FR 2103510 A1 19720414 FR 7130414 A 19710820 La présente invention se rapporte à de nouveaux dérivés de l'acide indolylacétique et à un procédé de production de ces dérivés. Plus particuliÈrement, l'invention a pour objet de nouveaux dérivés de l'acide indolylacétique représentés-par la formule dans laquelle X1 et X2 sont chacun un atome d'oxygène ou un grou pe méthylène ; A est une chaîne hydrocarbonée saturée non subs tituée contenant jusqu'à 5 atomes de carbone, une chaîne hydro carbonée non saturée non substituée contenant jusqu'à 5 atomes de carbone, ou une chaîne hydrocarbonée saturée substituée ou non saturée substituée contenant jusqu'à 5 atomes de carbone, les substituantsétant des atomes d'halogène ou des radicaux phényle et la chaîne hydrocarbonée étant droite ou ramifiée ; m est O ou I; n est I ou 2 ;R1 et R2 sont chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant jusqu'à 4 atomeB--dv-carbone ; R3 est un radical alkyle contenant jusqutà 4 atomes de carbone, un radical aryle non--substitué ou substitué par des halogènes ou-::des groupes alkyle inférieurs, alkoxy inférieurs, alkylthio inférieurs, nitro, cyano, méthylènedioxy ou éthylènedioxy, chacun desdits substituants alkyle, alkoxy et alkylthio contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, ou un groupe mono-alicyclique ou poly-ali-cyclique saturé ou non saturé, non substitué ou substitué par des halogènes ou des radi caux alkyle ou phényle ou condensé sur un noyau benzénique, ou un un groupe alkyle substitué par ledit groupe alicyclique, un groupe hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons contenant un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote, non substitué ou substitué par des halogènes ou des groupes méthyle ou éthyle ; R4 est un radical alkyle contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, ou un atome d'hydro gène, ou un radical M, ce radical représentant un cation.L'inven tion a également pour objet des procédés de préparation de ces nouveaux composés et leur utilisation pharmaceutique. Be terme "halogène" inclut le chlore, le brome, l'iode et le fluor. Be terme 1,alkyle" inclut les chaînes hydrocarbonées à la fois droites et ramifiées, telles que les chaînes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle et similaires. Dans les composés représentés par la formule I sus-indiquée, le groupe de formule peut etre un groupe méthylènedioxy, éthylènedioxy, éthylèneoxy, triméthylèneoxy, triméthylène- et tétraméthylène. Sont -préférés les composés de la formule I dans laquelle n est 1. Sont particulièrement préférés les composés de la formule I dans laquelle le groupe est un radical méthylènedioxy ou triméthylène. Lorsque R est un radical aryle ou aryle substitué, il inclut, de préférence, moins de trois noyaux soudés .- I,e- radical aryle peut en outre etre substitué sur ses noyaux aromatiques par des groupes hydrocarbonés ou par des substituants fonctionnels. Des groupes hydrocarbonés convenables sont ceux contenant jusqu'à 9 atomes de carbone comme les radicaux phényle, benzyle, tolyle, et les groupes alkyle inférieurs comme les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyletertiaire: et similaires. le terme "substituant fonctionnel", tel qu1il est employé ici, signifie un substituant autre que l'hydrogène ou un groupe hydrocarboné. Un radical aryle préféré est le radical phényle ou naphtyle. les noyaux aromatiques de tels groupes peuvent contenir, et contiennent effectivement dans lescomposéspréférés,au moins un substituant fonctionnel.Ce substituant peut être un groupe alkyle, par exemple méthyle, éthyle, isopropyle, butyle tertiaire et similaire, un groupe alkoxy,par exemple méthoxy, éthoxy, isopropoxy, allyloxy et similaire, un groupe alkylthio par exemple méthylthio, éthylthio. ou propylthio, un groupe nitro, cyano, trifluorométhyle, méthylènedioxy, éthylènedioxy, ou un halogène tel que du chlore, du brome, du fluor ou de l'iode. Dans les composés préférés, le radical aryle est le radical phényle et le substituant fonctionnel est en position para sur le noyau aromatique, Lorsque R3 est un groupe mono- ou poly-alicyclique saturé ou non saturé, il peut être un radical cycloalkyle, cycloalcényle, cycloalkyle condensé sur un noyau benzénique ou cycloalcényle condensé sur un noyau benzénique. lie groupe alicyclique peut en outre 8trie substitué sur ses noyaux alicyclique et/ou benzénique par au moins un substituant. Ce substituant' peut être un halogène comme le chlore, le brome ou le fluor, un radical alkyle tel que méthyle, éthyle, isopropyle ou butyle tertiaire, ou un radical phényle.Des exemples du groupe cycloalkyle sont les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, 2-méthylcyclopropyle, 3-méthylcyclopentyle, 2-méthylcyclopentyle, 1 -phényl -1 - cyclopentyle et diméthylcyclopropyle. Des exemples du groupe cycloalcényle sont les radicaux cyclohexényle, cyclopentényle, tétrahydro-m-tolyle, tétrahydro-p-tolyle, cyclopentadiényle et cyclohexadiényle. Des exemples du groupe alicyclique condensé sur un noyau benzénique sont les radicaux indanyle, tétrahydro-naphtyle, 1 -méthyl-indanyle, indényle; méthylindényle et dihydronaphtyle. Des exemples du groupe alkyle substitué par un radical alicyclique sont les radicaux cyclohexénylméthyle, 3-méthyl-cyclohexénylméthyle, indénylméthyle, 1-(2'-indényl)éthyle èt 1-(-3'-indényl)éthyle. Lorsque R3 est un groupe hétérocyclique, il peut être saturé ou non saturé et avoir un cycle à 5 ou 6 chaînons contenant un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote. Des exemples des radicaux hétérocycliques sont les cycles furyle, thiényle, pyrrolyle, thiazolyle, thiadiazolyle, pyrazinyle, pyridyle, pyrazoiidi:nyle, pyridazinyle, pyrazolyle, imidazolyle, oxazolyle, pyrimidinyle et isoxazolyle. Ces radicaux hétérocycliques peuvent en outre etre substitués sur leurs noyaux par des halogènes ou des radicaux méthyle ou éthyle. Parmi les nouveaux dérivés de l'acide 3-indolylacétique suivant la présente invention,- il y a de nombreux composés utiles, ayant une excellente activité anti-inflammatoire alliée à une faible toxicité. A titre d'illustration, l'acide 1-(p-chloroben- zoyl)-2-méthyl-5,6-méthylènedioxy-3-indolylacétique, l'acide 1 - (p-chlorobenzoyl)-2-méthyl-6 , 7-dihydrofuro /2 3-f7-3-indolyl- acétique, l'acide 1 4 -fluorobenzoyl) -2-méthyl-5 ,6-méthylènedioxy- 3-indolylacétique et l'acide 1-cinnamoyl-2-méthyl-5,6-méthylèrle- dioxy-3-indolylacétique ont une remarquable action inhibitrice sur l'oedème de la patte arrière dru rat provoqué par la carraghénine et la DE50 de ces composés est respectivement de 17 mg/kg, 45 mg/kg, 14 mg/kg et 25 mg/kg. En outre, de nombreux composés suivant l'invention ont une toxicité extrêmement faible et même lorsqu'ils sont administrés