FR 2120112 A1 19720811 FR 7147300 A 19711229 71 47300 1 2120112 L'invention concerne de nouveaux composés stéroïdiques, leur préparation et les médicaments qui en contiennent . Les nouveaux composés sont des 6a-fluoro-16a,18-5 diméthyl-1,4-pregnadiène-3,20-diones qui répondent à la formule générale I ch2or C=0 1C ... CH., (I) 20 15 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou le. radical d'un acide, X représente un atome d'halogène et Y représente un groupe hydroxy ou un atome d'halogène de poids atomique égal ou inférieur à celui de X." Les restes d'acides R seront notamment des restes 25 acyles d'acides acceptables du point de vue physiologique. Les acides préférés sont les acides carboxyliques organiques contenant jusqu'à 15 atomes de carbone. Ces acides peuvent également être insaturés, ramifiés, polybasiques ou porter des substituants usuels, par exemple des groupes hydroxy, oxo ou amino où des 30 atomes d'halogènes. On peut également utiliser des acides cyelo-aliphatiques, aromatiques, aromatiques-aliphatiques mixtes ou hétérocycliques qui peuvent également porter des substituants appropriés. Parmi tous ces acides, on peut eiter, entre autres, l'acide formique, l'acide acétique, l'acide propionique, 35 l'acide butyrique, l'acide valérique, l'acide caproïque ; l'acide oenanthique, l'acide undécylique, l'acide fcriméthylaeétique, l'acide diéthylacétique, l'acide tert-butylaeétique, l'acide phénylacétique, l'acide cyclopentylpropionique, l'acide oléique, l'acide lactique, les acides mono-, di- et tri-chloracétiques> 40 l'acide aminoacétique, les acides diéthylamino-, pipéridino- et 71 47300 2 2120112 10 15 20 25 morpiiclino-aeétiques, l'aeick succinique, l'acide adipique, l'acide benzoïque et l'acide niGotinique. On peut en outre envisager des acides minéraux usuels, par exemple l'acide sulfurique et l'acide phosphorique. Pour préparer des composés insolubles, on peut transformer des aminoacylates substitués, tels que des esters diéthylamino-, pipéridino- et morpholino-acétiques en leurs sels d'addition avec des acides, et des esters sulfuriques et phos-phoriques des sels de métaux alcalins. L'invention comprend en outre un procédé de préparation des nouvelles 6a-fluoro-l6a, l8-diméthyl-1,4-pregna-diène-3,20-diones de formule générale I, procédé caractérisé en ce que l'on fixe tin halogène, de l'acide hypochloreux ou de l-1 acide hypobromeux, de manière connue en soi, sur la double liaison Ad'une 6 a-fluoro-1ôa , l8-diméthyl-1,4,9(l1)-prégnatriène-3,20-dione de formule générale II ; CHo0R I d C=0 . CH_ (II) 30 35 40 dans laquelle R a la même signification que dans la formule I, on tran^brme, si on le désire, le 9 Lu fixation de l'halogène sur la double liaison peut être réalisée par de nombreux modes opératoires. Ainsi, on peut fixer directement sur la double liaison des halogènes, comme le chlore ou le brome, ou des composés des halogènes entre eux, par exemple le monofluorure de chlore ou le monochlorure de brome, ou l'halogène de polyhalogénures, comme le tri-iodure de potassium ou le dichlorure d'iodobenzène, Cette halogènation par addition se fait particulièrement bien lcrsqu' on fait agir simultanément un 71 47300 3 2120112 halogène électro-positif et un halogène électro-négatif sur le ^ -stéroïde. Parmi les réactifs qui contiennent de l'halogène électro-positif, on citera par exemple les halogéno-succinimides, les halogéno-acétamides et les halogènes élémen-5 taires ; les réactifs donnant un halogène électro-négatif sont par exemple les acides halohydriques et les halogénures de métaux alcalins, en particulier les halogénures du lithium, comme le chlorure ou le bromure de lithium. La fixation d'halogènes sur la double liaison 10 du stéroïde s'effectue toujours par addition de l'halogène chargé positivement