FR 2104992 A1 19720428 FR 7033306 A 19700909 La solubilité des divers amino-acides, tant naturels que synthétiques, dans l'eau est extrêmement variable. A la température ordinaire, elle peut, suivant les cas, notre que de quelques centaines de milligrammes par litre (exemples cystine, tyrosine, acide aspartique) ou, au contraire, atteindre plusieurs centaines de grammes par litre (exemples : lysine, alanine, glycine). Lorsqu'ils se trouvent mélangés entre eux, comme est le cas notamment à la suite d'une opération de protéolyse enzymatique ou d'hydrolyse chimique d'une protéine ou d'une kératine, les amino-acides libérés, en mne temps que leurs produits de dégradation, voient leurs solubilités respectives au point isoélectrique accrues par des phénomènes de solubilisation réciproque et par linterfé- rence des sels minéraux; sauf dans quelques cas très favorables, leur isolement devient alors très délicat. On sait aussi que, d'une façon générale, l'acylation sur l'azote d'un aminoacide augmente la solubilité du produit dans l'eau, souvent dans des proportions importantes. On conçoit donc aisément que la formation d'un sel du produit de la N-acylation par action, sur ce produit, dtune base forte$ ;Nélle que la l-arginiie ou la dl-arginine, elles-mêmes aisément solubles dans l'eau, conduise bien souvent à des composés ayant une solubilité extrtme, impossible à déterminer. Il en est de meme pour de nombreux sels de l-argininezou de dl-arginine d'acides monocarboxyliques ou dicarboxyliques. En outre, nombre de ces sels sont hygroscopiques. Si l'on cherche à isoler de tels sels à partir de leurs solutions aqueuses par les procédés traditionnels d'évaporation lente de l'eau ou de précipitation du sel par addition d'un diluant organique non-solvant, on aboutit à un échec, en tout cas du point de vue d'une éventuelle possibilité d'application en fabrication industrielle. Cet échec est dû à la trop grande solubilité des composés désirés. En effet, lXévaporation de la solution aqueuse sous vide ne fournit d'abord qu'un sirop non cristallisable à partir de sa solution dans un solvant organique, que ce dernier soit ou non miscible à l'eau. Si l'on pousse davantage I'évaporation de ce sirop, la masse résiduelle devient collante, piteuse et se boursoufle en occupant un grand volume d'expansion. Elle finit par sécher en sùrface avec formation d'une pellicule externe friable, mais la partie intérieure reste molle et, en raison de son contact insuffisant avec ltatmosphdre, est très difficile à dessécher plus à fond. On conçoit qu'un tel procédé soit pratiquement inapplicable à l'échelle industrielle. Quant à la méthode d'isolement par précipitation à l'aide d'un diluant organique miscible à l'eau mais non-solvant du sel d'arginine à partir de la solution préalablement concentrée de ce dernier, elle se révèle également infruc- tueuse, ne fournissant généralement que deux phases liquides superposées, sans aucune apparition de cristaux. Conformément à la présente invention, on isole les sels organiques carboxyliques d'arginine difficilement cristallisables, à partir de leurs solutions aqueuses, par la méthode dite "d'atomisation", qui consiste en un séchage prati quement instantané de la solution mise sous forme très divisée.Dans la pratique pour mettre en oeuvre le procédé de l'invention, on divise en fines particules la solution du ou des sels dtarginine en la faisant passer à travers une buse d'injection, sous pression, ou à travers une turbine en rotation, ou autre dispositif analogue, et on l'envoie, sous la forme du brouillard ainsi constitué, à contre-courant d'un flux d'air chaud; de préférence, c'est à la sortie mflrnee du dispositif (buse, turbine ou analogue) de sa formation que le brouillard pénètre à contre-courant dans le flux d'air chaud, lequel, de préférence, a été préalablement filtré. Cette technique a pour effet de sécher de façon pratiquement instantanée les particules de brouillard en les transformant en particules du ou des sels d'arginine désirés.Ces particules solides quittent alors la chambre d"atomisation", passent à travers un dispositif cyclone et on les recueille à l'état sec, ne collant ni ne mottant, sous la forme d'une poudre micro-cristalline. On peut avantageusement prévoir un balayage pneunlatique pour assurer ltex- traction continue de cette poudre. Suivant les caractéristiques de l'appareillage utilisé, la concentration initiale du produit désiré et l'allure de marche, on obtient un débit plus ou moins grand, compris en pratique entre quelques kilogrammes et quelques