FR 2086005 A1 19711231 FR 7106911 A 19710301 71 06911 i 2086005 10 20 25 30 La présente invention concerne des composés de 11 érythromycylamine ; elle concerne, plus particulièrement, un nouveau procédé de préparation de ces composés, gui sont utiles comme antibiotiques. L'invention concerne également de nouveaux intermédiaires utilisés au cours de ce procédé. On a fait jusqu'à présent des tentatives pour transformer 1'érythromycine en composés de 1'érythromycylamine thérapeutiquement utiles, mais les seules méthodes ayant fait 1'objet d'une publication - voir E.H. Massey, et autres, Tetrahedron Letters, 157 (1970) - nécessitent de réduire cata-lytiquement 11érythromycine-hydrazone ou son dérivé N'-isopro-pylidénique en utilisant, comme catalyseur, de l'oxyde de platine, en solution d'acide acétique glacial, ou de réduire ca-talytiquemônt de façon analogue un érythromycine-oxime. Ces deux méthodes sont efficaces, mais nécessitent des pressions d'hydrogène élevées, ou bien de longues durées de réaction , et l'utilisation de rapports catalyseur/substrat très élevés et coûteux. L'invention a donc pour objet de fournir un. procédé perfectionné de préparation de composés de 1'érythromycylamine. En conséquence, l'invention a pour objet un procédé de préparation de composés de 1'érythromycylamine répondant à la formule générale : GHjCH^ 0 - Rc GH, 35 où R^ et Rg sont différents et représentent un atome d'hydrogène ou un groupe amino, R^ est m atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy, R^ est un groupe cladinosyle et R^ est un groupe désosaminyle, ledit procédé consistant à soumettre un dérivé de 1*érythromycine répondant à la formule î 71 06911 2 2086005 10 CH5GH2 0 - E II 15 où B 20 25 50 55 40 5' un groupe E^ et E^ répondent à la définition précédente, Kg est l5 -N.NH2 M A \ ou un groupe » NH % et ou bien E^ est un atome d'hydrogène ou un alcoyle de à et Eg un alcoyle de 0-^ à C^, phényle, nitrophényle ou tolyle ou bien R,-, et ER représentent ensemble, avec l'atome de car- 8 bone adjacent, un cyclo-alcoylidène de à Oy, à une réduction au moyen d'un métal fortement électropositif tel que le sodium ou l'aluminium, de préférence sous forme d'amalgame ou en plus, lorsque Eg est un groupe »NH, c'est-à-dire un groupe imino, au moyen d'un hydrure métallique complexe approprié, par' exemple le borohydrure de sodium ou de potassium, ou au moyen de l'hydrogène sur un catalyseur approprié, par exemple un catalyseur constitué par un métal précieux tel que le platine, le palladium le ruthénium ou le rhodium, que l'on peut utiliser à l'état de métal libre ou, facultativement à l'état d'oxyde dudit métalo Dans les réductions impliquant l'utilisation d'un métal fortement électropositif, on effectue normalement la réaction dans un solvant approprié, par exemple l'éther diéthylique, à la température ambiante et sous la pression ambiante, en agitant le mélange réactionnel. La réaction est normalement achevée au bout d'environ une à six heures, bien que l'on puisse , notamment dans le cas des intermédiaires 71 06911 3 2086005 d'hydxazone ou azino, améliorer le rendement en laissant la réaction se poursuivra jusqu'au lendemain. On effectue normalement la réduction de l'intermédiaire imino par de l'hydrogène sur un catalyseur approprié sous faible pression, par exemple c; voisine de 4,21 kg/ca™ pendant des durées allant jusqu'à 24 heures, tandis que la réduction de l'imine effectuée par un hydrure métallique complexe se poursuit rapidement jusqu'à a-chèvement à la température ambiante et sous la pression ambiante, la transformation complète en le composé de 1'érytnromycy-10 lamine désiré ayant normalement lieu en une heure environ. On voi£ donc que le procédé