FR 2081460 A1 19711203 FR 7102545 A 19710126 La présente invention concerne de nouvelles nitrobenzoylaziri dines, leur préparation et leur utilisation en médecine vétérinaire en tant que coccidiostats et nématocides. Les composés selon l'invention répondent à la formule générale dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur contenant jusqu'à 7 atomes de carbone, alcoxy inférieur ou un atome d'halogène et R, R, R et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe phényle ou alkyle inférieur contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, avec les conditions supplémentaires que l'un au moins des symboles R, R, R, R et R4 ne représente pas l'hydrogène, que ceux des symboles R, R, R et R4 qui représentent des groupes phényle sont deux au maximum, et n est un nombre égal à 1 ou 2. Dans la formule I ci-dessus, le cycle éthylèneimine ou aziridine peut être substitué ou non lorsque le symbole R ne représente pas l'hydrogène. Lorsque ce symbole représente l'hydrogène; l'un au moins des symboles R, R, R3 et R représente un groupe phényle ou alkyle inférieur contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, mais il n'existe pas dans la molécule plus de 2 substituants phényle représentés par les symboles R1, R2, R3 et R4. Cependant, la molécule peut porter en outre un ou plusieurs groupes alkyle identiques ou différents. Les groupes alkyle inférieurs représentés par le symboLe R sont des radicaux hydrocarbonés aliphatiques à chaînes droites ou ramifiées contenant jusqu'à 7 atomes de carbone, par exemple des groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert.-butyle, amyle et analogues. Les groupes alkyle inférieurs représentés par les symboles R1, R29 R3 et R4 sont des radicaux hydrocarbonés aliphatiques à chaînes droites contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, par exemple des groupes méthyle, éthyle, propyle, ou butyle. Les groupes alcoxy inférieur sont des radicaux à chastes droites ou ramfiées contenant jusqu'à 7 atomes de carbone, par exemple des groupes méthoxy, éthoxy propoxy, isopropoxy et analogues. Chacun des 4 halogènes peut figurer dans la molécule du produit mais les halogènes préférés sont le chlore et le brome. On apprécie plues particulièrement les composés dans lesquels n est égal à 2, R est un groupe méthyle ou un atome de chlore, et R, R, R 4 et R4 représentent des atomes d'hydrogène ou des groupes méthyle, et plus spécialement ceux dans lesquels R est un groupe méthyle et R1, R2, R3 et R4 représentent tous des atomes d'hydrogène ou bien deux ou trois atomes d'hydrogène et un ou deux groupes méthyle. Les composés selon l'invention sont préparés par conversion d'un acide nitrobenzoîque de formule en son halogénure d'acide de formule III ci après par halogénation, par exemple par ébullition au reflux avec un agent halogénant comme le chlorure d'oxalyle, le chlorure de thionyle, le pentachlorure de phosphore, le pentabromure de phosphore, le bromure de thionyle ou un agent analogue, dans un solvant inerte comme le benzène ou le chloroforme, en une durée de 3 à 10 heures X de la formule ci-dessus représente le chlore ou le brome. On fait ensuite réagir l'halogénure d'acide de formule III avec une éthylèneimine (ou aziridine) substituée ou non répondant à la formule en présence d'une base organique ou minérale comme la triéthylamine, la pyridine, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium ou l'éthylène imine à une température de O à 30 C en 1/2 heure à 3 heures. Dans les formules ci-dessus, les symboles ont la même signification que dans la formule I, avec les mêmes conditions particulières. Parmi les produits de départ de formule II, on citera entre autres l'acide 3,5-dinitro-p-toluique l'acide 3,4-dinitrobenzoïque, l'acide 3,5-dinitrobenzorque, l'acide 39ibdinitro-potoluique, l'acide 2-chloro-5-nitrobenzorque, l'acide 4wbromo-3-nitrobenzoSque, , l'acide 3-méthoxy- 2-nitrobenzoîque, l'acide 4-chloro-3,5-dinitrobenzoïque, l'acide 30butoxy- 2-nitrobenzoique, l'acide 2;éthoxy=4çnitrobenzoSque et les acides analogues. Parmi les réactifs de départ de formule IV on citera entre autres, l'aziridine, la 