FR 2113927 A1 19720630 FR 7140433 A 19711110 71 40433 1 2113927 La présente invention est relative à de nouveaux dérivés de pyridine possédant d'intéressantes propriétés pharmaceutique s, leur préparation et leur utilisation en pharmacie. Les composés selon l'invention répondent à la formule : / 1 /s (I) 10 dans laquelle en position 3 ou 5 du noyau pyridinique désigne un groupe acide suifonique,ou les esters et sels de ce groupe, un groupe sulfamyle ou sulfonamido primaire,secondaire ou tertiaire pouvant être substitué,un groupe de formule : r^R3 15 dans laquelle R^ et R^ forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés,un noyau hétérocyclique pouvant contenir un autre hétéro-atome que l'azote et pouvant également être sub-20 stitué,quand Rg en position 2 ou 4 du noyau pyridinique désigne un groupe anilino substitué; ou bien R^ en position 3 ou 5,outre les significations données ci-dessus,peut également désigner un groupe cyano ou carboxy,les esters et sels de ce groupe, un groupe carbamyle ou carboxamido primaire,secondaire ou tertiaire quand 25 R2 en "position 2 ou 4 désigne un groupe pipérazinyle pouvant être substitué; ou bien et Rg quand ils sont attachés à des atomes' de carbone adjacents du noyau pyridinique peuvent former 1'un avec l'autre entre lesdits atomesidé carbone adjacents,,un groupe de formule : ?5 Çî . 30 -S02-N = C-N - ou -S02-N -CO- *6 dont les extrémités sont attachées auxdits atomes de carbone adjacents et où Ej et Rj désignent chacun un groupe alkyle inférieur tandis que Rg désigne de l'hydrogène ,un groupe alkyle inférieur ou 35 un groupe aryle pouvant être substitué,lesdits composés étant respectivement donc de formules : SO, U îï (II) et --c-r5 Rg " (III) 40 ainsique les sels qui "sont.acceptables pharmaceutiquement et dérivent des composes de formules I, Ilet III. 71 40433 2 2113927 Dans la formule généralè I, désigne avantageusement un groupe d'acide sulfonique ou sulfonate, sulfafflyle ou sulfona-mido,mono- et di-(alkyl inférieur)-suifonamido, arylsulfonamid o, ce dernier pouvant être substitué par un ou deux groupes alkyle 5 inférieur, halogéno, nitro ou trifluorométhyle, R^ peut également désigner un groupe morpholino sulfone, alkyl inférieur-pipérazi-nylsulfone,tandis qje Rg désigne xm groupe métatrifluorométhylanili-no quand R^ a l'une quelconque des significations indiquées ci-dessus. 10 Egalement de préférence, Rg désigne un groupe alkyl inférieur-pipérazinyle et a non seulement les significations indiquées ci-dessus, mais désigne également un groupe cyano, carboxy, carboxylate, carbamyle ou carboxamido, mono- et di-(alkyl inférieur)carboxamido. 15 Les composés préférés de formule II sont ceux dans lesquels R^ fixé à l'atome de carbone en position 3 du n°y^^ pyridinique et Rg fixé à l'atome de carbone en position 2- OU 4-y noyau, forment ensemble l'un avec l'autre entre- lesdits atomes de carftone un groupe de formule >5 dont les extrémités —SO —N=C —N— 20 sont fixées auxdits atomes de ^ R6 carbone et où Rçj désigne un groupe alkyle inférieur tandis que Rg désigne un groupe métatriïLuorométhylphényle, les composés en question répondant donc à la fortàulev: 25 30 (IV) Les CQmposés préférés de formule III sont ceux dans lesquels R1 fixé à l'atome de carbone en position 5 du noyau pyridinique et Rg fixé en position 4 dudit noyau forment ensemble l'un avec l'autre entre lesdits atomes de carbone un groupe de formule ^7 , dont les extrémités sont fixées auxdits atomes de carbone, lesdits composés étant donc de formule : 71 40433 3 2113927 Parmi les composés de formules 1,11 et III ainsi que leurs sels d'addition selon la présente invention, on préfère les suivants en raison de leurs propriétés pharmaceutiques spé-10 cialement intéressantes : acide 2-métatrifluorométhylanilino-pyridine-3-sulfonique; 2-mé tatri fluo romé thylanilino-pyridine-3-sulfonamide; 2-mé tat ri fluo romé thylanil ino -py r id ine-3-monométhyl sul f onamide ; 2-métatrifluorométhylanilino-pyridine-3-diméthylsulfonamide ; 15 2-mé tatrifluoromé thylanil ino-pyridine-3-morpholino-sulfone ; 2-métatrifluorométhylanilino-pyridine-3-N-méthyl-pipérazinyl-sulfone j 2-métatrifluorométhylanilino-pyridine-3-métachlorophényl sulfo-namide; 20 2-mé tatrifluorométhylanilino-pyridine-3-N-acétylsulf onamide 3-méthyl-4-(3'-trifluorométhyl)phényl-4-H-pyridino-2,3-e-thia-2,4-diazine-1,1-dioxyde; acide 2-métatrifluorométhylanilino-pyridine-5-sulfonique ; 2-métatrifluorométhylanilino-pyridine-5-sulfonamide ; 25 2-métatrifluorométhylanilino-pyridine-5-monométhylsulfonamide ; 2-métatrifluorométhylanilino-pyridine-5-diméthylsulfonamide ; 2-mét^trifluorométhylanilino-pyridine-5-hydroxyéthylsuifonamide; 2-mé tatr i fluo romé thylanil ino -py rid ine-5-mo rphol ino sul f one 2-métatrifluorométhylanilino-pyridine-5-N-méthylpipérazinyl sul-30 f one; 2-métatrifluorométhylanilino-pyridine-5-(2'-méthyl-3'-chlorophé-nyl ) suif onamide ; 2-métatrifluorométhylanilino-pyridine-5-N-acétylsulfonamide; acide 4-métatrifluorométhylanilino-pyridine-5-sulfonique; 35 4-métatrifluorométhylanilino-pyridine-5-a.ulfonamide ; 4-mé tatrifluoromé thylanil ino-pyridine-5-monométhyl-sulf onamide ; 4-métatrifluorométhylanilino-pyridine-5-morpholino sulfone ; 4-métatrifluorométhylanilino-pyridine-5-N-méthylpipérazinyl sulfone ; 40 4-mé tatri fluo romé thylanilino-pyridine-5-métachlo rophényl sulfona- 71 40433 2113927 mide ; 4-métatrifluorométhylanilino-pyridine-5-N-acétylsulfonamide; 4-c arbo xy py r id ine - 5 - sul f onimide ; 2-(4*-méthyl-1'-pipérazinyl)-pyridine-3-sulfonamide; 5 2-(4'-méthyl-1 '-pipérazinyl)-pyridine-3-méthylsulfonamide; 2-(4*-méthyl-1'-pipérazinyl)-pyridine-3-diméthylsulfonamide; 2-(4'-méthyl-11-pipérazinyl)^pyridine-3-é thylsulfonamide; dichlorhydrate de 2-(4'-méthyl-1'-pipérazinyl );-pyridine-3-dié thyl -suifonamide; 10 2-(4*-méthyl-1'-pipérazinyl)-pyridine-3-isopropylsulfonamide ; dichlorhydrate de 2-(4'-méthyl-1'-pipérazinyl)-pyridine-3-(4'-mé-thyl-11-pipérazinyl)-suif onamide; acide 2-(4'-méthyl-1•-pipérazinyl)-pyridine-5-sulfonique; 2-(4'-méthyl-1»-pipérazinyl)-pyridine-5-sulfonamide; 15 2-(4'Hnéthyl-1*-pipérazinyl)-pyridine-5-méthylsulfonamide; 2-(4'-méthyl-1 '-pipéraz inyl ) -py r id ine - 5-d imé thyl sul f onamide : 2-(4 »-méthyl-1•-pipérazinyl)-pyridine-5-éthylsulfonamide; 2-(4'-méthyl-1 '-pipéra£inyl)-pyridine-5-diéthylsulfonamide ; 2-(41-mé thyl-11-pipérazinyl)-pyridine-5-isopropylsulfonamide; 20 chlorhydrate de 2-(4*-méthyl-1'-pipérazinyl )-3~cyano-pyridine; acide 2-(4'-méthyl-1'-pipérazinyl)-nicotiniqûe; 2-(4*-méthyl-11-pipérazinyl)-pyridine-3-diéthylcarbôxamide et son chlorhydrate; 2-(4'-méthyl-J,-pipérazinyl)-pyridine-5-diéthylcarboxamide et son 25 chlorhydrate. : Parmi les sels d'addition avec des acides des-composés de formules 1,11 et III, on préfère les chlorhydrates. Les composés selon les formules 1,11 et III possèdent • des. propriétés anti-inflammatoires et anti-pyrétiques intéressaji-30 tes ainsi que cela est démontré par les esèais pharmacologiques suivants ; 1°- Oedème/induit, de la -patte de rat Les substances à tester sont données par voie orale sous fourme de solutions ou suspensions fraîchement préparées, 35 une heure avant injection de la patte au moyen de l'agent inflammatoire . Un agent phlogogène ou inflammatoire (tel'que le kaolin, 1 *ovalbumine, la càrragénine) en solution ou. suspension .aqueuse est injecté dans le tissu plantaire de la patte arrière 71 40433 2113927 droite de chaque rat, la patte gauche restant non traitée et servant de témoin. Chaque animal reçoit par exemple 0,05 ml d'une solution aqueuse contenant 1?C de carragénine et 0,9^ de chlorure de sodium. 5 4 heures après l'injection, on mesure l'importance de l'enflure par piethysmographie et on l'exprime sous forme de pourcentage du volume de la patte témoin. i- L'effet anti-inflammatoire exprimé sous forme de pourcentage d'inhibition est obtenu par comparaison entre des 10 rats traités à l'aide d'un agent anti-inflammatoire et un groupe témoin de rat. . 2°-Arthrite du rat induite par l'adjuvant de Freund 0,1 ml d'adjuvant de Frejlund (suspension de Myco'bacte-rium butyricum dans de l'huile de paraffine) est injecté dans le 15 tissu plantaire de la patte arrière droite de chaque rat. Le traitement anti-inflammatoire débute deux jours après injection de l'adjuvant et est poursuivi cinq jours. Chaque jour, on détermine par pie thysmographie le volume de la patte traiibée et les résultats sont exprimés sous forme de pour-20 centages d'inhibition par rapport aux animaux témoins. 