FR 2096914 A1 19720303 FR 7026133 A 19700716 La présente invention a pour objet de nouveaux dériyes du pyrrole de formule dans laquelle Y est de l'hydrogène, un radical hydroxy ou alcoxy, n est 1 ou 2, R et R2 sont indépendamment l'un de l'autre de l'hydrogène ou un radical alcoyle linéaire ou ramifié, X est O ou H2 mais n'a pas cette dernière signification quand l'un des radicaux R1 et R2 est de l'hydrogène, la double liaison figurée en pointil es se trouvant entre le couple d'atomes de carbone a et 4 quand R2 est alcoyle, entre le couple 3a et 9b quand R et R sont tous deux de l'hydrogène, et,suivant deux formes en équilibre, entre le couple 3a et 9b et le couple 1 et 9b quand R est de l'hydrogène et R est alcoyle. et leurs sels d'addition avec des acides. Dans la définition ci-dessus, il est préférable qùe les radicaux alcoyle et les portions alcoyliques des radicaux alcoxy soient des radicaux inférieurs, par exemple en Cl à C6. Pour préparer les dérivés (I), on peut faire réagir un composé carboxylique de formule dans laquelle R est de lthydrogène ou un radical alcoyle sur une amine de formule R1NH2, R, R2, Y et n ayant les significations indiquées ci-dessus, obtenant ainsi un dérivé (I) dans lequel X est O et, si on le désire, on réduit ce dernier en le dérivé (I) correspondant dans lequel X est 112 On trouvera un procédé de préparation des composés (II) dans et dans la demande de brevet français déposée par-la Demanderesse le 1970 sous le- N0 70 sous le titre "Nouveaux dérivés polycycliques du pyrrole, leur-procédé de préparation et leurs applications". Ce procéde de préparation de-s composés (II) consiste à faire réagir un composé de formule sur un ester haloacétique, tel le bromacétate d'éthyle, la cétone de départ étant d'abord mise sous forme dténamine (par réaction avec de la pyrrolidine) ou d'un dérivé sodé (à l'aide d'hydrure de sodium). Le procédé de préparation des dérivés (I) suivant l'invention s'effectue avantageusement avec un excès d'amine. On peut ainsi engager de 3 à 10 moles d'amine environ pour chaque mole de l'autre réactif. On favorise la réaction en chauffant entre 20 et 120 C environ et en opérant sous une pression allant de 1 kg/cm à 150 kg/cm environ. En général, on met les réactifs dans un solvant organique inerte, notamment dans des alcools. Il est recommandé d'effectuer la réduction par l'hydrure de lithium et d'aluminium à une température comprise entre la temperature ambiante et le point d'ébullition--du solvant anhydre utilisé qui est par exemple le tétrahydrofuranne. Pour parvenir aux dérivés (I) dans lesquels Y est hydroxy, on peut déméthyler les dérivés (I) méthoxylés en Y, par exemple en les traitant par l'acide bromhydrique. Les exemples suivants illustrent le procédé de préparation des dérivés suivant l'invention. EXEMPLE 1 : oxo-2 tétrahvdro-1,2,4,5 benzo (e) indole. Y = R = r = H ; X = O ; n = On chauffe dans un autoclave à 1450C pendant vingt heures, 15 g (64 millimoles) de carbéthoxyméthyl-1 oxo-2 tétrahydro-1,2,3,4 naphtalène, 40 g d'ammoniac et 50 cm d'éthanol. Le mélange réactionnel est distillé à sec. il reste un magma cristallin qu'on chauffe sous pression réduite jusqu'à cessation du dégagement de vapeurs de NTÏ Par refroidissement, on obtient un solide qu'on porte à ébullition dans le benzène, puis qu'on crist-allise dans 