en position 9 et de l'halogène chargé négativement en position 11 de la molécule. Les halogènes ayant des électro-négativités différentes, ainsi que cela est connu, le poids atomique de l'halogène en position 9 ne peut jamais 15 être inférieur à celui de l'halogène en position 11. La fixation d'halogènes sur la double liaison^f^^ est de préférence effectuée à des températures comprises entre -75 et +50°C. La fixation de l'acide hypochloreux ou de l'acide hypobromeux sur la double liaison des composés se fait 20 par les méthodes connues en général. Un modeqpératoire préféré consiste à traiter la double liaison/Nr^^ ^ par des réactifs qui libèrent dans le cours de la réaction, en présence d'eau et en milieu acide, de l'acide hypochloreux ou de l'acide hypobromeux, c'est-à-dire en particulier desréactifs formant des 25 cations halogénés comme la dibromométhylhydantoïne, les N-halogé-no-acylamides, en particulier le N-ehloro- ou le N-bromo-acétamide, ou des N-halogéno- acyiimides, en particulier le N-bromo- ou le N-chloro-succinimide, Lorsqu'on veut obtenir, comme produit final, 30 un composé fluoré en position 9a, on commence par fixer l'hypohalogénite sur la double liaison 9*11* après quoi, de manière également connue, on forme le groupement 9a-bromo-(ou chloro-) 11@-hydroxy en un cycle 11-époxy, par exemple par traitement avec des réactifs basiques, comme NaOH, KOH, K^CO^, 35 l'acétate de potassium, la pyridine etc..., de préférence à chaud ; on transforme ensuite le cycle 9,11-époxy en groupement 113-hydroxy-9a-fluoro à l'aide d'acide fluorhydrique. Par un mode opératoire analogue, lorsqu'on le désire, on peut transformer les ÇP -bromo-1iP-hydroxy-stéroIdes de formule I en les 40 9c*-chloro-11p -hydroxy-stéroldes, en ouvrant le cycle époxydique 71 47300 4 2120112 avec l'acide chlorhydrique et non plus avec l'acide flu«rhydrique. L'estérification d'un groupe hydroxy libre en position 21 s'effectue par des procédés connus, par exemple par action d'anhydrides ou d'halogénures d'acides sur les 21-hydro-5 xystéroïdes en présence de catalyseurs basiques, comme la py-ridine, la lutidine, une solution aqueuse de bicarbonate de sodium etc... . Les nouveaux composés possèdent dans l'essai de vaso-constriction sur la peau humaine hyperémiée expérimentale-10 ment, après application locale, une excellente activité antiinflammatoire et conviennent donc fort bien, en combinaison avec les excipients usuels en galénique, pour le traitement par exemple des affections suivantes : a) en application locale : les dermatites de contact, les érythrodermies, les 15 brûlures du lerdegré, les prurits vulvaire et anal, 1' érythème rosé cutané, le psoriasis, le liehen plan et-le lichen verru-queux ; b) par voie orale : les polyarthrites aiguës et chroniques, les névrodermites, l'asthme bronchique,le rhume des foins etc.... 20 Les corps dfe départ de formule générale II qu'on utilise dans le procédé selon l'invention peuvent être préparés par exemple de la manière suivante . On réduit la 17(3-hydroxy-l8-méthyl-5(l0)-oestrène-3-one dans le tétrahydrofuranne à température ambiante par 25 l'hydrogène sous une pression de 200 atmosphères en présence de nickel de Raney fraîchement préparé ; on obtient le l8-méthyl-5(lO)-oestrène-33-17j3-diol fondant à 165 - 166°C. Ce composé est traité dans le mélange diméthoxy-éthane-éther diéthylique à 50°C par l'iodure de méthyle en pré-30 sence de cuivre-zinc ; on obtient le l8-méthyl-5,1Cj3-méthylène-oestrane-3P>17@-diol fondant à 116-117>5°C ; ce dernier est oxydé dans l'acétone par l'acide sulfochromique aqueux en 18-méthyl-5,10P-méthylène-oestrane-3,17-dione fondant à 142-143,5°C. La dione est chauffée à 80°C dans l'acide acétique 35 glacial avec de l'acide chlorhydrique concentré ; on obtient la l8-méthyl-4-androstène-3,17-dione fondant à 141-142°C qu'on traite par le tert-butylate de potassium dans le tétrahydrofuranne à 0°C, ce qui provoque 1'isomérisation. en 18-mé-thyl-5-androstène-3,17-dione. 