FR 2092632 A1 19720128 FR 7020300 A 19700603 L'invention est relative k de nouveaux dérivés de acide 4chloro 3-sulfamyl benzo@que, à un procédé pour les préparer et à leurs applications @n thérapeutique, en particulier pour leur activité diurétique. Les nouveaux composés de l'invention répondent à la formule générale dans laquelle chaque substituart R est un groupe alkyle inférieur, alcoxy inférieur, nitro ou trifluorométhyle ou un halogène et n est un nombre entier de 1 à . Par "alkyle inférieur" et "alcoxy inférieur", on entend de tels groupes a@ant de 1 à @ atomes de carbone. Les composés de formule @ peuve@t ainsi porter un, deux ou trois substituarts @ sur le ro@au phényle. Parmi les composés mono-substitués, ceux qui portent le substituant R en position ortho du groupe hydrazido sont particulièrement intéressants et parmi ces derniers on citera en particulier la N-o.chlorobenzoyl N'-4-chloro 3-sulfamylbenzoyl hydrazine @R = Cl en position ortho) et la N-o. méthylbenzoyl N'-4-chloro 3-sulfamylbenzoyl hydrazine (R = CH3 en position ortho). Parmi les composés pol@substitués, on citera en particulier les dérivés dichlorés, diméthylés et triméthoxylés. L'invention a encore pour objet u procédé de préparation des composés de formule (I) précitée, caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé réactif de l'acide @-chloro 3-sulfamyl benzoîque avec ur hydrazide de formule dans lequelle @ @@ n ont les significations précitées, et on requeille le composé de formule (I) ainsi formé. Suivant ur mode de mise en oeuvre du procédé de l'invention, on fait réagir le chlorure de l'acide 4-chloro 3-sulfamylbenzoîque de formule sur l'hydrazide de formule (II). Cette réaction est effectuée habituellement en milieu de diméthylformamide, à la température ordinaIre, en présence d'un agent de fixation de l'acide chlorhydrique, par exemple une amine tertiaire comme la triéthylamine. Le composé de formule (I) formé précipite par addition d'eau. La réaction peut être schématisée comme suit: Le chlorure de l'acide 4-chloro 3-sulfamyl benzotque peut être préparé par réaction de l'acide avec le chlorure de thionyle comme décrit notamment dans le brevet belge N" 576 506 ou le brevet fran çais I 472 906. Les hydrazides de formule Il sont pour la plupart des produits connus. Ceux qui n' ont pas été précédemment décrits peuvent être préparés de manière classique par réaction de l'hydrazine en solution aqueuse sur l'ester éthylique de l'acide Suivant un autre mode de mise en oeuvre du procédé de l'invention, on effectue la réaction entre le dérivé réactif de l'acide 4-chloro 3-sulfamylbenzoSque et l'hydrazide en deux stades. Dans un premier stade, on fait réagir un ester, en particulier l'ester éthylique, de l'acide en question sur l'hydrazine, sous forme d'hydrate, suivant la réaction et on fait réagir ensuite l'hydrazide ainsi formé sur un chlorure d'acide de formule obtenant ainsi le composé de formule (I). Les exemples non limitatifs suivants illustrent la préparation d'un certain nombre de composés de l'invention. Exemple 1 a) ?réparation de l'acide 4-chloro 3-sulfamyl benzoïque On place dans un ballon de 2 litres à 3 cols munis d'un réfrigérant et d'une agitation centrale 1000 ml d'acide chlorosulfonique. I57 g (1 mole) d'acide p.chlorobenzoique sont ajoutés rapidement et en agitant. Le mélange est ensuite chauffé 4 heures à ébullition, puis le volume est réduit de moitié en concentrant sous vide et à chaud. Le résidu est ensuite versé très doucement sur de la glace pilée (environ 2 kg), en agitant.Le précipité formé (acide 4-chloro-3-chlorosulfonylbenzoîque), est ensuite essoré et lavé à l'eau jusqu a pH légèrement acide, puis on l'ajoute progressivement, en agitant et en contrôlant la température, à 700 ml d'ammoniaque à 20 Le précipité formé est essoré et lavé à l'eau jusqu'à pH légèrement acide, il est ensuite purifié par dissolution dans une solution de soude N, et traité par quelques pincées de noir Acticarbone LS. La solution est filtrée après environ 15 min. et l'acide nommé dans le titre est précipité par une solution de HC1 N, il est essoré et lavé à l'eau, puis séché en dessiccateur sous vide et en présence de P205. Le rendement est de 60 260 . b) Préparation d 4-chloro 3-sulfamyl benzoate d'éthyle Dans un ballon de 250 ml à 3 cols,équipé d'un réfrigérant et d'une agitation centrale, on place 50 g d'acide préparé en a) cidessus dans 100 ml d'éthanol absolu, puis on ajoute goutte à goutte en agitant, 50 ml d'acide sulfurique concentré Le mélange réaction nel est chauffé 3 heures à reflux, puis versé doucement et en agitant dans 20C ml d'eau refroidie, le précipité formé est essoré, lavé à l'eau et séché en dessiccateur sous vide en présence de P205. Le rendement est d'environ 85 %. L'ester obtenu a un point de fusion de I40 . c) Préparation de l'hydrazide de l'acide 4-chloro 3-sulfamyl benzo@que 13,2 g d'ester préparé sous b) (0,05 mole) sont ajoutés par fractions et sous agitation à une solution de 45 ml d'hydrazide hy- dratée à 85 , un effet thermique s'observe. Après la fin de l'addition, la solution est agitée encore 30 min., puis 45 ml d'eau sont ajoutés; la solution est ensuite refroidie et neutralisée par addition d'acide chlorhydrique concen tré jusqu'à pH environ 7. Un prédipité abondant se forme, il est essoré, lavé à l'eau et séché en dessiccateur sous vide en présence de P205. Le rendement est d'environ 95 . L'hydrazide a un point de fusion de 212 . d) Préparation