FR 2111670 A1 19720609 FR 7137218 A 19711015 La présente invention concerne des compositions pharmaceutiques et plus particulièrement des compositions pharmaceutiques contenant des dérivés de la cinnoline, qui sont actifs pour inhiber l'effet de la combinaison des anticorps réaginiques avec leurs antigènes. Ces compositions sont donc utiles pour le trai- tement de l'asthme, par exemple de l'asthme allergique, et conviennent également pour le traitement d'autres syndromes et mala- dies initiés s par une réaction anticorps-antigène, comme il en est du rhume des foins, de l'urticaire et des maladies auto-immunes. La présente invention a donc pour objet des compositions pharmaceutiques comprenant un compos de formule : où R1 représente un radical hydroxyle, alkoxy en C1 a C6s alkoky- alkoxy en C3 à C6, phénylalkoxy en C7 à C10 ou phénoxy et le Se cy- cle benzénique A peut éventuellement porter un à quatre substituants choisis parmi les radicaux alkyle en C1 à C10, cycloalkyle en C5 à C7, alkoxy en C1 à C5, phénylalkyle en C7 à C10 et phénol xy et les atomes d'halogène, outre les radicaux phényle qui peuvent eux-mêmes porter éventuellement un à trois substituants choix sis parmi les radicaux alkyle en C1 à C3, alkoxy en C1 à C3 et nitro et les atomes d'halogène, ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé, ainsi qu'un véhicule ou diluant pharmaceutiquement acceptable inerte. I1 convient de noter que les composes de formule I peuvent exister sous la forme tautomère de cinnolone de formule générale : mais, pour la simplicité, les composés sont appelés ci-après comme dérivés de la 4-hydroxycinnoline. Le symbole R1 représente avantageusement, par exemple, le radical hydroxyle, méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, 2-éthoxyéthoxy, benzyloxy ou phénoxy. Comme on l'a déjà indiqué, le cycle benzénique A peut éventuellement porter un à quatre substituants et, suivant une forme de réalisation préférée de l'invention, il en porte éventuellement un ou deux. Le ou les substituants que peut porter le cycle benzénique A peuvent être, par exemple, des radicaux méthyle, éthyle, n-propyle, n-butyle, isobutyle, t-butyle, n-hexyle, n-octyle, cyclohexyle, méthoxy, éthoxy, n-propoxy, n-butoxy, benzyle, phénoxy, phényle, tolyle, diméthylphényle, triméthylphényle, méthoxyphényle, chlorophényle, bromophényle, fluorophényle, dichlorophényle, dibromophényle, chloro(méthyl)phényle et nitrophényle ainsi que des atomes de chlore, de brome et de fluor. Par exemple, des composés connus spécifiques utiles comme constituants actifs dans les compositions pharmaceutiques de l'invention sont ceux répondant à la formule ci-après, où R1 a les significations indiquées au tableau et A porte les substituants repris au tableau. Substituant(s) R1 du cycle A OH 6-C1 OH 6-CH3 OH 6-CH30 OH 8CH3 OH 0CH3 OC5 6-NO2 OH 8-Br OH 6-Br OH 6,8-(Cl)2 OH 8-F OH 6-F OH Des sels convenant comme constituants actifs dans les compositions pharmaceutiques de l'invention sont, lorsque les composés de formule I sont suffisamment basiques, les sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables formés à partir d'acides inorganiques ou organiques, comme les chlorhydrates, bromhydrates, tartrates et citrates. Des sels appropriés lorsque les composés de formule I sont suffisamment acides sont ceux dont la partie anionique est issue du composé de formule I et la partie cationique est pharmaceutiquement acceptable, comme il en est des sels d'ammonium, de métaux alcalins, de métaux alcalino-terreux et d'aluminium, ainsi que des sels formés avec des bases organiques pharmaceutiquement acceptables, comme la pipéridine, la triéthanolamine et l'éthylènediamine. Des composés particulièrement préférés en raison de leur activité spécialement marquée,convenant comme constituants actifs dans les compositions pharmaceutiques de l'inventionssont l'acide 4-hydroxy-6-phénylcinnol-3-ylcarboxylique, le 6-éthyl-4-hydro- xycinnol-3-ylcarboxylate d'éthyle et l'acide W-hydroxy-6-n-pro- pylcinnol-3-ylcarboxylique, éventuellement à l'état de sel pharmaceutiquement acceptable L'activité des composés de formule I, où R1 et A ont les significations indiquées ci-dessus, et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables est démontrée par l'aptitude de ces composés à inhiber chez le rat la réaction anaphylactique cutanée passive induite par des anticorps réaginiques à l'albumine d'oeuf au moyen de B. pertussis comme adjuvant. Les compositions pharmaceutiques de l'invention comprennent des diluants ou véhicules classiques et peuvent etre obtenues de la manière habituelle. Les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent se trouver sous une forme convenant pour l'administration par inhalation. Des compositions appropriées comprennent un mélange du constituant actif avec un diluant ou véhicule solide tel que le lactose, le mélange se trouvant sous forme de particules fines convenant pour l'administration au moyen d'un appareil pour l'in- halation des poudres. En variante, les compositions peuvent entre administrées par inhalation sous forme d'une suspension ou solution dans un liquide approprié tel que l'eau ou un milieu aqueux ou non aqueux au moyen d'un nébuliseur classique ou d'un récipient sous pression. En variante, les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent se présenter sous une forme convenant pour l'administration par voie intraveineuse, par exemple sous forme de solu tionsstérilesàinjecter,ou sous une forme convenant pour l'administration par voie orale, par exemple sous forme de solutions, suspensions, émulsions ou sirops, ou encore sous forme de doses unitaires à usage oral, par exemple sous forme de comprimés ou de capsules. Les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent contenir, outre le composé de formule I, éventuellement à l'état de sel pharmaceutiquement acceptable, un ou plusieurs constituants actifs autres connus choisis parmi les stimulants ss-adrénergiques, comme l'isoprénaline, l'adrénaline, l'orciprénaline ou l'isoétha- cine et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables tels qu'un sulfate et les prostaglandines présentant une activité bronchodilatatrice, comme la prostaglandine E1 ou E2, et les inhibiteurs de la phosphodiestérase choisis eux-mêmes parmi les composés suivants (a) la 3-acétamido-6-méthyl-8-n-propyl-s-triazolo[4, 3-a/- pyrazine;; (b) les 2-amino-4,6-di(alkyle en à C4)-5-oxo-4,5-dihydros-triazolo-[1,5-a]pyrimidines, comme la 2-amino-6-méthyl-5-oxo 