FR 2123515 A1 19720908 FR 7202928 A 19720128 La présente invention concerne un procédé de préparation de nouveaux #6-stéroïdes de la série de l'oestrane. Plus particulièrement, l'invention concerne un procédé de préparation de #6-5&alpha;-hydroperoxy(hydroxy)-stéroïdes de formule géne- rale dans laquelle, RI représente un radical aJkyle ccmportant de 1 à 4 atomes de car bone, R2 représente un atome d'oxygène ou (ssP)(&alpha;Q) où P représente un radical hydroxy libre estérifié ou éthérifié, Q représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alcényle ou alcynyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone et R3 représente un radical hydroxyle, alkyloxy, acyloxy, un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou acyle. On peut préparer les composés selon l'invention en faisant réagir un stéroïde de la série de l'oestrane de formule générale dans laquelle R1 et R2 ont les significatIons précitées, avec de l'oxygène activé, après quoi on réduit le #6-5&alpha;-hydroperoxy-sté- roïde en dérivé #6-5&alpha;-hydroxy, si on le désire, et/ou on introduit, s'ils manquent, les substituants nécessaires en position 17 selon une technique connue en soi et/ou on estérifie ou éthérifie le groupe 5&alpha;-hydroperoxy ou 5&alpha;-hydroxy. On peut obtenir les dérives #5(6)-3-désoxo par énolisation et acylation du composé #4-3-céto en composé #3,5(6)-3-acyloxy, en transformait ce dernier en #5(6)-3-hydroxystéroïde par réduction sélective et hydrolyse, en transformant le groupé 3-hydroxy en un groupe 3-halo ou 3-sulfonyloxy, et finalement en éliminar.t par réduction le substituant en position 3. Dans le procédé selon l'invention on entend par oxygène activé de oxygène ayant un niveau d'énergie supérieur à l'état fonda mental. On obtient en particulier de bons résultats avec de l'oxygène à liaison à un électron (ou à singulet). peut obtenir l'oxygène activé à partir d'oxygène gazeux qu'on mélange si on le désire, avec un autre gaz, par exemple l'azo- te, mais on peut également utiliser des composés qui, par eux-mêmes qu en combinaison avec d'autres substances, libèrent de l'oxygène actif ou sont capables de transférer directement oxygène sur le composé oxygéné. Les procédés classiques d'obtention d'oxygène activé consistent : a) à soumettre le mélange réactionnel dams lequel on a dissous de oxygène à l'effet d'un rayonnement puissant, par exemple de la lumière solaire; b) à ajouter un sensibilisant nu mélange réactionnel contenant suffisamment d'oxygène et à irradier le mélange avec un rayonnement visible et/ou ultraviolet.Des exemples de sensibilisants appropriés sont l'hématoporphyrine, l'éosine, le bleu de méthylène, le rose bengali, l'hypéricine-, la fluoresréine et la riboflavine; c) à appliquer un ozonide-phosphite substitué qui libère de l'oxy- ène activé lorsqu'on le cnauffe al1-dessus de se. température de décomposition. Les substituants habituels de l'ozonide-phosphite sont des ra dicaux alkyle, aralkyle ou aryle, et il convient particulièrement de noter ltosonide-phosphite de triphényle; d) à utiliser un ozonide-phosphite substitué capable de transférer l'oxygène activé faiblement fixé au phosphite à une température appropriée, par exemple à une température inférieure à la température de décomposition; e) à ajouter au mélange réactionnel du peroxyde dthydrogène avec un hypochlorite alcalin ou alcalino-terreux ou un hypobromite alcalin ou alcalino-terreux. On réalise l'oxygénation du produit de départ selon l'invention dans un solvant approprié, par exemple un hydrocarbure insaturé ou satur- tel gue l'hexane, le cyclohexane, le pentane