FR 2100883 A1 19720324 FR 7125327 A 19710709 La présente îiventinn concerne de nouveaux agents antibactériens. Plus particulièrement, elle concerne des dérivés d'acide dihydro-1,4 oxo-4 quinoléinecarboxylique-3 substitué en 1, des intermédiaires utiles dans la préparation de ces composés, un procédé de préparation desdits composés et des compositions thérapeutiques contenant les composés précités utiles dans le traitement des affections bactériennes. La demanderesse a découvert selon l'invention que les nouveaux dérivés d'acide dihydro-1,4 oxo-4 quinoléinecarboxylique-3 substitué en 1 de formule dans laquelle R représente un groupe alkyle en C1-C20, un groupe alkényle en C2-C6, un groupe cycloalkyle en C3-C6, un groupe cycloalkyl -Cen C3-C6 )- alkyle Cen C1-C3), un groupe hydroxy-alkyle (en C1-C6), un groupe alkoxy (Cl-C4)-alkyle (C1-C3) ou un ) groupe arylalkyle (C1-C3), 14 13 ou un groupe arylaîkyle R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6, n est égal à 1, 2 ou 3 et les sels de ces composés ont une excellente activité antibactérienne. L'invention a pour objet de nouveaux dérivés d'acide dihydro-1,4 oxo-4 quinoléinecarboxylique-3 substitué en 1 utiles comme agents antibactériens, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. L'invention a aussi pour objet un procédé de préparation de ces agents antibactériens. L'inventinn a également pour objet nouveaux intermédiaires pour la préparation des composés précités. L'invention a encore pour objet des compositions pharmaceutiques. L'invention a pour autre objet un procédé de prévention des bactéries. D'autres objets et avantages de l'invention apparaîtront au cours de la description suivante. Pour réaliser ces objets, l'invention fournit les dérivés d'acide dihydro-1,4 oxo-4 quinoléinecarboxylique-3 substitué en 1, de formule (I) donnée ci-dessus. L'invention concerne en outre un procédé de préparation de dérivés d'acide dihydro-1,4 oxo-4 quinoléinecarboxylique-3 substitué en 1 de -formule (I), selon lequel (1) on fait réagir un dérivé d'acide hydroxy-4 quinoléinecarboxylique-3 de formule générale dans laquelle R et n sont tels que définis pour la formule générale (I), avec un ester organique d'un acide fort et, si on le désire, on hydrolyse l'ester d'acide dihydro-1a4 oxo-4 quinoléinecarboxylique-3 substitué en 1 obtenu, ou (2) on chauffe un composé de formule générale dans laquelle R1 et n sont -tels que définis pour la formule (I) en présence d'un catalyseur acide ou d'un ester organique d'un acide fort et, si on le désire, on hydrolyse l'ester d'acide dihydro-1,4 oxo-4 quinoléinecarboxylique-3 substitué en 1 obtenu, ou (3) on fait réagir un composé de formule générale dans laquelle R et n sont tels que définis pour la formule (I) et X représente un atome d'halogène, avec un ester organique d'un acide fort, et on soumet le produit à une réaction d'hydrolyse. Les dérivés d'acide hydroxy-4 quinoléinecarboxylique-3 existent ici sous deux formes tautomères. Dans le cas des composés de forme (II), les formes tautomères sont les suivantes Comme pour tous is systèmes tautomères, la vitesse de transformation Il Ila, et le rapport II/IIa dépendent des conditions thermodynamiques. L'invention concerne en outre des compositions pharmaceutiques constituées par des quantités pharmaceutiquement efficaces de dérivés d'acide dihydro-1,4 oxo-4 quinoléinecarboxylique-3 substitué en 1 de formule (I) donnée ci-dessus et par des excipients ou diluants pharmaceutiquement acceptables. L'invention concerne également un procédé de prévention des bactéries, selon lequel on met en contact les bactéries avec un dérivé d'acide dihydro-1,4 oxo-4 quinoléinecarboxylique-3 substitué en 1 de formule (I) donnée ci-desus. Selon l'invention, les exemples préférés de radicaux alkyle sont les radicaux ne comportant pas plus de 4 atomes de carbone, par exemple les radicaux méthyle, éthyle, n-propyle, n-butyle, isopropyle ou sec.-butyle. Les exemples préférés de radicaux alkényle sont les radicaux vinyle, allyle et butényle. Les exemples préférés de radicaux cycloalkyle sont les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle et cyclohexyle. Les exemples préférés de radicaux cycloalkylalkyle sont les radicaux cyclopropylméthyle, cyclobutylméthyle et cyclopentylméthyle. Les exemples préférés de radicaux hydroxyalkyle sont les radicaux hydroxyméthyle, hydroxyéthyle, hydroxypropyle et hydroxybutyle. Les exemples préférés de radicaux alkoxyalkyle sont les radicaux méthoxyméthyle, méthoxyéthyle, éthoxyméthyle, éthoxyéthyle et éthoxypropyle. Les exemples préférés de radicaux arylalkyle sont les radicaux benzyle et phénéthyle. Les exemples préférés d'atomes d'halogène sont les atomes de chlore et de brome. Les exemples préférés de radicaux alkylthio comprennent les radicaux méthylthio, éthylthio, n-propylthio, isopropylthio, n-butylthio et benzylthio. Selon le procédé de l'invention, on fait réagir un nouveau dérivé d'acide hydroxy-4 oxo-4 quinoléinecarboxylique-3 substitué en 1 de formule (II) avec un ester organique d'un acide