FR 2059520 A1 19710604 FR 7026157 A 19700716 La présente invention a pour objet de nouvelles azines; elle concerne également un procédé permettant de les préparer, les compositions pharmaceutiques renfermant Ces nouveaux composés ainsi que leur application thérapeutique. I1 s'agit des azines répondant à la formula générale I dans laquelle R représente un groupe allyle ou 2-méthylallyle. La Demanderesse a trouvé que ces composés possèdent de remarquables propriétés pharmacologiques. Les composés de formule générale I inhibent la croissance des tumeurs, ainsi qu'il a eté démontré dans un essai effectué sur des animaux auxquels ils ont été administrés par la voie sous-cutanée ou par la voie orale, par exemple dans le cas du carcinome de WALKER des rats t dans le cas du carcinome mammaire provoqué par le diméthylbenzanthracene, sans apparition de pannus.Par exemple, les composés de formule générale I, notamment la 2,2'-azine de la 3-allyl-5-méthyl-2,4-thiazolidine-dione et de la 3-méthyl-2,4 thiazolidine-dione ainsi que la 2,2'-azine de la 3-méthyl-2,4- thiazolidine-dione et de la 3-(2-méthylallyl)-5-méthyl-2,4thiazolidine produisent, en administration perorale c omprenant su total 15 doses de 100 mg/kg chacune an l'espace de trois semaines, sur le carcinome mammaire provoqué par le diméthylbenzanthracène, une inhibition de la tumeur de 76 à 99 %.Dans la cas du carcinome de WALKER, les composés de formule générale I, dans le mme ordre indiqué précédemment, produisent, administrés par la voie sous-cutanée à des dosas de 100 mg/kg chacune pendant quatre jours consécutifs, une inhibition de la croissance de la tumeur de 52 % ou de 3r On a effectué un contrôle ophtalmologique des rats atteintes nu catcinome mammaire provoqué par le diméthylbenzan thracène et qui i ont été traités avec les composés de formule générale I selon l'essai cité précédemment.On n'a constaté chez les animaux en question, après une longue période d'observation continue, aucune lésion de la cornée provoquée par l'apparition du pannus, c'est-à-dire aucun trouble de la cornée due à la formation de tissu de granulation. On prépare les composés de formule générale I en faisant réagir à la chaleur un composé répondant à la formule générale II (ou un sel d'une forme tautomère d'un tel composé) dans laquelle R a la signification indiquée à propos de la formule I, avec un ester réactif de la fonction hydroxylique de l'acide glycolique répondant à la formule III HO - CH2 - COOH (III) ou un composé répondant à la formule générale IIa(ou un sel d'une forme tautomère d'un tel composé) dans laquelle R a la signification indiquée à propos de la formule I, avec un ester réactif de la fonction hydroxyliqua de l'acide lactique répondant àla formule ilia On prépare les sels des thio-semiearbazones de formule générale II ou lia nécessaires pour la préparation des azines de formule générale I, par exemple in citu en ajoutant une base ou un sel d'un acide faible, par exemple l'acétate de sodium. On effectue la réaction par exemple dans un alcanol inférieur, comme l'éthanol, le propanol, l'isopropanol ou le butanol, à une température de 50 à 150 , de préférence à la température d'éb. du solvant utilisé. On envisagera comme esters réactifs correspondant au groupe hydroxylique de l'acide glycolique ou lactique, par exemple les estors d'hydracides halogénés et les este rs d'acides sulfoniques, en particulier l'ester de l'acide arène-sulfonique et l'ester de l'acide méthane-sulfonique, c'est-à-dire les acides 2-halogéne-, 