FR 2052990 A1 19710416 FR 7021483 A 19700611 70 21483 i 2052990 La présente invention concerne de nouveaux dérivés du 2-hydroxy-5-amino-benzamidei utiles en thérapeutique, ainsi qu'un procédé pour leur préparation. Des dérivés du 5~a2étamido-salicylamide, ayant une acti-5 vité sédative-tranquillisante.- et notamment utiles pour leur action analgésique et potentialisante de l'effet hypnotique des , barbituriques, ont été déjà décrits par Pedrazzoli, Gipelletti et Dall'-Asta (Chimie Thérapeutique 3, 200; 1968 - Brevet anglais N° 1.04-7.028). 10 On a maintenant trouvé, qu'en soummettant les composés connus ci-dessus à une hydrolyse partielle et éventuellement à une alcoylation, on obtient une nouvelle série de composés ayant un nouveau genre d'activité. Les nouveaux composés de 13 invention sont plus parti-15 culièrement de nouveaux 2-hydroxy-benzamides, présentant un groupe amino libre, ou alcoylé en position 5 et représentés par la formule générale suivante ; dans laquelle R est un groupe allyle ou propargyle, R^ un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, Rg un groupe alkyle inférieur, un groupe alkényle inférieur ou un groupe cycloalkyle ayant 3 à 6 atomes de carbone, R-, et R considérés ensemble/ ~5Q ^ étant susceptiblesde former avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un groupe N-hétérocyclique choisi notamment parmi les groupes pyrrolidino, pipéridino et morpholino, R,. et Rg représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, et au moins un des symboles R, et R,. représente un atome d'hydrogène, l'autre 35 étant susceptible de représenter un atome de chlore ou un groupe méthyle. 70 21483 2 2052990 L'invention concerne également les sels d'addition d'acides des composés de formule 1 pour autant qu'ils soient physiologiquement acceptables, ainsi que les compositions thérapeutiques renfermant au moins un composé de formule I ou un de ses 5 sels d*addition d'acides non toxiques comme ingrédient actif en association avec un support physiologiquement acceptable. Les nouveaux composés de l'invention possèdent une bonne activité myorelaxante, et une excellente activité antiinflammatoire ^ bien supérieure à celle de la diméthylamino-10 phénazone » Les termes "alkyle inférieur" et "alkényle inférieur" tels qu'ils sont utilisés ici, désignent les radicaux hydrocarbonés aliphatiques saturés ou non saturés ayant jusqu'à 5 atomes de carbone, tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, 15 n-butyle, sec.-butyle* tert.-butyle, n-pentyle, 2-méthyl-butyle, 3-méthyl—butyle, 2-éthyl-propyle, allyle, 2-méthyl-allyl'e, crotyle, 2-méthyl-crotyle et similaires. Les sels d'addition d'acides acceptables en thérapeutique comprennent ceux des acides organiques et inorganiques tels que acétique, propionique, 20 lactique, tartrique, citrique, maléique, malique, chlorhydrique, bromhydrique, stilfurique, phosphorique. Les -halogénohydrates et particulièrement les chlorhydrates sont les sels préférés. En accord avec l'invention, on prépare les composés de formule I ci-dessus selon un procédé caractérisé en ce qu'on soumet 25 les dérivés 5-acétamido correspondants de formule 30 CH^CONK II 35 dans laquelle R^, Rg, R^ et R^ ont les significations données