FR 2118191 A1 19720728 FR 7145696 A 19711220 L'invention, due à Luigi MOLTENI, France TENCONI et Renato TAGLIABUE, concerne des dérivés de coumarine présentant un intéret pharmacologique, ainsi qu'un procédé pour leur préparation. ta portée de la présente invention s'étend à des coumarines (2-hydroxy-3-aminopropoxy)-subetituées ,ayant p aur formule générale: dans laquelle R représente de l'hydrogène, un radical alcoyle com- portant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alcényle comportant de 2 à 4 atomes de carbone, un radical aryle non-substitué au substitué par un radical alcoyle ou alcoxy comportant de 1 à 4 atomes de carbone ou par un halogène, ou un radical aralcoyle comportant de 1 à 3 atomes de carbone dans la chaste alcoyle, le noyau aryle étant non-substitué au substitué par un radical alcoyle ou alcoxy comportant de 1 à 4 atomes de carbone ou par des atomes d'halogène;; A représente un radical amino, mono- ou di-alcoyl-amino (dans lequel les restes alcoyle comportent chacun de 1 à 6 atomes de earbone), mono- au di-(hydroxyalcoyl)amino (dans lequel les restes hy droxyalcoyle comportent chacun de 1 à 4 atomes de carbone), pyrrolidino, pipéridino, morpholino, ou pipérazine substitué en position 4- par un radical alcoyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, ss-hydroxyéthyle, (hydroxyéthoxy) éthyle au un groupe dans lequel R2 est un radical alcoyle au alcoxy comportant de 1 à 4 atomes de carbone au halogéno, et n est 0, 1, 2 ou 3 ; et R1 est hydrogène, halogéne au alcoyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone ; et leurs sels d'addition avec des acides non-toxiques formés avec des acides aussi bien organiques que minéraux. Les composés possedant la formule (I) et leurs sels possèdent dtintéressantes propriétés pharmacologiques s'exerçant sur le système cardiovasculaire, en particulier sur les troubles de la circulation artérielle et veineuse périphérique et de la eirculation cérébrale. Leur DL50 a été déterminée par administration intraveineuse chez le rat.Au cours d'essais en vue de déterminer les effets vasculaires des nouveaux composés en question sur des chats anesthésiés à l'aide de chloralose-uréthanne, on a déterminé la variation de la pression sanguine dans une carotide après administration in traveineuse d'une dose correspondant au 1/10 de la DL50 A des fins de comparaison, on utilise de la l-noradrénaline et de la phényléphrine à des doses correspondant à 1/10 de la DL50 respective,et de la DL-isoprénaline à une dose égale à 1 0 de la DL50. tes résultats obtenus sont indiqués dans le Tableau I. Tableau I Effet vasopresseur de composés possédant la formule (I), administrés par voie intraveineuse chez le chat Composé a DL50 O en mg/kg Réponse moyenne sur (chez le rat) la pression sanguine 0/0 1 88 -21 2 51 -20 3 36 -45 4 222 -16 5 211 -18 6 315 -25 7 274 -45 8 83 -40 9 223 -42 10 309 -25 11 34 -40 12 207 -20 13 41 -24 14 190 -30 15 323 -20 16 34 -27 17 132 -10 1-noradrénaline 1 +44 Phényléphrine 10 +49 DL-isoprénaline 135 -15 Les numéros des composés correspondent à ceux donnés dans le Tableau II ci-après Les composés compris dans la portée de la formule (I) sont produits, conformément à l'invention, en faisant réagir une hydroxy- coumarine ayant pour formule dans laquelle R et R1 sont tels que définis ci-dessus et M représente