par la voie orale à des rats ou à des souris à des doses supérieures à 500 mg/kg, les animaux ne présentent pratiquement pas de symptômes toxiques et leurs matières fécales ne révèlent aucune hemorragie interne. Néanmoins, les activités de ces composés sont extrêmement supérieures à celles des composés connus, c'est-à-dire la 1,2-diphényl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidine (phénylbutazone) et ltoxyphénylbutazone. Par conséquent, ces composés sont extrêmement précieux en pratique. les nouveaux acides indolylacétiques suivant l'invention et les sels correspondants sont efficaces pour prévenir et inhiber la formation de granulomes. Ils sont précieux pour traiter les désordres arthritiques et dermatologiques et les autres états pathologiques similaires qui sont améliorés par un traitement au moyen d'agents anti-inflammato-ires. De plus, les composés suivant l'invention ont un degré utile d'activités antipyritique et analgésique. Pour tous ces usages, il ont administrés sous forme de compositions pharmaceutiques, normalement par la voie orale, par exemple sous forme de comprimés ou de capsules, la dose convenable dépendant, bien entendu, du composé particulier employé et de la gravité du mal traité.Bien que la dose convenable des composés suivant l'invention à employer de cette manière dépende:.du composé employé, de la maladie particulière à traiter et de l'état d'avancement de celle-ci, des doses utiles par voie orale desdits composés sont comprises entre 1,0 et 2 000 mg/jour, suivant l'activité du composé spécifique utilisé et suivant la sensibilité particu- lière et la réaction du patient. Par conséquent, un but de la présente invention est de fournir de nouveaux et utiles dérivés de l'acide indolylacétique et leurs sels, qui ont d'excellentes propriétés pharmacologiques. Un autre but est de fournir un procédé de préparation de ces nouveaux et utiles dérivés de l'acide indolylacétique et de leurs sels. Un autre but est de fournir de nouvelles hydrazines et hydrazones N1-acylées, qui sont les intermédiaires-clés pour la synthèse chimique des dérivés considérés de l'acide indolylacétique. Un autre but encore est de fournir des compositions phar- maceutiques contenant de tels dérivés nouveaux et utiles de l'acide indolylacétique ou leurs sels. D'autres buts et mérites de la présente invention apparat- tront dans la description ci-après. Pour réaliser ces buts, la présente invention fournit de nouveaux dérivés de l'acide 1-acyl-3-indolylacétique représentés par la formule I. En outre, la présente invention fournit un procédé de préparation de ces nouveaux dérivés de la formule I, qui est caractérisé en ce qu'on traite un composé N1-acylé représenté par la formule dans laquelle X1, X2, A, m, n et R3 ont les significations susindiquées, et B est (Z étant un système protecteur de l'azote comprenant au moins un groupe facilement éliminable), avec un dérivé d'acide aliphatique représenté par la formule dans laquelle R1, R2 et R4 ont les significations 'sus-indiquées. la présente invention fournit encore un procédé de préparation des nouveaux dérivés de l'acide indolylacétique de la formule I, et des sels correspondants, qui est. caractérisé en ce qu'on traite un dérivé de la phénylhydrazine N1-acylé, couvert par. la formuleffétreprésenté par la formule dans laquelle X1, X2, A, RD, m et n ont les significations susindiquées, par dérivé d'acide aliphatique de la formule III. La présente invention fournit encore un procédé de préparation des nouveaux dérivés de l'acide indolylacétique dé la formule I, qui est caractérisé en ce mulon traite un composé couvert par la formule II et représenté par laformule dans laquelle X1, X2, A, R3, m et n ont les significations susindiquées, et Z est un système protecteur de l'azote comprenant au moins un groupe facilement éliminable, par un dérivé d'acide aliphatique de la formule III. La présente invention fournit aussi un procédé de préparation des nouveaux dérivés de l'acide indolylacétique de la formule I, qui est caractérisé en ce qu'on traite un composé représenté par la formule dans laquelle X1, X2, B et n ont les significations sus-indiquées, par un halogénure d'acide représenté par la formule R3-(A) -00-hal (v) dans laquelle A, R3 et m ont les significations sus-indiquées, et hal est un atome dthalogène, pour obtenir un composé N1 -acylé de la formule II, et en ce qu'on traite le composé N -acylé résultant par un dérivé d'acide aliphatique de la formule III. Dans les formulesWI) et (II-b) le système protecteur Z peut comprendre un ou plusieurs groupes facilement éliminables par les méthodes classiques, décrites dans la littérature. les systèmes Z qui fonctionneront efficacement dans le procédé suivant l'invention sont ceux consistant, par exemple, en un reste cétonique ou aldéhydique, un atome d'hydrogène et un groupe acyle d'hydrocarbure carboxylique, ou un atome d'hydrogène et un radical sulf o. le reste cétonique ou aldéhydique employe n'est pas particulièrement critique et n'importe quel groupe de cette sorte peut être utilisé.Des exemples convenables de ces restes sont ceux dérivés de l'acétaldéhydeXdu chloral, du benzaldéhyde, de l'acétal, de 1' acétacétate d'éthyle, de la méthoxy-acétone, de la diphénylcétone ou similaire. D'autres restes cétoniques ou aldéhydiques bien connus des techniciens peuvent aussi être employés. lie groupe acyle dérivant d'un hydrocarbure carboxylique et employé dans la présente invention contiendra moins de 12 atomes de carbone et pourra être à chaîne droite ou ramifiée, ou avoir une structure cyclique ou cycloaliphatique. Il pourra être saturé. , non saturé ou aromatique et éventuellement substitué par des groupes fonctionnels, tels que des groupes hydroxy, nitro, amino, halogéno et similaires. Des exemples de ces groupes acyle sont les groupes formyle, acétyle, propionyle, trifluoro-acétyle, benzoyle et similaires. Des exemples du radical-sulfo sont les restes d'acides sulfoniqués; es restes de sulfonates de métaux alcalins ou- alcalino-terreux ou lereste du sulfate d'ammonium. On peut faire la synthèse des substances de départ de la formule IV par des méthodes bien connues des techniciens. Ainsi, les composés de départ de la formule IV, dans laquelle peuvent être préparés de la maniè-re décrite dans l'article de Macbeth et al. dans J. Chem. Soc. 1951 2968. On peut préparer les composés de la formule IV, dans laquelle B est un système protecteur de l'azote, à partir des dérivés correspondants de la phénylhydrazine de la formule IV, dans laquelle en protégeant la fonction amino terminale de ces dérivés par un système protecteur convenable suivant des techniques bien établies.Par exemple, on fait réagir le composé de la formule IV, dans laquelle B est avec une cétone