FR 2111684 A1 19720609 FR 7137326 A 19711018 La présente invention concerne de nouveaux prégnadiènes halogénés, leur préparation et leurs utilisations thérapeutiques. Les composés selon l'invention sont des difluoro-6 &alpha; , 11ss chloro-9a prégnadiènes de formule générale I dans laquelle R1 représent3 un atome d'hydrogène ou un radical acyle, R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble un radical dialkylméthylène ou cycloalkyli- dène. Les radicaux dialkylméthylènes sont des groupes dans lesquels les radicaux alkyles contiennent de 1 i 4 atomes de carbone. Ces restes alkyles sont par exemple des restes méthyles, éthyles, propyles et n-butyles. Les radicaux cycloalkylidènes sont des radicaux dérivés de cyclo-alcanes pentagonaux ou hexagonaux. On citera par exemple les restes cyclopentylidènes et cyclohexylidènes. Le reste acide R1 dérive dtacides acceptables pour l'usage pharmaceutique. On apprécie plus particulièrement les acides carboxyliques organiques contenant jusqu'à 15 atomes de carbone. Ces acides peuvent également être insaturés, ramifiés,polybasiques ou porter des substituants usuels, par exemple des groupes hydroxy, oxo ou amino, ou des atomes d'halogène, Conviennent également des acides cycle aliphatiques, aromatiques, aromatique-aliphatiques ou hétérocycliques, qui peuvent également porter des substituants appropriés.Parmi ces acides, on citera entre autres ltacide formique , ltacide acétique, oxacide propionique, l'-acide butyrique, l'acide valérique, l'acide caproïque, l'acide oenanthique, l'acide undécylique, l'acide triméthyl-acétique, l'acide diéthyl-acétique, l'acide tert.-butyl-acétique, l'acide phényl-acétique, l'acide cyclopentyl-prapionique, 1 t acide oléique, l'acide lactique, l'acide mono-, di- ou tri-chloracétique, l'acide amino-acétique, l'acide diéthylamino-, pipéridino- ou morpholino-acétique, L t acide succinique, l'acide adipique, l'acide benzoSque, l'acide nicotinique.Mais il peut également s'agir d'acides minéraux usuels comme ltacide sulfurique et l'acide phosphorique. L'invention comprend également un procédé de préparation des difluoro- 6a , 110 chloro- 9a prégnadiènes de formule générale I, le procédé se caractérisant en ce que l'on fixe par addition, simultanément, du fluor et du chlore sur la double liaison en t 9(11) dtun composé de formule générale dans laquelle R4 représente un radical acyle et R5 un atome d'hydrogène et R6 est un radical acyle ou bien R5 et R6 forment ensemble un radical dialkylméthylène ou cyclo-allylidène, on saponifie si on le désire les groupes esters présents, on élimine par scission les groupes dialkylméthylène dioxy-16a g ou ou les groupes cyclo-alkylidène dioxy-16a , S7a t on cétalise les groupes dihydroxy-16a , 17a libres par des alcanones ou des cyclo-alcanones, et on estérifie un groupe hydroxy-21 libre. Dans les produits de départ où les symboles R5 et R6 représentent en commun un groupe dialkylméthylène au cyclo-alkylidène, les restes acyles représentés par R4 sont en principe les mêmes que ceux mentionnés ci-dessus pour les composés de l'invention répondant à la formule I à moins que ces acides possèdent des substituants qui, au cours de la fixation par addition du fluor et du chlore sur la double liaison # #9(11) soient attaqués. Dans les pro- duits de départ pour lesquels les symboles R4 et R6 représentent des groupes acyles, on utilise de préférence pour la mise en oeuvre du procédé selon l'invention des stéroldes dans lesquels les symboles R4 et R6 représentent des restes d'acides aliphatiques carboxyliques inférieurs. Les restes acides représentés par R4 et R6 sont de préférence des restes acétyles. La fixation simultanée par addition du fluor et du chlore sur la double liaison t 9(11) des stéroïdes de départ de formule II s'effectue par des ; procédés connus en soi. Ainsi, par exemple, on peut fixer par addition le monochlorure de fluor sur la double liaison. Un mode opératoire préféré pour cette addition consiste en l'action simultanée de tIF et de N-chloracylamides ou de N-chloracylimides sur les produits de départ. Les chloracylamides et chloracylimides qui conviennent sont par exemple le N-chloracétamîde et le N-chlorosuccinimide. La réaction s'effectue dans des solvants inertes vis-à-vis des réactifs utilisés.On peut utiliser par exemple des hydrocarbures halogénés comme le chlorure de méthylène ou le chloroforme, ou des éthers comme le tétrahydrofuranne ou ltéther éthylique, Pour parvenir à une réaction régulière, on utilise de préference des solvants neu tres bipolaires. On citera en particulier le diméthylformamide, le N-méthyl-acétamide ou la N-méthyl-pyrrolidone. La fixation simultanée par addition du fluor