FR 2092902 A1 19720128 FR 7024091 A 19700630 La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de llacétophénone, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. Les nouveaux composés selon l'invention répondent à la formule générale: dans laquelle R1, R2, R3, R4 et R5 représentent soit un atome d'hydrogène, soit un atome d'halogène, soit un radical alcoxy comprenant de 1 à 4 atomes de carbone. Le procédé selon l'invention consiste à faire réagir, en présence de trioxyméthylène ou d'aldéhyde formique et dans un solvant approprié, une acétophénone de formule dans laquelle RL, R2, R3, R4 et R5 ont la meme signification que dans la formule (I , sur la N-(pyrrolidinocarbonylméthyl) pipérazine de formule Les préparations suivantes sont données à titre d'exemples non limitatifs pour illustrer l'invention. EXEMPLE 1 [(pyrrolidinocarbonylméthyl-lt pipérazin -4'-y4 p-fluoro propiophénone (Numéro de code :68256) Dans 300 ml d'éthanol absolu, on dissout 40 g de N-(pyrrolidinecarbonyl- méthyl)pipérazine. On neutralise ensuite par l'équivalent d'acide chlorhydrique, puis on relève la température jusqu'à 40C C; on introduit alors 41 g de p-fluoroacétophénone et 30 g de trioxyméthylène. Le mélange est porté à reflux vendant 10 heures. Le chlorhydrate brut précipite et est essoré. I1 est ensuite dissous dans l'eau.La solution aqueuse est lavée à l'acétate d'éthyle, puis après neutralisation par la soude, extraction par l'acétate d'éthyle et concentration, on obtient un produit brut, qui est recristallisé dans une faible quantité du même solvant. Point de fusion : 1200 C Rendement : 50 % Formule brute : ClgH26F N3 02 Analyse élémentaire : C H N Calculé % : 65,68 7,54 12,10 Trouvé % : 65,89 7,53 12,17 EXEMPLE 2 Ç5 [(pyrrolidinocarbonylméthyl)-l' pipérazin-4'-yl J triméthoxy-3, 4,5 propiophénone - (Numéro de code : 68258) Dans 150 ml d'éthanol absolu, on dissout 20 g de N-(pyrrolidinocarbonylméthyl) pipérazine et on neutralise par l'acide chlorhydrique. On porte à 400 C et on ajoute la triméthoxy-3,4,5 acétophénone et 60 ml d'aldéhyde formique en solution aqueuse. Après 12 heures de reflux, on essore le chlorhydrate formé qui est ensuite traité par la soude dans un mélange d'eau et d'acétate d'éthyle. L'extrait organique est concentré.Le produit brut est cristallisé dans 120 ml d'acétate d'éthyle. Point de fusion : 118" C Rendement : 57 % Formule brute : C22H33N305 Analyse élémentaire : C H N Calculé % : 62,98 7,93 10,02 Trouvé % : 63,18 7,87 10,03 Les composés de formule I ont été testés sur l'animal de laboratoire et ont montré des propriétés analgésiques, hypotensives, adrénolytiques, noradrénolytiques, antihistaminiques et antisérotoniques. 1" - Propriétés analgésiques Ces propriétés se traduisent par une réduction du nombre des étirements douloureux provoqués par l'injection intrapéritonéale de phénylbenzoquinone chez la souris et chez le rat. A titre d'exemples, le composé n" 68256, administré à 50 mg/kg/P0 a provoqué une inhibition de 40 7 chez la souris et administré à 10 mg/kg, par voie sous-cutanée, une inhibition de 75 % chez le rat. 2" - Propriétés hypotensives Administrés par voie intraveineuse chez le chat anesthésié, les composés de formule(I)provoquent un abaissement de la pression artérielle. A titre d'exemple, l'administration de 5 mg/kg/IV des composés n" 68256 et 68258 abaisse respectivement de 30 % et 50 % la pression artérielle. 