FR 2068419 A1 19710827 FR 6936777 A 19691027 La présente invention se rapporte d de nouveaux composés de céphalosporine thiolés en position 3 et acylés en position 7 et à des procédés pour les préparer. Plus particulièrement, elle se rapporte aux acides 7-acylamino-3-(méthyl thiolé )céph-3-em-4carboxyliques et à leurs sels pharmaceutiquement acceptables, ainsi qu'aux procédés par lesquels ils sont produits. Les nouveaux composés de céphalosporine thiolés en position 3 et acylés en position 7 selon la présente invention présentent une activité antibactérienne dans un large spectre, qui sont utiles comme agents thérapeutiques dans le traitement de maladies infectieuses provoquées par des bactéries gram-négatives et grampositives. Dans ce but, ils peuvent être administrés par voie parentérale ou orale. Les composés de céphalosporine thiolés en position 3 et acylés en position 7 de la présente invention peuvent être représentés par la formule de structure suivante dans laquelle R1 est un membre choisi dans le groupe comprenant R3-(Alk)m- et R3-S-(Alk) m od R3 est le groupe thiényle, thiazolyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle, tétrazolyle et autres groupes apparentés, ces membres étant non substitués ou substitués par exemple par un groupe alkyle inférieur tel que le groupe méthyle ; m vaut 0 ou 1 et Alk est le groupe alkylène, alors que R2 est un membre choisi dans le groupe comprenant le groupe d'azolyle, tel que le groupe imidazolyle, tétrazolyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle, le groupe diazinyle tel que le groupe pyridazinyle et autres groupes apparentés, ces membres étant non substitués ou substitués, par exemple, par un groupe alkyle inférieur tel que le groupe méthyle, un groupe hydroxyalkyle tel que le groupe hydroxyéthyle, un groupe halogénoalkyle tel que le groupe chlorométhyle, un groupe alcoxyalkyle tel que le groupe méthoxypropyle, un groupe alkylthio tel que le groupe méthylthio, un groupe alcoxyalkyle tel que le groupe méthoxypropyle, un groupe alkylthio tel que le groupe méthylthio, un groupe alkylthioalkyle tel que le groupé méthylthiométhyle,un groupe dialkylaminoalkyle tel que le groupe diméthyla minométhyle, un groupe carboxylique un groupe alcoxycarbonyle tel que le groupe méthoxycarbonyle, le groupe amino, un groupe carboxyalkyle tel que le groupe carboxyméthyle, un groupe alcoxycarbo nylalkyle tel que le groupe éthoxycarbonylméthyle, un groupe dialkylaminoalkylaminocarbonylalkyle tel que le groupe diméthylaminoéthylaminocarbonylméthyle, un groupe alcoxyaminocarbonylalkyle tel que le groupe méthoxypropylaminocarbonylméthyle, et par d'autres substituants. Les sels de ces composés avec des métaux alcalins, des métaux alcalino-terreux et analogues et avec des amines organiques, telles que la dicyclohexylaminé, la dibenzylamine, la N-(2,6-dimé thylphényl)aminocarbonylméthyldiméthylamine et d'autres amines sont préparés selon des procédés connus dans la technique. Les esters des acides selon la présente invention peuvent être également préparés. Des esters convenables sont, par exemple, l'ester allylique, méthoxyméthylique, k -bromobenzoylméthylique et d'autres esters. Ils sont également préparés selon des procédés classiques de formation d'esters. Tous les composés de départ à utiliser dans la présente invention peuvent être préparés par le traitement de la céphalosphorine C, antibiotique produit par des souches de céphalosporium qui sont isolés de fluides de culture, avec des produits réagissants appropries. Dans ce but, on utilise un certain nombre de procédés pour la préparation des composés de départ. Un groupe de composés de départ de la présente invention peut être obtenu par l'hydrolyse de céphalosporine C avec de l'acide formique et du chlorure de nitrosyle, suivie du traitement de l'acide 7-aminocéphalosporanique résultant avec un acide ou un dérivé réactif de cet acide selon des procédés déterminés, par exemple un procédé décrit ci-dessous dans les préparations 1 et 3. Les autres composés de départ peuvent etre préparés en traitant la céphalosporine C avec un thiol approprié ou un sel de métal alcalin de ce thiol, suivi de la réaction de la céphalosporine C résultante, thiolée en position 3 avec de l'acide formique et du chlorure de nitrosyle ou en traitant l'acide 7-aminocéphalosporanique avec un tel thiol selon des procédés déterminés, par exemple, décrits ci-dessous dans les préparations 2 et 4. Les composés de départ utilisés dans le procédé de la pré sente invention sont de préférence employés sous forme d'un sel de métal alcalin ; ce sel peut être formé selon des modes opératoires connus dans la technique en utilisant un bicarbonate de métal alcalin, par exemple le bicarbonate de sodium, le bicarbonate de potassium et analogues, un hydroxyde de métal alcalin, par exemple la soude, et analogues. Lorsque l'acide 7-aminocéphalosporanique est utilisé comme matière de départ dans la présente invention, la réaction avec un acide ou un dérivé réactif de cet acide peut etre réalisée en présence d'un solvant inerte, par exemple l'acétone, le dioxane, l'acétonitrile, le chloroforme, le tétrahydrofurane et analogues, ou en présence d'un mélange de ces solvants, ou d'eau, ou d'une solution aqueuse de ces solvants, ou de n'importe quel autre diluant convenable. Dans le cas a l'on utilise les matières de départ sous forme libre, la réaction d'acylation est effectuée en présence d'une base, par exemple le bicarbonate de sodium, le carbonate de sodium, la triéthylamine, et analogues, ainsi qu'en présence de ces solvants.Chaque fois qu'on utilise l'acide pouvant acyler le groupe amino de l'acide 7-aminocéphalosporanique sous forme libre, on conduit la réaction en présence d'un agent de condensation, par exemple la N,N'-dicyclohexylcarbodiimide, le polyphosphate d'éthyle et analogues. D'autre part, le dérivé réactif de l'acide est employé en l'absence de cet agent de condensation. Des exemples de dérivés réactifs sont, par exemple, préparés en traitant l'acide sous forme libre avec le phosgène, le chlorure de thionyle, le chlorocarbonate d'éthyle, le chlorocarbonate d'isobutyle, l'oxychlorure de phosphore, le chlorure de méthanesulfonyle et analogues. La réaction est avantageusement