FR 2103628 A1 19720414 FR 7131017 A 19710826 71 31017 1 2103628 La présente invention se rapporte à de nouveaux dérivés de la benzodiazépine, à leur procédé de préparation et à des compositions pharmaceutiques les contenant. Plus particulièrement, l'invention concerne la production de nouveaux dérivés de la 5 benzodiazépine représentés par la formule 14 C H0 n .n 2n 0 I ^ ^ N - C 10 Ei~€iCl eu C- = N' 1 ^ \ R2 (°>m dans laquelle représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupe nitro, alkoxy en cyano ou trifluorométhyle ; R£ 15 représente un groupe de formule ou 20 f* (où Rpj et Eg représentent ucptome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupe alkyle en ou trifluorométhyle); R^ représente un atome d'hydrogène, ou un groupe alkyle en ou aralkyle; R^ représente un groupe tétrahydropyranyloxy, tétrahydrofuranyloxy, aryloxy, aralkoxy ou alkoxyalkoxy ; m représente 0 ou 1 ; et n ^ représente un nombre entier de 1 à 4. Dans les composés représentés par la formule I, des exemples de l'atome d'halogène sont les-'atomes de chlore, de brome, d'iode et de fluor ; des exemples du groupe alkoxy en C-|_4 son"fc les groupes méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isopropoxy, -30 n-butoxy, isobutoxy et butoxy tertiaire ; et des exemples du •groupe alkyle en sont les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, butyle, isobutyle et butyle tertiaire. Des exemples du groupe aryloxy sont le groupe phénoxy non substitué, et les groupes phénoxy substitués par des halogènes et phénoxy substitués 35 par des radicaux alkyle en des exemples du groupe aralkoxy sont le groupe benzyloxy non substitué, les groupes benzyloxy substitués par desjhalogènes ou des radicaux alkyle en Cj le 71 31017 2 2103628 groupe phénéthyloxy non substitué, et les groupes phénéthyloxy substitués par des halogènes" ou des radicaux alkyle en ; des exemples du groupe alkoxyalkoxy sont les groupes méthoxyiriéthoxy, méthoxyéthoxy, méthoxypropoxy, éthoxyméthoxy, éthoxyéthoxy, et 5 éthoxypropoxy. Le groupe -C^Hp^- représente un groupe alkylëne à chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 4 atomes de carbone et peut être,par exemple, un groupe méthylène, éthylène, 1-méthyléthylène, 2-méthyléthylène, triméthylène, 1-méthyltrimé-thylène ou 2-méthyltriméthylène. -10 II a été découvert de-façon surprenante par la Demande resse què les composés représentés par la formule I et leurs sels pharmaceutiqueraent acceptables formés avec des acides- minéraux et organiques ont des propriétés pharinacologiques précieuses, en • particulier d'excellentes activités tranquillisantes, sédatives, 15 musculo-relaxantes, anti-convulsives et de potentialisation de 11hexobarbital. Un but de la présente invention est de fournir de telles benzodiazépines nouvelles et utiles et leurs sels.- Un autre but de ia présente invention est ôfe fournir un -20 procédé nouveau et avantageux de préparation de ces_ benzodiazépines et de leurs sels. ■ Un autre but de l'invention est de fournir une utilisation pharmaceutique de ces nouveaux dérivés de la benzodiazépine. D'autres buts et mérites de l'invention apparaîtront dans la 25 description qui va suivre. Suivant la présente invention, on peut préparer les nouvelles benzodiazépines représentées par la formule I par plusieurs méthodes ô Suivant l'une de ces méthodes, on fait réagir des benzo-30 diazépines non substituées en position 1, représentées par la formule 71 31017 3 2103628 dans laquelle e"k 15 0Irt les significations susindiquées, avec un ester réactif d'un composé représenté par la formule HO - C H„ - R, (III) n 2n 4 5 dans laquelle R^ et n ont les significations susindiquées. 