FR 2073286 A1 19711001 FR 6944618 A 19691223 La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'aniline ainsi que les sels d'addition de ces dérivés aux acides pharmaceutiquement acceptables. Ces composés répondent à la formule suivante dans laquelle R représente soit un atome d'hydrogène, soit un ou plusieurs groupes nitro, alcoyles inférieurs ou alcoxy inférieurs, R1 représente soit un atome d'hydrogène soit le radical Cn nB dans lequel la channe Cn n peut être droite ou ramifiée, n est un nombre entier petit, en parti culier 1, 2 ou 3 et B est un radical basique tel que di-alceyl(inférieur)amino ou un radical hétérocyclique dérivant notamment de la pyrrolidine, de la pipéridine ou de la morpholine, le noyau hétérocyclique pouvant porter un ou plusieurs substituants alcoyliques, R2 représente soit un atome d'hydrogène, soit un radical acyle aliphatique, arylique ou aralcoylique dont le noyau aromatique peut éventuellement porter un ou plusieurs substituants, tel qu'un atome d'halogène ou un radical alcoxy inférieur, soit un radical aryloxy-carbonyle dont le noyau peut porter un ou plusieurs substituants, soit enfin un radical carbamoyle dans lequel chacun des symboles R3 et R4 représente un atome d'hydrogène ou un alcoyle ou bien le groupe est un radical hétéroc.y- clique, tel que celui de la pyrrolidine, sous réserve que Rt et R2 ne représentent pas sImultanément un atome d'hydrogène et que R1 ne représente pas H ou -CH2 CH2-N (C2H5)2 quand R désigne NO, en position 4 et 1 désigne COC2H5. L'invention comprend an cutre l'application des nouveaux dérivés définis ci-dessus ainsi que des deux composés dans lesquels R1 représente H ou -CH2-CH 2-N (C2H5)2 2 lorsque R désigne NO2 en position 4 et R2 désigne COC2H5 en médecine humaine, ou vétérinaire. La demanderesse a trouvé en eff et que tous étaient doués de propriétés thérapeutiques et pouvaient être utilisés comme analgésiques et/ou anti-inflammatoires. Ils peuvent également servir d'intermédiaires pour la synthèse d1 autres substances. On peut préparer les nouveaux dérivés par application de Itune quelconque des méthodes de synthèse connues. On peut plus particulièrement - soit faire réagir, lorsque R2 est H, un composé de formule (X représentant un atome d'halogène, en particulier le chlore) avec une amine R1NH2, en présence d'une base tertiaire accepteur d'acide halogénhydrique, ou un composé de formule (R! étant un radical acyle) avec de l'acide chlorhydri que, - soit faire réagir, lorsque R2 représente un radical acyle9 aryloxy-carbonyle ou carbamoyle, le composé répondant à la formule (dans laquelle R1 désigne H ou le groupe Cn H2n B défini précédemment) avec un composé R2X ou X représente un halogène, de pré férence le chlore, ou, éventuellement, lorsque R 2 est un radical acyle, avec l'anhydride correspondant, - soit faire réagir, lorsque R2 représente un radical acyle et R1 le groupe CnH2nB, un composé de formule avec un halogénure XCnH2nB, - soit enfin, lorsque R2 représente le radical -CO1XH2 J faire réagir le composé avec du phosgène puis avec de l'ammoniac. Les différentes préparations sont illustrées par le: schémas et les exemples non limitatifs suivants I - ter Cas 1 = H Pour la réaction li, on opère en présence d'une base tertiaire comme accepteur d'acide halogénhydrique, la pyridine par exemple. Dans certains cas, la présence d'un solvant favorise la synthèse. Pour la réaction B,on traite à reflux le produit de départ avec de l'acide chlorhydrique concentré. La désacylation est très rapide. EXEMPLE 1 : N-téthyl-1 pipéridyl (2)-méthyl] p-nitro-aniline