FR 2059986 A1 19710611 FR 6929682 A 19690829 La présente invention concerne deux nouvelles classes de composés chimiques, de synthèse, intéressant comme agents antibactériens, comme suppléments nutritifs ajoutés à l'alimentation des animaux, comme agents de traitement de la mammite de la vache et comme agents thérapeutiques destinés à la volaille et aux animaux, y compris l'homme, pour le traitement de maladies infectieuse causées par des bactéries Gram-positives et Gram-negatives et elle a plus particulièrement trait aux classes de dérivés mono-Nacylés de deux acides répondant aux formules y compris les sels de ces dérivés. De nombreux agents chimiques ont été.utilisés d'une manière ou d'une autre comme agents antibactériens,en commençant par des composés aussi simples que le phénol. La quantité des agents qui ont été utilisés témoigne elle-même de la diversité nécessaire de ces agents pour offrir diverses propriétés pharmacologiques, pharmaceutiques et bactériologiques. Le but de la présente invention est de fournir d'autres classes d'agents antibactériens. Les propriétés pharmacologiques des nouveaux composés conformes à l'invention, sont analogues à celles des pénicillines et des céphalosporines. La présente invention concerne de nouveaux composés répondant à la formule dans laquelle R1 représente un groupe acylamino ; ainsi que les sels non toxiques, acceptables du point de vue pharmaceutique, de ces composés, et des composés de formule -dans laquelle R1 représente un groupe acylamino ; et les sels non toxiques, acceptables du point de vue pharmaceutique, de ces composés. Les composés préférés selon la présente invention répondent aux formules dans lesquels R4 est choisi entre un atome d'hydrogène, un groupe amino,carbobenzoxyamino, phényle, un radical fluoro, chloro, bromo, iodo, hydroxy, un groupe (alcanoyle inférieur)-oxy et alcoxy inférieur ; X est choisi entre un atome d'oxygène et un atome de soufre; R5 et R6 représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe phényle, benzyle, phénéthyle ou alkyle inférieur ; R7 représente un groupe alkyle inférieur ; R8 et R9 représentent chacun un groupe alkyle inférieur, (alkyle inférieur)-thio, benzylthio, cyclohexyle,cyclopentyle, cycloheptyle, benzyle, phénéthyle, phénylpropyle, furyle, thiényle, naphtyle ou # - ;R10 est choisi entre un groupe (alkyle inférieur)-amino, di-(alkyle inférieur)-amino, cycloalkylamino ayant de 3 à 7 atomes de carbone, allylamino, diallylamino, phényl (alkyle inférieur)-amino, morpholino, (alkyle inférieur)-morpholino, di-(alkyle inférieur)-morpholino, morpholino-(alkyle inférieur)-amino, pyrrolidino, (alkyle inférieur)-pyrrolidino, di-(alkyle inférieur)-pyrrolidino, N,N-hexaméthylèneimino, pipéridino, (alkyle inférieur)-pipéridino, di-(alkyle inférieur)-pipéridino, 1,2,5,6-tétrahydropyridino, N- (alkyle inférieur) -pipérazino, N-phénylpipérazino, N-(alkyle inférieur)-(alkyle inférieur)-pipérazino, N-(alkyle inférieur)-di-(alkyle inférieur)-pipérazino, furfurylamino; tétrahydrofurfurylamino, N- (alkyle inférieur) -N-furfurylamino, N-alkyl-N-anilino et (alcoxy inférieur)-anilino ; Z1, Z2 et Z3 représentent chacun un groupe alkyle inférieur et - ; R11 représente un groupe alkyle inférieur cycloalkyle inférieur, naphtyle, benzyle, phénéthyle ou et # - représente un radical monovalent répondant à l'une des formules suivantes dans lesquelles R1, R2 et R3 sont choisis chacun entre un atome d'hydrogène, un radical chlore, bromo, iodo, trifluorométhyle, phényle, alkyle inférieur et alcoxy inférieur, mais un seul groupe R peut représenter un groupe phényle, et W représente- l'un des deux groupes répondant aux formules et leurs sels non toxiques, acceptables du point de vue pharmaceutique. L'invention couvre les sels non toxiques, acceptables du point de vue pharmaceutique, et les formes acide libre, des acides répondant à la formule suivante dans laquelle R représente un groupe alkyle inférieur dans laquelle R1 représente un groupe alkyle inférieur et R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical chloro ;; dans laquelle R1 représente un groupe alkyle inférieur et R2 est choisi entre un atome d'hydrogène et un radical chloro dans laquelle R représente un groupe alkyle inférieur dans laquelle R représente un groupe alkyle inférieur dans laquelle R représente un groupe alkyle inférieur dans laquelle R représente un groupe alkyle inférieur dans laquelle R1 représente un groupe alkyle inférieur et R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical chloro dans laquelle R1 représente un groupe alkyle inférieur et R2 est choisi entre un atome d'hydrogène et un radical chloro dans laquelle R représente un groupe alkyle inférieur dans laquelle R représente un groupe alkyle inférieur dans laquelle R représente un groupe alkyle inférieur. La présente invention concerne également le procédé de production d'un agent antibactérien, qui consiste à faire réagir un composé de formule ou un sel de ce composé et d'un chlorure d'acide monocarboxylique organique ou un équivalent fonctionnel de ce chlorure, de même que le procédé de production d'un agent antibactérien qui consiste à faire réagir un composé de formule ou un sel de ce composé et d'un chlorure dtacide monocarboxylique organique ou un équivalent fonctionnel de ce chlorure. Dans une forme préférée de mise en oeuvre, la présente invention offre un procédé de préparation d'un agent antibactérien, qui consiste à faire réagir un composé répondant aux formules ou un sel de ce composé et d'un chlorure d'acide monocarboxylique organique de formule dans lesquelles R4 est choisi entre un atome d'hydrogène, un groupe amino, carbobenzoxyamino, phényle-, un radical fluoro,-chloro, bromo, iodo, hydroxy, un groupe (alcanoyle inférieur)-oxy ou alcoxy inférieur ; X représente un atome d'oxygène ou de soufre ; R5 et R6sont choisis chacun entre un atome d'hydrogène, un groupe phényle, benzyle, phénéthyle ou alkyle inférieur ; R7 représente un groupe alkyle inférieur ; R8 et R9 représentent chacun un groupe alkyle inférieur, (alkyle inférieur)-thio, benzylthio, cyclohexyle,cyclopentyle, cycloheptyle, benzyle, phénéthyle, phénylpropyle, furyle, thiényle, naphtyle et # - ; R10 représente un groupe (alkyle inférieur)-amino di-(alkyle inférieur)-amino, cylcoalkylmino ayant de 3 à 7 atomes de car bone, allylamino, diallylamino, phényl- ( alkyle inférieur)-amino, morpholino, (alkyle inférieur)-morpholino,di(alkyle inférieur)-morpholino, morpholino-(alkyle inférieur)-amino, pyrrolidino, (alkyle inférieur)-pyrrolidino, di-(alkyle inférieur)-pyrrolidino, N,N-hexaméthylèneimino, pipéridino, (alkyle inférieur)-pipéridino, di-(alkyle inférieur)-pipéridino, 1 ,2,5, 6-tétrahydropyridino, N- (alkyle inférieur)-pipérazino, N-phénylpipérazino, N- (alkyle inférieur)-(alkyle inférieur)-pipérazino, N- (alkyle inférieur)-di- (alkyle inférieur)pipérazino, furfurylamino, tétrahydrofurfurylamino, N-(alkyle inférieur)-N-furfurylamino, N-alkyl-N-anilino ou (alcoxy inférieur)anilino, z1, z2 et Z3 représentent chacun un groupe alkyle inférieur et le groupe x ;R11 est choisi entre des groupes alkyle inférieur, cycloalkyle inférieur, naphtyle, benzyle, phénéthyle et 8 - C=@ et # - représente un radical monovalent ayant l'une des formules suivantes dans lesquelles R1, R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène, un radical-chloro, bromo, iodo, un groupe trifluorométhyle, phényle, alkyle inférieur ou alcoxy inférieur, mais un seul groupe R peut représenter un radical phényle ; ou bien avec un équivalent fonctionnel de ce chlorure d'acide. L'expression "alkyle inférieur" utilisée ici désigne des radicaux d'hydrocarbures aliphatiques à chape tant droite que ramifiée, ayant d'1 à 10 atomes de carbone, par exemple @méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle; tertio-butyle, amyle, hexyle, 2-éthylhexyle, heptyle, décyle, etc. De même, lorsque le terme "inférieur" est utilisé comme partie de la désignation d'un autre grou par exemple pe,/"alcoxy inférieur", il caractérise la partie alkyle de ce groupe, laquelle répond donc à la définition donnée ci-dessus pour "alkyle inférieur". Les équivalents fonctionnels des chlorures d'acide mentionnés ci-dessus comme agent d'acylation pour un groupe amino primaire com pr@@@ nt les composés correspondant tels que bromures d'acide car boxyliques, anhydrides d'acide y compris anhydrides mixtes, notamment les anhydrides mixtes préparés à partir d'acides plus forts, tels que les monoesters aliphatiques inférieurs d'acide carbonique, des acides alkyl- et arylsulfoniques, et des acides à empêchement plus fort, tels que l'acide diphénylacétique.En outre, on peut uti liser un azide d'acide ou un ester ou thioester actif d'acide (par le exemple avec le paranitrophénol, le 