ltéthanol, l'isopropanol, ltéthylène-glycol, les éthers mono- et diméthylique de ltéthylène-glycol, le dioxanne ou le diméthylformamide, éventuellement en suspension. Les températures de la réaction sont déterminées par la réactivité des restes X et Y. Elle croît lorsque X passe de Br, Cl, N02 à F et lorsque Y passe de OH, alcoxy ou aralcoxy, halogène, amino ou hydrazino substitué à nitrilo N W (c'est-à-dire COY = CN), tandis que les températures de la réaction diminuent dans le même ordre, les effets des deux substituants s'ajoutant. La température de réaction est la plus basse lorsqu'on a la combinaison de X = F et COY = CN et elle est de 200C environ, la temvérature est la plus élevée lorsque l'on a la combinaison de X = Br et Y = OH et elle est de 140 C environ.En ce qui concerne les composantes d'amine il n'y a pas de différence appréciable pour la réactivité, mais il faut tenir compte du fait suivant : à des températures de réaction élevées, la 2-thiénylamine et, en particulier la furfurylamine , ont tendance à former des produits secondaires colorés et résineux, de sorte qu'il est avantageux, lors de la réaction de ces bases, de choisir des substituants X ou Y qui abaissent la température de réaction. Pour le traitement complémentaire on verse le mélange réactionnel dans de l'eau et on porte le pH du mélange à 5 au moyen d'acide acétique glacial afin de dissoudre la composante d'amine en excès ou l'accepteur d'acides. Si, dans le corps de départ, Y était le groupe -OH, on a déjà le produit final : on ajuste alors le pH du mélange à 2 au moyen de HCl dilué ou d'un autre acide minéral courant. bn général, les produits réactionnels de formule générale I (Y = OH) sont obtenus sous la forme cristallisée (parfois seulement après un repos prolongé à la température ambiante) et on les purifie par recristallisation, par exemple dans l'éthanol, un mélange d'éthanol et d'eau, l'isopropanol, l'acétate de butyle, un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole ou le nitrométhane.Des produits intermédiaires pour lesquels Y est un groupe alcoxy ou aralcoxy, doivent être saponifiés, dans une dernière étape, pour donner les composés carboxylés correspondants de formule générale I. Il y a avantage à utiliser les produits bruts et à les saponifier, de préférence, avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium ou de potassium, tout en ajoutant de 10 à 50 % de dioxanne. La saponification est, en général, complète dans le cas des esters au bout d'une demi-heure à 600C, dans le cas des amides et des hydrazides au bout de 1 à 2 heures à 90-100 C et dans le cas des nitriles au bout de 2 heures de reflux.Pour isoler les produits finis on dilue la solution réactionnelle avec plusieurs fois son volume d'eau, on porte le pH à 2,0 au moyen de HCl dilué et on recristallise les produits conformes à l'invention qui ont précipité, de la manière décrite ci-dessus. Pour préparer les composés de départ de formule générale II ayant un groupe carboxyle libre, on fait réagir, de manière usuelle, des sulfochlorures répondant à la formule VII avec des benzylamines portant des substituants correspondants, à 0-20 C et on utilise avantageusement NaOH comme accepteur d'acides. Comme amines convenables on mentionnera, par exemple, la 2-chloro-benzylamine, la 2-bromo-benzylamine, la 2trifluorométhyl-benzylamine et la 2-méthoxy-benzylamine. On obtient les halogénures d'acides carboxyliques correspondants de formule II (Y = halogène) à partir des acides carboxyliques de formule II (Y = OH) ainsi formés, par exemple en les faisant réagir avec le chlorure de thionyle ; on obtient les esters