FR 2100730 A1 19720324 FR 7120471 A 19710607 La présente invention concerne une série de nouvelles pénicillines semi-synthétiques thérapeutiquement intéressantes, ainsi qu'un procédé pour leur préparation. On a préparé durant ces dernières années de nouvelles pénicillines synthétiques, très largement utilisées en thérapeutique humaine, obtenues à partir de acide 6-amino-pénicillanique (I) et de dérivés chimiquement réactifs (tels que les anhydrides et les chlorures d'acides) d'acides aliphatiques, aromatiques et hétérocycliques A titre illustratif, l'ampicilline (Ia), la méthycilline (Ib), la naphcylline (Ic), l'oxacilline (Id), la chloxacilline (Ie) et la dichloxacilline (If) ont été très utilisées comme antibiotiques soit parce quelles sont plus stables que la benzyl-pénicilline en milieu acide (ce qui permet, par conséquent, de les administrer par voie orale), soit parce qu'elles sont plus stables vis-à-vis de l'action d'enzymes tels que les amidases ou 3-lactamases, soit parce qu'elles sont dotées d'un spectre d'activité antibiotique plus large que la benzyl-pénicilline, soit parce qu'elles sont plus facilement absorbées, soit parce qu'elles donnent lieu à des taux de concentration plus élevés et plus durables dans le sang, toujours par rapport à la benzyl-pénicilline (voir E.E. Price, A. Gourévitch et B.C. Cheney, Antimicrobial Agents Chemotherap. 1966, 670; E.P. Abraham, Topics in Pharm. Science 1, 1, (1967); K. Heusler, ibid, 1, 33 (1967); L.C. Cheney, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 1967, page 93, Academic Presse, New York, 1968; F.P. Doyle et J.H. C Nayler, Advances in Drug Research, Vol. 1, page 1 (1964), Academic Press, New Port, 1964). Jusqu a présent, cependant, aucune pénicilline semisynthétique n'a été décrite dans la littérature qui combine toutes les propriétés souhaitables décrites ci-dessus avec une faible manifestation de phénomènes allergiques (voir E.E. Price, A. Gourévitch et L.C. Cheney, Antimicrobial Agents, Chemotherap. 1966, 670), malgré que plusieurs milliers de composés nouveaux aient été préparés et que de nombreux autres composés soient actuellement soumis à des essais pharmacologiques biologiques et cliniques. La présente invention fournit une série de nouvelles pénicillines semi-synthétiques répondant à la formule générale Il dans laquelle A représente une chaîne aliphatique de 2 ou 3 atomes de carbone pouvant être saturée ou insaturée et portant, à titre de substituants, des groupes alcoyles en C1 -C3, hydroxyle, alcoxyles inférieurs, acyloxyles inférieurs ou amino, et R représente l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, un groupe alcoxyle inférieur ou un atome d'halogène, avec la condition que le groupe ne représente pas C6E5-CH=CH- ou C6H5-OH(CH3)-CH2-. A titre d'exemples des groupes représentés par dans la formule générale, on peut citer On a constaté que les pénicillines semi-synthétiques définies ci-dessus sont dotées de propriétés pharmacologiques et biologiques supérieures à celles de nombreux produits similaires (Ia à If) dont l'utilisation est actuellement très ré pansue en thérapeutique. Selon l'invention, on prépare les nouvelles pénicillines semi-synthétiques en faisant réagir l'acide 6-amino-pénicillanique (I) dissous dans une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium avec un dérivé réactif d'acide répondant à la formule générale. dans laquelle A et R sont tels que définis ci-dessus et, lorsque A porte un groupement amino à titre de