FR 2092904 A1 19720128 FR 7024197 A 19700630 L'usage de certains insecticides phosphorés et notamment le iméthyl dichiorovinyl phosphate appelé dichlorvos ou sous l'a brvviation de D.D.V.P., comme anthelninthique est connu depuis longtemps en l'administrant oralement à des animaux parasités. Mais les résultats obtenus, quoique certains, peuvent oestre laz- gn.ent améliorés en évitant la dégradation et notamment l'hy- arolyse de la substance active. En-effet le D.D.V.P., même plus que les esters en général est très sensible à l'hydrolyse ce ci gène son utilisation an obligeant certaines contraintes. I1 a té proposé qu'on pouvait ajouter le D.D.V.P. à l'eau de Joisson de l'animal, mais ainsi la quantité de produit actif à utiliser est très grande et une faible partie seulement est efficace, vu la rapidité de sa dégradation en présence d'eau. I1 a aussi été proposé l'utilisation du D.D.V.P. dans la nourriture solide de animal, mais un tel traitement demande que animal parasité ns boive pas pendant quelques hcures avant etZou après l'administration du remède. Les compositions connues du D.D.V.P. contiennent un résine de chlorure de polyvinyle (PVC) dont ils agissent comme plastifiants avec d'autres plastifiants lourds d'un poids moléculaire de plus de 250. Elles ont l'inconvénient entra autres 'être déjà attaquées dans l'estomac du malade avec des pertes considérables là où il nty a pas de parasites. La résine PVC n'étant pas assimilable par l'organisme, souvent dans cas conditions une part très importante (entre 50 et 70fo du D.D.V.P. initial) reste dans le PVC après passage dans le tube digestif La présente invention vise particulièrement à remédier à ces inconvénients an utilisant une composition active dans laquelle le produit phosphoré et notamment le D.D.V.P. est stabilisé, notamment vis-à-vis de l'humidité, ce qui rend son utilisation lus aisée. En comparaison des compoitions-anthelminthiques connues à base de PVC, la présente invention offre l'avantage qui n'est pas seulement d'ordre économique, de ne nécessiter qu'une dose maximum de 20 mg par Kg en poids d'animal, vu que le principe actif est utilisé entra 75 et 95 % pour combattre les helminthes. D'autre part, vu le caractère très toxique du D.D.V.P. en ef fet la DL50 de ce produit est assez dangereuse ; il est préféra ble de utiliser que des doses très faibles de substance active cui dépriment malgrL tout l'animal parasité, une dose plus faible incommodant beaucoup mcins l'animal. Toutefois encore, lors de cas ras rares où la dose d'anthelminthiques n'aurait as fait l'effet viré, il est possible, après un temps d'ar- rêt du traitement, de rependre celui-ci an une dose plus importante sans atteindre des concentrations dangereuses pour l'a nil parasité, qui se serait malgré tout accoutumé au principe actif.On peut aussi l'employer plus économiquement dans l'eau de poisson t surtout permettre à l'animal en traitement, de boire normalement avant et/ou après l'ingestion du remède. De la m8me manière, sur le plan économique dans les aliments solides, une boite entame ou un sachet peut-être gardé sans dangcr et sans risque de diminution de l'activité de la composition. Plusieurs stabilisants du D.D.V.P. sont connus, notamment les phénols et produits phanoliques, mais ils présentent l'inconvénient entre toxiques et donc inutilisables dans des applications concernant la madecine vétérinaire et humaine. Les stabilisants du dieblorvos anthelminthique sont de natures diverses La demanderesse a constaté que l'on pouvait utiliser ds composés époxydés non toxiques parmi lesquels on trou vo - les alcoyloxirannes tels que les oxydes de propylène, buty lène... - les aryloxirannes tel l'oxyde de styrène - les époxycyclanes tel l'oxyde de cyclohexane - las esters d'acides époxydés tels les époxystéarates d'alcoyle - l'acétyl styrol et l'anisal acétone - les glycérides contenant un reste époxydé tels que les huiles Spoxydées - les esters glycidiques, et cue l'on utilise conjointement avec des stéarates et cinnamates métalliques tels que de sodium, potassium, magnésium, aluindium, lithium, calcium. Avec les composés époxydés, on peut utiliser des composés azoïques, que l'on peut aussi utiliser en mélange avec les deux espèces précédentes. Dans les compositions connues, la dose de D.D.V.P. à utiliser est en moyenne de l'ordre de 25 mg par kilo gramme de poids d'animal. Les compositions selon la présente invention présente de ce point de vue, un avantage sérieux puisqu'elles permettent d'abaisser ce taux entre 11 et 18 mg par kilogramme Le dichlorvos n'est pas le seul anthelminthique utilisé, mais il présente sur les autres traitements l'avantage d'être plus efficace et surtout d'atteindre un nombre plus important d'espuces