FR 2068454 A1 19710827 FR 7019285 A 19700527 Le présente invention concerne des dérivés des alpha-aminopénicillines et se rapporte nlus spécialement aux esters acyloxyméthy- liaues de certaines alpha-aminopénicillines et des produit de condensation de ces alpha-aminopéni@illines avec des cétones. Ces nroduits sont intéressants comme agents antibactériens, comme suppléments alimentaires pour les animaux, comme agents pour le traitement de la mastite chez le bétail et comme agents théraneutiques pour les volailles et les animaux ainsi @ue pour l'homme, lors du traitement en particulier de maladies infectieuses causées par des bactéries Gram-positives et Gram-négatives. Bien que les composés suivant l'invention présentent la même activité anti-bactérienne à large spectre que les alpha-aminopénicillines dont ils sont dérivés, ils présentent un avantage en ce sens qu'ils sont bien absorbés or 1 voie orale chez les anlmaux et chez l'homme et qu'apres l'absor@tion ils subissent une hydrolyse rour donner des concentrations élevées dans le sang en alpha-aminopéni- cillines appropriées. L'invention est matérialisée dans des composés de formule géné- rale ou: dans lesquelles R est un groupe alcoyle. cycloalcoyle, aralcoyle, aryle ou hétérocyclique qui peut être substitué et où, nar ailleurs dans la formule (I) X désigne NH2, éventuellement sous la forme d'un sel d'addition avec un acide, ou un groupe amino protégé de formule générale :: ou bien leurs modifications tautomères, dans lesquelles les lignes en pointillé représentent des liaisons hydrogène, R1 est un groupe alcoyle inférieur, R2 désigne H ou bien forme ou complète avec R1 un noyau carbocycliaue, R3 est un groupe alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur et Z représente le résidu d'un noyau benzène ou naphtalène substitué ou non substitué. Suivant l'invention, l'expression "alcoyle inférieur" et l'expression "alcoxy inférieur" désignent des groupes ayant de 1 à 6 atomes de carbone. Suivant un mode de mise en oeuvre préféré, l'invention concerne des composés de formule (I) et (il) ci-avant dans lesquelles le groupe R désigne (CH3)3C- et X a la signification indiquée précédemment. Ces composés, c'est-à-dire les esters pivaloyloxyméthyliques sont particulièrement intéressants en ce sens que leurs caractéris- tiques d'absorption orale sont très satisfaisantes et qu'on obtient des taux élevés dans le sang. L'invention concerne tous les composés de formule (I) et de formule (il) quelle que soit la position du groupe hydroxyle dans le noyau benzène. Toutefois, de préférence, le groupe hydroxyle occupe la position nara dans le noyau benzène. Les composés peuvent exister sous des formes épimères et les épinières préférés sont ceux dans lesquels 12 chaîne latérale est dérivée de l'acide (-) alphaamino-para-hydroxyphénylacétique. Dans les composés suivant l'invention de formule (I) et de formule (II), le groupe R est un groupe alcoyle, cycloalcovle, aralcoyle, aryle ou hétérocycliaue. A titre d'exemples de troupes alcoyle convenables, on pleut citer les radicaux alcoyle à chaîne liné- aire ou ramifiée saturés ou non saturés tels que les grouses methy- le, éthyle, isopropyle, n-butyle, butyle-secondaire ou butyle-ter tiaire, pentyle ou hexyle. Des groupes cycloalcoyle coxxvenables peuvent être saturés ou non saturés et on peut citer, par exemple, les groupes cyclopentyle, cyclohexyle, 1-adamantyle, cyclopentényle, cyclohexényle, cycloheptyle et cyclohexylméthyle.A titre d'exemples de grouses aralcovle convenables, on peut citer les grounes benzyle, phénsléthyn e, et phénylpropyle et les groupes aryle convenables comprennent les groupes phényle ou phényle substitués, 1 ou 2-naphtyle ou naphtyle substitués. Parmi les radicaux hétérocycliques convenables, on peut citer les groupes pyridyle, pvrazinyle. pyrimidinvle, thiényle, furvle ou isoxazolvle. Un processus pour la préparation des esters suivant l'invention consiste à traiter un sel-(par exemple le sel de Na ou de K) de l'acide pénicillanique approprié (V) ou (VI) avec le bromure ou le chlorure d'acvloxyméthyle approprié (VII : Y = Br ou Cl) dans un solvant organique eomme l'acétone ou la diméthylformamide qui peut, si désiré, contenir une petite quantité d'eau. Y.CH2O.CO.R (VII) Une variante pour la préparation des esters de formule générale (I) consiste à traiter le 6-aminopénicillanate d'acyloxyméthyle approprié (VIII) avec un dérivé carboxylique activé d'un acide carboxylique de formule générale (IX) dans laquelle M désigne un groupe amino, un groupe amino protégé ou bien un groupe qui peut ensuite être converti en un -pute amino: Si ddsir le groupe hydroxy phénolique peut également être protégé pendant le