FR 2123183 A1 19720908 FR 7102828 A 19710128 1 2123183 71 02828 la présente invention à la réalisation de laquelle ont participé KK. GASC Jean-Claude et BUCOURT Robert a pour objet de nouveaux stéroïdes polyméthylés. Elle a plus particulièrement pour objet des 2,2-diméthyl gona 5 4,9,11-triènes substitués, en outre, en position 7. Elle a spécifiquement pour objet les 2,2-diméthyl 7a,133-di-alcoyl gonatriènes de formule générale I : dans laquelle R représente un radical alcoyle ayant de 1 à 4 atomes -. 10 de carbone, R^ représente de l'hydrogène,un radical alcoyle ou un radical cyclanique éventuellement substitué par un hétéro atome, R2 représente un radical alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone. Parmi les composés répondant à cette formule générale on citera notamment : 15 - le 3-oxo 2a,2p,7a,17a-tétraméthyl 173-h.ydroxy estra 4,9,11-triène, - le 3-oxo 2a,2p,7«,17a-tétraméthyl 133-éthyl 17@-hydroxy gona 4,9,11-triène, - le 3-oxo 2a, 23,7a, 17 20 Parmi les valeurs préférées des différents substituants, on peut indiquer pour R méthyle, éthyle ou propyle ; pour R^ méthyle, méthoxyméthyle, méthylthiométhyl, propyle, méthoxypropyle, cyclohexyle ou tétrahydropyranyle ; pour R2 méthyle, éthyle ou propyle. 25 ressantes. Ils sont doués notamment d'activité anti-androgène puissante. Ils inhibent les effets des androgènes sur les récepteurs périphériques sans porter atteinte au fonctionnement normal des organes génitaux et de l'hypophyse» De ce fait, ils peuvent être utilisés chez les adolescents sans craindre un arrêt de la croissance 30 et chez les adultes sans avoir à redouter les effets d'une castration chimique. Ils manifestent également une action anti-estrogène prononcée qui les rendent utiles pour le traitement de l'hyperfolliculinie et des troubles de la puberté ou de la ménopause qui en découlent. 35 Ils trouvent notamment leur emploi comme médicament pour le Ces composés manifestent des propriétés pharmacologiques inté- 71 02828 2 2123183 traitement de l'adénome prostatiqué, de l'hirsutisme, de l'acné, de la séborrhée et de l'hyperpilosité. A cet effet, ils seront employés en thérapeutique sous forme de compositions pharmaceutiques adaptées à l'emploi par voie buccale, 5 parentérale, perlinguale, rectale ou topique. Ces formes pharmaceutiques sont conditionnées sous la forme de suspension de solutions injectables en ampoules, en flacons à prises multiples ou de seringues prêtes à l'emploi, sous forme de comprimés, de comprimés enrobés, de dragées, de gélules, de cachets, d'émulsions 10 ou de sirop et de granulés, sous forme de comprimés sublingaux, de suppositoires, de crèmes et de lotions. La posologie chez l'adulte s'échelonne entre 5 et 10 mg par prise et entre 10 et 253 mg par jour en fonction du mode d'administration et de l'indication thérapeutique. 15 L'invention s'étend également au procédé d'obtention de ces composés caractérisé en ce que l'on protège l'hydroxyle en 170 d'un 3-oxo 17f3-hydroxy 17a-méthyl gonatriène de formule : par action d'un réactif de bloquage labile, soumet le composé résul-20 tant à l'action d'un halogénure de méthyle en présence d'un agent basique, obtient un 2,2-diméthyl 3-oxo gonatriène de formule : dans laquelle les substituants R on^ les significations four- 25 bloquage, hydrolyse celui-ci en milieu acide en 2a,2P,17a-triméthyl-7a, 13(3—âialcoyl 17P-hydroxy gona 4,9,11-triène que l'on peut, si désiré, éthérifier selon les méthodes usuelles. L'invention comprend également les modes d'exécution préférés du procédé caractérisés en ce que : nies précédemment et Z représente le reste du réactif de 71 02828 3 2123183 a) le réactif de