FR 2108992 A1 19720526 FR 7038891 A 19701028 La présente invention concerne des compositions antibiotiques possédant un large spectre d'activité antibactérienne. Plus particulièrement, l'invention a pour objet une association synergique de pénicilline V et de métampicilline. Il est-généralement bien connu que la pénicilline V possède une remarquable activité contre les micro-organismes Gram-positifs, mais présente l'inconvénient d'être inefficace vis-à-vis des micro-organismesGram-négatifs. En outre, la pénicilline est très sensible à l'inactivation due à la pénicillinase. Il est aussi bien connu que, afin d'obtenir des préparations antibiotiques à large spectre, on a proposé des associations de pénicilline avec d'autres antibiotiques, qui, toutefois,.-entraînent une augmentation de toxicité et l'apparition d'effets secondaires, par exemple une oto-toxicité ou une résistance des mycobactéries éventuellement présentes ainsi qu'on l'a remarqué dans le cas des associations pénicilline-streptomycine, qui sont les plus largement utilisées. I1 est enfin connu que la métampicilline qui est chimiquement le sel de sodium de l'acide D(-)-6/ a-(méthylène-amino)-phényl-acétamido/- pénicillanique obtenu par condensation du formaldéhyde sur l'ampicilline, est efficace aussi bien contre les bactéries Gram-positives que contre les bactéries Gram,négatives et a la propriétés d'avoir une bonne résistance à la pénicillinase (Atti VIII Congresso Sec. Ilat. Chemioterapia, Sassari 8 - 10 mai 1970) On a maintenant trouvé que par combinaison de la métampicilline avec la pénicilline V on obtient une remarquable augmentation de l'activité globale de la métampicilline elle-même.Plus particulièrement, on a trouvé que la pénicilline V a un effet synergique vis-à-vis de la métampicilline, car elle permet d'augmenter d'une manière remarquable l'activité aussi bien sur les micro-organismes Gram-positifs que, ce qui est plus surprenant, sur certains micro-organismes Gram-négatifs, contre lesquels la pénicilline V est notoirement inefficace. Le but de la présente invention consiste en une composition antibactérienne perfectionnée et non toxique qui est efficace aussi bien contre les bactéries Gram-négatives que contre les bactéries Gram-positives, y compris les staphylocoques producteurs de pénicillinase. Un autre but de la présente invention consiste en des associations de pénicilline V et de métampicilline ayant un effet synergique vis-à-vis des bactéries Gram-positives et de certaines bactéries Gram-négatives, plus particulièrement vis-à-vis des Shigella dysenteriae, des Aerobacter et de certains Protes, Salmonellae et Haemophilus. Les compositions de l'invention comprennent d'environ 30 % à environ 45 % en poids de pénicilline V et d'environ 70 7. à environ 55 Z en poids de métampicilline.,Selon un mode particulier de réalisation de l'invention, les compositions consistent en un mélange d'environ 100 à 400 mg de pénicilline V et d'environ 120 à 630 mg de métampicilline dans des proportions relatives comprises dans les intervalles de pourcentages indiqués ci-dessus. La pénicilline V est en général introduite dans les compositions sous forme de sels pharmaceutiquement acceptables et non toxiques, en particulier sous forme de sels avec métaux alcalins, de préférence le sel de sodium. Bien qu'il soit préférable d'utiliser la métampicilline telle quelle, il est bien entendu qu'on peut utiliser indifféremment un autre sel pharmaceutiquement acceptable de l'acide D(-)6-la- (méthylène-amino)-phényl- acétamido 7-pénicillanique, par exemple un sel d'un autre métal alcalin tel que le sel de potassium, un sel d'un métal alcalino-terreux, tel que le sel de calcium, un sel d'un métal terreux tel que le sel d'aluminium ou bien un sel d'ammonium. On peut aussi utiliser un sel pharmaceutiquement acceptable d'une base organique. Dans le tableau I ci-après sont représentées les concentrations inhibitrices minimales (C.I.M.) des composés individuels (métampicilline et pénicilline V) et d'un mélange selon l'invention vis-à-vis de plusieurs bactéries Gram-positives et Gram-négatives isolées cliniquement et de certaines bactéries résistantes à la pénicilline. Les deux dernières colonnes du tableau montrent respectivement, la C.I.M. théorique du mélange, calculée d'après les pourcentages des constituants individuels, et le rapport valeur théorique/valeur trouvée qui, lorsqu'il est supérieur à 1, indique un effet synergique (A. Cimmino et Col., Antibiotics Annual, Ed. H. Welch, F. Marti Iba ez - Medical Encyclopaedia, Inc. New York, 1958 page 708). Comme le montre le tableau I ci-après, le mélange de métampicilline et de pénicilline V a une action synergique contretous les micro-organismes essayés. On a également effectué des essais de protection in vivo par infection expérimentale de souris. Dans ce but, on à infecté des animaux par 0,25 ml d'une culture de 24 h de Strenoxxus faecalis dans un milieu liquide de thioglycolate "Fluid thioglycolate medium" (DIFCO) et 0,25 ml d'une culture de 24 h d'Escherichia coli dans le milieu nutritif "Nutrient Broth" (DIFCO) par voie intrapéritonéale et les produits à essayer ont été administrés par voie sous-cutanée (1 h après l'infection). Les doses protectrices moyennes (DP50) aux différents dosages sont représentées en mg/kg dans le tableau II. TABLEAU II Infection expérimentale mixte de souris par Str.faecalis + E. Coli Produit Dosage Nombre % de mortali- DP50 mg/kg d'animaux té dans 48 h Pénicilline V 5 20 100 22,4 mg/kg sel de sodium 10 20 70 20 20 50 étampicilline 5 20 70 10 20 40 7,86 mg/kg 20 20 10 Mélange 5 20 50 Pénicilline V sodique : 37,5% 10 20 20 4,17 mg/kg étampicilline -: 62.5% 20 20 10 ) Bliss, Quart. J. Pharm. and Pharmacol. 