FR 2047868 A1 19710319 FR 6918497 A 19690605 La présente invention concerne l'acide thiazolidine dicarboxv- lique-2,4, ses sels, ses esters alcoylés, ses amides, de l'une ou de l'autre ou des deux fonctions acides, ainsi qu'un procédé de préparation de ces composés. L'invention vise l'utilisation de ces composés comme médicaments hépatoprotecteurs, hépatorégénérateurs, hépatotrophiques, régénérateurs de la cellule hépatique, antitoxiques et détoxiflants, antistéatosants, lipotropes, protéinotropes, hypocholestérolémiants, kératoplastiques, indiqués dans de nombreux états pathologiques, tels que les hépatites infectieuses, virales ou toxiques, les états précirrhotiques, préathéromateux, les ictères, les intoxications alimentaires, le disfonctionnement hé pratique. Les mêmes produits sont également utiles, qu'ils soient administrés par voie bucale, parentérale ou localement, dans le traitement d'affections cutanées telles oue l'acné juvénile, dans les troubles des phanères et dans les soins capillaires, en particulier comme antiséborrhéiques. Les composés, suivant l'invention, peuvent etre représentés par la formule dans laquelle R1 et R2 peuvent être l'un au l'autre ou les deux à la fois, représentés par -OH, OR, R étant un radical alkyle substitué ou non, -OLt, M étant un radical monovalent R3 et R4 pouvant etre l'hydrogène, un groupement allyle diversement substitué ou non, ou un anino-acide naturel (forme L) ou synthétique (forme DL) ; R3 et R4 peuvent faire partie d'un même hétérocycle. Par exemple, R1 et R2 peuvent avoir avantageusement les significations suivantes R1 = R2 = -CH R1 = R = - Mg1/2 E = OH ; R2 = -HN-CH2-CH2-SH OH ; R2=-O-CH2-CH2-N(CH3)3 Ri = -HN-CH2-CH2-SH ; R2 = -OH R1 = -HN-CH2-COOH ; R2 = -OH R1 = -HN-CH2-COOH ; R2 = -HN-CH2-COOH RI = R2 - -HN-CH2-CH2-SH Ces nouveaux composés sont obtenus par un procédé caractérisé en ee qu'on fait réagir l'acide glyoxylique sur le chlorhydrate de l'acide @-amino-ss-thiolpropanoïque de formule générale au sein d'un mélange de solvants appropriés tels que éthanol-eau (3/1) à une température voisine de 20C en présence d'acétate de sodium ou de triéthylamine. Acide thiazolidine dicarboxylique-2,4 peut être amidifie ou estérifié soit en position 2, soit en position 4, soit en positions 2 et 4 . L'introduction d'une channe aliphatique en position -2 a lieu avant la réaction de cyclisation en faisant appel à un agent de condensation : le N,N'-dicyclohexylcarbodiimide, le chloroformiate d'éthyle ou le chlorure de thionyle. Les méthodes d'amidification et d'estérification employées sont basées sur la réaction d'anhydride de l'acide glyoxy- lique ou des produits de condensation de cet anhydride avec des amines ou des alcools, suivant le schéma Les réactions peuvent s'effectuer en milieu homogène ou hétérogène, soit dans le tétrahydrofuranne, soit dans le-chloroforme. L'addition des réactifs-peut se faire simultanément ou bien l'un après l'autre, mais la température du mélange réactionnel ne doit pas excéder 20 C. La réaction peut se faire ou non en atmosphère inerts. La~toxicité aigüe et chronique des composés, suivant l'invention, est faibles Pour mettre en évidence la toxicité aiguë des composés de l'invention, on détermine leurs doses ïéthales (DL) DLO, DL50 et DL100, par voie orale, chez la souris, Les résultats en mg de produit/kg de poids corporel, sont les suivants DLo DL Acide thiazolidine dicarboxylique-2,4 100 200 300 Thiazolidine dicarboxylate-2,4 500 > 2500 de magnésium Acide thiazolidine furyl-2 200 520 800 carboxylique-4 Acide thiazolidine-4 amido-2- 100 410 800 acétique-1 Acide thiazolidine-@nercaptoéthyl- 1600 2300 6400 carboxamido-2 carboxylique-4 Acide N(carboxy-1 guanidino-4 > 1600 butyl-2)thiazolidine