FR 2100751 A1 19720324 FR 7121298 A 19710611 71 21298 -1- 2100751 L'invention concerne de nouveaux esters basiques d'acide alkylidène (substitué) - amino-oxyalkyl-carboxylique. On sait que les affections d'origine rhumatismale peuvent être £es maladies très graves. XI existe des remèdes 5 à l'aide desquels ces affections peuvent être combattues, mais ceux—ci provoquent généralement des effets secondaires défavorables. C'est ainsi que l'acide (N-p.chlorophényl-5-méthoxy-indolyl-3)-acétique, substance très active, présente une toxicité élevée, de sorte que l'indice thérapeutique a tout de même 10 une valeur faible. Or, on a constaté que les nouveaux esters basiques d'acide alkylidène (substitué)—amino—oxyalkylcarboxylique répondant à la formule 1 et leurs sels d'addition acide,formés avec des acides acceptables en pharmacie, exercent un intéressant 15 effet anti-inflammatoire et analgésique et un faible effet toxique. Les différentes formules sont représentées en annexe. L'invention concerne donc de nouveaux composés répondant à la formule 1 et leurs sels d'addition acide formés avec des acides acceptables en pharmacie, formule dans laquelle 20 les symboles ont les significations suivantes : A représente du soufre ou le groupe-CH=CH-R.j représente de l'halogène, CF^ ou CH^ Rg représente de l'halogène, tandis que ou R^ peut être de 1'hydrogène 25 R-j représente de l'hydrogène ou CH^ R^ un groupe alkylène, ramifié ou non,comptant jusqu'à § atomes de carbone, m et n ont la valeur 0 ou 1, m + n = 1 ou 2 R^ représente un groupe alkylène, ramifié ou non, comp-30 tant au maximum 6 atomes de carbone pouvant porter comme substituant un groupe phényle Y représente un racidal d'hydrocarbure cyclique comptant 5 ou 6 atomes de carbone ou constitue, ensemble avec l'atome d'azote du groupe amino et Rg et/ou R^, un groupe hétérocycli— 35 que, mono- ou bicyclique comptant au maximum 10 atomes cycliques, groupe qui peut comporter également un atome de soufre comme atome cyclique et qui peut porter comme substituant un gr8upe méthyle Rg et R^ représentent chacun de l'hydrogène ou un 40 groupe alkyle comptant au maximum 8 et ensemble au maximum 10 71 21298 -2- 2100751 atomes de carbone pouvant porter comme substituant un groupe hydroxy, un groupe alcoxy comptant au maximum h atomes de carbone ou un groupe acyloxy répondant à la formule 2 (E représente de l'oxygène), un groupe cyclo-alkyle comptant 3 à 8 5 atomes de carbone, iin groupe phényle, un groupe halogénophényle ou tolyle, un groupe phénylalkyle comptant au maximum 9 atomes de carbone, un groupe pyridyle ou un groupe acyle comptant au maximum 1$ atomes de carbone, alors que Rg et peuvent former, avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un groupe hétérocy-^ q clique, mono- ou bicyclique comptant au maximum 10 atomes cycliques, groupe qui, comme atome cyclique, peut comporter un atome d'oxygène ou un second atome d'azote. De par leurs propriétés, les composés conformes à l'invention peuvent être utilisés pour combattre l'arthrite .jj. rhumatoïde, la maladie de Bechterew, l'arthrite psoriasique, la matladie du collagène, 1 ' ostéo—arthrose, la goutte, la périar thrite huméro-scapulaire, la bursite stérile non infectée, la polyarthrite rhumatismale et autres maladies de ce genre. La posologie dépend de la gravité de ces affections. D'une façon générale, le médecin traitant prescrira aisément le traitement requis. On administre en général aux malades une quantité de 50 à 1000mg par jour, au besoin en plusieurs prises. Il suffit généralement d'administrer 100 à 500 mg par jour. L'effet anti-inflammatoire des composés fut déterminé par l'essai à la carraghénine, effectué