FR 2117750 A1 19720728 FR 7045116 A 19701215 La présente invention concerne un couple de composés chimiques nouveaux, leur préparation et leur application en thérapeutique humaine. Ces composés peuvent être définis par la formule unique dans laquelle (O) n avec n = 1 ou 2, englobe symboliquement la forme S --) O (sulfoxyde) et la forme S = 2 (sulfone). L'invention vise également les sels de ces composés, leurs dérivés ammonium quaternaires et les compositions pharmaceutiques les contenant On prépare selon l'invention les composés de formule (I) par action d'un réactif oxydant sur un sel du composé. l'obtention du composé dans lequel n = 1 ou n = 2 dépendant de la nature ou de la quantité du réactif oxydant, et des conditions opératoires. Ainsi, pour obtenir le composé I le moins oxydé, c' est-à- dire celui pour lequel n = 1, on réalise l'oxydation au moyen d'un équivalent d'eau oxygénée, dans l'acide acétique à température ambiante, tandis que pour obtenir le composé I dans lequel n = 2, on utilise un excès d'eau oxygénée dans l'acide acétique à 600C. Selon une variante, on peut réaliser l'oxydation jusqu'à n = 1 au moyen de métapériodate de sodium en milieu aqueux. Dans les deux cas, après alcalinisation du milieu réactionnel, on recueille le produit par extraction au moyen d'un solvant organique tel que le chloroforme, puis on le recristallise dans tout solvant approprié. On peut ensuite transformer ces produits en sels d'addition d'acides minéraux ou organiques, ou en dérivés d'ammonium quaternaires, par action d'esters d'acides minéraux ou organiques au sein d'un solvant approprié, à température ambiante ou avec léger chauffage. Les exemples ci-après illustrent la mise en oeuvre de ce procédé dans l'obtention successivement des composés dans lequel n = 1 et n = 2. EXEMPLE I (Quinucl idinyl-3 -méthyl) -10 phénothiazine oxyde-5 A une solution de 21 g de (quinuclidinyl-3-méthyl)-lo phénothiazine dans 130 ml d'acide acétique on ajoute 6,25g d'acide méthanesulfonique puis, goutte à goutte et sous agitation, au bain d'eau, une solution de 6,25 ml d'eau oxygénée à 31,5% dans 30 ml d d'acide acétique. Après agitation : une nuit à température ambiante la solution est versée goutte à goutte dans 500ml de lessive de soude 6 N à 00. Le produit qui relargue est extrait 3 fois par 800 ml au total de chloroforme, les extraits chloroformiques réunis sont lavés 3 fois par 900 ml au total d'eau distillée, séchés sur sulfate de magnésium anhydre et évaporés sous pression réduite au bain-marie à 40-500C.Le résidu (21,6g) est dissout dans 130 ml d'isopropanol bouillant et la solution obtenue est refroidie une nuit à 30C Les cristaux apparus sont essorés, lavés par 15 ml d'un mélange contenant 80% d'éther et 20% d'isopropanol et séchés à 450 C sous une pression de 1 mm de mercure. On obtient 14g de (quinuclidinyl-3-méthyl)-10 phénothiazine oxyde-5, fondant à 2320C. EXEMPLE 2 (Quinucl idinyl-3-méthyl) -10 phénothiazine dioxyde-5,5 A une solution de 3,22g de (quinuclidinyl-3-méthyl)-lo phénothiazine dans 28 ml d'acide acétique on ajoute 0,96g d'acide méthanesulfonique puis, goutte à goutte, en agitant, une solution de 2,5 ml d'eau oxygénée à 31,5% dans 3 ml d'acide acétique. Le mélange est porté à 600C pendant 20 heures, refroidi à température ambiante et versé goutte à goutte dans 100 ml de lessive de soude 6N à 00.Le produit qui relargue est extrait 3 fois par 150ml au total de chloroforme, les extraits chloroformiques réunis sont lavés 3 fois par 150ml au total d'eau distillé, séchés sur sulfate de magnésium anhydre et évaporés au bain-marie à 40-500 sous pression réduite. Le résidu (3,5g) est dissous dans 30ml d'isopropanol bouillant et la solution obtenue est refroidie une nuit à 30C. Les cristaux apparus sont essorés, lavés par 5 ml d'isopropa nol glacé puis par 10 ml d'éther, séchés à température ambiante sous une pression de 10 mm de mercure. On obtient 2,7g de (quinuclidinyl-3-méthyl) -10 phénothiazine dioxyde-5,5 solvatée par une molécule d'isopropanol et fondant à 2200C. Ainsi qu'il a été indiqué, les nouveaux composés présentent des activités pharmacologiques