FR 2100822 A1 19720324 FR 7122512 A 19710621 La présente invention concerne des dérivés de thiourée à activité pharmacologique, des compositions pharmaceutiques, qui contiennent de tels dérivés de thio-urée, et des procédés pour leur prfparationO Les dérivés de thio-urée suivant l'invention peuvent exister sous la forme de sels d8addition, mais pour plus de facilité, ils sont,désignés dans le présent mémoire par le nom du compose mère. de la demanderesse décrit et revendique certaines iso-thio-urées pharmacologiquement actives, ainsi que des dérivés de thio-urée intermédiaires de la formule dans laquelle le symbole A désigne un groupe choisi de telle manière qu'il puisse former avec l'atome de carbone et l'atome d'azote de cette formule un noyau basique hétérocyclique non saturé, composé de 5 ou de 6 atomes; le symbole X désigne un aminé atome d'hydrogène ou un radical/alcoyle inférieur ou alcoyl-thio inférieur; b vaut au moins 1 et n vaut entre 2 et 5; le symbole R5 désigne un atome d'hydrogène, un radical alcoyle en C1 à C4, un radical aryle, aralcoyle ou benzoyle. La demanderesse a trouvé à présent 10 que beaucoup de composés de la formule I et certains composés fort voisins, ne répondant pas à la définition donnée ci-dessus, ne sont pas seulement des intermédiaires utiles pour l'obtention des dérivés d'iso-thio-urée, également décrits dans mais possèdent eux-memes une activité pharmacologique;; 2 qu'une sous-classe particulière des composés de la formule I (non decrite ou revendiquée explicitement dans ) possède une activité pharmacologique exceptionnellement élevée Il a longtemps été admis que de nombreuses substances du corps animal, à activité physiologique, se combinent dans le courant de leur activité avec certains composés spécifiques, ap pelés récepteurs* L'histamine est un composé que l'on suppose agir de cette façon, mais étant donné que les activités de l'histamine sont de plusieurs ordres, on suppose qu'il existe plus d'une sorte de récepteurs d'histamine.Le genre d'activité de l'histamine, qui est bloquée par des médicaments appelés couramment "antihistaminiques" (et dont la mépyramine est un exemple typique) est supposé faire intervenir un récepteur, qui a été appelé H-1 par Ash & Schild (Brit. J. Pharmac.Chemother. 1966, 2, 427). Les thio-urées suivant l'invention se distinguent par le fait qu'elles agissent comme récepteurs d'his- tamine dgun autre genre que le récepteur H-i. Elles peuvent donc être utiles pour inhiber certaines activités de l'histamine, qui ne peuvent être supprimées par les "antihistaminiques" cités plus haut, Les compositions pharmaceutiques conformes à leinven- tion contiennent par conséquent, en association avec un diluant ou véhicule pharmaceutiquement acceptable, en tant qu'ingrédient actif, ou en tant que l'un des ingrédients actifs, un dérivé de thio-urée répondant à la formule générale ci-après, étant entendu que la structure du noyau est telle, que la liaison entre l'atome de carbone et l'atome d'azote peut également être une double liaison; dans les cas où les composés mentionnés dans la présente description donnent naissance à des tautomères, il en est tenu compte dans la numérotation des éléments du noyau dans laquelle le symbole A désigne un groupe choisi de telle manière qu'il puisse former avec l'atome de carbone et l'atome d'azote de cette formule un noyau basique hétérocyclique non saturé, composé de préférence de 5 ou de 6 atomes, tel qu'un noyau imidazole, pyridine, thiazole ou 1,2,4-triazole; le symbole X désigne un atome hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un atome d'halogène ou un radical alcoyl-thio inférieur; n vaut 3 à 6 et le symbole R désigne un atome dfhydrogène, un radical alcoyle inférieur, un radical aroyle ou aralcoyle sub stitué ou non, à l'exception du radical benzyle. Les compositions pharmaceutiques conformes à l'invention contiennent de préférence un dérivé-de thio-urée de laformule II, pour lequel A est choisi de manière à former avec l'atome de carbone et l'atome d'azote un noyau thiazolyle, et mieux encore un noyau imidazolyle. Les composés particulièrement préférés sont ceux, pour lesquels nvaut 40 X est de préférencede l'hydrogène ou un halogène, par exemple le brome.Quant au symbole