centaines de kilogrammes par heure. De préférence, la concentration du sel ou des sels d'arginine dans la solution à traiter est de 10 à 60 Z, plus particulièrement de 20 à 40 %. Si besoin est, on peut introduire la solution à chaud dans le dispositif de dispersion (buse, turbine ou analogue). Si on utilise une turbine, sa vitesse de rotation est généralement de 8000 à 50 000 tours/minute, selon les dimensions et le type de l'appareillage. De préférence, la température du flux d'air est de 150 à 2500 à son entrée dans l'enceinte d11,atomisatien" et de 80 à 120 à sa sortie du cyclone. Au be- soin, on peut prévoir à cet effet une injection d'air froid dans le flux sortant du cyclone. On sait que les sels d'arginine sont doués d'intéressantes propriétés thé rapeutiques. On les utilise notamment comme agents reconstituants, dynamisants, stimulants cérébraux et comme protecteurs de la cellule hépatique. Le procédé de la présente invention trouve en particulier son application pour la dessbeation des solutions aqueuses de sels de la 1-arginine ou de la dl-arginine d'acides carboxyliques a-aminés ou d'acides carboxyliques a-N-acyl aminés, soit aliphatiques, soit aromatiques, soit hétérocycliques, mais s'ap- plique aussi avec succès à des sels d'acides non -aminés, par exemple à des sels d'acides aliphatiques mono-carboxyliques ou poly-carboxyliques, insaturés ou saturés, non-substitués ou substitués, ou diacides aromatiques carboxyliques, non-substitués ou substitués, ou encore d'acides hétérocycliques carboxyliques. Parmi les acides possibles des catégories ci-dessus, on peut citer notamment l'acide glutamique et l'acide aspartique, ainsi que les dérivés N-acylés des amino-acides suivants : glycine, valine, alanine, sérine, leucine, isoleucine, cystine, cystéine, méthionine, arginine, acide glutamique, glutamine, acide aspartique, asparagine, acide g-amino-caproSque, acide y-amino-butyrique, phényl-alanine, tyrosine, di-iodo-tyro sine, thyroxine, proline, histidine, tryptophane. Il peut s'agir tout aussi bien d'une des formes optiquement actives que de la forme racémique de ces amino-acides.On citera aussi les acides acétique, formique, lactique, phényl-acétique, phénoxy-acétique, probionique, butyrique, isobutyr ique, a-phénoxy-butyrique, caprorque, caprylique, décanorque, cinnamique, caféique, mandélique, gluconique, glucoheptonique, glycolique, glyoxylique, laurique, palmitique, oléique, oxalique, succinique, malonique, fumarique, maléique, malique, glutarique, glycérique, adipique, citrique, benzoSque, salicylique, gentisique, résorcylique, gallique, anthranilique, naphtorque, hydroxy-2 naphtoTque, nicotinique, isonicotinique, furorque, thinoSque. La neutralisation de ces acides par larginine pour la préparation des sels se fait dans l'eau, au point d'équivalence correspondant à un pH voisin de 6,5. En utilisant des quantités exactement équimolaires de l'un et de l'autre constituants du sel, on obtient des espèces chimiques de caractéristiques physiques et chimiques bien définies et constantes qui sont différentes de celles du simple mélange de ces constituants. Ces différences s'observent, en particulier, sur la valeur du point de fusion et sur l'allure du spectre infra-rouge. L'isolement de ces composés par atomisation" présente de nombreux avantages d'ordre technologique, chimique et galénique. En effet, cette technique permet d'atteindre une forte capacité de production, et pratiquement sans aucune manipulation, donc aussi avec des pertes minimes. Elle supprime toutes les opérations de broyage et de tamisage. D'un coût bien moindre que celui d'une installation de lyophilisation, par exemple, lttatomiseurn est d'entretien aisé et de mise en route rapide. La technique de séchage instantané par "atomisation" fournit des sels dtar- ginine ayant des teneurs en humidité au plus égales à 3 %, en général comprises entre i et 3 %, valeurs qu'il n'est pas possible d'atteindre par les voies classiques. On constate aussi que le pouvoir hygroscopique du sel isolé par cette technique disparate presque complètement. En outre, l"'atomisation" ménage les structures chimiques fragiles à l'égard de la chaleur ou sensibles à l'hydrolyse, notamment les dérivés N-acétylés des amino-acides, les amides correspondantes et les acides carboxyliques complexes porteurs de groupements phénoliques. Un autre avantage de la présente invention réside dans le fait qu'elle permet d'obtenir des produits séchés dtune qualité extrêmement constante. Véhiculées en vase clos par le système pneumatique, les particules solides