71 47300 s 2120112 Cette dernière est réduite dans le tétrahydrofuranne à température ambiante par le tri-tert-butoxy-hydrure de lithium en 30-hydroxy-l8-méthyl-5-androstène-17-one fondant à 166-168°C. Le 3P-hydroxy-stéroîde obtenu est éthynylé par l'acé-5 tylure de lithium dans 1'éthylène-diamine, puis acétylé par l'anhydride acétique dans la pyridine. On obtient le 3(3 -acétoxy-18-méthyl-17tt-éthynyl-5-androstène-17p -ol fondant à 60-62°C qu'on transforme en 3 p -acétoxy-l8-méthyl-5, *l6-prégnadiène-20-yne fondant à 86,5 - 87,5°C par chauffage avec de 1'oxychlorure de 10 phosphore dans la lutidine à 100°C. Le prégnadiène est mis à réagir dans le méthanol à 0°C avec de l'acétate mercurique et de l'éthérate de trifluorure de bore ; on obtient la 3P-acétoxy-l8-méthyl-5,16-prégnadiène-20-one fondant à 129,5 - 130,5°C. 15 Cette dernière est méthylée dans le mélange éther- tétrahydrofuranne à 0°C par l'iodure de méthylmagnésium en présence de chlorure cuivreux ; on obtient la 3P -hydroxy-16 et,18 diméthyl-5-prégnène-20-one fondant à 167 - 170°C. On fait réagir le composé méthylé en 1éix dans le 20 chlorure de méthylène avec l'oxalate de diéthyle et le méthy-late de sodium à 60°C ; on isole le produit de réaction brut, on le fait réagir à -20°C avec une solution méthanolique d'iode et on le traite ensuite par le méthylate de sodium. On obtient la 21-iodo-3p-hydroxy-16a,l8-diméthyl-5-prégnène-20-one qu'on transforme en 25 3P -hydroxy-21-acétoxy-l6a, l8-diméthyl-5-pregnène-20-one fondant à. 137*5 - 138,5°C par chauffage avec l'acétate de potassium dans l'acétone au reflux. La 3(3 -hydroxy-21-acétoxy-16 ce,î8-diméthyl-5-pré-gnène-20-one, dissoute dans le chlorure de méthylène, est intro-30 duite dans une solution refroidie à -10°C d'acide fluo-rhydrique et de N—bromo-succinimide dans le diméthylformamide : on obtient alors la 6p -fluoro-5x-bromo-3p-hydroxy-21-acétoxy-16a,18-dimé-thyl-prégnane-20-one fondant à 139 - 140°C. Cette dernière est oxydée dans l'acétone par l'acide 35 sulfocnromique aqueux ; le produit de réaction est isolé brut et traité ensuite par l'acétate de sodium dans l'acide acétique glacial. On obtient la 6x-fluoro-21-acétoxy-1Ôx,l8-diméthyl-5-prégnadiène-3,20-dione fondant à 138,5 -140°C. Le composé fluoré en 6aest hydroxylé dans les con-40 ditions usuelles de fermentation par une culture d'Aspergillus 71 47300 6 2120112 ochraceus % on obtient la 6x-fluoro-11 a ,21-dihydroxy-7a, 18-diméthyl-4-prégnêne-3,20-dione fondant à 232 - 235°C. Cette dernière est déshydrogénée par Bacillus lentus ; on obtient la 6a-fluoro-11a,21-dihydoxy-l6a,l8-dimé-5 thyl-1,4-prégnadiène-3,20-dione fondant à 228 - 230°C. Ce prégnadiène est mis à réagir dans le diméthyl-formamide avec l'anhydride acétique et l'acétate de plomb-II ; on obtient alors la 6a-fluoro-11a-hydroxy-21-âcétoxy-l6a,18-diméthyl-1,4 prégnadiène-3,20 dione. 10 Cette dernière est dissoute à l'état brut dans la pyridine ; on traite par le chlorure de méthane-suifonyle, ce qui donne la 6a-fluoro-11a-méthane-sulfonyloxy-21-acétoxy-16a, l8-diméthyl-1,4-prégnadiène-3,20-dione qu'on chauffe au reflux avec l'acétate de sodium dans l'acide acétique glacial. L'opé-15 ration donné la 6a-fluoro-l6a, 18-diméthyl-l,4,9(11)prégnatriène- . 3,20-dione.