FR 2042383 A1 19710212 FR 7015441 A 19700428 La présente invention concerne de nouveaux composés de l'aza-indène. Plus particulièrement, elle concerne des azaindènes dans lesquels la fonction aza est substituée en position 4, 5 6 ou 7. Plus particulièrement encore, elle concerne des acides &alpha; -(1-aralcoylidène ou hétéroalcoylidène aza-indène > 3aliphatiques inférieurs et leurs sels, amides et esters. La famille préférentielle d2aza-indènes est constituée par les composés 4-, 5-, 6- et 7-aza-indènes de formule : dans laquelle (a), (b), (c) et (d) sont chacun choisis dans le groupe formé par a et N, un seul des symboles (a), (b), (c) et (d) représentant de l'azote. Dans la formule ci-dessus t R1 peut entre un groupe aryle ou hétéroaryle t R2 peut être de l'hydrogène, un groupe alcoyle, alcoyle, aryle, hétéroaryle, un halogène ou un groupe hydroxy, alcoxy, halogéno-alcoyle, alcoylthio ou arylthio ;; R3 peut être de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, halogéno-alcoyle inférieur, du fluor ou un groupe amino, acylamino, dialcoylamino, N-morpholino, alcényle, aralcoyl thio, hydroxy ou alcoxy, et avec Rt3 peut former un groupe méthylène R'3 est de l'hydrogène ou forme avec R3 un groupe méthylène R4, R5 et R6 peuvent être chacun de l'hydrogène, un groupe alcoyle9 alooxy, nitro, amino, acylamino, alcoylamino, dialcoylamino, dialcoylaminoalcoyle, sulfamyle, alcoylthio, mercapto, alcoylsulfonyle, arylsulfonyle, un halogène ou un groupe cyano, carboxyle, carbalcoxy, carbamido, aryle, halogéno-alcoyle, alcénylozy, aralcoyloxy, alcényle, aryloxy, cycloalcoyle ou cycloalcoyloxy, et N peut être un groupe hydroxy, alcoxy inférieur, alcoyle infé rieur substitué, amino, alcoylamino, dialcoylamino, N-morpho- lino, hydroxyalcoylamino, aminoalcoylamino ou le groupe OMe dans lequel Me est un cation, ainsi que les dérivés 2,3 dihydro desdits composés. Les composés d'aza-indène définis ci-dessus possèdent un degré élevé d'activité anti-inflammatoire0 Ils sont précieux pour le traitement des affections arthritiques et dermatologi ques et troubles analogues susceptibles autre traités par des médicaments anti-inflammatoires. Ils possèdent aussi un degré utile d'activité analgésique et anti-pyrétique. Dans ces cas, les composés selon ltinvention sont normalement administrés par voie orale sous forme de comprimés, capsules ou gélules, la dose optimale dépendant du composé particulier employé et du type et de la gravité de l'affection à traiter. Des dosages de 10 à 2 000 mg par jour sont utiles pour le traitement des affections cidessus.Les composés peuvent être mélangés avec les excipients usuels pharmaceutiquement acceptables dans la préparation des comprimés, capsules ou gélules. Ils peuvent aussi être appliqués topiquement, par voie rectale ou parentérale, de telles préparations pouvant entre obtenues en utilisant les adjuvants, véhicules et supports classiques bien connues de 11 homme de l'art. Là encore des dosages de l'ordre de 10 à 2 000 mg par jour se sont révélés efficaces. Outre le traitement des animaux à sang chaud comme les souris, les rats, etc.., les composés anti-inflammatoires selon l'invention sont efficaces pour le traitement de lthosme. Les dosages préférentiels dans le traitement de l'homme et des animaux vont de 3 à 100 mg par kg de poids du corps selon le composé particulier utilisé et le type et la gravité de l'affec- tion à traiter. Les composés utilisés dans le procédé de l'invention sont les acides &alpha; -(1-aralcoylidène ou hétéroalcoylidène aza indène)-3-aliphatiques. Spécialement, ce sont des composés de la formule (A) ci-dessus. Les substituants en position 1 sont des groupes aralcoylidène ou hétéroalcoylidène dérivés d'aldéhydes aromatiques ou aromatiques hétérocycliques.Dans la famille préférentielle de composés, ces aldéhyde comportent au moins un substituant fonctionnel, de préférence en position parae Le terme "substituant fonctionnel" désigne un substituant autre que l'hydrogène ou un radical alcoyle, c'est-à-dire un substituant dont la polarité et le caractère général affectent la répartition des électrons dans le groupe aryle ou hétéroaryle, provoquant lXactivation de certaines positions et/ou la désactivation d'autres. En position 2 du noyau indène, on peut placer un certain nombre de substituants comme les groupes alcoyle, aralcoyle, aryle, alcoxy, arylthio, nitro, amino, dialcoylamino, etc... ou bien la position 2 peut n'être pas substituée, auquel cas R2 est de l'hydrogène.Dans la famille préférengielle, R2 doit titre autre que de l'hydrogène. Comme ces composés sont des acides aza-indényl-3aliphatiques, la position 3 doit avoir une chaîne latérale acide aliphatique avec le noyau aza-indényle sur le carbone de acide aliphatique. Normalement, on a une chaîne acide acétique ou propionique, mais on peut utiliser d'autres chaînes latérales acide aliphatique comme des acides ss,ss,ss-trifluoro-&alpha; -indényl- propioniques, des acides alcénoïques et des acides alcanoiques supérieurs aussi bien que d'autres acides aliphatiques comme les acides cyclopropane-carboliques. Le cycle pyridine du noyau d'aza-indène peut porter de -1 à 3 substituants, de préférence choisis parmi l'hydrogène, les radicaux alcoyle, alcoxy, les dérivés azotés et soufrés ou divers dérivés fonctionnels d'acides carboxyliques comme énumérés précédemment et décrits plus loin. Non seulement les acides, mais aussi les esters, amides et sels sont inclus dans le domaine de la présente invention. Les composés selon l'invention peuvent être préparés par un grand nombre de procédés. La substance de départ pour itun des procédés à employer dans la mise en oeuvre de la présente invention peut être représentée de la manière suivante : Ce composé est bien connu et peut être préparé selon le mode opératoire décrit dans Jour. Am. chem. Soc. 77, 1034 (1955) en utilisant des corps de départ et des intermédiaires bien connus de l'homme de l'art. SCHEMA I Equivalent Z = halogène Cal, Br, F) R = groupe estérifiant (en général méthyle, éthyle ou benzyle) R6 comme défini précédemment (autre que H et halogène). Réactifs (1) POOl3 , 120 C , 4 heures, verser sur glace pilée [Jour. Org. Chem. 19, 183 (1954)] (2) N-bromosuccinimide, peroxyde de benzoyle, COl4, reflux (ibid.) (3) diéthylmalonate sodé, benzène anhydre, eau glacée, Hal conc. [Jour. Amer. Chem. Soc. 77, 1035 (1955)] (4) H2 , palladium sur noir, 3,15 kg/cm2 environ, à la température ambiante. (5) méthylthiolate de potassium, température ambiante, reflux, filtration [R6 = MeS-] On voit que le composé de départ (I) est représenté par les composés V (R6 = Hal), VI (R6 = H) et VII (R6 autre que H et Hal). Les composés selon l'invention sont préparés selon le schéma suivant SCHEMA II (a) Préparation des composés selon l'invention dans lesquels R6 est comme défini précédemment (autre qu'un halogène) s (b) quanu @6 est un halogène, la réaction s 'effectue comme suit : Equivalents R, R1, R2, R3, R6 comme définis précédemment. E = groupe estérifiant, en général méthyle, éthyle ou benzyle. Réactifs (6) NaH, benzène sous azote, reflux, refroidissement, couche benzénique séparée et séchee (Jour. Amer Chem. Soc. lI, 1035 (1955) ). (7) MeI, NaOEt, reflux, solvant évaporé. (R2 = CH3-) ; en utilisant le même mode opératoire, on emploie le bromure de benzyle pour obtenir (8a) HCl (8b) POCl3 (9) réaction de Reformatsky : Zn dans solvant inerte, chauffage, (10) F205 (11) réaction avec un aldéhyde ou une cétone, en utilisant une base forte comme catalyseur (t-butoxyde de. zou autre alcoxyde, NaOH, KOH, NaNH2, etc...) chauffage si nécessaire pour former le carbanion dans des solvants comme ammoniac liquide, diméthylformamide, 1,2-diméthyxyéthane, pyridine et alcool aqueux. (12) Pour obtenir l'acide libre (M = OH), l'ester est traité par KOH, chauffage, Hal jusqu'à acidité, refroidissement. Il y a lieu de noter que les sels, d'autres esters et amides peuvent être formés à partir de l'acide libre en utilisant des techniques bien connues. (c) n y a lieu de noter que la production des aza-indènes dans lesquels R4, R5 et R6 sont de l'hydrogène peut être réalisée à partir du composé XIa par le procédé suivant La production des aza-indènes de formule t est effectuée en traitant le composé XIb selon les modes opératoires de C10), (11) et (12). (9a) H2 , pallacium sur noir, 3t15 kg/cm2 environ, température ambiante. De même, des dérivés de pyridine substitués dans le cycle du composé (II) peuvent entre employés dans la préparation des composés selon l'invention. Par exemple, des pyridones substituées de formule dont la préparation est décrite dans Jour. Org. Ohem. 19, 183 (1954) peuvent être utilisées selon les modes opératoires des schémas I et II pour la préparation de composés de formule En outre, les pyridones diversement substituées (XV) peuvent encore être employées dans la préparation de composés selon l'invention en suivant le mode opératoire suivant : Equivalents : R, R2 et N comme définis précédemment. Réactifs : (1) cyanure cuivreux, diméthylformamide, reflux, refroidissement, solution FeCl3-HCl, filtration du précipité (R5 x cyano). (2) POCl3 (Jour. Org. Chem. 19, 183 (1954). (3) Bromuration (ibid.). (4) diéthylmalonate sodé (Jour. Amer. Chem. Soc; 11, 1635 (1955). Le composéXIX peut alors être employé pour la production des familles suivantes de composés selon les modes opératoires du schéma IIa t En conséquence, l'utilisation des pyridones substituées est une façon extrêmement efficace de produire les composés selon l'invention. Cela peut être illustré par ce qui suit : (a) SCHEMA IV Equivalents R, R1, R3 et R6 comme définis précédemment. Réactifs : (1) POCl3 (Jour. Org. Chem. 19, 183 (1954). @@@ @ @@ @@@@@ @ (2) Bromuration (ibid.) (3) diéthylmalonate sodé (Jour. Amer. Chem. Soc. 77, 1035 (1955) (4)(5) comme défini dans le schéma II, étapes 6 - 12. Le composé XXI peut être préparé selon le procédé illustré dans Chem. Zentrl. II, 1283 (1903). (b) En suivant les enseignements des schémas I et II, une pyridone substituée connue, produite par les méthodes enseignées dans Berichte 20, 445 (1887), ayant la formule est traitée comme suit Les groupes chloro peuvent être déplacés comme illustré dans le schéma I ; le mélange est alors séparé par chromatographie en colonne sur gel de silice. En suivant l'enseignement du schéma IIt le composé XXX donne le dérivé 7-aza': alors que le 4-aza indène de formule : résulte de la réaction du composé XXXa selon le schéma Il. (c) La même méthode illustrée par (a) et (b) ci-dessus peut être utilisée pour la préparation de divers composés 4-aza et 6-aza de l'invention comme suit Le composé de formule s est connu et peut être produit selon Jour0 Org. Chem., 6, 566 (1941). En utilisant cette substance selon les schémas I, II et III on produit le composé 4-aza suivant De même, le composé s dont la préparation est décrite dans Jour. Amer. Chem. Soc., , 2616 (1951), produira le dérivé 6-aza de formule : selon les modes opératoires détaillés des schémas I, II et III. Comme on l'a indiqué plus haut, un certain nombre de possibilités s'offrent pour la préparation des composés selon l'invention. Dans ce qui suit, on indique la préparation des aza-indenes en utilisant comme substance de départ un composé de formule dont la préparation est décrite dans Jour. Amer. Chem. Soc. 80, 6254 SCHEMA V Réactifs (i) Cr03 dans la pyridine, agitation, repos, addition d'éther, filtration, lavage du filtrat, séchage sur sulfate de magné sîum. (2) dissolution dans le diméthoxyéthane sec plus t-butoxyde de potassium, addition d'iodure de méthyle après 30 mn, reflux, addition d'eau et d'éther, séparation et lavage de la couche éthérée. Te composé XXXIX peut être traité selon les étapes-9 12 du schéma il pour donner le 4-azaindene correspondant de formule : On comprendra que les dérivés substitués (R4, R5, R6) du composé XXXVII qui peut être préparé selon Jour. Amer. Chem. Soc. 80, 6254 conduiront à la préparation des 4-aza-indènes substitués correspondants. De la même manière, on peut obtenir des 4-aza-indènes substitués en position 2 par des substituants identifiés par R2. SCHEMA VI Réactifs : La préparation du composé XXXVII est donnée dans Helv. 29, 1170. (1) H2O2 (J.A.C.S. 80, 6254). (2) anhydride acétique (ibid) (3) Le mélange des deux acétates est séparé sur colonne de gel de silice. Les composés XXXXIV et XXXXIVa peuvent alors etre mis à réagir