et le benzène, un hydrocarbure saturé ou insaturé substitué tel que le chlorobenzène, le trichlorométhane et le dichlorométhane, un dialkylacylamide tel que le diméthylformamide et le diéthylacétamide, un éther tel que l'éther éthylique, le dioxanne et le tétrahydrofuranne, un alcool tel que l'éthanol et le méthanol, un composé hétérocyclique tel que la pyridine et la pipéridine ou un mélange de ces liquides. Il n'existe pas de limite stricte de la température réactionnelle. Lorsqu'on irradie le mélange en utilisant un sensibilisa teur, on réalise généralement la réaction d'oxygénation à la température ordinaire, Si on obtient l'oxygène activé en utilisant des composés capables d'en libérer ou d'en transférer, la température sera généralement inférieure et dépendra des composés choisis. Selon les conditions réactionnelles, on peut également obtenir comme sous-produit le A5-7a-hydroperoxystéroïde en plus du #6-5&alpha;-hydroperoxystéroïde désiré. On peut transformer ce sousproduit dans des conditions appropriées en At-5o-hydroperoxysté- roïde désiré en le laissant séjourner pendant un certain temps dans un solvant organique tel que le chloroforme. On peut, si on le désire, estérifier ou éthérifier le 6 A6-5- hydroperoxystéroïde obtenu selon le procédé de l'invention, en utilisant un procédé connu en soi çlelconque, comme indique ciaprès pour les substituants 5a-hydroxy et 17-hydroxy. On peut réaliser la réduction du groupe 5a-hydroperoxy en groupe 5a-hydroxy selon un procédé de réduction quelconque, connu en soi, par exemple par réduction avec un hydrure d'aluminium et de métal alcalin tel que l'hydrure de lithium et aluminium, par réduction avec un phosphite de trialkyle tel que le phosphite de triéthyle, par réduction avec un sulfite de métal alcalin ou un bisulfite de métal alcalin tel que le bisulfite de sodium, par réduction avec un iodure de métal alcalin tel que l'iodure de sodium ou réduction avec lthydrogène en présence d'un catalyseur approprié tel que le palladium-sulfate de baryum. Le groupe alkyle présent en position 13 est de préférence un groupe alkyle inférieur, tel qu'un groupe méthyle, éthyle, propyle, butyle, isopropyle ou isobutyle. Les substituants en position 17 peuvent préexister dans le produit de départ, mais on peut également les introduire au stade de formation du dérivé 5&alpha;-hydroperoxy ou 5&alpha;-hydroxy. Pour introduire un groupe 17-alkyle, 17a-alcényle ou 17 -alcy- nyle, on condense le dérivé 17-céto avec un dérivé métallique d'un tel hydrocarbure. On obtient le dérivé 17-céto en oxydant le 17ss- hydroxystéroide, généralement en utilisant la technique d'Oppenauer ôu par le trioxyde de chrome. Le dérivé métallique peut titre un dérivé de Grignard, tel que le bromure de magnésium de lthydrocarbure à introduire. En particulier pour préparer un dérivé 17p-hydroxy-17a-alcynyle, on fait réagir le 17-cétostéroide avec un hydrocarbure à triple insaturation en présence dtun dérivé de métal alcalin tel qutun amide alcalin ou un alcoolate alcalin. On peut également introduire l'hydro- carbure en 17a en deux stades : on peut tout d'abord réaliser une alcynylation de la substance puis la réduire pour former le composé alcênyle ou alkyle désiré.Le radical hydrocarboné présent dans les produits finals en position 17 peut par exemple entre un radi allyle, cal méthyle, méthyle, propyle, butyle, vinyle, propényle,/méthally- le, éthynyle, propargyle, butynyle, butadiènyle, butadiynyle ou isopropyle. On peut, si on le aésire, estérifier ou éthérifier le groupe 17ss-hyaroxy. On peut utiliser pour l'estérification des acides minéraux