'Des exemples d'esters réactifs sont les esters d'acides "halogénhy-driques tels que les chlorures, bromures et; iodures, et les esters d'acides sulfoniques tels que les Eiéthanesulf onates, les p-toluènesulfonates, les p-naphtalènesulf'enates et les trichloro-10 méthanesulfonates. On peut opérer en fa.isaJit réagir un composé de la formule II avec un ester réactif du ■composé de la formule III en présente d'un agent alcalin,ou bien en mettant en contact le composé de la formule II avec un agent alcalin, pour former un sel de métal du composé II, puis en mettant en contact ce sel de 15 métal avec un ester réactif du composé de la formule III. Des exemples des agents alcalins utilisables sont les hydrures de métaux alcalins comme l'hydrure de sodium ou l'hydrure de lithium, les hydroxydes de métaux alcalins comme 1'hydroxyde de potassium, les amidures de métaux alcalins comme l'amidure de sodium, 20 l'amidure de potassium ou l'amidure de lithium, les alkylalcalis comme le butyl lithium, les phénylalcalis comme le phényl lithium, les a.lcoolates de métaux alcalins comme le méthylate de sodium, Iféthylate de sodium, le t-butoxyde de potassium ou similaires. La réaction peut généralement être effectuée dans'un solvant 25 organique ou un mélange de solvants organiques. Des solvants convenables sont le benzène, le toluène, le xylène, le diméthylfor-mamide, le dinéthylacetamide, l'éther--diphénylique, le diglyme, le diméthylsulfoxyde, la méthyléthylcétoxiè, la H-méthylpyrrolidone et similaires, et les mélanges de ces solvants. On peut effectuer 30 la réaction à une température comprise entre environ la température ambiante et le point d'ébullition du solvant employé. Une autre méthode de préparation des dérivés de la benzodiazépine de la formule I est caractérisée en ce qu'on traite des dérivés du 2-aminométhylindole représentés par la 35 formule 71 31017 4 2103628 ri OrXi. CH_NH2 (iv) I R ÇnH2n 3 • *4 " 5 dans laquelle R^, R2, R^, R^ et n ont les significations susindiquées, ou des sels d'addition d'acide de ces dérivés, par un agent oxydant. Des exemples de sels d'addition d'acide sont les chlorhydrates, les bromhydrates, les sulfates ou les phosphates. L'agent oxydant à employer suivant cette méthode peut 10 être, par exemple, l'ozone, l'eau oxygénée, un peracide (par exemple l'acide performique, l'acide peracétique, l'acide m- " • chloroperbenzoïque ou l'acide perbenzoïque), l'acide chromique ou le permanganate de potassium, mais il n'est pas limité aux composés précités. Généralement, la réaction se déroule facilement 15 à la température ambiante, bien que la température puisse être plus élevée ou plus basse, par exemple comprise entre -20°C et environ +100°C ou le point d'ébullition des solvants utilisés , de préférence comprise entre -10°C et + 60°C, comme cela est nécessaire pour régler convenablement la vitesse de la réaction, 20 et la température de la réaction varie également en fonction de l'agent oxydant employé. Les agents oxydants préférables sont l'acide chromique ou l'ozone. La réaction est de préférence réalisée en présence d'un solvant. Le choix du solvant dépend de l'agent oxydant employé et est effectué parmi l'eau, l'acétone, le tétra-25 chlorure de carbone, l'acide formique, .l'acide acétique, l'acide sulfurique et similaires. L'agent oxydant est employé en une quantité égale ou supérieure à la quantité stoechiométrique. Lorsqu'on effectue l'oxydation au moyen de l'acide chromique en présence d'acide acétique, il est préférable que l'acide 30 chromique soit employé en une quantité de deux à trois fois la quantité équimolaire et que la réaction soit réalisée à la température ambiante. Un dérivé de 2-aminométhylindole est dissous ou mis en suspension dans le solvant et l'agent oxydant est ajouté à la solution ou suspension obtenue sous agitation. 