FR 2081415 A1 19711203 FR 7100075 A 19710105 La présente invention est relative à la préparation de ptéridine-glycosidesO Birkofer et Ritter ("hngO Chem." 1964 414) ont réussi pour la première fois à glycosider en position 3 des dérivés de la purine, en passant par des silyl-composés La supposition faite de pouvoir appliquer cette synthèse à la 2-ozo-1,2-quino- xaline et la 2-oxo-3-méthyl-1,2-dihydro-quinoxaline est toutefois restée sans résultat ("Eteridine Chemistry", Pergamon Press 1964, 100 - 103)o Les O-silyl-composés d'abord préparés n'ont pas fourni avec l'a-acétobromoglucose, même dans des conditions réactionnelles énergiques, les glucosidyl-composés dési- rés.L'homme de l'art en arrive à la même conclusion que l'auteur dans :Pteridine Chemistry", à savoir que la synthèse des N8-glycosides, de même que des N1- et/ou N3-glycosides de la ptéridine, par glycosidation directe, ne peut être réalisée par cette voie. En partant de cet état de la technique, l'invention concerne les nouveaux 1,2,3,4-tétrahydro-ptéridine-glycosides de formule dans laquelle l'un au moins des restes A représente un reste 1aldo-pentosidyle ou l-aldo-hexosidyle éventuellement partiellement désoxygéné et/ou présentant le cas échéant des groupes hydroxyle fonctionnellement modifiés, et l'autre représente éventuellement de l'hydrogène ou un reste organique, les restes A pouvant être identiques ou différents. X et Y, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un groupc oxo, thioxo ou un groupe aminogène éventuellement substitué, R1 et R2, qui peuvent entre identiques ou différents, représentent chacun de I'hydrogène, un reste organique ou un groupe fonctionnel, et les tautomères des composés de la formule (I), dans lesquels l'un des restes A représente de l'hydrogène, ainsi que les composés correspondant aux tautomères indiqués et présentant dans l'une des positions 2 et 4 un groupe hydroxyle ou mercapto fonctionnellement modifié, un groupe aminogène disubstitué, un reste organique ou de l'hydrogène, ainsi qutun procédé pour leur préparation. Un reste l-aldopentosidyle est, par exemple, un reste (1) du ribose, de l'arabinose, du lyxose ou du xylose, ou également un reste l-méthyl-aldopentosidyle tel qu'un reste-(l) du fucose, du glucométhylose ou du rhamnose.De préférence, un reste l-aldopentosidyle se présente sous la forme furaflose et constitue en premier lieu un reste 1-ribofuranosidyle, ainsi qu'un reste 1-arabinofuranosidyle, l-lyxofuranosidyle ou l-xylofuranosidyle, de même qu'un reste désoxy-l-aldopentosidyle, par exemple un reste 2-désoxy-1-ribofuranosidyle. Dans un reste 1aldo-pentosidyle, les groupes hydroxyle sont libres ou fonctionnellement modifiés. Un reste l-aldo-hexosidyle est, par exemple, un reste (1) du glucose, de l'allose, de I'altrose, du galactose ou du mannose, De préférence, un reste l-aldohexosidyle se présente sous la forme pyranose et constitue en premier lieu un reste l-glucopyranosidyle, l-galactopyranosidyle ou l-mannopyranosidyle. Dans un reste 1-aldohexosidyle, les groupes hydroxyle sont libres ou fonctionnellement modifiés, Un reste organique est, en particulier, un reste hydrocarboné aliphatique, cyclo-aliphatique, cyclo-aliphatique-alipha- tique, araliphatique ou aromatique éventuellementsubstitué ou bien un reste hétérocyclique ou hétérocyclique-aliphatique éventuellement substitué0 lies restes hydrocarbonés aliphatiques, parmi lesquels il y a lieu d'entendre aussi les parties aliphatiques de restes hydrocarbonés cyclo-aliphatique-aliphatiques et araliphatiques, ainsi que de restes hétérocyclique-aliphatiques, sont surtout des restes alcoyle inférieur, alcényle inférieur ou alcynyle inférieur0 Les restes hydrocarboziés cyclo-aliphatiques sont, en premier lieu, des restes cyclo-alcoyle ou cyclo-alcényle renfermant éventuelleent des liaisons endo ou des ponts endo, qui dans les restes hydrocarbonés cyclo-aliphtique-aliphatiques, sont surtout liés à des restes alcoyle inférieur. Les restes hydrocarbonés araliphatiques sont, par exemple, des restes aryi-alcoyle inférieur ou aryl-alcényle inférieur, tels que des restes aryl-alcoyle inférieur ou arylalcényle inférieur, monocycliques ou bicycliques0 lies restes hydrocarbonés aronatiques sont des restes aryle, par exemple des restes aryle monocycliques ou bicycliques. Les restes hétérocyclîques sont en premier lieu des restes hétérocycliques, monocycliques ou bicycliques de caractère aromatique tels que des restes pyridyle, pyrrolyle, pyrazolyle, imidazolyle, furyle, thiényle, thiazolyle ou oxazolyle qui sont surtout liés, dans les restes hétérocyclique-aliphatiques, à des restes alcoyle inférieur. lies restes indiqués ci-dessus peuvent être éventuellement mono-, di- ou poly-substituésO C'est ainsi, par exemple, que des restes hydrocarbonés aliphatiques, parmi lesquels également des restes aliphatiques de groupes hydrocarbonés cycloaliphatique-aliphatiques et araliphatiques, de même que de groupes hétérocyclique-aliphatiques, peuvent présenter comme substituant en particulier des restes alcoyle inférieurs des groupes fonctionnels tels que des groupes hydroxyle ou mercapto fonctionnellement modifiés ou des groupes aminogènes éventuellement substitués.On citera par exemple ici le groupe trifluorométhyle. lies restes hydrocarbonés aromatiques, parmi lesquels aussi des restes aromatiques de groupes hydrocarbonés araliphati ques, ainsi que des restes hétérocycliques Qe caractère aromatique, peuvent renfermer par exemple, comte substituants, des restes alcoyle inférieur, des groupes hydroxyle ou mercapto fonctionnellement modifiés2 des groupes trifluorométhyle des groupes NO2 ou des groupes aminogènes éventuellement substitués, tandis que les restes hydrocarbonés cyclo-aliphatiques peuvent présenter, comme substituants, surtout des restes alcoyle inférieur ou des restes endo-alcoylène inférieur0 Les restes alcoyle inférieur sont par exemple des restes méthyle ou éthyle ou bien des restes propyle, butyle > pentyle, hexyle ou heptyle linéaires ou ramifiés qui sont liés dans une position quelconque, tandis que les restes alcényle inférieur représentent par exemple des restes allyle, propényle, méthallyle, 3-butényle ou crotyle, et que les restes alcynyle inférieur représentent par exemple des restes propargyle, 2butynyle ou 3-butynyle0 Les restes cyclo-alcoyle et cyclo-alcényle renferment de préférence jusqu'à 10 atomes de carbone nucléaires et représentent, en particulier, des restes cyclopentyle, cyclohexyle ou cycloheptyle, ainsi que des restes cyclopentényle ou cyclo hexényleO lies restes phénylalcoyle inférieur et phénylalcényle inférieur sont, par exemple, des restes benzoyle, phényléthyle ou phénylpropyle, ainsi que des restes cinnamyleO lies restes aromatiques sont en premier lieu des restes phényle, mais peuvent également être des restes naphtyle, par exemple des restes l-naphtyle ou 2-naphtyleO lies restes pyridyle sont des restes 2-, 3- ou 4-pyridyle, tandis que les restes pyrrolyle sont, par exemple, des restes 2-pyrrolyle, que les restes pyrazolyle sont par exemple des restes 3- ou 4-pyrazolyle, que les restes imidazolyle sont par exemple des restes 2-imidazolyle, que les restes furyle sont par exemple des restes 2-furyle, que les restes thiényle sont par exemple des restes 2-thiényle, que-les restes thiazolyle sont par exemple des restes 2-thiazolyle ou que les restes oxazolyle sont par exemple des restes 2-oxazolyle. Les restes alcoyle inférieur portant des groupes aryle et des restes hétérocycliques sont, par exemple, des restes méthyle ou des restes éthyle. lies ponts endo sont en premier lieu des restes endoalcoylène inférieur, par exemple des restes méthylène, éthylène ou 2,2-propylèneo Les groupes hydroxy et mercapto fonctionnellement modifiés sont des groupes hydroxy ou mercapto éthérifiés ou estérifiés, tels que des atomes dlhalogène ou des groupes acyloxy, des groupes alcoxy inférieur, alcényloxy inférieur, cyclo-alcoxy- cyclo-alcoyl-aicoxy inférieur ou aryl-alcoxy inférieur, de nême que des groupes alcoylènedioxy inférieur, ainsi que des groupes alcoyl(inférieur)-mercaptoO Des groupes hydroxy fonctionnellement modifiés dans un reste l-pentosidyle ou l-he-xosidyle sont en premier lieu des groupes hydroxyle éthérifiés ou estérifiés par des restes organiques. Les atomes d'halogène sont en premier lieu ceux d'un poids atomique inférieur à 80, c'est-à-dire des atomes defluor, de chlore ou de brome, Les groupes acyloxy sont en particulier des groupes alcanoyloxy inférieur, par exemple des groupes acétyloxy ou propionyloxy, ainsi