FR 2059537 A1 19710604 FR 7026469 A 19700717 La présente invention a trait à une nouvelle composition thérapeutique à activité hypnogène très marquée, caractérisée en ce qu'elle contient la 4,6-dioxo-3-méthyl-5,5-diéthyl-1,4,5,6-tétra- hydropyridine (substance A) et la 7-chloro-1,3-dihydro-1-méthyl- 5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one (substance B) ou des sels physiologiquement acceptables d'une ou de toutes les deux substances. le cas échéant, la composition thérapeutique contient aussi des supports et/ou des excipients solides et/ou liquides, non toxiques, inertes, habituellement utilisés en pharmacie. L'activité hypnogène très marquée de la composition thérapeutique de l'invention peut être mise en évidence, par exemple, gråce à des tests avec des lapins (1,6 à 2 kg). A cet effet on administre aux animaux testés par voie orale, par exemple, des doses de 50 à 400 mg/ kg de substance B et de 2,5 à 20 mg/kg de substance B mélangées. L'activité hypnogène résultante est notée en degrés d'intensité de la narcose et contrôlée jusqu'à disparation complète. En général, on n'observe, après environ 24 heures, plus qu'une activité sédative faible ou une activité hypnotique très légère. les degrés d'intensité de la narcose sont définis comme suit: Degré I: Activité sédative légère: ataxie légère. Trouble de l'équilibre, démarche ébrieuse. les animaux tombent de temps en temps, mais ils se redressent spontanément. Degré Il: Activité sédative prononcée. les animaux sont étendus sur le ventre et réagissent, lorsqu'on les pince, avec des mouvements de défense. (Ceci correspond à la dose hypnotique minimale). Degré III: Etat crépusculaire prononce. Lorsqu'on pince les animaux, les réflexes sont affaiblis. Le réflexe cornéen est normal. Les animaux supporter.t d'être couchés sur le côté, mais ils ne corrigent pas la position. (Entre les degrés m et IV se trouve la dose narcotique minimale). Degré IV: Début de paralysie. La respiration est plus lente et plus calme. les réflexes cornéens sont encore observés. Les animaux ne font aucun mouvement et ne réagissent plus lorsqu'on les pince. Degré V: Réflexe cornéen aboli. Degré VT: Narcose profonde et paralysie respiratoire. La figure I ci-après fait voir l'évolution de l'effet hypnotique dans le temps de la composition thérapeutique de l'invention après administration orale à des lapins. Fig. I Activité hypnogène # Dans la figure I on donne des dosages entre 50 et 400 mg par kg de substance A et 2,5 à 20 mg par kg de substance B. il ressort de la figure qu'un dosage de i00 mg par kg de substance A et de 5 mg par kg de substance B dans le mélange suffit pour obtenir une activité hypnogène durant pendant plusieurs heures chez l'animal testé. La composition thérapeutique de l'invention est appropriée pour la thérapie de troubles du sommeil quelle que soit leur origine, en particulier lorsque ces troubles sont provoqués par une tension, une excitation, une agitation, une anxiété ou par les troubles végétatifs-fonctionnels correspondants. Du fait de sa bonne tolérance, la composition thérapeutique de l'invention est en outre parti cnlièrement appropriée pour le traitement de troubles du sommeil de malades cardiaques, de douleurs chroniques et, avant tout, elle est appropriée en psychiatrie. La combinaison des substances A et B susmentionnées ou de leurs sels, est caractérisée par le fait que leur activité hypnogène est très supérieure à la somme des activités des composantes isolées. Ainsi, par exemple, une dose de 100 mg par kg de substance A et de 5 mg par kg de substance B, si on applique chaque substance pour soi par voie orale à des lapins, ne présente pas d'activité hypnogène, alors que l'application combinée des deux doses, ainsi que cela ressort de la figure I, provoque une activité hypnogène nette et suffisante pour des fins thérapeutiques. On se trouve ainsi en présence d'un effet important de potentialisation. La proportion des substances A et B peut varier dans un grand domaine. Par excmple,Ia.ccmpositionthérapeutique