FR 2115030 A1 19720707 FR 7042146 A 19701124 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la pipéridine portant des substituants en positions 1 et 4, leurs sels d'addition à des acides organiques ou minéraux pharmaceutiquement acceptables, leur préparation et les médicaments qui renferment ces substances. Les nouveaux composés répondent à la formule I, dans laquelle R représente un radical hydroxyle ou un groupe -O-CO-R1, -CH2-OH, -CH2-O-COR1 ou -CO-R1, R1 étant un alcoyle renfermant 1, 2, ) ou 4 atomes de carbone. On prépare principalement ces composés par réaction du dérivé de la pipéridine répondant à la formule avec un halogéno-1 diphényl-5, propane, mais de nombreuses variantes sont possibles comme l'indiquent les schémas réactionnels non limitatifs représentés ci-dessous. 1 ) 1 = OH Schéma A X = halogène, en particulier le brome. On opère avantageusement en présence d'un solvant non polaire, tel que le toluène ou un autre hydrocarbure et on peut prévoir une base tertiaire acceptrice diacide halohydrique, la pyridine ou la triéthylamine par exemple, La réaction de Grignard s t effectue dans les conditions habituelles en solution dans de l'éther ou du tétrahydrofuranne de préférence. Schéma C ~, La réduction est réalisée de préférence de façon catalytique par de l'hydrogène en présence de palladium sur charbon dans un solvant alcoolique comme le méthanol. Schéma D La première phase de la synthèse est faite dans des conditions similaires à celles qui sont signalées pour le schéma A. La bromuration est de préférence effectuée dans les conditions acides et l'hydrolyse en milieu alcalin. En général, 11 intermédiaire bromé n'est pas isolé. Schéma E Ici, la réduction est catalytique ou chimique, la méthode de choix consistant à utiliser l'hydrure de lithium et d'aluminium dans les conditions usuelles. Schéma F La préparation de l'amide et la rection de Grignard sont effectuées de façon habituelle, la réduction est avantageusement réalisée dans les conditions mentionnées pour le schéma E. 20) R = O-CORI Schéma G L'alcool de départ est préparé selon l'un quelconque des schémas A à F. Le dérivé fonctionnel de l'acide est, en particulier, un anhydride ou un halogénure, notamment le chlorure et la réaction est effectuée à chaud dans un solvant non polaire tel que le chloroforme. Schéma H X = halogène, notamment le brome. Les esters étant instables, on doit les préparer de façon extemporanée par réaction entre le phényl-4- pipéridinol-4 et un dérivé fonctionnel de l'acide aliphatique voulu (le chlorure en particulier) puis les faire réagir aussitôt avec l'halogénure de diphényl-3,3 propyle. Schéma I La réaction est une variante de celle qui est décrite dans le schéma C et est effectuée de façon similaire en prenant les précautions mentionnées sous H. 3 ) R = -CH20H Schéma J Cette réaction est effectuée dans les conditions habituelles (cf schémas A, D et H). Schéma K Les réductions des deux groupes carbonyles sont effectuées simultanément, de façon catalytique ou chimique, en particulier à l'aide d'hydrure de lithium et d'aluminium au sein d'un solvant non polaire, tel que le tétrahydrofuranne. 