FR 2112098 A1 19720616 FR 7039458 A 19701103 La presente invention concerne trois nouveaux esters de l'acide (p-chloro- phénoxy)-2 méthyl-2 propionique (I), le wenta-(-chlorophénoxy)-2 methyl-2 propionate de l'esculoside (II), où R représente le radical le deca (p-chlorophénoxy)-2 méthyl-2 propionate du rutoside (III), où R repré- sente le radical et le poly-(p-chlorophénoxy)-2 méthyl-2 propionate de la tetrahydroxy-2', 3', 4',6' méthoxy-4 rhamnoglucoside-4' méthylée (l'hespéridine méthyl chalcone) dans laquelle les hydroxyles libres sont estérifiés par le radical mentionné ci-dessus. L'ester éthylique de l'acide (p-chloropMnoxy)-2 méthyl-2 propionique ou clofibrate est employé en thérapeutique en raison de son activité hypocholestérémiante. Il n'a cependant pas d'effet sur les modifications pathologiques des parois vasculaires. L'esculoside, le rutoside et l'hespéridine méthyl chalcone possedent une activité vitaminique P et sont des protecteurs de la paroi vasculaire. La particularité essentielle des trois esters mentionnés de l'esculoside, du rutoside et de l'hespéridine méthyl chalcone est de présenter des propriétés pharmacologiques et thérapeutiques intéressantes, supérieures aux activites considérées séparément de l'acide (p-chlorophénoxy)-2 niéthyl-2 propionique ou des glucosides correspondants. Les procédés de préparation des esters de l'acide (p-chlorophénoxy)-2 ethyl-2 propionique mentionnes sont décrits dans les exemples suivants qui ne sont pas limitatifs. EXEMPLE 1 - Penta-(p-chlorophénoxy)-2 méthyl-2 propionate de l'esculoside (II) Dissoudre 34 g (0.10 mole) d'esculoside dans 100 nil de pyridine anhydre. Ajouter lentement sous agitation 116 t (0.55 le) de chlorure de l'acide (p-chlorophénoxy)-2 méthyl-2 propionique. La réaction est exothermique. Auprès repos d'une nuit ajouter 60 ml d'eau, extraire le. produit par le chloroforme, laver l'extrait chloroformique avec de l'acide chlorhydrique 2 N, sécher sur sulfate de magnésium et distiller le chloroforme. Le résidu pateux cristallise lentement. Recristalliser dans l'éthylèneglycol. Poudre blanche cristalline, insoluble dans l'eau, peu soluble dans le glycol, soluble dans l'alcool méthylique, alcool éthylique, l'acétone, le chloroforme et l'éther, les huiles végétales. Rendement : 72 Z F : 75-80 C Analyse : C65H61Cl5O19 1.324,46 Calculé Z : C = 58,99 H = 4,65 Cl : 13,39 Trouvé Z : C = 58,65 H = 4,78 Cl : 13,25 Indice de vaponification : Calculé: 211,8 mg KOH par g Trouvé : 216,9 mg KOH par g EXEMPLE 2 - Déca- (-chlorophénoxy) -2 méthyl-2 propionate de rutoside (III) On procède comme dans l'exemple 1 en employant 61 g (0.10 mole) de rutoside, 200 ml de pyridine et 252 g (1.2 sole) de chlorure de l'acide (p-chlorophénoxy)-2 methyl-2 propionique. Poudre cristalline, de couleur jaune clair, insoluble dans l'eau, peu soluble dans le glycol, soluble dans l'alcool méthylique, l'alcool éthylique, l'acétone, le chloroforme et l'éther, les huiles végétales. Rendement : 64 Z F : ramollissement progressif à partir de 60- Analyse: C127H120Cl10O36 = 2.576,7 Calculé Z : C = 59,19 H - 4,69 Cl = 13,76 Trouvé X : C = 59,23 H - 4,61 Cl = 14,01 Indice de saponification Calculé : 217,8 mg KOH par g Trouvé : 209,2 mg KOH par g. EXEMPLE 3 - Poly-(p-chlorophénoxy)-2 méthyl-2 propionate de l'hespéridine méthyl chalcone On procède comme dans l'exemple a en employant 65 g d'hespéridine méthyl chalcone commerciale ayant un indice de méthoxyle (déterminé par la méthode de Zeisel) de 17,8 correspondant a un nombre d'hydroxyles libres de 6,3, . 