suivant une modification de la méthode de Winter, Risley et Nuss, Proc. Soc. Exp. Biol. 111 5^4 (1962). Dans cet essai, la réduction du gonflement provoqué par la carraghénine sert de mesure pour l'effet anti-inflamma-toire. L'essai fut effectué cheas des rats mâles, d'un poids d'environ 220 g. Les animaux furent qiis à jeun 16 heures avant l'essai. Les substances à examiner furent mises en suspension dans une solution à 1$ d'adraganthe et administrées par voie 3 5 * orale. Immédiatement après l'administration de la substance, on administra 5 ml d'eau à chaque animal. Une heure après lesdites administrations, on injecta par voie intraplantaire 0,05 ml d'une solution à 1-J$ de carraghénine et on détermina l'épaisseur 4o de la patte (distance dorsale-plantaire) à l'aide d'un micromètre. 71 21298 -3- 2100751 10 Trois heures après l'administration de la carraghénine, on détermina l'épaisseur de l'oedème qui s'était développée. Le gonflement de la patte fut exprimé en du gonflement initial (au temps 0). Le pourcentage de freinage fut calculé suivant la relation; °fo du groupe de référence - rfo du groupe de référence -TOO^b A partir des résultats d'une série de dosages, on détermina le dosage fournissant une réduction de 5©$ par rapport au groupe de référence, dénommé ED^q. L'activité analgésique des composés fut déterminée suivant une modification de la méthode de Randall et Sellito (Arch. Int. Pharmacodyn. 109 409 (1957)* 15 La réduction des sensations douloureuses provoquées par une pression croissante sur une patte de rat enflammée par de la levure servait de critère pour l'effet analgésique. L'essai fut effectué chez des rats mâles, pesant 100 à 130 g. Une heure avant l'administration du produit à examiner, 20 les animaux reçurent une injection intraplantaire de 0,1 ml d'une suspension à 20 A tire de comparaison, on détermina la réaction douloureuse d'un groupe d'animaux non traités à l'aide du médicament. A partir des résultats d'une série de dosages, on dé-30 termina la ED^q, c'est-à-dire la dose pro/oa^ant une augmentation de 100$ de la valeur du seuil de douleur. Les composés conformes à l'invention se préparent suivant des méthodes connues en soi. En concordance avec ce qui précède, l'invention est également relative à un procédé pour la préparation de nouveaux esters basiques d'acide alkylidène (substitué)amino-oxyalkyl-carboxylique, caractérisé en ce que les composés répondant à la formule générale 1 se préparent suivant des méthodes connues pour la préparation de composés de ce genre et suivant des méthodes analogues. 40 C'est ainsi que les composés conformes à l'invention 71 21298 -4- 2 î00751 s'obtiennent par réaction d'un composé répondant à la formule 2, formule dans laquelle les symboles ont la même signification que dans la formule 1 et E représente un atome de chlore, un groupe méthoxy ou un groupe hydroxy, avec un composé répondant à la 5 formule 3 ou un de ses sels, formule dans laquelle les symboles ont la même signification que dans la formule 1 et B représente un groupe hydroxy ou un atome d'halogène, cas dans lequel E représente ion groupe hydroxy. La réaction s'effectue de préférence dans xrn solvant inerte tel que la diméthylformamide, la N-méthyl-10 pyrrolidone, le benzène et d'autres substances aux températures comprises entre 0 et environ 100°C. Si des aminés primaires et secondaires répondant à la formule 3 sont portées à réaction et si E représente un atome de chlore, la réaction est de préférence effectuée en milieu acide. 