4 ) R= -CH2-O-COR1 Schéma L Le produit de base est obtenu selon les schémas J ou K et la réaction finale est effectuée de façon similaire à ce qui a été décrit sous G. 50) R = -COR Schéma M X = halogène, notamment le brome. La réaction est effectuée de préférence au sein d'un solvant non polaire, le chloroforme par exemple, en présence d'une base acceptrice d'acide halohydrique et à la température d'ébullition. Les produits de l'invention peuvent être utilisés en thérapeutique humaine et vétérinaire, notamment comme analgésiques. Les exemples non limitatifs qui vont suivre feront aisément comprendre comment l'invention peut être réalisée. EXEMPLE 1: (Diphényl-3,3 propyl-1)-1 phényl-4 pipéridinol-4 (R = OH)(numéro de code 70-264 R et C) Préparation selon le schéma A. Le phényl-4 pipéridinol-4 est un produit connu qui peut être préparé selon l'une quelconque des méthodes décrites dans la littérature et, en particulier, selon celle de Mac Elvain et Mc Mahon, J.Am. Chem. Soc. 1949,, 901. Dans un ballon à trois cols, muni d'un agitateur, d'une ampoule à brome et d'un réfrigérant, on introduit 22,0 g (0,12 mole) de phényl-4 pipéridtnol-4 et 200 ml de toluène. On porte le mélange au reflux jusqu a dissolution complète et on ajoute alors, goutte à goutte, une solution de 19,4 g (0,07. mole) de bromo-1 diphényl-3,3 propane dans 15 ml de toluène, en une heure environ. On porte 20 heures à reflux. Après refroidissement, on filtre le bromhydrate de phényl-4 pipéridinol-4 et on le lave avec de l'éther. Le filtrat et les liquides de lavage réunis sont évaporés. Leprodtczt; tallisé est repris par de l'éther, on filtre et on évapore de nouveau. On recristallise le composé 70-264 R et C dans l'hexane0 Rendement 14,7 g, soit 66 % F. 106-107 Le chlorhydrate est préparé à laide d'acide chlorhydrique sec en solution dans l'éther. F. 2600 Analyse : Cl minéral (%) calculé 8,71 trouvé 8,75 EXEMPLE 2 (Diphényl-3,3 propyl-1)-1 phényl-4 pipéridinol-4 (R = OH) (Numérn de code 70-264 R et C). Préparation selon le schéma -C. On--hydrogène, en présence de palladium sur charbon, une solytion de 21 g (0,1 mole) de diphéyl-3,3 propionaldéhyde et de 17,7 g (0,1. mole) de phényl-4 pipéridinol-4 dans 200 mi de méthanol. Lorsque l'absorption a cessé, on filtre le catalyseur et on évapore la solution à siccité sous pression réduite. Le résidu est repris par de l'éther. En faisant passer de l'acide chlorhydrique -gazeux, on obtient le chlorhydratedu produit oherché quton lave avec de l'eau pour éliminer le chlorby- drate du phényl-4 pipéridinol-4 n'ayant pas réagi. On recristallise le sel dans un mélange d'alcool et d'éther, On obtient 24,8 g de produit fondant à 260 , soit un rendement de 61 %. Analyse : Cl minéral (%) calculé 8,71 trouvé 8,73 EXEMPLE 3 (diphényl-3,3 Propyl-1)-1 phényl-4 pipéridind-4 (R = OH) (Numéro de code 70 - 264 R et C) Préparation selon le schéma D. La phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridine peut être préparée selon une méthode décrite dans la littérature et, en particulier, celle de Schmidle et Mansfield, J. Am. Chem. Soc. 1956, 78, 1702. Dans une fiole d'Erlenmeyer de 500 ml, munie d'un réfrigérant, d'une ampoule à brome et d'un agitateur magnétique, on dissout 23,4 g (0,147 mole) de phényl-4 tétrahydro 1,2,3,6-pyridine dans 150 ml de toluène avec quelques cristaux d'iodure de sodium. On porte au reflux et on ajoute goutte d goutte une solution de 20,2 g (0,0735 mole) de bromo-1 diphényl3,3 propane dans 100 ml du même solvant. On laisse au reflux pendant 15 heures. On filtre le précipité de bromhydrate de phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6-pyridine que l'on lave avec de l'éther. On évapore le toluène. Le résidu est repris par de l'éther et la phase organique séparée est lavée avec de l'eau, séchée et