tels que les acides phosphoriques, ou des acides organiques saturés ou insaturés comportant de 1 à 18 atomes de carbone, inclusivement. On peut préparer ces esters selon une technique connue en soi en faisant réagir le 17-hydroxystérosde avec l'anhydride d'acide ou lthalogénure d'acide ou en faisant réagir le produit réactionnel obtenu dans la condensation du 17-cétostéroide avec un dérivé métallique d'un radical hydrocarboné insaturé avec le dérivé acide, sans hydrolyse préalable. I1 est préférable d'utiliser les procédés d'estérification et/ou dtéthérification qu'on met en oeuvre en condition non acide sinon les risques de former un diène avec élimination des groupes 5a- hydroxy ou 5a-hydroperoxy augmentent. Des exemples d'acides organiques carboxyliques quton peut utiliser pour l'estérification sont les acides formique; acétique, propionique, butyrique, valérique, caprique, undécylique, laurique, tridécylique, myristique, pentadécylique, oléique, palmitique, stéarique, triméthylacétique, diéthylacétique, hexahydrobenzoique, cyclopentylpropionique, cyclohexylbutyrique, cyclohexylpropionique, phénylpropionique, phénylbutyrique, malonique, succinique, glutarique, pimélique et tartrique. Le groupe 17ss-éther peut dériver d'un hydrocarbure aliphatique, aromatique, araliphatique ou hétérocyclique. Selon les conditions réactionnelles et la nature du groupe 17ss-hydroxy (secondaire ou tertiaire) on peut estérifier ou éthérifier, stil est nécessaire, le groupe 5X-hydroxy. Dans certaines conditions on peut également réaliser cette estérification ou éthérification en deux stades dans lesquels on peut introduire en positionsl7 et 5 divers groupes ester ou éther-. Un groupe particulièrement important est constitué par les composés de formule généra'e : dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle comportant de 1 à 18 atomes de carbone, Y représente un radical allyle, alcényle ou alcynyle comportant de I à 4 atomes de carbone, R représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle. Les nouveaux composés de l'invention se sont révélés très utiles en raison de leurs activités progestative, dtinhibition de ltovulaticn, de maintien de la grossesse et oestrogénique importantes. La combinaison de l'activité d'inhibition de l'ovulation et de l'activité oestrogénique en un seul composé est particuliè- rement utile car ce composé peut remplacer les deux constituants actifs des contraceptifs classiques. On peut administrer les composés ae l'invention parpar voie paren- térale ou orale sous forme de suspensions, solutions, émulsions ou de formes pharmaceutiques unitaires solides telles que des comprimés, des pilules ou des comprimés enrobés généralement après les avoir mélangés à des supports et d'autres constituants actifs si on le désire. L'invention est illustrée par les exemples suivants. EXEMPLE I On dissout 10 g de #5-l7ss-hydroxy-17&alpha;-éthynyloestrène dans 100 ml de pyridine et on ajoute 80 mg d'hématoporphyrine. En agitant on fait barboter de l'oxygène gazeux dans la solution. On maintient la température au voisinage de 280C. Après avoir irradié pendant 2 heures avec la lumière ultra-violette produite par une lampe à réfrigération par eau (Philips 125 W, type 57236/E 70) placée dans le mélange réactionnel, on concentre sous vide le mélange brun rougeatre. On dissout le concentré dans le benzène et on le traite au charbon actif. Après filtration, on évapore le filtrat en obtenant une huile jaune. On dilue l'huile avec une petite quantité d'éthanol et on la verse dans de l'eau glacée.On recristallise l'huile diluée dans le méthanol pour