FR 2052993 A1 19710416 FR 7022372 A 19700617 La présente invention se rapporte à un procédé pour la préparation de sels alcanolaminiques de la D-alpha-méthimino-benzylpénicilline et plus particulièrement elle se rapporte à la préparation de sels hautement hydrosolubles de la D-alpha-méthiminoenzylpénicilIine, qui présentent la formule chimique suivante où: - R1 est une chaîne carbonée, normo,iso ou tertio, comprenant 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement monosubstitués par 1 à 5 groupes hydro xyliques. - R2 et R3 sont différents ou identiques et peuvent être de l'hydrogène ou une chaîne carbonée, normo, iso ou tertio comprenant 1 a 4 atomes éventuellement monosubstitués par 1 à 3 groupes hydroxylîques. -R1 et R3 pris ensemble, peuvent faire partie dlun même système nétérocyclique ayant la formule générale suivante où R2 a la même signification spécifiée ci-dessus, X représente de l'oxygène, du soufre, du méthylène ou un groupe imino ;m et n sont des nombres entiers dont la valeur peut être respectivement 0 à 2 et 1 où 2. On sait que les injections intramusculaires de solutions ou de suspensions de plusieurs médicaments provoquent une douleur plus ou moins intense à ltendroit de l'injection. La douleur est due soit à la nature intrinsèque du composé injecté, soit à l'un des composants qui constituent le produit pharmaceutique. On sait en outre que de nombreux antibiotiques qui sont employés fréquemment dans la thérapie humaine provoquent une grande douleur après l'injection intramusculaire. Comme exemple de substances de ce genre, on peut citer les solutions aqueuses des sels alcalins des pénicillines et parmi ceux-ci le sel sodique de la D - alpha - m éthimino -benzylpénicilline. L'intensité de la douleur causée dépend de nombreux facteurs, comme la sensibilité individuelle, la concentration et le volume de la solution injectée. Pour réduire l'intensité de la douleur on ajoute souvent un anesthésique local à la solution à administrer. On vient de découvrir que lorsqu'on emploie les sels alcanolaminiques des pénicillines et en particulier de la D-alpha-méthimino-benzylpénicilline à la place des sels alcalins et alcalino-terreux correspondants, la douleur après l'injection intramusculaire diminue énormément. Dans les essais effectues la quantité et la concentration du sel alcanolaminique étaient équivalentes à celles du sel sodique correspondant de la D-alpha-mét+mino -benzylpénicitine, Le fait que les sels préparés selon le procédé qui fait l'objet de la présente invention ne présentent en eux-mêmes aucun effet anesthésique et que les alcanolamines correspondantes n'ont pas cette action est digne d'attentio La présente invention se rapporte à un procédé pour la préparation des sels alcanolaminiques de la D-alpha-méthimino-benzylpénicilline, spécifié s ci-dessus, utilisables dans des compositions pharmaceutiques pour injections en solutions aqueuses. Les alcanolamines employées dans le procédé pour la préparation des sels décrits ci-dessus, ont la structure générale suivante : où R1, R2 et R3 ont la même signification qui a été spécifiée ci-dessus. Comme exemple de ces alcanolamines on peut citer les suivantes Monoéthanolamine, diéthanolamine, triéthanolamîne, N- (bêta -hydroxyethyl - pyrrolidine, N-(bêta-hydroxyéthyl) pipérazine, et en outre les aminoalcanols qui dérivent de monosaccharides comme la glycéramine, la tréamine, lte3ry- thramine, la xylamine, l'arabinamine, la ribamine, la galactamine, la glucamine etc. et de leurs N-C1-C4 mono ou diaikyl-dérivés. Dans l'exécution préférée de la présente invention, on emploie pour la formation des sels de la D-alpha-méthimino-benzylpénicilline la diéthanola- mine et la triéthanolamine. Ces sels présentent un haut degré de solubilité dans l'eau et ils sont pratiquement indolores dans les injections intramus culaire