FR 2073274 A1 19711001 FR 6943293 A 19691215 La présente invention concerne d'une manière générale les mercapto-4 pyrazolo [D,4-d] pyrimidines, et vise d'une manière plus particulière les mercapto-4 pyrazolo 8D,4-d] pyrimidines répondant i la formule générale formule dans laquelle R1, R2 sont des radicaux appartenant l'un et l'autre au groupe formé par les radicaux alkyl, aryl, aralkyl, cycloalkyl, acyl, arylsulfonyl et les radicaux hétérocycliques, et R3 un radical appartenant au groupe formé par les radicaux alkyl, aryl, aralkyl, cycloalkyl et les radicaux hétérocycliques. On a déjà proposé plusieurs voies de synthèse permettant la préparation de mercapto-4 pyrazolo [D,4-dg pyrimidines. Ces voies de synthèse doivent assurer la cyclisation et la sulfuration de pyrazoles disubstitués 3,4 non sulfures ; elles ont toutes en commun que la dite sulfuration n'est pas la première phase de la synthèse et qu'elle est effectuée, en général, après la dite cyclisation, ou sur un intermédiaire pyrazolique se cyclisant au cours de la sulfuration. Par suite, ces voies de synthèse se traduisent le plus souvent par des processus de préparation relativement complexes, avec passage par des produits intermédiaires qu'il est préférable d'isoler afin d'éliminer les produits secondaires et aboutir à des mercapto-4 pyrazolo [3,4-d] pyrimidines ayant un degré de pureté suffisant, avec des rendements acceptables à 11 échelle industrielle. La présente invention a notamment pour objet un procédé permettant la préparation simplifiée d'une quelconque mercapto-4 py razolo [D,4-dg pyrimidine répondant à la formule générale (I) cidessus. Selon un premier aspect, le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que dans une première phase on assure la sulfuration d'un amino-3 cyano-4 pyrazole, de formule générale par un produit sulfuré de formule générale R3 SE (III) formules générales dans lesquelles R1, R2, R3 ont les mêmes significations que ci-dessus, en vue de la formation d'un amino-3 thioamido-4 pyrazole de formule générale et en ce que dans une deuxième phase on assure la cyclisation du -dit amino-3 thioamido-4 pyrazole à l'aide d'un agent de cyclisation approprié. Ce procédé, qui est donc sous un premier aspect caractérisé en ce que la sulfuration précède la cyclisation, conduit à une mise en oeuvre relativement aisée des opérations nécessaires. En particulier, et il s'agit là d'un deuxième aspect de 1' invention, les deux phases de ce procédé peuvent être conduites dans un mdme milieu réactionnel, saris isolement de 1'amino-) thioamido-4 pyrazole intermédiaire formé in situ. A cet effet, et selon une forme préférée de mise en oeuvre de l'invention conduisant à une premier caractéristique complémentaire de celle-c, la sulfuration de l'amino-3 cyano-4 pyrazo- le, ciest-à-dire l'action sur ce dernier d'un produit sulfuré répondant à la formule générale R3 SH, tel que hydrogène sulfuré, ou mercaptan aliphatique, aromatique, cyclanique ou arylaliphatique, est effectuée en présence de méthylglycolate de sodium dissous dans du méthylglycol. Cet alcoolate et ce solvant, qui ont pour but de fixer temporairement le produit sulfuré nécessaire à la réaction, présentent l'avantage de permettre de travailler ultérieurement in situ à une température assez élevée, de l'ordre par exemple de 120 à 1250C, une telle température étant nécessaire à la cyclisation de l'amino-3 thioamido-4 pyrazole intermédiaire formé avec une vitesse de réaction satisfaisante. En effet, s'il est connu d'utiliser des alcoolates et notamment l'éthylate et le méthylate de sodium pour fixer un produit sulfuré mis en oeuvre dans une quelconque réaction, par exemple dans une réaction avec un nitrile, il est nécessaire ultérieurement d'éliminer l'alcool dans lequel il est dissous, si l'on veut pouvoir élever la température du milieu de réaction. L'utilisation, conformément à l'invention, de méthylglycola te de sodium dissous dans du méthylglycol, permet d'éviter cet inconvénient. En résumé, la première phase