FR 2047887 A1 19710319 FR 6922043 A 19690630 La présente invention se rapporte aux composés vicinaux sminoosycarbonylés de la série des stéroides, dans lesquels le groupe amino est ou non substitué et la formale. dans laquelle CC représente des parties du squelette stéroide, X est un halogéne, R un atome d'hydrogène, un dérivé alcoyle, aryle, aralcoyle, cyclohéxyle, un groupe amino substitué ou non, ainsi que des restes d'acide ; èt- à un procédé de préparation de cette classe de composés. Il est connu en général de transformer des groupes hydroxyles à l'aide de phosgène en esters de l'acide chlorocarbonique et-ultérieurement à l'aide de composés NH-actifs en les dérivés correspondants aminooxycarbonylés-N-substitués. Des alcools simples de stéroïde ont également été transformés à l'aide de phosgène en les esters correspondant de 11 acide chlorocarbonique. La transformation des halogènehydrines vicinales des stéroldes avec le phosgène et la transformation subséquente des esters correspondants de l'acide chlorocarbonique avec des amines en les composés vicinaux des composés amino-oxycarbonylés N-substitués n'a pas encore été décrite.Il est également connu de faire réagir des alcools de stéroides avec des isocyanates en les composés amino-oxycarbonylés. Parwcontre la prépa- ration de composés vicinaux amino-oxycarbonylés à partir de ha logènehydrines~avec les isocyanates n'a pas été décrite jusqu'à présent. Le but de la présente invention est la préparation de stéroides amino-oxycarbonylés halogénés vicinaux N-substitués ou nono On a trouvé que des composés amino-oxycarbonylés halogénés vicinaux de la série des stéroides peuvent être préparés par réaction des esters de l'acide chlorocarbonique obtenue, par réaction des hydrines halogénées des cis-ou trans-stéroldes par le phosgène en solution inerte, de préférence de Benzène en présence de catalysateurs basiques avec un composé NH-actif dans un solvant approprié par addition de substances fixant les acides, mais ne réagissant pas elles-même avec les esters de l'acide chlorocarbonique telles les amines tertiaires.On peut employer par exemple l'éthanol, le tétrahydrofurane ou de l'acétone en tant que solvants appropriés et des amines, de l'hydrazine ou des hydrazines substituées, des amides, des acides aminés ou leurs dérivés carboxyles comme composés NH-actifs. Par addition d'une quantité suffisante de composés très basiques, on peut utiliser les composés NH-actifs sous forme de leurs sels souvent plus faciles à traiter. Il est de peu d'importance pour le procédé d'isoler à l'état pur les esters de l'acide chlorocarbonique après l'élimination du-phosgène en excès, ou de les traiter comme produits bruts. On a trouvé de plus que les hydrines halogénées des stéroides en position cis-ou trans-peuvent être transformées en les composés oxyaminocarbonylés halogénés vicinaux correspondants à l'aide d'acide cyanhydrique libre dans un solvant inerte à température élevée par addition d'un catalyseur basique. Le domaine d'utilisation des esters introduits à la réaction est limité aux esters alkyl ou aryl substitués de l'acide isocyanhydrique du fait que les esters sont plus compliqués, sont difficilement disponibles.On a remar- qué de plus selon l'invention, qu'en employant les cyanates alcalins, l'acide cyanhydrique libre nécessaire est formé par addition d'acide trifluo acétique