FR 2097045 A1 19720303 FR 7028114 A 19700730 La présente invention, à la réalisation de laquelle ont participé MM. BUCOURT Robert, NEDELEC Bucien et GASC Jean-Glaude, a pour objet de nouveaux dérivés stéroïdes 17-éthynylés, un procédé de préparation de ces composés et leur application comme médicament. L'invention a plus précisément pour objet les 13ss-R 17t-éthynyl gona 4-ènes D-ones, de formule générale I dans laquelle R représente un radical alcoyle inférieur comportant de 1 à 4 atomes de carbone et le signe r indique que le radical éthynyle est en position a ou en position p. le radical R représente de préférence un radical méthyle, éthyle, propyle, butyle. Parmi les composés de l'invention, on citera plus particulièrement la 17ss-éthynyl estra 4-ène 3-one et la 17a-éthynyl estra 4-ène 3-one. Bes composés de l'invention manifestent des propriétés pharmacologiques intéressantes qui les différencient très nettement de la 17 -éthynyl 19-nor testostérone. La 17a-éthynyl.19-nor testostérone possède une double action. Elle possède une action centrale inhibitrice des sécrétions de l'hypophyse et une action périphérique qui se manifeste sur les différents récepteurs sexuels. Elle est,à des degrés divers,proges tomimétiques estrogène ou androgène. Bes composés de l'invention ont perdu l'activité centrale de la 17a-éthynyl 19-nor testostérone. En outre, le composé 17p- éthynylé a perdu la plus grande partie de ses effets périphériques pour ne conserver que l'action progestomimétique à l'état pur. De ce fait n'étant pratiquement plus androgène ni estrogène, ils peuvent être administrés soit comme agent contraceptif ou pour la mise au repos thérapeutique des ovaires sans risque de virilisation ni manifestation d'hyperestrogénie. Ils sont présentés sous forme de solutions ou suspensions injectables, de comprimés, de comprimés enrobés, de gélules, de comprimés sublinguaux, de suppositoires, d'émulsions, de poudres aromatisées ou de granulés. La posologie journalière chez la femme s'échelonne entre 5 mg et 25 mg par jour en fonction de l'indication thérapeutique. Bes formes pharmaceutiques énoncées ci-dessus sont préparées par les techniques usuelles de la pharmacotechnie. L'invention comprend un procédé de préparation des composés I, illustré par le schéma nO 1 annexé, et caractérisé essentiellement en ce que l'on traite par l'oxychlorure de phosphore dans la pyridine un 4,5-séco 17a-éthynyl 17p-hydroxy gonane, de formule générale II dans laquelle R représente un radical alcoyle inférieur comportant de 1 à 4 atomes de carbone, et cétal représente un cétal cyclique, pour obtenir un 4,5-séco 17p-éthynyl gon 16-ène, de formule générale III que l'on traite par un agent d'oxydation choisi parmi les peracides organiques, traite le 4,5-séco 16cor, 17 -époxy 17ss-éthynyl gonane obtenu, de formule générale IV par un agent de réduction choisi parmi les hydrures mixtes et le lithium en présence d'une amine pour obtenir un 4,5-séco 16 OH 17t- éthynyl gonane, de formule générale V dans laquelle le signe 5 indique que le radical éthynyle peut être en position a ou en position p, dont on estérifie la fonction alcool à l'aide d'un dérivé fonctionnel d'acide sulfonique pour obtenir un 4,5-séco 16a-sulfonate 17t-éthynyl gonane, de formule générale VI dans laquelle R1 représente un radical alcoyle, un radical aryle éventuellement substitué ou un radical aralcoyle éventuellement substitué que l'on traite par un agent de réduction choisi parmi les hydrures mixtes et les métaux alcalins en présence d'ammoniac ou d'une amine primaire,puis hydrolyse en présence d'un acide le 4,5séco 17-éthynyl gonane obtenu, de formule générale VII pour obtenir la dicétone correspondante de formule générale VIII que l'on cyclise à l'aide d'un alcoolate de métal alcalin pour obtenir le composé I désiré. Comme peracide organique on pourra utiliser l'acide peracétique ou les peracides aromatiques choisis parmi les acides perbenzorque, perphtalique, ortho, méta et para-chloroperbenzoiques. Dans un mode d'exécution actuellement préféré, on utilise l'acide méta-chloroperbenzoïque. Bes hydrures mixtes choisis comme agents de réduction du composé IV sont, de préférence, des alumino hydrures tels que l'hydrure de lithium aluminium, le triméthoxy aluminohydrure de lithium, l'alumino hydrure de sodium ou des borohydrures tel que le borohydrure de lithium. Comme agent de réduction utilisé pour traiter le composé VI, on pourra employer l'un des hydrures mixtes mentionnés ci-dessus. Dans un mode d'exécution actuellement préféré, on utilise l'hydrure de lithium et d'aluminium. L'hydrolyse du composé VII peut entre effectuée par un acide minéral tel que l'acide sulfurique ou l'acide chlorhydrique, ou par un acide organique tel que l'acide acétique ou l'acide paratoluènesulfonique. On notera, qu'afin d'obtenir d'une part le composé de formule générale I' et d'autre part le composé de formule générale I" on sépare l'un de ltautre par une méthode physique, les deux isomères Va et Vb puis on poursuit sur chacun d'eux l'exécution du procédé décrit cidessus. les 4,5-séco 17a-éthynyl 17ss-hydroxy gonane de formule générale II de départ peuvent être préparés selon le procédé décrit dans le brevet français nO 1 490 590. L'invention concerne également un procédé