un atome métal, plus spécialement de métal alcalin, et de préférence un atome de sodium, avec un halogénure ayant pour formule A-C-CHOH-CH2-Eal (III) dans laquelle A est tel que défini ci-dessus et Hal représente un atome dthalogéne, de préférence un atome de chlore ou de brome, gé- néralement dans un solvant organique, de préférence dans une cétone inférieure telle que de l'acétone ou de la méthyl-éthyl-cétone, un nitrile inférieur, du diméthylformamide, ou du diméthyl-sulfoxyde, à iine température comprise entre 0 et 1500C et de préférence entre 40 et 50 C. A titre de variante, les composés possédant la formule (Il) peuvent autre admis à réagir, dans les conditions sus-spécifiées, avec de l'épichlorhydrine, après quoi la 2,3-époxy-propoxycoumarine ainsi obtenue, ayant pour formule (dans laquelle R et R1 sont tels que définis ci-dessus) est convertie en le produit final possèdant la formule (I) par réaction, dans des conditions analogues à celles qui viennent d' entre décrites, avec une amine ayant pour formule H - A (v) dans laquelle A est tel que défini ci-dessus. A la place d'un sel de l'hydroxycoumarine possèdant la formule (II), il est possible d'utiliser l'hydroxycoumarine telle quelle (possèdant la formule II, avec M = hydrogène), la réaction étant conduite en présence d'un accepteur d'acide tel qu'une base tertiaire. Les sels des composés possédant la formule (I) avec des acides organiques ou minéraux sont préparés par réaction d'une quantité équivalente de la base et de-l'acide correspondant dans un solvant non-aqueux, de préférence de l'éther diéthylique, du dioxanne ou de la méthyléthylc étone Lors de la préparation de dragées et de comprimés ou tablettes contenant, comme ingrédient actif essentiel, au moins un des dérivés de la coumarine compris dans la portée de la présente invention, ces substances peuvent être incorporées aux adjuvants de pastillage solides classiques tels que l'amidon, le lactose et le talc. On peut utiliser n'importe lequel des matériaux de pastillage, supports et véhicules dont on se sert habituellement et couramment en pratique pharmaceutique.En vue de la préparation de solutions injectables, les chlorhydrates des dérivés de coumarine en question sont tout particulièrement adéquats parce qu'ils possèdent surtout une bonne solubilité dans liteau. Des solutions injectables de produits insolubles dans l'eau, choisis parmi ceux compris dans la portée de l'invention, peuvent bien entendu être préparées de la manière classique en utilisant concurremment des agents bien connus servant d'émulsifiants et/ou de solubilisants. Pour une meilleure compréhension de la nature et des buts de la présente invention, il convient de se référer aux exemples ciaprès, bien entendu non limitatifs, et qui ont surtout pour but d'illustrer un certain nombre de modes de réalisation de ladite invention Exemple 1. - 4-méthyl-7- ( 3-diéthylamino-2-hydroxyprop oxy) c oumarine (no 1 dans le tableau II). 