FR 2105220 A1 19720428 FR 7131789 A 19710902 71 31789 1 2105220 la présente invention est relative à de nouveaux et utiles dérivés de 2-amino-l, 5-benzodiazocine de formule générale 10 (I) 15 20 25 dans laquelle les cycles A et B sont insubstitués ou peuvent porter un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène (par exemple fluor, chlore, brome, iode), les groupes nitro, trifluorométhyle, alkyle de 1 à 4 atomes de carbone (par exemple méthyle, éthyle, propyle, iso-propyle, butyle) et alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone (par exemple méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy), ainsi qu'à leurs sels pharmaceutiquement acceptables et qu'à un procédé de préparation de ces composés. Les dérivés de 2-amino-1,5-benzodiazocine (I) peuvent être produits par le procédé suivant. 30 35 Stade 1 rnh2 (II)' Stade 2 B HH20H2CH20H (II) (III) 40 71 31789 2 2105220 (IV) (I) 1 dans ces réactions les deux cycles A et B ont la même signification que ci-dessus, R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire, ramifié ou cyclique ayant 1 à 7 atomes de carbone (par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, cyclopentyle, cyclohexyle), un groupe hydroxyalkyle (par exemple hydroxyéthyle, hydroxypropyle) ou un groupe aralkyle (par exemple benzyle, phénéthyle). On sait qu'il est très .difficile de produire un dérivé de. 2-amino-c Stade 1 On fait réagir d'abord un dérivé de 2-aminobenzophénone (II) avec l'ammoniaque ou une aminé primaire (II') pour produire un composé (III). En général, on effectue la réaction sous chauffage en présence ou en l'absence d'un solvant. la température de chauffage 71 31789 3 2105220 généralement comprise entre environ 100 et 180°C, de préférence entre environ 120 et 140°C. La quantité de 1'aminé (II1) n'est généralement pas inférieure à 1 mole et est de préférence d'environ 5 à environ 10 moles par mole du composé (II). Le composé (II) 5 et/ou 1'aminé (II') peuvent être utilisés sous forme de leurs sels d'acides (par exemple chlorhydrate, sulfate). Il est recommandé d'effectuer la réaction en présence d'un catalyseur, le 2-méthylimidazole ou ses sels d'acides minéraux (par exemple chlorhydrate, sulfate). La quantité du catalyseur n'est générale-10 ment pas inférieure à 1 mole et est de préférence d'environ 1 à environ 5 moles par mole du composé (II). Stade 2 On fait réagir les dérivés cétimides (III) obtenus ci-dessus avec le ^-aminopropionitrile pour produire un 2-amiao- c^-phényl-15 benzylidèneaminopropionitrile (IV). En général, on effectue cette réaction dans un solvant polaire anhydre (par exemple méthanol, éthanol, pyridine, diméthyl-formamide, acétonitrile) et on procède avantageusement en présence d'un catalyseur acide. En ce qui concerne le catalyseur acide, 20 un équivalent molaire d'un acide est généralement ajouté à chaque mole de^-aminopropionitrile. L'acide est un acide minéral (par exemple acide chlorhydrique, acide sulfurique) ou un acide organique (par exemple acide acétique, acide propionique, acide p-toluènesulfonique). Dans certains cas, le fi -aminopropionitrile 25 peut être ajouté sous forme de ses sels d'acides (par exemple chlorhydrate, sulfate, hydrogénosulfate). Dans ce cas, on peut effectuer avantageusement la réaction en présence d'un accepteur d'acide (par exemple triéthylamine, pyridine, H-alkylpipéridine, 2-méthylimidazole, imidazole). Tandis que la réaction est généra-30 lement mise en oeuvre aux environs du point d'ébullition du solvant utilisé, elle peut être effectuée à une température appropriée soit au-dessus, soit en dessous du point d'ébullition. Après la fin de la réaction, on peut récupérer le dérivé oi -phénylbenzylidèneaminopropionitrile (IV) résultant avec la 35 pureté désirée par des techniques de séparation et de purification qui sont connues per se. Par exemple, on peut isoler le composé et le purifier en éliminant par distillation le solvant du r.élange réactiormel, en extrayant le résidu avec un solvant approprié, en éliminant le solvant par distillation et, si nécessaire, en recris-40 tallisant le résidu. 