2,4-dinitrophénol,/thiophénol, l'acide thioacétique) ou bien l'acide libre lui-même peut être couplé avec l'acide 6-aminopénicillanique, après réaction préalable de cet acide libre avec le chlorure de N,N'-diméthylchloroformiminium Savoir brevet britannique n 1.008.170, et Novak et Weichet, "Experientia" XXI/6,360 (1965 ou en utilisant des enzymes ou un N,N'carbonyldiimidazole ou un N,N'-carbonylditriazole E voir demande de brevet de la République d'Afrique du Sud n 63/2684 déposée le 18 Juin 1963 par BEECtIAM RESEARCII LABORATORlES LIMITEZ ], ou un réactif de la série des carbodiimide [en particulier le N,N'dicyclohexylcarbodiimide, le N,N'-diisopropylcarbodiimide ou le N cyclohexyl-N'-(2-morpholinoéthyl)-carbodiimide ; voir Sheehan et Hess, "J. Amer. Chem. Soc." 77, 1067, (1955l7, ou un réactif de la série des alkynylamines [ voir R. Buijle et H. G. Viehe, "Angew. Chem. International Edition",, 582 (1964)] ou un réactif de la série des céténimines [voir C.L. Stevens et M.E. Monk, "J. Amer. Chem. Soc." 80, 4065, (195817 ou un réactif du type des sels d'isoxazolium E voir R.B. Woodward, R.A. Olofson et H. Mayer, "J. Amer. Chem. Soc." 83, 1010 (1961)7. Un autre équivalent du chlorure d'acide est un azolide correspondant, c'est-à-dire un amide de l'acide correspondant dont l'atome d'azote d'amide appartient à un noyau pentagonal quasi-aromatique, contenant au moins 2 atomes d'azote, c'est-à-dire imidazole, pyrazole, les triazoles, le benzimidazole; le benzotriazole et leurs dérivés substitués.A titre d'exemple du procédé général de préparation d'un azolide, on fait réagir le N,N'-carbonyldiimidazole avec un acide carboxylique dans des proportions équimolaires à la température ambiante, dans du tétrahydrofuranne, du chloroforme, du diméthylformamide ou un solvant inerte, analogue, pour former l'imidazolide de l'acide carboxylique en un rendement pratiquement quantitatif, avec dégagement/d'anhydride carbonique et libération d'une mole d'imidazole. Les acides dicarboxyliques donnent des diimidazolides. Le sous-produit, à savoir l'imidazole, précipite et peut être séparé, et l'imidazolide peut être isolé, mais ceci n'est pas essentiel. Les procédés de conduite de ces réactions pour produire une pénicilline et les procédés utilisés pour isoler les pénicillines ainsi produites, sont bien connus en pratique. Les sels non toxiques, acceptables du point de vue pharmaceutique, comprennent les sels métalliques tels que les sels de sodium, de potassium,de calcium et d'aluminium, le sel d'ammonium et les sels d'ammonium substitués, par exemple les sels d'amines non toxiques tels que les trialkylamines, par exemple la triéthylamine, les sels des amines tels que la procaine, la dibenzylamine, la N-benzylbêta-phénéthylamine, la l-éphénaminet la N,N'-dibenzyléthylènediamine, la déhydroabiéthylamine, la N,N'-bis-déthydroabiéthyléthylènediamine, les N-(alkyle inférieur)-pipéridines, par exemple la N-éthylpipéridine, et d'autres amines qui ont été utilisées pour former des sels avec la benzylpénicilline. La présente invention a particulièrement trait aux agents an tibactériens qui sont préparés au moyen du procédé d'acylation décrit ci-dessus, en utilisant dans ce procédé les acides monocarboxyliques organiques ou leurs chlorures ou autres équivalent qui ont déjà été utilisés pour acyler l'acide 6-amino-pénicillanique comme décrit, par exemple,dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique n s 2.941.995 ; 2.951.839 ; 2.985.648 ; 2.996.501 ; 3.007.920 ; 3.025.290; 3.028.379 ; 3.035.047 ; 3.040.032 ; 3.040.033 ; 3.041.332 ; 3.041.333; 3.043.831 ; 3.053.831 ; 3.071.575 ; 3.071.576 ; 3.079.305 ; 3.079.306; 3.080.356 ; 3.082.204 ; 3.093.547 ; 3.093.633 ; 3.t16.285 ; 3.117.119; 3.118.877 ; 3.120.512 ; 3.120.513 ; 3.120.514 ; 3.127.394 ; 3.140.282; 3.142.673 ; 3.147.247 ; 3.174.964 ; 3.180.863 ; 3.198.804 ; 3.202.653; 3.202.654 ; 3.202.655 ; 3.210.537 ; 3.l57.63g ; 3.134.767 ; 3.132.136; dans les brevets britanniques N05 874.414 ; 874.416 ; 876.516 876.662 ; 877.120 ; 877.323 ; 877.531 ; 878.233 ; 880.042 ; 880.400 882.535 ; 888.110 ; 888.552 ; 889.066 ; 889.069 ; 889.070 ; 889.168 889.231 ; 890.201 ; 891.174 ; 891.279 ; 891.586 ; 891.777 ; 891.938 893.518 ; 894.247 ; 894.457 ; 894.460 ; 896.072 ; 899.199 ; 900.666 902.703 ; 903.785 ; 904.576 ; 905.778 ; 906.383 ; 908.787 ; 914.419 916.097 ; 916.204 ; 916.205 ; 916.488 ; 918.t69 ; 920.176 ; 920.177 920.300 ; 921.513 ; 922.278 ; 924.037 ; 925.281 ; 931.567 ; 932.644 938.066 ; 938.321 ; 939.708 ; 940.488 ; 943.608 ; 944.417 ; dans de nombreux brevets belges, par exemple les brevets nbs 593.222 ; 595.171; 597.859 ; 602.494 t 603.703 ; 609.039 ; 616.419 ; 1617.187 ; et dans les demandes de brevet de la République d'Afrique du Sud, par exemple, les demandes portant les numéros 60/2882 du 15 juillet 1960 déposée par L#vens Kemiske Fabrik ved A. Kongsted ; 60/3057 du 26 juillet 1960 déposée par L#vens Kemiske Fabrik ved A.Kongsted ; 60/3748 du 13 septembre 1960 déposée par B/vens Kemiske Fabrik ved A. Kongstei 61/1649 du 24 avril 1961 déposée par X-O Matics (Sales) Limited R61/2751 du 8 décembre 1961 déposée par Bay & Baker Limited 62/54 dù 5 janvier 1962 déposée par Société des Usines Chimiques Rhone-Poulenc 62/4920 du 23 nove-mbre t962 déposée par Boots Pure Drug Company Limited; 63/1612 du t6 avril 1963 déposée par J.R. Geigy A.G. 63/2423 du 3 juin 1963 déposée par > vens Kemiske Fabrik Produktions aktieselskab ; Lorsque le groupe acylamino des composés de la présente invention contient également un groupe fortement basique,par exemple un groupe amino primaire, comme c'est le cas des composés préférés répondant aux formules dans lesquelles # répond à la définition donnée ci-dessus (et R R2 et R3 du groupes sont de préférence chacun un atome d'hydrogène), les produits sont amphotères et existent normalement sous la forme de zwitterions, mais ils peuvent former des sels d'addition d'acides, par exemple, avec des acides organiques non toxiques, acceptables du point de vue pharmaceutique, tels que l'acide acétique, l'acide citrique, l'acide succinique, l'acide ascorbique, etc., et avec des acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, etc. Les procédés de la présente. invention nécessitent également l'utilisation comme "réactifs finals" du composé de formule et ses sels d'acides et de base et le composé de formule et ses sels d'acides et de bases. Comme illustré ci-dessous, ces "réactifs finals" se préparent, par exemple /en soumettant à une hydrogénolyse le composé de formule ou en soumettant à une hydrogénolyse le composé de formule ou en soumettant à une scission l'aide d'un acide le composé de formule :: ou le composé de formule Ces esters sont généralement préparés, quant à eux, comme illustré ci-dessous par la réaction avec des esters appropriés de composés de formules dans lesquelles X représente un groupe amino primaire "bloqué", comme défini dans le domaine de la synthèse des peptides, par exemple un groupe phtalimido, tritylamino,o-nitrophénoxyacétamido et leurs équi valents, comme décrit plus loin, o-nitrophénylsulfénylamino, carbo benzyloxyamino, formglamino, carbo-tertio-butyloxyamino. On produit de cette façon des composés de formules dans lesquelles X répond à la définition déjà donnée et R représente un groupe ester labile, capable d'être facilement éliminé, par exemple par hydrogénolyse ou par scissior/avec un acide. Ces esters sont ensuite convertis en "réactifs finals" par élimination du groupe R et transformation du groupe X en un groupe amino libre, soit sucessivement, soit simultanément. Ainsi, lorsque le groupe amino bloqué X représente un groupe phtalimido, il est transformé en amino primaire par traitement avec de l'hydrate d 'hy- drazine dans du dioianne,aux environs de la température ambiante, pendant au moins 12 heures. Lorsque X représente un groupe carbobenzyloxyamino, le groupe amino bloqué est transformé en groupe amino primaire par hydrogénation catalytique pour donner le produit, à savoir la 3-amino-4-mercapto-2-azétidinone.Lorsque le groupe amino bloqué est un groupe formylamino, carbo-tertio-butyloxyamino ou onitrophénylsulfénylamino, il est transformé en amino primaire soit par réaction avec du gaz chlorhydrique anhydre dans un solvant ne libérant pas de protonqkel que le benzène ou le chlorure de méthylène, soit par réaction avec l'acide trifluoroacétique. Le composé tritylamino peut aussi être transformé en composé amino libre par traitement d'une solution dans l'acétone avec de l'acide p-toluène sulfonique monohydraté, pour donner 1' amine primaire libre sous la forme de son paratoluènesulfonate ; voir B.K. Koe, "Nature" 19S 1200 (1963).En outre, lorsque le groupe amino bloqué est un groupe tritylamino ou carbo-tertio-butyloxyamino, les deux réactions finales