FR 2100928 A1 19720324 FR 7126341 A 19710719 La présente invention concerne un composé de 1H- ou 2H indazolone-3 et notamment des composés 3-(ss -morpholinoéthoxy)-1H-indazole selon la formule 3-(ss -morpholinopropoxy)-1H-indazole selon la formule et 3-(ss -morpholinoéthoxy)-4,5,6,7, tétrahydro-2H-indazole selon la formule : L'invention concerne également les procédés de fabrication de ces composés et leurs applications thérapeutiques. On connaît déjà des procédés de fabrication du 3-( ss -morpholinoéthoxy)-1H-indazole et du 3(- # morpholinopropoxy)-1H-indazole. Selon les travaux de G. PALAZZO et autres, Journal Of Médical Chemistry 9,30 (1966) et concernant la synthèse et les propriétés pharmacologiques du l-Substituté 3-dimé thylalkozy-1H- indazole, on a procédé par l'amnioalcalisation de façon à former tout d'abord le sel de sodium du 3-hydroxy-1H-indazole.Celuic-i a réagit dans un solvant inerte avec le dialkylamino aikylohlorure. Selon ces procédés connus, ohtenait en plus des produits recherchés, des produits accessoires non souhaités comme par exemple le lactame identifié par le spectre IR avec une bande C=Opour 1700cm 1 et des fréquences C- manquantes autour de 1525cm-. Ces produits secondaires avaient pour conséquence, qu'il fallait utiliser des traitements longs tels que la distillation et la chromatographie en colonne gazeuse sur de l'oxyde d'aluminium pour obtenir un produit principal pur. Du fait de ces travaux de nettoyage et de de préparation, on n'obtenait que des rendements faibles. On a constaté de façon surprenante qu'en utilisant des solvants aprotiques comme par exemple du dioxane absolu, on pouvait déplacer très largement la réaction d'alcalisation en vue de la formation de l'énoléther souhaitée ce qui permettait de supprimer une distillation et une chromatographie en colonne gazeuse, gênante pour le nettoyage du produit final obtenu. les essais des produits conformes au procédé de l'invention, avant la transformation cristalline, ont montrés qu'on obtenait un bon degré de pureté, meme pour la chromatographie en couche fine, et une spectrocopie IR (fréquence C=O-). Selon un autre procédé connu, on a fabriqué les deux composés ci-dessus à l'aide de sel de sodium, d'indazole et du iJ -morpholino-aIkylhalogènure en présence de solvants aprotiques tels que le totuol ou le dioxane. Un examen et un traitement ultérieur de ce procédé de fabrication décrit dans l'application correspondante, pour le 3-()3 -morpholinoéthoxy)-lH-inda- zole ont toutefois aboutit, contrairement aux indications de cette publication, à des rendements se situant en-dessous des limites correspondant à un intérêt économique. Contrairement aux rendements élevés du 3-dialkylaminoalkoxy-1H-indazole, on a obtenu par 4 essais des rendements se situant, après distillation, en-dessous de 25 o. A cela s'ajoute que les composés fabriqués selon les procédés connus ne présentaient pas tous les caractères de pureté lors d'une chromatographie en couche mince, mais qu'en plus du produit recherché (hRF 50) on a également détecté deux autres taches avec des valeurs hRF de 20 et de 57. Dans le spectre 'R, on a décelé une fréquence supplémentaire pour 1720cm- ( certainement C=O-) et qui manque dans le spectre IR du composé obtenu par la présente invention. Dans la zone- Fingerprint, on a également constaté des différences ; les composés obtenus par les procédés connus- présentaient une zone de fusion de 102 C-111 C qui après transformation cristalline, riche en pertes, s'est-élevée 111oC1i4oC. le rendement final était de 15%.