FR 2047882 A1 19710319 FR 6920689 A 19690620 La présente invention, à la réalisation de laquelle ont participé MM. ALITAIS André et MEIER Jean, a pour objet de nouveaux éthers d'aminophénols. Elle a plus particulièrement pour objet des éthers de B- (quinolyl-4') aminophénols, spécifiquement, elle concerne les éthers de N-(quinolyl-4') aminophénols dont l'alcoyle est substitué par un carboxyle libre ou bloqué. Ces composés répondent à la formule générale, I dans laquelle R (en position 7 ou 8) représente un halogène, le groupe trifluorométhyle ou un radical méthoxyle, R1 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, A représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, Z représente un hydroxyle, un alcoxyle inférieur substitué ou non substitué ou le radical -NHOH et n représente le nombre 0, 1 ou 2 ainsi que les sels de ces composés avec un acide minéral ou organique thérapeutiquement compatible. les produits sont dotés de propriétés pharmacologiques intéressantes. Ils possèdent-notamment une action analgésique très prononcée et une nette action antiinflammatoire. Ils peuvent être utilisés pour le traitement des algies musculaires, articulaires ou nerveuses, affections rhumatismales, douleurs dentaires, zona, migraines et comme traitement complémentaire des états fébriles ou infectieux. l'invention s'étend à l'application comme médicaments des composés thérapeutiquement actifs englobés dans ladite formule et notamment des composés suivants - la 4-/(2'-méthoxycarbonylméthoxy) phénylamino/ 7-chloroquinoléine (A = H, n = O,Z = OCH3, R1 - H et R = C1 en position 7) - la 4-/(2'-carboxyméthoxy) phénylamino/ 7-chloroquinoléine (A = R, n = O,Z = OH,R1 = H et R = C1 en position 7) - la 4-/(2'-méthoxycarbonylméthoxy) phénylamino/ 8-chlloroquinoléine (A = H, n = O ,Z = OCH3, R1 = H et R = C1 en position 8) - la 4-/(2t-mdthoxyearbonylméthoxy) phénylamino/ 8-trifluorométhyl quinoléine (A = H, n = O,Z = OCH3,R = CF3 en position 8 et R1 = H) - la 4-/(2'&alpha; -méthoxycarbonyléthoxy) phénylamino/ 7-chloroquinoléine ( A = CH3 ,n = O, Z = OCH3,R = Cl en position 7 et R1 = H) - la 4-/(2'-méthoxyearbonylméthoxy) phénylamino/ 7-trifluorométhyl quinoléine (A = H,R = CF3 en position 7,Z = OCH3,n = O et R1 = H) - la 4-/(2'P-hydroxycarbOnyléthoxy) phénylamino/ 7-chloroquinoléine (A = H n = 1,Z = OH,R = Cl en position 7 et R1 = H) - la 4-/(2'ss-méthoxycarbonyléthoxy) phénylamino/ 7-chloroquinolé ine (R1 = H,A = Hp = 1, Z = OCH3 ,R Cl en position 7) - la 4-/(2'-hydroxy aminocarbonylméthoxy) phénylamino/ 7-chlôro- quinoléine (S = H,n = O,Z = NHOH,R = Cl en position 7 et R1 = H) - la 4-/(2'a-glycéryloxycarbonylméthoxy) phénylamino/ 7-chioro- quinoléine (A = H,n = O,Z = OCH2-CH0H-CH2OH,R = Cl en position 7 et R1 = H) - la 4-/(2'@-éthoxycarbonylpropoxy) phénylamino/ 7-chloroquinoléine (A = H,n = 2,Z = OC2H5.R1 = H et R = Cl en position 7) - la 4-/(2'@-hydroxycarbonylpropoxy) phénylamino/ 7-chloroquinoléine (A = H,n = 2,Z = OH,R1= H et R = Cl en position 7) - la 4-/(2'y-méthoxycarbonylpropoxy) phénylamino/ 7-chloroquinoléine (A = H,n = 2*Z = OCH3,R1 = H et R = Cl en position 7) - la 4-/N-(2'-m6thoxycarbonylméthoxy) phényl N-méthyl/ amino 7chloroquinoléine (A = H,n = O,Z = OCH3?R = Cl en position 7 et R1 = CH3). Les éthers de N-(quinoléinyl-4') aminophénols répondant à la formule générale sont utilisés soit par voie buccale, par voie transcutanée, par voie rectale, soit par voie locale en application topique sur la peau ou les muqueuses. Ces produits peuvent se présenter sous forme de solutions ou de suspensions injectables, conditionnées en ampoules, en flacons à prises multiples, de comprimés, de comprimés enrobés, de capsules, de sirops,de suppositoires et de pommades. La posologie utile s'échelonne entre 20 mg et 2 g par jour chez l'adulte en fonction de la voie d'administration et seldn le composé utilisé Les formes pharmaceutiques telles que solutions ou suspensions injectables, comprimés, comprimés enrobés, capsules, sirops, sup- positoires et pommades,sont préparéesselon les procédés usuels L'invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule, I, caractérisé essentiellement en ce que l'on condense en milieu acide une 4-halogéno 7 (ou 8)-R quinoléine de formule générale dans laquelle le substituant R conserve la signification déjà fournie et Hal désigne un atome de chlore, de brome ou d'iode avec un o-aminophénol de formule dans'laquelle R1 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur pour former une 4-/(2t-hydroxy) phénylamino/ quinoléine de formule générale dans laquelle les substituants R et R1 ont les mêmes significations que ci-dessus soumet cette dernière en milieu basique à l'action d'un halogénoalcanoate dtalcoyle de formule dans laquelle A représente un hydrogène ou un radical alcoyle inférieur et R' représente un radical alcoyle substitué ou non substitué,Hal désigne un atome d'halogène et n représente les nombres O ou 2, dans le cas où n est ézal à O et R1 est égal à H, obtient une 4-/(21-alcoxycarbonylalcoxy) phénylamino/ 7 (ou 8)-R quinoléine, I, en mélange avec une 1,4-benzoxazine 3-one de formule dans laquelle les substituants A et R gardent les significations fournies antérieurement sépare la quinoléine, I, selon les méthodes usuelles et la transforme, si désiré, en 4-/ (2 '-hydroxycarbonylalcoxy) phénylamino/ 7 (ou 8)-R quinoléine par saponification ou hydrolyse, ou en acide hydroxamique par condensation avec l'hydroxylamine dans le cas où n est éRal à 2 et R1 représente de I'hsdroffène ou un radical alcoyle inférieur , on obtient principalement une alcoxycarbonylalcoxy) phénylamino/ 7 (ou 8)-R quinoléine que l'on peut hydrolyser en composé 2'-hydroxyearbonylé correspondant ou transformer en acide hydroxamique si désiré dans le cas où n est égal à O et R1 représente un radical alcoyle inférieur, on obtient exclusivement une 4-/N-(2'-alcoxycarbonylalcoxy) N-alcoyl phénylamino/ 7 (ou 8)-R quinoléine que l'on peut hydrolyser en composé 2'-hydroxycarbonylé correspondant ou transformer en acide hydroxamique si désiré. Les composés ainsi obtenus peuvent ensuite être transformés en sels d'acide minéral ou organique, simple ou complexe, thérapeutiquement compatible. Une variante du procédé défini ci-dessus consiste à isoler la benzoxazine-1,4 3-one formée intermédiairement, à l'hydrolyser en milieu alcalin pour obtenir un sel de métal alcalin de 4-/(2' hydroxycarbonylalcoxy) phénylamino/ 7 (ou 8)-R quinoléine dont on libère la fonction acide par action d'un acide concentré, recueille la 4-/(2'-hydroxycarbonylalcoxy) phénylamino/ 7 (ou 8)-R quinoléine que l'on peut,si désiré, estérifier en tout ester d'alcoyle substitué ou non substitué au moyen d'un agent d'alcoylation ou d'un alcanol et le cas échéant transformer cet ester en un acide hydroxamique par action de l'hydroxylamine ou d'un de ses sels. Une autre variante du procédé de l'invention consiste à soumettre le mélange de 4-/(2'-alcoxycarbonylalcoxy) phénylamino/ 7 (ou 8)-R quinoléine et de 2-A 4-/4'-(7 ou 8 R) quinolyl/ (4-H) 1,4-benzoxazine 3-one à une hydrolyse alcaline,à obtenir une 4-/(2'-hydroxycarbonylalcoxy) phénylamino/ 7 (ou 8)-R quinoléine que l'on