FR 2059548 A1 19710604 FR 7026826 A 19700721 70 26826 - 1 - 2059548 La présente invention se rapporte à de nouvelles compositions présentant des propriétés dermatologiques remarquables et en particulier à des compositions antiséborrhéiques ou antiacnéiques. On sait que l'hydroxy- 3 bis- (hydroxy-méthyl)-4,5 méthyl-2 pyridine, encore appelée "pyridoxine" de formule : ch2oh . .. (I) 10 H3C possède d'intéressantes propriétés dermatologiques. La Société demanderesse vient de découvrir qu'en combinant les propriétés du composé de formule I aux pro-15 priétés particulières de la cystéine et de la cystéamine ou de leurs dérivés, on pouvait préparer des compositions présentant des propriétés dermatologiques remarquables. On obtient en particulier des résultats remarquables au moyen de composés dérivant de la cystéine ou de 20 la cystéamine par substitution sur l'atome de soufre d'un reste dérivé de la pyridoxine. La présente invention a pour objet le produit industriel nouveau que constitue une composition antiséborrhéique ou antiacnéique, caractérisée par le fait qu'elle 25 contient, dans un véhicule approprié au moins un composé répondant à la formule : çh oh ho _ /vce 1 i ' h^c-j 3° u J. M (II) dans laquelle R représente un reste organique comportant au moins une fonction aminé et éventuellement une fonction acide carboxylique, la fonction acide pouvant être éventuellement 35 estérifiée ou amidifiée, cependant que la fonction aminé peut être salifiée par un acide minéral ou organique, substituée par un radical acyle, sulfonyle, un ou deux radicaux alcoyles pouvant comporter des fonctions acide, ester, amide, aminé3 alcool, guanidine, ou peut encore être quaternisée. / S.104 70 26826 -2- 2059548 Selon une variante, le reste. R correspond au groupement : - CH2 - CH - NHR3 ' ' - COR-h . : . ; - dans lequel R^ représente un atome d'hydrogènej un radical S02R', un radical COR* dans lesquels R' représente un radical alcoyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical aryl ; ou»t-amin6 acylej R^ représente un radical hydroxy, alcoxy ou -NH2« Selon une variante, le reste R correspond au R„ groupement : *1 , - C - (CH„) - CH„ - NC i 2. n 2 \ r2 - dans lequel R^ et R2 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur de 1 à 3 atomes de carbone, R^et R2 pouvant être identiques ou différents, la fonction aminé pouvant être salifiée par un acide minéral ou organique, substituée par un radical COR', SO^R' dans lesquels R' a la même signification que ci-dessus, un ou deux groupements alcoyles pouvant comporter des fonctions acide, ester, amide, aminé, alcool, guanidine, ou encore être quaternisée, n est un nombre entier égal à 0 ou 1. Parmi les acides minéraux et organiques pouvant être utilisés, on peut citer l'acide chlorhydrique. l'acide malique, l'acide citrique, l'acide tartrique,-l'acide nicotinique. Parmi les composés qui peuvent être utilisés selon l'invention, on peut citer ceux pris dans le groupe que constituent la S- j hydroxy-5 hydroxyméthyl-4 méthyl-6 * pyridyl-3 méthylj $ -cystéine, de formule : ho H,C. h2oh V VCH„-S-CHO-CH-CQ0H 3 \N / ! 2 . ^.2 NH2 le diehlorhydrate de/3-amino éthyl thio méthyl-5 hydroxy-3 hydroxyméthyl-4 méthyl-2 pyridine de formule : / S.104 H2-S^CH2-CH2-NH2 , HC1 70 26826 2059548 - 3 - le malate d'(hydroxy-5 hydroxyméthyl-4 mëthyl-6 pyridyl-3) méthylthio-2 éthylammonium de formule : CH2OH H° CH2"S"CH2"CH2"NH2 » H02C-CH0H-CH2-C02H «Ï CH3 v ' 5 5 \n/ Le procédé de préparation des composés de formule II décrits ci-dessus comprend une première étape dans laquelle on transforme du chlorhydrate de pyridoxine dont la fonction 10 phénol en position 3 et la fonction alcool en position 4 ont été bloquées par cétalisation en milieu acide, en dérivé chloré par action du chlorure de thionyle, et une deuxième étape dans laquelle on fait réagir sur le dérivé chloré obtenu un thiol ou un thiolate alcalin de formule : 15 A - S - R - dans laquelle A représente soit un atome d'hydrogène, soit un atome alcalin et R possède la signification indiquée pour la formule II, et qu'on procède enfin à l'hydrolyse du groupement protégeant 20 les OH de la pyridoxine en position 3 et 4 sous l'action d'un acide minéral ou organique dilué. La cétalisation nécessaire au blocage