de la N-p.méthoxy benzoyl N'-4-chloro 3-sulfamyl benzoyl hydrazine (composé BD2) On dissout en agitant I2,5 g (0,05 mole) d'hydrazide de l'acide 4-chloro 3-sulfamyl benzotque dans 30 ml de diméthylformamide, en présence de 7 ml de triéthylamine (0,05 mole). On ajoute ensuite goutte à goutte 7 ml de chlorure de p.méthoxy benzoyle en agitant et en maintenant la température par un bain d'eau glacée. Le mélange réactionnel est ensuite agité 3 heures, puis 200 ml d'eau sont ajoutés et peu à peu l'huile cristallise. On laisse agiter 1 heure le précipité avant de l'essorer, il est ensuite rincé à l'eau sur le filtre; après séchage, on obtient I6,4 g de produit. La pureté du produit est observée par chromatographie sur plaque de gel de silice: après élution par le mélange benzène/acétone 1/1, 2 t-aches sont révélées par l'iode à Rf: 0,7, et au point de départ. L'impureté révélée au point de départ est éliminée par chro -matographie sur colonne d'alumine: I6 g de produit sont dissous à chaud dans 100 ml de mélange diméthylformamide./méthanol 1/5, et après dépôt sur la colonne, élués par le même mélange;I20 ml sont recueillis; par addition de 400 ml d'eau le produit précipite (ll,3g; rendement: 60 %). Le produit est ensuite dissous dans le minimum de. méthanol, il en reprécipite très rapidement. Le composé fond après ce traitement immédiatement et très nettement à 2450. Microanalyse : Pour C15H14ClN3O5S (P.M.: 383,8) théorie: trouvé: C : 46,94 % 47,09 % H : 3,68 % 3,6I % Cl : 9,24 % 9,36 % N : 10,95 % 10,80 % S : 8,35 % 8,20 % Dans l'infrarouge, le produit présente des bandes-S02N- à 1160 et I330 cm 1, une bande CH3O- à I250 cm 1, des bandes -C = O à I640 chez et 1705 cm 1 et des bandes -NH (hydrazide et sulfamide) à 3340 et 3390 cm-1. Le produit est insoluble dans l'eau et l'eau acide; il est solubie dans l'eau basique (1 mM de produit dans 20 ml de soude N/IO), soluble dans le diméthylformamide (DMF), le diméthylsulfoxyde (DMSO), le tétrahydrofuranne (THF), le diglyme et la N-méthyl-pyrrolidone (NMP); il est légèrement soluble dans le méthanol. Exemple 2 Préparation de la N-3,4,5-triméthoxy-benzoyl N'-4-chloro 3sulfamyl-benzoyl hydrazine (composé BD3) On dissout en agitant I2,5 g d'hydrazide de l'acide 4-chloro 3-sulfamyl benzotque (0,05 mole) dans 30 ml de diméthylformamide, en présence de 7 ml de triéthylamine (0,05 mole). On ajoute ensuite goutte à goutte 11,5 g de chlorure de 3,4,5-triméthoxy-benzoyle en agitant et en maintenant la température par un bain d'eau glacée. Il est nécessaire de rajouter 20 ml de diméthylformamide à la fin de l'addition, car le mélange réactionnel se prend en masse. Après 3 heures d'agitation, 30 ml d'eau sont ajoutés, un précipité se forme qui est essoré, lavé à l'eau et séché, 18,6 g sont obtenus. Le produit est dissous à chaud dans 180 ml de mélange diméthylformamide/méthanol lfl; par addition de 800 ml d'eau il reprécipite, et on en obtient 15,9 g (rendement: 72 %). Le composé est ensuite recristallisé dans le méthanol et sa pureté est observée par chromatographie sur plaque de gel de silice: après élution par le mélange benzène/acétone 1/1, une tache correspondant au produit attendu est révélée soit par le réactif de Draggendorf, soit par l'iode à Rf: 0,7. Microanalyse : Pour C17H18ClN3O7S (P.M.: 443,9) : théorie: trouvé: C : 45,99 % 45,83 % H : 4,09 % 4,37 % C1 : 7,99 % 7,83 % N : 9,46 % 9,32 % S : 7,22 % 7,02 % Propriétés physiques: Avant de fondre nettement à 250", le produit fond une première fois vers I600 et se solidifie. Dans l'infrarouge, le produit présente des bandes -SO2N- à 1160 et I320-40 cm 1, une bande CH3O- à I230 cm 1, des bandes -C=O à 1650 cm-1 et 1680 cm-1 et une bande -NH (hydrazide et sulfamide) à 3260 cm-1. Le produit est insoluble dans l'eau et l'eau acide, soluble dans l'eau basique (1 mM de produit dans 20 ml de soude N/IO), so lubleans le D.M.F., le D.M.S.O., le T.H.F., le dioxanne, le diglyme et la N.M.P.; il se recristallise dans le méthanol. Exemple 3 Préparation de la N-o.nitrobenzoyl N'-4-chloro 3-sulfamyl benzoyl hydrazine (composé BD4) On dissout en agitant I2,5 g d'hydrazide de l'acide 4-chloro 3-sulfamyl benzotque (0,05 mole) dans 30 ml de diméthylformamide, en présence de 7 ml de triéthylamine (0,05 mole). On ajoute ensuite goutte à goutte 6,8 ml de chlorure d en Oenitrobenzoyle en agitant et en maintenant la température ordinaire par un bain d'eau glacée. Le mélange réactionnel est ensuite abandonné 3 heures au repos, puis 300 ml d'eau sont ajoutés, et peu à peu l'huile cristallise On laisse agiter I heure le précipité avant de l'essorer, il est ensuite rincé à l'eau sur le filtre. Le produit est dissous dans la quantité théorique de soude N et il précipite de la solution filtrée par addition de HC1 N;il est séché puis est à nouveau re cristallisé en le dissolvant à chaud dans un mélange méthanol-diméthylformamide 5'1 "environ 200 ml), traitement au noir animal, èt précipitation par addition de 200 ml d'eau (Rendement: 73 !. La pureté du produit est observée par chromatographie sur plaque de gel-de silice: après élution par le mélange benzène/acétone 1/1, une tache, correspondant au produit attendu, est révélée soit par le réactif de Draggendorf, soit par l'iode à Rf: 0,7. Microanalyse: Pour C14H11ClN4O6S (P.M.: 398,8) Théorie: Trouvé: C : 42,I5 % 42,09 - 42,04 % H : 2,78 @ 3,31 - 3,32 % Cl : 8,89 % 8,75 - 8,65 % N : 14,05 % 14,14 - 14,18 % S : 8,04 % 7,94 - 8,01 % Propriétés physiques: Le produit fond à 270 . Dans l'infrarouge, il présente des bandes -SO2N- à 1150 et I345 cm-1, des bandes -C = O à I640 cm cm-1 et 1700 cm -1 et des bandes -NH (hydrazide et sulfonamide) à 3250 cm 1 et 3380 cm 1. Le produ-it est insoluble dans l'eau et l'eau acide, soluble dans l'eau basique (1 mM de produit dans 20 ml de soude N/10), soluble dans le D.M.F., le D.M.S.O., le T.H.F., le dioxanne, le diglyme et la N.M.?., légèrement soluble dans le méthanol. Exemple 4 a) Préparation du chlorure de l'acide 4-chloro 3-sulfamylben tique 11,8 g d'acide 4-chloro 3-sulfamyl benzoïque (0,05 mole) sont chauffés a reflux pendant 4 heures dans 35 ml de chlorure de thionyle. Le mélange réactionnel est ensuite concentré à sec sous vide et le résidu cristallisé est lavé par 2 fois 50 ml de chloroforme. 