obtenir 7,0 g de #6-5&alpha;-hydroperoxy-17ss-hydroxy-17&alpha;-éthynyloestrène; p.f. 141 143 C; [&alpha;]D = -24 (méthanol). On dissout 6,3 g du dérivé #6-5&alpha;-hydroperoxy dans 100 ml de cbloroforme et on agite pendant 10 minutes avec une solution de 7,5 g de bisulfite de sodium dans 50 mi d'eau. Cn lave rapidement la couche chloroformique à l'eau puis on la sèche sur sulfate de sodium.On chasse le solvant par évaporation puis on chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant comble éluant un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (8/2) pour obtenir après recristallisation dans l'éther diisopropylique, 4,2 g au total de #6-5&alpha;-17ss-dihydroxy-17&alpha;-éthynyl-oestrène; p.f. 212-215 C; [&alpha;]D = -73 (chloroforme). On transforme de façon semblable le #5-17ss-hydroxy-17&alpha;-éthyl- oestrène et le #5-17ss-hydroxy-17&alpha;-éthynyl-18-méthyloestrène en les dérivés 86-5a-hydroperoxy correspondants qu'on réduit ensuite comme décrit en #6-5&alpha;,17ss-dihydroxy-17&alpha;-éthyloestrène et #6-5&alpha;, 17ss-dihydroxy-17&alpha;-éthynyl-18-méthyloestrène. EXEMPLE II On dissout 1,4 g de #5-17ss-hydroxy-17&alpha;-éthynyloestrène dans 70 ml de chlorure de méthylène. En faisant barboter de l'air en continu on expose le mélange à la lumière solaire pendant 14 périodes de 24 heures. On évapore ensuite le mélange en obtenant une huile. Après chromatogrephie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (8/2) on obtient une petite quantité de #6-5&alpha;-hydroperoxy-l7ss-hydroxy- 17&alpha;-éthynyloestrène; p.f. 141-143 C. EXEMPLE III On dissout 5 g de #5-17-cétooestrène dans 500 ml de chloroforme, et on ajoute 37,5 mg dthématoporphyrine. En agitant on fait barboter de l'o > rygène gazeux dans le mélange. On irradie le mélange pendant 16 heures avec une lampe au tungstène de 500 W, placée à 5 cm du récipient réactionnel en verre. On maintient la tempéra ture du mélange réactionnel au voisinage de 20 C. Après réaction, on traite le mélange au charbon actif, on filtre et on concentre. On chromatographie le concentré sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle 8/2 en obtenant tout d'abord le -5a-hydroperoxy-17-cetooestrène puis le #5(6)-7&alpha;-hydroperoxy-17-cétooestrène. On dissout 2 g du #6-5&alpha;-hydroperoxy-l7-cétooestrène ainsi obtenu dans un mélange de 10 ml d'éthanol et 4 ml de tétrahydrofuranne. On ajoute ensuite 1,3 ml de phcsrhite de triéthyle à OOC après quoi on agite le mélange à la température ordinaire pendant 1 heure. On décompose le mélange réactionnel avec 3,5 mi d'eau et 3,5 ml de peroxyde d'hydrogène à 30 ,. On aite le mélange réactionnel pendant 1 heure puis on sépare par filtration le précipité cristallin et on extrait le filtrat par le chlorure de méthylène. On sèche la couche de chlorure de méthylène et on la concentre. On chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle 8/2 en obtenant au total 0,9 g de #6-5&alpha;-hydroxy-17-cétooestrène; p.f. 147150 Oc. EXE1PLE IV On dissout dans le chloroforme 2 g de #5(6)-7&alpha;-hydroperoxy-17- cétooestrène. On maintient le mélange à la température ordinaire pendant 6 périodes de 24 heures après quoi on évapore la solution. On chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle 8/2 pour obtenir le a O-5a-hydroperoxy-17-cétooestrène. EXEMPLE V A -780C, on dissout 15,5 g de phosphite de triphényle dans 50 mi de chlorure de méthylène, et on fait barboter de l'ozone dans la solution pendant 2 heures. On décolore la solution bleue en faisant barboter de l'azote qui chasse l'excès d'ozone. On ajoute ensuite une solution de 5,0 g de