15 Les composés conformes à l'invention dans lesquels Y ne forme pas un groupe hétérocyclique avec l'axote du groupe amino se préparent également par réaction d'un composé répondant à la formule générale 4 avec un composé répondant à la formule générale 5» formules dans lesquelles les symboles ont la même 20 signification que dans la formule 1 et D représente un atome d'halogène ou un groupe tosyloxy. La réaction s'effectue également de préférence'dans un solvant inerte, tel que l'un des susdits solvants. La température de réaction est généralement comprise entre la température ambiante normale et le point 25 d'ébullition du solvant. Les composés répondant à la formule 4 se préparent également par réaction d'un chlorure acide répondant à la formule 2 (E = Cl) avec un composé répondant à la formule 6, dans laquelle D a la même signification que dans la formule 4. 30 Une autre méthode pour la préparation de composés répondant à la formule 1 consiste dans la réaction d'un composé répondant à la formule 7 avec un composé répondant à la formule 8, formule dans laquelle les symboles ont la même signification que dans la formule 1. Cette réaction s'effectue de préférence jç. dans un solvant inerte, tel que la diméthylf ormamide, le diméthyl-sulfoxyde, les alcools et d'autres solvants, aux températures comprises entre la température ambiante normale et le point d'ébuliition du mélange réactionnel. Les composés répondant à la formule 8 s'obtiennent 40 par hydrolyse acide à partir de 1'oxime correspondante dérivée 71 21298 -5- 2100751 d'acétone. Le dernier composé s'obtient suivant l'une des susdites méthodes. De plus, les nouveaux composés s'obtiennent par réaction d8un composé répondant à la formule 9 avec un composé 5 répondant à la formule 10, formules dans lesquelles les symboles ont la même signification que dans la formule 1, alors que M représente un atome métallique ou un atome d'hydrogène dans la firmule 9« La réaction s'effectue dans un solvant inerte, tel que les alcools, le diméthylsuifoxyde, la diméthylformamide et 10 autres solvants de ce genre. D'une façon générale, la réaction s'effectue à une température comprise entre la température ambiante normale et le point d'ébullition du solvant. Si, dans la formule 9, M représente tin atome d'hydrogène, on y ajoute de préférence un liant d'acide. 15 Une,autre méthode de préparation de composés répon dant à la formule 1, dans laquelle R^ représente un groupe alkylène comptant 2 à 5 atomes de carbone est la réaction entre un composé répondant à la formule 9 et un composé répondant â la formule 11, formules dans lesquelles les symboles ont la 20 même signification que dans la formule 1 et R^ représente un groupe alcényle comptant 2 à 5 atomes de carbone. Dans la formule 9, M représente de l'hydrogène pendant cette réaction, qui s'effectue aux températures comprises entre la température ambiante normale et le point d'ébullition du solvant dans un solvant inerte, tel que des alcools. Comme acides convenant à former avec les aminés répondant à la formule 1 des sels d'addition, on peut citer les acides organiques acceptables en pharmacie tels que de l'acide hydrohalogénique, de l'acide sulfurique, de l'acide phosphorique, de l'acide tartrique, de l'acide propionique, de l'acide palmitique, de l'acide benzoïque, de l'acide fumari-que, de l'acide p.toluènesuifonique, des acides à activité analgésique, tels que de l'acide acétyl-salicilique, de l'acide phénylacétique et autres acides de ce genre. 