FR 2081319 A1 19711203 FR 6924768 A 19690721 La présente invention concerne une-nouvelle méthode de préparation des pénicillines demi-synthétiques et notamment concerne une méthode perfectionnée de synthèse de pénicillines caractérisées par la formule suivante (I) dans laquelle R1, R2 et R3 sont des radicaux ou-atomes identiques ou différents choisis parmi : un radical nitro, ou dialkylamino (comprenant 1 à 6 atomes de carbone), ou monoalkylamino (comprenant 1 à 6 atomes de carbone), ou acyloxy (comprenant de 1 à 6 atomes de carbone) ou acylamino (comprenant de 1 à 6 atomes de carbone) ou alkyle (comprenant 1 à 8 atomes de carbone) ou alkoxy (comprenant 1 à 6 atomes de carbone), ou sulfonyle,ou thioalkyle (comprenant 1 à 6 atomes de carbone), ou alkylsulfonyle (comprenant 1 à 12 atomes de carbone) ou caPboalkoxy (comprenant 1 à 6 atomes de carbone) ou cycloalkyle (comprenant 5 à 7 atomes de carbone) ou un atome d'hydrogène ou d'halogène ;R4 et R sont des radicaux ou atomes identiques ou différents chotsi parmi : un radical aryle, ou cycloalkyle, aryle, araîkyle, ces radicaux pouvant être substitués par un ou plusieurs atomes d'un halogène ou un atome d'hydrogène. La synthèse des pénicillines définies dans la formule (I) est réalisée, selon la présente invention, en faisant réagir une pénicilline ayant la formule (II) : dans laquelle R1, R2, R3, R4 ont la signification vue ci-dessus et R6 représente un groupe (C1-C4)alcoxy, alkyle, aryle ou cycloalkyle, avec un composé aldéhydique de formule@ où R5 est un radical précédemment défini. La présente invention a pour objet donc-la--prépa- ration des pénicillines demi-synthétiques définies dans la formule (I) par la réaction d'une pénicilline de la. formule (II) avec un aldéhyde ayant la formule (III), à un intervalle de pH entre 4 et 7,54 à une température entrè-;-)0 et + 45"C, de préférence entre -5 et + 10 C, selon la réaction chimique suivante Les pénicillines demi-synthétiques de formule (I) étaient préparées jusqu'à présent par la réaction des pénicillines ayant un groupe a-aminé libre, comme.par exemple l'&alpha;-aminobenzyl- pénicilline (Ampicilline), avec un aldéhyde de la formule (III). Ce procédé nécessitait naturellement l'utilisation de pénicillines isolées au préalable et, cette opération s'effectuant en général avec des rendements peu élevés, il en résultait une méthode très onéreuse. La demanderesse a trouvé maintenant avec surprise, et cela Jutement fait l1objet de la présente invention, qu'il et possible d'obtenir, avec des rendements élevés, les pénicillines de la formule (I) par la simple réaction d'échange, en faisant réagir une pénicilline de la formule (II), aisément obtenue, avec un composé aldéhydique. Les pénicillines ayant une formule telle que II peuvent être préparées, par exemple, à partir de l'acide 6-aminopénicillanique. Un autre avantage de la présente invention est le suivant : les pénicillines de la formule (II) ne doivent pas être isolées au préalable pour les faire réagir ensuite avec un composé aldéhydique, mais on peut utiliser directement les mélanges de réaction dans lesquelles elles sont obtenues Les pénicillines (I) préparées selon le procédé de la présente invention peuvent être aisément transformées sous forme de sels du groupe carboxylique, comme par exemple sels métalliques non toxiques (Na, K, Ca, Al, Mg) et sels ammoniques substitués non toxiques par réaction avec une amine choisie dans le groupe : trialkylamine, procaïne, dibenzylamine, N-benzyl-ss-phényléthylamine, l-éphénylamine, N,N'-dibenzyléthylène diamine, di-hydroabiéthylamine, N, N' -bis-déhydro-abiéthyléthylène- diamine et N(Cl-C6)alkylpyridine (par exemple éthylpipéridine). La température de la réaction est variable dans l'intervalle entre -30 et +450C. I1 est toutefÔispréférable que la réaction ait lieu entre -5 et +100C. Egalement la durée de la réaction peut varier selon la température de