substituant, ce der- nier est protégé d'une manière connue avant la conversion de l'acide en son dérivé réactif; et X représente un atome d'halo- gène, de préférence, le chlore ou le groupement C2H5COO- On effectue la réaction dans un solvant anhydre, inerte (par exemple, la méthylisobutylcétone), à des températures comprises, de préférence, entre 10 et 150C pendant environ 90 minutes; ensuite, on sépare, de préférence, la couche organique et on ajoute du sel sodique de l'acide 2-éthyl-hexanoïque de façon à transformer le produit en sel sodique correspondant. En ce qui concerne les produits IIf et Zizi, on effectue la réaction, de préférence, en dissolvant l'acide dans de l'acétone à une température qui est, de préférence, inférieure à -10 C, en présence d'un excès de 10% de triéthylamine, en ajoutant la quantité stoechiométrique de chlorocarbonate (l'é- thyle à une température inférieure à 0 C et ensuite, en ajoutant la quantité stoechiométrique d'acide 6-amino-pénicillanique dissous dans un agent alcalin aqueux (hydroxyde de sodium, bicarbonate de sodiun) ou dans de la triéthylamine. En ce qui concerne le produit IIg, on effectue la réaction telle que décrite ci-dessus, de préférence, en partant d'un dérivé de l'acide aminé indiqué dont le groupement amino est protégé comme suit Lorsque la réaction de condensation avec l'acide 6amino-pénicillanique est terminée, on libère le groupement amino par hydrolyse acide, de préférence, à une température inférieure à -100C et à un pH compris entre 1,3 et 1,5 (par exemple, par acidification avec l'acide chlorhydrique). Les tableaux suivants I, II et III résument quelques propriétés des nouveaux composés de la présente invention. TABLEAU I Concentration inhibitrice minimale ( g/ml) Pénicilli- chlo- chlorne G, ampi- xacil- hydrate sel po- cilli- line, de té- IIa IIe IIb IIc IId IIf tassi- ne, sel sel so- tracy- R=H que sodique dique cline Sarcina lutea ATCC 9341 0,0017 0,00225 0,1 0,03 0,002 0,01 0,002 0,03 0,007 0,1 Staphilococcus aureus ATCC 6538P 0,0056 0,011 0,027 0,01 0,004 0,01 0,0059 0,02 0,009 0,1 Streptococcus pyogenes 0,011 0,018 0,092 0,05 0,005 - 0,013 0,013 0,013 0,1 Streptococcus pneumoniae 1 0,5 9 0,05 0,085 > 2 1 8 2 > 16 Staphilococcus citrus 0,1 0,45 0,1 0,05 0,065 0,5 0,75 0,1 0,5 2 Escherichia Coli 100 4 0,45 59 64 192 64 > 200 32 32 " " 1 8 0,9 > 512 128 > 512 256 > 200 > 256 32 " " 95 1 0,153 4,5 5,2 21 10,5 6,6 3 8 Salmonella Javiana 7555 3,25 0,5 256 > 50 > 50 > 50 > 50 > 50 32 Shigella flexneri 7 0,45 > 64 > 50 > 50 > 50 > 50 > 50 32 " sonnei 7775 10 0,45 > 64 -- > 50 > 50 > 50 > 50 > 50 32 TABLEAU TI % de dégradation par incubation avec la Pénicillinase Conditions : 3000 /ug/ml d'antibiotique dans un tampon phosphate de pH 8 en présence de 16 u de "Bacto-penase" Difco, à 370C pendant 1 heure. Pénicilline G, Ampicilline, Chloxacilline, sel potassique sel sodique sel sodique IIa IIf 30 % 39% 1% 13% 18% Les pourcentages ont été mesurés par iodométrie par soustraction de la valeur de dégradation du témoin, que l'on a traité dans les mêmes conditions sauf que l'enzyme était absent. TABLEAU III % de dégradation dans un tampon de pH 2 Conditions : produit dissous dans un tampon acide citrique citrate de sodium de pH 2 en présence de méthanol et titrage périodique par iodométrie aux temps indiqués. Temp. = 20 C. Pénicilline G, Ampicilline Chloxacilline, Temps sel potassique trihydratée sel sodique IIa IIb IId IIe IIf 0 10% 2% 4% 10% 55% 42% 30% 2% 1h 62% 2% 8% 58% 84% 74% 67% 7% 