que des groupes aroyloxy, par exemple des groupes benzoyloxyO Les groupes alcoxy inférieur sont, par exemple, des groupes méthoxy, éthoxy, n-propyloxy ou isopropyloxy, tandis que les groupes alcényloxy inférieur sont par exemple des groupes allyloxy.Dans les groupes cyclc-alcoxy- et cyclo-alcoyl-alcoxy inférieur, le reste cyclo-aliphatique renferme jusqu'à 10 atomes de carbone nucléaires, Des restes de ce type sont des groupes cyclopentyloxy et cyclohexyloxy, de même que des groupes cyclo propylméthoxy, cyclopentylméthoxy, cyclohexylméthoxy ou 2-cyclo hexyléthoxyO Les groupes aryl-alcoxy inférieur qui conviennent aussi en particulier pour éthérifier les groupes hydroxy dans le reste l-pentosidyle et dans le reste l-hexosidyle, sont en premier lieu des groupes phényl-alcoxy inférieur, par exemple des groupes benzyloxy ou des groupes 2-phényléuhoxy, tandis qu'un reste aromatique dans de tels groupes peut être éventuellement substitué comme indiqué ci-dessus0 Un reste alcoylènedîoxy inférieur est par exemple un groupe méthylènedioxy ; dans le reste l-pentosidyle ou dans le reste l-hexosidyle, deux groupes hydroxy peuvent être éthérifiés par un reste méthylène, de préférence lui-meme substitué, par exemple par un reste benzylidène ou isopropylidèneO Les groupes alcoyl(inférieur)-mercapto sont par exemple des groupes méthylmercapto ou des groupes éthylmercaptoO Des groupes aminogènes éventuellement substitués sont des groupes aminogènes secondaires ou tertires qui renferment, comme substituants, par exemple des restes alcoyle inférieur, ou des restes bivalents, tels qu des groupes alcoylène inférieur, oxa-alcoylène inférieur, thia-alcoylène inférieur ou aza-alcoylène inférieur, tandis qu'un atome d'azote aza peut etre éventuellement substitué, par exemple par l'un des restes hydrocarbonés indiqués ci-dessus, surtout par un reste alcoyle inférieur, de même que par un reste phényle ou phénylalcoyle inférieur éventuellement substitué, par exemple les groupes 1,4-butylène, 1,5-heptylène, 3-oxa-1,5-pentylène, 3-thia-1,5-pentylène ou 3-aza-1,5-pentylène, tels que des groupes 3-aicoyl(inférieur) - 3-aza-1,5-pentylène, par exemple le groupe 3-méthyl-3-aza-l, 5- pentylèneO D'autres groupes aminogènes substitués sont le groupe hydrazino qui peut éventuellement être mono'substitué ou disubstitué par un reste alcoyle inférieur, ainsi que le groupe hydro xy-aminogèneO Des groupes iminogènes éventuellement substitués sont, en particulier, ceux qui dérivent des groupes aminogènes sec on daires indiqués ci-dessus par le fait qu'à la place de l'hydrogène lié à l'azote aminé, il existe une valence libre.Dans ce cas, un groupe iminogèné substitué est, comme indiqué ci dessus de fagoncorrespondanleégalement un groupe hydrazono éventuellement substitué comme indiqué, ou aussi un groupe hydroxy-iminogèneO lies groupes fonctionnels R1 et L sont en particulier des groupes hydroxy ou mercapto fonctionnellement modifiés surtout les groupes aminogènes substitués qui sont indiqués cidessus surtout les groupes carboxyle éventuellement fonctionnellement modifiés qui sont indiqués ci-dessus, et de préférence des groupes hydroxy, mercapto ou aminogènes libres0 Des groupes carboxyle éventuellement fonctionnellement modifiés sont, par exemple, des groupes carboxyle estérifiés ou modifiés, lies groupes carboxyle estérifiés sont en particulier ceux qui sont estérifiés avec des alcools aliphatiquesa cycloaliphatiques ou aralîphatiques. Comme alcools formant des esters, on envisage en particulier des alcanols, des cyclo-alcanols ou des phényl-alcanols qui peuvent également présenter encore d'autres substituants, par exemple le méthanol, l1éthanol, les propanols, les butanols, les hexanols, les cyclopentanols, les cyclo-hexanols ou des phénylalcanols inférieurs substitués, par exemple comme indiqué ci-dessus pour les restes axylalcoyîe inférieur, par exemple les alcools benzyliques ou les phényle méthanols, Les substituants des alcools aliphatiques sont en particulier'des groupes aminogènes, de préférence les groupes aminogènes substitués comme indiqué ci-après pour les groupes amidiques, et surtout des groupes di-alcoyl(inférieur)-aminogè- nes, par exemple des groupes diméthylaminogènes ou diéthylaminogènes, ou des groupes pipéridinoO Dans les groupes carboxyle amidifiés (groupes carbamyle), l'atome d'azote amidique peut être non-substitué, monosubstitué ou disubstitué, par exemple par des restes de caractère aliphatique qui sont de préférence inférieurs et présentent par exemple au plus 8 atomes de carbone et peuvent être interrompus également par des hétéro-atomes, tels que des atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et/ou être substitués par des groupes fonctionnels, tels que des groupes hydroxyle, des groupes aminogènes, des groupes mercapto, ou par des atomes d'halogène.Comme substituants de l'amide, on citera par exemple des restes alcoyle, alcényle ou alcoylène qui peuvent aussi être interrompus par des atomes d'oxygène, de soufre ou d'azote et/ou être substitués par des groupes fonctionnels tels que des groupes hydroxyades groupes aminogènes, des groupes nercapto, ou par des atomes d'halogène0 Comme substituants amidiques, on envisage en particulier : des restes alcoyle inférieur, tels que des restes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, un reste butyle, pentyle, hexyle ou heptyle linéaire ou ramifié qui est lié dans une position quelconque, des restes alcényle inférieur, tels que, par exemple, des restes allyle ou méthallyle, des restes alcoylène inférieur tels que, par exemple, des restes butylène-(1,4), pentylène-(1 > 5), hexylène-(1,6) ou heptylène-(2,6) des restes cyclo-alcoyle ou cyclo-alcoyl-alcoyle ou des restes correspondants interrompus par les hétéro-atomes indiqués tels que, par exemple, des restes alcoxy-alcoyle inférieur, alcoyl-mercaptoalcoyle inférieur ou des restes mono- ou di-alcoyl-amino-alc oy2e inférieur, tels que par exemple des restes 2-méthoxy-éthylew 2-éthoxg-éthyle, 3-méthoxy-propyle, 2-méthyl-mercapto-éthyle, ou des groupes diméthyl-, méthyléthyl- ou diéthyl-aminoalcoyle, des groupes alcoylène-amino-alcoyle ou des groupes oxa-, aza- ou thia-alcoylène-amino-alco-le, tandis qu'on envisage par exemple, comme restes alcoylène ou comme restes oxa-, azaou thia-alcoylène, ceux qui sont indiqués ci-dessous, ou des restes oxa- aza- ou thia-alcoylène tels que des restes 3-oxa-, 3-aza- ou 3-thia-pentylène-(1,5), 3-méthyl-3-éthyl-3-aza-hexy- lène-(16) 3-aza-hexylène-(1,6) ou 4-méthyl-4-aza-heptylène-(2,6), ou des restes de ce geinre substitués par des groupes fonctionnels, tels que des restes 3-chloréthyl- ou'3-hydroxy-éthyî-3- aza-pentylène-(1,5), des restes phényle ou des restes phényle alcoyle qui peuvent être non-substitués ou peuvent surtout être substitués dans le reste phényle comme indiqué pour les restes phénylalcoyle inférieur0 lie groupe aminogène du groupe carboxyle amidifié (grou- pe carbamyle) est en particulier un groupe aminogène libre monosubstitué ou disubstitué par un alcoyle inférieur, ou un groupe pyrrolidino, pipéridino, morpholino, thiomorpholino, pipérazino, N! -alcoyl (inférieur)-pipérazino ou N'-[hydroxy-alcoyl(inférieur)]pipérazino éventuellement G-substitué par un alcoyle inférieur, par exemple le groupe N'-méthyl-pipérazino ou le groupe N'-(B- hydroxy-éthyl)-pipérazino, ou le groupe N'-phényl-pipérazino ou aussi un groupe aminogène substitué par un groupe hydroxy ou par un groupe amino. lies composés conformes à ltinvention possèdent de précieuses propriétés pharmacologiques. Ils agissent contre les agents pathogènes de la malaria et contre les bacilles de la tuberculose, contre les champignons pathogènes, de même que contre les trichomonades ou les amibes, ainsi que contre les bactéries à Gram positif et à Gram négatif et, en premier lieu, contre les virus, en particulier contre le virus de l'Herpes et le virus de l'influenza, comme on peut le démontrer in vitro sur une culture tissulaire infectée avec le virus Eerpes-Simplex ou le virus de l'influenza, à des concentrations de l'ordre de 3 à 30 / ml, et ils peuvent être utilisés, de façon correspondante en particulier comme agents anti-bactériens > en particulier comme agents actifs contre les virus0 Ils peuvent en outre, être utilisés comme substances de départ pour la préparation d'autres composés précieux, en particulier de composés pharmacologiquement actifs, Il y a lieu de faire ressortir particulièrement les composés de formule dans laquelle R1 R2 X et Y ont les significations ci-dessus, A1 