de préparation des composés de formule générale I dans laquelle le radical éthynyle est en position p ; ce procédé illustré par le schéma nO 2 annexé est essentiellement caractérisé en ce que l'on fait agir sur un 3-alcoxy 17p-(1-hydroxyéthyl) gona 2,5(10)-diène de formule générale IX dans laquelle R représente un radical alcoyle inférieur comportant de 1 à 4 atomes de carbone et R4 représente un radical alcoyle inférieur, de préférence méthyle, un agent de cétalisation en milieu acide pour obtenir un 3-cétal 17ss-(1-hydroxyéthyl) gona 5(10)-ène de formule générale X dans laquelle cétal représente un étal cyclique sur lequel on fait agir un agent d'oxydation, puis soumet le dérivé cétonique obtenu de formule générale XI à l'action de l'hydrazine en présence d'une amine tertiaire telle que la triéthylamine pour obtenir l'hydrazone correspondante,de formule- générale XII que l'on traite par l'iode en présence d'une amine tertiaire telle que la triéthylamine, soumet à l'action d'un agent basique de deshydrohalogénation le dérivé iodé formé,de formule générale XIII pour obtenir le 17ss-éthynyl gonène,de formule générale XIV lequel est-hydrolysé en milieu acide tel que l'acide acétique pour obtenir la cétone correspondante, de formule générale XV que l'on transforme par isomérisation en composé désiré. Pour exécuter le procédé de l'invention il est important de protéger la fonction cétone en 3 sous forme de cétal cyclique et l'emploi d'un éthylène-cétal parait particulièrement commode. La transformation d'un 3-alcoxy 17p-(1-hydroxyéthyl) gona 2,5 (1 0)-diène ,IX, en éthylène cétal correspondant peuffacilement être réaliséepar exemple à l'aide de glycol éthylénique et d'orthoformiate d'éthyle en présence d'acide paratoluènesulfonituet L'agent d'oxydation que l'on fait agir sur le composé X est de préférence un mélange sulfochromique ; il est bien entendu que l'on peut utiliser d'autres agents d'oxydation ; c'est ainsi que l'anhydride chromique dans la pyridine donne de bons résultats. Il est également possible d'appliquer la méthode d'Oppenauer, cette méthode consiste à faire agir sur un composé X une cétone telle que l'acétone, la méthyléthylcétone ou la cyclohexanone en présence d'un alcoolate d'aluminium tel que l'isopropylate. Comme agent basique de déshydrohalogénation que l'on fait agir sur le composé VIII, on peut utiliser notamment les hydroxydes alcalins ou encore les alcoolates de métaux alcalins tels que le méthylate de sodium, l'éthylate de sodium ou les carbonates de métaux alcalins. Dans le cas ou l'on utilise les alcoolates, la réaction s'effectue de préférence dans un solvant aprotique tel que le diméthylsulfoxyde, l'hexaméthylphosphorotriamide et le diméthylformamide. Dans un mode d'exécution actuellement préféré, on emploie la potasse en milieu éthanolique. L'isomérisation du composé XV en composé I' peut entre effectuée à l'aide d'un acide fort tel que l'acide perchlorique ou l'acide polyphosphorique, ou encore à l'aide d'une résine échangeuse de cation. Bes 3-alcoxy 17p-(1-hydroxyéthyl) gona 2,5(10)-diènes, IX, de départ sont préparés par la méthode décrite dans le brevet français nO 1 480 894. L'invention concerne aussi à titre de produits industriels nouveaux, les composés de formule générale dans laquelle R représente un radical alcoyle inférieur comportant de 1 à 4 atomes de carbone, Z représente un cétal cyclique, R2 un atome d'hydrogène, R3 un atome d'hydrogène un groupement hydroxy ou un groupement -OS02R1 dans lequel R1 représente un radical alcoyle, un radical aryle éventuellement substitué ou un radical aralcoyle éventuellement substitué, R2 et R3 peuvent représenter ensemble une double liaison étant entendu que lorsque R2 et R3 représentent unatome d'hydrogène,Z peut représenter un atome d'oxygène et que lorsque le radical éthynyle est en position ss, R2 et R3 peuvent former ensemble le radical 16 ,17 -époxy et notamment - le 3,5bis-(éthylènedioxy) 4,5-séco 17ss-éthynyl estra 16-ène - le 3,5bis-(éthylènedioxy) 4,5-séco 16a,17a-époxy 17ss-éthynyl estrane - le 3,5bis-(éthylènedioxy) 4,5-séco 16a-hydroxy 17p-éthynyl estrane; - le 3,5biéthylènedioxy) 4,5-séco 16a-hydroxy 17a-éthynyl estrane; - le 3,5bis-(éthylènedioxy) 4,5-séco 16&alpha;;-paratoluènesulfonyloxy 178- éthynyl estrane - le 3,5bis-(éthylènedioxy) 4,5-séco 16-paratoluènesulfonyloxy 17a-éthynyl estrane - le 3,5bis-(éthylènedioxy) 4,5-séco 17ss-éthynyl estrane - le 3,5bis-(éthylènedioxy) 4,5-séco 17a-éthynyl estrane - la 4,5-séco 17ss-éthynyl estra 3,5-dione - la 4,5-séco 17a-éthynyl estra 3,5-dione. les composés de formule générale dans laquelle R représente un radical alcoyle inférieur comportant de 1 à 4 atomes de carbone, R5 représente un radical 1-hydroxy éthyle, un radical acétyle, un radical acétylhydrazone, un radical 1-iodovinyle ou un radical éthynyle et Z1 représente un groupement cétal cyclique étant entendu que, quand R5 représente un radical éthynyle Z1 peut représenter également un atome d'oxygène et notamment - le 3-éthylènedioxy 20t-hydroxy 19-nor pregna 5(10)-ène - la 3-éthylènedioxy 19-nor pregna 5(10)-ène 20-one - le 3-éthylènedioxy 20-hydrazino 19-nor pregna 5(10)-ène - le 3-éthylènedioxy 20-iodo 19-nor pregna 5(10),20-diène - le 5-éthylènedioxy 17ss-éthynyl estra 5(10)-ène - la 17n-éthynyl estra 5(10)-ène 3-one. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Exemple n 1 : 17ss-éthyn:vl estra 4-ène 3-one Stade A - 3,5bis-(éthylènedioxy)4,5-séco ~7~-étLy~Y1 estra 16-ène : On dissout 290 g de 3,5bisgéthylènedioxy) 4,5-séco 17a-éthynyl 17ss-hydroxy estrane (obtenu selon le procédé décrit dans le brevet français n 1 490 590) dans 1 450 cm3 de pyridine, ajoute 145 cm3 d'oxychlorure de phosphore et agite le mélange réactionnel pendant deux heures trente minutes en maintenant la température entre 15 C et 20 C ; on ajoute, à nouveau, dans les mêmes conditions, 145 cm3 d'oxychlorure de phosphore et agite pendant quatre heures trente minutes ; on verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée saturée de bicarbonate de sodium, extrait au chlorure de méthylène, lave les phases organiques à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore à sec ; on dissout le résidu dans le chlorure de méthylène, filtre sur alumine et évapore à sec le filtrat ; on obtient 189 g de 3,5bis-(éthylènedioxy) 4,5-séco 17ss-éthynyl estra 16-ène qu'on utilise tel quel dans le stade suivant. Pour l'analyse, on purifie le composé par chromatographie sur silice, élution au mélange éther éthylique-éther de pétrole (3-1) et recristallisation dans l'éther de pétrole. le produit se présente sous forme de cristaux crèmes, solubles dans l'éthanol et le chloroforme, insolubles dans l'eau, fondant à 8700. Analyse : C24H34O4 = 386,50 Calculé : C% 74,57 H% 8,86 Trouvé : 73,7-73,9 8,8-9,0 Spectre U.V. éthanol Infl. vers 223 m E 1% -= 208 1 % Max. à 228-229 m E 1 cm = 235 soit # = 9 000 1 % Infl. vers 233 m E 1 cm = 207 Spectre I.R. chloroforme Présence de -C#CH à 3 300 cm 1. Pour autant que l'on sache ce composé n'est pas décrit dans la littérature. stade B - 3,5bis-(éthylènedioxy) 4,5-séco 16&alpha;,17&alpha;-époxy 17ss éthynyl estrane : On dissout 48 g de 3,5bis-(éthylènedioxy) 4,5-séco 17ss-éthynyl estra 16-ène dans 480 cm3 de chlorure de méthylène, ajoute 28,7 g d'acide m-chloroperbenzoïque à 82 % et agite le mélange réactionnel pendant six heures à température ambiante ; on verse dans une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, extrait au chlorure de méthylène, lave les phases organiques à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et distille à sec sous vide ; on chromatographie le résidu sur silice, élue au mélange éther éthylique-éther de pétrole (1-1) et recueille 25 g du produit brut que l'on purifie par recristallisation dans l'éther de pétrole par chaud et froid ; on obtient 21,2 g de 3,Sbis-(éthylènedioxy) 4,5-séco 16&alpha;,17&alpha;-époxy 17ss- éthynyl estrane sous forme de cristaux incolores, solubles dans le chloroforme et l'éthanol, insolubles dans l'eau, fondant à 840C son pouvoir rotatoire est /a/20 = +630 + 1,50 (c = 1,07 ,éthanol). Analyse : C24H3405 = 402,51 Calculé : C 71,61 11% 8,51 Trouvé 71,4 8,4 Spectre I.R. chloroforme Présence de -C#CH à 3 295 cm-1 et de cétal Spectre R.M.N. deutérochloroforme 18-méthyl à 56 hz - méthyl en a du cétal à 78 hz - C#CH à 142,5 hz H16 à 214 hz - cétals à/2365 - 238 hz. Pour autant que l'on sachè, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Stade C - 3,5bis(éthylènedioxy) 4,5-séco~16&alpha;-hydroxy 17ss= éthynyl estrane On dissout 8 g de 3,5bis-(éthylènedioxy) 4,5-séco 16a,17a-époxy 17ss-éthynyl estrane dans 80 cm3 de tétrahydrofuranne, amène la solution à 10 C-15 C, ajoute 100 cm3 de solution tétrahydrofurannique d'hydrure de lithium aluminium titrant 1,4 mole/litre et agite pendant vingt-deux heures à température ambiante ; on détruit l'excès d'hydrure mixte par addition de 60 cm3 de tétrahydrofuranne à 10 % d'eau, à 10 C-15 C ; on filtre et évapore à sec sous vide ; on chromatographie le résidu sur gel de silice, élue au mélange éther éthylique-éther de pétrole (3-1) et obtient 1,15 g de mélange de 3,5bis-(éthylènedioxy) 4,5-séco 16a-hydroxy 17h-éthynyl estrane et de 3,5bis-(éthylènedioxy) 4,5-séco 16a-hydroxy 17a-éthynyl estrane on sépare les deux composés par chromatographie sur gel de silice et élution au chloroforme à 10 % d'acétone ; on isole 0,325 g de 3,5 bis- (éthylènedioxy) 4,5-séco 16a-hydroxy 17p-éthynyl estrane que l'on purifie par recristallisation dans l'éther isopropylique. Le composé se présente sous forme d'un produit solide incolore, soluble dans l'éthanol et le chloroforme, insoluble dans l'eau, fondant à 11400; son pouvoir rotatoire est /&alpha;/D20 = +14 (c= 0,8 éthanol). Analyse : C24H3605 = 404,52 Calculé o% 71,25 H% 8,96 Trouvé 71,4 9,1 Spectre I.R. chloroforme Présence de -OH à 3 590 cm-1, de C#CH à 3 300 cm-1 et de C#C à 2 110 1. Pour autant que l'on sache ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Le 3,5bis-(éthylènedioxy) 4, 5-séco 1 6a-hydroxy 17a-éthynyl estrane(O,474 g) obtenu ci-dessus, est utilisé dans l'exemple n0 2 pour la préparation du 3-oxo 17a-éthynyl estrane. Ce composé se présente sous forme d'un produit solide incolore, soluble dans le chloroforme, l'éthanol et l'acétone, insoluble dans l'eau, fondant à 15700 après recristallisation dans méthanol. Analsyse C24H3605 = 404,52 Calculé o% 71,25 Ho 8,96 Trouvé 7f,4 9,1 Spectre IR. chloroforme Présence de OH à 3 520 cm-1 et de C=CH à 3 300 et 2 110 Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Stade