FR 2081572 A1 19711210 FR 7008932 A 19700312 70 08932 i 2001572 La présente invention, à la réalisation de laquelle ont participé Hessieurs Claude JEANMART, Ueyer Naoun ÎIESSER et Pierre SlliOiî, concerne de nouveaux dérivés de la dihydro-3,4 isoquinoléine de fomulc générale : R. (I) 5 ainsi que leurs sels d'addition avec les acides, leurs sels d'aranonium quaternaires, leur préparation et les compositions nédicinales qui les contiennent à l'état de base et/ou de sels. Dans la fornule (I), - les symboles R, identiques ou différents, représentent un atone d'hydrogàne 10 ou d'halogane ou un radical néthoxy ou forraent ensemble un radical raéthylène- dioxy, - les symboles R^ et R2, identiques ou différents, représentent un atone d'hydrogàne ou un radical alcoyle contenant 1 à 5 atones de carbone ou un radical phényle ou naphtyle éventuellenent substitué, l'un au noins des 15 symboles ou Rg représentant un radical phényle ou naphtyle éventuellenent substitué, - le synbole 2 représente le groupenent HH ou un atone de soufre, - le synbole A représente un radical alcoyPine droit ou ranifié contenant 1 à 5 atones de carbone, 20 - les synboles R^ et R^, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle contenant 1 à 5 atones de carbone, un des substituants R^ ou R^ pouvant forner un cycle avec un atone de carbone du radical alcoylàne A ou bien les substituants R- et R, peuvent fomer un hétérocycle à 5 ou 6 j *4 chaînons contenant éventuellenent un second héteroatone choisi dans le 25 groupe des atones d'azote, d'oxygène ou de soufre et éventuellenent substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 5 atones de carbone, hydroxyles ou hydroxyalcoyles contenant 1 à 5 atones de carbone. Selon l'invention les produits de fomule générale (I) peuvent être préparés selon l'un des procédés suivants ; 30 1° - les produits pour lesquels R, R^, R2, R3» R^ et A sont définis conme précédennent et X représente un groupenent ÎIH peuvent être obtenus par action 70 08932 2 2081572 d'urie ànino de formule générale 20 H2N A - H /R3 Ntr (II) % dans- laquelle A# R^ et sont définis comme précéderaient, sur un dérive de la dihydro-3,^ isaquinoléirie de fornule générale : (III) ou l'un de ses sels, en particulier 1'iodhydrate. Dans la formule"générale (III), R, R^ et Rj sont définis comme précédemment et représente un radical alcoyle contenant 1 à 3 atomes de carbone. Lorsque l'on utilise un produit de formule générale (III) sous 10 forme libre, la réaction s'effectue par chauffage dans un solvant organique, tel que l'éthanol, le toluène, le diméthylfonaanide, à une température comprise entre 50°C et la température d'ébullition du mélange réactionnel. Il est particulièrement avantageux d'effectuer le chauffage dans une atmosphère inerte telle qu'une atmosphère d'azote. La réaction est généralement complète 15 après une durée de chauffage comprise entre 10 et 30 heures. Lorsque l'on utilise un produit de formule générale (III) sous forme de sel, il est préférable d'opérer au sein d'un alcool, tel que l'éthanol, et à une température comprise entre 50 et 80°C, pendant 30 minutes à 10 heures. Les produits de fornule générale (III) peuvent être préparés par cyclisation d'un isothiocyanate de formule générale : R_ GH - R„ (IV) dans laquelle R, R^ et R^ sont définis consne précédemment, suivie d'alcoylation. La cyclisation s'effectue généralement par chauffage dans l'acide sulfurique ou l'acide polyphosphorique au par action du chlorure d'aluminium dans l'heptanc 25 normal. 70 08932 3 2081572 2° - les produits pour lesquels R, et A sont définis comme X / J 4 précédemment et X représente un atone de soufre peuvent utre prépares par action d'un ester réactif de formule générale : Y - A - H / R3 (v) dans laquelle R^, R^ et A sont définis comme précédemment et Y représente un atone d'halogène, sur le dérive alcalin d'une isoquinoléine do fornule générale : \.-R„ (VI) dans laquelle R, R^ et Rj sont définis comme précédemment. 