FR 2043466 A1 19710219 FR 6915112 A 19690509 L'invention concerne un procédé pour la préparation de 2, 2, 5, 7, 8-pentaméthyl-6-(bêta-guanidinoéthoxy) -chromane de la et de leurs sels-, dans quel cas X représente dans la formule générale I un reste d'un acide minéral, notamment d'acide sul.fu--} rique, procédé caractérisé par ce qu'on fait réagir dans un solvant approprié un dérivé aminé de la formule générale II avec un dérivé de biturée ou de la thio-urée de la formule générale III dans laquelle A signifie un atome d'oxygène, ou un atome de soufre, R signifie un reste d'alcoyle, un reste d'aryle, ou un reste d'aralcoyle possédant 1-7 atomes de carbone, X a la même signification que dans la formule générale I, la réaction se déroule à des températures dans un intervalle de OOC à 1000 C. L'invention concerne également les produits conformes à ceux obtenus par le présent procédé ou procédé similaire. L'invention concerne également l'application des substances conformes à 1 invention comme médicament nouveau notamment pour les casL'une activité hypotensive est exigée. Conformément à ltinvention; ce nouveau dérivé chromique, de même que ses sels, se distinguent par des effets pharmacodynamiques intéressants ; ils possedent notamment une activité hypotensive significative chez les animaux de laboratoire d'espèces différentes. On peut comparer cette action avec celle exercée par des médicaments connus, tels que la guanéthidine, la bétanidine et similaires. L'activité hypotensive de ces nouveaux dérivés est évidente au cours de itapplication per os aussi bien qu'au cours de l'application parentérale.Ces substances bloquent évidente au cours de l'application per os aussi bien qu'au cours de l'application parentale. Cs substances bloquent la réaction de la tension sanguine à la suite de l'administration de substances adréomimétriques. L'influence sur la tension sanguine est causée par ltinfluence exercée sur le composant adrénergique du mécanisme de régulation de la circulation sanguine.C'est notamment le sulfate du 2, 2, 5, 7, 8-pentaméthyl-6-(bêta-guanidinoéthoxy) chromane qui manifeste une toxicité aigüe moindre que celle manifestée par la guanéthidine ou par la bétanidine au cours de l'application per os po de plus, ce sulfate exerce plusieurs effets sur la circulation sanguine qui sont plus favorables que les effets exercés par d'autres substances de ce type (y compris la guanéthidine et la bé- tanidine), notamment sur le myocarde Pour préparer la présente substflnce on effectue la réaction entre les composés des formules II et III, soit en milieu aqueux, soit en présence d'un alcanol, anhydre ou non, possédant 1-4 étomes de carbone, et celà à une température comprise-entre 00 et 1000C. Suivant le présent procédé on traite le 2, 2, 5, 7, 8- pentaméthyl-6-( aminoéthoxy) chromane de la formule generale II par un dérivé approprié de l'urée ou de la thiourée, notamment par le sulfate de S-méthylisothiourée, par les bromhydrates de -éthylisothiourée, de S-méthylisothi-urée ou de S-butyl-isothiourée, par le chlorhydrate de S-benzylisothio-urée, par les sulfates de O-méthyliso-urée ou de O-éthylso-urée, ou par l'iodhydrate des substances précitées et similaires.La réaction se déroule en milieu aqueux ou en milieu alcoolique en présence ou non d'eau, par exemple dans de l'alcool méthylique de l'alcool éthylique, de l'alcool butylique ou similaires, On peut exécuter la réaction dans un intervalle assez large de température, à savoir à partir de O C jusqu'à 100 C. Au cours de la réaction, le produit final se précipite en général sous forme cristalline ; c'est pour cette raison que l'on fait usage dun sel du dérivé de l'urée ou de la thio-urée, correspondant au produit final, Si on part par exemple du sulfate de la S-méthylisothio-urée, on obtient le 2,2,5,7,8- pentaméthyl-6-(bêta-guanidinoéthoxy) -chromane sous forme de son sulfate.Etant donné que les différents sels du dérivé de guanidine de la formule générale I se comportent de façon différente quant à leur solubilité dans l'eau ou dans un mélante d'alcool et d'eau, il est indispensable parfois d'effectuer un échange de cation d'une autre manière appropriée, notamment par conversion. Suivant le present procédés on obtient les sels du produit final, de la formule générale I, dans la plupart des cas à l'état pus, si on demande une pureté absolue, on peut l'at teindre par recristallisation dans un solvant organique ap- approprié, notamment dans l'alcool éthylique dilué on mme dans l'eau, l'invention est décrite à titre non iimitatif dans les exemples ci-après. EXEMPLE 1 On chauffe un mélange de 15,5 g de 2,2,5,7,8-penta- méthyl-6-(bêta-amincéthoxy) chromane et de 8,2 g de sulfate