FR 2102220 A1 19720407 FR 7129609 A 19710812 La présente invention concerne des dérivés d'amino-5 (nitro-5 furyl-2)-3 oxadiazoles-1,2,4 de formule dans laquelle n est égal à O ou à 1, RI représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, et R2 représente un groupe amino, halogéno (alkylène inférieur), (alcanoyl inférieur)oxy(alkylène inférieur) ou le groupe dans lequel R3 et R4représentnt chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ou hydroxyalkyle inférieur ou R3 et R4, pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, forment un radical hétérocyclique azoté, monocyclique, à 5, 6 ou 7 membres, substitué de façon simple, comportant jusqu' 18 atomes (non compris les atomes d'hydrogène). Les symboles ont cette signification dans la description. Les groupes alkyle inférieur, dans les radicaux représentés par-les symboles précités, comprennent les groupes hydrocarbonés à chaîne droite ou ramifiée comportant jusqu'à 7 atomes de carbone, tels que les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, tertiobutyle et analogues. Les groupes alkylène inférieur sont des groupes hydrocarbonés du meme type. Les atomes d'halogène reliés aux groupes alkylène inférieur peuvent être des atomes de-n'importe lequel des quatre halogènes usuels, mais en particulier de chlore et de brome. Les groupes alcanoyle inférietir-formant une partie des radicaux (alcanoyl inférieur)oxy(alkylène inférieur) sont les radicaux acyle d'acides, tels que les radicaux acétyle, propionyle, isopropionyle, etc. Le groupe azoté représente un groupe amiflo acyclique, dans lequel R3 et R4 representent cnacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou hydroxy(alkyle inférieur). Ce groupe basique peut également former un hétérocycle azoté monocyclique à 5, 6 ou 7 membres dans lequel un atome d'azote, d'oxygène ou de soufre supplémentaire peut être présent et qui peut également porter un ou deux substituants simples, le nombre total d'atomes étant de 18 (non compris les atomes d'hydrogène). Ces hétérocycles comprennent la pipéridine, la pyrrolidine, la morpholine,la thiamorpholine,la pipérazine,l'homopipérazine et l'hexaméthylèneimine.L'hétérocycle peut porter un soudez substituants,R5 pouvant représenter un groupe alkyle infériur,un groupe dkoxy inférieur (semblables aux grgupes alkyle décrits ci-dessus), un groupe hydroxy (alkyle inférieur) ou alcanoyloxy(alkyleinférieur) (dans lequel le groupe alcanoyle comporte jusqu'a 12 atomes de carbone) Le radical contenant l'azote basique comprend ainsi les groupes basiques, tels queleas groupes amino, (alkyl inférieur)amino, par exemple méthylamino, éthylamino, isopropylamino, di(alkyl inférieur) amino, par exemple diméthylaminò, diéthylamino, dipropylamino, hydroxy(alkyl inférieur)amino, par exemple hydroxyéthylamino ou iÏhydroxy (alkyl inférieur)/amino, par exemple di(hldroxyéthyl )amino et~analogue. Les groupes hétérocycliques représentés par le radical II comprennent, par exemple les groupes pipéridino, di(alkyl inférieur)pipéridino, par exemple diméthyl-2,3 pipéridino, (alkoxy inférieur)-2, -3 ou 4 pipéridino, par exemple méthoxy-2 pipéridino, (alkyl inférieur)-2, -3 ou -4 pipéridino, par exemple méthyl-2, -3 ou -4 pipéridino, N-méthylpipéridino, pyrrolidino, (alkyl inférieur)pyrrolidino, par exemple méthyl-2 pyrrolidino, di(alkyl inférieur)pyrrolidino, par exemple diméthyl-2,3 pyrrolidino, (alkoxy inférieur)pyrrolidino, par exemple éthoxy-2 pyrrolidino, N-(alkyl inférieur)pyrroiidino, par exemple N-méthylpyrrolidino, morpholino, (alkyl inférieur)morpholino, par exemple N-méthylmorpholino ou méthyl-2 morpholino, di(ålkyl inférieur)morpho- lino, par exemple diméthyl-2,3 morpholino, (alkoxy inférieur)morpholino, par exemple éthoxy-2 morpholino, thiamorpholino, (alkyl inférieur)thiamorpholino, par exemple N-méthylthiamorpholino ou méthyl-2 thiamorpholino, di(alkyl