FR 2062872 A1 19710702 FR 6932591 A 19690924 La prdsente invention vise l'amélioration de la saveur de certaines pénicillines en préparant leurs sels d'aluminium. L'ampicilline, acide D(-)6(a-aminophénylacétamido)pénicillinique, et la métampicilline, acide D(-)6(a-méthylène- aminophénylacétamido)-pénieillinique, sont deux antibiotiques à large spectre actifs vi-d-vis des germes gram-positifs et gramnégatifs; la métampicilline a en outre la propriété d'âtre remar qRablement résistante à la dégradation opérée par la pénicillinase. L'ampicilline et la métampicilline sont particulièrement indiquées en pédiatrie par voie-orale, en raison de leurs activités et de leur innocuité. Malheureusement, leur utilisation par voie orale sous forme de gouttes et sirops extemporanés ou de granulés st limitée par une saveur désagréable que n1 ont pas encore su masquer les techniques galéniques. On a trouvé à présent que les sels-d'aluminium de ces antibiotiques, insolubles dans l'eau, sont de façon surprenante sans saveur, et que, par suite,ils conviennent parfaitement pour le traitement par voie orale des enfants. La présente invention a pour objet un procédé d'édulco- ration de l'acide D(- )6(a-aminophénylacétamido )-pénicillinique et des homologues qui en découlent en remplaçant le groupe a-amino par un groupe a-N-CHR, où R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkylellnéairé ou ramifié en C1-C12, un radical aryleou un radical arylalkyle éventuellement substitué. Ce procédé est caractérisé en ce que l'on fait réagir le sel sodique des antibiotiques avec l'hydrate du chlorure d'aluminium en solution aqueuse acétonique. L'invention vise également les produits industriels nouveaux obtenus selon le procédé de l'invention et leurs applications thérapeutiques, notamment en pédiatrie, sous des formes pharmaceutiques eonvenables, en particulier, par voie orale. Outre les sels sodiques de l'ampicilline et de la métampicilline conviennent ceux des acides D(-)6-phénylacétamidopénicil- liniques qui possèdent en position a de la fonction acétamide, les radicaux a-propylidèn=ks. a-butylidèneamino, a-isobutyli- dèneamino, a-pentylidèneamino, a-2-éthyl-butylidèneamino, a-n-ep- tylidèneamino, a-n-octylidèneamino, a-nonylidèneamino, a-décylidèneamino, a-dodécylidèneamino, a-benzylidèneamino, å-salicylidèneamino, etc... Les produits obtenus se présentent sous forme de sel d'aluminium basique. Les dérivés-de l'ampicilline et de la metam- picilline possèdent les formules suivantes: Les nouveaux sels I et II présentent un aspect de pou- dres blanches, amorphes, isolubles dans l'eau, stables à tempéra- ture ordinaire et en suspension aqueuse. Administrés par voie orale, les sels I et II détermi nent des niveaux hématiques élevés et surtout plus prolongés par rapport à ceux qu'on obtient avec les acides respectifs ou leurs sels de Na. La forme pharmaceutique de choix pour les sels d'alu minium selon l'invention est le granulé (contenant 100 mg de principe actif dans 2 g), à administrer tel quel par voie orale à petites doses ou dissous dans un égal volume d'eau et administré en gouttes ou à petites cuillères. Les doses à prescrire aux enfants sont de préférence de l'ordre de 50 mg/kg de principe actif par gour ou diversement selon l'avis du médecin Les exemples suivants sont donnés pour illustrer l'in- vention sans être limitatifs. Exemple 1 D(-)6-(&alpha;-aminophénylacétamido)-pénicillinate basique d'aluminium trihydraté. 403,5 g (1 mole) d'ampicilline trihydraté, finement broyés, sont dispersés dans 2600 ml d'eau refroidie à 70C. On ajoute goutte à goutte, sous agitation et tout en conservant la température entre 7 et 100C, 500 ml de solution 2N de soude; on corrige le pH à 7,6. Lorsque la dissolution est complète, on ajoute sous agitation et en refroidissant, 2600 ml d'acétone et ensuite, à petites portions, 126 g de chlorure d'aluminium hexahydraté, dissous dans 900 ml d'eau. On obtient un précipité blanc qui est filtré, lavé sur filtre avec un mélange acétone-eau (1:2), Jusqu a la disparition des ions chlore, et ensuite avec de l'acétone. Le produit est desséché sous vide à 40-450C. On obtient 322 g de D(-)6-(a-aminophénylacétamido)-péni cillinate basique d'aluminium trihydraté. Analyse : (C16H18N304S)2 Al(OH),3H2O P.M.