0 Généralement, le dérivé alcalin est préparé in situ par action d'un alcoolate alcalin sur 1'isoquinoléine de formule générale (VI) à une température inférieure à 20°G, La condensation de l'ester réactif de formule générale (V) avec le dérivé alcalin de 1'isoquinoléine de fornule générale (VI) s'effectue dans 5 un solvant organique tel que l'acétone à une température inférieure à 25°C. Les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent être éventuellement purifiés par des méthodes physiques (telles que distillation, cristallisation, chromatographie) ou chimiques (telles que formation de sels, cristallisation de ceux-ci puis décomposition en milieu alcalin). Dans ces 0 opérations la nature de l'anion du sel est indifférente, la seule condition étant que le sel soit bien défini et aisément cristalliscble. Les nouveaux produits selon l'invention peuvent être transformés en sels d'addition avue les acides ou en sels d'ammonium quaternaires. Les sels d'addition peuvent être obtenus par action des nouveaux 5 composés sur des acides dans des solvants appropriés j co.rme solvants organique on utilise par exemple des alcools, des cétones, des éthers ou des solvants chlorés ; le sel formé précipite apr^s concentration éventuelle de sa solution et est séparl par filtration ou décantation. Les sels d'ammonium quaternaires peuvent être obtenus par action 3 des nouveaux composés sur des esters, éventuellement dans un solvant organique à la température ordinaire ou plus rapidement par léger chauffage. 70 Q8932 2081572 Les nouveaux produits selon l'invention, ainsi que leurs sels d'addition et leurs sels d'ammonium quaternaires, présentent des propriétés pharnacodynaniques intéressantes : ils sont très actifs comme antifibrillants. In vitro, aux concentrations comprises entre 1 et 10 mg/litre, ils se sont 5 montrés actifs dans l'étude de l'allongement de la période réfractaire des oreillectes isolées du lapin [Dawes G.S., Brit, J« Pharmacol., Jl, 90 (1946)1 . In vivo, les produits se sont montrés actifs chez le lapin vis-à-vis des anomalies cardiographiques provoquées par l'aconitine et chez le cobaye vis-à-vis de la toxicité cardiaque de l'ouabaine[ SEKIYA A. et VAUGH&H WILLIAMS E.II., 0 Brit. J» Phamacol., 21, 462 (1963)] à des doses comprises entre 0,5 et 10 mg/lcg i.v. Los nouveaux produits selon l'invention sont aussi tr^s actifs comme antitussifs, Ils ont donné de bons résultats dans les essais physiologiques sur animaux à dos doses comprises entre 0,5 et 10 tag/kg par voie intra-veineusc et 5 entre 10 et 50 rag/lcg par voie orale, en particulier chez le cobaye dans la technique de la toux provoquée par l'inhalation d'aérosols d'acide citrique» Pour l'emploi en thérapeutique humaine, il peut etre fait usage des nouveaux composés soit à l'état de bases, soit à l'état de sels d'addition ou de sels d'ammonium quaternaires phamaccutiquement acceptables, c'est-à-dire 0 non toxiques aux doses d'utilisation. Comme exemples de sels d'addition phamaccutiquement acceptables peuvent être cités les sels d'acides minéraux (tels que chlorhydrates, sulfates, nitrates, phosphates) ou organiques (tels que les acétates, propionates, succinctes, baxîzcates, funicrctes, maléates, tartrates, théophyllinaacétates, salieylaces, phenoiphtalinates, méthylène bis-6-oxynaphtoates) ou des dérivés 'Je substitution de ces acides. Comme exemples de sels d'ammonium quaternaires phamaccutiquement acceptables, peuvent etre cités des dérivés d'esters minéraux ou organiques tels que les chloro-, bromo-, ou iodométhylates, -éthylates, -allylates, f bonzyiates, les ncchyl- ou cfchylsulfatas, les fcensènesulfonates on des dérivés "îc substitution de ces composés» Les azer-plss suivants,, donnés à titre non linitacif, montrent cannent l'invention peut etre mise en pratique. Sxemple 1 - On chauffe à reflux pendant 2 heures une solution de 14,8 g d'iod- hydrato de méthylthio-1 phonyl-3 dihydro-3,4 isoquinoléine, de 5,6 g de diéthyl- amino-2 propylamine à 96 % et de 5,5 cm3 d'acide iodhydrique 7,S N dans 85 cm3 70 08932 5 2081572 d'éthanol» Un produit cristallise que l'on filtre et lave avec 10 cs3 d'éthanol puis 3 fois 10 cr.i3 d'éther éthylique. On obtient ainsi 17,1 g de diiodhydratc de (diéthylanino-2 propylanino)-! phcnyl-3 dihydro-3,» isoquinoléine fondant vers 140°C avec décomposition. 