inférieur)thiamorpholino, par exemple diéthyl-2,3 thiamorpholino, diméthyl-2,3 thiamorpholino, (alkoxy inférieur) thiamorpholino, par exemple méthoxy-2 thiamorpholino, pipérazino, (alkyl inférieur)pipérazino, par exemple méthyl-4 pipérazino, méthyl-2 pipérazino, [hydroxy(alkyl inférieur)]pipérazino, par exemple (hydroxy-2 éthyl)-4 pipérazino, di(alkyl inférieur)pipérazino, par exemple diméthyl-2,3 pipérazino, alcanoyloxy(alkyl inférieur)pipérazino, par exemple N4-(dodécanoyloxy-2 éthyl)pipérazino, hexaméthylèneimino et homopipérazino. De préférence, les symboles représentent les groupes suivants R1 représente un atome d'hydrogène et ensuite un groupe alkyle inférieur, en particulier un groupe méthyle ou éthyle; R2 représente un groupe amino ou pipéridinométhyle. En outre, R3 et R4, pris ensemble avec l'azote auquel ils sont rattachés, forment un groupe hétérocyclique > pyrrolidino oupipérazino. De préférence, l'atome d'azote ne porte qu'un groupe (alcanoyl inférieur)oxy (alkylène inférieur) et de préférence le groupe acétoxyacétyle; Les composés selon l'invention de formule I sont utiles comme agents antimîcrobiens et peuvent être utilisés pour combattre les infections, chez des animaux tels que souris, rats, chiens, cochons d'Inde et analogues, dues aux organismes, tels que Trichomonas vaginales, Trichomonas foetus, Staphylococcus aureus, Salmonella schottmuelleri, Kiebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris, Escherichia coli ou Trichophyton mentaSrophytes.Par exemple, on peut administrer par voie oraIe, à un animal infecté, par exemple une souris, un composé ou un mélange de composés de formule I en quantité d'environ 5 à 25 mg/kg/j en 2 à 4 prises.On peut formuler ces composés de façon usuelle dans des comprimés, capsules ou élixirs contenant environ 10 à 250 mu par unité de dosage, en associant la substance active, ou les substances actives, avec un excipient, véhicule, liant, conservateur, arôme, etc. usuel dans la technique pharmaceutique. On peut également appliquer les composés par voie topique, par exemple en cas de dermaphytose chez le cochon d'Inde, sous forme de lotions, pommades ou crèmes, à une concentration d'environ 0,01 à 3% en poids. On peut également utiliser les composés selon l'invention comme désinfectants de surface. On peut disperser environ 0,01 à 1% en poids de n'importe laquelle de ces substances dans un solide ou un liquide inerte, tel que l'eau, et I'appliquer sous forme d'une poudre ou d'une pulvérisation. On peut incorporer les composés également, par exemple, dans un savon ou tout autre agent de nettoyage, par exemple un détergent solide ou liquide, une composition détergente, par exemple pour le nettoyage en général, le nettoyage des laiteries ou de leur équipement ou le nettoyage des équipements de traite- ment et de manipulation des aliments. On peut préparer les composés selon l'invention à partir de composés de formule dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur. On prépare les composés de formule III comme il est décrit dans la demande de brevet des EUA serial n0 611.266 déposée le 24 janvier 1967 au nom de la demanderesse, soit par nitration des composés-correspondants ne comportant pas de groupe nitro en position 5, soit par réaction de L(nitro-5 furyl-2)-2 vinyl2-3 trichlorométhyl-5 oxadiazole-1,2,4 ou de (nitro-5 furyl-2j-3 trichlorométhyl-5 oxadiazole-1,2,4 avec de l'ammoniac ou une (alkyl inférieur)amine, telle que la méthylamine, l'éthylamine, etc. On peut préparer les composés de formule I en faisant réagir un composé de formule dans laquelle R1 et n sont tels que définis ci-dessus avec un anhydride d'halogénoacide, tel que l'anhydride chloroacétique, de préférence à une température de 80 à 100"C, pour former un composé de formule dans laquelle R2 représente un groupe halogéno(alkylène inférieur) et en traitant