3°- Action anti-pyrétique On provoque une hyperthermie chez des rats par injec-r tion intrapéritonéale d'une suspension aqueuse à 5^ de levure de -bière la veille du traitement au moyen de l'agent anti-pyré-25 ..tique . On mesure la fièvre au moyen d'un thermocouple rectal -et on exprime la chute de température corporelle des animaux traités en faisant référence aux animaux témoins. Lès résultats des essais ci-dessus sont indiqués au tableau I qui suit : COMPOSE DÉ L'EXEMPLE TABLEAUI ACTION ANTI-INFLAMMATOIRE Arthrites' Action antipyrétique OEDEME AIGU (Test provoqué par 1) avec ad iuvant (Test 2) (Test 3) carragénine kaolin ovalbumine 20 4 6* 60* 30* 38* - 3,5° 1 13 26 24 26 -1,8° 11 51 45 40 28 - 2,5° 19 49 50 35 32 - 2,7° 26 32 25 30 18 -3,5° 2 43 38 23 20 - 3,0? 13 25 28 17 17 - 3,5° 10 28 32 15 12 - 3*0° 12 22 10 24 13 - 3,5° 29 27 30 25 18 - 5,5° Phénylhutazone 41 52 0 20 - 1° Acide méthiazinique 46 50 12 12 - 3° Acide acétosalicylique 0 24 5 13 - 1,5° Acide flufénamique 34 27 0 18 - 1,2* Acide niflumique 32 17 0 22 - 1,5° NI O -p* v>l N.B. Essai 1 100 mg par kg d'agent anti-inflammatoire sont administrés par voie orale. Les résultats des essais 1 et 2 sont des pourcentages d'inhibition. en ro h-v h-* UJ vo ro 71 40433 7 2113927 l'invention concerne également des compositions pharmaceutiques comprenant comme ingrédient actif au moins un composé selon la présente invention ainsi qu'un véhicule ou excipient pharmaceutique. le s compositions sont généralement destinées à être ad-5 ministrées par voie buecale,rectale,parentéraie ou externe.Les compositions pharmaceutiques à administrer par voie buccale peuvent par exemple se présenter sous la forme d'unités telles que comprimés ou tablettes,dragées ou capsules où au moins un des composés selon l'invention est mélangé à un véhicule ou excipient pharmaceu- 10 tique solide. Les compositions selon la présente invention peuvent également être utilisées sous la forme de préparations liquides aâministrablea par voie buccale spécialement sirops,élixirs,dispersions ou solutions aqueuses. 15 Les compositions selon la présente invention peuvent aussi s# présenter sous la forme de solutions destinées à être administrées par voie parentérale.Les solutions ou suspensions pour injections peuvent être préparées par exemple au moyen d'eau distillée dans laquelle au moins un composé servant d'ingrédient 20 actif est dissous ou mis en suspension éventuellement en présence d'un agent solubilisant. '• Les compositions selon la présente invention peuvent également être faites pour l'administration par voie rectale,par exemple, l'ingrédient actif étant contenu dans une base de supposi-25 toire.Les compositions anti-inflammatoires selon l'invention peuvent aussi servir pour l'usage externe,1'ingrédient actif étant.contenu dans une base de pommade. Les composés utilisés comme ingrédient actif dans les compositions conforme à l'invention peuvent être administrés à des 30 doses variées selon le composé particulier qu'on utilise,l'état du patient et le mode d'administration. En général,toutefois les composés peuvent être administrés par voie buccale ou rectale à des doses de 50 à 1000 mg à prendre 1 à 4 fois par jour ou par voie parentérale en une seule 35 dose de 20 à 500 mg par jour. Les composés selon l'invention peuvent être préparés par l'un quelconque des procédés suivants qui font également partie de la présente invention. Ainsi,1'invention concerne : a)un procédé de préparation de composés de formule I (dans laquelle en position 3 ou 5 est tel que défini plus haut et Rg en position 2 ou 4 représente Tin groupe pipérazinyle ou pi- 71 40433 8 2113927 20 pérazinyl Bubstitûé),ce procédé comprenant la réaction d'un composé de formule R1 (VI) sx X (dans laquelle en position 3 ou 5 est tel que défini ci-dessus et X en position 2 ou 4 désigne un groupe halogène) avec de 10 la pipérazine ou de la pipérazine substituée ; b) un procédé de préparation de composés de formule I (dans laquelle en position 3 ou 5 est tel que défini ci-dessus à l'exception des groupes suivants qu'il ne désigne donc pas ï cyano, carboxy, esters et aels de carboxylate, carbamyle ou car-15 boxamido primaire,secondaire ou tértiaire; et Rg en position 2 ou 4 désigne un groupe anilino substitué)*ce procédé" comprenant' la réaction d'un composé"de formule : "s (VII) X (dans laquelle Rg en position 3 ou 5 a toutes les significations de données ci-dessus sauf les groupes suivants qu'il ne dési-25 gne donc pas : cyano,carboxy,esters et sels de carboxylate, carbamyle ou carboxamido primaire,secondaire,tertiaire ; et X en position 2 ou .4 est tel que défini plus haut)avec de l'aniline substituée j . ' ; c) un procédé de préparation de composés de formule 30 I (dans laquelle R^ désigne un groupe sulfamyle ou sulfonamido primaire,secondaire ou tertiaire),comprenant la transformation d'un composé de formule I (dans laquelle R^ désigne un' groupe d'acide sulfonique en position 3 ou 5 et Rg désigne un groupe anilino ou un groupe anilino substitué)pour obtenir le sulfochlo-35 rure correspondant et la réaction de ce dernier avec l'ammoniac, une aminé aliphatique ou aromatique primaire ou secondaire pouvant être substituée ou bien un composé hétérocyclique azoté pouvant contenir un autre hétéro-atome et pouvant également être substitué ; 40 d) un procédé de préparation de composés de formule : 71 40433 9 2113927 10 15 (II) (dans laquelle les extrémités du groupe-SOg-NsCL - ïj^ - sont rattachées à des atomes de carbone adjacents 5 6 appartenant au noyau pyridinique, désigne un groupe alkyle inférieur et Rg désigne un hydrogène,un groupe alkyle inférieur ou un groupe aryle pouvant êtjl-e substitué)comprenant la cyclisation d'un composé de formule î wtI 2T2 NHR, (VIII) (dans laquelle les substituants sont fixés à des atomes de carbone adjacents du noyau pyridinique et Rg.est tel que défini plus haut) avec un agent de cyclisation de formule (R^CO)gO (dans laquelle R^ est tel que défini plus haut); e) un procédé de préparation de composés de formule 20 25 30 35 1 so. ^ co7 NR7 (III) (dans laquelle les extrémités du groupe -SOg-NR^-OO-sont liées à des atomes de carbone adjacents faisant partie du noyau pyridinique, R^ désigne un groupe alkyle inférieur), comprenant soit l'oxydation et la cyclisation d'un composé de formule î S02NHR? CH- V (IX) (dans laquelle les substituants sont attachés à des atomes de carbone adjacents du noyau pyridinique et R^ est tel que défini plus haut^soit la cyclisation d'un composé de formule S03H COOH (X) (dans laquelle les substituants sont fixés à des atomes de car- 71 40433 2113927 boue adjacents du noyau pyridinique)avec un'composé de formule NHgS-j(dans laquelle Ry est tel que défini plus haut). Dans chacun des procédés ci-dessus, lorsqu'on obtient un composé de formule I où R1 désigne un groupe sulfonamido ou 5 carboxamido primaire ou secondaire, ce composé peut être acylé et, lorsqu'on obtient un composé de formule I dans laquelle désigne un groupe cyano, ce composé peut être hydrolysé pour donner un composé de formule I dans laquelle R1 est soit carbamyle soit carboxy selon le degré d'hydrolyse. 10 Les composés selon l'invention peuvent être transfor més là où c'est possible en leurs sels d'addition de préférence chlorhydrates par des procédés ordinaires. L'invention concerne également certains nouveaux composés de formule VI (dans laquelle R^ en position 3 a.l'une 15 quelconque des significations données plus haut à l'exception des suivantes î cyano, carboxy et carboxylate, tandis que X désigne un groupe halogéno en position 2 ou 4). Les composés préférés sont : 2-chlo ropyridine-3-sulfonamide 20 acide 4-chloropyridine-5-sulfonique 2-chloropyridine-3-méthy3.sulfonamide 2-chlo ropyridine-3-dimé thylsulfonamide 2-chloropyridine-3-éthylsulfonamide 2-chloropyridine-3-diéthylsulfonamide 25 2-chloropyridine-3-isopropylsulfonamide 2-chloropyridine-3-diéthylcarboxamide. Les composés de formule VI dans laquelle R^ désigne un groupe sulfonamido peuvent être, obtenus à partir des composés • correspondants où R^ désigne un groupe acide sulfonique, en les 30 transformant en sulfochlorure et en faisant réagir ce dernier avec de l'ammoniac, une aminé primaire ou secondaire. Les composés de formule VI dans laquelle R^ désigne un groupe carboxamido, peuvent être obtenus à partir des composés correspondants non halogénés, par halogénation de ces derniers. 