bloquage labile est le dihydropyranne,le chlorure de trityle ou le triméthylchlorosilane, b) la réaction de bloquage est effectuée en présence d'un acide carboxylique ou sulfonique ou en présence de pyridine, 5 c) l'halogénure de méthyle est l'iodure de méthyle, d) l'agent basique est un hydrure alcalin, un amidure alcalin ou un alcoolate de métal alcalin, e) la gem-diméthylation en position 2 est effectuée dans un solvant comme le tétrahydrofuranne en présence ou en absence d'un solvant 10 polaire aprotique comme par exemple l'hexaméthylphosphorotriamide. f) l'hydrolyse du groupe 173-OZ est effectuée au moyen d'un acide organique carboxylique aqueux ou d'un acide minéral aqueux, g) 1'éthérification finale est effectuée au moyen d'un agent d'alcoylation en milieu basique, 15 h) 1'éthérification finale est effectuée au moyen d'un éther chloro-méthylique ou chlorométhylpropylique en présence de diméthylformamide pour former 1'éther méthoxyalcoylique correspondant, i) 1'éthérification finale est effectuée par le diméthylsulfoxyde pour former un éther méthylthiométhylique, 20 j) l'éthérification finale est effectuée par le dihydropyranne en milieu acide anhydre pour obtenir 1'éther tétrahydropyrannique. Dans le cas du 2oc,23,7a, 17a-tétiaméthyl 3-oxo 173-hydroxy estra 4,9,11-triène, on soumet le 3-oxo, 7a,17a-diméthyl 173-hydroxy estra 4,9,11-triène à l'action du dihydropyranne pour former 1'éther 25 tétrahydropyranylox^traite celui-ci par l'iodure de méthyle en présence de terbutylate de potassium, obtient le 2a,23,7a,17a-tétra-méthyl 173-tétrahydropyranyloxy 3-oxo estra 4,9,11-triène que l'on hydrolyse en milieu acide aqueux en 2a,23,7fx, 17a-tétraméthyl 173-hydroxy 3-oxo estra 4,9,11-triène. 30 L'invention concerne encore à titre de produits industriels nouveaux, les 3-oxo, 7a, 133-â.ialcoyl gona 4,9,11-triènes de formule générale : D OZ ce5 dans laquelle R et Rg sont définis comme précédemment et Z représente • 35 le radical trialcoylsilyl, triphénylméthyl ou tétrahydropyranyl. L'invention concerne plus spécifiquement comme produit industriel 71 02828 4 2123183 nouveau, le 3-oxo 7a,17a-diméthyl 173-tétrahydropyranyloxy estra 4,9,11-triène. l'invention comprend une variante éventuelle qui consiste à éthérifier en 173 par un dérivé halogène R-j Cl avant d'effectuer 5 la diméthylation en 2. Ii'exemple suivant illustre l'invention sans la limiter. Les 3-oxo 7a,17a—diméthyl 173-hydroxy 133-alcoyl gona 4,9,11-triènes sont obtenus selon le procédé décrit dans la demande de brevet français PV 69 25700 déposée le 28 Juillet 1969 par la Socié-10 "té demanderesse ou selon le procédé du brevet français 1 456 779« Exemple : 2a.23.7a»17a-tétraméthyl 3-oxo 173-hydroxy estra 4.9.11-triène. Stade, A : 2,-o.xo Xax12a-diméthyl j_7g.-j[_2_^-tétrah^dro£yranyloxy_}_ estra 4, â, J_1 • 15 On agite pendant vingt et une heures à température ambiante 4,9 g de 3-oxo 7a,17a-diméthyl 173-hydroxy estra 4,9,11-triène (obtenu selon le procédé décrit dans le brevet français 1 456 779), avec 147 cm3 d'éther, 4,9 cm3 de dihydropyranne et 98 mg d'acide paratoluènesulfonique ; on verse le mélange réactionnel dans une 20 solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, extrait à 1'éther lave les phases organiques à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore à sec sous vide ; on dissout le résidu dans 25 cm3 d'éther isopropylique, filtre sur alumine, lave le filtre à 1'éther isopropylique et évapore le filtrat à sec sous vide; on obtient 25 6,3 g de 3-oxo 7a,17a-âiméthyl 173-(2'-tétrahydropyranyloxy) estra 4,9,11-triène que l'on utilise tel quel dans le stade suivant. Spectre I.R.Chloroforme : Présence de triénone : C=0 à 1661, 1654 et 1647 cm~^ 0=0 à 1550 cm""^ et de G-O-C cycliques 30 Spectre U.V. Ethanol : Max. à 239 nm E ] cm = 146 Infl. vers 271 nm E 1 cm = 90 Max. à 344 nm E j ^ = 671 soit e = 25 680 Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans 35 la littérature. Stade B : 2a^2|3, ^«_^1 ^a-tétraméthyl_3-o;xo_17.3-1étrahydrop.yranyIoxy estra 4,£»l1-triène. 