FR 2092816 A1 19720128 FR 7022905 A 19700622 La présente invention concerne un procédé de fabrication de 2-thiophénalazométhines présentant une action anthelminthique eW correspondant à la formule générale où R. représente - une chaine alcoyle comportant de E à 6 atomes C, non ramifiée ou éventuellement ramifiée et éventuellement substituée, des alcoylènediamines pouvant être uttlisées à la place d'alcoylamines de manière à obtenir des diazométhines - un radical pyridyle non substitué ou renfermant en tant que substituant un ou plusieurs groupes alcoyle (C1 à C3) ; ou - un radical aromatique non substitué ou renfermant en tant que substituant un groupe -R', -OR', -COR' (où -R' représente le groupe CH3 ou ses homologues jusqu'à C6H13), -OH, -N02 ou un halogène, de-préférence -Cl, le radical aromatique pouvant également comporter plusieurs substituants, et où R2, R3, R4 peuvent être -H, -NO2 ou un halogène, de préférence -Cl. On connaît de nombreux composés du thiophène qui présentent différentes propriétés pharmacologiques, le plus souvent à caractère non vermicide. Dans le cas des quelques produits anthelminthiques à base de thiophène susceptibles Jusqu'ici d'être utilisés dans le domaine thérapeut que l'action désirée ne pouvait cependant être obtenue que par combinaison avec un noyau thiazole ou par liaison avec un atome N quaternaire. La demande de brevet déposée en République Démocratique allemande sous le numéro WP 12 p/135 737 indique que des produits de condensation obtenus à partir de 4-thiazolal et d'amines en partie très simples présentent une excellente action anthelminthique. A cet égard il laut cependant tenir compte de l'inconvénient qu réside dans le ait que le 4-thiazolal est relativement difficile à obtenir et par conséquen-t coûteux. Comme il est d'autre part nécessaire, du fait de la fréquence avec laquelle se produisent des maladies dues à des helminthes, de mettre à la disposition du médecin une large gamme de produits anthelmin thiques peu coûteux et doués d'une haute activité spécifique, la présente invention a pour but de créer de nouveaux produits anthelminthiques hautement actifs, obtenus à partir de matières premières faciles à se procurer et économiquement avantageuses. La présente invention consiste à réaliser, par condensation d'amines avec un aldéhyde facile à obtenir, des composés de la famille des azométhines qui se caractérisent par d'excellentes propriétés vermicides. Il s'est avéré de manière surprenante que par condensation du 2-thiophénal, qui peut être obtenu de manière économique à partir du thiophène susceptible d'être fabriqué facilement à l'échelle industrielle à partir de butène et de soufre par des procédés connus, ou de ses produits de substitution avec les amines correspondantes on obtient des substances de la formule générale I qui ont une très bonne action vermicide. Elles sont à cet égard en partie même nettement supérieures aux composés du thiazole correspondants.Le tableau montre qu'au cours d'essais effectués en laboratoire les substances conformes à la présente invention présentent à l'encontre d'Ascaris lumbricôides suis une action jusqu'à 170 fois supérieure à celle de l'adipate de pipérazine du commerce. Ce même tableau montre que des 2-thiophénalalcoylamines et des 2-thiophénalalcoxyalcoylamines sont très efficaces au point de vue de leur action contre Eisenia spec. A cet égard elles sont en partie dix fois meilleures que la N-(2-chloro-4-nitrophényl)5-chlorosalicylamide. La toxicité des substances conformes à la présente invention est relativement faible. Pour de nombreuses d'entre elles cette toxicité se situe à des doses égales ou mêmes supérieures à 3000 mg/kg de poids corporel de souris. Les composés conformes à la présente invention et correspondant à là formule générale I peuvent être obtenus par les méthodes habituelles de la chimie organique, par exemple en faisant réagir du 2-thiophénal ou ses produits de substitution de manière usuelle avec les amines correspondantes en présence ou en l'absence de solvants. Les rendements obtenus sont en général excellents. Le procédé suivant la présente invention est élucidé cidessous au moyen des exemples suivants. EXEMPLE 1 67,7 g de 2-thiophénal sont ajoutés à 78 g d'isopropylamine. te mélange s'échauife légèrement et est ensuite encore chauife lentement. te mélange