FR 2099683 A1 19720317 FR 7127825 A 19710729 La présente invention concerne un procédé de préparation des amines hétérocycliques ayant pour formule générale I et de leurs X signifie dans la formule générale I soit un atome de soufre, soit un atome d'oxygène, soit un atome de sélénium, Y signifie soit un groupe -CH = CH-, soit un atome de soufre, Z signifie soit une liaison simple, soit un groupe -CH2-, soit un atome d'oxygène, soit un reste bivalent = NR4 ; A signifie soit un atome d'hydrogène, soit en étant liés ensemble une autre liaison encore ;R1 signifie soit un atome d'hydrogène, soit un atome d'halogène, soit le trifluorméthyle, soit un groupe amino-, soit un restealcoyle, ou alcoxyle, soit un groupe alcoylethio-, soit un groupe alcoyles-élénio possédant de 1 à 4 atomes de carbone, R2 et R3 signifie soit un atome d'hydrogène, soit en étant liés ensemble un reste bivalent CH2CH2-; R4 signifie soit un resté alcoyle, hydroxyalcoyle possédant de 1 à 4 atomes de carbone, cycloalcoyle, cycloalcoylealcoyle possédant de 3 à 6 atomes de carbone, phényle ou benzyle. Les substances conformes à la formule générale I sont déjà en partiecomnues et en partie des substances tout à fait nouvelles qui n'ont pas encore été décrites dans la littérature. Le procédé de préparation de ces substances conforme à la présente invention est une méthode nouvelle et très avantageuse au point de vue technique. On se servait jusqutà présent en général de deux méthodes reposant sur le même principe, à savoir qu'un provoquait la réaction des cétones correspondantes avec la pipérazine monosubstituée. Selon la première méthode, on effectue cette réaction par l'ébullition prolongée des composants dans un hydrocarbure aromatique, notamment dans le benzène, dans le toluène, dans le xylène, en présence d'acide p-toluènesulfonique à titre de catalyseurlpendant qu'on sépare l'eau qui se forme au cours de la réaction, grace à la formation d'un mélange azéotrope, par distillation prolongée. Les inconvénients de cette méthode sont la durée très longue de la réaction qui se compte en dizaines d'heures et le rendement relativement bas.Selon la seconde méthode, on effectue la réaction des deux composants en présence d'un petit excès du tétrachlorure de titane dans le benzène bouillant. Les inconvénients de cette méthode sont la durée très longue de la réaction et la nécessité de se servir d'un agent désagréable en quantité dépassant la quantité stoechiométrique. On vient de découvrir ce fait surprenant qu'il est possible de préparer les amines hétérocycliques de la formule générale I avec un bon rendement pour une réaction qui se déroule avec une vitesse convenable. Ce procédé. qui fait l'objet de la présente invention,consiste en ce qu'on dissout les cétones de formule générale II avec au moins deux équivalents molaires d'un sel basique d'amine hétérocyclique ayant la formule générale III à une température de 1500 à 2100 sous pression réduite. X, Y, R1 dans la formule générale II aussi bien que Z, E K3 dans la formule générale III ont la même signification que dans la formule générale I. Ensuite on neutralise les enamines ainsi créées de formule générale IV à l'aide d'acides organiques afin d'obtenir les sels correspondants, éventuellement on les soumet à une réduction afin d'obtenir les substances ayant la formule générale I où les substituants À signifient un atome d'hydrogène qu'on neutralise ensuite à l'aide d'acides soit organiques, soit inorganiques afin d'obtenir les sels correspondants. X, Y, Z, R1, R2, R3 dans la formule générale IV ont la même signification que dans la formule générale I. Dans la première phase du procédé conforme à la présente invention on fait usage comme sels basiques d'amines hétérocycliques de la formule générale III, pour la réaction avec les cétones-de formule générale II - des chlorhydrates, des méthane-sulfonates, des p-toluolsulfonates correspondants