D - 3,5bis-(éthylènedioxy)~4,5-séco l6&alpha;-paratoluène sulfonyloxy ~7ss-~tLy~yl estrane On agite pendant dix-huit heures à température ambiante un mélange de 500 mg de 3,5bis-(éthylènedioxy) 4,5-séco 16a-hydroxy 17ss- éthynyl estrane, 2 cm3 de pyridine et 500 mg de chlorure de tosyle on ajoute 10 cm3 de mélange eau-glace, agite pendant une heure trente minutes, essore et sèche sous vide ; on dissout le résidu dans 8 cm3 d'acétate d'éthyle à l'ébullition, concentre à 3 cm3, glace, essore et sèche ; on obtient 534 mg de 3,5bis-(éthylènedioxy) 4,5-séco 16a-paratoluènesulfonyloxy 17ss-éthynyl estrane sous forme de cristaux incolores, solubles dans l'éthanol-et le chloroforme, insolubles dans l'eau, fondant à 1890C. Spectre I.R. chloroforme Présence de tosylate - Absence de OH. Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. stade E - 3,5bis-(éthylènedioxy)~4,5-séco ~7ss-~thy~yl estrane On porte au reflux pendant six heures un mélange de 250 mg de 3,5bis-(éthylènedioxy) 4, 5-séco 1 6a-paratoluènesulfonyloxy 17ss- éthynyl estrane, 250 mg d'hydrure de lithium aluminium et 12,5 cm3 de tétrahydrofuranne ; on refroidit, détruit l'excès d'hydrure mixte par addition de tétrahydrofuranne à 10 % d'eau, filtre et évapore le filtrat à sec sous vide ; on chromatographie le résidu sur silice, élue au mélange éther éthylique-éther de pétrole (3-1) et recristallise 50 mg de résidu dans l'éther isopropylique ; on obtient 29 mg de 3,5bis-(éthylènedioxy) 4,5-séco 17ss-hydroxy estrane sous forme de cristaux incolores, solubles dans le chloroforme et l'éthanol, mnso- lubles dans l'eau, fondant à 106 C. Spectre I.R. chloroforme Absence de OH et de tosylate - Présence de CMCEb 7 3 300 cm-1 et de cétal. Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Stade F -17ss-éthynyl estra 4-ène 3-one : 1 0 Hydrolyse On agite pendant deux heures à 600C 1,03 g de 3,5bis-(éthylène- dioxy) 4,5-séco 17ss-éthynyl estrane avec 21 cm3 d'acide acétique à 25 % d'eau, ajoute 30 cm3 de mélange eau-glace et agite pendant vingt minutes ; on extrait au chlorure de méthylène, lave les phases chlorométhyléniques à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore à sec ; on obtient 790 mg de 4,5-séco 17ss-éthynyl estrane 3,5-dione que l'on utilise tel quel pour la cyclisation. Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. 20 Cyclisation On dissout 780 mg du composé obtenu ci-dessus dans 2,4 cm3 de méthanol et 3,1 cm3 de toluène, ajoute 0,95 cm3 de solution méthanolique de méthylate de sodium 4,15 N et agite le mélange réactionnel pendant une heure trente minutes, à température ambiante ; on amène à pH = 7 par addition d'acide acétique, verse dans un mélange eau-glace, extrait au chlorure de méthylène, lave les phases organiques à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore à sec; on chromatographie le résidu sur silice, élue au mélange éther éthylique-éther de pétrole (3-1) et recristallise dans l'éthanol par chaud et froid ; on obtient 450 mg de 17ss-éthynyl estra 4-ène 3-one sous forme de cristaux crèmes, solubles dans le chloroforme, insolubles dans l'eau et l'éther, fondant à 212,50C; son pouvoir rotatoire est / /DO = +1230 + 30 (c = 0,63 %, éthanol). Analyse : C20H260 = 282,41 Calculé o% 85,05 H% 9,28 Trouvé 85,0 9,2 SPectre I.R. chloroforme cm-i cm-i Présence de C-CH à 3 300 , de C=O à 1 666 1, de C=C à cm-i cm-i 1 618 cm-1 et de =CH à 884 Spectre U.V éthanol Max. à 239-240 mli 8= 17 350. Pour autant que l'on-sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. le 3-oxo 17ss-éthynyl estra 4-ène peut encore être préparé de la manière suivante Stade A' - 3-éthylènedioxy ~O~-~y~r~xy 19-nor pregna 5(~O)-~ne: On chauffe à 600C-700C un mélange de 400 cm3 d'éthylèneglycol, 50 cm3 d'orthoformiate d'éthyle et 1 g d'acide paratoluènesulfonique, ajoute 100 g de 3-méthoxy 20#-hydroxy 19-nor pregna 2,5(10)-diène (obtenu selon le procédé décrit dans le brevet français n 1 480 894) et agite pendant trente minutes à cette température ; on verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée, extrait au chlorure de méthylène, lave les phases organiques à l'eau, sèche sur s-ulfate de sodium, filtre et évapore à sec sous vide ; on obtient 107,5 g de 3-éthylènedioxy 200-hydroxy 19-nor pregna 5(10)-ène que l'on utilise tel quel dans le stade suivant. Spectre I.R. chloroforme cm-1 Présence de OH à 3 606 et de cétal. Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Stade B' - 3-éthylènedioxy 19=nor pregna 5(10l-ène 20-one On mélange sous agitation 107,5 g de 3-éthylènedioxy 20g- hydroxy 19-nor pregna 5(i0)-ène et 3,220 B d'acétone, refroidit à 0 C - +50C et ajoute 117 cm3 de mélange sulfochromique obtenu à partir de 135 g d'anhydride chromique, 115 cm3 d'acide sulfurique et eau q.s.p. 500 cm3 et agite pendant quinze minutes à cette température ; on verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée, extrait au chlorure de méthylène, lave les phases organiques à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore à sec ; on dissout le résidu dans 200 cm3 de mélange éthanol-éther -isopropy- lique (1-1), glace, essore et sèche sous vide à 500C ; on obtient 24,4 g de 3-éthylènedioxy 19-nor pregna 5(10)-ène 20-one. On évapore à sec les liqueurs mères de cristallisation, dissout le résidu dans 2 volumes d'éther isopropylique, glace, essore et sèche sous vide à 500C ; on obtient un 2ème jet de 22,6 g du composé. On chromatographie les liqueurs mères du 2ème jet sur silice et élue au mélange éther éthylique-éther de pétrole (2-1) ; après évaporation du solvant, on obtient un 3ème jet de 21,2 g du composé soit un rendement total de 64 . les 3 jets réunis sont utilisés tel quel dans le stade suivant. Le composé se présente sous forme d'un produit solide incolore, soluble dans le chloroforme, insoluble dans l'eau, fondant à 1020C. Spectre I.R. chloroforme cm-i Absence de OH - Présence de C=O à 1 703 et 1 696 , de et de cétal. Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Stade C' - 3-éthylènedioxy 20-hydrazino 19-nor Pregna-5Li0)-ène On agite pendant trente minutes au reflux un mélange de 15,5 g de 3-éthylènedioxy 20-oxo 19-nor pregna 5(10)-ène, 155 cm3 d'éthanol, 31 cm3 de triéthylamine et 62 cm3 d'hydrate d'hydrazine ; on verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée, agite pendant dix minutes, filtre, lave le précipité à l'eau, essore et sèche sous vide à 700C, on dissout le résidu dans 10 volumes de mélange éther isopropylique-méthanol (1-1) à l'ébullition, filtre à chaud, concentre au tiers, glace, essore et sèche sous vide à 70 C ; on obtient 12,8g de 3-éthylènedioxy 20-hydrazino 19-nor pregna 5(10)-ène, sous forme d'un produit solide incolore, soluble dans le chloroforme, insoluble dans l'eau, fondant à 168 C. Analyse : C22H34N202 = 358,51 Calculé N 7,81 Trouvé 8,2 Spectre I.R. chloroforme cm-i cm-i Présence de NH à 3 390 cm-1 , de C=N à 1 637 et 1 611 cm-1 et de cétal. Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Stade D' - 17ss-éthynyl estra 5(10)-~ne 3-one : 1 Halogénation : On dissout sous agitation 5 g de 3-éthylènedioxy 20-hydrazino 19-nor pregna 5(i0)-ène dans 250 cm3 de tétrahydrofuranne et 125 cm3 de triéthylamine, ajoute une solution de 10 g d'iode dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne et maintient l'agitation pendant trente minutes à température ambiante ; on évapore à sec sous vide, reprend le résidu au chlorure de méthylène, lave les phases organiques avec une solution aqueuse à 5 % de thiosulfate de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore à sec sous vide ; on obtient 7,5 g de 3-éthylènedioxy 20-iodo 19-nor pregna 5(10)20-diène que l'on utilise tel quel dans le stade suivant. SPectre I.R. chloroforme Présence de cm-i à 896 et de cétal. Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. 20 Déhydrohalogénation On chauffe au reflux un mélange de 7,4 g de 3-éthylènedioxy 20-iodo 19-nor pregna 5(10)20-diène, 22,2 g de potasse en pastilles et 260 cm3 d'éthanol ; après quatre heures de reflux, on prélève 26 cm3 du mélange réactionnel,verse dans l'eau et extrait au chlorure de méthylène, lave les phases organiques avec une solution aqueuse à 5 r de thiosulfate de sodium, puis à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et évapore à sec sous vide ; on obtient 515 mg de 3-éthylènedioxy 17ss-éthynyl estra 5(iO)-ène. Après dix-huit heures de reflux, on traite le reste du mélange réactionnel de la même manière et obtient 4,85 g du composé, soit 5,365 g au total. Spectre I.R.chloroforme Présence de -C=CH. Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. 30 Hydrolyse On agite pendant cinq heures à température ambiante 4,8 g de 3-éthylènedioxy 1713-éthynyl estra 5(10)-ène avec 108 cm3 d'acide acétique et 36 cm3 d'eau ; on verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée, extrait au chlorure de méthylène, lave les phases organiques avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore à sec sous vide, on chromatographie le résidu sur silice et élue au mélange éther éthylique-éther de pétrole (1-4) ; après évaporation du solvant, on obtient 1,02 g de 17(3-éthynyl estra 5(10)-ène 3-one sous forme d'un produit solide incolore, soluble dans le chloroforme, insoluble dans l'eau, fondant à 1000C-1020C. Spectre I.R. chloroforme Présence de -C=CH et de A5(10) 3-one. Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Stade E' - i7étyl estra 4-ène 3-one: On chauffe au reflux pendant trente minutes sous azote un mélange de 1 g de 17ss-éthynyl estra 5(10)-ène 3-one, 20 cm3 d'éthanol à 950 et 2 g de résine échangeuse de cations,commercialisée sous le nom de REDEX CF ; on refroidit, filtre, lave le filtre au chlorure de méthylène et évapore à sec sous vide les filtrats réunis ; on dissout à l'ébullition 950 mg du résidu dans 4 cm3 d'éther isopropylique et 4 cm3 de chloroforme, traite au noir en maintenant l'ébullition pendant trois minutes, filtre, concentre le filtrat à 3 cm3, glace, essore et sèche ; on obtient 650 mg de 17ss-éthynyl estra 4-ène 3-one, identique au produit obtenu précédemment. Exemple n 2 : 17a-éthynyl estra 4-ène 3-one stade A - 3,5bis-(éthylènedioxy)~4,5-séco 16&alpha;-paratoluène- sulfonyloxy 17&alpha;-éthynyl estrane On agite pendant dix-huit heures, à température ambiante, 500mg de 3,5bis-(éthylènedloxy) 4,5-séco 16a-hydroxy i7a-éthynyl (obtenu au stade C de l'exemple n 1), 2 cm3 de pyridine et 500 mg de chlorure de tosyle ; on ajoute 10 cm3 de mélange eau-glace, extrait au chlorure de méthylène, lave les phases organiques à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat à sec sous vide, on recristallise le résidu dans un mélange éther isopropyliqueacétate d'éthyle (8-2) par chaud et froid et obtient 620 mg de 3,5bis-(éthylènedioxy) 4, 5-séco 160-paratoluènesulfonyloxy 17aéthynyl estrane, sous forme de cristaux incolores, solubles dans l'éthanol et le chloroforme, insolubles dans l'eau, fondant à 1330C. Spectre I.R. chloroforme Absence de -OH - Présence de tosylate. Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Stade B = 3,5bis-(éthylènedioxy) 4,5-séco 17&alpha;-éthynyl estrane : En opérant comme dans le stade E de l'exemple n 1, au départ de 250 mg de 3,5bis-(éthylènedioxy) 4,5-séco 16a-paratoluènesulfonyloxy 17a-éthynyl estrane, on obtient- 118 mg de 3,5bis (éthylènedioxy) 4,5-séco 17a-éthynyl estrane. Ce composé se présente sous forme de cristaux incolores, solubles dans l'éthanol et le chloroforme, insolubles dans l'eau, fondant à 1470C. Spectre I.R. chloroforme Présence de -C--CH à 3 300 cm-1 - Absence de tosylate et de -OH. Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Stade C - 17&alpha;-éthynyl estra 4-ène 3-one 1 Hydrolyse On agite pendant deux heures à 60 C 1,28 g de 3,Sbis-(éthylène- dioxy) 4,5-séco 17a-éthynyl estrane avec 26 cm3 d'acide acétique à 25 % d'eau et ajoute 50 cm3 d'eau glacée ; on extrait au chlorure de méthylène, lave les phases organiques à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et évapore à sec sous vide ; on obtient 1,03 g de produit amorphe que l'on utilise tel quel pour la cyclisation. 20 Cyclisation On dissout 1,025 g de produit amorphe obtenu ci-dessus dans 3,3 cm3 de méthanol et 4,1 cm3 de toluène, ajoute 1,25 cm3 de solu tion méthanolique de méthylate de sodium 4,05 N et agite pendant une heure trente minutes à température ambiante ; on neutralise la solution par addition d'acide acétique, ajoute 30 cm3 d'eau, extrait au chlorure de méthylène, lave les phases organiques à l'eau, filtre et évapore à sec sous vide ; on chromatographie le résidu sur silice, élue au mélange éther éthylique-éther de pétrole et recristallise dans l'éther isopropylique par chaud et froid, puis dans le mélange éther isopropylique-éthanol (9-1) ; on obtient 540 mg de 17a-éthynyl estra 4-ène 3-one sous forme de cristaux incolores, solubles dans l'éther, l'alcool et le chloroforme, insolubles dans l'eau, fondant 20 à 1330C ; son pouvoir rotatoire est /&alpha;/D20 = -65,5 + 2 (c = 0,76 %, éthanol). Analyse : C20H260= 282,41 Calculé 0% 85,05 Ho 9,28 Trouvé 84,8 9,1 Spectre I.R. chloroforme Présence de -C#CH à 3 300 cm-1 , de C#C à 2 108 cm-1, de C=0 conjugué à 1 667 cm-1, de -C=C à 1 620 cm-1 et de CH à 887 cm-i Spectre U.V. éthanol Max. à 240 mli t= 17 150 Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Etude pharmacologique des composés. objet de l'invention 1) Détermination de l'activité progestomimétique : L'activité progestomimétique a été déterminée sur le test de Clauberg. Selon ce test, des lapines impubères sont préalablement sensibilisées par administration par voie sous-cutanée de benzoate d'estradiol pendant cinq jours à la dose quotidienne de 10 g. Elles sont ensuite traitées quotidiennement pendant cinq jours avec le médicament étudié. les animaux sont sacrifiés le sixième jour et sur les coupes de l'utérus, la prolifération en dentelle de l'endo- mètre, caractéristique de l'action progestomimétique, est notée en unités Mac Phail. La 17,3-éthynyl estra 4-ène 3-one et la 17a-éthynyl estra 4ène 3-one, utilisées en solution dans l'huile d'olive additionnée de 5 5 d'alcool benzylique ont été administrées par voie souscutanée, aux doses de 100 y, 500 y et 2,5 mg. le tableau suivant réunit les résultats obtenus Doses Dases Unités Mac Phail Produit quotidiennes 17ss-éthynyl estra 4-ène 100 y 0,6 3-one 500 y 2,4 2,5 mg 2,8 17a-éthynyl estra 4-ène 100 y 1,0 3-one 500 y 2,5 2,5 mg 2,7 On constate d'après ces résultats, que les deux produits étudiés possèdent une importante activité progestomimétique dès la dose quotidienne de 500 y. 2) Recherche de l'activité anti-estrogène : L'activité anti-estrogène des produits, objet du brevet, a été recherchée sur la souris impubère selon une technique inspirée du test de RUBIN, Endo. 1951, 49, 429 et voisine de celle de DORE et Coll. (Methods in Hormone Research, Dorfman, 1962, vol. II, 118). L'estrogène utilisé est l'estradiol. les souris âgées de 19 à 21 jours sont réparties en groupes de 4. Elles reçoivent en injection sous-cutanée quotidienne, pendant 3 jours, soit l'estradiol seul, soit le produit étudié seul, soit l'estradiol et le produit étudié ; dans ce dernier cas, les deux stéroïdes sont injectés en des points différents. les souris sont sacrifiées le 4ème jour et leur utérus est prélevé et pesé. L'estradiol, en solution dans l'huile de sésame additionnée de 5 % d'alcool benzylique, a été administré à la dose totale de 0,27 fly, chaque injection étant pratiquée sous un volume de 0,1 cm3/ souris. La 17ss-éthynyl estra 4-ène 3-one et la 47a-éthynyl estra 4-ène 3-one, utilisées en solution dans l'huile de sésame additionnée de 5 % d'alcool benzylique, ont été administrées aux doses de 3,3-1030 et 90 y. les résultats obtenus sont réunis dans les tableaux suivants a) 17ss-éthynyl estra 4-ène 3-one Doses lots administrées Poids des utérus en mg Témoins O 8,4 