FR 2069832 A1 19710910 FR 6928750 A 19690821 a présente invention concerne de nouveaux composés stéroïdes porteurs de groupements cétoxime substitués par des restes trialcoylsilyle ainsi qu'un procédé pour la préparation de ces composés. La littérature concernant la chromatographie en kiase gazeuse des mélanges naturels de stéroïdes indique que les oximes, dans les conditions appliquées pour la silylation des groupes hydroxyle d'al- cools tertiaires, fournissent des triméthylsilyloximes. Ces composés doivent présenter d'intéressantes caractéristiques pour la chromatographie en phase gazeuse et ils doivent être très sensibles à l'hydroltse, mais ils ne sont cependant pas décrits en détail. Dans la chimie des silicones, on connaït un procédé suivant lequel, par l'action du triméthylchlorosilane dans la pyridine, on transforme des cétoximes non stéroïdes en des triméthylsilyloximes polymérisables qui sont indiquées être résistantes à l'hydrolyse. L'un des inconvénients de ce procédé est que l'on doit opérer avec de la pyridine comme solvant afin de capter l'acide chlorhydrique anhydre, HUl, formé au cours de la réaction à partir du triméthyl- chlorosilane ou ajouté comme catalyseur.Dans le cas des stéroïdes et d'après d'autres réactions qui sont effectuées avec emploi de pyridine comme solvant, on sait qu'il est nécessaire d'éliminer la pyridine du mélange réactionnel et que cette élimination est une opé- ration très laborieuse parce qu'elle doit, en général, être effectuée par lavage avec des acides et neutralisation subséquente. Pans le cas de la préparation des trialcoyloximes, il n'est pas possible toutefois d'effectuer Vil lavage avec un acide parce que ces composés seraient aussitôt hydroltysés en oximes par de faibles quantités d'acide.Il est don@ inévitable qu'au cours de ce traitement subsistent dans le substrat des restes de pyridine dont l'élimination complète par des recristallisations conduit à des pertes de rendement. Si l'on appliquait à des oximes stétoïdes le procédé connu pour la silylation des hydroxystéroïdes, c'est-à-dire la fusion avec du triméthylsilylacétamide, on pourrait préparer les composés désirés. Toutefois, compte tenu @es diffieultés de sa réalisation technique et aussi du fait qu'au cours de cette réaction se forme de l'acétamide qui ne peut être éliminé du produit réactionnel que difficilement et avec des perte de rendement, cette réaction ne conviant pas à la préparation de trialcoylsilyloximinostétoïdes purs. L'invention a pour objet la préparation de nouveaux composés stéroïdes utilisables comme médicaments et porteurs de groupes céto- xime substitués par des restes trialcoylsilyle. Le problème posé par l'invention consiste à élaborer un procédé permettant de préparer à l'échelle industrielle des composés stéroï (les de grande pureté et porteurs de groupes. cétoxime substituées par des restes trialcoylsilyle, tont en évitant l'emploi de pyridine comme solvant et les inconvénients qui en résultent On a constaté suivant l'invention, que des stéroides porteurs d'un ou de plusieurs groupements oxime dans le noyau et/ou dans la chaîne latérale, qui existent aussi bien sous forme optiquement active que sous forme de racémiques, dont les molécules peuvent être saturées ou non et contenir, en outre, des groupes hydroxyle libres estérifiés ou éthérifiés, des groupes cétal ou d'autres substituants tels que des atomes d'halogène ov es groupes alcène ou alcyne, sont transformés en trialcoylsilyloximinostéroïdes par des hexa-alcoyldisilazanes, de