FR 2051515 A1 19710409 FR 7016863 A 19700508 70 16863 1 2051515 la préparation de H-alky1-1,4-dihydropyridines à partir d'aldéhydes et d'esters d'acide p-alkylaminocrotonique est un procédé connu [Yoir brevet belge n° 710 391 et " Hely.Chim.Acta" £L (1958), 2066]. 5 II est en outre connu qu'on peut obtenir des ÏT-alky 1-1, 4- dihydropyridines par oxydation de 1 ,4- dihydropyridines en pyri-dines, quaternisation avec des halogénures d'alkyle puis réduction des composés d'ammonium quaternaire (voir références précitées). La réaction connue pour la préparation de 1,4-dihydropyri--|0 dines entre des aldéhydes et des esters d'acide (3-cétocarboxylique et l'ammoniac n'a toutefois pas pu être appliquée d'une façon générale à la préparation de U-alkyl-1,4-dihydropyridines à partir d'aldéhydes, d'esters d'acide (3-cétocarboxylique et d'alkylamines. Quelques F-alkyl-1,4-dihydropyridines ont fait l'objet de 15 la demande de brevet français n° 69 42 403 du 8 Décembre 1969 déposée par la Demanderesse. La Demanderesse vient de découvrir qu'on peut également obtenir des dérivés de 13—alkyl—1,4-dihydropyridines de formule générale : 25 par voie directe et en un très bon rendement, en faisant réagir des aldéhydes de formule générale X-CH0 et des esters d'acide p-cétocarboxylique de formule générale R'-CO-CH^COOR" avec des sels d'alkylamines de formule générale R-NH^ en présence d'un accepteur d'acides. 50 Dans les formules données ci-dessus , les symboles ont les significations suivantes : R désigne un reste aliphatique saturé ou insaturé, à chaîne droite ou ramifiée, qui peut être cyclisé et éventuellement interrompu par des hétéro-atomes et substitué par des groupes carboxy, carbalcoxy, 55 alcoxy, alkylmercapto ou alkylamino et dialkylamino ; ou un reste araliphatique éventuellement substitué par un groupe.alkyle, alcoxy, nitro ou un atome d'halogène. 70 16863 2 2051515 R' désigne un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée en à ; un reste aryle qui peut être substitué par un groupe alkyle ou nitro ou un halogène ; ou un reste hétérocyclique. 5 R" représente un reste aliphatique saturé ou • insaturé, à chaîne droite ou ramifiée, en à Cg, qui peut aussi avoir une disposition cyclique et être interrompu par des hétéro-atomes. X désigne un reste aliphatique ou isocyclique saturé ou insaturé, à chaîne droite ou ramifiée, qui est interrompu éventuellement par 10 des héréro-atomes ; ou-un reste hétérocyclique ; ou un reste aryle qui peut être substitué par un groupe alkyle,alcoxy, carbalcoxy, carbalcoxyalcoxy, alkylmercapto, trifluorométhyle, nitrile, nitro ou un atome d'halogène ; ou un reste.aralkyle ou aralkylène qui peut porter des substituants semblables au groupe aryle. 15 On entend par sels d1alkylamines, des sels d'addition d'acides minéraux, tels que des acides halogénhydriques, l'acide sulfurique, l'acide nitrique ou l'acide phosphorique, ou d'acides organiques tels que l'acide acétique. Il convient d'utiliser comme accepteurs d'acides des composés 20 basiques, par exemple des ami nés tertiaires telles que des trial-kylamines, la pyridine, la picoline, la quinoléine, la N-méthyl-pipéridine, la N-méthylmorpholine, la ÏT, ÎT-diméthylpipérazine, ainsi que les alkylamines qui correspondent aux sels d'alkylamines. la pyridine convient particulièrement. On l'utilise en une 25 quantité équivalant au sel d'alkylamine ou en excès , au cas ou l'on n'utilise pas de solvant organique, l'addition d'un accepteur d'acides est inutile lorsque l'un des composants réactionnels est déjà doué de propriétés de fixation