1'isopropanol. On obtient 4 g de cristaux. pf : 2040C inst. Rendement : 34 %. Analyse : Calculé Trouvé N % 7,56 7,40 C % 77,81 77,81 H % 5,97 5,76 Le spectre de RMN ne révélant pas l'existence d'un proton vinyligue, la double liaison se trouve entre les atomes de carbone 3a et 9b. EXEMPLE 2.: oxo-2 isopropyl-3 tétrahydro-1,2,4,5 benzo (e) indole. R = iC3H7; R = Y = H; X = O; n = 1 On chauffe à 135 C pendant vingt heures dans un autoclave, 18 g (77 milli de carbéthoxyméthyl-1 oxo-2 tétrahydro-1,2,3,4 naphtalène, 50 cm3 d'éthanol et 50 g d'isopropylamine. L'alcoll est ensuite distillé et le résidu fractionné. On recueille la fraction qui distille entre 142 et 1440C sous O,05,mm de Hg qu'on dissout dans l'éther. On précipite la chlorhydrate de lactame par addition de HCl sec. Ce chlorhydrate est essoré et décomposé par CO3HNa aqueux. On extrait deux fois à l'éther,, on chasse l'éther de la solution et on distille le- résidu. Eb = 155 C sous 0,2, mm Hg. 11,7 g (rendement : 66 %). Analyse : Calculé. C @ 79,26 H @ 7,54 N @ 6,16 La chromatographie en phase gazeuse montre la-présence de deux isomères. Le spectre de RMN montre l'existence d'un proton vinyli aue -CH =, conjugué avec le noyau phényle et avec le earbonyle à 6,2 ppm. Ceci implique la présence d'une double liaison en 1-9b. L'intensité de ce signal varie suivant la nature de R . Il augmente quand R1 passe de méthyle à éthyle, puis a isopropyle (exemples 11 et 12 ci-après). Le dérivé existe donc sous deux formes, l'une ayant une double liaison en 1-9b, l'autre en 3a-9b, les proportions de ces deux formes dépendant de la nature de R EXEMPLE 3 : oxo-2 méthyl-3 méthoxy-7 tétrahydro- 1, 2, 4, 5 benzo (e) indole. R1 = méthyle ; R2 = H ; X = O ; Y = méthoxy en 7; n = On porte pendant vingt heure-s à 1300C : 200 ml d'alcool éthylique absolu, environ 60 ml de méthylamine anhydre et 41 g (0,153 mole) de carbéthoxyméthyl-1 oxo-2 méthoxy-6 tétrahydro-1,2,3,4 naphtalène. Puis on refroidit, distille sous vide le solvant et fractionne sous 0,3 mm de Hg. Une chute importante de vide est décelée au début du chauffage (perte de CH3NH2). On récupère la fraction passant entre 200 et 210 C. Poids : 28,6 g. Cette huile est distillée deux foisde plus sous 0,3 mm de Hg et passe de 190 à 194 C. Poids : 22,4 g. Conservée sous azote, l'huile cristallise lentement à froid. Point de fusion : 94 C inst.Rendement : 63 %/ Analyse : Calculé Trouvé C % 73,34 73,15 H tP 6,59 6,73 N 6 (Dumas) 6,11 EXEMPLE 4.: oxo-2 méthyl-9b tétrahydro-1,2,5,9b benzo (e) indole. R1 = Y = H R2 = méthyle ; X = 0 ; n = 1 On chauffe dans un autoclave, pendant huit heures à 1300C 53 g (0,243 mole) de méthyl-1 carboxyméthyl-1 oxo-2 tétrahydro1,2,3,4 naphtalène, 250 cm3 d'éthanol et 100 g de NH3 On distille ensuite le solvant, on chauffe jusqu'à cessation de dégagement de NH3, puis on distille. Eb : -160-1750C sous 0,4 mm de Hg. On obtient 34 g de produit qu'on chauffe à 2000C pendant vingt minutes, puis on cristallise deux fois dans l'acétate d'éthyle . Point de fusion: 165-1670C-. EXEMPLE 5.: oxo-2 méthyl-3 éthyl-9b tétrahydro-1,2,5,9b benzo (e) indole. R = méthyle ; R = éthyle ; X = 0 ; Y = H ; n = 1 On introduit dans un autoclave 29,4 g (126 millimoles) d' ethyl-1 carboxyméthyl-1 oxo-2 tétrahydro-1,2,3,4 naphtalène, 120 g de méthylamine et 300 cm3 d'éthanol et on porte pendant