2-arène-sulfonylexy- et méthane-sulfonyloxy-acétiques et les acides 2-halogéno-, 2-arène-sulfonyloxy- et méthane-sulfonyloxy-propioniques corres pondants. On envisagera comme dérivés fonctionnels de ces esters réactifs correspondant au groupe carboxylique, par exemple les anilides ou les esters alkyliques inférieurs, c'est-à-dire les 2halogéno-, 2-arène-sulfenyloxy- et 2-méthane-sulfonyloxy-acétanilides et les 2-halogéno-, 2-arène-sulfonyloxy- et 2-méthanesulfonyloxy-propionanilides ou les esters correspondants. On peut préparer les thio-semicarbazonas de formule génér. II ou IIa utilisées comme corps de départ, dans une suite ae réactions présentant un avantage technique, à partir des l-alcanoyl-3 thio-semicarbazides substitués en quatrième position et répondant à la formule général dans laquelle représente le groupe méthyle, allyle ou méthallyle et R2 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, en particulier le groupe méthyle. Quelques composés de formule générale IV sont connus, et les autres peuvent être préparés en opérant de manière analogue à celle utilisée pour les composes connus, à partir des 3-thio-semicarbazides substitués en quatriène position correspon dants, par chauffage avec de l'acide fornique anhydre ou avec de l'anhydride acétique ou des anhydrides des autres acides alcanoïques inférieurs.Par condensation des composés de formule générale IV avec les 2-halogéno-alcanoïques répondant à la la formule générale V dans laquelle Hal représente le chlore, le brome ou l'iode et R3 représente le groupe méthyle ou l'hydrogène, à la condi tion dans ce dernier cas que le symbole R1 dans la for mule IV représente le groupe méthyle, au moyen d'un acétate de sodium dans un alcanol inférieur, en particulier l'éthanol, à la température d'ébullition de celuici, on obtient les N' -alcanoyl-2,-4-thiazolidine-dione-2-hydra- zones substituées répondant à la formule générale VI dans laquelle R1, R2 et R3 ont les significations indiquées à propos de la formule IV ou de la formule V. On peut également utiliser,à la place des l-alcanoyl-3-thio-semi- carbazidas substitués en quatrième position répondant à la formule gérer. IV,les l-alcanoyl-3-thio-semicarbazides et introduire ensuite le substituant en troisième position R1 dans les produits de condensation obtenus dans ce cas et répondant à la formule générale VII dans laquelle R2 et R3 ont les significations indiquées à propos de la formule IV ou de la formule V, en convertissant les composés dé formule générale VII en leurs composés de métal alcalin et an faisant réagir cas derniers avec les esters réactifs des alcools répondant à la formule générale VIII R1 - OH (VIIJ) dans laquelle R1 a a signification indiquée à propos de 12 formule IV,il ne représentera cependant un. groupe méthyle qu'à la condition que le symbole R3 dans la formule VII re présenta l'hydrogène, sinon il représentera le groupe allyle ou 2-méthylallyle. On obtient les composés ae métal alcalin par exemple en faisant agir,à une température de Oo à la température ambiante, de l'hydrure de sodium, de l'amidure de lithium ou de sodium dans au diméthylformamide et an les faisant réagir, dans le même milieu, à la température ambiante ou à une température modérément élevée, avec les esters des alcools de formule générale VIII, par exemple avec des halogénures, comme l'iodure de méthyle, l'iodure d'allyle ou de 2-.méthylallyle ou le bromure d'allyle ou de 2-méthylallyle, le chlorure d'allyle ou de 2-méthylallyle, les esters des acides