FR 2081536 A1 19711203 FR 7106110 A 19710223 71 06110 1 2081536 La présente invention se rapporte à un procédé nouveau pour préparer des 3-oxo-^5^-stéroîdes. Elle concerne plus précisément un procédé nouveau, utile et non évident pour préparer des stéroîdes répondant à la formule générale ci-après dans les cycles A et B à partir des 3-hydroxy-i5?-stéroîdes correspondants. ./[ ^ Les 3-oxo-A' -stéroîdes se caractérisent par des propriétés pharmacologiques intéressantes et entre autres une activité anabolique, androgénique, progestative et antiminéralocorticoïde. En outre, les 3-oxo- ^-stéroîdes servent de produits intermédiaires dans la préparation d'autres composés possédant des propriétés pharmacologiques intéressantes. Un exemple typique de l'intérêt pharmacologique des diènes réside dans la capacité de la lactone de l'acide 3-(17f3~hydroxy-3~oxoandrosta-4,6-diène-17-a-yl) propionique (décrit par exemple dans le brevet des E.U.A. n° 2.900.383) de bloquer les effets de l'acétate de désoxycortisostérone sur le sodium et le potassium urinaires ; un exemple de leur utilité comme produits intermédiaires réside en ce que la lactone de l'acide 3-(17p—hydroxy-3-oxoandrosta-4,6-diène-17oc—yl)propionique réagit avec l'acide thioacétique en donnant la lactone de l'acide 3-(7oc-acétylthio-17p-hydroxy-3-oxoandrosta-4-ène-17a-yl)propionique (décrit par exemple dans fe brevet des E.U.A. n°3.013.012), qui est un antiminéralocorticoïde très largement utilisé. Un autre exemple de l'intérêt des 3-oxo-^'^-stéroîdes comme produits intermédiaires réside en ce que la lactone de l'acide 3-(17p-hydroxy-3-oxoandrosta-4,6-diène-17a-yl)propionique réagit avec l'hydroxyde de potassium en donnant le composé correspondant de formule ÇH^OK qui est également un antagoniste puissant des minéralocorticoîdes (comme indiqué dans le Certificat d'Addition français CAM 85). 71 06110 2 2081536 Le procédé selon l'invention se distingue de la technique antérieure par une ou plusieurs des caractéristiques suivantes : (1) il utilise comme produits de départ des 3-oxo-/^-stéroîdes relativement peu coûteux et d'un approvisionnement facile ; 5 (2) il donne des rendements globaux élevés ; (3) il ne donne pas lieu, comparativement, à des réactions secondaires indésirables, spécialement à des réactions secondaires affectant la double liaison en position 5. Parmi les procédés de la technique antérieure permettant de 4 lif 6 10 préparer les 3-oxo-A ' -stéroîdes, l'un comporte le contact d'un 3-hydroxy-A*-stéroîde avec le bioxyde de manganèse. Ce procédé est souvent peu intéressant en raison des faibles rendements qu'il donne, (par exemple de l'ordre de 30 %), et de la sensibilité de certains substituants courants comme le substituant 17(3-hydroxyle ou un substituant hydroxyle secondaire 15 dans une position quelconque, à des attaques de dégradation dans les conditions de la réaction. Un autre procédé en un seul stade pour préparer les 3-oxo-^'^-stéroîdes est l'oxydation selon Wettstein-Oppenauer du 3-hydroxy-A^-stéroi'de par une benzoquinone et un alcoolate d'aluminium. Ce procédé présente deux 20 inconvénients communs avec le procédé au bioxyde de manganèse, à savoir les faibles rendements (de l'ordre de 40 à 50 % dans les conditions optimales) et les réactions secondaires (par exemple la formation de substances goudronneuses attribuées à l'utilisation de la benzoquinone). 4 6 Un procédé en plusieurs stades pour préparer les 3-oxo-J\ ' -25 stéroîdes consiste à ajouter du brome à un 3-hydroxy-/^-stéroïde, à oxyder le composé 3-hydroxy-5,6-dibromé obtenu en le dérivé 3-oxo-correspondant par du trioxyde de chrome, puis à soumettre à une déshydrobromuration. Ce procédé est peu avantageux en raison de l'apparition de réactions secondaires telles que (à) une bromuration non sélective des doubles liaisons existantes 30 et (b) une formation de goudrons au cours de la déshydrobromuration. Un autre inconvénient de ce procédé et de tous les procédés analogues passant par un composé 5,6-dibromé réside en ce que la débromuration peut se produire spontanément en diminuant la quantité de substance dont on dispose pour la déshydrobromuration, avec une diminution conséquente du rendement global 35 en produit. En outre, les diènes obtenus finalement