35 D'autres composés de formule VI où R^ désigne un grou pe d'acide sulfonique en position 5, peuvent être obtenus à partir des acides sulfoniques hydroxylés correspondants, en y substituant le groupe hydroxy par un atome d'halogène. Les exemples suivants sont donnés pour une meilleure 40 compréhension de la présente invention et uniquement à titre d'il 71 40433 n 2113927 lustration : EXEMPLE 1 Préparation de l'acide 2-métatrifluorométhylanilino-pyridine-3-sulfonique. 5 0,1 molé d'acide 2-chloropyridine-3-sulfonique, 0,2 mole de métatrifluorométhylaniline et 500 mg de poudre de cuivre sont chauffés 3 heures à 130°C. Le produit de réaction est trituré avec de l'acétone. Il reste une matière insoluble que l'on sépare de l'acétone. 10 La matière insoluble constituée d'acide 2-métatrifluorométhylani-. lino pyridine-3-sulfonique brut, ainsi que de poudre de cuivre, est mélangée avec un mélange (60:40)d'eau et d'alcool ainsi qu'avec du charbon actif et le mélange ainsi obtenu est chauffé à ébullition. Pair filtration, on obtient une solution limpide 15 qui est refroidie et peut être évaporée pour cristalliser l'acide sulfonique désiré. Rendement : 60-70*. Point de fusion : 278-279°C. Analyse élémentaire : Calculé ï C 45,28*; H 2,85* ; N 8,80*; S 10,07* 20 Trouvé " .• C 45,41*î H 2,93* ; N 8,74*; S 1 9,89* •RYRlfPLE 2 Préparation de 2-métatrifluorométhylanilino-pyridine-3-8ulfona-mide. On prépare d'abord le produit de départ 2-chloropyri-25 d ine-3-sulf onamide comme suit : Procédé a) Le mélange suivant est chauffé 30 minutes à 130-140°C: 10 g d'acide de 2-chloropyridine-3-sulfonique,15 g de PCl,j et quelques ml de OPCl^. L'oxychlorure de phosphore est distillé sous vide 30 et le résidu est extrait avec 250 ml de benzène anhydre. On fait passer ou barboter un courant d'ammoniac gazeux à travers la solution d'abord pendant 30 minutes à froid puis pendant une heure et demie avec un chauffage au reflux. Par refroidissement, il se forme un précipité. Celui-ci est recueilli, séché 35 et complètement extrait avec de l'éthanol absolu. L'évaporation de l'éthanol laisse un résidu que l'on sèche et broyé puis que l'on extrait à l'aide d'éther pour obtenir le 2-chloropyridine-3-sulfonamide désiré. Rendement : 70-80*. • * Procédé b) En variante, après distillation du groupe OPCI3» 71 40433 2113927 le résidu au lieu d'être extrait à l'aide de benzène, est versé sur 200 g de glace pilée. Le mélange est agité vigoureusement et on ajoute après quelques minutes 200 ml d'éther. On continue d'ajouter vigoureusement et en même temps on neutralise le mélan-5 ge de réaction à l'aide de NaHCO^. Le mélange est extrait deux fois avec 300 ml d'éther. La solution éthérée est séchée et le solvant est évaporé sous vide. Le résidu est extrait à l'aide de 30 ml d'acétone. Là nouvelle solution est versée peu à peu et sous agitation vigoureuse dans 200 ml d'ammoniaque concentrée. 10 Après une demi- heure, la solution est évaporée sous pression réduite jusqu'à petit volume. Le 2-chloropyridine-3-sulfonamide désiré cristallise. ., Bendement :70-80*.Le produit dé£ré\ peut être recristallisé dans un mélange de benzène et d'éthanol. P.F. 187-188°C. 15 Analyse élémentaire : Calculé : C 31,17* î H 2,62* ; N 14,54* ; S 16,64* ; Cl 18,40* Trouvé : C 31,06* ; H 2,32* ; N 14,89* ; S 16,21* ; Cl 18,81* En utilisant le 2-cJhloropyridine-3-sulfonamide préparé comme décrit ci-dessus, on prépare maintenant le produit final 20 c'est-à-dire le 2-mé tatri fluo romé thylanilino-pyridine 3-sulfona-mide, comme suit : On chauffe le mélange suivant, 4 heures, à environ 140-150°C ï 0,1 mole de 2-chloropyridine-3-sulfonamide, 0,2 mole de métatrifluorométhylaniline et 500 mg de poudre de cuivre. 25 La masse réactionnelle est refroidie et triturée avec de l'acétone. Ensuite, on ajoute de l'eau jusqu'à ce que la précipitation cesse. On obtient ainsi un précipité insoluble, on le recueille et le traite à l'aide d'une solution bouillante 6N de HC1 en présence de charbon actif. Après filtration et éva-30 poration jusqu'à siccité,on dissout le résidu dans de l'eau et on y ajoute de l'ammoniaque jusqu'à neutralité. On obtient de cette façon un produit violarcé, on le purifie à des cristallisations répétées dans un mélange (2:1) d'eau et d'éthanol en présence de charbon actif. Le produit final désiré est isolé sous 35 la forme de cristaux blancs. Rendement : 60-70*. Le produit final désiré peut aussi être obtenu comme suit : on chauffe 10 g d'acide 2-métatrifluorométhylanilino py- . ridine-3-sulfonique avec 10 g de PCl^ et quelques millilitres de OPCl^ pendant une heure à 130-140°C. 71 40433 13 2113927 On. distille sous vide le OPCl^ et on extrait le résidu avec 30 al d'acétone; on le verse goutte à goutte et sous bonne agitation dans 200 al d'ammoniaque concentrée. Après une demi- heure d'agitation à température ambiante, on évapore la 5 solution jusqu'à petit volume. Le produit recueilli est'recristallisé dans xan mélange d'eau et d'alcool (2:1) en présence de charbon actif et on l'obtient ainsi avec un rendement de 70 à 80*;P.F. 1S3°C. Analyse élémentaire : 10 Calculé : C 45,43* ; H 3,18*,; N 10,11* ; S 13,24* Trouvé : C 45,33* ï H 2,85* ; N 10,47*î S 13,15* EXEMPLE 3 Préparation du 2-Hnétatrifluorométhylanilino pyridine—3-monométhylaulfonamide. 15 10 g.d'acide 2-métatrifluorométhylani]ino pyridine-3- sulfonique sont chauffés avec. 10 g de PCI,- et quelques ml de OPCl^ une heure à 130-140°G. On distille le OPCl^ sous vide, on reprend le résidu avec 30 -ml d'acétone et on verse la solution ainsi obtenue goutte à goutte et sous bonne agitation dans 20 un grand excès de solution aqueuse à 30* de monométhylamine (NHgOH^). Après une demi - -heure d'agitation à la température ambiante, on évapore l'acétone ainsi que l'excèB de monométhyl-' • aminé. Le suifonamide désiré précipite. On le recueille, on le lave à l'eau et on y ajoute de l'éthanol absolu ainsi que du 25 benzène. Les solvants sont enlevés partiellement par distilla- --iion de façon à enlever un léger résidu d'eau. On ajoute ensuite de l'éthèr de pétrole ,point d'ébullition 100-140°G, On continue d'évaporer le "mélange et le suif onamide désiré précipite sous forme d'aiguilles blanches avec un rendement de 60 à 70*; point 30 de fusion 119,5 120°C. Analyse "élémentaire : Calculé : C 47,13*; H 3,65* ; N 12,68* î S 9,68* Trouvé : C 46,89*; H 3,70*; N 12,42* ; S 9,50*. EXEMPLE 4 35 Préparation de 2-mé tat ri fluo romé thylan.ilino-pyridine-3-diméthylsuifonamide. On applique le procédé de 1'exemple 3 sauf qu'on utilise une solution de diméthylamine. Après distillation de r l'éxcès d'amine et d'acétone, un précipité huileux se sépare et 40 cristallise au repos. C'est le sulfonamide désiré, qué l'on peut 71 40433 2113927 recristalliser dans un mélange (l:2)d*eau et d'éthanol. Hendement 60-70*; P.P. 89-90 Analyse élémentaire ï 5 Calculé j C 48,69*; H 4,09*; N 12,17*; S 9,28* Trouvé î C 48,73*; H 3,97*; N 12,32*; S 9,11* EXEMPLE 5 Préparation du 2-métatrifluorométhylanilino-pyridine--3-morphol ino-sulfone. 10 On applique le procédé de l'exemple 3 sauf qu'on utilise un excès de solution aqueuse à 30* de morpholine. Après évaporation de l'acétone, le sulfone désiré se sépare sous forme de précipité huileux que l'on recueille, déshydraté par évaporation au moyen d'un mélange de méthanol et de benzène et 15 que l'on cristallise dans dé l'éther de pétrole , point d'ébulli-tion 100-140°C. Rendement : 60-70*; P.P. 122-123°C. Analyse élémentaire : Calculé : C 49.61*; H 4,16*; N 10,85*; S 8,28* 20 Trouvé ; C 49,72*; H 3,95*; N 10,59*; S 8,30* P.YRMPLE 6 Préparation de 2-gé tatrifluo romé thylanilino -pyridine-3- WHaéthylpipérazinyl-aulfone. On applique le procédé de l'exëmple 3 sauf qu'on 25 nfcitllise qu'une solution de N-méthylpipérazine. On obtient un précipité huileux comme dans ledit exemple. Ce précipité est redissous dans un milieu légèrement acide comprenant un grand volume d'eau. (Il faut environ 4 1 d'eau pour 10 grammes du sulfone désiré). La solution aqueuse est chauffée à 50°C et 30 alcalinisée à l'aide de NH.OH. Le sulfone désiré cristallise 4 lentement et est avantageusement recristallisé dans de l'éther de pétrole; point d'ébullition 100-140°C. Rendement s 60-70*; point de fusion 69°C. Analyse élémentaire : 35 Calculé : C 50,99*; H 4,78*; N13,99*; S 8,01* Trouvé : C 50,72*; H 5,02*; N14,09*; S 8,20* EXEMPLE 7 Préparation de 2-métatrifluorométhylanilino-pyridine-3-méta-chlorophényl sulfonamide. 