FR 2042298 A1 19710212 FR 7011977 A 19700402 L'invention concerne des anilino-acides carboxyliques acylés de formule générale où les radicaux ont la signification suivante R1, h , R3, R4, R5 : hydrogène, un groupe allyle, alkoxy ou alkylmercapto chacun jusqu'à 4 atomes de carbone, ou encore un halogène et le groupe trifluorométhyle R3 : en outre, le groupe benzyloxy ou hydroxy À : un radical alkylène à chaîne droite avec 2 à 6 atomes de carbone B : le groupe carbonyle ou méthylène Y : un radical alkyle ou cycloalkyle jusqu'à 6 atomes de carbone ou un radical aryle non substitué ou substitué par des atomes dthalo- gène ou par un groupe alkyle, alkoxy ou alkylmercapto jusqu'à 6 atomes de carbone, ou encore un radical aryle substitué par un groupe carboxy, sulfonamido, trifluorométhyle, ou nitro Me : hydrogène au un cation formateur de sel utili- sable en pharmacologie, de préférence le sodium, le potassium, le calcium, le magnésium, l'aluminium, la glucosamine, la N-méthyl glucosamine, l'éthanolamine, la diéthanolamine, la triéthanolamine, l'éthylène-diamine. L'invention a de plus pour objet un procédé pour l'obtention d'anilino-acides carboxyliques acylés du type indiqué. I1 consiste à faire réagir un ester d'anilino-acide carboxylique de formule générale dans laquelle les radicaux ont les significations indiquées et où R6 indique un radical alkyle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone ou un radical dialkylaminoalkyle ayant chacun jusqu'a' 4 atomes de carbone, avec un acide carboxylique de formule Y - COOL, où Y a la signification indiquée ou avec un dérivé réactif d'un tel acide et à saponifier ensuite les produits de la réaction punis à les séparer, Dans le cas où R3 indique le radical benzyloxy, on peut compléter par une débenzylation catalytique s'effectuant de la façon habituelle de fagon à obtenir l'hydroxy-compos,é correspondant. Un autre but de 1'invention consiste dans la transformation des anilino-acides carboxyliques acylés selon l'invention en leurs sels du type indiqué. Le procédé part d'esters anilino-acides carboxyliques, de préférence de l'ester méthylique ou de l'ester éthylique. Dans la mesure où ces corps représentent de nouveaux composés, on décrira leur préparation en partant de corps connus Les esters d'anilino-acides carboxyliques sont acylés dune façon connue en soi, en particulier par réaction des chlorures ou anhydrides des acides carboxyliques indiqués Comme agent d'acylation, on utilise des bases appropriées, par exemple la pyridine, et comme solvant préféré on utilise le benzène ou d'autres milieux inertes.Les esters d'anilino-acides carboxyli- ques acylés sont obtenus de cette façon avec un bon rendement et une bonne pureté, Ces esters sont ensuite saponifiés,- de préférence par une-lessive de potasse en solution dans le méthanol ou méthanol Gomme solvant, on utilise le méthanol ou l'éthanol selon le type des esters à saponifier.Pour éviter des réactions secondaires, on effectue la saponification à -la température ordinaire et au-plus à des températures allant jusqu'à 50 C, la réac- tion s'achevant alors complètement en 24 heures Après extraction de la matière de départ inaltérée au moyen d'un solvant non miscible à l'eau, par exempie au moyen de benzène, on acidifie la phase aqueuse obtenue, de sorte que les anilino-acides carboxyliques acylés selon l'invention précipitent et leur purification par recristallisation est facile. Dans le cas où R3 représente le radical benzyloxy, on effectue ensuite une débenzylation catalytique qui se fait de la façon habituelle par exemple dans le tétrahydrofuranne comme solvant et en présence de charbon de palladium (5 %). Après traitement, on obtient avec un bon rendement l'hydroxy-composé correspondant. Les composés selon l'invention ont une forte action cholérétique comme l'a montré la recherche pharmacologique sur des rats. Méthode d'essai. Sur des rats Sprague-Dawley (poids moyen de 200-300 grammes) qui étaient anesthésiés par injection intra-musculaire de 1,25kg d'uréthane, on a fait nnpouverture