FR 2054516 A1 19710423 FR 6925199 A 19690724 La présente invention est relative à des 3-J (lia lophénoxy)-méthy- as-triazines et à leurs sels pharmaceutiquement acceptables épondant à la formule : Dans le présent memoire et dans les revendications A représente un groupe acétamido ou amino, R représente un groupe méthyle ou lthydrogène, X représente le clore ou le brome, et X' représente l'hydrogène, le chlore ou le brome.L'expression "sel pharmaceutiquement acceptable, telle qutelle est employée ici, se rapporte à des sels non toxiques des halophénoxy méthyl-as-triazines. Ces sels pharmaceutiquement acceptables comprennent des sels d'addition non toxiques avec des acides minéraux, tels que les acides chlorhydaique, bromhydrique, sulfurique ou phosphorique, ou avec des acides organiques, tels que les acides acétique, succinique, malique, maléique, tartrique ou citrique ou avec des acides sulfoniques organiques, tels que les acides méthanesulfonique ou p-toluenesulfonique. les nouveau composés sont des solides cristallins à degré de solubilité variable dans des solvants organiques tels que le chloroforme, le chlorure de méthylène, des esters tels que l'acétate d'éthyle et les alcools ; ils sont seulement peu solubles dans l'eaux bes sels pharmaceutiquement acceptables des nouveaux composés tels que le dichlorhydrate de 3-[(4-amino-3-chlorophénoxy)méthyl]1,4,5,6-tétrahydro-as-triazine sont solubles dans l'eau et peu solubles dans des solvants organiques, tels que l'acétone, le benzène et les alcools Comme exemples ae composes entrant dans le do- maine de la présente invention, on peut citer les suivants :: la 3-[(4-acétamino-3,5-dichlorophénoxy)méthyl]-1,4,5,6 tétrahydro-as-triazine la 3-[4-acétamido-3,5-dibromophénoxy)méthyl]-1,4,5,6 tétrahyaro-as-triazine la 3-[(4-acétamino-3-bromophénoxy) mméthyl]-1,4,5,6-tétrahydro as-tr iazine la 3-[(4-acétamido-3-bromo-5-onlorochénoxy)méthyl]-1,4,5,6 tétranydro-l-méthyl-as-trlazine le dibromhydrate de 3-[(4-amino-3,5-dichlorophénoxy)méthyl] 1,4,5,6-tétrahydro-as-triazine le chlorhydrate de 3-[(4-amino-3-bromo-5-chlorophénoxy)mé- thyl]-1-méthyl-1,4,5,6-tétrahydro-as-triazine le dibromhydrate de 3-[(4-amino-3-bromophénoxy)méthyl]-1,4, 5,6-tétrahydro-as-triazine Les nouveaux composés répondant à la formule cidessus peuvent être administrés à des animaux de laboratoire pour l'étude de leurs propriétés et des efiets pharmacologiques sur le systeme nerveux-central et périphérique ; ils sont particulièrement utiles comme antidéprimants. les composés dans lesquels XI est de l'hydrogène sont les composes préférés en tant qu'antidéprimants. Pour de telles utilisations la forme préférée des composés du type halophénoxyméthyl-as-triazine, dans lesquels A est un groupe amino, est un de leurs sels pnar maceutîquement acceptables ; les composés sont employés, de préférence, sous la forme de leurs dichlorhydrates. les composés dans lesquels A est un groupe acetamido sont aussi utilisables comme intermédiaires lors de la préparation Qes composés dans lesquels A est un groupe amino, Lorsqu'on les emploie comme in termédiaires, ces composés sont utilisés, de preférence, sous la forme de base libre, On peut aussi utiliser d'autres sels lors de la préparation et de la purification des halophnénoxyméthylas-triazines et ont peut les convertir en dichlorhvdrates ou en bas-es libres On peut préparer les composés suivant la présente invention, dans lesquels A est un group-e acétamido,-par la réaction d'un halohydrate-dtiminoester correspondant à la formule II avec une 2-aminoéthylhydrazine correspondant à la formule III Dans les formules ll@et lII ci-dessus , @@@ X et X' ont la signification $la fquee peu naut en rappo@@@@@@ la formule I et HZ représente du chlorhydrate, du bromhydrate ou de l'iodhydrateO Ltiminoester préféré est un chlorhydrate acétimidate d'éthyle correspondant à la formule II. l'halohydrate d'îminoester utilisé comme matière de départ peut être préparé suivant des procédés connus, par exemple, en mélangeant un acétonitrile substitué, tel que le 