FR 2073290 A1 19711001 FR 6945448 A 19691230 La présente invention est relative à un nouveau dérivé de la théophylline, à un procédé pour sa préparation et à ses applications, notamment en thérapeutique, Le novueau dérivé de l'invention, la 7-méthyl-[1-(2,2-dimé 30monocéto-pipérazinyl)# théophylline, rQpon- Q-- la 6foîulc vante I1 possède notamment des propriétés pharmacologiqlles) en par ticulier eupnéique, diurétique, coronaro-dilatatrice, brondilatatrie et spasmolytique qui le rendent précieux en thérapeutique. Le procédé de préparation d nouveau dérivé de théophylline suivant l'invention est caractérisé en ce qu'on condense de la 2,2-daéthyl-3-monocéto-pipéraine avec de la théophylline en pré- sence de formol dans un milieu réactionnel alcoolique. L'alcool formant le milieu réactionnel est de préférence l'éthanol absolu. La 2,2-diméthyl-3-monocéto-pipérazine de départ peut être prc narée par action de l'éthylène-diamine NH2-CH2-CH2-NH2 sur la cyanbydrine d'acétone (CH3)2 C (OH) - C-N , en milieu aquew; de référence. L'exemple non limitatif suivant illustre la préparation du nouveau dérivé de l'invention. Exemple 1 1 ) Préparation de la 2,2-diméthyl-3-monocéto-pipérazine: On dissout I20 g de diàthylène diamine dans 253 g d'eau. On verse goutte-à-goutte dans cette solution, sous agitation continue, et en 2 h à 3 h, 127 g de cyanhydrine d'acétone. Cette opération est effectuée à température ordinaire. On chauffe le mélange à 900C pendant 8 heures. On éiimine en ;-'iite lentement à l'évaporateur rotatif l'ammoniac qui s'est formé au coursde la réaction. Pour isoler la 2,2-diméthyl-3-monocéto-pipérazine, on peut soit procéder à une distillation à 140 C sous 1,5 mm de Hg, soit laisser cristalliser, filtrer la bouillie épaisse et redissoudre les cristaux dans l'acétone ou l'acétate d'éthyle à chaud, la produit précipitant par refroidissement. On obvient ainsi des cristaux blancs, dont la température de fusion est de I)0 C. Ces cristaux sont peu solubles à froid dans l'acétone et lSacétate d'éthyle, solubles dans l'eau, le méthanol et l1éthanol, très solubles à chaud dans l'acétone et l'acétate d'éthyle. 2 ) Préparation de la 7-méthyl-[1-(2,2-diméthyl-3-minocétopipérazinyl)]-théophylline On met en suspension 0,1 mole de théophylline dans 50 ml d'é- thanol absolu. On ajoute ensuite sous agitation 0,1 mole de 2,2- diméthyl-3-monocéto-pipérazine, puis, goutte-à-goutte, 10 ml d'une solution de formol à 36 . Après addition de la totalité de la solution formolique, on filtre rapidement pour séparer l'excès de théophylline qui n'a pas réagi. Le filtrat est mis pendant plusieurs jours au réfrigérateur. Il se forme un précipité qui est recueilli par filtration, lavé à l'éthanol absolu, puis à l'acétone et séché. Les cristaux sont redissous dans le chloroforme. La solution est ensuite filtrée pour éliminer la partie insoluble et le chloroforme évaporé du flltrat. On obtent une poudre blanche soluble dans l'eau et le chloroforme, insoluble dans l'éthanol et l'acétone. Analyse: C14H20N6O3. Indice de résonnance pie à X,48 : (CH3)2 de la pipérazine massif entre 2,8 et 3,)5 : CH2 - CH2-) de la pipérazine pic à 34 : (= N - CH3) 4 en a d'un = C = O de la théophylline pic à 3,6 (- = (= N - CH3) entre les 2 = C = O de la théophylline pic à 5,25 ji = CH2 -) entre la pipérazine et la théophylline massif entre 7,00 ji et 7,75 ji (= N - H) de la pipérazine pic à 7,9 : (# C - H) de la théophylline. Les résultats des essais toxicologiques et pharmacologiques qui sont rapportés ci-dessous mettent en évidence les propriétés thérapeutiques du dérivé de l'invention. 