FR 2119011 A1 19720804 FR 7146143 A 19711222 La présente invention concerne de nouvelles 1,4-benzodiazépines qui ont des propriétés sédatives et tranquillisantes. lies diazépines selon cette invention sont caractérisées par la formule générale suivante dans laquelle le symbole R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical alkylique ou alcoxy à bas poids moléculaire ou bien un groupe nitro et R2 représente un radical alkylique à bas poids moléculaire. On entend ici par radical alkylique ou alcoxy à bas poids moléculaire, ou inférieur, un radical ayant au maximum 6 atomes de carbone. Dans la demande de brevet français au nom de la Demanderesse NO 70 27939, en date du 29 juillet 1970, a été décrite la préparation de composés que l'on supposait être les composés d formule I ci-dessus, mais la suite des recherches a montré qu'il s'agissait en fait des isomères 5H correspondants de formule générale Selon la méthode qui est décrite dans cette demande, on prépare ces composés de formule II en déshydratant les composés de formule III par exemple par chauffage au reflux avec l'isocyanate de phényle. Or la Demanderesse a trouvé qu'un chauffage au reflux avec une base organique des composés de formule II produisaient une conversion pratiquement quantitative de ces composés en leurs isomères de formule I. Ainsi, la présente invention comprend un procédé d'isomérisation des composés de formule II en composés de formule I par chauffage au reflux avec une base organique. Dans le présent mémoire descriptif, on entend par base organique tout composé organique ayant une réaction nettement basique, plus particulièrement des amines et des alcoxydes. Les bases organiques auxquelles on donne la préférence pour l'exécution du présent procédé sont des ,4-dialkylpipérazines, en particulier la 14-diméthyl-pipérazine, et des alcoxydes de métaux alcalins, spécialement le méthoxyde de sodium. Si l'on utilise la 1,4diméthyl-pipérazine, cette substance peut aussi jouer le rôle de solvant du mélange réactionnel, et dans le cas où l'on utilise un alcoxyde, l'alcool correspondant sera de préférence utilisé comme solvant. Dans un mode d'exécution préféré du procédé selon l'invention, au lieu de préparer d'abord le composé de formule II à partir du composé de formule III, puis 'isomériser le composé II, on réunit les deux stades en procédant à la déshydratation et à l'isomérisation du composé III en une seule opération, par chauffage au reflux avec une base organique. lies exemples suivants, qui ne sont nullement limitatifs de la portée de cette invention, décrivent plus en détail les présentes 1,4-benzodiazépines et leur préparation. TEMPLE I On chauffe au reflux pendant 1 heure 2 g (0,0070 mole) de 7-chloro-2-méthoxy-5-phényl-5H-1,4-' benzodiazépine avec 3,5 ml de 1,4-diméthyl-pipérazine puis on évapore à siccité sous pression réduite la solution couleur de thé, sur un bain d'eau à 100 C, et on distille la matière restante très visqueuse sur un bain d'huile à 175-185 C, ce qui donne 1,93 g, soit un rendement de 97 %, de 7-chloro-2méthoxy-5-phényl-3H-1,4-benzodiazépine, ébullition 141-148 C sous 0s1 mm dc mercure. Le produit cristallise au cours d'un repos de 3 jours à 60 C. Lorsqu'il est cristallisé on le pulvérise dans un mortier et on l'homogénéise, ce qui donne une poudre légerement jaune fondant à 85-87 C et qui se ramollit à partir de 79 C. Valeurs calculées pour la formule C16H13,ClN2O (284,7) CI 67,5 H 4,6 Cl 12,5 N 9,9 OCH3 10,8 Valeurs trouvées : C 67,4 H 4,6 Cl 12,4 N 10,1 OCH3 10,0. En recristallisant ce produit dans de l'éther de pétrole (ébullition 600 C) on élève le point de fusion à 86-8800. lie spectre RMN dans CDCl3 d'échantillons prélevés avant et après la recristallisation montre un singulet à 6,0 #, représentant deux protons à la position 3. Le spectre RMN dans CDCl3 du composé de départ montre un singulet à 3,5 tet un doublet à 5,1-5,2 #, repré- sentant un proton à la position 3 et un proton à la position 5, respectivement. EXEMPLE 2 : On chauffe