ce composé avec un agent d'acylation pour former un composé de formule dans laquelle R2 représente un groupe (alcanoyl inférieur)oxy(alkylène inférieur) ou en traitant le composé de formule IV avec une amine primaire ou secondaire, telle que la pipéridine, pour former un composé de formule: dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus. On peut également préparer les composés de formule I en faisant réagir un composé de formule iii avec de lrisocyanate de chlotosulfonyle, depréférence à une température de O à 20 C, puis en effectuant une hydrolyse pour former un composé de formule Le procédé selon l'invention peut être illustré par les schémas réactionnels suivants:: () NO (CH=CH) C - N 20 Nez O / n N /C a NHR O O(COCH2-hal)2 80-100 C v N02 (CH=CH) C- N / R IL it Il N CN o COCH2ha CH3COOll CH3COONa eflux , / \ À NO-iÇL (CH=CH) C-N R 20 n 0 / 1 N C-N COCH2N / \ NO20-(CH=CH)-C-N R Il N /C - N - COCH20COCH3 (b) -(CH=CH) INI iii NO2-0 n N C \0/ O CH3CN OCN-S02C1 0 -20 C v N0- (CH=CH) -C-N R 20 n -C--N il / 1 N C-N o/ \ O CONHS02C1 2 équivalents de H20 ou plus v 2 t (CH=CH) -C-N R 2 n j (( 1 N C-N \ O CONH2 I1 est bien entendu que lesschém > sréactionnelsci-dessus sont donnésà titre d'illustration et que l'on peut faire varier les conditions réactionnelles selon les méthodes connues dans la technique. En faisant varier de façon appropriée les réactifs, on prépare d'autres membres de cette classe de composés. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. EXEMPLE 1 On met en suspension 11,8 g d'amino-5 (nitro-5 furyl-2)-3 oxadiazole-1,2,4 (préparé comme il est décrit dans la demande précitée) dans 150 ml d'acétonitrile anhydre. On ajoute, en agitant, 5,3 ml d'isocyanate de chlorosulfonyle. En chauffant légèrement, on obtient une solution limpide. On agite la solution pendant 2 heures puis on ajoute 20 ml d'eau. Après agitation pendant encore 1 heure, on ajoute encore 100 ml d'eau, on évapore l'acétonitrile dans un évaporateur rotatif et on filtre à la trompe les cristaux qui se séparent. On obtient 11,7 g de (nitro-5 furyl-2)-3 uréido-5 oxadiazole-1,2,4 qui fond à 237-238"C (décomposition) après recristallisation dans le méthanol. En suivant le mode opératoire donné ci-dessus, on prépare les autres composés suivants. Exemple R1 R2 n F Milieu de recris- tallisation 2 CH3 NH2 0 221-223 C dioxanne 3 H NH2 1 250 C (déc.) dioxanne 4 CH3 NH2 1 205-206 C dioxanne EXEMPLE 5 On mélange et on chauffe pendant 3 heures à lOO0C 45 g (O, 23 mole) d'amino-5 (nitro-5 furyl-2)-3 oxadiazole-1,2,4 et 78,6 g (0, 46 mole) d'anhydride chloracétique.Après refroidissement, on triture le mélange réactionnel avec de l'eau et on filtre à la trompe. On obtient 68 g de chloracétylamino-5 (nitro-5 furyl-2)-3 oxadiazole-1,2,4 fondant à 190-193 C. En suivant le même mode opératoire que ci-dessus, mais en utilisant 22,2 g (0,1 mole) d'amino 5 /(nitro-5 furyl-2)-2 vinyl/-3 oxadiazole1,2,4 (préparé comme il est décrit dans la demande précitée) et 42,8 g (0,25 mole) d'anhydride monochloracétique, on obtient 27 g de chloracétylamino-5 /(nitro-5 furyl-2)-2 vinyl/X3 oxadiazole-1,2,4 que l'on recristallise dans le méthylèneglycol et qui fond à 218-219 C. EXEMPLE 6 On chauffe au reflux pendant 24 heures 27,3 g (0,1 mole) de chloracétylamino S*(nitro-5 furyl-2)-3 oxadiazole-1,2,4, 29,5 g (0,3 mole) d'acétate de potassium, 50 ml d'anhydride acétique et 500 ml dtacide acétique cristallisable. On évapore le mélange réactionnel a sec, on le traite à l'eau et on filtre à la trompe les cristaux qui se forment. On obtient 21 g d'acétoxyacétamido-5 (nitro-5 furyl 2)-3 oxadiazole-l,2,4 fondant à 200-202"C. EXEMPLE 7 On met en suspension dans 30 ml de méthanol 2,98 g (0,01 mole) de chloracétylamino-5 /(nitro-5 furyl-2)-2 vinyl7-3 oxadiazole-1,2,4. On ajoute lentement, en agitant, jusqu'à ce que le pH ait la valeur constante de 11,5, 