FR 2085696 A1 19711231 FR 7108278 A 19710310 La présente invention se rapporte à un nouveau procédé de production de dérivés de la benzodiazépine. Plus particulièrement, l'invention concerne un nouveau procédé de préparation de dérivés de la benzodiazépine représentés par la formule dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un atome dtha- logène, un groupe nitro, un groupe trifluorométhyle ou un groupe alkoxy en. C1-4; R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe allyle en C1-4' ou un groupe trifluorométhyle ; R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-4' un groupe phényle ou un grouse aralkyle ; et n représente un nombre entier de I à 4. Dans les composés représentés par la formule I susindiquée, des exemples de l'atome d'halogène sont les atomes de chlore, de brome, d'iode et de fluor; le groupe alkyle en C1-4 comprend les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle et butyle tertiaire; des exemples du groupe alkoxy en C1-4 sont les groupes méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy et butoxy tertiaire. Le groupe C@H2n- est un groupe alcoylène à chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 4 atomes de carbone et il-peut entre, par exemple, un groupe méthylène, éthylène, méthyléthylène, triméthylène, éthyléthylène ou similaire. La présente invention a pour- objet un procédé de production de dérivés de 1-hydroxyalkyl-benzodiazépine, et de sels de ses dérivés, représentés par la formule générale susindiquée I, ce procédé étant caractérisé en ce qu'on hydrolyse un dérivé de benzodiazépine, ou un sel d'un tel dérivé, représenté par la formule dans laquelle R1, R2, R3, R4 et n ont les significations susindiquées, et k représente un groupe acyle carboxylique, un groupe tétrahydrofuranyle ou un groupe tétrahydropyranyle, au moyen d'un agent d'hydrolyse.Dans la formule II ci-dessus, les groupes acyle représentatifs sont les groQtes alcanoyle inférieurs tels que les groupes acétyle, propionyle, isobutyroylè, heptanoyle, triméthylacétyle, et similaires ; les groupes alcénoyle inférieurs tels que les groupes acrylyls, méthacrylyle et similaires; les groupes cycloalkyl-acanoyle inférieur, dans lesquels le radical cycloalkyle est ua noyau à 5-6 chaînons, tels que les groupes ss-cyclopentylpropionyle, g-cyclohexylpropionyle et similaires; les groupes benzoyle, phényl-alcanoyle inférieur ou phényl-alcénoyle inférieur, tels que les groupes phénylacétyle, ss-phénylpropionyle, cilmamoyle et similaires ; les groupes phé- noxy-alcanoyle inférieur, tels que le groupe p-chlorophénoxyacétyle; et les groupes pyridylcarbonyle, tels que les groupes nicotinoyle et isonicotinoyle. Dans les groupes acyle contenant un groupe phényle, le noya benzénique de ce groupe peut etre non substitué ou substitué par un nombre quelconque de substituants quelconques, pourvu qu'ils soient inertes d@nsles conditions de la réaction, ces substituants pouvant être des radicaux alkyle inférieur, alkoxy inférieur, halogéno tels que chloro, fluoro, bromo et iod ét nitre. Des exemples du noyau benzénique substitué sont les radicaux p-tolyle, 3,4-diméthoxyphényle, 2-bromophényle et p-n phényle.Le groupe alkyle inférieur et les groupes alkoxy infé contiennent d-e préférence 1 à 4 atomes de carbone. Les dérivés de la benzodiazépine représentés par la formule I ont des effets remarquables comme tranquillisants, relaxants mus- culaires, anti-spasmodiques, anti-convulsifs et hypnotiques, et ce sont de ce fait des médicaments d'une grande importance. Suivant la technique antérieure, on obtenait les dérivés de 1-hydroxyalkyl-bendodiazépine de la formule I, par exemple, en faisant la synthèse d'une 1,3-dihydro-2H1,4benzodiazépine-2- one non substituée en position 1, puis en hydroxy-alkylant le composé résultant au moyen d'un halogénure d'hydroxyalkyle, de préférence après avoir converti le compose non substitué en position 1 en un dérivé sodé en position 1.