médiane de la cavité abdominale, on a séparé le canal cholédoque et on a introduit une canule dans sa partie conduisant -au foie. Avec un mince tuyau en polychlorure de vinyle, on a conduit directement la bile sortante dans une pipette de mesure de 1 ml, on a déterminé la quantité de bile séparée dans des intervalles de 30 minutes et on a séché ensuite la bile secrétée à chaque fois par deux animaux dans des verres de lampe à 110? O environ, puis on a déterminé son poids à sec. (Des essais-préalables avaient établi qu'après un séjour de plus de 10 heures à 1100 C il nty avait plus de variation de poids). Les substances ont été administrées par voie intraduodénale 2 heures après le début de l'essai, c'est-à-dire à une période où le flux de bile reste constant La température du corps a été maintenue à environ 370 C (thermomètre rectal) par des coussins chauds et une irradiation. Les anilino-acides carboxyliques acylés selon l'invention ont été administrés sous forme de sels de sodium. Pour la comparaison, on a utilisé l'acide déhydrocholique connu comme cholérétique ("Decholin") qui a été employé également sous -forme de sel de sodium. Aux: figures 1 et 2, on a indiqué l'action cholérétique de quelques t-anilino-acides carboxyliques acylés,, mesurée par l'augmentation maximale (m) et l'augmentation totale (t) de la sécrétion de bile en mi (figure 1) et de la sécrétion de CQnSti- tuants secs de la bile en mg (figure 2) dans les 2,5 heures après l'administration intra-duodénale des composés en quantités respectives de 20, 40 et 80 mg/kg, la sécrétion maximale (m-20, m-40, m-80) étant celle de périodes de 30 minutes au cours de la durée de 2,5 heures ci-dessus. On a ajouté sur les figures l'indication de l'action de "Decholin", l'indication témoin pour des animaux non traités et l'indication de l'action de polyglycol par polyglycol il faut entendre le polyéthylène-glycol 300 DÂ3. Les tableaux 1 à 4 montrent la constitution et l'action cholérétique des mêmes composés correspondant à des exemples qui seront décrits ci-après, cette action étant mesurée par l'augxen- tation de la bile et des constituants secs de la bile dans les 2,5 heures après administration intraduodénale ioe un rat anesthésié de 1'acide &gamma; -anilinobutyrique acylé de formule Tableau 1. Substituants N Ex. n Composé X(p) R1 R2 R3 R4 R5 1 5 B 6518 Cl H H OCH3 H H 2 14 B 67347 Cl CH3 H H H CH3 3 7 B 67348 Cl H H OC2H5 H H 4 10 B 67350 Cl OCH3 H OCH3 H H 5 11 B 67353 Cl H OCH3 OCH3 H H 6 13 B 67358 H CH3 H H H CH3 7 (o-Cl) 8 acide déhydrocholique ("Decholin") témoin Tableau 2. Durée (en min.) de l'augmentation de N bile constituants secs de la bile 20 40 80 20 40 80 mg/kg 1 125' 148' (205') 108' 150' (200') 2 160' (210') (210') 152' (210') (210') 3 130' (210') - 98' 173' (230') 4 150' (195') (210') 90' 150' (196') 5 119' 135' (210') 99' 106' (210') 6 104' 126' (195') 80' 112' 180' 7 45' 58' 96' 48' 62' 105' Tableau 3. Doses létales moyennes (Dl 50 en mg/kg) sur la souris sur le rat N voie voie p. voie voie orale intra- orale veineuse 1 - - 570 > 2.000 2 710 - 300 1.900 3 2200 - 510 > 2.000 4 1265 - 710 > 1.000 5 - 1000 1000 6 - - 2760 > 2.000 7 Tableau 4. Augmentation de la sécrétion de constituants secs de N bile en ml la bile en mg doses intra-duodénales doses intra-duodénales en mg/kg en mg/kg 20 40 80 20 40 80 1 0,440 0,748 1,422 7,63 15,50 23,66 2 0,976 1,738 1,773 10,57 20,88 23,49 3 0,448 0,962 1,703 5,86 14,47 22,91 4 0,462 1,141 1,103 5,81 14,64 19,14 5 0,562 1,185 2,097 7,22 12,69 31,36 6 0,598 1,097 2,313 7,83 16,22 38,33 7 0,025 0,228 0,677 1,51 7,53 23,31 8 0,037 -3,45 D'après les tableaux 1 -à 4 et les -figures 7 et 2, on voit que les anilino-acides carboxyliques acylés selon l'ivention ont une forte action cholérétiqué.