(Pour la préparation des composés de formule générale II portant en position 21 des restes acyles autres que le reste acétyle, on peut opérer en utilisant pour l'acylation du groupe hydroxy en position 21, à la place de l'anhydride acétique, le 20 chlorure ou l'anhydride de l'acide correspondant). Les exemples qui suivent illustrent l'invention . Dans ces exemples les indications de parties et de % s'entendent en poids, sauf indication contraire. EXEMPLE 1': 25 On dissout l8j mg de 6a -fluoro-21-acétoxy- 16a,i8-diméthyl-1,4,9(11)-prégnatriène-3,20-dione dans 7 ml de tétrahydrofuranne ; on ajoute 600 mg de N-chlorosuccinimide et 5,3 ml d'acide perchlorique aqueux normal et on agite pendant 2 heures et demie à 35°C. On concentre ensuite le mélange à 30 30°C sous vide, on ajoute au résidu du chlorure de méthylène, on lave la phase de chlorure de méthylène par de l'eau, en la sèche et on la concentre sous vide. Le résidu est soumis à chromatographie de préparation en couche mince sur gel de silice par le mélange acétone-chloroforme (95+5) î obtient la 35 6a-fluoro-9a-chloro-11p-hydroxy-21-acétoxy-16a,18-diméthyl-1,4-prégnadiène-3,20-dione qui se décompose à 203,5 - 204,5°C (après recristallisation dans un mélange acétone-éther di-isopropylique). EXEMPLE 2 : 40 On dissout 110 mg de 6a-fluoro-21-acétoxy-16a,18- 71 47300 7 2120112 diméthyl-1,4,9 (11)-prégnatriène-3,20-dione dans 2 ml de tétra-hydrofuranne, on ajoute 0,9 ml d'acide perchlorique aqueux N et 143 mg de N-bromo-succinimide et on agite pendant 30 mn à 30°C. On coule ensuite le mélange dans l'eau, on essore le 5 précipité, on le redissout dans le chlorure de méthylène, on lave la phase de chlorure de méthylène par l'eau, on la sèche, on la concentre sous vide ; on obtient la 6a-fluoro-9a-broma-11p -hydroxy-21 -acétoxy-16 , l8 Cet époxyde est dissous dans 1 ml de diméthylformamide; la solution est ajoutée goutte à goutte dans un mélange refroidi à -10°C de 2 ml de diméthylformamide et 2 ml d'acide fluorhy-drique. On conserve la solution pendant 24 heures à tempéra-20 ture ambiante, puis on introduit sous agitation dans de l'eau glacée alcalinisée par de l'ammoniaque. On essore le produit qui a précipité, on le lave à l'eau, on le sèche sous vide ; on obtient la 6x,9x-difluoro-1ip-hydroxy-21-acétoxy-l6a, 18-diméthyl-1,4-prégnadiène-3,20'dione /ondant à 142 - 144°C 25 (après recristallisation dans le mélange acétone-hexane). EXEMPLE 3 : On met en suspension 190 ml de 6ct-fluoro-9a-chloro-11p -hydroxy-21-acétoxy-16a, 18 diméthyl-1,4-prégnadiène-3,20-dione dans 2 ml de chlorure de méthylène et 2 ml de mé-30 thanol ; à la suspension, on ajoute en refroidissant à la glace une solution de 12 mg dhydroxyde de potassium dans 0,4 ml de métha-nol et on agite pendant 10 mn à 0°C. On neutralise ensuite le mélange par l'acide acétique, on dilue par le chlorure de méthylène, on lave la phase de chlorure de méthylène par l'eau, 35 on la sèche et on la concentre sous vide. On triture le résidu avec de l'hexane, on le sèche ; on obtient 120 mg de éa-fluoro-9 a-chloro-11P, 21-dihydroxy-l6a,l8-diméthyl-1,4-prégnadiène-3,20-dione à l'état de poudre amorphe. EXEMPLE 4 : 40 On saponifie 170 mg de 6a,9a-difluoro-11p-hydroxy-21- 71 47300 8 2120112 acétoxy-l6a, l8-diméthyl-1,4-prégnadiène-3,20-dione cemme décrit dans l'exemple 3 ; on obtient la 6ar9a-difluoro-11|3, 2l-dihydroxy-l6a,l8-diméthyl-1,4-prégnadiène-3,20-di«ne. EXEMPLE 5 : 5 On dissout 500 mg de 6a-fluoro-21-acétoxy-l6 a> 18- diméthyl-1,4,9 (11)-prégnatriène-3,20-dione dans 20 ml d'acide acétique glacial, on ajoute 2 g de chlorure de lithium et on refroidit à 0°C. On ajoute ensuite au mélange une solution de 198 mg de N-chloro-succinimide et 52 mg d'HCl dans 0,5 ml de 10 tétrahydrofuranne, on agite pendant quatre heures et demie à température ambiante et on coule dans l'eau glacée. On essoré le produit qui s'est séparé, on le dissout dans le chlorure de méthylène, on lave la solution chlorométhylénique à l'eau et on la concentre sous vide. On recristallise le résidu dans le 15 mélange éther-pentane ; on obtient la 6-a-fluoro-9 EXEMPLE 6 : On dissout 800 mg de 6 A 1,6 g de 6a-fluoro-9a-chloro-1lP-21-dihydroxy-l6a, l8-diméthyl-1,4~prégnadiène-3,20-dione on ajoute 10 ml de pyridine et 2,6 g d'anhydride undécylique, on conserve 48 heures à température ambiante et on termine comme décrit dans l'exemple 6. 