FR 2045662 A1 19710305 FR 6920212 A 19690617 La présente invention concerne d'une façon générale la production de pénicillines synthétiques, et plus spécialement de nouvelles formes cristallines anhydres et partiellement déshydratées de certains acides 6-(1-aminocycloalkylcarboxamido)penicillaniques. La forme totalement hydratée des acides 6-(1-aminocycloalkyl- carboxamido)pénicillaniques, et un procédé simple et économique permettant de les produire sont décrits dans le brevet des Etats Unis dgAmérique N 3.194.802. L'expression "formes totalement hydratées", telle qu'on l'utilise dans la présente demande, désigne les formes cristallines qui ont au moins une molécule d'eau liée chimiquement par molécule de la pénicilline : par exemple son monohydrate au moins. Les acides 6-(1-aminocycloalkylcarboxamido)pénicillaniques, sous les formes précédemment connues, sont considérés comme intéressants en raison de leur large spectre d'action anti-bactérienne, et sont utiles comme agents thérapeutiques pour les volailles et les mammifères, et en particulier l'être humain, dans le traitement de maladies infectieuses provoquées par des bactéries Grampositives et Gram-négatives lorsqu'on les administre par voie parentérale ou par voie orale. Les composés sont également utiles comme compléments alimentaires dans la nourriture des animaux. De plus, ils se sont révélé avoir une utilité comme agents antitumeur, agents anti-virus et agents anti-immunisants chez les mammifères. Comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 3.194.802 précité, les composés connus totalement hydratés sont préparés généralement en faisant réagir une 2,5-oxazolidènedione appropriée substituée en position 4 (égalemen-t^connue-comme étant un anhydride d'acide N-carboxyaminé) avec l'acide 6-aminopénicillanique. ta réaction doit se produire dans. une- solution ;-aq ùeuse froide, qui est agitée pendant plusieurs heures à une température comprise entre une température juste supérieure au point de congélation du mélange aqueux et une température de 37 C environ, et de préférence entre 0 et 10 C. tes acides 6-( -aminocycloalkylcarboxamido)pénicillaniques préparés par le processus ci-dessus, et par tous les autres processus connus jusqu'à présent, contiennent de 3 à 8 % environ d'eau, comme déterminé par la méthode de Xarl Fischer. Ceci indique que les composés fabriqués jusqu a présent étaient sous la forme totalement hydratée; par exemple habituellement sous la forme mono-hydratée au moins La Demanderesse a maintenant fait la découverte surprenante que certains acides 6-(1-aminocycloalkylcarboxamido)pénicillani- ques peuvent être préparés sous des formes partiellement déshydratées et anhydres par un nouveau procédé suivant l'invention.L'expression "formes partiellement déshydratées et anhydres", telle qu'on l'utilise dans la présente demande, désigne les formes cristallines des acides pénicillaniques sus-mentionnés n'ayant pas plus d'une demi-molécule d'eau chimiquement liée. Les formes partiellement déshydratées et anhydres sus-mentionnées des acides 6-(1-aminocycloalkylcarboxamido)pénicillani quels ont une structure cristalline différente de leurs contreparties hydratées et sont très stables à l'emmagasinage, ce qui, associé à leur plus forte densité, augmente le rendement de production des composés sous forme de capsule dosée. De plus, leur efficacité thérapeutique~n'est pas affectée, èt est-sensiblement égale à celle des formes hydratées sur une base de poids/poids. L'invention fournit un procédé de préparation d'acides 6-(1 aminocycloalkylcarboxamido)pénicillaniques de formule dans laquelle n est égal à 2 ou , et m est une fraction