FR 2068429 A1 19710827 FR 6939113 A 19691114 La présente invention a pour objet des composes nouveaux de la- série des phénylthio et phényloxypyridines de formule générale dans laquelle X représente un atome d'oxygène ou de soufre, R représente un radical nitrile, tétrazolyle-5 ou acide, représente avec R1, R2, R3, R4, R5, isolément ou séparément, un atome d'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, perfluoroalcoyl inférieur, alcoyloxy inférieur, alcoythio inférieur, un atome d'halogène tel que plus particulièrement le fluor ou le chlore. Elle se rapporte également aux sels d'acides ou de bases, organiques ou minéraux, obtenus à partir de ces composés. L'invention a aussi pour objet les médicaments nouveaux, en thérapeutique humaine ou vétérinaire, obtenus à partir des composés de formule générale (A) ci-dessus, de leurs sels d'acides ou de bases, minéraux ou organiques, ou d'un complexe labile dans ltorganisme et susceptible d'y libérer les composés de formule (A) ou leurs sels d'acides ou de bases organiques ou minéraux. La présente invention a encore pour objet les compositions médicinales, contenant lesdits composés de formule générale (A) ci-dessus, leurs sels d'acides ou de bases minéraux ou organiques, ou un complexe instable dans l'organisme et susceptible d'y libérer les composés de formule (A) ou leurs sels d'acides ou de bases minéraux ou organiques. La présente invention a également pour objet les formes pharmaceutiques renfermant, à ltétat pur ou en mélange, lesdits composés de formule (A) ci-dessus, leurs sels d'acides ou de bases minéraux ou organiques, ou leurs complexes labiles dans l'organisme, en vue de leur administration par voie orale, rectale ou parentale, et notamment des comprimés, gelules, capsules, cachets, dragees, pastilles, ampoules, pommades, suppositoires, solutions ou suspensions orales ou injectables conditionnées en ampoules, en flacons à doses multiples, etc. La présente invention a notamment pour objet les médicaments ayant, en thérapeutique humaine ou vetérinaire, une action antioedemateuse, contenant comme principe actif principal ou secondaire, un ou plusieurs des composés de formule (A) ci-dessus, de leurs sels d'acides ou de bases organiques ou minéraux ou de leurs complexes labiles dans l'organisme, seuls ou combinés. La présente invention a tout particulièrement pour objet, à titre de médi-caments nouveaux, la phenoxy-2 cyano-3 pyridine, la phénylthio-2 cyano-3 pyridine, la (dime'thyl-2',3' phénylthio)-2 cyano-3 pyridine, la (trifluorométhyl-3' phEnylthio)-2 cyano-3 pyridine, ainsi que leurs acides et tétrazoles correspondants tels que l'acide phénoxy-2 nicotinique, l'acide phénylthio-2 nicotinique, l'acide (diméthyl-2',3' phénylthio)-2 nicotinique, l'acide (trifluoro méthyl-3' phénylthio)-2 nicotinique, la phénylthio-2 (tétrazolyle-5)-3 pyridine, la (diméthyl-2',3' phénylthio)-2(tétrazolyle-5)-3 pyridine, la (trifluorométhyl-3' phénylthio)-2 (tétrazolyle-5)-3 pyridine. L'invention a encore pour objet un procédé nouveau de préparation des composés de formule générale (A) ci-dessus. Ce procédé est caractérisé en ce que les composés de formule (A) ci-dessus sont obtenus à l'aide de une ou plusieurs des étapes réactionnelles A à D suivantes Suivant l'invention, l'étape B s'effectue en introduisant dans un réac- teur un composé oxygéné de départ tel que le N-oxyde ou l'hydroxy-2 de la nicotinamide ou du nicotinonitrile et une quantité appropriée d'oxychlorure de phosphore. On porte à reflux, le N-oxyde ou l'hydroxy-2 se dissout en quelques minutes et on chauffe encore à reflux pendant un temps variable excédant généralement 30 minutes. On verse le mélange dans l'eau froide ou glacée. La chloro-2 cyano-3 pyridine précipite et elle est isolée et recristallisée suivant les moyens usuels de la chimie. Il est également possible de dissoudre le N-oxyde ou lthydroxy-2 dans un sol vant ne réagissant pas sur l'oxychlorure de phosphore. Suivant