2-éthylaziridine, la 2,2-diméthylaziridine, la 2,2,3,3-tétraméthylaziridine, la 2,3-diméthylaziridine, la 2-phénylaziridine, la 2,3-diphénylaziridine, la 2-phényl-2-étaylaziridine et les composés analogues Les composés selon l'invention sont des médicaments vétérinaires utiles notamment pour combattre la coccidiose, une maladie qui affecte en premier lieu les volailles et qui est causée par des protozoaires du genre Eimeria, spécialement E. tenella, E. necatrix et E. acervulina. Cette maladie provoque des affections séveres et souvent fatales sur les troupes de volailles.Elle constitue un sérieux risque économique Une pratique courante dans l'élevage des volailles consiste à introduire des préparations coccidiostatiques dans l'alimentetion générale, en tant que mesure prophylactique; les composés selon i'invention peuvent être utilisés de cette manière.Ils sont administrés à des doses d'environ 0,05% du poids des aliments à cet effet.Cependant, on peut également les utiliser en thérapeutique pour combattre la maladie apparue On peut préparer des compositions contenant un ou plusieurs composés selon l'invention par mélange intime du constituant ou des constituants coccidiostatiques actifs avec un véhicule ou diluant solide ou liquide. De préférence, le composé est mélangé intimement avec une proportion prépondérante d'aliments pour volailles offerts aux volatiles, par exemple un aliment d'amor çage pour poussins, un aliment pour poulets, un aliment de croissance, une bouillie pour pondeuses, une bouillie pour reproducteurs coqs ou dindons, un aliment de démarrage pour dindonneaux et un aliment de croissance pour dindes. La substance active peut également être incorporée dans des prémélanges contenant de fortes proportions de produit actif. Ce prémélange concentré est ensuite dilué dans l'alimentation par le vendeur d'aliments ou par l'éleveur de volailles à raison par exemple de 500 g de prémélange par tonne d'aliment, de manière à obtenir un aliment final contenant la quantité voulue de coccidiostat On notera naturellement que les composants actifs peuvent être fournis en combinaison avec un véhicule ou diluant inerte comme une argile attapulgite, une bentonite ou une matière végétale commestible, des grains séchés de distillerie, de la farine de mais, des résidus de fermentation et des matières analogues On peut préparer des dispersions liquides dans l'eau à l'aide d'agents émulsifiants et/ou tensioactifs. La quantité du composé de formule I qu'on introduit dans les aliments ou dans l'eau est de l'ordre d'environ 0,005 à 0,5%, de préférence d'environ 0,02 à 0,04 /0 en poids. L'introduction conjointe d'un disulfure de tétralkylthiurame comme le disulfure de tétraméthylthiurame et les composés analogues, accentue fréquemment l'action d'un composé de formule I et permet ainsi de limiter la quantité nécessaire de ce composé. Habituellement, un total d'environ 0,005 à 0,1%, de préférence d'environ 0,01 à 0,03% des substances combinées suffit dans l'alimentation.Des proportions à peu près égales des deux composants, en poids, donnent satisfaction mais on peut utiliser d'environ 1 à 3 parties de la nitrobenzèneaziridine pour environ 1 à 3 parties du dlsulfure. La composition préférée contient la 1=(3,5-dinitroaoatoluDyl)aziri- dine sous forme d'unique substance active ou en combinaison avec du disulfure de tétraéthylthiurame. Les composés selon l'invention présentent également de l'intérêt en tant que nématocides. On combat efficacement les nématodes tels que les ascaris en nourissant des animaux infectés par des aliments contenant environ 0,05% en poids d'un composé selon l'invention. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter; dans ces exemples les indications de parties et de % s'entendent en poids sauf mention contraire. EXEMPLE 1 l-(3 ,5-dinitro-p-toluoyl)aziridine A) Chlorure de 3,5=dinitro-p-toluoyLe. On porte au reflux,sous agitation pendant 8 heures, un mélange de 6 g d'acide 3,5dinitroDpstoluique et 20 mi de chlorure de thionyle dans 50 ml de benzène. On chasse l'excès de chlorure de thionyle et le solvant sous vide; le chlorure d'acide est une substance solide A Nujol : 5,6 microns max B) 1-(3,5-dinitro-p-toluoyl)aziridine. A un mélange bien refroidi de 1,08 g d'hydroxyde de sodium, 1,16 g d'éthylèneimine, 100 ml de benzène et 150 g de glace, sous bonne agitation, on ajoute une solution du chlorure d'acide obtenu ci-dessus dans 100 ml de benzène à un débit tel que la température du mélange ne dépasse pas 50C. Après l'addition, on poursuit l'agitation du mélange à 5 C pendant 45 mn, puis on extrait la couche aqueuse au chloroforme. On lave les extraits combinés à liteau, on les sèche sur sulfate de magnésium et on les concentre; on obtient 5,79 g de l-(3,5-dinitro-p-toluoyl) aziridine à l'état de substance solide de couleur jaune fondant à 89-92 C.La recristallisation dans l'éther donne donne les cristaux de couleur jaune fondant à 92-950C, max. ai : 5,97 microns (C=O, amide); (CDC13); 7,48 (protons d'aziridine); 7,36 (CH3); 1,4 (protons aromatiques). Analyse élémentaire : C10H9N305 : Calculé : C 47,81 ; H 5,58 ; N 4,58% Trouvé : C 47,61 ; H 5,67 ; N ,52%. EXEMPLE 2 l-(3,5-dinitro-o-toluoyl)aziridine On répète l'opération de l'exemple l(stades A et B) mais on remplace l'acide toluique utilisé dans cet exemple par 7 g d'acide 3,5 dinitroo-toluique; on obtient 4 g de l-(3,5-dinitro-o-toluoyl)aziridine fondant à 172-178 C. EXEMPLE 3 1-(4-chloro-3,5-dinitrobenzoyl)-2-éthylaziridine On répète l'opération de l'exemple 1, mais on remplace l'acide 3,5-dinitro-p-toluique du stade A par de l'acide 4-chloro-3,5-dinitro benzoïque et l'aziridine du stade B par la 2-éthylaziridine; on obtient la l-(4-chloro3,5-dinitrobenzoyl)-2-éthylaziridine. EXEMPLE 4 l-(3-butoxy-2-nitrobenzoyl)aziridine On répète l'opération de l'exemple 1, mais en remplaçant l'acide 3,5-dinitro-p-toluique par l'acide 3-butoxy-2nitrobenzoique; on obtient la l-(3-butoxy-2-nitrobenzoyl)aziridine. EXEMPLE 5 1-(2-chloro-5-nitrobenzoyl)2,2,3,3-tétraméthylaziridine On répète l'opération de l'exemple 1, mais dans le stade A, on remplace l'acide 3,5-dinitro-p-toluique par l'acide 2Uchloro-5-nitrobenzoSque et dans le stade B, on remplace l'aziridine par la 2,2,3,3-tétraméthylaziridine; on obtient la l-(2-chloro-5-nitrobenzoyl)-2,2,3,3-tétraméthylaziridine. EXEMPLE 6 l-(4-bromo-3-nitrobenzoyl) -2-phénylaziridine On répète l'opération de l'exemple 1 mais, dans le stade A5 on remplace l'acide 3,5-dinitro-p-toluique par l'acide 4-bromo-3-nitrobenzoEque et, dans le stade B, on remplace l'aziridine par la 2-phénylaziridine : on obtient la 1-(4-bromo-3-nitrobenzoyl)-2-phénylaziridine. EXEMPLE 7 l-(3 ,5-dinitro-p-toluoyl)-2 ,3dirnéthylaziridine On répète l'opération de l'exemple 1, mais dans le stade B, on remplace l'aziridine par la 2,3-diméthylaziridine; on obtient la 1-(3,5 dinitro-p-toluoyl)-2,3-diméthylaziridine. EXEMPLE 8 1-(3,5-dinitro-o-toluoyl)-2,3-diphénylaziridine On répète l'opération de l'exemple 1 mais, dans le stade A, on remplace l'acide 3,5-dinitro-p-toluique par l'acide 3,5-dinitro-o-toluique et,dans le stade B, on remplace liaziridine par la 2,3-diphénylaziridine; on obtient la 1-(3,5-dinitro-o-toluoyl)-2,3-diphénylaziridine. EXEMPLE 9 1-(2-propyl-4-nitrobenzoyl?-2 phényl-2-éthylaziridine On répète l'opération de l'exemple 1 mais,dans le stade A, on remplace l'acide 3,5-dinitro-p-toluique par l'acide 2- propyl-4-nitroben osque et,dans le stade B, on remplace l'aziridine par la 2 phényl-2 éthyl- aziridine; on obtient la 1-(2-propyl-4-nitrobenzoyl)-2-phényl-2-éthylaziridine. EXEMPLE 10 1-(3,5-dinitrobenzoyl)2,2,3-triméthylaziridine On répète l'opération de l'exemple 1, mais5 dans le stade A, on remplace l'acide 3,5-dinitro-p-toluique par l'acide 3,5-dinitrobenzoSque et, dans le stade B, on remplace l'aziridine par la 2,2,3-triméthylaziridine; on obtient la 1-(3,5-dinitrobenzoyl)-2,2,3-triméthylaziridine. EXEMPLE ll On prépare un aliment d'amorçage pour poulets à griller à partir des composants suivants : mais finement broyé : 55% farine de soja (à 50% de protéines) : 25%; farine de menhaden (à 60% de protéines) : 5% ; huile de menhaden : 4,75% ; farine de luzerne (à 17% de protéines) : 2,5% "Prograsol" (75% de matières solubles séchées de distillerie de mais et 25% de grains de