par les procédés de ce type utilisant du brome sont souillés par des impuretés contenant cet halogène. Dans le cas de la lactone de l'acide 3-(17j3-hydroxy-3-oxoandrosta-4,6-diène-17a-yl)propionique, ces inconvénients diminuent la valeur du 71 06110 3 2081536 produit en tant qu'intermédiaire de la préparation de la lactone de l'acide 3- (7cx-acétylthio-173~hydroxy-3- oxoandrosta -4-îène-17oc-yl)propionique. L'addition de brome et la déshydrobromuration sont également exploitées dans un autre procédé en un seul stade pour préparer les 3-oxo 5 stérofdes. Dans ce procédé, on chauffe un 3-hydroxy-^-stéro£de avec du brome (4,4 atomes/g par mole du stéroi'de) et un accepteur d'HBr comme la magnésie ou le carbonate de lithium dans un solvant inerte. Ainsi, l'addition du brome, l'oxydation du groupe 3-hydroxy et la déshydrobromuration s'effectuent dans un seul mélange de réaction. En dehors du fait qu'elle 10 ne comporte qu'un seul stade, cette méthode présente un autre avantage : elle donne les 3-oxo-^'^-stérol'des avec des rendements élevés. Mais le procédé présente le même inconvénient que les autres procédés utilisant du brome : le produit final est souillé d'impuretés contenant du brome et qui sont difficiles à éliminer. 15 D'autres procédés en plusieurs stades pour préparer les 3-oxo-$' ^-stéroi'des demandent l'utilisation d'un intermédiaire en 3-oxo-^-qui est préparé par oxydation d'un 3-hydroxy-^-stéroîde par un alcoolate d'aluminium, dans les conditions indiquées par Oppenauer. L'intermédiaire 3-oxoest ensuite converti en un 3-oxo-^'^-stéroi'de par des modes 20 opératoires variés, par exemple la déshydrogénation au chloranile ou au bioxyde de manganèse, ou la bromuration suivie d'une déshydrobromuration. Comme l'oxydation d'Oppenauer donne des rendements d'environ 80 %, et comme les rendements des modes opératoires connus de transformation des intermédiaires en 3-oxo-i^ pour conduire aux 3-oxo-/^'^-stéroîdes sont en 25 général inférieurs à 80 %, les rendements globaux sont rarement supérieurs à 60 %. Par ailleurs, ces procédés en plusieurs stades et à bas rendements, dans la mesure où ils utilisent une benzoquinone (par exemple le chloranile), du bioxyde de manganèse, une bromuration et/ou une déshydrobromuration, sont sujets aux réactions secondaires gênantes et caractéristiques mentionnées 30 ci-dessus. La demanderesse a maintenant trouvé qu'on pouvait préparer le diène recherché avec un excellent rendement par utilisation comme produit intermédiaire d'un 3-hydroxy-5,6-chlorobromure. Ce composé est oxydé en la 3-cétone correspondante et finalement déshydrohalogéné en le diène 35 recherché. L'utilisation des chlorobromures comme produits intermédiaires présente les avantages suivants : il n'existe qu'une tendance faible ou nulle à la déshalogénation et le produit final n'est souillé que par de très faibles quantités de produits halogénés. 71 06110 4 2081536 Plus précisément, dans le procédé selon l'invention, on prépare le 5,6-chlorobromure par réaction d'un S-hydroxy-A'-stéroi'de avec une source d'ions bromonium choisie dans le groupe formé par les N-bromo-alcanamides et les N-bromo-imides et une source d'HCl dans un solvant 5 inerte. Le N-bromoacétamide et le N-bromosuccinimide sont particulièrement intéressants pour la préparation du chlorobromure mais on peut utiliser d'autres composés analogues et, par exemple, la l,3-dibromo-5,5-diméthyl-hydantol'ne. Pour la préparation du chlorobromure, les sources d'HCl 10 appropriées sont l.'HCl lui-même ainsi que les substances comme les chlorhydrates d'aminés qui donnent facilement de l'HCl. A cet égard, les chlorhydrates d'amines hétérocycliques faibles comme la pyridine et la picoline conviennent tout particulièrement. On peut utiliser dans la réaction des solvants inertes variés. 