FR 2108943 A1 19720526 FR 7038103 A 19701022 DERIVES DE L'ACIDE PHENYLACETIQUE PROCEDES DE PREPARATION ET APPLICATION COMME MEDICAMENTS La présente invention, à a réalisation de laquelle a participé Monsieur PATURET Michel, a pour objet de nouveaux dérivés de acide phénylacétique, un procédé de préparation de ces composés ainsi que leurs applications comme médicaments. L'invention a plus particulièrement pour objet les nouveaux dérivés de l'acide phénylacétique, de formule générale,(I),: dans laquelle le groupement R1-S est en position ortho, méta ou para par rapport à la chaîne latérale et dans laquelle R1 représente un radical alcényle comprenant de 3 à 5 atomes de carbone, un radical alcoyle comprenant de 3 à 5 atomes de carbonyle, R2 représente un radical cyano, carbamoyle, dialcoyl inférieur carbamoyle, hydroxyamino carbonyle, un groupement COOR3 dans lequel R3 représente de l'hydrogène, un radical alcoyle comprenant de là 4 atomes de carbone, aicényle comprenant de 3 à 5 atomes de carbone alcynyle comprenant de 3 à 5 atomes de carbone ou un sel minéral ou organique non toxique des acides. L'invention s'étend à l'application, comme médicaments, des composés thérapeutiquement actifs englobés dans la formule générale I et notamment les composés suivants : -l'acide p-allylthiophénylacétique - le p-ai lylthiophénylacétate d 'allyle - l'acide o-allylthiophénylacétique - 1 lto-allylthiophénylacétate d'allyle Ces composés sont dotés de propriétés pharmacologiques intéressantes. Ils possèdent notamment des propriétés anti-inflammatoires et/ou analgésiques qui les rendent aptes à être utilisés pour le traitement des algies musculaires, articulaires ou nerveuses, affections rhumatismales, douleurs dentaires, zona, migraines et comme traitement complémentaire des états fébriles ou infectieux. Ils sont utilisés soit par voie buccale, transcutanée, rectale, soit par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses. Ces produits peuvent se présenter sous forme de solutions ou de suspensions injectables, conditionnées en ampoules, en flacons à prises multiples, de cem- primés, de comprimés enrobés, de capsules, de sirops, de suppositoires et de pommades. La posologie utile de ces composés s'échelonne entre 25 mg et 2 g par jour, chez l'adulte en fonction de la voie d'administration. Leurs formes dtutilisation pharmaceutiques telles que solutions ou suspensions injectables, comprimés, comprimés enrobés, capsules, sirops, suppositoires et pommades, sont préparées selon les procédés usuels. L'invention a également pour objet un procédé de préparation de ces dérivés de formule générale,(I) Ce procédé consiste essentiellement à condenser un halogénure R1-X où R1 possède la signification précitée et où X représente un halogène sur un acide ortho, méta ou para mercaptophénylacétique, en présence d'un agent basique, puis à saponifier éventuellement le corps de formule générale, (II), obtenu pour accéder à l'acide libre, de formule générale (III), dans laquelle R1 conserve la signification précitée, lequel peut éventuellement - être estérifié par un alcool et un acide - être transformé par action de l'ammoniaque ou d'une dialcoyl inférieur amine en amide de formule générale, (IV), dans laquelle R1 conserve la signification précitée et R4 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur par l'intermédiaire du chlorure d'acide de formule générale,(V), ou de l'ester méthylique de formule générale, (VI), dans lesquelles R1 conserve la signification précitée - titre transformé, en milieu basique, par action du chlorhydrate d'hydroxylami- ne, sur tester méthylique de formule générale,(VI), en acide hydroxamique de formule générale, (VII), dans laquelle R1 conserve la signification précitée - être transformé par action dcun agent déshydratant sur l'amide de formule gé nérale,(It, avec R4 représentant de lthydrogène,en nitrile, de formule générale, (VIII) dans laquelle RI conserve la signification précitée Dans une variante du procédé précédent, on condense dans un solvant polaire tel que le diméthylformamide, l'halogénure R1-X, conservant la signification précitée, sur le e dérivé disodé anhydre de l'acide o, m ou p-mercaptophénylacé- tique issu de l'évaporation à sec sous vide d'une solution obtenue en dissolvant un équivalent de l'acide o, m ou p-mercaptophénylacétique dans deux équivalents de soude aqueuse, pour obtenir le corps de formule générale, (Il, lequel est saponifié éventuellement pour obtenir l'acide libre, (III), L'acide o-mercaptophénylacétique est obtenu selon I. Pascal et coll. J. Am. Chem. Soc. 79, 6015-20, (1957). L'acide m-mercaptophénylacétique est obtenu selon R.C. Elderfield et col 1. J. Am. Chem. Soc. P2, 1975-81 (1960). L'acide pmercaptophényl acétique est obtenu sel on J.I. Cunneen et coli J. Appl. Polymer. Sci. 3, 11-19 (1960). Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois lui conférer aucun caractère limitatif. EXEMPLES: Exemple 1 - para allylthiophénylacétate d'allyle On dissout 56,07 e d'acide p-mercaptophénylacétique dans 670 cm3 de soude normale. Cette solution est ensuite concentrée à sec sous vide. Le résidu est entraSné plusieurs fois à l'éthanol afin d'obtenir un dérivé disodé anhydre. Celui-ci est mis en suspension dans 700 cm3 de diméthylformamide. flans cette suspension, on introduit lentement en maintenant la température intérieure vers 400, 124 g de bromure d'allyle en solution dans 150 cm3 de diméthylformamide. On abandonne ensuite une nuit sous agitation à température ambiante. Le lendemain, le milieu réactionnel est concentré à sec sous vide, repri.s à l'eau et extrait à l'éther. Les extraits organiques réunis sont lavés à la soude normale, puis à l'eau jusqu'à neutralité. On sèche ensuite sur sulfate de sodium et concentre à sec sous vide. On isole ainsi 76 g d'huile que l'on purifie par chromagraphie sur 30 parties de kieselgel H Merck en éluant au benzène. Après évaporation du solvant on recueille 66 g de p-allylthiophénylacétate d'allyle sous forme d'huile jaune pâle, homogène en C. C. M (Rf : 0,45) - Le rendement s'établit à 79,7 % de la théorie. Analyse : C14 H16 04 S = 248,34 C % H % S Calculé : 67,70 6,50 12,91 Trouvé : 67,50 6,33 12,93 A la connaissance du demandeur,ce produit n'est pas décrit dans la littérature. Exemple 2 - Acide para allylthiophénylacétique On chauffe 90 minutes au reflux 57,5 g de p-allylthiophénylacétate d'allyle préparé suivant l'exemple I dans 575 cm3 de méthanol et 57,5 cm3 de lessive de soude. La solution est ensuite concentrée à sec sons vide. Le résidu repris à l'eau est extrait à l'éther. La phase aqueuse traitée au noir est acidifiée à l'acide chlorhydrique concentré, puis extraite à l'éther. I.es phases organiques réunies sont lavées à l'eau à neutralité, séchées sur sulfate de sodium, filtrées, puis concentrées à sec sous vide. On obtient après cristallisation dans le cyclohexane 43,1 g d'acide p-allylthiophénylacétique,F=67-68 . Le rendement s'établit à 89,4 % de la théorie. Analyse:C11H12O2S=208,28 C % H % S % Calculé : 63,43 5,81 15,39 Trouvé : 63,46 5,60 15,36 A la connaissance du demandeur, ce produit ntest pas décrit dans la littérature. En utilisant la même méthode de préparation, nous avons obtenu : - o-allylthiophénylacétate d'allyle, liquide, avec un rendement de 91 5 à partir de l'acide o-mercaptophénylacétique -l'acide o-allylthiophénylacétique,F=48 avec un rendement de 78% à partir de l'o-allylthiophénylacétate d'allyle. Etude pharmacologique des composés. objet de de l'invention 1 Détermination de la toxicité aiguë Les essais de toxicité aiguë ont été effectués sur des lots de 10 souris femelles "Swiss" pesant de 19 à 21 g. Les produits ont été administrés par voie buccale, en suspension dans l'eau gommée à 10 %, à des doses croissantes. La dose léthale moyenne (DL50) est déterminée par la méthode de BEHRENS et KARBER après 48 h d'observation. Produits DL50 p-allylthiophénylacétate d'allyle 1990 mg/kg Acide p-allylthi ophénylacétique 985 mg/kg o-allylthiophénylacétate d'allyle 2250 mg/kg Acide 0-ailyl thiophénylacétique 850 mg/kg 2 Etude de l'activité anti-inflammatoire L'activité anti-inflammatoire a été déterminée sur le test de l'oedème podal à la carragénine chez le rat. On administre à des rats mâles pesant 120 g environ 0,1 ml d'une suspension de carragénine à 0,5 % (injection sous-aponévrotique plantaire), et ce une heure après traitement par voie buccale par les différents corps. Le volume des pattes postérieures est mesuré avant l'injection de l agent inflammatoire, puis 2, 3 et 4 h après. La différence du volume des pattes des animaux traités et des témoins met en évidence l'action anti-inflammatoire des dif.férentes substances. Le tableau suivant rassemble les résultats obtenus en fonction de le dose administrée. Pourcentage Produit Dose d'inhibition mg/kg de l'oedème p-allylthiophénylacétate d'allyle 100 12 % 200 36% Acide p-allylthiophénvlacétique 50 35 C/o 100 57% o-allylthiophénylacétate dtallyle 100 O S0 200 30% Acide o-allylthiophénylacétique 100 8 %0 200 26 S0 Dans les mêmes conditions à la dose de 100 mg/kg, l'aspirine entraîne e une diminution de l'oedème de 39 % et l'acide méthiazinique une diminution de ltoe- dème de 57 %. 