FR 2053001 A1 19710416 FR 7022807 A 19700619 L'objet de la présente invention est un procédé pour la préparation d'un sel d'aluminium de la D-alpha-méthimino-benzylpénicilline et plus precise ment la préparation d'un dérivé insoluble, sans saveur et biologiquement actif de la D-alpha-méthimino-benzylpénicilline ayant la composition chimique suivante où n, m et X représentent des nombres purs qui peuvent avoir les valeurs suivantes n = 1 ou 2 m =2 ou 1 X= o à 28 La présente invention a aussi pour objet le sel d'aluminium de la formule citée ci-dessus, ainsi que les compositions pharmaceutiques qui le contiennent. La D-alpha-méthimino-benzylpénicilline est un antibiotique à large spectre et elle est particulièrement active contre les micro-organismes Gram positifs et Gram négatifs résistant à la pénicilline. Par conséquent elle trouve un très large emploi dans la thérapie et dans la prophylaxie des infections bactériennes. On sait que les dérivés insolubles des autres antibiotiques de structure pénicillinique ont donné des résultats satisfaisants sous l'aspect étroitement technologique, dans les formulations à emploi oral. Toutefois ces dérivés de la D-alpha-méthimino-benzylpénicilline ne peuvent pas etre employés avantageusement pour les préparations de compositions pharmaceutiques pour emploi oral étant donné leur gout extrêmement répugnant que même de grosses quantités d'arômes ne réussissent pas à masquer suffisamment. Or la demanderesse a trouvé que le sel basique d'aluminium diversement hydraté, indiqué ci-dessus, peut être préparé avec un bon rendement et employé avec succès dans les formules pharmaceutiques pour emploi oral, étant donné l'absence complète de n'importe quel goût, et qu'en outre il est absorbé rapidement et complètement dans le trajet gastro-intestinal. L'objet de la présente invention est donc un procédé pour la préparation du sel basique et diversement hydraté d'aluminium de la D-alpha-méthiminobenzylpénicilline, ayant la formule suivante où n,m et X représentent des nombres purs qui peuvent avoir les valeurs suivantes n = 1 ou 2 m= Zou 1 X= o à 28 Ce sel de l'antibiotique est employé dans les compositions pharmaceutiques en particulier pour emploi oral, étant donné l'absence complète de goût comme cela a été dit ci-dessus : toutefois il peut être aussi employé sous d'autres formes d'administration. La préparation du sel d'aluminium spécifié dans la formule peut être réalisée, selon la présente invention, en faisant réagir la D-alpha-méthimi no-benzylpénicilline comme un acide libre ou comme un sel, dissoute dans un solvant, avec un sel dlalumfflniwn. Le produit formé étant insoluble, il précipite et peut donc être isole par simple filtrage. n convient souvent, mais cela ntest pas essentiel, de préparer le sel de la D-alpha-méthiminobenzylpénicilline "in situ" par rapport à la réaction meme, en faisant réagir en solution aqueuse ou organique la D-alpha-amino-benzylpénicilline avec de l'aldéhyde formique ayant un pH compris entre 4, 0 et 7, 0. Les sels d'aluminium qui peuvent être employés pour la formation du sel basique de la pénicilline objet de la présente invention, sont tous ceux qui entrent en double-échange ou bien qui sont capables de neutraliser l'acide libre de la pénicilline en question. Parmi ces sels d'aluminium on peut citer les suivants : chlorure, sulfate, nitrate, isopropylate, tertiobutylate, acétate, etc. Le pH auquel la réaction peut être effectuée, selon la présente invention est compris dans l'intervalle entre 4 > 0 et 7, 0 de préférence entre 4,5 et 5, 5. Les solvants, dans- lesquels la réaction entre la D-alpha-méthimino-bn- zylpénicilline et le sel d'aluminium peut être effectuée, sont les solvants aqueux et organiques indépendamment du fait qu'ils soient solubles ou pas dans l'eau. On peut