estérifie en 4-/(2'-alcoxycarbonylalcoxy) phénylamino/ 7 (ou 8)-R quinoléine par action d'un alcanol ou d'un agent alcoylant. Une autre variante du procédé d'obtention des composés selon l'invention, consiste à condenser en milieu basique un acide halogénoalcanoique ou un de ses'esters d'alcoyle de formule dans laquelle les substituants Hal, A, n gardent les significations fournies ci-dessus et R" représente de l'hydrogène / avec l'o-nitro [ou un radical alcoyle inferieur,] phénol pour former un 1-(hydroxy ou alcoxycarbonylalcoxy) 2-nitrobenzène de formule, VI à réduire le nitrophénol, VI, en un aminophénol de formule, VII, par hydrogénation catalytique et à condenser en milieu acide l'aminophénol, VII, avec une 4-halogéno 7 (ou 8)-R quinoléine, II pour obtenir une 4-/(2'-hydroxy ou alcoxycarbonylalcoxy) phénylamino/ 7 (ou 8)-R quinoléine. L'invention s'étend en outre à l'obtention des composés plus particulièrement décrits et dont la préparation est détaillée dans les exemples. A titre d'illustration de ces modes d'obtention on indiquera plus particulièrement que -pour obtenir la 4-/(2'-méthoxyearbonylnéthoxy) phénylamino/ 7-chloroquinoléine (A = H, Z = OCH3, n = O, R1 = H et R = Cl en position 7) on condense la 4,7-dichloroquinoléine avec l'o-aminophénol en milieu acide pour former la 4-/(2'-hydroxy) phénylamino/ 7-chloroquinoléine, III, soumet celle-ci à l'action d'un alcoolate de métal alcalin en milieu polaire puis à l'action d'un halogénoacétate de méthyle et sépare la 4-/(2'-méthoxyearbonylméthoxy) phénylamino/ 7-chloroquinoléine formée, par chromatographie, de préférence sur gel de silice;;la 4-/(2'-méthoxyearbonylméthoxy) phénylamino/ 7-chloroquinoléine peut être ensuite saponifiée en milieu alcalin et on obtient la 4-/(2'-hydroxycarbonylméthoxy) phénylamino/ 7-chioro- quinoléine. De même au départ de la 4-/(2'-méthoxycarbonylméthoxy) phénylamino/ 7-chloroquinoléine on forme la 4-/(2'-hydroxy;aminocarbonyl- méthoxy) phénylamino/ 7-chloroquinoléine par chauffage avec l'hydroxylamine, isolement de l'acide hydroxamique sous forme de dérivé sodé puis transformation du dérivé sodé en acide hydroxamique libre par action d'un acide faible. pour obtenir la 4-/(2'-méthoxycarbonylméthoxy) phénylamino/ 8-chîcro- quinoléine,on condense en milieu acide la 4,8-dichloroquinoléine et I'o-aminophénol pour obtenir la 4-(2'-hydroxyphénylamino) 8-chloroquinoléine, soumet celle-ci à l'action d'un alcoolate de métal alcalin en milieu polaire puis, à l'action d'un halogénoacétate de méthyle, sépare par cristallisation fractionnée la 4-/(2'-méthoxycarbonylméthoxy) phénylamino 8-chloroquinoléine et la 4-/4'-(8'chloro) quinolyl/ (4-H) 1,4-benzoxazine 3-one. pour obtenir la 4-/(2'-méthoxycarbonylméthoxy) phénylamino/ 8trifluorométhyl quinoléine, on condense en milieu acide la 4-chioro 8-trifluorométhyl quinoléine avec l'o-aminophénol pour former la 4-(2'-hydroxyphénylamino) 8-trifluorométhyl quinoléine, soumet cette dernière à l'action d'un alcoolate de métal alcalin en milieu polaire puis à celle d'un halogenoacétate de méthyle et obtient la 4-/(2'- méthoxycarbonylméthoxy) phénylamino/ 8-trifluorométhyl quinoléine -- pour obtenir la 4-/(2'a-méthoxyearbonyléthoxy) phénylamino/ 7-chloroquinoléine,on condense la 4-(2'-hydroxy) phénylamino/ 7-chloroquinoléine obtenue précédemment avec un alcoolate de métal alcalin en milieu polaire puis avec un 2-halogénopropionate de méthyle pour obtenir la 2-méthyl 4-/4'-(7Lchloro) quinolyl/ (4-H) 1,4-benzoxazine 3-one seule ou en mélange avec la 4-/(2'a-méthoxycarbonyléthoxy) phénylamino/ 7-chloroquinoléine,hydrolyse la 2-méthyl 4-/4'-(7'chloro) quinolyl/ (4-H) 1 ,4-benzoxazine 3-one ou le mélange réaction- nel la contenant, en milieu alcalin, traite le produit d'hydrolyse par un acide concentré pour obtenir la 4-/(2'ahydroxycarbonyléthoxy) phénylamino/ 7-chloroquinoléine, I, que l'on esterifie en méthoxycarbonyléthoxy) phénylamino/ 7-chloroquinoléine au moyen d'un agent méthylant comme par exemple le diazométhane. - pour obtenir la 4-/(2'-méthoxycarbonylméthoxy) phénylamino/ 7trifluorométhyl quinoléine,on condense en milieu acide la 4-chloro 7-trifluorométhyl quinoléine avec lto-aminophénol, isole la 4-(2'hydroxyphényl) amino 7-trifluorométhyl quinoléine que l'on soumet à l'action d'un alcoolate de métal alcalin en solvant polaire puis à l'action d'un halogénoacétate de méthyle pour obtenir la 4-/(2' métho2yearbonylméthoxy) phénylamino/ 7-trifluorométhyl quinoléine - pour obtenir la 4-/(2'y-éthoxycarbonylpropoxy) phénylamino/ 7chloroquinoléine,on condense en milieu acide la 4,7-dichloro- quinoléine avec lto-aminophénol, isole la 7-chloro 4-(2'-hydroxy- phényl) quinoléine que l'on soumet à l'action d'un alcoolate de métal alcalin en présence d'un solvant polaire puis à l'action d'un y-halogéno butyrate d'éthyle pour obtenir la 4-/(2'y-éthoxycarbonyl propoxy) phénylamino/ 7-chloroquinoléine que l'on peut saponifier en milieu alcalin en 4-/(2'T-hydroxyearbonylpropoxy) phénylamino/ 7chloroquinoléine puis éventuellement transformer en ester méthylique par action d'un agent d'estérification tel que le diazométhane. le procédé del'invention ainsi que les variantes sont en outre caractérisés par les modes d'exécution suivants a) la condensation de la 4-halogéno 7 (ou 8)-R quinoléine avec l'o-aminophénol est effectuée en présence d'un acide minéral aqueux comme par exemple l'acide chlorhydrique et 1'acide sulfurique b) la condensation des 4-(2'-hydroxyphénylamino) 7 (ou 8)-R quinoléinesavec un halogénoalcanoate d'alcoyle est effectuée en présence d'un agent de métallation comme par exemple un alcoolate de métal alcalin ou un hydrure de métal alcalin ou en présence d'un hydroxyde de métal alcalin en opérant dans un solvant polaire c) llhydrolyse des 2-A (4-H) 4-(4'-quinolyl) 1,4-benzoxazine -3-cnes est effectuée au moyen d'un hydroxyde de métal alcalin d) la séparation des 4-/(213alcoxycarbonylalcoxy) phénylamino/ 7 (ou 8)-R quinoléines, I, et des 4-/4'-R-quinolyl/ (4-H) 1 ,4-benzoxazine 3-ones est effectuée par cristallisation fractionnée ou par chromatographie e) la salification des 4-/(2'-alcoxycarbonylalcoxy) phénylamino/ 7 (ou 8)-R quinoléines ainsi que celle des acides hydroxamiques correspondants est effectuée par addition d'un acide minéral ou organique en milieu hydroalcoolique ou alcoolique f) la condensation d'une 4-halogéno 7 (ou 8)-R quinoléine avec un acide o-aminophénoxy alcanolque ou un de ses esters est effectuée en présence d'un acide minéral aqueux g) la transformation des dérivés alcoxycarbonylés en acides hydroxamiques est effectuée par chauffage avec l'hydroxylamine en milieu méthanolique, séparation de l'acide hydroxamique sous forme de dérivé alcalin par addition d'un hydroxyde de métal alcalin et retour à l'acide hydroxamique libre par acidification à l'aide d'un acide faible comme par exemple l'acide carbonique. L'invention comprend également les composés intermédiaires obtenus au cours de l'exécution du procédé et qui constituent des moyens destinés à sa mise en oeuvre a) les 4-/(2'-hydroxy) phénylamino/ 7 (ou 8)-R quinoléines de formule générale dans laquelle R en position 7 ou 8 représente un atome