4-n-propyl-k,5-dihydro-s-triazolo 5,5- vpyrimidine, (c) la théophylline et les 3,5-di(alkyl en C1 à C+)xanthi- nes apparentées et (d) les 6,8-di(alkyl en C1 à C4)-5,6-dihydro-5-oxo-s-tria- zolo[4, 3-c]pyrimidines, comme la 5,6-dihydro-5-oxo-6,8-di-n-propyl-striazolo[4,3-c]pyrimidine. Les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent comprendre 1 à 50% en poids d'un composé de formule I,éventuellement à l'état de sel pharmaceutiquement acceptable. Les doses unitaires à usage oral peuvent comprendre 5 à 250 mg d'un composé d formule I ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable. Pour le traitement de l'asthme chez l'homme, par voie orale ou par inhalation, le constituant actif de formule I est typiquement administré à raison de 0,0-1 à 1 mg/kg à intervalles appropriés, par exemple à intervalles de 6 heures. Pour le traitement de l'asthme par voie intraveineuse chez l'homme, une dose quotidienne totale typique est de 25 mg.Pour le traitement d'autres syndromes ou maladies initiés par une réaction anticorps-antigène, par inhala tion ou par voie orale ou bien par voie intraveineuse, une dose quotidienne totale typique est de 1 à 100 mg, chez l'homme. Les composés de formule I sont, en grande majorité, nouveaux. Suivant un autre de ses aspects, l'invention a donc pour objet des composés de formule I, où A et R1 ont les significations indiquées ci-dessus, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, à l'exclusion des composés connus indiqués ci-après. Substituant # occupant la position H - - - F H Cl - H - Cl H - Cl H - - - Cl H 3r H - - Br H Cl Cl H - Cl Cl H Cl - - Cl H - Cl - Cl H - Cl Cl H Br - Br H - CH3 - H - - - CH3 H - CH3O - H - - - CH3O H - NO2 - H - - - NO2 H - Cl - NO2 Substituant # occupant la position R 5 6 7 8 H - NO2 - Cl H - NO2 Cl Cl H NO2 - - CH3 H - NO2 - CH3 H - NH2 - H Br CH3 - H CH3 Er CH3 - - C2H5 - - CH3 - Cl C2H5 - Cl C2H5 - CH3O - - Un tiret indique la présence en cette position d'un atome d'hydrogène. Il convient de noter que,pour la simplicité,les nouveaux composés de l'invention sont désignés de manière générale par la formule où D et R2 ont les mêmes significations que A et R1,respectivement, mais que cette définition ne comprend pas les composés connus indiqués ci-dessus. Des sels appropriés de l'invention sont ceux mentionnés spécifiquement ci-dessus. Suivant une forme de réalisation, les nouveaux composés de l'invention consistent en les composés de formule I, où R1 représente un radical alkoxy en C1 à C6, alkoxyalkoxy en C3 à C6, phénylalkoxy en C7 à C10 ou phénoxy et le cycle benzénique A peut éventuellement porter un à quatre substituants choisis parmi les radicaux alkyle en C1 à C10, cycloalkyle en C5 à C7, alkoxy en C1 à C5, phénylaîkyle en C7 à C10 et phénoxy et les atomes d'halogène, outre les radicaux phényle qui peuvent porter un à trois substituants choisis eux-mEmes parmi les radicaux alkyle en C1 à C3 alkoxy en C1 à C3 et nitro et les atomes d'halogène, ainsi qu'en leurs sels pharmaceutiquement acceptables, à l'exclusion des cinq esters confus indiqués plus haut. Suivant une autre forme de réalisation, les nouveaux composés de l'invention consistent en les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de formule I, où A et R1 ont les significations indiquées plus haut. Suivant une autre forme encore de réalisation qui concerne des composés préférés en raison, de manière générale, de leur activité élevée, les nouveaux composés de l'invention consistent en les composés de formule I, où R1 représente un radical hydroxyle ou alkoxy en C1 à C6 et le cycle benzénique A porte un à quatre radicaux alkyle en 51 à C5 uniquement, et en leurs-sels pharmaceutiquement acceptables, à l'exclusion de l'acide 4-hydroxy-6-mé- thylcinnol-3-ylcarboxylique et de l'acide 4-hydroxy-8-méthyl cinnol-3-ylcarboxylique . Les composés particulièrement préférés parmi ces. derniers sont ceux dont le radical benzénique porte uniquement un radical alkyle en position 6. Suivant une autre forme de réalisation qui concerne d'autres composés préférés,de manière générale,en raison de leur activité élevée, les nouveaux composés de l'invention consistent en les composés de formule I, où R1 représente le radical hydroxyle ou alkoxy en C1 à C6 et le cycle benzénique A porte un radical phényle qui peut lui-même porter éventuellement un à trois substituants choisis parmi les radicaux alkyle en C1 à C3, alkoxy en C1 à C3 et nitro et les atomes d'halogène, le cycle benzénique A pouvant, en outre, éventuellement porter un à trois substituants choisis parmi les radicaux alkyle en C3 à C, cycloalkyle en C5 à C7 et alkoxy en C1 à C5 et les atomes d'halogène, et en leurs sels pharma ceutiquement acceptables. Parmi les dérivés phénylés indiqués ci-dessus ,ceux dont le radical phényle occupe la position 6 du cycle benzénique sont particulièrement préférés en raison de leur activité plus marquée. Par conséquent, la présente invention a pour objet des composés de formule I, où R1 représente un radical hydroxyle ou alkoxy en C1 à C6 et le cycle benzénique A porte, en position 6 uniquement, un radical phényle qui peut lui-même porter un à trois substituants choisis parmi les radicaux alkyle en C1 à C3, alkoxy en C1 à C3 et nitro et les atomes d'halogène, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. L'invention a également pour objet les composés de formule I, où R1 représente un radical hydroxyle ou alkoxy en C1 à C6 et le cycle benzénique A porte,en position 6,un radical phényle qui peut lui-même porter un à trois substituants choisis parmi les radicaux alkyle en C1 à C3, alkoxy en C1 à C3 et nitro et les atomes d'halogène, le cycle benzénique A portant, en outre, un à trois substituants choisis parmi les radicaux alkyle en C1 à C5, cycloalkyle en C5 à C7 et alkoxy en C1 à C5 et les atomes d'halogène, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Comme indiqué ci-dessus, les nouveaux composés de l'in- vention qui sont particulièrement préférés sont l'acide 4-hydroxy 6-phénylcinnol-3-ylcarkoxylique, le 6-éthyl-W-hydroxycinnol-3- ylcarboxylate d'éthyle et l'acide 4-hydroxy-6-n-propylcinnol-3- ylcarboxylique, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Suivant un autre de ses aspects, l'invention a pour obJet un procédé de production des composés de formule IV, où R2 représente le radical hydroxyle, ainsi que de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, suivant lequel on cyclise un composé de formule où D a la signification qui lui a été donnée ci-dessus