FR 2081417 A1 19711203 FR 7100263 A 19710106 La présente invention est relative à des composés d'oestrane substitués en position 16ss par un hydrocarbure qui sont nouveaux et utiles et à un procédé pour leur obtention, et plus particulièrement aux composés de formule dans laquelle A est un atome d'hydrogène ou un radical acyle et R est un radical hydrocarboné ayant au moins 2 atomes de carbone. Beaucoup d'homes âgés (environ 70ss) souffrent d'hypertrophie de la prostate. Ils se plaignent de dysurie (urination douloureuse ou difficile) et risquent de souffrir d'anurie ou d'urémie. Toutefois,aucun remède efficace n'a été mis au point pour le traitement de l'hypertrophie de la prostate. Bien que quelques composés montrant une activité anti-androgène aient été soumis à des essais cliniques, on en a cependant conclu qu'ils étaient inaptes comme remèdes en raison de leurs effets secondaires intenses tels qu'une remarquable atrophie de la glalde surrénale et du thymus, aussi bien que des troubles sérieux du foie. On a maintenant découvert d'une façon inattendue que les composés substitués en position 16ss par un hydrocarbure (I) montrent une activité anti-androgène très forte; par exemple, l'efficacité de la 17ss-hydroxy-16ss-éthyloestra-4-ène-3-one est d'environ deux à quatre fois plus forte que celle du 2-acétyl-7 oXo-1,2,3,4a,4b,5,6,7,9,10s10a-dodécahydrophénanthrène. De plus, on a trouvc que les composés (I) ne produisent pas d'ests secondaires considérables sur la glande surrénale, le thymus, llhypo- physe, le foie, etc., même lors d'une administration à long terme.La toxicité aiguë des composés (I) est également très faible, par exemple la DL50 de la 17ss-hydroxy-16b-éthyloestra- 4-ène-3-one est de 5-10 g/kg (rat, souris) dans le cas d'une injection intramusculaire ou intrapèritonale et est supérieure à 10 g/kg (rat, souris) lors d'une administration par voie orale. La présente invention a pour objet - des composés nouveaux et utiles répondant à la formule (I), - un procédé de préparation des composés de formule (I); - des compositions pharmaceutiques nouvelles contenant des composés (I) ou un procédé médical employant les composés (I)o D'autres caractéristiques de la présente invention ressortiront de la description qui va suivre. Dans les dérivés d'oestrale substitués en position 16p par un hydrocarbure, le substituant R en position 16 est un radical hydrocarboné ayant au moins 2 atomes de carbone, par exemple un radical linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, tel qu'un radical alkyle, un radical aralkyle ou un radical aryle, comme les radicaux éthyle, isopropyle, butyle, éthynylpropargyle, vinyle, allyle, cycloalkyle, phényle, qui ont de préfé- rence jusqu'à 6 atomes de carbone. Ces radicaux peuvent de plus être substitués par des groupes alkyle inférieur ou des atomes d'halogène tels que le chlore et le brome Le symbole A représente l'hydrogène ou un radical acyle tel qu'un radical acétyle, propionyle, valéryle, oenanthioyle, phénylpropionyle, palmitioyle, stéaryle, phé noxyacétyle, tétrahydropiranyle, tétrahydrofuryle, tétrahydro thiényle, etc. Ces composés (I) peuvent être préparés par hydrolyse des composés oestra-2,5(10) ou ),5-diène-17ss-ol substitués en position 16 par un hydrocarbure et en position 7 par un groupe hydroxy protégé ou des esters de tels composés Les composés oestra-2 5(10) ou ),5-diène-17ss-ol substitués en position 16ss par un hydrocarbure et en position 5 par un groupe hydroxy protégé ou leurs esters peuvent être représentés par les formules suivantes : OA OA R R ou M r (III) R'0 dans lesquelles R' est un radical hydrocarboné, par exemple un radical linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé tel qu'un radical alkyle, un radical aralkyle ou un radical acyle; comme les radicaux méthyle, éthyle, propyle, tert.-butyle, benzyle, etc., ou un radical acyle comme défini ci-dessus.L'hydrolyse des composés (II ou III) est mise en oeuvre de préférence dans un solvant approprié,en utilisant un réactif acide tel qu un acide minéral, tel que, par exemple, l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique ou l'acide phosphorique, ou un acide organique, tel que, par exemple, l'acide formique, l'acide acétique, l'acide oxalique ou l'acide toluène sulfonique. Le solvant qu'on vient de mentionner est choisi parmi divers alcools tels que le méthanol, l'éthanol, le butanol, etc.., divers éthers tels que le tétrahydrofuranne, ltéther, le dioxane, etc..., l'eau ou d'autres solvants habituels des stéroi- des.La réaction est complète après quelques heures, et donne un composé 17p-hydroxy ou -acyloxy-l6-hydrocarbure -oestra-4 ou 5-ène 5-one. Quand la réaction est conduite dans des conditions moyennes, par