d'halogène ou un radical CF3 ou un radical alcoxy et plus particulièrement - la 4-/(2'-hydroxy) phénylamino/ 7-chloroquinoléine - la 4-/(2g-hydroxy) phénylamino/ 8-chloroquinoléine - la 4-/(2'-hydroxy) phénylamino/ 7-trifluorométhyl quinoléine - la 4-/(2'-hydroxy) phénylamino/ 8-trifluorométhyl quinoléine b) les 2-A 4-/4'-(7 ou 8)-R quinolyl/ (4-H) 1,4-benzoxazines 3-ones de formule générale dans laquelle A représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur et R en position 7 ou 8 représente un atome d'halogène, le radical trifluorométhyle ou un radical alcoxy et notamment - la 4-/4'-(8'-chlDro quinolyl)/ (4-H) 1,4-benzoxazine 3-one - la 2-méthyl 4-/4'-(7'-chloro quinolyl)/(4-H) 1 ,4-benzoxazine 3-one c) les sels de métaux alcalins des 4-/(2'(a-A)-hydroxycarbonyl- alcoxy) phénylamino/ 7 (ou 8)-R quinoléines de formule générale dans laquelle A représente un radical alcoyle inférieur, n représente le nombre 0, 1 ou 2 et R possède les significations fournies ci-dessus et M représente un atome de métal a-lcalin. Les schémas annexés explicitent le procédé. les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Les températures sont exprimées en degrés centigrades. Exemple n 1 : 4-/(2'-méthoxycarbonylméthoxy) phénylamino/ 7-chloro quinoléine, I, avec A = H, n = O, Z = OCH3 R1 = H et R = Cl en position 7) stade A : 4-/(2'-hydroxy) phénylamino/ 7-chloroquinoléine, III, On porte au reflux pendant deux heures 10 g de 4,7-dichloroquinoléine, II, 5,5 g d'orthoaminophénol et 50 cm3 d'acide chlorhydrique 2 N ; après refroidissement, on filtre, lave le précipité à l'eau, puis avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et enfin à l'eau ; on sèche, recristallise le précipité par chaud et froid dans un mélange acétone-diméthylformmide (20-5) et obtient 4,4 g de 4-/(2'-hydroxy) phénylamino/ 7-chloroquinoléine, III, F. = 282 C.Par concentration des eaux mères, on recueille encore 3,9 g de produit fondant à 281 C. le rendement est donc de 60,5 . global le composé se présente sous forme d'un produit solide jauneorangé, soluble dans les alcalis dilués à chaud, peu soluble dans l'acétone insoluble dans l'eau, l'alcool, le chloroforme, le benzène et l'éther. AnalYse : C15H11N20Cl = 270,71 Calculé : C y0 66,55 H % 4,09 N % 10,35 Cl % 13,10 Trouvé : 66,8 4,4 10,2 13,2 A la connaissance de la Société demanderesse, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Stade B : 4-/ (2'-méthoxycarbonylméthoxy) phénylamino/ 7-chloro quinoléine, I On mélange,sous agitation et sous azote, 20 g de 4-/(2'-hydroxy) phénylamino/ 7-chloroquinoléine, III, et 200 cm3 de diméthylformamide puis on ajoute 4,63 g de méthylate de sodium et agite pendant une heure sous azote ; on ajoute 7,7 cm3 de bromacétate de méthyle, et agite pendant trois heures ; on verse dans un mélange de 240 g eau-glace et 50 cm3 de chlorure de méthylène, décante la phase organique et réextrait la phase aqueuse au chlorure de méthylène ; on lave les phases organiques réunies avec de la soude N glacée, puis à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage ; on sèche sur sulfate de sodium, traite au noir, essore et concentre à 50 cm3 ; on ajoute 100 cm3 d'éther isopropylique, distille 100 cm3 de solvant, glace pendant une heure, essore, empâte avec de l'éther isopropylique glacé et sèche ; on recueille 19 g de composé, I, brut que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice et élution au mélange chlorure de méthylène-méthanol (9-1) ; on obtient 12 g de 4-/(2'-méthoxycarbonylméthoxy) phénylamino/ 7-chloroquinoléîne fondant à 151 C (Rendement : 47,4 %). Par concentration des eaux mères, on recueille un 2ème jet de 3,5 g fondant à 149 C (Rendement : 14 %). Analyse : C115N203Cl = 342,79 Calculé : C % 63,07 H % 4,41 N % 8,17 Cl % 10,34 trouvé : 63,1 4,3 8,1 10,4 Spectre U.V. - Méthanol max. à 222 m E 1 % = 1383 soit s = 47 200 1 cm max. à 253 m E 1 % = 660 1 cm max. à 338 - 339 m E = 409 1 cm A la connaissance de la Société demanderesse, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. méthox)/ Exemple n 2 : 4-/(2'-hydroxycarbonyl-@@@@@@@@ phénylamino/ 7-chloroquinoléine (avec A = H.Z = OH. R = Cl en position 7 et n = O) On chauffe au reflux pendant deux heures un mélange de 3,3 g de 4-/(2'-méthoxycarbonylméthoxy) phénylamino/ 7-chloroquinoléine, III, (obtenu dans l'exemple n 1), 10 cm3 de soude 2 N et 60 cm3 de méthanol ; on distille le méthanol sous pression réduite en le remplaçant par de l'eau et on ajoute de l'eau jusqu'à dissolution complète du précipité puis on acidifie par addition d'acide acétique; on essore, lave le précipité à l'eau et sèche ; on recueille 2,3 g de composé brut. On amène les eaux mères à pH = 1 par addition d'acide chlorhydrique, essore, lave le précipité à l'eau et sèche on obtient un 2ème jet de 400 mg de composé brut, soit 2,70 g au total.On dissout les deux jets réunis dans le diméthylformamide à chaud, filtre, laisse cristalliser pendant une nuit en glacière, essore, lave à l'éther et sèche ; on obtient 1,75 g de 4-/(2'-hydroxy- carbonylméthoxy) phénylamino/ 7-chloroquinoléine. Par concentration des eaux mères, on récupère un 2ème jet de 0,45 g, soit 2,20 g au total (Rendement : 70 %). le composé se présente sous forme d'un produit solide blanc crème, insoluble dans l'alcool, l'éther, le benzène et le chloroforme, fondant à 313 -314 C. Analyse : C17H13O3N2Cl = 328,74 Calculé : c % 62,11 H % #,98 N % 8,52 Cl % 10,79 Trouve : 62,0 3,7 8,3 10,7 A la connaissance de la Société demanderesse, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Exemple n 3 : 4-/(2'-méthoxycarbonylméthoxy) phénylamino/ 8-chloro H7 quinoléine. I. (avec A = H, Z = OCH3, R = Cl en position 8 et n = 0) stade A : 4-/ (2'-hydroxy) phénylamino/ 8-chloroquinoléine, III On chauffe pendant une heure et demie au reflux, un mélange de 15,7 g de 4,8-dichloroquinoléine, Il, 9,07 g d'o-aminophénol et 75 cm3 d'acide chlorhydrique 2 N ; on ramène à la température ambiante décante, lave le résidu par trituration à l'eau, décante et dissout le résidu dans le diméthylformamide à chaud ; on ajoute 12,5 cm3 de triéthylamine et 20 cm3 d'eau et laisse cristalliser par refroidis sement ; on glace pendant une heure, essore, lave les cristaux avec 25 cm3 de mélange diméthylformamide-eau (5-2), puis à l'eau et sèche sous vide ; on obtient 13,52 g du composé, III, fondant à 238QC. b partir des liqueurs mères (diméthylformamide-eau) et des eaux de lavage, on recueille un 2ème jet de 4,12 g, soit au total 17,64 g que l'on dissout dans 850 cm3 de méthanol au reflux ; on traite au noir, filtre à chaud, lave le filtre avec 100 cm3 de méthanol bouillant et distille 425 cm3 de solvant ; on glace pendant une heure, essore, lave les cristaux par empatage au méthanol glacé et sèche ; on obtient 15,15 g de 4-/(2'-hydroxy) phénylamino/ 8chloroquinoléine, III. Par concentration des liqueurs mères méthanoliques, on recueille un 2ème jet de 1,58 g (Rendement total : 77,5 ). le composé se présente sous forme d'un produit solide beige, soluble dans l'alcool, l'acétone et le chloroforme, insoluble dans l'eau, fondant à 238 C. Analyse : C15H11 CîNO2 = 270,71 Calculé : C fD 66,55 H fó 4,09 N % 10,35 Cl % 13,10 