ci-dessus, à hydrolyse en milieu acide et, éventuellement, à' une réaction d1alkylation, ces deux réactions étant effectuées dans un ordre quelconque lorsqu'elles sont misés en oeuvre toutes les deux. 70 21483 3 2052990 On conduit l'hydrolyse des composés de formule II dans un acide organique ou minéral aqueux, tel que sulfurique, chlorhydrique, phosphorique, perchlorique, oxalique, ou para-r toluène-sulphonique, tout en agitant, à une température comprise 5 entre 50 et 100°C, de préférence à 90°C environ. On maintient le mélange sous agitation pendant une durée comprise entre 30 minutes et 6 heures environ, de préférence 2 heures environ. Il est opportun d'ajouter à l'acide dilué un solvant-miscible à l'eau, tel qu'un alcool, pour faciliter, la dissolution des 10 produits à hydrolyser. On alcalinise la solution obtenue et : isole le produit obtenu, le filtre et le recristallise une ou plusieurs fois dans un solvant convenable,, Si après alcalinisation on obtient un produit liquide; on l'extrait avec un solvant non miscible à l'eau, tel que 15 éther éthylique, benzène, hexane, chloroforme, ou chlorure de méthylène, on concentre sous vide la solution organique désé-chée et on recristallise le résidu une ou plusieurs fois dans un solvant convenable. Si le résidu qu'on obtiént de la concentration est encore liquide, on le transforme dans un sel solide et 20 le recristallise dans un solvant convenable. A. la fin de la réaction^on obtient un composé de formule I ci-dessus, dans laquelle R^ et Rg sont tous les deux hydrogène. Si on le désire, on soumet le composé ainsi obtenu à line réaction d'alkylation.-A.cet-effet, on fait réagir le composé selon des ? 25 modes opératoires connus avec un agent d4alkylation, tel qu'ùh sulfate dialkylique inférieur, ou un halogénure alkylique inférieur, de préférence un iodure. A la fin de 1'alkylation, on obtient un composé de formule I ci-dessus, dans laquelle R^ et Rg sont tous les deux des groupes alkyliques inférieurs. 30 Quand on veut effectuer l'une et l'autre des réactions d'hydrolyse et d'alkylation, on peut conduire les deux étapes dans un ordre inversé, en traitant d'abord le dérivé acétamido II avec un agent d'alkylation et eh soumettant ensuite le composé ainsi obtenu à l'hydrolyse, selon les modes opératoires exposés 35 ci-dessus. ' A la fin du procédé, on obtient un compose de formule I d^ns laquelle un des substituants R^ et Rg est de l'hydrogène tandis que l'autre est alkyle inférieur. 70 21483 4 2052990 On. peut ensuite transformer les composés obtenus dans leurs sels d'addition acceptables en thérapeutique par réaction avec des acides organiques ou inorganiques, tels que chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, sulfurique» acétique, lactique, 5 tartrique ou citrique selon des méthodes bien connues. Les composés de l'invention se signalent pour une faible toxicité et pour leurs propriétés pharmacologiques. Plus particulièrement, ils présentent une bonne activité myorelaxante dans le test du reflèxe patellaire et une puissante action anti-10 inflammatoire dans le test de l'inhibition de l'oedème de carrargénine provoqué dans la patte du rat. ■ Comme agents anti-inflammatoires, ils exercent une action de beaucoup supérieure à celle de la diméthylamino-phénazone et similaire, en degré et genre, à celle de la phénylbutazone. 