sont conduites en une seule opération, en utilisant un acide plus fort pendant de plus longues périodes de temps et, au besoin, à des températures plus hautes. Lorsque le groupe amino X bloqué est un groupe o-nitrophénoxyacétamido, il est transformé en un groupe amino primaire pour donner la 3-amino-4-mercapto-2-azétidinone, soit a) par hydrogénation catalytique (par exemple dans l'eau à la température ambiante en utilisant un catalyseur à 30 %0 de palladium fixé sur de la terre de ia- tomées), suivie d'une phase de repos du mélange à un pH acide (par exemple dans de l'eau acidifiée à un pH égal à 2 avec de l'acide chlorhydrique à 20 % à environ 100C pendant au moins 20 minutes ou à 250C pendant au moins 24 heures), soit b) en ajoutant le composé bloqué (par exemple 7 millimoles) dans de l'eau froide par exemPle 30 ml rapidement, par exemple en 1 à 3 minutes, à du palladium à 5 % fixé sur du charbon (par exemple 0,05 g) en suspension dans une solution froide de EDH4 (par exemple 14 millimoles), dissous dans de l'eau, par exemple 70 ml. Les composés répondant aux formules sont également des composés inconnus ; des variantes de procédés permettant leur préparation sont donnée façon détaillée à la fin de la présente description, sous le titre "préparation des matières premières! n particulier, les procédés décrits ici pour la transformation de X en un groupe amino libre s'appliquent également, si besoin est , pour la préparation des composés de la présente invention. L'invention est illustrée par les exemples suivants, donnés à titre non limitatif. EXEMPLE 1 011c SE ~~ I CK, ~~~~ C I - Chaleur C--NH cI=o Il o o oOI'2c6R5 (I) On chauffe au reflux pendant 3 heures un mélange de 1 g de 3-phtalimido-4-mercapto-2-azétidinone (I) et un équivalent de pyruvate de benzyle dans 50 ml de toluène, on refroidit le mélange et on le concentre sous pression réduite pour obtenir, comme résidu, le 6-phtalimido-3-penamylcarboxylate de benzyle (II) brut, qui est nommé conformément à Sheehan et Collaborateurs, "J. Amer. Chem. Soc." 22, 3292-3 (1953). Le résidu (II) est transformé en acide libre par hydrogénolyse en utilisant un catalyseur au palladium et 20 ml d'acétate d'éthyle comme solvant, sous une pression manométrique d'hydrogène de 3,5 bars, à la température ambiante. Après séparation du catalyseur par filtration, on chasse le solvant par distillation sous vide et on obtient comme résidu l'acide 6-phtalimido-3-pénamylcarboxylique (III). En mélange le résidu (III) avec un équivalent d'hydrate d'hydrazine dans 20 ml de dioxanne et on laisse au repos pendant 12 heures à la température ambiante. Par acidification au gaz chlorhydrique, il se forme un précipité de phtalhydrazide que l'on sépare par filtration pour obtenir, comme filtrat, une solution d'acide 6-amino 3-pénamylcarboxylique (IV) que l'on utilise directement dans la réaction suivante ou bien, si on le désire, on l'isole sous la forme d'un solide cristallin amphotère qui est facilement recristallisé par dissolution dans un volume minimal d'eau, suivie de l'addition d'acide chlorhydrique concentré pour abaisser le pH au point isoélectrique. On ajoute ensuite à la solution d'acide 6-amino-3-pénamylcarboxylique trois équivalents de chlorure de phénoxyacétyle et trois équivalents de triéthylamine, pour produire l'acide 6-phénoxyacétamido-3-pénamylcarboxylique (IV), que l'on isole de préférence sous la forme de son sel de potassium cristallisé, par extraction de l'acide à l'éther de diéthyle à partir d'une solution aqueuse acide, (par exemple à un pH égal à 2), évaporation de l'éther puis addition d'au moins un équivalent d'une solution de 2-éthylhexanoate de potassium (par exemple 0,373 g/ml) dans du n-butanol anhydre.Le sel de potassium, habituellement précipité sous une forme cristallisée, est recueilli par filtration ; on constate qu'il est un puissant agent antibactérien vis-à-vis des bactéries tant Gram-positiveique Gramnégatives,son activité bactéricide se manifestant à des concentrations inférieures à 1000 parties par million. EXEMPLE 2 O 3H II I C6H5CH20 - - NI' CH--CI' C ~ Cl Il I O c=o (v') OCH2C6H5 OOI'2 C6 chaleur O Il C6H5CH20 - C - IH - CH-CH CH2 H2/Pd I I " C--CH (vII) o o c=o OCH C H 265 On chauffe au reflux pendant 3 heures un mélange de 1 g de 3-carbobenzyloxyamino-4-mercapto-2-azétidinone (VI) et un équivalent de pyruvate de benzyle dans 50 ml de toluène, on refroidit le mélange et on le concentre sous pression réduite pour obtenir, comme résidu le 6-carbobenzyloxyamino-3-pénamylcarboxylate de benzyle (VII). On soumet le résidu (VII) à une hydrogénolyse en utilisant un catalyseur au palladium et 20 ml d'acétate d'éthyle comme solvant, en opérant sous une pression manométrique d'hydrogène de 3,5 bars, à la température ambiante. Après séparation du catalyseur par filtration, on chasse le solvant par distillation sous vide, et on obtient comme résidu 1' acide 6-amino-3-pénamylcarboxylique (IV) que l'on utilise directement dans la réaction suivante ou que l'on isole au besoin sous la forme d'un solide amphotère cristallisé. On ajoute en 10 minutes, une solution de chlorure de phénylacétyle (6 g) dans du chloroforme anhydre à un mélange sous agitation de 6 g d'acide 6-amino-3-pénamylcarboxylique et 13 ml de triéthylamine dans 150 ml de chloroforme anhydre. On agite le mélange pendant 2 heures, on/filtre puis on l'agite par secousses avec de l'acide chlorhydrique N pour obtenir une ,phase aqueuse de pH égal à 2, on ne garde que la phase de chloroforme qu'on lave à l'eau, qu'on filtre puis qu'on agite par secousses avec de l'hydroxyde de sodium aqueux dilué, pour faire passer le produit dans la phase aqueuse que l'on sépare puis qu'on extrait rapidement avec de l'éther de diéthyle en ajustant le pH à 2 avec de l'acide chlorhydrique.Après deux extractions à l'éther, on déshydrate la phase d'éther contenant l'acide 6-phénylacétamido-3-pénamylcarboxylique (VIII) et on lui ajoute au moins un équivalent d'une solution de 2-éthylhexanoate de potassium (par exemple 0,373 g/litre) dans du n-butanol anhydre. Le précipité de sel de potassium qui se forme est recueilli par filtration, et on constate que c'est un puissant agent antibactérien visà-vis de bactéries tant Gram-positives que Gram-négatives, son activité bactéricide se manifestant à des concentrations de moins de 800 parties par million. EXEMPLE 3 o SR ffi 31 Il I (CH33Cl C6H5CH20 - C - NH - CH-CH I Il + c o C-----NI' CH20CCH3 I I - CH20CCH (v') O= C - OCH2C6H5 ehaleur (IX) I o Il C6H5CH20 - C -NH - CL CL NCH3 I' /Pd I I I) C- N II (X) O =C - OCH2C6H5 En utilisant les modes opératoires de exemple 2, on chauffe au reflux des quantités équimolaires des composés VI et IX dans du toluène pour produire le composés X que l'on transforme par hydrogénolyse en composé XI. L'acylation du composé XI donne le composé de structure XII qui est un puissant agent antibactérien. EXEMPLE 4 O SK (CH3)Cl > - o - 1c1 - NH - CR---CH 3 I I - CH3 (xIII) 1 O = C - O - C(CH3)3 (xIv) chaleur o 1CK, (CH3)3c - O - C - CH - CH-CH o I I I3 Il C-N s li (rr) - o - C(CH3)3 scission session à l'acide s \ / CH H2N - CH CH C| ~CH3 o I \CH3 Il C-N CH20CCH3 1 L COOH (xI) En utilisant les modes opératoires des exemples 2 et 3, la réaction de poids équimolaireidescomposés (XIII) et (XIV) donne le composé (XV) qui est transformé en composé (XI) par scission l'acide, par exemple par réaction avec du gaz chlorhydrique anhydre dans un solvant ne libérant pas de proton s tel que le benzène ou le chlorure de méthylène, ou par réaction avec l'acide trifluoroacétique. EXEMPLE 5 SH &num;(Cb )3C P I - NI' - CH-CH + o NEI NH 0 wCH - CH20 C / (XVI) i d - C(C65)3 V 3'3 Chaleur CH o (C6H ) C - NI' - CH CO XCZ 3 8 C-----N - CH20 - C (I \c" L O C - O - C(C6H5)3 (xviii) Scission à l'acide / S \ O H2N - C1I'-C1H O c- - C - CH20 - - CH3 I( COOH (XI) o C6H,OCR,I - C1 (C2H5)3N a o Il CH3 C6H50CH2C - NH - OH-CH I I 1CH3 c- - > C - CH20 - C - Cb (six) Il En utilisant les modes opératoires des exemples 2, 3 et 4, la réaction de poids equimolaireides composés (XVI) et (XVII) donne le composé (XVIII) que l'on transforme en composé XI par scission l'acide, par exemple par réaction avec du gaz chlorhydrique anhydre dans un solvant ne libérant pas de protons, tel que lezbenzène ou le chlorure de méthylène, ou par réaction avec l'acide trifluoracétique.Le composé (XI), sous la forme de son sel de triéthylamine, est transformé en agent antibactérien (XIX) par réaction avec le chlorure de phénoxyacétyle. EXEMPLE 6 o Il HS C I CH2 N- N CH--CH I y I Il + 0=C c C-N + Il Il C c=o o O I (DC) CH2C6R5 chaleur o N C S E.F""- CH2 I i I C C-N-CH II Il I o o c=o (ici) 1CH2C6H5 1,4 On chauffe un mélange d'l g de 3-phtalimido-@,4 -2-azétidinone (XX) et un équivalent de bêta-mercaptopyruvate de benzyle dans du