dans un solvant inerte. Les composés ont un grand intérêt du point de vue pharmacologique. En plus ces composés possèdent une importance particulière en tant que réactifs pour des synthèses ultérieures. Les exemples suivants illustrent d'avantage l'invention. Exemple 1 Ester chlorocarbonique de 16--bromo-3-méthoxy-oestro-1,3,5 (10)-triène-17ss-01 ; 500 mg.de 16&alpha; -bromo-3-méthoxy-oestra-1,3,5 (10)-triène-17ss-01 sont dissous dans 11 ml d'une solution de phosgène benzènique (env. 250 mg.de phosgène par ml). Après refroidissement à oo C on ajoute lentement 0,2 ml de triéthy lamine dans 1,3 à 1,5 ml de benzène. Le mélange réact-ionnel est abandonné pendant la nuit à température ordinaire ; il est ensuite filtré et concentré sous vide. Le produit huileux obtenu qui se cristallise lentement est-employé sans purification ultérieure pour des réactions. Point de fusion : 116-dX119 O. Exemple 2 Ether méthylique-3-de 16-&alpha; -bro-17ss-cyclohéxylaminocarbonyloxy oestra-1,3,5, (10)-triène. De l'ester de l'acide chlorocarbonique préparé selon l'exemple 1 à partir de 500 mg de 16-&alpha; -bro- mo-3-méthoxypestra, 3,5, (10)-triène-17ss-01 est dissous dans 20 à 25 ml-d'acétone et additionné par r-efroidissement à la glace avec 1 ml de- cyclohéxylamineo Après un repos d'une heure dans le bain de glace le produit est versé dans de l'eau et le précipite est filtré. La cristallisation peut se faire dans du méthanol. Point de fusion : 155 à 1580 C Exemple 3 Ether méthylique-3-de 17ss-éthylaminocarbonyloxy-16-&alpha; -bromo- oestra-1,3,5,(10)-triène.De l'ester chlorocarbonique obtenu selon l'exemple 1 partir de 500 mg de 16-&alpha; -bromo-3-méthoxy- oestra-1,3,5,(10)-triène.17ss-01 sont dissous dans 20 à 25 ml d'acétone et additionnés de 2 ml d'éthylamine sous refroidissement àla glacez Après un repos d'une heure à la glace, on verse dans de l'eau et on extrait au benzène. Après séchage et concentration, on obtient une huile, qui est cristallisée à partir de méthanol. Point de fusion : 175 à 17800 Exemple 4 Etherméthylique-3-de 17ss-benzylaminocarbonyloxy-16-&alpha; -bromo- oestra-1,3,5,(10)-triène-3. De l'ester de l'acide chlorocarbonique préparé selon l'exem- ple 1 à partir de 500 mg de 16-&alpha; -bromo-3-méthoxy-oestra-1,3,5, (iO)-triène-i7-oî est dissous dans 20 à 25 ml d'acétone et après refroidissement par de la glace, on ajoute -1 ml de benzylamine. Après une heure au bain de glace, on verse dans de l'eau et on extrait avec du benzène. Après séchage et évaporation on obtient une huile jaune se cristallisant -dans- le méthanol. Point de fusion : 160,5 à 1630 C. Exemple 5 Ether méthylique-3-de 17ss-anilinocarbonyloxy-16-&alpha; -bromo-oestra- 1,3,5,(1O)-triène. De l'ester de l'acide chlorocarbonique obte nu à partir de 500 mg de 16-&alpha; -bromo-3-méthoxy-oestra-1,3,5, (10)-triène-17ss-01 est dissous dans- 20 à 25 ml d'acétone et additionné de 1 ml d'aniline sous refroidissement à la glace. Après un repos--d-'une heure dans le bain de glace on verse dans de l'eau et on extrait avec-du benzène. Après séchage et évapo- ration on obtient une huile, qui est cristallisée dans un mélange de benzène-essence (point d'ébullition 50 à 600 O). Point de fusion : 180 à 1820 C Exemple 6 Ether méthylique-3-de 17ss-anilinocarbonyloxy-16ss-chloro-oestra1,3,5, (10)-triène. De l'ester obtenu à partir de 500 mg de 16-chloro-3-mét xy-oestra-1,3,5, (10)-triène-17ss-01 de l'acide chlorocarbonique est dissous dans 20 à 25 ml d'acétone et additionné de 1 ml d'aniline avec refroidissement par la glace. Après une heure dans le bain de glace, on verse dans de l'eau et on extrait au benzène.