devient trouble et de l'eau se sépare. Après une courte durée de chauffage ultérieur on distille, au bout de quelques heures de repos sous vide de façon à obtenir, avec un rendement de 08%, de la 2-thiophénal-isopropylamine (point d'ébullition : 43 C/0,3 torr) présentée sous forme d'un liquide incolore à forte action anesthésique. EXEMPLE 2 Si l'on procède corme dans l'exemple précédent, en utilisant cependant 46 g d'isobutylamine à la place de l'isopropylami- ne, on obtient, avec un rendement de 87%, de la 2-thiophénal-isobutylamine qui est un liquide à peu près incolore (point d'ébullition : 54 à 55 C/0,5 torr) et qui présente également une forte action anesthésique. EXEMPLE 3 73 g de n-butoxy- @ -propXlamine sont ajoutés à 63,5 g de 2-thiophénal, le mélange s'échauffant pendant ce temps jusqu'à 350C. La température du mélange est portée lentement à 90 C. te liquide devient trouble et de l'eau se sépare. Après avoir laissé le mélange au repos pendant une nuit, on distille sous vide. On phtient 93% de 2-thiophénal-n-butoxy-@-propylamine (point d'ébul lition : 99 à 04 C/0,1 torr). EXEMPLE 4 3,,2 g de monohydrate d'éthylènedianine sont ajoutés à 90,4 g de 2-thiophénal. te mélange devient Jaune et la température s'élève jusqu'au-dessus de 5()0C. Après avoir été laissé au repos pendant une nuit, le liquide réactionnel se solidifie. Après réduction en poudre on obtient, en quantité presque équivalente au rendement théorique, un produit blanc, très pur (point de fusion : 82 à 84 C) qui constitue la diazométhin désirée. EXEMPLE 5 67,5 g de 2-thiophénal sont raouts à 56,5 g de 2-aminopyridine. Or fait réagir le mélange avec du benzène et on chauffe pendant 2 heures sur le séparateur d'eau à reflux. Le solvant est distillé et anrès repos pendant une nuit on procède à un frac tionnement sous vide. Au point d'ébullition (120 à 125 C/0,05 torr) on obtient, avec un rendement d'environ 54% de la thiophénal-2'-aminopyridine qui, laissée au repos, se solidifie sous forme d'une masse solide blanche. EXEPLE 6 Lorsqu'on procède de la même façon en utilisant 64,5 g de 2-amino-6-méthylpyridine, on obtient lors du fractionnement, avec un rendement de 60%, de la 2-thiophénal-2'-amino-6'-méthyl- pyridine (point d'ébullition : 133 à i380C/O,05 torr) qui, laissée au repos, se solidifie sous forme d'une masse blanche solide EXEMPLE 7 45 g de 2-thiophénal sont ajoutés à 48,6 g de p-éthylaniline, la température s'élevant progressivement jusqu'à 37 c. On laisse le mélange reposer pendant quelque temps et distille ensuite sous vide, ce qui permet d'obtenir avec un rendement de 98, DE la 2-thiophénal-p-éthylaniline présentée sous forme d'un liquide huileux (point d'ébullition : 131 à 132 c/0,05 torr). EXEMPLE 8 55,4 g de 1-éthyl-2-amino-4-nitrobenzène sont dissous à température élevée dans 80 ml d'alcool. A 600C on ajoute à cette solution 37,8 g de 2-thiophénal. Le mélange est porté à ebul- lition et maintenu dans cet état pendant 30 minutes. Après distillation de l'alcool on détrempe le mélange avec de l'alcool dilué de sorte que des cristaux jaune clair se séparent. Ensuite on recristallise à partir d'alcool à environ 70% de sorte que l'on obtient, avec un rendement de 76%, du 2-thiophénal1'-éthyl-2'-amino-4'-nirobenzène (point de fusion : 72 à 73 C) sous forme de cristaux jaune clair. EXEMPLE 9 22, 5 g de 2-thiophénal sont ajoutés à une solution à tenpé- rature élevée de 29 g de ss-naphtylamine dans 80 ml d'alcool. Ensuite on chauffe pendant un court laps de temps jusqu'à ébullition. Au bout de quelque temps de repos la solution se solidifie. On procède à un essorage et obtient, en quantité presque équivalent au rendement théorique, de la 2-thiophénal-ss-naphthy- lamine présentée sous forme de lamelles jaunâtres (point de fusion : 105 à i060c). EXEMPLE 10 56 g de 2-thiophenal sont ajoutés à 77 g de 2-amino-5nitrophénal dissous ans 250 ml d'alcool. On fait bouillir le mélange pendant un court laps de temps, puis on évapore la majeure partie de l'alcool, ajoute du benzène et distille l'eau de réaction pendant 2 heures à reflux. Après évaporation par tielle du benzène on obtient, eri quantité équivalent à 86% du rendement théorique, du 2-thiophénal-2'-amino-5'-nitrophénol (point de fusion : 132 à 1360C) qui-après recristallisation à partir d'un mélange d'alcool et d'eau donne des cristaux jaune