des acides. Ainsi, à partir de pyridinaldéhydes, de sels d'alkylamines et d'esters d'acide 30 (3-cétocarboxylique, on obtient également sans ajouter d'autre accepteur d'acides, par chauffage dans des solvants organiques tels que les alcools, des N-alkyl-4-pyridyl-l,4-dihydropyridines en passant par les sels correspondants. les composés pouvant'être préparés au moyen du procédé de 35 l'invention possèdent des propriétés pharmaceutiques intéressantes. Ils montrent principalement une action vaso-dilatatrice de longue durée sur les vaisseaux coronaires et ils sont en outre 70 16*863 3 2051515 intéressants également comme agents abaissant la pression sanguine . Exemple 1 Ester diéthylique de l'acide ÎT-méthyl-2,4,6-triméthyl-1,4-dihydro- 5 pyridine-3.5-dicarboxy ligue ~ '• - 3 On maintient 8,8 g d'acétaldéhyde, 52 cm d'ester éthylique d'acide acétylacétique et 16 g de chlorhydrate de méthylamine dans 40 cm de pyridine pendant 0,5 à 1 heure à 100°C (température extérieure), on verse ensuite le mélange sous agitation dans de 10 l'eau glacée, on reprend à l'éther après séparation par décantation et rinçage à l'eau et, après avoir chassé l'éther par distillation, on obtient par recristallisation dans l'éther de pétrole (en présence de noir animal) 1 8 g de cristaux pratiquement incolores, fondant à 84°C. 15 On obtient de la même façon avec 1'isobutyraldéhyde l'es ter diéthylique d'acide lf-méthyl-2,6-diméthyl-4-isopropyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique sous la forme de cristaux blancs ,fondant à 73°C (28 g). le point de fusion de l'ester diméthylique de l'acide 20 BT-méthyl-2,6-diméthyl-4-n-hexyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarbo-xylique est de 65°C. Exemple 2 Ester diéthylique de l'acide N-méthyl-2,6-diméthyl-4—phényl-1,4- dihydrop.vridine-5,5-dicarboxylique 25 Après chauffage pendant 2 heures à 100°G d'tua mélange de 21 g de benzaldéhyde , 52 cm d'ester éthylique d'acide acétyl-acétique et 16 g de chlorhydrate de méthylamine dans 50 cm de pyridine, on verse le mélange dans de l'eau glacée, on le filtre à la trompe, on le rince à l'eau et on obtient par cristallisa- 3 30 tion dans environ 250 à 300 cm d'alcool,36 g de cristaux jaunes, fondant à 130-131°C. On prépare de la même façon : a) l'ester diméthylique de l'acide N-méthyl-2,6-diméthyl-4-(2'-trifluorométhylphényl)-1 ,4- dihydropyridine-3,5-dicarbo- 5 xylique, fondant à 164°C. b) l'ester diméthylique de l'acide N-méthyl-2,6-diméthyl-4-(3'-trifluorométhylphényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique , fondant à 110°C. ■z 70 16863 4 2051515 c) l'ester diéthylique de l'acide N-méthyl-2,6-diméthyl-4-(phényl-4'-oxyacétate d* éthyle)-!,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique, fondant à 108°C. d) l'ester diméthylique-de l'acide ÎT-isopropyl-2,6-diméthyl-5 4-(21-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique,fondant à 187°C. e) l'ester diméthylique de l'acide IT-méthyl-2,6-diméthyl- 4-(2'-nitro-3'-chlorophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique, fondant à 164°C. 10 f) l'ester diméthylique de l'acide ïf-mé thyl-2,6-diméthyl-4- (2-nitro-4'-chlorophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique, fondant à 136°C. g) l'ester diméthylique de l'acide N-méthyl-2,6-diméthyl-4- (3'-nitro-41-méthoxyphényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique, 15 fondant à 143°C. h) l'ester diméthylique de l'acide ÎT-méthyl-2,6-diméthyl-4- (2'-méthoxy-4'-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique, fondant à 178°C. i) l'ester diméthylique