1 ) L'étude toxicologique a porté sur la toxicité aigus, la toxicité chronique, la toxicité sub-chronique, la toxicité retardée, la tolérance locale et générale et les effets tératogènes. Cette étude a permis de mettre en évidence la bonne tolérance du dérivé de l'invention après administration orale, rectale ou parentale. Les DL50 déterminées sur des lots de souris et de rats sont très éloignées des doses actives, ce qui autorise une marge thérapeutique intéressante. I1 ne provoque aucune réaction locale ou générale, aucune irritation notamment au niveau de la muqueuse gastrique ou de la paroi rectale, aucune atteinte hématologique, aucune perturbation des fonctions rénales ou hépatiques. I1 est dépourvu d'effets tératogènes. 20) L'étude pharmacologique effectuée comparativement à la théophylline et à l'aminophylline, a mis en évidence les activités du dérivé de l'invention. 1 - Effet spasmolytique et broncho-dilatateur a) in vitro, les essais ont eé effectués sur les anneaux isolés de la trachée du cobaye, placés en milieu de survie et reliés à un myographe. L'addition d'histamine ou d'acétylcholine dans le milieu de survie provoque le spasme des anneaux. On note alors l'activité spasmolytique des différents produits étudiés et on compare les courbes fournies par le myographe. b) in vivo, deux séries d'expérimentations ont été effectuées. L'injection d'acétylcholine provoque chez le cobaye un spasme bronchique qu'on peut enregistrer expérimentalement par la résistance bronchique au temps d'insufflation de la respiration artificielle. La crise d'asthme ainsi provoquée ne se produit pas si l'animal d'expérience est protégé. On évalue-ainsi les pourcenta- ges de protection chez les animaux des lots traités par rapport aux animaux témoins. L'autre expérimentation avisé à montrer l'action protectrice du dérivé de l'invention contre le broncho-spasme provoqué chez le cobaye par un aérosol d'histamine. Les animaux reçoivent le produit à tester, puis ils sont enfermés dans une enceinte en verre où on leur administre l'aérosol d'histamine. Après avoir mesuré le temps de survenue du syndrome dyspnique, les animaux sont remis à l'air libre. En mesurant le temps nécessaire aux cobayes pour recouvrer une respiration normale, on détermine la durée et l'intensité de la crise. Ces expérimentations ont permis de déterminer que les pourcentages de protection obtenus étaient de 89 % pour le dérivé de l'invention, de 75 % pour 1' aminophylline et de 68 ss pour la théophylline. 2 - Effet analeptique cardio-respiratoire Le dérivé de l'invention produit chez le cobaye, le lapin et le chien, en agissant au niveau du centre respiratoire bulbaire, une stimulation respiratoire rapide et prolongée. I1 produit un renforcement notable des mouvements respiratoires en fréquence et en amplitude, et supprime la dépression du centre bulbaire provoquée par l'administration de morphine, d'un barbiturique ou d'un anesthésique. On constate en outre qu'il augmente le débit cardiaque et améliore l'irrigation myocardique par suite d'un effet dilatateur portant sur la fibre musculaire lisse des vaisseaux coronaires. Il abaisse légèrement et pour une courte durée, la pression artérielle et la pression céphalo-rachidienne. 