exemple quand le composé (II ou III) est hydrolysé par l'acide formique ou l'acide oxalique, le composé -A5 correspondant est obtenu. D'autre part, l'hydrolyse par un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique donne naissance au composé L correspondant. Quand R' est un radical acyle, l'hydrolyse peut également être mise en oeuvre dans des conditions alcalines en employant par exemple un hydroxyde d'un métal alcalin tel que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, un carbonate d'un métal alcalin, tel que le carbonate de sodium, l'hydrogénocarbonate de sodium, le carbonate de potassium, un acylate d'un métal alcalin tel que l'acétate de sodium, l'acétate de potassium, un hydroxyde d'ammonium quaternaire tel que l'hydrate de triméthylbenzyl ammonium, des amines tertiaires telles que la triéthylènediamine, des résines échangeuses d'anions telles qu'une résine copolymère du type styrène à caractère fortement basique, l'alumine, des solvants basiques tels que le diméthylformamide, le diméthylacétamide, la pyridine, la collidine, l'aldéhyde de la collidine, etc... Si on désire hydrolyser en position 5, quand les deux symboles A, et R' représentent des radicaux acyle, on peut opérer dans des conditions alcalines ou acides moyennes. Les composés de départ (II ou III) peuvent être préparés en soumettant les composés d'oestra-l,5,5(10)-triène correspondants à la réaction de Birch, dans laquelle les composés d'un triène sont traités avec un métal alcalin dans l'ammoniaque liquide. Le métal alcalin choisi peut être le lithium, le sodium ou le potassium. On utilise parfois, pour favoriser la dissolution, des solvants tels que divers éthers, par exemple l'éther, le tétrahydrofuranne, le diméthoxyéthane, etc., ou des alcools, par exemple le méthanol, l'éthanol, le tert.-butanol, etc.La réaction est généralement conduite à une température comprise entre le point d'ébullition de l'ammoniaque et 80"C. Quand R est un radical alkyle insaturé, il peut y avoir des cas dans lesquels le groupe hydrocarboné (par exemple allyle, phényle, etc.) est saturé dans les conditions décrites ci-dessus. Quand on désire éviter une telle saturation, on peut exécuter la réaction après que le radical 17-hydroxy a été converti en tétrahydropyranyléther, tétr'ahydrofuryléther ou tétrahydrothiényléther, ou en un dérivé eetal du radical 17-oxo. Les oestra-4-ène-)-ones substitu-ées-en en: position 17ss par un radical acylQxy et en position 16ss par un hydrocarbure peuvent Aetre préparées par acylation des oestra-4-ène-)-ones substituées en position 16 par un hydrocarbure.On opère cette acylation en utilisant, par exemple, des dérivés réact-ifs d'acides organiques, tels qu'un anhydride d'acide, un-anhydride mixte, un halogénure d'acide, une cétone ou un azide d'acide, Des agents de condensation tels que la carbodiimine, le phosphoroxychlorure etc., peuvent être"uilisés avec des acides organiques. -L'acide organique mentionné ci-dessus peut être un acide gras à channe linéaire ayant jusqu'à 10 atomes de carbone, un acide gras cyclique ayant jusqu a 10 atomes de carbone tel que l'acide cyclohexylpropionique, l'acide cyclobtylpropionique, l'acide phénoxyacétique, l'acide phénylpropionique ou l'acide furylpropionique, etc.La réaction d'acylation est conduite en présence d'un catalyseur qui peut être un catalyseur alcalin tel que, par exemple, la pyridine, la picoline, la collidine, la quinoléine ou une amine tertiaire, par exemple la triéthylamine, ou un catalyseur acide tel que, par exemple, un acide de Lewis, par exemple le trifluorure de bore, le chlorure de zinc ou le chlorure d'aluminium, l'acide para-toluène sulfonique ou le sulfate acide de potassium.La réaction est généralement conduite au sein de l'un des solvants inertes protoniques habituels des stéroïdes qui comprennent, entre autres, des hydrocarbures halogénés, par exemple le chloroforme, le chlorure de méthylène, etc., des hydrocarbures, par exemple le toluène, le benzène, lthexane,etce, des esters, par exemple l'acétate d'éthyle etc.., le diméthylformamide, la pyridine, la picoline, etc. Alternativement, on peut utiliser un large excès de l'agent d'acylation tel qu'un anhydride acide organique ou un composé similaire, de manière que l'agent d'acylation puisse également avoir la fonction du solvant nécessaire.La réaction a habituellement lieu de OOC à la température ambiante, bien que la réaction puisse être accélérée par chauffage du système au voisinage de 100"C. Lorsque la réaction est achevée, on peut, par exemple, traiter le mélange réactionnel avec une grande quantité d'eau pour faire cristalliser les dérivés 17ss-acyloxy ou, alternativement, soumettre ce mélange à une extraction par un