8,8 g (0,05 mole) de 4-méthyl-7-hydroxycoumarine, en suspension dans 100 ml d'acétone anhydre, sont digérés pendant une heure environ avec 2 g de laOH en poudre. On ajoute ensuite lentement, goutte à goutte, du 1-chloro-3-diéthyleminopropan-2-ol, obtenu à partir de 9,2 g (0,1 mole) d'épichlorhydrine, 7,3 g (0,1 mole) de diéthyla mine et 5 ml d'isopropanol sans séparation. On laisse digérer le mé lange pendant 6 heures, après quoi on le refroidit et on le filtre pour séparer le chlorure de sodium. Une dilution avec 100 ml d'acé tone fait devenir la solution légèrement trouble. Après l'addition de 2 g de charbon végétal, on filtre le mélange puis on l'acidifie avec une solution de chlorure d'hydrogène dans de l'éther diéthyli que.On peut aboutir à une précipitation complète par addition de 100 ml d'éther diéthylique. Le chlorhydrate ainsi obtenu est séparé par filtration puis est recristallisé à partir d' éthanol anhydre P.?. 145-148CC. Le rendement est de 9 g. Exemple 2. - 4,7-diméthyl-5-(3-di-(n-propyl)amino-2-hydroxypropoxy) caumarine (no 16 dans le tableau II). 9,5 g (0,05 mole) de 4,7-diméthyl-hydroxycoumarine, en suspen sion dans 100 ml d'acétone anhydre, sont digérés pendant environ une heure avec 2 g de soude caustique dans 50 ml d'acétone anhydre. Après un léger refroidissement, on ajoute lentement, goutte à gout te, du l-chloro-3-di(n-propyl)aminopropan-2-ol (obtenu en faisant réagir lO,îg, soit 0,1 mole, de n-propylamine avec 9,2 g, soit 0,1 mole, d1 épichlorhydrine en présence de 5 ml d'isopropanol, sans sé paration). On laisse digérer le mélange pendant 8 heures, après quoi on le refroidit et on le filtre pour séparer le chlorure de so dium. On dilue ensuite le mélange avec 100 ml d'acétone, et on ajou te environ 2 g de charbon végétal. Après filtration, on traite le filtratpar une solution saturée d'acide picrique dans de 1'éthanol absolu. Le picrate obtenu est séparé par filtration et est recristal lisé à partir d'éthanol absolu. Cette purification par précipitation du picrate est nécessaire, car des tentatives en vue de réaliser une précipitation directe du chlorhydrate n' ont pas donné de bons résultats. Par traitement par de la résine "Dowex 1 x 4lO, on convertit le picrate en la base libre, et on précipite ensuite le chlorhydrate en traitant la susdite base libre par une solution éthérée de chlorure d'hydrogène. Le chlorhydrate ainsi obtenu est séparé par filtration et est recristallisé à partir d'alcool absolu ; P.F. 1031050C. On en obtient 6 g. Exemple 3. - 4-méthyl-6-[3 3-(4-2'-hydroxyéthyl-1-pipérazinyl)-2- hydroxypropoxy] coumarine (n 17 dans le Tableau II) 8,8g (0,05 mole) de 4-méthl-6-hydroxycoumarine, en suspension dans 100 ml d'acétone anhydre, sont digérés pendant environ une heure avec 2 g de sonde caustique en poudre dans de 11 acétone anhydre. Après un léger refroidissement, on ajoute lentement, goutte à goutte, du l-chloro-3-( 4-2'ydroxyéthyl-1-pipérazinyl)propan-2-ol (obtenu en faisant réagir 13 g, soit 0,1 mole, de 4-(2-hydroxyéthyl)-pipéra- zine avec 9,2 g, soit 0,1 mole, d'épichlorhydrine en présence de 5ml d'isoproapnol, sans séparation). On laisse digérer le mélange pendans 8 heures, après quoi on le refroidit et on le filtre pour séparer le chlorure de sodium. On le dilue ensuite avec 50 ml d'acétone anhydre et on ajoute 2 g de charbon végétal. Après filtration, on évapore le filtrat sur un évaporateur rotatif. On recueille le résidu avec de l'éther diéthylique, et on traite la phase éthérée par du chlorure d'hydrogène. te chlorhydrate ainsi obtenu est recristallisé à partir d'éthanol absolu ; P.?. 151-153 C. te rendement est de 7 g. Exemple 4. - 4-phényl- 7-t3-di- ( n-propyl) amino-2-hydr oxyprop oxy 2 coumarine (n0 11 dans le Tableau II). 