que l'on introduit soit sous forme de substances définies soit en préparant ces sels directement dans le mélange. réactionnel en partant de la quantité indispensable des composants d'origine. Dans la seconde phase' de la réaction, il est possible d'effectuer la réduction des basés d'enamines de formule générale IV soit à l'aide d'acide formique-anhydre à une température de 1000 à 1200C, soit à l'aide de poudre de zinc dans l'acide acétique à la température du point d'ébullition du mélange réactionnel, soit par hydrogénation à la pression atmosphérique en présence d'un agent catalytique platinifère par l'hydrogène- dans l'acide acétique, soit à l'aide de bishydrure de bore (32H6) dans l'acide acétique. À titre d'acides organiques pour neutraliser les bases d'enamines de formule générale IV on peut faire usage notamment d'acide méthanesulfonique, d'acide maléfique, d'acide fumarique. La réaction dure dans la première phase de 60 à 120 minutes dans les co-nditions mentionnées plus haut, on obtient les enamines demandées de formule générale IV avec un rendement de 55 % à 70 % de la théorie. Si on effectue la réaction sous pression réduite, on facilite l'élimination de l'eau qui. se forme au cours de la réaction et par ce- fait -aussi un déplacement de l'équilibre réactionnel dans le sens recherché. On fait monter le rendement en se servant des sels basiques d'amines de formule générale II avec des acides tels qu'ils rescindent le plus lentement possible les enamines de formule générale IV en cétones de formule générale Il et en amines de formule générale III-. On obtient par conséquent le rendement le plus élevé en se servant de mono-p-toluène sulfonates et le rendement relativement le plus bas en se servant des monochlorhydrates. D'habitude, on opère avec le mélange réactionnel de la façon suivante : après refroidissement on l'alcalinise à l'aide d'ammoniaque, ensuite on isole la base brute d'enamine par extraction au benzène, on élimine la cétone d'origine qui n'a pas réagi de la formule générale II par recristallisation dans l'alcool méthylique, c'est enfin par neutralisation à l'aide d'acides qu'on transforme la base en sels correspondants. Les maléates cristallisent bien, sont relativement stables et très peu solubles dans l'eau. les méthanesulfonates au contraire sont très bien solubles dans lreau. Evidemment, on peut préparer d'autres sels en faisant usage d'autres acides, notamment à l'aide d'acides organiques relativement faibles ; cependant les sels formés à l'aide d'acides inorganiques forts, notamment à l'aide d'acide chlorhydrique ne sont pas stables et se décomposent déjà au cours de la recristallisation. Les substances de la formule générale I, où les substituants A signifient des atomes d'hydrogène qu'on obtient par réduction des enamines de formule générale IV sont plus stables en milieu acide,de façon qu'il est possible de les isoler facilement et de les séparer des enamines non réagies de formule générale IV. On vient déjà de mentionner que les enamines se scindent en milieu fortement acide en cétones d'origine ayant la formule générale II qu'on peut séparer dans différents solvants étant donné leur nature neutre et leur solubilité essentiellement différente. Les composés de formule générale I où A = H forment, aussi bien avec les acides inorganiques forts qu'avec les acides organiques faibles des sels qui sont stables et capables de cristalliser. L'invention concerne également les produits conformes à ceux obtenus par le présent procédé ou procédé similaire. L'invention est décrite en détail à titre non limitatif dans les .exemples ci-après EXEMPLE 1 On chauffe lentement après homogénéisation un mélange de 26 gr du 8-chlore-11-H-dibenzo (b,f) thiépine-10- one, 38 gr d'hydrate de dichlorhydrate de 1-méthylpipérazine et 20 gr de la base de 1-méthylpipérazine Jusqu'à une température de 1700 à 1800C, on vide après une heure le vase