FR 2064081 A1 19710716 FR 7035340 A 19700930 La présente invention concerne la monoalkylation de cétones portant un groupe méthyle attaché au groupe carbonyle de la cétone, l'autre atome de carbone attaché à l'atome de carbone du carbonyle étant un atome de carbone entièrement substitué. L'invention a plus particulièrement trait à la monoalky lation du 1-acétyl-l-éthylcyclopropane de formule et de cétones étroitement apparentées (telles que ses homologues et dérivés) avec un ester halogéné et, plus particulièrement, avec le 4-bromo-3-méthyl-2-buténoate de méthyle (IIA). Dans la synthèse de l'hormone juvénile, c'est-à-dire le transStransscis-10-époxy-7-éthyl-3,110diméthyl-2,6-tridéGa- diénoate de méthyle (III), comme décrit par Johnson, L Faulkner et Campbell dans la revue "J. Am. Chem. Soc.", qo, 6225 (1968), la cétone I est un composé intermédiaire qui constitue la matière première d'une série de quatre étapes desproduction du 7,7cycloéthano-6-céto-3-méthyl-2-nonénoate de méthyle (IV). Cet ester, quant à lui, sert de composé intermédiaire dans la production de l'hormone juvénile. Jusqu'à présent, on a cherché à alkyler directement le composé I par formation de son énolate de sodium et alkylation avec le bromo-ester II, mais la réaction dotne une grande proportion de produit di-alkylé et le rendement en produit mono-alkylé désiré a été très faible. L'invention a pour objet de permettre la transformation plus directe de la cétone I, par alkylation directe, en produit mono-alkylé IV, pratiquement à l'exclusion des produits plus fortement alkylés, par exemple di-alkylés. L'invention a en outre pour objet d'offrir un procédé d'alkylation de cétones du type formule dans laquelle R1, N et N sont des radicaux organiques, l'alkylation s'effectuant au niveau du groupe méthyle et donnant un fort rendement en produit mono-alkylé. D'autres caractéristiques et avantages de la présente invention ressortiront de la description détaillée qui va suivre. Conformément à la présente invention, la cétone I est transformée en énolate de lithium IA qu'on fait ensuite réagir avec un ester halogéné de formule x X - selon le schéma Dans le schéma donné ci-dessus, B représente un atome ou un radical qui se combine avec l'hydrogène enlevé à la cétone pour former BR, et X représente un atome ou radical remplaçable. Il y a lieu de remarquer que l'énolate IA représenté sous une forme, est un hybride de deux formes,à savoir On vient de découvrir que par ce moyen, la réaction (2) donne lieu à la mono-alkylation, pratiquement à l'exclusion de la di-alkylation et de la tri-alkylation du groupe méthyle. On peut utiliser d'autres cétones à la place de la cétone I, par exemple des homologues tels que le.1-tyî-me'thy;laycji- propane, le 1-acétyl-1-n-propylcyclopropane ; des cétones analogues dans lesquelles le groupe éthyle attaché au noyau de cyclopropane est rsmplacé-par d'autres groupes organiques tels que des groupes phényle, benzyle et d'autres groupes alkyle. D'une façon plus générale, on peut utiliser toute cétone du type dans laquelle R1, R2 et R sont. des radicaux organiques attachés à 3 l'atome de carbone souligné, pourvu que les groupes R1, N et R3 ne gênent pas la formation de lténolate ni l'étape d'alkylation. L'agent d'alkylation peut être l'un quelconque des divers composés comprenant des homologues et des analogues de II, par exemple les 4-bromo-(ou chloro ou iodo)-3-éthyl (ou propyl)-2buténoates, et, en général, tout agent RX d'alkylation dont le symbole R est un radical organique attaché par l'intermédiaire d'un atome de carbone à X, et X est un atome ou groupe remplaçable tel que Cl, Br, I, -OS02R' (R' = radical organique, par exemple phényle, etc.), pourvu que l'agent d'alkylation soit soluble dans le solvant réactionnel et que R (de même que R') soit compatible avec le système. R désigne par exemple-un groupe méthyle, éthyle, vinyle, allyle, benzyle et divers radicaux alkyliques et alkyléniques substitués.De préférence, on choisit R1, N et R3 parmi des groupes hydrocarbonés en C1 à C10 tels que méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, tertio-butyle, octyle, décyle, phényle et benzyle, et dans le choix de RX, R a de préférence 1 à 10 atomes de carbone. L'agent d'énolation est de préférence l'amidure de lithium. Toutefois,-on peut utiliser d'autres composés de lithium tels que d'autres amidures de lithium, par exemple