l'invention, on peut aussi faire barboter de l'acide chlorhydrique anhydre dans le mélange réactionnel. L'originalité de ce procédé réside dans le fait que l'on n'utilise pas, en plus de 1 'oxychlorure de phosphore, du pentachlorure de phosphore en quantité stoechiométrique par rapport au composé oxygéné de départ. En fait, l'inutilité de ce pentachlorure de phosphore est tout à fait inattendue car, dans le cas de la préparation de l'acide chloro-2 nicotinique à partir de l'acide N oxynicotinique, le pentachlorure est indispensable pour obtenir des résultats satisfaisants. L'inutilité du pentachlorure de phosphore pré sente un grand intéret économique et pratique, surtout si lton opère en grande quantité car le pentachlorure de phosphore est un solide de manipulation délicate. Il est bien évident cependant que le pentachlorure de phosphore ne gêne pas la réaction et l'invention couvre également la préparation de la chloro-2 cyano-3 pyridine en utilisant une quantité de pentachlorure de phosphore inférieure à la quantité stoechiométrique par rapport au composé oxygéné de départ. La substitution correspondant à l'étape C se fait de préférence en milieu alcalin à une température ne dépassant généralement pas 1000C. Le phénol ou le thiophénol désiré est dissout de préférence dans une solution aqueuse d'hydroxyde alcalin, généralement soude ou potasse en quantité stoechio métrique ou très légèrement supérieure à cette quantité. On étend à l'eau, ou à l'aide d'un autre solvant convenable, et on ajoute la quantité stoechiométrique de chloro-2 cyano-3 pyridine. Le phényloxy-2 ou phénylthio-2 cyano-3 pyridine est obtenu après un temps variable de reflux et on isole le composé cher ché suivant les moyens usuels. Par hydrolyse en milieu acide ou de préférence en milieu alcalin hydro-alcoolique, les cyano pyridines substituées de l'étampe C conduisent aux acides correspondants. Par réaction d'un azoture alcalin ou de l'acide azothydrique sur les phényloxy-2 ou phénylthio-2 cyano-3 pyridines, on obtient les (tétrazolyle -5)-3 pyridines correspondantes. La préparation des composés de l'invention sera mieux comprise à la lecture des exemples non limitatifs suivants. EXEMPLE 1 Chloro-2 cyano-3 pyridine. Dans un ballon de 250 mt on introduit 70 mQ d'oxychlorure de phosphore et 50 g de N-oxyde de la nicotinamide. On porte à reflux en agitant. La dissolution est complète en 15 minutes. On laisse encore 2 heures à reflux et verse l'ensemble dans 400 g d'eau additionnée de 400 g de glace. La chloro-2 cyano-3 pyridine brute-précipite. Après recristallisation dans l'eau, on obtient 21 g de chloro-2 cyano-3 pyridine, soit avec un rendement d'environ 42%, sous forme de paillettes blanches fondant 110-1110C -(bloc Kofler)-. EXEMPLE 2 Phénoxy-2 cyano-3 pyridine. Dans un ballon de 250 mQ on introduit 6,2 g de potasse que l'on dissout dans 6 g d'eau. On étend avec 40 g d'éthanol et ajoute 10 g de phénol, puis 13,85 g de chloro2 cyano-3 pyridine et on porte 2 heures à reflux. On évapore à sec, étend avec 200 mQ d'eau et essore. On recristallise ensuite dans l'alcool. On obtient le phdnoxy-2 cyano-3 pyridine sous forme d'un solide jaune clair fondant à 950C. Poids obtenu . 15,1 g, soit un rendement d'environ 77%. EXEMPLE 3 phénylthio -2 cyano-3 pyridine. On dissout 7 g de potasse dans 5 g d'eau, étend avec 100 mQ d'alcool et ajoute 12 g de thiophénol et 13,85 g de chloro-2 cyano-3 pyridine. On porte 15 minutes à reflux et évapore à sec. On étend avec 200 mQ d'eau puis essore et recristallise dans l'alcool. On obtient le phénylthio -2 cyano-3 pyridine sous forme d'aiguilles blanches fondant à 93-940C. Poids obtenu : 18 g, soit un rendement d'environ 85%. EXEMPLE 4 (Diméthyl-2',3' phénylthio)-2 cyano-3 pyridine. On suit la même technique que précédemment en remplaçant le thiophénol par 14 g de dime-thyl-2',3' thiophénol. On recristallise dans 150 mQ d'acétone additionnée de 50 mQ d'eau. On obtient le(diméthyl-2',3' phénylthit2 