=794,85 Titre chimique (lien lactamique) Calculé 87,66 Trouvé 83,96 Al 3,39 3,22 H20 6,80 6,62 Exemple 2 D (-) 6-[(&alpha;-méthylèneamino)-phénylacétamido]-pénicillinate basique d'aluminium trihydraté. 403,5g (1 mole) d'ampicilline trihydraté finement broyés sont dispersés dans 1800 ml d'eau refroidie à 70C. On ajoute sous agitation 128 ml de formaline 40% et ensuite, goutte à goutte, pendant 1 heure environ, touJours sous agitation, tout en conservant la température entre 7 et 100C, 500 ml de solution ?N de soude. On corrige le pH de la solution à 7,2; Lorsque la solution est complète on ajoute sous agitation et toujours en refroidissant, 2800 ml d'acétoneet ensuite à petites portions 126 g de chlorure d'aluminium hexahydraté dissous dans 900 ml d'eau. Au cours de l'addition on maintiént le pH entre 4,5 et 4,8 en ajoutant éventuellement quelques ml dsune solution saturée d'acétate sodique. On obtient un précipité blanc qui est filtré, lavé sur filtre avec un mélange dSacétone/eau (1:2) jusqu'à éloigner complue tement les ions de chlore, et ensuite avec de l'acétone. Le produit est desséché sous vide à 40-450C. On obtient 328g de D(-) 6-[&alpha;-(méthylèneamino)phénylacétamido]-pénicillinate basique d'aluminium trihydraté. Analyse (C17Hl8N304S)2Al(OH),3H20 P.M. - 818,87 titre chimique Calculé 88,27 trouvé 83,37 CH2O 7,32 7,07 Al 3,29 3,12 HO 6,60 6,38 Exemple 3 (Composition pour granulé) D(-) 6-(&alpha;-amino-phénylacétamido)pénicillinate basique d'aluminium trihydraté (titre 83,96) 6 g glucose 25 g essence de griotte poudre 0,600 g essence de crème hollandaise 0,300 g colorant E 123-132 (rouge griotte) 0,150 g saccharose q.s.p. 100 g E 123 et E 132 sont les dénominations adoptées par la Commission pour les colorants de la Communauté Economique Européenne: E 123 = amarante, ou bordeau S: sel sodique de l'acide 2-(4'-sulfo l'-naphtylazo) 2-naphtol-3,6-disulronique E 132 = indigotine, ou sel disodique de l'acide indigotin-5-5' disulfonique; Exemple 4 (composition pour granulé) D(-) 6- g a-(méthylèneamino)phénylacétamido7-Pénicillinate basique d'aluminium trihydraté (titre 83,37) 6 g lactose 25 g glyeyrrhizinate monoammonique 0,200 g essence de citron (poudre) 0,250 g essence d'orange (poudre) 0,250 g érhythrosine 0,025 g saccharose q.sp. 100 g En clinique humaine,. administrés par voie orale, les nouveaux sels d'aluminium déterminent des niveaux hématiques élevés et surtout plus prolongés, par rapport à ceux qu'on obtient avec les sels sodiques correspondants. Ils sont en outre très actifs au point de vue thérapeutique dans les infections soutenues par les germes compris dans leur spéctre d'activité. Ils Qe sont révélés particulièrement actifs dans les pneumonies, les abcès, les amygdalites, les otites, les pyélocystites, les choléeystites, dans les affections typholdes et paraptyphordes notamment. La tolérance a été toujours bonne. REVENDICATIONS 1.- Procédé de préparation de l'acide D(-) 6-(a-aminophénylacétamido) pénicillinique et des homologues qui en découlent en remplaçant le groupe a-amino par un groupe a-N=CH-R, où R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié en C1 -C12, un radical aryle ou arylakyle éventuellement substitué, ledit procédé étant caractérisé en ce que l'on fait réagir le sel sodique des antibiotiques avec l'hydrate de chlorure d'aluminium. 2.- Procédé de préparation selon la revendication 1 de l'acide D(-) 6-(a-aminophénylacétamido) pénicillinique et de ses homologues a-N=CH-Roù R est défini comme plus haut, caractérisé en ce que la réaction du sel sodique des antibiotiques avec l'hy- drate du chlorure d'aluminium s'effectue en phase aqueuse acétonique. 3.- Produits industriels nouveaux caractérisés en ce qu'ils sont obtenus selon le procédé de l'une quelconque-des revendications 1 ou 2. 4.- Produit selon la revendication 3 caractérisé en ce qu'il s'agit du trihydrate de D(-) 6-(a-aminophénylacétamido) pénicillinate basique d'aluminium. 5.- Produit selon la revendication 3 caractérisé en ce qu'il s'agit du trihydrate de D(-) 64a-méthylèneaminophénylàcétamido) pénicillinate basique d'aluminium. 6. Compositions thérapeutiques caractérisées en ce -qu'elles contiennent au moins un des composés selon la revendication 3 comme ingrédient actif. 7. - Compositions thérapeutiques pour enfant selon la revendication 6 caractérisées en ce qu'elles se présentent sous forme de granulés administrés par voie orale à raison de 50 mg/kg par Jour.