FR 2054507 A1 19710423 FR 6924645 A 19690718 l'invention a pour objet de nouvelles [ [3-alcoxy-2-(diaryl) méthyj-propylamines, ainsi que leur procédé d'obtention. L'inven- tion concerne également les applications, à titre de médicaments de ces nouveaux composés, en particulier dans le domaine cardiovasculaire. On sait déjà que les 2-hydroxy,3-alcoxy propylamines ainsi que les 2-hydroxy,3-aryloxy-propylamines exercent une activité bloquante des recepteurs -adrenergiques et il existe de nombreu- ses publications anterieures relatives à ces composés et à leurs applications. On peut citer à cet égard le brevet belge n 669401, les demandes de brevet hollandais mises à la disposition du pu blic sous les nos 6409883,6504268,6600177, 6605692, 66 08099, le brevet spécial de Médicament,n 5190 M et le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3 309 406.Ainsi, on a décrit dans l'art antérieur des produits répondant à la formule suivante dans laquelle: A est un groupe amine tertiaire dans lequel l'atome d'azote peut faire partie d'un hétérocycle, R1 est un noyau aryle éventuellement substitué. Le brevet belge n 669.789 décrit également des composés ayant la structure précédente, mais dans laquelle: R1 est un radical aliphatique. De même le brevet belge n 718.425 décrit des composés de structure: dans laquelle, A a la signification précédente, R' est un groupe ment aliphatique, arylique ou arylaliphatique, et X représente un des groupes : 0 - CO - Ar et RH - CO - Ar Ar étant un groupe aiy- lique éventuellement substitué. Toutefois, alors que dans les composés cités précédemmente, les effets ss-bloquants sont prépondérants, au contraire, dans les composés décrits dans le brevet belge n 718.425, les effets ss-bloquants ont pratiquement disparu, alors que l'on note des effets anti-arythmiques et coronarodilatateurs remarquables. On peut, également mentionner, le brevet belge n 710 852 qui décrit des composés doués de propriétés coronarodilatatrices, de structure où Ar est un groupe aryle et le brevet sud africain n 67/5 430 qui décrit les composés de structure où Ar et Ar' sont des groupes aryles. De plus, le brevet allemand n0 1 100 031, ainsi que les publications de Erhart :/ Arch. pharm. 295 p. 196 (1962)] et de Lindner r Arznei. Forsch. 10 (8) p. 573 (1960)] décrivent des composés à activités cardiovasculaires dérivés de la 3,3-diphényl propylamine. L'un de ces composés, de structure est l'agent actif d'un médicament commercialisé par la Société HOECHST sous la dénomination "SEGONTINE". L'invention a pour objet, à titre de nouveaux composés chi- miques, les [ 3-alcoxy-2-(diaryl)méthyl]-propylamines répondant à la formule générale suivante dans laquelle Ar et Ar' représentent des groupes aryliques identiques ou différents, éventuellement substitués, lesdits groupes Ar et Ar' pouvant être réunis, sous forme d'un groupement.aromatique à plusieurs noyaux, par des liaisons carbone-carbone ou par des chainons comprenant des hétéroatomes tels que des atomes d'oxygène; R représente un groupement aliphatique, arylique ou arylaliphatique, et A représente un groupement aminé tertiaire dans lequel l'azote peut être inclus dans un hétérocycle. L'invention concerne également les sels d'addition des compo sés de formule (I) ci-dessus avec des acides organiques ou inor- ganiques acceptables du point de vue pharmaceutique. Pour l'obtention des composés de formule (I) on part d'aminoalcools de formule (II). où A et R ont la signification indiquée pour la formule (I). Les amino-alcools (II) sont décrits dans le brevet belge nO 718.425 et on se reportera donc à ce dernier pour tout ce qui concerne la préparation des