FR 2085684 A1 19711231 FR 7107933 A 19710308 71 07933 1 2085684 10 15 20 25 30 35 40 La présente invention concerne des pyridylamides des acides furanne-carboxyliques répondant à la formule générale : A -CO-NH- V -E formule 1 où E indique l'hydrogène ou un alcoyle inférieur ayant 1-4 atomes de carbone, ainsi que les sels de ces dérivés. Selon la présente invention on peut produire des pyridylamides de la formule 1 en faisant agir 1•aminopyridine, ou un dérivé dont le substituant E a la signification susmentionnée» répondant à la formule générale NH, E V formule 2 sur le chlorure d'acide furanne carboxylique répondant à la formule générale : .C0C1 \ 0 ^ formule 3 dans un solvant organique. Comme solvant organique on emploie le dioxane, le tétrahydrofuranne. Les dérivés des acides furanne carboxyliques sont obtenus sous forme d'amides ou de leurs sels. Les pyridylamides des acides furanne carboxyliques faisant l'objet de la présente invention, révèlent une action pharmacologique. Les dérivés des acides furanne carboxyliques répondant à la formule 1, pourront être divisés en deux groupes selon le type du radical E. Un premier groupe ne contenant pas de radical méthylique auprès du noyau pyridinique, et le second groupe dans lequel ce radical est présent. De façon générale, dans le premier groupe, les chlorhydrates de 4-pyridylamide d'acide furanne--2-carboxylique (PAF-4) et les chlorhydrates de 2- pyridylamide d'acide furanne-2-carboxylique (PAF-2), possèdent les propriétés les plus intéressantes du point de vue pharmacologique. 71 07933 9 2085684 Dans le deuxième groupe, le plus actif est le chlorhydrate de 4-Jnéthyle-2-pyridylamide d'acide furanne-2-carboxylique (MePAF). Une caractéristique pharmacologique commune de ces 5 composés est Inaction prolongée de pression et l'action stimulante plus ou moins prononcée exercée sur le système nerveux central. Les préparations indiquées ci-dessus ne possèdent qu'une toxicité aiguë relativement faible. LD50 10 Oral sous-cutané péritonéal PAF 4 au-dessus de environ environ 600 450 350 PAF 2 au-dessus de 436 300 600 ' ~ MePAF 684 211 224 indiqué en mg/kg pour souris. 20 Pour des doses inférieures à 50 mg/kg, on n'a pas observé d'action sur la conduite générale des animaux tels que souris et rats. Utilisée en doses plus élevées, la préparation PAF 4 a provoqué chez les animaux un frémissement,et lorsque les doses étaient supérieures à 100 mg/kg, des convulsions toniques 25 et cloniques. Les autres préparations ont provoqué des convulsions seulement pour des doses toxiques plus élevées de l'ordre de 200 mg/kg et davantage lorsqu'elles sont administrées par voie sous-cutanée ou péritonéale. Parmi les effets pharmacologiques, il faut mentionner 30 en premier lieu l'accroissement prolongé de la pression artérielle après 1'administration des préparations par la voie aussi bien intra-veineuse que sous-cutanée ou orale. La plus forte action en ce sens est relevée pour la préparation MePAF qui surpasse les autres préparations aussi bien en force d'action qu'en durée de 35 l'effet obtenu. Toutes les préparations examinées exercent également une action stimulante sur la fonction respiratoire, mais cet effet n'est pas aussi fort et stable qxie celui de leur action de pression, ce que montrent les photos î à 6 jointes ; la photo 1, 40 illustre l'influence de la préparation MePAF administrée par voie 71 07933 3 2085684 intra-veineuse à une dose de 5 mg/kg; la photo 2 montre cette influence de la MePAF pour une administration par- la voie orale à une dose de 20 mg/kg; cette influence s'exerce sur la pression artérielle et la fonction respiratoire d'un chat lors d'une 5 anesthésie mixte d'uréthane-chloralose. L'inscription supérieure concerne la fonction respiratoire, l'inscription inférieure la pression artérielle. La photo 3 représente l'influence de la préparation MePAF, administrée par la voie sous-cutanée en une dose de 10 10 mg/kg, sur la fonction respiratoire (inscription supérieure) et sur la pression artérielle sanguine. L'examen a été fait sur un chat en anesthésie d'uréthane-chloralose. Les photos 4 et 5 représentent l'influence du Librium en dose de 5. mg/kg, sur l'accroissement de la pression artérielle 15 sanguine provoqué par une injection intra-veineuse de la préparation MePAF en dose de 5 mg/kg. photo 4 : effet de 1'administration