Dans une bombe de 500 ml, on introduit 76 g de benzyl amino-méthyl- éthyl-1 pipéridine, 275 ml de méthanol et 5 g de catalyseur (palladium sur du carbone). On chauffe à 700 et on 2 hydrogène sous une pression de 60 kg/cm . L'absorption est rapide. On filtre la solution refroidie, on évapore le méthanol et le toluène formé puis on distille le résidu huileux. On obtient 41 g, soit un rendement de 88%, d'amino-méthyl-2 éthyl 1 pipéridine (Eb: 880/18mm de Hg). On introduit 14,2 g de ce produit (0,1 mole) dans une fiole d'Erlenmeyer munie d'un réfrigérant à reflux et d'un agitateur magnétique. On ajoute 15,75 g de p -nitro chlorobenzène (0,1 mole) et 25 ml de pyridine. On chauffe la solution pendant 6 heures à reflux. On évapore alors la pyridine sous pression réduite. On lave le résidu avec de l'acide chlorhydrique normal, il se forme un précipité qui contient du p-nitro-chloro benzène (que l'on élimine par extraction à l'éther) et le chlorhydrate du composé final désiré. Celui-ci est transforma en base vibre par alcalinisation et extrait avec de l'éther de la solution basique. On sèche l'extrait sur du sulfate de magnésium anhydre et on évapore le solvant. Le résidu huileux est distillé plusieurs fois. (Eb. 130-150 /0,OO5 mm de Hg, avec décomposition partielle).On transforme cette amine en son chlorhydrate pur en la traitant avec de l'acide chlorhy- drique en milieu isopropanolique. Rendement final 45%, F : 2190, après recris tallisation dans lsisopropanol. EXEMPLE 2 [N (di-éthyl -amino) -2 méthyl -1 éthyl 3 p-nitro- aniline (93-08 R & C) Dans un ballon-réacteur bien sec, refroidi dans un bain de glace et de sel, on introduit 15t9 g d'hydrure de sodium à 50 % (0,33 mole) et 400 ml de diméthoxy-éthane redistillé et anhydre. Tout en maintenant la température inférieure à 00, on ajoute 58,2 g de N-p-nitro-phényl propionamide, (0,3 mole) dissoute dans 1,2 litre de diméthoxy-éthane. On agite pendant une heure a la même température et on ajoute alors 47,1 g (0,315 mole) de chloro-1 di-éthylamino-2 méthyl-1 éthane On chauffe ensuite pendant 5 heures au reflux, puis on évapore à siccité et on reprend le résidu à l'éther. On filtre le précipité, composé principalement de chlorure de sodium. On lave la solution éthérée avec de l'eau, on extrait Itamine avec de l'acide chlorhydrique dilué, on alcalinise à la soude et on extrait de nouveau l'amine libérée avec de l'éther. Après séchage, on évapore à siccité et on obtient 80 g d'une huile brune qui est la N-(di-éthylamino -2 méthyl-1 éthyl) N-propionyl p-nitro-aniline impure, Ce produit n'est pas purifié. Il est directement chauffé au reflux, pendant 30 minutes, avec 150 ml d'acide chlorhydrique dilué à 50 /... La dépropionylation est très rapide. On libère l'amine par de la soude, on l'extrait avec de l'éther ; on sèche la solution et on évapore. On obtient 39 g d'une huile qui cristallise par trituration avec de l'éther de pétrole, soit un rendement de 52 %, Par recristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole, le composé 95-08 R & C est obtenu pur. Point de fusion : 860. La base est transformée en son chlorhydrate par de l'acide dissous dans de l'éther anhydre et un peu dialcool absolu. Après cristallisation dans de l'alcool isopropylique, le sel fond à 1700. II - 2ème cas Rî = H, R2 = acyle On opère de préférence dans un solvant non polaire, tel que le benzène, et à la température du reflux. Au lieu de l'anhy- dride d'acide, on peut utiliser un autre dérivé fonctionnel, comme l'halogénure. EXEMPLE 3 N-(p-nitro-phényl)-propionamide ou p-nitro-propio nanilide (93-02 R & C) (R = 4-NO2,R1 = H, R2=-CO-C 2H5) Dans un flacon Erlenmeyer soumis à une agitation magnétique, on introduit 41,4 g de p-nitro-aniline (0,3 mole), 80 ml d'anhy- dride propionique (0,6 mole) et 250 ml de benzène anhydre. On chauffe 1 heure à reflux et on filtre l'amide obtenu. Le précipité est lavé à l'éther. On obtient 55,5 g, soit un rendement de 97 %. de produit très pur dont le point de fusion est de 189 . III - 3ème Cas R1 = CnH2nb, R2 = aryloxy-carbonyle (-COO R6, R6 étant un radical aryle) On opère de préférence à chaud dans un solvant non polaire. EXEMPLE 4 N-(diéthylamino-2 éthyl) N-p-éthoxy-phénoxy carbonyl p-nitre aniline. (87-51 R & C) A une solution chaude de 10,9 g de N,N-diéthyl N'-p-nitrophényl éthylène-diamine dans 120 ml de benzène, on ajoute lentement, en agitant, 9,4 g de chloroformiate d!éthoxy-4 phényle dissous dans 50 ml du même solvant. On chauffe à reflux, avec agitation, pendant 1 heure 1/2. On filtre à chaud le chlorhydrate du produit désiré et on le recristallise par dissolution dans de l'éthanol et précipitation par de l'éther. On obtient 18 g du composé, soit un rendement de 90%. Le point de fusion du sel est de 180 . IV - 4ème Cas R1 = CnH2nB , 22 = acyle (X = halogène, en particulier le chlore) L'halogénure d'acide X - acyle peut être rempla- cé par un. autre dérivé fonctionnel, tel qu'un anhydride. Dans le mode préparatoire A, on opère de préférence dans un solvant non polaire (benzène, chloroforme, éther etc..) et en présence d'acide chlorhydrique. Pour la préparation 3, la réaction se fait avantageusement en présence d'hydrure de sodium et en solution dans le diméthoxy-éthane. EXEMPLE 5 : N-acétyl N-(di-isopropylamino-2 éthyl) p-nitro Dans une fiole sèche r soiise à une agitation magnétique, on introduit 9,9 g de chlorhydrate de N-(di-isopropy- lamino -2 éthyl) p-nitro-aniline (0,033 mole), 10,3 g de chlorure d'acétyle (0,13 mole) et 400 ml de chloroforme. On chauffe au reflux tant que se dégage de l'acide chlorhydrique et encore une heure après la cessation de ce dégagement. On chasse, par évaporation, le chloroforme et le chlorure d'acétyle en excès. Le chlorhydrate du produit voulu précipiter On en obtient 1,1 g, soit un rendement de 98 Vo. Après recristallisation dans de l'isopropanol, il fond à 1750. EXEMPLE 6 N-(p-nitrophényl) N(éthyl-1 pipéridyl (2) méthyl) propionamide(90-78 R & C, 90-79 R & C, 93-00 R & C) Dans un ballon sec à 3 cols, on introduit 100 ml de diméthoxy-éthane anhydre et 2,8 g d'hydrure de sodium à 50 % (0,06 mole). On refroidit au bain de glace et de sel et on ajoute 9,7 g (0,05 mole) de p-nitro-phényl-propionamide (93-02 R & C) dissous dans 250 ml de diméthoxy-étlaane. On laisse revenir le mélange à la température ordinaire; quand l'hydrure a réagi, on ajoute goutte à goutte 9,7 g (0,06 mole) de chlorométhyl2 éthyl-1 pipéridine et on chauffe 5 heures au reflux.On évapore à siccité, on reprend le résidu par de l'éther et on lave l'extrait avec de liteau. On extrait l'amine avec de l'acide chlorhydrique dilué, on alcalinise la solution avec de la soude diluée et on extrait avec de l'éther. On sèche et on évapore le solvant. On obtient un produit brut qui est un mélange de 2 isomères. On sépare le premier par extraction avec de l'éther de pétrole chaud. Au refroidissement, le produit cristallise. Son point de fusion est de 800 (90-78 R & C). Le reste du mélange est séparé par chromatographie sur colonne d'alumine, avec du benzène contenant 10 à 20- % d!acétone pour éluant. Le second isomère (90-79 R & C) est une huile. Eb:1800/0,-1 mm de Hg. Le mélange des