R, il désigne de préférence un radical alcoyle inférieur, en particulier le ra radical méthyle, ou un atome d'hydrogène. L'invention conoerne également des thio-urées de la formule dans laquelle le symbole A est un groupe choisi dé manière à former avec l'atome de carbone et l'atome azote de cette formule un-noyau 2-thiazolyle, 4(5)-imidazolyle ou 4-bromo-5-imi dazolyle. L'invention concerne-également des compositions pharmaceutiques, qui contiennent, en association avec un diluant ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable, en tant qu'ingrédient actif ou en tant que l'un des ingrédients actifs, des dérivés de thio-urée de la formule III, ces compositions étant les préférées. L'invention a pour autre objet des procédés de préparation de composés de la formule II, pour lesquels les produits de départ sont des composés aminés de la formule générale dans laquelle A, X et n ont les significations définies pour la formule II ci-dessuso Las composés de la formule II, pour lesquels R est un radical aroyle, peuvent être préparés par la réaction-d'une amine de la formule IV avec un isothiâcyanate d'aroyle de la for mule RN=C=S dans un solvant approprié, tel que le chloroforme. L'hydrolyse alcaline de ces composés, tels que les dérivés benzoyle, pour lesquels R est C6H5CO1 par un réactif tel que l'hydroxyde de potassium aqueux ou le carbonate de potassium aqueux, conduit aux composés de la formule II pour lesquels R est l'hydrogène* Les composés de la formule II où R est l'hydrogène, peuvent d'autre part être préparés directement par la réaction d'une amine de la formule IV å température élevée avec le thiocyanate d'ammonium ou un thiocyanate dgun métal tel que le sodium ou le potassium, Les composés de la formule II, pour lesquels R est un radical alcoyle inférieur ou aralcoyle, peuvent être préparés en faisant réagir l'amine de formule IV avec un ester d'isothiocyanate de la formule R-N=C=S dans un solvant approprié, tel que le chloroforme, méthanol ou l'acétonitrile. L'amine de formule IV peut également etre transformée par le bisulfure de carbone en un acide dithiocarbamique de la formule dans laquelle A, X et n ont les significations définies plus haut pour la formule II et R1 est l'hydrogène,puis méthylée en un composé de la formule V, pour laquelle R1 est le radical méthyle. La réaction de cet ester méthylique avec une amine de la formule R-NH2, où R est un radical alcoyle inférieur ou aralcoyle, conduit finalement au composé de formule II recherché, pour lequel R est un radical alcoyle inférieur ou aralcoyle. L'acide dithiocarbamique de la formule V, où R1 est l'hydrogène, peut encore etre traité avec un sel dgun métal lourd, tel que l'acétate mercurique, pour former un iso-thiocyanate de la formule dont la réaction avec une amine de la formule R-NH2, où R est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ou aralcoyle, donne finalement le compose de formule il désiré. Dans le cas des composés, pour lesquels X est autre que l'hydrogène, ce substituant peut être introduit dans l'amine cor respondante pour obtenir un composé de la formule IV. Les déri vés 2-méthylthio-imidazolyle peuvent par exemple être obtenus par la méthylation des imidazole-2-thiones correspondantes, les 5(4)-brom-imidazoles per la bromuration des composés correspon dants, pour lesquels X est l'hydrogène. Comme il a déja été précisé plus haut, les dérivés de thio-urée répondant à la formule II présentent dans lvorga- nisme animal une activité pharmacologique en ce sens qu'ils inhibent certaines activités de l'histamine, qui ne sont pas bloquées par des "antihistaminiques" tels que la mépyramine. C'est ainsi que l'on a trouvé qu'ils inhibent sélectivement la sécrétion de l'acide gastrique dans les estomacs, recevant une perfusion à l'aide d'un tube, de rats ou de chats anesthé siés par l'uréthane, sécrétion stimulée par l'histamine. L'ac- tivité de ces composés a également pu être démontrée sur des chiens pourvus dune perforation suivant Heidenhain. L'activité de ces composés peut, dans beaucoup de cas, être démontrée éga lement par lvinhibition des effets de l'histamine dans d'autres tissus qui, suivant l'article déjà mentionné de Ash & Schild, ne sont pas des récepteurs H-1.Des exemples de tels