-Après séchage et évaporation sous vide on obtient un produit incolore, amorphe et chromatographiquement pur. Exemple 7 Ether méthylique-3-de 16-&alpha; -bromo-17ss-hydrazinooarbonyloxy-cestra- 1,3,5,(10)-triène. De l'ester de l'acide chlorocarbonique obtenu de 500 mg de 16-&alpha; -bromo-3-méthoxy-estra-1,3,5,(10)-triène-17ss ol sont dissous dans 15 ml d'éthanol absolu et 5 ml de tetrahydrofurane absolu et sous refroidissement à la glace additionnés de 0,6 ml d'hydrate d'hydrazine. Après un repos d'une heure dans le bain de glace, on verse dans une solution aqueuse de sel de cuisine et l'on essore le produit précipité.On purifie par chromatographie au gel de silice ; avec un mélange de benzène éther 10:1 on élue les principales impuretés et ensuite avec du benzène-méthanol 10:1 on élue le composé du titre. 'ta cristallisation se fait d'un mélange de méthanol et d'eau. Point de fusion : 146 à 1490 C. Exemple 8 Ether méthylique-30-de 16-&alpha; -brome-17ss-isopropylidènehydrazinocar bonyloxy-oestral-1,3,5,(10)-triène. De l'ester de l'acide chlorocarbonique préparé à partir de 500 mg de 16-&alpha; -bromo-3-métho- xy-oestra-1,3,5,(10)-triène-17p-o1 selon l'exemple 1 est dissous dans 20- ml d'acétone et additioné à froid par 0,6 ml d'hydrate d'hydrazine à 98 %. Après un séjour d'une heure dans le bain glacé on verse dans de l'eau ou dans une solution aqueuse de sel de cuisine et lton essore le produit précipité.La purification se fait par chromatographie au gel de silice, cet dant que les principales impuretés sont éliminées par un mélange benzène-acétone 85:1, une autre impureté faible est éluée par le mélange benzène-acétone 40:1 et ensuite le produit du titre. La cristallisation peut être pratiquée dans un mélange acétone-eau. Point de fusion : 153 à 1560 C. Exemple 9 Ether méthylique-3-de 16-&alpha; -bromo-17ss-N,N-diméthylhyrazinocar bonyloxy-oestra-1,3,5,(10)-triène. De l'ester de-l'acide chlorocarbonique obtenu par 500 mg de 16-&alpha; -bromo-3-méthoxy-oestra- 1,3,5,(10)-triène-17ss-01 est dissous dans 15 ml d'alcool absolu et 5 ml de tétrahydrofurane absolu et additionné par refroidissement à la glace avec 1 ml de N-,Ndiniéthylhydrazine et ensuite avec 0,1 ml de triéthylamine. Après avoir versé dans de l'eau et un certain repos on essore. La purification est effectuée par chromatographie au gel de silice par benzène-éther 10:1.Par l'obtention de fractions suffisamment petites les impuretés éluées au début sont séparées du produit du titre élué par la suite. Ca cristallisation se fait d'un mélange méthanoleau. Point de fusion : 179 à 1820 C. Exemple 10 Ether méthylique-3-de $17ss-ethoxycarbonylméthylaminocarbonyloxyl 16-&alpha; -bromo-oestra-1,3,5, (10)-triène. De lester de l'acide chlorocarbonique obtenu à partir de 500 mg de 16-&alpha; -bromo-3-méthoxy- oestra-1,3,5,(10)-triène-17ss-o1 est dissous dans 20 ml d'acétone. On ajoute à cette solution 700 mg de chlorhydrate d'esther éthylique de glycocolle et-l'on ajoute goutte à goutte 0,8 mi de triéthylamine dans 5 ml d'acétone sous bonne agitation et sous refroidissement. Après deux heures on verse le mélange réactionnel dans de