FR 2047864 A1 19710319 FR 6918010 A 19690602 Le présent brevet concerne, à titre de nouveau médicament hypnotique, sédatif et anticonvulsivant, l'acide 5-vinyl-5-(&alpha;-éthyl- propyl)-barbiturique et ses sels, De nombreux dérivés de l'acide barbiturique ont été synthétisés depuis le barbital et un grand nombre sont utilisés comme hypnotiques, sédatifs et anticonvulsivantsO Q íais les propriétés de ces dérivés varient beaucoup suivant les allozigemets latéraux et les ramifications des channes du noyau de acide barbiturique.Lorsqu'on a voulu obtenir des hypnotiques légers amenant facilement le sommeil et s'éliminant rapidement, on s'est aaressé à des dérivés de l'acide barbiturique possédant des chaînes latérales facilement attaquables, par exemple le seco-bartital qui comprend dans sa chaine un groupement allyl, facilement attaquable par laorganisme. D'autres travaux de la demanderesse ont montré que de nouveaux dérivés de l'acide barbiturique portant en position 5 un groupe vinyle -CH = CH2 et un groupe alpha-éthylpropyle présentaient- des propriétés thérapeutiques intéressantes décrites plus en détail ciaprès. L'acide 5-vinyl-5-( alpha-éthylpropyl) -barbiturique (I) re- pond à la formule Ce composé est une substance solide présentant un poids moléculaire de 224. Les cristaux incolores fondent entre 150 et 153 C. Le composé est peu soluble dans l'eau, ,rès soluble dans l'éthanol, le chloroforme et l'éther, et soluble dans les solutions aqueuses d'hydroxydes et de carbonates alcalins. L'acide peut être obtenu par le mode opératoire ci-après, ana- logue à celui décrit dans le brevet français N 1.182.526 pour la préparation de l'acide 5-vinyl-5-(alpha-méthylbutyl)-barbiturique. Dans un autoclave on fait agir à 200 C un mélange acétylèneazote (rapport 1/1) sous une pression de 25 atmosphères sur un mélange composé de 500 g d'acide (&alpha;-éthylpropyl)-5-barbiturique, 500 g de Nméthyl-pyrrolidone (utilisé comme solvant) et 30 g de stéarate de zinc (comme catalyseur). On fait durer l'opération jusqu'à cessation d'ab- sorption de l'acétylène0 Le mélange réactionnel est refroidi, on le verse dans une lessive de soude diluée, on filtre les parties insolubles. Le filtrat est acidifié par l'acide acétique. I1 se sépare une huile qui est extraite à l'éther. L'éther est séché, puis évaporé par distillation.Le produit restant est soumis à une distillation sous vide très poussé (1 mm) Le distillat très visqueux est dissous dans un mélange bouillant de cyclohexane et de benzène. Au refroidissement, il cristallise environ 250 g d'acide 5-vinyl-5(&alpha;-méthyl-butyl)-barbituri- que fondant entre 150-153 . Les constituants huileux restés dans La lessive mère peuvent être également transformés en acide correspondant, par ébullition avec l'acide chlorhydrique dilué. On obtient encore 150g de produit fondant vers 147 - 1490. Pharmacologie. Pour l'étude des propriétés pharmacologiques du composé (I) on a utilisé des souris males (de souche RGRI) et des rats 8prague Dawley maltes. La toxicité aiguë et l'action hypnotique ont été déter minées à 280C et 40 à 50% d'humidité relative, l'action paralysante et anticonvulsive à la température ambiante (20 à 230C). Dans les administrations par voie intraveineuse, la durée d'injection était le 1 mn; dans les administrations orales, les animaux ont été soumis au jeûne complet 16 heures auparavant. Les solutions ont été préparées à une concentration correspondant à une dose de 10 mi par kg