FR 2092041 A1 19720121 FR 7112906 A 19710413 La présente invention concerne de nouveaux dérives de la pipérazine de formule : dans laquelle R représente un atome de fluor ou de chlore, qui sont présents au moins en partie sous forme de leurs antipodes optiques (-), ainsi que les sels d'addition d'acides de ces composés. Ces dérivés de la pipérazine sont préparés selon llinvention par un procédé qui comprend la réaction dtun composé de formule générale : dans laquelle R a la signification donnée ci-dessus, R1 est un groupe détachable, ou forme un pont oxygène avec le groupe hydroxyle, avec la 1-(p-méthoxyphényl)-pipérazine, ou la réaction d'un composé de formule générale dans laquelle R a la signification donnée ci-dessus, avec un composé de formule générale dans laquelle R est un groupe détachable, ou forme un pont oxygène avec la groupe hydroxyle, ou la réaction d'un composé de formule dans laquelle R a la signification ci-dessus, avec un composé de formule R -CH2-CH2-R VI dans laquelle R3 est un groupe détachable, ou la réaction d'un composé de formule dans laquelle R a la signification ci-dessus, avec un composé de formule : dans laquelle R4 est un groupe détachable, ou la méthylation d'non composé de formule dans laquelle R a la signification ci-dessus, procédé dans lequel un antipode (+) du composé de formule I obtenu est converti en le racémate correspondant par racémisation, et le ces échéant l'antipode (-) est séparé du racémate obtenu , et la base obtenue est éventuellement convertie;:en son sel dtaddi- tion d'acides. tes groupes détachables mentionnés ci-dessus sont de préférence des atomes d'halogènes, en particulier, du chlore ou du brome; des groupes alcoylsulfonyloxy, comme méthane-sulfonyloxy; ou des groupes arylsulfonyloxy comme benzène-sulfonyloxy ou p-toluènesulfonyloxy. La demanderesse a déterminé que les composés de l'invention se distinguent par une activité psychosèdative particulièrement élevée, l'activité étant liée principalement aux antipodes (-). Il faut mentionner parWiculièrement l'activité psychosédative de la (-)-4- {3-[4-(p-méthoxy-phényl)-1pipérazinyl]-2-hydroxypropoxy} -4' -fluoro-benzophénone et du racémate. Les antipodes (+) des composés de formule I et leurs sels d'addition d'acides fond également partie de la présente invention. ne sont des intermédiaires qui peuvent être convertis en les racémates correspondants ou en les antipodes (-) correspondants. lette conversion sera exposée plus loin. Les dérivés de la benzophénone de formule II employés comse matière de départ peuvent, nr exemple, entre prépares nar réaction de l'halogénure de 4-nalogéno-benzoyle correspondant avec un alcoxybenzène par la méthode de Friedel-Crafts, c'est-à dire à l'aide d'un acide type Lewis comme par exemple, le chlorure d'aluminium, le chlorure de zinc, le trifluorure de bore, etc.., déalcoylation et réaction de la 4'-halogéno-4-hydroxybenzophénone de formule III formée, avec une épinalogènhydrine, de préférence en excès, notamment avec -l'êpicblorhydrine, de préférence en présence d'une quantité catalytique d'une base organique comme la pipéridine, à température élevée, de préfé- rence à environ 100 C.On obtient le composé brut de formule II, dans laquelle R1 représente de l'halogène, qu'on cyclise pour forrner un cycle oxirane par traitement avec un alcali aqueux fort, comme la soude caustique, à la température ambiante. Si on le désire, ce cycle oxirane peut être rouvert par réaction avec un acide alcoylsulfonique (par exemple l'acide méthanesulfonique) ou avec un acide arylsulfonique (par exemple l'acide p-tolùène- sulfonique). De cette façon, on obtient les matieres de départ de formule II, dans laquelle R est un groupe alcoylsulfônyloxy ou arylsulfonyloxy. ta réaction des composés de formule II avec la l-(pméthoxyphényl),-pipérazine est effectuée avantageusement à une température comprise entre la température ambiante et le point d'ébullition du mélange réactionnel, en particulier à environ 60-100 C. I1 est avantageux d'effectuer la réaction dans un solvant polaire organique, par exemple dans un alcanol