--Ils sont supérieurs à l'acide déhydrocholique tant au point de vue de l'augmentation maximale que de l'augmentation totale de la sécrétion de bile èt de la sécrétion des constituants secs de la bile. Le tableau 2 montre en outre la durée d'action, bien supérieure à celle de l'acide déhydrocholique, de l'augmentation de production de la bile et des constituants secs de la bile provoquée par les composés selon,l'invention. De plus, il faut remarquer la faible toxicité des composés selon llinvention comme le montrent les valeurs de la dose létale cinquante (Dl 50) en mg/kg mesurée sur le rat. Des quantités de 2 g de quelques composés selon l'invention ont été supportées sans constatations, de sorte que la toxicité de ces composés se trouve dans un domaine comparable à l'acide déhydrocholique. D'après la demande de brevet hollandais 6805246, on connaît certains anilino-acides carboxyliques acylés qui dérivent de la glycine, de l'alanine et de la phénylalanine. Ces composés doivent agir pour des affections musculaires inflammatoises eb non inflammatoires et présenter en outre des propriétés analgésiques. Par comparaison, les composés selon l'invention ne présentent pas les propriétés d'action indiquées, ce qui est surprenant, compte tenu des relations de similitude avec les composés connus. De plus, on a établi que les composés connus du type indi qué- sont notablement plus toxiques que les composés qui sont décrits pour la présente invention. Au tableau 5 qui montre la toxicité aiguë de divers anilinoacides carboxyliques substitués selon la longueur de la channe d'alkylène par administration benzène fois à la souris, on a indiqué quelques-uns des composés connus avec un radical A ramifié par les numéros B 66 143, B 66 141, B 6 639 et B 6 628 avec indication de la Dl.50 qui a été trouvée sur la souris par application parentérale1 et on a comparé avec quelques composés de la présente invention caractérisés par un radical A non ramifié. Les valeurs montrent que les composés connus sont 2 à 3 fois plus toxiques que les corps décrits dans la présente invention. Le progrès technique qu'on peut obtenir avec ces composés est ainsi démontré. L'obtention des composés selon l'invention sera décrite dans la suite de l'exposé. Tableau 5 B 3 A Dl 50 I -N-,4-COOH 66143 ,-C2E5 -CE -Ca à=0 67344 --CR -CR CH2-CII2CH2' 1220 Z C4R9 ~N-A-COOH 66141 3 -CR- 714 CF tC=O 67338 CRA -CH2CH2CH2 ≈ 1500-2000 3Z I CH30-pN-A-COOH 6639 - ZL-CH~ 380 OCH3, z 67353 XJ ZL CE2ClI2CH2 1004 z fi 3 CHS /\N-À-C0oR > 15ZIA-COOH 01=0 C=O 66356 - /3-C1 -CH2CH2- - 330 0H3Z1 66347 ~ -Cç -CR2CR2CR2- 710 305 La figure 3 montre les schémas des réactions du procédé de préparation des composés selon l'invention. Exemple 1. Acide N-acétyl ,4 (m-trifluorométhylanilino Y- butyrique (B 67338). On chauffe à l'ébullition 19,5 g de 3 -bromobutyrate d'éthyle et 35,4 g de m-trifluorométhylaniline dans 150 ml de benzène pendant 50 heures. Le bromhydrate de m-trifluorométhylaniline séparé est enlévé par filtration et on soumet le filtrat à l'évaporation. Le reliquat est dissous dans 100 ml d'éthanol et la solution est rendue fortement acide par de l'acide chlorhydrique alcoolique. il y a cristallisation de 16 g (51,4 %) de chlorhydrate d'ester éthylique de l'acide X -(m-trifluorométhy- lanilino) butyrique, d'un point de fusion de 1280 - 1290 C. Ce sel est chauffé à l'ébullition pendant 4 heures avec 27,2 g d'anhydride acétique et 4,7 g d'acétate de sodium sec.Après la décomposition de l'anhydride acétique en excès par l'eau, on obtient 15,6 g (95,7 %) d'ester éthylique de l'acide N-acétyl ! -(m-trilluorométhylanilino)- butyrique sous forme d'huile insoluble dans l'eau, non distillable. On dissout 15,6 g d'ester éthylique de l'acide N-acétyl Y -(m-trifluorométhylanilino)butyrique dans 100 ml d 'éthanol et on mélange avec une solution de 4,1 g d'hydroxyde de potassium dans 50 ml d'éthanol. Le mélange homogène reste environ 24 heures à la température ordinaire (environ 200 C) et on évapore ensuite sous vide à une température de bain de 50 C au maxiuum. On dissout dans l'eau le reliquat et on extrait par le. benzène les fractions saponifiées. Par acidification de la phase aqueuse l'acide N-acétyl 3 -(m-trifluorométhylanilino)- butyrique précipite sous forme d'huile insoluble dans l'eau qui se solidifie après un assez long repos. On obtient 13,1 