demeurent à l'abri de toute souillure extérieure et on peut les recueillir à la granulométrie désirée, notamment pour la mise en forme pharmaceutique : granulométrie très fine et constante, généralement comprise entre 30 et 120 microns. Les hautes températures mises en oeuvre dans ce mode de séchage entratnent la stérilisation, élément favorable à une administration éventuelle par voie intraveineuse. Enfin, la siccité maximum et stable offre un intérêt de plus pour des présentations huileuses, souvent rendues nécessaires dans les associations de sels d'arginine avec des compositions vitaminées. Les exemples suivants, non limitatifs, illustrent l'application de la méthode de séchage instantané au cas de différents sels d'arginine. Exemple i : préparation du N-acétyl l-asparaginate de 1-arginine. A une solution de 55 kg de N-acétyl l-asparagine point de fusion : 1631640) dans 180 kg dteau, on ajoute progressivement 55,5 ka de l-arginine, en maintenant la température du mélange réactionnel entre 45 et 500. La valeur du pH final est de 7. On filtre la solution obtenue et on ltenvote en continu, en 10 heures, dans la chambre de séchage instantané d'un "atomiseur" en acier inoxydable, à turbine, capable de vaporiser 30 kg d'eau à ltheure et muni d'un cyclone. La vitesse de rotation de la turbine est de 35 000 tours/minute. La température d'entrée de l'air chaud est de 1600, sa température de sortie de 900. Le débit d'air est de 900 m3/heure. A la sortie du cyclone, on recueille, avec un rendement de 98 %, 110,5 kg de N-acétyl l-asparaginate de 1-arginine sous la forme dtune poudre blanche microcristalline dcnt la teneur en eau ntest que de 2,1 %. Exemple 2 : préparation du N-acétyl l-glutamate acide de l-arginine. On opère, mutatis mutandis, comme dans l'exemple 1, en partant de 56,5 kg d'acide N-acétyl l-glutamique, 52 kg de l-arginine et 230 kg d'eau. A la sortie du cyclone, on recueille, avec un rendement de 99 %, 109 kg de N-acétyl l-glutamate acide de l-arginine dont la teneur en eau ntest que de 1,5%. Exemple 3 : préparation du N-acétyl l-glutamate neutre de l-arginine. On opère comme dans l'exemple 2, en partant de 56,5 kg d'acide N-acétyl l-glutamique, 104 kg de l-arginine et 260 kg dteau. A la sortie du cyclone, on recueille, avec un rendement de 96,5 %, 159 kg de N-acétyl l-glutamate neutre de l-arginine dont la teneur en eau n' est que de 2,8 %. Exemple 4 : préparation de lta-phénoxy-butyrate de l-arginine. A une suspension de 1800 g d'acide a-phénoxy-butyrique (point de fusion : 81-82t) dans 5,3 litres d'eau, on ajoute en une demi-heure 1740 g de l-arginine, en maintenant la température du mélange réactionnel entre 60 et 700. Après décoloration du mélange de réaction par traitement avec 35 g de charbon actif, on obtient une solution limpide et incolore ayant un pH de 6,5. On envoie cette solution en continu, en 6 heures, dans la chambre de séchage instantané, en acier inoxydable et à fond en cône renversé, d'un "atomiseur" à turbine capable de vaporiser 4 à 5 kg d'eau à l'heure et muni d'un cyclone. La vitesse de rotation de la turbine est de 50 000 tours/minute. La température d'entrée de ltair chaud est de 1600, sa température de sortie de 85-. Le débit d'air est de 90 m3/seure. A la sortie du cyclone, on recueille, avec un rendement de 96 %, 3510 g dla-phénoxy-butyrate de l-arginine dont la teneur en eau n'est que de 3 %. Exemple 5 : préparation du succinate neutre de 1-arginine. On opère, mutatis mutandis, comme dans l'exemple 4, en partant de 1180 g d'acide succinique, 3480 g de l-arginine et 6 litres d'eau. A la sortie du cyclone, on recueille, avec un rendement de 98 %, 4650 g de succinate neutre de l-arginine dont la teneur en eau n t est que de 2,2 %. Exemple 6 : préparation du dl-malate neutre de l-arginine. On opère, mutatis mutandis, comme dans 11 exemple 4, en partant de 1340 g d'acide dl-malique, 3480 g de 1-arginine et 7,5 litres d'eau. A la sortie du cyclone, on recueille, avec un rendement de 97 %, 4800 g de dl-malate neutre de l-arginine dont la teneur en eau n'est que de 2,8 %. Exemple 7 : préparation du caféate (= dihydroxy-),4 cinnamate) de l-arginine. A une suspension de 10 kg d'acide caféSque (point de fusion : 221-223 avec décomposition) dans 100 kg d'eau, on ajoute en une heure 9,6 kg de l-arginine, en maintenant la température du mélange réactionnel entre 15 et 200 et sans que son PH dépasse 6,6. On sépare par filtration le léger excès d'acide caféique et on envoie la solution en continu, en 4 heures, dans la chambre de séchage instantané d'un "atomiseur" en