l'eau et l'émulsion formée est extraite par de l'éther. Après séchage et évaporation, on obtient une huile qui cristallise lentement, elle est recristallisée dans du méthanol. Point de fusion : 155 à 1580 C. Exemple 11 Ether méthylique-3-de 17ss-acétaminocarbonyloxy-16-&alpha; -bromo-oestra- 195,5,(îO)-triène. De l'ester de l'acide chlorocarbonique préparé selon l'exemple 1 à partir de 50G- mg de 16-&alpha; bromo-3-métho- xy-oestra-1,3,5,(10)-triène-17ss-01 est dissous dans 20 ml d'acétone et additionné d'acétamide (300 mg). Après addition de 0,5 nil de triéthylamine, le mélange est agité trois heures à la température ambiante et ensuite versé dans de l'eau. Après l'ex- traction à l'éther et séchage de la solution éthérée, on évapore. Le produit semi solide ainsi obtenu peut être purifié par chromatographie sur gel de silice (agent d'élution le benzène). Point de fusion : 117 à 1200 C (éther de pétrole). Exemple 12 2ss-chloro-3tr-phénylcarbamyloxy-androstane-17-one. 1 gr de 28-chloro-androstan-17-one-3&alpha; -01 est chauffé dans 12 ml de toluène absolu avec 1,5 ml d'isocyanate de phényle et 5 gaut- tes de triéthylamine pendant huit à dix heures sous reflux. 'ta solution est concentrée sous vide jusqu'à absence d'odeur d'iso- cyanate de phényle. Le produit semi-solide est chromatographié sur 20 gr d'oxyde d'aluminium S III et du benzène. Rendement 1,25 gr (90 ). Point de fusion : 185,5 à 187,50 C (méthanol) Exemple 13 2&alpha; -brono-3ss-éthylcarbamylooxy-cholestane. t g de &alpha; -bromocholestane-38-01 est chauffé dans 8 ml de benzène absolu avec 8 ml d'isocyanate d'éthyle et 4 gouttes de triéthylamine su reflux pendant quatorze heures Après évaporation sous vide, on cristallise dans l'alcool. Rendement 1S01 g (87 %). Point de fusion : 124 à 125,50 C (éthanol) Exemple 14 2a-bromo-3P-carbamyloxycholestane. 2,4 gr de 2&alpha; -bromocholestane-3ss-01 sont agités avec 2,6 gr de cyanate -de sodium dans 20 ml de benzène ; on ajoute en quelques minutes 3,1 ml d'acide trifluoracétique et l'on agite encore trois heures. Après un repos pendant la nuit on additionne de l'eau, on sépare la couche benzénique on extrait encore au benzène la phase aqueuse et on lave les extraits benzéniques réunis avec de l'eau. Après séchage sur sulfate de soude, on évapore sous vide et on cristallise -dans l'alcool absolu. Rendement 1,6 gr (61 %) de la théorie.Point de fusion 203 à 204,5 C (éthanol absolu) Exemple 15 3-méthoxy-16&alpha; -bromo-17&alpha; -phénylcarbamyloxy-oestra-1,3,5 (10)triène-17oe-oî o 1,8 gr de 3-méthoxy-16&alpha; -bromo-oestra-1,3,5,(10)-triène-17ss-01 sont maintenus en ébullition pendant 17 heures avec 3,6 ml de phénylisocyanate et - 10 à 12 gouttes de triéthylamine dans 20 ml de toluène absolu. Après refroidissement on filtre sous vide et l'on chromatographie avec du benzène sur 30 gr d'oxyde d'aluminium (env. 800 ml d'éluat). Rendement 2,1 gr (93 % de la théorie). Point de fusion : 166,5 à 168,50 C (méthanol-eau). Exemple 16 2&alpha;-bromo-3ss-phénylcarbamyloxy-cholestane. 