FR 2100656 A1 19720324 FR 7117414 A 19710513 la présente invention concerne des dérivés de 2-hydroxy- 3-phénoxy- ou phénylthio-propylamine, et elle traite, en particulier,de nouveaux dérivés de ces 2-hydrozy-propylamines, qui sont intéressants comme régulateur du système cardio-vasculaire, en particulier pour le traitement de l'hypertension. les composés de la présente invention sont des dérivés acylamino-alkyl- et amoyl-alkyl-phénoxy et -phénylthio de la 2-hydroxy-propylamine, qui répondent à la formule générale (dans laquelle R désigne un groupe acylamino-alkyle ou amoyl aryle, comme défini -ci-après ;R1 est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle inférieur ; R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe allyle inférieur ; R3 est un atome d'hydrogène, un groupe aikyle inférieur ou un groupe alkyle inférieur à substituant phényle 4 R4 est un groupe aikyle inférieur à substituant phényle ou phénoxy et I est un atome d'oxygène ou de soufre);les esters de composés dans lesquels R est un atome d'hydrogène ; les produits de condensation avec un aldéhyde des composés dans lesquels R2 et R3 désignent chacun un atome d'hydrogène ; les N-oxydes des composés dans lesquels R3 ne représente pas d'hydrogène, et leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique. Un groupe acylamino-alkyle est défini comme étant un groupe de formule R5R6N-Alk-, dans laquelle R5 est un groupe acyle, R6 est un atome d'hydrogène ou un groupe aikyle inférieur ou bien R5 et R6 forment ensemble et en association avec l'atome d'azote un groupe imido-cyclique et "Alk" désigne un groupe hydrocarconé aliphatique inférieur saturé divalent, notamment groupe méthylène ou éthylène. Le groupe acyle R5 peut être dérivé d'un radical acide carboxylique ou acide sulfonique, et peut être, par exemple, un radical formyle, acétyle, propionyle, acryloyle, cyclohexane- carbonyle, benzoyle, Iuroyle, phénylacétyle, méthane-sulfonyle ou benzène-sulfonyle, ou leurs dérivés substitués tels que chloracétyle, trifluoracétyle, glycolyle, phénoxyacétyle, toluoyle, nitrobenzoyle, chlorobenzoyle ou toluène-sulfonyle. Un groupe imido cyclique peut entre dérivé d'un acide dicarboxylique aliphatique ou aromatique et peut donc être, par exemple, un groupe succinimido, maléimido ou phtalimido. Un groupe amoyl-alkyle, qui peut être un groupe car bamoyl-alkyle ou sulfamoyl-alkyle, est défini comme étant un groupe de formule R7R8N-C0-Alk ou R7R8N-SO2-Alk, dans laquelle R7 et R8 désignent chacun un atome dthydrogène ou un groupe alkyle inférieur, un groupe phényle ou un groupe alkyle inférieur à substituant phényle, et "Alk" est un groupe répondant à la définition donnée ci-dessus pour un groupe acylamino-alkyle. Dans le présent mémoire, le terme "inférieur" utilisé pour qualifier un groupe alkyle, signifie que ce groupe contient 1 à 6 atomes de carbone, et le terme "halogène" peut désigner le fluor, le chlore, le brome ou l'iode. Lorsque l'un quelconque des symboles R1 à R3 et R à R désigne un groupe alkyle inférieur, il peut s'agir, par exemple d'un groupe méthyle, éthyle, isopropyle, n-butyle, tertiobutyle ou n-hexyle. Lorsque l'un quelconque des groupes R3, R4, R7 et R8 est un groupe allyle inférieur à substituant phényle, il peut s'agir, par exemple d'un groupe benzyle, phénéthyle ou 3-phényl-propyle et le groupe phényle de substitution peut porter un ou plusieurs substituants, par exemple un ou plusieurs groupes alkyle inférieurs,alkoxy inférieurs ou atomes d'halogènes. Lorsque R7 ou R désigne un groupe phényle, ce groupe peut porter un ou plusieurs substituants alkyle inférieur ",alkoxy inférieurs ou atomes d'halogènes. Lorsque R4 est un groupe alkyle inférieur à substituant phénoxy, il peut s'agir par exemple d'un groupe 2-phénoxy-éthyle, 3-phénoxypropyle, 1-méthyl-2-phénoxyéthyle ou 1,1-diméthyl-2 phénoxyéthyle, et le groupe phényle de substitution peut porter un ou plusieurs substituants, par exemple un ou plusieurs groupes alkyle inférieurs,alkoxy inférieurs,atomes d'halogènes ou groupes hydroxy. Dans une forme préférée de réalisation de linvention, R4 est un groupe 2-(2-méthoxy-phénoxy)éthyle et R3 est un atome d'hydrogène. Les produits de condensation d'un aldéhyde des composés de l'invention sont des oxazolidines de formule qui sont formées par condensation