des deux groupes hydroxy du chlorhydrate de pyridoxine peut' être effectuée soit par l'acétone, soit encore par la cyclohexanone, 25 la cyclopentanone et la mêthyl éthyl cétone. Il est également possible de procéder â cette cétalisation à l'aide d'un aldéhyde tel que le benzaldéhyde. Dans un autre mode de mise en oeuvre du procédé, il est également possible de remplacer la cétalisation par 30 une acylation et en particulier une acétylation. Dans une variante de ce procédé, le thiol destiné à réagir sur le dérivé chloré de la pyridoxine est transformé préalablement en thiolate par action d'un agent basique tel qu'un alcoolate, une aminé ou une base minérale dans un solvant 35 de préférence polaire. Un autre procédé de préparation permet d'obtenir les composés de formule II, ce procédé consiste à faire réagir un dérivé halogèné de formule RX (R ayant la signification indiquée pour la formule II) sur un dérivé de la pyridoxine 40 de formule : / S.104 70 26826 20595^ _ 1} - H2GH ho-// Vch2sh CH. jJyN 5 Le procédé de préparation des composés de formule II dans lesquels R = -CH2-CH-C02R'' NHCOCH^ (R' représentant un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle 10 inférieur) consiste à faire réagir un ci- acétamidoacrylate de formule : CH = C - C09R' ^ t ^ NH-C0-CH3 sur un dérivé de pyridoxine de formule : 15 CH20H HO -/^>GHn-S-C-NH. CH, 11—2 " ^ +2 Cl t| nh, 2 Dans un premier mode de réalisation, la composition 20 peut constituer une composition cosmétique et se présenter sous forme d'une solution ou encore d'une dispersion, d'une crème ou d'un gel. La composition est alors destinée à être appliquée directement sur la peau. Selon ce mode de réalisation, la composition cosmétique contient de 0,1 à 5 % et de 25 préférence de 1 à 3 % en poids de composé actif. La composition cosmétique selon l'invention peut également comprendre divers additifs cosmétiques qui dépendent également de l'utilisation à laquelle elle est destinée. C'est ainsi que les compositions selon l'invention peuvent 30 se présenter sous forme de solution contenant également des agents tensio-actifs et constituer des shampooings. Les compositions selon l'invention peuvent également se présenter sous forme de solution alcoolique ou hydroalcoolique contenant également des résines telles que celles utili-35 sées habituellement dans les laques et les lotions de mises en plis. Dans ce cas particulier, elles peuvent être conditionnées sous forme d'aérosols de manière à constituer des laques destinées à maintenir la chevelure dans une configuration particulière . / S.104 70 26826 - 5 - 2059548 n Dans un second mode de réalisation selon l'invention, la composition peut se présenter sous forme de composition ingérable destinée à un traitement par voie orale. Dans ce cas, le véhicule de la composition est constitué par tout support ingérable conventionnel et conditionné sous forme de tablettes, de comprimés, de pil-lules, de gélules, d'ampoules. Selon ce mode de réalisation, la concentration du composé actif est comprime entre 0,75 et 355 et de préférence entre 1 et 1,55? en poids. La présente invention a également pour objet une composition destinée au traitement dé l'acné et de la séborrhée, caractérisée par le fait qu'elle contient simultanément, dans un véhicule approprié, de la pyridoxine et au moins un composé pris dans le groupe que constituent la cystéine, la cystéamine et leurs dérivés. La concentration du composé actif dans les compositions selon ce mode de réalisation est comprise entre 0,1 et 35?. Les compositions répondant à ce dernier type peuvent prendre toutes les formes énumérées ci-dessus. Afin de mieux faire comprendre l'invention, on va en donner maintenant certains exemples de préparation des divers composés actifs, ainsi que des exemples de compositions cosmétiques selon l'invention. exemple a Préparation du S- [hydroxy-5 hydroxyméthyl-4 méthyl-6 pyridyl-3 méthyl] Z -cystéine (VI) Le composé VI a été préparé à partir du chlorhydrate de pyridoxine (I, HCt) selon le schéma réactionnel suivant : CHgOH ch ,ch2oh ch Acétone h+ ^ch2OH Il SOC£ Hce NH2 hsch2-ch-c02h oh - III Hce ,cho-s-cho-ch-c0oh 2 2 1 2 nh2 IV ^,CH2C£ hc-t 1) H3O' 2) oh" 2059548 Les hydroxyles des fonctions phénol en 3 et alcool en 4 