conforme à l'invention évite les pres- 2 sions d'hydrogène très fortes de 35 à 140 kg/cm , et les longues durées de réaction pouvant atteindre 40 heures rencontrées dans le procédé de l'art antérieur pour réduire l'érythro-15 mycine-hydrazone ou son dérivé N'-isopropylidénique, tout en étant beaucoup plus économique que le procédé de l'art antérieur. Les composés de 1*érythromycylamine répondant à la formule I, produits par le procédé conforme à l'invention, 20 sont les érythromycyl-A et B-amines et leurs épi-stéréo- isomères correspondants. Là structure de ces composés peut être représentée comme suit s Composé S1 *2 *3 Eryt kromycy1-A-aminé H' 1ÂH2 OH Erythromycyl-B-amine H HH2 H Epi-érythromycyl-A-amine ÏÏH2 H OH Epi-érythromycyl-B-amine NH2 H H 25 et l'expression "composé(s) de 1'érythromycylamine" embrasse, toutes les érythromycylamine s présentées ci-dessus,, 50 Lors de la réduction de l'imine répondant à la formule II en aminé au moyen d'un hydrure de métal complexe tel que le borohydrure de sodium, on réalise une conversion pratiquement complète de I'érythromycine-Â-imine et de 1!érythromy-cine-B-imine en les A- et B-amines correspondantes, la réac— 25 tion étant apparemment stéréo-sélective. En utilisaiiic d'autres systèmes de réduction, on peut isoler des quantités variables de 1'épi-À-amine et de 1'épi-B-amine. On isole normalement les produits obtenus par le procédé conforme à l'invention par 40 évaporation du solvant de réaction ou par extraction par solvanto 71 06911 4 2086005 Les imines répondant à la formule II sont de nouveaux composés et font donc à ce titre partie de l'invention. On peut les préparer par un procédé consistant à soumettre le ou "bien à une réduction par un métal présentant un potentiel 10 d'oxydoréduction approprié, par exemple en utilisant du zinc dans de l'acide acétique, le zinc étant, de préférence, à l'état d'amalgame, ou "bien en plus, lorsque Rg est » N.NH2 , à me nitrosation. 15 ment, normalement pendant une demi-heure à trois heures, et l'on ajoute l'agent de réduction métallique petit à petit au dérivé d'hydrazone ou d'azine, dissous dans un solvant approprié comme le méthanol. On peut effectuer la nitrosation de l'hy— drazone par de l'acide nitreux, normalement engendré par l'ac-20 tion d'un acide, de préférence l'acide chlorhydrique, sur un nitrite minéral, comme le nitrite de sodium ou le nitrite de potassium, ou bien un nitrite organique comme le nitrite d'amyle» Dans ce dernier cas, on peut utiliser un solvant neutre, comme le dioxane, en même temps que lui. On effectue, de préférence, 25 la nitrosation en ajoutant le nitrite à une solution dérivé d'hydrazone ou azine dans un solvant approprié tel que le méthanol, en refroidissant la solution à environ 0 à 5°C, puis en ajoutant petit à petit l'acide, la transformation en imine ayant lieu presque instantanément. ■jO Lorsqu'on doit utiliser l'imine pour une réduc tion subséquente en le composé de 1'érythromycylamine correspondant, il n'est pas nécessaire de l'isoler avant la réduction et, par conséquent, une caractéristique du procédé de préparation des composés de 11érythromycylamine selon l'invention 55 réside dans la réduction, par les moyens définis ci-dessus, de l'imine "in situ" dans le milieu réactionnel où il s'est formé, à partir du dérivé d'hydrazone ou azine correspondant» dérivé d'hydrazone ou azine correspondant, répondant à la for— 5 mule II Le stade de réduction se poursuit réguliëre- Les nouvelles imines selon l'invention, c'est-à-dire 1* érythromycine-A-imine et 1'érythromycine-B-imine, sont 71 06911 5 2086005 caractérisées par les faits suivants ï a) le spectre infra-rouge présente une "bande 0 - H à 1658-1640 cm"1 (KBr ; b) lorsqu'on