stade d'acylation, par exemple sous forme d'un groupe 0-benzyle ou 0-benzyloxycarbonyle qui est ensuite éliminé, mais généralement la protection de ce groupe n'est pas essentielle. A titre d'exemples de groupes amino protégés, on peut citer le groupe amino protoné (M = ) qui, après la réaction de couplage se reconvertit en NH2 par simple neutralisation, le troupe benzyloxycarbonylamino (M = NH.CO2.CH2Ph) ou les groupes benzyloxycarbonylamino substitués qui sont ensuite convertis en NH2 par hy drogénation catalytique, et divers groupes qui, après couplage, régénèrent le groupe amino par hydrolyse acide ou alcaline douce. A titre d'exemples de groupes M qui peuvent ensuite être convertis en NH2 par hydrolyse acide douce, on peut citer les poupes énamine de formule générale (III) et (IV) ci-avant. A titre d'exemples de groupes M qui peuvent être ensuite convertis en NH2 par hydrolyse alcaline douce, on peut citer les groupes 2-sylfonyl -éthoxycarbonylamino R.SO2.CH2.CH2.O.CO.NH- dans lesquels R représente un groupe alcoyle, aralcoyle ou aryle substitué ou non substitué. Comme autre exale de groupe K qui -peut être converti en NH2 après couplage de l'acide (II) avec de l'acide 6-aminopénicillanique, on peut citer le groupe azido. Dans ce cas, la conversion finale en NH2 peut être provoquée par hydrogénation catalytique ou bien par réduction électrolytique. Lorsqu'on effectue le couplage de l'acide (IX) en pénicillanate (VIII), le choix du groupe d'activation de la fonction carboxyle peut être influencé par la nature chimique du substituant en position alpha M. Ainsi, quand .W! est un groupe stable aux acides comme le groupe amino protoné NH3 + ou le groupe azido, il est souvent judicieux de convertir l'acide (II) en halogénure d'acide, par exemple en le traitant avec du chlorure de thionyle ou du pentachlo- rure phosphoreux pour donner le chlorure d'acide. Toutefois, de tels réactifs vo- t être évités quand M est un troupe instable aux acides du type (III) ou (IV), aucuel cas il est souvent judicieux d'utiliser un anhydride mixte. A cet effet, des anhydrides mixtes particulièrement judicieux sont les anhydrides alcoxyformiques, qui sont judicieusement préparés par traitement d'un sel de métal alcalin ou d'amine tertiaire de l'acide (II? avec le chloroformiate d'alcovle approprié dans un milieu anhydre à la température ambiante ou au-dessous de la température ambiante. D'autres modes d'activation du groupe carboxyle comprennent la réaction avec une carbodiimide pour donner une O-acyl-isourée réactive ou bien la réaction avec la carbonyldiimidazole nour donner un imi dazolide réactif. Ces derniers dérivés sont, comme les anhydrides mixtes, des substances relativement instables et par suite ils ne sont ras habituellement isolés, la réaction avec l'acide 6-arino- pénicillanique étant effectuée in situ. Un autre dérivé réactif de l'acide alpha-amino-rara-hydroxy- phénylacétique utilisable pour la préparation du composé suivant l'invention est l'anhydride de Beuch. Dans cette structures le grou- ne qui active le groupe carboxyle sert également à protéger le grou- pe amino. Des esters de formule générale (I) dans laquelle X = HN2 peuvent être convertis en imidazolidinone correspondante (II) par réaction avec de l'acétone, qui est de préférence présente en excès, dans des conditions neutres ou basiques (par exemple (I) x = pe.t titre laissé au repos une nuit dans l'acétone contenant de ; triéthylamine à titre de catalyseur). La réaction nvec l'acétone est rdversible, de sorte que dans le courant sanguin (IT)-, on note une perte d'acétone et la formation de (V) X = NH2 en tassant par l'é- ther (VI) ou bien (I), X = NH2. Les exemples donnés ci-après à titre non limitatif permettront de mieux comprendre comment l'invention peut être mise en oeuvre. EXEMPLE N 1 6-[(-)N-(1-méthoxycarbonylpropén-2-yl)-alpha-amino-alpha-(p-hydroxyphényl)-acétamido]pénicillanate d'acétoxyméthyle. (a) Résolution de l'acide alpha-benzyloxycarbonylamino-alpha-(p-hydroxyphényl)acétique. On laisse reposer à froid une solution de 224 g de l'acide indiqué ci-avant et de 285 g de quinine trihydratée dans 2,5 l d'éthanol à l'ébullition. On recueille les cristaux qui se séparent et on recristallise deux fois dns l'éthanol, ce qui donne un rendement de 76% en sel de quinine de l'acide lévogyre. [alpha]D20 - 158,5 IC, d dans MeOH). le traitement de 68 . du sel de quinine avec de la soude en solution diluée, l'élimination de la quinine par ex traction à l'aide d'éther et l'acidification de la solution aqueuse donnent l'acide lévogyre. Celui-ci est recristallisé deux fois dans l'éthanol aqueux, ce qui donne 28 (85%) d'acide (-)alpha-benzylo- xycarbonylamino-alpha-(p-hydroxyphényl)acétique, Fp 