comprise entre 0,5 et 0, procédé qùi consiste (A) à mettre en contact la forme hydratée d'un composé de formule ci-dessus avec du méthanol commé solvant déshydratant, mélan gé si on le désire, avec une quantité pouvant atteindre 75 % environ d'eau à des températures comprises entre -10 et la température de reflux du solvant dans le solvant seul, ou atteignant 35 C environ lorsqué l'eau est présente, et (B) à séparer et sécher les cristaux insolubles, en chauffant si on le désire. Suivant une forme du procédé de la présente invention, on ajoute la matière de départ hydratée au méthanol à une température comprise entre 0 et 30 C environ, et on agite jusqu'à ce qu'elle soit dissoute. On maintient ensuite la solution jusqu'à ce que la forme insoluble partiellement déshydratée ou anhydre du composé se soit séparée en cristaux. Ce procédé peut être favorisé en ajoutant de l'eau pour abaisser la solubilité du dernier composé, et il est également utile d'ensemencer la solution avec la matière qui doit se séparer en cristaux.On peut séparer immédiatement les cristaux insolubles par filtration ou on peut laisser la solution se réchauffer lentement jusqutà la température ambiante environ, à savoir 15 à 25 C et si on le désire, on peut l'agiter pendant plusieurs heures à la température ambiante avant la filtration. Il est commode de traiter la solution initiale du composé d'acide pénicillanique avec du charbon de bois absorbant, puis de filtrer, en utilisant un adjuvant de filtrage si on le désire. te méthanol convient en particulier comme agent déshydratant, étant donné qu'il a tendance à former avec les pénicillines des méthanolates qui sont facilement transformables sous la forme anhydre. Ainsi, l'acide 6-(1-aminocyclopentanecarboxamido)pénicillanique forme un méthanolate stable qui peut être isolé et séché à des températures comprises entre 40 et 100 C environ pour donner la forme anhydre de la pénicilline.On pense que l'acide 6-(1 aminocyclohexanecarboxamido)pénicillanique forme un méthanolate instable en solution, dont la formation est supposée-faciliter la dissolution de la forme hydratée de cette pénicilline dans le méthanol et permettre l'observation du séchage de la pénicilline anhydre isolée à la température ambiante pour donner la pénicilline anhydre. te pH est commodément compris entre 3,0 et 7,0 environ, mais comme indiqué ci-après il peut exister un composé basique. Il est commode de sécher le produit, par exemple dans une étuve à air, à une température comprise entre la température ambiante et 1000C., de préférence à la température ambiante comme mentionné plus haut ou à 30-60 C. Ces procédés présentent l'avantage inhérent de pouvoir être mis en oeuvre à des températures aussi basses que la température ambiante ou en l'absence dteau aux températures supérieures, de façon à réduire davantage le risque d'une destruction hydrolyti que des acides 6-(1-aminocycloalkylcarboxamido)pénicillaniques qui peut se produire aux températures supérieures ou en présence d'eau. On a également constaté que si l'on met en oeuvre le processus ci-dessus pour la préparation de l'acide 6-(1-aminocyclo pentanecarboxamido)pénicillanique de la présente invention en présence d'un composé basique, la déshydratation est particulièrement facilitée à des températures aussi basses que la température am- biante environ. Un grand nombre de ces composés basiques se suggèrent d'eux-mêmes aux spécialistes, par exemple l'acétate de sodium, le citrate de sodium, le tartrate de sodium, le maléate de potassium, le succinate de potassium, la pyridine, l'aniline, le bicarbonate de sodium, le bicarbonate de potassium et l'ammoniac. Comme