selon le schéma V pour produire un 5-aza-indène et un 6-aza-indène Pour 11 introduction du substituant en 9 par la méthode décrite dans le schéma II, on peut utiliser directement dans la condensation de base tout aldéhyde arylé ou hetéroarylé. Parmi les aldéhydes qui peuvent être utilisés, on peut mentionner le benzaldéhyde et des benzaldéhydes substitués comme t 4-chlorobenzaldéhyde, 2chlorobenzaldéhyde, 4-bromobenzaldéhyde, 2,4-dichloro ou dibromobenzaldéhyde, 4-méthylthiobenzaldéhyde, 4-méthyl,éthyl,propyl, i-propyl, butyl ou t-butylbenzaldéhyde, 4-fluorobenzaldéhyde, 4-trifluorométhylbenzalédéhyde, 3-trifluorométhylbenzaldéhyde, 4-diméthylsulfamylbenzaldéhyde, 4-méthylsulfamylbenzaldéhyde, 2-nitro-4-chlorobenzaldéhyde, 2-méthoxy-4-dichlorobenzaldéhyde, 2-nitro-4-méthylbenzaldéhyde, 2-nitro-4-fluorobenzaldéhyde, 2-nitro-4-méthoxybenzaldéhyde, p-anisaldéhyde, salicylaldéhyde, vanilline, amides de l'acide p-téréphtalaldéhydique (par exemple, les méthyl, diméthyl, méthyléthyl et diéthylamidesd), pyridine 2,3 et 4-aldéhydes, thiophène 2 ou 3-aldéhydes, pyrazine aldéhyde, pyrrol-2-aldéhyde, furfural, pyrimidine-2-aldéhyde, &alpha;; et ss-naphthaldéhyde, benzothiazole-2-aldéhyde, 3-nitrothiophène-2-aldéhyde, furyl-2-aldéhyd e, i -méthylpyrrol-2-aldéhyde, thiaz ole-2-aldéhyde, 1-méthylpyrazole-5-aldéhyde, oxazole'-4-aldéhyde, 5-styryl-6-éthoxyoxazole-2-aldéhyde, 1-méthylpyridine-4-aldéhyde, 2-éthoxypyrane-3-aldéhyde, 1-phénylpyridazine-6-aldéhyde, I -méthylindole-3aldéhyde, 5-chlorobenzo-3-aldéhyde, thionaphthène-3-aldéhyde, benzofuranne-5-aldéhyde, 1-méthylbenzimidazole-2-aldéhyde, 7-aza-indole-3-aldéhyde, 3-méthylbenzopyrane, quinoléine et 8-aldéhydes, isoquinoléine-4-aldéhyde, quinoxaline-2-aldéhyde, naphthyridine-2-aldéhyde, benzoxazole-2-aldéhyde, et analogues.Les substituants sur les cycles aromatiques sont de préférence en position 4. Bien que les synthèses décrites produisent des esters des acides selon l'invention, on obtient, plus facilement, certaine esters désirés en formant un ester simple de l'acide final, en l'hydrolysant pour obtenir l'acide libre et en réestérifiant ce dernier. Les esters d'alcoyle ou de benzoyle simples sont en général ceux qu'on emploie dans la synthèse des composés. D'autres esters sont plus avantageux du point de vue de l'utilité thérapeutique des composés, comme les-esters de méthoxyméthyle, diéthylaminoéthyle, diméthylaminoéthyle, diméthylaminopropyle, diéthylaminopropyle, N-pyrrolidinyléthyle, N-pipéridinyléthyle, N-méthyl-2-pyrrolidinylméthyle, N-pyrrolidinylméthyle, N-morpholinyléthyle, N-éthyl-2-pipéridinyléthyle, 4-méthyl-1-pipérazinyléthyle, méthoxyéthoxyéthyle et analogues. Ces derniers sont la plupart du temps préparés à partir de l'alcool correspondant et de l'acide aza-indène. Les amides, aussi bien les amides simples que les amides substitués, sont préparés de méme à partir des acides aza-indènes et des amines correspondantes. Le morpholide, le bishydroxyéthylamide et analogues, sont particulièrement utiles en thérapeutique. De même, on obtient les sels en neutralisant les acides aza-indènes avec des bases ou par métathèse d'autres sels. Sont particulièrement utiles les sels métalliques comme les sels de métaux alcalins ou alcalino-terreux, les sels d'amides et les sels d'ammonium quaternaire, qui sont solubles dans l'eau; mais on peut aussi utiliser les sels de métaux lourds tels que des sels de fer, dtaluminiumS etc... Il faut noter en outre qu'il est préférable dans la préparation de plusieurs types de composés selon l'invention, d'utiliser un substituant nitro sur le noyau benzénique du noyau aza-indène et de transformer ultérieurement ce dernier en un substituant désiré, car de cette façon, il est possible obtenir un grand nombre de substituants. Â cet effet, on transforme le groupe nitro en un groupe amino, puis on utilise la réaction de Sandmeyer pour introduire du chlore, du brome, un groupe cyano ou xanthate à la place de l'amine. Â partir des dérivés cyanp, l'hydrolyse donne le carboxamide et l'acide carboxylique ; d'autres dérivés du groupe carboxy, comme les esters, peuvent alors etre préparés.Les xanthates, par hydrolyse, donnent le groupe mercapto qui peut entre facilement oxydé pour donner l'acide sulfonique, ou alcoylé pour donner un groupe alc'oyîthio qui peut alors titre oxydé pour donner un groupe alcoylsulfonyle. Ces réactions peuvent entre réalisées avant ou après l'introduction du substituant en 1. Le mode opératoire du Schéma II est particulièrement avantageux quand on doit avoir en position 2 du noyau indène des substituants autres que des groupes alcoyle. Le mieux, pour introduire des substituants comme les groupes phényle, benzyle, alcoxy, arylthio comme phénylthio, alcoylthio comme méthylthio et éthylthio, et nitro, est de former l'aza-indanone appropriée et de remplacer le groupe céto par la chaîne latérale acide aliphatique désirée. L'invention est illustrée par les exemples non limitatifs qui suivent0 Exemple 1 2-méthyl-2-carbéthoxy-4-aza-5-chloro-1-indanone 2,4 g (0,01 mole)-de 2-carbéthoxy-4-aza-5-chloro-I- indanone sont dissous dans 50 ml d'une solution d'alcool absolu et 0,23 g (0,01 mole) de sodium. La solution est agitée pendant 5 minutes à la température ambiante et additionnée de 20 mi d'iodure de méthyle. Le mélange est agité et chauffé à reflux pendant une heure. On chasse la majeure fiartie du solvant sous vide et on ajoute 50 ml d'eau. Le produit est extrait avec deux portions de chlorure de méthylène, séché sur du sulfate de magnésium et isolé sous forme d'une huile rouge, après élimina- tion du solvant. nujol #max. 5,72 (ester), et 5,79 (cétone) . Exemple 2 2-méthyl-4-aza-5-hydroxy-1-indanone La cétone de l'exemple 1 (2,4 g, 9,5 mmoles) est dissoute dans 30 ml d'acide chlorhydrique concentré et la solution est chauffée à reflux pendant 16 heures. Le solvant est chassé sous pression réduite, ce qui laisse 1,9 g de solide qui est lavé à l'éther et séché à 80 C, P.B. 236-238 C. Le spectre infra-rouge (nnjol) a des liaisons à 2,9 (ép.) 3,1 (large), 6,0 (ép.) et 6,1 : REN (DMSO), CH3, doublet, (7,8T - 2H, J = 14 cps) ; multiplet 6,6 - 7,7T partiellement obscurci par DMSO, 1 H - 3,65 T (J = 16 cps) et 1 