15 Parmi ces solvants, on citera le N,N-diméthylformamide, le chloroforme et l'acétone. Dans les conditions particulières observées pour les réactions, l'acétone n'est pas bromée. Le chlorobromure obtenu dans la réaction consiste principalement en le composé 5ot,6p-dihalogéné mais on peut également trouver des petites 20 proportions de 5p- et de 6oc-halogénures. Pour ce qui concerne les produits principaux, les proportions des dérivés 5oc-chloro-6|3-bromé et 5a-bromo-6p~ chloré obtenues peuvent varier selon la nature particulière des réactifs et du solvant utilisé pour la préparation du composé. Mais ces proportions n'ont pas d'effets importants sur l'opération globale et il n'est nullement 25 nécessaire de tenter de séparer un mélange quelconque d'isomères. En d'autres termes, le mélange obtenu est utilisé directement dans les stades opératoires subséquents. Dans le second stade du procédé selon l'invention, on oxyde le chlorobromure ou le mélange de chlorobromures en la 3-cétone correspondante. 30 Le réactif préféré pour cette oxydation est le trioxyde de chrome. Pour cette opération, il est souhaitable que le chlorobromure intermédiaire contienne aussi peu d'eau que possible car cette eau diluerait le trioxyde de chrome, diminuerait sa concentration et, par conséquent, le rendement de ce stade particulier. 35 Dans le stade final du procédé selon l'invention, le 3-céto-5,6- dihalogénure est déshydrohalogéné en le 4,6-diène recherché. Parmi les réactifs de déshydrohalogénation qui conviennent à cet effet, on peut citer le carbonate de calcium et le carbonate de lithium. Cependant, on peut également 71 06110 5 2081536 utiliser comme réactifs déshydrohalogénants dans ce stade opératoire des aminés aliphatiques tertiaires et des aminés aliphatiques primaires et secondaires faisant l'objet d'un empêchement stérique. Les aminés doivent présenter un point d'ébullition d'environ 130°C ou plus si l'on veut opérer la déshydrohalogénation dans les meilleures conditions. Parmi les aminés de ce type les plus appréciées, on citera 1'éthyldiisopropylamine, la collidine, la dicyclohexylamine et la tert.-octylamine. Les réactifs déshydrohalogénants les plus appréciés sont la magnésie et la tri-n-butylamine. Dans un mode de réalisation particulièrement apprécié du procédé selon l'invention, on fait réagir la lactone de l'acide 3-(3p,17p-dihydroxyandrosta-5-ène-17oc-yl)propionique avec le N-bromosuccinimide et le chlorhydrate d'a-picoline dans l'acétone , on obtient le 5,6-chlorobromure qui est ensuite oxydé par le trioxyde de chrome en le 3-céto-5,6-chlorobromure, lequel est finalement déshydrohalogéné par la tri-n-butylamine dans le N,N-diméthylformamide en présence de bromure de lithium. On obtient la lactone de l'acide 3-(17|3-hydroxy-3-oxoandrosta-4,6-diène-17-a-yl) propionique. Les nouveaux chlorobromures utilisés comme intermédiaires dans l'opération du paragraphe précédent peuvent être représentés par la formule générale dans laquelle X est un radical carbonyle ou p-hydroxyméthylène. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter ; dans ces exemples, les indications de parties et de ■% s'entendent en poids sauf mention contraire. Par ailleurs, lorsqu'on ne précise pas la position spécifique et la configuration des substituants chloro et bromo dans les positions 5 et 6, le produit mentionné est un mélange des isomères possibles. Même lorsqu'on précise la situation et la configuration, celà 71 06110 6 2081536 n'empêche pas la présence possible .de petites proportions des autres isomères. Par conséquent, on n'a donné les caractéristiques physiques des composés mentionnés dans les exemples que lorsque ces caractéristiques sont significatives. Le réactif de Jones qu'on utilise dans les exemples 5 qui suivent est préparé par dissolution de 134,6 parties d'oxyde chromique dans 370 parties d'eau et addition au mélange de 210 parties d'acide sulfurique concentré en refroidissant périodiquement au bain de glace. L'acide sulfurique concentré est l'acide à 96 % en poids ; l'acide chlorhydrique concentré est l'acide à 36 % en poids. D'autre part, l'expression "saumure" 10 désigne une solution saturée de chlorure de sodium à 25°C. EXEMPLE 1A On prépare une solution de 113 parties d'oc-picoline dans 112 parties d'acétone et on refroidit à 5°C. On introduit en 1 h à l'aide d'un tube injecteur qui délivre le gaz juste au-dessus de la surface du 15 liquide 43,8 parties d'HCl gazeux, en maintenant la température au-dessous de 10°C. Comme il doit subsister un léger excès de picoline lorsque l'addition est terminée, on contrôle l'odeur de picoline dans le mélange où on vérifie que le produit fait virer à l'orangé le papier "Alkacid" humide (environ pH 5 