FR 2124164 A1 19720922 FR 7104419 A 19710210 La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la N(pyridazone-3 Il 4) pipérazine substituée en N' de formule générale I dans laquelle - R :peut être soit un atome dlhalogène et plus particulièrement un atome de chlore, soit un groupement alcoxy inférieur en particulier méthoxy ou éthoxy. - R' peut être soit un atome d'hydrogène, soit un groupement alkyle inférieur. - n peut prendre les valeurs 0, 1, 3. - n' peut prendre les valeurs 0, 1. - Ar désigne un noyau benzénique éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, et/ou par un ou plusieurs groupements hydroxy, alcoxy, alkyle inférieur, nitro, trifluorométhyl, et/ou par un groupement de formule générale dans laquelle R1 et R2 peuvent être de l'hydrogène, des groupements alkyle inférieur , ou peuvent former ensemble un cycle à 5 ou 6 atomes pouvant contenir un autre hétéroatome tel que l'azote, l'oxygène ou le soufre. Dans le cas d'un noyau benzénique substitué par un reste amino, ce dernier est généralement en position para par rapport au groupement carbonyle porté par le noyau. Ar peut être également un noyau naphtalène ou thiophène. bus les nouveaux composés pour lesquels n et n' sont différents de 0 peuvent etre sous forme de leur sel d'addition avec un acide minéral ou organique. Les composés, suivant l'invention, sont des produits utiles du point de vue pharmacologique du fait qu'ils possèdent de remarquables propriétés analgésiques, auxquelles s'ajoutent pour certains des propriétés hypotensives, sédatives et antibactériennes. On prépare tous les composés de l'invention à partir de produits initiaux de formule générale Il dans laquelle R a la signification déjà mentionnée. Ces composés chimiques sont des produits décrits et préparés selon des méthodes connues qui figurent dans le brevet U.S. nO 2.857.384. C'est ainsi que dans le cas où R a Cl, on fait réagir la pipérazine sur la phényl-2 dichloro4,6 pyridazone-3 au sein de l'éthanol à ébullition. La phényl-2 dichloro-4,6 pyridazone-3 est obtenue par réaction sur la phényl-2 hydroxy-6 pyridazone-3 d'un mélange d'oxychlorure de phosphore et de pentachlorure de phosphore à la température d'ébullition du mélange, la phényl-2 hydroxy-6 pyridazone-3 étant elle-m8me obtenue par condensation de l'anhydride maléfique avec la phénylhydrazine en milieu acide aqueux. On obtient les composés de formule générale II dans laquelle R représente un groupement alcoxy inférieur, en soumettant la N(phényl-2 chloro-6 pyridazone-3 Yl-4) pipérazine à une solution d'alcoolate de sodium dans l'alcool correspondant à une température supérieure à la température d'ébullition de l'alcool utili sé. La réaction se fait à l'autoclave. On obtient ainsi une N(phényl-2 alcoxy-6 pyridazone-3 Yl-4) pipérazine. L'obtention des dérivés de l'invention est de quatre types selon que a) n et n' sont égaux à 0 Ces composés sont préparés selon un mode opératoire résumé par le schéma ci-dessous On fait réagir un halogénure d'acide de formule Ar-CO-X dans laquelle Ar a la signification déjà mentionnée et X représente un atome d'halogène, sur un composé de formule générale II au sein d'un solvant approprié pouvant etre halogéné tel que le dichloroéthane, ou inerte tel que le benzène, en présence d'un agent capable de fixer l'hydrure d'halogène libéré au cours de la réaction. Cet agent peut être soit de la soude aqueuse 2N, soit du carbonate de potassium, soit une base organique telle que la triéthylamine.On