H - 2,48 T (J = 16 cps). Un échantillon pour analyse a été préparé dans l'isopropanol. Calculé pour C9H9NO2 t a, 66,31 ; H, 5,57 ; N, 8,57. Trouvé s C, 66,53 5 H, 5s48 ; N, 8,69. Exemple 3 - 2-méthyl-6-chloro-7-aza-1-indanone Un mélange de 0,5 g (3,0 mmoles) du produit de l'exem- ple 2 et 20 ml d'oxychlorure de phosphore est agité tandis qu'on élève progressivement la température. Quand on obtient une solution homogène, le mélange réactionnel est refroidi et l'excès d'oxychlorure de phosphore est chassé sous pression réduite. Le résidu est traité avec précaution avec de l'eau froide et le précipité est filtré et séché pour laisser le produit. La purification est effectuée par sublimation sous vide, ce qui donne des aiguilles blanches fondant à 72 - 74 C. #nujol 5,8 : max. RMN, (COCl3), doublet CH3, 8,61 T (3H, J = 11 cps) ; 3H, multiplet, 6,3 - 7,4T, 1H, doublet, 2,63T (J = 14 cps) ; 1H, doublet, (2,2T J = 14 cps) : spectre de masse, m/c = 181, calculé 181. Exemple 4 2-méthyl-6-chloro-7-aza-1-hydroxyindane-3-acétate de méthyle On chauffe à reflux pendant 20 heures un mélange bien agité de 0,90 g (5,0 mmoles) de la cétone de l'exemple 3, 0,6 g (5,2 mmoles) de bromoacétate d'éthyle, 400 mg de poudre de zinc activée et un cristal d'iode dans 30 ml de benzène sec. On ajoute environ 30 mi d'eau au mélange refrlidi et, après agitation pendant 10 minutes, la couche organique est séparée et séchée sur du sulfate de magnésium. L'élimination du solvant laisse une huile brune. #nujol max. 2,9 (OA), 5,8 (ester) . Spectre de masse, m/e = 255, calculé 255. Exemple 5 - 2-méthyl-6-chloro-7-aza-3-indénacétate de méthyle et 2-méthyl6-chloro-7-aza-indenyl-idène acétate de méthyle Une solution de 1,0 g de l'hydroxyester de l'exemple 4 dans 50 ml de benzène sec et 5,0 g de pentoxyde de phosphore est chauffée à reflux pendant 18 heures. On décompose à l'eau l'excès de pentoxyde de phosphore, on sépare la couche benzénique et on la sèche sur du sulfate de magnésium. En chassant le solvant sous vide, il reste un produit deshydraté (m/e = 237, calc. 237). La chromatographie en couche inince montre deux composants #nujol 5,78 (ester), 5,85 (ester &alpha; -ss-insaturé) : RMN (CDCl3), max. doublet, 8,65T (J = 12 cps) ; singlet CH3, 7; 88T ; multiplet 6,4 - 7,5T, OCH3 6,25T et 6,32T, vinyl H, 3,8T (J = 4 cps), multiplet 2,0 - 2,9? (deux doublets) Exemple 6 2-méthyl-1-(p-chlorobenzylidène)-6-chloro-7-aza-indène-3-acétate de méthyle Une solution de 0,24 g (1,0 mmole) du mélange d'isomères de l'exemple 5 (approximativement 0,20 mmole de l'isomère endocyclique), 0,14 g (1,0 mmole) de p-chlorobenzaldéhyde et 0,10 g (2,0 mmoles) de méthoxyde de sodium dans 15 ml de méthanol anhydre, est placé sous atmosphère d'azote et est chauffée à reflux pendant 3 heures. Le mélange est alors versé dans l'eau et rendu faiblement acide avec de l'acide chlorhydrique dilué.La solution aqueuse est extraite trois fois avec du chlorure de méthylène et l'extrait est seché sur du sulfate de magnésium. L'évaporation du solvant laisse une huile. L'huile est dissoute dans 25 ml de méthanol anhydre et additionnée d'une goutte dtacide sulfurique concentré. La solution est chauffée à reflux pendant 12 heures puis évaporée sous vide à faible volume. On ajoute de l'eau et on extrait le mélange au chlorure de méthylène. Les extraits sont séchés sur du sulfate de magnésium. Par évaporation, il reste une huile. La chromatographie en couche mince montre plusieurs composants : une tache est jaune brillant indiquant la présence du chromophore désiré.Le mélange est chromatographie sur gel de silice en utilisant le chlorure de méthylène comme éluant pour donner des cristaux jaune orangé fondant à 156-157 . #nujol max. 5,85 (ester) ; RMN - (COOl3), Ch3 (3H) 7,7 CH2 (2H) 6,46T, Cl3O (3H) 6,35T, 1 vinyl H (2,8T), 4 H multiplet 2,6 32, 2H doublet 1,752 (J = 8 ops) ; spectre de masse (m/e = 3,59) #EtOH 225 (507), 300 (330), 308 (339), 338 (404) me . (E %). Analyse : Calculé pour C18H15Cl2NO2 : C, 62,12 ; H, 4,34 ; N, 4,03 Trouvé : a, 61,72 ; H, 4,13 ; N, 3,61. Exemple 7 Préparation du 2-(2',2'-dicarbéthoxy)-éthyl-nicotinate d' éthyle Une solution de 3,58 g (0,01 mole) de 2-(2',2'- dicarbéthoxy)-éthyl-6-chloronicotinate d'éthyle dans 50 ml d'éthanol est hydrogénée en utilisant 0,3 g de palladium sur noir à 10 % sous 3,15 kg/em2 pendant 8 heures. A ce moment, la quantité théorique d'hydrogène est absorbée. Le catalyseur est séparé par filtration et le filtrat est évaporé à sec, ce qui laisse le produit sous la forme du chlorhydrate. Le sel est dissous dans une petite quantité d'eau et la solution est rendue basique avec K2CO3. La pyridine huileuse est extraite dans le chlorure de méthylène, l'extrait est séché sur du sulfate de magnésium et évaporé pour laisser la base libre. Le chlorhydrate a un point de fusion de 145 - 1460a. Exemple 8 Préparation du 2-(2',2'-dicarbéthoxy)-éthyl-6-méthylthionicotinate d'éthyle Une solution de 0,05 mole de méthylthiolate de potassium est préparée à partir de méthylmercaptan, éthanol (100 ml) et 2,8 g (0,05 mole) de KOH en deux heures à 000. On ajoute, en agitant, 17,9 g (0,05 mole) de 2-(2',2'-dicarbéthoxy)-éthyl-6 chloronicotinate d'ethyle. Après 10 minutes à la température ambiante, le- mélange est chauffé à reflux pendant 2 heures.Après refroidissement, le Kal précipité est filtré sur un tamis de celite, le filtrat est évaporé et laisse le produit sous la forme d'un solide blanc, De la même manière, des substituants R6 tels que dialcoylaminoalcoyle, cyano et alcoxy peuvent être obtenus par déplacement du dérivé halogéné en employant respectivement les réactifs suivants : (a) dialcoylamine dans EtOH , (b) KON dans EtOH - H2O, (c) alcoyllithium dans éthyl éther (d) RONa dans ROH, R étant un radical alcoyle Exemple 9 Préparation de la 2-carbéthoxy-4-aza-5-méthylthio-1-indanone A une suspension agitée de 0,025 mole d'hydrure de sodium (56 %) dans 200 ml de benzène sous azote, on ajoute goutte à goutte en agitant une solution de 0,02 mole du composé de l'exemple 8 dans 50 mi de benzène.Quand l'addition est terminée, le mélange est chauffé à reflux pendant 17 heures, refroidi et versé dans 300 ml d'eau froide. La couche benzénique est