de la pyridoxine sont bloqués par formation de cétal avec l'acétone en milieu acide ; l'hydroxyle libre en 5 est alors substitué facilement par action du chlorure de thionyle ; par réaction du dérivé chloré IV avec la cystéine, puis coupure du groupe protecteur isopropylidène en milieu acide, on obtient le produit VI attendu. a ) - Préparation du chlorydrate de l'hydroxyméthyl-5 triméthyl-2 2,8 , 4H m-dioxino (4,5-c) pyridine (III) On fait barboter HC1 sec dans une suspension bien agitée de 150 g de chlorhydrate de pyridoxine (I,HC1) dans 1500 cm3 d'acétone anhydre en maintenant la température entre 5 et 10° au moyen d'un bain de glace. Le solide passe en solution au bout de 1 h. 30 à 2 h. Le barbotage d'HCl est poursuivi pendant 30 minutes encore à 5-10°C, puis on enlève le bain de glace et arrête l'introduction d'HCl quand la température atteint 20° C. La solution a absorbé alors entre 650 et 700 g d'HCl. L'agitation est poursuivie pendant 1 h à 20° C, puis on laisse reposer pendant 15 h à - 15°C. Les cristaux formés sont filtrés et on chasse l'acide chlorhydrique de la solution au moyen d'un évaporateur rotatif sous vide à 20°C. Après refroidissement de la Solution pendant quelques heures à -15°C, on recueille un nouveau lot de cristaux que l'on joint au précédent. Les cristaux sont lavés à l'acétone anhydre jusqu'à filtrat incolore puis essorés. Le rendement est de 97 % (173 g). Le produit fond à 210-215°C et ne contient pas de phénol libre (test à la dichloroquinone chlorimide). b ) - Préparation du chlorhydrate de chlorométhyl-5 triméthyl-2, 2,8 4h m-dioxino (4,5-c) pyridine (IV) 173 g de III sont ajoutés par portions à 500 cm3 de chlorure de thionyle ; la solution obtenue est agitée pendant 4 à 5 h à température ordinaire puis laissée au repos pendant une nuit. L'excès de chlorure de thionyle est évaporé sous vide ; le résidu solide est repris par 200 cm3 d'éthanol / s. 104 70 26826 - 6 - chgoh ho .^x^^-s-chg-ch-cojh V^-N CH3-^N NH2 vi 70 26826 2059548 - 7 - absolu, agité pendant une heure, filtré, lavé à l'éthanol, puis à l'éther et essoré. On obtient 163 g de XV. les eaux-mères précipitent encore 8 g de XV par addition d'éther. Le produit fond à 175-178°C et est assez pur pour les réactions ultérieures (on vérifie par le test à la di-chloroauinone chlorimide qu'il ne contient pas de phénol libre). c ) Préparation de 1tÇt riméthyl-2,2,8 4 H si-dioxino (4,5-c) pyridyl-3 méthyl thio . -3 alanine (Y) Une solution de 31 ■> 5 g de chlorhydrate de cystéine dans 200 cm3 d'eau et 200 cm3 d'éthanol est neutralisée, sous azote et sous agitation, par 40 cm3 de soude 51ï.0n S-joute à cette solution simultanément 53 g de I? et -40 cm3 de soude 5 N. Quand l'addition est terminée on introduit à nouveau et Internent 40 cn3 de soude 5 N. L'agitation est poursuivie pendant 1 h. On vérifie par le test au nitro-prussiate qu'il ne reste pas de thiol libre. La solution est ccidifiée par 40 cm3 d'HCl 5N puis abandonnée pendant 1 h. à 0°C; le précipité forné est filtré, lavé à l'er.u et séché sous vide en présence de I)205* Le Pro d ) Préparation de VI Le produit VI a été préparé par hydrolyse du produit V en milieu hydroalcoolique à 80°C, en présence d'acide chlorhydrique (2 équivalents) - Rendement : 91 %. Il est plus généralement obtenu à partir de IV sans isolement de l'intermédiaire V : le mélange de réaction de IV avec le chlorhydrate de cystéine en présence de soude est acidifié par 120 cn3 d'HCl 5N et porté à l'ébullition pendant 15 à 20 minutes. Après refroidissement, la solution est passée sur une résine échangeuse drions (forme aèide), qui retient le produit de réaction et les ions Ma+; après abondant lavage à l'eau de la résine, un traitement par une solution d'ammoniaque en libère VI. La solution obtenu est concentrée à sec sous vide et le résidu est repris par de l'acétone, filtré, lavé à l'acétone et essoré : il pèse JO g (Rendement 92 %) et fond à 215-220°C. Ce produit brut peut être cristallisé / S. 104 70 26826 2059548 - 8 - dans un mélange d'eau et d'acétonitrile. On recueille ainsi 29 g de paillettes blanc jaunâtre, peu solubles dans l'eau, le méthanol et l'éthanol ; et fondant à 220-224°C. Le produit VI présente un pouvoir rotatoire : 5 D2- + 20° (c = l,HCeN). Analyse : G..H /-N 0„S - Calculé % N 10,29 S 11,77 11 îo 4 Trouvé • % 10,30 11,75 Par action d'HCl, le produit VI donne facilement un chlorhydrate,qui cristallise dans un mélange de méthanol et d'acétonitrile sous forme de cristaux blancs. P = 210-215°C. 10 EXEMPLE B Préparation du dichlorhydrate de /3-aminoéthylthiométhyl-5 hydroxy-3-hydroxyméthyl-4 méthyl-2 pyridine (VII) Celui-ci peut être préparé selon le schéma indiqué 15 à l'exemple 1 pour préparer le produit VI en faisant réagir sur IV le f?