FR 2085738 A1 19711231 FR 7110435 A 19710324 La présente invention concerne de nouveaux éthers et leurs sels d'addition d'acides thérapeutiquement utiles, leurs procédés de préparation et les compositions pharmace@tiques les contenant. Les nouveaux éthers selon l'invention sont des phénylènediéthers de formule générale : dans laquelle R représente un groupe alkyle inférieur et dans laquelle le radical phénylène peut porter un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes alkyle inférieur, alkényle inférieur, aryl(inférieur)alkyle, hydroxy, nitro, alkoxy inférieur, acyle inférieur, alkynyle inférieur, alkényloxy inférieur, cyano ou acylamino inférieur, et leurs sels d'addition d'acides. Le terme "inférieur" appliqué ici aux groupes alkyle, alkényle, alkoxy, alkynyle, alkényloxy et acyle indique que le groupe contient une charne hydrocarbonée droite ou ramifiée ayant au plus 6 atomes de carbone. Les phénylènediéthers de formule I ont des propriétés thérapeutiques valables. Ils ont des propriétés antiarythmiques prcnoncees et, en outre, ont une activité ss-sympatholytique et anerthésique locale. Les composés préférés sont ceux, dans lesquels les chaînes latérales éther sont en position ortho l'une par rapport à l'autre et parmi ces composés, en particulier les composés dans lesquels R représente un groupe isopropyle. On préfère particulièrement l ' (isopropyl-3 o-phénylène)dioxy-1,1' bis(isopropylamino-3 propanol-2) et ses sels d'addition d'acides.Pour utilisationsthérapeutiques, onSpeut utiliser les composés de formule I sous forme de bases ou de sels d'addition d'acides contenant des anions non toxiques riharmaceuti- quement acceptables, par exemple les chlorhydrates, sulfates, oxalates, tartrates, fumarates, acétates, citrates, maléates, succinates, lactates et pamoates. Les bases ou leurs sels d'addition d'acides non toxiques peuvent être administrés par voie orale ou parentérale dans un excipient pharmaceutiquement acceptable selon les pratiques usuelles en pharmacie La dose dépend de l'espèce de mammifères traitée. Pour application comme agents antiarythmi ques et ss-sympatholytiques chez les humains adultes, la dose orale doit être de 5 a 100 mg/jour. Selon une caractéristique de l'invention, on prépare les phénylènediéthers de formule I en faisant réagir !n di(éther de monochlorhydrine) de formule dans laquelle le groupe phénylène peut être substitué comme il est décrit cidessus, avec une amine de formule NH2R@ dans laquelle R est tel que défini ci-dessus. On effectue de préférence la réaction @@@ chauffage des corps réagissant dans un solvant @rganique inerte, tel que le benzène, le toluène ou tan alcool (par exemple éthanol). Le temps de réaction peut varier entre @ et 30 h. On obtient les meilleurs rendements en chauffant les corps réagissant dans Le benzène sus un récipient clos, par exemple un tube de Carius, @endant 20 h à 80 C, avec un excès de 600 % d'amine. On peut préparer les substances de départ de formule II en faisant réagir un phénylènediol de formule dans laquelle le groupe phénylène peut être substitué comme il est décrit cidessus, avec de l'épichlorhydrine. On agite de préférence ensemble les corps réagissant, à température modérée, pendant longtemps (la plupart du temps quelques jours), dans une atmosphère de gaz inerte en présence d'une petite quantité d'un catalyseur basique, tel qu'un hydroxyde de métal alcalin (par exemple l'hydroxyde de sodium), une amine tertiaire (par exemple la triéthylamine) ou la pipéridine. I1 est avantageux d'utiliser un excès de 400 à 600 % d'épichlorhydrine Selon une autre caractéristique de l'invention, on prépare les phénylènediéthers de formule I en faisant réagir an éther diglycidylique de formule dans laquelle le groupe phénylène peut être substitué comme il est décrit cidessus, avec une amine de formule NH2R, dans laquelle R est tel que