FR 2108835 A1 19720526 FR 7036619 A 19701009 La présente invention, à la réalisation de laquelle a participé Monsieur Raymond GIRAUDON, concerne de nouveaux dérivés de l'o-phénylènediamine thérapeutiquement actifs de formule générale leur préparation et les compositions thérapeutiques qui les contiennent. flans la formule générale (I), les symboles R, qui sont identiques, représentent chacun un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, le symbole R' represente un atome d'hydrogene ou un radical alcoyle contenant 1 à 12 atomes de carbone ou un radical alcoyloxyle dont la partie alcoyle contient 1 à '+ atomes de carbone et X représente 4 atomes ou radicaux,iden- tiques ou différents, choisis parmi les atomes d'hydrogène ou d'halogène et radicaux alcoyles contenant i à Q atomes de carbone, alcoyloxyles dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou trifluorométhyle, les atomes de carbone des radicaux alcoyles et des portions alcoyles des autres radicaux étant en chatne droite ou ramifiée. Selon l'invention, les produits de formule générale (I) peuvent être préparés par action d'une aniline de formule générale dans laquelle R' et X sont définis comme précédemment, sur une isothiourée de formule générale: dans laquelle R est défini comme précédemment. La réaction s'effectue généralement en milieu hydroorganique acide à une température voisine de 20 C. L'isothiourée de formule générale (III) peut être préparée par action d'un haloformiate d'alcoyle, dont la portion alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone en chatne droite ou ramifiée, sur la méthyl-2 isothiourée. Les produits de formule générale (II) dans laquelle R' repréaente un radical alcoyloxyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone peuvent être préparés selon la méthode dcrite par Oh. RUDOLF, Ber. 12, 1295 (1879). Les produits de formule générale (II) pour lesquels R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle peuvent être obtenus par réduction catalytique d'un dérive de la nitro-2 aniline de formule générale dans laquelle R' et X sont définis comme précédemment. Les produits de formule générale (IV) peuvent être obtenus selon les méthodes connucs d'acylation de la nitro-2 aniline. Les nouveaux produits de formule générale (I) présentent des propriétés anthelminthiques intéressantes. In vitro, ils se sont montrés particulièrement actifs sur les larves de strongles digestifs du cheval à des concentrations comprises entre 10-3 et 10-6. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique, Exemple 1 A la suspension de 5,85 g de diethoxycarbonyl-1,3 methyl-2 isothiourée dans 25 cm3 d'eau et 4,5 g d'acide acétique, on ajoute,à 200C et en une seule fois, 4,5 g d'éthoxycarbonylamino-2 aniline et on agite à 200C jusqu'à cessation de dégagement gazeux. On dilue ensuite le milieu par addition de 100 cm3 d'eau puis on sépare le précipite par filtration. On lave le solide par 2 fois 100 cm3 d'eau et 3 fois 50 cm3 d'éther de pétrole puis on le sèche sous pression réduite (0,5 mm dc mercure) à 20 C.On obtient ainsi 9 g d'(a'thoxycarbonylamino-2 phényl)-1 bis éthoxycarbonyl-2,3 guanidine, fondant à 105 C. La diéthoxycarbonyl-1,3 méthyl-2 isothiourée, fondant à 46 C, peut être obtenue par action du chloroformiate d'tthyle sur la méthyl-2 isothiourée. L'éthoxycarbonylamino-2 aniline, fondant à 84 C, peut être prépar@e selon Ch. RUDOLF, Ber. 12, 1295 (1879). Exemple 2 Un mélange de 5,1 g de dimthoxycarbonyl-1,3 méthyl-2 isothiourée et de 4,5 g d'éthoxycarbonylamino-2 aniline dans 25 cm3 d'eau et 4,5 g d'acide acétique est agité à une température voisine de 200C jusqu'à cessation du dégagement gazeux. Le mélange réactionnel est ensuite traite comme indiqué à l'exemple 1. On obtient