réactionnel à cette température, on continue de chauffer jusqu'à une température de 1900 à 200 C et la réaction continue à se dérouler à cette température pendant une heure encore.Après refroidissement, il se forme une masse fondue, on la traite en puisant avec 200 ml de benzène et avec 200 ml d'ammoniaque diluée avec de l'eau, 1 : 1, on lave la couche benzénique avec une autre quantité d'ammoniaque diluée avec de l'eau et on sépare le benzène par distillation. On chauffe le résidu avec 150 ml d'alcool méthylique après avoir laissé reposer le mélange réactionnel à la température normale pendant 24 heures, on sépare par filtration la cétone d'origine et on évapore le filtrat sous pression réduite.On obtient 21 gr du produit désiré, à savoir la 8-chlore-1O-(4-méthylepiérazinoY dibenzo (b,f) thiépine brute qui fournit, par neutralisation à l'aide d'acide malélque dans 50 ml d'alcool éthylique, le maléate acide en quantité de 25 gr, ce qui représente un rendement de 55 % de la théorie. Après recristallisation dans l'alcool éthylique, ce sel fond à une température de 222 à 2230 C. La base libérée par alcalinisation du maléate pur cristallise sous forme d'hémihydrate dans l'alcool éthylique aqueux et fond à 92 - 930 C. On peut obtenir le monométhanesulfonate correspondant par neutralisation de la base à l'aide d'acide méthanesulfonique. Point de fusion : 252 - 2540 C après recristallisation dans le mélange alcool éthylique-éther. E z CPLE 2 On homogénéise le mélange de 26 gr de 8-chlore-11-H-dibenzo (b,f) thiépine-lO-one, 30 gr de t méthyl- pipérazine et 51,6 gr d'acide p-toluène sulfonique; on chauffe le mélange réactionnel d'abord pendant une heure à la température de 180 à 1900 C dans un ballon ouvert puis pendant 5 heures à la même température sous le vide de la trompe à eau à savoir sous pression de 10 à 20 mm/gg. Après refroidissement, on partage la masse fondue par l'agitation entre 300 ml de benzène et 300 ml d'ammoniaque diluée (1 : t). Ensuite on lave la solution benzénique avec une autre quantité de 300 ml d'ammoniaque diluée (1 : 4); enfin on l'évapore.On dissout à chaud le résidu de 31 gr dans 200 ml d'alcool méthylique et on laisse cristalliser la solution pendant 24 heures. Puis on essore la cétone d'origine éliminée en quantité de 3,0 gr. Ensuite on évapore de nouveau le filtrat, on dissout le résidu d'évaporation dans 50 ml d'alcool éthylique et on neutralise cette solution à l'aide d'une solution de 9,0 gr d'acide maléfique dans un petit volume d'alcool éthylique. Le maléate acide de la 8-chlore-1 0-(4-méthylepipérazino)-dihydrodibenzo (b,f) thiépine s'élimine avec un rendement de 28,0 gr (61 % de la théorie). Point de fusion : 222 - 2230 C. Ce produit est identique à celui qu'on vient de décrire à l'exemple 1. EXEMPLE 3 On homogénéise un mélange de 26 gr de 8-chlore-îj-H-dibenzo (b,f) thiépine-10-one, 30 gr de 1-méthylepipérazine et 30 gr d'acide méthanesulfonique ; on traite le mélange réactionnel de façon analogue à celle décrite à l'exemple précédent. Après avoir séparé la cétone d'origine qui n'a pas réagi, on obtient 23,2 gr de la base brute de la 8-chlore1O-(4-méthylepipérazino )-dibenzo-(b 'f) thiépine. En neutralisant cette base à l'aide d'acide malélque on obtient le maléate acide correspondant avec un rendement de 25,0 gr, ce qui représente 54 % de la théorie. Ce produit est identique ceux décrits à l'exemple 1 et à l'exemple 2. EXEMPLE 4 On homogénéise le mélange de 2,6 gr de 8-chlore-11-H-dibenzo (b,f) thiépine-l0-one, 3,78 gr du 8-méthyle3,8-diazobicyclo-(3.2.1) octane et 5,16 gr d'acide p-toluene sulfonique; on chauffe le mélange réactionnel d'abord pendant une heure à la température de 180 - 1900 C dans un ballon ouvert puis pendant une heure encore à la même température sous le vide d'une trompe à eau. Après avoir traité le mélange réactionnel d'une façon analogue à celles décrites aux exemples précédents, on obtient