alcane-sulfoniques ou arène-sulfoniquas, comme par exemple les esters correspondans de l'acide méthane-sulfonique ou potolnène-sulfonique, ou de plus avec le sulfate de diméthyle. On chauffe les composés de formule générale V1 obtenus selon l'une ou l'autre variante dans un alcanol inférieur,enpre- sence de gaz chlorhydrique et, si cela est nécessaire, d'eau, afin d'éliminer le groupe alcanoyle; on obtient-ainsi leshydrazo- nes répondant à la formule générale IX dans laquelle R1 et R3 ont les significations indiquées à propos des formu les IV et V.Par exemple on fait boutilite à reflux un corpe de départ de formule générale VI pendant environ de 1 à 15 h. dans un mélange constitué d'un alcanol inférieur anhydre, en particuliere l'éxbanel, le métghanol ou le propanol et d'une solution éthérés l'acide chlorhydrique abzolu, la meneur en acide chlorhydrique suffisant au moins a a formation d'un sel avec l'hydrazone libérés.L'hydriazone désirés de formule générale IX cristallise peu à peu dans le milieu réactionnel sous la forme de son chlorhydrate et peut être sépare par filtration, la réaction une fois terminée, après qu'on a refroidi et qu'on a ajouté, si cela est nécessaire, un liquida organique qui diminue la solubilité du chlorhydrate dans le milieu réactionnel, comme par exemple de l'éther de pétrole ou entere de l'éther diéthylique, On peut aussi utiliser à la place de gaz chlorhydrique une quantité correspondante, c'est-à direz une quantité aii moins équivalente d'acide chlorhydri- que concentré au composé utilisé répondant à la formule VIII, en ajoutant également au milieu réactionnel une quantité d'eau correspondante.Dans ce cas; on effectuera la réaction de préférence dans un alcanol inférieur, par exemple dans l'éthanol, à la température d'ébullition de celui-ci. On dissout au moins partiellement las chlorhydrates formas des hydrazones de formule générale IX dans ce milieu réactionnel et on les isole par exemple par évaporation sous vide. La libération des hydrazones à partir des chlorhydrates peut s'effectuer de la manière usuelle, par exemple en les dissolvant dans l'eau, en ajoutant la quantité calculée d'une base, par exemple de carbunate de sodium bu d'hydroxyde de sodium et en reprenant l'hydrazone précipitée sous forme d'huila dans un solvant ou un mélange de solvant non miscible à l'eau, par exemple dans du chlorure de méthylène et/ou de l'éther de pétrole. On obtient finalement les thie-semicarbazunes de formule II ou IIa àpartir des hydrazones de formule générale IX par réaction avec un isothiocyanate répondant à la formule générale X S = C = N - R4 (X) dans laquelle R4 représentera le groupe méthyle, à la condition que le symbole R3 dans la formule Ix représente également un groupe méthyle. ou représentera le groupe allyle on méthallyle, à la condition que le symbole R3 soit l'hydrogène. La réaction a lieu de préférence dans un solvant organique inerte vis-a-vis des hydrazines, par exemple dans un alcanol inférieur, comme le méthanol, l'éthanol, le propanol ou l'isopropanol, dans un solvant du type éther, comme l'éther diéthylique, l'ester dibutylique, le tétratydrofuranne ou le dioxanne, dans un hydrocarbure, comme la benzène, le toluène ou l'hexane, dans un hydrocarbure hatogéné. comme le chloroforme, a la tempéxature ambiante cu une température modé rément élevée à environ 100 o' à la température d'ébullition du solvant utilisé.La durée de réaction s' étena, suivant la température de la réaction et la capacité de réaction des corps