le méthylamidure de lithium et l'éthylamidure de lithium ; lthydrure de lithium, le triphénylméthyllithium, [( X )3Si]2 NLi, etc. En général, on peut utiliser tout composé de lithium qui est ef ficace comme agent d'énolation et dont l'anion, en combinaison avec l'hydrogène déplacé dans la réaction qui forme l'énolate, donne un produit qui peut être séparé du mélange réactionnel. L'amidure de lithium est avantageux du fait que la réaction de formation de l'énolate, produit de l'ammoniac qui est compatible avec le système et qui est facile à éliminer par évaporation L'hydrure de lithium offre l'avantage de dégager de l'hydrogène qui est compatible et qui est facile à éliminer, mais la réaction est lente. Le triphénylméthyllithium est également efficace, mais il produit du triphénylméthane qui est plus difficile à éliminer que l'ammoniac. Dans la réaction d'alkylation, le solvant utilisé est de préférence le 1,2-diméthoxyéthane (glyme), mais on peut utiliser d'autres solvants de l'énolate, de préférence des éthers, par exem ple le diglyme, le tétrahydrofuranne et des mélanges de ces solvants et d'autres solvants. L'invention est illustrée par les exemples suivants Ezcemple 1 On distille du 1,2-diméthoxyéthane à partir d'hydrure de lithium et d'aluminium. Toutes les étapes réactionnelles suc cessives, avant le traitement, sont conduites dans une atmosphère d'azote anhydre, et on utilise des seringues remplies d'azote pour le transfert de tous les liquides. On distille 5 ml d'ammoniac liquide à partir de sodium dans un flacon équipé d'un condenseur à neige carbonique et d'un agitateur magnétique recouvert de verre. L'addition d'un petit cristal de nitrate ferrique (comme cataly seur), puis d'un fil de lithium d'environ 0,25 cm (lavé dans du méthanol et de lthexane) donne une solution bleue qui se décolore en 15 minutes. La décoloration signifie que la réaction 2 Li + 2LiNH2 + H2 est terminée. Après agitation pendant encore 15 minutes, on ajoute quelqueg cristaux de triphényl méthane et 7 ml de 1,2-diméthoxyéthane. Le triphénylméthane est ajouté comme indicateur. Du 1-acétyl-l-éthylcyclopropane (I) est ajouté goutte à goutte jusqu'à ce que la couleur rouge de l'indicateur disparaisse (124 mg, 0,0011 mole). Après agitation pendant 20 minutes , on enlève la neige carbonique du condenseur et on laisse l'ammoniac s'évaporer.On chauffe le flacon de réao- tion au bain-marie tiède, puis on y crée le vide (trompe à vide) et on le remplit d'azote jusqu'à ce que les vapeurs ne fassent plus virer au bleu le papier indicateur de pH. (On obtient un point de virage plus net lorsque le 1,2-diméthoxyéthane nsest pas ajouté avant la formation de lténolate). On refroidit la solu tion à 0 et on ajoute en une seule fois 444 mg (0,0023 mole) de de méthyle 4-bromo-3-méthyl-2-buténoate bromo-ester) (lIA). Au bout de 120 secondes, on ajoute 20 ml d'acide chlorhydrique 0,6N.On verse le mélange dans 200 ml d'eau et on l'extrait à l'éther (200 ml, 50 ml, 25 ml). On lave les extraits organiques rassemblés avec de l'eau salée, on les déshydrate (sulfate de magnésium), on les: filtre, et on chasse le solvant sous pression réduite. On élimine l'excès de bromo-ester à la pompe à vide (25 ) à la température ambiante pendant 1,5 jour. On purifie le produit par distillation de boule en boule pour obtenir 146 mg (59 %) de distillat incolore (température du four 1150, 5y) et il reste 1,9 mg de résidu. Le spectre infrarouge du produit est identique à celui d'un échantillon authentique du composé IV. Le spectre de résonance magnétique nucléaire du produit est tout à fait identique à celui de l'échantillon authentique. Un double supplémentaire de 8,l w dans le spectre du produit suggère la présence dSensiron 5 % de l'isomère à double liaison. On suppose que cet isomère provient du bromo-ester utilisé dans cette expérience, dont le spectre de résonance magnétique des noyaux et la chromatographie en phase-vae peur montrent l'isomérisation au voisinage de la double liaison, en proportion d'environ 5 . Exemple 2 On utilise une atmosphère d'azote anhydre pour les étapes successives de la réaction et le transfert de tous les liquides est effectué avec des seringues remplies d'azote. On prépare le triphénylméthyllithium au moyen du procédé suivant, inspiré de H. O. House et V. Bramer, "J. Org.