carboxamide-2 carboxylique-4 Les dérivés de-l'acide thiazolidine dicarboxylique-2,4 peuvent être eonsidérés comme des produits de toxicité faible ou très faible. Pour évaluer la toxicité chronique des composés de l'invention, on administre à des lots de dix rats âgés de 3 mois, pendant un mois, par sonde oesophagienne, les substances suivantes aux-doses ci-après Acide thiazolidine dicarboxylique-2,4 : 10 mg/kg/jour Thiazolidine dicarboxylate-2,4 de magnésium : 50 mg/kg/jour Acide thiazolidine-4-amido-2 acétique-1 : 50 mg/kg/jour Acide thiazolidine mercaptoéthyl carboxamido-2 carboxylique-4 : 100 mgZkg/jour Aucune animal ne présente de signes d'intolérance et la courbe de croissance n'est pas modifiée par rapport à des lots témoins. On met en évidence l'activité détoxicante des composés de l'invention vis-à-vis de l'intoxication expérimentaie par les métaux lourds (chlorure mercurique) par l'expérience suivante Des souris d'un poids d'environ 20 g sont réparties en lots de douze animaux. La veille de l'expérience, les souris d'un m8ne lot reçoivent par sonde oesophagienne soit un produit protecteur en suspension dans ia gomme adragante, soit la suspension seule dans le cas des témoins. La même intubation est répétée 24 h plus tard, puis, après 15 minutes, chaque animal reçoit 150 mg/ kg de chlorure mercurique. On note le nombre d'animaux décédés au bout de 3 h, 5 h, 24 h et 72 heures. Le tableau ci-dessous indique les dérivés de l'acide thiazolidine dicarboxylique-2,4 ainsi testés, ainsi que les doses administrées chaque fois Morts en 24 h Morts en 72 h Gomme adragante 12 12 Acide thiazolidine dicarboxyliqùe -2,4 (20 mg/kg) 8 12 Thiazolidine dicarboxylate-2,4de magnésium (250 mg/kg) - 2 10 Acide thiazolidine furyl-2 carbo xylique-4 (100 mg/kg) 1 11 Acide thiazolidine-4 amido-2 acétique-l (20 mg/kg) 1 6 Acide thiazolidine mercaptoéthyl carboxamido-2 carboxylique-4 (500 mg/kg) 2 3 Les dérivés expérimentés retardent les effets toxiques du chlorure mercurique et, pour la plupart, diminuent la léthalité d'une manière considérable. De jeunes rats mâles d'un poids de 150 à 180 g sont soumis à un régime ordinaire et reçoivent de l'eau à volonté. Ils sont répartis en plusieurs lots de 10 animaux.. Les animaux du lot A, témoins, ne reçoivent aucun médicament et le quatrième jour de l'expérience, on administre à chaque rat 2,5 ml de tétrachlorure de carbone en solution dans l'huile de mais ; les animaux sont sacrifiés le sixième jour. Les animaux des lots B, C, D, E, F, G, E sont traités de la même façon, mais reçoivent du 1er au 5ème jour de l'expérience 100 mg par kg, par rat et par jour d'un des produits faisant l'objet de la présente invention. Le sixième jour, on procède au dosage des triglycérides hépatiques suivant les méthodes d'EGGSTEIN et coll. ("M. EGGSTEIN, Klin. Wschr., 1966, t.44, p. 267 -@. EGGSTEIN et F.H. KRENTZ, Klin. Wschr., 1906, t.44, p.262 - tT SCH;iIDT et coll., Z.Klin. chem. und klin. Biochem., 1968, t.6, p. 156"). Série Produit testé Triglycêrides hépatiques en ~~~~~ ~~~~~~~~~~~~ g. pour cent du poids frais A -- 11,3 + 0,8 B Acide thiazolidine dicar boxylique-2,4 6,7 + 2,2 C Acide thiazolidine ss mercapto éthyl-carboxamido-2 carboxylique 4 6,8 + 1,8 D Acide thiazolidine-4 amido-2 acétique-1 6,7 + 1,1 E Acide (méthyl mercapto-3 carboxy 1 propylcarboxamide) 2 thiazoli dine carboxylique- 6,6 i 1,7 F Acide N(carboxy-1 guanidino-4 butyl-2)thiazolidine carboxamido-2 carboxylique-4 5,7 # 1,3 G Chlorhydrate de l'acide ;;f(carboxy 1 guanidino-4 butyl-2) thiazolidine carboxamido-2 carboxylique-4 5,1 # 1,3 K Chlorure de (ss-triméthylammonium- éthyl)oxycarbonyl-2 carboxy-4 thiazolidine 5,9 t 1,4 En appliquant la méthode d'interprétation statistique