de l'acide ÎT-méthyl-2,6-diméthyl-4-20 (2'-nitro-51-méthoxyphényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique, fondant à 144°C. j) l'ester diéthylique de l'acide H-méthyl-2,6-diéthyl-4-(3'-nitrophényl)-1,4~dihydropyridine-3,5-dicarboxylique, fondant à 66°C. 25 k) l'ester diméthylique de l'acide ÎT-méthyl-2,6-diméthyl-4- (4'-carbométhoxyphényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique, fondant à 149°C. Exemple 3 Ester diméthylique de l'acide ÎT-méthyl-2,6-diméthyl-4-(3,-nitro- 30 4'-chlorophényl)-1,4-dihydropyridine-3.5-dicarboxylique On chauffe 18,5 g de 4-chloro-3-nitrobenzaldéhyde, 25 cm d'ester méthylique d'acide acétylacétique et 8,5 g de chlorhydrate 3 de méthylamine dans 40 cm de pyridine pendant 1 heure à environ 90°C, on verse le mélange dans l'eau et, après filtration à la trom-35 pe et recristallisation dans le méthanol, on obtient 31 g de cristaux d'un brun clair, fondant à 128°C. On obtient de la même façon : 70 16863 5 2051515 a) l'ester diméthylique de l'acide ÎT-méthyl-2,6-diméthyl-4-(3'-nitro-6'-chlorophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique, fondant à 192°C. b) l'ester diméthylique de l'acide N-n-butyl-2,6-diméthyl-4- ( 3 ' -nitro-6r -chlorophényï-1,4-dihydropyridine-3 » 5-dicarboxylique, fondant à 158°C. Exemple 4 Ester diméthylique de l'acide ÎT-méthyl-2,6-diméthyl-4-(4'-métho- xyphényl)-1 .4-dihydropyridine-3.5-dicarboxylique a) On chauffe 14 g de 4-méthoxybenzaldéhyde, 25 cm^ .d'ester méthylique d'acide acétylacétique et 7 g de chlorhydrate de méthyl- 3 aminé dans 20 cm de pyridine pendant 1 à 2 heures à 70-80°C, on verse le mélange dans de l'eau, on filtre à la trompe et on obtient après recristallisation dans 220. cm de méthanol (noir animal) 18 g de cristaux blancs, fondant à 159-161°C» b)Après chauffage pendant 2 heures d'une solution de 14 g de 4-méthoxybenzaldéhyde, 25 cm d'ester méthylique d'acide acétylacétique, 7 g de chlorhydrate de méthylamine et 7 cm de 3 pyridine dans 100 cm de méthanol, on filtre (noir animal) et on refroidit. Après filtrage à la trompe et lavage à l'éther froid, on obtient 14 g de cristaux fondant à 158-160°C. On prépare de la même façon : a) l'ester diméthylique de l'acide ÎT-méthyl-2,6-diméthy 1-4-(3',4',5'-triméthoxyphényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique, fondant à 119-122°C. (Exemple, a) . b) l'ester diméthylique de l'acide îî-méthyl-2,6-diméthyl-4-(4'-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique , fondant à 158-160°C. (Exemple a) c) l'ester diméthylique de l'acide ÎT-méthyl-2,6-diméthyl-4-(4'-diméthylaminophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique, fondant à 145-146°C (Exemple a). Exemple 5 Ester de di-p-propoxy-éthyl de l'acide U-méthyl-2,6-diméthyl-4- (5'-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3.5-dicarboxylique On chauffe 15 g de 3-nitrobenzaldéhyde avec 8 g de chlorhy-drate de méthylamine et 40 cm d'ester P-pr0p0xy-eth.3rliq.ue d'acide acétylacétique dans 30 cm de pyridine pendant 5 à 6 heures, à environ 90°C, on verse le mélange dans de l'eau glacée et on ob- 70 16863 2051515 tient après filtration a la trompe et séchage, 46 g de cristaux «. 