à 6). (Le papier Alkacid est vendu par la firme Fisher 20 Scientific Company). Si cette vérification donne un résultat négatif, on ajoute une petite proportion de picoline. A la solution obtenue, on ajoute 204,6 parties de lactone de l'acide 3-(3p,17p-dihydroxyandrosta-5-ène-17a-yl)propionique et on refroidit la suspension à 5°C environ. On ajoute en une fois, sous agitation, 25 117,6 parties de N-bromosuccinimide en rinçant avec de l'acétone. Le mélange de réaction prend une couleur orangée ; la substance solide se dissout rapidement et la température monte à 12-14°C environ. On retire alors le bain réfrigérant et on agite le mélange pendant encore 20 mn durant lesquelles il se réchauffe à 20°C environ. On ajoute au mélange de réaction, 30 en maintenant la température au-dessous de 30°C, une solution froide d'acide chlorhydrique (obtenue par addition de 250 parties d'HCl concentré à 200 parties de glace et 190 parties d'eau froide). Il précipite une substance solide ; on ajoute 1.200 parties d'eau froide et on agite le mélange à température ambiante pendant 30 mn. On chauffe le mélange au 35 bain-marie sous pression réduite pour distiller l'acétone. La température du mélange ne doit pas dépasser 50°C au cours de cette distillation. Lorsqu'on a distillé toute l'acétone, on refroidit à température ambiante et on sépare la matière solide par filtration. On lave à l'eau froide et 71 06110 7 2081536 on sèche aussi profondément que possible par application du vide ; on termine par un séchage à l'air à température ambiante. Le produit obtenu de cette manière est un mélange de la lactone de l'acide 3-(5oc-bromo-6p-chloro-3p,17p-dihydroxyandrostane-17oc-yl)propionique et de la lactone de 5 l'acide 3-(5oc-chloro-6p-bromo-3p,17p-dihydroxyandrostane- 17oc-yl)propionique fondant à 155-158°C environ (décomposition). » EXEMPLE 1B On mélange les chlorobromures bruts obtenus dans l'exemple 1A avec 1.450 parties d'acétone et on refroidit la suspension à 5°C. On 10 ajoute en 20 mn environ sous agitation et refroidissement 210 parties en volume du réactif de Jones. Jusque vers la fin de l'addition, on maintient la température de la solution de chlorobromure au-dessous de 10°C. Durant l'oxydation, le mélange s'épaissit mais il se fluidifie par la suite et peut être agité sans difficulté. Lorsqu'on a terminé l'addition, on 15 retire le bain réfrigérant, on ajoute encore 60 parties en volume de réactif de Jones et on agite le mélange pendant 40 mn. Pendant ce temps, la température s'élève lentement. Pour diminer l'excès du réactif de Jones, on ajoute au mélange 95 parties de 2-propanol et on distille simultanément sous pression réduite une partie de l'acétone. On poursuit 20 ensuite la distillation en chauffant au bain-marie jusqu'à ce qu'on ait éliminé environ la moitié de l'acétone. Pendant la distillation du restant de l'acétone, on ajoute peu à peu 2.000 parties d'eau. Lorsqu'on a éliminé la totalité de l'acétone, on refroidit le mélange et on le dilue par 1.000 parties d'eau froide. On sépare la substance solide en suspension 25 par filtration et on la lave avec soin à l'eau froide. On étend alors la substance sur un plateau et on la sèche à l'air pendant une nuit. Le produit obtenu de cette manière est un mélange de la lactone de l'acide 3- (5ot-bromo-6p-chloro-17 p-hydroxy-3-oxoandrostane-17 - EXEMPLE 1C On prépare un mélange à partir de 32 parties de bromure de lithium, 152 parties de tri-n-butylamine et 1.235 parties de N,N-diméthyl-formamide sous atmosphère-d'azote ; on maintient ce mélange à 25°C en 35 ajoutant 183 parties du mélange de chlorobromocétones obtenu dans l'exemple 1B. Pour faciliter l'addition de la cétone, on utilise 285 parties de N,N-diméthylformamide. On agite le mélange sous atmosphère d'azote pendant 1 h durant laquelle il s'échauffe à 30°C environ. On chauffe 71 06110 8 2081536 ensuite rapidement au reflux où on maintient pendant 1 h 30. On distille la plus grande partie du N,N-diméthylformamide sous pression réduite à une température inférieure à 100°C. On refroidit légèrement l'huile résiduelle et on ajoute 480 parties d'acétone. Le résidu se dissout complètement, 5 on dilue la solution par 400 parties d'eau contenant 19 parties d'HCl concentré. On refroidit la solution à 25°C et on l'agitependant 15 mn environ. La plus grande partie du produit cristallise au cours de ces 15 mn ; on ajoute encore 600 parties d'eau. On distille l'acétone sous pression réduite et on ajoute sous agitation 1.000 parties d'eau. On refroidit à 10 25°C et on sépare le produit par filtration ; on le lave avec soin à l'eau froide et on le sèche à l'air. Le produit obtenu est la lactone de 1'acide 3-(17p-hydroxy-3-oxoandrosta-4,6-diène-17oc-yl)propionique fondant à 150-160°C environ et le rendement global pour les trois stades _ opératoires (exemples 1A à le) est de 86,7 %. 