les examine par cliromatograpliie 5 sur couche mince sur gel de silice ^254 en "utilisant, comme système solvant, ion mélange méthanol/diméthyl-formamide dans les proportions 3 ; 1» les composés présentent des valeurs Rf intermédiaires entre celles des hydrazones correspondantes et celles des aminés correspondantes ; 10 c) les composés donnent des résultats satis faisants à l'analyse élémentaire ; d) les composés sont aussi faciles à réduire en les composés de 1'érythromycylamine correspondants 5 e) les composés sont identiques aux imines 15 produites par un autre procédé utilisant la réduction par des ions de métaux de transition d'érythromycyl-A et -B oximes ; on confirme la structure des imines produites par la dernière méthode en effectuant une réaction-modèle comprenant la même réduction par ions de métaux de transition de méthyl-mésityl-20 cétoxime en son imine que l'on identifie par spectroscopie et par conversion en son chlorhydrate connu. Cette autre méthode possible précitée pour préparer de nouvelles imines selon la présente invention est décrite et revendiquée dans la demande complète de brevet britannique n° 17529/70, déposée par la 25 demanderesse. On obtient facilement les composés répondant à la formule II, où Rg est - NoNH2, en faisant réagir l'éry-thromycine-A ou 1•érythromycihe-B sur m hydrate d'hydrazine dans un solvant approprié, tel que le méthanol. On transforme 30 11hydrazone obtenue en 1'azine répondant à la formule II, où S*1 Rg est Hf.N m 0' , en la traitant par 35 'S8 la cétone ou l'aldéhyde approprié, répondant à la formule 0 « C - Rg . Les azines préférées sont celles for mées avec l'acétone, la méthyl-éthyl-cétone, la méthyl-isopro- pyl-cétone, le benzaldéhyde, l'acétophénone, l'o- ou p-nitro- 40 benzaldéhyde, l'o- ou p-nitro-acétophénone, ou l'o- ou p- 71 06911 6 2086005 tolualdéhyde, la cyclopentanone et la cyclo-hexanone „ Les composés de 1*érythromycylamine répondant à la formule I, produits par le procédé conforme à l'invention, et les imines répondant à la formule II, présentent une activiez té antibiotique, notamment contre les micro-organismes gram-positifs et l'on peut donc les utiliser pour traiter des infections chez des mammifères, provoquées par ces organismes» Pour cette utilisation, on administre normalement les composés par doses fractionnées de 0,5 à 2 g par jour, lesdits composés 10 étant en général administrés sous forme de compositions pharmaceutiques. Ces dernières font donc partie de l'invention et comprennent une aminé thérapeutiquement utile répondant à la formule I obtenue par le procédé de la présente invention ou une imine répondant à la formule II, en association avec tua 15 support pharmaceutiquement acceptable. On prépare ces compositions d'une façon bien connue, les compositions préférées étant des capsules ou des comprimés. On peut aussi utiliser les aminés et imines antibiotiques pour contrôler la population des staphylocoques ou des streptocoques présents sur du 20 matériel, des meubles, des parquets et des murs de cabinets vétérinaires, dentaires ou médicaux ou dans des hôpitaux.Pour cette utilisation, on peut préparer les compositions pharmaceutiques conformes à l'invention sous forme de solutions a-queuses, renfermant en général un agent tensio-actif, et ap-25 pliquer les solutions aux surfaces infectées. L'invention est décrite avec davantage de détails dans les exemples non-limitatifs qui suivent» Exemple 1 On dissout de 1'érythromycine-A-hydrazone (2 g) 50 dans de l'éther diéthylique (50 ml) renfermant un peu de mé-thanol (2 ml) . Tout en agitant la solution, on lui ajoute une feuille d'aluminium fraîchement amalgamée (4 g) et agite le mélange jusqu'au lendemain. La chromatographie sur couche mince indique un fort rendement de conversion en érythromycyl-A-amine. 