préférence par de,l'hexaméthyldisilazane, dans un solvant sprotique dipolaire et miscible à l'eau tel que, par exemple, le diméthylformiamide, le diméthylsulfoxyde ou le diméthylacétamide. A la température ambiante, la silylation se déroule d'une manière relativement ménagée et avec un rendement quantitatif, mais on peut aussi l'accélérer par chaufiage au bain-marie. Il est égale ment possible d'accroïtre la vitesse de réaction en ajoutant au mélange réactionnel du triméthylchlorosilane, la proportion de celuici devant être calculée de manière à ce que l'acide chlorhydrique anhydre qui en est libére puisse être fixé par l'ammoniaque dégagée de l'hexaméthyldisilazane. Cette manière d'opérer est tout indiquée lorsqu'il s'agit de silyler simultanément des groupes hydroxyle tertiaires. Tous les trialcoylsilyloximinostéroïdes préparés suivant l'invention s'hydrolysent dès qu'on est en présence de faibles quantités d'acide, avec régénération de l'oxime.Dans différents cas, des solvants fournisseurs de protons, par exemple des alcools, suffisent déjà pour cette décomposition. On a donc constaté avec surprise qu'en dépit de la grande sensibilité à l'hydrolyse des trialcoylsilyloximinostéroïdes, on peut suivant l'invention, effectuer l'isolement de ces composés du mélange réactionnel en les précipi- @@@ a @'etat cristallin par addition d'eau ou en les extrayant de la phase aqueuse par des solvants non fournisseurs de protons et, de préférence, par des hydrocarbures tels que le n-hexane ou l'essence. Ji les cétozimes stéroïdes utilisés pour la réaction contien nent encore des groupes hydroxyle libres, ceux-ci sont également silylés. les groupes hydroxyle acylés ou les groupes éthers présent dans le stéroïde de départ restent intacts et il en est de même des doubles ou triples liaisons ou des atomes d'halogène éventuellement présents comme substituants. Les cétals ne sont pas attaqués, d'ou la possibilité de cétaliser partiellement des stéroides porteurs de plusieurs groupes céto et de transformer en oximes ou en éthers silyliques d'oximes les groupes céto encore libres. Le procédé suivant l'invention permet la fabrication de trialcoylsilyloximinostéroïdes à l'échelle industrielle avec une faible dense de main-d'oeuvre et avec des matières premières aisément ais ponibles. les inconvénients des procédés jusqu'à present connus sont ainsi évités. Contrairement aux oximes, composés relativement peu solubles, les trialcoylsilyloximino-stéroïdes présentent une liposolubilité extrêmement satisfaisante et que l'on ne pouvait pré voir. Un certain nombre de composés prépares suivant l'invention sont doués d'une efficacité physiologique surprenante. En combinaison avec la bonne liposolubilité, ces effets offrent la possibilité d'utiliser ces composés pour des préparations retard. C'est ainsi que les dérivés de nor-éthis-térone préparés suivant l'invention présentent des propriétés pharmacologiques remarquables qui permettent de fabriquer des préparations pharmaceutiques permettant de modifier 1 t équilibre hormonal. Des formes de réalisation de l'invention sont décrites aux exemples suivants, non limitatifs. Exemple 1 3-méthoxy-17-triméthylsilyloximino- #1,3,5(10)-oestratriène On dissout dans 10 cm3 de diméthylacétamide 1 g de D-3-méthoxy 17-oximino- #1,3,5(10)-oestratriène et on traite par 3 cm3 d'hexaméthyldisilazane. On laisse reposer le mélange réactionnel pendant 24 heures à la température ambiante, on traite ensuite avec de l'eau, on essore les cristaux qui ont précipité, on les lave