35 Comme exemples de groupes acyl(oxy) pouvant être présente dans Rg et R^,, on peut citer le groupe acétyl(oxy) et le groupe jjp.Cl- -méthylbenzylidène)amino-oxy-acétyl(oxy) . Les composés conformes à l'invention se préparent, suivant des méthodes connues en soi, en produits pharmaceutiques, kO tel que comprimés, pilules, poudres, liquides injectables, 71 21298 —6— 2100751 onguents, suppositoires, dragées ou autres. L'invention est donc également relative à la préparation de produits pharmaceutiques ainsi qu'aux produits obtenus. Comme véhicules on peut utiliser les sub- 5 stances usuelles en pharmacie. L'invention est expliquée en détail à l'aide des exemples suivants. ^r 1 . Ester 2- acétamido éthylique d'acide " T | (^-chloro-Q( -mé- thylbenzylidène ) amino*j oct acétique. *- 10 Une solution de 2,57 S de 2- acétamidoéthanol dans un- mélange de 13 ml de benzène, 10 ml de dioxanne et 15 ml de diméthylformamide est mélangée avec 2,01 ml de pyridine. On ajoute au mélange tout en agitant et à la température ambiante normale, une solution de 6,15 g de chlorure de ^ (4-chloro-®^ 15 -méthylbenzylidène) aminoj oxy^ acétyle dans 50 ml de benzène. Le mélange est conservé pendant une nuit à la température ambiante normale, après quoi il est mélangé avec 10 ml d'eau; La couche d'eau est ensuite séparée de la couche organique. La couche organique est successivement lavée deux fois avec 10 ml 20 d'eau, trois fois avec 10 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et trois fois avec 10 ml d'eau. Puis, la solution est séchée à l'aide de sulfate de sodium anhydre et évaporée sous vide. Le résidu est introduit dans 50 ml de benzène, à partir duquel on obtient par cristallisation la susdite substance. Point de fusion 112 à 114°C. 2. N-méthyl-2,2'bis l> { L (k—chloro—OÇ—méthylbenzylidène) amino^J oxyj. acétoxyJ diéthylamine. HC1. On mélange, tout en refroidissant, une solution de 9,8 g de chlorure de { C 25 30 35 71 21298 -7- 2100751 diluée à l'aide de 100 ml d'éther diéthylique anhydre. La susdite substance cristallisée , est filtrée et lavée dans de l'éther diéthylique et recristallisée dans 300 ml de "benzène. Point de fusion'82 à 93°C. 5 3. Hydrochlorure d'ester 2-diméthylamino éthylique d'acide - ^ £ (4-chloro- C On ajoute 4,3 g de 2-chloro-N,]Sr-diniéthyl-éthylamine à line suspension de 10 g de sel de sodium d'acide 4—chlor o-û( -méthyl-benzylidène)aminoJ -oxyj acétique dans 30 ml de 10 diméthylformamide. Le mélange est ensuite agité pendant 3 jours. Puis, il est dilué à l'aide d'eau et extrait à l'aide d'éther diéthylique. La solution éthérée ainsi obtenue est extraite à l'aide de 20 ml d'acide chlorhydrique 2N. Ensuite, l'extrait acide est rendu basique à l'aide de 30 ml d'une solution de 15 NaOH 2N et extrait à l'aide d'éther diéthylique. Ce dernier extrait est lavé, séché à l'aide de sulfate de sodium anhydre et,q?rès évaporation, neutralisé à l'aide d'acide chlorhydrique alcoolique. L'addition d'éther diéthylique provoque la cristallisation de 1 'hydrochlorure d'ester 2-ïL±HÎéthylaminoéthy-20 lique d » acide£/"( 4-chloro- ck -méthyl-benzylidène) aminoj-oxyj acétique. Il est cristallisé une seconde fois à partir d'un mélaige d'alcool et d'éther et fond à température de 160 à 162°C, avec décomposition. 4. Hydrochlorure d'ester 2-diméthyiaminopropylique d'acide 25 [m -chlor o-^ -methylbenzylidène ) aminoj oxy1 acétique . Une solution de 2,3 g d'acide 4-chloro- 0 On mélange, tout en refroidissant à l'aide de glace, cette solution avec une solution de 2,09 g de 2-diméthylamino-propanol dans 20 ml de benzène. Après un séjour pendant une unit 35 à la température ambiante normale, le mélange est mélange avec environ 40 ml d'une solution à 50$ de bicarbonate de sodium et environ 20 ml d'éther. Le mélange est séparé et la phase organique lavée plusieurs fois à l'aide de portions de 10 ml d'eau jusqu'à ce que le liquide de lavage soit neutre. La solution lavée est 40 ensuite séchée à l'aide de sulfate de sodium anhydre, après quoi 71 21298 -8- 2100751 10 15 