tissus trai tés par perfusion et isolés sont le coeur de cobaye, loreil lette droite de cobaye et l'utérus de rat. Le taux d'activité détermine pour des compositions con tenant des dérivés de thio-urée de la formule II est démontré par la gamme des doses efficaces qui, dans le cas du rat anes thésié, dont question plus haut, varie entre 2 et 256 micro moles par kg. -Les composés préférés de la formule III sont les plus actifs, et efficaces dans l'essai décrit à raison de 2 à 32 micromoles par kg La dose des composés de la formule III nécessaire pour obtenir dans un tel essai une inhibition de 50% (DI50) varie entre 2 et 15 micromoles par kg. Dans les es sais sur l'oreillette droite de cobaye isolée, cette Dl50 a été trouvée pour les composés de la formule III tre de 2 à 10 micromoles par kg. Pour des usages thérapeutiques, les composés pharmacologiquement actifs suivant l'invention sont normalement administrés sous forme d'une compesition phermaceutique, contenant comme ingrédient actif essentiel 9 ou comme un des ingrédients actifs essentielss au mir. un de ces composés dans se forme basique ou en tant que sel d'addition d'un acide pharmaceutiquement acceptable et associé à un véhicule pharmaceutique ap proprié Les compositions suivant l'invention peuvent contenir dans certains cas d'autres composés pharmacologiquement actifs. Ces compositions sont avantageusement préparées sous forme de dosse unitires. appropriées au mode d'administration choisi, par exemple sous forme de comprimés, de capsules, de solutions injectables ou de crèmes pour une application locale. L'invention est décrite ci-après plus en détail à laide de quelques exemples non limitatifs. EXEMPLE 1. Préparation de la N-benzoyl-N'-[3-(4(5)-imidazolyl)propyl]thio urée A une solution de 4(5)-(3-aminopropyl)imidezole (50,0 g) dans le chloroforme (1,51 g), on ajoute lentement une solution dvisothiocyanate de benzoyle (65,2 g) dans le chloroforme. Cette solution est ensuite chauffée pendant 2 heures à la température de reflux, puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est dissous dans l'éthanol et ajouté à un excès d'eau distillée, ce qui provoque la précipitation d'un solide blanc. Par recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient la N0-benzoyl-N'-[3-4(5)-imidazolyl)propyl]thio-urée (44 g); P.F. 145-1480C. (Trouvé C 58,5; H 5,6; N 19,5; S 109%; C14H16N40S donne 0 C 58,3; H 5,6; N 19,4; S 11,1%). Des liqueurs mères on retire encore une quantité supplémentaire de produit (13,5 g), d'un point de fusion de 138-1420C. EXEMPLE 2. Préparation de la N-[3-(4(5)-imidazolyl) propyl]thio-urée (i) La N-benzoyl-N'-[3-(4(50-imidazolyl)propyl]thio-urée (47 g) est ajoutée en agitant à une solution de carbonate de potassium (13,8 g) dans de l'eau (800 ml) entre 60 et 700C. Le maintien de cette température pendant 1 heure conduit à une solution limpide, qui est traitée au charbon actif et concentrée jusqu'à un volume réduit. Par refroidissement, on obtient sous forme d'un solide incolore la N-[3(4(5)-imidazolyl]propyl-thie urée (23 g); P.F. 149-150 C. Par recristallisation dans l'eau, on obtient le composé analytiquement pur du même point de fusion. (Trouvé : C 45,9 : H 6,7 ; N 30,6 ; S 17,6% ; C7H12N4S donne C 45,6; H 6,6; N 30,4; S 17,4%), (ii) On dissout de l'acétate mercurique (25 g) dans de l'alcool absolu (500 ml), on refroidit la solution, on la filtre et on dilue avec de l'eau (16,5 ml)O Cette solution est ajoutée lentement (en l'espace de 2 heures) à du bisulfure de carbone (310 ml) chauffé à reflux, avec addition simultanée d'une solution de 4(5)-(3-aminopropyl)imidazole (13,65 g) dans l'alcool absolu (1 1), contenant de l'eau (50 ml).Après addition complète, le mélange est agité et chauffé à reflux pendant 3 heures, puis filtré et concentré sous pression réduite Le résidu est traité par un mélange 1:1 d'ammoniac aqueux et méthanol absolu, et chauffé à reflux pendant heure. La concentration, suivie d'une chromatographie du résidu sur gel de silice, l'éluant étant un mélange 4:1 d'acétate d'éthyle et d'éthanol, conduit à la n[3-(4(5)-imidazolyl)propyl]thio-brée (12,3 g) ; P.F. 140-1420C. EXEMPLE 3. Préparation de la N-méthyl-N'-[3-(4(5)-imidazolyl)propyl]thie urée On ajoute de liisothiocyanate de