2-(4-acétamido-3-chlorophénoxy)- acétonitrile à de l'éthanol et un excès d'acide chlorhydrique dans un solvant organique inerte tel que l'éther, pendant 2 à 4 jours à une température dienviron-O à 250C. La réaction se déroule lorsque les réactifs sont mis en contact et mélangés au sein d'un solvant organique inerte comme milieu de réaction0 Comme solvants organiques inertes représentatifs pouvant entre employés comme nilieu de réac.tion, on peut citer le méthanol, l'méthanol et l-1isopropanol. La réaction se déroule à des températures de 200 à 1000G et s'effectue de préférence, au point d'ébullition du mélange réactionnel en chauffant au reflux.La proportion exacte des réactifs à employer n'est pas critique ; toutefois, l'halohydrate dtiminoester et la 2-aminoéthylhydrazine sont consommés en proportions équimolaires et les réactifs sont employés de préférence dans ces proportions0 La réaction et, dans l'ensemble, achevée en environ 4 à 48 heures en fonction de la température de réaction employée. On peut séparer le produit du mélange de réaction en acidifiant ce mélange par l'addition d'un aciae aqueux, tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique, cette addition étant suivie d'extraction pour séparer les sous-produits tels que les acétamides substitués et les acétates d'allyle substitués.On ajoute ensuite une base aqueuse, telle que de l'hydroxyde de sodium aqueux ou du carbonate de sodium aqueux, pour rendre le mélange fortement ba situe. On peut ensuite séparer le produit par extraction avec un solvant du type hydrocarbure halogéné, tel que le chloroforme. On peut séparer le solvant d'extraction par évaporation et on peut purifier le produit par recristallisation dans des solvants organiques tels que l'acétate d'ét:lyle, l'éther ou le pentane0 Suivant un procédé approprié pour préparer les halophénoxyméthyl-as-triazines correspondant à la formule I,dans laquelle A est un groupe acétamido, on dissout dans de méthanol un chlorhydrate d'acétimidate d'éthyle 2-(phénoxy substitué) correspondant à la formule II, et on mélange à la solution résultante une 2-aminoalkylhydrazine correspondant à la formule III. On maintient ensuite le mélange à une température située dans la gamme des températures de réaction pendant 4 à 48 heures. On di lue le mélange avec de l'eau et on l'acidifie à un-pH environ 1 à 3 en ajoutant un aoide aqueux tel que l'acide chlorhydrique aqueux, puis on lave avec un solvant du type hydrocarbure chloré tel que le chloroforme. On rend ensuite le mélange fortement ba sique en ajoutant une base aqueuse, telle que du carbonate de sodium aqueux ou de l'hydroxyde de sodium aqueux.On sépare le produit de façon appropriée par extraction avec un solvant du type hydrocarbure chlorés On peut obtenir le produit à partir de l'extrait par évaporation et on peut le purifier en utilisant des procédés classiques tels que la recristallisation ; oF bien on peut convertir le produit en sel pharmaceutiquement acceptable ou en une halophénoxyméthyl-as-triazine correspondant à la formule, lorsque A est un groupe amino. On prépare les composés suivant la présente in Invention dans lesquels A est un groupe amino, en hydrolysant les composés dans lesquels A est un groupe acétamido. On effectue l'hydrolyse dans un solvant organique inerte contenant un excès de base aqueuse, de préférence d'un hydroxyde de métal alcalin, tel que l'hydroxyde de sodium. Comme solvants organiques inertes représentatifs.pouvant être employés, on peut citer le méthanol, méthanol et l'isopropanol.La réaction se déroule lorsqu'une ha lophénoxymethyl-aa-triazine correspondant à la formule I, o A est wn groupe acétamido, est dissoute dans un solvant organique inerte et la solution est mélangée à un excès de base aqueuse, de préférence de l'hydroxyde de sodium, La réaction se deroule à des températures d'environ 500 à environ 100 C, et est effec tuée ,- de préférence, au point d'ébullition du mélange chauffé au reflux. Le produit peut être séparé suivant des procédés classiques, tels.que l'extraction