d'acides carboxyliques correspondants de formule II (Y = alcoxy ou aralcoxy) en faisant réagir les halogénures d'acides carboxyliques avec des alcools ; on obtient les amides et les hydrazides des acides carboxyliques de formule II (Y;groupes amino ou hydrazino) par réaction des halogénures des acides carboxyliques avec des amines et des hydrazines.On obtient les nitriles de formule II (COY = CN), par exemple, à partir des amides des acides carboxyliques de formule II (Y = NH2) par enlèvement d'eau au moyen d'anhydride phosphorique de manière usuelle. Suivant la méthode mentionnée sous b on fait réagir, dans une première étape, un dérivé de l'acide anthranilique répondant à la formule générale III avec le furfural ou le benzaldéhyde. Il est avantageux d'opérer sans solvant et d'utiliser un excédent de 6 à 10 fois en moles d'aldéhyde. La température la plus favorable à la condensation du furfural est comprise entre 60 et 90 G, celle du benzaldéhyde entre 90 et 110 C. La durée de la réaction est de 1 à 2 heures. Pendant ce temps on concentre, sous vide léger, la solution réactionnelle jusqu'à la moitié environ de son volume puis on élimine l'eau réactionnelle sous la forme d'un mélange azéotrope avec l'aldéhyde. Une partie des produits de condensation se séparent directement par cristallisation lors du refroidissement du mélange réactionnel. Si cela est nécessaire, on complète la séparation par addition de tétrachlorure de carbone, de benzène ou d'éther de pétrole à la solution concentrée. Dans l'étape suivante de la réaction, on hydrogène les bases de Schiff obtenues, dans un solvant organique inerte, en présence de nickel de Raney, pour obtenir les amines secondaires correspondantes. Des solvants appropriés sont, par exemple, le dioxanne et le tétrahydrofuranne. On hydrogène avantageusement à la température ambiante et sous une faible pression d'hydrogène, au plus égale à 1 atmosphère, et on interrompt l'opération lorsqu'il y a eu absorption d'un équivalent molaire d'hydrogène. Pour isoler le produit d'hydrogénation il est avantageux, après l'élimination du catalyseur, d'évaporer entièrement la solution et de purifier le résidu par cristallisation. Des solvants appropriés sont, par exemple, le nitrométhane, un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole et l'éthanol. La saponification du groupe COZ, éventuellement nécessaire dans une dernière étape, pour obtenir un groupe carboxyle et l'isolement des produits finis ont déjà été décrits sous a. Suivant la méthode décrite sous c, on fait réagir, dans une première étape, un dérivé de l'acide anthranilique de formule générale IV avec le chlorure de benzyle, le bromure de benzyle, le chlorure de furfuryle ou de 2-thiényle. Lorsqu'on utilise le chlorure ou le bromure de benzyle, il n'est pas nécessaire d'ajouter un accepteur d'acides. On met en jeu un excès d'halogénure à des températures comprises entre 100 et 16O0C. Pendant la réaction, il est avantageux de faire passer, un vif courant d'azote anhydre dans la solution réactionnelle afin d'accélérer l'élimination de l'acide chlorhydrique ou bromhydrique formé. La réaction avec les chlorures moins stables, les chlorures de furfuryle et de 2-thiényle, donne -des rendements particulièrement bons lorsqu'on met en suspension les dérivés de l'acide anthranilique de formule générale IV, en association avec du carbonate de sodium finement pulvérisé, du carbonate de potassium ou du bicarbonate de sodium, dans du benzène ou du toluène bouillant et qu'on ajoute, goutte à goutte, en 1 à 2 heures, le chlorure utilisé en excès de 1,5 à 2 moles.Pour le traitement complémentaire on