et X représente un atome de chlore ou de brome, au moyen d'un catalyseur de Friedel - Crafts, puis, si on le désire, on convertit l'acide carboxylique résultant en un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. Le catalyseur de Fiedel - Crafts peut être, par exemple, le tétrachlorure de titane, le chlorure d'aluminium, le chlorure stannique, le chlorure ferrique ou le pentachlorure d'antimoine. La réaction est avantageusement exécutée dans un solvant organique, comme le dichlorure d'éthylène, le tétrachloroéthane, le nitrobenzène ou le chlorobenzène, à une température de 50 à 13O0C. I1 est évident que, lorsque le cycle benzénique D porte un seul substituant en position méta, la cyclisation peut donner un mélange des dérivés de cinnoline substitués en positions 5 et 7 correspondants. Un tel mélange peut être séparé suivant des techniques physiques. Les composés de départ de formule V peuvent être obtenus conformément au schéma suivant $ NH.N=C(CoSR3j2 VI &verbar; hydrolyse tpar e-remnle par NaHJ où D et X ont les significations qui leur ont été données plus haut et R3 représente un radical organique approprié Suivant un autre de ses aspects, l'invention a pour Qb un procédé de production des esters de formule IV et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, suivant lequel on exécute une estérification à partir d'un acide carboxylique de formule IV, ou R2 représente le radical hydroxyle,ou d'un halogénure d'acides anhydride diacide, ester, nitrile ou amide correspondant. Alnsi, les esters peuvent être obtenus (1) par réaction de l'acide carboxylique convenable avee l'alcool approprié (il convient de noter que l'expression "alcool approprié" comprend également ci-après les phénols),en présence d'un catalyseur approprié, de tels ca@alyseurs sont notamment les acides inorganiques, comme le chlorure d'hydrogène et l'acide polyphosphorique; le chlorure e sulfuryle et le trifluorure de bo- re et les acides inorganiques, comme l'acide p-toluènesulfonique et l'acide sulfosalicylique, ainsi que d'autres réactifs acides, comme les résines échangeuses daions-acides telles que celle vendue sous le nom de "Zéo-Karb" 222 (sous forme H+) et la réac tion pouvant autre amenée à son terme par élimination de l'eau formée, par exemple par absorption au moyen d'un agent déshydratant approprié tel qu'un tamis moléculaire, ou par distillation, par exem- ple par distillation azéotropique en présence d > un solvant organi- que convenable, comme le benzène, dans un appareil approprié te qu'un appareil de Dean et Stark;; (2) par acylation de l'alcool convenable au moyen d'un dérivé approprié de l'acide carboxylique convenable et il est possible ainsi (a) de faire réagir l'halogénure,l'azide ou l'anhydride d'acide convenable (qui peut être obtenu de la manière habituelle à partir de l'acide carboxylique) avec l'alcool approprié, (b) de faire réagir un anhydride mixte issu de l'acide carboxylique convenable, par exemple par traitement avec de l'an- nydride trifluoroacetique, de l'anhydride méthanesulfoniques du chlorure de p-toluènesu.lfonyle ou du chloroformiate d'éthyle, avec l'alcool approprié ou (c) de faire réagir l'acide carboxylique convenable avec un carbodiimide, par exemple du dicyclohexylcarbodiimide, puis à faire réagir le produit avec l'alcool approprié;; (3) par akyiation de l'acide convenable ou d'un dérivé approprié de cet acide au moyen d'un agent d'alkylation convenable et il est ainsi possible (a) de faire réagir un sel de l'acide carboxylique approprié, comme Er. sel lnorganiques par exemple le sel de sodium ou le sel thalleux, ou un sel organique, par exemple le sel de triéthylamine, avec un agent d'a kylation convenable, comme un halogénure, un sulfate, un suffite ou un chlorosulfite d'alkyle, si la chose est désirable en présence d'un solvant approprié, tel que le diméthylformamide, le diméthylacétamide ou l'acétone, (b) de faire réagir l'acide carboxylique convenable avec un composé non saturé approprié, comme une oléfine, par exemple l'isobutène, en présence d'un acide de Lewis tel que l'acide sulfurique ou le trifluorure de bore ou (c) de faire réagir l'acide carboxylique convenable avec un diazoalkane approprié, comme le diazométhane, ou un triazène, comme le l-méthyl-3-p-tolyltriazène, et (4) par transestérifications et réactions apparentées, qui peuvent être divisées en deux groupes (a) un ester de l'acide carboxylique convenable avec un alcool ou un phénol, par exemple l'ester méthylique, est mis à réagir avec un second alcool ou phénol, par exemple l'alcool benzylique, pour donner un ester de l'acide carboxylique approprié avec le second alcool ou phénol, la réaction pouvant entre catalysée par un acide, par exemple l'acide p-toluènesulfonique, ou par une base, par exemple le dérivé sodé du second alcool ou phénol, et pouvant être amenée à son terme par élimination du premier alcool, par exemple par distillation ou par absorption sélective au moyen d'un tamis moléculaire convenable, et/ou par l'utilisa- tion d'un grand excès du second alcool et (b) l'acide carboxylique convenable est mis à réagir avec un ester approprié d'un autre acide, comme laorthoformiate de triéthyle, ou avec un acétal convenable, comme le diméthylformamidediéthylacétal. Ces esters peuvent également être obtenus à partir des nitriles et amides correspondants par réaction avec l'alcool convenable en présence d'un catalyseur approprié, comme l'acide p-toluènesulfonique. Les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de formule IV, qui font l'objet d'une forme de réalisation de l'invention, peuvent être obtenus suivant les techniques classiques. L'invention est illustrée par les exemples suivants. EXEMPLE 1. On ajoute du tétrachlorure de titane (2 ml) à de la p-éthylphénylhydrazone du chlorure de mésoxalyle (2 g) dans du dichlorure d'éthylène (50 ml) et on chauffe le mélange au reflux pendant 18 heures. On refroidit le mélange et on chasse le solvant par distillation sous pression réduite. On extrait à deux reprises le résidu au moyen d'une solution chaude 2N d'hydroxyde de sodium (75 ml à chaque fois). On traite la solution au moyen de charbon décolorant, on filtre le mélange et on acidifie le filtrat au moyen d'acide chlorhydrique ION jusqu'à un pH de 1 pour obtenir un précipité solide crème. On sépare ce précipité par filtration et on le cristallise dans l'isopropanol, avec traitement par du charbon, pour obtenir de l'acide 6-éthyl-4-hy droxycinnol-3-ylcarboxyliaue sous forme dé plaquettes