FR 2117764 A1 19720728 FR 7045358 A 19701216 La présente invention concerne une association nouvelle de principes actifs connus. Elle a pour but, notamment, de procurer un médicament permettant de juguler des affections des voies respiratoires plus rapidement que ses constituants individuels. Au cours des affections des voies respiratoires supérieures, hypersécrétion, infection, inflattimation se conjuguent ou se suivent pour entretenir la poursuite ou la répétition de l'atteinte respiratoire. Parmi ces produits méeicamenteux permettant d'agir sur ces hivers éléments, on peut citer notamment À - les dérivés soufrais porteurs d'un thiol libre et qui possèdent deux activités majeures 1) ils sont fluidifiants par rupture des ponts de disulfure des mucopolysaccharides du mucus 2) ils ont une action trophique sur les épithéliums des voies respiratoires. B - tes antibiotiques, qui corrigent l'élément infectieux de ces affections Ils doivent être administrés par voie locale pour trriter efficacement ces surfaces mal irriguées. Toutefois, ils sont dénués d'action sur l'hypersécrétion dont ils augmentent la viscosité. La caractOristique de l'association médicamenteuse faisant l'objet de l'invention est qu'elle comprend à la fois de l'ester méthylique de cystéine sous forme de sel soluble dans l'eau et de la framycétine sous forme de sulfate, la proportion pondérale entre l'ester et la framycé- tine comptée en sulfate étant de l'ordre de 4 : 1. L'ester méthylique peut titre en particulier sous forme de chlorhydrate ou sous forme de tartrate et il figure alors à raison d'environ 5 fois ou d'environ 8 fois le poids du sulfite de framycétine, suivant le cas. L'association est, de préférence, sous la forme d'une solution aqueuse destinée à être administrée sous forme d'aérosol et que l'on prépare lors de son emploi elle peut, avec avantage, renfermer en outre un désinfectant tel que du métabisulfite de sodium et, le cas échéant, un ou plusieurs autres antiseptiques de la classe des savons inversés, par exemple un chlorure d-alcoyl diméthyl benzyl ammonium dans lequel la channe alcoylique possède 8 à 18 atomes de carbone. On sait que 1'ester méthylique de la cystéine en plus de des propriétés mucolytiques comparables à celles de la cystéine (baisse de la viscosité des sécrétions de 70 * en 3 heures in vitro), possède l'avantage d'avoir une activité antibactérienne supérieure à celle du sulfanilamide à l'égard de germes gram-négatifs et à celle de la pénicilline ainsi qu'il ressort des tableaux suivants indiquant les doses inhibitrices minima. 10) Germes gram-négatifs (milieu synthétique) Ester méthyli- Sulfanila que de la mide cystéine (chlorhydrate) flebsiella pneumoniae chalazion 1.200 Y/ml 160 Y/ml Escherichia coli monod 800 Y/ml 500 yXm Pseudomonas aéruginosa 1.800 Y/ml 800 Y/ml Proteus x 19 1.000 Y/ml 20 t/ml Shigella sonnei 600 Y/ml 200 Y/ml 2 ) Germes gram-positifs (milieu peptoné) Ester méthyli- Pénicilline que de la cystéine (chlorhydrate) Staphylocoque 1.400 Y/mi ou024 Y /moi Quant à la framycétine, il s'agit d'un antibiotique à large spectre d'activité antibactérienne, ayant une activité particulièremen efficace, localement, sur les germes rencontrés dans les affections des voies respiratoires supérieures, plus spécialement staphylocoques, proteus, pyocyanique, cocci gram + , cocci gram La nouvelle association s'est rvélée particulièrement efficace dans la bronchite irritative provoquée expé rimentalement chez le rat au moyen d'anhydride sulfureux comme le montrent les essais relatés ci-après. Cent rats Ester, pesant en moyenne entre 150 et 20C grammes, sont répartis en 10 lots de 10 animaux numérotés de À à J. Le lot À sert de témoin pur. tes animaux des lots B à J sont exposés régulièrement à une atmosphère chargée en S02 à la concentration de 300 ppm par ssances quotidiennes de 3 à 5 heures. Après 80 heures d'inhalation de ce mélange, les animaux de ces groupes reçoivent les traitements suivants pendant 8 jours - Lot B - S 2 seul ot B' - SQ2 + ester méthylique de cystéine ot C - 2 + framycétine - Lot D - S02 + tétracycline - Lot E - S02 + ampicilline - Lot F - S02 + chloramphénicol - Lot G - SO2 + framycétine + ester méthylique de cystéine - Lot H - SO2 + tétracycline + " " " " - Lot I - SO2 + ampicilline + " " " " - Lot J - SO2 + chloramphénicol+ " " " " l'inhalation d'anhydride sulfureux ayant lieu pendant 3 heures par jour. Les doses retenues sont