10,2 g du chlorure d'acide (Point de fusion 158 ) sont obtenus. Le rendement est de 76 %. b) Préparation de la @-p.chloro benzoyl N'-4-chloro 3-sulfamyl benzoyl hydrazine (Composé BD6) 1,7 g (0,01 mole) d'hydrazide de l'acide p.chlorobenzoSque (Kahl, Zentralblatt, 11, I493 (1904)) sont dissous en partie dans 6 ml de diméthylformamide en présence de 1,4 ml de triéthylamine (0,01 mole). On ajoute ensuite par pincée et en agitant 2,7 g de chlorure de l'acide 4-chloro 3-sulfamyl benzoîque (0,01 mole). Un effet thermique important étant observé, le mélange réactionnel est refroidi pendant l'addition dù chloruré. Après une nuit de repos, 60 ml d'eau sont ajoutés, une gomme précipite; elle est lavée 2 fois à l'eau, isolée, puis-dissoute dans 25 ml de soude N.Par addition d'acide chlorhydrique en solution N, jusqu'à pH acide, un précipité se forme, il est essoré, lavé à l'eau et séché. Point de fusion 264 (rendement: 67 ). La pureté du produit est observée par chromatographie sur plaque de gel de silice: après élution par le mélange benzène/acétone 1/1, une tache, correspondant au produit attendu, est révélée par le réactif de Draggendorf, à Rf: 0,8. En spectrométrie infrarouge, on observe des bandes -S02N- à 1170 et I340 cm 1; -C = O à I640 et I680 cm 1; -NH (hydrazide et sulfonamide) à 3220-80 cm 1 et 3430 cm-1. Microanalyse: Pour C,4H11C12N304S (P.M. : 388,2) Théoris: Trouvé: C : 43,32 % 43,34 - 43,25 % H : 2,86 % 3,24 - 3,I4 % C1 : I8,27 % I8,09 - I8,23 % N : IO,82 % 11,00 - 10,90 % S : 8,26 % 8,09 - 8,18 % Le produit est insoluble dans l'eau et l'eau acide, soluble dans l'eau basique (1 mM de produit dans 20 ml soude N/IO), soluble dans le D.M.F., le D.M.S.O., le T.H.F., le dioxanne, le diglyme, la N.M.P. et le méthanol. Exemple 5 Préparation de la N-p.méthylbenzoyl N'-4-chloro 3-sulfamyl benzoyl hydrazine (composé BD9) On dissout en agitant I2,5 g d'hydrazide de l'acide-4-chloro 3-sulfamyl benzotque (O,o5- mole) dans 30 mi de diméthylformamide, en présence de 7 ml de triéthylamine (0,05 mole). On ajoute ensuite goutte à goutte 6,7 ml de chlorure de p.méthyl benzoyle en agitant et en maintenant la température par un bain d'eau glacée. Le mélange réactionnel est ensuite abandonné une nuit au repos, puis 300 ml d'eau sont ajoutés, une huile précipite qui cristallise rapidement; le produit est essoré, lavé à l'eau et séché. On en obtient 15,8 g.Le composé est dissous à chaud dans I50 ml de mélange diméthylformamide!méthanol 1/5, par addition de 450 ml d'eau, il reprécipite (I2,5 g; rendement 75 4). La pureté du produit est observée par chromatographie sur plaque de gel de silice: après élution par le mélange benzène/acétone 1/1, une tache, correspondant au produit attendu, est révélée soit par le réactif de Draggendorf, soit par l'iode à Rf: o > 8. Microanalyse: Pour C15H14ClN3O4S (P.M : 367,8) Théorie: Trouvé: C @ 48,98 M 48,83 - 48,79 % H : 3,83 % 4,22 - 4,26 M C1 : 9,64 % 9,58 - 9,49 % N : 11,43 ss 11,28 - 11,31 % S : 8,72 % 8,67 - 8,89 % Le produit fond à 2500. Dans l'infrarouge, il présente des bandes -SO2N- à 1170 et 1340 cm 1, des bandes -C = O-à I640 cm-1 et I680 cm 1@ et des bandes -NH (hydrazide et sulfonamide) à 3200 et 3300 cm-1. Le produit est insoluble dans l'eau et l'eau acide, soluble dans l'eau basique (1 mM de produit dans 20 ml de soude N/IO), soluble dans le D.M.F., le D.M.S.O., le T.H.F., le dioxanne, le diglyme et la N.M.P., légèrement soluble dans le méthanol. Exemple 6 Préparation de la N-2,4-dichlorobenzoyl N'-4-chîoro D-sulfamyl- benzoyl hydrazine (composé BDI0) On dissout en agitant I2,5 g d'hydrazide de l'acide 4-chloro 3-sulfamyl benzotque '0,05 mole) dans 30 ml de diméthylformamide, en présence de 7 ml de triéthylamine (Q,Q5 mole). On ajoute ensuite goutte à goutte 10,5 g de chlorure de 2,4-dichlorobenzoyle (0,05 mole) en agitant et en maintenant la température ordinaire par un bain d'eau glacée. Le mélange réactionnel est agité 7 heures, puis I50 ml d'eau sont ajoutés; une huile précipite qui cristallise après une nuit au réfrigérateur. Après essorage, lavage à l'eau et séchage, I7,1 g de produit sont obtenus.Le produit est traité par I00 ml d'une solution de bicarbonate de sodium à 5% puis, après séchage, il est lavé par I50 ml d'éthanol à ébullition; il est ensuite dissous à chaud dans I40 ml d'méthanol + 28 ml de diméthylformamide; par addition de 500 ml d'eau, le composé précipite, il est essoré et lavé une dernière fois par 30 ml d'éthanol (6,1 g; rendement 30X). Microanalyse: Pour C14H10Cl3N3O4S (P.M.: 422,7) Théorie: C: 39,78% - H: 2,38% - Cl: 25,17% - N: 9,94% - S: 7,59% Trouvé : C: 39,81% - H: 2,39% - Cl: 24,92% - N: 9,69% - S: 7,71% Le produit fond à 