35 On obtient 1,2 g de 6a-fluoro-9a-chloro-11f3-hydroxy-21-undécy-loxy-16a,l8-diméthyl-1,4-prégnadiène-3,20-dione à l'état huileux. (£ )238 = 15 900. 71 47300 9 2120112 REVENDICATIONS 1.- Dérivés du prégnane, en l'espèce 6a-fluoro-16 a, 18-diméthyl-1,4-prégnadiène-3,20-diones répondant à la formule générale I CHo0R cS o ..CH, (I) x j 10 o***** F dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe acyle, 15 X représente un atome d'halogène et Y représente un groupe hydroxy ou un atome d'halogène de poids atomique égal ou inférieur à celui de X. 2.- Composé selon la revendication 1, pris dans 1'ensemble comprenant : 20 la 6a-fluoro-9«-chloro-1l3-hydroxy-21-acétoxy-l6a,18- diméthyl-1,4-prégnadiène-3,20-dione ., la 6 oufluoro-9.a-brom0-11 P-hydroxy-21 -acétoxy-l6a, l8-diméthyl-1,4-prégnadiène-3,20-dione, - les 6a,9a-difluoro-11 p-hydroxy-21-acétoxy-l6a,18- 25 diméthyl-1,4-prégnadiène-3,20-diones, la 6a-fluoro-9a-chloro-1lP,21-dihydroxy-l6«,18-diméthyl-1,4-prégnadiène-3,20-dione, la 6tx,9a-difluoro-11(3,21-dihydroxy-l6a, 18-diméthyl- 1,4-prégnadiène-3j 20-dione, 30 la 6a-fluoro-9a,11 P-dichloro-21-acétoxy-l6a, .18-diméthyl-1,4-pregnadiène-3,2. -dione, la 6a, 9a-difluoro-1 "• P- hydroxy-21-isobutyryloxy-l6a, l8-diméthyl-1,4-prégnadiène-3,20-dione, la 6 35 16®, 18-diméthyl-1,4-prégnadiène-3,20-dione, la 6o-fluoro-11 oc_hydroxy-21-acétoxy-l6a, 18-diméthyl-1,4-prégnadiène-3,20-dione. la ô^fluoro^l-acétoxy-lô®, 18-diméthyl-1,4,9(11)-prégnatriène-3^ 20-dione et 40 la 6cc-fluoro-9,11 P-époxy-21-acétoxy-l6a, l8-dimêthyl- 1,4-prégnadiène-3,20-dione. 71 47300 10 2120112 3*-» Procédé de préparation de 6cc-fluoro-l6a, 18-diméthyl-ï,4-prégnadiène-3,20-diones selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fixe un halogène, de l'acide hypochloreux ou de l'acide hypobromeux sur la double liaison ^9(11 ) dtune ga-fiuoro-lôa, 18-diméthyl-1,4,9 (11 )-prégnatriène-3, 20-dione de formule générale II çh2or 10 C=0 (II) 15 O $ dans laquelle R a la meme signification que dans la revendication 1, on transforme, si on le désire, le 9a-chloro-ou 9a-bromo-1lP-hydroxystéroîde de formule I obtenu en le 9,11p-époxyde correspondant, après quoi on ouvre le cycle époxyde 20 par de l'acide fluorhydrique ou de l'acide chlorhydrique et on saponifie, si on le désire, un groupe hydroxy estérifié en position 21 et, lorsqu'on le désire, on l'estérifie à nouveau. 4.- Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que, pour l'addition d'un halogène, on utilise un réactif 25 fournissant des cations halogènes et un réactif fournissant des anions halogènes qu'on fait agir simultanément sur la double liaison A"^11^. 5.- Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'on fixe un acide hypohalogéneux à l'aide de 30 réactifs fournissant des cations halogènes. 6.- Procédé selon l'une des revendications 4 et 5, caractérisé en ce que l'on utilise comme réactif fournissant des cations halogènes un halogène élémentaire, un halogénacylamide, de préférence un halogénaeétamide, ou un halogénacylimlde, de préférence un halogénosuccinimide. 35 7•- Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'on utilise comme réactif fournissant de l'halogène négatif un halohydrique ou un halogénure alcalin, de préférence un halogénure de lithium. 71 47300 1t 2120112 8.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 5, 6 et 7j caractérisé en ce que la fixation d'un halogène sur la double liaison est effectuée entre -75 et + 50®C environ. 9.-Médicaments utiles notamment comme anti-inflammatoires, caractérisésen ce qu'ils renferment un composé selon l'une des revendications 1 et 2.