réalisée à la température ambiante dans des conditions faiblement alcalines et, si cela est nécessaire, sous pression et/ou sous une atmosphère d'un gaz inerte, par exemple, l'azote gazeux. Si les produits réagissants sont anormalement sensibles à la décomposition durant les procédés de réaction, on peut utiliser une température inférieure et/ou des conditions anhydres. Les autres conditions de réaction ne sont pas critiques et sont choisies selon la nature et les caractéristiques des produits réagissants. Les modes opératoires et les conditions indiqués ci-dessus pour la réaction peuvent être appliqués au procédé d'acylation où l'on utilise comme matière de départ l'acide 7-aminocéphalospora nique thiolé en position 3. A titre de variante, lorsqu'on utilise comme matière de départ dans la présente invention l'acide 7-aminocéphalosporanique acylé en position 7, la réaction du remplacement nucléophile est réalisée en présence d'un solvant inerte, par exemple l'acétone, le dioxane, le méthanol, l'éthanol, le tétrahydrofurane et analogues, ou en présence d'un mélange de ces solvants ou d'une solution aqueuse de ces solvants ou d'eau, ou de solutions tampons telles que les tampons à base de borate ou de phosphate, et analogues, ou en présence de tout autre diluant convenable. Parmi eux, on peut utiliser une -solution tampon -lorsque le thiol est sous une forme libre et, de ce fait, le thiol est transformé en sa forme réactive. Les sels métalliques du thiol sont utilisés avantageusement en présence d'eau ou de solvants organiques miscibles à l'eau.Chaque fois que la matière de départ est employée sous forme libre, la réaction avec le thiol est effectuée en presence d'une base, par exemple le-bicarbonate de sodium, la triéthylamine et analogues, en plus des solvants inertes. Les produits réagissants, sous forme libre ou sous forme de sel, et le thiol sous forme de sel sont mis à réagir en présence de cette base. Les sels métalliques du thiol peuvent être préparés en traitant le thiol sous forme libre avec un bicarbonate métal alcalin, un carbonate de métal alcalin un hydroxyde de métal alcalin, et analogues. La réaction peut être réalisée à une température élevée dans des conditions faiblement acides et, si cela est nécessaire, sous pression et/ou dans l'atmosphère d'un gaz inerte, par exemple, l'azote gazeux. Les conditions réactionnelles ne sont pas critiques par rapport à la température, à la pression, à la valeur de pH et analogue. Elles peuvent être choisies selon la nature et les caractéristiques des produits réagissants. Après que la réaction ait été sensiblement achevée, les composés désirés sont récupérés à partir du mélange réactionnel par des techniques elassiques, par exemple en faisant évaporer le solvant ou en ajoutant de l'eau ou par extraction avec uh solvant non miscible à l'eau. Les produits réactionnels bruts peuvent être pu rifiés par des moyens couramment disponibles, par exemple par recristallisation, ehromatographie et analogues. On a maintenant trouvé que le sel de sodium de l'acide 7 (lH-tetrazol-1-ylacétamido)-3-(5-méthyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio- méthyl)-3-céphem-4-carboxylique ayant une grandie efficacité antibactérienne peut être préparé sous forme d'un hydrate contenant 5 molécules d'eau. Ce pentahydrate sera désigné ci-après sous le nom de "forme z ". On a en outre trouvé que la forme au pouvait être facilement transformée en une autre forme cristalline qui contient 1,5 molécule d'eau. Ce trihémihydrate sera désigné ci-après sous le nom de "forme ". La conversion de la forme en forme ss est effectuée en traitant la forme qC avec un solvant, tel qu'un alcool, de préférence le méthanol ayant une concentration dépassant 70 %, ou l'éthanol ayant une concentration dépassant 80 %. La forme 4 est obtenue avec des rendements optima en traitant la forme d avec du méthanol ayant une concentration supérieure à 99 fi ou avec de l'é- thanol ayant une concentration supérieure à 95 %. On a également trouvé que la forme P pouvant etre reconvertie en forme i en traitant la forme ss avec un alcool, tel que le méthanol ou l'éthanol, à une concentration inférieure, de préférence avec du méthanol ayant une concentration inférieure à 70 % ou avec de l'éthanol ayant une concentration inférieure à 80 %. L'utilisation d'alcools ayant cette concentration entraine la seule production de la forme &alpha;. Lorsqu'on utilise des alcools ayant d'autres concentrations, on produit d'ordinaire un mélange des formes &alpha; et ss. Les formes résultantes &alpha; ou ss sont isolées par des procédés classiques tels que par filtration ou centrifugation. La forme d peut être également obtenue par exposition de la forme à d une atmosphère ayant une humidité de 100 %. Lorsque la préparation du composé sodique de céphalosporine de la présente invention est réalisée en présence d'alcools, tels que l'éthylèneglycol, le propylèneglycol ou une solution aqueuse d'éthanol, le sel de sodium résultant peut contenir ces alcools sous forme d'alcool de cristallisation ainsi que sous forme d'eau de cristallisation. A la place de solution aqueuse d'éthanol, on peut employer de l'isopropanol dans le traitement. On a également trouvé que plus la teneur en eau du composé sodique de céphalosporine est faible, meilleure est sa stabilité. On a fait des essais pour abaisser la teneur en eau du composé fortement utile, par exemple, par des techniques de séchage couramment disponibles, l'application de chaleur, le séchage sous vide, le séchage par congélation et d'autres techniques de séchage. La teneur en eau préférée a été trouvée inférieure à 2 %. Cependant même si la teneur en eau du composé sodique de céphalosporine thiolé en position 3 et acylé en position 7 est supérieure à la teneur préférée, l'activité antibactérienne de ce composé dans le traitement des maladies infectieuses n'est pas dégradée. En réduisant l'eau combinée et contenuedans le composé en le soumettant aux procédés connus de séchage, on a trouvé que les formes &alpha; et p étaient transformées par séchage en forme &alpha; ou en forme ss ayant des caractéristiques et des propriétés différentes. Ainsi, la forme amorphe obtenue à partir de la forme OC donne, par exposition à