de LAMENSANS ("A. LAMENSANS, in J. LOI@ELE@R, Technique de Laboratoire, Masson Ed., 1955, t.2, p.425"), ces résultats peuvent être considérés comme significatifs. L'invention sera mieux comprise à la lecture de la description détaillée qui va suivre de plusieurs exemples non limitatifs de stades de réalisation suivant lginvention. EXEMPLE 1 : - Acide thiazolidine dicarboxylicue-2,4 0,10 mole (17,5 g) de chlorhydrate de L-cystéine cristallisée avec une molécule d'eau sont dissous dans 50 ml d'eau, puis 100 ml d'éthanol. On introduit en une soule fois et sous agita tion vigoureuse 0,11 mole (12 g) d'acide glyoxylique dissous dans le minimum d'eau, suivie par l'addition soit de 0,10 mole de triéthylamine, soit d'une solution aqueuse concentrée de 0,10 mole d'acétate de potassium. On maintient l'agitation pendant 4 heures. On abandonne ensuite pendant 48 heures a la température ambiante. Le produit brut obtenu (15 g), soit 85 % de la quantité théorique, est recristallisé dans l'eau. L'acide thiazolidine dicarboxylique- ,4 se présente sous la forme d'une poudre blanche légèrement soluble dans l'eau, soluble dans les bases. Insoluble dans l'alcool et l'éther. Point de fusion : 180 C avec décomposition C5H7O4NS M = 177 ANALYSE C % H % N % S% Théorie 33,90 3,95 7,90 18,10 Trouvé 34,13 4s13 8,00 18,20 @EMPLE 2 : - Thiazolidine dicarboxylate-2,4 de magnésium On dissout 0,1C mole d'acide thiazolidine-2,4-carboxylique dans le minimum d'eau à chaud. On ajoute sous agitation 0,10 mole d'hydroxyde de magnésium obtenue par action de 0,22 mole de soude sur 0,11 mole d'acétate de magnésium en solution aqueuse. On concentre partiellement la solution. La précipitation du sel est amorcée par l'addition d'éthanol au mélange réactionnel. Le sel est purifié par dissolution dans l'eau à chaud, suivie de la précipitation par addition d'éthanol ou d'éther. On obtient une poudre sans saveur, soluble dans l'eau chlorhy driaue, peu soluble dans l'eau, insoluble dans la plupart des solvants organiques. Point de fusion : X = 28000 avec décomposition. La teneur en eau de ce sel de magnésium est voisine de 21,3 %. C5H5NSO4 Mg 3H2O M = 253,52 ALYSE C % H % N % S % Mg % Théorie 23,69 4,36 5252 12,68 9,10 Trouvé 23,70 4,25 5,77 12,70 9,60 EXEMPLE 3 : - Chlorure de (ss-triméthylammonium-éthyl)oxycarbonyl-2 carboxy-4 thiazolidine. on refroidit à 1-000 une solution de 0,1 mole de glyoxylate de triéthylammonium-dans du chloroforme ; on ajoute à cette solution 0,25 mole de chlorure de thionyle fraîchement distillé et on chauffe à 400C pendant 2 heures. Sans isoler l'anhydride, on ajoute 0,10 mole de chlorure de (* -hydroxyéthyl) triméthylammonium, séché préalablement sous vide phosphorique, en suspension dans du chloroforme et on laisse reposer le mélange à température ambiante pendant 4 heures La couche chloroformique-est lavée avec une solution à 5 ode carbonate acide de sodium, puis avec de l'eau distillée et enfin séchée sur du sulfate de sodium anhydre. Le chloroforme est chassé sous vide et le résidu gommeux est repris par de l'éthanol. La cyclisation est conduite comme dans l'exemple 1 pour obte nir le chlorure de ( B -triméthylammonium-éthyl) oxycarbonyl-2 carboxy-4 thiazolidine. On peut obtenir le même produit en préparant d'abord l'PnEy- dride. glyoxylique mixte de la façon suivante : on mélange à une température voisine de OOC une solution dans le tétrahydrofu ranne de 0,11 mole d'acide glyoxylique séché sur anhydride phosphorique et on ajoute sous agitation constante 0,1 mole de chlorure de choline séché sous vide phosphorique. On introduit alors toujours sous agitation, 0,1 mole de N,N'-dicyclohexylcarbodiimido en solution dans le tétrahydrofuranne. On agite le mélange pendant 4 heures