deux isomères a été nommé 93-00 R & C. EXEMPLE 7 : N-(di-isopropylamino-2 éthyl) N-propionyl p-nitro-aniline (93 - O6 R & G) Dans un ballon à trois tubulures, bien sec, refroi- di dans un bain de glace et de sel, on introduit 15,9 g dthydrure de sodium à 50 % (0,33 mole) et 100 ml de diméthoxy-éthane anhydre. Tout en maintenant la température inférieure à 00, on ajoute lentement 58,2 g de N-(p-nitrophényl) propionamide (0,30 mole), dissoute dans 17 2 1 de diméthoxy-éthane. Après la fin de l'addition, on agite une heure à froid, puis toujours au-dessous de 00, on ajoute 51,5 g (0,315 mole) de di-isopropylamino-1 chloro-2 éthane. On chauffe au reflux pendant 5 heures. On évapore ensuite la solution jusqu!à siccité, on reprend le résidu avec de l'éther et on filtre le précipité constitué principalement de chlorure de sodium. On lave l'extrait éthéré avec de lteau, on extrait l'amide avec de l'acide chlorhydrique dilué, on libère l'amine par alcanisation à la soude et on la reprend avec de l'éther. On sèche et on évapore le solvant. L'amine cristallise, on la lave avec de éther de pétrole, puis on la recristallise dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. Elle fond à 1300. On en obtient 40 g, soit un rendement de 41 %. Le chlorhydrate, préparé dans de éther anhydre. fond à 1600 environ. La réaction A s'effectue de préférence à chaud dans un solvant non polaire, tel que le benzène. La réaction B se fait en deux temps et à basse température EXEMPLE 8 N-(morpholino-2 propyl) N-pyrrolidino-carbonyl aniline (90-72 R & C) On chauffe 22 g (0,1 mole) de N-(morpholino-2 propyi) aniline et 10 g (0,075 mole) de chlorure de tétraméthylène- carbamyle pendant 8 heures, au reflux, dans 100 mi de benzène. On reprend le mélange réactionnel avec de l'acide chlorhydrique dilué et on sépare le benzène. La solution acide est alcalinisee et on extrait le produit avec de l'éther. Après séchage et éva- poration du solvant, on fait cristalliser le résidu par trituration avec de l'éther de pétrole. L'amine obtenue peut être purifiée par recristallisation dans de l'hexane ou par distillation. Eb : 175 /0,02 mm de Hg. F: 83 - Rendement 73,5%. EXEMPLE 9 N-phényl N-(ss-diméthylamino-éthyl)urée (90-74 R & C) On dissout, à 100, 30 g de phosgène (0,3 mole) dans 300 ml de chloroforme. On ajoute goutte à goutte, en refroidissant, 33 g de N-(ss-diméthylamino éthyl) aniline (0,2 mole) dissous dans 100 ml de chloroforme. La dissolution est totale. On laisse revenir le mélange à la température ordinaire et on le maintient 48 heures au repos. On filtre le précipité formé pendant cette période et on le lave avec de l'éther. C'est le chlorure inter- médiaire. On dissout 17 g ae ce produit (0,065 mole) dans 200 ml d'ammoniaque concentrée à la température ordinaire. Après une minute, on évapore à siccité. On reprend le résidu par de l'eau, on alcalinise et on extrait avec de l'éther. La solution est séchée, le solvant est évaporé et l'huile est triturée avec de l'éther de pétrole. On obtient l'urée désirée avec un rendement de 66%. F t 600. Le chlorhydrate, obtenu par traitement de la solution éthérée de la base avec de l'acide chlorhydrique gazeux, fond à 1750. Le tableau I donne une liste de produits répondant à la formule générale I, ainsi que leurs caractéristiques et l'indication de leur mode préféré de synthèse. TABLEAU I I- I Caractè- Point Numéro R Eh de GOde An PAC I C,H, :2Ei, chlorhy- syn !87-51 R .^ C 4 - N0 -CH -CtE -N -C 4 CzH5 drate these 1 \C2Hg ' 1800 III I I 90-70 R & C H -CES-CH Y -CO-CH. c drste thès e CH3 GH3 1650 IV A i ! 