séparée et séchee sur du sulfate de magnésium. Par évaporation du solvant, il reste le produit désiré sous la forme dtun solide blanc. Exemple 10 Préparation de la 2-méthyl-2-carbéthoxy-4-aza-5-méthylthio-1- indanone (a) 0,01 mole de l'ester de l'exemple 9 est dissoute dans 50 ml d'éthanol contenant 0,01 mole d'éthoxyde de sodium. On ajoute 0,01 mole d'iodure de méthyle et on chauffe le mélange à reflux pendant 45 minutes. Par évaporation du solvant, il reste une huile. En suivant le mode opératoire ci-dessus, on peut employer le bromure de benzyle au lieu de l'iodure de méthyle pour obtenir le radical benzyle correspondant en position R2. (b) Le dérivé chloré correspondant qui peut entre obtenu comme suit peut être utilisé pour la préparation de groupes R2 tels que -SCH3 et -OH. Exemple 11 Préparation de l'acide 1-p-chlorobenzylidène-2-méthyl-6-chloro- 7-aza-indène-3-acéticiue L'ester méthylique de l'exemple 6, 100 mg, est dissous dans 15 ml d'un mélange méthanol-eau à 80 %. On ajoute deux ml d'une solution de KOH à 10 % et on chauffe la solution au bain de vapeur pendant 10 - 15 minutes. On ajoute environ 25 mi d'eau et suffisamment d'acide chlorhydrique à 10 % pour rendre juste acide la solution jaune. Par refroidissement, la solution laisse ddpo- ser l'acide sous la forme d'une poudre jaune. Exemple 12 Préparation de la 3-cyano-5-carbéthoxy-6-méthyl-2-pyridone On chauffe à reflux pendant 6 heures 0,05 mole de 3-bromo-5-carbéthoxy-6-méthyl-2-pyridone, 0,06 mole de cyanure cuivreux et 15 ml de DNF. Le mélange est refroidi à jooca environ et additionné de 50 ml d'une solution FeCl3 -HCl (Jour. Org. Chem. 26, 2522). On agite pendant 10 minutes et on ajoute de l'eau jusqu'à ce que la précipitation soit complète. Le précipité est filtré et séché pour donner le produit. Exemple 13 PréParation de la 7-aza-l-indanone 1,0 g de 7-aza-1-indanol (J.A.C.S. 80, 6254) dans 10 ml de pyridine est ajouté à une suspension agitée de 1,0 g de trioxyde de chrome dans 10 ml de pyridine. La bouillie épaisse fonce légèrement et devient moins visqueuse. On continue à agiter pendant une heure puis on laisse le mélange au repos pendant 22 heures. On ajoute 50 ml d'éther et on filtre le mélange, Le filtrat est lavé à l'eau et séché sur du sulfate de magnésium. L'évaporation laisse une cétone huileuse. Exemple 14 Préparation de la 2-méthyl-7-aza-1-indanone On dissout 0,01 mole de-la cétone de l'exemple 13 dans 50 mi de diméthoxyéthane sec et on ajoute, en agitant, 0,012 mole de t-but oxyde de potassium sous atmosphère inerte. Après 30 minutes, on ajoute 20 mI d'iodure de méthyle et on chauffe à reflux pendant 6 heures. On ajoute de l'veau puis de l'éther. La couche éthérée est séparée, lavée deux fois à l'eau, séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée pour laisser un liquide incolore. Exemple 15 Prénaration de la 2-méthyl-4-aza-5-méthylthio-1-indanone L'ester de l'exemple 9 est dissous dans 25 ml d'acide chlorhydrique concentré- et la solution est chauffée au reflux pendant 12 heures. Le solvant est chassé sous vide et le chlorhydrate qui reste est dissous dans un petit volume d'eau. On ajoute une solution saturée de carbonate de potassium jusqu'à ce que la solution soit basique. La cétone est alors obtenue par extraction au chlorure.de méthylène. Exemple t6 1-p-chlorobenzylidène-2-méthyl-5-méthoxy-3-aza-indène-acétomorpholide Un mélange d'acide l-p-chlorobenzylidène-2-méthyl-5- méthoxy-3-aza-indène-acétique (0,01 mole) et de chlorure de thionyle (0,03 mole) dans une fiole sèche avec condenseur et tube desséchant est chauffé au bain de vapeur jusqu'à cessation de dégagement gazeux. T'excès de chlorure de thionyle est chassé sous vide, le résidu est repris dans un léger excès d'éther anhydre et ajouté lentement à une solution glacée violemment agitée de morpholine sèche (0,035 mole) dans 100 mi d'éther.Le mélange est agité pendant une nuit à la température ambiante puis est filtré; le chlorhydrate de morpholine est lavé avec un excès d'éther et les diltrats réunis sont lavés avec 2 x 100 ml d'eau et séchés sur du sulfate de sodium anhydre; l'éther est chassé sous vide. La chromatographie du produit brut sur une colonne de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange d'éther et éther de pétrole 50 - 100 ffi en volume donne le morpholide désiré. De même, quand la morpholine est remplacée par une quantité équivalente des amines suivantes, on obtient les amides correspondants : diméthylamine éthanolamine benzylamine N,N-di éthyléthylènediamine. Exemple 17 Esters de l'acide 1-p-chlorobenzylidène-2-méthyl-5-méthoxy-3- aza-indène acétique (A) Esters simples - Un mélange de 0,1 mole acide 1 -p-chl orobenzylidène-2-méthyrl-5-méthoxy-5-aza-indène acétique, 0,2 g d'acide p-toluènesulfonique, 100 ml d'éthanol absolu et 75 ml de benzène sec est chauffé à reflux au bain de vapeur tandis qu'on distille lentement le solvant. Après 17 heures, le reste du solvant est chassé sous pression réduite. Le résidu est mis en suspension dans du bicarbonate de sodium aaueux puis dans de l'eau jusqu'à neutralité. L'ester éthylique résultant peut être recristallisé dans des solvants organiques comme l'acétate d'éthyle, le benzène et analogues.Quand on utilise le méthanol, le propanol, le t-butanol et l'alcool benzylique au lieu de l'éthanol dans le mode opératoire ci-dessus, on obtient les esters méthyle lique, propylique, t-butylique et benzylique correspondants (B) Esters d'alcoxyalcoyle - On ajoute du chlorométhyl méthyl éther (0,055 mole) à une suspension d'acide 1-p-chlorobenzylidène-2-méthyl-5-méthoxy-3-aza-indène acétique (0,05 mole) et de carbonate de potassium anhydre (0,15 mole) dans 250 ml d'acétone anhydre0 On agite le mélange pendant une nuit à la température ambiante0 On ajoute de l'éther diéthylique (environ 200 ml) et on filtre le mélange.Le filtrat est lavé une fois avec 100 ml de solution saturée de bicarbonate de sodium et deux fois avec 100 ml d'eau, puis est séché sur du sulfate de sodium anhydre. On filtre alors et on chasse le solvant sous vide. Le résidu est chromatographie' sur 200 g d'alumine lavée à l'acide en utilisant l'éther - éther de pétrole (allant de 10 à 60 ss d'éther en volume) comme