FR 2100962 A1 19720324 FR 7127715 A 19710728 La présente invention se rapporte à un procédé de préparation de composés stéroSdes répondant à la formule générale suivante : dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou un groupe acyle ayant 1 à 6 atomes de carbone, Y représente un atome d'hydrogène ou bien un groupe ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe vinyle, un groupe allyle ou un groupe éthynyle, Z représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, et V représente un groupe acyle ayant 1 à 6 atomes de carbone0 Au cours des dernières années, on a tenté à de nombreuses reprises de préparer des composés stéroldes comportant un groupe hydroxy ou acyloxy en position 3 du cycle Â à la place du groupe oxo.Ces composés possèdent des propriétés biologiques précieuses ; par exemple le 17&alpha;-éthynyloestr- 4-èn-3ss, l7t3-diol-di-acétate est un agent progestatique pouvant entre administré par voie orale. [ voir "The Chemistry and Biology of 17-Substitued Estrene-3ss, 17ss-diols" de F. Colton, P. Klimstra dans "Hormonal Steroïds" 2, 23-30 (1965)]. Ainsi qu'il est bien connu, des composés stéroldes contenant des groupes hydroxy primaires ou secondaires peuvent être acylés avec de bons rendements et pratiquement sans formation de sous-produits en présence d'un catalyseur tel qu'une base, un acide ou de l'iode. Si le composé contient une double liaison en une position voisine des groupes hydroxy, c'est-à-dire si le groupe hydroxy est en position allyle, l'acylation est accompagnée d'une réaction secondaire aboutissant à la formation de diènes. Des composés ayant la structure ci-dessus ne peuvent pas être acylés en présence d'un acide ou d'iode parce que la réaction secondaire est prédominante, et il se forme des diènes avec un rendement presque quantitatif. Si la réaction est mise en oeuvre en présence d'une base à des températures élevées, il se forme également des diènes. A des températures plus basses, les produits désirés sont formés avec des rendements supérieurs, mais le temps de réaction doit être extrêmement long (12 à 24 heures) et, en raison d'une telle durée de la réaction, il se forme également des dérivés de diène en une petite quantité. Selon les procédés connus, l'acylation en présence d'un catalyseur basique (par exemple de pyridine ou d'acétate de sodium) peut être exécutée comme suit (1) on dissout un composé 3-hydroxy-A4-stérolde dans un mélange de pyridine et d'anhydride acétique, puis on laisse le mélange reposer à la température ambiante pendant 12 à 24 heures. Si la réaction est exécutée à une température élevée, on chauffe le mélange pendant une demi-heure à 2 heures. Ensuite, on verse le mélange dans de l'eau et on filtre pour séparer le produit, ou bien on isole ce dernier par extraction. Le rapport pyridine : acide acétique est de 2 à 1 et dans certains cas de 1 à 1 revoir brevets américains nO 2.843 609 et 3 176 013, J. Ma. Chem. Soc., 77, 5151 (1955), J. Prakt.Chem. 311, 671 (1967), Stérols, 411 (1967), brevet hongrois nO 154 609 et 4. Org. Chem. 22, 472 (1959)g; (2) selon un autre procédé connu, les composés ci-dessus sont acétylés au sein d'un mélange d'acide acétique et d'anhydride acétique en présence d'acétate de sodium (voir brevet spécial de médicament français 2070), mais la demanderesse n'a pas réussi à reproduire ce processus au cours de ses expériences. Comme il ressort de ce qui précède, l'acylation de stéroSdes contenant un groupe hydroxy dans le cycle A en position allyle ne peut être exécutée à la température ambiante qu'en utilisant un catalyseur contenant de la pyridine, mais la réaction est d'une durée considérable (12 à 24 heures) et est accompagnée de la formation d'une petite quantité de sous-produits dans une faible mesure. Un autre jncon- vénient réside dans le fait que le produit désiré ne peut être séparé que difficilement des diènes formés comme sous-produits, même si on fait appel à une chromatographie, parce que les deux composés ont des polarités presque identiques.Par exemple,lors de l'acétylation du 17-éthynyl-3,l7 ss-dihydroxy oestr-4-èn 3,17-diacétate, il se forme également du 17&alpha;-éthynyl-17ss-hydro- xy-oestr-3,5-dièn-17-acétate ce dernier composé ne peut être séparé du 17a-éthynyl-3,17p-dihydroxy-oestr-4-èn-3,17-diacétate désiré qu'avec difficulté, ce qui entrasse une perte de produits considérable. Or, la demanderesse a constaté de façon très surprenante que i'acvlation de composés de formule générale II contenant un