au reflux pendant 20 heures 1 g (0,0033 mole) de 7-chloro-2-méthoxy-4-hydroxy-5-phényl-4,5- dihydro-3H-1,4-benzodiazépine avec 10 mi de 1,4-diméthyl pipérazine puis on traite le produit de réaction comme dans l'exemple 1, ce qui donne 0,70 g, soit un rendement de 74 %, de 7-chloro-2-méthoxy-5-phényl-3H-1,4-benzodiazépine. EXEMPLE 3 : A) On met 21 g (0,1 mole) d'oxyde en 4 de la 7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one en suspension dans un mélange de 250 ml de méthanol et 250 ml d'éther et on ajoute à la suspension agitée une solution 0,45M de diazopropane (250 ml, 0,113 mole) dans de l'éther, à la température de 100C et par portions de 50 ml, qui sont ajoutées toutes les heures.On agite la suspension jaune pendant une nuit à la température ordinaire puis on ajoute une nouvelle quantité de solution 0s45hi de diazopropane (400 ml, 0,180 mole) dans de l'éther, à 1000 et par portions de 50 ml qui sont ajoutées toutes les heures. 18 heures après la dernière addition le mélange forme une solution limpide. On l'évapore à siccité sous pression réduite puis on dissout la matière restante dans 40 ml d'acétone chaude, on filtre la solution presque claire et on la laisse refroidir jusqu'à la température ordinaire, point auquel la cristallisation commence à se produire.On refroidit alors le mélange à -200C, on isole les cristaux par filtration, on les lave à deux reprises avec chaque fois 15 ml d'acétone froide et on les sèche à 50 C sous 0,1 mm de mercure. On obtient ainsi 9 g, soit un rendement de 36 %, d'aiguilles blanches volumineuses d'oxyde en 4 de 7-chloro-2-propoxy-3H- 1,4-benzodiazépine, point de fusion 146-147 C. Une recristallisation de ce corps dans de l'acétone donne un produit analytiquement pur qui fond à 1481490 C. Valeurs calculées pour la formule C12H13ClN2O2 (253,5) : C 56,9 H 5,2 N 11,1 Cl 14,0 OCBjA7 23i4 Valeurs trouvées C 56,8 H 5,2 N 11,1 Cl 14,3 OC3H7 23,2. L'évaporation à siccité des liqueurs-mères et des liquides de lavage réunis sur un bain d'eau à 70 C sous une pression de 10 mm de mercure laisse 15 g d'une matière huileuse qui, d'après la chromatographie en couche mince, est sans doute principalement constituée par l'oxyde en 4 de la 7- chloro-1,3-dihydro-1-propyl-2H-1,4-benzodiazépine-2-one isomère. B) On dissout 3,55 g (0,0140 mole) d'oxyde en 4 de la 7-chloro-2-propoxy-3H-1,4-benzodiazépine dans un mélange de 120 ml d'éther anhydre et de 50 ml de tétrahydrofuranne anhydre et on ajoute goutte à goutte, aux environs de 25 C et en une période de 10 minutes, une solution 0,62M de bromure de phényl-magnésium (5 mi, 0,031 mole) dans de éther. On maintient la solution légèrement jaune à 400C pendant 60 minutes puis on la refroidit à -100C et on la traite de la manière habituelle.Une cristallisation du produit de réaction dans du cyclohexane donne 3,2 g, soit un rendement de 69 %, de 7-chloro-4,5-dihydro-4-hydro-5-phényl-2-propoxy-3H-1,4- benzodiazépine sous forme de cristaux blancs qui fondent à 125-1260. Un échantillon analytiquement pur fond à 126-1270C. Valeurs calculées pour la formule C18H19C1N202 (330,9) C 65,2 H 5,8 Cl 10,7 N 8,5 Valeurs trouvées C 65,2 H 5,9 Cl 10,9 N 8,4. C) On dissout 1 g (0,0030 mole) de 7-chloro-4,5- dihydro-4-hydroxy-5-phényl-2-propcxy-3H , 4-benzodiazépine dans un mélange de 9 ml d'acétate d'isobutyle et de 0,9 ml de 1,4-diméthyl-pipérazine, on agite la solution pendant 5 minutes à 25 C puis on lui ajoute 0,72 ml (0,0066 mole) d'isocyanate de phényle et on chauffe au reflux pendant 15 minutes. Un dégagement de gaz carbonique commence à se produire à 500C puis il s'arrête lorsque le reflux commence. On refroidit la suspension jaune à 400C puis on lui ajoute 15 ml de chlorure de méthylène, tout en agitant, on isole par filtration les cristaux blancs formés, on les lave avec 5 ml de chlorure de méthylène et on les sèehe à 60 C, ce qui donne 0,63 g de carbanilide, soit un rendement de 99 %, point de fusion 24300. On évapore à siccité le filtrat et les liquides de lavage réunis, sous pression