avec des solvants du type hydrocarbure chloré.On peut- séparer- -le produit par évaporation du solvant d'extraction et le purifier par des procédés classiques, tels que la recristallisation ou-bien, on peut le convertir en un sel pharmaceutiquement acceptable. Suivant un procédé approprié pour -préparer les composés dans lesquels A est un gro-upe amino, on dissout dans de l'éthanol une halophénoxyméthyl-as-triazine suivant la présente invention dans laquelle A est un groupe acétamido9 et on mélange la solution résultante à un excès d'hydroxyde de sodium aqueux On -chauffe le mélange pendant environ 1 à 3 heures à une température dans la gamme des températures de réaction0 Le produit est séparé par dilution avec de liteau et extraotion.Le produit peut encore être purifié par recristallisation ou peut être converti en un sel pharmaceutiquement acceptable0 Suivant un procédé approprié on peut convertir le produit en dichlorhydrate et purifier le sel par recristallisation. On peut préparer les sels pharmaceutiquement acceptables de l'halophénoyméthyl-as-triazine en dissolvant la base libre dans de l'éther et en ajoutant un excès d'un acide tel que l'acide chlorhydrique, bromhydrique, malique, maléique ou succinique, jusqu'à. ce que la précipitation du- sel correspondant soit achevée.Dans le cas de composés dans lesquels A est un groupe amino, on peut préparer le sel de monoacide en ajoutant seulement un équivalent molaire d'acide On peut préparer le sel de biacide de façon similaire, en utilisant au moins deux équivalents molaires d'acide pour chaque équivalent molaire de base libre, On peut ensuite purifier le sel par recristallisation ou le convertir en base libre par hydrolyse, L'halophénoxyméthyl-as-triazine sous. forme de base libre peut être préparée en hydrolysant le sel dans une bese aqueuse.On mélange le sel à au moins un équivalent molaire d'hy droxyde de sodium en solution aqueuse, après quoi on peut séparer la base libre par extraction avec ut solvant du type hydrocarbure chloré0 On peut séparer le solvant par des procédés classiques, tels que l'évaporation ou la distillation et on peut purifier l'halophénoxyméthyl-as-triazine par des procédés-tels que la recristallisation. Les exemples ci-dessous illustrent la-présente invention. EXEMPLE 1 On a dissous du chlorhydrate de 2-(r-acéte de 2-(r-acétamido3-chlorophénoxy)acétamidate d'éthyle (12 g ; 0,04 mole) dans 400 millilitres d'éthanol et à la solution résultante on a ajouté de la 2-aminoéthylhydrazine (3 g ; 9,04 mole). On a maintenu le mélange à la température ambiante ju?o'u'au lendemain et on l'a ensuite évaporé sous vide On a mélangé le résidu à 300 millilitres d'une solution aqueuse contenant.?0 millÙ-itres-d'acide chlorsydrique et 20 millilitres. d'acide sulfur-ique. et on a lavé avec trois fractions distinctes de chloroforme, les liqueurs de lavage étant éliminées c On a rendu le mélange basique en le mé langeant-à une solution aqueuse 10 normale d'hydroxyde de sodium et on a extrait le mélange basique trois fois avec du chlorofor meo On a réuni les extraits au chloroforme, on les a séchés sur du sulfate de magnésium anhydre et on les a filtrés et évapprés sous vide. le résidu de 3-[(4-acétamido-3-chlorophénoxy)méthy)méthyl] -1,4,5,6-tétrahydro-as-triazine a été recristallisé dans un mélange d'éthanol et de benzène et ona constaté qu'il fondait à 197-199 C en se décomposant. La structure du produit a été confirmée par spectroscopie aux rayons infra-rouges. EXEMPLE 2 On a dissous du chlorhydrate de 2-(4-acétamido- 3-chlorophénoxy)acétamidate d'éthyle (12 g ; 0,04 mole) dans 400 millilitres d'éthanol et à la solution résultante on a ajouté de la l-méthyl-1-(2-aminoéthyl) hyudrazine (3,56 g ; 0,04 molo). On a laissé reposer le mélange à la température ambiante jusqu'au lendemsin et on l'a ensuite évaporé sous video On a mélangé le résidu à 300 millilitres d'une solution aqueuse contenant 200 millilitres d'acide chlorhydrique concentré et 20 millilitres d'acide sulfurique concentré. On a lavé le mélange aqueux