de départ, entre une demi-heure environ et 24 heures. Ls doses appropriées des azines de formule générale I pour le traitement des néoplasies s'élèvent pour les mammifères antre 1 mg et 100 mg/kg et sont, dans cet ordre de grandeur, en général, plus faibles, an application parenté- rale, en particulier intramusculaire ou sous-cutanée,quten application perorale. On utilise les azines de formule gé nérale I par la voie orale ou rectale, de préférence sous forme de dosages unitaires, tels que les comprimés, les dragées, les capsules ou les suppositiones et par la voie parentérale sous forme de solutions d'injection. Les dosages unitaires pour l'administration perorale contiennent de préférence, comme substance active, de 10 % à 90 % d'une azine de formule générale I. Pour les préparer, on associe la substance active, par exemple avec des véhiculas pulvérulents solides, comme le lactose, le saccharose, le sorbitol, le mennitol. des amidons, comme la fécula de pomme de terre, l'amidon de mazes ou l'exylopectine ainsi que la poudre de laminaire ou la pulpe d'agrumes pulvérisée, des dérivés de la cellulose ou la gélatine, éventuellement avec addition de lubrifiants, comme la stéarate de magnésium, le stéarate de calcium ou des polyéthylène-glycols et, 'avec le mélange, on for des comprimés ou des noyaux de dragées. On peut enrober ces derniers, par exemple avec des solutions concentrées sucrées, qui contiennent également de la gomme arabique, du talc et/ou du bioxyde de titane ou avec une laque dissoute dans un solvant ou un mélange de solvants volatils. On peut ajouter des colorants à ces enrobages, par exemple pour caractériser les différents dosages de corps actif. Comme présentation de dosages unitaires destinés à l'administration par la voie rectale, on peut envisager, par exemple, des suppositoires formés d'une association d'une azine de formule générale I avec une matière grasse de ba neutre, et des capsules rectales gélatinisées, formées d'une association de la substance active ou d'un sel approprié de celle-ci avec des polyéthylne-glycols. Les ampoules pour l'administration parentérale, on particulier intramusculaire, intraveineuse ou sous-cutanée, renferment un sel hydre soluble, acceptable du point de vue pharmeceultique, d'une azine de formule générale I convenant à la formation de sel, dans une concentration comprise, de préférence, entre 0,5 et 10 %, s'il est nécessaire, on ajoutera des stabilisants et des substances tampons, en solution aqueuse. De plus, on peut envisager des ampoules contenant des dispersions aqueuses d'azines de formule générale I, préparées au moyen d'unisseurs et/ou d'émulsionnants. Les exemples suivants illustrent la préparation de comprimés et de dragées; a) On mélange 250 g de substance active, par exemple de 2,2'-azine de la 3-méthyl-2,4-thiazolidine-dione et de la 5-méthyl-3-(2-méthylallyl)-2,4-thiazolidine-dione, avec 175,80 g de lactose et -169,70 g de fécule de pomme de terre, on humecte le mélange avec une solution alcoolique de 10 g d'acide stéarique et on granule à travers un tamis. Après séchage, on ajoute et on mélange 160 g de fécule de pomme de terre, 200 g de talc, 2,50 g de stéarate de magnésium et 32 g de bioxyde de silicium colloïssal et on comprime le mé- lange afin d'obtenir 10.000 comprimés p-sarit chacun 100 mg et contenant 25 rg fi substance active les comprimés peuvent être munis, si on le désire9 d'entailles de partage per- mettant un dosage plus précis b) On prépare un granulé à partir de 250 g