ou un aldéhyde, pour obtenir les composés correspondants de la formule IV, dans laquelle B est un reste cétonique ou un reste aldéhydique. On convertit les composés de la formule IV en les composés correspondants N -acylés de la formule II, en traitant les composés de la formule IV par un halogénure d'acide de la formule V. Cet halogénure peut être un chlorure, un bromure ou un iodure ; le chlorure est préféré au point de-vue commercial. On effectue la réaction dans un solvant, en présence d'un accepteur d'acide halogénhydrique. Comme accepteur d'acide halogenhydrique, on peut employer une amine tertiaire, par exemple, la pyridine, la picoline, la triéthylamine ou-la diméthylaniline. Ces accepteurs d'acide halogennydrique peuvent être eux-m8mes utilisés comme solvants. Des solvants inertes, tels que l'éther, le benzène, le toluène, le xylène et le tétrahydrofuranne peuvent aussi être employés comme solvants de la réaction en présence d'une quantité équimolaire ou supérieure de ces accepteurs d'acide halogenhydri- que.La réaction se produit souvent à la température ambiante et même à une température inférieure à OOC dans certains des solvants utilisés. La-réaction exothermique est généralement complète en un temps de quelques minutes à plusieurs heures.Lorsque la réaction est achevée, on sépare par filtration le sel d'acide halogène hydrique qui s'est formé avec l'accepteur d'acide halogenhydrique et on concentre le filtrat sous pression réduite, ou bien on verse le mélange réactionnel dans de l'eau, lorsqu'un solvant soluble dans l'eau tel que la pyridine est employé comme solvantnet la phénylhydrazone N1-acylée recherchée est aisément obtenue sous forme de cristaux ou d'une substance huileuse. les produits obtenus peuvent être purifiés au moyen d'un solvant approprié0 Lorsque le composé de la formule IV, dans laquelle est acyle avec un halogénure d'acide d9la formule V, la réaction est souvent accompagnée de la formation de sous-produits tels qu'un composé N -acylé ou un composé N,N-diacylé. On sépare et purifie le dérivé N1-acylé recherché (II-a) en éliminant lessous-produitspar- la méthode convenable, teleque la chromatographie sur colonne. Cependant, la purification du composé N -acylé n'est pas nécessaire, car seul le dérivé N -acylé est concerné par la réaction suivante dans le procédé suivant l'invention. Lorsqu'un composé ayant une liaison relativement faible est utilisé.comme dérivé IV, ou lorsque les conditions de la réaction sont sévères, un dérivé de phényIhydrazine N1-acylé (II-a) est directement obtenu àla place d'un dérivé de phénylhydrazone N1-acylé (II-b). On prépare aussi les composés de la formule (II-a) à partir des composés de la formule (II-b) en éliminant.le système protecteur. On effectue cette -élimination e'itiiisant des méthodes classiques bien établies dans Ta technique. On traite le composé N1 -acylé ainsi obtenu par un dérivé d'acide aliphatique de la formule III, pour obtenir le dérivé d'acide indolylacétique recherché de la formule I. On effectue cette réaction par chauffage en présence ou en l'absence d'un agent de condensation adéquat et en employant ou non un solvant organique. le-rendement est très élevé. la- présente réaction progresse calmement et facilement sans solvant, mais il est préférable dans de nombreux cas d'employer un solvant convenable. Comme solvant, des acides organiques, par exemple, l'acide acétique, l'acide formique, l'acide propionique, l'acide lactique, l'acide butyrique, des solvants organiques non polaires, par exemple, le cyclohexane, le n-hexane, le benzène , le toluène, et d'autres solvants organiques, comme le dioxane et le N,N-diméthylformamidé, sont employés pour la réaction de cyclisation. Lorsqu'un alcool est utilisé comme solvant dans cette réaction, un ester correspondant d'acide indole-aliphatique est produit. Généralement, la réaction se produit à une température comprise entre 500 et 20000, mais une température comprise entre 650C et 950C est préférable. La réaction se déroule rapidement et est généralement achevée en un temps court, le plus souvent en un temps d'une ou deux heures. L'agent de condensation n'est pas nécessaire dans certains cas, mais des résultats souhaitables sont généralement obtenus lorsqu'on. emploie un agent de condensation. Cet agent peut être choisi parmi les acides minéraux comme l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique et l'acide phosphorique, les halogénures métalliques comme le chlorure de zinc et le chXd- rure de cuivre, les métaux lourds pulvérulents-comme la poudre de cuivre, les réactifs de Grignard, les fluorures de bore, l'acide polyphosphorique ou les résines échangeuses d'ions. l'acide chlorhydrique ou similaire est nécessaire en une quantité égale ou supérieure à la quantité équimolaire, alors que la poudre de cuivre ou similaire peut être employée en petite quantité. Au cours du post-traitement, on laisse reposer le mélange réactionnel à la température ambiante ou dans un réfrigérateur (à environ 50C),' et l'on obtient alors une grande quantité de cristaux du produit recherché. Lorsque des cristaux ne sont pas produits, on concentre le mélange réactionnel sous pression réduite, ou bien on ajoute en quantité adéquate de l'eau, un mélange d'acide acétique et d'eau ou de l'éther de pétrole au mélange réactionnel. On peut alors obtenir de beaux cristaux. L'éther, 'acétone, le mélange d'acétone et d'eau, l'alcool, le mélange d'alcool et d'eau, le benzène et l'acide acétique sont généralement préférés comme solvant pour la recristallisation du présent composé. les cristaux produits sont recueillis par filtration et sont généralement lavés avec une solution aqueuse d'acide acétique, un mélange d'alcool et d'eau, de l'eau ou de l'éther de pétrole avant d'être séchés. Les produits recherchés sont généralement cristallins, mais des produits huileux sont parfois obtenus lorsqu'il s'agit d'esters. les solvants employés pour la réaction, les conditions de la réaction, les agents de condensation et les solvants utilisés pour la recristallisation, qui ont été indiqués ci-dessus, sont présentés uniquement pour illustrer la présente invention et ne sont aucunement limitatifs. le dérivé diacide 1-acyl-3-indolylacétique de la formule I, dans laquelle R4 est un atome d'hydrogène, peut être converti en les sels correspondants par traitement de 1!acide libre par une base, par des conditions douces. De cette manière, on peut obtenir les sels de métaux alcalins tels que les sels de sodium ou de potassium, les sels d'aluminium ou de magnésium, ou les sels de métaux alcalino-terreux tels que les sels de baryum ou de calcium. On peut aussi obtenir les sels d'amines organiques telles que la diméthylamine, la morpholine, la choline, le diéthylaminoéthanol, la