groupe hydroxy en position allyle (les symboles X, Y et Z ayant les memes significations que ci-dessus) peut avoir lieu en 40 à 60 minutes et sans formation de sous-produits, si la substance de départ est acylée avec un anhydride d'acide organique en présence d'un catalyseur comprenant une base tertiaire et de l'iode. Les composés de formule générale I peuvent entre préparés selon un autre procédé de l'invention en réduisant un composé de formule générale III (dans laquelle X, Y et Z ont la même signification que ci-dessus) au sein d'un solvant éthéré, et en soumettant le composé de formule générale II résultant à une acylation, directement au sein du mélange de réaction, à l'aide d'un anhydride d'acide organique et en opérant en présence d'un catalyseur comprenant une base tertiaire et de l'iode. L'anhydride d'acide et la base tertiaire sont utilisés dans le procédé de l'invention dans des rapports de 10:1 à 10:- 051 et de préférence de 6:0,5. L'iode est ajoutée en une quantité catalytique, c'est-à-dire en une quantité d'environ 0;1,à 0,001 mole par mole de substance de départ de formule generale II. La présente invention est donc relative à un procédé de préparation de composés stéroïdes de formule générale I, dans laquelle X, Y, Z et V ont les mêmes significations que ci-dessus, par acylation des composés correspondants contenant un groupe hydroxy en position allyle du cycle A, procédé selon lequel (a) un composé de formule générale Il est acylé avec un anhydride d'un acide organique ayant 1 à 6 atomes de carbone, en présence d'un catalyseur comprenant une base tertiaire et de l'iode, ou bien, (b) un composé de formule générale III, dans laquelle I, Y et Z ont les mêmes significations que cidessus, est soumis à une réduction qui donne un composé de formule générale II, composé qu'on acyle directement au sein du mélange de réaction, après décomposition de l'agent réducteur en excès, avec un anhydride d'un acide organique ayant 1 à 6 atomes de carbone, en présence d'un catalyseur comprenant une base tertiaire et de l'iode, le produit de formule générale I étant séparé par des techniques connues. Les réactions selon l'invention progressent rapidement, et il ne se forme pas de sous-produits. Le procédé selon l'invention permettant de préparer des composés de formule générale I est décrit cidessous plus en détail. On dissout un composé de formule générale II, contenant un groupe hydroxy dans le cycle A, en position allyle, dans 6 à 10 fois sa quantité d'anhydride acétique ou d'un autre anhydride d'acide, par exemple d'anhydride propionique, puis on ajoute une base tertiaire au mélange, de préférence en une quantité correspondant à 0,1 partie de la quantité d'anhydride d'acide. On ajoute de l'iode au mélange en une quantité de 0,1 mole par mole de stéroide de départ,puis on maintient le mélange à la température ambiante pendant 40 à 60 minutes. Quand la réaction est achevée, on verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée contenant du thiosulfate de sodium, tout en agitant vigoureusement. On agite encore le mélange pendant quelques heures, on le filtre pour recueillir le produit séparé, on lave le produit avec de l'eau, avec une solution aqueuse froide (50C) de carbonate de sodium et de nouveau avec de l'eau, jusqu'à neutralité, on le sèche et on le recristallise si nécessaire. Selon une variante , on traite le mélange de réaction comme suit : on dilue le mélange avec de l'eau et on l'extrait, après l'avoir laissé reposer pendant plusieurs heures, avec un solvant organique non miscible à l'eau, de préférence avec du chlorure de méthylène, du chloroforme ou de l'éther. On lave la solution organique avec une solution aqueuse de thiosulfate de sodium et du bicarbonate de sodium, puis on la lave finalement avec de l'eau jusqu'à neutralité. On chasse le solvant par distillation et on cristallise le résidu0 Selon un procédé particulièrement préféré conforme à l'invention, le composé de formule générale II est acylé directement au sein du mélange réactionnel dans lequel il est préparé. Selon ce dernier procédé, un 3-céto- stéroïde de formule générale III (dans laquelle Y, Y et Z ont les mêmes significations que ci-dessus) est réduit en un composé de formule générale II, après on décompose l'agent ré docteur en excès et on acyle le composé de formule générale II directement au sein du mélange réactionnel. Ce procédé est décrit plus en détail dans ce qui va suivre. On dissout de l'hydrure de lithium-aluminium