35 Lorsqu'on effectue l'oxydation au moyen de l'ozone, la 71 31017 5 2103628 réaction est de préférence réalisée à une température égale ou inférieure à la température ambiante. On dissout ou met en suspension un dérivé de 2-aminométhylindole dans le solvant, tel que l'acide formique, l'acide acétique, le tétrachlorure de car-5 bone ou similaires, et on fait barboter de l'oxygène ozonisé dans la solution ou suspension sous agitation. Un autre procédé de préparation des dérivés de la benzodiazépine représentés par la formule susindiquée I est caractérisé en ce qu'on traite un dérivé de benzophénone représenté 10 par la formule ■rocv^"* ■■ Ç. - ° (Y) R, 25 30 35 2 15 dans laquelle R^, ^ e^ R on*t les significations susindiquées^ par un dérivé de 2,5-dione représenté par la formule R. - CH - PO I /X (¥1) 20 NH - CC\ ^0 dans laquelle R^ a les significations sus-indiquéès, et X représente de l'oxygène^u du soufre. La réaction est effectuée de préférence en présence d'un solvant ou d'un mélange de solvants. Des solvants convenables sont, par exemple, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le chlorure de méthylène, le chlorure d1 éthylèhe, 1 ' éther , l'ébher diisopropylique, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, l'eau, le méthanol, l'éthanol, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde ou un mélange de ces solvants. La réaction est généralement effectuée en présence d'un acide. L'acide employé dans ce procédé peut être l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, les acides polyphosphoriques, le trifluorure de bore ou l'acide p-toluènesulfonique. La réaction est effectuée à une température comprise entre -25°C et environ 120°C, mieux encore entre environ 0°C et environ 30aC. Des températures supérieures ou inférieures aux gammes susindiquées peuvent aussi être 71 31017 6 2103628 employées, mais sont moins préférables. Dans la plupart des cas, la réaction peut avoir lieu à une température égale ou inférieure à la température ambiante. La pression n'est pas nécessairement critique et le procédé peut être mis en oeuvre à la pression 5 atmosphérique, ou à une pression .subatmosphérique ou superatmosphérique. Si on le désire, on peut réaliser le procédé en atri mosphère inerte, par exemple en atmosphère d'azote, d'argon ou similaires. Bien que le rapport molaire du dérivé de 2,5-dione au 10 dérivé de benzophénone ne soit pas critique, il est préférable d'utiliser une quantité au moins stoechiométrique du réactif. Dans la plupart des cas, il vaut mieux employer un excès du dérivé de 2,5-dione. le dérivé désiré de la benzodiazépine peut être séparé du 15 mélange réactionnel à l'état brut par extraction, avec ou sans neutralisation préalable, et parévaporation jusqu'à siccité. On peut ensuite purifier davantage le produit, si on le désire, par recristallisation dans' un solvant convenable tel que l'éthanol, 1'isopropanol, l'éther isopropylique, un mélange de ces solvants 20 ou similaire, par la méthode classique. Le dérivé de la benzodiazépine obtenu par les procédés décrits ci-dessus peut aussi être isolé sous forme d'un sel d'addition d'acide par traitement par un acide, par exemple, un acide minéral comme l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide 25 sulfurique, 1'acide'nitrique, ou l'acide phosphorique, ou un acide organique tel que l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide succinique, l'acide formique ou l'acide acétique. Les benzodiazépines ou leurs sels suivant la présente invention peuvent être administrés par la voie parentérale pu par 30 la voie orale sous forme de doses thérapeutiques ajustées en .fonction des besoins individuels, c'est-à-dire sous forme de doses solides ou liquides telles que des comprimés, dragées, capsules, suspensions, solutions, élixirs et similaires. La présente.invention est illustrée plus en détail dans 35 les exemples suivants de modes de "réalisation préférés, qui sont présentés à. titre indicatif , mais ne limitent en aucune façon la portée de l'invention. 