concentrée sous pression réduite. Au refroidissement, 16,3 g de(diphényl-3,3- propyl-1)-1 phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridne cristallisent, soit un rendement de 63 %. Son point de fusion est de 104 . Le chlorhydrate (préparé dans de l'isopropanol et précipité par de l'éther) fond à 1859. Analyse : Dosage d'amine : Equivalent calculé 353 trouvé 354 Une solution de cet intermédiaire (sous forme libre) (17,6 g = 0,05 mole) dans 200 ml d'acide acétique est saturée avec de 1 acide bromhydrique gazeux pendant 2 heures à 15 . On abandonne une nuit au repos, on filtre le précipité et on l'agite une demi-heure au bain de vapeur dans de méthanol aqueux. Après refroidissement, on alcalinise avec un excès de solution de soude 10 N. Le précipité obtenu après évaporation de l'alcool est filtré et recristallisé dans de l'hexane. Le rendement est de 7,4 g soit 40 %. Le point de fusion est de 1060. On le transforme en chlorhydrate (cf exemples 1 et 2). Le sel fond à 2609. Analyse : Cl minéral (%) calculé 8,71 trouvé 8,70. EXEMPLE 4 (diphényl-3, 3 propyl- i) - iphényl-4 propionyloxy-4 pipéridine (R = -O-COC2H5) (Numéro de code 70-285 R et C). Préparation selon le schéma G. Dans une fiole dtErlenmeyer, munie d'un refrigérant, d'une ampoule à brome et dsun agitateur magnétique, on dissout 3,7 g (o,i mole) de (diphényl-3,3 propyl-i)-i phényl-4 pipéridinol-4 dans 100 ml de chloroforme et l'on porte le mélange à l'ébullition. On introduit alors goutte à goutte 1,20 g (0,A3 mole) de chlorure de propionyle. On remarque au cours de l'addition un élévation de température assez marquée. On chauffe à reflux pendant 4 heures. On ajoute de nouveau 0,3 ml de chlorure de propionyle et on chauffe 1 heure à 700. On laisse au repos pendant 2 jours et on évapore le mélange presque à siccité. Par trituration du résidu dans de l'éther de pétrole, le produit cristallise. On reprend par de l'alcool, on acidifie la solution avec de l'acide chlorhydrique gazeux et on évapore à siccité. Après recristallisation dans de l'siopropanol, on obtient 2,8 g du chlorhydrate du composé 70 - 285 R et C, soit un rendement de 60 %. F. : 1900. Analyse : Cl minéral (%) calculé 7,6 trouvé 7,6 EXEMPLE 5 (diphényl-3,3 propyl-1)-1- phényl-4 hydroxy méthyl-4 pipéridine (R = -CN OH) (Numéro de code 70 - 263 R et -C). Préparation selon leEehéma J. La phényl-4 hydroxyméthyl-4 pipéridine est déjà décrite dans la littérature, mais on a trouvé une préparation améliorée de ce composé, qui est décrite ci-après. A une solution de 1 g (0,0263 mole) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 100 ml d'éther, on ajoute, goutte à goutte, une solution de 2,33 g (0,01 mole) de phényl-4 éthoxyearbonyl~4 pipéridine (préparée en particulier selon Eisleb, Berichte 1941, 74B, 7433) dans 20 ml du même solvant. Puis on porte pendant 2 heures au reflux, on laisse reposer une nuit et on hydrolyse avec une solution à 10 ffi de tartrate de sodium et de potassium. Le solide obtenu est filtré et repris par du benzène bouillant ou par du chloroforme à froid. On filtre de nouveau et on évapore le filtrat. On obtient 1,2 g d'un fin solide blanc comme résidu de l'évaporation. Rendement 63 %. F. 172C après recristallisation dans un mélange benzène-isopropanol. Analyse : Dosage d'amine : Equivalent calculé 191,3 trouvé 193,4 Le chlorhydrate est préparé par addition d'une solution d'aeide chlorhydrique gazeux dans de méthanol à une solution de la base dans le même solvant. On