composés (II), qui constituent les produits de de part pour le présent procédé. le procédé de l'invention est caractérisé par les deux étapes réactionnelles consécutives ci-après: (1) traitement d'un amino-alcool (Il), en milieu solvant,par un agent capable de remplacer le groupement OH dudit amino-alcool par un atome de chlore, ce qui conduit à un composé intermédiaire (III) de formule (2) réaction dudit composé intermédiaire (III), en milieu solvant, avec un excès d'un dérivé du méthane à substitution diarylique et sodé au préalable, dont les groupes aryliques correspondent respectivement aux groupes Aret;Ar'du produit désiré répondant à la formule (I). Dans l'étape (1), le réactif utilisé pour remplacer le groupement OH de l'amino-alcool (II) par un atome de chlore est le plus avantageusement le chlorure de thionyle SOC12. Au cours de l'étape (1), les proportions molaires respectives de l'amino-alco- ol (Il) et du chlorure de thionyle sont telles que ce dernier soit en excès. Ainsi, on utilise de préférence 0,75 mole d'aminoalcool (II), pour 2 moles de chlorure de thionyle. A titre de solvant dans l'étape (l),on peut utiliser un hydrocarbure chloré, tel que le chloroformè ou le chlorure de me thylène, la température de réaction est en général la température de reflux du solvant particulier utilisé. Dans l'étape (2) on utilise un dérivé diarylique du méthane, qui a été sodé au préalable. La fixation du sodium sur de tels dérivés est déjà décrite dans la littérature antérieure. Ainsi Normant et coller Bull. Soc. Chim. Fr. (1962) p. 8107 ont décrit la réaction du diphénylméthane sur le naphtalène-sodium. les composés les plus avantageux pour leurs applications à titre de médicaments sont obtenus lorsque Ar et Ar' représentent chacun un groupe phényle, et, à cet effet, on utilise dans l'étape (2) le diphénylméthane, à titre de dérivé du méthane à substitution diarylique. Pour l'obtention de diphényl méthane sodé par le naphtalène-sodium, on met en oeuvre des quantités sensible- ment équimolaires des trois réactifs a savoir de naphtalène (1M) de sodium (1 atome-gr) et de diphénylméthane (1X). Pour la réaction proprement dite de l'étape (2), on utilise un excès de diphénylméthane sodé par rapport au composé intermédiaire (III), par exemple environ 0 5 mole de ce dernier composé, pour 1 mole au moins de diphénylméthane sodé. La réaction de l'étape (2) est également conduite dans un sol- vant, qui est de préférence constitué par du tétrahydrofurane. La réaction est également conduite au reflux du solvant. On opère d'une façon analogue pour l'obtention des composés de formule (I) dans lesquels les groupes Ar et Ar' sont inclus dans un groupement aromatique, par exemple lorsqu'on part du fluorène (ou diphénylène-méthane) ou du xanthène. On décrira maintenant, à titre illustratif, la préparation d'un certain nombre de composés de l'invention. EXEMPLE l Préparation du N,N-diéthyl[2-(diphényl)méthyl 3-isobutoxy7 propylamine, chlorobydrate (référence abrégée 1915) 1 a. Premier stade: Préparation de N,N-diéthyl[2-chloro, 3-isobutoxy-]-propylamine La réaction est illustrée par le schéma suivant; A une solution de N,N-diéthyl [ 2-hydroxy,3-isobutoxy]-propylamine : 153 g (0,75 M) dans 300 ml de chloroforme, on ajoute, lentement sous bonne agitation 150 ml de SO Cl2 dans 150 ml de chloroforme en limitant l'augmentation de température à 45 C. Après addition de SO C12, on porte pendant 4 heures à reflux le mélange réactionnel. On chasse ensuite sous vide le solvant et l'excès de 50 C12 et on tarse le résidu sur de la glace pilée. On neutralise alors par Na OH aqueux à 40% et on extrait l'huile formée a l'éther. Après distillation de l'éther, le résidu est fractionné sous vide pour obtenir 140 g d'un liquide incolore. E4 = 92 - 93 C nD20 = 1,4405 Rendement : 80% de la théorie. 