brun (point de fusion : 135 à 37 C). EXEMPLE 11 56 g de 2-thiophénal sont ajoutés à une solution à température élevée de 94 g de 4-chloro-6-nitro-2-aminophénol dans 500 ml d'alcool. On procède ensuite comme dans l'exenple 10, ce qui permet d'obtenir. avec un rendement de 53%, du 2-thiophénal-4'-chloro-6'-nitro-2'-aminophénol qui après recristallisation à partir d'alcool dilué onne des cristaux rouge brun (point de fusion : 143 à 145 C. EXMPLE 12 23 g de n-propylamine sont ajoutés à 54 g de 2,3-dichlorothiophénal-(5); le mélange devient trouble en s'échauffant. Après un-chauffage de courte durée on distille sous vide. On obtient, avec un rendement de 81,5%, de la 2,3-dichiorothiophé- nal-n-propylamine sous forme d'un liquide incolore fortement réfringent et présentant une odeur légèrement sucrée (point d'ébullition : 78 à 82 C/0,05 torr). EXEMPLE 13 20 mi de n-prop-lamine sont ajoutes à 53 g de 2,3,4-trichlo rothionhénalg5). Le mélange devient trouble en s'échauffant. On le réchau e ensuite pendant un court laps de temps ; après l'avoir laissé au repos pendant une nuit, on évacue la n-propylamine en excès par aspiration sous vide La quantité obtenue est presque équivalente au rendement théorique. E@EMPLE 14 28 g de 4-nitrothiophénal-(2) dissous dans 37 ml d'alcool sont ajoutés à 34 g de 2-amino-4-nitro-1-éthylbenzène dissous dans 60 ml d'alcool. Après avoir été chauffé quelque peu, le mélange réactionnel se solidifie rapidement. On peut obtenir, avec un rendement de 82%, du 4-nitrothiophénal-2'-amino-4'nitro-1'-éthylbenzène (point de fusion : 145 à 147 C). EXEMPLE 15 28 g de 5-nitrothiophénal-(2), dissous dans 33 ml d'alco sont ajoutés à une solution à température élevée de 38 3 de 2amino-4-nitro-6-chlorophénol dissous dans 100 ml d'alcool, ce qui donne rapidement lieu à la formatiqn d'un précipité vert olive. Après une courte durée. de chauffage on procède à un essorage, ce qui permet d'obtenir, avec un rendement de 90%, du 5-nitrothiophénal-2'-amino-4'-nitro-6'-chlorophénol à point de fusion compris entre 253 et 2540C. T A B L E A U 2-thiophénalazométhines de formule générale : Substance Action anthelminthique Toxicité contre R1 R2 R3 R4 Ascaris lumbr. Eisenia spec. Souris blanche suis ; EC50 EC50 (mg/kg de poids (mg/ml) (mg/ml) corporel) 1 iso-C3H7- H H H 3,0 # 0,13 1,0 # 0,1 1350 # 50 2 iso-C5H9 H H H 3,5 # 0,33 0,7 # 0,09 1500 # 80 3 -(CH2)3-OC4H9-n H H H 3,8 # 0,25 2,7 # 0,19 1400 # 60 4 -CH2-CH2-N=HC-# H H H 2,1 # 0,22 > 1500 5 # CH3 H H H 2,4 # 0,23 6 # H H H 2,0 # 0,16 7 #-C2H3 H H H 1,2 # 0,12 2500 Substance Action anthelminthique Toxicité contre R1 R2 R3 R4 Ascaris lumbr. Eisenia spec. Souris blanche suis ; EC50 EC50 (mg/kg de (mg/ml) (mg/ml) poids corporel rel) C2H5 8 # H H H 1,0 # 0,08 > 3000 9 # H H H 1,75 # 0,3 > 300 10 # H H H 0,14 # 0,002 1600 # 80 11 # H H H 0,035 # 0,05 1400 # 120 12 n-C3H7- H Cl Cl 1,1 # 0,06 13 n-C3H7- Cl Cl Cl 3,0 14 # H NO2 H 1,6 # 0,14 > 3000 Substance Action anthelminthique Toxicité contre R1 R2 R3 R4 Ascaris lumbr. Eisenia spec. Souris blanche suis ; EC50 EC50 (mg/kg de (mg/ml) (mg/ml) poids corporel) 15 #-Cl H H NO2 0,75 # 0.06 > 3000 Adipate de pipérazine 6,0 # 0,45 > 3000 N-(2-chloro-5-nitrophén 1)5chlorosalicylamide 7,2 # 0,25 > 3000 R E V E N D I C A T I O N Procédé de fabrication de 2-thiophénalazométhines presentant une action anthel ainthique et correspondant à la forsule générale où R1 représente - une chaine alcoyle comportant de I à b atomes C, non ramifiée ou éventuellement ramifiée et éventuellement subst tuée, des alcoylènediamines pouvant être utilisées à lo pluce d'alcoylamines de manière à obtenir des diazométhines - un radical pyridyle non substitué ou renfermant en tant que substituant un ou plusieurs groupes alcoyle (C1 à C3) ; ou - un radical aromatique non substitué ou renfermant en tant que substituant un groups - R', -OR', -COR' (où R' représente le groupe CH3 ou ses homologues jusqu'à C6H13), -011, -NO@ ou un halogène, de préférence -Cl, le radical aromatique pouvant également comporter plusieurs substituants, et où R2, R3 et R4 représentent -if, NO, ou un halogène, de préfé- rence -Cl, caractérisé en ce que l'on fait rtagir dit 2-thiophé- nal ou ses produits de substitution de manière connue avec des amines primaires aliphatiques, aromatiques ou hétérocycliques en présence ou en l'absence de solvants.