cyano-3 pyridine sous forme d'une poudre blanche fondant à 138-1390C. Poids obtenu : 21,2 g, soit un rendement d'environ 89%. EXEMPLE 5 (Trifluorométhyl-3' phénylthio)-2 cyano-3 pyridine. On opère suivant le meme procédé que précédemment en utilisant le trifluorométhyl-3 thiophenol. On obtient le produit attendu sous forme d'un composé blanc fondant à 72-730C (recristallisation dans le cyclohexane). Rendement : 84% environ. EXEMPLE 6 Acide phénoxy-2 nicotinique. Dans un ballon de 50 mi, on introduit 2 g de phénoxy-2 cyano-3 pyridine et 2 g de potasse dissous dans 5 mt d'eau étendue avec 20 mt d'alcool. On chauffe à reflux en agitant pendant 2 heures puis évapore le solvant et rajoute 20 mt d'eau. On neutralise'à pH 3-avec de l'acide chlorhydrique. L'acide phénoxy-2 nicotinique précipite. Il est essoré et recristallisé dans l'alcool. On obtient 2,3 g (soit un rendement pratiquement quantitatif) d'acide phénoxy2 nicotinique sous forme d'un produit blanc fondant à 1790C (bloc Kofler). EXEMPLE 7 Acide phénylthio-2 nicotinique. La phénylthio-2 cyano-3 pyridine s'hydrolyse également en milieu hydroalcoolique potassique en 3 heures conduisant à l'acide phénylthio-2 nicotinique, composé blanc fondant à 171-1720C avec un rendement pratiquement quantitatif. Recristallisation dans le mélange eau-éthanol. EXEMPLE 8 Acide (diméthyl-2',3' phénylthio)-2 nicotinique. On obtient de la meme façon ce composé en partant du nitrile correspondant avec un rendement pratiquement quantitatif. Point de fusion : 2560C (bloc Kofler). Recristallisation dans un mélange eau-dioxanne. EXEMPLE 9 Acide (trifluorométhyl-3' phénylthio)-2 nicotinique. On obtient de la même façon ce composé en partant du nitrile correspondant avec un rendement pratiquement quantitatif. Point de fusion : 1710C. Recristallisation dans le mélange eau-alcool. EXEMPLE 10 (Phénylthio)-2 (tétrazolyle-5)-3 pyridine. Dans un ballon de 100 mQ, on introduit 10 g de phénylthio-2 cyano-3 pyridine, 4 g d'azoture de sodium, 0,13 g de chlorure de lithium, 3 g de chlorure d'ammonium et 35 m de diméthyl formamide. On porte 4 heures à 110-1200C. On verse ensuite dans 200 mt d'eau, filtre l'insoluble et acidifie le filtrat à pH 3 avec de l'acide chlorhydrique. On essore les cristaux obtenus et recristallise dans un mélange alcool-eau (un insoluble dans l'alcool brun a été éliminé). On obtient le produit recherché sous forme d'une poudre blanc-crême fondant à 1740C (bloc Kofler). Rendement : 65% environ. EXEMPLE 11 (Dimèthyl-2' , 3' phénylthio)-2 (tétrazolyle-5)-3 pyridine. On opère comme précédemment, recristallise dans l'alcool en filtrant car on retrouve également un insoluble. On obtient ainsi le produit recherché sous forme d'une poudre blanc-creme fondant à 210-2110C avec un rendement de 70Z. EXEMPLE 12 (Trifluorométhyl-3' phénylthio)-2 (tétrazolyle-5)-3 pyridine. On opère comme précédemment et on obtient après recristallisation dans un mélange eau-alcool le produit recherché sous forme de feuillets blancs avec un rendement de 55%. Point de fusion : 1560C (bloc Kofler). Résultats pharmacologiques. Les premiers résultats pharmacologiques ont montré que les phénoxy-2 cyano-3 pyridines et surtout les phéhylthio-2 cyano-3 pyridines possédaient une activité anti-oedemateuse notable mais cette activité est améliorée lorsqu'on passe aux acides et aux tétrazoles correspondants. Ainsi, pour le test classique de l'oedeme à la carragénine de la patte du rat, on obtient les résultats résumés du tableau ci-dessous. Le composé présumé actif est administré à la dose de 100 mg/kg une heure avant l'administration de la carragénine. % d'inhibition de l'augmentation du volume de la patte au bout de lb 2h 3h 4h Phénoxy-2 cyano-3 pyridine 15 21 25 23 Phénylthio-2 cyano-3 pyridine 31 38 41 42 Diméthyl-2',3' phénylthio-2 cyano-3 pyridine 32 36 45 51 Trifluorométhyl-3' phénylthio-2 cyano-3 pyridine 28 39 32 41 Acide phénoxy-2 nicotinique 29 37 42 43 Acide phénylthio-2 