seule de la préparation MePAF; photo 5 : injection de la préparation MePAF 40 minutes après l'administration de Librium. Les essais ont été effectués sur un chat sous anesthésie d'uré-20 thane-chloralose. Le tableau ci-après donne des indications quantitatives d'essais effectués : Préparation Dose minimale Accroissement de la Influence sur active intra pression artérielle la 25 veineuse après administration respiration intra-veineuse de 10 mg/kg mm Hg Temps en 30 minutes PAF 4 5 mg 40 20 +++ PAF 2 2,5-5 mg 30-40 30 ++ MePAF 0,25-0,5 40-45 150-180 ++ 35 Les examens ont été faits sur des chats en anesthésè d'uréthane-chloralose. La préparation MePAF révèle une forte action de pression lorsqu'elle est appliquée par voie orale. La dose active la 40 plus faible est d'environ 20 mg, l'effet se maintient plus de 71 07933 4 2085684 3 1/2 heures en moyenne. Les autres composés sont efficaces en doses considérablement plus fortes (35 - 45 mg/kg) et leur effet est plus court (60 minutes environ). Les composés sus-indiqués montrent également une forte 5 action de pression après un choc vasculaire produit expérimentalement sur des chats par exemple par saignement (saignée d'environ 30-40 % du sang circulant). La plus forte action en ce sens est celle de la préparation MePAF. Les effets de pression des préparations se maintierir-1Q nent également après enlèvement des capsules surrénales, des deux côtés. L'action de pression des composés sus-mentionnés disparaît presque totalement après l'exécution d'une incision entre bulbe rachidien et moelle épinière ("encephale isole"). Par contre, 15 leur effet n'est inhibé que partiellement, quand on fait l'incision au-dessus des centres vaso-moteurs du bulbe, par exemple une incision entre les élévations des lames quadrijumeaux ("cerveau isole"). Ces résultats prouvent une influence stimulante directe des préparations sur les centres vaso-moteurs du tronc cérébral. 20 L'action de la préparation MePA F (5 mg/kg administrée par voie intra-veineuse) dans la préparation "encephale isole" est illustrée par la photo 6. La préparation MePAF maintient sa forte action de pression sur des animaux, auxquels^ on a appliqué de grandes doses 25 de Librium provoquant une chute considérable de la pression artérielle par suite de l'inhibition des centres de pression de l'hypothalamus. Ces essais ont été effectués sur des chats auxquels on a administré 5-10 mg/kg de Librium par voie intraveineuse puis 5 mg/kg de MePAF par voie intra-veineuse. Il doit 30 être souligné que MePAF et d'autres préparations intensifient les effets de pression provoqués sur des chats par stimulation électrique de l'hypothalamus. Toutes les préparations décrites surpassent en action de pression les effets des analeptiques connus tels que cardiasol, 35 cardiamide, caféine et bémégride, mais elles sont inférieures à l'action de la préparation "mikroren" en ce qui concerne l'action stimulante sur la respiration. Lors d'essais sur des chiens dont le sinus veineux a été rendu canulaire, ainsi que sur des chats (préparation modi-40 fiée cardio-pulmonaire de Starling) on a constaté, en outre, une 71 07933 5 2085684 influence distincte des préparations, par exemple de PAF 2, stimulant la circulation coronaire. Cet effet se maintient plus d'une heure et il ne dépend pas de l'action générale de'pression (essais sur les chiens). 5 On a constaté également un accroissement distinct du passage par les vases périphériques (extrémité arrière du chien, préparation versée in vivo) après l'administration des préparations étudiées. Les préparations examinées, administrées en doses 10 jusqu'à 10 mg/kg par voie intra-veineuse, ne provoquent pas chez les chats de changements de la courbe électrocardiographique. En doses de 20 - 40 mg/kg, après l'application de la préparation MePAF, on constate la bradycardie et des convulsions supplémentaires à rythme bigéminé, qui disparaissent après 30 - 45 minu-15 tes. Les autres composés révèlent une action similaire. Sur les oreillettes isolées du coeur d'un lapin, les préparations susmentionnées n'exercent aucune action distincte jusqu'à une concentration de 1.10~^ g/ml. On n'a constaté aucune action distincte des prépara-2Q tions sur les muscles lisses de l'intestin grêle d'un lapin et d'un cochon d'Inde. Le MePAF, aussi bien que les autres préparations n'exercent