2520. Dans l'infrarouge, il présente des bandes -SO2N à 1165 et I340 cm-1, des bandes -C = O à 1655 et @@@@@@-1 et des bandes -NH (hydrazide et sulfonamide) à 3280 et 3400 cm 1 Le produit est insoluble dans l'eau; 1 mM de produit est soluble dans 20 ml de soude N/IO. Exemple 7 Préparation de la N-2,6 diméthylbenzoyl N'-4-chloro 3-sulfamylbenzoyl hydrazine (composé BD15) On dissout en agitant 12 g d'hydrazide de l'acide 4-chloro 3 suifamyl benzotque to.o48 mole) dans 30 ml de diméthylformamide, en présence de 7 mi de triéthylamine (0,05 mole). On ajoute- ensuite, goutte à goutte, 8,23 g de chlorure de 2,6-diméthylbenzoyle (0,048 mole) en agitant et en maintenant la température ordinaire par un bain d'eau glacée. Le mélange réactionnel est agité 3 heures température ordinaire et abandonné une nuit au repos; 300 ml d'eau sont ajoutés; un "mastic" se forme. Après décantation de l'eau, 200 ml de méthanol sont ajoutés, le "mastic" cristallise. 7,5 g de produit sont obtenus, ils sont recristallisés dans un mélange de 100 ml de méthanol + IO ml de diméthylformamide; 5,7 g de produit sont isolés.(Rendement: 31 %). La pureté du produit est observée par chromatographie sur pla que de gel de silice: après élution par le mélange benzène/acétone 1/1, une tache correspondant au produit attendu est révélée par l'iode à Rf: 0,9. Microanalyse: Pour C16H16ClN3O4S (P.M.: 38I,9) Théorie: Trouvé: C : 50,31 % 50,52 % H : 4,22 M0 4,I8 ss Cl : 9,28 M 9,5I % N : 11,00 % 11,04 % O : I6,75 % S : 8,39 % 8,34 % Le produit fond à 262 . I1 présente dans l'infrarouge des bandes -SO2N- à 1165 et I340 cm 1, des bandes -C = 0 à 1640 et 1690 chez et des bandes -NH (hydrazide et sulfonamide) à 3220 et 3360 -1 cm Le produit est insoluble dans l'eau; lmM de produit est soluble dans 20 ml de soude N/I0. Exemple 8 Préparation de la N-o.chlorobenzoyl N'-4-chloro 3-sulfamyl benzoyl-hydrazine (composé BD16) 4,25 g (0,025 mole) d'hydrazide de l'acide o.chloro benzoîque (Kalk, Berichte 59, p. 732 (I926)) sont dissous en partie dans 20 ml de diméthylformamide en présence de 3,5 ml de triéthylamine (0,025 mole). On ajoute ensuite par pincée et en agitant 6,75 g de chlorure de l'acide 4-chloro 3-sulfamyl benzotque (0,025 mole). Un effet thermique important étant observé, le mélange réactionnel est refroidi pendant l'addition du chlorure. Après une nuit de repos, 300 ml d'eau sont ajoutés, une gomme précipite et cristallise assez rapidement. Le précipité est essoré, lavé à. l'eau et séché sous vide phosphorique. 8 g sont isolés, ils sont dissous à chaud dans 110 ml d'un mélange diméthylformamideXméthanol (1/2 en volume), après filtration, 110 ml d'eau sont ajoutés. Après abandon quelques heures dans un réfrigérateur, le précipité formé est essoré, lavé à l'eau et séché, sous vide phosphorique. On obtient 6,1 g de produit cherché. P.F.. 270".. Rendement:63 %. La pureté du produit est observée par chromatographie sur plaque de gel de silice: après élution par le mélange benzène/ acétone 1/1, une tache correspondant au produit attendu est révélée par le réactif de Draggendorf à Rf: 0,8. En spectrométrie infrarouge, on observe les bandes -SC N- à 1160-80 (2 bandes) et 1340 cm 1, -C = O à I640 et I700 cm I et -NH (hydrazide et sulfonamide) à 3260 et 3370 cm-1. Microanalyse: Pour C14H11Cl2N3O4S (P.M.: 388,2) Théorie Trouvé C : 43,32 % 43,50 ss H : 2,86 % 2,93 ss Cl : 18,27 % 18,09 % N : 10,82 % 11,01 % O : I6,48 % S : 8,26 % 8,o5 % Le produit est insoluble dans l'eau; 1 mM de produit est soluble dans 20 ml de soude N/IO. Exemple 9 Préparation de la N-p.rluorobenzoyl N'-4-chloro 3-sulfamyl- benzoyl hydrazine (composé BD17) On dissout, en agitant, 12,5 g d'hydrazide de l'acide 4-chloro 3-sulfamyl benzoîque (0,05 mole) dans 30 ml de diméthylformamide, en présence de 7 ml de triéthylamine (0,05 mole). On ajoute ensuite goutte à goutte 7,9 g de chlorure de p.fluorobenzoyle, en agitant et en maintenant la température ordinaire par un bain d'eau glacée. Le mélange réactionnel est agité 7 h à température ordinaire et abandonné une nuit au repos; 200 ml d'eau sont ajoutés, une huile qui cristallise rapidement se forme; le produit est essoré et lavé à l'eau. La chromatographie sur plaque dans les conditions habituelles permet de déceler la présence d'hydrazine de départ à Rf: 0,25; on l'élimine par agitation pendant 30 min. dans 100 ml de HCl N, et lavage à l'eau. Après séchage , I4,8 g de produit sont obtenus. Le composé est ensuite dissous à chaud dans un mélange: 30 ml DMF + I50 ml méthanol. Par addition de I50 ml d'eau et après une nuit au réfrigérateur, le produit précipite. Après essorage et séchage, I2,1 g sont isglés (Rendement: 65 %). La pureté du produit est observée par chromàtographie sur plaque de gel de silice: après élution par le mélange benzène/acétone 1/1, une tache correspondant au produit attendu est révélée par l'iode à Rf : 0,8.. Microanalyse: Pour C14H11Cl F N3O4S (P.M.: 371,8) Théorie Trouvé C : 45,22 d 44,58 - 44,66 M H : 2,98 M 2,99 - 3,06 % Cl : 9,54 % 10,57 % F : 5,11 % 5,39 - 5,43 % N : 11,3I % 11,01 - 11,16 ss S : 8,62 % 8,75 - 8,63 % O : 17,21 % Le produit fond à 256 . Dans l'infrarouge, il présente des bandes -SO2N- à 1160 et I320 cm-1, des bandes -C = O à I655 et 1690 cm-1 et des bandes -NH (hydrazide et sulfonamide) à 3200 et 3310 cm-1. Le produit est insoluble dans l'eau; 1 mM de produit est soluble dans 20 ml de soude N/IO. Exemple 10 Préparation de la N-o.fluorobenzoyl N'-4-chloro )-sulfamyl- benzoyl