méthyle (2,92 g) à une solution de 4(5)-(3-aminopropyl)imidazols (5,0 g) dans le chloroforme (100 ml) et le diméthylformamide (10 ml) Cette solution est chauffée pendant 2,5 heures à reflux et évaporée à siccité. Le résidu est traité par de l'acide chlorhydrique éthanolique, qui conduit à un chlorhydrate hygroscopique* Celuici est recristallisé dans un mélange éthanol-éther et transformé à l'aide de carbonate de potassium aqueux en base. L2évapora- tion suivie d'une extraction par l'éthanol donne la base brute (5 g) qui, après recristallisation dans l'eau, donne la N-méthyl N'-[3-(4(5)-imidezolyl)propyl]thio-urée (2,6 g) pure; P*F 1357 C (Trouvé C 48,4; H 7,1;-N 28,0 ; S 15,9%; C8H14N4S donne C 48,5; H 7,1; N 28,3; S 16,2%). EXEMPLE 4. Préparation de la N-éthyl-N [3(4(5)-imidazolyl)propyl]thio-urée On ajoute lentement de lrisothiocyanate d'éthyle (4,2 g) à une solution de 4(5)-(3-aminopropyl)imidazole (6,0 g) dans l'acétonitrile (25 ml) Cette solution est chauffée pendant 2 heures à reflux, ce qui provoque le dépôt d'un solide blanc. Après refroidissement, ce solide blanc est recueilli et lavé à l'acétonitrile pour donner la N-éthyl-N'-[3-(4(5)-imidaôlyl)propyl]thio-urée (8,9 g), P.F. 145-148 C. (Trouvé C 53,2 ; H 7,8; N 26,6; S 15,1%: CgH16N4S donne ; C 50,9; H 7,6; N 26,4; S 15,1%). EXEMPLE 50 Préparation de la N-benzayl-N'-[4-(4(5)-imidazolyl) éutyl]thio urée On ajoute goutte à goutte de l'isothiocyanate de benzoyle (7,5 g) à une solution de 4(5)-(4-aminobutyl)imidazole (4,8 g) dans le chloroforme (350 ml), contenant une petite quantité méthanol (1,6 g), puis on maintient le mélange pendant 3 heures à reflux et concentre ensuite sous pression réduite. Le résidu est dissous dans l'méthanol chaud, puis on ajoute de l'sau distillée jusqu'au début de la précipitation d'une huile.Après une conservation de 16 heures à OOC, le mélange contient un solide granulaire, qui est recueilli et cristallisé dans méthanol aqueux à 10% pour donner le sel de thiocyanate de la N-benzoyl-N' -[4-(4(5)-imidazolyl)butyl]thio-urée (5,0 g) P.F. 139-1400C, sous forme de cristaux incolores. (Trouvé Q C 53,6; H 594; N 19,3; S 17,2% ; C15H18N4OS, HCNS donne : C 53,2; H 5,3; N 19,4; S 17,7%). Des liqueurs mères on retire une quantité supplémentaire (1,64 g) d'un produit au point de fusion de 139-1410C. EXEMPLE 6. Préparation de la N-[4-(4(5)-iniduazolyl)butyl]thio-urée L'hydrothiocyanate de N-bonzoyl-N'-[4-(4(5)-imidazolyl) butyl7thio-urée (1,5 g) est ajouté en agitant et entre 65 - 70 C à de l'hydroxyde de potassium à 10% (30 ml). Après 15 minutes, on refroidit le mélange, on l'acidifie à l'acide chlorhydrique dilué et, après 2 heures à 50C, on sépare par filtration lacide benzolque précipité. Le filtrat est rendu alcalin par du carbonate de potassium anhydre et concentré sous pression réduite à siccité, le résidu ainsi obtenu étant ensuite extrait à lé- thanol chaud. L'axtrait est concentré jusqu'à 5 ml et produit par refroidissement des cristaux incolores, qui par recristallisation dans l'eau (9 ml) donnant la N-[4-(4(5)-imidazolyl)butyl]thio-urée (0,7 g) ; P.F. 166-167 C. (Trouvé : C 48,7; H 7,1; N 28,2; S 16,0; C8H14N4S donne . C 48,5; H 7,1; N 28,3; 5 16,2%). EXEMPLE 7. Préparation de la N-méthyl-N [4-(4(5)-imidarolyl)butyl]thio- urée (i) Du 4(5)-(4-aminobutyl)imidazole (15,0 g, contenant approximativement 12% poids/poids d'éthanol) est dissous dans de lçacétonitrile chaud (100 ml). La solution est filtrée, puis on ajoute de l'isothiocyanate de méthyle (7,3 g) et on chauffe cette solution pendant 1 ,5 heure à reflux. Après concentration, l'huile résiduelle est triturée à plusieurs reprises dans l'acétate isopropylique chaud, ce qui conduit à la thio-urée sous forme cristallisée. La recristallisation dans le mélange acétonitrile-acé- tate isopropylique donne la N-méthyl-NP-F-(4(5)-imldazolyl)- butyl7thio-urée en deux récoltes 0 14 g au P.F. de 125-1260C et 2,5 g au P.F. de 123-1240C. Par une nouvelle recristallisation dans l'acétonitrile et une recristallisation subséquente dans l'ean, on obtient le composé analytiquement pur, d'un point de fusion de 127-128 C. (Trouvé ç C 51,2; H 7,8; N 26,6; S 14,9% ; CgH16N4S donne : C 50,9; H 7,6; N 26,4; S 15,1%). (ii) Une solution de 4(5)-(4-aminobutyl)imidazole (32,0 