3 jaunes, fondant a 53-56°C, qu'on recristallise dans 700-800 cm de ligroïne (noir animal).On obtient des cristaux d'un jaune clair fondant à 54°C. Exemple 6 Ester diméthylique de l'acide M-méthyl-2,6-diméthyl-4-éthylphényl-1.4-dihydropyridine-3»5-dicarboxylique : Après chauffage pendant 3 heures de 13,4 g d'aldéhyde 3 hydrocinnamique, 25 cm d'ester méthylique d'acide acétylacétique et 8 g de chlorhydrate de méthylamine dans 20 cm de pyridine, on verse dans l'eau glacée et on filtre à la trompe. On obtient x 3 après recristallisation dans 100 cm de méthanol, 12 g de cristaux blancs , fondant à 108-110°C. L'ester diméthylique d'acide N-méthyl-2^6-diméthyl-4-sty-ryl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique obtenu de la même façon avec l'aldéhyde cinnamique à un point de fusion de 146 à 148°C. (méthanol). Exemple 7 Ester diéthylique de l'acide N-méthyl-2,6-diméthyl-4-(a-pyridyl)- 1.4-dihydropyridine-5,5-dicarboxylique - 3 3 On chauffe 10 cm de pyridine-2-aldéhyde, 28 cm d'ester éthylique d'acide acétylacétique et 8 g de chlorhydrate de méthyl- 3 aminé dans 20 cm de pyridine pendant 0,75 à 1 heure à environ 90°G, on verse ensuite le mélange dans l'eau et on obtient, après filtra- 3 t 25 tion à la"trompe et recristallisation dans 100 cm de méthanol, 14 g de cristaux d'un jaune clair, fondant à 104-106°C. L'ester di-isopropylique de l'acide N-méthyl-2,6-diméthyl-. 4-(a-pyridyle)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique fond à 115°0. L'ester diméthylique de l'acide N-allyl-2,6-diméthyl-4-30 (a-pyridyl)-l,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique fond à 106°C. Exemple 8 Ester di-(P-propoxyéthylique) d'acide ÎS-méthyl-2,6-diméthyl-4-(g-pyridyl)-1.4-dihydropyridine-3.5-dicarboxylique Après chauffage pendant 3 à 4 heures de 10 cm de 3-pyridine- 3 35 aldéhyde, 40 cm d'ester P-propoxyéthylique d'acide acétyl- ■2 acétique et 8 g de chlorhydrate de méthylamine dans 30 cm de pyridine, à environ 90°G, on verse le mélange dans de l'eau glacée, jsn filtre 10 15 70 16863 7 2051515 a la trompe et après sechage (33 g), on recristallise dans 500-3 600 cm d'ion mélange de ligroïne et de noir animal. Les cristaux fondent à 56°C. On prépare de la même façon : ^ a) l'ester di-f3-propoxyéthylique de l'acide IT-méthyl-2,6- diméthyl-4-(a-pyridyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique, fondant à 80-82°C (ligroïne) b) L'ester diéthylique de l'acide M-méthyl-2,6-diéthyl-4-. (a-pyridyl)-l,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique, fondant à 10 116°C. Exemple 9 Ester diméthylique de l'acide ÏT-benzyl-2,-6-diméthyl-4-(a-pyridyl)- 1 ,4-dih.vdropyridine-3.5-dicarboxylique 3 On chauffe la solution de 10 cm de pyridine-2-aldéhyde, 3 15 25 cm d'ester méthylique d'acide acétylacétique et 15 g de chlo- ■ 3 rhydrate de benzylamine dans 100 cm de méthanol pendant une nuit à l'ébullition, on concentre par évaporation sous vide et on obtient après recristallisation dans 200-250 cm d'acétone, 20.g de cristaux d'un jaune clair fondant à 177-180°0 (chlorhydrate). 20 Le composé libre fond à 130°C. Exemple 10 Ester diméthylique de l1acide N-carbéthoxyméthyl-2, Ê-diméthyl^-fcc-pyridylVl ,4-dihydropyridine-3.5-dicarboxylique . 'Z On chauffe 10 cm de pyridine-2-aldéhyde, 25 cm d'ester 25 méthylique d'acide acétylacétique et 14 g de chlorhydrate d'ester - - 3 éthylique d'acide aminoacétique dans 50 cm de méthanol pendant une nuit à l'ébullition, on concentre par évaporation sous vide, on ajoute de l'acétone, on filtre à la trompe et on concentre de nouveau par évaporation. On dissout le résidu dans un peu d'eau, on 30 ajoute -une solution de carbonate de sodium et on extrait la solution plusieurs fois à l'éther. Les cristaux obtenus après séchage et élimination de l'éther par distillation (12 g,point de fusion 85-90°C) sont recristallisés dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. On obtient des cristaux blancs fondant à 102-104°C. 35 L'ester