méthylcyclohexylamine, l'hystidine, lrarginine, la lysine, la thiamine, la pyridoxamine ou la glucosamine,en faisant réagir l'acide avec la base organique appropriée. Beys sels de métaux lourds tels que les sels de zincet de fer font aussi partie du domaine de l'invention. L'invention est décrite plus en détail dans les exemples suivants décrivant des modes de réalisation préférés, qui sont toutefois présentés afin d'illustrer l'invention, mais sans aucunement en limiter la portée. Exemple 1 A une solution de 13 g de 3,4-méthylènedioxyphénylhydrazine dans 100 ml d'éther, on ajoute goutte à goutte 4,1 g d'acétaldéhyde à 80 %, à 00-50C et en 20 minutes. Après avoir agité pendant encore 2 heures à 00-50C, on sépare la solution éthérée et on la sèche sur sulfate de sodium anhydre. On évapore l'éther et on distille le résidu résultant pour obtenir 11,5 g d' acétaldéhyde-3 , 4-méthylènedioxyphénylhydrazone ayant un point d'ébullition de 1130-1150G (sous 0,07 mm Hg). Absorption infra-rouge : 9 max 3300, 2850, 1620, 920 cm Exemple 2 A une solution de 2 g d'acétaldéhyde-3,4-méthylènedioxyphényl- hydrazone dàns 2 g de pyridine et 50 ml d'éther, on ajoute goutte à goutte 1,96 g de chlorure de p-chlorobenzoyle à O0-50C. On agite le mélange réactionnel à 00-50C pendant 2 heures et à la température ambiante pendant 5 heures. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau et lton obtient ainsi le produit brut. Ce produit brut est recristallisé dans l'éthanol pour fournir 3 g d'acétaldéhyde-N1-(p-chlDrobenzoyl)-3,4-méthylènediogyphényl- hydrazone ayant un point de fusion de 1430 - 1450C. Absorption infra-rouge : )) max 1640, 1620, 1580 cm 1 D'une manière similaire à celle décrite dans l'exemple 2, les composés suivants ont été préparés : acétaldéhyde-N - (p-fluorobenzoyl)-3 ,4-méthylènedioxyhydrazo- -1 ne, absorption infra-rouge : max 1660, 1620, 1600 cm 1. acétaldéhyde-N -cinnamoyl-3,4-méthylènedioxyphénylhydrazone, point de fusion : 1400 - 1420C acétaldéhyde-N -(3',4'-méthylènedioxybenzoyl)-3,4-méthylènedio- xyphénylhydrazone, absorption infra-rouge : )) max 1640, 161 O, 1600 -1 cm acétaldéhyde-N -(5'-indanecarbonyl)-3,4-méthylènedioxyphényl- hydrazone, point de fusion : 1510-1530C acétaldéhyde-N1-nicotinoyl-3,4-méthylènedioxyphényIhydrazone, point de fusion : 1380 - 139,5 C acétaldéhyde-N-caproyl-3,4-méthylènedioxyphénylhydrazone, point de fusion : 480 - 490C acétaldéhyde-N-sorboyl-3,4-méthylènedioxyphénylhydrazone, point de fusion : 1870 - 1890C acétaldéhyde-N -(2'-furanacryloyl)-3,4-méthylènedioxyphényl- hydraz one acétaldéhyde-N -(1' indanecarbonyl)-3 , 4-méthylènedioxyphényl- hydraz one acétaldéhyde-N -naphténoyl-3 , 4-méthylènedioxyphénylhydrazone acétaldéhyde-N -cyclopropanecarbonyl-3, 4-méthylènedioxy- phénylhydrazone Exemple 3 On fait barhoter de l'acide chlorhydrique gazeux dans une solution de 1,8 g d'acétaldéhyde-N1-(p-chlorobenzoyl)-3,4-méthy- lènedioxyphénylhydrazone dans 40 ml d'éthanol, à 00-30C pendant 3 heures. On chasse l'éthanol à 200 - 250G sous pression réduite. On ajoute au résidu 300 ml d'éther, pour obtenir 1,99 g de chlorhydrate de N1-(p-chlorobenzoyl)-3,4-méthylènedioxyphénylhy- drazine ayant un point de fusion de 189 -190 O (avec décomposition). Absorption infra-rouge : max 1670 1580 cm1 D'une manière similaire à celle décrite dans l'exemple 3, on a préparé les composés suivants chlorhydrate de N1-(p-fluorobenzoyl)-3,4-méthylènedioxyphényl- hydrazine, absorption infra-rouge )) max 1600 1670 cm 1 chlorhydrate de N-(p-methylbénzoyl)-3,4-méthylènedioxyphé- -1 nylhydrazine, absorption infra-rouge :)) max 1660, 1600 cm chlorhydrate de N-cinnamoyl-3,4-méthylènedioxyphénylhydra- zine, point de fusion : 1900-1910C chlorhydrate de N1-(3',4'-méthylènedioxybenzoyl)-3,4-méthylè- nedioxyphénylhydrazine, absorption infra-rouge )max 1680, 1690 -I cm chlorhydrate de N-(5'-indanecarbonyl)-3,4-méthylènedioxy- phénylhydrazine, point de fusion : 2030 -2040C chlorhydrate de N-nicotinoyl-3,4-méthylènedioxyphénylhydra- zine, point de fusion : 2130 - 214 C chlorhydrate de N1-caproyl-3 N -caproyl-3,4-méthylènedioxyphénylhydrazine, point de fusion : 1530 - 155 C chlorhydrate de N-sorboyl-3 , 4-méthylènedioxyphénylnydrazine, point de fusion : 1750 - 17800 chlorhydrate de N -(2'-furanacryloyl)-3,4-méthylènedioxyphé- nylhydrazine chlorhydrate de NI -(1'-indanecarbonyl)-3,4-méthylènedioxy- phénylhydraeine chlorhydrate de N naphténoyl-3 , 4-méthylènedioxyphénylhydra- zine chlorhydrate de N -cyclopropanecarbonyl -3,4-méthylènedioxy- phénylhydrazine Exemple 4 Un mélange de 1,9 g de chlorhydrate de N -(-ehlorobenzoyl)- 3,4-méthylènedioxyphénylhydrazine et de 20 g d'acide lévulinique est chauffé pendant 1 heure à 550 - 60 C et pendant 3 heures à 800 - 900C. . le mélange réactionnel est refroidi jusqu'à la tempé- rature-ambiante et versé dans 200 ml d'eau. On recueille par filtration les précipités et on les lave à l'eau. les cristaux que l'on obtient en faisant recristalliser deux fois dans le mélange acétone-eau (5:1) fournissent 1,19 g d'acide 1-(p-chlorobenzoyl) -2-méthyl-5,6-méthy1-ènedioxy-3-indolylacétique ayant un point de fusion de 2170-2180C. Absorption infra-rouge : max 1700, 1680, t580 cm 1 D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 4, on a préparé les composes suivants acide 1 -cinnamoyl-2-méthyl-5 ,6-mét'hylènedioxy-3-indolylacétique, point de fusion : 1900 - 1910C acide 1 1-(p-fluorobenzoyl)2-méthyl-5,6-méthylènedioxy-3-indolyl- acétique, point de fusion : 2780-2400C acide 1-(p-méthylbenzoyl)-2-méthyl-5,6-méthylènediogy-3-indo lylacétique, point de fusion : 2040 - 2060C acide 1-(3,4'-méthylènèdioxybenzoyl)-2-méthyl-5,6-méthylé- nedioxy-3-indolylacétique, point de fusion : 1980 - 2000C acide 1-(5'-indanecarbonyl)-2-méthyl-5,6-méthylènedioxy-3- indolylacétique, point de fusion : 1900 - 192 C acide 1 -caproyl-2-méthyl-5 , 6-méhylènedioxy-3-indolylacéti- que, point de fusion : 1250 - 12700 acide 1 -sorboyl-2-méthyl-5 , 6-méthylènedioxy-3-indolylacétique, point de fusion : 1770 - 17800 acide 1 -nicotinoyl-méthyl-5 , 6-me'thylènedioxy3-indolylacéti que, point de fusion : 229 - 229,50G acide 1 -(1' -indanecarbonyl) -2-méthyl-5 , 6-méthylènedioxy-3- indolylacétique acide 1-naphténoyl-2-méthyl-5,6-méthylènedioxy-3-indolylacé- tique acide 1-cyclopropanecarbonyl-2-méthyl-5,6-méthylènedioxy-3-indolyl acétique acide 1-(2'-furanacryloyl}-2-méthyl-5,6-méthylènedioxy.