2h 72% 3% 12% 72% 88% 80% 76% 8% 3h 85% 5% 17% 77% 90% 87% 78% 9% 4h 100% 6% 19% 83% 90% 88% 82% 10% 5h - - 22% - - - - 11% 7h30 - 29% 28% - - - - 13% 16h - - - - - - - 23% 21h - - - - - - - 29% Les exemples non limitatifs suivants sont donnés en vue d'illustrer l'invention. EXEMPLE 1 On chauffe à 400C 52,8 g d'acide 3-méthyl-4-phényl-3buténoïque et 50 ml de chlorure de thionyle dans 50 ml de benzène anhydre et 0,2 ml de pyridine anhydre, on maintient le mélange pendant 30 minutes à cette température, puis on chauffe au reflux pendant 30 minutes. On évapore le mélange et on distille le résidu, ce qui donne 53 g du chlorure d'acide 3-méthyl4-phényl-3-buténoïque, p.e. 93-950C/1 mm Hg. Cl: calc. 18,25%; trouvé : 18,22%. On dissout 10,8 g d'acide 6-amino-pénicillanique dans 80 ml d'eau en utilisant du NaOH aqueux à 30% à un pH 7,2-7,4 età une température inférieure à 100C. Après dilution avec 20 ml d'eau sous agitation vigoureuse et addition de 9,73 g du chlorure d'acide 3-méthyl-4-phényl-3-buténolque dissous dans 150 ml de méthyl-isobutylcétone, on agite le mélange pendant 90 minutes à une température comprise entre 10 et 150C. On sépare la couche organique et on lave deux fois avec 50 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, après quoi on sèche sur du sulfate de sodium, on décolore au charbon et on filtre en présence de Célite. On ajoute 1,15 g de sodium métallique dissous dans 25 ml d'alcool isopropylique et 8 ml d'acide 2-éthyl-hexanoïque, sous agitation, au filtrat limpide. Après agitation pendant 30 minutes à 200C, addition de 120 ml d'éther éthylique, filtration, lavage à l'éther éthylique et séchage sous vide, on obtient 16,2 g de IIa présentant les caractéristiques suivantes (les pourcentages marqués d'une (*) sont exprimés par rapport au produit sec) humidité (K.Fischer) = 4,07%0 titre iodométrique* = 60,2% d'acide 6-amino-pénicil lanique titre microbiologique* (Staphilococcus aureus) = 100% par rapport au sel sodique de la pénicilline G titre microbiologique (Sarcina lutea) = 100410 par rapport à la pénicil line sèche ou 106% par rapport à l'ampicilline, sel sodique. La chromatographie sur papier démontre l'absence d'acide 6-amino-pénicillanique libre. pH à 10% dans l'eau = 6,52 solubilité dans l'eau = > 20% titre* (saponification par = 100% de la théorie NaOH N/10 et titrage par HCl) soufre* : calc. 8,1%; trouvé : 8,4% titre spectrophotométrique = 52% d'acide 3-méthyl-4-phényldans l'eau, #max 245 m ; 3-buténoïque t 16.000 bandes I.R. à 3500 -.3100, 1750, 1570, 1330, 1250, 890, 745 et 740 cm EXEMPLE 2 On maintient un mélange de 35,6 g d'acide 3-phényl-3 méthyl-butanolque et 50 ml de chlorure de thionyle à 400C pendant 3 heures, on évapore et on distille, ce qui donne 36 g du chlorure de l'acide 3-phényl-3-méthyl-butanoïque, p.e. 88-90 C/1 mm Hg. Cl: calc. 18,05%; trouvé: 18,10%. On dissout 21,6 g d'acide 6-amino-pénicillanique dans 160 ml d'eau en utilisant du NaOH aqueux à 30% à un pH de 7,2-7,4 et à une température inférieure à 10 C, et on dilue avec 40 mi. d'eau. On ajoute 19,65 g d'acide 3-phényl-3-méthyl-buténoique dissous dans 250 ml de méthylisobutylcétone à cette solution. On agite le mélange pendant 90 minutes à une température comprise entre 10 et 150C, on filtre en présence de Célite et on sépare la couche organique, après quoi on lave deux fois avec 70 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Après séchage sur du sulfate de sodium, décoloration avec du charbon et filtration en présence de