10 ml d'une solution de méthylate de sodium 1N. On filtre le mélange à la trompe et on lave les cristaux avec une petite quantité de méthanol. On obtient 3,6 g du sel de sodium de la substance de départ que l'on dissout dans l'eau. On filtre à la trompe une petite quantité de substance non dissoute. On ajoute à la solution limpide 5 ml de pipéridine, on laisse reposer pendant 30 mn, puis on acidifie avec de l'acide acétique jusqu'à pH 6. I1 se sépare des cristaux jaunes que l'on filtre à la trompe. On obtient 0,45 g de (pipéridinoacétamido)-5 /(nitro-5 furyl-2)-2 vinyl/-3 oxadiazole-1,2,4 de point de fusion 2150C (décomposition). On prépare les composés suivants en utilisant le mode opératoire de l'exemple 7, mais en remplaçant la pipéridine par l'amine appropriée. Exemple n ~ ~ ~ ~ ~ R1 / R3 -N NR4 8 1 H -N(C2H5)2 9 1 CH3 NHCH3 10 1 GH3-Ct2 -N(CH3)2 3 2 ) 11 1 H -N(CH2CH2OH)2 12 1 H -NHC2H5 13 1 H -NH(CH2CH2OH) 14 1 H I R N o 15 1 H n-C4Hg 16 1 H N N 17 1 H N N-CH3 18 1 CH3 CH3 CH3 R E V E N D I C A T I O N S 1. Nouveaux dérivés d'amino-5 (nitro-5 furyl-2) 3 oxadiazoles-l,2,4, caractérisés tn ce qu'ils répondent à la formule dans laquelle n est égal à O ou à 1, R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, et R2 représente un groupe amino, halogéno(alkylène inférieur), (alcanoyl inférieur)oxy (alkylène inférieur), ou le groupe dans lequel R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, ou un groupe hydroxy(alkyleinférieur), ou R3 et R4, pris ensemble avec l'atome d'azote, représentent un groupe hétérocyclique azoté, monocyclique, à 5 à 7 membres, comportant jusqu'à 18 atomes (non compris les atomes ;;hydrogène). Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R1 représente un atome d'hydrogène et n est égal à 0. 3. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R1 représente un atome d'hydrogène et n est égal à-l. 4. Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que R2 représente un groupe amine. 5. Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce que R2 représente un groupe amino. 6. Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que R2 représente un groupe chlorométhyle. 7. Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce que R2 représente un groupe chlorométhyle. 8. Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce que R2 représente un groupe pipéridinométhyle. 9. Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que R2 représente un groupe acétoxyméthyle. 10. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que a) on fait réagir un composé de formule dans laquelle R1 et n sont tels que définis dans la revendication 1 avec un anhydride d'halogénoacide pour former un composé de formule I, dans laquelle R2 représente un groupe halogéno(alkylène inférieur) et, si on le désire, on traite ce composé avec un agent d'acylation pour former un composé de formule I, dans laquelle R2 représente un groupe (alcanoyl inférieur)oxy (alkylène inférieur) ou, si on le désire, on traite un composé de formule I, dans laquelle R2 représente un groupe halogéno(alkylène inférieur) avec une amine primaire ou secondaire pour former un composé de formule I, dans laquelle R2 représente le groupe dans lequel R3 et R4 sont tels que définis dans la revendication l,ou b) on fait réagir un composé de formule III avec de l'isocyanate de chlorosulfonyle et on hydrolyse le produit résultant pour former un composé de formule I, dans laquelle R2 représente un groupe amino. 11. Nouveaux médicaments utilisables notamment comme agents antimicrobiens, caractérisés en ce qu'ils consistent en composés selon la revendication 1. 12. Compositions thérapeutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent comme ingrédient actif un médicament selon la revendication 11. 13. Formes pharmaceutiques appropriées à l'administration des compositions selon la revendication 12.