-3- indolylacétique Exemple 5 A une solution de 1,2 g d'acide t-(p-chlorobenzoyl)-2-méthyl- 5,6-méthylènedioxy-3-indolylacétique dans 50 ml d'acétone, on ajoute goutte à goutte une solution de 0,132 g d'hydroxyde de sodium dans 10 ml d'eau à 00-20C. On agite le mélange réactionnel pendant encore 2 heures à 150 - 200C, puis le filtre. les précipités ainsi obtenus sont lavés trois fois avec 10 ml d'acétone chaque fois, pour fournir 1,2 g de 1-(p-chloro benzoyl)-2-méthyl-5 , 6-méthylènedioxy-3-indolylacétate de sodium. Absorption infra-rouge : )) max 1680, 1560 cm 1 Exemple 6 A une solution de 17 g de 3,4-éthylènedioxyphénylhydrazine dans 100 ml d'éther, on ajoute goutte à goutte 11 g d'acétaldéhyde à 80 %, à 50 - 100C en un temps de 30 mn. Après avoir agité pendant deux heures supplémentaires à 50 - 100C, on sépare la solution éthérée et on la sèche sur sulfate de sodium anhydre. On évapore l'éther et on distille le résidu résultant pour obtenir 15,4g d'acétaldéhyde-3,4-éthylènedioxyphénylhydrazone ayant un point d'ébullition de 1390 - 1420C (sous 0,15 mm Hg). Absorption infra-rouge :V max 3400, 2800 - 3000, 1620, 1590 -1 cm Exemple 7 A une solution de 6,4 g d'acétaldéhyde-3,4-éthylènedioxyphé nylhydrazône dans 3,9 g de pyridine et 50 ml d'éther, on ajoute goutte à goutte 5,2 g de. chlorure de p-méthylbenzoyle à 0 - 50C. On agite le mélange réactionnel ainsi obtenu à 00-- 50C pendant 2 heures, et à la température ambiante pendant 5 heures On verse le mélange réactionnel résultant dans de l'eau, pour obtenir un produit brut. Ce produit brut est recristallisa dans l'éthanol pour fournir 5,8 g d'acétaldéhyde N1 (p-méthylbenzoyl)-3 , 4-éthylènedioxyphé- nylhydrazone ayant un point de fusion de 1210 - 1.22 ,90C. Absorption infra-rouge :V max 1650, 1620 cm D'une manière similaire à celle décrite dans l'exemple 7, les composés suivants ont été préparés acétaldéhyde N -(p-chlorobenzoyl)-3 , 4-éthylènedioxyphényl- hydrazone, point de fusion : 1840 - 1870C acétaldéhyde N1 -cinnamoyl-3 , 4-éthylènedioxyphénylhydrazone, point de fusion : 135 -137 C acétaldéhyde-N -(p-fluorobenzoyl)-3,4-éthylènedioxyphényl- hydrazine acétaldéhyde N1 - (3' ,4' -méthylènedioxybenzoyl)-3 ,4-éthylène- dioxyphenylhydrazone, point de fusion : 148,50 - 15-00C acétaldéhyde-N1 -(5 '-indanecarbonyl)-3 ,4-éthylènedioxyphényl- hydrazone, point de fusion : 1410 - 142,50C acétaldéhyde-N1-(1'-indanecarbonyl )-3 , 4-éthylènedioxyphé- nylhydraz one acétaldéhyde-N-cyclopropanecarbonyl-3,4-éthylènedioxyphényl- hydrazone Exemple 8 On fait barboter de l'acide chlorhydrique gazeux dans une solution de 5,5 g d'acétaldéhyde-N -(p-méthylbenzoyl)-3,4-éthylènedioxyphénylhydrazone dans 30 ml d'éthanol à 0 -50C pendant 3 heures. On chasse l'éthanol à la température ambiante sous pres sion réduite. On ajoute au résidu 200 ml d'éther,pour obtenir 5 g de chlorhydrate de N1-(p-méthylbenzoyl)-3,4-éthylènedioxyphé- nylhydrazine ayant un point de fusion de 1660 - 168 C. Absorption infra-rouge :V :? max1660, 1600 cml D'une manière similaire à celle décrite dans l'exemple 8, on a préparé les composés suivants chlorhydrate de N -(p-chlorobenzoyl)-3 , 4-éthylènedioxyphényl- hydrazine, absorption infra-rouge 9 max 1670, 1590 cm chlorhydrate de N1-cinnamoyl-3 N -cinnamoyl-3,4-éthylènedioxyphénylhydra- zine, absorption infra-rouge : max 1680, 1620 cm 1 chlorhydrate de NI -(p-fluorobenzoyl)-3,4-éthylènedioxyphényl- hydrazine chlorhydrate de N - (3', 4' méthylènedioxybenzoyl)-3, 4-éthylè- nedioxyphénylhydrazine, point de fusion : 1670 - 1680C chlorhydrate de N1 4 '-indanecarbonyl)-3,4-éthylènedioxyphé- nylhydrazine, point de- fusion : 1810 - 1820C chlorhydrate de N -(1 '-indanecarbonyl)-3,4-éthylènedioxy phénylhydrazine chlorhydrate de N1-cyclopropanecarbonl-3 , 4-éthylènedioxyphénylhydrazine Exemple 9 On chauffe pendant 3 heures à 850 - 900C un mélange de 5 g de chlorhydrate de N -(p-méthylbenzoyl)-3,4-éthylènedioxyphényl- hydrazine et de 30 g d'acide lévulinique. On fait refroidir le mélange réactionnel jusqu'à la tempérarure ambiante, puis on le verse dans 200 ml d'eau.On fait recristalliser le produit. brut deux fois dans l'acétate d'éthyle, pour obtenir l'acide 1-(p-méthylbenzoyl)-2-méthyl-5,6-éthylènedioxy-3-indolylacétique ayant un point de fusion de 170 -171 C. Absorption infra-rouge :V max 1710, 1670, 1610; 1590 cm 1 D'une manière similaire à celle décrite dans l'exemple 9, on a préparé les composés suivants acide 1-(p-chlorobenzoyl)-2-méthyl-5,6-éthylènedioxy-3-indolylacétique, point de fusion : 1620 - 1630a acide 1-cinnamoyl-2-méthyl-5,6-éthylènedioxy-3-indolylacéti- que, point de fusion : 203 - 204,50C acide 1-(p-fluorobenzoyl)-2-méthyl-5,6-éthylènedioxy-3-indolylacétique acide 1-(3',4s-éthylènedioxybenzoyl)-2-methyl-5,6-éthylène- dioxy-3-indolylacétique, absorption infra-rouge :V max 1730, 1640, 1610 cm acide 1 4 ' -indanecarbonyl) -2-méthyl-5 , 6 -éthylène dioxy-3-ind o- lylacétique, point-de fusion : 202,5 -203,5 C acide 1 - (1' -indanecarbonyl)-2-méthyl-5 , 6-éthylènedioxy-3- indolylacétique acide 1 -cyclopropanecarbonyl-2-méthyl-5,6-éthylènedioxy-3- indolylacétique Exemple 10 A une solution de 19,5 g de 2,3-dihydrobenzofuranne-5-hydra- zine dans 100 ml d'éther, on ajoute en 30 minutes 6,2 g d'acétaldéhyde à 80 %,à 0 -5 C. Après avoir agité pendant encore 2 heures à 00-50C, on sépare la solution éthérée et on la sèche sur sulfate de sodium anhydre.On évapore l'éther et on distille le résidu résultant pour obtenir 10,5 g d'acétaldéhyde-2,3-dihydrobenzofuran- ne-5-hydrazone ayant un point d'ébullition de 1260 - 1280C (sous 0,05 mm Hg). Absorption infra-rouge :V max 3300, 1600, 1640, 1660 cm 1 Exemple 11 A une solution de 2 g d'acétaldéhyde-2,3-dihydrobenzofuranne -5-hydrazone dans 2 g de pyridine et 50 ml d'éther, on ajoute une solution de 1,9 g de chlorure de p-chlorobenzoyle dans 10 ml d'éther à 00-50C. On agite le mélange réactionnel à 00-50C pendans 3 heures, puis à la température ambiante pendant 5 heures. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau, puis on sépare la couche éthérée et on la lave avec 30 ml d'eau 3 fois. Après avoir séché sur sulfate de sodium anhydre, on évapore l'éther pour obtenir l'acétaldéhyde-N1-(p-chlorobenzoyl)-2,3-dihydrobenzofuranne- 5-hydrazone sous forme d'une huile. Absorption infra-rouge : max 1650, 1620, 1590 cmi D'une manière similaire à celle décrite dans l'exemple 11, on a préparé les composés suivants acétåldéhyde-E1-cinnamoyl-2,3-dihydrobenzofuranne-5-hydrazone acétaldéhyde-N1-naphténoyl-2,3-dihydrobenzofuranne-5-hydrazone acétaldéhyde-N1-(p-méthylbenzoyl)-2,3-dihydrobenzofuranne-5- hydrazone acétaldéhyde-N -cyclopropanecarbonyl-2 , 3-dihydrobenzofuranne- 5-hydrazone. Exemple 12 On fait barboter de l'acide chlorhydrique gazeux dans une solution de 1,8 g d'acétaldéhyde-N-(p-chlorobenzoyl)-2,3-dihydro- benzofuranné-5-hydrazone dans 40 ml d'éthanol à 00-50C pendant 1 heure. Après avoir agité à 00-50C pendant 3 heures supplémentaires, on chasse i'éthanol à 200-25.0C sous pression réduite. On triture le résidu résultant avec 300 ml d'éther pour obtenir 1,7 g de chlorhydrate de N -(p-chlorobenzoyl) -2, 3-dihydrobenzofuranne- 5-hydrazine. Absorption infra-rouge : )) max 1660, 1590 em D'une manière similaire à celle décrite dans l'exemple 12, on a préparé les composés suivants chlorhydrate de N-cinnamoyl-2,3-dihydrobenzofuranne-5-hydra- zine chlorhydrate de N-naphténoyl-2,3-dihydrobenzofuranne-5- hydrazine chlorhydrate de N -(p-méthylbenzoyl)-2,3-dihydrobenzofuranne- 5 -hydraz ine chlorhydrate de N-cyclopropanecarbonyl-2,3-dihydrobenzofu- ranne-5-hydrazine Exemple 13 On chauffe à 850 - 900C pendant 3 heures un mélange de 1,7 g de chlorhydrate N (p-chlorobenzoyl2 , 3-dihydrobenzofuranne-5- hydrazine et de 30 g d'acide lévulinique. On refroidit le mélange. réactionnel jusqu'à la température ambiante et on le verse dans 200 ml d'eau, pour obtenir un acide 1-(p-chlorobenzoyl-)-2-méthyl 6 ,7-dihydrofur/2 2,3-f]-3-indolylacétique brut. les cristaux obtenus après deux recristallisations dans l'é thane à 95 % présentent un point de fusion de 2160 - 2180C et une absorption infra-rouge de 9 max : 1680, 1700, 1930 cm D'une manière similaire celle déerite-dans l'exemple 13, on a préparé les composés suivants acide 1-cinnamoyl-2-méthyl-6,7-dihydrofuro [2 , 2,3-f 7-3-indo- lylacétique acide 1 -naphténoyl-2-méthyl-6 ,7-dihydrofuro/2 ,3-f~7-3-indo- lylacétique acide 1-(p-méthylbenzoyl)-2-méthyl-6 ,7-dihydrofur/2 ,3-f)- 3-indolylacétique acide 1-cyclopropanecarbonyl-2-méthyl-6,7-dihydrofuro [2 , [2,3-f] -3-indolylacétique Exemple 14 A une solution de 26 g de 3,4-cyclopenténophényphénydrazine dans 250 ml d'éther, on ajoute 8,2 g d'acétaldéhyde à 80 % à Oo -50C en 30 minutes. Après avoir agité pendant deux heures supplémentaires à 0 - 50C, on sépare la solution éthérée et on la sèche sur sulfate de sodium anhydre. On évapore l'éther et on distille le résidu résultant', pour obtenir 20 g d'acétaldéhyde3,4-cyclopenténophénylhydrazone ayant un point d'ébullition de 1130 - 1150C( sous 0,06 mm H. Absorption infra-rouge V max 3300, 2900, 1600, 1580 cm Exemple 15 A une solution de 10 g d'acétaldéhyde-3,4-cyclopenténophénylhydrazone dans 6,8 g de pyridine et 80 ml d'éther, on ajoute 9,56 g de chlorure de cinnamoyle à Oc - 50C. On agite le mélange réactionnel à 0 - 50C pendant 2 heures, puis à la température ambiante pendant 5 heures. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau et on obtient ainsi le produit brut. Une recristallisation dans l'éthanol fournit 10 g d'acétal déhyde-N1-cinnamoyl-3,4-cyclopenténophénylhydrazone ayant un point de fusion de 1380 - 1400G. Absorption infra-rouge :4) v max-1660, 1610 cm D'une manière similaire à celle décrite dans 11 exemple 15, on a préparé les composés suivants acétaldéhyde-N -(p-chlorobenzoyl) -3 ,4-cyclopente1nophénylhydra- zone, point de fusion : 1190 - 1220C acétaldéhyde-N1-(p-fluorobenzoyl)-3,4-cyclopenténophénylhydrazone, point de fusion 1130 - 1140C acétaldéhyde-N-(p-méthylbenzoyl)-3,4-cyclopenténophénylhydra- zone, point de fusion 1050 - 1060C acétaldéhyde-N-(3',4'-méthylènedioxybenzoyl)-3 ,4-cyclopenté- nophénylhydrazone, point de fusion : 1110 - 1130C acétaldéhyde-N-(5'-indanecarbonyl)-3,4-cyclopenténophényl- hydrazone, point de fusion : 1100 - 1120C acétaldéhyde-N 4(1' -indanecarbonyl)-3 , 4-cycîopenténophényl- hydrazone, point de fusion : 1150 - 1170C acétaldéhyde-N -cyclopropanecarbonyl-3,4-cyclopenténpphényl- hydrazine, point de fusion : 1110 - 1130C åcétaldéhyde-g1-(on-chlorophénylacétyl)-3,4-cyclopenténOphé- nylhydrazone, point de fusion : 1160 - 1180C acétaldéhyde-N -(2'-furanacryloyl)-3,4-cyclopenténophénylhydrazone, point de fusion : 176,50 - 1780C Exemple 16 On fait barboter de l'acide chlorhydrique gazeux dans une solution de 10 g d'acétaldéhyde-N-cinnamoyl-3,4-cyclopenténo- phénylhydrazone dans 60 ml d'éthanol à 0 - 50C pendant 3 heures. Après avoir agité à 0 - 50C pendant 5 heures. supplémentaires, on chasse l'éthanol à la température ambiante sous pression réduite. On triture le.: résidu; avec 300 ml d'éther, pour obtenir 10,1 g de chlorhydrate de N-cinnamoyl-3,4-cyclopenténophénylhydrazine ayant un point de fusion de 1500C (avec décomposition). Absorption infra-rouge :V max 1700 - 1660, 1620, 1570 cm D'une manière similaire à celle décrite dans l'exemple 16, on a préparé les composés suivants chlorhydrate de N-(p-chlorobenzoyl)-3,4-cyclopenténophényl hydrazine, point de fusion : 1940 - 1960C chlorhydrate de N±(p-fluorobenzoyl)-3,4-cyclopenténophényl- hydrazine, point de fusion : 1800 - 1810C chlorhydrate de N-(p-méthylbenzoyl)-3,4-cyclopenténophényl- hydrazine, point de fusion : 1760 - 17700 chlorhydrate de N-(3',4'-méthylènedioxybenzoyl)-3,4-cyclopen- ténophénylhydrazine, point de fusion : 1-840 - 18600 chlorhydrate de N-(5'-indanecarbonyl)-3,4-cyclopenténophé- nylhydrazine, point de fusion : 1790 - 181 C chlorhydrate de N1-(1' indanecarbonyl)-3,4-cyclopenténophényl- hydrazine, point de fusion : 2110 -2120a chlorhydrate de N1-cyclopropanecarbonyl-3,4-cyclopenténophé- nylhydrazine, point de fusion : 158,50 - 1590C chlorhydrate de N-(&alpha;-chlorophénylacétyl)-3,4-cyclopenténophé- nylhydrazine, point de fusion : 1370 - 13900 chlorhydrate de N-(2'-furanacryloyl)-5,4-cyclopenténophé- nylhydrazine, point de fusion : 178 - 17900 Exemple 17 Un mélange de 8 g de chlorhydrate de N-cinnamoyl-3,4-cyclo penténophénylhydrazine et de 50 g d'acide lévulinique est chauffé à 90 C pendant 1 heure et à 950 - 10000 pendant 2 heures. mé- lange réactionnel est refroidi jusqu'à la température ambiante et versé dans 300 ml d'eau, pour fournir un acide 1-cinnamoyl-2méthyl-5,6-cyclopenténo-3-indolylacétique brut. les cristaux obtenus après deux recristallisatibns~dans le mélange n-hexane-acétone (3:1) présentent un point de fusion de 444 146C. Absorption infra-rouge : max 171 O, 1670, 1630, 1600,cm-1 D'une manière-similaire à celle de l'exemple 17, on a préparé les composés suivants acide 1 (p-chlorobenzoyl)-2-méthyl-5 ,6-cyclopenténo-3-indolyl- acétique, point de fusion : 1990 - 2030C acide 1-(p-fluorobenzoyl)-2-méthyl-5,6-cyclopenténo-3-ìndolyl- acétique, point de fusion : 208,50 - 209 ,5 C acide 1-(p-méthylbenzoyl)-2-méthyl-5,6-cyclopenténo-3-inao- lylacétique, point de fusion : 2050 - 2060C acide 1-(3',4'-méthylènedioxybenzoyl)-2-méthyl-5,6-cyclopenténo-3-indolylacétique, point de fusion : 1980 - 201 OC acide 1 -(5 '-indanecarbonyl)-2-méthyl-5 , 6-cyclopenténo-3-indolylacétique, point de fusion: -210 - 211,5 C: acide 1-(t'-indanecarbonyl)-2-méthyl-5,6-cyclopenténo-3-indo- lylacétique, point de fusion : 180,70 - 182,70C acide 1-cyclopropanecarbonyl-2-méthyl-5,6-cyclopenténo-3indolylacétique, point de fusion : 178P - 18100 acide 1 -(&alpha;-chlorophénylacétyl)-2-méthyl-5 ,6-cyclopenténo- 3-indolylacétique, point de fusion : 1780 - 1800C acide 1-(2'-furanacryloyl)-2-méthyl-5,6-cyclopenténo-3-indo- lylacétique, absorption infra-rouge :9 max 1710, 1670, 1600 cm Exemple 18 A une solution de 24 g de 3,4-cyclohexanophénylhydrazine dans 200 ml d'éther, on ajoute goutte à goutte 22 g d'acétaldéhyde à 80 % à Oc - 50C en 40 minutes. Après avoir agité pendant 2 heures supplémentaires à 50 - 1000, on sépare la solution éthérée et on la sèche sur sulfate de sodium anhydre. On évapore l'éther et on distille le .résidu, pour obtenir 30 g d'acétaldéhyde-3,4-cyclohexanophénylhydrazone ayant un point d'ébullition de 1310 - 133,5 C (sous 0,09 mm Hg). Absorption infra-rouge :)) max 3300, 2900, 1610 cm Exemple 19 A une solution de 9 g d'acétaldéhyde-3,4-cyclohexanaphénylhydrazone dans 6 g de pyridine et 50 ml d'éther, on ajoute 8,7 g de chlorure de p-chlorobenzoyle à 0 - 50C. On agite le mélange réactionnel à Oc - 50C pendant 3 heures et à la tespérature ambiante pendant 5 h. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau et on obtient ainsi le produit brut. Une recristallisation dans 1' éthanol fournit 10,9 g d' acétaldéhyde-N-(p-chlorobnzoyl)-3,4- cyclohexanophénylhydrazône ayant un point de fusion de 1280 130 C. Absorption infra-rouge : max 1650, 1620, 1580 cm Exemple 20 On fait barboter de l'acide chlorhydrique gazeux dans une solution de 10 g d'acétaldéhyde-N -(p-chlorobenzoyl)-3,4-cyclohexa- nophénylhydrazone dans 50 ml d'éthanol à 00 - 30C pendant 3 heures. On chasse l'éthanol à 200 - 250C sous pression réduite. On triture le résidu avec 300 ml d'éther,pour obtenir 5,3 g de chlorhydrate de N -(p-chlorobenzoyl)-3,4-cyclohexanophénylhydrazine ayant un point de fusion de 1800 - 181 OC (avec décompositio. Absorption infra-rouge : max 1660, 1570 cm 1 Exemple 21 Un mélange de 10,3 g dè chlorhydrate de N -(p-chlorobenzoyl)- 3,4-cyclohexanophénylhydrazine et de 45 g d'acide léyùiinique est chauffé à 85 - 920C pendant 3 heures. On refroidit le mélange réactionnel jusqu'à la température ambiante et on le verse dans 500 ml d'eau. les cristaux bruts sont filtrés et lavés 3 fois avec chaque fois 20 mi d'eau. Une recristallisation dans le mélange éther-éther de pétrole (3:1) fournit 9,5 g d'acide 1-(p chlorobenzoyl)-2-méthyl-5,6-cyclohexano-3-indolylacétique ayant un point de fusion de 1790 - 181 C. Absorption infra-rouge : max 1640 - 1680, 1580 cm-1 Exemple 22 Un mélange de 3,06 g de chlorhydrate de N1-(p-méthylbenzoyl) 3,4-méthylènedioxyphénylhydrazine et de 1,69 g d'acide -methyl- lévulinique dans 30 ml d'acide acétique est chauffé pendant 3 heures à 800 - 90 C. le mélange réactionnel est refroidi jusqu'à la température ambiante et est versé dans 200 ml d'eau. La couche aqueuse est séparée par décantation. On répète cette opération 3 fois, pour obtenir le produit brut.Une recristallisation dans le mélange méthanol-eau (5:1) et dans le méthanol fournit encore 2 g d'acide -/ 1-(p-méthylbenzoyl)-2-méthyl-5,6-méthylènedioxy- 3-indolyl 7propioniq ayant un point de fusion de 1720 - 175 C. Absorption infra-rouge V max 1700, 1600 cmv1 D'une manière similaire à celle décrite dans l'exemple 22, on a préparé lescomposéssuivants: acide -/ [1-(p-chlorobenzoyl)-2-méthyl-5,6-méthylènedioxy- 3-indolyl-]propionique acide cc-/-l-cUmamoyl-2-méthyl-5,6-méthylèned 7 6-méthylènedioxy-3-indolyl7 propionique acide -/ 1-sorboyl-2-méthyl-5,6-méthylènedioxy-3-indolyl-7 propionique acide -/ 1-ep-chlorobenzoyl)-2-méthyl-5,6-éthylènedioxy-3- indolyl 7propionique acide -/ 1-(p-méthylbenzoyl)-2-méthyl-5,6-éthylènedioxy-3- indolyl 7propionique acide -/ -naphténoyl-2-méthyl-6 ,7-dihydrofuro~Il-2 -2,3-f]-3- indolyl]propionique acide i-/ 1-(p-chlorobenzoyl)-2-méthyl-5,6-cyclopenténo-3- indolyl 7propionique acide -/ 1-cinnamoyl-2-méthyl-5,6-cyclopenténo-3-indolyl 7 propionique acide -/ -(5' -indanecarbonyl)-2-méthyl-5 , 6-cyclopenténo-3- indolyl 7propionique acide -L 1-(1'-indanecarbonyl)-2-méthyl-5,6-cyclopenténo-3- indolyl 7propionique acide -/ 1-cyclopropanecarbonyl-2-méthyl-5,6-cyclopenténo- 3-indolyl 7propionique acide -/ 1-(2'-furanacryloyl)-2-méthyl-5,6-cyclopenténo-3- indolyl 7propionique Exemple 23 1. 2 Un mélange de 3 g de N -cinnamoyl-N -formyl-3,4-méthylène- dioxyphénylhydrazine dans 30 ml d'acide lévulinique est chauffé en présence d'une petite quantité d'acide chlorhydrique gazeux à 70 - 750C pendant 3 heures. lie mélange réactionnel est refroidi jusqu'à la température ambiante et est additionné de 300 ml d'eau, ce qui entraîne la formation de précipités. les précipités sont séparés par filtration et lavés trois fois avec de l'eau. Une recristallisation dans le mélange acétone-eau (6:1) fournit l'acide 1-cinnamoyl-2-méthyl-5,6-méthylènedioxy-3-indolyl- acétique ayant un point de fusion de 190 - 191 C. Absorption infra-rouge : max 1730, 1660, 1620 cm Exemple 24 1 2 Un mélange de 2,5 g de N (p-chlorobenzoyl)-N -formyl-3,4- cyclopentéYlophéYlylhydrazine dans 25 g d'acide lévulinique est chauffé en présence d'une petite quantité d'acide sulfurique à 65 - 700C pendant 3 heures. le mélange réactionnel est refroidi jusqu'à la température ambiante et est versé dans 300 ml d'eau, ce qui fournit un produit brut. Ce produit brut est séparé par filtration et.lavé trois fois avec de l'eau. Une recristallisation dans le mélange acétone-eau(5:1) fournit l'acide 1-(p-chlorobenzoyl)-2-méthyl-5,6-cyclopentén 3- indolylacétique ayant un point de fusion de i980 - 201 C. Absorption infra-rouge : max 1700, 1680, 1580 cm Exemple 25 Une solution de 3,5 g de N1-cinnamoyl-N2-acétyl-3,4-cyclo penténophénylHydrazine et de 10 g d'acide lévulinique dans 50 ml d'acide acétique est chaufféeEen présence d'une petite quantité d'acide sulfurique à-600 - 650C pendant 3 heures. le mélange réactionnel est refroidi jusqu'à la température ambiante et est versé dans 300 ml d'eau, pour donner des précipités. les précipités ainsi obtenus sont séparés par filtration et lavés trois fois avec de l'eau. Une recristallisation dans le mélange n-hexane-acétone (3:1) fournit l'acide 1 -cinnamoyl-2-méthyl-5,6-cyclopentano-3-indolyl acétique ayant un point de fusion de 1440 - 146 C Absorption-infra-rouge : max 1710, 1670, 1630, 1600 cm Exemple 26 A un mélange de 3,5 g de N1-(p-méthylbenzoyl)-N2-acétyl-3,4- cyclopenténophénylhydrazine et de 20 g d'acide lévulinique, on ajoute une petite quantité d'acide chlorhydrique gazeux. le mélange ainsi obtenu est chauffé à 60 - 650C pendant 3 heures. En utilisant le même mode opératoire ;iedansl' exemple 25, on obtiént l'acide 1-(p-méthylbenzoylt-2-méthyl-5,6-cyclopenténo-3- indolylacétique. lies cristaux obtenus- par recristallisation dans le mélange acétone-eau (5 : 1) présenteritunpoint de fusion de 2050 - 206 C. Absorption infra-rouge . max 1720, 1690, 1670, 1600 cm Exemple 27 Une solution de 3,5 g de chlorhydrate de N1-(2'-furanacryloyl) -3,4-cyclopenténophénylhydrazine et de 10 g de lévulinate d'éthyle dans 50 ml d'éthanol est chauffée à 800 - 85 C pendant 3 heures. le mélange