FR 2105060 A1 19720428 FR 7034133 A 19700921 La présente invention, à la réalisation de laquelle a participé Monsieur Roger BOESCH, concerne de nouveaux dérivés de l'imidazo t4,5-b] pyridine de formule générale leurs sels, leur préparation et les compositions anthelminthiques qui les contiennent. Dans la formule générale (I), R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant I à 4 atomes de carbone, et R2 représente un radical alcoyle contenant I à 4 atomes de carbone. Selon l'invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle R représente un atome dthydrogine peuvent être préparés par action d'une diaminopyridine de formule générale dans laquelle R est défini comme précédemment sur une isothiourée de formule générale dans laquelle R2 est défini comme précédemment. Généralement la réaction s'effectue en milieu acide laqueux à une température comprise entre 50 et 1000C. Les produits de formule générale (III) peuvent être obtenus par action d'un halogénoformiate d'alcoyle de formule générale Hal - COOR2 (IV) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R2 est défini comme précédemment, sur la méthyI-2 isothiourée. Selon l'invention les produits de formule générale (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogàne ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone peuvent être obtenus en faisant réagir une cyanamide de formule gEné- rale : R1 - NH - con (V) dans laquelle R1 est défini conte précédemment, sur un halogénoformiate d'alcoyle de formule générale (IV) puis en ajoutant une diaminopyridine de formule géné- rale (II). Généralement la réaction s' effectue dans un solvant organique inerte et à une température comprise entre 0 et 500C. Les pyridines de formule générale (II) peuvent être préparées selon la méthode de LAPIN et SLEZAK, J. Amer. Chez. Soc., 72, 2.806 (1950) par réduction des amino-2 nitro-3 pyridines correspondantes, qui peuvent elles-mêmes être préparées selon la méthode de PINO et ZEllRUNG, J. Amer. Chez. Soc., 77, 3.154 (1935). Les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent être éventuel- lement purifiés par des méthodes physiques (telles que distillation, cristallisation, chromatooraphie) ou chimiques (telles que formation de sels, cristallisation de ceux-ci puis décomposition en milieu alcalin). Dans ces opérations la nature de l'anion du sel est indifférente, la seule condition étant que le sel soit bien défini et aisément cristallisable. Les nouveaux produits selon l'invention peuvent ttre transformés en sels d'addition avec les acides ou en sels d'ammonium quaternaires. Les sels d'addition peuvent être obtenus par action des nouveaux composés sur des acides dans des solvants appropriés ; comme solvants organiques on utilise par exemple des alcools, des cétones, des éthers ou des solvants chlorés ; le sel formé précipite après concentration éventuelle de sa solution et est séparé par filtration ou décantation. Les sels d'ammonium quateranaires peuvent être obenus par action des nouveaux composés sur des esters, éventuellement dans un solvant organique, à la température ordinaire ou plus rapidement par léger chauffage. Les nouveaux produits de formule générale (I) et leurs sels présen- tent d'intéressantes propriétés antheiminthiques associées à une faible toxicité. ils se sout montrés particulièrement actifs sur les infestations expérimentales de la souris à Nippostrongylusmuris et à Nematospiroides dubius à des doses comprises entre 200 et 1000 mg/kg par voie orale et par administration. Généralement, deux administrations sont effectives à six heures d'intervalle. In vitro, les produits se sont montrés actifs sur les larves de strongles digestifs du cheval. Pour l'emploi en thérapeutique vétérinaire ou humaine, il peut être fait usage des nouveaux composés soit à l'état de bases, soit à l'état de sels d'addition ou de sels d'ammonium quaternaires pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire non toxiques aux doses d'utilisation. Conae exemples de sels d'addition pharmaceutiquement acceptables peuvent être cités les sels d'acides minéraux (tels que chlorhydrates, sulfates, nitrates, phosphates) ou organiques (tels que les acétates, propionates, succinates, benzoates, fumarates, maléates, tartrates, théophyllineacétates, salicylates, phénolphtalinates, méthylène bis-ss-oxynaphtoates) ou des érivés de substitution de ces acides. Comme exemples de sels dlammonium quaternaires pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités des dérivés d'esters minéraux ou organiques tels que les chloro-, bromo-, ou iodométhylates, -éthylates, -allylates, benzylates, les méthyl- ou éthylsulfates, les benzènesulfonates ou des dérivés de substitution de ces composés. Les compositions anthelminthiques contenant les dérivés de formule générale (I) et/ou leurs sels à l'état