11 g (0,05 mole) de 4-phényl-7-hydroxyc oumarine, en suspension dans 100 ml d'acétone anhydre, sont digérés pendant environ une heure avec 2 g de sonde caustique en pondre dans 50 ml d'acétone anhydre. Après un léger refroidissement, on ajoute lentement, gautte à goutte, du 1-chloro-3-di-(n-propyl)aminopropan-2-ol (obtenu en faisant réagir 10,1 g, soit 0,1 mole, de di-(n-propyl)amine avec 9,2 g soit 0,1 mole, d'épichlorhydrine en présence de 5 ml d'isopropanol, sans séparation). On fait digérer le mélange pendant 10 heures, puis on le refroidit et on le filtre, et on traite le filtrat par une solution éthérée de chlorure d'hydrogène. On recueille par filtration le chlorhydrate précipité, puis on le fait recristalliser à partir d'éthanol absolu ; P.F. 153-1550C. Le rendement est de 9,2 g. Le Tableau II ci-après résume les structures et les points de fusion d'un certain nombre de composés possèdant la formule (I) et qui ont été préparés par mise en oeuvre de modes opératoires analogues à deux décrits ci-dessus dans les exemples 1 à 4. TABLEAU II Composé R R1 (position) A Position du P.F. du groupe Chlorhydrate A-CH2-CHOH- C CH2O1 CH3 H -N(C2H5)2 7 145-148 2 CH3 H -N(n-C3H7)2 7 203-205 3 CH3 H -N(n-C4H9)2 7 162-164 4 CH3 H # 7 140-145 5 CH3 H # 7 137-139 6 CH3 H -N(CH2CH2OH)2 7 147-149 7 CH3 H # 7 213-215 8 CH3 H # 7 198-200 9 CH3 H # 7 257-258 TABLEAU II (suite) Composé R R1 (position) A Position du P.F. du groupe Chlorhydrate A-CH2-CHOH- C CH2O10 CH3 H # 7 248-250 11 C@H5 H -N(n-C3H7)2 7 153-155 12 C6H5 H # 7 136-139 13 CH3 H -N(n-C3H7)2 6 159-161 14 CH3 H # 6 235-238 15 CH3 CH3(7) # 6 151-153 16 CH3 CH3(7) -N(n-C3H7)2 5 203-205 17 CH3 CH3(7) # 5 2@9-271 Comme il va de soi et comme il résulte d'ailleurs déjà. de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à celui de ses modes d'application, non plus qu'à ceux des modes de réalisation de ses diverses parties, ayant été plus spécialement indiqués ; elle en embrasse, au contraire, toutes les variantes. REVENDICATIONS 1. Coumarines (2-hydroxy-3-aminopropoxy)-substituées caractérisé s4esenoequ8lles possèdent la formule suivante dans laquelle R représente de lthydrogène, un radical alcoyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alcényle comportant de 2 à 4 atomes de carbone, un radical aryle non-substitué ou substitué par un radical alcoyle ou alcoxy comportant de 1 à 4 atomes de carbone ou par un halogène, ou un radical aralcoyle comportant de 1 à 3 atomes de carbone dans la chaine alcoyle, le noyau aryle étant non-substitué ou substitué par un radical alcoyle ou alcoxy comportant de 1 à 4 atomes de carbone ou par des atomes d'halogène A représente un radical amino, mono- ou di-alcoyl-amino (dans lequel les restes alcoyle comportent chacun de 1 à 6 atomes de carbone), mono- au di-(hydroxyalcoyl)amino (dans lequel les restes hydroxyalcoyle comportent chacun de 1 à 4 atomes de carbone), pyrrolidino, pipéridino, morpholino, ou pipérazino substitué en position 4- par un radical alcoyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, ss-hydroxyéthyle, (hydroxyéthoxy)éthyle ou un groupe dans lequel R2 est un radical alcoyle ou alcoxy comportant de 1 à 4 atomes de carbone ou halogéno, et n est 0, 1, 2 ou 3 ; et R1 est hydrogène, halogéno ou alcoyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone5 et leurs sels d'addition avec des acides non-toxiques. 