précipite le sel par un grand volume d'éther. F. 2640 après cristallisation dans de l'isopropanol contenant un peu d'éthanol. La condensation de la phényl-4 hydroxgméthyl-4 pipéridine avec le bromo-1 diphényl-3,3 propane s'effectue dans des conditions similaires à celles qui sont décrites dans les exemples 1, 3 ou 7. Le composé 70-263 R et C est une huile très visqueuse d'aspect vitreux qui bout à 210 - 2150 /0,04 mm. On l'obtient avec un rendement de 62 %. Analyse : Dosage d'amine (équivalent) calculé 385 trouvé 387 Le chlorhydrate est obtenu par dissolution de la base dans de l'éther et addition d'acide chlorhydrique anhydre en solution dans le mAe.e solvant jusqu'à pH franchement acide. C'est une poudre blanche qui est lavée avec de ltéther et séchée à l'étuve. F. : 1580 Analyse : Cl minéral (%) calculé 8,42 trouvé 8,47 EXEMPLE 6 (diphényl-3,) propyl-1 -l phényl-4 hydroxyméthyl-4 pipéridine (R = -CH2OH) (Numéro de code 70-263 R et Préparation selon le schéma K. La (diphényl-3,3 propionyl)-l phényl-4 éthoxycar- bonyl-4 pipéridine de départ est préparée par réaction de phényl-4 éthoxycarbonyl-4 pipnrndine (cf exemple 5) avec le chlorure de diphényl - 3,3 propionyle. A une solution agitée de 7 g (0,03 mole) de phényl4 éthoxyearbonyl-4 pipéridine dans 100 ml de toluène, on ajoute, à -5 environ, une solution de 3,7 g (0,015 mole) de chlorure de diphényl-3,3 propionyle dans 50 ml du même solvant. On laisse revenir à la température ordinaire et on termine la réaction par un chauffage de 30 mn à 500. On concentre à siccité la solution toluenique sous pression réduite ; on reprend le résidu par de ltéther, puis par de l'eau, pour éliminer le chlorhydrate de l'amine. La portion insoluble dans l'eau et dans l'éther est séchée à l'étuve et recristallisée dans de l'isopropanol. On obtient 5,9 g du composé intermédiaire, soit un rendement de 91 %. F. : 1500 Analyse : N (%) calculé 3,18 trouvé 3,20 A une suspension agitée de 0,74 g (0,02 mole) d'hydrure double de lithium et d'aluminium dans 150 ml de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute, sous atmosphère d'azote, 4,4 g (0,01 mole) du produit précédent en solution dans 100 ml du meAme solvant. Après 4 heures de reflux, on refroidit le mélange réactionnel et on l'hydrolyse avec une solution aqueuse à -20 % de tartrate double de sodium et de potassium. Quand la réaction est terminée, on essore le précipité, on le lave à l'éther et on concentre les filtrats à siccité. Le résidu est fractionné. On obtient 3, i g du composé 70-263 R et C, soit un rendement de 80 %. Eb. 210 - 2150/0,04 mm Analyse-: Dosage d'amine : Equivalent calculé 385 trouvé 389 EXEMPLE 7 (diphényl-3,3 propyl-1)-1 phényl-4 propionyi-4 pipéridine (R = -COC2H5) (Numéro de code 70-286 R et C). Préparation selon le schéma M. La phényl-4 propionyl-4 pipéridine de départ est un produit décrit dans la littérature. On peut la préparer, en particulier, par les méthodes d'Eisleb, Berichte 1941, 74B, 1433 (qui décrit la matière première de Mc Farlan and-Co Ltd, brevet G.B. 841 120 ou de Boggiano et col. J. Chem. Soc. 1959, 1143-50. Le chlorhydrate de ce composé fond à 2080. On introduit 2,17 g (0,01 mole) de la base dans une fiole dlErlenmeyer rodée munie d'un agitateur magnétique et on ajoute 1,01 g (0,01 mole) de triéthylamine et 40 ml de chloroforme; On refroidit dans un bain de glace et l'on ajoute goutte à goutte, en 0,5 heure, 2,75 g (0,01 mole) de bromo-l diphényl-),3 propane dissous dans 15 ml de