35 On sèche la solution avec du sulfate de ma gnésium et l'on élimine le solvant par évaporation pour obtenir 1 ' érythromycylamine sous forme de solide vitreux. On la dissout dans tua minimum d'éther sec et, au bout de quelques minutes, il se dépose des cristaux d*érythromycyl-A-amine (point de fusion s 40 122*5 - 127°C). On obtient, de même, 1 'érythromycyl-B"" aminé 71 0691 1 7 2086005 par réduction d'érythromycyl-B-hydrazâneo L ' érythromycyl-B-amine est un solide "blanc présentant un pKa dans la D.M.J?. de 9,7 pour le groupe amino primaire et de 8,3 pour le groupe di-méthylamino de la fraction de désosamine. On obtient également 5 des résultats satisfaisants à l'analyse élémentaire. En réduisant le dérivé K'-isopropylidénique de 1'érythromycine-A-hydra-zone par le procédé décrit ci-dessus, on obtient aussi l'éry-thromycyl-A-amine requise avec un bon rendement, comme par la réduction des azines formées avec la cyclo-hexanone, le p-ni-10 trobenzaldéhyde et le p-tolualdéhyde Exemple 2 On dissout de 1*érythromycine-A-imine (2 g) dans du méthanol (20 ml) et on ajoute du borohydrure de sodium (50 mg, excès du double). On agite la solution pendant pO minu-15 tes à la température ambiante. On ajuste le pH de la solution à 2,5 par addition d'HCl et l'on maintient cette solution à la température ambiante pendant 5 minutes. On ajoute de l'eau et l'on extrait la solution au chlorure de méthylène à des valeurs de pH de 6,0 ; 7»0 ; 20 8,0 ; 9»0 » 10,0 et 11,0. On examine chaque extrait par ch.ro-matographie sur couche mince. On combine et on sèche sur MgSO^ les extraits renfermant de 1'érythromycyl-A-amine. On évapore le solvant et l'on dissout le solide vitreux obtenu dans le volume minimum d'éther diéthylique. L'érythromycyl-A-amine cris-25 talline se dépose au bout de quelques minutes : point de fusion: 125-127°C ; rendement : 1,3 g (65 . En appliquant la même méthode de réduction à 11érythromycine-B-imine, on obtient 1'érythromycyl-B-amine. Exemple 3 ^0 On dissout de 1'érythromycine-B-imine ( 1 g dans du méthanol (20 ml) et on l'hydrogène sur un catalyseur 2 d'Adam (PtOg, 250 mg) sous une pression de 4,22 kg/cm pendant 24 heures- La chromâtographie sur couche mince montre voie réduction complète du composé intermédiaire en érythromycyl-B-aminé. On isole le produit par extraction par solvarrc,. suivant la description de l'exemple 2. De même, en utilisant du palladium sur charbon de bois, comme catalyseur , et 1'érythromycine-A-imine , on obtient 1'érythromycyl-A-amine. 71 06911 8 2086005 Exemple 4 On dissout de 1'érythromycine-A-imine ( 1 g ) dans de l'éther diéthylique (20 ml) . On amalgame une feuille d'aluminium ( 4 g) en laissant de petits morceaux reposer dans une solution aqueuse de chlorure mercurique pendant quelques minutes» On lave la feuille 4 l'eau et on l'ajoute petit à petit sans sécher à la solution éthérêe. L* érythromycylamine est complètement réduite au bout de deux heures, comme le détermine la chromatographie sur couche mince0 On ajoute du sulfate de magnésium anhydre et, après filtration, on élimine le solvant par évaporation. On purifie 11érytbromycyl-A-aminé par le procédé d'extraction à pH variable décrit dans l'exemple 2. On obtient 1* épi-érythromycyl-A-amine (point de fusion : 117-180°C, dans l'éther) à partir de la solution d'extraction la plus basique- On obtient, de même, 1'érythromycyl-B-amine et 1'épi-érythromycyl-B-amine à partir de 1'érythromycine-B-imine . Exemple 5 On dissout de 1'érythromycine-A-hydrazone (2 g) dans du méthanol (50 ml) et l'on ajoute du nitrite de sodium, solide (2 g). On ajoute une quantité d'eau suffisante (environ. 