71 40433 15 2113927 10 g d'acide 2-métatrifluorométhylanilino ^pyridine-3-sulfonique sont transformés en sulfochlorure correspondant comme à l'exemple 3* Le sulfochlorure est séparé du OPCl^ et est extrait à l'aide de 50 ml d'un mélange (50:50)de pyridine et d'acé-5 t one .On obtient de cette façon une solution et on la verse goutte à goutte et soua bonne agitation dans un mélange de 20 g de méta-chloraniline et 100 ml d'acétone-. On laisse le milieu de réaction réagir un» heure à température ambiante. On chasse le solvant par distillation sous pression réduite. Le liquide restant vis-10 queux et rougeâtre est trituré avec du HC1 5N jusqu'à cristallisation. Le produit brut est séparé, lavé à l'eau, séché et recristallisé dans de l'éther de pétrole, point d'ébullition 100-140°C. Le sulfonamide désiré cristallise sous la forme'de cristaux blancs avec un rendement de 40#; point de fusion 106°C. 15 Analyse élémentaire : Calculé : C 50,5396; H 3,0656; N 9,8#; S 7,4995; Cl 8,2996 Trouvé : C 50,3696; H 3,25#; N 9,75#; S 7,58#; Cl 8,40# EXEMPLE 8 Préparation du 2-métatrifluorométhylaniIino-T>yridine-3-N-20 acétylsulfonamide. 75 g de pyridine et 75 g d'anhydride acétique sont ajoutés à 15 g de 2-métatrifluorométhylanilino pyridine-3-sulfonamide. Le mélange est agité 12 heures à température ambiante dans un ballon hermétiquement fermé et est secoué de 25 temps à autre. Ensuite, on le verse dans 2 litres de NaOH à 10# et on le dissout au maximum en chauffant légèrement si c'est nécessaire. Le mélange est filtré, le filtrat est neutralisé et fournit un précipité abondant . Ce dernier est recueilli, lavé et ensuite traité à froid à l'aide de 2 litres de NaHCO^ à 5# 30 dans l'eau. Le mélange est agité vigoureusement pour dissoudre 1'acétylsulfonamide désiré que l'on a obtenu. Le sulfonamide n'ayant pas réagi est séparé par filtration et le filtrat est neutralisé au moyen d'HCl. Le 2-iné tatrifluo romé thylanilino-pyri-dine-3-N-acétylsulfonamide désiré précipite et peut être recris-35 tallisé dans un mélange (1:2)-d'eau et d'éthanol. Rendement 60-70#; point de fusion 145°C. Analyse élémentaire : Calculé s C 46,79#; H 3,37#; N 11,69#; S 8,92# Trouvé : C 46,80#; H 3,52#; N 11,59#; S 9,00# 71 40433 16 2113927 EXEMPLE 9 Préparation du 3-méthyl-4(3 '-trifluorométhyl) phényl-4H-pyrido-2.3-e-thia-2-4-diazine-1.1-dioxyde 10 g de 2-métatrifluorométhylanilino pyridine-3-5 sulfonamide sont versés peu à peu dans 10 ml d'anhydride acétique à 70-80°C. Le mélange est chauffé au reflux pendant une heure et est ensuite refroidi énergiquement. Le produit voulu cristallise et peut être recristallisé dans de l'éthanol dilué. Rendement : 60-70#, point de fusion 193°C. 10 Analyse élémentaire ï Calculé : C 49,2756; H 2,9596} N 12,3196; S 9,39# Trouvé : C 49,2656; H 2,9056; N 12,49#; S 9,53?6 EXEMPLE 10 Préparation de l'acide 2-métatrifluorométhylanilino pyridine-5-15 sulfonique. On applique le procédé de l'exemple 1 en utilisant l'acide 2-chloro-pyridine-5-sulfonique comme produit de départ. Le rendement est semblable à celui dudit exemple ; point de fusion 255-256°C. 20 Analyse élémentaire : Calculé : C 45,28#; H 2,8556; N 8,8096; S 10,0796 - Trouvé : C 45,1196; H 2,9996;'N 8,6556; S 10,2156. EXEMPLE 11' Préparation du 2-métatrifluorométhylanilino pyr id ine-5-sulfona-25 mide. On peut appliquer les deux procédés décrits à l'exemple 2 en utilisant respectivement le 2-chloropyridine-5-sulfonamide et l'acide 2-métatrifluorométhylanilino pyridine-5-sulfonique. Lorsqu'on applique le procédé a), il suffit d'ex-30 traire le produit de réaction à l'aide d'acétone, de le chauffer pour le dissoudre, de filtrer et d'y ajouter un excès d'eau. Le produit voulu précipite et est recristallisé dans dè l'éthanol dilué. Le rendement est semblable à celui de l'exemple 2. Point de fusion 180°C. 35 Analyse élémentaire s Calculé : C 45,4356; H 3,18#; N 10,11#; S 13,24# Trouvé : C 45,64#; H 3,30#; N 10,00#; S 13,31# EXEMPLE 12 Préparation du 2-métatrifluorométhylanilino pyridine-5-monomé- 71 40433 17 2113927 thylsulfonamide. Procédé a)l mole dé 2-chl or opy ridine -5-monomé thyl suif onamide est mise en réaction avec 2 moles de trifluorométhylaniline en présence de cuivre durant 4 heures à 140°C. le produit de réae-5 tion est dissous dans de l'acétone chaude, la solution est filtrée et le sulfonamide voulu précipite par addition d'un excès d'eau. Le produit voulu est recristallisé dans de l'éthanol dilué. Rendement : 70#. Procédé h) En variante, on applique le procédé de l'exemple 3 10 en utilisant de l'acide 2-métatrifluorométhylanilino pyridine-5-sulfonique comme produit de départ. Le produit voulu précipite par addition d'eau et est recristallisé dans de l'éthanol dilué. * Rendement 70-80#} point de fusion 146-147°C. Analyse élémentaire ; 15 Calculé : C 47,13#} H 3,65#} N 12,68#} S 9,68# Trouvé : C 47,01#} H 3,72#} N 12,53#,* S 9,90# KXRMPLE 13 Préparation du 2-métatrifluorométhylanilino pyridine-5-diméthyl-aulfonamide. 20 On applique le procédé a) de l'exemple 12 sauf qu'on utilise le 2-chloropyridine-5-diméthylsulfonamide comme produit de départ. On applique le procédé b) de l'exemple 12 en faisant réagir de l'acide 2-métatrifluorométhylanilino pyridine-5-25 sulfonique avec de la diméthylamine. Rendement : 70-80#; point de fusion;130-131°C. Analyse élémentaire : Calculé : C 48,69#; H.4,09#; N 12,17#; S 9,28# Trouvé : C 48,60#; H 4,15#; N 12,31#; S 9,30# 30 EXEMPLE 14 Préparation du 2-métatrifluorométhylanilino -pyridine-5-hydroxyéthylsulfonamide. On applique le procédé de l'exemple 12 sauf qu'on utilise le 2-chloropyridine-5-hydroxyéthylsulfonamide comme 35 produit de départ. En variante, on applique le procédé b) du même exemple en faisant réagir l'acide 2-métatrifluorométhylanilino pyridine-5-sulfonique avec une solution aqueuse à 30# d'hydro-xyéthylamine. Le produit voulu est recristallisé dans de l'étha- 71 40433 18 2113927 ||j|3tué. Rendement 700; point de fusion 129°C. *Jfea3asÉe. élémentaire î Calérèt#/s C 46,540; H 3,900; N 11,63565 S 8,87# Trouvé : C 46,4956; H 3,97*; N 11,4056} S 9,020 KTFilirPLB 15 Préparation du 2-^étatrifluorométhylanilino pyridine-5-morpholino sulfone. Procédé a) on chauffe le mélange suivant, 4 heures à 140°C et en présence de poudre de cuivre : 0,1 noie de 2-chl oropyridine-5-mo rpholino sulfone 0f2 sole de métatrifluoromé thylanil ine. On dissout à l'état chaud le produit de réaction dans de l'acétone hydratée à l'aide de 100 d'eau. Après filtra-» tion, on précipite le sulfone désiré par addition d'un excès d'eau. I« précipité est dissous dans du HG1 dilué et la solution est chauffée à 1 ' ébullition en présence de charbon actif. Après filtration, la solution est évaporée jusqu'à ce qu'on obtienne un liquide sirupeux. Ce dernier est repris ou extrait à l'eau, le sulfone voulu précipite et est recristallisé dans du méthsnol dilué ^Rendement 6O56 . Procédé b) On applique le procédé de l'exemple 5 en utilisant l'acide 2-ané taf i-ifluoromé thylanil ino py rid ine -5 - sul f onique comme produit de départ-. Rendement 6O-7O56; point de fusion 145°C. Analyse élémentaire s Càlculé : C 49,6156} H 4,1656} îï 10,8556; S 8,2856 Trouvé : C 49,5056; H 4,190* N 10,743*} S 8,320 EXEMPLE 16 Préparation du 2-métatrifluorométhylanilino pyridine-5-N-aéthylpipérazino-sulfone On applique le procédé des exemples 3 et 6 en utilisant 1,'acide 2-métatrifluorométhylanilino pyridine-5-sulfonique comme produit de départ. Toutefois, le sulfone voulu cristallise déjà par évaporation de l'acétone qu'on a ajouté au résidu de sulfochlorure laissé après distillation du OPCl^. Le produit désiré est recueilli, recristallisé dans de l'alcool dilué ego-tenant une petite quantité d'ammoniac. Rendement 60-70J6 } point de fusion 162°C. Analyse élémentaire : Calculé î C 50,9956} h 4,7856; n 13,990; s 8,0156 Trouvé : C 51,0856} h 5,00%; Iï 13,8756; s 8,100 71 40433 19 2113927 EXEMPLE 17 Préparation du 2-métatrifluorométhylanilino pyridine-5-(2'-méthyl-3'-chlorophényl)sulfonamide. 