--En résumé; on constate que les rendements obtenus par les procédés connus sont très faibles. A cela s'ajoute que le procédé connu est très complexe à mettre en oeuvre, représente beaucoup de travail et n'est pas économique. Malgré l'utilisation d'azote etd'unbon vide, il y a des polymérisations et la distillation réduit considérablement le rendement. La présente invention a pour but de remédier aux inconvénients des procédés connus, et concerne à cet effet un procédé de fabrication de 1H ou 2H-indazolone-3 qui soit économique, simple à réaliser et dont le rendement en produits finals obtenus soit considérablement augmenté. A cet effet, l'invention concerne un procédé de fabrication caractérisé en ce qu'on fait réagir le IH-indazolone-3 et une quantité équimolaire de KOR dans du méthanol et après vaporisation sous vide du solvant,- on met en suspension l'énolate de potasse du iH-indazolone-3 dans du dioxine absolu, puis on l'ajoute à du morpholonoéthylchlorure fraisùpréparé par alcalisation de l'hydrochlorure et on agite le mélange sous une atmosphère d'azote à environ 1000C, on élimine le solvant et on mélange ce qui reste de l'eau et on extrait avec de l'éther, on vaporise l'extrait d'éther pour le sécher et on dissout l'huile incolore obtenu dans de l'acétone et on mélange de l'-éther de pétrole jusqu'à ce que le mélange devienne trouble. Suivant une autre caractéristique de l'invention, on. fait réagir l'énolate de potasse du 1H-indazolo- ne-3 avec du ( -morpholinopropylchlorure pour obtenir le 3-( T morpholinopropoxy)-lH-indåzole répondant à la-f formule Suivant une autre caractéristique de 11 invention, on fait réagir l'énolate de 4,5,6,7-tétrahydro-2Hindazolone-3 avec ie A -morpholinoéthylchlorure pour obtenir le 3-( ss -morpholinoéthoxy)-4,5,6,7-tétrahydro-2H-indazole selon la formule L'invention concerne également le composé chimique du 3-(ss -morpholinoéthoxy)-4,5,6,7-tétrahydro 2H-indazole ayant la formule De façon surprenante, on a en outre constaté que lès composés ci-après présentaient un effet analgésique très grand. Il s'agit du 3-( 3 -morpholinoéthoxy)-lH- indazole de formule ou de son hydrobromure et du 3-( g -morpholinopropoxy)-1H-indazo- le de formule ou de son hydrochlorure ainsi que du 3-( ss -morpholinoéthoxy)4,5,6,7, tétrahydro-2H-indazole selon la formule :: Or, il existe actuellement une demande de produits analgésiques "légers" qui se superposent mieux que les préparations utilisées principalement et qui font partie de la série analgetica-antipyretica comme par exemple l'acide acé tylcalicyquè, la phenacétine, les dérivés de pyrazolone, et qui dé passent l'efficaciter de ces produits. Comme particulièrement efficace du point de vue analgésique, on a trouvé le 3-( ss -morpholino éthyxo)-lH-indazole ou son hydrobromure, le 3-( # -morpholino propoxy)-1H-indazole ou son hydrochlorure ainsi que le 3-(ss -mor pholinoéthoxy)-4,5,6,7-tétrahydro-2H-indazole ou son hydrobromure. Comme cela ressort des tableaux i à 4 données ci-après et comportant des résultats d'essais, les composés conformes à l'invention satisfont à toutes les exigences indiquées ci-dessus, car l'organisme les supporte mieux et ils sont plus efficaces que les produits équivalents. T A B L E A U @ Toxicité et effet analgésique sur une souris (Application orale, indication de dose en mg/kg de poids, rapportés au composé) Dose lethale moyenne Dose efficace moyenne (ED50) et indice théra (LD50) peutique relatif dans les essais : Substance ED50 Plaque de chauffage Test-Writhing Th. I ED50 Th. I 