15 EXEMPLE 2A On agite un mélange de 12,2 parties de pyridine et 75 parties de chloroforme et on le refroidit à 5-10°C en le saturant d'HCl gazeux. On ajoute encore 12 parties de pyridine au mélange refroidi à 0-5°C. On introduit ensuite 34,4 parties de lactone de l'acide 3-(3p,17p-dihydroxy-20 androsta-5-ène-17a-yl)propionique puis 32 parties de dichlorométhane. Sous agitation et à froid, on ajoute en 3 à 4 mn, 19,6 parties de N-bromosuccinimide". La température monte à 10°C environ et la matière solide se dissout rapidement. On agite le mélange à 15°C pendant 20 à 25 mn et on ajoute une partie de cyclohexène pour consommer l'excès de N-bromosuccinimide. On ajoute ensuite 25 le mélange à 37 parties d'acide sulfurique concentré" et avec un excès de glace. On dilue encore par de l'eau et on extrait le mélange par un mélange 1:1 d'acétate d'éthyle et de dichlorométhane. On lave les extraits organiques à deux reprises par de l'eau, une fois par une solution de carbonate de potassium à 5 % et une fois par de la saumure et on les sèche sur sulfate de 30 sodium. On élimine le solvant sous pression réduite et on sèche le résidu solide à 25°C/0,1 mmHg pendant 1 h. Le produit obtenu consiste en proportions prédominantes en lactone de l'acide 3-(5oc-bromo-6p-chloro-3p,17p-dihydroxy-androstane-17a-yl)propionique fondant à 171-174°C environ. EXEMPLE 2B 35 Le chlorobromure obtenu dans l'exemple 2A est oxydé par le réactif de Jones selon le mode opératoire de l'exemple lB ; on obtient la lactone de l'acide 3-(5a-bromo-6p-chloro-17p-hydroxy-3-oxoandrostane-17oc-yl) propionique. On ajoute ce composé en 3-oxo à un mélange" de 330 parties de 71 06110 9 2081536 N,N-diméthylformamide, 20 parties de bromure de lithium et 20 parties de magnésie chauffé sous agitation à 130°C. Pour faciliter l'addition de la cétone, on utilise 50 parties de N,N-diméthylformamide. Le mélange de réaction est ensuite chauffé rapidement au reflux et maintenu à ce niveau 5 pendant 75 mn. On refroidit à température ambiante et on coule sur de la glace mélangée avec 85 parties d'HCl concentré. On extrait le mélange obtenu par l'acétate d'éthyle ; on lave les extraits combinés à l'eau, avec une solution de carbonate de potassium à 5 % puis avec de la saumure et on sèche sur sulfate de sodium. On traite la solution par du charbon et on 10 élimine le solvant sous pression réduite. Le résidu se solidifie ; on le sèche sous un vide de 1 mmHg ; on obtient la lactone de l'acide 3-(17p~ hydroxy-3-oxoandrosta-4,6-diène-17cx.-yl)propionique avec un rendement global de 89 % pour les trois stades (exemples 2A et 2B). EXEMPLE 3 15 On prépare un mélange à partir de 16 parties de pyridine et 200 parties d'acétone et on introduit dans ce mélange, en maintenant la température aux environs de 10°C, 7,3 parties d'HCl gazeux. Durant cette addition, le mélange fume mais les fumées s'arrêtent brutalement lorsqu'on introduit les dernières quantités d'HCl gazeux, ce qui indique la présence 20 d'un léger excès d'HCl. On introduit alors, pour disposer d'un excès de la base, 2 parties de pyridine. On ajoute 34,4 parties de lactone de l'acide (3-(3p,17p-dihydroxyandrosta-5-ène-17oe-yl)propionique en utilisant 50 parties d'acétone pour faciliter cette addition. On refroidit le mélange à 3°C et on ajoute en une fois 19,6 parties de N-bromosuccinimide en 25 agitant et en refroidissant au bain de glace. On laisse ensuite le mélange se réchauffer à 13°C et on ajoute environ 25 parties d'eau pour dissoudre toute la substance solide formée. En maintenant le mélange au-dessous de 20°C, on ajoute 42 parties d'HCl concentré dans 70 parties d'eau. On ajoute encore 350 parties d'eau et on