g, contenant Approximativement 4% poids/poids d'éthnol) et d'isothiocyanate de méthyle (17,5 g) dans méthanol (300 ml) est chauffée à reflux pendant 1/2 heure. La concentration à la moitié de son volume et une addition d'acétate isopropylique (400 ml) conduit à deux récoltes du produit (32 g d'un P.F. de 128-1290C et 10 g d'un P.F de 125-1280C). La recristallisation dans l'eau donne le produit analytiquement pur, d'un point de fusion de 129-130 C. EXEMPLE 80 Préparation de la N-éthyl-N'-[4-(4(5)-imidezolyl)butyl]thio-urée On fait réagir du 4(5)-(4-aminobutyl)imidazole (2,0 g, contenant 8% poids/poids d'éthanol) avec de l'isothiocyanate d'éthyle (1,15 g) dans l'acétonitrile par un mode opératoire semblable à celui décrit à l'exemple 7(1). La recristallisation dans un mélange acétonitrile-acétate isopropylique conduit pour finir à la N-éthyl-N'-[4-(4(5)-imidazolyl)butyl]thio- urée (1,74 g); P.F. 114-1160C. (Trouvé : C 53,1; H 8,1; N 25,1; S 14,0%; C10H18N4S donne : C C 53,1; H 8,0; N 24,8; S 14,2%). EXEMPLE 9. Préparation de la N-isopropyl-N'-[4-(4(5)-imdiazolyl)butyl]thio urée On fait réagir du 4(5)-(4-aminobutyl)imidazole (1,3 g) avec l'isothiocyanate dtisopropyle (1,0 g) suivant un mode opératoire semblable à celui décrit à l'exemple 7(i). La recristallisation dans l'alcool isopropylique aqueux conduit finalement à la N-isopropyl-N'-[4- (4(5)-imidazolyl )butyl'7thio- urée (1,4 g); P.F. 138-1390C. (Trouvé : C 55,1; H 8,5; N 23,8; S 13,7; C11H20N4S donne : C 55,0; H 8,4; N 23,3; S 13,5%). EXEMPLE 10. Préparation de la N-(n-butyl)-N'-[4-(4(5)-imidazolyl)butyl]- thio-urée On fait réagir du 4(5)-(4-aminobutyl)imidazole (2,0 g, contenant 8% poids/poids d'éthanol) avec l'isothiocyanate de n-butyle (1,7 g) suivant un mode opératoire semblable à celui décrit à l'exemple 7(i). Le produit obtenu est transformé en maléate à l'aide de l'anide maléique dans l'éthanol. La recris tallisation dans un mélange alcool isopropylique-éther conduit au maléate de N-(n-butyl)-N'-[4-(4(5)-imidazolyl) butyl]thio- urée (3,0 g); P.F. 137-1390C. (Trouvé C 52,2; H 7,4; N 15,1; S 8,5%; C12H22N4S,C4H4O4 donne Q C 51,9; H 7,1 ; N 15,1; S 8,7%). EXEMPLE 11. Préparation de la N-(2-phényléthyl)-N'-[4-(4(5)-imidazolyl)bu- tyl]thin-urés On fait réagir du 4(5)-(4-aminobutyl)imidazole (2,5 g; contenant 8% poids/poids d'éthanol) avec l'isothiocyanate de 2-phényléthyle (2,71 g) suivant un mode opératoire semblable à celui décrit à 1'exemple 7. Le produit obtenu est transformé en maléate par l'acide maléique dans l'acétate d'éthyle. La recristallisation dans le mélange alcool isopropylique-éther donne le maléate de N-(2-phényléthyl)-N'-[4-(4(5)-imidazolyl)- butyl]thio-urée (2,8 g); P*F* 124-1260C. (Trouvé : C 57,5; H 6,4; N 13,5; S 7,5%; C16H22N4SoC4H404 donne C 57,4; H 6,3; N 13,4; S 7,7%). EXEMPLE 120 Préparation de la N-[2-(p-hydroyphényl)éthyl]-N'-[4-(4(5)- imidazolyl)butyl7thio-urée On transforme du chlorhydrate de tyramine (4,4 g) en sa base par le sodium (0,6 g) dans l'éthanol. Une solution de cette base dans méthanol (200 ml) et l'eau (6,5 ml) est ajoutée à une solution d'acétate mercurique (5,7 g) dans de l'éthenol (100 ml) conenant de l'eau (3,3 ml).Cette solution, après addition d'un peu d'eau (3,5 ml), est ajoutée lentement à du bisulfure de carbone (65 ml) chauffé à reflux4 Après addition complète, le chauffage est poursuivi pendant 3 heures, puis on sépare le sulfure mercurique du mélange par filtration et on concentre le filtrat sous pression réduite* Le résidu est extrait à ltacétonitrile et filtré et le filtrat concentré conduit à l'isothiocayante de p-hydroxyphényléthyle sous forme d'une huile légèrement jaunâtre. Celle-ci est immédiatement dissoute dans méthanol et on y ajoute du 4-4(5)-aminobutylimidazole (2,2 g). Cette solution est chauffée pendant 4 heures à reflux et concentrée sous pression réduite* Le résidu est soumis à une chromatographie sur colonne de gel de silice, l'éluant étant l'acétate d'éthyle.Le produit obtenu est recristallisé deux fois dans un mélange alcool isopropyliqueéther et conduit à la N-[2-(p-hydroxyphényl)éthyl]-N'-[4-(4(5)- fmidazolyl)butyl]thio-urée (2,3 g); P.F. 170-172 C. (Trouvé : C 60,5; H 7,1; N 17,5 ; S 10,1%; C16H22N40S donne : C 60,4; H 7,0; N 17,6; S 10,1%). EXEMPLE 