indiqué plus haut, il est avantageux de conduire ces procédés de déshydratation aux températures inférieures de façon que la décomposition hydrolytique soit maintenue à des taux minima. te procédé sus-décrit s'est montré satisfaisant pour produi re les pénicillines partiellement hydratées et anhydres de la présente invention. Cependant, il a été démontré que le séchage seul ne provoque pas la transformation voulue. Plusieurs ordres de preuve ont été suivis pour le prouver. Cependant, dès que les composés déshydratés de l'invention sont dissous dans l'eau, ils sont alors apparemment identiques aux composés connus dissous dans l'eau et peuvent être amenés à cristalliser comme la forme hydratée connue par les processus de cristallisation déjà connus à plus basse température et à moindre teneur en eau. Il n' a pas été constaté que les composés déshydratés de 1'invention changent en leur forme hydratée correspondante à l'état solide. En outre, les composés de l'invention sont facilement transformés pour former les composés connus en les dissolvant dans l'eau à n'importe quel pH et en provoquant la formation de cristaux au-dessous de 40 C, ou par séchage par congélation. Les Exemples suivants sont donnés à titre illustratif mais non limitatif de l'invention. EXEMPTE 1 Anhydrate d'acide 6-(1-aminocyclonentane- carboxamido)pénicillanique On met en suspension 1 g d'acide 6-(1-aminocyclopentane- carboxamidopénicillani-que monohydraté dans 10-ml de méthanol et on chauffe à 64 C pendant 5 minutes. Après refroidissement jusqu'à la température ambiante, on sépare les cristaux insolubles et on sèche sous vide pour obtenir l'acide 6-(1-aminocyclopentane carboxamido)pénicillanique anhydre. EXEMPLE 2 Anhydrate d'acide 6-(1-aminocyclohexane carboxamido)pénicillanique On met en suspension 1 g d'acide 6-(1-aminocyclohexane- carboxamido)pénicillanique monohydraté dans 10 ml de méthanol et on maintient le mélange à la température ambiante pendant 30 minutes. On sépare les cristaux insolubles à la température ambiante et les sèche sous vide pour obtenir l'acide 6-(1-aminocyclohexane- carboxamido)pénicillanique anhydre. De la même manière, on obtient également l'acide 6-(1-aminou cyclohexanecarboxamido)pénicillanique anhydre lorsqu'on met en oeuvre le processus ci-dessus avec un mélange à 75 %'de méthanol et 25 % d'eau et avec un mélange à 50 % de méthanol et 50 % d'eau. EXEMPLE 3 Anhydrate d' acide 6-(1-aminocyclopentsne- carbokamido )pénicilÏanique On porte à é ébullition pendant t 10 minutes une suspension de 350 g d'acide 6-(1-aminocyclopentanecarboxamido)pénicillanique mono-hydraté dans 2,5 litres de méthanol, et on- filtre. La pénicilline insoluble, lorsqu'on la sèche soirs vide, est la forme anhydratée de l'acide 6-(1-aminocyclopentanecarboxamido)pénicilla- nique. EXEMPtE 4 Anhydrate d'acide 6-(1-aminocyclohexane carboxamido)pénicillanique A une suspension de 1000 g d'acide-6-aminopénicillanique dans 5 litres d'eau, on ajoute, en agitant, 60 gde bicarbonate de sodium, puis 261 g d'anhydride d'acide N-carboxy-1-aminocyclohexanecarboxylique (NCA)', et on agite-le mélangé pendant 10 minutes. Ensuite, on ajoute deux charges supplémentaires de 261 g de NCA à un intervalle de 10 minúte-s-, et on agite le mélange pendant 30 minutes après la dernière addition. On met en suspension le précipité insoluble, le filtre et le lave avec 2,5 litres d'eau. On sèche le produit dans une étuve, et on dissout la-forme hydratée de l'acide 6-(1-aminocyclohexanecarboxamido)pénicillanique dans du méthanol absolu jusqu'à une concentration de 20 % (poids/volume). Au bout de 30 minutes, on retire les cristaux par filtration et on sèche à la température