10 g d'acide 2-métatrifluorométhylanilino pyridine-5-sulfonique 5 sont transformés en sulfochlorure correspondant par le procédé usuel mettant en oeuvre PCl^ et OPCl^. Le sulfochlorure est séparé du OPGl^ et est "-extrait avec 30 ml d'acétone puis 30 ml de pyridine^.Il se forme parfois un précipité abondant que l'on élimine par filtration. Le filtrat est décomposé goutte à goutte 10 et sous agitation constante dans une solution à 10* de métachloro-toluidine dans l'acétone, 2 moles d'amine étant utilisées pour line mole d'acide sulfonique de départ. On laisse réagir le mélange une demi- heure sous agitation. Les solvants sont chassés par distillation et le résidu est repris à l'aide de HC1 dilué. 15 Le mélange est agité vigoureusement et le sulfonamide voulu est recueilli par filtration. Le produit fortement coloré est purifié par dissolution dans l'alcool, chauffage en présence de charbon actif, filtration et précipitation par addition d'eau. Le sulfonamide est recueilli, dissous dans un mélange d'éthanol absolu 20 ©t de benzène et déshydraté par distillation partielle des solvants. On ajoute de l'éther de pétrole (point d'ébullition 100-140°C) et on continue d'évaporer le mélange.à température ambiante. De cette façon, on obtient tin produit bien cristallisé. Quand c'est nécessaire, on peut recristalliser davantage la sub-25 stance dans de l'éther de pétrole (point d'ébullition 100-140°C) Rendement 60* ; point de fusion 159-160°C. Analyse élémentaire ï Calculé : C 51,65*; H 3,42*; N 9,51*; S 7,26*; Cl 8,02* Trouvé : C 51,75*; H 3,43*; N 9,40*; S 7,40*; Cl 8,17* 30 EXEMPLE 18 Préparation du 2-métatrifluorométhylanilino pyridine-5-N-ac ét.vl sulfonamide. 15 g de 2-métatrifluorométhylanilino pyridine-5-sulfonamide sont dissous dans 75 g de pyridine et 75 g d'anhy-35 dride acétique. La solution est agitée de temps à autre dans un récipient fermé pendant deux heures.On y ajoute un litre d'eau, 11 se forme un précipité que l'on recueille, lave à l'eau et met en suspension dans deux litres de solution à 5* de NaHCO^.Après agitation vigoureuse, on filtre le mélange pour éliminer le sul- 40 f onamide n'ayant pas réagi et on neutralise le filtrat à l'aide 71 40433 2113927 de HC1. Le suifonamide désiré précipite et peut être recristallisé dans de l'alcool dilué. Rendement 60-70$, Point de fusion 232°C. Analyse élémentaire : 5 Calculé : C 46,79$; H 3,37$; N 11,69$; S 8,92$ Trouvé : C 46,56$; H 3,49$; N 11,59$; S 8,88$ EXEMPLE 19 Préparation de l'acide 4-métatflfluorométhylanilino pyridine-5-sulfonique. 10 On prépare d'abord l'acide 4-chloropyridine-5-sul- fonique en faisant réagir pendant 4 heures à 140°C le mélange suivant : 10 g d'acide 4-hydroxypyridine-5-sulfonique,18 g de PCl^ et quelques ml de OPCl^, le sulfochlorure formé de cette façon 15 étant hydraté au moyen d'eau bouillante pour former l'acide 4-chloropyridine-5-sulfonique voulu. , Ce dernier produit en quantité de 0,1 mole est mis en réaction avec 0,2 mole de métatrifluorométhylaniline en présence de 500 mg de poudre de cuivre durant 4 heures à 20 140-150°C . Le mélange réactionnel est trituré avec de l'acétone, est chauffé à 1'ébullition et de l'eau y est ajoutée jusqu'à solution pratiquement complète. Le précipité obtenu de cette façon est filtré et est évaporé sous pression réduite. L'acide sulfonique désiré cristallise.Le produit est ensuite * 25 traité à l'aide de charbon actif daiis de l'alcool dilué et après filtration, il est recristallisé dans le même solvant. Rendement : 70-80$. Point de fusion 267°C. Analyse élémentaire : Calculé : C 45,28$; H 2,85$; N 8,80$; S 10,07$ 30 Trouvé : C 45,40$; H 2,71$; N 8,93$; S 10,24$ EXEMPLE 20 Préparation «du 4-métatrifluo romé thylanil ino pyridine-5-a1'"1 f onamide , Le mélange suivant est chauffé une demi- heure à 35 130°C : 10 g d'acide 4-métatrifluorométhylanilino pyridine-5-sulfonique, 10 g de PC15 et quelques ml de OPCl^. Le OPCl^ est chassé par distillation. Le résidu est extrait à l'aide de 30 ml d'acétone, décomposé à l'état froid dans 200 ml d'ammoniac concentré. Après une demi-heure, l'acétone est"chassée par dis 71 40433 21 2113927 tillation ainsi que l'excès d'NH^ ce qui provoque la précipitation du sulfonamide voulu. Si le produit est coloré, on le purifie par chauffage dans un mélange de HC1 en présence de carbone actif. Après filtration, on précipite le sulfonamide désiré 5 par addition d'ammoniac. On utilise de l'éthanol dilué comme solvant de recristallisation. Rendement : 60-70$. Point de fusion 200®C.. Analyse élémentaire : Calculé : C 45,43$ ; H 3,18$; N 10,11$; S 13,24$ 10 Trouvé : C 45,70$ ; H 3,27$; N 10,15$; S 13,1,2$ EXEMPLE 21 Préparation du 4-métatrifluorométhylanilino pyridine-5-monométhyl-* sulfonamide. On prépare le sulfochlorure d'acide 4-métatrifluo romé-15 thylanilino-pyridine-5-sulf onique comme à l'exemple 20. On obtient une solution acétonique,on la décompose dans une grande quantité de solution aqueuse à 30$ d '.Après une demi-heure de repos suivi d'une évaporation partielle, on précipite le sulfonamide désiré. On le recristallise ensuite dans de l'éthanol dilué. 20 Rendement 60-?,0$. Point de fusion 183°C. Analyse élémentaire : Calculé : C 47,13$ î H 3,65$; N 12,68 $; S 9,68$ Trouvé : C 47,15$.; H 3,49$; N 12,82$ ; S 9,48$ "FiTRMPLE 22 25 Préparation du 4-métatrifluorométhylanilino pyridine-r5-morpholino sulfone. On prépare le sulfochlorure d'acide 4-métatrifluoro-méthylanilino pyridine-5-sulfonique comme à l'exemple 20. Les étapes suivantes sont comme à l'exemple 5. On utilise de'l'étha-30 nol dilué comme solvant de recristallisation. Rendement : 60-70$ Point de fusion 128°C. Analyse élémentaire : Calculé : C 49,61$; H 4,16$ ; N 10,85$; S 8,28$ Trouvé : C 49,39$; H 4,11$; N 10,93$; S 8,38$ 35 EXEMPLE 23 Préparation du 4-mé tatri fluo romé thyl anilino pyridine-5-méthyl-pipérazinyl-aulfone. On prépare d'abord le sulfochlorure d'acide 4-méta-trifluorométhylanilino pyridine-5-sulfonique comme à l'exemple 20. 40 On applique ensuite le procédé de l'exemple 16. Parfois le produit 71 40433 22 2113927 désiré se sépare sous forme d'un précipité huileux qui cristallise difficilement. Il convient alors de dissoudre le produit dans de l'alcool et d'y ajouter à l'état chaud de l'eau jusqu'à ce que le trouble soit permanent.En variante, on peut appliquer le pro-5 cédé de l'exemple 6. Rendement 60$. Point de fusion 112°C. Analyse élémentaire : Calculé : C 50,99$; H 4,78$; N 13,99$; S 8,01$ Trouvé : C 50,80$'; H 4,91$; N 13,69$; S 8,12$ EXEMPLE 24 10 Préparation du 4-métatrifluorométhylanilino pyridine-5-métachlorophénylsuifonamide. On prépare le sulfochlorure d'acide 4-métatrifluoroui é thylanilino pyridine-5-sulfonique comme à l'exemple 20. On le traite à l'aide de 30 ml d'acétone et 30 ml de pyridine. On ap-15 plique ensuite le procédé de l'exemple 17 sauf qu'on utilise une solution de métachloraniline au lieu de métachlorotoluidine. Rendement environ 60$. Point de fusion 138°C. Analyse élémentaire : Calculé : C 50,33$; H 3,06$; N 9,82$; S 7,49$; Cl 8,29$ 20 Trouvé : C 50,60$; H 3,27$; N 10,00$;S 7,38$; Cl 8,24$ EXEMPLE 25 Préparation du 4-métatrifluorométhylanilino pyridine-5-N-acétylsulfonamide. On applique le procédé de l'exemple 8 en utilisant 25 du 4-mé ta-trifluo romé thylanilino pyridine-5-sulfonamide comme produit de départ. Le produit voulu est obtenu avec un rendement semblable à celui dudit exemple. Ce produit peut être recristallisé dans l'eau. Pour obtenir un produit anhydre, on sèche le sulfonamide à l'aide d'éther sous vide à 110°C. Point de fusion 30 176-178°C. Analyse élémentaire : Calculé : C 46,79$; H 3,37$; N 11,69$; S'8,92$ Trouvé ; C 46,49$; H 3,42$; N 11,70$; S 8,18$ EXEMPLE 26 35 Préparation du 4-carboxypyridine-5-aulfonitiide Procédé a) 13 g de 4-picoline-5-aulfonamide sont dissous dans 500 ml d'eau et 28 g de KMnO^ y sont ajoutés. La solution est agitée et chauffée à 60-70°C jusqu'à décoloration du permanganate. 40 Le mélange est filtré à l'état chaud pour enlever le bioxyde de 71 40433 23 2113927 manganèse, est neutralisé à l'aide de HC1 et est évaporé sous pression réduite pour donner par déshydratation le carboxysulf oni-mide qui précipite. Rendement 30-40$. Point de fusion 345-347°C. Procédé b 5 10 g d'acide 4-carboxypyridine-5-sulfonique sont trai tés à l'aide de 10 ml de diméthylformamide et 100 ml de chlorure de thionyle dans des conditions de chauffage à l'ébullition et au reflux.