fort, c'est-à-dire d'un acide pratiquement entièrement dissocié en solution aqueuse, ce qui permet d'obtenir un dérivé d'acide dihydro-1,4 oxo-4 quinoléinecarboxylique-3 substitué en 1, formule (I). Les esters organiques utilisés ici sont représentés par la formule RY (v) dans laquelle R est tel que défini pour la formule (I), X est un anion dérivé d'un acide inorganique ou d'un acide organique slllfonique fort, par exemple un anion chlorure, bromure, iodure, sulfate, benzènesulfonate, paratoluènesulfonate, diéthyloxonium, fluoroborate et analogues. On préfère les anions chlorure, bromure, iodure et sulfate car ils sont plus facilement disponibles. On effectue de préférence la réaction en présence d'un accepteur d'acides. L'accepteur d'acides est ure substance basique qui forme de préférence facilement des sous-produits solubles dans l'eau que l'on peut séparer aisément du produit de réaction, et comprennent, par exemple, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, les alkylates de sodium, les alkylates de potassium, l'amidure de sodium, l'hydrure de sodium et analogues. Le but de l'accepteur d'acides est de fixer l'acide gX? qui se dégage au cours de la réactinn.On peut effectuer la réactinn soit en présence d'un solvant approprié soit en l'absence de solvant, mais de- préférence, dans un solvant tel que l'eau, un alcanol inférieur, l'acétone, le dioxanne, le diméthgformamide ou leurs mélanges(par exemple un mélange d'eau et d'un alcanol inférieur). On effectue en général la réaction à une température inférieure à 150"C, et on peut contrôler cette température par refroidissement ou chauffage. L'ester d'acide dihydro-1,4 oxo-4 quinoléinecarboxylique-3 substitué en 1 de formule (I) dans laquelle R1 représente un radical alkyle est, si on le désire, hydrolysé pour donner l'acide libre correspondant, c'est-à-dire l'acide dihydro-1,4 oxo-4 quinoléinecarboxylique-3 substitué en 1 de formule générale (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène. On effectue l'hydrolyse selon l'invention suivant les procédés usuels pour l'hydrolyse des esters. Selon l'invention, on fait réagir l'ester avec de l'eau et on effectue, de préférence, l'hydrolyse en présence d'un composé acide tel qu'un acide inorganique (par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, etc.) ou d'un composé alcalin tel qu'un hydroxyde de métal alcalin, etc.Lorsqu'on effectue la réaction de l'ester d'acide hydroxy-4 quinoléinecarboxylique-3 de formule (II) dans laquelle R1 représente un radical alkyle avec un ester de formule (V) dans un solvant aqueux chauffé au reflux en présence d'hydroxyde de sodium ou de potassium,-on obtient également l'acide quinoléinecarboxylique-3 correspondant en meme temps que l'ester d'acide dihydro-1,4 oxo-4 quinoléinecarboxylique-3 substitué en 1 Si on désire le produit final sous forme d'ester, par exemple d'ester éthylique, on fait réagir le dihydro-1,4 hydroxy-l oxo-4 quinoléinecarboxylate-3 d'éthyle intermédiaire comme décrit ci-dessus sous forme de sel, par exemple de sel de sodium ou de potassium, en utilisant un solvant non aqueux. On peut naturellement effectuer l'hydrolyse après isolement de l'ester d'acide dihydro-1,4 oxo-4 quinoléinecarboxylique-3 substitué en 1 ou meme sans isoler cet ester. Selon un autre procédé de l'invention on chauffe un composé de formule générale (III) en présence ou en l'absence d'un catalyseur acide ou d'un ester organique d'un acide fort, et on hydrolyse ensuite le produit si on le désire, ce qui permet d'obtenir un dérivé d'acide dihydro-1,4 oxo-4 quinoléinecarboxylique-3 substitué en 1 de formule (I). Pour la transposition, on peut simplement fondre par chauffage la substance de départ, mais on peut également utiliser un solvant inerte vis-à-vis de la réaction tel que le toluène, le benzène, le xylène, le diphényle, le diphényléther, une huile minérale, un hydrocarbure dérivé du pétrole, un alcool, le dioxanne, le diméthylformamide, un hydrocarbure halogéné ou un mélange de ces suivants. On effectue la réaction à une température comprise entre 50 et 300 C et, de préférence, entre 100 et 25O0C. On peut effectuer la réaction par chauffage soit en l'absence d'un solvant soit en présence d'un solvant, mais Iorsquton effectue la réaction en présence d'un ester organique de formule (V), tel qu'un halogénure d'alkyle, un halogénure d'alkényle, un halogénure de cycloalkyle, un halogénure de cycloalkylalkyle, un halogénure d'hydroxyalkyle, un halogénure d'arylalkyle, un halogénure d'alkoxyalkyle, un sulfate de dialkye, un p-toluènesulfonate d'alkyle ou le fluoroborate de triéthyloxonium, ou en présence d'un catalyseur acide, la réaction est remarquablement catalysée et le composé selon l'invention est obtenu avec un rendement élevé, meme dans des conditions douces. Comme catalyseur acide utilisé dans la réaction précédente, on peut utiliser un acide inorganique tel qu'un acide halogenhydrique, un acide organique tel que l'acide p-toluènesulfonique ou l'acide acétique, ou un acide de Lewis tel que le chlorure d'aluminium ou le