FR 2092061 A1 19720121 FR 7113814 A 19710419 La présente invention est relative à de nouvelles compositions, ainsi qu'aux procédés pour les produire et à des intermé diaires utilisables dans leur production. t' invention seFapporte plus particulièrement à la prostaglandine E3 racémique (PGE3), la prostaglandine F3 racémique ::(PGF3a et PGF3ss), la prostaglandine A3 racémique (PGA3) ,la prostaglandine B3 (PGB3), ainsi qu'aux prostaglandines acétyléniques correspondantei,le 5,6,17, 18-déhydro- PGE3, le 5,6,17,18-déhydroPGF3&alpha;, le 5,6,17,18-déhydro-PGF3ss, le 5,6,17,18-déhydro-PGA3 et le 5,6,17,18-déhydro-PGB3, de meme qu'aux analogues de ces prostaglandines et des 5,6,17,18-déhydro-prosta- glandines .L'invention se rapporte aussi aux procédés de production des -PGE3, PGF3a, PGF3D, PGA3, PGB3 racémiques,des 5,6,17,18- déhydro-prostaglandines correspondantes et de leurs analogues, ainsi qu'à des procédés pour dédoubler les racémates en les formes d et 1. L'invention se rapporte -enfin à des intermédiaires chimiques utilisables dans les procédés ci-dessus. Le PGE3 optiquement actif (configuration naturelle ou configuration d) est une substance connue;BERGSTRON, Science 157, 382 (1967); Samuelson, J. Amer Chem. Soc., 85,1878 (1963). Le PGF3 optiquement actif (a et ss} ,obtenu par la réduction au borohydrure de PGE3 optiquement actif est également une substnace connue, voir Samuelson, Biochemica Biophysica Acta, 84, 707 (1964), et- il en est de mtme du PGA3 optiquement réactif, voir le brevet britannique n 1.097.533. Le PGE3 optiquement actif, le PGF3a optiquement actif et le PGF3 optiquement actif sont également décrits dans le brevet britannique n 1.040.544. Les procédés antérieurs de production des prostaglandines sont motteux et difficiles, les matières biologiques nécessai- res sont limitées et les procédés ne sont pas adaptables à la production d'une large variété d'intermédiaires et d'analogues de prostaglandines. Le but de l'invention est de prévoir des procédés de production de composés ayant une activité de prostaglandine, en des quantités importantes et à un court raisonnable.Les composés intéressants, produits suivant les procédés de la présente invention, sont le PGE3 racémique, le PGF3a racémique, le PGF3 racémique, le PGA3 racémique, le PGB3 racémique, les 5,6,17,18-déhydroprostaglandines correspondantes, et d'autres analogues racémiques et optiquement actifs, indisponibles jusqu'à présent, comme les énantiomorphes (formes d et 1) de PGB3 et les composés 5,6,17,18déhydro. Le PGE3 a la structure suivante Le PG3cL a la structure suivante Le PGF3 a la structure suivante Le PGA3 a la structure suivante Le PGB3 a la structure suivante Les formules précédentes représentent la configuration naturelle. Les PGE3, PGF3a, PGF3B, PGA3 et PGB3 racémiques sont chacun représentés par la combinaison de l'une des formules précédentes et de l'image spéculaire (énantiomorphe) de cette formule. Voir Nature, 212, 38 (1966) pour. une discussion de la stéréochimie des prostaglandines. Dans les formules I, Il, III, IV et V, de meme que dans les formules données par la suite, les liaisons en trait interrompu au noyau cyclopentane indiquent des substituants en configuration a, c'est-à-dire en dessous du plan du noyau de cyclopentane. Les liaisons en trait plein fort au noyau de cyclopentane indiquent des substituants econfiguration , c5est-à-dire au-dessus du plan du noyau de cyclopentane. Le PGE3, le PGF3a, le EGF35, le PGA3 et le PGB3 sont des dérivés d'acide prostanoique qui a la structure et le nombre d'atomes suivant Le nom systématique pour l'acide prostanorque est acide 7-[(2ss-octyl)cyclopent-1&alpha;-yl]heptanoïque Des composés similaires à ceux de 1.a formule VI mais avec des chatnes latérales à terminaison carboxyle ,attachées au noyau de cylopentane en configuration B, sont désignée par acides 8-iso-prostanolques et ont la formule suivante Un nom systématique pour l'acide iso-prostanoSque est acide 7-[(2ss-octyl) cyclopent-1ss-yl]heptanoïque. La prostaglandine E3 et ses analogues et isomères produits par les procédés de la présente invention sont représentés par la formule dans laquelle R1 est de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, un cycîoalkyle de 3 à 10 atomes de carbone inclusivement, un araîkyle de 7 à 12 atomes de carbone inclusivement, le phényle, un phényle substitué par 1 à 3 ?tomes de chlore ou alkyles de 1 à 4 atomes- de carbone inclusivement, ou un éthyle substitué dans la position P par 3 atomes de chlore, 2 ou 3 atomes de brome, ou 1, 2 ou 3 atomes d'iode, R2 est un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, substitué par 0 à 3 atomes de fluor, R3 et R4 représentent de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, n a une valeur de 1 à 4 inclusivement, A est un alkylène de 1 à 10 atomes de carbone inclusivement, substitué par O à 2 atomes de fluor, et avec 1 à 5 atomes de carbone inclusivement entre -COOR1 et ainsi que les sels acceptables pharmacologiquement des composés précédents, dans lesquels R1 représente de l'hydrogène. La prostaglandine F3 et ses analogues et isomères produits par les procédés de l'invention sont représentés par la trmule dans laquelle R1, R-2, R3, R4 et A sont tels que définis ci-dessus pour la formule VIIIe, ainsi que leurs sels acceptables pharmacologiquement, lorsque R1 représente de l'hydrogène. La prostaglandine A3 et ses analogues et isomères produits par les procédés de l'invention sont représentés par la formule dans laquelle R1, R2, R3, R4 et A sont tels que définis précédemment pour la formule VIIIe, et leurs sels pharmacologiquement acceptables lorsque R1 représente de l'hydrogène. La prostaglandine B3 et ses analogues ét isomères- (y compris ses énantiomorphes) produits par les procédés de l'invention sont représentés par la formule dans laquelle R1, R2, R3, R4 et A sont tels que définis précédemment pour la formule VIIle, et leurs sels acceptables pharmacoloyiquement, dans lesquels R1 représente de lahydrogène La ligne ondulée telle qu'utlisée ici, englobe les deux configurations, c'est-à-dire a et B, ou endo ou exo. Le terme "racémique" indique un mélange égal d'un composé de la formule représentéep estJa configuration -naturelle et son énantiomorphe. Les composés des formules VIIZe,IXe, Xe et XIe ont leur contrepartie dans laquelle les cis-éthylenes sont déhydro, c'est-àdire éthynylène . Ces analogues déhydro désignés ici par VIIId, IXd, Xd et XId ,sont des intermédiaires, comme on le verra , pour la préparation des composés de formule VIlle, IXe, Xe et XIe. Les composés déhydr + acémiques donnent des produits finals racémiques. Un énantiomorphe du composé déhydro (la configuration telle que représentée ou son image spéculaire) donne l'énantiomorphe correspondant du composé final. Sont également inclus dans les formules VIII, IX, X et XI, des isomères séparés dans lesquels l'hydroxy de la channe la térale se trouve en configuration R ou S. Tous les composés englobés par les formules VIII, IX et X ont la chatne latérale trans CH=CR4-CR30H-, attachée en configuration P. Les formules VIIIe, IXe, Xe et XIe représentent le PGE3, le pGF3, le PGA3 et le zPGB3 respectivement, lorsque, dans ces formules, R1, R3 et R4 sont chacun de l'hydrogène, n est égal à 1, R2 représente l'éthyle, A est le triméthylène, la liaison de -CH2-CH=CH-A-COOR1 au noyau de cyclopentane est en configuration a, et la configuration de l'hydroxy de chatne latérale est S. Pour ce qui concerne les formules VIII à XI inclusivement, des exemples d'alkyles de I à 4 atomes de carbone inclusivement sont le méthyle, l'éthyle, le propyle, le butyle et leurs formes isomères. Des exemples d'alkyles de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement sont ceux cités ci-dessus, avec en plus le pentyle, l'he- xyle, l'heptyle, l'octyle et leurs formes isomères Des exemples d'alkyles de 1 à 10 atomes de carbone inclusivementsontceux átéstF dessus avec en plus le nonyle, le décyle, et leurs formes isomères. Des exemples de cycloalkyles de 3 à 10 atomes de carbone inclusivement ,englobant les cycloalkyles substitués par alkyle, sont cyclopropy-1e,2-méthylcyclopropyle, 2,2-diméthylcyclopropyle, 2,3diéthylcyclopropyle, 2-butylcyclopropyle, cyclobutyle, 2-méthylcyclobutyle, 3-propylcyclobutyle, 2,3,4-triéthylcyclobutyle, cyclopentyle, 2,2-diméthylcyclopentyle, 3-pentylcyclopentyle, 3-tertbutylcyclopentyle, cyclohexyle, 4-tert-butylcyclohexyle, 3-isopropylcyclohexyle, 2, 2-diméthylcyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle, cyclononyle, et cyclodécyle.Des exemples d'aralkyles de 7 à 12 atomes de carbone inclusivement sont : benzyle, phénétyle, 1-phé- nétyle, l-phényléthyle, 2-phénylpropyle, 4-phénylbutyle, 3-phénylbutyle, 2-(l-naphyléthyle), et l-(2-naphtylméthyle).Des exemples de phényles substitués par 1 à 3 atomes-de chlore ou alkyles de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement sont : p-chlorophényle, m-chlorophényle, o-chlorophényle, 2,4-dichlorophényle, 2,4,6-trichlorophényle, p-tolyle, m-tolyle, o-tolyle, p-éthylphényle, p-tert-butylphényle, 2,5-diméthylphényle, 4-chloro-2-méthylphényle, et 2,4dichloro-3-méthylphényle. Des exemples d'alkylènes de I à 10 atomes de carbone inclusivement sont le méthylène, l'éthylène, le triméthylène, le tétraméthylène, le pentaméthylène et leurs formes isomères à chatne ramifiée, à savoir : 1-, 2-, et 3-méthylpentaméthylènes;1-, 2-, et 3-éthylpentaméthylènes; 1-, 2-, et 3-propylpentaméthylènes; 1-, 2-, et 3-butylpentaméthylènes, et 1-, 2-, et 3-pentylpentaméthylènes. Des exemples d'alkyles de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement substitués par 1 à 3 atomes de fluor, sont : 2-fluoroéthyle, 2-fluorobutyle, 3-fluorobutyle, 4-fluorobutyle,3,4,-difluoro- butyle, 2,2,2-trifluoroéthyle et 4,4,4-trifluorobutyle. Des exemples d'alkylènes de 1 à 10 atomes de carbone inclusivement ,substitués par 1 ou 2 atomes de fluor, ont les for mulecsHsuivantes : -CH2CHF-, -CH2CF2-, -CH2CH2CHFCH2-, -CH2CH2CHzCF2 -CH2HCH2CHF-, -CH2CH2CH2CHFCHF-, CH2CH2CH2CH2CF2-, -CH2CH2CH2CF2CH2-, et CH CH,CF CH CH -. 2 2 2 2 2 2222 Le PGE2, le PGF2, le PGFZB,le PGA2 et le PGB2, ainsi que leurs esters etc leurs sels acceptables pharmacologiquement, sont extrêmement puissants pour provoquer diverses sensibilités biologiques. A cet effet, ces composés sont intéressants pour des besoins pharmacologiques. Voir, par exemple, Bergstrom et consort,Pharmacol; Rev. 20, 1 (1968), et les références qui y sont-citées.Quelquesunes de ces sensibilité-s biologiques sont l'abaissement de la pressionsanguine artérielle du système dans le cas du PGE2, du PGF2 et du PGA2, comme on peut le mesurer , par exemple ,sur des rats traités au pentolinium (pentobarbital sodium) anesthésiés, avec introduction de cannules dans l'aorte et l'oreillette droite; une acti vitré hypertensive, mesurée de façon similaire, pour le PGP2G,une stimulation des muscles lisses, telle que montrée , par exemple, par des essais sur des bandes d'iléon du cobaye, du duodénum du lapin ou du colon de la gerbille, un renforcement d'autres stimulants des muscles lisses, une activité antilipolytique telle que montrée par un antagonisme à la mobilisation provoquée par épinéphrine d'acides gras libres ou une inhibition de la libération spontanée du glycérol sur des tampons gras isolés de rats , une inhibition de la sécrétion gastrique dans le cas du PGE2 et du PGA2, comme montré sur des chiens avec une sécrétion simulee par une alimentation ou une infusion d'histamine, une activité sur le système nerveux central, une diminution de l'adhérence des plaquettes sanguines, telle que montrée par l'adhérence des plaquettes au verre, et une inhibition de l'agglomération des plaquettes sanguines et de la formation de caillots sanguins, provoquée par divers stimuli physiques, par exemple une lésion artérielle, et divers-stimuli biochimiques, par exemple ADP, ATP, sérotonine, thrombine, et-collagène, et, dans le cas du PGE2 et d9GB2 , une stimulation de la prolifération épidermique et de la kératinisation, telle que démontrée lors d'une application en culture à des segments de peaux de poulets et de rats embryonnaires. Le PGE3 optiquemènt actif et ses esters et ses sels pharmacologiquement acceptables sont également extremment puissants pour provoquer les mêmes sensibilités biologiques que le PGE2. Horton et consort, Brit..J. of Phase. et Chemotherapy, 21,- 182 t1963); Bergstrom et consort, Acta Physiol.Science, 59, 493 (1963); Heinberg et consort, J Clinic. Investigation, 43, 1533 (1964); Bergstrom et consort, Acta Physiol. Science, 60, 170 (1964); et Sandberg et consort, Acta Obstetrica et Gynecologica Science, 43, 95 (1964).Le PGF3 et le PGA3 optiquement actifs , qui sont obtenus à partir du PGE3 optiquement actif, provoquent également les mimes sensibilités biologiques que le PGF2 et le-PGA2 Du fait de ces sensibilités biologiques, ces prostaglandines connues sont intéressantes pour étudier , prévenir, contr8- ler ou alléger toute une variété de maladies et d'états physiologiques indésirables chez les oiseaux et les mammifères, y compris les titres humains, les animaux domestiques utiles, les animaux familiers et les spécimens zoologiques, ainsi que les animaux de laboratoire ,par exemple les souris, les rats, les lapins et les singes. A titre d'exemple, ces composés , et en particulier le PGE2, sont intéressants chez les mammifères, notamment chez les entres humains, comme décongestifs nasaux . A cet effet, les composés sont utilisés dans une gamme de doses d'environ 10 microgrammes à environ 10 mgr par ml d'un véhicule liquide pharmacologiquement approprié, ou sous forme d'une pulvérisation à aérosol, dans les deux cas pour une application topique. Le PGE3 est également intéressant lorsqu'il est administré en des doses équivalentes. Le PGE2 et le PGA2 sont intéressants chez les mammifères, notamment chez les titre humains et certains animaux utiles, par exemple les chiens et les porcs, pour réduire et contrer la sécrétion gastrique excessive, en réduisant ainsi ou en évitant la formation d'ulcères gastro-intestinaux, et en accélérant la gueri- son d'ulcères déjà présents dans le système gastro-intestinal. A cet effet, les composés sont injectés ou infusés par voie intraveineuse, sous-cutanée ou intramusculaire dans une gamme de doses d'infusion d'environ 0,1 Agr à environ 500 Agr par kg de poids de corps par minute, ou sous forme d'une dose journalière totale; par injection ou infusion, de l'ordre d'environ 0,1 à environ 20 mgr par kg de poids de corps par jour, la dose exacte dépendant de l'age, du poids et de ltétat du patient ou de l'animal, ainsi que de la fréquence et de la voie d'administration. Le PGE3 et le PGA3 sont intéressants de façon similaire lorsqu'ils sont administrés en des doses équivalentes. Le PGE2, le PGA2, le pGF2a et le PGF2 sont intéressants, lorsqu'on désire empocher l'agglomération des plaquettes ,réduire 1è caractère adhésif de ces plaquettes, et supprimer ou empêcher la formation de caillots sanguins chez les mammifères , notamment chez les entres humains, les lapins et les rats. A titre d'exemple, ces composés sont intéressants dans le traitement et la prévention des infarctus du myocarde, pour traiter et empêcher une thrombose postopératoire, pour favoriser l'acceptation des greffes vasculaires après une intervention chirurgicale, et pour traiter des états tels que l'athérosclérose, l'artériosclérose, les défiences de coagulation du sang dus à une lipémie, et d'autres états cliniques dans lesquels l'étiologie sous-jacente est associée à un déséquilibre des lipides ou à une hyperlipidémie.Pour ces besoins, on administre ces composés au système, par exemple par voie intraveineuse, sous-cutanée , intramusculaire, ainsi que sous la forme d'implants stériles en vue d'une action prolongée. Pour une action rapide, spécialement dans des cas d'urgence, on préfère la voie intraveineuse d'administration. On utilise des doses de l'ordre d'environ 0,004 à environ 20 mgr par kg de poids de corps par jour, la dose exacte dépendant de l'age, du poids et de l'état du patient ou de l'animal, ainsi que de la fréquence et de la voie d'administration. Le PGE3, le PGA3, le PGF3 et le PGF3ss sont également intéressants lorsqu'ils sont administrés en des doses équivalentes. Le PGE2, le PGA2, le PGF2a et le PGF2ss sont particulièrement intéressants comme additifs au sang, aux produits du sang, aux produits de substitution du sang,et à autres fluides qui sont utilisés dans une circulation artificielle hors du corps et dans la perfusion de portions de corps isolées, par exemple des membres et des organes, qu'ils soient attachés au corps d'origine, détachés et encours de conservation ou de préparation pour une transplantation, ou encore attachés à un nouveau corps. Durant ces circulations et perfusions,les plaquettes agglomérées tendent à bloquer les vaisseaux sanguins et des portions de l'appareil circulatoire. Ce blocage est évité par la présence de ces composés. A cet effet, le composé est ajouté graduellement ou en une seule dose ou en doses multiples au sang en circulation, au sang de l'animal donneur, à la partie du corps perfusée, attachée ou détachée, au récepteur, ou à deux ou plus de ces cas, à une dose totale d'état constant d'environ 0,001 à 10 mgr par litre de fluide en circulation. I1 est spécialement intéressant d'utiliser ces composés sur des animaux de laboratoire, par exemple des chats, des chiens, des lapins, des singes et des rats pour ces besoins, afin de développer de nouvelles méthodes et techniques pour les transplantations d'organes et de membres. Le PGE3,ePGA3, lePFS3a et le PGF3 sont également intéressants lorsqu'ils sont administrés en des doses équivalentes. Le PGE2 est extremement puissant pour provoquer une stimulation des muscles lisses et il est également très actif pour renforcer d'autres agents de stimulation connus des muscles lisses, par exemple les agents oxytociques, comme ltoxytocine, et les divers alkaloides d'ergot , y compris leurs dérivés et analogues. En conséquence, le PGE2 est intéressant au lieu de ou en combinaison avec des quantités inférieures aux quantités habituelles de ces agents connus de stimulation des muscles lisses, par éxemple pour soulager les symptmes de l'iléus paralytique, pour contrôler ou empêcher les saignements utérins atoniques après un avortement ou un accouchement, pour aider l'expulsion du placenta et durant le période post-accouchement.Pour ces besoins, on administre le PGE2 par infusion intraveineuse immédiatement après l'avortement ou la délivrance, à une dose de l'ordre d'environ 0,01 à environ 50 Ilgr par kg de poids de corps par minute, jusqu'à obtention de l'effet désiré. On administre des doses ultérieures par injection ou infusion intraveineuse , sous-cutanée ou intramusculaire durant la période post-acco.uchement dans une gamme 0,01 à 2 mgr par kg de poids