et du chlore sur la double liaison s'effectue de préférence à des températures comprises entre -40 et +200 G. La saponification des groupes acyles en position 16a et/ou 21 s'effectue selon les modes opératoires de saponification connus. On citera par exemple la saponification à l'aide de catalyseurs basiques corse les hydroxydes ou alcoolates alcalins. La cétalisation des groupes dihydroxy-16 17&alpha; libres à l'aide d'alcanones ou de cyclo-alcanones steffectue également selon des procédés connus par condensation du diol-16 a , 17 a avec un composé carbonylé en présence de catalyseurs acides. Dans la condensation du diol-16a ,17c- avec le composé carbonylé à utiliser conformément à ltinven- tion, ce dernier sert en général à la fois de réactif de condensation et de solvant ; cependant, il n'est pas exclu d'effectuer également la réaction en présence d'un autre solvant, diluant ou tiers-solvant inerte comme le dioxanne, le tétrahydrofuranne, l'éther di-isopropylique ou )a diméthoxy-1,2 éthane.Parmi les composés carbonylés qu'on peut utiliser conformément à l'invention, on citera en particulier 1 'acétone, la méthyl-éthyl-cétone, la méthyl-butyl-cétone, ltéthyl-butyl-cétone, la diéthyl-cétone, la cyclopentanone, la cyclohexanone, etc... Les catalyseurs utilisés dans cette condensation sont des acides forts, en particulier des acides de Lewis. On citera en particulier 1' acide chlorhydrique concentré, 11 acide sulfurique, l'acide p-toluène sulfonique, l'acide perchlorique, ltéthérate de trifluorure de bore, etc... En général, quelques gouttes de ces acides à activité catalytique suffisent pour effectuer la réaction de manière voulue. La condensation elle-meme s'effectue, en général, dans des conditions de réaction très modérées. Habituellement, on peut opérer à température ambiante ou légèrement supérieure à llambiance et des durées de réaction d'environ 1 à 8 heures dans ces conditions suffisent. L'estérification du groupe OH en position 21 effectuée ensuite lorsqu'on le désire est également réalisée selon des modes opératoires d'estérification connus. On citera par exemple l'estérification par des chlorures ou des anhydrides diacides en présence de catalyseurs basiques tels que la pyridine, une solution aqueuse de bicarbonate de potassium, etc... Les difluoro-6o', 11ss chloro-9a prégnadiènes de formule générale I préparés par le procédé selon 11 invention possèdent une activité topique anti-inflammatoire très forte et se distinguent, en outre, par leur activité secondaire systémique très faible. Ils conviennent donc à ltutilisation dans le traitement des allergies et des inflammations de la peau telles que 1' eczéma, les dermatites de contact, le prurit anal, etc... Ces composés peuvent être administrés à l'état de suspensions, de poudres, de pommades ou de crèmes. Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Dans ces exemples, les indi cations de parties et de % s'entendent en poids, sauf indication contraire. EXEMPLE 1 : A un mélange de 4,5 ml de HF anhydre et 1,5 ml de N-diméthylformamide, on ajoute successivement 1,5 g de fluoro-6a acétoxy-21 isopropylidène dioxy-16&alpha; , 17a prégnatriène-1,4,9 (11) dione-3,20 et 3,0 g de N-chloro-succinimide. La solution de réaction est maintenue pendant 16 heures à +30 C puis coulée dans 80 ml d'un mélange à parties égales d'eau, de glace et d'ammoniaque à 25 %. Le produit précipité est essoré, lavé à l'eau et repris dans le chlorure de méthylène. La solution est lavée avec une solution de sulfite de sodium puis à liteau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice avec des mélanges acétone-hexane contenant de O à 20 % d'acétone. On obtient 0,76 g de difluoro-6&alpha; , 11ss chloro-9&alpha; acétoxy-21 isopropylidène dioxy-16a , 17a prégnadiène-1,4 dione-3,2O. Spectre UV : # 236 = 16.200 (méthanol). Spectre infrarouge : 3-CO 1.610, 1.630, 1.670 ; 20-CO 1.730 21-OCOCH3 1.228, 1.760 cm-1 (KBr). EXEMPLE 2 : a) On fait réagir, dans les conditions indiquées dans l'exemple 1, 5,0 g de fluoro-6- &alpha; diacétoxy-16&alpha;, 21 hydroxy-17&alpha; prégnadiène-1,4,9 (11) dione-3,20. On isole 3,2 g de difluoro-6&alpha;, 11ss chloro-9&alpha; diacétoxy-16&alpha;, 21 hydroxy-17 a prégnadiène-1,4 dione-3,20. Spectre W : 237 = 15.600 (méthanol). b) On dissout 3,0 g de difluoro-6 , 11 ss chloro-9 &alpha;- diacétoxy-16&alpha;, 21 hydroxy-17&alpha; prégnadiène-1,4 dione-3,20 dans 15 mlde chlorure de méthylène et on ajoute 45 ml de solution méthanolique 0,2 N de KOH. Au bout de 30 minutes, on dilue par le chlorure de méthylène et on lave à l'eau jusqu'à neutralité. La phase organique est séchée et évaporée. c) La difluoro-6 a, 11 p chloro-9 a trihydroxy-16 Oc, 17&alpha;, 