71 31017 7 2103628 EXEMPLE 1 Une solution de 5 g de 5-phényl-7-chloro-1 ,3-dihydro-2K-1,4-benzodiazépine-2-one dans 40 ml de N,N-diméthylformamide est ajoutée à une suspension de 1,3 g de méthoxyde de sodium 5 dans 40 ml de N,H-diméthylformamide et le mélange est chauffé à 50°-60°C pendant 1 heureJ Lorsque le mélange est refroidi, on lui ajoute 4,36 g de chlorure de 2-phénoxyéthyle dans 20 ml de toluène sec, à une température inférieure à 10°C, puis on agite le mélange à 800-85°G pendant 5 heures. On verse le mélange réac-10 tionnel dans de l'eau et on le soumet à une extraction par le chloroforme. On réunit les extraits chloroformiques, on les lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de sodium anhydre et on les concentre jusqu'à siccité. On fait cristalliser et recristalliser le résidu dans le mélange 15 isopropanol-chloroforme, pour obtenir des prismes incolores de 1-( (3-phénoxyéthyl)-5-phényl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodia-. zépine-2-one, p.f. 165°-166°C. EXEMPLE 2 En utilisant un mode opératoire similaire à celui décrit 20 dans l'exemple 1, mais en remplaçant la 5-phényl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one par la 5-(o-fluorophényl)-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one, on obtient la 1-((3-phénoxyéthyl)-5-(o-fluorophényl)-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one, p.f. 131°-132°C. 25 EXEMPLE 3 En utilisant un mode opératoire similaire à celui décrit dans 1'exemple 1, mais en remplaçant le chlorure de 2-phénoxyéthyle par le chlorure de 2-benzyloxyéthyle, on obtient la 1 — ( (3— benzyloxyéthyl)-5-phényl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodia-30 zépine-2-one, p.f. 133°-135°C. De façon similaire, on obtient le composé suivant : 1-(|3-benzyloxyéthyl)-5-(o-fluorophényl)-7-c-iloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one, p.f. 114°-115,5°C. EXEMPLE 4 35 Une solution de 5 g de 5-phényl-7-chloro-1,3-dihydro-2H- 1,4-benzodiazépine-2-one dans 40 ml de ÏT,H-diméthylformamide. est ajoutée à une suspension de 1,3g de méthoxyde de sodium dans 40 ml 71 31017 8 2103628 de N,N-diméthylformamide et le mélange est chauffé à 50°-60°C pendant 1 heure. Lorsque le mélange est refroidi, on lui ajoute 4,58 g de chlorure de 2-(2'-tétrahydropyranyloxy)-éthyle dans 2D ml de toluène sec, à une température inférieure à 10°C, puis 5 on agite le mélange à 110°-115°C pendant 4 heures. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée et on le soumet à une extraction par le chloroforme. On rassemble les extraits chlorofor-mique, on leslave avec une solution saturée de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de sodium anhydre, puis on chasse le sol-10 vant sous pression réduite. On dissout le résidu dans du chloroforme, on soumet la solution à une chromâtographie sur gel de silice en éluant avec le mélange acétate d'éthyle-chloroforme (1:1), pour obtenir un sirop, que l'on fait cristalliser. Une recristallisation dans le mélange isopropanol-éther isopropylique 1 5 fournit la 1 - [j3-(a'-tétrahydropyranyloxy)-éthyl] -5-phényl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one sous forme de prismes incolores, p.f. 126°-127°C. EXEMPLE 5 En utilisant un mode opératoire similaire à celui décrit 20 dans l'exemple 4, mais en remplaçant la 5-phényl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one par la 5-(o-fluorophényl)-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one, on obtient la 1-^[3-(a'-tétrahydropyranyloxy)-éthyl3-5-(o-fluorophényl)-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one, p.f. 102°-104°C. 25 EXEMPLE 6 Une solution de 5 g de 5-phényl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzôdiazépine-2-one dans 40 ml 'de N,ÏT-diméthylformamide est ajoutée à une suspension-de 1,3 g de méthoxyde de sodium dans 40 ml de N,U-diméthylformamide et le mélange est chauffé à 50°—-30 60°C pendant 1 heure. Lorsque le mélange est refroidi, on lui ajoute 3,85 g de chlorure de 2-(2'-méthoxyéthoxy)-ét'hyle dans 20 ml de toluène sec, à une température inférieure à 10°C, puis on agite le mélange à 100°-105°C pendant 3 heures. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée et on le soumet à une extraction 35 par?- le chloroforme . On réunit les extraits chloroformiques, on les lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de sodium anhydre, puis on chasse le sol 71 31017 9 2103628 vant sous pression réduite. On dissout le résidu dans du benzène, on le soumet à une chromâtographie sur de l'alumine neutre et on l'élue avec du benzène, pour obtenir la 1-jj3-( (31-méthoxyéthoxy )-éthylj-5-phényl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one 5 sous forme d'un solide. Une recristallisation dans le mélange isopropanol-éther isopropylique fournit des prismes incolores , p.f. 93°-94°C. EXEMPLE 7 En utilisant un mode opératoire similaire à celui décrit 10 dans l'exemple 6, mais en remplaçant la 5-phényl-7-chloro-1, 3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one par la 5-(o-fluorophényl)-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one, on obtient la 1-£p~( (3 '-méthoxyéthoxy)-éthyl]-5-(o-fluorophényl)-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one, p.f. 70°-72°C. 15 De façon similaire, on obtient les composés suivants : -éthoxyéthoxy)-éthylJ-5-phényl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one, p.f.78°-79°C. !-éthoxyéthoxy)-éthyl] -5-(o-fluoropIiényl)-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1-,4-benzodiazépine-2-one, p.f.76°-77°C. 20 1-((3-phénoxyéthyl)-5-phényl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodia-zépine-2-one 4-oxyde, p.f. 238°-239,5°C. 1 - ( (3-b enzy loxy é thy 1 ) -5 -phény 1-7 - chlo r o-1,3-d ihy dr o-2H-1 ,4-b enz o-diazépine-2-one 4-oxyde, p.f. 155°-156°G. 1-[M P'—méthoxyéthoxy)—éthylj—5-phény1—7—ehloro-1,3—dihydro-2H-1,4— 25 benzodiazépine-2-one 4-oxyde, p.f. 132°-133°C. 1-( (3-benzyloxyéthyl)-5-(o-fluorophényl)-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one 4-oxyde, p.f. 1230-124°C. 1-|j3-(a'-tétrahydropyranyloxy)-éthylj -5-(o-fluorophényl)-7-chloro-1,3-dihydr0-2H-1,4-benzodiazépine-2-one 4-oxyde, p.f. 30 145°-146°C. . EXEMPLE 8 Une solution de 1 g d'anhydride chromique dans 1 ml d'eau est ajoutée à une solution de 1 g de 1-((3-phénoxyéthyl)-2-aminométhyl-3-phényl-5-chloroindole dans 20 ml d'acide acétique, 35 à la température ambiante. Le mélange est agité à la température ambiante toute la nuit. Le mélange réactionnel est versé dans de l'eau glacée, neutralisé avec une solution aqueus-e. d'ammoniac, 71 31017 10 2103628 et soumis à une extraction par le chlorure de méthylène. On rassemble les extraits dans le chlorure de méthylène, on les lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de sodium anhydre, puis on chasse le solvant. 5 On fait cristalliser et recristalliser le résidu dans le mélange isopropanol-chloroforme, pour obtenir la 1-(f3-phénoxyéthyl)-5-phényl-7-chloro-1,3-dihydr0-2H-1,4-benzodiazépine-2-one, p.f. 165°-166°C. EXEMPLE 9 10 Oh fait barboter de l'oxygène ozonisé dans une solution agitée de 1 g de 1 -|j3-(P'-méthoxyéthoxy)-éthyl]-2-aminométhy 1-3-phényl-5-chloroindole dans 20 ml d'acide acétique, à 20°-25°C pendant 2 heures. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée, on le neutralise avec une solution aqueuse d'ammoniac, 15 et on le soumet à une extraction par le chloroforme. On rassemble les extraits, on les lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de sodium anhydre , puis on chasse le solvant. Le résidu est dissous dans du benzène, soumis à une chromatographie sur alumine neutre et élue avec du 20 benzène, pour fournir un solide. Une recristallisation dans le mélange isopropanol-éther isopropylique fournit la 1 — \j3—(p1 — méthoxyéthoxy)-éthylj-5-phényl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one, p.f. 93°-94°C. EXEMPLE 10 25 ■ On fait barboter de l'oxygène ozonisé dans une solution agi tée de 1 g de 1-|j3-( De façon similaire, en utilisant les modes opératoires des exemples 8-10, on obtient les dérivés suivant de la benzodiazépine: •CQPY 71 31017 n 2103628 1 -(P-phénoxyéthyl)-5-(o-fluorophényl)-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1 ,4-benzodiazépine-2-one, p.f. 131°-132°C. 1-(P-benzyloxyéthyl)-5-phényl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one, p.f. 133°-135°C. 5 1 -(p-benzyloxy éthyl )-5-( o-f luorophényl )-7-chloro-1y 3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one, p.f. 114°-115,5?C. 1 - {jî- (oc1 -tétrahydropyranyloxy ) -éthyl] -5- ( o-fluorophényl)-7-chlorc 1 ,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one, p.f. 102°-104°C. . 1 - [j3- ( (3 ' -méthoxyéthoxy ) -éthyl] -5- ( o-f luorophényl ) -7-chloro-1 ,3-10 dihydro-2H-1,4-benzoaiazépine-2-one, p.f. 70°-72°C. 1 -£(3- ( (31 -éthoxyéthoxy) -éthylj -5-phényl-7 -chloro-1,3-dihydro-2H-1 ,4-benzodiazépine-2-one, p.f. 78°-79°C.. 1 - jj3- ( p ' -éthoxyéthoxy )-éthyl] -5- ( o-f luorophényl) -7-ehloro-1 ,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-oné, p.f. 76°-77°C. 15 EXEMPLE 11 A une solution de 1 g de 2-((3-phénoxyéthyl)amino-5-chlorobenzophénone dans 30 ml de chlorure de méthylène sec, on ajoute 1,2 g d'oxazcli!3Ine-2,5-dione. On ajoute au mélange 10 ml d'acide chlorhydrique éthéré, tout en refroidissant avec de. 20 la glace, puis on agite le mélange à la température ambiante. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau, on le rend basique en y ajoutant une solution aqueuse d'ammoniac, puis on le soumet à une extraction par le chlorure de méthylène. On réunit les extraits, on les lave avec une solution saturée de chlorure de 25 sodium, puis on chasse le solvant. On fait cristalliser et recristalliser le résidu dans le mélange isopropanol-chloroforme, pour obtenir la 1-((3-phénoxyéthyl)-5-phényl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2.-one, p.f. 165°-166°C. De façon similaire, on prépare les composés suivants : 30 1-(p-phénoxyéthyl)-5-(o-fluorophényl)-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one, p.f. 131°—132°G. 1-(P-benzyloxyéthyl)-5-phényl-7-chloro-1,3-dihydr0-2H-1,4-benzodiazépine-2-one, p.f. 133°-135°C. 1 -(p-benzyloxyéthyl)-5-(o-fluorophényl)-7-chloro-1,3-dihydro-2H-35 1,4-benzodiazépine-2-one, p.f. 114°-115»5°C. 1- [p-(p1-méthoxyéthoxy)-éthyl^-5-phényl-7-chloro-1,3-dihydro-2K-1,4-benzodiazépine-2-one, p.f. 93°-94°C. CO PY 71 31017 12 2103628 1 - £(3- ( (31 -méthoxyéthoxy ) -éthyl] -5- ( o-f luorophényl ;-7-ehlerc—1 ,3-?,ihyirc-2H-'! ,î— cer.zoàis.^3pir.e-2-one, p.f. 70°-?-°'?. 1 -[_p- ( 3 ' -é±o:-:véthoxy}-éthyl] -5-1 h4r.;.*l-7-ohloro-" , J-iil.y : -2H-1 ,4-c.er_zoâiasépine-2-one, p.f. 7ô°-79°Co iihydrr-îH-" ,, p.f. 76°-77;C. BAD ORIGINAL 71 31017 13 2103628 15 25 30 35 REYBFDICATlOfS 1.- Nouveaux dérivés de la.'benzodiazépine représentés par la formule (I) •jq dans laquelle représente un atome d'hydrogène ou dthalogène, ou un groupe nitro, alkoxy en cyano ou trifluorométhyle; R2 représente un groupe de formule ou 20 (où R^ et Rg représentent.un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupe alkyle en ou trifluorométhyle); R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en ou aralkyle; R^ représente un groupe tétrahydropyranyloxy, tétrahydrofuranyl-oxy, aryloxy, aralkoxy ou alkoxyalkoxy; m représente 0 ou 1; et n représente un nombre entier de 1 à 4; et leurs sels d'addition d'acide. 2.- Dérivé de la benzodiazépine de la formule I suivant la revendication 1, dans laquelle R^ est le groupe tétrahydropyranyloxy. 3.