FR 2087981 A1 19720107 FR 7016310 A 19700505 La présente invention se rapporte à des éthers et alcools qui se rattachent au pyrrole. Peu d'éthers et d'alcools ont fait l'objet d'une étude pharmacologique. Des propriétés anesthésiques locales ont été trouvées au R-pyrrolyl éthanol, au -pyrrolyl éthanol et au (diméthyl-2,5 pyrrolyl)- 5 propanol-2. Essayé comme anticonvulsivant, le (méthoxy-éthyl)-1 diméthyl-2,5 pyrrole s'est montré inactif. Un but de la présente invention est de procurer des composés chimiques nouveaux qui offrent des propriétés intéressantes pour la thérapeutique. Les composés nouveaux faisant 11 objet de l'invention sont les éthers et alcools répondant à la formule dans laquelle R représente un phényle et R1 représente H tandis que R2 désigne O-CH5, O-CH2-CH2-N(CH3)2 ou O-CH2-O-CH2-CH5 ou bien R1 désigne un méthyle et R2 désigne O-CH 5 ou encore R représente un méthyle et R1 représente H tandis que R2 désigne O-CH2-CH3, CH2-O-CH3, CH2-O-CH2-CH2-O CH2-CH5, CH2 -CH2-CH2-N(CH5)2, CH2-N(CH2-CH2-OH)2 ou CH2-N(C2H5)2. Un composé particulièrement intéressant, comme on le verra plus loin, est le [(diméthylamino-3 propoxy)-2 éthyl7 1 méthyl-2 phényl-5 pyrrol. On peut préparer ces composés par application de la synthèse de Knorr-Paal, en l'espèce par réaction de la phénacylacétone ou de l'acétonylacétone avec l'amino-alcool ou l'aminoéther répondant à la formule R1 et R2 ayant les significations indiquées plus haut. Ceux des composés répondant à la formule I qui sont des éthers peuvent aussi être obtenus par éthérification des alcools correspondants. Ces deux modes de préparation vont maintenant être exposés ci-après avec plus de détails Procédé A 1) A partir d'acétonylacétone. Dans un flacon d'Erlenmeyer de 100 ml, on mélange 0,1 mole + 5 % d'excès de gamma dicétone et 0,1 mole d'aminoéther ou d'amino-alcool. La réaction est généralement exothermique; lorsqu'elle s'est calmée on porte le tout au reflux et on lty maintient pendant 15 minutes. On élimine ensuite l'eau par distillation à la pression atmosphérique puis on distille le résidu sous un vide de 0,1 à 0,2 mm Hg. 2) A partir de phénacylacétone. On chauffe au reflux un mélange de 0,1 mole de gamma dicétone et 0,1 mole + 20 % d'excès d'amiro-éther ou d'aminoalcool pendant un temps variant de 2 à 12 heures, (par exemple, pour le composé R 972 identifié ci-après, 2 heures ; pour R 961, 4 heures; pour R 965, 7 heures 30 ) pour R 966, 12 heures 30). On détermine aisément ce temps en suivant la disparition de la cétone par I.R. ou C.P.G. ou en mesurant la quantité d'eau formée. Dans le cas de la phénacylacétone et contrairement à celui de l'acétonylacétone, il est important d'utiliser un excès d'amine car cette gamma dicétone donne fréquemment un mélange azéotropique avec le pyrrole à fonction éther formé. Procédé B. Dans un réacteur de 500 ml, muni d'un dispositif d'abitation interne, on introduit 0,2 mole d'alcool pyrrolique dissous dans 50 ml de toluène sec. La solution est portée au reflux et l'on y ajoute progressivement 0,2 mole de sodium coupé en fines lamelles. Lorsque tout le sodium a réagi (ce qui peut prendre jusqu'à 6 à 8 heures), la température est ramenée à 40 environ : l'halogénure d'alkyle ou de dialkylamino-alkyle (0,3 mole) est alors ajouté en 2 ou 3 fois, on porte à nouveau au reflux pendant une heure et on laisse refroidir. L'halogénure de sodium formé est essoré et lavé plusieurs fois à l'éther éthylique. Après évanoration de l'éther éthylique puis du toluène sous vide, on distille le résidu sous un vide de 0,1 à 0,2 mm Hg. Dans le tableau I ci-après on a indiqué le numéro de code, le procédé de préparation (A ou B), le rendement, le point d'ébullition ou de fusion (en degrés centigrades) et l'indice de réfraction pour les composés définis ci-dessus. T A B L E A U I N de code R CH2-CH(R1)-R2 Rdt Procédé Eb/mmHg nD25 ou F % A B R963 Ph -(CH2)2-C-OCH3 58,6 X 80/0,15 1,5730 R585 Me -(CH2)2-O-C2H5 71,8 X 112/10 1.4810 R961 Ph -(CH2)2-O-C2H5 68,5 X 98/0,1 1,5597 R967 Me -(CH2)3-O-CH3 80.2 X 52/0,15 1,4862 R972 Ph (CH2)3-O-CH3 79,5 X 113/0,2 1,5643 R966 Ph -CH2-CH(CH3)-O-CH3 32 X 105/0,2 1,5632 R968 Me -(CH2)3-O-(CH2)2-O-C2-H5 80,4 X 95/0,15 1,4790 R973 pH -(CH2)3-O-(CH2)2-O-C2-H5 67,6 X 148/0,2 1,5420 R976 Me -(CH2)2-O-(CH2)3-N-(CH3)2 44 X 164/17 1,4845 R978 Ph -(CH2)2-O-(CH2)3-N(CH3)2 32,3 X 142/0,2 1,5449 R1006 Ne -CH2-CH(OH)-CH2-N-(C2H5)2 40.2 X 60 (hexane) L'activité pharmacodynamique des alcools et des éthers pyrroliques du tableau I a été étudiée "in vivo" et "in vitro", au moyen de techniques classiques. A.- IN VIVO. 1.- Toxicité aigus. Elle a été recherchée sur des lots de 10 souris mâles pesant de 18 à 22 g. La dose létale 50 % pour chaque voie d'administration (intra-péritonéale et orale) a été calculée par la méthode de Karber et Behrens et par la méthode graphique des logs probit. 2.- Action sur le système nerveux central. a) Action sur les réflexes de posture La technique de la tige tournante a servi à étudier le réflexe d'équilibration chez la souris. L'essai dit du "fil de traction" a servi à mettre en évidence le pouvoir de rétablissement de la souris suspendue par les pattes antérieures à un fil métallique, tendu horizontalement. b) Renforcement de la narcose à l'hexobarbital Un barbiturique, I'hexobarbital a été administré à la dose hypnotique de 75 mg/kg, chez la souris, par voie intrapéritonéale. L'administration préalable d'une substance provoque une narcose dont la durée traduit l'activité de la substance sur le système nerveux central. c) Action anticonvulsivante Un effet protecteur contre les convulsions provoquées par le pentétrazol ou la strychnine a été recherché chez la souris par administration préalable du produit à étudier. d) Action analgésique. Une activité analgésique a été recherchée chez la souris au moyen de deux techniques la méthode d'Eddy (plaque chauffante); la méthode d'Emele (phénylbenzoquinone). 5.- Action sur le système cardiovasculaire. L'activité tensionnelle a été recherchée chez le chat par mesure de la pression artérielle carotidienne au moyen d'un manomètre à mercure de Ludwig. Les variations du rythme et de l'amplitude des mouvements respiratoires, sont mesurées grâce à un tambour de Marey, relié à la trachée par l'intermédiaire d'un cathéter souple. L'activité vasomotrice de certains produits qui se sont révélés hypotenseurs, a été recherchée chez le chien : le débit sanguin d'une artère fémorale est mesuré par débitmètre électromagnétique. Les variations du fluX, de la pression arté rielle carotidienne, et de l'amplitude et du rythme respiratoire, sont enregistrées simultanément sur un appreil de polygraphie. 4.- Action sur le système nerveux autonome. Les essais ont été réalisés chez le chat. L'administra tion d'un produit peut modifier les redonnes tensionnelles aux divers médiateurs chimiques ; adrénaline, noradrénaline, acétylcholine et histamine. 5. Autre activité antihistaminique. Elle a été recherchée chez le chat, et par la technique d'Halpern, réalisée chez le cobaye : elle consiste à protéger l'animal contre les effets d'une dcse mortelle d'histamine administrée sous la forme d'aérosole. par l'injection préalable du produit à étudier. B. - IN VITRO. L'étude in vitro sur des fragments isolés d'intestin a a servi à mettre en évidence l'activité spasmolytique d'une substance. Cette action spasmolytique a été recherchée sur l'iléon de cobaye, soumis à l'action contracourante de l'histamine, de la sérotonine ou de la nicotine, et sur le duodénum de rat, soumis à l'action de l'acétylcholine fu du chlorure de baryum. Appliqués aux composés du tableau I, les essais ont conduit aux résultats exposés ci-après. Les composés sont peu toxiques, la D; 50, pour beaucoup, étant supérieure à 500 mg/kg chez la suris dans le cas de l'administration intra-péritonéale. On a noté de plus - sur le