à l'eau et on les sèche a l'air. F = 72-76 C Recristallisation dans d@@@ hexane (980 mg) F = 75-78 C [ &alpha; ]D = +54 (c = 1, hexane). Exemple 2 L-3-méthoxy-17-triméthylsilyloximino- #1,3,5(10)-oestratriène On traite par 3 cm3 d'hexaméthyldisilazane 1 g de L-3-méthoxy17-oximino- #1,3,5(10)-oestratriène dans 15 cm3 de diméthylsulfo- xyde et on laisse reposer pendant 24 heures à la température ambiante. après traitement suivant l'exemple 1, on obtient 960 mg de la triméthylsilyloxime. F = 74-77 C Recristallisation dans du n-hexane. 9 = 75-78 C [ &alpha; ]D = -56 (c = 1, hexane). Exemple 3 17ss-acétoxy-7-triméthylsilyloximino- #3,5-androstadiène On dissout 200 g de 17ss-acétoxy-7-oximino- #3,5-androstadiène dans 2 cm3 de diméthylformamiamide, on traite par 0,6 cm3 d'hexaméthyldisilazane et on laisse reposer jusqu'au lendemain à la température ambiante. On lave à l'eau la substance qui cristallise après addition d'eau et on la fait recristalliser dans de l'hexane. On obtient une première fraction de 135 mg. F = 110-113 C [ &alpha; ]D = -292 (c = 1, hexane) #max = 277 m # # 16 000. En procédant suivant les indications de cet exemple 3, on prépare, à partir des oximinostétoïdes correspondants, les composés suivants - le 3-triméthylsilyoxy-17-triméthylsilyloximino- #1,3,5(10) oestratriène F = 73-75 C. - le 17ss-triméthylsilyloxy-3-triméthyloximino- n 4-oestrène F = 80-90 C (mélange d'isomères). - le 3,6-di-[triméthylsilyloximino]-prégnan-20-éthylènecétal F = 112-115 C. - le 17ss-acétoxy-4-chloro-3-triméthylsilyloximino- #4-androstène F = l19-1260C (mélange d'isomères) - le 17ss-propionoxy-3-triméthylsilyloximino- #4-androstène F = 130-133 C (mélange d'isomères) - le 3,20-di-[triméthylsilyloximino] - #4-prégnène point de fusion compris entre 90 et 130 C (mélange d'isomères) - le 3&alpha;, 6&alpha;-diacétoxy-17&alpha;-hydroxy-20-triméthylsilyloximinoprégnane F = 155-160 C. Exemple 4 3&alpha;,6&alpha;-diacétoxy-20-triméthylsilyloximinoprégnane On traite 1 g de 3&alpha;,6&alpha;-diacétoxy-20-xoimino-prégnane dans 10 cm3 de diméthylformiamide par 2 cm3 d'hexaméthyldisilazane et 0,6cm3 de triméthylchlorosilane, puis on laisse reposer jusqu'au lendemain. Après addition d'eau, il y a séparation par cristallisation de 1 g de la triméthylsilyloxime. Recristallisation dans du n-hexane. F = 146-149 C [ &alpha; ]D = +22 (c = 1, n-hexane). En procédant suivant l'exemple 4, on prépare, à partir des oximinostéroïdes correspondants, les composés suivants - le 3,16a-di- riméthylsilyloxX1-17-triméthylsilylosimino- #1,3,5(10)-oestratriène F = 140-142 C. - le DL-3-méthoxy-16,17-di-(triméthylsilyloximino- #1,3,5(10)8 oestratétraène F = 128-132 C. - le 3-méthoxy-16,17-di-(triméthylsilyloximino- #1,3,5(10)- oestratriène. F = 139-143QC. - le 3,17-di-(triméthylsilyloximino)- #4-androstène F = 128-131 C. - le 3&alpha;,6&alpha;,-acétoxy-20-triméthylsilyloximino- #16-prégnène F = 149-150 C. - le 17ss-acétoxy-17&alpha;-éthinyl-3-triméthylsilyloximino- #4-oestrène F = 108-1122C. - le DL-3-méthoxy-17-triméthylsilyloximino- #1,3,5(10)8-oestra- tétraène F = 90-95 C. - le 3-(2'-tétrahydrop@rannyloxy-)-17-triméthylsilyoximino #1,3,5(10)-oestratriène F = 114-118 C. - le 17&alpha;-éthinyl-17ss-triméthylsilyloxy-3-triméthylsilyloximino- #4-oestrène F = 110-115 C (mélange d'isomères). REVENDICATIONS 1 - Composés stéroïdes caractériés an ce qu'ils sont porteurs d'un ou de plusieurs groupements trialcoylsilylocétoxime dans le noyau etjou dans la chaîne latérale et se trouvent aussi bien sous forme optiquement active que sous forme de racémiques, les molécules pouvant être saturées ou non et pouvant contenir, en outre, des grou- es hydroxyle libres, estérifiés ou éthérifiés, des groupes cétal et d'autres substituants tels que des atomes d'halogène ou des groupes alc@ne ou alcyne. 