15 On a administré les nouveaux composés par voie orale à des animaux expérimentaux, rats et souris, pendant une période de trois mois à des doses bien supérieures à celles ayant une signification pharmacologique expérimentale et elinique. Dans ces conditions anormales, les composés de l'invention n'ont provoqué 20 aucune altération de la fonctionnalité gastrique, hépatique, rénale, métabolique, endocrinienne ou hématopoiétique. Les examens histologiques n'ont relevé aucune variation remarquable, vis-à-vis des contrôles. Les composés de l'invention peuvent être inclus dans des 25 compositions pharmaceutiques en forme de dosage unitaire, contenant de 50 mg environ à 500 mg environ, de préférence de 150 mg à 300 mg d'ingrédient actif, par unité de dosage en mélange avec un véhicule pharmaceutique liquide ou solide approprié pour l'administration par voie orale, tel que l'amidon, le lactose, le saccharose, 30 la gélatine, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les gommes et similaires. Les- médicaments peuvent être administrés par voie orale à une dose quotidienne comprise entre 100 mg environ et 800 mg environ, selon les nécessités individuelles. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois 35 en limiter la portée. 70 21483 2052990 EXEMPLE 1 On chauffe, tout en agitant, à 90=95°C pendant deux heures, 28,8 g (0,1 mole) de N-(n.Jbutyl)-2=propargyloxy-=5-a-eétamido7 benzamide dans 320 ml d'acide sulfurique 4 N. On refroidit la 5 solution limpide et lsajuste par NaOHIN à pH 1; après filtration., on y ajoute de nouveau NaOH jusqu'à pH 10„ On filtre le produit séparé et après cristallisation dans l'éthanol à 6Q°C, on obtient 16,6 g (rendement, 68%) de N-(n3butyl)~2-propargyloxy-5-amino-benzamide pur au peint, de vue chromatographique; P,F, 85-87 °C On ehaiffe., tout en agitant , à 90°C pendant deux heures, 32,5 g (0,1 mole) de N-allyI-2~aIlyIoxy=3=méthyl-5-a.cëtamido-benzamide dans 160 ml d5 acide chlorhydr-lque 2 N, Lorsque la solution est limpide, on la refroidit et alcalinise avec NaOH 15 3C#;on l'extrait ensuite par 120 ml d5ëther éthylique,, On dessèche la solution éthérée sur MgSO^ anhydre et la concentre sous vide. On dissout l'huile résiduelle dans de l'ê'Cher isopropylique et la traite par de 18acide chlorhydrique dans 1'isopropanol„ Par séparations on obtient un résidu solide qui, après filtration et 20 cristallisation dans un mélange d'isopropanol et d'éther isopropylique, donne 17,5 g de chlorhydrate de N-allyl-=2-aIlyloxy-3-méthyl-5-amino-benzamide; P0F„ 178-l80°C On chauffe, tout en agitant, à 50 °C pendant 7 heures, un 25 mélange de 27,6 g (0,1 mole) de N-(n„propyl)-2-allyloxy-5-acéta-mido-benzamide, 28 ml d'acide sulfurique 10N et 28 ml d'éthanol 95°o Onconcentre la solution limpide sous vide pour éliminer l'alcool, la refroidit et l'ajuste par NaOH 30% à pH 10„ On sépare le produit par filtration, le cristallise dans l'éthanol 30 à 60°G et obtient 17,5 g de N-(n0propyl)-2«allyloxy~5-amino-benzamide pur 1 P„F„ 93-95°C. Rendement ; 75 EXEMPLE 4 On chauffe, tout en agitant-, à 100°C pendant quatre heures 29 g (0,1 mole) de