défini ci-dessus, les conditions réactionnelles étant celles définies ci-dessus. On préfère effectuer la réaction d'un diéther de monochlorhydrine)de formule II avec une amine de formule NH2R. On peut préparer les substances de départ de formule IV en faisant réagir un ditther de monochlorhydrinede formule Il avec une base en présence d'épichlorhydrine. On peut effectuer la réaction en ajoutant la base au mélange réactionnel obtenu par réaction entre un phénylènediol de formule III et un excès drépichlorhydrine. De préférence, on utilise des solutions aqueuses d'hydroxydes de métaux alcalins, tels que l'hydroxyde de sodium, saturées avec un carbonate de métal alcalin, tel que le carbonate de sodium. On effectue de préférence la réaction en agitant les corps réagissant à température ambiante, pendant quelques heures, par exemple pendant 1 jour.Il est entendu qu'il est également possible d'isoler et de purifier le diéther de monochlorhydrine avant de le faire réagir avec une base et que l'on peut également obtenir les éthers diglycidyliques par réaction d'un phénylènediol de formule III avec l'épichlorhydrine dans les conditions basiques nécessaires pour obtenir un éther diglycidylique. Selon une autre caractéristique de l'inventionl on prépare les phénylènediéthers de formule I par réaction d'un dérivé d'un métal alcalin d'un phénylènediol de formule III avec un composé de formule Hal - CH2 - CHOH - CH2 - NHR (v? dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R est tel que défini cidessus. On effectue de préférence la réaction par chauffage des corps réagissant dans un solvant organique inerte, tel que le benzène. Selon une autre caractéristique de l'invention, on prépare les phénylènediéthers de formule I par réaction d'un phénylènediol de formule III ou d'un dérivé d'un métal alcalin de ce diol, avec un composé de formule dans laquelle R est tel que défini ci-dessus. On effectue de préférence la réaction par chauffage des corps réagissant dans un solvant organique inerte tel que le benzène. Lorsque l'on utilise un phénylènediol de formule III comme substance de départ il est avantageux d'ajouter une base, par exemple un hydroxyde de métal alcalin, tel que l'hydroxyde de sodium. Selon une autre caractéristique de l'invention, on prépare les phénylenediéthers de formule I par monoalkylation de chacun des groupes amino primaire dtun composé de formule dans laquelle le groupe pénylène peut être substitué comme il est décrit cidessus, par des procédés connus d'alkylation d'amines primaires avec un radical R (tel que défini ci-dessus). On peut effectuer l'alkylation en faisant réagir le composé de formule VII avec un halogénure d'alkyle de formule Hal-R dans laquelle Hal et R sont tels que définis ci-dessus, de préférence en chauffant dans un solvant organique, tel que l'éthanol, les corps .réagissant, en présence d'une base, par exemplelecarbanate de sodium.Si on désire obtenir un phénylènediéther de formule I dans lequel R représente un groupe isopropyle, on effectue de préférence l'alkylation en faisant réagir le composé de formule VIl avec l'acétone dans des conditions- réductrices. On préfère utiliser du platine comme catalyseur pour la réduction avec l'hydrogène. Le corps réagissant qui est l'acétone peut également servir de solvant ou d'un constituant d'un mélange de solvants contenant également un alcool à bas point d'ébullition, tel que le méthanol. Qn effectue de préférence la réaction à température ambiante ou légèrement supérieure. On peut préparer les substances de départ de formule VII en faisant réagir un éther diglycidylique de formule IV avec l'ammoniac. On effectue de préférence la réaction dans un solvant organique, tel qu'un alcool aliphatique inférieur, par exemple le méthanol. On peut utiliser des températures de réaction supérieures ou égales à la température ambiante, les températures