jaune pâle, fondant à 252 - 2540C (avec décomposition). On peut obtenir la p-éthylphénylhydrazone du chlorure de mésoxalyle de la manière suivante. On ajoute de la p-éthylaniline (24,2 g) à de l'acide chlorhydrique concentré (50 ml) dans de l'eau (100 ml). On agite le mélange et on le refroidit avec de la glace tandis qu'on y ajoute une solution glacée de nitrite de sodium (14,1 g) dans de l'eau (35 ml) à une allure telle que la température interne reste inférieure à lO0C. On filtre le mélange résultant et on ajoute le filtrat goutte à goutte à un mélange agité et refroidi d'acétate de sodium (37,6 g), de malonate de diéthyle (32 ml), d'éthanol (400 ml) et d'eau (60 ml).On règle la vitesse d'addition de manière à ce que la température reste inférieure à OOC. On agite le mélange résultant pendant 2 heures à OOC, puis pendant encore 3 heures tout en le chauffant lentement jusqu'à la température ambiante. On dilue la solution avec de l'eau (750 ml) et on l'extrait au chloroforme (3 x 200 ml). On lave l'extrait chloroformique avec de l'eau (2 x 100 ml), on le sèche sur du sulfate de magnésium anhydre, puis on le filtre et on chasse le chloroforme du filtrat par évaporation sous pression réduite. On soumet l'huile rouge résiduelle à une distillation fractionnée sous pression réduite pour obtenir la p-éthylphénylhydrazone du mésoxalate de diéthyle sous forme d'une huile jaune, bouillant à 1621640C, sous 0,1 mm. A une solution du diester ci-dessus (18,6 g) dans de l'éthanol bouillant (32 ml), on ajoute goutte à goutte en 15 minutes une solution 2N d'hydroxyde de sodium (32 ml). On refroidit la solution qu'on acidifie jusqu'à un pH de 1 par addition d'acide chlorhydrique concentré en maintenant la température au-dessous de 300C par addition de glace. On sépare par filtration le précipité résultant qu'on lave avec de l'eau et qu'on cristallise dans méthanol pour obtenir, sous forme de longues aiguilles jaunes ,de la p-éthylphénylhydrazone d'hydrogénomésoxalate d'éthyle fondant à 1200C. On dissout l'ester acide ci-dessus (10,4 g) dans de l'éthanol (60 ml) et on ajoute à la solution une solution 2N d'hydroxyde de sodium (64 ml). On agite le mélange à 50 - 550C pendant 20 minutes. On refroidit la solution, on la dilue avec de l'eau (100 ml), puis on porte son pH à 1 au moyen d'acide chlohydrique concentré tout en maintenant la température au-dessous de 100C par addition de glace. On sépare alors immédiatement le précipité résultant. On mélange. ce précipité avec de l'eau (500 ml), on agite le mélange pendant 10 minutes, puis on le filtre. On cristallise le résidu solide dans le benzène, avec un traitement au charbon, pour obtenir la p-éthylphénylhydrazone de l'acide mésoxalique, fondant à 1420C (avec décomposition). On ajoute du pentachlorure de phosphore (40 g) à une suspension agitée du diacide ci-dessus (18,9 g) dans de l'éther de pétrole (d'un intervalle d'ébullition de 100 à 120 C, 100 ml). Après que la vive réaction initial ale se soit calmée, on chauffe le mélange au reflux au bain de vapeur pendant 2 heures, puis on le filtre tandis qu'il est encore chaud i: refroidit le filtrat et on sépare par filtration le solide précipité résultant qu'on lave avec de l'éther de pétrole (intervalle d'ébullition 40 - 60 C) pour obtenir la p-éthylphénylhydrazone du @h@ @re de mésoxalyle sous forme d'une poudre jaune, fondant à 122 - @@@@ (avec décompcsition). EXEMPLE 2. On chauffe au bain de vapeur pendant à @@@@@ @élan- ge de p-phénylphényîhydrazone du chlorure de mésolaly@@ @@@ @ de tétrachlorure de titane (4,8 ml) et de nitrobe@zèn Après refroidissement, on verse le mélange dans un@ @@l@@ @ ssN d'hydroxyde de sodium (125 ml). On agite la suspension prndant 30 minutes, puis on la filtre. On met le résidu en suspension dans une solution 2N d'hydroxyde de sodium (60 ml), on agite le mélange pendant 15 minutes, puis on le filtre à nouveau. On lavo les filtrats combinés au moyen d'éther (2 x 100 ml).On agite la phase aqueuse pendant l heure en présence de charbon activé (2 g), puis on la filtre. On chauffe le filtrat à 80 C, puis on on l'aci- difie au moyen d'acide chlorhydrique concentré jusqu'à ce que son pH soit de 1. On sépare par filtration le précipité jaune résul tant qu'on lave avec de l'eau et qu'on cristallise dans un m~ un lange de diméthylformamide (80 ml) et d'ean (80 ml) pour obtenir l'acide 4-hydroxy-6-phényulcinnol-3-ylcarboxylique sous forme d'une poudre jaune pâle, fondant à 278 - 279 C (avec décomposition). On peut obtenir la phénylhydrazone de départ de la manière suivante. On ajoute une solution d'hydroxyde de potassium (49, 5 g) dans de l'éthanol (200 ml) à une suspension agitée de p-phénylphénylhydrazone du mésoxalate de diéthyle (90 g) dans de l'éthanol (300 ml). Après 15 minutes d'agitation à la température ambiante, on ajoute de l'eau (,250 ml) et on agite le mélange pendant 2 heures. On dilue la solution avec de l'eau (750 ml), on la lave avec du chlorure de méthylène (3 x 250 ml) en vue d'éliminer les goudrons,et on filtre la phase aqueuse, puis on acidifie le filtrat par addition d'acide chlorhydrique corcentré jusqu'à ce que le pH soit inférieur à 1.On agite la suspension épaisse jaune résultante pendant 15 minutes, puis on la filtre et on lave le résidu avec de l'eau. On remet le solide jaunc en sus pension dans de l'eau (200 ml) et de l'éthanol (20 ml), On ajoute de l'ammoniaque aqueuse concentrée (densité de 0,880, 10 ml) et on agite la suspension pendant 30 minutes. On ajoute du charbon activé (1 g), on agite la suspension pendant 15 minutes, puis on la filtre. On refroidit le filtrat à la glace et on l'acidifie au moyen d'acide chlorhydrique concentré jusqu'à ce que son pH soit inférieur à 1, pour obtenir un précipité jaune vif.On sépare ce précipité par filtration, on le lave avec de l'eau et on le sèche pour obtenir la p-phdnylphénylhydrazone de l'acide méso- xalique, fondant à 198 - 1990C, après une lente décomposition à partir de 170 0C. On chauffe au reflux au bain de vapeur pendant 45 minutes un mélange de la p-phénylphénylhydrazone de l'acide mésoxalique (5,1 g), de pentachlorure de phosphore (8,5 g) et de benzène (50 ml). On dilue la solution foncée avec de l'éther de pétrole (intervalle d'ébullition 40 à 600C), puis on la refroidit et on sépare par filtration le solide orange résultant qu'on lave avec de l'éther de pétrole (intervalle d'ébullition 40 à 600C) pour obtenir . p-phénylphénylhydrazone du chlorure de mésoxalyle, fondant à 157 - 158 C (avec décomposition). EXEMPLE t.