N-isohutyl~2-allyloxy-=5-acétamido-benzamide 35 dans un mélange de 30 mi d'acide sulfurique 4N et 30 ml d'éthanol pour effectuer 1'hydrolyse„ On concentre le mélange sous vide pour éliminer 1:alcool et l'alcalinise par NaOH 30 % BAD ORIGINAL 70 21483 6 2052990 de N-sec.butyl-2-aliyloxy-5 = amino -benzamide;P„F„ 121-121,5°C°Rendeni3nfc:75& EXEMPLE 5 On hydrolyse 29s7 g (0,1 mole) de N-éthyl-'2-allyloxy-4-chlo-ro=5-=a-cétafflino-benz.araide dans 140 roi d8acide chlorhydrique 3 N en chauffant à 100cC pendant 45 minutes» On refroidit la solution et l'alcalinise„ On cristallise le résidu solide dans l'éthanol à 60°C et obtient 22, 6 g de N-éthyl™2-aIlyloxy-4=-chloro-5-amino-benzamide; P.Pc 155-137°C. Rendement ? 88 %. EXEMPLE 6 On traite 29,4 g (0, 1 mole) de N~(n„butyl)-2-allyloxy-5-acé-tamido-benzamide par 450 ml de xylol anhydre et 4,8 g d'une suspension huileuse de iodure de sodium.50 On chauffe le mélange à 120°C pendant une heure, on fait refroidir et ajoute ensuite 14,5 g de iodure de méthyle„ On maintient le mélange réactionnel à la température de 120 °C pendant six heures., le traite ensuite doucement par de la glace, on sépare la phase organique et la lave à l'eau. On ueosèche la phase organique, la concentre sous vide et obtient 21 g de N™(n„butyl)--2-allyloxy-5-(N-méthyl-acétamido)-benzamide sous forme d'huile. On hydrolyse ce produit intermédiaire par chauffage à 95°C, pendant 1 heurej dans 140 ml d'acide chlorhydrique 2N„ On refroidit la solution acide, la lave à l'éther éthylique, décolore, filtre et alcalinise par de l'hydroxyde de sodium 30#„ On extrait le produit séparé par 220 ml d'éther éthylique; on sèche la solution éthérée, la rend acide par de l'acide chlorhydrique gazeux. On obtient un produit solide qui, après oirstallisation dans l'éthanol 95°, donne 14,5 g de chlorhydrate de N-(n„butyl)-2-allyloxy-5-méthyl-amino-benzamide; P„F„ 153-155°C* Rendement : 48$„ EXEMPLE 7 On chauffe au reflux pendant 16 heures un mélange de 14 g (0,057 mole) de N-(n„butyl}~2-propargyloxy-5-anuno-benzamide et 60g (0,43 mole) de n~butyl~bromure„ Après refroidissement, on sépare la substance solide par filtration et on la suspend dans de l'eau. On neutralise la solution par du bicarbonate de sodium et extrait la portion gommeuse séparée à lséther0 On fait barboter dans la solution éthérée de l'acide chlorhydrique gazeux, on cristallise dans l'isopro-panol le produit séparé et obtient 6,2 g de chlorhydrate de H-(n. butyl ) =»2-pr-opargyloxy-5» ( N, N= d i butyl - amino ) -benzamide sous la forme d'un produit blanchâtre à point de fusion 178-l8o°C„ Suivant les modes opératoires décrits dans les exemples 1=7 ci-dessus, on prépare un certain nombre de composés dont les caractéristiques sont résumées dans le tableau I ci-dessous» BAD ORIGINAL co g s 9 z > TABLEAU I Exemple ) . R -n 2._ R3 R4 R5 4 * t Formule brute S Point de (Poids molëoulo )|fusion °C Solvant de cristallisation ! 8- ' -CH„CH=CH„ w. tZ. "NH-CH, 3 H H nh2 CriKMN20 (206v247) 83- 85° éther isopropylique « Q. ! 