FR 2077782 A1 19711105 FR 7005232 A 19700213 La présente invention se rapporte à un médicament ayant en particulier une activité lipolytique et anti-artérioscléreuse à base d'esters nicotiniaues. Ce médicament est utilisable également en médecine vétérinaire sour le traitement des avitaminoses, pellagre, langue noire et pour accélérer la guérison des blessures, etc.. Le médicament de l'invention est caractérisé en ce qu'il comprend à titre de principe actif, des esters de l'acide nicoti niaue et de polvfructosanes. L'acide nicotinique et ses dérivés, sels et esters, présentent tous une activité biologique marquée. L'acide nicotinioue lui-même provoaue par administration orale et par injection une forte vaso-dilatation des vaisseaux de la peau, en particulier dans la région de la tête, du cou, des extrémités supérieures et du tronc. Après injection intra-veineuse, l'acide nicotinique provoque également une activation de la fibrinolyse du sang et une diminution de la teneur en cholestérol du sérum. Les mêmes effets se produisent en principe lors d'une administration orale de l'acide nicotiniaue et de ses dérivés. La résorption de l'acide nicotiniaue par la voie stomaco-intestinale s'effectue rapidement et complètement. L'acide nicotinique, une vitamine du groupe B, constitue également un stade intermédiaire de la synthèse de coenzymes et intervient dans plusieurs processus métaboliques. Lors de l'administration de l'acide nicotiniaue et de auelaues-uns de ses dérivés, il se produit fréouemment, par suite d'une résorption rapide, des effets secondaires indésirables (rougeurs et brûlures de la peau, spécialement sur le visage). On a déjà tenté et on tente toujours de préparer des dérivés de l'acide nicotinique aui se scindent plus lentement dans l'organisme, afin que l'acide nicotiniaue libéré ne puisse pas être résorbé aussi rapidement et ne provoque pas ces effets secondaires. L'un de ces dérivés est un dérivé du fructose et de l'acide nicotinique, le tétranicotinylfructose. Ce dérivé a permis effectivement une prolongation de la durée de résorption. Mais il serait cependant souhaitable de trouver des dérivés pour lesouels la prolongation de la durée de résorption soit encore plus marquée. I1 serait alors possible d'administrer en thérapeutique des doses suffisamment élevées d'acide nicotinique sans se heurter aux effets secondaires mentionnés ci-dessus. L'activité de ces substances devrait se manifester rapidement, et par conséquent la scission de l'ester devrait se produire rapidement après administration, et elle devrait se maintenir à un niveau aussi régulier que possible pendant une durée prolongée. esters Ce but et d'autres encore sontbtteintsJsuivant l'invention avec aest de l'acide nicotinique comportant comme composant alcoolique de l'ester, à la place du fructose, un polyfructosane, provenant en particulier de Composées, de liliacées, comme le polyfructosane de l'ail et le polyfructosane provenant de la plante Cordyline Terminalis de Havai, et de graminées, comme l'inuline ou la sinistrine. Pour préparer ces esters on estérifie l'acide nicotiniaue, de préférence à l'état de dérivé approprié tel qu'un halogénure, l'anhydride, etc.. en présence d'agents de fixation des acides comme les bases tertiaires, par exemple la pyridine, éventuellement en présence de solvants inertes comme le chloroforme ou les solvants analogues, par des polyfructosanes.Dans l'opération, on peut faire réagir de 1 à 5 restes acide nicotinioue par motif de fructose du polyfructosane; dans la plupart des cas, il est avantageux de préparer un trinicotinate de polyfructosane aui constitue un principe actif particulièrement avantageux du médicament de l'invention; comme composant polyfructosane, l'inuline, la sinistrine et le polyfructosane de l'ail ont donné de bons résultats, mais on peut également utiliser dans l'invention des polyfructosanes d'autres origines. Les exemples qui suivent illustrent le procédé ci-dessus. EXEMPLE 1 On met en suspension )2,4 g d'inuline séchée et très finement broyée dans 150 ml de pyridine sèche et on ajoute peu à peu, sous agitation, 100 ml de chlorure de nicotinoyle; au début, la température ne doit pas dépasser 40 C afin d'éviter une prise en masse de l'inuline. Après addition des 2/3 environ du chlorure, on déclenche la réaction par chauffage, juscu 'au moment où le mélange se réchauffe encore et se clarifie à la suite du dégagement de chaleur provoqué par la réaction. Après addition du restant de chlorure, on chauffe le mélange de couleur brun sombre pendant une heure jusqu'au voisinage du point d'ébullition et on le laisse finalement refroidir.On décompose avec