71 31789 4 2105220 En général, chacun des produits du stade 1 (composé III) et du stade 2 (composé IV) est un mélange de deux isomères géométriques (par exemple isomère syn et isomère anti) et on peut séparer l'un des isomères ou chacun des isomères du mélange, si 5 on le désire, par recristallisation ou chromatographie. Puisque chacun des isomères peut être également utilisé comme matière de départ dans les stades voisins, les mélanges préparés dans chaque stade sont de préférence utilisés tels quels sans autre procédé de purification. 10 Stade 5 On cyclise le composé (IV) pour obtenir un composé de formule (I). Cette réaction de cyclisation a avantageusement lieu en présence d'un catalyseur acide anhydre. En ce qui concerne ledit catalyseur acide, on peut utiliser n'importe quel type de 15 catalyseur qui répond avec succès à l'objet de la présente invention. Ainsi, on peut mentionner à titre d'exemples des acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique et l'acide sulfurique et des acides organiques tels que l'acide acétique et l'acide trifluoroacétique. 20 On effectue généralement la réaction dans un solvant et en présence dudit catalyseur acide. En ce qui concerne le solvant, on utilise généralement le méthanol, l'éthanol, etc... Toutefois, quand on utilise l'acide acétique comme catalyseur acide, par exemple, on peut effectuer la réaction en utilisant 25 l'acide lui-même comme solvant. Tandis que la réaction est généralement mise en oeuvre à une température appropriée comprise entre environ 0°C et environ 30°C, il est possible de conduire la réaction à une température supérieure ou inférieure à cette gamme. 30 II est également bien entendu que, par contrôle des condi tions de réaction de façcn appropriée, il est possible d'effectuer les réactions du stade 2 et du stade 3 en une opération. On peut récupérer le dérivé de 2-aminobenzodiazocine (I) qui est produit de la manière précédente avec la pureté désirée à 35 partir du mélange réactionnel par des procédés de séparation et de purification, qui sont connus per se. par exemple, en éliminant le solvant par distillation en neutralisant le mélange réactionnel, en extrayant le résidu avec un solvant approprié, en éliminant le solvant de l'extrait et, si nécessaire, en recristallisant le 40 résidu. 71 317Ô9 5 2105220 Puisque les composés (I) objet de la présente invention ont des atomes d'azote basiques dans leur molécule, ils sont capables de former des sels avec les acides appropriés, les acides qui forment des sels avec les composés (I) peuvent être des acides 5 minéraux ou des acides organiques, les acides minéraux comprennent l'acide chlorhydrique, l'acide suifurique, l'acide phosphorique, etc, tandis que les acides organiques comprennent l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide oxalique, l'acide fumarique, etc. les sels avec les acides donnés en exemple ci-dessus sont tous non 10 toxiques et pharmaceutiquement acceptables. la conversion d'un composé (I) en ses sels d'acides peut être effectuée par une technique habituelle. Selon la présente invention, on prépare facilement un dérivé de 2-aminobenzophénone (II) de départ selon des procédés bien 15 connus. Les dérivés de 2-aminobenzodiazocine (I) ainsi que leurs sels d'addition d'acides produits selon la présente invention sont des composés nouveaux qui montrent un effet diurétique immédiat chez le rat et une toxicité aiguë faible. 