FR 2043491 A1 19710219 FR 6917723 A 19690530 La présente invention, faite dans les services de la Française des Matières Colorantes S.A., a pour objet de nouveaux médicaments constitués par des benzylidène-aminoguanidines répondant à la formule générale suivante dans laquelle R et~R' représentent des atomes d'hydrogène ou d'halogène ou des groupes allyle de faible poids moléculaire et Â représente un radical pyridyle-2, 3 ou 4 ou son N-oxyde. Les produits ainsi définis ne sont pas décrits dans la littérature chimique. On connait des produits voisins pos- sédant deux noyaux benzéniques; leur synthèse par condensation des benzophénones correspondantes avec l'aminognanidine a lieu avec de faibles rendements. De façon surprenante, le remplacement d'un cycle benzénique par un cycle pyridyle ou par son N-oxyde permet d'effectuer très aisément la condensation avec de bons rendements. Les dérivés N-oxydés selon l'invention peuvent Qtre obtenus en oxydant les pyridyl-2, 3 ou 4 phényl-cétones et en condensant les N-oxypyridy1-2-, 3 ou 4 phénylcétones obtenues avec l'aminoguanidine ou bien encore en réalisant l'oxydation après la condensation des pyridyl-phénylcétones avec l'aminoguanidine; fait inattendu, la fonction aminoguanidine ne participe pas à l'opydation. Celle-ci se produit sélectivement sur l'azote pyridinique. La preuve en a été obtenue en comparant les propriétés physiques des produits synthétisés suivant les deux méthodes point de fusion, analyses élémentaires, PKB et spectres dans l'inira-rouge; ces deux méthodes peuvent être illustrées par le schéma suivant D'autre part, l'hydrolyse chlorhydrique des a(N-oxy pyridyl)-benzylidèneaminoguanidines obtenues suivant les deux méthodes conduit à la même N-oxypyridyl phénylcétone caractérisable entre autres par son point de fusion et son spectre infra-rouge; cette hydrolyse peut servir pour leur caractérisation analytique. Les pyridyl-1, 2 ou 3 phényl-cétones nécessaires comme produits de départ peuvent être préparées suivant des méthodes connues en soi, par exemple : oxydation des benzylpyridines correspondantes, action des pyridyllithium sur les nitriles benzéniques correspondants, acylation des hydrocarbures benzéniques par les chlorures d'acides pyridiniques ou encore action des dérivés magnésiens aromatiques sur les nitriles pyridiniques correspondants. Les exemples suivants, dans lesquels les parties sont en poids sauf mention contraire, illustrent de tels procédés. N-OXYPYRICYL-3' CHLORO-4 PHENYLCETONE On dissout 113 parties de chlorure d'acide nicotinique dans 500 parties en volume de chlorobenzène sec. Sous vive agitation on introduit dans cette solution, par fractions, 400 parties de chlorure d'aluminium pulvérisé. On chauffe pendant 3 heures à 100 C. Après refroidissement, on hydrolyse par addition de 250 parties en volume d'acide chlorhydrique concentre' et 2000 parties de glace. La phase aqueuse est rendue alcaline par addition d'une lessive de soude caustique. La pyridyl-3' chloro-4 phénylcétone est extraite par le chloroforme. Après évaporation du solvant on obtient 130 parties du produit (PF 880C) qui recristallise dans l'alcool éthylique. 36 parties du produit obtenu au paragraphe précédent sont mises en solution dans un mélange comprenant 100 parties en volume d'acide acétique et 24,4 parties en volume d'eau oxygénée à t10 volumes. Après 8 heures de chauffage à 700 C, on laisse sous agitation pendant une nuit à la température ambiante, puis concentre -sous vide; l'huile résiduelle est mise en solution dans 300 parties de chloroforme et lavée avec une solution de carbonate de potassium jusqu'à réaction alcaline. Après élimination du chloroforme et recristallisation dans l'alcool éthylique on obtient 32 parties de N-oxypyridyl-3t chloro-4 phénylcétone. PF (Maquenne) : 165:C. Analyse : % C H N Calculé 61,7 3,43 6,0 Trouvé 6t,4 3,72 5,57 PYRIDYL-3' METHYL-4 PHENYLCETONE Par une méthode analogue à celle décrite au premier paragraphe de l'exemple précédent on prépare la pyridyl-3' méthyl-4 phénylcétone. FF 