FR 2108993 A1 19720526 FR 7038892 A 19701028 La présente invention concerne un médicament sédatif et vasorégulateur cérébral nouveau. On sait que la petite Pervenche, ou Pervenche. officinale, ou Vinca Minor, est une apocynacée à usage médicinal qui a fait l'objet de nombreux travaux. I1 est possible d'en extraire 4 à 6 g d'alcaloides totaux par kg. de plante, ces alcaloïdes constituant une poudre fortement colorée en rouge brunâtre, douée d'activité pharmacologique nette mais présentant également une toxicité non négligeable, constituant un obstacle à leur usage thérapeutique. L'alcaloide principal est la vincamine, décrite dans la littérature comme présentant d'intéressantes propriétés vasorégulatrices de la circulation cérébrale. L'inconvénient de la vincamine à titre de médicament consiste dans sa rareté, à savoir sa faible teneur dans la drogue végétale, puisque les alcaloides totaux n'en contiennent que 5b. A partir desdits alcaloldes totaux, il était possible de préparer une fraction renfermant l'alcaloide principal, la vincamine, accompagnée d'un vingtaine d'autres alcaloïdes actifs. Ce complexe alcalodique, appelé ci-après fraction vincaminique, est obtenu en purifiant les alcaloïdes totaux en solution dans le benzène par une méthode chromatographique qui permet déliminer, en les retenant sur l'adsorbant, les alcaloses polaires fortement colorés et toxiques. Ladite fraction vincaminique peut chimiquement etre définie par son mode de préparation et ses caractères analytiques, soit par son spectre de chromatographie sur papier, soit par son spectre de chromatographie sur couche mince, soit encore par sa teneur en vincamine, alcaloïde principal représentant 108 du poids de ladite fraction vincaminique. La fraction vincaminique représente 50% des alcaloides totaux soit 2 à 3gpar kg de drogue végétale. La Demanderesse a constaté que cette fraction vincaminique, utilisée comme médicament sédatif et vasorégulateur cérébral, présentait des avantages très intéressants, dont notamment: 10) une définition contrôlable par analyse chromato graphique. 20) une toxicité 8 fois moindre par rapport à celle des alcaloïdes totaux grâce'à l'élimination des bases polai res à forte coloration. 30)une teneur en vincamine double de celle des alcaloïdes to taux, soit 10%. 40)une activité globale identique à celle de la vincamine dans le domaine de la régulation de la circulation cérébrale,et activité propre des alcaloides mineurs par leurs effets sédatifs et dépresseurs du système nerveux central. La vincamine seule n'a, en effet, aucune action calmante, ni sédative, ni analgésique. 50)la présence dans la drogue végétale de 2 à 3 g par Kg. de cette fraction vincaminique, soit une teneur présentant un intérêt industriel économique en ce qu'elle permet d'envisager une application thérapeutique commerciale effective. Ladite fraction vincaminique peut être obtenue de la manière suivante: La plante est alcalinisée par une base minérale puis épui- sée par un solvant organique non miscible à Seau, tel que le benzène ou un solvant chloré; les alcaloides sont extraits du solvant par lavage au moyen d'eau acide; l'eau- acide est alcalinisée par l'-ammoniaque ou le carbonate de sodium et ensuite épuisée par un solvant organique (benzène ou solvants chlorés). Par distillation sous vide, on obtient les alcaloides totaux. Par chromatographie sur alumine, et élution au benzène; on obtient la fraction vincaminique. La définition, chimique de cette fraction vincaminique est effectuée selon les normes suivantes: 10) Teneur en eau: inférieure à 8% 20) Cendres: inférieures à 2% 30) Chromatographie en couche mince: plaque alcaline Solvant de migration: Benzène 50 Acétate d'éthyle 49 Méthanol i Temps: 20 minutes Révélation: réactif cérique: sulfate de-cérium ammoniacal: lg. acide phosphorique à 85% : 99g. Spectre: Rf' Coloration de la tache Vincamine 0,47 jaune Vincaminine 0,37 jaune Vincine 0,45 jaune Vincadifformine 0,9 jaune Minovine 0,84 bleu violacé Minovicine 0,82 jaune Ebernamonine 0,70 rouge Aspidospermine 0,58 rouge Ces alcaloïdes sont les plus généralement connus et se trouvent répartis dans le spectre avec 11 autres alcaloïdes mineurs. A titre indicatif, la pharmacologie comparée de la fraction vincaminique et des autres constituants de Vinca Minor est résumée ci-apres: Toxicités comParées: en mg/kg Test Alcaloïdes Fraction Vincamine Fraction Toxi totaux Vincami- seule que (Bases nique polaires) Souris I.V. 24 65 96 1 8 Souris I.P. 14 190 16 Souris per os 500 a680 780 920 troubles troubles respira- respiratoires toires et et exophtalmie exophtal mie Activités: 10) Activité de la Fraction Vincaminique: Action sur le système nerveux central: Action dépressive importante correspondant à une sé dation très nette pour des doses comprises entre 50 à 100 mg/kg en expérimentation chez la souris suivant les méthodes usuelles. Renforcement de la narcose barbiturique très marqué, en injection intrapéritonéale à la dose de 50 mg/kg et per os avec 50 à 100 mg/kg. Induction de la narcose barbiturique: Activité nette avec 25 mglkg en injection intrapéritonéale ou 100 mg/kg per os, en présence de doses inefficaces dthexobarbital. Activité nette avec 5 mglkg en injection intravei neuse ou 100 mg/kg per os en présence de doses inefficaces de nembutal. Action antagoniste des effets convulsifs