parasites aussi bien internes qutexternes et pouvant servir à la fois contre ces deux catégories de parasites. D'une manière similaire, il est possible d'utiliser à la place du dichlorvos les esters phosphoriques qui répondent à la meme formule générale où R est un radical organique ayant au plus 4 atomes de carbone Q est un atome d'oxygène ou de soufre X est un halogène de préférence du brome ou du chlore. Parmi les corps chimiques répondant à cette'formule, on peut citer : - le phosphate de 2-2-dichlorovinyl et de diéthyle - le phosphate de 2-2-dichlorovinyl et de dipropyle - le phosphate de 2-2-dichlorovinyl et de dibutyle - la phosphate de 2-2-dibromovinyl et de diméthyle - le phosphate de 2-2-dibromovinyl et de diéthyle - le phosphate de 2-2-dibromovinyl et de dipropyle - le phosphate de 2-bromo chloro-2 vinyl et de diméthyle - le phosphate de 2brome chloro2 vinyl et de diéthyle - le phosphate de 2-bromo chloro2 vinyl et de dipropyle - le phosphate de 2-bromo chloro2 vinyl et de méthyle et d'éthyle, et les thiophosphates correspondants. Cette liste en aucun cas est limitative, mais citée ici à titre d'exemple. D'une manière similaire, il est possible d'utiliser comme anthelminthique des composés de formule générale dans lesquelles X est un halogène de préférence du chlore ou du brome Q est un atome de soufre ou d'oxygène R Est un radical méthyle (CH3) Rt est un radical alkyl de 4 à 12 atomes de carbone R11est un atome d'hydiogène, ou de chlore ou brome, ou un atome os carbone comportant une fonction amide substituée ou non ou une fonction amine substituée ou non. R111est un atome d'hydiogène, un radical méthyl ou phényl. Il est aussi possible d'utiliser des composés répondant aux formules générales indiquées plus bas, ainsi que certains dérivés organiques du soufre. - 0,s dialkyl esters de Thiolphosphoramide - alkyl 3-(0-0-dialkylphosphoryl) crotonates - dithiophosphates. - thio, sulfinyl, sulfonylpyrid phosphates ou thio phosphates - Oéthyl S-(2-2 bis 1 propyl), méthyl phosphodithiates - 0-0 dialkyl phosphorodithioacétyl hydrazides. - 0-0 dialkyl S-(2 oxo 1 (2H)pyridyl dithiophosphates - thionophosphates, dithiophosphates. Tous ces corps y compris le D.D.V.P. peuvent être utilisés avec d'autres anthelminthiques ne répondant pas à la formule générale et de n-ature chimique différente comme par exemple le thiobendazole, le tetramisole, la pipérazine ou le bénomyl. Dans tous ses exemples, la demanderesse a fait deux lots de La population d'animaux à traiter. La première partie a été traitée par la substance active non stabilisée et la seconde par la composition selon l'invention. Dans tous les cas, le procédé de traitement, c'est-à-dire le véhicule de la solution active a été le même. Par ce moyen, la demanderesse a pu constater les avantages de la composition stabilisée sur les au autres. Les compositions non stabilisées étaient administrées au taux de 22 mg de substance active par Kg en poids d'animal lors que les autres ne l'étaient qutà un taux compris entre 11 et 18 mg par Kg d'animal. aucun cas, la demanderesse utilise ses compositions en présence de chlorure de polyvinyle que celui-ci contienne un plastifiant non fugitif ou non. Dans la suite d'exemples sans caractère limitatif, la com position stabilisée était formée selon les pourcentages suivants : D.D.V.P. technique (à 97) ......... 95% St-abilisants e ................ 5 % La composition des stabilisants était la suivante - huile de soja-époxydée : 75 $0 - stéarate tribasique d'aluminium : 25 is à raison de 15 mg/Kg d'animal. Les dérives azoïques peuvent remplacer une partie ou la totalité de la composition stabilisante. La demanderesse a trouvé qu?il était nécessaire que ces composés soient miscibles au D.D.V.P. dans les proportions utilisées dans ses compositions, n'étant toutefois pas toxiques pour l'animal et admis par les autorités médicales compétentes des différents pays d'utilisation. Tous les azolques peuvent convenir s'ils satisfont ces conditions, en commançant par l'azobenzàne et finissant par des composés plus complexes et ramifiés pouvant possèder uns ou plusieurs liaisons azoïques. Des produits gras métalliques tels que les stéarates des produits non saturés tels que les cinnamates et des produits comme l'anisai acétone, sont également utilisés comme stabilisants. 1er exemple On ajoute à l'eau de boisson des brebis et agneaux parasités par Haemonchus contortus, la composition stabilisée citée plus haut à raison de 12 mg/Kg de poids d'animal. Trente animaux sont ainsi traités. De la même façon, on traite 30 animaux en ajoutant le D.D.V.P. non stabilisé à l'eau de boisson au taux de 22 mg/Kg d'animal. On ajoute les compositions à l'eau de boisson pour que les quantités de produit actif bu soient celles citées plus haut. On note les résultats suivants Composition stabilisée Composition non stabilisée ombre d'oeufs d'Haemonchus contortus évacués 12 7500 osufs/grammea 2500 oeufs/ heures après ie traitement de fèces gramme de fèces On constate encore au bout de 2 jours des vers dans les fèces toujours en plus grand nombre chez les animaux ayant été traités par la composition stabilisée. 