peut également effectuer la réaction au sein de la pyridine; dans ce cas la pyridine elle-m & e sert dta- gent fixateur de l'hydracide libéré; la réaction s'effectue à la température du bain de glace. b) n est égal à O, n' est égal à 1 Ces composés sont préparés selon un mode opératoire résumé par le schéma ci-dessous On fait réagir un composé de formule générale dans laquelle Ar et R' ont la signification déjà mentionnée et X représente un atome d'halogène, sur un composé de formule générale II au sein d'un solvant approprié qui peut entre soit un alcool tel que le butanol, soit un solvant aromatique tel que le toluène soit un solvant dipolaire aprotique tel que le diméthyl formamide ou le diméthylsulfoxyde, en présence d'un agent capable de fixer l'hydrure d'halogène formé au cours de la réaction, tel que le carbonate de potassium. La réaction peut se faire selon le solvant utilisé soit à la température ambiante, soit à la température d'ébullition du solvant. c) n est égal à 1, n' est égal à 1 Ces composés sont préparés selon un mode opératoire résumé par le schéma ci-dessous On fait réagir un composé de formule générale dans laquelle Ar et R' ont la signification déjà mentionnée sur un composé de formule générale II utilise sous forme de chlorhydrate, en présence de formol. La réaction s'effectue au sein d'un alcool et plus particulièrement l'éthanol, à température d'ébullition de ce dernier. On peut avantageusement ajouter au milieu réactionnel une petite quantité d'acide chlorhydrique soit sous forme de solution aqueuse à 36 ,o soit sous forme d'une solution éthanolique saturee. d) n est égal à ), n' est égal à O Ces nouveaux composés sont préparés selon un mode opératoire résumé par le schéma ci-dessous On fait réagir un compos de formule générale Ar-CO-(CH2)2-CH2-X dans laquelle Ar a la signification déjà mentionnée et @ désigne un atome d'halogène, sur un composé de formule générale II. La réaction pouvant se faire au sein d'un alcool tel que le butanol ou au sein d'un solvant aromatique tel que le toluène ou le xylène en présence d'un agent capable de fixer l'hydrure d'halogène libéré au cours de la réaction, tel que le carbonate de potassium ou le bicarbonate de sodium. L'invention sera mieux comprise à la lecture de la description détaillée qui va suivre de quelques exemples non limitatifs de modes de réalisation suivant l'invention EXEMPLE I N(phény1-2 chloro-6 pyridazone-) Yl 4) N'(triméthoxy-3,4,5 ben zoyl)Pipérazine (voir Tableau I : composé n 1). On dissout dans 100 ml de dichloréthane 0,035 mole (10,15 g) de N(phényl-2 chloro-6 pyridazone-3 Yl-4)pipérazine. On ajoute à cette solution 0,035 mole de soude aqueuse 2N. On agite vivement et on refroidit au bain de glace. On ajoute alors goutte à goutte une solution de 0,035 mole (7,8 g) de chlorure d'acide triméthoxy-3,4,5 benzoïque dans 50 ml de dichloréthane, l'addition s'effectuant sous agitation et à température du bain de glace. Puis on laisse revenir à température ambiante et on maintient deux heures sous agitation. On décante la phase organique, on la lavera l'eau puis avec une solution d'acide chlorhydrique 2N, puis à nouveau avec de l'eau, et on sèche sur sulfate de soude. On évapore le dichloréthane. On recristallise le résidu dans de l'isopropanol. On prépare de la même façon les composés suivants dont les caractéristiques physiques sont données dans le tableau I a) N-(phényl-2 chloro-6 pyridazone-3 Yl-4) N'(trifluoro- méthyl-3 benzoyl)pipérazine (n 2) En utilisant le chlorure d'acide trifluorométhyl-3 ben azoïque. b) N(phényl-2 chloro-6 pyridazone-3 Yl-4) N'(parafluoro benzoyl)pipérazine. (n 3) En utilisant le chlorure d'acide parafluorobenzoïque. c) N(phényl-2 chloro-6 pyridazone-3 Yl-4) N'(ortho fluoro benzoyl)pipérazine. (n 4). En utilisant le chlorure d'acide orthofluorobenzolque. EXEMPLE II N(phényl-2 méthoxy-6 pyridazone-3 Yl-4) N'(trifluorométhyl-3 benzoyl )pipérazine. (voir Tableau I : composé n 6). On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple I en utilisant la N(phényl-2 méthoxy-6 pyridazone-3 Yl-4)pipérazine et le chlorure d'acide trifluorométhyl-3 ben zoique. On prépare de la même façon N(phényl-2 méthoxy-6 pyridazone-3 Yl-4) N'(triméthoxy-3,4,5 benzoyl)piperazine, le composé n 5 (Tableau I) en utilisant le chlorure d'acide triméthoxy-3,4,5 benzoïque. EXEMPLE III N(phényl-2 chloro-6 pyridazone-3 Yl-4) N'(benzoylméthyl)pipérazine (Voir tableau I : composé n 29). Dans un erlenmeyer contenant 100 ml de diméthylformamide, on introduit ù,1 mole (29 g) de N(phényl-2 chloro-6 pyridazone-3 Yl-4)pipérazine, 0,1 mole (13,8 g) de carbonate de potassium et 0,1 mole (19,9 g) de de bromure de phénacyle. On laisse 24 heures à température ambiante sous agitation. On filtre sur büchner pour éliminer les sels minéraux et on évapore le diméthylformamide. Le résidu est lavé à l'eau et recristallisé dans l'isopropanol. EXEMPLE IV N(phényl-S chloro-6 pyridazone-3 Yl-4) N'(dihydroxy-3,4 benzoylméthyl)pipérazine, chlorhydrate (Voir tableau I : composé n 30). Ce composé est préparé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple III. Le résidu obtenu après évaporation du diméthyl formamide est utilisé pour la préparation d'un chlorhydrate selon une méthode connue. EXEMPLE V N(phényl-2 chloro-6 pyridazone-3 Yl-4) N'(benzoyl-2 éthyl)pipérazine, chlorhydrate (Voir tableau I : composé n 7). Dans 4C ml d'alcool absolu on introduit 0,04 mole (13,08 g) de chlorhydrate de N(phényl-2 chloro-6 pyridazone-3 Yl-4)pipérazine, 0,05 mole (1,5 g) de formol sous forme de trioxyméthylène, C,C48 mole (5,76 g) d'acétophénone, et n ml d'acide chlorhydrique à 36 %. On chauffe alors à reflux pendant 8 heures. Par refroidissement le produit attendu précipite. Il est recristallisé dans de l'alcool à 950 On prépare de la même façon les composés suivants dont les caractéristiques physiques sont données dans le tableau I a) N(phényl-2 chloro-6 pyridazone-3 Yl-4) N'(paraméthoxy benzoyl-2 éthyl)pipérazine, chlorhydrate. n 8) En utilisant la paraméthoxyacétophénone. b) N(phéqyl-2 chloro-6 pyridazone-3 Yl-4) N'[(diméthoxy-2*4 benzoyl)-2 éthyl]pipérazine, chlorhydrate. (n 9). En utilisant la diméthoxy-2,4 acétophénone. c) N(phényl-2 chloro-6 pyridazone-3 Yl-4)N'[(diméthoxy-3,4 benzoyl)-2 éthyl]pipérazine, chlorhydrate. (n 10). En utilisant la diméthoxy-3,4 acétophénone. d) N(phényl-2 chloro-6 pyridazone-3 Yl-4) N'(para isopropyloxy benzoyl-2 éthyl)pipérazine, chlorhydrate. (n 11). En utilisant la para isopropyloxy acétophénone. e) N(phényl-2 chloro-6 pyridazone-3 Yl-4) N'(para butoir benzoyl-2 éthyl)pipérazine. chlorhydrate (n 12). En utilisant la para butoxy acétophénone. f) N(phényl-2 chloro-6 pyridazone-3 Yl-4) N'(para méthyl benzoyl-2 éthyl)pipérazine chlorhydrate. (n 13). En utilisant la para méthyl acétophénone. g) N(phényl-2 chloro-6 pyridazone-3 Yl-4) N'(para isopropyl benzoyl-2 éthyl)pipérazine, chlorhydrate (n 14). En utilisant la para isopropylacétophénone. h) N(phényl-2 