comme le méthanol, méthanol ou l'isopropanol,- ou dans un éther cyclique comme le tétrahydrofurane ou le dioxane. Quand R2 représente un halogène. ou un groupe alcoylsulfonyloxy -ou arylsulfonyloxy, on effectue la -réaction de préférence en présence d'un agent fixant les acides, par exemple le carbonate de potassium. On peut préparer les composés de formule IV, par exemple en faisant réagir la 1-(p-méthoxyphényl)-pipérazine avec une épihalogènhydrine en présence d'-un alcanol comme le méthanol, pour obtenir un composé de formule IV dans laquelle R est un halogène. Le composé obtenu peut Qtre fermé en donnant un cycle oxirane par traitement avec un alcali aqueux fort à la tempé rature ambiante. Si on le désire, ce cycle oxinane peux entre rouvert par réaction avec un acide alcoylsulfonique (par exemple acide méthanesulfonique) ou avec un acide arylsulfonique (par exemple l'acide p-toluènesulfonique). De cette façon,.;on obtient des composés de départ de formule IV dans laquelle R est un groupe alcoylsulfonyloxy ou arylsulfonyloxy. tes composés des formules III et IV peuvent réagir entre eux dans les conditions indiquées pour la réaction des composés de formule II avec la 1-(p-méthoxy-phényl)-pipérazine. Si R1 est un groupe détachable, les composés de formule III sont avantageusement d'abord convertis en un sel alcalin, par exemple en le sel sodique ou potassique. les composés de départ de formule V sont avantageusement obtenus par réaction de la 4-(2,3-époxy-propxy)-4'-halo- benzophénone correspondante avec de ltéthylène-imine, puis réaction de la 4- ( 3-aziridinyl-2-hydroxy-propoxy) -4 '-halo-benzophénone obtenue, avec la p-anisidine. les deux phases sont de préférence effectuées dans un alcanol inférieur (par exemple le méthanol) à une température comprise entre environ 0 C et environ 50 C. La dernière phase est de préférence effectuée présence d'un acide comme par exemple l'acide maléique, un acide halogènhydrique (par exemple l'acide chlorhydrique), l'acide trifluorohydroborique ou un complexe trifluorure de bore/acide acétique. les composés de départ de formule V peuvent aussi être obtenus par réaction de la 4-(2,3-époxy-propoxy)-4'-halo-benzo- phénone correspondante avec la N-(2-aminoéthyl)-p-méthoxy aniline. La réaction des composés des formules V et VI est avantageusement effectuée dans un solvant organique polaire comme un alcanol inférieur (par exemple le méthanol, l'éthanol) ou dans le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde ou le tétrahydro furane. La température de réaction est avantageusement comprise entre environ 5000 et le point d'ébullition du mélange réactionnel. La réaction est effectuée avantageusement en présence dtun agent fixant les acides, (par exemple le carbonate de potassium, l'hydroxyde de sodium). Selon un mode de réalisation préféré, on utilise, comme composés de départ de formule VI, le 1,2-dichloro-, 1,2-dibromo- ou I ,2-ditosyloxy-éthane. les composés de départ de formule VII sont avantageusement préparés à partir des 4-(2,3-époxy-propoxy)-4'-halo- benzophénones correspondantes. Par réaction avec le succinimide, avantageusement dans un alcanol inférieur, les composés peuvent être transformés en les N-{3-[p-(p'-halogenzoyl)-phénoxy]-2 hydroxypropylj -succinimides correspondants qui, après scission hydrolytique, sont convertis en les 4-(3-amino-2-hydroxy propoxy)-4'-halo-benzophénones de formule VII. La scission hydrolytique pBut etre effectuée par réaction d'un agent acide (par exemple l'acide chlorhydrique) ou par un agent basique (par exemple la soude caustique). la réaction suivante des composés des formules VII et VIII est de préférence effectuée dans un solvant organique polaire comme un alcanol inférieur (par exemple le méthanol, l'éthanol), ou dans le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde ou le tétrahydrofurane. La température est avantageusement comprise entre 500C et le point d'ébullition du mélange réactionnel. La réaction est effectuée avantageusement en présence d'un agent fixant les acides, par exemple en présence d'un carbonate ou d'un hydroxyde alcalin (par exemple en présence de carbonate de potassium ou d'hydroxyde de sodium). On utilise de préférence, comme composés de départ, le p-[bis-(2-chloréthyl)-amino]- anisol, le p-[bis(2-bromcéthyl)-amino]-anisol ou le p-bis- (2-tosyloxyéthyl)-amino]-anisol. les composés de départ de formule IX peuvent, par exemple, être obtenus par réaction de la 1-(p-hydroxy-phényl)- pipérazine avec les 4-(2,3-époxy-propoxy)-4'-halo-benzophénones correspondantes. La réaction est avantageusement effectuée dans un solvant organique polaire, par exemple un alcanol inférieur ou un éther cyclique comme le dioxane. les composés de départ de formule Ix obtenue sont ensuite méthyle. la méthylation est effectuée, par exemple, par conversion d'un composé de formule Ix en un sel alcalin (par exemple le sel de sodium ou de potassium), puis réaction avec le sulfate de diméthyle, de préférence en solution aqueuse alcaline. Le composé de formule IX peut aussi être introduit dans une 80- lutiom d'alcanolate alcalin, par exemple dans une solution de méthylnte de sodium ou d'éthylate de potassium, et on fait ensuite réagir le tout avec le sulfate de diméthyle ou avec un composé Oe formule : CH3X dans laquelle X est un groupe détachable comme un atome d'halogène ou- un groupe alcoylsulfonyloxy ou arylsulfonyloxy, en présence d'un hydrure de métal alcalin, de préférence l'hydrure de sodium0 On utilise de préférence comme agent méthylant le bromure de méthyle ou l'iodure de méthyle. Une troisième méthode consiste à méthyler un composé de formule IX avec du diazométhane.Le composé de formule gX est alors de préférence présent en solution dans un alcanol inférieur (comme le méthanol, l-'éthanol) alors que le diazorqéthane est avantageusement mis en oeuvre e solution éthérée. la méthylation décrite ci-dessus est effectuée à basse température. On opère de préférence à des températures situées entre 0 C et 4000. Si l'on emploie un antipode (+) d'un composé de départ des formules II, IV, V, VII ou IX, on obtient la forme (+) du composé de formule I. Il faut racémiser cette forme- (+). La racémisation peut entre effectuée, après protection préalable du groupe cétonique (par traitement avec la N,N-diméthylhydrazine suivie d'une quaternisation du groupe N,N-diméthylhydrazone par l'iodure de méthyle), par oxydation,du groupe hydroxyle de la channe laté rie en le groupe oxo, à l'aide de @iméthylsulfoxyde et d'anhy- dride acétique, puis réduction du groupe oxo obtenu à l'aide d'un borohydrure alcalin, suivie de la scission du groupe N,N,Ntriméthylhydrazine quaternaire avec un alcali caustique faible. Une autre méthode consiste à remplacer le groupe hydroxy de la chaîne latérale par du chlore à l'aide de chlorure de thionyle dans le chloroforme. Après traitement avec une solution--alcanoli- que d'hydroxyde de sodium, on remplace de nouveau l'atome de chlore introduit par un groupe hydroxy avec formation d'un pro- duit qui contient l'antipode (-) du composé de la formule I. Quand on obtient un racémate, celui-ci peut être dédoublé de façon connue, par exemple par réaction de la base avec un acide optiquement actif, par exemple avec de l'acide tartrique (+) ou (-) ou ses dérivés, par exemple l'acide (+)- ou dibenzoyltartrique, l'acide (+)- ou (-)-&alpha;-bromo-camphosulfonique, etc... Le mélange des deux isomères optiques peut être dédoublé par des cristallisations fractionnées répétées et on isole l'antipode (-) désiré. Les bases de formule I.obtenues forment des sels avec des acides minéraux et avec des acides organiques, par exemple avec des acides halogènhydriques, comme l'acide chlorhydrique, l'acide bronhydrique, l'acide iodhydrique, avec d'autres acides mme l'acide sulforique, l'acide phosphorique, l'acide nitrique ainsi qu'avec des acides organiques comme l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide oxalique, l'acide camphosulfo niaue, l'acide éthylsulfoniqueç l1acide -toluènesulfonique, l'acide salicylique, l'acide ascorbique, l'acide maléique, l'acide mandelique, etc... Bes sels préférés sont les halogènhydrates, en particulier les chlorhydrates. Les sels