- On fait barboter du chlorure d'hydrogène sec dans une suspension d'acide 4-hydroxy-6-phénylcinnol-3-ylcarboxylique (0,60 g) dans de l'éthanol sec bouillant (25 ml). I1 se forme en 20 minutes une solution rouge limpide. On chauffe cette solution pendant encore 4 heures, puis on la refroidit et on la verse dans de l'eau (100 ml) contenant de l'acétate de potassium (25 g). On filtre la suspension et on lave le résidu avec de i'eau, puis on le cristallise dans de l'éthanol aqueux à 40% (50 ml) pour obtenir des cristaux blancs de 4-hydroxy-6-phényl- cinnol-3-ylcarboxylated d'éthyle, fondant à 257 - 259 C (avec décomposition). EXEMPLE 4. On ajoute du tétrachlorure de titane (1,69 ml) à de la p-n-propylphénylhydrazone du chlorure de mésoxalyle (2,0 g) dans du nitrobenzène (20 ml). On chauffe le mélange au bain de vapeur pendant 6 heures, puis on le refroidit et on le dilue avec de l'é- ther (100 ml). On ajoute de l'eau (100 ml), puis on agite le mélange et on l'alcalinise au moyen d'une solution aqueuse 5N d'hydroxyde de potassium. On filtre le mélange et on sépare la phase aqueuse qu'on lave avec de l'éther (2 x 50 ml). On chauffe alors la phase aqueuse jusqu'à 800C, puis on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré en vue de faire précipiter un solide blanc qu'on sépare par filtration après refroidissement et qu'on lave avec de l'eau.On cristallise le solide dans l'éthanol pour obtenir l'acide 4-hydroxy-6-n-propylcinnol-3-ylcarboxylique fondant à 2570C (avec décomposition). On prépare de la même manière les composés suivants. Point de fusion Point de fusion R en C (avec dé- R en C (avec dé composition) composition 8-C2H5 231 - 233 6-t-C4H9 263 7,8-(CH3)2 262 6,8-(CF3)2 274 - 275 6-n-C4H9 252 - 254 6-C6H5CH2 256 5,8-(CH3)2 287 - 289 6-CH3-8-Br 280 6-cyclohexyle 255 - 256 6-n-C4HgO 238 - 239 6-n-C8H17 235 5-Cl-6,8-(CH3)2 290 5,68-tCH3)3 284 6-i-C4Hg 259 7-C1-8-CH3 257 6-n-C6H13 241 6-C6H5O 250 7-n-C3H7O 233 - 234 Lorsque la phénylhydrazone de départ porte un seul substituant en position méta, deux isomères sont possibles On prépare,comme décrit ci-dessus, les mélanges ci-apres de composés substitués en positions 5 et 7. R CH3 C2H5 Point de fusion, C 276 - 279 246 (avec décomposition) On obtient les nouveaux composés de départ pour la pré- paration des composés ci-dessus de la manière suivante. On diazote de la p-n-propylaniline (13,9 g) dans un mélange d'acide chlorhydrique concentré (21, 6 ml) et d'eau (51,5 ml) par addition goutte à goutte d'une solution de nitrite de sodium (7,25 g) dans de l'eau (25 ml),en maintenant la température entre -5 et 50C par un refroidissement extérieur. On filtre la solution et on ajoute le filtrat goutte à goutte à un mélange agite de malonate de diéthyle (16,5 ml), d'acétate de potassium (22,8 g), d'éthanol (130 ml) et d'eau (26 ml), en maintenant la température à 0 - SOC par un refroidissement extérieur. On agi- te le mélange pendant 5 heures au cours desquelles sa tempéra- ture s'élève jusqu'à 20 C, puis on l'extrait avec du dichlorure de méthylène (5 x 50 ml). On lave les extraits combinés avec de l'eau, on les sèche sur du sulfate de magnésium, on les filtre et on évapore le filtrat pour obtenir la p-n-propylphénylhydrazone du mésoxalate de diéthyle brute sous forme d'une huile orange visqueuse. On obtient de la même manière les composés ci-après à partir des anilines convenables. Point de fusion Point de fusion R en C (avec dé- R en C ( avec dé composition) composition) 2-C2H5 huile 4-n-C8H17 'mile 2,3-(CH3)2 solide huileux 2,4,5-(CH3)3 4-n-C4R9 nuile 2-Cl-3-CH3 solide huileux 2,5-(CH3)2 68 - 71 4-C6H5O huile 4-t-C4H9 51,5 - 52,5 4-n-C4H9O 45 2,4-(CH3)2 42 - 44 2,4-(CH3)2-5-Cl 81 - 83 4-C6H5CH2 72 - 75 4-I-C4H9 huile 2-Br-4-CH 70 4-n-hexyle huile 3-n-C3H7O huile 3-C2H5 huile 4-cyclohexyle 50 On ajoute une solution aqueuse 5N d'hydroxyde de potas- sium (120 .nl) à de la 2,5-diméthylphénylhydrazone du mésoxalate de diéthyle (5o,4 g) dans de l'éthanol (150 ml). En quelques mi- nutes, la solution-orange dépose une masse faite d'un solide jau- ne qui, après repos à la température ambiante pendant 3 heures, donne une solution rouge profond. On filtre cette solution et on acidifie le filtrat au moyen d'acide chlorhydrique concentré pour obtenir un abondant précipité jaune. On sépare ce précipité par filtration et on le lave avec ae l'eau pour obtenir de la 2,5-dimé- thylphénylhydrazone de l'acide mésoxalique, fondant à 171 - 1730C (avec décomposition). On obtient de même les composés suivants. Point de fusion, en C R (avec décomposition) 2-C 5 134 - 136 2,3-(CH3)2 164 4-n-C4H9 135 - 139 2,4-(CH3)2 183 - 185 3-n-C3H7O 135 - 137 4-n-C4H9O 145 - 148 On ajoute une solution d'hydroxyde de potassium (1,4 g) dans de l'éthanol (20 ml) à de la p-t-butylphénylhydrazone du mésoxalate de diétnyle (3,2 g) dans de l'éthanol (10 ml). On laisse reposer le mélange pendant 5 minutes au cours desquelles sédimente une masse solide jaune. On ajoute de l'eau (40 ml) et on agite le mélange qu'on chauffe à 600C pour obtenir une solution rouge linpe, on refroidit cette solution, on l'acidifie au moyen d'aciue rilorhydrique concentré, puis on recueille par filtration le precipité jaune résultant qu'on cristallise dans le méthanol pour obtenir la .-t-butylphénylhydrazone de l'acide mésoxalique, fondant à 222 C (avec décomposition). On prepare de même les composés suivants. Point de fusion, en C (avec décomposition) 4-C6H5CH2 156 2,4,5-(CH3)3 163 - 165 2-Br-4-CH3 269 - 270 On ajoute une solution d'hydroxyde de potassium (1,4 g) dans de l'éthanol (20 ml) à de la p-cyclohexylphénylhydrazine du mésoxalte de diéthyle (3,46 g) de l'édthanol (10 ml). On agite le mélange pendant 5 minutes au cours desquelles précipite un solide rouge. On sépare ce solide par filtration et on le lave successivement avec de l'éthanol (5 ml) et de l'éther (3 x 10 m On ajoute le solide à une solution d'hydroxyde de potassium (1,4 g3 dans de l'éthanol (40 ml) et de l'eau (30 ml), puis on agite le mélange à 600C pendant 30 minutes On ajoute du charbon décolo- rant (1 g), on agite le mélange et on le refroidit jusqu'à la température ambiante, puis on le filtre et on acidifie le filtrat au moyen d'acide chlorhydrique concentré, On sépare par filtrat tion le solide jaune résultant qu'on lave avec de l'eau pour ob- tenir la p-cyclohexylphénylhydrazone de l'acide mésoxalique, fondant à 203 C (avec décomposition). On prépare de même les composés suivants. Point de fusion, en C R (avec décomposition) 4-i-C4H9 