de composés dans lesquels R2 et R3 désignent chacun de l'hydrogène, avec un aldéhyde de formule R9CHO, dans laquelle R9 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur. les composés-de la présente invention dans la formule desquels R2 désigne un atome d'hydrogène, se préparent de préférence par réaction d'un époxyde de formule avec une amine de formule R3R4NE, en présence ou en l'absence d'un solvant, à des températures de 20 à 1000C pendant une période de 2 heures à 14 jours. les solvants qu'il convient d'utiliser comprennent le N,N-diméthyl-acétamide, auquel cas ia réaction peut entre conduite à la température ambiante pendant une période pouvant atteindre 14 jours, ou bien l'éthanol, auquel cas la réaction est de préférence conduite dans des conditions de reflux. A titre de variante,on peut faire réagir l'amine R3R4IdH avec une chlorhydrine ou un éther de chlorhydrine de formule dans un solvant convenable tel que l'éthanol, contenant une base alcaline telle que le carbonate de sodium, par chauffage dans des conditions de reflux jusqu'à ce que la réaction soit terminée. A titre de variante, on peut faire réagir une phénoxyou phénylthio-propanolamine ou un éther de ce composé, de formule avec un aldéhyde ou une cétone de formule R10R11CO, et on peut réduire le produit réactionnel, par exemple avec du borohydrure de sodium ou avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur à base de palladium fixé sur du charbon, pour obtenir un composé dans lequel R3 est un atome d'hydrogène et R4 désigne le groupe .R10 peut donc être un groupe alkyle contenant jusqu'à 5 atomes de carbone, substitué par un groupe phénoxy ou phényle, et R11 peut être un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, les groupes alkyle de R10 et R11 ne contenant pas, ensemble, plus de 5 atomes de carbone. Les composés de l'invention, dans la formule desquels R2 désigne un groupe alkyle et les esters des composés dans lesquels R2 est un atome d'hydrogène, peuvent etre préparés par des réactions classiques d'alkylation ou d'estérification. Les produits de condensation avec un aldéhyde des composés de l'invention peuvent etre préparés par réaction d'un composé de l'invention dans la formule duquel R2 et R3 désignent chacun de l'hydrogène, avec un aldéhyde de formule R9GHo, dans laquelle R9 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, dans un diluant ou un solvant, par exemple ltéthnnol de préférence en présence d'un catalyseur acide, par exemple l'acide chlorhydrique ou l'acide acétique, et de préférence à une température élevée. L'eau formée dans la réaction peut être éliminée par distillation azéotropique au moyen d'un solvant d'entraîne- ment, par exemple le benzène, ou par un agent déshydratant. Les sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique des composés de la présente invention peuvent être préparés à partir d'acides qui forment des sels d'addition non toxiques contenant des anions acceptables du point de vue pharmaceutique, par exemple le chlorhydrate, le bromhydrate, l'iodhydrate, le sulfate ou le bisulfate, le phosphate ou un phosphate acide, l'acétate, le maléate, le fumarate, l'oxalate, le lactate, le tartrate, le citrate, le glucolate, le saccharate et le p-toluène-sulfonate. Les composés de l'invention peuvent etre administrés seuls, mais on les administre, généralement, en mélange avec un véhic-de pharmaceutique concis, compte tenu de la voie d'adminis- traction et de la pratique pharmaceutique normale, Par exemple, on peut les administrer par voie orale sous la forme de comprimés cortenant des excipients tels que l'amidon ou le lactose, ou dans des capsules, soit seuls, soit en mélange avec des excipients, ou sous la forme d'élixirs ou de suspensions contenant des agents modifiant le goat ou des colorants. On peut les injecter par voie parentérale, par exemple par voie intramusculaire ou souscutanée.Pour l'administration parentérale, on les utilise de la meilleure façon sous la forme d'une solution aqueuse stérile qui peut contenir d'autres corps dissous, par exemple suffisam- ment de sel ou de glucose pour rendre la solution isotonique. l'invention est illustrée par les exemples suivants, dans lesquels les températures sont indiquées en C. Exemple 1 1-(4-acétamidométhyl-phénoxy)-3-[2-(2-méthoxyphénoxy)éth;ylamino]- propane-2-ol