FR 2122395 A1 19720901 FR 7137641 A 19711020 La présente invention concerne un procédé de préparation de, nouveaux dérivés imidazoliques à effet pharmacologique et de la formule générale I (voir la feuille de formules) dans laquelle RI, R2, et R3 signifient un atome d'hydrogène, un groupe d'alcoyle, d'alcényle, de cycloalcoyle, d'aralcoyle ou d'aryle éventuel- lement substitué , par un processus réactionnel de cyclisation sur des &alpha; -amince tones. On connaît différentes méthodes de préparation de dérivés imidazoliques à partir de -aminocétones. Par exemple, lors de la condensation d'une &alpha;-aminocétone avec un éther iminique, il se produit un mélange d'imidazole et d'oxazole substitués. Les réactions des &alpha;-aminocétones ou des--amino-aldéhydes avec des sulfocyanures conduisent, en passant par les dérivés thiouriques, aux mercapto 2 imidazoles.Lorsqu'on utilise au lieu de sulfocyanures le cyanate de potassium, on obtient les hydroxy-2-imi- dazoles ou les imidazolinones-(2) tantomères respectifs Dans certains cas, on peut simplifier la préparation des mercapto 2 imidazoles en utilisant, dans des conditions réductrices, au lieu de-aminocétones des oR hydroximinocétones. Les mercapto 2 imidazoles à 1 substituant peuvent être prnparés par une réaction de o(-aminoacétals à n substituants avec des sulfocyanures. Ces réactions ne conviennent à la préparation des composés de la formule générale I qu'en partie parce qu'il se forme ou bien uniquement des composés à 1 substituant ou bien des mercapto 2 imidazoles dont la désulfuration réclame des.dépenses additionnelles. Les rendements sont en partie également faibles et on a besoin de réactions de longue durée. Aucun effet pharma cologique des dérivés imidazoliques obtenus n'était jusqu'à présent décrit. L'invention se propose de trouver un procédé simple et convenable du point de vue économique de la préparation de nou veaux dérivés imidazoliques à partir des Le problème posé consiste dans la préparation de dérivés imidazoliques nouveaux, présentant une efficacité pharmacologique On a trouvé que les composés de la formule générale I dans laquelle les radicaux X , R2 et R3 ont la signification mentionnée ci-dessus, montrent des propriétés pharmacologiques précieuses, notamment un bon effet hypotensif, un effet inhibiteur de la monoaminooxydase de même qu'une action anticonvulsive, anti phlogistique, cholérétique et antivirotique.Conformément à l'invention, on obtient les composés de la formule générale I de manière à faire réagir avec de la formamide à des températures comprises entre 140"C et 2000C, de préférence de 1600C à 1900C, et en présence de diluants, de préférence de la formamide en excès, des Pour empêcher une formation de produits secondaires ou tout simplement pour rendre possible une réaction, il est parfois avantageux de procéder, avec de la formamide, à la transformation des composés de la formule générale II en dérivés imidazoliques de la formule générale I ou bien en présence de composés acides, comme de l'acide formique, ou bien dans une atmosphère ammoniacale ou/et dans un autoclave. Le traitement du mélange réactionnel peut s'effectuer suivant les méthodes connues. La présente invention concerne également la préparation des sels des dérivés imidazoliques de la formule générale I avec des acides minéraux ou organiques. Pour préparer les sels d'imidazole, il n'est pas nécessaire d'isoler la base imidazoliques. Les exemples qui vont suivre expliquent l'invention en plus de détail sans la limiter d'une façon quelconque. Les températures sont indiquées en degrés centésimaux. EXEMPLE 1 Dans un ballon à deux tubulures muni d'un termomètre intérieur et d'un tube ascendant, on chauffe, pendant 1,75 h