FR 2119034 A1 19720804 FR 7146309 A 19711223 71 4630V 1 2V19034 La présente invention concerne des dérivés d'acénaphtène et, plus particulièrement, des nitriles et amides d'acénaphtène ayant une activité anti-inflammatoire ainsi que des intermédiaires pour la préparation de ces nouveaux composés. 5 Les composés selon l'invention sont utiles comme agents anti-inflammatoires et sont efficaces dans la prévention et l'inhibition de la formation de tissus de granulomes chez les animaux à sang chaud, par exemple de façon semblable à 1'indométhacine. On peut les utiliser pour diminuer la sensibilité, la douleur et la rigidité dues à l'enflure des 10 articulations chez des espèces mammifères, par exemple en cas d'arthrite rhumatoîde. On peut mettre un composé de formule I donné ci-après, ou un de ses sels physiologiquement acceptables (utilisable selon l'invention) du type décrit ci-après sous une forme de dosage orale selon la pratique pharmaceutique telle que comprimé, capsule, élixir ou poudre pour administration 15 à raison de 100 mg à 2 g par jour environ, de préférence 100 mg à 1 g par jour, en deux à quatre prises. Par exemple, une dose d'environ 150 mg/kg/jour est efficace pour réduire l'enflure des pattes des rats. Les dérivés d'acénaphtène selon l'invention ont pour formule générale la formule ci-après : 20 25 1 2 dans laquelle R et R peuvent être semblables ou différents, l'un de ces substituants au moins devant être un groupe alkyle ayant de 1 à 8 atomes de 30 carbone environ et, de préférence, ayant de 1 à 3 atomes de carbone environ, ou un groupe aminoalkyle substitué (-A-KL 4 ) et l'autre substituant peut 3 4 être un atome d'hydrogène. R et R peuvent être semblables ou différents et peuvent représenter chacun un atome d'hydrogène ou un radical dérivé d'un hydrocarbure choisi parmi les radicaux alkyle comportant de 1 à 8 atomes de 35 carbone environ et, de préférence, de 1 à 6 atomes de carbone environ, les radicaux alkényîe comportant de 2 à 8 atomes de carbone et, de préférence, de 2 à 5 atomes de carbone environ, les radicaux phényle et alkylphényle ou phénylalkyle comportant de 7 à 15 atomes de carbone environ et, de préférence, 71 46309 2 2119034 de 7 à 10 atomes de carbone environ, et A représente un groupe alkylène comportant de 1 à 6 atomes de carbone environ et^ de préférence, de 1 à 4 atomes de carbone environ dans le groupe de pontage. Les radicaux alkyle compris dans les composés selon 5 l'invention sont des radicaux à chaîne droite, ramifiée ou cyclique contenant de 1 à 8 atomes de carbone environ et, de préférence, de 3 à 8 atomes de carbone environ et sont par exemple les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle, tertiobutyle, n-pentyle, méthyl-2 n-butyle, néopentyle, n-hexyle, méthyl-2 n-pentyle, méthyl-3 pentyle, diméthyl-2,2 10 butyte-2, diméthyl-2,3 n-butyle, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle. A titre d'exemples de radicaux alkényle appropriés, on peut citer les radicaux vinyle, butène-1 y le, propène-2 yle et pentène-3 yle. A titre d'exemples de radicaux alkylphényle appropriés, 15 on peut citer tous les isomères des radicaux tolyle, xylyle, mésityle et butylphényle. Les radicaux phénylalkyle sont de préférence les radicaux phényl(alkyle inférieur), dans lesquels le groupe alkyle inférieur contient jusqu'à 6 atomes de carbone environ, tel que les radicaux benzyle, 20 phénéthyle et phénylbutyle. A titre dtexemples de radicaux alkylène (A) appropriés, on peut citer les radicaux méthylène, éthylène, triméthylène et tétraméthylène ainsi que les radicaux dérivés de ceux-ci contenant des chaînes alkyle latérales. 