„Après 3 heures, on obtient une solution limpide, la solution est évaporée à siccité sous pression réduite, le résidu 10 est traité à l'aide d'un solvant inerte et à l'aide de NH^. Le solvant est évaporé, le carboxysulfonimide désiré est recueilli, recristallisé dans l'eau en présence de charbon actif. Analyse élémentaire : Calculé ï C 39,13$; H 2,19$; N 15,21$; S 17,41$ 15 Trouvé : C 39,20$; H 2,40$; N 15,48$; S 17,23$ •RYF.MPLE 27 Préparation du 2-(4'-méthyl-1'-pipérazinyl)-pyridine-3-sulfonamide. Le mélange suivant est placé dans un ballon de 100 ml, 20 10 g de 2-chloro-pyridine-3-sulfonamide, 30 à 40 ml de toluène et 10 mi'de 1-méthyl pipérazine. Le mélange est chauffé à l'ébullition et au reflux quatre heures. Le mélange réactionnel est extrait à l'eau, alcalinisé à l'aide de NaOH et purifié à l'aide de charbon actif. Après filtration, on porte la solution au pH 7-25 8 par addition de HC1. Le sulfonamide désiré cristallisé, est filtré et séché. Rendement ï 60$. Point de fusion 129-130°C. Analyse élémentaire : Calculé : C 46,87$; H 6,25$; N 21,87$; S 12,50$ Trouvé : C 46,75$; H 6,25$; N 21,71$; S 12,44$ 30 EXEMPLE 28 Préparation du 2-(4'-méthyl-1'-pipérazinyl)-pyridine-3-méthylsul-f onamide. Le 2-chloropyridine-3-niéthylsulfonamide eat d'abord préparé comme à l'exemple 2, procédé b sauf qu'on utilise une 35 solution à 40$ de méthylamine au lieu de la solution de NH^» Rendement 60-70$. Point de fusion 83,5-84,5°C. Analyse élémentaire : Calculé : C 34,87$; H 3,39$; N 13,56$; S 15,5$; Cl 17,19$ Trouvé : C 34,61$; H 3,47$; N 13,42$; S 15,61$; Cl 17,1# 40 Le pipérazinylsulfonamide voulu est ensuite préparé 71 40433 24 2113927 comme suit : on place le mélange suivant dans un ballon de 100ml: 10 g de 2-chloro-pyridine~3-méthylsulfonamide,30 à 40 ml de toluène et 10 ml de 1-méthylpipérazine. Ce mélange est chauffé au reflux 4 heures. Le mélange réactionnel est évaporé sous pression 5 réduite. Le résidu est repris à l'aide d'eau, alcalinisé fortement à l'aide de NaQH et extrait à l'aide de CHCl^. Les extraits chloroformiques sont déshydratés, évaporés sous pression réduite pour donner lieu à un résidu huileux que l'on extrait à l'aide de pétroléine (point 10 d'ébullition 50-75°C). Le précipité obtenu est séparé par filtration, lavé et recristallisé dans de la pétroléine(point d'ébullition 50-75°C). Rendement : 60-70$. Point de fusion 83,5-85°C. Analyse élémentaire : 15 Calculé : C 48,89$; H 6,67$; N 20,74$; S 11,85$ Trouvé Ï C 48,67$; H 6,65$; N 20,56$; S 11,91$ EXEMPLE 29 Préparation du 2-(4'-^méthyl-11-pipérazinyl)-pyridine-3-diméthyl-sulfonamide. 20 On prépare d'abord le 2-chloropyridine-3-diméthylsulfo- namide comme à l'exemple 2, procédé b, sauf qu'on utiliseune solution aqjeuseà 25-30$ de diméthylamine à la place de la solution de NH-j. Rendement 60-70$. Point de fusion 39,5-40,5°C. Analyse élémentaire : 25 Calculé : C 38,09$; H 4,08$; N 12,70$; S 14,51$; Cl 16,10$ Trouvé : C 37,94$; H 4,19$; N 12,61$; S 14,37$; Cl 16,06$ On prépare ensuite le pipérazinylsulfonamide voulu en procédant selon l'exemple 28 et en utilisant le 2-chloro-pyri- . dine-3-diméthylsulfonamide comme produit de départ. Rendement : 30 60-70$. Point de fusion 78-79°C. Analyse élémentaire : Calculé : C 50,70$; H 7,04$; N 19,71$; S 11,26$ Trouvé : C 50,49$; H 7,26$; N 19,56$; S 11,08$ EXEMPLE 30 35 Préparation du 2-(41-méthyl-1'-pip érazinyl)-pyridine-3-éthylsul-fonamide. On prépare d'abord le 2-chloro-pyridine-3-éthylsulfo-namide comme à l'exemple 2,procédé b,sauf qu'on utilise uriè solution alcoolique à 30$ d'éthylamine au lieu de la solution de NHy 71 40433 25 2113927 Rendement f 70-80$. Point de fusion 83,5-85°C. Analyse élémentaire : Calculé : C 38,09$; H 4,08$; N 12,70$; S 14,51$; Cl 16,10$ Trouvé j C 37,87$; H 4,12$; N 12,65$; S 14,66$;C1 16,03$ 5 On prépare ensuite le pipérazinylsulfonamide voulu en procédant selon l'exemple 28 et en utilisant le 2-chloro-pyri-d ine ,-3-é thyl sulfonamide comme produit de départ. Rendement 70$. Point de fusion 93-94,5°C. Analyse élémentaire ï 10 Calculé : C 50,70$; H 7,04$; N 19,71$; S 11,26$ Trouvé : c 50,74$; H 7,14$; N 19,57$; S 11,17$ EXEMPLE 31 Préparation du dichlorohydrate de 2-(4'-méthyl-1'-pipérazinyl)-pyridine-3-diéthylsulfonamide. 15 On prépare à1abord le 2-chloro-pyridine-3-diéthylsulfo- namide comme à l'exemple 2, procédé b, en utilisant une solution aqueuse à 30$'de diéthylamine au lieu d'ammoniaque. Après une demi -heure, la solution aqueuse constituée du mélange réaction-nel est évaporée, éventuellement neutralisée à l'aide de TfaHCO^ 20 et extraite à l'aide de CHgClg* Ce dernier est évaporé sous pression réduite. Le résidu huileux est distillé et le produit voulu passe à 143-145°C sous 0,1 mm de mercure et cristallise dans le récipient récepteur. Rendement 60$. Point de fusion 46-47°C. Analyse élémentaire : 25 Calculé : C 43,46$; H 5,23$;n11,27$; S 12,87$; Cl 14,29$ Trouvé : C 43,24$; H 5,39$;^-j ts 12,71$; Cl 14,21$. On prépare ensuite le pipérazinylsulfonamide voulu en procédant selon l'exemple 28 et en utilisant le 2-chl or 0-pyridine-3-diéthylsulfonamide comme produit de départ. Le produit 30 au lieu d'être précipité à l'aide d'éther de pétrole (point d'ébullition 50-75°C) est extrait à l'aide d'acétone et est précipité sous forme de dichlorhydrate par passage d'acide chlorhydrique gazeux à travers la solution acétonique.Rendement ï 60$.Point de fusion 161-163°C. 35 Analyse élémentaire : Calculé : C 43,64$; H 6,75$; N 14,54$; S 8,31$; Cl 20,11$ Trouvé : C 43,51$; H 6,91$; N 14,45$; S 8,10$; Cl 19,88$ EXEMPLE 32 Préparation du 2°(41-méthyl-1'-pipérazinyl)-pyridine-3-isopropyl-40 sulfonamide. "*" ~ 71 40433 26 2113927 On prépare d'abord le 2-chloro-pyridine-3-isopropyl-r sulfonamide comme à l'exemple 2,procédé b , en utilisant une solution aqueuse à 30$ d'isopropylamine au lieu d'une solution aqueuse d'ammoniac. Rendement : 60-70$. Point de fusion 116-118°C. 5 Analyse élémentaire : Calculé : C 40,94$; H 4,68$; N 11,99$; S 13,70$; Cl 15,20$ Trouvé : C 40,87$; H 4,96$; N 11,84$; S 13,61$; Cl 15,12$. On prépare ensuite le pipérazinylsulfonamide voulu selon le procédé de l'exemple 28 en utilisant le 2-chloro-pyri-10 dine-3-isopropylsulfonamide comme produit de départ. Rendement : 60-70$. Point de fusion : 109-110°C. Analyse élémentaire : Calculé ; C 52,35$; H 7,38$; N 18,79$; S 10,74$ Trouvé : C 52,54$; H 7,56$; N 18,62$; S 10,88$ 15 EXEMPLE 33 Préparation du dichlorhydrate de 2-(4'-méthyl-1'-pipérazinyl)-pyridine-3-(4'-méthyl-1'-pipérazinyl)-sulfonamide. On applique le procédé de l'exemple 2,procédé b, pour faire réagir l'acide 2-chloropyridine-3-sulfonique avec 20 du PClsj et de l'OPCl^. Toutefois, le 2-chPropyridine-3-sulfochlo-rure obtenu de cette façon en solution acétonique, au lieu d'être versé dans une solution ammoniacale est versé dans une solution toluénique de 1-méthylpipérazine. Après réaction à l'état froid, le mélange est chauffé au reflux 4 heures. Le sulfonamide désiré 25 est isolé sous la forme de son dichlorhydrate selon le procédé décrit à l'exemple 31. Rendement : environ 50$. Point de fusion 275-277°C. Analyse élémentaire ï Calculé : C 43,68$; H 6,55$ ; N 16,99$; S 7,77$; Cl 17,23$ 30 Trouvé : C 43,51$; H 6,78$; N 16,72$; S 7,58$; Cl 17,16$ EXEMPIE34 Préparation du 2-(4'Hiiéthyl-1 '-pipérazinyl)-pyridine-5-sulfoP«miflRT Le mélange suivant est placé dans un ballon de 100 ml : 10 g de 2-chloro-pyridine-5-sulfonamide et 15 g de chlorhydrate de 1-méthylpipérazine. La température est augmentée lentement jusqu'à 35 80°C. Au moment où cette température est atteinte, on fait fondre la masse réactionnelle et cele-ci entre en réaction avec élévation spontanée de la «température. On chauffe alors le mélange réactionnel à 150°C et on le maintient à cette température 15 minutes. Après refroidissement, la masse réactionnelle est dis 71 40433 27 2113927 soute à l'eau alcalinisée à la soude.Le pH est alors ajusté à 8. Le sulfonamide désiré précipite. Le précipité est recueilli, lavé à l'eau froide et séché. Rendement : 60$. Point de fusion 199,5-201°C. 5 Analyse élémentaire : Calculé : C 46,87$; H 6,25$; N 21,87$; S 12,50$ Trouvé : C 46,65$; H 6,47$; N 21,74$; S 12,63$. EXEMPLE 35 Préparation du 2-( 4 '-méthyl-1 ' --pipérazinyl) -pyridine-5-méthyl-10 sulfonamide. On applique le procédé de l'exemple 34 en utilisant cette fûis-ci le 2-chloro-pyridine-5-méthylsulfonamide comme produit de départ. Le produit désiré"est toutefois isolé comme suit: la solution alcaline aqueuse est extraite à l'aide de CHCl^. La 15 solution de CHCI3 est évaporée sous pression réduite et le produit désiré est précipité au moyen d'éther de pétrole (point d'ébullition 50-75°C). Rendement : 60$ Analyse élémentaire ï 20 Calculé : C 48,89$; H 6,67$; N 20,74$; S 11,85$ Trouvé s C 48,71$; H 6,83$; N 20,61$; S 11,73$. KXRMPLE 36 . Préparation du 2-(4'-méthyl-1'-pipérazinyl)-pyridine-5-dimé thyl-aulfonamide. 