dix-huit heures à 1400C. Le solvant est distillé et l'huile brune résiduelle fractionnée. Eb : 146-1470C/0,2 nim de Hg. Analyse : Calculé Trouvé N % 6,16 6,26 C % 79,25 79,45 H % 7,54 7,68 Le spectre de RMN montre l'existence d'un proton vinylique -CH = à 5,2 ppm. EXEMPLE 6 : oxo-2 méthyl-3 méthoxy-8 propyl-9b tétrahydro-1,2,5,9b benzo (e) indole. R = méthyle ; R = n-propyle ; X = 0 ; Y = H ; n = 1 On introduit dans un autoclave : 159 g de propyl-l carbéthoxy- méthyl-1 oxo-2 méthoxy-7 tétrahydro naphtalène, 400 cm d'éthanol et 150 g de méthylamine. On chauffe pendant cinq heures à 1150C. Le solvant est distillé et le résidu est chauffé pendant deux heures à 150-170 C, puiez distillé à 200-2150C sous 0,1 mm de Hg. Le distillat est dissous dans un mélange éther-henzène et extrait par quinze fois 20 cm de ClH 12N. La solution acide est alcalinisee, on extrait par l'oxyde d'isopropyle; après distillation de celui-ci, on fractionne le résidu. Eb : 179-180 C; prerssion de 0,4 mm de Hg; Rendement : 62 % (99 g). Analyse : Calculé Trouvé N % 5,15 5,00 C % 75,23 74,53 H % 7,79 7,68 EXEMPLE 7 : oxo-2 méthvl-3 propyl-8b dihydro-3a,4 indano (1,2b) pyrrole. R1 = méthyle ; R2 = propyle ; X = O ; Y = H ; n = 0 On introduit dans un autoclave : 71 g (307 millimoles) de propyl-1 carbéthoxyméthyl-1 indanone-2, 300 cm3 d'éthanol et 100 g de méthylamine. On chauffe six heures à 110 C, puis on distille 1'éthanol. Le résidu est dissous dans l'éther et additionné de GUI sec. Le précipité gommeux est hydrolysé par une solution de CO3Na2 et extrait à l'éther. L'éther est distillé, le résidu chauffé une heure-et-demie à 280-3000C, puis distilléà 96-100 C sous 0,05 mm de Hg. Rendement : 18 '. Analyse : Calculé Trouvé N % 6,16 6,19 C ',-- 79,25 78,64 H % 7,54 7,73 Le spectre de RMN montre la présence d'un proton vinylique adjacent à un noyau aromatique, à 5,85 ppm (déplacement dû à la proximité du noyau phényle). EXEMPLE 8 : chlorhydrate de méthyl-3 propyl-9b tétrahydro-1,2,5,9b benzo (e) indole. R1 = méthyle ; R2 = n-propyle ; X = O ; Y = H ; n = 1 On introduit dans un ballon muni d'un agitateur, d'un réfrigérant et d'une ampoule à brome : 50 cm3 de tétrahydrofuranne, 1,5 g (quatre fois la quantité théorique) d'hydrure de lithium aluminium et 4,5 g (0,018 mole) de méthyl-3 oxo-2-propyl-9b benzo (e) tétrahydro-1,2,5,9b indole. On porte à reflux pendant dix heures, puis on hydrolyse par introduction de 5 cm3 de propanol-2, puis 5 cm3 de solution saturée de ClNa. La mélange alumine lithine est essoré et lavé au tétrahydrofuranne sous azote. Le solvant est distillé et le résidu fractionne sous azote. On obtient 3,15 g de liquide incolore, Eb : 94-960C, O,-2 mm de TTg se colorant très rapidement à l'air. On dissout dans l'éther et on ajoute un excès d'une solution de Clii sec dans l'éther. Le précipite gommeux de chlorhydrate est séparé et chauffé pendant trente minutes sous vide au bain-marie bouillant. Il devient entièrement solide. On le purifie par trois ébullitions successives dans du tétrahydrofuranne. 