CHCl3. On chauffe pendant 15 heures à reflux. Après évaporation du solvant jusqu'à siccité, on reprend le résidu avec de l'éther pour précipiter le bromhydrate de triéthylamine formé ton en obtient 1,6 g ; quantité théorique 1,82 g). On évapore l'éther du filtrat et on obtient 3,71 g, soit un rendement de 90 %, du composé 70-286 R et C sous la forme d'une huile brun clair dont la pureté est vérifiée par chromatographie sur couche mince, i'éluant étant un mélange acétoneméthanol (50/50). On dissout 1,2 g d'acide maléique dans 50 ml d'isopropanol et on y ajoute, progressivement et en agitant, 3,4 g de la base huileuse précédemment obtenue et mise en solution dans 50 ml d'isopropanol. Le maléate précipite au bout de quelque temps. On ajoute un excès d'éther, on filtre le sel, on le lave avec de l'isopropanol puis de l'éther et on le sèche à ltétute. On en obtient 2 g, soit un rendement de 50 % environ. F. 159 , Analyse : Dosage d'amine : Equivalent calculé 527 trouvé 526 Les produits de l'invention ont été soumis à une expérimentation pharmacologique qui a mis en relief leurs intéressantes propriétés, notamment analgésiques. Parmi les composés donnés à tritre d'exemple, les 70-263 R et C, 70-264 R et C et 70-285 R et C ont été utilisés sous la forme de leurs chlorhydrates ,le 70-286 R et C sous la forme de son maléate, les résultats sont exprimés en poids de la base. TOXICITE AIGUE Les essais ont porté sur des souris des deux sexes de souche Swiss, d'un poids variant entre 18 et 22 g. Les doses létales 50 % ont été calculées selon la méthode de Miller et Tainter (Proc. Soc. Exp. Biol. Méd. 1944, 57, 261). Les résultats sont rassemblés dans le tableau I SCREENING Les observations préliminaires sont également rapportées dans le tableau I TABLEAU I Produits DL 50 en mg/kg R t C ~ Screening R et C Voie i.v Voie i.p Voie orale 70-263 - 90 - Aux doses toxiques, mydriase et diminution d'aeitivité motrice 70-264 - 75 550 Aux doses subtoxiques, irritabilité,analgé sie, tremblements et convulsions. Aux doses toxiques, phénomène de Straub. 70-285 43 220 à 500 on Aux doses non toxiques, n a aucune mydriase, irritabili mortalité té et phénomène de en 24 heu- Straub. Analgésie. res Aux doses subtoxiques, exophtalmie, cris et convulsions. la mort survient par arrêt respiratoire. 70-286 - 1200 - Aux doses non toxiques, analgésie et mydriase. Aux doses toxiques, diminution de l'acti vité motrice et du tonus musculaire. Phénomène dé Straub. As VITE ANALGES IQUE a) Méthode à la phényl-2 benzoquinone-1,4 On a utilisé le protocole de Siegmund et Coll (Proc. Soc. Exp. Biol. Méd. 1957, 95, 729) avec la modification de Brittain et coll (Nature, Lond. 1963, 20, 895). L'injection intrapéritonéale de la phényl-2 benzoquinone-1,4 provoque chez la souris un syndrome particulier dont les analgésiques sont antagonistes. On a recherché la protection exercée 20 minutes après l'administration des produits étudiés par voie orale. Les substances de référence ont été l'aminopyrine et la dextromoramide. Le tableau II présente les pourcentages de diminution du nombre de contorsions des animaux soumis au traitement. T A B L E A U II Produits Dose orale Diminution (%) du nombre mg/kg de contorsions 70-263 R et C 50 25 Idem 100 78 70-264 R et C 25 65 Idem 100 100 70-285 R et C o, 187 38 Idem 0,375 55 0,750 73 70-286 R et C 3 57 Idem 6 83 " 12,5 71,7 Aminopyri ne 50 52 Dextromoramide 4 71 Le produit 70-285 R et C s'étant révélé de beaucoup le plus actif, on l'a étudié plus avant par d'autres méthodes, avec les mêmes substances de référence et, en plus, la pentazocine. b) Méthode de la plaque chauffante On a utilisé la technique de Boissier (Anesth. Analg. 