hydrazine (composé BD18) On dissout en agitant I2,5 g d'hydrazide de l'acide 4-chloro 3-sulfamyl benzotque (0,05 mole) dans 30 ml de diméthylformamide, en présence de 7 ml de triéthylamine (0,05 mole). On ajoute ensuite goutte à goutte 7,9 g de chlorure de o.fluorobenzoyle, en agitant et en maintenant la température ordinaire par un bain d'eau glacée. Le mélange réactionnel est agité 7 h à température ordinaire et abandonné une nuit au repos; 200 ml d'eau sont ajoutés, une huile qui cristallise rapidement se forme; le produit est essoré et lavé à l'eau. La chromatographie sur plaque dans les conditions habituelles permet de déceler la présence d'hydrazide de départ à Rf C,25; on l'élimine par agitation pendant 30 min. dans 100 ml de HCl N, et lavage à l'eau. Après séchage, 14,7 g sont obtenus. Le composé est ensuite dissous à chaud dans un mélange: 30 ml DMF + I50 ml méthanol. Par addition de 150 ml d'eau et après une nuit au réfrigérateur, le produit précipite. Après essorage et séchage, 10,5 g sont isolés (Rendement: 56,4 %). La pureté du produit est observée par chromatographie sur plaque de gel de silice: après élution par le mélange benzène,'acétone 1/1, une tache correspondant au produit attendu est révélée par l'iode à Rf: 0,8. Microanalyse: Pour C14H11Cl F N3O4S (P.M.: 371,8) Théorie Trouvé C : 45,22 H 45,45 - 45,31 M) H : 2,98 M 3,04 - 3,06 % Cl : 9,54 % 9,31 % F : 5,11 % 5,40 - 5,32 % N : 11,31 % 11,32 - 11,39 % S : 8,62 d 8,52 M 0 : 17.21 % Le produit fond à 2560. Il présente dans l'infrarouge des bandes -S02N- à 1160 - 80 (2 bandes) et 1340 cm 1, des bandes -C = O à I640 et I700 cm -1 et des bandes -NH (hydrazide et sulfonamide) à 3260 et 3370 cm-1. Le produit est insoluble dans l'eau; 1 mM de produit est soluble dans 20 ml de soude N/IO. Exemple Il Préparation de la N-m.chlorobenzoyl N'-4-chloro 3-sulfamylbenzoyl hydrazine (composé BD19) On dissout en agitant I2,5 g d'hydrazide de l'acide 4-chloro 3-sulfamyl benzoîque (0,05 mole) dans 30 ml de dimethylformamide, en présence de 7 ml de triéthylamine (0,05 mole). On ajoute ensuite goutte à goutte 8,75 g de chlorure de m.chlorobenzoyle, en agitant et en maintenant la température ordinaire par un bain d'eau glacée. Le mélange réactionnel est agité 7 heures à température ordinaire et abandonné une nuit au repos; 300 ml d'eau sont ajoutés, un précipité se forme, qui est lavé plusieurs fois à l'eau, puis agité 1 heure dans 100 ml de HCl N, lavé à l'eau, essoré et séché. I6,2 g sont obtenus.Le produit est dissous à chaud dans un mélange de 30 ml de DMF + I50 ml de méthanol, puis additionné de IOO ml d'eau et,après une nuit au réfrigérateur, il reprécipite (11,5 g; rendement:59,3%). La pureté du produit est observée par chromatographie sur plaque de gel de silice; apres élution par le mélange benzène/acétone 11, une tache correspondant au produit attendu est révélée par l'iode à Rf: 0,8. Microanalyse: Pour CI4H11C12N304S (P.M.: 388,2) Théorie Trouvé C : 43,32 % 4D,52 M H : 2,86 M,, 3,05 M,, C1 : 18,27 H 18,07 X N : 10,82 % 10,63 % 0 : 16,48 M S : ,26 % 8,01 - 8,07% Le produit fond à 260 . Dans l'infrarouge, il présente des bandes -SO2N- à 1170 et I345 cm-1, des bandes -C = O à I650 et I680 cm-1 et des bandes -NH (hydrazide et sulfonamide) à 3220-80 (2 bandes) et 3430 cm-1. Le produit est insoluble dans l'eau; 1 mM est soluble dans 20 ml de soude N/10. Exemple I2 - Préparation de la N-3,4-dichlorobenzoyl N'-4-chloro 3-sulfamyl benzoyl hydrazine (composé BD20) On dissout, en agitant, I2,5 g d'hydrazide de l'acide 4-chloro 3-sulfamyl benzotque (0,05 mole) dans 30 ml de diméthylformamide, en présence de 7 ml de triéthylamine (0,05 mole). On ajoute par pincées 10,45 g de chlorure de 3,4-dichlorobenzoyle (0,05 mole) en agitant et en maintenant la température ordinaire par un bain d'eau glacée. Le mélange réactionnel est agité 7 heures à température ordinaire et abandonné une nuit au repos; 300 ml d'eau sont ajoutés, un "mastic" se forme, et après plusieurs lavages à l'eau, il cristallise. Le produit est ensuite lavé par 100 ml de HC1 N et par l'eau. I8,4 g de produit sont obtenus.Le produit est recristallisé dans 80 ml de méthanol et après une nuit au réfrigérateur, I2,3 g produit sont isolés. (Rendement: 58 %). La pureté du produit est observée par chromatographie sur plaque de gel de silice: après élution par le mélange benzène/acétone 1/1, une tache correspondant au produit attendu est révélée par l'iode à Rf: 0,8. Microanalyse: Pour C14H10Cl3N3O4S (P.M.: 422,7) : Théorie Trouvé C : 39,78 ss 40,00 ss H : 2,38 ,% 2,52 % Cl : 25,17 % 25,34 % N : 9,94 ss 9,93 % S : 7,59 % 7,45 M O : I5,I4 M0 Le produit fond à partir de 150 et nettement à 250 . Dans l'infrarouge, il présente des bandes -S02N- à 1170 et I320 cm 1, des bandes -C = O à 1640 et 1680 cm 1 et des bandes -NH (hydrazide et sulfonamide) à 3180 et 3330 cm-1. Le produit est insoluble dans l'eau; 1 mM est soluble dans 20 ml de soude N/IO. Exemple 13 Préparation de la N-m.trifluorométhyl benzoyl N'-4-chloro 3sulfamylbenzoyl hydrazine (composé BD21) On dissout en agitant I2,5 g d'hydrazide de l acide 4-chloro 3-sulfamyl benzoïque (0,05 mole) dans 30 ml de diméthylformamide en présence de 7 ml de triéthylamine (0,05 mole); on ajoute goutte -à goutte 10,4 g de chlorure de m.trifluorométhylbenzoyle (0,05 mole) en agitant et en maintenant la température ordinaire par un bain d'eau glacé. Un effet thermique important s'observe, le mélange réactionnel est agité 5 heures à température ordinaire. 