FR 2111882 A1 19720609 FR 7138592 A 19711027 On connaît des procédés de préparation de dérivés de diéthanolamine et de morpholine. On a déåà décrit, par exemple, les meilleures conditions dans lesquelles des diéthanolamines appropriées peuvent être cyclisées avec formation d'un noyau morpholine dans les conditions de réaction les plus modérées possibles. l'invention a pour objet la préparation de dérivés de diéthanolamine servant de matière de départ et de dérivés de morpholine avec obtention, dans les deux groupes, de composés qui ne sont pas encore connus et qui présentent des propriétés pharmaceutiquement intéressantes. Les produits en question répondent aux formules générales suivantes dérivés de diéthanolamine : dérivés de morpholine dans lesquelles Ar est un groupe phényle ou naphtyle portant un ou plusieurs substituants (groupes alcoyles, groupes alcoxyles, halogènes) semblables ou différents; R1, R2, R3 et R4 sont des atomes d'hydrogène ou des groupes alcoyles. Pour obtenir les diéthanolamines formule I) dans lesquelles R1 = R2 = H, on fait réagir un époxyde de styrène sur un aminopropanol approprié Pour obtenir les diéthanolamines dans lesquelles R3 = R4 = H, on fait réagir une aryl-éthanolamine appropriée sur l'éthylènechlorhydrine ou sur l'oxyde d'éthylène Pour obtenir les morpholines (formule II) à partir des éthanolamines correspondantes, on utilise des procédés usuels, par exemple la déshydratation au moyen d'acide sulfurique concentré à la température ambiante ou, dans des cas spéciaux, l'ébullition avec des solutions aqueuses d'acides forts. Les composés obtenus sont très intéressants comme produits pharmaceutiques ou (en ce qui concerne les diéthanolamines) comme intermédiaires pour la préparation des morpholines correspondantes. Pour plus de brièveté, on indique ci-après les formules structurales des composés cités dans les exemples de synthèse et dans le paragraphe suivant qui concerne les propriétés pharmacologiques. Ia - Ar = phényle; R1=R2=CH3; R3=R4=H Ib et IIb - Ar = phényle; R1=R2=H; H3=R4=CE3 Ic et IIc - Ar = p-chlorophényle; R1=CH3; R2=R3=R4=H Id et IId - Ar = 2',5'-diméthoxyphényle; R1=CH3; R2=R3=R4=H. Les exemples non limitatifs suivants sont donnés afin d'illustrer l'invention. EXEMPLE 1 Préparation du 2-méthyl-2-éthanolamino-1-phényl-1-propanol (formule Ia) A 1 mole de 2-phényl-1,1-diméthyl-éthanolamine dans de l'éthanol absolu, on ajoute 1,5 mole d'éthylènechlorhydrine, on soumet le tout à l'ébullition au reflux pendant une heure et ensuite on ajoute lentement 1 mole d'éthylate de sodium. Après avoir fait encore bouillir, on refroidit la solution, on élimine par filtration le NaCl qui se sépare et on sèche le filtrat par évaporation sous vide. On obtient une huile qui se solidifie ensuite et que l'on peut cristalliser à partir d'eau et/ou d'alcool. Point de fusion : 13713900. Le chlorhydrate fond à 190-192 C. EXEMPTE 2 Préparation du 1-phényl-2-(aq-diméthyléthanolamine )-éthanol (formule Ib) Dans un tricol muni d'un agitateur et d'un entonnoir à robinet, on introduit 2 moles de 2-méthyl-2-aminopropanol et 0,2 mole d'eau et, à cette solution, on ajoute graduellement 1 mole d'époxyde de styrène. En continuant d'agiter, on chauffe la solution au bain-marie jusqu'à solidification. On la refroidit au moyen de glace et, au bout de quelques heures, on la reprend par de l'éthanol bouillant. En ajoutant du pétrole léger, on obtient le produit solide que l'on peut cristalliser à partir d'eau bouillante. Point de fusion 142-143 