1 i , c r; -NH-CH0CH, H H nh2 UI2H16N2°2 (220,274) 104 .106° éther Isopropylique | 10 ( I n ~CHo-0H=CHU c. d. c: ' -nh-ch0ch„ch, d- a. j ,^-ch, -nh-qk j "ch3 /'?h2 -CH, H h h NH2 nh2 c14h20n202-hci (284,789) •U1 ^18^'2'^P (234,301)"' 175-178° !39-=l4o& isopropanol + éther isopropylique . éther isopropylique 12 «ch0-ch=ch~ d d -NH-CH | - -CH2 h H nh2 C13H16N2°2 (232,285) 138-139° éther isopropylique 13 -CHp-GH=CHp -nh-chgchachg h H nhp C13H16N2°2 (232,285) 65-67° éther isopropylique 14 ■ -.CHp-CH-CH2 -NH-(CH0),CH, 2 3 3 H H nh2 C14h20n2°2 (248,328) 88-90° éther isopropylique 15 16 -ch2-ch=ch2 -ch2-ch=ch2 -nh-(ch2)^ch3 -nh-(ch2)3ch /-ch^ -CH, 3 H H Cl NH„ CL nh2 C15H22N2°2°HC1 (298,816) C14H19C1N2°2 (282,774) 173-175° 107-109° isopropanol + éther isopropylique éthanol 50$ 17 i -ch2-ch=ch2, -nh-ch2-ch3 3 H H nh2 c14h20n2°2 (248,328) 122-124° i ; éthanol > i 1 ^4 O l-o CD U> K3 O Cn NO «O -O O 03 § S 5 Z i* Exemple 18 19 20 21 22 23 24 25 26 R •CH«,0H«CHo ■ c. d -CHgCH»CHg -CH.,~CH=GH^ ■ d ' c. •0Ho-0H»»CH^ d e. -CHg~CH=GHg -CHg-CH=CHg -CHg-CH^CHg -CHg-CH=CH2 -CHg-CH-CHg -N R, •R, TABLEAU R, Ri, ~>r ' -NH-O- -CH, "CH, ffï 5 -nh- CH, 3 -NH™(CHp)^CH^ -NH* / \ V_./ CH., -N.t 3 CH, -n ~^-CgH5 -n. -n: o -NH-CHgCH^ H H H H H H H H H H Cl H H H H H H H Formule brute (Poids moléoul.) Cl4H2QN2°2 (248,328) c14h1sc1n2°2 (282,774) C15H22N2°2 (262,355) C16H?2N:>VHC1 (284,749)" C12H16N2C2°HC1 (256,735) c14h20n2°2°hc1 (284,749) C15H20N2°2°HC1 (296,800) cI4hI8N203°hc1 (298,773) C14H20N2°2'HC1 .(284,789) Point de fusion °C 100-101,5' 142-144' 84- 86e 178-180° 228-230° 178-180' 202-204 202-2041 195-196' Solvant de oristallisàtion éther isopropylique éthanol 50# éther isopropylique isopropanol isopropanol + éthanol isopropanol isopropanol isopropanol isopropanol + acétate d'éthyle en § § G> Z > tableau^i_(suite ii) f } Exemple R rJ r4 r5 Formule brute (Poids moléoul.) Point de j fusion °c ! Solvant de cristallisation 27 -chg- sch -NH-CH^ h h nh2 c11h12n2°2 (204,231) 98- 99° isopropanol + éther isopropylique 28 -ch2-c«ch -nh~ch0ch-j h h nh2 c12hl4n2°2 (218,258) 89- 91° cyclohexane + isopropanol 29 ~chg"c=ch -nh-chpch5 h Cl nh2 c12h13c1n2°2 (252,703) 130-132° éthanol 50$ 30 -ch9~csch -nh~ch,.,ch0ch, e. d y .«chj h h nh2 c13h16n2°2 (232,285) 88- 90° éther isopropylique + benzène 31 -ch2-c=ch -nh-ch ^■ch2 -nh-0h * .chg h h nh2 c13h16n2°2 (232,285) 118-120° éther isopropylique 32 -ch2~csch '\ h h nh2 c13h14n2g2 (230,269) 120-122° isopropanol 33 -ghg-csch -nh-(ch2)?ch^ ch, i 3 h Cl nh2 clifhi7cln202 (280,757) 90-92° éthanol 50$ 3^ -ch2~csçh 1 ^ -nh-c-ch, 1 3 ch-j h h nh2 cl4hl8n2°2 (246,312) 91-93° éther isopropylique + benzène 35 -ch2-csch -nh-(ch2)^ch? h h nh2 °15h20n2°2 (260,339). ; 88-90° i i éther isopropylique + benzène ... ^4 O hO -fc» CD U> KO K) O en KJ -O ■O O TABLEAU_J_^suite jljl Exemple 37 38 39 40 R 36 -CHçj-CfeCH -ch2-c=ch -ch0-c=gh -CHg-CaCH -ch2-c=ch -N\ . si çh3 -nh-ch0-ch0~ck d d | CH, ch, 3 ^-ch3 "C2H5 -C2h5 -N -N' -N' -NT 0 R- h h h h h R. Rp, i Formule brute (Poids molécul.) h ;nh„ h h h h NH, NH, nh '2 nh, Point de fusion °C Solvant de cristallisation G15H20N2°2 (260,339) C12Hl4N2°2 (218,258) 79- 81° hexane + benzène 121-123' C14H18N2°2°HC1 202~204' (282,773) C15H18N2VHC1 236-238° (304,784) C14H16N203'HC1 (296,757) I éther isopropy-! lique isopropanol + éther isopropylique éthanol 234-237° ! éthanol O K> ■fc> CO u> o 03 > O o 2 o 2 > r~ NJ O Cn K) O sO O 70 21483 ii 2052990 