d'addition d'acides sont préparés de préférence dans un solvant convenable comme méthanol ou lracétonitrile, par traitement de la base libre avec l'acide non aqueux correspondant. Bes bases de formule I sont des substances cristallines solides qui sont solubles dans le diméthylsulfoxyde, le diméthylformamide et dans les hydrocarbures chlorés comme, par exemple, le chloroforme, le chlorure de méthylène, et sont relativement insolubles dans liteau, le méthanol, méthanol, le bensène et l'éther de pétrole. Bes sels d'addition d'acides des bases de formule I sont également des substances solides cristallines. Ils sont solubles dans le diméthylsulfoxyde et le diméthylformamide et sont relativement insolubles dans liteau, le méthanol,. I'éthanol, le benzène, 11 éther de pétrole et dans les hydrocarbures chlorés comme par exemple, le chloroforme et le chlorure de méthylène. Pour démontrer l'activité psychosédative des composés de l'invention, on a effectué des essais sur rats d'après le test appelé "open field" [Psychopharmacologia 1, 389-392 (1960)]. Be dosage qui a permis une diminution de 50 % du nombre des "diameter crossings" en comparaison avec les animaux non-traités est désigné par DE50. Résultats : 40{3-[4-(p-méthoxy-phényl)-1-pipérazinyl]-2-hydroxy-propoxy}4'-fluoro-benzophénone racémique : DE50 = 1,8 mg/kg p.o. (-)-4-{3-[4-(p-méthoxy-phényl)-1-pipérazinyl]-2-hydroxypropoxy}-4 -fluoro-benzophénone : DE50 = 1,8 mg/kg p.o. L'activité psychosédative des composés de l'invention a égalenent été démontrée sur des chiens. La préparation de 4-{3-[4-(p-méthoxy-phényl)-1-pipérazinyl]-2-hydroxy-propoxy}4'-fluoro-benzophénone racêmique a été administrée per os (par intubation) à des chiens sélectionnés très vifs, Pour ladminis- tration, la préparation a été dispersée dans de la gomme arabique. Trois chiens différents ont reçu chacun une dose de 10 mg de substance active par kg de poids. Ils ont tous montré le comportement suivant qui est typique pour un état psychosédatif Après environ une demi-heure Dbut de l'activité : les chiens précédemment très vifs sont très calmes relais réagissent encore quand on les appelle. Après environ 1 - 1 2 heure Activité maxima : les chiens sont couchés, les yeux fermés, et ne répondent plus à l'appel. Après 2 2 - 5 1/2 neures Fin de l'activité : les chiens se lèvent mais sont encore plus calmes qu'avant l'essai. Le jour suivant tous les chiens se comportent comme avant l'essai0 On n'a pas pu-constater des effets secondaires défavorables pendant et après l'essai. On peut aussi observer nettement le comportement cidessus en administrant ') mg de substance active par kg. L'absence d'effets défavorables secondaires concorde avec la faible toxicité mesurée sur des souris. 4-{3-[4-(p-méthoxy-phényl)-1-pipérazinyl]-2-hydroxy-propoxy}4'-fluoro-benzophénone racémique : DL50 p.o. = 3700 mg/kg (après 24 heures) DL50 Po . = 2100 mg/kg (après 10 jours). Bes composés de la présente invention peuvent être utilisés comme médicaments sous forme de préparations pharmaceutiques qui contiennent les composés ou leurs sels, en mélange avec un support pharmaceutique organique ou minéral, solide ou liquide, convenant pour l'administration par voie entérale, par exemple orale. Pour formuler ces préparations, on peut employer des substances qui ne réagissent pas avec les composés, xomme la gélatine, les gommes, le lactose, les amidons, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les polyalcoylèneglycols, etc... Les préparations pharmaceutiques sont de préférence sous forme solide, par exemple sous forme de comprimés, dragées, suppositoires ou capsules0 Elles peuvent aussi contenir en combinaison, d'autres substances thérapeutiques utiles. Des dosages pharmaceutiques convenables contiennent environ 5 à 100 mg d'un composé de formule I. Des doses orales convenables se situent entre environ 0,1 mg/kg par jour à environ 10 mg/kg par jour. Toutefois, on peut augmenter les doses ou les diminuer suivant les patients et les prescriptions du médecin. Exemple t On chauffe 27,2 g de 4-(2,7-poxy-propoxy)-4'-fluoro- benzophénone et 19,2 