nicotinique 47 56 59 61 Acide (dîmèthyl-2' ,3' phénylthio)-2 nicotinique 46 58 59 63 Acide (trifluorométhyl-3' phényl thi4-2 nicotinique 51 55 56 60 Phénylthio-2 (tétrazolyle-5)-3 pyridine 54 64 66 71 (Diméthyl-2',3' phénylthio)-2 (tétrazolyle-5)-3 pyridine 57 58 68 70 (Trifluorométhyl-3' phénylthid-2 (tétrazolyle-5)-3 pyridine 48 53 56 58 Acide niflumique 38 40 52 55 REVENDICATIONS 1) Composés nouveaux de la série des phénylthio- et des phényloxypyridi nes de formule générale dans laquelle X représente un atome d'oxygène ou de soufre, R représente un radical nitrile, tétrazolyle-5 ou acide, représente avec R1, R2, R3, R4, R5, isolément ou séparément, un atome dthydrogène, un radical alcoyle inférieur, perfluoroalcoyl inférieur, alcoyloxy inférieur, alcoythio inférieur, un atome d'halogène tel que plus particulièrement le fluor ou le chlore. 2) Les sels d'acides ou de bases organiques ou minéraux, obtenus à partir des composés suivant la revendication 1. 3) Les médicaments nouveaux, en thérapeutique humaine ou vétérinaire, obtenus à partir des composés de la formule générale (A) ci-dessus suivant la revendication 1, des sels d'acides ou de bases minéraux ou organiques de ces composes ou d'un complexe labile dans l'organisme et susceptible d'y libérer lesdits composés ou leurs sels d'acides ou de bases organiques ou minéraux. 4) Les compositions médicinales, contenant lesdits composés suivant la revendication 1 leurs sels d'acides ou de bases minéraux ou organiques ou un complexe instable dans l'organisme et susceptible d'y libérer lesdits composés de formule (A) ou leurs sels d'acides ou de bases minéraux ou organiques. 5) Les formes pharmaceutiques renfermant, à l'état pur ou en mélange, lesdits composés suivant la revendication 1 de formule (A) ci-dessus, leurs sels d'acides ou de bases minéraux ou organiques, ou leurs complexes labiles dans l'organisme, en vue de leur administration par voie orale, rectale ou parentale et notamment des comprimés, gelules, capsules, cachets, dragées, pastilles, am- poules, pommades, suppositoires, solutions ou suspensions orales ou injectables conditionnées en ampoules, en flacons à doses multiples. 6) Les médicaments ayant, en thérapeutique humaine ou vétérinaire, une action anti-oedemateuse, contenant comme principe actif principal ou secondaire un ou plusieurs des composés suivant la revendication t, de leurs sels d'acides ou de bases organiques ou minéraux ou de leurs complexes labiles dans l'or- ganisme, seuls ou combinés. 7) A titre de médicaments nouveaux, la phénoxy-2 cyano-3 pyridine, la phénylthio-2 cyano-3 pyridine, la (diméthyl-2',3' phénylthio)-2 cyano-3 pyridine, la (trifluorométhyl-3' phénylthio)-2 cyano-3 pyridine, ainsi que leurs acides et tétrazoles correspondants tels que l'acide phénoxy-2 nicotinique, l'acide phénylthio-2 nicotinique, l'acide (dimèthyl-2 '- ,3' phénylthio)-2 nicotinique, l'acide (trifluoromèthyl-31 phénylthio)-2 nicotinique, la phénylthio-2 (tétra- zolyle-5)-3 pyridine, la (dimethyl-2',3' phénylthio)-2 (tétrazolyle-5)-3 pyridine, la (trifluorométhyl-3' phénylthio)-2 (tétrazolyle-5)-3 pyridine. 8) Procédé nouveau de préparation des composés suivant la revendication 1, caractérisé en ce que ces composés sont obtenus à l'aide de une ou plusieurs des étapes réactionnelles A à D suivantes 9) Un procédé suivant la revendication 8, caractérisé en ce que dans l'étape B, on ajoute à ltoxychlorure de phosphore un ou plusieurs des produits suivants : pentachlorure de phosphore en quantité inférieure à la quantité stoechiométrique par rapport au N-oxyde ou hydroxy-2 de départ, un solvant du N-oxyde ou hydroxy-2 de départ, de l'acide chlorhydrique anhydre. 10) Un procédé suivant la revendication 8, caractérisé en ce que ltétape C est effectuée en milieu alcalin. 11) Un procédé suivant la revendication 8, caractérisé en ce que ltétape D consiste en une hydrolyse en milieu acide ou en milieu alcalin, de préférence hydroalcoolique.