2ème exemple On prépare un polyester non saturé de la façon suivante Anhydride maléfique : 8 parties ) dissout dans anhydride phtalique : 48 parties ) 32 parties 1-2 propanediol : 32 parties ) de styrène que lton sépare en deux positions. A l'une on ajoute 1/3 de composition stabilisée, à l'autre 1/3 de D.D.V.P. -Après durcissement par un catalyseur standard, on découpe en morceaux de la taille d'un grain de riz que l'on place dans des gélules qui ne se délitent que dans l'intestin de l'animal. On traite de cette façon des chiens atteints par Toxascaris leonina et Trichuris. On ajoute à la nourriture des chiens des capsules de telle façon que le taux de substance active soit de 15 mg/Kg d'animal dans les deux cas. On constate que les chiens traités par la composition non stabilisée éjectent aussi des parasites mais présentent encore 20 jours après traitement, les symptomes d'infection alors que: pour les autres, il n'en est rien. 3ème exemple Lors du lavage de chiens atteints de puces, après le rinçage, on ajoute à la dernière eau 4% de composition stabilisée. Ce traitement est effectué sur 25 chiens et parallèlement, on ajoute 4 de D.D.V.P. seul à la dernière eau de rinçage après lavage de 25 chiens. On isole les deux-catégories d'animaux en mettant dans les 2 groupes des chiens non traités. On constate que ceux qui ont été traités par des compositions stabilisées ne se grattent plus pendant 20 jours après traitement alors que pour les autres, l'efficacité de la substance active ne dure que 7 jours. 4ème-exemple Dans une porcherie sur 2 groupes de 50 porcs atteints par Acaris Suum, Trichuris, Oesophagostomes speciés, Strongyloide ronsomi, on ajoute à la nourriture sèche des gélules de gélatine faoriquées comme suit. On utilise des capsules Scherer dites "gastro résistantes" non détruites par le sUc gastrique dans lesnuelles on incorpore 1 gramme de composition active par capsule et dans d'autres on incorpore 1 gramme de D.D.V.P. seul par capsule. On traite les porcs à raison de 15 mg de composition stabilisée par Kg d'animal et 22 mg de D.D.V.P. par Kg d'animal. Dans les deux cas, on trouve en très -grande abondance des vers dans les fèces mais 10 jours après le traitement, on abat tous les animaux traités. On retrouve dans les viscères des animaux traits par le D.D.V.P. seul, des parasites alors qu'on ne trouve rien chez les autres. 5ème exemple L'expérimentation porte sur des chevaux atteints par des Ascaris megalocephales. On adjoint à l'avoine es gélules ne se délitant que dans l'intestin, et qui sont remplies de farine et de son imbibés, à raison de 12 mg de substance active par Kg d'animal. On constate une éjection massive d'Ascaris les jours suivant le traitement, et après l'animal na présente plus les symptomes de l'infection. D'une manière similaire, on peut introduire dans les capsules des poudres non assimilables telles que du carbonate de calcium, de la chaux éteinte, de la silice pulvérulente, de la poudre d'alumine .... I1 est possible aussi d'y introduire des granules solides imprégnées, telles que de la cellulose, de la lignocellulose ou de la meme façon que les polyesters non saturés cités plus haut des silicones durcissables additionnés à la composition selon l'invention. 6ème exemple Sur une portée de 6 chiots de 8 jours, on en traite 3 par un sirop sucré additionné à la composition stabilisée à raison de 6 mg de D.D.V.P. par chiot. On applique ce traitement pendant 3 jours. On constate que par la suite les 3 animaux traités n'ont pas de vers alors que les trois autres en sont atteints. D'una manière similaire dans les exemples précédents, la demanderesse a utilisé comme stabilisant du .D.V.P, l'un des corps suivants : - Amaranthe monoazoique - Ronceau 4R monoazolque - Jaune orangé S monoazoique - Tartrazine monoazolque - ''oir brillant disazoique aux taux de 1,4 en poids par rapport à la substance active. Ces corps sont des colorants azoïques non toxiques admis par les autorités médicales et vétérinaires compétentes de divers pays. Des résultats analogues à ceux mentionnés plus haut ont été enregistrés dans les différents cas. On peut toutefois remarquer que la proportion de stabilisants est alors inférieure à celle utilisée dans le cas des composés non azoïques. 