représente un reste l-aldopentosidyle ou l-aldohexosidyle eventuellement partiellement mono-désoxygéné et/ou présentant éventuellement des groupes hydroxy estérifiés ou éthérifiés par des restes organiques, en particulier par des restes alcanoyle inférieur, par des restes benzoyle ou par des restes benzyle, et R5 représente un reste organique, en particulier un reste alcoyle inférieur, ou surtout de l'hydrogène, ainsi que les tau tolères des composés de la formule (IV), dans lesquels R5 représente de l'hydrogèneS ainsi que les tautomères indiqués qui présentent en position 4 un groupe hydroxy ou mercapto fonctionnellement modifié, un groupe aminogène disubstitué, un reste organique, en particulier un reste alcoyle inférieur, ou de-llhydro- gène0 Des composés particulièrement intéressants de ce genre sont les composés de formule dans laquelle A1 représente un reste l-aldopentosidyle ou l-aldohexosidyle éventuellement partiellement mono-désoxygéné et/ou présentant des groupes hydroxy estérifiés ou éthérifiés éventuellement par des restes alcanoyle inférieur, par des restes benzoyle ou par des restes benzyle, R1' et R2', qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un groupe alcoyle inférieur, un groupe hydroxyle, un groupe aminogène libre ou un halogène, et R6 représente un groupe hydroxy ou mercapto libre, éthérifié ou estérifié, ou bien un groupe aminogène libre, un groupe mono- ou di-alcoyl(inférieur)-aminogène, ou les sels de tels composés, et surtout les composés de la formule (V), dans lesquels A7 a la signification indiquée ci-dessus > R1' et R2' représentent chacun de 1'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur ou un reste phényle éventuellement monosubstitué ou aussi polysubstitué par dés groupes alcoyle inférieur, par des groupes alcoxy inférieur par des halogènes ou par des groupes trifluorométhyle, et R6 représente groupe aminogène libre, un groupe hydroxy ou un groupe mercapto, et les sels et tautomères de ces composés, en particulier la l-(l-D-glucopyranosidyl)-lumazine, la l-(l-D-ribofuranosidyl)-lumazine, la l-(l-D-ribofuranosidyl)-2-oxo-4-amino-1,2-dihydro-ptérUdLne, la l-(l-D-ribOfuranosidyl)-2-oxo-4-mercapto-1,2-dihydro-ptéridine, la l-(l-D-glucopyranosidyl)-2-oxo-4-amino-6,7-dimétks 2- dihydro-ptéridine, la l-(l-D-ribOfuranosidyl)-2-oxo-4-diméthylamino-1,2-dihydro- ptéridine, la 1-(1-D-ribofuranosidyl)-6,7-diméthyl-lumazine, la 1-(1-D-arabinofuranosidyl)-2-oxo-4-amino-1,2-dihydro-ptéridine, la l-(l-D-2-désoxyrîbofuranosidyl)-2-oxo-4-amino-lj2-dihydrow ptéridine, la l-(l-D-arabinofuranosidyi)-2-oxo-4-mercapto-1,2-dihydro- ptéridine, la l-(l-D-2-désoxyriboQuranosidyl)-2-ozo-4-mercapto-1,2-dihydro- ptéridine, la l-(l-D-arabinofuranosidyl)-lumazine, la 1-(1-D-2-désoxyribofuranosidyl)-lumazine), la 1-(1-D-ribofuranosidyl)-6,7-diphényl-lumazine, la l-(l-D-ribofuranosidyl)-2-oxo-4-amino-6,7-diphényl-1,2- dihydro-ptéridine, la l-(1-D-ribofuranosidyl) -2-oxo-4-méthylamino-l , 2-dihydro- ptéridine, et en particulier la l-(l-D-2-désoxyribofuranosidyl)-6,7-diphényl-lumazine, qui sur une culture tissulaire infectée avec le virus de l'in- fluenza ou le virus de 1'Herpes Simplex exerce un effet antiviral à une concentration de l'ordre de 3 à 30 /ml , ainsi que leurs O-acétyl-dérivés et leurs O-benzoyl-dérivés et les sels et/ou les anomères, en particulier les ss-anomères de tels composés. On a trouvé d'une façon surprenante qu'on obtient les composés de la formule (I) en O-métallisant dans l'une au moins des positions 2 et 4, avec un composé d'un métal tétravalent du 4ème groupe principal et de la troisième à la cinquième période du système périodique, un composé de formule dans laquelle R1 et R2 ont les significations ci-dessus, l'un au moins des restes X et Y représente un groupe oxo et l'autre a les significations ci-dessus, l'un au moins des restes R7 et R8 représente de l'hydrogène et l'autre représente éventuellement le radical A, et en faisant réagir sur un composé de formule A - X' (III) a dans laquelle A a les significations ci-dessus et Xl représente un groupe hydroxy fonctionnellement modifié, capable de réagir, le composé O-métallisé ou toutefois un tautomère Un groupe hydroxy, fonctionnellement modifié,capable de réagir, est en particulier un groupe hydroxy estérifié ou éthérifié réactif 0 Dans un composé de la formule (III), un groupe hydroxy estérifié réactif est, en particulier} un groupe hydroxy estérifié par un acide minéral ou organique, tel qu'un acide alcoylcarboxylique ou aryl-carboxylique, par exemple l'acide acétique ou l'acide benzoïque, par un acide aryl-sulfonique, par exemple par l'acide p-toluène-sulfonique, et de préférence un groupe hydroxy estérifié par un hydracide halogéné, par exemple par l'a- cide chlorhydrique, par l'acide bromhydrique ou par l'acide iodhydrique. D'une manière appropriée, d'autres groupes hydroxy qui sont présents dans le reste glucidique sont estérifiés ou éthérifiés comme indiqué ci-dessus, de préférence par des groupes benzyle, benzoyle ou acétyle. Un groupe hydroxy éthérifié réactif est en particulier un groupe hydroxyle éthérifié par un reste hydrocarboné aliphatique ou aromatique, tandis que les restes hydrocarbonés aliphatiques ou aromatiques peuvent éventuellement aussi être substitués, en particulier comme indiqué ci-dessus0 Sont surtout appropriés les groupes alcoxy inférieur et les groupes aryloxy, tels que les groupes méthoxy et les groupes phényloxy. D'une manière appropriée, d'autres groupes hydroxy qui sont présents dans le reste glucidique sont estérifiés ou éthérifiés comme indiqué cidessus, de préférence par des groupes benzyle, benzoyle ou acé type, La O-métallisation d'un composé de la formule (II) réussit avec des composés du germanium tétravalent, de l'étain et,en particulier, du silicium.On peut faire réagir par exemple un composé de la formule (II) sur un halogénure d'un tri-alcoyl (inférieur)-germanium comme le chlorure de trFméthyl-german3um, ou sur un halogénure de tri-alcoyl(inférieur)-étain, comme le chlorure de triméthyl-étain ou le chlorure de triéthyl-étain. La préparation des composés O-métallisés réussit surtout en faisant réagir un composé de la formule (II) sur un trialcoylsilyl-composé, sur un triaryl-silyl-composé ou sur un tri-(arylalcoyl)-silyl-composé tel qu'un tri-alcoyl(inférieur)-halogéno- silane, une N-tri-alcoyî(inférieur)-silyl-dialcoyl(inférieur)- amine, un bis-trialcoyl(inférieur)-silyl-alcanoyl(inférieur)- amide ou un tri-alcoyl(inférieur)-silyl-tT-alcoyl(inférieur)- alcanoyl(inférieur)-amide, ou également sur un hexa-alcoyl(infé- rieur)-disilazane, de préférence sur le triméthyl-chlorosilane, ia N-triméthylsilyl-diéthylamine, le bis-triméthylsilyl-acétamide, le triméQh"lsilylW m^+thfv1-2cétamide et, en particulier, sur 1 'hexaméthyl-disilazane0 Dans les O-métallisations ci-dessus, surtout dans les réactions sur les hexa-alcoyl(infèrieur)-disilazanes, on utilise d'une manière appropriée un catalyseur, en particulier un catalyseur acide, tel qu'un acide minéral fort, de préférence de l'acide sulfurique concentré, ou un sel à réaction acide dudit acide, par exemple du sulfate d'ammonium ou du bisulfate d'ammonium. D'une manière avantageuse, on utilise en excès l'agent de métallisation , en particulier l'agent de silylation, et/ou l'utilise simultanément comme solvant0 La réaction peut toutefois être également effectuée dans un solvant inerte, par exemple dans le benzène ou le toluène, et éventuellement à température élevée. Lors de la réaction sur l'un des halogénures métalliques indiqués ci-dessus, comme le triméthyl-chlorosilane, on ajoute avantageusement pour abaisser la température de la réfaction et sa durée, et pour augmenter les rendements, une substance capable de lier l'halogène telle qu'une base organique azotée, par exemple la triéthylamine ou la pyridine, auquel cas l'addition d'un catalyseur acide est alors superflue. Une O-silylation très douce consiste à faire réagir un composé de la formule (II) sur le -triméthylsilyl-acétamide, de préférence en présence d'une amine tertiaire comme la triéthylamine, tandis que l'acétamide neutre se forme simplement comme sous-produit et peut être séparé par filtration. Dans les réactions indiquées, on travaille en l'absence d'eau. On travaille éventuellement dans une atmosphère gazeuse de protection, par exemple d'azote ou d'argon. D'une manière appropriée, on utilise, lors de la réaction de la pyridine O-métallisée sur un composé de la formule (III), un composé de métal lourd, par exemple des oxydesy des hydroxydes