9 7800. PYRIDYL-3'PHENYLCETONE La pyridyl-3' phénylcétone (PE/2Torr = 16200) peut être préparée de la même manière. N-OXYPYRIDYL-4' METHYL-4 PHENYLCETONE On prépare, dans des conditions anhydres, le bromure de méthyl-4 phénylmagnésium à partir de 10,7 parties de magnésium en tournures 75,2 parties de p-bromotoluène et 450 par ties en volume d'éther éthylique. On coule ensuite rapidement dans le réactif de Grignard ainsi obtenu, 71,6 parties de cyano-4 pyridine en solution dans 500 parties en volume de toluène, I'appareil étant maintenu vers 0 C, Le mélange est ensuite porté à l'ébullition pendant 2 heures.Après refroidissement on hydrolyse en ajoutant 400 parties en volume d'une sot lution saturée de chlorure d'ammonium; la couche organique est séparée et traitée par 3 fois 100 parties en volume d'acide chlorhydrique à 10%, La phase aqueuse est conservée et rendue alcaline par addition d'une solution de soude caustique à 10%; la pyridyl-4' méthyl-4 phénylcétone qui se sépare est extraite à l'éther éthylique, l'éther évaporé abandonne 56 parties de produit qui recristallise dans un mélange d'eau et de méthanol. PF : 90 C. 45 parties du produit obtenu au paragraphe précédent sont dissoutes dans 138 parties en volume d'acide acétique et 35 parties en volume d'eau oxygénée à 110 volumes. On chauffe la solution pendant 8 heures à 70 C, et laisse le mélange sous agitation une vingtaine d'heures à la température ambiante Après élimination du solvant, l'huile résiduelle est dissoute dans 300 parties en volume de chloroforme. On neutralise par addition d'une solution de carbonate de potassium, seche et évapore le solvant. Les cristaux obtenus sont recristallisés dahs l'alscoel absolu, On obtient 25 parties de N-oxypyridyl-4' méthyl-4 phényleétone. PF (instantané au bloc Maquenne) : 165 C. Analyse : % C H N Calculé 73,22 5,20 6,57 Trouvé 73,31 5,32 6;56 PYRIDYS-4' BROPIO-4 PHENILCETONE Suivant la méthode décrite au premier paragraphe de l'exemple précédent, on prépare la pyridyl-4' bromo-4 phénylcétone. PF : 1220C (Maquenne). N-OXYPYRIDYL-2 PHENYLCETONE Suivant la méthode décrite au second paragraphe de l'exemple antéprécédent on prépare la N-oxypyridyl-2 phényloétone. PF : 100%C (Maquenne). N-OXYPYRIDYL-4' PHMNYLCETONE On coule en une heure 58 parties en volume de chlorure de thionyle dans la suspension de 117 parties dtisonicotinate de sodium pulvérisé sec dans 500 parties en volume de benzène. On chauffe ensuite à l'ébullition pendant 3 heures en maintenant une forte agitation. On laisse revenir la température vers 50 C et introduit par portions 400 parties de chlorure d'aluminium pulvérisé. On chauffe progressivement le mélange sous bonne agitation et maintient à douce ébullition pendant 4 heures. Après refroidissement, on hydrolyse en ajoutant 350 parties en volume d'acide chlorhydrique concentré et 1500 parties-de glace. La couche benzénique ést lavée au moyen de 250 parties en volume d'acide chlorhydrique N/10. Les phases aqueuses sont réunies et rendues alcalines par addition d'une solution de soude caustique 5N Après extraction au chloroforme, filtration sur coton de verre et séchage, on concentre la couche chloroformique. On obtient 132 parties de pyridy;-4' phénylcétone qui est recristallisé dans l'éther éthtlique. PF 75 C. 91,5 parties du produit obtenu au paragraphe précédent sont dissoutes dans 640 parties en volume d'acide acétique et 96 parties en volume d'eau oxygénée à 110 volumes. Le mélange est chauffé à 800C pendant 20 heures. Après concentration sous vide, dissolution du résidu dans 1000 parties d'eau et neutralisation par addition d'une solution d'ammoniaque concentré, on recueille 75 parties de N-oxypyridyl-4 phénylcétone, FF 125 C, qui recristallise dans le mélange alcool/éther éthylique. Analyse pour C12H9N02 C B -H N Calculé 72,20 4,52 7,0 Trouvé 72,5 4,60 6,80 Suivant la méthode décrite au premier paragraphe de l'exemple précédent on prépare les composés suivants ?yridyl-4' bromo-4 phénYlcétone PF : 12200 Pyridyl-4' dichloro-2,5 phénylcétone PF : 61 C Pyridyl-4' diméthyl-2,4 phénylcétone PF/1 Torr : 160 C Les a-pyridyl-2ì,3' ou 4' benzylidène-aminoguanidines correspondant à ces pyridyl phénylcétones s'obtiennent de fa çon très générale par condensation de ces cétones avec l'ami- no-guanidine; les exemples suivants décrivent de telles condeneations et illustrent l'invention sans la limiter; dans ces exemples les parties sont également en poids sauf mention contraire. Exemple 1 Dans une suspension aqueuse de 136 parties de bicarbonate d'-aminoguanidine-dans 200 parties d'eau on verse peu à peu 84,7 parties en volume d'acide chlorhydrique concentré. Après dissolution totale on ajoutè en une seule fois 40 par ties- de soude caustique en solution dans 100 parties d'eau puis 91,6 parties de pyridyl-4 phénylcétone en solution dans 500 parties en volume d'alcool éthyliques, Le mélange est porté à ébullition et maintenu ainsi sous agitation pendant 24 heures. Après refroidissement vers OOC, on essore 70 parties de cristaux jaunes qui sont lavés à l'eau et séchés à 50C. Après recristallisation dans un mélange d'eau et d'alcool, on obtient des cristaux ivoire d'a-pyridyl-4' benzylidène-aminoguanidine très peu solubles dans l'eau, mais solubles en milieu acide dilué. PF (Naquenne) : 2560C (avec décomposition). Exemple 2 Dans une suspension aqueuse de 37,2 parties de bicarbonate dtaminoguanidine dans 55 parties d'eau, on verse peu à peu 23,2 parties en volume dtacide chlorhydrique concentré puis 10,9 parties de soude caustique en solution dans 27 parties d'eau. On coule ensuite 32 parties de N-oxypyridyl-3' chloro-4 phénylcétone en solution dans 200 parties en volume d'éthanol. On chauffe à reflux pendant 24 heures. Après refroidissement et concentration à sec, on reprend la masse huileuse dans l'alcool à l'ébullition et filtre l'insoluble qui est lavé à l'eau. Après recristallisation de ce produit dans un mélange d'isopropanol et d'eau, on obtient la N-oxypyridyl-3' chloro-4 benzylidène amino-guanidine. P? instantané (Maquenne): 280 C. Exemple 3 100 parties d'a-pyridyl-4' benzylidène aminoguanidine sont dissoutes dans un mélange comprenant 460 parties en volume d'acide acétique et 75 parties en volume d'eau oxygénée à 110 volumes. On chauffe 4 heures à 100 C en agitant, puis concentre sous vide. L'huile résiduelle cristallise; elle est filtrée, lavée au -dioxanne, puis à l'acétone et enfin à l'éther éthylique. On obtient 128 parties de l'acétate du produit cherché, à l'état brut. Ce produit est dissous dans 1500 parties d'eau et neutralisé par addition de soude caustique 2N jusqu'à pH 8. La N-oxypyridyl-4' benzylidène-aminoguanidine cristallise à l'état de base. Après filtration, lavage à l'eau et recristallisation dans l'eau bouillante on obtient 50 parties de eristaux jaunes. PF Maquenne) : 276 C. Le tableau suivant rassemble les caractéristiques physiques de produits selon l'invention de formule (I) Analyse élémentaire Produits PF calculé trouvé Maq. C H N C H N R : H R' : H 146 C 60,68 6,65 27,61 60,60 6,90 27,20 A:pyridy1-2 (1H2O) R : H R' : H A:N-oxypyrioy1-2 230 C 61,16 5,13 27,44 61,09 5,90 27,55 R : H R' : H 186 C 64,04 5,58 28,72 64,30 5,90 28,23 A: pyridy1-3 (0,25 H2O) R : Cl-4 R' : H A: pyridy1-3 225 C 53,51 4,83 24,01 53,60 5,07 24,22 (1H2O) R : Cl-4 R' : H 280 C 53,89 4,18 24,25 53,97 4,36 24,12 A: N-oxypyridy1-3 R : CH3-4 R' : H 200 C 61,97 6,31 25,81 61,70 6,73 25,66 A : pyridy1-3 (1H2O) R : H R' : H 256 C 64,3 5,51 28,85 64,00 5,90 28,70 A : pyridy1-4 (0,2 H2O) R : H R' : H 276 C 61,16 5,13 27,44 61,15 5,30 27,54 A:N-oxypyridy1-4 R : Br-4 R' : H 237 C 49,16 3,80 22,01 48,90 4,10 21,90 A : pyridy1-4 R : CH3-4 R' : H 239 C 66,38 5,97 27,65 66,68 6,20 27,71 A : pyridy1-4 R : CH3-4 R' : H A:N-oxypyridy1-4 276 C 62,44 5,61 26,01 62,59 6,01 25,78 R : C1-2 R' : Cl-S 21200 50,66 3,60 22,72 50,92 3,70 22,80 Â : pyridyl-4 R : C-2 R' : CH3-4 232 C 67,39 6,41 26,20 67,80 6,62 26,25 A : pyridyl-4 PROPRIETES TOXICOLOGIQUES ET PHARMACOLOGIQUES Les produits selon. l'invention possèdent d'importantes propriétés