peut contenir entre environ 4 et environ 120 parties en poids de substance A par partie en poids de substance B ou des sels. correspondants physiologiquement acceptables. Dans un mode d'exécution préféré, la substance thérapeutique contient entre environ 15 et environ 25 parties en poids de substance A pour une partie en poids de substace B. Dans un mode d'exécution particulièrement préféré elle contient 20 parties en poids de substance A pour une partie en poids de substance B. Un dosage typique de la compositionthérapeutique pour l'administration à des malades adultes content entm 80 et 200 mg de substance A et entre 3 et 10 mg de substance B, en particulier avantageusement 100 mg de substance A et 5 mg de substance B ou la quantité correspondante d'un' sel physiologiquement acceptable d'une ou de toutes les deux substances. Lorsque les troubles du sommeil sont particulièrement importants,la dose peut être doublée. Dans certains cas, la dose peut être réduite, en particulier lorsqu'on administre la composition à des enfants ou à des malades affaiblis. les dosages susmentionnés ne fournissent que des points de repère et doivent Btre adaptés aux besoins de chaque malade. L'invention a aussi trait à un procédé pour la préparation de compositions médicamenteuses à activité hypnogène. le procédé est caractérisé en ce qu'on mélange la substance A et la substance B ou un sel physiologiquement acceptable d'une des substances ou des deux, et, le cas écheant, on ajoute des véhicules pharmaceutiaues qui peuvent être organiques ou inorganiques, solides ou liquides, adaptés à l'administration entérale ou parentérale. Comme véhicules pharmaceutiques, on peut utiliser des substances qui ne réagissent pas avec les substances actives, par exemple l'eau, la gélatine, les gommes, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les polyalcoylèneglycols, la vaseline, et les autres véhicules d'usage dans les préparations médicamenteuses.Ces préparations peuvent se présenter sous forme solide, par exemple de comprimés, dragées, suppositoires,capsules; ou sous forme liquide, par exemple de soluticns, suspensions ou émulsions. le cas échéant, les préparations peuvent être stérilisées et/ou peuvent contenir des substances auxiliaires, par exemple des agents conservateurs, stabilisants,de mouillage ou d'émuisification. Elles peuvent également contenir de sels régularisant la pression osmotique ou des composes tampons. Exemple 1 les substances suivantes sont mélangées, dans les pruportions citées, dans un récipient approprié. 4,6-dioxo-3-méthyl-5,5-diéthyl-1,4,5,6-tétrahydropy ridine 10,000 g 7-chloro-1,3-dihydro-1-méthyl-5-phényl-2H-1,4 benzodiazépin-2-one 500 g am dsll de malus 6'000 g lactose 1'500 g talc 2'000 g le mélange obtenu est alors versé dans une broyeuse, puis ramené dans le mélangeur. On mélange bien, puis on verse le mélange à l'aide d'une machine de capsulation, dans des capsules de gélatine dure; chaque capsule contient 200 mg du mélange. Exemple 2 Par comprimé 4,6-dioxo-3-méthyl-5,5-diéthyl-1,4,5,6 tétrahydropyridine 100 mg 7-chloro-1,3-dihydro-1-méthyl-5-phényl 2H-1,4-benzodiazépin-2-one. 5 mg lactose 113,5 mg amidon de mas 70,5 mg amidon de mais prégélatinisé 8,0 mg stéarate de calcium 3,0 mg poids total 500,0 mg Dans un mélangeur approprié, on mélange bien les substances actives, le lactose, l'amidon de maVs et l'amidon de m!s prégélatinisé. Ensuite on verse le mélange dans une broyeuse, puis on le ramène dans le mélangeur.On humidifie le mélange avec de l'eau de manière à obtenir une pâte épaisse, on presse cette pâte à travers un tamis (diamètre des ouvertures: 0,84 mm) et on dessèche le granulat sur des plateaux revêtus de papier à 43 . le granulat sec est ramené dans le mélangeur, traité avec du stéarate de calcium et bien mélange. Le mélange obtenu est pressé en comprimés ayant un poids de 300 mg et un diamètre de 8 mm. Exemple 3 Par dragée 4,6-dioxo-3-mé'i;hsl-5,5-diéthyl-1,4,5,6 t étrahydr opyridine 100 mg 7-chloro-1,3-dihydro-1-méthyl-5-phényl 