évapore le mélange réactionnel sous vide, on triture bien le résidu avec de l'acide acétique à 10 %, on le sépare par essorage ou décantation et on le purifie par cristallisation, par exemple, dans le nitrométhane ou l'éthanol. La saponification du groupe COZ1, éventuellement nécessaire pour obtenir un groupe carboxyle et l'isolement des produits finis ont déjà été décrits sous a. On obtient avantageusement les composés de départ de formules générales III et IV en faisant réagir des composés de formule générale I avec un excès d'ammoniac aqueux ou alcoolique, dans un autoclave, à des températures comprises entre 80 et 2000C, Par exemple, on obtient à partir de 1' acide 3-(2-chloro-benzylsulfamyl)-4-chloro-6-fluoro-benzoique et d'ammoniac méthanolique en excès, après avoir chauffé pendant 2 heures dans l'autoclave à 13O0C, évaporé la solution réactionnelle et trituré le résidu avec de l'acide chlorhydrique normal froid, l'acide 4-chloro-5-(2-chloro-benzylsulfamyl)anthranilique. Les corps de départ de formule V utilisés pour la méthode -indiquée sous d sont connus. On les fait réagir, dans une première étape, avec un aldéhyde de formule générale VIC par exemple le 2-chlorobenzaldéhyde, le 2-bromo-benzaldéhyde ou le 2-méthoxy-benzaldéhyde. On utilise avantageusement un fort excès d'aldéhyde et des températures de réaction comprises entre 100 et 1400C. Il convient d'éliminer l'eau réactionnelle soit en retirant en continu une grande partie de l'aldéhyde utilisé pendant la réaction, soit en ajoutant goutte à goutte du toluènependant la réaction, tout en faisant distiller l'azéotrope formé par le toluène et 11 eau. Le traitement complémentaire usuel effectué par évaporation du mélange réactionnel sous vide et recristallisation du résidu, par exemple dans le nitrométhane, l'éthanol ou un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole, est suivi, dans l'étape suivante, de l'hydrogénation de la base de Schiff au moyen de nickel de Raney. Des solvants appropriés sont, par exemple, le dioxanne et le tétrahydrofuranne. A la température ambiante et sous une pression d'hydrogène de 0,2 atmosphère environ, l'hydro- génation se fait très rapidement et on l'interrompt lorsqu'un équivalent molaire d'hydrogène a été absorbé. après élimination du catalyseur et évaporation de la solution on purifie les produits de l'hydrogénation par cristallisation. La saponification du groupe COZ1, éventuellement nécessaire pour obtenir un groupe carboxyle, et l'isolement des produits finis ont déåà été décrits sous a. les produits de l'invention répondant à la formule générale I, sont des composés diurétiques, salurétiques et hypotensifs très efficaces et bien tolérés que l'on peut administrer soit par la voie orale soit par la voie intraveineuse. L'action salidiurétique qui se déclenche rapidement, est intense et dure relativement peu, c'est-à-dire 8 heures environ, est particulièrement caractéristique de ce type de composés. Par rapport aux produits analogues connus ayant un groupe sulfonamide non substitué ou porteur de groupes alkyles inférieurs, les produits conformes à l'invention se signalent par une action beaucoup plus douce et, en particulièr, par une élimination du potassium beaucoup plus faible.L'action plus douce est surtout importante lorsqu'on traite des oedèmes de malades ayant une circulation labile étant donné que les nouveaux produits ne provoquent pas un abaissement soudain de la pression sanguine. Néanmoins, la réserve thérapeutique est encore telle que, pratiquement dans chaque cas, il est possible de supprimer complètement les oedèmes. La faible élimination de potassium est d'un