25 On préfère les composés selon l'invention dans lesquels 1 2 R représente un groupe diméthylaminoéthyle ou diméthylaminopropyle et R représente un groupe isopropyle. Comme sels des composés selon l'invention, utilisables selon 1 invention, on peut citer les sels d'addition d'acides physiologiquement 30 acceptables non toxiques. Les acides utiles pour la préparation de ces sels d'addition d'acides comprennent, entre autres, les acides inorganiques tels que les acides halogénhydriques (par exemple l'acide chlorhydrique et l'acide bromhjdrique), l'acide sulfurique, l'acide nitrique et l'acide phosphorique ainsi que les acides organiques, tels que les acides ma lé ique, méthanesulfonique, 35 cyclohexanesulfamique, tartrique, citrique, acétique et succinique. A titre d'exemples de composés selon l'invention, on peut donner les composés 1 à 10 ci-après. 4630V 3 2119034 OlO ch, ch c-c-nh, /J 2 3 oTo c,h.-ch-ç-nh2 c6h5ch2 nsn(CH„)2-ch-c-nh. ^ 2 d 2 Sh7 (p-ch,-c,h.-ch )on(ch,)0-c h-c-nh. 364 22 23 | 2 46309 4 2119034 / \ 2 S 71 46301? 5 2119034 10 15 20 25 30 35 10. (C„Hc)„ N-CHL-C-Ç-NH, 2 5 2 CH>. ■« W' C4»9 , f 0 (ÇH2)2 En outre, l'invention concerne un procédé de préparation des composés de formule I, selon lequel on déshydrate de 1'acénaphtèneacétamide-5, par exemple, par réaction de ce composé avec du pentoxyde de phosphore ou du chlorure de thionyle pour former de l'acénaphtène-acétonitrile-5 de formule : II puis on réalise l'alkylation du nitrile II par réaction de ce nitrile en présence d'une base telle que,par exemple, l'hydrure de sodium ou l'amidure de sodium avec un agent d'alkylation de formule : III R*X dans laquelle X représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, et R est tel que défini ci-dessus, dans un rapport molaire Il/lII compris entre 4:1 et 1:1 environ, à une température comprise entre 20 et 40°C environ, pour former un nitrile de formule : 71 46309 6 2119034 10 iv :h-cn et on hydrolyse enfin le nitrile IV par réaction de ce nitrile avec un acide tel qu'un acide polyphosphorique, un acide minéral tel que l'acide sulfurique ou un acide organique tel que l'acide acétique, ou des mélanges de ces acides, ou un alcoolate de métal alcalin tel que le tertiobutylate de potassium pour former un composé de formule : 15 oTo 20 25 30 35 r -ç-c-nh„ *4 2 On peut en outre alkyler le nitrile IV par réaction de celui-ci en présence d'une base telle que l'amidure de sodium avec un agent d'alkylation de formule : VI r2x dans laquelle r et x sont tels que définis ci-dessus dans un rapport molaire IV/VI compris entre 4:1 et 1:1 environ pour former un nitrile de formule : vii que l'on hydrolyse par réaction avec un acide polyphosphorique ou l'un des acides mentionnés ci-dessus pour former un composé de formule : 71 4630V 7 2119034 15 VIII ^C-Ç-NH 2^* H 2 R O Les intermédiaires II, IV et VII sont des composés nouveaux et en tant que tels font partie de l'invention ; ils peuvent être 10 représentés par la formule : ix oTo r1-'c-cn !2 1 2 dans laquelle r et R sont tels que définis ci-dessus, chaque substituant 1 2 20 R et R pouvant toutefois représenter un atome d'hydrogène. A titre d'exemples de ces composés, on peut citer les composés de formule II et de formules IV 1 2 et VII dans lesquelles R et R peuvent représenter n'importe lequel des radicaux indiqués ci-dessus pour les composés de formule I. Les exemples suivants illustrent l'invention sans 25 toutefois en limiter la portée. EXEMPLE 1 Acénaphtèneacétpnitrile-5 On traite une solution d'acénaphtèneacétamide-5 (3,8 g) dans du toluène (400 ml) avec du pentoxyde de phosphore (12 g) et on chauffe 30 au reflux pendant 90 mn. On évapore le mélange et on traite le résidu à Iteu puis on l'extrait au chloroforme. On lave les extraits dans le chloroforme à l'aide d'une solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium, et d'une solution de sel à 8 7», on sèche (Na^SO^) et on évapore. On ajoute le résidu dans le benzène à une colonne d'alumine