21 prégnadiène-1,4 dione-3,20 est dissoute dans 50 ml d'acétone. Après addition de 2,5 ml d'acide perchlorique à 70 % on laisse reposer 2 heures à température ambiante. On coule la solution de réaction dans 250 ml d'eau glacée contenant 5 ml de pyridine. On filtre le produit qui a précipité, on le lave à l'eau, on le sèche et on le recristallise dans le mélange acétone/hexane. On obtient 0,95 g de difluoro-6 a 11ss chloro-9 a hydroxy-21 isopropylidène dioxy-16&alpha; , 17&alpha; prégnadiène-1,4 dione-3,20. Spectre UV : #236 = 15.800 (méthanol) ; spectre infrarouge : 3-CO 1.615 1.633, 1.669 ; 20-CO 1.708 cm-1 (KBr). EXEMPLE 3 On dissout 0,5 g de difluoro-6a , 11ss chloro-9a hydroxy-21 isopropylidène dioxy-16&alpha; , 17&alpha; prégnadiène-1,4 dione-3,20 dans un mélange de 2 ml de pyridine et 1 ml dtaflhy dride valérianique. Après 2 heures de repos à température ambiante, on précipite le produit à l'eau glacée. On filtre, on lave à l'eau, on sèche et on chromatographie sur gel de silice. On élue par l"acétone-hexane 0,26 g de difluoro-6a , 11ss chloro-9&alpha; valéryloxy-21 isopropylidène e dioxy-16 &alpha; , 17 &alpha; prégnadiène-1,4 dione-3,20. Spectre UV : #236 = 16.100 (méthanol). Spectre infrarouge 3-C0 1.611, 1.635, 1.672 20-CO : 1.732 ; 21-OCOC4H9 1.230, 1.762 cm-1 (KBr). R E V E N D I C A T I O N S 1.- Difluoro-6 &alpha;, 11ss chloro-9&alpha; prégnadiènes de formule générale dans laquelle R1 représente un atome dthydrogène ou un groupe acyle et R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène, ou bien R2 et R3 forment ensemble un groupe dialkylméthylène ou cyclo-alkylidène. 2.- Difluoro-6 &alpha; , 11ss chloro-9&alpha; prégnadiènes selon la revendication 1, caractérisés en ce que R2 et R3 forment ensemble un reste isopropylidène. 3.- Difluoro-6 &alpha; , 11ss chloro-9&alpha; trihydroxy-16&alpha; 17&alpha; , 21 prégnadiène 1,4 dione-3,20. 4.- Difluoro-6&alpha; , 11ss chloro-9&alpha; acétoxy-21 isopropylidène dioxy-16a , 17a prégnadiène-1,4 dione-3,20. 5.- Difluoro-6&alpha; , 11ss chloro-9&alpha; valéryloxy-21 isopropylidène dioxy-16a , l7a prégnadiène-1,4 dione-3,20. 6.- Procédé de préparation de difluoro-6a -11ss chloro-9a prégnadiène de formule générale I dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe acyle et R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble un groupe dialkyl-éthylène ou cyclo alkylidène, le procédé se caractbrisant en ce que l'on fixe simultanément par addition du fluor et du chlore sur la double liaison #9(11) d'un composé de formule générale II dans laquelle R4représente un reste acyle, R5 représente un atome d'hydrogène et R6 un reste acyle ou bien R5 et R6 forment ensemble un groupe dialkylméthylène ou cyclo-alkylidène, on élimine les groupes dialkylméthylène dioxy-16u , 17&alpha; ou cyclo-alkylidène dioxy-16a , 17a éventuellement présents, on saponifie si on le désire les groupes esters présents, on cétalise les groupes dihydroxy-16&alpha; , 17&alpha; libres par des alcanones ou des cyclo-alcanones et on estérifie un groupe hydroxy libre en position 21. 7.- Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que, pour fixer simultanément par addition du fluor et du chlore sur la double liaison # #9(11) des composés de formule il, on utilise HF et des N-chloracylamides ou des N-chloracylimides. 8.- Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'on utilise comme N-chloracylamides ou I-chloracylimides du N-chloracétamide ou du N-chlorosuccinimide. 9.- Procédé selon la revendication 7 et 8, caractérisé en ce que l'on effectue l'addition du fluor et du chlore simultanément sur la double liaison #9(11) dans un solvant neutre bipolaire. 10.- Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que l'on utilise comme solvant neutre bipolaire le diméthylformamide. 11.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 7 à 10, caractérisé en ce que l'on effectue l'addition simultanée du fluor et du chlore sur la double liaison ss 9(11) à une température de réaction de -40 à +200C. 12.- Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que lton cétalise les groupes dihydroxy-16a , 17a libres à l'aide d'une alcanone ou d'une cyclo-alcanone en présence d'un acide fort. 13.- Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que lton utilise comme acide fort 11 acide perchlorique. 14.- A titre de médicaments nouveaux, utiles notamment comme agents anti-inflammatoires, les composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 5. 15.- Compositions thérapeutiques contenant comme constituant actif l'un au moins des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 5. 16.- Formes d'administration des compositions thérapeutiques selon la revendication 15.