159-161 [alpha]D18- 120,0 (C, 1 dans MeOH). (Trouvé : C, 64,1; H4 5,2; N, 4,7. C24H21NO7 : Calculé : C, 63,9; H, 4,9; N, 4,7%) On fait évaporer la lioueur-mère provenant du sel de quinine brut à siccité sous vide, ce qui laisse un sirop que l'on traite avec une solution aqueuse de soude et on élimine la quinine par extraction par l'éther. L'acidification de la couche aqueuse donne 108 g d'acide dextrogyre brut, qui est recueilli, séché et traité avec 63 g d'éphédrine dans 450 ml d'éthanol à l'ébullition. Lors du refroidissement de 1 solution, le sel d'éphédrine de l'acide dextrogyre se sépare et il est recueilli et recristallisé dans l'étha- nol. Rendement 111 g, [alpha]D21 0 46,80 (C, 1 dans H20).On récupère l'acide à partir de ce sel de la manière usuelle, ce qui donne I 'acide (+)alpha-benzyloxycarbonylamino-p-hydroxy hénylacétique (96%) qui après recristallisation dans l'éthanol aqueux à 50% a un Fp égal à 158-161 , [alpha]D21 + 120,2 (C, 1 dans MeOH). (Trouvé : C, 64,1; H, 5,3; N, 4,8. C24H21N07 Calculé : C, 63,9; H, 4,9; N, 4,7%). (b) Préparation de l'acide (-)alpha-emino-alpha-(p-hydroxyphényl)acétique. On traite une suspension formée par 21,8 g d'acide (-)alpha benzyloxycarbonylamino-slpha-( p-hydroxynhényl) acétique dans 180 ml d'eau avec une solution diluée de soude, ce qui donne une solution limpide ayant un pH égal à ,7. On ajoute 2,2 g de catalyseur formé par du palladium à 5% sur du carbonate de calcium, et on agite le mélange dans l'hydrogène à la pression atmosphérique jusqu'd ce que l'absorption de gaz cesse. On sépare le catalyseur par filtration à travers un tampon en Kieselguhr et on lave à l'eau. On règle le filtrat et les produits de lavage combinés à un pH égal à 5,0 et on fait évaporer la solution sous vide jusqu'à un faible volume. Le produit brut se sépare sous forme d'un précipité gélatineux qui se redîssout quand on fait bouillir le mélange.L'acide t-)alpha-amino- alpha-(p-hydroxyphényl)acétique cristallise incolore se sépare quand on refroidit la solution. On le recueille, on le l?ve avec un neu d'eau froide et on sèche sous vide sur de l'anhydride phosphorique. Le rendement est égal à 10,1 g (83%). Fp 225-226 [alpha]D22- 108 (C, 1 dans H20) (Trouvé : C, 57,2; X, 5,4; N, 8,3%. C8H9NO3 Calculé C, 57,5; H, 5,4; N, 8,4%). Résonance magnétique nucléaire (D20 + NaOD) : multiplet centré sur 3,15 (4H, aromatique), singlet 5,8 (1H b-CH ). (c) Préparation de l'(-)-N-(1-méthoxycarbonylpropén-2-yl)-alpha- amino-alpha-p-hydroxyphényl)acétate de sodium. On ajoute une solution méthanoliaue de soude (60 ml, 0,324 N, 0,0195 mole) à 3,4 g (0,02 mole) d'acide (-)-alpha-amino-alpha- (p-hydroxyphényl)acétique et on incorpore par lavage avec 20 ml de méthanol. Quand la suspension est chauffée presque à l'ébullition, on obtient une solution limpide, mais au reflux le sel de sodium cristallisé de l'amino-acide se sépare. On ajoute en 10 minutes à la suspension à l'ébullition et sous agitation 2,4 ml (0,022 mole) d'acétylacétate de méthyle dans 20 ml de méthanol. Après encore 20 minutes d'ébullition, on obtient une solution limpide et onla fait bouillir pendant encore 20 minutes.On élimine le méthanol nar distillation (température du bain 130 C) et on leremplace simultané- ment à la même vitesse avec du toluène anhydre. Quand on a aiouté 90 ml de toluène, un solide cristallisé blanc se sépare. On poursuit le processus jusqu'à ce que la température de distillation atteigne 1000 et jusqu'à ce que 170 ml de toluène aient été ajoutés. On main tient la suspension à 50C pendant une nuit, puis on recueille le produit, on le lave avec du toluène anhydre et on le sèche sous vi- de à 400C sur de l'anhydride rhosphorique. Le rendement en (1-méthoxycarbonylpropén-2-yl)-alpha-amino-alpha-(p-hydroxyphényl) acétate de sodium est égal à 4,5 g (95%). (Trouvé : C, 54,35; H, 4,9; N, 4,9%. C13H14NO5Na : Calculé : C, 54,4; H, 4,9; N, 4,9%). Infra-rouges (Nujol) : 3300 cm-1 (N-H---), 1655 cm-1 (C==== O----) 1560 cm-1 (COO-). (d) Préparation du 6-aminopénicillanate de potassium. On prépare rune solution à partir de 4,32 g (0,02 mole) d'acide 6-aminopénicillanique. , de 50 ml d'eau et d'une quantité suffi sante de solution de potasse pour amener l'ensemble à un pH égal à 7,8, On ajoute 80 ml d'acétone et on refroidit le mélange à -10 C. (e) Préparation du 6-[(-)-N-(1-méthoxycarbonylpropén-2-yl)-alpha amino-alpha-(p-hydroxyphényl)acétamido]pénicillanate de potassium. On agite 50 ml d'acétone anhydre et on maintient entre -10 et 8 C, tandis qu'on ajoute 2,0 ml (0,021 mole)de chloroformiate d'éthyle. qui sont suivis d'une solution à 1% de N-méthvlmorpholine dans l'acétone (3 mi). On ajoute 5274 g (0,02 