300 ml d'eau sont ajoutés, un "mastic" se forme, qui cristallise après un lavage à l'eau. Après essorage et séchage sur P205, I6,4 g de produit sont obtenus. Le produit est dissous dans un mélange de I50 ml de méthanol 1 30 ml de DMF à chaud. Par addition de 100 ml d'eau, il reprécipite (I3,8 g; rendement: 65 %). La pureté du produit est bbservée par chromatographie sur plaque de gel de silice; après élution par le mélange benzène/acétone 1/1, une tache correspondant au produit attendu est révélée par l'iode à Rf: o,8. Microanalyse: Pour C15H11ClF3N3O4S (P.M.: 42I,8) Théorie Trouvé C : 42,71 % 42,67 - 42,96 % H : 2,63 % 2,86 - 2,79 % Cl : 8,40 M 7,19 ç F : 13,52 M 13,I3 % N : 9,96 % 10,15 - 10,28 % S : 7,60 M. 7,38 % Le produit fond à 210 . Dans l'infrarouge, il présente des bandes -SO2N- à 1170 et 1330 cm 1, des bandes -C = O à I650 et I690 cm-1 et des bandes -NH (hydrazide et sulfonamide) à 3250 (large). Le produit est insoluble dans l'eau; 1 mM de produit est soluble dans 20 ml de soude N/IO. Exemple I4 - Préparation de la N-o.méthylbenzoyl N'-4-chloro 3-sulfamyl benzoyl hydrazine (composé BD22) 1,5 g (0,01 mole) d'hydrazide de l'acide o.toluique (Stolle, Journal prakt (2), 69, 368) sont dissous dans 6 ml de diméthylformamide en présence de 1,4 ml de triéthylamine (0,01 mole). On ajoute ensuite par pincée, et en agitant, 2,7 g de chlorure de l'acide 4-chloro 3-sulfamyl benzoîque (0,01 mole). Un effet-thermique important étant observé, le mélange réactionnel est refroidi pendant l'addition du chlorure. Après une nuit de repos, 60 ml d'eau sont ajoutés, une gomme précipite; elle cristallise assez rapidement. Le précipité est essoré, lavé à l'eau et séché.Il est ensuite dissous à chaud dans 45 ml d'un mélange: méthanol/diméthyl formamide (2/1 en volume). Par addition de 60 ml d'eau et après une nuit au réfrigérateur, le produit précipite; il est essoré, lavé à l'eau et séché. Point de fusion: 2620. Rendement: 65 %. La pureté du produit est observée par chromatographie sur plaque de gel de silice après élution par le mélange benzène/acétone 1/1, une tache correspondant au produit attendu est révélée par le réactif de Draggendcrf à Rf d'environ 0,8. En spectrométrie infrarouge, on observe les bandes -SO2N- à 1160-70 et I340 cm-1, des bandes -C = O à I640 et I690 cm-1 et des bandes -NH (hydrazide et sulfonamide) à 3250 (large) et 3360 cm-1. Microanalyse: Pour C15H14ClN3O4S (P.M.: 367,8) Théorie Trouvé C : 48,98 % 48,10 - 47,93 - 47,87 % H : 3,83 % 3,81 - 3,97 - 4,14 % Cl : 9,64 % 9,48 - 9,39 - 9,41 % N : 11,43 % 11,81 - 11,61 % S : 8,72 M 8,52 - 8,58 % Le produit est insoluble dans l'eau; 1 mM de produit est soluble dans 20 ml de soude N/IO. Exemple 15 Préparation de la N-o. trifluorométhylbenzoyl N'-4-chloro 3sulfamylbenzoyl hydrazine (composé BD23) 2 g (0,01 mole) d'hydrazide de l'acide o.trifluorométhyl benzoîque (Yagupolskii, Zhur. Obschel. Khim. 23, 988-91 (1953) C.A. 8I94, I954) sont dissous en partie dans 6 ml de diméthylformamide -en présence de 1,4 ml de triéthylamine (0,01 mole). On ajoute ensuite par pincée et en agitant 2,7 g de chlorure de l'acide 4-chlo- -ro 3-sulfamyl benzotque (0,01 mole). Un effet thermique importait étant observé, le mélange réactionnel est refroidi pendant l'addition du chlorure. Après une nuit de repos, 60 ml d'eau sont ajoutés, une gomme précipite; elle cristallise assez rapidement. Le précipité est essoré, lavé à l'eau et séché, il est ensuite recristallisé dans 60 ml d'un mélange: méthanol/eau (1/1 en volume). Le produit est ensuite essoré, lavé à l'eau et séché. Point de fusion 2500. Rendement: 60 M. La pureté du produit est observée par chromatographie sur plaque de gel de silice après élution par le mélange benzène/acétone 1/1, une tache correspondant au produit attendu est révélée par le réactif de Draggendorf à Rf d'environ 0,6. En spectromtrie infrarouges on observe les bandes -SO2N- à 1170 et I)20 cm-1, les bandes -C = O à I640 et I700 cm-1 et les bandes -NH (hydrazide et sulfonamide) à 3250 (large) et 3400 cm-1. Microanalyse: Pour C15H11ClF3N3O4S (P.M.: 421,8) Théorie Trouvé C : 42,71 % 42,12 - 42,29 % H : 2,63 % 2,7I - 2,9I % Cl : 8,40 % 8,40 - 8,46 % F : 13,52 % 13,84 - 13,82 % N : 9,96 % IO,3I - 10,33 M S : 7,60 % 7,63 % Le produit est insoluble dans l'eau; 1 mM de produit est soluble dans 20 ml de soude N/IO. Les nouveaux composés de l'invention ont une activité diurétique importante associée à une très faible toxicité. On a rassemblé dans le Tableau I ci-après les résultats de toxicité aiguë (DLo) et d'activité diurétique d'un certain nombre de composés de l'invention par comparaison avec les mêmes propriétés d'un diurétique efficace connu utilisé en thérapeutique, le Chlorothiazide de formule Dans ce tableau, on a pris comme base de l'activité diurétique (valeur 1) celle du chlorothiazide. TABLEAU I @ Toxicité aiguë Activité diurétique Composé : DLo (g/kg) Souris Rat Rat Lapin Chlorothiazide #2 1 n = 1 @ @ BD4 (R=N02 en ortho): # 2 ; > 2 1-10 : ++ BD16(R=Cl en ortho) #2 #2 100 BD18(R=F en ortho) #2 10 BD22(R=CH3 en ortho) 50 BD23(R=CF3 en ortho) 10 BD21(R=CF3 en méta) #2 10 BD19(R=F en méta) : 2 2 : zIO BD2(R=OCH3 en para) #2 TABLEAU I (suite) : Toxicité aiguë : Activité diurétique Composé : DLo (g/kg) : Souris : Rat : Rat : Lapin BD6(R=C1 en para) : # 2 : # 2 : 5 : BD9(R=CH3 en para) #2 #2 BDI7(R=F en para) : #2 : : n 2 ou 3 . BD10 (dichloro) #2 #2 10 ++ BD20 (dichloro) #2 BD15 (diméthyl) #2 BD3 (triméthoxy) #2 #2 ++ Il ressort de ce tableau que pratiquement tous les composés de l'invention essayés ont une activité diurétique très supérieure à celle du Chlorothiazide et que, pour certains d'entre eux comme le composé BD16 notamment, elle est même 100 fois plus forte que celle du Chlorothiazide. En présence de ces résultats, une autre strie d'essais a été effectuée sur le composé BDI6, en prenant comme composé de comparaison un diurétique plus puissant quë le Chlorothiazide) à savoir le Clopamide de formule Les résultats de cette étude sont donnés ci-après. I - Etude de l'activité diurétique L'expérimentation a été faite principalement chez le rat, par administration orale. Quelques essais complémentaires ont été effectués chez le lapin par voie intra-veineuse. A.