1 gr de 2&alpha;-bromocholestane-3ss-o1 est chauffé 6 heures au reflux avec 0,8 ml de phénylisocyanate dans 10 ml de toluène. Après évaporation sous vide jusqu'à absence d'odeur de phénylisocyanate, on cristallise dans l'alcool ou du méthylglycol. Rendement 975 mg (77 %). Point de fusion : 167,5 à 168,50 C (méthylglycol). R E V E N L I C A T I O N-S 1 - Composés vicinaux halogènes aminooxycarbonylés de la série des stéroides, dans lesquels le groupe amino peut être substitué ou non répondant à la formule générale dans laquelle C-C sont des parties du squelette stéroïde, où X est un halogène, R un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, aryle, arylalcoyle, cyclohéxyle, un groupe amino substitué ou non, ainsi que des restes d'acide. 2 - Procédé de préparation de composés vicinaux halogènes aminooxycarbonylés de la série des stéroides suivant la revendication 1 de la formule générale dans laquelle X et R ont la signification ci-dessus caractérisé en ce que la réaction des esters de l'acide chlorcarbonique de la série des stéroides obtenus à partir des chlorhydrines halogénées cis- ou trans de la série des stéroides avec le phosgène dans un solvant inerte, par addition d'un catalyseur basique, avec un composé NH-actif dans un solvant par addition de substances fixant les acides, mais ne reagissant paselles-même avec les esters de l'acide chlorocarbonique telles les amines tertiaires. 3 - Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que les composés NH-actifs sont utilisés sous forme de leurs sels et libérés in situ par addition d'un composé suffisamment basique. 4 - Procédé de préparation de composés vicinaux amino-oxycarbonylés halogénés de la série des stéroides suivant l'une des revendications 1 et 2 ayant la formule générale dans laquelle C-C sont des membres du squelette stéroide, X un halogène et R un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, aryle et caractérisé par la réaction de cis ou trans halogènehydrines de la série des stéroides avec des isocyanates substitués d'alcoyle ou d'aryle ou également avec de l'acide cyanhydrique libre, dans un solvant inerte et à température élevée par addition d'un catalysateur basique. 5 - Procédé suivant l'une des revendications 2 à 4, carao- térisé en ce que l'acide cyanhydrique libre est formé par la réaction dans un solvant inerte de cyanate de sodium et d'acide trifluoracétique. 6 - Nouveaux composés obtenus. Ester chlorocarbonique de 16&alpha; -bromo-3-méthoxy-oestra-1,3,5, (10)-triène-17ss01 ; éther méthylique-3-de 16&alpha; -bromo-17ss-cyclohéxylaminocarbonyloxy-oestra- 1,3,5 (10)-triène ; éther méthylique-3-de 17ss-éthylaminocarbo- nyloxy-16&alpha; -bromo-oestra-1,3,5, (10)-triène ; éther méthylique-3de benzylaminocarbonyl-oxy-16&alpha; -bromo-oestra-1,3,5, (10)-triène éther méthylique-3-de 17P-anilinocarbonyloxy-i6ot-bromo-oestra 1,3,5, (10)-triène ; éther méthylique-3-de 17ss-anilincoarbonylo xy-16&alpha; -chloro-oestra-1,3,5, (10)-triène t éther méthylique-3-de 16&alpha; -bromo-17ss-hydrazinocarbonyloxy-oestra-1,3,5, (10)-triène ; éther méthylique-3-de 16&alpha; -bromo-17ss-isopropylidènehydrazinocar bonyloxy-oestra-1,3,5,(10)-triène ; éther méthylique-3-de 16- bromo-17ss-N,N-diméthylhydrazinocarbonyloxy-oestra-1,3,5,(10)triène ; éther méthylique-3-de 17ss-éthoxycarbonylméthylaminocar- bonyloxy-16 -bromo-oestra-1,3,5,(10)-triène ; éther méthylique3-de 17ss-acétaminocarbonyloxy-16 -br omo-oestra-1,3,5,(10)-triè- ne ; 2ss-chloro-3&alpha; -phénylcarbamyuloxy-andrpstane-17-one ; 2&alpha; -bromo- 3ss-éthylcarbamyloxycholestane ; 2&alpha; -bromo-3ss-carbamyloxycholesta- ne ; 3-méthoxy-16 -bromo-17ss-phénylcarbamyloxy-oestra-1,3,5,(10) triène ; 2&alpha; -bromo-3ss-phénylcarbamyloxy-cholestane.