Célite, on traite le filtrat limpide, sous agitation, par une solution de 2,3 g de sodium métallique dans 40 ml d'alcool isopropylique et 16 ml d'acide 2-éthylhexanolque. On agite le mélange ainsi obtenu pendant 30 minutes à 200C, on dilue avec 180 ml d'éther, on laisse reposer pendant une nuit à OOC, on filtre, on lave à l'éther et on sèche sous vide à 400C, ce qui donne 26 g de IIe présentant les caractérisques suivantes (les pourcentages marqués d'une (*) sont exprimés par rapport au produit sec) humidité (K.Fischer) = 5,5% solubilité dans l'eau = > 20% pH dans l'eau à 10% = 5,9 titre iodométrique* = 57,5% d'acide 6-amino pénicillanique chromatographie sur papier : absence d'acide 6-amino-péni cillanique libre titre* (saponification par = 101% de la théorie NaOH N/10 et titrage par HCl) soufre* : calc. 8,04%; trouvé : 7,99% H2O : 257 m : # = 260 max EXEMPLE 3 On chauffe au reflux 35 g d'acide 2-méthyl-3-phényl 2-propénoique (préparé comme décrit dans Org. Reactions 7ol. I, page 251), 30 ml de chlorure de thionyle et 30 ml de benzène pendant 3 heures, on évapore et on distille, ce qui donne 37 g du chlorure de l'acide 2-méthyl-3-phényl-2-propénoïque, p.e. 86-890C/1 mm Hg. Cl : calc. 19,65%; trouvé : 19,80%. On dissout 43,2 g d'acide 6-amino-pénicillanique dans 330 ml d'eau en utilisant du NaOH aqueux à 30% à un pH de 7,2-7,4 et à une température inférieure à 100C. Après dilution avec 70 ml d'eau, addition de 36,1 g d'acide 2-méthyl-3-phényl-2propénoïque dissous dans 500 ml de méthylisobutylcétone, agitation pendant 90 minutes à une température comprise entre 15 et 200 C, filtration en présence de Célite et séparation de la couche organique, on lave la phase organique deux fois avec 150 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium après quoi on sèche sur du sulfate de sodium, on décolore avec du charbon et on filtre en présence de Célite. On extrait le filtrat limpide d'abord par 150 ml d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 6,7%, puis par 30 mi de la même solution. On lave les extraits aqueux avec 150 ml d'éther (que l'on élimine), on décolore avec du charbon et on lyophilise ensuite, ce qui donne 54 g de IIc présentant les caractéristiques suivantes (les pourcentages marqués d'une (*) sont exprimés par rapport au produit sec) humidité (K. Eischer) = 1 ,49% solubilité dansl'eau à 20 C. = > 20% pH dans l'eau à 10% = 8,46 titre ìodométrique* = 55% d'acide 6-amino pénicillanique chromatographie sur papier : absence d'acide 6-amino pénicillanique libre soufre* : calc. 8,38%; trouvé 8,0% titre* (saponification par NaOH N/10 et titrage par HCl) = 92% de la théorie titre spectrophotométrique* dans l'eau : X max: 269 m/u (t = 16 700); 360 m/u ( # = 7 900). EXEMPLE 4 On hydrogène à 20 C 26,4 g d'acide 3-méthyl-4-phényl 3-buténoîque dans 270 ml de méthanol en présence de 1 g de charbon palladié à 5% de Pd et de H2 sous 1 atm. pendant 2 heures. On sépare le catalyseur par filtration et on évapore le solvant, ce qui donne 26 g d'acide 3-méthyl-4-phényl-butanolque que l'on traite par 30 ml de chlorure de thionyle pendant 20 heures à 20 C et pendant 1 heure au reflux. Après évaporation du solvant et distillation du résidu, on obtient 29 g du chlorure de l'acide 3-méthyl-4-phényl-buta nique, p.e. 800C/0,7 mm Hg. Cl: calc. 18,05%; trouvé: 18,10%. On dissout 27 g d'acide 6-amino-pénicillanique dans 200 ml d'eau en utilisant du NaOH à 30% à un pH de 7,2-7,4 et à une température inférieure à 10 C. On dilue la solution ainsi