20 A titre d'illustration, l'effet diurétique et la toxicité aiguë (DL,-q) sont montrés ci-après pour le 2-amino-8-chloro-3,4-dihydro-6-phényl-l,5-benzodiazocine. Toxicité aiguë : souris, DL^q 500 mg/kg. Effet diurétique * : rats, dose 30 mg/kg. 25 Temps après administration Quantité d'urine Quantité excrétée Na+ Cl" K+ 5 heures 1,9 fois 1,7 fois 1,7 fois 1,8 fois * On administre préalablement par voie orale aux animaux de l'essai une solution physiologique et les résultats sont donnés en comparaison avec un contrôle (aucune addition du composé à essayer). Les composés (I) peuvent toutefois être utilisés comme diu-35 rétiques, spécialement comme diurétiques pour des malades qui fouffrent d'oedème provoqué par des défaillances cardiaques ou la cirrhose du foie. De plus, un certain nombre de composés de formule (I) (par exemple la 2-amino-8_chloro-3,4-dihydro-6-phényl-l,5-benzodiazo-40 cine, la 2-amino-3,4-dihydro-6-phény1-1,5-benzodiazocine, la 71 31789 6 2105220 2-amino-3,4-dihydro-8-méthyl-6-phényl-l,5-benzodiazocine) montrent une activité anti-baryum remarquable qui est analogue à celle de la papavérine7et peuvent être administrés tels quels comme anti-convulsifs et stimulants de la circulation périphérique. 5 Possédant ces diverses propriétés, les composés objet de la présente invention sont utilisés comme médicaments. De plus, ces composés ou leurs sels peuvent, si on le désire, être mélangés avec des excipients ou des supports inertes pharmaceutiquement • acceptables et utilisés tels quels, par voie orale ou par appli-10 cations locales sous forme pharmaceutiquement appropriée telle que des poudres, des granulés et des injections. Tandis que le dosage convenable dépend du type de composé, des symptômes et d'autres facteurs, le dosage pour un adulte, par voie orale, est généralement compris entre 20 ml et 200 mg par jour. 15 Un exemple de préparation pratique dans laquelle les com posés de la présente invention sont utilisés comme remède pour la diurèse : Tablettes ou capsules 2-amino-8-chloro-3,4-dihydro-6-phényl-20 1,5-benzodiazocine 20 mg lactose 80 mg amidon de blé 29 mg stéarate de magnésium 1 mg 25 130 mg les composés objet de la présente invention peuvent également être utilisés comme intermédiaires pour la synthèse de. dérivés qui sont utiles comme médicaments. La présente invention est illustrée par les exemples non 30 limitatifs ci-après dans lesquels les relations entre "parties en poids" et "parties en volume" est la même qu'entre les "grammes" et les "millilitres". EXEMPLE 1 (Stade 1-A) 35 On chauffe un mélange de 2-amin.o-5-chlorobenzoph.énone (30 parties'en poids), de cyclohexylamine (150 parties en volume) et de chlorhydrate de 2-méthylimidazole (60 parties en poids) à 130 - 140°C pendant 9 heure s. Après refroidissement, on ajoute de l'eau (300 parties en volume) et on recueille par filtration les 40 cristaux résultants, on obtient alors le 2-.amino-5-chloro-o^-phényl- 71 31789 7 2105220 benzylidèneaminocyclohexane avec un rendement presque quantitatif. Par recristallisation dans 1'éthanol aqueux, on obtient des flocons incolores fondant à 136 - 138°C. (Stade 1-B) 5 On chauffe à 125 - 130°C pendant 2 heures un mélange de 2-amino-5-chlorobenzophénone (2,3 parties en poids) d'éthanolamine (6,1 parties en volume) et de chlorhydrate de 2-méthylimidazole (1,2 partie en poids). Après refroidissement, on ajoute de l'eau (200 parties en volume) et on recueille par filtration le précipité 10 résultant, on obtient alors le 2-amino-5-chloro-(Xphénylbenzylidène-aminoéthanol sous forme de cristaux jaune pâle. Par recristallisation dans le mélange benzène-n-hexane, onobtient des cristaux jaune pâle fondant à 125 - 126°C. Selon un procédé identique à celui décrit dans les exemples 15 ci-dessus, les composés suivants sont préparés à partir des dérivés de 2-aminobenzophénone. 2-ami no-5-chloro (X -phénylbenzylidèneaminopropanol ; cristaux jaunes (dans le n-hexane), p.f. 102 - 105°C. 2-ami m o-5-chloro- of-phénylb enzylidèneaminobut ane ; 20 huile jaune. 2-amino-5-nitro-°( -phénylbenzylidèneami nocyclohexane ; aiguilles jaunes (dans le méthanol), p.f. 158 - 159,5°C. 2-amino-5-nitro-« -phénylbenzylidèneaminoéthanol ; aiguilles jaunes (dans le benzène), p.f. 151 - 152°C. 25 2-amino-£X -phénylbenzylidèneaminoéthanol ; cristaux incolores, p.f. 110°C. (0e composé est un mélange d'un isomère syn et d'un isomère anti et, par des recristallisations fractionnées dans le mélange benzène-n-hexane, il peut être divisé en ces deux isomères, l'un sous forme d'aiguilles incolores fon-30 dant à 118 - 119°C, et l'autre sous forme de flocons incolores fondant à ll6,5°C). 