Estradiol 0,27 y 68,9 Produit étudié 3,3 y 11,6 Produit étudié 3,3 y + estradiol + 0,27 r 50,4 (-26 %) Produit étudié 10 y 8,4 Produit étudié 10 y + estradiol + 0,27 y 47,6 (-31 9 ) Produit étudié 30 y 9,0 Produit étudié 30 y + estradiol + 0,27 y 46,2 (-31 %) Produit étudié 90 y 9,0 Produit étudié 90 y + estradiol + 0,27 y 36,0 (-47 %) b) 17a-éthynyl estra 4-ène 3-one Doses Lots administrées Poids des utéru en mg Témoins 0 8,4 Estradiol 0,27 y 68,9 Produit étudié 3;;3 r 9,0 Produit étudié 3,3 r + estradiol + 0,27 y 34s8 (-48 %) 'i Produit étudié 10 y 9,0 Produit étudié 10 y + estradiol + O,27y 53,3 (-22 %) Produit étudié 30 y 8,4 Produit étudié 30 Y + estradiol + 0,27y 68,9 Produit étudié 90 Y 16,0 Produit étudié 90 y + estradiol + 0,27y 18,5 (-74 %) 3) Recherche d'une activité anti-androgène endogène L'activité anti-androgène a été déterminée chez le rat pubère pesant 200 g environ. La 17ss-éthynyl estra 4-ène 3-one et la 17aéthynyl estra 4-ène 3-one, utilisées en solution dans lthuile d'olive additionnée de 5 % d'alcool benzylique, ont été administrées par voie sous-cutanée sous un volume de 0,2 cm3 à raison de 12 traitements sur 14 jours, aux doses quotidiennes de 200 Y et 1 mg par animal. le quinzième jour, les rats sont sacrifiés par saignée carotidienne et on prélève les vésicules séminales, Ja prostate et les testicules. Deux groupes de rats sont constitues a) un groupe témoin de rats entiers, b) un groupe de rats qui reçoivent 2 mg du produit étudié. Le tableau suivant réunit les résultats obtenus. Doses Vésicules Lots admi- Testicules séminales Prostate Surrénales nistrées mg mg mg mg Témoins O 2 660 696 341 36,4 3-oxo 17ss- 200 &gamma; 2 440 573(-18%) 315(-8%) 36,3 éthynyl estra 1 mg 2 340 665(-4%) 318(-6%) 42,3 4-ène -oxo 17a- 200 &alpha; 2 610 604(-13%) 293(-14%) 36,0 éthynyl estra 1 mg 2 610 610(-12%) 345 34,5 4-ène 4) Recherche d'une activité anti-andr~gene exogène L'activité anti-androgène exogène a été déterminée vis-à-vis du propionate de testostérone chez le rat male castré, selon la méthode de LERNER décrite par DORFMAN dans "Methods in Hormones Research", II, page 320. On castre de jeunes rats mâles de quatre semaines environ ; le traitement commence le lendemain de la castration et dure sept jours; le huitième jour les animaux sont sacrifiés et on prélève les organes suivants : prostate, vésicules séminales et levator ani. On administre la 170-éthynyl estra 4-ène 3-one et la 17aéthynyl estra 4-ène 3-one à la dose de 1 mg par rat et par Jour, par voie sous-cutanée, en solution dans l'huile d'olive additionnée de 5 % d'alcool benzylique. le propionate de testostérone est administré à la dose de 50 y par rat et par jour, par voie souscutanée. On constitue les groupes de rats suivants a) un groupe témoin qui reçoit le solvant, b) un groupe de rats auquel on administre 50 Fy de propionate de testostérone, par voie sous-cutanée, c) un groupe de rats auquel on administre 1 mg du produit étudié, par voie sous-cutanée, d) un groupe de rats qui reçoit 1 mg du produit étudié, par voie sous-cutanée et 50 y de propionate de testostérone, par voie souscutanée. les résultats obtenus sont réunis dans le tableau suivant: a) 17,8-éthynyl estra 4-ène 3-one Doses levator ani frais Vésicules Prostate lots administrées mg séminales mg Témoins O 16,0 7,3 13,0 Propionate de 50 &gamma; 26,0 49,0 75,7 testostérone Produit étudié 1 mg 21,2 6,8 14,4 Propionate de estostérone + 50 y ss) 17a-éthynyl estra 4-ène 3-one Doses evator ani frais Vésicules séminales Prostate mg Lots administréee mg mg Témoins O 16,0 7,3 13,0 Propionate de 50 Y 26,0 49,0 75,7 testostérone Produit étudié 1 mg 31,4 15,2 40,9 Produit étudié 1 mg + Propionate de + 50 &gamma; 41,0 50,4 Y testostérone On constate d'après ces résultats, que les deux produits étudiés n'exercent aucune activité anti-androgène endogène ou exogène et que la 17ss-éthynyl estra 4-ène 3-one ne possède aucune action androgène; la 17a-éthynyl estra 4-ène 3-one ne manifeste à la dose élevée de 1 mg qu'unie action androgène très atténuée. REVENDICATIONS 1) les 13ss-R 17(-éthynyl gona 4-ènes 3-ones de formule générale I dans laquelle R représente un radical alcoyle inférieur-comportant de 1 à 4 atomes de carbone et le signet indique que le radical 5 éthynyle est en position a ou en position ss. 2) les composés selon 1) de formule générale I' dans laquelle R représente un radical alcoyle inférieur comportant de 1 à 4 atomes de carbone et le radical éthynyle est en position ss 10 et notamment la 17ss-éth;ynyl estra 4-ène 3-one. 3) les composés selon 1) de formule générale I" dans laquelle R représente un radical alcoyle inférieur comportant de 1 à 4 atomes de carbone et le radical éthynyle est en position a 15 et notamment la 17a-éthynyl estra 4-ène 3-one. 4) A titre de médicaments les composés selon 1) thérapeutiquement actifs. 5) les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé selon 1). 