ou des sels de métaux lourds, en particulier de l'oxyde de mercure-(II), des halogénures de mercure-(II) comme le chlorure de mercure-(II),ou le cyanure de mercure-(II)O La réaction est effectuée à la température ambiante ou, de preé- rence, à température élevée0 On peut en outre faire fondre ensemble le dérivé glucidique et la ptéridine O-métallisée, surtout la ptéridine O-silyléeX tandis-qu'on peut éventuellement renoncer à ajouter un composé de métal lourd et/ou un catalyseur. Lorsqu'on utilise un tautomère du composé de la formule (11) sous la forme indiquée ci-dessus, on fait réagir avantageusement sans O-métallisation, et de préférence sur un composé de la formule (III), dans laquelle X' représente un groupe hydroxy estérifié, capable de réagir, en particulier un atome d'halogène0 On peut toutefois obtenir aussi les composés de la formule (I) suivant des méthodes connues en elles-memes, par exemple lorsque dans un composé de formule dans laquelle A, X > I, R1 et R2 ont les significations cidessus, l'un des restes R3 et R4 représente deux restes transformables ensemble en le groupement -N= et l'autre représente le groupement -N=, ou dans tautomère d'un tel composé, ou dans un composé correspondant à l'un des tautomères indiqués et présentant dans l'une des positions 2 et 4 un groupe hydroxy ou mercapti fonctionnellement modifié, un groupe aminogènetdisubstituéw un reste organique ou de l'hydrogène, on transforme R3 ou R4 en le groupe -N=. Deux restes R3 et R4 transformables ensemble dans le groupement -N= sont, par exemple, ceux dans lesquels le reste lié au noyau pyrimidique représente un groupe aminogène libre et l'autre représente un groupe oxo ou thioxo éventuellement modifié pour pouvoir réagir. Des groupes oxo réactiverent modifiés sont, par exemple des hémi-éthers, bis-éthers, hémi-esters ou bis-esters de la forme hydrato du groupe oxo. Comme éthers, on citera, par exemple, les hémi-acétals, les acétals, les hémi-cétals, les cétals, tandis qu'on envisage de préférence des éthers présentant des groupes alcoxy inférieur ou des groupes alcoylènedioxy inférieur tels que des groupes méthoxy, des groupes éthoxy ou des groupes éthJrlène-1a2-dioxyO Dans les hémi-esters ou les bis-esters, l'un au moins des deux groupes hydroxyle de la forme hydrato est réactivement estérifié, par exemple avec un acide minéral fort, en particulier avec un hydracide halogéné comme l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique, ou bien également avec un acide alcoyl-carboxyllque, par exemple avec l'acide acétique, lies composés de départ utilisés lors de cette réaction sont obtenus intermédiairement lorsqu'on fait réagir, d'une manière connue en soi, une 5,6-diamino-pyrimidine correspondante sur un composé de formule R2-OO-OO-R1 a ou sur l'un de ses oxo-dérivés réactifs, en particulier ceux indiqués ci-dessus. Dans ce cas, la transformation en un groupement -N est effectuée dans les conditions usuelles de condensation avec cyclisation, de préférence dans un solvant inerte, à température élevée et éventuellement en présence d'un catalyseur, tel qu'un catalyseur basique, par exemple un hydroxyde de métal alcalin comme l'hydroxyde de sodium (cf, "Pteridine Chemistry" supra, pages 21/22)o Deux restes R3 et R4 transformables conjointement en un groupement -N sont, en outre, par exemple ceux dans lesquels le reste lié au noyau pyrimidique représente un groupe nitroso et l'autre représente deux atomes d'hydrogène. Dans ce cas, on utilise de préférence un catalyseur, en particulier un catalyseur basique, par exemple l'un de ceux indiqués ci-dessus0 La réaction est effectuée d'une manière convenable dans un solvant inerte et à température élevée (cf, "Pteridine Chemistry", supra, pages 65 et suivant:es). Les composés de départ qui sont utilisés dans ce cas sont obtenus intermédiairement lorsqu'on fait réagir une 5-nitroso-6-amino-pyrimidine correspondante, d'une manière connue en soi, sur un composé de formule R -CH2 v ou sur un oxo-dérivé réactif de celui-ci, par exemple sur l'un de ceux indiqués ci-dessus. On obtient en outre les composés de la formule (I), lorsque dans un ptéri L'aromatisation peut être effectuée avec les agents de déshydrogénation usuels, par exemple avec de l'oxygène, avec un catalyseur à base de métal lourd, en particulier avec le palladium ou le platine, surtout sur du charbon, d'une façon particulièrement douce avec du chloranile, en particulier dans un solvant inerte comme le toluène ou le xylène, de préférence à la température d'ébullition du solvant, ou également avec du soufre ou du sélénium amorphe cristallisé à température élevée0 Les composés de départ qui sont utilisés dans ce cas sont obtenus intermédiairement en faisant réagir une 5,6-diamino-pyrimidine correspondante sur un composé de formule, R1-CO-CHOIt-R2 ou en faisant réagir une 5-oxo-6-hydroxy-pyrimidine correspondante ou une 5-hydroxy-6-oxo-pyrimidine correspondante ou également une 5,6-dihalogéno-pyrimidinea par exemple la 5,6-dichloropyrimidine, sur un composé de formule R1-CHNH2-CHNH2-R2, a la dihydro-ptéridine formée pouvant être aromatisée sans être isolée (cf, "Pteridine Chemistry", supra, pages 181, 234)o Dans les composés obtenus, des groupes fonctionnellement modifiés peuvent, suivant des méthodes connues en elles-mêmes, être transformés en d'autres groupes, Entre autres, on peut transformer des atomes d'halogène en groupes aminogènes primaires, en traitant par exemple par de l'ammoniac; ces groupes aminogènes primaires peuvent à leur tour, par substitution (par exemple par traitement avec des esters réactifs d'alcools de carac bière aliphatique, tels que les halogénures correspondants, par exemple les chlorures, les bromures ou les iodures, ou avec des sulfonyloxy-composés organiques, par exemple avec des p-méthylphényl-sulfonyloxy-composés, ou avec des aldéhydes ou des cétones, et par réduction simultanée ou ultérieure, par exemple avec de l'hydrogène catalytique, avec de l'acide formique ou avec de l'hydrure de sodium et de bore, être transformés en groupes aminogènes secondaires ou tertiaires, ou bien être transformés en atomes d'halogène par diazotation (par exemple avec de l'acide nitreux), cette diazotation étant suivie d'un traitement par des agents utilisés dans la réaction de Sandmeyer Jar ar exemple un traitement avec des halogénures de cuivre-(I) comme le chlorure de cuivre-(I)7 ou être transformés en groupes hydroxy par ébullition avec de l'eau0 Les groupes hydroxyle éthérifiés peuvent être transformés en groupes hydroxy libres par hydrolyse (par exemple par traitement avec un acide minéral comme l'acide bromhydrique ou l'acide iodhydrique), tandis qu'un groupe benzyloxy présent, par exemple, dans le reste pentosidyle ou hexosi dyne, peut également être transformé en groupe hydroxy libre par hydrogénolyse (par exemple par traitement avec de l'hydrogène activé catalytiquement), et que les groupes hydroxyle estérifiés peuvent par hydrolyse (par exemple par traitement avec une base convenable, la saponification d'un groupe hydroxy acylé pouvant également avoir lieu dans les conditions de la réaction,par exemple en présence d'un alcoolate métallique) être transformés en groupes hydroxy libres ; ces derniers peuvent, suivant des méthodes connues en elles-memes (par exemple par traitement avec un diazoïque, comme le diazométhane, si c'est nécessaire en présence d'un catalyseur du type acide de Lewis, conne l'acide fluoborique ou un alcoolate d'aluminiu 4 être éthérifiés ou être estérifiés (par exemple par traitement avec des agents d'estérification tels que des halogénures d'acide, comme les chlorures d'acide ou les anhydrides d'acide Si c'est nécessaire, les groupes hydroxy libres peuvent, par exemple par éthérifica- tion avec des groupes pouvant être scindés par hydrogénolyse, tels que des groupes benzoyle, ou par estérification avec des acides pouvant être scindés par hydrolyse, tels que des acides carboxyliques ou sulfoniques organiques, être protégés intermédiairement et, si on le désire, après exécution de la réaction, être mis en liberté par exemple par hydrogénolyse (notamment par traitement avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur métallique tel qu'un catalyseur au palladium) ou par hydrolyse (par exemple par traitement avec un agent d'hydrolyse basique convenable)0 Si c'est nécessaire, les groupes mercapto libres peuvent être protégés provisoirement par des groupes pouvant être scindés par tlydrogénolyse, tels que des groupes benzyle, et être mis en liberté, éventuellement