les suivantes : pour l'ester méthylique de cystéine , solution aqueuse à 5 % administrée en aérosol durant I heure dans tous les cas et pour les antibiotiques solution aqueuse à 1 %,mélangé extemporanément avec la solution ester, l'administration se faisant par la même voie. tes animaux sont sacrifiés 24 heures après l'arrêt des inhalations, par saignée au niveau de l'aorte abdominale, après anesthésie au nembutal (ce qui évite tout engorgement vasculaire au niveau du parenchyme pulmonaire). On procède dans chaque lot à l'examen macroscopique des poumons qui permet d'avoir une vue d'ensemble de la bronche principale. On découpe le poumon le long e la bronche principale et on colore au bleu alcyan à 1 %. Après fixation au formol, on observe ainsi macroscopiquement, à la loupe binoculaire, soit dans la bronche )rincipale, soit dns les bronches secondaires, des dépôts ;-auqueux ayant la forme de bulles, damas nodulaires ou de bouchons compacts et qui déterminent une obstruction plus ou moins complète, contrôlée ultérieurement sur des coupes histologiques. On note pour chaque poumon le nombre d'obstructions muqueuses partielles ou complètes. Les résultats sont consignés dans le tableau récapilulatif suivant Obstructions intrabronchiques partielles complètes % Lot Â O O O B 2 6 80 B' 3 1 40 c D 2 6 80 E 1 6 70 F 2 6 80 G 0 0 0 H 3 3 60 I 1 5 70 J 2 1 30 Ainsi l'administration d'antibiotiques ne modifie que peu la rétention muqueuse bronchique provoquée par l'inhalation de SO,, Parmi les associations d'ester méthylique de cystéine et d'antibiotiques, on constate que deux d'entre elles se révèlent efficaces, à des degrés d'ailleurs différents, savoir l'association avec la framycétine et l'association avec le clloramphénicol. Cette dernière, moins efficace, est à éliminer à cause des effets secondaires possibles décrits pour l'antibiotique (agranulocytose). Une expérimentation clinique a été conduite chez des adultes atteints d'affections subaiguës et chroniques des voies respiratoires supérieures, plus particulièrement des sinusites. Sur 30 cas tr.ités, on a constaté la guérison dans 70 % des cas, dans un délai de 5 jours, alors que les délais habituellement rencontrés avec chacun des constituants pris isolément sont de l'ordre de 10 jours avec la frainycétine seule et de 3 semaines au minimum avec l'ester méthylique seul. Un exemple on limitatif de forme pharmaceutique est le suivant Ester méthylique de la cystéine 0,250 gramme Sulfite de framycétine 0,050 gramme excipient q.s.p. 5 ml L'excipient a la constitution suivant : Chlorure de benzalkonium 0,0005 gramme Métabisulfite de sodium 0,005 gramme Eau distillée q.s.p. une ampoule ae 5 ml renfermant le sulfate de framycétine Eucalyptol q.s. Pour l'usage, on verse le contenu de l'ampoule dans le flacon contenant lester méthylique, on agite jusqu'à dissolution et on verse la solution limpide dans le godet de l'appareil producteur 'aérosol. Le pH de la solution qui ne se conserve que quelques heures, est de 5 Le traitement habituel comporte 1 à 2 séances d'aérosol par jour, pendant 4 à 8 jours. R z V E N D I C A T I O N S 1.-Médicament estiné, en particulier, au traitement d'affections 0'origine infectieuse des voies respiratoires supérieures, le médicament étant caracterisé par le fait qu'il comprend à la fois de l'ester méthylique de cystéine sous forme de sel soluble dans l'eau et de la framycétine sous forme de sulfate la proportion pondérale entre l'ester et la framycétine comptée en sulfate étant de l'ordre de 4 : 1. 2.- Médicament selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'ester méthylique est sous forme de chlorhydrate et figure alors à raison d'environ 5 fois le poids de sulfate de framycétine. 3.- Médicament selon la revencication 1, caractérisé par le fait que l'ester méthylique est sous forme de tartrate et figure alors à raison d'environ 8 fois le poids de sulfate de framycétine. 4.- Médicament selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisé en ce que l'association est présentée sous la forme d'une solution aqueuse pour l'administration en aérosol. 5 Médicament selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractrisé en ce qu'il contient en outre du métabisulfite de sodium. 6.- Médicament selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il contient en outre un chlorure d'alcoyl diméthyl benzyl ammonium ayant 8 à 18 atomes de carbone dans sa chatne alcoylique.