ainsi 6,2 g d'(éthoxycarbonylamino-2 Phényl)-1 bis @éthoxycerbonyl-2,3 guanidine fondant à 150 C. La @iméthoxycarbonyl-1,3 méthyl-2 isothiourée, fondant à 100 C, peut atre obtenue par action du chloroformiate de méthyle sur la méthyl-2 isothiourée. Exemple 3 A un suspension agite de 12,9 g de diméthoxycarbonyl-1,3 méthyl-2 isothiourée dans un mélange de 62 cm3 d'eau et de 10,8 cm3 d'acide acétique on ajoute, en une seule fois,8,5 g d'amino-2 formanilide et agite le milieu réactionnel pendant trois heures à une temprature voisine de 200C à la fin de cette période le milieu réactionnel est pris cn masse ; on dilue avec 150 cm3 d'eau et agite encore jusqu'à cessation du dégagement gazeux. Le précipité est filtrés lavé avec 2 fois 150 cm3 d'acétone et séché. On obtient ainti 14,9 o de (formylamino-2 phényl)-l bis méthoxycarbonyl-2,3 guanidine, fondant à 216 C. Exemple 4 On agite une suspension de 10,3 g de diméthoxycarbonyl-1,3 méthyl-2 isothiourée dans 50 cm3 d'aau et 9 cm3 d'acide acétique. A cette suspension on ajoute,en une seule fois,7,5 g d'amino-2 acetanilide et agite ce mélange à une température voisine de 20 C. Le me lange s'épaissit et se prend en masse en quelques minutes. On ajoute alors 100 cm3 d'eau et poursuit l'agitation du milieu réactionnel jusqu'à cessation du dégagement gazeux (pendant cnviron 5 heures) ; on laisse reposer une nuit. Le précipité est filtré, lavé successivement par 3 fois 100 cm3 d'eau, 2 fois 50 cm3 d'acétone et 2 fois 100 cm3 d'éther de pétrole (P.E. = 40-65 C). Après séchage, on obtient 13 g d'(acétamido-2 phényl)-1 bis méthoxycarbonyl-2,3 guanidine, fondant à 175 C. Exemple 5 Unc suspension de 11,6 g d'heptanoylamino-2 aniline (P.F.=94 C) et de 10,9 g de diméthoxycarbonyl-1,3 methyl-2 isothiourée dans 100 cm3 d'eau et 9 cm3 d'acide acétique est agite pendant 4 heures à une température voisine de 20 C puis additionnée de 50 cm3 d'éthanol pour rendre le milieu plus fluide ; l'agitation est poursuivie pendant encore 15 heures. Après filtration et séchage le précipité est recristallisé dans l'oxyde d'iso- propyle On obtient ainsi il g d'(heptanoylamino-2 phényl)-1 bis methoxy- carbonyl-2,3 guanidine fondant à 101-102 C. Exemples 6 à 11 En opérant comme dans exemple 5, à partir de matières premières convenables, on prépare les produits de formule (I) dont les différents symboles ont les significations données ci-après exemple R R' X P.F.( C) 6 CH3 (CH2)4 CH3 H 119 7 CH3 (CH2)11 CH3 CH3 (4,5) 100 8 CH3 (CH2)6 CH3 H 1Z5 9 CH3 (CH2)11 CH3 H 99 10 CH3 (CH2)8 CH3 H 85 11 CH3 (CH2)9 CH3 H 95 Exemple 12 Un mélange de 10,3 g de diméthoxycarbonyl-1,3 méthyl-2 isothiourée et de 8,2 g de propionamito-2 aniline dans 50 cm3 d'eau et 9 g d'acide acé- tique est agité à une temperature voisine de 200 jusqu'à cessation du dégagement de methylmercaptan. On dilue le milieu réactionnel par 50 cm3 d'eau, agite encore pendant 4 heures puis sépare le précipité par filtrations Après lavage du solide par 2 fois 100 cm3 d'eau puis par 3 fois 100 cm3 d'éther de pétrole, on sèche le produit sous pression réduite. On obtient ainsi 15 g d'un solide cristallin fondant à 1450C. Après recristallisation dans l'éthanol on obtient 13,5 8 de (propionamido-2 phényl)-1 bis méthoxycarbonyl-2,3 guanidine fondant à 149 C. La propionamido-2 aniline fondant à 1320C utilisée comme produit de départ peut être préparée par action de l'anhydride propionique sur l'o-phénylènediamine. Exemplc 13 Un mélange de 10,3 g de diméthoxyzarbonyl-1,3 méthyl-2 isothiourée et de 8,9 g de butyramido-2 aniline dans 50 cm3 d'eau et 9 g d'acide acétique est agité à une température voisine de 200C jusqu'à cessation de dégagement gazeux. Le mélange réactionnel est ensuite trait comme indiqué à l'exemple 5. On obtient ainsi 13,2 g de (butyramido-2 phényl)-l bis méthoxycarbonyl-2,3 guanidine, fondant à 139 C. La butyramido 2 aniline fondant à 134 C, utilisée comme produit de départ, peut être préparée par action de l'anhydride butyrique sur l'o-phénylènediamine. Exemples 14 à 28 En opérant comme dans l'exemple 13 à partir de matires premières convenables, on prépare les produits de formule (I) dont les différents symboles ont les significations ci-après exemple R R' X P.F.