agite le mélange à 20°C pendant 30 mn. 30 Le produit formé est isolé du mélange par le mode opératoire décrit dans le paragraphe final de l'exemple 1À. Le produit obtenu est un mélange des dérivés 5tt-bromo-6p-chloré et 5oc-chloro-6p-bromé comme dans l'exemple 1A. EXEMPLE 4 On prépare un mélange à partir de 330 parties de N,N-diméthyl-35 formamide, 8,0 parties de bromure de lithium et 35,0 parties d'éthyldiiso-propylamine ; on chauffe à 1006C et on ajoute 43,7 parties du mélange de chlorobromocétones obtenu dans l'exemple 1B. Pour faciliter l'addition, on utilise 50 parties de N,N-diméthylformamide. Le mélange est ensuite chauffé 71 06110 10 2081536 rapidement au reflux où on le maintient pendant 1 h 30. On refroidit et on distille le N,N-diméthylformamide sous pression réduite en maintenant la température au-dessous de 95°C. On refroidit le résidu et on le dissout dans 120 parties d'acétone ; on ajoute 100 parties d'eau avec 25 parties 5 d'HCl concentré et on refroidit le mélange à 25°C. On chasse l'acétone par distillation sous pression réduite et on ajoute 250 parties d'eau. Lorsqu'on a distillé la totalité de l'acétone, on filtre le mélange ; le produit recueilli sur filtre est lavé à l'eau avec soin puis séché à l'air. Ce produit est la lactone de l'acide 3-(17j3-hydroxy-3-oxoandrosta-4,6-diène-10 17a-yl)propionique. EXEMPLE 5 A 95 parties de N,N~diméthylformamide refroidi, on ajoute 22 parties d'HCl gazeux en maintenant la température à 5-10°C. On ajoute à la solution 34,5 parties de lactone de l'acide 3-(3p,17p-dihydroxyandrosta-15 5-ène-17oc-yl)propionique puis 48 parties de N,N-diméthylformamide. On refroidit le mélange à 8°C et on ajoute en 5 mn 15,2 parties de N-bromo-acétamide en solution dans 48 parties de N,N-diméthylformamide, puis 88 parties de N,N-diméthylformamide. Pendant toutes ces additions, on maintient la température du mélange au-dessous de 15°C. On poursuit 20 l'agitation pendant 20 mn à-10-12°C et onooule sur 500 parties de glace. On ajoute 500 parties d'eau avec une petite proportion de sulfite de sodium pour réduire l'excès de N-bromoacétamide. On extrait le mélange de réaction par un mélange de 530 parties de dichlorométhane et 540 parties d'acétate d'éthyle. On filtre le mélange pour briser l'émulsion, on sépare la couche 25 organique et on extrait à nouveau la couche aqueuse par un mélange dichlorométhane-acétate d'éthyle, 1:1, puis par 180 parties d'acétate d'éthyle. On combine les extraits organiques, on lave une fois à l'eau froide et on sèche sur sulfate de sodium. On élimine le solvant sous pression réduite à une température inférieure à 40°C. On agite le résidu avec 240 parties 30 d'acétone (la dissolution n'est pas complète) ; la suspension est diluée par 350 parties d'eau et agitée pendant 30 mri. La substance solide est séparée par filtration et séchée ; on obtient un mélange de la lactone de 1'acide 3-(5a-bromo-6p-chloro-3p,17(3-dihydroxyandrostane-17a-yl)propionique et de la lactone de l'acide 3-(5a-chloro-6p-bromo-3B,17p-dihydroxyandrostane-35 17oo-yl)propionique. Le mélange de chlorobromures obtenu ci-dessus est oxydé par le réactif de-Jones puis déshydrohalogéné à l'aide de tri-n-butylamine selon les modes opératoires des exemples 1B et 1C ; on obtient la lactone de l'acide 3-(17(3-hydroxy-3-oxoandrosta-4,6-diène-17oc-yl)propionique. 71 06110 11 2081536 EXEMPLE 6 On prépare une solution à partir de 34,4 parties de lactone de l'acide 3-(3p, 17(3-dihydroxyandrosta-5-ène~17a-yl)propionique et 400 parties de dichlorométhane et on refroidit à 5"C ; on maintient au voisinage de cette température ou au-dessous en introduisant 7,3 parties d'HCl gazeux. On ajoute ensuite en 5 mn une solution de 15,2 parties de N-bromoacétamide dans 500 parties de dichlorométhane. La réaction est exothermique mais la température est maintenue au-dessous de 15°C au moyen d'un bain de glace. On retire ensuite du bain de glace et on agite pendant 1 h 15. Le précipité consistant en chlorhydrate d'acétamxie est séparé par filtration ; la solution dans le dichlorométhane est lavée à trois reprises à l'eau. On sèche la couche organique sur sulfate de sodium et on la filtre ; on évapore le solvant sous pression réduite. On agite le résidu solide avec 120 parties d'acétone