réaction et le rapport des réactifs ; toutefois, la réaction dure habituellement entre 50 mn et 180 mn ; le temps de réaction optimal est en général de 60 mn. Pour obtenir un rendement optimal, il est utile, mais non essentiel, d'utiliser un excès du composé aldéhydique (III); le rapport des réactifs dans la préparation des pénicillines de la formule (I), selon la présente invention, peut aller de la quantité strictement stoéchiométrique à un grand excès d'aldéhyde. En général il est bien d'utiliser un faible excès du composé aldéhydique, de 1,1 à 2 moles par mole de la pénicilline de la formule (il). Le pH de la présente réaction est compris entre 4 et 7,5 préférablement entre 5,5 et 6,5. Les valeurs du pH précités sont contrôlées directement par immersion de l'électrode, dans le mélange de réaction. A la fin de la réaction, la pénicilline de la formule (I) est isolée comme d'habitude, par exemple, par extraction avec des solvants organiques insolubles dans l'eau (butylacétate, éthylacétate, butanols, métnylisobutylcétone, etc)et par extraction successive de la solution organique, avec un contrôle convenable du pH. Une autre méthode d'isolement du produit consiste dans la précipitation sous forme de sel difficilement soluble, ou bien dans l'adsorption et l'élution avec des résines anioniques échangeuses d'ions. Dans les produits obtenus selon la présente invention, l'atome i C en position a du groupe acylique (joint au groupe aldiminique) est un atome de C asymétrique; ces produits existent donc sous deux formes isomériques très actives (diastéré oisomères en forme D et L) et sous forme racémique ; toutes ces formes isomériques peuvent être également préparées selon le procédé indiqué dans la présente invention et la préparation de ces composés est comprise dans le domaine de lVinvention. Les pénicillines demi-synthétiques obtenues selon la présente invention constituent une classe de produits doués d'une nette action antibactérienne et peuvent être utilisées en tant que substances thérapeutiques pour les animaux et pour l'homme ; tout Particulièrement, ces substances sont utiles dans le traitement des maladies infectieuses déterminées par les déterminées par les germes Gram+ et Gram-. Notamment, I 'a-méthimino-benzylpénicilline qu'on obtient selon la présente invention, présente, outre l'activité bactéricide à large spectre, une nette activité sur les microorganismes Gram+ et Gram- producteurs de pénicillinase, habituellement insensibles à réaction des pénicillines utilisées en thérapeutique. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Exemple 1 Préparation de l'a-méthimino-benzylpénicilline On dissout 15 g de D(-)phénylglycine dans 60 ml de méthanol contenant 5,6 g de KOH ; à la solution on ajoute 15 g d'acétocétate d'éthyle et on conserve la solution à 600C pendant 50 mn ; ensuite on distille, sous un léger vide, le méthanol. Le résidu sec est dispersé dans 300 ml dsacétone anhydre et refroidi à -100C, On ajoute ensuite, sous agitation, 21,8 g de POC1 On dissout à part 22,8 g d'acide 6-aminopénicillanique A 95% dans 300 ml d'eau et on corrige le pH à 7,5 avec de la soude à 10%, on ajoute ensuite à la solution 900 ml d'acétone. On fait refroidir à OOC, et sous agitation, on ajoute graduellement un mélange d'anhydride mixte, en conservant le pH à 7 par addition graduelle de NaOH 10%. On maintient ensuite le mélange de réaction pendant 50 mn sous agitation à 00C et on filtre en éloignant le précipité constitué principalement de D(-) phénylglycine qui n'a pas réagi. On distille l'acétone du filtrat sous vide; le résidu est traité avec 5 ml de formaldéhyde aqueuse à 40%, en corrigeant le pH à 4. Après une heure de réaction à 1000, on porte. à pH 6,5 et on conserve à température ambiante pendant 2 heures pour compléter la réaction. On extrait ensuite avec 100 ml de méthylisobutylcétone (MIB:) et la phase aqueuse est stratifiée avec 100 ml de