trifluorure de bore. Lorsque l'on utilise les substances précitées catalysant la réaction, on effectue la réaction à une température de 20 à 25O0C et, de préférence, de 20 à 1500C. Ensuite, parmi les composés selon l'invention, on prépare également les composés représentés par la formule générale (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, à partir de composés deibrmule générale (I) dans laquelle R1 représente un radical alkyle inférieur, en soumettant ces composés à une réaction d'hydrolyse. L'hydrolyse de l'ester d'acide dihydro-1,4 oxo-4 quinoléinecarboxylique-3 substitué en 1 obtenu ici a déjà été mentionnée dans la présente description. Selon un autre procédé de l'invention, on fait réagir un composé de formule générale (IV) avec un ester organique de formule générale (V) -puis on hydrolyse le produit pour obtenir un dérivé d'acide dihydro-1,4 oxo-4 quinoléinecarboxylique-3 substitué en 1 de formule (I). Dans la première étape de la réaction, on mélange, en présence ou en l'absence d'un solvant, des quantités équimolaires d'un composé de formule (IV) et d'un ester organique de formule (V). Cependant, la présence d'un excès d'ester organique n'empêche pas la réaction de progresser. On peut utiliser un solvant tel que l'eau, un alcanol inférieur, le dioxanne, l'acétone, le benzène, le toluène, le diméthylformamide, le chloroforme ou un mélange de ces solvants.On effectue en général la réaction à une température inférieure à 1500C et on peut contrôler cette température par refroidissement ou chauffage. Le produit de réaction, représenté par la formule générale dansllaquelle R, R1, X, Y et n sont tels que définis pour les formules (I), (IV) et (V), est soumis à une hydrolyse semblable à l'hydrolyse de l'ester d'acide dihydro-1,4 oxo-4 quinoléinecarboxylique-3 substitué en 1 de formule (I) dans laquelle R1 représente un radical alkyle.Dans i'hydrolyse transformant le radical X en groupe OH, l'hydrolyse du groupe ester s'effectue en même temps que la formation de l'ester dihydro-1,4 oxo-4 quinoléinecarboxylique-3 substitué en 1 de formule (I) dans laquelle R1 représente un radical alkyle et de l'acide correspondant de formule (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène. On peut -naturellement effectuer l'hydrolyse après avoir isolé le composé de formule (VI) ou sans avoir isolé ce composé. Les nouveaux dérivés d'oxyde-l de quinoléine substituée n 4 de formule générale dans laquelle R1 et n sont tels que définis pour la formule (I), R2 représente un atome d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe alkylthio en C1-C6 ou un groupe alkoxy de formule RO dans laquelle R est tel que défini piir la formule (I) peuvent être utilisés pour l'hydrolyse comme substance de départ et sont préparés par divers procédés en fonction du choix du groupe R2 dans la formule (VII). Les composés de formule (VII) dans laquelle R2 représente un groupe hydroxy peuvent être obtenus par hydrolyse d'un composé de formule générale (VII) dans laquelle R2 représente un atome d'halogène, un radical alkylthio en C1-C6 ou un radical alkoxy de formule RO dans laquelle R est tel que défini pour la formule (I). On peut utiliser n'importe quel procédé d'hydrolyse usuel. On peut effectuer l'hydrolyse en présence d'eau en utilisant, ou en n'utilisant pas, un acide ou une substance alcaline. Le solvant utilisé dans la réaction peut être l'eau ou un solvant miscible à l'eau tel qu'un alcool ou le dioxanne.Au cours de cette hydrolyse, il peut se produire également l'hydrolyse du groupe ester, ce qui donne l'acide hydroxy-4 quinoléinecarboxylique-3 -de formule (II) dans laquelle R1 représente un atome dthydrogène. Les composés de formule générale (VII) dans laquelle R2 représente un radical alkylthio en C1-C6 ou un radical alkoxy de formule RO dans laquelle R.est tel que défini dans la formule (I), peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule générale (IV) dans laquelle R1 représente un groupe alkyle avec un alcool de formule générale ROH dans laquelle R a la signification donnée pour la formule (I) ou un mercaptan de formule générale R3SH dans laquelle R3 représente un radical alkyle en C1-C6, ou en hydrolysant ensuite le produit. Dans ce cas, il est préférable d'effectuer la réaction en présence d'un accepteur d'acides. Les accepteurs d'acides utilisés dans cette réaction sont les substances basiques inorganiques ou organiques tendes que les hydroxydes de métaux alcalins, les carbonates de métaux alcalins, les hydrogénocarbonates de métaux alcalins, les sels métalliques des alcools ou des mercaptans représentés par les formules ROH et R3SH respectivement. On peut également utiliser de la pyridine. Cependant, l'utilisation du sel métallique d'un alcool ou d'un mercaptan est préférable. En outre, pour que la réaction s'effectue régulièrement, on peut utiliser un solvant. On peut donner comme exemples de solvants inertes vis-à-vis de la réation le benzène, le toluène, la benzine de pétrole, l'éther et également les alcools ou mercaptans représentés par les formules ROH