On maintient à la température ambiante pendant 6 jours une solution de 4,1 g de 1,2-époxy-3-(4-acétamidométhyl-phénoxy)- propane et de 20 g de 2-(2-méthoxyphénoxy)-éthylamine dans du diméthylacétamide. Par dilution de la solution avec 200 ml d'éther, on obvient un précipité du produit brut sous la forme d'une substance solide blanche (5,8 g). Plusieurs cristallisations dans l'isopropahol donnent le produit pur sous la forme de la base libre (4,5 g), fondant à 126-1280C. Analyse : C o H So N % Calculé pour C21H28N2O5 : 64,94 7,26 7,20 Trouvé : 65,05 7,05 7,33 Exemple 2 1-(4-formamidométhyl-phénoxy)-3-[2-(2-méthoxyphénoxy)éthylamino]propane-2-ol On maintient à la température ambiante pendant 14 jours une solution de 3,0 g de 1,2-époxy-3-(4-formamidométhyl-phénoxy)- propane et de 9,7 g de 2-(2-méthoxyphénoxy)-éthylamine dans 30 nil de diméthylacétamide. Le produit semi-pur (3 g) isolé comme dans l'exemple 1, est cristallisé dans un mélange d'isopropanol et d'éther et donne le produit pur sous la forme de la base libre (2 g) fondant à 99 . Analyse : C % H % N % Calculé pour C20H26N2O5 : 64,15 7,00 7,48 Trouvé : 64,31 7,15 7,48 Exemple 3 1-(4-carbamoylméthyl-phénoxy)-3-[2-(2-méthoxyphénoxy)éthylamino] propane-2-ol On maintient à la température ambiante pendant 5 Jours, une solution de 54 g de 1,2-époxy-3-(4-carbamoylméthyl-phénoxy)- propane et de 270 g de 2-(2-méthoxyphénoxy)-éthylamine dans 270 ml de diméthylacétamide. Le produit semi-pur, isolé comme dans l'exem- ple 1, est cristallisé dans l'isopropanol en donnant 66 g de la base libre sous la forme d'une substance solide blanche fondant à 117-118 . On transforme cette substance en l'oxalate fondant à 184-186 après recristallisation dans un mélange de méthanol et d'éther). Analyse : C % H % Calculé pour C20H26N205.C2H204. H2O : 55,78 5,92 5,92 Trouvé : 55,72 5,99 6,18 Exemple 4 1-[4-(N-méthylcarbamoylméthyl)-phénoxy]-3-[2-(2-méthoxyphénoxy)éthylamino]-propane-2-ol On prépare ce composé à partir de 1 ,2-époxy-3-[4-(N- méthylcarbamoylméthyl)phénoxy]propane et de 2-(2-méthoxyphénoxy)éthylamine au moyen du procédé décrit dans l'exemple 1 ; le composé fond à 109-1100 (après recristallisation dans un mélange d'isopropanol et d'éther isopropylique). Analyse : C % H % N % Calculé pour C21H28N2O5 : 64,93 7,27 7,21 Trouvé : 65,05 7,35 7,24 Exemple 5 1-[4-(2-carbamoyléthyl)-phénoxy]-3-[2-(2-méthoxyphénoxy)-éthyl amino]-propane-2-ol On prépare ce composé à partir de 1,2-époxy-3-[4-(2- carbamoyléthyl)-phénoxy]-propane et de 2-(2-méthoxyphénoxy)-éthyl- amine au moyen du procédé décrit dans l'exemple 1 ; le composé fond à 128-130 (après recristallisation dans l'isopropPnol). Analyse : C % H % N % Calculé pour C21H28N2O5 : 64,93 7,27 7,21 Trouvé : 65,25 7,40 7,37 exemple 6 1-(2-carbamoylméthyl-phénoxy)-3-[2-méthoxyphénoxy)-éthylamino] propane-2-ol On prépare ce composé à partir de 1 ,2-époxy-3-[2-(car- bamoylméthyl)-phénoxy]-propane et de 2-(2-méthoxyphénoxy)-éthyl- amine au moyen du procédé décrit dans l'exemple 1, à la différence qu'on utilise l'éthanol au lieu du diméthyl-acétamide comme solvant réactionnel. Le produit, recristallisé dans un mélange d'acétate éthylique et d'éther de pétrole (80-100 ), fond à 1031040. Analyse : C % H % N % Calculé pour C20H26N204 : 64,15 7,00 7,48 Trouvé : 64,02 7,00 7,37 On prépare les matières premières 1,2-époxy des exemples précédents, d'une manière classique à partir du phénol correspondant, par réaction avec le 1-chloro-2,3-époxypropane. Les composés de la présente invention existent sous les formes isomères optiquement actives D et L,et l'invention comprend ces formes, de meme que les mélanges racémiques. Les deuxième et troisième formes générales du procédé, décrites ci-dessus, à savoir celles qui partent d'une chlorhydrine ou de son éther et d'une amine R3R4NH, et d'une phénoxy- ou phénylthio-propanolamine ou de son éther et d'un aldéhyde ou cétone R1ORllCO, peuvent être utilisées pour préparer des isomères optiquement actifs, en partant de l'énantiomère de 2-propanol ou 2-aikoxypropane substitud approprié, comme matière première, tandis que la première forme générale du procédé donne un mélange racémique. A titre de variante, le produit racémique de l'un quelconque des procédés indiqués ci-dessus peut entre dédoublé par des