obtenue avec 10 ml d'eau et on ajoute 24,56 g du chlorure de l'acide 3-méthyl-4-phényl-butanoSque dissous dans 300 ml de méthylisobutylcétone. On agite le mélange pendant 90 minutes à une température comprise entre 10 et 150C et on filtre en présence de Célite, après quoi on sépare la couche organique et on la lave deux fois avec 100 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium.Après séchage sur du sulfate de sodium, décoloration avec du charbon et filtration en présence de Célite, on traite le filtrat limpide par une solution préparée à partir de 2,87 g de sodium métallique, 50 ml d'alcool isopropylique et 20 ml d'acide 2-éthyl-hexanoique. On agite le mélange pendant 30 minutes à 200 C, on dilue avec 600 ml d'un mélange 1:1 éther/hexane, on laisse reposer pendant 2 heures à OOC et on filtre; les matières solides, lavées à l'éther éthylique et séchées sous vide à 40 C donnent 32 g de IIb présentant les caractéristiques suivantes (les pourcentages marqués d'une (*) sont exprimés par rapport au produit sec) humidité (K.Fischer) = 5,27% solubilité dans l'eau à 20 C = z 20% pH à 10% dans l'eau = 6,35 titre iodométrique* = 55% d'acide 6-amino-pénicilla nique chormatographie sur papier : absence d'acide 6-amino-pénicil lanique libre titre* (saponification par NaOH N/10 et titrage par HCl)= 101% de la théorie soufre*: calc. 8,04%; trouvé: 7,56% HO : 258 mu ( 8 = 260); 268 m/u ( 8 = 148). max EXEMPLE 5 On hydrogène à 20 C 40,5 g d'acide 2-méthyl-3-phényl 2-propénoSque dans 350 ml de méthanol en présence de 3 g de charbon palladié à 5% de Pd et sous une pression de 760 mm Hg pendant 1 heure, ce qui donne, après filtration du catalyseur et évaporation du solvant, 40 g d'acide 2-méthyl-3-phényl-propanolque. On traite 40 g d'acide 2-méthyl-3-phényl-propanolque par 50 ml de chlorure de thionyle pendant 20 heures à 20 C et ensuite pendant 1 heure au reflux. Après évaporation du solvant et distillation du résidu, on obtient 43 g du chlorure de l'acide 2-méthyl-3-phényl-propanolque, p.e. 70-74 C/1 mm Hg. Cl: calc. 19,43%; trouvé : 19,45%. On dissout 43,2 g d'acide 6-amino-pénicillanique dans 330 ml d'eau en utilisant du NaOH aqueux à 30% à un pH de 7,2-7,4 et à une température inférieure à 100C. On dilue la solution avec 70 ml dleau et on la traite par 36,5 g du chlorure de l'acide 2-méthyl-3-phényl-propanolque dans 500 ml de méthylisobutylcétone. Après agitation pendant 90 minutes à une température comprise entre +50C et +150C, filtration en présence de Célite, séparation de la couche organique, lavage de celle-ci deux fois avec 150 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchage sur du sulfate de sodium, décoloration avec du charbon et filtration en présence de Célite, on extrait le filtrat limpide successivement par 150, 30 et 2o ml d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 6,7%. On lave les extraits aqueux avec 150 ml d'éther (que l'on élimine), on filtre en présence de Célite et on lyophilise, ce qui donne 64 g de IId présentant les caractéristiques suivantes (les pourcentages marqués d'une (*) sont exprimés par rapport au produit sec) humidité (K. Fischer) = 4,89% solubilité dans l'eau à 200C = > 20% pH à 10% dans l'eau = 7,03 titre iodométrique* n 62,6% d'acide 6-amino pénicillanique chromatographie sur papier : absence d'acide 6-amino pénicillanique libre soufre* : calc. 8,32%; trouvé : 8,73% HO : 258 m/u ( t - 250); 322 m/u (# = 61). X max EXEMPLE 6 On saponifie 27 g d'hydroxy-3-méthyl-4-phényl-3-buté- namide [préparé comme décrit par L. Canonica et al. dans J. Biol. Chem. 243, 1645 (1968)] dans 250 ml de méthanol et 125 ml d'eau, par 12 g de NaOH pendant 15 heures au reflux. Après évaporation du méthanol à 400C, extraction par 100 mi d'éther éthylique (que l'on élimine), décoloration avec du charbon et filtration en présence de Célite, on acidifie la liqueur alcaline par du HCl concentré jusqu'à pH 1,5. Après abandon pendant 2 heures à 0 C, on filtre le produit et on le cristallise dans un mélange méthanol/eau (1:1) ce qui donne 14,6 g d'acide 2-hydroxy-3-méthyl-4-phényl-3-buté- nique, p.f. 133-1340C. MeOH : 245 m/u ( 6 = 1 6 300). #max On ajoute 14,4 g d'acide 2-hydroxy-3-méthyl-4-phényl3-buténolque et 8,4 g de triéthylamine à 100 ml d'acétone anhydre à -100C. Il se produit une dissolution complète. On ajoute ensuite 8,13 g de chlorocarbonate d'éthyle à -100C et on agite le mélange pendant 30 minutes à une température comprise entre -100C et OOC. On ajoute, à une température de OOC, une solution préparée (à une température inférieure à 100C) à partir de 16,2 g d'acide 6-amino-pénicillanique dans 100 ml d'eau et 6,3 g de bicarbonate de sodium dans 50 ml d'eau. On agite le mélange pendant une heure à une température comprise entre -100C et 0 C et on dilue avec 30 ml d'eau; on amène le pH à 8 à l'aide de 5 ml de triéthylamine et, après avoir extrait deux fois par 100 ml d'éther (que l'on élimine), on acidifie la phase aqueuse avec du HCl à 15% jusqu'à un pH de 2-2,5 à 0 C et on extrait trois fois par 100 ml d'éther. On lave la phase éthérée deux fois avec 100 ml d'eau et on l'extrait ensuite successivement par 25, 10 et 5 ml d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 12,6%. On lave la phase alcaline aqueuse par 100 ml d'éther (que l'on élimine), on décolore avec du charbon, on filtre en présence de Célite et on lyophilise, ce qui donne 15,5 g de IIf (R' = H), présentant les caractéristiques suivantes (les pourcentages marqués d'une (*) sont exprimés par rapport au produit sec) humidité (K. Fischer) - 1,03% solubilité dans l'eau à 200C = 720% pH à 10% dans l'eau = 7,52 titre iodométrique* = 50% d'acide 6-amino pénicillanique chromatographie sur papier : absence d'acide 6-amino pénicillanique libre titre* (saponification par NaOH N/10 et titrage par HCl) = 93% de la théorie H2O : 245 m/u max soufre* : calc. 7,77%; trouvé : 7,70%. EXEMPLE 7 On prépare le composé IIh (R' = H) suivant un mode opératoire similaire à celui décrit à l'Exemple 6. Les caractéristiques dudit composé sont comme suit (les pourcentages marqués d'une (*) sont exprimés par rapport au produit sec) humidité (K. Fischer) = 2,2% solubilité dans l'eau à 200C = ?20% pH à 10% dans l'eau = 7,1 titre iodométrique* = 51% d'acide 6-amino-pénicil lanique chromatographie sur papier : absence d'acide 6-amino pénicillanique libre titre* (saponification par NaOH N/10 et titrage par HCl) = 97% de la théorie soufre* : calc. 7,73%; trouvé : 7,41%. EXEMPLE 8 On prépare le compose IIg suivan un mode opératoire similaire à celui décrit à l'Exemple 6, sauf en ce qui concerne les étapes d'extraction (que l'on effectue en utilisant de la méthylisobutylcétone au lieu d'éther éthylique et à pH 4 au lieu du pH de 2-2,5). Les caractéristiques dudit composé sont comme suit (les pourcentages marqués d'une (*) sont exprimés par rapport au produit sec) humidité (K.Fischer) = 2,2% solubilité dans l'eau à 200C = )20fo pH à 10% dans l'eau = 6,7 titre iodométrique* = 53% d'acide 6-amino