5 La diéthylanino-2 propylanine peut être préparée selon V. PHEL0G, Helv. Chin. Acta, 26, 1172 (1943). L'iodhydrate de néthylthio-1 phcnyl-3 dihydro-3,-V isoquinoléine peut etre préparc de la manière suivantei On chauffe à reflux pendant 2 heures une solution de 74,4 g de 10 phényl-3 dihydro-3,4 isothiocarbostyryle et de 66,2 g d'iodure de méthyle dans 600 cn3 d'acétone. Un produit cristallise que l'on filtre et lave par 100 cm3 d'acétone puis 100 cn3 d'éther éthylique. On obtient ainsi 109,2 g d'iodhydrate de néthylthio-1 phényl-3 dihydro-3,4 isoquinoléine fondant à 190-200°G avec décomposition. 15 Le phényl-3 dihydro-3,4 isothiocarbostyryle peut etre obtenu par cyclisation de 438 g d'isothiocyanato-1 diphényl-1,2 éthane dans 2200 g d'acide sulfurique concentré (d = 1,83) pendant 1 heure à 55°G. Le nélange est versé sur 2000 cn3 d'eau, 4000 g de glace broyée et 2000 cn3 de chlorure de néthylène. On sépare la phase organique et extrait la phase aqueuse 2 fois 20 avec 2000 cr.i3 de chlorure de néthylène. Les phases organiques réunies sont lavées successivement avec 2000 cn3 d'eau, 2000 cn3 d'une solution à 4 % de bicarbonate de sodiun, 2000 cn3 d'eau puis séchées sur sulfate de sodiun. Apr\s filtration, on évapore le solvant sous pression réduite (30 un de norcurc). On dissout le 25 résidu (187 g) dans 1800 cn3 de benzène et verse la solution sur une colonne de 7,5 en de diauètre contenant 1800 g de silice. Par élution avec 5400 cro3 de benzène à 10 % d'acétate d'éthyle on recueille 95 g de phényl-3 dihydro-3,4 isothiocarbostyryle fondant à 135-13C°G. L'isothiocyanato-1 diplicnyl-l,2 éthane peut etre préparé selon 30 I •A« I-AYjj ctz C,L. PASSIS, J. Auer. Chen. Soc., 7j;, 1566 (1952), Sxenple 2 - On chauffe à reflux pendant 2 heures une solution de 7,6 g d'iodhydrate de néthylthio-1 phényl-3 dihydro-3,4 isoquinoléine, de 2,7 g d'(anino-2 éthyl)-l pyrrolidine à 92 % et de 2,9 cn3 d'acide iodhydrique 7,8 i! 35 dans 45 cu3 d'éthanol. Un produit cristallise que l'on filtre et lave avec 2 fois 10 cu3 d'éther éthylique. On obtient ainsi 9,6 g de diiodhydratc de phényl-3 (pyrrolidino-2 éthylanino)-! dihydro-3,4 isoquinoléine. 70 08932 6 2081572 L«(an£ïto-2 Gthyl)-1 pyrrolidina peut être préparée selon J. Van ALPHEîî, Roc. Trav. Chin,, 5C, 1105 (1939). Exemple 3 - On chauffe à reflux pendant 2 heures une solution de 14,8 g 5 d'iodhydrate de néthylthio-1 phényl-3 dihydro-3,4 isoquinoléine, de 5 g de diéthylanino-2 éthylamine et de 5,5 cn3 d'acide iodhydrique 7,8 H dans G5 cn3 d'éthanol. Un produit cristallise que l'on filtre et lave avec 10 cu3 d'éthanol puis 2 fois avec 20 cn3 d'acétone. On obtient ainsi 17,2 g de diiodhydratc de (diéthylanino-2 éthylaaino)-! phényl-3 dihydro-3,4 isoquinoléine 10 fondant à 212°C. Les conpositions pharmaceutiques contenant les dérivés de formule générale (I) et/ou leurs sels à l'état pur ou en présence d'un diluant ou d'un enrobage, constituent un autre objet de la présente invention. Ces conpositions peuvent etre enpioyccs par voie orale, rectale, parentérale ou en 15 application locale. Corme conpositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces conpositions 20 peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésiun. Comme conpositions liquides pour adninistration orale, on peut utiliser des émulsions phamaccutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels 25 que l'eau ou l'huile de paraffine» Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants. Les compositions selon l'invention pour administration parentérale peuvent etre des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions 30 ou des émulsions. Corme solvant ou véhicule, on peut employer le propylane-glycol, le polydthylène-glycol, les huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, et les esters organiques injectables, par exemple l'olcato d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants en particulier des agents mouillants, énulsifiants et dispersants. La stérilisation