le 3-(8-chloredibenzo) (b,f) thiépine-l0 yl)-8-methyle-3,8-diazabicyclo-(3.2.1) octane ayant la formule générale Point de fusion : 199 - 2000 C après recristallisation dans l'alcool éthylique.Par neutralisation à l'-aide d'acide maléfique on obtient le maléate correspondant qui cristallise aussi dans l'alcool éthylique et qui fond à 258 - 2600 C (décomposition). EXEMPLE 5 On homogénéise le mélange de 2,32 gr de 5 H-benzo (b,f) thiéno-(3,2-f) thiépine-4-one, 3,0 gr de méthylepipérazine et 5,16 gr d'acide p-toluènesulfonique on chauffe le mélange réactionnel d'abord pendant une heure dans un ballon ouvert en bain d'huile à 180 - 1900 C, puis pendant 3 heures encore à la même température sous le vide de la trompe à eau. Après refroidissement, on traite la masse fondue d'une façon analogue à celle décrite aux exemples précédents. On obtient ainsi directement la base cristalline de la 4-(4-méthyle pipéraaino) benzo (b,f)-thiéno (3,2-f) thiépine. Point de fusion : 151 - 1520 C Après recristallisation dans l'alcool éthylique;par neutralisation à l'aide d'acide méthane sulfonique en mélange avec l'alcool éthylique et l'éther, on obtient le monométhanesulfonate cristallin correspondant ; ce sulfonate cristallise avec une molécule d'eau et fond à-203 - 2050 C après recristallisation dans le mélange alcool éthylique-éther. EXEMPLE 6 - De façon analogue à celle décrite aux exemples précédents, on traite le mélange de 2,32 gr de 5-Hbenzo (b,f)- thiéno (3,2-f) thiépne-4-one, 4,32 gr de la 1-(3-hydroxypropyl)-pipérazine et 5,16 gr d'acide p-toluène sulfonique; on obtient la 4-(4-(3-hydroxypropyl)pipérazino) benzo (b) thiéno (3,2-f)-thiépine de formule générale Point de fusion : 121 - 1230 C après recristallisation dans l'alcool éthylique;par neutralisation à l'aide d'acide fumarique en milieu d'alcool éthylique, on obtient l'hémifumarate correspondant qui fond à 213 - 2140 C après recristallisation dans l'alcool éthylique. EXEMPLE 7 On chauffe pendant deux heures, sur un bain à une température de 110 à 1300 C, le mélange de 15,9 gr de 8-chlore-10-pyrrolidinodibenzo (b,f) thiépine et 4,0 ml d'acide formique anhydre. On obtient un liquide visqueux qu'on mélange avec 100 mi d'acide chlorhydrique dilué. On libère l'huile qui vient de se séparer en séparant le liquide aqueux qu'on rejette ; cette huile devient cristalline pendant le lavage dans l'éther, on l'essore et on obtient ainsi 13,5 gr du chlorhydrate de 8-chlore-I O-pyrrolidino-1 O, Il -dihydrodibenzo (b,f) thiépine de formule générale 1 où X = S,Y = -, R1 = Cl, A = H. Point de fusion : 235 - 2370 C (décomposition) après recristallisation dans le mélange alcool éthylique-éther. EXEMPLE 8 A 500 ml d'acide acétique glacial, on ajoute 30 gr d'anhydride acétique; on chauffe le mélange réactionnel brièvement sous réfrigérant à reflux, on y ajoute 34,3 gr de 8-chlore-10-24-méthylepAperazino) dibeflzo (b,f) thiépine et en plusieurs portions en tout 120 gr de poudre de zinc; on chauffe le mélange réactionnel en l'agitant pendant 5 heures encore sous réfrigérant à reflux. Puis on essore le mélange encore chaud et on évapore le filtrat sous pression réduite. On décompose le résidu d'évaporation par 250 ml d'une solution de carbonate de potassium à la concentration de 10 % et on extrait le mélange au benzène. On lave l'extrait dans l'eau puis on ltépuise par 200 ml d t acide chlorhydrique à la concentration de 5 %. La plus grande partie du produit élimine sous forme de dichlcrhydrate cristallin peu soluble qu'on essore. Point de fusion d'un échantillon 1900 C après recristallisation dans l'acide chlorhydrique dilué. On ajoute le chlorhydrate cristallin brut à la phase aqueuse acide du filtrat et on alcalinise le mélange par une solution d ' hydroxyde de sodium à la concentration de 20 %. On extrait au benzène la base libérée de la 8-chlore-I O-(4-méthyle-pipérazino )-10, il -dihydrodibenzo (b,f) thiépine ayant la formule