de poids corporel pour les souris et à une dose de 5 mi par kg de poids corporel pour les rats. Les substances, à l'état de sel de sodium, ont été dissoutes (pH 8-9) immédia- tement avant l'administration; cependant, les doses indiquéeslsont exprimées en acide libre. On a comparé le composé (I) à l'acide 5-vinyl-5-(alpha-méthyl butyl) -barbiturique (II) et à l'aide 5-éthyl-5-(alpha-méthylbutyl)barbiturique (III). Toxicité aiguë : La toxicité du dérivé barbiturique (I) a été comparée dans des essais sur des animaux à celle du composé (II) et du composé (III) mentionnés ci-dessus. Les deux substances térLoins se distinguent du composé (i) pour leur structure chimique mais, comme on pouvait s'y attendre, les trois substances possèdent des propriétés pharmacologi- ques analogues. Les résultats obtenus sur des souris et des rats males sont rapportés dans les tableaux 1 et 2 ci-après. TABLEAU le Doses létales moyennes (mg/kg après une seule administration sur souris mâle. Substance DL50 souris mâles N administra- N administra- N administra tion intra- tion intra- tion orale veineuse péritonéale mg/kg mg/kg mg/kg I 75 196 60 183 100 344 II 70 188 95 201 95 283 III 40 103 45 119 65 216 N = nombre d'animaux utilisés. TABLEAU 2. Doses létales moyennes (mg/kg) après une seule administration sur des rats mâles. Substance DL50 rats mâles t N : voie i.v. : N :voie i.p. : N : voie * orale mg/kg mg/kg mg/kg I 200 88 90 116 160 188 II 165 115 125 131 250 149 III 70 53 85 72 105 99 i @ intr@@@i@ouse i.v. = intraveineuse i.p. = intrapéritonéale. La toxicité du composé (I), exprimée par les doses létales moyennes, est inférieure à celle du composé (III),-de 35 à 47% pour les souris mâles et de 38 à 47% pour les rats mâles. Propriétés pharmaceutiques : On a étudié sur rats et souris mâles les propriétés pharmaceutiques ci-après : 1. Action hypnotique après administration intraveineuse, intrapéri tonéale et orale. 2. Action paralysante (sédative) après administration intrapéritoné- ale. 3. Action anticonvulsive après administration intrapéritonéale. Ces études ont donné les résultats suivants t 1. Action hypnotique. On a déterminé les doses après administration desquelles 5; 50 et 95% des animaux se couchent sur le flanc (DH5, DH50, DH95). On a pris comme durée de-sommeil (durée de la position couchée sur le flanc) l'intervalle entre le moment où les animaux se laissant tomber sur le flanc et le moment où ils se redressent. L'indice thérapeutique est le quotient de la dose létale parla dose hypnotique = DL5 : DH95. Le quotient DH95 per os : DH95 par voie intraveineuse sert de mesure de la résorption entérale TABLEAU 3 Doses hypnotiques moyennes (mg/kg) après une seule administration sur rats et souris. Substance DH50 souris DH50 rats voie i.v. voie i.p voie voie i.v. voie i.p voie orale orale N:mg/kg N:mg/kg N:mg/kg N:mg/kg N:mg/kg N:mg/kg I 90 36 75 39 130 52 60 23 80 26 90 47 II 105 41 125 40 100 56 80 26 90 25 130 41 III 30 26 80 30 60 45 15 14 30 23 70 27 i.v. = intraveineuse i.p. = intrapéritonéale. L'action hypnotique des deux composés vinyliques, exprimée par les doses hypnotiques moyennes, est effectivement un peu plus fai ble que celle du composé (III); mais l'indice thérapeutique, exprimé par le quotient DI5 : DH95 (cf. tableau 4) est toujours plus grand pour le composé (I) que pour le composé (III) et pour les souris il est également plus grand que pour le composé (II)o TABLEAU 4. Indice thérapeutique DL5 : DH95 SOURIS