du procédé selon l'invention, à savoir la sulfuration nécessaire à la fixation de l'hydrogène sulfuré ou d'un thiol sur la fonction nitrile en position 4 du noyau pyrazolique, répond au schéma de synthèse suivant La deuxième phase du procédé selon l'invention, à savoir la cyclisation de l'amino-3 thioamido-4 pyrazole, peut autre effectuée à l'aide d'un quelconque agent de cyclisation approprié, et notamment à l'aide d'orthoformiate d'éthyle, comme il a déjà été proposé de le faire par E.C. Taylor, A. Mc Killop et S. Vromon (Tetrahedron 1967 23 (2), 885-90). Cependant selon une forme préférée de mise en oeuvre de 1' invention, l'agent de cyclisation du amino-3 thioamido-4 pyrazole est du formamide. Le schéma de synthèse de cette deuxième phase est alors le suivant schéma de synthèse dans lequel la formule (V) est celle du formamide. Le formamide, qui à ce jour n'a jamais encore été présenté comme un agent de cyclisation possible de l'amino-3 thioamido-4 pyrazole s'est révélé présenter sur les autres agents de cyclisation connus et notamment sur ltorthoformiate d'éthyle de nombreux avantages. Tout d'abord, il permet de travailler sans qu'il soit nécessaire d'isoler un quelconque produit intermédiaire, alors que 1' emploi d'orthoformiate d'éthyle par exemple nécessite dans un premier temps la préparation d'éthoxy-méthylène-amine et de préférence son isolement du milieu réactionnel. En outre, il ne conduit pas, comme l'orthoformiate d'éthyle, à des réactions secondaires et le produit final obtenu contient dece fait moins d'impuretés ; il est donc plus facilement purifiable. Enfin, le rendement final en produit pur est nettement plus élevé en utilisant comme agent de cyclisation le formamide plutôt que l'orthoformiate d'éthyle. Le procédé selon l'invention est applicable naturellement à la préparation d'une quelconque mercapto-4 pyrazolo [3,4-d pyrimidine répondant à la formule générale (I) ci-dessus, et a conduit avantageusement à la préparation de mercapto-4 pyrazolo [3,4-dg pyrimidines de ce type qui n'avaient pas encore été isolées à ce jour. La présente invention a donc encore pour objet, d'une manière générale, les produits obtenus en application du procédé de préparation succinctement exposé ci-dessus, et plus particulièrement, à titre de produits industriels nouveaux, ceux de ces produits qui n'avaient pas été isolés à ce jour. Il s'agit de l'heptyl-1 benzyl-3 mercapto-4 pyrazolo 03,4-d] pyrimidine pour laquelle R1 = n - C7H15 R2 = C6H5-CH2 R3=H ainsi que la paratoluènesulfonyl-1 isobutyl-3 mercapto-4 pyrazolo [3,4-d] pyrimidine pour laquelle R1 = p.CH3-C6H4-S02 R =H Ces produits, comme les autres dérivés connus des mercapto4 pyrazolo [3,4-d] pyrimidines, ont une action analgésique et diurétique et présentent la propriété d'inhiber la production d' acide urique et ainsi de pouvoir servir pour le traitement de la goutte et d'une manière plus générale des rhumatismes. Ces deux produits nouveaux peuvent donc être utilisés comme médicaments ou entrer dans la composition de médicaments. La présente invention a encore pour objet les médicaments ainsi formés. Le procédé de préparation selon l'invention sera maintenent mieux compris à la lecture des divers exemples qui vont suivre étant entendu que ces exemples ne sont donnés qu'à titre indicatif et qutils ne sont en rien limitatifs de l'invention. EXEMPLE 1 Préparation de la mercanto-4 Pyrazolo E3.4-d pyrimidine (R1 = R2 = R3 = H) Dans un réacteur de 1 1. propre et sec, on charge 147,0 g de méthylglycol. On chauffe en agitant, jusqu'à distillation lente de 14,0 g de méthylglycol. Cette distillation a pour but de sécher le mé thylglycol par entraînement azéotropique de l'eau, en vue de ermettre une introduction ultérieure ae sodium. On laisse la température tomber à 400C et on introduit 1l1g de sodium. On chauffe à reflux pendant 0,5 heure. On refroidit à 60qC et on charge 47,5 g d'amino-3 cyano-4 pyrazole. On purge l'appareil avec de l'azote afin de travailler en atmosphère non explosive et, à l'aide