Trouvé : 66,2 3,9 10,0 13,3 A la connaissance de la Société demanderesse, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Stade B : 4-/(2'-méthoxycarbonylméthoxy) phénylamino/ 8-chloroquinoléine, I On dissout 5,41 g de 4-/(2'-hydroxy) phénylamino/ 8-cliloro- quinoléine, III, dans 50 cm3 de diméthylformamide sous agitation, ajoute 1 ,188 g de méthylate de sodium, agite pendant dix minutes, introduit 2,34 cm3 de bromacétate de méthyle et agite pendant dix-sept heures, à température ambiante ; on ajoute 0,5 cm3 d'acide acétique et chasse le solvant sous vide ; on dissout le résidu dans 150 cm3 de chlorure de méthylène et 20 cm3 d'eau, lave la solution avec de la soude 2 N, puis à l'eau, traite au noir, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et chasse le solvant sous vide ; on dissout le résidu dans 190 cm3 de méthanol, traite au noir, filtre à chaud, lave le filtre avec 20 cm3 de méthanol bouillant et distille 140 cm3 de solvant ; on glace pendant une heure, essore et lave le précipité au méthanol glacé On recueille ainsi 2,80 g de 4-/4'-(8'-chloro quinolyl)/ (4-H) 1 ,4-benzoxazine 3-one. On dissout le produit obtenu dans 50 cm3 de chlorure de méthylène à chaud, ajoute 100 cm3 d'éther isopropylique, traite au noir, filtre à chaud et distille 100 cm3 de solvant ; après refroidissement on décante, glace pendant une heure, essore, lave les cristaux obtenus à l'éther isopropylique glacé et sèche sous vide ; on obtient 2,47 g de 4 / (2'-méthoxycarbonylméthoxy) phénylamino/ 8-chloroquinoléine, I, sous forme d'un produit cristallisé en aiguilles incolores, soluble dans les alcools, l'acétone, le chloroforme et le benzène, insoluble dans l'eau, fondant à 100 C. Pour l'analyse, on recristallise le composé dans l'alcool isopropylique par chaud et froid ; le point de fusion demeure inchangé. Analyse C18H15ClN203 = 342,78 Calculé : C ,a 63,07 H % 4,41 N % 8,17 Cl % 10,34 Trouvé : 62,9 4,2 8,1 10,3 A la connaissance de la Société demanderesse, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Exemple n 4 : 4-/(2'-méthoxycarbonylméthoxy) nhénylamino/ 8 R1 = H trifluorométhyl quinoléine, I, (avec A = H, R = CF3 en Position 8,/ Z = OCH3 et n = O hénlamino/ 8-trifluorométhl Stade A : 4-/(2'-hydroxy) phénylamino/ 8-trifluorométhyl quinoléine, III On chauffe pendant une heure et demis au reflux, un mélange de 10 g de 4-chloro 8-trifluorométhyl quinoléine, II, 4,95 g de o-aminophénol et 50 cm3 d'acide chlorhydrique 2N ; après refroidissement, on glace, décante la phase acide et lave le résidu à l'eau; on le dissout dans 20 cm3 de diméthylformamide à chaud, ajoute 10 cm3 d'eau, puis 7,5 cm3 de triéthylamine ; après refroidissement, on glace pendant trente minutes, lave les cristaux par empatage avec un mélange glacé de diméthylformamide-eau (2-1), puis à l'eau et sèche sous vide ; on recueille 8,9 g de composé, III-, brut.A partir des liqueurs mères -(diméthylformamide-eau) et des eaux de lavage, on récupère un 2ème jet de 0,82 g, soit 9,72 g au total que l'on dissout dans 200 cm3 de méthanol au reflux ; on traite la solution au noir, filtre à chaud, lave le filtre avec 50 cm3 de méthanol bouillant et distille 140 cm3 de solvant ; on laisse reposér pendant deux jours à 0-OC, essore, lave les cristaux au méthanol glacé et sèche sous vide, puis à 150 C en étuve on obtient 8,68 g de 4 /(21-hydroxy) phénylamino/ 8-trifluorométhyl quinoléine, III ; à partir des liqueurs mères méthanoliques, on recueille un 2ème jet de 0,6 g du composé, III, (Rendement total : 70,5 %). le composé se présente sous forme de prismes beiges solubles dans l'acétone, peu solubles dans le méthanol et le chloroforme, insolubles dans l'eau, fondant à 256 C. Analyse : C16H11F3N2O = 304,27 Calculé ; C % 63,15 H % 3,64 N % 9,21 F % 18,73 Trouvé : 63,3 3,7 8,9 18,5 Spectre I.R. - Nujol Présence de OH/NH à 3410cm-1 Présence d'aromatique à 740 et 765cm-1 A la connaissance de la Société demanderesse, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Stade B : 4-/(2'-méthoxycarbonylméthoxy) phénylamino/ 8-trifluorométhyl quinoléine, I On dissout 3,04 g de 4-/(2'-hydroxy) phénylamino 8-trifluorométhyl quinoléine, III, dans 30 cm3 de diméthylformamide, ajoute 594 mg de méthylate de sodium, agite pendant dix minutes, puis introduit 1,91 g de bromacétate de méthyle et agite pendant dixsept heures, à température ambiante ; on ajoute 0,5 cm3 d'acide acétique et chasse le solvant sous vide ; ondissout le résidu dans 100 cm3 de chlorure de méthylène, lave la solution avec de la soude 2 N, puis à l'eau, traite au noir, sèche sur sulfate de magnésium et évapore le solvant ; on dissout le résidu dans 20 cm3 de méthanol au reflux, traite au noir, filtre à chaud, lave le filtre avec 12 cm3 de méthanol bouillant et distille 17 cm3 du solvant ; on glace, essore, empâte les cristaux avec du méthanol glacé et sèche sous vide ; on recueille 2,96 g du composé, I, brut. Par concentration et glaçage des liqueurs mères méthanoliques, on récupère un 2ème jet de 180 mg soit, au total, 3,14 g de produit que l'on recristallise dans le méthanol par chaud et froid. On obtient 2,68 g du composé, I, fondant à 124 C ; on dissout les 2,68g de composé dans 20 cm3 de chlorure de méthylène, ajoute 60 cm3 d'éther isopropylique et distille 40 cm3 de solvant ; on glace pendans une heure, essore, lave les cristaux à l'éther isopropylique glace et sèche sous vide 9 on obtient 2,115 g de 4-/(2'-méthoxy- carbonylméthoxy) phénylamino/ 8-trifluorométhyl quinoléine, I, sous forme d'aiguilles incolores, solubles dans les alcools, l'acétone et le chloroforme, insolubles dans l'eau, fondant à 125 -126 C. Analysa : C19H15B3N2 = 376,33 Caloulé ; C % 60,64 H % 4,02 N % 7,45 F % 15,15 Trouvé : 60,9 4,4 7,3 15,1 h la connaissance de la Société demanderesse, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Exemple n 5 : 4-/(2'-&alpha; -carbométhoxyéthoxy) phénylamino/ 7-chloro-, quinoléine. I (avec Z = OCHA, R = Cl en position 7. A = CH3 R1=H et n=0 Stade A : 2-méthyl4-/4'-(7'-chloro quinolyl)/ 2,3-dihydro (4=H) 1 ,4-benzoxazîne 3-one, V On dissout, sous agitation, 5,41 g de 4-(2'-hydroxy) phénylamino 7-chloroquinoléine, III, (obtenue au stade A de l'exemple no 1) dans 50 cm3 de diméthylformamide et ajoute 1,134 g de méthylate de sodium ; après dix minutes d'agitation, on ajoute 4,175 g de 2bromopropionate de méthyle et agite pendant dix-sept heures, à température ambiante ; on ajoute 0,5 cm3 d'acide acétique et chasse le solvant sous vide ; on dissout le résidu dans 150 cm3 de chlorure de méthylène, lave la solution avec de la soude 2 N, puis à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, traite au noir, filtre et évapore à sec ; on recueille 6,23 g de composé, V, brut, fondant à 156Q- 158 C ; on dissout ce composé dans 55 cm3 d'acétate de méthyle, distille 35 cm3 de solvant, glace pendant une heure, essore, lave les cristaux à l'acétate de méthyle glacé et sèche sous vide ; on obtient 4,75 g de 2-méthyl 4-/4'-(7'-chloro quinolyl)/ (4-H) 1,4-benzoxazine 3-one, V, sous forme de prismes incolores, solubles dans les alcools, le chloroforme et l'acétone, insolubles dans l'eau, fondant à 160 C (Rendement : 73 ). Analyse : C18H13ClN2O2 3 324,76 Calculé : C % 66,56 H % 4,03 N % 8,63 01 % 10,92 Trouvé : 66,4 4,0 8,5 11,2 Spectre I.R. - Chloroforme Absence de -NH et de -OH C = O complexe à 1698 - 1709 Présence de C=C + C=N conjugués A la connaissance de la Société demanderesse, ce comppsé n'est pas décrit dans la littérature. Stade B : 4-[(2'&alpha; -hydroxycarbonyléthoxyphenylamino] 7-chloroquinoléine,I, (avec Z = OH, R = Cl en position 7,A = CH3 et n = 0) On chauffe aux reflux pendant trente minutes 5,55 g de 2-méthyl 4-/4'-(7'-chloro) quinolyl/(4-H) f,4-benzoxazine 3-one, dans 25,5 cm3 de soude N et 25 cm3 de méthanol, puis on chasse le solvant, acidifie avec 2,5 cm3 d'acide acétique, refroidit, essore, lave les cristaux à l'eau et sèche sous vide ; on recueille 6 g de composé, I, brut que l'onj purifie par recristallisation dans l'éthanol par chaud et froid ; on obtient la 4-(2'&alpha; -hydroxycarbonyl- éthoxy)/ phénylamino 7-chloroquinoléine, I, sous forme d'aiguilles jaune clair, peu solubles dans l'alcool, l'acétone, et le chloroforme, insolubles dans l'eau, fondant à 281g-282gC Analyste : C18H15ClN203 = 342,78 Calculé : C % 63,07 H Qo 4,41 N % 8,17 Cl % 10,34 Trouvé : 63,1 4,5 8,5 10,5 Spectre U.V. - Nuol Présence de C=O à 1616 om-1 A la connaissance de la Société demanderesse, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Stade C : 4-/(2'&alpha; -méthoxycarbonyléthoxy) phénylamino/ 7-chloro- quinoléine, I éthoxy)/ On met en suspension 6 g de 4-/(2'&alpha; -hydroxycarbonyl-/ phénylamino/ 7-chloroquinoléine, I, obtenue au stade B dans 50 cm3 de chlorure de méthylène, ajoute 150 cm3 de solution chlorométhylénique de diazométhane à 12 g/litre et agite pendant trois heures ; on détruit l'excès de diazométhane par addition d'acide acétique, filtre et chasse le solvant sous vide ; on extrait le résidu à l'éther au reflux, lave les phases éthérées avec une solution aqueuse à 5 % de bicarbonate de sodium, puis à l'eau, traite au noir, sèche sur sulfate de magnésium et chasse le solvant ; on recueille 5,45 g de composé que l'on dissout dans 30 cm3 d'éther isopropylique au reflux, traite au noir, filtre à chaud, lave le filtre avec 15 cm3 d'éther isopropylique bouillant, distille 20 cm3 de solvant et laisse reposer pendant deux jours en glacière ; on décante, chasse le solvant restant et sèche à 120 C sous 0,5 mm de mercure ; on obtient 4,5 g de 4-/(2'a-méthoxycarbonyléthoxy) phénylaminó/ 7-chloroquinoléine, I, sous forme d'un produit amorphe jaune, soluble dans la plupart des solvants organiques usuels et insoluble dans l'eau (Rendement : 72 %). Analyse : C19H17ClN2O3 = 356,81 Calculé : C % 63,95 H % 4,80 N % 7,85 01 % 9,94 Trouvé : 64,0 4,6 7,6 9,9 Spectre I.R. Présence d'ester à 1739cm-1 Présence de NH complexe max. à 3490cm-1 A la connaissance de la Société demanderesse, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Exemple n- 6 : 4-/(2'-méthoxycarbonylméthoxv) phénylamino/ 7 x trifluorométhyl quinoléine I. (avec A = H, R = CF3 en Z = OCH3 et n = 0 Stade A : 4-/(2'-hydroxy) phénylamino 7-trifluorométhyl quinoléinylamino 7-trifluorométhyl quinoléine, III, On chauffe à 80 C, sous agitation, un mélange de 9,26 g de 4chloro 7-trifluorométhyl quinoléine, II, et 4,6 g d'o-aminophénol, ajoute 45 cm3 d'acide chlorhydrique 2 N et chauffe au reflux pendant une heure ; on glace, essore, lave les cristaux à l'eau glacée et les dissout dans 200 cm3 de soude N et 100 cm3 d'eau ; on amène la solution à pH = 5-- 6 par addition d'acide acétique et laisse cristalliser ; on essore, lave les cristaux à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage et sèche sous vide ; on dissout le résidu dans 15 cm3 de diméthylformamide au reflux, traite au noir, filtre à chaud, lave le filtre avec du diméthylformamidè bouillant et laisse cristalliser ; on glace, essore, empâte les cristaux avec du diméthyl- formamide glacé, les lave à l'éther isopropylique et sèche sous vide puis à 140 C en étuve ; on obtient 4,85 g de 4-/(2'-hydroxy) phénylamino/ 7-trifluorométhyl quinoléine, III. Par concentration des liqueurs mères de recristallisation et recristallisation par chaud et froid dans le toluène, on obtient un 2ème jet de 1,79 g de produit (Rendement total : 54,5 fo). Le produit se présente sous forme d'aiguilles jaunes, solubles dans le méthanol et l'acétone, peu soluble dans le chloroforme et insoluble dans l'eau, fondant 231 -232 C. Analyse : C16H11F3N20 = 304,27 Calculé : C % 63,15 H % 3,64 N % 9,21 F % 18,73 Trouvé : 63,5-63,5 4,0-3,7 9,Q 18,5 Spectre I.R. - Nuiol Présence de OE/NH à 3880 cm-I A la connaissance de la Société demanderesse, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Stade B : 4-/(2'-méthoxycarbonylméthoxy) phénylamino/ 7--trlfIuoro- méthyl quinoléine, I Sous agitation, on dissout 6,08 g de 4-(2'-hydroxy) phénylamino 7-trifluorométhyl quinoléine, III, dans 45 cm3 de diméthylformamide, ajoute 1,188 g de méthylate de sodium et agite pendant dix minutes on ajoute 3,8 g de bromacétate de méthyle et agite pendant trois heures à 17 -18 C ; on ajoute 0,5 cm3 d'acide acétique et chasse le solvant ; on dissout le résidu dans 150 cm3 de chlorure de méthylène, lave la solution avec de la soude N, traite au noir, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et évapore le solvant sous vide ; on dissout le résidu dans 30 cm3 d'éther isopropylique au reflux, traite au noir, filtre à chaud, lave le filtre avec 20 cm3 d'éther iso- propylique bouillant, distille 30 cm3 de solvant, glace pendant une heure, essore, lave les cristaux à l'éther isopropylique glacé et sèche sous vide ; on recueille 4,5 g de composé, I, brut que l'on purifie par recristallisation dans l'éther isopropylique par chaud et froid ; on obtient 2,62 g de 4-/(2'-méthoxycarbonylméthoxy) phénylamino/ 7-trifluorométhyl quinoléine, I, sous forme d'aiguilles jaunes, solubles dans la plupart des solvants organiques usuels, insolubles dans l'eau, fondant à 102 C, Analyse : C19H15F3N203 = 376,33 Calculé :C ?ja 60,64 H % 4,02 N % 7,45 F % 15,15 Trouvé : 60,6 3,9 7,4 14,7 A la connaissance de la Société demanderesse, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Exemple n-0 : 4-/(2'@-éthoxycarbonylpropoxy) phénylamino/ 7-chloro- quinoléine, I (avec A = H, R = Cl en Position 7,Z = OC2H5 R1 = H et n = 2) On met en suspension 5,4 g de (2'-hydroxy) phénylamino 7-chloroquinoléine, III (obtenue au stade A dé l'exemple no 1) dans 35 cm3 de dimét-hylformamide. On introduit ensuite 1,20 g de méthylate de sodium puis agite pendant quinze minutes. On ajoute à la suspension 4,9 g de t-bromobutyrate d'éthyle. On laisse le mélange réactionnel sous agitation à température ordinaire, pendant cent quinze heures. On neutralise ensuite par addition d'acide acétique puis distille le solvant et l'excès de réactif. le résidu sec est repris par du chlorure de méthylène. On filtre. le filtrat est lavé à l'eau à plusieurs reprises, séché sur sulfate de sodium et évaporé à sec. Spectre I.R. absorption à 1732cm-1 (fonction ester) absorption à 3420cm-1 (groupe NH) plusieurs absorptions conjuguées dans la région C=C et O=N Ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Exemple no 8 : 4-/(2'y-hydroxycarbonylpropoxy) nhénylamino/ 