71 02828 5 2123183 On dissout 5,45 g de 3-oxo 7«, 17a-diméthyl 17(3-(2'-tétrahydro-pyranyloxy) estra 4,9,11-triène dans 285 cm3 de tétrahydrofuranne, ajoute 17,85 cm3 d'iodure de méthyle et refroidit la solution à -40°C ; on ajoute à cette température une solution de 12,9 g de 5 terbutylate de potassium dans 129 cm3 de tétrahydrofuranne et 32 cm3 d'hexaméthylphosphorotriamide. On maintient encore dix minutes à -40°C'; on verse le mélange réactiormel dans de l'eau glacée, extrait à 1'éther, lave les phases organiques à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore à sec sous vide ; on obtient 5,7 g de 10 2oc,23,7a, 17a—tétraméthyl 3-70x0 173-(2'-tétrahydropyranylozxy) estra 4,9,11-triène que l'on utilise tel quel dans le stade suivant. Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. StadjB 0 : 2aA2j3,2aA12a-tétraméth^l_3-oxo_123-h;£draxy_eE3tra_4JJ9A1.1.- 15 triène^ On dissout les 5,7 g du composé obtenu ci-dessus dans 114 cm3 d'acide acétique à 25 f° d'eau et agite pendant trente minutes à 60°C sous azote ; on verse le mélange réactiormel, sous agitation, dans de l'eau glacée, essore, lave le précipité à l'eau et sèche sous 20 vide ; on chromatographie le précipité sur silice, élue au mélange éther-éjbher jï^^^tr^le (3-1 ) évapore le solvant et récristallise le rés idu/is opropylique puis dans un mélange éther-isopropylique- méthanol (2 volumes/0,5 volume) et obtient 2,067 g de 2a,23,7a,17a- tétraméthyl 3-oxo 173-hydroxy estra 4,9,11-triène, sous forme de 25 cristaux jaunes, solubles dans le chloroforme et l'ethanol* insolubles 20 dans lteau, fondant à 143°C ; son pouvoir rotatoire est /a/^ = —240° + 4° (c = 0,6 f°, chloroforme). Analyse : Q2-^--$çp2 ~ 326,46. Calculé : C % 80,93 H fo 9,26 30 Trouvé : 81,2 9,4 Spectre I.R. Chloroforme : Présence de triénone : C=C à 1579Cm_1, C=0 à 1654, 1648 et I642cm_1 et de OH à 3598cm~1. Spectre U.V. Ethanol : 35 Max à 236-237 nm _ E j =178 . Infl. vers 271 nm E j ?£ = 106 , .. • Max. à 342 nm E 1 £ = 879 soit e = 28700 71 02828 « 2125183 Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Etude -pharmacologigue du 2a.2g.7tt,17 5 Activité_ anti-androgène_exogène_: L'activité anti-androgène exogène a été déterminée vis-à-vis du propionate de testostérone chez le rat mâle castré, selon la méthode de Lerner décrite par Dorfman dans "Methods in Hormones fiesearch", II, page 320. 10 On castre de jeunes rats mâles âgés de quatre semaines environ, le traitement commence le lendemain de la castration et dure sept jours ; le huitième jour, les animaux sont sacrifiés et on prélève les organes suivants : prostate, vésicules séminales et levator ani. Le 2a,2p,7a,17«-tétraméthyl 3-oxo 173-iiydroxy estra 4,9,11-triène 15 et le propionate de testostérone ont été utilisés dans l'huile d'olive additionnée de 5 i° d'alcool benzylique. Ils ont été administrés séparément par voie sous-cutanée, le produit étudié, à la dosecte 200 y , le propionate de testostérone à la dose de 50 y (doses quotidiennes par rat). 