dans du tétrahydrofuranne sec et on ajoute un alcool tertiaire à la solution, comme décrit dans le brevet hongrois n 154 609. On agite le mélange pendant 15 minutes, après quoi on ajoute à la solution d'agent réducteur un kétostéroi de de formule générale III dissous dans du tétrahydrofuranne sec. Quand la réaction est terminées on décompose l'agent réducteur en excès avec de l'acide acétique glacial, puis on ajoute de l'anhydride acétique, de la pyridine et de l'iode au mélange, dans les quantités indiquées ci-dessus. On maintient le mélange à la température ambiante pendant 2 heures, puis on chasse environ 2/3 du solvant (tétrahydrofuranne) par distillation sous vide à une température ne dépassant pas 30 C.On verse le résidu dans de l'eau glacée contenant facultativement du thiosulfate de sodium et on isole le produit comme décrit ci-dessus. Les exemples qui vont suivre permettront de mieux comprendre le procédé de l'invention sans toutefois limiter la portée de cette dernière. Exemple 1 17&alpha;-éthynyl-oestr-4-èn-3ss, 17ss-diol-3,17-diacétate (a) On met en suspension 10 g de 17a-éthy- nyl-oestr-4-ène-3f3, 17R-diol-17-acétate dans un mélange de 60 ml d'anhydride acétique et de 3 ml de pyridine, puis on ajoute 0,38 g d'iode à la suspension. Après environ 30 minutes d'agitation, on obtient une solution homogène. On agite la solution pendant encore 20 à 30 minutes, on la verse sur de l'eau glacée, on la laisse reposer pendant 3 heures et on extrait par l'éther le précipité qui se prépare. On lave la solution éthérée avec une solution aqueuse à 30 % de thiosulfate de sodium, avec une solution aqueuse à 2 96 de bicarbonate de sodium et ensuite avec de l'eau, jusqu'à neutralité.On sèche la solution éthérée et on fait évaporer le solvant, puis on recristallise le résidu dans un mélange de cyclohexane et d'hexane. On obtient 10,81 g (95 %) de 17&alpha;-éthynyl-oestr-4-èn-3ss, 17ss-diol-3,17-diacétate fondant à 128-1300C ; (&alpha;)D20 w 74,5 dans le chloroforme). Analyse élémentaire: Calculé : C ^ 74,97 % H X 8.39 % 0 = 16,65 % Trouvé : C P 75,00 % H - 8,31 % O = 16,60 %. (b) On dissout 2,23 g d'hydrure de lithiumaluminium dans 131D ml de tétrahydrofuranne sec, à -20 C et on ajoute goutte à goutte une solution de 20,4 g de méthyl-éthyl- propyl-carbinol dans 20 mi de tétrahydrofuranne. Onagite le mélange environ pendant 30 minutes, puis on y introduit goutte à goutte une solution de 10 g d'acétate de nor-testistérone dans 86 ml de tétrahydrofuranne sec, en opérant à -20 C, addition qui demande 15 minutes. On agite le mélange pendant 3 à 4 heures à -200C, puis on décompose l'agent réducteur en excès avec de l'acide acétique. On chauffe le mélange à la température ambiante et on y ajoute 100 ml d'anhydride acétique, 6 ml de pyridine et 0,38 g d'iode.On agite le mélange pendant 90 à 120 minutes, on le filtre pour séparer le précipité, on lave ce dernier avec du tétrahydrofuranne et on fait évaporer la solution résultante sous vide, à température maximale de 30 C, jusqu'au tiers du volume initial. On verse le résidu dans de l'eau glacée, on laisse le mélange reposer pendant 2 heures, puis on l'ex- trait par l'éther. On lave la solution éthérée avec une solution aqueuse à 5 % de thiosulfate de sodium, une solution aqueuse à 2 % de carbonate de sodium et, finalement, avec de l'eau froide (50C) jusqu'à neutralité, puis on sèche sur du sulfate de sodium et on chasse le solvant par distillation. On dissout le résidu dans un mélange de benzène et d'hexane, et on clarifie la solution avec de l'alumine.On fait évaporer la solution sous vide à une température ne dépassant pas 300C et on cristallise le résidu dans un mélange de cyclohexane et d'hexane. On obtient 8,66 g (76 %) de 17 &alpha;-éthynyl-oestr-4-èn-3 ss,17ss- diol-3,17-diacétate fondant à 128-1300C ; (a)20 = 74,50 (dans le chloroforme). Analyse élémentaire Calculé : C = 74,97 % H = 8,39 % O = 16,65 % Trouvé : C = 75,01 % H = 8,37 % O = 16,70 % Au cours de la réduction, il se forme éga lement le composé 3 &alpha;-hydroxy qui est acétylé en 17 &alpha;-éthynyl- oestr-4-èn-3 , 17 ss-diol-3,17-diacétate et reste dissous dans la liqueur mère. Exemple 2 3ss,17ss-dihydroxy-androst-4-èn-3,17-diacétate On met en suspension 2,9 g de 3ss, 17ss-di- hydroxy andro st -4-ène dans un mélange de 18 ml d' anhydride acétique et de 1,5 ml de pyridine, puis on ajoute 0,12 g d'iode à la suspension. On opère ensuite de la manière décrite dans l'exemple lo On obtient 3,6 g (96,5 %) de 3ss, 