1 b - Deuxième stade : Préparation du produit 1515 défini précédemment A une solution de 130 g de naphtalène (1 M) dans 600 ml de tétrahydrofurane, on ajoute par petits morceaux, 23 g (1 At. g) de sodium et on laisse réagir pendant 3 heures à température ambiante. On ajoute ensuite rapidement 170 g de diphénylméthane (1 M) et on laisse réagir pendant 4 heures à température ambiante. Puis on ajoute goutte à goutte sous bonne agitation 120 g (0,54 M) du dérivé halogéné du premier stade. On porte à reflux pendant 2 heures le mélange réactionnel. On revient à température ambiante et on ajoute une solution de 40 g NH4Cl dans 100 ml H2G. On décante la phase organique et on chasse le solvant sous vide. Le résidu repris par l'éther est extrait par HCl aqueux ~4 4 N. La solution aqueuse obtenue est lavée à l'éther et alcalinise par Na OH à 40 %. L'huile formée est extraite à l'é'ther. Après distillation du solvant, le résidu est rectifié sous vide pour obtenir 110 g d'une huile visqueuse. E0,5 = 155 C nD20 = 1,5232 Rdt = 61 % Le chlorhydrate se prépare de manière habituelle dans l'iso- propanol anhydre et, après recristallisation dans le même solvant on obtient, après séchage, 100 g de chlorhydrate, sous forme de poudre cristalline blanche, soluble dans l'eau. Point de fusion (Mettler F.P.) = 125,5 C Analyse élémentaire N% C% H% Calculé 3,60 73,9 9,22 trouvé 3,64 73,4 8,32 HCl par la méthode Charpentier-Volhard HC1 0% calculé = 9,3 HOl % trouvé = 9,35 EXEMPLES 2 à 17 On a opéré comme dans l'exemple 1 pour préparer des composés répondant à la formule (I) où Ar et Ar' représentent chacun un groupe phenyle, A et R ayant les significations respectives indiquées dans le tableau I qui suit. les composés ont donc la structure générale Au tableau I, on a repris à la première ligne les caracté. distiques du produit 1915 préparé à l'exemple 1. a première colonne du tableau I indique la référence abrégée du produit, la deuxième la signification de A, la troisième celle de R, la quatrième donne le point de fusion (F) du chlorhydrate, et les derni-ères-colonnes indiquent respectivement les proportions de N, C et H calculées par la théorie (th) et trouvées à l'analyse (tr). Les analyses ont été faites également sur les chlorhydrates des composés indiqués. EXEMPLE 18 Préparation des composés de structure TABLEAU I rU n M S cO pc\ O C\1 M 03 cO (U û5 cO cO X r r r r n r r c0 t I a3 c oa co cx, 08 + : tD : : 0 > G : H v n : A R F - > LA : EC\ : ek N tD t9 ex : ck : : : 9,2 1915 .. .... . H .... .... 125,50G *. : o e N o 3 vo o tr : 3 > 64 1r\ o\ cD ;f u, n V3 ;I- c\ n n n l450G th n n n n 66,6 : 7,95 MJ .* .z . . &commat;. v voZ : tr 3,40 67,6 7,91 k F: k Ft k - I k P P -P 3 -P o o H3 o : th : 3 > 61 : 74 > 3 : 8 > 83 1918 -N :GH2GH V l25G V V : : 14 Ln" 4 0 0 0 UE UE UE E O : GH3 tr 3,66 74,07 8,84 ri rt .... ........ ........ ........ ........ : : 9,2 À -GH-GH o o o o 3 n tr K 3,66 n 74,9 : 8,86 FMMM MM \3 PA V V O V V th V V V P:X1' m1 p| pWt B' OJ CQ (M CX 04 P m m m P:: 7 vg , vg vs LrX Uz A -o i tt) Q tt) 0 9 UE tD CO 04 KO o H H n n wi O ao O O O H H H H H TABLEAU I (suite) o M n O\ Ln j M I O M CU 03 0 D-" cO" cO a) t O en H ao o n cx o n OJ ç oD O oE oo oo N 0 0 0 o .. o CU : À R : F : N Q O o q o o v *^ o trx o 4* ka : : : t' : : th ck cx N ,&commat;N N 9,03 P :1934 : s s ** * o * *e : 14100 vo : : O 3 : tr 3 > 58 LfX Cx : H 8 > 37 Ln Ln M n 5n ! ;J; or, - co Wi n n n n KE : n * -N'" :0H2GH2GH 3 * r r * * v v v v I .5::1 h s GH 'tr i h h 75,8 : 9 > 90 P P; o o 01950 o o t . .... 