-aminoëthanethiol au lieu de la cystéine. Mode opératoire : Un mélange de 53.g de IV et 29,7 g de chlorhydrate de 0-aminoéthanethiol dans 200 cm3 d'eau et 200 cm3 d'éthanol est neutralisé par 80 cm3 de soude 5 N 20 sous azote et sous bonne agitation. On ajoute encore 40 cm3 de soude 5 N et poursuit l'agitation, pendant une heure. La "solution est ensuite chauffée pendant 10 minutes sous reflux avec 120 cm3 d'HCl 5 N ; après avoir concentré à sec, on traite le résidu par 1000 cm3 de méthanol et un peu d'eau, on ajoute 25 de l'acétate d'éthyle jusqu'à trouble, puis on laisse cristalliser à température ordinaire. Le produit (37 g) se présente sous forme d'aiguilles blanches solubles dans l'eau, insolubles dans le méthanol et dans l'éthanol ; il fond à 218°C. 30 Par concentration des eaux-mères et addition d'acétate d'éthyle, on recueille encore 20 g de produit VII-Rendement total : 95 %• Analyse : C10HlgCl2N2O2S - Calculé % Cl 23,54 N 9,30 S 10,64 - Trouvé 23,53 9,02 10,45 35 Indice d'acide (meq/g)-calculé 9,96 (phénol et 2 HCi) -trouvé 9,95 / S.104 70 26826 2059548 Formule - 9 - CjH20H HO. CH, / \ \_CH2-S-CH2-CH2-NH2 ,HC1 N , ?♦ H Cl VII 10 EXEMPLE C Préparation du i3-aminoéthylthiométhyl-5 hydroxy-3 hydroxyméthyl-4 méthyl-2 pyridine (VIII) Le composé VIII a été préparé à partir du composé de formule IV indiqué à l'exemple A, selon le schéma réac-tionnel suivant : 15 cç CH 20 CH2OH \,-v- -—CH201 hsch5-ch„ i c NH CH 3 IV i, OH- N/ HC# -CH2-S-CH2-CH2-NH2 VIII 25 30 35 Dans une solution bien agitée de 0,2 mole de (IV) et 0,2 mole de chlorhydrate de p-aminoéthanethiol dans 200 cm3 d'eau et 200 cm3 d'éthanol, on introduit rapidement 80 cm3 de soude 5N, puis en 20 minutes 40 cm3 de soude 5N. L'agitation est maintenue pendant 30 minutes, puis la solution est acidifiée par addition de 120 cm3 d'acide chlorhydrique 5N. Le mélange réactionnel est alors porté â ébullition. La solution obtenue est alors concentrée à sec sous vide et le résidu solide est dissous dans 150 cm3 d'eau. On ajoute alors de la soude jusqu'à pH 8,9, ce qui a pour effet de précipiter 1'aminé de formule VIII. On sépare ce composé, on l'essore, puis on le lave à l'eau et à l'éther. On obtient 41 g de composé de formule VIII, dont le point de fusion est égal à 162°C. / S. 104 70 26826 :2059548 - 10 - exemple d Préparation du malate d'(hydroxy-5 hydroxyméthyl-4 méthyl-6 pyridyl-3) méthylthio-2 ëthylàmmonium, de formule (IX) ÇH OH K /A 2 5 go CH-SCH-CH-NH ,HO C-CHOH-CH -GO H j ii 2 2 2 2 2 2 2 ch5 • ix Le composé de formule IX est préparé à partir du 10 composé de formule ¥111 et d'acide malique. Une solution de 9 g d'acide malique dans 100 cm3 d'éthanol est ajoutée à une solution chaude de 13,7 g de composé de formule VIII dans 400 cm3 d'éthanol et 30 cm3 d'eau. 15 L'ensemble est porté à ébullition. Le malate (IX) cristallise par retour de la solution à la température ordinaire. On sépare 20 g de cristaux qu'on essore et qu'on lave à l'eau et â l'éthanol. 20 On recristallise le produit dans un mélange d'éthanol et d'eau. Les cristaux obtenus présentent un point de fusion égal à l60-l62°C. L'analyse a confirmé une formule brute : 25 Cl4H22N2°7S* Le dosage de l'azote et du soufre a en effet donné Calculé Trouvé N 7,74 7,71 S 8,85 8,84 30 exemple 1 On prépare une composition selon l'invention en dissolvant dans 100 cc d'eau distillée parfumée, 1,5 g du dichlorhydrate de p-aminoéthylthiomëthyl-5 hydroxy-3 hydroxyméthyl-4 méthyl-2 pyridine (VII) dont la formule est 35 indiquée â l'Exemple B. EXEMPLE 2 On réalise une composition selon l'invention en procédant au mélange suivant : 40 / S. 104 70 26826 2059548 - Composé de formule YI............ .. 