2-amino-5-méthyl-« -phénylbenzylidèneaminométhanol ; prismes incolores (dans le n-hexane), p.f. 72 - 73°C. 2-amino-5-trifluorométhyl- ex -phénylbenzylidène-aminoéthanol ; 35 huile rouge jaunâtre. 2-amino-5-chloro-o(-(4-chlorophényl)benzylidèneaminoéthanol ; prismes incolores (dans le benzène), p.f. 124 - 125°0. 2-amino-5-chloro-o( -(4-méthoxyphényl)benzylidèneaminoéthanol ; prismes jaune pâle (dans le méthanol), p.f. 139 - 140°0. 71 31789 8 2105220 EXEMPLE 2 (Stade 2-A) A une solution de 2-.amino-5_chloro-cx -phénylbenzylidène-aminocyclohexane (Of3 partie en poids) dans le méthanol (10 parties 5 en volume), on ajoute duJ3 -amino-propionitrile (0,21 partie en volume) et de l'acide acétique (0,18 partie en volume). On porte au reflux le mélange pendant 1 h l/2 et on élimine le solvant par distillation sous pression réduite. On ajoute de l'eau au résidu' et on extrait le mélange avec le chlorure de méthylène. On lave 10 la couche de chlorure de méthylène avec de l'eau et on la sèche sur du sulfate de sodium. Après élimination du solvant et traitement du résidu avec du diéthyléther on obtient le 2-amino-5-chloro-ûf-phénylbenzylidèneaminopropionitrile sous forme de cristaux. Par recristallisation dans le mélange benzène-n-hexane, 15 on obtient des flocons incolores fondant à 137 - 138°C. (Stade 2-B) A une solution de 2-amino-5-chloro- (X -phénylbenzylidèneaminoéthanol (27,4 parties en poids) dans le méthanol (500 parties en volume), on ajoute dufi-aminopropionitrile (21 parties en 20 poids) et de l'acide acétique (18 parties en volume) et on porte au reflux le mélange pendant 1 hèure. Après évaporation du solvant sous pression réduite, on extrait le résidu avec le chloroforme. On lave la couche de chloroforme avec de l'eau et on la sèche ensuite sur du sulfate de sodium. Par élimination du solvant et 25 traitement du résidu avec le n-hexane, on obtient le 2-amino-5-chloro-c* -phénylbenzylidèneaminopropionitrile sous forme de cristaux. Par recristallisation dans le mélange benzène-n-hexane, on obtient des flocons incolores fondant à 135°C. Ce composé coïncide tout à fait avec le produit obtenu dans 1'exemple 2 30 (stade 2-A). Selon un procédé identique à celui décrit dans 1'exemple 2 ci-dessus, les composés suivants sont préparés à partir des dérivés cétimines correspondants préparés dans l'exemple 1. 2-amino-5-nitro-o 35 prismes jaunes (dans le benzène), p.f. 154 - 155°C (agglomérat), 172°C. 2-amino-C 105°C. 40 2-amino-5-méthyl- 71 31789 9 2105220 prismes incolores (dans le benzène-n-hexane), p.f. 111 - 113°C. 2-amino-5-trifluorométhyl-o(' -phénylbenzylidèneaminopropionitî'ile ; prismes incolores (dans 1'éther-n-hexane), p.f. 125 - 127°C. 2-amino-5-chloro-(X -(4-chlorophényl)benzylidèneaminopropionitrile ; 5 prismes incolores (dans le benzène-n-hexatie), p.f. 134 - 135°C. 2-amino-5-chloro- EXEMPLE 3 (Stade 3) On sature une solution de 2-amino~5-chloro-0( -phénylbenzyli-dèneaminopropionitrile (1,4 partie en poids) dans le méthanol 15 (25 parties en volume) avec de l'acide chlorhydrique gazeux sec tout en refroidissant par de la glace et l'on maintient au repos pendant encore environ 15 minutes. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite à environ 40°0. On verse le concentrât dans une solution de bicarbonate de sodium saturée et on 20 l'extrait avec du chloroforme. On lave la couche de chloroforme avec de l'eau et on la sèche sur du sulfate de sodium. On élimine le solvant par distillation, on obtient alors le 2-amino-8-chloro-3,4-dihydro-6-phény1-1,5-benzodiazocine sous forme de cristaux incolores. Par recristallisation dans le benzène, on obtient des 25 aiguilles incolores fondant à 218 - 220°C (décomposition). Analyse élémentaire Formule brute C16H1401*3 Calculé 1° 0 67,12, H 4,97, N 14,81 Trouvé fo G 67,52, H 4,92, N 15,19. 30 Selon un procédé identique à celui décrit dans 1'exemple 3 ci-dessus, on prépare les composés suivants à partir du 2-amino-« -phénylbenzylidèneaminopropionitrile correspondant préparé dans l'exemple 2. 