supérieures rendant souhaitable l'emploi de récipients clos dans lesquels on puisse employer des pressions dépassant la pression atmosphérique. Les sels d'addition d'acides des phénylènediéthers de formule I peuvent être préparés par des procédés connus. On peut par exemple traiter la base avec une quantité équivalente d'acide dans un solvant inerte. Le terme "procédé connu'! utilisé dans la description concerne des procédés utilisés jusqu'à présent ou décrits dans la littérature. Les exemples suivants ilustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. EXEMPLE 1 Svnthèse de dichlorhvdrate de o-phénylènedioxy-1,1' bis(isonronvl- amino-3 propanol-2) On ajoute sous atmosphère d'azote 37,0 g d'épichlorhydrine à 11,0 g de pyrocatéchol. Après dissolution du pyrocatéchol, on ajoute goutte à goutte une solution de 0,15 g d'hydroxyde de sodium dans quelques gouttes d'eau et on monte la température à 40 C. A cette température on agite le mélange réactionnel pendant -48 h, puis on élimine par distillation sous pression réduite l'épichlorhydrine restante; On diss-out-dans le chloroforme l'huile obtenue, on lave deux fois l'eau et on distille.On obtient 19,5 g de o-phénylènedioxy-l,l' bis(chloro-3 propanol-2) de point d'ébullitîon-153- 156 C/10-2-10-3 mmHg. Après cristallisation dans l'éther diéthylique, le point de fusion est de 64-66 C. on chauffe 6,0 g de o-phénylènedioxy-l,l' bis(chloro-3 propanol-2) pendant 20 h dans un tube de Carius à 80 C en présence de 3 ml de benzène et 10 ml d'isopropylamine. On concentre le contenu du tube et on reprend le résidu dans de l'acide acétique 2 N, puis on lave deux fois au chloroforme. On libère alors l'aminoéther en ajoutant de l'hydroxyde de sodium 2 N et on extrait au chlOroforme. On lave la solution dans le chloroforme trois fois à l'eau et on concentre par évaporation du solvant.-On obtient 6,0-g de o-phénylènedioxy-1,1' bis(isopropylamino-3 propanol-2) ayant une pureté de 93,4 % (déterminée par titrage avec l'acide chlorhydrique), avec un rendement de 82,3 %. On dissout l'aminoéther dans l'éther diéthylique et on le transforme en son dichlorhydrate par addition- d'une quantité calculée d'une solu tion -éthérée de chlorure d'hydrogène. On sépare par filtration le sel précipité, on le sèche sur du pentoxyde de phosphore et on cristallise plusieurs fois dans un mélange d'acétone anhydre et d'éthanol absolu. Son point de fusion est de 114,5-116 C. EXEMPLE 2 Synthèse de dichlorhydrate de m-phénylènedioxv-l,l' bis(isopropylamino-3 propanol-2) On chauffe 22,2 g d'éther diglycidylique de résorcinol à 80 C dans un tube de Carius avec 52 ml d'isopropylamine et 15 ml de benzène pendant 20 h. On reprend le contenu du tube dans de l'acide acétique 2 N et on lave deux fois au chloroforme. On libère alors l'aminoéther en ajoutant de l'hydro- xyde de sodium 2 N et on extrait au chloroforme. On lave la solution dans le chloroforme trois fois à l'eau et on concentre par Saporation du solvant pour obtenir le m-phénylènedioxy-l,l' bis(isopropylamino-3 propanol-2) avec un rendement de 79,7 %. On prépare son dichlorhydrate selon un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 1. Après cristallisation dans l'acétone anhydre et l'éthanol absolu le point de fusion est de 145-154 C. EXEMPLE 3 Synthèse de dichlorhydrate de p-phénylènedioxy-1,1' bis(isopropylamino-3 propanol-2) On prépare le composé mentionné ci-dessus selon le même procédé que celui décrit dans l'exemple 2 à l'aide d'éther diglycidylique d'hydroquinone comme substance de départ, à la place de l'éther diglycidylique de résorcinol. Rendement 71,2 %. Le point de fusion du dichlorhydrate, cristallisé dans l'acétone anhydre et l'méthanol absolu, est de 206-2100C. EXEMPLE 4 Synthèse de dichlorhydrate de (méthyl-3 o-nhénylène)dioxv-lI' bis(iso pronylamino-3 propanol-2) On agite ensemble sous atmosphère d'azote pendant 6 jours