chargée à sec (75 g) et on élue 35 au benzène puis à l'aide de mélanges benzène-chloroforme (9:1 et 4:1). On évapore les fractions contenant le nitrile et on cristallise le résidu dans un mélange chloroforme-éther isopropylique pour obtenir le composé du titre (2,03 g, F. 95-95,5°C). Par recristallisation dans l'éther isopropylique, 71 4630V 8 2119034 20 KBr on obtient un échantillon analytique : F 95-95,5°C ; A. 4,45 ^u ; •^TMSr3 6'6° (S' -CH2-CH2"1'2) 5 5'97 (S' Analyse élémentaire : : C 87,01 14 17 Trouvé : C 86,93 H 5,87 N 7,09 Calculé pour C^H^N : C 87,01 H 5,74 N 7,25 EXEMPLE 2 K-isopropyl-acénaphtfeneacétonitrile-5 On refroidit dans un bain de glace une solution de 500 mg d'acénaphtèneacétonitrile-5 dans 10 ml de diméthylformamide et on traite 10 cette solution à l'aide de 111 mg d'hydrure de sodium puis on l'agite pendant une demi-heure. On traite le mélange avec 0,44 ml d'iodure d1isopropyle et on agite à température ambiante pendant une nuit. On verse le mélange dans de l'eau et on extrait à l'éther. On lave les extraits éthérés à l'eau et à l'aide d'une solution de sel à 8 %, on sèche (^£80^) et on évapore. 15 La chromatographie sur plaque du résidu sur gel de silice en utilisant comme solvant de développement un mélange chloroforme-hexane (1:1) donne une bande principale que l'on élue à l'aide d'acétate d'éthyle et que l'on évapore pour obtenir le composé du titre (382 mg sous forme d'une huile). On prépare un échantillon analytique par distillation à 100°C sous 0,02 mmHg : A. (sans solvant) 4,46 ,u ; 6,60 (S, -CH„-CH9-1,2) ; 5,68 (d,J=5,5 cps, / TMS Z ^ CHCN-5). Analyse élémentaire : Calculé pour C^H^N : C 87,48 H 7,28 N 5,95 Trouvé : C 87,14 H 7,32 N 5,53 25 EXEMPLE 3 Chlorhydrate d'à-/ (diméthvlamino)-2 éthvl 7-acénaphtèneacétonitrile-5 On refroidit dans un bain de glace une solution de 4,13 g d'acénaphtèneacétonitrile-5 dans 80 ml de diméthylformamide et on traite cette solution avec 1,0 g d'hydrure de sodium puis on l'agite pendant 45 mn. On 30 traite le mélange avec 2,3 g de bromure de diméthylaminoéthyle et on agite à température ambiante pendant une nuit. On dilue le mélange à l'eau et on l'extrait à l'éther. On lave les extraits éthérés à l'aide d'une solution de sel à 8 %, puis on extrait avec de l'acide chlorhydrique 2N. On alcalinise la fraction acide puis on extrait à l'éther. On lave les extraits éthérés 35 à l'aide d'une solution de sel à 8 %, on sèche (Na^SO^) et on évapore. 0n distille le résidu pour obtenir 3,5 g d'une huile que l'on dissout dans l'éther et que l'on transforme en chlorhydrate à l'aide d'une solution d'HCl dans du méthanol. On cristallise le produit dans un mélange éthanol-éther pour obtenir 71 4630V 9 2119034 le composé du titre (3,72 g, F. 171-173°C). On prépare un échantillon analytique par recristallisation dans un mélange éthanol-éther : F. 171-173"C nfCBr , , 0 4,48 ^u. Analyse élémentaire : Calculé pour C18H2]N2C1 : C 71,89 H 7,08 N 9,32 Cl 11,79 Trouvé : C 71,63 H 7,34 N 9,15 Cl 11,78 EXEMPLE 4 oc-/ (diméthylamino)-2 éthyl 7 (x-isopropyl-acénaphtèneacétonitrile-5 On traite une solution de 3,31 g d'à-/ (diméthylamino)- 2 éthyl_7-acénaphtèneacétonitrile-5 dans 50 ml d'éther avec 0,48 g d'amidure de sodium et on agite puis on chauffe au reflux pendant 7 h. On refroidit la suspension et on la traite avec 3,5 ml de bromure d'isopropyle puis on agite et on chauffe au reflux pendant 3 jours. On traite le mélange à l'eau et à l'éther puis on sépare la couche éthérée. On extrait la couche aqueuse à l'aide d'une quantité supplémentaire d'éther. On lave les fractions éthérées réunies avec une solution de sel à 8 %, on sèche (Na_S0,) et on 2 4 évapore. On cristallise le résidu dans un mélange éther isopropylique-hexane pour obtenir le composé du titre (2,05 g, F. 89-90°C). Par recristallisation dans