acier inoxydable, à turbine, capable de vaporiser 150 kg d'eau à l'heure et muni d'un cyclone. La vitesse de rotation de la turbine est de 20 000 tours/minute. La température d'entrée de l'air chaud est de 210 s sa température de sortie de 95s. Le débit dtair est de 3000 m)/heure. A la sortie du cyclone, on recueille, avec un rendement de 95 %, 18,4 kg de caféate de l-arginine dont la teneur en eau n'est que de 1,3 %. REVENDICATIONS 1. Procédé d'isolement de sels organiques carboxyliques d'arginine difficilement cristallisables, à partir de leurs solutions aqueuses, caractérisé par le fait qu'on traite la solution par la méthode dite "d'atomisation" consistant en un séchage pratiquement instantané de la solution mise sous forme très divisée. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on traite des solutions de sels de la l-arginine ou de la dl-arginine d'acides carboxyliques -aminés, d'acides carboxyliques cu-N-acylaminés, d'acides aliphatiques mono-carboxyliques ou poly-carboxyliques, insaturés ou saturés, non-substitués ou substitués, dtacides aromatiques carboxyliques, non-substitués ou substitués, ou d'acides hétérocycliques. 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé par le fait qu'on traite des solutions de sels de la l-arginine ou de la dl-arginine de lsun et/ou l'autre des acides suivants : acide glutamique, acide aspartique, dérivés N-acylés des amino-acides glycine, valine, alanine, sérine, leucine, isoleucine, cystine, cystéine, méthionine, arginine, acide glutamique, glutamine, acide aspartique, asparagine, acide -amino-caproSque, acide y-amino-butyrique, phényl-alanine, tyrosine, di-iodo-tyrosine, thyroxine, proline, histidine et tryptophane,acides acétique, formique, lactique, phényl-acétique, phénoxyacétique, propionique, butyrique, iso-butyrique, -phénoxy-butyrique, caproSque, caprylique, décanoSque, cinnamique, caféique, mandélique, gluconique, glucoheptonique, glycolique, glyoxylique, laurique, palmitique, oléique, oxalique, succinique, malonique, fumarique, maléique, malique, glutarique, glycérique, adipique, citrique, benzoTque, salicylique, gentisique, résorcylique, gallique, anthranilique, naphtoSque, hydroxy-2 naphtoTque, nicotinique, isonicotinique, furoTque, thénoSque. 4. Procédé selon ltune quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé par le fait qu'on divise la solution du ou des sels d'arginine en fines particules en la faisant passer sous pression à travers une buse d'injection et on lten- voie, sous la forme du brouillard ainsi constitué, à contre-courant d'un flux d'air chaud. 5. Procédé selon lXune quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé par le fait qu'on divise la solution du ou des sels d'arginine en fines particules en la faisant passer à travers une turbine en rotation et on l'envoie, sous la forme du brouillard ainsi constitué, à contre-courant d'un flux dtair chaud. 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé par le fait que la vitesse de rotation de la turbine est de 8000 à 50 000 tours/minute. 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 4 à 6, caractérisé par le fait que c'est à la sortie mAeme du dispositif de sa formation que le brouillard pénètre à contre-courant dans le flux d1air chaud. 8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 4 à 7, caractérisé par le fait qu'on filtre préalablement le flux dlair chaud. 9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 4 à 8, caractérisé par le fait que les particules solides résultant du séchage pratiquement instantané du brouillard passent à travers un dispositif cyclone et en sont extraites en continu par un balayage pneumatique. 10. Procédé selon ltune quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé par le fait que la concentration du ou des sels dtarginine dans la solution à traiter est de 10 à 60 %, plus particulièrement de 20 à 40 %. 11. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé par le fait que la température du flux dtair est de 150 à 250 à son entrée dans la zone d"'atomisation". 12. Procédé selon les revendications 9 et 11, caractérisé par le fait que la température du flux d'air à sa sortie du cyclone est de 80 à 120*. 13. Procédé selon la revendication 12, caractérisé par le fait que pour abaisser la température du flux dfair à sa sortie du cyclone, on y injecte de l'air froid. 14. A titre de produits industriels nouveaux, les sels organiques carboxyliques d'arginine isolés de leurs solutions aqueuses par "atomisation" conformiment au procédé de l'une quelconque des revendications 1 à 13.