[J.V. Earley et al., J. Med. Chem., 11, 774-777 (1968); brevet américain 3 391 138). Suivant la présente invention, on a découvert, de façon inattendue, que l'on peu-t hydrolyser sélectivement le dérivé de la benzodiazépine de la formule II en position 1, en le traitant par un agent hydrolysant, ce qui fournit facilement et économi- quement le dérivé correspondant de 1-hydroxyalkyl-1,4-benzodiazépine-2-one avec un rendement élevé et à l'état de haute pureté. On prépaye facilement les dérivés de la benzodiazépine de la formule Il en traitant le dérivé de 2-aminométhyl-indole représenté par la formule dans laquelle R1, R2, R3, R4 et n ont les significations susindiquées, par un agent oxydant, ou en traitant un dérivé de la benzophénone représenté par la formule dans laquelle R1, R2, R3, R et n ont les significations susindiquées, par un dérivé de l'oxazolidine-2,5-dione représenté par la formule dans laquelle R4 a les significations susindiquées. Pour produire les dérivés de 1-hydroxyalkyl-benzodiazépine de la formule I suivant la présente invention, les dérivés de la benzodiazépine de la formule II, ou les sels de ces dérivés,sont hydrolysés sélectivement dans un solvant ou un mélange de solvants , en présence d'un agent d'hydrolyse.Des solvants convenables sont l'eau ou un alcanol inférieur tel que le méthanol, -l'éthanol, l'isopropanol, ou les mélanges d'eau et d'un solvant organique tel qdun alcanol inférieur (par exemple le méthanol, l'éthanol, le propanol et l'isopropanol), le dioxanne, l'éthylène glycol, le propylène glycol, l'éther monométhylique de l'méthylène glycol, ltéther monoéthylique de l'éthylène glycol, l'éther monobutylique de l'éthylène glycol; l'éther diméthylique de l'éthy lène glycol, l'éther diéthylique de l'éthylène glycol, les éthers ..d'alkyle inférieur du diéthylène glycol, le diméthyl sulfoxyde etsimilaires.Des exemples d'agents d'hydrolyse sont les hydroxydes de métaux alcalins tels que l'hydroxyde de sodium et l'hydroxyde de potassium, les hydroxydes de métaux alcalino-terreux tels que -l'hydroxyde de baryum et l'hydroxyde de calcium, les carbonates de métaux alcalins tels que le carbonate de sodium et le carbonate de potassium, les alkoxydes de métaux alcalins tels que le méthoxyde de sodium et l'êthoxyde de- sodium, les acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique et l'acide iodhydrique, et les acides organiques tels que l'acide p-toluènesulfonique, l'acide benzènesulfonique et l'acide formique. La réaction est géné- ralement effectuée à une température comprise entre environ -50C et le point d'ébullition du solvant utilisé. Dans le cas d'un composé de la formule II, dans laquelle R est un groupe acyle carboxylique tel qu'un groupe acétyle, beugle ou similaire, l'hydrolyse peut etre effectuée de préférence en présence d'un petit excès d'une base dans un solvant convenable, à une température égale ou inférieure à la température ambiante. Dans le cas d'un composé de la formule II, dans laquelle R est le groupe tétrahydrofuranyle ou tétrahydropyranyle, l'hydro lyse peut être effectuée de préfér@@ce en présence d'un petit excès d'un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, à une température égale ou inférieure à la température ambiante, ou en présence d'un acide @rganique tel que l'acide p-toluènesulfonique, à la température de reflux du solvant employé. Le dérivé de 1-hydroxyalkyl-1,4-benzodiazépine-2-one obtenu par le procédé mentionné ci-dessus peut aussi être isolé sous forme d'un sel d'addition d'acide par traitement par un acide (par exemple un acide minéral tel que acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique ou l'acide chromique, ou un acide organique tel que l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide succinique ou l'acide acétique). Les procédés de préparation des dérivés de la benzodiazépi- ne de la formule II von t être maintenant expliqués. On peut Froduire les dérivés de la benzodiazépine de la formule II en traitant un dérivé du 2-aminométhylindole, ou un sel d'un tel dérivé, représellté par la formule III, par un agent oxydant. 