réduite et sur un bain d'eau à 70"C, puis on ajoute 50 ml d'éther de pétrole bouillant (ébullition 500C) à la matière restante rougeâtre, ce qui dissout la majeure partie de cette matière.On garde le mélange pendant une nuit à la température de 50C puis on le filtre, on évapore le filtrat à siccité sous pression réduite sur un bain d'eau à 1000C et on distille sur un bain d'huile à 178-1820C la matière restante légèrement jaune et très visqueuse (1,02 g), ce qui donne 0X90 g, soit un rendement de 96 %, de 7-chl oro-5-phényl-2-propoxy-5-'r , 4-benzodiazépine, ébullition 1540C sous 0S1 mm de mercure. Ce produit cristallise en partie au cours d'un repos à 600C.On en prépare un échantillon analytiquement pur par recristallisation dans de l'éther. de pétrole distillant à 50 C ; cet échantillon fond alors à 79-800C Valeurs calculées pour la formule C18Hm7ClN20 (312,8) C 69,0 H 5,5 Cl 11,4 N 8,0 OC3H7 18,9 Valeurs trouvées C 68,9 H 5,5 Cl 1194 N 8,9 OC3H7 18,8. Le spectre RMN dans CDCl3 de cet échantillon montre un singulet à 3,5 # et un doublet à 5,1-5,2 # , représentant respectivement un proton à la position 3 et un proton à la position 5. D) On chauffe au reflux pendant 3 heures le produit distillé de l'opération C) ci-dessus (3,80 g) avec 10 ml de î,4-diméthyl-pipérazine puis on évapore la solution couleur de thé à siccité sous pression réduite sur un bain d'eau à 100 C, et on distille la matière restante brune, très visqueuse, sur un bain d'huile à 186-1960C, ce qui donne 3,64 g, soit un rendement de 96 %, de 7-chloro-5-phényl-2- propoxy-3H,1,4-benzodiazépine, ébulltion 164-170 C sous 0,25 mm de mercure. On réchauffe et on homogénéise la matière huileuse légèrement jaune et très visqueuse ainsi obtenue avant de la soumettre à l'analyse. Valeurs calculées pour la formule C18H17ClN20 (312,8) C 69,0 H 5,5 Cl 11,4 N 8,9 OC3H7 18,9 Valeurs trouves G 68,8 H 5,5 Cl 11,3 N 8,8 OC3H7 19,0. Le spectre RMiIN dans CDCl3 montre un singulet à 6,0 , représentant deux protons à la position 3. MEMPZE 4 : On dissout 1 g (0,0033 mole) de 7-chloro-2méthoxy-4-hydroxy-5-phényl-4,5-dihydro-3H,1,4-benzodiazépine dans une solution de 0,15 g (0,0066 mole) de sodium dans 15 ml de méthanol, en opérant sous une atmosphère d'azote, puis on chauffe la solution au reflux pendant 20 heures sous azote, on la refroidit et on lui ajoute 0,4 ml d'acide acétique cristallisable. On évapore ensuite le solvant scus pression réduite sur un bain d'eau à 800C puis on extrait la matière restante avec deux fois 25 ml d'éther de pétrole bouillant et on traite l'extrait de la manière habituelle, ce qui donne 0,75 g, soit un rendement de 81 %, de 7-chloro-2-méthoxy-5-phényl-3H- 1 ,4-benzodiazépine R:E;VENDICAION.S 1.- Les 2-alcoxy-5-phényl-3H-1,4-benzodiazépines caractérisées par la formule générale ci-dessous dans laquelle le symbole R1 représente un atome d'hydrogène ou l'halogène, un radical alkylique ou alcoxy pouvant avoir de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe nitro et R représente un radical alkylique pouvant avoir de 1 à 6 atomes de carbone. 2.- Un procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on isomérise un composé de formule II ci-dessous par chauffage au reflux avec une base organique. 3.- Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le composé de départ de formule II est préparé par déshydratation d'un composé de formule 4.- Procédé selon la revendication 2 ou 3, caractérisé en ce que la base organique est la 1,4-diméthyl pipérazine. 5.- Procédé selon la revendication 2 ou 3, caractérisé en ce que la déshydratation et llisomérisation sont exécutées en un seul stade, par chauffage au reflux du composé de formule III avec une base organique. 6.- Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que la base organique est la 1,4-diméthyl- pipérazine ou le méthoxyde de sodium. 7.- Médicament ayant notamment des propriétés sédatives et tranquillisantes, caractérisé en ce qu'il comprend comme matière active une benzodiazépine selon la revendication 1.