benzène jusqu'à ce que la réaction soit complète, on refroidit puis on concentre sous pression réduite pour obtenir comme résidu le 6-phtalimido-3-pénamylcarboxylate de benzyle (II) brut, que l'on traite ensuite au moyen des procédés de l'exemple 1. EXEMPLE 7 O RS C6H5CR20 - C - NH - CH---OH CH, Il + cI'2 C----N o=c I (xxi) CO OCH2C6H, chaleur o Il C6 E C N O-C - NH - CH CH CH I 12 C-CH Il í O C O0=0 OCNC6H5 1,4 On chauffe um mélange d'1 g de 3-carbobenzyloxyamino-# 2-azétidinone (XXI) et un équivalent de bêta-mercaptopyruvate de benzyle dans du benzène jusqu'à ce que la réaction soit complète, on refroidit puis oflèoncentre sous pression réduite pour obtenir comme résidu le 6-carbobenzyloxyamino-3-pénamyle/carboxylate de benzyle (VII) brut que l'on traite ensuite au moyen des procédés de l'exemple 2. EXEMPLE 8 o HS ()C - O - C - NH - IX - CX C--CHb3 C - NI' - C--CH I/ O 3 i Il + 3 - C - CH C-N N , ss CH3PH20 Il 3 o i (xxII) | o=C - O - C(CH3)3 (xxiii) l chaleur o S C (CI'3)3C - 0 - C - NH - CH H sCo / 01 i I C1CH3 Il C-N - CN O - c CI0 CI'3 (xv) o=C - o - C(CH3)3 En utilisant le mode opératoire de l'exemple 6, la réaction de poids équimolaires/des composés (XXII) et (XXIII) donne le composé (XV) que l'on transforme ensuite au moyen du procédé de l'exemple 4. EXEMPLE 9 (C g 5)3C - NH - CH-CH HS ICH I Il C o C-N CH Il CH? I 0- 3 Il o CH- -0-C (xxiv) CH2 CH3 o--C OC - O - C(C6H5)3 (xxv) chaleur (C6E5)3C - nu - NH - Clç | CN3 I I 1NCH3 C-N C - CH20 - C - CH3 Il o I (xvrII) o=C - o - C(C6H5)3 On chauffe au reflux dans du benzène des poids équimolaires des composés (XXIV) et (XXV) pour obtenir le composé (XVIII), que l'on modifie ensuite en le soumettant aux procédés de l'exemple 5, c'est-à-dire une scission l'acide suivie d'une acylation. EXEMPLE 10 SI' C6H5CH20 - C - NH - CH-CH + 7 C I i I C-NI' c - OCH2C6 (v') (DCVI) chaleur 0 C6H,CH20 - NI' - CH- I I CH12 C-N-CH O I - OC6% (vit) On chauffe des poids équimolaires des composés (VI) et (XXVI) dans du toluène jusqu'à ce quelaréaction soit complète. En chassant le solvant par distillation sous vide, on obtient le composé (VII) comme résidu. Le composé (VII) est ensuite transformé en amino-acide cyclique (IV) au moyen du procédé de l'exemple 2. On utilise également dans ce procédé, à la place du composé (XXVI), des réactifs répondant aux formules suivantes Ces deux derniers composés sont représentés sous leurs forme tautomères. EXEMPLE 11 La réaction des composés (IV) et (XI), respectivement, avec une quantité équimolaire de diazométhane de la manière usuelle pour une estérification, donne les composés (XXVII) et (XXVIII),respec- tivement, qui sont chacun une amine basique que l'on peut~ transformer en agents antimites par réaction avec l'acide fluosilicique conformément auxbrevets des Etats-Unis d'Amérique nO 1.915.334 et 2.075.359, et que l'on transforme aussi chacun en produits de condensation d'amino thiocyanate et de formaldéhyde, utilisés comme inhibiteurs de corrosion, lorsque la réaction est conduite conformément aux brevets des Etats-Unis d'Amérique nO 2.425.320 et 2.606.115. Les composés (1V) et (XI) sont eux-mêmes doués d'activité antibactérienne à des concentrations de 5 mg/ml ou moins ; ces solutions présentent un intérêt, par exemple pour désinfecter la verrerie et les instruments chirurgicaux. Préparation des matières premières Les matières premières sont les composés répondant aux formu les dans lesquelles X représente un groupe amino primaire "bloqué", au sens utilisé dans le domaine de la synthèse des peptides par exemple un groupe phtalimido, tritylamino, o-nitrophénoxyacétamido, o-nitrophénylsulfénylamino, carbobenzyloxyamino, formylamino, carbo-tertio- butyloxyamino. Parmi ces composés, celui qui porte un groupe amino primaire libre est suffisamment basique pour former des sels d'addition avec les acides. Les sels d'addition avec les acides peuvent être préparés au moyen de procédés classiques. Par exemple, la 3-amino-4-mercapto-2azétidinone peut être traitée avec une quantité au moinsstoechiométrique de l'acide approprié ; et, en fonction de la nature du solvant utilisé, le sel désiré se sépare spontanément ou peut être précipité par l'addition d'un solvant dans lequel le sel est insoluble. Un sel d'addition d'un acide peut être préparé en utilisant des acides tels que ltacide sulfurique, l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique, l'acide benzoïque, l'acide para-toluènesulfonique, l'acide salicylique, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide succinique et les acides analogues.Les sels d'addition diacides offrent un moyen correct de purifier la base libre et tout acide capable de former le sel d'addition peut être utilisé avantageusement. Des exemples d'acides qui conviennent comprennent les acides picrique, oxalique et alpha-naphtoique. Il existe de nombreux procédés de production de ces composés. Ces procédés ont été récapitulés ci-après, X ayant la signification donnée dans ce qui précède. Procédé n 1 On prépare cette matière première à partir d'un acide 6-aminopénicillanique correspondant, un groupe amino "bloqué",conformément aux procédés décrits par Sheehan et Collaborateurs dans la revue "J. Amer. Chem. Soc." 28, 5468-5469 (5 décembre 1965) dans le cas où X est un groupe phtalimido ; voir également Y. G. Perron et Collaborateurs, "J. Med.Soc." l, 483-487 (1964). (C2E)3N 0 C2H5 0 - C t Cl x - sfo CH3 I I -NH o=c- c o 9 0C2H5 Il Il o o N3 (par (par exemple NaN3) / S s / CH) X - CH - r X CCH I -r5 3 o=c-NH - N3 o Réaction de Curtius, c'est-à-dire élimination de N à la chaleur s CH3 x CH-CI' Cl~ il o=C-NH NCO HDO+, par exemple HCOOH à 90 % SH X - CH--CH I II agent de scission SH I H2N - CH-CH ÉL o Dans l'étape finale, lorsque le groupe amino X bloqué représente un groupe phtalimido, ce groupe est transformé en amino primaire par traitement avec de l'hydrate d'hydrazine dans du dioxanne aux environs de la température ambiante pendant au moins 12 heures. Lorsque X représente un groupe carbobenzyloxyamino, le groupe amino bloqué est transformé en un groupe amino primaire par hydrogénation catalytique pour donner le produit, à savoir la 3-amino-4-mercapto-2azétidinone .Lorsque le groupe amino bloqué est un groupe formylami- no,carbo-tertio-butyloxyamino ou o-nitrophénylsulfénylamino, il est transformé en amino primaire soit par réaction avec du gaz chlorhydrique anhydre dans un solvant aprotique tel que le benzène ou le chlorure de méthylène, soit par réaction avec l'acide trifluoracétique, Le composé tritylamino peut aussi être transformé en composé aminé libre par traitement d'une solution dans l'acétone avec l'acide paratoluènesulfonique monohydraté pour donner l'amine primaire libre sous la forme de son para-toluènesulfonate; voir B. K. Koe, "Nature", 195, 1200 (1963). En outre, lorsque le groupe amino bloqué est un groupe tritylamino ou carbo-tertio-butyloxyamino, les deux réactions finales sont conduites en une seule opération, en utilisant un acide plus fort pendant de plus longues périodes de temps, et au besoin, à de plus hautes températures. Lorsque le groupe amino X bloqué est un groupe o-nitrophénoxy acétamido, il est transformé en un groupe amino primaire pour produire la 3-amino-4-mercapto-2-azétidinone, soit a) par hydrogénation catalytique (par exemple dans l'eau à la température ambiante en utilisant du palladium à 30 % fixé sur de la terre de diatomées) suivie d'une phase de repos du mélange à un pH acide (par exemple dans de l'eau acidifiée à un pH égal à 2 avec de l'acide chlorhydrique à 20 % à environ 100C pendant au moins 20 minutes ou à 250C pendant au moins 24 heures), soit b) en ajoutant le composé bloqué (par exemple 7 millimoles) dans de l'eau froide par exemple 30 ml, rapidement, par exemple en 1 à 3 minutes, à du palladium à 5 % fixé sur du carbone (par exemple 0,05g) en suspension dans une solution froi de de de RBH (par exemple 14 millimoles) dissous dans de l'eau, 4 (par exemple 70 ml). Procédé n 2 1) NE anhydre dans le tertio X - CHCHO butanol ou le dioxanne C=o 2) E S ou NH SH anhydre dans les 8 - c(CH3)3 memes sol$ants. SH I X - CH-CH HCl anhydre dans CH2Ck C NE2 ou le~benzène à 0-250C. O - C(CH3)) /SH X - CH SI' N,N' -dicyclohexylcarbodiimide I à NF a la température ambiante dans r o n le benzène ou le dioxanne OH SH SI' i I ZON - CH-CH X - GH CH agent de l l I I ~~~~~~ C-NI' scission ll Il Il II O o Dans ce procédé, X a la définition donnée ci-dessus et l'opé- ration finale de transformation du groupe amino bloqué en un groupe amino primaire est conduite comme décrit ci-dessus en ce qui concer- ne les diverses définitions du groupe X. Procédé n 3 s McCH3 x - CH-C I CH3 bHCOOH dans CH2Cl2 O- .BCOOR dans CH Il' température ambiante O N=C=O S / \ oCH3 X - tI'CI' CH C CHH/SC./ dans CX l l ≈ CH3 (CH3)3C-O-E dan un mélange C NH C- O ' ' toluène-dioxanne il I O H SH X - CH CH X - CI' I Il H2S I j C-N C-NH Il chaleur Il O O Dans ce procédé, X répond à la définition donnée ci-dessus et représente de préférence un groupe phtalimido ou carbobenzyloxyamino. Procédé n 4 KMnO4 dans de l'acide acétique 4 dilué tamponné à pH 6 Base forte, par exemple OH , C2H5O-, ou base faible, par exemple (CH)N de préférence dans des/conditions anhydres, dans un solvant aprotique Comme précédemment, X a la signification donnée ci-dessus. Procédé n 5 Comme précédemment, X répond à la définition déjà donnée. Les matières premières, pour cette réaction à une seule opération, se préparent au moyen des procédés décrits par Sheehan et Collaborateurs dans la rev; "J. Amer. Chem. Soc.", 87, 5468-5469 (1965) pour le composé dans lequel X représente un groupe phtalimido,avec en outre, une oxydation du soufre au stade de sulfone par des procédés classiques, appliqués de préférence à l'acide 6-aminopénicillanique à groupe amino "bloqué" ; voir brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3.197.466, et Chow et Collaborateurs, "J. Org. Chem." 27, 1381-3 (1962) et les références bibliographiques qui y sont citées. Procédé n 6 o I i 2 | CH2CONH2 H2N-NH2 H02C-CH-CH2C-NH-NH2 NI'2 NI'2 asparagine C6H5 CHO o ll . )I Il a N - C - OC2Hg + HO2C-CH-CH -C-NH-N=CHC6H5 2 II 0 0 H02C - CH - CH2C-NH-N=CHC6H51-CH1-CH010C11-NH-N=CHC6I'5 NH2 N H02C 1 0+ H02C - CHCH2NH2 N -o 1 I"' l l 2) HONO O=C .C=O C' "e N,N!-dicyclo hexylcarbodiimide (C2H5)3N X - CH - CH2 (C5)C-O-Cl X - CH-CH x t,L' I j2 CH11 - C-NI' Il C - N - - Il o O -I ISH X - CH-CI' H2S X - CH-CH agent H2N - fH - 7H Cl I i ----- I I C--NI' de scission c Il Il de scission g O O Dans ce procédé, X répond à la définition déjà donnée et l'opération finale de transformation-du groupe amino bloqué en un groupe amino primaire est conduite comme décrit ci-dessus pour les diverses définitions du groupe X. Les exemples suivants illustrent la préparation de ces matières premières . Toutes les températures sont exprimées en degrés centigrades. Les spectres infrarouges ont été mesurés sur un spectrophotomètre enregistreur du type Perkin-Elmer, Modèle 237. Un. appareil "Varian Associates A-60" a été utilisé pour enregistrer les spectres de résonance magnétique des noyaux, et les positions des maximums sont exprimées en unités # (triméthylsilane = 1 0). EXEMPLE A OPération A - 7-phtalimido-4-(l '-forr.vl-l'-méthvléthvl thio)-2-azétidinone. o a N - CH3 C I -c-o C C N CH - N-C-O Il o |XCOOH à 90,7 ffi dans CH2Cl2, 3 heures, température ambiante On dissout 2,0 g d'isocyanate de 2,2-diméthyl-6-phtalimido- 3-pénamyle (I) [Y. G. Perron et Collaborateurs, "J. Med. Chem.",7, 483 (1964)] dans 150 ml de chlorure de méthylène et on verse la solution goutte à goutte en 20 minutes environ, tout en agitant, une à la température ambiante, dans/ solution de 2 g d'acide formique à 90,7 % dans 150 ml de chlorure de méthylène.Après avoir continué l'agitation à la température ambiante pendant une durée totale de 3 heures, on lave le mélange réactionnel avec 30 ml d'eau et on sépare la phase organique, on la déshydrate sur du sulfate de magnésium anhydre, on la filtre puis on l'évapore sous vide, et on obtient 1,85-g de cristaux blancs. Ces cristaux sont délayés dans 70 ml de chlorure de méthylène et on sépare par filtration 0,3 g de matière insoluble fondant à 2100C. le chlorure de méthylène filtré restant est évaporé sous vide en donnant le produit désiré, à savoir, la 3-phtalimido4-(l'-formyl-1'-méthyléthylthio)-2-azétidinone sous la forme de cristaux blancs (lamelles), en quantité de 1,5 g, fondant entre 118 et 1200C. le spectre infrarouge concorde tout à fait avec la structure (II) et est identique au spectre d'absorption infrarouge de lthémi-solvate du composé (II) préparé conformément au mode opératoire de Sheehan et Brandt, "J. Amer. Chem. Soc.", 87, 5468-9 (l965). Spectre infrarouge (II) (CH2C12): 3400 (NH), 2810 et 2700 (CH d'aldéhyde), 1790 et 1720 (CO de phtalimido), 1720 (CO d'aldéhyde), 1770 ( carbonyle de ss-lactame)/et 1385 cml (groupes diméthyle géminés). Par recristallisation dans un mélange de benzène et de ligroîne, on obtient des cristaux fondant entre 112 et 1170C., dont les spectres infrarouges (y compris la zone caractéristique) sont identiques à ceux de l'hémi-soîvate du composé II. Par recristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther de pétrole, on obtient un produit fondant entre 112 et 114 C. Le point de fusion mixte (en mélange avec llhémisolvate de II qui fond entre 111 et 1190) est de 100 à 1050. Analyse de (II) - Calculé pour C1 5H14N2O4S : C, 56,59; H, 4,40; S, 10,00. Trouvé : C, 56,17 ;-H, 4,68 ; S, 9,60. La chromatographie de 1' aldéhyde brut sur colonne de gel de silice, avec élution au moyen d'un mélange de chlorure de méthylène et d'acétone, donne des cristaux blancs fondant entre 115 et 117 C., et ayant les spectres infrarouges carac téristiques de (II). Opération B - 3-phtalimido-4-(l'carboxy-l'-méthyl- éthyîthio ) -2-azétidinone o o a \ oSus,Oh3 MI cw I (11) oxydation (Réactif de Joncs) -o O Il C N - CH CH C 9tV &num; - CH--CH -. II CNH 1NCH3 c=o Il i o | OH (III) L'aldéhyde, [-(II), qui a été préparé comme ci-dessus], est oxydé dans l'acétone avec le réactif de Jones [J. Chem. Soc., 2548 (1953)] conformément au mode opératoire utilisé par Sheehan et Brandt, "J. Amer. Chem. Soc.", 87, 5468-9 (1965). Le spectre d'absorption infrarouge de ce-produit, à savoir la 3-phtalimido-4-(l'-carboxy-l t -méthyléthylthio)-2-azé- tidinone, montre toutes les vibrations carboxyliques nécessaires (large bande un peu faible à 3400-3300, 1450 et 1250 cm-1 accompagnant les vibrations du carbonyle de phtaloyle et de ss-lactame). Opération C - 3-phtalimido-4- (l'-carbazido-l'-méthvl- éthvlthio ) -2-azétidinone L'acide (III) dont la formule est donnée ci-dessus est soumis à la dégradation de Bergmann dans les conditions usuelles, pour produire un azide cristallin (IV) qui est facilement identifié par son absorption infrarouge à ?160 cml. On ajoute donc 0,67 g (6,6 millimoles) de triéthylamine (distillée à partir d'hydroxyde de potassium) à une solution agitée de 3-phtalimido-4-(l'-carboxy-l'-méthyléthylthio)-2azétidinone (III) (2,20 g, 6,6 millimoles) dans 25 ml de tétrahydrofuranne (distillé à partir d'hydroxyde de potassium) et on refroidit à -150C. la solution obtenue, de couleur jaune. On ajoute goutte à goutte en une demi-heure, à cette solution sous agitation? une solution de chloroformiate d'éthyle (0,72 g, 6,6 millimoles) dans 0,4 ml de tétrahydrofuranne. I1 se forme un précipité incolore, et on agite le mélange obtenu à -100C. pendant une heure. A la fin de cette période de temps, on ajoute par portions, en 5 minutes, une solution d'azide de sodium (0,43 g, 6,6 millimoles) dans 3,4 ml d'eau, le mélange réactionnel étant agité à -100C. pendant cette addition. On dilue ensuite le mélange réactionnel avec 25 ml-d'eau, tout en agitant à 100C.Etant donné qu'il ne se produit pas de cristallisation, la solution jaune est extraite dans trois fois 100 ml de chlorure de méthylène, les fractions sont lavées avec 100 ml d'eau puis déshydratées sur du sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous pression réduite pour donner des cristaux de couleur jaunâtre d'azide de 3-phtali mido-4-(1'-carboxy-1t-méthyléthylthio)-2-azétidinone (IV) (1,75 g, 80 %), fondant entre 100 et 1200C. Le spectre infrarouge, en microns, montre des bandes à 3350 cm-1 (NH), 3050 cm-1 (CH aromatique), 2160 cm-1 (bande de l'azide), 1790, 1720 cm-1 (groupes carbonyle de phtaloyle), 1770 cm (groupe carbonyle du P-lactame), 1385 cm-1 ( groupes diméthyligéminés). Opération D - 3-phtalimido-4-(l'-isocyano-l'-méthyléthylthio)-2-azétidinone. L'azide (IV) défini ci-dessus est maintenu dans un dessiccateur à vide pendant une nuit, pour le transformer en isocyanate (V) qui est facilement identifié par son absorption caractéristique à 2.270 cm'l dans l'infrarouge. La transformation est également effectuée par chauffage au reflux dans du chlorure de méthylène ou du tétrahydrofuranne, mais même une courte période de chauffage au reflux dans le benzène ou le toluène donne un produit ne présentant pas d'absorption de l'isocyanate dans l'infrarouge. La transformation de l'avide (IV) en isocyanate n'est pas toujours totale,comme déterminé comme par détection de la bande correspondant à l'isocyanate à 2270 cm-1 dans l'infrarouge. Le maintien sous pression réduite pendant deux semaines ou un chauffage au reflux dans le chlorure de méthylène donnent chacun un mélange de IV et V. Opération E - 3-phtalimido-4-mercapto-2-azétidinone o s/SCH3 C CNH C=O Il o o (v) HCOOH HCOOH à 90,7 % dans CH2C12, température ambiante o Il SI' CI - CH - CH C/ C II 11 