chloro-6 pyridazone-3 Yl-4) N'( ara chlorobenzoyl2 éthyl) pipérazines chlorhydrate. (n 15). En utilisant la para chloroacétophénone. i) N(phény1-2 chloro-6 pyridazone-3 Yl-4) N'(para fluorobenzoyl2 éthyl)pipérazine, chlorhydrate (n 16). En utilisant la para fluoroacétophénone. j) N(phény1-2 chloro-6 pyridazone-3 Yl-4) N' (triméthoxy-3,4g5 benzoyl)-2 éthyl]pipérazine, chlorhydrate. (n 19). En utilisant la para triméthoxy-3,4,5 acétophénone k) N(phényl-2 chloro-6 pyridazone-3 Yl-4) N'[(morpholino-4 benzoyl)-2 éthyl]pipérazine, chlorhydrate En utilisant la morpholino-4 acétophénone. Ce composé cristallise avec 1 molécule d'eau 1 H2O % Th = 3,20; Tr = 3,11. EXEMPLE VI N(phényl-2 méthoxy-6 pyridazone-3 Yl-4) N'[(diméthoxy-2,4 benzoyl)-2 éthyli pipérazine chlorhydrate. (voir tableau I : composé n 18). Un prépare ce composé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple V en utilisant le chlorhydrate de N(phényl-2 méthoxy-6 pyridazone-3 Yl-4)pipérazine et de la diméthoxy-2,4 acétophénone. On prépare de la même façon les composés suivants dont les caractéristiques physiques sont données dans le Tableau I a) N(phényl-2 méthoxy-6 pyridazone-3 Yl-4) N'[(méthoxy-4 benchlorhydrate zoyl)-2 éthyl]pipérazine/(voir tableau I : composé n 21). En utilisant la para méthoxy acétophénone. Ce composé cristallise avec une molécule d'eau. 1 H20 % Th = 3,58 Tr = 3,?1. b) N(phényl-2 méthoxy-6 pyridazone-3 Yl-4) N'[(triméthoxy-3,4,5 benzoyl)-2 éthyl]pipérazine, chlorhydrate. (voir Tableau I : composé n 22). En utilisant la triméthoxy-3,4,5 acétophénone. c) N(phéxyl-2 méthoxy-6 Pyridazone-3 Yl-4) N'[(triméthoxy-2,4,5 benzoyl)-2 éthyl]pipérazine, chlorhydrate. (voir Tableau I : composé n 23). En utilisant la triméthoxy-3,4,5 acétophénone. d) N(phényl-2 méthoxy-6 pyridazone-3 Yl-4) N' (parafluoro benzoyl)-2 éthyl]pipérazine, chlorhydrate. (Voir tableau I : composé n 24). En utilisant la para-fluoro-acétophénone. Ce composé cristallise avec une molécule d'eau. 1 H20 % Th = 3,66, Tr = 3,75. e) N(phényl-2 méthoxy-6 pyridazone-3 Yl-4) N'(benzoyl-2 éthyl) pipérazine, chlorhydrate. (n 20). En utilisant l'acétophénone. f) N(phényl-2 méthoxy-6 pyridazone-3 Yl-4) N'[(méthyl-4 pipéridino)-4' benzoyl-2 éthyl] pipérazine, chlorhydrate. (n 26). En utilisant la (méthyl-4 pipéridino)-4 acétophénone. g) N(phényl-2 méthoxy-6 pyridazone-3 Yl-4) N'[(pyrrolidino-4 bezoyl)-2 éthyl] pipérazine, chlorhydrate. (N 27). En utilisant la pyrrolidino-4 acétophénone. h) N(phényl-2 méthoxy-6 pyridazone-3 Yl-4) N'[(pipéridino-4 benzoyl)-2 éthyl] pipérazine, chlorhydrate. (n 28). En utilisant la pipéridino-4 acétophénone. R7wMpLE VII N(phényl-2 chloro-6 pyridazone-3 Yl-4) N'@(para fluorobenzoyl)-3 propyll pipérazine. (Voir Tableau I : composé n 17). Dans 200 ml de toluène, on introduit 0,1 mole (29 g) de N(phényl-2 chloro-6 pyridazone-3 Yl-4)pipérazine, 0,1 mole (20 g) de &gamma; -chloro para-fluoro-butyrophénone et 0,1 mole (10 g) de triéthylamine. On chauffe à reflux pendant 6 heures. On laisse refroidir et on filtre pour éliminer le chlorhydrate de triéthylamine formé au cours de la réaction. La solution toluénique est alors concentrée de la moitié de son volume par évaporation. Par refroidissement le produit attendu précipite. On le recristallise dans de l'alcool à 95 . TABLEAU I cu o M CO rC\ 0 0 0 c , c as . ~ Com- Calculé ç i e n pose' n n' R * Ar F 1I n0 C % H % N % C % H N % k 1 O O Cl OCH 1820 59,48 5,18 N tu DC f Oc ffi\OCH3 a, /\II oO cO a) O ri N - n v 0 ro s O Cl O