à 40 C 18,7 g de méthyl-3 pyrocatéchol, 56 g d'épichlorhydrine et 0,2 g d'hydroxyde de sodium dissous dans quelques gouttes d'eau. On élimine par distillation sous pression réduite 1'épichlorhydrine résiduelle. On dissout dans le chloroforme l'huile obtenuq on lave deux fois à l'veau et on purifie par distillation moléculaire à 10-3 mmHg. On obtient 32,54 g de (méthyl-3 o-phénylène)dioxy-l,l' bis(chloro-3 propanol-2) impur. On chauffe 16 g du diéther dans un tube de Carius pendant 20 h à 80 C en présence de 3 ml de benzène avec un excès de 600 % d'isopropylamine. On obtient 11,8 g de (méthyl-3 o-phénylène)dioxy-l,l' bis(isopropylamino-3 propanol-2) sous forme d'une huile de pureté 90,6 %. On dissout la base dans l'éther diéthylique et on la transforme en son dichlorhydrate par addition drune quantité calculée d'une solution éthérée de chlorure d'hydrogène. Après quelques cristallisations dans l'acétone et l'éthanol, le point de fusion du dichlorhydrate est de 151 - 152 C. EXEMPLE 5 Synthèse de dichlorhydrate de (isopropyl-3 o-phénslène)dioxy-ll' bis(isopropylamino-3 propanol-2) On agite ensemble pendant 21 jours à 400C sous atmosphère d'azote 22,9 g d'isopropyl-3 pyrocatéchol, 56 g d'épichlorhydrine et 0,2 g d'hydroxyde de sodium dissous dans quelques gouttes d'eau. On élimine par distillation sous pression réduite l'excès d'épichlorhydrine. On dissout dans le chloroforme l'huile obtenue, on lave deux fois à l'eau et on purifie par distillation moléculaire a 10-3 mmHg. On obtient 32,55 g de (isopropyl-3 o-phénylène) dioxy-l,l' bis(chloro-3 propanol-2) impur. On transforme 14,7 g du diéther impur en dérivé d'isopropylamine par le procédé décrit dans l'exemple 4. On obtient 7,80 g de (isopropyl-3 o-phénylènedioxy-l,l' bis(isopropylamino-3 propanol-2) de pureté 84 %. On dissout le produit impur dans l'éther diéthylique et on le traite avec une quantité calculée d'une solution éthérée de chlorure d'hydrogène pour obtenir le dichlorhydrate. Après quelques cristallisations dans un mélange d'acétone anhydre et d'éthanol absolu, son point de fusion est de 166-168 C. EXEMPLE 6 Svnthèse de dichlorhvdrate de (méthvl-4 o-nhénvlène)dioxv-l-.l' bis( isopropylamino-3 propanol-2) On agite ensemble pendant 48 h à 40"C sous atmosphère dtazote 12,4 g de méthyl-4 pyrocatéchol, 37 g d'épichlorhydrine et 0,15 g d'hydroxyde de sodium dissous dans quelques gouttes d'eau. On élimine par distillation sous pression réduite l'excès d'épichlorhydrine. On dissout dans le chloroforme l'huile obtenue, on lave deux fois à l'eau et on purifie par distillation moléculaire à 10-3 mmHg pour obtenir 25,6 g de (méthyl-4 o-phénylène)dioxy 1,1' bis(chloro-3 propanol-2) impur. On transforme 11,6 g de ce diéther en dérivé d'isopropylamine par le procédé décrit dans l'exemple 4. On obtient 10,85 g de (méthyl-4 o-phénylène)dioxy-l,l' bis(isopropylamino-3 propanol-2) ayant une pureté de 93,5 7. On obtient le dichlorhydrate par addition d'une quantité calculee d'une solution éthérée de chlorure d'hydrogène à une solution de la base dans l'éther diéthylique. On cristallise le sel dans un mélange d'acétone anhydre et d'éthanol absolu, son point de fusion est 92,5-950C. EXEMPLE 7 Synthèse de dichlorhydrate de (isonronyl-4 onhénylène)dioxv-l.l' bis( isopropylamino-3 propanol-2) On agite ensemble pendant 24 h à 40"C sous atmosphère d'azote 22,9 g d'isopropyl-4 pyrocatéchol, 56 g d'épichlorhydrine et 0,2-g d'hydroxyde de sodium dissous dans quelques gouttes d'eau. On abaisse alors la température à 20"C et on ajoute 60 ml d'une solution 5 N d'hydroxyde de sodium saturée en carbonate de sodium. On agite vigoureusement le mélange réactionnel pendant 24 h. On sépare alors les deux couches et on extrait la couche aqueuse deux fois à l'aide d'éther diéthylique. On ajoute les extraits à la couche organique que l'on lave trois fois à l'eau. On concentre la solution