7-chloro = - quinoléine (avec A = H, R = 01 en position 7,Z = OH/ et n = 2) Par saponification en milieu alcalin de la 4-/(2'y-éthoxy- carbonylpropoxy) phénylamino/ 7-chloroquinoléine obtenue à l'exemple no 7, on obtient après acidification du milieu la 4-/(2'y hydroxycarbonylproooxy) phénylamino/ 7-chloroquinoléine. Après purification ce produit fond à 194 C. Analyse : C19H17CIN2O3 = 356,9 Calculé : C % 63,95 H % 4,80 01 % 9,94 N % 7,85 Trouve : 63,6 4,8 10,2 8,0 Ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Exemple n 9 : 4-[(2'&gamma;-méthoxycarbonylpropoxy) phénylamino[7-chloro [R1 = H7] quinoléine (avec A = H, R = Cl en position 7,Z = CH3O et n = 2) On dissout la 4-/(2'@-hydroxycachonylpropoxy) phénylamino/ 7chloroquinoléine dans le chlorure de méthylène, ajoute une solution de diazométhane dans l'éther, maintient le mélange réactionnel à O-OC pendant trente minutes, puis détruit l'excès de réactif par addition d'acide acétique. Après évaporation à sec du solvant on isole la 4-/(2'@-méthoxycarbonylpropoxy) phénylamino/ 7-chloroquinoléine. Après purification le composé fond à 74 -75 C. Analvse : C20H19CIN2O3 = 370,83 Calculé C C % 64,78 H % 5,16 Cl % 9,56 N 50 7,56 Trouvé G 65,1 5,2 9,6 7,7 Ce composé n'est pas décrit dans la littérature Exemple no 10 : 4-/(2'ss-hydroxycarbonyléthoxy) phénylamino/ 7-chloroquinoléine sous forme de chlorhydrate (avec Z = OH, R1 = H, n = 1 R = Cl en position 7 R1 = R et A = H On met en suspension dans 12 cm3 d'acide chlorhydrique 2 N, 2,3 g de 4,7-dichloroquinoléine puis 2,3 g d'acide p-(o-aminophénoxy) propionique. On porte le mélange au reflux pendant quatre heures. Après une prise en masse puis une redissolution-du mélange réactionnel il apparaît un précipité jaune. On laisse ensuite refroidir à température ordinaire. On alcalinise franchement le milieu par addition de 25 cm3 de soude 2 N puis d'eau. la 4-/(2'ss-hydroxy- carbonyléthoxy) phénylamino/ 7-chloroquinoléine se dissout sous forme de sel de sodium. On la reprécipite par acidification du milieu à l'acide chlorhydrique. On recueille ainsi 3,9 g de 4-/(2'B-hydroxycarbonyléthoxy) phénylamino/ 7-chloroquinoléine sous forme de chlorhydrate fondant après les purifications usuelles, au-dessus de 245 C. Pour l'analyse le chlorhydrate est recristallisé dans le diméthylformamide. Analyse -: C18H16Cl2O3N2 = 379,1 Calculé : C % 57,01 H % 4,25 Cl % 18,70 N % 7,38 Trouvé : 57,0-57,3 4,2-4,3 18,2-18,5 7,3-7,4 Ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Le composé de départ, l'acide p-(o-aminophénoxy) propionique, est obtenu selon le procédé décrit par Skinner J. Org. Chem. 26, 152 (1961) Exemple n2 11 : 4-/(2'ss-méthoxycarbonyléthoxy) phénylamino/ 7-chloroquinoléine (avec Z = OCH3, = H. R = Cl en position 7,A = H et n = 1) On met 1 g de chlorhydrate de 4-/(2'p-hydroxycarbonyléthoxy) phénylamino/ 7-chloroquinoléine en suspension dans 10 cm3 de chlorure de méthylène. On ajoute à 0 une solution de diazométhane dans l'éther jusqu'à coloration jaune du mélange. Après dix minutes de contact on détruit l'excès de diazométhane par addition d'acide acétique. On amène le mélange à sec par distillation sous vide. le résidu est repris par 1 isopropylique à chaud. Par refroidissement la 4-/(2'B-méthoxycarbonyléthoxy) phénylamino/ 7-chloroquinoléine cristallise. On laisse reposer une nuit en glacière. On sépare alors les cristaux, les lave à l'éther isopropylique et les sèche. On recueille ainsi avec un rendement quantitatif la 4-/(2 'P-méthoxycarbonyléthoxy) phénylamino/ 7-cliloro- quinoléine fondant à quelques cm3 d'éther 136 -138 C. Analyse : C19H17O3CIN2 = 356,6 Calculé : C % 64,13 H % 4,52 Cl % 9,97 N % 7,88 Trouvé : 63,8 4,8 9,9 7,5 Ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Exemple no 12 : 4-/(2'hydroxylaminocarbonylméthoxy) phénylamino/ 7-chloroquinoléine (avec Z = NHOH. A = H. n = O. R1 = H et R = Cl en Position 7) On dissout 3 g de 4-/(2'-méthoxyearbonylméthoxy) phénylamino/ 7-chloroquinoléine dans 75 cm3 de méthanol. On ajoute 1,40 g de chlorhydrate d'hydroxylamine et 20 cm3 d'une solution/ de méthylate de sodium dans le méthanol. On porte au reflux pendant quatre heures puis laisse refroidir. on alcalinise alors la solution réactionnelle par addition de soude. On amène alors à sec par distillation sous vide de la solution. On obtient ainsi la 4-/(2'-hydrcxyla minocarbonylméthoxy) phénylamino/ 7-chloroquinoléine sous forme de sel de sodium brut. le produit est purifié par mise en solution dans l'eau et barbotage d'un courant de gaz carbonique. La 4-/(2'-hydroxylaminocarbonylméthoxy) phénylamino/ 7-chloroquinoléine précipite. On laisse reposer pendant une nuit en glacière, filtre le précipité qu'on lave à l'eau puis sèche. On obtient ainsi la 4-/ (2'-hydrcylaminocarbonylméthoxy) phénylamino/ 7-chloroquinoléine fondant à 190 C (avec décomposition). Ce composé est recristallisé pour l'analyse. Ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Exemple n 13 : 4-/N-méthy N-(2'-méthoxycarbonvlméthox phénylamino/ 7-chloroquinoléine (avec A = H. R1 = CH3. Z = OCH3n = O et R = Cl en Position 7) Stade A : PréParation de la 4-/N-méthyl N-/(2'-hydroxyphényl) amino/ 7-chloroq uinoléine On met en suspension 2 g de 2-méthylaminophénol et 3,2 g de 4,7-dichloroquinoléine dans 7 cm3 d'acide chlorhydrique 2 N. On porte au reflux pendant une heure. le chlorhydrate de 4-/N-méthyl N- (2' -hydroxyphényl) amino/ 7-chloroquinoléine précipite progressivement. On laisse refroidir puis sépare le précipité que l'on essore, lave et sèche. On obtient ainsi le chlorhydrate brut avec un rendement de 61,5 %. le chlorhydrate est dissous dans 20 cm3 de diméthylformamide aqueux. On alcalinise la solution par addition d'ammoniaque puis refroidit par de la glace. la 4-/@-méthyl H-(2'-hydroxyphényl)amino/ 7-chloroquinoléine précipite. le précipité est recueilli, lavé à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage puis séché. Le produit brut est ensuite recristallisé v thanol. On obtient ainsi la 4-/N-méthyl N-(2'-hydroxyphényl) amino/ 7-chloroquinoléine avec un rendement de 50 %. Ce produit fond à 252 C + lo. Analvse : C16H13N2C10 l 284,5 Calculé : C % 67,49 H % 4,6 Cl % 12,45 N % 9,84 Trouvé : 67,3 4,7 12,3 9,8 Ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Stade B : 4-/N-méthyl N-(2'-méthoxycarbonylméthoxy) phénylamin@/ 7-chloroquinoléine En opérant selon le mode opératoire décrit à l'exemple no 1, stade B, au départ de 10 g de 4-/N-méthyl N-(2'-hydroxyphényl) amino/ 7-chloroquinoléine, on obtient la 4-N-méthyl N-(2'-méthoxycarbonylméthoxy) phénylamino/ 7-chloroquinoléine fondant à 112 C. Analyse : C19H17C103N2 = 356,5 Calculé : C % 63,93 H % 4,8 N % 7,85 01 % 9,95 Trouvé : 63,8 4,7 7,6 10,2 Ce composé n'est pas décrit dans la littérature. temple n 1 14 : 4-/ (2'0méthoxycarbonylméthoxy) phénylamino/ 7méthoxyquinoléine (avec A = H, R1 = R, n = O, Z = OCH3 et R = OCH3 en position 7) En opérant selon le mode opératoire décrit à l'exemple no 1, au départ de l'o-aminophénol et de la 4-chloro 7-méthoxyquinoléine on obtient successivement la 4-/(2'-hydroxy) phénylamino/ 7-méthoxyquinoléine fondant à 256 C et la 4-/(2'-méthoxycarbonylméthoxy) phénylamino/ 