o\ D 3 cdi cO '9 d o 4rlln in t cJ 3 O O o 1760 co o FC\ Uc c n . O O o o o o o t i F in o o D tn Ln x r Bx r v r v 5 O O OCH3 OCII'3 1530 62,49 5,87 11,68 62,03 5,75 11,08 H uX rc\ f: N-\l -1 IS\ U O u C 6 C ?n 4/1 I] 6 O O H mn :ng t; V V V O O V s o s s o o o o o s o o o o o o sO Xo v N n Q o e . Vg2, TABLEAU I (Suite) (M 0 Cv O tD o N cu o\ i a', M F (U v v v r r v st - - -- - O > òoN N O o o r N posé n n R n Ar o 0C Théorie Trouvé ool - , c k k Ln Ln Ln Ln \D ,{ Ei H -1 d > ç > 0 N (R7Cl) V ç R t0 O0 H . . a\ Ln o\ cr rc a > p r r c0 Ln rn c Oc 0 Oc 0 rl 11ClRt\ v v 2000 58,85 5,33 11,45 58,74 5,39 11,22 d a > d OCH3 o Y\ a, X c c Ln U UO 1 o Cl o In cx, co co 0 10 3 u o 1 LA R o 1980 vD V O O O O O O o a, o ,u co o o cu o\ o n cu cu U (U m 3 ;;In NX CH3 S 43 1 Cl R zozo m m m m :n m m H H H H H H A; O V V V V V O v v r v r v v v v r r v v o o o n o o &commat;0 bH X H OH O V v H) so H VO n m m m . ~ v m v x TABLEAU I (suite) Y r Ln 0 cO r cO M c sk ~ Analyse élémentaire FI inc Lif h Fil ifo Hz $ + - s n0 C N > C % il > n 4 P 1 a, r o o M F U c. a, O r Ln O M 3 Ei D Ln Ln cO (R13Cl) e 1 n e W n a, JP GO L X) a, c c 0 h r h z Cl CD t) UO F ;r: ?r\ o\ Ln r o Ln tD Q J O ar Irl c $ ;n r ) (D Cl R 30 kD t ' Ln 1-31 n O c\l in r m O O C~ sD 7 K Cl R F CO CT ;t O . > J sr 7 xro4 7 CM M 5 0 W ts) g 1 l R 30CR3 2080 60,44 6,07 10,88 60,39 6,02 10,96 b O O > O n m O .N S $ m M m P::l H H H H H m ;t CD V V C) V D v v X v O v U v v v r n v I o H H H H H S W0 NV QV AV SV N V o o N vm vm vm v $ v vt TABLEAU I (Suite) ~ ~ O n J o n o\ M a, Ln Fn ao ô v ô ô ô v Com posé n . M I n0 C Ç R N C 'o R %' O c In o ui Ln o E4 c 390 co co F -rl jM Ln Ln - rc\ O\ u of o\c rO 4) V tO FA O O O 60 d Ln in n Ln In a > a, o I cO cO II cu K\ cU cy cu O cy O 0 o H h 1 0CR3 R 0 t0 O O 4 cdo Ln o\ - I gl ;;D }1 P Ln EQ ~ n tD Lrs O O uo o M r In In o " o of a oo uio M I In 1 0CR3 R 0CR3 2650 59,50 6,10 10,28 59,18 6,01 10,04 0CR3 O o O O O O V O U Cx 1t O Q o 1 1 0CR3 R :;1 vD Cx v U cU Cy cU CU m rc\ (R24Cl, m O 0CR3 m m OX Fri u u c 30U 0 O C m m :n m m m ::n n ;n rr n n P H m m m m :s V V V V V V O O O O O x v v r v r v v r v v r r v I q) H H X ^ H H^ gl OXVm COM $V (M V Ô OJ V W i V OeJ V A \~ / m m(M ~t (X) le composé 21 cristallise avec 1 molécule d'eau 1 H2O % Th = 3.58; Tr = 3,71 (XX) le composé 24 cristallise avec 1 molécule d'eau 1 H2O % Th = 3,66;Tr = 3,75 TABLEAU I (Suite) I 1 O WN OJ NA, (M n r Com posé FI tD R R' Ar 4 h Ei kD C~ sxD kD tA Q -rl (d N I r 1 3 25 r I Cl t0 :i- . . ~ . Q a in Ln I-1 I Ln D ,0 ;1- uO r\ /0 I c n 4 O ,s 0CR3 H NoeI3 Q tl t9 12,68 65,34 7,06 12,48 27 1 OCH kD kD u 4 3 tn -9 rr\ o ry r r P- n I o E lD xD I !; R 2840 64,73 6,74 13,02 64,67 UO 12,88 In u o o o o o o 1100 64,70 5,15 13,71 64,07 r 13,43 A O (Roi) OR b b t S > > m m m m ~ o1 n tQ X S V m :1: t H H r rO V V n r r v r O O I vo n m o /~ m m 0 X a &commat;H OH tsH O H O O r J mV O CM zU mV vM V CM O m (XXX) Le composé 25 cristallise avec 1 molécule d'eau 1 H2O % Th = 3,20; Tr = 3,11 EXEMPLE VIII Âctivité- analgésique On utilise le Test de Siegmund, "Siegmund E.A., Cadmus R.A. "A method for evaluating both non narcotic and narcotic analgesics". Proc. Soc. Exp. Biol. 1957, b, 95, 729-731". L'injection d'un agent irritant, la phényl benzoquinone (en solution à 0,02 %) dans le péritoine de la souris, détermine des mouvements d'étirements ou de torsion (Writhing Syndrom). Le médicament est donné 30 minutes avant l'injection d'agent irritant. On compte le nombre