FR 2053007 A1 19710416 FR 7023299 A 19700624 Des compositions médicamenteuses qui ne mettent pas le constituant actif à disposition immédiatement dans sa totalité, ont été mises en grand nombre dans le commerce au cours des dernières années. L'épithète "retard" dont on les qualifie peut avoir, dans ce cas deux significations 1 - Une libération décalée dans le temps > mais rapide du constituant actif. 2 - Une libération réglée du constituant actif en quantité suffisante sur le plan thérapeutique, pendant un intervalle de temps prolongé. En fonction de ces différences, différents procédés de préparation de formes médicamenteuses solides retard ont été décrits. C'est ainsi qu'il existe des comprimés dans lesquels il se produit une libération retardée dans le temps du constituant actif, par application de revêtements, par exemple en kératine, en gélatines durcies à l'aide de formaldéhyde , en collodion, en alcools supérieurs, en cires, en acétophtalate de cellulose ou en un polymérisat formant une pellicule, tel que l'acide polyméthacrylique ou l'acétate de polyvinyle, sous la forme d'une solution ou d'une suspension. Jusqu'à la décomposition du revêtement, ie constituant actif n'est pas libéré de ces comprimés, mais lorsque le revêtement est décomposé, la totalité du constituant actif se trouve, par contre, à disposition. L'on connaît en outre des comprimés d'agents gonflants qui contiennent par exemple de l'agar-agar et des produits cellulosiques gonflants, qui gonflent dans le tractus digestif et libèrent le constituant actif lentement mais incomplètement. De tels comprimés d'agents gonflants présentent l'inconvénient de donner lieu, lorsqu'ils sont absorbés par voie perorale, à des gels volumineux ou à des masses très visqueuses dans ltestomac ou dans l'intestin, qui sont susceptibles de donner lieu à des troubles. Une solution aqueuse d'un haut polymère peut également exercer une action retardatrice de la résorption d'un constituant actif. C'est ainsi, par exemple, que la suspension de nitrofurantonne finement pulvérisée dans une solution aqueuse à 5 ss de méthylcellulose, donne lieu à une libération ralentie et bien entendu également réduite de façon significative, du constituant actif (cf. J. Pharm. Pharmac. 1968, 20, page 968). Dans un autre procédé, le constituant actif est comprimé conjointement avec un produit de soutien pratiquement insoluble et non-gonflant, pour donner lieu à des comprimés. Seule la section des pores du produit de soutien se trouve au contact des liquides corporels qui doivent être traités, en sorte que la vitesse de dissolution du constituant actif est fortement réduite. Parmi les substances de soutien, l'on compte des résines synthétiques non-gonflables sous forme granulée ou pulvérulente (cf. demande de brevet allemand mise à l'inspection Publique 1 258 548) ou les paraffines (demande de brevet allemand mise à l'inspection Publique 1 258 025). A part les comprimés de soutien dans lesquels le constituant actif est incorporé, l'on connaît également le procédé de revêtement dans lequel l'on prépare différents granulés préalablement traités, que l'on comprime ensemble pour obtenir des comprimés. Les différents grains des granulés libèrent alors, à un pH déterminé, ou au bout d'un temps déterminé, successivement leur dose de constituant actif. Les microcapsules fabriquées par la Société NYSKAPS agissent également selon ce principe. Tous ces procédés d'incorporation ont pour point commun de nécessiter l'utilisation de constituants actifs aisément solubles dans l'eau, de manière qu'une quantité thérapeutiquement suffisante de constituant actif soit présente à tout instant. Dans le cas de substances difficilement solubles dans l'eau, telles que la nitrofurantoine par exemple, il est également possible de disposer de formes retard particulières telles que l'administration de cristaux de dimensions relativement importantes. La nitrofurantotne finement pulvérisée donne, lorsqu'elle est administrée une seule fois par voie orale, des taux d'urine élevés, rapidement, qui tombent au-dessous du niveau thérapeutiquement nécessaire, dès au bout de cinq heures environ.La résorption rapide conduit occasionnellement à 'des intolérances, ce qui est d'une grande importance dans le cas de médicaments destinés à un traitement de longue