5 ml) pour dissoudre le nitrite de sodium et l'on refroidit la solution à une température de 0 - 5°C. En ajoutant petit à petit HC1 3N ( 6 ml )t on obtient une conversion presque complète (analyse chromâtographique sur couche mince) en le composé intermédiaire, 1'érythromycine-A-imine. On rend la solution alcaline (pH 10) en ajoutant NaOH 2ïï, et l'on extrait le produit trois fois au chlorure de méthylène• On sèche les couches organiques combinées sur du sulfate de magnésium et on élimine le solvant sous pression réduite* On obtient le produit, 1'érythromycine-A-imine, sous forme de solide blanc vitreux (1,85 g)- On obtient, de même, 1'érythromycine-B-imine à partir de 1'érythromycine-B-hy-drazone. 71 06911 9 2086005 Exemple 6 On dissout de l1érythromycine-A-hydrazone ( 1 g) dans du méthanol (10 ml) et l'on ajoute du nitrite d'amyle (0,5 g)» On refroidit la solution à une température de 0 - 5o0j 5 et l'on ajoute progressivement de l'acide chlorhydrique en solution dans le méthanol. La chromatographie sur couche mince montre la conversion en l'imine, composé intermédiaire» On élimine les composés volatils sous pression réduite et l'on dissout le résidu dans le méthanol (20 ml). On ajoute du "borohydrure de 10 sodium (0,5 g) et l'on agite la solution 30 minutes» On isole l'érythromycyl-A-amine comme on l'a décrit à propos de l'exemple 2. Exemple 7 On dissout de 1'érythromycine-A-hydrazone (3g) 15 dans du méthanol (50 ml) et l'on ajoute de l'acide acétique glacial (10 ml).On ajoute de la poudre de zinc amalgamé (10 g) et l'on agite la solution pendant 30 minutes» La ehromatographie montre une réduction partielle en le composé intermédiaire. En ajoutant encore 30 g de poudre de zinc amalgamé et 30 ml 20 d'acide acétique glacial, on obtient une réduction complète en érythromycine-A-imine. On élimine par filtration le résidu de zinc et l'on isole le produit par extraction par solvant dans le chlorure de méthylène à partir d'une solution aqueuse à pH 10. On sèche la solution sur du sulfate de magnésium et 25 l'on élimine le solvant sous pression réduite, de sorte que l'on obtient le composé intermédiaire, 1'érythromycine-A-imine, (2,5 g) sous forme de solide vitreuxo On dissout ce produit (250 mg) dans du méthanol (5 nil) et l'on ajoute du borohydrure de sodium en excès (50 mg). 30 On agite la solution pendant 30 minutes et, au bout de cette durée, la chromatograjihie sur couche mince montre une réduction avec bon rendement en érythromycyl-A-amine» On l'isole comme dans l'exemple 2. On obtient, de même, 1 'érythromycine-B-imine et la B-amine à partir du dérivé N'-isopropylidénique, c'est-35 à-dire 1'azine avec l'acétone, de 1'érythromycine-B-hydrazone0 Exemple 8 On dissout de l'érythromycine-A-hydrazone (15 g) dans du méthanol (300 ml) et l'on ajoute du nitrite de sodium (7,5 g). On ajoute de l'eau (environ 30 ml) pour dissoudre 71 06911 10 2086005 le nitrite de sodium- On refroidit la solution à une température de 0-5°C et l'on ajoute goutte à goutte de l'acide chlorhydrique 3N (45 ml) à une vitesse telle que la température ne flé-passe pas 10°C. 5 ... Après addition de tout l'acide, la chromatogra phie sur couche mince indique une couversion presque quantitative en imine. On ajoute de l'hydroxyde de sodium 2N à la solution refroidie .pour amener le pH à 8,0. On ajoute du "borohydrure de sodium (0,6 g) et l'on agite la solution pendant 30 10 minutes à 10°G. On ajuste le pH de la solution à 2,5 par addition d'HCl et laisse reposer la solution pendant 10 minutes. On isole le produit par extraction ( 3 fois) dans le chlorure de méthylène à partir d'une solution aqueuse à pH 11. On sèche les extraits combinés sur du sulfate de magnésium et l'on éli- 15 mine