d'un tube plongeant, on fait absorber par le milieu réactionnel 22,4 g d'hydrogène sulfuré. On maintient le milieu réactionnel sous agitation pendant 1 heure, et on purge à l'azote pour le débarrasser complètement de l'hydrogène sulfuré malodorant et toxique. On ajoute alors 100 g-de formamide. On chauffe à reflux avec agitation pendant 4 heures. On coule alors le milieu réactionnel dans 300 g d'eau épurée. On procède ensuite à une purification du produit obtenu. Selon une forme préférée de mise en oeuvre, cette purification est faite par passage du produit sur du charbon décolorant, mais ceci suppose une solubilisation préalable complète du dit produit. De préférence cette solubilisation est assurée par un traitement à la soude transformant la mercapto-4 pyrazolo 9,4-d] pyrimidine considérée en mercaptide de sodium correspondant, parfaitement soluble. En variante cette solubilisation peut donc être obtenue par recristallisation dans un quelconque solvant organique approprié Ainsi donc on ajoute au milieu réactionnel précédemment obtenu une solution sodique préparée à partir de 16 g de soude et 100 g d'eau jusqu'à obtenir un milieu liquide et homogène. On ajoute alors 5,5 g de charbon décolorant (CECA5OS). On maintient sous agitation à-200C pendant 2 heures. On élimine le charbon décolorant par filtration. On acidifie le filtrat jusqu"à un pH compris entre 2 et 3 par 385 g d'acide sulfurique à 10 , pour éliminer la soude et donc revenir à la mercapto-4 pyrazolo [3,4-d pyrimidine. On essore à température ambiante, on rince le produit essoré par 250 g d'eau épurée pour éliminer totalement l'acide sulfurique libre qui pourrait subsister et on sèche à 800C. RESULTATS - produit obtenu : solide blanc - poids de produit recueilli : 63,5 à 66,8 g - rendement : 95 à 100 % Contrôle analytique du Produit - taux de soufre : 20,95 % (taux théorique 21,05 %) - titre acidimétrique : 99,8 % - point de fusion > 3600C (avec décomposition) EXEMPLE 2 Préparation de la Propyl-1 mercaPto-4 yrazolo 3.4-dyri- midine (R1 = n-C3H7 R2 = R3 = H) On charge dans un réacteur de 2 1, 300 g de méthylglycol et on sèche ce produit par distillation azéotropique. A 350C on ajoute 22,2 g de sodium. On chauffe à reflux pendant 0,5 heure, et à 60 C, on ajoute 132 g de propyl-2 amino-3 cyano-4 pyrazole. On purge le réacteur par de l'azote et on fait absorber par le milieu réactionnel 44,8 g d'hydrogène sulfuré. On agite pendant 1 heure, et on purge de nouveau à l'azote. On ajoute 200 g de formamide et on chauffe à reflux avec agitation pendant 4 heures. On coule le milieu réactionnel dans 600 g d'eau épurée, et on ajoute une solution sodique préparée avec 32 g de soude et 200 g d'eau pour solubiliser le mercaptan en milieu aqueux sous forme de mercaptide de sodium. On ajoute 7,0 g de charbon décolorant et on agite pendant 2 heures à 20 C. On élimine le charbon décolorant par filtration. On acidifie le filtrat jusqu'd pH = 2 à 3 par 790 g d'acide sulfurique 10 %. On essore à température ambiante, on rince le produit formé par 500 g d'eau épurée, et on sèche à 75-850C. Résultats - produit obtenu : solide blanc avec reflets jaunes - poids de produit recueilli: 165,6 g - rendement : 97 % Contrôle analytique du produit - taux de soufre : 16,50 % (taux théorique 16,49 ) - titre acidimétrique : 99,7 % - point de fusion : 210 - 2120C EXEMPLE 3 Préparation de l'heptyl-1 benzyl-3 mercapto-4 pyrazolo [3,4-d] pyrimidine (R1 = n-071115 R2 = 06115 - CH2 - R3 = H) On sèche 90 g de méthylglycol par étêtage azéotropique. On ajoute 5,6 g de sodium, et on chauffe pendant 0,5 heure à reflux. On refroidit le milieu jusqu'à 609C et on introduit 65,1 g d'heptyl-2 amino-3 cyano-4 benzyl-5 pyrazole. Après purge de l'appareil à l'azote, on fait absorber par barbotage 11,2 g d'hydrogène sulfuré. On maintient sous agitation pendant 1 heure. On purge à l'azote et on ajoute 50 g de formamide. On chauffe- à reflux et on agite pendant 4 heures. On coule le milieu réactionnel dans 200 g d'eau épurée et on ajoute