après exécution de la réaction, par hydrogénolyse, par exemple par traitement avec du sodium dans de l'ammoniac liquide. Suivant les conditions de la réaction, on obtient les nouveaux composés sous forme libre ou sous la forme de leurs sels, en particulier de leurs sels d'addition avec des acides ; ces sels font aussi partie de la présente invention. Les composés libres et les sels d'addition avec des acides peuvent être mutuellement transformés suivant des méthodes connues en ellesmêmes les composés libres, par exemple par traitement avec des acides ou des échangeurs d'ions convenables, en leurs sels d'addition avec des acides, et les sels d'addition avec des acides, par exemple par traitement avec des agents basiques ou des échangeurs d'ions convenables, en les composés libres et ainsi en d'autres sels7 par exemple avec des sels métalliques dans des solvants convenables ou avec des échangeurs d'ions, en d'autres sels0 Les sels d'addition avec des acides sont, de préférence, des sels d'addition avec des acides non-toxiques, pharmaceutiquement utilisables, par exemple ceux avec des acides minéraux, par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide nitrique ou l'acide perchlorique, ou avec des acides organiques tels que des acides carboxyliques ou sulfoniques aliphatiques, alicycliques, aromatiques ou hétérocycliques, comme les acides formique, acétique, propionique, succinique, glycolique, lactique, malique, tartrique, citrique, maléique, hydroxy-maléique, pyruvique, phénylacétique, benzolque, p-amino-benzolque, anthranilique, p-hydroxy-benzoique, salicylique, p-amino-sa'îicylique, embonique, méthane-sulfonique, éthane-sulfonique, hydroxy-éthane-sulfonique, éthylène-sulfonique, les acides halogéno-benzène-sulfoniques, les acides toluène sulfonique, naphtalène-sulfonique, -cyclohexyl-sulfamique ou sulfanilique la méthionine, le tryptophane, la lysine ou l'argî- nine, ainsi que l'acide ascorbique. Les sels peuvent éventuellement se présenter sous la forme d'hémi-hydrates, de mono-hydrates, de sesqui-hydrates ou de poly-hydratesO En outre, les sels métalliques peuvent être transformés en les composés libres par réaction sur des agents acides, de manière connue en soi, par exemple avec des échangeurs d'ions convenables.Les composés libres peuvent en outre être transformés en sels, de préférence en sels non-toxiques, pharmaceutiquement utilisables, à l'aide d'oxydes ou d'hydroxydes métalliques, par exemple de ceux des métaux alcalins ou alcalino-terreux, ainsi qu'avec de l'ammoniac ou des amines appropriées. lies sels mentionnés ci-dessus, ainsi que d'autres sels des nouveaux composés, par exemple leurs picrates, peuvent éventuellement être utilisés pour purifier les composés libres obtenus (tandis qu'on transforme le composé libre en un sel, qu'on isole ce dernier et qu'on met à nouveau le composé en liberté à partir de ce sel), ou bien pour les caractériser, Par suite des rapports étroits existant entre les nouveaux composés sous forme libre et sous la forme de leurs sels, il y a lieu dans ce qui précède et dans ce qui suit, par composés libres ou par sels, d'entendre dans le même sens et dans le même esprit éventuellement aussi les sels ou les composés libres correspon dalots, Si on le désire, on peut scinder en mélange d'isomères obtenus, par exemple un mélange d'anomères, suivant des méthodes connues en elles-memes, par exemple à l'aide d'une adsorption et d'une élution fractionnée (par chromatographie, telle qu'une chromatographie en couche mince) et/ou par cristallisation fractionnée, en les différents isomères, par exemple en les a- et (3-anomères. Pour des raisons stériques, on préfère, dans de nombreuses des réactions ci-dessus, la formation du -anomere. Les substances de départ utilisées suivant l'invention sont connues ou peuvent, au cas où elles sont nouvelles, être préparées suivant des méthodes connues en elles-mêmes, Les mélanges d'isomères que l'on peut obtenir à un stade quelconque d'un procédé servant à la préparation des substances de départ peuvent être scindés suivant des méthodes connues en-elles-mêmes. L'invention embrasse également les variantes du présent procédé, suivant lesquelles on utilise comme matière do départ un produit intermédiaire pouvant être obtenu à un stade quelconque du procédé et effectue avec ce produit les phases complémentaires du procédé, comme ceia a été décrit ci-dessus pour le procédé en plusieurs stades, ou dans lesquelles le procédé est interrompu à l'un quelconque de ses stades, L'invention ombrasse en outre également les formes d'exécution suivant lesquelles une matière de départ est formée dans les conditions de la réaction ou est utilisée sous la forme d'un dérivé par exemple sous la forme d'un sel C'est ainsi que les ptéridines O-métallisées peuvent être isolées ou également être utilisées directement sous la forme du mélange reactionnel obtenu, pour la transformation en glucoside. De préférence, on utilise des substances de départ conduisant aux composés qui ont été définis dans ce qui précède comme étant particulièrement 'précieux. lies nouveaux composés peuvent être utilisés sous la forme de médicaments, par exemple sous la forme de préparations pharmaceutiques les renfermant, sous forme libre ou sous la forme de leurs sels, conjointement avec des matières de support organiques ou minérales, solides ou liquides, qui sont pharmaceutiquement utilisables et qui conviennent pour l'application enté rale, par exemple pour l'application orale, ou pour l'administration par voie parentérale.Comme matière de support, on utilise des substances qui sont inertes vis-à-vis des nouveaux composés, comme l'eau, la gélatine, des glucides, par exemple le lactose ou le glucose, des amidons, par exemple l'amidon de froment ou l'amidon de mais, l'alcool stéarylique, l'acide stéarique ou des sels de celui-ci, par exemple le stéarate de magnésium, le talc, des huiles végétales, des alcools benzyliques, des gommes, des polyalcoylène-glycols, le propylène-glycol, ou d'autres substances de support connues0 Les préparations pharmaceutiques peuvent se présenter sous forme solide, par exemple à l'état de comprimés, de dragées, de capsules ou de suppositoires, ou bien sous forme liquide, par exemple à l'état de solutions, de suspensions ou d'énulsions. Elles reuvent être stérilisées et/ou renfermer des substances aux-iliaires, telles que des agents de conservation, de stabilisaton, des agents mouillants ou é=ulsionnants, des solubilisants, des sels servant à régler la pression osmotique, ou des tampons, ainsi que le cas échéant, d'autres composés pharmacclogiquement précieux elles sont élaborées suivant des méthodes connues en elles-memes. Les nouveaux composés peuvent également'eAtro utilisés en médecine vétérinaire, par exemple dans l'une des formes indi quées ci-dessus, ou à l'état d'adjuvant à des aliments pour les animaux, par exemple conjointement avec les agents de dilution ou les substances alimentaires pour les animaux, qui sont usuels. L'invention est décrite plus en détail dans les exem ples qui suivent, dans lesquels les températures sont indiquées en degrés CelsiusO EXEMPLE 1 Dans 25 ml d1hexaméthyl-disilazane, on ajoute 6,3 g de lumazine (0,04 mole). On' ajoute au tout deux gouttes d'acide sulfurique concentrée On agite la suspension ainsi obtenue au reflux à une température de bain de 1500 et à l'abri de 1'humi- dites jusqu'à ce que le dégagement d'ammoniac cesse et qu'il se soit forme une solution limpide au bout.de 30 à 60 heures envi- ronO On élimine ensuite par distillation sous la pression normale l'hexaméthyl-disilazane en excès.On distille le produit qui reste sous un vide pousse à une température de bain de l'or- dre de 1700o On utilise alors un court réfrigérant à air, du fait que le produit cristallise très facilement. On obtient sous la forme d'une masse cristalline incolore la 2,4-bis-O-tri- méthylsilyl-lumazine qui bout à 1100 sous une pression de 0,03 mm de mercure et fond à 95 - 96 . A une suspension de 7,5 g dioxyde de mercure et de 7,5 g de bromure de mercure-(II) dans 200 ml de benzène absolu, on ajoute 92 g de 2,4-bis-O-triméthylsilyl-lumazine (0,03 mole) et 12,3 g d'acétobromoglucose (0,03 mole). On agite la suspen aion pendant 4 heures à une température de bain de 100 à l'abri de l'humidité et au reflux. On sépare ensuite par filtration les sels de mercure non dissous et concentre à sec la solution dans l'évaporateur rotatif.On reprend écume jaune qui reste avec 400 ml de chloroforme et' secoue la solution obtenue, à trois