2 - les composés stéroïdes tels que définis dans la revandica- tion 1 sont notamment les suivants - le 3-méthoxy-17-triméthylsilyloximino- #1,3,5(10)-oestratriène, - le L-3-méthoxy-17-triméthylsilyloximino- #1,3,5(10)-oestratriène, - le 17ss-acétoxy-7-triméthylsilyloximino- #3,5-androxtadiène. - le 3-triméthylsilyloxy-17-triméthylsilyloximino- #1,3,5(10)- oestratriène - le 17ss-triméthylsilyloxy-3-triméthylsilyloximino- #4-oestrène - le 3,@-di-[triméthylsilyloximino]-prégnan-20-éthylènecétal - le 17ss-acétoxy-4-chloro-3-triméthylsilyloximino- #4-androstène - le 17ss-propionoxy-3-triméthylsilyloximino- A 4-androstène - le 3,20-di-[triméthylsilyloximino] - #4-prégnène - le 3&alpha;,6&alpha;-diacétoxy-17&alpha;-hydroxy-20-trimethylsilyloximinopregnane - le 3&alpha;,6&alpha;-diacétoxy-20-triméthylsilyloximino- - le 3,16&alpha;;-di-[triméthylsilyloxy]-17-triméthylsilyloxumino- #1,3,5(10)-oestratriène - le DL-3-méthoxy-16,17-di(triméthylsilyloximino)- #1,3,5(10)8- oestratétraène - le 3-méthoxy-16,17-di-(triméthylsilyloximino)- #1,3,5(10) oestratriène - le 3,17-di-(triméthylsilyloximino)- #4-androstène - le 3&alpha;,6&alpha;-di-acétoxy-20-triméthylsilyloximino- #16-prégnène - le 17ss-acétoxy-17&alpha;-éthinyl-3-triméthylsilyloximino- #4-oestrène - le DL-3-méthoxy-17-triméthylsilyloximino- #1,3,5(10)8-oestra- tétraène - le 3-(2'-tétrahydropyannyloxy-)-17-triméthylsilyloximino #1,3,5(10)-oestratriène - le 17&alpha;;-éthinyl-17ss-triméthylsilyloxy-3-triméthylsilyloximino #4-oestrène. 3 - Procédé pour la préparation des composés stéroldes du type conforme à la revendication 1, caractérisé en ce qu'on transforme en un trialcoylsilyloximinostétoïde, par traitement avec un hexaml- coyldisilazane dans un solvant aprotique dipolaire, un stéroïde porteur d'un ou de plusieurs groupements trialcoylsilylcétoxime dans le noyau et/ou dans la chatne latérale et se trouvant aussi bien sous forme optiquement active que sous forme de racémique, les molécules pouvant contenir, en outre, des groupes hydroxyle libres, estérifiés ou éthérifiés, des groupes cétal.et d'autres substituants tels que des atomes d'halogène ou des groupes alcène ou alcyne. 4 - Procédé pour la préparation de composés stéroïdes suivant la revendication , caractérisé en ce qu'on silyle complètement par de l'hexaméthyldisilazane et du triméthylchlorosilane un ou plusieurs groupements cétoxime présents dans la molécule de stéroïde et aussi, éventuellement, des groupes hydroxyle primaires, secondaires ou tertiaires également présents. 5 - Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce qu'on silyle complètement par de l'hexaméthyldisilazane un ou plusieurs groupements cétoxime présents dans la molécule de stérolde ainsi que des groupes hydroxyle primaires ou secondaires éventuellement aussi présents, les groupes d'hydroxyle tertiaires éventuellement présents n'étant pas attaqués. 6 - Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce qu'on silyle l'oxime d'un polycétostéroïde partiellement cétalisé. 7 - Procédé suivant les revendications 7 à 6, caractérisé en ce qu'on isole le trialcoylsilyloximinostétoïde de la solution réactionnelle par précipitation avec de l'eau ou par extraction après dilution par de l'eau, avec recristallisation subséquente.