20 6) Procédé de préparation des composés selon 1) caractérisé en ce que 1 on traite par 1 'oxychlorure de phosphore dans la pyridine un 4,5 séco 17a-éthynyl 17ss-hydroxy gonane de formule générale Il dans laquelle R représente un radical alcoyle inférieur comportant de 1 à 4 atomes de carbone, et cétal représente un cétal cyclique, pour obtenir un 4,5-séco 17,8-éthynyl gon 16-ène de formule générale III que l'on traite par un agent d'oxydation choisi parmi les peracides organiques, traite le 4,5-séco 16a,17a-époxy 17ss-éthynyl gonane obtenu de formule générale IV par un agent de réduction choisi parmi les hydrures mixtes et le lithium en présence d'une amine pour obtenir un 4,5-séco 16a-OH 1 7t éthynyl gonane de formule générale V dans laquelle le signe % indique que le radical éthynyle peut être en position a ou en position ss, dont on estérifie la fonction alcool à l'aide d'un dérivé fonctionnel -d'acide sulfonique pour obtenir un 4,5-séco 16-sulfonate 17#-éthynyl gonane de formule générale VI dans laquelle R1 représente un radical alcoyle, un radical aryle éventuellement substitué ou un radical aralcoyle éventuellement substitué, que lton traite par un agent de réduction choisi parmi les hydrures mixtes et les métaux alcalins en présence d'ammoniac ou d'une alise primaire puis hydrolyse en présence dtun acide le 4,5-séco 17t-ethynyl gonane obtenu de formule générale VII: pour obtenir la dicétone correspondante de formule générale VIII que lton cyclise à l'aide d'un alcoolate de métal alcalin pour obtenir le composé I, désiré. 7) Procédé selon 6) caractérisé en ce que l'on sépare l'un de l'au1ze par une méthode physique les deux isomères Va et Vb puis poursuit sur chacun d'eux 11 exécution du procédé pour obtenir respectivement les composés I' et I" suivant 2)et 3). 8) Procédé de préparation des composés selon 2) caractérisé en ce que l'on fait agir sur un 3-alcoxy 17'3-(1-hydroxyéthyl) gona 2,5(10)- diène de formule générale IX dans laquelle R représente un radical alcoyle inférieur, comportant de 1 à 4 atomes de carbone et R4 représente un radical alcoyle inférieur de préférence méthyle, un agent de cétalisation en milieu acide pour obtenir un 3-cétal 17ss-(1-hydroxyéthyl) gona 5(10)-ène de formule générale X dans laquelle cétal représente un cétal cyclique sur lequel on fait agir un agent d'oxydation puis soumet le dérivé cétonique obtenu de formule générale XI:: à action de l'hydrazine en présence d'une amine tertiaire telle que la triéthylamine pour obtenir l'hydrazone correspondante de formule générale XII que l'on traite par l'iode en présence d'une amine tertiaire telle que la triéthylamine, soumet à l'action d'un agent basique de déshydrohalogénation le dérivé iodé formé de formule générale XIII pour obtenir le 170-éthynyl gonène de formule générale XIV: lequel est hydrolysé en milieu acide tel que l'acide acétique pour obtenir la cétone correspondante de formule générale XV que l'on transforme par isomérisation en composé désiré. 9) Procédé selon 8) caractérisé en ce que l'agent d'oxydation que lion fait agir sur le 3-oxo 17ss-(1-hydroxyéthyl) gona 5(10)-ène sous forme de cétal en 3 de formule générale X, est le mélange sulfochromique. 10) Procédé selon 8) caractérisé en ce que l'agent basique de déshydrohalogénation,à l'action duquel on soumet le dérivé iodé de formule générale XIII,est un hydroxyde alcalin tel que la potasse. 11) Procédé selon 8) caractérisé en ce que l'isomérisation du composé de formule générale XV, est réalisée au moyen d'une résine échangeuse de cations. t2) les composés de formule générale dans laquelle R représente un radical alcoyle inférieur comportant de 1 à 4 atomes de carbone, Z représente un cétal cyclique, R2 un atome dthydrogène, R3 un atome d'hydrogène un groupement hydroxy ou un groupement OS02R1 dans lequel R1 représente un radical alcoyle, un radical aryle éventuellement substitué ou un radical aralcoyle éventuellement substitué, R2 et R3 peuvent représenter ensemble une double liaison étant entendu que lorsque R2 et F3 représentent un atome d'hydrogène Z peut représenter un atome d'oxygène et que lorsque le radical éthynyle est en position ss, R2 et R3 peuvent former ensemble le radical 16a,17a-époxy et notamment - le 3,5bis-(éthylènedioxy) 4,5-séco 17ss-éthynyl estra 16-ène; - le 3,5bis-(éthylènedioxy) 4,5-séco 16a,17a-époxy 17ss-éthynyl estrane - le 3,5bis-(éthylènedioxy) 4,5-séco 16a-hydroxy.17ss-éthynyl estrane; - le 3,5bis-(éthylènedioxy) 4,5-séco 16a-hydroxy 17a-éthynyl estrane - le 3,5bis-(éthylènedioxy) 4,5-séco 16a-paratoluène sulfonyloxy 17ss-éthynyl estrane; ; - le 3,5bis-(éthylènedioxy) 4,5-séco 16a-paratoluène sulfonyloxy 17a-éthynyl estrane - le 3,5bis-(éthylènedioxy) 4,5-séco 17ss-éthynyl estrane - le 3,5bis-(éthylènedioxy) 4,5-séco 17a-éthynyl estrane - la 4,5-séco 17ss-éthynyl estra 3,5-dione - la 4,5-séco 17a-éthynyl estra 3,5-dione. 13) les composés de formule générale dans laquelle R représente un radical alcoyle inférieur comportant de 1 à 4 atomes de carbone R5 représente un radical 1-hydroxy éthyle, un radical acétyle, un radical acétylhydrazone, un radical 1-iodovinyle ou un radical éthynyle et Z1 représente un groupement cétal cyclique étant entendu que quand R5 représente un radical éthynyle Z1 peut représenter également un atome d'oxygène et notamment - le 3-éthylènedioxy 20#-hydroxy 19-nor pregna 5(10)-ène; - la 3-éthylènedioxy 19-nor pregna 5(10)-ène 20-one; - le 3-éthylènedioxy 20-hydrazino 19-nor pregna 5(10)-ène - le 3-éthylènedioxy 20-iodo 19-nor pregna 5(10)2ediène; ; - le 3-éthylènedioxy 17ss-éthynyl estra 5(10)-ène - la 17,8-éthynyl estra 5(10)-ène 3-one.