reprises, avec au total 400 ml d'une solution aqueuse à 10 % d'iodure de potassium0 On concentre à sec la solution chloroforme mique et fait bouillir l'écume jaune qui reste avec 100 ml de méthanol.Il précipite alors la 1-(2',3',4',6'-tétra-O-acétyl- 1-ss-D-glucopyranosidyl)-lumazine de formule On la sépare par essorage et la lave avec peu de benzène froid, ce qui fait qu'on obtient le composé sous la forme d'une poudre jaune poile fondant à 247 - 2490o Par recristallisation dans du n-propanol (environ 7 mg par millilitre), on obtient de petites aiguilles de teinte jaune pâle qui fondent à 250 - 2520o Par désacétylation, on obtient à partir de ces aiguilles la l-(l-ss-D-glucopyranosidyl)-lumazineO EXEMPTE 2 Dans 100 mI de benzène absolu, on dissout 6,1 g de 2,4-bis-0-triméthylsilyl-lumazine préparée comme décrit dans l'exemple lo On ajoute au tout une solution fraîchement préparée de l-bromo-2,3,5-tri-0-benzoyl-ribofuranose (préparé à partir de 15,1 g de 1-0-acétyl-2,3,5-tribenzoyl-ribofuranose et d'acide bromhydrique suivant D.J. Stevens, R.K. Ness et H.G. Fletcher, "JO Org. Chem.'1 33, 1809, 1968) dans 50 ml de benzène absolu et chauffe pendant quatre heures au reflux à l'abri de l'humidité après avoir ajouté 7,5 g d'oxyde de mercure-(II) et 7,5 g de bromure de mercure-(II)O On filtre ensuite le mélange réactionnel et lave le résidu de filtration avec peu de méthanol et environ 150 ml de chloroforme. On concentre le filtrat à sec, reprend le résidu dans 300 ml de chloroforme2 sépare par filtration les fractions insolubles et secoue la solution à trois reprises avec au total 300 ml d'une solution à 15 % d'iodure de potassium.On secoue ensuite la solution chloroformique avec 100 ml d'eau, sépare la couche chloroformique et sèche sur du sulfate de sodium. On concentre à sec dans l'évaporateur rotatif, ce qui fait qu'il reste une écume amorphe. On purifie le produit par une chromatographie préparatoire en couche sur du gel de silice, en utilisant comme éluant un mélange (9 : 1) de chloroforme et d'acétone. La 1-(2',3',5'- tri-O-benzoyl-1-ss-D-ribofuranosidyl)-lumazine do formule est obtenue sous la forme d'un produit solide amorphe et est utilisée sous cette forme pour la désacylation.A un gramme de 1-(2's3'a5'-tri-0-benzoyl-1-ffi-D-ribofuranosidyl)-lumazine brute, on ajoute 20 ml de méthanol absolu et 100 mg de méthylate de sodium (excès de 10 %)0 On agite cette suspension pendant 12 heures à la température ambiante à l'abri de l'humidité. On sépare alors par essorage et lave avec du méthanol absolu la substance solide légèrement åaunatre. I1 il s'agit dans ce cas du sel de sodium du produit final. On dissout celui-ci dans 20 ml d'eau et neutralise avec un échangeur d'ions acide ("Dowex 50"). On sépare l'échangeur d'ions et concentre la solution aqueuse presque à sec dans l'évaporateur rotatif.On ajoute au sirop incolore 20 ml de n-propanol, fait brièvement bouillir le mélange et l'abandonne à - 50 pour le faire cristalliser. On obtient ainsi la l-(l-r"D-ribofuranosidyl)-lumazine de formule sous la forme de cristaux incolores fondant à î84Oo EXEMPLE 3 On chauffe pendant 5 jours au' reflux, à une température de bain de 1500, 1,32 g de 2-oxo-4-amino-1,2-dihydro-ptéridine avec 15 ml dthexaméthyl-disilazaneO On soutire ensuite sous vide lthexaméthyl-disilazane en excès et évapore le résidu à une température de bain de 1800 sous une pression de 10-3 mm de mercure, ce qui fait que le silyl-composé passe par distillation à 1350 environ0 On dissout le silyl-composé obtenu dans 150 m1 de toluène absolu, puis ajoute 3,15 g de 1-bromo-2,3,5-tri-0-benzoyl ribofuranose, ainsi que 1,5 g d'oxyde de mercure-(II) et 1,5 g de bromure de mercure-(II)O On chauffe pendant deux heures et demie au reflux, sépare par essorage les fractions non dissoutes et concentre le filtrat0 On reprend le résidu dans 30 ml de chloroforme et secoue la solution rouge obtenue, à trois reprises, avec chaque fois 100 ml d'une solution à 20 cy; ; d'iodure de potassium et à une reprise avec 100 ril d'eau0 On sèche la couche chloroformique pendant 12 heures avec du sulfate anhydre de sodium, après quoi on soutire le solvant0 Après recristallisation dans 50 ml de propanol, on obtient la 1-(2',3',5'-tri-0benzoyl-1-ss-D-ribofuranosidyl)-2-oxo-4-amino-1,2-dihydro-ptéri- dine de formule sous la forme de cristaux incolores fondant à 110 - 1200. Dans 100 ml d'méthanol absolu, on dissout à la tempéra ture ambiante 2,8 g de 1-(2',3',5'-tri-O-benzoyl-1-ss-D-ribofu- ranosidyl)-2-oxo-4-amino-1,2-dihydro-ptéridine et ensuite, tout en agitant, ajoute des quantités catalytiques de méthylate de sodium jusqu'à ce que le controle de la réaction par chromato graphie 'on couche mince nue permette plus de déceler de produit .de départ0 On ajoute au tout-2O ml d'eau et neutralise la solution par traitement avec un échangeur d'ions acide ('tDowex 5011)o On concentre ensuite à sec.On répète encore à 5 autres reprises cette opération pour éliminer l'ester benzolque qui s'est formé, en ajoutant de l'eau et en concentrant dans l'évaporateur rotatif. On purifie le résidu obtenu par une chromatographie sur dugel de silice avec un mélange (6 : 1) de chloroforme et de méthanol en tant qu'éluant. Après avoir extrait la zone prnci- pale et après avoir à nouveau concentré dans ltévaporateur rotatif, on recristallise dans un mélange de propanol et d'eau, ce qui fait qu'on obtient la l-(l-p-D-ribofuranosidyl)-2-oxo-4- amino-l 2-dihydro-ptéridine sous la forme de cristaux incolores fondant à 148 . EXEMPLE 4 Avec de 1'hexaméthyl-disiîazane, on silyle pendant 17 heures, comme décrit dans l'exemple 3, 1,2 g de 2-oxo-4diméthylamino-1,2-dihydro-ptéridine. On effectue ensuite comme décrit dans l'exemple 3 la transformation en ribosido avec 1,42 g de 1-bromo-2,3,5-tri-O-benzoyl-ribofuranose.La purification du produit obtenu a lieu par recristallisation dans de l1éthanoî, ce qui fait qu'on obtient la 1-(2',3',5'-tri-O-benzoyl-1-ss-D- ribofuranosidyl)-2-oxo-4-diméthylamino-1,2-dihydro-ptéridine de formule sous la forme de cristaux incolores fondant à 100 - 110 o Par débenzoylation, on obtient à partir de ce composé la 1-(1-ss-D-ribofuranosidyl)-2-oxo-4-diméthylamino-1,2-dihydro- ptéridineO w.awr2LE 5 Avec 5 ml d'hexaméthylaisilazane, on chauffe pendant 90 heures au reflux, à une température de bain de 150 à 1600, 0,5 g de 2-oxo-4-amino-6,7-diméthyl-1,2-dihydro-ptéridine.On soutire sous vide I'hexaméthyldisilazane en excès et reprend le résidu dans 500 ml de toluène absolu. Après avoir ajouté 1,2 g d'acétobromo-glucosea 0,7 g d'oxyde de mercure-(II) et 0,7 g de bromure de mercure-(II), on chauffe pendant deux heures au reflux. On sépare par essorage les fractions non dissoutes, concentre le filtrat et reprend le résidu dans 50 ml de chloroforme.On secoue la solution chloroformique à trois reprises avec chaque fois 50 ml d'une solution à 20 %' d'iodure de potassium et ensuite avec 50 ml d'eau0 Après séchage de la solution chloroformique, on la concentre à sec et purifie le résidu par recristallisation dans du n-butanol, ce qui fait qu'on obtient la 1-(2',3',4',6'-tétra-O-acétyl-1-ss-D-glucofuranosidyl)-2-oxo- 4-amino-6 ' 7-diméthyl-l, 2-dinydro-ptéridine' de formule qui fond à partir de 2250 en changeant de couleur. Par désacétylation, on obtient la l-(l-P-D-glucofura- nosidyl)-2-oxo-4-amino-6,7-diméthyl-1,2-dihydro-ptéridine. EXEMPLE 6 Suivant le procédé décrit dans l'exemple 2, on fait réagir 2,9 g de 2,4-bis-O-triméthylsilyl-îumazino (10 m.moles) sur un équivalent sous la forme de cristaux incolores fondant à 1200o Par débenzoylation, on obtient à partir de ces cristaux la 1-(1-ss-D-ribofuranosidyl)-6,7-diméthyl-lumazine. ExELE 7 On chauffe pendant deux jours au reflux, à 1500, avec quelques cristaux de sulfate d'ammonium, 12,64 g de 6,7-diphényllumazine dans 30 ml d'hexaméthyîdisilane. On soutire sous le vide de la trompe à eau l'hexaméthyldisilazane en excès et dissout alors le résidu dans 60 ml de benzène0 A la solution benzénique obtenue, on ajoute 15,5 g de chlorure de 2-désoxy-3,5-di-0-p-tolyl- D-ribofuranosidyle et 10 g d'oxyde de mercure-(II) et 10 g de bromure de mercure-(II)O On agite pendant une semaine à la température ambiante, concentre ensuite à sec sous vide et digère le résidu avec 200 mi de chloroforme. On sépare ensuite par filtration les fractions non dissoutes et secoue alors le filtrat chloroformique à trois reprises avec chaque fois 200 mi d'une solution à 20 % d'ioduré de potassium0 Après avoir lavé avec de l'eau, on sèche sur du sulfate de sodium et concentre