5-GH2-0H2-GH : 12000 ... ... : 9 > 50 : m o 2H5 oo : : oo o o 3 o o o 0 0 e ru o O o H H H H 1949 îÎoNC2HS o th : g n n n 14000 n 3 > 41 . o o XX - : tr : 3,40 : ' > 2 : 8,06 : 0 / W V\ / 1 rX 1951 8 O O 1- n o o o tr N Pi %/ P: O . A u uo uo r > m i moJ r O > O 0 > . t O g O $ O H H H . H H TABLEAU I (suite) ee 4 os *o os a ox é * vo oo o ov v CU O\ r( f o X000 GO Cx N rk oo &verbar; N OD c0 GO CO 03 cO II o ro : D : V K; R F C LfX O H H H 5- : : th : 3 > 74 73 > 9 : 8 > 62 :1959 S s 22900 I ~~~~~~~~~~~~~~~~~ ~~~~~~~ : tr : 3 > 81 : 72 > 6 : O n o 1A K n o o OH : th 3 > 87 73 > 0 : M F f :1960 :N h f h - g h f h h o k f! k-l k k d 2'5 : tr : 3 > 89 : 73 > 03 : %76 U o U) N th o :1961 Q co cz th e s . s : 70,1 : 8,0 :1962 QM -23 g 23000 :-, o- o O : tr : 3,75 : 7159 : 7 > 90 -N -OH 98,50G o u GH3 : : th : 4,38 : 71,4 8,13 tt tr Y 4,50 m1 'i Q N N C l o ti 0 O H (U tD UE t0 t0 tD tD O H O 0E O TABLEAU I (suite) M S Srl (U S Cj /L D- D CI e oo oo o o oa o o o In oo u, Ln c U M M \g Lh I s A R F : ho oo: H s : NE H M cU n M cr\ Mr? rg n ;sm tr o rr s oe e s : 7,24 : h w ** e se o~ oo *e, : : :1993 : - O 15800 : : s tir : OV H H H H M f) n l J l J Y Y rE l l r 9 JzJ 9 ,zJ r x O O n i O 0o La préparation de tels composés sera illustrée par l'exemple ci-après où R représente le radical isobutyle et A le groupe pipéridyle Dans ce cas les groupes Ar et Ar' forment le cycle fluorine dans la formule ci-dessus. les réactions ont été conduites d'une façon analogue à celle de l'Exemple 1, à partir des composés de départ correspondants. les caractéristiques du produit obtenu sont les suivantes : Sel : chlorhydrate Point de fusion : 1680C Analyse élémentaire N% C% H% Calculé 3,49 74,8 8,73 Trouvé 3,50 73,9 6,98 On opère de façon analogue pour préparer les autres composés répondant à la formule qui vient d'etre indiquée, en faisant varier la signification de A et de R. EXEMPLE 19 Préparation des composés de structure La préparation de tels composés sera illustr) par lexem- ple ci-après où R représente le radical isobutyle et A le groupe diéthylamino Dans ce cas les groupes Ar et Ar' forment le cycle xanthène dans la formule ci-dessus. Les réactions ont été conduites dtunefacon analogue à celle de l'Exemple 1 à partir des composés de départ correspondants. les' caractéristiques du produit obtenu sont les suivante s: Sel : fumarate Point de fusion : 75 C Analyse élémentaire N% C% H% Calculé 2,89 69,56 7,66 Trouvé 3,03 69,22 7,20 On opère de façon analogue pour préparer les autres composés répondant à la formule qui vient d'être indiquée, en faisant varier la signification de A et de R. Les composés répondant à la formule (I), dans lesquels Ar et Ar' représentent chacun un groupe phényle ainsi que leurs sels acides pharmaceutiquement acceptables, possèdent notamment des propriétés coronarodilatatrices. Leur influence sur Z la vaso-motri- cité périphérique est faible, et ils sont dénués de toute action sur les récepteurs adrénergiques, notamment ss, mais ils ralentissent néanmoins la fréquence cardiaque sans dépression myocardique. Les applications à titre de médicaments de ces derniers composés seront maintenant décrites en référence aux produits présentant l'activité pharmacodynamique la plus élevée. Propriétés pharmacodynamiques A - Toxicité aigue (DL 50) Elle a été recherchée chez la souris par la méthode de B. BEHRENS et C. BARBER F Arch.f.Exp.Path.Pharm. 177:379 (1935) 7. Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau II qui suit. TABLEAU II PRODUITS : Dl 50 mg/kg P.O. : 1 915 : &num; 450 : 1 918 : 570 : 1 934 : > 1 000 : : 1 948 : > 1 500 1 951 385 TABLEAU II (suite) PRODUITS Dl 50 mg/kg P.O. : 1 959 : 500 1 966 550 B - ETUDE DE L'ACTIVITE SUR - le débit veineux coronaire - la tension artérielle - la fréquence cardiaque - la force de contraction myocardique - la pression partielle d'oxygène PO2 veineuse coronaire. Méthode d'étude - (souris) Après anesthésie au chloralose, le thorax est ouvert par résection de la cinquième côte à droite. Une jauge de contrainte est cousue sur le ventricule droit. Par une brèche pratiquée dans l'auricule droit, un cathéter du plus gros diamètre possible est introduit dans le sinus coronaire et fixé par une liga- ture placée très près de l'oreillette. le sang veineux coronaire s'écoule dans un rotamètre placé lui-même dans une cuve thermostatée, puis sans quitter cette en ceinte, vient en contact avec une macro-électrode à oxygène (BECKMAN). I1 retourne enfin dans la jugulaire droite par un conduit dans lequel pénètre un fin cathéter dérivant du sang vers un auto-analyseur "Technicon" où se réalisent de façon continue, les dosages de l'anhydride carbonique total et de l'ammo- niaque. La contraction du myocarde, l'électrocardiogramme en D2 le débit coronaire intègre, la pression artérielle et la P02 s'inscrivent sur un dynographe Beckman. Les produits de la série ont été administrés par voie voie neuse (veine saphène externe) en injection lente,sur une minute. les résultats sont indiqués dans le tableau III. L'action bradycardisante ne relève pas d'influence -blo- quante adrénergique. Les effets cardiaques de l'isoprénaline et de la stimulation des voies nerveuses cardioaccélératrices ne sont pas modifiés. TABLEAU III PRODUITS DOSES DEBIT EREQUENCE TENSION JAUGE PO2 mg/kg CORONAIRE CARDIAQUE ARTERIELLE VENTRICULAIRE 1 915 5 # 76,2 # 34,4 # 30,4 # 18,4 # 119,4 1 918 5 # 116 # 19,6 # 37,8 # 40,8 # 29 1 934 5 # 95,6 # 26 # 42,9 # 12,5 # 179,25 1 948 5 # 45,5 # 19,4 # 24,5 # 12,7 # 106,25 1 951 5 # 100 # 10,25 # 22,1 # 6,9 # 126 1 966 5 # 100 # 17 # 10 # 18 # 70 C - EFFETS ANESTHESIQUES LOCAUX Ces effets ont été étudiés selon la méthode de BUIBRING et WAJDA [J. Of Pharmacology and Exp. Therap. 1954, vol 85,78-847. les résultats sont indiqués dans le tableau IV TABLEAU IV ANESTHESIE DE CONDUCTION PRODUITS CONCENTRATION % D'ACTIVITE DE LA SOLUTION 1 915 2 % 100 % 1 918 2 % 98,8 % 1 934 2 % 97 % 1 948 2 % 99,5 % 1 951 2 % 99,5 % 1 959 2 % 100 % 1 966 2 % 100 % L'action anesthésique locale de ces produits est donc compara ble à celles de la xylocaïne. D - EFFETS SUR LE SYSTEME NERVEUX CENTRAL Certaines produits étudiés ci-dessus possédent également des propriétés anti-convulsivantes ainsi que l'ont montré les résultats d'une étude utilisant l'électrochoc supramaximal chez les souris. Par exemple, le produit 1966 possède une valeur ED 50 de 16 mg/kg. Indications thérapeutiques Les composés répondant à la formule (I) dans laquelle Ar et Ar' représentent chacun un groupe phényle sont des agents actifs utilisables dans des médicaments destinés notamment aux indications thérapeutiques suivantes: - anoxies myocardiques - insuffisance coronarienne, angor - infarctus du myocarde - insuffisance cardiaque liée à, des troubles de la circulation coronaire. Oertainsdescoeposésoedessus sont également doués d'une action anticonvulsivante, sans action sédative ainsi que d'une action stimulante du système nerveux central. les composés en cause peuvent être utilisés sous forme de base ou de leurs sels acides pharmaceutiquement acceptables. Ils peuvent être également associés aux excipients habituellement utilisés pour'le conditionnement des produits pharmaceutiques et convenant aux modes d'administration envisagés. les médicaments selon