RATS Substance voie i.v. voie i.p. voie voie i.v. voie i.p. voie orale orale I 3,0 3,4 2,8 1,7 2,1 1,3 II 2,9 3,2 2,2 2,2 2,9 1,4 III 2,6 2,7 2,0 1,6 1,1 1,1 TABLEAU 5. Durée de sommeil chez les souris et les rats après administration intrapéritonéale de DH50, DH95 et DL5. Espèce Substance DH50 DH95 DL5 prolongation de la animale (mg/kg mn (mg/kg) mn (mg/kg) mn durée de sommeil par augmentation de la dose de 10 mg/kg mn relative relati ve I (39) 16 (45) 38 (152) 419 36 139+) 212++ II (40) 18 (51) 37 (163) 227 17 100 souris III (30) 1 (39) 23 (106) 196 26 100 I (26) 39 (34) 85 (73) 311 58 129 149 II (25) 38 (30) 57 (87) 281 39 100 rats III (23) 49 (27) 67 (29) 79 45 100 +) par rapport à 100 pour le composé (III) ++) par rapport à 100 pour le composé (II) Après administration de la dose DH95 (tableau 5) la durée de sommeil des rats représente environ 2 fois à 3 fois celle des souris; les composés 5-vinyliques ont une action plus longue que le composé (III). Les durées de sommeil les plus longues sont obtenues avec les substances les moins toxiques (voir après administration de DL5). Parmi les dérivés barbituriques soumis aux essais, le composé (I) est le plus actif. Cette activité se manifeste tout particuliè- rement par la prolongation du sommeil lorsqu'on augmente les doses de 10 mg/kg (of. les trois dernières colonnes du tableau 5 dans lesquelles les résultats on-t été obtenus p-.r dégression). TABLEAU 6. Résorption entérale = DH95 orale : DH95 i.v. Substance Souris Rats 1,8 2,2 II 1,3 1,8 III 1,8 2,4 La résorption entérale exprimée s-r le quotient DH95 orale DH95 intraveineuse est la même chez les scuris et les rats pour le composé (I) et pour le composé (III). 2 ACTION PARALYSANTE (sédative) On a considéré comme doses paralysantes les doses après administration desquelles (par voie intrapéritonéale) les souris tombent de ais-ositifs on rotation. T@@bour rotatif : 6 tours/minute, tambour en toile métallique incliné, réaction positive = chute en 30 mn. Barreau e@ r@@@tion alternative : barreau horizontal en rotation alternative (4 changements de sens pour mn); réaction positive = 5 chutes et au-dessus en 5 mn. TABLEAU 7. Aaction paralysante après administration intrapéritonéale sur des souris. Barreau en rotation Substance Tambour rotatif alternative i . . q t N DP50 DP50 DL5 N DP50 DP50 DL5 DH50 DP95 DH50 DP95 I 36 16,5 0,4 6,8 55 19 0,5 6,7 II 36 22,5 0,6 5,7 55 19 0,5 6,9 III 48 14 0,5 5,6 60 13 0,4 6,6 Les doses paralysantes moyennes pour les 3 composés soumis aux essais représentent à peu près la moitié des doses hypnotiques moyennes correspondantes.Par conséquent, le coefficient thérapeutique (exprimé par le quotient DL5 : DP95) est plus grand pour le composé (I) que pour le composé (III). 3. ACTION ANTICONVULSIVE a). Convulsions par électrochocs (provoquées à l'aide dJé- lectrodes oculaires, 25 mA, 0,2 sec., 50 Hz) 10 mn avant le choc on administre les substances par voie intrapéritonéale aux souris; on utilise 20 souris par dose. On détermine des doses qui protègent les animaux de la crampe extensive tonique des extrémités :postérieures. b) Convulsions provoquées par le pentaméthylène tétrazole. (75 mg/kg de pentaméthylène tétrazole par voie intraveineuse). 