pharmacodynamiques qui permettent d'envisager leur emploi- en particulier comme médicaments hypotenseurs et spasmolytiques. On a pris comme exemple non limitatif de cette série l'&alpha; - (pyridyl-4') -benzylidène-aminoguanidine. La dose léthale 50 % de ce composé, administré à la souris Swiss albinos, est de 480 mg/par kg de poids d'ani- mal. Administré par voie intraveineuse chez la souris sa DL. 50% est de 72 mg par kg de poids d'animal. Au point de vue pharmacologique, une des propriétés les plus intéressantes du composé est son action sur la tension artérielle. Ainsi par exemple, chez le chien anesthésié au pento-barbital de sodium l'action du produit se présente comme indiqué dans ie tableau suivant dans lequel P.A. désigne : pression artérielle, R.C. : rythme cardiaque, Ec électrocardiogramme, V.M. : variation maximale en % de la pression artérielle initiale ou du rythme initial; D.T.E. durée totale de l'effet, Nod. : modifications du tracé de 1' électrocardiogramme, D.E. : durée de l'effet, les durées étant exprimées en minutes. Dose @@@@ P. A. R. O. i.v. V.M. D.T.E V.M. D.T.E. mod. D.E 1 30 - -9 60 R.A.S. 60 3,33 -31 sup.90 -13 aup. 90 R.A.S. 90 10 -70 sup.150 -28 120 R.A.S. 150 Chez le chien anesthésié et thoracectomisé on a étudié l'action du-produit sur le myocardiogramme. Les résultats obtenus sont réunis. dans le tableau suivant, dans lequel M.C. désigne Nyocardiogramme et V.M., en relation avec cette mesure, la variation maximale en % de l'amplitude initiale Dose P.A. M. C. R. C. Ec. mg/kg i.v. V.M. D.T.E. V.M. D.T.E. V.M. D.T.E. Mld. D.E. 1 # -18 5 O 30 -6 30 R.A.S. 3,33 -54 15 -20 10 -18 60 R.A.S.# 10 -82 -60 -28 R.A.S. 30 Collapsus cardiaque 45 mn après injection, mort L'activité hypotensive du produit est accentuée par la thoracectomie;elle est accompagnée d'effets chronotrope et inotrope négatifs. De ces résultats on peut conclure que chez le chien anesthésié au pentobarbital, le produit exerce dans une gamme de doses comprises entre t et 10 mg/kg (voie intraveineuse) une activité hypotensive puissante, des activités chronotropes et inotropes négatives, progressives, durables, sans modifica tiOn du tracé électrocardiographique. Il est de plus particu lièrement rntéressant de noter que le produit suivant l'inven- tion ne provoque pas, comme d'autres hypotenseurs, de phase hypertensive chronotrope et inotrope positive précédant la phase hypotensive. Chez le lapin anesthésié au carbamate d'éthyle le composé exerce également des activités hypotensive et brady cardisante. -tè5 produits selon l'invention possèdent également des propriétés spasmolytiques: par exemple l'a-pyridyl-4' benzilidgène-aminoguanidine présente une activité dépressive sur les contractions du canal déférent isolé de cobaye; les concentrations efficaces à 50 %0 du produit sont, selon le mode d'excitation du canal déférent, les suivantes Canal déférent isolé de cobaye C.E. 50 mg/1 Stimulation du nerf Stimulation transmurale hypogastrique environ 4,5 environ 6,5 APPLICATION EN THERAPEUTIQUE HUMAINE Les produits selon l'invention peuvent être utilisés en thérapeutique humaine en tant qu'hypotenseurs et spasmolytiques en particulier, avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable, par exemple sous forme d'ampoules injectables, comprimés, supositoires, cachets, gélules. R E V R N D I C A T I O N S 10) Nouveaux médicaments de formule générale dans laquelle R et R' représentent des atomes d'hydrogène ou d'halogène ou des groupes alkyle de faible poids moléculaire et A représente un groupe pyridyle ou son N-oxyde. 20) Un procédé de préparation de nouveaux médicaments qui consiste à condenser l'aminoguanidine avec une cétone de formule générale dans la telle R, Rt et A ont les mêmes significations que sous 10) 30) Un procédé de préparation de nouveaux médicaments qui consiste à condenser l'aminoguanidine avec une cétone de formule générale dans lacuelle R et R' ont les mêmes significations que sous 10) et t' représente un groupe pyridyle et à oxyder en N-oxyde le composé obtenu.