FR 2108974 A1 19720526 FR 7038590 A 19701026 L'invention concerne des nicotinates et des N-oxynicotinates d'amines aliphatiques à effet thérapeutique, inconnus jusqutici, répondant aux formules générales dans lesquelles R représente de l'hydrogène ou un groupe hydroxyle ou sulfhydryle, R1 de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur possédant jusqu'à deux atomes de carbone, c'est-à-dire un radial méthyle ou éthyle et n un nombre entier compris entre 1 et 4. Il est connu que les amines et aminoalcools aliphatiques inférieurs possèdent des propriétés sympathicomimétiques et que, en fonction de leur structure , elles agissent à des degrés divers sur la pression sanguine. Les aminoalcools en particulier par exemple le 6-méthyl-6-hydroxyl -2-aminoheptane, produisent les effets de la strophantine sur le coeur. L'effet sur la tension est dû en partie à unc constriction des vaisseaux et d'autre part, notamment dans le cas des aminoalcools, à un effet cardiotonique. L'acide nicotinique produit sur-tout dans la moitié supé rieure du corps une vasodilatation qui s'accompagne d'une meilleure irrigation. Dans ce cas, la tension sanguine a tendance à baisser. On vient à présent de trouver de façon surprenante que les nouveaux composés sont bien solubles dans l'eau et se prêtent non seulement à ltapplication locale et buccale mais surtout à l'application parentérale. Les substances de l'invention qui sont également très compatibles lors de l'application locale, se caractérisent par des propriétés pharmacologiques particulières. L'accroissement du volume/min. du coeur et la vasodilatation modérée simultanée conduisent à une irrigatinn améliorée-réelle des vaisseaux, qui intéresse aussi entre autres les zones crébrales. D'une manière générale, la tension moyenne demeure pratiquement inchcgée; d-- meme, la fréquence cardiaque ne s'accroît pas. En comparaison du travail fourni, la-consolmmation d'énergie du coeur est réduite de sorte que lton peut parler d'une économie de l'activité cardiaque. en en particulic-r les N-oxynicotinates avec leur liaison oxygène semi-polaire qui se caractérisent par une durée d'action prolongée. La préparation des nouveaux composés s'effectue, selon les formules réactionnelles suivantes,par réaction des bases libres avec de l'acide nicotinique ou-de l'acide N-oxynicotinique dans des solvants appropriés, par exemple dans le méthanol, ou dans l'éthanol, en fournissant des composés salins. rependant, on peut également faire réagir les chllorhydrates d'amines avec des solutions aqueuses de sels alcalins, notamment avec le sel de sodium des acides. Après élimination de l'eau, on sépare les nouveaux composés des chlorures alcalins à l'aide de solvants et on les purifie selon la manière habituelle. Exemple 1 Préparation du nicotinate de 6-méthyl-6-hydroxy-2-amino-heptane Dans un bécher de-500 mI, on dissout 29 g (0,2 M) de 6-méthyl6-hydroxy-2-amino-heptane (dans les formules générales ci-dessus R = OH, R1 = H et n = 3) dans 150 ml de méthanol, On ajoute, en agitant , une suspension de 24,6 g (0,2M) d'acide nicotinique dans 150 ml de méthanol. Au bout de peu de temps, il se forme une solution limpide. Celle-ci est transvase dans un ballon rond de 500 ml et chauffée au reflux pendant 1 heure. On distille ensuite le solvant et on élimine les dernières traces sous le vide d'une trompe à eau. On délaye le sirop jaunâtre dans de l'éther de pétrole; il se produit alors une cristallisation lente.On recris- tallise les petits cristaux incolores dans un peu d'isopropanol-. acétone. Rendement : 48 g (90 de la théorie) Pt. de fusion : 90-92 On prépare de manière analogue le nicotinate de 6-méthyl2-amino-heptane méthyl substitué c'est-à-dire avec R = H à partir de quantités équimolaires des constituants, lequel possède également des propriétés pharmacologiques avantageuses du type mentionné. Si, à la place de l'acide nicotinique comme constituant,on utilise l'acide N-oxynicotinique, il se forme des composés analogues qui, par suite d la transformation progressive de l'oxyde d'acide nicotinique en acide nicotinique comme indiqué auparavant se caractérisent par une durée d'action particulièrement longue. ~Les exemples de préparation précédemr1ient décrits concernent les composés heptyliques, dans lesquels n = 3. Les homologues inférieurs (n = 1 ou 2) et supérieurs (n = 4) des dérivés substitués d'acide nicotinique préparés à partir du constituant de départ modifié en conséquence, possèdent également, d'après les résultats d'examen actuels, des propriétés pharmacologiques avantageuses et apportant un progrès. REVENDICATIONS 1. N-oxynîcotinatesrépondant à la formule générale dans laquelle R représente de l'hydrogène ou un groupe hydroxyle ou sulfhydryle, R1 de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur possédant jusqu'à deux atomes de carbone et n un nombre entier compris entre 1 et 4. 2. N- oxynicotinate de 6-méthyl-6-hydroxy-2-amino-heptane. 3. Nicotinate de 6-méthyl-2-amino-heptane. 4. N-oxynicotinate de 6-méthyl-2-amino-heptane. 5. Procédé pour l'obtention de N-oxynicotinates d'amines aliphatiques répondant à la formule générale caractérisé en ce que l'on fait réagir les amines de formule générale dans laquelle R représente de 1 'hydrogène ou un groupe hydroxyle ou'sulfhydryle, R1 de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur possédant Susqu'à 2 atomes de carbone, c'est-à-dire un radical méthyle ou éthyle, et n un nombre entier compris entre 1 et 4, avec de l'acide N-oxynicotinique dans des solvants appropriés, de préférence dans du méthanol et de l'éthanol. 6. Procédé de préparation de N-oxynicotinates d'amines aliphatiques selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'on fait réagir les solutions aqueuses des cblorhydrates d'amines avec des solutions aqueuses de N-oxynicotinate de sodium. 7.Applications thérapeutiques des nicotinates et N-oxynicotinates selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans les traitements de la circulation sanguine. 8. Médicament contenant au moins un nicotinate ou N-oxrnico- tinate selon lune quelconque des revendications 1 à 4, administré par voie parentérale sous rorme de solution aqueuse.