g de 1-(p-méthoxy-phényl)-pipérazine sous reflux pendant 1 heure avec 500 ml d'éthanol. Après refroidissement, on filtre les cristaux précipités et on lave avec un peu d'éther. On obtient la 4-{3-[4-(p-méthoxy-phényl)-1-pipérazinyl]- 2-hydroxy-propoxy} -4'-fluoro-benzophénone racémique qui fond à 149-150 C après recristallisation dans l'acétonitrile. la 4-(2,3-époxy-propoxy)-4'-fluoro-benzophénone utilisée comme matière de départ peut dtre préparée comme suit : On introduit en agitant 23 g de 4-méthoxy-4'-fluoro-benzophénone dans un mélange chaud de 30 ml d'acide acétique glacial et 60 ml d'acide bromhydrique à 65 % et on chauffe à reflux en continuant d'agiter. On verse la solution encore chaude dans environ 200 ml d'eau. Il se forme un précipité. Après refroidissement, on filtre. Le résidu est lavé à neutralité avec de l'eau et est dissous dans un excès de soude caustique-3N chaude. On extrait la solution au chloroforme. On acidifie la phase aqueuse avec de l'acide chlorhydrique concentré. On filtre le produit brut qui précipite, on le lave à neutralité avec de l'eau et on recristallise dans un mélange d'eau et d'éthanol CI :3). On obtient la 4-hydroxy-4' fluoro-benzophénone sous forme de cristaux qui fondent à 170172 C. On agite 21,6 g de 4-hydroxy-4'-fluoro-benzophénone, 40 ml d'épichlornydrine et 0,3 ml de pipéridine pendant 12 heures à 1000C. On chasse l'épichlorhydrine en excès par évaporation sous pression réduite à 80 C. On dissout le résidu dans environ 50 ml de chloroforme et on agite avec une solution de 4 g d'hydroxyde de sodium dans 10 ml d'eau pendant une heure. On sépare la phase aqueuse et on lave la phase organique avec de l'eau jusqu'à neutralité, on sèche sur du carbonate de potassium et on évapore. Après recristallisation dans le méthanol, on obtient la 4-(2,3-époxy-propoxy)-4'-fluoro-benzophénone sous forme de cristaux qui fondent à 105-106 C. Exemple 2 On obtient par la méthode décrite dans l'exemple 1 à partir de la 4-(2,3-époxy-propoxy)-4'-chloro-benzophénone et de la 1-(p-méthoxy-phényl)-pipérazine, la 4-{3-[4-(p-méthoxyphényl)-1-pipérazineyl]-2-hydroxy-propoxy}-4'-chloro-benzophénone racémique qui fond à 150-151 C, après recristallisation dans l'éthanol. On peut préparer la 4-(2,3-époxy)-4'-chloro-benzophénone utilisée comme matière de départ d'une façon analogue à celle décrite d,.,ns l'exemple 1. F. 116-117 c (dans ltéthanol). Exemple 3 On introduit 1 g de 4-hydroxy-4'-fluoro-benzophénone dans une solution de 120 mg de sodium dans 20 mi d'éthanol absolu. A cette solution on ajoute une solution de 1,4 g de 1-(2-hydroxy 3-chloro-propyl)-4-(p-méthoxy-phényl)-pipérazine racémique dans 10 mi méthanol absolu. On chauffe le mélange sous reflux pendant 1 1/2 heure. On obtient la 4-{3-[4-(p-méthoxy-phényl)-1 pipérazinyl-2-hydroxy-propoxy) -4'-fluoro-benzophénone racémique sous forme de cristaux qui fondent à 149-150 C après recristallisation dans l'acétonitrileO La 1-(2-hydroxy-3-chloro-propyl)-4-(p-méthoxy-phényl)pipérazine racémique utilisée comme produit de départ peut être préparée comme suit :On dissout 3,8 g de 1-(p-méthoxy-phényl)- pipérazine dans 20 mi de méthanol et on traite avec 2 g d'épi chlorhydrineO On laisse reposer le mélange à la température ambiante pendant 24 heures pendant lesquelles le produit brut précipite sous forme cristalline. Après filtration et recristallisation dans le méthanol, on obtient la 1-(2-hydroxy-3-chloro- propyl)-4-(p-méthoxy-phényl)-pipérazine qui fond à 111-111 ,5 C. Exemple 4 En employant de la façon décrite dans 1' exemple 3, la 4-hydroxy-4'-chloro-benzophénone et la 1-(2-llydroxy-3-chloro- propyl)-4-(p-méthoxy-phényl)-1-pipérazine racémique, on obtient la 4 -3- 4-(p-méthoxy-phényl)-1 pipérazinylJ-2-hydroxy propoxy-4'-chloro-benzophénone racémique qui fond à 150-141 c après recristallisation dans méthanol. Exemple 5 On chauffe 0,5 g de la 4- {3-[2-p-anisifinoéthyl)- aminog -2-nydrocy-propoxyg -4'-fluoro-benzophénone et 0,2 g de 1 ,2-dibromoéthane au bain-marie pendant 24 heures. Après refroidissement, on traite le mélange avec de l'éther et on filtre les portions