durée. Si, par contre, l'on administre des "macroeristaux" dont la dimension est de l'ordre de 20 à 100, le taux d'urine augmente également rapidement, mais demeure au delà de huit heures environ à un taux thérapeutiquementsuffisant , sans qu'il apparaisse de maximum accentué. L'action est prolongée dans le temps et le médicament est, de ce fait, mieux toléré. La Demanderesse a trouvé à présent avec surprise que l'on peut atteindre le même effet retardateur en pétrissant des constituants actifs sous forme de cristaux fins, conjointement avec une charge aisément soluble dans l'eau et physiologiquement assimilable, un liant soluble dans l'eau ou gonflable, et de liteau, pour obtenir une pâte que l'on granule d'une manière connue en elle-même en la faisant passer à travers des tamis ou des disques à mailles, après quoi l'on sèche les granulés obtenus et on les introduit dans des capsules de gélatine, ou bien on les comprime d'une manière connue en elle-meme pour obtenir des comprimés, après leur avoir ajouté des agents de rupture tels que l'agaragar ou l'amylopectine-glycolate de sodium, et d'autres adjuvants usuels, après quoi l'on revêt éventuellement ces comprimés d'un enrobage pour dragées. Les grains de granulés conformes à l'invention peuvent être amenés à ia grosseur recherchée, à l'aide des méthodes de granulation usuelles, mais l'on préfère cependant des grains dont le volume est d'environ 1 mm3. Ces granulés peuvent etre introduits sans difficulté , pour réaliser une dose unitaire, par exemple dans des capsules de gélatine dure Si l'on réalise des comprimés à partir de ces granulés, l'on doit veiller au fait que ces coc;pri- més doivent se décomposer rapidement en fins granulés, grâc-- à l'addition d'agents de rupture appropriés, afin que les différentes particules développent leur action, et que ce ne soit pas le com- primé dans son ensemble qui exerce son action.Chaque particule offre une surface déterminée à l'action des sécrétions gastriques et intestinales. Cette surface qui est tout d'abord augmentée par élimination de la substance soluble dans liteau, par formation de pores, est déterminante pour l'action différée à laquelle or vise. Les dimensions des pores, et, par suite, l'importance de la surface des granulés peuvent varier à volonté entre la surface normalement trop importante des produits de départ à l'état de cristaux fins et les produits de cristallisation à grains grossiers, qui sont difficiles à obtenir, en fonction de la quantité de charges ai se ment solubles dans 11 eau qui sont ajoutées. I1 est à présent possiDle de faire varier de cette manière extraordinaIrement simple, la vitesse de libération du constituant actif dans des limites tr-s étendues, et d'obtenir de ce fait un effet thérapeutique optimum. Les granulés conformes à l'inveltion présentent l'avantage, dans le cas de la nitrofiranto-ne, de pouvoir partir d'ane substarice aisément disponible dans ie commerce et de ne pas requérir la mise en oeuvre d'un procédé compliqué pour a préparation de "macrocristaux. La préparation n'est en outre pas limitée à une forme médicamenteuse telle que, par exemple, les macrocristaux les à introduire localement, mais elle est au contraire beaucoup plus variée et va du remplissage liche de granulés jusqu au;ccom- primés et aux dragées, en passant par les capsules réalisées en deux moitiés dont l'une vient s'insérer sur l'autre. Parmi les substances solubles dans liteau, l'on peut utiliser toutes les substances solubles dans l'eau, physiologiquement inoffensiv?s, de préférence le sucre et les alcools de sucre. I1 est cependant également possible d'utiliser comme charge, une deuxième constituant actif, à condition que celui-ci soit également aisément soluble. Les liants solubles dans l'eau ou gonflables mentionnés plus haut doivent possèder des propriétés telles que la surface d'une particule de granulé constitue le critère le plus important de la vitesse de dissolution. C'est ainsi que l'on peut utiliser, par exemple, la méthylcellulose, la carboxTméthylcellulose, la polyvinylpyrrolidone, l'amidon, l'alcool polyvinylique, l'acétate de polyvinyle gonflable, etc... Le liant peut être introduit soit sous forme solide, soit sous la forme d'une dispersion aqueuse. La quantité suivant laquelle il est introduit est fonction de la