les solvants sont chassés sous vide. Le réëidu, notamment l'ester 2-diméthylaminopropylique d'acide 4-chloro-P^-méthyl-benzylidène )amino J oxy^acétique est neutralisé à l'aide d'acide chlorhydrique alcoolique 2N et 1'hydrochlorure ainsi formé est cristallisé par addition d'éther diéthylique à la solution. La substance est cristallisée une seconde fois à partir d ' une quantité 10 fois plus grande de benzène et puis séchée sous vide à une température de 100°C avec du pentoxyde de phosphore. Point de fusion de 1'hydrochlorure 118 à 119°C. 5• Hydrochlorure d'ester (2-méthylamino-éthylique) d'acide 4- chlore-0( -méthylbenzylidène )aminoJ ox^ acétique . Une solution de 2,79 g de 1'hydrochlorure d'éthanol 2-(méthylamino) dans 5° ml de diméthylformamide est mélangée avec une solution de 6,15 g de chlorure jf*/( 4-chloro-0( -méthylbenzylidène )aminoJ oxyjacétylique (préparée selon l'exemple 2) dans 30 ml de benzène. Après un séjour de ce mélange pendant 48 heures à la température ambiante normale, les solvants sont distillés sous vide. Le résidu est ensuite mélangé avec 50 ml d'eau et 50 ml d'éther diéthylique et, après dissolution totale, les couches sont séparées l'une de l'autre. La solution aqueuse est extraite deux fois avec 50 ml d'éther diéthylique, puis rendue alcaline avec un excès d'une solution de NaOH 2N et ensuite trois fois extraite à l'aide de portions de 50 ml d'éther diéthylique. Ce dernier extrait d'éther est lavé trois fois à l'aide de portions de 15 ml d'eau et ensuite séché à l'aide de sulfate de sodium anhydre. L'éther est ensuite distillé sous vide et le résidu est neutralisé à l'aide d'acide chlorhydrique alcoolique 2N. En ajoutant à cette solution neutralisée de l'éther, on obtient la cristallisation de 1'hydrochlorure d'ester (2-méthylamino éthylique) d ' acide ££( 4-chloro- c( -méthyl-benzylidène )amino^J oxyl acétique. Point de fusion 180 à 182°C. , 6. Hydrochlorure d'ester (2-amino-éthylique) d'acide }T (4-chloro - 0^ -méthylbenzylidène )aminoJ ox"^ acétique . On ajoute, tout en agitant, à une solution de 0,45 S de 1'hydrochlorure de 2-amino-éthanol dans 10 ml de diméthyl-35 formamide une solution de 1,2 g de chlorure ^/"(4-chloro- -méthylbenzylidène )aminoJ oxy| acétylique dans 3 ml de benzène. Après un séjour du mélange réactionnel pendant 24 heures à la température ambiante normale, le mélange est ajouté à 25 ml d'éther 40 diéthylique et 25 ml d'une solution à 10$ de bicarbonate de 20 25 30 71 21298 9 2100751 potassium. Après le développement d'acide carbonique, le mélange est séparé et la couclie éthérée lavée une seconde fois à l'aide de 10 ml d'eau. La solution éthérée est ensuite extraite à l'aide de 6 ml d'acide .chlorhydrique 2U puis deux fois à l'aide de 15 ml 5 d'eau. Ces trois derniers extraits sont réuni.s et mélangés avec 2 g de bicarbonate de potassium. Après le développement du gaz d'oxyde carbonique, 1-3 mélange est extrait deux fois à l'aide d'éther diéthylique. Cet extrait éthéré est séché à l'aide de sulfate de sodium anhydre, évaporé et ensuite neutralisé à l'aide 10 d'acide chlorhydrique alcoolique 2N. En ajoutant de l'éther à cette solution neutralisée, on obtient la cristallisation de l'hydro-chlorure d'ester(2-amino-éthylique) d'acide (4-chlorométhylbenzylidène) amino-oxyacétique. Point de fusion 167 à 169°C, avec décomposition. 