g (92 % du rendement théorique). Après recristallisation dans un mélange de benzène et d'essence légère 1 : 1, le composé fond à une température de 106,5 107,5 C. Exemple 2. Acide N-acétyl ^ -(m-chloranilino)-but;yrique (B 67344). On chauffe à 1000 C pendant 8 heures 19,5 g de &gamma; -bromobutyrate d'éthyle, 12,8 g de m-chloraniline et 12,9 g de N-éthyldiisopropylamine et on filtre après addition d'éther. Le reliquat séché du filtrat -(24,1 g) se compose de &gamma;-(-m-chlo- raniliuo)-butyrate d'éthyle. On chauffe celui-ci à l'ébullition pendant deux heures avec 60 ml d'anhydride acétique.Après la décomposition de l'anhydride en excès par l'eau, on obtient 27,3 g d'ester éthylique de l'acide N-acétyl &gamma;;-(m-chloranilino)-butyri- que sous la forme d'huile insoluble -dans l'eau,non distillable.Sa saponification (voir l'exemple 1) donne 13,3 g g (54 %) d'acide N-acétyl t-(m-chloranilino)-butyrique d'un point de fusion de 114,5 - 115,5 C (par- extraction du benzène). Exemple 3. Acide N-(p-chlorobenzoyl) &gamma;-(m-chloranilino)-butyrique (B 67349). 14,3 g de &gamma;-(m-chloranilino)-butyrate d'éthyle (voir l'exemple 2) sont acylés dans 180 ml de benzène par 11,4-g de chlorure de p-chlorobenzoyle et 5,2 g de pyridine.On obtient 20,3 g (92,7%) d'ester éthylique de l'acide N-(p-chlorobenzoyl) &gamma;-(m-chlorani- lino)-butyrique sous la forme d'huile insoluble dans l'eau, non distillable. La saponification de cet ester (mode opératoire comme dans l'exemple 1) donne 12,8 g (68 %) d'acide N-(p-chlorobenzoyl) g-(m-chloranilino)-butyrique d'un point de fusion de 98,50C (par extraction d'un mélange de benzène et d'essence légère 1 : 1). Exemple 4. Acide N-benzoyl --(p-anisidino)-butyrique (B 67355). On chauffe à 1000 C pendant 1,5 heure 9,75 g de & bromobutyrate d'éthyle, 6,15 g de p-anisidine et 9 g de dicyclohexylami ne. Après traitement-(comme dans l'exemple 2),on obtient 11,5 g (96 %) -de g-(p-anisidino)-butyrate d'éthyle d'un point de fusion de 39-40 C (par extraction du cyclohexane). L'acylation par 7,5g de chlorure de benzoyle et 4,2 g de pyridine dans 150 ml de benzène donne 13 g (78,6 %) d'ester éthylique de-l'acide N-benzoyl t-(p-anisidino)-butyrique sous la forme d'huile insoluble dans l'eau, non distillable.La saponification de cet ester par une lessive de potasse'alcoolique (mode opératoire comme dans ltexem- ple 1) donne & 9 g (74,5 %) d'acide N-benzoyl &gamma;-(p-anisidino)- butyriqué d'un point de fusion de 156-157 C (par extraction de l'acétate d' éthyle). Exemple 5. Acide N-(p-chlorobenzoyl) &gamma;-(p-anisidino)-butyrique (B 6518). On chauffe' à 1000 C pendant 8 heures dans un autoclave 191,3 g de (P-méthoxyphényl)-1 pyrrolidone-2 (1 mole),500 ml de méthanol et 204g d'acide sulfurique à 96% (2 moles).Après distillation du méthanol en excès,on dissout dans 500 mI ml d'eau le -reliquat séché et, après addition de 1 l de benzène, -on neutralise (pH 7) par environ 300 ml de lessive de soude à 30 %. Après agitation, les phases sont séparées et la solution dans le benzène est extraite par 1,4 1 d'acide chlorhydrique normal.Par distillation du benzène, il reste 23,8 g de matière de départ et de la solution de sel acide on obtient par neutralisation 196,1 g 995,1 compté sur la (p-méthoxyphényl)-1 pyrrolidone-2 qui a réagi de &gamma; -(p-anisidino)-butyrate de méthyle, d'un point de fusion de 59-60 C (par extraction du cyclohexane). On dissout dans 300 ml de benzène 196- ,1 g de &gamma;-(p-anisi- dino )-butyrate de méthyle et, après addition de 70 g de pyridine, on traite par un mélange de 154 g de chlorure de p-chlorobenzoyle et 250 ml de benzène en agitant fortement. Après une heure environ, on décante le chlorhydrate de pyridine cristallisé, on soumet à un bon lavage et on évapore à sec le benzène. Le reliquat de l'évaporation est traité par dissolution dans environ 500 ml de cyclohexane. On obtient 280 g (88 %) d'ester méthylique de l'acide N-(p-chlorobenzoyl) 5 -(p-anisidino)-butyrique d'un point de fusion de 960 C. Dans un 1 1 de benzène on dissout 280 g d'ester méthylique