s. Les alcanolamines employées ont en elles-mêmes une très basse toxicité et une activité pharmaco-dynamique négligeable, et cela comporte un très grand avantage car les sels obtenus avec le procédé qui fait l'objet de la présente invention, peuvent être administrés même par doses élevées et pendant une période prolongée. La D -alpha - méthimino -benzylpénicilline, décrite par exemple dans le brevet Brit. 1.081.093, est un antibiotique actif contre les micro-organismes Gram positifs et Gram-négatifs, y compris les souches pénicillo résis tantes. Le procédé pour la préparation des sels alcanolaminiques de la D-alpha méthimino-benzylpénicilline, objet de la présente invention, peut être réali- sé de différentes façons et les conditions de réaction peuvent varier amplement. Dans ce but on peut appliquer toutes les méthodes connues pour la formation des sels organiques, dans la mesure où la nature des réactifs et du produit formé le permettent. Les sels dont il a été question, peuvent être obtenus avantageusement suivant les deux procédés suivants 1) Préparer auparavant le sel alcanolaminique correspondant de la D(-)alpha-amino-benzylpénicilline et le transformer successivement en sel de la D-alpha-méthimino-benzylpénicilline par traitem.ent avec de la formaldéhyde dans un milieu aqueux ou organique. 2) Par double-échange d'un sel hydrosoluble de la D-alpha-méthimino- zylpénicilline avec un sel de l'alcanolamine désirée. Les résines échangeuses cationiques du type -SO3H ou -COOH qui ont été conditionnées précédemment avec l'alcanolamine désirée s'y prêtent avantageusement. En opérant de cette façon, c;est-à-dire en faisant passer par exemple une solution aqueuse de sel sodique de la D-alpha-méthimino-benzylpénicil- line sur un lit constitué par une résine cationique conditionnée avec de ira triéthanolamine, on peut obtenir le sel triéthanolaminique de la pénicilline, avec un degré de pureté élevé. L'isolement des sels alcanolaminiques peut être effectué par précipitation dans la solution par addition d'un solvant dans lequel le sel obtenu est peu soluble, ou bien par évaporation du solvant sous vide. Les compositions pharmaceutiques pour injections peuvent contenir, outre l-es sels en question, mais aussi de petites quantités d'adjuvants pour donner, par exemple, la valeur désirée de pH, la pression osmotique ou pour en augmenter la stabilité au stockage. On peut employer comme adjuvants le chlorure de sodium avec une concentration inférieure au 1% et des tampons acceptables-pharmaceutiquement. Elles peuvent en outre contenir d'autres substances finement divisées, comme par exemple, un sel peu soluble de la- D-alpha-méthimino-benzylpénicilline, pour obtenir en même temps une action prolongée de cet antibiotique. Même les sels alcanolaminiques de la Dalpha-méthimino.-benzylpenicil- line caractérisés par le fait qu'ils présentent la formule suivante font l'objet de la présente invention où -R1 est une chaine carbonée, normoiso ou tertio, comprenant 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement monosubstitues par 1 à 5 groupes hydroxy ligues. et et R3 sont différents ou identiques et peuvent être de l'hydrogène ou une chaîne carbonée, normo,iso iso ou tertio comprenant 1 à 4 atomes , éventuellement monosubstitués par 1 à 3 groupes hydroxyliques. et et R3 pris ensemble peuvent faire partie d'un même système cycli- que ayant la formule suivante : où R2 a la même signification qui a été spécifiée ci-dessus et X représente de l'oxygène, du soufre, du méthylène ou un groupe imino ; m et n sont des nombres entiers dont la valeur peut être respectivement 0 à 2 et 1 ou 2. Pour rendre plus clair le procédé en question on donne ci-dessous quelques exemples ayant un caractère purement indicatif et non limitatif. Exemple 1 On ajoute 6, 7 grs de monoéthanolamine (titre acidirnétrique = 91 %) dans une dispersion agitée et refroidie à 0 de 41, 5 grs de D(-)alpha-amino-benzyIpénicilline (titre hydroxaminique = 84, 5%) dans 250 cc d'eau. On ajoute à la solution obtenue 7, 7 cc de formaline à 39% et on maintient la solution à 0 pendant deux heures. Pendant cette période le pH de la solution se stabilise entre 6, 5 et 6, 8. On isole le sel monoéthanolamine de la D-alpha-mé thimino-benzylpénicilline par lyophilisation.On obtient 40, 3 grs. du produit qui présente un titre hydroxamique égal au 92% de la quantité théorique avec un contenu d'acide pénicillolque du 3, 1% Exemple 2 En employant 11, 6 grs. de diéthanolamine (90,5%) d'une façon analogue à celle qui a été décrite pour le procédé dont il est question à l'exemple 1, on obtient 44, 8 grs. de sel diéthanolamine de la D-alpha-méthimino-benzyl- pénicilline avec une pureté de 93,4%. Exemple 3 On disperse 41, 5 grs. de D(-)alpha-amino-benzylpénicilline dans 250cc. de méthanol. Sous agitation et refroidissement extérieur à 0 on ajoute 16, 5 grs. de triéthanolamine (à 90,4%) dissous dans 50cc. de méthanol. La solution obtenue est maintenue ensuite sous agitation à 40-45 avec 3 grs. de trioxyméthylène, jusqu a ce que ce derme,- se dissolve complètement (environ une heure). On concentre sous vide jusqu'à ce quton obtienne un volume final de 100 cc. et on ajoute au résidu 300cc. d'éther éthylique. On recueille par filtrage le précipité blanc, on le lave avec de l'éther et on le dessèche sous vide. On obtient 44, 1 grs. de sel de triéthanolamine de la D-alpha-méthimino-benzylpénicilline pur à 89%. Exemple 4 On dissout 10 grs. de sel sodique de la D-alpha-méthimino-benzylpénicilline dans 80 cc. dteau glacée et l'on fait suinter la solution dans une colonne remplie de résine cationique Kastel C-300 (Soc. Montecatini-Edison) sous la forme HN+ (CH2CH2)3. La colonne (1, 6 x 50) est refroidie par circulation de saumure froide (02O) dans l'interstice. La solution sortant de la colonne, unie à l'eau de lavage, après lyophiIisation de 11, 1 grs. de sel de triéthanolamine de la D-alpha-méthimino-benzylpénicilline ayant un contenu de cendres après cal cination égal à 0, 7% et un titre hydroxamique égal au 94,1% de la quantité théorique. Exemple 5 Selon ce qui a été décrit dans le procédé dont il est question à I'exemple 4, en employant des résines Kastel C-300 conditionnées avec de Ia glucamine, on obtient le sel de glucamine de la D-alpha-méthimino -benzylpénicilline. Exemple 6 On obtient le sel de N- (Bêta -hydroxyéthyl) pyrrolidine de la D-alpha-mé thimino-benzyîpénicilline, en employant 20, 6 grs. de D(-)alpha-amino-benzylpénicilline (à 84, 5%t, 6, 0 grs. de N-(bêta-hydroxyéthyl)pyrrolidine (à 96%) et 3, 9 cc. de formaline à 39% ; suivant ce qui a été décrit dans le procédé dont il est question à l'exemple I. Exemple 7 Avec le procédé décrit dans l'exemple 1, on a préparé les sels de monoéthanolamine, diéthanolamine, triéthanolamine et on les a examinés pour leur solubilité et pour l'intensite de la douleur qu'ils causent après l'administration intramusculaire en solution aqueuse Sel Solubilité' Quantité' Observation après grs/cc Administrée injection intramusculaire très douloureux, adminis Calcium 0,33 0,5 tration continuée doit être fréquemment inter rompue à cause de la forte douleur. considérablement Monoéthanolamlne Q, 52 0, 55 moins douloureux que le sel calcique. peu douloureux et Diéthanolamine 0, 65 0, 61 ; chez 63% des sujets examinés l'injection est sans douleur. 