insolubles. Après l'évaporation de l'éther on traite le résidu avec du chloroforme et une solution dtammo- niac 3g. On sèche la phase organique sur de la potasse et on évapore le solvant sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur gel de silice avec de l'éther absolu comme phase mobile. La 4-{3-[4-(p-méthoxy-phényl)-1-pipérazinyl]-2 hydroxy-propoiy j-4'-fluoro-benzophénone racémique pure obtenue fond à 142 C. La 4-{3-[2-(p-anisidinoéthyl)-amino]-2-hydroxy propoxys -4'-fluoro-benzophénone employée comme produit de départ peut dtre préparée comme suit : On maintient à température ambiante pendant 24 heures 8,1 g de la 4-(2,3-époxy-propozy)-4'-fluoro-benzophénone et 30 g d'éthylène-imine dans 200 ml de méthanol. On évapore l'excès d'éthylène-imine et le solvant sous pression réduite et on recristallise le résidu dans un mélange acétate dréthyle-éther de pétrole.La 4-t 3-(1-aziridinyl)-2-hydroxy-propoxy]-4'- fluoro-benzophénone racémique obtenue fond à 117-118 C après une seconde recristallisation, On maintient à la température ambiante pendant 4 jours 2,6 g de la 4-[3-(1-aziridinyl)-2-hydroxy-propoxy]-4'-fluoro- benzophénone, 1,1 g de p-anisidine et 2,5 g d'acide maléique dans 18 ml de méthanol. Le maléate de 4- {3-r (2-p-anisidinoéthyl)- amino]-2-hydroxy-propoxy}-4'-fluoro-benzophénone racémique cristallise.On termine la cristallisation au réfrigérateur. Be produit fond à 165-167 C après recristallisation dans 1'éthanolO Exemple 6 On chauffe à reflux pendant 24 heures 1,6 g du chlorhydrate de 4-(3-amino-2-hydroxy-propoxy)-4'-fluoro-benzophénone, 1,7 g de bis-N,N-(2-bromoéthyl)-p-anisidine et 0,6 g dthydroxyde de sodium dans 30 ml de n-butanol puis on filtre à chaud. La 4-{3-[4-(p-méthoxy-phényl)-1-pipérazinyl]-2-hydroxy-propoxy}4'-fluoro-benzophénone racémique qui cristallise au refroidissement, fond à 1470C après recristallisation dans le méthanol. Le chlorhydrate de la 4-(3-amino-2-hydroxy-propoxy) 4'-fluoro-benzophénone racémique employé comme produit de départ peut être préparé comme suit : On chauffe 2,7 g de 4-(2,7-époxy-propoxy)-4'-fluoro- benzophénone et 1,0 g de succinimide à reflux dans 20 ml dlétha- nol pendant r heures. La N- {3-[p-fluoro-benzoyl)-phénoxy]-2- hydroxy-proppyl} -succinimide cristallise en refroidissant et fond à 155-157 c après recristallisation dans méthanol. On traite 13,6 g de N-{3-[p-(p-fluoro-benzoly) phénoxyg -2-hydroxy-propyl} -succinimide avec 100 ml d'acide chlorhydriaue concentré et on chauffe à reflux pendant 16 heures. Après évaporation de l'excès d'acide chlorhydrique sous pression réduite, on alcalinise le résidu avec de la soude caustique IN. On filtre la base brute, on dissout dans le méthanol et on la convertit en le chlorhydrate correspondant par additic n d'acide chlorhydrique éthenolique. Le chlorhydrate de la 4-(3-amino-2-hydroxy-propoxy)-4'-fluoro-benzophénone racémique ainsi obtenu fond à 250-251 C après recristallisation dans le méthanol. Exemple 7 On dissout 0,5 g de la 4-{3-[4-(p-hydroxy-phényl)-1 pipérazinyl]-2-hydroxy-propoxy] -4 r -fluoro-benzophénone- racémique dans 100 ml de méthanol et on traite avec un excès d'une solution de diazométhane dans l'éther. On laisse reposer la solution pendant 12 heures à la température ambiante -et on évapore sous pression réduite jusqu'à début de cristallisation. On obtient la 4- 1 3-t 4- (p-méthoxy-phényl) -1 -pipérazinylJ-2- hydroxy-propoxy 3 -4'-fluoro-benzophénone racémique qui fond à 144-146 C après recristallisation dans le méthanol. La 4-{3-[4-(p-hydroxy-phényl)-1-pipérazinyl]-2hydroxy-propoxy}-4'-fluoro-benzophénbone employée comme produit de départ peut être préparée comme suit On chauffe à reflux pendant 1 heure 5,5 g de 4-(2,3- époxy-propoxy)-4'-fluoro-benzophénone et 3,6 g de 1-(p-hydroxy- phényl)-pipérazine dans 40 ml d'éthanol. On évapore le solvant sous pression réduite, on acidifie le résidu huileux avec de l'acide chlorhydrique éthanolique et provoque la cristallisation avec de l'acétate d'éthyle. La 4-{3-[4-(p-hydroxy-phényl)-1 pipérazinyJl-2-hydroxy-propoxy } -4 '-fluorobenzophénone racémique obtenue fond à 