90-71 R C C H ~CH > -CHH O -CHcH l I3 l 192 I IV -4 ! 1 synth-, I gO-72 R t VA 90-72 R & C H -CH2$1H13 /CH3 F.830 cftrate1ssYthè C C N3 Eb. tar- L-ynth;z l 50-73 R e c' '-CO- N > trate se V |tar t CH3 OC3 rrn (déc) 1 I -0-74 R G C H -CH -CH F.600 I 600 rhydrat9 synthi CH, 1750 se sue 175 I . ~ cC, ; '" chlohyi- syn 90-75 R C. C; H -CI-COZtii 2700,07 drate thèse 90-76 Eb. mm isynthè 90-75 R c; C H ~CE-12 i trate se 25 0,04 un,. TV A TABLEAU I (suite) flurnéro Caractère Point de de R R1 R de la base fusion ilotes code 1 2 des sels -2H5 T 90-77 R - C 3,4,5-tr -coe H 2H5 -COC2H5 chlorhy- synthèse CC 5 drate 2 isomeres A -GCC2Hs I'un egf. , 90-79 R : C 4dl 2 -CH2~(N j H 2 5 tr g ap ifé . IV B 5 g se /ae-iliifeuse( hui deúse a:1P00/,lnrml 93-oo R c Cj41IG, -CH2 -CH - -CCC2H5 mélange des 2 isomères synthèse IV 25 IV B 93-51 R & C J0 93-01 R > C 446 2 H2 4 H5 H 130-150o/ drate I A 0,05 nm 2190 93-03 R u C 444 2 C4440 -CH chlorhy drate synthèse hygros- IV 4 5\ e 2 5 93-04 R & C 44102 -CH2 4 H5 C0 draye chlorhy 2 ' drate synthèse cH2 hygros- IV A s); copique chlorhy- synthèse drfte IV A ~ ibs" IV A 93-06 R X C 4440 2-CH2-N -COC2H; F:130 chlorhy- synthese 1600 IV B 93-07 R : C & I-CH coe 4 -COC2H; F:58 batte ascof 13 c2H hygros- IV h copique TABLEAU I (suite) - * - be Carac- Point de w1éro de R R1 R tère de fusion des Notes base base sels CH, Ij HS chlorhy 93-0ô R C 4-J02 CH=CH,-N' H F;;860 drate çyrrthèse L 1700 I B \C2Hs I 93-09 R a C 4-No2 -CN'2 H2 / -COC2H 180 synthèse 93-09 R E C 4eN02 /CH chlorhydrat E i /-CI!2CH2N/ -COC2H, 180" synthèse 95-50 R & C 444 2 cH3 2 H draye chlorhy 2 i 2 2 5 drate synthèse -CH-CH244 OCH3 F:760 1190 ;95-00 B t C chlo- RC; C 4-NO,C3H7j chlorhy- synthèse 95-51 R & C 4-2 -CH -CH C3H7 drate IV A 2 2 1750 i C3H7 chlorhy- synthèse 95-52R & C -CH2-CH -CH H P:620 drate I B 2 SC3Hv 1650 Les composés de 11 invention ainsi que les composés 87-50 R & (chlorhydrate F. 126 ) et 93-02 PC pour lesquels R représente 4-NO2, R2 COC2H5 et R1 respectivement -CH2-CH2-N(C2H5)2 et H ont été soumis à des essais pharmacologiques qui ont mis en évi dence des propriétés intéressantes, surtout dans le domaine analgésique et anti-inflammatoire. Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau II. Méthodes utilisées. Toxicité aiguë. Les essais ont porté sur des souris des deux sexes, de souche Swiss, d'un poids variant entre 18 et 22 g. Les doses létales 50% ont été calculées selon la méthode de Miller et Tainter (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1944, 57, 261). Observations préliminaires. Après administration par voie intrapéritonéale de doses variables du composé étudié (cf Tableau II), on a observé le comportement général des souris e Effet analgésique. On a utilisé la méthode de Siegmund (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1957, 95, 729), modifiée par Cheymol (C.R. Soc. Biel. 1963, 157, 521) et reprise par Brittain et Coll. (Nature, Lond., 1963, 20, 895). L'injection intrapéritoneale de phényl-2 benzoquinone-1,4 provoque chez la souris un syndrôme particulier qui est inhibé par les analgésiques. La substance de référence a été le pyramidon à la dose orale de 50 mg/kg. Les activités des produits étudiés, administrés également par voie buccale, sont indiquées, dans le tableau II, relativement à celle du pyramidon prise arbitrairement comme égale à 100. Par exemple, activité 50 signifie que 100 mg/kg du composé possèdent le même effet que 50 mg/kg de pyramidon. Effet anti-inflammatoire. On a utilisé la technique de l'oedème expérimental produit par le kaolin sur la patte du rat, selon le