de- substance active, par exemple de 2,2'-azine de la 3-méthyl-2,4thiazolidine-dione et de la 3-allyl-b-méthyl-2,4-thiazolidinedione, 175,90 g de lactose et d une solution alcoolique de 10 g d'acide stéarique; on fait sécher le granulé et on le mélange avec 56,60 g de bioxyde de silicium colloïdal, 165 g de talc, 20 g de fécule de pomma de terre et 2,50 g de stéarate de magnésium et on comprime en 10.000 noyaux de deagées. On enrobe cas derniers avec un sirop concentré constitué de 502,28 g de saccharose cristallisé, 200 g de talc, 6 g de shellac, 10 g de gomme arabique, 0,22 g de colorant et 1,5 g de bioxyde de titane et on fait sécher. Les dragées obtenues pèsent chacune 140 mg et contiennent 25 mg de substance active. L'exemple suivant illustre la préparation des azines de formule générale I, sans aucunement limiter la portée de l'invention. Les températures sont indiquées en degrés centigrades. Exemple a) On fait bouillir à reflux en agitant pendant 3 heures 4-7,0 g (0,1725 mole) de 3-(2-méthylallyl)-5-méthyl-2,4-thia- zolidine-dione-2-(4-rnéthyl-3-thicsernicarbazone), 17,9 g (0,190 mole) d'acide chloracétique et 35,4 g (0,431 mole) d'acétate de sodium anhydre dans 400 mi de n-propanol. On traite ensuite le mélange réactionnel avec 700 ml d'eau et won laisse refroidir à la température ambiante. On filtre la 2,2'-azine de la 3-méthyl-2,4-thiazolidine-dione et de la 3-(2-méthylallyl)- 5-méthyl-2,4-thiazolidine-dione et on lave avec 300 ml d'eau. On obtient aprSs une seule recristallisation dans un mélange chlorure de méthylène et d'hexane, 40,5 g (78,1 , de la théorie) d'amine pure, pt. a f. 1540. On prépare en opérant de manière analogue: la 2,2'-azine de la 3-allyl-5-méthyl-2,4-thiazoli- dine-dione et de la 3-métoyl-2,4-thiazolidine-dione, pt. de f. 166-167 , 8,6 g (55 ss de la théorie), partir de 13,5 g (0,052 mole) de 3-allyl-5-méthyl-2,4-thiazolidine-dione-2 (4-méthyl-3-thiosemicartazone), 5,4 g (0,057 mole) d'acide chloracétique U 10,7 g (0,131 mole) d'acétate de sodium anhydre;; la 2,2'-azine de la 3-méthyl-2,4-thiazolidine-dione et de la 3-(2-méthylallyl)-5-méthyl-2,4-thiazolidine-dione, pt. de f. 1540, 14,6 g (70 % de la théorie), à partir de 17,8 g (0,069 mole) de 3-méthyl-2,4-thiazolidine-dione-2- [4-(2-méthylallyl)-3-thiosemicarbazone], 11,6 g (0,076 mole) d'acide 2-bromo-propionique et 13,9 g (0,17 mole) d'acétate de sodium anhydre; la 2,21-azine de le 3-allyl-5-méthyl-2,4-thiazolidinedione et de la 3-méthyl-2,4-thiazolidine-dione, pt. de f. 166-167 , 14,0 g (69 % de la théorie), à partir de 16,6 g (0,068 mole) de 3-méthyl-2,4-thiazolidine-dione-2-(4-allyl- 3-thiosemicarbazone), 11,2 g (0,074 mole) d'acide 2-bromopropionique et 13,9 g (0,17 mole) l'acétate de sodium anhydre. b) On prépare les thiosemicarbazones nécessaires comme composés de départ de la manière suivante: On met an suspension 474,1 g (3,612 mole) de 4-allyl3-thiosemicarbazide, préparé selon G. PULVERMACHER et H. HEMPEL, Ber. 27, 625 (1894), dans 3500 ml de chloroforme et on traite en exitant et en refroidissant à 25-30 avec 442,5 g (4,334 moles) d'anhydride acétique. Puis on fait bouillir le mélange réactionnel à relIix en agitant pendant 2 heures. On refroidit dans un bain de glace à 5 . On essore le l-acétyl4-allyl-3-thiosemicarbazide précipité, on le lave avec de l'éther et on le sèche à 700 sous le vide de la trompe pendant 20 heures. Le rendement est de 586,6 g (93,7 % de la théorie), pt. de f. 131-i32 . On prépare de manière analogue: le 1-acétyl-1-méthyl-3-thiosemicarbazide. pt. de f. 155-156 . 