en ajoutant progressivement 150 parties d'eau. La dispersion cristalline est diluée par 200 parties d'eau froide ; on sépare la substance solide par filtration, on la lave avec soin à l'eau froide et on la sèche à l'air ; on obtient un produit consistant principalement en lactone de l'acide 3-(5cc=bromo-6|3-chloro-3p, 17|3-dihydroxyandrostane-17a-yl)propionique. La trituration de ce produit avec l'acétate d'éthyle donne le produit pur fondant à 171-174°C environ. L'oxydation de ce produit par le réactif de Jones conformément au mode opératoire décrit dans l'exemple 1B, en faisant suivre d'une déshydrohalogénation par le mode opératoire de l'exemple 1C, donne la lactone de l'acide 3-(17(3-hydroxy-3-oxoandrosta-4,6-diène-17oc-yl)propionique avec un rendement global de 84 % pour les trois stades opératoires. EXEMPLE 7 On transforme 4,0 parties d'a-picoline en chlorhydrate dans 50 parties d'acétone par le mode opératoire de l'exemple 1A. A la solution on ajoute 8,3 parties de 22a-spirosta-5-ène-3p~ol puis 4,0 parties de N-bromosuccinimide. Le mode opératoire est le même que dans l'exemple 1A sauf pour une addition de 40 parties de dichlorométhane au mélange de réaction, afin de mieux dissoudre. Le produit obtenu finalement est un mélange de 5a-bromo-6p-chloro-22a-spirostane-3p-ol et 5a-chloro-tp-bromo-220c-spirostane-3|3-ol. Le mélange de chlorobromures obtenu dans le paragraphe précédent est oxydé par 8,5 parties en volume de réactif de Jones dans 32 parties d'acétone selon le mode opératoire de l'exemple 1B ; on obtient un mélange de 5a-bromo-6p-chloro-22a-spirostane-3-one et de 5a-cb.lor.o-6p-bromo-22a-spirostane-3-one. 71 06110 12 2081536 Le mélange de chlorobronjo c étones obtenu dans le paragraphe précédent est ajouté sous agitation à un mélange de 72 parties de N,N~ diméthylformamide, 1,5 parties de bromure de lithium et 3,7 parties de magnésie, après quoi on chauffe à 120°C. On porte rapidement au reflux 5 et on maintient au même niveau pendant 1 h 30. On refroidit et on distille le solvant sous pression réduite en chauffant au bain-marie, on dilue le résidu par 300 parties d'eau, 180 parties d'acétate d'éthyle et 12 parties d'HCl concentré. On extrait le mélange par l'acétate d'éthyle, on lave les extraits combinés à trois reprises par l'eau, une fois par une 10 solution de carbonate de potassium à 5 % et deux fois par de la saumure. On sèche sur sulfate de sodium ; on filtre et on évapore le solvant sous pression réduite. On sèche le résidu à 50°C/0,1 mmHg ; on obtient la 22a-spirosta-4,6-diène-3-one. Après cristallisation dans un mélange d'acétone et de dichlorométhane, ce produit fond à 210-212°C environ. 15 EXEMPLE 8 On répète l'opération de l'exemple 1A avec 8,7 parties de 3p-hydtoxyandrosta-5-ène-17-one, 6,0 parties d'a-picoline, 2,2 parties d'HCl gazeux, 72 parties d'acétone et 5,9 parties de N-bromosuccinimide Le produit obtenu est un mélange de 5-a-bromo-6p-chloro-3p~hydroxyandrostane-20 17-one et 5a-chloro-6p-bromo-3p-hydroxyandrostane-17-one. L'alcool obtenu ci-dessus est oxydé dans 67 parties d'acétone à l'aide de 12,6 parties en volume de réactif de Jones. Le produit obtenu est un mélange de 5oc-bromo-6p-chloroandrostane-3,17-dione et de 5a-chloro-6p-bromoandrostane-3,17-dione. 25 Le mélange de chlorobromodiones obtenu ci-dessus a été déshydrohalogéné selon le mode opératoire décrit dans le second paragraphe de l'exemple 7 on obtient l'androsta-4,6-diène-3,17-dione. EXEMPLE 9 On répète l'opération de l'exemple 1A avec 9,1 parties de 30 17a-méthylandrosta-5-ène-3p,17p-diol, 6,0 parties d'a-picoline, 2,2 parties d'HCl gazeux, 72 parties d'acétone et 5,9 parties de N-bromosuccinimide. On ajoute en outre 12 parties de dichlorométhane pour améliorer la solubilité. Le produit obtenu est un mélange de 5a-bromo-6p-chloro-17a-méthylandrostane-3p, 17p-diol et de' 5a-chloro-6p-bromo-17a-méthylandrostane-3p,17p-diol. Le 35 mélange de chlorobromures obtenu -est- oxydé-dans 67 parties d'acétone par 7,7 parties en volume de réactif de Jones. On obtient un mélange de 5a-bromo-6p-chloro-17p-hydroxy-17a-méthylandrostane-3-one et de 5a-chloro-6p-bromo-17(3-hydroxy-17a-méthylandrostane-3-one. 71 06110 13 2081536 La déshydrohalogénation du mélange de chlorobromocétones est effectuée