l'atmosphère, la forme uniquement préparée en séchant la forme &alpha; et vice versa. De la meme manière, la forme amorphe préparée en séchant la forme 0 donne uniquement la forme 0 par exposition à l'atmosphère. Les formes cristallinesqL &alpha; et P des sels de sodium d'acide 7-(1H-tétrazol-1-ylacétamido)-3-(5-méthyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio)méthylcéph-3-em-4-carboxylique se distinguent par leurs spectres dans l'infrarouge déterminés dans des pattes de Nujol et analysés selon le procédé de Karl Fisher. La présente invention sera décrite en se référant aux dessins ci-joints dans lesquels La figure 1 est le spectre de l'absorption dans l'infrarouge de la forme , et La figure 2 est le spectre d'absorption dans l'infrarouge de la forme p du sel de sodium.Sur ces deux figures, on a porté en abscisses le nombre d'ondes en cm Les composés de céphalosporine thiolés en position 3 et acylés en position 7 de la présente invention sont utilisés en médecine sous forme de préparations pharmaceutiques qui contiennent le produit mélangé avec un excipient solide ou liquide, minéral ou organique, acceptable au point de vue pharmaceutique, convenant à l'administration orale ou parentérale Les préparations pharma celtiques pouvent être sous forme solide telle que des capsules, des tablettes ou des dragées, ou sous forme liquide telle que des solutions, des suspensions ou des émulsions. Si on le désire, on peut inclure dans les préparations indiquées ci-dessus des substances auxiliaires, des agents stabilisants, des agents d'humidification ou d'émulsionnement et des tampons. Alors que la dose des composés variera et aussi dépendra de l'age et des conditions des patients, une dose moyenne d'environ 250 mg (ou plus ou moins) du composé est généralement efficace pour traiter des maladies provoquées par des bactéries contre lesquelles le composé est utile. Les préparations et les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucune limitation. Préparation 1 Acide 7-(5-méthyl-lH-tétrazol-1-yl)acétamidocephalosporanique Pour la préparation de cet acide, on se réfèrera à la préparation 1 indiquée dans la demande de brevet français nO 148.055 déposé le 12 Avril 1968 sous le titre Activité antibactérienne de composés de céphalosporine disubstitués en 3,7 contre les bactéries gram-positives et gram-négatives". Préparation 2 Acide 7-(D-5-aminoadipinamido)-3-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-ylthio) méthylcéph-3-em-4-carboxylique. La préparation de cet acide est indiquée dans la préparation 4 de la demande de brevet français citée ci-dessus. Préparation 3 Acide 7-amino-3-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-ylthio)méthylcéph-3-em- 4-carboxylique. Cette préparation est indiquée dans la préparation 5 de la demande de brevet citée ci-dessus. Préparation 4 Acide 7-amino-3-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-ylthio)méthylcéph- 3-em-4-carboxylique. Du bicarbonate de sodium a été ajouté à un mélange de 1,0 g d'acide 7-aminocéphalosporanique et de 515 mg de 1-méthyl-îH-té- trazole-5-thiol dans 20 ml d'eau et 20 ml d'acétone jusqu'à ce que les produits réagissants aient été complètement dissous. La solution résultante a été agitée à 600C pendant 6- heures et concentrée par évaporation sous pression réduite, en laissant un résidu qui a été dissous dans 30 ml d'eau et acidifié avec de 1 'aci- de chlorhydrique dilué.La solution résultante a été réglée à un pH de 4,0 par addition d'acide chlorhydrique à 10 % pour former un précipité qui a été rassemblé par filtration et lavé avec de l'éthanol à 99 % pour donner 240 mg d'acide 7-amino-j-(l-méthyl- lH-tétrazol-5-ylthio)méthylcéph-3-em-4-carboxylique dont le point de fusion est 1750C (décomposition). Les matières de départ à utiliser dans cette invention, obtenues sensiblement par les memes procédés que ceux mentionnés cidessus dans les préparation 1 à 4, sont utilisées en procédant comme suit EXEMPLE 1 7,35 g d'acide 7-(1H-tétrazol-1-ylacétamido)-3-(5-méthyl-1, 3,4-thiadiazol-2-ylthiométhyl)-3-céphem-4-carboxylique, préparé selon les procédés tels qu'indiqués ci-dessus, ont été dissous dans une solution de 1,3 g de bicarbonate de sodium dans 15 ml d'eau. On a ajouté à cette solution 70 ml d'éthanol à 99 %. On a laissé reposer le mélange pour précipiter une matière cristalline qui a été rassemblée par filtration et lavée avec 20 ml d'éthanol à 95 %. 6,0 g résultants de sel ont été séchés sur du gel de silice sous une pression réduite pendant 1 jour et exposés à l'atmosphère pen-' dant un jour pour donner la forme Analyse pour C14H13N804S3Na.5H20 C H N S Na H20 Calculé : 29,68 4,09 19,78 16,98 4,06 15,90 Trouvé : 29,78 4,12 19,66 16,84 4,03 15,75 UV :#maxH2O 272 m (E1 cm1 % 234) EXEMPLE 2 20 g de 7-(lH-tétrazol-1-ylacétamido)-3-(5-méthyl-1,3,4- thiadiazol-2-ylthiométhyl)-3-céphem-4-carboxylate de sodium (forme &alpha;) obtenu selon l'exemple 1 ont été recristallisé à partir de 100 ml de méthanol à 99 %. La solution a été vigoureusement agitée.La matière cristalline résultante a été filtrée, séchée sur du gel de silice sous pression réduite pendant 1 jour et exposée à l'atmosphère ambiante pour donner la formez Analyse pour C14H13N 8O4S3Na.3/2H2O C H N S Na H2 O Calculé : 33,39 3,20 22,26 19,10 4,57 Trouvé : 33,65 3,04 22,29 19,26 - 5,27 UV : #maxH2O 272 m (E1 cm1 % 263 EXEMPLE 3 5 g de la forme ss de sel de sodium ont été recristallisés à partir d'éthanol à 80 %. On a ainsi obtenu 4 g de la forme . EXEMPLE 4 La forme ss a été transformée en forme &alpha; en la maintenant dans une atmosphère ayant une humidité de 100 %. Le composé sodique de céphalosporine indiqué dans les exemples 1 à 4 sous forme &alpha; et sous IZ, ainsi que sous les formes amorphes respectives, présente une activité élevée contre un certain nombre de microorganismes tels que ceux indiqués ci-dessous. L'ac tivité de ce composé est exprimée par sa concentration d'inhibition minima qui est déterminée par le procédé ordinaire de dillution en série d'agar-agar. Les tests ont été réalisés avec des bactéries en utilisant un milieu de culture formé de bouillon de glucose. Le milieu expérimental a été soumis à l'incubation pendant 24 heures à 30 C. Organismes testés Concentration d'inhibition minima en eg./ml Staphylococcus aureus Newman 0,5 Staphylococcus aureus Terashima 1,0 Staphylococcus aureus Smith 0,125 Staphylococcus aureus 209-P 1,0 Bacillus subtilis ATCC 6633 0,5 Diplococcus pneumoniae III 0,25 Streptococcus hemolyticus S-23 0,125 Sarcina lutea PCI-1001 1,0 Salmonella typhi T-287 1,25 Salmonella typhi 0-901 1,0 Salmonella enteritidis 1,0 Klebsiella pneumoniae 5,0 Escherichia coli NIHJ 1,0 Shigella flexneri 2a 5,0 Shigella sonnei I 2,5 Proteus vulgaris IAM-1023 100,0 Pseudomonas aeruginosa IAM-1095 100,0 EXEMPLE 5 Le sel sous la forme , tel qu'obtenu selon l'exemple 1, a été séché par congélation. Le sel séché par congélation contenait 6,86 % d'eau. Le tableau 1 présente sa stabilité à l'emmagasinage à diverses températures. TABLEAU 1 Température Temps d'emmagasinage % de perte 1000C 3,5 heures 28 6 " 47 9 .. 