employer les solvants suivants seuls ou mélangés entre eux par deux ou par trois : eau, acétone, méthanol, éthanol, isopropanol, tétra-hydrofurane, diméthylformanide, dioxane, etc. La température à laquelle se produit la réaction est indifférente et dé pend exclusivement de la stabilité thermique du produit initial et final. On sait en effet que tous les composés de la pénicilline sont plus ou moins thermolabiles et par conséquent il convient toujours de travailler à la température la plus basse compatible avec la possibilité d'effectuer d'une façon pratique la réaction même. Le sel basique d'aluminium de la D-alpha-méthimino-benzylpénicilline trouve un emploi dans les compositions pharmaceutiques actives contre les micro-organismes Gram positifs et Gram négatifs et, en particulier contre les souches résistant à la pénicilline.Les compositions pharmaceutiques ayant une activité antibiotique à large spectre, comprennent un mélange constitué par 0, 5 à 95 partie-s pour 100 parties du sel d'aluminium spécifié dans la formule. On réalise de préférence une composition thérapeutique comprenant un mélange de 100-1000 mg. de sel d'aluminium de la formule indiquée ci-dessus, par dose unitaire. Les compositions pliarmaceuti- ques peuvent contenir d'autres substances connues dans la technique pharmaceutique, aptes à les rendre plus indiquées pour l'administration.Ces su bstanes cr-lmprennent des adjuvants, des tampons, acceptables au point de vue pharmaceutique, des liants, des colorants, des édulcorants, des tensioactifs, des arômes etc, et en outre un autre sel hydrosoluble de la pénicilline même pour assurer aussi une action immédiate dans les administrations intramusculaires avec effet retardé. Le sel d'aluminium de la formule citée ci-dessus et obtenu selon le procédé indiqué est un nouveau composé et à ce titre il fait l'objet lui aussi de la présente invention. Pour rendre clair le procédé dont il est question on donne ci-de suite quelques exemples de caractère purement indicatif et non limitatif. Exemple 1 Procédé pour la préparation du sel basique d'aluminium de la D-alpha méthimino - benzylpénicilline. Une solution de 76J 5 gr . de sel sodique de'la D-alpha-méthimino-ben 0 zylpénicilline dans 1000 cc d'éthanol à 50 % refroidie à S , est traitée sous agitation avec 24 gr * de AlCl 6H O dissous dans 150 cc d'eau. Le précipité té-blanc obtenu est filtré et lavé-avec de l'eau jusqu'à la disparition des ions de chlore et il est desséché sous vide jusqu a un poids constant. On obtient 67, 5 g du sel d'aluminium ayant les caractéristiques suivantes titre hydroxamique = 79, 8 % (comme acide libre) H2 O (Karl Fischer) 9, 2 % Al = 3, 08 % Exemple 2 Frocédé pour la préparation du sel basique d'aluminium de la D-alphabenzy lpénicilline. On dispose 41, 6 g d'ampicilline trîhydratée (titre 83,8%) dans 280 cm3 d'eau glacée. On ajoute 15 cm3 de formaline à 39 %. On ajoute à la dispersion sous agitation énergique et refroidissement extérieur, 14, 2 cm3 de triéthylamine. Après la dissolution complète de l'ampicilline, on maintient la solution àune température de 0 C environ pendant une heure. On ajoute 350 cm3 d'acétone refroidi à0O C et ensuite graduellement une solution de 12, 5 g de Aid3 6 H2 O dissous dans 50 cm3 d'eau environ, le pH, pendant que l'on ajoute le chlorure d'aluminium, se maintient entre 4, 5 et 5, 0, car on ajoute de la triéthylamine. On recueille le précipité blanc par filtrage, on lave avec de l'eau et l'on dessèche sous vide 450 C.On obtient 34, 5 g d sel d'aluminium ayant les caractéristiques suivantes titre hydroxamique = 81,6 % (comme acide libre) H2 O (Karl Fischer) = 6,1 % Al = 3, 21 % Exemple 3 Procédé pour la préparation du sel basique d'aluminium de la D-alphaméthimi no - benzylpénicilline. On dissout 11 g d'ampicilline (titre 84, 2 %) dans 100 cm3 de di méthylformamide. On ajoute à la solution 0, 22 g de trioxyméthylène et on maintient le mélange sous agitation à 450 pendant deux heures. On refroidit et on ajoute une solution de 10, 5 g d'aluminium isopropylate dissous dans 50 cm3 d'isopropanol. Ensuite, toujours sous agitation, on ajoute 150 cm3 d'eau glacée. Après 10 minutes d'agitation on recueille le précipité, on lave avec de l'eau, on dessèche sous vide à 45 O. On obtient 8, 4 g de sel d'aluminium ayant les caractéristiques suivantes titre hydroxamique = 73, 1 % (comme acide libre) formaldéhyde combinée = 6, li % Al = 3, 31 % Q O (Karl Fischer) = 9, 18 7o Exemple 4 Procéda pour la praparation de capsules de sel d'aluminium de la Dlalpha méthimino-benzylpénicilline, 1) Préparation du mélange A1-D~alpha~méthimino~benzylpénicilline (en poudre tamisée à travers des mailles de 74 microns : 0, 539 g; Mg. stéarate Os 0082 g. Mettre les deux poudres dans un mélangeur et mélanger pendant 10 minutes : comprimer le mélange et passer ensuite dans un moulin pour obtenir des granulés de 250 à 420 microns. 2) Préparation du produit final mélange du point 1 g. / capsules 0, 5472 gel de silice micronisé g. /capsules 0, 0015 lactose selon besoin Mélanger dans un mélangeur les granulés du point 1 avec le gel de milice et remplir la capsule du type N. O.Ajuster la charge du lactose . Chaque capsule contient 0, 400 g d'activité de D-alpha-méthimino-benzylpénicilline. Exemple 5 Préparation de capsules du sel de souluin et d'aluminium de la D-alpha benzylpénicilline. 1) préparation du mélange 1 Na-D~alpha-méthimino-benzylpénicilline 0,1n9 g (titre 96, 2 % en poudre tamisée à travers des mailles de 74 microns Mg stéarate : 0,0041 g Mélanger les ingrédients dans un mélangeur pendant 10 minutes. Comprimer le mélange. Porter dans un moulin pour obtenir des granulés de 250 à 420 micrpns. 2) Préparation du mélange 2 Al-D ç alpha-méthimino-benzylpénicilline : 0,337 g (titre 81,6 % dans l'acide libre , poudre tamisée à travers des mailles de 74 microns.) Mg stéarate : 0, 0041 g On effectue la préparation du mélange comme au point 1. 3) Préparation du produit fini Mélange 1 g./ capsule 0, 1631 Mélange 2 g./ capsule 0,3411 Gel de silice micronisé g. / capsule 0, 0015 lactose sel on besoin Mélanger dans un mélangeur-les mélanges 1 et 2. Ajouter le gel de silice. Charger dans des capsules du type n O et ajuster la charge avec du lactose. Chaque capsule contientO, 125 g comme sel sodique et 0, 250 g comme sel d'aluminium de la D-alpha-méthimino-benzylpénicilline en forme acide. Exemple 6 Procédé pour la préparation de granulé pour suspension orale de Al Dalpha méthimino benzylp énicilline titre : 81,6 % zou forme acide, poudre 74 microns 4, 05 g Na-cyclohéxylsulfamate 1,80 g Na-saccharinate 0, 35 g Na-citrate anhydre 0, 140 g Nawbenzo-ate 0, 08 g Tween 40 0,006 cm3 NaCl 0, 75 g Arôme à la framboise excipient Vanilline O, 005 g Saccharose 250 microns - 24,55 g Colorant au rouge selon besoin 1) Mélanger le tween 40 et les arômes liquides avec le Na-cyclohéxyl sulfate Passer au tamis de 250 microns. 2) Ajouter les autres ingrédients à l'exception du saccharose et bien mélanger. 3) Comprimer le mélange. 4) Désagréger dans un moulin en granulés de 140 à 250 microns 5) Mélanger les granulés avec le saccharose, 6) Charger dans les flacons. 