mole) de(-)-N-(1-mé- thoxycarbonylpropén-2-yl)-alpha-amino-alpha-(p-hydroxyphényl)acétate de sodium, préparé comme décrit sous (c), et on incorpore par lavage avec 20 ml d'acétone anhydre glace. On agite le mélange à -10 C nendant 30 minutes, on refroidit à -250C et on filtre à travers du kieselguhr. On ajoute le filtrat à la. solution froide (-10 C) sous agitation de 6-aminopénicillanate de potassium préparéecomme décrit sous (d).On agite la solution limpide sans refroidissement extérieur pendant 30 minutes, puis on fait évaporer à siccité sous presaion réduite à une température inférieure à 200. On sèche le résidu sous vide sur P2O5, puis on agite avec 70 ml de méthanol anhydre et on filtre (charbon de bois et kieselguhr) pour séparer un peu de solide. On traite le filtrat avec 250 ml d'isopropanol et on refroidit à 5 C, de sorte qu'il se sépare des cristaux incolores de 6-[(-)-N-(1-méthoxycarbonylpropén-2-yl)-al- pha-amino-alpha-(p-hydroxyphényl)acétamido]pénicillanate de potassium. On recueille ce produit, on le lave avec de l'éther anhydre et on sèche sous vide. Rendement, 3,5 g. (Trouvé : C, 49,3; H, 5,2; K, 7,6; N, 8,3; S, 6,4. C21H24KN3O7S, + H20 Calculé : C, 49,4; H, 4,9; K, 7,7; N, 8,3; S, 6,3%). (f) Préparation du 6-[(-)-N-(1-méthoxycarbonylpropén-2-yl)-alpha- amino-alpha-(p-hydroxyphényl)acétamido]pénicillanate d'acétoxy méthyle. On traite le sel de-potassium préparé comme décrit sous (e), en mélange avec 20 mi d'acétone anhydre,avec la quantité équivalente (1,05g) d'acétate de bromométhyle et on agite à la température ambiante pendant 1 heure. On filtre ensuite le mélange à travers du kieselguhr pour éliminer le-bromure de potassium et on verse le filtrat dans l'eau glacée (120 ml). On recueille le produit amor phe qui se sépare, on le lave avec de l 'eau froide et on le fait sécher sous vide Sur P205, ce qui donne l'ester acétoxyméthylique requis. EXEMPLE N 2 6-[(-)-alpha-amino-alpha-(p-hydroxyphényl)acétamido]pénicillanate d'acétoxyméthyle. On mélange 5,35 g (0,01 mole)de 6-[(-)-N-(1-méthoxycarbonylpropén-2-yl)-alpha-amino-alpha-(p-hydroxyphényl)acétamido]pénicillanate d'acétoxyméthyle préparé comme décrit dans l'exemple @ 1 (f) avec 40 ml d'eau et 40 ml de méthyl-isobutyl-cétone et on refroidit à 5 C. Tout en agitant vigoureusement, on ajuste le mélange à un égal à 0,9 et à 50C pendant 75 minutes pr l'addition d'une nouvelle auantité d'acide chlorhydrique si cela est nécessaire. On sépare les couches et on lave la couche aqueuse avec 10 ml de méthyl-isobutyl- cétone, et on élimine le solvant résiduel sous vide.On refroidit la solution aqueuse à 5 C, on ajuste à un pH égal à 7.5 avec une solution de soude à 10% et on extrait a.vec de l'acétate d'éthyle (3 x 30 ml). On sèche les extrait organiques combinés sur du sulfate de magnésium anhydre et on fait évanorer à une température réduite et sous pression, ce qui donne lester de pénicilline requis. EXEMPLE N 3 6-[2,2-diméthyl-5-oxo-4-(p-hydroxyphényl)-1-imidazolidinyl]pénicillanate d'acétoxyméthyle. (a) On traite une suspension formée par 5,0 g d'acide 6-[(-)-alpha-amino-p-hydroxyphénylacétamido]pénicillanique dans 40,0 ml d'acétone avec 3,6 ml de triéthylamine et on agite le mélange à la température ambiante pendant 24 heures. On decante la li@ueur qui surnage pour la séparer d'une petite quantité de tomme insoluble et on élimine le solvant par distillation sous vide. On fait dis- soudre le solide vitreux résultant dans 10,0 ml d'eau et on ajuste la solution à un pH égal à 2,5 par l'addition d'acide chlorhvdrique 5N. nn recueille le produit cristallisé résultant et on le sèche sous vide, ce qui donne 2,2 g d'acide 6-[5,2-diméthyl-4-(p-hydroxyphényl)-5-oxo-1-imidazolinvl/pénicillanique, Fp 198 C (décomp.) (Trouvé s C, 96,0; H, 5,8; N, 10,1.C19H23N3O5S Calculé: : C, 5E,; H, 5,7; N, 10,4%). (b) On traite 4,05g (0,01 mole) d'acide 6-[2,2-diméthyl-5-oxo4-(p-hydroxyphémyl)-1-imidazolidinyl]pénicillanique préparé comme décrit ci-avant en mélange avec 25 ml d'acétone anhydre avec 1,4 ml detriéthylamine. puis avec 1,53 g (0,01 mole) d'acétate de bromomé thyle et on agite à la température ambiante pendant 1 heure. On filtre le mélange à travers du kieselguhr et on verse le filtrat limpide dans 150 ml d'eau glacée. - On recueille le produit amorphe qui se sépare, on le leve soigneusement avec de l'eau et on le fait séoher sur de l'anhydride phosphorique sous vide, ce qui donne l'ester requis. EXEMPLE N 4 Chlorhydrate de 6-[(-)-alpha-amino-alpha-(p-hydroxyphényl)-acétamido]pénicillanate de pivaloyloxyméthyle. On traite 14,6 g (0,029 mole) de p-toluène-sulfonate de 6-aminopénicillanate de pivaloyloxyméthyle cristallisé dans 700 ml d'acé tate d'éthyle avec une solution de 450 