3 - Effet diurétique Les essais comparatifs effectués sur des lots de lapins et de rats Wistar font apparaître la bonne action diurétique du dérivé de l'invention; chez les animaux auxquels il a été administré, les quantités d'urine éliminées sont supérieures de I8 , par rapport aux animaux traités respectivement par l'aminophylline et la théophylline. I1 apparait ainsi que le dérivé de l'invention est doué d'une action spasmolytique notable, produit un puissant effet bronchodilatateur et possède des propriétés analeptiques, cardio-respiratoires et diurétiques importantes. En raison de ses activités et de son excellente tolérance, le dérivé de l'invention peut être utilisé notamment pour soigner la plupart.des formes cliniques de l'asthme. L'invention a donc encore pour objet un médicament présentant en particulier une activité diurétique, cardiotonique, vaso-dilatatrice des coronaires, broncho-dilatatrice et analeptique respiratoire, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif,de )a 7-méthyl- r-(2,2 -diméthyl-3-monocéto-pipérazinyl )7 -théophylline. Le médicament de l'invention est avantageusement formulé en doses unitaires pour l'administration par voie orale telles que comprimés, comprimés dragéifiés, ou encore sous forme de sirop. I1 est également présenté sous forme de doses unitaires pour l'administration par voie rectale, telles que des suppositoires, et pour l'administration.parentérale, elles que des ampoules injectables. Dans ces formes pharmaceutiques, le principe actif est associe au. véhicules ou excipients usuels appropriés Chaque dose unitaire peut contenir de 0,05 g à 0,500 g du rivé de l'invention et les quantités de celui-ci @dmipistrées journellement peuvent varier notamment de 0,05 à 2,00 g On donnera ci-après, à titre d'exemples non limitatifs, ques formulations du médicament de l'invention. Exemple 2 - Comprimés 7-méthyl-[1-(2,2-diméthyl-3-monocéto-pipérazine)]-théophylline; 0,100 g talc . . * . . . . . . . . . . . . e . . . . , . . 0 0,005 g lévilite ............................................. 0,010 g lactose . . . . . . . . . . . .. . . . . , Q.S.?. un comprime Exemple 3 - Soluté injectable 7-méthyl-[1-(2,2-diméthyl-3-monocéto-pipérazinyl)]théophylline ....................................... 0,500 solvant isotonique . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 ml exemple 4 - Suppositoires 7-méthyl-[1-(2,2-diméthyl-3-monocéto-pipérazinyl)] théophylline . . . . . excipient . . . . , . . . . . . . . . . . . .Q.S.P.l suppositoire Exemple 5 - Sirop 7-méthyl-[1-(2 2-diméthyl-3-monocéto-pipérazinyl)]théophylline ........................................ 5 g excipient sucré et aromatisé ............... Q.S.P. 100 ml Etude clinique Le médicament de l'invention a été prescrit efficacement dans le traitement des diverses formes cliniques de l'asthme.Par ses puissantes propriétés broncho-dilatatrices jointes à ses actions analeptique cardio-respiratoire et diurétique, il s'est montré un médicament de choix des états dyspnéiques et asthmatlques. On donnera ci-après, à titre d'exemple, quelques observations @liniques de patients traités par le médicament de l'invention, Observation N0 1 Monsieur Pierre D...., âé de 12 ans et demi, consulte pour un asthme allergique. I1 souffre de crises d'intensité moyenne se déclenchant après le jeu ou des marches trop longues. On lui prescrit les suppositoires de l'Exemple 4 à raison de . suppositoire par jour. Les crises deviennent moins fréquentes et disparaissent après 1 semaine de traitement. Résulatats et tolérance excellents. Observation N 2 Monsieur Gaston M....., âgé de 43 aus, est un sujet pléthorique, gros fumeur et sumené. Il se plaint d'une algie précordiale avec irradiation scapulaire gauche, survenant après une effort inhabituel. On lui prescrit un traitement d'attaque par les ampoules de l'Exemple 3 en injections intra-veineuses. En quelques minutes, la crise douloureuse est calmée. Le traitement est poursuivi pan- dant 15 jours par les comprimés de l'Exemple 2 à la dose de 2 com- primés par jour. Résultats et tolérance