avantage thérapeutique particulier ; elle est exprimée, dans le tableau suivant, par un quotient Na/K élevé. On peut donc, dans la plupart des cas, éviter de remplacer le potassium au cours de la thérapeutique ou d'associer le composé salurétique à un agent qui inhibe l'élimination du potassium. L'action'hypo- tensive des produits de l'invention est également très supérieure à celle des composés connus de ce type. Dans le tableau I on a comparé les propriétés diurétiqles et salurétiques de l'acide 3-sulfamyl-4-chloro-6-furfurylaminobenzoïque connu (I) et des composés conformes à l'invention, l'acide 3-(2-chloro-benzylsulfamyl)-4-chloro-6-furfurylaminobenzoïque (II) et l'acide 3-(2-méthoxy-benzylsulfamyl) chloro-6-furfurylamino-benzoique (III). Les composés sont efficaces tels quels ainsi que sous la forme de leurs sels, lors de l'administration orale ou intraveineuse et ils peuvent donc être utilisés tels quels ou en mélange avec des supports convenables et usuels en pharmacie, sous forme solide ou liquide, par exemple avec de l'eau, des huiles végétales, de l'amidon, du lactose, du talc ou avec des adjuvants, tels que des stabilisants,- des agents de conservation, des émulsionnants ou des mouillants. On peut les administcer sous la forme de comprimés, dragées, capsules, solutions, suspensions ou émulsions, nais il est particuliètement avantageux de les utiliser par voie orale sous la forme de comprimés ou de dragées, ou comme solutions pour injections intraveineuses contenant les nouveaux composés, sous la forme de leurs sels alcalins.En médecine humaine, on administre les nouveaux produits de l'invention à une dose comprise entre 50 et 200 ring. TABLEAU I Animal d'épreuve : rat Dose : 50 mg/kg de poids corporel Durée d'observation : 5 heures Com- Facteur de Nat+(+) K(+) Cl(-) Rapport Rapport Volume pose' Lipschitz ---- Na(+) ;;d'urine en mole/kg Na (+) Cl(-) lors de K(+) Na(+)+K(+) l'examen de la salurèse en mi 4,9 5,1 2,0 1 7,2 2,5 2 5 62 Il 2,5 |6,6 6,6 1,4 7,2 4,8 0,9 49 III 2,2 '3,8 1,0 4,9 3,8 1,0 30 Les exemples qui suivent illustrent la présente invention sans en limiter la portée. EXEMPLE 1 Acide 3-(2-méthoxy-benzylsulf.4myl)-4-chloro-6-furfuryl- benzoïque. a) On agite à 125-1300C, pendant 3 heures, sous atmosphère d'azote, 39,0 g d'acide 3-(2-méthoxy-benzylsulfamyl) 4.6-dichloro-benzoique (0,1 mole) avec 80 g de furfurylamine fraîchement distillée. Après refroidissement à 700C environ on dilue la solution réactionnelle de couleur jaune brun avec 120 ml d'éthanol et on ajoute le mélange, goutte à goutte, tout en agitant énergiquement, à 1,2 1 de HCl normal à 20-250C. L'addition terminée, on sépare tout de-suite par essorage le précipité cristallisé, on le lave à l'eau et on le sèche au bain-marie.Après avoir purifié préalablement le produit brut de couleur grise en le mettant à digérer avec 0,3 1 de nitrométhane à la température ambiante, on obtient 28 g d'une poudre gris clair (62 yo de la quantité théorique) ayant un point de décomposition de 202 à 203 C. Pour le purifier complètement on fait recristalliser le produit dans un mélange de diméthyl-formamide et d'eau et on le sèche à 1000C après lavoir lavé avec de ltéthanol. Rendement : 24,3 g de prismes incolores, point de décomposition : 204-2050C. b) On chauffe à reflux, en intercalant un séparateur d'eau, le mélange de 33,1 g d'acide 3-sulfamyl-4-chloro-6 furfurylamino-benzolque (0,1 mole) de 136 g de 2-méthoxybenzaldéhyde (1,0 mole) et de 150 ml de toluène jusqu'à ce que 1,8 mi d'eau soit éliminé. Ensuite on élimine par distillation 60 ml de toluène et on refroidit la solution réactionnelle limpide de couleur