à une température inférieure à 200C. On laisse en contact 24 heures, puis on place le mélange au réfrigérateur pendant 2 heures. On élimine par filtration la N, N'-dicyclohe- xylurée qui s'est formée au cours de la réaction. On concentre le filtrat sous vide et on met le résidu en solution dans de l'alcool. On procède à la cyclisation comme dans l'exemple 1. Le produit final est purifié par dissolution dans l'alcool et précipitation par addition lente d'eau ou d'éther (F = 15500 - déc.). ANALYSE C1 0H1 9N2O4SCl C H N S Cl Calculé % 40,20 6,38 9,38 10,70 11,85 Trouvé % 41,00 6,89 8,70 9,95 13,20 EXEMPLE 4 : - Acide -mercapto-éthyl carboxamido-2 thiazolidine carboxylique-4. On mélange successivement à à une température voisine de 0 C, 0,051 mole d'acide glyoxylique préalablement séché sous vide sulfurique et 0,05 mole de ss-mercapto-éthylamine en solution dans du tétrahydrofuranne saturé d'azote. On maintient un courant d'azote gazeux dans la suspension et on ajoute, sous agitation, 0,051 mole de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide en solution dans du tétrahydrofuranne, en évitant que la température du mélange ne s'élève au-delà de 20 C. On maintient l'agitation pendant 4 heures. On abandonne le mélange toute la nuit à température ambiante, puis on le met 2 heures au réfrigérateur. La N,N'-dicyclohexylurée est éliminée par filtration, et le filtrat concentré sous vide abandonne la N-glyoxyloyle-ss- mercapto-éthylamine : ES - CH2 - CH2 - NH - CO -CHO, La cyclisation conduite selon l'exemple 1 permet d'obtenir l'acide thiazolidine mercapto-éthyl-carboxamido-2 carboxylique -4 monohydraté avec un rendement de 50 %. F = 228 C (KOFLER) avec décomposition. ANALYSE C7H12N2O3S2, H2O C % H % N % S % Calculé 33,1 5,5 11,02 25,1 Trouvé 33,07 5,39 10,74 24,52 EYENIPLE 5 :- Acide (méthyl-mercapto-3 carboxy-1 propylcarboxamido)-2 thiazolidine carboxylique-4 Une solution de 0,10 mole de glyoxylate de triéthylammonium dans du chloroforme est refroidie à 10 c. On ajoute lentement 0,25 mole de chlorure de thionyle fraichement distillé. On porte ensuite à 40 C et on maintient cette température pendant 2 heures. Sans isoler l'anhydride fermé, on ajoute sous agitation 0,10 mole d'amino-2-(méthylthio-4)butyrate de triéthylammomium dans du chloroforme et on laisse reposer le mélange à température ambiante pendant 5 heures. On lave la solution à l'eau. On sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. Cn concentre sous vide. On lave le précipité à l'éther. On procède à la cyclisation selon l'exemple 1 pour obtenir l'acide thiazolidine (méthyl-mércapto3-carboxy-1 propylcarboxamido-2)carboxylique-4. Cet acide se présente sous forme d'une poudre blanche, légèrement soluble dans l'eau, insoluble dans l'alco-ol, l'éther. F (KOFLER) = 21000 avec déccmposition. ANALYSE C10H16N2S2O5 C % H % N % Calculé 39,00 5,20 9,10 20,80 38,62 5,35 9,28 20,40 EXEMPLE 6 : - Acide N-(carboxy-2 thiazolidine carbonyl-4) amino éthanolque La préparation se déroule en deux stades a) acide N (amino-1-S-benzylthio-2 éthylcarbonyl) amino éthanoique A 0,05 mole de glycocolle solubilisé dans 25 cc d'une solution de soude 2 N refroidie à 5 C, on ajoute goutte à goutte sous agitation 0,051 mole de chlorhydrate de chlorure de 6-ben- zyl-1-cystéine puis 5G cc de soude (4 g). On maintient l'agitation pendant 4 heures. On lave à l'éther et on acidifie la couche aqueuse avec une solution d'acide chlorhydrique 2 N. On filtre. On recristallise le produit dans un mélange éthanol-acétate d'éthyle. b) Acide N(carboxy-2 thiazolidine carbonyl-4)amino-éthanolque, On dissout 0,1 mole d'acide N-(amino-1 S-benzylthio-2 éthyl carbonyl) amino-éthanolque dans 250 cm3 d'ammoniac liquide et on conserve à 50C