1956, 13. 569) chez les souris. Les résultats, rassemblés dans le tableau III expriment l'augmentation (%) du temps de réaction des animaux. c) Stimulation thermique de la queue de la souris (d'Amour et Smith,J. Pharmacol. Exp. Thérap. 1941, 72, 74). On a utilisé la modification de Carron et Coll. (Thérapie t952, 7, 27). Les résultats sont également donnés dans le tableau III T A B L E A U III Produits Doses Augmentation (%) du temps de orales réaction au bout de mg/kg 30 mn 90 mn plaque queue de plaque queue de chauffante souris chauffante souris 70-285 Ret 0,5 30 - c Idem 1 62 - 30 Aminopyrine 150 78 - 60 Pentasoclne 50 Dextromora- 5 87 - 75 mide 70-285RetC 2 2 25 o Idem 5 - 100 - 25 Dextromora- 5 - 25 o mide Idem 10 - 50 - 12 d) Stimulation de la dent du lapin On a utilisé le protocole expérimental de Laffargue (thèse de doctorat de l'Université de Paris, Mention Pharmacie, soutenue le 10.6.63 : Contribution à l'emploi de la stimulation électrique de la pulpe dentaire du lapin pour l'étude des analgésiques antipyrétiques). Le produit de référence a été l'aminopyrine. Le tableau IV exprime les résultats et pourcentage d'augmentation du voltage-seuil. ... (voir.tableau FV page suivante) T A B L E A U IV Dose i.v. Augmentation (%) du voltage seuil au bout de Produits mg/kg 5mn 10mn 15mn 20mn 25mn 30mn 35mn 40mn 45mn 50mn 55mn 70-285 R & C 0,330 mâchoires mâchoires mâchoires 66 108 125 91 75 58 33 8 crispées crispées crispées Aminopyrine 50 0 10 40 50 65 65 50 35 10 5 0 ACTIVITE RESPIRATOIRE On a enregistré la respiration du lapin non déprimé grâce à l'insertion dans la trachée dtune canule reliée à une capsule de Marey. 754 g/kg (voie i.v.) du 70-285 R et C ont la même activité déprimante que 15 g/kg de dextromoramide injectés par la meme voie. ACTIVITE SUR LE TRANSIT INTESTINAL Selon la technique de Janssen et Jageneau (J. Pharm. Pharmacol. 1957, 9, 381) utilisant l'étude du transit intestinal dtun repas de charbon chez la souris, on a observé que 1 mg/kg de 70-285 R et C administré par voie i.p. avait la même action retardatrice que 5 mg/kg de dextromoramide ou de 80 mg/kg de phosphate de codéine injectés par la même voue. Les produits de l'invention sont donc des analgésiques et, en particulier, le 70-285 R et C est un analgésique qui exerce une activité 2 à 5 fois plus forte que celle du dextromoramide avec un effet dépresseur respiratoire 5 fois plus faible. On peut les utiliser en thérapeutique humaine ou vétérinaire pour le traitement des algies, surtout celles qui sont très graves, telles que les céphalées sévères, les douleurs des cancéreux, les douleurs post-opératoires et celles accompagnant les affections organiques du système nerveux central, les coliques hépatiques ou néphrétiques, certaines interventions en vue de diagnostic ou de soins, les arterites, etc... Ce sont également des produits utilisables dans la pré-médication éhirurgicale. La voie d'administration sera orale, rectale ou parentérale (en particulier sous-cutanée et intra-musculaire). Pour l'administration orale on peut utiliser des comprimés, dragées, ampoules buvables, etc..., pour l'administration rectale des suppositoires et pour l'administration parentérale des solutés injectables, en association avec les excipients usuels pour ces