de corps par jour, la dose exacte dépendant de l'tge, du poids et de l'état du patient ou de l'animal. Le PGE3 est intéressant de façon similaire lorsqu'onlEdministre en des doses équivalentes. Le PGE2, le PGA2 et le PGF2 sont intéressant comme agents hypotensifs pour réduire la pression sanguine chez les mammifères, notamment chez les astres humains. A cet effet, on administre ces composés par infusion intraveineuse à raison de 0,01 à environ 50 Agr par kg de poids de corps par minute, ou en doses simples ou multiples d'environ 25 à 500 ssgr par kg de poids de corps au total par jour. Le PGE3, le PGA3 et le PGF3 sont intéressants de façon similaire lorsqu'on les administre en des doses équivalentes. Le PGE2, le PGF2a et le PGF2 sont intéressants ,à la place de l'oxytocine, pour provoquer le travail chez les femmes enceintes ou les femelles pleines, comme les vaches, les moutons et les porcs, au moment du terme ou au voisinage de celui-ci, ou dans le cas de femelles pleines comportant une mort intrautérine du foetue lors d'une période allant d'environ 20 semaines avant le terme jusqu'à celui-ci. A cet effet, le composé est infusé par voie intraveineuse à une dose de 0,01 à 50 ssgr par kg de poids de corps par minute jusqu'à la fin ou jusqu'au voisinage de la fin du second stade du travail, c'est-à-dire l'expulsion du -foetus.Ces composés sont spécialement intéressants lorsque la femme ou la femelles se trouve à une ou plusieurs semaines après le terme et qu'un travail naturel n'a pas commencé, ou se trouve 12-60 heures après rupture des membranes et qu'un travail naturel n'a toujours pas commencé. Le PGE3, le PGF3a et le PGF3 sont également intéressants lorsqu' ils sont administrés en des doses équivalentes. Le PGE2, le pGF2a et le PGF2 sont intéressants pour lutter contre le cycle reproducteur dans l'ovulation des mammifères femelles, notamment chez les femmes et les femelles animales, comme les singes, les rats, les lapins , les chiens , le bétail, etc. A cet effet, le PGF2a est administré à un taux de dose de l'ordre de 0,01 mgr à environ 20 mgr par kg de poids de corps Be la femme ou de la femelle, avantageusement durant un intervalle de temps partant à peu près au moment de 1:ovulation et se terminant à peu près au moment des règles ou Juste avant- celles-ci. Le PGE3, le pGF3a. et le PGF3 sont également intéressants lorsqu'ils sont administrés en des doses équivalentes. Comme mentionné précédemment, le PGE2 est un antagoniste puissant de la mobilisation provoquée par épinéphrine des acides gras libres. Pour cette raison, ce composé est intéressant en médecine expérimentale pour des études à la fois in vitro et in vivo sur des mammifères, compris les êtres humains, et aussi les lapins et les rats, en vue d'arriver à la compréhension, a la prévention ,au soulagement des symptômes et à la guérison de maladies impliquant une mobilisation anormale des lipides et des taux élevés d'acides gras libres, par exemple dans le cas du diabetes mellitus, des maladies vasculaires, et de l'hyperthyroldisme. Le PGE3 est également intéressant lorsqu'il est administré en des doses équivalentes. Le PGE2 et le PGB2 favorisent et accélèrent la croissance des cellules épidermiques et de la kératine chez les animaux, y compris chez les entres humains, les animaux domestiques utiles, les animaux familiers, les spécimens de zoologie et les animaux de laboratoire. Pour cette raison, ces composés sont intéressants pour favoriser et accélérer la guérison de la peau qui a été endommagée, par exemple par des brasures, des blessures et des abrasions, ainsi qu'après une intervention chirurgicale.Ces composés sont également intéressants pour favoriser et accélérer l'adhérence et la croissance de greffes de la peau, en particulier de petites greffes profondes (Davis), qui sont destinées à recouvrir des zones sans peau avec croissance ultérieure vers l'extérieur plut8t qu'au départ, et en vue de retarder le rejet des homogreffes. Le PGE3 et le PGB3 sont également intéressants lorsqu'ils sont administrés en des doses équivalentes.Pour ces besoins, ces composés, ainsi que les composés de l'invention en général, sont de préférence administrés par voie topique à l'endroit ou pres de l'endroit ou une croissance cellulaire et une formatioqde kératine sont désirées, avantageusement sous la forme d'un liquide à aérosol ou sous forme d'une pulvérisation de poudre micronisée, sous forme d'une solution aqueuse isotonique dans le cas de linges humides, ou sous la forme d'une lotion, d'une crème ou d'un onguent en combinaison avec les diluants habituels, acceptables en pharmacie.Dans certains cas, par exemple lorsqu'il y a une perte importante de fluide, comme dans le cas de brasures intenses ou d'une forte perte de peau, due à d 'autres causes, une administration systématique est avantageuse, par exemple par une injection ou infusion intraveineuse, séparement ou en combinaison avec les infusions habituelles de sang, de plasma ou de produits de substitution de ceux-ci. Autres voies d'administration sont les voies sous-cutanée ou intramusculaire près de l'en- droit malade, les- voies orale ,sous-linguale, buccale, rectale ou vaginale. La dose exacte dépend de facteurs tels que la voie d'administration, et ltagetlepoids et l'état du sujet.En particulier pour une utilisation topique, ces prostaglandines sont intéressantes en combinaison avec des antibiotiques, par exemple la gentamycine, la néomycine, la polymyxine B, la bacitracine, la spectinomycine et ltoxytétracycline, ainsi qu'avec d'autres bactéricides, par exemple le chlorhydrae de mafénide, la sulfadiazine, le chlorure de furazolium et la nitrofurazone, avec aussi des cortico-stéroîdes, par eRempl g 'hydrocortisóne, la prednisolone, la méthylprednisolone, et la fluprednisolone, chacun de ces produits étant utilisé dans la combinaison à la concentration habituelle convenant pour son utilisation seule. Le PGE3 racémique, le PGF3 racémique, le PGF3 racémique et le PGA3 racémique sont chacun intéressanE pour les besoins décrits ci-dessus pour les composés optiquementáctifs, mais ces composés racémiques offrent l:énorme avantage d'être disponibles en des quantités illimitées à un cout beaucoup plus bas. Le PGB3 racémique a les mimes avantages et est intéressant pour les mtmes besoins que le PGB3. De plus, ces composés racémiques sont plus faciles à purifier car ils sont produits par des réactions chimiques plutôt que par extraction à partir de matières biologiques ou de mélanges de réaction enzymatiques. Les analogues et isomères de PGE3, de PGF3, de PGA3 et de PGB3 provoquent des sensibilités biologiques correspondantes et sont intéressants pour des besoins correspondant à ceux du PGE3, du PGF3, du PGA3 et du PGB3 respectivement. Pour obtenir la combinaison optimum de spécificité et de puissance de la- sensibilité biologique, on préfère certains composés entrant dans le cadre des formules VIIIe et IXe. Comme discuté précédemment, ces formules représentent es composés du type PGE3 et les composés du type PGF3a. vn se référant aux formules VIIIe et IXe , lorsque -CH2-CH=CH-A-COOR1 est attaché en configuration a et, dans le cas de la formule Xe, lorsque l'hydroxy du noyau est également attaché en configuration a, la stéréochimie est typique des PGE3 et PGF3a optiquement actifs connus. Suivant l'invention, les composés préférés des formules VIIIe et IXe sont ceux dans lesquels -CH2-CH=CH-A-COOR1 et i'hydroxy du noyau sont en a, n est égal à 1 et A est le triméthylène, R4 est de l'hydrogène et R3 est de l'hydrogène ou du méthyle, tandis que R2 est de Méthyle Ces composés préférés montrent une spécificité et/ou une puissance supérieures de sensibilité biologique. Certains composés entrant dans le cadre des formules VIIIe à XIe sont spécialement intéressants pour un ou plusieurs des besoins énumérés précédemment, car ils ont une durée d'activité beaucoup plus longue que d'autres composés entrant dans le cadre des formules génériques, notamment le PGE3, le pGF3a, le PGF35, le PGA3 et le PGB3, et du fait qu'ils peuvent & re administrés par voie orale, sous-linguale, intravaginale, buccale ou rectale, au lieu d'entre administrés par injection ou infusion habituelle intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée, comme on l'a indiqué précédemment pour les utilisations de ces prostaglandines connues et des autres composés englobés par les formules VIIIe à XIe.Ces qualités sont avantageuses car elles facilitent l'entretien de taux uniformes de ces composés dans le corps avec des doses moindres, plus courtes ou plus petites, tout en permettant une administration par le patient lui-meme. En ce qui concerne les formules VIIIe à XIe, ces composés spéciaux englobent ceux dans lesquels A représente -(CH2)b-Z- ou b est égal à 0, 1, 2 ou 3, et Z est un éthylène substitué par 1 ou 2 atomes de fluor, un ou deux radicaux de méthyle ou/d'éthyle, ou par un alkyle de 3 ou 4 atomes de carbone. Ces composés spéciaux englobent également ceux dans lesquels R2 représente l'éthyle, le propyle, l'isopropyle, l'isobutyle, le butyle tertiaire, le 3,3difluorobutyle, le 4,4-difluorobutyle ou le 4,4,4-trifluorobutyle. Ces composés spéciaux englobent aussi ceux dans lesquels A représente -(CH2)b-Z- tel que défini ci-dessus, et R2 représente l'éthyle, le propyle, l'isopropyle, l'isobutyle, le butyle tertiai re, le 3,3-difluorobutyle, le 4,4-difluorobutyle ou le 4,4,- 4-tri- fluorobutyle. Parmi ces composés spéciaux, on préfère tout particulièrement ceux dans lesquels R3 et R4 représentent/tous deux de l'hydrogène. Dans le cas de Z, le groupe d'éthylène divalent -CH2-CH2- est substitué sur l'un ou l'autre ou les deux atomes de carbone, c'est-à-dire en a et/ou en P par rapport à la fonction carboxylate. A titre d'exemple,-Z représente -CH2CHF-, -CHF-CH2-, -CH2-CF2-, -CHF-CHF-, -CH2-CH(CH3 )-, -CH(CH3)-CH2s, -CH2C(CH3)2-, -C (CH3) 2-CH2-, -CH(CH3)-CHtCH3)-, et il en est de mame pour l'éthyle, et pour un atome de fluor et un radical méthyle ou éthyle et un radical méthy- le et un radical éthyle. Z peut aussi autre de l'éthylène substitué sur Mun ou l'autre des atomes de carbone par du propyle, de lsiso- propyle, du butyle, de l'isobutyle, du butyle secondaire ou du butyle tertiaire. Bien que tous ces composés spéciaux décrits présentent les avantages spéciaux de longue durée et de voies d'administration orale, sous-linguale, intravaginale et rectale, il yf,a un groupe plus limité encore de composés englobés par ces formules qui ont ces qualités à un degré particulièrement élevé.Ce sont les composés dans lesquels A représente -CH2-Z-, c'est-à-dire dans lesquels b de -(CH2)b-Z- est égal à 1, en particulier lorsque Z représente de l'éthylène, avec un atome de fluor ou un radical méthyle, ou avec 2 atomes de fluor ou 2 radicaux de méthyle sur les mêmes atomes de carbone, ou avec du butyle, de l'isobutyle, du butyle secondaire ou du butyle tertiaire sur les atomes de carbone a (adjacents) par rapport à la fonction carboxylate, les composés dans lesquels R2 re présente -C (CH3) 3, -CH2CH (CH3) 2' -CH2CF3, CH2CHF2t ou CH CF CH et les composés dans lesquels A et R sont tous deux définis de ces manières plus limitées. Le PGE3 racémique, le PGF3a-racémique, le PGF3 racémique, le PGA3 racémique , le PGB3 racémique et les autres composés englobés par les formules VIIIe et XIe sont utilisés pour les be-soins décrits ci-dessus sous la forme de l'acide libre, sous la forme de l'ester ou sous la forme d'un sel acceptable pharmacologiquement. Lorsqu'on utilise la forme ester, il s'agit d'un ester quelconque parmi ceux entrant dans le cadre de la définition précédente de R1. Cependant, on préfère que l'ester soit6vEn alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement. Parmi ces alkyles, on préfère tout particulièrement le méthyle et l'éthyle pour l'absorption optimum du composé par le corps ou par le système de l'animal expérimental. Des sels acceptables pharmacologiquement de ces composés des formules VIIIe, IXe, Xe et XIe ,intéressants pour le besoins décrits précédemment, sont les sels avec des cations métalliques acceptables pharmacologiquement, avec l'ammonium, les cations d'amines ou les cations d'ammonium quaternaire. Les cations métalliquesAspécialement préférés sont ceux dérivant des métaux alcalins , par exemple le lithium, le sodium et le potassium, et des métaux alcalino-terreux , par exemple le magnésium, et le calcium, bien que des formes cationiques d'autres métaux, par exemple l'aluminium, le zinc et le fer, entrent également dans le cadre de l'invention. Des cations d'amines acceptables pharmacologiquement sont ceux dérivant d'amines primaires, secondaires ou tertiaires. Des exemples d'amines convenables sont :méthylamine, diméthylamine, triméthylamine, éthylamine, dibutylamine, triisopropylamine, Nméthylhexylamine, décylamine, dodécylamine, allylamine, crotylamine, cyclopentylamine, dicyclohexylamine, benzylamine, dibenzylamine, a-phényléthylamine, P-phényléthylamine, éthylènediamine, diéthylènetriamine, et des amines aliphatiques, cycloaliphatiques et araliphatiques similaires contenant jusqu a et y compris environ 18 atomes de carbone, de mEme que des amines hétérocycliques, par exemple, pipéridine, morpholine, pyrrolidine, piperazine, et leurs dérivés d'alkyles inférieurs, par exemple l-méthylpipéridine, 4-éthylmorpholine, 1- isopropylpyrrolidine, 2-méthylpyrrolidine, 1,4-diméthyl- pipérazine, 2-méthylpipéridine, etc, ainsi que des amines contenant des groupes hydrophiles et de solubilisation dans l'eau, par exemple mono;, di- et triéthanolamines, éthyldiéthanolamine, Nbutyléthanolamine, 2-amino-l-butanol, 2-amino-3-éthyl-1,3-propanedi- ol, 2-amino-2-méthyl-l-propanol, tris (hydroxyméthyl) aminométhane, N-phényléthanolamine, N-(p-tert-amylphényl)diéthanolamine, galactamine, N-méthylglucamin, N-méthylglucosamine, éphédrine, phényléphrine, épinéphrine, procalne, etc. Des exemples de cations d'ammonium quternaire ,acceptables pharmacologiquement ,sont le tétraméthylammonium, le tétraéthylammonium, le benzyltriméthylammonium, le phényltriéthylammonium, etc. Comme discuté précédemment, les composés des formules VIlle à XIe sont administrés de diverses manières pour divers besoins, par exemple par voie intraveineuse, intramusculaire, souscutanée, orale, intravaginale, rectale, buccale, sous-linguale, topique, ainsi que sous la forme d'implants stériles pour une action prolongée. Pour une injection ou infusion intraveineuse, on préfère des solutions isotoniques aqueuse stériles. -A cet effet, on préfère du fait de la solubilité accrue dans l'eau, que R1 dans le composé de la formule VIIIeà XB soit de l'hydrogène ou un cation acceptable pharmacologiquement. Pour une injection sous-cutanée ou intramusculaire, on utilise des solutions ou suspensions stériles de la forme acide , sel ou ester , dans des milieux aqueux ou non aqueux. Des tablettes, des capsules et des préparations liquides, comme des sirops, des élixirs et des solutions simples, avec les- véhicules pharmaceutiques habituels, sont utilisées pour une administration orale ou sous-linguale. Pour une administration rectale ou vaginale; on utilise des suppositoires préparés de la manière connue en pratique. Pour is implants dans les tissus, on utilise une tablette stérile. ou une capsule en caoutchouc de silicone ou encore un autre objet contenant la substance ou imprégné de celle-ci. Le PGE3 racémique, le PGF3a racémique, le PGF3 racémique, le PGA3 racémique, le PGB3 racémique et les autres composés englobés par les formules VIIIe, IXe, Xe et XIe, sont produits par les réactions et les procédés décrits ci-après. A titre d'intermédiaires, on produit les 5,6,l7,-18-déhydroprostaglandines VIIId, IXd, Xd et XId correspondantes qui, sous la forme du sel ou de l'acide libre, sont intéressantes également pour les besoins cités. Les énantiomorphes des composés VIII, IX, X et XI sont formés soit par dédoublement du racémate produit final, soit à titre d'intermédiaire racémique. Le pGF3a racémique, le PGF3 racémique et les autres composés du type PGF3, englobés par la formule IX, sont préparés par une réduction du carbanyle des composés du type PGE3 correspondants englobés par la formule VIII. A titre d'exemple, la réduction de carbonyle du PGE3racémique, VIIIe, donne un mélange de PG-F3a racémique, IXea, et de PGF3 racémique, IXe Les composés du type 5,6,17,18-déhydro PGF3 correspondants, lXd, sont produits d'une manière similaire à partir de composés du type 5,6,17,18-déhydro- PGE3, VIIId, et par hydrogénation des liaisons acétyléniques, ils sont convertis en les composés du type PGF3 correspondants, IXe. Ces réductions du carbonyle du noyau sont réalisées par des mathodes bien connues en pratique pour des réductions de carbonyle du noyau de dérivés connus de l'acide prostanolque. Voir, par exemple, Bergstrom et consort, Arkiv Kemi, 19, 563 (1963) et Acta Chem Scand. 