20 On constitue done les groupes de rats suivants : a) un groupe témoin, qui reçoit le solvant ; b) un groupe de rats auquel on administre 50 Y de propionate de testostérone, par voie sous—cutanée ; c) un groupe de rats auquel on administre 200 y du produit étudié, 25 par voie sous-cutanée ; d) un groupe de rats qui reçoit 200 y du produit étudié, par voie sous—cutanée et 50 y de propionate de testostérone, par voie sous-cutanée. le tableau suivant résume les résultats obtenus : 30 Traitement Doses quotidiennes Levator ani frais mg Vésicules séminales mg Prostate mg Témoins 0 20,4 9,8 13,7 Propionate d.e testostérone 50 y 39,2 88,7 100,6 Produit étudié 200 y 31,5 16,5 37,5 71 02828 7 2123183 Produit étudié + propionate de testostérone 200 y + 50 y 32,3 (-1696) 52,1 (-4196) 79,0 (-21/) On constate, d'après ces résultats, que le produit étudié excerce une nette activité anti-androgène à la dose de 200 y vis-à-vis de 50 y de propionate de testostérone. 71 02828 b 2123183 REVENDICATIONS 1 . les stéroïdes polyméthylés de formule générale : R CH Œb dans laquelle R représente un radical alcoyle inférieur ayant de 5 1 à 4 atomes de carbone ; R^ représente de l'hydrogène, un radical alcoyle ou un radical cyclanique éventuellement substitué par un hétéro atome et R2 représente un radical alcoyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone. 2. Le 2a,2(3,7a, 17a-tétram.éthyl 173-hydroxy 3-oxo estra 4,9,11 -triène. 10 3. A titre de médicament, des composés thérapeutiquement actifs selon les revendications 1. et 2. 4. Les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif un composé au moins, selon la revendication 3- et un excipient inerte pharmaceutique. 15 5. Une composition selon la revendication 4. présentée sous une forme pharmaceutique appropriée pour l'usage par voie buccale, parentérale, perlinguale, rectale ou topique. 6. Un procédé de préparation des composés selon la revendication 1. caractérisé en ce que l'on protège l'hydroxyle en 173 d'un 3-oxo 20 173-hydroxy" 17a-méthyl gonatriène de formule : par action d'un réactif de bloquage labile, soumet le composé résultant à l'action d'un balogénure de méthyle en présence d'un agent basique, obtient un 2,2-diméthyl 3-oxo gonatriène de formule : R ^ OH CH 3 25 71 02828 9 2123183 dans laquelle les substituants e"t R ont les significations fournies à la revendication 1. et Z représente le reste du réactif de bloquage, hydrolyse celui-ci en milieu acide en 2a,23,17a-triméthyl 7a,133-dialcoyle 173-hydroxy gona 4,9,11-triène que l'on 5 peut> si désiré, éthérifier selon les méthodes usuelles. 7. Un procédé selon la revendication 6. caractérisé, en outre, par les modes d'exécution suivants : a) le réactif de bloquage labile est le dihydropyranne, le chlorure de trityle ou le trdméthylchlorosilane, 10 b) l'halogénure de méthyle -est l'iodure de méthylè, c) l'agent basique est un hydrure alcalin, un amidure alcalin ou un . alcoolate alcalin, d) la gem diméthylation en position 2 est effectuée dans un solvaafc ou en absence/ comme ie tétrahydrofuranne en présence/d'un solvant polaire aprotique 15 comme l'hexaméthylphosphorotriamide. 8. Un procédé selon la revendication 6. caractérisé en ce que l'on soumet le 3-oxo 7a,17a-diméthyl 173-hydroxy estra 4,9,11-triène à . l'action du dihydropyranne pour former 1'éther tétrahydropyranyloxy, traite celui-ci par l'iodure de méthyle en présence de terbutylate 20 de potassium, obtient le 2a,23,7a,17a-tétraméthyl 173-tétrahydropyranyloxy 3-oxo estra 4,9,11-triène que l'on hydrolyse en milieu acide aqueux en 2a,23,7a,17a-tétraméthyl 173-hydroxy 3-oxo estra 4,9,11-triène. 9. les 3-oxo 7a,133-dialcoyl gona 4,9,11-triène de formule générale : .OZ 25 dans laquelle R et R^ sont définis comme à la revendication 1. et Z représente un radical trialcoylsilyle, triphénylméthyle ou tétra-hydropyranyle. 10. Lé 3-oxo 7a,17a—âiméthyl 173-tétrahydropyranyloxy estra 4,9,11-30 triène.