brun clair dans de l'eau glacée. Au bout d'une heure on sépare par essorage la base de Schiff qui a précipité sous forme cristallisée, on la lave avec du toluène et on la sèche à l'air.On dissout ensuite le produit brut de couleur jaune (40 g , point de fusion 202-205 C et décompositioi dans 0,8 1 de dioxanne et on hydrogène la solution avec du nickel de Raney, à la température ambiante, dans le récipient pour hydrogénation catalytique monté sur une secoueuse.lorsque la consommation en hydrogène est de 1,6 1, en 6 heures, l'hydro- génation se termine. Après élimination du catalyseur on évapore la solution et on recristallise le résidu successivement dans un mélange d'éthanol et d'eau et dans du nitrométhane. Rendement : 11,5 g de prismes incolores, point de décomposition : 204-2050C. EXEMPLE 2 : Acide 3-(2-méthoxy-benzylsulfamyl)-4-chloro-6- benzylamino-benzolque . On agite, pendant une demi-heure, à 1600C, 39,3 g du sel sodique de l'acide 3-(2-méthoxy-benzylsulfamnyl)-4- chloro-6-amlno-benzolque (0,1 mole) avec 300 ml de chlorure de benzyle. On élimine ensuite sous vide le chlorure de benzyle en excès et on traite le résidu avec 0,4 1 de HCl normal. Dans la mesure ou le produit de condensation précité d'abord résineux cristallise on le sépare par essorage et on le recristallise dans un mélange d'éthanol et d'eau. Rendement : 23,5 g (51 % de la quantité théorique), point de fusion : 179-180 C. De la manière décrite aux exemples 1 ou 2 on peut aussi obtenir : 1'acide 3-(2-éthoxy-benzylsulfamyl)-4-chloro-6 furfurylamino-benzoSque 5 l'acide 3-(2-propoxy-benzylsulfamyl)-4-chloro-6- furfurylamino-benzolque, l'acide 3-(2-éthoxy-benzylsulfamyl)-4-chloro-6 benzylamino-benzolque et l'acide 3-(2-propoxy-benzylsulfamyl)-4-chloro-6 benzylamino-benzoique. EXEMPLE 3 Acide 3-( 2-chl orobenzylsulfamy 1 ) 4-chloro-6-furfuryl amino-benzolque . On agite à 100 C, pendant 2 heures, 37,8 g d'acide 3-(2-chlorobenzylsulfamyl)-4-chloro-6-fluoro-benzoSque (0,1 mole) avec 80 ml de furfurylamine fratchement distillée. Le traitement complémentaire est effectuée de manière analogue à celle de l'exemple 1. On purifie le produit brut par recristallisation dans du nitrométhane. Rendement : 27,3 g de prismes incolores (60 % de la quantité théorique), point de fusion 183-184 C. EXEMPLE 4 Acide 3-(2-chlorobenzyl-sulfamyl)-4-chloro-6-benzylamino benzolque . On agite à 12000 pendant 3 heures, 39,5 g d'acide 3 (2-chlorobenzyisulfainyl)-4.6-dichloro-benzoique (0,1 mole) avec 80 g de benzylamine. Après refroidissement à 700C on dilue la solution réactionnelle jaune clair avec 0,2 l d'éthanol et on introduit le mélange, en agitant dans 1,0 1 de HC1 binormal. Après lavage avec de l'eau on sèche à l'air le précipité cristallisé de couleur jaunâtre et on le recristallise dans du nitrométhane. Rendement : 18,8 g de prismes incolores (40 % de la quantité théorique), point de fusion t 171-1730C. De la manière décrite aux exemples 3 ou 4 on peut aussi obtenir les composés suivants 1' acide 3-(2-bromo-benzylsulfamyl)-4-chloro-6 furfurylamino-benzolque, 1' acide 3-(2-bromo-benzylsulfamyl)-4-chloro-6 benzylamino-benzolque, l'acide 3-(2-trifluorométhyl-benzylsulfamyl)-4 chloro-6-furfurylamino-benzoSque et l'acide 3-(2-trifluorométhyl-benzylsulfamnyl)-4-chloro 6-benzylamino-b enzoique. REVENDICATIONS 1.- Les acides sulfamyl-anthraniliques répondant à la formule générale I dans laquelle R1 désigne un reste benzyle, furfuryle ou 2-thiényle et R2 désigne un atome de fluor, de chlore ou de brome, le reste trifluorométhyle ou un groupe alcoxy. 2.