16, 969 (1962) , et le brevet britannique nO 1097533. On utilise n'importe quel agent réducteur qui ne réagit pas avec les doubles liaisons carbonigearbone ou les groupes d'ester. Des réactifs préférés sont l'hydrure de lithium (tri-tert-butoxy) aluminium et les borohydrures de métaux, en particulier les borohydrures de sodium, de potassium et de zinc. Les mélanges des produits de ré ductioyi a et P hydroxy sont séparés en les isomères a et P ind iv i- duels par des méthodes connues en pratique pour la séparation de paires analogues de dérivés d'acide prostanoîque isomères connus Voir, par exemple Bergstrom et consort, citation précédente, Granstrom et condort, J. Biol. Chem. 240, 456 (1965), et Green et consort, J.Lipid Research, 5, 117 (1964). Comme méthodes de séparation, on préfère spécialement des procédés chromatographiques de partage, à la fois en phase normale et en phase inversée, une chromatographie préparatoire en couche mince et un processus de distribution à contre-courant. On peut les appliquer avant ou après l'hydrogénation des liaisons acétyléniques. Le PGA3 racémique et les autres composés du type PGA3 englobés par la formule X sont préparés par une déshydratation acide des composés du type PGE3 correspondants englobés par la formule VIII A titre d'exemple, une déshydratation acide du PGE3 racémique, VIIIe,donne le PGA3 racémique, Xe. Les composés du type 5,6, 17,18-déhydro-PGA3 correspondants ,Xd, sont produits d'une manière similaire à partir des composés du type 5,6,17,18-déhydro-PGE3, VIIId, et par hydrogénation des liaisons acétyléniques, ils sont convertis en les composés du type PGA3, Xe. Ces déshydratations acides sont réalisées par des méthodes bien connuesen pratique pour les déshydratations acides de dérivés connus d'acide prostanolque. Voir, par exemple, Pike et consort, Proc Nobel Symposium 11, Stockholm (1966), Interscience Publishers, New York, page 161 (1967), et le brevet britannique nO 1097533. Les acides alkanoîques de 2 à 6 atomes de carbone inclusivement,en particulier l'acide acétique, sont les acides préférés pour cette déshydratation acide. Ils peuvent entre appliqués avant ou après l'hydrogénation des liaisons acétyléniques. Le PGB3 racémique et les autres composés enlgobés par la formule XIe sont préparés par une déshydratation basique des composés du type PGE3 correspondants englobés par la formule VIIIe ou par contact des composés du type PGA3 correspondants englobés par la formule Xe, avec une base. A titre d'exemple, le PGE3 racémique, VIIIe, et le PGA3 racémique ,Xe, donnent tous deux le PGB3 racémique, XIe, par traitement avec une base. La base provoque probablement d'abord une déshydratation du PGE3 en PGA3, et amène ensuite la double liaison du noyau de PGA3 à émigrer vers une nouvelle position. Les composés du type 5,6,17,18-dénydro-PGB3 correspondants, XId, sont produits d'une manière similaire à partir des composés du type 5,6,17,18-déhydro-PGE3, VIIId,ou du type 5,6,t7,18-déhydro-PGA3, XId, et par hydrogénation des liaisons acétyléniques , ils sont convertis en les composés du type PGB3, XId. Ces déshydratations basiques et ces migrations des doubles liaisons sont réalisées par des méthodes bien connues en pratique pour des réactions similaires de dérivés connus d'acide pros tanotque. Voir par exemple Bergstrom et consort, J. Biol. Chem.238, 3555 (1963). La base est une base quelconque dont la solution aqueuse a un pH supérieur à 10. Les bases préférées sont constituées par les hydroxydes de métaux alcalins. Un mélange d'eau et d'une quantité suffisante d'un alkanol miscible à l'eau pour donner un mélange de réaction homogène convient à titre de milieu de réaction.Le composé du type PGE3 et du type PGA3 est maintenu dans un tel milieu de réaction jusqu'a ce qu'il n'y est plus de formation de composé du type PGB3, ce qui est montré par f'absorption caractéristique dans la lumière ultraviolette pour le composé du type PGB3. Cette application peut se faire avant ou après l'hydrogénation des liaisons acétyléniques. Ces diverses transformations de composés du type PGE3 des formules VIIIe en le type PGF3, IXe, le type PGA3, Xe, et le type PGB3, XIe, sont montrées par le Schéma A, où les symboles ont les définitions données précédemment. La mtme transformation peut autre appliquée aux composés du type 5,6,17,18-déhydro-PGE3, VIIId, comme montré par le Schéma A-l. Si on le désire, les composés du type 5,6,17,18-déhydro-RGA3, Xd, peuvent trie convertis en les composés du type PGA3, Xe, par hydrogénation par les procédés des phases VIII et VIIIa, infra. Le PGE3 racémique et les autres composés du type PGE3 englobés par la formule VIII sont préparés par les procédés à phases mUltiples définis dans les Schémas B, C et D. Schéma A HKç=ç HO \\A-COOR1 CH2 R4 C=C OH HN H HO/ XC c=c Rz XcnH2nz \R2 IXe /reduct i on H H\C CzH O CHC=C H 0 - ;c=c -, o 'eR4 R4 ,c=Cz zOH H\ H HKC=C\ÇOH R2 ,H Rs bCnH2nz \ R.2 R3 CnH2n R2 Vllle Xe \base 8 base H O > CH2/ \ A COOR ::=c(R4 ÎC\ OH HuC=C,H c c R3 CnH2 n 2 Xle Schéma ss Qo Phase 1 XII ,C=O. À Q1 [ HO R4=CRSflJ;fl=% Phase 2 C Xlft XIV Phase 3 II gt,CH2-CC-A-CH2ofD O H2 C=C-A-CH20--I CR =CR3 - Cn-12 n - CC-R2 p 'CR =CR - CnH2 n- C -C rRg XVI XV \ ss Phase 4 Phase Phase 4b o CH2 -c-=c-A-cOOR1 > CH2-C -C-A-CH20H t CH2-C --C-A-COOR phase 4c R4=CRs-CnH2n-C ~C-R2 R4=CR3-CnH2n-C--C-Rz XXII }ase 5 XXIII r > CH2-C=C-A-COORI CH2- c=-c-A-cOOR1 CH2-=C-A-COOR1 / 1 Phase 6 ( 1 1a as c CR4-CRs CnH; ~ C-R2 ~* CR4-CIRs-CnH2n-C-CR2 I I 2n-C=C-R2 I I OL OL ou XXV OH OH XXIV L = groupe d'alkanesulfonylei par exemple mésyle Schéma A-1 HO CH2 - c ec -ACOOR Rn , oC=CoCoOH HO Rz CnHan-c~C-R2 R3 IXd /7duct i on 9 vCH2-C 5C- A-COOR 1 sO CH2-C CHa-C-C- A-CQOR =c: ,OH Cv R40H OH HO' HZ =Cs ZOH R3 c,Hrn-CerC-R2 H R3nHanczcR2 VlIId - , - Xd base base O %=C A-cOOR1 Rs XcnH2n -cc R2 Xld Schéma C Schéma D Ofi H2 - CC -A- COOR1 I I Phase 7a I IOL -OL Phase 7b o CH2 - C-A-COOR1 O cH2-c=-c-A-cOOR1 c / et' =cR4 R4' OH R3 'CnHan-C --C-RB R5 CnH2n-CtR2 Vil Id s $ H2-C Ç-A-COOR1 Phase 8a zinc Phase 8b CR4- IR3-cnH2n-c~C-R2 -c-R2 I I OL OL XXVI O %\c=cH H oC=Co H2 A- cOOR1 CH2 et O\CHÈiR4MA COOR1 c/R4~OH H- c=ccL ,H HO' H c=c""' H H: CnH2n""' R2 R3 CnH2n R2 Vllle Xe Le composé bicyclique de la formule XII dans le Schéma B est le réactif initial- - dans ces procédés à phases multiples. I1 existe en deux formes isomères, exo et endo par rapport à la liaison du fragment -CR40. I1 existe également en deux formes isomères par rapport à la liaison du groupe tétrahydropyranyloxy,ce qui fait en tout quatre formes isomères. Chacun de ces isomères séparément ou en mélange, est utilisé comme réaction suivant la présente invention pour donner essentiellement le même mélange final de produits du type PGE3 ou du type 5,6,17,18-déhydro-PGE3. Dans le brevet belge nO 702.477, réimprimé dans Farmdoc Complete Specifications, livre 714; nO 30.905, page 313, 12 mars 1968, la séquence des réactions menant à la forme exo du composé XII est la suivante : lgEydroxyssu 3-cyclopenténol est protégé par exemple avec un groupe tétrahydropyranyle. Ensuite, on ajoute un ester d'acide diazoacétique à la double liaison pour donner un mélange 'exo-endo d'un bicyclo/3.1.07-hexane substitué en 3 par l'hydroxy protégé, et en 6 par un carboxyle estérifié. Le mélange exo-endo est traité avec une base pour isomériser l'isomère endo du mélange en une quantité supplémentaire de isomère exo.Enuite, le groupe d'ester carboxylate déhyde ou en un groupe cétone, est transformé en un groupe al ou R4 a la définition donnée précédemment. Dans la première phase d.u procédé (Schéma B > , le groupe aldéhyde ou le groupe céto est transformé par la réaction de Wittig en un fragment de la formule -CR4=CR3ChH2n-C C-R2 qui est en con- figuration exo par rapport à la structure de noyau bicyclo et qui est identique à celui représenté dans la formule XIII. Dans la phase 2, le groupe protecteur est enlevé pour régénérer le 3-hydroxy (XIV) qui est ensuite oxydé dans la phase 3, par exemple par le réactif de Jones, pour donner le composé exo XVI. La séparation des isomères cis-exo et trans-exo de XVI peut Btre réalisée par les procédés décrits dans le brevet belge précité. Cependant, comme mentionné antérieurement, cette séparation n'est habituellement pas nécessaire car le mélange cis-trans est intéressant comme réactif dans la phase suivante du procédé. Le procédé décrit dans ce brevet belge nO 702.477 pour produire la forme exo du composé bicyclique XII utilise, comme intermédiaire, la forme exo d'un bicycloZ3 1.0ç-hexane substitué en 3 par un hydroxy protégé, par exemple un radical tétrahydropyranyloxy, et en 6 par un carboxyle estérifié. Lorsque le composé endo correspondant est substitué à cet intermédiaire exo, le procédé du brevet belge mène à la forme endo du composé bicyclique XII.L'intermédiaire endo utilisé dans le procédé du brevet belge a la formule: Le composé XXVII est préparé par réaction d'ester méthylique d'acide endo-bicyclo-/3.1.0 > ex-2-ène-6-carboxylique avec du diborane dans un mélange de tétrahydrofuranne et d'éther diéthylique, à savoir une réaction généralement bien connue en pratique, pour donner l'ester méthylique d'acide endo-bicyclo/3.1.0/hexan-3-ol-6- carboxylique qui est ensuite mis en réaction avec du dihydropyrane en présence d'une quantité catalytique de POC13 pour donner le composé désiré. Celui-ci est alors utilisé comme décrit dans le brevet belge pour produire la forme endo du composé bicyclique XII. En utilisant cette forme endo du composé bicyclique XII comme matière de départ, les phases 2 et 3 produisent des mélanges d1endo-cis et d'endo-trans. Ces mélanges peuvent être séparés comme décrit pour la séparation des exo-cis et exo-trans XV, mais cette séparation n'est habituellement pas nécessaire puisque, comme mentionné précédemment, le mélange cis-trans est intéressant comme réactif dans la phase suivante procédé Dans la réaction de Wittig (phase 1), l'autre composé de départ est un chlorure , un bromure ou un iodure organique de la formule HaICHR3CnH -C- C C R2 XXVIII 2n Celui-ci peut être préparé en partant de l'alcool correspondant HO-CHR3CnH2n-C XXIX par des procédés déjà connus en pratique, par exemple par réaction du composé XXIX avec de la triphénylphosphine et du N-bromosuccinimide. Les alcools acétyleniques de la formule XXIX sont, d'une façon générale, connus en pratique, par exemple : 3-pentyl-l-ol, 3-hexyn-l-ol, 4-hexyn-o-ol, 2-méthyl-3-pentyn-1-ol, 2,3-diméthyl-4pentyn-l-ol, 6-octyn-l-ol, 6-nonyn-l-ol, 4-undécyn-l-ol, 6-dodécynl-ol, 5-tétradécyn-l-ol, etc. D'autres,od R3 est le méthyle, l'éthyle, le propyle, le butyle ou leurs formes isomères ,peuvent être préparés en faisant réagir un aldéhyde acétylénique de la formule O=CHC H -C C 2 XXX n 2n - 2 avec le réactif de Grignard approprié BrMgR3.Ces cétones acétyléniques peuvent être préparées par oxydation de l'alcool correspondant, par exemple un alcool tel qu'énuméré ci-dessus, avec un réactif de Jones, un réactif de Collins , une oxydation de Mofffitt, etc. Des composés pouvant être obtenus de la sorte sont : 4-hexyn-2-ol, 4-heptyn-2-ol, 5-heptyn-2-ol, 3-mdthyl-4-hexyn-2-ol, 3,4-diméthyl-5hexyn-2-ol, 7-nonyn-2-ol, 7-décyn-2-ol, 5-dodécyn-2-ol, 7-tridécyn2-ol, 5-heptyn-3-ol, 5-octyn-3-ol, 6-octyn-3-ol, 8-undécyn-3-ol, 6-tridécyn-3-ol, 8-tétradécyn-3-ol, etc.D'autres alkyn-l-olsencore suivant la formule XXIX (R3 = hydrogène) peuvent être préparés par condensation d'un oméga-alkyl-l-ol de la formule: HOCH2CnH2n-C#CH avec un halogénure d'-alkyle HalR2, en-utilisant du lithium et de l'ammoniac comme agent de condensation; d'autres encore peuvent autre obtenus par condensation d'une halohydrine protégé de la formule avec un l-alkyne HC-CR2. De nouveau, on peut utiliser. du lith.ium et de -l'ammoniac comme agent de condensation. Le groupe de tétrahydropyranyle protecteur: peut ensuite autre enlevé par hydrolyse acide pour former un alcool acétylénique de la formule XXIX. Ce dernier procédé est particulièrement intéressant lorsque R2 est un alkyle substitué par halo. Le l-alkyne HC=CRa peut être préparé par condensation d'acétylène avec de l'acétylure de sodium ou avec un halogénure d-'alkyle R2Hal, od R2 a la définition donnée précédemment. La transformation de la bicyclo-cétone-oléfine XXIII en le glycol XXIV (phase 5,Schéma B) est réalisée par réaction de l'o léfine XXIII avec un réactif d'hydroxylation. Les réactifs et procédés d'hydroxylation utiles à cet-effet-sont connus"en pratique. Voir, par exemple Gunstone, Advances in Organic Chemistry, Vol 1, pages 103-147, Interscience Publishers, New York, NY. (1960). Divers glycols isomères sont obtenus suivant que l'oléfine XXIII est cis ou trans et endo ou-exo, et suivant qu'on utilise un réactif d'hydroxylation cis ou trans.C'est ainsi que l'oléfine endo-cis XXIII donne un mélange de deux érythro glycols isomères de la formule XXIV avec un agent dthydroxylation cis, par exemple du permanganate de potassium. Les oléfines endo-cis et les oléfines endo-trans XXIII donnent des mélanges similaires de deux isomères thréo respectivement avec des réactifs dthydroxylation cis et trans. Ces divers mélanges de glycols sont séparés en isomères individuels par une chromatographie sur gel de silice.Cependant, cette séparation n est habituellement pas nécessaire puisque chaque érythro glycol isomère et chaque thréo glycol isomère est intéressant comme interméidaire suivant l'invention ,d'après les procédés définis dans les Schémas B, C et D pour donner les produits finals des formules.VIIIe et Xe et ensuite, suivant le Schéma A, pour donner les autres produits finals de l'invention. De la sorte, les divers mélanges de glycols isomères englobés par la formule XXIV ,produits à partir des diverses oléfines isomères englobées par la formule XXIII sont tous intéressants pour ces mimes besoins. Dans la formule 4, l'autre matière de départ est un ester haloalkynoîque de la formule HalCK2-C-C-A-COOR1 XXXIII dans laquelle Hal est le chlore, le brome ou liode, Dans la réalisation de cette phase, on peut utiliser pour la transformation de XV en XXIII n'importe quel procédé d'alkylation connu en pratique comme étant intéressant pour l'akylation de cétones cycliques avec des halogénures d'alkyle ,en particulier des esters haloalkynoSques. Voir, par exemple, le brevet belge mentionné précédemment nO 702477 pour des procédés qui sont intéressants ici et quel'on utilise pour la mise en oeuvre d'alkylations similaires. Pour cette alkylation, on préfère que Hal soit le brome ou l'iode. L'une quelconque des bases d'alkylation habituelles par exemple des alcoolates de métaux alcalins, des amidures de métaux alcalins et des hydrures de métaux alcalins, sont intéressants pour l'alkylation. On préfère les alcoolates de métaux alcalins , en particulier les alcoolates tertiaires. Le sodium et le potassium sont les métaux alcalins préférés. On préfère tout particulièrement du butylate tertiaire de potassium Des diluants préférés pour cette alkylation sont le tétrahydrofuranne et le 1,2-diméthoxyéthane. A part cela, les processus de production et d'isolation du composé de formule XXIII désiré se situent dans le cadre de la technique. Ce procédé d'alkylation donne un mélange de produits d'alkylation a et , c'est-à-dire un mélange de produits de la formule XXII I, dans laquelle une partie a le fragment -CH2C-=C-A-COOR1 attaché en configuration a, et dans laquelle une partie a ce fragment attache en configuration D. Lorsqu'on utilise environ un équivalent de base par équivalent de cétone de formule XV, la configuration a prédomine habituellement.L'utilisation d'un excès de base et de plus longues durées de réaction donnent habituellement une production de quantités plus grandes de produits p Ces mélanges d'isomères a-D sont séparés à ce stade ou à un stade ultérieur au cours des procédés à phases multiples développés suivant les Schémas B et D. Une chromatographie sur gel de silice est préférée pour cette séparation. Un autre procédé d'alkylation est illustré par les phases 4a, 4b et 4c. L'agent d'alkylation XVII est mis en réaction avec la bicyclo-cétone-oléfine XV par le procédé d'alkylation décrit ci-dessus pour la phase 4. On prépare l'agent d'alkylation de formule XVII par la série de réactions illustrée par le Schéma C. Les réactifs initiaux Br-A-CH2OH sont des oméga-bromo-alcools qui sont connus en pratique ou qui peuvent autre préparés par des procédés connus. A titre d'exemple, lorsque A dans le produit final doit être le triméthylene comme c'est le cas dans le PGE3 racémique, le 4-bromobutanol nécessaire est préparé par réaction de tétrahydrofuranne avec du bromure d'hydrogène. Pour illustrer la disponibilité des autres bromoglycols de la formule XXI (Schéma C > , on peut considérer des composés spéciaux décrits précédemment de la formule VIIIe, dans laquelle A représente -(CH2)b-Z-, od b est égal à 0, 1,20u 3, et Z est de l'éthylène substitué par un ou deux atomes de fluor ,par un ou deux radicaux de méthyle ou d'éthyle, ou par un alkyle de 3 o 4 atomes de carbone Ces oméga -bromo-alcools Br-(CH2)b-Z-CH20H sont préparés en partant de l'acide succinique approprié HOOC-Z-COOH, tous ces produits étant connus ou aisément accessibles par des procédés connus. Ces acides succiniques sont transformés en les anhydrides correspondants par des procédés connus.Chaque anhydride est ensuite mis en réaction avec un alkanol, par exemple du méthanol, pour donner le demi-ester d'acide succinique correspondant, par exemple HOOC-Z-COOCH3. Lorsque Z est asymétrique, par exemple substitué avec un atome de fluor, on obtient un mélange de demi-esters isomères, HOOC-Z-COOCH3 et CH3-00C-Z-COOB, que lton sépare pour obtenir l'isomère désiré. Lorsqu'on désire que b dans Br-(CH2)b-Z-CH20H soit égal à O, le demi-ester d'acide succinique est soumis à la réaction de Hunsdiecker, ce qui produit ainsi du Br-Z-COOCH3 qui est réduit par de 1'hydrure de lithium et d-laluminium en Br-Z-CH2OH. Lorsque b doit autre égal à 1, le groupe carboxyle du demi-ester d'acide succinique est modifié en chlorure d'acide avec du chlorure de thionyle, en aldéhyde par laéaction de Rosenmund, en alcool avec du borohydrure de sodium, et en -CH2Br avec du PBr3, ce qui donne du Br-CH2-Z-COOCH3, qui est ensuite réduit en Br-CH2-Z-CH20H avec de l'hydrure de lithium et d'aluminium.Lorsque b doit etre égal à 2 ou 3, le demi-ester d'acide succinique est soumis une ou deux fois à la réaction d'Arndt-Eistert pour produire du HOOC-CH2-Z-COOCH3 ou du HOOC-CH2CH2-Z-COOCH3, que l'on soumet ensuite à la même série de réactions que précédemment pour donner le Br-CH2CH2-Z-CH20H ou le Br-CH2CH2CH2-Z-CH20H. En se référant à nouveau au Schéma C, les diverses phases opératoires illustrant les passages de XXI à XX, de XX à XIX, de XIX à XVII I, et de XVIII à XVII, sont exemplifiées dans le brevet belge nO 747.348 du 14 septembre 1970, dans le cas ou A est le triméthylène. Ces procédés sont utilisés quand A est autre que le triméthylène et se situe dans le cadre de A tel que défini précé gemment La transformation du produit d'alkylation XVI en alcool primaire XXII (Schéma B) est réalisée par une hydrolyse catalysée par acide de l'éther tétrahydropyranylique XVI. Cette hydrolyse d'éthers tétrahydropyranylique est bien connue des spécialistes en ce domaine.L'acide oxalique est particulièrement préféré pour cette hydrolyse acide de XVI en XXII. L'oxydation de l'alcool primaire XXII en acide carboxy lique XXIII (Schéma B, R1 = H) est réalisée par oxydation de XXII avec n'importe quel agent d'oxydation qui n'attaquera pas également la liaison acétylénique dans XXII Un réactif particulièrement intéressant à cet effet est le réactif de Jones, c'est-à-dire de l'acide chromique acide. Voir J. Chem Soc. 39 (1946). L'acétone est un diluant convenable à cet effet et on devrait utiliser un léger excès d'oxydant et des températures descendant au moins jusqu a environ OOC, de préférence d'environ -10 à environ -200C. L'oxydation se développe rapidement et est habituellement achevée en environ 5 en environ 30 minutes.L'excès d'oxydant est détruit, par exemple par addition d'un alkanol inférieur, avantageusement de l'alcool isopropylique, et l'aldéhyde est isolé par des procédés classiques, par exemple par une extraction avec un solvant convenable, comme l'éther diéthylique. D'autres agents oxydants peuvent également être utilisés. Des exemples sont des mélanges de trioxyde de chrome et de pyridine ou des mélanges de dicyclohexylcarbodiimide et de sulfoxyde de diméthyle. Voir, par exemple, J. Am. Chem. Soc. 87, 5661 (1965). L'acide ainsi formé (composé XXIII, R1 = H) peut ensuite Btre estérifié par des procédés déjà connus en pratique pour la transformation d'acides carboxyliques en esters. A titre d'exemple, un diazohydrocarbure, par exemple du diazométhane, avantageusement en solution dans de éther diéthylique, est mis en réaction avec l'acide