le solvant sous pression réduite, de sorte que l'on obtient 1'érythromycyl-A-amine (12,4 g) sous forme de solide vitreux. On le dissout dans le minimum d'éther diéthylique et des cristaux de 1*érythromycyl-A-amine se déposent (10,3 g) ; point de fusion : 125-128°C. 71 06911 ii 2086005 HiTtlilI CHI018 1. Procédé de préparation de composés de l'é-rythromycylamine répondant à la formule 10 CHjCH2 -GH- 0 - Rr 15 où R^ et Rg sont différents et représentent un atome d'hydrogène ou Tin groupe amino, R^ est un atome d'hydrogène ou un groupe hy-droxy, R^ est un groupe cladinosyle et R^ un groupe désosaminyle ledit procédé étant caractérisé en ce que l'on soumet un dérivé 20 de 1'érythromycine répondant à la formule : 25 CH^GHg 30 II 0 - Rc où R^, R^ et R^ correspondent à la définition ci-dessus, Rg est n/E7 35 un groupe = N.NH2, NoJST ou m et ou "bien ■R 8 Ry est un atome d'hydrogène ou un alcoyle de C-^ à et Rg un alcoyle de à C^, un phényle, un nitrophényle ou un tolyle ou bien Ry et Rg représentent avec l'atome de carbone adjacent, 71 06911 12 2086005 10 ~A un cyclo-alcoylidène de C^ à C^, à la réduction au moyen d'un métal fortement êlectropositif ou en plus lorsque Rg est un groupe =NÏÏ , à la réduction par un hydrure métallique complexe appropriér ou par de l'hydrogène sur un catalyseur appropriée 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que 1'azine répondant à la formule II, où E^ /R7 est un groupe * ïf.N « G est une azine formée avec \ E8 l'acétone, la méthyl-éthyl-cétone, la méthyl-isopropyl-cétone, le benzaldéhyde, 1 *acétophénone, l'o- ou p-nitro"benzaldéhyde, l'o- ou p-nitro-acétophénone, l'o- ou p-tolyaldéhyde, la cyclopentanone ou la cyclohexanone^ 15 3» Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que ledit métal fortement électropositif est le sodium ou 11 aluminium, facultativement sous forme d'amalgame . 4. Procédé selon la revendication 1, carac— 20 térisé en ce que ledit hydrure métallique complexe est le borohydrure de sodium ou de potassium. 5- Procédé selon la revendication 1 , caractérisé en ce que ledit catalyseur est un catalyseur constitué par un métal précieux. 25 6. Procédé selon la revendication 5» carac térisé en ce que ledit métal précieux constituant le catalyseur est le platine, le palladium, le ruthénium ou le rhodium. 7. Procédé selon la revendication 1 ou 4, caractérisé en ce que l'on réalise une conversion pratiquement 3 0 complète de 1 ' érythromycine-A-imine ou de 11 érythromycine-B-imine, respectivement en érythromycyl-A-amine et en érythro-mycyl-B-amine, par réduction par le borohydrure de sodium. 8. Composés de 1'érythromycylamine, caractérisés en ce qu'ils sont produits par le procédé conforme 5 à l'une quelconque des revendications 1 à 7« 9» Procédé de préparation de composés de 71 06911 13 2086005 10 1 ' érythromycylamine répondant à la formule : - OH, 0 - Rc CJLj 15 20 25 3B 35 où R^ et Rg sont différents et représentent un atome d'hydrogène ou un groupe amino, R^ est tm atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy, R^ est un groupe cladinosyle et R^ un groupe désosaminyle, ledit procédé étant caractérisé en ce que l'on soumet un dérivé de l'érythromycine répondant à la formule : II 0 - Rc OH, 0 où R , R .. R répondent à la définition, ci-dessus et Rc 3 4 ei; 5 b est un groupe « N.KH2, ^ ^ o(GH^)2 ou " NH> à une réduction par du sodium ou un amalgame 'd1 aluminium. ou en plus, lorsque Rg est .un groupe «NE à une réduction par le "borohydrure de sodium ou par de l'hydrogène sur un catalyseur approprié» 10. Procédé selon la revendication 9j 71 06911 14 2086005 10 15 20 25 30 35 caractérisé en ce que ledit catalyseur approprié est le platine ou le palladium. 