13. Préparation de la N-méthyl-N D -[5-4(5)-imidazolyl)pentyl]thio- urée (i) Un mélange de 1-bromo-7-phtalimidoheptan-2-one (dérivée de l'acide s-aminocaproïque) (60,0 g) et de formamide (360 ml) est chauffé pendant 2 heures à 180-i850C. Après éli- mination de l'excès de formamide par distillation sous pression réduite, on hydrolyse le résidu par chauffage à reflux pendant 18 heures avec de l'acide chlorhydrique 6N (1,8 1). Après refroidissement à 0 C et séparation de l'acide phtalique par filtration, le filtrat est concentré sous pression réduite et le résidu extrait à méthanol chaud est à nouveau concentré. Le chlorhydrate d'amine résiduel est transformé en base libre par passage sur une colonne de résine échangeuse d'ions Amberlite IRA401 (OH-) et élution par le méthanol. La base obtenue est transformée en picrate à l'aide d'acide picrique (82,5 g) dans l'eau. Le picrate , recristallisé à plusieurs reprises dans l'eau, donne le dipicrate de 4(5)-(5-aminopentyl)imidazole (55 g); P.F* 209-211 C. Un échantillon analytiquement pur, obtenu par recristallisation dans le nitrométhane, possède un pont de fusion de 210-2110C. (Trouvé G C 39,2; H 3,3; N 20,3; C8H15N3. 2C6H307 donne o C 39,3; H 3,5; N 20,6%). Le picrate est traité de la manière habituelle par l'acide chlorhydrique, ce qui conduit au dichlorhydrate d'ami- ne (24,6 g), qui est pour finir transformé en 4(5)-(5-aminopentyl)imidazole (15,3 g), d'un point de fusion de 45-480C, par passage sur résine échangeuse d'ions Amberlite IRA-401 (OH-). (ii) Une solution d'isothicoyanate de méthyle (2,92 g) et de 4(5)-(5-aminopentyl)imidazole (6,13 g) dans l'acétonitri- le (40 ml) est chauffée à reflux pendant 3 heures. Le refroidissement, suivi d'une recristallisation du produit dans lacé- tonitrile. donne la N-méthyl-N'-[5-(4(5)-imidazolyl)pentyl]thiourée (5,3 g); P.F 108-1090C. (Trouvé C 53,2; H 8,1; N 25,1%; C10H18N4S donne o C 53,1; H 8,0; N 24,8%)* EXEMPLE 14. Préparation de la N-méthyl-N'-[4-(4(5)-bromo-5(4)-imidazolyl)- butyl]thic-urée (i) A un mélange de 4(5)-(4-aminobutyl)imidazole (15,8 g, contenant 8% poids/poids d'éthanol) dns l'acide sulfurique concentré (250 ml) et maintenu en agitation, on ajoute du sulfate d'argent (31,2 g). A labri de la lumière, on ajoute au mélange réactionnel du brome (10,75 ml), puis on le lave à l'acide sulfurique (25 ml). Le mélange réactionnel est agité à l'obscurité entre 2 et 5 jours, filtré et le précipité lavé à l'acide sulfurique (50 ml). Les filtrats réunis sont ajoutés à 1 1 d'eau et neutralisés en refroidissant au pH de 6-7 par du carbonate de sodium. Après la filtration, le filtrat est concentré sous pression réduite* Le résidu est transformé en chlorhydrate à laide d'acide chlorhydrique dans l'alcool isopropylique.Ce chlorhydrate est soumis à un passage sur résine échangsu d'ions IRA 401 (SO4--) et élué par l'sau, L'éluat est concentré sous pression réduite et le résidu extrait au méthanol et dilué par méthanol conduit au sulfate de 4(5)bromo-5 (4)-aminobutylimidazole (15,8 g). Le produit analytiquement pur (11,2 g; P.F. 92-5 C) est obtenu par recristallisation dans un mélange eau-méthanol-éthanol. (Trouvé O C 26,4; H 4,4; N 13,1; S 10,1; Br 25,0% ; C7H12BrN3H2SO4 donne g C 26,6; H 4,5; N 13,3; S 10,1; 3r 25,3%). (ii) Une solution de 4(5)-bromo-5(4)-aminobutylimidazole (2,39 g), préparée à partir du chlorhydrate et de carbonate de potassium, et d'isothiocyanats de méthyle (0,73 g) dans l'étha- nol (10 ml) est chauffée à reflux pendant 2 heures. La concentration, suivie d'une double recristallisation du résidu dans un mélange éthanol-éther conduit à la N-méthyl-N'-[4-(4(5)- bromo-5(4)-imidazolyl)butyl]thio-urée (0,90 g; P.F. 154-156 C (déc.) et 0,77 g; P.F. 153-155 Cl. (Trouvé : C 37,0 ; H 5,31 n 19,1 : Br 27,2 ; S 10,8% ; C9H15BrN4S donne g C 37,1; H 5,2; N 19,2; Br 27,4; S 11,0%). EXEMPLE 15. Préparation de la N-méthyl-N'-[4-(2-méthylthio-495)-imidazolyl) éotyl] thio-urée Che solution de 4(5)-(4-aminobutyl)imidazole-2-thione (6 g) dans du méthanol (200 ml) saturé à l'acide chlorhydrique est chauffée à reflux pendant 3 heures, puis concentrée sous vide, Le solide obtenu est recristallisé dans l'éthanol et fournit le dichlorhydrate de 2-méthylthio-4(5)-(4-aminobutyl)imidazole (5,6 g) d'un