techniques bien connues, par exemple par cristallisation fractionnée d'un sel d'addition d'acide formé avec un acide opti quement actif. Les composés de l'invention sont doués dgactivité anti-hypertensive, comme le montre leur aptitude à abaisser la pression sanguine d'animaux présentant une hypertension expé- rimentals. Par exemple, ils sont capables de réduire la pression sanguine de rats hypertensifs non anesthésiés, lorsqu'ils sont administrés par voie sous-cutanée à une dose de 10 mg par kg, ou de chiens hypertensifs non anesthésiés, lorsqu'ils sont administrés par voie orale à une dose de 20 mg/kg. Les composés les plus efficaces de la présente invention sont ceux dans lesquels R est un groupe carbamoylméthyle, N-méthylcarbamoylméthyle ou formnmidométhyle, de préférence en position. 2 ou 4. De préférence également, R4 est un groupe 2- (2-méthoxyphénoxy)-éthyle. REVENDICATIONS 1. nouveaux composés, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule (dans laquelle R est un groupe acylamino-alkyle ou amoyl-alkyle R est lu: atome d'hydrogène, un atome dthalogène ou un groupe alkyle inférieur ; R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe aikyle inférieur ; R3 est un atome d'hydrogène, un groupe allyle infé- rieur ou un groupe alkyle inférieur à substituant phényle ;; R4 est un groupe alkyle inférieur à substituant phényle ou phénoxy et X est un atome d'oxygène ou de soufre), ces composés pouvant se présenter sous la forme d'esters lorsque R2 est un atome d'hydrogène, sous la forme ae produits de condensation avec un aldé- hyde lorsque R2 et R3ésignent chacun un atome d'hydrogène sous la forme des N-oxydes lorsque R3 n'est pas un atome d'hydro- gène ; et sous la forme de sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique. 2. Composés suivant la revendication 1, caractérisés par le fait que R est un groupe carbamoylméthyle, N-méthylcarbamoylméthyle ou formamidométhyle. 3. Composés suivant l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisés par le fait que R se trouve en position 2 ou en position 4. 4. Composés suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés par le fait que R1, R2 et R3 désignent chacun un atome d'hydrogène et X est un atome d'oxygène. 5. Composés suivant l'une quelconque des revendica tions précédentes, caractérisés par le fait que R est un groupe 2-(2-méthoxyphénoxy)éthyle. 6. Un composé choisi dans le groupe comprenant le 1-(4-formamidométhyl-phénoxy)-3-[2-(2-méthoxyphénoxy)éthylamino]propane-2-ol, le 1-(4-carbamoylméthylphénoxy)-3-[2-(2-méthoxyphénoxy)-éthylamino]propane-2-ol, le 1-[4-(N-méthylcarbamoylméthyl)phénoxy]-3-[2-(2-méthoxyphénoxy)-éthylamino]-propane-2-ol, et le 1-(2-carbamoylméthyl-phénoxy)-3-[2-(2-méthoxyphénoxy)-éthylamino]-propane-2-ol. 7. Procédé de préparation de composés répondant à la formule donnée dans la revendication 1, dans laquelle R, R1, R, R3, R4 et I ont les définitions indiquées, procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir un époxyde de formule ou une chlorhydrine ou un éther de chlorhydrine de formule avec une amine de formule R3R4NH. 8. Procédé de préparation de composés répondant à la formule donnée dans la revendication 1,( dans laquelle R, R R2 et X ont les définitions indiquées, R3 est un atome d'hydrogène et R4 est un groupe -CHR10R11, dans lequel R10 est un groupe alkyle ayant jusqu'à 5 atomes de carbone, substitué par un groupe phénoxy ou phényle, et R11 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayar.t jusqu'à 4 atomes de carbone, les groupes aikyle de R10 et R11 ne contenant, ensemble, pas plus de 5 atomes de carbone), procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir une phénoxy- ou phényl-thio-propanolamine ou un éther de ce composé, de formule avec un aldéhyde ou une cétone de formule R10, R11CO, puis à réduire le produit pour obtenir un composé dans lequel R3 est un atome d'hydrogène et R4 est un groupe -CHR10R11. 9. Nouveaux dérivés acylamino-alkyl- et amoyl-alkyl- phénoxy et -phénylthio de la 2-hydroxypropylamine, obtenus au moyen d'un procédé conforme à l'une quelconque des revendications 7 et 8. 10. Composition pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle contient un composé conforme à l'une quelconque des revendications 1 à 6, et un support acceptable du point de vue pharmaceutique.