2H-1,4-benzodiazépin-2-one 5 mg lactose 113,5 mg amidon de maïs 70,5 mg amidon de mars prégélatinisé 8,0 mg stéarate de calcium 3,0 mg poids total 300,0 mg Dans un mélangeur approprié on mélange bien les substances actives, le lactose, l'amidon de mars et l'amidon de mais prégélatinisé. Ensuite on fait passer le mélange dans une broyeuse et on le ramène dans le mélangeur. Cn humidifie le mélange avec de l'eau de manière à obtenir une pate épaisse, on presse cette pite à travers un tamis (diamètre des ouvertures: 0,84 mm) et on dessèche le granulat sur des plateaux revêtus de papier à 430 Le granulat sec est ramené dans le mélangeur, traité avec du stéarate de calcium et bien mélangé. le mélange obtenu est pressé en noyaux biconvexesqui sont enrobés de la manière habituelle avec un sirop sucré. Exemple 4 1000 mg de 4,6-dioxo-3-éthyl-5,5-diéthyl-1,4,5,6-tétrahydro- pyridine et 50 mg de 7-çhloro-1,3-dihydro-1-méthy1-5-phényl-2H-1,4- benzodiazépin-2-one sont finement tamisés, puis mélangés jusqu'à homogénéité. A ce mélange poudreux on mélange peu à peu les supports fondus nécessaires à 10 suppositoires (par exemple:beurre dc cacao, stéarine, graisse synthétique, polyéthylèneglycol, gélatine). La suspension ainsi obtenue est homogénéisées et la suspension homogène est versée, à la température appropriée au moulage dans 10 canaux dans lesquels les suppositoires se solidifient. Revendications 1. Procédé pour la préparation d'une composition thérapeutique, caractérisé en ce qu'on mélange la 4, 6-dioxo-3-méthyl-5, 5-diéthyl- 1,4,5,6-tétrahydropyridine (substance h) et la 7-chloro-l,3dihydro- l-méthyl-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépin-2-one (substance B) ou un sel physiologiquement acceptable d'une ou des deux substances et le cas échéant, en ce qu'on ajoute des supports et/ou des excipients solides et/ou liquides usités en pharmacie, inertes, non toxiques et appropriés à l'administration thérapeutique. 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que la teneur en substance A comporte environ 4 à environ 120 parties en poids par partie en poids de substance B. 3. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que la teneur en substance A comporte environ 15 à environ 25 parties en poids par partie en poids de substance B. 4. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que la teneur en substance A comporte environ 20 parties en poids pour une partie en poids de substance B. 5. Composition thérapeutique, caractérisée en ce qu'elle contient la 4,6-dioxo-3-méthyl-5,5-diéthyl-1,4,5,6-tétranydropyridine (substance A) et la 7-chloro-1,3-dihydro-l-méthyl-5-phényl-2H-l,4- benzodiazépin-2-one (substance B) ou des sels physiologiquement acceptables d'une de ces substances ou de toutes les deux. 6. Composition thérapeutique suivant la revendicatio 5, caractérisée en ce qu'elle contient environ 4 à environ 120 parties en poids de substance A par partie en poids de substance B. 7. Composition thérapeutique suivant la reverdication 5, caractérisée en ce qu'elle contient entre environ 15 à environ 25 parties en poids de substance A par partie en poids de substance B. 8. Composition thérapeutitue suivant la revendication 5, caractérisée en ce qu'elle contient environ 20 parties en poids de substance h pour une partie en poids de substance B. 9. Composition thérapeutique suivant l'une des revendications 58, caractérisée en ce qu'elle contient des supports et/ou des excipients solides et/ou liquides appropriés, usités en pharmacie, inertes et non toxiques. 10. Composition thérapeutique contenant la 4,6-dioxo-3-méthyl 5,5-diéthyl-1,4,5,6-tétrahydropyridine et la 7-chloro-1,3-dihydro1-méthyl-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépin-2-one ou un sel physiologiquement acceptable d'une de ces substances oti de toutes les deux et, le cas échéant, des supports et/ou des excipients solides et/ou liquides, inertes, non toxiques, usités en pharmacie et appropriés à l'administration thérapeutique, préparée selon l'une des revendications 1-4.