On ajoute progressivement 5 g (0,2 M) de sodium en copeaux. En fin de réaction, on neutralise l'excès de métal par addition de chlorure d'ammonium et on élimine l'ammo- niac On dissout le résidu dans de l'eau et on amène le pH de la couche aqueuse à 1 avec de l'acide chlorhydrique. On concentre sous vide dans un courant d'hydrogène sulfuré. On termine la réaction par cyclisation du dérivé obtenu avec l'acide glyoxylique en milieu éthanol-eau 3/1. ANALYSE C7H10N2SO5 F = 2400C C % H % N % S % Calculé 35,90 4,15 11, 95 13, 65 Trouvé 35,40 4,05 11,53 13,80 EXEMPLE 7 : - Acide ss-mercaptoéthyl carboxamido-4 thiazolidine carboxylique-2. La préparation nécessite l'obtention préalable de la S-benzylcystéine et de la S-benzylcystéamine ; deux stades sont ensuite nécessaires a) Anino-2 S-benzylthio-3 N(q-benzylthio-2) éthylpropionamide chlorhydrate. On ajoute 0,10 mole de chlorhydrate de chlorure d'acide de Sbenzyl-L-cystéine à 0,10 mole de S-benzyl-cystéamine en suspen sinon dans de la pyridine anhydre. On agite pendant 24 heures, puis on verse sur de l'eau glacée. On filtre, on lave à l'aide d'une solution de 5 % de bicarbonate de sodium, puis avec de l'eau chlorhydrique à 5 % et de l'eau. Rendement : 75 %. b) Acide ss -mercaptoéthyl carboxamido-4 thiazolidine carboxylique-2 proprement dit. On dissout 0,1 mole d'amino-2 S-benzylthio-3-N-(S-benzyl-thio- 2) éthyl propionamide dans 300 cm3 d'ammoniac liquide et on conserve à - 50 C. On ajoute progressivement 5 g (0,2 mole) de sodium en copeaux. Enfin de réaction, on neutralise l'excès de sodium par addition de chlorure d'ammonium et on laisse revenir à température ambiante. On dissout le résidu dans de l'eau. On acidifie jusqu'à un pH égal à 4 et on extrait avec deux portions de 250 ml d'éther. On ajoute 47 g (0,10 mole) de chlorure mercurique dans 50 ml d'acide chlorhydrique 6 N et 100 ml d'eau. On agite pendant 3 heures sous atmosphère d'azote. On filtre. On lave à l'eau. On met le précipité dans une solution de 400 med'HCl 3 N et on traite par de l'hydrogène sulfureux pendant 3 heures0 On filtre le précipité de sulfure de mercure. On concentre le filtrat sous vide. On met le résidu en solution dans de ltéthanol et on ajoute de l'acide glyoxylique (0,10 mole) en solution aqueuse puis 0,10 mole de triéthylamine. On agite pendant 3 heures. Puis on laisse au repos pendant 3 jours. On filtre le précipité obtenu. On lave avec de l'eau chlorhydrique à 5 %, puis de l'eau bicarbonatée à 5 %' et de l'eau. On obtient un produit blanc insoluble dans liteau. F. (KOFLER) = 25e C (décomposition) ANALYSE C7R12N203S2 C % R 96 N 96 S % Calculé 35,90 5,08 11,85 27,50 trouvé 35,60 5,10 11,75 27,00 EXEMPLE 8 :- Acide (pyridine méthyl-3)-oxy-carbonyl-2 thiazolidine carboxylique-4, chlorhydrate. A une solution en agitation de 0,1 mole d'acide glyoxylique dans du tétrahydrofuranne à OOC, on ajoute 0,1 mole de triéthylamine ; on agite pendant 5 minutes et on abaisse la température à -15 C. On ajoute alors 0,10 mole de chloroformiate d'éthyle, et on continue à agiter pendant 40 minutes ; il se forme l'anhydride mixte On ajoute ensuite 0,15 mole de 3-hydroxy-méthyl-pyridine dans du tétrahydrofuranne de façon à élever la température jusqu'à 0 C en 30 minutes. On supprime le refroidissement et on laisse sous agitation à température ambiante pendant 6 heures. On filtre le précipité de chlorhydrate de triéthylamine formé et on évapore la solution à sec. On met le résidu en solution dans du chloroforme. On lave successivement la solution avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique à 5 %, du bicarbonate à 5 %,de l'eau. On sèche sur du sulfate de magnésium anhydre, et on concentre à sec la solution chloroformique. On met le résidu