FR 2100680 A1 19720324 FR 7118880 A 19710525 La présente invention a trait à de nouveaux L-hydroxyDhényl- alaninehydrazides de la ferule cuérale dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy, de même qu'à des sels d'addition d'acide de ces hydrazides et à un procédé pour leur préparation. Lorsque R représente un groupe hydroxy, celui-ci se trouve de préférence en position 2 ou 5 du noyau de phényle. le procédé de l'invention est caractérisé en ce que dans un L-hydroxyphénylalaninehydrazide de la formule générale dans laquelle X et/ou Z représentent un atome d'hydrogène ou des groupes protecteurs pouvant etre hydrogénolysés ou solvolysés au moins un des groupes X et Z représen tant un groupe protecteur, et R' représente un atome d'hydrogène ou un groupe OX, ou dans un sel d'addition d'acide de cette hydrazide, on scinde les groupes protecteurs présents par hydrogénolyse et/ou par solvolyse, ou en ce qu'on hydrogène par voie catalytique une L-hydroxy phénylalaninehydrazone de la formule générale dans laquelle X' et Z' représentent un atome d'hydrotène ou des groupes protecteurs pouvant cotre hydrogénolysés et R" représente un atome d'hydrogène ou un Croupe OX', ou un sel d'addition d'acide de cette hydrazone e-t en ce qu'on transforme une base obtenue, le cas échéant, en un sel d'addition d'acide. Comme groupes protecteurs X,Y',Z et Z' pouvant etre hydrogénolisés, on peut citer en particulier des groupes aralcoxycarbonyle et les dérivés alcoylés correspondants, tulsyuz le groupe bcnzyloxy carbonyle ou le groupe méthylbenzyloxycarbonyle, de même que des groupes aralcoyle et les dérivés alcoylés correspondants, tel que le groupe benzyle ou le groupe méthylbenzyle. Parmi les groupes protecteurs X,X',Z et Z' précédents pouvant être hydrogénolysés, on préfère le groupe benzyloxycarbonyle et le groupe benzyle. Comme groupes protenteurs X et Z pouvant être solvolysés, on peut citer également en particulier des groupes aralcoxycarbonyle et des dérivés alcoylés correspondants, tels que le groupe benzyl- ovycarbonyle et le groupe méthylbenzyloxycarbonyle, parmi ces derniers en particulier le groupe benzyloxycarbonyle, de même que le groupe tert.butoxycarbonyle. Les groupes X et Z pouvant être hydrogénolysés présents dans les composés de départ de la formule II de même que les groupes protecteurs X' et Z' pouvant être hydrogénolysés présents dans les composès de départ de la formule III pouvent être séparés d'une manière connue par hydrogénolysé, par exemple par hydrogénation catalytique en présence de catalysateurs de métaux précieux, tels que la charbon palladié. L'hydrogénolyse est effectuée avantageusement dans un solvant, par exemple à une température entre la température ambiante et le point d'ébullition du mélange réactionnel ,sous la pression normale ou à une pression supérieure, de prxfércnce dans l'alcool méthylique sous pression élevée à la température ambiante. Les groupes protecteurs X et Z pouvant être solvelysés présents dans les composés de départ de la formule II peuvent être séparés d'une manière connue par solvolyse dans un milieu acide, par exemple par action d'acide halogénehydrique à une température entre la température ambiante et le point d'ébullition du mélange réactionnel dans des conditions anhydres. La solvolyse des groupes protecteurs est effectuée avanta- geusement à l'aide d'acide bromhydrique dans l'acide acétique à la température ambiante. Le groupe benzylidène présent dans les composés de la formule III peut être hydrogéné d'une manière connue par voie catalytique en le groupe benzyle. l'hydrogénation est effectuée avantageusement