b5-17ss-hydroxy-17a-éthy- nyloestrène dans 20 ml de chlorure de méthylène. On maintient le mélange réactionnel à -350C pendant 3 heures puis on élève la température à OOC en 10 heures. agrès évaporation du solvant, on chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle 8/2, pour obtenir le #6-5&alpha;-hydroperoxy-17ss-hydroxy-17&alpha;-éthynyloestrène; p.f. 141-143 C. EXEMPLE VI On fait barboter pendant 2 heures de l'acétylène dans une solution de 2,0 g de tert-butylate de potassium dans 25 mi de tétra hydrofuranne; on maintient la température à 0 C. On refroidit la solution à -10 C après quoi on ajoute goutte à goutte une solution de 2,0 g de #6-5&alpha;-hydroperoxy-17-cétooestrène dans 20 ml de tétrahydrofuranne. On fait à nouveau barboter de l'acétylène dans la solution pendant 4 heures après quoi on verse le mélange dans de l'eau glacée.On lave le précipité à l'eau, on le sèche et on le recristallise dans le méthanol nour obtenir 1,8 g de #6-5&alpha;-hydro- peroxy-17ss-hydroxy-17&alpha;-éthynyloestrène; p.f. 141-143 C; L3D = 240 (méthanol) De façon correspondante, on transforme le dérivé 17-céto en dérivés 17ss-hydroxy-17&alpha;-méthyl- et 17ss-hydroxy-17&alpha;-alkyl- en le faisant réagir avec les dérivés de Grignard correspondants. EXEMPLE VII On dissout 3 g de #6-5&alpha;-17ss-dihydroxy-17&alpha;-éthynyloestrène dans 90 ml d'acétate d'éthyle et on hydrogène par l'hydrogène, en utilisant comme catalyseur du palladium-sulfate de baryum. Après fixation de 2 moles d'hydrogène on sépare le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat. Par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange de benzène et d'acétate d'é- thyle (8/2),on obtient le #6-5&alpha;,17ss-dihydroxy-17&alpha;-éthyloestrène; p.f. 175-178 C; [] D = 340 (chloroforme). De façon identique, on réduit le #6-5&alpha;,17ss-dihydroxy-17&alpha;-éthy- nyl-18-méthyloestrène obtenu dans l'exemple I en dérivé 17a-éthyl correspondant. EXEMPLE VIII On dissout dans 600 ml de pyridine 8 g de 17ss-acétate de #5- 17ss-hydroxy-17&alpha;-éthynyloestrène et on ajoute 0,12 g dthématopor- nhvrine. En agitant on fait barboter de l'oxygène à 200C environ. On irradie le mélange avec une lampe à réfrigération par l'eau (Philips 125 W type 57236/E 70) placée dans le mélange réactionnel en obtenant un mélange qu'on concentre sous vide à 50 C. On dissout ensuite le concentré dans 50 ml d'éthanol et à 0 C on ajoute 4,8 ml de phosphite de triéthyle. On agite le mélange pendant 1 heure à la température ordinaire puis on Joute 25,6 ml de peroxyde d'hydrogène à 15 . On verse le mélange obtenu dans l'eau et on l'extrait par l'éther. On lave les extraits éthérés par l'eau et on les sèche sur sulfate de sodium puis on les évapore. On chromatographie le résidu sur 400 g de silice en utilisant comme éluant un mélange de toluène et d'acétate d'éthyle (8/2) pour obtenir le 17ss-acétate de #6-5&alpha;,17ss-dihydroxy-17&alpha;-éthynyloestrène; p.f. 142-144 C [&alpha;D] = -75 (chloroforme). De façon identique, on réalise les 17-esters du #6-5&alpha;,17ss- dihydroxy-17a-éthynvloestrène et les dérivés 18-méthyl correspondants à partir de l'acide butyrique, de l'acide oenanthique, de l'acide ss-phénylpropionique et de l'acide caproïque. REVENDICATIONS 1 - Procédé de préparation de 6 6-stéroides de la série de l'oestrane, caractérisé par le fait qu'on prépare des #6-5&alpha;-hy- droperoxy (hydroxy) stéroïdes de la série de l'oestrane de formule générale :: dans laquelle, R1 représente un radical llkyle comportant de 1 à 4 atomes de car bone, R2 représente un atome d'oxygène ou (p) (aQ), où P représente un