peut se faire 35 de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions 70 08932 2081572 solides stériles qui peuvent etre dissoutes au nonent de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre nilieu stérile injectable. Les conpositions pour administration rectale sont des suppositoires qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients tels que le 5 beurre de cacao ou la suppo-cire. En thérapeutique humaine, les doses dépendent de l'effet recherché et de la durée du traitement ; lorsque les produits sont utilisés en tant qu'antifibrillants, elles sont généralement comprises encre 100 et 1000 mg par jour par voie orale pour un adulte ; lorsque les produits sont utilisés 10 comme antitussifs, elles sont généralement comprises entre 25 et 250 rag par jour par voie orale pour tin adulte. L'exemple suivant, donné à titre non limitatif, illustre une composition selon l'invention : Exemple - 15 On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 25 ng de produit actif ayant la composition suivante : - (diéthylamino-2 éthylamino)-! phényl-3 dihydro-3,4 isoquinoléine,-diiodhydratc ... 0,044 g - amidon ... 0,0G0 g 20 - silice précipitée ... 0,023 g - stéarate de magnésium ... 0,003 g 70 08932 2081572 R E V S N D I C A T I 0 H S 1. Nouveau dérivé do la dihydro-3,i isoquinoléine de formule générale : R. R- ■o ^ -R. X - A - II dans laquelle : - les syaboles R, identiques ou différents, représentant un atone d'hydrogène ou d'haiogine ou un radical néthoxy ou foment ensenbl^ un radical uothyl-lnc-dioxy, - les synboles 2^ wt Rj» identiques ou différents, représentent un atone d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 5 atones de carbone ou un radical phényle ou naplityle éventuellement substitué, l'un au noins des synboles R^ ou Rg représentant un radical phényle ou naphtyle éventuellenent substitué, - le synbole X représente le groupenent HR ou un atone de soufre, - le synbole A représente un radical alcoyl:lne droit ou ranifié contenant 1 à 5 atones de carbone, - les synboles R, et R,, identiques ou différents, représentent un radical «J 4 alcoyle contenant 1 à 5 atones de carbone, un des substituants R^ ou -v'. pouvant foru_r un cycle avec un atone de carbone du radical alcoyl-.nc A, ou bien les synboles Rg et fomont un nétérocycle à 5 ou 6 chaînons contenant éventuellenent un second hétéroatone choisi dans le groupe des atones d'r.zo£c, d'oxygène ou de soufre et éventuellenent substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 5 atones de carbone, hydroxyles ou hydroxyalcoyles contenant 1 à 5 atones de carbone, ainsi que ses sels d'addition avec les acides et ses sels d'arxioniun quaternaires. 2. Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 pour lequel R, R^, R~, R/^ et A sont définis couac précédemment et X représente le groupenent NH caractérisé en ce que l'on fait agir une anine de fornule n2n - A - ri / "3 BAD ORIGINAL 70 08932 9 2081572 dans laquelle A, R^ et son!; définis connc précédemment, sur un dérivé de la dihydro-3,4 isoquinoléine de formule générale : R-^ V" ^-3o I I S - Re dans laquelle R, R^ et R2 sont définis conae précédeanent et R^ représente un 5 radical alcoyle contenant 1 à 3 atones de carbone, ou l'un de ses sels, puis transfome éventuellenent la base obtenue en sel d'addition avec un acide ou en sel d'annoniun quaternaire. 3. Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 pour lequel R, Rj, R2> R3 et A sont définis corxie précédement et X représente un atone de 10 soufre, caractérisé en ce que l'on fait agir un ester réactif de fornule géné-rale : ,, Y - A - N R, dans laquelle R^, R^ et A sont définis corme précédencent et Y représente un atone d'halogone, sur un dérivé alcalin d'une isoquinoléine de fomule générale R R R-^ 15 R- R- -R. S SR dans laquelle R, R^ et sont définis corxie précéderaient, puis transfome éventuellenent la base obtenue en sel d'addition avec un acide ou en sel d'aniaoniun quaternaire. 4. Une conposition phamaceutique utilisable en thérapeutique renfemant corcue 20 produit actif au uoins un produit selon la revendication 1. •