dans un solvant, par exemple dans un alcanol, tel que le méthanol, à une température entre la température ambiante et la température d'ébullition du mélange réactionnel, sous la pression normale ou sous une pression supérieure. Coml-me catalysateurs appropriés on peut citer en particulier des métaux précieux, tels que le platine ou le palladium, en particular le charbon palladié. Des groupes protecteurs présents sont séparés lors de ce procesuo d'hydrogénation sous les conditions de l'hydrogénolyse susdécrite Les composés de départ de la formule II sont des composés nouveaux. Ils sont accessibles selon des méthodes connues. a) les composés de départ de la formule II, dans Vuolle X et Z représentent par exemple des groupes protecteurs pouvant castre hydrogénolysés ou solvolysès, peuvent être préparés par eNePIple comme suit : on condense la L-dopa, dans laquelle les groupes hydroxyle et le groupe amino sont masqués par des groupes protec- teurs pouvant être hydrogénolysés ou solvolysés, par exemple la L-[N-benzyloxycarbonyl-3,4-dibenzyloxy]-phénylanine avec une hydroxy-benzylhydrazine, dans laquelle les groupes hydroxyle sont protégés par des groupes pouvant être hydrogénolysés ou solvolysés, par exemple avec la [2,3,4-tribenzyloxy-benzyl-]-hydrazine, qui est par exemple accessible par traitement du chlorure de 2,3,4- tribenzyloxy-benzyle avec l'hydrazine.D'une manière appropriée, les deux composantes sont liées en présence d'un agent de condensation, par exemple en présence de dicyclohexylcarbodiimide, à une température entre la température ambiante et la température d'ébullition du mélange réactionnel, de préférence à la température ambiante, avantageusement dans un solvant, de préférence dans le chlorure de méthyléne. I1 est aussi possible de condenser directement une L-dopa substituée d'une manière correspondante avec le composé d'hydrazine substitué d'une manière correspondante, avantageusement dans un solvant, de préférence dans l'acétate d'éthyle, à température élevée, d'une manière appropriée au point d'ébullition du mélange réactionnel. b) Les composés de la formule II, dans laquelle Z représente un groupe protecteur pouvant être hydrogénolysé ou solvolysé et X représente un atome d'hydrogène, peuvent par exemple être préparés comme suit : on condense la L-dopa, dans laquelle le groupe amino est masqué par un groupe protecteur pouvant être hydrogénolysé ou solvolysé, par exemple la L-N-tert.butoxy-3,4-dihydroxy-phényl- alanine avec une hydroxy-benzylhydrazine, par exemple avec la [2,3,4-trihydroxy-benzyl]-hydrazine. Les deux composantes sont reliées, comme décrit sous a), en présence d'un agent de condensation. On peut aussi condenser directement une L-dopa substitué d'une manière correspondante avec le composé hydrazine substitué d'une manière correspondante, comme cité sous a). c) Les composés de départ de la formule III, dans laquelle X' et Z' représentent un atome d'hydrogène, sont des substances de départ préférées. Elles peuvent par example être préparées comme suit: on condense le chlorhydrate de L-3,4-dihydroxy-phénylalanine-hydrazid, qu'on peut par exemple obtenir par traitement du chlorhydrate de l'ester L-dopa-méthylique avec l'hydrate d 'hydrazine, avec un hydroxy-benzaldé-hyde, par exemple avec le 3,4- dihydroxy-benzaldèhyde. les deux composantes sont reliées avantageusement dans un solvant, de préférence dans un alcanol, tel que le méthanol ou méthanol à l'abri de l'humidité, avantageusement à température élevée, en particulier à la température d'ébullition du mélange réactionnel. d) Les composés de départ de la formule III, dans laquelle X' et