53 800C 20 " 27 40 " 44 60 " 54 Température Temps d'emmagasinage % de perte 700C 50 heures 31 100 " 41 150 " 49 600C 5 jours 26 10 " 33 15 " 44 450C 15 " 9 1 mois Il 1,5 " 16 EXEMPLE 6 Le sel sous la forme, tel qu'obtenu selon l'exemple 2, a été séché sous pression réduite. Le sel séché sous vide contenait 5 > 5 % d'eau. Le tableau 2 présente sa stabilité par emmagasinage à diverses températures. TABLEAU 2 Température Temps d'emmagasinage % de perte 1000C 5 heures 11 10 " 14 15 " 22 800C 50 " 22 100 " 33 150 n 45 700C 100 " 19 200 " 26 300 " 39 600C 10 jours 15 21 " 21 450C 1 mois 9 3 " 19 EXEMPLE 7 Le sel sous formes, tel qu'obtenu selon l'exemple 2, a été placé dans une ampoule brune et a été séché sous un vide de 9 mmHg à 1000C pendant -20 minutes et immédiatement après l'ampoule a été scellée. Ce sel contenait 1,2 % d'eau. Avant chaque détermination de l'activité, l'ampoule a été ouverte après qu'elle ait été exposée aux températures données dans le tableau 3 pendant la période donnée de temps.Le tableau 3 représente la stabilité du sel par emmagasinage dans un récipient scellé. TABLEAU 3 Température Temps d'emmagasinage % de perte 1000C 10 heures 0 20 " 5 30 n 6 800C 50 n O 100 n 3 150 n 2 700C 100 " 3 200 n 4 400 n 3 EXEMPLE 8 Une solution injectable contenant le sel de sodium de l'acide 7-(lH-tétrazol-1-ylacétamido)-3-(5-méthyl-1,3,4-thiadiazol-2- ylthiométhyl)-3-céphem-4-carboxylique est préparée en dissolvant 250 g, 500 g ou 1.000 g respectivement dans 2,0 litres d'eau distillée ou dans une solution aqueuse à 5 % de chlorhydrate de lidocaine ou dans une solution de chlorhydrate de procaine, et en remplissant 2,0 ml de la solution dans chaque ampoule qui est alors scellée. Selon un autre exemple de réalisation de la présente invention, on a produit un certain nombre de composés de céphalosporine disubstitués en 3,7, nouveaux et fortement efficaces pour leur activité antibactérienne, selon la formule I telle qu'indiquée dans la demande de brevet français nO 148.055 déposée le 12 Avril 1968 sous le titre "Activité antibactérienne de composés de céphalosporine disubstituée en 3,7 contre les bactéries gram-positives et gram-négatives". Ces composés ont les substituants R3 et R2 tels que définis dans cette formule I. Groupe R3 R2 (a) thiadiazolyle thiadiazolyle (b) thiadiazolyle 1H-tétrazolyle (c) thiazolyle 1H-tétrazolyle (d) thiazolyle thiadiazolyle (e) thiazolyle oxadiazolyle (f) oxadiazolyle 1H-tétrazolyle (g) oxadiazolyle thiadiazolyle (h) thiényle thiadiazolyle (i) thiényle diazolyle (j) thiényle diazinyle Groupe R3 R2 (k) 1H-tétrazolyle thiadiazolyle (l) 1H-tétrazolyle 1H-tétrazolyle (m) lH-tétrazolyle oxadiazolyle Les exemples suivants servent à illustrer ces groupes de composés, sans toutefois les limiter. EXEMPLE 9 A une solution de 500 mg d'acide 7-(2-thiazolylthioacétamido) céphalosporanique et de 98 mg de dicarbonate de sodium dans 20 ml de tampon phosphaté (pH 6,4), on- a ajouté 163 mg de 1-méthyl-îH- tétrazole-5-thiol. La solution a été agitée pendant 5 heures à 600C. Le mélange réactionnel a été réglé par addition d'acide chlorhydrique à 10 % à un pH de 4,0 et a été lavé avec 100 ml d'éther. La couche aqueuse a été séparée, acidifiée avec de l'acide chlorhydrique à 10 % jusqu'à un pH de 2,0 et extrait avec de l'acétate d'éthyle. L'extrait a été séché sur du sulfate de sodium et concentré par évaporation sous pression réduite pour donner 338 mg d'une poudre blanche d'acide 7-(2-thiazolylthioacétamido)-3-(1- méthyl-1H-tétrazol-5-ylthiométhyl)-3-céphem-4-carboxylique fondant à 110 - 1159C (décomposition). Ce produit (200 mg) a été recristallisé à partir d'éthanol à 99 % pour donner 42 mg de cristaux blancs purs, dont le point de fusion est 166-1670C. W tampon phosphaté (pH 6,4) 1% Concentration d'inhibition minima ( g/ml) E. coli 0,5 ; S.aur. 0,25 EXEMPLE 10 Sensiblement de la même manière que celle décrite pour l'exemple 9, on a obtenu les produits suivants en utilisant les acides céphalosporaniques et les thiols correspondants (a) Acide 7-(2-thiazolylthioacétamido)-3-(5-méthyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiométhyl)-3-céphem-4-carboxylique, p.f. 143-144 C (décomposition). UV :#maxtampon phosphaté (pH 6,4) 273 m (E1 cm1 % 346) Concentration d'inhibition minima ( g/ml) E. coli 1,0 ; S. aur. 0,25 (b) Acide 7-(2-thiazolylthioacétamido)-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl- thiométhyl)-3-céphem-4-carboxylique, p.f. 125-1290C (décomposition). UV : #amx tampon phosphaté (pH 6,4) 273 m (E1 cm1 % 336) Concentration d'inhibition minima ( eg/ml) E. coli 2,5 ; S.aur. 0,1 (c) Acide 7-(2-thiazolylthioacétamido)-3-(5-méthyl-1,3,4-oxadiazol-2-ylthiométhyl)-3-céphem-4-carboxylique, p. f. 155-1600C (décomposition). UV : #max tampon phosphaté (pH 6,4) 271 m (E1 cm1 % 264) Concentration d'inhibition minima ( g/ml) cm E. coli 10,0 ; S.aur. 0,5 (d) Acide 7-(1,2,5-thiadiazol-3-ylacétamido)-3-(5-méthyl-1,3,4 thiadiazol-2-ylthiométhyl)-3-céphem-4-carboxylique, p.f. 1900C (décomposition). UV : #tampon phosphaté (pH 6,4) 263 6 (E1 s 422) Concentration d'inhibition minima ( g/ml) : cm E.coli 1,25 ; S.aur. 1,0 (e) Acide 7-(1,2,5-thiadiazol-3-ylacétamido)-3-(1-méthyl-1H tétrazol-5-ylthiométhyl)-3-céphem-4-carboxylique, UV :#max tampon phosphaté (pH 6,4) 259 m (E1 cm1 % 356) Concentration d'inhibition minima ( g/ml) : E.coli 1,25 ; S.aur. 1,0 (f) Acide 