en solution dans l'éthanol et on procède à la cyclisation en présence de 0,09 mole de chlorhydrate de cystéine. On maintient l'agitation pendant 6 heures. Puis on laisse reposer pendant 3 jours. On filtre le précipité obtenu et on le recristallise dans l'alcool. L'acide (pyridine méthyl-3)-oxZy-carbonyl-2 thiazolidine carboxylique-4, chlorhydrate est une poudre légèrement ambrée, hygroscopique, très légèrement soluble dans l'eau et l'alcool. F (KOFLER) = 150 C (décomposition) ANALYSE C1 1R1- 4N2O4SCl C % H % N % S % Théorie 43,00 4,58 9,15 10,40 Trouvé 42,40 4,60 9,02 10,05 EXEMPLE 9 :- Acide N(carboxy-I- guanidino-4 butyl-2)thiazolidine carboxamide-2 carboxylique-4. On refroidit à -20 C une solution de 0,1Q mole de glyoxylate de triéthylammonium dans du dichloro-1,2-éthane. On ajoute à cette solution (en agitant) 0,12 mole de chloroformate d'éthyle. On maintient l'agitation et on ajoute lentement au bout de 30 minutes un mélange de 0,15 mole de chlorhydrate d'acide amino-1 guanidino-4 valérique, 0,30 mole de triéthylamine dans un mélange 1/3 d'éthanol dichloro-1,2 éthane On maintient en contact pendant 5 heures tout en laissant revenir le mélange à la température ambiante. On élimine le solvant sous vide. On lave le résidu avec 2 portions de 60 ml d'alcool à 750 On filtre. On dissout le précipité dans le minimum d'eau à froid. On ajoute sous agitation 0,9 mole de chlorhydrate de cystéine en solution dans l'?au. On laisse. en contact sous agitation pendant 24 heures. On ajoute une solution concentrée aqueuse de 0,9 mole d'acétate de potassium. On concentre sous vide et on ajoute 100 ml d'éthanol. L'acide N(carboxy-1 guanidino-4 butyl-2) thiazolidine carboxamide-2 carboxylique-4 précipite lentement. Il se présente sous forme d'une poudre blanche, légèrement soluble dans l'eau. F (KOFLER) = 215 C MTALYSE C11H10N5O5S il = 350 C % H % N % S % Théorie 37,60 5,98 19,90 9,10 Trouvé 37,5 6,03 19,59 9,26 EXEMPLE 10 :- On peut administrer a l'homme l'acide thiazoli dine-dicarboxylique-2,4, ou ses dérivés comme thérapeutique hépatoprotectrice. Les composés peuvent avantageusement être présentés sous forme de comprimés répondant à la composition suivante - acide ss-mercaptoéthyl-carboxamido-2 thiazolidine carboxylique-4 100 mg - amidon 25 mg - talc 50 mg - gomme arabique 25 mg - lactose 120 mg - silice micronisée 0,5 mg pour un comprimé. Lesdits comprimés peuvent être dragéifiés et leur poids porté à 550 ou 600 mg. EXEMPLE Il :- On peut conditionner les composés de l'invention sous forme de gélules dosées au poids médicinal et renfermant par exemple dans deux enveloppes emboîtées - Chlorure de (ss-briméthylammonium-éthyl) oxycarbonyl-2 carboxy- thiazolidine ......................... 100 mg pour une gélule. EXEMPLE 12 :- L'acide thiazolidine dicarboxylique-2,4, et ses sels sont assez solubles dans l'eau pour se prêter à la confection de collyre. On prépare ainsi des collyres ayant la composition suivante Acide thiazolidine dicarboxylique-2,4 .................. 1 g Carbonate monosodique .................................... 0,950 g Acide borique ............................................ 0,803 g Borate de sodium ........................................... 0,060 g au distillée ............................................ qsp. 100 ml ou encore Thiazolidine-dicarboxylate-2,4 de magnésium .............. 1 g Acide borique ............................................ 0,80 g Borate de sodium ......................................... 0,06 g Eau distillée ............................................ qsp. 100 ml ou encore Acide N(carboxy-2 thiazolidine carbonyl-4)amino- éthanolque 0 1 g Carbonate monosodique .................................... 0,440 g Acide borique ............................................ 