25 On applique le procédé de l'exemple 35 en utilisant.-- cette fois-ci le 2-chloro-pyridine-5-diméthylsulfonamide comme produit de départ. Le procédé d'isolement est également commed&iit à l'exemple 35. Rendement ; 60$. Analyse élémentaire ï 30 Calculé : C 50,70$; H 7,04$; N 19,71$; S 11,26$ Trouvé : C 50,61$; H 7,18$; N 19,62$; S 11,13$ EXEMPLE 37 Préparation du 2-(4'-méthyl-1'-pipérazinyl)-pyridine-5-éthylsul-fonamide. 35 On applique le procédé de l'exemple 28 en utilisant . toutefois le 2-chloro-pyridine-5-éthylsulfonamide comme produit de départ. Rendement : 60-70$. Point de fusion 133,5-135°C. Analyse élémentaire : Calculé : C 50,70$; H 7,04$; N 19,71$; S 11,26$ 40 Trouvé : C 50,52$; H 7,30$; N 19,83$; S 11,32$ 71 40433 28 2113927 EXSKBLS jS Préparation du 2-(4'Hnéthyl-1 '-pipérazinyl)-pyridine-5-diéthyl-sulfonamide. On applique le procédé de l'exemple 28 en utilisant 5 toutefois le 2-chloro-pyrïdine-5-diéthylsulfonamide. Rendement : 60-70$. Point de fusion 105-106°C. Analyse élémentaire : Calculé : C 53,84$; H 7,69$; N 17,95$; S 10,26$ Trouvé s 0 53,66$; H 7,84$; N 17,82$; S 10,11$. 10 EXEMPLE 39 Préparation du 2-( 4'-^méthyl-1 '-pipérazinyl)-pyridine-5-isopro-pylsulfonamide. Le procédé de l'exemple 28 est appliqué sauf qu'on u tilise le 2-chloro-pyridine-5-isopropylsulf onamide comme produit 15 de départ. Rendement : 60-70$. Point de fusion 132—133,5°C. Analyse élémentaire : Calculé : C 52,35$; H 7,38$; N 18,79$; S 10,74$ Trouvé : C 52,15$; H 7,51$; N 18,61$; S 10,89$. EXEMPLE 40 20 Préparation du chlorhydrate de 2-(4'-méthyl-1'-pipérazinyl)-3-c yano-pyridine. On applique le procédé de l'exemple 31, sauf qu'on utilise la 2-chloro-3-cyano-pyridine comme produit de départ. Avant de précipiter le chlorhydrate, on évapore la solution ex-25 tractive sous pression réduite pour enlever l'excès de 1-méthylpipérazine. Le résidu est alors extrait à l'aide d'acétone et le procédé continue comme à l'exemple 31. Rendement : 60$. Point de fusion 221 - 222,5°C. Analyse élémentaire ï 30 Calculé : C 55,46$; H 6,30$; N 23,48$ Trouvé : C 55,30$; H 6,53$; N 23,31$. EXEMPLE 41 Préparation de lacide 2-(4'-méthyl-1l-pipérazinyl)-nicotinique. On ajoute une solution à 10$ de NaOH à 10 g de 35*" chlorhydrate de 2-(4'-méthyl-1 '-pipérazinyl)-3-cyano-pyridine et on chauffe au reflux pendant 6 heures. On laisse le mélange refroidir et on le porte à pH 8 au moyen de HC1 concentré. Après avoir évaporé à siccité sous pression réduite, on extrait le résidu au moyen d'un mélange de parties égales d'alcool abso-40 lu et de benzène. Le liquide extractif est alors évaporé sous près- 71 40433 2113927 sion réduite jusqu'à ce que l'acide nicotinique désiré cristallise sous la forme de cristaux blancs. Rendement : 60$. Point de fusion 269°C. Analyse élémentaire : 5 Calculé : C 59,73$; H 6,78$; N 19,00$ Trouvé : C 59,61$; H 6,97$; N 18,84$. EXEMPLE 42 Préparation du 2-(4'-méthyl-1'-pipérazinyl)-pyridine-3-diéthyl-carboxamide et de son chlorhydrate. 10 On prépare d'abord le 2-chloro-pyridine-3-diéthyl-car- boxamide par 1'un quelconque des procédés suivants : Procédé 1. On place le mélange suivant dans un ballon de 100 ml pourvu de deux cols : 10 g de diéthyl-nicotinamide-1-oxyde et 15 50 ml de OPCl^. Ce mélange est chauffé à 120°C et on y ajoute peu à peu 30 g de PCI^ .On maintient la température une heure et demie à 120°C. Après refroidissement, on évapore le OPCl^ sous pression réduite. On verse la résidu huileux sur de la glace et on le neutralise à l'aide de NaHCO^. On l'extrait à l'aide de 20 CHCl^. On évapore la solution chloroformique sous pression réduite et on chasse le résidu par distillation sous vide. Le 2-chloro-diéthylcarboxamide passe à 150-155°C sous 0,4 - 0,5 mm de mercure. Rendement : 60$. Procédé 2. 25 On chauffe le mélange suivant au reflux 3 heures ï 10 g d'acide 2-chlro-nicotinique et 80 ml de chlorure de thionyle. On évapore le mélange réactionnel à siccité, on l'extrait à l'aide de'100 ml d'hexane on l'évaporé de nouveau à siccité et on répète la même opération deux autres fois encore. On extrait le 30 résidu à l'aide de 50 ml d'acétone et on verse la solution ainsi obtenue goutte à goutte et sous agitation dans un mélange de 20 ml de diéthylamine et 80 ml de benzène. Après addition, on évapore le mélange réactionnel sous pression réduite. Le résidu est extrait à l'aide d'eau et d'hydroxyde de sodium et puis à l'aide 35 de CHCl^. La solution chloroformique est séchée sur du KagSO^ sec et est évaporée sous pression réduite. Le résidu est distillé sous vide. Le 2-chloro-diéthylcarboxamide désiré passe à 150-155°C sous 0,4-0,5 mm de mercure. Analyse élémentaire : 71 40433 2113927 Calculé ï C 56,47$; H 6,1#; N 13,18$; Cl 16,70$ Trouvé : C 56,34$; H 6,23$; N 13,29$; Cl 16,69$. On prépare ensuite le 2-(4'-méthyl-1'-pipérazinyl)-pyricLine-3-diéthylcarboxamide comme suit : 5 on place dans un ballon de 100 ml 10 g de 2-chloro-pyridine-3-diéthylcarboxamide, 30 à 40 ml le toluène et 10 g de 1-méthylpipérazine. On chauffe le mélange de réaction 4 heures au reflux. On obtient ainsi une solution que l'on évapore sous pression réduite. Le résidu est repris à l'aide de HgO et NaOH et est ensuite 10 extrait à l'aide de CHCl^. Les extraits chloroformiques sont évaporés sous pression réduite et le résidu en est distillé sous vide. Le produit passe à environ 175°C sous 0,4-0,5 mm de mercure. Il est repris à l'aide d'acétone anhydre et on fait barboter du HC1 sec gazeux à travers la solution acétonique. Le produit voulu 15 précipite sous la forme de son chlorhydrate. Rendement 70$. Point de fusion 225-226,5°C. Analyse élémentaire : Calculé : C 57,58$; H 8,00$; H 17,98$ Trouvé ï C 57,79$; H 8,09$; R 17,82$. 20 EXEMPLE 43 Préparation de l'acide 2-(4'-méthyl-1'-pipérazinyl)-pyridine-5-. sulfonique. On place dans un ballon de 100 ml 10 g d'acide 2-chloro-pyridine-5-sulfonique ,15 ml de 1-méthyl-pipérazine et 25 0,5 g de poudre de cuivre. On chauffe le mélange à 140-150°C, 5 heures. On le reprend à l'aide de méthanol, on enlève le cuivre par filtration, on évapore la solution à siccité et on reprend le résidu à l'aide d'éthanol absolu pour recristalliser le produit voulu. Rendement : 70$. Point de fusion 322-324°C. 30 Analyse élémentaire : Calculé : C 46,69$; H 5,83$; N 16,34$; S 12,45$ Tirouvé : C 46,51$; H 6,01$; N 16,21$; S 12,39$. EXEMPLE 44 Préparation du 2-(4'-méthyl-11-pipérazinyl)-pyridine-5-diéthyl-35 carboxamide et de son chlorhydrate. On applique le procédé de l'exemple 42 en utilisant le 2-chloro-pyridine-5-diéthylcarboxamide comme produit de départ et en chauffant au reflux le mélange de réaction pendant 8 heures. Par distillation, le produit désiré passe à 220-230°C 71 40433 31 2113927 sous 1,5 mm de mercure. Le chlorhydrate du produit voulu est précipité de la môme façon qu'à l'exemple 42. EXEMPLE 45 DRAGEES noyau 10 15 enrobage 20 25 noyau 30 35 40 4-mé tatrifluo romé thylanilino-pyridine-5-sul- (onamide 50,0 mg Silice colloïdale 5,0 mg Lactose 42,5 mg Polyvidone 3,5 mg Glycérine 0,5 mg Amidon de maïs 8,0 mg Talc 10,0 mg Stéarate de'magnésium 0,5 mg Gomme laque 2,0 mg Gomme arabique . 5,4 mg Coccine nouvelle 0,1 mg Talc . 13»0 mg Silice colloïdale 9,5 mg Saccharose 50,0 mg pour une dragée EXEMPLE 46 COMPRIMES 2-méta trifluo rométhylanilino-pyridine-3- sulfonamide . 200,0 mg Silice colloïdale 17,0 mg Acide stéarique 4,0 mg Gélatine 4,0 mg Glycérine 1,6 mg Amidon de maïs 52,0 mg Stéarate de magnésium 1,4 mg pour tua comprimé EXEMPLE 47 2-(4'-méthyl-1'-pipérazinyl)-pyridine -3-diméthylsulfonamide 100,0 mg Lactose 120,0 mg Amidon de riz 30,0 mg 71 40433 32 2113927 Amidon de mais 30,0 mg Stéarate de magnésium 5,0 mg Gélatine ) 78,0 mg Tartrazine j «"«loppe 0,2 mg pour une gélule 5 EXEMPLE 48 SUPPOSITOIRES Acide 4-mé ta tri fluo romé thylanil ino -pyri-dine-5-sulfonique 300 mg Mass Vitepsol H 12 (A) 600 mg 10 pour un suppositoire (A)Mélange de triglycérides et de glycérides partiels d'acides gras (c-j2~^l8^ saturés, d'origine végétale, fournisseur Dyanmit Nobel AG,K81n-MUlheim Western Germany. 