d'étirements entre la 5ème et la 10ème minute après l'injection de phénylbenzoquinone. Une souris est dite protégée lorsqu'elle effectue moins de 5 étirements en 5 minutes. On calcule le pourcentage d'animaux protégés. Produit Toxicité Dose administrée Pourcentage d'ani n0 DL 50 PO mg/kg maux protégés mg/kg 6 > 1200 300 25 7 > 1200 300 20 8 > 1200 150 60 9 > 1200 80 70 10 > 1200 150 50 Il > 1200 150 60 12 > 1200 150 13 > 1200 100 70 16 > 1200 300 30 17 > 1200 300 70 18 > 1200 300 60 20 > 1200 200 70 100 30 21 > 1200 150 30 200 50 24 > 1200 100 60 25 > 1200 300 60 27 ?12U0 200 40 La plupart des composés, suivant l'invention, présentent des propriétés analgésiques. Cette action est particulièrement nette pour les composés n 9, 13 et 24o Il est à noter la faible toxicité de l'ensemble des produits. EXEMPLE IX Activité antiinflammatoire On utilise l'essai de l'oedème à la Carragénine décrit par "WINTER C.A., RISLEY E.A., NUSS G.N.", dans l'article "Carrageenin induced edema in hind paw of the rat as an assay for anti-inflammatory drugs" Proc. Soc. xp. Biol. N.Y. 111, 544 (1962). Le rat reçoit en injection dans la voûte plantaire 0,05 ml d'une solution de 1 % de carragénine dans le sérum physiologique. On mesure le volume de la patte avant et 3 heures après l'injection de l'agent phlogogène à l'aide du pléthysmographe APELAB. Toutes les substances sont administrées par voie orale. Résultats Produit n DL 50 Dose administrée Pourcentage d'inhi Souris PO mg/kg PC bition de l'oedème 18 > 1200 300 45 180 25 24 > 1200 180 2C lie composé n 18 possède à la dose de 300 mg/kg PO une activité antiinflammatoire comparable à celle de l'acide niflumique à 60 mg/kg PC. La toxicité de ce composé est très faible. EXEMPLE X Activité sédative Effet sur la potentialisation de la narcose. On recherche si l'administration à la souris des composés faisant l'objet de l'invention allonge le temps moyen du sommeil induit par l'injection du mébubarbital. On note pour chaque lot le pourcentage d'allongement du sommeil. Produit Toxicité Dose administrée Pourcentage dlallonge- n0 DL 50 PO mg/kg PO ment du sommeil mg/kg 9 > 1200 200 90 50 20 18 > 1cOG 200 100 50 50 Ces composés, administrés per os à la dose de 200 mg/kg, ont une forte activité hypnosédative comparable à celle de la chlorpromazine à 4 mg/kg PO. Cette action est plus faible à 50 mg/kg. EX XI Activité hypotensive On opère ainsi que décrit par "Gautrelet J. "Eléments techniques de physiologie" Masson, Paris 1932, p. 255". On recherche cette activité sur le lapin anasthésié à l'éthyluréthane. On enregistre la pression carotidienne à l'aide d'un capteur de pression type P. 1000, sur un polygraphe. On administre les composés par voie intraduodénale en raison de leur insolubilité dans l'eau. Produit Toxicité Dose administrée Hypotension n0 DL 5G PO mg/kg mg/kg 3 > 1200 25 nette 15 > 1200 5 nette EXEMPLE XII Activité antibactérienne On recherche l'activité antibactérienne par la technique de dilutions sériées en milieu solide vis-à-vis des souches bacteriennes suivantes - Staphylococcus Oxford - Escherichia Coli - Proteus Vulgaris - Bacillus Subtilis. On détermine, pour chaque germe, au bout de 24 heures, la concentration minimale inhibitrice (exprimée en microgrammes par mi). Résultats Germes Staphylococcus Escherichia Proteus Bacillus imposés Oxford Coli Vulgaris subtilis 13 60 $gt;1000 $gt;1000 $gt;1000 14 90 > 1000 > 1000 > 1000 15 50 800 200 800 Les trois composés 13, 14, 15 présentent une