119 g (81 % de la théorie), à partir de 105,2 g (1 mole) de 4-méthyl 3-thiosemicarbazide et 112,3 g (1,1 mode) d'anhydride -acéti;ie; le l-acotyl-4-(2-m.éthylallyl)-3-thiosemicarbazide, pt. de-f. 146-148G, 165 g (90 % de la théorie), à partir de 142,4 g (0,98 mole) de 4-(2-méthylallyl)-3-chiosemicarbaxide et 122 g (1,17 ole) d'anhydride acétique. c) On fait bouillir à reflux an agitant pendant 3 heures 155,9 g (0,900 mole) de l-acétyl-4-allyl-3-thiose- micarbazide, 158,4 g (1,035 mole) d'acide 2-bromo-propionique et 184,6 g (2,26 moles) d'acétate de sodium anhydre dans 1090 ml d'éthanol absolu. Puis on laisse refroidir à 200 et on filtre les sels minéraux précipités. oe concentre le filtra t sous le vide de la trompe. On reprend le r-ésidu graisseux dans 500 ml de chlorure de méthylène et on traite avec de la lessive de soude binormale jusqu'à l'obtention d'un pH de 8.On secoue bien le mélange, on sépare a la Colu tion de chlorure de méthylène et on extrait la phase aqueuse encore trois fois avec chaque fois 150 ml de chlorure de méthylène. On sèche les solutions ae chlorure de méthylène réunies sur 30 g de sulfate de magnésium anhydre. On filtre celui-ci et on évapore le filtrat sous le vide de la trompa. On obtient 141,7 g (69,2 % de la théorie) de 3-allyl-5méthyl-2,4-thiazolidine-dione-2-(2-acéty-hydrazone), pt. de f. 108-110 . On prépare de manière analogue: la 3-méthyl-2,4-thiazolidine-dione-2-(2-acétylhydrazone), pt. de f. 202-204 , 4,0 g (71,4 Yo de la théorie), à partir de 4,4 g (0,030 mole) de 1-acétyl-4-méthyl-3-thio- semicarbazide et 3,5 g (0,037 mole) d'acide chloracétique: la 5-méthyl-3-(2-méthylallyl)-2,4-thiazolidine-dione-2 (2-acétyl-hydrazone), pt. de f. 104-107 , 62,8 g (65,1 % de la théorie), à partir de 74 g (0,400 mole) de l-acétyl-4 (2-méthylallyl)-3-thiosemicarbazide et 68 e (0,440 mole) d'acide 2-brone-propionique. d) On dissout 141,7 g (0,623 mole) de 3-allyl-5-méthyl- 2,4-thiazolidine-dione-2-(2-acétyl-hydrazone) dans 500 ml d'éthanol absolu et on traite an agitant à 35 avec 285 ml d'une solution éthérée 0,67N d'acide chlorhydrique. Puis on fait bouillir le mélange réactionnel à reflux pendant 3 heures, une bouillie cristalline assez épaisse commencent à se séparer. On refroidit le mélange à 5 au moyen d'un bein de glace et on ajoute 500 ml d'éther de pétrole (pt. d'ét. 40-60 ). On essore le chlorhydrate de la 3-allyl-5-méthyl-2,4-thiazolidine-dione 2-hydra zone qui a précipité et on le lave avec 200 ml d'éther. Le rendement s'élève à 108 g (87,5 % de la théorie), pt. de f. 167,5-169 . On obtient de manière analogue: le chlorhydrate de la 3-méthyl-2,4-thiazolidine-dione-2 hydrazone pt. de f. 260 , 7,67 g (86,6% de la théorie), à partir de 9,4 g (0,050 mole) de 3-méthyl-2,4-thiazolidine-dione-2- 2-acétyl hydrazone); le chlorhydrate de la 5-méthyl-3-(2-méthylallyl)-2,4- thlazolidine-dione-2-hydrazone, pt. de f. 160-161 , 52,4 g (81,9 % de la théorie), à partir de 65,5 ^ (0,271 mole) de 5-méthyl-3-(2-méthylallyl)-2,4-thiazolidine-dione-2-(2-acetyl-hydrazone). e) Pour lIbérer la base on dissout 108 g (0,486 mole) de chlorhydrate de la 3-allyl-5-méthyl-2,4-thiazolidine- dione-2-hydrazone dans 300 ml d'eau et on sature la solution en refroidissant avec de la glace et en agitant avec du carbonate de potassium. On reprend l'huile qui a précipité dans un mélange de 150 ml de chlorure de méthylène et 150 ml d'éther de pétrole (pt. d'éb. 40600), on la sépare de la phase aqueuse et on l'extrait avec une solution de 50 g