point de fusion de 181-182 C. Ce dichlorhydrate (4,5 g) est neutralisé à 0 C par l'hydroxyde de sodium (1,4 g) dans méthanol (100 ml); le mélange, dont on a séparé par filtration le chlorure de sodium, est chauffé à reflux pendant 2 heures avec l'isothiocyanate de méthyle (1,46 g), puis concentré sous pression réduite* Le solide qbtenu est extrait par lgisopropanol (3 x 100 ml) à 500C et les extraits réunis sont refroidis à OOC, Le produit qui cristallise est recueilli et recristallisé dans de méthanol à 85% pour donner un produit analytiquement pur, d'un point de fusion de 185-1860C. (Trouvé : C 46,6; H 7,2; N 21,6; S 24,6%; C10H18N4S2 donne 0 C 46,5; H 7,0; N 21,7; S 24,8%). EXEMPLE 16. Préparation de la N-méthyl-N'-[4-(3-1,2,4-triazolyl)butyl]thio- urée (i) Du chlorure de 5-phtalimidovaléroyle (90,0 g) est ajouté par portions à 0-50C à une suspension de thiosemicarbazide (34,0 g) dans de la pyridine anhydre (220 ml). Après addition, le mélange est maintenu pendant 1 heure à 0 C et conservé jusqu'au lendemain à la température ordinaire. Après addition d'eua (2 1), on recueille un solide blanc, qui est lavé à l'acide acétique aqueux à 50%, puis à l'eau. La recristallisation dans le nitrométhane conduit au thiosemicarbazide de 1-[3- (phtalimidovaléroyle)], (69 g); P.F. 1960C. (ii) Le thiosemicarbazide de @-[3(phtalimidovaléroyle)] (69 g), dissous dans une solution de sodium (6,25 g) dans l'é- thanol (860 ml), est chauffé à reflux pendant 16 heures. Après concentration à volume réduit, l'addition d'eau à la glace conduit à un solide blanc cristallisé, qui est recueilli et lavé successivement à l'eau, à l'éthanol et à l'éther pour donner la 3-(4-phtalimidobutyl)-1,2,4-triazoline-5-thione (33 g) ; P.F. 223-225 C. (iii) La triazoline-thione (30,5 g) est dissoute dans l'étha- nol (360 ml) et chauffée à reflux pendant 2 heures en agitant, en présence de nickel Raney (90 g). La filtration, suivie d'une concentration et d'une addition d'eau, conduit à la 3-(4-phtalimidobutyl)-1,2,4-triazole (13,3 g); P.F. 169-1710C. Un échantillon recristallisé dans l'eau possède un P.F. de 171-1720C. (Trouvé : C 62,0; H 5,2; N 20,4%; C14H14N402 donne ; C 62,2; H 5,2; N 20,7). (iv) Le dérivé phtalimido (13,0 g) est hydrolysé pendant 8 heures à reflux par de l'acide chlorhydrique 5N.Après refroidissement et élimination de l'acide phtalique par filtration, on concentre le filtrat. Le résidu solide est trituré avec un mélange 1:1 d'éthanol et d'éther et donne par filtration le dichlorhydrate de 3-(4-aminobutyl)-1,2,4-triazole (10,0 g); P.F. 171-172R (Trouvé : C 34,0; H 6,8; N 26,5; Cl 33,2; C6H12N402HCl donne C 33,8; H 6,6; N 26,3; Cl 33,3%). (v) Le chlorhydrate diamine (5,0 g) est transformé en base libre par du carbonate de potassium aqueux par concentra tion, suivie d'une extraction par un mélange 3:1 méthanol et d'éther. Après dissolution de la base dans l'éthanol, on la fait réagir avec l'isothiocyanate de méthyle (1,87 g) dans l'éthanol. Le produit obtenu est recristallisé dans l'eau, puis dans un mélange éthanol-éther, et donne la N-méthyl-N'-[4-(3- (1,2,4-triazolyl)éthyl]thio-urée (3,15 g); P.F. 133-134 C. (Trouvé : C 45,0 : H 7,3 : N 33,4; 8 15,0% ; C8H15N5S donne C 45,1; H 7,1; N 32,8; S 15,0%)* EXEMPLE 17. Préparation de la N-méthyl-N'-[4-(2-pyridyl)butyl]thio-urée (i) De la 2-(3-cyanopropyl)pyridine (14,6 g) dans de l'éther sec (100 ml) est ajoutée goutte à goutte à une suspension maintenue en agitation d'hydrure double de lithium et d'aluminium (9,5 g) dans l'éther sec 9300 ml). Ce mélange est chauffé à reflux pendant 3 heures, refroidi, puis traité successivement à l'eau, à l'hydroxyde de sodium aqueux et à l'eau. Une extraction au chloroforme, suivie d'un fractionnement, conduit à la 2-(4-aminobutyl)pyridine (6,7 g); P.E. 100-1010C sous 1,0 mm de Hg (Trouvé : C 71,7; H 9,5; N 18,4%; CgH14N2 donne : C 72,0; H 9,4; N 18,7%). (ii) La réaction de la 2-(4-aminobutyl)pyridine (3,0 g) et de l'îsothiocyanate de méthyle (1,6 g) dans l'éthanol (25 ml) pendant 0,5 heure, suivie dgune chromatographie du produit sur gel de silice et élution par l'acétate d'éthyle, donne la Nméthyl-N'-[4-(2-pyridyl)butyl]thio-urée (3,0 g) sous forme d'une huile incolore* (Trouvé : C 59,3; H 7,9; N 18,6 ; S 14,3% ; C11H7N3S