0,54- S - Méthionine 0,50 g - Acide chlorhydrique q.s.p. pH.4 - Eau distillée parfumée q.s.p. 100 cc 5 KTRMPiy, 5 On prépare une lotion capillaire selon l'invention en dissolvant 3 S â.u composé de formule VII dans 100 cm3 de solution hydroalcoolique à 50 % EXEMPLE 4 10 On prépare un gel coiffant, en mélangeant : - Composé de formule IX. 0,25 g - Pantothénate de menthyle 0,2 g - Acide polyacrylique réticulé connu sous le dénomination de Carbopol 94-0. 0,5 g 15 ■ - Polyvinyl pyrrolidone..».. 3 g - Propylèneglycol. 10 g - Triéthanolamine q.s.p...... pH 8 - Parfum 0,1 g - Alcool 20 cc 20 - Conservateur à "base de parahydroxybenzoate de méthyle vendu sous la marque "NIPAGIEE".... 0,10 g - Conservateur à hase de parahydroxybenzoate de propyle vendu sous la marque "HTPASOL" . 0,10 g - Bromo-2 nitro-2 propanediol 1-3 0,3 g 25 - HgO q.s.p....... 100 cc EXEMPLE 5 On prépare une lotion coiffante pour Messieurs, en mélangeant : - Composé de formule VII. 0,75 g 30 - Résine diméthylhydantoïne formol. 0,5 g - Chlorure de diméthyl-dilaurylammoniun. 0,5 g -Parfum... 0,1 g - Alcool... 50 ce - H20 q.s.p... 100 cc 35 EXEMPLE 6 On prépare un shampooing liquide de composition suivante : / S. 104 70 26826 . 12 . 2059548 - Lauryl sulfate de sodium oxyéthyléné à 2,2 moles d ' oxyde d1 éthylène ...... 8 g - Mono lauryl sulfosuccinate de sodium.......... 1,5 g - Distéarate de polyéthylène glycol,. -, 1 g 5 - Diéthanolamide laurique ...... 2 g - Composé de formule IX. 3 g - Parfum. ........ 0,4 g - Acide lactique q.s.p. pH ='6,5 - Eau q*s.p. 100 g 10 EXEMPLE 7 On prépare un shampooing antiséhorrhéique liquide de composition suivante : - Lauryl sulfate de sodium oxyéthyléné à 2 moles d ' oxyde d ' éthylène 6 g 15 - Monolauryl sulfosuccinate de sodium... 1 g - Distéaratè de polyéthylène glycol.. 1 g - Diéthanolamide laurique « 2,5 g - Composé de formule VII... ». 5 g - Parfum 0,3 g 20 - Acide lactique ... q.s.p. pH = 6 - Eau ... q.s.p..... 100 g "RYFHPTiR 8 On prépare un shampooing antiséborrhéique-crème de composition suivante : 25 - Lauryl sulfate de sodium........ 12 g - Produit de condensation des acides gras du coprah sur la méthyltaurine, pâte commercialisée sous la dénomination de "Hostapon C.T." par la Société HOECHST. ' 40 g 30 - Monoéthanolamide laurique 2 g - Monostéarate de glycérol 4 g - Composé de formule IX. 3 g - Acide lactique q.s.p. pH = 6,5 - Parfum... 0,2 g 35 - Eau q.s.p.......... 100 g "RTRMPTIF, Q On prépare un shampooing antiséborrhéique-poudre de composition suivante : / S. 104 70 26826 -13 - 2059548 - lauryl sulfate de sodium, 50 S - Produit de condensation, des acides gras du coprah, sur l'iséthionate de sodium, commercialisé sous la dénomination de "Hostapon K.A." 5 par la Société HOECHSS 41 g - Produit de formule 71... 8 g -Parfum... 1 g "RYRMPTiR 10 On prépare la solution suivante : 10 - Résine vendue sous la dénomination commer ciale de "Résine 28-1310" par la National Starch. 8 g - Composé de formule VI. 2 g - Essence de Cèdre............................. 0,5 g 15 - 2-amino-2-méthyl-1-propanol...q.s,p. pH 8,2 - Alcool absolu, q.s.p 100 g Pour obtenir une laque pour cheveux gras, on conditionne 25 g de cette solution dans un flacon aérosol avec 52 g de l'hydrocarbure fluorochloré liquéfié sous 20 pression, connu sous la dénomination de 1RE0N 11 et 23 g de l'hydrocarbure fluorochloré liquéfié sous pression connu sous la dénomination de EREON 12. On obtient ainsi une bonne laque pour cheveux gras. 25 EXEMPLE 11 On prépare une lotion de mise en plis colorante destinée à être appliquée sur des cheveux blancs présentant un aspect graisseux, de formule suivante : - Polyvinyle pyrrolidone....................... 0,4 g 30 - Copolymère acétate de vinyle-acide acrylique. 0,2 g - Alcool q.s.p.... 50 0 - Composé de formule IX.. 0,7 g - Aminopropylamino-1 anthraquinone 0,03 g - acide picramique............................. 0,0170 g 35 - N- -'^-amino propylamino-4 N ' -méthyl-amino-1 anthraquinone 0,040 g - Eau q.s.p 100 g - On ajuste la valeur du pH à 7 Par addition de triéthanolamine / S. 104 70 26826 , 14. 2059548 On obtient ainsi une "bonne lotion de aise en plis qui, appliquée sur des cheveux' blancs, permet de leur conférer un reflet gris fumée, tout en améliorant nettement l'aspect graisseux initial de la chevelure. EXEMPLE 12 . On prépare la composition suivante destinée à être administrée par voie -orale sous forme de gouttes : - Composé de formule VII..... 1 g m G-lycerme O0.