solvant organique pour obtenir le composé. Quand le 3-énoléther esfsoumis à l'acylation, il peut y avoir des cas dans lesquels la position 5 reste insensible à l'acylation, mais ca produit peut généralement être converti en dérivé 4-ène-3-one dans des conditions acides.Si la réaction d'acylation est menée en présence d'un catalyseur acide, soit sous l'influence de la chaleur, soit pendant une période de temps prolongée, la position 3 est également acylée pour donner les composés 3,17ss-diacylés. Ces composés peuvent facilement donner les composés 17s-monoacylés désirés par hydrolyse dans des conditions alcalines ou acides moyennes. Pour établir les conditions alcalines, on peut utiliser de façon courante une solution d'un hydroxyde alcalin ou d'un carbonate alcalin, tandis que les conditions acides peuvent être réalisées de façon courante par utilisation d'une solution alcoolique d'un acide minéral tel que, par -exemple, l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique. D'autre part, les oestra-4-ène-D-ones substituées en position 17p par un groupe hydroxy et en position l6p par un hydrocarbure peuvent être préparées par hydrolyse de composés tels que ceux qui sont représentés par les formules suivantes dans lesquelles A est un radical acyle et R a la même signification que ci-dessus. La réaction peut être mise en oeuvre dans des conditions alcalines assez fortes comme décrit ci-dessus. Les composés (I) substitués en position l6p par un hydrocarbure, ainsi obtenus, ont une activité anti-androgène forte et ont montré une activité inférieure à celle des isomères 16a correspondants, qui ont des propriétés anaboliques, androgéniques et progestatives et sont en outre capables d'inhiber l'ovulation et de maintenir la grossesse. Par conséquent, les composés de formule(I) sont utiles comme remèdes pour l'inhibition de l'hypertrophie de la prostate et sont généralement administrés par voie orale aussi bien que sous une forme injectable. Ils peuvent être utilisés sous une forme appropriée pour un traitement médical du cancer de la prostate, de l'hirsutisme, de l'acné, de l'alopécie, du syndrome de Stein-Leventhal, etc.Ces injections sont préparées, par exemple; par dissolution ou par mise en suspension des composés (I) dans une huile végétale (par exemple l'huile de sésame, l'huile de graines de coton, l'huile de ricin, l'huile d'olive, l'huile de mais, l'huile d'arachide, etc.), en combinaison, si on le désire, avec des antiseptiques (par exemple l'alcool benzylique, le benzoate de benzyle, le chlorobutanol, etc.), des- agents solubilisants, des surfactifs, etc... La concentration des composés (I) dans les injections huileuses est d'environ 1 à 200 mg/ml. Parmi les composés (I), les dérivés l7p-acylés se dissolvent facilement dans les huiles et montrent une action anti-androgène relativement importante. Dans le cas de la 17ss-caproyloxy-16ss-éthyloestra-4-ène-3-one, par exemple, son action anti-androgène est conservée in vivo pendant plus de 3 semaines quand on l'administre à raison de 100 à 600 mg. Quand les composés (I) sont administrés par vote orale, ils peuvent être sous forme de poudres, de tablettes, de capsules, de pilules, de liquides, de sirops, d'élixir, de granulés, etc... Ils peuvent être utilisés sous la forme d'un remède externe, comme par exemple des pommades, des suppositoires. Quelques exemples de recettes pratiques dans lesquelles les composés-de la présente invention sont utilisés comme remèdes pour l'hypertrophie de la prostate sont les suivants Injections : (1) 16ss-éthyloestra-4-ène-3-one-17ss-ol... 10 parties en poids Huile de sésame ................. 1000 parties en volume. (2) 17ss-caproyloxy-16ss-éthyloestra-4-ène- 3-one .............................. 200 parties en poids benzoate de benzyle ................. 20 parties en volume Huile de sésame .................. 1000 parties en volume Capsules : 17ss-caproyloxy-16ss-éthyloestra-4-ène- 3-one .............................. 20 parties en poids lactose ............................ 140 parties en poids Amidon de mais .................... 50 parties en poids Ester de sucre .................... 4 parties en poids Sel de calcium de la carboxy méthyl-cellose ................... 4 parties en poids Stéarate de magnésium ............. 2 parties en poids 220mg/capsule Tablettes : 17ss-acétyloxy-16ss-éthyloestra-4-ène- 5-one ............................. 20 parties en poids Lactose ................. ,........ 100 parties en poids Amidon de maïs .................... 90 parties en poids Ester de sucre ................... 4 parties en poids Sel de calcium de la carboxyméthyl cellose ......................... 4 parties en poids Stéarate de magnésium ........... 