17ss-di- hydroxy-androst-4-èn-3,17-diacétate fondant à 110-112 C (&alpha;)D20 = 1,2 (dans le chloroforme). Analyse élémentaire Calculé : C = 73,76 % H = 9,15 % O = 17,09 % Trouvé : C = 73,70 % H = 9,20 % 0 = 17,15 % Exemple 3 3ss,17ss-dihydroxy-oestr-4-èn-3,17-diacétate On met en suspension 2,8 g de 3ss,17ss-di- hydroxy-oestr-4-ène dans un mélange de 18 ml d'anhydride acétique et de 1,5 ml de pyridine, et on ajoute 0,12 g d'iode. Ensuite, on opère de la manière décrite dans 11 exemple 1. On obtient 3,5 g (97 %) de 3ss, 17P-dihydroxy-oestr4-èn- 3,17-diacétate fondant à 139-141 C ; (&alpha;)D20 - 200 (dans le chloroforme). Analyse élémentaire : Calculé : C - 73,30 % H = 8,95 % O = 17,75 % Trouvé : C = 73,20 % H = 9,06 % O = 17,85 % Exemple 4 3ss, 17ss-dihydroxy-17&alpha;-méthyl-androst-4-èn-3-acétate On met en suspension 3,0 g de 3ss, 17ss-di- hydroxy-17a-méthyl-androst-4-ène dans un mélange de 18 ml d'anhydride acétique et de 2 ml de pyridine, puis on ajoute 0,12 g d'iode. On opère ensuite de la manière décrite dans l'exemple lo On obtient 3,35 g (97 %) de 3ss, 17ss-dihydroxy- 17&alpha;-méthyl-androst-4-èn-3-acétate. Analyse élémentaire Calculé s C = 76,26 % H = 9,89 % O = 13,85 * Trouvé : C = 76,18 % H = 9,99 % O = 13,95 % R E V E N D I @ @ @ I O N S 1. Procédé de préparation de composés stéroïdes de formule générale I ci-dessous dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou un groupe acyle e airant 1 à 6 atonies de carbone Y représente un atome d'hydrogène ou bien un groupe allyle ayant 1 1 à 4 atomes de carbone, un groupe vinyle, un groupe allyle ou un groupe éthynyle, Z représente de l'hydrogène ou un groupe méthyle et V représente un groupe acyle ayant 1 à 6 atomes de carbone, ce procédé étant caractérisé par le fait qu'il consiste a acyler un composé de formule générale Il comportant un groupe hydroxy dans le cycle A en position allyle (X, Y et Z ayant les mêmes significations que ci-dessus), procédé caractérisé par le fait qu il consiste à acyler un composé de formule générale II avec un anhydride d'un acide ayant 1 à 6 atomes de carbone en présence d'un catalyseur comprenant une base tertiaire et de l'iode. 2. Procédé de préparation de composés stéroldes selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il consiste à réduire un composé de formule générale III (dans laquelle X, Y t Z ont les mêmes significations que cidessus), en un composé de formule générale Il, à décomposer l'agent réducteur, en excès, à faire réagir directement le composé de formule générale Il, au sein du mélange de solvants, avec un anhydride d'un acide ayant 1 à 6 atomes de carbone, en présence d'une base tertiaire et d'iode comme catalyseur, et à isoler le composé de formule générale I. 3. Procédé selon les revendications 1 ou 2, caractérisé parle fait que l'anhydride d'un acide organique est l'anhydride acétique, l'anhydride propionique, l'an anhydride cyclopentylproploni ou ou l'anhydride a-chloracétique. 4. Pri ;édé selon l'une quelconque des revendications 1,2 ou 3, caractérisé par le fait que la base tertiaire est la pyridine ou la triéthylamine. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé par le fait que l'anhydride d'acide et la base tertiaire sont ajoutés dans un rapport de 10 : 1 à 10 : 0,1 et de préférence de 6 : 0,5. 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé par le fait que l'iode servant de catalyseur est ajoutée en une quantité de 0,1 à 0,001 mole par mole du composé de départ de formule générale Il. 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé par le fait que la réaction est exécutée en présence d'un solvant, de préférence dans du tétrahydrofuranne. 8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé par le fait que le composé de départ de formule générale II est préparé directement au sein du mélange à acyler par réduction d'un composé de formule générale III. 9. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le composé de départ est le 17oe- éthynyl-oestr-4-èn-3ss,17ss-diol-17-acétate. 10. Procédé selon la revendication 2, caractérisé par le fait que le composé de départ est l'acétate de noretistérone. 11. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le composé de départ est le 3ss,17ss- dihydroxy-andro st-4-ène. 12. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le composé de départ est le 3ss,17ss- dihydroxy-oestr-4-ène. 13. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le composé de départ est le 3ss,17ss- dihydroxy-17&alpha;-méthyl-androst-4-ène.