- Chez le rat, dans tous les essais impliqu-ant ou non des dosages biologiques ultérieurs sur l'urine, on a pratiqué l'épreuve de Lipschitz. Des mâles, à jeun depuis I7 heures, répartis en lots sujets et témoins, reçoivent une surcharge aqueuse par voie orale, sous forme de soluté physiologique (25 ml/kg) en même temps que la substance. La vessie est vidée puis chaque animal est place dans une cage individuelle, dite à métabolisme, qui permet de recueillir l'urine exempte de souillures dues aux matières fécales. Il ne reçoit ni nourriture ni boisson. Après un séjour de 6 heures, l'animal est sorti de la cage. L'urine restant dans la vessie est expulsée par pression et ajoutée au prélèvement. L'effet diurétique observé sur chaque lot est exprimé par la moyenne des pourcentages individuels: urine excrétée (ml) x 100 eau absorbée (ml) Le pouvoir diurétique du produit lors d'une épreuve, correspond au rapport de l'effet observé chez les sujets et chez les témoins. Essai N 1 Vingt rats répartis en 4 groupes sont alternativement traités à 8 jours d'intervalle par: BD 16 à 0,5 mg/kg BD T6 à I mg/kg Clopamide à 0,5 mg/kg Lors de chaque épreuve , un groupe témoin ne reçoit aucun traitement. Les résultats figurant dans le Tableau II montrent que le BD I6 administré au rat par voie orale, augmente le volume urinaire. L'effet- se manifeste à dose faible et augmente pour une dose plus forte. A la dose de 0,5 mg/kg, l'effet du BD 16 est tout à fait comparable à celui du Clopamide. TABLEAU II Action du BD I6 sur le volume urinaire dui rat (essai croisé) Traitement Dose mg/kg % moyen d'urine émise par Coefficient d'ac p.o. rapport à l'eau absorbée tivité-% traités % témoins l 2 4 moy. BD I6 O,5 59 52 9I 58 65 2,95 1 71 76 72 108 82 3,72 Clopamide 0,5 53 80 60 51 61 2,77 Témoins - 23 20 2I 24 22 - Essai N" 2 Un deuxième essai a été réalisé, se caractérisant comparativement à l'essai précédent, par - une sélection plus rigoureuse des animaux.En effet, l'émission urinaire en l'absence de tout traitement a été déterminée avant l'essai proprement dit, et les rats ne présentant pas une diurèse normale dans les conditions de l'épreuve ont été éliminés; - le traitement comportant une plus large celle de doses - 0,01 à 0,5 mg/kg; - la comparaison avec deux substances de référence Clopamide (0,01; 0,1 ; 0,5 mg/kg) Chlorothiazide (1 ; IO ; 50 mg/kg) - le traitement, à 8 jours d'intervalles, de chaque lot par un même produit sous des doses croissantes, - l'étude de l'élimination des ions C1 , Na, K+ (le dosage Cl est fait par la technique de Schales, les dosages de Na+ et K+ au photomètre de flamme). Les résultats obtenus dans cette expérience figurent dans le Tableau III. T A B L E A U III Action du BD 16 sur la diurèse aqueuse et ionique du rat Traitement Diurèse aqueuse Excrétion ionique % eau éliminée 6 h élimination globale 6 h traités traités élimination globale 6 h témoins % eau éliminée 6 h témoins Chlore Sodium Potassium 0,01 mg/kg 1,8 1,8 1,6 1,8 BD16 0,1 mg/kg 2,1 1,5 1,6 1,5 0,5 mg/kg 2,8 2,4 2,3 1,6 Clopamide 0,01 mg/kg 2,7 2,2 2,3 2,0 0,1 mg/kg 2,2 2,3 2,9 1,6 0,5 mg/kg 2,9 2,5 2,5 1,4 Chlorothiazide 1 mg 1,7 1,5 1,5 1,4 10 mg 1,5 1,5 1,9 1,3 50 mg 2,9 2,3 2,6 1,4 Dans les conditions expérimentales choisies, BDI6 a augmenté l'excrétion rénale aqueuse et ionique. L'effet qu'il exerce sur l'excrétion de l'eau est d'autant plus marqué que la dose administrée est plus forte, à l'inverse de ce qui est observé avec le Clopamide. D'autre part, les effets du BDI6 sont voisins de ceux du Chlorothiazide utilisé à doses cent fois plus fortes. Essai N0 3 - Dans le but d'étudier la persistance de l'effet diurétique au cours d'un traitement prolongé, l'épreuve de Lipschitz a été pratiquée après 56 jours de traitement par BD16 à IO mg/kg/jour, comparativement à la Clopamide à la même dose, et au Chlorothiazide à 250 mg/kg. Les résultats de l'épreuve de Lipschitz montrent que le BD16 à la dose de IO mg/kg, après un traitement répété, augmente l'ex- crétion rénale de l'eau et des électrolytes, de façon plus marquée que les produits de référence. B.