l'invention peuvent notamment être administrés par voie orale sous forme de comprimés, gélules, capsules, granules, la posologie moyenne étant de 0,25 g d'agent actif, ainsi que par voie rectale sous forme de suppo-sitfites- et de capsules dosés à 0,50 g d'agent actif environ. Les indications ci-dessus sont données pour illustrer les nouveaux médicements, mais on peut y apporter de multiPles verian- tes sans sortir du càdre de l"invention. REVENDICATIONS 1. /3-alcoxy-2-(diaryl)méthyl7 - propylamines répondant à la formule générale suivante dans laquelle Ar et Ar' représentant des groupes aryliques idenm tiques ou différents éventuellement substitués, lesdits groupes Ar et Ar' pouvant être réunis, sous forme d'un groupement aromatique à plusieurs noyaux, par des liaisons carbone - carbone ou par des chaînons comprenant des hétéroatomes tels que des atomes d'oxygène, R représente un groupement aliphatique, arylique ou arylaliphatique, et A représente un groupement aminé tertiaire dans lequel l'azote peut être inclus dans un hétérocycle, ainsi que les sels d'addition des dits composés avec des acides organiques ou inorganiques acceptables du point de vue pharmaceutique. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que Ar et Ar' représentent chacun un groupe phényle, ainsi que leurs sels d'addition avec des acides. 3. Procédé pour l'obtention des composés de structure (I) selon les revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'on effectue les deux étapes réactionnelles consécutives ci-après: (1) traitement d'un amino-alcool (II) de structure en milieu solvant, par un agent capable de remplacer le groupement OH duditamino-alcool par un atome de chlore, ce qui conduit à un composé intermédiaire (III) de formule (2) réaction dudit composé intermédiaire (III) en milieu solvant, avec un excès d'un dérivé du m thane à substitution diarylique et sodé au préalable, dont les groupes aryliques correspondent respectivement aux groupes Ar et Ar' du produit désiré répon- dant à la formule (I). 4. Procédé selon la revendicatinn 3, caractérisé en ce que, dans l'étape (1), le réactif utilisé pour remplacer le groupement OH de l'amino-alcool (II) par un atome de chlore est le chlorure de tSonyle SOC12, et que, dans ce cas, on met en oeuvre un excès de chlorure de thionyle, par exemple 2 moles de SOC12 pour 0,75 mole environ de l'amino-alcool (II). 5. Procédé selon l'une des revendications 3 et 4, caractérisé en ce que, à titre de solvant dans l'étape (1), on utilise un hydrocarbure chloré, tel que le chloroforme ou le chlorure de mé thylène, la réaction étant alors conduite à la temp@rature de reflux du solvant considéré. 6. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que, dans l'étape (2), on utilise du diphénylméthane sodé au préalable obtenu par réaction de quantités sensiblement équimolaires de naphtalène, de sodium et de diphénylméthane, et qu'on met en oeuv- re environ 0,5 mole du composé intermédiaire (III) pour 1 mole au moins de diphénylméthane sodé. 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 3 et 6, caractérisé en ce qu'on effectue l'étape (2) dans le tétrahdro- furane. 8. Procédé selon l'une des revendications 3 et 7, caractérisé en ce que, pour l'étape (2), on utilise du fluorène ou du xanth- ne 9. Médicaments à activité cardiovasculaire, ainsi que les médicaments à action anticonvulsivante et stimulante du système nerveux central, contenant, à titre d'agent actif, au moins un composé selon la revendication 2. 10. Médicaments selon la revendication 9 administrables, par voie orale ou rectale et conditionnés avec les excipients usuels en unités de dosage pharmaceutique.