0,868 g Borate de sodium . . . .. ... . .. .... - 0 Oc--i g Eau distillée ........................................ qsp. 100 ml EXEMPLE 13 :- On prépare une lotion capilla-ire ayant avantageusement la composition ci-dessous Acide P -mercaptoéthyl-carboxamido-4 thiazolidine carboxylique-2 .............................................. 1 g Essence de pin sylvestre ............................... 0,5 g Essence de lavande ................................. 0,5 g Chlorure de sodium .......................................... 6 g Alcool à 960 0.o 25 ml Laurylsulfate d'ammonium à 2 % .............................. 3 ml Eau distillée ...................................... qsp. 100 ml EXEMPLE 14 ::- On prépare une solution pour I'administration sous forme de gouttes nasales, de composition Thiazolidine dicarboxylate 2,4 de sodium ............. 2 g Chlorure de Benzalkonium ......................... 0,025 g Polysorbate 80 O 0,100 g Linalol ...................................... 0,015 g Acide citrique ...................................................... 0,38 g Phosphate disodique ......................................... 3,50 g Eau distillée ................................................. qsp 100 ml Le chlorure de benzalkonium peut être omis. EXEMPLE 15 :- Un éthylique chronique, âgé de 41 ans, est hospitalisé pour état d'excitation, prédélire avec confusion mentale A l'examen, on note une agitation importante, un tremblement fin des extrémités. La pression des masses musculaires du mollet entraîne une douleur vive. Les réflexes rotuliens sont vifs, les achilléens diminués, la tension artérielle normale : 12-8. Le foie n'est pas gros, ne déborde pas le rebord costal ; on ne note ni ascite, ni circulation collatérale. Le malade reçoit comme traitement chaque jour 6 comprimés analogues à ceux préparés dans l'exemple 10, pendant deux semaines ; des vitamines B sont associées à ce traitement hépatique La tolérance est excellente. Les résultats cliniques sont intéressants. On note une amélioration de l'état digestif et une reprise de poids de 2 kg. Avant traitement Après traitement Prothrombine 96 82 100 Cholestérol 1,54 1,70 S/G 1,6 1,8 Avant traitement Après traitement; Transaminases SGOT 135 55 SGPT 53 38 Tests hépatiques Gros 2 2 Kunkel zinc 34 29 Kunkel phénol 32 15 Mac Lagan 11 5 L'amélioration biologique porte sur le rapport S/G, les transaminases, les tests de floculation. EXERELE 16 :- Une patiente âgée de 78 ans, présente, à a suite d'une pneumopathie virale, un ictère fébrile que le contexte clinique permet de considérer comme un ictère catarrhal. Le traitement comprend, outre la deltahydrocortisone, la prise quotidienne de 4 gélules analogues à celles préparées dans l'exemple 11, pendant un mois. La tolérance est excellente, l'amélioration rapide avec déjaunissement, prise de poids de 2 kg, et diminution importante des transaminases. Avant traitement Après traitement Transaminases SGOT 100 25 SGPT 126 30 EXEMPLE 17 :- Un malade (35 ans) est traité depuis de nombreuses années pour sinusite frontale et rhinite chronique : antibiotiques, cures thermales; un traitement nouveau est institué, comportant un aérosol quotidien et l'instillation nasale trois fois par jour de gouttes nasales préparées dans l'exemple 14, pendant un mois. Cette médication est bien tolérée, l'écoulement muco-purulent est moins abondant. L'amélioration persiste 4 mois et permet de différer la reprise des aérosols d'antibiotiques. EXEMPLE 18 :- Un malade, âgé de 75 ans, présente une baisse d'acuité progressive de l'oeil gauche. L'examen au biomicroscope révèle la présence d'une opacité centrale du cristallin, encore discrète, mais l'acuité visuelle reste à 4/10. Un