qu'une influence minime, statistiquement négligeable, sur la durée de 1'anesthésie hexabarbitale pratiquée sur une souris et ne protègent pas, de façon notable du point de vue 2> statistique, contre les doses toxiques de ce barbiturate (ED^). Elles n'exercent pas d'influence distincte sur la toxicité aiguë du cardiasol. Par contre, une action essentielle des préparations a été constatée lors d'essais électroencéphalographiques sur des chats. Les animaux ont été anesthésiés préalablement à l'aide 30 d'éther et après 1 * accomplissement des opérations chirurgicales et 1'implantation des électrodes corticales et subcorticales on a administré une dose immobilisante de flaxédil (gallamine) et on a pratiqué la respiration artificielle. La préparation MePAF en doses inférieures à 10 mg/kg 35 ne montre aucune action sur l'activité bioélectrique du cerveau. Les doses de 20 mg/kg et plus provoquent après environ 1-3 minutes une désynchronisation dans l'enregistrement cortical de 1'électroencéphalogramme. Après environ 30 minutes, dans le cortex, dans 1*hippocampus gyrus, dans l'élévation et dans la 40 formation réticulaire du mésencéphale paraissent des décharges 71 07933 6 2085684 acidulaires de type conviais if. Ces effets disparaissent après environ 45 minutes; ils pourront être interrompus très facilement au moyen de petites doses de pentobarbital (5 mg/kg par voie intra-veineuse). La préparation PAF 2 ne provoque que des symptô-5 mes de désynchronisation dans l'EEG mais elle n'amène pas de convulsions même pour des doses de 20-25 mg/kg, administrées en intr a-ve ineux. Les effets décrits prouvent une remarquable action de pression des préparations, tout en excitant, en général, relati-10 vement peu le système nerveux central. Les effets de pression des préparations sont d'origine centrale, mais cette action diffère un peu des effets typiques des moyens analeptiques. De ce fait, les dérivés d'acide furanne-2-carboxylique constituent un groupe pharmacologique tout-à-fait original. Dans ce groupe, la prépara-*5 tion MePAF se distingue par une action notablement supérieure. Elle provoque des effets distincts pour des doses qui sont environ 10 fois plus faibles que celles des autres composés, la toxicité aiguë étant en principe similaire. Sa caractéristique est donc de pouvoir agir dans une large gamme thérapeutique. Ce com-20 posé est également caractéristique en ce que son action est prolongée et son efficacité éminente, tout en pouvant être appliqué par des voies différentes. Une attention spéciale doit être donnée au fait que les composés du groupe sus-mentionné présentent la coexistence 25 d'effets pharmacologiques tels qu'un effet important de pression et qu'un effet d'accroissement de la circulation coronaire (indépendant de l'effet de pression), ainsi qu'un accroissement de la circulation dans certains espaces vasculaires périphériques (extrémités). Ce fait confère aux préparations un rang particu-3° lier dans le cas d'applications thérapeutiques éventuelles. Les exemples ci-dessous indiquent, sans limiter l'étendue de l'invention, comment elle peut être appliquée dans la pratique. Exemple I 35 on dissout 13 g de chlorure d'acide furanne-2-carbo- xylique à une température d'ébullition de 173° C. dans 15 ml de dioxane anhydre. On ajoute à la solution 9»4 g de 2-aminopyridine en portions, dissoute dans 20 ml de dioxane anhydre. On chauffe le mélange sur un bain à une' températtire de 105 - 110° C. et on le laisse cristalliser. On obtient 21,5 g de chlorhydrate de 71 07933 7 2085684 2-pyridylamide d'acide furanne-2- carboxylique à l'état brut fondant à 195-200° C. (essai dans un four Boétius). On a 96 % du rendement théorique. Afin de purifier le produit brut, on le cristallise dans l'éthanol 96 %. On obtient 17,5 g de chlorhydra-5 te de 2-pyridilamide d'acide furanne-2-carboxylique fondant à 203 - 205° C. (four Boétius). Le chlorhydrate de 2-pyridilamide d'acide furanne-2-carboxylique est converti en amide par alcali-sation au moyen d'une solution d'ammoniac d'une solution aqueuse refroidie de chlorhydrate. La température de fusion de 2-pyridy-10 lamide d'acide furanne-2-carboxylique est de 90 - 91° C. Exemple II On dissout 13 g de chlorure d'acide furanne-2-carboxy-lique dans 20 ml de dioxane anhydre. On ajoute à la solution par portions 9,4- g de 4-aminopyridine dissoute