protocole de Chevillard et Giono (Rev. Rhumatisme 1952, 79, 1051). Ici la substance de référence a été la phénylbutazone, administrée par voie orale à la dose de 50 mg/kg. Les activités des produits étudiés, administrés également par voie orale,sont indiquées dans le tableau II relativement à celle de la phénylbutazone qui a été prise arbitrairement comme égale à 100. TABLEAU II N de code DL 50 (mg/kg) Observations Effet anal- Effet anti sel voie voie préliminaires gésique infl@@@- i.v orale (voie i.p.) (pyramidon= toire 100) (voie (phenvlòut orale) zone=100) (voie orale 87-50 R & C Dès 25 mg/kg, on @bserve un chlorhydrate 300 phénomène de Straub, Crottes molles à 50 mg/kg. Aux doses 50 75 supérieures, convulsions et tremblements A 50 87-51 R c C 11 activité motrice.Aux chlorhydrate 90 doses supérieures la toxi- 60 très cité est retardée à 48 h;; on observe une vasodilata- tion, des diarrhées, des convulsions et un phé@@@@@ de Straub TABLEAU II (suite) N de code D L 50 (mg/kg) Observations Effet anal- Effet sel voie voie préliminaires gésique anti i.v. orale (voie i.p.) (pyramidon= inflamma 100) toire (voie orale) (phényl butazone= 100) (voie orale) Diminution de l'activité 90-70 R @ C 150 200 motrice, analgésie et 200 très faible mydriase Dès 100 mg/kg, on observe une diminution de l'acti- 40 faible chlorhydrate 300 600 vité motrice avec incoor dination et perte du ré flexe d'agrippement. Il y a aussi mydriase Diminution d'activité mo90-72 R & C trice et mydriase et, pour 40 très citrate 440 800 les doses toxiques, faible convulsions 90-73 R & C A 100 mg/kg, perte du rétartrate 150 750 flexe d'agrippement et 40 75 mydriase 90-74 R & C 600 > 800 Rien à signaler Pas d'effet Pas d'ef chlorhydrate notable fet nota ble A 100 mg/kg, mouvements 90-75 R & C automatiques et incoordi- 100 90 chlorhydrate 150 400 nation 90-76 R & C Légère diminution tartrate 150 300 de l'activité motrice Effet nul 50 et diminution du réflexe d'agrippement 90-77 R & C Diminution des divers chlorhydrate 440 850 réflexes Effet nul Effet nul 90-78 R & C Aucun effet excitant chlorhydrate 182 > 600 mais on observe l'anal- 55 100 gésie et la perte du réflexe d'agrippement 90-79 R & C Activité amphétaminique, chlorhydrate 91 dès 50 mg/kg, on observe 100 150 le phénomène de Straub 93-CO R & C Effet amphétaminique et chlorhydrate 182 500 anorexigène 100 100 TABLEAU II (suite) D L 50 (mCkg Observations Effet analgé- Effet anti sique inflamma N0 de code voie voie préliminaires (pyramidon=100) toire sel i.v. orale (phényl (voie i.p.) (voie orale) butazone 100) (voie orale) 93-01 R G C Dès 50 mg/kg, effet @@@@@@ chlorhydrate 91 taminique et anorexigène. 80 100 Le produit est un analep- tique respiratoire et un antagoniste de l'hypnose barbiturique 93-02 R & C 880 Diminution de l'activité motrice avec perte des 50 50 différents réflexes. l'hypnose barbiturique est nettement renforcée - ~~ ~~~~~~~ ~~~~~~~~~~ 93-03 P, G & C Aux doses non toxiques; chlorhydrate 300 500 rien à signaler. A 200 40 effet nul mg/kg, convulsions et renforcement de l'hypnose barbiturique )3-04 R & C A i00 mg/kg on observe une chlorhydrate 182 500 irritabilité, à 200 mg/kg Effet nul 30 un phénomène de Straub et des tremblements 93-05 R & C 150 650 A 50 mg/kg,l'activité motri- 50 150 ce est augnentée.A 100 mgAg on observe une irritabilité, puis des tremblements et des convulsions. L'hypnose bar biturique est légèrement di minuée et on a un faible ef- fet hyperthermisant et ana leptique respiratoire 93-06 R & C A 200 mg/kg, il y a irritabi chlorhydrate 300 600 lité et perte du réflexe d'a- 