FR 2100753 A1 19720324 FR 7120706 A 19710608 La présente invention concerne les procédés de préparation des stéroides, plus précisément un procédé stéréospécifique de préparation des dérivés oestraniques de configuration naturelle répondant à la formule générale suivante: R désignant O, OH, OCOCH; R1 désignant CH3 , C2H5 , n-C3H7; R2 désignant H, CH3 COCH3; n étant égal à 1 ou 2. le procédé proposé trouve des applications dans la synthèse de l'hormone femelle d et d,l-oestradiol-3,17ss, ainsi que ses analogues utilisés en médecine pour le traitement des affections sexuelles, de l'athérosclérose ainsi que des tumeurs. En outre le procédé proposé trouve des applications dans la synthèse des nor-19-stéro1des, des produits anticonceptionnels et des anabolites qui sont employés comme stimulants de la croissance des bestiaux. A l'heure actuelle on connais un procédé de réduction stéréospécifique de la double liaison styrénique A (9)dans les composés oestraniques de configuration naturelle. Ce procédé est applicable à l'obtention de composé oestraniques de formule générale suivante: R étant OH, R1 désignant CHD, C2H5, n-C. H ; R2 étant n étant égal à 1 ou 2. le procédé del'invention consiste en ce que l'on ajoute à l'ammoniac purifié et sec, sous agitation et à une température de -60 -70 C, des composés initiaux ti 8(9)~ déshydroestraniques mélangés au tétrahydrofuranne et à l'éther. Ensuite on ajoute par portions du potassium, on maintient le mélange réactionnel à une température de -60 , -70 C pendant 1,5 à 2 heures, après quoi on ajoute par portions du chlorure d'ammonium. Après l'évaporation de l'ammoniac on traite Te résidu à l'eau, on l'épuise à l'éther, on neutralise l'extrait par l'acide carbonique, on lave à l'eau, on sèche et on réduit le volume par évaporation. Après avoir chassé le solvant car distillation, on cristallise le produit obtenu ou bien on le purifie par chromatographie par adsorption. Le procédé connu comporte plusieurs inconvénients. I1 est inapplicable aux composés contenant en C3 un groupement hydroxyle (R2 = H) ainsi qu'aux composés ayant en C17 ou en C17a un groupement céto ou ester (R = O; OCOCH3). Ce procédé exige une forte co sommation d'ammoniac très pur et de solvant très inflammable (comme l'éther, le tétrahydrofuranne). Le procédé ex@ @ue @@s les réactif@ aient un très haut degré de pureté. @inobserbation de ce impératif entraîne la non repr@ductio@lité des ré@ulta@s ou une diminution du rendement en produit final.Un autre incon én@ent du procédé réside dans la comp@e@@ @es appareillages nécessaires au maintien de la température a ô 70 C, ainsi que Te complexité des opérations, la comprennent, dans plusieurs cas, une purification chromatograp@ique sur alumine ave@ mise en oeuvre de quantités importantes ue solvants inflammables. La présente invention a pour but d'éliminer les inconvénients précités. On s'est donc proposé d simplifier les opérations du procédé et les appareillages pour sa mise en oeuvre. On est parvenu à résoudre ce problème du fait qu'au cours du procédé stéréospécifique de préparation des composés oestraniques de configuration naturelle de formule générale: R désignant 0, OH, OCOCH3, R1 désignant CH3, C2H5, n-C3H7, R2 désignant H, CH3 , COCH3 , n étant égal à 1 ou 2. Selon l'invention on procède à la réduction, par un mélange d'acide trifluoracétique et de triéthylsilane au sein d'unsolvant organique inerte, avec séparation subséquente du produit final, les composés # @(9)-déshydrooestraniques de formule générale: R désignant 0, OH, OCOCH3; R1 désignant CH3, C2H5, , n-CDH7, R2 étant H, CH3, COCH3; n étant égal à 1 ou 2. Comme solvant organique inerte il est avantageux d'utiliser le benzène ou le chlorure de méthylène. Il est préférable d'effectuer les opérations avec des rapports molaires de 1:20 à 50:20 des composés 8(9)-déshydrooestraniques, d'acide trifluoroacétique et de triéthylsilane respectivement. Pour obtenir des composés oestraniques de formule générale: R désignant 0, OCOCH3; R1 désignant C2H5; n-C3H; n étant