à 1800, 54,3 g (0,2 mole) de chlorhydrate de , -allylamino-diméthoxy 3,4-acétophénone avec 100 cm3 (2,52 mole) de formamide. Après le refroidissement à 00, la solution réactionnelle est alcalinisée avec de la lessive de soude diluée, l'huile se séparant est fixée dans du benzène, lavée avec de l'eau, desséchée à travers du sulfate de sodium et la solution benzénique est additionnée d'acide chlorhydrique isopropanolique jusqu'à réaction acide. près l'addition de l'éther, le chlorhydrate de alkyl 1 (dim- thoxy 3,4 phényle) 4-imidazole (B 352) précipite, est séparé par essorage et purifié par recristallisation dans de l'éthanol/ éther en utilisant du charbon actif. Rendement : 24,0 g (42,8 % de la théorie) point de fusion 1670 à 1700 C14H16N2O2.HCL (280,8) calculé C 59,89 H 6,10 N 9,98 Cl 12,63 trouvé C 59,65 H 6,24 N 9,61 Cl 12,70 EXEMPLE 2 Dans un ballon à deux tubulures muni d'un thermomètre intérieur et d'un tube ascendant, on chauffe, pendant deux heures à 1850, 10,0 g (0,04075 mole) de chlorhydrate de -méthylaminodiméthoxy 3,4-acétophénone avec 40 cm3 (1,005 mole) de formamide et 50 cm3 de diméthylformamide. Ensuite, la solution réactionnelle est concentrée, alcalinisée avec de la lessive de soude diluée, le méthyl 1 (dimêthoxy 3,4 phényle) 4-glacée et purifié par recristallisation dans de l'acétone en utilisant du charbon actif. Rendement : 5,4 g (60,7 % de la théorie) point de fusion 1150 à 1160 C12C14N202 (18,3) calculé C 66,03 H 6,47 N 12,84 trouvé C 65,33 H 6,63 N 12,80 Chlorhydrate de méthyl 1 (diméthoxy 3,4 phényle) 4-imidazole C12H14N202HCl (254,7) point de fusion 2400 à 2420 (éthanol) Calculé : C 56,58 H 5,94 N 11,00 Cl 13,92 trouvé : C 57,00 H 6,36 N 10,66 Cl 13,39 EXM;PLE 3 bans un ballon n deux tubulures muni d'un thermomètre intérieur et d'un tube ascendant, on chauffe, pendant trois heures à 1800 jusqu'à 1e00, 8,0 g (0,0328 mole) de chlorhydrate de &alpha; - butyl-n-amino-hydroxy 4-scétophénone avec 40 cm3 (1,005 mole) de formamide et 15 cm3 d'acide formique sec. hprs le refroidissement à 00, la solution réactionnelle est alcalinisée avec de la lessive de soude diluée, le butyl 1 (hydroxy-4-phényle) 4 imidazole (B 335) est séparé par filtration, lavé avec de l'eau glacée et purifié par recristallisation dans du méthanol/eau en utilisant du charbon actif. Rendement : 4,4 g (61,3 % de la théorie) point de fusion 1650 à 1660. C13H16N20 (216,3) calculé C 72,19 H 7,46 N 12,95 trouvé C 72,58 H 7,57 N 13,26 Chlorhydrate de butyl 1 (hydroxy-4-phényle)4-imidazole : C13H16N20'HCl (252,8) point de fusion 1920 à 193,50 (propanol-n) calculé C 61,77 H 6,78 trouvé C 61,65 H 6,80 EXEMPLE 4 Dans un ballon à trois tubulures comportant un thermomètre intérieur, un tube ascendant et un tube d'amenée de gaz, on chauffe, pendant une heure à 1750 jusqu'à 1800, 25,2 g (0,0922 mole) de chlorhydrate de &alpha;-amino-diméthoxy 3,4-valérophénone avec 100 cm3 (2,52 mole) de formamide en y faisant simultanément barboter de l'ammoniaque.Après le refroidissement à 00, la solution réactionnelle est alcalinisée avec de la lessive de soude diluée, le (diméthoxy 3,4 phényle)-4 (5)-propyl 5 (4)-imidazole (B 361) précipitant est lavé avec de l'eau glacée et purifié par recristallisation dans de l'eau en utilisant du charbon actif. Rendement : 17,2 g (75,5 % de la théorie) point de fusion 1300 à 1320 C14H18N202 (246,3) calculé C 68,27 H 7,37 trouvé C 68,36 H 8,08 Chlorhydrate de (diméthoxy 3,4 phényle) 4 (5) propyl 5 (4)imidazole C14H8N202tICl (282,8) point de fusion 210 à 2110 (propanoln/acétone) calculé : N 9,91 Cl 12,54 trouvé :N 9,52 Cl 12,17 EXEMPLE 5 Dans un autoclave, on chauffe, pendant deux heures à 2000, 9,1 g (0,055 mole) de chlorhydrate de amino 2-méthyl 4-hexanone (2) avec 