47 100 grippement. Par contre, à 60 mg/kg, l'activité motrice est diminuée et l'hypnose I barbiturique légèrement ren-j forcée I 93-07 R & C A 200 mg/kg, légère irritabi ascorbate 400 800 lité et augmentation de l'ac- 30 80 tivité motrice avec perte du réflexe d'agrippement et léger antagonisme vis-à-vis de l'hypnose barbiturique TABLEAU II (suite et fin) Effet anti DL 50 (mg/kg) Effet analgé inflamma N de code voie voie Observations sique toire sel i.v. orale préliminaires (pyramidon=100) (phényl (voie i.p.) (voie orale) butazone=100) (voie orale) 93-08 R & C Aux doses atoxiques, dimi chlohydrate 110 250 nution du réflexe d'agrippement; aux doses sub- 50 150 toxiques, convulsions. Diminution de l'activité motrice, mais l'hypnose barbiturique n'est pas modifiée. 93-09 R & C A 100 mg/kg on observe chlorhydrate 300 550 une irritabilité, l'aug- 50 120 mentation de l'activité motrice et la diminution du réflexe d'agrippement 95-CO R & C A 200 mg/kg, irritabilité chlorhydrate 300 900 au toucher, diminution du effet nul effet nul réflexe d'agrippement et légère mydriase 95-01 R & C Diminution du réflexe chlorhydrate 250 800 d'agrippememt 75 120 95-02 R & C chlorhydrate 180 500 Irritabilité au toucher 75 120 Pyramidon 250 800 100 Phényl butazone 220 600 100 Les composés considérés ici sont donc, dans l'en semble, des analgésiques et/ou des anti-inflammatoires qui peuvent etre utilisés pour combattre les syndromes douloureux, les affections rhumatismales etc.. On peut les administrer par voie orale, par voie rectale ou par voie parentérale. On trouvera ci-après des exemples non limitatifs de compositions pharmaceutiques. Comprimés. - chlorhydrate de 93-08 R & C .......... 0,200 g - amidon de riz .............................................. 0,075 g - stéarate de magnésium .................. 0,005 g Ces comprimés peuvent être dragéifiés ou enrobés. La dose de produit actif peut être comprise entre 0,100 et 0,300 g et on peut utiliser les autres excipients usuels. Suppositoires. - chlorhydrate de 90-70 R & C 0,500 g - excipient d'ImBausen q.s.p. ....... 1 suppositoire L'excipient d'Imhausen peut être remplacé par du beurre de cacao ou toute autre substance usuelle de ce type de médicament. La dose de produit actif peut être comprise entre 0,100 et 0,600 g. Bien entendu, les autres produits actifs de la série peuvent être utilisés à la place de ceux qui sont désignés dans les exemples ci-dessus et plusieurs d'entre eux peuvent etre associés dans la même préparation. REVENDICATIONS 1.- Dérivés d'aniline répondant à la formule dans laquelle R représente soit un atome d'hydrogène, soit un ou plu sieurs groupes nitro, soit un groupe alcoyle ou alcoxy inférieur, soit plusieurs groupes alcoyles pu alcoxy inférieurs qui sont identiques, R1 représente soit un atome d'hydrogène soit le radical C n H 2nB dans lequel la chape CnH2n peut titre droite ou ramifiée, n est un nombre entier petit, en particulier 1, 2 ou 3 et B est un radical basique tel que di-alcoyl (inférieur)amino ou un radical hétérocyclique dérivant notamment de la pyrrolidine, de la pipéridine ou de la morpholine, le noyau hétérocyclique pouvant porter un ou plusieurs substituants alcoyliques, R2 représente soit un atome d'hydrogène, soit un radical acyle aliphatique, soit un radical acyle araliphatique dont le noyau aromatique porte un ou plusieurs substi tuants, tel qu'un atome d'halogène ou un radical alcoxy inférieur, soit un radical aryloxy-carbonyle dont le noyau peut porter un ou plusieurs substituants, soit enfin un radical carbamoyle dans lequel chacun des symboles R3 et R4 représente un atome d'hy drogène ou un alcoyle ou bien le groupe est un radical hétérocyclique, tel que celui de la pyrrolidine, sous réserve que R1 et R2 ne représentent pas simultanément un atome d'hydrogène, ' que R1 ne représente pas H ou -CH2-CH2-N-(C2H5)2 quand R désigne NO2 en position 4 et R2 désigne COC2H5 et que R ne représente pas H quand R1 représente 0H20H2-N- (C2H5) 2 et R2 désigne CON(CH3) . 