éluant, ce qui donne le 1-p-chlorobenzylidène-2- méthyl-5-méthoxy-3-aza-indène acétate de méthoxyméthyle. (a) Esters de dialcoylamino-alcoyle - Une solution de 0,0054 mole de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide dans 6 ml de tétrahydrofuranne anhydre est ajoutée à une solution diacide 1-p- chlorobenzylidène-2-méthyl-5-méthoxy-3-aza-indène acétique (0,005 mole) et de 2-diéthylaminoéthanol (0,0054 mole) dans 17 ml de tétrahydrofuranne anhydre.Le mélange est agité à la température ambiante pendant une nuits La dicyclohexylurée est séparée par filtration et on ajoute 2 ml d'acide acétique glacial au filtrat0 Après avoir laissé reposer la solution pendant une heure, on filtre et on ajoute 200 ml d'éther au filtrat. Lasolution est alors extraite trois fois avec 100 ml d'acide chlorhydrique 2,5 N et les extraits sont réunis, lavés deux fois avec 100 ml d'éther, refroidis à la glace, rendus alcalins avec de l'ammoniaque concentrée et extraits trois fois avec 100 ml d'éther.Les extraits éthérés sont réunis, lavés dix fois avec 100 ml d'eau pour éliminer des traces de l'amine de départ, séchés sur du carbonate de potassium anhydre, filtrés et évaporés sous vide. Le résidu huileux est le 1-p-chlorobenzylidène-2-méthyl-5-méthoxy-3-aza-indène acétate de ss-diéthylaminoéthyle. Quand, dans le mode opératoire ci-dessus, au lieu de diéthylamincéthanol, on utilise le 2-diméthylaminoéthanol, le 3-diméthylamino-1-propanol, le 3-diéthylaiino-I -propanol, la N-ss-hydroxyéthylpipéridine, la N-ss-hydroxyéthylpyrrolidine, la N-hydroxyméthylpyrrolidine, la N-méthyl-2-hydroayaéthylpyrro- lidine, la N-éthyl-2-hydroxyméthylpipéridine, la 1-ss-hydroxyéthyl 4'-méthyl-pipérazine ou la N-ss-hydroxyéthyl morpholine, on obtient les esters correspondants de ss-diméthylaminoéthyle, &gamma; -diméthylaminopropyle, $&gamma; -diéthylaminopropyle, ss-B-pipéridinyléthyle, -pyrrolidinyléthyle, N-pyrrolidinylméthyle, 2'-(1'- méthylpyrrolidinylméthyle), 4-méthyl-1-pipérazinyléthyle, N-éthyl2-pipéridinyléthyle et N-morpholinyléthyle. (n) 1-p-chlorobenzylidényl-2-méthyl-5-méthoxy-3-azaindène acétate de phényle - Une solution de 0,0054 mole de N,N'- dicyclohexylcarbodiimide dans 6 ml de tétrahydrofuranne anhydre est ajoutée à une solution diacide 1-p-chlorobenzylidényl-2- méthyl-5-méthoxy-3-aza-indène acétique (0,005 mole) et de phénol (0,0054 mole) dans 17 ml de tétrahydrofuranne anhydre. Le mélange est agité vigoureusement et abandonné au repos, bouché, pendant une nuit. Après filtration de la N,N'-dicyclohexylurée, on ajoute au filtrat 2 ml d'acide acétique glacial et on laisse le mélange reposer pendant une heure. On filtre g on ajoute 200 ml d'éther au filtrat et on lave la solution éthérée avec 2 x 100 ml de solution saturée de bicarbonate de sodium puis 3 x 100 ml d'eau et on sèche sur du sulfate de sodium anhydre.Le mélange est filtré, concentré sous vide à 25 ml et chromatographié sur une colonne de 150 g d'alumine lavée à l'acide en utilisant le mélange éther-éther de pétrole (10 - 60-% en volume) comme éludant, ce qui donne le 1-p-chlorobenzylidényl-2-méthyl-5- méthoxy-3-aza-indène acétate de phényle. De meme, quand, dans le mode opératoire ci-dessus, on utilise le 2-(2-méthoxy)-éthanol, le glycol ou la N-acétyl éthanolamine au lieu de phénol, on obtient les 1-p-chlorobenzylidé- nyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-aza-indène acétates de 2-C 2-méthoxyéthoxy) éthyle, de -hydroxyéthyle et de p-acétamidoéthyle respectivement. Un mélange de 0,06 mole de 1-p-chlorobenzylidène-2- méthyl-5-méthoxy-3-aza-indène acétate de sodium et 0,05 mole de bromure de trityle dans 100 ml de benzène anhydre est chauffé à reflux sous azote avec agitation rapide pendant 5 heures. Le mélange réactionnel chaud est filtré et le filtrat est concentré sous vide. L'huile résiduelle est cristallisée dans la méthyl éthyl cétone pour donner le 1-p-chlorobenzylidène-2-méthyl-5- méthoxy-3-aza-indène acétate de trityle. Quand les autres acides 3-aza-indène décrits dans les autres exemples sont utilisés au lieu de l'acide cité dans l'une dea préparations ci-dessus, on obtient les esters correspondants. Exemple 18 N-(1-p-chlorobenzylidène-2-méthyl-5-méthoxy-3-indénylacétyl)glycine (A) N-(1-p-chlorobenzylidène-2-méthyl-5-méthoxy-3-azaindène acétyl)-glycinate de benzoyle. On suit le mode opératoire de l'exemple 16 en utilisant l'acétate. dé benzylamine au lieu de la morpholine pour produire le composé cité ci-dessus. (B) N-(1-p-chlorobenzylidène-2-méthyl-5-méthoxy-3-aza indène acétyl)-glycine. On laisse reposer pendant 18 heures à la température ambiante le produit obtenu en (A) (0,003 mole) dans un mélange de 25 ml d'éthanol anhydre et 2,5 ml d'hydroxyde de sodium 1 N. La solution est diluée avec de l'eau et extraite à l'éther. La couche aqueuse est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique dilué et le produit organique est extrait à l'acétate d'éthyle, lavé à l'eau et séché sur du sulfate de sodium. L'évaporation de la. solution donne la N-(1-p-chlorobenzylidène-2-méthyl-5-méthoxy- 3-aza-indène acétyl)glycine. Quand l'un quelconque des autres acides 1-aralcoylidène3-aza-indène aliphatiques décrits dans les autres exemples est utilisé dans le mode opératoire ci-dessus à la place de l'acide 1-p-chlorobenzylidène-2-méthyl-5-méthoxy-3-aza-indène acétique, on obtient l'indényl acyl glycine correspondante. Exemple 19 Acide I - (3-nitrothiényl-formylid éne ) -2-méthyl-S-méthoxv-3- aza-indène acétique On suit le mode opératoire de l'exemple 6 en utilisant le nitrothiophène-2-carboxaldéhyde au lieu de p-chlorobenzaldéhyde pour obtenir l'acide 1-(3-nitrothiényl-2-formylidène)-2-méthyl-5- méthoxy-3-aza-indène acétique. De même, en utilisant les produits suivants t 2-tbiophe'necarboxaldéhyde, 2-furaldéhyde, N-méthylpyrrolo-2aldéhyde, thiazole-2-carboxaldéhyde, pyridine-2-aldéhyde, pyridine-3-aldéhyde, prridine-4-aldéhyde, , I -méthylimidazole-5 aldéhyde, 1-méthyl-indole-3-carboxaldéhyde, N-méthylpipéridine 4-carboxaldéhyde, quinoxaline-2-carboxaldéhyde, 5-chloro-3benzofuranecarboxaldéhyde, 5-benzofurancarboxaldéhyde, 3-thianaphthènecarboxaldéhyde, 1-méthylbenzimidazole-3-carboxaldéhyde, 4H-i -3-méthyl-4-oxo-2-benzofurancarboxaldéhyde, 2-phényl-2, 5dinydro-3-pyridazinecarboxaldéhyde, 3-quinolinecarboxaldéhyde, 4-quinolinecarboxsldéhyde, 5-quinolinecarboxaldéhyde, 6-quinolinecarboxaldéhyde, 7-quinolinecarboxaldéhyde, 8-quinolinecarboxaldéhyde, 2-éthoxytétrahydropyran-3-carboxaldéhyde, 4-oxazolecarboxaldéhyde, 5-éthoxy-4-styryl-2-oxazolscarboxaldéhyde, 4-isoquinoliecarboxaldéhyde, 7-aza-indole-3-carboxaldéhyde ou 1,7-naphthyridine-2-cargoxaldéhyde dans le mode opératoire cidessus on obtient les acides aza-indene acétiques substitués correspondants. Exemple 20 Acide 1-p-chlorobenzylidène-2-méthyl-5-méthoxy-5-aza-indène &alpha; -alcoylacétique (A) 1-p-chlorobenzylidène-2-méthyl-5-méthoxy-3-aza indène acétamide.