FR 2081595 A1 19711210 FR 7011458 A 19700331 La présente invention est relative à de nouveaux dérivés de pyrazoline, à un procédé pour leur préparation et à leurs applications en thérapeutique, en particulier pour leur activité analgésique et anti-inflammatoire. Les nouveaux dérivés de pyrazoline-2 de l'invention répondent à la formule dans laquelle R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe trifluorométhyle, sous réserve que R1 et R2 ne soient pas tous deux un atome d'hydrogène. L'invention comprend aussi les sels de métaux alcalins et alcalino-terreux (sodium, potassium, magnésium, etc.) des composés de formule (I) et les dérivés formylés desdits composés. L'invention a encore pour objet un procédé de préparation des composés de formule I ci-dessus, caractérisé en ce qu'on fait réagir une arylhydrazine de formule sur un aryloylacétate d'éthyle de formule obtenant ainsi une diaryl pyrazoline-2 one-5 de formule on fait réagir la diaryl pyrazoline-2 one-5 ainsi obtenue avec de l'oxychlorure de phosphore et du diméthylformamide, ce qui donne une diaryl-1,3 diméthylaminométhylène-4 pyrazoline-2 one-5 de formule qu'on hydrolyse ensuite pour obtenir le dérivé de formule I. Le premier stade du procédé peut être mis n oeuvre en chauffant vers 1200C environ, de préférence sans solvant, un mélange équimolaire de l'arylhydrazine et de l'aryloylacétate d'éthyle; la diaryl pyrazoline-2 one-5 formée précipite facilement du mélan- ge réactionnel. La diaryl pyrazoline-2 one-5 est ensuite transformée faeile- ment en diaryl-1,3 diméthylaminométhylène-4 pyrazoline-2 one-5 par la réaction classique de Vilsmeier-Haack dans l'oxychlorure de phosphore et le iriêthylformamide. Le composé de formule III ainsi obtenu est ensuite hydrolysé au reflux par une quantité équimolaire d'hydroxyde de métal alcalin (sodium ou potassium par exemple) en solution aqueuse diluée. Le sel du composé de formule (I) ainsi formé passe en solution et il se ddgage de la diméthylamine. On acidifie la phase alcaline (notamment à l'acide acétique'à froid) pour obtenir la base de formule (I). Les exemples non limitatifs suivants illustrent le procédé de l'invention. Exemple 1 A) Méta-trifluorométhylphényl-l phényl-3 pyrazoline-2 one-5 (formule II; R1 = CF3 ,- R2 = H) On chauffe un mélange équimoléculaire de benzoylacétate d'éthyle et de méta-trifluorométhyl-hydrazine à ll5-l2O0C pendant une heure. Le milieu réactionnel finit par se prendre en masse. Après recristallisation dans l'alcool éthylique absolu, on obtient la méta-trifluorométhylphényl-l phényl-3 pyrazoline-2 one-5. P.F. = I280C; Rend. = 85 %. B) Méta-trifluorométhylphényl-l phényl-3 diméthylaminométhylène-4 pyrazoline-2 one-5 (Formule III: R1 = CF3, R2 = H) A une solution de 250 cm3 de chloroforme, 250 cm3 de toluène et une mole de diméthylformamide, on ajoute goutte à goutte sous agitation, et à une température ntexcèdant pas IOOC, une mole d'oxychlorure de phosphore. On ajoute alors à cette première solution une suspension d'une mole de méta-trifluorométhylphényl-l phényl-3 pyrazoline-2 one-5 dans un litre d'un mélange 50/50 en volume de chloroforme et de toluène. Cette addition s'effectue à température ambiante en deux heures et sous agitation. Quand 1'addition est terminée, on met au reflux pendant quatre heures. Après refroidissement, on verse le milieu réactionnel sur de la glace et, sous agitation, on neutralise le milieu par une solution aqueuse-saturée de bicarbonate de sodium. On sépare la couche organique. On extrait à nouveau en phase aqueuse avec deux fractions de 250 cm3 de chloroforme, que l'on réunit à la précédente. On lave une fois la phase chloroformique avec 250 cm3 d'eau. On sèche sur sulfate de sodium. On chasse le solvant. On recristallise dans l'alcool éthylique.absolu le préci pité qui s'est formé. On obtient ainsi la méta-trifluorométhylphényl-l phényl-3 diméthylaminométhylène-4 pyrazoline-2 one-5. P.F.