206 - 207 4-n-C3H7 203 4-n-C6H13 192 4-n-C8H17 218 4-C6-H5O 147 3-Cl-2-CH3 5-Cl-2,4-(CH3)2 233 125 - 130 En 15 minutes, on ajoute goutte à goutte une solution 2N d'hydroxyde de sodium (62 ml) à de la 2,3-diméthylphénylhydrazone du mésoxalate de diéthyle (28,8 g) dans de méthanol bouillant (62 ml). On ajoute alors un supplément de la solution 2N d > hy- droxyde de sodium (12i ml) et on agite la solution qu'on chauffe au reflux au bain de vapeur pendant encore 20 minutes.On dilue la solution rouge résultante avec de l'eau (250 ml), on la refroidit à la glace et on l'acidifie au moyen d'acide chlorhydrique concentré. On sépare par filtration le précipité jaune résultant qu'on lave avec de l'eau pour obtenir la 2,3-diméthylphénylhydra- zone de l'acide mésoxalique, fondant à 1640C (avec décomposition). On prépare la 2-éthylphénylhydrazone de l'acide mésoxalique, fondant à 13i - 1360C (avec décomposition) de la manière suivante. On ajoute du pentachlorure de phosphore (12,0 g) à de la p-n-butylphénylhydrazone de l'acide mésoxalique (6,5 g) dans du cyclohexane (100 ml) et on chauffe le mélange au reflux au bain de vapeur pendant 90 minutes. On dilue la solution foncée résultante avec de l'éther de pétrole (intervalle d'ébullition 40 à 600C, 100 ml) et on laisse refroidir le mélange jusqu'à la température ambiante. On sépare par filtration le solide jaune précipité qu'on lave avec de l'éther de pétrole (intervalle d'ébullition 40 à 600C) pour obtenir la p-n-butylphénylhydrazone du chlorure de mésoxalyle, fondant à 115 - 1170C (avec décomposition). On prépare de même les composés suivants. Point de fusion Point de fusion Point de fusion R en C (avec dé- R en C (avec dé composition) composition) 2-C2H5 143 - 145 2,4,5-(CH3)3 122 2,3-(CX3)2 122 3-Cl-2-CH3 110 2,5-(CH3)2 138 - 140 4-C6H5O 100 4-t-C4H9 118 4-n-C4H9O 95 - 97 2,4-(CH3)2 142 - 144 2,4-(CH3)2-5-Cl 132 4-C6H5CH2 126 4-i-C4H9 114 4-Br-4-CH3 113 3-C2H5 98 - 105 3-n-C3H7O 96 - 98 4-n-C3H7 112 4-cyclohexyle 97 - 98 4-n-C6H13 114 4-n-C8H17 111 3-CH3 122 EXEMPLE 5.- On fait barboter du chlorure d'hydrogène dans ont suspension d'acide 4-hydroxy-6-n-propylcinnol-3-ylcarboxylique (1,0 g) dans de l'éthanol sec (30 ml), qu'on agite et qu'on chauffe au reflux au bain de vapeur. Après 1 heure, on verse la solution dans de l'eau glace (200 g) et on sépare par filtration le précipité blanc résultant qu'on lave avec de l'eau. On cristal lise le produit dans le benzène pour obtenir le 4-hydroxy-6-n- propylcinnol-3-ylcarboxylate d'éthyle, fondant à 202 C. On prépare de même les esters ci-après- à partir des composés convenables. R1 R2 Point de fusion Solvant de re (Oc) cristallisation n-C3H7 CH3 222 toluène c2Hs c2115 200 éthanol c2115 n-C3H7 205 benzène C2H5 i-C3H7 205 benzène C2H5 n-C4H9 175 éthanol aqueux n-C4H9 C2Hs 185 éthanol aqueux cyclohexyle CH3 237 xylène cyclohexyle C@H5 227 toluène EXEMPLE 6. On chauffe au reflux pendant 2 heures un mélange d'acide 6-éthyl-4-hydroxycinnol-3-ylcarboxylique (2,0 g), de méthanol (50 ml) et d'éthérate de trifluorure de bore (W,0 ml), On refroidit la solution limpide jusqu'à la température ambiante pour faire précipiter un solide cristallin. On sépare le solide par filtration et on le lave avec du méthanol froid pour obtenir du 6-éthyl-4-hydroxycinnol-3-ylcarboxylate de méthyle, fondant à 293 C. On obtient de même le 6-n-butyl-4-hydroxycinnol-3ylcarboxylate de méthyle, fondant à 188 C (après cristallisation dans un mélange d'acétone et de cyclohexane). EXEMPLE 7. On chauffe au reflux au bain de vapeur pendant 1 heure un mélange d'acide 4-hydroxy;:innol -3-ylcarboxylique (1,90 g), de chlorure de thionyle (7,0 ml) et de diméthylformamide (0,5 ml). On chasse par distillation au bain de vapeur le chlorure de thionyle en excès, puis on refroidit le résidu et on le mélange avec du n-butanol (10 ml). On chauffe au reflux au bain de vapeur pendant 1 heure la solution foncée résultante qu'on refroidit alors, puis qu'on verse dans de l'eau (100 ml). On neutralise la solution par addition d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. On sépare par filtration le précipité résultant qu'on lave avec de l'eau et qu'on presse sur le filtre pour le -sécher autant que possible. On le lave alors avec un petit volume d'éther pour éliminer une certaine quantité d'huile brune.Par cristallisation dans le benzène (avec traitement par du charbon), on obtient le 4-hydroxycinnol-3-ylcarboxylate de n-butyle, fondant à 163 - 1650c. EXEMPLE 8. On ajoute du tétrachlorure de titane (1,9 ml) à une solution d'o-phénylphénylhydrazone du chlorure de mésoxalyle (2,5 g) dans du nitrobenzène (25 ml). On chauffe le mélange au bain de vapeur pendant 6 heures, puis on le refroidit et on le dilue par de l'éther (100 ml). On verse le mélange dans une solution dahy- droxyde de potassium 2N (50 ml) et on agite vivement le mélange résultant pendant quelques minutes, après quoi on le filtre. On sépare la phase aqueuse qu'on lave avec de l'éther (2 x 50 ml), puis qu'on agite en présence de charbon (1 g) pendant 30 minutes avant de filtrer le tout. On acidifie le filtrat jusqu'à un pH de 1 au moyen d'acide chlorhydrique concentré pour faire précipiter un solide jaune-brun.On sépare le solide par filtration, on le lave avec de l'eau, puis on le cristallise dans du diméthylformamide aqueux pour obtenir l'acide 4-hydroxy-8-phénylcinnol-3- ylcarboxylique, fondant à 2740C (avec décomposition). On obtient de même les composés suivants: Point de fusion Point de fusion R en OC (avec dé- R en C (avec dé composition) composition) 6-C1-8-OCH3 279 6-m-tolyl- 279 - 281 8-cH3 8-p-nitro- 276 6-(4-chloro- 281 - 283 phényle 3-méthylphé nyl) -8-CH3 6-p-tolyle 264 6-(2, 4, 6-tri- 240 méthylphényle) 6-(2,5-dibro- 265 6-p-chloro- 315 mophényle) phényle 6,8-(n-C3H7)2 233 - 234 On obtient les nouveaux composés de départ intervenant dans la préparation des composés ci-dessus de la manière suivante. On met du 2-amino-i'-nitrobiphényle en poudre fine (16,9 g) en suspension dans de l'eau (50 ml). On ajoute de l'aci- de chlorhydrique concentré (21 ml), puis de l'acide acétique glacial comme cosolvant en quantité suffisante (environ 150 ml) pour redissoudre la majeure partie du chlorhydrate précipité. On refroidit la suspension jusqu'à 0 C, puis on diazote le produit par addition de nitrite de sodium (7,0 g) dans de l'eau (50 ml). On agite la solution limpide pendant 10 minutes, puis on la filtre et on ajoute le filtrat goutte à goutte à un mélange agité de malonate de diéthyle (16 