un peu de glace et d'eau, et on traite la résine qui a précipité par l'eau jusqu'à ce qu'elle se transforme en une poudre; on essore cette poudre, on la lave à l'eau et on la sèche sous vide à 40 C. Rendement: environ 95 g de produit brut. Pour purifier, on dissout dans le méthanol. on filtre sur charbon et on précipite par l'eau. Le produit séché comme décrit ci-dessus pèse environ 90 grammes. Le trinicotinate d'inuline préparé de cette manière constitue une poudre amorphe, inodore et insipide de couleur jaune ocre pale. Le produit est insoluble dans l'eau, dans l'éther et dans l'éther de pétrole, soluble dans les acides dilués, dans l'alcool et le chloroforme. L'intervalle de fusion est de 117-130 C. Une mesure de la rotation spécifique dans le méthanol donne un résultat de -53,6 (c 10; 200C; raie du sodium). Le titrage par l'acide perchlo riaue anhydre indique un taux d'estérification de 991 par l'acide nicotinique. EXEMPLE 2 A partir de 34,7 g de polyfructosane de l'ail, séché et finement pulvérisé, dans 150 ml de pyridine sèche, et de 100 ml de chlorure de nicotinoyle, on obtient par le mode opératoire décrit dans l'Exemple 1, 96,6 g d'un produit brut de couleur gris-brun. Par purification comme décrit dans l'Exemple 1, on obtient a1,5 g d'une poudre de couleur gris-brun clair dont les propriétés de solubilité sont les mêmes que celles du nicotinate d'inuline. L'intervalle de fusion est de 199-138 C. La rotation spécifique dans le méthanol est de -R7,8 (c=lc; 20 C; raie du sodium). Le titrage à l'acide perchlorioue indioue une estérification de 96,7 EXEMPLE 3 8,6 g de polyfructosane de Cordyline Termina lis de HawaT, séché et pulvérisé, dans 40 ml de pyridine sèche et 27 ml de chlorure de nicotinoyle, donnent par le mode opératoire de l'Exemple 1 24,7 g d'un nicotinate brut de couleur gris-brun clair. Après purification comme décrit dans l'Exemple 1, on obtient 22,3 g du produit final de couleur jaune-ocre clair. Le produit possède des propriétés de solubilité identiques à celles du nicotinate d'inu- line; son intervalle de fusion est de 195 à 1X0'C. Ta rotation spécifique est de -a4,8 ( c = 10 ; méthanol à 906; raie du so dium), et le titrage à l'acide perchlorioue indiaue une estérifi- cation de 07,6'V par l'acide nicotiniaue. les essais toxicologicues et pharmacologieues effectuées sur le principe actif du médicament de l'invention ont montré l'inté rêt thérapeutioue de ce dernier. La toxicité aigre du nicotinate d'inuline ,donnée à titre d'exemple, est la suivante 50 > 5 g/Kg chez la souris par voie orale DL50 > 5 g/Kg chez le rat par voie orale Elle est donc très faible. Le nicotinate d'inuline empêche pratiquement l'apparition de la gangrène de la aueue du rat après administration d'ergotamine, lorsqu'il est administré aux doses de 4 ou 8 g/Kg. Ceci montre l'activité vaso-dilatatrice du produit aui se montre supérieure à celle de la complamine par-exemple. Le produit administré à des lapins soumis à un régime hyperlipémiant a montré qu'il était actif sur l'athéromatose expérimentale. I1 diminue notamment les dépôts de graisse dans les vaisseaux coronaires et les ramifications des artères pulmonaires. Le médicament de l'invention est utilisable en médecine humaine et vétérinaire,en particulier pour les différentes indications précitées et comme vaso-dilatateur. il peut par exemple être administré par voie orale sous la forme de doses unitaires (comprimés, dragées etc..) appropriées à ce mode d'administration dans lesquelles le principe actif est associé à un véhicule pharmaceutiquement acceptable convenable. REVENDICATIONS 1. - Un médicament utilisable en médecine humaine et vétérinaire caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un ester de l'acide nicotiniaue et d'un polyfructosane. 2. - Un médicament suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le polyfructosane est un polyfructosane de Composées, de Liliacées, tels aue le polyfructosane de l'ail, le polyfructosane de Cordyline Termina lis de HawaT, ou un polyfructosane de graminée, telle que l'inuline ou la sinistrine. 3. - Un médicament suivant la revendication 1 ou 2 caractérisé en ce que l'ester est un trinicotinate de polyfructosane. 4. - Un médicament suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'ester est préparé en estérifiant l'acide nicotinique, de préférence à l'état de dérivé approprié tel que l'un de ses halogénures, son anhydride ou un dérivé analogue, en présence d'agents de fixation des acides, comme les bases tertiaires, par exemple la pyridine, éventuellement en présence de solvants inertes tels que le chloroforme ou les solvants analogues, par des polyfructosanes.