l'éther isopropylique, on obtient un échantillon analytique : F. 90-91cC 7LKBr 4,48 /U ; 7,90 (S, Me2N ), 6,60 (S, -CH2"CH2-1,2). Analyse élémentaire : Calculé pour C01H0,N„ : C 82,31 H 8,55 N 9,14 AL ZO Z Trouvé : C 82,04 H 8,71 N 9,16 EXEMPLE 5 «-/ (diméthvlamino)-2 éthv1J-acénaphtèneacétamide-5 On agite à 120°C pendant 1 h 30 une suspension de 250 mg de chlorhydrate d'à-/ (diméthylamino)-2 éthyl 7-acénaphtèneacétonitrile 5 dans 5 ml d'acide polyphosphorique. On verse le mélange dans de l'eau glacée et on agite jusqu'à ce qu'on obtienne une solution. On extrait la fraction aqueuse à l'éther puis on 1'alcalinise. On extrait la fraction alcaline au chloroforme et on lave les extraits dans le chloroforme à l'aide d'une solution de sel à 8 1, on sèche (Na2S0^) et on évapore. On cristallise le résidu dans un mélange acétone-éther isopropylique pour obtenir le composé du titre (196 mg, F. 183-184°C). Par recristallisation dans l'acétone, on obtient un échantillon analytique : F. 188-189°C ; À, 6,00 ^u ; •^IMS*3 1,19 (S' Me2N) 6t 6,60 (S' -CH2-CH2-1'2)' Analyse élémentaire : Calculé pour C^H^I^O : C 76,56 H 7,85 S 9,92 Trouvé : C 76,29 H 8,06 y 9,7 6 71 4630V 21 19034 EXEMPLE 6 oc-/ (diméthylamino)-2 éthyl 7 g-isopropyl-acénaphtèneacétamide-5 Oïl chauffe au reflux pendant 70 h une solution de 500 mg d'à-/ (diméthylamino)-2 éthyl 7 a-isopropyl-acénaphtèneacétonitrile-5 5 dans 1,5 ml d'acide acétique, 1,5 ml d'eau et 1,5 ml d'acide sulfurique. On verse le mélange dans de l'eau, on alcalinise au carbonate de potassium et on extrait au chloroforme. On lave les extraits dans le chloroforme avec une solution de sel à 8 %, on sèche (Na^SO^) et on évapore. La chromatographie sur plaque du résidu, sur gel de silice, à l'aide d'un mélange acétate d'éthyle- 10 méthanol (7:3) comme solvant de développement, donne une bande principale que l'on élue avec un mélange acétate d'éthyle-méthanol (1:1) et que l'on évapore pour dotenir 121 mg du composé du titre. On prépare par distillation un échantillon analytique qui, laissé au repos, se solidifie : F. 77-79°C ; ■>KBr , A. 6,01 yu. 15 Analyse élémentaire : Calculé pour C„.HOQNo0 : C 77,73 H..8,70 N 8,63 /.i. JLo Z Trouvé : C 77,65 H 8,59 N 8,55 EXEMPLES 7 à 14 En suivant le mode opératoire des exemples 1, 3 et 5 20 mais en remplaçant le bromure de diméthylaminoéthyle par les composés indiqués dans la colonne de gauche du tableau I ci-après, on obtient les produits indiqués dans la colonne de droite de ce tableau. EXEMPLES 15 à 20 En suivant le mode opératoire des exemples 1, 3, 4 25 et 6 mais en remplaçant le bromure de diméthylaminoéthyle dans l'exemple 3 par le composé R^X indiqué dans la colonne 1 du tableau II ci-après et en 2 remplaçant le bromure d'isopropyle par le composé R X indiqué dans la colonne 2 de ce tableau, on obtient le produit indiqué dans la colonne 3 du tableau II ci-après. 71 4630V 2119034 Exemple n° TABLEAU I rlX R 7. c2h5, CH„ *N(CH0).-I g2h5. gh; :"«V* 8* (ch3(( ))42n"gh2"br (ch. 2n-ch2- c4h9 ^-(CH2)3-C1 v( n-(ch2)3' 10. ch„ ch3~ch=ch y 'f™2)4"1 ch, ch3~ch=ch 2^-n-(ch„).-/ 2 4 11. 12. 13. (C2H5)2 N-(CH2)2-Br ch3-ch=ch-ch2nh-(ch2)5ci CH„~CH^ fH3 C4H9- 'N-CH-CH2-Br (c2h5>2 n-(ch2)2- ch3-ch=chch2-nh~(ch2)5-ch i 3 ch ch--ch\ [ 3 j ^ n-ch-ch2- W 14. (ch3-çh=ch)2n-(ch2)3~i chn (ch3-c=ch)2n-(ch2)3-CH„ Exemple ni 15 16 17 18 19 20 T A B L E AU II Colonne 1 Colonne 2 A (ch3)2n(ch2)3-i C3H7\ n(ch ).