Z' représentent des groupes protecteurs pouvant être hydrogénolysés, peuvent par exemple être préparés comme suit : on condense un hydrazide de L-dopa, dans lequel les groupes hydroxyle et le groupe amino sont masqués par des groupes protecteurs pouvant être hydrogénolysés, par exemple le l-N-benzyl-3,4-dibenzyloxy- phényl-alanine-hydrazide, qui est par exemple accessible par traitement de 1' ester L-N-benzyl-3,4-dibenzyloxy-phényl-alanine-méthy- lique avec l'hydrate d'hydrazine, avec un iïydroxybcnzaldhyde protégé par des groupes pouvant être hydrogénolysés, par exemple avec le 3,4-dibenzyloxy-benzaldéhyde. Les deux composates peuvent être reliées comme décrit sous c), de préférence dans un solvant avantageusement à température élevée. Comme décrit ci-dessus, on part, lorsqu'on prépare des substances de départ des formules II et III, de la forme L de la composante dopa. On obtient dans ce cas les composés de départ des formules II et III présents sous la forme L et à partir de ceux-ci on obtient directement des L-hydroxy-phényl-alanine-hydrazides désirés de la formule I. I1 est aussi possible de mettre en oeuvre une composante dopa racémique pour préparer les composés de départ. On obtient dans ce cas des composés de départ racémique des formules II et III de même qu'un racémate de la formule I. Celui-ci peur être dédoublé de la manière habituelle à l'aide d'un acide optiquement actif, par exemple avec l'acide tartrique ou l'acide camphresulfonique. Un base de la formule I peut être transformée par traitement avec un acide inorganique ou organique, par exemple en le chlorhydrate, le sulfate, l'acétate ou l'oxalate. Ces sels sont préférés du fait de leur grande stabilité vis à vis de la base. Les L-hydroxy-phénylalanine-hydrazi des de la formul I obtenus selon le procédé de l'invention présentent des propriétés pharmaceu- tiques intéressantes. Ils contiennent dans la même molécule le substrat et l'inhibiteur enzymatIque, à savoir la L-dopa et la hydroxy- benzylhydrazine. La composante hydrazine libérée dans l'organisme empêche, par inhibition de la décarboxylase, la dégradation préfla- turée de la L-dopa, La L-dopa est essentiellement décarboxylée en la dopamine à l'endroit de son activité. Les nouveaux composés sont par exemple tries appropriés au traitement du parkinsonisme. les composés de la formule I sont administrés avantageusement per os, par exemple sous forme de comprimés ou de capsules avec une teneur en substances actives entre environ 0,1 et environ 0,5 g. Les quantités de substances actives citées peuvent être administrées plusieurs fois par jour, chez les adultes jusqu'à une quantité totale d'environ 0,5 à 2,0 g de substances actives par jour. Les dosages cités ne sont donnés qu'à titre d'exemple. Ils peuvent être augmentés ou diminués selon les conditions. Exemple 1 18 g de chlorhydrate de L-N1-(3,4-dihydroxy-benzlidène)- N2-(3,4-dihydroxy-phénylalanine)-hydrazide sont dissous dans 200 ml de méthanol et hydrogénés à l'aide de charbon palladié à 5% sous la pression normale à la température ambiante. L'hydrogénation s'arrête après consommation d'une mole d'hydrogène , Le catalyseur est séparé par filtration. Le filtrat est évaporé sous pression réduite. le concentrat est dilué avec de l'alcool isopropylique. le chlorhydrate de L-N-(3,4-dihydroxy-benzyl)-N2-(3,4-dihydroxy- phénylalanine)-hydrazide obtenu sous forte de poudre et blanchi par lavage avec le mélange éther/éther de pétrole fond à 130-135 (déc.) ; ['&alpha;']D20 = + 16 ( c = 1 ; méthanol). Le chlorhydrate de L-N1-(3,4-dihydroxy-benzylidène)-N2-(3,4dihydroxy-phénylalanine)-hydrazide utilisé