2. 4-méthyl-7-(3-diéthylamino-2-hydroxypropoxy)-coumarine et ses sels d'addition avec des acides non-toxiques. 3. 4-méthyl-7-C3-di-(n-propyl) amino-2-hydroxypropoxyjconmari- ne et ses sels d'addition avec des acides non-toxiques. 4. 4-méthyl-7-[3-di-(n-butyl)amino-2-hydroxypropoxy]coumarine et ses sels d'addition avec des acides non-toxiques. 5. 4-méthyl-7-E3-(g-méthyl-N-2-hydroxyéthylamino]-2-hydrory- propoxy)coumarine et ses sels d'addition avec des acides non-toxiques. 6. 4-méthyl-7-3- (I-éthyl-N-2-hydroxye'thylamino) -2-hydroxy propoxy]coumarine et ses sels d'addition avec des acides non-toxi ques. 7. 4-méthyl-7-t3-(N,-di-2-hydroxyéthylamino)-2-hydrogy-pro- poxylcoumarine et ses sels d'addition avec des acides non-toxiques. 8. 4-méthyl-7-E3-morpholino-2-hydroxy-prop oxy) -coumarine et ses sels d'addition avec des acides non-toxiques. 9. 4-méthyl-7-C3-pip éridino-2-hydroxy-prop oxyj -coumarine et ses sels d'addition avec des acides non-toxiques. 10. 4-méthyl-7-t3-( 4-méthyl-l-pipérazinyl)-2-hydroxy-propox coumarine et ses sels d'addition avec des acides non-toxiques. 11. 4-mdthyl-7-t3-(4-2t-hydroxyéthyl-l-pipérazinyl)-2-hydray propoxyzeoumarine et ses sels d'addition avec des acides non-toxiques. 12. 4-phényl-7-(3-di-( n-propyl) amino-2-hydroxy-prop oxy3 cou- marine et ses sels d'addition avec des acides non-toxiques. 13. 4-phényl-7-t3-( 4-2' -hydroxyéthyl-l-pip éra zinyl) -2-hydro- xy-propoxygcoumarine et ses sels d'addition avec des acides non toxique s. 14. 4-méthyl-6-(3-di-(n-propyl) amino-2-hydroxy-propoxy3cou- marine et ses sels d'addition avec des acides non toxiques. 15. 4-méthyl-6-[3-morpholino-3-hydroxy-propoxy] coumarine e t ses sels d'addition avec des acides non-toxiques. 16. 4-méthyl-6-C3-(4-2'-hydroxyéthyl-1-pipérazinyl)-2-hydroxy- propoxyzeoumarine et ses sels d'addition avec des acides non-toxi ques. 17. 4,7-diméthyl-5-[3-di-(n-propyl)amino-2-hydroxy-propoxy] coumarine et ses sels d'addition avec des acides non-toxiques. 18. 4,7-diméthyl-5-[3-(4-2'-hydroxyéthtyl-1-pipérazinyl)-2 hydroxy-propoxygcoumarine et ses sels d'addition avec des acides non-toxiques. 19. Proc6dé pour la préparation d'une coumarine substituée selon la revendication 1, lequel procédé est caractérisé en ce qu'il consiste essentiellement à faire réagir un sel d'hydroxy-coumarine ayant pour formule dans laquelle formule R et R1 sont tels que définis dans la revendication 1 et M représente de l'hydrogène ou un atome de métal, avec un halogénure possédant la formule : A-0H2-CB0E-CB2Ral dans laquelle A est tel que défini dans la revendication 1 et Bal représente un atome d'halogène. 20. Procédé selon la revendication 1) caractérisé en ce que M est du sodium, tandis que Hal est du chlore ou du brome. 21. Procédé selon la revendiation 19 ou 20, caractérisé en ce que l'on conduit la réaction dans un solvant organique constitué par une cétone inférieure, un nitrile inférieur, du diméthylformamide, ou du diméthylsulfoxyde. 22. Procédé selon la revendication 19, 20 ou 21, caractérisé en ce que l'on conduit la réaction à une température comprise entre 0 C et 150 C. 23. Coumarines substituées selon la revendication 1, caractérisées en ce qu'elles sont préparées par mise en oeuvre d'un procédé selon lune quelconque des revendications 19 à 22.