30 - Propriétés adrénolytiques et noradrénolytignes Administrés par voie intraveineuse chez le chat anesthésié, les composés de formule(I) réduisent les effets hypertenseurs consécutifs à l'injection intraveineuse d'adrénaline. Les composés de formule (I) réduisent les contrac tions de la vésicule séminale isolée de rat provoquées par l'adrénaline. Les composés de formule( I) sont également capables de réduire par voie sous-cutanée les effets léthaux de la noradrénaline administrée par voie intraveineuse chez le rat. Enfin, administrés par voie sous-cutanée, les composés de formule (I) provoquent une ptose palpébrale chez le rat. A titre d'exemple, l'action adrénolytique et noradrénolytique se traduit par - la suppression chez le chat anesthésié des effets hypertenseurs de l'adrénaline à la dose de 10 mg/kg/IV do composé 68256 et à la dose de 5 mg/kg/IV du composé 68258; - une inhibition des contractions de la vésicule séminale isolée du rat, équivalente à 1/8 de fois celle de la yohimbine pour le composé 68256 et à 1 fois celle de la yohimbine pour le composé 68258; - une réduction chez le rat de la toxicité de la noradrénaline de 40 % par adminstration sous-cutanée de 5 mg/kg du composé 68256 ou du composé 68258, et, - un effet ptosique de 50 % chez le rat par administration sous-cutanée de 200 mg/kg du composé 6-8256. 40 - Propriétés antihistaminiques Les composés de formule (I) administrés par voie intraveineuse sont capables de s'opposer aux effets bronchoconstricteurs de l'histamine en injection intraveineuse, ces effets étant appréciés par le test de Konzett et Rossler. A titre d'exemples, à la dose de 1 mg/kg/IV, les composés n" 68256 et 68258 inhibent de 70 % et 65 % les effets bronchoconstricteurs de l'histamine. 50 - Propriétés antisérotonigues Les composés de formule (I) admini-strés par voie intraveineuse sont capables de s'opposer aux effets bronchoconstricteurs de la sérotonine en injection intraveineuse, ces effets étant appréciés par le test de Konzett et Rossler. A titre d'exemple, à la dose de 1 mg/kg/IV, le composé nO 68256 inhibe à 70 % les effets bronchoconstricteurs de la sérotonine. Comme il ressort des résultats précédents et de ceux consignés dans le tableau ci-après, l'écart entre les doses pharmacologiquement actives et les doses léthales est suffisamment grand pour permettre l'utilisation en thérapeutique des composés de formule(t). TABLEAU f Numéro T o x i c i t é D L 5 0 de Voie orale Voie intraveineuse Voie sous-cutanée Code souris souris rat (mg/kg) (mg/kg) (mg/kg) 68 256 800 190 300 68 258 1750 280 105 Les composés de formule (I) sont indiqués pour le traitement des hypertensions, des insuffisances circulatoires périphériques, des douleurs et de l'asthme. Ils seront administrés sous forme de comprimés, dragées et gélules dosés de 2,5 à 100 mg de principe actif à raison de 3 à 5 prises par jour et d'ampoules injectables dosés de 1 à 25 mg de principe actif à raison de 1 à 3 injections par jour. REVENDICATIONS 1.- A titre de produits industriels nouveaux, les dérivés de l'acétophénone de formule générale dans laquelle R1, R2, R3, R4 et R5 représentent soit un atome d'hydrogène, soit un atome dhalogène, soit un radical alcoxy comprenant de 1 à 4 atomes de carbone. 2.- A titre de produit industriel nouveau, la t(pyrrolidinocarbonyl- méthyl)-l' pipérazin-4'-ylX p- fluoropropiophénone. 3.- A titre de produit industriel nouveau, la 2- [(pyrrolidinocarbonylméthyl)-l' pipérazin-4'-yl] triméthoxy-3,4,5 propiophénone. 4.- A titre de médicaments plus particulièrement utilisables comme analgésiques, hypotenseurs, adrénolytiques, noradrénolytiques, antihistaminiques et antisérotoniques, les composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3. 5.- Procédé de préparation des composés selon la revendication 1 qui consiste à faire réagir en présence de trioxyméthylène ou d'aldéhyde formique et dans un solvant approprié, une acétophénone de formule dans laquelle R1, R2, R3, R4 et R5 ont la même signification que dans la formule (I), sur la N-(pyrrolidinocarbonylméthyl) pipérazine de formule