pour produire l'ester, par exemple l'ester méthylique, par des procédés connus. Lorsque R1 est de l'éthyle substitué par 3 atomes de- chlore, 2 ou 3 atomes de brome, ou 1 à 3 atomes d'iode, l'acide est mis en réaction avec l'haloéthanol approprié, par exemple le ,ss, -trichloroéthanol, en présence d'un carbodiimide, par exemple du dicyclohexylcarbodiimide, et une base, par exemple de la pyridine. Ce mélange, avantageusement avec un diluant inerte, par exemple du dichlorométhane, produit habituellement l'ester haloéthylique désiré en plusieurs heures à environ 250Cj Les autres esters entrant dans le cadre de R1 sont préparés par des procédés connus en pratique. Dans la phase 6, des groupes hydroxy voisins du glycol XXIV sont modifiés par remplacement des hydrogènes par un groupe L & Caîkanesulfonyle, par exemple de mésyle, contenant jusqu'à et y compris 5 atomes de carbone. De la sorte, les esters d'acides bis alkanesulfoniques XXI (Schéma B) sont préparés par réaction du glycol XXIV avec un chlorure d"alkylsulfonyle ou un bromure d'alkylsulfonyle , ou encore avec un anhydride d'acide aikanesulfonique. On préfère pour cette réaction des chlorures d'alkylsulfonyle. La réaction est réalisée en présence d'une base pour neutraliser l2aci- de sous-produit.Des bases convenant spécialement sont les amines tertiaires, par exemple la diméthylaniline ou la pyridine. I1 suffit habituellement de mélanger simplement les deux réactifs et la base et de maintenir le mélange dans la gamme de O à 25 OC pendant plusieurs heures. Les esters d'acides bis-alkanesulfoniques de la formule XXV sont ensuite isolés par des procédés connus en pratique. La transformation suivant le Schéma D, phase 7a, du glycol modifié XXV en VIIId est réalisée par réaction de XXV avec de l'eau dans l'intervalle d'environ 0 à environ 600C. Le produit résultant est le 5,6,17,18-déhydro-PGE3 racémique ou un analogue de celui-ci. Dans la préparation du 5,6,17,18-déhydro-PGE3 racémique, une température de 250C est habituellement une température de réaction convenable, la réaction se développant alors jusqu'à achèvement en 5 à 10 heures environ. I1 est avantageux d'avoir un mélange de réaction homogène. Ceci est obtenu par addition d'une quantité suffisante d'un diluant organique soluble dans l'eau qui ne participe pas à la réaction.L'acétone constitue un diluant convendable Le produit désiré est isolé par évaporation de l'excès d'eau et du diluant, si on en utilise un. Le résidu contient un mélange d'isomères de la formule VIIId qui diffèrent en ce- qui concerne la configuration de l'hydroxy de la chatne latérale, en étant soit R, soit S Ces isomères sont séparés des sous-produits et l'un de l'autre par une chromatographie sur gel de silice. Un sous-produit habituel est l'ester d'acide mono-sulfonique de formule XXVI (Schéma D). Cet ester d'acide mono-sulfonique est estérifié en l'ester d'acide bis-sulfonique de formule XXV de la même manière que celle décrite ci-dessus pour la transformation du glycol XXIV en bis-ester XXV, et il est ainsi recyclé dans la phase 7a. Pour la transformation des bis-esters XXV en les produits de la formule VIIId, on préfère utiliser les esters bismésyliques, c'est-à-dire des composés XXV dans lesquels L est le mésyle. Dans la phase - a , les liaisons acétyléniques sont hydrogénées en liaisons oléfiniques. Une méthode convenable consiste à procéder à une hydrogénation sur un catalyseur de Lindlar en présence de quinoléine. Le catalyseur de Lindlar est constitué par du palladium à 5% sur du sulfate de baryum. On utilise du méthanol ou un autre solvant ou diluant inerte similaire, et la pression est basse,avantageusement légèrement au-dessus de la pression atmosphérique, et ordinairement non supérieure à environ 2 atmosphères. On peut isoler les produits résultants par une chromatographie sur gel de silice. Si la matière de départ contient à la fois les épimères R et S, le produit VIII contiendra également les épimères R et S Ces épimères peuvent alors être séparés par une chromatographie sur gel de silice. Comme montré par le Schéma D, l!hydrogéna- tion de VIIId (ou Xd) mène à des composés du type PG3 suivant que les liaisons acétyléniques de VIIId (ou Xd) sont réduites en cis CH=CH-. L'hydrogénation décrite ci-dessus donne ce type de réduction des liaisons acétyléniques. La transformation des glycols protégés XXV (phase 7b) en composés du type 5,6,17,18-déhydro-PGA3 (VIIId) est réalisée par chauffage du bis-ester de la formule XXV dans la gamme de 40 à lo00C avec une combinaison d'eau, d'une base caractérisée en ce que sa solution dans l'eau a un pH de 8 à 12, et d'une quantité suffisante d'un diluant organique inerte, soluble dans l'eau, pour former un mélange de réaction basique et sensiblement homogène. Une durée de réaction de 1 à 10 heures est habituellement utilisée. Des bases préférées sont les sels solubles dans l'eau d'acide carbonique, en particulier les bicarbonates de métaux alcalins, par exemple le bicarbonate de sodium. Un diluant convenable est l'acétone.Les produits sont isolés et séparés comme décrit ci-dessus pour la phase 7a et hydrogénés comme signalé dans la phase ~-Ea . Les mêmes esters d'acides mono-sulfoniques XXVI, observés comme sous-produits dans la phase 7a, sont également observés dans la phase 7b. En outre, comme dans la phase 7b, on préfère les esters bis-mésyliques XXV. Egalement comme dans les phases 7a et 8a, durant la production de Xd et de Xe,lt XXV donne de l'a Xd et l'a Xe, le p XXV donne le ss Xd et le p Xe, et dans chaque cas, a et p Xd et Xe, on obtient un mélange d'isomères R et S. Ces mélanges d'isomères R et S sont séparés par une chromatographie sur gel de silice. La configuration du fragment -CH2-C--C-A-COOR1 ne change pas durant ces transformations des Schémas B et D En outre, la configuration ne change pas en hydrogénation. Par conséquent, lorsque le -CH2C--C-A-COOR1 est attaché au part en configuration a, on obtient des composés du type 5,6,17,18-déhydro-PGE3 racémique, VIIld, du type PGE3 , VIIIe , du type 5,6,17,18-déhydro-PGA3, Xd, et du type PGA3, Xe, et lorsque le fragment est attaché en configuration 0, on obtient les formes 8-iso. La séparation des racémates produits finals ou des intermédiaires racémiques est réalisée par des procédés connus en pratique. A titre d'exemple, lorsqu'un composé final de la formule VIIIe, IXe, Xe ou XIe est un acide libre, la forme dl (racémate )est dédoublée en les formes d et 1 (les configurations naturelle et non naturelle) par réaction de cet acide libre par des procédés généraux connus avec une base optiquement active, par exemple de la brucine ou de la strychnine, pour donner un mélange de deux diastéréoisomères qui sont séparés par des procédés généraux connus, par exemple par une cristallisation fractionnée, pour donner les sels diastéréoisomères séparés. Acide optiquement actif de formule VIII à XI est alors obtenu par traitement du sel avec un acide par des procédés généraux connus.Ou bien, la forme d'acide libre des composés déhydro intermédiaires VIIId, IXd, Xd ou XId est dédoublée en les formes d et 1 séparées, et ensuite estérifiée et tran:- formée encore en la forme optiquement active correspondante du produit final VIIIe à XIe, comme décrit précédemment. Le réactif glycol XXIV, en forme exo ou endo, peut aussi & re transformé en un cétal avec un 1,2glycol optiquement actif, par exemple du D-(-)-2,3-butanediol, par réaction de ce 1,2-glycol avec le composé de la formule XXIV en présence d'un acide fort, par exemple de l'acide p-toluènesulfonique. Le cétal résultant est un mélange de diastéréoisomères qui est séparé en les diastéréoisomères d et 1, chacun de ceux-ci étant ensuite hydrolysé avec un acide, par exemple de l'acide oxalique, en le composé céto initial, alors sous la forme optiquement active. Ces réactions impliquant des glycols optiquement actifs pour des besoins de dédoublement sont connues d'une façon générale en pratique. Voir, par exemple, Chem. Ind. 1664 (1961) et J. Am. Chem. Soc. 84, 2938 (1962). On peut utiliser des dithiols au lieu de glycols. Les nouveaux composés du type PGE3, PGF3, PGA3 et PGB3 des formules VIIIe à XIe , ou R3 est un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, de préférence du méthyle ou de l'éthyle, sont préférés aux composés correspondants-des types PGE3, PGF3, PGA3 et PGB3, dans lesquels R3 est de l'hydrogène pour les besoins pharmacologiques décrits précédemment. Pour la commodité, les composés de l'invention , dans lesquels R3 est un alkyle, seront désignés par analogues 15-alkyles, même Si le nombre sera en réalité supérieur ou inférieur à 15, suivant que le nombre de groupes de méthylène dans A est supérieur ou inférieur à 3. Ces analogues de prostaglandines 15-alkylés sont, de façon surprenante et inattendue, plus intéressants que les composés 15-hydrogénés correspondants, pour la raison utiles sont sensiblement plus spéficiques en ce qui concerne la puissance pour provoquer des sensibilités biologiques du type des prostaglandines, et qu'ils ont une durée nettement plus longue d'activité biologique. Pour cette raison ,des doses moindres de ces analogues de prostaglandines 15-alkylés sont nécessaires pour atteins rye les résultats pharmacologiques désirés. Bien que les composés 15-alkylés mentionnés ci-dessus soient produits par les procédés définis précédemment dans les Schémas A-D, les procédés préférés sont développés dans les Schémas E et F suivants. Schéma E HO CH2 -QACOOR1 HO H/ IXa HO (oxydation) O . + IH2-Q-COOR1 R4 Villa HO H R CnH2n-Q-R2 - R3a XcnH2n-Q-R2 Schéma F HO. CH2-Q-ACOORI ÉÉc=CÈRCÎcnH2flQR2 HO/ H H OH IX (oxydation) HO 2-Q-ACOOR1 C=C HO H Y CnH2n-Q-R2 XXXVI i (silylation) (G )3-S i -O C2-Q-A-COORla XXXVII 1 (G)s-Si -C) C CnH2n-Q-R2=CCflH2flQ R2 o RsaMgHal (hydrolyse) HO cH2-Q.ACOOR1 R4 HO H" CnH2n-Q-R2 IXa(S) Rsa bH HO CH2 -Q-ACOOR1 I, =C/R4 IXa > ~iC-C / I Xa (R ) HO H/ - Han-Q-Ra OH Sur le Schéma E, on a représenté la transformation d'acides du type PGF 15-alkylés et d'esters aîkyliques en les acides du type PGE S correspondants et en les esters alkyliques par oxydation. A cet effet, on utilise un agent oxydant qui oxyde sélectivement les groupes hydroxy secondaires en groupes carbonyles en présence de doubles liaisons carbone-carbone. La formule IXa du Schéma E englobe les composés optiquement actifs tels que représentés et les composés racémiques de cette formule, ainsi que leurs images spéculaire, et en outre les 15-épimères des deux, c'est-à-dire dans lesquelles la configuration en C-15 est R au lieu de S, comme représenté. En outre, dans le Schéma E, les symboles A, R1, R2 et R4 sont tels que définis précédemment, R3a est un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, et les deux Q sont de l'éthynylène ou du ciséthylène. Pour les transformations suivant le Schéma E, les isomères B-hydroxy du réactif IXa sont des matières de départ convenables lorsque la chatne latérale carboxyle est a, bien que les isomères a-hydroxy correspondants soient également intéressants à cet effet. Des réactifs d'oxydation intéressants pour la transformation développée dans le Schéma E sont connus en pratique. Un réactif spécialement intéressant à cet effet est le réactif de Jones, c'est-à-dire de l'acide chromique acidifié. Voir J. Chem. Soc. 39 (1946). L'acétone est un diluant convenable à cet effet et on utilise un liber excès au-delà de la quantité nécessaire pour oxyder l'un des groupes hydroxy secondaires du réactif de la formule IXa. On devrait utiliser des températures de réaction descendant au moins jusqu'à environ OOC, les températures préférées étant de l'ordre de -10 à -500C. L'oxydation se développe rapidement et est habituellement achevée en 5 à 20 minutes environ.L'excès d'oxydant est détruit, par exemple par addition d'un alkanol inférieur, avantageusement de l'alcool isopropylique, et le produit du type PGE de la formule VIIIa est isolé par des méthodes classiques. Des exemples d'autres réactifs d'oxydation intéressants pour les transfokmations du Schéma E sont le carbonate d'argent sur de la diatomite /Chem. Commun. 1102 (1969)7, des mélanges de trioxyde de chrome et de pyridine /Tetrahedron Letters 3363 (l968, J. Am. Chem. Soc. 75, 422 (1953), et Tetrahedron, 18, 1351 (196il7 des mélanges d'anhydride sulfurique. dans de la pyridine et du sulfoxyde de diméthyle /a. Am Chem. Soc. 89, 5505 (1967)7, et des mélanges de dicyclohexylcarbodiimide et de sulfoxyde de diméthyle /J. Am Chem. Soc. 87, 5661 (1965)7. Les nouveaux acides et esters du type PGF3a et PGF30 15alkylés de la formule IXa sont de préférence préparés en partant des composés 15-hydrogénés correspondants par la séquence de transformations illustrée par le Schéma F, où les formules IX,XXXVII, XXXVIII , IXa (S) et IXa (R > englobent des composés optiquement actifs tels que représentés et les composés racémiques de ces formules, ainsi que leurs images spéculaires. En outre, suivant le Schéma F, R3a est un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, et A, R1, R2 et R4 sont tels que définis précédemment, tandis que Q est de l'éthynylène ou du cis-éthylène.Dans le Schéma F également, G est un alkyle de 1à 4 atomes de carbone -inclusivement, un aralkyle de 7 à 12 atomes de carbone inclusivement, du phényle, ou un phényle substitué par 1 ou 2 atomes de fluor ou de chlore,ou par 1 ou 2 radicaux alkyles de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, et R la est un alkyle ou un silyle de la formule -Si-(G)3, où G est tel que fini précédemment. Les divers G d'un fragment -SIG)3 sont identiques ou différents. A titre d'exemple, un -Si(G)3 peut être du triméthylsilyle, du diméthylphénylsilyle ou du méthylphénylbenzylsilyle.Des exemples dtalkyles de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement sont le méthyle, l'éthyle, le propyle, llisopropyle, le butyle, l'isobutyle, le butyle secondaire et le butyle tertiaire. Des exemples d'aralkyles de 7 à 12 atomes de carbone inclusivement sont le benzyle, le phénéthyle, le a-phenyléthyle, le 3-phénylpropyle, le a-naphtylméthyle et le 2-(P-naphtyl)éthyle. Des exemples de phényles substitués par 1 ou 2 atomes de fluor ou de chlore ou 1 ou 2 radicaux alkyles de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement sont le p-chlorophényle, le m-fluorophényle, le o-tolyle, le 2,4dichlorophényle,le p-tert-butylphényle, le 4-chloro-2-méthylphényle et le 2,4-dichloro-3-méthylphényle Suivant le Schéma F, les produits finals du type PGF3a et PGF3 sont ceux englobés par les formules IXa(S) et IXa(R), où les Q sont du cis-éthylène. Lee acides et esters décrits ci-dessus de la formule IX sont transformés en les acides et esters 15-oxo intermédiaires cor respondants de la formule XXXVII par oxydation avec des réactifs, tels que de la 2,3-dichloro-5,6-dicyano-l,4-benzoquinone, du bioxyde de manganèse activé ou du peroxyde de nickel (Voir Fieser et consort, "Reagents for Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Inc., New York, N.Y. pages 215, 637 et 731). Ces oxydations peuvent aussi étre réalisées par oxygénation en présence de 15-hydroxyprostaglandine déhydrogénase de poumon de cochon, /voir Arkiv for Kemi 25, 293 (1966)/. Ces réactifs sont utilisés suivant des procédés connus en pratique. Voir, par exemple, J. Biol. Chem. 239, 4097 (1964). Les nouveaux composés du type 5,6,17,18-déhydro-PGF3 de la formule IXa sont obtenus par la réduction au borohydrure des composés du type 5,6,17,18-déhydro-PGE3 correspondants de la formule VIIIa. Ici à nouveau, la numérotatiogést simplement typique et variera suivant les valeurs de A et n. En se référant à nouveau au Schéma F, les composés intermédiaires de la formule XXXVII sont transformés en dérivés.silyles de la formule XXXVIII par des procédés connus en pratique. Voir par exemple, Pierce , "Silylation of Organic Compounds", Pierce Chemical Co., Rockford, Illinois (1968). Les deux groupes hydroxy des réactifs de la formule XXXVII sont ainsi transformés en fragments -O-Si-(G)3 ,dans lesquels G est -tel que défini précédemment, et on utilise une quantité suffisante de l'agent de silylation à cet effet suivant les procédés connus. Lorsque R1 dans l'intermédiaire de formule XXXVII est de lthydrogène, le fragment -COOH ainsi défini est simultanément transformé en -C00-S i- (G)3, un agent de silylation supplémentaire étmt t utilisé à cet effet.Cette der- nière transformation est aidée par un excès d'agent de silylation et par un traitement prolongé. Lorsque R1 dans la formule XXXVII est un alkyîe, R la dans la formule XXXVIII sera alors également un alkyle. Les agents de silylation nécessaires pour ces transformations sont connus en pratique ou sont préparés par des procédés connus en pratique. Voir, par exemple, Post, "Silicones and Other Organic Silicon Compounds" Reinhold Publishing Corp., New York, N.Y. (1949)-. En se référant à nouveau au Schéma F, les composés silyles intermédiaires de la formule XXXVIII sont transformés en les composés finals des formules IXa(S) et IXa(R) en faisant d'abord réagir un composé silyle avec un réactif de Grignard de la formule R3aMgHal, dans laquelle R3a est tel que défini précédemment, et Hal représente le chlore, le brome ou l'iode. A cet effet, on préfère que Hal représente le brome. Cette réaction est réalisée par le procédé habituel pour les réactions de Grignard , en utilisant de l'éther diéthylique comme solvant de réaction et une solution aqueuse saturée de chlorure dLammonium pour hydrolyser le complexe de Grignard.L'alcool disilylique ou trisilylique tertiaire est alors hydrolysé avec de l'eau pour séparer les groupes de silyle A cet effet, il est avantageux d'utiliser un mélange d'eau et d'une quantité suffisante d'un solvant miscible à l'eau, par exemple de méthanol, pour donner un mélange de réaction homogène. Lthydrolyse est habituellement achevée en 2 à 6 heures à 250C et elle est de préférence réalisée dans une atmosphère d'un gaz inerte, par exem plé de l'azote ou de l'argon. Le mélange d'isomères 15-S et 15-R, obtenu par cette réaction de Grignard et par hydrolyse, est séparé par des procédés connus en pratique pour la séparation de mélanges de dérivés d'acide prostanoSque, par exemple par chromatographie sur un gel de silice neutre. Dans certains cas, les esters alkyliques inférieurs, en particulier les esters méthyliques d'une paire d'isomères 15-S et 15-R ,sont plus facilement séparés par une chromatographie sur gel de silice que les acides correspondants. Dans ces cas, il est avantageux d'estérifier le mélange d'acides, de séparer les deux esters, et ensuite, si on le désire, de saponifier les esters par des procédés connus en pratique et décrits ici. Les nouveaux acides et esters du type PGA 15-alkylique de la formule Xa sont préparés en partant des composés PGE 15alkyliques, VIlla, décrits précédemment, par déshydratation comme montré par le Schéma G. A cet effet, on utilise un agent de