donne Q C 59,2; H 7,7; N 18,8; S 14,4%). EXEMPLE 18. Préparation de la N-méthyl-N'-[4-(2-thiazolyl)butyl]thio-urée (i) De l'ammoniac liquide (20 g) et du 4-phtalimîdovaléro- nitrile (67 g) sont ajoutés à une solution refroidie de sulfure d'hydrogène (50 g) dans alcool méthylique (500 ml). Le réacteur fermé est ensuite chauffé pendant 3 heures à 400C en maintenant une agitation La concentration, suivie d'une recristallisation dans l'acétate isopropylique,conduit au 4-phtalimido thiovaléramide, d'un point de fusion de 143-146 C. (ii) Un mélange de thio-amide (11,0 g) et de bromacétal (8,3 g) est chauffé pendant 1 heure sur un bain de vapeur* Après filtration et lavage à l'eau, le produit brut est dissous dans l'acide chlorhydrique et précipité par une addition d'acétate de sodium saturé La recristallisation dans un mélange alcool isopropylique-eau conduit pour finir au 2-(4-phtalimidobutyl) thiazole (5,22 g) ; P.F. 86-88 C (Trouvé : C 62,8; H 4,9; N 10,0; S 11,0% ; C15H14N202S donne Ç C 62,9; H 4,9; N 9,8; S 11,2%). (iii) Le 2-(4-phtalimidobutyl)thiazole (5,0 g) est hydrolysé par l'acide chlorhydrique de la manière habituelle Le chlorhydrate d'amine obtenu est alcalinisé par le carbonate de potassium et extrait par un mélange 3:1 dséther et d'éthanol pour donner le 2-(4-aminobutyl)thiazole sous forme d'une huile incolore. La réaction de l'amine (2,0 g) et de l'isothiocyanate de méthyle (0,98 g) dans l'éthanol (10 ml) pendant 1 heure, suivie d'une chromatographie sur gel de silice, l'éluant étant l'acétate d'éthyles donne la N-méthyl-N' --(2-thiazolyl)buty7- thio-urée (2,5 g) sous forme d'une huile incolore; poids moléculaire, déterminé par spectrométrie de masse : 229, identique à celui du CgH15N3S2o La transformation en bromhydrate conduit à un solide cristallisé, d'un point de fusion de 130-132 C. REVENDICATIONS l - Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu' elle contient, en association avec un diluant ou véhicule pharmaceutiquement acceptable comme ingrédient actif ou comme l'un des ingrédients actifs un dérivé de thio-urée répondant à la formule: dans laquelle le symbole A désigne un groupe choisi de telle manière qu'il puisse former avec l'atome de carbone et l'atome d'azote de cette formule un noyau basique hétérocyclique non saturé,composé de préférence de 5 ou 6 atomes, tel qu'un noyau imidazole,pyridine, thiazole ou 1,2, 4-triazole; le symbole X désigne un atome d'hydre gène, un radical alcoyle inférieur,un atome d'halogène ou un radical alcoylthio inférieur; n vaut entre 3 et 6 et le symbole R désigne un atome d'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un radical aroyle ou aracoyle substitué ou non, à l'exception du radical benzyle. 2 - Composition pharmaceutique suivant la revendication 1, carcatérisée en ce que le symbole A dans le dérivé de thio-urée est choisi de manière à former avec l'atome de carbone et l'atome d'azote de la formule un noyau thiazclyleou imdiazolyle. 3 - Composition pharmaceutique suivantla revendication l ou 2, caractérisée en ce que dans la formule du dérivé n vaut 4. 4 - Composition pharmaceutique suivant l'une quelconque des revendications l à 3, carcatérisée en ce que le symbole X dans le dérivé désigne un atome d'halogène ou un atome d'hydrogène. 5- Composition pharmaceutique suivant l'une quelconque des revendications l à 4, caractérisée en ce que le symbole R dans le dérivé désigne un atome d'hydrogène ou le radical méthyle. 6 - Composition pharmaceutique suivant la revendication l carcatérisée en ce que l'ingrédient actif est la n- méthyl-N' -/4-(4 (5) - imidazolyl ) butes thio-urée.La n- méthyl-N' -Z4-(4 bromo-5imidazolyl) butylJthio-urée ou la n- méthyl -N' -/4-(2-thiazolyl) butyl] thio -urée. 7 - La n-méthyl -N'-Z4-(4(5)- imidazolyl)butyl] thio-urée 8- La n-méthyl-N' - 4 -(4-bromo -5-imidazolyl)butyl g- thi o-urée 9 - La n-méthyl-N' -[4-(2-thiazolyl) butylJthio-urée IO - Procédé de préparation des dérivés de thio-urée, définis à la revendication l, caractérisé en ce que l'on fait réagir une amine de la formule dans laquelle A, X et n ont les significations définies dans la revendication 1, avec an isothiocyanate de la formule RNCS, dans laquelle le symbole R a la même signification que dans la revendication 1.