2,7 g. Point de fusion 2050C inst. Analyse : Calculé Trouvé C % 72,56 72,48 H ' 8,34 8,95 Cl % 13,39 13,43 EXEMPLE 9. : méthyl-@ méthoxy-8 propyl-9b tétrahydro-1,2,5,9b benzo (e) indole. = @ méthyle ; R = n-propyle ; X = H2 ; Y = méthoxy en 8 ; n = 1 On chauffe à reflux sous agitation pendant dix-huit heures 11 g (40 millimoles) d'oxo-2 méthoxy-8 propyl-9b tétrahydro-1,2,5, 9b benzo (e) indole, 1,52 g (40 millimoles) de LiAlH4 et 100 cm3 de tétrahydrofuranne. On ajoute ensuite 5 cm3 de propanol-2, puis 5 cm d'une solution saturée de ClNa. On filtre LiOH et AL2O3 qu'on lave au tétrahydrofuranne sous azote. Le solvant est distillé, le résidu est repris par 50 cm3 d'acide chlorhydrique N et la solution est extraite trois fois à l'éther; elle est ensuite alcalinisée sous azote et on extrait trois fois par l'éther. La solution éthérée est lavée, puis distillée. Le résidu est fractionné. Huile jaune pâle fluorescente.Eb : 126-1280C, 0,2 mm de Hg. Rendement 80 @ (8,1 g). Analyse : Calculé Trouvé N % 5,44 5,40 C % 79,33 79,07 H % 9,00 9,10 EXEMPLE 10 : chlorhydrate de méthyl-3 hydroxy-8 propyl-9b tétrahydro-1,2,5,9b benzo (e) indole. R = méthyle ; R = n-propyle ; X = H2 ; Y = OH en 8 n=1 On porte à reflux pendant une heure : 75 cm d'HBr aqueux à 8 % et 15 g (5S millimoles) du produit décrit dans l'exemple précédent. Le mélange réactionnel est distillé à sec sous vide, on reprend par l'eau et évapore a sec. Ce traitement répété une fois laissé un solide cristallin qu'on dissout dans 100 cm3 d'eau bouillante et qu'on décolore au charbon actif. On évapore à sec, cristallise deux fois dans l'eau, puis l'éthanol. 12 g de ce bromhydrate sont mis en suspension, sous azote, dans 50 cm d'eau bouillie, avec 8 g de CO3Na2 et 100 cm d'acétate d'éthyle distillé sous azote. On agite jusqu'à disparition du solide. La solution dans l'acétate d'éthyle est lavée à l'eau bouillie jusqu'à élimination des ions 3r. On ajoute un excès d'éther saturé d'HCl et laisse pendant seize heures à OOC. Le solvant est décanté et le mélange semicristallin est chauffé sous vide, puis porté à ébullition dans 100 cm d isopropanol, essoré et séché. Rendement : 56 %. Au tableau I suivant, on rapporte les caractéristiques de structure, les propriétés physiques, les rendements et les résultats d'analyse élémentaire trouvés et calculés, en comparaison des valeurs pour d'autres exemples de dérivés (I) dans lesquels n est égal à 1 et X est l'oxygène. TABLEAU I. Analyse élémentaire Fusion et/ou (c:caloulé; t:trouvé) Rendement ébullition Exemples R R Y (%) en C N C H 11 méthyle H H 58 Eb.150-2/0,1mm c 7,03 78,36 6,57 t 7,02 78,08 6,39 12 éthyle H H 30 Eb.152-3/0,1mm c 6,57 78,84 7,09 t 6,50 78,99 7,26 13 méthyle H méthoxy 84 Eb.182-4/0,4mm c 6,11 73,34 6,59 en 8 t 6,24 73,30 6,70 14 H éthyle H 66 Eb.176/0,3mm c 6,51 78,84 7,09 F.119-124 t 6,48 78,60 6,90 15 H n-propyle H 44 F.120-5 c 6,16 79,25 7,54 t 6,26 79,35 7,42 16 méthyle n-propyle H 80 Eb.140-1/0,6mm c 5,82 79,63 7,93 t 5,79 78,91 8,60 17 méthyle méthyle H 52 Eb.120-2/0,2mm c 6,57 78,85 7,09 t 6,63 78,82 7,33 Les dérivés (I)sont des intermédiaires utiles--en synthèse organique.Ils permettent notamment d'accéder facilement aux dérivés théra- peutiquement actifs(analgésiques,anti-inflammatoires et sédatifs)de la demande de brevet précitée,par hydrogénéation de la double liaison en milieu acide et en présence d'un catalyseur tel que le plati- ne. On donne ci-dessous un exemple d'une telle application des dérivés de l'invention. On hydrogène sous pression normale à 800C pendant 60 heures:49,4g (182 millimole)d'oxo-2 méthyl-3 méthoxy-8 propyl-9b tétrahydro-1,2, 5,9b benzo(e)indole en