3es exemples des sels des dérivés du 2-aminométhyl- indole sont les chlorhydrates, les bromhydrates ou les sulfates. L'agent oxydant employé dans ce procédé peut être , par exemple, l'ozone, l'eau oxygénée, les peracides (par exemple l'acide performique, l'acide peracétique et l'acide perbenzoïque), l'acide chromique, le periodate de sodium, le permanganate de potassium et le bioxyde de manganèse, mais il n'est pas limité aux composés cités. Lagent oxydant préférable est l'acide chromique ou l'ozone.Généralement, la réaction progresse facilement à la tam- pérature ambiante, mais la température peut être plus élevée ou plus basse, si cela est nécessaire pour assurer le contrôle désiré de la réaction, et la température ae réaction varie aussi en fonction de l'agent oxydant employé. @a réaction est effectuée de préférence en prisen-ce d'-z--- solvant ou d'un de solvants.Le choix du solvant dé@end de l'agent oxydant em@loyé et est effectué parmi l'eau, l'acétone, le tétrachlorure de carbo ne, l'acide acétique, l'acide sulfurique et aimilaires. @ -' oxydant est utilisé en une quantité égale ou supérieure à la quantité stoechiométrique. Lorsqu'on effectue l'oxydation @@ moyen de l'acide chr@mique en présence d'acide acétique, il est préférap@e d'employer l'acide chromique, en une quantité égale à 2 à 3 fois la quantité équi- molaire et la réaction peut etre effecsu4e à la température ambian- te. Un dérivé du 2-aminométhylindole est dissous ou ais an sus-pension dans le solvant et l'agent oxydant est ajouté à la solution ou à la suspension sous agitation. Lorsque l'oxydation est effectué au moyen de l'ozone, un dérivé du 2-aminométhylindole est dissous ou mis en suspension dans un solvant tel que l'acide formique; l'acide acétique, le tétrachlorure de carbone ou similaires et on fait barboter de l'oxygène @zonisé dans la solution ou dans la suspension, de préférence à la température ambiante, sous agitation. Le dérivé de la benzodiazépine desire peut être sépara du mélange réactionnel à l'état brut rar extraction, avec ou sans neutralisation préalable, puis par évaporation jusqu'à Si@cité. Il n'est pas indispensable d'isoler les dérivés de la benzodiazépine obtenus de la manière décrite ci-dessus et l'on peut, au contraire, les hydrolyser directement en présence d 'un acide ou d'une base convenable, pour obtenir -les dérivés de 1-hydroxyalkyl- benzodiazépine. On peut aussi préparer les dérivés de la benzodiazépine de la formule II en traitant un dérivé de la benzophénone représenté par la formule IV par un dérivé de l'oxazolidine-2,5-dione de la formule V, dans un solvant ou un mélange dde solvants. Le solvant convenable est, par exemple, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le chlorure de méthylène, le chlorure d'éthylène, l'éther, l'éther diisopropylique, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, l'eau, le mèthanol, i méthanol, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde ou un mélange-de ces solvants La réaction est généralement effectuée en présence d'un acide.L'acide employé dans ce procédé peut être l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, les acides polyphosphoriques, le trifluorure de bore et l'acide paratoluènesulfonique. La réaction est effectuée à une température comprise entre -25 C et environ 120 C, et de préférence entre environ 0 C et environ 30 C. Les températures plus élevées et plus basses que les gammes susindiquées peuvent aussi être employées, mais sont moins préférées. Dans la plupar-t des cas, la réaction peut âtre réalisée à une température égale ou inférieure à la température ambiante. La