- Dérivé de la benzodiazépine de la formule I suivant la revendication 1, dans laquelle R^ est le groupe tétrahydrofura-nyloxy. 4.- Dérivé de la benzodiazépine de la formule I suivant la revendication 1, dans laquelle R^ est le groupe aryloxy. 5.- Dérivé de la benzodiazépine de la formule I suivant la revendication 1, dans laquelle R^ est le groupe aralkoxy. 6.- Dérivé de la benzodiazépine de la formule I suivant la revendication 1, dans laquelle R^ est le groupe alkoxyalkoxy. 7.- Procédé de préparation des dérivés du la benzodiazépine représentés par la formule I et de leurs sels d'addition dfecide, 71 31017 14 2103628 tels que revendiqués dans la revendication. 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé de la benzodiazépine non substitué en position 1, représenté par la formule H ^0 N - C v "rOC _ ' r3 10 'm R2 dans laquelle , R^, R^ et m ont les mêmes significations que dans la revendication 1, avec un ester réactif d'un composé représenté par la formule H0 " °2H2n " V (III) dans laquelle R^ et n ont les mêmes significations quçûàns la revendication 1. 8.- Procédé suivant la revendication 7, caractérisé en ce que l'ester réactif est un ester d'acide halogenhydrique ou un ester d'acide suifonique. 25 g._ Procédé suivant la revendication 7, caractérisé en ce que la réaction du dérivé de la benzodiazépine non substitué en position 1, représenté par la formule II, avec l'ester réactif du composé représenté par la formule III est effectuée dans un solvant ou un mélange de solvants, en présence dlin .hydrure de 50 métal alcalin, d'un hydroxyde de métal alcalin, d'un.amidure de métal alcalin, d'un alkylalcali, d'un phénylalcali, ou d'un alcoo-late de métal alcalin. 10.- Procédé suivant la revendication 7, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction du dérivé de la benzodiazépine non 55 substitué en position t, représenté par la formule II, avec l'ester 71 31017 15 2103628 réactif au composé représenté par la formule III, dans un 30I-Vt'cit ou ur. Lange de solvants, en mettant en contact la benso-clia::étine nc-r. substituée en. cosition 1 de la formule II uvec un un lu ienvï ae _a cei^oiiazepxne ncr. sivr^-si-sue en position 10 l'ester réactif représenté par la formule III. 1*1 -rrccéié suivant la revendication 7. caractérise en qu'on prépare les dérivés de la benzodiazépine de formule 25 0 H0 - 1 n t?n Q ' N - Cf (D 15 k —r - rH l°',rn R2 dans laquelle R^ représente un atoœe d'hydrogène ou d'halogène, ou .un groupe nitro, alkoxy. en C1_^, cyano ou trifluororséthyle; R„ représente un groupe pyridyle, rhënyle, phényle suc r.ar des halo.çenes, phényle substitué par un^adical trifluorométhyle, phényle substitué par un radical alkyle en C^_;, ou un grcupe de formule p " -a ;s 6 (dans laquelle R_ et R^ représentent un. atome d'halogène, ou P ^ un groupe alkyle en ou trifluorométhyle); R^ représente un atose d'hydrogène, ou un groupe alkyle en ou aralkyle; R^ représente un groupe tétrahydropyranyloxy, aryloxy, aralkoxy ou alkoxyalkoxy; m représente 0 ou 1 ; n représente un nombre entier de 1 à 4, ou les sels d'addition d'acide correspondants, en faisant réagir un dérive de la bensodiasépine non substitué en position 1, représenté par la formule ' ! BAD ORIGINAL . * 71 31017 16 2103628 H ' ^0 Rr~Qr"H C/CH - r l = N/ 3 (II) I (o) r2 m 5 dans laquelle R^, R£, R^ et a ont les significations susindiquées, avec un ester réactif d'un composé représenté par la.formule I-CH, -R, (III) n 2n . 4 dans laquelle R^ et n ont les significations susindiquées, et X 10 représente un atome d'.halogène. 12.- Procédé de préparation des dérivés de la benzodiazépine représentés par la formule I et de leurs sels d'addition d'acide, tels que revendiqués dans la revendication 1, caractérisé en ce . qu'on traite un dérivé de 2-aminométhyI indole représenté par 15 la formule Or"' 35 Ri ^ - 1 N 2 CH-NH0 I 2 (iv) 20 R4 dans laquelle R^, Rg, R^, R^ et n ont les mêmes significations que dans la revendication 1, ou un sel d'addition d'acide correspondant, par un agent oxydant. 