ml), d'acétate de potassium (25 g), d'eau (25 ml) et d'éthanol (125 ml), en maintenant la température à moins de 50C.On agite la suspension jaune résultante pendant 1 heure, puis on la filtre et on lave le résidu solide avec de l'eau pour obtenir la 2-(4-nitrophényl)phénylhydrazone du mésoxalate de diéthyle, fondant à 106 - 108 C. On prépare de même, à partir des anilines convenables, les composés suivants en recourant au cosolvant indiqué. Point de fusion R en OC (avec dé- Cosolvant composition) 4-cl- 2-OCH3 85 néant 2-C6H5 solide huileux acide acétique 4-p-tolyle 85 dioxanne 4-(2,5-dibromophényle) 89 - 91 acide acétique i-p-chlorophényle 81 - 82 acide acétique 2,4-(n-C3H7)2 huile acide acétique 4-m-tolyl-2-CH3 54 - 56 acide acétique 4-(4-chloro-3-méthylphényl) - 2-CH 79 - 81 acide acétique 4-(2,4,6-triméthylphényle) 88 - 90 néant On ajoute une solution d'hydroxyde de potassium (16,s g) dans de l'éthanol (100 ml) à une suspension agitée de la 4-chloro2-méthoxyphénylhydrazone du mésoxalate de diéthyle (43,6 g) dans de l'éthanol à 250C. On agite le mélange pendant 5 minutes puis on sépare par filtration l'abondant précipité jaune qu'on laîe avec de l'éthanol (2 x 20 ml). On agite le solide dans de l'éthanol (100 ml) tout en y ajoutant goutte à goutte une solution d'hydroxyde de Sotassium (16,4 g) dans de 'eau (100 ml). Sous vive agitation, on augmente régulièrement a température jusqu'à 7Q C en 20 minutes au terme desquelles on obtient une solution rouge limpide.On ajoute du charbon (1 g) et on agi@@ @ mélange pendant 5 minutes, puis on le filtre. On refroidit le filtrat et on l'acidifie jusqu'à un pH de 1 au moyen d'acide chlorhydrique concerne tré en maintenant la température au-dessous de 10 C par addition intermittente de glace. On sépare le précipité par filtrction, on le lave avec de l'eau et on le sèche pour obtenir la 4 2-médthoxyphénylhydrazone de l'acide mésoxalique, fondant (avec décomposition). On prépare de même à partir des composés convenables les composés ci-après. R Point de fusion, en C (avec dé composition) 2-C6H5 215 2-p -n itrophényle 210 212 4-p-chlorophényle 244 4-p-tolyle 186 - 189 4-(2,4,6,-triméthylphényle) 163 165 4-(2,5-dibromophényle) 158 - 161 2,4-(n-C3R7)2 huile 4-m-tolyl-2-CH3 4-(4-chloro-3-méthylphényl)-2-CH3 On ajoute du pentachlorure de phosphore (1,75 g) à une suspension de 4-chloro-2-méthoxyphénylhydrazone de l'acide mcsoxa- lique (1,0 g) dans du cyclohexane (10 ml). On chauffe le mélange au reflux au bain de vapeur pendant 45 minutes, puis on le refroi- dit et on le filtre. On lave le résidu avec de l'éther de pétrole (intervalle d'ébullition 40 - 6O0C, 2 x 5 ml) pour obtenir la 4-chloro-2-méthoxyphénylhydrazone du chlorure de mésoxalyle, fondant à 166 - 1680C (avec décomposition). On obtient de meme les composés ci-après à partir des composés convenables. R Point de fusion, en C (avec dé composition) 2-c6H5 102 - 105 2-p-nitrophényle 168 4-p-tolyle 145 - 147 4-(2,4-6-tr@@éthylphényle) 119 - 121 4-(2, 5-dibromûphényle) 151 - 153 2,4- (n-C3H7)2 huile 4-m-tolyl-2-CH3 121 - 123 4-(4-chloro-3-méthylphényl-2-CH3 170 - 171 4-p-chlo4ophényle 151 EXEMPLE 9. On ajoute goutte à goutte du chlorure de sulfuryle (0,3 ml) à une suspension agitée d'acide 4-hydroxy-6-phénylcinnol- 3-ylcarboxylique (0,27 g) dans du méthanol sec (20 ml). On chauffe le mélange au reflux au bain de vapeur pendant 18 heures, puis on le refroidit et on le filtre.On lave le résidu solide jaune avec du méthanol (5 ml), puis on le cristallise dans du di méthylsulfoxyde aqueux à 50% volume/volume (40 ml) pour obtenir le 4-hydroxy-6-phénylcinnol-3-ylcarboxylate de méthyle, fondant à 256 - 2570C (avec décomposition). EXEMPLE 10. On ajoute goutte à goutte une solution 2N d'hydroxyde de sodium (6 ml) à.une suspension agitée d'acide 4-hydroxy-6-n-pro pylcinnol-3-ylcarboxylique (1,0 g) dans de l'eau (10 ml). On dilue la solution avec de l'éthanol (50 ml) pour obtenir un abondant précipité gélatineux blanc qu'on sépare par filtration et qu'on rince successivement avec de l'méthanol (10 ml) et de l'acétone (3 x 10 ml) pour isoler le sel disodique de l'acide 4-hydroxy-6n-propylcinnol-3-ylcarboxylique, fondant au-delà de 320 OC. EXEMPLE 11. On ajoute une solution aqueuse saturée de chlorure de calcium (1,0 ml) à une solution du sel de potassium de l'acide 6-chloro-4-hydroxy-8-méthoxycinnol-3-ylcarboxylique (1,0 g ) dans de l'eau (5 ml) et on obtient ainsi un précipité gélatineux blanc du sel de calcium de l'acide 6-chloro-4-hydroxy-8-méthoxycinnol-3-ylcarboxylique . On sépare le solide par centrifugation. EXEMPLE 12. On ajoute goutte à goutte du chlorure de sulfuryle (0,25 ml) à une suspension d'acide 4-hydroxy-6-n-propylcinnol-3- ylcarboxylique (0,32 g) dans du 2-éthoxyéthanol (10 ml). On chauffe le mélange au bain de vapeur pendant une nuit, puis on le refroidit et on le verse dans de l'eau (100 ml). On agite la suspension blanche résultante et on la filtre. On cristallise le résidu solide dans de l'acétone aqueuse à 50% volume/volume (30 ml) pour obtenir le 4-hydroxy-6-n-propylcinnol-3-ylcarboxylate de 2-éthoxyéthyle, fondant à 2460C (avec décomposition). EXEMPLE 13.- On comprime un mélange d'acide 4-hydroxy-6-phénylcinnol-3-ylcarboxylique (5 g), d'amidon de mais (65 g), de phosphate de calcium (130 g) et de stéarate de magnésium (1 g), puis on fragmente le mélange comprimé en granules par passage à travers un tamis à maille de 1,003 mm. On presse alors les granules résultants en comprimés contenant chscun 50 mg du constituant actif. De même, on prépare des comprimés contenant 50 mg chacun du sel disodique de l'acide 4-hydroxy-6-n-propylcinnol-3-ylcarboxylique ou 50 mg de 6-éthyl-4-hydroxycinnol-3-ylcarboxylate d'éthyle. EXEMPLE 14.- On mélange soigneusement de l'acide 4-hydroxy-6-phényî cinnol-3-ylcarboxylique (20 g, passant à travers un tamis à maille de 170 ) et du lactose (15 g, passant à travers un tamis à maille de 170 )et on obtient ainsi une compbsition en poudre convenant pour l'inhalation à des fins médicales. On répète les opérations ci-dessus, mais en ajoutant comme constituant actif supplémentaire du sulfate d'isoprénaline (0,1 g, pas- sant un tamis à maille de 170/u). On obtient ainsi une composition en poudre convenant pour l'inhalation à des fins médicales. EXEMPLE 15.