- On suit le mode opératoire de l'exemple 16 en utilisant une solution éthérée d'ammoniac au lieu de la morpholine pour obtenir l'amide ci-dessus. (B) 1-p-chlorobenzylidène-2-méthyl-5-méthoxy-3-aza indène acétonitrile - Un mélange de 10 g de l'amide préparé en (A) et 20 ml de POCl3 est chauffé à 90 - 100 C pendant 4 - 5 heures. Le mélange est alors versé dans de l'eau glacée et extrait avec 100 ml d'éther. L'extrait est lavé au bicarbonate de sodium, séché sur du sulfate de sodium et évaporé pour donner le nitrile ci-dessus. (C) 1-p-chlorobenzylidène-2-méthyl-5-méthoxy-3-aza indène--allylacétonitrile - Un mélange de 0,01 mole du nitrile obtenu en (B) et 0,01 mole de NaNH2 dans le toluène (100 ml) est agité à la température ambiante. On ajoute du chlorure d'allyle (0,01 5 mole) et on agite le mélange pendant 3 - 4 heures. On le verse alors dans un grand volume d'eau et on extrait à l'éther. L'extrait est séché et évaporé à sec pour donner l' -allyl nitrile. (D) Acide 1-p-chlorobenzylidène-2-méthyl-5-méthoxy-3 aza-indène-x-allylacétique - L'&alpha; -allyl nitrile préparé en (C) est chauffé à reflux pendant 8 heures dans un grand volume d acide sulfurique 6 N. Le mélange est alors refroidi, dilué avec 4 à 5 volumes d'eau et extrait à l'éther. L'extrait est séché et évaporé à sec pour donner l'acide a-allyl acétique. Exemple 21 Préparation du 2-méthvl-6-chloronicotinate d'éthyle Du 2-méthyl-6-oxynicotinate d'éthyle (4,0 g) et de l'oxychlorure de phosphore (10,0 g) sont maintenus à 120-130 C pendant 4 heures. Le produit cristallin obtenu en versant le mélange sur la glace pilée fond à 400C environ (3,7 g)O Par sublimation sous pression réduite (18 mm) on obtient un produit ayant les propriétés suivantes : aiguilles incolores fondant à 41 - 42 C ; #EtOH 321 m , E 11 300 ; 273 m ; E 5 800 max. 280 me , E 4 700 ; bandes à 5,81, 6,30 et 6,40 (chloroforme). Analyse : Calculé pour C9H10ClN02 s C, 54,-1 ; H 5,0 ; N 7,0; Cl 17,8 Trouvé : C, 54,3 ; R 5,2 ; N 7,3; Cl 18,1 Exemple 22 Préparation du 2-bromométhyl-6-chloronicotinate d'éthyle Un mélange de 4,0 g du produit de l'exemple 21, 3,5 g de W-bromosuccinimide recristallisé, 25 mg de peroxyde de benzoyle recristallisé et 40 ml de tétrachlorure de carbone (séché sur du pentoxyde de phosphore et distillé) est irradié avec une lampe de 100 watt et chauffé à reflux sous conditions anhydres pendant quatre heures. Le solide cristallin (1,95 g de succinimide) qui se forme au refroidissement est filtré et le filtrat est évaporé sous pression réduite.L'huile qui reste donne un précipité immédiat avec une solution aqueuse froide de nitrate d'argent. Son spectre infrarouge montre des bandes à 5,81, 6,30 et 6,40 (faible) . Exemple 23 Préparation du 2- (2' ,2'-dicarbéthoxy)-éthyl-6-chloronicotinate d'éthyle Une solution de 2-bromométhyl-6-chloronicotinate dtéthyle dans 40 ml de benzène anhydre est ajoutée en 0,5 heure à un mélange agité de diéthylmalonate d'éthyle sodé à la température ambiante. On continue d'agiter encore pendant 16 heures à la température ambiante. Le mélange réactionnel est versé dans 400 ml d'eau glacée contenant 4 ml d'acide chlorhydrique concentré. La couche organique est séparée et réunie aux extraits benzéniques de la couche aqueuse. Le solvant organique est distillé et l'huile restante est chauffée à 1000C (0,3 mm) pour assurer l'élimination du diéthylmalonate.Le résidu est recristallisé dans l'éther de pétrole (bouillant à 30 - 600 a) pour donner 13,30 g de cristaux jaune pâle fondant à 39 - 420C. Exemple 24 Préparation du 2-méthyl-7-aza-1-hydroxyindane-3-acétate de méthyle Les 2,0 g de 2-méthyl-6-chloro-7-aza-1-hydroxyindene- 3-acétate de méthyle de l'exemple 4 dans 20 mi d'alcool éthylique sont hydrogénés sous 3,15 kg/cm2 en utilisant 0,2 g de palladium sur noir à 10 ffi ; quand la quantité théorique d'hydrogène a été absorbée, le filtrat est évaporé pour donner le 2-méthyl-7-aza I -hydroxyindane-3-acétate de méthyle sous la forme d'une huile. Exemple 25 Préparation du 2-méthyl-7-aza-3-indène-acétate de méthyle et du 2-méthyl-7-aza-indanylidène-acétate de méthyle 1,8 g du 2-méthyl-7-aza-1-hydroxyindane-3-acétate de méthyle de l'exemple 24 est dissous dans 25 ml de benzène t on ajoute 2,0 g de pentoxyde de phosphore. Le mélange est chauffé à reflux pendant 21 heures et filtré. Par évaporation le filtrat donne un mélange de 2-méthyl-7-aza-3-indène acétate de méthyle et de 2-méthyl-7-aza-indanylacétate de méthyle. Exemple 26 Préparation du 2-méthyl-1-(p-chlorobenzylidène)-7-aza-indène acétate de méthyle Une solution de 0,24 g (1,0 mmole) du mélange d'iso mères de l'exemple 25 (environ 0,20 mmole de l'isomère endocyclique), 0,14 g (1,0 mmole) de p-chlorobenzaldéhyde et 0,10 g (2,0 mmole) de méthoxyde de sodium dans 15 ml de méthanol anhydre est mise sous atmosphère d'azote et chauffée à reflux pendant 3 heures. Le mélange est alors versé dans de l'eau et rendu faiblement acide avec HCî dilué. La solution aqueuse est extraite trois fois avec du chlorure de méthylène et est séchée sur du sulfate de magnésium pour donner le produit désiré0 L'acide 1-p-chlorobenzylidène-2méthyl-7-aza-indène-3-acétique libre est préparé selon 1' exemple 11. Le point de fusion de l'ester méthylique est 88 - 90 C. REVENDICATIONS 1. Composé de formule : dans laquelle (a), (b), (c) et (d) sont choisis chacun dans le groupe formé par C et N, un seul des symboles (a), (b), (c) et (d) représentant N R1 est un groupe aryle ou hétéroaryle ; R2 est de l'hydrogène, un radical