13.- Procédé suivant la revendication 12, caractérisé en ce 25 que. l'agent oxydant est l'ozone, l'acide chromique, l'eau oxygénée, un peracide ou le permanganate de potassium. 14.- Procédé suivant la revendication 12, caractérisé en ce qu'on prépa.re les dérivés de la benzodiazépine représentés par la formule- 30 • ÇnH2n " R4 ,0 -oc: : I>= dans laquelle R^ représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un grpupe nitro, alkoxy en C-|_4 ou trifluorométhyle; R^ repré 71 31017 17 2103628 sente un radical pyridyle, phényle, phényle substitué par des halogènes, phényle substitué par des radicaux alkyle en phényle substitué par-un radical trifluorométhyle, ou un groupe de formule _ • -oO 6 (dans laquelle R^ et Rg représentent chacun un halogène, ou un groupe alkyle en ou trifluorométhyle); R^ représente un radical tétrahydropyranyloxy, aryloxy, araioxy " ou alkoxy-10 alkoxyî n représente un nombre entier de 1 à 4, ou les sbIs d'addition d'acide correspondants, en faisant réagir un dérivé du 2-aminométhyl indole représenté par la formule 15 20 KrOr,>- °nH2n ' K, dans laquelle R^, R^, R^ et n ont les significations susindiquées, ou un sel d'addition d'acide correspondant, avec un agent oxydant. 15«- Procédé de préparation des dérivés de la benzodiazépine représentés par la formule I et de leurs sels d'addition d'acide, tels que revendiqués dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'on traite un dérivé de benzophénone représenté par la formule - C„H0„R., lrOC R__x il n 2n I 25 1 = o (y) I Ro 30 dans laquelle R^, Rg, R^ et n ont les mêmes significations que dans la revendication 1, par un dérivé de 2,5-dione représenté par la formule R_ - CH -3 I /X (VI) ®- 35 cation 1, et X représente un atome d'oxygène ou de soufre dans laquelle R^ a les mêmes significations que dans la revendi- 71 31017 18 2103628 1 6'.- Procédé suivant la revendication 15, caractérisé en ce que la réaction est effectuée en présence d'un acide. n.- Procédé suivant la revendication 1-5, caractérisé en ce qu'on prépare les dérivés de la benzodiazépine représentés par la formule CnH2n'~R4- N - C. '•rOC ~ ,> - r3 10 •c = N-l h2 dans laquelle représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupe riitro, alkyle en ou trifluorométhyle; R2 représente un radical pyridyle, phényle, phényle substitué par 15 des halogènes, phényle substitué par des radicaux alkyle en phényle substitué par un radical trifluorométhyle, ou un groupe de formule -a R5 r6 20 25 R1 (dans laquelle R^ et Rg représentent chacun un atome d'halogène, ou un groupe alkyle en G^_^ ou trifluorométhyle); R^ représente un atome d'hydrogène, ou un radical alkyle en G^_^; R^ représente un groupe aryloxy, aralkyloxy ou alkoxyalkoxy; n représente un nom bre entier de 1 à 4, ou les sels d'addition d'acide correspondants en faisant réagir un dérivé de benzophénone représenté par la formule •NH-CnH2n-^ C =.0 I *2 dans laquelle R^, R^, R^ et n ont les-significations susindiquées, ou un sel d'addition d'acide correspondant, avec un dérivé de 2,5-oxazolidine représenté par la formule R0 CH - C C 35 3 I > NH - Cf % . - 30 71 31017 19 2103628 dans laquelle a les significations susindiquées. 18.- Composition pharmaceutique consistant en une quantité efficace d'un dérivé de la benzodiazépine représenté par la formule I, ou d'un sel d'addition d'acide correspondant, tels que 5 revendiqué dans la revendication 1, et en un support pharmaceu-tiquement acceptable. 19.- Utilisation des dérivés de la benzodiazépine représentés par la formule I, tels que revendiqués dans la revendication 1, comme médicaments tranquillisants, sédatifs, musculo- 10 relaxants, anti-convulsifs ou potentialisant l'hexobarbital.