pression n'est pas nécessairement critique et le procédé peut être.réalisé à la pression atmosphérique, tout comme à une pression inférieure ou supérieure à la pression atmosphérique.Si on le désire, la réaction peut être effectuée en atmosphère de gaz inerte, tel que l'azote, l'argon ou similaires. Bien que le rapport molaire du dérivé de l'oxazolidîne-2,5-.dione au dérivé de la benzophénone ne soit pas critique, il est pré férable d'employer une quantité au moins stoechiométrique du réactif. Dans la plupart des cas, il est en effet préférable d'utiliser un excès du dérivé de l'oxazolidine-2,5-dione. Il n' est pas nécessaire d'isoler les dérivés de la benzodiazépine obtenus de la manière décrite ci-dessus, mais on peut, au contraire, les hydrolyser directement dans un solvant ou un mélange de solvants, en présence d'un acide ou d'une base convenable, pour obtenir les dérivés désirés de 1-hydroxyalkyl-benzodiazépine. Le dérivé de la benzodiazépine obtenu conformément aux procédés exposés ci-dessus peut aussi être isolé sous forme d'un sel d'addition d'acide par traitement par un acide, par exemple un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique ou l'acide phosphoriqué, ou un acide organique tel que-l'acide maléfique, l'acide fumarique, l'acide succinique, l'acide formique ou l'acide acétique. La présente invention est décrite plus en détail dans les exemples ci-après de modes de réalisation préferes, qui sont présentés à titre d'illustration et ne doivent pas être considérés comme limitant la portée de l'invention. EXEMPLE 1 On fait barboter de l'oxygène ozonisé dans une solution agitée de 1 g de 1-(ss-acétoxyéthyl)-2-aminométhyl-3-phényl-5-chlo- roindole dans 20 mi d'acide acétique, à la température amb-iante pendant 2 h. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée, on le neutralise avec de l'ammoniaque et on le soumet à une extraction par le chlorure de méthylène. On rassemble les extraits dans le chlorure de méthylène, on les sèche sur sulfate de sodium et on les concentre jusqu'à siccité. On dissout le résidu obtenu dans 30 ml d'éthanol. On ajoute à la solution une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 20% et on laisse reposer le mélange à la température ambiante toute la nuit.On verse le mélange réaction nel dans de- l'eau et on le soumet à une extraction par le chlorure de méthylène. On réunit les extraits dans le chlorure de méthylène, on les sèche sur du sulfate de sodium et on les concentre jusqu'à siccité. On fait recristalliser le résidu obtenu dans de méthanol, pour obtenir la 1-(t-hydroxyéthyl)-5-phényl-7-chloro-1,3-dihydro- 2H-1,4-benzodiazépine-2-one sous forme de prismes incolores de point de fusion 158 -160 C. EXEMPLE 2 En utilisant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'exemple 1, mais en remplaçant le 1-(B-acétoxyéthyl)-2- aminométhyl-3-phényl-5-chloroindole par le chlorhydrate de 1-((- acétoxyéthyl)-2-aminométhyl-3-(o-fluorophényl)-5-chloroindole, on obtient la 1-(F-hydroxyéthyl)-5-(p-fluorophényl)-7-chloro-1,3- dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one sous forme d'une huile jaune. On dissout ce produit dans de l'éther sec et on le traite par de l'acide chlorhydrique éthéré pour obtenir le chlorhydrate. La re cristallisation dans le mélange méthanol-éther fournit des prismes jaune pale de point de fusion 1940-1960C (avec décomposition). EILEPIPI;E 3 Une solution de 1 g d'anhydride chromique dans 1 ml d'eau est ajoutée à une solution de 1 g de 1-(D-acétoxyéthyl)-2-amino- -méthyl-3-phényl-5-chloroindole dans 10-ml d'acide acétique, à la température ambiante. On agite le mélange à la température ambian te toute la nuit. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée, on le neutralise avec de l'ammoniaque et on le soumet à une extraction par le chlorure de méthylène. On rassemble les extraits dans le chlorure de méthylène et on les concentre jusqu'à siccité. On dissout le résidu obtenu dans 30 ml d'éthanol et on ajoute à la solution 3 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 20%. On laisse reposer le mélange la nuit à la température ambiante. On verse le mélange résultant dans de l'eau et on le soumet à une extraction par le chlorure de méthylène. On rassemble les extraits dans le chlorure de méthylène, on les sèche sur sulfate de sodium et on-leslconcentre jusqu'à siccité. On fait recristalliser le résidu obtenu dans l'éthanol, pour obtenir la 1-(ffi-hydroxyéthyl)-5- phényl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one de point de fusion 1580-1600G. De façon similaire, en utilisant le mode opératoire ci-dessus, mais en remplaçant le 1-(ss-acetoxyéthyl)-2-aminométhyl-3-phényl 5-chloroindole par le chlorhydrate de 1-(ss-acétoxyéthyl)-2aminométhyl-3-(o-fluorophényl)-5-chloroindole, on obtient le chlorhydrate de 1-(ss-hydroxyéthyl)-5-(o-fluorophényl)-7-chloro 1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-@ne de p@int de fusion 194 - 196 C (avec décomposition). EXEMPLE 4 Une solution de 1 g d'anhydride chromique dans 1 ml d'eau est ajoutée à un mélange de i g de 1-(ss-Tétrahydropyranne-2- yloxy-éthyl)-2-aminométhyl-3-phényl-5-chloroindole et de 20 ml d'acide acétique, à une température inférieure à 20 C. On agite le mélange à la température ambiante toute la nuit. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée, on l'alcalinise avec de l'ammoniaque et on le soumet à une extraction par le chlorure de méthylène. On rassemble les extraits dans le chlorure dé méthylène, on les lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de sodium et on les concentre jusqu'à sicci té.On ajoute au résidu 15 ml d'éthanol et 0,5 g d'acide p-toluène- sulfonique et on chauffe le mélange à reflux pendant 1 n. On con centre le mélange résultant sous pression réduite, oe le dilue l'eau, on l'alcalinise avec de l'ammoniaque et on le soumet à une extraction f-ar le chlorure de méthylène.On rassemble les extraits dans le chlorure de méthylène on les lave avec une solu tion saturée de chlorure de sodium et ou les sèche sur sulfate de sodium, puis on chasse le solvant sous pression réduite. On fait recristalliser le résidu obtenu dans l'éthanol, pour obtenir la 1-(ss-hydroxyéthyl)-5-phényl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodia zepine-2-one de point de fusion 158 -160 C. De façon similaire, en utilisant le mode opératoire ci dessus, mais en remplaçant le 1-(ss-tétrahydropyranne-2-yloxy-éthyl) 2-aminométhyl-3-phényl-5-chloroindole par le 1-(ss-tétrahydropyranne 2-yloxy-éthyl)-2-aminométhyl-3-(o-fluorophényl)-5-chloroindole, on obtient la 1-(ss-hydroxyéthyl)-5-(o-fluorophényl)-7-chloro-1,@- dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one de point de fusion 114 -116 C. De façon similaire, en utilisant le mode opératoire ci dessus, on a obtenu les composé suivants : 1-(ss-hydroxyéthyl)-5-(o-chlorophényl)-7-chloro-1,3-di-hydro-2H-1,4benzodiazépine-2-one, p.f. 115 -116 C. 1-(&gamma;-hydroxypropyl)-5-phényl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzod zépine-2-one, p.f. 155 -156 C. EXEMPLE 5 A une solution de 1 g de 2-(ss-acétoxyéthyl)-amino-5- chloro-benzophénone dans 20 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 1,2 g d'oxazolidine-2,5-dione. On ajoute au mélange li ml d'acide chlorhydrique éthéré? tomt en refroidissant, et on agite le mélange a la température ambiante. On verse le mélange rzac- tionnel dans de lteau , on le neutralise avec de l'ammoniaque et on le soumet à une extraction par ie chlorure de méthylène. On réunit les extraits dans le chlorure fie méthylène et on les concentre jllsoutà siccité.On dissout le résidu obtenu dans 30 ml d' éthanol. On ajoute à la solution 3 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 20% et on laisse reposer le mélange toute