FR 2116313 A1 19720713 FR 7044058 A 19701208 La présente invention concerne un nouveau sel de di-aralcoyl-amine, sa préparation et les médicaments qui en contiennent. Ce nouveau sel est le méthylène bis-[hydroxy-3 naphtoate-2]-4 de N [(dihydroxy03,4 phényl)-2-hydroxy-2 éthyl]. N-[méthyl-1 (méthylène dioxy-3,4 phényl)-2 éthyl]amine qui répond à la formule Par la suite, on désignera ce composé par le terme pamoate de protokylol ou par son numéro de code 70-242 R et C. C'est un médicament bronchodilatateur présentant un effet retard utilisable chez lthomme et les animaux. Le nouveau produit se prépare par application des méthodes connues d'obtention des sels d'amines, c'est-à-dire par réaction entre la base et l'acide dans des proportions stoechiométriques ou par échange d1acide5, c'est-à-dire par réaction d'un sel simple du protokalol, notamment le chlorhydrate, avec l'un des sels métalliques de l'acide pamoTque, en particulier un sel alcalin tel que le sel de sodium. L'exemple non limitatif qui va suivre fera bien comprendre comment l'invention peut être réalisée. EXEMPLE Dans une solution de 8,09 g (0,022 mole) de chlorhydrate de protokylol dans 220 ml d'eau, on verse, goutte à goutte, une solution de 4,27 g (o, 011 mole) d'acide pamoTque neutralisée par 880 mg (0,022 mole) de soude. Il précipite un fin solide jaune pâle. Après la fin de l'addition, on agite pendant plusieurs heures à la température ordinaire, puis on essore le produit solide, on le rince plusieurs fois avec de lVeau froide et on le sèche sous vide, sans chauffer, jusqu'à poids constant On obtient 11,4 g de produit, soit un rendement de 98,7 %. Le point de fusipn instantanée est de 1600 ; vers 140 , le sel devient pâteux. Analyse : Dosage d'amine : équivalent calculé 525,5 trouvé 524. La solubilité de ce produit dans l'eau est très faible ; à 200 elle est de 5 x 10-4 4 g/ml , le pH de la solution saturée étant de 7. Le composé 70-242 R et C a été soumis à des essais pharmacologiques révélant ses propriétés bronchodilatatrices prolongées. TOXICITE AIGUE. On a opéré sur des souris Swiss des deux sexes, d'un poids variant entre 20 et 24 g. La dose létale 50 a été calculée selon la méthode de Miller et Tainter (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1944, 57, 261). Les résultats sont les suivants DL 50 Voie i.p. : 440 mgJkg Voie orale: 2200 mg/kg. OBSERVATIONS PRELIMINAIRES. Aux doses subtoxiques, on a observé une diminution de la motilité et une légère analgésie. La mort survient par arrêt cardiaque. ACTIVITE BRONCHODILATATRICE. a) Méthode de Konzett (Arch. Exp. Pathol. Pharmakol. 1940, 195, 71) chez le cobaye tricolore pesant entre 500 et 700 g. On a étudié l'effet inhibiteur du 70-242 R et C, du protokylol et de l'isoprénaline sur les bronchospasmes provoqués par l'injection intraveinseuse de 4 ug d'histamine, de 6 > sérotonine ou.de 10 pg d'acétylcholine, pratiquée 5 à 10 mn après l'administration du produit à essayer. On a obtenu les résultats suivants : 70-242 R & C : A la dose de 500 Fg/kg par vote intraduodénale, on a observé une inhibition rapide des bronchospasmes, quel que soit le spasmogène et l'effet a duré pendant 60 minutes au moins. Protokylol : Dans les mêmes conditions, et à la moeme dose, l'action a été semblable mais n'a duré que 30 minutes. Isoprénaline: La protection a été nulle à la dose de 4 mg/kg par la même voie. Pour atteindre un effet, il a fallu utiliser une posologie de 25 mg/kg par voie intrapéritonéale. b) Bronchospasme par aérosol chez le cobaye selon le protocole de Halpern (Arch. Int. Pharmacodyn. 1942, 68, 339). On a opéré sur des animaux tricolores des deux sexes, pesant 250 à 300 g. On a recherché le temps d'apparition des convulsions par bronchospasme après inhalation d'un aérosol préparé avec la solution suivante -Chlorure d'acétylcholine .2,0 g -Sulfate d'escine O, 002 g -Glycérine 10,0 g -Eau distillée 100 ml. On n'a retenu que les animaux réagissant en moins de 1 minute. Deux ou trois jours après l'épreuve préliminaire, on a injecté aux cobayes, par voie i.p., les produits étudiés en suspension dans une solution aqueuse colloïdale de méthylcellulose à 0,5 %. Unlot est gardé comme témoin. 