- Chez le lapin, l'expérimentation est pratiquée sur des lapins mâles pesant de 2,5 à 3 kg, anesthésiés par un mélange chloralose-uréthane, après avoir reçu par sonde stomacale 50 ml d'eau ordinaire, afin de réaliser une hydratation convenable pendant toute la durée de l'expérience. On enregistre la pression artérielle au niveau de la carotide à l'aide d'un manomètre à mercure, et le débit urinaire par cathétérisme des deux uretères. L'urine est recueillie dans une éprouvette graduée. Lorsque le débit urinaire est parfaitement stabilisé, on pratique une injection de BDI6 par voie intraveineuse. Le produit a été administré sous des doses de 0,1 å IO mg/kg, à raison de 3 lapins par dose. Le débit maximal après traitement est comparé au débit initial. TABLEAU IV Action du BD I6 sur le débit urinaire du lapin Produit Dose Coefficient d'augmentation Durée approximative mg/kg débit maux. après traitement de l'effet en mn. débit initial 0,1 0 0,5 3,1 15 BD16 1 3,3 20 5 ),5 25 10 5,6 30 1 3,1 I5 Clopa- 5 2,5 I5 mide il 2,7 20 BD16 augmente la diurèse du lapin et l'effet est à peu près proportionnel à la dose, ce qui n'apparaît pas avec le Clopamide. Aux doses essayées, le produit n'a pas provoqué de modifications tensionnelles. II - Toxicité du BD T6 - Une prise unique de 2 g/kg, per os, est parfaitement tolérée par la souris et le rat. - Des traitements quotidiens répétés ont été effectués sous différentes posologies et pendant des durées variables, chez trois groupes de rats. - à la dose de IOO mg/kg/jour pendant 2 semaines, on-a observé une chute de poids au début du traitement et la mort d'un animal. Malgré l'importance de la dose, les survivants n'ont pas montré d'anomalies imputables au traitement; les taux sanguins d'électrolytes sont restés parfaitement stables. - à la dose de 1 mg/kg/jour, pendant I7 semaines, la prise pondérale, les caractéristiques hématologiques, les taux sanguins en électrolytes, l'aspect macroscopique des organes n'ont pas varié. - à la dose de 10 mg/kg/jour, pendant 11 semaines, la prise pondé rale a été freinée, mais les taux sanguins en Cl-, Na+, K+, n'ont pas varié et l'examen macroscopique des organes n'a rien montré d' anormal. Les essais cliniques effectués sur le BD16 ont montré que le composé présente une activité franche sur la diurèse dans les états oedémateux sévères (insuffisance cardiaque et cirrhose) et aussi dans des syndromes pathologiques moins caractérisés, à la dose de 20 mg (2 x IO mg) par jour en cures discontinues. Le produit est toléré du point de vue digestif et n'amène pas de variations vasomotrices ou tensionnelles brutales. I1 ressort de l'étude ci-dessus que les composés nouveaux de l'invention présentent une activité diurétique marquée associée à une très faible toxicité et qu'ils sont utilisables en thérapeutique humaine. L'invention a donc encore pour objet un médicament présentant en particulier une activité diurétique, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un composé de formule I précitée. Suivant un mode de réalisation avantageux du médicament, le principe actif est la N-o.chlorobenzoyl N'-4-chloro 3-sulfamyl benzoyl hydrazine (composé BDI6). Le médicament est avantageusement presenté en doses unitaires pour l'administration par voie orale, en particulier sous forme de comprimés ou de gélules, le principe actif étant associé aux véhicules ou excipients appropriés. A titre d'exemples non limitatifs de telles formes pharmaceutiques, on citera a) des comprimés renfermant chacun 20 mg du composé BDI6 avec les excipients usuels (lactose, amidon, stéarates). Les comprimés peuvent être seccables et les posologies sont de 1/2 à 4 comprimés par jour. b) des gélules renfermant chacune IO ou 20 mg du composé BDI6 avec les excipients usuels (lactose, stéarates). Le médicament de l'invention est particulièrement indiqué dans le traitement des cardiopathies décompensées avec oedèmes, des oe- demes cardiorénaux, des oedèmes et ascites d'origine hépatique et des rétentions hydriques dans l'obésité. Il est avantageusement administré à la dose de 5 à 6o mg de principe actif par 24 heures,' habituellement en cures discontinues renouvelées. REVENDICATIONS 1 - Des composés de formule dans laquelle chaque substituant R est un groupe allyle inférieur, alcoxy inférieur, nitro ou trifluorométhyle ou un halogène et n est un nombre entier de 1 à 3. 2 - La N-o.chlorobenzoyl N'-4-chloro 3-sulfamylbenzoyl hydrazine. 3 - Un procédé de préparation des composés suivant la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé réactif de l'acide 4-chloro 3-sulfamyl benzotque avec un hydrazide de formule dans laquelle R et n ont les significations données à la revendication 1, et on recueille le composé de formule -(T) ainsi forme. 4 - Un procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce qu'on fait réagir le chlorure de l'acide 4-chloro 3-sulfamyl ben osque de formule sur l'hydrazide de formule II. 5 - Un procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction en milieu de diméthylformamide en présence d'un agent de fixation de l'acide chlorhydrique. 6 - Un procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction en deux stades, dans un premier stade on fait réagir un ester de l'acide 4-chloro 3-sulfamyl benzotque sur l'hydrazine, obtenant ainsi un hydrazide de formule et, dans un second stade, on fait réagir l'hydrazide ainsi obtenu avec un chlorure d'acide de formule où R et n ont les significations données à la revendication 1. 7 - Un procédé suivant la revendication 6, caractérisé en ce que I'ester-de l'acide 4-chloro 3-sulfamyl benzotque est l'ester éthylique. 8 - Un médicament présentant en particulier une activité diu rétique, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un composé suivant la revendication 1 ou 2. 9 - Un médicament suivant la revendication 8, caractérisé en ce qu'il est présenté sous une forme pharmaceutique appropriée pour l'administration orale, le principe actif étant associé aux véhicules ou excipients convenant à cette forme pharmaceutique.