O O (vi) On dissout un mélange de l'azide (IV) et de l'isocyanate (V) (0,2 g) dans 15 ml de chlorure de méthylène, et on ajoute la aolu- tion goutte à goutte tout-en agitant et sous atmosphère d'azote (en 15 minutes) à de l'acide formique à 90,7 % (45 mg, environ 2 équivalents) dans 15 ml de chlorure de méthylène.On agite le mélange réactionnel à la température ambiante sous atmosphère d'azote pendant deux heures. Un spectre infrarouge du mélange réactionnel indique que les bandes correspondant à I'isocyanate (2270 cm-1) et les bandes correspondant à l'avide (2160 cm l) sont toutes notablement affectées. Ensuite, la réaction est continuée pendant une durée totale de 4 heures, après quoi le spectre infrarouge du mélange réactionnel montre l'absence totale des bandes correspondant à l'avide et à l'isocyanate. On lave le mélange réactionnel avec 30 ml d'eau, on déshydrate la phase organique sur du sulfate de sodium anhydre, filtre puis on évapore sous pression réduite, et on obtient des cristaux incolores de 3-phtalimido-4-mercapto-2-azétidinone (VI) (0,14 g, rendement global de 65 % à partir de l'acide), point de fusion 130-131 C. Toutes ces manipulations sont effectuées sous atmosphère d'azote. La recherche qualitative du soufre est positive. Le spectre de résonance magnétique des noyaux dans le deutérochloroforme montre, en unités 'r : un singulet à 2,2 # (phtaloyle), une bande plus large à 4,2 # (protons du ss-lactame). Spectres infrarouges (CH2Cl2) : 3350 (NH, faible), 3050 (CH aromatique), 2950 (CH), 2580 (SH, faible), 1790, 1720 (CO de phtaloyle), 1770 (ss-plactame, moyen). Analyse : Calculé pour C11H8N203S : C, 53,21 ; H,3,20 N, 11,28. Trouvé : C,53,01 ; H, 4,26 ; N, 10,99. EXEMPLE B 3-amino-4-mercapto-2-azétidinone. - Ce produit est préparé en faisant réagir la 3-phtalimido-4-mercapto-2-azétidinone avec un équivalent dthydrate d'hydrazine dans le dioxanne à la température ambiante pendant 12 heures, puis en ajoutant du gaz chlorhydrique pour précipiter le phtalhydrazide, que l'on isole par filtration. La lyophilisation du filtrat donne ensuite le chlorhydrate solide de 3-amino-4-mercapto-2-azétidinone. EXEMPLE C 3-tritylamino-4-mercapto-2-azétidinone. On prépare ce composé en remplaçant dans le procédé de l'exemple A l'isocyanate de 2,2-diméthyl-6-phtalimido-3-pénamyle utilisé dans cet exemple par un poids égal d'isocyanate de 2,2-diméthyl-6-tritylamino3-pénamyle préparé au moyen du procédé de Perron et Collaborateurs, "J. Med. Chem.", 1, 483-487 (1964) (voir également le brevet belge N 655.997 qui décrit des procédés de préparation des azides d'acide intermédiaires) à partir de l'acide 6-tritylaminopénicillanique [voir Sheehan et Collaborateurs ltJ.Amer. Chem. Soc.", 84, 2983 (1962)]. A titre de variante, la transformation de cet isocyanate en aldéhyde est effectuée en utilisant le procédé de l'opération A de l'exemple N donné plus loin. EXEMPLE D 3-amino-4-mercapto-2-azétidinone. On dissout 1 mg de 3 tritylamino-4-mercapto-2-azétidinone dans 20 ml d'alcool isopropylique, et on ajoute 5 ml d'acide chlorhydrique 1 N. Après repos à la température ambiante pendant 2 heures, on dilue le mélange avec 100 ml d'eau et on élimine le triphénylcarbinol par extraction avec 400 ml de benzène. La phase aqueuse contenant le produit, c'est-à-dire la 3-amino-4-mercapto-2-azétidinone sous la forme de son chlorhydrate, est lyophilisée pour donner le produit solide sous la forme du chlorhydrate.Le traitement du chlorhydrate en solution dans l'eau avec une base alcaline, par exemple l'hydroxyde de sodium, le bicarbonate de sodium, etc., libère la base libre. EXEMPLE E 3-o-nitroPhdnoxyacétamido-4-mercapto-2-azétidi-none On prépare ce composé en partant de ltopération C de l'exem- ple A, et en remplaçant, dans le processus de cet exemple, la 3-phtalimido-4-(l'-carboxy-l'-méthyléthylthio)-2-azétidinone qui y est utilisée par un poids égal de 3-o-nitrophénoxyacétamido-4 (l'-carboxy-l'-méthyléthylthio)-2-azétidinone qui a été préalablement préparée par acylation avec du chlorure de o-nitrophdnopy- acétyle en présence d'un excès de triéthylamine, de la 3-amino4-(l'-carboxy-l'-méthyléthylthio)-2-azétidinone qui est préparée, quant à elle, par réaction de l'hydrate d'hydrazine, avec la 3-phtalimido-4-(l'-carboxy-l'-méthyléthylthio)-2-azétidinone. EXEMPLE F 3-amino-4-mercaPto-2-azétidinone On traite une solution de 1,0 g de 3-o-nitrophénoxyacétamido4-mercapto-2-azétidinone dans 10 ml d'eau, avec 1,0 g de palladium à 30 r fixé sur de la terre de diatomées, préalablement hydrogéné, et 9 ml d'eau sous une pression manométrique d'hydrogène de 3,5 bars, pendant une heure à la température ambiante. Ensuite, on ajuste le pH de la solution à 2 avec de l'acide chlorhydrique à 50 , et on laisse au repos pendant au moins 20 minutes entre 5 et 250C , pour produire la 3-amino-4-mercapto-2-azétidinone sous la forme de son chlorhydrate. Dans une variante de ce procédé, on-conduit la réaction dans des conditions anhydres, c1est-à-dire que l'hydrogénation est effectuée dans du benzène anhydre, puis l'acide est ajouté sous forme de gaz chlorhydrique anhydre. EXEMPLE Q 3-amino-4-mercapto-2-azétidinone On ajoute 0,05 g de palladium-s 5 % fixé sur du charbon à 0,75 g (14 millimoles) de KBH4 dissous dans 70 ml d'eau. On fait barboter de l'azote gazeux dans la suspension, qu'on agite et qu'on refroidit à 50C. On ajuste le pH entre 8;0 et 8,6 par addition d'acide chlorhydrique 6 N, et on le maintient dans cette gamme tout en ajoutant rapidement 7 millimoles de 3-o-nitrophénoxyacétamid o-4-mercapto-2-azétidinone dans 30 ml d'eau. On agite le mélange à froid pendant 15 minutes et on abaisse le pH à 2,0 par addition d'acide chlorhydrique 6 N. La séparation du catalyseur par filtration laisse une solution aqueuse contenant le chlorhydrate de 3-amino-4-mercapto-2- azétidinone désiré. EXEMPLE H 3-carbobenzyloxyamino-4-mercaPto-2-azétidinone. - On prépare ce composé en remplaçant, dans le processus de l'exemple A, l'isocyanate de 2, 2-diméthyl-6-phtalimido-3-pénamyle utilisé dans cet exemple par un poids égal d'isocyanate de 2,2-diméthyl6-carbobenzyloxyamino-3-pénamylepréparé au moyen du procédé de Perron et Collaborateurs, "J.Med.Chem." i, 483-487 (1964) (voir également le brevet belge NO 655.997 pour des procédés de préparation des azides d'acide intermédiaires) à partir de l'acide 6-carbobenzyloxyaminopénicillanique. A titre de variante, la transformation de cet isocyanate en aldéhyde s'effectue en utilisant le processus de l'opération A de l'exemple N donné plus loin. EXEMPLE I 3-amino-4-mercaPto-2-azétidinone. On prépare ce composé par hydrogénation catalytique de 3-carbobenzyloxy-amino-4 mercapto-2-azétidinone à la température ambiante avec un catalyseur au platine dans le toluène utilisé comme solvant ne libérant pas de protons, jusqu'à ce qu'une mole d'hydrogène ait été absorbée. Par filtration pour isoler le catalyseur, on obtient une solution de 3-amino-4-mercapto-2-azétidinone que l'on isole par lyophilisation ou bien, si on le-désire, on la fait réagir in situ, par exemple comme illustré dans l'exemple 3 ci-dessus. EXEMPLE J 3-Carbo-tertio-butyloxyamino-4-mercapto-2-azétidinone. On prépare ce composé en remplaçant , dans le processus de l'exempleÀ , l'isocyanate de 2,2-diméthyl-6-phtalimido-3-pénamyle utilisé dans cet exemple paroids égal d'isocyanate de 2,2diméthyl-6-carbo-tertio-butyloxyamino-4-pénamyle préparé au moyen du procédé de Perron et Collaborateurs, "J. Med. Chem." , 483-487 (1964) (voir également le brevet belge N 655.997 pour des procédés de préparation des azides d'acide intermédiaires) à partir de l'acide 6-carbo-tertio-butyloxyaminopénicillanique, que l'on prépare comme mentionné dans la littérature, ou bien, si on le désire, au moyen des procédés utilisés pour préparer 1' acide 6-éthoxycarbamidopénicillanique. A titre de variante, la transformation de cet isocyanate en aldéhyde s'effectue en utilisant le processus de l'opération A de l'exemple N donné plus loin. EXEMPLE K 3-amino-4-merca-Dto-2-azétidinone - On prépare ce composé en dissolvant 20 mg de 3-carbo-tertio-butyloxyamino-4-mercapto2-azétidinone dans 10 ml de benzène (ou de chlorure de méthylène) à la température ambiante, et en faisant passer du gaz chlorhydrique anhydre pour former une solution de chlorhydrate de 3-amino-4-mercapto-2-azétidinone que 1l l'on utilise immédiatement, ou bien que l'on isole sous la forme d'un solide par lyophilisation. EXEMPLE L 3-aminl-4-mercapto-2-azétidinone - On prépare ce composé sous forme de son trifluoroacétate en dissolvant 1,0 g de 3-carbo-tertio-butyloxyamino-4-mercapto-2-azétidinone dans 25 ml d'acide trifluoroacétique et/ laissant le mélange au repos à la température ambiante pendant au moins 30 minutes, ou pendant unehluit. EXEMPLE M