jusqu'à 50 ml environ0 On apporte cette solution sur une colonne sèche de gel de silice de 100 x 3 cm dans un tuyau de plastique (gel de silice désactivé avec 10 ,J d'eau), puis développe jus- qu'à l'extrémité de la colonne avec un mélange (9 : 1) de chloroforme et d'acétone. On obtient trois zones présentant une fluorescence bleue, dont la zone la plus large, qui migre le plus lentement, est découpée et éludée avec de l'acétate d'éthyle. Après concentration, on obtient un produit amorphe sous la forme d'une écume0 lie produit brut est constitué par le mélange d'anomères qui est scindé par une chromato-graphie préparatoire en couche sur des plaques de gel de silice de 40 x 20 x 0,2 clm. On apporte par plaque 300' mg de produit" brut dans 2 ml de chloroforme et développe ensuite à six reprises avec un mélange (9 : 1) de chloroforme et d'acétone. Il se produit une séparation en deux zones, parmi lesquelles la zone qui présente une migration plus courte renferme l'a-anomère, tandis que la zone à migration plus rapide renferme le -anomèreO On élue séparément avec de l'acétate d'éshZle, concentre et reprend dans peu de chloroforme, puis ajoute une quantité triple de méthanol0 Au bout de peu de temps il se~sépare des cristaux.On obtient ainsi la l-(l-a-D- 2'-désoxy-3',5'-di-O-p-tolyl-ribofuranosidyl)-6,7-diphényl- lumazine sous la forme de cristaux incolores fondant à 155 1600 et la 1-(1-ss-D-2'-désoxy-3',5'-di-O-tolyl-ribofuranosidyl)- 6,7-diphényl-lumazine sous la forme de cristaux incolores fondant à 155 - 160 o Dans 80 ml de méthanol absolu, on dissout 150 mg de sodium et ajoute 4 g de 1-(1-&alpha;-D-2'-désoxy-3',5'-di-O-p-tolyl- ribofuranosidyl)-6,7-diphényl-lumazine. On agite pendant 16 heures à 250 à l'abri de l'humidité, ajoute ensuite 120 mi d'eau, chauffe à l'ébullition et acidifie alors avec de l'acide acétique glacial Jusqu'à avoir un pH de 5 Après refroidissement, on rassemble le précipité qui s'est formé et le recristallise dans un mélange de 150 mi de méthanol et de 25 mi d'eau.On obtient ainsi la l-(l-a-D-21 -désoxy-ribofuranosidyî)-6, 7-diphényl-lumazine de formule sous la forme de cristaux incolores fondant à 190 - 1920o Dans 80 ml de méthanol absolu, on dissout 100 mg de sodium et ajoute 2,6 g de l-(l-P-D-2'-désoxy-3',5'-di-0-p-tolyl- ribofuranosidyl)-6,7-diphényl-lumazine. On agite pendant 16 heures à 250 à l'abri de l'humidité et traite comme décrit ci-dessus, ce qui fait qu'on obtient la l-(l-P-D-2'-désoxg-ribofuranosidyl)- 6,7-diphényl-lumazine de formule sous la forme do cristaux incolores fondant à 158 - 160 . v R!EPLE 8 Dans 15 ml d t hexaméthyl-disilazane et en aJoutant quelques cristaux de sulfate d'ammonium, on chauffe pendant deux Jours à 1500, à l'abri do l'humidité, 6,32 g de 6,7-diphényllumazine. On soutire ensuite sous vide 1'hexaméthyl-disilazane en excès, à une température de bain allant jusqu'à 1000. Au bistriméthyl-silyl-composé ainsi obtenu, on ajoute du l-bromo 2,3,T-tri-0-b enzoyl-rib ofuranose (préparé à partir de 7,7 g de 1-O-acétyl-2,3,5-tri-O-benzoyl-ribofuranose) en solution dans 100 ml de benzène absolu, Après avoir aJouté 4 g d'oxyde de mercure-(II) et 4 g de bromure de mercure-(II), on chauffe au reflux pendant quatre heures.On laisse alors refroidir, ajoute au tout 3 ml de méthanol et concentre à sec dans l'évapo- rateur rotatif 0 On reprend l'écume qui reste avec 200 ml de chloroforme0 On sépare par filtration les fractions non dissoutes et secoue ensuite la solution choroformique à trois reprises avec au total 200 ml d'une solution à 15 % d'iodure de potassium.On lave encore à une reprise avec de l'eau, sèche sur du sulfate de sodium et concentre à nouveau à sec dans l'évapora' teur rotatif, ce qui fåit qu'on obtient un produit amorphe0 On apporte le produit brut sur une colonne sèche do gel de silice et développe ensuite avec un mélange (9 : 1) de chloroforme et d'acétone jusqu'à l'extrémité de la colonne0 La zone qui migre le plus lentement et qui présente une fluorescence bleue est découpée et éluée avec de l'acétate d'éthyle.Après concentration, on obtient un produit incolore amorphe que l'on recristallise dans de I'éthanol ou du n-propanolO On 'obtient ainsi la 1-(1-ss-D-2',3',5'-tri-O-benzoyl-ribofuranosidyl)-6,7-diphényl- lumazine sous la forme de cristaux åaunâtres qui fondent à 145 1550 en se décomposant0 On dissout 80 mg de sodium dans 60 malade méthanol absolu et ajoute au tout 2,3 g de l-(l-p-D-2',3,5'-tri-O benzoyl-ribofuranosidyl)-6,7-diphényl-lumazine.Après avoir agité pendant 16 heures à 250, on ajoute 120 ml d'eau, acidifie faiblement à chaud avec de l'acide acétique cristallisable et laisse ensuite refroidir lentement, Après un repos à - 50, on rassemble les cristaux ét les recristallise dans une solution aqueuse à 50 % de méthanol, ce qui fait qu'on obtient la l-(l-ss-D- ribofuranosidyl)-6,7-diphényl-lumazine de formule sous la forme de cristaux åaunatres fondant à 234 - 2360o R I2LE 9 Dans 20 ul d'hexaméthyldisilazane, on chauffe pendant 12 heures à 15v , au reflux, 3 g de 2-oxo-4-amino-6,7-diphényl 1,2-dihydro-ptéridine. Après refroidissement, on soutire sous vide l'hexaméthyldisilazane en excès et dissout le résidu dans 200 ml de benzène absolu, On ajoute alors au tout du l-bromo- 2,3,5-tri-0-benzoyl-ribofuranose (préparé à partir de 4,6 g de 1-0-acétyl-2,3,5-tri-O-benzoyl-ribofuranose) dans 200 ml de benzène absolu. Après avoir ajouté 2,25 g d'oxyde de mercure-(II) et 2,25 2 g de bromure de mercure-(II), on chauffe au reflux pendant quatre heures. On sépare ensuite les sels de mercure par essorage, concentre avec précaution et dissout le résidu dans 200 ml de chloroforme.On secoue ensuite à trois reprises avec chaque fois 100 ml d'une solution à 25 , d'iodure de potassium, lave alors avec de .11 eau et sèche finalement la phase organique sur du sulfate de sodium0 Après concentration dans l'évaporateur rotatif, on obtient un produit brut sous la forme d'une écume. On dissout ce produit dans une quantité aussi faible que possible d'acétate d'éthyle et apporte la solution sur une colonne de gel de silice de 60 x 5,5 cm. On développe avec un mélange (7,5 : 2,5) d'acétate d'éthyle et de chloroforme0 lia première zone renferme les dérivés glucidiques-et elle est jetée. On isole le riboside à partir de la seconde zone, après concentration0 Par recristallisation dans de méthanol, on obtient la 1-(1--D-2',31,5'- tri-O-benzoyl-ribofuranosidyl)-2-oxo-4-amino-6,7-diphényl-1,2- dihydro-ptéridine sous la forme de cristaux jaunâtres fondant à 1980o Dans 100 ml de méthanol absolu, on met en suspension 1,67 g de 1-(1-ss-D-2',3',5'-tri-0-benzoyl-ribofuranosidyl)- 2-oxo-4-amino-6,7-diphényl-1,2-dihydro-ptéridine et ajoute alors 46 mg de sodium. On agite pendant un jour à 250 et sépare alors par essorage les cristaux qui se sont formés.Après recristallisation dans un mélange (1 : 1) de méthanol et d'eau, on obtient la l-(l-z-D-ribofuranosidyl)-2-oxoJ-amino-6,7-diphényl- 1,2-dihydro-ptéridine de formule sous la forme de cristaux incolores fondant à partir de 2500 (coloration foncée). EXEMPLE 10 Dans 200 ml de méthanol absolu, on met en suspension 0,3 g de 1-(1'-ss-D-ribofuranosidyl)-2-oxo-4-amino-1,2-dihydroptéridine et, tout en refroidissant a' la glace, fait passer dans la suspension un fort courant de méthylamine. On laisse reposer pendant plusieurs heures à 0 et ensuite pendant une semaine à 250o On sépare par essorage les aiguilles qui se sont formées et obtient à partir du filtrat, en concentrant jusqu'à un assez petit volume, une autre fraction. On recris talliso dans du méthanol et obtient ainsi la l-(l-ss-D-ribofura- nosidyl)-2-oxo-4-méthylamino-1,2-dihydro-ptéridine de formule sous la forme d'aiguilles incolores fondant à 243 . GIEPLE 11 On prépare de manière usuelle des comprimés renfermant 50 mg de substance active : Comsosition : l-(l-p-D-2'-désoxy-ribofuranosidyl)-6,7- diphényl-lumazine 50 mg Amidon de froment 59 mg Lactose 70 mg Acide silicique colloldal 10 mg Talc 10 mg Stéarate de magnésium 1 mg 200 mg On mélange la 1-(1-ss-D-2'-désoxy-ribofuranosidyl)-6,7- diphényl-lumazine avec une partie de l'amidon de froment, avec le lactose et avec l'acide silicique colloldal, puis fait passer le mélange à travers un tamis. Avec une 'autre partie de l'amidon de froment et une quantité d'eau quintuple, on prépare au bainmarie un empois que l'on pétrit avec le mélange pulvérulent jusqu'à ce qu'il se soit formé une masse faiblement plastique. On fait passer cette dernière sous pression à travers un tamis d'une largeur de maille de 3 mm