2.- Dérivé d'aniline qui est l'un des composés identifiés dans le tableau suivant par la signification des symboles de la formule de la revendication 1. TABLEAU 1 N R R1 N I 1 4-N02 - CH - CF - / 2 5- CH, N/C2HE; OH3 H Clii 2 4-NO2 - C - C - N E N C3H7i 3 3 4-NO2 - CE2 -Ç)C2 H r / C2H5 4 4 4-NO2 - CH2 - CH2 - N C2H5 -Coe-OC2H5 C2H, -C -CH-N -CO cl Cl GH, Cf, 3 -CO-C 8 H . CO-CE2 e C2E5 TABLEAU (suite) N R R .. 9 3,4, 5-tri-OCH3 F 441-02115 -COC2E5 1 IZ 10 4-NO2 4 c2H5 -GOC2H5 I 1 t 41!102 H2 ~coCH2 "zhs L . 12 4-NOa N 44102115 -CO-CH2 o Cl NICI3H, L 5/ 13 4-NO2 CN2oH2-N COC2H 13 4 L2-C-N I -COC2H, 14 4-NO2 -CF -CH2- I CO-C2H5 -CO-C:2H,s CH-C-NÙ o2 5 15 4-NO2 CH 2115 -0002115 . CE .. . - . CB, C2H, . . 3 . 17 17 4-NO2 -CH - C \c2f5 CII3 18 4-N02-1-CL,T"=: CH3 C3Hi 19 H -CE-CIE . CH 3 CH3 20 H -C-C1H-N / -CO~E CH3 CE3 . 21 H -SH2-CE- N O -CO 0113 3.- Dérivés d'aniline répondant à la formule dans laquelle R1 et R2 ont les significations indiquées dans la revendication 1 (exclusions comprises) et leurs sels. 4.- Dérivés d'aniline répondant à la formule dans laquelle Y désigne le radical éthyle et A le radical pyrrolidino, diméthylamino ou di isopropylamino et leurs sels. 5.- Dérivé d'aniline répondant à la formule et ses sels. 6.- Dérivé d'aniline répondant à la formule et ses sels. 7.- Médicament caractérisé par le fait qu'il comprend en tant que principe actif, l'un au moins des composés qui sont définis dans 1!une quelconque des revendications 1 à 6 et de celui qui, défini par la même formule, correspond à R1 = H pour R = 4-NO2 et R2 = COC2H5, médicament que l'on peut administrer par voie orale, par voie rectale ou par voie parentérale. 8.- Procédé de préparation d'un dérivé aniline ré- pondant à la formule donnée dans l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé par l!application d'une méthode connue pour la synthèse de composés de structure analogue. 9.- Procédé de préparation d'un dérivé d'aniline répondant à la formule dans laquelle R et R1 ont les significations indiquées sous 1 , le procédé étant caractérisé par le fait qu'on condense un halogéno-benzène halogène avec une amine NH2-R1 en présence d'un accepteur d'acide halogénhydrique ou qu'on désacyle une acylamine par exemple en milieu chlorhydrique chaud. 10.- Procédé de préparation d'un dérivé d'aniline répondant à la formule dans laquelle R et R1 ont les significations indiquées sous 10 et R2 désigne un radical acyle, aryloxy-carbonyle ou carbamoyle, procédé caractérisé par le fait qu'on fait réagir un composé avec un halogénure R2 Hal ou, lorsque R2 est un radical acyle, avec 1'athydride correspondant. 11.- Procédé de préparation d'un dérivé d'aniline répondant à la formule dans laquelle R et Cn H2n B ont les signiflcations indiquées sous 1 ? procédé caractérisé par le fait qu'on condense un composé avec un halogénure HalCnH2nB en milieu alcalin. 12.- Precédé de préparation d'un dérivé d'aniline répondant à la formule: dans laquelle R et Cn n nB ont les mêmes significations que sous 1 , procédé caractérisé par le fait qu'on fait réagir d'abord le composé avec du phosgène, puis le produit obtenu avec de l'ammoniac, à basse température.