-Cl ✓ L 4 C2V w ch3ch=ch" ^n(ch2)2-i h2n(ch2)2-i H2N(CH2)3-Br C5Hll~Br (ch, ch2)2n(ch2)5- iso-C3Hy-Cl ch„ C2H5 / 2 3 chgch-cb W ,n(ch2)6-i ch3-i Colonne 3 r -c-c-nh„ ^C6H13^2N^CH2^3~ (ch3)2n(ch2)3- C,H 3 7\ C2H5 y W CH3ch=fch (ch2)2- h2n(ch2)2" h2n(ch2)3- C5Hll" (CVONCH2)2N(CH2)5 iso-CjH^- ch 3~\»(CK2V c2uf ch3ch=ch. W -N CH. 1 4630V 13 2119034 REVENDICATIONS 1. Nouveaux dérivés d'acénaphtène caractérisés en ce qu'il répondent à la formule : dans laquelle R et R peuvent être semblables ou différents et l'un au 1 2 moins des substituants R et R représente un groupe alkyle contenant de 1 à 8 atomes de carbone environ ou un groupe aminoalkyle substitué de r3 formule -A-N^f 4 et l'autre substituant peut représenter un atome d'hydrogèn R 3 4 les substituants R et R peuvent être semblables ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 8 atomes de carbone environ, un groupe alkényle contenant de 2 à 8 atomes de carbone environ, un groupe phényle ou un groupe alkylphényle ou phényl-alkyle contenant de 7 à 15 atomes de carbone environ et A représente un groupe alkylène contenant de 1 à 6 atomes de carbone environ. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule : r -ch-c-nh2 3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en a-/ (diméthylamino)-2 éthyl / a-isopropyl-acénaphtène-acétamide-5. 4. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en oc-/ (diméthylamino)-2 propyl_/ oc-isopropyl-acénaphtène-acétamide. 5. Nouveaux dérivés d'acénaphtène caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale : 1 4630V 14 2119034 1 2 dans laquelle R et R sont tels que définis dans la revendication 1, sauf, que R^ et R2 peuvent représenter chacun un atome d'hydrogène. 6. Composés selon la revendication 5, caractérisée en ce qu 'ils répondent à la formule générale : 7. Composé selon là revendication 5, caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale : 71 4630V 15 2119034 25 8 Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on hydrolyse un composé de formule : dans laquelle R''" et R2 sont tels que définis dans la revendication 1. 9. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, 2 dans lesquels R représente un atome d'hydrogène, caractérisé en ce qu'on fait réagir de 1'acénaphtèneacétamide-5 avec un agent déshydratant pour former l'acénaphtèneacétonitrile-5, on fait ensuite réagir 1'acénaphtène-15 acétonitrile-5 avec un agent d'alkylation de formule : R*X dans laquelle X représate un atome de chlore, de brome ou d'iode et R''" est tel que défini dans la revendication 1, pour former un nitrile de formule : 20 R1-CH-CN dans laquelle est tel que défini dans la revendication 1 et on hydrolyse ensuite ce nitrile pour former un amide de firmule : 30 r1-ch-c-nh9 1 dans laquelle R est tel que défini dans h revendication 1. 35 10.' Procédé de préparation des composés selon la revendica- 1 2 tion 1 dans lesquels R et R sont différents d'un atome d'hydrogène, caractérisé en ce qu'on fait réagir de 1'acénaphtèneacétamide-5 avec un agent déshydratant pour former de l'acénaphtèneacétonitrile-5, puis on fait réagir l'acénaphtèneacétonitrile-5 avec un agent d'alkylation de formule : 71 4630V 16 2119034 10 15 20 25 1 R x dans laquelle X représente un atome de chlore, de brome ou d'iode et R1 est tel que défini dans la revendication 1 pour former un nitrile de formule : oio R1-CH-CN dans laquelle R''" est tel que défini dans la revendication 1 et on fait réagir ce nitrile avec un agent d'alkylation de formule : R^ 2 dans laquelle X est tel que défini ci-dessus et R est tel que défini dans la revendication 1 pour former un nitrile de formule : 1 2 dans laquelle R et R sont tels que définis ci-dessus et on hydrolyse ce nitrile pour former un composé de formule : 30 1 2 dans laquelle R et R sont tels que définis ci-dessus. 1 1. Nouveaux médicaments utiles notamment comme agents 35 anti-inflammatoires, caractérisés en ce qu'ils consistent en composés selon les revendications 1 à 7 . 12. Compositions thérapeutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent comme ingrédient actif un médicament selon la revendication 11. J3. Formes pharmaceutiques appropriées à l'administration des compositions selon la revendication 12\