et R3SH, respectivement. Lorsque l'on utilise une quantité importante d'un tel alcool ou d'un tel mercaptan, il se produit parfois une réaction d'échange d'ester du groupe alkoxycarbonyle en position 3, ce qui provoque la formation de l'ester alkyloxy-4 ou de l'ester alkylthio-4 de formule générale (VII) dans laquelle R2 contient le m8me groupe alkyle que R1. La réaction selon l'invention s'effectue même à basse température, mais on peut effectuer la réaction en chauffant le système à des températures inférieures à 2000C. Ensuite, on peut obtenir les composés de formule générale (VII) dans laquelle R1 représente un radical alkyle et R2 représente un atome d'halogène ou un radical alkoxy en C1-C4, en faisant réagir un composé de formule générale dans laquelle R'1 est un groupe alkyle en Ci-C6, X et n sont tels que définis pour la formule (IV), ou un composé de formule générale dans laquelle R'1 est un groupe alkyle en C1-C6, R et n sont tels que définis pour la formule (III), avec un peroxyde. On peut donner comme exemples de peroxydes les peracides, par exemple lucide performique, l'acide peracétique, les acides peracétiques halogénés, tels que l'acide pertrifluoroacétique, l'acide perpropionique, l'acide perlactique, l'acide monopermaléique, l'acide monopersuccinique, acide perbenzotque, les acides perbenzoîques substitués tels que l'acide monoperphtalique et l'acide chloro-3 perbenzoique, l'acide diperphtalique, l'acide percamphorique et le peroxyde d'hydrogène ou leun mélang. Parmi ces peroxydes, I'acide performique, l'acide peracétique, l'acide monopermaléique, l'acide perbenzoique, l'acide monoperphtalique, l'acide chloro-3 perbenzoique et le peroxyde d'hydrogène sont particulièrement préférables. La réaction peut s'effectuer régulièrement à une température comprise entre -50 et +15O0C. On effectue en général la réaction à température ambiante ou en refroidissant. Comme solvant, on peut utiliser un excès de l'acide ou de l'anhydride correspondant au peracide (par exemple, l'acide acétique pour l'acide peracétique), ou n importe quel solvant non réactif (par exemple l'eau, un éther, le benzène, un hydrocarbure halogéné tel que le chloroforme, le dichloroéthane et le chlorobenzène). On utilise le peroxyde en quantité d'un ou plusieurs équivalents moléculaires d'un composé de formule (VIII) ou (IX), mais l'utilisation d'une quantité importante de peroxyde n'empêche pas la réaction de s'effectuer. Comme on l'a indiqué précédemment, les dérivés d'acide dihydro-1,4 oxo-4 quinoléinecarboxylique-3 substitué en 1 représentés par la formule (I) ci-dessus sont de nouveaux composés utiles en ce qu'ils ont des activités antibactEriennes remarquablement prononcées, par exemple lorsque lton n'essaye ces composés selon les procédés usuels d'évaluation bactériologique in vitro, on a trouvé qu'ils possédaient une activité bactérienne, par exemple vis-à-vis des bactéries Gram-négatives, par exemple les Escherichiae coli et Proteus mirabilis, à des concentrations d'essai comprises entre environ 0,0001 et 1,0 mg/cm3. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. EXEMPLE 1 On dissout dans 150 ml de chloroforme contenant 2,3 g d'acide p e r o x y benzoïque, 4,33 g d'éthoxy-4 éthoxycarbonyl-3 méthylènedioxy-6,7 quinoléine. On maintient la solution à 5-10 C pendant 5 jours. A la fin de la réaction, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite. On ajoute au résidu du carbonate de sodium aqueux. On filtre le solide blanc, on le lave à l'eau et on le sèche pour obtenir 8,87 g rendement 97 %) d'oxyde-l d'éthoxy-4, éthoxycarbonyl-3 méthylènedioxy-6,7 quinoléine. Une recristallisation dans l'acétate d'éthyle donne des aiguilles incolores ayant un point de fusion de 148-149 C. Analyse élémentaire pour G15Hl506N C(%) H(%) N(%) Calculé 59,01 4,95 4,59 Trouvé 59,09 4,86 4,51 EXEMPLE 2 On dissout dans 7,8 g d'une solution de chloroforme contenant de l'acide peroxybenzoîque (9 % en poids) 14 g de chloro-4 éthoxycarbonyl-3 méthylènedioxy-6,7 quinoléine. On maintient la solution à température ambiante pendant 5 jours. A la fin de la ré-action, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite. On ajoute au résidu du carbonate de sodium aqueux. On filtre le solide blanc, on le lave à l'eau et on le recristallise dans un mélange acétate d'éthyle-chloroforme pour obtenir 11,5 g rendement 78 %) d'oxyde-l de chloro-4 éthoxycarbonyl-3 méthylènedioxy-6,7 quinoléine sous forme de plaques jaune:pâle, de point de fusion : 189-190 C. Analyse élémentaire pour C13H1005NC1 c(x > H(%) N(%) Cl(%) Calculé 52,80 3,41 4,74 12,00 Trouvé 52,89 3,36 4,76 11,94 EXEMPLE 3 On ajoute à 100 ml de méthanol contenant 0,69 g de sodium 7,4 g d'oxyde-l de chloro-4 éthoxycarbonyl-3 méthylènedioxy-6,7 quinoléine. On chauffe la solution au reflux pendant 5 h. Après achèvement de. la réaction, on élimine le méthanol par. distillation sous pression réduite. On ajoute à la solution 20 ml d'eau. On filtre le solide jaune, on le lave à l'eau et on le recristallise dans le méthanol pour obtenir de l'oxyde-1 