typesde médicaments. La posologie sera la suivante 70-285 R et C : par voie buccale, dose par unité de prise 0,2 à 5,0 mg, la dose quotidienne maximale étant de 50 mg ; par voie rectale, ces quantités seront respectivement de 0,2 à 10 mg et 100 mg ; par voie parentérale, elles seront de 0,1 à 5 mg et 25 mg. 70-286 R et C : par voie orale, dose par unité de prise 1 à 50 mg, la dose quotidienne maximale étant de 0,5 g ; par voie rectale les quantités seront respectivement de 1 à 100 mg et t g ; par voie parentérale de 0,5 à 50 mg et 250 mg. 70-263 R et C et 70-264 R et C : par voie orale, dose par unité de prise de 20 à 500 mg, la dose quotidienne maximale étant de 2 g ; par voie rectale, ces quantités seront respectivement de 20 à 1000 mg et de 3 g ; par voie parentérale de 5 à 100 mg et de 500 mg. REVEND I CATI O NS 1.- Dérivés de la pipéridine portant trois substituants en positions 1, 4 et 4 et répondant à la formule générale I dans laquelle R représente un radical hydroxyle, ou un groupe -O-COR1, -CH2-OH, -CN -O-COR1 ou -COR1, R1 étant un alcoyle de faible poids moléculaire. 2.- Dérivés de la pipéridine selon la revendication 1, caractérisés par le fait que l'alcoyle R1 renferme 1; 2, 3 ou 4 atomes de carbone. 3.- Sels dtaddition des produits selon la revendication 1 aux acides minéraux et organiques pharmaceutiquement acceptables. 4.- Le (diphényl-3,3 propyl-1)-i phényl-4 pipéridinol-4 et son chlorhydrate. 5.- La (diphényl-3,3 propyl-1)-t phényl-4 propionyloxy-4 pipéridine et son chlorhydrate 6.- La (diphényl-3,3 propyl-)-1 phényl-4 hydroxyméthyl-4 pipéridine et son chlorhydrate. 7.- La (diphényl-3,3 propyl-1)-1 phényl-4 propionyl-4 pipéridine et son maléate. 8.- Médicament destiné à la thérapeutique humaine et vétérinaire et renfermant comme principe actif l'un au moins des composés définis dans l'une quelconque des revendications 1 à 7, en association avec un excipient pour l'administration orale, rectale ou parentérale. 9.- Procédé de préparation des composés selon la revendication t, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir un halogéno-1 diphényl-3,3 propane avec une pipéridine portant deux substituants en position 4 de formule 10 - Procédé de préparation selon la revendication 9, caractérisé par le fait que l'halogène est le brome. 11.- Procédé de préparation selon la revendication 9, caractérisé par le fait qu'on opère au sein dtun solvant non polaire. 12.- Procédé de préparation selon la revendication 9, caractérisé par le fait que lton opère en présence d'une base tertiaire acceptrice d'acide halohydrique. 13.- Procédé de préparation selon la revendication 10 du composé selon la revendication 4, caractérisé par le fait que le solvant est un hydrocarbure, notamment le toluène. 14.- Procédé de préparation selon la revendication 9 dtun composé spécifié dans la revendication 1 et dans lequel R,= OCOR1, procédé caractérisé par le fait que l'on prépare la pipéridine à partir du phényl-4 pipéridinol-4 et d'un dérivé fonctionnel de l'acide R1-COOH et on fait réagir aussit8t le produit intermédiaire avec un halogéno1 diphényl-3,3 propane. 15.- Procédé de préparation selon la revendication 10, d'un composé spécifié dans la revendication 1 et dans lequel R = CO-R1, procédé caractérisé parole fait que le solvant est le chloroforme. 16.- Procédé de préparation selon la revendication 12, dtun composé spécifié dans la revendication 1 et dans lequel R = CO-R1,. procédé caractérisé par le fait que la base tertiaire acceptrice d'acide halohydrique est la triéthylamine. 