7-(5-méthyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylacétamido)-3-(1-méthyl lH-tétrazol-5-ylthiométhyl)-3-céphem-4-carboxylique, p. f. 1760C (décomposition). UV : # tampon phosphaté (pH 6,4) 270 m (E1 % 211) Concentration d'inhibition minima ( g/ml) : 1 cm E.coli 2,5 ; S.aur. 0,5 (g) Acide 7-(5-méthyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylacétamido)-3-(5-méthyl1,3,4-thiadiazol-2-ylthiométhyl)-3-céphem-4-carboxylique UV : #max tampon phosphaté (pH 6,4) 273 m (E1 cm1 % 239) Concentration d'inhibition minima ( tg/ml) : cm E.coli 10,0 ; S.aur. 0,5 (h) Acide 7-(4-méthyl-1,2,5-oxadiazol-3-ylacétamido)-3-(1-méthyl- lH-tétrazol-5-ylthiométhyl)-3-céphem-4-carboxylique, p.f. 1450C (décomposition). UV : #inf tampon phosphaté (pH 6,4) 244 m (E1 cm1 % 214) #inf tampon phosphaté (pH 6,4) 260 m (E1 cm1 % 203) (i) Acide 7-(4-méthyl-1,2,5-oxadiazol-3-ylacétamido)-3-(5-méthyl1,3,4-thiadiazol-2-ylthiométhyl)-3-céphem-4-carboxylique, p.f. 190 C (décomposition). UV : #max tampon phosphaté (pH 6,4) 270 m (E1 cm1 % 214) Concentration d'inhibition minima : ( g/ml) E.coli 2,5 ; S.aur. 0,5 (j) Acide 7-(2-thiénylacétamido)-3-(5-amino 1,3,4-thiadiazo1-2- ylthiométhyl)-3-céphem-4-carboxylique. Concentration d'inhibition minima : ( g/ml) E.coli 1,25 ; S.aur.0,5 (k) Acide 7-(2-thiénylacétamido)-3-(1-méthyl-lH-imidazol-2-yl- thiométhyl)-3-céphem-4-carboxylique. UV : tampon phosphaté (pH 6,4) 240 m (E1 cm 368) #inf tampon phosphaté (pH 6,4) 260 m (E1 cm1 % 222) Concentration d'inhibitipn minima : ( pg/ml) 1 cm E.coli 50,0 ; S.aur. 5,0 (1) Acide 7-(2-thiénylacétamido)-3-(6-méthyl-3-pyridazinylthio- méthyl)-3-céphem-4-carboxylique, p.f. 100-104 C. UV : #max tampon phosphaté (pH 6,4) 230 m (E1 cm1 % 311) #max tampon phosphaté (pH 6,4) 267 m (E1 cm1 % 187) Concentration d'inhibition minima ( g/ml E.coli 25,0 S.aur. 1,25 (m) Acide 7-(1H-tétrazol-1-ylacétamido)-3-(5-propyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiométhyl)-3-céphem-4-carboxylique, p.f. 195-1960C (décomposition) UV : #max tampon phosphaté (pH 6,4) 273 (E1 cm1 % 270) Concentration d'inhibition minima ( pg/ml) : cm E.coli 2,5 ; S.aur 0,5 (n) Acide 7-(lH-tétrazol-1-ylacétamido)-3-(5-isobutyl-1,3,4-thia- diazol-2-ylthiométhyl)-3-céphem-4-carboxylique, p.f. 185-1870C. UV : #max tampon phosphaté (pH 6,4) 273 m (E1 cm1 % 282) Concentration d'inhibition minima ( g/ml E.coli 2,5 ; S.aur. 0,5 (o) Acide 7-(5-méthyl-1H-tétrazol-1-ylacétamido)-4-(5-méthyl1,3,4-thiadiazol-2-ylthiométhyl)-3-céphem-4-carboxylique, p.f. 158161 C. UV : #max tampon phosphaté (pH 6,4) 273 m (E1 cm1 % 274) (p) Acide 7-(2H-tétrazol-2-ylacétamido)-3-(5-méthyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiométhyl)-3-céphem-4-carboxylique, p.f. 173-1740C (décomposition). UV : #max tampon phosphaté (pH 6,4) 273 m (E1 cm1 % 278) Concentration d'inhibition minima ( g/ml) E.coli 6,25 ; S.aur. 0,2 (q) Acide 7-(2H-tétrazol-2-ylacetamido)-3-( 1-méthyl-1H-tétrazol- 5-ylthiométhyl)-3-céphem-4-carboxylique. p.f. 103-1130C (décomposition). UV : #max tampon phosphaté (pH 6,4) 260 m (E1 %) max 260 mF (E1 cmcm (r) Acide 7-(3-méthyl-1,2,4-thiadiazol-5-ylacétamido)-3-(1-méthyl- lH-tétrazol-5-ylthiométhyl)-3-eéphem-4-carboxylique, p.f. 115126 C (décomposition) UV : #max tampon phosphaté (pH 6,4) 230-235 m (E1 cm1 % 269) #inf tampon phosphaté (pH 6,4) 260-265 m (E1 cm1 % 184) (s) Acide 7-(3-méthyl-1,2,4-thiadiazo1-5-ylacétamido)-3-(5-méthyl- 1,3,4-thiadiazol-2-ylthiométhyl)-3-céphem-4-carboxylique, p.f. 9399 C (décomposition) UV :: #max tampon phosphaté (pH 6,4) 235 m (E1 cm1 % 249) tampon phosphaté (pH 6,4) 277 mr (E1 % 214) max 277 m (E1 cm 214) (t) Acide 7-(lH-tétrazol-1-ylacétamido)-3-(5-méthylthio-1,3,4- thiadiazol-2-ylthiométhyl)-3-céphem-4-carboxylique, p.f. 189-1920C (décomposition). UV : #max tampon phosphaté (pH 6,4) 276 m (E1 cm1 % 268) #inf tampon phosphaté (pH 6,4) 287-290 m (E1 cm1 % 254) (u) 7-(lH-tétrazol-l-ylacétamido)-3-(5-méthylthio-1,3,4-thiadia- zol-3-ylthiométhyl)-3-céphem-4-carboxylate de sodium. UV : #max tampon phosphaté (pH 6,4) 275 m (E1 cm1 % 274) #inf tampon phosphaté (pH 6,4) 287 m (E1 cm1 % 258) EXEMPLE 11 (a) Préparation de 2-mercapto-1,3,4-thiadiazol-5-acétate d'éthyle Une solution de 6,0 g d'éthoxycarbonylméthyldithiocarboxylate d'éthyle et de 5,55 g de sel de triéthylamine d'acide dithiocarbazique dans 80 ml de pyridine a été agitée à la température ambiante pendant une heure et chauffée à reflux pendant deux heures. Le mélange réactionnel a été concentré par évaporation sous pression réduite, en laissant un résidu huileux qui a été dissous dans 20 ml d'eau et extrait avec 200 ml d'éther.L'extrait éthéré a été séché sur du sulfate de sodium et concentré par évaporation sous pression réduite pour donner 2,8 g de 2-mercapto-1,3,4-thiadiazol-5-acétate d'éthyle dont le point d'ébullition est 168-170 C/0,3-0,4 mmHg. (b) Sensiblement de la même manière qu'on l'a décrit dans l'exemple 9, on a préparé l'acide 7-(lH-tétrazol-1-ylacétamido)-3- (5-éthoxycarbonylméthyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiométhyl)-3-céphem4-carboxylique dont le point de fusion est 152-1560C (décomposition). UV : #max tampon phosphaté (pH 6,4) 277 m (E1 cm1 % 216) EXEMPLE 12 (a) Préparation d'acide 2-mercapto-1,3,4-thiadiazole-5-acé- tique Une solution de 892 mg de 2-mercapto-1,3,4-thiadiazole-5acétate d'éthyle, qui a été préparée comme on l'a décrit dans l'e- xemple îîa, et de 490 mg de potasse dans 20 ml d'éthanol à 99 % a été agitée à la température ambiante pendant 3 heures pour former le sel de potassium qui a été récupéré par filtration. Le sel a été dissous dans 10 ml d'eau et lavé avec 100 ml d'éther. La couche aqueuse a été lavée avec 100 ml d'éther et ajustée,par addition d'acide chlorhydrique à 10 %,à un pH de 2,0.Par extraction avec 100 ml d'éther et enlèvement de l'éther par distillation de l'extrait éthéré, on a obtenu des cristaux qui ont été lavés avec de-l'éther de pétrole pour donner 311 mg d'acide 2-mercapto-1,3,4thiadiazole-5-acétique dont le point de fusion est 158-1600C (décomposition). (b) En suivant sensiblement les mêmes modes opératoires que ceux utilisés dans 19exemple 9, on a préparé l'acide 7-(1H-tétra- zol-1-ylacétamido)-3-(5-carboxyméthyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomé thyl)-3-céphem-4-carboxylique