30 Etude de l'activité analgésique L'activité analgésique a été déterminée par le test de l'inhibition de la douleur péritonéale provoquée par l'injection dtacide acétique. Cette épreuve est basée sur l'observation de Koster et coll. (Feder. Proceed. 1959 18 412) selon laouelle l'injection intrapéritonéale de 0,2 ml/20 g dtune solution d'acide acétiaue à 6 %. provoque chez la souris des contorsions et étirements. Les substances à action analgésique atténuent ou suppriment ce svndrôme. Des lots de 10 souris recoivent par voie buccale les différents corps à tester 30 minutes avant l'injection de agent irritant. Les contorsions sont comptées pendant 15 mimites et l'effet analgésique est exprimé en pourcentage de diminution du nombre des étirements par rapport aux animaux témoins. Les différents résultats sont consignés dans le tableau suivant Produits Dose Pourcentage mg/kg de diminution mg / kg des étirements p-allylthiophénylacétate d'allyle 100 33% 200 69 % Acide p-allylthiophénylacétique 25 50 % 50 53 C/ 100 63 C, o-allylthiophénylacétate d'allyle 100 10% 200 26 % Acide o-allylthiophénylacétique 100 40 % 200 57 % A l'aide de ce même test, l'aspirine à la dose de 100 mg/kg entraîne un pourcentage de protection de 55 20, l'acide méthiazinique à la dose de 50 mg/kg protège à 60 ". Il va de soi que l'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques comportant au moins un des composés thérapeutiauement actifs englobés dans la formule générale, (I), additionné éventuellement d'un ou plusieurs autres principes actifs d'activité similaire. REVENDICATIONS 1 Les nouveaux dérivés de l'acide phénylacétique, de formule générale, (I), : dans laquelle le groupement Rt-S est en position ortho, méta ou para par rapport à la chaine latérale et dans laquelle R1 représente un radical alcényle comprenant de 3 à 5 atones de carbone, un radical alcynyle comprenant de 3 à 5 atomes de carbone, R2 représente un radical cyano, carbamoyle, dialcoyl inférieur carbamoyle, hydroxyamino carbonyle, un groupement COOR3 dans lequel R3 représente de l'hydrogène, un radical alcoyle comprenant de 1 à 4 atomes de carbonyle, alcényle comprenant de 3 à 5 atomes de carbone, alcoyle comprenant de 3 à 5 atomes de carbone ou un sel minéral ou organique non toxique des acides. 2 L'acide p-allylthiophénylacétique le p-allylthiophénylacétate d 'allyle l'acide o-allvlthiophénylacétique 1 'o-allylthiophénylacétate d'allyle 30 A titre de médicaments les composés thérapeutiquement actifs selon la formule générale, (I), et plus particulièrement les composés selon 20. 40 Procédé de préparation des composés suivant 10. Ce procédé consiste essen tellement à condenser un halogénure R1-X où R1 possède la signification précitée et où X représente unhalogène sur un acide ortho, méta ou para mercaptophénylacétique, en présence d'un agent basique, puis à saponifier éventuellement le corps de formule générale, (IIX obtenu :: pour accéder à l'acide libre, de formule générale, (III), dans laquelle R1 conserve la signification précitée, lequel peut éventuellement - être estérifié par un alcool. et un acide - être transformé par action de l ammoniaque ou dtune dialcoyl inférieur amine en amide de formule générale, (IV), dans laquelle Rt conserve la signification précitée et R4 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur par l'intermédiaire du chlorure d'acide de formule générale, (V, ou de l ester méthylique de formule générale, (VI), dans lesquelles R1 conserve la signification précitée - être transformé, en milieu basique, par action du chlorhydrate dthydroxylamine sur 1 ester méthylique de formule générale, (VI), en acide hydroxamique de formule générale,tvVIJX dans laquelle R1 conserve la signification précitée - être transformé par action d'un agent déshydratant sur l'amide de formule générale,(IV), avec R4 représentant de l'hydrogène, en nitrile, de formule générale, (VIII), dans laquelle R1 conserve la signification précitée 5 Une variante du procédé selon 4 suivant laquelle on condense dans un solvant polaire tel que ] e diméthylformamide, lthalogénure R1 X, conservant la signification précitée, sur le dérivé disodé anhydre de l'acide o, m ou p-mercaptophé- nylacétique issu de l'évaporation à sec sous vide d'une solution obtenue en dissolvant un équivalent de acide o, m ou p-mercaptophénylacétique dans deux équivalents de soude aqueuse, pour obtenir le corps de formule générale, (II), lequel est saponifié éventuellement pour obtenir l'acide libre, (III). 6 Les compositions pharmaceutiques comportant un au moins des composés selon la revendication 3. 70 Les compositions pharmaceutiques comportant au moins un des composés selon la revendication 3 et un ou plusieurs autres principes actifs d'activité similaire et/ou complémentaire.