37 cm (0,917 mole) de formamiae et 100 cm3 d'ammoniaque liquide. près le refroidissement à OOC, la solution réactionnelle est alcalinisée avec de la lessive de soude diluée, l'huile se sépérant est fixée dans de l'éther, lavée avec de l'eau, desséchée à travers du sulfate de sodium et dans la solution éthérée ou envoie du gaz chlorhydrique sec jusqu'à réaction acide. Le chlorhyerate de méthal 4 (5) sec. 5 (4)-butylimidazole (B 407) précipitant est séparé par essorage et purifié par recristallisation dans de l'isopropanol/éther en utilisant du charbon actif. Rendement : 3,9 g (40,4 % de la théorie) point de fusion 1920 à 195 C8H14N2HCl (174,7) calculé C 55,0C H 8,66 trouvé C 54,87 H 8,79 Formules R2-C = O (II) R3 - CH - NH - R1 autres exemples Dési- R R R Formule bru- Rapport gnation te (poids moléculaire moléculaire) B 359 phé- méthyle méthyle C11H12N2.C2H2O4 1:20,1 nyle (262,3) C11H12N2.C6H3N3O7 (401,3) B 357 ben- méthyle méthyle C12H14N2.C2H2O4 1:16,8 (276,3) C12H14N2.C6H3N3O7 (415,4) B 392 mé- phényle H C10H10N20HCl 1:23,4 thyle (194,7) B 315 mé- 4-hydroxy H C10H10N2O.HCl 1:6,5 thyle phényle (210,7) C10H10N2O (174,2) B 353 pro- 3,4-dimétho- H C14H18N2O2.HCl 1:12,6 pvle xy-phényle (282,8) B 305 bu- 3,4-dimétho- H C15H20N2O2.HCl 1::28,9 tyle xy-phényle (296,8) B 355 iso- 3,4-dimétho- H C15H20N2O2.HCl 1:15,1 butyle xy-phényle (296,8) B 354 ben- 3,4-dimétho- H C18H18N2O2.HCl 1:19,2 zyle xy-phényle (330,8) C1 8H1 8N2 2 (294,3) B 399 H méthyle butyle C8H14N2 C2H2O4 1:17,3 (228,3) B 400 H méthyle iso-bu- C8H14N2.HCl 1:16,7 tyle (174,7) B 409 H méthyle benzyle C11H12N2.HCl 1::20,1 (208,7) Durée de Rendement Point de li n a 1 y s e réaction (%) fusion température p.f. [ C 7 C H N Cl de réaction purification dans 2 h 31,0 204 à 205,5 59,53 5,38 10,68 185 à 190 méthanol 59,77 5,41 10,73 - - 136,5 à 139 50,87 3,77 17,45 éthanol 50,63 4,09 17,50 2 h 16,9 144 à 154 10,14 180 à 1850 n-propanol 10,76 - - 148 à 149 52,05 4,13 16,86 éthanol 51,94 4,59 17,30 1,5 h 38,1 194 à 196 61,69 5,70 14,39 18,21 1800 à 1850 éthanol 60,97 6,29 14,25 18,26 2 h 92,5 260 à 274 57,01 5,26 13,30 16,83 1700 eau 56,88 5,39 13,02 16,68 - - 244 68,94 5,79 méthanol/eau 69,40 5,80 2 h 17,7 170 à 172 59,46 6,77 9,91 12,54 180 à 185 éthanol/ester 59,12 6,64 9,98 12,40 acétique 1 h 25,0 164 à 167 60,70 7,13 9,44 11,95 1600 à 1650 éthanol 60 78 7,59 9,36 11,79 2 h 13,1 183,5 à 187,5 60,70 7,13 9,44 11,95 185 eau/acétone/ 60,43 7,11 9,39 11,75 éther 3 h 29,2 206 à 208 8,47 1@0 à 185 éthanol 8,41 - - 97 à 98 73,45 6,16 9,52 eau/acétone 73,23 6,16 9,58 3 h 32,7 120 à 122 52,62 7,07 12,27 170 à 175 éthanol/éther 52,97 6,98 12,03 2 h 41,7 230 à 232 55s00 8 66 20,30 182 à 184 éthanol/éther 54,52 8,11 20,36 1,5 h 32,2 258 à 260 63,30 6,28 13,43 16,99 175 à 180 méthanol/acé- 63,35 6,45 14,15 16,25 tone partie n droite du tableau de la page @ Dési- R R R Formule bru- Rapport @nation te (poids molécu moléculaire) laire B 406 H éthyle isobutyle C9H16N2.C2H2O4 ":22,6 (242,3) B 402 H éthyle benzyle C12H14N2.HCl l:26,9 (222,7) C12H14N2 (186,3) B 348 H phényle méthyle C10H10N2 1:14,4 (158,2) C10H10N2.HCl (194,7) B 413 H phényle H C9H8N2 1:31,4 (144,2) B 529 H 3-nitro- H C9H7N3O2 1:38,6 phényle (189,2) B 530 H 4-nitro- H C9H7N3O@ 1:38,4 phényle (189,2) B 531 H 4-bromo- H C9H7BrN2 1:43,8 phényle (223,1) B 537 H 4-méthoxy- H C10H10N2O 1:36,0 phényle (174,1) B 313 H 3,4-dimétho- H C11H12N2O2 1:10,2 xy-phényle (204,2) C11H12N2O2.HCl 1:22,1 (240,7) B 364 H 3,4-dimétho- méthyle C12H14N2O2 1::30,9 xy-phényle (218,3) C12H14N2O2.HCl (254,7) Durée de Rendement Point de A n a l y s e réaction (%) fusion températu- p.f. [ C] C H N Cl re de réac- purifiation tion dans 1,5 h 61,7 143 à 145 54,53 7,49 11,56 1700 éthanol 54,48 7,69 11,28 