dont le point de fusion est 145-1500C (décomposition). UV : #max tampon phosphaté (pH 6,4) 274 (E1 cm1 % 244) EXEMPLE 13 cm (a) Préparation de 5-(3-méthoxypropylaminocarbonylméthyl) 1,3,4-thiadazole-2-thiol. Une solution de 1,5 g de 2-mercapto-1,3-4-thiadiazole-5- acétate d'éthyle et de 5 3,0 g de 3-méthoxypropylamine dans 20 ml d'éthanol absolu a été exhaussée à reflux pendant 13 heures et con centrée par évaporation sous pression réduite Le résidu a été dissous dans 10 mi d'une solution de soude à 5 %. Après avoir en levé la 3-méthoxypropylamine en excès par extraction avec de l1éther, on a ajouté à la solution 200 ml d'acétate d'éthyle, le mélange a été réglé par addition d'acide chlorhydrique à 10 % à un pH de 2,0, l'extrait séparé d'acétate d'éthyle a été lavé avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur du sulfate de sodium et concentrée par évaporation sous pression réduite pour donner des cristaux qui ont été lavés à l'acétate d'éthyle. Les cristaux ont été recristallisés à partir d'acétate d'éthyle pour donner des cristaux purs dont le point de fusion est 113-114 C. (b) Sensiblement de la méme manière que celle décrite dans l'exemple 9, on a préparé l'acide 7-(1H-tétrazol-1-ylacétamido)-3- [5-(3-méthoxypropylaminocarbonylméthyl)-1,3,4,-thiadiazol-2-ylthio mléthy-céphem-4-carboxylique dont le point de fusion est 95100 C (décomposition). UV : #max tampon phosphaté (pH 6,4) 274 m (E1 cm1 % 193) EXEMPLE 14 (a) Préparation de 5-diméthylaminométhyl-1,3,4-octadiazole 2-thiol A 400 ml de benzène absolu, dans lesquels on a provoqué une absorption de diméthylamine gazeuse qui s'est dégagée par addition goutte à goutte de 44 g de diméthylamine à une solution de soude concentrée, on a ajouté lentement 60 g de chloroacétate d'éthyle, tout en refroidissant à 0-5 C. Le mélange a été agité à 0-50C pendant une heure et à la température ambiante toute la nuit. Après avoir retiré le chlorhydrate de diméthylamine formé, la couche ben zénique a été concentrée par évaporation pour donner un résidu huileux (38 g) qui a été mis à réagir avec 13,8 g d'hydrate d'hydrazine dans 70 ml d'éthanol absolu.La solution réactionnelle a été chauffée à reflux pendant deux heures et on l'a laissée reposer pendant deux jours. Le mélange réactionnel a été dilué avec 280 ml d'éthanol absolu et, tout en refroidissant, on a ajouté de l'acide chlorhydrique 5N goutte à goutte pour former des cristaux, point de décomposition 178-181 C. Ce composé (11,3 g) a été ajouté à une solution de 10,3 g de chlorhydrate de potassium dans de lte- thanol à 99 %. Le mélange a été agité tout en refroidissant dans un mélange glace-eau. Après addition de 6,7 g de sulfure de carbone, la solution a été chauffée à reflux pendant 4 heures et la couche alcoolique a été concentrée par évaporation sous pression réduite, en laissant un résidu huileux qui a été dissous dans à peu près 30 ml d'eau en refroidissant.Le réglage du pH de la solution à un pH d'environ 4,0 a donné des cristaux qui ont été récupérés par filtration. Le produit réactionnel brut résultant a été recristallisé à partir d'environ 70 ml d'eau et a donné des prismes incolores dont le point de décomposition est 214-215 C. UV #max Tampon phosphaté (pH 6,4) 257 m # = 11.600 (b) En suivant sensiblement les mêmes modes opératoires que ceux utilisés dans l'exemple 9, on prépare 117 mg d'acide 7-(îH- tétrazol-1-ylacétamido)-3-(5-diméthylaminométhyl-1,3,4-oxadiazol2-ylthiométhyl)-3-céphem-4-carboxylique dont le point de fusion est 98-1000C (décomposition). UV : #max tampon phosphaté (pH 6,4) 265 m (E1 cm1 % 203) EXEMPLE 15 cm (a) Préparation de 1-méthoxypropyl-1H-tétrazol-5-thiol : A une solution de 30 g de méthoxypropylamine et de 34 g de triéthylamine dans 50 ml de méthanol absolu, on a ajouté, en refroidissant en-dessous de 10 C, 25,6 g de sulfure de carbone à peu près en 30 minutes. Le mélange a été agité en dessous de 100C pendant une heure et mis à réagir avec 38 g d'iodure de méthyle, agité à la température ambiante pendant 3 autres heures et mis à reposer toute la nuit. Après avoir séparé le méthanol par distillation sous pression réduite, le résidu a été dissous dans l'eau et extrait deux fois avec l'éther.La couche éthérée a été lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et séchée sur du sulfate de sodium, après quoi l'éther a été séparé par distillation. Une huile brune jaune (8,5 g) a été obtenue et dissoute dans un mélange de 30 ml d'éthanol à 95 % et de 25 ml d'eau. Après addition de 4,7 g d'azothydrure de sodium en refroidissant, la solution a été chauffée à reflux pendant 3 heures. L'éthanol a été séparé par distillation sous pression réduite pour précipiter l'ex- cès diazothydrure de sodium qui a été retiré par filtration. L'acétone a été distillée à partir du filtrat en laissant un résidu qui a été acidifié à un pH de 1,0 par addition d'acide chlorhydrique à 10 % et, de ce fait, une huile s'est séparée.Le mélange a été extrait deux fois avec de l'éther et la couche éthérée a été lavée avec une solution saturée de chlorure de sodium et séchée sur du sulfate de sodium, après quoi l'éther a été séparé par distillation pour donner un produit huileux jaune (9,0 g) ; son sel de potassium a un point de décomposition de 143-1450C. UV : #max tampon phosphaté (pH 6,4) 226 m # = 12.200 (b) En suivant sensiblement les mêmes modes opératoires que ceux utilisés dans l'exemple 9, on a préparé 610 mg d'acide 7-(1H- tétrazol-1-ylacétamido-3-(1-méthoxypropyl-1H-tétrazol-5-ylthyométhyl)-3-céphem-4-carboxylique dont le point de décomposition est 82-830C. UV : # tampon phosphaté (pH 6,4) 286 m (E1% 188) max 286 m 1cm EXEMPLE 16 A une solution de 194 mg d'acide 1,2,3-thiadiazole-5-acéti- que et de 136 mg de triéthylamine dans 10 ml d'acétone, on a ajouté en agitant à -10 C 161 mg de chlorure de pivaloyle dans 2 ml d'acétone. Alors que la solution a été vigoureusement agitée à -30 C pendant 40 minutes, on a ajouté une solution de 510 mg d'acide 7-amino-3-(5-méthyl-1,3,4,-thiadiazol-2-ylthiométhyl)-3-céphem4-carboxylique et 500 mg de triéthylamine dans 10 ml d'eau et 10 ml d'acétone. On a laissé réagir la solution à -3O C pendant une heure, à 0-50C pendant une autre heure et à la température ambiante pendant 3 heures de