11, 192 (1938) Le tableau II montre que la pénicilline V a une action protectrice pratiquement nulle contre les deux micro-organismes associés, tandis que le mélange pénicilline V-métampicilline a une action protectrice très élevée, bien supérieure à celle de la métampicilline. Le mélange pénicilline V-métampicilline présente donc un spectre élargi par rapport à la pénicilline V et une action synergique par rapport à la métampicilline. Les exemples suivants nullement limitatifs sont donnés pour illustrer les compositions selon l'invention. Exemple 1 par flacon Pénicilline V sodique 300 mg (500 0 U.I.) métampicilline 500 mg chlorure de sodium 18 mg Avant utilisation, ajouter 4 ml d'eau pour injection. Exemple 2 par flacon Pénicilline V sodique 150 mg (250 000 U.I.) métampicilline 250 mg chlorure de sodium 9 mg Avant utilisation, ajouter3ml d'eau pour injection. Exemple 3 Capsules de gélatine Mélange A par capsule métampicilline 200 mg stéarate de magnésium 5 mg Mélanger les deux poudres jusqu'à une masse homogène. Compresser le mélange. Réduire dans un moulin pour obtenir un produit granulaire. Mélange B par capsule pénicilline V sodique 120 mg Stéarate de magnésium 3 mg Mélanger les deux poudres et opérer comme décrit pour la préparation du mélange A; Préparation de la composition Homogénéiser les mélanges A et B avec "Syloid" (1 mg par capsule) (gel de silice chimiquement pur ayant une porosité interne élevée) et verser le mélange résultant dans des capsules de gélatine sèche n"l. Exemple 4 Capsules de gélatine Mélange A par capsule métampicilline 150 mg stéarate de magnésium 3,7 mg Mélanger les deux poudres jusqu'à une masse homogène. Compresser le mélange. Réduire dans un moulin pour obtenir un produit granulaire. Mélange B par capsule pénicilline V sodique 80 mg stéarate de magnésium 2 mg Mélanger les deux poudres et opérer comme décrit pour la préparation du mélange A; Préparation de la composition Homogénéiser les mélanges A et B avec "Syloid" (0,5 mg par capsule) (gel de silice chimiquement pur ayant une porosité interne élevée) et verser le mélange résultant dans des capsules de gélatine sèche n01. TABLEAU I C.I.M. en m@g/ml Micro-organismes Métampi- Pénicilli- Mélange métampicilline (62,5%) cilline ne V sel pénicilline V Na (37,5%) de sodium Trouvée Théorique théor./trouvée Gram-positif Streptococcus pyogenes ATCC 12352 0,02 0,01 0,01 0,014 1,40 Streptococcus lactis s.p. 3,00 4,90 2,30 3,516 1,52 Streptococcus faecalis ATCC 10541 3,00 5,00 2,50 3,529 1,41 Streptococcus faecalis ATCC 9790 0,20 0,30 0,10 0,229 2,29 Streptococcus faecalis ATCC 8043 1,00 2,50 1,20 1,29 1,075 Streptococcus faecalis s.p. 0,30 0,20 0,20 0,253 1,26 Diplococcus pneumoniae s.p. 0,05 0,06 0,04 0,054 1,35 Sarcina lutea s.p. 0,08 0,08 0,08 0,08 1,00 Sarcina aurantiaca s.p. 0,60 0,25 0,25 0,393 1,57 Staphylococcus aureus 209 P/FDA 0,20 0,05 0,08 0,094 1,175 Staphylococcus aureus ATCC 6538 0,08 0,05 0,04 0,065 1,625 Staphylococcus albus s.p. 0,40 0,10 0,15 0,188 1,25 Gram-négatif Escherichia coli K 46 4,00 100,00 4,5 6,25 1,38 Aerobacter aerogenes s.p. 4,00 8,00 4,00 4,923 1,23 Proteus hauseri s.p. 8,00 500,00 8,00 12,678 1,58 Salmonella typhi 107 0,50 2,30 0,65 0,708 1,089 Shigella dysenteriae Shiga 0,50 1,80 0,65 0,685 1,05 Shigella flexneri s.p. 0,50 1,00 0,50 0,615 1,23 Haemophilus influenzae 3,00 6,00 2,50 3,692 1,47 REVENDICATIONS 1 - A titre de médicament antibactérien actif à la fois contre les bactéries Gram-positives et contre les bactéries Gram-négatives, et notamment contre les staphylocoques producteurs de pénicillinase, une association synergique de 30 à 45% en poids de pénicilline V et de 70 à 55% en poids de métampinicilline. 2 - Compositions pharmaceutiques antibactériennes, caractérisées par le fait qu'elles contiennent, associées à un vehicule pharmaceutiquement acceptable, de 30 à 45 parties en poids de pénicilline V pour 70 à 55 parties en poids de métampicilline. 3 - Compositions pharmaceutiques selon la revendication 2, caractérisées par le fait qu'elles contiennent 300 mg de pénicilline V et 500 mg de métampicilline. 4 - Compositions pharmaceutiques selon la revendication 2, caractérisées par le fait qu'elles sont sous une forme destinée à l'administration parentérale. 5 - Compositions pharmaceutiques selon la revendication 2, caractérisées par le fait qu'elles sont sous une forme destinée à l'administration orale.