activité antibactérienne, en particulier vis-à-vis du Staphylococcus Oxford. EXEMPLE XIII On utilise en thérapeutique humaine des comprimés présentant avantageusement la composition suivante Pour un comprimé Composé n 9 0,100 g Kieselguhr 0,10C g Sucre 0,400 g Talc 0,015 g Amidon Q,015 g Stéarate de magnésium 0,G05 g es doses quotidiennes sont de 4 à 6 comprimés présentant la composition ci-dessus. EXEMPLE XIV On utilise en thérapeutique humaine des gélules présentant avantageusement la composition suivante Pour une gélule Composé n 14 0,250 g Les doses quotidiennes sont de 2 à 4 gélules présentant la composition ci-dessus. EXiM2LE XV On utilise en thérapeutique par voie rectale des suppositoires présentant avantageusement la composition suivante Pour un suppositoire Composé n 9 0,100 g Excipient q.s.p. 3,0 g La dose médicinale est de un suppositoire le soir au coucher, un deuxième éventuellement le matin. Bien entendu, l'invention n1 est nullement limitée aux exemples décrits, elle est susceptible de nombreuses variantes accessibles à l'homme de l'art, suivant les applications envisagées et sans qu'on s'écarte pour cela du cadre de l'-invention. - REVENDICATIONS 1 - Nouveaux dérivés N' substitués de la N(pyridazone-3 Yl-4) pipérazine, caractérisés en ce qu'ils ont la formule générale dans laquelle - R peut être soit un atome a' - R' peut être soit un atome d'hydrogène, soit un groupement alkyle inférieur. - n peut prendre les valeurs 0, 1, 3. - n' peut prendre les valeurs 0, 1. - Ar désigne un noyau benzénique éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, et/ou par un ou plusieurs groupements hydroxy, alcoxy, alkyle inférieur, nitro, trifluorométhyl, et/ou par un groupement de formule générale dans laquelle R1 et R2 peuvent être de l'hydrogène, des groupements alkyle inférieur , ou peuvent former ensemble un cycle à 5 ou 6 atomes pouvant contenir un autre hétéroatome tel que l'azote, l'oxygène ou le soufre. 2 - Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que sir représente un radical para-amino-benzénique. 3 - Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que Ar représente un radical naphtalène ou thiophène. 4 - Composés suivant l'une des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que, dans la formule I, n et n' sont différents de zéro et lesdits composés sont sous forme de leurs sels d'addition avec un acide. 5 - Composés suivant l'une des revendications 1 à 4 et notamment N(phényl-2 chlore6 pyridazone-3 Yl-4) N' (triméthoxy-3,4,5 benzoyl)pipérazine, N(phényl-2 chloro-6 pyridazone-3 Yl-4) N'(trifluorométhyl-3 benzoyl)pipérazine, N(phényl-z chloro-5 pyridazone-3 Yl-4) N'(parafluorobenzoyl) pipérazine, N(phényl-2 chloro-6 pyridazone-3 Yl-4) N'(ortho fluoro benzoyl) pipérazine, N(phényl-2 méthoxy-6 pyridazone-3 Yl-4) N'(trifluorométhyl-3 benzoyl)pipérazine, N(phényl-2 chloro-6 pyridazone-3 Yl-4) N'(benzoylméthyl)pipérazine, N(phényl-2 chloro-6 pyridazone-3 Yl-4) N'(dihydroxy-3,4 benzoylméthyl)pipérazine, chlorhydrate, N(phényl-2 chloro-6 pyridazone-3 Yl-4) N'(benzoyl-2 éthyl)pipérazine, chlorhydrate, N(phényl-2 chloro-6 pyridazone-3 Yl-4) N'(paraméthoxy benzoyl-2 éthyl )pipérazine, chlorhydrate, N(phényl-2 chloro-6 pyridazone-3 Yl-4) N'[(diméthoxy-2,4 benzoyl) -2 éthyl]pipérazine, chlorhydrate, N(phényl-2 chloro-6 pyridazone-3 Yl-4) N'[(diméthoxy-3,4 benzoyl) -2 éthyl] pipérazine, chlorhydrate, N(phényl-2 chloro-6 pyridazone-3 Yl-4) N' (para isopropyloxy benzoyl-2 éthyl) pipérazine, chlorhydrate, N(phényl-2 