organique en éliminant le solvant par distillation sous pression réduite.Une autre distillation permet d'obtenir du (isopropyl-4 o-phénylène)dioxy-l,l' bis(époxy2,3 propane), point d'*bullition 125-130"C/10-3 mmHg. Rendement 76 %. On chauffe 10 g de cet éther diglycidylique pendant 20 h dans un tube de Carius à 80"C en présence de 3 ml de benzène avec un excès d'isopropylamine de 600 %. On concentte le contenu du tube et on reprend le résidu dans de l'acide acétique 2 N et on lave deux fois au chloroforme. On libère alors l'aminoéther en ajoutant de l'hydroxyde de sodium 2 N et on extrait au chloroforme. On lave la solution dans le chloroforme trois fois à l'eau et on concentre par évaporation du solvant. On obtient le (isopropyl-4 o-phénylène)dioxy-l,l' bis(isopropytamino-3 propanol-2) avec un rendement de 77,9 %. On prépare son dichlorhydrate par addition d'une quantité calculée d'une solution éthérée de chlorure d'hydrogène à une solution de la base dans l'éther diéthylique. Après cristallisation dans l'acétone anhydre le point de fusion du dichlorhydrate est de 51-55"C. La substance est très hygroscopique. L'invention concerne également les préparations pharmaceutiques contenant comme ingrédient actif au moins un des composés thérapeutiquement actifs de formule générale Iouunde leurs sels d'addition d'acides non toxiques en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable.Les préparations peuvent avoir n'importe quelle forme employée habituellement pour l'administration des substances-thérapeutiquement actives, mais les types préférés sont ceux appropriés à l'administration orale et, en particulier les comprimés, pilules et capsules comprenant la substance. On peut formuler les comprimés et pilules selon le procédé habituel avec un ou plusieurs diluants ou excipients pharmaceutiquement acceptables, par exemple le lactose ou l'amidon, et y inclure des substances lubrifiantes, par exemple le stéarate de calcium. Les capsules préparées à l'aide d'une substance-absorbable, telle que la gélatine, peuvent contenir la substance active seule ou en mélange avec un diluant solide ou liquide. Les préparations liquides peuvent entre sous forme de suspensions, émulsions, sirops ou élixirs de la substance active dans l'eau ou un autre liquide utilisé habituellement pour préparer des formulations orales pharmaceutiquement acceptables, telles que la paraffine liquide ou une base pour sirop ou élixir. On peut. également mettre la-substance active sous une forme appropriée à l'administration parentérale, c'est-àdire sous forme d'une suspension ou d'une émulsion -dans l'eau stérile ou un liquide organique employé habituellement pour les préparations injectables, par exemple une huile végétale telle que l'huile d'olive, ou sous forme d'une solution stérile dans un solvant organique. REVENDICATIONS 1 - Phénylènediéthers, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale I dans laquelle R représente un groupe alkyle inférieur et dans laquelle le groupe phénylène peut porter un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes alkyle inférieur, alkényle inférieur, aryle(inférieur) alkyle, hydroxy, nitro, alkoxy inférieur, acyle inférieur, alkynyle inférieur, alkényloxy inférieur, cyano ou acylamino inférieur. 2 - Phénylènediéthers selon la revendication 1 > caractérisés en ce que les chaines latérales éther sont en position ortho l'une par rapport à l'autre. 3 - Phénylènediéthers selon la revendication 2, caractérisés en ce que R représente le groupe isopropyle. 4 - Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'il consiste en (isopropyl-3 o-phénylène)dioxy-l,l' bis(isopropylamino-3 propanol-2). 5 - Procédé de préparation de phénylènediéthers selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé du glycérol avec une amine de formule NH2R dans laquelle R est tel que défini dans la revendication 1. 