p-toluène-sulfonate de 3-amino-4-mercapto-2-azétidinone On prépare ce composé en agitant une solution de 2-millimoles de 3-tritylamino-4-mercapto-2-azétidinone et 2 millimoles d'acide de para-toluène sulfonique monohydraté dans 10 mi d'acétone anhydre pendant 30 minutes à 250. On évapore le solvant sous un courant d'azote et on triture le résidu avec 100 ml d'éther diéthylique anhydre, qui dissout le triphénylcarbinol et laisse le p-toluène-sulfonate de 3 amino-4-mercapto- 2-azétidinone sous la forme d'un produit solide que l'on recueille par filtration. EXEMPLE N 3-phtalimido- # @,@ -2-azétidinone. Opération A - 3-phtalimido-4-(1 '-formyl-1 '-méthyléthyl thio)-2-azétidinone. On prépare ce composé intermédiaire en ajoutant goutte à goutte 17 g d'isocyanate de 2,2-diméthyl-6-phtalimido-3- pénamyle dans 250 ml de chlorure de méthylène à un mélange de 27,2 g d'acide formique dans 250 ml de chlorure de méthylène en une période de temps de i ,75 heure à la température ambiante, puis on agite le mélange pendant encore 1,25 heure . On lave la solution avec de l'eau (D fois 200 ml), on la déshydrate sur du sulfate de magnésium , on la filtre et on l'évapore pour obtenir une huile qui donne une tousse sous pression réduite et qui se solidifie, Cette mousse solide est dissoute dans du chlorure de méthylène, en laissant certaines impuretés. L'évaporation du chlorure de méthylène donne un solide brut, la 3--phta- limido-4-(1 '-formyl-i 1-méthyléthylthio)-2-azétidinone , que l'on purifie par chromatographie. Pour ce faire, on place une solution de 5 g d'aldéhyde brut dans du chloroforme sur une colonne d'acide silicique en particules de 0,152 mm , en suspension dans du bénzène. le premier éluant utilisé est un mélange de benzène et de chloroforme (1:1) et on recueille des fractions de 25 ml. La colonne mesure 12,7 x 4,44 cm. La substance est obtenue à partir des fractions 18-19. Ce composé n'est pas l'aldéhyde désiré ; le spectre infrarouge montre l'absence,de fréquence. d'élongation de NH et le spectre de résonance magnétique des noyaux révèle l'absence du proton aldéhydique à 0,7 L'analyse élémentaire de ce composé fondant à 970C est la suivante : C = 57,74, H = 4,79 ; N = 7,58 ; S = 7,74. La poursuite de la chromatographie ne donne pas d'autres fractions en utilisant ce système particulier d'élution. Après la fraction 23, l'éluant est transféré dans du chloroforme et, par évaporation de ce dernier, on obtient la 3-phtalimido4-(1'-formyl-1'-méthyléthylthio)-2-azétidinone sous la forme d'une huile , dans les fractions 27 à 29. Cette huile cristallise dans le benzène en donnant des cristaux fondant entre 117 et 1230C (rendement 2 g) . Le spectre infra-rouge montre la présence de la bande d'absorption de NH ; les spectres sont identiques à celui d'un échantillon de l'aldéhyde produit au moyen du procédé de Sheehan et Brandt.Le spectre de résonance magnétique des noyaux montre deux singulets pour les groupes diméthyle géminés à 8,6 T et 8,7 #. Le spectre de résonance magnétique des noyaux est essentiellement le même que celui publié dans la littérature. Spectre de résonance magnétique des noyaux: (CDCL3) : 0,77 (1H, singulet ), 2,15(4H, multiplet ), 2,65 t (3X, singulet du benzène de solvatation), 4,35 (1H, doublet) J-5 cps, 5,12T (1H, doublet) J-5 cps, 8,6 # # (3H, singulet), 8,7# (3H, singulet). La rotation optique de l'aldéhyde préparé au moyen de ce procédé, a été comparée à celle de l'aldéhyde préparé au moyen du procédé au tétrahydrofuranne et à l'acide chlorhydrique 1N.Procédé à l'acide formique [&alpha;]546 = -61,5 (3,91 dans le chloroforme). Procédé au tétrahydrofuranne et à l'acide chlorhydrique [&alpha;]546 = -64,2 (4,3 dans le chloroforme). Opération B - 3-phtalimido-# 1,4 -2-azétidinone. On prépare ce produit; à partir de l'aldéhyde défini ci-dessus par élimination directe du thiol , en utilisant un nucléophile fort. On ajoute donc 0,25 g de tertio-butylate de potassium à 0,8 g de 3-phtalimido-4-(1'-formyl-1'-méthyléthylthio)-2-azétidi- none dissous dans un mélange anhydre de toluène anhydre et de dioxanne (1:3, 40 ml) refroidi. à OOC. On agite le mélange réactionnel énergiquement pendant 45 minutes toutlen maintenant la température à OOC. L'élimination du solvant sous un vide poussé donne le produit, à savoir la 3-phtalimido- #1,4 - 2azétidinone sous la forme d'un solide jaune. Ce produit est insoluble dans l'éther de diéthyle et soluble/dans le chlorure de méthylène.Le lavage du produit à l'éther de diéthyle élimine l'aldéhyde résiduel n'ayant pas réagi, comme le montre le spectre infrarouge. #1,4 Le spectre d'absorption infrarouge de la 3-phtalimido -2-azétidinone révèle l'absence du maximum d'absorption de NH et l'apparition/du maximum à 1600 cm , signe caractéristique de la présence de la liaison C N. Il existe également des maximums d'absorption à 1775 et 1715 cm (phtalimido) et à 1765 cm (carbonyle du p -lactame). L'action de l'eau sur ce composé provoque la disparition de la liaison C N, comme le révèle le spectre d'absorption infrarouge. EXEMPLE O 3-phtalimido-4-mercapto-2-azétidinone. Des mélanges équimolaires de 3-phtalimido- #1,4 -2-azétidinone et d'hydrogène sulfuré anhydre dans du benzène, du chlorure de méthylène et du dioxanne, respectivement, contenus dans des récipients de pression, produisent par-chauffage pendant 1, 6, 12, 24 et 48 heures respectivement, à des températures respectives de 40, 60, 80 et 1000; des quantités variables de 3- phtalimido-4-mercapto-2-azétidinone que l'on utilise directement pour poursuivre la réaction, ou que l'on isole sous la forme solide en chassant le solvant par lyophilisation. EXEMPLE P En remplaçant, dans le processus de l'exemple N, l'isocyanate de 2,2-diméthyl-6-phtalimido-3-pénamyle utilisé dans cet exemple par un poids égal au poids des composés suivants isocyanate de 2,2-diméthyl-6-tritylamino-3-pénamyle, isocyanate de 2, 2-diméthyl-6-carbobenzyloxyamino-3-pénamyle, isocyanate de 2,2-diméthyl-6-o-nitrophénoxyacétamido-3-pénamyle, isocyanate de 2,2-diméthyl-6-formylamino-3-pénamyle, isocyanate de 2, 2-diméthyl-6-carbo-tertio-butyloxyamino-3-pénamyle et isocyanate de 2,2-diméthyl-6-o-nitrophénylsulfénylamino-3-pénamyle, on obtient respectivement la 3-tritylamino- L '4-2-azétidinone, la 3-carbobenzyloxyamino- t '4-2-azétidinone, la 3-o-nitrophénoxyacétamido- b '4-2-azétidinone, la 3-formylamino- 8 1'4-2-azétidinone, la 3-carbo-tertio-butyloxyamino- I\ 1 '4-2-azétidinone, et la 3-o-nitrophénylsulfénylamino- L , 4-2-azétidinone, respecti- vement. Le remplacement, dans le processus de l'exemple 16, de la 3-phtalimido- A '4-2-azétidinone utilisée dans cet exemple par un poids égal de chacun des produits définis ci-des-sus, donne à son tour la 3-tritylamino-4-mercapto-2-azétidinone, la 3-carbobenzyloxyamino-4-mercapto-2-azétidinone, la 3-o-nitrophénoxyacétamido-4-mercapto-2-azétidinone, la 3-formylamino-4-mercapto-2-azétidinone, la 3-carbo-tertio-butyloxyamino-4-mercapto-2-azétidinone, et la 3-o-nitrophénylsulfénylamino-4-mercapto-2-azétidinone, respectivement. EXEMPLE Q On produit le disulfure solide en quantités modérées, comme sous-produit dans la réaction de l'opération E, exemple A, et on l'isole des liqueurs-mères restant après la purification de la 3-phtalimido-4-mercapto-2-azétidinone , par recristallisation fractionnée, par exemple dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther ou un mélange de benzène et d'éther de pétrole et des systèmes analogues. Ce disulfure est transformé en 3-amino-4-mercapto-2- azétidinone au moyen des procédés suivants, dont. on préfère le premier A. Hvdroénation catalytique On hydrogène, à la température ambiante, une solution de 10 mg de disulfure dans 10 ml de benzène en utilisant un grand excès de catalyseur au palladium ou au platine, par semple 100 mg de noir de palladium On isole ensuite le catalyseur par filtration et, après avoir chassé le solvant par évaporation dans une atmosphère inerte , on obtient comme résidu la 3-amino-4mercapto-2-azétidinone désirée. B. Réaction d'échange avec un mercaptan. On maintient des solutions de 50 mg de disulfure dans 20 ml d'éthyl mercaptan pendant 1 @ 6, 12, 24 et 48 heures, respectivement, à des températures respectives de 30, 40, 50 et 600 en utilisant au besoin des tubes scellés, puis on distille les mélanges réactionnels sous un vide poussé pour chasser 1'éthyl- mercaptan et le disulfure de diéthyle/et on obtient comme résidu des quantités variables de la 3-amino-4-mercapto-azétidinone désirée. C. Réduction au borohydrure. On réduit des solutions de disulfure dans le benzène, le chlorure de méthylène, le méthanol, l'eau et le dioxanne avec d torohydrure de sodium entre O et 250C pour obtenir la 3-amino-4-mercapto-2-azétidinone. EXEMPLE R Les disulfures répondant à la formule donnée ci-dessus