ml de bicarbonate de sodium à 2% et on agite avec soin. On sépare la couche organique, on lave à l'eau, on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on fait évaporer sous vide, ce qui donne une huile résidltelle. On refroidit 17 Z (0,059 mole) de (-)-N-(1-méthoxycarbonyl- propén-2-yl)-alpha-amino-alpha-(p-hydroxyphényl)acétate de sodium préparé comme décrit dans l'exemple N 1(c) ci-avant dans 236 ml d'acétate déthyle, tout en agitant å -15 C et on traite avec 0,296 ml de N-méthylmorpholine et 5,66 ml (1 équiv.) de chloroformiate d'éthyle. On agite le mélange à -15 C pendant 6 minutes. On ajoute une solution glacée du 6-aminopénicillanate de pivaloyloxyméthyle huileux dans l'acétate d'éthyle (118 ml) au mélange reactionnel d'anhvdride mixte et on agite l'ensemble à -12 ,-14 C pendant 10 minutes, puis pendant 30 minutes à la température ambiante.On lave le mélange reactionnel avec lune solution 0,5N de bicarbonate de sodium (50 ml) puis avec de l'eau (2 x 30 ml). On clarifie la couche organique par filtration à travers du kieselguhr, on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on fait évaporer sous vide, ce qui donne une mousse jaune.On fait dissoudre la mousse dans 118 ml d'acétone et 106 ml d'eau et- on agite tandls que le pH est maintenu à 2,5 par une addition goutte à goutte d'acide chlorhydrique 5N jusqu'd ce que l'acide ne soit plus nécessaire (On a ajouté 6,5 ml d'acide en ? minutes On fait évaporer l'acétone sous vide et on extrait la phase aqueuse résiduelle avec 118 ml d'acétate d'éthyle. On dilue la couche organique avec 94 ml d'éther de pétrole 40-60 C et on extrait avec 30 ml d'eau à un pH égal à 3. On traite cet extrait aqueux, combiné à la solution aqueuse initiale, avec 28,4 g de chlorure de sodium solide et on agite vigoureusement. Une couche organique huileuse se sépare, et on extrait la. phase aqueuse restante avec 60 ml d'acetate d'éthyle. On sèche les phases organiques combinées sur du sulfate de magnésium anhydre et on fait évaporer 80U8 vide. On fait dissoudre le résidu dans 100 mi d'isopropanol, on fait e'vQr--rer et on fait redissoudre t:e résidu dans 100 ml d'isopropanol.On verse a solution limpide dans 750 ml d'éther anhydre, tout en agitant et on filtre le précipité solide, on le lave avec de l'éther anhydre et on le sèche sur de l'anhydri- de phosphorique sous vide, ce aui donne 13,37 grammes de produit (89,1%)sous forme d'un solide non cristallin incolore. EXEMPLE N 5 6-[2,2-diméthyl-5-oxo-4-(p-hydroxychényl)-1-imidazolidinyl]pénicillanate de pivaloyloxyméthyle. On traite 16,20 g (0,04 mole) d'acide 6-[2.2-diméthyl-5-oxo- 4-(p-hydroxyphényl)-1-imidazolidinyl]pénicillanique préparé comme décrit dans l'exemple N 2(a) ci-avant dans 120 ml de diméthylformamide avec 5,52 ml (1 équiv.) de triéthylamine, on alite pendant 5 minutes pour provoauer la dissolution et on ajoute 7,8 g (1 équiv.) de pivalate de bromométhyle dans 20 ml de diméthylfor- mamide. On agite la solution à la température ambiante tendant 1 heure. On élimine les traces de solides par filtration et on ver- se le filtrat limnide dans 600 ml d'eau glacée.On filtre le solide séparé, on le lave soigneusement à l'eau et on le sèche sur de l'anhydride phosphorique sous vide, ce qui donne 7,7 g de Produit (37,1%) sous forme d'un solide non cristallin Jaune pâle. EXEMPLE N 6 6-[(-)-N-(1-méthoxycarbonylpropén-2-yl)-alpha-amino-alpha-(p-hydroxyphényl)acétamido]pénicillanate de pivaloyloxyméthyle. On traite 4,85 g (0,01 mole) de 6-[(-)-N-(1-méthoxycarbonyl- propén-2-yl)alpha-amino-alpha-(p-hydroxyphényl)acétamido]pénicil lanate de sodium dans 30 ml de diméthylformamide avec 1 ,95 g (1 équiv.) de pivalate de bromométhyle dans 5 mi de diméthylforma- mide et on agite pendant 1 heure à la température ambiante. On clarifie le mélange par filtration et on verse le filtrat dans 150 ml d'eau glacée. On filtre le solide séparé, on le lave soigneusement avec de l'eau et on le sèche sur de l'anhYdride phosphorique sous vide, ce qui donne 4,03 g de produit (69,8%) sous forme d'un solide non cristallin incolore. EXEMPLE N 7 'expérience ci-après montre que les concentrations en acide 6-[(-)-alpha-amion-alpha-(p-hydroxyphényl)acétamido]pénicillanique trouvées dans le sérum de sagoins ayant reçu par administration par la bouche l'ester pivaloyloxyméthylique correspondant sont sundrieures à celles qui résultent de l'administration similaire de quantités équivalentes de l'acide libre. Ce composé est administré oralement sous forme d'une suspension à des groupes de sagoins à jeun, la dose étant équivalente à 100 mg d'acide 6-[(-)-alpha- amino-alpha-(p-hydroxyphényl)acétamido]pénicillanique libre par kg du poids du corps.On prélève des