de S-méthylisothio-urée dans 25 ml d'eau pendant deux heures jusqu'à l'ébullition, Au cours de cette réaction, un produit cristallin se sépare du mélange réactionnel. Puis on laisse reposer le mélange pendant la nuit à la température- ambiante, on essore le lendemain la portion cristalline et on la lave dans l'éther.On obtient ainsi 17,4 g de sulfate de 2, 2, 5, 7, 8-pentaméthyl-guanidi noéthoxy) chromane ; point de fusion g 237-282 C (décomposition) Puis on soumet ce produit à la recristallisation dans une solution aqueuse dialcool éthylique à une concentration de 50 . On obtient 11,2 g du produit ayant un point de fusion à 285-290 C (décomposi- tion). Point de fusion de ce produit dans un capillaire scellé, sous un vide de 0,1 Torr : 308 - 310 C. EXEMPLE 2 On laisse reposer une solution de 2,6 g de 2,2,5,7,8- pentaméthyl-6-(bêta-aminoéthoxy) chromane et de 1,4 g de sulfate de O-méthyliso-urée dans 40 ml d'une solution aqueuse d'alcool méthylique à une concentration de 50 % pendant 4 jours, à la tempé- rature ambiante. Puis on essore le produit précipité, on le lave dans l'alcool éthylique à une concentration de 50 % dans l'eau et on obtient 1 ,8 g de produit ayant un point de fusion à 280-290 C a (décomposition)0 Ce produit est identique avec celui qu'on obtient en procédant selon l'exemple 1. EXEMPLE 3 On laisse--reposer une solution de 2,6 g de 2,2,5,7,8- pentaméthyl-6-(bêta-aminoéthoxy) chromane et de 2,2 g de chlorhy- drate de S-benzylthi-urée dans 10 ml d'alcool éthylique pendant la nuit à la température ambiante. Le lendemain, on refroidit le mél-ang--e réactionnel jusqu'à la température de 0 -- 50 C ; on essore le produit précipité et on le lave dans l'alcool éthylique, On obtient ainsi 2,4 g de chlorhydrate de 2, 2, 5, 7, 8-pentaméthéthyl-6- (bêta-guanidinoéthoxy) chromane ayant un point de fusion à 2450 2500 C.On peut soumettre le produit à la recristallisation dans l'alcool éthylique ou dans l'eau. Point du fusion après la recristallisation 2510 - 2520 Ce EXEMPLE 4 On laisse reposer une solution de 13 g du dérivé aminé de la substance de la formule générale Il et de 10 g de bromhydrate de S-éthyllisothio-urée dans 50 mi d'alcool éthylique à la température ambiante pendant 48 heures. Après refroidissement à 0 a, on essore le produit précipité et on le lave dans l'alcool éthylique.On obtient 12 g de bromhydrate de 2, 2, 5, 7, 8-pentamèthyl- 6-(bêta-guanidinoéthoxy) chromane ayant un point de fusion à 2300 2950 a. Point de fusion après recristallisation dans l'alcool éthylique ou dans l'eau : 2350 - 2360 C, EXEMPLE 5 On chauffe une solution de 42,2 g du dérivé aminé de la substance de la formule générale Il et de 22,3 g de sulfate de S-méthylisothio-urée dans 130 mi d'une solution aqueuse d'alcool éthylique à une concentration de 50 % pendant 2 heures à une température de bain de 800 C. Au cours de la réaction le produit cristallin se sépare. On essore la portion cristalline le lendemain on lave le produit dans l'alcool éthylique à une concentration de 50 % dans l'eau Après dessication, on obtient 27,3 g du sulfate. Point ae fusion : 274 - 2870 C (décomposition). Ce produit est identique-avec ceux qu'on obtient en procédant selon l'exemple 1 ou l'exemple 2. Bien entendu, l'invention n1 est pas limitée aux exemples de réalisation ci dessus décrits9 à partir desquels on pourra prévoir d'autres variantes de réalisation sans pour cela sortir du cadre de lginvention, REVENDICATIONS 10) -Procédé pour-la préparation de 2, 2, 5, 7, 8- pentaméthyl-6- (bêta-guanidinoéthoxy) chromane de la formule générale I et de ses sels, dans quel cas, X représente dans la formule générale I un reste dun acide minéral, notamment d::acide sulfurique, pro- cédé caractérisé par ce qu'on fait réagir dans un solvant approprié un dérivé aminé de la formule générale Il o avec un dérivé de l'urée ou de la thio urée de la formule générale III dans laquelle A signifie un atome-d'oxygène ou un atome de soufre, R signifie un reste d'alcoyle, un reste d'aryle ou un reste d'aralcolye possèdant 1-7 atomes de carbone, X a la même signification que dans la formule générale I et la réaction se déroule à des températures dans un intervalle de os C à 1000 C. 20) Procédé conforme à la revendication 1, caractérisé par ce qu'on effectue la réaction en milieu aqueux 32) - Procédé conforme à la revendication 1, caractérisé par ce quón effectue la réaction dans une solution d'un alcool possédant 1 à 4 atomes de carbone, anhydre ou non. 4 ) es produits obtenus par le procédé conforme aux revendications 1 à 3. 5 ) Application des substances conformes à la revendication 4 comme médicament nouveau, notamment pour les cas où une activité hypotensive est exigée.