de l'acide N-(p-chlorobenzoyl) g -(p-anisidino)-butyrique et on traite par une solution de 55 g d'hydroxyde de potassium dans 150 mi de méthanol en agitant fortement. On agite la solution homogène pendant 4 heures à la température ordinaire et on extrait ensuite par 1 l d'eau. Par acidification de la phase aqueuse (environ pH 3), l'acide N-(p-chlorobenzoyl) g -anisidino-butyrique précipite sous la forme d'huile se solidifiant rapidement. Le rendement est de 245 g (91 %). Après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, le composé fond à 115-116 C. Exemple 6. Acide N-acétyl &gamma; -(p-phénétidino)-butyrique (B 67345). Selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 2, on fait réagir 19,5 g de -\, -bromobutyrate d'éthyle 13,7 g de p-phénétidine et 10,1 g de triéthylamine. On obtient 24,1 g (96 %) de &gamma; -(p-phénétidino)-butyrate d'éthyle d'un point de fusion de 48-490 C (par extraction de l'éther de pétrole). On acétyle cet ester par ébullition pendant deux heures dans 50 mi d'anhydride acétique. Après traitement (mode opératoire comme dans l'exemple 1), on obtient 25 g (89 %) d'ester éthylique de l'acide N-acétyl X -(p-phénétidino)-butyrique sous forme d'huile insoluble dans l'eau.La saponification avec une lessive de potasse alcoolique donne 19,5 g (87 %) d'acide N-acétyl ) -(p-phénétidino)-butyrique, d'un point de fusion de 92-93 (par extraction du cyclohexane). Exemple 7 Acide N-(p-chlorobenzoyl) 3 -(p-phénétidino)-butyrique (B 67348). 27,4 g de Y -(p-phénétidino)-butyrate d'éthyle (voir l'exemple 6) sont acylés par 20,1 g de chlorure de p-chlorobenzoyle et 9,1 g de pyridine dans 300 ml de benzène. On obtient 39,6 g (93 %) d'ester éthylique de l'acide N-(p-chlorobenzoyl) &gamma; -(p-phénétidino)-butyrique sous la forme d'huile non distillable. La saponification de cet ester par une lessive de potasse alcoolique donne 35,1 g (95,5 %) d'acide N-(p-chlorobenzoyl) &gamma; -(p-phénétidino)-butyrique d'un point de fusion de 106-107 C (par extraction de l'acétate dréthyle). Exemple 8 Acide N-(p-chlorobenzoyl) X -(diméthy1-2,3 anilino)-butyrique (B 67360). On chauffe à 1000 pendant 6,5 heures 19,5 g de ss -bromobutyrate d'éthyle, 12,1 g de diméthyl-2,3 aniline et 18,1 g de dicyclohexylamine. Après traitement, on obtient 23 g (98 %) de &gamma;-(diméthyl-2,3 anilino)-butyrate d'éthyle. L'acylation de cet ester par 19,3 g de chlorure de p-chlorobenzoyle et 8,7 de pyridine dans 160 ml de benzène donne 30,4 g (83 %) d'ester éthylique de l'acide N-(p-chlorobenzoyl) )(-(diméthyl- 2,3 anilino)-butyrique, huile insoluble dans l'eau, non distillable.Par saponification par une lessive de potasse alcoolique, on obtient 23,1 g (82,4 %) d'acide N-(p-chlorobenzoyl) &gamma; -(diméthyl-2,3 anilino)-butyrique d'un point-de fusion de 137 - 1380 (par extraction de l'isopropanol). Exemple 9. Acide N-propionyl &gamma; -(diméthoxy-2,4 anilino)-butyrique (B 67351). Selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 2, on fait réagir 19,5 g de &gamma; -bromobutyrate éthyle, 15,3 g de diméthoxy2,4 aniline et 12,9 g de N-éthyldiisopropylamine. On obtient 25,8 g (96,7 %) de } -(diméthoxy-2,4 anilino)-butyråte d'éthyle L'ester est dissous dans un mélange de 50 g d'anhydride propionique et de 50 ml de pyridine et maintenu à la température ordinaire pendant 48 heures. Après distillation du mélange d'acy- lation en excès, il reste 31 g d'ester éthylique de l'acide Npropionyl &gamma;-(diméthoxy-2,4 anilino)-butyrique sous la forme d'une huile non distillable.La saponification de cet ester par une lessive de potasse alcoolique donne 22,6 g (79,7 %) d'acide N propionyl &gamma;-(diméthoxy-2,4 anilino)-butyrique, d'un point de fusion de 93,5 - 94,5 (par extraction d'un mélange de benzène et d'essence légère 2 : 1). Exemple 10. acide N-(p-chlorobenzoyl) & (diméthoxy-2,4 anilino )-butyrique (B 67350). 