échantillons de sérum à des intervalles de temps définis et on titre pour déterminer la teneur en acide 6-[(-)-alpha-amino-alpha-(p-hydroxyphényl)acétamido]péni cillanique.vis-à-vis de Sarcina lutea. On effectue des expériences similaires avec de l'ampicilline et son ester pivaloyloxyméthylique, les taux ou concentrations dans le sang étant exprimés dans ce cas sous forme de concentrations d 'ampicilline. - Les quatre groupes de concentrations moyennes dans le sang sont indiqués dans le tableau ci-après : TABLEAU Composé (III) Concentration en g/ml d'amino administré pénicilline dans le sérum X R h. 1 h. 2 h. 4 h. 6 h. OH CH2 OCOCCH3 22,2 25,4 20,7 6,8 2,2 OH H 17,2 15,3 5,6 0,99 0,31 H CH2OCOCCH3 11,9 9,0 3,2 0,63 0,15 H H 6,5 9,4 3,1 0,45 0,07 EXEMPLE N 8 (a) p-toluène-sulfonete de 6-aminopénicillanate de benzoyloxy méthyle. On traite 27 g (0,125 mole) d'acide 6-aminopénicillanique dans 17,3 ml d'acétone anhydre avec 17,3 ml de triéthylamine et on agite pendant 30 minutes à la température ambiante. On refroidit la solution à 0 C et on ajoute 26,9 g (0,125 mole) de benzoate de bromométhyle dalis 54,5 ml d'acétone anhydre, et on agite le mélange pendant 4 heures à 15-20 C. On ajoute une nouvelle quantité de 20 ml d'acétone anhydre, on verse le mélange dans 625 ml d'éther anhydre et on filtre.On lave le filtrat limpide avec 62,5 ml de bicarbonate de soude saturé, nuis avec une saumure saturée (62,5 mlt On traite la solution avec une solution de 15,9 g d'acide p-toluè- nesulfonique dans 250 ml d'acétone anhydre. Après agitation pendant 70 minutes, on filtre le solide formant produit, on le lave avec de l'éther anhydre et on sèche sous vide, ce qui donne 16,98 g de produit (25,9%) sous forme d'un solide cristallisé incolore. Fp. 140-144 C (d). Une recristallisation à partir d'acétone/éther donne un Fp. de 139-143 C (d). Trouvé : C, 52,21; H, 5,02; N, 5,31: S, 12,71; C23H26O8N2S2 Calculé : C, 52,85; H, 5,02; N, 5,36 S, 12,28%. Résonance magnétique nucléaire (CD3)2SO : # = 1,43 et 1,62 (6H.d. diméthylegéminé), # = 2,30 (5H.s. p-méthyle), # = 4,65 (1H.s. C3 proton). # = 5,15(1H.d. C6 proton), # = 5,57 (1H.d. Ci proton). 5= 6,10 (?H.s. méthylène), c$- = 7,15 et 7,58 (4H.q. aromatique p-substitué), #=7,78 (5H.m. benzoyle). (b) Chlorhydrate de 6-[(-)-alpha-amino-alpha-(p-hydroxyphényl) acétamido]pénicillanate de benzoyloxyméthyle. On convertit 10,45 g (0,02 mole) de p-toluènesulfonate de 6-aminopénicillanate de benzoyloxyméthyle cristallisé en base libre et on oait réagir avec l'anhydride mixte provenant de 11,5 v de (-)-N-(1-méthoxycarbonylpropén-2-yl)-alpha-amino-alpha-(p-hydroxyphényl)acétate de sodium comme décrit dans l'exemple N 4.(0,04 mole) On filtre le solide précipité obtenu, on le lave avec de l'éther anhydre et on sèche sous vide, ce qui donr.e 5,74 g de produit (53,5%) sous forme d'un solide non cristallin incolore. EXEMPLE N 9 (a) p-toluènesulfonate de 6-aminopénicillanate d'hexahydrobenzoyl oxyméthyle. On fait réagir 21,6 g (0,1 mole) d'acide 6-aminopénicillanique avec de l'hexahydrobenzoate de bromométhyle, point d'ébullition 116-121 C/18,19 mm de Hg (22,1 g, 0,1 mole) comme décrit dans l'exemple N 8(a). On isole le produit, 8,36 g (15,8%) sous forme d'un solide cristallisé incolore, Fp. 149-151 C. Trouvé : C, 52,38; H, 6,16; N, 5,10; S. 12,63. C23H32O8N2S2 Calculé : C, 52,26; H,6,10; N, 5,30; S, 12,13%, résonance magnétique nucléaire (CD3)2SO # = 2,30 (3H.s. p-méthyle), # = 4,56 (1H.s. C3 proton), # = 5,11 (1H.d. C6 proton). # = 5,52 (1H.d. C5 proton), # = 5,80 (2H.s. méthylène), 5 # = 7,11 et 7,53 (4H.q. aromatique p-substitué). (b) Chlorhydrate de 6-[(-)-alpha-amino-alpha-(p-hydroxyphényl)acéta mido]pénicillanate d'hexahydrobenzoyloxyméthyle. On convertit 8,99 g (0,017 mole) de p-toluènesulfonate de 6-aminopénicillanate d'hexahydrobenzoyloxyméthyle cristallisé en base libre et on fait réagir avec l'anhydride mixte obtenu à partir de (-)-N-(1-méthoxycarbonylpropén-2-yl)-alpha-amino-alpha-(p-hydroxyphényl)acétate de sodium (9,77 g, 0,034 mole) comme décrit dans l'exemple N04. On filtre le solide précipité et on le lave avec de l'éther anhydre et on sèche sous vide, ce qui donne 5,7 Z de produit (61,8%) sous forme d'un solide non cristallin jaune pâle. EXEMPLE N 10 (a) p-toluène-sulfonate de 6-aminopénicillanate de (3,5-diméthyl isoxazole-4-carbonyl)oxyméthyle. On fait réagir 5,92 g (0,0274 mole) d'acide 6-aminopénicillanique avec 6,4 g (0,0274 mole) de 3,5-diméthylisoxazole-4-carboxy- late de brométhyle comrne décrit dans l'exemple N 8(a). On isole 2,95 g de produit (19,9%) sous forme d'un solide cristallisé incolore, Fp. 142-146 C (d.). Trouvé : C, 48,10; H, 4,97; N, 7,52; S, 12,04. C22H27O9N3S2 Calculé : C, 