= I54 C; Rend. = 58 . C) Méta-trifluorométhylphényl-l phnyl-3 hydroxyméthylène-4 pyrazoline-2 one-5 (Formule I : R1 = CF3-, R2 = H, dénommée ciaprès LN 1513). A une solution d'une mole d'hydroxyde de sodium dans deux litres d'eau, on ajoute une mole de méta-trifluorométhylphényl-1 phényl-3 diméthylaminométhylène-4 pyrazoline-2 one--5 et on met à reflux pendant quatre heures. On refroidit la solution que l'on extrait ensuite au chloroforme jusqu'd ce que la phase organique devienne incolore. On extrait ensuite à nouveau la phase aqueuse à l'éther sulfurique jusqu'à ce que celui-ci devienne également ineolore. On acidifie à-froid jusqu a pH 4 la phase aqueuse par de l1aci- de acétique. On essore le précipité formé et on le rince à l'eau jusqu'à ce que le pH soit neutre. On sèche sous vide entre 40 et 600. On obtient avec un rendement de 50 % environ la méta-trifluorométhylphenyl-l phényl-3 hydroxyméthylène-4 pyrazoline-2 one-5 de P.F.. I220C. Exemple 2 -. En opérant comme à 1'. exemple 1 et en partant de phényl-hydra- zine et de méta-trifluorométhylbenzoyl acétate d'éthyle, on ob- tient la phényl-1 méta-trifluorométhylphényl-3 hydroxyméthylène-4 pyrazoline-2 one-5 (formule I ; R1 = H ; R2 = CF3) (LN I523) de P.F. 92 C. Exemple 3 En opérant comme à l'Exemple 1 et en partant de méta-trifluoro- méthylhydrazine et de méta-trifluorométhylbenzoyl acétate d'éthyle, on obtient la di(méta-trifluorométhylphényl)-1,3 hydroxyméthylène4 pyrazoline-2 one-5. (Formule I; R1 = R2 = CF3) (LN I525) de P.F. I07 C. On donnera maintenant-ci-dessous les résultats d'essais toxicologiques et pharmacologiques effectués sur les nouveaux composés de formule (I). I - Etude toxicologique La toxicité aiguë a été déterminée par vote buccale chez le rat et chez la souris. L'essai a été pratiqué sur des souris Swiss femelles d'un poids moyen de 20 g et des rats Wistar SPF mâles d'un poids moyen de 100 g. Tous les animaux ont été mis à eun la veille de l'essai. Le produit a été administré en une seule fois par gavages individuels à l'aide d'une sonde oesophagienne. 1) Résultats chez la souris La DL50 calculée après I4 jours par la méthode aux probits est 850 mg/kg pour le composé LN 1513. 2) Résultats chez lé rat- I1 n'a pas été possible de calculer la DL50, le produit étant très peu toxique. On observe IO % de mortalité à 1 g/kg et 40 % de mortalité à 2 g/kg, ce qui permet de conclure à une DL50 supérieure à 2 g/kg chez le rat pour le composé LN 1513. Les composés LN I523 et LN I525 ont une toxicité voisine de celle du LN 1513. Ces résultats montrent que les composés de l'invention sont moins toxiques que la diphényl-1,3 hydroxyméthylène-4 pyrazoline-2 one-5, composé connu voisin. II - Etude pharmacologique On a recherché les activités anti-inflammatoire et analgésique des composés de formule (I). 1) Activité anti-inflammatoire La méthode utilisée est celle de l'oedème aigu à la carragénine. On produit dans la voûte plantaire du rat un oedème par injection d'un volume donné d'une suspension de carragénine. On évalue le pourcentage de protection exercée Par mesure du volume de la patte 3 h après injection de la carragénine. D'après les résultats, des courbes dose-action ont été établies pour tous les produits. On en déd7lit la DE50, dose abaissant de 50 % l'inflammation due à la carragénine. La DE50 du composé LN 1513 est de I40 mgrkg. Elle est du même ordre de grandeur pour les composés LN 1523 et LN 1525. Par contre, le composé connu sans groupes trifluorométhyle (R1 = R2 = H) a, dans les mêmes conditions, une DE50 de 400 mg/kg. 2) Activité analgésique L'action analgésique est recherchée par le test de Sigmund à la phénylbenzoquinone. Les produits se sont montrés très actifs puisque les DE50 sont comprises entre I9 et 40 mg/kg. La DE50 du composé LN 1513 est notamment de 19 mg/kg, et par là bien supérieure à celle du produit connu (R1 = R2 = H) qui n'agit qu'à 100 mg/kg. Les composés de l'invention possèdent donc une activité antiinflammatoire et analgésique marquée et sont peu toxiques. La présence du groupement trifluorométhyle sur le noyau aromatique des composés de formule (I) s'avère nettement favorable à son action pharmacologique. I1 découle des essais précédents que les composés de formule I sont utilisables en thérapeutique humaine comme anti-inflammatoire et analgésique. L'invention a donc encore pour objet un médicament caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un composé de formule (I). Le principe actif peut être présent sous forme de la base ou d'un de ses sels de métaux alcalins ou alcalino-terreux ou de son dérivé formylé. Pour l'administration, le principe actif est normalement associé à un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Le médicament de l'invention est notamment administrable par voie orale (sous forme par exemple de comprimés) ou rectale (sup positoires), le principe actif étant associé aux véhicules ou excipients appropriés a ces formes pharmaceutiques. On donnera ci-dessous, à titre purement illustratif, des formulations de comprimés et de suppositoires: 1) Comprimés à faible dose Composé LN 1513 . ... . . . . . . . . 0,250 mg Excipient . . . . . . . . . . q.s. un comprimé 2 Comprimés à forte dose Composé LN 1513......... 0,500 mg Excipient . . . . . . . . . . .q.s. un comprimé 3) Suppositoires à faible dose Composé LN 1513 . . . . . . . . . 0,200 g Excipient . . . . . . . . . .q.s. un suppositoire 4) Suppositoires à forte dose Composé LN 1513 . . . . . . . . . . 0,500 g Excipient * . . . . . . . . . .q.s. un suppositoire Le médicament est administrable à la dose moyenne de 0,250 g à 2 g de principe actif par 24 heures, cette dose pouvant être modi- fiée suivant les besoins, compte tenu de la faible toxicité du principe actif. REVENDICATIONS 1 - Des dérivés de pyrazoline de formule dans laquelle R1 et R2 representent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe trifluorométhyle, sous réserve que R1 et R2 ne soient pas tous deux un atome d'hydrogène; leurs sels de métaux alcalins et alcalino-terreux et leurs dérivés formylés. 2 - Un procédé de préparation des dérivés de pyrazoline suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir une arylhydrazine de formule sur un aryloylacétate d'éthyle de formule obtenant ainsi une diaryl pyrazoline-2 one-5 de formule on fait réagir la diaryl pyrazoline-2 one-5 ainsi obtenue avec de l'oxychlorure de phosphore et du diméthylformamide, ce qui donne une diaryl-l,3 diméthylaminométhylène-4 pyrazoline-2 one-5 de formule qu'on hydrolyse ensuite pour obtenir le dérivé de formule (I). 3 - Un procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que l'hydrolyse de la diaryl-l,3 diméthylaminométhylène-4 pyrazoline-2 one-5 est effectuée en présence d'un hydroxyde de métal alcalin et le sel du dérivé de pyrazoline de formule (I) ainsi formé est transformé en la base correspondante par acidification. 4 - Un médicament présentant en particulier une activité analgésique et anti-inflammatoire, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un composé suivant la revendication 1. 5 - Un médicament suivant la revendication 4, caractérisé en ce qu'il est présenté sous une forme appropriée à l'administration orale ou rectale.