diméthylique d'acide N-carbéthoxyméthyl-2,6-diméthyl- 4-(P-pyridyl)-1,4-dihydropyjridine -3, 5-dicarboxylique obtenu de la même façon avec le pyridine-3-aldéhyde a un point de fusion de 116 à 118°C. 70 16863 8 2051515 Exemple 11 Ester diéthylique d'acide N-méthyl-2,6-diméthyl-4-(a-tétrahydro-pyranyl)-1.4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique ■2. On chauffe à environ 90-°C pendant 4 heures 11 cm d'à- rz 5 tétrahydropyranaldéhyde, 28 cm d'ester éthylique d'acide acétyl- ~ * 1 3 acetique et 8 g de chlorhydrate de méthylamine dans 200 cm de pyridine. On verse ensuite dans l'eau glacee, on filtre à la trompe et on obtient après recristallisation dans l'alcool 18 g de cristaux blancs, fondant à 122-124°C. 10 L'ester diméthylique d'acide N-méthyl-2,6-diméthyl-4- (a-tétrahydropyranyl)-l,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique a un point de fusion de 133°C. L'exemple 12 suivant est un exemple comparatif,qui prouve la supériorité du procédé de l'invention (sel d'aminé, procédé b), 15 par rapport au procédé connu (aminé, procédé a). Exemple 12 Ester diméthylique d'acide N-méthyl-2,6-diméthyl-4-(a-pyridyl)- 1.4-dihydropyridine-5. 5-dicarboxylique - a) Après chauffage au reflux pendant 2 à 3 heures d'une solution 3 3 20 de 20 cm de pyridine-2-aldehyde, 50 cm d'ester méthylique d'acide acétylacétique et 30 cm d'une solution aqueuse à 30-40 $ de 3 " méthylamine dans 100 cm de méthanol, on filtre à la trompe sur du noir animal et on concentre à la moitié du volume. Après addition d'éther et refroidissemént, on obtient 5 g de cristaux d'un 25 jaune clair. Par recristallisation dans le méthanol, on obtient des cristaux blancs, fondant à 160-162°C. b) On chauffe à l'ébullition pendant plusieurs heures, 3 » " 3 20 cm de pyridine-2-aldéhyde, 50 cm d'ester méthylique d'acide f 3 acétylacétique et 14 g de chlorhydrate de méthylamine dans 100 cm 30 de méthanol, on concentre légèrement sous vide et on obtient après refroidissement, filtration à la trompe et lavage à l'acétone et l'éther, 25 g de cristaux d'un vert-jaune (chlorhydrate), fondant à 198°C. Le composé libre s'obtient à partir du chlorhydrate sous la 35 forme de cristaux incolores, fondant à 160-162°C (méthanol). On obtient de la même façon (b) en passant par les chlorhydrates : a) l'ester di-((3-méth.oxyéthylique) de l'acide H-méthyl-2,6- 70 16863 9 2051515 diméthyl-4-(a-pyridil)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique, fondant à 106-108°C. b) l'ester diméthylique de l'acide N-éthyl-2,6-diméthyl-4-( a-pyridiyl)-1 ,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique, fondant à 5 122-124°C. c) l'ester.diméthylique de l'acide ïï-isopropyl-2,6-diméthyl-4-(a-pyridyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique, fondant à 129-131°C. Exemple 15 10 Ester diméthylique de l'acide N-méthyl-2,6-diméthy1-4-(a-thyényl)-1.4-dihydropyridine-5 » 5-dicarboxylique On maintient sous agitation pendant 2 heures à 90-100°C, 3 3 la solution de 12 cm de thiophène-2-aldéhyde, 25 cm d'ester méthylique d'acide acétylacétique et 8 g de chlorhydrate de méthyl- 15 aminé dans 20 cm de pyridine, on verse le mélange dans l'eau, on filtre à la trompe,puis on lave à l'eau. On obtient 21 g de cristaux blancs, fondant à 208°C (après recristallisation dans l'alcool). Exemple 14 20 Ester diéthylique d'acide N-méthyl-^,6-diphényl-4-(4'-nitrophényl)-1.4-dihydrop.vridine-5.5-dicarboxylique ; - Après chauffage pendant environ 20 heures à 100°C (tempéra- 3 ture extérieure) de 15 g de 4-nitrobenzaldéhyde , 36 cm d'ester éthylique