pur ou en présence d'un diluant ou d'un enrobage constituent un autre objet de la présente invention. Ces compositions sont de préférence utilisées par voie orale. Comme compositions solides polar administration orale peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions le produit actif selon l'invention est mélangé à uu ou plusieurs diluants inertes, tels que saccharose, lactose ou anidon. Ces co.positions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium. Comme compositions liquides pour administration orale1 on peut utiliser des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants. En médecine vétérinaire, les produits selon l'invention peuvent être utilisés pour le traitement des helminthiases à nématodes des bovins, ovins, caprins et dcs animaux domestiques en général,à des doses uniques comprises entre 20 et 100 mg/kg par voie orale. En médecine humaine, les produits selon l'invention peuvent être utilisés pour éliminer les anguillules a des doses uniques comprises entre 10 et 50 mg/kg par voie ora@e. Ces doses peuvent être renouvelées à intervalles réguliers de plusieurs jours ou plusieurs semaines pour aboutir à une élLai- nation définitive du parasite. D'une faucon générale, le médecin ou le véténnaire déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction de l'espèce considérée ainsi qu de l'âge, du poids, du degré d'infestation et de tous autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif; montrent comment l'invention peut être mise en pratique. Exemple 1 A la suspension de 46,8 g de diéthoxycarbonyl-1,3 méthyl-2 isothiourée dans 200 cm3 d'eau et 36 g d'acide acétique, on ajoute 21,8 g de diamino-2,3 pyridine puis on chauffe à 80-90 C jusqu'à cessation du dégagement gazeux. Âpres refroidissement, le précipité apparu est séparé par filtration, lavé par 3 fois 50 cm3 d'acétone puis repris par 200 cm3 d'acide chlorhydrique normal. La solution chlorhydrique obtenue après filtration est neutralisée par addition de 20 g de bicarbonate dc potassium solide. Le précipité qui apparaît est séparé par filtration puis séché sous pression réduite (0,5 mm de mercure) à 200C. On obtient ainsi 22,7 g d'éthoxycarbonylamino-2 imidazo [4,5-6] pyridine fondant à 2850C avec décomposition. La diamino-2,3 pyridine de départ,fondant à 115-116 C,peut être préparée à partir dlamino-2 pyridine selon la méthode décrite dans Org. Synth. M , 3ss (1964). La diéthoxycarbonyl-1,3 méthyl-2 isothiourée, fondant à 460C, peut être obtenue par action du chloroformiate d'éthyle sur la méthyl-2 isothiourée. Exemple 2 Un mélange de 22,3 g de diméthoxycarbonyl-1 ,3 méthyl-2 isothiourée, de 11,8 g de diamino-2,3 pyridine dans 108 cm3 d'eau et 19,4 g d'acide acétique est chauffé à 90-950C jusqu'à cessation du dégagement gazeux. Le mélange réactionnel est ensuite traité comme indiqué à l'exemple 1. On obtient ainsi 10,9 g de méthoxycarbonylamino-2 imidazo [4,5-b] pyridine fondant à 305-307 C avec dé composition. La diméthoxycarbonyl-1,3 méthyl-2 isothiourée, fondant à 1000C, peut être obtenue par action du chloroformiate de méthyle sur la méthyl-2 isothiourée. Exemple 3 On prépare sclon la technique habituelle des comprimés ayant la composition suivante - éthoxycarbonylamino-2 imidazo.[4,5-6] pyridine ..... 0,500 g - amidon de blé ..... 0,150 g - silice collofdale ..... 0,040 g - stéarate de magnésium ..... 0,010 g R EV E N D I C A T I O N S 1. Nouveau dérivé de l'imidazo [4,5-b] pyridine caractérisé en ce qu'il répond & la fonrmle générale dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone et R2 représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et leurs sels d'ammonium quaternaires. 2. Procédé de préparation d'un produit selon la rcvendication 1 pour lequel RI représente un atome d'hydrogène, caractérisE cn ce que l'on fait agir une diaminopyridine de formule générale dans laquelle R est défini comme précédemment, sur une isothiourée de formule générale dans laquelle R2 est défini comme précédemment puis transforme éventuellement le produit obtenu en sel d'addition avec un acide ou en sel d'ammonium quaternaire. 3. Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 pour lequel R1 représente un atome d'hydrogène. ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone caractérisé en ce que l'on fait réagir une cyanamide de formule générale R - NH - CN dans laquelle R1 est défini comme précédemment sur un halogénoforniate d'alcoyle puis on ajoute une diaminopyritine de formule générale danr laquelle R est défini comme précédemment, puis transforme éventuellement le produit obtenu en sel d'addition avec un acide ou en sel d'ammonium quaternaire. 4. Compositions anthelmintiques a application humaine ou vétérinaire caracte- risées en ce qu'elles contiennent comme produit actif au moins l'un des produits selon la revendication 1.