15 7 • Ester 2-(U-morpholino) éthylique d'acide/"(4-chloro--néthylbenzylidène)amino 17 oxy^ acétique. Un mélange de 14,5 g d'ester (2-chloroethyl) d'acide (4-chloro-«(-méthylbenzylidène)amino^ oxy__/ acétique, obtenu par réaction de quantités équimolaires de 2-chloroéthanol et de chlo-20 rure de£~ £ (4-chloro--méthylbenzylidène) amino ^ oxy ~J acé-.tyle et de pyridine dans de la benzène, avec 8,6 g de morpholine est chauffé pendant 5 heures sur un bain d'eau. Après refroidissement on ajoute le mélange de réaction à de 1'eau et de 1'éther diéthylique puis à 70 ml d'une solution de bicarbonate de sodium 25 saturée. Les couches sont séparées l'une de l'autre et la couche d'eau est extraite deux fois à l'aide d'éther. Les extraits d'éther sont lavés ensemble deux fois avec 30 ml d'une solution de bicarbonate de sodium saturée puis trois fois avec 50 ml d'eau. La solution éthérée lavée est ensuite séchée à l'aide de sulfate 30 de sodium anhydre et concentrée dans le vide. Le concentré est d'éthanol dissous dans une quantité 5 fois plus grande^et ensuite neutralise à l'aide d'acide chlorhydrique alcoolique 21T» L'hydrochlorure de la substance précitée se cristallise. Après séparation il est cristalisé de nouveau à partir d'une quantité 4 fois plus grande 35 d'éthanol. Point de fusion 159 - 1620C. 8. Hydrochlorure d'ester (N-éthvl-5-pipéridvl') d'acide? L (4-chloro- -méthylbenzilidène)amino / oxy \ acétique. On mélange une solution de 0,74 g du dihydrochlorure d'ester (n-ethyl(-3-piperidyl)d'acide 2-aminooxyacétique dans 9 ml d'étha-40 nol absolu avec 0,52 g de 4'-chloro-acétophénone puis avec une 71 21298 10 2100751 solution de 0,33 g d'acétate de sodium dans 0,50 ml d'eau. Après avoir laissée reposer le mélange de réaction pendant une nuit on élimine, le solvant sous vide. On mélange le résidu avec un peu d'eau et la solution obtenue est ensuite extraite 5 deux fois avec un mélange de 1 : 1 d'éther diéthylique et d'éther de pétrole, la solution aqueuse est ensuite mélangée avec 9 ml d'une solution de bicarbonate de sodium, saturée et le mélange est extrait trois fois avec au total 40 ml d'éther diéthylique. La solution éthérée obtenue est séchée à l'aide de sulfate de sodium 10 anhydre. La solution séchée est neutralisée à l'aide d'acide chlorhydrique alcoolique de sorte que 1'hydrochlorure de la substance précitée précipite et se cristallise lentement. Point de fusion 160°0. 9. Ester f (S-pyridyl^méthyl d'acide / £(4—chloro-X -méthylben-15 zylidène)-amino O oxy ^ acétique. On dépose goutte à goutte dans une solution de 5»52 g de 3- (hydroxyméthyl )pyridine dans 40 ml de pyridine en mélangeant à 0 - 5°0 pendant environ 15 minutes une solution de 5»3 ml de chlorure chloroacéthlique dans 40 ml de benzène. Le mélange de 20 réaction obtenu est mélangé à cette température pendant 3 heures et ensuite pendant une demi heure à la température ambiante. Le précipité obtenu est ensuite éliminé par aspiration et la solution claire est évaporée dans le vide jusqu'à environ 18 g de résidu. Le résidu est mélangé à 50 ml d'eau glacée puis extrait trois fois 25 avec au total 200 ml de benzène. La solution de benzène est lavée 4 fois avec au total 60 ml d'eau glacée et ensuite séchée à l'aide de sulfate de sodium anhydre. Ensuite le solvant est éliminé en grande partie par distillation dans le vide à 30 - 40°C. Du résidu obtenu constitué par de la 3-/ (2-chloro-acétoxy)méthyl"I7 pyri-30 dine on mélange directement 5»6 g avec 5?1 g de 4'-chloroacéto-phénonoxime et 30 ml de diméthylformamide. A la solution ainsi obtenue on ajoute, lentement en mélangeant à 0°C, 1,3 g d'hydro-xyde de sodium poudreux. On remue ensuite le mélange pendant une demi heure à 0°C puis pendant 2 heures à la température ambiante? 