35 2-amino-3,4-dihydro-8-nitro-6-phényl-l,5-benzodiazocine, aiguilles jaune pâle (dans le benzène-chloroforme), p.f. 242-244°C. 2-amino-3,4-dihydro-6-phényl-l,5-benzodiazocine, aiguilles incolores (dans le benzène), p.f. 186 - 187°C. 2-amino-3,4-dihydro-8-méthyl-6-phényl-l,5-benzodiazocine, 40 aiguilles incolores (dans le dichlorométhane-n-hexane), p.f. 185 - 186°C. 71 31789 10 2105220 2-amino-3,4-dihydro-6-phényl-8-trifluorométhy1-1,5-benzodiazocine, aiguilles incolores (dans le benzène), p.f# 213 - 214°C. 2-amino-8-chloro-6-(4_chlorophényl)-3,4-dihydro-l,5-benzodiazo-cine, aiguilles incolores (dans le benzène), p.f. 181 - 183°0. 2-amino-8-chloro-3,4-dihydro-6-(4-méthoxyphényl)-1,5-benzodiazocine, prismes incolores (dans le méthanol), p..f. 254 - 255°C. 71 31789 ii 2105220 - REVENDICATIONS - 1.- Composés de formule générale MH, 15 dans laquelle les cycles A et B sont insubstitués ou peuvent porter un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes nitro, trifluoro méthyle, alkyle et alcoxy. 2.- La 2-ami,no-8-chloro-5,4-dihydro-6-phényl-l,5-benzo-20 diazocine selon la revendication 1. 3-- La 2-amino-3,4-dihydro-8-nitro-6-phény1-1,5-benzodiazocine selon la revendication 1. 4.- La 2-amino-3,4-dihydro-6_phényl-l,5-benzodiazocine selon la revendication 1. 25 5.- La 2-amino-3,4-dihydro-8-méthyl-6_phény1-1,5-benzo diazocine selon la revendication 1. 6.- La 2-amino-3,4-dihydro-6-phényl-8-trifluorométhyl-1,5-benzodiazocine selon la revendication 1. 7.- La 2-amlno-8-chloro-6-(4-chlorophényl)-3,4-dihydro-l,5-30 benzodiazocine selon la revendication 1. 8.- La 2-amino-8-chloro-3,4-dihydro-6-(4-méthoxyphényl)-1,5 benzodiazocine selon la revendication 1. 9.- Procédé de production d'un dérivé de 2-amino-l,5-benzodiazocine de formule générale 71 31789 12 2105220 10 XX dans laquelle les cycles A et B sont insubstitués ou peuvent porter un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes nitro, trifluoro-15 méthyle, alkyle et alcoxy, procédé caractérisé par le fait qu'il consiste (1) à faire réagir un dérivé de 2-aminobenzophénone de formule générale 20 25 dans laquelle les cycles A et B ont la même signification que ci-dessus, avec 1'ammoniaque ou une aminé primaire de formule mh2 35 dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéiare, ramifié ou cyclique ou un groupe hydroxyalkyle ou aralkyle, (2) à faire réagir le dérivé cétimine résultant de formule 71 31789 13 2105220 10 15 NH, A Â dans laquelle les cycles A et B, R ont la même signification que ci-dessus, avec le fi-aminopropionitrile, et (3) à soumettre le 2-amino--phénylbenzylidèneami.nopropionitrile ainsi produit de formule générale à une réaction de cyclisation. 10.- Procédé de production d'un dérivé de 2-amino-l,5- « benzodiazocine de formule générale 30 71 31789 14 2105220 dans laquelle les cycles A et B sont insubstitués ou peuvent porter un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes nitro, trifluorométhyle, alkyle et alcoxy, procédé caractérisé par le fait qu'il consiste : (1) à faire réagir le dérivé cétimine de formule 10 15 KEL 20 dans laquelle les cycles A et B ont la même signification que ci-dessus et R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire, ramifié ou cyclique ou un groupe hydroxyalkyle ou aralkyle, avec le A-aminopropionitrile et (2) à soumettre le 2-amino-(X -phénylbenzylidèneaminopropionitrile ainsi produit de formule générale 25 30 :U0H2CH20H 35 à une réaction de cyclisation. 11.- Procédé de production d'un dérivé de 2-amino-l,5-benzodiazocine de formule générale 71 31789 15 2105220 10 NH, 15 dans laquelle les cycles A et B sont insubstitués ou peuvent porter un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes nitro, trifluoro-méthyle, alkyle et alcozy, procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à soumettre le 2-amino- 20 25 =N0H2CH20N 30 dans laquelle les cycles A et B ont la même signification que ci-dessus, à une réaction de cyclisation.