7-méthoxyquinoléine fondant à 107 -108 C, le rendement global de ces deux stades est de 25,5 %. Par saponification on obtient la -/2'-hydroxycarbonylméthoxy) phénylamino/ 7 méthoxyquinoléine (avec A = H, R1 = H, n = O, Z = OH et R = OCH3 en position 7) fondant à 265 C. Ces trois composés ne sont pas décrits dans la littérature. Etude pharsacologique des médicaments, objet de l'invention 1 Effet analgésique Le test employé est basé sur le fait signalé par R. KOSTER et Coll. (Fed. Proc., 1959, 18, 412) selon lequel l'injection intrapéritonéale d'acide acétique provoque, chez la souris des mouve ment s répétés caractéristiques d'étirements et de torsions pouvant persister plus de six heures. les analgésiques préviennent ou suppriment ce syndrome qui, de -ce fait, peut être considéré comme l'extériorisation dune douleur abdominale diffuse. On emploie une solution d'acide acétique à 6 %. dans l'eau additionnée de 10 fo de gomme arabique. la dose déclenchant le syndrome dans ces conditions est de 0,01 cm3/g, soit 60 mg/kg d'acide acétique. les analgésiques sont administrés par voie buccale en suspension aqueuse une demi-heure avant l'injection intra-péritonéale d'acide acétique, les souris étant à jeun depuis la veille de 11 expérience. Pour chaque dose et pour les témoins que comporte obligatoirement chaque essai, on utilise un groupe de 5 animaux. les étirements sont observés et comptés pour chaque souris, puis additionnés par groupe de 5, pendant une période d'observation de quinze minutes commençant aussit8t après l'injection d'acide acétique. 1) La 4-(2'-méthoxycarbonylméthoxy) phénylamino 7-chloroquinoléine, utilisée en suspension aqueuse, a été administrée aux doses de 5, 10, 20, 50 et 100 mg/kg. les résultats obtenus sont réunis dans le tableau suivant Nombre d'étirements en Lots de celui des témoins Doses administrées 5 mg/kg 10 mg/tg 20 mg/kg 50 mg/kg 100 mg/kg 4- (2 1-méthoxycarbonyl méthoxy) phénylamino 50 43 48 20 12 7-chloroquinoléine Dans une deuxième expérience, le produit a été administré aux doses de 1, 2, 5 et 10 mg/kg dans les mêmes conditions. On a obtenu les résultats suivants Nombre d'étirements en 1b Mots de celui des témoins Doses administrées 1 mg/kg 2 mg/kg 5 mg/kg 10 mg/kg 4- (2 '-méthoxycarbonyl- méthoxy) phénylamino 67 52 42 48 7-chloroquinoléine Dans les conditions de l'expérience, la dose active 50 % (DA50) se situe entre 2 et 5 mg/kg Dans des conditions similaires, la DA50 de l'aspirine est de 160 mg/kg. 2) 4-(2 '-méthoxycarbonylméthoxy) phénylamino 8-trifluorométhyl quinoléine. Nombre d'étirements en Lots de celui des témoins Doses administrées 5 mg/kg 10 mg/kg 20 mg/kg 50 mg/kg 4- (2' -méthoxycarbonyl- méthoxy) phénylamano 73 60 49 24 8-trifluorométhyl quinoléine La dose active 50 % est donc de 20 mg/kg environ. 3) 4-(2'-méthoxyearbonylméthoxy) phénylamino 7-trifluorométhyl quinoléine. Lots Nombre d'étirements en % de celui des témoins Doses administrées 5 mg/kg 10 mg/kg 20 mg/kg 50 mg/kg 4-(2'-méthoxycarbonyl méthoxy) phénylamino 83 86 49 15 7-trifluorométhyl quinoléine La dose active 50 % est donc de 20 mg/kg environ. 2 Effet antiinflammatoire Test de l'inflammation de la patte du rat à la naphtoylhéparamine: le test employé est celui de D. BRANCENI, G. AZADIAN-BOULANGER et R. JEQUIER, légèrement modifié (Arch. Int. Pharmacodyn. 1964, 152 , 15) Il consiste à administrer à des rats de 150 g environ,en une injection unique, 1 mg de naphtoylhéparamine (N.H.A.) sous l'aponévrose plantaire d'une patte postérieure, cette injection étant destinée à provoquer la formation d'un oedème inflammatoire. les produits à étudier sont administrés par voie buccale, en suspension aqueuse, une heure avant l'injection. L'inflammation est appréciée à l'aide d'un pléthysmomètre électrique, le volume de la patte étant mesurée immédiatement avant et deux heures après l'injection irritante. l'augmentation du volume de la patte entre les deux mesures représente le degré d'inflammation. le degré d'inflammation moyen de chaque groupe est exprimé en valeur absolue et en % de celui des témoins. Dans ces conditions, la dose active standard la plus adéquate pour chiffrer l'activité d'un produit est la DA40, soit la dose qui diminue le degré d'inflammation de 40 fo par rapport à celui des témoins. La 4-(2 '-méthoxycarbonylméthoxy) phénylamino 7-chloroquinoléi ne a été administrée aux doses de 15 et 45 mg/kg. Dans les conditions de l'expérience, la DA40 du produit étudié est de 30 mg/kg environ elle est donc égale ou inférieure à celle de l'aspirine dont la DA40 est de 30 à 60 mg/kg, dans des conditions similaires. REVENDICATIONS 12 les composés de formule générale (I) dans laquelle R représente un atome d'halogène, le radical-trifluorométhyle ou alcoxy en position 7 ou 8, A représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, Z représente un hydroxyle, un alcoxyle inférieur substitué ou non substitué ou le radical -NHOH, R1 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur et n représente les nombres O, 1 ou 2 22 Les sels des composés selon 12 avec un acide minéral ou organique thérapetftîquement compatible 32 La 4-/(2'-méthoxycarbonylméthoxy) phénylamino/ 7-chloroquinoléine 42 La 4-/(2'-hydroxycarbonylméthoxy) phénylamino/ 7-chîcroquinoléine 52 La 4-/(2'-méthoxyearbonylméthoxy) phénylamino/ 8-chloroquinoléine 6g La 4-/(2'-méthoxycarbonylméthoxy) phénylamino/ 8-trifluorométhyl quinoléine 7 La 4-/(2'&alpha; -méthoxycarbonyléthoxy) phénylamino/ 7-chloroquinoléine 8 La 4-/(2'-méthoxycarbonylméthoxy) phénylamino/ 7-trifluorométhyl quinoléine 92 La 4-/(2'ss-hydroxycarbonyléthoxy) phénylamino/ 7-chloroquinoléine et son chlorhydrate 102 La 4-/(2'ss-méthoxyearbonyléthoxy) phénylamino/ 7-chloroquinoléine 112 La 4-/(2'-hydrocylaminocarbonylméthoxy) phénylamino/ 7-chloroquinoléine 122 La 4-7 (2'@-glycéryloxycarbonylméthoxy) phénylamino/ 7-chloroquinoléine 13 La 4-/(2'@-éthoxycarbonylpropoxy) phénylamino/ 7-chloroquinoléine 142 La 4-/(2'@-hydroxycarbonylpropoxy) phénylamino/ 7-chloroquinoléine 15o La 4-/(2'@-méthoxycarbonylpropoxy) phénylamino/ 7-chloroquinoléine 16g La 4-/g-méthyl N-(2'-méthoxycarbonylméthoxy) phénylamino/ 7chloroquinoléine 17 La 4-/(2'-méthoxycarbonylméthoxy) phénylamino/ 7-méthoxy quinoléine 18Q Un procédé dè préparation des composés de formule générale, I selon 12 dans laquelle les substituants R, R1, A, n et Z sont définis comme précédemment caractérisé essentiellement en ce que l'on condense en milieu acide une 4-halogéno 7 (ou 8)-R quinoléine de formule générale dans laquelle le substituant R conserve la signification déjà fournie et Hal désigne un atome de chlore, de brome ou d'iode avec un o-aminophénol de formule dans laquelle R1 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur pour former une 4-/(2'-hydroxy) phénylamino/ quinoléine de formule générale : dans laquelle les substituants R et Ri ont les mêmes significations que ci-dessus soumet cette dernière en milieu basique à l'action d'un halogéno- alcanoate d'alcoyle de formule dans laquelle A représente un hydrogène ou un radical alcoyle inférieur et Rt représente un radical alcoyle substitué ou non substitué, Hal désigne un atome d'halogène