réactionnel est refroidi jusqu'à la température ambiante, est versé dans 300 ml d'eau et est soumis trois fois à une extraction par 50 ml d'éther. L'extrait éthéré recueilli est lavé à l'eau, séché sur sulfate de sodium anhydre et concentré sous vide. On soumet le produit brut à une chromatographie sur 150 g de gel de silice en chargeant avec de l'acétate d'éthyle et en éludant avec de l'acétate d'éthyle, pour obtenir le 1-(2' furanacryloyl) -2-méthyl-5 , 6-cyclopenténo-3-indolylacétate: d éthyle -1 Absorption infra-rouge :9 max 1710, 1630 cm Exemple 28 Un mélange de 8 g de N-cinnamoyl-3,4-méthylènedioxyphényl- hydrazine-N -sulfite de sodium, et de 45 ml d'acide lévulinique est chauffé en présence d'une petite quantité d'acide sulfurique à 800 - 85 C pendant 3 heures. On refroidit le mélange réactionnel jusqu'à la température ambiante, et on le verse dans de l'eau pour obtenir l'acide t-cinnamoyl- 2-méthyl-5, 6-méthylènedioxy-3-indolylacétique .;es Les cristaux ob- tenus après deux recristallisations dans le mélange acétone-eau (5 : 1) présentent un point de fusion de 190 - 19200. Absorption infra-rouge :V max 1730, 1660, 1620 cm-1. REVENDICATIONS 1.- Dérivés de l'acide indolylacétique représentés par la formule dans laquelle X1 et X2 sont chacun un atome d'oxygène ou un groupe méthylène ; A est une chaîne hydrocarbonée saturée non substituée contenant jusqu'à 5 atomes de carbone, une chaîne hydrocarbonée non saturée non substituée contenant jusqu'à 5 atomes de carbone, ou-une chaîne hydrocarbonée saturée substituée ou non saturée substituée contenant jusqu'à 5 atomes de carbone et dans laquelle le substituant est un atome d'halogène ou un groupe phényle m est 0 ou 1 ; n est 1 ou 2 ;R1 et R2 sont chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant jusqu'à 4 atomes de carbone; R3 est un radical alkyle contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, un radical cycloalkyle contenant 3 à7 atomes de carbone ; un radical aryle non substitué ou substitué par des groupesalkyle inférieur, alkoxy inférieur, alkylthio inférieur, nitro, cyano, trifluorométhyle, méthylènedioxy, éthylènedioxy, ou par des atomes d'halogène, chacun desdits substituants alkyle, alkoxy et alkylthio contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, un groupe monoalicyclique ou poly-alicyclique saturé ou non saturé, non substitué ou substitué par des atomes d'halogène ou des radicaux alkyle ouphényle, ou accolé à un noyau benzénique, ou un groupe alkyle substitué par ledit groupe alicyclique, ou un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons contenant un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote, non substitué ou substitué par des radicaux méthyle ou éthyle ou par des atomes d'halogène ; R4 est un radical contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, un atome d'hydrogène ou un radical X, ce radical M représentant un cation. 2.- Dérivéde l'acide indolylacétique suivant la revendication 1, caractérisé en ce que n est 1. 3.- Composé de formule dans laquelle A, m, R1, R2, R3 et R4 ont les mêmes significations que dans la revendication 1. 4.- Composé de formule dans laquelle A, m, R1, R2, R3 et R4 ont les mêmes significations que dans la revendication 1. 5.- Composé de formule dans laquelle A, m, R, R, R et R4 ont les mêmes significations que dans la revendication 1. dans laquelle R1, R2, R3 et R4 ont les mêmes significations que dans la revendication 1. 7.- Composé de formule dans laquelle R1, R2, R3 et R4 ont les mêmes significations que dans la revendication 1. 8.- Compos dans laquelle R1 significations que dans la revendication 1. 9.- Composé de formule dans laquelle R1, R2 et R4 ont les mêmes significations que dans la revendication 1. 10.- Composé de formule dans laquelle R1, R2 et R4 ont les mêmes sign fications que dans -la revendication 1, et R5 est un atome d'halogène ou un groupe méthyle. 11.-Composé de formule dans laquelle R1, R2 et R4 ont les mimez signi - que dans la revendication 1, et R5 est un atome d halog@@@@@@@ Lroupe méthyle. 12.- Procédé de preparation desdérivés de acétique de la formule I, tels que revendiqués dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'on traite un composé N -acylé représenté par la formule dans laquelle X1, X9, A, m, n et Rx ont les mêmes significations que dans la revendication 1, et ou Z (Z étant un système protecteur de l'azote comprenaht au moins un groupe facilement éliminable), par un dérivé d'acide aliphatique représenté par la formule dhns laquelle R1, R2 et R4 ont les mêmes significations que dans la revendication 1. 13.- Procédé de préparation des1dérivés de l'acide indolylacétique de la formule I, tels que revendiqués dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'on traite un drivé de la phénylhydrazine N1-acylé représenté par la formule dans laquelle X1, X2, A, m, n et R3 ont les mêmes significations que dans la revendication 1, par unadérivé d'acide aliphatique représenté par la formule dans laquelle R1, R2 et R4 ont les mêmes significations que dans la revendication 1. 14.- Procédé de préparation des dérivés de l'acide indolylacétique de la formule I, tels que revendiqués dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'on traite un composé représenté par la formule dans laquelle X1, X2, A, m, n et R3 ont is mêmessignificatiom que dans la revendication 1 et Z a les mêmes significations que dans la revendication 12, par un dérivé d'acide aliphatique de la formule III telle que définie dans la revendication 12;; 15.- Procédé suivant la revendication 12, caractérisé en ce qu'on produit un composé N1-acylé de la formule II en traitant un composé représenté par la formule - dans laquelle X1, X2, n et B ont les mêmes significations que dans les revendications 1 et 12, par un halogénure d'acide représenté par la formule R -(A) -CO-hal (v) 3 m dans laquelle A, R3 et m ont les mêmes significations que dans la revendication 1, et hal représente un atome d'halogène. 16.- Procédé suivant la revendication 13, caractérisé en ce qu'on prépare le dérivé de la phénylhydrazine N1-acylé de la formule (IIa) en traitant un composé de la formule (Il-b) définie dans la revendication 14, de façon à éliminer le système Z. 17.- Procédé suivant la revendication 16, caract-érisé en ce qu'on effectue le traitement du composé-de la formule (II-b) en traitant un composé de la formule (II-b) dans laquelle 2 est un reste cétonique ou un reste aldéhydique par un acide minéral en présence d'un solvant. 18.- Composés de la formule dans laquelle 1.1, 12, A, m, n, R3 et B ont les mêmes significations que dans la revendication 12. 19.- Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient comme ingrédient actif, un dérivé d'acide indQlylacéti- que tel que revendiqué dans la revendication 1.