déshydratation qui sépare le groupe hydroxy du noyau alicyclique en présence d'un groupe hydroxy sur un atome de carbone tertiaire. La formule VIIIa inclut des composés optiquement actifs tels que représentéset les composés racémiques de cette formule ,ainsi que leurs images spéculaires, et aussi des 15-épimères des deux, c'està-dire dans lesquels la configuration en C-15 est R ou S et celle de la chatne latérale carboxyle est Ct ou 5. On connatt en pratique des agents de déshydratation in intéressants pour la transformation en composés de type PGA3 définis dans le Schéma G. On utilise pour ces réactions 1Dune quelconque des agents déshydratants connus, pratiquement neutres. Voir Fieser et consort, "Reagents for Organic Syntheses", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1967. Schéma G Les agents déshydratants préférés sont des mélanges dtauXmoins une quantité équivalente d'un carbodiimide et d'une quantité catalytique d'un sel de cuivre (II). On préfère spécialement des mélanges d'au moins une quantité équivalente de dicyclohexylcarbodiimide et d'une quantité catalytique de chlorure de cuivre (II). Une quantité équivalente d'un carbodiimide signifie une mole du carbodiimide pour chaque mole du réactif de la formule VIIIa. Pour assurer l'achèvement de la réaction, il est avantageux d'utiliser un excès du carbodiimide, c'est-à-dire 1,5 à 5 équivalents molaires ou même plus du carbodiimide. La déshydratation est avantageusement réalisée en présence d'un diluant organique inerte qui donne un mélange de réaction homogène en ce qui concerne le réactif de formule VIIIa et de carbodiimide. L'éther diéthylique constitue un diluant convenable. Il est avantageux de réaliser la déshydratation dans une atmosphère d'un gaz inerte, par exemple de l'azote, de l'hélium ou de l'argon. Le temps nécessaire pour la déshydratation dépendra en partie de la température de réaction. Avec une température de réaction de l'ordre de 20 à 300C, la déshydratation prend habituellement 40 à 60 heures environ. On isole le produit de la formule Xa par des procédés connus en pratique, par exemple par urefiltration du mélange de réaction et une évaporation du filtrat Le produit est ensuite purifié parades méthodes connues en pratique, avantageusement par chromatographie sur gel de silice. La conversion des domposés de formule VIIIa et de formule Xa en composés de formule XIa est réalisée.avec une base, comme décrit ci-dessus avec référence aux Schémas A et A-l. Les composés des formules VIII et X produits suivant les procédés définis par les Schémas B, C et D et discutés ci-dessus sont tous des esters d'acides carboxyliques, dans lesquels R1 n'est pas de l'hydrogène. De plus, lorsque ces composés sont utilisés pour produire des composés des formules IX et XI suivant les procédés développés dans le Schéma A et discutés ci-dessus, des esters Rl correspondants sont sujets à se produire, spécialement dans le cas des composés de PGF3 des formules IX. Pour certaines des utilisations décrites ci-dessus, il est préférable que ces composés des formules VIII à XI soient sous la forme d'acide libre, ou sous la forme d'un sel qui exige l'acide libre comme matière de départ. I1 est également parfis désirable d'avoir les formes d'acide libre ou disel des composés acétyléniques des composés du type 5,6,17,18déhydro-PGE3 (VIId) et du type 5,6,17,18-déhydro-PGA3 (Xd) ainsi que des composés du type 5,6,17,18-déhydro-PGF3 (IXd) et du type 5, 6,17,18-déhydro-DGB3 (XId), qui sont avantageusement obtenus par les procédés définis dans le Schéma A-l, car ces formes-d'acides libres et de sels ont des propriétés semblables à celles des composés (oléfiniques) hydrogénés et sont intéressants pour les mêmes besoins que ceux détaillés précédemment Les esters R1 des formules IXe, XIe, IXd et XId sont aisément hydrolysés ou saponifiés par des procédés connus habituels, en particulier lorsque R1 est un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement. Par conséquent, on préfère ,lorsque l'on désire la forme d'acide libre des composés IXe, XIe, IXd et XId, que R1 soit un tel alkyle, spécialement du méthyle ou de l'éthyle. D'autre part, les produits des formules VIIIe, Xe, VIIId et Xd sont difficiles à hydrolyser ou saponifier dans changements structurals indésirables dans les acides désirés. Il y a deux autres procédés intéressants pour réaliser la forme diacide libre des produits des formules VIIIe, Xe, VIIId et Xd. L'un de ces procédés est principalement applicable dans la préparation des acides libres en partant des esters alkyliques correspondants dans lesquels le groupe alkyle contient de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement. Ce procédé consiste à soumettre l1es- ter alkylique correspondant à la formule VIIIe, Xe, VIIId ou Xd, au système d'acylase enzyme d'une espèce de micro-organisme de Subphylum 2 de Phylum III, et à isoler ensuite l'acide. On préfère particulièrement à cet effet les espèces des ordres Mucorales, Hypocreales, Moniliales et Actinomycetales.On préfère toutefois plus particulièrement encore à cet effet les espèces des familles Mucoraceae, Cunninghamellaceae, Nectreaceae, Moniliaceae, Dematiaceae, Tuberculariaceae, Actinomycetaceae et Streptomycetaceae. On préfère aussi particulièrement à cet effet, des.espèces du genre Absidia, Circinella, Gongronella, -Rhizopus, Cunninghamella, Calonectria, Aspergillus, Penicill ium, Sporotrichum, Cladospor ium, Fusarium, Nocardia et Streptomyces. Des exemples de micro-organismes tombant dans le cadre de ces ordres ,familles et genres préférés sont énumérés dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique nO 3.290.226 et des détails du procédé sont décrits dans la demande de brevet allemand publiée nO 1.937.678 réimprimée dans Farmdoc Complete Specifications, livre nO 13, nO 6863R, semaine R5, 18 mars 1970. Cette hydrolyse d'ester enzymatique est réalisée en secouant l'ester alkylique de la formule VIIIe, Xe, VIIId ou Xd en suspension aqueuse avec l'enzyme contenu dans une culture de l'une des espèces mentionnées ci-dessus de micro-organisme ,jusqu'à hydrolyse de l'ester. Une température de réaction de l'ordre de 20 à 300C est habituellement satisfaisante. Un durée de réaction de 1 à 20 heures est habituellement satisfaisante pour obtenir l'hydroly- se désirée. I1 est habituellement désirable d'exclùre l'air du mélange de réaction, par exemple avec de l'argon ou de l'azote. L'enzyme est obtenu par récolte de cellules provenant de la culture,avec ensuite lavage et remise en suspension des cellules dans de l'eau, et désintégration de ces cellules, par exemple par agitation avec des perles de verre ou par des vibrations soniques ou ultrasoniques. Le mélange de désintégration aqueux entier est utilisé comme source de l'enzyme. Cependant, à titre de variante que l'on préfère, on sépare les débris cellulaire par centrifugation ou filtration et on utilise le filtrat ou liquide surnageant aqueux. Dans certains cas, il est avantageux de faire crottre la culture de micro-organisme en présence d'un ester alkylique d'un acide aliphatique, cet acide contenant 10 à 20 atomes de carbone inclusivement, et l'alkyle contenant de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement , ou d'ajouter un tel ester à la culture et de maintenir la culture sans croissance supplémentaire pendant 1 à 24 heures avant la récolte de cellules. De la sorte1 l'enzyme produit est parfois rendu plus efficace dans la transformation de l'ester de formule VIIIe, Xe, VIIId ou Xd en l'acide libre.Un exemple d'un ester alkylique intéressant à cet effet est l'oléate de méthyle Bien que, comme mentionné précédemment, la plupart des esters R1 englobésepar les formules VIIIe, Xe, VIIId et Xd ne soient pas aisément hydrolysés ou saponifiés en les acides libres correspondants, certains de ces esters sont transformés en acides libres par un autre procédé. Ces esters sont les esters haloéthyli ques dans lesquels R1 représente -CH2CCl . On les transforme en aci- des libres par traitement avec du zinc métallique et un acide aika- osque de 2 à 6 atomes de carbone , de préférence de l'acide acétique. On préfère de la poudre de zinc comme forme physique du zinc. Le mélange de l'ester haloéthylique avec la poudre de zinc à environ 250C pendant plusieurs heures provoque habituellement un remplacement pratiquement complet du fragment haloéthyle de l'ester de formule VIIIe, Xe, VIIId ou Xd par de lthydrogène. On isole alors l'a- cide libre du mélange de réaction par des procédés connus en pratique. Ce procédé est également applicable à la production de la forme d'acide libre des composés des formules IXei XIe, IXd et XId à partir de leurs esters haloéthyliques corrrespondants. Comme décrit antérieurement,l'alkylation de la cétone cyclique XV en cétone XXIII (Schéma B) produit habituellement un mélange de produits d'alkylation ct et ss par rapport au fragment -CH2-C-C-A-COOR1 ou au fragment Comme on l'a déjà décrit également, ces deux isomères mènent à des produits finals différents, l'a menant à la série PG3 et le g menant à la série 8-iso-PG3. Si on préfère un composé de l'une ou l'autre de ces séries, il y a deux procédés pour favoriser la production du produit final préféré. L'un de ces procédés implique l'isomérisation du produit final de la formule VIIe ou de la formule VIIId L'un ou l'autre de l'isomère a de la formule VILE ou VIIId ou de l'isomère P de la formule VIIIe ou de la formule VIIId est maintenu dans un diluant liquide inerte à une température de l'ordre de O à 800C et en présence d'une base caractérisée en ce que sa solution aqueuse a un pH inférieur à environ 10, jusqu'à ce qu'une quantité importante de l'isomère ait été isomérisée en l'autre isomère, c' est-à-dire a en P ou P en a Les bases préférées à cet effet sont les sels de métaux alcalins d'acides carboxyliques, en particulier des acides alkanoîques de 2 à 4 atomes de carbone, par exemple l'acétate de sodium. Des exemples de diluants liquides inertes intéressants sont les alkanols de 1 à 4 atomes de carbone par exemple ls éthanol Cette réaction à environ 250 prend environ 1 à environ 20 jours. Apparemment, un équilibre s'établit. Les mélanges des deux isomères a et p, sont séparés du mélange de réaction par des procédés connus, et ensuite les deux isomères sont séparés l'un de l'autre par des procédés connus également, par exemple par chromatographie, recristallisation ou une combinaison de ces processus. L'isomère le moins préféré est ensuite soumis à la même isomérisation pour produire une plus grande quantité de l'isomère préféré. De cette manière, par des isomérisation et des séparations répétées, on a une transformation en l'isomère plus particulièrement préféré, de pratiquement l'entièreté de l'isomère le moins préféré du composé de la formule VIIIe ou de la formule VIIId. Le second procédé permettant de favoriser la production d'un isomère final préféré de formule VIIIe ou de formule VIIId implique l'un quelconque des intermédiaires des formules XVI, XXII, XX1111 XXIV ou XXV' (Schéma B). L'une ou l'autredeaforme Ct ou de la forme p de l'un de ces intermédiaires est transformée en un mélange de deux isomères par maintien de l'un ou de l'autre isomère a ou g, dans un diluant liquide inerte en présence d'une base et dans l'intervalle de O à 1000C, jusqu'à ce qu'unie quantité importante de l'isomère de départ ait été isomérisée en l'autre isomère. Des bases préférées pour cette isomérisation sont les amidures de métaux alcalins, les alcoolates de métaux alcalins, les hydrures de métaux alcalins et les métaux alcalins triarylméthyliques. On préfère tout particulièrement les alcoolates tertiaires de métaux alcalins de 4 à 8 atomes de carbone, par exemple le butylate tertiaire de potassium. Cette réaction à environ 250C se développe rapidement (1 minute à plusieurs heures). Apparemment, il se forme un mélange en équilibre des deux isomères, en partant de l'un ou l'autre de ceux-ci. Les isomères se trouvant dans le mélange en équilibre ainsi obtenu sont isolés par des procédés connus, et ensuite les deux isomères sont séparés l'un de l'autre par des procédés également connus, par exemple par chromatographie.On soumet alors l'isomère moins préféré à la méme isomérisation pour produire une plus grande quantité de l'isomère préféré. De cette manière, par des isomérisations et des séparations répétées, on transforme en l'isomère le plus préféré, pratiquement l'entièreté de l'isomère lemoins préféré de l'un quelconque de ces intermédiaires. Les composés finals des formules VIIIe, IXe, Xe et XIe et les composés finals des formules VIIId, IXd, Xd et XId, préparés par les procédés de l'invention, sous la forme d'acide libre, sont transformés en sels acceptables pharmacologiquement par neutralisation avec des quantités appropriées de bases inorganiques ou organiques correspondantes, dont des exemples correspondent aux cations et aux amines énumérés précédemment. Ces transformations sont réalisées par toute une série de procédés connus en pratique comme étant intéressants d'une façon générale, pour la préparation de sels inorganiques, c'est-à-dire de métaux ou d'ammonium, de sels d'addition d'acides aminés, et de sels d'ammonium quaternaire. Le choix du procédé dépend en partie des caractéristiques de solubilité du sel particulier à préparer.Dans le cas des sels inorganiques, il convient habituellement de dissoudre l'acide dans de l'eau contenant la quantité stoechiométrique d'un hydroxyde, carbonate ou bicarbonate correspondant au sel inorganique-désiré. A titre d'exemple, un telle utilisation d'hydroxyde de- sodium , de carbonate de sodium ou de bicarbonate de sodium donne une solution du sel sodique. L' évaporation de l'eau ou l'addition d'un solvant miscible à l'eau d'une polarité modérée , par exemple d'un alkanol inférieur ou d'une alkanone inférieure, donne le sel inorganique solide si on préfère cette forme. Pour produire un sel aminé, l'acide de la formule VIIIe, IXe, Xe, XIe,VIIId, IXd, Xd, ou XId est dissous dans un solvant convenable d'une polarité modérée ou basse. Des exemples des premiers sont l'éthanol, l'acétone et l'acétate d'éthyle. Des exemples des derniers sont l'éther diéthylique et le benzèneOOn ajoute alors à la solution au moins une quantité stoechiométrique de l'amine correspondant- au cation désiré. Si le sel résultant ne précipite pas, il est habituellement obtenu sous la forme solide par l'addition d'un diluant miscible d'une basse polarité ou par évaporation. Si l'amine est relativement volatile, on peut séparer aisément tout excès quelconque par évaporation. On préfère utiliser des quantités stoechiométriques des amines les moins volatiles. On produit des sels dans lesquels le cation est l1ammo- nium quaternaire par mélange de l'acide de la formule-VIIIe, IXe, Xe, XIe, VIIId, IXd, Xd ou XId avec la quantité stoechiométrique de l'hydroxyde d'ammonium quaternaire correspondant en solution aqueuse, avec ensuite une évaporation de l'eau. L'invention pourra mieux être comprise encore grace aux exemples et aux préparations suivants, dans lesquels les parties sont données en poids et la rapports des solvants sont donnés en volumes, à moins de spécifications contraires. Toutes les températures sont données en OC. Les spectr:d-résonance magnétique nucléaire ont été enregistrés sur un spectrophotomètre Varian A-60 sur des solutions au deutérochloroforme avec du tétraméthylsilane comme standard interne Les spectres de masse ont été enrégistrés sur un spectromètre de masse Atlas CH-4 avec une source To-4 (tension d'ionisation de 70 ev.). Pour la commodité, les formules sont données en configuration naturelle, étant entendu cependant que les composés produits, à moins de spécifications contraires, englobent les énantiomorphes. EXEMPLE 1 Ester méthylique de PGE3 racémique (XXXIX) Partie A-l Ester méthylique d'acide endo-bicyclo/3.1.07hexan-3-ol- 6-carboxylique Un mélange d'ester méthylique d'acide endo-bicyclo~3.1.0/ hex-2-ène-6-carboxylique (103 gr)et d'éther diéthylique anhydre (650 ml) est agité sous azote et refroidi à -50C. On ajoute goutte à goutte une solution 1 molaire (284 ml) de diborane dans du tétrahydrofuranne durant 30 minutes, tout en maintenant la taapératu- re en dessous de OOC. On agite ensuite le mélange résultant et on le laisse se réchauffer à 250C durant 3 heures. Une évaporation sous pression réduite donne un résidu qui est dissous dans 650 ml d'éther diéthylique anhydre. On refroidit la solution à 00cet on ajoute goutte à goutte une solution aqueuse 3N d'hydroxyde de sodium (172 ml) sous azote et avec une agitation énergique durant 15 minutes, en maintenant la température à 0-50C. Ensuite, on ajoute goutte à goutte avec agitation une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène (94 ml) sur une période de 30 minutes à 0-50C. Puis, on ajoute 500 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et la couche d'éther diéthylique est séparée. La couche aqueuse est lavée avec 4 portions de 200 ml d'acétate d'éthyle, les liquides de lavage étant ajoutés à la couche d'éther diéthylique ,que l'on lave ensuite avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis qu'on sèche et on évapore pour donner 115 gr d'un résidu. Celui-ci est distillé sous pressionréduite pour donner 69 gr d'un mélange des esters méthyliques d'acide endo bicyclo/3.l,0/hexan-3-ol-6-carboxylique eL d'acide endo-bicyclo ~3.1.07hexan-2-ol-6-carboxylique; P.F. : 86-950C à 0,5 mm Partie A-2 Ether tétrahydropyranylique d'ester méthylique d'acide endo-bicyclo/3.1.07hexan-3-ol-6-carboxylique Le mélange de 2-ol et de 3-ol (66 gr) obtenu suivant la Partie A-l dans 66 ml de tétrahydropyrane est agité et refroidi à 15-200C durant l'addition de 3ml d'éther diéthylique anhydre saturé de gaz chlorhydrique. La température du melange est ensuite maintenue dans l'intervalle de 20 A 300C pendant 1 heure avec refroidissement, et elle est ensuite maintenue à 250 pendant 15 heures.Une évaporation dame un résidu qui est distillé sous pression réduite pour donner 66 gr d'un mélange des esters méthyliques-éthers tétrahydropyranyliques d'acide endo-hicyclo/3.1.07hexan-3-ol-6-car- boxylique et d'acide endo-bicyclo/ 3.1.07hexan-2-ol-6-carboxylique; P.F. : 96-1040C à 0,1 mm Partie A-3 Ether 3- tétrahydropyranylique .ide endo-6-hydroxyméthyl bicyclo/3.1.0/hexan-3-ol Une solution du mélange (69 gr) des produits obtenus suivant la Partie A-2 dans 300 ml d'éther diéthylique anhydre est ajoutée goutte à goutte durant 45 minutes à un mélange agité et refroidi d'hydrure de lithium et d'aluminium (21 gr) dans 1300 ml d'éther diéthylique anhydre sous azote.Le mélange résultant est agité pendant 2 heures à 250C il est ensuite refroidi à 00C. On ajoute 71 ml d'acétate d'éthyle et on agite le mélange pendant 15 minutes. On ajoute ensuite 235 ml d'eau et on sépare la couche d'éther diéthylique. La couche aqueuse est lavée deux fois avec de l'éther diéthylique et deux-fois avec de lacétated'éthyle. On ajoute une solution de sels de Rochelle à la couche aqueuse ,que l'on sature ensuite de chlorure de sodium et extrait deux fois avec de l'acétate d'6thyle. Toutes les solutions à l'éther diéthylique et à l'acétate dethyle sont combinées, lavées avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées et évaporées pour donner 61 gr d'un mélange des éthers 3-tétrahydropyranyliques d'endo-6 hydroxyméthylbicycl/3.1.0/hexan-3-ol et d'endo-6-hydroxyméthylbi- cyclo/3.1.0gexan-2-ol. Partie A-4 Ether 3-tétrahydropyranylique d'endo-bicyclo/3.l.07he xan-3-ol-6-carboxaldéhyde Une solution du mélange (34 gr) des produits obtenus suivant la Partie A-3 dans 1000 ml d'acétone est refroidie à -100C. On ajoute goutte à goutte avec agitation sur une période de 10 minutes à -100C , un réactif de Jones (75 mld'une solution de 21 gr d'anhydride chromique, de 60 mol d'eau et de 17 ml d'acide sulfurique concentré), prérefroidi à OOC. Après 10 minutes d'agitation supplémentaires à -100C, on ajoute 35 m1 d'alcool isopropylique durant 5 minutes et on poursuit l'agitation pendant 10 minutes. On verse ensuite le mélange de réaction dans 8 litres d'un mélange de glace et d'eau. On extrait le mélange six fois avec du dichlorométhane. Les extraits combinés sont lavés avec une solution aqueuse de carbonate de sodium, séchés et évaporés pour donner 27 gr d'un mélange d'éthers tétrahydropyranyliques d'endo-bicyclo/3.1.07hexan-3-ol- 6-carboxaldéhyde et d 'endo-bicyclo/3. l.0?hexan-2-ol-6-carboxalde-- hyde (XL). Partie B Bromure de 3-hexynyl-l-triphénylphosphonium A une solution de 130 gr (0,81 mole) de l-bromo-hex-3yne dans 250 ml de benzène on ajoute 236 gr (0,9 mole) de triphénylphosphine. On chauffe la solution résultante avec agitation dans un bain-marie à 800C pendant 24 heures. On poursuit l'agitation à la température ambiante pendant 24 heures, puis on laisse reposer le mélange d Héaction pendant 48 heures. Une huile précipite. La solution surnageante est décantée, et l'huile est agitée dans 200 ml de benzène. On laisse à nouveau l'huile se séparer et on-enlève la solution surnageante. L'huile est séchée sous vide à la temps rature ambiante et elle se solidifie durant le séchage.Les solutions décantées sont combinées et chauffées à une température de bain de 800C pendant 48 heures, et traitées comme précédemment,ce qui donne une seconde quantité de matière solide donnant un total de 210 gr de bromure de 3-hexynyi-l-triphênyîphosphonium. Partie C Ether 3-tétrahydropyranylique d'endo4-hept-1-en-4-ynyl- bicycio/3. 