*.»».«ae9....... 40 g EaU q.S.p.100 g - Alcoolature de citron (q.s,p. aromatiser) L'administration par voie orale de cette composition à raison de 10 gouttes par jour pendant 15 jours permet d'améliorer très notablement l'état des cheveux d'une personne présentant une chevelure grasse. "EXEMPLE 15 On prépare des- ampoules contenant chacune la composition suivante : - Chlorhydrate du composé de formule VI......... 50 ^g - Gluc ose 300 mg - Eau q.s.p 5 ^1 - Suc d'orange (q.s0p. aromatiser).............. L'administration par voie orale de ce produit à raison du contenu de deux ampoules chaque jour pendant 15 jours à une personne présentant une chevelure grasse permet d'améliorer sensiblement l'état du cuir chevelu et l'aspect des cheveux. -eymptie 14 On prépare un sirop antiséborrhéique ayant la composition suivante : - Composé de formule VII. 650 mg -Eau (q.s.p. dissolution) - Sirop de framboise . 2$0 ml Ce sirop pris à raison d'une cuillerée à soupe deux fois par jour permet de lutter efficacement, contre l'aspect graisseux des cheveux. EXEMPLE 15 " . _ . On prépare des dragées à avaler ayant chacune la composition suivante : /S. 104 ' *" 70 26826 . 15 _ 2059548 - Composé de formule IX. 50 ^6 - Lactose 300 mg - Poudre de gomme aromatique 100 mg - Sirop simple q.s.p.. 500 mg 5 Ces dragées prises à raison de deux par jour permettent d'améliorer d'une manière durable l'état de la chevelure d'une personne présentant des cheveux gras. "PITFIKPTiF! 1fi On prépare des granulés à croquer ayant la compo- 10 sition suivante : - Composé de formule VI.. 2,5 g - Saccharose 200 g - Sirop de limon.. 50 g Ces granulés, administrés à raison d'une 15' cuillerée à café deux fois par jour, permettent de lutter efficacement contre l'état graisseux de la chevelure. EXEMPLE 17 On prépare des comprimés ayant chacun la composition suivante : 20 - Composé de formule IX. 50 mg - Lactose 150 mg - Gomme arabique 100 mg - Amidon q.s.p............. 500 mg Ces comprimés, pris à raison de deux par jour, 25 permettent de lutter efficacement contre l'état graisseux de la chevelure. KYRNPT.-P 18 Une crème anti-acné, pour les soins du visage, est préparée en mélangeant : 30 - Composé de formule VII 2 g - Alcool cétyl-stéarylique oxyéthyléné......... 7g - Huile de silicone 1 g - Stéarate de diéthylène glycol 6 g - Conservateur au parahydroxybenzoate de 35 méthyle commercialisé sous la dénomination de NIPAGINE 0,10 g - Conservateur au parahydroxybenzoate de propyle commercialisé sous la dénomination de NTPASOL 0,10 g - Eau q.s.p.... 100 cc / S. 104 70 26826 -.16 - 2059548 •RympTK 19 Un lait anti-acné est préparé en mélangeant : - Composé de formule IX 2 g - Acide polyacrylique réticulé commercialisé 5 sous la dénomination de CARBOPOL 934- 0,375 S - Ester isopropylique d'acide gras de lanoline. 1 g - Lanoline oxyéthylénée.. 2,5 g - Alcool cétyl stéarylique oxyéthyléné 3 g - Alcoylamide substitué 2 g 10 - Alcool 20 cm3 - Triéthanolamine ... q.s.p. ... pH8 - Conservateur au parahydroxybenzoate de méthyle, commercialisé sous la marque de NIPAGINE 0,10 g 15 - Conservateur au parahydroxybenzoate de propyle commercialisé sous la marque de NIPASOL 0,10 g - Eau ... q.s.p 100 g EXEMPLE 20 20 On prépare une crème dissimulante destinée à traiter l'acné tout en masquant les points noirs, en mélangeant les ingrédients suivants : - Composé de formule VII............. 2 g - Oxyde de titane 10 g 25 - Oxyde de fer rouge 0,3 g - Oxyde de fer jaune. 0,2 g - Oxyde de fer brun 0,4 g - Oxyde de fer marron............. 0,2 g - Alcool cétyl stéarylique osçyéthyléni......... 7 g 30 - Huile de silicone.... 1 g - Stéarate de polyglycol 6 g - Ester de l'acide para-hydroxybenzoïque....... 0,20 g - Eau ... q.s.p. 100 gr -EYEMPTiE ?1 35 On prépare une lotion anti-acné en mélangeant les ingrédients suivants: - Composé de formule IX....... 0,25 g - Monohydrate de chlorure de f diisobutylpheno-xy-éthoxyéthyl-diméthyl-benzyl j ammonium.... 0,75 g / S. 104 70 26826 -17 - 2059548 - Base organique t......»».**»............. 9 ce - Parfum... 