égal à 1 ou 2, on sépare le produit final en traitant le mélange réactionnel par de l'eau glacée, en extrayant successivement le produit final au benzène et au chloroforme, en lavant l'extrait par une solution à 5-10% d'hydrogénocarbonate de soude et en réduisant le volume par évaporation du solvant.Pour obtenir des composés oestraniques de formule générale: R2 désignant H, CH3; n étant égal à 1 ou 2, on sépare le produit final en traitant le mélange réactionnel à l'eau glacée, en extrayant le 17 ou le 17a-trifluoracétate du produit final sucessivement au benzène et au chloroforme , en lavant l'extrait obtenu par une solution aqueuse à 5-10% d'hydrogénocarbonate de sodium, en réduisant le volume du solvant par évaporation et en saponifiant par le borohydrure de sodium dans le méthanol ou par une solution à 5% de soude dans le méthanol à la température de 40 C, en traitant le mélange réactionnel par l'acide acétique à 2%, avec séparation subséquente du produit final cristallisé. Pour obtenir l'éther méthylique-3 (en position 3) de ltoestradiol-17 X , on réduit l'éther méthylique-3 de la 8(9) -déshydrooestrone par un mélange d'acide trifluoracétique avec le triéthysilane introduit dans le rapport molaire de 1:50:20, à l'état d'ébullition. Le procédé proposé est mis en oeuvre de la manière suivante. On ajoute à une solution de composé n 8(9)~ déshydrooestranique dans le chlorure de méthylène ou dans le benzène du triéthylsilane et de l'acide trifluoracétique, engagés de préférence dans un rapport molaire de 1:20 à 50:20. On maintient le mélange réactionnel sans agitation à la température de 20 C pendant 3 à 48 heures suivant la structure du composé h 8(9) déshydrooestranique. La séparation du produit final diffère, suivant la structure du composé # 8(9)-déshydrooestranique initial. Si l'on réduit des dérivés céto-17 ou acylique-17 ou 17a- a ( 9)-déshydrooestraniques, on coule le mélange réactionnel dans de l'eau glacée, on l'épuise successivement au benzène et au chloroforme, on lave l'extrait avec une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium et, après l'évapo- ration du solvant, on obtient le produit final. Si l'on réduit. des dérivés oestraniques hydroxylés en 17 on en 17a, on traite le mélange réactionnel à l'eau gluce'e, ensuite on épuise le trifluora cétate-17 ou 17a du produit final successivement au ben@ène et au chloroforme, on lave l'extrait avec une solution aqueuse à 5-10% d'hydrogénocarbonate de sodium, on évapore le solvant, on sapolifie-le résidu par le borohvdrure de sodium dans le méthanol ou par une solution à 5?' de soude dans le méthanol à 40 C, on traite le mélage réactionnel par de l'acide acétique à 2,- et on sépare le produit cristallisé. Le procédé proposé permet d'effectuer une réduction simultanée et stéréospécifique de la liaison styrénique double 4 8(9)et du groupement céto-17 dans le composé 4 8(9) ~ déshydrooestranique. C'est ainsi qu'à partir de l'éther méthylique-3 (en position 3) de la # 8(9) -déshydrooestrone on peut obtenir l'éther méthylique-3 d'oestadiol-17 ss par réduction avec un mélange de triéthylsilane et d'acide trifluoracétique dans un solvant inerte (benzène, chlorure de méthylène) en portant à ébullition et en traitant ensuite le mélange réactionnel à l'eau glacée et en extrayant le produit obtenu. Le procédé proposé permet de simplifier les opérations, car on peut effectuer ces dernières à la température de 20 C etonpeut se dispenser d'effectuer 1 chromatographie par adsorption. Le procédé proposé est plus simple au point de vue de la mise en oeuvre et des appareillages en comparaison du procédé connu, car il n'exige ni appareils frigorifiques, ni métaux alcalins inflammables, ni solvants. Le procédé est applicable aux dérivés # 8(9)-déshydrooestraniques qui contiennent en C17 ou en C17a un groupement éto ou un groupement ester R=O, OCOCH3 , ainsi Qu'aux composés ayant en C3 un groupement hydroxyle (R2 = H). Le procédé proposé est caractérisé par une autre stéréospécificité. Pour une meilleure compréhension de