07hexan-3-ol (XLI) On agite 105 gr du sel de phosphonium de la Partie B dans 1200 ml de tétrahydrofuranne sec sous une atmosphère d'azote. Le ballon de réaction est refroidi dans un bain de glace-méthanol. On ajoute goutte à goutte 150 ml d'une solution de n-butyl lithium à 15,1% dans de l'hexane. Lorsque l'addition est terminée, on poursuit l'agitation pendant 20 minutes. Ensuite, une solution de 42 gr de l'aldéhyde XL dans 150 ml de tétrahyarofuranne est ajoutée goutte à goutte avec agitation sur une mériode de 15 minutes. On remplace le bain de glace-méthanol par un bain-marie et on chauffe le mélange de réaction à une température de bain de 60-700C pendant 3 heures. On laisse reposer le mélange de réaction à la température ambiante pendant la nuit. Le solvant est séparé sous pression réduite. On traite le résidu avec 500 ml de benzène et on filtre ; le solide est lavé avec 500 ml de benzène, les solutions au benzène sont combinées et évaporées sous pressionrédui- te, L'huile résultante est triturée avec 500 ml de Skellysolve B (hexane technique), filitrée , et la solution résultante est évaporée sous pression réduite pour donner 37 gr d'une huile jaune. Cette huile est chromatographiée en utilisant 1500 gr de gel de silice. La colonne est développée avec 7 portions de 1500 ml de benzène-Skellysolve B (1/1) ,7 portions de 1500 ml de benzène, 5 portions de 1500 ml de benzène contenant 5% d'acétate d'éthyle, 7 portions de 1500 ml de benzène contenant 10% d'acétated'éthyle; et 3 portions de 1500 ml d'acétate d'éthyle. On combine les fractions 12-18 pour obtenir un total de 12,9 gr d'éther tétrahydropyranylique XLI sous forme d'une huile incolore, on combine les fractions 19-26 pour obtenir un total de 13,5 gr de l'alcool XLII correspondant sous forme d'une huile incolore. Partie D Endo-6-hept-1-én-4-ynyl-bicyclo/3.1.0/hexan-3-ol (XLII) On dissout 12,8 gr d'éther tétrahydropyranylique XLI dans 300 ml de méthanol, on ajoute 600 mgr d'acide oxalique et on chauffe la solution au reflux pendant 1 heure et demie. On évapore le méthanol sous pression réduite, on dissout le résidu résultant dans 300 mgde chlorure de méthylène, on lave avec 100 ml-de NaHC03 aqueux saturé et on sèche sur Na2 S04. Une évaporation du solvant donne 11,2 gr d'alcool brut XLII. On combine l'alcool avec l'alcool XLII obtenu dans la Partie C et on les utilise dans la Partie E sans autre purification. Partie E Endo-6-hpet-1-én-4-ynyl-bicyclo/3.1.07hexan-3-one (XLIII) Une solution de 23,7 gr d'alcool XLI dans 720 ml d'acétone est refroidie à une température de -5 à -100C. On ajoute goutte à goutte 48 ml de réactif de Jones sur une période de 15 minutes, tout en maintenant une température de réaction de 0-50C. Lorsque l'addition est terminée, on poursuit l'agitation pendant 10 minutes à -50C. On ajoute 24 ml d'isopropanol et on poursuit l'agitation pendant 10 minutes. On déverse la solution verte dans 5 litres d'eau et on extrait la solution aqueuse avec 5 portions de 1 litre de chlorure de méthylène.Les extraits combinés sont lavés avec 750 ml de NaHC03 aqueux saturé, deux portions de 750 ml de NaC1 aqueux saturé, puis on sèche sur Na2 SO4. L'évaporation du solvant sous pression réduite donne 18,2 gr d'une huile brune qui est chromatographiée en utilisant 800 gr de gel de silice La colonne est développée avec 4 portions de 800 ml de Skellysolve B contenant 2,5% d'acétate d'éthyle et 12 portions de 800 ml de Skellysolve B contenant 5% d'acétate d'éthyle. On combine les fractions 9-14 pour obtenir 5,3 gr de cétone XLIII sous forme d'une huile incolore. Résonance magnétique nucléaire : 1 H à 5,4 - 5,9 (multiplet), 1 H à 4,7 -5,2 (multiplet), 2 H à 2,75 - 3,0 ;9Hà 1,4 - 2,75 3 H g à 0,9 - 1,3 (triplet). Partie F Ester méthylique de endo-(6-hept-1-én-4-ynyl)-2-(6-carbo- xyhex-2-yn-a-yl)-bicyclo/3.1.0/hexan-3-one (XLIVCt) Une solution de 8,1 gr de cétone XLIII et de 34,4 gr de 7-iodo-hept-SLynoate de méthyle dans 300 ml de tétrahydrofuranne sec est agitée à la température ambiante sous une atmosphère d'azote. On ajoute goutte à goutte sur une période d'une heure et demie une solution de 7,16 gr de t-butylate de potassium et de 6,67 gr de dicyclohexyl-18-crown-6 (Pedersen, J. Am. Chem. Soc. 89, 7017, 1967) dans 450 ml de tétrahydrofuranne sec.On poursuit l'agitation pendant 10 minutes, puis on ajoute 75 ml de HC1 1N, avec ensuite 900 ml d'une solution aqueuse saturée de NaCi. Le mélange de réaction est extrait avec 3 portions de 750 ml d'éther, l'extrait est lavé avec 2 portions de 450 ml de Na2S203 aqueux à 5% et 450 ml d'une solution aqueuse saturée de NaC1, puis on sèche sur Na2S04. On sépare le solvant sous pression réduite pour obtenir 34 gr d'une huile brune qui est chromatographiée en utilisant 1 kg de gel de silice. La colonne est développée avec 10 portions de 1 litre de Skellysolve B contenant 2,5% d'acétated'éthyle, 10 portions de 1 litre de Skellysolve B contenant 5% d'acétate d'éthyle, et 10 portions de 1 litre de Skellysolve B contenant 10% d'acétate d'éthyle. On combine les fractions 21-24 pour obtenir 1,6 gr de céto-ester XLwCt sous forme d'une huile incolore. Résonance magnétique nucléaire : 2H à 4,7 - 5,9 3 H à 3,63 (single) (multiplet), Spectre de masse: pics à 326 (M+), 311 (m-15), 295 (M-31). Partie G Ester méthylique d'endo-6-(1,2-dihydroxy-hept-4-ynyl)-2- (6- carboxyhex- 2-yn-&alpha;-yl) bicyclo[3.1.0]hexan- 3-one (XLV) Une solution de 1,47 gr de céto-ester XLIVa dans 8 ml de pyridine sèche est agitée et refroidie dans un bain de glace-méthanol . On ajoute 1,14 gr de tétra-oxyde d'osmium et on laisse agiter le mélange de réaction dans le bain de glace-méthanol fondant pendant la nuit. On ajoute une solution de 2 gr de NaHC03 dans 30 ml d'eau et on poursuit l'agitation à la température ambiante pendant 2 heures.On ajoute 250 ml d'acétated'éthyle et on sèche le mélange sur 60 gr de Na2SO4. L'évaporation du solvant sous pression réduite donne 1,28 gr d'une huile brun foncé qui est chromatogra :phiée en utilisant 125 gr de gel de silice. La colonne est développée avec 11 portions de 125ml d'une mélange 1/1 d'acétate d'éthy let de Skellysolve . On combine les fractions 4-11 pour obtenir 504 gr de glycol XLV, qui est un mélange des racémates de deux diastéréoisomères, sous forme d'une huile incolore. Résonance magnétique nucléaire : pas de protons de vinyle, uniquement des protons entre 0,9 et 4,3 3 H E à 3,63 (singlet), 3 H à 0,95 - 1,3 (triplet). Les deux racémates diastéréoisomères sont séparés par chromatographie et les racémates séparés sont dédoublés par la méthode de Corey et consort, J. Atri. Chem. Soc. 84, 2938 (1962) qui suppose la réaction de ce composé céto avec du L(+)-2,3-butanedithiol optiquement actif en présence d'acide p-toluène suxfonique et séparation des cétals diastéréoisomères résultants sur une colonne chromatographique préparatoire, et ensuite par hydrolyse des diastéréoisomères séparés. On obtient ainsi les formes d et 1 des deux diastéréoisomères, ce qui fait quatre énantiomorphes en tout. Partie H Ester méthylique de 5,6,17,18-déhydro-PGE3 racémique (XLVI,S) et son 15-épimère (XLVI,R) Une solution de 650 mgr de glycol XLV dans 20 ml de pyridine sèche est agitée sous une atmosphère d'azote dans un bain de glace. On ajoute 2 ml de chlorure de méthanesulfonyle et on agite le mélange dans un bain de glace pendant 1 heure et demie, puis à la température ambiante pendant 1 heure.On refroidit le mélange dans un bain de glace et on le dilue avec 30 ml d'eau glacée, puis après agitation de 10 minutes, on extrait le mélange avec 3 portions.de 100 ml dgacétated'éthyle. On lave l'extrait avec 70 ml de H2S04 aqueux à 10% , refroidi à la glace, avec 70 ml de Na2C03 aqueux à 10% ,refroidi à la glace1 et avec 2 portions de 70 ml d'une solution de NaCl aqueuse saturée, refroidie à la glace. La solution à l'acétated'éthyle est séchée sur Na2S04. Un évaporation du solvant sous pression réduite donne 870 mgr d'une huile brune qui est dissoute dans 20 ml d'acétone, on ajoute 10 ml d'eau et on laisse reposer la solution pendant la nuit à la température ambiante.On sépare l'acétone sous pression réduite, la solution aqueuse est diluée avec 25 ml dseau et on extrait avec 3 portions de 75 ml d'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec 50 ml de NaHC03 aqueux saturé et 2 portions de 50 ml de NaCl aqueux saturé. La solution à l'acétate d'éthyle est séchée sur Na2SO4. L'évaporation du solvant sous pression réduite donne 580 mgr d'une huile brune qui est chromatographiée en utilisant 65 gr de gel de silice.La colonne est développée avec 6 portions de 60 ml de SkellysolveB-acétate d'éthyle (3/1), 5 portions de 60 ml de Skellysolve B-acétated'éthyle (1/1), 5 portions de 60 ml de Skellysolve B-acétated'éthyle (1/3), 5 portions de 60 ml d'acétate d'éthyle, et 5 portions de 60 ml d'acétate d'éthyle contenant 5% de méthanol. On combine les fractions 17-23 pour obtenir 116 mgr d'une huile incolore, qui est principalement constituée par un mélange de XLVI (S) et de XLVI (R). On chromatographi l'huile en utilisant 12 gr de gel de silice. La colonne est développée avec 5 portions de 10 ml chacune d'acétate d'éthyle-Skellysolve B (60/40), d'acétate d'éthyle-Skellysolve B (70/30), d'acétate d'éthyle-Skellysolve B (80/20), d'acétate d'éthyle-Skellysolve B (90/10), d'acétate d'éthyle, et d'acétate d'éthyle contenant 5% de méthanol On combine les fractions 9-12 pour obtenir 29 mgr d'ester méthylique de 5,6,17,18-déhydro-15-épi PGE3 racémique pur , XLVI ÇR), sous forme d'une huile incolore. Spectre de masse: 342 (M-18); 329 (M-31); 324 (M-36); 293 (M-67) ; 274 (293-18). On combine les fractions 15-27 pour obtenir 60 mgr d'une huile incolore contenant du XLVI(S) comme produit principal. On chromatographie cette huile en utilisant lO gr de gel de silice. La colonne est développée avec 28 portions de 10 ml d'acétate d'é- thyle-Skellysolve B (70/30) et 9 portions de 10 ml d'acétate d'éthyle. On combine les fractions 13-21 pour obtenir 29 mgr d'ester méthylique de 5,6,17,18-déhydro-PGE3 racémique, XLVI(S), sous forme d'une huile incolore, qui est cristallisée dans dé l'acétate d'éthyle-Skellysolve B P.F. : 94-950C. Spectre de masse : 342 (M-i8); 329 (M-31); 324 (M-36); 293 (M-67); 275 (293-18). Infrarouge : 3420, 3330, 1730, 1340, 1245, 1230, 1160, 1080, 965. En substituant le glycol XLIV par chacun des quatre énantiomorphes de la Partie G, on obtient les formes d et 1 de l'ester méthylique de 5,6,17,18-déhydro-15-épi-PGE3 et les formes d et 1 de l'ester méthylique de 5,6,17,18-déhydro-PGE3. Partie I Ester méthylique de PGE3 On dissout 20 mgr d'ester méthylique de 5,6,17,18-déhydro-PGE3 racémique , XLVI(S), dans 2 ml de méthanol, et on ajoute 5 mgr de palladium à 5% sur sulfate de baryum et 2 gouttes de quinoléine synthétique. On agite le mélange et on réalise l'hydrogénation à une pression d'hydrogène légèrement positive a réaction est suivie par une chromatographie en couche mince (gel de silice imprégnation avec du nitrate d'argent; système A IX : acétate d'éthyle/acide acétique/2,2,4-triméthylpentane/eau : 90/20/50/100, couche organique); le produit de réaction est plus polaire que la matière de départ et montre une valeur R f inférieure à celle-ci. Lorsque la réaction est terminée, on filtre le mélange, oiconcentre le filtrat sous pression réduite et on chromatographie en utilisant un gel de silice imprégné de nitrate d'argent. La colonne est développée avec du Skellysolve B contenant des quantités croissantes d'acétate d'éthyle . On combine les fractions contenant le XLVII(S) et on évapore les solvants sous pression réduite pour donner l'ester méthylique de PGE3 racémique (XLVII,S) En substituant dans la Partie F, le 7-iodo-hept-5ynoate de méthyle par du 7-iodo-hept-5-ynoate de p, p, P-trichloro- éthyle, on obtient dans les Parties F, G, H et I les esters p, p, p- trichloroéthyliques correspondants. Dans la Partie F, il se forme une petite quantité du 2-épimère, ester méthylique d'endo-6-(hept-1-én-4-ynyl) -2- (6-car- boxyhex-2-yn-ss-yl)bicyclo[3. 1.0]hexan-3-one (XLIVss) Ce produit peut autre isolé par chromatographie et traité par les procédés des Parties G, H et I ,pour donner le 2-épimère correspondant dans la Partie G et les types 8-iso-PGE3 dans les Parties H et I En substituant l'ester méthylique de 5,6,17,18-déhydro PGE3 racémique par l'ester méthylique ou l'ester P, p, p-trichloro- éthylique de 5,6,17,18-déhydro-15-épi-PGE3 racémique et leurs formes'8-iso, on obtient l'ester méthylique de 15-épi-PGE3 racémique et l'ester p, p, p-trichloroéthylique de 15-épi-PGE3 racémique, ainsi que leurs formes 8-iso.En substituant les racémates ci-dessus par leurs formes d et 1 , on obtient les esters méthylique et p, p, p- trichloroéthylique de d- et 1-5,6,17,18-déhydro-PGE3, les esters méthylique et ss,ss,ss-trichloroéthylique de d- et 1-5,6,17,18-déhy- dro-15-épi-PGE3, et leurs formes 8-iso. EXEMPLE 2 PGE3 (S > racémique On ajoute 400 mgr de poussière de zinc à une solution contenant de l'ester ss,ss,ss-trichloroéthylique de PGE3 racémique (100 mgr) dans 5 ml d'un mélange d'acide acétique et d'eau (9/1 en volumes/volume) On agite ce mélange sous azote pendant 2 heures à 250C. On ajoute ensuite 4 volumes d'acétate d'éthyle, puis 1 volume dsacide chlorhyrique 1N. La couche à l'acétate d'éthyle est séparée, lavée à l'eau et ensuite avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis séchée et évaporée.On chromatographie le résidu sur 15 gr d'un gel de silice lavé à l'acide (Silicar CC4), que l'on élue avec 100 ml de 50% , 100 ml de 80% et 200 ml de 100% d'acétated'éthyle dans du Skellysolve B, en récoltant des fractions de 20 ml, On combine les fractions 13-18 et on les évapore pour obtenir le PGE3 racémique; même mobilité que le PGE3 optiquement actif et même couleur (avec la pulvérisation à l'acide vanillinephosphorique) sur un gel de silice en chromatographie en couche mince et des plaques de gel de silice imprégnées de nitrate d'argent; les pics de résonance magnétique nucléaire et l'absorption dans 1' infrarouge (solution de CH3C12) sont les mimes que pour le PGE3 optiquement actif. EXEMPLE 3 15-Epi-PGE3 (R) racémique En suivant le procédé de l'exemple 2, on transforme l1es- ter p, p, p-trichloroéthylique de 15-épi-PGE3 racémique en 15-épi PGE3 racémique EXEMPLE 4 5,6,17,18-Déhydro-PGE3(S) racémique En suivant le procédé de l'exemple 2, on transforme l2es- ter ss,ss,ss-trichloroéthylique de 5,6,17,18-déhydro-PGE3 racémique en 5,6,17,18-déhydro-PGE3 racémique. EXEMPLE 5 5,6,17,18-Déhydro-15-épi-PGE3(R) racémique En suivant le procédé de l'exemple 2, on transforme 1' ester p, p, p-trichloroéthylique de 5,6,17,18-déhydro-15-épi-PGE3 racémique en 5 ,6,17,l8-déhydro-l5-épi-PGE3 racémique. Les racémates des exemples 2, 3, 4 et Ssont dédoublés par formation du sel avec de la brucine, séparation des diastéréoisomères sur une colonne chromatographique préparatoire, neutralisation des diastéréoisomères séparés avec de l'acide chlorhydrique et récupération de l'isomère optiquement actif par extraction avec de l'acétate d'éthyle.On obtient ainsi les d- et 1-PGE3, les det l-15-épi-PGE3, les d- et 1-5,6,17,18-déhydro-PGE3, et les d- et 1-5,6,17,18-déhydro-15-épi-PGE3 En suivant les procédés précédents, les isomères ss des esters p, -trichloroéthyliques de PGE3 racémque, -de 15-épi-PGE3 racémiqueSde 5,6,17,18-déhydro-PGE3 racémique et de 5,6,17,18-déhydro-5-épi-PGE3 racémique sont transformés chacun en 8-iso-PGE3, 8-iso-15-épi-PGE3, 5,6,17,18-déhydro-8-iso-PGE3, et 5,6,17,18-dé hydro-8-iso-15-ePGE3, sous les formes de, 1- et racémique En suivant également les procédés précédents, chacun des esters ,ss,-trichloroéthyliques des composés du type PGE3 racémiques et des composés du type 15-épi-PGE3 racémiques, définis précédemment, est tranformé en l'acide du type PGE3 racémique correspondant et en acide du type 15-épi-PGE3 racémique correspondant, y compris les acides 8-iso correspondants, et leurs formes d- et 1-. En suivant aussi les procédgprécédents, chacun des esters P,p,p-trichloroéthyliques des composés du type 5,6,17,18déhydro-PGE3 racémiques et des composés du type 5,6,17,18-déhydro15-épi-PGE3 racémiques est transformé en l'acide du type 5,6,17,18déhydro-PGE3 racémique correspondant et en l'acide du type 5,6, 17,18-déhydro-15-épi-PGE3 racémique correspondant, y