0,05 g - Alcool 96° 20,8 g - Eau ... q.s.p. -100 g EXEMPLE 22 On prépare un gel moussant anti-acné en mélangeant les ingrédients suivants : - Acide polyacrylique réticulé commercialisé sous la marque GARBOPOL 934- 25 g - Sulfates d'alcool gras.... ..... 8 g - Polyglycol 10 g -Ammoniaque................... 0,2 g. - Composé de formule IX 2 g - Eau ... q.s.p 100 g EXEMPLE 25 On prépare une mousse aérosol anti-acné en mélangeant dans une bombe aérosol les ingrédients suivants : - Acide polyacrylique réticulé commercialisé sous la marque CARBOPOL 934 ?5 6 - Sulfates d'alcool gras.................. 8 g - Polyglycol. 10 g - Ammoniaque 0,2 g - Composé de formule IX................. 1g - Eau..... 100 g On prend 88 g de la solution décrite ci-dessus qu'on conditionne dans un flacon aérosol avec 12 g de difluorodichloro-méthane. EXEMPLE 24 On prépare un pain dermatologique anti-acné en mélangeant les ingrédients suivants : . - Ester gras d'isethionate de sodium............ 75 g - Excipient surgraissant et hydratant.......... 23 g - Composé de formule VI 2 g ESSAIS D'ACTIVITE ANTISEBQRRHEIQ.UE On a procédé à des essais concernant l'activité antiséborrhéique des composés de formule VI, VII et IX. On a effectué des essais par voie orale et par application cutanée. Dans chacune des expériences,, 5 lots de rats Wistar du même âge, provenant de- l'élevage de la demanderesse, de poids moyen de 145 g pour les femelles, / S. 104 70 26826 -i8-i .2059548 et 165 g pour les mâles, ont été constitués comme suit. : lot I : 5 mâles, 5 femelles : animaux témoins normaux; Lot II: 5 mâles, 5 femelles : animaux soumis à un régime carencé en biotine, de manière à provoquer un état 5 séborrhéique marqué ( poil collant,, touffu "en mèches", chute de poils en différents points ). Oe lot est destiné à servir de témoins séborrhéiques» Lot III ) Lot IV constitués comme le lot II 10 Lot V) destinés respectivement au traitement paï chacun des 3 composés de formule VI, chlorhydrate de VI et VII. A / - Voie cutanée On applique le produit en solution aqueuse à 15 80 mM/1 au moyen d'un pinceau, à raison de 0,5 ml par rat sur une aire dorsale rétroscapulaire de 15 cm2, préalablement tondue (lots III, IV. et V). On fait une application par jour pendant 15 jours. Dans le même temps, on applique un volume corres-20 pondant de solvant sur les animaux témoins séborrhéiques (lot II). A la fin de l'expérience, on note les observations cliniques. Résultats 25 On obtient une très bonne amélioration par appli cation des produits, en particulier avec le chlorhydrate du composé de formule VI. Les lésions séborrhéiques avaient notablement diminué, les poils étant presque secs et ne présentant pas 30 l'aspect collant, gras, ni "en mèches". Au contraire, les animaux du lot II ne présentaient aucune amélioration, quelquefois même une aggravation. B / Voie orale Le traitement par voie orale a duré 1j? jours à 35 raison de 0,5 ml/100 g de rat par jour, d 'une solution à 0,5 mM/1v à l'aide' d'unf sonde oesophagienne sur des animaux à jeun depuis. 1.7 heures (lots .III,. IV et V), les témoins du lot II recevant de l'eau. On note les observations cliniques et on prélève la peau du dos après sacrifice des animaux, en vue de déterminer la teneur en lipides. / S. 104 70 26826 -ig- 2059548 Résultats On note : - Une amélioration de l'aspect clinique comme précédemment; 5 - Une diminution notable des lipides chez les animaux des deux sexes ( entre 25 et 45 % ) par rapport aux témoins séborrhéiques ; - De plus, l'examen histologique de la peau a permis de conclure à une amélioration et même une disparition 10 des images de séborrhée ( moins d'élaboration de sébum, aspect normal des glandes, contrastant avec l'aspect hypertrophié des témoins )• ESSAIS DE TOXICITE AIGUË On a également effectué des essais de toxicité 15" aiguë du composé VII et du chlorhydrate du composé VI sur les deux espèces animales suivantes : - rats, mâles et femelles, Wistar, en nombre égal, provenant de l'élevage de la demanderesse et pesant: mâles 290 g + 10, femelles 188 g +10 g 20 - souris, Swiss, pesant 22 g + 2 g Tous ces animaux avaient été nourris constamment avec des gâteaux et granulés "Extra labo" pour rats et souris, équilibrés en protéines, glucides et vitamines. Ils recevaient aussi de l'eau de boisson à 25 volonté» L'administration de la drogue a été effectuée star des lots de 10 animaux pour chaque dose et dans chaque espèce, à jeun depuis 12 h, à l'aide d'une sonde oesophagienne, et en solutions aqueuses de pH = 2,96. 