distillerie de mais) : 2,5% ; farine de gluten de mais (à 60% de protéines) 2,5%; phosphate dicalcique : 1,0% craie : 0,9%,- prémélange de vitamines (4,53 kg de ce prémélange contiennent5à l'état stabilisé, 1.750.000 UI de vitamine A, 1.000.000 UCI de vitamine D3, 7.000 UI d'acétate de la vitamine E, 1,0 g de vitamine K3, 3,5 g de riboflavine, 70,0 g de niacine, 5,0 g de pantoténate de calcium, 6,0 mg de vitamine B 12, 200,0 g de chlorure de chloïne) : 0,5%; sel iodé : 0.25%; DL-méthionine 0 0757-; sulfate de manganèse : 0,025% et oxyde de zinc : 05015%. On prépare une composition d'aliment d'amorçage pour poulets à griller par addition à l'aliment ci-dessus de 0304a/. par rapport au mélange final, de 1-(3,5-dinitro-p-toluoyl)aziridine. Les constituants sont mélangés intimement avant distribution de l'aliment aux poulets EXEMPLE 12 On prépare une composition alimentaire comme décrit dans l'exemple 11, mais on remplace l'aziridine de cet exemple par 003% de 1-(3,5 dinitro-p- toluoyl)-2,3-diméthylaziridine. EXEMPLE 13 On prépare une ration comme décrit dans l'exemple 11. A cette ration, on ajoute de la 1-(3,5-dinitro o-toluoyl)-2,3-diphénylaziridine en proportion de 0,01% de la composition finale et du disulfure de tétraméthylthiurame en proportion de 0,01% de la composition finale. Tous les constituants sont mélangés avec soin. On peut préparer un prémélange contenant ces constituants et qui, par mélange avec une tonne d'aliment, donne la composition indiquée ci-dessus. On peut préparer de manière analogue des compositions contenant d'autres composés de formule I. REVENDICATIONS 1 = Composé répondant à la formule générale dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alcoxy inférieur ou un atome d'halogène, R, R, R et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe phényle ou alkyle inférieur contenant jusqu'à 4 atomes de carbone et n est égal à 1 ou-2, avec les conditions supplémentaires que l'un au moins des symboles R, R, R, R et R4 ne représente pas l'hydrogène et que feux des symboles R, R, R et R4 qui représentent des groupes phényle ne sont pas plus de deux. 2 - Composé selon la revendication 1, dans lequel R est un groupe alkyle inférieur, R1, R2, R et R4 représentent chacun l'hydrogène et n est égal à 2. 3 = Composé selon la revendication 1, dans lequel R est un atome de chlore, R est un groupe alkyle inférieur, R, R et R4 représentent chacun l'hydrogène et n est égal à 2. 4 - Composé selon la revendication 2 ou 3 dans lequel le groupe alkyle inférieur est un groupe méthyle. 5 - Composé selon la revendication 1, dans lequel R est un radical butoxy, R, R, R et R4 représentent chacun l'hydrogène et n est égal à 1. 6 - 1-(3,5-dinitro-p-toluoyl)aziridine. 7 - lo(4-chloro-3,5 dinitrobenzoyl)-2-éthylaziridine. 8 - 1-(3-butoxy-2-nitrobenzoyl)aziridine. 9 - l-(4-bromo-3=nitrobenzoyl)-2=phénylaziridine. 10 - 1-(3,5-dinitro-o-toluoyl)aziridine. 11 - Procédé de préparation d'un composé de formule dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alcoxy inférieur ou un atome d'halogène, R1 R2, R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe phényle ou alkyle inférieur contenant jusqu'à 4 atomes de carbone et n est égal à 1 ou 25 avec les conditions supplémentaires que l'un au moins des symboles R3 R , R , R , R ne représente pas l'hydrogène et que ceux des symboles R, R, R et R4 qui représentent des groupes phényle sont deux au maximum, le procédé se caractérisant en ce que l'on fait réagir un halogénure d'acyle répondant à la formule dans laquelle R et n ont les significations indiquées ci-dessus et X est un atome d'halogène, avec une éthylèneimine de formule dans laquelle R, R, R et R4 ont les significations indiquées ci--dessus. 12 n A titre de médicaments vétérinaires, utiles notamment comme coccidiostats et nématocides chez les volailles, les composés selon ltune quelconque des revendications 1 à 10. 13 - Compositions thérapeutiques vétérinaires contenant comme constituant actif, l'un au moins des composés selon ltune quelconque des revendications 1-à 10. 14 - Formes d'administration des compositions thérapeutiques vétérinaires selon la revendication 13.