une solution aqueuse de soude formée de 8,8 g de soude et 70 g d'eau. On traite par 2 g de noir décolorant (CECA 50 S) en maintenant sous agitation pendant 3 heures à température ambiante. On filtre pour éliminer le charbon décolorant. On acidifie jusqu'à pH = 2,5 par 190 g d'acide sulfurique à 10 %. On essore, on rince par 200 g d'eau et on sèche à 80 C. Résultats - produit obtenu : solide jaune pale - poids de produit obtenu : 70,3 g - rendement : 94 % Contrôle analytique du Produit - taux de soufre : 9,35 % (taux théorique 9*41%) - titre acidimétrique : 99,1 % - point de fusion ) 305 - 307 C (avec décomposition) EXEMPLE 4 Préparation de la paratoluènesulfonZl-1 isobuty mercapto 4 pyrazolo [3,4-d] pyrimidine On sèche par étêtage 300 g de méthylglycol et on ajoute 11,2 g de sodium. On chauffe ensuite à reflux pendant 0,5 heure. Après refroidissement du milieu à 600C on lui ajoute 140 g de para.toluhnesulfonyl-2 amino-3 cyano-4 isobutyl-5 pyrazole. On agite, on purge avec de l'azote et on fait absorber par barbotage 22,5 g d'hydrogène sulfuré. On maintient l'agitation pendant 1 heure après la fin du passage de lthydrogène sulfuré. On purge avec de l'azote et on introduit 100 g de formamide. On chauffe à reflux et on agite pendant 5 heures. On coule le milieu réactionnel dans 600 g d'eau épurée et on ajoute une solution aqueuse de soude formée de 18 g de soude et 150 g d'eau. On traite par 5 g de charbon décolorant (CECA 50 SL) en maintenant sous agitation pendant 2 heures à 400C. On filtre pour éliminer le charbon décolorant. On acidifie jusqu'à pH = 2,5 à 3,0 par 390 g d'acide sulfurique à 10 %. On essore, on lave à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage et on sèche à 700C. Résultats : - produit obtenu : poudre blanche, légèrement verdâtre - poids de produit obtenu : 152,9 g - - rendement : 96 % Contrôle analytique du produit -taux de soufre : 17,75 % (taux théorique 17,68 %) - titre acidimétrique : 99,6 % - point de fusion : > 305 - 307 C (avec décomposition) EXEMPLES Préparation de l'éthylmercapto-4 pyrazolo rn s 4-dl pyrimidine (R1 = R2 = H R3 = 02115 - ) Dans un réacteur de 1 1. on met 150 g de méthylglycol et on sèche ce produit par distillation azéotropique. Après avoir abaissé la température à 3O0C, on ajoute 11,1 g de sodium et on chauffe à, reflux pendant 0,5 heure. On refroidit à 600C et on charge 47,5 g d'amino-3 cyano-4 pyrazole. On ajoute 27,) g d'éthylmercaptan et on maintient sous agitation pendant deux heures en chauffant à 65-70 C. On introduit ensuite 100 g de formamide et on chauffe à reflux avec agitation pendant 7 heures. On coule le milieu réactionnel dans 500 g d'eau épurée, on essore, et on lave le solide à liteau. On recristallise le produit obtenu dans un milieu hydroéthanolique (60/40 en poids) ou un quelconque autre solvant organique approprié et on traite par du charbon décolorant. On essore ensuite et on sèche à 700C. Résultats - produit obtenu : cristaux blancs - poids de produit recueilli : 75,2 g - rendement : 95 % Contrôle analytique du Produit - taux de soufre : 17,92 % (taux théorique 17,77 ) - point de fusion : 161-163 C Dans les exemples 1 à 5 ci-dessus, l'agent de cyclisation est du formamide. On donnera ci-après un exemple de préparation; dans lequel cet agent de cyclisation est de l'orthoformiate d'éthyle. EXEMPLE 6 Préparation de la merca to-4 azolo pyrimidine (R1 - R2 23 = H) On charge 441 g de méthylglycol dans un réacteur de 3 l. On chauffe en agitant jusqu'à distillation lente de 42,0 g de méthylglycol. On abaisse la température à 40-500C, on introduit 33,x g de sodium et on chauffe à reflux pendant 0,5 heure. On refroidit i 600C et on charge 142,5 g d'amino-3 cyano-4 pyrazole. On purge l'appareil avec un courant d'azote et, à l'aide d' un tube plongeant, on fait absorber 67,2 g d'hydrogèhe sulfuré au milieu réactionnel. On maintient sous agitation pendant 1 heure, on purge à l'a- zote et on ajoute 1000 g d'orthoformiate d'éthyle. On chauffe à reflux avec agitation pendant 6 heures, et