15 EXEMPLE 49 SOLUTIONS INJECTABLES 2-mé ta trifluo romé thylanil ino-pyr idine -5-sul f onique 20,0 mg Chlorure de sodium 85,0 mg 20 Eau distillée pour faire 10,0 ml pour une ampoule 71 40433 2113927 REVENDItitlOIS 1Dérivés de la pyridine de formule générale : R- . (I) dans laquelle R^ en position 3 ou 5 du noyau pyridinique désigne un groupe d'acide suif onique, le s esters et sels de ce 10 groupe ,un groupe sulfamyle ou sulfonamido primaire, secondaire ou tertiaire pouvant être substitués,un groupe de formule : -SOgNC^ 3 dans laquelle R^ et R^ forment ensemble avec l'atome * d'azote auquel ils sont attachés un hétérocycle 15 pouvant contenir un autre hétéro-atome et pouvant être substitué, quand Rg en position 2 ou 4 du noyau pyridinique désigne un groupe anilino qui est substitué ; ou R1 en position 3 ou 5, outre les significations données ci-dessus, peut également désigner un groupe cyano,carboxy,les esters et sels 20 de ce groupe,carbamyle ou carboxamido primaire,secondaire ou tertiairfe lorsque Rg en position 2 ou 4 désigne un groupe pi-pérazinyle pouvant être substitué ou bien R^ et. Rg lorsqu'ils sont fixés à des atomes de carbone adjacents appartenant au noyau pyridinique peuvent former ensemble 1'un avec l'autre 25 entre lesdits atomes de carbones adjacents, un groupe de formule : Rj- dont les extrémités sont -so2-n = c - n- ou -so2-n- 00- fixées auxdits R atomes de carbone adjacents et où R^ et Rrj désignent chacun ^un groupe alkyle inférieur tandis que Rg 30 désigne de l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe aryle pouvant être substitué, lesdits composés étant donc respectivement de formules : 35 -s0„ - 4 n It g- rc (id et (III) 40 ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de formules 1,11 et III. 71 40433 2113927 2.- Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que désigne un groupe d'acide sulfonique ou sulfonate, sulfamyle ou suifonamido,mono- et di- (alkyl inférieur)suifonamido, (hydroxyalkyl inférieur)sulfonamido,(acyl inférieur)suifona- 5 mido,arylsulfonamido, ce dernier pouvant être substitué par un ou deux groupes alkyle inf érieur,halogéno,ni tro ou trifluoromé-thyle, R^ peut également désigner un groupe morpholino sulfone, alkyl inférieur pipérazinylsulfone, tandis que Rg désigne un groupe métatrifluorométhylanilino lorsque R^ a l'une quelconque 10 des significations données plus haut. 3.- Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R^ désigne un groupe d'acide sulfonique ou suifonate,suifa-myle ou sulfonamido mono- et di- (alkyl inf érieur ) suif onamido, (hydroxyalkyl inférieur)suifonamido,(acyl inférieur)sulfonamido, 15 arylsulf onamido, ce dernier pouvant être substitué par un ou deux groupes alkyle inférieur, halogéno, ni tro ou trifluorométhyle ,R^ peut également désigner un groupe morpholino sulfone, alkyl inférieur pipérazinyl sulfone, cyano, carboxy _,carboxyla te, carbamyle ou carboxamido, mono- et di- (alkyl inf érieur) carboxamido, tandis que 20 Rg désigne un groupe alkyl inférieur pipérazinyle lorsque R1 a l'une quelconque des significations données ci-dessus. 4.- Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R^ fixé à l'atome de carbone en position 3 du noyau pyridinique et Rg fixé à l'atome de carbone en position 2 ou 4 du noyau 25 pyridinique forment ensemble entre lesdits atomes de carbone, un groupe de formule -SQ __N_ N _ dont les extrémités sont attachées auxdits atomes ^ ^ de carbone et où R^ désigne un groupe alkyle inf érieur, tandis que Rg désigne un groupe métatri fluorométhylphényle,lesdits composés étant donc de formule : 30 z s02 C - Rr- ■ ■ v : 6 5.- Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce 35 que R^ fixé à l'atome de carbone en position 5 du noyau pyridinique et Rg fixé en position 4 dudit noyau pyridinique forment ensemble entre lesdits atomes de carbone,un groupe de formule -SO -ïlLjO- ^es extrémités sont fixées auxdits atomes de car- 40 bone,lesdits composés étant donc de formule : 71 40433 2113927 25 30 f -SO, (V) 20 6.- Sels des composés de formules 1,11 et III selon l'une quelconque des revendications précédentes. 7.-" Chlorhydrates des composés de formule 1,11 et III selon l'une quelconque des revendications précédentes. 10 8,- Compositions pharmaceutiques comprenant comme ingré dient actif au moins un composé de formules 1,11 et III selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 ou un sel de ces compo-, sés, en association avec un véhicule ou excipient pharmaceutique-ment acceptable. 15 9.- Procédé de préparation de composés de formule I tels que définis dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend soit la réaction d'un composé de formule : R* //* (VI) (dans laquelle en position 3 ou 5 est tel que défini à la revendication 1 et X en position 2 ou 4 désigne' un groupe halogéno,) avec la pipérazine ou une pipérazine substituée pour donner lieu à un composé de formule I (dans laquelle R^ est tel que défini ci-dessus et Rg désigne un groupe pipérazinyle ou un groupe pipérazinyle substitué dans lejs positions indiquées; soit la réaction d'un composé de formule î -Rc (VII) (dans laquelle Rg en position 3 ou 5 à toutes les significations données ci-dessus à l'exception des suivantes :cyano,carboxy, 35 esters et sels de carboxylate,carbamyle ou carboxamido primaire, secondaire ou tertiaire et X en position 2 ou 4 est tel que défini ci-dessus,avec de l'aniline substituée pour donner un composé de formule I,dans laquelle R^ a les significations données ci-dessus pour Rg et Rg désigne un groupe anilino substitué dans les posi-40 tions indiquées;soit la transformation d'un composé de formule I 71 40433 2113927 10 15 dans laquelle désigne un groupe d'acide sulfonique en position 3 ou 5 et R2 désigne un groupe anilino substitué,pour former le sulfochlorure correspondant et la réaction de ce dernier avec 1'ammoniac,une aminé aliphatique ou aromatique primaire ou secondaire pouvant être substituée ou bien un composé hétérocyclique azoté pouvant contenir un autre hétéro-atome pouvant également être substitué; ou bien encore 1'acylation,là où c'est possible, des composés de formule I (dans lesquels R^ désigne un groupe sulfonamido ou carboxamido primaire ou secondaire); ou bien encore l'hydrolyse d'un composé de formule I dans laquelle R1 désigne un groupe cyano, pour donner un composé de formule I dans laquelle R1 désigne un groupe carbamyle ou carboxy selon le degré d'hydrolyse; ou encore la cyclisation d'un composé de formule î SOgNHg NHR, (VIII) w (dans laquelle les substituants sont fixés à des atomes de carbone adjacents appartenant au noyau pyridinique et Rg est tel que 20 défini à la revendication 1 ,à l'aide d'un agent de cyclisation de . formule (R^COjgO dans laquelle R^ est tel que défini à la revendication 1, pour donner lieu à un composé de formule : 25 l H.->E5 v (ii) R, (lequel est un composé de formule I où R^ et Rg forment ensemble un groupe de formule : R 30 -S02-N = C -N- I R6 tel que défini à la revendication 1; ou bien encore l'oxydation e st la cyclisation d'un composé de formule î 35 W (IX) (dans laquelle les substituants sont fixés à des atomes de carbone 71 40433 2113927 10 15 20 25 30 adjacents du noyau pyridinique et est tel que défini à la revendication 1,pour donner un composé de formule : (III) et Rg f°r- (leq.uel est un composé de formule I dans laquelle R, ment ensemble un groupe de formule : R? -SOg-N— CO- te 1 que défini à la revendication '1 ou encore à la cyclisation d'un composé de formule : g .COOH (x) (dans laquelle les substituants sont fixés à des atomes de carbone adjacents du noyau pyridinique, avec un composé de formule NHgHy(dans laquelle Rj est tel que défini plus haut, pour donner un composé de formule (III)indiqué plus haut et, là où c'est possible, ^a transformation du composé de formule 1,11 ou III en un sel pharmaceutiquement acceptable. 10.- Composés de formule : W R 1 (VI) (dans laquelle R-j en position 3 a l'une quelconque des significations indiquées à la revendication 1, sauf les suivantes : cyano, carboxy et carboxylate, tandis que X désigne un groupe halogéno en position 2 ou 4.