2 parties en poids 220 mg/tablette Une dose efficace des composés (I), quand ils sont administrés par voie intramusculaire ou sous-cutanée, est habituellement d'environ 100-600 mg par semaine pour un adulte pesant 50 kg. Pour une administration par voie orale, la dose efficace est d'environ 50-300 mg par jour pour un adulte pesant 50 kg. Toutefois, la dose et l'intervalle entre les doses peuvent varier avec la maladie et/ou les symptômes. I1 est bien entendu que les exemples suivants sont donnés uniquement à titre illustratif et non limitatif et qu'on peut y apporter de nombreuses modifications sans changer l'es- sence et la portée de la présente invention. Dans lesdits exemples, les pourcentages sont donnés en poids. Exemple 1 (1) On ajoute 45 ml d'acétone et 2 g d'hydroxyde de potassium à une solution de 2 g de 3-méthoxy-13ss-méthylgona-13,5(10)-triène- 17-one dans 45 ml de méthanol. On porte le mélange au reflux pendant 5 heures. Lorsque le mélange réactionnel est refroidi, on le verse dans un mélange d'eau et de glace et on l'extrait ensuite par éther. On élimine l'éther par, aistillation sous pression réduite, à la suite de quoi on obtient 2 g d'une substance huileuse. Une recristallisation dans l'éther donne 1,8 g d'aiguilles incolores de )-méthoxy-16-isopropylidène-13ss-méthylgona- 1,3,5-(IO)-triène-17-one fondant à 155 C. Analyse élémentaire : Formule brute C22H2802 Calculé ffi : C 81,44, H 8,70; Trouvé % : C 81,64; H 8,94. Absorption dans l'ultraviolet EtOH max 248 m/u (2) On ajoute 0,1 g d'oxyde de platine à une solution de 1 g de 3-méthoxy-16-isopropylidène-13ss-méthylgona-1,3,5(10)-triène-17-one dans 150 ml d'éthanol, après quoi la substance est réduite cataly- tiquement à température et pression atmosphérique; On élimine le catalyseur et, ensuite,on Chasse le solvant par distillation sous pression réduite, après quoi les cristaux-se séparent en une quantité de lg. Une recristallisation dans le méthanol donne des aiguilles incolores de 3-méthoxy-16ss-isopropyl-13ss-methylgona- 1,3,5(10)-triène-17-one, fondant à 109-llloC. Analyse élémentaire : Formule brute C22H3002 Calculé % : C 80,9); H 9,26 Trouvé - : - C 80,70; H 9,28 Absorption dans l'infrarouge max 1740 cm- (3) Tout en agitant constamment une solution de 2 g de 5-méthoxy- 16ss-isopropyl-13ss-méthylgona-1,3,5(10)-triène-17-one dans 200 fr11 de méthanol on y introduit, à la température ambiante 1 g de borohydrure de sodium, ce qui demande 30 minutes, après quoi on laisse le mélange au repos pendant 30 autres minutes. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau et on le filtre pour récupérer les cristaux qui se séparent, après quoi on les lave à l'eau et on les sèche (2,0 g). Après recristallisation dans un mélange d'éther et de n-hexane (1:1), il se forme des aiguilles incolores de 3-méthoxy-16ss-isopropyl-13ss-méthylgona- 1,3,5-(10)-triène-17ss-ol fondant à 136 C. Analyse élémentaire : Formule brute C22H3202 Calculé % : C 80,44; H 9,8) Trnuvé % : C 80,16; H 9,95 Absorption dans l'infrarouge -l KBr 5400 cm max (4) On dissout dans 300 ml d'ammoniaque liquide, à environ -70 C, une solution de 2 g de 3-méthoxy-16ss-isopropyl-13ss-méthylgona- 1,3,5(10)-triène-17P-ol dans 80 ml de tétrahydrofuranne anhydre, puis on ajoute 20 ml d'éthanol sec. On introduit ensuite du lithium métal, tout en agitant, pendant 30 minutes. On agite encore le mélan;je réactionnel pendanlt 39 mi- l'ammoniaque. On extrait le résidu nutes supplémentaires, puis on fait évaporer/par l'éther qu on élimine ensuite par distillation sous pression réduite. On obtient ainsi 2 g d'une huile incolore. On dissout cette huile dans 80 ml de méthanol et tout en agitant la solution, on ajoute 7 ml d'acide chlorhydrique 6N. On laisse le mélange pendant 20 minutes au repos et, à la fin de ce temps, on verse la solution dans un mélange d'eau et de glace, après quoi on l'extrait par l'éther. On élimine l'éther par distillation sous pression réduite et on obtient ainsi 1,8 g d'une huile incolore.Par recristallisation dans un mélange (1:1) d'éther et de n-hexane, on obtient 1,6 g d'aiguilles incolores de 17p-hydroxy-16p-isopropyl-13p- méthylgona-4-ène-3-one fondant à 145-147 C. Analyse élémentaire Formule brute : C21H3202 Calculé % : C 79,70; H 10,19 Trouvé % : C 79,80; H 10,34. Absorption dans llultraviolet Et0H max m/u ( )240 (15600); Absorption dans l'infrarouge RM}; ( # ,CDC1a) 3,76 ppm (17a-H, Br bu 1660,1615 cm 1 lHmaXJ=9HS ) (5) Par des procédés identiques à ceux qui sont décrits ci-dessus de(l) à (4), on prépare le 17ss-hydroxy-16ss-cyclohexyloestra-4-ène- 3-one à partir de la cyclohexanone et de la 3-méthoxy-oestra-1,3, 5(10)-triène-17-one.Point de fusion : 148-151 C. Absorption dans l'ultraviolet EtOH 240 m max analyse