'indolore dans le plus Triéthanolamine 1, 3 0, 67 ! grand nombre des cas, même après traite ment prolongé. I1 est particulièrement digne d'attention que l'emploi thérapeutique des sels dont il est question ci-dessus se produit par administration ( de préfé rence intramusculaire) sous forme de solution aqueuse. REVENDICATIONS 1) Procédé. pour la préparation de sels alcanolaminiques de la D-alpha méthimino -benzylpénicilline qui présentent la formule suivante où: -R1 est une chaine carbonée, normo, iso ou tertio, comprenant 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement monosubstitués par 1 à 5 groupes hydroxylique s. -R2 et R3 sont différents ou identiques et peuvent être de l'hydrogène ou une chaîne carbonée, normo,iso ou tertio comprenant I à 4 atomes, éventuel- lement monosubstitués par 1 à 3 groupes hydroxyliques. -R1 et R3 pris ensemble, peuvent faire partie d'un même système nétérocyclique ayant la formule suivante : où R2 a la même signification qui a été spécifiée ci-dessus,et X représente de l'oxygène, du soufre, du méthylène ou un groupe imino; m et n sont des nombres entiers dont la valeur peut être respectivement 0 à 2 et 1 et 2, caractérisé par le fait qu'on y prépare auparavant le sel alcanolaminique correspondant de la D(-)alpha-amino-benzylpénicilline et qu'ensuite on le transforme en sel de la D-alpha-méthimino-benzylpénicilline par traitement avec de la formaldéhyde dans un milieu aqueux ou organique. 2) Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on y effectue le double-échange d'un sel alcalin ou alcalino-terreux de la D-alpha-mé thimino-benzylpénicilline avec un sel de l'alcanolamine désirée. 3) Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'alcanolamine est la monoéthanolamine. 4) Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'alcano- lamine est la diéthanolamine. 5) Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'alcano lamine est la triéthanolamine. 6) Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'alcano lamine est Ia la N-(bêta-hydroxyéthyl) pipérazine. 7) Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que iCalcano- lamine est la N- (bêta hydr oxyéthyl) pyrrilidine. 8) Procédé selon la revendication 1, caractérise par le fait que lFalcano- lamine est la glucamine. 9) Procédé selon la revendication 2, caractérisé par Ie fait que le sel de l'alcanolamine employé est celui qui est obtenu pour neutraliser des groupes fonctionnels acides (-S03H;-COOH) d'une résine échangeuse cationique. 10) Procédé selon la revendication 1, caractérise par le fait que la réaction est effectuée dans une solution aqueuse. Il) Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que la reac- tion est effectuée dans une solution organique. 12) Procédé selon la revendication 1, dans lequel le sel obtenu est isolé par précipitation au moyen de l'addition d'un solvant dans Iequel le sel est insoluble. 13) Procédé selon la revendication 1, dans lequel le sel obtenu est isoIé par évaporation du solvant. 14) Sels alcanolaminiques de la D-aIpha-mesthimino-benzylpeni-cilline, caractérisés par le fait qu'ils présentent la formule suivante où: -R1 est une chaîne carbonée, normo iso ou tertio, comprenant 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement monosubstitués par I à 5 groupes hydroxylique s. -R2 et R3 sont différents ou identiques et peuvent être de lthydrogène QU une channe carbonée, normo iso ou tertio comprenant 1 à 4 atomes, éventuellement monosubstitués par 1 à 3 groupes hydroxyliques. -R1 et R3 pris ensemble, peuvent faire partie d'un même système cyclique, ayant Ia formule suivante où R2 a la même signification qui a été spécifiée ci-dessus et X représente de ltoxygène, du soufre, du méthylène ou un groupe imino; m et n sont des nombres entiers dont la valeur peut être respectivement 0-2 et I-2. 15) Emploi thérapeutique des sels selon la revendication 14, caractérisé par le fait que lesdits sels sont administrés sous forme de solution aqueuse. 16t Emploi thérapeutique des sels selon la revendication 14, caractérisé par le fait que lesdits sels administrés sous forme de solution aqueuse contenant au maximum I % de MTaCl et 5% d"un tampon acceptable pharmaceuti quement.