chloro-6 pyridazone-3 Yl-4) N' (para butoxy benzoyl-2 éthyl)pipérazine, chlorhydrate, N(phényl-2 chloro-6 pyridazone-3 Yl-4) N'(para méthyl benzoyl-2 éthyl) pipérazine chlorhydrate, N(phényl-2 chloro-6 pyridazone-3 Yl-4) N'(para isopropyl benzoyl2 éthyl) pipérazine, chlorhydrate, N(phényl-2 chloro-6 pyridazone-3 Yl-4) N'(para chlorobenzoyl-2 éthyl) pipérazine, chlorhydrate, N(phényl-c chloro-6 pyridazone-3 Yl-4) N'(para fluoro benzoyl-2 éthyl) pipérazine, chlorhydrate, N(phényl-2 chloro-6 pyridazone-3 Yl-4) N'[(triméthoxy-3,4,5 benzoyl)-2 éthyl] pipérazine, chlorhydrate, N(phényl-2 chlore pyridazone-3 yl-4) N'[(morpholino-4 benzoyl) -2 éthyl] pipérazine, chlorhydrate, N(phényl-2 méthoxy-6 pyridazone-3 Yl-4) N'[(diméthoxy-2,4 benzoyl)-2 éthyl] pipérazine chlorhydrate, N(phényl-2 méthoxy-6 pyridazone-3 Yl-4) N'[(méthoxy-4 benzoyl)-2 éthyl] pipérazine, chlorhydrate, N(phényl-2 mthoxy-6 pyridazone-3 yl-4) N'[(triméthoxy-3,4,5 benzoyl)-2 éthyl]pipérazine, chlorhydrate, N(phényl-2 méthoxy-6 pyridazone-3 Yl-4) N'[(triméthoxy-2,4,5 benzoyl)-2 éthyl]pipérazine,chlorhydrate, N(phényl-2 méthoxy-6 pyridazone-3 Yl-4) N'[(para fluoro benzoyl) -2 éthylgpipérazine, chlorhydrate, N(phényl-2 méthoxy-6 pyridazone-3 Yl-4) N'(benzoyl-2 éthyl)pipérazine, chlorhydrate, N(phényl-2 méthoxy-6 pyridazone-3 Yl-4) N'[(méthyl-4 pipéridino) -4' benzoyl-2 éthyl3pipérazine, chlorhydrate, N(phényl-2 méthoxy-6 pyridazone-3 Yl-4) N'L(pyrrolidino-4 benzoy -2 éthyl]pipérazine, chlorhydrate, N(phényl-2 méthoxy-6 pyridazone-3 Yl-4) N1L(pipéridino-4 benzoyl) -2 éthyl]pipérazine, chlorhydrate, N(phényl-2 chloro-6 pyridazone-3 Yl-4) N'L(para fluorobenzoyl)-3 propyl]pipérazine. 6 - Procédé de préparation des composés suivant l'une des revendications 1 à 5, pour lesquels n vaut zéro et n' vaut zéro ou un, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule où Ar et R' sont tels que précédemment définis, X est un atome d'halogène et n' vaut 0 ou 1, avec un composé de formule générale (II) où R est tel cue précédemment défini, dans un solvant et en présence d'un agent capable de fixer l'hydrure d'halogène libéré, la réaction étant effectuée à la température du bain de glace, puis on recueille ledit composé (I) désire. 7 - Procédé de préparation des composés suivant l'une des revendications 1 à 5, pour lesquels n et n' valent 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir au sein d'un alcool le composé de formule générale (II) sous forme de chlorhydrate, en présence de formol, avec un composé de formule générale Ar - CO - OR2 - R' où Ar et X' sont tels que précédemment définis, puis on recueille ledit composé (I) désiré. 8 - Procédé de préparation des composés suivant l'une des revendications 1 à 5, pour lesquels n vaut 3 et n' vaut zéro, caractérisé en ce qu'on fait réagir le composé de formule générale (II) avec un composé de formule Ar - GO - (CH2)3 - X où Ar est tel que précédemment défini et X est un atome d'halogène, la réaction étant effectuée au sein d'un solvant et en pré- sence d'un agent capable de fixer l'hydrure d'halogène libéré, puis on recueille ledit composé (I) désiré. 9 - Procédé suivant les revendications 6 et 8, caractérisé en ce que l'agent capable de fixer l'hydrure d'halogène libéré est du carbonate de potassium. 10 - Iviédicaments notamment à activité analgésique, antiinflam- matoire et antibactérienne, caractérisés en ce qu'ils renferment comme substance active au moins un composé suivant l'une des revendications 1 à 5.