MIBC ; sous agitation, on porte à pH 2 par addition graduelle de HCl 10%. On sépare ensuite la phase organique et- la phase aqueuse est rincée avec 50 ml de MIBC. La phase organique réunie est rincée avec de l'eau jusqu'à élimination des ions Cl On ajoute 50 ml d'eau et, sous refroidissement exterieur et forte agitation, on corrige le pH à 6,5 par addition de NaOH 5%. La phase aqueuse séparée est extraite deux fois avec 50 ml d'éther éthylique et ensuite lyophylisée. On Gbttent 21,1 g de sel sodique qui présente un titre iodométrique de 76%. Exemple Sel de dibenzyléthylènediaminodiacétate (DRssn) de l'a-méthylimino- benzylpénicilline La solution aqueuse (PH 6,5) obtenue de l'extraction de la solution méthylisobutylcétonique de lta-méthyliminobenzyl- pénicilline indiquée dans l'exemple 1 est traitée- sous agitation avec 17 g de NN'-dibenzyléthylènediaminodiacétate dissous dans 150 ml d'eau, en conservant le pH entre 6,9 et 7,2 par addition d'une solution saturée de NaHCO. Le sel DBED peu soluble est séparé presque instantanément Après 30 mn digitation, on recueille le produit cristallin par filtration, on lave avec de l'eau froide et on desseche sous vide. Exemple 3 Préparation de 1 l'a-benzaldiminobenzylpénicilline On opère- selon l'exemple 1, en utilisant le tétrahydrofuranne, au lieu de l'acétone. A la fin de la-réaction d'acylation de l'acide 6aminopénicillanique, on ajoute au mélange 12 ml d'aldéhyde benzoïque en corrigeant le pH à 4. Après 2 heures de réaction, on acidifie jusqu a pH = 2 sous refroidissement et agitation. Les impuretés séparées sont filtrées et ensuite on porte le pH du filtré à 6,5. On fait évaporer sous vide le tétrahydrofuranne et, du ré-sidu, on sépare le produit comme il-est indiqué dans l'exemple 1. On obtient 28 g du sel sodique qui, à l'analyse iodométrique. présente un titre de 71%. Exemple 4 Préparation de 1 a-isobutyraldiminobenzylpénicilline En utilisant 10,4 g d'aldéhyde isobutyrique, au lieu de l'aldéhyde benzoïque de l'exemple 5, on obtient 18,5 g du sel sodique de lsa-isobutyraldiminobenzylpénicilline ayant un titre iodométrique de 78%. R E V E N D I C A T I O N S 10- Procédé de préparation de pénicillines semi-synthétiques de formule dans laquelle R1, R2, R5 sont des radicaux ou atomes identiques ou différents choisis parmi : un radical nitro, ou dialkylamino (comprenant 1 à 6 atomes de carbone), ou monoalkylamino (comprenant 1 à 6 atomes de carbone) ou acyloxy (comprenant de 1 à 6 atomes de carbone), ou acylamino (comprenant de 1 à 6 atomes de carbone) ou alkyle (comprenant 1 à 8 atomes de carbone), ou alkoxy (comprenant 1 à 6 atomes de carbone), ou sulfonyle, ou thioalkyle (comprenant 1 à 6 atomes de carbone) ou alkylsulfonyle (comprenant 1 à 12 atomes de carbone) ou earboalkoxy (comprenant 1 à 6 atomes de carbone) ou cycloalkyle comprenant 5 à 7 atomes de carbone) ou un atome d'hydrogène ou d'halogène;; R4 et R5 sont des radicaux ou atomes identiques ou différents choisis parmi : un radical alkyle, ou cycloalkyle, aryle, aralkyle, ces radicaux pouvant être substitués par un ou plusieurs atomes d'un halogène, ou un atome d'hydrogène caractérisé en ce que l'on fait réagir, à une température comprise entre -30 et +45"C et de préférence comprise entre -5 et +1000 et dans un milieu ayant un pH compris entre 4 et 7,5, une pénicilline de formule dans laquelle R1, R2, R5, et R4 ont la signification donnée ci-dessus et R6 représente un groupe alkyle, aryle, cycloalkyle ou alkoxy, avec un composé aldéhydique de formule dans laquelle R5 a la signification donnée ci-dessus. 2"- Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que les pénicillines obtenues sont transformées en sels par réaction avec un dérivé métallique ou une amine. D - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la réaction entre la pénicilline de départ et le composé aldéhydique s'effectue sur une pénicilline brute non préalablement isolée.