elementaire Formule brute : C24H3602 Calculé : C 80 > 85 ; H 10,18 Trouvé ,% : C 81,12 ; H 10,05. Exemple 2 (1) On ajoute, goutte à goutte, 10,5 ml d'iodure d'éthyle à un mélange de 4 g de magnésium métallique et de 150 ml d'éther sec. Tout en agitant la solution éthérée ainsi obtenue, on y ajoute une solution d'iodure d'éthyl magnésium. On met en suspension 15 g de 3-méthoxy-16-oxoestra-1,3,5(10)-triène-17ss-ol dans lOOml d'éther sec. On laisse le mélange au repos pendant 2 heures et on y ajoute ensuite une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammoniuqpour détruire l'excès d'iodure d'éthyl magnésium. On extrait la solution resultante par l'éther. On lave la couche éthérée avec de l'eau et on la sèche, puis on fait évaporer l'éther, ce qui laisse une huile incolore. On fait recristalliser l'huile dans de l'éther et on obtient 15,3 g de 3-méthoxy-16a éthyloestra-1,3,5(10)-triène-16ss,17p-diol fondant à 131 - 133 C. Analyse élémentaire : Formule brute : C21H5005 Calculé % : C 76,32 , H 9,15 Trouvé ss : C 76,04 ; H 8,89. (2) A une solution de 20 g de 3-méthoxy-16a-éthyloestra-1,3,5(10) triène-16ss, 17ss-diol dans 300 ml de tétrahydrofuranne sec, on ajoute 500 ml d'ammoniaque liquide et ensuite 100ml d'éthanol, tout en refroidissant avec un mélange de glace sèche et d'acétone. On ajoute peu à peu au mélange 7,0 g de lithium métallique, en 2 heures. -On fait ensuite évaporer l'ammoniaque du mélange réactionnel et on ajoute 200 ml d'eau à la solution résultante, qu'on extrait ensuite par l'éther. On lave la couche éthérée avec de l'eau, -on la sèche on fait évaporer le solvant, ce qui donne une huile incolore. On dissout l'huile dans 80 ml de méthanol et on ajoute à la solution 1,5 ml d'acide chlorhydrique concentré, tout en agitant. Après avoir laissé au repos pendant 10 minutes, on ajoute 200 ml d'eau à la solution réactionnelle et on soumet la solution mixte à une extraction par ltéther. On lave la couche éthérée à l'eau, on la sèche et on fait évaporer le solvant, ce qui permet d'obtenir 17g de 16ss,17,ss-dihydroxy-16tx- éthyloestra-4-ène-3-one sous forme d'une huile incolore.L'absorption dans l'ultraviolet max 240 m/u(dans 1'éthanol)-. t3) Tout en agitant une solution de 5 g de 16ss,17ss-dihydroxy-16&alpha;- éthyloestra-4-ène-3-one dans 100 ml de méthanol, on y ajoute 13ml d'acide sulfurique concentré. Après avoir laissé au repos pendant 15 minutes, on verse la solution de réaction lentement dans 300 ml d'une solution aqueuse à 10 d'hydrogénocarbonate de sodium. Les cristaux précipités sont recueillis par filtration et lavés à l'eau. On recristallise les cristaux dans l'éther pour obtenir 3,6g de 16ss-éthyloestra-4-ène-3,17-dione fondant à 79-800C. Analyse élémentaire : Formule brute C20H2802 Calculé % : C 79,95; H 9,39 Trouvé % : C 79,93; H 9,24. (4) A une solution de 3 g de 16ss-éthyloestra-4-ène-3,17-dione dans 150 ml de dioxane, on ajoute 15 g d'orthoformiate d'éthyle et O,lg d'acide p-toluènesulfonique, puis on agite pendant 2 h à la température ambiante. On verse la solution de réaction dans 300 ml d'une solution aqueuse à 5% d'hydrogénocarbonate de sodium et on extrait le mélange résultant par l'éther. On lave la couche éthérée à l'eau et on la sèche, puis on fait évaporer le solvant et on obtient des cristaux bruts de 3-éthoxy-16ss-éthyloestra-3,5- diène-17-one. Après recristallisation des cristaux dans l'éther, on obtient 3 g d'un composé fondant à 114-115 C. Analyse élémentaire : Formule brute C22H32 2 Calculé % : C 80,44; H 9,83 Trouvé % : C 80,61; H 9,56. (5) On ajoute 1,5 g de borohydrure de sodium à une solution de 3 g du composé énol-éther obtenu ci-dessus en (4) dans 50 ml de méthanol. Après avoir laissé au repos pendant 1h30 à température ambiante, on verse la solution de réaction dans 300 ml d'eau. On recolle les précipités résultants par filtration et on les recristallise dans l'éther, ce qui donne 2,8 g de 3-éthoxy-16ss- éthyloestra-3,5-diène-17ss-ol fondant à 131-1330C. Analyse élémentaire : Formule brute : C 22H34 2 Calculé % : C 79,95 ; H 10,57 Trouvé % C 79 > 99 ; H 10,41. (6) On ajoute 1,2 ml d'acide chlorhydrique concentré à une solution de 2,5 g de 3-éthoxy-16ss-oestra-3,5-diène-17ss-ol dans 50 ml de méthanol, puis on agite pendant 10 minutes. On verse la solution de réaction dans 250 ml d'eau. On filtre pour recueillir les cristaux précipités et on les recristallise dans l'éther, ce qui donne 2,3 g de 17ss-hydroxy-16ss-éthyloestra-4-ène-3-one fondant à 152-153 C. Analyse élémentaire: Formule brute : C20H3002 Calculé % : C 79,42 ; H 10,00 Trouvé ffi : C 79,53 ; H 10 > 01 ga~g = + 41C (c = 1,0, éthanol) Absorption dans l'ultraviolet Exemple 3 max m/u () 240 (15800) (1) On dissout, dans 150 ml de dioxane, 3 g