17.- Procédé de préparation du composé spécifié dans la revendication 4, procédé caractérisé par le fait que l'on effectue une réaction de Grignard entre la (diphényl 3,3 propyl-1)-1 pipéridinone-4 et le bromure de phénylmagnésium. 18.- Procédé de préparation du composé spécifié dans la revendication 4, procédé caractérisé par le fait que l'on opère une condensation réductrice entre le diphényl-3,3 propionaldéhyde et le phényl-4 pipéridinol-4 au sein d'un solvant alcoolique. 19.- Procédé de préparation selon la revendication 18, caractérisé par le fait que la réduction est effectuée avec de l'hydrogène en présence de palladium sur charbon, au sein du méthanol. 20.- Procédé de préparation du composé spécifié dans la revendication 4, procédé caractérisé par le fait que lton condense le bromo-1 diphényl-3,3 propane avec la phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridine puis on brome le produit intermédiaire avec de l'acide bromhydrique en milieu acide et on hydrolyse finalement à pH alcalin pour transformer le brome en groupe hydroxyle. 21.- Procédé de préparation du composé spécifié dans la revendication 4, procédé caractérisé par le fait que l'on condense le chlorure de diphényl-3,3 propionyle avec le phényl-4 pipéridinol-4 et on réduit l'amide formé, notamment à laide de l'hydrure de lithium et d'aluminium. 22.- Procédé de préparation du composé spécifié dans la revendication 4, procédé caractérisé par le fait que l'on condense le chlorure de diphényl-3,3 propionyle avec la pipéridinone-4, on transforme l'amide obtenu, pàr réaction de Grignard avec le bromure de phényl-magnésium, en (diphényl3,3 propionyl)-1 phényl-4 pipéridinol-4 et on réduit ce dernier composé, notamment à l'aide d'hydrure de lithium et d'aluminium. 23.- Procédé de préparation des composés spécifiés dans la revendication 1 et dans lesquels R = -OCOR1, procédé caractérisé par le fait que l'on acyle le produit spécifié dans la revendication 4 à l'aide d'un dérivé fonctionnel de l'acide Rt-COOH. 24.- Procédé de préparation selon la revendication 23, caractérisé par le fait que le dérive fonctionnel est le chlorure de l'acide et que l'on opère à chaud dans un solvant non polaire. 25.- Procédé de préparation selon la revendication 24, caractérisé par le fait que le solvant est le chloroforme. 26.- Procédé de préparation des composés selon la revendication 1 dans lesquels R = O-COR1, procédé caractérisé par le fait que lson effectue une condensation réductrice entre le diphényl-3,3 n-propionaldéhyde et la phényl-4 propionyloxy-4 pipéridine, dans des conditions similaires à celles qui sont spécifiées dans les revendications 18 ou 19, en effectuant la réaction aussitôt après avoir obtenu la phényl-4 propionyloxy-4 pipéridine intermédiaire. 27.- Procédé de préparation du composé selon la revendication 6, procédé caractérisé par le fait que l'on réduit la (diphényl-3,3 propionyl)-1 phényl-4 éthoxy-carbonyl-4 pipéridine. 28.- Procéda de préparation selon la revendication 27, caractérisé par le fait que la réduction est effectuée avec de l'hydrure de lithium et d'aluminium au sein du tétrahydrofuranne. 29.- Procédé de préparation des composés selon la revendication 1 dans lesquels R = -CH2-0-COR1, procédé caractérisé par le fait que l'on acyle le composé spécifié dans la revendication 6 dans des conditions similaires à celles qui sont décrites dans les revendications 23 à 25.