48,78; H, 5,02; N, 7,76; S,11,84%. Réscnance ma@nétique nucléaire (CD3)2SO # = 1,45 et 1,65 (6H.d. diméthylegéminé), # = 2,30 (3H.s. p-méthyle), # = 2,35 (3H.s. 3-méthyle), # = 2,63 (3H.s. 5-méthyle), # = 4,62 (1H.s. C3 proton) # = 5,14 (1H.d. C6 proton), # = 5,56 (1H.d.C5 proton), # = 6,01 (2H.s. méthylène), # = 7,06, 7,20, 7,48 et 7,61 (4H.q. aromstique p-substitué). (b) Chlorhydrate de 6-[(-)-alpha-amino-alpha-(p-hydroxyphényl)acé- tamido]pénicillanate de (3,5-diméthylisoxazole-4-carbonyl)oxy méthyle. On convertit 2,71 g (0,005 mole) de p-toluènesulfonate de 6-aminopénicillanate de (3,5-diméthylisoxazole-4-carbonyl)oxyméthyle cristallisé en base libre et on fait réagir avec l'anhydride mixte provenant de 2,87 g (O,Q1 mole! de (-)-N-(1-méthoxycarbonyl- propén-2-yl)-alpha-amino-alpha-(p-hydroxyphényl)acétate de sodium comme décrit dans l'exemple N04. On filtre le solide précipité, on le Ive avec de l'éther anhydre et on le fait sécher sous vide, ce qui donne 1,38 g de produit (49,7%) sous forme d'un solide non oristallin incolore. EXEMPLE N 11 On peut préparer le chlorhydrate de 6-[(-)-alpha-amino-alpha (p-hydroxyphényl)acétamido]pénicillanate de propionyloxyméthyle par le rrocessus général décrit dans l'exemple N08, mais en rotant de propionate de bromométhyle au lieu de benzoate de bromométhyle. D'une façon analogue, on peut préparer le chlorhydrate de 6-[(-) alpha-amino-alpha(p-hydroxyphényl)acétamido]pénicillanate d'isobutyryloxyméthyle à partir d'isobutyrate de bromométhyle, on peut préperer le chlorhydrate de 6-[(-)-alpha-amino-alpha-(p-hydroxyphényl)acétamido]pénicillanate de (2-éthylhexoyl)-oxyméthyle à partir de 2-éthylhexoate de bromométhyle et on peut préparer le chlorhydrate de 6-[(-)-alpha-amino-alpha-(p-hydroxyphényl)acétamido] pénicillanate de phénylacétoxyméthyle à partir de phénylacétate de bromométhyle. EXEMPLE N 12 On peut préparer le chlorhydrate de 6-[(-)-alpha-amino- alpha-(m-hydroxyphényl)acétamido]pénicillanate de pivaloyloxyméthyle par le processus général décrit dans l'exemple N04, mai 5 en utilisant du (-)-N-(1-méthoxycarbonylpropén-2-yl)-alpha-amino-alpha (m-hydroxyphényl)acétate de sodium au lieu de l'isomère p-kydroxy. E N0 o 3 Les concentrations moyennes en acide 6-/t-)-ainha-amino-alpha- (p-hydroxyphényl)acétamido]pénicillanique et en acide 6[(-)-alphaamino-phénylacétamido]pénicillanique obtenues dans le sérum du sang de deux espèces d'animaux à la suite d'une administration orale des esters pivaloyloxyméthylques correspondants sont comparées. Chaque ester est administré par la voie baccale à des groupes de rats (souche Sprague-Dawley CFY) ou à des chiens briquets, la dose étant l'équivalent de 100 mg d'aminopénicilline libre par kilogramme du poids du corps. On prélève des échantillons de sérum à certains intervalles après le dosage, le titrage microbiologique vis-à-vis de Sarcina lutea fournissant les résllltats moyens indiqués dans le tableau ci-après.Pour les deux esnèces, le composé p-hydroxy donne généralement des taux de sérum plus élevés que son analogue non substitué, la différence étant partioulièrement marquée quelques heures après l'administration. (Voir Tableau page suivante). Des modifications peuvent être apportées aux modes de mise en oeuvre décrits, dans le domaine des équivalences techniaues, sans s'écarter de l'invention. Espèces Substituant dans Concentration en/ug/ml d'amino d'animaux le noyau benzène pénicilline dans le sérum h. 1 h. 2 h. 4 h. 6 h. Rat p-hydroxy 2,2 3,9 4,2 1,9 1,37 Rat Néant 4,3 3,9 1,9 1,04 0,65 Chien p-hydroxy 6,1 8,6 8,4 3,4 1,9 Chien néant 4,0 3,9 1,4 0,31 0,06 R E V E N D I C A T I O N S 1.- Composés de formule générale : dans lesquelles R désigne un groupe alcoyle, cycloalcoyle, aralcoyle, aryle ou hétérocyclique qui peut être .substitué. et dans la formule (I) X désigne NH2 éventuellement sous la forme d'un sel d'addition avec un acide ou un groupe amino proté@é de formules générales: ou des modifications tautomères de celles-ci. dans lesquelles les lignes en pointillé représentent des liaisons hydrogène, R1 est un groupe alcoyle inférieur, R2 désigne H ou bien forme ou complète avec R1 un noyau carbocyclique, R3 est un groupe alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur et Z représente le résidu d'un novau benzène ou naphtalène substitué ou non substitué. 2.- Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le groupe hydroxyle phénolique se trouve en position para du novau phényle. 3.- Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que X est le groupe 1-méthoxycarbonylpropén-2-ylamino. 4.- Composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce oue R désigne un alcoyle inférieur. 5.- Composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractétisé en ce que R est un groupe méthyle ou butyle tertiaire. 6.- Composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que X désigne NH2. 7.- 6-[(-)-alpha-amino-alpha-(p-hydroxyphényl)acétamido]péni cillanate de pivaloyloxyméthyle ou sel d'audition avec un acide non toxique de ce compose. 8.- 6- 2-diméthyl-5-oxo-4-(p-hydroxyDhéng 1-imidazolidi 9.- 6-[(-)-alpha-amino-alpha-(p-hydroxyphényl)acétamido]pénicillanate d'acétoxyméthyle ou sel non toxique de ce composé. 10.- 6-[2,2-diméthyl-5-oxo-4-(p-hydroxyphényl)-1-imidazolidinyl]pénicillanate d'acétoxyméthyle ou sel d'addition avec un acide non toxique de ce composé. 11.- Procédé pour la préparation de composés de formules généralles dans lesquelles R est un groupe alcoyle, cycloalcoyle, aralcoyle, aryle ou hétérocyclique qui peut être substitué et dans la formule (I) X désigne NH?, éventuellement sous la forme d'un sel d'addition a.vec un acide ou 1m groupe amino protégé de formules générales ou des modifications tautomères de celles-ci, dans lesquelles les lignes en pointillé représentent des liaisons hydrogène, R1 est un groupe alcoyle inférieur, R2 désigne K ou bien complète ou forme avec R1 un noyau carbocyclique, R3 est un troupe alcovie- inférieur ou alcoxy inférieur et Z représente le résidu d'un noyau benzène ou naphtalène substitué ou non substitué, caractérisé en ce qu'on fait réagir un sel d'acide pénicillanique de formule (V) ou avec un composé acyloxyméthyle de formule (VII) dans laquelle Y désigne Br ou Cl et R a la même signification que dans la formule (I). 12.- Procédé suivant la revendication 11, caractérisé en ce que la réaction est effectuée dans un solvant organique qui peut éventuellement contenir une petite auantité d'eau. 13.- Procédé suivant la revendication il ou 12, caractérisé en ce que le composé acyloxométhyle est le bromure ou le chlorure de pivaloyloxyméthyle et le groupe hydroxyle de l'acide pénicillanique se trouve en position para. 14.- Procédé suivant la revendication 11 ou 12, caractérisé en ce que le composé acyloxyméthyle est le bromure ou le chlorure d'acétyloxyméthyle et le groupe hydroxyle de 1'acide pénicillanique se trouve en position para. 15.- Procédé pour la préparation de composés de formules généraies : dans lesquelles R désigne un groupe alcoyle, cycloalcoyle, aralcoyle, aryle ou hétérocyclique qui peut être substitué et dans la formule (I) X désigne NR2 éventuellement sous la forme d'un sel d'addition avec un acide ou un groupe amino protégé de formules générales :: ou des modifications tautomères de celles-ci, dans lesquelles les lignes en pointillé représentent des liaisons hydrogène, R1 est un groupe alcoyle inférieur, R2 désigne H ou complète ou forme avec R1 un noyau carbocyclique, R) est lul groupe alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur et Z représente le rési.du d'un noyau benzène ou naphtalène substitué on non substitué. caractérisé en ce qu'on fait réagir un 6-aminopénicillanate d'acyloxyméthyle de formule (VIII) avec un dérivé activé carboxvliaue d'un acide carboxylique de formule (IX) dans laquelle M représente un groupe amino, un groupe amino protégé ou un groupe qui peut ensuite être converti en un groupe amino, puis quand M n'est pas un groupe amino ou un groupe de formule (III) ou (IV), on le convertit en un tel groupe. 16.- Procédé suivant la revendientlon 15, caractérisé en ce que le groupe hydroxyle phénolique du dérivé activé carboxyli@ue de 1acide de formule (IX) est protégé nendant la réaction avec le 6-aminopénicillanate d'acvloxyméthyle et le groupe de protection est ensuite éliminé. 17.- Procédé suivant la revendication 15. caractérisé en ce que le composé de forml.lle (VIII) est le 6-aminopénicillanate de pivaloyloxyméthyle. 18.- Procédé suivant la revendication 15, caractérisé en ce que le composé de formule (VIII) est le 6-aminopénicillanate d'acétyloxyméthyle. 19.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 15 à 18, caractérisé en ce que le groupe hydroxyle phénolique du dérivé de l'acide de formule (IX) se trouve en position para. 20.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 15 à 19. caractérisé en ce que M est un groupe amino protégé par protonation ou avec un groupe benzyloxycarbonyle. 21.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 15 à 19, caractérisé en ce que M est un groupe azido. 22.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 19 à 21, caractérisé en ce que le dérivé carboxylique activé de l'acide carboxylique de formule (IX) est un halogénure, un anhydride ou un anhvdride mixte. 7.- composé de formule (T) ou (II) préparé par le procédé suivant l'une quelconque des revendications 11 à 22.