formation de grains de granulés satisfaisants suivant les procédés de préparation usuels . Une trop grande quantité de liants entrai- ne naturellement une action retardée de façon inutile et éventuellement aussi une action trop faible du médicament. La préparation des granulés alieu conformément aux méthodes connues de granulation par voie humide. Le constituant actif à l'état de cristaux fins est mélangé avec les additifs , le liant et la quantité d'eau nécessaire, dans un malaxeur. Le granulé est d'autant meilleur que la masse est humectée et est mélangée de fa çon plus uniforme. La quantité exacte de liquide de granulation dépend des propriétés physiques de la masse soumise au processus de granulation La granulation de la masse humectée a lieu ensuite à travers des tamis appropriés (granulés obtenus par compression, granulés obtenus par agitation) ou à travers des plaques métalliques perforées (granulés obtenus par passage à travers des disques perforés).La masse granulée humide est alors séchée à des températures auxquelles tant les constituants actifs que les additifs ne se décomposent pas. Après le sèche, la masse granulée est avantageusement amenée à une grosseur de-grains uniforme, en lui faisant subir un nouveau passage à travers un tamis. Par addition d'adjuvants appropriés, tels que du lactose par exemple, à grains grossiers,/ l'on peut introduire mécaniquement la masse granulée dans des capsules de gélatine dure. L'on peut bien entendu également réaliser des comprimés. Dans ce cas, l'on ajoute, outre les adjuvants de remplissage, également la quantité nécessaire d'agents de rupture à action rapide, tels que, par exemple, l'agar-agar ou l'amylopectine-glycolate de sodium, ainsi que des lubrifiants, des agents de séparation du moule et éventuellement des agents de régulation de l'écoulement. Les comprimés terminés peuvent être transformés, si on le désire, en dragées par application de différentes couches de sucre et de matières colorantes. Les exemples qui vont suivre, qui sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention et n'ont aucun caractère limitatif, ont pour but de décrire de façon plus détaillée l'objet de l'invention. EXEMPLE 1 Préparation de la masse granulée Composition : Nitrofurantoine USP 100,0 g Lactose DAB 150,0 g Solution à 5 X de polyvinyl pyrrolidone 100,0 g L'on mélange bien la nitrofurantoine avec le lactose dans un malaxeur et l'on humecte bien de la solution de polyvinylpyrro al lidone, après quoi l'on malaxe le tout. La un tamis dont la largeur de mailles et de 1,9 mm. La masse granulée sèche est soumise à un nouveau tamisage à travers un tamis dont la largeur de mailles est de 1,2 mm, après quoi la fraction de poussières est éliminée en la faisant passer à travers un tamis dont la largeur de mailles est de 0,6 mm. EXEMPLE 2 Composition : NitrofurantoTne USP 100,0 g Lactose DAB 150,0 g Solution à 2 ffi de méthylcellulose 100,0 g La préparation de la masse granulée a lieu comme décrit à l'Exemple 1. EXEMPLE 3 Composition : Nitrofurantoine USP 100,0 g Sorbitol DAB 100,0 g Acétate de polyvinyle sous la forme d'une dispersion aqueuse à 50 % 6 > O g Eau 50 > 0 g La préparation de la masse granulée a lieu de la même manière qu'à l'Exemple 1. EXEMPLE 4 Préparation de comprimés L'on comprime 206 g de granulés préparés conformément à l'Exemple 3, avec 3,0 g de stéarate de magnésium et 15,0 g d'amylo pectine-gQycolate de sodium, pour obtenir des comprimés de 10 mm de diamètre et d'un poids de 224 mg. La dureté de ces comprimés est de 2,0 kilogrammes-force. EXEMPLE 5 Préparation de dragées L'on comprime 200 g de granulés obtenus conformément à l'Exemple 3, avec 2,0 g de stéarate de magnésium et 15,0 g d'amylopectine-glycolate de sodium, conformément à l'Exemple 4, pour obtenir des noyaux de dragées dont le diamètre est de 10 mm. La dragéification a lieu automatiquement à l'aide d'une suspension de dragéSfication, conformément à la demande de brevet allemand mise à l'inspection Publique 1.184.495. Une fois la dragéIfication terminée, la dureté des dragées est de 3,0 kilogrammes-force. EXEMPLE 6 Vitesse de dissolution de différentes compositions contenant de la nitrofurantoine L'on introduit des compositions contenant de la nitro furantoine, dont la teneur totale en nitrofurantoTne est de 30 mg, dans un ballon de 3 litres à trois tubulures, rempli de 1500 ml d'eau distillée qui se trouve à une température de 250C. L'on ajuste l'eau à pH 2 à l'aide d'acide chlorhydrique 2N et l'on maintient la température constante pendant ce temps. La suspension est ensuite soumise à agitation à l'aide d'un agitateur à hélice à deux paires, qui tourne à 50 tours/minute. 