d'éthoxycarbonyl-3 méthoxy-4 méthylènedioxy-6,7 quinoléine sous forme de prismes jaune pâle de point de fusion 203-2040C. Analyse élémentaire pour C13H11O6N C(%) H() N(%) Calculé 56,32 4,60 5,05 Trouvé 56,13 4,18 5,02 EXEMPLE 4 On ajoute à 100 ml d'éthanol contenant 0,69 g de sodium 7,4 g d'oxyde-l de chloro-4 éthoxycarbonyl-3 méthylènedioxy-6,7 quinoléine. On chauffe la solution au reflux pendant 5 h. Après achèvement de la réation, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite. On ajoute au résidu 20 ml d'eau. On filtre le solide insoluble, on le lave à l'eau et on le recristallise dans un mélange acétate d'éthyle-n-hexane pour obtenir l'oxyde-l d'éthoxycarbonyl-3 éthoxy-4 méthylènedioxy-6,7 quinoléine pur. EXEMPLE 5 On ajoute à une suspension de 1 g de méthylate de sodium dans 100 ml de toluène 7,4 g d'oxyde-l de chloro-4 éthoxycarbonyl-3 méthylènedioxy-6,7 quinoléine. On agite le mélange à 80-900C pendant 8 h. Après achèvement de la réaction, on élimine le toluène par distillation sous pression réduite. On lave le résidu solide à l'eau, on le recueille par filtration, on le lave à l'eau et on le sèche. Une recristallisation dans le méthanol donne l'oxyde-l.d'éthoxycarbonyl-3 méthoxy-4 méthylidènedioxy-6,7 quinoléine. EXEMPLE 6 On chauffe au reflux pendant 12 h un mélange contenant 50 ml de benzène anhydre, 3,1 g d'éthylmercaptan et 0,58 g de sodium. On ajoute alors 5,95 g d'oxyde-l de chloro-4 éthoxycarbonyl-3 méthylènedioxy-6,7 quinoléine. On chauffe le mélange au reflux pendant encore 4 h. Après achèvement de la réaction, on élimine les substances volatiles par distillation sous pression réduite. On ajoute de l'eau au résidu. On recueille le précipité par filtration, on le lave à l'eau, on le sèche et on le recristallise dans l'éthanol pour obtenir l'oxyde-l d'éthoxycarbonyl-3 éthylmercapto-4 méthylènedioxy-6,7 quinoléine sous forme d'écailles incolores ayant un point de fusinn de 119-1210C. Analyse élémentaire pour C15H1505NS C(%) H(%) NC%) Calculé 56,07 4,71 4,36 Trouvé 55,60 4,46 4,06 EXEMPLE 7 On chauffe au revaux pendant 2 h, en agitant, un mélange contenant 28,5-g d'hydroxyde de sodium, 50 ml d'eau, 270 ml de méthanol et 50 g d'oxyde-l d'éthoxycarbonyl-3 éthoxy-4 méthylènedioxy-6,7 quinoléine. On ajoute ensuite 320 ml d'eau. On agite le mélange au reflux pendant encore 8 h. A la fin de la réaction, on traite la solution avec de l'acide chlorhydrique concentré pour ajuster le pH à 1,0. On filtre le précipité, on le lave à l'eau et on le recristallise dans le diméthylformamide pour obtenir 41 g (rendement 97,6 %) d'oxyde-l d'acide hydroxy-4 méthylènedioxy-6,7 quinoléinecarboxylique-3 sous forme d'aiguilles incolores de point de fusion 3020C (décomposition). Analyse élémentaire pour C11H7O 6N CC%) HC%) N(%) Calculé 53,02 2,83 5,62 Trouvé 52,83 2,95 5,73 EXEMPLES 8 à 10 On répète le mode opératoire de l'exemple 6 mais en utilisant les conditions opératoires indiquées dans le tableau I pour obtenir l'oxyde-i d'acide hydroxy-4 méthylènedioxy-6,7 quinoléinecarboxylique-3, comme l'indique le schéma réactionnel ci-dessous Oxyde-l d'éthoxycarbonyl-3 Oxyde-l d'acide hydroxy-4 méthylène méthylènedioxy-6,7 quinoléine dioxy-6,7 quinoléinecarboxylique-3 substitué en 4 TABLEAU U Exemple n X Temps de réactinn Température de réaction Rendement 8 OMe 8 h reflux 99 % 9 C1 15 h reflux 98 7 10 SEt 15 h reflux 90 % EXEMPLE 11 On chauffe au reflux pendant 15 h, en agitant, -un mélange contenant 7,4 g d'oxyde-l de chloro-4 éthoxycarbonyl-3 méthylènedioxy-6,7 quinoléine, 2,05g d'acétate de sodium et 100 ml d'acide acétique. Après achèvement de la réaction, on élimine l'acide acétique par distillation sous pression réduite. On ajoute au résidu 100 ml d'eau. On filtre le solide brun insoluble, on le lave à l'eau et on le dissout dans une solution aqueuse à 20 % de carbonate de potassium en refroidissant. On filtre la solution alcaline et on la traite avec de l'acide chlorhydrique 6N pour ajuster le pH à 2,0, en refroidissant. On filtre le précipité jaune, on le lave à l'eau et on le sèche pour obtenir 2,858 (rendement 50 %) d'oxyde-1 d'hydroxy-4 éthoxycarbonyl-3 méthylènedioxy-6,7 quinoléine ayant un point de fusion de 180 -182 C. Analyse élémentaire pour C13H1106N C(%) H(%) N(%) Calculé 56,36 4,00 5,06 Trouvé 55,94 3,94 4,98 EXEMPLE 12 On agite à 95-1050C pendant 1 h un mélange contenant 2,96 g d'oxyde-l de chloro-4 éthoxyearbonyl-3 méthylènedioxy-6,7 quinoléine et 26 g de bromure de benzyle. Après achèvement de la réaction, on ajoute 50 ml d'éther anhydre. On recueille par filtration le précipité de bromure de benzyloxy-l chloro-4 éthoxycarbonyl-3 méthylènedioxy-6,7 quinoléinium, puis on le met en suspension dans 40 ml d'acide chlorhydrique 1N et on agite le mélange à 90-100 C pendant 2 h.On filtre le solide blanc, on le lave à l'eau et on le recristallise dans le diméthylformamide pour obtenir l'acide benzyloxy-l dihydro-1,4 méthylènedioxy-6,7 oxo-4 quinoléinecarboxylique-3 sous forme d'aiguilles incolores ayant un point de fusion de 303-3040C. (décomposition). Analyse élémentaire