excellents. Observation N 3 Monsieur Jean C....., agé de 4I ans, est atteint d'une silicose pulmonaire pseudo-tumoral (invalidité à 80 %). Il souffre d'une dyspnée permanente exagérée par le décubitus. On lui prescrit un suppositoire de l'Exemple 4 tous les soirs zu coucher. La dyspnée nocturne est très nettement diminuée et permet un sommeil normal. Résultats et tolàtance excellents. Observation N 4 Laurent D..., âgé de 58 ans, souffre d'une insuffisance cardiaque compliquant un broncho-amphysème qui évolue depuîs 4 ans. 1 se plant de dyspnée, cyanosez hépatomégalie, oedèmes périphé- riques, oligurie. On lui administre 3 fois par semaine par voie intra-veineuse, une ampoule de l'Exemple 3. Chaque injection est suivie d'une augtentation nette de la diurèse avec fonte des oedèmes, régression de l'hématomégalie et amélioration de la dyspnée. Résultats et tolérance excellents. Observation N 5 @adame Yvonne A..., âgée de 66 ans, est atteinte d'une bron chopathie dyspnéisante évoluant depuis 3 ans. Elle souffre d'une poussee aigus actuelle de surinfection bronchique avec toux, expectoration et dyspnée asthmatiforme, exacerbée par l'effort. En même temps qu'un traitement par antibiothérapie, on lui administre 2 suppositoires par 24 heures de l'Exemple 4. Résultat rapide sur la dyspnée. Excellente tolérance. Observation N 6 Monsieur Marcel B.... consulte pour une crise d'asthme pur ayant débuté 2 heures auparavant après exposition dans une atmoschère empoussiérée. La dyspnée est très importante, le sujet est anxieux. On lui administre aussitôt en injection intra-musculaire une ampoule de l'Exemple 3. La crise disparaît au bout de 20 minutes. Le malade, calmé, peut alors s'endormir. Tolérance et résultats excellents. Les résultats de la présente étude clinique montrent que le médicament de l'invention bénéficie d'une excellente tolérance clinique et biologique. Tout en étant totalement dénué d'effets secondaires, il s'est montré d'une grande activité thérapeutique en tant que diurétique, cardiotonique, vaso-dilatateur coronarien, broncho-dilatateur et analeptique respiratoire. I1 est indiqué dans les dyspnées, l'asthme, l'emphysème, la silicose, l'angine de poitrine, l'infarctus du myocarde, l'oligu- rie, les insuffisances cardiaques et cardiorénales. REVENDICATIONS 1. - La 7-méthyl-[1-(2,2-diméthyl-3-monocéto-pipérazinyl] théophylline de formule r 2. - Un procédé de préparation de la 7-méthyl-Ll-(2,2-dimé- thyl-3-monocéto-pipérziyl)]-théophylline, caractérisé en ce qu'on condense de la 2,2-diméthyl-3-monocéto-pipérazine avec de la théophylline en présence de formol dans un milieu réactionnel alcoolique. 3. - Un procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que le milieu alcoolique est constitué par de l'éthanol absolu. 4. - Un médicament présentant en particulier une activité diurétique, cardiotonique, vaso-dilatatrice des coronaires, bronchodilatatrice et analeptique respiratoire, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, de la 7-méthyl-[1-(2,2-dimé- thyl-3-monocéto-pipérazinyl)]-théophylline. 5. - Un médicament suivant la revendication 4, caractérisé en ce que le principe actif est associé à un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 6. - Un médicament suivant la revendication 4 ou 5, caractérisé en ce qu'il est présenté sous forme de doses unitaires pour l'administration orale, rectale ou parentérale. 7. - Un médicament suivant la revendication 6, caractérisé en ce que chaque dose unitaire contient de 0,05 g à 0,500 g de principe actif. 8. - Un médicament suivant la revendication 5, caractérisé en ce qu'il est présenté sous forme de sirop buvable.