3-(ss-morpholinoéthoxy)1H-indazolhydrobromure 615 142 3,53 46 1,30 Phosphate de Codéine 265 115 1,49 14 1,30 Acide Acétylsalicylique 835 500 1,67 107 0,80 Aminophénazone 550 283 1,00 50 1,00 Phénacétine 1 250 530 1,71 107 0,66 Th. I. = Indioe thérapeutique (LD10/ED90), rapporté à l'aminophénazone = 1,00 M Selon les indications données dans les tableaux 1 et 2, on a déterminé la toxicité et l'effet analgé- sique sur des souris males NMRI- ayant un poids de 18 à 20 gr.On a supprimé l'alimentation de ces souris 18 heures avant de début des essais. Les échantillons ont été introduits par voie orale dans une bouillie de m6thylcellulcse à 2 %, à l'aide d'une sonde. La durée d'observation des essais de toxicité a été de 7 jours. La détermination de effet analgésique a été effectuée sur les plaques d'essais de chaleur (modifiés selon G. WOOlFE et A.D. McDONALD J. Pharmacol. exp. Ther. 80, 300 (1944) ainsi qu a l'aide des essais "Writhing" pour de l'acide lactique (0,2 ml, 2 % - i.p) que comme Noxe (G. WILHELMI et R. GDYNIA : Arzneimittel-Forsch. 18, 1525-(1968). Les durées de prémédication ont été dans les premiers essais de 60 minutes.Dans le test-Writhing on a soumis des échantillons à l'acide lactique 20 minutes avant injection i.p et 10 minutes (cest-à-dire 30 minutes après l'introduction de la substance) après cela on a déterminé le nombre des animaux qui ne présentaient pas le syndrome de writhing. Le pourcentage des animaux n' ayant pas réagi a été utilisé pour calculer ED50. Des les essais sur la plaque de chauffage, qui présentait une température de 56 C, on a comparé une seule fois la durée de réaction des souris traitées et les valeurs des souris contrôlées. On a utilise le fait qu'elles lè- chaient les pattes arrières, comme critère de décision pour l'action de 11 excitation thermique. Comme les durées de réaction des animaux contrés étaient réparties suivant log-normal, on a admis que les animaux traités présentaient un effet analgésique lorsque le logarithme de la durée de réaction d'un animal se trouvait au-delà de la zone de la valeur moyenne à laquelle on a ajouté deux fois l'écart-type des animaux contrôlés.Le pourcentage des animaux par dose où l'on a constaté de cette façon un effet analgésique a servi à calculer le ED50 selon le procédé de J.T. LICHT FIELD et F.WilCOXON (J. Pharmacol. exp. Ther. 96, 99 (1949). T A B L E A U 2 Effet analgésique sur le rat (application p.o, indication des doses en mg/kg de poids par rapport au composant) Substance Dose efficace moyenne Efficacité relative par (ED50) rapport à l'aminophénazone = 1,00 3-(ss-morpholinoéthoxy)- 34 6,84 1H-indazol hydrobromure Phosphate de Codéine 22 10,50 Acide Acéthylsalicylique 340 0,67 Aminophénazone 229 1,00 Phénacétine 123 1,86 Comme indiqué dans le tableau 2, en utilisant le procédé décrit par A. HERZ 'Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 242, 414 (1962) que l'on a appliqué à des rats, on a créé un seuil de douleurs par excitation électrique de la racine de la queue en augmentant de façon continue l'intensité de courant.Ce seuil de douleur se caractérisé en ce que les animaux commençaient à gémir en synchronisme avec ltexcitation. En respectant les conditions expérimentales choisies, les valeurs de seuil qui ont été données sous forme de variation en pourcentage par rapport à la valeur initiale avant le traitement, pour des animaux contrtlés au cours d'un essai prolongé pendant plusieurs heures, sont restées pratiquement constante. Comme ces valeurs sont en outre réparties de façon normale, il est possible de saisir de fa