~Chem.", 28, 3362 (1963). On ajoute 4,8 ml d'une solution d'environ 1 mole de méthyllithium dans l'éther, à 1,72 g de triphénylméthane dans 16 ml de 1,2-diméthoxyéthane (distillé à partir d'hydrure de lithium et d'aluminium). Après séjour pendant 75 minutes à la température ambiante, l'essai de Gilman se révèle négatif. La solution est immédiatement utilisée. On effectue l'alkylation de la façon suivante : on ajoute goutte à goutte du 1-acétyl-1-éthylcyclopropane (I) à une portion de la solution mentionnée ci-dessus de triphénylméthyllithium dans le 1,2-diméthoxyéthane jusqu'à ce que la couleur s'atténue en prenant une teinte rose clair (13,3 ml de solution de triphénylméthyllithium, 0,406 g (0,0036 mole) de cétone). On refroidit la solution à 0 au bain de glace et on ajoute en une seule fois 1,38 g (0,0071 mole) de 4-bromo-3-méthyl-2-buténoate de méthyle (IIA). Après agitation à 0 pendant 5 minutes, on ajoute 10 ml d'acide chlorhydrique 0,6 N. On ajoute de ltëther et on extrait les phases par secousses,puig'on les sépare.On lave la phase organique deux fois avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et on la déshydrate (NgSO4). On chasse le solvant et on chromatographie rapidement le produit brut sur 35 g de "Florisil". Le triphénylméthane et une partie du bromo-ester en excès sont élués au pentane, et le reste du bromo-ester et le céto-ester produit sont élués à l'éther. Le produit est purifié par distillation avec évaporation (5 , température de l'^tuve de 90 ) et on obtent 0,548 g (67,5 %) de substance dont I'homogénéité est mise en évidence par chromatographie en couche mince (cyclohemane-acétate d'éthyle 2:1, Rf = 0,5) et dont le spectre infrarouge est identique à celui d'un échantillon authentique. Le spectre de résonance magnétique nucléaire (CCl4) indique la présence possible de 1 ou 2 % de bromo-ester et de moins de 5 % du produit d'isomérisation au voisinage de la double liaison (petit doublet à 8,1 8 ). La formation de cet isomère peut avoir été provoquée par une impureté contenue dans le bromo-ester. Dans la conduite des réactions des exemples 1 et 2, le système est maintenu exempt d'eau et d'oxygène. L'eau provo querait la reconversion de l'énolate en cétone et l'oxygène oxyderait l'énolate. Il ressort donc de ce qui précède que l'invention offre un procédé nouveau et intéressant/de monoalkylation de cétones ayant un groupe méthyle et un atome de carbone quaternaire attaché au groupe carbonyle de la cétone. REVENDICATIONS 1. Procédé de monoalkylation d'une cétone du type de la formule (dans laquelle R1, R2 et R3 sont des radicaux organiques) caractérisé par le fait qu'il consiste à dissoudre un énolate de lithium de cette cétone dans un solvant compatible et à faire réagir cet énolate avec un agent EX d'alkylation dans lequel R est un radical organique attaché par l'intermédiaire d'un atome carbone à X, et X est un atome ou un radical ramplaçaVle capable de se combiner avec le cation lithium de l'énolate pour former un sel LiXw 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que l'énolate est formé par réaction de la cétone avec l'amidure de lithium. 3. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé par le fait que le solvant réactionnel est un éther. 4. Procédé suivant la revendication 3, caractérisé par le fait que l'éther est le 1,2-diméthoxyéthane. 5. Procédé de préparation d'une cétone du type de la formule (dans laquelle R4 et R5 sont des groupes organiques et R5 est attaché au groupe méthylène par un atome de carbone), caractérisé de lithium par le fait qu'il consiste à faire réagir un énolate/ de la cétone de formule dans un solvant compatible avec un agent d'alkylation R X dans lequel X est un atome ou un radical remplaçable capable de former un sel LiX avec le lithium de lsénolate. 6. Procédé suivant la revendication 5, caractérisé par le fait que R4 est un groupe alkyle inférieur. 7. Procédé suivant la revendication 6, caractérisé par le fait que RSX est l'ester dans lequel Y désigne de l'hydrogène ou un groupe alkyle in férieur et R6 est un radical de formation dtun ester 8. Procédé suivant la revendication 7, caractérisé par le fait que X est un halogène et Y et R6 sont des groups métLyle. 9. Procédé de préparation de 7,7-cycloéthano-6-céto 3-méthyl-2-nonénoate de méthyle, caractérisé par le fait qui consiste à faire réagir lgénolate de lithium du 1-acétyl-1- éthylcyclopropane avec un 4-halogéno-3-méthyl-2-buténoate de méthyle.