35 Après avoir ajouté 1 ml d'acide acétique on laisse reposer le mélange pendant 14 heures à 0°G. On évapore ensuite le mélange de réaction dans le vide et le concentré est ajouté à un mélange de 140 g d'eau glacée et de 100 ml de benzène. Les couches sont séparées l'une de l'autre et la couche contenant de l'eau est 40 encore lavée deux fois à l'aide de benzène. L'extrait de benzène 71 21298 n 2100751 total est ensuite lavé 3 fois avec 50 ml d'une solution molaire de 0,5 de "bicarbonate de sodium et lavé 3 fois avec de l'eau0 l'extrait de "benzène est concentré dans le vide après quoi les sous-produits sont éliminés de façon chromatographique à l'aide d'une 5 colonne de gel de silice et de chlorure de méthylène + 5 % en volume d'acétone, comme moyen d'élution» La substance précitée se cristallise et fond à 60,5 - 62,5°C0 Conformément au procédé décrit dans l'exemple 4, on obtient également les sels de HC1 suivants, (Voir formule 1)» 10 e1 r2 a e3 *4 s5 Y e6 s7 point de fusion °c c1 c1 h h gh=ch ch=ch ch3 ch, 3 CHg ch2 ch(ce^)cb, (ch2)2 - ch, 3 c2h5 ch, 3 °2h5 149-150 128-129,5 c1 h ch=ch ch, 3 ch2 (ch2)3 - ch, 3 CH5 159-160 c1 h ch=gh ch3 ch2 (ch2)2 - -(ch2)5- 167-169 15 c1 h ch=ch ch3 c^ (ch2)2 - -(ch2)2-o- -(CH2)2-i 159-162 c1 H ch»ch ch, 3 ch2 (ch2)2 - -(ch2)4- 163-165 01 f h h ch=ch ch=ch ch, 3 ch3 ch2 ch2 (ch2)2 (ch2)2 mm ch, 3 ch, c6h5 ch, 3 144-147 147-149 20 Br c1 H c1 ch=ch ch=ch ch3 ch3 chg ch2 (oh2)2 (ch^ : ch, 3 ch, 3 ch3 ch, 3 180-182 167-168 °% 01 01 h h h ch=ch ch=ch ch=ch >ch3 ch, 3 ch, 3 ch2 (Œ,)3 ch2 (ch2)2 (ch2)2 (ch2)2 - ch, 3 ch, 3 °6h11 ch, 3 ch, 3 H 163-165 106-108 172-174 c1 H ch=ch H ch2 (oh2)2 - ch, 3 ch, 0 169,5-166 25 01» h s CH, 3 ch2 (ch2)2 - CH„ S ch, 3 174-175,5 01 h ch=ch ch, 3 CH„ CL (ch2)2 - h* c1 h ch=ch ch, 3 ch2 (ch2)2 - -O /-Os. O 139-14-1 c1 h ch=ch ch3 chg (ch2)2 uu H* huile 71 21298 - 12 - 2100751 10 15 20 25 30 Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl CH, Cl Cl 35 h Cl Cl h h h h h h h h h h h h h h h B h h ch=ch ch=ch ch=ch ch=ch ch=ch ch=ch ch=ch ch=ch ch=ch ch=ch ch=ch ch=ch s ch=ch ch, ch, ch, ch, ch, ch, ch, ch, ch, ch, ch, ch, ch, ch, ch, ch, h ch, ch, ch, ch, ch, ch, ch, ch, ch, ch, ch, é. ch, ch, ch, ch, ch, ch, ch, CCCHj). (CK2)2 ^3 ch, (oh2)2 ~o ch- ch, ch 3 H* * C2H5 ch, C2H5 ch0 ch3 CH^x -coch, x c(ch3)3 H 3€ ch huile 163-165 83-84,5 123,5-12^ 81-82 60,5-62,5 160-163 82-146 83-84,5 192-194 187-188 93-96 64-67 69-71 71 21298 - 15 - 2100751 Les composés mentionnés par » sont des bases libres. L'étape de neutralisation à l'aide d'acide chlorhydrique éthano-3Lque n'est pas appliquée à ces composés. Comprimé 5 On mélange 200 g de 1'hydrochlorure d'ester (1-méth.yl- 2-diméthylamino éthylique)d'acide {[« -mé thyl—4-chlorobenzyli-dène)aminooxy^ acétique avec 190 g de phosphate de calcium sec., 90 g de cellulose microcristalline et 120 g d'un mélange constitué par 200 parties d'amidon de maïs, 32 parties de talc -jO et 4 parties de stéarate de magnésium jusqu'à obtention d'un mélange homogène. A partir de ce mélange, on presse des comprimés d'un diamètre de 13 mm et d'un poids de 600 mg. Suppositoire. On réalise un suppositoire contenant 100 mg d'hydro-chtortire *d'ester 2-diméthylamino éthylique d'acide {[(« -méthyl-4-chlorobenzylidène)amino jf oxy^ acétique, à l'aide de 1,5 g de masse pour suppositoires. Liquide injectable. Une solution de 100 g d«hydrochlorure d'ester 2-diméthylamino-éthylique d'acide —métlîyl—4-br omobenzylidène ) aminoj - oxy^ acétique est mélangée à 15 g d'alcool benzylique. La solution ainsi obtenue est diluée avec de l'eau distillée jusqu'à un volume de 1000 ml, puis filtrée à l'aide d'un filtre à bactéries. On en remplit de façon aseptique des ampoules de 1 ou de 2 ml. 15 20 71 21298 14 2100751 REVENDICATIONS î 1. Composés répondant à la formule 1 (voir en annexe) et leurs sels d'addition d'acide formés avec des acides acceptables en pharmacie, formule danB laquelle les symboles ont les significations