çon quantitative, les effets analgésiques. On détermine le nombre des animaux dont les valeurs de seuil ont dépassé au cours d'un essai la zone définie par la valeur moyenne à laquelle on a jouté deux fois ltécart-type. Pour obtenir la dose effective moyenne (ED50), on a procédé à des essais sur des groupes de 12 rats femelles ayant un poids de 160 à 360 gr. Avant et après le traitement, on leur a injecté au moins 3 doses de substance d'essai, dans une bouille de méthyl-cellulose à 2 %, par voie orale à l'aide d'une sonde. On a procédé à la détermination des conditions de seuil de douleur dans des intervalles de 30 minutes. On a déterminé le nombre d'animaux par dose qui présentaient des élévations de seuil de douleur de 14 % et plus, pour au moins 3 déterminations successives (effet analgésique). De cette façon, on a tenu.compte aussi bien que l'intensité que de la durée de l'effet pour le calcule de ED50 car l'analgésie doit durée au moins 90 minutes.Le tableau comporte également les valeurs ED50 et les doses létales moyennes (durée d'observation 7 jours) pour mieux rendre compte des indices thérapeutiques relatifs des divers corps, rapportés à l'aminophénazone. T A B L E A U 3 Toxicité et effet analgésique sur une souris (application par voie orale, indication des doses mg/kg de poids de l'animal) Dose léthale moyenne Dose efficace moyenne (ED50) et indice thérapeutique (LD50) moyen dans les essais : Substance Plage chauffée Test Writhing ED50 Th.I* ED50 Th.I* 3-(ss-morpholinoéthoxyl)4, 5, 6, 7-tétrahydro-2H-indazole 1720 540 2,67 94 2,07 Acide acétylsalicylique 835 500 1,88 107 0,91 Aminophénozone 550 283 1,00 50 1,00 Phénacétine 1250 530 1,93 107 0,74 * Indice thérapeutique relatif = LD10/ED90 rapporté à l'aminophénazone = 1,00 T A B L E A U 4 Toxicité et effet analgésique sur une souris (application par voie orale, indication des doses mg/kg Kpgw de l'animal) Substance Dose léthale moyenne Dose efficace moyenne (ED50) selon les effets de HERTZ (excitation électrique LD50 de la racine de la queue) ED50 Indice thérapeutique * 3-(ss-morpholinoéthyl)4,5,6,7-tétrahydro-2H indazole 1 600 143 1,62 Acide acéthylsalicylique 1 400 340 0,28 Aminophénazone 1 350 229 1,00 * indice thérapeutique relatif = LD10/ED90 rapporté à l'aminophénazone = 1,00 les tableaux 3 et 4 donnent les résultats des essais pour le-3-(A -morpholinoéthoxy)-4,5,6,7tétrahydro-2H-indazole. Les résultats reposent toutefois également sur d'autres essais. Les exemples suivants sont donnés à titre d'illustration. EXEMPLE N01 On a mis en suspension dans 100 mi de dioxane absolu, 50 mMole d'énolate de potasse du 1H-indazolone-3, obtenu par un H-indazolone-3 et par une quantité équimolaire de KOH dans du méthanol, après vaporisation sous vide du solvant. On prépare 55 mMole de morpholinoéthylchlorure, par alcalisation de l'hydrochlorure. Cette quantité est ajoutée. On envoie le mélange sous azote 6h à 1000. Après le refroidissement et l'élimination du solvant par le vide, on enlève les restes avec de l'eau et on extrait avec de l'éther.Poextraction par de l'éther on secoue avec un gel de kiesel (0,2-0,5 mm, Merck) on filtre et on vaporise pour sécher.L'huile pratiquement incolore est alors dissout dans très peu d'acétone et on mélange avec de l'éther de pétrole, jusqu'à ce que le mélange devienne trouble. La cristallisation se produit alors. On obtient le 3-( ss -morpholinoéthoxy) lH-indazole sous la forme de cristaux incolores. le point de fusion de ces cristaux est de 1130C-1150C et le rendement de 60 %. Après suppression de DC et du