d'acide benzoylacétique et 9 g de chlorhydrate de méthyl-25 aminé dans 30 cm de pyridine,on verse le mélange dans de l'eau glacée, on filtre à la trompe le résidu cristallin obtenu après décantation par addition d'un peu d'éther et on recristallise dans l'alcool. On obtient 19 g de cristaux jaunes , fondant à 200°C. l'ester diéthylique d'acide N-méthyl-2,4,6-tri-(4'-nitro-30 phényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique obtenu de la même façon après chauffage pendant 48 heures a un point de fusion de 166°C (alcool). Exemple 1 5 Ester diéthylique de l'acide N-méthyl-2,6-di-( y-pyridyl)-4-(2 35 nitrophényl)-1.4-dihydropyridine-5.5-dicarboxylique On chauffe pendant environ 3 heures à 100°C 15 g de 2-nitro- benzaldéhyde, 38 g d'ester éthylique d'acide Y -pyridoylacétique 3 et 9 g de chlorhydrate de méthylamine dans 60 cm de pyridine, 70 16863 2051515 on verse le mélange dans de l'eau glacée,et on obtient,après séchage et recristallisation dans un mélange de ligroïne et de benzène, 15 g de cristaux fondant à 115°C. Exemple 16 5 Ester diméthylique de l'acide ÏT-benzyl-2,6-diméthyl-4-(3l-tri-fluorométhylphén.vl)-1.4-dihydropyridine-5.5-dicarboxylique On chauffe pendant 4 heures à environ 90 °C 17,5 g de 3-trifluorométhylbenzaldéhyde, 15 g de chlorhydrate de benzyl- 3 aminé et 25 cm d'esterjméthylique d'acide acétylacétique dans 3 10 30 cm de pyridine , on verse le mélange dans de l'eau glacée, on filtre à la trompe et on obtient après recristallisation dans le méthanol 17 g de cristaux blancs.fondant à 115°C. L'ester diméthylique d'acide N-benzyl-2,6-diméthyl-4-( 3 ' -nitro-6 ' -chlorophényl)-1 ,4-dihydropyTidine-3,5-dic.arboxylique, 15 préparé de la même façon fond à 166°C. 70 16863 11 2051515 REVENDICATIONS 1. Nouveaux dérivés de N-alkyl-1,4-dihydropyridines, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule : R»'OOC COOR" 10 dans laquelle : R désigne un reste aliphatique saturé ou insaturé, à chaîne droite ou ramifiée, qui peut être cyclisé et éventuellement interrompu par des hétéro-atomes et substitué par des groupes carboxy, carbalcoxy, 15 alcoxy, alkylmercapto ou alkylamino et dialkylamino ; ou un reste araliphatique, éventuellement substitué par un groupe alkyle, alcoxy, nitro ou un atome d'halogène. R' désigne un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée en à ; un reste aryle qui peut être substitué par 20 un groupe alkyle ou nitro ou un halogène ; ou un reste hétérocyclique . R" représente un reste aliphatique saturé ou insaturé, à chaîne droite ou ramifiée, en C1 à Cg, qui peut aussi avoir une disposition cyclique et être interrompu par des hétéro-atomes. 25 X désigne un reste aliphatique ou isocyclique saturé ou insaturé, à chaîne droite ou ramifiée, qui est interrompu éventuellement par des hétéro-atomes ; ou un reste hétérocyclique ; ou un reste aryle qui peut être substitué par un groupe alkyle» alcoxy, carbalcoxy, carbalcoxyalcoxy, alkylmercapto, trifluorométhyle, nitrile, nitro 30 ou un atome d'halogène ; ou un reste aralkyle ou aralkylène qui peut porter des substituants semblables au groupe aryle. 2. Procédé de préparation de dérivés de N-alkyl-1 ,4-dihydropyridines suivant la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on fait réagir des aldéhydes de foimule générale X-CH0 et des esters 35 d'acide {3-cétocarboxylique de formule générale R'-CO-cH^COOR", avec des sels d'alkylamines de formule générale R-NH^ en présence d'un accepteur d'acides. 16863 12 2051515 3. Nouveaux médicaments contenant un ou plusieurs des composés selon la revendication 1.