dans 30 ml de dioxane 15 anhydre. Le mélange est chauffé pendant trois heures sur un bain à une température de 105 - 110° C., puis on le laisse cristalliser. On obtient 20,8 g de chlorhydrate de 4-pyridylamide d'acide furanne-2- carboxylique à l'état brut à line température de fusion s'élevant à 250 - 254° C. (four Boétius). Cela fait 93 % du 20 rendement théorique. Afin de purifier le produit, le chlorhydrate est cristallisé dans l'éthanol 96 %. On obtient 16,8 g de chlorhydrate de 4-pyridylamide d'acide furanne-2-carboxylique fondant à 256 - 258° C. (four Boétius). Le chlorhydrate de 4-pyridylamide d'acide furanne-2-carboxylique est converti en amide par alcali-25 sation au moyen d'une solution d'ammoniac d'une solution aqueuse refroidie de chlorhydrate. La température de fusion de 4-pyridylamide d'acide furanne-2-carboxylique s'élève à 161 - 162° C. (four Boétius). Exemple III 33 On dissout 13 g de chlorure d'acide furanne-2-carboxy- lique dans 15 ml de dioxane anhydre. On ajoute à la solution par portions 10,8 g de 4-méthyl-2-aminopyridine, dissoute dans 40 ml de dioxane anhydre. On chauffe le mélange pendant 3 heures sur un bain à une température de 105 - 110° C. et on le laisse cristal-35 liser. On obtient 20,2 g de chlorhydrate de 4-méthyl-2-pyridyla-mide d'acide furanne-2-carboxylique à l'état brut à une température de fusion s'élevant à 215 - 220° C, ce qui fait 85 % du rendement théorique. Pour purifier, on recristallise le chlorhy-. drate dans l'éthanol 96 %. On obtient 15 g de chlorhydrate de 40 4-méthyl-2-pyridylamide d'acide furanne-2-carboxylique à une tem 71 07933 8 2085684 pérature de fusion s'élevant à 224 - 226° C. (Boétius). Le chlorhydrate de 4-méthyl-2-pyridylamide d'acide furanne- 2-carboxyli-que est converti en amide par alcalisation au moyen d'une solution d'ammoniac d'une solution aqueuse refroidie de chlorhydrate. La température de fusion de 4-méthyl-2-pyridylamide d'acide furanne-2- carboxylique s'élève à 104 - 106° C. (Boétius). 71 07933 9 2085684 REVENDICATIONS 1. Pyridylamides d'acide furanrie-carboxylique répondant à la formule générale : /\ CO-N H- \o/ R dans laquelle R est l'hydrogène ou un alcoyle inférieur à 1 - 4 atomes de carbone et leurs sels. 2. A titre de produits industriels nouveaux dérivés des acides furannes carboxyliques répondant à la formule générale selon la revendication 1 tels que : a) 4-pyridylamide d'acide furanne-2-carboxylique b) Sels de 4-pyridylamide d'acide furanne-2-carboxyl i que, c) Chlorhydrate de 4-pyridylamide d'acide furanne-2- -carboxylique d) 2-pyridylamide d'acide furanne-2-carboxylique e) Sels de 2-pyridylamide d'acide furanne-2-carboxyl i que f) Chlorhydrate de 2-pyridylamide d'acide furanne-2- -carboxylique g) 4-méthyl-2-pyridylamide d'acide furanne-2-carbo- xylique h) Sels de 4-méthyl-2-pyridylamide d'acide furanne--2-carboxylique i) Chlorhydrate de 4-méthyl-2-pyridylamide d'acide furanne-2-c arboxylique. 3. Procédé de production des pyridylamides d'acide furanne carboxylique répondant à la formule générale : CO-NH \o' R \\N / dans laquelle R possède la signification indiquée dans la revendication 1, le procédé étant caractérisé en ce qu'on fait agir 1'aminopyridine ou son dérivé à substituant R ayant la signification indiquée dans la revendication 1 répondant à la formule générale : 71 07933 lo 2085684 NH, R 10 15 25 sur le chlorure d'acide furanne-carboxylique répondant à la formule générale : COCl 20 \ 0 ' dans un milieu de dioxane, puis on alcalise le chlorhydrate obtenu, au moyen d'une base faible. 4. Procédé de production de 4-pyridylamide d'acide furanne-2-carboxylique caractérisé en ce qu'on fait agir le chlorure d'acide furanne-2—carboxylique sur 4-aminopyridine dans un milieu de dioxane, et on mélange le chlorhydrate obtenu avec une solution d'ammoniac. 5. procédé de production de 2-pyridylamide d'acide furanne-2-carboxylique caractérisé en ce qu'on fait agir le chlorure d'acide furanne-2-carboxylique sur 2-aminopyridine dans un milieu de dioxane, et on mélange le chlorhydrate obtenu avec une solution d'ammoniac. 6. procédé de production de 4-méthyl-2-pyridylamide d'acide furanne-2-carboxylique caractérisé en ce qu'on fait agir le chlorure d'acide furanne-2-carboxylique sur 4-méthyl-2- amino-pyridine dans un milieu de dioxane, et on mélange le chlorhydrate avec une solution d'ammoniac.