l'invention, on donne dans ce qui suit des exemples non limitatifs de mise en oeuvre du procédé stéréospécifique de préparation des composés oestrani ques de confi@uration n@turel @. Exemple 1 On dissout 1,2 grammes de nor-18 éthyl-13 # 1,3,5(10),8(9) oestratétrénol-3 @@@-17 (F 252 - 254 C), dans 120 cm3 de b@zèn@ @bsolu cont@nant 12 3 de @rié@hy@ @@@ @n joute @u mé@@ng@ 5,8 cm3 d'acide trifluoracétique @@ @@ @ @@@oser à 20 C pendant 4@ heures. On coule le mé@ang@ ca@@ @@ l'eau glacée et on l'épuise ensuite successivement @u @@@z@@@ et au chloroforme. On lave l'extrait par une solution aqueus@ à 5-10% d'hydrogénocarbonate de sodium et on réduit son vo@ume par évaporation. On lave le résidu à l'éther et on obtient 90@ mg (75% du poids théorique) de nor-18 éthyl-13 oestrone (F 22@- 231 C) qui n'abaisse pas le point de fusion d'un échantillon obtenu par le procédé connu.On sépare additionnellement de la solutionmère 150 milligrammes de produit moins pur (F - 215-225 C) et 7C milligrammes de produit dont le poi@ t de fusion F - @95 - 220 C. Exemple 2. On dissout 1,7 gramme@ d@ nor-18 prop@@-13 # 1,3,5(10),8(9) oestratétraéncl-3-one-17 (F = 23@-237 C), dans 85 cm3 de benzène absolu @o@ter@@@ 15 cm3 de triéthylsilane. On ajoute au mélange @ cm3 d'a@ide trifluoracé@@que e@ on laisse reposer à la température de 20 C pendant 48 heures. Ensuite on procède co@@e dane @ @xemple 1. On obtient 1,2 grammes (75% du poids thé@@ique) de nor-18-n-@ropyl-@3 oestrone (F = 220 à 226 C). O@ sépare a@dition@@llement @e @@ solution-mème 50 milligrammes de produit final, F = 195-210 C. Exemple 3. On dissout 20C milligrammes de diacétate 8(9)-déshydro-D-homooestradiol dans 10 cm3 de benzène absolu contenant 2 cm3 de triéthylsilane. On ajoute à la solution 2,5 cm3 d'acide trifluoracétique et on laisse reposer température de 200C pendant 48 heures. On coule le mélange dans de l'eau glacée, on l'épuise EU benzène et au chloroforme. On lave l'extrait avec une solution aqueuse à 5 - 0% d'hydro- génocarbonate de sodium et on réduit son volume par évaporation. On dissout le résidu dans 16 cm3 de méthanol, on ajoute 1 gramme de borohydrure de sodium dans 24 cm de méthan et on agite à la température de 40C pendant heures. On coule le mélange dans de l'acide acétique à 2%, c sépare les cristaux précités par filtration et on obtient 20 milligrammes (60% du poids théorique) de D-homooestradiol (F = 208 à 2070C) n'abaissant pas le point de fusion d'un échantillon obtenu par le procédé connu. Exemple 4. On dissout 500 milligrammes de a 8(9) déshydro D-homooestradiol dans 80 cm3 de benzène absolu contenant 0,95 cm3 de triéthylsilane. On coule dans la solution i cm3 d'acide trifluoracétique et on laisse reposer pendant 24 heures à la tem- pérature de 20 C. Ensuite on procède comme dans l'exemple 3. On obtient 260 milligrammes de produit cristallisé à point de fusion de 199 à 2040C dont on sépare, après cristallisation dans le méthanol, 170 milligrammes de D-homoestradiol (F = 207 - 2120C) qui n'abaisse pas le point de fusion d'un échantillon obtenu par le procédé connu mais qui contient, à en juger d'après le spectre ultra-violet (fQ-maxi 278, 355D5JA 2550; 64), 2% en poids de D-homoéquilénol qui ne se sépare pas par cristallisation. Exemple 5. On dissout 500 milligrammes d'éther méthylique -3 de A 8(9) déshydrooestradlol dans 25 cm3 de benzène contenant 5 cm3 de triéthylsilane. On ajoute à la solution 2,4 cm3 d'acide trifluoracétique et on laisse reposer à la température de 20 C pendant 3 heures. Ensuite on effectue les opérations comme dans l'exemple 3. On-obtient 300 mg (60% du poids théorique) d'éther méthylique 3 d'oestradiol (F = 129-131 0C) qui n'abaisse pas le point de fusion d'un échantillon obtenu par le procédé connu. Exemple 6. On dissout 1 gramme d'éther méthylique 3 de # 8(9) -déshydrooestrone dans un mélange de 10 cm3 de benzène sec et de 10,7 cm3 de triéthylsilane. On ajoute à la solution 13,1 cm3 d'acide trifluoracétique et on fait .bouillir pendant 0,5 heure. On coule le mélange réactionnel