2 h 43,2 198,5 à 204 64,71 6,79 12,58 15,92 1800 à 1830 ester acéti- 64,46 6,67 12,82 15,92 que/méthanol - - 100 à 102 77,38 7,58 15,04 n-heptane 77,15 7,49 14,70 2 h 82,8 186 à 187 75,92 6,37 17,71 1600 méthanol/eau 75,47 6,58 18,00 - - 191 à 191,5 61,69 5,70 14,39 18,21 ester acéti- 61,58 5,89 13,68 18,40 que/éthanol 2 h 64,7 132 à 133 - - - - 1600 à 1700 eau 2 h 55,0 224,5 à 226 - - - 1700 eau 2 h 88,7 224 à 226 - - - 1700 éthanol 2 h 76,5 138 à 140 - - - 1700 à 1750 éthanol/eau 2 h 39,1 135 à 136 - - - 1650 acétone/eau 2 h 71,3 169 à 170 64,69 5,92 13,72 1800 isopropanol 64,64 5,80 13,40 2 h 35,7 263 à 264 54,89 5,44 11,64 14,73 1800 éthanol 55,14 5,77 12,04 14,22 1,25 h 89,9 173,5 à 174 66,03 6,47 12,84 190 eau 66,27 6,86 12,66 - - n-propanol/ 56,58 5,94 11,00 13,92 eau 56,52 5,75 10,68 14,03 i-ertie a droite du tableau de la page O Dési- R1 R2 R3 formule bru- Rapport gna- te (poids molécu- tion moléculaire) laire B 367 H 3,4-dimétho- éthyle C13H16N2O2 1:26,2 xy-phényle (232,3) C13H16N2O2.HCl (268,8) B 546 h phényle phényle C15H12N2 1:16,1 (220,8) B 303 H 3,4-dimétho- phényle C17H16N202 1: :45,4 xy-phényle (280,3) B 351 éthy- 3,4-dimétho- H C13H16N2O2.HCl 1:12,6 le xy-phényle (268,8) Durée de Rendement Point de A n a l y s e réaction (%) fusion températu- p.f. [ C] C H N Cl re de réac- purification tion dans 1,25 h 51,4 177,5 à 179 67,22 6,94 12,06 175 à 180 eau 67,27 6,61 12,14 - - 226 à 228 58,10 6,38 10,43 13,19 n-propanol 57,8 6,52 9,82 13,98 2 h 74,5 229 à 231 - - - 1700 ester malonique 2 h 48,9 163 à 164,5 72,84 5,75 9,99 180 à 185 méthanol 73,14 5,63 10,23 1,5 h 16,2 208,5 à 210 58,10 6,38 10,42 13,19 180 à 185 éthanol/éther 58,00 6,09 10,35 13,18 artie à droite du tableau de la page 10 R E V E N D I C A T I O N S 1 - Procédé de prénaration de nouveaux dérivés imidazoli ques à effet pharmcologique et de la formule générale I (voir la feuille de formules) dans laquelle R. , R@ et R) signifient un atome d'hydrogène, un groupe d'alcoyle, d'alcényle, le cycloalcoyle, d'aralcoyle ou d'aryle éventuellement substitué, de même que, le cas échéant, de leurs sels, caractérisé en ce que l'on fait réagir avec de la formamide à des temperatures comprises entre 1400 et 200 C, de préférence entre 1600C et 190 C, et en présence de diluants, des composés de la formule générale II (voir la feuille de formules) dons laquelle R1, R et R5 ont les significations indiquées ci-dessus, ou les sels d'addition d'acide de ces composés, et, le cas échéant, on transforme les produits de réaction avec des acides en sels d'addition. 2 - Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que les substituants R1 à R dans la formule générale I contiennent comme substituants additionnels simples ou multiples de préférence un halogène, le groupe nitro-, hydroxy-, alcoxy- ou amino-, un reste 1-ydrocarbure ou hétérocyclique ou bien, le cas échéant, qu'ils sont liés additionnellement par condensation benzénique. 3 - Procédé suivant l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce oue l'on utilise comme diluant de préférence de la formamide en excès. 4 - Procédé suivant l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que la réaction se produit en présence de solvants organiques qui présentent un point d'ébullition approprié, comme de a diméthylformamide ou même du nitrobenzène. 5 - Procédé suivant l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que la réaction se produit en présence de composés acides, comme de acide formique. 6 - Procédé suivant l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que la réaction se produit en présence de l'ammoniaque. 7 - Procédé suivant l'une des revendications I à 4 et 6, caractérisé en ce sue la réaction se produit dans un autoclave.