on élimine les réactifs en excès par distillation sous pression réduite. On coule le résidu de distillation dans 900 g d'eau épurée. On ajoute alors une solution sodique préparée à partir de 48 g de soude et 300 g d'eau, pour obtenir un milieu liquide homogène. On traite la solution obtenue par 10 g de charbon décolorant (CECA 50 S) en maintenant sous agitation à 200C pendant 3 heures. On élimine le charbon décolorant par filtration. On acidifie le filtrat jusqu'à un pH compris entre 2 et 3 par 1 155 g d'acide sulfurique à 10 %. On essore à température ambiante, on rince le produit essoré par 750 g d'eau épurée et on sèche à 800C pour recueillir 150 g de produit. Ce dernier est encore fortement coloré en jaune et doit 8- tre purifié une seconde fois par passage en milieu alcalin et traitement par un charbon décolorant. À cet effet on le dissout dans une solution aqueuse sodique formée de 45 g de soude et 280 g d'eau épurée. On traite par 10 g de charbon décolorant (CECA 50 S) à 25300C pendant 3 heures. On élimine le charbon décolorant par filtration. On acidifie le filtrat jusqu'à un pli compris entre 2 et 3 par de l'acide sulfurique à 10 %. On essore à température ambiante, on rince le produit essoré par 750 g d'eau épurée, et on sèche à 800C. Résultats - produit obtenu : poudre amorphe jaune pgle - poids de produit recueilli : 130 g - rendement : 65 % - point de fusion : : > 3600C (avec décomposition) Bien entendu la présente invention n'est pas limitée aux processus de préparation décrits ci-dessus mais englobe toute variante de mise en oeuvre. REVERDI CATI ONS 1) Procédé pour la préparation d'une mercapto-4 pyrazolo L3,4-d pyrimidine répondant à la formule générale : dans laquelle R1,R2 sont des radicaux appartenant au groupe formé par les radicaux alkyl, aryl, araîkyl, cycloalkyl, acyl, arylsulfonyl et les radicaux hétérocycliques, et R3 un radical appartenant au groupe formé par les radicaux alkyl, aryl, aralkyl, cycloalkyl et les radicaux hétérocycliques, un tel procédé caractérisé en ce que dans une première phase on assure la sulfuration d'un amino-3 cyano-4 pyrazole de formule générale par un produit sulfuré de formule générale R3 SH, formules générales dans lesquelles R1, R2, R3 ont les mêmes significations que ci-dessus, en vue de la formation d'un amino-3 thioamido-4 pyr - zole, et en ce que, dans une deuxième phase on assure la cyclisation du dit amino-3 thioamido-4 pyrazole à l'aide dtun agent de cyclisation. 2) Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que ses deux phases sont conduites, dans un meme milieu réactionnel, sans isolement de l'amino-3 thioamido-4 pyrazole intermédiaire formé in situ. 3) Procédé suivant l'use quelconque des revendications 1, 2, caractérisé en ce que la sulfuration de l amino-3 cyano-4 pyrazole est effectuée en présence de méthylglycolate de sodium dissous dans du méthylglycol. 4) Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1, 2, 3, caractérisé en ce que l'agent de cyclisation du amino-3 thioamido-4 pyrazole est du formamide. 5) Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1, 2, 3 caractérisé en ce que l'agent de cyclisation de l'amino-3 thioamido-4 pyrazole est de l'orthoformiate d'éthyle. 6) Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que au produit obtenu est appliqué un processus de purification, et par exemple un quelconque des processus suivants : solubilisation par une base, traitement au charbon décolorant, acidification puis rinçage ; recristallisation dans un solvant organique et traitement au charbon décolorant. 7) Mercapto-4 pyrazolo E3,4-d pyrimidine obtenue par mise en oeuvre d'un procédé conforme à l'une quelconque des revendications 1 à 6. 8) A titre de produit industriel nouveau, l'heptyl-1 benzyl3 mercapto-4 pyrazolo t3,4-d] pyrimidine. 9) A titre de produit industriel nouveau la paratoluènesulfonyl-1 isobutyl-3 mercapto-4 pyrazolo [3,4-d] pyrimidine. 10) Médicament comportant l'une quelconque au moins des pyrimidines suivant les revendications 8, 9.