de carbonate de potassium dans 150 ml d'eau. On sépare la phase organique et on l'évapore sous le vide de la trompe.On obtient 88,4 g (97,5% de la théorie) de 3-Allyl-5-méthyl-2,4-thiazolidinedione-2-hydrazone sous forme d'huile, qui cristallise par -abandon, pt. de f. 47-480. On obtient de manière analogue: la 3-méthyl-2,4-thiazolidine-dione-2-hydrazone, pt. de f. 99-100 , 4,6 g (73 % de la théorie), à partir de 7,87 g (0,043- mole) de chlorhydrate de la 3-methyl-2,4-thiazolidine dione-2-hydrazone; la 5-méthyl-3-(2-méthylallyl)-2,4-thiazolidine-dione2-hydrazone, 43,3. g (97,5 % de la théorie), à nartir de 52,4 g (0,222 mole) de chlorhydrate de la 5-méthyl-3-(2-méthylallyl)- 2,4-thiazolidine-dione-2-hydrazone. f) On dissout 88,4 g (0,477 mole) de 3-allyl-5-méthyl2,4-thiazolidine-dione-2-hydrazone et 38,4 g (0,524 mole) dtiso cyanate de méthyle dans 1400 ml de méthanol et on fait bouillir à reflux pendant 2 heures. On évapore ensuite le méthanol sous le vide de la trompe. On recristallise le résidu à deux reprises dans un mélange de chloroforme et dthexane. On obtient 107,8 g de 3-allyl-5-méthyl-2,4-thiazolidine-dione-2- (4-méthyl-3-thicsemicarbazone), pt. de f. 79-82 . On obtient de manière analogue: la 3-méthyl-2,4-thiazolidine-dione 2-(4-allyl-3-thin semicarbazone), pt. de f. 166-167 , 13,9 g (94,8 % de la théorie), à partir de 8,7 g (0,060 mole) de 3-méthyl-2,4-thiazoli dine-dionc-2-hydrazone et 6,5 g (0,066 mole) dtisothiocyanate d'allyle; la 5-méthyl-3-(2-méthylallyl)-2,4-thiazolidine-dione 2-(4-méthyl-3-thiosemicarbazone), pt. de f. 1150, 52,2 g (89,3 % de la théorie), à partir de 43,3 g (0,216 mole) de 5-méthyl-3-(2-méthylallyl)-2,4-thiazolidine-dione-2-hydrazone et 17,4 g (0,237 mole) d'isothiocyanate de méthyle; ; la 3-méthyl-2,4-thiazolidine-dione-2-[4-(2-méthyl allyl)-3-thiosemioarbazone], pt. de f. 134-135 , 13,4 g (86,4 % de la théorie), à partir de 8,7 g (0,060 mole) de 3-méthyl-2, 4-thiazolidine-dione-2-hydrazone et 7,5 g (0,066 mole) d'isothiooyanate de 2-méthylallyle. REVENDICATIONS 1.- Les azines répondant à la formule générale I dans laquelle R représente un groupe allyle ou 2-méthylallyle. 2.- La 2,2'-azine de la 3-méthyl-2,4-thiazolidine-dione et de la 3-(2-méthylallyl)-5-méthyl-2,4-thiazolidine-dione. 3. La 2,2'-azine de la 3-allyl-5-méthyl-2,4-thiazolidine- dione et -de la 3-méthyl-2,4-thiazolidine-dione. 4.- Un procédé de préparation d'une des azines spécifiées dans les revendications 1 à 3, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir à chaud un composé répondant à la formule générale II dans laquelle R a la signification indiquée à propos de la revendication 1, avec un ester réactif du carboxy-méthanol (acide glycolique) HO-CH2-COOH 5.- Un procédé selon la revendication 4, caractérisé par le fait que le premier réactif est utilisé sous la forme d'un sel d'un tautomère du composé représenté par la formule Il. 6.- Variante du procédé de la revendication 4, caractérisé en ce qu'on'fait réagir un composé répondant à la formule générale IIa dans laquelle R a la signification indiquée à propos de la revendication 1, avec un ester réactif de l'a-carboxy éthanol (acide lactique) HO-CH-COOH CH3 7. - Un procédé selon la revendication 6, caractérisé par le fait que le premier réactif est utilisé sous la forme d'un tautomère du composé représenté par la formule IIa. 8.- Un médicament utilisable,notamment, pour inhiber la croissance de tumeurs et caractérisé en ce qu'il contient un des composés spécifiés dans les revendications 1 à 3.