30 On a administré un volume de 1 ml pour 100 g de poids corporel, les concentrations étant calculées en conséquence pour chaque dose. Douze heures après l'administration de. la drogue, on a redistribué de la nourriture. 35 On a essayé des doses successives jusqu'à 3 g/kg. Après soixante douze heures d'observation, on n'a note aucune mortalité chez les deux espèces. / S. 104 70 26826 - 20 - revendications 2059548 10 1. Composition anti-séborrhéique et anti-acnéique caractérisée par le fait qu'elle contient dans un véhicule approprié au moins un composé actif correspondant à la formule : CH20H -ch2-s-r (ii) dans laquelle R représente un reste organique comportant au moins une fonction aminé, et, éventuellement, une fonction acide carboxylique, la fonction acide pouvant être éventuel-15 lement estérifiée ou amidifiée, cependant que la fonction aminé peut être salifiée par un acide minéral ou organique, substituée par un radical acyle, sulfonyle, un ou deux radicaux alcoyle pouvant comporter des fonctions acide, ester, amide, aminé, alcool, guanidine, pu peut encore être 20 quaternisée. 2. Composition selon la revendication 1 caractéri^ sée par le fait que R correspond à la formule : - CH0 - CH - NHR_ £ i COR^ 25 dans laquelle R^ représente un atome d'hydrogène/ un radical SOgR', un radical COEp'dans lesquels R1 représente un radical alcoyle inférieur de 1 â 4 atomes de carbone ou un radical aryljou un radical o^aminoacylë; R^ représente un radical hydroxy, alcoxy, ou -NH,,. 30 3. Composition selon la revendication 1, caracté risée par le fait que le reste R correspond au groupement : * - C - (CH„) -CH, -N t 2 n 2 \ R2 35 dans lequel R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur de 1 à 3 atomes de carbone, R^ et R2 pouvant être identiques ou différents, la fonction aminé pouvant être salifiée par un acide minéral ou organique, substituée par un radical acyle, sulfonyle, un ou deux 40 groupements alcoyles pouvant comporter des fonctions acide, ester, amide, aminé, alcool, guanidine, ou encore être quaternisée, n est un nombre entier égal à 0 ou 1. I S. 104 70 26826 -21- 2059548 4. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée par le fait que l'acide minéral ou organique est pris dans le groupe que constitue l'acide chlorhydrique, l'acide malique, l'acide citrique, l'acide tartrique et l'acide 5 nicotinique. 5. Composition selon l'une quelconque des précédentes revendications, caractérisée par le fait que le composé actif est pris dans le groupe que constituent : le S- [hydroxy-5 hydroxyméthyl-4 méthyl-6 pyridyl-3 méthylj -cystéine, le dichlorhydrate de fi - 10 amino-éthylthiométhyl-5 hydroxy-3 hydroxyméthyl-4 méthyl-2 pyridine et le malate de (hydroxy-5 hydroxyméthyl-4 méthyl-6 pyridyl-3) mëthylthio-2 éthylammonium. 6. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous la 15 forme d'une solution, d'une dispersion, d'une crème ou d'un gel à usage cosmétique. 7. Composition selon la revendication précédente, caractérisée par le fait que la concentration du composé actif est comprise entre 0,1 et 5% et de préférence entre 1 et 3% en poids. 20 8. Composition selon l'une quelconque des revendications 6 et 7, caractérisée par le fait qu'elle contient également un détergent et constitue un shampooing antiséborrhéique. 9. Composition selon l'une quelconque des revendications 6 et 7, caractérisée par le fait qu'elle est conditionnée dans un 25 mélange de gaz liquifié en flacon aérosol et constitue une laque pour cheveux. 10. Composition selon l'une quelconque des revendications 6 et 7, caractérisée par le fait qu'elle contient également une résine et constitue une lotion de mise en plis. 30 11. Composition selon la revendication 1, caractérisée par le fait qu'elle est conditionnée dans un véhicule ingérable et se présente sous forme de tablettes, de pillules, de comprimés, de gélules ou d'un liquide contenu par exemple dans une ampoule. 12. Composition selon la revendication 11, caractérisée 35 par le fait que la concentration du composé actif est comprise entre 0,75 % et 3 % et de préférence entre 1 et 1,5 % en poids.