(Kofler) C 14 CH3 OCH3 OCH3(5) 168 15 CH3 C(CH3)3 H 148 16 C2H5 C(CH3)3 H 102 17 CH3 OCH3 H 142 18 C2H5 OCH3 OCH3(5) 126 19 CH3 OC2H5 CH3(5) 143 20 CH3 CH2CH(CH3)2 H 143 21 CH3 CH3 CH3 (5) 191 22 CH3 CH3 C(CH3)3(5) 100 23 CH3 CH3 Cl (5) 192 24 C2H5 CH3 C1 (5) 174 25 CH3 C2H5 Cl (5) 186 26 CH3 C2H5 CH3(4,5) 158 27 CH3 - (CH2)3CH3 H 132 28 . CH3 G(GH3)3 Cl (5) 199 Les compositions anthelminthiqucs contenant les produits selon la présente invention, à état pur ou en présence d'un diluant ou d'un enrobage constituent un autre objet de la présente invention. Ces compositions sont de préférence utilisées par voie orale. Comme compositions solides pour administration orale peuvent atre utilisés des comprimés, dos pilules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que saccharoses lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium. Comme compositions liquides pour administration orale, peuvent entre utilisées des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensionsa des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'esu ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillantst édulcorants ou aromatisants. .n thérapeutique vétérinaire, le. produits selon l'invention peuvent être utilisés poÜr le traitement des helminthiases à nématodes des bovins, ovins, caprins et des animaux domestiques en général, à des doses uniques comprises entre 25 et 100 mg/kg par voie orale. En thérapeutique humaine, les produits selon l'invention peuvent être utilisés à des doses uniques comprises entre 10 et 50 mg/kg par voie orale. Ces doses peuvent être renouvelées à intervalles réguliers de plusieurs jours ou plusieurs semaines pour aboutir à une élimination définitive du parasite. D'une fanon générale, le médecin ou le vétérinaire déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction de l'espère considérée ainsi que de l'age, du poids, du degré d'infestation et de tous autres facteurs propres au sujet à traiter. L'exemple suivant illustre une composition selon l'invention, Exemple A On prépare selon la technique habituelle des comprimés ayant la composition suivante @ - (éthoxycarbonylamino-2 phényl)-1 bis méthoxycarbonyl-2,3 guanidine .... 0t500 g - amidon de blé .... Q,150 g - silice collo@dale ....0,040 g - stéarate de magnésium .... 0,010 g R E V E N D I C A T I O N S 1 - Un dérivé de l'o-phénylènediamine thérapeutiquement actif caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale : dans laquelle les symboles R, qui sont identiques, représentent un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, le symbole R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 12 atomes de carbone ou un radical alcoyloxyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et X représente 4 atomes ou radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'hydrogène ou d'halogène et radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbones alcoyloxyles dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou trifluorométhyle, les atomes de carbone des radicaux alcoyles et des portions alcoyles des autres radicaux étant en chatne droite ou ramifiée. 20 - Composition anthelminthique à application humaine ou vété- rinaire caractérisée en ce qu'elle contient comme produit actif au moins un produit selon la revendication 1.