ambiante pour obtenir l'acide 6-(1-amino cyclohexanecarboxamido )pénicillanique anhydre. EXEMPLE 5 Anhydrate d'acide 6-(1-aminocyclopentane- carboxamido)pénicillanique A une suspension de 1000 g d'acide 6-aminopénicillanique (6-APA) et de 61 g de bicarbonate de sodium dans 2,9 litres d'eau à la température ambiante, on ajoute 3 à 4 ml d'alcool caprylique comme agent anti-mousse. On ajoute trois parties aliquotes de 240 g d'anhydride d'acid-e N-carboxy-1-1-aminocyclopentanecarboxy- lique en agitant vigoureusement à des intervalles d'une demi-heu re. On agite le mélange péndant deux heures après la dernière ad diction, puis on filtre, on lave avec 2 litres d'eau, et on sèche dans une étuve. La transformation en pénicilline anhydride est ef fectuée en chauffant une suspension à 10 pour cent dans du métha nol bouillant- pendant 10 minutes.On retire les cristaux par fil tratio-n et on sèche à la température ambiante. EXEMPLE 6 Anhydrate d'acide 6-(1-aminocyclopentane oarbotamide)pénicillanique On agite une suspension de 10 g d'acide 6-(1-aminocyclo- pentanecarboxamido)pénicillanique, de 5 g d'acétate de sodium an hydre et de 100 ml de -mé-thanol pendant 30 minutes à la températu re ambiante, puis on filtre La: pénicilline insoluble, lorsqu'on la sèche sous-vide-, est l'anhydrate indiqué en titre. On ob-bient des résultats analogues lorsqu'on répète le pro cédé ci-dessus en substituant un des composés basiques suivants à l'acétate de sodium : acétate de potassium, citrate de sodium, tartrate de sodium, maléate de potassium, succinate de potassium, pyridine, aniline, bicarbonate de sodium et bicarbonate de potas sium. EXEMPLE 7 A un mélange de 244 g de 6-APA et de 21 g de bicarbonate de sodium dans 1,5 litre d'eau, on ajoute à des intervalles d'une demi-heure trois portions de 8,3 g d'anhydride d'acide N-carboxy-aminocyclo pentanecarboxylique. Après@avoir agité pendant 2 heures à la température ambiante, on agite le mélange pendant 16 heures à +5 C. On filtre le système et on lave à l'eau à deux reprises le résidu insoluble. Le produit pèse 351 g, et l'analyse montre qu'il s'agit du monohydrate. On en agite 20 g pendant 15 minutes à la tempéra ture ambiante avec 200 ml de méthanol anhydre, puis on filtre. On obtient ainsi 21,3 g de méthanolate d'acide 6-(1-aminocyclo pentanecarboxamido)pénicillanique dont le spectre dans l'infrarouge diffère de celui du monohydrate et de l'anhydrate. Calculé pour C14H21N304S. CH3OH C - 50,2 ; H = 6,41 ; N = 11,7. Trouvé : C = 50,1 ; H = 6,61 ; N = 11,4. On réchauffe le méthanolate préparé ci-dessus à 60 C pendant 15 minutes pour obtenir l'anhydrate d'acide 6-(1-aminocyclopentane- carboxamido)pénicillanique. EXEMPtE 8 On agite 5 g d'acide 6-(1-aminocyclopentanecarboxamido)- pénicillanique hydraté avec 50 ml de méthanol pendant 10 minutes. Ensuite, on filtre le mélange pour obtenir le méthanolate d'acide 6-(1-aminocyclopentanecarboxamido)pénicillanique que l'on chauffe ensuite jusqu'à 40 C pendant 30 minutes pour obtenir l'anhydrate correspondant. EXEMPLE 9 On charge 2,5 litres de méthanol dans un ballon à trois tubulures, d'une contenance de 5 litres, équipé d'un agitateur et d'un thermomètre, et on refroidit jusqu'à 50C,. On ajoute 500 g d'acide 6-(1-aminocyclohexanecarboxamido)pénicillanique et 50 g de charbon de bois absorbant 1,Nuchar C-1000N", puis on agite le mélange pendant 30 minutes à 5 C (au-dessus de 8 C, le produit anhydre commence à se séparer sous forme de cristaux). On filtre le mélange-dans un entonnoir de Büchner qui a été préalablement revêtu de célite. On lave le gâteau de filtre contenant le charbon de bois et restant sur la célite avec 500 ml de