acide avec trois fractions distinctes de chloroforme, les liqueurs de lavage étant éliminées.On a rendu le mélange lavé basique par addition d'une solution aqueuse 10 normale d'hydroxyde de sodium et on a extrait le-mélange basique trois fois avec du chloroforme. On a réuni les extraits au chloroforme, on les a séchés sur d4tulfate de magnésium -anhydre et on les a filtrés et évaporés sous vide, Le résidu de 3-[(4-acétamido-3-chlerophénoxy)métghyl]-1-méthyl 1,4,5,6-tétrahydro-as-triazine a été recristallisé dans un mélange de méthanol et d'acétate d'éthyle et on a constaté qu'il fondait à 144-145 C. En analysant le produit, on a trouvé qu'il contenait du carbone, de l'hydrogne et de I'azote à raison de 52,4, 5,9 et 18,9- , respectivement en comparaison des teneurs théoriques de 52,6 , 5,8 et i8,9 % , respectivement. calculées pour la structure citée. EXEMPLE 3 On a dissous de la 3-g 4-acetamido-3-chlorophé- noxy)méthyl]-1,4,5,6,-tétrahydro-as-triazine (4 g ; 0,014 mole) dans 80 millilitres d'éthanol et on a ajouté à la solution résultante 100 millilitres d'une solution aqueuse 2 normale d'hydroxyde de sodium.On a chauffé le mélange au point d'ébullition au reflux pendant 3 heures et on l'a ensuite maintenu jusqu'au lendemain à une température d'environ 0 CO On a ensuite concentré le mélange par évaporation sous vide jusqu'àun volume d'en- viron 100 millilitres et on a dilué le mélange concentré jusqu'à un volume triple, avec de l'eau0 On a extrait le mélange avec quatre fractions de chloroforme. les extraits au chloroforme ont été réunis, séchés sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrés et concentrés par évaporation sous vide jusqu'à un volume d'environ 10 millilitres.On a mélangé la solution concentrée de 3-[(4-amino-3-chlorophénoxy)méthyl]-1,4,5,6-tétrahydro-as triazine à 400 millilitres d'éther diéthylique et on a mélangé la solution résultante à un excès de chlorure d'hydrogène gazeux. On a filtré le mélange et on a lavé le gâteauj de filtra- tion avec de ltéther diéthylique. On a séché le gâteau de filtration sous vide et on l'a recristallisé dans de méthanol. On a constaté que le dichlorhydrate de 3-L t4-amino-5-chlorophénoxy) méthyl]-1,4,5,6-tétrahydro-as-triazine fondait à 236-237 C, en se décomposant.En analysant le produit on a-trouvé- qu'il con- tenait du carbone, de l'hydrogène et de l'azote à raison de 38,3, 4,8 et 17,9 ffi , respectivement, en comparaison des teneurs théoriques de 38,5 , 5,1 et 18,0 % respectivement, calculées-pour la structure citée. EXEMPLE 4 On a dissous de la 3-[(4-acétamido-3-chlorophé noxy)méthyl~7-1-méthyl-1,4,5,6-tétrahydro-as-triazine (2 g 0,007 mole) dans 25 millilitres d'éthanol et on a-ajouté à la solution résultante 50 millilitres d'une solution aqueuse -2 normale d'hydroxyde de sodium. On a chauffé le mélange à la température d'ébullition sous reflux pendant 1,5 heure et on l'a ensuite refroidi à environ 4000. On a évaporé le mélange sous vide jusqu'à un volume d'environ 30 millilitres et on a-mélangé la solution concentrée à 25 millilitres d'éthanol et 50 millilitres d'une solution aqueuse 2 normale d'hydrexyde de sodium. On a chauffé le mélange résultant à l'ébullition sous reflux pendant 2 heures et on l'a refroidi à 400C et concentré par évaporation sous vide.On a mélangé le mélange concentré à 500 millilitres d'éther diéthylique et on a mélangé un excès de chlorure d'hydrogène au mélange à l'éther jusqu'à ce que la préc-ipitation soit achevée. On a évaporé le mélange sous vide.