C, point de fusion du picrate : 165-168 C. EXEMPLE 3 Préparation de la 2-Phényl-5,5-diméthylmorpholine (formule IIb) On dissout 1 partie en poids du composé obtenu à l'exemple 2 dans 1,5 partie en volume d'acide sulfurique concentré, on laisse reposer une nuit à la température ambiante, puis on verse la solution sur de la glace, on l'alcalinise au moyen de NaOH et on l'extrait par du chloroforme. On évapore le chloroforme et on reprend l'huile résiduelle par une solution alcoolique de HCl. On obtient le chlorhydrate de 2-phényl5,5-diméthylmorpholine qui fond à 165-168 C, Le picrate fond à 176-179 C. EMP 4 Préparation de la 2-(p-chlorophéqyl)-3-méthylmorpholine (formule IIc) On l'obtient de façon similaire à ce qui est indiqué à l'exemple 2, en partant du 1-(p-chlorophényl)-2-éthanolamino- 1-propanol. Elle fond à 60-6400, le chlorhydrate fond à 213 21500 et le sulfate fond à 180-185 C. EXEMPLE 5 Préparation de la 2-(2',5'-diméthoxyphényl)-3-méthylmorpholine (formule IId) On dissout 10 g de 1-(2',5'-diméthoxyphényl)-2 éthanolaminopropanol dans 200 ml de HCl, 6N et on fait bouillir au reflux pendant 2 heures. On sèche par évaporation sous vide et on reprend le résidu par de l'acétone; on obtient ainsi des cristaux blancs fondant à 189-190 Cs composés de chlorhydrate de 2-(2',5'-diméthoxyphényl)-3-méthylmorpholine. EXEMPLE 6 Préparation du 1-(2',5'-diméthoxyphényl)-2-éthanolamine-1- propanol (formule Id) On dissout dans de l'éthanol absolu 1 mole de 2,5-dimethoxy-a-(N-benzyléthanolamino)-propiophénone (obtenue en faisant réagir de la N-benzyl-éthanolamine sur de la 2,5 diméthoxys-bromopropiophénone) et on la soumet à une hydrogénation catalytique en présence de Pd (à 5,ó sur du carbone). On obtient le chlorhydrate du composé Id sous forme de cristaux incolores fondant à 167-168 C. EXEMPLE 7 Préparation du 1-(p-chlorophényl)-2-éthanolamine-1-propanol (formule Ic) A 1 mole de 2-(p-chlorophén; 1-méthyléthanolamine dans de l'éthanol absolu, on ajoute 1,5 mole d'éthylènechlorhydrine, en procédant de façon similaire à celle décrite à l'exemple 1. L'huile qui se sépare se solidifie lorsqu'on l'agite avec de l'acétone et après avoir été cristallisé à partir de ce solvant, le produit fond à 106-109 C. Pharmaco lo ie Résultats donnés par quelques composés représentatifs des deux classes Toxicité : la toxicité aiguë, déterminée par administration intraveineuse chez la souris, est comprise entre 30 et 80 mg/kg. Effet diurétique : le tableau suivant indique les résultats d'expériences portant sur l'effet diurétique de certaines diéthanolamines. On administre les pro duits par voie sous-cutanée en injectant la dose par kg indiquée dans un volume constant de 5 ml/kg d'une solution physiologique. Effets diurétiques chez le rat (E = l/kg/mn # écart-type) : Produit Dose sous-: 90 mn : 120 mn : 150 mn :cutanée/kg: . n E n E n E Solution physiologique: 5 ml : 8- 72+20 8 206-+36 8. 170137 la : 6,0 mg 4: 30+18 s 4: 408#91 : 4* 166-+24 Ib : 4,5 mg : 4: 0 : 4 162#81 : 4: 290#22 Ic : 7,0 mg : 4 : 90#37 : 4: 334#47 : 4: 184#54 Id : 3,0 mg : 4 : 109#30 : 4 : 165#35 : 4 : 243#61 Dans ce tableau n est le nombre de rats traités. Effet anti-arythmique Les deux composés stéréoisomères (érythro et thréo) du 1-(p-chlorophényl)-2-éthanolamine-1-propanol (formule Ic) présentent un effet anti-arythmique intéressant qui est évident à une dose de 5 ml/kg chez le chien rendu arythmique par l'ouabaïne. Effet sur le système nerveux central : Les composés des formules Ia, Ib, IIb, Ic, IIc, Id présentent un effet d'excitation du système nerveux central (propriétés convulsives), REVENDICATIONS 1. Les dérivés de morpholine répondant à la formule générale dans laquelle Ar est un groupe phényle ou naphtyle contenant un ou plusieurs substituants semblables ou différents choisis parmi les groupes alcoyles, les groupes alcoxyles et les atomes d'halogène; R1, R2, R3 et R4 sont des atomes d'hydrogène ou des groupes alcoyles. 