7ème exemple Sur des humains volontaires atteints par Trichuris trichiuria et ccator americanus, on applique un traitement avec la composition stabilisée selon l'invention à raison de 5 mg de D.D.V.P. par Kg de poids. Les effets sont immédiats èt ne demandent pas un traitement de longue durée. Les compositions étaient véhicu lées par une dragée "R-etard" ne se délitant que dans l'intestin grêle et le gros intestin, et qui sont avalées avant les principaux repas. D'une manière similaire, on peut utiliser de très petites gouttes de compositions stabilisées enrobées dans une gélatine spécifique ne se délitant que dans le suc intestinal, analogue au procédé National Cash Register Company (NCR). Ces petites capsules peuvent être rassemblées dans une gélule ou dans un sirop sucré. Il est possible aussi d'avoir des comprimés, pilules ou suspension dans lesquels la composition stabilisée est enrobée d'une résine spécifique ne se dissolvant que dans le gros intestin, ce qui présente un gros avantage notamment pour les vers que l'on rencontre fréquemment chez les enfants. La présentation des produits de l'invention sont enteriques, résistent aux jus gastriques et n'agissent que dans l'intestin. Ceci permet au D.D.V.P. de passer par l'estomac sans être affecté. Un grand nombre des produits gastro résistants ou eçteriques sont connus sous forme de capsules, pilules, tablettes et ceci depuis le début du siècle. Les produits stabilisés de l'invention sont recouverts des compositions suivantes : - Cellulose d'acétate phtalate 5 g - Diéthyl phthalate (Palatinol) 1,5 g - Acétone - suffisant pour faire 100 ml. On a utilisé aussi le produit commercial fabriqué par la Société Allemande Rohm und Haas sous la marque Endragit qui confis te d'un polymerisat anionique synthetise de l'acide methacryli que et des esters de l'acide methacrylique avec 10 % des esters d'acide phtalique, le tout dans de l'alcool isopropylique. Une telle composition suit : - Edragit L 35 % - Palatinol DASF (diéthyl phtalate) 4 % - Alcool isopropylique 61 Lia' L'épaisseur de la couche enterique est entre 20 et 40 microns, permettant l'action des produits de l'invention dans le suc intestinal. REVNDICATI0NS 1) Compositions anthelminthiques administrées par voie buccale chez l'homme et les animaux à base de composé organophosphoré de formule générale (Ro)2 - PQ - CH = CX2 où R est un radical organique ayant au plus 4 atomes de carbone, Q un atome de soufre ou d'oxygène et X un atome de brome ou de chlore, notamment le dichlorovos ou D.D.V.P. en l'absence totale de chlorure de polyvinyle (P,V.C.) associé ou non à des plastifiants lourds de poids moléculaire supérieur à 250, caractérisées en ce qu'elles comportent des stabilisants inhibiteurs de l'hydrolyse desdits composés organophosphorés et notamment du D.D.V.P., et choisis parmi des composés époxydés ou des composés azoïques. 2) Composition selon 1 dans laquelle les stabilisants sont des composés non toxiques époxydés non chlorés tels que l'huile de soja époxydée, associés à des composés métalliques tels que les stéarates ou cinnamates dans une proportion de 0,1 à 6% par rapport au principe actif. 3) Composition selon 1 dans laquelle lesstabilisants sont des composés non toxiques azoïques dans une proportion de 0,1 à 6% en poids par rapport au principe actif. 4) Composition selon les revendications 1 à 3 caractérisée par le fait que le taux de substance active administrée est inférieur à 20 milligrammes par kilogramme en poids du patient. 5) Composition selon l'une quelconque des revendications i à 4 caractérisée par le fait qu'elle est absorbée par une substance poreuse. 6) Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisée par le fait qu'elle est additionnée lors de la préparation à un polyester non saturé. 7) Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisée par le fait qu'elle est additionnée lors de la préparation à une silicone durcissable. 8) Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisée par le fait qu'elle est introduite dans une capsule gélatineuse gestre résistante ne se délitant que dans l'intestin du patient. 9) Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 caractérisée par le fait quelle est placée dans une capsule ne se délitant que sous l'effet du suc intestinal. 10) Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisée par le fait qu'elle est additionnée à l'eau de boisson du bétail. 11) Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisée par le fait qu'elle est additionnée à un sirop sucré aromatisé. 12) Composition selon les revendications 1 et 3 caractérisée-par le fait qu'elle est utilisée contre les parasites externes des animaux. 13) Composition selon la revendication 12 caractérisée par le fait qu'elle est additionnée à l'eau de rinçage ou au bain des animaux.