dans laquelle X représente un groupe tritylamino, o-nitrophénoxyacétamido, carbobenzyloxyamino et carbo-tertio-butyloxyamino, respectivement, sont formés de la même façon comme sous-produits de l'étape finale des exemples 3,5,8 et 10, respectivement, et sont récupérés de la manière décrite dans exemple 17 pour la récupération du disulfure dans lequel le groupe X de blocage est le groupe phtalimido. m suivant-les modes opératoires de scission des disulfures exposés dans l'exemple 17, on transforme ces disulfures en composés suivants 3-tritylemino-4-mercapt0-2-azétidinone, 3-o-nitrophénoxyacétamido-4-mercapto-2-azétidinone, 3-carbobenzyloxyamino-4-mercapto-2-azétidinone, et 3-carbo-tertio-butyloxyamino-4-mercapto-2-azétidinone, respectivement, ou bien directement en 3-amino-4-mercapto-2-azétidinone, suivant le réactif utilisé. Dans une préparation de la présente invention,on utilise comme groupe amino bloqué, un groupe o-nitrophénylacétami do qui répond à la formule suivante Des groupes tout aussi intéressants qui sont traités de la même manière, répondent aux formules suivantes Dans ces formules, R1 R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène , un groupe alkyle inférieur , un groupe alcoxy inférieur, un radical chloro, bromo, iodo, trifluorométhyle cyano ou méthyl-sulfonyle. Les produits intermédiaires répondant a la formule dans laquelle X a la définition donnée ci-dessus, se préparent également au moyen de procédés classiques consistant à placer ces groupes sur un groupe amino primaire d'un acide aminé, avec l'aide par exemple du chlorure de o-nitrophénoxyacétyle ou du chlorure de trityle, en utilisant le composé intermédiaire de formule dont les propriétés et la préparation par réaction de l'hydrate d'hydrazine sur la 3-phtalimido-4-(1'-carboxy-1' -méthyléthylthio)- 2-azétidinone ont été décrites par Karl G. Brandt,"Ph. D. Thesis', Massachusetts Institute of Technology , Cambridge, Mass., Moût, 1964. Il va de soi que la présente invention n'a été décrite qu'à titre explicatif , mais nullement limitatif, et qu'elle est susceptible de diverses variantes sans sortir de son cadre. REVENDICATIONS 1. Composés de formule dans laquelle R représente un groupe acylamino ; et sels non toxiques, acceptables du point de vue pharmaceutique,de ces composés. 2. Composés de formule dans laquelle R1 représente un groupe acylamino ; et sels non toxiques acceptables du point de vue pharmaceutique, de ces composés. 3. Composés de formules dans lesquelles R4 est choisi entre un atome d'hydrogène, un groupe amino, carbobenzoxyamino, phényle, un radical fluoro, chloro, bromo, iodo, hydroxy, un groupe alcanoyloxy inférieur et alcoxy inférieur, X est choisi entre un atome d'oxygène et un atome de soufre ; R5 et R6 représentent chacun un atome d'hydrogène, un radical phényle, benzyle, phénéthyle ou alkyle inférieur ; R7 représente un radical alkyle inférieur; R8 et R9 représentent chacun un groupe alkyle inférieur, (alkyle inférieur)-thio, benzylthio, cyclohexyle, cyclopentyle, cycloheptyle, benzyle, phénéthyle, phénylpropyle, furyle, thiényle, naphtyle ou # - ;R10 représente un groupe (alkyle inférieur)-amino, di-(alkyle inférieur)-amino, cycloalkylamino, ayant de 3 à 7 atomes de carbone , allylamino, diallylamino, phényl-(alkyle inférieur)-amino, morpholino, (alkyle inférieur)-morpholino, di-(alkyle inférieur)-morpholino, morpholino-(aIkyle inférieur)-amino, pyrrolidino, (alkyle inférieur)-pyrrolidino, di-(alkyle inférieur)-pyrrolidino, N,N-hexaméthyléneimino,pipéridino, (alkyle inférieur)-pipéridino, di-(alkyle inférieur)-pipéridino, 1,2,5,6-tétrahydropyridino, N-(alkyle inférieur)-pipérazino, N-phénylpipérazino, N-(alkyle inférieur)-(alkyle inférieur)-pipérazino, N-(alkyle inférieur)-di-(alkyle inférieur)-pipérazino, furfurylamino, tétrahydrofurfurylamino, N (alkyle inférieur)-N-furfurylamino, N-alkyl-N-anilino et (alcoxy inférieur)-anilino ; Z1, Z2 et Z3 représentent chacun un groupe alkyle inférieur et le groupe 6 ;R11 représente un groupe alkyle infé- rieur, cycloalkyle inférieur, naphtyle, benzyle, phénéthyle et # -C=O- ; et# - représente un radical monovalent répondant à l'une des formules dans lesquelles R1, R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène, un radical chloro, bromo, iodo, @ un groupe trifluorométhyle, phényle, alkyle inférieur ou alcoxy inférieur, mais un seul groupe R peut représenter un radical phényle, et W représente l'un des deux groupes répondant aux formules et leurs sels non toxiques, acceptables du point de vue pharmaceutique. 4. Composé répondant à la formule dans laquelle R représente un groupe alkyle inférieur. 5. Composé de formule dans laquelle R1 représente un groupe alkyle inférieur et R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical chloro. 6. Composé répondant à la formule dans laquelle R1 représente un groupe alkyle inférieur et R2 est choisi entre un atome d'hyrogène et un radical chloro. 7. Composé répondant à la formule : dans laquelle R représente un groupe alkyle inférieur. 8. Composé répondant à la formule dans laquelle R représente un groupe alkyle inférieur. 9. Composé répondant à la formule dans laquelle R est un groupe alkyle inférieur. 10. Composé de formule 11. Composé de formule 12. Composé de formule 13. Composé de formule 14. Composé de formule 15. Composé de formule dans laquelle R représente un groupe alkyle inférieur. 16. Composé de formule dans laquelle R1 représente un groupe alkyle inférieur et R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe chloro. 17. Composé de formule dans laquelle R1 est un groupe alkyle inférieur et R2 est choisi entre un atome d'hydrogène et un radical chloro. 18. Composé de formule dans laquelle R représente un groupe alkyle inférieur. 19. Composé de formule dans laquelle R représente un groupe alkyle inférieur. 20. Composé de formule dans laquelle R est un groupe alkyle inférieur. 21. Composé de formule 22. Composé de formule 23. Composé de formule 24. Composé de formule : 25. Composé de formule 26. Procédé de préparation d'un agent antibactérien, caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir un composé de formule ou un sel de ce composé, avec un chlorure d'acide monocarboxylique organique ou un équivalent fonctionnel de ce chlorure. 27. Procédé de préparation d'un agent antibactérien, caractérisé par le fait qu' il consiste à faire réagir un composé de formule ou un sel de ce composé et un chlorure d'acide monocarboxylique organique ou un équivalent fonctionnel de ce chlorure. 28. Procédé de préparation dtun agent antibactérien, caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir un composé répondant à une des formules ou un sel de ce composé et -un chlorure d'acide monocarboxylique organique répondant à l'une des formules dans lesquelles R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe amino, carbobenzoxyamino, phényle, un radical fluoro, chloro, bromo, iodo, hydroxy, un groupe aîcanoyloxy inférieur ou alcoxy inférieur ; X est choisi entre un atome d'oxygène et un atome de soufre ; R5 et R6 représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe phényle, benzyle, phénéthyle ou alkyle inférieur ; R7 8 représente un groupe alkyle inférieur ;R8 et R9 représentent chacun un groupe alkyle inférieur, (alkyle inférieur)-thio, benzylthio, cyclohexyle, cyclopentyle, cycloheptyle, benzyle, phénéthyle, phénylpropyle, furyle, thiényle, naphtyle ou # - R10 est choisi entre un groupe (alkyle inférieur)-amino, di(aIkyle inférieur)-amino, cycloalkylamino, ayant de 3 à 7 atomes de carbone, allylamino, diallylamino, phényl-(alkyle inférieur)-amino, morpholino, (alkyle inférieur)-morpholino, di-(slkyle inférieur)- morpholino, morpholino-(alkyle inférieur) -amino, pyrrolidino, (alkyle inférieur)-pyrrolidino, di-(alkyle inférieur)-pyrrolidino, N,N-hexaméthylèneimino, pipéridino, (alkyle inférieur)-pipéridino, di-(alkyle inférieur)-pipéridino, 1,2,5,6-tétrahydropyridino, N-( alkyle inférieur)pipérazino, N-phénylpipérazino, N-(altyle inférieur)- (alkyle inférieure)-pipérazino, N-(alkyle inférieur) di-(alkyle inférieur)-pipérazino, furfurylamino, tétrahydrofurfurylamino, N-(alkyle inférieur)-N-furfurylamino, N-alkyl-N-anilino et (alcoxy inférieur)-anilino ; Z1, Z2 et Z3 représentent chacun un groupe alkyle inférieur ou # - ; R11 représente un groupe al- kyle inférieur, cycloalkyle inférieuw,naphtyle, benzyle, phénéthyle ou $ -C=O - ; et # - représente un radical monovalent répondant à l'une des formules sut7antes dans lesquelles R1, R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène, un radical chloro, bromo, iodo, un groupe trifluorométh phényle, alkyle inférieur ou alcoxy inférieur, un seul groupe R pouvant représenter un radical phényle ; ou avec un équivalent fonctionnel de ce chlorure d'acide.