25 30 REVENDICATIONS 1„ Dérives du 2-hydroxy~5-amino-benzamide de -formule générale et leurs sels d'addition d'acides non toxiques, lesdits dérivés répondant à la formule générale s 10 dans laquelle R est un groupe allyle ou propargyle, R^ un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, Rg un groupe alkyle inférieur, un groupe alkényle inférieur ou un groupe eyeloalkyle ayant 3 à 6 atomes de carbone, R, et R_ considérés ensemble étant X d susceptibles de former avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un groupe N-hétérocyclique choisi notamment parmi les groupes pyrrolidino, pipéridino et morpholino, R^ et Rg représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur» et au moins 2Q un des symboles R^ et R^ représente un atome d'hydrogène, l'autre étant susceptible de représenter un atome de chlore ou un■groupe méthyle. 2. N-(n„butyl)-2-propargyloxy-5-amino-benzamide et ses sels d'addition d'acides non toxiques. 3. N-allyl-2-allyloxy-3-méthyl-5-amino-benzamide et ses sels d'addition d'acides non toxiques, 4» N-(n0propyl)-2-allyloxy-5-a-mino-benzamide et ses sels d'addition d'acides non toxiques. 5° N-(sec.butyl)-2-allyloxy-5-amino-benzamide et ses sels d'addition d'acides non toxiques» 6» N-éthyl-2-allyloxy-4=chioro-5-amino-benzamide. et ses sels d'addition d'acides non toxiques» 7. N-(n«butyl)-2-allyloxy-5-méthylamino-benzamide et ses sels d'addition d'acides non toxiques» 8 » N-(n» butyl ) -2-propargyloxy=»5-di~n»butylamino-benzamide et ses sels d'addition d'acides non toxiques» 35 70 21483 12 2052990 10 15 20 25 30 9„ Procédé de préparation des nouveaux dérivés du 2-hydroxy- 5-amino- berïzamide d© formule I, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule CËU-CO-K 3 II 35 dans laquelle R, R,, R^, et R^ sont définis comme plus haut, à une hydrolyse en milieu acide à une température comprise entre 50 et 100°C pendant 30 mn à 6 h, l'atome d'azote en position 5 du noyau benzénique du dérivé I (R,_=Rg=H) ainsi obtenu et du dérivé II de départ étant susceptible d'être alkylé; et en ce que les dérivés de formule générale I alkylés et non alkylés sont susceptibles d'être transformés en sels d'addition d'acides. 10» Procédé selon la revendication 9j caractérisé en ce que l'hydrolyse est effectuée en présence d'un solvant miscible à l'eau. 11. Procédé selon la revendication 9s caractérisé en ce que l'alkylation de l'atome d'azote en position 5 est effectuée après l'hydrolyse. 12. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que l'alkylation de l'atome d'azote en position 5 est effectuée avant l'hydrolyse. 13» Compositions pharmaceutiques renfermant en association avec un support physiologique au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 ou l'un de ses sels d'addition d'acides non toxiques comme principe actif, 14, Compositions pharmaceutiques selon la revendication 13, caractérisées en ce qu'elles eontienratde 50 mg à 500 mg de principe actif, 15« Compositions pharmaceutiques selon la revendication 14, contenant de 150 mg à 300 mg de principe actif» 16. Compositions pharmaceutiques selon l'une quelconque des revendications 13 à 15, caractérisées en ee que le principe actif est le N-(n.butyl)=2-propargyloxy=5=amino=benzamide.