comme substance de départ peut être préparé comme suit. Un mélange de 50 g de chlorhydrate de l'ester L-3,4-dihydro- xr-phénylalanine-méthylique et de 30 mi d'hydrate d'hydrazine à 100% est versé dans 600 ml d'éthanol absolu et chauffé pendant 3 à 4 heures sous reflux à l'ébullition. le mélange réactionnel est ensuite évaporé sous pression réduite. le résidu sirupeux est dissous dans de l'eau et filtré. le filtrat est adsorbé sur un échangeur d'ions basique de résine artificielle [Amberlite-IRA-410] libéré de la base par lavage avec de l'eau, puis élué avec de l'acide acétique 2X. L'éluat est traité avec 16 ml d'acide chlorhydrique concentré et concentré sous pression réduite jusqu'à cristallisation commencante.Le chlorhydrate de L-3,4-dihydroxy-phénylalanine-hydrazide qui se sépare sous forme de cristaux pendant 12 heures à 0 fond après lavage avec de l'méthanol à 240-245 ['&alpha;']D20 = +76 (c = 1 ; eau). Après addition du mélange éther/éthanol, une petite quantité de dichlorhydrate de L-3,4-dihydroxy-phénylalanine-hydrazide se sépare des liqueurs mères concentrées. Point de fusion à 130-133 20 = +530 (c = 1 ; eau). 25 g de chlorhydrate de L-3,4-dihydroxy-phénylalanine-hydrazide et 13,8 g de 3,4-dihydroxy-benzaldéhyde sont versés dans 200 ml d'éthanol absolu et chauffés pendant 2 heures à l'ébullition dans des conditions de reflux. Le mélange réactionnel est ensuite évaporé sous pression à environ 100 mi. Te concentrat est traité avec 300 ml d'acétate d'éthyle. Le chlorhydrate de l-N1-(3,4-dihydroxy- benzylidène)-N2-(3,4-dihydroxy-phénylalanine)-hydrazide qui se sépare sous forme de cristaux pendant 12 heures à 00 fond à 16G-1650 (déc.) ; [ ]20 = +79 (c = 1 ; eau). Exemple 2 20 g de chlorhydrate de 1-N1- (2,3,4-trihydroxy-benzylidène)- N2-(3,4-dihydroxy-phénylalanine)-hydrazidc sont dissous dans 400 m.1 de méthanol et hydrogénés à l'aide de charbon palladié à 5% sous la pression normale à la température ambiante. L'hydrogénation s'arrente après consommation d'une mole d'hydrogène. Le catalyseur est séparé par filtration.Le filtrat est évaporé sous pression réduite. Le concentrat est dilué avec de l'alcool isopropylique. Le chlorhydrate de I-Nl-(2,3,4-trihydroxy-benzyl)-N2-(3,4-dihydroxy- phénylalanine)-hydrazide obtenu sous forme amorphe fond à 140 ['&alpha;']D20 = +27 (c = 1 ; méthanol). Le chlorhydrate de L-N1-(2,3,4-trihydroxy-benzylidène)-N2- (3,4-dihydroxy-phénylalanine)-hydrazide utilisé comme substance de départ peut, par exemple, être préparé sous les conditions décrites dans l'exemple 1 à partir de chlorhydrate de L-3,4-dihydroxy-phényl- alanine-hydrazide et de 2,3,4-trihydroxy-benzaldéhyde [pyrogalloaldéhyde] ; point de fusion à 220-225 ; ['&alpha;']D20 = +132 (c = 1; eau). Exemple 3 15 g de L-N1-(2,3,4-tribenzyloxy-benzyl)-N2-(N-benzyloxycarbonyl-3,4-dibenzyloxy-phénylalanine)-hydrazide sont dissous dans 300 mi de méthanol et 2 ml d'acide chlorhydrique concentré et hydrogénés à l'aide de charbon palladié à 5% sous la pression normale à la température ambiante. L'hydrogénation est arrêtée après consommation de 6 moles d'hydrogène. Le catalyseur est séparé par filtration. le filtrat est évaporé sous pression réduite. le concentrat est dilué avec de l'alcool isopropylique. Le chlorhydrate de L-3xTl-(2,3,4-trihydroxy-benzyl)-lE2-(3,4-dinydroxv- phénylalanine)-hydrazide obtenu sous forme amorphe fond à 1400 ['&alpha;']D20 = +27 (c = 1 ; méthanol). Le L-N1-(2,3,4-tribenzyloxy-benzyl)-N2-(N-benzyloxy-carbonyl3,4-dibenzyloxy-phénylalanine)hydrazide utilisé comme substance dé départ est accessible par exemple par condensation de L-N-benzyloxy- carbonyl-3,4-dibenzyloxy-phénylalanine