la nuit. On verse le mélange résultant dans de l'eau et on le soumet à une extraction par le chlorure de méthylène. On rassemble les extraits dans le chlorure de méthylène, on les sèche sur sulfate de sodium et on. chasse le solvant. On fait recristalliser 7 résidu dans l'éthanol, pour obtenir la 1-(ss-hydroxyéthyl)-5- phényl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one de point de fusion 158 -160 C. De façon similaire, en utilisant le mode opératoire cidessus, nais en remplaçant la 2-(ss-acétoxyéthyl)amino-5-chloro- benzophénone par la 2-(ss-acétoxyéthyl)amino-5-chloro-2'-fluorobenzophénone, on obtient le chlorhydrate de 1-(ss-hydroxyéthyl)5-(o-fluorophényl)-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2one de point de fusion 194 -196 C (avec décomposition). EXEMPLE 6 A une solution de 0, g de 1-(ss-acétoxyéthyl)-5- phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one dans 10 ml d'éthanol, on ajoute une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium et on laisse reposer le mélange à la température ambiante toute la nuit. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau et on le soumet à une extraction par le chlorure de méthylène. On rassemble les extraits dans le chlorure de méthylène, on les lave avec une solution saturée de chlorure de sodium et on les sèche sur sulfate de sodium, puis on chasse le solvant. On fait recrlstalliser le résidu dans l'éthanol, pour obtenir la 1-(ss-hydroxyéthyl)-5-phényl-7 chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiaz pine-2-one de point de fusion 158 -160 C. La 1-(L-acétoxyéthyl)-5-phényl-7-chloro-1,3-dihydro-2H- 1,4-benzodiazépine-2-one en tant que matière de départ dans cet exemple est obtenue comme suit Une solution de 1 g d'anhydride chromique dans 1 ml d'eau est ajoutée à un mélange de 1 g de chlorhydrate de 1-(p-acétoxy- éthyl)-2-aminométhyl-3-phényl-5-chloroindole et de 20 mld'acide acétique. On agite le mélange toute la nuit à la température ambiante. On dilue à l'eau le mélange réactionnel, on l'alcalinise avec de l'ammoniaque et on le soumet à une extraction par l'éther. On rassemble les extraits éthérés et on les sèche sur sulfate de sodium, puis on chasse le solvant. On soumet le résidu à une chromatographie sur gel de silice dans le chloroforme, en éluant avec du chloroforme, pour obtenir la 1-(F-acétoxyéthyl)-5-phényl- 7-chloro-1,5-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one. te chlorhydrate, obtenu de la manière usuelle, avec de l'acide chlorhydrique éthéré, est-recristallisé dans le mélange méthanol-acétone, pour fournir des prismes incolores de point de fusion 1930-1950C (avec décomposition). En utilisant le mode opératoire ci-dessus, mais en remplaçant la 1-(ss-acétoxyéthyl)-5-phényl-7-chloro-1,3-dihydro-2H1,4-benzodiazépine-2-one par la 1-(ss-benzoyloxyéthyl)-5-phényl- 1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one, on obtient la 1-(e- hydroxyéthyl)-5-phényl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine2-one de point de fusion 1580-1600G. De façon similaire, on obtient les composés suivants Chlorhydrate de 1-(ss-hydroxyéthyl)-5-(o-fluorophényl)-7-chloro1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one de point de fusion 1940- 196 C (avec décomposition). 1-(ss-hydroxyéthyl)-5-(o-chlorophényl)-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4benzodiazépine-2-one, p.f. 1150-1160G. 1-(ss-hydroxyéthyl)-5-phényl-7-nitro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one, p.f. 235 -236 C. 1-(&gamma; -hydroxypropyl)-3-phényl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one, p.f. 150-1560C. EXEMPLE 7 On chauf-fe à reflux pendant'l h un mélange de 1 g de 1 tétrahydropyranne-2-yloxyéthyl)-5-phényl-7-chloro-1,3- dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one, 0,5 g d'acide p-toluènesulfonique et 15 ml d'éthanol. On concentre le mélange sous pression