méthanol froid, ce qui assure que la totalité du charbon de bois a été enlevée. On transfère le filtrat limpide de couleur ambre pâle dans un ballon à trois tubulures, d'une contenance de 5 litres, muni d'un agitateur et d'un thermomètre. A 5-10 C, on ajoute 300 ml d'eau. On ensemence la solution avec 4,5 g de la forme anhydre de l'acide 6-(1-aminocyclohexanecarboxamido)pénicillanique. On réchauffe lentement la solution jusqu'à 2000 pendant 30 minutes, et on agite ensuite lentement pendant 2 heures à 2O250C. On recueille le produit cristallin blanc en le faisant passer à travers un entonnoir de Büchner, on le lave avec 500 ml de méthanol, et on le sèche dans une étuve à air jusqu'à 45-50 C pour obtenir 330 à 380 g (73 à 84 % de rendement théorique) du produit anhydre voulu contenant au maximum 1 % d'humidité détermination de Kari Fischer). REVENDI CATIONS 1. Procédé de préparation d'acides 6-(l-aminocycloalkyl- carboxamido)pénicillaniques de formule dans laquelle n est égal à 2 ou 3, et m est une fraction comprise entre 0,5 et 0, procédé caractérisé en ce qu'il consiste (A) à mettre en contact la forme hydratée d'un composé de formule ci-dessus avec du méthanol comme solvant de déshydratation mé langé, si on le désire, avec une proportion pouvant atteindre 75 % d'eau, à des températures comprises entre -100C et la température de reflux du solvant dans le solvant-seul ou pou vant atteindre 35 C environ lorsqu'il y a présence d'eau (B) à séparer et à sécher les cristaux insolubles. 2. Procédé selon la Revendication 1, caractérisé en ce que le stade A est réalisé à une température comprise entre 0 et 300C. 3. Procédé selon la Revendication 1, caractérisé en ce que Le stade A est réalisé dans un solvant anhydre à une température comprise entre 600 et la température de reflux du solvant. 4. Procédé selon l'une quelconque des Revendications précédentes, caractérisé en cè que le stade de séchage est effectué à une température comprise entre la température ambiante et 1000C. 5e Procédé selon l'une quelconque des Revendications 1 à-5, caractérisé en ce que le stade de séchage est effectué entre 30 et 60 0i; o 6. Procédé de préparation de l'acide 6-(1-aminocyclohexane- carboxamido)pénicillanique anhydre, caractérisé en ce qu'il consiste à mettre en contact une forme hydratée de ce composé avec du méthanol et à séparer et sécher les cristaux insolubles. 7. Procédé selon la Revendication 6, caractérisé en ce que le séchage s'effectue à la température ambiante. 8. Procédé de préparation de l'acide 6-(1-aminocyclopentane carboxamidopénicillanique anhydre, caractérisé en ce qu'il consiste à mettre en contact une forme hydratée de ce composé avec du méthanol et à séparer et à sécher les cristaux insolubles a une température comprise entre 400 et 100 C environ0 9. Procédé de préparation de l'acide 6-(1-aminocyclopentane- carboxamido)pénicillanique anhydre, caractérisé en ce qu'il consiste à mettre en contact une forme hydratée de ce composé avec du méthanol en présence d'un composé basique à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux environ, et à séparer et sécher les cristaux insolubles. 10. Procédé de préparation de l'acide 6-(1 aminocyclohexaze- carboxamido)pénicillanique anhydre, caractérisé en ce qu'il consiste à mettre en contact une forme hydratée de ce composé avec du méthanol à une température comprise entre 0 et 1000;, si on le désire en présence de charbon de bois absorbant, et à séparer ce dernier par filtration, à réchauffer jusqu'à la température ambiante et à séparer et à sécher les cristaux obtenus d'acide 6-(1-aminocyclohexanecarboxamido)pénicillanique anhydre à une température de 30 -60 C.