pour C18Hl306N cC7) H(%) N(%) Calculé 63,72 3,86 4,1-3 Trouvé 64,05 3,78 4,20 EXEMPLE 13 On chauffe au reflux pendant 3 h un mélange contenant 2,96 g d'oxyde-l de chloro-4 éthoxycarbonyl-3 méthylènedioxy-6,7 quinoléine et 30 ml d'iodure d'éthyle. Après achèvement de la réaction, on élimine l'excès d'iodure d'éthyle par distillation sous pression réduite. On ajoute au résidu 50 ml d'acide chlorhydrique 1N. On agite la suspension à 95-1000C pendant 2 h et on filtre. On recristallise le produit dans le diméthylformamide pour obtenir l'acide éthoxy-l dihydro-l,4 méthylènedioxy-6,7 oxo-4 quinoléinecarboxylique-3 sous forme d'aiguilles incolores ayant un point de fusion de 258-259 C (décomposition). Analyse élémentaire pour C13H11O6N C(%) H(%) N(%) Calculé 56,32 4,00 5,05 Trouvé 56,08 3,87 4,91 EXEMPLE 14 On agite à 70-750C pendant 4 h un mélange contenant 3,05 g d'oxyde-l d'éthoxy-4 éthoxycarbonyl-3 méthylènedioxy-6,7 quinoléine et 30 ml d'idure d'éthyle. On élimine par distillation sous pression réduite l'iodure d'éthyle en excès. On lave le résidu à l'acétate d'éthyle, on le filtre et on le recristallise dans l'acétate d'éthyle pour obtenir 2,7 g (rendement 89 %) d'éthoxy-l dihydro-1,4 méthylènedioxy-6,7 oxo-4 quinoléinecarboxylate-3 d'éthyle sous forme de prismes incolores ayant un point de fusion de 130-131 C. Analyse élémentaire pour C15H15O6N C(%) H(%) N(%) Calculé 59,01 4,95 4,59 Trouvé 59,19 4,92 4,32 EXEMPLES 15 à 18 On répète le mode opératoire de l'exemple 13 mais en utilisant les conditions opératoires indiquées dans le tableau II ci-après pour obtenir les dérivés dihydro-1,4 méthylènedioxy-6,7 oxo-4 quinoléinecarboxylate-3 d'éthyle substituésen i comme l'indique le schéma réactionnel suivant OC2H5COOR O$ÉÉ,\OORl xCc Rl (iodure d'alkyle) OR Dérivé oxyde-l d'alkoxycarbonyl-3 Dihydro-1,4 méthylènedioxy-6,7 éthoxy-4 méthylènedioxy-6,7 quinolé- oxo-4 quinoléinecarboxylate-3 ine d'alkyle substitué en 1. EXEMPLE 19 On agite à 70-900C pendant 30 mn un mélange contenant 2,77 g d'oxyde-l d'hydroxy-4 éthoxycarbonyl-3 méthylènedioxy-6,7 quiniéine, 50 ml de diméthylformamide et 0,48 g d'hydrure de sodium de pureté 50 %. Puis on ajoute, à la même temptature,un mélange contenant 25 ml de diméthylformamide et 4,0 g de sulfate de diéthyle. On agite le mélange obtenu à 70-90 C pendant encore 16 h. Après achèvement de la réaction, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite pour obtenir un solide jaune. Une recristallisation dans l'acétate d'éthyle donne le dihydro-1,4 éthoxy-1 méthylènedioxy-6,7 oxo-4 quinoléinecarboxylate-3 d'éthyle sous forme de prismes incolores ayant un point de fusion de 130-131 C. EXEMPLES 20 à 23 On répète le mode opératoire de l'exemple 17 mais en utilisant les conditions opératoires indiquées dans le tableau III ci-après pour obtenir des dérivés de dihydro-1,4 méthylènedioxy-6,7 oxo-4 quinoléine-carboxy- late-3 d'éthyle substitué en 1, comme l'indique le schéma réactionnel suivant O O I COOC H O OOC2H5 g X X(agent X\N3/ \ d'alkylation) O o Oxyde-l d'hydroxy-4 éthoxy- Dihydro-1,4 méthylènedioxy-6,7 carbonyl-3 méthylènedioxy-6,7 oxo-4 quinoléinecarboxylate-3 quinoléine d'éthyle substitué en 1 T A B L E A U III Exemple N X(agent d'alkylation) Temps et température de réaction R 20 C2H5I 70-90 C 8,5 h C2H5 21 (CH3O) 2SO2 70-90 C 10,5 h C2H5 22 CH2=CH-CH2Br 70-90 C 8,5 h CH2=CH-CH2 23 (CH3)2CHI 70-90 C 8,5 h CH(CH3)2 EXEMPLE 24 On agite à 20-40 C pendant 4 h et à 80-900C pendant encore 5 h un mélange contenant 2,77 g d'oxyde-l d'hydroxy-4 éthoxycarbonyl-3 méthylènedioxy-6,7 quinoléine, 30 ml d'hydroxyde de sodium aqueux à 10 % et 8,0 g de sulfate de diéthyle. Après achèvement de la réaction, on traite la solution par du charbon activé et on filtre. On traite le filtrat avec de l'acide chlorhydrique concentré pour ajuster le pH à 1. On filtre le précipité blanc, on le lave à l'eau et on le recristallise dans le diméthylformamide pour obtenir le dihydro-1,4 éthoxy-l méthylènedioxy-6,7 oxo-4 quinoléinecarboxylate-3 d'éthyle. EXEMPLE 25 à 29 On répète le mode opératoire de l'exemple24 mais en utilisant les conditions opératoires indiquées dans le tableau IV ci-après pour obtenir les dérivés d'acide dihydro-l,4 méthylènedioxy-6,7 oxo-4 quinoléinecarboxylique-3 substitué en 1, comme l'indique le schéma réactionnel suivant OH y0 OOC H Q&num;eiDOH XCagent ; d'alkylation) 0R O Oxyde-l d'hydroxy-4 éthoxy- Acide dihydro-1,4 méthylènedioxycarbonyl-3 méthylènedioxy-6,7 6,7 oxo-4 quinoléinecarboxylique-3 quinoléine substitué en 1 EXEMPLE 30 On chauffe au reflux pendant 12 h un mélange contenant 0,5 g d'oxyde-l d'hydrox;-4 éthoxycarbonyl-3 méthylènedioxy-6,7 quinoléine, 2,0 ml d'hydroxyde de sodium aqueux à 10 %, 10 g d'iodure de méthyle et 15 ml de méthanol. Après achèvement de la réaction, on élimine les substances volatiles par distillation sous pression réduite. On acidifie la solution aqueuse résultante par addition d'acide chlorhydrique concentré. On filtre le précipité blanc, on le lave à l'eau et on le recristallise dans le diméthylformamide pour