184-186 C après recristallisation dans l'eau. Exemple 8 On laisse refroidir lentement à la température ambiante une solution chaude de 3,9 g de la 4- { 3- 4-(p-méthoxy-phényl)- 1-pipérazinyl]-2-hydroxy-propoxy}-4'-fluoro-benzophénone racémique et 3,1 g d'acide (+)-O,O-dibenzoyltartrique dans 350 ml de méthanol. Le sel de la (-)-4- {3-[4-(p-méthoxy-phényl)-1- pipérazinyl]-2-hydroxy-propoxy}-4'-fluoro-benzophénone avec l'acide (+)-0,0-dibenzoyltartrique qui précipite, est filtré et est recristallisé dans le méthanol, F. 178-180 C (décomp.). [&alpha;]D20 = + 51,6 (dans dioxane, c = 1). Exemple 9 Préparation de capsules ayant la composition suivante : 4" 3-t 4- C p-mé thoxy-phényl) -1 -2-hydroxy- propoxy}-4'-fluoro-benzophénone racémique 10mg mannitol ' 110 mg talc 5mg 125 mg La substance active est intimement mélangée avec le talc et le mannitol; on presse le mélange à travers un tamis NO 5 (largeur des mailles environ 0,23 mm) et on mélange à nouveau. Le mélange obtenu est chargé dans des capsules de gélatine N 4. Exemple 10 Préparation de dragées ayant la composition suivante : 4-{3-[4-(p-méthoxy-phényl)-1-pipérazinyl]-2-hydroxy propoxy -4'-fluoro-benzophénone racémique 25 mg mannitol 100 mg amidon de mais 20 mg tale 5 mg 150 mg La substance active est mélangée avec le mannitol et on fait passer le mélange à travers un tamis N0 5 (écartement des mailles environ 0,23 mm). On prépare une pâte aqueuse à 10 % avec I'amidon de maTs et on mélange intimement avec le mélange mannitol/ substance active. On fait passer la masse légèrement humide à travers un tamis N 2 (largeur dea mailles environ 1,0 mm) o Le granulat obtenu est séché et, après addition du talc, est comprimé en comprimés biconvexes pesant 1 50 mg. Bes comprimés peuvent Btre enduits d'une couche de sucre, de façon connue, par dragéification. REVENDICATIONS 1. L'antipode (+) d'un composé de formule : dans laquelle R est un atone de fluor ou de chlore, et les sels d'addition d'acides de ce composé, 2. La (+)-{3-[4-(p-méthoxy-phényl)-1-pipérazinyl]-2 hydroxy-propoxy} 4'-fluoro-benzophénone, et les sels d'addition d'acides de ce composé. 3. Les dérivés de pipérazine de formule dans laquelle R est un atone de fluor ou de chlore, qui sont présents au moins partiellement sous forme de l'antipode (-) optique et les sels d'addition d'acides de ces composés. 4. La 4-{3-[4-(p-méthoxy-phényl)-1-pipérazinyl]-2hydroxy-propoxy} -4'-fluoro-benzophénone racémique et les sels d'addition d'acides de ce composé. 5. La (-)-4-{3-[4-(p-méthoxy-phényl)-1-pipérazinyl] 2-hydroxy-propoxy} -4'-fluoro-benzophénone et les sels d'addition d'acide de ce composé. 6. A titre de médicaments nouveaux, les composés selon l'une des revendications 5 à So 7. Procédé de préparation de dérivés de la pipérazine selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule générale dans laquelle R a la même signification que dans la re vendication 3, R1 est un groupe détachable, ou forme ensemble avec le groupe hydroxyle un pont oxygène, avec la 1-(p-méthoxy-phényl)-pipérazine, puis on convertit un antipode (+) d'un composé de formule I en le racémate correspondant par racémisation; on sépare le cas échéant l'antipode (-) du racémate obtenu; et, si on le désire, on convertit une base obtenue en un sel d'addition d'acide. 8. Procédé de préparation de dérivés de la pipérazine selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule générale dans laquelle R a la même signification que dans la reven dication 3, avec un composé de formule générale : dans laquelle R2 est un groupe détachable, ou forcie avec le groupe hydroxyle un pont oxygène, puis on convertit un antipode (+) d'un composé de formule I en le racémate correspondant par racémisation; on sépare le cas échéant l'antipode (-) du racmte obtenu; et, si on le désire, on convertit une base obtenue en un sel d'addition d'acide. 