compris les acides 8-iso, et leurs formes d- et 1-. EXEMPLE 6 PGE3 racémique Partie A Préparation enzymatique On prépare un milieu comprenant une liqueur de macération de mais à 2% (mélange de parties égales de cérélose et de glucose) dans de l'eau de ville. On amène ce milieu au pH de 4,5 par dition d'acide chlorhydrique et on ajoute 1% d'oléate de méthyle. On inocule 4 ballons de 500 ml, contenant chacun 100 ml du milieu ci-dessus, par du Cladosporum resinae (Cl-ll, ATCC 11.274) et on place ces ballons sur une secoueuse à la température ambiante (environ 280C). pendant 4 jours. La culture est ensuite fiancée dans des tubes centrifugeurs de 40 ml et-on centrifuge à environ 2000 tours par minute dans une centrifugeuse de clinique. Le liquide est décanté des tubes de centrifugeage et les cellules récoltées sont lavées à l'eau froide.Les cellules lavées provenant de deux tubes de centrifugeage sont mise:esuspension dans 50 ml d'une tampon de phosphate 0,05M., refroidies à la glace, de pH 7,d, et placées dans la cuve d'un petit mélangeur de Waring, refroidies à la glace. On ajoute des perles de verre et les cellules en suspension sont barattées dans le mélangeur pendant 15 minutes. La suspens ion résultante de cellules rompues est centrifugée dans une centrifugeuse de clinique à environ 2000 tours par minute pendant 15 minutes à la température ambiante, puis on récolte le liquide surnageant.Ce liquide surnageant contient du Cladosporium resinae acylase et est utilisé directement pour l'hydrolyse d'esters alkyliques du type PGE3 ou bien est emmagasiné ,de préférence à l'état congelé, jusqu'à ce~quton en ait besoin. Partie B Hydrolyse par esterase d'ester méthylique de PGE3 racémique 10 ml du liquide surnageant contenant du Cladosporium resinae acylase, préparé comme décrit dans la Partie A du présent exemple, et 50 mgr d'ester méthylique de PGE3 racémique sont secoués à la température ambiante sous azote pendant environ 19 heures, puis on ajoute 70 ml d'acétone et on filtre le mélange , ce qui donne un filtrat et un résidu insoluble. On évapore le filtrat sous pression réduite , ce qui donne 40-50 mgr d'une huile légèrement jaune, comprenant du PGE3 racémique. Cette huile et le résidu insoluble sont tous deux combinés et chromatographiés sur 10 gr de gel de silice lavé à l'acide (Silicar CC-4, Mallinckrodt).L'élution se fait avec du Skellysolve B contenant des quantités croissantes d'acétated'éthyle ,avec récolte de fractions de 50 ml, et ce de la façon suivante Fraction Solvant 1 Skellysolve B 2 40 ml de Skellysolve B - 10 ml d'acétate d'éthyle 3 30 ., 20 4 25 " 25 5 20 " 30 " " 6 10 " 40 " " 7 5 n 45 " " 8 acétated'éthyle 9 " " 10 " " 11 " " 12 100 ml d'acétate d'éthyle On combine les fractions 6 à 12 et on évapore pour obtenir du PGE3 racémique. En suivant le procédé de l'exemple 5, chacun des esters méthyliques des composés du type PGE3 et du type 5,6,17,18-déhydro PGE3 , définis ci-dessus (racémates, formes optiquement actives et épimères en positions 8 et 15) sont hydrolysés par voie enzyma tique en l'acide libre correspondant. Toujours suivant le procédé de l'exemple 5, chacun des esters méthyliques des composés du type PGF3, du type PGA3, du type PGB3 et des composés correspondants du type 5,6,17,18-déhy- dro-PG3 (racémates, formes optiquement actives et épimères en positions 8 et 15) est hydrolysé par voie enzymatique en l'acide libre correspondant EXEMPLE 7 PGF3a racémique et PGF3 racémique On ajoute goutte à goutte avec agitation une solution de 70 mgr de borohydrure de sodium dans 5 ml de méthanol refroidi à la glace, à une solution de 22 mgr de PGE3 racémique dans 1,5 ml de méthanol à OOC. On agite ce mélange à 0 C pendant 30 minutes puis on l'agite encore et le laisse seréchauffer à 250C durant 1 heure.Après évaporation, on ajoute 10 ml d'eau et on acidifie le mélange avec de l'acide chlorhydrique IN, on sature avec du chlorure de sodium et on extrait de façons répétées avec de l'acétate d'éthyle. Les extraits combinés sont lavés avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchés et évaporés. Le résidu est chromatographié sur 3 gr de gel de silice lavé à l'acide (Silicar CC-4), en éluant avec 50 ml d'acétate d'éthyle et ensuite avec 50 ml de méthanol à 1% dans de l'acétate d'éthyle, avec récolte de fractions de 10 ml. Les fractions se déplaçant le plus rapidement sont combinées et évaporées pour donner du PGF3a racémique; mame mobilité que le PGF3a optiquement actif sur gelde silice par chromatographie en couche mince et sur plaques de gel de silice imprégnées de nitrate d'argent avec le système A IX double; les pics du spectre de masse sont les mimes que pour le PGF3a optiquement actif.Les fractions se déplaçant le plus lentement sont combinées et évaporées pour donner le PGF3 racémique : point de fusion de 85-920C; meme mobilité que le PGF3 optiquement actif sur des plaques de gel de silice en chromatographie en couche mince comme pour le PGF3u; pics du spectre de masse identiques à ceux du PGF3 optiquement actif. En substituant le PGE3 racémique par les formes d- et 1-, on obtient les formes d- et 1- de PGF3a et de PGF3 EXEMPLE 8 15-Ep-PGF3a racémique et 15-épi-PGF3 racémique En suivant le procédé de l'exemple 7, on réduit 20 mgr de 15-épi-PGE3 racémique avec du borohydrure de sodium pour donner le 15-épi-PGF3a racémique et le 15-épi-PGF3 racémique, que l'on sépare par chromatographie sur du Silicar CC-4, en éluant successivement avec 50, 75 et 100% d'acétate d'éthyle dans du Skellysolve B. En substituant le 15-épi-PGE3 racémique par les formes d- et 1-, on obtient les formes d- et I- de 15-épi-PGF3a et de 15 épi-PGF3ss En suivant le procédé de l'exemple 7, les formes racémique et optiquement active du 8-iso-PGE3 et de 8-iso-15-épi-PGR3 sont chacune réduite en les isomères a et ss des formes racémique et optiquement active correspondantes de 8-iso-PGE3 et de 8-iso- 15-épi-PGE3, les paires a et D étant séparées comme décrit dans les exemples 7 ou 8. En suivant aussi le procédé de l'exemple 7, chacune des formes racémique et'optiquement active des composés du type PGE3, à savoir 5,6,17,18-déhydro-PGE3, 5,6,17,18-déhydro-10-épi-PGE3, 5,6,17,18-déhydro-8-iso-PGE3, 5,6,17,18-déhydro-8-iso-lépi-PGE3, et de chacun des autres composés du type 5,6,17,18-déhydro-PGE3 définis ci-dessus estiéduite en les formes racémique et optiquement active correspondantes des isomères a et p du composé du type PGF3 correspondant et du composé du type 5,6,17,18-déhydro-PGF3 correspondant. Dans chaque cas, les isomères a et D sont séparés comme décrit dans les exemples 7 ou 8. EXEMPLE 9 5,6,17r18-Déhydro-PGA3 (S) racémique et 5,6,17,18-déhydro-15-épi- PGA3 (R) racémique De l'ester ss,ss,ss-trichloroéthylique d'endo-6-(1,2- dimésyloxyhept-4-ynyl)-2-(6 carboxyhex-2-yn-&alpha;-yl)bicyclo[3.1.0] hexan-3-one est dissous dans 75 ml d'acétone ,et on ajoute 10 ml d'eau et 20 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. Ce mélange est soumis à reflux sous azote pendant 4 heures. Après acidification avec de l'acide chlorhydrique 1N, on-extrait le mé- lange avec de l'acétate d'éthyle et les extraits sont lavés, séchés et évaporés pour donner l'ester P,P,trichloroéthylique de 5,6,17,18-déhydro-PGA3 racémique et l'ester ss,ss,ss;-trichloro- éthylique de 5,6,17,18-déhydro-15-épi-PGA3 racémique. Ces esters sont transformés en 5,6,17,18-déhydro-PGA3 racémique et en 5,6,17, 18-déhydro-15-épi-PGA3 racémique par le procédé de l'exemple 2, ces deux racémiques étant purifiés par le procédé de Pike etcon- sort, citation précédente. Les racémates sont séparés en les formes d- et 1- par les procédés développés précédemment. En suivant le procédé de l'exemple 9 eten utilisant chacun des esters ss, p, -trichloroéthyliques de bicyclo/3.1.0/hexane glycol mésylate acétylénique, a et ss, exo et endo, définis précédemment, on obtient chacun des composés du type 5,6,17,18-déhydro- PGA3 ,notamment 5,6,17,18-déhydro-PGA3, 5,6,17r18-déhydro-15iépi- PGA3, 5,6,17, 18-déhydro-8-iso-PGA3 et iso-PGA3 et 5,6,17,18-déhydro-8-iso-15- épi-PHA3 sous les formes racémique et optiquement active. Chacun des composés du type PGA3 définis précédemment et des composés du type 5,6,17,18-déhydroPGA3 définis précédemment est également préparé en partant du composé du type PGE3 et du composé du type 5,6,17,18-PGA3 correspondants par un déshydratation à l'acide acétique comme décrit par Pike et consort, citation précédente, ainsi que dans le brevet britannique n 1.097.533. EXEMPLE 10 PGB3 racémique On maintient à 250C pendant 10 heures sous azote, une solution de PGE3 racémique (200 mgr > dans 100 ml d'éthanol aqueux à 50% contenant 10 gr d'hydroxyde de potassium. Ensuite, on refroidit la solution à 10 C et on neutralise par addition d'acide chlorhydrique 3N à lO0C. On extrait la solution résultante de façons répétées avec de l'acétate d'éthyle , et on lave les extraits à l'acétate d'éthyle combinés avec de lseau et ensuite avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on sèche et on évapore pour obtenir le PGB3 racémique. En suivant le procédé de l'exemple 10, le PGA3 racémique, le d-PGA3 et le 1-PGA3 sont transformés en PGB3 racémique, en d PGB3 et en l-PGB3. En suivant également le procédé de l'exemple 10, chacun des composés du type PGE3 définis précédemment et chacun des composés du type PGA3 définis précédemment sont transformés en le composé du type PGB3 correspondant ,notamment 15-épi-PGB3, 5,6,17,18déhydro-PGB3 et 5,6,17,18-déhydro-15-épi-PGB3, dans les formes racémique et optxquement active. EXEMPLE Il 8-Iso-PGE3 racémique à partir de PGE3 racémique On laisse reposer à la température ambiante sous azote pendant 10 jours une solution de 1,00 gr de PGE3racémique et de 5 tr d'acétate de potassium dans 100 ml d'éthanol à 95 /0; ensuite on concentre par évaporation sous pression réduite jusqu'à un volume environ 1/3. On dilue le mélange concentré avec 75 ml d'eau froide et on ajoute de l'acide chlorhydrique dilué jusqu'à ce que le mélange atteigne un pH de 3. Le mélange acidifié est- extrait deux fois avec de l'acétate d'éthyle ,puis il est saturé avec du chlorure de sodium et extrait une fois de plus avec de l'acétated'éthyle.Les extraits à l'acétate d'éthyle sont combinés , lavés avec du chlorure de sodium aqueux saturé, séchés sur sulfate de sodium et évaporés sous pression réduite, ensuite séchés sous un courant d'azote pour séparer l'acide acétique à partir du résidu. Une analyse par chromatographie en couche mince montre que le résidu comprend un mélange de PGE3 racémique et de 8-iso-PGE3 racémique. On chromatographie le résidu sur 200 gr de Silicar CC-4, en éluant avec 500 ml de 40% , 500 ml de 50% , 250 ml de 60% et de 250 ml de 100% d'acétated'éthyle dans du cyclohexane, en récoltant des fractions de 50 ml Les fractions contenant le 8-iso-PGE3, comme déterminé par la chromatographie en couche-mince, sont évaporées pour donner le 8-iso PGE3 racémique. En substituant le PGE3 racémique par le d-PGE3 et le 1-PGE3, on obtient le d-B-iso-PGE3 et le l-8-iso-PGE3. EXEMPLE 12 PGE3 racémique à partir de 8-iso-PGE3 racémique On suit le procédé de l'exemple 11, en utilisant, comme matière de départ, du 8-iso-PGE3 racémique au lieu du PGE3 racémique. On obtient essentiellement le méme mélange de produits ,à partir duquel on isole le PGE3 racémique en rassembiant et en évaporant les fractions qui, d'après-une chromatographie en couche mince, contiennent du PGE3 racémique, à savoir le composant se déplaçant le plus lentement. En suivant le procédé des exemples 11 ou 12, chacun des composés du type PGE3, du type 8-iso-PGE3, du type 5,6,17,18-déhydro-PGE3 et du type 5,6,17,18-déhydro-8-iso-PGE3 définis ci dessus est transformé en un mélange d'isomères a et p, les deux isomères étant ensuite séparés comme décrit dans les exemples 11 et 12. EXEMPLE 13 Ester méthylique de 15-méthyl-PGF3a racémique ss a(S) 7 On ajoute de ia 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquino- ne (463 mgr) à une solution de PGF3a racémique (600 mgr) dans 30 ml de diosane. On agite le mélange pendant 24 heures à 500C sous azote, et ôn refroidit ensuite à 200C, puis on filtre. Les solides filtrés sont lavés avec du dichlorométhane. Une évaporation du filtrat et des liquides de lavage combinés à une pression réduite donne un résidu qui est chromatographié sur 150 gr de gel de silice (Silicar CC-4, Mallinckrot), en éluant avec 50% d'acétate d'éthyle dans du Skellysolve B (mélange d'hexanes isomères).On évapore les éluats -et on combine les résidus contenant du 15-oxo-PGF3a racémique (comme montré par une analyse dans l'infrarouge ou par une chromatographie en couche mince). On prépare ensuite un dérivé triméthylsilyle représenta par la formule XXXVIII du Schéma F. On ajoute un mélange de 11 ml d'hexaméthyldisilazane et de 2,2 mlde de triméthylchlorosilane à une solution du l5-oxo-PGF3a racémique précédent (545 mgr) dans 55 ml de tétrahydrofuranne. On agite ce mélange pendant 16 heures à 250C sous azote et on le filtre ensuite. On évapore le filtrat sous pression réduite. On ajoute 50 ml'de xylène au résidu et on évapore le mélange à 600C sous pression réduite Cette addition de xylène et cette évaporation sont répétées deux fois. Le résidu résultant est le dérivé tris-(triméthylsilyl) de l5-oxo-pGF3a racémique. On obtient le lSméthyl-PGF3a racémique de la façon suivante On ajoute goutte à goutte 0,55 ml d'une solution 3 molaire dans de éther diéthylique de bromure de méthylmagnésium à une solution agitée du dérivé tris-(triméthylsilyl ) de 15-oxo- PGF3a racémique (850 mgr) dans 25mI d'éther diéthylique à 250C. On agite le mélange pendant 30 minutes à 250C, puis on ajoute une quantité supplémentaire de 0,2 ml de la solution de bromure de mé thylmagnésium, et on poursuit lgagitation pendant 30 minutes sup pléientaires. On déverse le mélangé de réaction résultant dans 75 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium à OOC. Après agitation pendant plusieurs minutes, on extrait le mélange de façons répétées avec de l'éther diéthylique. Les extraits à l'éther diéthylique combinés sont lavés avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et ensuite séchés avec du sulfate de sodium anhydre. Une évaporation de éther diéthylique donne un huile jaune qui est dissoute dans 45 mld'ehanol. Cette solution est diluée avec 30 ml d'eau et o igite le mélange pendant 4 heures à 250C. L' éthanol de la solution résultante est évaporé sous pression réduite et on sature le résidu aqueux avec du chlorure de Sodium, puis on extrait avec de l'acétate d'éthyle.L'extrait est lavé avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séché avec du sulfate de sodium anhydre et évaporé sous pression réduite pour donner un mélange de 15-méthyl-PGF3a racémique et de 15-méthyl-15(R)-PGP3a racémique. Le mélange de 15-méthyl-PGF3a racémique et de 15-méthyl 15 (R) -PGF3a racémique est dissous dans 50 ml d'éther diéthylique et refroidi à 0 C On ajoute ensuite un excès de diazométhane dissous dans de l'éther diéthylique et on maintient le mélange pendant 5 minutes à OOC, puis pendant 5 minutes à 250C. On évapore la solution dans un courant d'azote et on chromatographie le résidu sur 550 gr de silice neutre, en éluant avec 75% d'acétate d'ethyle dans du Skellysolve B.L'évaporation des fractions d'éluats donne, successivement, de l'ester méthylique de 15-méthyl-15(R) PGF3a racémique, un mélange d'ester méthylique de 15-méthyl-15(R)- PGF3a racémique et d'ester méthylique de 15-méthyl-PGF3a racémique, et de l'ester méthylique de 15-méthyl-PGF3a racémique. Le racémate précédent peut autre dédoublé en les formes d- et 1- par les procédés développés antérieurement. Les formes det 1- sont également obtenues en substituant le composé de départ racémique par ses formes d- et 1 EXEMPLE 14 Ester méthylique de 15-méthyl-PGE3 racémique On refroidit à -100C une solution d'ester méthylique de 15-méthyl-PGF3a racémique (80 mgr) dans 40 ml d'acétone. On y ajoute un réactif de Jones (0,1 ml d'une solution de 21 gr dganhydride chromique, de 60 ml d'eau et de 17 ml d'acide sulfurique concentré), prérefroidi à OOC, et ce avec une agitation énergique.Après 5 minutes à -10 C, une chromatographie en couche mince sur gel de silice (acide acétique:méthanol:chloroforme:5/5/90) une petite portion du mélange de réaction indique un achèvement de réaction d'environ 50%. On ajoute une quantité supplémentaire de 0,06 ml de réactif de Jones au mélange de réaction encore froid avec agitation et on agite le mélange pendant 5 minutes supplémentaires à -lO0C. On ajoute 1 ml d'alcool isopropylique au mélange de réaction froid. Après 5 minutes, le mélange est filtré-à travers une couche de silice à diatomées (Celite). Le filtrat est concentré à pression réduite et on mélange le résidu avec 5 mld'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On extrait le mélange de façons répétées avec de l'acétate d'éthyle et on lave les extraits combinés avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche avec du sulfate de sodium anhydre et on concentre à pression réduite. Le résidu est chromatographié sur 20 gr de. gel de silice neutre, en éluant avec 50% d'acétate d'éthyle dans du Skellysolve B. L'évapora- tion des éluats donne le produit ,à savoir lester méthylique de 15-méthyl-PGE3 racémique. Le racémate précédent peut autre dédoublé en les formes d- et 1- par les procédés développés antérieurement. On obtient également les formes d- et 1- en substituant le composé de départ racémique par ses formes d- et 1-. En suivant le procédé de l'exemple 14, et en substituant à l'ester méthylique de 15-méthyl-PGF3a, l'acide libre, l'ester éthylique, l'ester propylique, l'ester octylique, l'ester cyclo- pentylique, l'ester benzylique, l'ester phényii-que, l'ester 2,4dichlorophénylique, l'ester 2-tolylique ou l'ester ,ss,-trichloro- éthylique, on obtient les composés de 15-méthyl-PGE3 racémique, de forme d- et de forme 1- correspondants. En suivant 14 procédé de l'exemple 14, mais en substituant à l'ester méthylique de 15-méthyl-PGF3a, l'ester méthylique de chacun des- composés 15-méthyl-PGF3a, 5,6,17,18-déhydro-PGF3a et 5,6,17,18-déhydro-PGF3 dans leurs diverses configurations R ou S et isomères optiques, on obtiens le composé PGE3 correspondant. En suivant le procédé de exemple 14, chacun des divers composés formés par les esters méthyliques de 15-alkyl-PGF3a, notamment le 15-éthyle, le 15-propyle, le 15-butyle et les formes isomères 15-substituées de propyle et de butyle ,est transformé en le composé PGE3 correspondant. En suivant en outre le procédé de l'exemple 14, chacun des acides et estemdu type 15-alkyl-PGF3, entrant dans le cadre de la formule IXa (Schéma E) est transformé en un acide ou ester du type 15-alkyl-PGE3, englobé par la formule VIIIa. EXEMPLE 15 Ester méthylique de 15-méthyl-PGA3 racémique (Xa) On agite sous azote à 250C pendant 16 heures un mélange d'ester méthylique de 15-méthyl-PGE3 