traitement de 6 mois est institué comportant l'instillation biquotidienne de collyre analogue à ceux de 1'exempb A 2. La tolérance est excellente. L'examen montre une acuité visuelle conservée et même légèrement améliorée. L'opacité cristallinienne ne s'est pas accentuée et paraît stabilisée. EXEMPLE 19 :- Un patient, âgé de 30 ans, est atteint depuis plusieurs années d'une affection séborrhéique du cuir chevelu ayant entraîné une chute lente des cheveux avec début de calvitie frontale; un traitement de deux mois est institué, comportant l'emploi chaque matin d'une lotion analogue à celle préparée selon l'exemple 13 en friction du cuir chevelu. La chute des cheveux s'est progressivement ralentie, puis arrêtée. On observe une repigmentation au niveau temporal. Bien entendu, l'invention n'est nullement limitée aux exemples décrits, elle est susceptible de nombreuses variantes, accessibles à l'homme de l'art, suivant les applications envisagées et sans qu'on s'écarte pour cela du cadre de l'invention. - REVENDICATIONS 1. - Médicaments présentant une activité trophique au niveau du foie, de la peau et des phanères, constitués, au moins en partie, par au moins une substance du groupe formé par l'acide thiazolidine dicarboxylique -2,4, ses sels, esters, amides, de formule générale où R1 et R2, identiques ou différents, représentent les groupes -OH, -OR, R étant un radical alkyle substitué ou non, -OM, M étant un métal monovalent, et Ra étant l'hyd rogene, un groupe alkyle substitué ou non, un amino-acide ou formant ensemble un hétérocycle. 2.- Médicaments suivant 1, caractérisés en ce que les groupes R1 et/ou R2 représentent les radicaux -RN-CH2-COOH, HN-CH2-CH2-SH, -O CH2 -CH2 -N (CH3)3. 30- Médicaments suivant 1 ou 2 dans lesquels la substance active est notamment le thiazolidine dicarboxylate-2,4 de magnésium, le chlorure de ( ss -tflméthylammonium-éthyî) oxy-carbonyl-2 carboxy-4 thiazolidine, l'acide ss-mercapto-éthyl carboxamido-2 thiazolidine carboxylique-4, l'acide (méthyl-mercapto-3 carboxy-1 propylcarboxamido) -2-thiazo- lidine carboxylique-4, l'acide N-(carboxy-2 thiazolidine carbonyl-4) amino éthanoïque, l'acide ss-mercapto-éthyl carboxamido-4 thiazolidine carboxylique-2, ou le chlorhydrate de l'acide (pyridine méthyl-3)-oxy-carbonyl-2 thiazolidine carboxylique-4, l'acide N carboxy-1 guanidino-4 butyl-2) thiazolidine carboxamide-2 carboxy liaue-4. 4.- Médicaments suivant l'une des revendications précédentes caractérisés en ce qu'ils sont conditionnés sous forme de comprimés, gélules, collyres, collutoires, lotions, dosés au poids médicinal. 5.- Procédé de préparation de la substance active des médicaments suivant l'une des revendications 1 à 4, à l'exclusion du 2,4-dicarbéthoxy-thiazolidine, qui consiste à faire réagir l'acide glyoxylique, ses esters ou amides, sur le chlorhydrate de ltacided-amino- ss thiol propanoique ou sur un ester ou amide dudit acide, dans un mélange de solvants appropriés, à une température voisine de 2QOC,- en présence d'acétate de sodium ou de triéthylamine,-puis à recueillir ladite substance active formée. 6.- Procédé suivant 5 dans lequel le solvant réactionnel est un mélange d'éthanol et d'eau dans. le rapport -3/I. 7.- Procédé suivant les revendications 5 ou 6, caractérisé en ce qu'on prépare l'ester ou l'amide de l'acide glyoxylique par réaction de l'anhydride dudit acide avec un alcool ou une amine, en milieu homogène ou hétérogène, à une température inférieure à 20 C. 8.- Anplication des médicaments décrits dans les revendications 1 à 4, pour le traitement des affections hépatiques, des états précirrhotiques, et pré-ictériques, des sinusites chroniques, des affections oculaires séniles et des affections séborrhéiques.