10 mn après administration intrapéritonéale de la substance, on détermine les doses qui protègent les souris de la crampe tonique des extrémités postérieures. Pour chaque dose, on utilise 10 animaux. c) Convulsions provoquées par la strychnine (0,86 mg/kg de nitrate de strychnine par voie intraveineuse 10 mn après administration intrapéritonéale de la substance active). On détermine les doses qui protègent les souris des convulsions slortelles par la strychnine. Pour chaque dose, on utilise 20 animaux. TABLEAU 8. Action anticonvulsive après administration intrapéritonéale à des souris mâles (doses de protection moyennes en mg/kg. Substance Electrochoc Pentaméthylène Strychnine tétrazole N DE50 Dl5 N DE50 DL50 N DE50 DL5 DE95 DE95 DE95 I 120 16 6,6 100 13 8,4 130 16 5,8 II 140 17 6,2 130 12 8,6 80 17 7,4 III 70 10,5 5,6 40 12,5 5,6 20 13,5 3,4 L'action anticonvulsive des composés vinyliques, exprimée par les doses de protection moyennes, est plus faible que celle du composé (III). Mais le composé (I) présente un indice thérapeutique plus grand (DL5 i.p. : DE95) que le composé (III).L'activité du composé (I) est égale à celle du composé (II). L'acide considéré est un produit peu toxique, un excellent @ hypnotique d'endormissement ne provoquant pas de sensation secondaire désagréable au réveil. Il a un grand pouvoir anticonvulsivant grâce auquel il est employé avantageusement en neuro-psychiâtrie, par exemple dans l'épilepsie, dans les états émotifs, anxieux ou mélancoliques, pour les cures de sommeil. Le remède dénommé I peut être administré sous forme de a) Comprimés dragéifiés à 100 mg, à raison de 2 à 3 par jour; b) Suppositoires à 200 mg à raison de 2 à 3 par jour; c) Ampoules injectables du corps à l'état d'acide à 100 mg/cm3, à raison de 2 à 3 par jour0 Le médicament suivant l'invention est administrable par voie orale ou rectale lorsqu'il doit agir surtout comme soporifique. Lorsqu'il est utilisé avant ou pendant une opération ou pour calmer des patients agités, il est recommandé d'avoir recours à l'injection intraveineuse ou intramusculaire. C'est ainsi qu'on l'administre sous forme de comprimés, suppositoires et gouttes en tant que soporifique pour endormir et pour entretenir le sommeil, c'est-à-dire contre les perturbations du sommeil, la solution de gouttes étant à 100 mg/ml9 ou par injections pour le traitement des malades agités (malades mentaux par exemple) ainsi que pour la -préparation aux opérations et les opérations proprement dites. Pour les solutions, on emploie de preférence un sel alcalin, surtout le sel de sodium, du dérivé de acide barbiturique suivant l'invention. Pour les préparations médicamenteuses soli(ies, on utilise le dérivé de l'acide barbiturique sous forme de sels alcalins ou à l'état libre. - REVENDICATIONS 1.- A titre de médicament hypnotique, sédatif et anticonvulsivant, l'acide 5-vinyî-5-( -éthylpropyl)- barbiturique et ses sels, l'acide étant un corps solide de poids moléculaire 224, se présentant sous la forme de cristaux blancs de goQt légèrement amer, fondant entre 150 et 153 C. 2o Médicament suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il stadministre à l'état d'acide libre ou de sel alcalin sous forme de comprimés dragéifiés à 100 mg, à raison de 2 à 3 par jour, de suppositoires à à 200 mg à raison de 2 à 3 par jour, d'ampoules injectables à 100 mg par cm3 , à raison de 2 à 3 par jour. 3.- Médicament suivant la revendication 2, caractérisé en ce qu il est employé de préférence le remède sous forme de comprimés et de suppositoires, lorsqu'il doit agir comme soporifique, et sous forme de solutés injectables, avant ou pendant une opération ou pour calmer des malades agités, tels que les malades mentaux.