25,8 g de &gamma;-(diméthoxy-2,4 anilino)-butyrate d'éthyle (voir l'exemple 9) sont acylés par 18,6 g de chlorure de p chlorobenzoyle et 8,4 g de pyridine dans 200 ml de benzène Après traitement, on Obtient 36,5 g (93 %) d'ester éthylique de l'acide N-(p-chlorobenzoyl) &gamma;-(diméthoxy-2,4 anilino)-butyrique sous la forme d'huile non distillable.Sa saponification par une lessive de potasse alcoolique donne 25,4,g (75 %) d'acide N-(p-chloroben zoyl) &gamma;-(diméthoxy-2,4 anilino)-butyrique, d'une point de fusion de 124 - 1250 C (par extraction d'un mélange de benzène et d'essence légère 2 : 1). Exemple 11. Acide N-(p-chlorobenzoyl) &gamma;-(diméthoxy-3,4 anilino)-butyrique ( B 67353). À partir de 19,5 g de &gamma;-bromobutyrate d'éthyle, de 15,3g d'amino-4 vératrol et de 12,9 g de N-éthyldiisopropylamine, on obtient, selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 2, 25,3g (95 % du rendement théorique) de &gamma;-(diméthoxy-3,4 anilino)butyrate d'éthyle.Par acylation par 18,3 g de chlorure de p chlorobenzoyle et 8,2 g de pyridine dans 200 ml de benzène, cet ester est transformé en 35,5 g (92 % du rendement théorique) d'ester éthylique de l'acide N-(p-chlorobenzoyl) &gamma;-(diméthoxy- 3,4 anilino)-butyrique, dont la saponification par une lessive de potasse alcoolique donne 24,3 g (73,6 % du rendement théorique) d'acide N-(p-chlorobenzoyl) &gamma;-(diméthoxy-3,4 anilino)-butyri que, d'un point de fusion de 88 - 890 C (par extraction de l'acé- tate d'éthyle). Exemple 12. Acide N-acétyl g-(diméthyl-2,6 anilino)-butyrique (B 67346). A partir de 19,5 g de )Ç,-bromobutyrate d'éthyle, de 12,1 g de diméthyl-2,6 aniline et de 10,1 g de triéthylamine (pour le mode opératoire,voir l'exemple 2), on obtient 20 g (85 % du rendement théorique) de &gamma;-(diméthyl-2,6 anilino)-butyrate éthyle, point d'ébullition (0,01) de 87 - 910 C.Par acylation par 50 ml d'anhydride acétique (pour le mode opératoire, voir l'exemple 1), l'ester est transformé en 21 g (89 % du rendement théorique) d'ester éthylique de l'acide N-acétyl &gamma;-(diméthyl-2,6 anilino)-butyrique, huile non distillable, dont la saponification par la lessive de potasse alcoolique donne 15,5 g (82 % du rendement théorique) d'acide N-acétyl & (diméthyl-2,6 anilino)-butyrique d'un point de fusion de 123 - 1240 C (par extraction du benzène). Exemple 13. Acide N-(o-chlorobenzoyl) &gamma;-(diméthyl-2,6 anilino)-butyrique (B 67358). 17,8 g de -(diméthyl-2',6 anilino)-butyrate d'éthyle (voir ltexemple 12) sont acylés par 14,6 g de chlorure d'o-chlorobenzoyle et 6,6 g de pyridine dans 160 ml de benzène. On obtient 26,2 g (92 % du rendement théorique) d'éther éthylique de l'acide N (o-chlorobenzoyl) -(diméthyl-2,6 anilino)-butyrique, huile non distillable, qui par saponification par une lessive de potasse alcoolique est transformé en 17,7 g (73,2 % du rendement théorique) d'acide N-(o-chlorobenzoyl) &gamma;-(diméthyl-2,6 anilino)-butyrique d'un point de fusion de 170,5 - 171,50 C (par extraction de l'acé- tate d'éthyle). Exemple 14. Acide N-(p-chlorobenzoyl) &gamma;-(diméthyl-2,6 anilino)-butyrique (B 67347) 200 g de &gamma;-(diméthyl-2,6 anilino)-butyrate d'éthyle (voir l'exemple 12) sont acylés par 163 g de chlorure de p-chlorobenzoyle et 74 g de pyridine dans 2 l de benzène. On obtient 280 g (88 % du rendement théorique) d'ester éthylique de l'acide N-(p-chlorobenzoyl) &gamma;-(diméthyl-2,6 anilino)-butyrique comme huile insoluble dans l'eau, non distillable. La saponification de cet ester par une solution de 63 g d'hydroxyde de potassium dans 1 1 d'éthanol (voir l'exemple 1) donne 186 g (72 % du rendement théorique) d'acide N (p-chlorobenzoyl) &gamma;-(diméthyl-2,6 anilino)-butyrique d'un point de fusion de 126,5 - 127,50 C (par extraction de l'acétate d'éthyle). Exemple 15. Acide N- (p-chlorobenzoyl) /B-(p-phénétldino)-propionique (B 67357). On chauffe à 1000 C pendant 5 heures 18,1 g de /3bromopropionate d'éthyle et 27,4 g de p-phénétidine. Après refroidissement, le mélange est agité avec de l'éther et on sépare par filtration le bromhydrate de p-phénétidine. Comme reliquat de l'éther, il reste 21,7 g (91,8 % du rendement théorique) de P-(p-phénétidino)-propionate d'éthyle, point d'ébullition (0,02) de 83 - 870 C. Par acylation