générale 1 où X = S,Y = H3 R1 = Cl, A = H. Puis on lave l'extrait benzénique dans une solution de chlorure de sodium à la concentration de 20 %, on le sèche à l'aide de carbonate de potassium anhydre et on l'évapore. On obtient 24,2 gr de la base presque pure, ce qui représente un rendement de 70 fo de la théorie. Point de fusion de cette base : 99 - 1010 C après une seule recristallisation dans l'alcool méthylique. Par neutralisation de la quantité tout entière de la base à l'aide de l'acide maléque en présence de l'alcool éthylique, on obtient le maléate correspondant. Point de fusion : 202 - 2040 C après recristallisation dans l'alcool éthylique aqueux. EXEMPLE 9 A une solution de 10,0 gr de la 10-(4-methyle- pipérazino) dibenzo (b,f) oxépine dans 200 mi d'acide acétique glacial, on ajoute 1,0 gr de bioxyde de platine, puis on soumet le mélange réactionnel à hydrogénation avec un agitateur mécanique à va-et-vient, à la température normale et sous pression normale. Au moment où la quantité d'hydrogène consonne correspond à la quantité indispensable pour la réduction du bioxyde de platine et à la saturation de la double liaison, on cesse de poursuivre l'hydrogénation, on essore le catalyseur et on évapore le filtrat sous pression réduite. Puis on ajoute au résidu d'évaporation 100 ml d'acide chlorhydrique à la concentration de 5 ffi et on lave le mélange réactionnel dans l'éther afin de séparer la portion neutre, à savoir une petite quantité de la cétone d'origine qui n'a pas réagi . Ensuite, on alcalinise la solution aqueuse acide,dont le chlorhydrate est éliminé, à l'aide d'une solution d'hydroxyde de sodium à la concentration de 20 % et on isole le le produit désiré par extraction au benzène.On obtient la 10-(4-méthylepipérazino)-10,11-dihydrodibenzon (b,f) oxépine ayant la formule générale 1 où X = O,Y = NCH3, R1 = H, A = H. Par sa neutralisation à l'aide de l'acide maléfique en présence de l'alcool éthylique on obtient le maléate cristallin correspondant. Point de fusion : 128 - 1300 C après recristallisation dans le mélange alcool éthylique-éther. EXEMPLE 10 Dans une solution de 5,65 gr de la 10-(4-méthylepipérazino) dibenzo (b,f) séléniépine dans 60 ml d'acide acétique glacial, on introduit pendant 90 minutes du bis-hydrure de bore (22H6) gazeux obtenu par la réaction de 0,51 gr du borohydrure de sodium dans 12 ml de diéthylèneglycolmonométhyl- éther avec 2,85 ml d'une solution de trifluorure de bore éthérifié à la concentration de 40 % dans une autre quantité de 20 ml de diéthylèneglycolmonométhyléther. Enfin on lave l'appareillage par un courant d'azote pur pendant 30 minutes on élimine l'excès éventuel du B2H6 par addition de 30 mi d'alcool éthylique et on évapore la solution sous pression réduite. On décompose le résidu d'évaporation en ajoutant au mélange réactionnel 50 ml d'acide chlorhydrique à la concentration de 5 %. Puis on extrait le mélange réactionnel à l'éther afin d'écarter les portions neutres, notamment la cétone d'origine. On alcalinise la solution aqueuse acide et le chlorhydrate éliminé à l'aide d'une solution d'hydroxyde de sodium à la concentration de 20 % et on isole la base par extraction au benzène. Après avoir desséché le mélange réactionnel et après avoir évaporé la solution benzénique, on obtient la 10-(4 méthylepipérazino)-10,1t-dihydrodibenzo (b,f)séléniénine ayant la formule générale 1 où X = Se, Y = NCH3, R1 = H, A = H. Par sa neutralisation à laide d'acide malélque en présence d'alcool éthylique on obtient le maléate correspondant, qui est cristallin et fond à 169 - 1700 C après recristallisation dans le mélange alcool éthylique-éther. Bien entendu l'invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation ci-dessus décrits, à partir desquels on pourra prévoir d'autres variantes de réalisation,sans pour cela sortir du cadre de l'invention. REVENDICATIONS 10- Procédé de préparation des amines hétérocycliques