de 16ss,17ss-dShydroxy- 16a-éthyloestra-4-ène-3-one préparée en (2) de l'exemple 2, on ajoute à la solution 7 ml d'orthoformiate d'éthyle et 0,5 g d'acide p-tqluènesulfonique, et on agite ensuite pendant 15 minutes. On verse la solution de réaction dans une solution aqueuse à 10% d'hydrogénocarbonate de sodium et on extrait la solution résultante par l'éther. On lave la couche éthérée avec de l'eau et on fait évaporer le solvant, ce qui laisse 2,7 g de 3-éthoxy-16ss,17ss- dihydroxy-16a-èthyloestra-3,5-diène. (2) On ajoute peu à peu 1,3 ml de trichlorure de phosphoryle à une solution de 5,1 g de 3-éthoxy-16ss,17ss-dihydroxy-16&alpha;-éthyloestra- 3,5-diène dans 30 ml de pyridine, on chauffe ensuite à 80 C pendant 5 minutes. On verse la solution de réaction dans 200 ml d'eau et on extrait à l'éther la solution résultante. On lave la couche éthérée à l'eau et on la soumet à une évaporation pour éliminer le solvant et obtenir 1,6g de 3-éthoxy-16ss-éthyloestra-3,5-diène- 17-one fondant 114-1150C. Analyse élémentaire : Formule brute C22H3202 Calculé % : C 80,44; H 9,83; Trouvé $ : C 80,61; H 9,56. (3) On réduit la 3-éthoxy-16ss-éthyloestra-3,5-diène-17-one ainsi obtenue de la même façon qu'au stade (5) de l'exemple 2 pour obtenir le 3-éthoxy-16ss-éthyloestra-3,5-diène-17ss-ol, qui est également soumis à l'hydrolyse de la même façon que décrit au stade (6) de l'exemple 1 pour obtenir la 17ss-hydroxy-16ss-éthyloestra-4-ène-3-one. Exemple 4 (1) Dans 100 ml de méthanol, on dissout 10 g de 3-méthoxy-16ss- 17ss-dShydroxy-16a-éthyloestra-1,3,5(10)-triène obtenu au stade(l) de l'exemple 2 et on ajoute à la solution 10 ml d'acide sulfurique concentré, tout en agitant. Après avoir laissé au repos pendant 10 minutes, on verse la solution de réaction dans 300 ml d'une solution aqueuse à Tout d'hydrogénocarbonate de sodium, et on extrait par l'éther. On lave la couche éthérée à l'eau, on la sèche et on chasse le solvant par distillation, ce qui laisse une huile jaune pâle. Après recristallisation de l'huile dans du nethanol, on obtient 8,2 g de 3-méthoxy-16ss-éthyloestrone fondant à 94"C. Analyse élémentaire : Formule brute : C21H2802 Calculé % : C 80,73; H 9,03 Trouvé % : C 80,71; H 9,09. (2) Tout en agitant une solution de 5,0 g de 3-méthoxy-16O-éthyl- oestrone dans 140 ml de méthanol on y ajoute 20 g de borohydrure de sodium, puis on la maintient dans les mêmes conditions pendant une heure. On verse la solution de réaction dans 300 ml d'eau et on recueille les cristaux précipités par filtration. Une recristallisation dans l'éther donne 4,7 g de 3-méthoxy-16-éthyloestra- 1,3,5(10)-triène-17F-ol fondant à 750C. Analyse élémentaire : Formule brute : C21H3002 Calculé ffi : C 80,21 ; H 9,62; Trouvé % : C 79,96 ; H 9,8). 13) Tout en refroidissant avec un mélange de glace sèche et d'acétone, on ajoute 300 ml d'ammoniaque liquide et 50 ml d'éthanol à une solution de 10 g de 3-méthoxy-16ss-éthyloestra-1,3,5(10)- triène-17ss-ol dans 150 ml de tétrahydrofurane sec, et on ajoute peu à peu, tout en agitant, 4 g de lithium métallique à la solution résultante en 1 heure 30. Après apparition d'une teinte bleu foncé de la solution de réaction, on élimine l'ammoniaque par évaporation. On ajoute 200 ml d'eau à la solution résultante et on extrait le mélange par l'éther. On fait évaporer le solvant de la couche éthérée et on obtient une huile incolore.On dissout l'huile dans 30 ml de méthanol et on ajoute 3 ml d'acide chlorhydrique concentré à la solution, on agite ensuite pendant 10 minutes. On verse la solution de réaction dans 100 mvd'eau etlbn recueille les cristaux précipités par filtration. Une recristallisation dans l'éther donne 8,6 g de 17P-hydroxy-16P-éthyloestra-4ène-3-one fondant à 152J1550C. Analyse élémentaire Formule brute:C20H3002 Calculé ss : C 79,42 H 10,00 Trouvé % : C 79,53 H 10,01. -(4) D'une manière similaire à celle qui est décrite ci-dessus en (1) à (3), on prépare les composés suivants Tableau 1 Analyse élémentaire R F ("C) Calculé % trouvé % formule treb C H H C H --CH-CH) 140-141 C21H2602 81,25 , 8,44 rF , 9 -CH -CH=CL! C,,H2802 81,44 -CH2~cu=CH2 135-137 22H28 2 bu,44 8,70 81,32 8 > 79 150-151 C25H2802 85,29 7,85 83 ,14 7,80 n-c3 - C22H30 2 80,93 9,26 80,99 9,)8 Tableau 2 Anal se élémentaire R F (OC) Calculé % | Trouvé % formule C H 0 C 1 H brute =C-CH3 140-141 21H2802 80 > 73 9,03 80,53 8,96 -CH2-CH=CH2 138-140 22 30 2 80,93 9,26 80,85 9,31 174-176 C25H3002 82,83 8,34 83,00 8,28 *-n-C3H7 120-121 22 52 2 80,44 9,8) 80,51 9,63 Tableau 3 OH R MR Analyse élémentaire R F (oC) Calculé % Trouvé ffi formule C H C H brute =CH.CH3 131-133 C20H2802 79,95 9,35 79,99 9,3 -CH2CH=CH2 137-138 C21H5002 80,21 9,62 80,01 9,69 o 160 C24H3002 82,24 8 > 6 82,19 8,64 -n-C3H7 149Si51 C21H3202 79.70 10,1 79,80 10,05 Exemple 5 On dissout 5,0 g de 17ss-hydroxy-16ss-éthyloestra-4-ène-3- one dans 100 ml de pyridine sèche, puis on ajoute 15 g d'anhydride acétique tout en agitant.Après avoir laissé la solution résultante au repos pendant 6 heures, à température ambiante, on la verse dans une grande quantité d'eau glacée. On filtre pour recueillir les cristaux qui précipitent et on les lave à l'eau, à la suite de quoi on obtient 5,2 g de 17p-acétoxy-l6p-éthyloestra- 4-ène-3-one fondant à ll3-l140C. Analyse élémentaire Formule brute C22H3203 Calculé % : C 76,70; H 9,36 Trouvé % : C 76,74; H 9,28 Absorption dans l'ultraviolet EtOH max m/u (#) 240 (16300) Exemple 6 On dissout 20 g de 17ss-hydroxy-16ss-éthyloestra-4-ène 3-one dans 100 ml-d1anhydride caproïque, puis on ajoute 3 g d'acide p-toluène sulfonique tout en agitant et on laisse le mélange au repos. pendant 2 heures à la température ambiante. On élimine l'excès d'anhydride caproïque par entraSne- ment à la vapeur, on extrait -la substance résultante par éther, et on élimine ensuite l'éther par distillation, ce qui laisse 25g de 16ss-éthyloestra-3,5-diène-3,17-diol-3ffil7ss-dicaproate fondant à 62-630C. L'absorption dans l'ultraviolet donne EtOH 2 max 236 m . On dissout 24 g du dicaproate-ci-dessus dans 200 ml de méthanol et on ajoute ensuite 30 ml acide chlorhydrique à- 5. On porte le mélange au reflux pendant 30 minutes. On verse. le mélange réaction nel refroidi dans 500 ml d'eau, puis on l'extrait par l'éther. L'élimination de l'éther par distillation laisse 21 g de 17ss- caproyloxy-16ss-éthyloestra-4-ène-3-one fondant à 70710 C. Analyse élémentaire: Formule brute : C26H4003 Calculé % : C 77,95; H 10 > 07 Trouvé % : G 77,97; H 10,11 Absorption dans l'ultra-violet EtOH max m (#) 240(15300) Exemple 7 On dissout 3 g de 17ss-hydroxy-16ss-éthyloestra-4-ène- 5-one dans 20 ml de pyridine sèche, on ajoute ensuite 1,5 g de chlorure de caproyle tout en refroidissant avec de la glace. On laisse le mélange au repos, à catte température, pendant 30 minutes et, à la fin de ce temps, on. le verse dans 100 ml d'un mélange d'eau et de glace. On recueille la poudre cristalline par filtration et on la lave à l'eau, ce qui donne 2,7 g de 17ss-caproyloxy- 16ss-éthyloestra-4-ène-n-one. Exemple 8 (1) On ajoute 30 ml d'anhydride acétique à une solution de 5 g de 3-éthoxy-16ss-éthyloestra-3,5-diène-17ss-ol dans 100 ml de pyridine et on chauffe ensuite à 400C pendant 5 heures. On verse lentement le mélange réactionnel dans 500 ml d'un mélange d'eau et de glace, l'on recueille les précipités par filtration et on les lave à l'eau. On dissout les cristaux bruts (5g) de 3-éthoxy-17ss-acétoxy- 16O-éthyloestra-3,5-diène dans 150 ml de méthanol et on ajoute 3 ml d'acide chlorhydrique concentré à la solution résultante qu'on laisse ensuite au repos pendant 10 minutes. On verse la solution de réaction dans 400 ml d'eau. On recueille le stéroIde qui précipite par filtration et on le lave à l'eau.Après recris tallisation dans l'éther, on obtient 4,7g de 17ss-acétoxy-16ss- éthyloestra-4-ène-3-one fondant à ll5ll40 C. Analyse élémentaire : Formule brute : C22H32O3 Calculé foi : C 76,70; H 9,36 Trouvé % : C 76,74; H 9,28. Exemple 9 On ajoute 70 ml d'une solution méthanolique à 5% d'hydroxyde de sodium à une solution de 4,5 g de 17g-acétoxy-16-éthyloes- tra-4-ène-)-one dans 500 ml de méthanol et on chauffe le mélange à 600C pendant lh30. On verse la solution de réaction dans 300 ml d'eau pour précipiter les cristaux que l'on recueille par filtration. Après lavage à l'eau, on recristallise les cristaux dans l'éther et on obtient 4,1 g de 17ss-hydroxy-16ss-éthyloestra-4-ène- 3-one fondant à 152-153 C. Absorption dans l'ultraviolet EtOH max 240 m/u ( t= 14900). Analyse élémentaire: Formule brute : C20H3002 Calculé 5g : C 79,42; H 10,00 Trouvé % : C 79,53; H 10,01 Exemple 10 On ajoute 10 ml d'anhydride propionique à une solution de 5 g de 17p-hydroxy-16P-éthyloestra-4-ène-3-one dans 100 ml de pyridine sèche et on chauffe à 70 C pendant 10 heures. On verse le mélange réactionnel dans 300 ml d'une solution à 10 d'hydrogénocarbonate de sodium, puis on extrait le mélange par l'éther. On lave la couche éthérée à l'eau et on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre. On élimine le solvant par distillation et il se sépare ainsi une huile incolore.Après recris tallisation dans l'hexane, on obtient 3,7 g de 17,8-propionoyloxy- 16ss-éthyloestra-4-ène-3-one fondant à 45-47 C. Analyse élémentaire Formule brute : C23H3403 Calculé % : C 77,05; H 9,56 Trouvé % : C 77,11; H 9,59 Absorption dans l'ultraviolet max 239 m/u Exemple 11 On ajoute 5 ml de chlorure de phénoxyacétyle, tout en refroidissant avec de la