200 nil de pyridine et 210 g de chlorure de (p-chlorophénoxy)-2 méthyl-2 propionique. Poudre jaune cristalline, insoluble dans l'eau, peu soluble dans le glycol, soluble dans l'alcool méthylique, l'alcool éthylique, l'acétone, le chloroforme et l1éther, les huiles végétales. Rendement : 61% F : ramollissement progressif à partir de 60 . Poids moléculaire calculé pour 6.3 hydroxyles estérifiés : 1.887,26. Calculé % : C = 59,62 H = 5,13 Cl = 11,83 Trouvé Z : C = 60,00 H = 5,08 Cl &num; 11,62 Indice de saponification Calculé pour 6,3 hydroxyles libres : 187,3 mg KOH par g Trouvé pour 6,3 hydroxyles libres : 187,4 mg KOH par g. FORMES PHARMACEUTIQUES A partir des composés ci-dessus, des préparations pharmaceutiques variées peuvent être exécutées : comprimes, gélules, suppositoires, émulsions buvables. A titre d'indication, sans que cet exemple soit considéré comme limitatif, nous donnons ci-après la formule de gélules - Penta (p-chlorophénoxy) 2 méthyl-propionate d'esculoside ... 0,50 g - Lévilite ... 0,10 g - Stéarate de magnésium ... 5 mg pour une gélule. ESSAIS PHARMACOLOGIQUES a) Toxicité aiguë chez la souris : voie intrapéritonéale : DL50 Compooecité dans l'exemple 1 : 700 mg/kg Compooecité dans l'exemple 2 : 680 mg/kg Compose cité dans l'exemple 3 : 890 mg/kg b) Recherche de l'action vitaminique P par le test de VALETTE (Ann. Pharm. Fr., 1960, 18, p. 97) : l'inhibition de l'action de la hyaluronidase sur la dif fusion sous-cutanée d'une solution de Tyrode par les esters faisant l'objet du brevet est supérieure a celle des flavones non estérifiées. c) Action sur lthypercholesterolemie induite chez le rat par l'injection intra veineuse de Triton (Garattini - Drugs affecting lipid metabolism - Elviser Amsterdam, 1961) : l'hypercholestérolémie expérimentale est abaissée dans des proportions nettement supérieures à celles obtenues chez les témoins traités de façon identique par l'ester éthylique de l'acide p-chlorophénoxy 2-methyl-3 propionique (Clofibrate). d) L'administration par voie duodénale chez le chien n'a pas entra me de modification des principales fonctions. APPLICATIONS THERAPEUTIQUES Les produits faisant l'objet de ce brevet sont destinés au traitement des hyperlipidémies et hypercholestérolémies. EXEMPLE - Mr A.M. - 52 ans Hyperlipidémie primitive type III (Redrickson). Xanthomatose (xanthomes tendineux, xanthelasma, arc cornéen) 15 septembre 1969 : sérum lactescent Cholestérol total 4,20 g %. Lipides totaux 13 g %. Triglycérides 3,50 g Z. Acides gras libres 1,5 mEq Le malade est traité par administration du composé figurant dans l'exemple 1 (6 comprimés a 500 mg par jour, pendant 6 jours). Le nouveau bilan lipidique fait un mois plus tard (15 octobre 1969) donne les résultats suivants Sérum clair Cholestérol total 2,80 g Z. Lipides totaux 9 g Z. Triglycérides i 1,90 g Z. Acides gras libres 0,70 mEq REVENDICATIONS 1. Le procédé de préparation du penta- (p-chlorophénoxy) -2 méthyl-2 propionate de l'esculoside (II), du déca (p-chlorophénoxy)-2 méthyl-2 propionate du rutoside (III) où R représente le radical et du poly-(p-chlorophénoxy)-2 méthyl-2 propionate de la tetrahydroxy-2', 3', 4', 6' méthoxy-4 rhamnoglucoside-4' méthylée (hespéridine méthyl chal cone) suivant lequel on fait réagir l'esculoside, le rutoside ou l'hespéri- dine méthyl chalcone avec le chlorure de l'acide (p-chlorophénoxy)-2 methyl-2 propionique, en excès de 10 a 40 Z, dans un milieu pyridinique. 2. A titre de produits nouveaux, - le penta-(p-chlorophénoxy)-2 méthyl-2 propionate de l'esculoside (II) - le déca-(p-chlorophénoxy)-2 méthyl-2 propionate du rutoside (III) - le poly-chlorophénoxy)-2 méthyl-2 propionate de la tetrahydroxy-2', 3', 4', 6' méthoxy-4 rhamnoglucoside-4' méthylée (hespéridine méthyl chalcone). 3. A titre de médicaments, - le penta-(p-chlorophénoxy)-2 methyl-2 propionate d'esculoside (II) - le déca-(p-chlorophénoxy)-2 méthyl-2 propionate du rutoside (III) - le poly-(p-chlorophénoxy)-2 méthyl-2 propionate de la tetrahydroxy-2', 3', 4', 6' méthoxy-4 rhamnoglucoside-4' méthylée (hespéridine méthyl chalcone), à effets hypocholestérémiants et protecteurs de la paroi vasculaire.