plus. On a laissé reposer le mélange réactionnel et on l'a filtré.Après avoir séparé du filtrat l'acétone par distillation, la solution a été lavée avec de l'éther. La couche aqueuse a été réglée, par addition d'acide chlorhydrique à 10 %, à un pH de 2,0 et a été extraite avec 200 ml d'acétate d'éthyle. L'extrait d'acétate d'éthyle a été séché sur du sulfate de sodium. Après avoir séparé l'éther par distillation, on a obtenu 160 mg d'acide 7-(1,2,3-thiadiazol-5-ylacétamido)-3-(5-méthyl-1, 3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylique dont le point de fusion est 117-1220C (décomposition). UV . tampon phosphaté (pH 6,4) 255 m (E1 cm1 % 302) #max tampon phosphaté (pH 6,4) 270 m (E1 cm1 % 208) EXEMPLE 17 Une solution de 400 mg d'acide 7-(lH-tétrazol-1-ylacétamido) -3-(5-méthyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiométhyl)-3-céphem-4-carboxylique dans une solution aqueuse d'acétone a été mise à réagir avec une solution acétonique de 180 mg de dicyclohexylamine pour produire des cristaux (0,32 g) du sel de dicyclohexylamine de cet acide. UV : #max éthanol 275 m (E 1 cm1 % 184) Concentration d'inhibition minima ( pg/ml) E.coli 5,0 ; S. aur. 1,0 EXEMPLE 18 Une solution de 900 mg d'acide 7-(lH-tétrazol-1-ylacétamido)- 3-(5-méthyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiométhyl)-3-céphem-4-carboxyli que et de 400 mg de dibenzylamine, dans 10 ml de méthanol et 5 ml de chloroforme, a été concentrée par évaporation sous vide, suivi d'une addition d'acétone. On a ainsi obtenu 1,1 g du sel de dibenzylamine cristallin dont le point de fusion est 164-1660C (décomposition). UV : #max éthanol 276 m (E1 cm1 % 205) Concentration d'inhibition minima ( g/ml) E.coli 5,0 ; S.aur. 0,5 EXEMPLE 19 Une solution aqueuse de 7-(1H-tétrazol-1-ylacétamido)-3-(5- méthyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiométhyl)-3-céphem-4-carboxylate de sodium a été mise à réagir avec 160 mg de sulfate de guanylurée, en laissant le mélange reposer dans une glacière. On a ainsi obtenu des cristaux par filtration (120 mg). Le composé fond à 1171200C (décomposition). UV : #max éthanol 298 m (E1 cm1 % 404) #max éthanol 223 m (E1 cm1 % 234) Concentration d'inhibition minima ( pg/ml) E.coli 590 ; S.aur. 0,5 EXEMPLE 20 A une solution de 900 mg d'acide 7-(lH-tétrazol-1-ylacétami- do)-3-(5-méthyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiométhyl)-3-céphem-4-carboxylique, dans une solution aqueuse d'acétone, on a ajouté 470 mg de N-(2,6-diméthylphényl)aminocarbonylméthyldiéthylamine. On a laissé reposer le mélange et on a obtenu des cristaux du sel d'amine correspondant, dont le point de fusion est 156-1580C (décomposition). UV : #max éthanol 274 m (E1 cm1 % 176) Concentration d'inhibition minima ( g/ml) : E.coli 5,0 ; S.aur. 0,5 EXEMPLE 21 Une solution aqueuse de 900 mg acide 7-(1H-tétrazol-1-yla- cétamido)-3-(5-méthyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiométhyl)-3-céphem-4carboxylique, à laquelle on a ajouté 120 mg de chlorure de calcium, a été mise à reposer à la température ambiante pour former des cri s- taux du sel de calcium qui ont été récupérés par filtration (960 mg); leur point de fusion est supérieur à 2800 C. EXEMPLE 22 Une solution de 2,2 g de 7-(1H-tétrazol-1-ylacétamido)-3-(5- méthyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiométhyl)-3-céphem-4-carboxylate de sodium dans 20 ml de diméthylformamide, à laquelle on avait ajouté 0,73 g de bromure d'allyle en une fois en refroidissant, a été agitée à la même température pendant 30 minutes, puis à la température ambiante pendant 5 heures encore. Après addition d'eau, le mélange réactionnel a été neutralisé avec une solution de bicarbonate de sodium et puis extraite à l'acétate d'éthyle. La couche d'acétate d'éthyle a été lavée avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et avec de l'eau et séchée sur du sulfate de sodium, suivi d'une séparation du solvant par distillation sous pression réduite.On a obtenu 4,5 g de cristaux jaunâtres claires qui ont été recristallisés à partir d'éthanol à 95 % pour donner les. cristaux de 7-(lH-tétrazol-1-ylacétamido)-3-(5-méthyl-1,3,4- thiadiazol-2-ylthiométhyl)-3-céphem-4-carboxylate d'allyle dont le point de fusion est 193-1950C (décomposition). EXEMPLE 23 De l'acide 7-(lH-tetrazol-1-ylacétamido)-3-(5-methyl-1,3,4- thiadiazol-2-ylthiométhyl)-3-céphem-4-carboxylique (2,27 g) et 505 mg de triéthylamine ont été dissous dans 10 ml de diméthylformamide absolue, tout en refroidissant à 0-5 C. Après addition de 322 mg d'éther de chlorométhyle dans 2 ml de diméthylformamide, la solution résultante a été agitée à la température ambiante pendant 3 heures et on l'a laissée à reposer toute la nuit. Le mélange réactionnel a été filtré et le filtrat a été extrait avec 200 ml d'acétate d'éthyle.L'extrait d'acétate d'éthyle a été séché sur du sulfate de sodium et concentré par évaporation en laissant un résidu qui a été lavé avec de l'éther pour donner une poudre qui a été recristallisée à partir d'éthanol à 95 %. 1,83 g de 7-(lH-tétrazol-1-ylacétamido)-3-(5-méthyl-1,3,4-thiadiazol-2- ylthiométhyl)-3-céphem-4-carboxylate de méthoxyméthyle a été obtenu, ce produit ayant un point de fusion de 115-120 C (décomposition). UV : #max tétrahydrofurane à 75 % 266 m (E1 cm1 % 242) EXEMPLE 24 Une solution de 908 mg d'acide 7-(1H-tétrazol-1-ylacétamido)- 3-(5-méthyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiométhyl)-3-céphem-4-carboxylique et de 556 mg de 2,4'-dibromoacétophénone dans 4 ml de diméthylformamide absolue et 4 ml de tétrahydrofurane absolu a été agitée en refroidissant à 0-50C, après quoi on a ajouté en 5 minutes 2 ml de tétrahydrofurane absolu contenant 202 mg de triéthylamine. La solution a été agitée pendant 5 heures à 0-5 C, on l'a laissée à reposer toute la nuit et on l'a filtrée. Le filtrat a été lavé avec deux parties de 30 ml d'eau et extraite avec 200 ml d'acétate d'éthyle.L'extrait d'acétate d'éthyle a été lavé avec deux parties de 15 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et séchée sur du sulfate de sodium. Le solvant a été séparé par distillation en donnant un résidu qui a été lavé à l'éther. 