glace, à une solution 5 g de 17ss-hydroxy-16ss- éthyloestra-4-ène-3-one dans 150 ml de pyridine sèche. Après avoir laissé au repos pendant 10 minutes, on verse le mélange réactionnel dans 500 ml d'eau, puis on l'extrait par extraction à l'éther. On lave la couche éthérée avec une solution à 10% d'hydrogénocarbonate de sodium et ensuite avec de l'eau, et on la sèche sur du sulfate anhydre de sodium. On élimine l'éther par distillation et on obtient ainsi 2,9 g de 17p-phénoxyacétate de 17ss-hydroxy-16ss-éthyloestra-4-ène- 3-one fondant à 112-114 C. Analyse élémentaire Formule brute: C28H56 O4 Calculé % : C 77,03; H 8,31 Trouvé % : C 77,12; H 8,29. Absorption dans l'ultraviolet max 224, 239,270, 277 m/u. REVENDICATIONS 1. Composé d'oestrane substitué en position 16,3 par un hydrocarbure. 2. Composé de formule : OA MR dans laquelle A est un atome d'hydrogène ou un radical acyle et R est un radical hydrocarboné ayant au moins 2 atomes de carbone. 3. Composé de formule : O dans laquelle A est un atome d'hydrogène ou un radical acyle ayant jusqu'à 10 atomes de carbone et R est un radical hydrocarboné ayant de 2 à 6 atomes de carbone. 4. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé par le fait que A est un atome d'hydrogène. 5. Composé selon la revendication 4, caractérisé par le fait qu'il est la 16ss-éthyl-17g-hydroxyoestra-4-ène-)-one. 6. Composé selon la revendication 4, caractérisé par le fait qu'il est la 16ss-n-propyl-17ss-hydroxyoestra-4-ène-3-one. 7. Composé selon la revendication 4, caractérisé par le fait qu'il est la 16ss-isopropyl-17ss-hydroxyoestra-4-ène-)-one. 8. Composé selon la revendication 4, caractérisé par le fait qutil est la 16ss-allyl-17ss-hydroxyoestra-4-ène-3-one. 9. Composé selon la revendication 4, caractérisé par le fait qu'il est la 16ss-cyclohexyl-17ss-hydroxyoestra-4-ène-)-one. 10. Composé selon la revendication 4, caractérisé par le fait qutil est la 16P-phényl-17P-hydroxyoestra-4-ène-3-one 11. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé par le fait que A est un radical acyle. 12. Composé selon la revendication 11, caractérisé par le fait qu'il est la 17ss-acétyloxy-16ss-éthyloestra-4-ène-D-one. 13. Composé selon la revendication 11, caractérisé par le fait qu'il est la 17ss-caproyloxy-16ss-éthyloestra-4-ène-)-one. 14. Composé selon la revendication 11, caractérisé par le fait qu'il est la 17ss-propionoyloxy-16ss-éthyloestra-4-ène-3-one. 15. Composé selon la revendication 11, caractérisé par le fait qu'il est la 17ss-phénoxyacétyloxy-16ss-éthyloestra-4-ène-3-one. 16. Composition pharmaceutique caractérisée par le fait qu'elle comprend un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 15 avec un excipient ou des excipients pharmaceutiquement acceptables, ladite composition pouvant être administrée sous une forme posologique dosée. 17. Procédé de traitement de l'hypertrophie de la prostate, caractérisé par le fait qu'il consiste à administrer un composé pris dans le groupe des composés qui répondent à la formule dans laquelle A est un atome d'hydrogène ou un radical acyle et R est un hydrocarbure. 18. Procédé de production d'un composé dtoestrane substitué en position 16p- par un hydrocarbure, caractérisé par le fait qu'on soumet à l'hydrolyse un composé oestra- 2,5(10) ou 3ffi5-diène-17ss- ol substitué en position 3 par un groupe alcoxy et en position 16p par un hydrocarbure. 19. Procédé de production d'un composé de formule dans laquelle A est un atome d'hydrogène ou un radical acyle et R est un radical hydrocarboné ayant au moins 2 atomes de carbonate, caractérisé par le fait que l'on soumet à l'hydrolyse un composé de formule où chacun des symboles A et R a la même signification que cidessus et R' est un radical hydrocarboné ou un radical acyle. 20. Procédé de production d'un composé de formule dans laquelle A est un atome d'hydrogène ou un radical acyle ayant jusqu'à 10 atomes de carbone et R est un radical hydrocarboné ayant 2 à 6 atomes de carbone caractérisé par le fait qu'on soumet à l'hydrolyse dans des conditions acides un composé où chacun des symboles A et R a la même signification que cidessus et R' est un radical alkyle inférieur. 21. Procédé de production d'un compost de formule dans laquelle R est un radical hydrocarboné ayant au moins 2 atomes de carbonate, caractérisé par le fait que lton soumet à l'hydrolyse un composé de formule où R a la même signification que ci-dessus et A est un radical acyle. 22. Procédé de production d'un composé de formule dans laquelle A est un radical acyle et R est un radical hydrocarboné ayant au moins 2 atomes de carbone, caractérisé par le fait qu'il consiste à acyler un composé de formule dans laquelle R a la même signification que ci-dessus.