système nerveux central a) un renforcement de la narcose barùiturique de 180 % à 50 mg/kg, I.P. pour le R978 et de 120 % pour le R966 à 200 mg/kg, I.P. chez la souris dans les deux hais, b) une protection de 20 % des animaux soumis à l'action convulsivante du pentétrazol avec les R967 et 968 utilisés à 200 mg/kg -sur le système cardiovasculaire quelques hypotensions mais de brève durée pour les corps : R967, R976 et R1006 et des hypertensions pour les R96D, R 966 et R972, une augmentation moyenne mais durable du débit fémoral chez le chien pour les R967 et R978. Enfin, les effets sur la musculature lisse sont très constants dans cette série comme il ressort du tableau II qui suit. (Voir tableau II page suivante) T A B L E A U II Action sur la musculature lisse Iléon Duodénum Histamine Serotonine Nicotine Acétylcholine Chlorure de baryum N de Dose Inhib. % Dose Inhib. % Dose Inhib. % Dose Inhib. % Dose Inhib. % code R963 10-5 37 5x10-6 41 1,5x10-6 41 2x10-5 43 jusque 2,5x10-5 0 R585 2,5x10-5 66 10-6 50 2,5x10-5 19 2,5x10-5 51 R961 jusque 2,5x10-5 0 3,75x10-5 40 5x10-5 55 jusque 0 jusque 2,5x10-5 2,5x10-5 0 R967 jusque 5x10-5 0 5x10-6 43 2,5x10-5 64 2x10-5 12 jusque 5x10-5 0 R968 2x10-5 36 10-5 30 1,5x10-5 57 jusque 0 jusque 10-5 5x10-5 0 R976 2x10-6 60 3x10-6 45 5x10-6 29 10-5 50 R978 5x10-7 75 10-6 62 1,5x10-7 48 4x10-6 16 10-6 43 R1006 1,6x10-5 42 6x10-6 44 2,5x10-5 45 5x10-5 50 10-5 55 R966 jusque 10-5 0 jusque 5x10-5 0 10-5 30 jusque 0 2x10-5 24 R972 jusque 10-5 0 5x10-6 0 1,5x10-6 60 5x10-5 0 jusque 0 2x10-5 R973 4x10-6 30 4x10-6 0 jusque 0 jusque 0 jusque 10-5 0 2x10-5 10-5 R978 5x10-7 75 10-6 62 1,5x10-7 48 4x10-6 16 10-6 43 On notera, en particulier, l'action très marquée du composé R978. Ce composé qui, en outre, potentialise la narcose barbiturique chez la souris et augmente d'une façon durable le débit fémoral chez le chien, peut être utilisé en thérapeutique dans les affections nécessitant un traitement antihistaminique ainsi qu'un traitement antispasmodique et un traitement d'antagonisme à la sérotonine. il peut être présenté en pharmacie en vue de l'administration parentérale (voie intra-veineuse et voie intra-musculaire) ou en vue de l'administration orale, par exemple en comprimés ou en suppositoires. REVENDICATIONS 1.- Les composés répondant à la formule dans laquelle R représente un phényle et R1 représente H tandis que R2 désigne soit 0-CH5, O-CH2-CH2-N(CH3)2 ou O-CH2-O-CH2-CH3 ou hier R1 désigne un méthyle et R2 désigne O-CH5 ou encore R représente un méthyle et R1 représente H tandis que R2 désigne O-CH2-CH3, CH2-O-CH3, CH2-O-CH2-CH2-O CH2-CH3, O-CH2-CH2-CH2-N(CH3)2 ou CH2-N(C2H5)2 2. - Le [(diméthylamino-3 propyl)-1 [(éthoxy-2 éthoxy)-3 phényl 5 pyrrol. 5 - Les (méthoxy-2 éthyl)-1 , (méthoxy-3 propyl)-1 et (méthoxy-2 propyl)-1 méthyl-2 phényl-5 pyrrols. 4. - Les (méthoxy-3 propyl)-1 [(éthoxy-2 éthoxy)-3 propyl~7-i, [ diméthylamino-3 propoxy)-2 éthyl j-1 diméthyl-2,5 pyrrols. 5.- Un procédé de préparation des composés définis dans l'une quelconque des revendications 1 à 4, ce procédé étant caractérisé par l'application de la synthèse de Knorr-Paal, en l'espèce la réaction de la phénacylacétone ou de l'acétonylacé tone avec l'amino-alcool ou l'amino-éther répondant à la formule R1 et R2 ayant les significations indiquées sous 1. 6.- Un procédé de préparation de ceux des composés des revendications 1 à 4 qui sont des éthers, ce procédé étant caractérisé par le fait qu'on éthérifie les alcools correspondants. 7.- Un médicament caractérisé par le fait qu'il contient l'un des composés de la revendication 1 comme principe actif. 8.- Un médicament exerçant notamment des actions antihistaminique, spasmolytique et antisérotonique et qui se caractérise en ce qu'il contient le composé de la revendication 2. 9.- Un médicament qui contient l'un des composés de la revendication 5. 10.- Un médicament qui contient l'un des composés de la revendication 4.