réduite. On dilue à l'eau le résidu, on l'alcalinise avec de l'ammoniaque et on le soumet à une extraction par le chlorure de méthylène. On rassemble les extraits dans le chlorure de méthylène, on les lave avec une solution saturée de chlorure de sodium et on les sèche sur sulfate de sodium, puis on chasse le solvant sous pression réduite. On fait recristalliser le résidu dans méthanol, pour obtenir la 1-(ss-hydroxyéthyl)-5-phényl-7-chloro- 1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one de point de fusion 158 -160 C. . En utilisant le mode opératoire ci-dessus, mais en remplaçant la 1-(ss-tétrahydropyranne-2-yloxyéthyl)-5-phényl-7-chloro-1,3dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one par la 1-(ss-tétrahydrofuranyl éthyl)-5-(o-fluorophényl)-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one, on obtient le chlorhydrate de 1-(ss-hydroxyéthyl)-5 (o-fluorophényl)-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2 one de point de fusion 19401960G (avec décomposition). De façon similaire, on a obtenu les composés suivants 1-(ss-hydroxyéthyl)-5-(o-fluorophényl)-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4benzodiazépine-2-one, p.f. 114 -116 C. 1-(ss-hydroxyéthyl)-5-(o-chlorophényl)-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4benzodiazépine-2-one, p.f. 1 1501 160G. 1-(&gamma; -hydroxypropyl)-5-phényl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one, p.f. 1550-1560Co R E V E N D I C A T I O N S 1.- Procédé de préparation de dérivés de a benzodiazépine représentés par la formule 3 e R2 G = N N GU - R R f- - G Pcq (i) r 1n 2n oe dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un atome d'ha- logène, un groupe nitro, un groupe trifluorométhyle ou un groupe alkoxy en C1-4 ; R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-4, un atome d'halogène ou groupe trifluorométhyle;R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-4, un groupe phényle ou un groupe aralkyle; et n représente un nombre entier de 1 à 4, ou des sels de ces dérivés, caractérisé en ce qu'on hydrolyse un dérivé de la benzodiazépine, cu un sel d'un tel dérivé, représenté par la formule dans laquelle R1, R2, R3 9 R4 et n ont les significations sus- indiquées, et R représente un groupe acyle carboxylique, un gr@ pe tétrahydrofuranyle ou un groupe tétrahydropyranyle. 2. - Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'agent d'hydrolyse est un hydroxyde de métal alcalin, un hydroxyde de métal alcalino-terreux, un carbonate de métal al- calin, un alkoxyde de métal alcalin, un acide minéral ou un acide organique. 3. - Procédé suivant la revendication 1, car@@térisé eu ce qu'on effectue la réaction en présence d'un solvant ou d'un méla@ge de solvants. 4.- Procédé de préparation des dérivés de la benzodiazépine représentés par la formule I indiquée et définie dans la revendi- cation 1, ou des sels de ces dérivés, caractérisé en ce qu'on traite un dérivé du 2-aminométhyl-indole, ou un sel d'un tel dérivé, représenté par la formule dans laquelle R1, R2, R3, R4 et n ont les significations indiquées dans la revendication 1, et R représente un groupe acyle carboxylique, un groupe tétrahydrofuranyle ou un groupe tétrahydropyranyle, par un agent oxydant, puis en ce qu'on hydrolyse le composé résultant. S.- Procédé de préparation des dérivés de la benzodiazépine représenté, rar la formule I indiquée et définie dans la revendica- tion 1, caractérisé en ce qu'on traite un dérivé de la benzophénone représenté par la formule dans laquelle R1, R2, R3 et n ont les significations indiquées dans la revendication 1, et R représente un groupe acyle carboxylique, un groupe tétrahydrofuranyle ou un groupe tétrahydropyra- nyle par un dérivé de l'oxazolidine-2,5-dione représenté par la formule dans laquelle R4 a les significations indiquées dans la revendica- tion 1, puis en ce qu'on hydrolyse le composé résultant.