racémique (5 mgr) de dicyclohexylcarbodiimide (20 mgr), de chlorure de cuivre (11) dihydraté (2 m9) et d'éther diéthylique (2ml). Ensuite, on ajoute 20 mgr sup-i plémentaires de dicyclohexylcarbodiimide et on agite le mélange pendant 32 heures supplémentaires à 250C sous azote. On filtre le mélange résultant et on évapore le filtrat sous pression réduite. Le résidu est chromatographie par une chromatographie' en couche mince préparatoire avec le système A-IX pour donner l'ester méthylique de 15-méthyl-PGA3 racémique. En suivant le procédé de l'exemple 15, mais en substituant au composé PGE3, les esters méthyliques de 15-méthyl-5,6,17, 18-déhydro-PGE3, on obtient les esters méthylique correspondants de 15-méthyl-5 ,6,17, 18-déhydro-PGA3. Chacun des racémates précédents peut autre dédoublé en les formes d- et 1- par les procédés développés antérieurement. On obtient également les formes d- et 1- en substituant le composé de départ racémique par ses formes d- et 1-. En substituant le composé 15-méthyl-PGE3 par le 15-éthyle, le 15-propyle, le 15-butyle et les formes isomères 15-substituées de propyle et de butyle correspondants, on obtient les composés de PGA3 correspondants. Chacun des racémates précités peut autre dédoublé en les formes d- et 1- par les processus développés antérieurement. On obtient également les formes d- et 1- en substituant le composé de départ racémique par ses formes d- et 1-. EXEMPLE 16 Ester méthylique de 15-méthyl-PGB3 En suivant le procédé de l'exemple 10, mais en substituant l'ester méthylique de PGE3 racémique par l'ester méthylique de 15-méthyl-PGE3 racémique, on obtient l'ester méthylique de 15méthyl-PGB3. En substituant l'ester méthylique par l'acide libre, l'ester éthylique, l'ester propylique, l'ester octylique, l'ester cyclopentylique, l'ester phénylique, l'ester 2,4-dichlorophénylique, l'ester 2-tolylique ou l'ester P,P,P-trichloroéthylique, on obtient les composés 15-méthyl-PGB3 correspondants. En substituant l'acide libre et les esters précédents par l'acide libre et les esters correspondants de 5,6,17,18-déhydro- PGE3 dans leurs diverses configurations R et S et formes isomères, on obtient l'acide libre et les esters correspondants des composés PGB3 correspondants. En substituant les composés 15-méthyl-PGE3 par le 15éthyle, le-15-propyle, le 15-butyle et les formes isomères 15-substituées de propyle et de butyle correspondants, on obtient les composés PGB3 15-substitués correspondants. REVENDICATIONS 1. Mélange racémique d'un composé de la formule et de son image speculaire, où R1 représente de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, un cycloalkyle de 3 à 10 atomes de carbone inclusivement, un aralkyle de 7 à 12 atomes de carbone inclusivement, du phényle, un phényle substitué par 1 à 3 atomes de chlore ou radicaux d'alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, ou de l'éthyle- substitué dans la position p par 3 atomes de chlore, 2 ou 3 atomes de brome ou 1 à 3 atomes d'iode, R2 est un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, substitué par O à 3 atomes de fluor, R3 et R4 sont de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, n a une valeur de O à 4 inclusivement, A est un alkylène de 1 à 10 atomes de carbone inclusivement, substitué par 0 à 2 atomes de 1 à 5 atomes de carbone inclusivement entre -COOR et fluor et avec ainsi que les sels acceptables pharmacologiquement de ces composés, lorsque R1 représente de l'hydrogène. 2 Mélange racémique d'un composé de la formule et de son image spéculaire, où R1, Rz, R3, R4, A et n ont la valeur. ;donnée précédemment. 3. Composé de la formule ou de son image spéculaire, où R1, R2,R3, R4,A et n ont la valeur donnée précédemment. 4. --- Composé suivant la revendication 3, caractérisé en ce qu'il est en mélange racémique avec son image spéculaire. 5. Composé de la formule ou de son image spéculaire, Od R , R2, R3, R4, A et n ont la définition donnée précédemment. 6. Composé suivant la revendication 5, caractérisé en ce qu'il est en mélange racémique avec son image spéculaire. 7. Mélange racémique d'u-n-composé de la formule et de son image spéculaire, où R1, R2, R3, R4, A et n ont la valeur donnée précédemment. 8. Mélange racémique d'un compose-- de la formule: et de son image spéculaire, où R1, R2, R3, Rq, A et n ont la valeur donnée précédemment. 9. Mélange racémique d'un composé de la formule où R1, R2, R3, R4, A et n ont la valeur donnée précédemment, ou ses sels acceptables pharmacologiquement , lorsque R1 représente de l'hydrogène. 10. Mélange racémique d'un composé de la formule et de son image spéculaire, où R1, R2, R3, R4, A et n ont la valeur donnée précédemment ou ses sels acceptables pharmacologiquement lorsque R1 représente de l'hydrogène. 11. ; Composé de la formule ou de son image spéculaire, où R1, R2, R3, R4, A et n ont la valeur donnée précédemment, ainsi que les sels acceptables pharmacologiquement de ce composé lorsque R1 et de l'hydrogène. 12. Composé suivant la revendication 11, caractérisé en ce qu'il est en mélange racémique avec son image spéculaire. 13. Composé de la formule ou de son image spéculaire, où R1, R2, R3, R4, A et n ont la valeur donnée précédemment, ainsi que ses sels acceptables pharmacologiquement lorsque R1 représente de l'hydrogène. 14. Composé suivant la revendication 13, caractérisé en ce qu'il est en mélange racémique avec son image spéculaire. 15. Composé de la formule ou de son image spéculaire, où Rî, R2 R3, R4, A et n -ont la valeur donnée précédemment, ainsi que ses sels acceptables pharmacologiquement lorsque R1 représente de l'hydrogène. 16, Composé suivant la revendication 15, caractérisé en ce qu'il est en mélangeracémique avec son image spéculaire. 17. Composé de la formule ou de son image spéculaire, où R1, R2, R3, Rq , A et n ont la valeur donnée précédemment, ainsi que ses sels acceptables pharmacolique ment lorsque R1 représente de l'hydrogène. 18. Composé suivant la revendication 17, caractérisé en ce qu'il est en mélange racémique arec son image spécalaire. 19. Composé de la formule ou de son image spéculaire, où R1, R2, R3, R4, A egn ont la valeur donnée précédemment, ainsi que ses sels acceptables pharmacologiquement lorsque R1 représente de l'hydrogène. 20. Composé suivant la revendication 19, caractérisé en ce qu'il est en mélange racémique avec son image spéculaire. 21, 11 Mélange racémique d'un composé de la formule et de son image spéculaire, où R1 représente de l'hydrogène, du méthyle ou du p, p, trifluoroéthyle, substitué par 1 , 2 ou 3 atomes de fluor, Ro représente de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, et Y représente =0 ou et ses sels acceptables pharmacologiquement lorsque R1 représente de l'hydrogène. 22. Mélange racémique suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R1 représente de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, ou un cation acceptable pharmacologiquement. 23. Mélange racémique suivant la revendication 22, caractérisé en ce R3 et R4 sont de l'hydrogène. 24. Mélange racémique suivant la revendication 23, caractérisé en ce que n est égal à 1. 25. Mélange racémique suivant la revendication 23,carac térisé en ce que A est du triméthylène. 26. Mélange racémique suivant la revendication 24, caractérisé en ce que A est du triméthylène. 27. Mélange racémique suivant la revendication 26, caractérisé en ce que l'hydroxy de la chaîne latérale est en configuration S. 28. Mélange racémique suivant la revendication 26, caractérisé en ce que l'hydroxy de la chaine latérale est en configuration R. 29. Mélange racémique suivant la revendication 7, caractérisé en ce qu'il est constitué par le PGE3 racémique ou son ester méthylique. 30. Mélange racémique suivant la revendication 8, caractérisé en ce qu'il est constitué par le PGF3a racémique ou son ester méthylique. 31. mélange racémique suivant la revendication 10, caractérisé en ce qu'il est constitué par le PSA3 racémique ou son ester méthylique. 32. Composé suivant la revendication 11, caractérisé en ce qu'il est constitué par le PG33 ou son ester méthylique. 33. Mélange racémique suivant la revendication 12, caractérisé en ce qu'il est constitue partie PGB3 racémique ou son ester méthylique. 34. Composé de la revendication 1 ou de son image spéoculaire, caractérisé en ce que R3 est un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, et R1, R2, R4, n et A ont la signification donnée précédemment. 35. Composé suivant la revendication 34,- caractérisé en ce que R2 est de l'éthyle, R4 est de l'hydrogène, n est égal à 1 et A esQiu triméthylène. 36. Composé suivant la revendication 35, caractérisé en ce que l'hydroxy de channe latérale est en configuration S. 37. Composé suivant la revendication 35, caractérisé en ce que l'hydroxy de chaîne latérale est en configuration R. 38. Composé de la formule où R2, R3, R4 et n ont la valeur donnée précédemment, et R5 est de l'hydrogène ou du tétrahydropyranyle. 39. Composé de la formule où R2' R3, R4 et n ont la valeur donnée précédemment. 40. Composé de la formule où R1, R2, R3, R4, A et n ont la valeur donnée précédemment. 41. Composé de la formule où R1, R2-, R3, R4, A et n ont la valeur donnée précédemment. 42. Composé de la formule où R1, N , R3, R4, A et n ont la valeur donnée précédemment, et L est un groupe alcanesulfonyle ayant jusqu'à 5 atomes de carbone inclusivement, ou bien H, mais dans lequel un seul L peut être H. 43. Composé suivant la revendication 41, caractérisé en ce que X représente le mésyle. 44. Composé suivant la revendication 38, caractérisé en ce que R3 et R4 sont de l'hydrogène, n est égal à 1 et R2 est de l'éthyle. 45. Composé suivant la revendication 40, caractérisé en ce que R1 est de l'hydrogène, du méthyle, ou du ss,ss,ss-tri- fluoroéthyle, R3 et R4 sont de l'hydrogène, A est le triméthylène, n est égal à 1 et R2 représente l'éthyle. 46. Composé suivant la revendication 41, caractérisé en ce que R1 représente de l'hydrogène, du méthyle ou du ss,ss,ss- trifluoroéthyle, R3 et R4 représentent de l'hydrogène, A est le triméthylène, n est égal à i et R2 représente l'éthyle. 47. Composé suivant la revendication 42, caractérisé en ce que R1 représente l'hydrogène, le méthyle ou le ss,ss,ss- trifluoroéthyle, R3 et R4 sont de l'hydrogène, A est le trimèthylè ne, n est égal à 1 et B est le mésyle. 48. Composé suivant la revendication 39, caractéris en ce que R3 et R4 sont de l'hydrogène, n est égal à 1 et R2 est de l'éthyle. 49. Composé de la formule où R2, R3, R4, A et n ont la valeur donnée précédemment, et R6 est de l'hydrogène ou du tétrahydropyranyle. 50. Composé suivant la revendication 49, caractérisé en ce que R2 est de l'éthyle, R3 et R4 sont de l'hydrogène, A est le triméthylène et n est égal à 1. 51. Procédé de production de composés de la formule dans laquelle R1 est de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, un cycloalkyle de 3 à 10 atomes inclusivement, un aralkyle de 7 à 12 atomes de carbone inclusivement, du phényle, un phényle substitué par 1 à 3 atomes de chlore ou radicaux d'alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, ou de l'éthyle substitué dans la position o par 3 atomes de chlore, 2 ou 3 atomes de brome ou 1 à 3 atomes d'iode, R2 est un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, substitué par O.à 3 atomes de fluor, R3 et R4 sont de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, n a une valeur de 1 à 4 inclusivement, A est un alkylène de 1 à 10 atomes de carbone inclusivement, substitué par O à 2 atomes de fluor, et avec 1 à 5 atomes de carbone inclusivement entre -COOR1 et t C, ce procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend les phases suivantes - 1) la réaction d'un composé de la formule dans laquelle R4 a -la valeur donnée précëdemment avec un composé de la formule : Hal-CHR3-CnN n~C - C-R2 par une réaction de Wittig 2) l'hydrolyse du groupe tétrahydropyranyle 3) l'oxydation du 3-hydroxy en 3-oxo ; 4) l'alkylation du composé résultant de la formule dans laquelle R2, R3 ct R4 ont la valeur donnée précédemment:, avec un compost de la formule :Hal-CH2-C-- C-A-COOR1 dans laquelle R1 a la valeur donnée précédemment mais pas de l'hy- drogène ,ou un composé de la formule Hal-CEI2-C-= C-A-CEl2-wH pour former un composé de la formule formules dans lesquelle R1 a la-valcur donnée précédemment mais n'est pas égal à de l'hydrogène, et R2, R3 et R4 ont la valeur donnée précédemment, et la conversion du groupe -CH2-O- en un groupe ester-COOR1 par hydrolyse, oxydation et estérification; 5. lthydroxylation de l'ester formé dans la phase 4 pour former un glycol de la formule dans laquelle Rî a la valeur donnée précédemment mais n'est pas égal à de l'hydrogène , et R2, R31::R41 A et n ont la valeur donne précédemment; G) le remplacement de l'hydrogène du-glycol par un groupe d'alcanesulfonyle. se libérant, L, contenant jusqu'à 5 atomes de carbone inclusivement, et 7) l'application d'eau au composé résultant à une tempé- rature dc l'ordre de O à 60ÙC pour réaliser une transposition solvolytique cn la structure désirée 52. Procédé de préparation d'un composé de la formule ou de son image spéculaire, où R1, R2 R3, R4, A et n ont la valeur donnée dans la revendication 51, caractérisé en ce qu'il consiste à soumettre un composé de la formule ou de son image spéculaire où R1, R2, R3, R4, A et n ont la valeur donnée précédemment, aux phases suivantes a > hydrogénation des liaisons acétyléniques, et b) réduction par borohydrure du groupe oxo, la séquence des phases pouvant eAtre ab ou ba. 53. Procédé de fabrication d'un composé de la formule ou de son image spéculaire, où R1, R2, R3, R4, A et n ont la valeur donnée dans la revendication 5t, et Q représente ciséthylène ou éthynylène, caractérisé en ce qu'il consiste à soumettre un composé de la formule ou de son image spéculaire, où R1, R2, R3, R4, A, n et Q ont la signification dominée précédemment, à une réduction du groupe oxo par un borohydrure. 54. Procédé de fabrication d'un composé de la formule : ou de son image spéculaire, où R1, R2, Rg, R4, A et n ont la définition donnée dans la revendication 51, caractérisé en ce qu'on soumet un composé de la formule ou de son image spéculaire, où R1, R2, R3, R4, A et n ont la valeur donnée précédemment, aux phases suivantes a) hydrogénation des liaisons acétyléniques, et b) déshydratation acide la séquence de phases pouvant être ab ou ba. 55. Procédé de préparation d'un composé de la formule ou de son image spéculaire, où R1, R2, R, R4, A et n ont la valeur donnée dans la revendication 51, et Q représente cis-éthylène ou éthynylène, caractérisé en ce qu'on soumet un composé de la formule ou de son image spéculaire, où R1-, R2, R3, R4, A, n et Q ont la valeur donnée précéde,~er.t, à une déshydratation acide ou neutre. 56. Procédé de préparation d'un composé de la formule et de son image spéculaire, où R1, R2, R3, R4, A et n ont la définition donnée dans la revendication 5t, caractérisé en ce qu'on soumet un composé de la formule : et de son image spéculaire, où Rî, R2, R3, R4, A et n ont la définition donnée précédemment, aux phases suivantes a) I'hydrogénation des liaisons acétyléniques, et b) une déshydratation alcaline la séquence des phases étant ab ou ba. 57. Un procédé de préparation d'un composé de la formule ou de son image spéculaire, où R1, , R3, R4, A et n ont la définition donnée dans la revendication 51, et Q représente ciséthylène ou éthynylène, caractérisé en ce qu'on soumet un composé de la formule : ou de son image spéculaire, où R1, R2, R3, R , A, n et Q ont la valeur donnée précédemment, à une déshydrataìon alcaline. 58. Un procédé de préparation d'un composé de la formule ou de son image spéculaire, où R1, R2, R3, R4, A et n ont la valeur donnée dans la revendication 51, Q représente cis-éthylène ou éthynylène, et R3a est un aryle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, caractérisé en ce qu'on soumet un composé de la formule : ou de son image spéculaire, où R1, R2, R3, R4, A, n et Q ont la valeur donnée précédemment, à une déshydratation neutre. 59. Procédé suivant la revendication 58, caractérisé en ce que la déshydratation est réalisée avec une quantité équivalente d'un carbodiimide et une quantite~catalytique d'un sel de cuivre. 60. Composé de la formule ou de son image spéculaire, où X représente O ou Q représente cis-éthylène ou éthynylène, R3a est un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, et R1, R2, R4, n et A ont la définition donnée dans la revendication 1. 61. Un composé suivant la revendication 60, caractérisé en ce que X représente 0. 62. Composé suivant la revendication 60, caractérisé en ce que X représente 63. Composé suivant la revendication 61, caractérisé en ce que R1 représente de l'hydrogène, du méthyle, du ss,ss,ss- trichloroéthyle, R2 est l'éthyle, R4 est l'hydrogène, n est égal à 1, A est le triméthylène, et Q estssu cis-éthylène. 64. Composé suivant la revendication 62, caractérisé en ce que R1 est de l'hydrogène, du méthyle, du ss,ss,ss-trichloro- éthyle, R2 est de l'éthyle, R4 est de l'hydrogène, n est égal à 1, A est du triméthylène et Q représente du cis-éthylène. 65. Composé suivant la revendication 61, caractérisé en ce que R1 représente de l'hydrogène, le méthyle, le BIB,B- trichloroéthyle, R2 est l'éthyle, R4 est l'hydrogène, n est égal à 1, A est le triméthylène et Q est l'éthynylène. 66. Composé suivant la revendication 62, caractérisé en ce que R1 est de l'hydrogène, du méthyle, du ss,ss,ss-trichloroéthyle, R2 est 1' éthyle, R4 est l'hydrogène, n est égal à 1, A est le triméthylène et Q est l'éthynylène. 67. Composé répondant à la formule dans laquelle G est un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, un araîkyle de 7 à 12 atomes de carbone inclusivement, le phényle ou du phényle substitué à 1 ou 2 atomes de fluor, de chlore ou radicaux d'alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, Q représente cis-éthylène ou éthynylène, et R1, R2, R4, n et A ont la définition donnée dans la revendication 1. 68. Composé suivant la revendication 67, caractérisé en ce que G est le méthyle, R1 est l'hydrogène, le méthyle ou le p -trifluoroéthyle, R2 est 1 'éthyle, R est l'hydrogène, n est égal à 1, A est le triméthylène et Q est le cis-éthylène. 69. Composé suivant la revendication -.67, caractérisé en ce que G est le méthyle, R1 est l'hydrogène, le méthyle ou le ss -trifluoroéthyle, R2 est I 'éthyle, R est l'hydrogène, n est 4 égal à 1, A est le triméthylène et Q est l'éthynylène. 70. Procédé de preparation d'un composé de formule (ou de son image spéculaire) (formule dans laquelle R1, R2, R3, R4, A et n ont les définitions données dans la revendication 51), caractérisé par le fait qu'il consiste à soumettre un composé de formule ou de son image spéculaire (dans laquelle R1, R2 R3, R4, A et n ont les définitions données ci-dessus) à une hydrogénation des liaisons acétylénique s.