- On a recristallisé le résidu dans de l'isopropanol et on a trouvé que le chlorhydrate de 3-[(4-amino-3-chlorophénoxy)méthyl]-1-méthyl-l, 4,5,-terahydro-as-triazine fondait à 217-218 C en se décomposant. En analysant le produit, on a trouvé qu'il contenait du carbone, de l'hydrogène et de l'azote à raison de 40,5 , 5,3 et 17,2 *, respectivement, en comparaison des valeurs de 40,3, 5,3 et 17,1 %, respectivement, calculées pour la structure citée. la structure du produit a été confirmée par spectroscopie aux rayons infra-rougeO les halophénoxyméthyl-as-triazines suivant la présente invention exercent une action sur le système nerveux central, comme l'indique leur antagonisme vis-à-vis de la réserpine. Au cours d'essais, on a administré par injection intrapéritonéale une des halophénoxyméthyl-as-triazines suivant l'in Invention à des souris réparties en plusieurs groupes distincts de dixO Les composés d'essai ont été administrés en doses différentes à chaque groupe de souris traité par un composé particulier, 30 minutes après l'administration des composés essayés, on a ad- - ministré aux souris de la réserpine à la dose de 5 mg/kg par injection intrapéritonale.On a ensuite observé les souris pendant 45 minutes quant aux symptômes de dépression causée par la réserpine. L'administration intrapéritonéale de 5 mg/kg de réserpine à une souris, conduit à un enchaSnement-de symptômes commençant par l'abaissement des paupières (ptosis) et le re- dressement des poils et culminant en une dépression généralisée avec baisse de l'activité motrice spontanée et atténuation de la sensibilité aux excitations auditives et tactiles, L'opposition à la dépression provoquée par la réserpine se manifeste par l'absence des symptômes ci-dessus et l'observation d'une activité motrice spontanée normale et la sensibilité normale aux excitations auditives et tactiles On a calculé la dose des halophénoxyméthyl-as-triazines représentatives suivant la présente invention qui est efficace pour empêcher la dépression provoquée par la réserpine chez 50 des souris (ED 50). On a trouvé que la 3-(4-acdtamido-3-chloro-phénoxyméthyl-1,4,5 s-tétrahydro-as- triazine, lé dichlorhydrate de 3-(4-amino-3-chlorophénbxyméthy 1,4,5,6-tétrahydro-as-triazine et la 3-(4-acétamido-3-chloro- phénoxyméthyl)-1-méthyl-1,4,5,6-tétraqhydro-as-triazine avaient un ED 50 de 18,5, de 9,8 et de 31,5 mg/kg, respectivement0 R E V E N D I C A T I O N S 1. 3-[(halophénoxy) méthyl]-as-triazine caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule : où A représente un groupe acétamido ou amino, R représente un groupe méthyle ou de l'hydroxène, X représente du chlore ou du brome et X' représente de l'hydrogène, du chlore ou du brome, 2. Sels pharmaceutiquement acceptables des composés visés sous 1. 3. Dichlorhydrate de 3-[4-amino-3-chloro-hénoxy)méthyl]-1,4,5,6-tétranydro-as-triazine. 4. 3-[(4-amino-3-chlorophénoxy)méthyl]-1,4,5, 6-tétrahydro-as-triazine. 5. 3-[4-acéta mido-3-chlorophénoxy) méthyl]-1,4,5, 6-tétrahydro-as-triazine. 60 Dichlorhydrate de 3-J(4-amino-3-chlorophé- noxy)méthyl]-1-méthyl-1,4,5,6-tétrahydro-as-trazine. 7. 3-[(4-amino-3-chloro-hénoxy)méthyl]-1-mé thyl-1,4,5,6-tétrahydro-as-triazine. 8. 3-[(4-acétamido-3-chloro-hénoxy)méthyl]-1 méthyl-1,4,5,6-tétrahydro-as-triazine. -9. Procédé de préparation d'un composé conforme à la revendication 1, dans la formule duquel le symbole A représente un groupe acétamido, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir, dans un solvant inerte, un halohydrate d'iminoester ayant la formule : ou X et X' ont la signification indiquée dans la revendication 1 et Z représente du chlore, du brome ou de l'iode, avec une (2-aminoéthylhydrazine ayant la for-mule où R est comme défini dans la revendication 1. 10. Procédé conforme à la revendication 9, caractérisé en ce que la réaction est effectuée à une température de 20 à 10000. 11. Procédé de préparation d'un composé conforme à la revendication 1, dans la formule duquel A représente un groupe amino, caractérisé en ce qu'il consiste à hydrolyser, dans un solvant organique inerte contenant un excès de base aqueuse, un composé ayant la formule indiquée dans la revendicatioh 1 où A représente un groupe acétamido. 12. Procédé suivant la revendication 11 caractérisé en ce que l'hydrolyse est effectuée à une température de 50 à 1000Co 13. Procédé suivant la revendication 11, caractérisé en ce que la base employée est un hydroxyde de métal alcalin. 140 Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 9 à 13, caractérisé en ce que le solvant organique inerte employé est 1'6thanol.