du pen tétrazol et de la strychnine. Action antagoniste des effets toxiques des amphé tamines. Analgésie: Par les tests habituels - plaque chauffante et phényl benzoquinone - grande activité avec des doses in trapéritonéales de 25 à 50 mg/kg ou des doses orales de 100 à 200 mg/kg. Action renforçatrice de celle des analgésiques courants. Action sur la fibre lisse: Activité à la dose de 5 x 10 6 mise en évidence par le test de l'iléon de cobaye histaminé et celui du duodénum contracté par le chlorure de baryum ou l'acétylcholine. Action sur le système cardiovasculaire: Vasodilatation importante au niveau fémoral et céré bral à des doses de 2 à 5 mg/kg en injection intra veineuse. Faible hypotension fugace à l'injection. Ces deux activités font de la fraction vincaminique un vasorégulateur cérébral particulièrement intéres sant. Action sur le coeur: rs Action inotrope négative à 5 x 10 ' sur le coeur isolé de lapin et à 5 x 10 6 sur l'oreillette isolée de lapin. 20) Activité des Alcaloides totaux: Les alcaloses totaux présentent des activités géné rales comparables avec les inconvénients thérapeuti ques suivants: - hypotension durable - effet inotrope positif sur le coeur isolé et néga tif sur l'oreillette. - vasodilatation obtenue avec la faible dose de 1 mg/kg mais apparition des effets toxiques dès la dose de 2,5 mg/kg. 30)Activité de la Vincamine: Sur le coeur, la Vincamine seule a un effet inotrope négatif à 1.10-5 sur le coeur isolé et un effet ino- trope positif à 1.10-4 sur l'oreillette. L'action vasodilatatrice fémorale est plus faible que celle de la fraction vincaminique. Comme médicament, la fraction vincaminique peut être administrée sous forme de bases, ou sous forme de leurs sels par combinaison avec des acides non toxiques pharmacologiquement convenables, tels que l'acide malique, l'acide tartrique ou l'acide citrique. La posologie journalière est de 50 à 500 mg., en doses fractionnées de 10 & 100 mg. L'administration est effectuée sous forme de comprimés ou tablettes, de gélules, de solution, de suppositoires, dans lesquels le complexe alcaloidique se trouve mêlé aux excipients pharmaceutiques usuels. Les indications du médicament ainsi formé sont: 10) Les affections ayant pour origine un trouble de la circulation générale ou cérébrale: athérome, sténoses, migraines, céphalées, troubles auditifs, troubles de la mémoire, troubles de l'équilibration, de la locomotion ou de la mobilité. 20) Les troubles exigeant l'administration complémen taire d'un calmant ou d'un sédatif ou d'un modifi cateur de l'irrigation cardiaque. La fraction vincamin-ique peut utilement être associée à d'autres produits à propriétés pharmacologiques déterminées, tels que: - des protecteurs des-parois vasculaires (rutine) - des facteurs vitaminiques P, des anti-athéromateux, des dérivés nicotiniques héparinoides, des vaso-dilata teurs et des hypotenseurs seuls ou associés à un ou des diruétiques. - des sympatholytiques dérivés de l'ergot. - des inhibiteurs des récepteurs a etss adrénergiques. - des améliorants du métabolisme cérébral (dérivés glutaminiques, de la procaine et de la pyridoxine). - des substances d'éveil et des vaso-dilatateurs corona riens. A titre d'exemple, une telle association peut être constituée par - de 5 à 50 mg de fraction vincaminique et de 2 à 10 mg de rutine soluble (plus excipient usuel). - de 5 à 50 mg de fraction vincaminique, de 25 à 100 mg de théophylline et de 10 à 50 mg de papavérine. De telles associations peuvent également être administrées par voie orale, parentérale ou anale. Bien entendu diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemple non limi- tatifs sans sortir du cadre de l'invention. REVENDICATIONS 1. Médicament sédatif et vasorégulateur cérébral, caractérisé en ce qu'il contient un complexe alcaloldique isolé de Vinca Minor (Apocynacée) et obtenu par élimination, des alca bides totaux, d'alcaloTdes polaires fortement colorés. 2. Médicament selon la revendication 1, caractérisé en ce que ledit complexe alcalotque, ou fraction vincaminique, est obtenu de manière connue en soi par chromatographie sur alumine des alcaloïdes totaux de Vinca Minor en solution dans le benzène et se définit par les propriétés suivantes: 10) Teneur en eau: inférieure à 8% 20) Cendres: inférieures à 2% 30) Chromatographie en couche mince: Plaque alcaline Solvant de migration: Benzène 50 Acétate d'éthyle 49 Méthanol 1 Temps: 20 minutes -Révélation: réactif cérique: sulfate de cérium ammoniacal : lg. acide phosphorique à 85%: 99g. Spectre: Rf Coloration de la tache Vincamine 0,47 jaune Vincaminine 0,37 jaune Vincine 0,45 jaune Vincadifformine 0,9 jaune Minovine 0,84 bleu violacé Minovinine 0,82 jaune Ebernamonine 0,70 rouge Aspidospermine 0,58 rouge 3. Compostionsthérapeutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent comme ingrédient actif le médicament selon l'une des revendications 1 et 2, associé à un excipient. 4. Compositions selon la revendication 3 caractérisées en ce qu'elles contiennent en outre un médicament connu ayant nes propriétés pharmacologiques particulières. 5. Formes pharmaceutiques des compositions selon l'une des revendications 3 et 4 caractérisées en ce qu'elles consistent en comprimés, tablettes, gélules ou suppositoires, à la dose Journalière de 50 à 500 mg par Jour, en doses unitaires de 10 à 100 mg.