11. Composés de 1'érythromycylamine, caractérisés en ce qu'ils sont produits par le procédé conforme à la revendication 9 Q"11 10» 12. Erythromycine-A-imine ou érythromycine-B imine» 13. Procédé de préparation d*érythromycine-A-imine ou d'érythromycine-B-imine, caractérisé en ce que l'on soumet une hydrazone ou azine dérivée de 1*érythromycine répondant à la formule : g II GH3CH2 No - an où E^ est un atome d'hydrogène ou un hyiroxyle, E^ tua groupe eladynosyle, E^ est un groupe désosaminyle et Eg un groupe JJ.EH2 ou N0N Hn \s 1 où ou bien \ =7 est un atome E, '8 d'hydrogène ou un alcoyle de ^ à C^ et Eg un alcoyle de C^ à C^, phényle, nitrophényle ou tolyle de C^ à C^, ou bien E^ et Eg représentent ensemble avec l'atome de carbone adjacent, un cycloalcoylidène de C^ à C^ , ou bien à une réduction par un métal présentant un potentiel d'oxydo-réduction approprié ou bien en plus, lorsque Eg est un groupe «K.NH2, à une nitrosation. 14. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que 1'azine répondant à la formule II, où Eg 71 06911 15 2086005 /E7 est un groupe » N.N « G est une azine formée \ H ' 8 ^ avec l'acétone, la méthyl-éthyl-cétone, la méthyl-isopropyl-cétone, le benzaldéhyde, 1'acétophénone, l'o- ou p-nitroben-zaldéhyde, l'o— ou p-nitro-acétophonone, l'o- ou p-tolual-déhyde, la cyclo-pentanone ou la cyc lo-hexanone «, 15« Procédé selon la revendication 13 ou -LQ 14, caractérisé en ce que ledit agent réducteur métallique est le zinc en solution dans l'acide acétique. 16. Procédé selon la revendication 15» caractérisé en ce que le zinc est sous forme d'amalgame. 17- Procédé selon la revendication 13* ca-ractérisé en ce que l'on effectue la nitrosation par traitement par l'acide nitreux. 18. Procédé selon la revendication 17, caractérisé en ce que l'acide nitreux est engendré par action d'un acide sur un nitrite minéral ou organique. 2q 19. Procédé selon la revendication 18, ca ractérisé en ce que ledit nitrite minéral est le nitrite de sodium ou de potassium et en ce que ledit nitrite organique est le nitrite a'amyle. 20. Erythromycine-imines, caractérisées en 25 ce qu'elles sont produites par le procédé conforme à l'une quelconque des revendications 15 à 19. 219 Procédé de préparation d*érythromicine-A-imine ou d'érythromicine-B-imine, caractérisé en ce que l'on soumet 1'érythromycine-A-hydrazone, 1*érythromycine-B-hydrazone ou leurs dérivés N'-isopropylidéniques, à la réduction par amalgame de zinc ou en plus, dans le cas des hy-drazones, à la nitrosation. 22. Procédé selon la revendication 21, caractérisé en ce que l'on effectue la nitrosation par traitement par ae l'acide nitreux engendré par l'action d'un acide sur un nitrite minéral ou organique. 25. Erythromicines-imines, caractérisées en ce qu'elles sont préparées par un procédé conforme à la revendication 21 ou 22. 30 7 1 06911 16 2086005 24. Procédé selon l'une quelconque des revendications 13 à 19,. 21 et 22, caractérisé en ce que l'on réduit l^imine résultante "in situ" dans le milieu réaction-nel dans lequel elle se forme , en un composé de l'érythro- 5 myûylamine répondant à la formule I, conforme à la définition de la revendication lo 25. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de 1'érythromycylamine conforme à l'une quelconque des revendications 8 et 11, ou une 10 érythromycine-imine conforme à l'une quelconque des revendications 12, 20, 23, associée à un support pharmaceutiquement acceptable. 26. Composition selon la revendication 25, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de capsule 15 ou de comprimé. 27« Composition selon la revendication 25, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme d'une solution aqueuse, renfermant facultativement un agent tensio-actif„