avec le chlorhydrate de 2,3,4-tribenzyloxy-benzyl-hydrazine. La L-N-benzyloxycarbonyl-3,4-dibenzyloxy-phénylalanine peut être préparée comme suit La L-3,4-dihydroxy-phénylalanine est dissoute dans de l'alcali aqueux avec addition de borax, traité au froid avec un mélange d'alcali et de chlorure de benzyloxycarbonyle au pI-I 9-9,5 et élaboré de la manière habituelle. La L-N- benzyloxycarbonyle-3,4-dihydroxy-phénylalanine huileuse obtenue est traitée avec le bromure de benzyle et l'acé- tone et chauffée à l'ébullition en présence de carbonate de potassium pendant 12 heures dans des conditions de reflux. L'ester L-N-benzyloxy-carbonyl-3,4-dibenzyloxyphénylalanine-benzylique d'abord obtenu sous forme d'huile cristallise dans l'éther diisopropylique et fond à 113 . L'ester est ensuite saponifié par action d'une quantité exactement calculée de soude caustique N à 300 pendant 15 heures. La L-N-benzyloxycarbonyl-3,4-dibenzyloxy-phénylalanine formée à partir de la base obtenue par traitement avec l'acide chlorhydrique après recristallisation dans le toluène à 1250 Le chlorhydrate de 2,3,4-tribenzyloxy-benzyl-hydrazine peut être préparé comme suit Le 2,3,4-tribenzyloxy-benzaldéhyde et la formyl-hydrazine sont chauffés pendant 12 heures dans & s conditions d? reflux à l'ébulliticn dans de l'éthanol absolu. La 2,3,4-tribenzyloxy-benzaldéhyde-N-formyl-hydrazone obtenue [point de fusion :153-160 ] est réduite avec de l'amalgame C-- sodium [à 5%] dans de méthanol aqueux au pH 7-8 en la N1-2,3,4- tribenzyloxybenzyl-N2-formyl-hydrazine [point de fusion s' 770], puis déformylée par traitement avec de l'acide chlorhydrique méthanolique. Le chlorhydrate de 2,3,4-tribenzyloxy-benzyl-hydrazine purifié en passant par la base libre, et obtenu par traitement avec l'acide chlorhydrique éthéré fond à 110-115 . 26 g de L-N-benzyloxy-carbonyl-3,4-dibenzyloxy-phénylalanine et 23,2 g dc chlorhydrate de 2,3,4-tribenzyloxy-benzyl-hydrazine sont versés dans 200 ml de chlorure de méthylène et traités avec 7,1 mi de triéthylamine. La solution claire obtenue est agitée pendant une heure à la température ambiante après addition de 10,1 g de N,G'-dicyclohexyl-carbodii.m.ide dans une petite quantité de chlorure de méthylène. La dicyclohexyl-urée obtenue est séparée par filtration. Le filtrat est agité avec de l'eau, desséché et évaporé sous pression réduite. Le L-N1-(2,3,4-tribenzyloxy- benzyl)-N2-(N-benzyloxycarbonyl-3,4-dibenzyloxy-phénylalanine)hydrazide obtenu fond à 161-163 ; [a]20 = + 5,60 ( c = 1 ; acide acétique glacial). Revendications 1. Procédé pour la préparation de nouveau. L-hydroxyphényl- alanine-hydrazides de la formule générale dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy, de même que de sels d'addition d'acide de ces hydrazides, caractérisé en ce que dans un L-hydroxyphénylalaninehydrazide de la formule générale dans laquelle X et/ou Z représentent un atome d'hydrogène ou des groupes protecteurs pouvant être hydrogénolysés ou solvolysés, au moins un des groupes X et Z représen tant un groupe protecteur, et R' représente un atome d'hydrogène ou un groupe OX, ou dans un sel d'addition d'acide de cette hydrazide, on scinde les groupes protecteurs présents par hydrogénolyse et/ou par solvolyse, ou en ce qu'on hydrogène par voie catalytique une L-hydroxy- phénylalaninehydrazo-ne de la formule générale dans laquelle X' et Z' représentent un atone d'hydrogéne ou des groupes protecteurs pouvant être hydrogènolysés et R" représente un atome d'hydrogène ou un groupe ON', ou un sel d'addition d'acide de cette hydrazone et en ce qu'on transforme une base obtenue, le cas échéant, en un sel d'addition acide. 