5,15, 30, 60 et 120 minutes après l'addition du constituant actif, l'on prélève chaque fois des échantillons de 10 ml. L'absorption des échantillons à 367 > um est comparée à l'absorption d'une solution standard contenant 20 mg de nitrofurantoïne par litre. Les vitesses de dissolution calculées à partir de l'absorption sont réunies dans le Tableau I ci-après TABLEAU I Vitesse de dissolution de compositions contenant de la nitrofuran tonne (% de substance dissoute en fonction du temps, en minutes) Substance dissoute 10 % : 20 % 30 % : 40 ss : 50 ss Produit du commerce : . - - : 10 : 25 : 30 50 Produit du commerce : . B** - 10 25 : 30 50 Produit du commerce : C : 14 : 31 : 54 80 : 110 Granulés conformes à l'Exemple 1 : 10 25 : 47 : 75 : 100 Comprimés conformes - à l'Exemple 4 : 20 : 60 : 100 : 135 Dragées conformes à l'Exemple 5 : 23 : 65 : 110 : 150 * Comprimés de "Furadantine" Dragées d'"Ituran" *** Capsules de "Furadantine-retard" EXEMPLE 7 Examens des taux d'urine Des groupes de six hommes adultes utilisés pour l'expérimentation, ont reçu les formes de compositions indiquées dans le Tableau II ci-après, qui contiennent de la microfurantoine à raison de 100 mg par échantillon. 2, 4, 6 et 8 heures après l'administra- tion de la nitrofurantoiness l'on a recueilli l'urine et l'on a déterminé sa teneur en microfurantoine par dosage microbiologique. Les concentrations obtenues de la sorte ont été rapportées à un volume standard de 100 ml d'urine. TABLEAU II Taux de libération de différentes compositions contenant de la nitrofurantoine Elimination Concentration dans l'urine totale ensug/ml 0-2 heures 2-4 4-6 6-8 Produit du commerce A* 39 ss 190 172 27 1 Produit du commerce B** 36 X 170 147 34 7 Produit du commerce C 30 % 54 90 91 18 Granulés conformes à l'Exemple 1 35 % 97 110 70 15 Comprimés conformes à l'Exemple 4 30 % 80 100 70 15 Dragées conformes à l'Exemple 5 30 % 70 90 80 10 REVENDICATIONS 1 - Procédé de préparation de compositions médicamenteuses splides, dont la résorption peut être réglée, lesquelles compositions contiennent des constituants actifs difficilement solubles, ledit procédé étant caractérisé en ce que l'on pétrit les constituants actifs conjointement avec une charge aisément soluble dans lieu, physiologiquement assimilable, un liant soluble dans l'eau ou gonflable et de l'eau, pour obtenir une pâte que l'on granule d'une manière connue en elle-mAme en la faisant passer à travers des tamis ou des disques à mailles, après quoi l'on sèche les granulés obtenus et on les introduit dans des capsules de gélatine, ou bien on les comprime d'une manière connue enelle-même, pour obtenir des comprimés, après leur avoir ajouté des agents de rupture tels que l'agar-agar ou l'amylopectine-glycolate de sodium, et d'autres adjuvants usuels, quoi quoi lton revêt éventuellement ces comprimés d'un enrobage pour dragées. 2 - Procédé selon la Revendication 1, caractérisé en ce que l'on utilise comme médicament, la nitrofurantoIne, comme charges le sucre et/ou les alcools de sucre et comme liant la méthylcellulose, la carbométhoxycellulose, la polyvinylpyrrolidone, l'amidon, l'alcool polyvinylique ou l'acétate de polyvinyle ou des mélanges de ces substances. 3 - Procédé selon l'une des Revendications 1 et 2, caractérisé en ce que le médicament et les additifs sont présents dans une proportion comprise entre 10:1 et 1:î, et de préférence comprise entre 2:1 et 1:2. 4 - Compositiors médicamenteuscs à résorption réglée, contenant des médicaments difficilement solubles, et constituées par des granulés, caractérisées en ce qu'elles contiennent des charges aisément solubles dans l'eau et physiologiquement assimilables, et des liants solubles dans l'eau ou gonflables. 5 - Compositions médicamenteuses selon la Revendication 4, constituées par 100 parties de nitrofurantoine, 10 à 200, et de préférence 50 à 150 parties de sucre, et. 3 à 10 parties de liant tel que la polyvinylpyrrolidone ou l'acétate de polyvinyle.