intéressantes, notamment dans le domaine du système nerveux central, en raison de leur activité anti-histaminique, tranquillisante et anti-dépressive. Pour l'utilisation thérapeutique des nouveaux composés, la posologie dépend de l'effet recherché, de la voie d'administration et de la durée du traitement : elle se situe généralement pour un adulte entre 5 et 100 mg de produit actif par jour, par voie orale et entre 5 et 25 mg de produit actif par jour, par voie parentérale. A cet effet, les nouveaux produits sont utilisés soit à l'état de base, soit à l'état de sels d'addition ou de sels d'ammonium quaternaire pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire, non toxiques aux doses d'utilisation. A titre d'exemple, on peut mentionner comme sels pharmaceutiquement acceptables, des sels d'acides minéraux -tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique- ou organiques -tels que les acides acétique, propionique, succinique, maléique, fumarique, tartrique, citrique, oxalique, benzoSque, anthranilique, salicylique, méthane-sulfonique, naphtoîque) ou des dérivés de substitution de ces acides. Les sels d'ammonium quaternaire pharmaceutiquement acceptables peuvent etre dérivés d'esters minéraux -tels que chlorures bromures, iodures, sulfates, benzènesulfonates de méthyle, éthyle, propyle, butyle, allyle, ou benzyle- ou des dérivés de substitution de ces esters. Les nouveaux produits à l'état de base, de sel ou de sel d'ammonium quaternaire peuvent être utilisés en thérapeutique seuls ou associés à des excipients : diluants, agents d'enrobage, agents de conservation, produits mouillants, lubrifiants, auxiliaires de dissolution, colorants, parfums, acceptables du point de vuephar maceutique etappropriés à la voie d'administration. Pour l'administration orale, on peut utiliser des comprimés, des dragées, des poudres, granulés ou gélules, des émulsions, suspensions, solutions ou sirops. Pour l'administration parentérale, on peut utiliser des solutions stériles, aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions ou encore des poudres stériles à dissoudre au moment de l'emploi. Pour l'administration rectale, on peut utiliser des suppositoires et pour l'usage externe des solutions, émulsions, suspensions ou pommades. On donne ci-après, à titre d'exemple, la composition d'un comprimé contenant comme principe actif un composé selon l'invention dans lequel n = 1 -(quinuclidinyl-3-méthyl)-l0 phénothiazine oxyde-5 .25 mg - mannitol ........................................ .92 mg - Amidon de malus ........................................ 20 mg - Acide stéarique ....................................... 8 mg - Talc , ........... 5 mg pour un comprimé terminé à 150 mg. R E V E N D I C A T I O N S 1 - Nouveaux composés chimiques, constitués par les oxydes de (quinuclidinyl-3-méthyl)-lo phénothiazine de formule dans laquelle n est choisi entre 1 et 2. 2 - Procédé pour la préparation des composés selon 1, caractérisé en ce que l'on fait agir sur la (quinuclidinyl-3 méthyl)-lO phénothiazine un réactif oxydant. 3 - Procédé selon 2, caractérisé en ce que, pour l'obten- tion du composé dans lequel n = 1, le réactif oxydant est l'eau oxygénée utilisée en quantité équivalente dans l'acide acétique à froid. 4 - Procédé selon 2, caractérisé en ce que l'obtention du composé dans lequel n = 2, le réactif oxydant est l'eau oxygénée, utilisée en excès dans l'acide acétique à chaud. 5 - Application des composés selon 1, pour le traitement des affections du système nerveux central au titre d'anti-histamiqueS, tranquillisants et anti-dépressifs. 6 - Formes d'administration des composés selon 1, de leurs sels et de leurs dérivés d'ammonium quaternaires, dans les applications selon 5, caractérisées en ce qu'elles consistent en des comprimés, dragées, poudres, granulés, gélules, émulsions, suspensions solutions ou sirops administrés oralement à des doses de 5 à 100 mg/jour, en des solutions stériles, suspensions ou émulsions, administrés par voie parentérale à des doses de 5 à 25 mg/ jour, et en des suppositoires, solutions, émulsions, suspensions ou pommades administrés par voie percutanée.