obtenir, avec un rendement quantitatif, l'acide dihydro-1,4 méthoxy-l méthylènedioxy-6,7 oxo-4 quinoléinecarboxylique-3. EXEMPLES 31 à 34 On répète le mode opératoire de l'exemple 28 mais en utilisant les conditions réactionnelles indiquées dans le tableau V ci-après pour obtenir des dérivés d'acide dihydro-l,4 méthylènedioxy-6,7 oxo-4 quinoléinecarboxylique-3 substitué en 1, comme l'indique le schéma réactionnel ci-dessous pH COOH O P COOH oa 1RXCa ent 11CO0H lky la d'alkylation t i onO k 18 Oxyde-l d'acide hydroxy-4 Acide dihydro-1,4 méthylène méthylènedioxy-6,7 quinolé- dioxy-6,7 oxo-4 quinoléine inecarboxylique-3 carboxylique-3 substitué en 1 EXEMPLE 35 On chauffe au reflux pendant 1 h un mélange contenant 1,7 g de dihydro-1,4 éthoxy-l méthylènedioxy-6,7 oxo-4 quinoléinecarboxylate-3 d'éthyle et 40 ml d'acide chlorhydrique 1N. On filtre les prismes incolores séparés, on les lave à l'eau et on les recristallise dans le diméthylformamide pour obtenir 1,46 g (rendement 94 =/.) d'acide dihydro-1,4 éthoxy-l méthylènedioxy-6,7 oxo-4 quinoléinecarboxylique-3 ayant un point de fusion de 258-259"C. EXEMPLE 36 On chauffe au reflux pendant 1 h un mélange contenant 1 g de dihydro-1,4 méthoxy-l méthylènedioxy-6,7 oxo-4 quinoléinecarboxylate-3 d'éthyle et 15 ml d'hydroxyde de sodium aqueux à 5 7. et on acidifie ce mélange par addition d'acide chlorhydrique concentré. On filtre le précipité blanc, on le lave à l'eau et on le recristallise dans le diméthylformamide pour obtenir l'acide dihydro-1,4 méthoxy-l méthylènedioxy-6,7 oxo-4 quinoléinecarboxylique-3. T A B L E A U II X:" " 0 sl g x vo e n sM o o J: ul Ln St S S: O, Oo % o b b e b co o \o 03 hl f :t ç st u) ur v7 X vD X X H cs 4 s N un oo o n n Température O~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ X K P N b o o o o q) vo Exemple ét temps de &commat; \0 \0 vD ur U) m fi W W H r W c - D > : > = > S > E 3 o 1 o 1 0 E o r( o ri o r( o t1 CH3 C2H5 reflux C; 95 C) prismes incolores Pour C14H13O6N Calculé57,73 C; 4,82 U Z Z Z Z a, Trouvé 57,91 ç 4,66 0 0 0 0 h c u, h CH2-CH=CH2 e H 9O0C 40 mn 90 6 e S 1 60,83 a 4,40 o o a o Px m 15\ A Me prismes incolores Calculé 60,18 5,37 4,37 17 ce C H 850C 5 h 44 F. l48-l490C Pour C16H1706N Me 25 X X X O X Oo O 0 0 c: u) ri U o CH3 CH3 500C o o 90 o .Ei O' C b V w F o 4 i 4 * u 2230-2240C un 6N Trouvé zizi ro o as X &commat; O X Q n S E E o E Z E N Di H ul 4 ED H 0n CS S . S si . sq c mX CLE4 mz vE4 E S 8 S S al X un o st o X o aa hM 1 E = E . u x u O H ur un .t ~N ms PCo cJ cJ U U ms B m.n E o m ç N x Z H H T A B L E A U IV N st u) N o m Orc 60 m OOh rnj z u) u) 4 st st 4 a, \ov cO O S 4 n x N me x X m X e 4 4 X \ x o X o S 1e es N S Zxemple eo"co" Base X N N LI r vr rn ur v,rn c z z Nô (agent d'alkylation > -ettemps Z physiques vD çD NC%) O uU O \Q, E 1 0 u -i ri uu c r( uu t'action Nrl O ril 0 ri 0 NS o 49 o Z o Q diméthyl- rll-I w H i r((ll C H S C) U U H C; m 1 1 1 w = D :s 26 eau o prismes Pour o o O N P PIO (CH3 X Pe U X de sodium 9 h F. 2640C Calculé 54,76 3,45 5,32 o aqueux à c.) Cdécomp.) P,cr) 54,95 3,34 5,39 tl ti c: " Q) 1 a r S aD o d ffi al X w S o E &commat; 6 E O E X o ur diméthyl- hydroxyde 27 w de sodium o CH2Br w o v CH2 Ct Fa a .a r( v r( Fr v ari P ffi Z N N ffiffi 28 P:- hydroxyde CH =CH.CH Br 7O-900C CH CH-CH prismes Pour C14H11O6N * de sodium 2 b mus ç F. 3O9-3l00C Calculé 58,13 3,83 4,84 hl 6 - Trouvé 58,20 3,74 4,95 29 hydroxyde C; U C) U CD 1' de sodium 3 2 6 o o o F. l850-1860C Calculé Q.O' 4,50 O ,ç ,ç ,ç 57,80 4,41 4,90 ai n o O so O a O ç O vO 0 \0 E ç a N N N N c o u H H O S X CD O C; P: U JJ 2 1 Q C . C) 2 > .1 n 00 ~ v P: g b S o E > E o E o E X E X S x a X D X : X = X > S o i SS > ss SH w K r S r X X 0 X X X r X O O X O :s O O O o O O m , w Cb w X S X S w S w w si :: r t X > s v -- al > % X S X > X a X t r X 1-! X , ro U =1 &verbar; X &verbar; X a &commat; &verbar; q) 4 X H X H r X e S > > > w E c E E c E > fi S R w R R rE sE u S S S S E u] o o o o r W r 44 r qq r 44 E Q u s 1s W Q Z ew ES X T A B L E A U V r= cohi N N O Oo\ E Jf nf ys:: j6 cF-; t" m = ao" ;5 mh=r; o;o; Inv Inu, 4 / X C cJ n n cro E m m m m mm r z z z o, o RX Températtire O\cU élémentaire rU =1 41 5 H au W e r H r X Agent d'alkylation et tempS de m Propriétés physiques Rendement r,l m NC7) t r( o ui -( o S eS o 4 H o m o réacton U U -( U U U U E 3 X p, p, pi c E CH.CH reflux prismes incolores Pour S S S av 1212 3 4 CH2CH2OH F. 245-2460C 89 H Calulé 53,29 3,78 4,78 Br OH Cdécomp.) Trouvé 53,44 3,79 4,72 m i w w 2O9-21O0C Calculé 59;4O w 5,02 x:r X es a; ,{ W sq W Trouvé 59,85 OU c; o h rio C 00 0 o a ";S a e oi ri I E ri I c w BrC 2 CH2 prismes | E Pour , 6N r o a JJ W 4* O W O W m H 3 h F. 51 cs a) o . E r E E N Trouvé 59,85 w 4,97 X *S :4 ,1 E4 . o S sq S g4 A a. ffi s:o tb xoN on Y S4 g ,2 H S D DX H S z u u. W W W W E N X n X X X ~ X e c S S S o > = H Y 4 I CS n C) C v CC v = S bO v C)-S U m CO E o ~ N X z n n X n REVENDICATIONS 1. Dérivés d'acide dihydro-1,4 oxo-4 quinoléinecarboxylique-3 substitué en 1 caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule ): dans laquelle R représente un groupe alkyle en C1-C20, un groupe alkényle en C2- C6, un groupe cycloalkyle en C3-C6, un groupe cycloalkyl (C3-C6)~alkyle (C1-C3), un groupe hydroxyalkyle (C1-C6), un groupe alkoxy (Cl-C4)-alkyle (G1-C3) ou un groupe arylalkyle (C1-C3), R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6 et n est égal à 1, 2 ou 3. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R représente un groupe alkyle en C1-C4, un groupe hydroxy-2 éthyle, cyclopropylméthyle, benzyle ou allyle, R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4 et n est égal à 1, 2 ou 3. 3. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R représente un groupe méthyle, R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C2 et n est égal à 1. 4. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en acide dihydro-1,4 méthoxy-l méthylènedioxy-6,7 oxo-4 quinoléinecarboxylique-3. 5. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en dihydro-1,4 méthoxy-l méthylènedioxy-6,7 oxo-4 quinoléinecarboxylate-3 d'éthyle. 6. Dérivés d'acide hydroxy-4 quinoléinecarboxylique-3, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule (II) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6 et n est égal à 1, 2 ou 3. 7. Composés selon la revendication 6, caractérisés en ce que R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4. 8. Composés caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule (III) dans laquelle R représente un groupe alkyle en C1-C20, un groupe alkényle en C2-C6, un groupe cycloalkyle en C3-C6, un groupe cycloalkyl (C3-C6)-alkyle (C1-C3), un groupe hydroxyalkyle (C1-C6), un groupe alkoxy (-Cl-C4 > -alkyle (C1-C3) ou un groupe arylaikyle (C1-C3), Rlreprésente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6 et n est égal à 1, 2 ou 3. 9. Composés selon la revendication 8, caractérisés en ce que R représente un groupe alkyke en C1-C4, R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4 et n est égal à 1. 10. Composés caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule (IV) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6, X représente un atome d'halogène et n est égal à 1, 2 ou 3. 11. Composés selon la revendication 10, caractérisés en ce que R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, X représente un atome de chlore et n est égal à 1. 12. Composés caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule tII) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6, R3 représente un groupe alkyle en C1-C6 et n est égal à 1, 2 ou 3. 13. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'un dérivé d'acide hydroxy-4 quinoléinecarboxylique-3 de formule générale (II) dans laquelle R1 et n sont tels que définis dans la revendication 1, avec un ester organique d'un acide fort et, si on le désire, l'hydrolyse de l'ester d'acide dihydro-1,4 oxo-4 quinoléinecarboxylique-3 substitué en 1 ainsi obtenu. s 14.Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on chauffe un composé de formule générale (III) dans laquelle R, R1 et n sont tels que définis dans la revendication 1, en présence, ou en l'absence, d'un catalyseur acide ou d'un ester organique d ' u n acide fort et, si on le désire, on hyd > riyse l'ester d'acide dihydro-1,4 oxo-4 quinoléinecarboxylique-3 substitué en 1 ainsi obtenu. 15. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un compté de formule générale (IV) dans laquelle R1 et n sont tels que définis dans la revendication 1, et X représente un atome d'halogène, avec un ester inorganique d'un acide fort et on soumet ensuite le produit ainsi obtenu à une réaction d'hydrolyse. 16. Procédé selon l'une quelconque des revendications 13 à 15, caractérisé en ce que l'ester organique d'acide fort est représenté par la formule générale RY (V) dans laquelle R est tel que défini dans la revendication 1 et X représente un anion dérivé d'un acide inorganique ou- d'un acide organique sulfonique fort, 17. Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que le catalyseur acide est choisi parmi les halogénures d'hydrogène, l'acide p-toluènesulfonique, le chlorure d'aluminium et le trifluorure de bore. 18. Procédé de préparation d'un acide dihydro-1,4 oxo-4 quinoléinecarboxylique-3 substitué en 1, de formule dans laquelle R et n sont tels que dfinis dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'on hydrolyse un ester d'acide dihydro-1,4 oxo-4 quinoléinecarboxylique-3 substitué en 1, de formule dans laquelle R et n sont tels que définis plus haut et R1 représente un groupe alkyle en C1-C6. 19. Procédé de prévention des bactéries, caractérisé en ce qu'on met ex contact les bactéries avec un composé selon la revendication 1. 20. Nouveaurmédicaments utilisables notamment dans le traitement des affections bactériennes, caractérisésen ce qu'ils consistent. en composés selon la revendication 1. 21. Compositiom thérapeutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent comme ingrédient actif un médicament selon la revendication 20. 22. Formes pharmaceutiques appropriées à l'administration des compositions selon la revendication 21.