ayant la formule générale I et de leurs sels X signifie dans la formule générale I soit un atome de soufre, soit un atome d'oxygène, soit un atome de sélénium ; Y signifie soit un groupe -CH = CH-, soit un atome de soufre ; Z signifie soit une simple liaison, soit un groupe -CH2- , soit un atome d'oxygène, soit un reste bivalent = KR4 ;A signifie soit un atome d'hydrogène, soit en étant liés ensemble encore une autre liaison i R1 signifie soit un atome d'hydrogène, soit un atome d'halogène, soit un trifluorméthyle, soit un groupe amino-, soit un reste d'alcoyle, alcoxyle, un groupe alcoyle-thio-,- soit un groupe alcoyle sélénio possédant de 1 à 4 atomes de carbone; R2 et R3 signifient soit un atome d'hydrogène, soit en étant liés ensemble un reste bivalent -CH2CH2- ;R4 signifie un reste d'alcoyle, hydroxyalcoyle possédant de 1 à 4 atomes de carbone, cycloalcoyle, cycloalcoylealcoyle possédant de 3 à 6 atomes de carbone, phényle, ou benzyle, procédé caractérisé en ce qu'on dissout les cétones ayant la formule générale II avec au moins deux équivalents molaires d'un sel basique b'amlne hétérocyclique ayant la formule générale III à une température de 1500 - 2100 C sous pression réduite X, Y, R1 dans la formule générale II aussi bien que Z, R2, R dans la formule générale III ont la même signification que dans la formule générale I.Ensuite on neutralise les enamines ainsi créées ayant la formule générale IV à l'aide d'acides organiques afin d'obtenir les sels correspondants, éventuellement on les soumet à la réduction afin d'obtenir les substances ayant la formule générale I, où les substituants A signifient un atome d'hydrogène, qu'on neutralise ensuite à l'aide d'acides soit organiques, soit inorganiques afin d'obtenir les sels correspondants. X, Y, Z, R1, R2, R3 dans la formule générale IV ont la même signification que dans la formule générale I. 20- Procédé de préparation selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait usage, comme sels basiques d'amines hétérocycliques ayant la formule générale III, les chlorhydrates, les méthanesulfonates, les p-toluènesulfonates correspondants sous forme des substances définies. 30- Procédé de préparation selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait usage, comme sels basiques d'amines hétérocycliques ayant la formule générale III, des chlorhydrates, des méthanesulfonates et des p-toluènesulfonates correspondants, qu'on prépare directement dans le mélange réactionnel en partant de quantités correspondantes des composants d'origine. 40- Procédé de préparation selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on effectue la réduction des bases d'enamines ayant la formule générale Iv à l'aide d'acide formique anhydre à une température de 1000 à 2000 C. 5 - Procédé de préparation selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on effectue la réduction des bases d'enamines ayant la formule générale IV à l'aide de poudre de zinc en milieu d'acide acétique à 1a température du point d'ébullition du melange réactionnele 60- Procédé de préparation selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'on effectue la réduction des bases- d1enamines ayant la formule générale IV par hydrogénation à l'aide d'hydrogène en présence dgun catalyseur platinifère, à la pression atmosphérique et en milieu d'acide acétique. 7 - Procédé de préparation selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on effectue la réduction des bases d'enamines ayant la formule générale Iv à l'aide du bis-hydrure de bore (32H6) en milieu d'acide acétique. 80- Procédé de préparation selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait usage d'acide méthanesulfonique, maléïque, et fumarique comme acide organique pour neutraliser les bases d'enamines ayant la formule générale IV. 90- Produits obtenus par le procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 8 ou un procédé similaire.