30 minutes après ce traitement, on a de nouveau soumis les animaux à l'aérosol et on a déterminé le temps moyen d'apparition des convulsions et calculé le pourcentage d'augmentation par rapport au groupe témoin. Les résultats sont rassemblés dans le tableau I. TABLEAU I page suivante. T A B L E A U I Animaux et Temps d'apparition Temps après traitement traitements des convulsions avant traitement (secondes) 30 mn 150 mn 210 mn Temps d'ap- % d'aug- Temps d'ap- %, Temps % d'augparition menta- parition des d'aug- d'appa- mentades convulsions tion convulsions menta- rition tion tion des convulsions Témoins 38 - - 40 - - Isoprénaline (2,5 mg/kg voie i.p (1) 37 1,07 mn +81% 53 s +43% - Protokylol (2,5 mg/kg voie i.p (1) 36 1,28 mn +144% 50 s +39% - 70-242 R et C (4 mg/kg voie i.p.) (2) 34 1,14 mn +117% 1,21mn +138% 1,10mn +107% Notes : (1) On a noté un mort sur quatre animaux soumis au traitement. (2) Cette quantité correspond à 2,5 mg/kg de protokylol. On voit donc que le 70-242 R et C possède, dans ces deux essais, un effet au moins égal à celui du protokylol lui-mme, les doses utilisées étant équimoléculaires, mais que l'action est considérablement prolongée. ACTIVITE CARDIOVASCULAIRE. Par voie intraduodénale, on a administré à des chiens le composé 70-242 R et C sous la forme dtune suspension dans une solution aqueuse à 0,5 , de méthyl-cellulose. Le produit a abaissé le niveau tensionnel de façon proportionnelle à la dose. Par rapport aux chiffres de base, cette diminution de la pression sanguine va de -7 % (à 100 pg/kg) à -53 % (à 10 mg/kg). Il faut remarquer d'ailleurs que les animaux ont fort bien toléré cette dose élevée. Simultanément, on a observé une tachycardie. Le rythme cardiaque a augmenté de +17 % (à 100 pgXkg) à + 59 % (à 10 mg/kg). L'isoprénaline, injectée par voie i.v. à la dose de 0,5 ug/kg a, pour sa part, abaissé le niveau tensionnel de 32 % et augmenté le rythme cardiaque de + 38 %. Le composé 70-242 R et C, d'après les essais qui précèdent, peut titre utilisé en thérapeutique humaine et vétérinaire comme bronchodilatateur à action prolongée dans les troubles & la respiration des voies aériennes supérieures tels que la bronchite, chronique en particulier, l'asthme, l'emphysème, etc... On l'administrera par voie orale ou endoreetale. Par voie buccale, la dose par unité de prise sera de 1 à 10 mg sous la forme de comprimés, gélules, capsules, cachets, dragées, etc... La posologie quotidienne maximale sera de 50 mg. Par voie rectale, la dose unitaire par suppositoire pour adultes sera de 2 à 20 mg, la posologie quotidienne maximale étant alors de 100 mg. REVEND I CAT IONS 1.- Le méthylène bis- ghydroxy-3 naphtoate-2]-4 de N[(dihydroxy-3,4 phényl)-2 hydroxy-2 éthyl], N[mthyl-1 (méthylène dioxy-3,4 phényl)-2 éthyl]amine ou pamoate de protokylol, de formule 2.- Médicament caractérisé par le fait qu'il renferme comme principe actif le produit défini dans la revendication 1 en association avec un excipient usuel pour ltadministration par voie orale ou endorectale. 3.- Procédé de préparation du produit défini dans la revendication 1, procédé caractérisé par le fait que lton fait réagir l'amine et l'acide en proportions stoechiométriques. 4.- Procédé de préparation du composé défini dans la revendication 1, procédé caractérisé par le fait que l'on fait réagir un sel simple du protokylol avec un sel métallique de l'acide pamoSque. 5. - Procédé selon la revendication 4, caractérisé par le fait que le sel de protokylol est le chlorhydrate. 6.- Procédé selon la revendication 4, caractérisé par le fait que le sel de l'acide pamolque est son sel de sodium.