solution dans 250cm3 d'aeode acétique et 30 cm3 d'éther saturé de ClH en présence de 0,5g de PtO2.Après filtration du catalyseur,les solvants non distillés, le résidu, traité par C03HNa en solution saturée,est extrait par I'éther.0n distille celui- ci et on fractionne le résidu.On obtient 35,6g (rendement:72%)d'oxo- 2 méthyl-3 méthoxy-8 propyl-9b hexahydro-1,2,3a,4,5,9b benzo(e)indo le.Eb: 169-1700C sous 0,2 mm Hg. ANALYSE: N C H Calculé % 5,12 74,69 8,48 Trouvé % 5,36 74,95 8,24 En outre, les dérivés (I) jouissent en eux-mêmes de propriétés analgésiques et anti-inflammatoires comme le démontrent les résul tats d'essais pharmacologiques effectués suivant les tests d'Eddy, de Koster et de l'oedème à la carragénine. Ces essais sont effec tués comme suit - Test d'Eddv :(cf Jacob et Blozowski - Arch. Int. Pharmaco. 1961, 133, 296) : des souris auxquelles on a administré le produit étu dié, par voie intrapéritonéale, sont placées sur une plaque métal ligue chauffée à 55 C. Le temps de reaction à la douleur thermique est comparé au temps de réaction de souris-témoins. - Test de Koster : (cf. E. Koster - M. Anderson - Feder. Proceed. 1959, 18, @12) : on provoque chez (les souris ayant reçu le produit étudié par voie ora] e, des contractions douloureuses par injection intrapéritonéale d'acide acétique dilué. La diminution du nombre des contractures douloureuses par rapport aux animaux témoins per met d'évaluer l'activité analgésiciue du produit. - Oedème à la Carragénine : un oedème de la patte postérieure du rat est provoqué par injection sous-cutanée dans la région méta tarsienne d'une suspension de carragénine à 1 (0,1 ml). Les ani- maux sont sacrifiés cinq heures après, et l'oedème est évalué volu métriquement en comparant la patte infectée à l'autre. Les produits essayés sont administrés par @@, une heure avant l@ carragénine. Les résultats obtenus sont rapportés au tableau II ci-dessous. TABLEAU II. Test d'Eddy Test de Koster Oedème à la Carragénine Dérivé de % Dose % Dose % l'exemple (mg/kg IP) d'inhibition (mg/kg p.o.) d'inhibition (mg/kg p.o.) d'inhibition N 1 - 300 38 % 300 61 % N 2 - 100 27 % N 5 30 47 % 50 mg/kg SC 50 % N 6 - 300 50 % 100 23 % N 8 30 50 % 30 37 % # 60 41 % # 60 47 % 100 48 % N 11 - 100 27 % N 12 100 49 % 125 50 % 100 21 % N 13 100 27 % 250 50 % 300 28 % N 14 15 48 % 115 50 % N 15 - 250 50 % 100 27 % N 16 125 25 % 60 50 % - Les dérivés (I) sont donc doués de propriétés analgésiques et anti-inflammatoires qui les rendent utiles en thérapeutique, notamment pour le traitement des douleurs, provenant par exemple de maladies arthritiques et rhumatismales. Dans ces indications, le médicament suivent l'invention, dont le dérivé (I) constitue le principe actif, peut être administré par les voies usuelles, notamment par les voies orale et parentérale, à des doses allt de 50 mg à 2 g de principe actif par vinwt-quatre heures, en association avec un véhicule mi excipient convenant à la voie d'administration choisie. Il est avantageux d'administrer le médicament en doses unitaires, chaque unité de prise contennnt de 10 m à 500 mg environ de principe actif. C'est ainsi qu'on peut formuler le médicament en comprimés ou suppositoires contenant chacun de 10 mg à 500 mg environ de principe actif. On peut egalement présenter le médicament sous forme de suspension ou d'émulsion