spectre IR, le produit est uniforme. Son hydrobromure fond entre 186 C-190 C (isopropanol/éther). EXEMPLE N II On obtient le 3-( # -morpholino propoxy)-lH-indazole de façon analogue à celle de l'exemple 1, par réaction de l'énolate de potasse avec du g -morpholinopropylchlorure. le produit obtenu est le 3-( # -morpholinopropoxy)-1H-inda- zolone. Il contient une huile visqueuse qui cristallise sous forme de monohydrate. Le point de fusion est de 930C-950C et le rendement de 59 %. L'hydrochlorure présentait un point de fusion de 195 C-200 C isopropanol/éther. EXEMPLE N0 III Pour fabriquer le 3-( ss -morpho linoéthoxy)-4,5,6,7-tétrahydro-2H-indazole, on procéde comme dans l'exemple 1 en formant l'énalote du 4,5,6,7 du dioxane absolu avec que du ss -morpholinoéthylchlorure. L'huile claire contenue dans le produit est dissoute dans très peu de benzole et est mélangée à beaucoup d'éther de pétrole. La cristallisation se produit à ce moment. On obtient le 3-( ss -morpholinoéthoxy)-4,5,6,7-tétrahy- dro-2H-îndazole sous forme de cristaux incolores dont le point de fusion est de 650C. le rendement de la réaction était de 68 %0 Hydrobromure : 149 C-153 C isopropanol/éther. Gracie au procédé de fabrication selon l'invention, on a obtenu des rendements élevés en produits finals avec une très grande pureté. On supprime ainsi les distillations qui réduisent le rendement. On supprime également la purification par l'intermédiaire d'un sel. Bien entendu, 11 invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation ci-dessus décrits et représentés, à partir desquels on pourra prévoir d'autres modes et d'autres formes de réalisation, sans pour cela sortir du cadre de l'invention. REVENDICATIONS 10) Procédé pour la fabrication de 3-( ss -morpholinoéthoxy)-1H-indazole selon la formule caractérisé en ce qu'on fait réagir le 1H-indazolone-3- et une quantité équimolaire de KOH dans du méthanol et après vaporisation sous vide du solvant, on met en suspension l'énolate de potasse du 1H-indazolone-3- dans du dioxane absolu, puis on l'ajoute à du morpholonoéthylchlorure frais préparé par alcalisation de l'hydro- chlorure et on agite le mélange sous une atmosphère d'azote à environ 1000C, on élimine le solvant et on mélange ce qui reste de l'eau et on extrait avec de l'éther, on vaporise l'extrait d'éther pour le sécher et on dissoud l'huile incolore obtenue, dans de l'acétone et on mélange de l'éther de pétrole jusqu'à ce que le mélange devienne trouble. 20) Procédé pour la fabrication de 3-( / -morpholinopropoxy)-lH-indazole répondant à la formule selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir l'énolate de potasse du lH-indazolone-3 avec du ( -morpholinopropylchlorure. 30) Procédé pour la fabrication de 3-( A morpholinoéthoxy )-4, 5,6 ,7-tétrahydro-2H-indazole selon la formule conforme à la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir l'énolate de 4,5,6,7-tétrahydro-2H-indazolone-3 avec le ss -morpholinoéthylchlorure. 40) Composé chimique caractérisé en ce qu'il présente la formule : 50) Médicament tels que produit analgésique caractérisé en ce qu'il contient du 3-( ss morpholincéthoxy)-4,5,6,7-tétrahydro-2H-indazole-hydrobromure et des charges inertés. 6 ) Médicament tel que produit analgésique caractérisé en ce qu'il contient du 3-( ss -morpholino éthoxy)-1H-indazole ou l'hydrobromure de celui-ci ainsi que des charges inertes. 70) Médicament tel que produit analgésique caractérisé en ce qu'il contient du 3-( g -morpholino- propoxy)-lH-indazole ou l'hydrochlorure de celui-ci et des charges inertes.