pénicillanique chromatographie sur papier : absence d'acide 6-amino p énicillanique libre titre* (saponification par NaOH N/10 et titrage par HCl) = 98% de la théorie soufre* : calc. 7,73%; trouvé : 7,51%. EXEMPLE 9 On prépare le composé IIi.suivant un mode opératoire similaire à celui décrit à l'Exemple 8. Les caractéristiques dudit composé sont comme suit (les pourcentages marqués d-'une (*) sont exprimés par rapport au produit sec) humidité (K. Fischer) = 2,1% solubilité dans l'eau à 200C = > 20% pH à 10% dans l'eau = 7,1 titre iodométrique* = 59% d'acide 6-amino pénicillanique chromatographie sur papier : absence d'acide 6-amino pénicillanique libre titre* (saponification par NaOH N/10 et titrage par HCl) = 101% de la théorie soufre* : calo. 7,74%; trouvé : 7,45%. REVENDICATIONS 1. douvelles pénicillines semi-synthétiques répondant à la formule générale II dans laquelle A représente une chaîne aliphatique renfermant 2 ou 3 atomes de carbone, qui peut être saturée ou insaturée et porte, à titre de substituants, des groupes alcoyles en C1-CD, hydroxyles, alcoxyles inférieurs, acyloxyles inférieurs ou amino, et R représente l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, un groupe alcoxyle inférieur ou un atome d'halogène, avec la condition que le groupe ne représente pas C6H5-CH=CH- ou C6H5-CH(CH3)-CH2-. 2. Pénicilline semi-synthétique selon la revendication 1, caractérisée en ce que le groupe fixé au groupe -NH- répond à la formule 3. Pénicilline semi-synthétique selon la revendication 1, caractérisée en ce que le groupe fixé au groupe -EH- répond à la formule 4. Pénicilline semi-synthétique selon la revendication 1, caractérisée en ce que le groupe fixé au groupe -NH- répond à la formule 5.Pénicilline semi-synthétique selon la revendication 1, caractérisée en ce que le groupe fixé au groupe -NE- répond à la formule 6. Pénicilline semi-synthétique selon la revendication 1, caractérisée en ce que le groupe fixé au groupe -M'- répond à la formule 7. Pénicilline semi-synthétique selon la revendication 1, caractérisée en ce que le groupe fixé au groupe -M'- répond à la formule dans laquelle R' = E, CH3 ou CH3-CO. 8. Pénicilline semi-synthétique selon la revendication 1, caractérisée en ce que le groupe fixé au groupe -NH- répond à la formule 9. Pénicilline semi-synthétique selon la revendication 1, caractérisée en ce que le groupe fixé au groupe -NH- répond à la formule dans laquelle R' = H, CH3 ou CH3-CO. 10. Pénicilline semi-synthétique selon la revendication 1, caractérisée en ce que le groupe fixé au groupe -SH- répond à la formule 11. Procédé de préparation de pénicillines semisynthétiques selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que l'on fait réagir de l'acide 6-amino-pénicillanique avec un dérivé réactif d'acide répondant à la formule générale dans laquelle A et R sont tels que définis à la revendication 1 et, lorsque A porte un groupement amino à titre de substituant, celui-ci est protégé d'une manière connue avant la conversion de l'acide en son dérivé réactif; et X représente un atome d'ha- logène, de préférence, le chlore, ou le groupement C2H5-COO-; dans un solvant inerte et en présence d'une substance acceptrice d'acide. 12. Composition pharmaceutique comprenant, à titre de constituant actif, au moins une pénicilline semi-ssynthéti- que selon l'une quelconque des revendications 1 à 10. 13. L'utilisation en thérapeutique de pénicillines semi-synthétiques selon l'une quelconque des revendications 1 à 10.