suivantes : 5 A représente du soufre ou le groupe-CH=CH— R,| représente de l'halogène, CF^ ou CH^ R,, représente de l'halogène, tandis que R^ ou peut être de 1'hydrogène R^ représente de l'hydrogène ou CH^ 10 R^ un groupe alkylène ramifié ou non comptant jusqu'à 5 atomes de carbone, m et n ont la valeur Oou 1, m + n = 1 ou 2 R_ représente un groupe alkylène ramifié ou non comptant au 5 maximum 6 atomes de carbone pouvant porter comme substituant un groupe phé— nyle 15 Y représente un racidal d'hydrocarbure cyclique comptant 5 ou 6 atomes de carbone ou constitue, ensemble avec l'atome d'azote du groupe amino et Rr et/ou R„ un groupe hétérocyclique, mono- ou bicyclique comptant 6 7 au maximum 10 atomes cycliques, groupe qui peut comporter également un atome de soufre comme atome cyclique et qui peut porter comme substituant 20 un groupe méthyle Rg et R^ représentent chacun de l'hydrogène ou un groupe alkyle comptant au maximum 8 et ensemble au maximum 10 atomes de carbone pouvant porter comme substituant un groupe hydroxy, un groupe alcoxy comptant au maximum 4 atomes de carbone ou un groupe acyloxy répondant à la formule 2 25 (E représente de l'oxygène), Rg un groupe cyclo-alkyle comptant 3 à 8 atomes de carbone, un groupe phényle, un groupe halogénophényle ou tolyle, un groupe phénylalkyle comptant au maximum 9 atomes de carbone, un groupe pyridyle ou un groupe acyle comptant au maximum 10 atomes de carbone, alors que Rg et R^ peuvent former, avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un 30 groupe hétérocyclique, mono- ou bicyclique comptant au maximum 10 atomes cycliques, groupe qui, comme atome cyclique, peut comporter un atome d'oxygène ou un second atome d'azote. 2. Ester 2-diméthylamino-éthylique d'acide {[u —chloro——méthylbenzylidène) amino^J oxy l acétique et ses sels d'addition acide préparés à 35 l'aide d'acides acceptables en pharmacie. 3. Ester 2-diéthyl-amino-éthylique d'acide 71 21298 15 2100751 4. Ester 2-cyclohexylamino-éthylique d'acide chloro- —mé-thyl)benzylidèneaminojoxy^ acétique et ses sels d'addition acide préparés à l'aide d'acides acceptables en pharmacie. /- 5. Ester 2-acéta.T.ido—éthylique d'acide { j (4-chloro-o( -méthylben-5 zylidène)-aminoJ oxy\ acétique et ses sels préparés à l'aide d'acides acceptables en pharmacie. 6. Ester 2-(3,4-benzylpipéridyl)éthylique d'acide / (4-chloro-méthylbenzylidène)aminoj oxy\ acétique et ses sels préparés à l'aide d'acides acceptables en pharmacie* •]0 7. Ester g-(4-méthylthiozolyl-5)éthylique d'acide / (4-chloro- méthylbenzylidène)amino Joxy\ acétique et ses sels préparés à l'aide d'acides acceptables en pharmacie/ 8. Ester p.diméthylaminophénylique d'acide J (4—chloro-©(—méthylbenzylidène) amino^J oxy\ acétique et ses sels préparésNà, l'aide d'acides 15 acceptables en pharmacie. 9. Ester m.acétamido-phénylique d'acide 10. Ester (pyridyl-3)—méthylique d'acide 11. Ester de N-éthylpipéridyle-3 d'acide 25 12. Ester de quinolyle-8 d'acide % (4-chloro-û^-méthylbenzylidène) aminoJ oxy\ acétique et ses sels préparés à l'aide d'acides acceptables en pharmacie.J . 13. Procédé de préparation de composés selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé répondant à la formule 2 30 avec un composé répondant à la formule 3, formules dans lesquelles les symboles ont la même signification que dans la formule 1 et E représente un atome de chlore, un groupe méthoxy ou un groupe hydroxy et B un groupe hydroxy ou un atome d'halogène, cas dans lequel E représente un groupe hydroxy.(voir formules en annexe) 35 14» Produits pharmaceutiques caractérisés en ce qu'ils contiennent comme substance active un composé selon l'une des revendications 1 à 12. 20