- On prépare une composition pour aérosol consistant en 4% poids/poids du sel disodique de l'acide 4-hydroxy-6-n-propylcinnol-3-ylcarboxylique finement divisé (passant un tamis à maille de 170,u) et en agent propulseur, pour faire 100% poids/poids (l'agent propulseur est un mélange 60:40 volume/volume de dichlorodifluorométhane et de 1,2-dichloro-1,1,2,2-tétrafluoroéthane). On répète les opérations ci-dessus, mais en incorporant comme constituant actif supplémentaire 0,1% poids/poids de sulfate d'isoprénaline (passant un tamis à maille de 170/u). On obtient ainsi une composition pour aérosol convenant à des fins médicales. R E V E N D I C A T I O N S 1.- Composition pharmaceutique, caractérisée en ce quelle comprend un composé de formule où R1 représente un radical hydroxy@@ @@ouy en C1 à C@- a@koxy- alkoxy en C3 à C6, phénylalkoxy en C7 à @ abénoxy et la cycle benzénique A peut éventuellement pert @@ à @uatre substi- tuants choisis parmi les radicaux alkyle en C à @@@ @@cloalky@ en C5 à C7, alkoxy en C1 à C5, phénvlalkyle en C7 à C@@ @phéno- xy et les atomes d'halogène, outre les radic@su@ prény enxmêmes peuvent @orter éventuellement un à trois mbstit @@s parmi les radicaux alkyle en C1 à C3, alkoxy en @ Ce et nitro et les atomes d'halogène, éventuellement à l'etat @el pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé, ainsi qu@@@ véhi cule ou diluant pharmaceutiquement acceptable inerte. 2.- Composition pharmaceutique, caractérisée en @ qu'elle comprend un composé de formule 1, où R1 représente un r@ dical hydroxyle, alkoxy en C1 à C6, phénllkoxy en C7 à C10 ou phénxy et le cycle benzénique A peut év@ntuellement porter un @ quatre substituants choisis parmi les ra@lcau alkyle en C1 à C10 alkoxy en Cl à C5, phénylalkyle en C7 à C10 et phénoxy et les atomes d'helogène, outre les radicaux phényle qui eux-mêmes peuvent porter un à trois substituants choisis parmi les radicaux alkyle on C1 à C3 et alkoxy et C1 à Ce et les atomes d'halogène, éventuellement à l'édtat de ale pharmaceutiquement acceptable, en association avec un véhicule ou diluant pharmaceutiquement acceptable. 3.- Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le constituant sctif de formule I est l'acide 4-hydroxy6-phénylcinnol-3-ylcarboxylique, le 6-éthyl-4-hydroxycinnol-3-ylcarboxylate d'éthyle ou l'acide 4-hydro@@y-6-n-propylcinnol-3-yl- carboxylique, éventuellement sous forme de sel pharmaceutiquement acceptable. 4.- Composé de formule I, où A et R1 ont les significations qui -leur ont été données à la revendication 1, éventuelle ment à l'état de sel pharmaceutiquement acceptable, à l'exclusion des composés connus suivants : les acides 3-ylcarboxyliques de la 6-fluoro, 7-fluoro et 8-fluoro-4-hydroxycinnoline, de la 5-la 5-chloro 6-chloro, 7-chloro et 8-chloro-4-hydroxycinnoline, de la 6-bromo et 8-bromo-4-hydroxycinnoline, de la 5,6-dichloro, 6,@-dicnloro, 5,8-dichloro, 6,8-dichloro et 7,8-dichloro-4-hydroxyc@nnoline, de la 5,7-dibromc-4-hydroxyn@@line, de la 6-méthyl et 8-méthyl4-hydroxycinnoline, de @@ 6-mé@@oxy et 8-méthoxy-4-hydroxycinnoline, de la 6-nitro et 8-nitro-4-hydroxycinnoline, de la 6-chloro8-nitro et 8-chlor@-nitro-4-hydroxycinnoline, de la 6-nitro-7,8dichloro-4-hydroxycinnoline, de la 6-nitro-8-méthyl et 7-nitro8-methyl-4-hydroxycinnoline, de la 6-amino-4-hydroxycinnoline, de la 5-bromo-6-méthyl et 7-bromo-6-méthyl-4-hydroxycinnoline, les 4-hydroxycinnol-3-ylcarboxylates de méthyle, d'éthyle, les 6 chloro-4-hydroxycinnol-3-ylcar@@xylates de méthyle, d'éthyle, et le 6-méthoxy-4-hydroxycinnol-3-ylcarooxylate d'éthyle. 5.- Composé suivant la revendication 4 dans la formule ducuel R représente un radical alkoxy en C1 à C6, alkoxyalkoxy en C3 à C@, phény@@@@@@y en C7 à C10 ou phénoxy et le cycle benzédique A peu- @ @llement porter un à quatre substituants choisis parmi @@ @a@@@u@x alkyle en C1 à C10, cycloalkyle en C5 à C7, @lk@xy @@ C@ @@ @lakyle en C7 à C10 et phénoxy et les atomes d@alog@@ @@@ @s rad@@aux phényle qui eux-mêmes peuvent por@e@ un @@ @tuants choisis parmi les radicaux alkyle en C1 à C3, alkoxy en C1 à C3 et nittro et les atomes d'halogène, éventuellement a l'e@@@ de sels pharmaceutioquement acceptables, à l'exclusion des esters connus suivants : les 4-hydroxycinnol-3- ylcarboxylates de méthyle, d'étnyle, et 6-chloro-4-hydroxycinnol3-ylcarboxylates de méthyle, d'éthyle, et le 6-méthoxy-4-hydroxycinnol-3-ylcarboxylate d'éthyle. 6.- Composé de formule I, où R1 représente un radical hydroxyla ou alkoxy en C1 à C6 et le cycle benzénique A porte un à quatre radicaux alxyle en C1 à C5 uniquement, éventuellement à l'état de sel pharmaceutiquement @@@@@able, à l'exclusion de l'acide 4-hydroxy-6-méthylcinnol-3-ylcarboxylique et de l'acide 4-hydroxy-8-méthylcinnol-3-ylcarboxylique. 7.- Composé de formule l, où R1 représente un radical hydroxyle ou alkoxy en C1 à C6 et le cycle benzénique A porte un radical phényle qui peutlui-même porter un à trois substituants choisis parmi les radicaux alkyle en Cl à C3, alkoxy en C1 à C3 et nitro et les atomes d'halogène, étant entendu que le cycle benzénique A peut, en outre, porter éventuellement un à trois substituants choisis parmi les radicaux alkyle en C1 à C5, cycloalkyle en C5 à C7 et alkoxy en C1 à C5 et les atomes d'halogène, éventuellement à l'état de sel pharmaceutiquement acceptable. 8.- L'acide 4-hydroxy-6-phénylcinnol-3-ylcarboxylique, le 6-éthyl-4-hydroxycinnol-3-ylcarboxylate d'éthyle et l'acide 4hydroxy-6-n-propylcinnol-3-ylcarboxylique, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 9.- Procédé de production d'un composé de formule où D a la signification qui a été donnée à A à la revendication 1 et R2 représente le radical hydroxyle, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable, à l'exclusion des composés connus indiqués à la revendication 4, caractérisé en ce qu'on cyclise un composé de formule : où D a la signification qui lui a été donnée ci-dessus et X représente l'atome de chlore ou de brome, on présonco d'un oatalyaaur de Friedel - Crafts, puis, Si on le désire, on convertit l'acide carboxylique résultant en un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. 10. - Procédé de production d'un ester de formule IV, où D a la signification qui lui a été donnée à la revendication 9 et R2 représente un radical alkoxy en C1 à C6, alkoxyalkoxy en C3 à C6, phénylalkoxy en C7 à C10 ou phénoxy, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable, à ltexclusion des esters connus indiqués à la revendication 5, caractérisé en ce qu'on exécute une estérification, de la manière générale connue, à partir d'un acide carboxylique de formule IV,où R2 représente le radical hydroxyle, ou d'un halogénure, anhydride, ester, nitrile ou amide d'un tel acide.