dans une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium avec de la glace, on épuise le produit obtenu au benzène et ensuite au chloroforme. On lave l'extrait à l'eau et ensuite on évapore. On dissout le résidu dans 20 cm3 d'une solution à 5% de potasse dans le méthanol et on fait bouillir pendant 2,5 heures. On coule le mélange dans de l'eau froide et on épuise le produit au benzène. On lave l'extrait avec de l'acide chlorhydrique dilué, ensuite à l'eau et on réduit le volume par évapora tion. On lave le résidu cristallin rwer du méthanol et on obtient 610 milligrammes (60% du poids théorique) d'éîljrr méthylique 3 d'oestradiol-17 ss (F 123-127 C) qui n'abaisse pas le point de fusion d'un échantillon préparé par le procédé connu. Bien entendu, l'invention n'est nullement limitée aux modes de réalisation décrits et représentés qui n'ont été donnés qui titre d'exemple. En particulier, elle comprend tous les moyens constituant des équivalents techniques des moyens décrits, ainsi que leurs combinaisons, si celles-ci sont exécutées selon l'esprit de l'invention. REVEHLICATION8 1 Procédé stéréospécifique de préparation des dérivés oestraniques de configuration naturelle répondant à la formule générale: R désignant 0; OH; OCOCH3; R1 étant CH3,; C2H5; n-C3H7; R2 désignant H; CH3; COCH3; n étant égal à i ou 2, caractérisé en ce que l'on réduit les dérives a 8(9) -déshydrooestraniques répondant à la formule générale: R désignant O; OH; OCOCH3; R1 étant CH; C2H5; n-C3H7; R2 désignant H; CH3; COCH3 2 n étant égal à 1 ou 2 par un mélange d'acide trifluoracétique et de trièthylsilane au sein d'un solvant organique, avec séparation subséquente du produit final. 2.- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'on utilise comme solvant organique inerte le benzène ou le chlorure de méthylène. 3.- Procédé suivant l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que l'on introduit les composés # 8(9)- déshy- drooestraniques, l'acide trifluoracétique et le triéthylsilane dans les rapports molaires respectifs de 1:20 à 50:20. 4.- Procédé suivant l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que pour la préparation des dérivés oestraniques de formule générale: R étant O; OCOCH3; R1 désignant C2H5; n-C3H7; n étant égal à 1 ou 2, on sépare le produit final traitant le mélange réactionnel obtenu par de l'eau glacée, en épuisant le produit final successivement au benzène et au chloroforme, en lavant l'extrait par une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium avec évaporation subséquente du solvant. 5.- Procédé suivant l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que pour la préparation @ es dérivés ce,-tre niques de formule générale: R désignant H; CH3 et n étant égal à 1 ou , on sépare le produit final en traitant le mélange réactionnel avec de l'eau glacée, en épuisant le trifluoracétate-17 ou 17a du produit final successivement au benène et au chloroforme, en le lavant avec une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium, en réduisant son volume par évaporation du solvant, en saponifiant le résidu par le borohydrure de sodium dans le méthanol ou par une solution à 5% de soude dans le méthanol à 400C, en traitant le mélange réactionnel par de l'acide acétique à 2%, avec séparation subséquente du produit final cristallisé. 6.- Procédé suivant l'une des revendications 1,2,3 et 5, caractérisé en ce que pour obtenir l'éther méthylique-3 d'oestradiol-17 ss , on réduit l'éther méthylique 3 de # 8(9) -déshydrooestrone par un mélange d'acide trifluoracétique et de triéthylsilane introduits dans des rapports molaires respectifs de 1:50:20 à l'état d'ébullition. 7.- Les dérivés oestraniques de configuration naturelle répondant à la formule générale: et utilisés notamment pour le traitement des affections sexuelles, de l'athérosclirose, des tumeurs, ainsi que pour la synthèse des nor-19-stéroldes, des produits anticonceptionnels et des anabolites, caractérisés en ce qu'ils sont obtenus par le procédé suivant l'une des revendications 1 à 6.