par le mode opératoire de l'exemple 1C ; on obtient la 17(3-hydroxy-17a-méthylandrosta-4,6-diène-3-one. EXEMPLE 10 5 On mélange 42,9 parties des chlorobromocétones obtenues par les modes opératoires des exemples 3 et 1B avec 355 parties de N,N-diméthyl-formamide, 48,4 parties de collidine et 8,0 parties de bromure de lithium et on chauffe sous agitation à 120°C. Lorsque l'addition est terminée, on chauffe au reflux où on maintient pendant 1 h 30. Le produit est 10 ensuite isolé de l'acétone aqueuse comme décrit dans l'exemple 1C, Ce produit est la lactone de l'acide 3-(17|3-hydroxy~3-oxoandrosta-4,6-diène-17oc- yl)propionique. EXEMPLE 11 On répète les opérations des exemples 1A à 1C, sauf par les 15 détails suivants : dans le stade opératoire final (Se l'exemple 1C), on remplace la tri-n-butylamine de cet exemple par les quantités équivalentes de tert.-octylamine, de N,N-diisopropyléthanolamine et de dicyclohexylamine respectivement. Le rendement en lactone de l'acide 3-(17(3-hydroxy-3-oxoandrosta-4,6-diène-17oc-yl)propionique à partir de la lactone de l'acide 20 3-(3(3,17(3-dihydroxyandrosta-5-ène-17a-yl)propionique est d'environ 83 à 85,6 7o, globalement, dans les trois cas. 71 06110 14 2081536 REVENDICATIONS 1 - Procédé de préparation de 3-oxo-A-4'^-stéroîdes, caractérisé en ce que l'on convertit un 3-hydroxy-A^-stéroïde en le 5,6-chlorobromure correspondant qu'on oxyde en le 3~oxo-5,6-chlorobromure correspondant, cette 5 cétone étant ensuite déshydrohalogënée en le 3-oxo- A4' ^-stéroïde recherché. 2 - Procédé de préparation de 3-oxo- ^-stéroîdes selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un 3-hydroxy-A stéroïde avec une source d'ions bromonium choisie dans le groupe formé par les N-bromoalcanamides et les N-bromoimides et une source d'HCl, on oxyde 10 le chlorobromure obtenu par le trioxyde de chrome en la 3-cétone correspondante et on traite cette chlorobromocétone par un agent déshydrohalogénant choisi dans le groupe formé par la magnésie, les aminés tertiaires et les aminés primaires et secondaires faisant l'objet d'un empêchement stérique, ces aminés présentant un point d'ébullition d'au moins 1302C à pression normale. 15 3 - Procédé de préparation de la lactone de l'acide 3-(17P-hydroxy- 3-oxoandrosta-4,6-diène-17oc-yl) propionique selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir la lactone de l'acide 3-(30-17P -dihydroxy-androsta-5-ène-17oc-yl)propionique avec une source d'ions bromonium choisie dans le groupe formé par les N-bromoalcanamides et les N-bromoimides et une source 20 d'HCl, on oxyde le 5,6-chlorobromure obtenu par le trioxyde de chrome en la 5,6-chlorobromo-3-cëtone correspondante et on traite cette dernière par un agent déshydrohalogénant choisi dans le groupe formé par la magnésie, les aminés tertiaires et les aminés primaires et secondaires faisant l'objet d'un empêchement stérique, ces aminés présentant un point d'ébullition d'au moins 25 130°C à pression normale. 4 - Procédé de préparation de la lactone de l'acide 3-(17p-hydroxy-3-oxoandrosta-4,6-diène-170c-yl)propionique selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir la lactone de l'acide 3-(3p,17B-dihydroxyandrosta-5-ëne-17a-yl)propionique avec le N-bromosuccinimide et le chlorhydrate d'et- 30 picoline, ce qui donne le 5,6-chlorobromure correspondant qu'on oxyde par le trioxyde,de chrome en la 5,6-chlorobromo-3-cétone, laquelle est déshydrohalogënée à l'aide d'un agent choisi dans le groupe formé par la magnésie, les aminés tertiaires et les aminés primaires et secondaires faisant l'objet d'un empêchement s'térique, ces aminés présentant un point d'ébullition d'au moins 35 130°C à pression normale. 5 - Procédé de préparation de la lactone de l'acide 3-(17(3-hydroxy-3-axaandrasta-4,6-diène-17x-yl)propionique selon la revendication 1, caractë- 71 06110 15 2081536 risé en ce que l'on fait réagir la lactone de l'acide 3-(3p,17p-dihydroxy-androsta-5-ène-17cx-yl)propionique avec le N-bromosuccinimide et le chlorhydrate d'tx-picoline, ce qui donne le 5,6-chlorobromure qu'on oxyde par le trioxyde de chrome en 5,6-chlorobromo-3-cétone, laquelle est chauffée avec de la tri-#n-butylamine, ce qui donne la lactone de l'acide 3-(17p-hydroxy-3-oxoandrosta-4,6-diëne-17a-yl)propionique.