et n représente les nombres O ou 2, dans le cas où n est égal à O et R1 est égal à H, obtient une 4-/(2'-alcoxycarbonylalcoxy) phénylamino/ 7 (ou 8)-R quinoléine, I, en mélange avec une 1,4-benzoxazine 3-one de formule, V dans laquelle les substituants A et R gardent les significations fournies antérieurement sépare la quinoléine, I, selon les méthodes usuelles et la transforme, si désiré, en 4-/(2'-hydroxycarbonylalcoxy) phénylamino 7 (ou 8)-R quinoléine par saponification ou hydrolyse, ou en acide hydroxamique par condensation avec l'hydroxylamine dans le cas où n est égal à 2 et Ri représente de lthydrogène ou un radical alcoyle inférieur, on obtient principalement une alcoxycarbonylalcoxy) phénylamino/ 7 (ou 8)-R quinoléine,I, que l'on peut hydrolyser en composé 2'-hydroxycacbonylé correspondant ou transformer en acide hydroxamique si désiré dans le cas où n est égal à O et R1 rePrésente un radical alcoyle inférieur, on obtient exclusivement une 4-/N-(2'-alcoxycarbonyl- alcoxy) N-alcoyl phénylamino/ 7 (ou 8)-R quinoléine que lton peut hydrolyser en composé 2'-hydroxycarbonylé correspondant ou transformer en acide hydroxamique si désiré. 19g Un procédé selon 18 dans lequel on effectue en outre le stade de salification par addition d'un acide minéral ou organique, simple ou complexe, thérapeutiquement compatible. 20g Une variante du procédé- selon 18 caractérisé en ce que l'on isole la (4-H) benzoxazine 3-one de formule dans laquelle A représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle et R représente un atome d'halogène, un radical alcoxy ou le radical trifluorométhyle, en position 71 ou 8' formée intermédiairement, à l'hydrolyser en milieu alcalin pour obtenir un sel de métal alcalin d'une 4-/(2'-hydroxycarbonylalcoxy) phénylamino/ 7 (ou 8)-R quinoléine dont on libère la fonction acide par action d'un acide fort, isole la 4-/(2'-hydroxy- carbonylalcoxy) phénylamino/ 7 (ou 8)-R quinoléine formée que lton peut estérifier en tout ester d'alcoyle substitué ou non substitué par action d'un alcanol ou d'un agent d'alcoylation et le cas échéant, transforme eet ester en acide hydroxamique par action de lthydro ylamine ou d'un de ses sels 210 Une variante du procède selon 18 caractérisée en ce que l'on soumet le mélange de 4-/(2'-alcoxycarbonylalcoxy) phénylamino/ 7 (ou 8)-R quinoléine et dè 2-A 4-/4' (7 (ou 8)-R) quinolyl (4-H) i ,4-benzoxazine 3-one à une hydrolyse alcaline, obtient une 4-/(2'-hyroxycarbonylalcoxy) phénylamino/ (ou 8)-R quinoléine que l'one stérifie en 4-/(2 '-alcoxycarbonyl- alcoxy) phénylamino/ 7 (ou 8)-R quinoléine par action d'un alcanol ou d'un agent alcoylant 22g Une variante du procédé selon 18 caractérisée en ce que l'on soumet lio-nitrophénol à l'action d'un acide halogénoalcanoïque ou d'un de ses esters d'alcoyle de formule dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, A représente de l'hydrogène ou un alcoyle inférieur, n représente 0, 1 ou 2 et R' représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ocur former un acide (2'-nitrophénoxy) alcanolque de formule ou un de ses esters réduit ce dernier par hydrogénation catalytique en acide (2'-amino phénoxy) alcanoique ou un de ses esters de formule que l'on condense en milieu acide avec une 4-halogéno (ou 8)-R quinoléine et obtient la 4-/(2'-hydroxy ou alcoxycarbonylalcoxy) phénylamino/ 7 (ou 8)-R quinoléine, I 23 Des modes d'exécution selon 18o et 190 caractérisés par les points suivants - la condensation de la 4-chloro 7 (ou 8)-R quinoléine avec lto-aminophénol est effectuée en présence d'un acide minéral comme par exemple l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique - la condensation de la 4-/(2'-hydroxyphénylamino/ (ou 8)-R quinoléine avec un halogénoalcanoate d'alcoyle est effectuée en présence d'un agent de métallation tel qu'un alcoolate de métal alcalin ou un hydrure de métal alcalin ou un hydroxyde de métal alcalin en opérant dé préférence dans un solvant polaire tel que le diméthylformamide - la séparation de la 4-/(2'-alcoxyearbonylalcoxy) phénylamino/ 7 (ou 8)-R quinoléine, I,et.de la 3-oxo 4-/4' (7 (ou 8)-R quinolyl/ 2,3-dihydro (4-H) 1,4-benzoxazine, V , est effectuée par cristallisation fractionnée ou chromatographie. - la salification des 4-/(2'-alcoxycarbonylalcoxy) phénylamino/ 7 (ou 8)-R quinoléines et des 4-/(2'-hydroxy aminocarbonylalcoxy) phénylamino/ 7 (ou 8)-R quinoléines est effectuée par addition d'un acide minéral ou organique en milieu alcoolique ou hydroalcoolique - la transformation des dérivés alcoxycarbonylés en acides hydro apiques est effectuée par chauffage avec l'hydroxylamine en milieu méthanolique, séparation sous forme de dérivé alcalin de l'acide hydroxamique par addition d'un hydroxyde de métal alcalin puis retour à l'acide hydroxamique libre par acidification soit par barbotage de gaz carbonique soit par addition d'un acide faible 240 A titre de moyens nécessaires à la mise en oeuvre du procédé selon 18g les 4-/(2'-hydroxy phénylamino)/ 7 (ou 8)-R quinoléines de formule générale dans laquelle R en position 7 ou 8 représente un atome d'halogène, un radical alcoxy ou un radical trifluorométhyle, R1 représente del'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur 259 les 4-(2'-hydroxy phénylamino) 7 (ou 8) chloroquinoléines 260 les 4-(2'-hydroxy phénylamino) 7 (ou 8) trifluorométhyl quinoléines 270 la 4-(N-méthyl N-21-hydroxyphényl) amino/ 7-chloroquinoléine 280 la 4-(2'-hydroxy phénylamino) 7-méthoxy quinoléine 29Q A titre de moyens destinés à la mise en oeuvre du procédé selon 18g les 2-A 4-/4' 7' (ou 8')-R quinolyl) (4-H) 1,4benzoxazine 3-ones de formule dans laquelle A représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur et R représente un atome d'halogène ou le radical trifluorométhyle ou le radical alco y en position 7 (ou 8) 30 la 4-/4'-(8'-chloro quinolyl)/ (4-H) 1,4-benzoxazine 3-one 31g la 2-méthyl 4-/4'-(7'-chloro quinolyl)/ (4-H) 1,4-benzoxazine 3-one 32 les sels de métaux alcalins de 4-/2'-(a-A)-hydro yearbonyl- alcoxy) phénylamino/ 7 (ou 8)-R quinoléines de formule générale dans laquelle n et les substituants A et R possèdent les significations définies précédemment, et M représente un atome de métal alcalin 33g A titre de moyens destinés à la mise en oeuvre du procédé selon 220 les acides (2'-nitrophénoxy) alcanoiques de formule générale dans laquelle n représente 0, 1 ou 2 quand A représente un alcoyle inférieur, et n représente O ou 2 quand A représente de l'hydrogène, R' représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur 34g A titre de moyens destinés à la mise en oeuvre du procédé selon 22g les acides (2'-aminophénoxy) alcanolques et leurs esters de formule dans laquelle n représente O ou 2 quand A est de lthydrogène et 0, 1 ou 2 quand A est un alcoyle inférieur, R' est delthydrogène ou un radical alcoyle inférieur 350 A titre de médicament les composés thérapeutiquement actifs selon 10 et 20 et notamment les composés selon 30 à 170. 360 les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé selon 10 et un excipient inerte non toxique. 370 Les compositions oharmaceutiques selon 360 aptes à l'emploi par voie parentérale, buccale ou topique