2. Les dérivés de diéthanolamine répondant à la formule générale dans laquelle Ar, R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis à la revendication 1. 3. Dérivé selon la revendication 1, qui est la 2 phényl-5, 5-diméthyl-morpholine. 4. Dérivé selon la revendication 1, qui est la 2-(2' ,5 '-diméthoxyphénol)-3-méthylmorpholine. 5. Dérivé selon la revendication 1, qui est le 2-(p-chlorophényl)-3-méthylmorpholine. 6. Dérivé selon la revendication 2, qui est le 2 méthyl-2-éthanolamine-1-phényl-1-propanol. 7. Dérivé selon la revendication 2, qui est le 1 phényl-2- ( ,-diméthyl-éthanolamine )-éthanol. 8. Dérivé selon la revendication 2, qui est le S' -diméthoxy-phényl)-2-éthanolamine-1-propanol. 9. Procédé de préparation des dérivés de morpholine selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on cyclise des dérivés de diéthanolamine selon la revendication 2. 10. Procédé selon la revendication 9 pour la préparation du dérivé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'on dissout du 1-phényl-2-(a,a-diméthyléthanolamine)-éthanol dans de l'acide sulfurique concentré, on laisse reposer une nuit environ, on verse la solution sur de la glace, on l'alca linise par NaOH et on l'extrait par du chloroforme. 11. Procédé selon la revendication 9 pour la préparation du dérivé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'on dissout du 1-(2',5'-diméthylphénXr1)-2-éthanolaminopropanol dans du HOl, on fait bouillir la solution au reflux, on la sèche par évaporation sous vide et on reprend le résidu par de l'acétone. 12. Procédé selon la revendication 9 pour la préparation du dérivé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'on dissout du 1-(p-chlorophényl)-2-éthanolamino-1-propanol dans de l'eau, on ajoute graduellement de l'époxyde de styrène, on chauffe jusqu'à solidification, on reprend par de l'méthanol bouillant et on ajoute du pétrole léger pour obtenir le produit solide. 13. Procédé de préparation du dérivé selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'on ajoute de l'éthylènechlorhydrine à de la 2-phényl-1,1-diméthyl-éthanolamine dans de l'éthanol absolu, on soumet le tout à l'ébullition au reflux pendant une heure environ, on ajoute de l'éthylate de sodium et, après ébullition supplémentaire, on refroidit, on élimine par filtration le NaCl séparé et on sèche le filtrat par évaporation sous vide. 14. Procédé de préparation du dérivé selon la revendication 7, caractérisé en ce qu'on ajoute graduellement de l'époxyde de styrène à une solution aqueuse de 2-méthyl-2aminopropanol, on chauffe le tout jusqu'à solidification, on reprend par de l'éthanol bouillant et on ajoute du pétrole léger pour obtenir le produit solide. 15. Procédé de préparation du dérivé selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'on dissout de la 2,5-diméthoxy-a-(N-benzyléthanolamino)-propiophénone dans de ltétha- nol et on soumet le tout à une hydrogénation catalytique en présence de Pd. 16. Médicaments caractérisés en ce qu'ils contiennent à titre de principe actif au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8.