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on hydrogène par voie catalytique à l'aide de charbon palladié un sel d'addition d'acide du L-N-(2,3,4-tribenzyloxy-benzyl)-N2- (N-benzyloxy-carbonyl-3,4-dibenzyloxy-phénylalanine)-hydrazide, en particulier le chlorhydrate. 3. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on hydrogène par voie catalytique avec du charbon palladié un sel d'addition d'acide du L-N-(3,4-dihydroxy-benzylidène)-N2 (3,4-dihydroxy-phénylalanine)-hydrazide, en particulier le chlorhydrate. 4. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on hydrogène par voie catalytique avec du charbon palladié un sel d'addition d'acide du L-N1-(2,3,4-trihydroxy-benzylidène)- N2-(3,4-dihydroxy-phénylalanine)-hydrazide, en particulier le chlorhydrate. l'une 5. Les produits obtenus suivant le procédé des revendications 1 à 4. 6. Composés de la formule générale dans laquelle X et/ou Z repré-sentent un atome d'hydrogéne ou des groupes pouvant etre hydrogénolysés ou solvolysés, au moins un des substituants X et Z représentant un groupe protecteur, et R' représente un atome d'hydrogène ou un groupe OX, de môme que les sels d'addition d'acide de ces composés. 7. Le L-N1-(2,3,4-tribenzyloxy-benzyl)-N2-(N-benzyloxy carbonyl-3,4-dibenzyloxy-phénylalanine)-hydrazide, 8. Composés de la formule générale dans laquelle X' et Z' représentent un atome d'hydrogène ou des groupes protecteurs pouvant être hydrogénolysés et R" représente un atome d'hydrogène ou un groupe OX', de môme que les sels d'addi-tion d'acide de ces composés. 9. Le L-N1-(3,4-dihydroxy-benzylidène)-N2-(3,4-dihydroxyphénylalanine)-hydrazide. 10. Le L-N1-(2,3,4-trihydroxy-benzylidène)-N2-(3,4-dihydroxyphénylalanine)-hydrazide. 11. Composés v la formule générale dans laquelle X et/ou Z représentent un atome d'hydrogéne ou des groupes protecteurs pouvant autre hydrogénolysés ou solvolysés, de môme que les sels d'addition d'acide de ces composés. 12. Le L-3,4-dihydroxy-phénylalanine-hydrazide. 13. Les L-hydroxy-phénylalanine-hydrazides de la formule générale dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy, de môme que les sels d'addition d'acide de ces hydrazides. 14. Le L-N1-(3,4-dihydroxy-benzyl)-N2-(3,4-dihydroxy-phénylalanine)-hydrazide. 15. Le L-N1-(2,3,4-trihydroxy-benzyl)-N2-(3,4-dihydroxyphénylalanine)-hydrazide. 16. A titre dc médicaments nouveaux, les composés selon l'une s revendications 13 à 15. 17. Composition ayant une action pharmaceutique, en particulier contre le parkinsonisme, l'une caractérisé en ce qu'elles co - prennent un composé suivant l'une des revendications 13 à 15 ainsi qu'un véhicule ou support pharlaceutique. 18. Compositions suivant la revendication 17, caractérisees en ce qu'elles se présentent sous forme d'unités de dosage contenant 0,1 à 0,5 mg de substance active par unité de dosage. 19. Compositions suivant la revendication 18, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous forme de comprimés, capsules, cachets, suppositoires, ovules, ampoules etc. 20. Procédé pour la fabrication de préparations ayant une action pharmaceutique, en particulier contre le parkinsonisme, caractérisé en ce qu'un composé selon l'une des revendications 13 à 15 est mélangé, en tant que substance active, avec des supports solides ou liquides, non toxiques, inertes et thérapeutiquement compatibles, usuellement utilisés dans de telles préparations, et/ou des excipients. 21. Application des composés selon l'une des revendications 13 à 15 comme agents ayant une action pharmaceutique, en particu lier contre le parkinsonisme.