6 - Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que le dérivé du glycérol consiste en diéther de monochlorhydrine)de formule II dans laquelle le groupe phénylène peut etre substitué comme il est décrit dans la revendication 1. 7 - Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que le dérivé du glycérol est un éther diglycidylique de formule IV dans laquelle le groupe phénylène peut être substitué comme il est décrit dans la revendication 1. 8 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 6 et 7, caractérisé en ce qu'on chauffe dans un solvant organique inerte les corps réagissant. 9 - Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'on utilise un gros excès d'amine. 10 - Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction dans un récipient clos. 11 - Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce qu'on utilise le benzène comme solvant. 12 - Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que la température de réaction est d'environ- 800C. 13 - Procédé de préparation de phénylènediéthers selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé d'amino-3 propanediol-1,2 avec un phénylènediol de formule III dans laquelle le groupe phénylène peut être substitué comme il est décrit dans la revendication 1. 14 - Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce qu'on utilise comme dérivé d'amino-3 propanediol-1,2 un halogénure de formule V Hal - CH2 - CHOH - CH2 - NHR dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R est tel que défini dans la revendication 1 15 - Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce qu'on utilise comme dérivé d'amino-3 propanediol-1,2 un époxyde de formule VI dans laquelle R est tel que défini dans la revendication 1. 16 - Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce qu'on utilise un dérivé de métal alcalin du phénylènediol. 17 - Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction en présence d'une base. 18 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 14 à 17, caractérisé en ce qu'on chauffe dans un solvant organique les corps réagissant. 19 - Procédé de préparation de phénylènediéthers selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on effectue la monoalkylation de chacun des groupes amino primaire d'un composé de formule VII dans laquelle le groupe phénylène peut etre substitué comme il est décrit dans la revendication 1, avec un radical R tel que défini dans la revendication 1" 20 - Procédé selon la revendication 19, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule VII donnée ci-dessus avec un halogénure d'alkyle de formule Hal-R dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R est tel que défini dans la revendication 1. 21 - Procédé selon la revendication 20, caractérisé en ce que l'on chauffe dans un solvant organique inerte les corps réagissant. 22 Procédé selon la revendication 19, pour la préparation d'un composé dans lequel R représente le groupe isopropyle, caractérisé en ce que l'on fait réagir le composé de formule VII donnée ci-dessus avec de l'acétone dans des conditions réductrices. 23 - Procédé selon la revendication 22, caractérisé en ce que l'on obtient les conditions réductrices par hydrogénation catalytique. 24 - Procédé selon la revendication 23, caractérisé en ce que l'on utilise comme catalyseur le platine. 25 - Nouveaux médicaments utilisables notamment comme agents antiarythmiques, p-sympatholitiqueset anesthésiques locaux, caractérisés en ce qu'ils consistent en composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 et en leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. 26 - Compositions thérapeutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent comme ingrédient actif un médicament selon la revendication 25. 27 - Formes pharmaceutiques appropriées à l'administration par voie orale ou parentérale des compositions selon la revendication 26.