1,045 g du produit réactionnel brut a été obtenu et a été recristallisé à partir d'un mélange acétone-méthanol pour donner des cristaux purs de 7-(lH- tétrazol-1-ylacétamido)-3-(5-méthyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiométhyl) -3-céphem-4-carboxylate de p-bromobenzoylméthyle dont le point de fusion est 179-1810C (décomposition). UV : #max éthanol à 95 % 261 m (E1 cm1 % 471) Concentration d'inhibition minima ( g/ml): E.coli supérieure à 50 ; S.aur. 10. On doit comprendre qu'en choisissant les matières de départ appropriées et autrement en procédant comme on l'a décrit dans les exemples précédents, on peut produire les composés apparentés suivants: l'acide 7-(lH-tétrazol-1-yl-acétamido)-3-(5-méthoxyearbonylméthyl- 1,3,4-thiadiazol-2-ylthiométhyl)-3-cephem-4-carboxylique, l'acide 7-(lH-tétrazol-1-yl-acétamido)-3-(5-diméthylaminoéthylami- nocarbonylméthyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiométhyl)-3-céphem-4-car- boxylique, l'acide 7-(1H-tétrazol-1-yl-acétamido)-3-(5-méthoxyméthyl-1,3,4 thiadiazol-2-ylthiométhyl)-3-céphem-4-carboxylique, l'acide 7-(îH-tétrazol-1-yl-acétamido)-3-(5-diméthylaminométhyl- 1,3,4-thiadiazol-2-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylique, l'acide 7-( IH-tétrazol-1-yl-acétamido)-3-( 1-méthoxycarbonylméthyl- lH-tétrazol-5-ylthiométhyl)-3-céphem-4-carboxylique, l'acide 7-(lH-tétrazol-1-yl-acétamido)-3-(1-hydroxypropyl-lH-tétra- zol-5-ylthiométhyl)-3-céphem-4-carboxylique, l'acide 7-(lH-tétrazol-1-yl-aeétamido)-3-(5-chlorométhyl-1,3,4-oxa- diazol-2-ylthiométhyl)-3-céphem-4-carboxylique, l'acide 7-(4-méthyl-1,3,K5-thiodiazol-2-ylacétamido)-3-(5-méthyl-1, 3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-céphem-4-carboxylique, l'acide 7-(2H-tétrazol-2-ylacétamido)-3-(5-méthyl-1,3,4-thiadiazol2-ylthiométhyl)-3-céphem-4-carboxylique, et autres produits. En plus des sels de sodium et de calcium et des sels avec des amines organiques des composés de céphalosporine disubstitués en 3,7 décrits dans la demande de brevet français citée ci-dessus > on peut préparer d'autres sels de ces composés, tels que d'autres sels de métaux alcalins et alcalino-terreux, par exemple les sels de potassium ou d'ammonium ou les sels de magnésium ou aussi des sels avec d'autres métaux tels que l'aluminium, le zinc, l'argent, le fer et des sels métalliques analogues. Des sels avec des amines organiques autres que celles décrites dans la demande de brevet citée ci-dessus > tels qu'avec l'éthanolamine, la diéthanolamine et d'autres amines, se sont également révélés utiles. On comprendra aussi -que d'autres esters des acides 3-céphem4-carboxyliques disubstitués en 3,7, autres que ceux décrits dans les exemples précédents, peuvent étre préparés, tels que les esters alkyliques inférieur, par exemple les esters méthyliques, éthyliques, propyliques, isopropyliques, butyliques, les esters phénylalkyliques inférieurs, par exemple les esters benzyliques et analogues des acides décrits dans la demande de brevet citée ci-dessus > c'est-à-dire des acides 7-acylamino-3-thiométhylcéph-3em-4-carboxyliques qui sont substitués en position 7 par un groupe acylamino hétérocyclique et en position 3 par un groupe thiométhyle à substitution hétérocyclique.Ces esters correspondent par exemple à des composés ayant la formule: dans laquelle R1 est un membre choisi dans le groupe comprenant R3-(Alk)m-et R3-S-(Alk)moù R3 est le groupe thiényle, diazolyle, triazolyle, tétrazolyle, thiazolyle, thiadiazolyle, thiatriazolyle,oxazolyle, oxadiazolyle, pyridyle, diazinyle > benzothiazolyle, benzimidazolyle, benzoxazolyle ou benzotriazolyle, m vaut 0 ou 1 et Alk est le groupe alkylène ayant une chaine droite ou ramifiée, R2 est le groupe diazolyle, triazolyle, tétrazolyle, thiazolyle, thiadiazolyle, thiatriazolyle, oxazolyle > oxadiazolyle, benzimidazolyle, benzoxazolyle, triazolopyridyle, diazinyle ou purinyle, les radicaux R2 et R3 étant substitués ou non substitués et R est le reste d'un alcool formant des esters. La présente invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de variantes et de modifications qui apparaîtront à l'homme de l'art. REVENDICATIONS 1 - A titre de produits industriels nouveaux : a) trihémihydrate du 7-(1H-tétrazol-1-yl)acétamido-3-(5-méthyl-1,3,4-thia diazol-2-ylthio)méthylcéph-3-em-4-carboxylate de sodium ; b) pentahydrate du 7-(1H-tétrazol-1-yl)acétamido-3-(5-méthyl-1,3,4-thia diazol-2-ylthio)méthylcéph-3-em-4-carboxylate de sodium. 2 - Ester caractérisé en ce qu'il a la formule : dans laquelle R1 est un membre choisi dans le groupe comprenant R3 - (Alk) m - et R3 - S (Alk)m-, où R3 est le radical thiényle, diazolyle, triazolyle, tetrazolyle, thiazolyle, thiadiazolyle, thiatriazolyle, oxazolyle, oxadiazolyle, pyridyle, diazinyle, benzothiazolyle, benzimidazolyle, benzoxazolyle ou benzotriazolyle, m vaut 0 ou 1 et Alk ést un groupe alkylène ayant une channe droite ou ramifiée ;R2 est le radical diazolyle, triazolyle, tetrazolyle, thiazolyle, thiadiazolyle, thiatriazolyle, oxazolyle, oxadiazolyle, benzimidazolyle, benzoxazolyle, triazolopyridyle, diazinyle ou purinyle, les radicaux R2 et R3 étant substitués ou non substitués, et R est le reste d'un alcool formant des esters. 3 - Ester d'un acide 7-acylamino-3-thiométhylcéph-3-em-4carboxylique, caractérisé en ce qu'il est substitué en position 7 par un groupe acylamino-hétérocyclique et en position 3 par un groupe thiométhyle à substitution hétérocyclique. 4 - A titre de produits industriels nouveaux : a) acide 7-(1H-tétrazol-1-yl)acétamido-3-(1,3,4-thiadiazole substitué en position 5, 2-ylthio)méthylcéph-3-em-4-carboxylique, le groupe thiadiazole étant substitué en position 5 par un groupe méthylmer- capto, éthoxyearbonylméthyle, carboxyméthyle, ou 3-méthoxypropyl- aminocarbonylméthyle ; b) acide 7-(lH-tétrazol-l-yl)acétamido-3- (5-diméthylaminométhyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio)méthylcéph-3-em4-carboxylique ; c) acide 7-(1H-tétrazol-1-yl)acétamido-3-(1,1'- méthoxypropyl-1H-tétrazol-5-ylthio)méthylcéph-3-em-4-carboxylique ; d) acide 7-(2-thiényl)acétamido-3-(6-méthyl-3-pyridazinylthio)mé- thylcéph-3-em-4-carboxylique. 5 - A titre de produit industriel nouveau, 7-(1H-tétra- zol-1-yl)-acétamido-3-(5-méthyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio)méthyl céph-n-em-4-carboxylate de sodium amorphe.