7) Avant l'usage ajouter de lleau déionisée pour faire 60 cm3 de suspen sion, 5 cm3 de la suspension représentant 0, 250 g actifs de D-alpha-méthimino- benzylpénicilline. Exemple 7 Procédé pour la préparation d'une suspension intramusculaire du sel d'aluminium de la D-alpha-méthimino-benzylpénicilline. On remplit les ampoules, chacune avec 0, 303 g de sel d'aluminium de la D-alpha-méthiminoZbenzylpénicilline, titre 81,6 % -(comme forme acide) pulvérilisé à 74 microns. Avant l'usage on ajoute 1,6 cm3 d'eaubidistillée stérile pour obtenir 2 cm de dispersion injectable contenant 0, 250 g d'activité de D-alpha-méthimino -benzylpénicilline en forme acide REVENDICATION 1. Procédé pour la préparation du sel d'aluminium de la D-alpha-métti- mino-benzylpénicilline ayant la formule suivante où n, m et X représentent des nombres purs ayant les valeurs suivantes n = 1 ou 2 m= 2 ou 1 X = 0 Q28 caractérisé par le fait qu'il comprend la réaction de la D-alpha-méthiminobenzylpénicilline, soit comme acide libre, soit comme un sel non toxique et soluble avec un sel d'aluminium à un pH situé entre 4,0 et 7, 0, de préférence entre 4, 5 et 5, 5. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on y emploie l'acide libre de la D-alpha-méthimino-benzylpénicilline. 3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on y emploie les sels alcalins de la D-alpha-méthimino-benzylpénicilline. i1 Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on y emploie les sels alcalino-terreux de la D-alpha-méthimino-benzylpenicilline. 5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par lefait qu'on y emploie les sels d'ammonium et ammonium remplacés de la D-alpha-méthiminobenzylpénicilline. 6. Procédé selon la revendicationl, caractérisé par le fait que la D-al pha-métbimino-benzylpénicilline, comme acide libre, est préparée "in situ", c' est-à-dire en faisant réagir auparavant la D-alpha-amino-benzylpénicilline avec de l'aldéhyde formique et en traitant successivement le mélange de la réaction avec un sel d'aluminium. 7. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que les sels de la D-alpha-méthimino-benzylpénicilline sont préparés "in situ", c'est-à-dire en faisant réagir dans une solution aqueuse ou aqueuse-organique un sel de la D-alpha-amino-benzylpénicilline avec de la formaldéhyde et en traitant ensuite le mélange de la réaction avec un sel d'aluminium. 8. Procédé selon la revendication I, caractérisé par le fait qu'on y em ploie comme moyen de réaction les solvants suivants, seuls ou dans un mélange binaire ou ternaire : eau, acétone, méthanol, éthanol, propanols, térahydrofurane, diméthylformamide et dioxane. 9. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le sel d'aluminium est le chlorure. 10. Procédé selonla revendication 1, caractérisé par le fait que le sel d'aluminium est le sulfate. 11,Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le sel d'aluminium est le nitrate. 12. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le sel d'aluminium est l'acétate. - 13. Procédé selon la revendication I, caractérisé par le fait que le sel d 'aluminium est l'isopropylate. 14. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le sel d'aluminium est le butylate tertiaire. 15. Sel d'aluminium de la D-alpha-métimino-benzylpénicilline préparé selon les revendications précédentes, ayant la formule chimique suivante dans laquelle n, m l t X ont le même sens que celui qui a été spécifié ci-des- sus. 16. Sel d'aluminium, selonla revendication 15, dans lequel n=l, m=2 et X est compris entre 2 et 28. 17. Sel d'aluminium, selon la revendication 15, dans lequel n=2, m=l et X est compris entre 2 et 20. 18. Composition pharmaceutique à action antibiotique, contenant de 0, 5 à 95 parties du sel d'aluminium de la revendication 1. 19. Composition pharmaceutique selon la revendication 18 comprenant de 0,5 à 95 parties du sel d'aluminium de la revendication 1, et éventuelle- ment d'autres substances connues dans la technique pharmaceutique pour rendre la composition plus propre à l'administration, ces substances comprenant des additifs, des tampons, des liants, des colorants, des édulcorants, des tensio-actifs, des arômes et en outre un autre sel hydrosoluble de la D-alpha méthimino -benzylpénic illine.