environ, sèche, puis fait à nouveau passer la granulation sèche à travers un tamis, On ajoute ensuite le reste de l'amidon de froment, le talc -et le stéarate de magnésium, puis fabrique à la presse, avec le mélange obtenu, des comprimés d'un poids de 200 mg qui sont pourvus d'une rainure de rupture, REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de 1,2,3,4-tétrahydroptéridine-glycosides de formule dans laquelle l'un au moins des restes A représente un reste l-aldo pentosidyle ou l-aldohexosidyle éventuellement partiellement désoxygéné et/ou présentant le cas échéant des groupes hydroxyle fonctionnellement modifiés, et l'autre représente éventuellement de l'hydrogène ou un reste organique, les restes A pouvant être identiques ou différents, X et Y qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un groupe oxo, thioxo ou un groupe iminogène éventuellement substitué, R1 et R2, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun de l'hydrogène, un reste organique ou un groupe fonctionnel, et des tautomères des composés de la formule (I), dans lesquels l'un des restes A représente de l'hydrogène, ainsi que des composés correspondant aux tautomères indiqués et présentant dans l'une des positions 2 et 4 un groupe hydroxyle ou mercapto fonctionnellement modifié, un groupe aminogène disubstitué, un reste organique ou de l'hydrogène, caractérisé par le fait que a) on O-métallise, dans l'une au moins des positions 2 et 4, avec un composé d'un métal tétravalent du 4ème groupe et de-la 3ème à la 5ème période du système périodique, un composé de formule dans laquelle R1 et R2 ont les significations ci-dessus, l'un au moins des restes X et Y représente un groupe oxo et l'autre a les significations ci-dessus, l'un au moins des restes R7 et R8 représente de l'hydrogène et l'autre représente éventuellement le radical A et qu'on fait réagir sur un composé de formule A - X' (III) dans laquelle A a les significations ci-dessus et X' représente un groupe hydroxy fonctionnellement modifié capable de réagir, le composé O-métallisé ou toutefois un tautomère d'un composé de la formule (II), dans laquelle le groupe oxo X et/ou Y se présente sous sa forme tautomère hydroxylée et est réactivement estérifié, ou bien que b) dans un composé de formule dans laquelle A, X, Y, R1 et R2 ont les significations cidessus, l'un des restes R3 et R4 représente deux restes transformables ensemble dans le groupement-N= et l'autre représente le groupement -N=, ou dans un tautomère d'un tel composé, ou dans un composé correspondant à l'un des tautomères indiqués et présentant, dans l'une des positions 2 et 4, un groupe hydroxy ou mercapto fonctionnellement modifié, un groupe aminogène disubstitué, un reste organique ou do l'hydrogène, on transforme les radicaux R ou R4 en le groupement -N=, ou 3 que c) dans un ptéridine-glyeoside correspondant, en partie hydrogéné dans le noyau pyrazino, ou dans un tautomère de celui-ci ou dans un composé correspondant à.1'un des tautomères indiqués et présentant, dans l'une des positions 2 et 4, un groupe hydroxy ou mercapto fonctionnellement modifié, un groupe aminogène disubstitué, un reste organique ou de l'hydrogène, on aromatise le noyau pyrazino et, si on le désire, qu'on transforme, dans un composé obtenu, un substituant en un autre substituant et/ou, si on le désire, qu'on transforme en un sel un composé libre obtenu ou qu'on transforme un sel obtenu en le composé libre ou en un autre sel, et/ou, si on le désire, qu'on scinde un mélange d'isomères obtenu en les différents isomères. 2. lies 1,2,3,4-tétrahydro-ptéridine-glycosides de formule dans laquelle l'un au moins des restes A représente un reste l-aldo- pentosidyle ou l-aldohexosidyle éventuellement partiellement désoxygéné et/ou présentant le cas échéant des groupes hydroxy fonctionnellement modifiés, et l'autre représente éventuellement de l'hydrogène ou un reste organique, les restes A pouvant être identiques ou différents, X et Y, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un groupe oxo, thioxo, ou un groupe iminogène éventuellement substitué, R1 et R2, qui peuvent être 'identiques ou différents, représentent chacun de l'hydrogène, un reste organique ou un groupe fonctionnel, et les tautomères des composés de la formule (I), dans lesquels l'un des restes A représente de l'hydrogène, ainsi que les composés correspondant aux tautomères indiqués et présentant, dans l'une des positions 2 et 4, un groupe hydroxy ou mercapto fonctionnellement modifié, un groupe aminogène disubstitué, un reste organique ou de l'hydrogène. 3. lies composés de formule dans laquelle R1, R2, X et Y ont les significations ci-dessus, A1 représente un reste l-aldopentosidyle ou l-aldohexosidyle éventuellement partiellement mono-désoxygéné et/ou présentant des groupes hydroxy éventuellement estérifiés ou éthérifiés par des restes organiques, en particulier par des restes alcanoyle inférieur, par des restes benzoyle ou par des restes benzyle, et R5 représente un reste organique, en particulier un reste alcoyle inférieur, ou représente surtout de l'hydro- gène, ainsi que les tautomères des composés de la formule (IV), dans lesquels R5 représente de l'hydrogène, ainsi que les tautomères indiqués qui présentent en position 4 un groupe hydroxy ou mercapto fonctionnellement modifié, un groupe aminogène disubstitué, un reste organique, en particulier un reste alcoyle inférieur, ou de l'hydrogène. 4. lies composés de formule dans laquelle A1 représente un reste l-aldopentosidyle ou l-aldohexosidyle éventuellement partiellement mono-désoxygéné et/ou présentant des groupes hydroxy éventuellement estérifiés ou éthérifiés par des restes alcanoyle inférieur, par des restes benzoyle ou par des restes benzyle, R1' et R2,, qui sont identiques ou différents, représentent'chacun un groupe alcoyle inférieur, un groupe hydroxyle, un groupe aminogène libre ou un halogène, et R6 représente un groupe hydroxy ou mercapto libre, éthérifié ou estérifié, ou un groupe aminogène libre, un groupe mono- ou di-alcoyl(inférieur)-aminogène. 5. La l-(l-D-glucopyranosidyl)-lumazine et ses O-acétyl- et O-benzoyl-dérivés, la l-(l-D-ribofuranosidyl)lumazine et ses O-acétyl- et O-benzoyl-dérivés, la l-(l-D- ribofuranosidyl) -2-oxo-4-amino-1 , 2-dihydro-ptéridine et ses O-acétyl- et O-benzoyl-dérivés, la l-(l-D-ribofuranosidyl) 2-oxo-4-mercapto-1,2-dihydro-ptéridine et ses O-acétyl- et O-benzoyl-dérivés, la l-(l-D-glucopyranosidyl)-2-oxo-4-amino 6,7-diméthyl-1,2-dihydro-ptéridine et ses O-acétyl- et O-benzoyl-dérivés, la l-(l-D-ribofuranosidyl)-2-oxo-4-diméthyl- amino-1,2-dihydro-ptéridine et ses O-acétyl- et 0-benzoyl- dérivés, ou la l-(l-D-ribofuranosidyl)-6,7-diméthyl-lumazine et ses O-acétyl- et O-benzoyl-dérivés. 6. Les l-D-arabino-furanosidyl-composés ou les 2-désoxy-1-ribofuranosidyl-composés qui correspondent aux composés indiqués dans la revendication 5. 7. Les composés de formule dans lesquels A1 a la signification indiquée dans la revendication 4, R1' et R2, représentent chacun de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur ou un reste phényle éventuellement substitué par un groupe alcoyle inférieur, par un groupe alcoxy inférieur, par un halogène ou par un groupe trifluorométhyle, et R6 représente un groupe aminogène libre, un groupe hydroxy ou un groupe mercapto. 8. La l-(l-D-arabino-furanosidyl)-2-oxo-4-amino-1,2- dihydro-ptéridine, la 1-(1-D-2-désoxyribofuranosidyl)-2-oxo- 4-amino-l , 2-dihydro-ptérîdine, la l-(l-D-arabinofuranosidyl)-2- oxo-4-mercapto-1,2-dihydro-ptéridine, la l-(l-D-2-désoxyribo furanosidyl)-2-oxo-4-mercapto-1,2-dihydro-ptéridine, la l-(l-D- arabinofuranosidyl)-lumazine, la l-(l-D-2-désoxyribofuranosidyl)lumazine, la 1-(l-D-ribofuranosidyl ) -6, 7-diphényl-lumazine, la l-(l-D-ribofuranosidyl)-2-oxo-4-amino-6,7-diphényl-1,2- dihydro-ptéridine ou la l-(l-D-ribofuranosidyl )-2-oxo-4-méthyl amino-l , 2-dihydro-ptéridine. 9. La 1-(1-D-2'-désoxyribofuranosidyl)-6,7-diphényl- lumazine. 10. lies a-anomères des composés suivant l'une des revendications 2 à 9. 11. Les ss-anomères des composés suivant l'une des revendications 2 à 9. 12. Les composés suivant l'une des revendications 2 à 11, sous forme libre. 13. Les sels des composés suivant l'une des revendications 2 à 11. 14. Les sels pharmaceutiquement utilisables des composés suivant l'une des revendications 2 à 11. 15. Les préparations pharmaceutiques renfermant, con jointement avec une matière de support pharmaceutiquomont utilisable, l'un des composés indiqués dans l'une des revendications 2 à 12 et 14.