FR 2113806 A1 19720630 FR 7041203 A 19701117 La présente invention concerne des nouveaux agents antimicrobiens, notamment bactériostatiques, leur procédé de préparation et-les compositions thérapeutiques qui les renferment Les composés selon l'invention sont des halogénobenzyl-2 nitro-4 phénols répondant à la formule générale dans laquelle X représente un atome d'halogène, de préférence un atome de fluor, de chlore ou de brome, et Y un atome d'hydrogène ou de chlore. Les composés selon l'invention sont obtenus selon la réaction de Friedel et Craft. Le procédé de préparation est caractérisé en ce que l'on fait réagir en présence de chlorure de zinc, dans un solvant, notamment le chloroforme, au reflux, pendant 18 à 30 h le parawnitrophénol sur une quantité au plus équimoléculaire d'un chlorure d'halogénobenzyle de formule où X et Y sont définis comme ci-dessus L'invention concerne également les compositions thérapeutiques renfermant en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable au moins un composé de formule générale I comme ingrédient actif. Les halogénobenzyl-2 nitro-4 phénols sont particulièrement~actifs vis-à-vis des bactéries gram +. Ils inhibent également le développement des bactéries gram -, des champignons et des Ievures. D'autres avantages et caractéristiques de l'invention seront mieux compris à la lecture de la description qui va suivre, d'exemples nullement limitatifs. EXEMPLE 1 (Fluoro-4 benzyl)-2 nitro- phénol 3 Dans un réacteur de 250 cm on charge 20 g (0,144 mole)'de nitro-4 3 phénol, 17 g (0,117 mole) de chlorure de para-fluorobenzyle, lOO cm de chloro- forme sec et 8 g de chlorure de zinc pur fondu. On porte le milieu réactionnel au reflux pendant 30 h sous agitation. 3 Après refroidissement, on verse 250 cm d'eaú sur le mílieu réaction- nel pour obtenir la phase chloroformique, puis celle-ci est lavée et décantée 3 quatre fois avec 250 cm d'eau à chaque fois. La phase chloroformique est séchée sur sulfate de sodium anhydre, puis distillée sous vide ordinaire Le résidu est recristallisé dans le mélange benzène/éther de pétrole (3 vol./l vol.). On obtient ainsi 5,5 g d'aiguilles ocre clair du para-fluorobenzyl-2 nitro-4 phénol fondant à 129 (rendement 19 %). EXEMPLES 2 à 4 En opérant comme indiqué à l'exemple 1 en remplaçant le chlorure de pàra-fluorobenzyle par les chlorures de para-chlorobenzyle, para-bromobenzyle et dichloro-2,4 benzyle on obtient respectivement les composés mentionnés cidessous. EXEMPLE 2 (Chloro-4 benzyl)-2 nitro-4 phénol. Point de fusion : 1640C. EXEMPLE 3 (Bromo-4 benzyl)-2 nitro-4 phénol. Point de fusion : 165 C. EXEMPLE 4 (Dichloro-2,4 benzyl)-2 nitro-4 phénol. Point de fusion : 1346C L'étude de la toxicité aiguë a montré que la DL50 peur'os chez le rat est supérieure à 4 g/kg pour le produit de l'exemple 1. A'cet'effet, on a utilisé un lot de 10 rats pesant entre 125 et 145 g, le (fluoro-4 benzyl)-2 nitro-4 phénol a été mis en suspension dans de l'huile d'olive, et cette suspension a été administrée par sonde oesophagienne à la dose uniforme de 0,5 ml pour 100 g de rat. Avant le traitement les animaux étaient à jeun. Les températures et le comportement des rats ont été observés avant l'essai puis 1 h 30 à 3 h après l'ingestion. Au bout de ce temps, les rats ont été remis dans leurs cages et observés encore pendant quelques jours. Il n'a pas été constaté de mortalité, ni de baisse de poids aux doses essayées. D'autre part, il a été procédé à ltouverture de tous les estomacs, le jour du sacrifice,aucune trace d'ulcération n'a été trouvée. On a procédé à la détermination de l'activité antimicrobienne in vitro des composés selon l'invention. On a vérifié l'activité vis-à-vis d'une bactérie gram + particulière. le staphylocoque Londres, d'une bactérie gram -, le Escherichia Coli 548 , d'un champignon, le Saccharomyces cerevisiae, d'une levure, l'Aspergillus niger L'essai est effectué dans le bouillon de culture de formule suivante Peptone bactériologique exempte d'indol 40 % en poids Chlorure de sodium 5 % en poids Glucose 2 % en poids Oligoéîéments pour régler le pH à 7 - 7,2 et Eau distillée pour compléter à 100 % en poids. La méthode utilisée est celle des dilutions du principe actif. Les dilutions vont de millième en millième entre les concentrations de 1 millième à 1/10 millième. De 10 millièmes en 10 millièmes, pour les concentrations entre 1/10 millième et 1/100 millième De 100 millièmes en 100 millièmes, pour les concentrations allant de 1/100 millième à 1 millionième. Si le produit est trouvé actif à 1 millionième, une nouvelle gamme est faite de millionième en millionième, au-delà d'un millionième. Deux séries de dilution sont faites indépendamment. Les résultats des deux séries doivent être identiques. Les lectures sont faites au bout de 24 h. Les résultats obtenus sont commentés ci-après. Alors que l'activité du formol ou du crésol se situe suivant les souches de bactéries gram + entre 1/1 000 et 1/10 000, les composés selon l'invention possèdent sur les me mes germes gram +, notamment le staphylocoque Londres, une activité au moins égale à 1/500 000. Dans le tableau I ci-après on a consigné les résultats obtenus. TABLEAU I Produits des Staphylocoque Escherichia Saccharomyces Aspergillus exemples Londres Coli 548 cerevisiae niger 1 1/500 000 1/90 000 1/100 000 1/70 000 2 1/600 000 1/60 000 1/20 000 1/90 000 3 1/700 000 1/70 000 1/300 000 1/200 000 4 1/700 000 1/30 000 1/100 000 1/70 000 REVENDICATIONS 1 - Nouveaux halogenobenzyl-2 nitro-4 phénols répondant à la formule générale dans laquelle X représente un atome d'halogène, de préférence un atome de fluor, de chlore ou de brome, et Y un atome d'hydrogène ou de chlore. 2 - (Fluoro-4 benzyl)-2 nitro-4 phénol. 3 - (Chloro-4 benzyl)-2 nitro-4 phénol. 4 - (Bromo-4 benzyl)-2 nitro-4 phénol 5 - (Dichloro-2,4 benzyl)-2 nitro-4 phénol. 6 - Procédé de préparation des halogénobenzyl-2 nitro-4 phénols défini dans la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir en présence de chlorure de zinc, dans un solvant, notamment le chloroforme, au reflux, pendant 18 à 30 h le para-nitrophénol sur une quantité au plus équimoléculaire d'un chlorure d'halogénobenzyle de formule où X et Y sont définis comme ci-dessus. 7 - Compositions thérapeutiques comprenant en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable au moins un halogénobenzyl-2 nitro-4 phénol selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 comme principe actif antimicrobien.