par 17,5 g de chlorure de p-chlorobenzoyle et 7,9 g de pyridine dans 200 ml de benzène, on obtient 31, 6 g (92 % du rendement théorique) d'ester éthylique de l'acide N-(p-chlorobenzoyl) ss-(p-phénétidino)-propionique comme huile non distillable.La saponification par une lessive de potasse alcoolique donne 18 g (61,7 % du rendement théorique) d'acide N (p-chlorobenzoyl) ss-(p-phénétidino)-propionique d'un point de fusion de 52 - 530 C (par extraction de l'isopropanol). Exemple 16. Acide N-(p-chlorobenzoyl) ss-(diméthyl-2,6 anilino)-propionique (B 67356). On chauffe à 1000 C pendant 10 heures 18,1 g de ss-bromopro- pionate d'éthyle, 24,2 g de diméthyl-2,6 aniline et 0,5 ml de pyridine0 Après le refroidissement, le mélange est agité avec de l'éther,filtré et le reliquat évaporé du filtrat est distillé dans le vide, On obtient 17,8 g (80,5 % du rendement théorique) de ss-(diméthyl-2,6 anilino)-propionate d'éthyle, point d'ébullition (0,02) de 76-80 C. Par acétylation par 15,5 g de chlorure de pchlorobenzoyle et 6,9 g de pyridine dans 150 ml de benzène cet ester est transformé en 26 g (90 * du rendement théorique) d'ester éthylique de l'acide N-(p-chlorobenzoyl) ss-(diméthyl-2,6 anilino)propionique, huile non distillable.Sa saponification par une lessive de potasse alcoolique donne 15,3 g (64 % du rendement théorique) d'acide N-(p-chlorobenzoyl) /?-(diméthyl-2 ,6 anilino)- propionique d'un point de fusion de 162 - 1630 C (par extraction de l'acétate d'éthyle). Exemple 17. Acide N-(p-chlorobenzoyl) #-(p-phénétidino)-valérianique (B 683-01) On chauffe à 1000 C pendant 12 heures 20,9 g de #-bromovalérianate d'éthyle, 13,7 g de p-phénétidine, 10,1 g de triéthylamine et 50 ml de toluène. Après refroidissement, on sépare par filtration le bromhydrate de triéthylamine et on évapore le filtrat. Le reliquat évaporé est distillé sous vide poussé. On obtient 19,5 g (73,5 %) de $-(p-phénétidino)-valérianate d'éthyle d'un point d'ébullition (0,02) de 160 - 1650 C et d'un point de fusion de 300 (par extraction de l'éther de pétrole).Par acétylation par 12,9 g de chlorure de p-chlorobenzoyle et 5,8 g de pyridine dans 150 mi de benzène, on obtient 27,8 g (93,5 %) d'ester éthylique de l'acide N-(p-chlorobenzoyl) #-(p-phénéti- dino)-valérianique. Ce composé esthuileux et non distillable sans décomposition. il est saponifié, comme on l'a décrit dans l'exem- ple 1, par une lessive de potasse alcoolique et donne après traitement 23,8 g (92 %) de l'acide N-(p-chlorobenzoyl) #-(p- phénétidino)-valérianique d'un point de fusion de 135 - 136 C (par extraction de l'acétate d'éthyle). Exemple 18. Acide N-(p-chlorobenzoyl) #-(p-phénétidino)-capronique (B 683-03) On chauffe à 1000 C pendant 3 heures 22,9 g de #-(p- phénétidino)-capronate d'éthyle, 13,7 g de p-phénétidine, 10,1 g de triéthylamine et 50 ml de toluène. Après le traitement décrit dans l'exemple 17, on obtient 24,9 g (89 %) de #-(p-phénétidino)- capronate d'éthyle d'un point de fusion de 54 - 55 C (par extraction de l'éther de pétrole).L'acétylation de ce composé par 15,5g de chlorure de p-chlorobenzoyle et 7,0 g de pyridine dans 250 ml de toluène donne 33,2 g (89 %) d'ester éthylique de l'acide N (p-chlorobenzoyl) #-(p-phénétidino)-capronique qui est saponifiai par une lessive de potasse alcoolique selon l'exemple 1. On obtient 22,0 g (71 %) d'acide N-(p-chlorobenzoyl) #-(p-phénétidino)- capronique d'un point de fusion de 83,5 - 84,50 C (par extraction du cyclohexane). Exemple 19. Acide N-(p-chlorobenzoyl) #-(p-anisidino)-valérianique (B 683-04) On chauffe à l'ébullition pendant 30 heures 51,3 g de (p anisidino)-l pipéridone-2 d'un point de fusion de 620, 160 ml d'éthanol et 28 ml d'acide sulfurique. Après évaporation de méthanol en excès, on dissout le reliquat dans 11 eau, on neutralise la solution aqueuse par du bicarbonate de sodium et on extrait le produit de la réaction par le benzène.On obtient 52,3g (83,3 %) de oC - (p-anisidino )-valérianate d'éthyle d'un point de fusion de 44 - 45 C (par extraction de l'éther de pétrole) L'ester est dissous dans 