buvable. - REVENDICATIONS 1 - Dérivés du pyrrole de formule dans laquelle Y est de l'hydrogène, un radical hydroxy ou alcoxy, n est 1 ou 0, R1 et R2 sont indépendamment l'un de l'autre de l'hy- drogène ou un radical alcoyle linéaire ou ramifié, X est 0 ou H2 mais n'a pas cette dernière signification quand l'un des radicaux R1 et R2 est de l'hydrogène, la double liaison figurée en pointillés se trouvant entre le couple d'atomes de carbone 3a et 4 quand R2 est alcoyle, entre le couple 3a et 9b quand R1 et R2 sont tous deux de l'hydrogène, et, suivant deux formes en équilibre, entre le couple 3a et 9b et le couple 1 et 9b quand R2 est de l'hydrogène et R1 est alcoyle, et leurs sels d'addition avec des acides. 2 - Dérivés suivant la revendication 1, CaraCtérisés en cé que les radicaux alcoylè et les portions alcoyliques des radicaux alcoxy sont des radicaux inférieurs. 3 - Dérivés suivant la revendication 1 qui sont l'oxo-2 tétrahydro-1,2,4,5 benzo(e) indole, l'oxo-2 isopropyl-3 tétrahydro1,2,4,5 benzo(e) indole, l'oxo-2 méthyl-3 méthoxy-7 tétrahydro-1,2, 4,5 benzo(e) indole, l'oxo-2 méthyl-9b tétrahydro-1,2, 5,9b benzo(e) indole, l'oxo-2 méthyl-3 éthyl-9b tétrahydro-1,2,5,9b benzo(e) indole, l'oxo-2 méthyl-3 méthoxy-8 propyl-9b tétrahydro-1,2,5,9b ben- zo(e) indole, l'oxo-2 méthyl-3 propyl-8b dShydro-3a, 4 indano (1,2b) pyrrole, le méthyl-3 propyl-9b tétrahydro-1,2,5,9b benzo(e) indole, le méthyl-3 méthoxy-8 propyl-9b tétrahydro-1,2,5,9b benzo(e) indole, le méthyl-3 hydroxy-8, propyl-9b tétrahydro-1,2,5,9b benzo(e) indole, l'oxo-2 méthyl-3 tétrahydro-1,2,4,6 benzo(e) indole, l'oxo-2 éthyl-3 tétrahydro-1,2,4,5 benzo(e) indole, l'oxo-2 méthyl-3 méthoxy-8 tétrahydro-1,2,4,5 benzo(e) indole1 1'oxo-2 éthyl-9b tétrahydro-1,2,5,9b benzo(e) indole, l'oxo-2 n-propyl-9b tétra hydro-l,2,5,9b benzo(e) indole, l'oxo-2 méthyl-3 n-propyl-9b tétra- hydro-1,2,B,9b benzo(e) indole et l'oxo-2 diméthyl-3,9b tétrahydro1,2,5,9b benzo (e) indole. 4 - Procédé de préparation des dérivés revendiqués à la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé carboxylique de formule dans laquelle R est de l'hydrogène ouun radical alcoyle sur une amine de formule R1NH, R1, R, Y et n ayant les significations à la revendication 1, obtenant ainsi un dérivé (I) dans lequel X est O et, si on le désire, on réduit ce dernier en le dérivé (I) correspondant dans lequel X est H2. 5 - Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction sur un excès stoéchiométrique d'amine, de préférence à une température comprise entre 20 et 120 environ et sous une pression allant de 1 kg/cm à 150 kg/cm environ, dans un solvant organique, tel qu'un alcool. 6 - Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce qu'on effectue la réduction par l'hydrure de lithium et d'aluminium, à une température comprise entre la -température ambiante et le point d'ébullition -du solvant anhydre utilisé, tel que le tétrahydrofuranne. - - Procédé suivant la revendication 4 caractérisé en ce qu'on déméthyle un-dérivé (I) méthoxylé en Y pour obtenir le dérivé (I) hydroxylé correspondant, de préférence à l'aide d'acide bromhydrique. 8 - Médicament ayant en particulier des propriétés analgésiques et anti-inflammatoires, caractérisé entre qu'il comprend, à titre de principe actif, un dérivé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3.