9. Procédé de préparation de dérivés de la pipérazine selon la revendication ,, caractérisé en ce qu'on fait réagir un compost Re formule : dans laquelle R a la même signification que dans la reven dication 3, avec un composé de formule : R -CH2-CH2-R VI dans laquelle R3 est un groupe détachable, puis on convertit un antipode (+) d'un composé de formule I en le racémate correspondant par racémisation; on sépare le cas échéant l'antipode (-) du racémate obtenu; et, si on le désire, on convertit une base obtenue en un sel d'addition d'acide. 10. Procédé de préparation de dérivés de pipérazine selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule : dans laquelle R a la mEme signification que dans la revendication 3, avec un composé de formule dans laquelle R4 est un groupe détachable, puis on convertit un antipode (+) d'un composé de formule I en le racémate correspondant par racémisation; on sépare le cas échéant l'antipode (-) du racémate obtenu; et, si on le désire, on convertit une base obtenue en un sel d'addition d'acide, 11. Procédé de préparation de dérivés de pipérazine selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'on méthyle un composé de formule : dans laquelle R a la même signification que dans la revendication 3, puis on convertit un antipode (+) dtun composé de formule I en le racémate correspondant par racémisation; on sépare le cas échéant l'antipode (-) du racémate obtenu; et, si on le désire, on convertit une base obtenue en un sel d'addition d'acide. 12. Procédé selon l'une des revendications 7 à 10, caractérisé en ce qu'on emploie un composé de départ dans lequel le groupe détachable, s'il est présent, représente un halogène, un groupe alcoylsulfonyloxy ou arylsulfonyloxy. 13. Procédé selon l'une des revendications 11 et 12, caractérisé en ce quton emploie un composé de départ des formule les II, III, V, VII ou IX dans lequel R est un atome de fluor. 14. Procédé selon al revendication 12, caractérisé en ce qu'on fait réagir la 4-(2,3-époxy-propoxy)-4'-fluoro- benzophénone avec la 1-(p-méthoxy-phényl)-pipérazine. 150 Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'on fait réagir une 1-(2-hydroxy-3-halo-propoxy)-4'- fluoro-benzophénone, la 4-(2-hydroxy-3-mésyloxy-propoxy)-4' fluoro-benz opliénone ou la 4-(2-hydroxy-3-tosyloxy-propoxy)-4'- fluoro-benzophénone avec la 1-(p-méthoxy-phényl)-pipérazine. 160 Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'on fait réagir la 4-hydroxy-4'-fluoro-benzophénone avec la 1-(2t3-époxy-propyl)-4-(p-méthoxy-phényl)-pipérazine. 17. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'on fait réagir la 4-hydroxy-4'-fluoro-benzophénone avec une 1-(2-hydroxy-3-halo-propyl)-4-(p-méthoxy-phényl)-pipérazine, la 1-(2-hydroxy-3-mésylxy-propyl)-4-(p-méthoxy-phényl)pipérazine ou la 1-(2-hydroxy-3-tosyloxy-propyl)-4-(p-méthoxy- phényl)-pipérazine. 18o Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce qu'on fait réagir la 4-hydroxy-4Z-fluoro-benzophénone avec la 1-(2-hydroxy-3-chloro-propyl)-4-(p-méthoxy-phényl)-pipérazine. 19. Procédé selon l'une des revendications 12 à 18, caractérisé en ce qu'on utilise un racémate du composé de départ des formules II, IV, V, VII ou IX et qu'on isole te produit final de formule I sous forme de racémateO 20. Procédé selon l'une des revendications 12 à 19, caractérisé en ce qu'on sépare l'antipode (-) du composé de formule I du racémate résultant d'un composé de formule I par recristallisation fractionnée, par exemple à l'aide de l'acide (+)-0,0-dibenzoylatartrique. 21. Bes composés obtenus par un procédé selon lune des revendications 7 à 20. 22. Procédé pour la préparation de compositions exer çant une activité sur le système nerveux, caractérisé en ce qu'on mélange un dérivé de la pipérazine selon la revendication 3, comme substance active, avec un des supports non-toxiques inertes compatibles thérapeutiquement, solides ou liquides, utilisés communément dans de telles compositions et/ou excipients. 230 Composition exerçant une activité sur le système nerveux, caractérisée en ce qu'elle contient un dérivé de la pipérazine de formule : dans laquelle R est un atome de fluor ou de chlore, qui est présente au oins partiellement sous forme de l'antipode (-) optique, ou un sel d'addition d'acide de ce composé, en mélange avec un support pharmaceutiquement acceptable.