- Un procédé de préparation des acides sulfamylanthraniliques de formule générale I spécifiée à la première -revendication, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir à des températures comprises entre 20 et 1400C un composé répondant à la formule générale Il dans laquelle X désigne un atome de chlore, de fluor ou de brome ou le groupe nitro et Y désigne le groupe hydroxy, un reste alcoxy ou aralcoxy, un atome d'halogène, un groupe amino ou hydrazino, éventuel lement porteur d'un ou deux substituants, ou bien le reste COY désigne le groupe cyano, avec une amine répondant à la formule générale R1-RH2 et, le cas échéant, on saponifie ensuite le groupe COY, de préférence en milieu alcalin, pour le convertir en groupe carboxyle 3.- Un procédé de préparation des acides sulfamylanthraniliques de formule généraleI spécifiée à la première revendication, procédé caractérisé en ce qu'on condense à des températures comprises entre 50 et 1000C, un composé répondant à la formule générale III dans laquelle Z désigne le groupe hydroxy, un groupe alcoxy ou aralcoxy ou un groupe amino ou hydrazino, éventuellement porteur d'un ou deux substituants et R2 a la signification donnée ci-dessus, avec le benzaldéhyde ou le furfural, on réduit caralytiquement, dans une seconde étape, la base de Schiff formée, en présence de nickel de Raney et, le cas échéant, on saponifie ensuite le groupe COZ pour le transformer en groupe carboxyle. 4. - Un procédé de préparation des acides sulfamylanthraniliques de formule générale I spécifiée à la première revendication, procédé caractérisé en ce qu'on condense, à des température comprises entre 60 et 140 C, un composé répondant à la formule générale IV dans laquelle R2 a la signification donnée ci-dessus, Z1 a la signification de Z ou bien son désigne un groupe cyano ou un groupe carboxyle sous la forme d'un sel de métal alcalin ou alcalino-terreux, avec du chlorure de benzyle, du bromure de benzyle, du chlorure de furfuryle ou du chlorure de 2thiényle et, le cas échéant, on saponifie ensuite le groupe COZ de préférence en milieu alcalin, pour le transformer en groupe carboxyle. 5.- Un procédé de préparation des acides sulfamnylanthraniliques de formule générale I spécifiée à la première revendication, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé répondant à la formule générale V dans laquelle R4 désigne un reste benzyle ou furfuryle et Z1 a la signification mentionnée ci-dessus, avec un aldéhyde répondant à la formule générale VI dans laquelle R2 a la signification mentionnée ci-dessus, on réduit catalytiquement, dans une seconde étape, le produit de condensation, en présence de nickel de Raney et, le cas échéant, on saponifie ensuite le groupe COZ1, de préférence en milieu alcalin pour le transformer en groupe carboxyle. 6.- L'acide 3-(2-méthoxy-benzylsulfamyl)ll-chloro-6- furfurylamino-benzoïque. 7. - L'acide 3-(2-chloro-benzylsulfamyl)-4-chloro-6- furfurylamino-benz oique. 8.- L'acide 3-(2-méthoxy-benzylsulfamyl?-4-chloro-6- benzylamino-benzoique 9.- L'acide L'acide 3-(2-chloro-benzylsulfamyl)-4-chloro-6- benzylamino-benzolque. 10.- Un procédé de fabrication de préparations pharmaceutiques à action salidiurétique, caractérisé en ce qu'on présente un composé répondant à la formule générale I dans laquelle R1 et R2 ont les significations données cidessus, en association avec des excipients usuels et/ou des stabilisants, sous une forme d'administration usuelle en thérapeutique. 11.- Des médicrmeSs à action salidiurétique, caractérisés -en ce qu'ils contiennent un ou plusieurs des composés de formule générale I spécifiée à la revendication 1, éventuellement en association avec des excipients usuels et/ou des stabilisants.