radical hydroxyle libre, estérifié ou éthéri fi ;;, Q représente un atome d'hydrogène, un radical aikyle, alcényle ou alcynyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, P3 présente un radical hydroxy, alkyloxy ou acyloxy, un atome d'hydrogène, un radical allyle ou acyle, en faisant réagir un stéroide de la série de l'oestrane de formule générale dans laquelle R1 et R2 ont la même signification que ci-dessus, avec de l'oxygène active, après quoi on réduit, si on le désire, le #6-5&alpha;-hydroperoxystéroïde en dérivé #6-5&alpha;;-hydroxy et/ou on introduit, s'ils manquent, les substituants nécessaires en position 17 selon un procéda connu en soi et/ou on estérifie ou éthérifie le groupe 5-hydroxy ou 5-hydroperoxy. 2 - Procédé selon la revendication 1, dans lequel l'oxygène activé utilisé comporte une liaison à un électron (à singulet). 3 - Procédé selon l'une des revendications 1 et 2, dans lequel, pour obtenir l'oxygène activé, on fait barboter de l'oxygène gazeux dans le mélange réactionnel après avoir ajouté un sensibilisateur approprié et on irradie le mélange par de la lumière visible et/ou ultra-violette. 4 - Procédé selon l'une des revendications 1 et 2, dans lequel on utilise un ozonide-phosphite substitué pour obtenir l'oxygène activé. 5 - Procédé selon la revendication 4, dans lequel on utilise comme ozonide-phosphite substitué l'ozonide-phosphite de triphe- nyle. 6 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 5, dans lequel on transforme le b5( )-7a-hydroperoxystéroïde obtenu en 6-5a- hydrjperoxystéroide. 7 - Procédé sélon l'une des revendications 1 à 6, dans lequel on prépare les composés de formule générale dans laquelle, X représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle comportant de 1 à 18 atomes de carbone, Y représente un radical alkyle, alcényle ou alcnyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, et R représente un atome dthydro;ène ou un groupe méthyle. 8 - Nouveaux stéroides de formule dans laquelle RI représente un radical alkyle comportant de 1 à 4 atomes de car bone, R2 représente un atome d'oxygène ou P(aQ), où P représente un ra dical hydroxy, acyloxy, ou alkyloxy, et Q représente un 3tome dthydrogene ou un radical alkyle, alcényle ou alcynyle compor tant de 1 à 4 atomes de carbone, R3 représente un atome dthydrogène ou un radical alkyle, acyle, hydroxy, alkyloxy ou acyloxy. 9 - Nouveaux stérofdes de formule dans laquelle, X représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle dérivant d'un acide organique carboxylique comportant de 1 à 18 atomes de carbone, Y représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alcényle ou alcynyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, R représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle. 10 - #6-5&alpha;,17ss-dihydroxy-17&alpha;-éthynyloestrène. 11 - #6-5&alpha;,17ss-dihydroxy-17&alpha;-éthyloestrène. 12 - #6-5&alpha;,17ss-dihydroxy-18-méthyl-17&alpha;-éthynyloestrène. 13 - Nouveaux médicaments utiles, notamment comme progestatifs, inhibiteurs de ltovulation, oestrogènes et pour maintenir la grossesse,caractérisés par le fait qu'ils sont constitués par un stéroide selon l'une des revendications 8 à 12. I4- Compositions thérapeutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent au moins un des médicaments selon la revendication 13. 15 - Préparations pharmaceutiques pour l'administration parentérale ou orale sous forme de suspensions, solutions, émulsions, comprimés, pilules et comprimés enrobés, caractérisées par le fait qu'elles sont constituées d'une composition thérapeutique selon la revendication 14.