alcoyle, aralcoyle, aryle, hétéroaryle, un halogène ou un groupe hydroxy, alcoxy, halo- géno-alcoyle, alcoylthio ou arylthio 3 R3 est de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, halogéno- alcoyle inférieur, du fluor, ou un groupe amino, acylamino, dialcoylamino, N-morpholino, alcényle, aralcoylthio, hydroxy ou alcoxy ou forme avec R'3 , un groupe méthylène R13 est de l'hydrogène, ou forme avec R3, un groupe méthylène R4, R5 et R6 sont chacun de l'hydrogène, un groupe alcoyle, alcoxy, nitro, amino, acylamino, alcoylamino, dialcoylamino, dialcoyl- aminoalcoyle, sulfamyle, alcoylthio, mercapto, alcoylsulfony le, arylsulfonyle, un halogène ou un groupe cyano, carboxyle, carbalcoxy, carbamido, aryle, halogéno-alcoyle, aldényloxy, aralcoylozy, alcényle, aryloxy, cycloalcoyle ou cyclo alcoyloxy, et M est un groupe hydroxy, alcoxy inférieur, amino, alcoylamino, dialcoylamino, N-morpholino, hydroxyalcoylamino, aminoalcoyl- amino ou le groupe OMe dans lequel M est un cation. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que : Rl est un groupe aryle R2 est un radical alcoyle R3 et R13 sont de l'hydrogène ; M est un groupe hydroxy ou alcoxy inférieur ; R4, R5 et R6 sont chacun de l'hydrogène, un halogène ou un radical alcoxy inférieur. 3. Acide 1-p-chlorobenzylidène-2-méthyl-6-chloro-7 aza-indène-3-acétique. 4. Acide 1-p-chlorobenzylidène-2-méthyl-7-aza-indène3-acétique. 5. Procédé de traitement de l'inflammation, caractérisé en ce qu'il comporte l'administration d'une quantité efficace dtun composé de formule : dans laquelle (a), (b), (c) et (d) sont choisis chacun dans le groupe formé par C et N;; un seul des symboles (a), (b), (c) et (d) représentant N R1 est un groupe alcoyle ou hétéroaryle R2 est de l'hydrogène, un radical alcoyle, aralcoyle, aryle, hétéroaryle, un halogène ou un groupe hydroxy, alcoxy, halogéno-alcoyle, alcoylthio ou arylthio R3 est de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, halogéno alcoyle inférieur, du fluor ou un groupe amino, acylamino, dialcoylamino, N-morpholino, alcényle, aralcoylthio, hydroxy ou alcoxy ou forme, avec R'3 un groupe méthylène R'3 est de l'hydrogène ou forme avec R3, un groupe méthylène R4, R5 et R6 sont chacun de lXhydrogène, ou un groupe alcoyle, alcoxy, nitro, amino, acylamino, alcoylamino, diaîcoylamino, dialcoylaminoalcoyle, sulfamyle, alcoylthio, mercapto, alcoyl sulfonyle, arylsulfonyle, un halogène, ou un groupe cyano, carboxyle, carbalcoxy, carbamido, aryle, halogéno-alcoyle, alcényloxy, aralcoyloxy, alce-nyle, aryloxy, cycloalcoyle ou cycloalcoyloxy, et M est un groupe hydroxy, alcoxy inférieur, amino, alcoylamino, dialooylamino, N-morpholino, hydroxyalcoylsmino, aminoalcoyl amino ou le groupe OMe dans lequel M est un cation. 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que le composé est l'acide 1-p-chlorobenzylidène-2-méthyl-6- chloro-7-aza-indène-3-acétique. 7O Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que le composé est l'acide l-p-chlorobenzylidène-2-méthyl-7 aza-indène -3-acétique. 8. Composition comportant une quantité efficace pour un effet antiinflammatoire, d'un composé de formule et un excipient pharmaceutiquement acceptable, formule dans laquelle (a), (b), (c) et (d) sont choisis chacun dans le groupe formé par a et N, un seul des symboles (a), (b), (c) et (d) représentant N R1 est un groupe aryle ou hétéroaryle R2 est de l'hydrogène, un radical alcoyle, aralcoyle, aryle, hétéroaryle, un halogène ou un groupe hydroxy, alcoxy, halogéno-alcoyle, alcoylthio ou arylthio R3 est de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, halogéno alcoyle inférieur, du fluor ou un groupe amino, acylamino, dialcoylsmino, N-morpholino, alcényle, aralcoylthio, hydroxy ou alcoxy ou forme, avec R, un groupe méthylène ;; R' est de l'hydrogène ou forme avec R3, un groupe méthylène ; R4, R5 et R6 sont chacun de l'hydrogène, un groupe alcoyle, alcoxy, nitro, amino, acylanino, alcoylamino, dialcoylamino, dialcoylaminoalcoyle, sulfamyle, alcoylthio, mercapto, alcoylsulfonyle, arylsulfonyle, un halogène ou un groupe cyano, carboxyle, carbalcoxy, carbamido, aryle, halogéno alcoyle, alcényloxy, aralcoyloxy, alcényle, aryloxy, cyclo alcoyle ou cycloalcoyloxy, et M est un groupe hydroxy, alcoxy inférieur, amino, alcoylamino, dialcoylamino, N-morpholino, hydroxyalcoylamino, aminoal coyl- amino ou le groupe OMe dans lequel M est un cation. 9. Composition selon la revendication 8, caractérisée en ce que le composé est l'acide 1-p-chlorobenzylidène-2-méthyl- 6-chloro-7-aza-indène-3-acétique. 10. Composition selon la revendication 8, caractérisée en ce que le composé est l'acide 1-p-chlorobenzylidène-2-méthyl- 7-aza-indène-3-acétique. 11. Procédé de préparation de composés de formule : dans laquelle (a), (b), (c) et '(d) sont chacun choisis dans le groupe formé par a et N, un seul des symboles (a), (b), (c) et (d) représentant N ; R1 est un groupe aryle ou hétéroaryle ; est de l'hydrogène, un radical alcoyle, aralcoyle, aryle, hétéroaryle, un halogène ou un groupe alcoxy, halogéno-alcoyle, alcoylthio ou arylthio ; est de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, halogéno groupe alcoyle inférieur, du fluor ou unlamino, acylamino, dialcoyl amino, N-morpholino, alcényle, aralcoylthio, hydroxy ou alcoxy ou forme, avec R'3, un groupe méthylène ; R13 est de l'hydrogène ou forme avec R3, un groupe méthylène; R4, R5 et R6 sont chacun de l'hydrogène, un groupe alcoyle, alcoxy, nitro, amino, acylamino, alcoylamino, dialcoylamino, dialcoyl aminoalcoyle, sulfamyle, alcoylthio, mercapto, alcoylsulfonyle, un halogène, ou un groupe cyano, carboxyle, carbalcoxy, carbamido, aryle, halogéno-alcoyle, alcényloxy, alcényle, aralcoyloxy, aryloxy, cycloalcoyle ou cycloalcoyloxy caractérisé en ce que : : (a) on cyclise un composé de formule t dans laquelle R est un groupe estérifiant ; (b) on substitue l'aza-indanone résultante pour former un composé de formule : (c) on introduit une channe latérale acide aliphatique en position 3 3 et (d) on fait réagir ledit acide aza-indène-3-aliphatique avec un aldéhyde pour introduire un substituant en position 1. 12. A titre de médicament nouveau, un composé selon l'une des revendications 1 à 4.