250 mi de benzène et acylé par addition de 36,4 g de chlorure de p-chlorobenzoyle et 16,4 g de pyridine. On obtient ainsi 77,0 g (95 %) d'ester éthylique de l'acide N (p-chlorobenzoyl) d-(p-anisidino)- valérianique sous forme d'une huile visqueuse qu'on ne peut pas distiller sans décomposition. La saponification de l'ester par une lessive de potasse alcoolique, comme on l'a décrit dans l'exemple 1, donne 64,4 g (90,2 %) d'acide N-(p-chlorobenzoyl) #-(p-anisidino)-valérianique d'un point de fusion de 131 - 132 C (par extraction de l'acétate d'éthyle) Exemple 20. Acide N-(p-chlorobenzoyl) &gamma;-(p-benzyloxy-anilino)-butyrique (B 683-14) On chauffe à 1000 C pendant 2 heures 19,5 g de $-bromobu- tyrate d'éthyle, 19,9 g@de p-benzyloxy-aniline et 12,9 g de Néthyldiisopropylamine. Le produit de la réaction est dissous dans l'éther, filtré et le reliquat restant après évaporation de l'éther est recristallisé dans l'essence légère. On obtient 29,3 g (93,6%) de &gamma;-(p-benzyloxy-anilino)-butyrate d'éthyle d'un point de fusion de 390 C.Ce produit est dissous dans 75 ml de benzène et acylé par addition de 16,4 g de chlorure de p-chlorobensoyle et 7,4 g de pyridine0 On obtient ainsi 40,1 g (94,7 %) d'ester éthylique de 1'acide N-(p-chlorobenzoyl) -(p-benzyloxy-anilino) butyrique sous la forme d'une huile non distillable. La saponification de cet ester par une lessive de potasse alcoolique donne 27,0 g (71,8 %) d'acide N-(p-chlorobenzoyl) &gamma;-(p-benzyloxy- anilino)-butyrique d'un point de fusion de 143,5 - 144,50 C (par extraction de llalcool isopropylique). Exemple 21. Acide N-(p-chlorobenzoyl) &gamma;-(p-hydroxy-anilino)-butyrique (3 683-15 Dans 350 ml de tétrahydrofuranne on dissout 17,2 g d'acide N-(p-chlorobenzoyl) &gamma;-(p-benzyloxy-anilino)-butyrique et, après addition de 10 g de charbon de palladium (5 * Pd), on traite dans un appareil d'hydrogénation par du gaz hydrogène, A la fin de l'absorption d'hydrogène, on filtre le catalyseur et on évapore le solvant. Le reliquat est dissous dans un peu d'acétate d'éthyle et cristallise après addition de cyclohexane. On obtient 12,1g (89,5 %) d'acide N-(p-chlorobenzoyl) &gamma;-(p-hydroxy-anilino)- butyrique d'un point de fusion de 170 - 171 C. R E V E N D I C A T I O N S 1. Anilino-acides carboxyliques acylés de formule générale où les radicaux ont la signification suivante R1, R2' R3, R4, R5 : hydrogène, un groupe alkyle, alkoxy ou al kylmercapto chacun jusqu'à 4 atomes de car bone, ou encore un halogène et le groupe trifluorométhyle R3 : en outre, le groupe benzyloxy ouhydroxy A : un radical alkylène à channe droite avec 2 à 6 atomes de carbone B : le groupe carbonyle ou méthylène Y : un radical alkyle ou cycloalkyle jusqu'à 6 atomes de carbone ou un radical aryle non substitué ou substitué par des atomes d'ha logène ou par un groupe alkyle, alkoxy ou alkylmercapto jusqu'à 6 atomes de carbone, ou encore un radical aryle substitué par un groupe carboxy, sulfonamido, trifluorméthyle ou nitro Me : hydrogène ou un cation formateur de sel uti lisable en pharmacologie, de préférence le sodium, le potassium, le calcium, le magné sium, l'aluminium, la glucosamine, la N méthyl glucosamine, l'éthanolamine, la diéthanolamine, la triéthanolamine, l'éthy- lène-diamine. 2. Procédé pour la préparation de composés selon la revendication 1, consistant à traiter un ester d'anilino-acide carboxylique de formule générale dans laquelle les radicaux ont la signification indiquée et R6 indique un radical alkyle jusqu'à 4 atomes de carbone ou un radical dialkylaminoalkyle avec jusqu'à 4 atomes de carbone, par un acide carboxylique de formule Y - COOR, où Y a la sigaifica- tion indiquée, ou par un dérivé réactif de cet acide et à saponifier ensuite les produits de la réaction puis à les séparer, le composé pouvant être soumis à une débenzylation catalytique dans le cas où R3 indique le radical benzyloxy. 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé par le fait que les produits de la réaction sont transformés en leurs sels et séparés sous cette forme.